BR112020009507A2 - pirazolopirimidinas tendo atividade contra o vírus sincicial respiratório (rsv) - Google Patents

Abstract

A invenção diz respeito a compostos tendo atividade antiviral, em particular, tendo uma atividade inibidora na replicação do vírus sincicial respiratório (RSV). A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e aos compostos para uso no tratamento da infeção pelo vírus sincicial respiratório.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRAZO-

LOPIRIMIDINAS TENDO ATIVIDADE CONTRA O VÍRUS SINCICIAL RESPIRATÓRIO (RSV)". Campo da Invenção

[0001] A invenção diz respeito a compostos tendo atividade antivi- ral, em particular, tendo uma atividade inibidora na replicação do vírus sincicial respiratório (RSV). A invenção se refere ainda a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e aos compostos pa- ra uso no tratamento da infeção pelo vírus sincicial respiratório. Antecedentes

[0002] O RSV ou Vírus Sincicial Respiratório humano é um grande vírus de RNA - membro da família de Pneumoviridae, gênero Orthop- neumovirus - em conjunto com o vírus RSV bovino. O RSV humano é responsável por um espectro de doenças do trato respiratório em pes- soas de todas as idades em todo o mundo. Ele é a principal causa de doença do trato respiratório inferior durante a primeira infância e a in- fância. Mais de metade de todos os lactantes enfrentam o RSV no seu primeiro ano de vida, e quase todos nos seus primeiros dois anos. À infeção em crianças pequenas pode causar lesão pulmonar que per- siste durante anos e pode contribuir para a doença pulmonar crônica mais tarde na vida (pieira crônica, asma). Crianças mais velhas e adul- tos sofrem frequentemente de um (mau) resfriado comum após infeção pelo RSV. Na velhice, a suscetibilidade aumenta novamente, e o RSV tem sido implicado em um número de surtos de pneumonia em idosos, resultando em mortalidade significativa.

[0003] A infeção com um vírus de um dado subgrupo não protege contra uma infeção posterior com um isolado de RSV do mesmo sub- grupo na próxima estação de inverno. A reinfeção com RSV é assim comum, apesar da existência de apenas dois subtipos, A e B.

[0004] Atualmente, apenas três fármacos foram aprovados para uso contra infeção pelo RSV. Um primeiro é a ribavirina, um análogo de nucleosídeo que proporciona um tratamento com aerossol para in- feção grave pelo RSV em crianças hospitalizadas. A via de administra- ção por meio de aerossol, a toxicidade (risco de teratogenicidade), o custo e a eficácia altamente variável limitam o seu uso. Os outros dois fármacos, o RespiGamO (RSV-IG) e o Synagisº (palivizumab), imu- noestimuladores de anticorpos policlonais e monoclonais, se destinam a serem usados de um modo preventivo. Ambos são muito dispendio- Sos, e requerem administração parenteral.

[0005] Existe claramente uma necessidade de um fármaco não tóxico e fácil de administrar, eficaz contra a replicação do RSV. Seria particularmente preferido proporcionar fármacos contra a replicação do RSV que pudessem ser administrados peroralmente.

[0006] Os compostos que apresentam atividade anti-RSV são di- vulgados em WO-2016/174079 e WO-2016/091774.

[0007] Os compostos da presente invenção têm inesperados me- lhores perfis de concentração plasmática do que os compostos de pi- razolopirimidina de WO-2016/174079 tendo uma fração de pirrolidina substituída, como demonstrado no Exemplo Farmacológico E.2. Descrição Detalhada da Invenção

[0008] A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1) R 2 RR o Sm 2X (mr Á Ro R incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que

RÍ À R & Ds * RA R2— É Ts (a-1) (a-2)

né 0, 1ou2;

mé 1ouz?2;

X1, X2 e X3 são selecionados a partir de X1 é CRITe X2 é CR11 e X3 é CR11,

ou X1 é Ne X2 é CR11 e X3 é CR11,

ou X1 é CRI eX2éNeX3é CRI,

ou X1 é CRITeX2é CRITeXd éN,

ou X1lé Ne X2é CRITeXdéN, em que cada R11 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, Ci4alquila, Ci4alquilóxi, C1- aalquilóxiCi1alquilóxi, hidróxiCi1alquila e hidróxiC1-1alquilóxi;

R1 é CH3 ou CH2CHs;

R2 é hidrogênio, halo ou Ci.alquila;

R3 é halo ou CH30O;

R4é Csaecicloalquila; fenila; fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um deles individualmente selecionado dentre ha- lo, hidróxi, ciano, C1-alquila, poli-haloCialquila e Ci1alquilóxi; Hete- roarila; ou C1-4alquila substituída com Heteroarila;

R5 é hidrogênio, C1-4alquila ou hidróxiC1-alquila;

cada R6 é independentemente selecionado do grupo con- sistindo em hidrogênio, C14alquila, hidróxi, halo e Ci4alquilóxi;

cada R6a é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halo;

R7 é hidrogênio, C1-4alquila ou hidróxiC1-alquila;

R8é -OH,

-CN,

-O-(CO)-NR12R13,

-C1-4alquil-(CO)-NR12R13,

-O-(CO)-NR12R13,

-(CS)-NR12R13,

-(CO)-NR12-CN,

-(CO)-NR12-SO>2-R14,

-NR12-(CO)-R14,

-NR12-(CO)-O-R14,

-NR12-SO>2-R14,

-NH>,

-NR12-R15;

-SO>2-R14,

-SO2-NR12R13,

-SO2-NR12-(CO)-R14, ou

-SO(=NH)(-R14), ou

Heteroarila1; em que

R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e C1.salquila e;

R14 é Ci4alquila ou poli-haloC1-1alquila;

R15 é di(C1i-4alquil)-(P=O)- ou poli-haloC1-4alquila;

ou R7 e R8 são tomados conjuntamente para formar -CH2- (SO2)-CH2- ou -CH2-0-CH>2-;

cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci.4alquila;

R10 é hidrogênio, halo ou C1-salquila;

quando n = 1 e m=1, R8 e R9 podem ser tomados em con- junto para formar -CH>-; quando n = 1 e m=1, R5 e R9 podem ser tomados em con- junto para formar -CH2CH>-; quando n = 1 e m=1, R8 e R9 podem ser tomados em con- junto para formar -CH2-(CO)-O-; Heteroarila é piridinila ou pirimidinila, em que cada Hetero- arila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado dentre Ci.4alquila, halo, amino e aminocarbonila; Heteroarila1 é tetrazolila, oxadiazolila ou 5-0x0-4,5-di-hidro- 1,2,4-0xadiazolila; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0009] Tal como usados nas definições acima mencionadas: - —haloé genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; - —“Criaalquila define radicais hidrocarboneto de cadeia |i- near e ramificada saturados, com 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, 1-metiletila, 2-metilpropila e semelhantes; - —“Criealquila pretende incluir Ci4alguila e os seus homó- logos superiores com 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exem- plo, 2 metilbutila, pentila, hexila e semelhantes; - —“Csaçecicloalguila é genérica para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila; - — poli-haloCialquila é definida como Cialquila poli- halossubstituída, em particular C1-4alquila (como definida acima) subs- tituída com 2 a 6 átomos de halogênio, tal como difluorometila, trifluo- rometila, trifluoroetila e semelhantes.

- —-(CO)- ou (CO) significa carbonila.

- —-(CS)- ou (CS) significa tiocarbonila.

[0010] O termo "compostos da invenção", tal como aqui usado, se destina a incluir os compostos de fórmula (|) e os seus sais e solvatos.

[0011] Tal como aqui usado, qualquer fórmula química com liga- ções apresentadas apenas como linhas sólidas e não como ligações em cunha sólidas ou em cunhas a tracejado, ou de outro modo indica- da como tendo uma configuração particular (por exemplo, R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada estereoisômero possí- vel, ou mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[0012] Anteriormente e doravante, os termos "composto da fórmu- la (1)" e "intermediários da síntese da fórmula (1)" se destinam a incluir Os seus estereoisômeros e as suas formas tautoméricas.

[0013] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereoquimicamente isoméricas", anteriormente ou dora- vante, são usados de forma intercambiável.

[0014] A invenção inclui todos os estereoisômeros dos compostos da invenção como estereoisômeros puros ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros. Os enantiômeros são estereoisômeros que são imagens não sobreponíveis no espelho uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura ra- cêmica. Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisômeros que não são enantiômeros, isto é, não estão relacionados como ima- gens de espelho. Se um composto contiver uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z. Substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter a con- figuração cis- ou trans-; por exemplo, se um composto contiver um grupo cicloalquila dissubstituído, os substituintes podem estar na con- figuração cis ou trans.

[0015] O termo "estereoisômeros" inclui também quaisquer rotâà- meros, também denominados isômeros conformacionais, que os com-

postos de fórmula (1) possam formar.

[0016] Por conseguinte, a invenção inclui enantiômeros, diastere- oisômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isôme- ros trans, rotâmeros e suas misturas, sempre que quimicamente pos- sível.

[0017] O significado de todos estes termos, isto é, enantiômeros, diastereoisômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas é conhecido do perito.

[0018] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema de Cahn-Ingold-Prelog. A configuração em um átomo assimé- trico é especificada por R ou S. Os estereoisômeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual rodam a luz polarizada plana. Por exemplo, enantiômeros resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-), dependendo da direção na qual giram a luz polarizada no plano.

[0019] Quando um estereoisômero específico é identificado, isto significa que o referido estereoisômero está substancialmente isento, isto é, associado a menos de 50%, preferencialmente a menos de 20%, mais preferencialmente a menos de 10%, ainda mais preferenci- almente a menos de 5%, em particular a menos de 2% e mais prefe- rencialmente a menos de 1% dos outros estereoisômeros. Assim, quando um composto da fórmula (Il) está por exemplo especificado como (R), isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero (S); quando um composto de fórmula (1) está por exemplo especificado como E, isto significa que o composto está substancial- mente isento do isômero Z; quando um composto de fórmula (1) está por exemplo especificado como cis, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero trans.

[0020] Alguns dos compostos de acordo com a fórmula (1) podem também existir na sua forma tautomérica. Tais formas, na medida em que possam existir, embora não explicitamente indicadas na fórmula (1) acima, se destinam a estar incluídas no escopo da presente inven- ção.

[0021] Resulta que um único composto pode existir em ambas as formas estereoisomérica e tautomérica.

[0022] Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis tais como mencionados anteriormente, se destinam a compreender as formas de sal de adição ácida não tóxicas terapeuticamente ativas que os compostos da fórmula (|) são capazes de formar. Estes sais de adi- ção ácida farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos por tratamento da forma básica com tal ácido apropriado. Áci- dos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidro-hálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, lác- tico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodioico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, meta- nossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e semelhantes.

[0023] Reciprocamente, as referidas formas de sal podem ser convertidas, por tratamento com uma base apropriada, na forma de base livre.

[0024] Os compostos de fórmula (1) podem existir nas formas tanto não solvatada como solvatada. O termo "solvato" é aqui usado para descrever uma associação molecular compreendendo um composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo água ou etanol. O termo "hidrato" é usado quando o referido solvente é água.

[0025] Para evitar dúvidas, os compostos de fórmula (1) podem conter os referidos átomos em qualquer uma das suas formas isotópi- cas naturais ou não naturais. Neste sentido, modalidades da invenção que podem ser referidas incluem aquelas nas quais (a) o composto de fórmula (1) não é isotopicamente enriquecido ou marcado no que diz respeito a quaisquer átomos do composto; e em que (b) o composto de fórmula (1) é isotopicamente enriquecido ou marcado no que diz respeito a um ou mais átomos do composto. Os compostos de fórmula (1) que são isotopicamente enriquecidos ou marcados (no que diz res- peito a um ou mais átomos do composto) com um ou mais isótopos estáveis incluem, por exemplo, compostos de fórmula (1) que são iso- topicamente enriquecidos ou marcados com um ou mais átomos tais como deutério, ºC, ºC, **N, *5O ou semelhantes.

[0026] A presente invenção também se refere a compostos de fórmula (1) 4 R R ' Ré Rô F >NN x 2 Rº VS Ya R o ARNS 2X (mr Ro R

A incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que 28 28

R N R N Aé ou 2 OS Ss R 1 R2—- A Rs (a-1) (a-2) né 0, 1ou2; mé 1ouz?2;

X1, X2 e X3 são selecionados a partir de X1 é CRITe X2 é CR11 e X3 é CR11,

ou X1 é Ne X2 é CR11 e X3 é CR11,

ou X1 é CRI eX2éNeX3é CRI,

ou X1 é CRITeX2é CRITeXd éN,

ou X1lé Ne X2é CRITeXdéN,

em que cada R11 é independentemente selecionado a par- tir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, Ci4alquila, C1- 4alquilóxi, Ci4alquilóxiC1-alquilóxi e hidróxiC1-1alquila;

R1 é CH3 ou CH2CHs;

R2 é hidrogênio, halo ou Ci.alquila;

R3 é halo ou CH30O;

R4é Csaecicloalquila; fenila; fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um deles individualmente selecionado dentre ha- lo, hidróxi, ciano, Cialquila, poli-haloC1-1alquila e Ci-44alquilóxi; Hete- roarila; ou C1-4alquila substituída com Heteroarila;

R5 é hidrogênio ou Ci4alquila;

cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1i4alquila e hidroxi;;

cada R6a é hidrogênio;

R8é -OH,

-CN,

-O-(CO)-NR12R13,

-C1-4alquil-(CO)-NR12R13,

-O-(CO)-NR12R13,

-(CO)-NR12-CN,

-(CO)-NR12-SO>2-R14,

-NR12-(CO)-R14,

-NR12-(CO)-O-R14,

-NR12-SO>2-R14,

-NR12-R15; -SO2-R14, -SO2-NR12R13, -SO2-NR12-(CO)-R14, ou -SO(=NH)(-R14), ou Heteroarila1; em que R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e C1-1alquila; R14 é Ci4alquila ou poli-haloC1-1alquila; R15 é di(C1i4alquil)-(P=O)-; ou R7 e R8 são tomados conjuntamente para formar -CH2- (SO2)-CH2- ou -CH2-0-CH>2-; cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci.4alquila; R10 é hidrogênio, halo ou C1-6alquila; quando n = 1 e m=1, R8 e R9 podem ser tomados em con- junto para formar -CH>-; quando n = 1 e m=1, R5 e R9 podem ser tomados em con- junto para formar -CH2CH>-; quando n = 1 e m=1, R8 e R9 podem ser tomados em con- junto para formar -CH2-(CO)-O-; Heteroarila é piridinila ou pirimidinila, em que cada Hetero- arila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado dentre Ci.4alquila, halo, amino e aminocarbonila; Heteroarila1 é tetrazolila ou oxadiazolila; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0027] Em uma primeira modalidade, a invenção se refere a com- postos de fórmula (1), incluindo qualquer forma estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que né0O,1ou2;

mé 1ou?2;

X1, X2 e X3 são selecionados a partir de X1 é CRITe X2 é CR11 e X3 é CR11,

ou X1 é Ne X2 é CR11 e X3 é CR11,

ou X1 é CRI eX2éNeX3é CRI,

ou X1lé Ne X2é CRITeXdéN,

em que cada R11 é independentemente selecionado a par- tir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, C1i4alquila, C1-4alquilóxi e C14alquilóxiC1-alquilóxi;

R1 é CH;

R2 é hidrogênio, ou halo;

R3 é halo;

R4é Csaecicloalquila; fenila; fenila substituída com 1 subs- tituinte selecionado dentre halo, ciano, Ci4alquila, poli-haloC1alquila e Cia4alquilóxi; ou Heteroarila;

R5 é hidrogênio ou Ci4alquila;

cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1i4alquila e hidroxi;;

cada R6a é hidrogênio;

R7 é hidrogênio ou Ci4alquila;

R8é -OH,

-CN,

-O-(CO)-NR12R13,

-C1-4alquil-(CO)-NR12R13,

-O-(CO)-NR12R13,

-(CO)-NR12-CN,

-(CO)-NR12-SO>2-R14,

-NR12-(CO)-R14, -NR12-(CO)-O-R14, -NR12-SO>2-R14, -NR12-R15; -SO>2-R14, -SO2-NR12R13, -SO2-NR12-(CO)-R14, ou -SO(=NH)(-R14), ou Heteroarila1; em que R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e C1-1alquila; R14 é Cisalquila; R15 é di(C1i4alquil)-(P=O)-; ou R7 e R8 são tomados conjuntamente para formar -CH2- (SO2)-CH2- ou -CH2-0-CH>2-; cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci.4alquila; R10 é hidrogênio, halo ou C1-6alquila; quando n = 1 e m=1, R8 e R9 podem ser tomados em con- junto para formar -CH2-(CO)-O-; Heteroarila é piridinila ou pirimidinila, em que cada Hetero- arila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de halo; Heteroarila1 é tetrazolila ou oxadiazolila; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0028] Em uma segunda modalidade da invenção, se refere a compostos da Fórmula (!I),

x N x Rr 6a ARNS X2PEX2 (mr Á Ro R incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que Rº À Ri ú Ds *

RA RA É rs (a-1) (a-2) em que né0O,1ou2; mé 1ou?2; X1, X2 e X3 são selecionados a partir de X1 é CRITe X2 é CR11 e X3 é CR11, ou X1 é Ne X2 é CR11 e X3 é CR11, ou X1 é CRI eX2éNeX3é CRI, ou X1lé Ne X2é CRITeXdéN, em que cada R11 é independentemente selecionado a par- tir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, Ci4alquila, C1- 4alquilóxi, C14alquilóxiC1-1alquilóxi e hidróxiC1-1alquilóxi; R1 é CH; R2 é hidrogênio, ou halo; R3 é halo; R4é Csaecicloalquila; fenila; fenila substituída com 1 subs- tituinte selecionado dentre halo, ciano, Ci4alquila, poli-haloC1alquila e Ci4alquilóxi; ou Heteroarila;

R5 é hidrogênio, C1-4alquila ou hidróxiC1-alquila;

cada R6 é independentemente selecionado do grupo con- sistindo em hidrogênio, C14alquila, hidróxi, halo e Ci4alquilóxi;

cada R6a é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halo;

R7 é hidrogênio, C1-4alquila ou hidróxiC1-alquila;

R8é -OH,

-CN,

-O-(CO)-NR12R13,

-C1-4alquil-(CO)-NR12R13,

-O-(CO)-NR12R13,

-(CS)-NR12R13,

-(CO)-NR12-CN,

-(CO)-NR12-SO>2-R14,

-NR12-(CO)-R14,

-NR12-(CO)-O-R14,

-NR12-SO>2-R14,

-NH>,

-NR12-R15;

-SO2-R14,

-SO2-NR12R13,

-SO2-NR12-(CO)-R14, ou

-SO(=NH)(-R14), ou

Heteroarila1; em que

R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e C1.salquila, e;

R14 é Ci4alquila ou poli-haloC1-1alquila;

R15 é di(C1i-4alquil)-(P=O)- ou poli-haloC1-4alquila;

ou R7 e R8 são tomados conjuntamente para formar -CH2- (SO2)-CH2- ou -CH2-0-CH>2-; cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci.4alquila; R10 é hidrogênio; quando n = 1 e m=1, R8 e R9 podem ser tomados em con- junto para formar -CH2-(CO)-O-; Heteroarila é piridinila ou pirimidinila, em que cada Hetero- arila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de halo; Heteroarila1l é tetrazolla ou 5-0x0-4,5-di-hidro-1,2,4- oxadiazolila; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0029] Um primeiro grupo de compostos são compostos de fórmu- la (1) em que X1 é CR11e X2 é CR11 e X3 é CR11.

[0030] Um segundo grupo de compostos são compostos de fórmu- la (|) em que X1 é Ne X2é CRI1 e XB é CRI1; ou KT é CRITe N2 é Ne X3 é CR11; ou X1 é CRITe X2é CRITeXB é Nou Xl é Ne X2 é CRITeXdéN.

[0031] Um terceiro grupo de compostos são compostos de fórmula (1) em que X1 é Ne X2 é CR11 e X3 é CR11.

[0032] Um terceiro grupo de compostos são compostos de fórmula () KXTé CRITeX2é Ne X3 é CR1I1.

[0033] Um quarto grupo de compostos são compostos de fórmula (1) em que X1 é CRITe X2é CRITeXBéN.

[0034] Um quinto grupo de compostos são compostos de fórmula (|) em que X1 é Ne X2é CRIT e X3 é N.

[0035] Em uma modalidade adicional da invenção, se refere a compostos da Fórmula (!I),

Rº Rº Ré Rº —N x R$ CNN VN Tr 0) IN XE Rs Ro R

A incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que Rº ON Aé R? em que nébloul; mé; X1, X2 e X3 são selecionados a partir de X1 é CRITe X2 é CR11 e X3 é CR11, em que cada R11 é hidrogênio; R1 é CH; R2 é hidrogênio; R3 é halo; R4 é Ca.ecicloalquila ou Heteroarila; R5 é hidrogênio; cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi e halo; cada R6a é hidrogênio; R7 é hidrogênio ou hidróxiC1-,alquila; R8é -OH, -C1-4alquil-(CO)-NR12R13, ou -(CO)-NR12R13,

em que R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e C1-1alquila; R10 é hidrogênio; Heteroarila é piridinila; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0036] Em uma outra modalidade adicional da invenção, se refere a compostos da Fórmula (!), Rº Rê Ro —N x Rea CNN VN Tr O) o SW XEEX2Z Mm RE Ro Rº

A incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que Rº ON Aé R? em que né; mé; X1, X2 e X3 são selecionados a partir de X1 é CRITe X2 é CR11 e X3 é CR11, em que cada R11 é hidrogênio; R1 é CH; R2 é hidrogênio; R3 é halo;

R4 é Ca.ecicloalquila; R5 é hidrogênio; cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxi e halo; cada R6a é hidrogênio; R7 é hidrogênio ou hidróxiC1-,alquila; R8é -OH,ou -O-(CO)-NR12R13, em que R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e C1-1alquila; R10 é hidrogênio; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0037] Ainda em uma outra modalidade adicional da invenção, se refere a compostos da Fórmula (!), Rº Rê Ro > AN x Rea NA VN Tr 0) O. SN = NE=x2 Mm SR Ro Rº

A incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que RºOON Aé R? em que né;

mé; X1, X2 e X3 são selecionados a partir de X1 é CRITe X2 é CR11 e X3 é CR11, em que cada R11 é hidrogênio; R1 é CH; R2 é hidrogênio; R3 é halo; R4 é Ca.ecicloalquila; R5 é hidrogênio; cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidroxi; cada R6a é hidrogênio; R7 é hidrogênio; R8é -OH,ou -O-(CO)-NR12R13, em que R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e C1-1alquila; R10 é hidrogênio; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0038] Compostos interessantes de fórmula (1) são aqueles com- postos de fórmula (1) em que se aplica uma ou mais das seguintes res- trições: a) Aé um radical de fórmula (a-1); ou b) Aé um radical de fórmula (a-2); ou c) R1 é metila; ou d) R2 é hidrogênio; ou e) R3 é flúor; ou f) R4 é ciclopropila; ou g) R4 é fenila; ou h) R4 é piridinila; ou ) néceméiou j) nécdemé2zou k) né 1eméi;ou |) néteméze m) né 2emé1. Exemplos específicos de compostos de fórmula (1) são:

R R FAN “kg ANN = Rr = N : 3" : à (R) (R) Co. Nº 13: Co. Nº 14:

R R ANN, ANN N ' ã Fá : ; Fá (R) (R) Co. Nº 36: Co. Nº 37: PES &

BOA ss de N FAN N " e: OO O, NH7 S ) & E Co. Nº 66: Co. Nº 84: ANN E EWoH = 1 ? CF"

N AN |] Os. “q Fi oH O &

Co. Nº 95: Co. Nº 100:

R R = ns O E = ns O N O. Ss tds O. S&S dos oH N (SYOH N nu N. N. (R) (R) | S | S o Co. Nº 102: Co. Nº 103: FR FR oH ANN FAN , o. SO e os, BO

N H N (R) (R) & o & Co. Nº 104: Co. Nº 107:

[0039] Os compostos de fórmula (|) podem geralmente ser prepa- rados por reação de um intermediário de fórmula (Il) com um interme- diário de fórmula (Ill) em um solvente inerte à reação. nº Re R$ Ro 1 Rê ANAN x V Y—s + HI RU ————> (1) O: W =. =. N XX? VT SR

À R R (1) (11)

[0040] Os compostos de fórmula (1) podem também ser prepara- dos por reação de um intermediário de fórmula (IV) com um intermedi- ário de fórmula (V) em um solvente inerte à reação. Rº 3 Rº Rº — o. 1 R&º NV a SP 7 o—> () ARS e=x? mãe — PACI(dtopf) Ro Rº K3PO, À dioxano: HO (V) MV

[0041] Outras vias sintéticas para a preparação dos compostos de fórmula (1) foram descritas na parte experimental como métodos gerais de preparação e exemplos específicos de trabalho.

[0042] Os compostos de fórmula (1) podem ainda ser preparados por conversão dos compostos de fórmula (1) uns nos outros, de acordo com reações de transformação dos grupos conhecidas na técnica.

[0043] Os materiais de partida e alguns dos intermediários são compostos conhecidos e estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos reacionais convencio- nais genericamente conhecidos na técnica.

[0044] Os compostos de Fórmula (1) tais como preparados nos processos descritos acima podem ser sintetizados na forma de mistu- ras racêmicas de enantiômeros que podem ser separados uns dos ou- tros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Es- ses compostos de fórmula (1) que são obtidos na forma racêmica po- dem ser convertidos nas correspondentes formas de sal diastereoiso- mêrico através da reação com um ácido quiral adequado. As ditas formas de sal diastereoméricas são posteriormente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são liberados das mesmas por álcalis. Um modo alternativo de sepa- ração das formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (1) envol- ve cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral. As di- tas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem ser também derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras corres- pondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. De preferência, se se desejar um este- reoisômero específico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Esses métodos empregarão vantajo- samente materiais de partida enantiomericamente puros.

[0045] Os compostos de fórmula (I) apresentam propriedades anti- virais. Infecções virais tratáveis usando os compostos e métodos da presente invenção incluem aquelas infecções provocadas por Pneu- moviridae e em particular pelo vírus sincicial respiratório (RSV) huma- no e bovino. Um certo número de compostos desta invenção é, além do mais, ativo contra estirpes mutadas do RSV. Adicionalmente, mui- tos dos compostos desta invenção apresentam um perfil farmacociné- tico favorável e têm propriedades atrativas em termos de biodisponibi- lidade, incluindo uma meia-vida, AUC e valores de pico aceitáveis, ca- recendo de fenômenos desfavoráveis tais como início rápido insufici- ente e retenção nos tecidos.

[0046] A atividade antiviral in vitro contra o RSV dos presentes compostos foi testada em um teste como descrito na parte experimen- tal da descrição, e pode ser também demonstrada em um ensaio de redução do rendimento do vírus. A atividade antiviral in vivo contra o RSV dos presentes compostos pode ser demonstrada em um modelo de teste usando ratos do algodão, tal como descrito em Wyde et al., em Antiviral Research, 38, pág. 31 - 42(1998).

[0047] Adicionalmente, a presente invenção proporciona composi- ções farmacêuticas que compreendem pelo menos um veículo farma- ceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (Il). São também fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitá- vel, uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de fór- mula (1), e um outro agente antiviral, em particular um composto inibi- dor do RSV.

[0048] Para se preparar as composições farmacêuticas desta in- venção, uma quantidade eficaz do composto particular, na forma de sal de adição de ácido ou de base, como princípio ativo é combinada em mistura íntima com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo esse que pode tomar uma ampla variedade de for- mas dependendo da forma de preparação desejada para administra-

ção. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmentena forma de dosagem unitária adequada, preferencialmente, para administração oral, administração retal, administração percutânea, ou injeção paren- teral.

[0049] Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, pode ser empregado qualquer um dos transportadores farmacêuticos líquidos usuais, tal como, por exemplo, água, glicóis, Óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou transportado- res farmacêuticos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrifi- cantes, ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de ad- ministração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vanta- josa forma unitária de dosagem oral, caso em que são obviamente empregados transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições de injeções parenterais, o veículo farmacêutico compreenderá princi- palmente água esterilizada, embora possam ser incluídos outros in- gredientes com o objetivo de melhorar a solubilidade do princípio ativo. Podem ser preparadas soluções injetáveis usando por exemplo um veículo farmacêutico que compreenda uma solução salina, uma solu- ção de glucose ou uma mistura de ambas. Também podem ser prepa- radas suspensões injetáveis usando transportadores líquidos apropri- ados, agentes de suspensão e semelhantes. Nas composições ade- quadas para administração percutânea, o veículo farmacêutico pode compreender opcionalmente um agente potencializador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com pequenas proporções de aditivos adequados que não causam efeitos prejudiciais significativos na pele. Os referidos aditivos podem ser se- lecionados de modo a facilitar a administração do princípio ativo à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas.

Estas composições tópicas podem ser administradas de várias manei- ras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um adesivo ou como uma pomada. Os sais de adição dos compostos de fórmula (1), devido à sua solubilidade aumentada em água relativamente à cor- respondente forma de base, são obviamente mais adequados na pre- paração de composições aquosas.

[0050] É especialmente vantajoso formular as composições farma- cêuticas da invenção na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade da dosagem. A "forma de dosagem unitá- ria", tal como aqui usada, se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de princípio ativo, calculada de forma a produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cáp- sulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, soluções ou suspensões inje- táveis, colheres de chá, colheres de sopa e semelhantes e seus múlti- plos segregados.

[0051] Para administração oral, as composições farmacêuticas da presente invenção podem tomar a forma de formas de dosagem sóli- das, por exemplo, comprimidos (tanto na forma deglutível como masti- gável), cápsulas ou cápsulas de gel, preparadas por meios convencio- nais com excipientes e transportadores farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes ligantes (por exemplo amido de milho pré- gelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e semelhan- tes), agentes de enchimento (por exemplo lactose, celulose microcris- talina, fosfato de cálcio e semelhantes), lubrificantes (por exemplo es- tearato de magnésio, talco, sílica e semelhantes), agentes desinte- grantes (por exemplo amido de batata, glicolato de amido sódico e semelhantes), agentes molhantes (por exemplo laurilsulfato de sódio)

e semelhantes. Tais comprimidos podem também ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica.

[0052] As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma por exemplo de soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser formuladas como produto seco para mistura com água e/ou um outro veículo líquido apropriado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais, opcional- mente com outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo xarope de sorbitol, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis), agentes emulsionantes (por exemplo lecitina ou acácia), transportado- res não aquosos (por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico), adoçantes, aromatizantes, agentes mascarantes e con- servantes (por exemplo p-hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico).

[0053] Adoçantes farmaceuticamente aceitáveis úteis nas compo- sições farmacêuticas da invenção compreendem preferencialmente pelo menos um adoçante intenso tal como o aspartame, acessulfame de potássio, ciclamato de sódio, alitame, um adoçante de di- hidrochalcona, monelina, esteviosídeo, sucralose (4,1',6"-tricloro- 4,1',6'-tridesoxigalactossacarose) ou, preferencialmente, sacarina, sa- carina de sódio ou cálcio, e opcionalmente pelo menos um adoçante volumoso tal como o sorbitol, manitol, frutose, sacarose, maltose, iso- malte, glicose, xarope de glicose hidrogenada, xilitol, caramelo ou mel. Os adoçantes intensos são convenientemente usados em baixas con- centrações. Por exemplo, no caso da sacarina de sódio, a referida concentração pode variar de cerca de 0,04% a 0,1% (peso/volume) da formulação final. O adoçante volumoso pode ser usado eficazmente em concentrações maiores que variam de cerca de 10% a cerca de 35%, preferencialmente de cerca de 10% a 15% (peso/volume).

[0054] Os aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis que podem mascarar os ingredientes de sabor amargo nas formulações de baixa dosagem são preferencialmente aromas frutados tais como aromas de cereja, framboesa, groselha negra ou morango. Uma combinação de dois aromas pode originar resultados muito bons. Nas formulações de alta dosagem, podem ser necessários aromatizantes mais fortes farma- ceuticamente aceitáveis tais como Caramelo-Chocolate, Hortelã Fresca, Fantasia e semelhantes. Cada aroma pode estar presente na compo- sição final em uma concentração que varia de cerca de 0,05% a 1% (peso/volume). São usadas vantajosamente combinações dos referi- dos aromas fortes. Preferencialmente, é usado um aroma que não so- fre qualquer mudança ou perda de sabor e/ou cor sob as circunstân- cias da formulação.

[0055] Os compostos de fórmula (1) podem ser formulados para administração parenteral por injeção, convenientemente injeção intra- venosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo por injeção em bo- lus ou infusão intravenosa contínua. As formulações para injeção po- dem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo em ampolas ou recipientes multi-dose, incluindo um conservante adicio- nado. Elas podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de isotonização, suspensão, estabili- zação e/ou dispersão. Alternativamente, o princípio ativo pode estar presente na forma de pó para mistura com um veículo adequado, por exemplo água esterilizada apirogênica, antes do uso.

[0056] Os compostos de fórmula (1) podem também ser formula- dos em composições retais tais como supositórios ou enemas de re- tenção, contendo por exemplo bases convencionais para supositórios tais como manteiga de cacau e/ou outros glicéridos.

[0057] Em geral, é contemplado que uma quantidade diária antivi-

ralmente eficaz varia de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosa- gem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

[0058] A dosagem e frequência de administração exatas depen- dem do composto particular de fórmula (1) usado, condição particular a ser tratada, gravidade da condição a ser tratada, idade, peso, sexo, extensão do distúrbio e condição física geral do paciente particular, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido dos peritos na técnica. Além do mais, é evi- dente que a referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou depen- dendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da pre- sente invenção. As gamas das quantidades diárias eficazes mencio- nadas acima são, portanto, apenas diretrizes.

[0059] Da mesma forma, a combinação de outro agente antiviral e um composto de fórmula (|) pode ser usada como medicamento. As- sim, a presente invenção se refere também a um produto contendo (a) um composto de fórmula (1), e (b) outro composto antiviral, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento antiviral. Os diferentes fármacos podem ser combinados em uma única preparação em conjunto com transportadores farmaceu- ticamente aceitáveis. Por exemplo, os compostos da presente inven- ção podem ser combinados com interferon-beta ou fator de necrose tumoral alfa de modo a tratar ou prevenir infecções pelo RSV. Outros compostos antivirais (b) a serem combinados com um composto de fórmula (1) para uso no tratamento do RSV são os inibidores de fusão do RSV ou os inibidores da polimerase do RSV. Compostos antivirais específicos para combinação com qualquer um dos compostos de fórmula (1) que são úteis no tratamento do RSV são os compostos ini- bidores do RSV, selecionados de ribavirina, lumicitabina, presatovir, ALX-0171, MDT-637, BTA-9881, BMS-433771, YM-543403, A-60444, TMC-353121, RFI-641, CL-387626, MBX-300, 3-(f5-cloro-1-[3-(metil- sulfonil)propil]-1H-benzimidazol|-2-il)metil)-1-ciclopropil-1,3-di-hidro-2H- imidazo[4,5-c]piridin-2-ona, 3-[[7-cloro-3-(2-etilsulfonil-etil)|midazo[1,2- a]piridin-2-il]metil]-1-ciclopropil-imidazo[4,5-c]piridin-2-0na, e 3-((5- cloro-1-[3-(metil-sulfonil)propil]-1 H-indol-2-il)metil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona.

[0060] A invenção irá ser doravante ilustrada com referência aos seguintes exemplos não limitativos. Parte experimental A. Abreviaturas (+)-2,2'bis(difenilfosfino)-1,1"-binaftaleno (+) BINAP CAS [98327-87-8] uw micro-ondas AcOH ácido acético aq. aquoso Boc2O0 dicarbonato de di-terc-butila - CAS [24424-99-5] br amplo CDI 1,1'-carbonildi-imidazol - CAS [530-62-1] CPME éter ciclopentilmetílico - CAS [5614-37-9] d dupleto DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno - CAS [6674-22-2] DCM diclorometano DIPE éter di-isopropílico DIPEA N, N-di-isopropiletilamina DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila Et2O éter de dietila EtaN trietilamina EtoAc acetato de etila tetrametilurônio - CAS [148893-10-1] ANMP metipimolidana -CASISTA-sOdD RMNO Ressonância Magnética Nuelear 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(!I| pom partes pormhão a aeee Camino une a temperatiraamblénte e singelo

MOBO O

CAS [161265-03-8] 2-diciclo-hexilfosfino-2',4' 6"-tri-isopropilbifenila XPhos CAS [564483-18-7] A calor

[0061] A configuração estereoquímica para alguns compostos foi designada como R* ou S* (ou *R ou *S) quando a estereoquímica ab- soluta é indeterminada, embora o próprio composto tenha sido isolado como um único estereoisômero e seja enantiomericamente puro. B. Síntese de Compoostos Esquema geral Ox E [Pd], ligando O AS Ay 3 bs solvente R

A o amida KR KR funcionalização acetamida Re NaN ow Ya deR? e/ou Rº tetrazole & & ntencamencim — oradiazolona d fosfamida sulfonila sulfomida... Composto 1 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-car- bonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidina-3-carbonitrila =N R O Nº r NE EE E Ss O [10603-53-9] E S N Pa So IOAc),, XantPhos (R) ) Cs,CO; S ) dioxano 100ºC,3h [2035421-61-3] 1

[0062] Uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7 -ciclopro- pilpirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina [2035421-61-3] (0,20 g, 0,389 mmol), pirrolidina-3-carbonitrila [10603-53-9] (45,7 mg, 475 umol) e carbonato de césio (387 mg, 1,19 mmol) foi purgada com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (2 mL) e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio. Foram adicionados aceta- to de paládio (17,8 mg, 79,1 umol) e XantPhos (45,8 mg, 79,1 umol). À mistura reacional foi purgada com nitrogênio e agitada a 100 ºC duran- te 3 h. A mistura reacional foi vertida em água e a fase aquosa foi ex- traída com EtOAc. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite& e lavada com EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos com MgSO:, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purifi- cada por cromatografia flash sobre gel de sílica (cartucho 24 g, 15-40 um, gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 70:30 a 50:50). As frações puras foram coletadas e evaporadas até à secura. O resíduo (0,16 g) foi extraído em DIPE. O sólido foi separado por filtração e seco sob vácuo para dar o composto 1 (127 mg, 62%). Composto 2 e Composto 3 < À nojo «Ho R É O (RJ: [1153950-54.9] FÊ BO ue (S): [1153950-49-2] E & >> Y N. PA(OAc),, XantPhos e Cs;CO; fa & 100% Tn & [2035421-61-3] (REM (Sk2

E Cul, NH,CI O: N = = N — AN DMF N. HN- 100ºC, 18h R (R:2 (S):3 Intermediário 1 (3R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidina-3-carbo- nitrila

Sd &

FA NAN (R) & n

[0063] Um tubo de Schlenk foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo- 2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (1,00 g, 1,91 mmol), clo- ridrato de (R)-pirrolidina-3-carbonitrila [1153950-54-9] (304 mg, 2,29 mmol), carbonato de césio (1,87 g, 5,73 mmol) e XantPhos (111 mg, 191 umol) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (20 mL) e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. Foi adicionado acetato de paládio (42,9 mg, 191 umol). A mistura reacional foi purga- da com nitrogênio e agitada a 100 ºC durante 17 h. A mistura foi diluí- da com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com solução salina, secos com MgSO:, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purifi- cada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceG6, inje- ção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 50:50) para fornecer o intermediário 11 (879 mg, 88%) como um sóli- do amarelo pálido. Intermediário 12 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidina-3-carbo- nitrila

N R DX, & 2

[0064] O intermediário 12 foi sintetizado a partir de cloridrato de cloridrato de (S)-pirrolidina-3-carbonitrila [1153950-49-2] e (1R)-2-[2- (4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3], de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 11. A purifica- ção foi realizada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 40:60). O resíduo (997 mg) foi extraído em MeCN e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário 12 (840 mg, 84%) como um sólido amarelo. Composto 2 (1R)-2-(7-Ciclopropil-2-(2-fluoro-4-[(3R)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)pirrolidin-1-ilYfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil)-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina

N KR Z Nº

O HAN 2

[0065] Em um tubo selado, azida de sódio (212 mg, 3,27 mmol) foi adicionada a uma mistura do intermediário 1 (170 mg, 327 umol), io- deto de cobre (93,3 mg, 0,49 mmol) e cloreto de amônio (52,4 mg, 0,98 mmol) em DMF (5 mL). A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h. Adicionou-se EtOAc, solução aquosa de HCI a 1N e solução salina. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos so- bre MgSO:, filtrados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. À mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15- 40 um, 12 g GraceResolv'Y, carregamento a seco (Celiteº), gradiente de fase móvel: DOM / (MeOH/AcOH 9:1) de 100:0 a 94:6). O produto foi retomado em EtOAc e foi adicionada uma solução aquosa de HCI 1N. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HCI 1N (duas vezes), seca sobre MgSO:;, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo (88 mg) foi triturado com MeOH. O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 18 h para fornecer o composto 2 (76 mg, 41%) como um sólido laranja.

Composto 3 (1R)-2-(7-Ciclopropil-2-(2-fluoro-4-[(3S)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)pirrolidin-1-ilYfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil)-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina

N R

O ANO 3

[0066] O composto 3 foi sintetizado a partir do intermediário 12 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto 2. À purificação foi realizada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv'Y, carregamento a seco (Celite&), gradiente de fase móvel: DOM / (MeOH/AcOH 9:1) de 100:0 a 94:6). O resíduo foi tritu- rado com MeOH. O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 18 h para fornecer o composto 3 (126 mg, 68%) como um sólido laranja.

Composto 4

V o rt E) x ne sem SL EA, TE

En Ôn DIO K360, os y N. HN ” DMF N. PO, & 50ºC,20h & 4 4 Intermediário 13 (Z2,3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinoli- na-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-N'-hidroxipirro- lidina-3-carboximidamida

FE Fr Nº N o DO Dex, N. H2N & 3

[0067] Adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (120 mg, 1,73 mmol) a uma suspensão do intermediário 12 (300 mg, 0,58 mmol) e carbonato de sódio (244 mg, 2,31 mmol) em EtOH (8 mL). A mistura reacional foi agitada sob refluxo durante 24 h e o solvente foi evapora- do sob pressão reduzida. DOM e H2O foram adicionados ao resíduo. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário 13 (331 mg, 90%, 87% de pureza) como uma goma amarela. Intermediário 14 Carbonato fenila de (Z)-(Amino[(3S)-1-(4-f7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorofenil)pirrolidin-3-il]metilideno)-amino

FE o. DO Dri O & H2aN 4

[0068] Adicionou-se cloroformiato de fenila (98,0 uL, 0,78 mmol) a uma mistura do intermediário 13 (331 mg, 0,52 mmol, 87% de pureza) e trietilamina (220 uL, 1,58 mmol) em DCM (7 mL) a 0 ºC. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura reaci- onal foi diluída com DCM e H2O. As camadas foram separadas e a fa- se aquosa foi extraída com DCM (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / EtOAc de 100:0 a 90:10). O resíduo (210 mg) foi recolhido em MeCN e concentrado sob pressão reduzida (duas vezes) para dar o intermediário 14 (189 mg, 52%) como uma goma amarela. Composto 4 3-[(3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]- 4,5-di-hidro-1,2,4-0xadiazol-5-ona

FE o DIO, E "“ 4

[0069] Em um tubo selado, foi adicionado carbonato de potássio (41,1 mg, 0,380 mmol) a uma solução do intermediário 14 (172 mg, 0,25 mmol) em DMF (1 mL). A mistura reacional foi agitada a 50 ºC por 20 h. Foram adicionadas salmoura, uma solução aquosa a 1 NdeHCle EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (4 vezes), secos sobre MgSO:,, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi cristalizada a partir de MeOH, e o sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC por 3 h. O sólido (110 mg) foi purificado por LC preparativa (SIOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv'"Y, injeção líquida (DCM), gradi- ente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 97:3). O resíduo foi re- cristalizado em MeOH, filtrado e seco sob alto vácuo a 50 ºC por 3 h para proporcionar o composto 4 (81 mg, 56%) como um sólido ama- relo pálido. Composto 5 (1R)-2-[7-Ciclopropil-2-(2-fluoro-4-12-0xa-6-azaspiro[3.4]octan-6- ilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina

R R O DO Br DO É DO- Ch

N A N & CM léscOs & [2035421-61-3] 190 e rh 5

[0070] Um tubo selado foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (150 mg, 0,28 mmol), hemioxalato de 2-0xa-6-azaspiro[3.4]octano [1408075-00-2] (89,2 mg, 0,28 mmol), carbonato de césio (276 mg, 0,85 mmol) e XantPhos (16,3 mg, 28,2 umol) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (4,5 mL) e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. Foi adici- onado acetato de paládio (6,33 mg, 28,2 umol). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e agitada a 100 ºC durante 17 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgâà- nicos combinados foram lavados com solução salina, secos com MgSO:, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A mistu- ra em bruto foi purificada por LC preparativa (SIOH irregular, 15-40 um, 12 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: hep- tano / EtOAc de 90:10 a 50:50). O resíduo foi cristalizado em MeOH, filtrado e seco sob alto vácuo a 50 ºC por 20 h para proporcionar o composto 5 (112 mg, 74%) como um sólido amarelo. Composto 6 6-[4-(7-Ciclopropil-5-f[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]-3-fluorofenil)-21º-tia-6- azaspiro[3.4]octano-2,2-diona

R R A [1823947-89-2] SA N ada N o Pd(OAc) >, XantPhos N. v fa CsCOs fa

O EE O [2035421-61-3] 6

[0071] O composto 6 foi sintetizado a partir de (1R)-2-[2-(4-bromo- 2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] e 2,2-dióxido de 2-tia-6- azaspiro[3,4]Joctano [1823947-89-2] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto 5. O composto 6 (86 mg, 58%) foi obtido como um sólido amarelo. Composto 7 e Composto 8 o

R ON R LDO guess OS A N. Pd(OAc) », XantPhos N. H a Cs3CO;3 a dioxano & 100ºC,7h & [2035421-61-3] A [SH

Síntese dos intermediários 15 e I6: ià . . TMSCI LR Vas EN, DMAP OT MeOH O. HCl DCM ta, 24h ta, 18h (R): [147081-49-0] (R): [550371-67-0] - 17 (RJ): [1246277-40-6] -I5 (S): [147081-44-5] (S): 114636-37-2] - 18 (S): [1246277-44-0] -I6 Intermediário 17 (3R)-3-Acetamidopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila o

ON DE 7

[0072] Anidrido acético (0,56 mL, 5,91 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de (R)-(+)-1-boc-3-aminopirrolidina [147081-49-0] (1,00 g, 5,37 mmol), trietilamina (1,12 mL, 8,05 mmol) e DMAP (32,8 mg, 0,27 mmol) em DCM (20 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com DCM e H2O. As ca- madas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para proporcionar o in- termediário I7 (1,64 g) como um óleo. Intermediário 18 (3S)-3-Acetamidopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila o o. fã OR” x".

[0073] O intermediário 18 (1,97 g) foi sintetizado a partir de (S)-(-)- 1-boc-3-aminopirrolidina [147081-44-5] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 17.

Intermediário 15 Cloridrato de N-[(3R)-pirrolidin-3-ilJacetamida

O Ot H e HCl I5

[0074] Uma mistura do intermediário 17 (1,64 g, 4,53 mmol, 63% de pureza) e clorotrimetilsilano (2,30 mL, 18,1 mmol) em MeOH (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário 15 (1,129). Intermediário 16 Cloridrato de N-[(3S)-pirrolidin-3-ilJacetamida o WO o 6

[0075] O intermediário 16 (1,34 g) foi sintetizado a partir do inter- mediário 18 usando o procedimento descrito para a síntese do inter- mediário |5. Síntese dos compostos 7 e 8 Composto 7 N-[(3R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinoli- na-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilJace- tamida

FE o. SO- Te À

N H (R) &

[0076] Um tubo selado foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo-2-

fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 0,48 mmol), intermediário 15 (180 mg, 0,72 mmol, 66% de pureza) e carbonato de césio (782 mg, 2,40 mmol) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (10 mL) e a mistura foi desgaseificado com nitrogênio. Fo- ram adicionados acetato de paládio (16,2 mg, 72,0 umol) e XantPhos (41,6 mg, 72,0 umol). A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 7 h. A mistura reacional foi vertida em água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:,, filtrados e evaporados até à secura. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 9g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH / NH;3 aq. de 100:0:0 a 98:2:0,2). O resíduo (191 mg) foi coeva- porado com EtOH (5 vezes) e triturado com EtOH / Et2O (1:9). O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 2 h para dar o composto 7 (140 mg, 53%) como um sólido amarelo. Composto 8 N-[(3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinoli- na-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il] acetamida

FE o OD Ue x

N H (R) &

[0077] O composto 8 (107 mg, 40%) foi sintetizado a partir de (1R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7 -ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina- 5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso-quinolina — [2035421-61-3] e intermediário 16 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto 7.

Composto 9 e Composto 10 R Odo R CDAD= BEE, CODAL N. PAIOAC) 2, XantPhos N. H (R) Cs,;CO; Fr) dioxano & 100 ºC, 18h & [2035421-61-3] A) (8); 10 Síntese dos intermediários 19 e 110: MeoH o ! XY. CDI, EN a“ / Y. TMSCI >. * DNF Ps A Mm “Ox h, leOH H «He ta, 18h ta, 24h (R): [147081-49-0] (R): [1884705-14-9] - 11 (R): [1884705-13-8] - 19 (S): [147081-44-5] (S): [1334550-71-8] - 12 (S): [1312686-80-8] - HO Intermediário 111 (3R)-3-[(metoxicarbonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila o o (R

FS

TS nm

[0078] Em um tubo selado, CDI (653 mg, 4,03 mmol) foi adiciona- do a uma mistura de (R)-(+)-1-boc-3-aminopyrrolidine [147081-49-0] (500 mg, 2,69 mmol) e trietilamina (1,49 mL, 10,7 mmol) em DMF (10 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Foi adici- onado MeOH (10 mL, 247 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. H2O, salmoura e EtOAc foram adicionados e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolvTY, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano/EtOAc de 90:10 a 70:30) para fornecer o intermediário 111 (344 mg, 52%).

Intermediário 12 (3S)-3-[(metoxicarbonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila 22 O n2

[0079] O intermediário 112 (444 mg, 68%) foi sintetizado a partir de (S)-(-)-1-boc-3-aminopirrolidina [147081-44-5] de acordo com o proce- dimento relatado para a síntese do intermediário 11. Intermediário 19 Cloridrato de N-[(3R)-pirrolidin-3-il|carbamato de metila o "Us, HCl 8

[0080] Uma mistura do intermediário 111 (344 mg, 1,41 mmol) e clorotrimetilsilano (0,72 mL, 5,63 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi evaporada sob pres- são reduzida para proporcionar o intermediário 19 (225 mg, quant.). Intermediário 110 Cloridrato de N-[(3S)-pirrolidin-3-il|carbamato de metila "sl, N .Hel no

[0081] O intermediário 110 (310 mg, 92%) foi sintetizado a partir do intermediário 12 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário 19. Síntese dos compostos 9 e 10 Composto 9 N-[(3R)-1-[4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinoli- na-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il] carbamato de metila o FAN o

LS O () &

[0082] Um tubo selado foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 0,48 mmol), intermediário 19 (130 mg, 0,72 mmol) e carbonato de césio (782 mg, 2,40 mmol) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (10 mL) e a mistura foi desgaseificado com nitrogênio. Foram adicionados acetato de paládio (10,7 mg, 48,0 umol) e XantPhos (27,8 mg, 48,0 upmol). A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h. A mistura re- acional foi vertida em água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados até à secura. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g Grace- Resolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DCM / MeOH / NH;3 aq. de 100:0:0 a 98:2:0,2). O resíduo (221 mg) foi coeva- porado com EtOH (5 vezes) e triturado com Et2O. O sólido foi separa- do por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 18 h para forne- cer o composto 9 (102 mg, 37%) como um sólido amarelo. Composto 10 N-[(3S)-1-[4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3- illcarbamato de metila o Fo y COD &

[0083] O composto 10 (145 mg, 53%) foi sintetizado a partir de (1R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7 -ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina- S5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] e in- termediário 110 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto 9. Composto 11 e Composto 12

H N. . — R A .Hno R AE (S): [1312686-83-1] -14 é O Ada Ada A Pd(O0Ac)2, XantPhos N. no a) Cs;CO; a 100ºC,7h [2035421-61-3] (RE 11 (Ss: 12 Síntese dos intermediários 113 e 114: SA “NH? MEN $ “No TMSCI CX 2 O DCM IO É MeoH % «He rt, 18h rt, 24h (R): [147081-49-0] (R: 15 (R): 113 (S): [147081-44-5] (S): [1312686-84-2] - 116 (S): 1312686-83-1] - 114 Intermediário 115 (3R)-3-Metanossulfonamidopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila o H ANNAN, O Zoo NT A ns

[0084] Cloreto de metanossulfonila (0,50 mL, 6,44 mmol) foi adici- onado gota a gota a uma solução de (R)-(+)-1-boc-3-aminopirrolidina [147081-49-0] (1,00 g, 5,37 mmol) e trietilamina (1,50 mL, 10,7 mmol) em DCM (20 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 18 h. À mistura reacional foi diluída com DCM e H2O. As camadas foram sepa- radas e a fase aquosa foi extraída com DCM (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:,, filtrados e evapora- dos sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário 115 (2,00 g) como um óleo.

Intermediário 16 (3S)-3-metanossulfonamidopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

DIA &> ne

[0085] O intermediário 116 (2,4 g) foi sintetizado a partir de (S)-(-)- 1-boc-3-aminopirrolidina [147081-44-5] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 115. Intermediário 13 Cloridrato de N-[(3R)-pirrolidin-3-il]|metanossulfonamida

SER É > enc! n3a

[0086] Uma mistura do intermediário 115 (2,00 g, 5,37 mmol, 71% de pureza) e clorotrimetilsilano (2,73 mL, 21,5 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi evapo- rada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário 113 (1,20 g). Intermediário 14 Cloridrato de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]metanossulfonamida mL É > eHo 14

[0087] O intermediário 114 (1,68 g) foi sintetizado a partir do inter- mediário 116 usando o procedimento descrito para a síntese do inter- mediário 113. Síntese dos compostos 11 e 12 Composto 11 N-[(3R)-1-(4-f7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]

metano-sulfonamida

FE

N H O (8) & nu

[0088] Um tubo selado foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 0,48 mmol), intermediário 113 (181 mg, 0,72 mmol, 80% de pureza) e carbonato de césio (782 mg, 2,40 mmol) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (10 mL) e a mistura foi desgaseificado com nitrogênio. Fo- ram adicionados acetato de paládio (16,2 mg, 72,0 umol) e XantPhos (41,6 mg, 72,0 umol). A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 7 h. A mistura reacional foi vertida em água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados até à secura. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DCM / MeOH / NH;3 aq. de 100:0:0 a 98:2:0,2). O resíduo (256 mg) foi coevaporado com EtOH (5 vezes) e triturado com EtOH / Et2O (1:9). O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 2 h para fornecer o composto 11 (148 mg, 52%) como um sólido ama- relo. Composto 12 N-[(3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il] metano-sulfonamida

R o TODD N Ho (R) & 12

[0089] Um tubo selado foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 0,48 mmol), intermediário 114 (226 mg, 0,72 mmol, 64% de pureza) e carbonato de césio (782 mg, 2,40 mmol) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (10 mL) e a mistura foi desgaseificado com nitrogênio. Fo- ram adicionados acetato de paládio (10,8 mg, 48,0 umol) e XantPhos (27,8 mg, 48,0 umol). A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 7 h. A mistura reacional foi vertida em água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados até à secura. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DCM / MeOH / NH;3 aq. de 100:0:0 a 98:2:0,2). O resíduo (158 mg) foi coevaporado com EtOH (5 vezes) e triturado com EtOH / Et2O (1:9). O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC por 2 h. A sequência de purificação foi repetida: purificação por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH / NH;3 aq. de 100:0:0 a 98:2:0,2). O resíduo foi coevaporado com EtOH (3 vezes) e triturado com Et2O. O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC para fornecer o composto 12 (99 mg, 35%) como um sólido amarelo.

Composto 13 (3R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ol db. Er Zsbo ORE [104706-47-0] ARE OA & ama & 100% fan [2035421-61-3] 13

[0090] Um tubo selado foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 0,48 mmol), cloridrato de (R)-3-pirrolidinol [104706-47-0] (77,6 ul, 0,96 mmol) e terc-butóxido de sódio (138 mg, 1,44 mmol) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado tolueno (10 mL) e a mistura foi desgaseificado com ni- trogênio. Adicionou-se tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (43,9 mg, 48,0 umol) e (+)-BINAP (59,7 mg, 96,0 umol). A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h. A mistura reacional foi vertida em água e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtrados e concen- trados até à secura. A mistura bruta foi purificada por LC preparativa (SiOH regular, 30 um, 25 g de Interchimº, injeção líquida (DCM), gra- diente de fase móvel: heptano / EtOAc de 80:20 a 0:100). O resíduo (65 mg) foi recolhido em MeCN e DIPE e parcialmente evaporado. O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC por 16 h e depois a 60 ºC por 24 h para fornecer o composto 13 (45 mg, 18%). Composto 14 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ol

CN [100243-39-8] ADE io H E ore AOIo & [2035421-61-3] 100 "0,18h 14

[0091] Um tubo selado foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (200 mg, 0,38 mmol), cloridrato de (S)-3-pirrolidinol [100243-39-8] (167 mg, 1,92 mmol) e carbonato de césio (625 mg, 1,92 mmol) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (8 mL) e a mistura foi desgaseificado com ni- trogênio. Foram adicionados acetato de paládio (8,61 mg, 38,4 umol) e XantPhos (22,2 mg, 38,4 umol). A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h. A mistura reacional foi diluída em H2O e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos com MgSO:, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por LC preparativa (SiOH regular, 30 um, 25 g de Interchimº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 80:20 a 0:100). O resíduo foi absorvido em MeCN e Et2O e evaporado até à secura. O sólido foi triturado com Et2O, separado por filtração e seco sob alto vácuo a 60 ºC durante 18 h para fornecer o composto 14 (64 mg, 33%) como um sólido amarelo. Composto 77 Carbamato de (3R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil) pirrolidin-3-ila

FR FR AO “e, "ão Ou, & ta on & 13 77

[0092] Adicionou-se CDI (2,15 g, 13,3 mmol) a uma solução do composto 13 (3,39 g, 6,63 mmol) em THF (25 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionado amônia (28% em H2O, 24,8 mL, 367 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com H2O, salmoura e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquo- sa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combi- nados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 330 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / EtOAc de 100:0 a 80:20). O resíduo (2,8 g) foi tritu- rado com MeCN. O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC por 2 h. O sólido (1,87 g) foi triturado novamente com MEeCN, filtrado e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante a noite. O produ- to (1,32 g) foi suspenso em MeOH (20 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC para fornecer o composto 77 (951 mg, 26%) como um sólido amarelo pálido. Composto 78 Carbamato de (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil) pirrolidin-3-ila

FR R C "& 4 78

[0093] Adicionou-se CDI (1,97 g, 12,1 mmol) a uma solução do composto 14 (3,11 g, 6,07 mmol) em THF (23 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionado amônia (28% em H2O, 22,7 mL, 336 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura reacional foi diluída com H2O, salmoura e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquo- sa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combi- nados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 330 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / EtOAc de 100:0 a 80:20). O resíduo (2,4 g) foi tritu- rado com MeCN. O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC. O sólido foi triturado novamente com MeCN, filtrado e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante a noite. O produto (1,03 g) foi suspenso em MeOH (25 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 18 h. O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC para fornecer o composto 78 (825 mg, 25%) como um sólido amarelo. Composto 15 e Composto 16 un) Ao doda AS E (S:n8 OE A Pd(OAc) 2, XantPhos N. H & se & [2035421-61-3] 1097 nen (R:15 (S): 16

Síntese dos intermediários 117 e 118: E RO neo (S): ovasssz o] Sm Sm Intermediário 119 (3R)-3-[(metilcarbamoil)oxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila o o Ps sh no

[0094] Em um tubo selado, CDI (871 mg, 5,37 mmol) foi adiciona- do a uma solução de (R)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol [109431-87-0] (503 mg, 2,69 mmol) em THF (10 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionado metilamina (40% em H2O, 10 mL, 116 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado H2O, salmoura e EtOAc. As ca- madas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g Grace- Resolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: hepta- no/EtOAc de 90:10 a 70:30) para fornecer o intermediário 119 (700 mg, quant., 94% de pureza). Intermediário 120 (3S)-3-[(metilcarbamoil)oxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila 99, 120

[0095] O intermediário 120 (610 mg, 93%) foi sintetizado a partir de (S)-(+)-N-boc-3-pirrolidinol [101469-92-5] de acordo com o procedi- mento relatado para a síntese do intermediário 119.

Intermediário 17 Cloridrato N-metilcarbamato de (3R)-pirrolidin-3-ila me í OX to n7

[0096] Uma mistura do intermediário 119 (700 mg, 2,67 mmol, 93% de pureza) e clorotrimetilsilano (1,35 mL, 10,7 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário N7 (525 mg). Intermediário 18 Cloridrato N-metilcarbamato de (3S)-pirrolidin-3-ila ms À SN to n8

[0097] O intermediário 118 (475 mg) foi sintetizado a partir do in- termediário 120 usando o procedimento descrito para a síntese do in- termediário 17. Síntese dos compostos 15 e 16 Composto 15 N-metilcarbamato de (3R)-1-(4-f7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorofenil)pirrolidin-3-ila

FR SIDO Ri N. H (R) & 15

[0098] Um tubo selado foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo-2-

fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 0,48 mmol), intermediário 117 (143 mg, 0,72 mmol, 91% de pureza) e carbonato de césio (782 mg, 2,40 mmol) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (10 mL) e a mistura foi desgaseificado com nitrogênio. Fo- ram adicionados acetato de paládio (10,8 mg, 48,0 umol) e XantPhos (27,8 mg, 48,0 umol). A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h. A mistura reacional foi vertida em água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados até à secura. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DCM / MeOH / NH; aq. de 100:0:0 a 98:2:0,2). Uma segunda purifica- ção foi realizada por fase reversa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC- ODS-25, carregamento a seco (Celite&), gradiente de fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 40:60 a 0:100). O resíduo foi coeva- porado com EtOH (3 vezes) e triturado com EtOH. O sólido foi separa- do por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 18 h para forne- cer o composto 15 (75 mg, 27 %) como um sólido amarelo.

Composto 16 N-metilcarbamato de (3S)-1-(4-f7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorofenil)pirrolidin-3-ila

E o SO Os, À

N H (R) &

[0099] O composto 16 foi sintetizado a partir de (1R)-2-[2-(4-bromo -2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-

1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] e intermediário 18 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto 15. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15- 40 um, 40 g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DCM / MeOH / NH;3 aq. de 100:0:0 a 98:2:0,2). Uma segunda purificação foi realizada por fase reversa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamento a seco (Celite&), gradiente de fase mó- vel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 40:60 a 0:100). O resíduo foi coe- vaporado com EtOH (5 vezes) e triturado com EtOH / Et2O (1:9). O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 2 h para dar o composto 16 (54 mg, 20%) como um sólido branco. Composto 17 e Composto 18 e Rg HN. 3 R É OD (R): [1234576-84-1] EF AO . “O, (S): [290328-57-3] Sr So - io P N. PdA(OAc)>, XantPhos N. " CsxCO; [6 & Esp [2035421-61-3] (Rx 17 (9:18 Composto 17 (1R)-2-(7-Ciclopropil-2-(2-fluoro-4-[(3R)-3-metanossulfonilpirrolidin-1- illfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina

FE

ANA N fo (R) É 17

[00100] Um tubo selado foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (150 mg, 288 umol), clo-

ridrato de (R)-3-(metilsulfonil)pirrolidina [1234576-84-1] (53,4 mg, 288 umol), carbonato de césio (276 mg, 846 umol) e XantPhos (19,7 mg, 34,0 umol) e purgado com nitrogênio.

Foi adicionado 1,4-dioxano (6 mL) e a mistura foi purgada com nitrogênio.

Foi adicionado acetato de paládio (7,88 mg, 35,1 umol). A mistura reacional foi purgada com ni- trogênio e agitada a 100 ºC durante 18 h.

A mistura reacional foi diluí- da com EtOAc e salmoura.

As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída.

Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão re- duzida.

A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH ir- regular, 15-40 um, 40 g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradi- ente de fase móvel: heptano / EtOAc de 50:50 a 0:100). Uma segunda purificação foi realizada por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 9g YMC-ODS-25, carregamento (MeCN, H2O), gradiente de fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 50:50 a 0:100). As frações contendo o produto foram combinadas e foi adicionada uma solução aquosa a 10% de KHSO.. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi ex- traída com EtOAc.

Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão re- duzida.

O resíduo /105 mg) foi purificado por LC preparativa (SiOH ir- regular, 15-40 um, 40 g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradi- ente de fase móvel: heptano / EtOAc de 50:50 a 0:100). O resíduo foi triturado e coevaporado com Et2O (duas vezes) e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 18 h para fornecer o composto 17 (54 mg, 32%) como um sólido amarelo.

Composto 18 (1R)-2-(7-Ciclopropil-2-(2-fluoro-4-[(3S)-3-metanossulfonilpirrolidin-1-il] fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5S-carbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina

R -N SODA Oss N rs N. Õ [(R) 18

[00101] O composto 18 foi sintetizado a partir de (1R)-2-[2-(4- bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] e (S)-3-(metilsul- fonil)pirrolidina [290328-57-3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto 17. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 50:50 a 0:100). Uma segunda purificação foi realizada por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamento (MeCN, H2O), gra- diente de fase móvel (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 50:50 a 0:100). As frações contendo o produto foram combinadas e foi adicionada uma solução aquosa a 10% de KHSO.. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O, seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada sob pressão redu- zida. O resíduo foi triturado e coevaporado com Et2O (duas vezes) e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 18 h para fornecer o composto 18 (67 mg, 40%) como um sólido vermelho pálido. Composto 19 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-car- bonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidina-3-sulfonamida R Dm R wWY o [1208507-463] E As o———>- . N. Pda(dba)s, (4)-BINAP N. O NH ” NaOtBU é & oa & [2035421-61-3] 1º

[00102] Um tubo selado foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (400 mg, 768 umol), cloridrato de (R)-3-(metilsulfonil)pirrolidina [1208507-46-3] (115 mg, 768 umol), pirrolidina-3-sulfonamida [1208507-46-3] (115 mg, 768 umol), terc-butóxido de sódio (105 mg, 1,09 mmol) e (+)-BINAP (100 mg, 161 umol) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (10 mL) e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. Foi adicio- nado tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (140 mg, 153 umol). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e agitada a 100 ºC durante 18 h. Adicionou-se uma solução aquosa de KHSO, a 10% até pH=6. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:,, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC prepa- rativa (SIOH irregular, 15-40 um, 80 g GraceResolv'"Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 95:5). Uma segunda purificação foi realizada por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamento (MeCN, H2O), gradiente de fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 50:50 a 0:100). O produto foi liofilizado para dar o composto 19 (48 mg, 11%) como um sólido ama- relo. Composto 20 N-([1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)pirrolidin-3- illsulfonil;)acetamida

R R O NH peu o TA ta7h 1º 20

[00103] “Uma mistura do composto 19 (215 mg, 0,37 mmol), anidrido acético (53,0 ul, 0,56 mmol) e DBU (83,8 uL, 0,56 mmol) em DCM (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 7 h. A mistura reacio- nal foi diluída com EtOAc e salmoura. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamento (MeCN, H2O), gradiente de fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 15:85 a 65:35). O produto foi liofiizado para dar o composto 20 (40 mg, 17%) como um sólido amarelo. Composto 21 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)- N-metilpirrolidina-3- sulfonamida O ns r O VeHol ANA DSO [1423025-73-3] Ss Ss Ag, & Paz(dbada (EBINAP & é NR 100268 n [2035421-61-3] 21

[00104] Um tubo selado foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (200 mg, 384 umol), cloridrato de (R)-3-(metilsulfonil)pirrolidina [1423025-73-3] (77,0 mg, 384 umol), terc-butóxido de sódio (50,0 mg, 0,52 mmol) e (+)-BINAP (47,8 mg, 76,8 umol) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado 1,4- dioxano (9 mL) e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. Foi adicionado tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (70,3 mg, 76,8 umol). À mistura reacional foi purgada com nitrogênio e agitada a 100 ºC duran- te 18 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e salmoura. As ca-

madas foram separadas e a fase aquosa foi extraída. Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:, fil- trados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi puri- ficada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g GraceRe- solvTY, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtO- Ac de 50:50 a 0:100). Uma segunda purificação foi realizada por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamento (MeCN, H2O), gradiente de fase móvel (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 50:50 a 0:100). As frações contendo o produto foram combinadas e foi adicionada uma solução aquosa a 10% de KHSO;.. As camadas fo- ram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgâni- ca foi lavada com H2O, seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado e coevaporado com Et2O0 (duas vezes) e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 18 h para fornecer o composto 21 (109 mg, 48%) como um sólido vermelho pálido. Composto 22 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)-N,N- dimetilpirrolidina-3-sulfonamida SO O OS . O NN O VeHC FWA, ONA " [1825309-05-4] ME Ag > & PA(OA)A, XantPhos & o Y dioxano [2035421-61-3] 100 e 1a 22

[00105] Em um tubo selado, uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 480 umol), cloridrato de N ,N-dimetil-3-pirrolidinasulfonamida [1825309-05-4] (155 mg, 720 umol), e terc-butóxido de sódio (231 mg, 2,40 mmol) em 1,4-dioxano

(10 mL) foi desgaseificada com nitrogênio.

Foram adicionados acetato de paládio (11,0 mg, 72,0 umol) e XantPhos (27,8 mg, 48,0 umol). À mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h.

A mistura reacional foi vertida em água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados até à secura.

A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 96:4). O resíduo foi coevaporado (5 vezes) e triturado com EtoOH.

O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 18 h para dar o composto 22 (150 mg, 52%) como um sólido amarelo.

Composto 79 R à R AE nso Ox E «e N.

N.

SNH PdA(OAc)2, XantPhos dioxano 100 ºC, 16h [2035421-61-3] 79 Síntese do intermediário 1159 Mel o NaOH aq.

HCl aq. ( NH e. 4 MeOH EPA MeoH SS eHCl ta, 72h ta 16h [935845-19-5] 1nseo nei CF;CONH, 1 o PhIfOAc), Q m-CPBA Rh2(OAcla, Mgo = SÍ — —. ta, 16h ne2 nes Hz 901, E 30 Fs 12h ne” nes nso

Intermediário 1160 (3R)-3-(metilsulfanil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila o 4 >s(R 1160

[00106] lodeto de metila (3,9 mL, 62,8 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-(acetiltio)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila [935845- 19-5] (7,00 g, 28,5 mmol) e hidróxido de sódio (1,0 M em H2O, 31 mL, 31,0 mmol) em MeOH (140 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 72 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As ca- madas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtrados e o solvente foi evaporado em vácuo para for- necer o intermediário 1160 (5,2 g, 84%). Intermediário 1161 Cloridrato de (3R)-3-(metilsulfanil)pirrolidina [Ow >s(E e HCl 1161

[00107] Uma mistura do intermediário 1160 (5,20 g, 23,9 mmol) e cloreto de hidrogênio (3,0 M em H2O, 80 mL, 239 mmol) em MeOH (185 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi evaporada até à secura e coevaporada com MeOH para fornecer o intermediário 1161 (3,7 g, quant.). Intermediário 1162 (3R)-3-(metilsulfanil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila o Pq, Nn62

[00108] —Adicionou-se cloroformiato de benzila (3,8 mL, 26,5 mmol) a uma mistura do intermediário 1161 (3,70 g, 24,1 mmol) e DIPEA (10,3 mL, 60,2 mmol) em DCM (122 mL) a 0 ºC. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Adicionou-se uma solu- ção aquosa de NaHCO;, salmoura e DCM. As camadas foram separa- das e a fase aquosa foi extraída com DCM (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtrados e o solvente foi evaporado em vácuo. A mistura bruta foi purificada por LC preparativa (SIOH regular, 30 um, 220 g de Inter- chimG&, injeção líquida (DCM / heptano), gradiente de fase móvel: hep- tano / EtOAc de 100:0 a 50:50) para fornecer o intermediário 1162 (3,22 g, 53%). Intermediário 1163 (3R)-3-metanossulfinilpirrolidina-1-carboxilato de benzila o

DÁS

TO 163

[00109] —“m-CPBA (3,16 g, 14,1 mmol, 77% de pureza) foi adicionado em porções a uma solução do intermediário 1162 (3,22 g, 12,8 mmol) em DCM (128 mL) a 0 ºC. A mistura reacional foi agitada a O ºC por 1 h. Foi adicionada uma solução aquosa a 10% de NaHCO; e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e o solvente foi evaporado em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH regular, 30 um, 120 g de Interchim&O, injeção lí- quida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 99,8:0,2 a 95:5) para fornecer o intermediário 1163 (1,63 g, 48%). Intermediário 1164 (3R)-3-[Metil(oxo)[(trifluoroacetil)imino]-Aº-sulfanil]pirrolidina-1-carboxi- lato de benzila o S No *

RO 164

[00110] A uma mistura do intermediário 1163 (1,63 g, 6,10 mmol), trifluoroacetamida (1,03 g, 9,15 mmol) e óxido de magnésio (983 mg, 24,4 mmol) em DCM (85 mL) a O ºC foi adicionado dímero de acetato de ródio (90,0 mg, 0,41 mmol) e (diacetoxiiodo)benzeno (2,95 g, 9,15 mmol). A mistura reacional foi agitada a O ºC por 1 h e à temperatura ambiente por 16 h. Foi adicionado Celiteº e a mistura foi evaporada até à secura. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH regular, 30 um, 80 g de Interchim&O, carregamento a seco (Celi- teº), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 95:5) para for- necer o intermediário 1164 (1,47 g, 64%). Intermediário 1159 2,2,2-Trifluoro-N-[metil(oxo)(3R)-pirrolidin-3-il-N-sulfanilideno]cetamida o do pes 159

[00111] Uma mistura do intermediário 1164 (1,47 g, 3,89 mmol) e Pd/C (10% em peso e em 50% H2O, 4,13 g, 1,94 mmol) em EtoOH (50 mL) foi agitada sob atmosfera de H> (20 bar) à ta durante 72 h. A mis- tura reacional foi filtrada sobre uma almofada de Celiteº e lavada com EtOH (duas vezes). O filtrado foi evaporado até à secura para fornecer o intermediário 1159 (838 mg, 88%). Composto 79 [(8R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il](imi- no)metil-Nô-sulfanona

R

AS DO N ó' NH (R) &

[00112] Um tubo Schlenk foi adicionado (1R)-2-[2-(4-bromo-2-flu- orofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (300 mg, 0,59 mmol), inter- mediário 1159 (217 mg, 0,89 mmol), carbonato de césio (580 mg, 1,78 mmol) e 1,4-dioxano (9,5 mL). A mistura foi desgaseificada com nitro- gênio e acetato de paládio (13,3 mg, 5,94 umol) e XantPhos (34,3 mg, 5,94 umol) foram adicionados sucessivamente. A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 16 h. Foi adicionado H2O (3,8 mL) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtrados e o solvente foi evaporado em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SIOH regular, 30 um, 25 g de Interchim&, injeção lí- quida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 99,8:0,2 a 90:10). O resíduo foi solubilizado em EtOAc e a mistura foi evaporada sob vácuo (duas vezes). O resíduo foi dissolvido em EtOAc e foi ob- servado um precipitado por adição de heptano. O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 40 ºC durante 16 h para fornecer o composto 79 (143 mg, 42%). Composto 23 e Composto 24 O ÃO ro ds bas "dia 1 3h PatofIa animes 2) SFC quiral a & [2036421:81-3] nm

& : ns & 24 | "mos | HmMoOs HATU, DIPEA HATU, DIPEA

OMF OMF te,2h ta 2h [or No; fa fo E 2 Síntese do intermediário 121 1) TMSCI, Cul HA 1h ÃO He! e ãO fe o fe E ÃO, -30 ºC para ta, d/n ta,d/n [664364-28-7] THF 125 21 Intermediário 125 3-(2-etóxi-2-0x0etil)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila o so LI?

A 125

[00113] Uma mistura de (3E)-3-(2-etóxi-2-oxoetilideno)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila [664364-28-7] (3,50 g, 13,7 mmol), clorotri- metilsilano (63,8 mL, 54,8 mmol) e iodeto cuproso (3,02 g, 15,8 mmol) em THF (150 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi arrefecida até -30 ºC e brometo de metilmagnésio (3,0 M em Et2O, 27,4 mL, 82,3 mmol) foi adicionado gota a gota. À mistura reacional foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foram adicionados EtOAc e solução aquosa de HCI IN. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC prepa- rativa (SiOH irregular, 15-40 um, 80 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 70:30) para for- necer o intermediário 125 (2,0 9, 54%). Intermediário 121 Cloridrato de 2-(3-metilpirrolidin-3-il) acetato de etila o sto A Liu «He 21

[00114] Foi adicionado HCI (4,0 M em dioxano, 2,53 mL, 10,1 mmol) a uma solução do intermediário 125 (550 mg, 2,03 mmol) em DCM (10 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante a noite e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto 121 foi utiliza- do na etapa seguinte sem purificação adicional. Síntese dos compostos 23 e 24 Intermediário 122 Etil-2-[1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1 R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-3- ilJlacetato v R FAN o o SO Uh 122

[00115] “Uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopro- pilpirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina [2035421-61-3] (474 mg, 0,94 mmol), intermediário 121 (390 mg, 1,88 mmol), carbonato de césio (0,92 g, 2,82 mmol) e XantPhos (54,3 mg, 93,9 umol) foi purgada com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano

(15 mL) e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. Foi adicio- nado acetato de paládio (21,1 mg, 93,9 umol). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e agitada a 100 ºC durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgâà- nicos combinados foram lavados com solução salina, secos com MgSO:, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A mistu- ra em bruto foi purificada por LC preparativa (SIOH irregular, 15-40 um, 40 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: hep- tano / EtOAc de 100:0 a 70:30) para fornecer o intermediário 122 (490 mg, 88%). Intermediários 123 e 124 Ácido 2-[(3*R)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)-3-metil- pirrolidin-3-ilJacético Ácido 2-[(3*S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)-3-metil- pirrolidin-3-ilJacético

R R

O E & 123 124

[00116] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (104 mg, 2,45 mmol) a uma solução do intermediário 122 (490 mg, 823 umol) em THF (10 mL), MeOH (3 mL) e H2O (1,2 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foram adicionadas pou- cas gotas de HO seguidas pela adição de uma solução aquosa de HCI 3N. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram la- vados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pres-

são reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradi- ente de fase móvel: DOM/MeOH de 100:0 a 97:3) para fornecer uma mistura de diastereoisómeros (250 mg, 53%). A purificação foi realiza- da via SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AS-H 5 um 250*20 mm, Fase móvel: 65% CO», 35% i-PrOH) para se obter os diastereoisóme- ros 123 (120 mg, 26%) e 124 (122 mg, 26%). Os diastereoisómeros fo- ram purificados separadamente por LC preparativa (SiOH irregular, 15- 40 um, 12 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DCM / MeOH de 100:0 a 97:3) para obter 123 (95 mg, 20%) e 124 (92 mg, 20%). Composto 23 Ácido 2-[(3*R)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)-3-metil- pirrolidin-3-ilJacetamida oo ANN o FAN A. & 23

[00117] Uma mistura do intermediário 123 (80,0 mg, 0,14 mmol), HMDS (35,9 uL, 0,17 mmol), HATU (80,4 mg, 0,21 mmol) e DIPEA (36,4 UuL, 0,21 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambi- ente 2 h. Foi adicionada H2O e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, salmoura, secos sobre MgSO. e concentrados até à secura. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (15-40 um, 12 g Graceº, gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 97:3). As frações puras foram coletadas e evaporadas até à secura. O resíduo (53 mg) foi cristalizado a partir de DIPE para obter o composto 23

(35,6 mg, 44%). Composto 24 2-[(3*S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-3-metil- pirrolidin-3-ilJacetamida

FE NT í NH? N. (R) É 24

[00118] O composto 24 (29 mg, 32%) foi sintetizado a partir do in- termediário 124 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto 23. Composto 25 e Composto 26 AoO- Da AS OA, "seo > o RN ee AN. Pdí(OAc)2, XantPhos AN. 2) SFC quiral x [2035419-01-1] focrg, e % 126 LDA, FD, 2 17 128 | HMDS HMDS HATU, DIPEA HATU, DIPEA

DNF DMF 1 5n 1 5n

R R FAN! É NT ” ÁS Oa, AS Ou, À 25 US 26

Intermediário 126 2-[1-(4-(7-ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c] piri- dina-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)-3-metilpirroli- din-3-ilJacetato de etila 1 o À WO MU, TR) & Ss 126

[00119] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-5- [(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno [3,2-c]piridina-5-carbonil]pirazolo [1,5-a]pirimidina [2035419-01-1] (517 mg, 1,01 mmol), intermediário 121 (420 mg, 2,02 mmol), carbonato de césio (0,99 g, 3,03 mmol) e XantPhos (80,1 mg, 0,14 mmol) foram purgados com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (12 mL) e a mistura foi desgaseificado com nitrogênio. Foi adicionado acetato de paládio (22,7 mg, 0,10 mmol). À mistura reacional foi purgada com nitrogênio e agitada a 100 ºC duran- te 18 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas ve- zes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos com MgSO:, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SIOH irregular, 15-40 um, 40 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 70:30) para fornecer o inter- mediário 126 (440 mg, 72%). Intermediários 127 e 128 Ácido 2-[(3*R)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- tieno[3,2-c]piridina-5S-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)- 3-metilpirrolidin-3-ilJacético Ácido 2-[(3*S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-

tieno[3,2-c]piridina-5S-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)- 3-metilpirrolidin-3-ilJacético

FR R * us 127 Y 128

[00120] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (92,1 mg, 2,19 mmol) a uma solução do intermediário 126 (440 mg, 0,73 mmol) em THF (10 mL), MeOH (3 mL) e H2O (1,2 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foram adicionadas pou- cas gotas de HO seguidas pela adição de uma solução aquosa de HCI 3N. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram la- vados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pres- são reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradi- ente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 97:3). Os diastereoisó- meros (220 mg) foram separados via SFC quiral (Fase estacionária: Chiralpak AS-H 5 um 250*20 mm, Fase móvel: CO, a 65%, i-PrOH a 35%) para dar 127 (94 mg) e 128 (94 mg). Os dois diastereoisómeros separados foram recolhidos em DIPE e os sólidos foram removidos por filtração e secos sob vácuo a 50 “ºC. Os diastereoisómeros foram purificados separadamente por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pum, 12 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DCM / MeOH de 100:0 a 97:3) para fornecer intermediários 127 (78 mg, 18%) e 128 (70 mg, 17%). Composto 25 2-[(3*R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2- c]piridina-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-3-

metilpirrolidin-3-ilJacetamida & | N Av, N. TR)

N &

[00121] Uma solução do intermediário 127 (78,0 mg, 0,14 mmol), HMDS (34,6 uL, 0,16 mmol), HATU (77,5 mg, 0,20 mmol) e DIPEA (46,9 uL, 0,27 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada à ta 5 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, salmoura, secos sobre MgSO. e concentrados até à secura. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (15-40 um, 12 g Graceº, gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 97:3). As frações puras foram coletadas e evaporadas até à secura. O resíduo (32 mg) foi cristalizado a partir de DIPE para obter o composto 25 (18 mg, 23%). Composto 26 2-[(3*S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2- c]piridina-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-3- metilpirrolidin-3-ilJacetamida

FE -N N ê NH?

N CR) & S 26

[00122] O composto 26 (28 mg, 40%) foi sintetizado a partir do in- termediário 128 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto 25.

Composto 27 e Composto 28 SOw W = Ss:180 Sy == LioHHO N. PA(OAC),, XantPhos e THF:MeOH:HO & Cacos 1.20 dioxano depois 80 ºC, 24h

[2035421813] 1 e ten > (RR 131 (RS): 182

FR F O: SAS HATU, DIPEA O; SE A Ho DO N Hz N. ovF & 12h & (RR): 133 (RR: 27 (RS): 134 (RS): 28 Síntese dos intermediários 129 e 130: 1) LIHMDS, THF 10ºC,2h 1) LIHMDS, THF o 2) Mel Eto. 10º, 1h Eto. o n,4h —— —— Ã 2) Mel A de 3) SFC quiral ta 4h [664364-29-8] 135 o o fes o Eto. o 'R), + 'S), A de A ke 136 B7

HCI HCI

DCM DCM ta, d/n ta, d/h Eto. Eto? CR), cs,

NH H . HCl - HCl 129 130 Intermediário 135 3-(1-Etóxi-1-0xopropan-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

Etoº o Io 135

[00123] —Adicionou-se bis(trimetilsili)amida de lítio (1,5 M em THF, 10,6 mL, 15,9 mmol) a uma solução de 3-(2-etóxi-2-0xoetil)pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila [664364-29-8] (1,7 g, 6,681 mmol) em THF (60 mL) a -10 ºC durante 1 h. Foi adicionado iodometano (0,98 mL, 15,9 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Foi adicionado H2O e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:,, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O inter- mediário 135 foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Intermediários 136 e 137 (3*R)-3-(1-Etóxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)pirrolidina-1-carboxilato — de terc-butila (3*S)-3-(1-Etóxi-2-metil-1-o0xopropan-2-il )pirrolidina-1-carboxilato — de terc-butila Eto-º o Etoº o fole Teo 136 137

[00124] —Adicionou-se bis(trimetilsili)amida de lítio (1,5 M em THF, 18,4 mL, 27,6 mmol) a uma solução do intermediário 135 (2,50 g, 9,21 mmol) em THF (37,5 mL) a -10 ºC sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a -10 ºC durante 2 h. Foi adicionado iodometano (1,37 mL, 22,1 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e a fase orgâni- ca foi lavada com H2O, salmoura, seca sobre MgSO;. e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g Graceº, injeção líquida

(DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 70:30). Os enantiômeros foram separados através de SFC quiral (Fase esta- cionária: Lux amylose 2 5um 250*21,2mm, Fase móvel: 90% CO;,, 10% i-PrOH) para se obter os intermediários 136 (850 mg, 32%) e 137 (850 mg, 32%). Intermediário 129 2-metil-2-[(3*R)-pirrolidin-3-il]propanoato cloridrato de etila Eto-º “R) Se «HCl 129

[00125] — Foi adicionado HCI (4,0 M em dioxano, 1,1 mL, 4,40 mmol) a uma solução do intermediário 136 (250 mg, 876 umol) em DCM (5 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto 129 foi utilizado na etapa seguinte o mais cedo possível sem purificação adicional. Intermediário 130 2-metil-2-[(3* S)-pirrolidin-3-il]propanoato cloridaro de etila EtoZº “s) Íeow .HCl 130

[00126] O intermediário 130 foi sintetizado a partir do intermediário 137 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

129. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Síntese dos compostos 27 e 28 Intermediário 131 2-[(3*R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]- 2-metilpropanoato de etila

R G) &

[00127] Uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopro- pilpirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina [2035421-61-3] (228 mg, 0,45 mmol), intermediário 129 (150 mg, 0,68 mmol), carbonato de césio (441 mg, 1,35 mmol) e XantPhos (26,1 mg, 45,1 umol) foi purgada com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (7 mL) e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. Foi adicio- nado acetato de paládio (10,1 mg, 45,1 umol). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e agitada a 100 ºC durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgâà- nicos combinados foram lavados com solução salina, secos com MgSO:, filtrados e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. À mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15- 40 um, 12 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 75:25) para fornecer o intermediário 131 (190 mg, 69%). Intermediário 132 2-[(3*S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]- 2-metilpropanoato de etila vÃ

ANN a & .

[00128] O intermediário 132 (125 mg, 57%) foi sintetizado a partir de (1R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7 -ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-

S5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] e in- termediário 130 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto 131 com um tempo de reação mais curto de 3 h. Intermediário 133 Ácido 2-[(3*R)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin- 3-i1])-2-metilpropanoico

F 133

[00129] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (65,4 mg, 1,56 mmol) a uma solução do intermediário 131 (0,19 g, 0,31 mmol) em THF (5 mL), MeOH (2 mL) e H2O (0,4 mL). A mistura reacional foi agi- tada à temperatura ambiente durante 24 h e a 60 ºC durante 24 h. Fo- ram adicionadas poucas gotas de H2O seguidas pela adição de uma solução aquosa de HCl 3N. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:,, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O produto 133 (210 mg) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Intermediário 134 Ácido 2-[(3*S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin- 3-11)-2-metilpropanoico

F N. (R) & 134

[00130] O intermediário 134 foi sintetizado a partir do intermediário 132 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

133. A mistura reacional foi agitada a 60 ºC por 24 h. O produto 134 (155 mg) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Composto 27 2-[(3*R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]- 2-metilpropanamida o” ÊNN o fo) Y DIO, (R) & 27

[00131] Uma mistura do intermediário 133 (190 mg, 327 umol), HMDS (83,2 uL, 392 umol), HATU (186 mg, 0,49 mmol) e DIPEA (112 uL, 0,65 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente 2 h. Foi adicionada H2O e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O, salmoura, seca sobre MgSO. e concen- trada até à secura. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (12 g Graceº, 15-40 um, gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 97:3). As frações puras foram coleta- das e evaporadas até à secura. O resíduo (85 mg) foi absorvido em DIPE e o sólido foi filtrado e seco sob vácuo para dar o composto 27 (50 mg, 26%). Composto 28 2-[(3*S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]- 2-metilpropanamida

R -N N NH, N. (R) & 28

[00132] O composto 28 foi sintetizado a partir do intermediário 134 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto

27. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (15-40 um, 12 g Graceº, gradiente de fase móvel: DCM / MeOH de 100:0 a 97:3). As frações puras foram coletadas e evapora- das até à secura. O produto foi liofilizado com MeCN / H2O (80:20) pa- ra dar o composto 28 (56 mg, 36%). Composto 29 R “Osà R Et o Pd(OAc)>, XantPhos N. Et cs Siso: fr) & 1000 18h & [2035419-01-1] 138 LioHHão AGO, THF:MeOH:H;O N. " ta, 24 h depois 60 ºC, 24h cR & 139

FE HMDS FAN o HATU, DIPEA O. ss da 'R) ———— N NH,

DMF N ta 2h & Y 29

Intermediário 138 2-[(3*R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-tieno[3,2-c] pi- ridina-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il]- 2-metilpropanoato de etila

E N A “oe

N TR) & Ss 138

[00133] Uma mistura de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-5- [(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno [3,2-c]piridina-5-carbonil]pirazolo [1,5-a]pirimidina [2035419-01-1] (300 mg, 0,59 mmol), intermediário 129 (195 mg, 0,88 mmol), carbonato de césio (573 mg, 1,76 mmol) e XantPhos (33,9 mg, 58,6 umol) foram purgados com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (7 mL) e a mistura foi desgaseificado com ni- trogênio. Foi adicionado acetato de paládio (13,2 mg, 58,6 umol). À mistura reacional foi purgada com nitrogênio e agitada a 100 ºC duran- te 18 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas ve- zes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos com MgSO:, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SIOH irregular, 15-40 um, 24 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 75:25) para fornecer o inter- mediário 138 (120 mg, 33%). Intermediário 139 Ácido 2-[(3*R)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- tieno[3,2-c]piridina-5S-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil) pirrolidin-3-il]-2-metil-propanoico

R LISO TA,

N TR) & 139

[00134] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (24,5 mg, 0,59 mmol) a uma solução do intermediário 138 (0,12 g, 195 umol) em THF (5 mL), MeOH (1 mL) e H2O (0,6 mL). A mistura reacional foi agi- tada à temperatura ambiente durante 24 h e a 60 ºC durante 24 h. Fo- ram adicionadas poucas gotas de H2O seguido de uma solução aquo- sa de HCI 3N. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extra- ída com DCM (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 4 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradien- te de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 97:3) para fornecer o inter- mediário 139 (75 mg, 65%). Composto 29 2-[(3*R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2- c]lpiridina-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin- 3-i1])-2-metil-propanamida

FE N AN

N TR) & 29

[00135] Uma solução do intermediário 139 (75,0 mg, 0,13 mmol), HMDS (32,5 ul, 0,45 mmol), HATU (72,8 mg, 0,19 mmol) e DIPEA (44,0 uL, 0,26 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada à ta 2 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O, salmoura, seca sobre MgSO. e concentrada até à secura. O composto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (15-40 um, 4 g Graceº, gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 97:3). As frações puras foram coletadas e evaporadas até à secura. O produto foi liofilizado (MeCN / H2O, 80:20) para dar o com- posto 29 (41 mg, 55%). Composto 30 e Composto 31 2 "AA ; QDO rumo ACD, N. Pda(dba)s, (+)-BINAP H DCM G Cs200, G ta in & 1002026 &

[2035421613] (Rr: 140 (Su 2 ARE NH, — DMAP, DIPEA = N À N. DCM N, 8 CG) 2 a & (R:M42 & (R): 30 (8): 43 (8x3 Intermediário 140 N-[(3R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorofenil)pirrolidin-3-il|carbamato de terc-butila

R DI-ONt

N ANTE & A kk

N H (FR) & 14o

[00136] Um tubo Schenlk foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil-

1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (500 mg, 0,95 mmol), (R)-3-(boc-amino)pirrolidina [122536-77-0] (355 mg, 1,91 mmol), car- bonato de césio (1,09 g, 3,34 mmol) e tolueno (20 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio. Foram adicionados (+)-BINAP (59,3 mg, 95,3 umol) e tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (87,2 mg, 95,3 umol). A mis- tura reacional foi purgada com nitrogênio e agitada a 100 ºC por 20 h. A mistura reacional foi diluída com salmoura e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas ve- zes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g Grace- Resolv”"', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 60:40) para fornecer o intermediário 140 (542 mg, 93%) como uma espuma amarela. Intermediário 141 N-[(3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il] carbamato de terc-butila x R o DOT, de

N H (R) & 41

[00137] O intermediário 141 foi sintetizado a partir de (1R)-2-[2-(4- bromo-2-fluorofenil)-7-ciclo-propilpirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina — [2035421-61-3] e (S)-3-(boc- amino) pirrolidina [122536-76-9] de acordo com o procedimento relata- do para a síntese do intermediário 140. O intermediário 141 (570 mg, 98%) foi obtido como uma espuma amarela.

Intermediário 142 (3R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-amina

R

ANA N NH2

N ) 42

[00138] TFA (1,60 mL; 20,9 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 140 (401 mg; 65,7 umol) em DCM (8 mL). A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. DOM e uma so- lução aquosa saturada de NaHCO; foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgSO:, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o inter- mediário 142 (358 mg) como uma goma amarela. O produto foi aciona- do na próxima etapa sem purificação adicional. Intermediário 143 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-amina

FR = ns O = N A Os, N., [(R) [EX]

[00139] O intermediário 143 foi sintetizado a partir do intermediário 141 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

142. O intermediário 143 (450 mg) foi obtido como uma goma amarela e aplicado na próxima etapa sem purificação adicional.

Composto 30 (1R)-2-(7-Ciclopropil-2-f4-[(3R)-3-[(dimetilfosforil)amino]pirrolidin-1-il]- 2-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina

N FR

R & 30

[00140] Cloreto de dimetilfosfínico (360 uL, 0,72 mmol) foi adiciona- do a uma mistura do intermediário 142 (354 mg, 638 umol, 92% de pu- reza), DIPEA (242 uL, 1,40 mmol) e DMAP (7,79 mg, 63,8 umol) em DCM (5,6 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi diluída com DCM e lavada com uma solução aquosa a 10% de NaHCO;. A fase orgânica foi seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g Gra- ceResolv”"", injeção líquida (DCM), fase móvel: gradiente DCM / MeOH de 100:0 a 96:4). O resíduo foi absorvido em MeOH, evaporado e tritu- rado com Et2O. O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vá- cuo a 50 ºC por 2 h para dar o composto 30 (199 mg, 53%) como um sólido amarelado. Composto 31 (1R)-2-(7-Ciclopropil-2-f4-[(3S)-3-[(dimetilfosforil)amino]pirrolidin-1-il]- 2-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina

F

LO DO [(R) & 31

[00141] O composto 31 foi sintetizado a partir do intermediário 143 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto

30. O produto foi seco sob alto vácuo a 50 ºC por 20 h para dar o composto 31 (233 mg, 58%) como um sólido amarelado. Composto 76 N-[(3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorofenil)pirrolidin-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida o R oba, o. RODA, 143 76

[00142] Em um tubo selado, Et3;N (32 uL, 0,23 mmol) e trifluoroace- tato de etila (30 ul, 0,25 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário 143 (100 mg, 196 umol) em MeOH (0,8 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados sob pressão redu- zida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregu- lar, 15-40 um, 24 g GraceResolv”", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 60:40). O resíduo foi cristali- zado a partir de MeOH. O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 20 h para dar o composto 76 (53 mg, 45%) como um sólido amarelo.

Composto 32, Composto 33, Composto 34 e Composto 35 R Ao PN .Hocl 1 w o N. PA(OAc),, XantPhos fo Cs.cO, o 14-dioxano & 1000, 18h & [2035421.61-3] us

F Í OS O ú LiOH.H;O ss a

THFIRO ta, 16h o & us 1)NH;ag. R o R 8 Daio DIPEA ANN EA >NHz EA SA não ta, 18h o A 2 É ds ———- N E) ffs) 2) sFcquiral & S > 22 as FE o FE o OBA ÔBAO(S O. & Aa, o. SSD SS N O N TR)

N N (R) (R) 34 35 Síntese do intermediário 144 o Boc,O o H7 (35-40 bar) EtN, DMAP Nora “ ba! = PUC = DCM = EtoH ta 16h ta [40611-76-6] 147 o o Não o He! <<, —— H — MeOH ta 18h .HCI 148 144

Intermediário 147 S5-Metil-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila de 3-metila

O “e A SAX + 47

[00143] Um tubo selado foi carregado com DMAP (8,78 mg, 71,8 umol), ácido éster metílico do ácido 5-metil-1H-pirrolo-3-carboxílico [40611-76-5] (100 mg, 0,72 mmol), Boc2O (154 uL, 0,72 mmol), trieti- lamina (0,30 mL, 2,16 mmol) e DCM anidro (2 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. H2O, uma solução aquo- sa saturada de NaHCO; e EtOAc foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para fornecer o intermediário 147 (170 mg, 99%). Intermediário 148 5-Metilpirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila de 3-metila o “Qt 148

[00144] Em uma autoclave, uma mistura do intermediário 147 (1,25 g, 5,22 mmol) e platina em carbono (1% em peso, 4,1 g, 209 umol) em EtOH (38 mL) foi agitada à ta sob 35 bar de H2 por 16 h. Foi adiciona- do platina em carbono (1% em peso, 1,02 g, 52 umol) e a mistura rea- cional foi agitada à ta sob 40 bar de H2. Foi adicionado platina em car- bono (1% em peso, 1,02 g, 52 umol) e a mistura reacional foi agitada à ta sob 40 bar de H2. A mistura reacional foi filtrada sobre Celite? e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g Grace- Resolv”"', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 80:20 a 0:100) para fornecer o intermediário 148 (850 mg, 67%) como um óleo incolor. Intermediário 144 Cloridrato de 5-metilpirrolidina-3-carboxilato de metila o “q eHCl 144

[00145] Foi adicionado gota a gota ácido clorídrico (3,0 M em CPME, 12,5 mL, 37,5 mmol) a uma solução do intermediário 148 (850 mg, 3,49 mmol) em MeOH (5,0 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 18 h e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O re- síduo foi coevaporado com tolueno para dar o intermediário 144 (627 mg, quant.) como um óleo incolor. Síntese dos compostos 32, 33, 34 e 35 Intermediário 145 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-5-metilpirrolidina-3- carboxilato de metila Sed ANN TT”

ANTE

N (R) & 145

[00146] Um tubo selado foi carregado com (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (703 mg, 1,39 mmol), intermediário 144 (250 mg, 1,39 mmol) e carbonato de césio (1,36 9,

4,18 mmol) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (11 mL) e a mistura foi desgaseificado com nitrogênio. Foram adicionados acetato de paládio (31,2 mg, 0,14 mmol) e XantPhos (80,5 mg, 0,14 mmol). A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h. A mistura re- acional foi vertida em água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, se- cos sobre MgSO. e concentrados até à secura. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g Grace- Resolv”"', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 50:50) para fornecer o intermediário 145 (260 mg, 33%) como um sólido amarelado. Intermediário 146 Ácido 1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-5-metilpirrolidina- 3-carboxílico É F o DOT" O: X Ny

G & 146

[00147] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (151 mg, 3,59 mmol) a uma solução do intermediário 145 (680 mg, 1,20 mmol) em THF (27 mL) e H2O (6,8 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 16 h. Adicionou-se uma solução aquosa a 10 % de KHSO, até pH=6. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:,, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g GraceResolv”", in- jeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc / ACOH de 80:19,5:0,5 a 40:58,5:1,5) para fornecer o intermediário 146 (660 mg, quant.).

Compostos 32, 33, 34 e 35 (3*R,5*R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)- 5-metilpirrolidina-3-carboxamida (3*R,5* S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)- 5-metilpirrolidina-3-carboxamida (3*S,5*R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)- 5-metilpirrolidina-3-carboxamida (3*S,5* S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)- S5-metilpirrolidina-3-carboxamida R 9 R 9 = ns O ca Su = nd O So

N N O; VW, AE O. Ss da N > N o

N N ) 5 ) 32 33 ã cs À R rs À = Ds O G = ns O N NH? os A OA A N o N 7R)

N N 5 ) 5 ) 34 35

[00148] Uma mistura do intermediário 146 (660 mg, 1,19 mmol), HATU (680 mg, 1,79 mmol) e DIPEA (616 uL, 3,58 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada à ta durante 1 h. Foi adicionado amônia (28% em H2O, 403 uL, 5,96 mmol) e a mistura reacional foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de

NaHCO; a 1% (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e o evaporada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC prepa- rativa (SIOH irregular, 15-40 um, 80 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / i-PrOH de 100:0 a 80:20) para fornecer uma mistura de diastereoisómeros (550 mg, 83%), como um óleo amarelo.

[00149] A amostra foi combinada com outra amostra (123 mg) e os diastereoisômeros foram separados via SFC quiral (fase estacionária: CHIRACEL OJ-H 5 um 250*30 mm, Fase móvel: CO> a 58%, MeOH a 42% (i-PrNH2 a 0,3%)). Quatro frações (A, B, C e D) foram isoladas. Após evaporação do solvente, o resíduo da fração A foi absorvido em EtOH, o sólido foi filtrado e seco sob vácuo a 50 ºC por 16 h para dar o composto 32 (94 mg, 11%). O resíduo da fração B foi cristalizado a partir de EtOAçc, filtrado e seco sob vácuo a 50 ºC por 16 h para dar o composto 35 (168 mg, 20%). O resíduo da fração C foi cristalizado a partir de EtOAc. O sólido foi separado por filtração e seco sob vácuo a 50 ºC durante 16 h para fornecer o composto 34 (94 mg, 11%). O resí- duo da fração D foi absorvido em EtOH, o sólido foi filtrado e seco sob vácuo a 50 ºC por 16 h para dar o composto 33 (164 mg, 20%). Compostos 80, 81, 82 e 83 SE " 65 a ——õ—Y N. PA(OAc) 2, XantPhos N. (g) Cs;CO; (R) & oe, & [2035421-61-3] 1166

R 7? Nº oH LioH.HzO WE — THF:H2O N. ta 16h d depois 50 ºC, 6 h 167

1) NH; aq. FR RF metro Ar ame Anata ta,18h O; y = SAE —— 2)SFC quiral E & 80 E O: y = x A () [(R) 82 83 Síntese do intermediário 1165 Cloridrato de 2-metilpirrolidina-3-carboxilato de etila 1) H; 40 bar Pdic EtoH — ta, 72h h E — NH 2 He! E «He o [161692-15-5] nss

[00150] Uma mistura de 1-benzil-2-metil-4,5-di-hidro-1H-pirrole-3- carboxilato de etila [161692-15-5] (3,60 g, 14,7 mmol) e Pd/C (10%, 1,56 g, 1,47 mmol) em EtOH (73 mL) foi agitada à temperatura ambi- ente em atmosfera de hidrogênio (40 bar) por 72 h. A mistura reacional foi filtrada sobre uma almofada de Celiteº e cloreto de hidrogênio (3,0 M em CPME, 5,9 mL, 18 mmol) foi adicionado ao filtrado. O solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer o intermediário 1165 (2,6 9, 91%). O produto foi acionado na próxima etapa, como tal. Síntese dos compostos 80, 81, 82 e 83 Intermediário 1166 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-2-metilpirrolidina-3- carboxilato de etila

F o ANN OEt

LIV & 1166

[00151] Em um tubo selado foram adicionados (1R)-2-[2-(4-bromo- 2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (2,81 g, 5,56 mmol), in- termediário 1165 (1,40 g, 7,23 mmol) e carbonato de césio (5,44 9, 16,7 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio. Foi adicionado 1,4- dioxano (45 mL) e a mistura foi desgaseificado com nitrogênio. Foram adicionados acetato de paládio (125 mg, 556 umol) e XantPhos (322 mg, 556 umol). A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h. A mistura reacional foi vertida em água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou- ra, secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados até à secura. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 120 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 60:40) para fornecer o intermediário 1166 (1,93 g, 60%) como um sólido amarelado. Intermediário 167 Ácido 1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-2-metilpirrolidina- 3-carboxílico 50

ANN IT

ONA E & ns7

[00152] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (995 mg,

23,7 mmol) a uma solução do intermediário 1166 (1,93 g, 3,32 mmol) em THF (34 mL) e H2O (11 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 16 h e a 50 ºC por 6 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO. a 10% até pH 6 e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. A mistura em bruto foi puri- ficada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 80 g GraceRe- solvTY, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtO- Ac / ACOH de 80:19,5:0,5 a 30:68:2 para fornecer o intermediário 167 (1,59 g, 87%). Compostos 80, 81, 82 e 83 (2*R,3*R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)- 2-metilpirrolidina-3-carboxamida (2*R,3*S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)- 2-metilpirrolidina-3-carboxamida (2*S,3*R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)- 2-metilpirrolidina-3-carboxamida (2*S,3*S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)- 2-metilpirrolidina-3-carboxamida o o Ao DU Ao DU

N N 80 81

O: Y = fo Y == (R) (R) & 82 & 83

[00153] Uma mistura do intermediário 1167 (1,59 g, 2,87 mmol), HATU (1,64 g, 4,31 mmol) e DIPEA (1,49 mL, 8,62 mmol) em DMF (48 mL) foi agitada à ta durante 1 h. Foi adicionado amônia (28% em H2O, 1,0 mL, 14,4 mmol) e a mistura reacional foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHCO; a 1% (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e o evaporada em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 80 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradi- ente de fase móvel: DCM / i-PrOH de 100:0 a 80:20) para fornecer uma mistura de diastereoisómeros (1,3 g, 82%). Os diastereoisómeros (700 mg) foram separados por SFC quiral (Fase estacionária: CHI- RALPAK AS-H 5 um 250*20 mm, Fase móvel: CO? a 60%, MeOH a 40% (i-PrNH>2 a 0,3%)). Os diastereoisómeros separados foram absor- vidos em Et2O. O sólido foi separado por filtração e seco sob vácuo a 50 ºC durante 16 h para dar o composto 81 (60 mg, 4%), composto 80 (180 mg, 11%) e composto 82 (65 mg, 4%). O último resíduo foi ab- sorvido em EtOH. O sólido foi separado por filtração e seco sob vácuo a 50 ºC durante 16 h para fornecer o composto 83 (215 mg, 14%). Esquema Geral & no R Rº R Ri = tt ou Tt dE

Composto 36 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidina-3- carboxamida

R R PPA à 2 [2036416-783] 26

[00154] Uma mistura de ácido (3S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1- metil-1,2,3 ,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il)-3-fluorofenil)pirrolidina-3-carboxílico [2035416-78-3] (10,5 g, 18,4 mmol), HATU (10,5 g, 27,6 mmol) e DIPEA (10 mL, 58,0 mmol) em DMF (180 mL) foi agitada à ta durante 1 h. Adicionou-se amônia (28% em H2O, 15 mL, 222 mmol) e a mistura reacional foi agitada à ta por 18 h. HCO, salmoura e EtOAc foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 ve- zes), secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzi- da. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregu- lar, 15-40 um, 330 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 98:2). O resíduo foi cristaliza- do em MeCN, filtrado e seco sob vácuo a 50 “C por 2 h para dar o composto 36 (6,47 g, 65%) como um sólido amarelo. Composto 37 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil|N-metilpirrolidina- 3-carboxamida

R R & ta 161 & [2036416-78:3] a”

[00155] Uma mistura de ácido (3S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1- metil-1,2,3 ,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il)-3-fluorofenil)pirrolidina-3-carboxílico [2035416-78-3] (180 mg, 333 umol), HATU (190 mg, 500 umol) e DIPEA (172 uL, 1,00 mmol) em DMF (9 mL) foi agitada à ta durante 1 h. Adicionou-se metilamina (40% em H2O, 144 uL, 1,67 mmol) e a mistura reacional foi agitada à ta por 18 h. A mistura reacional foi diluída com H20e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHCO; a 1% (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e o evaporada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC prepa- rativa (SIOH irregular, 15-40 um, 40 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / i-PrOH de 100:0 a 80:20) para fornecer o composto 37 (135 mg, 73%), como um óleo amarelo. Composto 38 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)|N,N- dimetilpirrolidina-3-carboxamida

R & ta/18h & [2035416-78-3] 38

[00156] O composto 38 foi sintetizado a partir de ácido (3S)-1-(4-(7- ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidina-3- carboxílico [2035416-78-3] e dimetilamina (2,0 M em THF) [124-40-3]

de acordo com o procedimento relatado para a síntese de composto

37. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregu- lar, 15-40 um, 24 g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 40:60 a 0:100) para dar o compos- to 38 (102 mg, 54%) como um óleo amarelo. Composto 39 (3S)-N-Ciano-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida = V & o a & Õõ N [2036416 783] Fo

[00157] O composto 39 foi sintetizado a partir de ácido (3S)-1-(4-(7- ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidina-3- carboxílico [2035416-78-3] e cianamida [420-04-2] de acordo com o procedimento relatado para a síntese de composto 37. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 9g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / i-PrOH de 100:0 a 50:50) para dar um óleo amarelo (90 mg). Uma se- gunda purificação foi realizada por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamento a seco (Celiteº), gradiente de fase móvel: (NH4HCO;3 0,2% aq.) / MeCN de 85:15 a 45:55) para dar após liofilização o composto 39 (70,0 mg, 27%) como um sólido ama- relo. Composto 40 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-N- metanossulfonilpirrolidina-3-carboxamida

R R O sos E & [2035416-78-3] 4o

[00158] Uma mistura de ácido (3S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1- metil-1,2,3 ,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-i1)-3-fluorofenil)pirrolidina-3-carboxílico [2035416-78-3] (200 g, 371 umol), e CDI (180 mg, 1,411 mmol) em MeCN (5 mL) foi agitada à ta durante 2 h. DBU (221 uL, 1,48 mmol) e metanossulfonamida [3144- 09-0] (141 mg, 1,48 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 80 ºC por 16 h. Salmoura, solução aquosa de HCl a IN e EtOAc foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de água e salmoura (1:1), secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzi- da. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (C18 esférica, pum, 40 g YMC-ODS-25, carregamento a seco (Celiteº), gradiente da fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 85:15 a 45:55). As fra- ções contendo o produto foram combinadas e foi adicionada uma so- lução aquosa IN de HCI e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída. A fase orgânica foi lavada com salmoura, se- ca sobre MgSO:, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A mistura foi purificada por LC preparativa (C18 esférica 25 um, 40 g YMC-ODS- 25, carregamento a seco (Celiteº), gradiente de fase móvel (NHHCO;3 0,2% aq.) / MeCN de 75:25 a 50:50). O resíduo (182 mg) foi dissolvido em MeCN (5 mL) e foi adicionado CDI (180 mg, 1,11 mmol). A mistura foi agitada à ta durante 2 h e foram adicionados DBU (221 uL, 1,48 mmol) e metanossulfonamida (141 mg, 1,48 mmol). A mistura reacio- nal foi agitada a 80 ºC por 16 h. Foi adicionado salmoura, uma solução aquosa de HCl IN e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de água e salmoura (1:1), secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzi- da. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (C18 esférica, pum, 40 g YMC-ODS-25, carregamento a seco (Celiteº), gradiente da fase móvel: (NH«HCO; 0,2% aq.) / MeCN de 85:15 a 45:55) para dar após liofiização o composto 40 (131 mg, 57%) como um sólido amarelo. Composto 41 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2- c]piridina-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-N- metanossulfonilpirrolidina-3-carboxamida N ã N i FR) 80ºC, 16h fr) [2035416-65-8] a

[00159] Uma mistura de ácido (3S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(4*R)-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina-S-carbonil]pirazolo[1,5- a]lpirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidina-3-carboxílico [2035416-65-8] (153 g, 0,28 mmol), e CDI (54,6 mg, 0,34 mmol) em MeCN (3 mL) foi agitada à ta durante 2 h. DBU (62,8 uL, 0,42 mmol) e metanossulfo- namida [3144-09-0] (40,0 mg, 0,42 mmol) foram adicionados. A mistu- ra resultante foi agitada a 80 ºC por 16 h. Foram adicionadas salmou- ra, uma solução aquosa IN de HCI e DCM. As camadas foram sepa- radas e a fase aquosa foi extraída com DCM (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de água e salmoura (1:1), secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pres- são reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv”"", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 99:1). O resíduo foi cristalizado em MeOH, filtrado e seco sob alto vácuo a 50 ºC por 18 h para dar o composto 41 (93 mg, 53%) como um sólido amarelo. Esquema Geral

E 2 R " Í ÍD-Os R A! + SS e) Pdciídtbpf) Os CS ? O Ré N KsPOs R =| Rº dioxano:H,O R 80ºC Req o ha QT ( fa o & & & IR? = ciclopropila ou 2-piridina Composto 84 É ã O DO. & x e megaman o A. —— Rr K;PO, = ta, 3h & aoransio & mino oo sómin neo nos

AR LP xs milbõio ones) Su NIE Ses DMF. N. p um E & &. mo Síntese do intermediário 1168 ANN, RR RR 9 o 2 ' No . NO 2 1950739-21-6] LioH.H,O Ss = 2 —— 2 Ç vo A RDO Tm QD Ha [1224740-13-9] no n72

H N. [3 í É & Dá

E NT [84010-66-2] Der FOOD ox, HATU, DIPEA N.

DMF ta, 16h ” nes

Intermediário 171 2-Bromo-7-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carboxilato de metila í bh

NÃ n7

[00160] Uma mistura de 2-hidróxi-4-0x0-4- (piridin-2-il)but-2-enoato de metila [1224740-13-9] (730 mg, 3,52 mmol) e 3-bromo-1H-pirazol-5- amina [950739-21-6] (628 mg, 3,88 mmol) em MeOH (17 mL) foi agi- tada sob refluxo por 18 h. A mistura reacional foi arrefecida à ta e o precipitado foi filtrado, lavado com MeOH e seco. O resíduo (546 mg) foi purificado através de SFC aquiral (fase estacionária: Lux Cellulose- um 250*30 mm, fase móvel: CO> a 60%, MeOH a 40%) para for- necer o intermediário 1171 (147 mg, 13%) como um sólido amarelo. Intermediário 172 Ácido metil 2-bromo-7-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carboxí- lico (

N

H n72

[00161] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (21,1 mg, 883 umol) a uma solução do intermediário 1171 (147 mg, 0,44 mmol) em THF (5 mL) e H2O (2,5 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 4 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO. a 10% até pH 3 e a mistura foi diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a fa- se orgânica foi lavada com salmoura e H2O (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada até a secura para fornecer o intermediá- rio 1172 (134 mg, 95%) como um sólido amarelo.

Intermediário 1168 (1R)-2-[2-Bromo-7 -(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

RR Ne

E & 168

[00162] Foi adicionado HATU (207 mg, 546 umol) a uma mistura do intermediário 1172 (134 mg, 420 umol), (1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina [84010-66-2] (68,0 mg, 462 umol) e DIPEA (220 uL, 1,26 mmol) em DMF (3,8 mL). A mistura reacional foi agitada à ta du- rante 16 h. A mistura reacional foi diluída com H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgâà- nicos combinados foram lavados com salmoura (3 vezes), secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados até à secura. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g Gra- ceResolv'Y, carregamento a seco (SiOH), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 60:40) para fornecer o intermediário 1168 (113 mg, 60%) como um sólido amarelo. Síntese do composto 84 Intermediário 1169 (3S)-1-(3-fluoro-4-(5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-7-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilYfenil)pirrolidina-3- carboxilato de metila Lob

FAN Í NO RAND fr O o S 169

[00163] Um tubo selado foi carregado com o intermediário 1168 (98,0 mg, 219 umol), (3S)-1-[3-fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]pirrolidina-3-carboxilato de metila [2035422-46-7] (84,0 mg, 0,24 mmol), fosfato de potássio tribásico (141 mg, 0,67 mmol), 1,4- dioxano (3,2 mL) e H2O (0,6 mL) e purgado com nitrogênio. O dicloreto de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio (14,5 mg, 22,3 umol) foi adicionado e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. À mistura reacional foi aquecida a 80 ºC usando um micro-ondas de mo- do único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 30 min. A mistura reacional foi combinada com outra fração (15 mg, 33,5 umol) e diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram se- paradas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g Gra- ceResolv'Y, carregamento a seco (SiOH), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 70:30 a 0:100) para fornecer o intermediário 1169 (113 mg, 75%) como uma espuma laranja. Intermediário 170 Ácido (3S)-1-(3-fluoro-4-[5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-7-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)Yfenil )pirrolidina-3- carboxílico >

FE o. DIO & o 1170

[00164] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (13,7 mg, 574 pmol) a uma solução do intermediário 1169 (113 mg, 191 umol) em THF (1,2 mL) e H2O (0,6 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 3 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO. a 10% até pl 3 ea mistura foi diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura e H2O (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada até a secura para fornecer o intermediá- rio 1170 (117 mg, quant., 95% de pureza) como um sólido laranja. Composto 84 (3S)-1-(3-fluoro-4-(5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-7-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilYfenil)pirrolidina-3- carboxamida í Db

NÇÃZ —N ã

ESSA 84

[00165] Uma mistura do intermediário 1170 (117 mg, 193 umol, 95% pureza), HATU (110 mg, 289 umol) e DIPEA (100 uL, 578 umol) em DMF (1,9 mL) foi agitada à ta durante 10 min. Foi adicionado amônia (30% em H2O, 365 uL, 5,78 mmol) e a mistura reacional foi agitada à ta durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura (duas vezes), seca sobre MgSO:;, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradi- ente de fase móvel: heptano / EtOAc de 50:50 a 0:100). O resíduo (88 mg) foi purificado por fase reversa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC- ODS-25, cargamento seco (Celiteº), gradiente da fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 65:35 a 0:100). As frações contendo o pro- duto foram combinadas, concentradas até à secura e coevaporadas com MeOH e MeCN (duas vezes). O sólido foi seco sob alto vácuo a 60 ºC por 16 h para dar o composto 84 (58 mg, 52%) como um sólido laranja.

Composto 42 e Composto 43

R e A (S): 150 So PdACI2(dtbpt) N. não fa K;PO, (2) & dioxano:H20 & [2035420-09-6] es (R): 42 (S): 43 Síntese dos intermediários 149 e I50 Pd(OAc), Br AOL" K;PO,, TTBP.HBF, + ” . TT | : DO "Os OA 160811-18-9] (R): [1024038-31-0] (R 151 (8): [1024038-33-2] (Sx:152 LioHH,O sock sia O . — + . Tm DAM, Tm AU, (R): 153 (Ri: 155 (Sk: 154 (S): 158 ' q NHa aq. THF Pda(dba);, XPhos ta, 2h HH, KOAc NH; (Rx ls7 dioxano (R): l4o (SH 158 110ºC, 18h (8): 150 Intermediário 151 2-[(3R)-1-(4-Cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilJacetato de metila

R O o et, 151

[00166] Um tubo de Schlenk foi carregado com 4-bromo-1-cloro-2- fluorobenzeno [60811-18-9] (1,02 mL, 8,35 mmol), fosfato de potássio tribásico (4,73 g, 22,3 mmol), cloridrato de (3R)-3-pirrolidinilacetato de metila [1024038-31-0] (1,00 g, 5,57 mmol) e 1,4-dioxano (45 mL) e purgado com nitrogênio por 5 min. Foram adicionados tetrafluorobora- to de tri-terc-butilfosfônio (0,16 g, 0,56 mmol) e acetato de paládio (62,5 mg, 0,28 mmol) e a mistura reacional foi purgada com nitrogênio por 2 min. A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgâà- nicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g GraceResolv”"", injeção líquida (DCM / heptano), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 80:20 a 60:40) para fornecer o intermediário 151 (880 mg, 58%) como um óleo incolor. Intermediário 152 2-[(3S)-1-(4-Cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilJacetato de metila

FR o 152

[00167] O intermediário 152 foi sintetizado a partir de 4-bromo-1- cloro-2-fluorobenzeno [60811-18-9] e cloridrato de (3S)-3-pirrolidinila- cetato de metila [1024038-33-2] de acordo com o procedimento relata- do para a síntese do intermediário 151. A mistura em bruto foi purifica- da por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g GraceResolv'Y, carregamento a seco (SiOH), fase móvel: heptano / EtOAc 80:20) para fornecer o intermediário 152 (830 mg, 55%) como um óleo incolor. Intermediário 153 Ácido 2-[(3R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilJacético

R AD Ol,

H 153

[00168] O intermediário I51 (880 mg, 3,24 mmol) foi solubilizado em THF (10 mL) e uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (680 mg, 16,2 mmol) em H2O (5 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada à ta durante 3 dias. Uma solução aquosa a 10% de KHSO,. e EtOAc foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário 153 (840 mg, quant.) como um sólido branco. Intermediário 154 Ácido 2-[(3S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilJacético

R ADORA

H 154

[00169] O intermediário 154 foi sintetizado a partir do intermediário 152 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

153. O intermediário 154 (800 mg, quant.) foi obtido como um sólido branco. Intermediário 155 Cloreto de 2-[(3R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilJacetila

F ADI, 155

[00170] Cloreto de tionila (307 uL, 4,24 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 153 (840 mg; 3,26 mmol) em DCM (30 mL). À mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 90 min. À mistura foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer o intermedi- ário 155 (900 mg, quant.). O produto foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Intermediário 156 Cloreto de 2-[(3S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilJacetila

E o VOA, | 156

[00171] O intermediário 156 (856 mg, quant.) foi sintetizado a partir do intermediário 154 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário 155. Intermediário 157 2-[(3R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilJacetamida

R AD Uel

AN 1587

[00172] Amônia (28% em H2O, 30 mL, 444 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 155 (900 mg, 3,26 mmol) em THF (30 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 2 h. A mistura reacio- nal foi diluída com salmoura e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgâà- nicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC prepa- rativa (SIOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH / NH;3 aq. de 100:0:0 a 90:10:1) para fornecer o intermediário 157 (588 mg, 63%, 90% de pu- reza) como um sólido branco. Intermediário 158 2-[(3S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilJacetamida

R

DO NH, 158

[00173] O intermediário 158 foi sintetizado a partir do intermediário

156 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

157. O intermediário 158 (741 mg, 85%, 91% de pureza) foi obtido co- mo um sólido branco. Intermediário 149 2-[(3R)-1-[3-Fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin- 3-iljacetamida

E % o DOU, 149

[00174] Um tubo selado foi carregado com o intermediário 157 (541 mg, 2,11 mmol), bis(pinacolato)diboron (0,64 g, 2,53 mmol), sal de po- tássio do ácido acético (0,41 g, 4,22 mmol) e 1,4-dioxano (14 mL) e purgado com nitrogênio por 10 min. Adicionou-se XPhos (301 mg, 0,63 mmol) e tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (193 mg, 0,21 mmol) e a mistura reacional foi purgada com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 110 ºC por 18 h. A mistura reacional foi filtrada sobre Celiteº. Adicionou-se água e EtOAc e salmoura ao filtrado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv”', car- regamento a seco (SiOH), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH / NH;3 aq. de 100:0:0 a 90:10:1) para fornecer o intermediário 149 (587 mg, 67%, 84% de pureza) como um sólido cinzento. Intermediário 150 2-[(3S)-1-[3-Fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin- 3-iljacetamida

FE NH? 150

[00175] O intermediário 150 foi sintetizado a partir do intermediário 158 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

149. O intermediário 150 (935 mg, 77%, 83% de pureza) foi obtido co- mo um sólido cinzento.

Síntese dos compostos 42 e 43 Composto 42 2-[(38R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2- c]lpiridina-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin- 3-iljacetamida < | OSADOs É o v WO AN CR) & S 42

[00176] Um tubo selado foi carregado com 2-bromo-7-ciclopropil-5- [(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina-5- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina [2035420-09-6] (200 mg, 0,479 mmol), intermediário 149 (278 mg, 0,67 mmol, 84% de pureza), fosfato de potássio tribásico (305 mg, 1,44 mmol), 1,4-dioxano (6 mL) e HO (2 mL) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado [1,1"-Bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (31,2 mg, 47,9 umol) e a mistura reacional foi purgada com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 80 ºC por 2 h. A mistura reacional foi filtrada sobre Celiteº. Adicionou- se água e EtOAc e salmoura ao filtrado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos or- gânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC prepa- rativa (SIOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH / NH;3 aq. de 100:0:0 a 96:4:0,4). O resíduo foi coevaporado com MeOH e triturado com MeOH. O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 24 h para dar o composto 42 (115 mg, 43%) como um sóli- do amarelo. Composto 43 2-[(38S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2- c]lpiridina-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin- 3-iljacetamida

E PN N NH,

N (*R) > & 43

[00177] O composto 43 foi sintetizado a partir de 2-bromo-7- ciclopropil-5-[(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina-5- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina [2035420-09-6] e intermediário 150 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto 42. O composto 43 (161 mg, 60%) foi obtido como um sólido amarelo. Composto 44 e Composto 45

R DO Qu

FR N. PdCl(dtbpf) N. (E K3PO, CR) Y [2035420-09-6] 19, 80 ºC, 30 min CR;R): 44 (RS): 45 Síntese dos intermediários 159 e 160:

nPAQAN TRoxano * l6os1118O] — [111926588] e 162 ã LioH.HO ú soc, ã NH; aq. Se Ss Sis OQ E, DO lj Es neto Es Intermediários 161 e 162 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilato de (*R)-metila 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilato de (*S)-metila

R R 161 162

[00178] Um tubo selado foi carregado com 4-bromo-1-cloro-2- fluorobenzeno [60811-18-9] (4,0 mL, 32,8 mmol), fosfato de potássio tribásico (15,3 g, 72,3 mmol), 3-metilpirrolidina-3-carboxilato de metila [1111943-58-8] (3,45 g, 24,1 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc- butilfosfônio (638 mg, 2,20 mmol) e 1,4 dioxano (163 mL) e purgado com nitrogênio (3 vezes). Foi adicionado acetato de paládio (247 mg, 1,10 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 16 h. A mis- tura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram sepa- radas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 120 g GraceResolv”", injeção líquida (heptano), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 70:30). Os enantiômeros (3,81 g) foram separados via SFC quiral (Fase estacionária: Whelk O1 (S,S), 5 um,

250*21,1 mm), Fase móvel: CO>, a 90%, MeOH a 10%) para fornecer 161 (1,7 g, 26%) como um óleo incolor e 162 (1,67 g, 26%) como um óleo incolor. Intermediário 163 Ácido (3*R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico

FR 63

[00179] Em um tuco selado foi adicionado hidróxido de lítio mono- hidratado (344 mg, 8,19 mmol) a uma solução do intermediário 161 (445 mg, 1,64 mmol) em THF (13 mL) e H2O (6,5 mL). A mistura reaci- onal foi agitada à ta durante 20 h. Adicionou-se uma solução aquosa a % de KHSO,. e ETOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo (465 mg) foi absorvido em Et2O e evapo- rado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário 163 (415 mg, 98%). Intermediário 164 Ácido (3* S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico

R 164 y

[00180] O intermediário 164 foi sintetizado a partir do intermediário 162 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

163. O intermediário 164 (395 mg, 99%) foi obtido como um sólido ama- relo. Intermediário 165 Cloreto de (3*R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidina-3-carbonila

FE 165 º

[00181] Cloreto de tionila (145 uL, 2,00 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 163 (395 mg; 1,53 mmol) em DCM (14 mL). À mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A mis- tura foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário 165 (423 mg, quant.). O produto foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Intermediário 166 Cloreto de (3* S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidina-3-carbonila

R 166 9

[00182] O intermediário 166 foi sintetizado a partir do intermediário 164 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

165. O intermediário 166 (401 mg, quant.) foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. Intermediário 167 (3*R)-1-(4-Cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidina-3-carboxamida

FR OD rw o 67

[00183] —“Amônia (28% em H2O, 14 mL, 207 mmol) foi adicionado a uma solução de intermediário 165 (423 mg, 1,53 mmol) em THF (14 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 2 h. A mistura reacio- nal foi diluída com salmoura e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgâà-

nicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por LC prepa- rativa (SIOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH / NH;3 aq. de 100:0:0 a 90:10:1) para fornecer o intermediário 167 (286 mg, 73%) como um só- lido amarelado. Intermediário 168 (3*S)-1-(4-Cloro-3-fluorofenil)-3-metilpirrolidina-3-carboxamida

FR e NH,

Y 168

[00184] O intermediário 168 foi sintetizado a partir do intermediário 166 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

167. O intermediário 168 (259 mg, 69%) foi obtido como um sólido ama- relado. Intermediário 159 (3*R)-1-[3-Fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3- metilpirrolidina-3-carboxamida

FE

O 159

[00185] Um tubo selado foi carregado com o intermediário 167 (286 mg, 1,11 mmol), bis(pinacolato)diboron (567 mg, 2,23 mmol), sal de potássio do ácido acético (219 mg, 2,23 mmol) e 1,4-dioxano (10 mL) e foi purgado com nitrogênio. Foram adicionados tris(dibenzilidenace- tona)dipaládio (102 mg, 0,11 mmol) e XPhos (159 mg, 0,33 mmol) e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 110 ºC por 18 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc

(duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão re- duzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH ir- regular, 15-40 um, 24 g Graceº, carregamento a seco (Celiteº), gradi- ente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 95:5) para fornecer o in- termediário 159 (393 mg, 73%, 72% de pureza) como um óleo amare- lado que cristalizou em repouso. Intermediário 160 (3*S)-1-[3-Fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3- metilpirrolidina-3-carboxamida o. S

LO 160

[00186] O intermediário 160 foi sintetizado a partir do intermediário 168 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

159. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregu- lar, 15-40 um, 24 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DCM / MeOH de 100:0 a 95:5) para fornecer o intermediário 160 (449 mg, 89%, 70% de pureza) como um óleo amarelado que cristali- zou em repouso. Síntese dos compostos 44 e 45 Composto 44 (3*R)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c] piridina-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-3-metil- pirrolidina-3-carboxamida

F o. DIO lew ) º 44

[00187] Um tubo selado foi carregado com 2-bromo-7-ciclopropil-5- [(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina-5-carbonil]pirazolo [1,5-a]pirimidina [2035420-09-6] (248 mg, 0,59 mmol), intermediário 159 (345 mg, 0,71 mmol, 72% de pureza), fosfato de potássio tribásico (431 mg, 2,03 mmol), 1,4-dioxano (11 mL) e H2O (4 mL) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado [1,1'-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (42,7 mg, 65,4 umol) e a mistura foi purgada com nitro- gênio. A mistura reacional foi aquecida a 80 ºC usando um micro- ondas de modo único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 30 min. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi la- vada com salmoura, seca em MgSO:, filtrada e concentrada sob pres- são reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv”"", gradiente de fase mó- vel: heptano / (EtOAc/MeOH 9:1) de 70:30 a 50:50). O resíduo foi tritu- rado com pentano e o sólido foi filtrado e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 30 h para dar o composto 44 (193 mg, 58%) como um sólido amarelo. Composto 45 (3*S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c] piridina-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-3-metilpir- rolidina-3-carboxamida . R o: DO O Tem. & o $ Ss 45

[00188] O composto 45 foi sintetizado a partir de 2-bromo-7-ciclo- propil-5-[(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina-5S-carbonil] pirazolo[1,5-a]pirimidina [2035420-09-6] e intermediário 160 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto 44. O com- posto 45 (275 mg, 71%) foi obtido como um sólido amarelo. Composto 46 EN o ENA SS = 169 E <S NH; PdClz(dtbpf) N. $ 80ºC,2h CI 12035420-09-6] 46 Síntese do intermediário 169

R R LioHHãO soci, O — Ox — % N THF:H;O H DCM MF 1a 24h ta, 10 min [2035422-44-5] 170 mm ts Dk THF er QNH, Pdz(dba)3, XPhos B Q NH, ta, 15 min KOAc m 100 18h o Intermediário 170 Ácido (3S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidina-3-carboxílico

R OD“ or

O I70

[00189] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (3,34 9, 79,6 mmol) a uma solução de (3S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidina-3- carboxilato de metila [2035422-44-5] (4,10 g, 15,9 mmol) em THF (100 mL) e H2O (50 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 24 h. Adicionou-se uma solução aquosa a 10 % de KHSO,. e ETOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para proporcio-

nar o intermediário 170 (3,8 g, 98%) como um sólido laranja. Intermediário 171 Cloreto de (3S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidina-3-carbonila

R Ds. 71 9

[00190] Cloreto de tionila (77,4 ul, 1.0.7 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 170 (200 mg; 0,82 mmol) em DCM (8 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 10 min e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário 171 (215 mg, quant.). Intermediário 172 (3S)-1-(4-Cloro-3-fluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida

R O Os E 172 º

[00191] —Amônia (28% em H2O, 120 mL, 1,77 mol) foi adicionado a uma solução de intermediário 171 (3,23 g, 12,3 mmol) em THF (120 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 15 min. A mistura re- acional foi diluída com salmoura e EtOAc. As camadas foram separa- das e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:,, filtrados e evapora- dos sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 80 g GraceResolv”', injeção líqui- da (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 96:4) para fornecer o intermediário 172 (2,38 g, 80%) como um sólido branco. Intermediário 169 (3S)-1-[3-Fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidina-3- carboxamida o R L-D-Oem. 169

[00192] Um tubo selado foi carregado com o intermediário 172 (3,22 9, 13,3 mmol), bis(pinacolato)-dibroron (6,75 g, 26,6 mmol) e acetato de potássio (2,61 g, 26,6 mmol) em 1,4-dioxano (115 mL) e purgado com nitrogênio. Foram adicionados tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (1,22 g, 1,33 mmol) e XPhos (1,90 g, 3,98 mmol) e a mistura foi pur- gada com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 110 ºC por 18 h. A mistura reacional foi filtrada sobre Celiteº. EtAc, salmoura e H2O fo- ram adicionados ao filtrado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtra- dos e concentrados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi puri- ficada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 80 g Graceº, inje- ção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 96:4) para dar o intermediário 169 (5,24 9, 78%, 66% de pureza) como um óleo incolor. Síntese do composto 46 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(4R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c] piridina-5-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidina- 3-carboxamida

R

N fa

[00193] Um tubo selado foi carregado com 2-bromo-7-ciclopropil-5- [(4*R)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina-5-carbonil]pirazolo [1,5-a]pirimidina [2035420-09-6] (200 mg, 0,48 mmol), intermediário 169 (291 mg, 0,58 mmol, 66% de pureza), fosfato de potássio (0,31 9,

1,44 mmol), 1,4-dioxano (5 mL) e H2O (1,5 mL) e purgado com nitro- gênio. Foi adicionado [1,1'-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno] dicloropa- ládio (23,4 mg, 35,9 umol) e a mistura foi purgada com nitrogênio. À mistura reacional foi agitada a 80 ºC por 2 h. A mistura reacional foi filtrada sobre Celiteº. Adicionou-se água e EtOAc e salmoura ao filtra- do. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A mistu- ra em bruto foi purificada por LC preparativa (SIOH irregular, 15-40 pum, 80 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DCM / MeOH de 100:0 a 96:4). O resíduo foi coevaporado com MeOH e triturado em MeOH. O sólido foi separado por filtração, lavado com MeOH e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 24 h para dar o compos- to 46 (210 mg, 80%) como um sólido amarelo. Composto 47 Síntese do intermediário 173 1) (COC)z DCM, 1d “Cc parata neo PEER No bscmrad, ten Po

LT E OM E O 0ºc parata, 72h Neon F [1583-88-6] [105871-02-1] - 174 os para refiaro, 16h [269402-41-7] - 175 1) Hz, PAIC H H ão fo o ta 1bar6h sr o LO 2) SFC quiral F ao o ç no nm m do sm Z SD K F e.Hci ta 20h GC 12035418-56-2) n6 E nm

Intermediário 174 N-[2-(4-Fluorofenil)etiJacetamida

N

LT I74

[00194] — Adicionou-se cloreto de acetila (0,27 mmol, 20,0 mL) gota a gota a uma mistura de 2-(4-fluoro-fenil)etilamina [1583-88-6] (34,6 9, 249 mmol) e EtsN (52,0 mL, 373 mmol) em DCM (200 mL) a 0 ºC. À mistura resultante foi agitada à ta durante 72 h. A mistura reacional foi diluída com DCM. A mistura foi lavada com uma solução aquosa a 10% de NaHCO;, salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada e o solvente foi remo- vido sob vácuo para fornecer o intermediário 174 (48,2 g, quant.). Intermediário 175 7-Fluoro-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina 2N rs 175

[00195] Cloreto de oxalila (2.0 M em DCM, 67,5 mL, 135 mmol) e cloreto de oxalila puro (11,5 mL, 136 mmol) foram adicionados gota a gota a uma solução do intermediário 174 (48,2 g, 266 mmol) em DCM (2,7 L) a 10 ºC. A mistura resultante foi agitada à ta durante 30 min e arrefecida a -10 ºC. Cloreto de ferro (III) [7705-08-0] (52,0 g, 0,32 mol) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi agitada à ta durante 16 h. A mistura reacional foi extinta pela adição de uma solução aquo- sa de HCI 3N e diluída com DCM. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (duas vezes). Os extratos orgâni- cos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo (59,2 g) foi dissolvido em MeOH (2,4 L)

e ácido sulfúrico (2,26 mol, 120 mL) foi adicionado gota a gota cuida- dosamente a O ºC. A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 16 h. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e foi adicionada uma solução aquosa de HCI 3N. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquo- sa de HC1 3N (uma vez). Os extratos aquosos combinados foram ba- sificados com amônia (28% em H2O) e extraídos com DCM (duas ve- zes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer o interme- diário 175 (34,3 g, 63%, 80% de pureza). Intermediários 176 e 177 Cloridrato de (1*R)-7-Fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Cloridrato de (1*S)-7-Fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina N mn AN TR) (K) O eHcl Or 176 177

[00196] Areação foirealizada em 2 lotes de 84 mmol de 175.

[00197] A uma solução do intermediário 175 (17,2 g, 84,0 mmol, 80% de pureza) em EtOH (500 mL) foi adicionado Pd/C (10% em pe- so, 1,80 g, 1,70 mmol). A mistura reacional foi agitada à ta sob atmos- fera de H2 (1 bar) por 6 h. Os dois lotes foram combinados. A mistura reacional foi filtrada sobre Celite? e HCI (3,0 M em CPME, 67,2 mL, 0,20 mol) foi adicionado ao filtrado a O ºC. A mistura resultante foi agi- tada à ta durante 5 min e evaporada até a secura. O resíduo foi tritura- do em Et2O e o sólido foi removido por filtração para dar uma mistura de enantiômeros (33 g) como um sólido branco. Os enantiômeros fo- ram separados através de SFC quiral (Fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 um 250*30 mm, Fase móvel: CO> a 78%, i-PrOH a 22% (i- PrNH>2 a 1,0%)) para fornecer 176 (11,59) e 177 (15,5g). O intermediá- rio 176 foi absorvido em HCI (3,0 M em CPME, 25 mL) e EtOH (10 mL).

A suspensão resultante foi agitada por 5 min e Et2O foi adicionado (200 mL). O sólido foi separado por filtração e seco para dar o inter- mediário 176 (10,5 g, 31%). O intermediário 177 foi absorvido em DCM e solução aquosa de NaOH a 1M. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (uma vez). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtra- dos e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo (11,1 g) foi dissol- vido em EtoOH (100 mL) e HCI (3,0 M em CPME, 25 mL) foi adicionado a 0 ºC. A mistura foi evaporada até à secura. O sólido foi triturado com Et2O, filtrado e seco para dar o intermediário 177 (11,6 9, 34%). Intermediário 173 (1*R)-2-(2-Bromo-7 -ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil)-7- fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

N F 73

[00198] A uma mistura de 2-bromo-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimi- dina-5-carboxilato de potássio [2035418-56-3], intermediário 176 (2,46 9, 12,3 mmol) e DIPEA (4,90 mL, 28,4 mmol) em DMF (54 mL) foi adi- cionado HATU (5,34 g, 14,1 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 20 h. Adicionou-se uma solução aquosa sa- turada de NaHCO;, salmoura e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com salmoura (4 vezes), secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 220 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 60:40). Uma primeira fração do intermedi-

ário puro 173 (1,20 g, 30%) foi obtida, enquanto a segunda fração con- tendo impurezas foi purificada novamente por LC preparativa (SiOH irregular, 40 um 120 g, fase móvel: DCM a 100%). Uma segunda co- lheita do intermediário 173 (1,3 g, 32%) foi isolada. O intermediário 173 (2,50 g, 62%) foi obtido como uma espuma branca. Síntese do composto 47 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1*R)-7-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil) pirrolidi- na-3-carboxamida

R SED CR E.

[00199] Um tubo selado foi carregado com (1*R)-2-(2-bromo-7- ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil)-7-fluoro-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina 173 (200 mg, 0,47 mmol), intermediário 169 (283 mg, 0,56 mmol), fosfato de potássio tribásico (297 mg, 1,40 mmol), 1,4-dioxano (5 mL) e H2O (1,5 mL) e purgado com nitrogênio. Foi adi- cionado [1,1'-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (22,8 mg, 34,9 umol) e a mistura foi novamnete purgada com nitrogênio. A mistu- ra reacional foi agitada a 80 ºC por 2 h. A mistura reacional foi filtrada sobre Celiteº. Adicionou-se água e EtOAc e salmoura ao filtrado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 80 9g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 96:4). As frações puras foram combinadas enquanto as frações contendo impurezas foram submetidas a uma segunda puri- ficação por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 80 g GraceRe-

solvTY, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 98:2). O resíduo foi coevaporado com MeOH e triturado em MeOH. O sólido foi separado por filtração, lavado com MeOH e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 24 h para dar o composto 47 (185 mg, 71%) como um sólido amarelo. Composto 48

R RO -t À

N N 179 nN N. ————-... N. o PACLIGIDP fo PO, dioxano:H30 Ç ns 0º, 2h & 180

R LiOH.HzO N H — N. o. THEHO ? ta,3dias & as Síntese do intermediário 178 1) (cOoC); DCM, 10 ºC parata NH? SER te feio OI o ———> AAA 0ºC parata, 16h MeOH 0ºC para refluxo, 16 h [404-70-6] [125058-99-3] - 181 [1176414-50-8] - 182 1) Hz, PAdIC H H EtoH N. N. ta, 1 bar, 18h fo fo PD + 2) SFC quiral

F F 183 184 h HATU A An o DIPEA A K ta 18h e” [2035418-56-3] 183 78

Intermediário 181 N-[2-(3-Fluorofenil)etiJacetamida

N SY

É 181

[00200] Cloreto de acetila (16,0 mL, 225 mmol) foi adicionado gota a gota a O ºC a uma mistura de 3-fluorofenetilamina [404-70-6] (25,0 9, 180 mmol) e EtaN (38,5 mL, 270 mmol) em DCM (500 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 16 h. A reação foi extinta pela adição de uma solução aquosa de NaHCO;. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtrados e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o intermediário 181 (35,3 9, quant.) como um óleo amarelo. Intermediário 182 6-Fluoro-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina &

F 182

[00201] Em um reator encamisado de 5 L equipado com um termor- regulador e agitação mecânica, foi adicionado gota a gota cloreto de oxalila (2,0 M em DCM, 108 mL, 216 mmol) a uma solução do inter- mediário 181 (35,3 g, 180 mmol) em DCM (1,7 L) a 10 ºC. A mistura resultante foi agitada à ta durante 30 min e arrefecida a -10 ºC. Cloreto de ferro [7705-08-0] (35,0 g, 216 mmol) foi adicionado em porções. À mistura reacional foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi extinta pela adição de uma solução aquosa de HCI 3N e diluída com DCM. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com

DCM (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo (43,6 g) foi dissolvido em MeOH (1,6 L) em um reator revestido de 5 L equipado com termorregulador e agitação mecânica. Foi adicionado ácido sulfúrico (1,54 mol, 82,0 mL) gota a gota cuidadosamente a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 16 h. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e foi adicionada uma solução aquosa de HCI 3N. As camadas foram separadas e a fa- se orgânica foi lavada com uma solução aquosa de HC1 3N (duas ve- zes). Os extratos aquosos combinados foram basificados com amônia (28% em H2O) e extraídos com DCM (duas vezes). Os extratos orgã- nicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer o intermediário 182 (28,9 g, 90% de pureza). Intermediários 183 e 184 (1*R)-6-Fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (183) e (1*S)-6- fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (184) N md & Ç& 183 184

[00202] —EtOH (400 mL) e Pd/C (10%, 3,39 g, 3,19 mmol) foram car- regados em um balão Parr. Foi adicionada uma solução do intermediá- rio 182 (28,9 g, 159 mmol, 90% de pureza) em EtOH (500 mL). A rea- ção foi pressurizada com H2 a 1 bar e agitada à ta durante 18 h. A mis- tura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celiteº e lavada com MeOH. O filtrado foi tratado com HCI (3,0 M em CPME, 63,8 mL, 191 mmol) a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada à ta durante 5 min e evaporada até a secura. O resíduo foi triturado em Et2O e o sólido foi removido por filtração. O sólido foi purificado por LC preparativa (SiIOH irregular, 15-40 um, 330 g Graceº, carregamento a seco (CeliteO), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH / NH;3 aq. de 98:2:0,2 a 96:4:0,4) para fornecer uma mistura de enantiômeros (20,3 g). Os enantiômeros foram separados através de SFC quiral (Fase estacioná- ria: Chiralpak AD-H 5 um 250*30 mm, Fase móvel: CO», a 80%, i-PrOH a 20% (i-PrNH2 a 0,3%)) para fornecer 183 (9,73 g) e 184 (9,688 g). Os enantiômeros foram tratados separadamente. Os intermediários 183 e 184 foram dissolvidos em EtOAc e uma solução aquosa de NaHCO; foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram direcionados sobre MgSO:, filtrados e o solvente foi removido sob vácuo para dar os intermediários 183 (8,74 g, 32%) e 184 (8,34 g, 30%) como óleos inco- lores. Intermediário 178 (1*R)-2-(2-Bromo-7 -ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil)-6- fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

A S os =?

N PR) &.

[00203] Foi adicionado HATU (6,91 g, 18,2 mmol) a uma mistura de 2-bromo-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carboxilato de potás- sio [2035418-56-3] (3,23 g, 10,1 mmol), intermediário 183 (2,00 9, 12,1 mmol) e DIPEA (4,35 mL, 25,2 mmol) em DMF (50 mL). A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHCO;, salmoura, H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de salmoura e água (9:1) (3 vezes), secos sobre MgSO:, filtrados e lava- dos sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 80 g GraceResolv”"", injeção lí- quida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 70:30) para fornecer o intermediário 178 (4,5 g, quant.) como uma go- ma branca. Síntese do intermediário 179 2-[(3S)-1-[3-Fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin- 3-iljacetato de metila R Lstk R CH;COOK 152 (ooo h 179

[00204] “Um tubo selado foi carregado com o intermediário 152 (1,40 9, 5,15 mmol), bis(pinacolato)diboron (1,57 g, 6,18 mmol), sal de po- tássio do ácido acético (1,01 g, 10,3 mmol) e 1,4-dioxano (35 mL) e foi purgado com nitrogênio. Adicionaram-se XPhos (737 mg, 1,55 mmol) e tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (472 mg, 0,52 mmol) e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h e depois a 110 ºC por 2 h. A mistura reacional foi filtrada sobre uma almofada de Celiteº. Adicionou-se água e EtOAc e salmoura ao filtrado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. À mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15- 40 um, 80 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 95:5 a 80:20) para fornecer o intermediário 179 (1,1 g, 59%) como um sólido cinzento.

Síntese do composto 48 Intermediário 180 2-[(3S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1*R)-6-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3- fluorofenil)pirrolidin-3-ilJacetato de metila

R

N CR) & 180

F

[00205] “Um tubo selado foi carregado com o intermediário 178 (253 mg, 0,59 mmol), intermediário 179 (300 mg, 0,83 mmol), fosfato de po- tássio tribásico (376 mg, 1,77 mmol), 1,4-dioxano (7 mL) e H2O (2,5 mL) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado dicloreto de [1,1'-bis(di- terc-butilfosfino)-ferroceno]paládio (38,4 mg, 59,0 umol). A mistura re- acional foi purgada com nitrogênio e agitada a 80 ºC por 2 h. A mistura reacional foi filtrada sobre Celiteº. Adicionou-se água e EtOAc e sal- moura ao filtrado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados sob pressão redu- zida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregu- lar, 15-40 um, 24 g GraceResolv”", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 60:40) para fornecer o inter- mediário 180 (271 mg, 75%, 95% de pureza) como um sólido amarelo. Composto 48 (3aS,6aR)-6-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1*R)-6-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)- hexa-hidro-2H-furo[2,3-b]pirrol-2-ona

"s FR é o = 48

[00206] O intermediário I80 (271 mg, 0,44 mmol, 95% de purza) foi solubilizado em THF (5 mL) e uma solução de hidróxido de lítio mono- hidratado (92,2 mg, 2,19 mmol) em H2O (2,5 mL) foi adicionada. A mis- tura reacional foi agitada à ta durante 3 dias. Salmoura, uma solução aquosa a 10% de KHSO, e EtOAc foram adicionadas. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas ve- zes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purifi- cada por LC preparativa (SiOH regular, 30 um, 25 g de Interchimº, in- jeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc / ACOH de 90:10:0,25 a 60:40:1). O resíduo foi coevaporado com MeOH e tri- turado em MeOH. O sólido foi separado por filtração, lavado com MeOH e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 2 dias para fornecer um sólido branco (250 mg). O lote foi dividido em duas amostras A e B que foram purificadas independentemente por LC preparativa (fase estacionária: SiOH irregular 40 g, fase móvel: DOM a 98%, MeOH a 2%). O composto 48 foi seco sob alto vácuo para dar um sólido ama- relo (50 mg, 20%).

Esquema Geral w = " = & E & dioxano:HO 2 funtonatizado doa Areia sulfomida ...

Composto 49 Aos DO SS ÇO-O- o ss CDA Og So E dioxano:HzO0 [2035421-36-2] 1, 80 ºC, 30 min 4s Síntese do intermediário 185

R Rs No F K3CO; NBS TE Do E [1513-65-1] [1099646613] 186 187

R R LIOH.HO NH;3 aq. Emo Xe == AD Deu ta,16h Y ta 2h ! ss ss Intermediário 186 (3S)-1-(6-fluoropiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila

R

O NA e Sa o 186

[00207] Uma mistura de cloridrato de 2,6-difluoropiridina [1513-65- 1] (1,00 g, 8,69 mmol), cloridrato de (S)-3-metil pirrolidina-3-carboxilato [1099646-61-3] (1,58 g, 9,56 mmol) e carbonato de potássio (3,60 9, 26,1 mmol) em NMP (65 mL) foi agitado a 80 ºC por 18 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (5 vezes). Os extratos orgânicos foram combinados e o solvente foi removido sob pressão reduzida. À mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15- 40 um, 120 g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 50:50) para fornecer o intermediá- rio 186 (1,6 g, 82%) como um óleo incolor.

Intermediário 187 (3S)-1-(5-bromo-6-fluoropiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila

R a D-Ce o o 87

[00208] O intermediário I86 (1,60 g, 7,14 mmol) e NBS [128-08-5] (1,65 g, 9,28 mmol) em MeCN (36 mL) foram agitados à ta durante 18 h. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 80 g Gra- ceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 50:50) para fornecer o intermediário 187 (1,58 9, 61%, 84% de pureza) como um óleo incolor. Intermediário 188 Ácido (3S)-1-(5-Bromo-6-fluoropiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico

S N O Te OH (É 188 º

[00209] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (41,9 mg, 1,00 mmol) a uma solução do intermediário 187 (120 mg, 0,33 mmol, 84% de pureza) em THF (2,9 mL) e H2O (0,9 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 16 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO. a 10% até pH 6 e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 9g GraceResolv”, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: hepta- no / EtOAc / ACOH de 60:39:1 a 20:80:2) para fornecer o intermediário 188 (96 mg, quant.).

Intermediário 185 (3S)-1-(5-Bromo-6-fluoropiridin-2-il )pirrolidina-3-carboxamida

S N OD Og.

185

[00210] Uma mistura do intermediário 188 (96,3 mg, 0,33 mmol), HATU (165 mg, 0,43 mmol) e DIPEA (172 uL, 1,0 mmol) em DCM (1,9 mL) foi agitada à ta durante 1 h. Foi adicionado amônia (28% em H2O, 0,11 mL, 1,67 mmol) e a mistura reacional foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes), seca em MgSO:, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH regular, 30 um, 12 g de GraceResolv”", carregamento a seco (Celiteº), gradiente de fase mó- vel: DOM / MeOH / NH; aq. de 99:1:0,1 a 90:10:1). O resíduo foi sus- penso em DCM e filtrado para proporcionar o intermediário 185 (62 mg, 65%) como um sólido amarelo. Síntese do composto 49 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluorofenil-2-il)pirrolidina-3- carboxamida

S N o. ID Ae. & 49

[00211] Um tubo selado foi carregado com o intermediário 185 (62,0 mg, 0,22 mmol), (1R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina [2035421-36-2] (190 mg, 0,22 mmol, 52% de pureza), fosfato de potássio tribásico (137 mg, 0,65 mmol), 1,4-dioxano (2,2 mL) e HO (0,5 mL) e purgado com nitrogênio. O dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio (14,0 mg, 21,5 umol) foi adicionado e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80 ºC usando um micro-ondas de modo único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 30 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a fa- se orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO:, filtrada e eva- porada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH regular, 30 um, 24 g de Interchimº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / i-PrOH de 100:0 a 80:20). Uma segunda purificação foi realizada por LC preparativa (SiOH regu- lar, 30 um, 24 g de Interchimº, injeção líquida (DCM), gradiente de fa- se móvel: DCM / i-PrOH de 100:0 a 80:20). A mistura (79 mg) foi puri- ficada por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamento a seco (Celiteº), gradiente da fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 65:35 a 25:75). O resíduo foi retomado em MEeCN e DIPE, concentrado sob pressão reduzida e seco sob alto vá- cuo a 50 ºC durante 16 h para dar o composto 49 (70 mg, 60%) como um sólido branco. Composto 50

R Co-tk es IO dioxano: HO [2035421-36-2] 16, 80 ºC, 30 min so Síntese do intermediário 189 (3S)-1-(5-Bromo-6-fluoropiridin-2-il)- N-metilpirrolidina-3-carboxamida

R MeNH, R HATU, DIPEA =N Xe. am” O Ok 188 º i 189

[00212] Uma mistura do intermediário 188 (220 mg, 761 umol), HATU (434 mg, 1,14 mmol) e DIPEA (393 uL, 2,28 mmol) em DMF (21 mL) foi agitada à ta durante 1 h. Foi adicionada metilamina (2,0 M em THF, 1,9 mL, 3,81 mmol) e a mistura reacional foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHCO; a 1% (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC prepa- rativa (SIOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / i-PrOH de 100:0 a 80:20) para fornecer o intermediário 189 (220 mg, 96%), como um óleo amarelo. Síntese do composto 50 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluorofenil-2-il)- N-metilpirro- lidina-3-carboxamida

S N

ANN o. SIDO sx N o (R) & 50

[00213] “Um tubo selado foi carregado com o intermediário 189 (220 mg, 0,73 mmol), (1R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina [2035421-36-2] (538 mg, 0,73 mmol, 62% de pure-

za), fosfato de potássio tribásico (0,46 g, 2,18 mmol), 1,4-dioxano (5,0 mL) e H2O (1,3 mL) e purgado com nitrogênio. O dicloreto de [1,1"- bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio (47,5 mg, 72,8 umol) foi adici- onado e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80 ºC usando um micro-ondas de modo único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 30 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SIOH irregular, 30 um, 24 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / i-PrOH de 99:1 a 80:20). Uma segunda purifica- ção foi realizada por fase reversa (C18 esférica de 25 um, 40 g YMC- ODS-25, injeção líquida (MeCN / H2O), gradiente de fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 65:35 a 25:75). O resíduo foi recolhido em MEeCN. O sólido foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 16 h para fornecer o composto 50 (190 mg, 47%). Composto 51 LS . SD .. [2095421-36-2] ao o soma is)

R FR LSD e on oi, Bee ADO Tete & on NA õ 191 & 51 Intermediário 190 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluorofenil-2-il)pirrolidina-3- carboxilato de metila

R Ás, O

O FS 190

[00214] Um tubo selado foi carregado com o intermediário 187 (180 mg, 0,50 mmol, 84% de pureza), (1R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil- 1,3,2 -dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5S-carbonil]-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-36-2] (289 mg, 0,50 mmol, 69% de pureza), fosfato de potássio tribásico (323 mg, 1,52 mmol), 1,4-dioxano (5,5 mL) e H2O (1,4 mL) e purgado com nitrogênio. O di- cloreto de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio (33,2 mg, 50,9 umol) foi adicionado e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80 ºC usando um micro-ondas de modo único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada sob pres- são reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH regular, 30 um, 24 g GraceResolv”"", injeção líquida (DCM), gra- diente de fase móvel: heptano / EtOAc de 80:20 a 60:40) para fornecer o intermediário 190 (200 mg, 72%) como uma espuma amarela. Intermediário 191 Ácido (3S)-1-(5-f7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluorofenil- 2-il)pirrolidina-3-carboxílico Sd N S N OSAD-Os OH

N

E 191

[00215] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (45,4 mg,

1,08 mmol) a uma solução do intermediário 190 (200 mg, 361 umol) em THF (3,1 mL) e H2O (980 uL). A mistura reacional foi agitada à ta por 16 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO., a 10% até pH6 e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O, seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv'Y, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc / ACOH de 30:46,5:1,5 a 0:97,5:2,5 para fornecer o intermediário 191 (160 mg, 82%). Composto 51 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluorofenil-2-il)- N-metilsul- fonilpirrolidina-3-carboxamida

S N N o > (R) & 51

[00216] Uma mistura do intermediário 191 (160 mg, 260 umol) e CDI (57,2 mg, 0,35 mmol) em MeCN (3 mL) foi agitada à ta durante 2 h. Foram adicionados DBU (65,8 uL, 0,44 mmol) e metanossulfonamida [3144-09-0] (41,9 mg, 0,44 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80 ºC por 16 h. Foram adicionadas salmoura, uma solução aquosa a 1 N de HCl e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi ex- traída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de água e salmoura (1:1), secos so- bre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 9g GraceResolv”, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 92:8) para fornecer o composto 51 (60 mg, 33%),

como uma espuma amarela. Composto 86

R eo ; PdCchL(dtbpf) mes THF:HO & íto, & riek dioxano:H;O 10,80 6,30 min [2036421 367) nm Ns E : PPACA, DIPEA > NH MM dioxano Me o & oc paata 4h & Síntese do intermediário 1176 Me a * Ô ——=> DO «nor FOSNÓDE — MeCN a ta 18h Me: [1099646-61-3] [1184172-35-7] no

R

NBS =D MeCN ta 18h Me n7e Intermediário 179 (3S)-1-(6-Fluoro-4-metoxipiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila

FR

N Do 2 Me: 179

[00217] Uma mistura de 2,6-difluoro-4-metoxipiridina [1184172-35- 7] (100 mg, 689 umol), cloridrato de (S)-metil pirrolidina-3-carboxilato [1099646-61-3] (114 mg, 689 umol) e carbonato de potássio (286 mg, 2,07 mmol) em MeCN (6,9 mL) foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi filtrada sobre uma almofada de Celiteº e o filtrado foi con-

centrado em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 60:40) para for- necer o intermediário 1179 (68 mg, 38%) como um óleo amarelo. Intermediário 176 (3S)-1-(5-Bromo-6-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila ã N

DO n76

[00218] “Uma mistura do intermediário 1179 (425 mg, 1,67 mmol) e NBS (298 mg, 1,67 mmol) em MeCN (8,4 mL) foi agitada à ta durante 18 h. O solvente foi evaporado em vácuo. A mistura em bruto foi purifi- cada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g Graceº, inje- ção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 99:1 a 40:60) para fornecer o intermediário 1176 (556 mg, 87%). Síntese do composto 86 Intermediário 177 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluoro-4-metoxipiridin-2-il) pir- rolidina-3-carboxilato de metila

F

LSD N. a & n77

[00219] “Um tubo selado foi carregado com o intermediário 1176 (120 mg, 0,36 mmol), (1R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina [2035421-36-2] (236 mg, 0,36 mmol, 70% de pureza), fosfato de potássio tribásico (229 mg, 1,08 mmol), 1,4-dioxano (3,1 mL) e H2O (0,8 mL) e purgado com nitrogênio. O dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio (23,5 mg, 36,0 umol) foi adicionado e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80 ºC usando um micro-ondas de modo único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 30 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc. As camadas foram separa- das e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 80:20 a 20:80) para fornecer o intermediário 1177 (195 mg, 93%). Intermediário 178 Ácido — (3S)-1-(5-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluoro-4-metoxipiridin- 2-il)pirrolidina-3-carboxílico ã N x te [(R) & n78

[00220] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (41,9 mg, 1,00 mmol) a uma solução do intermediário 1177 (195 mg, 334 umol) em THF (2,9 mL) e H2O (0,9 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 16 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO, a 10% até pH 6 e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e con- centrados em vácuo para fornecer o intermediário 1178 (185 mg, 97%). Composto 86 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)pir-

rolidina-3-carboxamida

F

ANN AN o. DI gem N Me [(R) 86

[00221] “Uma mistura do intermediário 1178 (185 mg, 324 umol), clo- reto de amônio (69,4 mg, 1,30 mmol) e DIPEA (467 yL, 2,71 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) foi agitada a O ºC. PPACA (50% em peso de EtOAc, 463 uL, 778 umol) foi adicionado lentamente. A mistura reacio- nal foi agitada a O ºC durante 10 min e à ta durante 4 h. A mistura rea- cional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com uma solução aquosa a 10% de KHSO, e sal- moura, secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados em vácuo. A mistu- ra em bruto foi purificada por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamento a seco (Celiteº), gradiente da fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 75:25 a 35:65). O resíduo foi solubiliza- do em Et2O e evaporado em vácuo. O produto foi seco sob vácuo a 50 ºC por 72 h e a 65 ºC por 8 h para dar o composto 86 (100 mg, 54%). Composto 87 er a " a PeciIGIoO ão TERo & ineo te som & 2096421 962 nom sr mea

AA R COD Aa Cro DS Og & oc cpaata 16h & ne 7

Síntese do intermediário 1180

F OX NaH FONE MeCN FONTE ta 18h [3512-17-2] [109-86-4] 183

OP NH K,CO,. S o «HCl MeCN FOONOOF 80ºC, 18h ns83 [1099646-61-3]

R R = MeCN = ta, 18h ? 1184 1180 Intermediário 1183 2,6-Difluoro-4-(2-metoxietóxi)piridina

OX O

FONTE 183

[00222] A uma mistura de 2,4,6-trifluoropiridina [3512-17-2] (300 mg, 2,25 mmol) e 2-metóxi-etanol [109-86-4] (179 uL, 2,25 mmol) em MEeCN (9,4 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 90,2 mg, 2,25 mmol). A mistura reacional foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O, seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada em vácuo. A mistu- ra em bruto foi purificada por LC preparativa (SIOH irregular, 15-40 um, 24 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: hep- tano / EtOAc de 90:10 a 40:60) para fornecer o intermediário 1183 (230 mg, 54%). Intermediário 1184 (3S)-1-[6-Fluoro-4-(2-metoxietóxi)piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxilato de metila > Xv

PO Ea 184

[00223] Uma mistura do intermediário 1183 (230 mg, 1,22 mmol), cloridrato de (S)-metil pirrolidina-3-carboxilato [1099646-61-3] (201 mg, 1,22 mmol) e carbonato de potássio (504 mg, 3,65 mmol) em MeCN (12 mL) foi agitada a 80 ºC durante 18 h. A mistura reacional foi filtrada sobre uma almofada de Celiteº e o filtrado foi concentrado em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 60:40) para fornecer o inter- mediário 1184 (150 mg, 41%) como um óleo amarelo. Intermediário 1180 (3S)-1-[5-bromo-6-fluoro-4-(2-metoxietóxi)piridin-2-il]pirrolidina-3- carboxilato de metila

S N BA SN Ts

FPS / 80

[00224] Uma mistura do intermediário 1184 (150 mg, 503 mmol) e NBS (89,5 mg, 503 umol) em MeCN (2,5 mL) foi agitada à ta durante 18 h. O solvente foi evaporado em vácuo. A mistura em bruto foi purifi- cada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceRe- solv"", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtO- Ac de 90:10 a 40:60) para fornecer o intermediário 1180 (218 mg, 93%) como um óleo amarelo.

Síntese do composto 87 Intermediário 1181 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluoro-4-(2- metoxietóxi)pyridin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila ã N o. DID sa o Ú & nas

[00225] “Um tubo selado foi carregado com o intermediário 1180 (124 mg, 329 umol), (1R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina [2035421-36-2] (215 mg, 329 umol, 70% de pureza), fosfato de potássio tribásico (209 mg, 986 umol), 1,4-dioxano (2,8 mL) e H2O (0,7 mL) e purgado com nitrogênio. O dicloreto de [1,1'-bis(di-terc-butilfos- fino)ferroceno]paládio (21,4 mg, 32,9 umol) foi adicionado e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. A mistura reacional foi aqueci- da a 80 ºC usando um micro-ondas de modo único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 30 min. A mis- tura reacional foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes), seca com MgSO:, filtrada e evaporada em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 80:20 a 20:80) para fornecer o intermediário 1181 (185 mg, 90%). Intermediário 1182 Ácido — (3S)-1-(5-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluoro-4-(2-metoxietó- xi)pyridin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico

S N N. (R) & ns2

[00226] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (37,0 mg, 883 umol) a uma solução do intermediário 1181 (185 mg, 294 umol) em THF (2,6 mL) e H2O (0,8 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 16 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO., a 10% até pH6 e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e con- centrados para fornecer o intermediário 1182 (170 mg, 94%). Composto 87 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluoro-4-(2-metoxietóxi)piri- din-2-il)pirrolidina-3-carboxamida

F o: DID Og a L & SS) 87

[00227] “Uma mistura do intermediário 1182 (170 mg, 277 umol), clo- reto de amônio (17,8 mg, 332 umol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar- bodiimida (51,5 mg, 332 umol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (63,5 mg, 415 umol) em DMF (14 mL) foram agitados a O ºC. DIPEA (238 uL, 1,38 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura reacional foi agi- tada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reacional foi evaporada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em salmoura e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc.

Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por fase re- versa (Fase estacionária: YMC-actus Triart C18 10 um 30*150 mm, Gradiente de fase móvel: (NH«HCO; a 0,2% aq.) / MeCN de 70:30 a 30:70). O resíduo foi suspenso em MeCN (- 2 mL) e agitado sob reflu- xo até completa solubilização. A fonte de aquecimento foi parada e o balão foi deixado no banho de óleo com uma agitação suave enquanto ocorria a cristalização (4 h). O sólido foi separado por filtração, lavado com MeCN e seco sob vácuo a 50 ºC durante 18 h para dar o compos- to 87 (115 mg, 68%) como um sólido branco. Composto 52 2 dk Y Ex POOS 0 os o HoRHO E PACIIGIDRO E Be & ato & osstz 26 im, 80% 0,80 min "

R R

DME & . &. Síntese do intermediário 192 NBr Pd(OAc),, XantPhos — R Ss A Cs,CO; E O DZ * uv o oa ON Z s) É Ni 100º a h o [357927-50-5] [216311-80-3] 195

R

NBS AO =—. W / 3) MeCN $$ ta 18h o 192 Intermediário 195 (3S)-1-(4-fluoropiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila

FE CO 9 o To 195

[00228] Um tubo selado foi carregado com 2-bromo-4-fluoropiridina [357927-50-5] (200 mg, 1,14 mmol), cloridrato de (S)-metil pirrolidina- 3-carboxilato [216311-60-3] (188 mg, 1,14 mmol) e carbonato de césio (1,11 g, 341 mmol) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado 1,4- dioxano (9,2 mL) e a mistura foi desgaseificado com nitrogênio. Foram adicionados acetato de paládio (25,5 mg, 0,11 mmol) e XantPhos (65,8 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h. A mis- tura reacional foi vertida em água e a fase aquosa foi extraída com EtO- Ac e filtrada sobre Celiteº. O filtrado foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO:, filtrado e evaporado até à secura. A mistura em bruto foi purifi- cada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceRe- solv"", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtO- Ac de 90:10 a 40:60) para fornecer o intermediário 195 (32 mg, 13%) como um óleo incolor. Intermediário 192 (3S)-1-(5-bromo-4-fluoropiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila

R ADO (S) o

N T NR 192

[00229] “Uma mistura do intermediário 195 (60,0 mg, 268 umol) e NBS (47,6 mg, 268 umol) em MeCN (2,7 mL) foi agitada à ta durante 18 h. À mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi puri- ficado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv”, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 50:50) para fornecer o intermediário 192 (68 mg, 84%) como um óleo incolor. Síntese do composto 52 Intermediário 193 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-4-fluorofenil-2-il)pirrolidina-3- carboxilato de metila

O o Y N ss (R) & 193

[00230] Um tubo selado foi carregado com o intermediário 192 (234 mg, 0,77 mmol), (1R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina [2035421-36-2] (472 mg, 0,77 mmol, 75% de pureza), fosfato de potássio tribásico (492 mg, 2,32 mmol), 1,4-dioxano (7,8 mL) e HO (2,0 mL) e purgado com nitrogênio. O acetato de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio (50,3 mg, 77,2 umol) foi adicionado e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80 ºC usando um micro-ondas de modo único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 30 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com sal- moura, seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH regular, 30 um, 80 g Interchimº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 40:60 a 0:100) para fornecer o intermediário 193 (400 mg, 93%) como um óleo amarelo. Intermediário 194 Ácido — (3S)-1-(5-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-4-fluorofenil-2-il)pirrolidi-

na-3-carboxílico

F -N =

Y Y & 194

[00231] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (90,8 mg, 2,16 mmol) a uma solução do intermediário 193 (400 mg, 0,72 mmol) em THF (6,3 mL) e H2O (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 16 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO, a 10% até pH 6 e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi la- vada com H2O, seca sobre MgSO:,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SIOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv'"Y, injeção líquida (DCM), gradi- ente de fase móvel: heptano / EtOAc / ACOH de 80:19,5:0,5 a 0:97,5: 2,5 para fornecer o intermediário 194 (380 mg, 97%). Composto 52 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-4-fluorofenil-2-il)pirrolidina-3- carboxamida

E ENN = o DID Or N. [(R) & 52

[00232] Uma mistura do intermediário 194 (180 mg, 333 umol), HATU (190 mg, 499 umol) e DIPEA (172 yuL, 1,0 mmol) em DMF (9 mL) foi agitada à ta durante 1 h. Foi adicionado amônia (28% em H2O, 113 ul, 1,67 mmol) e a mistura reacional foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SIOH regular, 30 um, 24 g GraceResolv”", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / i-PrOH de 100:0 a 70:30). O resíduo (120 mg) foi dissolvido em DCM e lavado com uma solução aquosa de NaHCO;3 a 1% (3 vezes), salmoura, seco sobre MgSO:, filtrado e concentrado em vácuo para dar o composto 52 (90 mg, 50%). Composto 53

R Ja OO La O: sk 1.6 Oss Ay SN & PAISES S dioxano:H2O [2035421-36-2] po, 80 ºC, 30 min ss Síntese do intermediário 196 R R MeNH, R LioHH2O HATU, DIPEA = OX — Tao SS AD-Tei N THEO Hom x ta, 16h ta, 18h 8 2 s7 16 Intermediário 197 Ácido (3S)-1-(5-Bromo-4-fluoropiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxílico

R Og 97

[00233] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (66,4 mg, 1,58 mmol) a uma solução do intermediário 192 (160 mg, 0,53 mmol) em THF (12 mL) e H2O (3,0 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 16 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO, a 10% até pH 6 e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e con- centrados sob pressão reduzida para fornecer o intermediário 197 (150 mg, 98%) como uma espuma amarela. Intermediário 196 (3S)-1-(5-Bromo-4-fluoropiridin-2-il)- N-metilpirrolidina-3-carboxamida

FR

OA 196

[00234] Uma mistura do intermediário 197 (150 mg, 519 umol), HATU (296 mg, 0,78 mmol) e DIPEA (268 yuL, 1,56 mmol) em DMF (8 mL) foi agitada à ta durante 1 h. Foi adicionada metilamina (2,0 M em THF, 1,380 mL, 2,59 mmol) e a mistura reacional foi agitada à ta duran- te 18 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHCO;3 a 1% (duas vezes), seca sobre MgSO. e concentrada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv”"", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / i-PrOH de 100:0 a 80:20) para forne- cer o intermediário 196 (140 mg, 89%), como um óleo amarelo. Síntese do composto 53 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-4-fluorofenil-2-il)-N- metilpirrolidina-3-carboxamida

FR N o (R) & 53

[00235] Um tubo selado foi carregado com o intermediário 196 (140 mg, 0,46 mmol), (1R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-

hidroisoquinolina [2035421-36-2] (212 mg, 0,46 mmol, 63% de pure- za), fosfato de potássio tribásico (0,29 g, 1,39 mmol), 1,4-dioxano (3,2 mL) e H2O (0,8 mL) e purgado com nitrogênio. O dicloreto de [1,1"- bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio (30,2 mg, 46,3 umol) foi adici- onado e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80 ºC usando um micro-ondas de modo único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 30 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SIOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradi- ente de fase móvel: DCM / i-PrOH de 99:1 a 80:20). Uma segunda pu- rificação foi realizada por fase reversa (C18 esférica, 25 um, 40 9g YMC-ODS-25, injeção líquida (MeCN, H2O), gradiente de fase móvel (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 65:35 a 25:75). O resíduo foi cristali- zado em EtOH, filtrado e seco sob alto vácuo a 50 ºC por 16 h para dar o composto 53 (90 mg, 35%). Composto 54 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-4-fluorofenil-2-il)-N- metilsulfonilpirrolidina-3-carboxamida

R R & ER O e 194 54

[00236] Uma mistura do intermediário 194 (185 mg, 342 umol) e CDI (83,2 mg, 0,51 mmol) em MeCN (3,5 mL) foi agitada à ta durante 2 h. Foram adicionados DBU (102 uL, 0,688 mmol) e metanossulfonamida [3144-09-0] (65,1 mg, 0,68 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80 ºC por 16 h. Uma solução aquosa a 1N de HCI e EtOAc foi adicionada.

As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de água e salmoura (1:1), secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv”", in- jeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 92:8). Uma segunda purificação foi realizada por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamento a seco (Celi- teG), gradiente de fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 85:15 a 45:55). O produto foi liofiizado para dar o composto 54 (140 mg, 66%) como um sólido branco. Composto 88

R

ENC OD CBk e! OD Aga soma (O Pdciídtbpf) q TUFHO 1 80º, 30 min [2036421 362] nes

DRE NADA a | oH R en Oda N 2 LOU gos Cx «Ho o Dx

DMF N S ) OºCparata, 18h e ns7 88 Síntese do intermediário 1185 e IH K,CO: ã NBS ã Ed. | AA nomeou” O vecn ao a 80º, 18h 1 18h [33873-09-5] [1099646-61-3] nes nas Intermediário 1188 (3S)-1-(6-fluoropirazin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila ã N

C = ga 1188

[00237] Uma mistura de 2,6-difluoropirazina [33873-09-5] (726 mg, 6,26 mmol), cloridrato de (S)-metil pirrolidina-3-carboxilato [1099646- 61-3] (1,14 g, 6,88 mmol) e carbonato de potássio (2,59 g, 18,8 mmol) em MeCN (48 mL) foi agitado a 80 ºC por 18 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer o intermediário 1188 (1,1 g, 77%). Intermediário 1185 (3S)-1-(5-bromo-6-fluoropirazin-2-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila 2 sr = e o nes O

[00238] Uma mistura do intermediário 1188 (1,00 g, 4,59 mmol) e NBS (817 mg, 4,59 mmol) em MeCN (51 mL) foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas ve- zes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solu- ção aquosa de NaHCO; (duas vezes), secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo para proporcionar o intermediário 1185 (1,42 9). Síntese do composto 88 Intermediário 1186 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluoropirazin-2-il)pirrolidina-3- carboxilato de metila ã N Ás, ss

O Y 1186

[00239] “Um tubo selado foi carregado com o intermediário 1185 (207 mg, 682 umol), (1R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina [2035421-36-2] (527 mg, 1,02 umol, 89% de pureza), fosfato de potássio tribásico (434 mg, 2,05 mmol), 1,4-dioxano (13 mL) e H2O (2 mL) e purgado com nitrogênio. O dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio (44,4 mg, 68,2 umol) foi adicionado e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80 ºC usando um micro-ondas de modo único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 30 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e salmoura. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (duas vezes), secos sobre MgSO:,, filtrados e concentrados em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g Gra- ceResolv"", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DCM / EtOAc de 100:0 a 70:30). Uma segunda purificação foi realizada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv”", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / (EtOAc/MeOH (9:1)) de 90:10 a 60:40) para fornecer o intermediário 1186 (100 mg, 26%) como um sólido amarelado. Intermediário 187 Ácido — (3S)-1-(5-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluoropirazin-2-il)pirroli- dina-3-carboxílico

N ã N

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E na7

[00240] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (41,6 mg, 0,99 mmol) a uma solução do intermediário 1186 (100 mg, 0,18 mmol) em THF (5,2 mL) e H2O (1,3 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 4 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO. a 10% até pH 6 e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e eva- porados em vácuo para fornecer o intermediário 1187 (90 mg, 81%, 88% de pureza) como um óleo amarelo. Composto 88 (3S)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluoropirazin-2-il)pirrolidina-3- carboxamida N ã N LDO. N. o (R) & 88

[00241] Uma mistura do intermediário 1187 (80,0 mg, 0,13 mmol, 88% de pureza), cloreto de amônio (8,34 mg, 156 umol), 1-(3-dime- tilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (27,6 ul, 156 pmol) e hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (29,9 mg, 195 umol) em DMF (6,4 mL) foram agita- dos a O ºC. DIPEA (112 uL, 0,65 mmol) foi adicionado lentamente. À mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. À mistura reacional foi evaporada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em salmoura e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados em vácuo. O resíduo foi triturado com MeCN. O sólido foi removido por filtração e foi seco. O resíduo (45 mg) foi purificado por fase reversa (Fase estacionária: YMC-actus Triart C18 10 um 30*150 mm, Gradiente dea fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 65:35 a 25:75). O resíduo (24 mg) foi solubi- lizado em MeCN (2 mL), prolongado com água (10 mL) e liofilizado para dar o composto 88 (19 mg, 27%) como um sólido macio amarelo. Composto 89

R 2 ses ' : Ê Dk Não É DOS não os da y qd PacIDAN & " E dioxano: HO [2035421-36-2] om, 800, 20 min no O É > Sa LIOHHO ——— THF:H;O 20 18n si nos

R R x A > or PPACADIPEA On AN As <Q nt, Dem ) oºcparata, ah [8 noz ss Síntese do intermediário 1189 NO, R fx + o NH K2CO, NBS F F À ao Meo XX MeCN ta, 18h o, ta 18h [1616526-80-7] [1099646-61-3] nss R Fe R NH,CI

RG ERRA NX THF:MeOH:H/O IO, Y 80ºC, 18h H, nos 1189

Intermediário 1193 (3S)-1-(5-Fluoro-3-metil-2-nitrofenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila

FR Te a ss 1193

[00242] Uma mistuira de 1,5-difluoro-3-metil-2-nitrobenzeno [1616526-80-7] (125 mg, 722 umol), cloridrato de (S)-metil pirrolidina- 3-carboxilato [1099646-61-3] (132 mg, 795 umol) e carbonato de po- tássio (299 mg, 2,17 mmol) em MeCN (7,2 mL) foi agitada à ta durante 18h. A mistura reacional foi filtrada sobre uma almofada de Celite? e o filtrado foi evaporado em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv”", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 99:1 a 60:40) para fornecer o intermediário 1193 (118 mg, 58%) como um óleo amarelo. Intermediário 1194 (3S)-1-(4-bromo-5-fluoro-3-metil-2-nitrofenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila

FE A e NO, ss 194

[00243] “Uma mistura do intermediário 1193 (725 mg, 2,57 mmol) e NBS (457 mg, 2,57 mmol) em MeCN (12,8 mL) foi agitada à ta durante 18 h. O solvente foi evaporado em vácuo para proporcionar o interme- diário 1194 (1,10 g, 95%, 80% de pureza). Intermediário 1189 (3S)-1-(2-amino-4-bromo-5-fluoro-3-metilfenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila

FE Br Ts a ss 1189

[00244] Em um tubo selado, uma mistura do intermediário 1194 (1,10 g, 2,44 mmol, 80% de pureza), ferro (680 mg, 12,2 mmol) e clo- reto de amônio (1,31 g, 24,4 mmol) em THF (7,7 mL), MeOH (7,7 mL) e H2O (3,9 mL) foi agitada a 80 ºC por 18 h. A mistura reacional foi di- luída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase orgâ- nica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 99:1 a 60:40) para fornecer o interme- diário 1189 (666 mg, 83%) como um óleo incolor. Síntese do composto 89 Intermediário 1190 (3S)-1-(2-amino-4-f7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-iso- quinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-5-fluoro-3-metilfenil)- pirrolidina-3-carboxilato de metila

N R O; QT O N NH, vá (R) & nao

[00245] Um tubo selado foi carregado com o intermediário 1189 (615 mg, 1,86 mmol), (1R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina [2035421-36-2] (1,22 g, 1,86 mmol, 70% de pureza), fosfato de potássio tribásico (1,18 g, 5,57 mmol), 1,4-dioxano (15,8 mL) e HO (4,0 mL) e purgado com nitrogênio. O dicloreto de [1,1'-bis(di-terc-

butilfosfino)ferroceno]paládio (121 mg, 186 umol) foi adicionado e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80 ºC usando um micro-ondas de modo único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 30 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes), seca com MgSO:, filtrada e evaporada em vácuo. A mistura em bruto foi combi- nada com outras amostras (105 mg, 317 umol e 50 mg, 151 umol) e purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 80:20 a 20:80) para fornecer o intermediário 1190 (1,4 g, 78%, 75% de pureza). Intermediário 1191 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluoro-5-metilfenil )pirrolidina- 3-carboxilato de metila o Z Nº Do nai

[00246] Em um tubo selado, uma mistura do intermediário 1190 (700 mg, 901 umol, 75% de pureza) e nitrito de terc-butila (118 ul, 991 umol) em THF (14,7 mL) foi agitada a 80 ºC por 18 h. O solvente foi evaporado em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC prepa- rativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 80:20 a 0:100) para for- necer o intermediário 1191 (186 mg, 36%). Intermediário 1192 Ácido (3S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso-

quinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluoro-5-metilfenil) pirrolidina-3-carboxílico

F Soda.

N a &

[00247] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (62,1 mg, 1,48 mmol) a uma solução do intermediário 1191 (280 mg, 493 umol) em THF (4,3 mL) e H2O (1,3 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 16 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO, a 10% até pH 6 e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e con- centrados em vácuo para fornecer o intermediário 1192 (250 mg, 92%) como uma espuma amarela. Composto 89 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluoro-5-metilfenil )pirrolidina- 3-carboxamida

F

LDO (R) & 89

[00248] “Uma mistura do intermediário 1192 (220 mg, 397 umol), clo- reto de amônio (85,0 mg, 1,59 mmol) e DIPEA (572 yuL, 3,32 mmol) em DCM (2,2 mL) foi agitada a O ºC. PPACA (50% em peso de EtOAc, 572 uL, 0,96 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada a O ºC durante 10 min e à ta por 4 h. A mistura reacional foi resfriada a O ºC e cloreto de amônio (85,0 mg, 1,59 mmol), DIPEA (572 uL, 3,32 mmol) e PPACA (50% em peso de EtOAc, 572 uL, 0,96 mmol) foram adicionados lentamente. A mistura reacional foi agitada a O ºC durante 10 min e à ta durante 4 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa a 10% de KHSO, e salmoura, secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados em vácuo. A mistura em bruto foi purifi- cada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g Graceº, inje- ção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / i-PrOH de 99:1 a 85:15). Uma segunda purificação foi realizada por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamento a seco (Celiteº), gradiente de fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 65:35 a 25:75). O resíduo foi solubilizado em EtOAc, concentrado até a secura e seco sob vácuo a 50 ºC por 72 h e a 65 ºC por 8 h para originar o composto 89 (100 mg, 46%). Composto 55 À Ta % S LL À E em Tão o ! r & E & [2035421-26-2] PRA A o, dio 199 Síntese do intermediário 198 r PatOAd)a, dantphos R & Vo FO dioxano Q F 100ºC, 18h F [399-94-0] [1099646-61-3] nos

FR NBS ” MeCN ga ta, 18h 198

Intermediário 1101 (3S)-1-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila

R Q Na 1101

[00249] “Uma mistura de cloridrato de (S)-metilpirrolidina-3-carboxi- lato [1099646-61-3] (1,00 g, 6,04 mmol), 1-bromo-2,5-difluorobenzeno [399-94-0] (1,02 mL, 9,06 mmol) e carbonato de césio (5,90 g, 18,1 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi purgado com nitrogênio por 15 min. Foram adicionados XantPhos (349 mg, 0,60 mmol) e acetato de palá- dio (136 mg, 0,60 mmol) e a mistura resultante foi purgada com nitro- gênio. A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h. A mistura rea- cional foi filtrada através de uma almofada de Celiteº. Adicionou-se água e EtOAc e salmoura ao filtrado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgâà- nicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC prepa- rativa (SIOH regular, 30 um, 80 g Graceº, injeção líquida (DCM), gra- diente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 80:20) para fornecer o intermediário 1101 (780 mg, 54%) como um óleo incolor. Intermediário 198 (3S)-1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila

R Aa 198 º

[00250] A uma solução do intermediário 1101 (780 mg, 3,23 mmol) em MeCN (28 mL) foi adicionado lentamente NBS (633 mg, 3,56 mmol). A mistura reacional foi agitada à ta por 18 h. A mistura reacio- nal foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combina-

dos foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtrados e eva- porados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SIOH regular, 30 um, 80 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 90:10) para fornecer o intermediário 198 (817 mg, 79%) como um pó branco. Síntese do composto 55 Intermediário 199 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2,5-difluorofenil)pirrolidina-3- carboxilato de metila o o. CO O o " - TT 190

[00251] Um tubo selado foi carregado com o intermediário 198 (200 mg, 625 umol), (1R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina [2035421-36-2] (551 mg, 625 umol, 52% de pureza), fosfato de potássio tribásico (451 mg, 2,12 mmol), 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (3 mL) e purgado com nitrogênio. O dicloreto de [1,1'-bis(di-terc-butilfos- fino)ferroceno]paládio (44,8 mg, 68,8 umol) foi adicionado e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80 ºC usando um micro-ondas de modo único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 30 min. A mistura reaci- onal foi diluída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO:,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. À mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15- 40 um, 80 g Graceº, carregamento a seco (SiOH), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 60:40). O resíduo (397 mg) foi puri- ficado por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25,

carregamento a seco (C18), gradiente da fase móvel: (NHK«HCO; 0,2% aq.) / MeCN de 60:40 a 0:100) para proporcionar o intermediário 199 (320 mg, 88%) como um sólido amarelo. Intermediário 1100 Ácido — (3S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2,5-difluorofenil)pirrolidina -3-carboxílico F &

EN “ DIQ O & .

[00252] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (117 mg, 2,80 mmol) a uma solução do intermediário 199 (320 mg, 0,56 mmol) em THF (9 mL) e H2O (1,8 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 20 h. Adicionou-se uma solução aquosa a 10 % de KHSO,. e ETOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificado por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamento a seco (C18), gra- diente da fase móvel: (NH«HCO; 0,2% aq.) / MeCN de 75:25 a 35:65) para dar o intermediário 1100 (280 mg, 90%) como um sólido amarelo. Composto 55 (3S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2,5-difluorofenil)pirrolidina-3- carboxamida

F

LS RO a & 55

[00253] Uma mistura do intermediário 1100 (142 mg, 255 umol), HATU (145 mg, 382 umol) e DIPEA (132 uL, 0,76 mmol) em DMF (7 mL) foi agitada à ta durante 1 h. Foi adicionado amônia (28% em H2O, 86,1 uL, 1,27 mmol) e a mistura reacional foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (C18 esférica 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carrega- mento a seco (C18), gradiente de fase móvel (NH4HCO; 0,2% aq.) / MEeCN de 60:40 a 0:100). Uma segunda purificação foi realizada por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamen- to a seco (C18), gradiente de fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeCN de 60:40 a 0:100). O resíduo (80 mg) foi purificado por fase reversa (Fase estacionária: YMC-actus Triart C18 10 um 30*150 mm, Gradien- te de fase móvel: (NH4HCO; 0,2% aq.) / MeCN de 50:50 a 0:100) para dar o composto 55 (60 mg, 47%) como um sólido branco. Composto 85 DA, & Lot PO dba,

FP CO PF A 10h 000 sb min & . Síntese do intermediário 1173 3 FO AE SOSA,, ue vosssa-am ma Deda” LO, Er Dt, Er DO, ma v513-654) ms ma

Intermediário 174 Cloridrato de carbamato de (3R)-pirrolidin-3-ila o MUSA, vue Nn74

[00254] Uma solução de (3R)-3-(carbamoilóxi)pirrolidina-1-carboxi- lato de terc-butila [109384-14-7] (4,28 g, 18,6 mmol) e clorotrimetilsila- no (9,5 mL, 74,8 mmol) em MeOH (90 mL) foi agitado à ta por 24 h. À mistura foi evaporada em vácuo para fornecer o intermediário 174 (3,02 g, 98%). Intermediário 1175 Carbamato de (3R)-1-(6-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-ila

S N 7 “ke o

O ST Nn75

[00255] Uma mistura de 2,6-difluoropiridina [1513-65-1] (628 mg, 5,46 mmol), intermediário 1174 (1,00 g, 6,00 mmol) e carbonato de po- tássio (2,26 g, 16,4 mmol) em MeCN (42 mL) foi agitado a 80 ºC por 18 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas ve- zes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv”', car- regamento a seco (Celiteº), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 50:50) para fornecer o intermediário 1175 (187,9 mg, 15%) como um sólido branco. Intermediário 173 Carbamato de (3R)-1-(5-Bromo-6-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-ila

S N AO Tet = EAN 173

[00256] Uma mistura do intermediário 1175 (188 mg, 834 umol) e NBS (149 mg, 834 umol) em MeCN (9,2 mL) foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas ve- zes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO;3 (duas vezes), secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceResolv”', carregamento a seco (Celite?), gradien- te de fase móvel: heptano / EtOAc de 80:20 a 50:50) para fornecer o intermediário 173 (180 mg, 71%) como um sólido branco. Síntese do composto 85 Carbamato de (3R)-1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6- fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-ila

É N S N FAN = o o. Y IDPOA,, (R) & 85

[00257] “Um tubo selado foi carregado com o intermediário 1173 (120 mg, 395 umol), (1R)-2-[7-ciclopropil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina [2035421-36-2] (305 mg, 592 umol, 89% de pureza), fosfato de potássio tribásico (251 mg, 1,18 mmol), 1,4-dioxano (7,3 mL) e H2O (1,1 mL) e purgado com nitrogênio. O dicloreto de [1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio (25,7 mg, 39,5 umol) foi adicionado e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 80 ºC usando um micro-ondas de modo único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 30 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e salmoura. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (duas vezes), secos so- bre MgSO:, filtrados e concentrados em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 24 g GraceRe- solv”", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DCM / EtOAc de 100:0 a 80:20). O resíduo (100 mg) foi triturado com MeCN. O sóli- do foi separado por filtração e seco sob alto vácuo a 50 ºC durante 2 h para dar o composto 85 (28 mg, 13%) como um sólido amarelado. Esquema Geral

A mm a é EO: Eco É , — PG as mom n 09 O- FE 1196815-14] no " so. Sendo A E SW PACiz(dppf).DCM Et o ud Sae nos 7% HR. THEO LION AR AR HATU, DIPEA & our

A À KW no Ex Palono, Xantphos — NAN TAFHO

EO

R RO > mau oie — CRIS

LIS TA Ga DMF Rr & O a R= Ph, 4.0Me.Ph, 4-Me-Ph, 4.0LPh, Tpiridina, pifimidina, 3:fluoro-s-piriaina

Síntese dos intermediários 1102 e 1103: Intermediário 1102 2-(4-Bromo-fluorofenil)-7-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carboxilato de etila R Sh R ” Eto,C—=Z—CO,Et | [1135815-14-3] noz

[00258] “Uma mistura de 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-1H-pirazol-5-ami- na (15,0 g, 58,6 mmol) e acetilenodicarboxilato de dietila (9,40 mL, 58,6 mmol) em ácido acético (110 mL) foi agitada à ta por 36 h. A mis- tura reacional foi diluída com EtOAc e heptano (30:60) (150 mL) e a mistura foi agitada por 30 min. O precipitado foi removido por filtração e seco sob vácuo para proporcionar o intermediário 1102 (18,6 9, 84%). Intermediário 1103 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina-5S-carboxilato de etila oH FE Cc FR ap O- Br — a SO Br no2 1o3

[00259] Uma mistura do intermediário 1102 (15,0 g, 39,5 mmol) em oxicloreto de fósforo (V) (147 mL) foi agitada sob refluxo por 18 h. O solvente foi evaporado até à secura. Foi adicionada H2O lentamente ao resíduo e a mistura foi agitada a O ºC por 30 min. O precipitado foi removido por filtração e seco sob vácuo para proporcionar o interme- diário 1103 (15,3 g, 97%).

Síntese dos compostos 56 a 64 e 90 Composto 56 Intermediário 1104 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carboxilato de etila ço FR LO o R CAN AV EI AS, Ao D- Es O 11o3 70%6,4n 1no4

[00260] Uma mistura do intermediário 1103 (1,50 g, 3,76 mmol) e 2- fenil-4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolano [24388-23-6] (691 mg, 3,39 mmol) em THF (30 mL) foi desgaseificado com nitrogênio por 10 min. [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, complexo com dicloro- metano (308 mg, 376 umol) e carbonato de potássio (2,0 M em H2O, 5,64 mL, 11,3 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agita- da a 70 ºC por 4 h. A mistura reacional foi vertida em água e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com sal- moura, seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada até à secura. A mistu- ra em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (15-40 um, cartucho 80 g, gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 70:30) para fornecer o intermediário 1104 (1,15 9, 69%). O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Intermediário 1105 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carboxilato de lítio

R R ob = dd o ” a, o nos

[00261] Uma mistura do intermediário 1104 (1,15 g, 2,61 mmol) e hidróxido de lítio (125 mg, 5,22 mmol) em THF (13 mL) e H2O (3 mL) foi agitada à ta durante 18 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Poucas gotas de H2O foram adicionadas ao resíduo. O pre- cipitado foi separado por filtração e seco sob vácuo para fornecer o intermediário 1105 (1,2 g). O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Intermediário 1106 (1R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina-5-car- bonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Tr 5

O E E ta 24h nos nos

[00262] DIPEA (1,38 mL, 7,89 mmol) e HATU (1,30 g, 3,42 mmol) foram adicionados a uma mistura de cloridrato de (1R)-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina [84010-67-3] (0,58 g, 3,16 mmol) e intermediá- rio 105 (1,10 g, 2,63 mmol) em DMF (30 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 24 h. A mistura reacional foi vertida em água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtrados e evapo- rados até à secura. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (15-40 um, 80 g GraceResolv”"', gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 75:25) para fornecer o inter- mediário 1106 (1,3 g, 66%, 72% de pureza). Intermediário 107 (3S)-1-(3-fluoro-4-(5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-car- bonil]-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilYfenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila

SL E dioxano 1106 100. 1h no7

[00263] Uma mistura do intermediário 1106 (1,3 g, 1,73 mmol, 72% de pureza), cloridrato de pirrolidina-3-carboxilato de (S)-metila [1099646-61-3] (419 mg, 2,08 mmol), carbonato de césio (1,69 g, 5,19 mmol) e XantPhos (100 mg, 0,17 mmol) foi purgado com nitrogênio. Foi adicionado 1,4-dioxano (20 mL) e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. Foi adicionado acetato de paládio (38,8 mg, 0,17 mmol). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e agitada a 100 ºC durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos com MgSO:, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradi- ente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 70:30) para fornecer o intermediário 1107 (550 mg, 54%). Intermediário 1108 Ácido (3S)-1-(3-fluoro-4-[5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilYfenil)pirrolidina-3- carboxílico We LioH.H,O OR A E a Bah a & . &

[00264] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (195 mg,

4,66 mmol) a uma solução do intermediário 1107 (550 mg, 0,93 mmol) em THF (7,6 mL) e H2O (2,5 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Foram adicionadas poucas gotas de H2O seguidas de uma solução aquosa de HCI 3N. As camadas fo- ram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO:, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para fornecer o intermediário 1108 (470 mg, 88%). O produto foi usado como tal na etapa seguinte. Composto 56 (3S)-1-(3-Fluoro-4-(5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)Yfenil )pirrolidina-3-carbo- xamida LDA" am, go Y We HaTU,DIPEA = O Sy & 1108 56

[00265] Uma mistura do intermediário 1108 (230 mg, 0,40 mmol), HMDS (102 yuL, 0,48 mmol), HATU (228 mg, 0,60 mmol) e DIPEA (138 uL, 0,80 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada à ta 18 h. A mistura reacio- nal foi diluída com H2O e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura H2O, se- cos sobre MgSO:, filtrados e evaporados até à secura. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (15-40 um, 12 g Graceº, gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 96:4). As frações puras foram coletadas e concentradas até à secura. O resíduo (155 mg) foi absorvido em Et2O, filtrado e seco sob vácuo para dar o composto 56 (101 mg, 44%).

Composto 57 Intermediário 1109 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5- carboxilato de etila “o OMe cl FR ue Dor FR -N [5720-07-0] | SO aÇÕÕS Et OS-O- sr

THF nos 70ºC,4h nos

[00266] O intermediário 1109 (880 mg, 54%, 87% de pureza) foi sin- tetizado a partir do intermediário 1103 e do ácido 4-metoxifenilborônico [5720-07-0] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 104. Intermediário 1110 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5- carboxilato de lítio OMe OMe = ts O Br LiOH.H5O = *s o , E SW T THF:HO — LION AR NAAR ta, 18h nos no

[00267] O intermediário 1110 (150 mg, 90%) foi sintetizado a partir do intermediário 1109 e hidróxido de lítio mono-hidratado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1105. Intermediário 111 (1R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimi- dina-S5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

OMe OMe 8 (R)

F = 1 O [84010-67-3] RAS , sy Br ————— n LION AS, HATU, DIPEA & o DMF ta, 48 h nao nao

[00268] O intermediário 1111 (740 mg, 48%) foi sintetizado a partir do intermediário 1110 e cloridrato de (1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolona [84010-67-3] de acordo com o procedimento relata- do para a síntese do intermediário 1106 com um tempo de reação de 48 h. Intermediário 1112 (3S)-1-(3-Fluoro-4-[7-(4-metoxifenil)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil)pirrolidina- 3-carboxilato de metila Me OoMe

R O R o N, [1099646-61-3] ox > ——————E fa PA(OAc) 2, Xantphos (A & e E 100º, 5h Ç na

[00269] O intermediário 1112 (290 mg, 67%) foi sintetizado a partir do intermediário 1111 e cloridrato de (S)-metilpirrolidina-3-carboxilato [1099646-61-3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1107 com um tempo de reação mais curto de 5 h. Intermediário 1113 Ácido (3S)-1-(3-fluoro-4-[7-(4-metoxifenil)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquino-lino-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil)pirrolidi- na-3-carboxílico

OMe oMe OO e OVO o ta, 24h GU & &

[00270] O intermediário 1113 foi sintetizado a partir do intermediário 1112 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

1108. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (15-40 um, cartuxo 24 g, gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 97:3) para fornecer o intermediário 1113 (245 mg, 93%). Composto 57 (3S)-1-(3-Fluoro-4-[7-(4-metoxifenil)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil)pirrolidina-3- carboxamida OMe QEMe > HaTU/DPEA — RAROS CD? O E. ns s7

[00271] O composto 57 (117 mg, 56%) foi sintetizado a partir do in- termediário 1113 de acordo com o procedimento relatado para a sínte- se do composto 56. Composto 58 Intermediário 1114 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5- carboxilato de etila

Me no ” & ae A Dm r = Nº N [5720-05-8] ANN O so LSD Br PdCi(dppr.DCM — Eto, AS, =/ Br CO: nos 70ºC,4h na

[00272] Ointermediário 1114 (1,35 g, 70%, 88% de pureza) foi sinte- tizado a partir do intermediário 1103 e do ácido 4-tolilborônico [5720- 05-8] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do inter- mediário 1104. Intermediário 1115 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5- carboxilato de lítio te e

R FR PN! LiOH.HzO ANA, O Eto. OS ' THFHHOo — LON AR, SS Ú ta, 18h na n1s

[00273] O intermediário 1115 (1,5 g) foi sintetizado a partir do inter- mediário 1114 e hidróxido de lítio mono-hidratado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1105. Intermediário 1116 (1R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidi- na-S5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

H le N. (x)

FR R E. Sob. a ADO Em SA N W (A)

DMF ta, 24h 115 & nie

[00274] —Ointermediário 1116 (1,25 g, 65%) foi sintetizado a partir do intermediário 1115 e cloridrato de (1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina [84010-67-3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1106. Intermediário 117 (3S)-1-(3-Fluoro-4-(5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilYenil)pirrolidina-3- carboxilato de metila te e

O À O ” E) o. É S > e PCP o. SA ) PS dioxano na 10070, 18h nz

[00275] O intermediário 1117 (300 mg, 61%) foi sintetizado a partir do intermediário 1116 e cloridrato de pirrolidina-3-carboxilato de (S)- metila [1099646-61-3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1107. Intermediário 1118 Ácido (3S)-1-(3-fluoro-4-[5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)Yfenil)pirrolidina-3- carboxílico Me te Op > LiOoH.H;O ue & vem & 17 n1s

[00276] O intermediário 1118 foi sintetizado a partir do intermediário 1117 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

1107. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica (15-40 um, cartuxo 12 g, gradiente de fase móvel: DCM / MeOH de 100:0 a 96:4). As frações puras foram coletadas e evapora- das até à secura para originar o intermediário 1118 (255 mg, 87%). Composto 58 (3S)-1-(3-Fluoro-4-(5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilYenil)pirrolidina-3- carboxamida e e

R R SW HATU, DIPEA Sue

N DMF S ” ta 18h ? nas se

[00277] O composto 58 (102 mg, 51%) foi sintetizado a partir do in- termediário 1118 de acordo com o procedimento relatado para a sínte- se do composto 56. Composto 59 Intermediário 1119 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-car- boxilato de etila cl HO. gl R AD R ANN n [11679-18-1] Zn N O o———> EtO, AR A ' PdCla(dppf. DCM — EtO, AN A 8 K2CO; g

THF nos 70ºC,18h n19

[00278] Uma mistura do intermediário 1103 (2,00 g, 5,02 mmol) e ácido 4-clorofenilborônico [1679-18-1] (706 mg, 4,52 mmol) em THF (40 mL) foi desgaseificado com nitrogênio por 10 min. [1,1"-Bis(difenil- fosfino)ferroceno]dicloropaládio, complexo com diclorometano (410 mg, 0,50 mmol) e carbonato de potássio (2,0 M em H2O, 7,53 mL, 15,1 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 70 ºC por 18 h. A mistura reacional foi vertida em água e o precipitado foi retira- do por filtração. O sólido foi seco sob vácuo a 60 ºC para fornecer o intermediário 1119 (2,2 g, 92 %). O produto foi processado na próxima etapa sem purificação adicional. Intermediário 1120 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-car- boxilato de lítio Cc cl

R R Fen LioH FNA. Eto. SO THFHO LO OB ta 18h nao 20

[00279] O intermediário 1120 (2,0 g, 95%) foi sintetizado a partir do intermediário 1119 e hidróxido de lítio de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1105. Intermediário 1121 (1R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Cl Cc N (R)

FE R É «He! DA On AS AE ANN [84010-673] N LONA, HATU,DIPEA Ng, 3 DMF ta,24h Nn20 121

[00280] O intermediário 1121 (1,4 g, 55%) foi sintetizado a partir do intermediário 1120 e cloridrato de (1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso-

quinolina [84010-67-3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1106. Intermediário 1122 (3S)-1-[4-[7-(4-Clorofenil)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1]-3- fluorofenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila | | R R g > (O E. —posseasanas RTNOS & PAlOAcI2 Xantphos & dioxano 100ºC, 18h 121 Nn22

[00281] O intermediário 1122 (290 mg, 48%) foi sintetizado a partir do intermediário 1121 e cloridrato de pirrolidina-3-carboxilato de (S)- metila [1099646-61-3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1107. Intermediário 1123 Ácido — (3S)-1-(4-[7-(4-clorofenil)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1]-3-fluorofenil)pirrolidina- 3-carboxílico cl 1 R o R o ANT LioH.H,;O ONE N. - N, E va O n22 nas

[00282] O intermediário 1123 (245 mg, 86%) foi sintetizado a partir do intermediário 1122 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1107.

Composto 59 (3S)-1-f4-[7-(4-Clorofenil)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1]-3-fluorofenil)pirrolidina-3- carboxamida il | R 3 ã Sh J S) ENA H ENA NH2 LIDO" uma LDO S — ) sen S ) 1123 so

[00283] O composto 59 foi sintetizado a partir do intermediário 1123 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto

56. O resíduo (125 mg) foi extraído em DIPE. O sólido foi separado por filtração e seco sob vácuo para dar o composto 59 (85 mg, 45%). Composto 60 Intermediário 1124 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5- carboxilato de etila

F no O

B 1 FR To FR do NN [1765-93-1] ANN —— ” DA Et SA Br PdCladppf).DCM — EtO, AR A Br K2CO;

THF 1103 70ºC,4h Nn24

[00284] O intermediário 1124 (940 mg, 48%) foi sintetizado a partir do intermediário 1103 e ácido 4-fluorobenzenoborônico [1765-93-1] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1119 com um tempo de reação mais curto de 4 h. Intermediário 1125 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-

carboxilato de lítio

F F

R R Gr nN LioH or nºN N THF:HzO N ta 18h Nn24 126

[00285] O intermediário 1125 (940 mg) foi sintetizado a partir do in- termediário 1124 e hidróxido de lítio de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1105. Intermediário 1126 (1R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimi- dina-S5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

F N (R)

FE R & He É AD SS = ÊFNN [84010-673] Lio, AS, DO HATU, DIPEA N N dd (R)

DMF ta, 24h 125 & Nna26

[00286] O intermediário 1126 (970 mg, 79%) foi sintetizado a partir do intermediário 1125 e cloridrato de (1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina [84010-67-3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1106. Intermediário 1127 (3S)-1-(3-Fluoro-4-[7-(4-fluorofenil)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil)pirrolidina-3- carboxilato de metila

F ? Í se q Í Ã E EN o EE AD a a RISADA CR a fa) PA(OAA) a Xantphos fa 126 102 127

[00287] O intermediário 1127 (340 mg, 65%) foi sintetizado a partir do intermediário 1126 e cloridrato de pirrolidina-3-carboxilato de (S)- metila [1099646-61-3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1107. Intermediário 1128 Ácido — (3S)-1-(3-fluoro-4-[7-(4-fluorofenil)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil)pirrolidina- 3-carboxílico

F F R À R o FAN & H ta,24h na? nos

[00288] O intermediário 1128 (300 mg, 90%) foi sintetizado a partir do intermediário 127 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1107. Composto 60 (3S)-1-(3-Fluoro-4-[7-(4-fluorofenil)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil)pirrolidina-3- carboxamida R& & N SAou En N Po x oe 7 E e .

[00289] O composto 60 foi sintetizado a partir do intermediário 1128 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto

56. O resíduo (190 mg) foi extraído em DIPE. O sólido foi separado por filtração e seco sob vácuo para dar o composto 60 (125 mg, 42%). Composto 61 Intermediário 1129 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimi- dina-S-carboxilato de etila [9 Ho Cc F PAD: E -N [128796-39-4] —N SO Br ora ae Eto. SO Br K2C0O;3 1nos 7106 an 129

[00290] O intermediário 1129 (1,1 g, 51%) foi sintetizado a partir do intermediário 1103 e do ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico [128796-39- 4] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do interme- diário 1104. Intermediário 1130 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimi- dina-S-carboxilato de lítio CF; CF; Z | Z | Zn N , LioH.H,O | FAN , Eto. Ny = THF:H,O LioO. v = 8 ta, 48 h 8 129 130

[00291] O intermediário 1130 (1,1 g) foi sintetizado a partir do inter- mediário 1129 e hidróxido de lítio mono-hidratado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1105, com um tempo de reação de 48 h. Intermediário 1131 (1R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5- a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina CF; CF; RN (R)

FE Fr [84010-673] AN TZ : Y rr ——>- N Li WO | HATU, DIPEA a)

DMF ta, 24h 130 1131

[00292] O intermediário 1131 (1,17 g, 74%, 87% de pureza) foi sinte- tizado a partir do intermediário 1130 e cloridrato de (1R)-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [84010-67-3] de acordo com o procedi- mento relatado para a síntese do intermediário 1106. Intermediário 1132 (3S)-1-(3-fluoro-4-(5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilYfenil) pirro- lidina-3-carboxilato de metila F; F; ã > Rã S), O ART [1099646-61-3] o > o————p- & PAfOAcIa Xantphos & dioxano 100 ºC, 18 h na 1132

[00293] O intermediário 1132 (240 mg, 57%) foi sintetizado a partir do intermediário 1131 e cloridrato de pirrolidina-3-carboxilato de (S)- metila [1099646-61-3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1107.

Intermediário 1133 Ácido (3S)-1-(3-fluoro-4-[5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2- ilfenil)pirrolidina-3-carboxílico CF; CF; R F o Ox RA LioH.H,O > N THF:H;O & aa SO Nns32 1133

[00294] O intermediário 1133 (210 mg, 66%) foi sintetizado a partir do intermediário 132 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1107. Composto 61 (3S)-1-(3-Fluoro-4-(5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilYfenil) pirro- lidina-3-carboxamida F; F; R & SS, Pr = HATU, DIPEA So > N. DMF & & ta, 18h o nas 61

[00295] O composto 61 (82 mg, 44%) foi sintetizado a partir do in- termediário 1133 de acordo com o procedimento relatado para a sínte- se do composto 56. Composto 62 Intermediário 1134 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-cianofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-car- boxilato de etila

CN HO. »B " r no pen : FAN [126747-14-6] ANN, as O- 8 PdCl(dppf.DCM — El SN =/ Br K3COs 5

THF nos 70ºC,4h 1134

[00296] O intermediário 1134 (730 mg, 42%) foi sintetizado a partir do intermediário 1103 e do ácido 4-cianofenilborônico [126747-14-6] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário

1104. Intermediário 1135 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(4-cianofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5- carboxilato de lítio

N N R : R Eton AR AS THFHO | UM We = o ta 18h o 134 nss5

[00297] O intermediário 1135 (0,8 g) foi sintetizado a partir do inter- mediário 1134 e hidróxido de lítio mono-hidratado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1105. Intermediário 1136 4-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]benzonitrila

N N N FR

FR ” os SO 1840106873] — OTRy LION AR AE Br HATU, DIPEA a

DMF ta, 24h n35 n36

[00298] O intermediário 1136 (620 mg, 61%) foi sintetizado a partir do intermediário 1135 e cloridrato de (1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina [84010-67-3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1106. Intermediário 137 (3S)-1-[4-[7-(4-Cianofenil)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1]-3-fluorofenil)pirrolidina-3- carboxilato de metila

N N o WS [1099646-61-3] ART & PAlAd)>: Jentphos & " oe, us.

[00299] O intermediário 1137 (380 mg, 56%) foi sintetizado a partir do intermediário 1136 e cloridrato de pirrolidina-3-carboxilato de (S)- metila [1099646-61-3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1107. Intermediário 1138 Ácido (3S)-1-(4-[7-(4-Cianofenil)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1]-3-fluorofenil)pirrolidina- 3-carboxílico

N N : o: Y WO LioH.H,O Ss na 138

[00300] O intermediário 1138 foi sintetizado a partir do intermediário

1137 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

1107. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica (15-40 um, Graceº 12 g, gradiente de fase móvel: DCM / MeOH de 100:0 a 96:4). As frações puras foram coletadas e evapora- das até à secura para originar o intermediário 1138 (265 mg, 71%). Composto 62 (3S)-1-[4-[7-(4-Cianofenil)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1]-3-fluorofenil)pirrolidina-3- carboxamida

N N O ; ARIDI mes BOP ” N. Tome [(R) ta 18h [R) & & .

[00301] O composto 62 foi sintetizado a partir do intermediário 1133 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto

56. O resíduo (125 mg) foi absorvido em DIPE e DCM (3 gotas). O só- lido foi separado por filtração e seco sob vácuo para dar o composto 62 (45 mg, 20%). Composto 63 Intermediário 1139 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-car- boxilato de etila o = No CI FE DO > E | 181219-01-2] | a DS -O- Br Road Et DO Br K,CO; nos 7026 an 1139

[00302] O intermediário 1139 foi sintetizado a partir do intermediário

1103 e éster pinacol do ácido 4-piridinaborônico [181219-01-2] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário

1104. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (15-40 um, 40 g GraceResolv”"", gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 50:50) para fornecer o intermediário 1139 (350 mg, 21%). Intermediário 1140 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5- carboxilato de lítio N. N. | > | > Pr Prá

R R FA No LioH.H2O FAN Eto. SO Br gHFHÃO 7 LO. AO Ç ? Br o ta 18h o 139 Nn4o

[00303] O intermediário 1140 (410 mg) foi sintetizado a partir do in- termediário 1139 e hidróxido de lítio mono-hidratado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1105. Intermediário 141 (1R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina- S-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina K | Ss N Rr PP ( R 7 R & . CASA: O. S&S Aos, e Ss O [84010-67-3] N Lio. MY HATU, DIPEA q

DMF o ta 48 h nao 1a

[00304] O intermediário 1141 (345 mg, 67%) foi sintetizado a partir do intermediário 1140 e cloridrato de (1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina [84010-67-3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1106 com um tempo de reação de 48 h. Intermediário 142 (3S)-1-(3-fluoro-4-(5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-7-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilYfenil)pirrolidina-3- carboxilato de metila bx Na À DJ ( ra

FR R (S, Ss) AN [1099646-61-3] AN N. — e N. a) PAtoneIa amenos a) í S E ( S 1141 1142

[00305] O intermediário 1142 foi sintetizado a partir do intermediário 1141 e cloridrato de pirrolidina-3-carboxilato de (S)-metila [1099646-61- 3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do interme- diário 1107 com um tempo de reação de 5 h. A mistura em bruto foi pu- rificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 95:5) para fornecer o intermediário 142 (220 mg, 59%). Intermediário 143 Ácido (3S)-1-(3-fluoro-4-[5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-7-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)Yfenil )pirrolidina-3- carboxílico Ns Ns 1 e o > r o OA LiOH.H,O ARTE N. ——> E Te E nao 143

[00306] O intermediário 1143 foi sintetizado a partir do intermediário

1142 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

1107. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica (15-40 um, 12 g Graceº, gradiente de fase móvel: DCM / MeOH de 100:0 a 96:4). As frações puras foram coletadas e evapora- das até à secura. O resíduo (125 mg) foi extraído em DIPE. O sólido foi separado por filtração e seco sob vácuo para fornecer o intermediá- rio 143 (39 mg, 18%). Composto 63 (3S)-1-(3-fluoro-4-(5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-car- bonil]-7-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilYenil)pirrolidina-3- carboxamida Ne Ns | > >

R FR ORA > HATU, DIPEA SW Y — S ) ti8h TF) nas 63

[00307] O composto 63 foi sintetizado a partir do intermediário 1143 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto

56. O resíduo (53 mg) foi extraído em DIPE. O sólido foi separado por filtração e seco sob vácuo para dar o composto 63 (23 mg, 27%). Composto 64 Intermediário 144 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5- carboxilato de etila o = NRN B | o Nó <<? 2 ANN [321724-19-0] ANN O Br —————> N co DS-O- paci(depn.Dem — Eto, A des, 8 K3CO; o THF no3 70ºC,3h Nas

[00308] O intermediário 1144 (3,4 g) foi sintetizado a partir do inter-

mediário 103 e éster de pinacol do ácido 5-pirimidinaborônico [3821724-19-0] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1119 com um tempo de reação mais curto de 3 h. Intermediário 1145 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5- carboxilato de lítio “RN NON

P P

R R AN LioH AN Et DO " THFHO LO O Ç > Br o ta 18h d 144 145

[00309] O intermediário 1145 (3,0 g, 99%) foi sintetizado a partir do intermediário 144 e hidróxido de lítio de acordo com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1105. Intermediário 1146 (1R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina 8 NE NE Rn) Z r

OA A FAN [84010-67-3] N ; Ss SAO — N Lio, qN HATU, DIPEA PR 8 DMF ta, 24 h 1145 1146

[00310] O intermediário 1146 (1,32 g, 34%) foi sintetizado a partir do intermediário 1145 e cloridrato de (1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina [84010-67-3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1106. Intermediário 147 (3S)-1-(3-fluoro-4-(5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-car-

bonil]-7-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilYfenil)pirrolidina-3- carboxilato de metila “PN bar odor N [1099646-61-3] N dioxano 1146 100 ºC, 18h nar

[00311] O intermediário 1147 foi sintetizado a partir do intermediário 1146 e cloridrato de pirrolidina-3-carboxilato de (S)-metila [1099646-61- 3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do interme- diário 1107. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g Graceº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 96:4) para fornecer o intermediá- rio 147 (180 mg, 25%). Intermediário 148 Ácido (3S)-1-(3-fluoro-4-[5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-7-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)Yfenil)pirrolidina- 3-carboxílico õ GC Sá R g É R OS OS SS E OS Do RAN LioH.H2O WE x BRO & ta,24h & na7 nas

[00312] O intermediário 1148 foi sintetizado a partir do intermediário 1147 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

1107. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash em gel de sílica (15-40 um, 24 g Graceº, gradiente de fase móvel: DCM / MeOH de 100:0 a 96:4). As frações puras foram coletadas e evapora- das até à secura para originar o intermediário 1148 (130 mg, 74%).

Composto 64 (3S)-1-(3-Fluoro-4-(5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]-7-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilYenil)pirrolidina-3- carboxamida

PN A t É R y É R Ss ———— & sen & 1148 64

[00313] O composto 64 foi sintetizado a partir do intermediário 1148 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto

56. O resíduo (75 mg) foi extraído em DIPE. O sólido foi separado por filtração e seco sob vácuo para dar o composto 64 (40 mg, 42%). Composto 90 Intermediário 1195 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(5-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina- 5-carboxilato de etila FR o NR o v R Dk VW R K2CO; nos 7 Cs n nos

[00314] O intermediário 1195 foi sintetizado a partir do intermediário 103 e 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina [719268-92-5] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1104 com um tempo de reação de 16 h. A mistura re- acional foi filtrada sobre uma almofada de Celiteº e lavada com H2O e EtOAc. O filtrado foi decantado e a camada orgânica foi lavada com H2O (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada até à secu-

ra. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (SiOH ir- regular, 15-40 um, 25 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradien- te de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 0:100) para fornecer o intermediário 1195 (246 mg, 43%) como um sólido amarelo. Intermediário 1196 Ácido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-(5-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-5-carboxílico

NE NE > LZ

R R ANN, LioH.H;O Ze o O Eto. DO memo H ss Br ta 16h o 195 1196

[00315] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (86,5 mg, 2,06 mmol) a uma solução do intermediário 1195 (246 mg, 412 umol) em THF (10 mL) e H2O (4 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 16 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO., a 10% até pH 3 e a mistura foi diluída com EtOAc. A suspensão foi filtrada para fornecer o intermediário 1196 (122 mg, 60%, 87% de pureza). Intermediário 197 (1R)-2-[2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-7-(5-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

N F (R EN t 2 & É R

R AN H das HATU, DIPEA N DMF N. ta 16h ( 1196 na7

[00316] O intermediário 1197 (100 mg, 72%) foi sintetizado a partir do intermediário 1196 e (1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [84010-66-2] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do intermediário 1106 com um tempo de reação de 16 h. Intermediário 1198 (3S)-1-(3-fluoro-4-[7-(5-fluoropiridin-3-il)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil)pirrolidina- 3-carboxilato de metila no F f R meo R É SAD [1099646 -61:3] COS Ss S ) Sion S J 100ºC, 18h na nas

[00317] O intermediário 1198 foi sintetizado a partir do intermediário 1197 e cloridrato de pirrolidina-3-carboxilato de (S)-metila [1099646-61- 3] de acordo com o procedimento relatado para a síntese do interme- diário 1107. A mistura reacional foi filtrada em uma almofada de Celiteº e lavada com EtOAc e H2O. O filtrado foi decantado e a fase orgânica foi lavada com H2O (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada até à secura. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv”"", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 60:40) para for- necer o intermediário 1198 (81 mg, 75%) como um sólido amarelo. Intermediário 1199 Ácido (3S)-1-(3-fluoro-4-[7-(5-fluoropiridin-3-il)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]fenil)pirro- lidina-3-carboxílico (> : 3 :

R R & des MS oh ds Au bi THF:H,O N R) ta,18h Rr 1nos nas

[00318] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (17,2 mg,

0,41 mmol) a uma solução do intermediário 1198 (81,0 mg, 133 umol) em THF (1,2 mL) e H2O (0,4 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 16 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO, a 10% até pH 3 e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados até à secura para proporcionar o in- termediário 1199 (68 mg, 86%) como um sólido laranja. Composto 90 (3S)-1-(3-Fluoro-4-[7-(5-fluoropiridin-3-il)-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2- illfenil)pirrolidina-3-carboxamida 3 O

R R Lba ss Za ã emo sd & . &

[00319] Em um frasco com tampa de rosca, uma mistura do inter- mediário 1199 (68,0 mg, 114 umol), HATU (65,0 mg, 171 umol) e DI- PEA (59 uL, 343 umol) em DMF (1,1 mL) foi agitada à ta durante 30 min. Foi adicionado amônia (30% em H2O, 216 uL, 3,438 mmol) e a mistura reacional foi agitada à ta durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. Adicionou-se uma quantidade adicional de HATU (21 mg, 55 umol), DIPEA (20 uL, 114 umol) e amônia (30% em H2O, 100 uL, 1,58 mmol). A mistura reacional foi agitada à ta por 20 h. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura (3 vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vá- cuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (SIOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv”", injeção líquida (DCM), gradi- ente de fase móvel: heptano / EtOAc de 50:50 a 0:100). O resíduo (25 mg) foi seco sob alto vácuo a 60 “C por 16 h para dar o composto 90

(18 mg, 27%) como um sólido laranja. Esquema geral

R R E NT é NO N. [Pd] N. R Cs3CO; (2) funcionalização de R id; metendo cido carboxílico ... Composto 65 An DD CR o AE Ê [1313738-62-3] e A LioH fe) Pd(OAc) 7, XantPhos N. THF:HzO FR Cs3CO; ” ta 3h [2035421-613] 1n4o HO NHiaq As bo ÉWA HATU, DIPEA q ao — . Y ;y DMF ta 16h Gi fa & & Intermediário 1149 2-[1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)azetidin-3-ilJacetato de etila R à,

A E QE O. SW &,

N ) Nao

[00320] Uma mistura de (1R)-2-[2- (4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclo-

propilpirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina [2035421-61-3] (250 mg, 495 umol), sal de trifluoroacetato de metil-3-azetidinacetato [1313738-62-3] (144 mg, 594 umol) e carbona- to de césio (645 mg, 1,98 mmol) em 1,4-dioxano (5,9 mL) foi desgasei- ficado com nitrogênio. Foram adicionados acetato de paládio (11,1 mg, 49,5 umol) e XantPhos (28,6 mg, 49,5 umol) e a mistura foi purgada novamente com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 100ºC por 18 h. A mistura reacional foi combinada com outra fração (50 mg, 98,9 umol) e diluída com EtOAc e H2O. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celiteº e o filtrado decantado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada até à secura. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (SiOH irregu- lar, 15-40 um, 12 g GraceResolv”", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 20:80) para fornecer o inter- mediário 1149 (178 mg, 54%) como uma espuma amarela. Intermediário 1150 Ácido 2-[1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinoli- na-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)azetidin-3-ilJacé- tico É R & = o O NDA

ANTE & 150

[00321] — Foi adicionado hidróxido de lítio (23,1 mg, 965 umol) a uma solução do intermediário 1149 (178 mg, 322 umol) em THF (3,6 mL) e H2O (1,5 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 3 h. Foi adicio- nada uma solução aquosa de KHSO. a 10% até pH 3 e a mistura foi diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura e H2O (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada até a secura para fornecer o intermediário 1150 (183 mg, 95%, 90% de pureza) como um sólido amarelo. Composto 65 2-[1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)azetidin-3- ilacetamida R O, NH SSD"

N (R) & 65

[00322] — Foi adicionado HATU (174 mg, 458 umol) a uma mistura do intermediário 1150 (183 mg, 305 umol, 90% de pureza) e DIPEA (158 uL, 916 umol) em DMF (3 mL). A mistura foi agitada à ta durante 10 min e amônia (30% em H2O, 578 uL, 9,16 mmol) foi adicionada. A mis- tura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Adicionou- se uma solução aquosa saturada de NaHCO;, salmoura e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (duas vezes), secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados até à secura. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv”"", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 70:30 a 0:100). Adicio- nou-se EtOAc e um precipitado foi formado. A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida até à secura e o produto foi seco sob alto vácuo para dar o composto 65 (104 mg, 63%) como um sólido amarelo. Composto 66 2-[1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)azetidin-3-il]-N-

metilacetamida R R / ql H iH

DMF ” ta, 16h ” S nso É 66

[00323] Foi adicionado HATU (154 mg, 406 umol) a uma mistura do intermediário 1150 (146 mg, 271 umol) e DIPEA (140 uL, 812 umol) em DMF (2,6 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 10 min e meti- lamina (2,0 M em THF, 162 uL, 324 umol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada à ta durante 2 h. Foi adicionado novamente meti- lamina (2,0% em THF, 298 uL, 595 umol) e a mistura reacional foi agi- tada à temperatura ambiente durante 16 h. Foi adicionado H2O, sal- moura e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (3 vezes), seca em MgSO:;, filtrada e concentra- da sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por croma- tografia flash (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv”, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 70:30 a 0:100). Adicionou-se EtOAc e se concentrou a mistura sob pressão reduzida até á secura. O produto foi seco sob alto vácuo a 60 ºC por 16 h para dar o composto 66 (72 mg, 48%) como um sólido amarelo. Composto 67 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-car- bonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)azetidin-3-ol

R R = xs O HO nc Ê SD S O 9 AE " [18621-186] E H ————— . N. Pd(0Ac),, XantPhos N. (R Cs,CO; (R) & ss [2035421-61-3] 67

[00324] Em um frasco com tampa de rosca foram adicionados (1R)- 2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-

carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 495 umol) cloridrato de 3-hidroxiaetidina [18621-18-6] (65,0 mg, 594 umol), carbonato de césio (644 mg, 1,98 mmol) e 1,4-dioxano (5,9 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio.

XantPhos (28,6 mg, 49,5 umol) e acetato de paládio (11,1 mg, 49,5 umol) foram adicionados e a mistura reacional foi purgada novamente com nitrogênio e agitada a 100 ºC por 18 h.

A mistura reacional foi filtrada sobre uma almofada de Celi- teº e lavada com EtOAc e H2O.

O filtrado foi decantado e a fase orgâni- ca foi lavada com H2O (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e eva- porada até à secura.

A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv”", carregamento a seco (SiOH), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 60:40). Foi realizada uma segunda purificação por cromatografia flash (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv'Y, carregamento a seco (SiOH), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 60:40). O sólido (103 mg) foi purificado por fase reversa (C18 esférica, 25 um, 40 g YMC-ODS-25, cargamento seco (Celiteº), gradiente da fase móvel: (0,2% NHaHCO; aq.) / MeOH de 50:50 a 0:100). As frações contendo o produto foram coletadas, concentradas até à secura e coevaporadas com MeOH (duas vezes). O produto foi seco sob alto vácuo a 60 ºC por h para dar o composto 67 (80 mg, 33%) como um sólido amarelo.

Composto 91

& Mesão, & TE 100º0, 18h 1203542161] 1200 EL *

Intermediário 1200 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)azetidina-3- carboxilato de metila >

ANN OA

ATZ 1200

[00325] Uma mistura de (1R)-2-[2- (4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclo- propilpirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina [2035421-61-3] (250 mg, 495 umol), cloridrato de azetidina-3- carboxilato de metila [100202-39-9] (112 mg, 742 umol) e carbonato de césio (645 mg, 1,98 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) foi desgaseificado com nitrogênio. Foram adicionados tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (18,1 mg, 19,8 umol) e XPhos (21,2 mg, 44,5 umol) e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h. A mistura reacional foi filtrada sobre uma almofada de Celiteº e lavada com H2O e EtOAc. O filtrado foi decantado e a fase orgânica foi lavada com salmoura (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e con- centrada em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv'Y, carregamento a seco (SiOH), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 80:20 a 20:80) para fornecer o intermediário 1200 (249 mg, 93%) como uma espuma amarela. Intermediário 1201 Ácido 1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)azetidina-3-carbo- xílico

N ã oH FZ Nº o. SODA 1201

[00326] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (38,7 mg, 923 pmol) a uma solução do intermediário 1200 (249 mg, 461 umol) em THF (3,5 mL) e H2O (1,5 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 2 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO. a 10% até pl 3 ea mistura foi diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura e água (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada até a secura para fornecer o intermediá- rio 1201 (245 mg, 89%) como um sólido amarelo. Composto 91 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-car- bonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)azetidina-3-carboxamida

N Í NH E

[00327] A0O“ºC,PPACA (50% em peso de EtOAc, 617 ul, 1,04 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura do intermediário 1201 (218 mg, 415 umol), DIPEA (357 uL, 2,07 mmol) e amônia (28% em H2O, 841 uL, 12,4 mmol) em DMF (4 mL). A mistura reacional foi agi- tada à ta por 16 h. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de NaOH 1M e salmoura (3 vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g Grace- Resolv”"', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano /

EtOAc de 50:50 a 0:100). O resíduo (63 mg) foi seco sob alto vácuo a 60 ºC por 16 h para dar o composto 91 (58 mg, 27%) como um sólido amarelo. Esquema geral é NO E NO ——//"r———«< ºAcCÇO«Ç<DºÇ €€— o N. N. PdCI-(dtbpf) FR KO, () dioxano:H2O funcionalização de R s neem Mid ácido carboxílico ... Composto 92 do Br R O, FNT $ FNT sr Ox AS Aa 1202 Os AS dis o N. Ô pacitainoo P dioxano:H2O 10, 80 ºC, 30 min [2035421-36-2] 92 Síntese do intermediário 1202 O, " A rá K2CO;z Á NBS Id +u ——> (7) a ONE .«TFA MeCN = MeCN 80 ºC, 18h ta 18h [1513-651] [1313738-62-3] 1203 NH3 aq. / LioH.H;O OH HATU, DIPEA 1 NX ——— sm Br N, =— Br THF:H;O DMF ta, 16h ta, 16h F 1205 1204 O, Ho

AD

F 1202

Intermediário 1203 2-[1-(6-Fluoropiridin-2-il) azetidin-3-ilJacetato de metila O,

QI r =N 1203

[00328] Sal de trifluoroacetato de acetato de 3-azetidina de metila [1313738-62-3] (275 mg, 1,43 mmol) e carbonato de potássio (426 mg, 3,08 mmol) foram adicionados a uma solução de 2,6-difluoropiridina [1513-65-1] ( 93,2 uL, 1,03 mmol) em MeCN (7 mL). A mistura reacio- nal foi agitada a 80 ºC por 18 h. A mistura reacional foi filtrada sobre uma almofada de Celiteº e o filtrado foi concentrado até a secura. À mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15- 40 um, 12 g GraceResolv”', injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 100:0 a 50:50) para fornecer o intermediá- rio 1203 (195 mg, 85%) como um óleo incolor. Intermediário 1204 2-[1-(5-bromo-6-Fluoropiridin-2-il) azetidin-3-ilJacetato de metila O, —N

F 1204

[00329] “Uma mistura do intermediário 1203 (195 mg, 0,87 mmol) e NBS (186 mg, 1,05 mmol) em MeCN (9 mL) foi agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi concentrada até a secura. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolv'TY, carregamento a seco (SiOH), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 60:40) para fornecer o intermediário 1204 (147 mg, 56%) como um sólido branco. Intermediário 1205 Ácido 2-[1-(5-Bromo-6-fluoropiridin-2-il) azetidin-3-ilJacético

O, s 1205

[00330] Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (61 mg, 1,45 mmol) a uma solução do intermediário 1204 (147 mg, 485 umol) em THF (4 mL) e H2O (1,3 mL). A mistura reacional foi agitada à ta por 16 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO., a 10% até pH6 e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com H2O, secos sobre MgSO:, filtrados e con- centrados em vácuo para fornecer o intermediário 1205 (135 mg, 96%) como um sólido branco. Intermediário 1202 2-[1-(5-Bromo-6-fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ilJacetamida O, ADI" / N 1202

[00331] Uma mistura do intermediário 1205 (135 mg, 467 umol), HATU (266 mg, 700 umol) e DIPEA (241 uL, 1,40 mmol) em DMF (2,3 mL) foi agitada à ta durante 30 min. Foi adicionado amônia (30% em H2O, 884 uL, 14,0 mmol) e a mistura reacional foi agitada à ta durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura (3 vezes), seca em MgSO:, filtrada e concentrada. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g Gra- ceResolv'Y, carregamento a seco (SiOH), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 50:50 a 0:100) para fornecer o intermediário 1202 (94 mg, 70%) como um sólido branco. Síntese do composto 92 2-[1-(5-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-fluorofenil-2-il)azetidin-3-ilJace- tamida

R O, LAB)" & 92

[00332] Um tubo selado foi carregado com (1R)-2-[7-ciclopropil-2- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-36-2] (150 mg, 203 umol, 62 % de pureza), intermediário 1202 (64 mg, 223 umol), fosfato de potássio tribásico (129 mg, 609 umol), 1,4-dioxano (2,5 mL) e HO (0,6 mL) e purgado com nitrogênio. Foi adicionado [1,1"-Bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (13,2 mg, 20,3 umol) e a mistura foi novamnete purgada com nitrogênio. A mistura reacional foi aqueci- da a 80 ºC usando um micro-ondas de modo único (Biotageº Initiator EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 30 min. A mis- tura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram sepa- radas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (duas vezes), seca so- bre MgSO:, filtrada e concentrada até à secura. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (SIOH irregular, 15-40 um, 25 g Gra- ceResolv”"", injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 50:50 a 0:100). O resíduo foi absorvido em EtOAc, sonicado e concentrado até à secura. O sólido foi seco sob alto vácuo a 60 ºC por 16 h para dar o composto 92 (47 mg, 43%) como um sólido amarelo. Esquema geral "x R "n FR SSD “> SODO, d PE Sã o UE ias A

Composto 68

OR À

SO ES We [1126-09-6] OA E Et N. & PatoneI: Qantêhos o) dioxano & 100ºC,7 h [2035421-61-3] ns K | LiOH.H,O NY THF:H;O ta, 15h E (R) ns2

R HATU, DIPEA y = NH,

DMF ta 1h º 68 Intermediário 151 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)piperidina-4-car- boxilato de etila

FE SADO

N a DO Et

N (R) ns1

[00333] “Uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopro- pilpirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina [2035421-61-3] (200 mg, 0,40 mmol), piperidina-4-carboxilato de etila [1126-09-6] (87,1 mg, 0,55 mmol), carbonato de césio (516 mg, 1,58 mmol) e XantPhos (27,5 mg, 47,5 umol) foi purgada com nitrogê-

nio. Foi adicionado 1,4-dioxano (5 mL) e a mistura foi purgada nova- mente com nitrogênio. Foi adicionado acetato de paládio (10,6 mg, 47,5 umol). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e agitada a 100 ºC durante 7 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos com MgSO:, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (Interchimº 40 g, 30 UM, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 90:10 a 60:40) para fornecer o intermediário 1151 (180 mg, 78%) como um sólido amarelo. Intermediário 1152 Ácido 1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)piperidina-4-carbo- xílico N Í o ns2

[00334] Uma mistura do intermediário 1151 (171 mg, 0,29 mmol) e hidróxido de lítio mono-hidratado (86,4 mg, 2,06 mmol) em THF (5 mL) e H2O (1,5 mL) foi agitada à ta durante 15 h. Foi adicionada uma solu- ção aquosa de ácido cítrico (7 equiv. em 10 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:,, filtrados e evaporados até à secu- ra para proporcionar o intermediário 1152 (160 mg, 98%) como um só- lido bege.

Composto 68 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)piperidina-4-car- boxamida o

ANN 1R) & .

[00335] A uma solução do intermediário 1152 (0,16 g, 0,29 mmol) em DMF (4 mL), foi adicionado DIPEA (0,15 mL, 0,87 mmol) e HATU (0,17 g, 0,43 mmol). A mistura foi agitada à ta durante 15 min. Foi adi- cionado amônia (30% em H2O, 33 uL, 1,73 mmol) e a mistura reacio- nal foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com H2O (3 vezes) e salmoura, seca sobre MgSO:,, filtrada e evaporada até secura. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (Interchimº 12 g, 30 UM, injeção líquida (DCM), gradiente de fase móvel: DOM / MeOH de 100:0 a 97:3) para fornecer o composto 68 (75 mg, 47%), como um sólido amarelo. Composto 69 & o R

EN AN CBO [60585802] q LioH.H;o a PA(OAC)s, XantPhos ad THE:HO Cs;cO; Ash & 100 Tn & [2035421 613] nsa

R & A HATU, DIPEA aa Wo o se atih &E nsa 69

Intermediário 153 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)piperidina-3-carbo- xilato de metila

E Z Nº 1153

[00336] O intermediário 1153 foi sintetizado a partir de (1R)-2-[2-(4- bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a] pirimidina-5S-carbonil]-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina [2035421-61-3] e piperidina-3- carboxilato de metila [50585-89-2] de acordo com o procedimento rela- tado para a síntese do intermediário 1151. O intermediário 1153 (0,18 9, 65%) foi obtido como um sólido amarelo. Intermediário 1154 Ácido 1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 2-carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)piperidina-3-carbo- xílico 2 & = o O * N. y a (R) & 154

[00337] O intermediário 1154 foi sintetizado a partir do intermediário 1153 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

1152. A mistura reacional foi agitada sob refluxo por 5 h. O intermediá- rio 154 (0,17 g, 98%) foi obtido como um sólido amarelo. Composto 69 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-car-

bonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)piperidina-3-carboxa- mida < DO

FF NR N “x Se + N. NH, (R) o 69

[00338] O composto 69 foi sintetizado a partir do intermediário 1154 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto

68. O composto 69 (80 mg, 49%) foi obtido como um sólido amarelo. Composto 70 FR o. FR a PA(OAC)2, XantPhos ã o THF:H;O & SE & No

[2035421613] veem nss

R R ANA aq NO AÁBDHO,.. A Ao O Dye, N. Ô DNF N. o nse 7o Intermediário 1155 2-[1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)piperidin-4-ilJacetato de metila

FE N

Y À (R) nss

[00339] O intermediário 1155 foi sintetizado a partir de (1R)-2-[2-(4-

bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a] pirimidina-5S-carbonil]-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina [2035421-61-3] e cloridrato de 2- (piperidina-4-il) acetato de metila [81270-37-3] de acordo com o proce- dimento relatado para a síntese do intermediário 1151. O intermediário 1155 (023 g, 65%) foi obtido como um sólido amarelo.

Intermediário 1156 Ácido —2-[1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)piperidin-4-il] acético

FR

FE NA N N. [(R) 1156

[00340] O intermediário 1156 foi sintetizado a partir do intermediário 1155 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

1152. A mistura reacional foi agitada sob refluxo por 5 h. O intermediá- rio 1156 (0,21 g, quant.) foi obtido como um sólido amarelo. Composto 70 2-[1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)piperidin-4-ilJaceta- mida

FE

ANA o. QOODO », N. o (R) 7oO

[00341] O composto 70 foi sintetizado a partir do intermediário 1156 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto

68. O composto 70 (85 mg, 40%) foi obtido como um sólido bege.

Composto 71

R R el NH e! A3D- AO LDO, LiOH.H,O ———= ———. > & PAlOAe), XantPhos o — THFHO E & [2035421-61-3] ns?

R OO eia ———— o 2 O NH 1158 71 Intermediário 157 2-[1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)piperidin-3-ilJacetato de metila

FE ANN

N o. SO o

N (R) = ns7

[00342] O intermediário 1157 foi sintetizado a partir de (1R)-2-[2-(4- bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a] pirimidina-5S-carbonil]-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] e acetato de 3- piperidinil de metila [85375-73-1] de acordo com o procedimento rela- tado para a síntese do intermediário 1151. O intermediário 1157 (0,23 9, 67%) foi obtido como um sólido amarelo. Intermediário 1158 Ácido —2-[1-(4-(7-ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina-2-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-i1)-3-fluorofenil)piperidin-3-

ilJlacético bx SW > o o H & .

[00343] O intermediário 1158 foi sintetizado a partir do intermediário 1157 usando o procedimento descrito para a síntese do intermediário

1152. A mistura reacional foi agitada sob refluxo por 5 h. O intermediá- rio 1158 (214 mg, quant.) foi obtido como um sólido amarelo. Composto 71 2-[1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)piperidin-3-ilJaceta- mida

FR

N o NHo &

[00344] O composto 71 foi sintetizado a partir do intermediário 1158 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto

68. O composto 71 (90 mg, 42%) foi obtido como um sólido amarelo. Composto 72 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-car- bonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)- N-metilpiperidina-4-car- boxamida DO asma, nO à qHH — HATU,DIPEA H P 2 P? & &

[00345] A uma solução do intermediário 1152 (207 mg, 0,37 mmol) em DMF (2,5 mL), foi adicionado DIPEA (0,19 mL, 1,12 mmol) e HATU

(0,21 g, 0,56 mmol). A mistura foi agitada à ta por 15 min e metilamina (2,0 M em THF, 0,11 mL, 2,22 mmol) foi adicionada gota a gota. A mis- tura reacional foi agitada à ta durante 2 h. A mistura reacional foi diluí- da com H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com H2O (3 vezes), salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada até à secura para dar o composto 72 (110 mg, 52%) como um sólido bege. Composto 73 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)-N-metilpiperidina-3- carboxamida

R R Q " 2 E un & . '

[00346] O composto 73 foi sintetizado a partir do intermediário 1154 de acordo com o procedimento relatado para a síntese do composto

72. O produto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (30 um, 12 g Interchimº, injeção líquida (DCM), gradiente de fase mó- vel: DOM / MeOH de 100:0 a 98:2) para fornecer o composto 73 (160 mg, 64%), como um sólido amarelo. Composto 74 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-car- bonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)piperidin-4-ol

R [2035421-61-3] ocê p & 7a

[00347] Emum frasco com tampa de rosca foram adicionados (1R)-

2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5- carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (200 mg, 396 umol) 4-hidroxipiperidina [5382-16-1] (40,0 mg, 396 umol), terc-butóxido de sódio (76,1 mg, 0,79 mmol) e tolueno (3,3 mL). A mis- tura foi purgada com nitrogênio. Foram adicionados acetato de paládio (4,44 mg, 19,8 umol) e (+)-BINAP (12,3 mg, 19,8 umol) e a mistura re- acional foi purgada novamente com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 100 ºC por 18 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O e filtrada sobre uma almofada de Celiteº. O filtrado foi decantado e a fase orgânica foi lavada com H2O (duas vezes), seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada até à secura. A mistura em bruto foi pu- rificada por cromatografia flash (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g Gra- ceResolv", carregamento a seco (SiOH), gradiente de fase móvel: heptano / EtOAc de 50:50 a 0:100). O sólido foi seco sob alto vácuo a 60 ºC por 16 h para dar o composto 74 (99 mg, 46%) como um sólido amarelo.

Composto 75 1-(4-(7-Ciclopropil-5-[(1R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)piperidin-3-ol & R H FR AN E [6859-99-0] “Wo & PAIORS) 2 BNP & H 100 6h [2035421-61-3] 76

[00348] O composto 75 foi sintetizado a partir de (1R)-2-[2-(4-bro- mo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] e 3-hidroxipipe- ridina [6859-99-0] de acordo com o procedimento relatado para a sín- tese do composto 74. O composto 75 (140 mg, 54%) foi obtido como um sólido amarelo. Síntese do composto 93:

R FR FAN HI PN! DIO "“Diresg LDO, N Pdadba;, BINAP N. (4) Cs3CO;, tolueno (R) & [2035421-61-3] 100 ºC, 20 h & " | TFA, DCM ta 1h

R SI AI e, N. VR) & ” Intermediário J1: ((S)-1-(4-(7-Ciclopropil-5-((R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il)carba- mato de terc-butila

F = xd O N = O N. (R) & "

[00349] Em um tubo de Schlenk, uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bro- mo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a] — pirimidina-5-carbonil]-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (300 mg; 0,572 mmol), (S)-3-(BOC-amino)pirrolidina (214 mg; 1,45 mmol) e Cs2CO;3 (657 mg; 2,015 mmol) em tolueno (12 mL) foi desgaseificado com N.. Foram adicionados BINAP (36 mg; 0,058 mmol) e Pdadba3z (53 mg; 0,058 mmol) e a mistura reacional foi purgada com N>2. A mistura foi aquecida a 100 ºC por 20 h. Salmoura e EtOAc foram adicionados à mistura reacional, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (duas ve-

zes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO. e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 um, 40 g GraceResolvº, gradiente de fase mó- vel: de DOM/EtOAc: 100/0 a 70/30) para dar o Intermediário J1 como um sólido amarelo (0,315 g, 90%). Composto 93: (2-(4-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)-2-fluorofenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5- a]pirimidin-5-il)((R)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metanona

FR Ás OO, & os

[00350] TFA (1,2 mL; 15 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário J1 (315 mg; 0,516 mmol) em DCM (6,2 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. DOM e uma solução aquosa de NaHCO; (sat) foram adicionados. As camadas fo- ram separadas e a camada orgânica foi seca sobre MgSO:, filtrada e o solvente foi removido em vácuo para dar 226 mg de uma espuma amarela que foi triturada em MTBE, depois filtrada sobre frita e seca sob alto vácuo a 50 ºC durante a noite para dar o composto 93 como um sólido amarelo (120 mg, 46%). Composto 94: (7-Ciclopropil-2-(2-fluoro-4-((S)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirrolidin-1- iNfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)((R)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metanona . mg 240

[00351] Em um tubo de Schenlk, uma mistura de (1R)-2-[2-(4-

bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-5-carbonil]-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (127 mg; 0,243 mmol), cloridrato de (3S)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina [2107776-76- 9] (100 mg; 0,365 mmol)) e Cs2C0O;3 (396 mg; 1,22 mmol) em dioxano (5 mL) foram desgaseificados com N2. Foram adicionados Pd(OAc)2 (5 mg; 24 umol) e XantPhos (14 mg; 0,024 mmol) e a mistu- ra reacional foi purgada com N>. A mistura foi aquecida a 100 ºC por h. Salmoura e EtOAc foram adicionados à mistura reacional, a ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas sobre MgSO. e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g GraceResolvº, gradiente de fase móvel: de heptano/EtOAc 90/10 a 60/40) a fração pura foi coletada e evaporada até a secura. O resí- duo foi purificado por fase reversa (fase estacionária: YMC-actus Tri- artoê C18 10 um 30*150 mm, Fase móvel: Gradiente de 35% aq. NHaHCO; a 0,2%, 65% de MeCN a 0% aq. NHa«HCO; a 0,2%, 100% MEeCN) para dar um óleo amarelo que foi absorvido em MTBE (- 2 mL). Foi adicionado heptano até o sólido aparecer e a mistura foi eva- porada sob vácuo e depois seca sob alto vácuo para dar o composto 94 como um sólido amarelo (56 mg, 39%).

Composto 95: (7-Ciclopropil-2-(4-((3R,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-i1)-2-fluorofenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)((R)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)]mnetanona So [186393-21-5] ')N 'oH & ossos — PES & os uW, 100 ºC, 1h

[00352] Em um tubo selado, uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil-

1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (250 mg, 0,475 mmol), NaOtBu (160 mg, 1,66 mmol) e cloridrato de cis-Pirrolidina-3,4- diol [186393-21-5] (99 mg, 0,712 mmol) em THF (5,6 mL) foi desgaseifica- do com N.2 por 10 min.

Foram adicionados DavePhos (19 mg, 0,048 mmol) e Pdadbasz (43 mg, 0,048 mmol) e a mistura reacional foi purga- da com N.. A mistura foi aquecida a 100 ºC usando um micro-ondas de modo único (Biotage Initiator& EXP 60) com uma potência variando de O a 400 W por 1 h.

Água e EtOAc foram adicionados.

A camada aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas em vácuo.

O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15- 40 um, 24 g GraceResolvG, gradiente de fase móvel: de DOCM/Isopro- panol 99/1 a 88/12). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura.

O resíduo foi purificado por LC preparativa (C18 esférica 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamento a seco (celi- teO), gradiente de fase móvel NHHCO; a 0,2% aq. / MeCN de 65:35 a 25:75). As frações contendo o produto foram evaporadas, depois re- tomadas em EtOAc e evaporadas novamente três vezes para dar 90 mg de um sólido que foi retomado com MTBE e agitado a 50 ºC por 24 h.

A suspensão foi resfriada até à ta, filtrada sobre frita de vidro e la- vada com MTBE (2 x 2 mL). O sólido foi seco sob vácuo para dar o composto 95 como um sólido amarelo (60 mg, 24%). Composto 96: (7-Ciclopropil-2-(2-fluoro-4-((trans)-3-hidróxi-4-metoxipirrolidin-1-il) fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)((R)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metanona À do.

É O WS t22roiTA RN 'oH

[00353] “Uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopro- pil-pirazolo[1,5-a] — pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina [2035421-61-3] (200 mg; 0,38 mmol), cloridrato de trans-4- metóxi-3-pirrolidinol (70 mg, 0,46 mmol) e Cs20CO;3 (371 mg, 1,14 mmol) foi carregada em um tubo selado e purgada com N.

Foi adicio- nado dioxano (7,9 mL, 93 mmol) e a mistura foi desgaseificada com N>, depois foram adicionados Pd(OAc)2 (8,5 mg, 0,038 mmol) e Xan- tPhos (22 mg, 0,038 mmol). A mistura reacional foi agitada e aquecida a 100 ºC por 18 h.

Água e EtOAc foram adicionados à mistura reacio- nal.

As camadas foram separadas.

A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc.

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO. e evaporadas em vácuo.

O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 um, 24 g Gra- ceResolvO, gradiente de fase móvel: de heptano a 75%, EtOAc a 25% a Heptano a 0%, EtOAc a 100%) para dar 250 mg de uma goma bran- ca.

O produto foi purificado por LC preparativa (C18 esférica 25 um, 40 g YMC-ODS-25, gradiente de fase móvel NHK«HCO;3 a 0,2% aq. / MEeCN de 60:40 a 10:90). As frações contendo o produto foram evapo- radas sob vácuo e o resíduo foi retomado em Et2O e evaporado sob vácuo três vezes e a amostra foi seca sob vácuo para dar o composto 96 como um sólido amarelo (110 mg, 53%). Síntese do Composto 97:

& * > Br “Ck, o A ad

ORI N 'oH

( [2035421-61-3] PSeos dioxamo &

& 100ºC, 18h v Cloridrato de 4,4-difluoro-3S-hidroxipirrolidina O cloridrato de 4,4-difluoro-3S-hidroxipirrolidina foi sintetizado com o mesmo procedimento que o enantiômero 3R descrito em J.

Org.

Chem. 2016, 81, 4359-4363. Composto 97: (7-Ciclopropil-2-(4-((S)-3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-1-i1)-2-fluoro- fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)((R)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)mnetanona FA NAN ; PF & 97

[00354] “Uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopro- pil-pirazolo[1,5-a] — pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina [2035421-61-3] (149 mg; 0,295 mmol), cloridrato de 4,4- difluoro-3S-hidroxipirrolidina (47 mg, 0,295 mmol) e Cs20CO;3 (480 mg, 1,A7 mmol) foi carregada em um tubo selado e purgada com N. Foi adicionado dioxano (6,0 mL) e a mistura foi desgaseificada com N,, depois foram adicionados Pd(OAc)2 (6,6 mg, 0,030 mmol) e XantPhos (17 mg, 0,030 mmol). A mistura reacional foi agitada e aquecida a 100 ºC por 18 h. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgSO4) e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, GraceResolvO 24 g, gradiente de fase móvel: de heptano/EtOAc 80/20 a 0/100). As frações contendo o produto foram evaporadas sob vácuo. O resíduo foi tomado com Et2O e evaporado até à secura (3 vezes) para dar um sólido amarelo que foi absorvido com Et2O e a suspensão foi filtrada e seca sob alto vácuo para dar o composto 97 como um sólido amarelo (65 mg, 40%).

Síntese do composto 98: dat. E DSOX rs. x da à o id a PA(OAC)z, XantPhos o Tes ta 1h mpossaneiay — cngordicamo & a Í Sa Í Sha o DODX e, ES O N. O N. 7 H THF/HO o H s ta para 50ºC,36h 98 Intermediário J2: (2-(4-((3aR,4R,6aS)-4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)-2,2-dimetiltetra- hidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-2-fluorofenil)-7- ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)((R)-1-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)mnetanona É R (S),

ANN O “o. DOS X

N FRIO a TBS 2

[00355] “Uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopro- pil-pirazolo[1,5-a] — pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina [2035421-61-3] (200 mg; 0,396 mmol), [153172-31-7] (0,171 9, 0,594 mmol) e Cs2CO;3 (387 mg, 1,19 mmol) foi carregada em um tubo selado e purgada com N. Foi adicionado dioxano (8,2 mL) e a mistura foi desgaseificada com N>, depois foram adicionados Pd(OAc)? (8,8 mg, 0,040 mmol) e XantPhos (23 mg, 0,040 mmol). A mistura rea- cional foi purgada com N. depois agitada e aquecida a 100 ºC por 18 h. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgSO3), filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, GraceResolv& 24 g, gradiente de fase mó- vel: de heptano/EtOAc 99/1 a 30/70). As frações contendo o produto foram evaporadas sob vácuo para dar o intermediário J2 (230 mg, 70% de pureza, 57%) Intermediário J3: (7-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-((3aR,4R,6aS)-4-(hidroximetil)-2,2-dime- tiltetra-hidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)'fenil )pirazolo[1,5-a]piri- midin-5-il)((R)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)|metanona

R ANN ELO,

DOE & oH J3

[00356] TBAF1Mem THF (238 yL, 0,238 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do intermediário J2 (230 mg, 0,226 mmol, 70% de pureza) em THF (4,2 mL) à ta. A mistura foi agitada à ta durante 1 h. Em seguida, a mistura foi diluída com NaCl sat aq e água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaCl sat aq, seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 um, 12 g GraceResolvO, carregamento a seco (celite&), gradiente de fase móvel: de Heptano/EtOAc 80/20 a 20/80) para dar o intermediário J3 como um branco sólido. (135 mg, quant). Composto 98: (7-ciclopropil-2-(4-((2R,3R,4S)-3,4-di-hidróxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- iI)-2-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)((R)-1-metil-3,4-di-hidroiso- quinolin-2(1H)-il)metanona

S SG,

ANN MOH 98

[00357] Uma mistura do intermediário J3 (135 mg, 0,226 mmol), AcOH (2,1 mL, 36 mmol), em THF (0,8 mL) e H2O (0,8 mL) foi agitada à ta por 18 h, depois a 50 “C por 18 h. Foram adicionados água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:, filtradas, concentradas sob vácuo e coevaporadas (3 vezes) com EtOAc. O re- síduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 um, 24 g GraceResolvG, gradiente de fase móvel: de DOM//PrOH 99/1 a 84/16). A fração que continha o produto foi evaporada e o resíduo foi retoma- do em MeCN e evaporado sob vácuo três vezes. Depois foi retomado em MeCN, a suspensão foi filtrada e seca sob alto vácuo para dar o composto 98 como um sólido amarelo (54 mg, 43%). Composto 99: (7-Ciclopropil-2-(2-fluoro-4-((trans)-3-hidróxi-4-metilpirrolidin-1-il)fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)((R)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)]mnetanona

R O: wo | [265108-42-7] N OH N Pdadbaz, DavePhos 2 & [2035421-61-3] ah & 99

[00358] “Uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclopro- pil-pirazolo[1,5-a] — pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolina [2035421-61-3] (300 mg; 0,594 mmol), cloridrato de Trans-4-

metilpirrolidin-3-ol (82 mg, 0,594 mmol) e K2CO;3 (287 mg, 2,08 mmol) foi carregada em um tubo selado e purgada com N>. Foi adicionado THF (4 mL) e a mistura foi desgaseificada com N>, depois foram adici- onados DavePhos (23 mg; 59,4 umol) e Pd2(dba)3 (54 mg; 59,4 umol). A mistura reacional foi purgada com N> e depois foi agitada e aquecida a 90 ºC por 18 h. Água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes), as camadas orgânicas combina- das foram secas sobre MgSO:, filtradas, concentradas sob vácuo e purificadas por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 um, 24 g Grace- ResolvO, gradiente de fase móvel: de DOM / MeOH 100:0 a 90:10). À fração que contém o produto foi recolhida e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por LC preparativa (C18 esférico de 25 um, 40 g de YMC-ODS-25, gradiente de fase móvel NHKHCO;3 ag, a 0,2% / MEeCN de 50:50 a 0:100). As frações contendo o produto foram extraí- das com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Mg9SO4), evaporada para dar 163 mg de uma espuma amarela que foi precipitada com EtOAc e heptano, filtrada e seca para dar o composto 99 como um sólido ama- relo (105 mg, 34%). Composto 100: (7-Ciclopropil-2-(4-((3R,4R)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-il)-2-fluorofenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)((R)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)]mnetanona (R,OH ss FR > DO He! e. ? E o. Ss 0 O [186393-31-7] N TR“OH 80 ºC,20h

[00359] Em um tubo selado, uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (300 mg; 0,59 mmol),

3R AR-Pirrolidinediol (85,7 mg, 0,83 mmol) e K2CO;3 (287 mg; 2,08 mmol) em THF (7 mL) foi desgaseificado com N2 por 10 min. Foram adicionados DavePhos (23,4 mg, 59,4 mmol) e Pd2(dba)3 (54,4 mg, 59,4 mmol) e a mistura reacional foi purgada com N>2. A mistura foi aquecida a 80 ºC por 20 h. Água e EtOAc foram adicionados à mistura e uma extração foi realizada. As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO:, filtradas, evaporadas e purificadas por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 50 g Merck, gradiente de fase móvel: de DCM/PrOH 100/0 a 90/10) para dar 145 mg de um óleo amarelo. Esta fração foi absorvida em MeOH (3 vezes) e evaporada e o resíduo foi coevaporado em 'PrOAc (3 ve- zes) para dar o composto 100 como um sólido amarelo (135 mg, 43%). Composto 101: (S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-((R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)pirrolidina-3- carbotioamida

R Y R DA, reagente Lawesson Y Nº eo E s DCM, ta, 2h & "

[00360] Uma mistura do composto 36 (118 mg; 0,22 mmol), rea- gente Lawesson (53 mg; 0,13 mmol) e DCM (1 mL) foi agitada à ta du- rante 2 h. A mistura foi purificada diretamente por cromatografia flash (SiOH irregular 15-40 um, 40 g GraceResolvO, gradiente de fase mó- vel, Heptano/EtOAc de 90/10 a 30/70). As frações contendo o produto foram evaporadas e coevaporadas com EtOH. O sólido foi seco sob vá- cuo para dar o composto 101 como um sólido amarelo (73 mg, 60%). Composto 102: (7-Ciclopropil-2-(4-((3S,4S)-3,4-di-hidroxipirrolidin-1-i1)-2-fluorofenil)

pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)((R)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)]mnetanona r (sWoH E do && ne, HCl A À AQ O. SO O [90481-32-6] N (SNoH N Pdadba;z, DavePhos q & [2035421-61-3] EE 18 & 102

[00361] Sob N2, uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7- ciclopropil-pirazolo[1,5-a] pirimidina-S5-carbonil]-1-metil-1, / 2,3,4-tetra- hidroisoquinolina [2035421-61-3] (6,8 g, 13,5 mmol) 3S, 4S-Pirro- lidinediol (1,9 g, 18,8 mmol) e K2CO; (6,5 g, 47,1 mmol) em THF (125 mL) foi desgaseificado com N2 por 10 min. Foram adicionados Da- vePhos (530 mg, 1,35 mmol) e Pdadbas (1,2 9, 1,35 mmol) e a mistura reacional foi purgada com N>. A mistura foi aquecida ao refluxo (80 ºC) durante 16 h. Água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSOA4, filtradas, concentradas sob vácuo e purifi- cadas por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 um, 330 g GraceRe- solvO, gradiente de fase móvel: de DOCM/MeOH 100/0 a 90/10) As fra- ções que continham o produto foram recolhidas e evaporadas até à secura. O resíduo e SiliaMetSO& Thiol (1,2 g; 1,61 mmol) em THF (100 mL) foram agitados à ta durante 3 h, depois filtrados sobre celite& e o filtrado foi evaporado até a secura para dar 4,8 g de uma espuma amarela. O sólido foi suspenso em EtOAc (-210 mL no total) e aqueci- do a refluxo até completa solubilização. Em seguida, a fonte de aque- cimento foi parada (o balão foi mantido no banho de óleo durante a cristalização com uma agitação suave, permitindo um resfriamento len- to) por 42 h. A suspensão foi arrefecida até à ta, filtrada sobre frita de vidro, lavada com EtOAc frio. O sólido foi seco sob vácuo para dar 2,75 g de um primeiro lote do composto 102 como um sólido amarelo.

O filtrado foi evaporado, o resíduo foi suspenso em EtOAc (-60 mL no total) e aquecido ao refluxo até completa solubilização (banho de óleo a 90 ºC). Em seguida, a fonte de aquecimento foi parada (o balão foi mantido no banho de óleo durante a cristalização com uma agitação suave, permitindo um resfriamento lento) por 42 h. A suspensão foi resfriada até à ta, filtrada sobre frita de vidro, lavada com EtOAc arre- fecido. O sólido foi seco sob vácuo a 50 “ºC durante 2 h para dar 0,944 g de um segundo lote do composto 102 como um sólido amarelo. Am- bos os lotes e 22 mL de EtOAc foram agitados à ta durante 24 h. À suspensão foi filtrada sobre frita de vidro, lavada com EtOAc frio. O sólido foi seco sob vácuo para dar o composto 102 como um sólido amarelo (3,27 g, 46%). Síntese dos compostos 103 e 104:

HI

FR R FR ENA [164650-60-6] E BOA OsO, 2.5% em tBuOH o. OSD-O- ' Pdzdba,, X-Phos aa ÃO, acetona/HyO Cs3CO;, dioxano S ) [2035421-61-3] 90ºC,18h S ) ua

R

N HI [R) FR & 103

NO SFC LISA E de | no oa Ae) Pon ” Js ú “ H [3 & 104 Intermediário J4: (R)-(7-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-(3-metilenepirrolidin-1- iN)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)(1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metanona o” & JA

[00362] Uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-ciclo- propil-pirazolo[1,5-a] — pirimidina-5-carbonil]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina [2035421-61-3] (325 mg; 0,644 mmol), Cs2CO;3 (1,05 g; 3,22 mmol) e 3-metilidenepirrolidina-TFA (294 mg, 0,644 mmol) foi car- regada em um tubo selado e purgada com N,>. Foi adicionado dioxano (6 mL) e a mistura foi desgaseificada com N>, depois foram adiciona- dos Pdadbaz3 (29,5 mg; 0,0322 mmol) e X-Phos (46 mg; 0,096 mmol). À mistura reacional foi purgada com N> e depois foi agitada e aquecida a 90 ºC por 18 h. Foram adicionados água e EtOAc, as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSOA, filtradas, concentradas sob vácuo e purificadas por LC preparativa (SiOH irregu- lar 15-40 um, 40 g GraceResolvO, gradiente de fase móvel: Hepta- no/EtOAc: de 90/10 a 60/40) para dar o intermediário J4 como um só- lido amarelo (259 mg, 70%). Intermediário J5: (7-Ciclopropil-2-(2-fluoro-4--(3-hidróxi-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)((R)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il) metanona

N R LO Dq & Js

[00363] —“NMO (141 mg; 1,20 mmol) e OsO4 2,5% em “BuOH (0,263 ml; 0,0201 mmol) foram adicionados a uma solução de J4 (234 mg;

0,401 mmol) em uma mistura de acetona (2 ml) e H2O (0,2 mL). A mis- tura reacional foi agitada à ta durante 3,5 h. A mistura reacional foi ex- tinta com uma solução aquosa de Na2S2O;3 a 10% e a mistura resultan- te foi agitada à ta por 30 min. DCM foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com mistura de DOCM/MeOH (90/10) (3 vezes). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas sobre MgSO:,, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 12 g Grace- Resov&, gradiente de fase móvel: DOM/MeOH: de 99/1 a 95/5). A fra- ção que continha o produto foi combinada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por LC preparativa (C18 esférico, 25 um, 40 g de YMC-ODS-25, gradiente de fase móvel NHKHCO; aq. a 0,2% / MeCN a partir de 65:35 a 25:75) para dar 128 mg de um sólido amarelo. Este sólido foi novamente purificado por LC preparativa (C18 esférica, 25 um, 40 g de YMC-ODS-25, gradiente de fase móvel NH.HCO; aq. a 0,2% / MeCN de 65:35 a 25:75) as frações contendo o produto foram prolongadas com água e liofilizado para dar um sólido amarelo. O sóli- do e o SiliaMetS& Thiol (30 mg; 0,0401 mmol) em THF (3 mL) foram agitados à ta durante 18 h, depois filtrados sobre PTFE e o filtrado foi evaporado até a secura para dar o Intermediário JS como um sólido amarelo (80 mg, 37 %) Compostos 103 & 104:

R FR

Í N H Y N H (R) [(R) Se E.

[00364] J5 foiseparado via SFC quiral (fase estacionária: CHIRAL- PAK AS-H 5 um 250*20 mm, Fase móvel: 75% de CO», 25% de EtoH (0,3% de '/PrNH>2)) as frações contidas no produto foram evaporadas até a secura, em seguida diluídas com MeCN, extendidas com água e liofilizadas para dar 28 mg de composto 103 tendo uma rotação ótica específica (-) como sólido amarelo e 28 mg do composto 104 com uma rotação ótica específica (+) como um sólido amarelo. Síntese do composto 105: ( (

H Allyl, K;CO,, "BuLi, MeCN, THF, O Rd re r M DMF, 60 *c, 18 h Me 45º, 1h Ne [1193162-18-3] s ”

À O m NHINH3*H,O, " H A 1) LIOH-HzO, THF/H2O ——— a) r— Cd) r——> EtoH, 80 “C, 18 hH,N' MeOH, 80 ºC, 3 h 2) TSP, DIPEA, DCM Js ss ( Cat. Wilkinsson Ho SEMO, FWA peu sor ANNAN, é SEMEL Na ANN a NS ta 18h VN Y DMF, ta, 4-18h Sw > N. F N. & ao & m & 02 "Des. sEM: Ho Pdí(OAc)2, XantPhos É x O Des ACOH É PAD Os 5360, dioxano v F 'CO2ME THF, HO, ta, 18 h N F “coMe 100ºC, 18h & & ns na LiOH-H3O, THF n 8 ioH-H3O, -! NH,CI, EDCI, HOBt -! —— SS GT OS Te HO, ta 18h q HDIiPEA, DMF, ta, 48 h )N Reu N. o : O F o

R R ns 105 Intermediário J6: 2-(alilóxi)-4-bromo-6-fluorobenzoato de metila 1 O, Br Me

F J6

[00365] Uma mistura de 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzoato de me- tila [1193162-18-3] (5 g; 20,1 mmol), iodeto de alila (5,5 mL; 60,2 mmol) e KCO; (8,76 g; 63,3 mmol) em DMF (80 mL) foi agitado a 60 ºC por 18 h. EtOAc e água foram adicionados e uma extração foi realizada. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgSO;), fil- trada, evaporada e purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15- 40 um, 220 g GraceResolvO, gradiente de fase móvel: de hepta- no/EtOAc 100/0 a 85/15) para dar o intermediário J6 como um sólido branco (5,55 g, 96%). Intermediário J7: 3-(2-(alilóxi)-4-bromo-6-fluorofenil)-3-0xopropano- nitrila $ > NC- / J7

[00366] Sob N>,"BuLi 1,6M em hexanos (57 mL; 91,9 mmol) foi adi- cionado a THF (100 mL) a -78 ºC e, em seguida, uma solução de MEeCN (4,78 mL; 91,6 mmol) foi adicionada gota a gota. A suspensão resultante foi agitada por 1 h a -78 ºC, em seguida foi adicionada uma solução do intermediário J6 (13,4 g; 46,4 mmol) em THF (150 mL). Após 30 min a -78 ºC, a mistura reacional foi aquecida a -45 ºC e dei- xada agitar por 1 h. A reação foi extinta com HCI IN e depois extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água e de- pois com salmoura, seca (MgSO3), filtrada e evaporada para dar o in- termediário J7 como óleo laranja (14,4 g, Quant.). Intermediário J8: 3-(2-(alilóxi)-4-bromo-6-fluorofenil)-1H-pirazol-5-amina $ H2oN P

JB

[00367] Uma mistura do intermediário J7 (14,4 g; 48,3 mmol) e hi-

drato de hidrazina (80% de pureza) (2,95 mL; 48,3 mmol) em EtoH (192 mL) foi agitada a 80 ºC por 18 h. A mistura foi evaporada para dar o intermediário J8 como um sólido amarelo (14,4 g, 96%). Intermediário J9: 2-(2-(alilóxi)-4-bromo-6-fluorofenil)-7-ciclopropil-pira- zolo[1,5-a]pirimidina-S-carboxilato de metila $ a da,

N %W

[00368] Uma mistura de J8 (14,4 9; 46,1 mmol) e 4-ciclopropil-2,4- dioxobutanoato de metila [167408-67-5] (8,26 g; 46,1 mmol) em EtoH (200 mL) foi agitada a 80 ºC por 3 h. A mistura foi resfriada à ta e for- mou-se um precipitado. O precipitado foi filtrado e seco na frita para dar o intermediário J9 como um sólido amarelo (7,96 g, 38%). Intermediário J10: (R)-(2-(2-(alilóxi)-4-bromo-6-fluorofenil)-7 -ciclopropilpirazolo[1,5-a]piri- midin-5-il)(1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metanona $ LAO 8

N F & Jo

[00369] Uma mistura de J9 (7,96 g; 17,8 mmol), LIOH-H2O (4,12 g; 98,1 mmol), THF (80 mL) e H2O (23 mL) foi agitada à ta durante 2 di- as. EtOAc e KHSO, aq. a 10% foi adicionado à mistura e uma extração foi realizada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSOaa) e evaporada para dar 6,57 g de intermediário ácido como um sólido amarelo. O ácido (6,57 g; 15,2 mmol), 1R-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (2,59 g; 17,6 mmol) e DIPEA (13 mL; 76 mmol) em DCM (77 mL) foram agitados a O ºC. T3P (22,6 mL; 37,9 mmol) foi adi- cionado lentamente (5 min) a O ºC. A mistura foi agitada a O ºC por 10 min e depois à ta por 3 h. Água e EtOAc foram adicionados. Uma ex- tração foi realizada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSOaa) e evaporada para dar o intermediário J10 como uma espuma marrom (9,0 g, Quant.). Intermediário J11: (R)-(2-(4-bromo-2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-ciclopropilpirazolo[1,5-a]piri- midin-5-il)(1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metanona

HO N N F & TE

[00370] Uma mistura de J10 (5 g; 8,91 mmol), catalisador de Wil- kinson (824 mg; 0,89 mmol), DBU (1,33 mL; 8,91 mmol) e EtOH (60 mL) foi agitada à ta durante 18 h. A mistura foi evaporada e purificada por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 um, GraceResolv& 220 g, fase móvel de carregamento a seco (celite&) Heptano/EtOAc de 100:0 a 70:30) para dar 2 g do intermediário J11 como sólido marrom e 2 frações impuras (3 g e 2,4 g). A primeira fração impura (3 g) foi purifi- cada pela fase reversa LC (fase estacionária: C18 esférica 25 um, 300 g YMC-ODS-25, carregamento a seco (C18), fase móvel: Gradiente: 0,2% NHaHCO; aq. / MeCN de 50:50 a 0:100). As frações contendo o produto foram combinadas, MeCN foi evaporado em vácuo, a água e EtOAc foram adicionados e a extração foi realizada. A camada orgâni- ca foi lavada com água, seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada para dar 700 mg do intermediário J11 como um óleo marrom. A segunda fração impura (2,4 g) foi purificada pela fase reversa LC (fase estacio- nária: C18 esférica 25 um, 300 g YMC-ODS-25, carregamento a seco (C18), fase móvel: Gradiente: 0,2% NHaHCO; aq. / MeCN de 50:50 a 0:100). As frações contendo o produto foram combinadas, MeCN foi evaporado em vácuo, a água e EtOAc foram adicionados e a extração foi realizada. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO:, filtrada e evaporada para dar 1 g do intermediário J11 como uma espuma marrom (Rendimento global 80%, 3,7 g). Intermediário J12: (R)-(2-(4-bromo-2-fluoro-6-((2-(trimetilsili)etóxi)metóxi)fenil)-7-ciclopro- pilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)(1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il) metanona

SEMO o. DO 8

N F & 2

[00371] Uma mistura de J11 (2,7 g; 5,18 mmol) e NaH 60% em óleo mineral (311 mg; 7,77 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a O ºC por min. SEMCI (1,83 mL; 10,4 mmol) foi adicionado lentamente a 0 ºC sob N>. A mistura foi agitada à ta durante 4 h. Uma extração foi reali- zada com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgSO.), evaporada e purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 120 g GraceResolvG, gradiente de fase móvel: de heptano/EtOAc 100/0 a 70/30) para dar o intermediário J12 como um óleo incolor (2,3 g, 68%). Intermediário J13: (S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-((R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-

carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluoro-5-((2-(trimetilsilil)etóxi)- metóxi)fenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila

SEMO -N o DDT,

N F & Js3

[00372] Um tubo selado foi carregado com J12 (800 mg; 1,23 mmol), cloridrato de (S)-metil pirrolidina-3-carboxilato (238 mg; 1,44 mmol), Cs2CO;3 (1,17 g; 3,59 mmol) e dioxano (13 mL) e purgado com N>. Foi adicionado XantPhos (69 mg; 0,12 mmol) e a mistura foi pur- gada novamente com N,, depois foi adicionado Pd(OAc)2 (27 mg; 0,12 mmol). A mistura reacional foi purgada com N? e aquecida a 100 ºC por 17 h. A mistura foi filtrada através de uma camada de celiteO, água e EtOAc foram adicionados e uma extração foi realizada. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO:, filtradas, evaporadas e purificadas por LC preparativa (SIOH irregular 15-40 um, 24 g GraceResolv€, gradiente de fase móvel: de heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) para dar o intermediário J13 como uma espuma amarela (578 mg, 67%). Intermediário J14: (S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-((R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluoro-S5-hidroxifenil)pirrolidina-3- carboxilato de metila

HO -N o COD AU,

N F & Ja

[00373] Uma mistura de J13 (2,5 g; 3,57 mmol), ACOH (30 mL), THF (10 mL) e H2O (10 mL) foi agitada à ta durante 18 h. NaHCO; aq e EtOAc foram adicionados e uma extração foi realizada. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgSO;), filtrada, evapo- rada e purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 220 g GraceResolv&O, gradiente de fase móvel: de heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) para dar o intermediário J14 como um sólido amarelo (1,56 9, 77%). Intermediário J15 Ácido (S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-((R)-1-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-2-carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluoro-5- hidroxifenil)pirrolidina-3-carboxílico

HO -N o. DD “De or

N F O & JIS5

[00374] Uma mistura de J14 (600 mg; 1,05 mmol), LIOH-H2O (243 mg; 5,80 mmol), THF (5 mL) e H2O (1 mL) foi agitada à ta durante 18 h. EtOAc e KHSO, aq. a 10% foi adicionado à mistura e uma extração foi realizada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada para dar o intermediário J15 como um sólido amarelo (550 mg, 94%). Composto 105: (S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-((R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluoro-S5-hidroxifenil)pirrolidina-3- carboxamida

HO 2 nNN O

N o. SO al

N S | 105

[00375] “Uma mistura de J15 (250 mg; 0,45 mmol), cloreto de amô- nio (48 mg; 0,90 mmol), EDCI (140 mg; 0,90 mmol) e HOBt-H2O (138 mg; 0,90 mmol) em DMF (8 mL) foi agitada a O ºC. DIPEA (0,39 mL; 2,25 mmol) foi adicionado lentamente a O ºC. A mistura foi agitada à ta durante 18 h. EtOAc e salmoura foram adicionados à mistura e uma extração foi realizada. As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas sobre MgSO:, filtradas, evaporadas e purifi- cadas por fase reversa LC (fase estacionária: C18 esférica 25 um, 40 g YMC-ODS-25, carregamento a seco (C18), fase móvel: Gradiente: 0,2% NHaHCO; aq. / MeCN de 65:35 a 25:75). O MeCN foi evaporado, EtOAc foi adicionado e uma extração foi realizada. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO:., filtradas, evaporadas e coevaporadas 3 vezes com EtOAc, para dar o composto 105 como um sólido amarelo (140 mg, 56%). Síntese do composto 106: oTBS Hi sor E À "es ANN " TB: ANN ge PAfOACIa XantPhos, aa K3COs, DMF, ARE csco, di N. 60 18h N. F “once, aBh ” m (” ns ” $ ANN, 1.LIOH-H3O, THF, H,O,ta, 18 h | Ao O 2. NH,CI, EDCI, HOBt, LS De, N. F DIiPEA, DMF, ta, 18 h N 2 ” n7 e So 3. TBAF, THF, ta, 18h : ) 106

Intermediário J16: (R)-(2-(4-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi)-6-fluorofenil)-7- ciclopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)(1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metanona $

N F & JI6

[00376] Uma mistura de J11 (226 mg; 0,43 mmol), (2-bromotetóxi)- terc-butildimetilsilano (93 uL; 0,43 mmol) e KCO;3 (189 mg; 1,37 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 60 ºC por 18 h. EtOAc e água foram adi- cionados e uma extração foi realizada. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgSO.4), evaporada e purificada por LC pre- parativa (SIOH irregular, 15-40 um, 120 g GraceResolv&, gradiente de fase móvel: de heptano/EtOAc 100/0 a 70/30) para dar o intermediário J16 como um óleo incolor (243 mg, 82%). Intermediário J17: (S)-1-(3-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi)-4-(7-ciclopropil-5-((R)-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il)-S5-fluorofenil)pirrolidina-3-carboxilato de metila

OTBS $ -N o COD“,

N F & JN7

[00377] Um tubo selado foi carregado com J16 (243 mg; 0,36 mmol), cloridrato de (S)-metil pirrolidina-3-carboxilato (59 mg; 0,36 mmol), Cs2CO;3 (349 mg; 1,1 mmol) em dioxano (4 mL) e purgado com N>2. Adicionou-se XantPhos (21 mg; 0,036 mmol) e Pd(OAc)2 (8 mg; 0,036 mmol), e a mistura foi purgada novamente com N>. A mistura foi agitada a 100 ºC durante 18 h. EtOAc e água foram adicionados à mis- tura. Uma extração foi realizada. a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), evaporada e purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 um, 40 g de GraceResolvG, gradiente de fase móvel: de heptano/EtOAc 100/0 a 40/60) para dar intermediário J17 como espuma amarela (188 mg, 72%). Composto 106: (S)-1-(4-(7-ciclopropil-5-((R)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2- carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluoro-5-(2-hidroxietóxi)fenil)pir- rolidina-3-carboxamida $ & DADO RAND “CONH,

N F (R) & 106

[00378] Foi adicionado LIOH-H2O (58 mg; 1,4 mmol) a uma solução de J16 (188 mg; 0,26 mmol) em THF (7 mL) e H2O (3 mL) e a mistura reacional foi agitada à ta durante 18 h. Foi adicionada uma solução aquosa de KHSO. a 10% até pH=6 e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca com MgSO:, filtrada e evaporada para dar 190 mg de um sólido amarelo. À esse sólido, NH.CI (28 mg; 0,52 mmol), EDCI-HCI (80 mg; 0,418 mmol) e HOBt.*H2O (79 mg; 0,52 mmol) em DMF (4 mL) foram adicio-

nados. Em seguida, DIPEA (222 uL; 1,3 mmol) foi adicionado lenta- mente a O “C e a mistura foi agitada à ta durante 18 h. Salmoura e EtOAc foram adicionados e uma extração foi realizada. A camada or- gânica foi lavada com salmoura (3x), seca (MgSO:), filtrada e evapo- rada para dar 182 mg de um sólido amarelo. Foram adicionados TBAF 1M em THF (0,255 mL; 0,255 mmol) e THF (2 mL) e a mistura foi agi- tada à ta durante 18 h. Salmoura e EtOAc foram adicionados e uma extração foi realizada. A camada orgânica foi seca (MgSO.4), evapora- da e purificada por LC preparativa (C18 esférica de 25 um, 40 g de YMC-ODS-25, gradiente de fase móvel NHKHCO; aq. a 0,2% / MeCN de 95:05 a 30:70), a fração contendo o produto foi concentrada, foi adicionado EtOAc e uma extração foi realizada. A camada orgânica foi seca (MgSO:), filtrada e evaporada para dar o composto 106 como um sólido amarelo (82 mg, 54%). Composto 107: (7-Ciclopropil-2-(2-fluoro-4-(cis-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1- iNfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)((R)-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)metanona FE mn es v R OH Vy [1434142-02-5] N F N. Pd3dbaz, DavePhos Go E [2035421-61-3] 16h & 107

[00379] Em um tubo selado, uma mistura de (1R)-2-[2-(4-bromo-2- fluorofenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-S-carbonil]-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina [2035421-61-3] (200 mg; 0,396 mmol), cloridrato de cis-4-fluoropirrolidin-3-o0l [1434142-02-5] (79 mg; 0,56 mmol) e KCO;3 (219 mg; 1,58 mmol) em THF (4,7 mL) foi desgaseifi- cado com N.2 por 10 min. Foram adicionados DavePhos (16 mg; 0,040 mmol) e Pdadbasz (36 mg; 0,040 mmol) e a mistura reacional foi purga-

da com N>. A mistura foi aquecida a 80 ºC por 20 h. Água e EtOAc fo- ram adicionados e uma extração foi realizada. A camada orgânica foi seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 um, 12 g GraceResolv&, gradiente de fase móvel: de DOCM/MeOH 100/00 a 97/3). A fração que continha o produto foi combinada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por fase reversa (fase estacionária: YMC-actus Triart& C18 10 um 30*150 mm, Fase móvel: Gradiente de 40% de NHaHCO; aq. a 0,2%, 60% de MeCN aq. a 10% de NH4HCO;3 a 0,2%, 90% de MeCN) para dar 102 mg de uma goma amarela que foi absorvida em uma mistura de EtOAc e Heptano, evaporada em vá- cuo para dar 100 mg de espuma amarela. O sólido foi novamente puri- ficado por fase reversa (fase estacionária: YMC-actus Triart& C18 10 pm 30*150 mm, Fase móvel: Gradiente de 40% de NHa4HCO; aq. a 0,2%, 60% de MeCN a 10% de NHaHCO; aq. a 0,2%, 90% de MeCN). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas. O resí- duo foi retomado em MeCN (2 mL) extendido com água (10 mL) e liofi- lizado para dar o composto 107 como um sólido macio amarelo (39 mg, 19%). C. Identificação de Composto 1H-RMN

[00380] Os espectros de *H RMN foram registrados em um espec- trômetro Bruker Avance DRX 400 usando trava de deutério interna e equipados com cabeça de sonda de dupla ressonância reversa (*H, 18C, SEI) com gradientes z e operando a 400 MHz para próton e 100 MHz para carbono e um Espectrômetro Bruker Avance 500 MHz equi- pado com uma cabeça de sonda Bruker de 5 mm BBFO com gradien- tes z e operando a 500 MHz para próton e 125 MHz para carbono.

[00381] Os espectros de RMN foram registados à temperatura am- biente, salvo indicação em contrário.

[00382] Os dados são apresentados a seguir: deslocamento quími- co em partes por milhão (ppm) em relação ao TMS (5 = O ppm) que foi usado como padrão interno, integração, multiplicidade (s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, quin = quintupleto, sex = sextupleto, m = multipleto, b = amplo ou uma combinação destes), constante(s) de acoplamento J em Hertz (Hz).

Composto 1 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,03 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,25 (m, 3H), 6,94 - 6,98 (m, 1H), 6,82 (s |, 1H), 6,53 - 6,61 (m, 2H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,81 (dd, J=13,9, 4,1 Hz, 1H), 3,55 - 3,70 (m, 3H), 3,34 - 3,53 (m, 3H), 2,83 - 3,07 (m, 2H), 2,72 (d 1, J=16,4 Hz, 1H), 2,34 - 2,46 (m, 1H), 2,22 - 2,34 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,03 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,10 - 7,25 (m, 3H), 7,07 (d |, J=7,6 Hz, 1H), 6,94 - 6,98 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,53 - 6,61 (m, 2H), 4,96 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 3,55 - 3,70 (m, 3H), 3,34 - 3,53 (m, 2H), 3,22 - 3,30 (m, 1H), 2,83 - 3,07 (m, 3H), 2,34 - 2,46 (m, 1H), 2,22 - 2,34 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H).

Composto 2 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 16,31 (s |, 1H), 8,02 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d |, J=7,1 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 3H), 6,92 - 6,97 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,58 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J=14,7, 1,5 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,7 Hz, 1H), 3,97 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,87 (m, 2H), 3,60 (dd, J=9,9, 6,8 Hz, 1H), 3,42 - 3,54 (m, 3H), 2,85 - 3,06 (m, 2H), 2,71 (d |, J=16,2 Hz, 1H), 2,44 - 2,57 (m, 1H parcialmente obscurecido pelo pico do DMSO), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 -

1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 16,31 (s |, 1H), 8,02 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 4H), 6,92 - 6,97 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,58 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J=14,7, 1,5 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,55 (d |, J=12,1 Hz, 1H), 3,97 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,87 (m, 1H), 3,60 (dd, J=9,9, 6,8 Hz, 1H), 3,42 - 3,54 (m, 3H), 2,85 - 3,06 (m, 3H), 2,44 - 2,57 (m, 1H parcialmente obscurecido pelo pico do DMSO), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 1,55 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H). Composto 3 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 16,34 (s |, 1H), 8,03 (t, J=8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, Js7,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 3H), 6,91 - 6,97 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,58 (d |, J=8,6 Hz, 1H), 6,51 (dd, J=14,7, 2,0 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,9 Hz, 1H), 3,98 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,88 (m, 2H), 3,60 (dd, J=9,6, 6,6 Hz, 1H), 3,41 - 3,55 (m, 3H), 2,85 - 3,07 (m, 2H), 2,71 (d 1, J=15,7 Hz, 1H), 2,39 - 2,50 (m, 1H obscurecido pelo pico do solvente), 2,23 - 2,36 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,20 - 1,29 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 16,34 (s |, 1H), 8,03 (t, J=8,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 4H), 6,91 - 6,97 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,58 (d |, J=8,6 Hz, 1H), 6,51 (dd, J=14,7, 2,0 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,9 Hz, 1H), 4,50 - 4,59 (m, 1H), 3,98 (quin, J=7,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,88 (m, 1H), 3,60 (dd, J=9,6, 6,6 Hz, 1H), 3,41 - 3,55 (m, 2H), 3,21 - 3,28 (m, 1H), 2,85 - 3,07 (m, 3H), 2,39 - 2,50 (m, 1H obscurecido pelo pico do solvente), 2,23 - 2,36 (m, 1H), 1,55 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,380 - 1,38 (m, 2H), 1,20 - 1,29 (m, 2H).

Composto 4 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 12,43 (s |, 1H), 8,03 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,92 - 6,98 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,56 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,48 (d Id, J=14,5, 1,6 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,81 (d ld, J=13,7, 3,6 Hz, 1H), 3,64 - 3,71 (m, 1H), 3,60 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 3,38 - 3,56 (m, 4H), 2,83 - 3,06 (m, 2H), 2,62 - 2,74 (m, 1H), 2,34 - 2,44 (m, 1H), 2,19 - 2,27 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,380 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 12,43 (s |, 1H), 8,03 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,92 - 6,98 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,56 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,48 (d Id, J=14,5, 1,6 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 3,64 - 3,71 (m, 1H), 3,60 (quin, J=7,1 Hz, 1H), 3,38 - 3,56 (m, 3H), 3,23 - 3,29 (m, 1H), 2,83 - 3,06 (m, 3H), 2,34 - 2,44 (m, 1H), 2,19 - 2,27 (m, 1H), 1,56 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H).

Composto 5 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 3H), 6,90 - 6,96 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=13,9, 1,5 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J=6,1 Hz, 2H), 4,54 (d, J=6,1 Hz, 2H), 3,81 (d ld, J=14,2, 4,04 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,41 - 3,50 (m, 1H), 3,29 - 3,37 (m, 2H parcialmente obscurecido pelo pico de H2O ), 2,85 - 3,06 (m, 2H), 2,71 (d 1, J=16,7 Hz, 1H), 2,29 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,51 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,29 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 4H), 6,90 - 6,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1H),

6,45 (dd, J=13,9, 1,5 Hz, 1H), 4,93 (q, J=6,1 Hz, 1H), 4,61 (d, J=6,1 Hz, 2H), 4,54 (d, J=6,1 Hz, 2H), 4,50 - 4,58 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,29 - 3,37 (m, 2H parcialmente obscurecido pelo pico de H2O ), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 2,85 - 3,06 (m, 3H), 2,29 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,54 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,29 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H).

Composto 6 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,02 (t, J=8,8 Hz, 1H) 7,32 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,92 - 6,96 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J=14,7, 1,5 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,26 (q, J=13,1 Hz, 4H), 3,77 - 3,84 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,38 - 3,50 (m, 3H), 2,84 - 3,05 (m, 2H), 2,71 (d |, J=16,2 Hz, 1H), 2,28 - 2,33 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,29 - 1,21 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,02 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H) 6,92 - 6,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=14,7, 1,5 Hz, 1H), 4,95 (q, J=s7,1 Hz, 1H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 4,26 (q, J=13,1 Hz, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,38 - 3,50 (m, 2H), 3,22 - 3,30 (m, 1H), 2,84 - 3,05 (m, 3H), 2,28 - 2,33 (m, 2H), 1,54 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,29 - 1,21 (m, 2H).

Composto 7 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,19 (d |, J=6,6 Hz, 1H), 8,01 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d |, J=7,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,52 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,46 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 5,58 (q, Js7,1 Hz, 1H), 4,34 - 4,42 (m, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 3,55 (d Id, J=10,1, 6,1 Hz, 1H), 3,34 - 3,50 (m, 3H), 3,14 (d Id, J=10,1, 3,5 Hz, 1H), 2,85 - 3,06 (m, 2H), 2,71 (d 1, J=16,7 Hz, 1H), 2,13 - 2,24 (m, 1H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 -

1,38 (m, 2H), 1,19 - 1,30 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,19 (d |, J=6,6 Hz, 1H), 8,01 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,52 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,46 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 4,34 - 4,42 (m, 1H), 3,55 (d Id, J=10,1, 6,1 Hz, 1H), 3,34 - 3,50 (m, 2H), 3,21 - 3,30 (m, 1H), 3,14 (d Id, J=10,1, 3,5 Hz, 1H), 2,85 - 3,06 (m, 3H), 2,13 - 2,24 (m, 1H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,19 - 1,30 (m, 2H). Composto 8 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,19 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,01 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,10 - 7,21 (m, 2H), 6,94 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,53 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J=14,5, 1,9 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,35 - 4,42 (m, 1H), 3,81 (d Id, J=13,7, 3,6 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=9,9, 6,5 Hz, 1H), 3,33 - 3,50 (m, 3H), 3,14 (dd, J=10,1, 4,1 Hz, 1H), 2,85 - 3,05 (m, 2H), 2,72 (d 1, J=16,1 Hz, 1H), 2,15 - 2,23 (m, 1H), 1,88 - 1,95 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,19 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,01 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,21 (m, 3H), 7,06 - 7,09 (m, 1H), 6,93 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,53 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J=14,5, 1,9 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 4,35 - 4,42 (m, 1H), 3,56 (dd, J=9,9, 6,5 Hz, 1H), 3,33 - 3,50 (m, 2H), 3,23 - 3,30 (m, 1H), 3,14 (dd, J=10,1, 4,1 Hz, 1H), 2,85 - 3,05 (m, 3H), 2,15 - 2,23 (m, 1H), 1,88 - 1,95 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Composto 9 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=9,1 Hz, 1H), 7,55 (d |, J=6,1 Hz, 1H), 7,32 (d |, J=7,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 6,90 - 6,96 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,51 (d |, J=8,6 Hz, 1H), 6,44 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,9 Hz, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 1H), 3,81 (d Id, J=12,9, 2,8 Hz, 1H), 3,51 - 3,60 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,34 - 3,51 (m, 3H), 3,16 (d Id, J=9,6, 4,6 Hz, 1H), 2,85 - 3,06 (m, 2H), 2,71 (d |, J=16,2 Hz, 1H), 2,14 - 2,25 (m, 1H), 1,87 - 2,02 (m, 1H), 1,50 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,20 - 1,29 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,00 (t, J=9,1 Hz, 1H), 7,55 (d |, J=6,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,90 - 6,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,51 (d |, J=8,6 Hz, 1H), 6,44 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,55 (d |, J=12,6 Hz, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,34 - 3,51 (m, 3H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 3,16 (d ld, J=9,6, 4,6 Hz, 1H), 2,85 - 3,06 (m, 3H), 2,14 - 2,25 (m, 1H), 1,87 - 2,02 (m, 1H), 1,55 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H) 1,20 - 1,29 (m, 2H).

Composto 10 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,55 (d |, J=6,1 Hz, 1H), 7,32 (d |, J=7,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 3H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,51 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=14,7, 1,5 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 1H), 3,81 (d Id, J=12,9, 3,8 Hz, 1H), 3,52 - 3,59 (m, 4H), 3,39 - 3,51 (m, 3H), 3,13 - 3,20 (m, 1H), 2,82 - 3,06 (m, 2H), 2,71 (d |, J=17,2 Hz, 1H), 2,13 - 2,24 (m, 1H), 1,88 - 1,99 (m, 1H), 1,52 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,29 - 1,37 (m, 2H), 1,20 - 1,29 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,55 (d |,

J=6,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 4H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,51 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=14,7, 1,5 Hz, 1H), 4,96 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,51 - 4,58 (m, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 1H), 3,52 - 3,59 (m, 3H), 3,39 - 3,51 (m, 2H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 3,13 - 3,20 (m, 1H), 2,82 - 3,06 (m, 3H), 2,67 - 2,76 (m, 1H), 2,13 - 2,24 (m, 1H), 1,88 - 1,99 (m, 1H), 1,53 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,29 - 1,37 (m, 2H), 1,20 - 1,29 (m, 2H). Composto 11 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,6 Hz, 1H), 7,48 (d |, J=7,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 6,94 (s |, 1H), 6,80 (s |, 1H), 6,53 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,47 (d |, J=14,2 Hz, 1H), 5,54 - 5,62 (m, 1H), 4,03 - 4,13 (m, 1H), 3,76 - 3,85 (m, 1H), 3,59 - 3,67 (m, 1H), 3,39 - 3,52 (m, 2H), 3,32 - 3,37 (m, 1H partially obscured by H2O), 3,17 - 3,24 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,82 - 2,98 (m, 2H), 2,65 - 2,76 (m, 1H), 2,23 - 2,32 (m, 1H), 1,93 - 2,04 (m, 1H), 1,47 - 1,54 (m, 3H), 1,30 - 1,40 (m, 2H), 1,20 - 1,30 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,00 (t, J=8,6 Hz, 1H), 7,48 (d |, J=7,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,94 (s |, 1H), 6,77 (s |, 1H), 6,53 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,47 (d |, J=14,2 Hz, 1H), 4,91 - 5,00 (m, 1H), 4,51 - 4,58 (m, 1H), 4,03 - 4,13 (m, 1H), 3,59 - 3,67 (m, 1H), 3,39 - 3,52 (m, 2H), 3,24 - 3,28 (m, 1H), 3,17 - 3,24 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,82 - 2,98 (m, 3H), 2,23 - 2,32 (m, 1H), 1,93 - 2,04 (m, 1H), 1,58 - 1,53 (m, 3H), 1,30 - 1,40 (m, 2H), 1,20 - 1,30 (m, 2H). Composto 12 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,01 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,53 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,47 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,05 - 4,13 (m, 1H), 3,81 (d Id, J=12,5, 3,3

Hz, 1H), 3,63 (d Id, J=9,8, 6,6 Hz, 1H), 3,41 - 3,50 (m, 2H), 3,33 - 3,36 (m, 1H), 3,21 (dd, J=9,9, 5,5 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,83 - 2,98 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 2,23 - 2,33 (m, 1H), 1,93 - 2,03 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,380 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,01 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,53 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,47 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,52 - 4,59 (m, 1H), 4,05 - 4,13 (m, 1H), 3,63 (d ld, J=9,8, 6,6 Hz, 1H), 3,41 - 3,50 (m, 2H), 3,24 - 3,30 (m, 1H), 3,21 (dd, J=9,9, 5,5 Hz, 1H), 3,02 - 3,06 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,83 - 2,98 (m, 2H), 2,23 - 2,33 (m, 1H), 1,93 - 2,03 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,380 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,380 (m, 2H). Composto 13 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,51 (dd, J=8,7, 1,7 Hz, 1H), 6,43 (dd, J=14,8, 1,6 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,4 Hz, 1H), 5,01 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,43 (s |, 1H), 3,82 (d ld, J=13,7, 4,3 Hz, 1H), 3,33 - 3,50 (m, 4H), 3,16 (d |, J=10,4 Hz, 1H), 2,82 - 3,05 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,02 - 2,11 (m, 1H), 1,89 - 1,96 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,51 (dd, J=8,7, 1,7 Hz, 1H), 6,43 (dd, J=14,8, 1,6 Hz, 1H), 5,01 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,97 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 4,43 (s |, 1H), 3,60 (dt, J=12,1, 6,1 Hz, 1H), 3,33 - 3,50 (m, 2H), 3,23 - 3,28 (m, 1H), 3,16 (d |, J=10,4 Hz, 1H), 2,82 - 3,05 (m, 3H), 2,02 - 2,11 (m, 1H), 1,89 - 1,96 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H).

Composto 14 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d |, J=7,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 6,90 - 6,94 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,51 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J=14,4, 1,3 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,42 (s |, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 3,34 - 3,51 (m, 4H), 3,16 (d |, J=10,1 Hz, 1H), 2,85 - 3,07 (m, 2H), 2,71 (d |, J=16,2 Hz, 1H), 2,00 - 2,12 (m, 1H), 1,88 - 1,97 (m, 1H), 1,52 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,21 - 1,37 (m, 4H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,90 - 6,94 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,51 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J=14,4, 1,3 Hz, 1H), 5,02 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 4,42 (s |, 1H), 3,34 - 3,51 (m, 3H), 3,22 - 3,29 (m, 1H), 3,16 (d |, J=10,1 Hz, 1H), 2,85 - 3,07 (m, 3H), 2,00 - 2,12 (m, 1H), 1,88 - 1,97 (m, 1H), 1,55 (d |, J=7,1 Hz, 3H), 1,21 - 1,37 (m, 4H).

Composto 15 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,01 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (dl, J=8,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,54 (d |, J=8,6 Hz, 1H), 6,49 (d |, J=15,2 Hz, 1H), 5,54 - 5,62 (m, 1H), 5,27 (s |, 1H), 3,81 (d |, J=14,2 Hz, 1H), 3,60 (d Id, J=10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,51 (m, 5H, parcialmente obscurecido pelo pico de H2O ), 2,85 - 3,07 (m, 2H), 2,64 - 2,75 (m, 1H), 2,55 - 2,62 (m, 3H), 2,19 - 2,29 (m, 1H), 2,04 - 2,14 (m, 1H), 1,52 (d |I, J=7,1 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,01 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,54 (d |, J=8,6 Hz, 1H),

6,49 (d |, J=15,2 Hz, 1H), 5,27 (s |, 1H), 4,92 - 5,00 (m, 1H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 3,60 (d Id, J=10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,51 (m, 3H parcialmen- te obscurecido pelo pico de H2O ), 3,21 - 3,28 (m, 1H), 2,85 - 3,07 (m, 3H), 2,64 - 2,75 (m, 1H), 2,55 - 2,62 (m, 3H), 2,19 - 2,29 (m, 1H), 2,04 - 2,14 (m, 1H), 1,54 (d |, J=7,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H). Composto 16 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,01 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d |, J=7,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,55 (d |, J=9,6 Hz, 1H), 6,48 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,7 Hz, 1H), 5,27 (s |, 1H), 3,81 (d Id, J=14,2, 3,5 Hz, 1H), 3,61 (d ld, J=11,1, 4,6 Hz, 1H), 3,34 - 3,51 (m, 4H), 2,85 - 3,07 (m, 2H), 2,71 (d |, J=16,7 Hz, 1H), 2,54 - 2,59 (m, 3H), 2,19 - 2,30 (m, 1H), 2,08 - 2,13 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,29 - 1,38 (m, 2H), 1,20 - 1,29 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,01 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 5H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,55 (d |, J=9,6 Hz, 1H), 6,48 (d 1, J=14,7 Hz, 1H), 5,27 (s |, 1H), 4,91 - 5,00 (m, 1H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 3,61 (d Id, J=11,1, 4,6 Hz, 1H), 3,34 - 3,51 (m, 2H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 2,85 - 3,07 (m, 3H), 2,64 - 2,76 (m, 1H), 2,54 - 2,59 (m, 3H), 2,19 - 2,30 (m, 1H), 2,08 - 2,13 (m, 1H), 1,54 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,29 - 1,38 (m, 2H), 1,20 - 1,29 (m, 2H). Composto 17 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,02 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,54 - 6,64 (m, 2H), 5,58 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,10 - 4,18 (m, 1H), 3,78 - 3,85 (m, 1H), 3,70 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,36 - 3,56 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,82 - 3,06 (m, 2H), 2,68 - 2,76 (m, 1H), 2,39 - 2,46 (m, 2H), 1,52 (dl,

J=6,6 Hz, 3H), 1,20 - 1,38 (m, 4H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,02 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,54 - 6,64 (m, 2H), 4,96 (a, J=6,9 Hz, 1H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 4,10 - 4,18 (m, 1H), 3,70 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,36 - 3,56 (m, 2H), 3,21 - 3,28 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,82 - 3,06 (m, 3H), 2,39 - 2,46 (m, 2H), 1,55 (d |, J=7,1 Hz, 3H), 1,20 - 1,38 (m, 4H).

Composto 18 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,02 (t, J=8,6 Hz, 1H), 7,32 (d |, J=7,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 6,93 - 6,98 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,54 - 6,64 (m, 2H), 5,58 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,14 (quin, J=6,7 Hz, 1H), 3,81 (d Id, J=13,6, 4,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,32 - 3,65 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,85 - 3,06 (m, 2H), 2,71 (d |, J=16,2 Hz, 1H), 2,38 - 2,46 (m, 2H), 1,52 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,30 - 1,39 (m, 2H), 1,21 - 1,380 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,02 (t, J=8,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,93 - 6,98 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,54 - 6,64 (m, 2H), 4,96 (a, J=6,1 Hz, 1H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 4,14 (quin, J=6,7 Hz, 1H), 3,70 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,32 - 3,65 (m, 2H), 3,22 - 3,31 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,85 - 3,06 (m, 3H), 2,38 - 2,46 (m, 2H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,39 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H).

Composto 19 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,03 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,04 - 7,26 (m, 5H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,57 (dd, J=9,1, 2,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J=14,2, 2,0 Hz, 1H), 5,58 (q, J=7,1 Hz, 1H), 3,89 - 3,97 (m, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 3,61 - 3,73 (m,

2H), 3,37 - 3,54 (m, 3H), 2,85 - 3,06 (m, 2H), 2,71 (d |, J=16,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,43 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,03 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,04 - 7,26 (m, 6H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,57 (dd, J=9,1, 2,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J=14,2, 2,0 Hz, 1H), 4,97 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,51 - 4,58 (m, 1H), 3,89 - 3,97 (m, 1H), 3,61 - 3,73 (m, 2H), 3,37 - 3,54 (m, 2H), 3,22 - 3,29 (m, 1H), 2,85 - 3,06 (m, 3H), 2,35 - 2,43 (m, 2H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H).

Composto 20 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 11,78 (s |, 1H), 7,96 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,99 - 7,20 (m, 3H), 6,86 - 6,91 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,45 - 6,55 (m, 2H), 5,52 (q, J=6,9 Hz, 1H), 4,30 - 4,38 (m, 1H), 3,72 - 3,78 (m, 1H), 3,58 - 3,71 (m, 2H), 3,33 - 3,46 (m, 3H), 2,78 - 3,01 (m, 2H), 2,65 (d |, J=16,2 Hz, 1H), 2,29 - 2,39 (m, 2H partially obscured by H2O pico), 1,97 (s, 3H), 1,45 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,23 - 1,32 (m, 2H), 1,46 - 1,23 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 11,78 (s |, 1H), 7,96 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,99 - 7,20 (m, 4H), 6,86 - 6,91 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,45 - 6,55 (m, 2H), 4,89 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,45 - 4,52 (m, 1H), 4,30 - 4,38 (m, 1H), 3,58 - 3,71 (m, 2H), 3,33 - 3,46 (m, 2H), 3,15 - 3,22 (m, 1H), 2,78 - 3,01 (m, 3H), 2,29 - 2,39 (m, 2H partially obscured by H2O pico), 1,97 (s, 3H), 1,48 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,23 - 1,32 (m, 2H), 1,16 - 1,23 (m, 2H).

Composto 21 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,02 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d |, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 4H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 6,81 (s, 1H),

6,58 (d |, J=8,65Hz, 1H), 6,53 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 5,58 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,08 - 4,16 (m, 1H), 3,81 (d ld, J=13,9, 3,8 Hz, 1H), 3,34 - 3,73 (m, 5H), 2,85 - 3,07 (m, 2H), 2,71 (d |, J=16,7 Hz, 1H), 2,64 (d, J=5,1 Hz, 3H), 2,32 - 2,41 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,21 - 1,38 (m, 4H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,02 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 5H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,58 (d |, J=8,6 Hz, 1H) 6,53 (d 1, J=14,7 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,1 Hz, 1H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 4,08 - 4,16 (m, 1H), 3,34 - 3,73 (m, 4H), 3,21 - 3,31 (m, 1H), 2,85 - 3,07 (m, 3H), 2,64 (d, J=5,1 Hz, 3H), 2,32 - 2,41 (m, 2H), 1,55 (d |, Js7,1 Hz, 3H), 1,21 - 1,38 (m, 4H).

Composto 22 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,02 (t |, J=8,6 Hz, 1H), 7,32 (dl, J=7,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 3H), 6,92 - 6,98 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,52 - 6,64 (m, 2H), 5,58 (q, J=6,2 Hz, 1H), 4,23 (quin, J=7,3 Hz, 1H), 3,77 - 3,86 (m, 1H), 3,71 (tl, J=9,4 Hz, 1H), 3,32 - 3,60 (m, 5H), 2,90 - 3,07 (m, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,68 - 2,76 (m, 1H), 2,24 - 2,45 (m, 2H par- cialmente obscurecido pelo pico do DMSO), 1,52 (d |, J=6,6 Hz, 3H), 1,21 - 1,38 (m, 4H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,02 (t |, J=8,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 4H), 6,92 - 6,98 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,52 - 6,64 (m, 2H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,55 (d |, J=10,1 Hz, 1H), 4,23 (quin, J=7,3 Hz, 1H), 3,71 (tl, J=9,4 Hz, 1H), 3,32 - 3,60 (m, 4H), 3,20 - 3,29 (m, 1H), 2,90 - 3,07 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,24 - 2,45 (m, 2H parcialmente obs- curecido por DMSO pico), 1,55 (d |, J=6,6 Hz, 3H), 1,21 - 1,38 (m, 4H).

Composto 23 Rotâmero maioritário (70%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,5 Hz, 1H), 7,37 (s |,

1H), 7,32 (d |, J=7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,75 - 6,95 (m, 3H), 6,48 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J=14,5 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,0 Hz, 1H), 3,81 (d Id, J=12,8, 3,0 Hz, 1H), 3,22 - 3,50 (m, 3H), 3,12 (d |, J=9,8 Hz, 1H), 2,83 - 3,06 (m, 2H), 2,67 - 2,75 (m, 2H), 2,18 - 2,27 (m, 2H), 1,95 - 2,03 (m, 1H), 1,77 - 1,85 (m, 1H), 1,52 (d |, J=6,6 Hz, 3H), 1,21 - 1,37 (m, 4H), 1,14 (s, 3H). Rotâmero minoritário (30%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,5 Hz, 1H), 7,37 (s |, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 6,75 - 6,95 (m, 3H), 6,48 (d |, J=8,5 Hz, 1H), 6,39 (d |, J=14,5 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,55 (d |, J=10,7 Hz, 1H), 3,22 - 3,50 (m, 3H), 3,12 (d |, J=9,8 Hz, 1H), 2,83 - 3,06 (m, 2H), 2,67 - 2,75 (m, 2H), 2,18 - 2,27 (m, 2H), 1,95 - 2,03 (m, 1H), 1,77 - 1,85 (m, 1H), 1,55 (d |, J=6,6 Hz, 3H), 1,21 - 1,37 (m, 4H), 1,14 (s, 3H). Composto 24 Rotâmero maioritário (70%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 2H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,90 - 6,95 (m, 1H), 6,74 - 6,87 (m, 2H), 6,48 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J=14,5 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,81 (d ld, J=13,1, 3,9 Hz, 1H), 3,21 - 3,52 (m, 4H), 3,12 (d |, J=9,5 Hz, 1H), 2,82 - 3,06 (m, 2H), 2,67 - 2,76 (m, 1H), 2,17 - 2,29 (m, 2H), 1,95 - 2,05 (m, 1H), 1,77 - 1,85 (m, 1H), 1,52 (d |, J=6,6 Hz, 3H), 1,20 - 1,40 (m, 4H), 1,14 (s, 3H). Rotâmero minoritário (30%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 6,90 - 6,95 (m, 1H), 6,74 - 6,87 (m, 2H), 6,48 (d |, J=8,5 Hz, 1H), 6,39 (d |, J=14,5 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,55 (d |, J=14,2 Hz, 1H), 3,21 - 3,52 (m, 4H), 3,12 (d |, J= 9,5 Hz, 1H), 2,82 - 3,06 (m, 3H), 2,17 - 2,29 (m, 2H), 1,95 - 2,05 (m, 1H), 1,77 - 1,85 (m, 1H), 1,55 (d |, J=6,6 Hz, 3H), 1,20 - 1,40 (m, 4H), 1,14 (s, 3H).

Composto 25 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,96 - 8,03 (m, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 2H), 7,02 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,76 - 6,86 (m, 2H), 6,48 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J=14,8 Hz, 1H), 5,53 (q, J=6,2 Hz, 1H), 3,92 (d ld, J=13,6, 4,7 Hz, 1H), 3,34 - 3,45 (m, 4H), 3,12 (d |, J=9,8 Hz, 1H), 2,80 - 3,01 (m, 2H), 2,75 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 2,18 - 2,27 (m, 2H), 1,96 - 2,03 (m, 1H), 1,77 - 1,85 (m, 1H), 1,46 (d |, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H), 1,14 (s, 3H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,96 - 8,03 (m, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,29 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,76 - 6,86 (m, 3H), 6,48 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J=14,8 Hz, 1H), 4,90 (q, J=6,9 Hz, 1H), 4,70 (d ld, J=12,3, 4,1 Hz, 1H), 3,34 - 3,45 (m, 3H), 3,16 - 3,25 (m, 1H), 3,12 (d |, J=9,8 Hz, 1H), 2,80 - 3,01 (m, 3H), 2,18 - 2,27 (m, 2H), 1,96 - 2,03 (m, 1H), 1,77 - 1,85 (m, 1H), 1,50 (d |, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H), 1,14 (s, 3H).

Composto 26 Rotâmero maioritário (70%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,95 - 8,03 (m, 1H), 7,34 - 7,41 (m, 2H), 7,02 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,76 - 6,86 (m, 2H), 6,48 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J=14,2 Hz, 1H), 5,53 (q, J=6,3 Hz, 1H), 3,93 (dd, J=13,2, 4,4 Hz, 1H), 3,29 - 3,46 (m, 3H), 3,16 - 3,26 (m, 1H), 3,12 (d |, J=9,8 Hz, 1H), 2,81 - 3,00 (m, 2H), 2,75 (d |, J=15,1 Hz, 1H), 2,18 - 2,27 (m, 2H), 1,95 - 2,03 (m, 1H), 1,76 - 1,85 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,21 - 1,39 (m, 4H), 1,14 (s, 3H).

Rotâmero minoritário (30%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,95 - 8,03 (m, 1H), 7,34 - 7,41 (m, 1H), 7,29 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,76 - 6,86 (m, 3H), 6,48 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J=14,2 Hz, 1H), 4,90 (q, J=6,6 Hz,

1H), 4,70 (dd, J=12,6, 4,7 Hz, 1H), 3,29 - 3,46 (m, 4H), 3,12 (d |, J=9,8 Hz, 1H), 2,81 - 3,00 (m, 3H), 2,18 - 2,27 (m, 2H), 1,95 - 2,03 (m, 1H), 1,76 - 1,85 (m, 1H), 1,50 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,21 - 1,39 (m, 4H), 1,14 (s, 3H). Composto 27 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (dl, J=7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 6,89 - 6,95 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,50 (d |, J=8,5 Hz, 1H), 6,42 (d |, J=15,1 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,81 (d Id, J=13,6, 3,5 Hz, 1H), 3,39 - 3,50 (m, 2H), 3,21 - 3,31 (m, 2H), 3,13 (tl, J=9,6 Hz, 1H), 2,83 - 3,07 (m, 2H), 2,70 (d |, J=21,1 Hz, 1H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 1,92 - 2,00 (m, 1H), 1,75 - 1,86 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H), 1,13 (s, 6H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 5H), 6,89 - 6,95 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,50 (d |, J=8,5 Hz, 1H), 6,42 (d |, J=15,1 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,55 (d Id, J=12,9, 3,2 Hz, 1H), 3,39 - 3,50 (m, 2H), 3,21 - 3,31 (m, 2H), 3,13 (t |, J=9,6 Hz, 1H), 2,83 - 3,07 (m, 3H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 1,92 - 2,00 (m, 1H), 1,75- 1,86 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H), 1,43 (s, 6H). Composto 28 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,89 - 6,95 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,50 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,42 (dd, J=14,8, 1,6 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,5 Hz, 1H), 3,81 (d Id, J=13,6, 4,1 Hz, 1H), 3,40 - 3,51 (m, 2H), 3,22 - 3,31 (m, 2H), 3,13 (t, J=9,6 Hz, 1H), 2,86 - 3,05 (m, 2H), 2,70 (d |, J=20,8 Hz, 1H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 1,92 - 2,00 (m, 1H), 1,75 - 1,85 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H), 1,13 (s,

6H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 5H), 6,89 - 6,95 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,50 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,42 (dd, J=14,8, 1,6 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,55 (d ld, J=12,9, 2,8 Hz, 1H), 3,40 - 3,51 (m, 2H), 3,22 - 3,31 (m, 2H), 3,13 (t, J=9,6 Hz, 1H), 2,86 - 3,05 (m, 3H), 2,55 - 2,63 (m, 1H), 1,92 - 2,00 (m, 1H), 1,75- 1,85 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H), 1,43 (s, 6H).

Composto 29 Rotâmero maioritário (70%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,13 (s |, 1H), 7,02 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,89 - 6,95 (m, 2H), 6,79 - 6,81 (m, 1H), 6,50 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,42 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,53 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,92 (d Id, J=13,7, 4,6 Hz, 1H), 3,38 - 3,45 (m, 2H), 3,09 - 3,29 (m, 3H), 2,90 - 3,01 (m, 2H), 2,70 (d |, J=17,0 Hz, 1H), 2,55 - 2,62 (m, 1H), 1,92 - 2,00 (m, 1H), 1,75 - 1,85 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H), 1,13 (s, 6H).

Rotâmero minoritário (30%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,98 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,13 (s |, 1H), 6,89 - 6,95 (m, 2H), 6,79 - 6,81 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,50 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,42 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 4,90 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,70 (d Id, J=12,8, 4,6 Hz, 1H), 3,38 - 3,45 (m, 2H), 3,09 - 3,29 (m, 3H), 2,90 - 3,01 (m, 3H), 2,55 - 2,62 (m, 1H), 1,92 - 2,00 (m, 1H), 1,75 - 1,85 (m, 1H), 1,50 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H), 1,13 (s, 6H).

Composto 30 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,31 (dl, J=7,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 3H), 6,93 (s |, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,51 (dl,

J=8,6 Hz, 1H), 6,44 (d |, J=15,2 Hz, 1H), 5,55 - 5,62 (m, 1H), 4,66 (t], J=9,1 Hz, 1H), 3,86 - 3,95 (m, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 3,41 - 3,51 (m, 2H), 2,85 - 3,12 (m, 3H), 2,68 - 2,76 (m, 1H), 2,15- 2,25 (m, 1H), 1,83 - 1,95 (m, 1H), 1,49 - 1,57 (m, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,21 - 1,34 (m, 4H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 4H), 6,93 (s |, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,51 (d |, J=8,6 Hz, 1H), 6,44 (dl, J=15,2 Hz, 1H), 4,92 - 4,99 (m, 1H), 4,66 (t |, J=9,1 Hz, 1H), 4,51 - 4,58 (m, 1H), 3,86 - 3,95 (m, 1H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 3,41 - 3,51 (m, 1H), 3,22 - 3,29 (m, 1H), 2,85 - 3,12 (m, 4H), 2,15 - 2,25 (m, 1H), 1,83 - 1,95 (m, 1H), 1,49 - 1,57 (m, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,21 - 1,34 (m, 4H). Composto 31 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,51 (d |, J=8,5 Hz, 1H), 6,44 (dd, J=14,8, 1,3 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,66 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,86 - 3,95 (m, 1H), 3,78 - 3,84 (m, 1H), 3,56 (dd, J=9,8, 6,6 Hz, 1H), 3,42 - 3,50 (m, 2H), 3,08 (dd, J=9,8, 6,0 Hz, 1H), 2,83 - 3,05 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 1,84 - 1,94 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,30 - 1,34 (m, 2H), 1,22 - 1,28 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,00 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,51 (d |, J=8,5 Hz, 1H), 6,44 (dd, J=14,8, 1,3 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,66 (t, J=9,0 Hz, 1H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 3,86 - 3,95 (m, 1H), 3,56 (dd, J=9,8, 6,6 Hz, 1H), 3,42 - 3,50 (m, 1H), 3,23 - 3,30 (m, 1H), 3,08 (dd, J=9,8, 6,0 Hz, 1H), 2,83 - 3,05 (m, 3H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 1,84 - 1,94 (m, 1H), 1,55 (d,

J=6,6 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,30 - 1,34 (m, 2H), 1,22 - 1,28 (m, 2H).

Composto 32 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,7 Hz, 1H), 7,51 (s |, 1H), 7,32 (d |, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 3H), 7,02 (s |, 1H), 6,90 - 6,95 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,53 (d |, J=8,5 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,5 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,02 - 4,11 (m, 1H), 3,82 (d Id, J=13,2, 4,1 Hz, 1H), 3,55 (t, J=8,5 Hz, 1H), 3,40 - 3,52 (m, 1H), 3,22 - 3,36 (m, 2H parcialmente obscurecido pelo pico de H2O ), 2,84 - 3,06 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,11 - 2,21 (m, 1H), 1,91 (d Id, J=11,8, 6,5 Hz, 1H), 1,52 (d |, J=6,6 Hz, 3H), 1,380 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H), 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,7 Hz, 1H), 7,51 (s |, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 4H), 7,02 (s |, 1H), 6,90 - 6,95 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,53 (d |, J=8,5 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,5 Hz, 1H), 4,97 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,55 (d |, J=12,6 Hz, 1H), 4,02 - 4,11 (m, 1H), 3,55 (t, J=8,5 Hz, 1H), 3,40 - 3,52 (m, 1H), 3,22 - 3,36 (m, 2H parcialmente obscure- cido pelo pico de H2O), 2,84 - 3,06 (m, 3H), 2,11 - 2,21 (m, 1H), 1,91 (d Id, J=11,8, 6,5 Hz, 1H), 1,55 (d |, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H), 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H).

Composto 33 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,49 (s |, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 3H), 7,01 (s |, 1H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,56 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,48 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,93 - 4,02 (m, 1H), 3,82 (d Id, J=13,7, 4,3 Hz, 1H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 3,42 - 3,53 (m, 2H), 2,86 - 3,06 (m, 3H), 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,39 - 2,47 (m, 1H), 1,87 - 1,95 (m, 1H),

1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,23 - 1,30 (m, 2H), 1,18 (d, J=6,0 Hz, 3H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,49 (s |, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 4H), 7,01 (s |, 1H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,56 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,48 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 4,97 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,58 (m, 1H), 3,93 - 4,02 (m, 1H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 3,42 - 3,53 (m, 1H), 3,22 - 3,380 (m, 1H), 2,86 - 3,06 (m, 4H), 2,39 - 2,47 (m, 1H), 1,87 - 1,95 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,23 - 1,380 (m, 2H), 1,18 (d, J=6,3 Hz, 3H). Composto 34 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,7 Hz, 1H), 7,51 (s |, 1H), 7,32 (d |, J=7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 7,02 (s |, 1H), 6,90 - 6,96 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,53 (d |, J=8,5 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,04 - 4,11 (m, 1H), 3,82 (d Id, J=13,6, 3,8 Hz, 1H), 3,55 (t |, J=8,5 Hz, 1H), 3,42 - 3,50 (m, 1H), 3,22 - 3,36 (m, 2H parcialmente obscurecido pelo pico de H2O ), 2,85 - 3,06 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 2,12 - 2,21 (m, 1H), 1,91 (d ld, J=11,5, 6,8 Hz, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H), 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H). Rotâmero minoritário 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,7 Hz, 1H), 7,51 (s |, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 7,02 (s |, 1H), 6,90 - 6,96 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,53 (d |, J=8,5 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 4,97 (q, J=6,2 Hz, 1H), 4,55 (d Id, J=12,9, 3,2 Hz, 1H), 4,04 - 4,11 (m, 1H), 3,55 (t], J=8,5 Hz, 1H), 3,42 - 3,50 (m, 1H), 3,22 - 3,36 (m, 2H parcialmente obscurecido pelo pico H2O), 2,85 - 3,06 (m, 3H), 2,12 - 2,21 (m, 1H), 1,91 (d Id, J=11,5, 6,8 Hz, 1H), 1,55 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H), 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H).

Composto 35 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,49 (s |, 1H), 7,32 (d |, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 3H), 7,01 (s |, 1H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,57 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,48 (d |, J=15,1 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,94 - 4,02 (m, 1H), 3,82 (d ld, J=13,7, 3,6 Hz, 1H), 3,55 - 3,61 (m, 1H), 3,42 - 3,53 (m, 2H), 2,83 - 3,06 (m, 3H), 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,39 - 2,48 (m, 1H), 1,87 - 1,95 (m, 1H), 1,52 (d |, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H), 1,18 (d, J=6,0 Hz, 3H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,49 (s |, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 4H), 7,01 (s |, 1H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,57 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,48 (d |, J=15,1 Hz, 1H), 4,97 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,55 (d |, J=10,4 Hz, 1H), 3,94 - 4,02 (m, 1H), 3,55 - 3,61 (m, 1H), 3,42 - 3,53 (m, 1H), 3,23 - 3,380 (m, 1H), 2,83 - 3,06 (m, 4H), 2,39 - 2,48 (m, 1H), 1,87 - 1,95 (m, 1H), 1,55 (d |, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H), 1,18 (d, J=6,0 Hz, 3H).

Composto 36 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,51 (s |, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 7,01 (s |, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,52 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,5 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,81 (d Id, J=13,6, 3,8 Hz, 1H), 3,46 - 3,54 (m, 1H), 3,34 - 3,46 (m, 3H), 3,29 - 3,32 (m, 1H parcialmente obs- curecido por H2O pico), 3,10 (quin, J=7,6 Hz 1H), 2,85 - 3,05 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,51 (sl,

1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 7,01 (s |, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,52 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,5 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,55 (d Id, J=12,6, 3,2 Hz, 1H), 3,46 - 3,54 (m, 1H), 3,34 - 3,46 (m, 2H), 3,29 - 3,32 (m, 1H parcialmente obscurecido por H2O pico), 3,22 - 3,26 (m, 1H), 3,10 (quin, J=7,6 Hz, 1H), 2,85 - 3,05 (m, 3H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,380 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,380 (m, 2H).

Composto 37 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,97 - 8,03 (m, 2H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,94 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=14,8, 1,9 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,81 (d Id, J=13,7, 3,6 Hz, 1H), 3,32 - 3,54 (m, 5H), 3,04 - 3,12 (m, 1H), 2,83 - 3,04 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,62 (d, J=4,4 Hz, 3H), 2,14 - 2,22 (m, 1H), 2,06 - 2,14 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,380 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,97 - 8,03 (m, 2H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 6,93 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=14,8, 1,9 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 3,32 - 3,54 (m, 4H), 3,23 - 3,380 (m, 1H), 3,04 - 3,12 (m, 1H), 2,83 - 3,04 (m, 3H), 2,62 (d, J=4,4 Hz, 3H), 2,14 - 2,22 (m, 1H), 2,06 - 2,14 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Composto 38 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,94 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,46 (dd, J=14,7, 2,1 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,81 (d Id, J=13,9, 3,5 Hz, 1H), 3,53 - 3,60 (m, 2H), 3,33

- 3,51 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,89 - 3,05 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,72 (dl, J=16,1 Hz, 1H), 2,18 - 2,26 (m, 1H), 2,06 - 2,14 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,00 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 6,93 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,46 (dd, J=14,7, 2,1 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 3,53 - 3,60 (m, 2H), 3,33 - 3,51 (m, 3H), 3,21 - 3,30 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,89 - 3,05 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,18 - 2,26 (m, 1H), 2,06 - 2,14 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Composto 39 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 4H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,52 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 5,58 (q, J=7,1 Hz, 1H), 3,77 - 3,85 (m, 1H), 3,35 - 3,55 (m, 5H), 3,09 - 3,19 (m, 1H), 2,84 - 3,07 (m, 2H), 2,71 (d |, J=16,2 Hz, 1H), 2,10 - 2,26 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30- 1,39 (m, 2H), 1,20 -1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 4H), 6,91 - 6,96 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,52 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,51 - 4,58 (m, 1H), 3,35 - 3,55 (m, 5H), 3,09 - 3,19 (m, 1H), 2,84 - 3,07 (m, 3H), 2,10 - 2,26 (m, 2H), 1,54 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,30 - 1,39 (m, 2H), 1,20 - 1,30 (m, 2H).

Composto 40 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 11,94 (s |, 1H), 8,01 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 6,91 - 6,97 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,54 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J=14,9, 1,8 Hz, 1H),

5,58 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,81 (d Id, J=13,1, 4,0 Hz, 1H), 3,35 - 3,57 (m, 5H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,85 - 3,06 (m, 2H), 2,71 (dl, J=16,2 Hz, 1H), 2,21 - 2,30 (m, 1H), 2,11 - 2,21 (m, 1H), 1,52 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 11,94 (s |, 1H), 8,01 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,91 - 6,97 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,54 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J=14,9, 1,8 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,2 Hz, 1H), 4,51 - 4,58 (m, 1H), 3,35 - 3,57 (m, 5H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,85 - 3,06 (m, 3H), 2,21 - 2,30 (m, 1H), 2,11 - 2,21 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H). Composto 41 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,97 (s, 1H), 8,01 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,92 - 6,96 (m, 1H), 6,77 - 6,82 (m, 1H), 6,54 (d |, J=8,6 Hz, 1H), 6,48 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 5,53 (q, J=7,1 Hz, 1H), 3,92 (d ld, J=13,6, 4,6 Hz, 1H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 3,33 - 3,48 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,15 - 3,26 (m, 1H), 2,81 - 3,00 (m, 2H), 2,74 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 2,23 - 2,31 (m, 1H), 2,12 - 2,21 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,97 (s, 1H), 7,98 (t, J=8,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,92 - 6,96 (m, 1H), 6,77 - 6,82 (m, 2H), 6,54 (d |, J=8,6 Hz, 1H), 6,48 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 4,90 (q, J=6,1 Hz, m, 1H), 4,67 - 4,74 (m, 1H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 3,33 - 3,48 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,15 - 3,26 (m, 1H), 2,81 - 3,00 (m, 3H), 2,23 - 2,31 (m, 1H), 2,12- 2,21 (m, 1H), 1,50 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,29 (m, 2H).

Composto 42 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 2H), 7,02 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,92 - 6,95 (m, 1H), 6,77 - 6,86 (m, 2H), 6,50 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,41 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,53 (q, J=6,5 Hz, 1H), 3,92 (d ld, J=13,9, 4,7 Hz, 1H), 3,49 (dd, J=9,0, 7,7 Hz, 1H), 3,36 - 3,45 (m, 2H), 3,27 - 3,31 (m, 1H), 2,82 - 3,01 (m, 3H), 2,75 (d ld, J=15,9, 2,1 Hz, 1H), 2,58 - 2,68 (m, 1H), 2,24 (d, J= 7,6Hz, 2H), 2,10 - 2,18 (m, 1H), 1,64 - 1,74 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,29 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,92 - 6,95 (m, 1H), 6,77 - 6,86 (m, 3H), 6,50 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,41 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 4,90 (q, J=6,3 Hz, 1H), 4,70 (d ld, J=12,6, 4,4 Hz, 1H), 3,49 (dd, J=9,0, 7,7 Hz, 1H), 3,36 - 3,45 (m, 1H), 3,27 - 3,31 (m, 1H), 3,21 (td, J=12,3 Hz, 1H), 2,82 - 3,01 (m, 4H), 2,58 - 2,68 (m, 1H), 2,24 (d, J=7,6 Hz, 2H), 2,10 - 2,18 (m, 1H), 1,64 - 1,74 (m, 1H), 1,50 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,380 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H). Composto 43 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 2H), 7,02 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,77 - 6,86 (m, 2H), 6,50 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,41 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,53 (q, J=6,4 Hz, 1H), 3,92 (d Id, J=13,7, 4,6 Hz, 1H), 3,49 (t |, J=8,4 Hz, 1H), 3,35 - 3,44 (m, 2H), 3,27 - 3,32 (m, 1H), 2,83 - 3,01 (m, 3H), 2,75 (d ld, J=16,1, 2,2 Hz, 1H), 2,58 - 2,68 (m, 1H), 2,24 (d, J=7,6 Hz, 2H), 2,10 - 2,18 (m, 1H), 1,64 - 1,74 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,29 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,77 - 6,86 (m, 3H), 6,50 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,41 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 4,90 (qa, J=6,5 Hz, 1H), 4,70 (d Id, J=12,9, 4,4 Hz, 1H), 3,49 (t |, J=8,4 Hz, 1H), 3,35 - 3,44 (m, 1H), 3,27 - 3,32 (m, 1H), 3,21 (t ld, J=12,2, 4,3 Hz, 1H), 2,83 - 3,01 (m, 4H), 2,58 - 2,68 (m, 1H), 2,24 (d, J=7,6 Hz, 2H), 2,10 - 2,18 (m, 1H), 1,64 - 1,74 (m, 1H), 1,50 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Composto 44 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 2H), 7,00 - 7,05 (m, 2H), 6,92 - 6,95 (m, 1H), 6,77 - 6,82 (m, 1H), 6,49 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,41 (dd, J=14,7, 1,7 Hz, 1H), 5,53 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,92 (dd, J=13,7, 4,9 Hz, 1H), 3,72 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,33 - 3,45 (m, 3H), 3,12 (d, J=9,8 Hz, 1H), 2,80 - 3,00 (m, 2H), 2,75 (dd, J=16,2, 2,7 Hz, 1H), 2,33 - 2,40 (m, 1H), 1,85 - 1,92 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,21 - 1,29 (m, 4H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 1H), 7,29 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,00 - 7,05 (m, 1H), 6,92 - 6,95 (m, 1H), 6,77 - 6,82 (m, 2H), 6,49 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,41 (dd, J=14,7, 1,7 Hz, 1H), 4,90 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,70 (d Id, J=12,8, 4,3 Hz, 1H), 3,72 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,33 - 3,45 (m, 2H), 3,21 (td, J=12,3, 4,4 Hz, 1H), 3,12 (d, J=9,8 Hz, 1H), 2,80 - 3,00 (m, 3H), 2,33 - 2,40 (m, 1H), 1,85 - 1,92 (m, 1H), 1,50 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,21 - 1,29 (m, 4H).

Composto 45 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 2H), 7,00 - 7,04 (m, 2H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,76 - 6,81 (m, 1H),

6,49 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,40 (dd, J=14,7, 2,0 Hz, 1H), 5,53 (q, J=6,7 Hz, 1H), 3,92 (dd, J=13,9, 5,3 Hz, 1H), 3,72 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,33 - 3,45 (m, 3H), 3,12 (d, J=10,1 Hz, 1H), 2,81 - 3,01 (m, 2H), 2,75 (dd, J=16,4, 2,7 Hz, 1H), 2,34 - 241 (m, 1H), 1,84 - 1,93 (m, 1H), 1,46 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,22 - 1,29 (m, 4H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,29 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,00 - 7,04 (m, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,76 - 6,81 (m, 2H), 6,49 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,40 (dd, J=14,7, 2,0 Hz, 1H), 4,90 (q, J=6,1 Hz, 1H), 4,70 (dd, J=12,6, 4,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,33 - 3,45 (m, 2H), 3,16 - 3,25 (m, 1H), 3,12 (d, J=10,1 Hz, 1H), 2,81 - 3,01 (m, 3H), 2,34 - 241 (m, 1H), 1,84 - 1,93 (m, 1H), 1,49 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,22 - 1,29 (m, 4H). Composto 46 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,49 (s |, 1H), 7,38 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,98 (s |, 1H), 6,92 - 6,95 (m, 1H), 6,77 - 6,81 (m, 1H), 6,52 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J=14,8, 1,6 Hz, 1H), 5,53 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,93 (dd, J=13,7, 4,9 Hz, 1H), 3,48 - 3,53 (m, 1H), 3,36 - 3,45 (m, 3H), 3,31 - 3,35 (m, 1H), 3,09 (quin, J=7,6 Hz, 1H), 2,80 - 3,00 (m, 2H), 2,75 (dd, J=15,9, 2,7 Hz, 1H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,23 - 1,380 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,49 (s |, 1H), 7,29 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,98 (s |, 1H), 6,92 - 6,95 (m, 1H), 6,77 - 6,81 (m, 2H), 6,52 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J=14,8, 1,6 Hz, 1H), 4,91 (q, J=6,3 Hz, 1H), 4,71 (d Id, J=12,5, 4,6 Hz, 1H), 3,48 - 3,53 (m, 1H), 3,36 - 3,45 (m, 2H), 3,31 - 3,35 (m, 1H), 3,17 - 3,24 (m, 1H), 3,09 (quin, J=7,6 Hz, 1H), 2,80 - 3,00 (m, 3H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,06 -

2,15 (m, 1H), 1,50 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,23 - 1,30 (m, 2H). Composto 47 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,49 (s |, 1H), 7,18 - 7,26 (m, 2H), 6,91 - 7,07 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,44 (dd, J=14,8, 1,6 Hz, 1H), 5,60 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,83 (d Id, J=13,6, 4,1 Hz, 1H), 3,47 - 3,54 (m, 1H), 3,32 - 3,47 (m, 4H), 3,09 (quin, J=7,6 Hz, 1H), 2,83 - 3,01 (m, 2H), 2,71 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,16 - 2,25 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,49 (s |, 1H), 7,18 - 7,26 (m, 1H), 6,91 - 7,07 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,52 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,44 (dd, J=14,8, 1,6 Hz, 1H), 4,98 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,55 (dt, J=12,8, 3,7 Hz, 1H), 3,47 - 3,54 (m, 1H), 3,32 - 3,47 (m, 3H), 3,20 - 3,28 (m, 1H), 3,09 (quin, J=7,6 Hz, 1H), 2,83 - 3,01 (m, 3H), 2,16 - 2,25 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,380 (m, 2H). Composto 48 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,09 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,1, 5,7 Hz, 1H), 6,99 - 7,09 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,81 - 6,85 (m, 1H), 6,77 (dd, J=14,2, 2,2 Hz, 1H), 6,16 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,4 Hz, 1H), 3,82 (d Id, J=13,7, 4,3 Hz, 1H), 3,59 (td, J=8,6, 3,9 Hz, 1H), 3,49 - 3,55 (m, 1H), 3,41 - 3,48 (m, 1H), 3,16 - 3,23 (m, 1H), 2,94 - 3,05 (m, 2H), 2,87 - 2,94 (m, 2H), 2,74 (d |, J=16,7 Hz, 1H), 2,28 - 2,35 (m, 1H), 1,78 - 1,86 (m, 1H), 1,51 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,31 - 1,39 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,09 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,5, 6,0 Hz, 1H), 6,99 - 7,09 (m, 2H), 6,96 (td, J=8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,81 - 6,85 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,77 (dd, J=14,2, 2,2 Hz, 1H), 6,16 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,97 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,54 (dt, J=12,6, 3,8 Hz, 1H), 3,59 (td, J=8,6, 3,9 Hz, 1H), 3,49 - 3,55 (m, 1H), 3,24 - 3,28 (m, 1H), 3,16 - 3,23 (m, 1H), 2,94 - 3,05 (m, 3H), 2,87 - 2,94 (m, 2H), 2,28 - 2,35 (m, 1H), 1,78 - 1,86 (m, 1H), 1,53 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,39 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Composto 49 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,36 (t, J=9,4 Hz, 1H), 7,51 (s |, 1H), 7,32 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 7,00 (s |, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,9 Hz, 1H), 3,81 (d Id, J=13,4, 3,8 Hz, 1H), 3,39 - 3,69 (m, 5H), 2,83 - 3,13 (m, 3H), 2,71 (d |, J=16,2 Hz, 1H), 2,15 - 2,25 (m, 1H), 2,04 -2,15 (m, 1H), 1,52 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,20 - 1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,36 (t, J=9,4 Hz, 1H), 7,51 (s |, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 7,00 (s |, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,53 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,50 - 4,59 (m, 1H), 3,39 - 3,69 (m, 4H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 2,83 - 3,13 (m, 4H), 2,15 - 2,25 (m, 1H), 2,04 -2,15 (m, 1H), 1,55 (d |, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,20 - 1,30 (m, 2H).

Composto 50 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,36 (t, J=9,3 Hz, 1H), 8,00 (q, J=4,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 3H), 6,91 - 6,97 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,53 (d |, J=8,2 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,5 Hz, 1H), 3,81 (d ld, J=13,9, 3,8 Hz, 1H), 3,63 - 3,70 (m, 1H), 3,55 - 3,62 (m, 1H),

3,40 - 3,53 (m, 3H), 2,82 - 3,11 (m, 3H), 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,62 (d, J=4,4 Hz, 3H), 2,14 - 2,23 (m, 1H), 2,04 - 2,14 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,380 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,36 (t, J=9,3 Hz, 1H), 8,00 (a, J=4,4 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 4H), 6,91 - 6,97 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,53 (d |, J=8,2 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,52 - 4,59 (m, 1H), 3,63 - 3,70 (m, 1H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 3,40 - 3,53 (m, 2H), 3,23 - 3,30 (m, 1H), 2,82 - 3,11 (m, 4H), 2,62 (d, J=4,4 Hz, 3H), 2,14 - 2,23 (m, 1H), 2,04 - 2,14 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,380 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H).

Composto 51 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 11,99 (s |, 1H), 8,38 (t, J=9,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 3H), 6,92 - 6,98 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,56 (d Id, J=7,3, 1,0 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,5 Hz, 1H), 3,81 (dd, J=14,0, 3,9 Hz, 1H), 3,66 - 3,73 (m, 1H), 3,58 - 3,64 (m, 1H), 3,42 - 3,57 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 2,83 - 3,06 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 2,23 - 2,32 (m, 1H), 2,13 - 2,22 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,24 - 1,37 (m, 4H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 11,99 (s |, 1H), 8,38 (t, J=9,3 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 4H), 6,92 - 6,98 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,56 (d ld, J=7,3, 1,0 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 3,66 - 3,73 (m, 1H), 3,58 - 3,64 (m, 1H), 3,42 - 3,57 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,21 - 3,29 (m, 2H), 2,83 - 3,06 (m, 3H), 2,23 - 2,32 (m, 1H), 2,13 - 2,22 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,24 - 1,37 (m, 4H).

Composto 52 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,84 (d, J=11,1 Hz, 1H), 7,52 (s |,

1H), 7,32 (d |, J=7,6 Hz, 1H), 6,95 - 7,27 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 6,45 (d |, J=14,2 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,80 (d Id, J=13,4, 4,0 Hz, 1H), 3,40 - 3,73 (m, 5H), 2,85 - 3,13 (m, 3H), 2,71 (d |, J=16,2 Hz, 1H), 2,03 - 2,25 (m, 2H), 1,48 - 1,54 (m, 3H), 1,22 - 1,40 (m, 4H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,84 (d, J=11,1 Hz, 1H), 7,52 (s |, 1H), 6,95 - 7,27 (m, 6H), 6,81 (s, 1H), 6,45 (d |, J=14,2 Hz, 1H), 4,95 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,50 - 4,61 (m, 1H), 3,40 - 3,73 (m, 4H), 3,21 - 3,30 (m, 1H), 2,85 - 3,13 (m, 4H), 2,03 - 2,25 (m, 2H), 1,52 - 1,59 (m, 3H), 1,22 - 1,40 (m, 4H).

Composto 53 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,84 (d, J=11,1 Hz, 1H), 8,00 (q, J=4,6 Hz, 1H), 7,32 (d 1, J=7,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 6,95 - 7,00 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,45 (d, J=14,2 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,80 (d Id, J=13,6, 4,0 Hz, 1H), 3,56 - 3,73 (m, 2H), 3,39 - 3,53 (m, 3H), 2,85 - 3,11 (m, 3H), 2,68 - 2,76 (m, 1H), 2,62 (d, J=4,6 Hz, 3H), 2,03 - 2,23 (m, 2H), 1,48 - 1,58 (m, 3H), 1,22 - 1,38 (m, 4H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,84 (d, J=11,1 Hz, 1H), 8,00 (q, J=4,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,95 - 7,00 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,45 (d, J=14,2 Hz, 1H), 4,91 - 4,99 (m, 1H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 3,56 - 3,73 (m, 2H), 3,39 - 3,53 (m, 2H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 2,85 - 3,11 (m, 4H), 2,62 (d, J=4,6 Hz, 3H), 2,03 - 2,23 (m, 2H), 1,48 - 1,58 (m, 3H), 1,22 - 1,38 (m, 4H).

Composto 54 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,97 (s |, 1H), 8,85 (d, J=11,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,99 (d |, J=2,8 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,48 (d |, J=13,9 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,7 Hz, 1H),

3,77 - 3,84 (m, 1H), 3,67 - 3,74 (m, 1H), 3,59 - 3,65 (m, 1H), 3,51 - 3,58 (m, 1H), 3,42 - 3,51 (m, 2H), 3,18 - 3,28 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,86 - 3,05 (m, 2H), 2,71 (d |, J=16,3 Hz, 1H), 2,21 - 2,30 (m, 1H), 2,12 - 2,21 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,37 (m, 2H), 1,24 - 1,31 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,97 (s |, 1H), 8,84 (d, J=11,4 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4 H), 6,98 (d |, J=2,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,48 (d |, J=13,9 Hz, 1H), 4,95 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 3,67 - 3,74 (m, 1H), 3,59 - 3,65 (m, 1H), 3,51 - 3,58 (m, 1H), 3,42 - 3,51 (m, 1H), 3,18 - 3,28 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,86 - 3,05 (m, 3H), 2,21 - 2,380 (m, 1H), 2,12 - 2,21 (m, 1H), 1,54 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,37 (m, 2H), 1,24 - 1,31 (m, 2H). Composto 55 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,81 (dd, J=14,5, 6,9 Hz, 1H), 7,50 (s |, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 2H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,64 (dd, J=13,6, 7,6 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,80 (d Id, J=13,7, 3,9 Hz, 1H), 3,59 - 3,66 (m, 1H), 3,53 - 3,59 (m, 1H), 3,42 - 3,52 (m, 3H), 2,83 - 3,07 (m, 3H), 2,71 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,11 - 2,19 (m, 1H), 2,00 - 2,09 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,81 (dd, J=14,5, 6,9 Hz, 1H), 7,50 (s |, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 2H), 7,10 - 7,15 (m, 1H), 7,08 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,64 (dd, J=13,6, 7,6 Hz, 1H), 4,95 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,54 (d Id, J= 12,6, 3,8 Hz, 1H), 3,59 - 3,66 (m, 1H), 3,53 - 3,59 (m, 1H), 3,42 - 3,52 (m, 2H), 3,22 - 3,30 (m, 1H), 2,83 - 3,07 (m, 4H), 2,11 - 2,19 (m, 1H), 2,00 - 2,09 (m, 1H), 1,54 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Composto 56 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,28 - 8,31 (m, 2H), 7,91 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,68 (m, 3H), 7,51 (s |, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 2H), 7,09 - 7,27 (m, 3H), 7,03 - 7,08 (m, 1H), 7,00 (s |, 1H), 6,51 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,63 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,99 (d ld, J=14,0, 4,3 Hz, 1H), 3,46 - 3,58 (m, 2H), 3,27 - 3,44 (m, 3H parcial- mente obscurecido pelo pico H2O ), 3,03 - 3,12 (m, 2H), 2,76 (d |, J=16,7 Hz, 1H), 2,16 - 2,23 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,9 Hz, 3H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,24 - 8,28 (m, 2H), 7,91 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,68 (m, 3H), 7,51 (s |, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 1H), 7,09 - 7,27 (m, 4H), 7,03 - 7,08 (m, 1H), 7,00 (s |, 1H), 6,51 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,14 (q, J=6,9 Hz, 1H), 4,59 (d ld, J=12,6, 3,8 Hz, 1H), 3,46 - 3,58 (m, 1H), 3,27 - 3,44 (m, 3H parcial- mente obscurecido pelo pico de H2O), 3,03 - 3,12 (m, 2H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 2,16 - 2,23 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,61 (d, J=6,6 Hz, 3H). Composto 57 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,39 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,94 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,51 (s |, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,09 - 7,42 (m, 8H), 6,98 - 7,05 (m, 1H), 6,51 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,5 Hz, 1H), 5,63 (q, J=6,3 Hz, 1H), 3,97 (d ld, J=13,9, 3,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,47 - 3,56 (m, 2H), 3,36 - 3,44 (m, 2H), 3,26 - 3,32 (m, 1H parcialmente obscurecido pelo pico de H2O ), 3,02 - 3,12 (m, 2H), 2,75 (d |, J=17,0 Hz, 1H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,35 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,94 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,51 (s |, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,09 - 7,27 (m, 6H), 6,98 - 7,05 (m, 2H), 6,51 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,5 Hz, 1H), 5,12 (q, J=6,0 Hz, 1H), 4,59 (d Id, J=13,2, 3,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,47 - 3,56 (m, 1H), 3,36 - 3,44 (m, 2H), 3,26 - 3,32 (m, 1H parcialmen- te obscurecido pelo pico de H2O ), 3,02 - 3,12 (m, 2H), 2,85 - 2,99 (m, 2H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 1,60 (d, J=6,6 Hz, 3H).

Composto 58 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,23 (d |, J=7,9 Hz, 2H), 7,91 (tl, J=8,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,48 (m, 3H), 7,31 - 7,40 (m, 2H), 7,08 - 7,27 (m, 3H), 6,97 - 7,08 (m, 2H), 6,51 (d |, J=8,5 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,63 (q, J=6,5 Hz, 1H), 3,98 (d Id, J=13,1, 3,6 Hz, 1H), 3,45 - 3,57 (m, 2H), 3,35 - 3,44 (m, 2H), 3,02 - 3,18 (m, 2H), 2,75 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,41 - 2,47 (m, 4H), 2,15 - 2,25 (m, 1H), 2,05 - 2,15 (m, 1H), 1,55 (dl, J=6,6 Hz, 3H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,20 (d |, J=7,9 Hz, 2H), 7,91 (tl, J=8,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,48 (m, 3H), 7,31 - 7,40 (m, 1H), 7,08 - 7,27 (m, 4H), 6,97 - 7,08 (m, 2H), 6,51 (d |, J=8,5 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,13 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,59 (d Id, J=13,2, 4,4 Hz, 1H), 3,45 - 3,57 (m, 2H), 3,35 - 3,44 (m, 2H), 3,02 - 3,18 (m, 1H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 2,41 - 247 (m, 4H), 2,15 - 2,25 (m, 1H), 2,05 - 2,15 (m, 1H), 1,60 (d |, J=6,6 Hz, 3H).

Composto 59 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,34 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,92 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,74 (m, 2H), 7,51 (s |, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,08 - 7,26 (m, 3H), 7,04 - 7,08 (m, 1H), 7,00 (s |, 1H),

6,50 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,63 (q, J=6,5 Hz, 1H), 3,95 - 4,01 (m, 1H), 3,46 - 3,59 (m, 2H), 3,27 - 3,44 (m, 3H parci- almente obscurecido pelo pico de H2O ), 3,02 - 3,12 (m, 2H), 2,75 (dl, J=17,0 Hz, 1H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,31 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,92 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,74 (m, 2H), 7,51 (s |, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,08 - 7,26 (m, 4H), 7,04 - 7,08 (m, 1H), 7,00 (s |, 1H), 6,50 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,13 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,56 - 4,62 (m, 1H), 3,46 - 3,59 (m, 1H), 3,27 - 3,44 (m, 3H parcialmente obscurecido pelo pico de H2O), 3,02 - 3,12 (m, 2H), 2,85 - 2,99 (m, 2H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,60 (d, J=6,6 Hz, 3H). Composto 60 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,34 - 8,44 (m, 2H), 7,92 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,54 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,08 - 7,27 (m, 3H), 7,03 - 7,07 (m, 1H), 6,94 - 7,02 (m, 1H), 6,50 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=14,5, 1,6 Hz, 1H), 5,63 (q, J=6,7 Hz, 1H), 3,98 (d Id, J=13,4, 3,9 Hz, 1H), 3,47 - 3,57 (m, 2H), 3,27 - 3,45 (m, 3H parcial- mente obscurecido pelo pico de H2O ), 3,03 - 3,12 (m, 2H), 2,75 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,05 - 2,15 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,34 - 8,44 (m, 2H), 7,92 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,54 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,08 - 7,27 (m, 4H), 7,03 - 7,07 (m, 1H), 6,94 - 7,02 (m, 1H), 6,50 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=14,5, 1,6 Hz, 1H), 5,13 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,59 (d Id, J=12,8, 4,9 Hz, 1H), 3,47 - 3,57 (m, 1H), 3,27 - 3,45 (m, 3H parcialmente obscurecido pelo pico de H2O), 3,03 - 3,12 (m, 2H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 2,16 - 2,24

(m, 1H), 2,05 - 2,15 (m, 1H), 1,61 (d, J=6,6 Hz, 3H).

Composto 61 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,49 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,98 - 8,05 (m, 2H), 7,91 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,51 (m, 2H), 7,34 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,07 - 7,27 (m, 4H), 6,98 (s |, 1H), 6,49 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=14,7, 1,7 Hz, 1H), 5,64 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,00 (d ld, J=13,9, 3,8 Hz, 1H), 3,46 - 3,58 (m, 2H), 3,27 - 3,44 (m, 3H), 3,03 - 3,12 (m, 2H), 2,76 (d |, J=16,7 Hz, 1H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,06 - 2,14 (m, 1H), 1,56 (d, J=6,6 Hz, 3H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,46 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,98 - 8,05 (m, 2H), 7,91 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,51 (m, 2H), 7,07 - 7,27 (m, 5H), 6,98 (s |, 1H), 6,49 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=14,7, 1,7 Hz, 1H), 5,15 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,59 (d ld, J=13,1, 4,6 Hz, 1H), 3,46 - 3,58 (m, 1H), 3,27 - 3,44 (m, 3H), 3,03 - 3,12 (m, 2H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,06 - 2,14 (m, 1H), 1,61 (d, J=6,6 Hz, 3H).

Composto 62 Rotâmero maioritário 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,47 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,09 - 8,14 (m, 2H), 7,90 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,53 (m, 2H), 7,34 (d |, J=7,6 Hz, 1H), 7,07 - 7,27 (m, 4H), 7,00 (s |, 1H), 6,49 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=15,1 Hz, 1H), 5,63 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,99 (d ld, J=13,1, 3,9 Hz, 1H), 3,46 - 3,57 (m, 2H), 3,28 - 3,44 (m, 3H parcial- mente obscurecido pelo pico de H2O ), 3,02 - 3,12 (m, 2H), 2,75 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 2,16 - 2,23 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Rotâmero minoritário 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,44 (d |, J=8,5 Hz, 2H), 8,09 - 8,14 (m, 2H), 7,90 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,53 (m, 2H), 7,07 - 7,27

(m, 5H), 7,00 (s |, 1H), 6,49 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=15,1 Hz, 1H), 5,11 - 5,17 (m, 1H), 4,56 - 4,62 (m, 1H), 3,46 - 3,57 (m, 1H), 3,28 - 3,44 (m, 3H parcialmente obscurecido pelo pico de H2O ), 3,02 - 3,12 (m, 2H), 2,85 - 2,99 (m, 2H), 2,16 - 2,23 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,61 (d |, J=6,6 Hz, 3H). Composto 63 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,84 - 8,91 (m, 2H), 8,28 (d |, J=5,4 Hz, 2H), 7,93 (tl, J=8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,58 (m, 2H), 7,34 (d |, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,27 (m, 4H), 7,00 (s |, 1H), 6,51 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,46 (d |, J=14,5 Hz, 1H), 5,64 (q, J=6,1 Hz, 1H), 3,95 - 4,02 (m, 1H), 3,47 - 3,58 (m, 2H), 3,36 - 3,44 (m, 2H), 3,03 - 3,12 (m, 3H), 2,75 (d 1, J=16,1 Hz, 1H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 1,56 (d |, J=6,6 Hz, 3H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,84 - 8,91 (m, 2H), 8,25 (d |, J=5,7 Hz, 2H), 7,93 (tl, J=8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,58 (m, 2H), 7,06 - 7,27 (m, 5H), 7,00 (s |, 1H), 6,51 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,46 (d |, J=14,5 Hz, 1H), 5,10 - 5,17 (m, 1H), 4,56 - 4,63 (m, 1H), 3,47 - 3,58 (m, 2H), 3,36 - 3,44 (m, 2H), 3,03 - 3,12 (m, 2H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 1,61 (d |, J=6,6 Hz, 3H). Composto 64 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 9,68 (s, 2H), 9,34 - 9,46 (m, 1H), 7,90 (t |, J=8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (s |, 1H), 6,95 - 7,37 (m, 6H), 6,52 (d |, J=8,6 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 5,59 - 5,68 (m, 1H), 3,96 (d |, J=9,6 Hz, 1H), 3,45 - 3,66 (m, 2H), 3,33 - 3,44 (m, 3H), 3,01 - 3,20 (m, 2H), 2,75 (d |, J=17,7 Hz, 1H), 2,04 - 2,26 (m, 2H), 1,56 (d |, J=6,1 Hz, 3H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,65 (s, 2H), 9,34 - 9,46 (m, 1H), 7,90 (t |, J=8,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (s |, 1H), 6,95 - 7,37 (m, 6H), 6,52 (d |, J=8,6 Hz, 1H), 6,45 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 5,08 - 5,16 (m, 1H), 4,60 (d |, J=11,1 Hz, 1H), 3,45 - 3,66 (m, 1H), 3,33 - 3,44 (m, 3H), 3,01 - 3,20 (m, 2H), 2,84 - 3,01 (m, 2H), 2,04 - 2,26 (m, 2H), 1,61 (d |, J=6,1 Hz, 3H).

Composto 65 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,98 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,41 (m, 2H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,85 (s |, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,31 - 6,41 (m, 2H), 5,58 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,04 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,81 (d Id, J=13,1, 3,5 Hz, 1H), 3,59 (dd, J=7,3, 5,9 Hz, 2H), 3,42 - 3,51 (m, 1H), 2,85 - 3,06 (m, 3H), 2,71 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,44 - 2,48 (m, 2H parcialmente obscurecido pelo pico do DMSO), 1,52 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,98 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,41 (m, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,85 (s |, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,31 - 6,41 (m, 2H), 4,96 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 4,04 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,59 (dd, J=7,3, 5,9 Hz, 2H), 3,22 - 3,380 (m, 1H), 2,85 - 3,06 (m, 4H), 2,44 - 2,48 (m, 2H parcialmente obscurecido pelo pico do DMSO), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H).

Composto 66 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,98 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,81 - 7,85 (m, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,94 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,37 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,34 (d |, J=13,6 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,03 (t, J=E7,7 Hz, 2H), 3,81 (d ld, J=13,6,

3,8 Hz, 1H), 3,59 (dd, J=7,4, 5,8 Hz, 2H), 3,42 - 3,50 (m, 1H), 2,81 - 3,05 (m, 3H), 2,71 (d |, J=16,7 Hz, 1H), 2,58 (d, J=4,4 Hz, 3H), 247 - 2,49 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,380 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,98 (t |, J=8,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,85 (m, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 6,93 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,37 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,34 (d |, J=13,6 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 4,03 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,59 (dd, J=7,4, 5,8 Hz, 2H), 3,23 - 3,30 (m, 1H), 2,81 - 3,05 (m, 4H), 2,58 (d, J=4,4 Hz, 3H), 2,47 - 2,49 (m, 2H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H). Composto 67 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,98 (t |, J=8,4 Hz, 1H), 7,32 (d], J=7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 3H), 6,92 - 6,96 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,33 - 6,43 (m, 2H), 5,70 (d, J=6,3 Hz, 1H), 5,58 (q, J=7,0 Hz, 1H), 4,58 - 4,65 (m, 1H), 4,16 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,81 (d ld, J=13,2, 4,1 Hz, 1H), 3,63 (dd, J=7,9, 4,7 Hz, 2H), 3,43 - 3,50 (m, 1H), 2,83 - 3,06 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,36 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,98 (t |, J=8,4 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 4H), 6,92 - 6,96 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,33 - 6,43 (m, 2H), 5,70 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,58 - 4,65 (m, 1H), 4,51 - 4,57 (m, 1H), 4,16 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,63 (dd, J=7,9, 4,7 Hz, 2H), 3,22 - 3,29 (m, 1H), 2,83 - 3,06 (m, 3H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,36 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H).

Composto 68 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,00 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 2H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,95 - 6,99 (m, 1H), 6,92 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,88 (d |, J=15,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,80 (s |, 1H), 5,59 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,89 (d |, J=12,9 Hz, 2H), 3,82 (d Id, J=13,9, 3,8 Hz, 1H), 3,43 - 3,50 (m, 1H), 2,97 - 3,05 (m, 1H), 2,91 - 2,97 (m, 1H), 2,79 - 2,91 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 2,29 - 2,38 (m, 1H), 1,76 - 1,83 (m, 2H), 1,62 (| qd, J=12,2, 3,6 Hz, 2H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,24 - 1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,00 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 6,95 - 6,99 (m, 1H), 6,92 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,88 (d |, J=15,1 Hz, 1H), 6,80 (s |, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,97 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,55 (d Id, J=12,9, 3,2 Hz, 1H), 3,89 (d |, J=12,9 Hz, 2H), 3,23 - 3,380 (m, 1H), 2,91 - 2,97 (m, 2H), 2,79 - 2,91 (m, 3H), 2,29 - 2,38 (m, 1H), 1,76 - 1,83 (m, 2H), 1,62 (| gd, J=12,2, 3,6 Hz, 2H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,24 - 1,30 (m, 2H).

Composto 69 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,41 (s |, 1H), 7,32 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 6,86 - 7,00 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,89 (d |, J=13,0 Hz, 1H), 3,78 - 3,86 (m, 2H), 3,41 - 3,52 (m, 1H), 2,86 - 3,07 (m, 3H), 2,78 - 2,85 (m, 1H), 2,72 (d |, J=16,3 Hz, 1H), 2,36 - 2,46 (m, 1H), 1,85 - 1,93 (m, 1H), 1,68 - 1,76 (m, 1H), 1,50 - 1,65 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,30 - 1,39 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,41 (s |, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,86 - 7,00 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 4,97 (qa,

J=6,6 Hz, 1H), 4,55 (d Id, J=11,6, 3,9 Hz, 1H), 3,89 (d |, J=13,0 Hz, 1H), 3,78 - 3,86 (m, 1H), 3,22 - 3,31 (m, 1H), 2,86 - 3,07 (m, 4H), 2,78 - 2,85 (m, 1H), 2,36 - 2,46 (m, 1H), 1,85 - 1,93 (m, 1H), 1,68 - 1,76 (m, 1H), 1,50 - 1,65 (m, 2H), 1,55 (d |, J=6,7 Hz, 3H), 1,30 - 1,39 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Composto 70 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,27 (s |, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 6,95 - 6,98 (m, 1H), 6,90 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=15,4, 1,9 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,76 (s |, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,79 - 3,89 (m, 3H), 3,43 - 3,50 (m, 1H), 2,98 - 3,05 (m, 1H), 2,86 - 2,98 (m, 1H), 2,81 (t, J=11,7 Hz, 2H), 2,72 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 2,01 (s, 2H), 1,85 - 1,95 (m, 1H), 1,74 (d |, J=11,7 Hz, 2H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 4H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,27 (s |, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 6,95 - 6,98 (m, 1H), 6,90 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=15,4, 1,9 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (s |, 1H), 4,97 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,55 (d ld, J=13,1, 3,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,89 (m, 2H), 3,23 - 3,30 (m, 1H), 2,86 - 2,98 (m, 3H), 2,81 (t, J=11,7 Hz, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,85 - 1,95 (m, 1H), 1,74 (d |, J=11,7 Hz, 2H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 4H).

Composto 71 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,9 Hz, 1H), 7,34 (s |, 1H), 7,32 (d |, J=7,9 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 3H), 6,94 - 6,98 (m, 1H), 6,88 (d |, J=8,9 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,80 - 6,86 (m, 2H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,72 - 3,86 (m, 3H), 3,42 - 3,51 (m, 1H), 2,82 - 3,07 (m, 3H), 2,72 (d |, J=16,3 Hz, 1H), 2,63 (dd, J=12,1, 10,5 Hz, 1H), 1,902 -

2,14 (m, 3H), 1,74 - 1,83 (m, 1H), 1,65 - 1,73 (m, 1H), 1,52 (d |, J=6,8 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,24 - 1,380 (m, 2H), 1,12 - 1,23 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,9 Hz, 1H), 7,34 (s |, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 4H), 6,94 - 6,98 (m, 1H), 6,88 (d |, J=8,9 Hz, 1H), 6,80 - 6,86 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 4,97 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,55 (d ld, J=12,0, 3,3 Hz, 1H), 3,72 - 3,86 (m, 2H), 3,22 - 3,31 (m, 1H), 2,82 - 3,07 (m, 4H), 2,63 (dd, J=12,1, 10,5 Hz, 1H), 1,92 - 2,14 (m, 3H), 1,74 - 1,83 (m, 1H), 1,65 - 1,73 (m, 1H), 1,55 (d |, J=6,7 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,24 - 1,30 (m, 2H), 1,12 - 1,23 (m, 2H).

Composto 72 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t |, J=8,5 Hz, 1H), 7,76 (dl, J=3,8 Hz, 1H), 7,32 (d |, J=7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,27 (m, 3H), 6,85 - 7,00 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,59 (q, J=6,3 Hz, 1H), 3,89 (d, J=12,3 Hz, 2H), 3,82 (d |, J=9,8 Hz, 1H), 3,46 (tl, J=11,2 Hz, 1H), 2,79 - 3,06 (m, 4H), 2,72 (d |, J=15,8 Hz, 1H), 2,58 (d, J=4,1 Hz, 3H), 2,29 - 2,38 (m, 1H), 1,72 - 1,80 (m, 2H), 1,59 - 1,69 (m, 2H), 1,52 (d |, J=6,3 Hz, 3H), 1,380 - 1,38 (m, 2H), 1,23 - 1,380 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,00 (t |, J=8,5 Hz, 1H), 7,76 (d |, J=3,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,27 (m, 4H), 6,85 - 7,00 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 4,97 (q, J=6,3 Hz, 1H), 4,55 (d |, J=9,8 Hz, 1H), 3,89 (d, J=12,3 Hz, 2H), 3,22 - 3,380 (m, 1H), 2,79 - 3,06 (m, 5H), 2,58 (d, J=4,1 Hz, 3H), 2,29 - 2,38 (m, 1H), 1,72 - 1,80 (m, 2H), 1,59 - 1,69 (m, 2H), 1,55 (dl, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,23 - 1,30 (m, 2H).

Composto 73 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,86 (d |, J=4,4 Hz, 1H), 7,32 (d |, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 3H), 6,85 - 7,00

(m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,59 (q, J=6,3 Hz, 1H), 3,78 - 3,92 (m, 3H), 3,43 - 3,52 (m, 1H), 2,79 - 3,06 (m, 3H), 2,67 - 2,75 (m, 2H), 2,60 (d |, J=4,1 Hz, 3H), 2,35 - 2,45 (m, 1H), 1,85 (d 1, J=10,7 Hz, 1H), 1,68 - 1,76 (m, 1H), 1,56 - 1,67 (m, 2H), 1,52 (d |, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,23 - 1,380 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t |, J=8,8 Hz, 1H), 7,86 (d |, J=4,4 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 3H), 6,85 - 7,00 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 4,97 (q, J=6,0 Hz, 1H), 4,55 (d |, J=11,0 Hz, 1H), 3,78 - 3,92 (m, 2H), 3,22 - 3,30 (m, 1H), 2,79 - 3,06 (m, 4H), 2,67 - 2,75 (m, 1H), 2,60 (dl, J=4,1 Hz, 3H), 2,35 - 2,45 (m, 1H), 1,85 (d |, J=10,7 Hz, 1H), 1,68 - 1,76 (m, 1H), 1,56 - 1,67 (m, 2H), 1,55 (d |, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,23 - 1,30 (m, 2H). Composto 74 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=9,0 Hz, 1H), 7,32 (dl, J=7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 3H), 6,94 - 6,98 (m, 1H), 6,91 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,86 (d |, J=15,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,59 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,72 (d, J=4,1 Hz, 1H), 3,81 (d Id, J=12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,65 - 3,73 (m, 3H), 3,43 - 3,50 (m, 1H), 2,83 - 3,06 (m, 4H), 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 1,79 - 1,86 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,41 - 1,50 (m, 2H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=9,0 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 4H), 6,94 - 6,98 (m, 1H), 6,91 (d |, J=9,1 Hz, 1H), 6,86 (d |, J=15,4 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,72 (d, J=4,1 Hz, 1H), 4,55 (d ld, J=12,3, 3,2 Hz, 1H), 3,65 - 3,73 (m, 3H), 3,23 - 3,30 (m, 1H), 2,83 - 3,06 (m, 5H), 1,79 - 1,86 (m, 2H), 1,55 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,41 - 1,50 (m, 2H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Composto 75 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,94 - 6,98 (m, 1H), 6,88 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,82 (d ld, J=15,3, 1,4 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,87 (d, J=4,4 Hz, 1H), 3,81 (d Id, J=13,7, 3,9 Hz, 1H), 3,71 (dl, J=12,6 Hz, 1H), 3,55 - 3,66 (m, 2H), 3,42 - 3,51 (m, 1H), 2,83 - 3,05 (m, 3H), 2,69 - 2,76 (m, 2H), 1,87 - 1,94 (m, 1H), 1,73 - 1,80 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,28 - 1,41 (m, 4H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=9,0 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 6,94 - 6,98 (m, 1H), 6,88 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,82 (d ld, J=15,3, 1,4 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,96 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,87 (d, J=4,4 Hz, 1H), 4,55 (d Id, J=12,1, 4,3 Hz, 1H), 3,71 (d 1, J=12,6 Hz, 1H), 3,55 - 3,66 (m, 2H), 3,23 - 3,30 (m, 1H), 2,83 - 3,05 (m, 4H), 2,69 - 2,76 (m, 1H), 1,87 - 1,94 (m, 1H), 1,73 - 1,80 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,28 - 1,41 (m, 4H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Composto 76 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,76 (s |, 1H), 8,02 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,09 - 7,26 (m, 3H), 6,92 - 6,97 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,55 (d |, J=8,7 Hz, 1H), 6,49 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,49 - 4,59 (m, 1H), 3,81 (d Id, J=13,6, 4,5 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=10,2, 6,8 Hz, 1H), 3,44 - 3,52 (m, 2H), 3,35 - 3,44 (m, 1H), 3,28 - 3,31 (m, 1H), 2,85 - 3,06 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,23 - 2,32 (m, 1H), 2,02 - 2,12 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,76 (s |, 1H), 8,02 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,09 - 7,26 (m, 3H), 7,05 - 7,09 (m, 1H), 6,92 - 6,97 (m, 1H), 6,78

(s, 1H), 6,55 (d |, J=8,7 Hz, 1H), 6,49 (d |, J=14,7 Hz, 1H), 4,96 (qa, J=6,9 Hz, 1H), 4,49 - 4,59 (m, 2H), 3,64 (dd, J=10,2, 6,8 Hz, 1H), 3,44 - 3,52 (m, 1H), 3,35 - 3,44 (m, 2H), 3,21 - 3,28 (m, 1H), 2,85 - 3,06 (m, 3H), 2,23 - 2,32 (m, 1H), 2,02 - 2,12 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H). Composto 77 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,01 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 2H), 6,94 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,66 (s |, 1H), 6,55 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,52 (s |, 1H), 6,49 (d Id, J=14,5, 1,6 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 5,23 (s |, 1H), 3,81 (d ld, J=13,9, 3,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=11,5, 4,6 Hz, 1H), 3,41 - 3,51 (m, 2H), 3,33 - 3,41 (m, 2H), 2,83 - 3,06 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 2,19 - 2,29 (m, 1H), 2,06 - 2,13 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 pom 8,01 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 2H), 7,10 - 7,14 (m, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,66 (s |, 1H), 6,55 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,52 (s |, 1H), 6,49 (d Id, J=14,5, 1,6 Hz, 1H), 5,23 (s |, 1H), 4,96 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,55 (d Id, J=12,3, 3,8 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=11,5, 4,6 Hz, 1H), 3,41 - 3,51 (m, 2H), 3,33 - 3,41 (m, 1H), 3,22 - 3,30 (m, 1H), 2,83 - 3,06 (m, 3H), 2,19 - 2,29 (m, 1H), 2,06 - 2,13 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H). Composto 78 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,01 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 2H), 6,94 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,66 (s |, 1H), 6,54 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,52 (s |, 1H), 6,49 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,5 Hz, 1H), 5,23 (s |, 1H),

3,81 (d Id, J=14,3, 4,3 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=11,5, 4,6 Hz, 1H), 3,33 - 3,50 (m, 4H), 2,82 - 3,06 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 2,19 - 2,29 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,380 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,01 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,15 -7,21 (m, 2H), 7,10 - 7,45 (m, 1H), 7,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,66 (s |, 1H), 6,54 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,52 (s |, 1H), 6,49 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,23 (s |, 1H), 4,96 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,51 - 4,58 (m, 1H), 3,60 (dd, J=11,5, 4,6 Hz, 1H), 3,33 - 3,50 (m, 3H), 3,23 - 3,30 (m, 1H), 2,82 - 3,06 (m, 3H), 2,19 - 2,29 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H).

Composto 79 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t |, J=8,7 Hz, 1H), 7,38 (s |, 1H), 7,32 (d |, J=7,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,26 (m, 3H), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 6,93 (d |, J=8,6 Hz, 1H), 6,84 - 6,90 (m, 2H), 5,59 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,91 - 4,01 (m, 1H), 3,77 - 3,86 (m, 1H), 3,42 - 3,52 (m, 1H), 3,17 - 3,32 (m, 4H), 2,68 - 3,15 (m, 6H), 2,02 - 2,21 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,31 - 1,39 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t |, J=8,7 Hz, 1H), 7,38 (s |, 1H), 7,10 - 7,26 (m, 3H), 7,08 (d |, J=7,2 Hz, 1H), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 6,93 (d |, J=8,6 Hz, 1H), 6,84 - 6,90 (m, 1H), 6,84 - 6,91 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,96 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,52 - 4,59 (m, 1H), 3,91 - 4,01 (m, 1H), 3,17 - 3,32 (m, 4H), 2,68 - 3,15 (m, 7H), 2,02 - 2,21 (m, 2H), 1,55 (dl, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,39 (m, 2H), 1,21 - 1,380 (m, 2H).

Composto 80 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,41 (s,

1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,25 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,93 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,43 (dd, J=14,8, 1,9 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,20 (quin, J=6,5 Hz, 1H), 3,82 (ddd, J=9,8, 5,4, 1,3 Hz, 1H), 3,41 - 3,50 (m, 2H), 3,17 - 3,25 (m, 1H), 2,86 - 3,08 (m, 3H), 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,27 - 2,35 (m, 1H), 1,96 - 2,04 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H), 1,02 (d, J=6,3 Hz, 3H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,14 - 7,25 (m, 2H), 7,10 - 7,15 (m, 1H), 7,06 - 7,09 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,92 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,54 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,43 (dd, J=14,8, 1,9 Hz, 1H), 4,96 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,55 (ddd, J=12,9, 5,7, 1,9 Hz, 1H), 4,20 (quin, J=6,5 Hz, 1H), 3,41 - 3,50 (m, 1H), 3,25 - 3,29 (m, 1H), 3,17 - 3,25 (m, 1H), 2,86 - 3,08 (m, 4H), 2,27 - 2,35 (m, 1H), 1,96 - 2,04 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H), 1,02 (d, J=6,3 Hz, 3H). Composto 81 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,98 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,47 (s |, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 3H), 6,87 - 6,98 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,53 (dd, J=9,0, 1,7 Hz, 1H), 6,44 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,9 Hz, 1H), 4,01 - 4,08 (m, 1H), 3,82 (d ld, J=13,2, 4,1 Hz, 1H), 3,35 - 3,50 (m, 2H), 3,21 - 3,380 (m, 1H), 2,82 - 3,05 (m, 2H), 2,68 - 2,75 (m, 2H), 2,20 - 2,29 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,29 - 1,37 (m, 2H), 1,25 - 1,29 (m, 2H), 1,22 (d |, J=6,3 Hz, 3H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,98 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,47 (s |, 1H), 7,06 - 7,25 (m, 4H), 6,87 - 6,98 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,53 (dd, J=9,0, 1,7 Hz, 1H), 6,44 (d |, J=14,8 Hz, 1H), 4,97 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,55 (d Id, J=12,6, 3,8 Hz, 1H), 4,01 - 4,08 (m, 1H), 3,35 - 3,50 (m, 2H),

3,22 - 3,30 (m, 1H), 2,82 - 3,05 (m, 3H), 2,68 - 2,75 (m, 1H), 2,20 - 2,29 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,29 - 1,37 (m, 2H), 1,25 - 1,29 (m, 2H), 1,22 (d |, J=6,3 Hz, 3H).

Composto 82 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,98 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,47 (s |, 1H), 7,32 (d, J=s7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 2H), 6,87 - 6,96 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,53 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J=15,0, 1,7 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,00 - 4,08 (m, 1H), 3,82 (d Id, J=13,9, 3,8 Hz, 1H), 3,40 - 3,50 (m, 2H), 3,28 - 3,35 (m, 1H obs- curecido pelo pico de H2O ), 2,82 - 3,06 (m, 2H), 2,68 - 2,76 (m, 2H), 2,19 - 2,29 (m, 1H), 2,06 - 2,14 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,25 - 1,30 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,3 Hz, 3H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,98 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,47 (s |, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 2H), 7,10 - 7,14 (m, 1H), 7,06 - 7,10 (m, 1H), 6,87 - 6,96 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,53 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J=15,0, 1,7 Hz, 1H), 4,97 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,55 (d ld, J=12,8, 3,6 Hz, 1H), 4,00 - 4,08 (m, 1H), 3,40 - 3,50 (m, 1H), 3,28 - 3,35 (m, 1H obscureci- do pelo pico de H2O), 3,21 - 3,27 (m, 1H), 2,82 - 3,06 (m, 3H), 2,68 - 2,76 (m, 1H), 2,19 - 2,29 (m, 1H), 2,06 - 2,14 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,25 - 1,380 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,3 Hz, 3H).

Composto 83 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,26 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,93 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,54 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J=14,8, 1,6 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,20 (quin, J=6,5 Hz, 1H), 3,82 (d Id, J=13,6, 3,8 Hz, 1H), 3,41 - 3,50 (m, 2H), 3,17 - 3,25 (m, 1H), 2,86 -

3,07 (m, 3H), 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,27 - 2,35 (m, 1H), 2,00 (dt, J=12,6, 6,6 Hz, 1H), 1,52 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H), 1,02 (d, J=6,3 Hz, 3H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,15 - 7,26 (m, 2H), 7,10 - 7,15 (m, 1H), 7,06 - 7,09 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,92 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,54 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J=14,8, 1,6 Hz, 1H), 4,97 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,55 (d ld, J=12,9, 3,2 Hz, 1H), 4,20 (quin, J=6,5 Hz, 1H), 3,41 - 3,50 (m, 1H), 3,25 - 3,29 (m, 1H), 3,17 - 3,25 (m, 1H), 2,86 - 3,07 (m, 4H), 2,27 - 2,35 (m, 1H), 2,00 (dt, J=12,6, 6,6 Hz, 1H), 1,55 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,29 (m, 2H), 1,02 (d, J=6,3 Hz, 3H). Composto 84 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 9,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,15 - 8,23 (m, 1H), 8,05 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 - 7,72 (m, 1H), 7,52 (s |, 1H), 7,34 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,06 - 7,27 (m, 4H), 7,02 (s |, 1H), 6,55 (dd, J=8,9, 1,8 Hz, 1H), 6,48 (dd, J=14,6, 1,7 Hz, 1H), 5,64 (q, J=6,5 Hz, 1H), 4,07 (d ld, J=13,0, 4,2 Hz, 1H), 3,48 - 3,54 (m, 2H), 3,34 - 3,47 (m, 3H), 3,00 - 3,14 (m, 2H), 2,77 (dl, J=16,6 Hz, 1H), 2,16 - 2,26 (m, 1H), 2,07 - 2,16 (m, 1H), 1,56 (d, J=6,7 Hz, 3H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,30 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,86 (d |, J=4,3 Hz, 1H), 8,15 - 8,23 (m, 1H), 8,05 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65 - 7,72 (m, 1H), 7,52 (s |, 1H), 7,06 - 7,27 (m, 5H), 7,02 (s |, 1H), 6,55 (dd, J=8,9, 1,8 Hz, 1H), 6,48 (dd, J=14,6, 1,7 Hz, 1H), 5,17 (q, J=7,0 Hz, 1H), 4,57 - 4,64 (m, 1H), 3,55 - 3,59 (m, 1H), 3,34 - 3,47 (m, 3H), 3,27 - 3,31 (m, 1H), 3,00 - 3,14 (m, 1H), 2,93 - 3,00 (m, 1H), 2,84 - 2,91 (m, 1H), 2,16 - 2,26 (m, 1H), 2,07 - 2,16 (m, 1H), 1,61 (d, J=6,8

Hz, 3H).

Composto 85 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,38 (t |, J=9,3 Hz, 1H), 7,32 (dl, J=7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,26 (m, 3H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,58 (d |, J=8,3 Hz, 1H), 6,46 - 6,72 (m, 2H), 5,58 (q, J=7,0 Hz, 1H), 5,21 (s |, 1H), 3,76 - 3,85 (m, 1H), 3,60 - 3,71 (m, 2H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 3,41 - 3,52 (m, 2H), 2,81 - 3,07 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,5 Hz, 1H), 2,18 - 2,29 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 1,52 (d |, J=6,7 Hz, 3H), 1,30 - 1,39 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,38 (t |, J=9,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,26 (m, 2H), 7,09 - 7,15 (m, 1H), 7,08 (d |, J=7,6 Hz, 1H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,58 (d |, J=8,3 Hz, 1H), 6,46 - 6,72 (m, 2H), 5,21 (s 1, 1H), 4,96 (q, J=7,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,58 (m, 1H), 3,60 - 3,71 (m, 2H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 3,41 - 3,52 (m, 2H), 2,81 - 3,07 (m, 3H), 2,18 - 2,29 (m, 1H), 2,06 - 2,15 (m, 1H), 1,55 (d |, J=6,8 Hz, 3H), 1,30 - 1,39 (m, 2H), 1,21 - 1,30 (m, 2H).

Composto 86 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,52 (s |, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,09 - 7,25 (m, 3H), 7,01 (s |, 1H), 6,82 (d, J=12,0 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (d ld, J=13,7, 3,6 Hz, 1H), 3,62 - 3,70 (m, 1H), 3,54 - 3,62 (m, 1H), 3,48 - 3,54 (m, 1H), 3,44 - 3,48 (m, 1H), 3,39 - 3,44 (m, 1H), 3,07 (quin, J=7,6 Hz, 1H), 2,81 - 2,95 (m, 2H), 2,71 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 2,14 - 2,23 (m, 1H), 2,04 - 2,14 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,22 - 1,35 (m, 4H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,52 (s |, 1H), 7,09 - 7,21 (m, 4H), 7,01 (s |, 1H), 6,80 (d, J=22,1 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,96 (q, J=6,7

Hz, 1H), 4,55 (d Id, J=13,1, 3,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,62 - 3,70 (m, 1H), 3,54 - 3,62 (m, 1H), 3,48 - 3,54 (m, 1H), 3,39 - 3,44 (m, 1H), 3,21 - 3,30 (m, 1H), 3,07 (quin, J=7,6 Hz, 1H), 2,96 - 3,04 (m, 2H), 2,81 - 2,95 (m, 1H), 2,14 - 2,23 (m, 1H), 2,04 - 2,14 (m, 1H), 1,54 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,22 - 1,35 (m, 4H).

Composto 87 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,50 (s |, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,07 - 7,25 (m, 3H), 7,00 (s |, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,58 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,26 - 4,33 (m, 2H), 3,80 (d ld, J=13,9, 3,8 Hz, 1H), 3,67 - 3,72 (m, 2H), 3,64 (t |, J=9,1 Hz, 1H), 3,53 - 3,61 (m, 1H), 3,50 (dd, J=10,4, 6,9 Hz, 1H), 3,37 - 3,48 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,03 - 3,10 (m, 1H), 2,82 - 2,96 (m, 2H), 2,71 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,14 - 2,22 (m, 1H), 2,04 - 2,13 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,23 - 1,34 (m, 4H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,50 (s |, 1H), 7,07 - 7,25 (m, 4H), 7,00 (s |, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,96 (q, J=6,1 Hz, 1H), 4,55 (d Id, J=11,7, 4,4 Hz, 1H), 4,26 - 4,33 (m, 2H), 3,67 - 3,72 (m, 2H), 3,64 (t |, J=9,1 Hz, 1H), 3,53 - 3,61 (m, 1H), 3,50 (dd, J=10,4, 6,9 Hz, 1H), 3,37 - 3,48 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,23 - 3,28 (m, 1H), 3,03 - 3,10 (m, 1H), 2,96 - 3,03 (m, 2H), 2,82 - 2,96 (m, 1H), 2,14 - 2,22 (m, 1H), 2,04 - 2,13 (m, 1H), 1,54 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,23 - 1,34 (m, 4H).

Composto 88 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,08 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,53 (s |, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,04 - 7,26 (m, 4H), 7,01 (s |, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,59 (q, J=6,9 Hz, 1H), 3,80 (d Id, J=13,9, 3,5 Hz, 1H), 3,74 (dd, J=10,7, 7,9 Hz, 1H), 3,58 - 3,69 (m, 2H), 3,43 - 3,57 (m, 2H), 3,08 -

3,15 (m, 1H), 2,83 - 3,05 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 2,19 - 2,28 (m, 1H), 2,09 - 2,17 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,08 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,53 (s |, 1H), 7,04 - 7,26 (m, 5H), 7,01 (s |, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,96 (q, J=7,0 Hz, 1H), 4,55 (d Id, J=12,9, 3,2 Hz, 1H), 3,74 (dd, J=10,7, 7,9 Hz, 1H), 3,58 - 3,69 (m, 2H), 3,43 - 3,57 (m, 2H), 3,08 - 3,15 (m, 1H), 2,83 - 3,05 (m, 3H), 2,19 - 2,28 (m, 1H), 2,09 - 2,17 (m, 1H), 1,54 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,31 - 1,38 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Composto 89 Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,50 (s |, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,10 - 7,25 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,81 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,36 (s |, 1H), 6,30 (dd, J=13,6, 1,9 Hz, 1H), 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,84 (d Id, J=13,9, 3,8 Hz, 1H), 3,44 - 3,51 (m, 2H), 3,34 - 3,42 (m, 2H), 3,23 - 3,31 (m, 1H), 3,07 (quin, J=7,8 Hz, 1H), 2,82 - 2,96 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,15 - 2,23 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,22 - 1,34 (m, 4H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,50 (s |, 1H), 7,10 - 7,25 (m, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,81 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,36 (s |, 1H), 6,30 (dd, J=13,6, 1,9 Hz, 1H), 4,99 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,56 (d ld, J=12,8, 3,3 Hz, 1H), 3,44 - 3,51 (m, 1H), 3,34 - 3,42 (m, 2H), 3,23 - 3,31 (m, 2H), 3,07 (quin, J=7,8 Hz, 1H), 2,96 - 3,04 (m, 2H), 2,82 - 2,96 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,15 - 2,23 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,22 - 1,34 (m, 4H).

Composto 90 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,35 (s, 1H), 8,85 (d, J=2,5 Hz,

1H), 8,68 - 8,73 (m, 1H), 7,90 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (s |, 1H), 7,34 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,27 (m, 4H), 7,00 (s |, 1H), 6,53 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J=14,8, 1,9 Hz, 1H), 5,64 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,96 (d Id, J=13,9, 4,7 Hz, 1H), 3,51 - 3,58 (m, 1H), 3,46 - 3,51 (m, 1H), 3,29 - 3,45 (m, 3H parcialmente obscurecido pelo pico de H2O ), 3,03 - 3,12 (m, 2H), 2,76 (d |, J=16,4 Hz, 1H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,56 (d, J=6,6 Hz, 3H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,31 (s, 1H), 8,84 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,65 - 8,70 (m, 1H), 7,90 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (s |, 1H), 7,06 - 7,27 (m, 5H), 7,00 (s |, 1H), 6,53 (d |, J=8,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J=14,8, 1,9 Hz, 1H), 5,12 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,56 - 4,63 (m, 1H), 3,46 - 3,51 (m, 1H), 3,29 - 3,45 (m, 4H parcialmente obscurecido pelo pico de H2O ), 3,03 - 3,12 (m, 1H), 2,84 - 2,99 (m, 2H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,62 (d, J=6,6 Hz, 3H). Composto 91 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,51 (s |, 1H), 7,32 (d, Js7,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,25 (m, 3H), 7,03 - 7,09 (m, 1H), 6,95 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,36 - 6,43 (m, 2H), 5,58 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,05 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,91 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,81 (d ld, J=13,7, 3,9 Hz, 1H), 3,43 - 3,51 (m, 2H), 2,83 - 3,05 (m, 2H), 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1H), 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,51 (s |, 1H), 7,14 - 7,25 (m, 2H), 7,10 - 7,14 (m, 1H), 7,03 - 7,09 (m, 2H), 6,94 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,36 - 6,43 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 4,52 - 4,58 (m, 1H), 4,05 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,91 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,43 - 3,51 (m, 1H), 3,23 - 3,30 (m, 1H), 2,83 - 3,05 (m, 3H), 1,55 (d, J=6,6 Hz,

3H), 1,30 - 1,37 (m, 2H), 1,22 - 1,30 (m, 2H).

Composto 92 Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,35 (t, J=9,1 Hz, 1H), 7,38 (s |, 1H), 7,32 (d |, J=7,1 Hz, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 3H), 6,92 - 6,96 (m, 1H), 6,87 (s |, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,41 (d |, J=7,8 Hz, 1H), 5,58 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,16 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,80 (d ld, J=13,8, 3,8 Hz, 1H), 3,73 (dd, J=8,4, 5,8 Hz, 2H), 3,41 - 3,51 (m, 1H), 2,85 - 3,07 (m, 3H), 2,71 (dl, J=16,6 Hz, 1H), 2,43 - 2,47 (m, 2H parcialmente obscurecido pelo pico do DMSO), 1,52 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,20 - 1,29 (m, 2H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,35 (t, J=9,1 Hz, 1H), 7,38 (s |, 1H), 7,05 - 7,26 (m, 4H), 6,92 - 6,96 (m, 1H), 6,87 (s |, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,41 (d |, J=7,8 Hz, 1H), 4,95 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 4,16 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,73 (dd, J=8,4, 5,8 Hz, 2H), 3,22 - 3,31 (m, 1H), 2,85 - 3,07 (m, 4H), 2,43 - 2,47 (m, 2H parcialmente obscure- cido pelo pico do DMSO), 1,55 (d |, J=6,7 Hz, 3H), 1,30 - 1,38 (m, 2H), 1,20 - 1,29 (m, 2H).

Composto 93: Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 7,32 (dl, J=7,3 Hz, 1 H), 7,10 - 7,28 (m, 3 H), 6,89 - 6,98 (m, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,49 (d |, J=9,4 Hz, 1 H), 6,40 (d |, J=14,7 Hz, 1 H), 5,54 — 5,63 (m, 1 H), 3,75 — 3,86 (m, 1 H), 3,19 - 3,66 (m, 6 H), 2,68 - 3,06 (m, 4 H), 2,01 - 2,16 (m, 2 H), 1,72 - 1,80 (m, 1 H), 1,46 - 1,59 (m, 3 H), 1,19 - 1,39 (m, 4 H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 7,10 - 7,28 (m, 3 H), 7,07 (d |, J=7,5 Hz, 1 H), 6,89 - 6,98 (m, 1 H), 6,77 (s, 1

H), 6,49 (d |, J=9,4 Hz, 1 H), 6,40 (d |, J=14,7 Hz, 1 H), 4,91 - 5,00 (m, 1 H), 4,50 — 4,60 (m, 1 H), 3,19 - 3,66 (m, 6 H), 2,68 - 3,06 (m, 4 H), 2,01 - 2,16 (m, 2 H), 1,72 - 1,80 (m, 1 H), 1,46 - 1,59 (m, 3 H), 1,19 - 1,39 (m, 4 H).

Composto 94: Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,10 - 7,26 (m, 3 H), 6,87 - 7,00 (m, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,50 (d |, J=8,7 Hz, 1 H), 6,43 (d |, J=14,9 Hz, 1 H), 5,59 (q, J=6,8 Hz, 1 H), 3,81 (d ld, J=14,0, 4,2 Hz, 1 H), 3,31 - 3,60 (m, 7 H), 3,06 — 3,15 (m, 1 H), 2,68 - 3,14 (m, 4 H), 2,03 - 2,21 (m, 1 H), 1,78 - 1,95 (m, 1 H), 1,45 - 1,60 (m, 3 H), 1,17 - 1,43 (m, 4 H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1 H), 7,10 - 7,26 (m, 3 H), 7,08 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 6,87 - 7,00 (m, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,50 (d |, J=8,7 Hz, 1 H), 6,43 (d |, J=14,9 Hz, 1 H), 4,96 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 4,50 - 4,60 (m, 1 H), 3,31 - 3,60 (m, 7 H), 3,06 — 3,15 (m, 1 H), 2,68 - 3,14 (m, 4 H), 2,03 - 2,21 (m, 1 H), 1,78 - 1,95 (m, 1 H), 1,45 - 1,60 (m, 3 H), 1,17 - 1,43 (m, 4 H).

Composto 95: Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1 H) 7,31 (dl, J=7,6 Hz, 1 H) 7,04 - 7,27 (m, 3 H) 6,90 - 6,97 (m, 1 H) 6,70 - 6,88 (m, 1H) 6,48 (d |, J=8,8 Hz, 1 H) 6,40 (dd, J=14,7, 1,4 Hz, 1 H) 5,59 (q, J=6,5 Hz, 1 H) 4,89 - 5,01 (m, 2 H) 4,18 (d |, J=3,5 Hz, 2 H) 3,82 (d Id, J=13,4, 3,9 Hz, 1 H) 3,40 - 3,55 (m, 3 H) 3,18 (d Id, J=9,8, 3,8 Hz, 2H) 2,81 - 3,05 (m, 2 H) 2,65 - 2,78 (m, 1 H) 1,48 - 1,58 (m, 3 H) 1,19 - 1,39 (m, 4 H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1 H) 7,04 - 7,27

(m, 4 H) 6,90 - 6,97 (m, 1 H) 6,70 - 6,88 (m, 1 H) 6,48 (d |, J=8,8 Hz, 1 H) 6,40 (dd, J=14,7, 1,4 Hz, 1 H) 4,89 - 5,01 (m, 3 H) 4,55 (d ld, J=12,9, 3,2 Hz, 1 H) 4,18 (d |, J=3,5 Hz, 2 H) 3,40 - 3,55 (m, 2 H) 3,23 - 3,28 (m, 1 H) 3,18 (d ld, J=9,8, 3,8 Hz, 2 H) 2,81 - 3,05 (m, 3 H) 1,48 - 1,58 (m, 3 H) 1,19 - 1,39 (mM, 4 H). Composto 96: Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,99 (t, J=8,5 Hz, 1 H) 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,07 - 7,25 (m, 3 H) 6,91 - 6,95 (m, 1 H) 6,76 - 6,82 (m, 1 H) 6,52 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1 H) 6,45 (dd, J=14,7, 2,0 Hz, 1 H) 5,59 (q, J=6,8 Hz, 1 H) 5,31 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 4,26 (s |, 1 H) 3,78 - 3,85 (m, 2H) 3,43 -3,55 (m, 3 H) 3,26 - 3,41 (m, 4 H) 3,20 (d, J=10,7 Hz, 1 H) 2,84 - 3,05 (m, 2 H) 2,72 (d |, J=16,4 Hz, 1 H) 1,48 - 1,58 (m, 3 H) 1,21 - 1,37 (mn, 4H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,99 (t, J=8,5 Hz, 1 H) 7,07 - 7,25 (m, 4 H) 6,91 - 6,95 (m, 1 H) 6,76 - 6,82 (m, 1 H) 6,52 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1 H) 6,45 (dd, J=14,7, 2,0 Hz, 1 H) 5,31 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 4,96 (d, J=6,9 Hz, 1 H) 4,52 - 4,58 (m, 1 H) 4,26 (s |, 1 H) 3,78 - 3,85 (m, 1 H) 3,43 - 3,55 (m, 2 H) 3,26 - 3,41 (m, 5 H) 3,20 (d, J=10,7 Hz, 1 H) 2,84 - 3,05 (m, 3 H) 1,48 - 1,58 (m, 3 H) 1,21 - 1,37 (m, 4 H). Composto 97: Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,03 (t, J=8,4 Hz, 1 H) 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,06 - 7,24 (m, 3 H) 6,95 - 6,98 (m, 1 H) 6,78 - 6,83 (m, 1H) 6,55 - 6,60 (m, 2 H) 6,15 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1 H) 4,36 - 4,43 (m, 1 H) 3,71 - 3,84 (m, 4 H) 3,43 - 3,50 (m, 1 H) 3,31 - 3,38 (m, 1 H) 2,84 - 3,05 (m, 2 H) 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1 H) 1,49 - 1,57 (m, 3 H) 1,22- 1,38 (mn, 4 H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 8,03 (t, J=8,4 Hz, 1 H) 7,06 - 7,24 (m, 4 H) 6,95 - 6,98 (m, 1 H) 6,78 - 6,83 (m, 1 H) 6,55 - 6,60 (m, 2 H) 6,15 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 4,97 (q, J=6,6 Hz, 1 H) 4,52 - 4,58 (m, 1 H) 4,36 - 4,43 (m, 1 H) 3,71 - 3,84 (m, 3 H) 3,31 - 3,38 (m, 1 H) 3,23 - 3,28 (m, 1 H) 2,84 - 3,05 (m, 3 H) 1,49 - 1,57 (m, 3 H) 1,22 - 1,38 (m, 4 H).

Composto 98: Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,98 (t, J=8,8 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,07 - 7,24 (m, 3 H) 6,91 - 6,95 (m, 1 H) 6,75 - 6,81 (m, 1 H) 6,55 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1 H) 6,49 (dd, J=14,8, 1,9 Hz, 1 H) 5,59 (q, J=6,8 Hz, 1 H) 4,87 - 4,93 (m, 2 H) 4,83 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 4,35 - 4,41 (m, 1 H) 4,06 (t, J=3,9 Hz, 1 H) 3,82 (d Id, J=13,6, 3,8 Hz, 1 H) 3,43 - 3,61 (m, 4 H) 3,38 (dt, J=11,7, 6,7 Hz, 1 H) 2,84 - 3,07 (m, 3 H) 2,72 (d |, J=16,4 Hz, 1 H) 1,49 - 1,57 (m, 3 H) 1,22- 1,38 (m, 4 H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,98 (t, J=8,8 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 7,07 - 7,24 (m, 3 H) 6,91 - 6,95 (m, 1 H) 6,75 - 6,81 (m, 1H) 6,55 (dd, J=8,8, 1,9 Hz, 1 H) 6,49 (dd, J=14,8, 1,9 Hz, 1 H) 4,98 (d |, J=6,6 Hz, 1 H) 4,87 - 4,93 (m, 2 H) 4,83 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 4,52 -4,57 (m, 1 H) 4,35 - 4,41 (m, 1 H) 4,06 (t, J=3,9 Hz, 1 H) 3,43 - 3,61 (m, 3 H) 3,38 (dt, J=11,7, 6,7 Hz, 1 H) 3,23 - 3,26 (m, 1 H) 2,84 - 3,07 (m, 4 H) 1,49 - 1,57 (m, 3 H) 1,22- 1,38 (mM, 4 H).

Composto 99: Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1 H) 7,03 - 7,36 (m, 4 H) 6,87 - 6,99 (m, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 6,49 (d |, J=8,8 Hz, 1 H) 6,41 (d |, J=14,6 Hz, 1 H) 5,59 (q, J=6,6 Hz, 1 H) 5,16 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 3,94 (quin, J=4,9 Hz, 1 H) 3,81 (d ld, J=13,8, 3,7 Hz, 1 H) 3,50 - 3,63

(m, 2 H) 3,40 - 3,50 (m, 1 H) 2,65 - 3,16 (m, 5H) 2,13 - 2,23 (m, 1 H) 1,45 - 1,61 (m, 3 H) 1,19 - 1,41 (m, 4 H) 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8 Hz, 1 H) 7,03 - 7,36 (m, 4 H) 6,87 - 6,99 (m, 1 H) 6,76 (s, 1 H) 6,49 (d |, J=8,8 Hz, 1 H) 6,41 (d |, J=14,6 Hz, 1 H) 5,16 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 4,96 (q, J=6,4 Hz, 1 H) 4,49 - 4,61 (m, 1 H) 3,94 (quin, J=4,9 Hz, 1 H) 3,50 - 3,63 (m, 2 H) 3,20 - 3,29 (m, 1 H) 2,65 - 3,16 (m, 5 H) 2,13 - 2,23 (m, 1 H) 1,45-1,61 (m, 3 H) 1,19 - 1,41 (m, 4 H) 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H).

Composto 100: Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8, 1 H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,09 — 7,26 (m, 3 H), 6,90 - 6,96 (m, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,50 (dd, J=8,7, 1,7 Hz, 1 H), 6,42 (dd, J=14,7, 1,7 Hz, 1 H), 5,55 - 5,62 (m, 1 H), 5,17 (d, J=3,2 Hz, 2 H), 4,07 (s |, 2 H), 3,82 (d ld, J=13,7, 3,6 Hz, 1H), 3,53 (d Id, J=10,2, 3,6 Hz, 2 H), 3,43 - 3,50 (m, 1 H), 3,17 (d, J=10,4 Hz, 2 H), 2,68 - 3,06 (m, 3 H), 1,48 - 1,58 (m, 3 H) 1,21 - 1,38 (mM, 4 H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t, J=8,8, 1 H), 7,09 — 7,26 (m, 3 H), 7,07 (d, J=7,6, 1 H), 6,90 - 6,96 (m, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,50 (dd, J=8,7, 1,7 Hz, 1 H), 6,42 (dd, J=14,7, 1,7 Hz, 1 H), 5,17 (d, J=3,2 Hz, 2 H), 4,93 - 5,00 (m, 1 H), 4,55 (d ld, J=12,9, 3,2 Hz, 1 H), 4,07 (s |, 2 H), 3,53 (d ld, J=10,2, 3,6 Hz, 2 H), 3,22 - 3,29 (m, 1 H), 3,17 (d, J=10,4 Hz, 2 H), 2,68 - 3,06 (m, 3 H), 1,48 - 1,58 (m, 3 H) 1,21 - 1,38 (m, 4 H).

Composto 101: Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 9,64 (s |, 1 H) 9,40 (s |, 1 H) 8,00 (t, J=8,7 Hz, 1 H) 7,03 - 7,40 (m, 4 H) 6,88 - 7,01 (m, 1 H) 6,81 (s, 1 H)

6,37 - 6,59 (m, 2 H) 5,59 (q, J=6,7 Hz, 1 H) 3,81 (d ld, J=13,9, 4,1 Hz, 1H) 3,21 - 3,67 (m, 6 H) 2,71 - 3,12 (m, 3 H) 2,25 (d |, J=6,1 Hz, 2H) 1,48 - 1,60 (m, 3 H) 1,20 - 1,40 (mM, 4 H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 9,64 (s |, 1 H) 9,40 (s |, 1 H) 8,00 (t, J=8,7 Hz, 1 H) 7,03 - 7,40 (m, 4 H) 6,88 - 7,01 (m, 1 H) 6,77 (s, 1 H) 6,37 - 6,59 (m, 2 H) 4,96 (q, J=6,8 Hz, 1 H) 4,55 (d |, J=11,2 Hz, 1 H) 3,21 - 3,67 (m, 6 H) 2,71 - 3,12 (m, 3 H) 2,25 (d |, J=6,1 Hz, 2 H) 1,48 - 1,60 (m, 3 H) 1,20 - 1,40 (m, 4 H).

Composto 102: Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,7 Hz, 1 H) 7,03 - 7,34 (m, 4 H) 6,93 (m, 1 H) 6,79 (s, 1 H) 6,50 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 6,42 (d, J=14,8 Hz, 1 H) 5,59 (q, J=6,2 Hz, 1 H) 5,16 (s 1, 2H) 4,08 (s 1, 2H) 3,82 (d Id, J=13,6,4,1 Hz, 1 H) 3,51 - 3,57 (m, 2H) 3,42-3,51 (m, 1 H) 3,17 (d, J=10,4 Hz, 2 H) 2,69 - 3,08 (m, 3 H) 1,47 - 1,59 (m, 3 H) 1,22 - 1,40 (m, 4 H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,99 (t |, J=8,7 Hz, 1 H) 7,03 - 7,34 (m, 4 H) 6,93 (m, 1 H) 6,75 (s, 1 H) 6,50 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 6,42 (d, J=14,8 Hz, 1 H) 5,16 (s |, 2 H) 4,92 - 5,02 (m, 1 H) 4,48 - 4,61 (m, 1 H) 4,08 (s |, 2 H) 3,51 - 3,57 (m, 2 H) 3,22 - 3,27 (m, 1 H) 3,17 (d, J=10,4 Hz, 2 H) 2,69 - 3,08 (m, 3 H) 1,47 - 1,59 (m, 3 H) 1,22 - 1,40 (m, 4 H).

Composto 103: Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,09 - 7,27 (m, 3 H), 6,89 - 6,96 (m, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,44 - 6,55 (m, 1 H), 6,31 — 6,44 (m, 1 H), 5,52 — 5,64 (m, 1H), 4,91 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 4. 85 (s, 1 H), 3,77 - 3,87 (m, 1 H), 3,36 - 3,56 (m, 6 H),

3,12 (d |, J=10,3 Hz, 1 H), 2,68 - 3,08 (m, 3 H), 2,02 - 2,17 (mn, 1 H), 1,75 - 1,87 (m, 1 H), 1,40 - 1,60 (m, 3 H), 1,19 - 1,39 (m, 4 H). Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1 H), 7,09 - 7,27 (m, 3 H), 7,08 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 6,89 - 6,96 (m, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,44 - 6,55 (m, 1 H), 6,31 — 6,44 (m, 1 H), 4,88 - 5,00 (m, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 4,50 - 4,60 (m, 1 H), 3,36 - 3,56 (m, 5H) 3,19 - 3,29 (m, 1 H), 3,12 (d |, J=10,3 Hz, 1 H) 2,68 - 3,08 (m, 3 H), 2,02 - 2,17 (m, 1 H), 1,75 - 1,87 (m, 1 H), 1,40 - 1,60 (m, 3 H), 1,19 - 1,39 (m, 4 H). Composto 104: Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,09 - 7,27 (m, 3 H), 6,89 - 6,96 (m, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,44 - 6,55 (m, 1 H), 6,34 — 6,44 (m, 1 H), 5,54 — 5,64 (m, 1 H), 4,91 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 4. 85 (s, 1 H), 3,76 - 3,87 (m, 1 H), 3,36 - 3,53 (m, 6 H), 3,12 (d |, J=10,3 Hz, 1 H), 2,68 - 3,08 (m, 3 H), 2,02 - 2,17 (mn, 1 H), 1,75 - 1,87 (m, 1 H), 1,46 - 1,60 (m, 3 H), 1,18 - 1,40 (m, 4 H). Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (t, J=8,9 Hz, 1 H), 7,09 - 7,27 (m, 3 H), 7,08 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 6,89 - 6,96 (m, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,44 - 6,55 (m, 1 H), 6,34 — 6,44 (m, 1 H), 4,88 - 5,00 (m, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 4,50 - 4,60 (m, 1 H), 3,36 - 3,53 (m, 5 H), 3,21 - 3,29 (m, 1 H), 3,12 (d |, J=10,3 Hz, 1 H), 2,68 - 3,08 (m, 3 H), 2,02 - 2,17 (mn, 1 H), 1,75 - 1,87 (m, 1 H), 1,46 - 1,60 (m, 3 H) 1,48 - 1,40 (m, 4 H). Composto 105: Rotâmero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,22 (s, 1 H) 7,52 (s 1, 1 H) 7,05 - 7,35 (m, 4 H) 7,02 (s |, 1 H) 6,93 - 6,98 (m, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 6,09 (d |, J=14,7 Hz, 1 H) 5,96 (s, 1 H) 5,59 (q, J=6,5 Hz, 1 H) 3,80 (d ld, J=13,9, 3,9 Hz, 1 H) 3,23 - 3,51 (m, 5 H) 2,71 - 3,11 (m, 4 H) 2,05 -

2,23 (m, 2 H) 1,49 - 1,61 (m, 3 H) 1,22- 1,37 (nm, 4H).

Rotâmero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,21 (s, 1 H) 7,52 (s 1, 1 H) 7,05 - 7,35 (m, 4 H) 7,02 (s |, 1 H) 6,93 - 6,98 (m, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 6,09 (d |, J=14,7 Hz, 1 H) 5,96 (s, 1 H) 4,94 (q, J=6,6 Hz, 1 H) 4,51 - 4,60 (m, 1 H) 3,23 - 3,51 (m, 5 H) 2,71 - 3,11 (m, 4 H) 2,05 - 2,23 (m, 2 H) 1,49 - 1,61 (m, 3 H) 1,22- 1,37 (mM, 4 H).

Composto 106: Rotâmero maioritário (65%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,51 (s |, 1 H) 7,09 - 7,36 (m, 4 H) 6,95 - 7,05 (m, 2 H) 6,79 (s, 1 H) 6,00 - 6,14 (m, 2 H) 5,59 (q, J=6,8 Hz, 1 H) 4,82 - 4,91 (m, 1 H) 4,08 - 4,20 (m, 2 H) 3,77 - 3,90 (m, 1 H) 3,66 - 3,75 (m, 2H) 3,19 - 3,58 (m, 5 H) 2,69 - 3,14 (m, 4 H) 2,03 - 2,27 (m, 2 H) 1,46 - 1,61 (m, 3 H) 1,21 - 1,34 (m, 4 H).

Rotâmero minoritário (35%) 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,51 (s |, 1 H) 7,09 - 7,36 (m, 4 H) 6,95 - 7,05 (m, 2 H) 6,76 (s, 1 H) 6,00 - 6,14 (m, 2 H) 4,95 (q, J=6,7 Hz, 1 H) 4,82 - 4,91 (m, 1 H) 4,55 (d |, J=15,5 Hz, 1 H) 4,08 - 4,20 (m, 2H)3,66-3,75(m, 2H) 3,19-3,58 (m, 5H) 2,69 - 3,14 (m, 4 H) 2,03 - 2,27 (m, 2 H) 1,46 - 1,61 (m, 3 H) 1,21 - 1,34 (mM, 4 H).

Composto 107: Diastereoisômero maioritário (65%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,01 (t, J=8,9 Hz, 1 H) 7,29-7,35 (m, 1 H) 7,03 - 7,28 (m, 3 H) 6,89 - 7,02 (m, 1 H) 6,81 (s, 1 H) 6,54 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1 H) 6,49 (dd, J=14,8, 2,0 Hz, 1 H) 5,47 - 5,65 (m, 2 H) 5,13 (dt, J=55,9, 2,0 Hz, 1 H) 4,26 - 4,49 (m, 1 H) 3,81 (d ld, J=13,7, 3,7 Hz, 1 H) 3,40 - 3,70 (m, 4 H) 3,16 (t, J=8,7 Hz, 1 H) 2,83 - 3,08 (m, 2H) 2,72 (d |, J=16,1 Hz, 1 H) 1,52 (d, J=6,9 Hz, 3 H) 1,17 - 1,43 (m, 4 H).

Diastereoisômero minoritário (35%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,01 (t, J=8,9 Hz, 1 H) 7,03 - 7,28

(m, 4 H) 6,89 - 7,02 (m, 1 H) 6,77 (s, 1 H) 6,54 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1 H) 6,49 (dd, J=14,8, 2,0 Hz, 1 H) 5,47 - 5,65 (m, 1 H) 5,13 (dt, J=55,9, 2,0 Hz, 1 H) 4,96 (q, J=7,0 Hz, 1 H) 4,49 - 4,63 (m, 1 H) 4,26 - 4,49 (m, 1 H) 3,40 - 3,70 (m, 3 H) 3,22 - 3,28 (m, 1 H) 3,16 (t, J=8,7 Hz, 1 H) 2,83 - 3,08 (m, 3 H) 1,55 (d, J=6,9 Hz 3 H) 1,17 - 1,43 (m, 4 H).

Pontos de fusão

[00383] “Determinou-se os pontos de fusão (p.f.) para um certo nú- mero de compostos com uma calorimetria de varredura diferencial DSC 1 (Mettler Toledo). Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 10 ºC/minuto de 25 ºC a 350 ºC. Os valo- res relatados são valores de pico. Os valores são obtidos com incerte- zas experimentais que estão habitualmente associadas a este método analítico.

er E Ter E Poe e ie E me o ese em Pr Te e E be o Bare Rotação óptica:

[00384] A rotação óptica foi medida usando um polarímetro com luz ao comprimento de onda da linha D do sódio (589 nm) a uma tempera- tura de 20 ºC em DMF como solvente. O composto (45) e o composto (84) foram medidos a 546 nm.

[o TES Terempm) [oo Ne TER Tertempr | 2 -71,71º | 0,2301 57 -14,84º [0,256 3 | +16,14º | 0,2478 58 | -14,56º | 0,261 4 | +20,58º | 0,2478 59 | -17,81º | 0,219 | -33,57º | 0,28 60 | -16,33º | 0,245 6 | -26º | 0,25 62 | -15,91º | 0,2389 7 | -43,31º | 0,254 63 | -7,22º | 0,263 8 | -17,93º | 0,29 64 | -14,6º | 0,274 9 | -33,9º | 0,2566 65 | -33,21º | 0,271 | -22,37º | 0,2637 66 | -29,77º | 0,262 1 | -38,13º | 0,278 67 | -34,97 | 0,306 12 | -17,67º | 0,3 68 | -32,74º | 0,281 13 | -19,36º | 0,2583 70 | -30,09º | 0,216 14 | -14,7º | 0,2177 72 | -30,0º | 0,25 | -59,7º | 0,2345 74 | -33,22º | 0,292 16 | +9,48º | 0,2531 76 | -16º | 0,25 117 | -5,25º | 0,2478 77 | -55,36º | 0,28 18 | -9,69º | 0,3097 78 | -6,88º | 0,32 26 | -26,64º | 0,289 80 | -12,58º | 0,302 | -52,69º | 0,26 81 | -46,29º | 0,283 31 | -3,7º | 0,27 82 | -9,12º | 0,296

[Nr TE Terempm) [oo Ne TER Telemar | 32 -53,33º |o3 83 -47,3º [0,315 33 | -59,38º | 0,32 84 | +5,37º | 0,298 36 | -17,69º | 0,26 85 | -79,09º | 0,33 37 | -24,1º | 0,278 86 | -39,12º | 0,294 38 | -13,23º | 0,257 87 | -30,74º | 0,27 39 | +16,45º | 0,304 88 | -33,33º | 0,21 40 | -23,33º | 0,27 89 | -36,49º | 0,285 41 | -28,71º | 0,31 90 | 14º | 0,25 42 | -18,8º | 0,266 91 | -32,08º | 0,265 43 | -48,52º | 0,27 92 | -29,01º | 0,262 44 | -79,23º | 0,26 93 | -30,94 | 0,32 45 | +4,69º | 0,32 94 | -8,93 | 0,28 46 | -25,65º | 0,269 95 | -31 | 0,3 47 | -19,49º | 0,272 96 | -29,23 | 0,26 48 | -265,35º | 0,254 97 | -18,13 | 0,32 49 | -40,77º | 0,26 98 | -70,35 | 0,317 50 | -35,58º | 0,2867 100 | -49,64 | 0,28 51 | -27,51º | 0,269 101 | +33,93 | 0,28 52 | -35,03º | 0,294 102 | -9,29 | 0,28 53 | -40,42º | 0,2301 103 | -31,2 | 0,25 54 | -20,06º | 0,324 104 | +28,57 | 0,28 55 | -9,33º | 0,3 105 | -17,59 | 0,29 56 -14,65º — | 0,2389 106 -38,21 0,28 E. Exemplos farmacológicos E.1 Atividade antiviral

[00385] —Encheu-se placas pretas de microtitulação de fundo trans- parente de 384 poços (Corning, Amsterdão, Países Baixos) por meio de ejeção acústica de gotas usando o manipulador de líquidos de res- sonância (Labcyte, Sunnyvale, Califórnia). Transferiu-se 200 nL de so- luções estoque de composto (100% de DMSO) para as placas de en-

saio.

Efetuou-se 9 diluições de 4 vezes em série do composto, criando a mesma concentração de composto por quadrante.

Iniciou-se o en- saio por adição de 10 ul de meio de cultura a cada poço (meio de RPMI sem vermelho de fenol, 10% de FBS inativado pelo calor, 0,04% de gentamicina (50 mg/mL). Todas as etapas de adição são efetuadas usando um dispensador multigotas (Thermo Scientific, Erembodegem, Bélgica). De seguida, se adicionou às placas vírus rgaRSV224 (MOI = 1) diluído em meio de cultura.

O vírus rgaRSV224 é um vírus manipula- do que inclui um gene GFP adicional (Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME.

Glycosaminoglycan sulfation requirements for res- piratory syncytial virus infection; Journal of virology (2000), 74(22), 10508-13) e que foi licenciado no NIH (Bethesda, MD, EUA). Final- mente, se plaqueou 20 ul de uma suspensão de células HeLa (3.000 células/poço) Controles de meio, infetados por vírus e falsamente infe- tados foram incluídos em cada teste.

Os poços contêm 0,05% de DMSO por volume.

As células foram incubadas a 37 ºC em uma at- mosfera de 5% de CO?2. Três dias após exposição ao vírus, se quanti- ficou a replicação viral medindo a expressão do GFP nas células por meio de um microscópio a laser MSM desenvolvido internamente (Ti- botec, Beerse, Bélgica). A EC50 foi definida como a concentração ini- bidora de 50% para a expressão do GFP.

Em paralelo, os compostos foram incubados durante três dias em um conjunto de placas de micro- titulação de 384 poços (Corning) e se determinou a citotoxicidade dos compostos em células HeLa medindo o teor de ATP das células usan- do o Kkit ATPIite (Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica) de acordo com as instruções do fabricante.

A CC50 foi definida como 50% da concentra- ção que induz toxicidade.

Tabela: dados antivirais EC50 (uM) | CC50 (UM) EC50 (uM) — | CC50 (UM) ee a a as e e ss e es o (e os as joe joso asa (os jooss 126 (oo oco as2 jo for ass

EC50 (uM) | CC50 (UM) EC50 (UM) — | CC50 (UM) 32 0,060 32,1 86 0,161 49,5 33 | 0,043 | 34,5 87 | 0,215 | 47,4 34 | 0,037 | 23,1 88 | 0,017 | 47,6 | 0,033 | 25,5 89 | 0,165 | 33,4 36 | 0,012 | 29,3 90 | 0,046 | N.A.

37 0,019 62,0 91 0,036 28,3 [6 os es [e los ars e qem mm N.A. : não disponível E.2 Farmacocinética após administração intravenosa única ao cão Beagle macho em jejum

[00386] O composto teste foi dissolvido numa solução de 20% (p/v) de hidroxipropil-B-ciclodextrina (HP-beta-CD) a uma concentração final de 2 mg/mL para a formulação intravenosa. Foi adicionado NaOH às formulações para facilitar a dissolução e após dissolução total o pH foi ajustado com HCI a 8,4. A formulação intravenosa (IV) foi feita isotôni- ca com manitol. Antes da dosagem, todas as formulações foram arma-

zenadas à temperatura ambiente e protegidas da luz. A formulação IV foi doseada em uma veia cefálica a 0,5 mL/kg para obter uma dose final de 1 mg/kg.

[00387] Foram utilizados três cães Beagle machos, com peso mé- dio de 10,9 + 1,1 kg. Um perfil completo do tempo concentração foi obtido de cada animal individual. Antes da administração, os animais foram submetidos a jejum durante a noite. A dieta seca padrão foi lhes devolvida 2 horas após a dose. A água da torneira estava disponível ad libitum.

[00388] De cada animal individual, foram colhidas amostras de san- gue aos 7 e 20 minutos, 1, 2, 4, 7, 24 e 48 horas após a administração da dose intravenosa. O sangue foi coletado de uma veia jugular em 2 mL de BD vacutainers?Y K3E (Becton Dickinson). As amostras foram colocadas imediatamente em gelo derretido e o plasma foi obtido após centrifugação a 4 ºC por 10 minutos a aproximadamente 1900 x g. To- das as amostras foram protegidas da luz do dia e armazenadas a < - 18 ºC antes da análise. As amostras de plasma foram analisadas usando um método qualificado de investigação LC-MS/MS. O desem- penho analítico chave (linearidade, limite superior e inferior de quantifi- cação, exatidão e precisão) do método foi relatado juntamente com as concentrações plasmáticas. O limite inferior de quantificação (LLOQ) foi de 10,0 ng/mL.

[00389] A análise farmacocinética foi realizada usando Phoenix'TY Professional (Versão 6.3). Uma análise não compartimental utilizando a regra trapezoidal linear/log com interpolação linear/log foi usada para todos os dados.

[00390] O perfil de concentração plasmática do composto (37) e do composto (102) da presente invenção foi reproduzido nas Figuras 1 e 2.

[00391] O perfil de concentração plasmática do Composto (W37) e do Composto (W38) do documento WO-2016/174079 foi reproduzido nas Figuras 3 e 4.

[00392] Após administração intravenosa a 1 mg/kg em cães, os compostos (W37) e (W38) de WO-2016/174079 mostram um rápido declínio na concentração plasmática nas primeiras 8 horas após a ad- ministração. O perfil de concentração plasmática do Composto (37) e do Composto (102) da presente invenção não mostra esse rápido de- clínio, indicando assim que esses compostos têm melhores proprieda- des de estabilidade metabólica e melhor biodisponibilidade.

Descrição dos desenhos: Figura 1: perfil de concentração plasmática do composto (102) Figura 2: perfil de concentração plasmática do composto (37) Figura 3: perfil de concentração plasmática do composto (W37) de WO-2016/174079 Figura 4: perfil de concentração plasmática do composto (W38) de WO-2016/174079 F. Exemplos proféticos de composições

[00393] “Princípio ativo" como usado ao longo destes exemplos se refere a um composto final da Fórmula (1), aos seus sais farmaceuti- camente aceitáveis, seus solvatos e formas estereoquimicamente iso- méricas, e tautômeros.

[00394] “Exemplos típicos de receitas para a formulação da inven- ção são os seguintes: F.1. Comprimidos Princípio ativo 5 a 50 mg Fosfato dicálcico 20 mg Lactose 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnésio 5 mg Amido de batata ad 200 mg

[00395] “Neste Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pe-

la mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados. F.2. Suspensão

[00396] —Prepara-se uma suspensão aquosa para administração oral de tal forma que cada 1 mililitro contenha 1 a 5 mg de um dos compos- tos ativos, 50 mg de carboximetilcelulose de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 mL. F.3. Injetável

[00397] —“Prepara-se uma composição parenteral agitando 1,5% em peso de princípio ativo da invenção em 10% em volume de propileno- glicol em água. F.4. Pomada Ingrediente ativo 5 a 1000 mg Álcool! de estearila 39 Lanolina 59 Vaselina 159 Água ad 100 g

[00398] “Neste Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pe- la mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.

[00399] Variações razoáveis não são para serem consideradas co- mo um afastamento do escopo da invenção. Será óbvio que a inven- ção assim descrita pode ser variada de muitos modos pelos peritos na técnica.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (I), incluindo qualquer forma este- reoquimicamente isomérica do mesmo, caracterizado pelo fato de que À N R x So 6a SW" XEEX2Z mon À Ro R incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que RÍ ú Rº Ã Aé ou 2 D. DP (a-1) (a-2) né0O,1ou2; mé 1ou?2; X1, X2 e X3 são selecionados a partir de X1 é CRITe X2 é CR11 e X3 é CR11, ou X1 é Ne X2 é CR11 e X3 é CR11, ou X1 é CRI eX2éNeX3é CRI, ou X1 é CRITeX2é CRITeXd éN, ou X1lé Ne X2é CRITeXdéN, em que cada R11 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, Cialquila, C1i4alquilóxi, C1i4al- quilóxiC11alquilóxi, hidróxiC1-1alquila e hidróxiC1-alquilóxi; R1 é CH3 ou CH2CHs; R2 é hidrogênio, halo ou Ci.alquila; R3 é halo ou CH30O; R4é Csaecicloalquila; fenila; fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um deles individualmente selecionado dentre ha-

lo, hidróxi, ciano, Cialquila, poli-haloC1-1alquila e Ci-44alquilóxi; Hete- roarila; ou C1-4alquila substituída com Heteroarila;

R5 é hidrogênio, C1-4alquila ou hidróxiC1-alquila;

cada R6 é independentemente selecionado do grupo con- sistindo em hidrogênio, C14alquila, hidróxi, halo e Ci4alquilóxi;

cada R6a é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halo;

R7 é hidrogênio, C1-4alquila ou hidróxiC1-alquila;

R8é -OH,

-CN,

-O-(CO)-NR12R13,

-C1-4alquil-(CO)-NR12R13,

-(CO)-NR12R13,

-(CS)-NR12R13,

-(CO)-NR12-CN,

-(CO)-NR12-SO>2-R14,

-NR12-(CO)-R14,

-NR12-(CO)-O-R14,

-NR12-SO>2-R14,

-NH>,

-NR12-R15;

-SO2-R14,

-SO2-NR12R13,

-SO2-NR12-(CO)-R14, ou

-SO(=NH)(-R14), ou

Heteroarila1; em que

R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e C1.salquila, e;

R14 é Ci4alquila ou poli-haloC1-1alquila;

R15 é di(C1i-4alquil)-(P=O)- ou poli-haloC1-4alquila; ou R7 e R8 podem ser tomados conjuntamente para formar -CH>2- (SO2)-CH2- ou -CH2-0-CH>2-; cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci.4alquila; R10 é hidrogênio, halo ou C1-6alquila; quando n =1 e m=1, R8 e R9 podem ser tomados em con- junto para formar -CH>-; quando n =1 e m=1, R5 e R9 podem ser tomados em con- junto para formar -CH2CH>-; quando n =1 e m=1, R8 e R9 podem ser tomados em con- junto para formar -CH2-(CO)-O-; Heteroarila é piridinila ou pirimidinila, em que cada Hetero- arila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado dentre Ci.4alquila, halo, amino e aminocarbonila; Heteroarila1 é tetrazolila ou oxadiazolila; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que: né0O,1ou2; mé 1ou?2; X1, X2 e X3 são selecionados a partir de X1 é CRITe X2 é CR11 e X3 é CR11, ou X1 é Ne X2 é CR11 e X3 é CR11, ou X1 é CRI eX2éNeX3é CRI, ou X1lé Ne X2é CRITeXdéN, em que cada R11 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, hidróxi, C1i4alquila, Cialquilóxi, C14 alquilóxiCialquilóxi e hidróxiC1-alquilóxi;

R1 é CH;

R2 é hidrogênio ou halo;

R3 é halo;

R4 é Ca.ecicloalquila; fenila; fenila substituída com 1 substi- tuinte selecionado dentre halo, ciano, Ci4alquila, poli-haloC1-4alquila e Ci1-4alquilóxi; ou Heteroarila;

R5 é hidrogênio, C1-4alquila ou hidróxiC1-alquila;

cada R6 é independentemente selecionado do grupo con- sistindo em hidrogênio, C14alquila, hidróxi, halo e Ci4alquilóxi;

cada R6a é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halo;

R7 é hidrogênio, C1-4alquila ou hidróxiC1-alquila;

R8 é -OH,

-CN,

-O-(CO)-NR12R13,

-C1-4alquil-(CO)-NR12R13,

-(CO)-NR12R13,

-(CS)-NR12R13,

-(CO)-NR12-CN,

-(CO)-NR12-SO>2-R14,

-NR12-(CO)-R14,

-NR12-(CO)-O-R14,

-NR12-SO>2-R14,

-NH>,

-NR12-R15;

-SO2-R14,

-SO2-NR12R13,

-SO2-NR12-(CO)-R14, ou

-SO(=NH)(-R14), ou

Heteroarila1; em que R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e C1.salquila, e; R14 é Ci4alquila ou poli-haloC1-1alquila; R15 é di(C1i-4alquil)-(P=O)- ou poli-haloC1-4alquila; ou R7 e R8 podem ser tomados conjuntamente para formar -CH>2- (SO2)-CH2- ou -CH2-0-CH>2-; cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci.4alquila; R10 é hidrogênio; quando n =1 e m=1, R8 e R9 podem ser tomados em con- junto para formar -CH2-(CO)-O-; Heteroarila é piridinila ou pirimidinila, em que cada Hetero- arila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de halo; Heteroarila1 é tetrazolila ou 5-0x0-4,5-di-hidro-1,2,4-0xadi- azolila;

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que X1 é CR11e X2 é CR11 e X3 é CR11.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que X1 é Ne X2é CR11 e X8 é CRI1; ou KT é CRI1T e X2é Ne X3 é CR1I1; ou XT é CRITe X2é CRITeX3 é N;ouX1 é N eXxX2é CRITeXdéN.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o radical A é de fórmula (a- 1).

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que né 0 emé 1.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que né 1emé 1.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que: Rº 8 Aé R? nébloul; mé; X1, X2 e X3 são selecionados a partir de X1 é CRITe X2 é CR11 e X3 é CR11, em que cada R11 é hidrogênio; R1 é CH; R2 é hidrogênio; R3 é halo; R4 é Ca.ecicloalquila ou Heteroarila; R5 é hidrogênio; cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi e halo; cada R6a é hidrogênio; R7 é hidrogênio ou hidróxiC1-,alquila; R8é -OH, -C1-4alquil-(CO)-NR12R13, ou -(CO)-NR12R13, em que R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e C1-1alquila; R10 é hidrogênio; Heteroarila é piridinila; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que: R1 8 Aé R2 né; mé; X1, X2 e X3 são selecionados a partir de X1 é CRITe X2 é CR11 e X3 é CR11, em que cada R11 é hidrogênio; R1 é CH; R2 é hidrogênio; R3 é halo; R4 é Ca.ecicloalquila; R5 é hidrogênio; cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi e halo; cada R6a é hidrogênio; R7 é hidrogênio ou hidróxiC1-,alquila; R8 é -OH, ou -(CO)-NR12R13, em que R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e C1-1alquila; R10 é hidrogênio; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que:

R1 8 Aé R2 né; mé; X1, X2 e X3 são selecionados a partir de X1 é CRITe X2 é CR11 e X3 é CR11, em que cada R11 é hidrogênio; R1 é CH; R2 é hidrogênio; R3 é halo; R4 é Ca.ecicloalquila; R5 é hidrogênio; cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi; cada R6a é hidrogênio; R7 é hidrogênio; R8é -OH,ou -(CO)-NR12R13, em que R12 e R13 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e C1-1alquila; R10 é hidrogênio; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado de

R FR

CN FNT N Os da R Ox Aa Aa, a) N OH N “ou N ' & & (R)

R FR -N -N = 2 "N CSD-A Nesserom N sim NHo N Sie N i ' N. Es S ) 5 ) 7 bx R [NA NZ -N NH R

O ox Ada da Ss N N ON = jr o NH , N A 2 S ) & (R)

R FR ANN SWoH ANN (Ry8OH os, Aa/ Us ox d/ NJ q N “OH ; N (R/oH

N ) S )

F R

OH ESQ Ôr os da os da OH N (sNow N N , N HO 5 ) S

[6]

R R OH ANN ANN i OA AE oH OA Aa (cis) N e N F N H N. Rr) (R) (+)

ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um transportador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um outro agente antiviral.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 13, caracterizado pelo fato de que o outro agente antiviral é um composto inibidor do vírus sincicial respiratório (RSV).

15. Processo para preparar uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracteri- zado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, está intimamente misturada com um transportador farmaceuticamente aceitável.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medi- camento.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, ou composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma infeção pelo vírus sincicial respiratório.

18. Método para o tratamento de uma infeção pelo vírus sincicial respiratório (RSV) caracterizado pelo fato de compreender a administração a um sujeito com necessidade do mesmo de uma quan- tidade antiviralmente eficaz de um composto de fórmula (1), como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.