KR20200094136A

KR20200094136A - 호흡기 세포융합 바이러스(rsv)에 대한 활성을 갖는 피라졸로피리미딘

Info

Publication number: KR20200094136A
Application number: KR1020207013976A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 프란시스 알랭 랑코이즈; 제롬 에밀 죠지 기유몽; 피에르 쟝-마리 베르나르 라보이송; 디륵 안드레 에미 로이만스; 피터 리고; 안토니 벤자민 미차우트; 기욤 진 모리스 머시
Original assignee: 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
Priority date: 2017-11-29
Filing date: 2018-11-28
Publication date: 2020-08-06
Also published as: CA3079126A1; BR112020009507A2; US11339165B2; CN111417635A; AU2018377993B2; AU2018377993A1; MX2020005570A; CN111417635B; ES2918186T3; JP2021504408A; EP3717486A1; US20200361942A1; EA202091341A1; MA51197A; CL2020001353A1; TW201932470A; WO2019106004A1; IL274898A; PH12020550673A1; SG11202004692UA

Abstract

본 발명은 항바이러스 활성을 갖는, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 복제에 대해 억제 활성을 갖는 하기 화학식 Ia의 화합물:

Description

호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 대한 활성을 갖는 피라졸로피리미딘

본 발명은 항바이러스 활성을 갖는, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 복제에 대해 억제 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.

인간 RSV 또는 호흡기 세포융합 바이러스는 소 RSV 바이러스와 함께 거대 RNA 바이러스(뉴모비리데과(family of Pneumoviridae), 오르토뉴모바이러스속(genus Orthopneumovirus)의 구성원)이다. 인간 RSV는 전세계의 모든 연령층의 사람에 있어서 소정 스펙트럼의 기도 질환의 원인이 된다. 이는 영유아기 및 소아기 동안 하기도 질병의 주요 원인이다. 모든 영유아의 절반 이상이 그들 생애의 첫 해에 RSV에 직면하고, 거의 모두가 그들 생애의 첫 2년 내에 RSV에 직면한다. 학동기전 아동에 있어서의 감염은 여러 해 동안 지속되는 폐 손상을 야기할 수 있고, 후년에는 만성 폐질환(만성 천명(chronic wheezing), 천식)의 원인이 될 수도 있다. 학동기 아동 및 성인은 RSV 감염시 종종 (악성) 감기를 앓는다. 노년기에 있어서, 민감성이 다시 증가하며, 고령자에서 RSV는 다수의 폐렴 발생과 연관되어 유의한 사망률을 초래하였다.

주어진 하위군(subgroup)으로부터의 바이러스에 의한 감염은 다음의 겨울철에, 동일 하위군으로부터의 RSV 단리물에 의한 후속적인 감염을 방지하지 못한다. 따라서, RSV 재감염은 단지 2가지 하위유형, A 및 B만 존재함에도 불구하고 흔하다.

오늘날, 단지 3가지의 약물이 RSV 감염에 대한 사용용으로 인가되었다. 첫 번째 것은 입원한 어린이에서 중증 RSV 감염에 대한 에어로졸 치료제를 제공하는 뉴클레오시드 유사체인 리바비린이다. 에어로졸 투여 경로, 독성(최기성(teratogenicity)의 위험), 비용 및 고도 가변성 효능이 그의 사용을 제한한다. 다클론 및 단클론 항체 면역자극제인 다른 두 약물, 레스피감(RespiGam)®(RSV-IG) 및 시나기스(Synagis)®(팔리비주맙 (palivizumab))는 예방적인 방식으로 사용하도록 의도된다. 이들 둘 다 매우 고가이며, 비경구 투여를 필요로 한다.

분명히, RSV 복제에 대항하여 효력이 있고 비독성이며 투여가 용이한 약물이 필요하다. 경구 투여될 수 있는, RSV 복제에 대항하는 약물을 제공하는 것이 특히 바람직하다.

항-RSV 활성을 나타내는 화합물이 국제 공개 제2016/174079호 및 국제 공개 제2016/091774호에 개시되어 있다.

본 발명의 화합물은 약리학적 실시예 E.2에서 입증된 바와 같이 치환 피롤리딘 모이어티를 갖는 국제 공개 제2016/174079호의 피라졸로피리미딘 화합물보다 예기치 않게 더 우수한 혈장중 농도 프로파일을 갖는다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

(이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:

여기서,

A는

이며;

n은 0, 1 또는 2이며;

m은 1 또는 2이며;

X¹, X² 및 X³은 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹인 것,

또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹인 것,

또는 X¹이 CR¹¹이고 X²가 N이고 X³이 CR¹¹인 것,

또는 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N인 것,

또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N인 것

(여기서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C_1- ₄알킬, C_1- ₄알킬옥시, C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬옥시, 히드록시C₁ _- ₄알킬 및 히드록시C₁ _- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨)으로부터 선택되며;

R¹은 CH₃ 또는 CH₂CH₃이며;

R²는 수소, 할로 또는 C_1- ₄알킬이며;

R³은 할로 또는 CH₃O이며;

R⁴는 C_3- ₆시클로알킬; 페닐; 할로, 히드록시, 시아노, C_1- ₄알킬, 폴리할로C₁ _- ₄알킬, 및 C_1- ₄알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐; 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴로 치환된 C_1- ₄알킬이며;

R⁵는 수소, C_1- ₄알킬 또는 히드록시C₁ _- ₄알킬이며;

각각의 R⁶은 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬, 히드록시, 할로 및 C_1- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;

각각의 R^6a는 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, 또는 히드록시C₁ _- ₄알킬이며;

R⁸은 -OH,

-CN,

-O-(CO)-NR¹²R¹³,

-C_1- ₄알킬-(CO)-NR¹²R¹³,

-(CO)-NR¹²R¹³,

-(CS)-NR¹²R¹³,

-(CO)-NR¹²-CN,

-(CO)-NR¹²-SO₂-R¹⁴,

-NR¹²-(CO)-R¹⁴,

-NR¹²-(CO)-O-R¹⁴,

-NR¹²-SO₂-R¹⁴,

-NH₂,

-NR¹²-R¹⁵;

-SO₂-R¹⁴,

-SO₂-NR¹²R¹³,

-SO₂-NR¹²-(CO)-R¹⁴, 또는

-SO(=NH)(-R¹⁴), 또는

헤테로아릴¹

(여기서,

R¹² 및 R¹³은 수소 및 C_1- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R¹⁴는 C_1- ₄알킬 또는 폴리할로C₁ _- ₄알킬이며;

R¹⁵는 디(C_1-4알킬)-(P=O)- 또는 폴리할로C_1-4알킬임)이거나;

또는 R⁷ 및 R⁸은 함께 취해져서 -CH₂-(SO₂)-CH₂- 또는 -CH₂-O-CH₂-를 형성할 수 있으며;

각각의 R⁹는 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁰은 수소, 할로 또는 C_1- ₆알킬이며;

n = 1이고 m=1일 때, R⁸ 및 R⁹는 함께 취해져서 -CH₂-를 형성할 수 있으며;

n = 1이고 m=1일 때, R⁵ 및 R⁹는 함께 취해져서 -CH₂CH₂-를 형성할 수 있으며;

n=1이고 m=1일 때, R⁸ 및 R⁹는 함께 취해져서 -CH₂-(CO)-O-를 형성할 수 있으며;

헤테로아릴은 피리디닐 또는 피리미디닐(여기서, 각각의 헤테로아릴은 C_1- ₄알킬, 할로, 아미노, 및 아미노카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이며;

헤테로아릴¹은 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 또는 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴이다.

전술한 정의에서 사용되는 바와 같이,

- 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 총칭하고;

- C_1- ₄알킬은 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등으로 정의되고;

- C_1- ₆알킬은 C_1- ₄알킬 및 탄소 원자수가 5 또는 6인 이의 더 고도한 동족체, 예를 들어 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함함을 의미하고;

- C_3- ₆시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 총칭하고;

- 폴리할로C₁ _- ₄알킬은 폴리할로 치환된 C_1- ₄알킬, 특히, 2개 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C_1- ₄알킬(이상에서 정의된 바와 같음), 예컨대 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등으로 정의된다.

- -(CO)- 또는 (CO)는 카르보닐을 의미한다.

- -(CS)- 또는 (CS)는 티오카르보닐을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "본 발명의 화합물"이라는 용어는, 화학식 I의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물을 포함함을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 나타내지 않은 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.

이상 및 이하에서, "화학식 I의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물의 합성의 중간체"는 이의 입체이성질체 및 이의 호변이성질체 형태를 포함함을 의미한다.

이상 또는 이하에서 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 상호교환가능하게 사용된다.

본 발명은 순수한 입체이성질체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체는 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체 이성질체(또는 부분입체 이성체)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 그들은 거울상으로서 관련되어 있지 않다. 만일 화합물이 이중 결합을 포함하면, 치환체들은 E 또는 Z 배열일 수 있다. 2가 환형 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스(cis) 배열 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며, 예를 들어 화합물이 이치환된(disubstituted) 시클로알킬 기를 포함하는 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다.

"입체이성질체"라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는, 배좌 이성질체(conformational isomer)로도 칭해지는 임의의 회전 이성질체를 또한 포함한다.

그러므로, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 회전 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

모든 그러한 용어들, 즉, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.

절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나로 명시된다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할(resolved) 입체이성질체는 상기 입체이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분해 거울상 이성질체는, 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.

특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.

화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는, 위의 화학식 I에 명시적으로 나타내지 않는다 하더라도 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

결과적으로 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이성질체 형태 둘 다로 존재할 수 있다는 것이 된다.

이상에서 언급된 바와 같은 제약상 허용가능한 산 부가염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 이들 제약상 허용가능한 산 부가염은 편리하게는 염기 형태를 그러한 적절한 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등의 산을 포함한다.

역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 본원에서 '용매화물'이라는 용어는 본 발명의 화합물 및 1가지 이상의 제약상 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 물 또는 에탄올을 포함하는 분자 회합을 설명하기 위하여 사용된다. '수화물'이라는 용어는 상기 용매가 물일 때 사용된다.

다시 말해, 화학식 I의 화합물은 그의 천연 또는 비천연 동위원소 형태 중 임의의 형태의 진술된 원자를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 언급될 수 있는 본 발명의 실시 형태는 (a) 화학식 I의 화합물이 이 화합물의 임의의 원자와 관련하여 동위원소 풍부한 것이 아니거나 동위원소 표지되지 않은 것; 및 (b) 화학식 I의 화합물이 이 화합물의 1개 이상의 원자와 관련하여 동위원소 풍부한 것이거나 동위원소 표지된 것을 포함한다. (화학식 I의 화합물의 1개 이상의 원자와 관련하여) 1개 이상의 안정한 동위원소에 의해 동위원소 표지되거나 동위원소 풍부한 화학식 I의 화합물은 예를 들어 중수소, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁴N, ¹⁵O 등과 같은 1개 이상의 원자로 동위원소 표지되거나 동위원소 풍부한 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

여기서,

A는

이며,

n은 0, 1 또는 2이며;

m은 1 또는 2이며;

또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹인 것,

또는 X¹이 CR¹¹이고 X²가 N이고 X³이 CR¹¹인 것,

또는 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N인 것,

또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N인 것

(여기서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C_1- ₄알킬, C_1- ₄알킬옥시, C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬옥시 및 히드록시C₁ _- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)으로부터 선택되며;

R¹은 CH₃ 또는 CH₂CH₃이며;

R²는 수소, 할로 또는 C_1- ₄알킬이며;

R³은 할로 또는 CH₃O이며;

R⁵는 수소 또는 C_1-4 알킬이며;

각각의 R⁶은 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;

각각의 R^6a는 수소이며;

R⁸은 -OH,

-CN,

-O-(CO)-NR¹²R¹³,

-C_1- ₄알킬-(CO)-NR¹²R¹³,

-(CO)-NR¹²R¹³,

-(CO)-NR¹²-CN,

-(CO)-NR¹²-SO₂-R¹⁴,

-NR¹²-(CO)-R¹⁴,

-NR¹²-(CO)-O-R¹⁴,

-NR¹²-SO₂-R¹⁴,

-NR¹²-R¹⁵;

-SO₂-R¹⁴,

-SO₂-NR¹²R¹³,

-SO₂-NR¹²-(CO)-R¹⁴, 또는

-SO(=NH)(-R¹⁴), 또는

헤테로아릴¹

(여기서,

R¹⁴는 C_1- ₄알킬 또는 폴리할로C₁ _- ₄알킬이며;

R¹⁵는 디(C_1-4알킬)-(P=O)-임)이거나;

R¹⁰은 수소, 할로 또는 C_1- ₆알킬이며;

헤테로아릴¹은 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴이다.

제1 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함) 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염에 관한 것으로서,

여기서,

n은 0, 1 또는 2이며;

m은 1 또는 2이며;

또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹인 것,

또는 X¹이 CR¹¹이고 X²가 N이고 X³이 CR¹¹인 것,

또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N인 것

(여기서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 수소, 할로, C_1- ₄알킬, C_1- ₄알킬옥시, 및 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨)으로부터 선택되며;

R¹은 CH₃이며;

R²는 수소, 또는 할로이며;

R³은 할로이며;

R⁴는 C_3- ₆시클로알킬; 페닐; 할로, 시아노, C_1- ₄알킬, 폴리할로C₁ _- ₄알킬, 및 C_1-4알킬옥시로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 페닐; 또는 헤테로아릴이며;

R⁵는 수소 또는 C_1-4 알킬이며;

각각의 R^6a는 수소이며;

R⁷은 수소 또는 C_1- ₄알킬이며;

R⁸은 -OH,

-CN,

-O-(CO)-NR¹²R¹³,

-C_1- ₄알킬-(CO)-NR¹²R¹³,

-(CO)-NR¹²R¹³,

-(CO)-NR¹²-CN,

-(CO)-NR¹²-SO₂-R¹⁴,

-NR¹²-(CO)-R¹⁴,

-NR¹²-(CO)-O-R¹⁴,

-NR¹²-SO₂-R¹⁴,

-NR¹²-R¹⁵;

-SO₂-R¹⁴,

-SO₂-NR¹²R¹³,

-SO₂-NR¹²-(CO)-R¹⁴, 또는

-SO(=NH)(-R¹⁴), 또는

헤테로아릴¹

(여기서,

R¹⁴는 C_1- ₄알킬이며;

R¹⁵는 디(C_1-4알킬)-(P=O)-임)이거나;

R¹⁰은 수소, 할로 또는 C_1- ₆알킬이며;

헤테로아릴은 피리디닐 또는 피리미디닐(여기서, 각각의 헤테로아릴은 할로로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이며;

헤테로아릴¹은 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴이다.

제2 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

(이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염에 관한 것으로서,

A는

이며,

여기서,

n은 0, 1 또는 2이며;

m은 1 또는 2이며;

또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹인 것,

또는 X¹이 CR¹¹이고 X²가 N이고 X³이 CR¹¹인 것,

또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N인 것

(여기서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C_1- ₄알킬, C_1- ₄알킬옥시, C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬옥시, 및 히드록시C₁ _- ₄알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨)으로부터 선택되며;

R¹은 CH₃이며;

R²는 수소, 또는 할로이며;

R³은 할로이며;

R⁵는 수소, C_1- ₄알킬 또는 히드록시C₁ _- ₄알킬이며;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, 또는 히드록시C₁ _- ₄알킬이며;

R⁸은 -OH,

-CN,

-O-(CO)-NR¹²R¹³,

-C_1- ₄알킬-(CO)-NR¹²R¹³,

-(CO)-NR¹²R¹³,

-(CS)-NR¹²R¹³,

-(CO)-NR¹²-CN,

-(CO)-NR¹²-SO₂-R¹⁴,

-NR¹²-(CO)-R¹⁴,

-NR¹²-(CO)-O-R¹⁴,

-NR¹²-SO₂-R¹⁴,

-NH₂,

-NR¹²-R¹⁵;

-SO₂-R¹⁴,

-SO₂-NR¹²R¹³,

-SO₂-NR¹²-(CO)-R¹⁴, 또는

-SO(=NH)(-R¹⁴), 또는

헤테로아릴¹

(여기서,

R¹⁴는 C_1- ₄알킬 또는 폴리할로C₁ _- ₄알킬이며;

R¹⁵는 디(C_1-4알킬)-(P=O)- 또는 폴리할로C_1-4알킬임)이거나;

R¹⁰은 수소이며;

헤테로아릴¹은 테트라졸릴 또는 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴이다.

화합물의 제1 군은 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹인 화학식 I의 화합물이다.

화합물의 제2 군은 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹이거나; 또는 X¹이 CR¹¹이고 X²가 N이고 X³이 CR¹¹이거나; 또는 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N이거나; 또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N인 화학식 I의 화합물이다.

화합물의 제3 군은 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹인 화학식 I의 화합물이다.

화합물의 제3 군은 X¹이 CR¹¹이고 X²가 N이고 X³이 CR¹¹인 화학식 I의 화합물이다.

화합물의 제4 군은 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N인 화학식 I의 화합물이다.

화합물의 제5 군은 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N인 화학식 I의 화합물이다.

추가 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

A는

이며,

여기서,

n은 0 또는 1이며;

m은 1이며;

X¹, X² 및 X³은 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹(여기서, 각각의 R¹¹은 수소임)인 것으로부터 선택되며;

R¹은 CH₃이며;

R²는 수소이며;

R³은 할로이며;

R⁴는 C_3- ₆시클로알킬 또는 헤테로아릴이며;

R⁵는 수소이며;

각각의 R⁶은 독립적으로 수소, 히드록시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며;

각각의 R^6a는 수소이며;

R⁷은 수소 또는 히드록시C₁ _- ₄알킬이며;

R⁸은 -OH,

-C_1- ₄알킬-(CO)-NR¹²R¹³, 또는

-(CO)-NR¹²R¹³

(여기서,

R¹² 및 R¹³은 수소 및 C_1- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며;

R¹⁰은 수소이며;

헤테로아릴은 피리디닐이다.

또 다른 추가 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

A는

이며,

여기서,

n은 1이며;

m은 1이며;

R¹은 CH₃이며;

R²는 수소이며;

R³은 할로이며;

R₄는 C_3- ₆시클로알킬이며;

R⁵는 수소이며;

각각의 R^6a는 수소이며;

R⁷은 수소 또는 히드록시C₁ _- ₄알킬이며;

R⁸은 -OH, 또는 -(CO)-NR¹²R¹³

(여기서,

R¹⁰은 수소이다.

또 다른 추가 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

A는

이며,

여기서,

n은 1이며;

m은 1이며;

R¹은 CH₃이며;

R²는 수소이며;

R³은 할로이며;

R₄는 C_3- ₆시클로알킬이며;

R⁵는 수소이며;

각각의 R⁶은 독립적으로 수소 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;

각각의 R^6a는 수소이며;

R⁷은 수소이며;

R⁸은 -OH, 또는

-(CO)-NR¹²R¹³

(여기서,

R¹⁰은 수소이다.

화학식 I의 흥미로운 화합물은 하기 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물이다:

a) A는 화학식 (a-1)의 라디칼임; 또는

b) A는 화학식 (a-2)의 라디칼임; 또는

c) R¹은 메틸임; 또는

d) R²는 수소임; 또는

e) R³은 플루오로임; 또는

f) R⁴는 시클로프로필임; 또는

g) R⁴는 페닐임; 또는

h) R⁴는 피리디닐임; 또는

i) n은 0이고 m은 1임; 또는

j) n은 0이고 m은 2임; 또는

k) n은 1이고 m은 1임; 또는

l) n은 1이고 m은 2임; 및

m) n은 2이고 m은 1임.

화학식 I의 화합물의 구체적인 예로는 하기가 있다:

화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 반응-불활성 용매에서 화학식 (II)의 중간체를 화학식 (III)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 반응-불활성 용매에서 화학식 (IV)의 중간체를 화학식 (V)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 합성 경로는 실험 파트에 일반적인 제조 방법 및 구체적인 실시예로서 설명되었다.

추가로 화학식 (I)의 화합물들은 본 기술 분야에 공지된 기 변환 반응에 따라 화학식 (I)의 화합물들을 서로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.

출발 물질 및 일부의 중간체는 공지된 화합물이고, 구매가능하거나, 본 기술 분야에서 일반적으로 알려져 있는 종래의 반응 절차에 따라 제조될 수 있다.

이상에서 설명된 공정에서 제조된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 라세미 형태로 얻어지는 화학식 (I)의 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요망될 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.

화학식 (I)의 화합물은 항바이러스 특성을 보여준다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하여 치료가능한 바이러스 감염은 뉴모비리데, 그리고 특히 인간 및 소 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 야기되는 감염을 포함한다. 게다가, 다수의 본 발명의 화합물은 RSV의 돌연변이된 주(strain)에 대하여 활성을 갖는다. 부가적으로, 많은 본 발명의 화합물이 유리한 약동학적 프로파일을 나타내며, 생체이용성 면에서 매력적인 특성(허용가능한 반감기, AUC 및 피크 값을 포함하며, 불리한 현상, 예컨대 불충분한 빠른 개시 및 조직 보유성이 결여됨)을 갖는다.

본 발명의 화합물의 RSV에 대한 시험관 내 항바이러스 활성은 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]의 실험 파트에 설명된 바와 같은 테스트에서 테스트되었으며, 이는 또한 바이러스 수율(virus yield) 감소 분석법에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물의 RSV에 대한 생체 내 항바이러스 활성은 문헌[Wyde et al., Antiviral Research, 38, p.31-42(1998)]에 기술된 바와 같이 코튼 래트 (cotton rat)를 이용하여 테스트 모델에서 입증될 수 있다.

부가적으로, 본 발명은 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용가능한 담체, 치료적 활성량(active amount)의 화학식 I의 화합물, 및 또 다른 항바이러스제, 특히 RSV 저해 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다.

본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 특정 화합물(염기 또는 산 부가염 형태)의 유효량이 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 상기 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 이러한 제약 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 비경구 주사에 적합한 일원화 투여 형태(unitary dosage form)이다.

예를 들어, 경구 투여 형태로 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 통상적인 액체 제약 담체; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 제약 담체 중 임의의 것이 이용될 수 있다. 정제와 캡슐은 투여가 용이하기 때문에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하며, 이러한 경우, 고체 제약 담체가 명백히 이용된다. 비경구 주사 조성물의 경우, 제약 담체는 주로 살균수를 포함하지만, 활성 성분의 용해도를 향상시키기 위하여 다른 성분들이 포함될 수 있다. 주사가능 용액은 예를 들어, 생리식염수, 글루코스 용액 또는 이 둘의 혼합물을 포함하는 제약 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 또한 주사가능 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 이용하여 제조될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서는, 제약 담체는 피부에 상당한 유해 효과를 유발하지 않는, 적은 비율의 적합한 첨가제와 선택적으로 조합된, 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 활성 성분의 피부 투여를 촉진시키기 위하여 및/또는 요망되는 조성물을 제조하는 데 도움을 주기 위하여 선택될 수 있다. 이러한 국소 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 부가염은, 상응하는 염기 형태에 비해 증가된 수용성으로 인하여, 수성 조성물의 제조에 명백히 더 적합하다.

투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 본 발명의 제약 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "단위 투여 형태"는 일원화 투여형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 결부된, 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제(분할선이 있는(scored) 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능 용액 또는 현탁액, 티스푼풀(teaspoonful), 테이블스푼풀(tablespoonful) 등, 및 이들의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.

경구 투여를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용가능한 부형제 및 담체, 예컨대 결합제(예를 들어 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 충전제(예를 들어 락토스, 미정질 셀룰로오스, 인산칼슘 등), 활택제(예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석, 실리카 등), 붕해제(예를 들어 감자 전분, 소듐 전분 글리콜레이트 등), 습윤제(예를 들어 소듐 라우릴술페이트) 등을 이용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 고체 투약 형태, 예를 들어, 정제(연하가능 및 저작가능 형태), 캡슐 또는 젤캡(gelcap)의 형태를 취할 수 있다. 그러한 정제는 또한 본 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 및/또는 또 다른 적합한 액체 담체와의 혼합을 위한 건조 제품으로 제형화될 수 있다. 그러한 액체 제제는, 선택적으로 다른 제약상 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁제(예를 들어 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 수소화 식용 지방), 유화제(예를 들어 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 담체(예를 들어 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올), 감미제, 착향제, 차폐제 및 방부제(예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 이용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물에 유용한 제약상 허용가능한 감미제는 바람직하게는 적어도 하나의 강력한 감미제, 예컨대 아스파탐, 아세술팜 포타슘, 소듐 시클라메이트, 알리탐, 디히드로칼콘 감미제, 모넬린, 스테비오사이드 수크랄로스(4,1’,6’-트리클로로-4,1’,6’-트리데옥시갈락토수크로스) 또는 바람직하게는 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 및 선택적으로 적어도 하나의 벌크(bulk) 감미제, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 프룩토스, 수크로스, 말토스, 이소말트, 글루코스, 수소화 글루코스 시럽, 자일리톨, 캐러멜 또는 꿀을 포함한다. 강력한 감미제는 낮은 농도로 편리하게 이용된다. 예를 들어, 소듐 사카린의 경우, 상기 농도는 최종 제형의 약 0.04% 내지 0.1%(중량/부피)의 범위일 수 있다. 벌크 감미제는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15%(중량/부피)의 범위의 더 큰 농도로 효과적으로 이용될 수 있다.

저 투여량 제형에서 쓴 맛이 나는 성분을 차폐할 수 있는 제약상 허용가능한 착향제는 바람직하게는 체리향, 라즈베리향, 블랙커런트향 또는 딸기향과 같은 과일향이다. 두 가지 착향제의 조합은 매우 우수한 결과를 가져올 수 있다. 고 투여량 제형에서, 캐러멜 초콜릿(Caramel Chocolate), 민트 쿨(Mint Cool), 판타지(Fantasy) 등과 같은 더 강한 제약상 허용가능한 착향제가 필요할 수 있다. 각 착향제는 약 0.05% 내지 1%(중량/부피)의 범위의 농도로 최종 조성물에 존재할 수 있다. 상기 강력한 착향제들의 조합이 유리하게 이용된다. 바람직하게는 제형화 환경 하에서 맛 및/또는 색의 어떠한 변화 또는 손실도 겪지 않는 착향제가 이용된다.

화학식 I의 화합물은 주사, 편리하게는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들어, 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 정맥내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제를 포함하는 단위 투여 형태, 예를 들어 앰풀 또는 다회 용량 용기로 제공될 수 있다. 이것은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 등장화제, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulating agent)를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원 무함유 살균수와 혼합하기 위하여 분말 형태로 존재할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 및/또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장투여 조성물(rectal composition)로 제형화될 수 있다.

일반적으로, 항바이러스적 일일 유효량은 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 500 mg, 더 바람직하게는 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 50 mg인 것이 고려된다. 요구되는 용량을 하루 동안 2, 3, 또는 4회 또는 이보다 더 많은 횟수의 하위-용량(sub-dose)으로서 적절한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위-용량은, 예를 들어 단위 투여 형태당 1 내지 1000 mg, 그리고 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로서 제형화될 수 있다.

당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 전반적인 신체 상태와, 개체가 복약 중일 수 있는 다른 약에 의존한다. 더욱이, 상기 일일 유효량은 치료받는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다. 따라서, 이상에서 언급된 일일 유효량의 범위는 단지 지침이다.

또한, 또 다른 항바이러스제와 화학식 I의 화합물의 조합물을 의약으로 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 항바이러스 치료에서 동시, 별개 또는 순차 사용을 위한 병용 제제로서의, (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 또 다른 항바이러스 화합물을 포함하는 생성물에 관한 것이다. 상이한 약물들이 제약상 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위하여 인터페론-베타 또는 종양 괴사 인자-알파와 조합될 수 있다. RSV의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물과 조합시킬 다른 항바이러스 화합물 (b)로는 RSV 융합 억제제 또는 RSV 폴리머라아제 억제제가 있다. RSV의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물들 중 임의의 것과의 조합을 위한 특정한 항바이러스 화합물로는 리바비린, 루미시타빈, 프레사토비르, ALX-0171, MDT-637, BTA-9881, BMS-433771, YM-543403, A-60444, TMC-353121, RFI-641, CL-387626, MBX-300, 3-({5-클로로-1-[3-(메틸-술포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-1-시클로프로필-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 3-[[7-클로로-3-(2-에틸술포닐-에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸]-1-시클로프로필-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 및 3-({5-클로로-1-[3-(메틸-술포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온으로부터 선택되는 RSV 억제 화합물이 있다.

이하에서 본 발명을 다음의 비제한적 실시예를 참고로 하여 예시한다.

실험 파트

A. 약어

일부 화합물의 입체화학적 배열은, 화합물 그 자체가 단일 입체이성질체로서 단리되었고 거울상 이성질체로서 순수하다 할지라도 절대 입체화학 특성이 결정되지 않은 경우 R^* 또는 S^* (또는 *R 또는 *S)로 표기하였다.

B. 화합물 합성

일반 스킴

화합물 1

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르보니트릴

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (0.20 g, 0.39 mmol), 피롤리딘-3-카르보니트릴 [10603-53-9] (45.7 mg, 475 μmol) 및 탄산세슘 (387 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (17.8 mg, 79.1 μmol) 및 잔트포스 (45.8 mg, 79.1 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)^® 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 헹구었다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (카트리지 24 g, 15~40 μm, 이동상 구배: 70:30으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사 (0.16 g)를 DIPE에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 1 (127 mg, 62%)을 제공하였다.

화합물 2 및 화합물 3

중간체 I1

(3R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르보니트릴

슈렝크(Schlenk) 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (1.00 g, 1.91 mmol), (R)-피롤리딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드 [1153950-54-9] (304 mg, 2.29 mmol), 탄산세슘 (1.87 g, 5.73 mmol) 및 잔트포스 (111 mg, 191 μmol)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (42.9 mg, 191 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스(Grace)^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I1 (879 mg, 88%)을 담황색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I2

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르보니트릴

중간체 I2를 중간체 I1의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (S)-피롤리딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드 [1153950-49-2] 및 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3]으로부터 합성하였다. 정제를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 40:60까지의 헵탄 / EtOAc)에 의해 실시하였다. 잔사 (997 mg)를 MeCN에 녹이고, 감압 하에 농축시켜 중간체 I2 (840 mg, 84%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 2

(1R)-2-(7-시클로프로필-2-{2-플루오로-4-[(3R)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일]페닐}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

밀봉 튜브에서, 소듐 아지드 (212 mg, 3.27 mmol)를 DMF (5 mL) 중 중간체 I1 (170 mg, 327 μmol), 요오드화구리 (93.3 mg, 0.49 mmol) 및 염화암모늄 (52.4 mg, 0.98 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. EtOAc, 1 N HCl 수성 용액 및 염수를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브(GraceResolv)™, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 100:0으로부터 94:6까지의 DCM / (9:1의 MeOH/AcOH))로 정제하였다. 생성물을 EtOAc에 녹이고, 1 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 1 N HCl 수성 용액으로 세척하고 (2회), MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사 (88 mg)를 MeOH로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 2 (76 mg, 41%)를 주황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 3

(1R)-2-(7-시클로프로필-2-{2-플루오로-4-[(3S)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일]페닐}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

화합물 2의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I2로부터 화합물 3을 합성하였다. 정제를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브™, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 100:0으로부터 94:6까지의 DCM / (9:1의 MeOH/AcOH))에 의해 실시하였다. 잔사를 MeOH로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 3 (126 mg, 68%)를 주황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 4

중간체 I3

(Z,3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N'-히드록시피롤리딘-3-카르복스이미드아미드

히드록실아민 히드로클로라이드 (120 mg, 1.73 mmol)를 EtOH (8 mL) 중 중간체 I2 (300 mg, 0.58 mmol) 및 탄산나트륨 (244 mg, 2.31 mmol)의 현탁물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 교반시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. DCM 및 H₂O를 잔사에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 중간체 I3 (331 mg, 90%, 87%의 순도)을 황색 검으로서 수득하였다.

중간체 I4

(Z)-{아미노[(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸리덴}-아미노 페닐 카르보네이트

페닐 클로로포르메이트 (98.0 μL, 0.78 mmol)를 0℃에서 DCM (7 mL) 중 중간체 I3 (331 mg, 0.52 mmol, 87%의 순도) 및 트리에틸아민 (220 μL, 1.58 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 90:10까지의 DCM / EtOAc)로 정제하였다. 잔사 (210 mg)를 MeCN에 녹이고, 감압 하에 농축시켜 (2회) 중간체 I4 (189 mg, 52%)를 황색 검으로서 제공하였다.

화합물 4

3-[(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-5-온

밀봉 튜브에서, 탄산칼륨 (41.1 mg, 0.30 mmol)을 DMF (1 mL) 중 중간체 I4 (172 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 염수, 1 N HCl 수성 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (4회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 MeOH로부터 결정화하고, 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 3시간 동안 건조시켰다. 고형물 (110 mg)을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사를 MeOH로부터 재결정화하고, 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 3시간 동안 건조시켜 화합물 4 (81 mg, 56%)를 담황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 5

(1R)-2-[7-시클로프로필-2-(2-플루오로-4-{2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일}페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

밀봉 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (150 mg, 0.28 mmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄 헤미옥살레이트 [1408075-00-2] (89.2 mg, 0.28 mmol), 탄산세슘 (276 mg, 0.85 mmol) 및 잔트포스 (16.3 mg, 28.2 μmol)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (4.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (6.33 mg, 28.2 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 잔사를 MeOH로부터 결정화하고, 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 20시간 동안 건조시켜 화합물 5 (112 mg, 74%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 6

6-[4-(7-시클로프로필-5-{[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]-3-플루오로페닐)-2λ⁶-티아-6-아자스피로[3.4]옥탄-2,2-디온

화합물 6을 화합물 5의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] 및 2-티아-6-아자스피로[3.4]옥탄 2,2-디옥시드 [1823947-89-2]로부터 합성하였다. 화합물 6 (86 mg, 58%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 7 및 화합물 8

중간체 I5 및 I6 의 합성:

중간체 I7

Tert-부틸 (3R)-3-아세트아미도피롤리딘-1-카르복실레이트

아세트산 무수물 (0.56 mL, 5.91 mmol)을 DCM (20 mL) 중 (R)-(+)-1-boc-3-아미노피롤리딘 [147081-49-0] (1.00 g, 5.37 mmol), 트리에틸아민 (1.12 mL, 8.05 mmol) 및 DMAP (32.8 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 중간체 I7 (1.64 g)을 오일로서 수득하였다.

중간체 I8

Tert-부틸 (3S)-3-아세트아미도피롤리딘-1-카르복실레이트

중간체 I8 (1.97 g)을 중간체 I7의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (S)-(-)-1-boc-3-아미노피롤리딘 [147081-44-5]으로부터 합성하였다.

중간체 I5

N-[(3R)-피롤리딘-3-일]아세트아미드 히드로클로라이드

MeOH (20 mL) 중 중간체 I7 (1.64 g, 4.53 mmol, 63%의 순도) 및 클로로트리메틸실란 (2.30 mL, 18.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시켜 중간체 I5 (1.12 g)를 수득하였다.

중간체 I6

N-[(3S)-피롤리딘-3-일]아세트아미드 히드로클로라이드

중간체 I5의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I8로부터 중간체 I6 (1.34 g)을 합성하였다.

화합물 7 및 8의 합성

화합물 7

N-[(3R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드

밀봉 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (250 mg, 0.48 mmol), 중간체 I5 (180 mg, 0.72 mmol, 66%의 순도) 및 탄산세슘 (782 mg, 2.40 mmol)으로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (16.2 mg, 72.0 μmol) 및 잔트포스 (41.6 mg, 72.0 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0:0으로부터 98:2:0.2까지의 DCM / MeOH / 수성 NH₃)로 정제하였다. 잔사 (191 mg)를 EtOH (5회)와 함께 공동 증발시키고, EtOH/Et₂O (1:9)로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 화합물 7 (140 mg, 53%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 8

N-[(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드

화합물 8 (107 mg, 40%)을 화합물 7의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소-퀴놀린 [2035421-61-3] 및 중간체 I6으로부터 합성하였다.

화합물 9 및 화합물 10

중간체 I9 및 I10 의 합성:

중간체 I11

Tert-부틸 (3R)-3-[(메톡시카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트

밀봉 튜브에서, CDI (653 mg, 4.03 mmol)를 DMF (10 mL) 중 (R)-(+)-1-boc-3-아미노피롤리딘 [147081-49-0] (500 mg, 2.69 mmol) 및 트리에틸아민 (1.49 mL, 10.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. MeOH (10 mL, 247 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. H₂O, 염수 및 EtOAc를 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I11 (344 mg, 52%)을 수득하였다.

중간체 I12

Tert-부틸 (3S)-3-[(메톡시카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트

중간체 I12 (444 mg, 68%)를 중간체 I11의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (S)-(-)-1-boc-3-아미노피롤리딘 [147081-44-5]으로부터 합성하였다.

중간체 I9

메틸 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 히드로클로라이드

MeOH (10 mL) 중 중간체 I11 (344 mg, 1.41 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (0.72 mL, 5.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시켜 중간체 I9 (225 mg, 정량적)를 수득하였다.

중간체 I10

메틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 히드로클로라이드

중간체 I9의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I12로부터 중간체 I10 (310 mg, 92%)을 합성하였다.

화합물 9 및 10의 합성

화합물 9

메틸 N-[(3R)-1-[4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트

밀봉 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (250 mg, 0.48 mmol), 중간체 I9 (130 mg, 0.72 mmol) 및 탄산세슘 (782 mg, 2.40 mmol)으로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (10.7 mg, 48.0 μmol) 및 잔트포스 (27.8 mg, 48.0 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0:0으로부터 98:2:0.2까지의 DCM / MeOH / 수성 NH₃)로 정제하였다. 잔사 (221 mg)를 EtOH (5회)와 함께 공동 증발시키고, Et₂O로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 9 (102 mg, 37%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 10

메틸 N-[(3S)-1-[4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트

화합물 10 (145 mg, 53%)을 화합물 9의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] 및 중간체 I10으로부터 합성하였다.

화합물 11 및 화합물 12

중간체 I13 및 I14 의 합성:

중간체 I15

Tert-부틸 (3R)-3-메탄술폰아미도피롤리딘-1-카르복실레이트

메탄술포닐 클로라이드 (0.50 mL, 6.44 mmol)를 DCM (20 mL) 중 (R)-(+)-1-boc-3-아미노피롤리딘 [147081-49-0] (1.00 g, 5.37 mmol) 및 트리에틸아민 (1.50 mL, 10.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 중간체 I15 (2.00 g)을 오일로서 수득하였다.

중간체 I16

Tert-부틸 (3S)-3-메탄술폰아미도피롤리딘-1-카르복실레이트

중간체 I16 (2.4 g)을 중간체 I15의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (S)-(-)-1-boc-3-아미노피롤리딘 [147081-44-5]으로부터 합성하였다.

중간체 I13

N-[(3R)-피롤리딘-3-일]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

DCM (20 mL) 중 중간체 I15 (2.00 g, 5.37 mmol, 71%의 순도) 및 클로로트리메틸실란 (2.73 mL, 21.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시켜 중간체 I13 (1.20 g)을 제공하였다.

중간체 I14

N-[(3S)-피롤리딘-3-일]메탄술폰아미드 히드로클로라이드

중간체 I13의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I16으로부터 중간체 I14 (1.68 g)를 합성하였다.

화합물 11 및 12의 합성

화합물 11

N-[(3R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메탄-술폰아미드

밀봉 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (250 mg, 0.48 mmol), 중간체 I13 (181 mg, 0.72 mmol, 80%의 순도) 및 탄산세슘 (782 mg, 2.40 mmol)으로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (16.2 mg, 72.0 μmol) 및 잔트포스 (41.6 mg, 72.0 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0:0으로부터 98:2:0.2까지의 DCM / MeOH / 수성 NH₃)로 정제하였다. 잔사 (256 mg)를 EtOH (5회)와 함께 공동 증발시키고, EtOH/Et₂O (1:9)로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 화합물 11 (148 mg, 52%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 12

N-[(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메탄-술폰아미드

밀봉 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (250 mg, 0.48 mmol), 중간체 I14 (226 mg, 0.72 mmol, 64%의 순도) 및 탄산세슘 (782 mg, 2.40 mmol)으로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (10.8 mg, 48.0 μmol) 및 잔트포스 (27.8 mg, 48.0 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0:0으로부터 98:2:0.2까지의 DCM / MeOH / 수성 NH₃)로 정제하였다. 잔사 (158 mg)를 EtOH (5회)와 함께 공동 증발시키고, EtOH/Et₂O (1:9)로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 2시간 동안 건조시켰다. 다음의 정제 시퀀스를 반복하였다: 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0:0으로부터 98:2:0.2까지의 DCM / MeOH / 수성 NH₃)에 의한 정제.잔사를 EtOH (3회)와 함께 공동 증발시키고, Et₂O로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 건조시켜 화합물 12 (99 mg, 35%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 13

(3R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-올

밀봉 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (250 mg, 0.48 mmol), (R)-3-피롤리디놀 히드로클로라이드 [104706-47-0] (77.6 μL, 0.96 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (138 mg, 1.44 mmol)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (43.9 mg, 48.0 μmol) 및 (±)-BINAP (59.7 mg, 96.0 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 25 g 인터킴(Interchim)^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 잔사 (65 mg)를 MeCN 및 DIPE에 녹이고, 부분적으로 증발시켰다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 16시간 동안, 및 그 후 60℃에서 24시간 동안 건조시켜 화합물 13 (45 mg, 18%)을 수득하였다.

화합물 14

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-올

밀봉 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린[2035421-61-3] (200 mg, 0.38 mmol), (S)-3-피롤리디놀 [100243-39-8] (167 mg, 1.92 mmol) 및 탄산세슘 (625 mg, 1.92 mmol)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (8.61 mg, 38.4 μmol) 및 잔트포스 (22.2 mg, 38.4 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 25 g 인터킴^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 잔사를 MeCN 및 Et₂O에 녹이고, 건조상태까지 증발시켰다. 고형물을 Et₂O로 미분화하고, 여과 제거하고, 고진공 하에 60℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 14 (64 mg, 33%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 77

(3R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트

CDI (2.15 g, 13.3 mmol)를 THF (25 mL) 중 화합물 13 (3.39 g, 6.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모니아 (H₂O 중 28%, 24.8 mL, 367 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O, 염수 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 330 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 DCM / EtOAc)로 정제하였다. 잔사 (2.8 g)를 MeCN으로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 2시간 동안 건조시켰다. 고형물 (1.87 g)을 MeCN으로 다시 미분화하고, 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 하룻밤 건조시켰다. 생성물 (1.32 g)을 MeOH (20 mL)에 현탁시키고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 건조시켜 화합물 77 (951 mg, 26%)을 담황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 78

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일 카르바메이트

CDI (1.97 g, 12.1 mmol)를 THF (23 mL) 중 화합물 14 (3.11 g, 6.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모니아 (H₂O 중 28%, 22.7 mL, 336 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O, 염수 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 330 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 DCM / EtOAc)로 정제하였다. 잔사 (2.4 g)를 MeCN으로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 고형물을 MeCN으로 다시 미분화하고, 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 하룻밤 건조시켰다. 생성물 (1.03 g)을 MeOH (25 mL)에 현탁시키고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 건조시켜 화합물 78 (825 mg, 25%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 15 및 화합물 16

중간체 I17 및 I18 의 합성:

중간체 I19

Tert-부틸 (3R)-3-[(메틸카르바모일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트

밀봉 튜브에서 CDI (871 mg, 5.37 mmol)를 THF (10 mL) 중 (R)-(-)-N-boc-3-피롤리디놀 [109431-87-0] (503 mg, 2.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 메틸아민 (H₂O 중 40%, 10 mL, 116 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. H₂O, 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I19 (700 mg, 정량적, 94%의 순도)를 제공하였다.

중간체 I20

Tert-부틸 (3S)-3-[(메틸카르바모일)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트

중간체 I20 (610 mg, 93%)을 중간체 I19의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (S)-(+)-N-boc-3-피롤리디놀 [101469-92-5]로부터 합성하였다.

중간체 I17

(3R)-피롤리딘-3-일 N-메틸카르바메이트 히드로클로라이드

MeOH (10 mL) 중 중간체 I19 (700 mg, 2.67 mmol, 93%의 순도) 및 클로로트리메틸실란 (1.35 mL, 10.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시켜 중간체 I17 (525 mg)을 수득하였다.

중간체 I18

(3S)-피롤리딘-3-일 N-메틸카르바메이트 히드로클로라이드

중간체 I17의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I20으로부터 중간체 I18 (475 mg)을 합성하였다.

화합물 15 및 16의 합성

화합물 15

(3R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일 N-메틸카르바메이트

밀봉 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린[2035421-61-3] (250 mg, 0.48 mmol), 중간체 I17 (143 mg, 0.72 mmol, 91%의 순도) 및 탄산세슘 (782 mg, 2.40 mmol)으로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (10.8 mg, 48.0 μmol) 및 잔트포스 (27.8 mg, 48.0 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0:0으로부터 98:2:0.2까지의 DCM / MeOH / 수성 NH₃)로 정제하였다. 두 번째 정제를 역상 (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 40:60으로부터 0:100까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)에 의해 수행하였다. 잔사를 EtOH (3회)와 함께 공동 증발시키고, EtOH로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 15 (75 mg, 27 %)를 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 16

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일 N-메틸카르바메이트

화합물 16을 화합물 15의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3]및 중간체 I18로부터 합성하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0:0으로부터 98:2:0.2까지의 DCM / MeOH / 수성 NH₃)로 정제하였다. 두 번째 정제를 역상 (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 40:60으로부터 0:100까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)에 의해 수행하였다. 잔사를 EtOH (5회)와 함께 공동 증발시키고, EtOH/Et₂O (1:9)로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 화합물 16 (54 mg, 20%)을 백색 고형물로서 제공하였다.

화합물 17 및 화합물 18

화합물 17

(1R)-2-(7-시클로프로필-2-{2-플루오로-4-[(3R)-3-메탄술포닐피롤리딘-1-일]페닐}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

밀봉 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (150 mg, 288 μmol), (R)-3-(메틸술포닐)피롤리딘 [1234576-84-1] (53.4 mg, 288 μmol), 탄산세슘 (276 mg, 846 μmol) 및 잔트포스 (19.7 mg, 34.0 μmol)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (7.88 mg, 35.1 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 두 번째 정제를 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 로딩 (MeCN, H₂O), 이동상 구배: (50:50으로부터 0:100까지의 0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)에 의해 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 10% KHSO₄ 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사 (105 mg)를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 잔사는 Et₂O를 이용하여 미분화하여 공동 증발시키고 (2회), 고진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 17 (54 mg, 32%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 18

(1R)-2-(7-시클로프로필-2-{2-플루오로-4-[(3S)-3-메탄술포닐피롤리딘-1-일]페닐}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

화합물 18을 화합물 17의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] 및 (S)-3-(메틸술포닐)피롤리딘 [290328-57-3]으로부터 합성하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 두 번째 정제를 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 로딩 (MeCN, H₂O), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)에 의해 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 10% KHSO₄ 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사는 Et₂O를 이용하여 미분화하여 공동 증발시키고 (2회), 고진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 18 (67 mg, 40%)을 옅은 적색 고형물로서 제공하였다.

화합물 19

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-술폰아미드

밀봉 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (400 mg, 768 μmol), 피롤리딘-3-술폰아미드 [1208507-46-3] (115 mg, 768 μmol), 소듐 tert-부톡시드 (105 mg, 1.09 mmol) 및 (±)-BINAP (100 mg, 161 μmol)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (140 mg, 153 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 95:5까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 두 번째 정제를 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 로딩 (MeCN, H₂O), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)에 의해 수행하였다. 생성물을 동결 건조시켜 화합물 19 (48 mg, 11%)를 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 20

N-{[1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]술포닐}아세트아미드

DCM (2 mL) 중 화합물 19 (215 mg, 0.37 mmol), 아세트산 무수물 (53.0 μL, 0.56 mmol) 및 DBU (83.8 μL, 0.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 로딩 (MeCN, H₂O), 이동상 구배: (15:85로부터 65:35까지의 0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)에 의해 수행하였다. 생성물을 동결 건조시켜 화합물 20 (40 mg, 17%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 21

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-술폰아미드

밀봉 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (200 mg, 384 μmol), N-메틸피롤리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드 [1423025-73-3] (77.0 mg, 384 μmol), 소듐 tert-부톡시드 (50.0 mg, 0.52 mmol) 및 (±)-BINAP (47.8 mg, 76.8 μmol) 로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (9 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (70.3 mg, 76.8 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 두 번째 정제를 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 로딩 (MeCN, H₂O), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)에 의해 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 10% KHSO₄ 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사는 Et₂O를 이용하여 미분화하여 공동 증발시키고 (2회), 고진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 21 (109 mg, 48%)을 옅은 적색 고형물로서 제공하였다.

화합물 22

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-술폰아미드

밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3](250 mg, 480 μmol), N,N-디메틸-3-피롤리딘술폰아미드 히드로클로라이드 [1825309-05-4] (155 mg, 720 μmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (231 mg, 2.40 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (11.0 mg, 72.0 μmol) 및 잔트포스 (27.8 mg, 48.0 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사를 EtOH를 이용하여 공동 증발시키고 (5회) 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 22 (150 mg, 52%)를 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 79

중간체 I159 의 합성

중간체 I160

Tert-부틸 (3R)-3-(메틸술파닐)피롤리딘-1-카르복실레이트

메틸 요오다이드 (3.9 mL, 62.8 mmol)를 MeOH (140 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(아세틸티오)피롤리딘-1-카르복실레이트 [935845-19-5] (7.00 g, 28.5 mmol) 및 수산화나트륨 (H₂O 중 1.0 M, 31 mL, 31.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 I160 (5.2 g, 84%)을 수득하였다.

중간체 I161

(3R)-3-(메틸술파닐)피롤리딘 히드로클로라이드

MeOH (185 mL) 중 중간체 I160 (5.20 g, 23.9 mmol) 및 염화수소 (H₂O 중 3.0 M, 80 mL, 239 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, MeOH와 함께 공동 증발시켜 중간체 I161 (3.7 g, 정량적)을 수득하였다.

중간체 I162

벤질 (3R)-3-(메틸술파닐)피롤리딘-1-카르복실레이트

벤질 클로로포르메이트 (3.8 mL, 26.5 mmol)를 0℃에서 DCM (122 mL) 중 중간체 I161 (3.70 g, 24.1 mmol) 및 DIPEA (10.3 mL, 60.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. NaHCO₃ 수용액, 염수 및 DCM을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 220 g 인터킴^®, 액체 주입 (DCM / 헵탄), 이동상 구배: 100:0으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I162 (3.22 g, 53%)를 수득하였다.

중간체 I163

벤질 (3R)-3-메탄술피닐피롤리딘-1-카르복실레이트

m-CPBA (3.16 g, 14.1 mmol, 77%의 순도)를 0℃에서 DCM (128 mL) 중 중간체 I162 (3.22 g, 12.8 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 10% NaHCO₃ 수용액 및 H₂O를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 120 g 인터킴^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 99.8:0.2로부터 95:5까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 I163 (1.63 g, 48%)을 수득하였다.

중간체 I164

벤질 (3R)-3-[메틸(옥소)[(트리플루오로아세틸)이미노]-λ⁶-술파닐]피롤리딘-1-카르복실레이트

0℃에서 DCM (85 mL) 중 중간체 I163 (1.63 g, 6.10 mmol), 트리플루오로아세트아미드 (1.03 g, 9.15 mmol) 및 산화마그네슘 (983 mg, 24.4 mmol)의 혼합물에 아세트산로듐 이량체 (90.0 mg, 0.41 mmol) 및 (디아세톡시요오도)벤젠 (2.95 g, 9.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 및 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 셀라이트^®를 첨가하고, 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 80 g 인터킴^®, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 100:0로부터 95:5까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 I164 (1.47 g, 64%)를 수득하였다.

중간체 I159

2,2,2-트리플루오로-N-[메틸(옥소)(3R)-피롤리딘-3-일-λ⁶-술파닐리덴]아세트아미드

EtOH (50 mL) 중 중간체 I164 (1.47 g, 3.89 mmol) 및 Pd/C (10 중량%, 50% H₂O 중, 4.13 g, 1.94 mmol)의 혼합물을 H₂ 분위기 (20 바) 하에 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드로 여과시키고, EtOH (2회)로 헹구었다. 여과액을 건조상태까지 증발시켜 중간체 I159 (838 mg, 88%)를 제공하였다.

화합물 79

[(3R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일](이미노)메틸-λ⁶-술파논

슈렝크 튜브 내에 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (300 mg, 0.59 mmol), 중간체 I159 (217 mg, 0.89 mmol), 탄산세슘 (580 mg, 1.78 mmol) 및 1,4-디옥산 (9.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 탈기시키고, 아세트산팔라듐 (13.3 mg, 5.94 μmol) 및 잔트포스 (34.3 mg, 5.94 μmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. H₂O (3.8 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 25 g 인터킴^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 99.8:0.2으로부터 90:10까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다 (2회). 잔사를 EtOAc에 용해시켰으며, 헵탄의 첨가시에 침전물이 관찰되었다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 79 (143 mg, 42%)를 제공하였다.

화합물 23 및 화합물 24

중간체 I21 의 합성

중간체 I25

Tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트

THF (150 mL) 중 tert-부틸 (3E)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피롤리딘-1-카르복실레이트 [664364-28-7] (3.50 g, 13.7 mmol), 클로로트리메틸실란 (63.8 mL, 54.8 mmol) 및 요오드화제일구리 (3.02 g, 15.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -30℃까지 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (Et₂O 중 3.0 M, 27.4 mL, 82.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반시켰다. EtOAc 및 1 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I25 (2.0 g, 54%)를 수득하였다.

중간체 I21

에틸 2-(3-메틸피롤리딘-3-일)아세테이트 히드로클로라이드

HCl (디옥산 중 4.0 M, 2.53 mL, 10.1 mmol)을 DCM (10 mL) 중 중간체 I25 (550 mg, 2.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성물 I21을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

화합물 23 및 24의 합성

중간체 I22

에틸-2-[1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]아세테이트

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (474 mg, 0.94 mmol), 중간체 I21 (390 mg, 1.88 mmol), 탄산세슘 (0.92 g, 2.82 mmol) 및 잔트포스 (54.3 mg, 93.9 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (21.1 mg, 93.9 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I22 (490 mg, 88%)를 수득하였다.

중간체 I23 및 I24

2-[(3*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]아세트산

2-[(3*S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]아세트산

수산화리튬 일수화물 (104 mg, 2.45 mmol)을 THF (10 mL), MeOH (3 mL) 및 H₂O (1.2 mL) 중 중간체 I22 (490 mg, 823 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 몇 드롭의 H₂O를 첨가하고, 이어서 3 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM /MeOH)로 정제하여 부분입체 이성질체들의 혼합물 (250 mg, 53%)을 생성하였다. 정제를 키랄 SFC (고정상: 키랄팩(Chiralpak) AS-H 5 μm 250*20 mm, 이동상: 65% CO₂, 35% i-PrOH)를 통하여 수행하여 부분입체 이성질체 I23 (120 mg, 26%) 및 I24 (122 mg, 26%)를 수득하였다. 상기 부분입체 이성질체들을 개별적으로 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 I23 (95 mg, 20%) 및 I24 (92 mg, 20%)를 제공하였다.

화합물 23

2-[(3*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]아세트아미드

DMF (2 mL) 중 중간체 I23 (80.0 mg, 0.14 mmol), HMDS (35.9 μL, 0.17 mmol), HATU (80.4 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (36.4 μL, 0.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. H₂O를 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (15~40 μm, 12 g 그레이스^®, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사 (53 mg)를 DIPE로부터 결정화하여 화합물 23 (35.6 mg, 44%)을 제공하였다.

화합물 24

2-[(3*S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]아세트아미드

화합물 23의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I24로부터 화합물 24 (29 mg, 32%)를 합성하였다.

화합물 25 및 화합물 26

중간체 I26

에틸 2-[1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]아세테이트

2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-5-[(4R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 [2035419-01-1] (517 mg, 1.01 mmol), 중간체 I21 (420 mg, 2.02 mmol), 탄산세슘 (0.99 g, 3.03 mmol) 및 잔트포스 (80.1 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (12 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (22.7 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I26 (440 mg, 72%)를 수득하였다.

중간체 I27 및 I28

2-[(3*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]아세트산

2-[(3*S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]아세트산

수산화리튬 일수화물 (92.1 mg, 2.19 mmol)을 THF (10 mL), MeOH (3 mL) 및 H₂O (1.2 mL) 중 중간체 I26 (440 mg, 0.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 몇 드롭의 H₂O를 첨가하고, 이어서 3 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 부분입체 이성질체들 (220 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팩 AS-H 5 μm 250*20 mm, 이동상: 65% CO₂, 35% i-PrOH)를 통하여 분리하여 I27 (94 mg) 및 I28 (94 mg)을 제공하였다. 상기 2가지의 분리된 부분입체 이성질체를 DIPE에 녹이고, 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 상기 부분입체 이성질체들을 개별적으로 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 I27 (78 mg, 18%) 및 I28 (70 mg, 17%)을 수득하였다.

화합물 25

2-[(3*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]아세트아미드

DMF (2 mL) 중 중간체 I27 (78.0 mg, 0.14 mmol), HMDS (34.6 μL, 0.16 mmol), HATU (77.5 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (46.9 μL, 0.27 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (15~40 μm, 12 g 그레이스^®, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사 (32 mg)를 DIPE로부터 결정화하여 화합물 25 (18 mg, 23%)을 제공하였다.

화합물 26

2-[(3*S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-일]아세트아미드

화합물 25의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I28로부터 화합물 26 (28 mg, 40%)을 합성하였다.

화합물 27 및 화합물 28

중간체 I29 및 I30 의 합성:

중간체 I35

Tert-부틸 3-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.5 M, 10.6 mL, 15.9 mmol)를 -10℃에서 1시간 동안 THF (60 mL) 중 tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 [664364-29-8] (1.7　g, 6.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 요오도메탄 (0.98 mL, 15.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. H₂O를 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 중간체 I35를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 I36 및 I37

Tert-부틸 (3*R)-3-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

Tert-부틸 (3*S)-3-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.5 M, 18.4 mL, 27.6 mmol)를 질소 하에 -10℃에서 THF (37.5 mL) 중 중간체 I35 (2.50 g, 9.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 요오도메탄 (1.37 mL, 22.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기 상을 H₂O, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 거울상 이성질체를 키랄 SFC (고정상: 룩스 아밀로스(Lux amylose) 2 5 μm 250*21.2 mm, 이동상: 90% CO₂, 10% i-PrOH)를 통하여 분리하여 중간체 I36 (850 mg, 32%) 및 I37 (850 mg, 32%)을 수득하였다.

중간체 I29

에틸 2-메틸-2-[(3*R)-피롤리딘-3-일]프로파노에이트 히드로클로라이드

HCl (디옥산 중 4.0 M, 1.1 mL, 4.40 mmol)을 DCM (5 mL) 중 중간체 I36 (250 mg, 876 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성물 I29를 추가 정제 없이 가능한 한 빨리 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 I30

에틸 2-메틸-2-[(3*S)-피롤리딘-3-일]프로파노에이트 히드로클로라이드

중간체 I29의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I37로부터 중간체 I30을 합성하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

화합물 27 및 28의 합성

중간체 I31

에틸 2-[(3*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-2-메틸프로파노에이트

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (228 mg, 0.45 mmol), 중간체 I29 (150 mg, 0.68 mmol), 탄산세슘 (441 mg, 1.35 mmol) 및 잔트포스 (26.1 mg, 45.1 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (10.1 mg, 45.1 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 75:25까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I31 (190 mg, 69%)을 수득하였다.

중간체 I32

에틸 2-[(3*S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-2-메틸프로파노에이트

중간체 I32 (125 mg, 57%)를 더 짧은 3시간의 반응 시간을 이용하여 화합물 I31의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] 및중간체 I30으로부터 합성하였다.

중간체 I33

2-[(3*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-2-메틸프로판산

수산화리튬 일수화물 (65.4 mg, 1.56 mmol)을 THF (5 mL), MeOH (2 mL) 및 H₂O (0.4 mL) 중 중간체 I31 (0.19 g, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 및 60℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 몇 드롭의 H₂O를 첨가하고, 이어서 3 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물 I33 (210 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 I34

2-[(3*S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-2-메틸프로판산

중간체 I33의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I32로부터 중간체 I34를 합성하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 생성물 I34 (155 mg)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

화합물 27

2-[(3*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-2-메틸프로판아미드

DMF (5 mL) 중 중간체 I33 (190 mg, 327 μmol), HMDS (83.2 μL, 392 μmol), HATU (186 mg, 0.49 mmol) 및 DIPEA (112 μL, 0.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. H₂O를 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H₂O, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (그레이스^® 12 g, 15~40 μm, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사 (85 mg)를 DIPE에 녹이고, 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 27 (50 mg, 26%)을 제공하였다.

화합물 28

2-[(3*S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-2-메틸프로판아미드

화합물 27의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I34로부터 화합물 28을 합성하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (15~40 μm, 12 g 그레이스^®, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 생성물을 MeCN / H₂O (80:20)로 동결건조시켜 화합물 28 (56 mg, 36%)을 제공하였다.

화합물 29

중간체 I38

에틸 2-[(3*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-2-메틸프로파노에이트

2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 [2035419-01-1] (300 mg, 0.59 mmol), 중간체 I29 (195 mg, 0.88 mmol), 탄산세슘 (573 mg, 1.76 mmol) 및 잔트포스 (33.9 mg, 58.6 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (13.2 mg, 58.6 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 75:25까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I38 (120 mg, 33%)을 제공하였다.

중간체 I39

2-[(3*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-2-메틸-프로판산

수산화리튬 일수화물 (24.5 mg, 0.59 mmol)을 THF (5 mL), MeOH (1 mL) 및 H₂O (0.6 mL) 중 중간체 I38 (0.12 g, 195 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 및 60℃에서 추가 24시간 동안 교반시켰다. 몇 드롭의 H₂O, 이어서 3 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 4 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 I39 (75 mg, 65%)를 수득하였다.

화합물 29

2-[(3*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-2-메틸-프로판아미드

DMF (2 mL) 중 중간체 I39 (75.0 mg, 0.13 mmol), HMDS (32.5 μL, 0.15 mmol), HATU (72.8 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA (44.0 μL, 0.26 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H₂O, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (15~40 μm, 4 g 그레이스^®, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 생성물을 동결건조 (MeCN / H₂O, 80:20)시켜서 화합물 29 (41 mg, 55%)를 제공하였다.

화합물 30 및 화합물 31

중간체 I40

Tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트

슈렝크 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (500 mg, 0.95 mmol), (R)-3-(boc-아미노)피롤리딘 [122536-77-0] (355 mg, 1.91 mmol), 탄산세슘 (1.09 g, 3.34 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)으로 충전시켰다. 혼합물을 질소로 퍼지하였다. (±)-BINAP (59.3 mg, 95.3 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (87.2 mg, 95.3 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I40 (542 mg, 93%)을 황색 폼으로서 수득하였다.

중간체 I41

Tert-부틸 N-[(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트

중간체 I41을 중간체 I40의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로-프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] 및 (S)-3-(boc-아미노)피롤리딘 [122536-76-9]으로부터 합성하였다. 중간체 I41 (570 mg, 98%)을 황색 폼으로서 수득하였다.

중간체 I42

(3R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-아민

TFA (1.60 mL, 20.9 mmol)를 DCM (8 mL) 중 중간체 I40 (401 mg, 65.7 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. DCM 및 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 I42 (358 mg)를 황색 검으로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 참여시켰다.

중간체 I43

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-아민

중간체 I42의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I41로부터 중간체 I43을 합성하였다. 중간체 I43 (450 mg)을 황색 검으로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 참여시켰다.

화합물 30

(1R)-2-(7-시클로프로필-2-{4-[(3R)-3-[(디메틸포스포릴)아미노]피롤리딘-1-일]-2-플루오로페닐}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린

디메틸포스피닉 클로라이드 (360 μL, 0.72 mmol)를 DCM (5.6 mL) 중 중간체 I42 (354 mg, 638 μmol, 92%의 순도), DIPEA (242 μL, 1.40 mmol) 및 DMAP (7.79 mg, 63.8 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% NaHCO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상: 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사를 MeOH에 녹이고, 증발시키고, Et₂O로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 화합물 30 (199 mg, 53%)을 누르스름한 고형물로서 제공하였다.

화합물 31

(1R)-2-(7-시클로프로필-2-{4-[(3S)-3-[(디메틸포스포릴)아미노]피롤리딘-1-일]-2-플루오로페닐}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린

화합물 30의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I43으로부터 화합물 31을 합성하였다. 생성물을 고진공 하에 50℃에서 20시간 동안 건조시켜 화합물 31 (233 mg, 58%)을 누르스름한 고형물로서 제공하였다.

화합물 76

N-[(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

밀봉 튜브에서 Et₃N (32 μL, 0.23 mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (30 μL, 0.25 mmol)를 MeOH (0.8 mL) 중 중간체 I43 (100 mg, 196 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 잔사를 MeOH로부터 결정화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 20시간 동안 건조시켜 화합물 76 (53 mg, 45%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 32, 화합물 33, 화합물 34 및 화합물 35

중간체 I44 의 합성

중간체 I47

1-Tert-부틸 3-메틸 5-메틸-1H-피롤-1,3-디카르복실레이트

밀봉 튜브를 DMAP (8.78 mg, 71.8 μmol), 5-메틸-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르 [40611-76-5] (100 mg, 0.72 mmol), Boc₂O (154 μL, 0.72 mmol), 트리에틸아민 (0.30 mL, 2.16 mmol) 및 무수 DCM (2 mL)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. H₂O, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 중간체 I47 (170 mg, 99%)을 수득하였다.

중간체 I48

1-Tert-부틸 3-메틸 5-메틸피롤리딘-1,3-디카르복실레이트

오토클레이브에서, EtOH (38 mL) 중 중간체 I47 (1.25 g, 5.22 mmol) 및 탄소 상의 백금 (1 중량%, 4.1 g, 209 μmol)의 혼합물을 실온에서 35 바의 H₂ 하에 16시간 동안 교반시켰다. 탄소 상의 백금 (1 중량%, 1.02 g, 52 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40 바의 H₂ 하에 교반시켰다. 탄소 상의 백금 (1 중량%, 1.02 g, 52 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40 바의 H₂ 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^®로 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I48 (850 mg, 67%)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I44

메틸 5-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드

염산 (CPME 중 3.0 M, 12.5 mL, 37.5 mmol)을 MeOH (5.0 mL) 중 중간체 I48 (850 mg, 3.49 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 톨루엔과 함께 공동 증발시켜 중간체 I44 (627 mg, 정량적)를 무색 오일로서 제공하였다.

화합물 32, 33, 34 및 35의 합성

중간체 I45

메틸 1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브를 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (703 mg, 1.39 mmol), 중간체 I44 (250 mg, 1.39 mmol) 및 탄산세슘 (1.36 g, 4.18 mmol)으로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (11 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (31.2 mg, 0.14 mmol) 및 잔트포스 (80.5 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I45 (260 mg, 33%)를 누르스름한 고형물로서 수득하였다.

중간체 I46

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (151 mg, 3.59 mmol)을 THF (27 mL) 및 H₂O (6.8 mL) 중 중간체 I45 (680 mg, 1.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:19.5:0.5로부터 40:58.5:1.5까지의 헵탄 / EtOAc / AcOH)로 정제하여 중간체 I46 (660 mg, 정량적)을 수득하였다.

화합물 32, 33, 34 및 35

(3*R,5*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

(3*R,5*S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

(3*S,5*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

(3*S,5*S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-5-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

DMF (20 mL) 중 중간체 I46 (660 mg, 1.19 mmol), HATU (680 mg, 1.79 mmol) 및 DIPEA (616 μL, 3.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모니아 (H₂O 중 28%, 403 μL, 5.96 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 1% NaHCO₃ 수용액 (2회)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 DCM / i-PrOH)로 정제하여 부분입체 이성질체들의 혼합물 (550 mg, 83%)을 황색 오일로서 수득하였다.

상기 샘플을 또 다른 샘플 (123 mg)과 합하고, 부분입체 이성질체들을 키랄 SFC (고정상: 키라셀(CHIRACEL) OJ-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 58% CO₂, 42% MeOH(0.3% i-PrNH₂))를 통하여 분리하였다. 4개의 분획 (A, B, C 및 D)을 단리하였다. 용매의 증발 후, 분획 A의 잔사를 EtOH에 녹이고, 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 32 (94 mg, 11%)를 제공하였다. 분획 B의 잔사를 EtOAc로부터 결정화하고, 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 35 (168 mg, 20%)를 제공하였다. 분획 C의 잔사를 EtOAc로부터 결정화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 34 (94 mg, 11%)를 제공하였다. 분획 D의 잔사를 EtOH에 녹이고, 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 33 (164 mg, 20%)을 제공하였다.

화합물 80, 81, 82 및 83

중간체 I165 의 합성

에틸 2-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드

EtOH (73 mL) 중 에틸 1-벤질-2-메틸-4,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실레이트 [161692-15-5] (3.60 g, 14.7 mmol) 및 Pd/C (10%, 1.56 g, 1.47 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 (40 바) 하에 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드로 여과시키고, 염화수소 (CPME 중 3.0 M, 5.9 mL, 18 mmol)를 여과액에 첨가하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 중간체 I165 (2.6 g, 91%)를 수득하였다. 생성물을 그대로 다음 단계에 참여시켰다.

화합물 80, 81, 82 및 83의 합성

중간체 I166

에틸 1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-2-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브 내에 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (2.81 g, 5.56 mmol), 중간체 I165 (1.40 g, 7.23 mmol) 및 탄산세슘 (5.44 g, 16.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (45 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (125 mg, 556 μmol) 및 잔트포스 (322 mg, 556 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 120 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I166 (1.93 g, 60%)을 누르스름한 고형물로서 수득하였다.

중간체 I167

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-2-메틸피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (995 mg, 23.7 mmol)을 THF (34 mL) 및 H₂O (11 mL) 중 중간체 I166 (1.93 g, 3.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 및 50℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:19.5:0.5로부터 30:68:2까지의 헵탄 / EtOAc / AcOH)로 정제하여 중간체 I167 (1.59 g, 87%)을 수득하였다.

화합물 80, 81, 82 및 83

(2*R,3*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-2-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

(2*R,3*S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-2-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

(2*S,3*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-2-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

(2*S,3*S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-2-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

DMF (48 mL) 중 중간체 I167 (1.59 g, 2.87 mmol), HATU (1.64 g, 4.31 mmol) 및 DIPEA (1.49 mL, 8.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모니아 (H₂O 중 28%, 1.0 mL, 14.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 1% NaHCO₃ 수용액 (2회)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 DCM / i-PrOH)로 정제하여 부분입체 이성질체들의 혼합물 (1.3 g, 82%)을 생성하였다. 부분입체 이성질체들 (700 mg)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팩(CHIRALPAK) AS-H 5 μm 250*20 mm, 이동상: 60% CO₂, 40% MeOH (0.3% i-PrNH₂))로 분리하였다. 분리된 부분입체 이성질체들을 Et₂O에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 81 (60 mg, 4%), 화합물 80 (180 mg, 11%) 및 화합물 82 (65 mg, 4%)를 제공하였다. 마지막 잔사를 EtOH에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 83 (215 mg, 14%)을 제공하였다.

일반 스킴

화합물 36

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

DMF (180 ml) 중 (3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산 [2035416-78-3] (10.5 g, 18.4 mmol), HATU (10.5 g, 27.6 mmol) 및 DIPEA (10 mL, 58.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모니아 (H₂O 중 28%, 15 mL, 222 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. H₂O, 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 330 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사를 MeCN으로부터 결정화하고, 여과 제거하고, 진공 하에 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 화합물 36 (6.47 g, 65%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 37

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

DMF (9 mL) 중 (3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산 [2035416-78-3] (180 mg, 333 μmol), HATU (190 mg, 500 μmol) 및 DIPEA (172 μL, 1.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 메틸아민 (H₂O 중 40%, 144 μL, 1.67 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 1% NaHCO₃ 수용액 (2회)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 DCM / i-PrOH)로 정제하여 화합물 37 (135 mg, 73%)을 황색 오일로서 제공하였다.

화합물 38

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

화합물 38을 화합물 37의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산 [2035416-78-3] 및 디메틸아민 (THF 중 2.0 M) [124-40-3] 로부터 합성하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 40:60으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 화합물 38 (102 mg, 54%)을 황색 오일로서 제공하였다.

화합물 39

(3S)-N-시아노-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

화합물 39를 화합물 37의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-피롤리딘-3-카르복실산 [2035416-78-3] 및 시안아미드 [420-04-2]로부터 합성하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~24 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 50:50까지의 DCM / i-PrOH)로 정제하여 황색 오일 (90 mg)을 제공하였다. 두 번째 정제를 분취용 LC (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 85:15로부터 45:55까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)로 수행하여, 동결 건조 후 화합물 39 (70.0 mg, 27%)를 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 40

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N-메탄술포닐피롤리딘-3-카르복스아미드

MeCN (5 mL) 중 (3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산 [2035416-78-3] (200 mg, 371 μmol) 및 CDI (180 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. DBU (221 μL, 1.48 mmol) 및 메탄술폰아미드 [3144-09-0] (141 mg, 1.48 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 염수, 1 N HCl 수성 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수 (1:1)의 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 85:15으로부터 45:55까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1 N HCl 수성 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 혼합물을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 75:25로부터 50:50까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)로 정제하였다. 잔사 (182 mg)를 MeCN (5 mL)에 용해시키고, CDI (180 mg, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, DBU (221 μL, 1.48 mmol) 및 메탄술폰아미드 (141 mg, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 염수, 1 N HCl 수성 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수 (1:1)의 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 85:15로부터 45:55까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)로 정제하여, 동결 건조 후 화합물 40 (131 mg, 57%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 41

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N-메탄술포닐피롤리딘-3-카르복스아미드

MeCN (3 mL) 중 (3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산 [2035416-65-8](153 mg, 0.28 mmol) 및 CDI (54.6 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. DBU (62.8 μL, 0.42 mmol) 및 메탄술폰아미드 [3144-09-0] (40.0 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 염수, 1 N HCl 수성 용액 및 DCM을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수 (1:1)의 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 99:1까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사를 MeOH로부터 결정화하고, 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 41 (93 mg, 53%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

일반 스킴

화합물 84

중간체 I168 의 합성

중간체 I171

메틸 2-브로모-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

MeOH (17 mL) 중 메틸 2-히드록시-4-옥소-4-(피리딘-2-일)부트-2-에노에이트 [1224740-13-9] (730 mg, 3.52 mmol) 및 3-브로모-1H-피라졸-5-아민 [950739-21-6] (628 mg, 3.88 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, MeOH로 헹구고, 건조시켰다. 잔사 (546 mg)를 비키랄 SFC (고정상: 룩스 셀룰로오스-2 5 μm 250*30 mm, 이동상: 60% CO₂, 40% MeOH)로 정제하여 중간체 I171 (147 mg, 13%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I172

메틸 2-브로모-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (21.1 mg, 883 μmol)을 THF (5 mL) 및 H₂O (2.5 mL) 중 중간체 I171 (147 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 3이 될 때까지 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수 및 H₂O (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 농축시켜 중간체 I172 (134 mg, 95%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I168

(1R)-2-[2-브로모-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

HATU (207 mg, 546 μmol)를 DMF (3.8 mL) 중 중간체 I172 (134 mg, 420 μmol), (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2] (68.0 mg, 462 μmol) 및 DIPEA (220 μL, 1.26 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I168 (113 mg, 60%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 84의 합성

중간체 I169

메틸 (3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브를 중간체 I168 (98.0 mg, 219 μmol), 메틸 (3S)-1-[3-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-3-카르복실레이트 [2035422-46-7] (84.0 mg, 0.24 mmol), 제삼인산칼륨 (141 mg, 0.67 mmol), 1,4-디옥산 (3.2 mL) 및 H₂O (0.6 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드 (14.5 mg, 22.3 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력(power output)을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지(Biotage)^® 이니시에이터(Initiator) EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 또 다른 분획 (15 mg, 33.5 μmol)과 합하고, H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 70:30으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I169 (113 mg, 75%)를 주황색 폼으로서 수득하였다.

중간체 I170

(3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (13.7 mg, 574 μmol)을 THF (1.2 mL) 및 H₂O (0.6 mL) 중 중간체 I169 (113 mg, 191 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 3이 될 때까지 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수 및 H₂O (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 농축시켜 중간체 I170 (117 mg, 정량적, 95%의 순도)을 주황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 84

(3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

DMF (1.9 mL) 중 중간체 I170 (117 mg, 193 μmol, 95%의 순도), HATU (110 mg, 289 μmol) 및 DIPEA (100 μL, 578 μmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H₂O 중 30%, 365 μL, 5.78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H₂O 및 염수 (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 잔사 (88 mg)를 역상 (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 65:35으로부터 0:100까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 건조상태까지 농축시키고, MeOH 및 MeCN (2회)과 함께 공동 증발시켰다. 고형물을 고진공 하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 84 (58 mg, 52%)를 주황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 42 및 화합물 43

중간체 I49 및 I50 의 합성

중간체 I51

메틸 2-[(3R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세테이트

슈렝크 튜브를 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 [60811-18-9] (1.02 mL, 8.35 mmol), 제삼인산칼륨 (4.73 g, 22.3 mmol), 메틸 (3R)-3-피롤리디닐아세테이트 히드로클로라이드 [1024038-31-0] (1.00 g, 5.57 mmol) 및 1,4-디옥산 (45 mL)으로 충전시키고, 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.16 g, 0.56 mmol) 및 아세트산팔라듐 (62.5 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM / 헵탄), 이동상 구배: 80:20으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I51 (880 mg, 58%)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I52

메틸 2-[(3S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세테이트

중간체 I52를 중간체 I51의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 [60811-18-9] 및 메틸 (3S)-3-피롤리디닐아세테이트 히드로클로라이드 [1024038-33-2]로부터 합성하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브^™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상: 80:20의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I52 (830 mg, 55%)를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I53

2-[(3R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세트산

중간체 I51 (880 mg, 3.24 mmol)을 THF (10 mL)에 용해시키고, H₂O (5 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (680 mg, 16.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 10% KHSO₄ 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 중간체 I53 (840 mg, 정량적)을 백색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I54

2-[(3S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세트산

중간체 I53의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I52로부터 중간체 I54를 합성하였다. 중간체 I54 (800 mg, 정량적)를 백색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I55

2-[(3R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세틸 클로라이드

티오닐 클로라이드 (307 μL, 4.24 mmol)를 DCM (30 mL) 중 중간체 I53 (840 mg, 3.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시켜 중간체 I55 (900 mg, 정량적)를 수득하였다. 생성물을 어떠한 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 I56

2-[(3S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세틸 클로라이드

중간체 I55의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I54로부터 중간체 I56 (856 mg, 정량적)을 합성하였다.

중간체 I57

2-[(3R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드

암모니아 (H₂O 중 28%, 30 mL, 444 mmol)를 THF (30 mL) 중 중간체 I55 (900 mg, 3.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0:0으로부터 90:10:1까지의 DCM / MeOH / 수성 NH₃)로 정제하여 중간체 I57 (588 mg, 63%, 90%의 순도)을 백색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I58

2-[(3S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드

중간체 I57의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I56으로부터 중간체 I58을 합성하였다. 중간체 I58 (741 mg, 85%, 91%의 순도)을 백색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I49

2-[(3R)-1-[3-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-3-일]아세트아미드

밀봉 튜브를 중간체 I57 (541 mg, 2.11 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.64 g, 2.53 mmol), 아세트산 칼륨 염 (0.41 g, 4.22 mmol) 및 1,4-디옥산 (14 mL)으로 충전시키고, 질소로 10분 동안 퍼지하였다. XPhos (301 mg, 0.63 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (193 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^®로 여과시켰다. EtOAc 및 염수를 여과액에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 100:0:0으로부터 90:10:1까지의 DCM / MeOH / 수성 NH₃)로 정제하여 중간체 I49 (587 mg, 67%, 84%의 순도)를 회색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I50

2-[(3S)-1-[3-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-3-일]아세트아미드

중간체 I49의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I58로부터 중간체 I50을 합성하였다. 중간체 I50 (935 mg, 77%, 83%의 순도)을 회색 고형물로서 수득하였다.

화합물 42 및 43의 합성

화합물 42

2-[(3R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드

밀봉 튜브를 2-브로모-7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 [2035420-09-6] (200 mg, 0.479 mmol), 중간체 I49 (278 mg, 0.67 mmol, 84%의 순도), 제삼인산칼륨 (305 mg, 1.44 mmol), 1,4-디옥산 (6 mL) 및 H₂O (2 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1′-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (31.2 mg, 47.9 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^®로 여과시켰다. EtOAc 및 염수를 여과액에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0:0으로부터 96:4:0.4까지의 DCM / MeOH / 수성 NH₃)로 정제하였다. 잔사를 MeOH와 함께 공동 증발시키고, MeOH로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 화합물 42 (115 mg, 43%)를 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 43

2-[(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드

화합물 43을 화합물 42의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 2-브로모-7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 [2035420-09-6] 및 중간체 I50으로부터 합성하였다. 화합물 43 (161 mg, 60%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 44 및 화합물 45

중간체 I59 및 I60 의 합성:

중간체 I61 및 I62

(*R)-메틸 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트

(*S)-메틸 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브를 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 [60811-18-9] (4.0 mL, 32.8 mmol), 제삼인산칼륨 (15.3 g, 72.3 mmol), 메틸 3-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트 [1111943-58-8] (3.45 g, 24.1 mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (638 mg, 2.20 mmol) 및 1,4 디옥산 (163 mL)으로 충전시키고, 질소 (3회)로 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (247 mg, 1.10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 120 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (헵탄), 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 거울상 이성질체들 (3.81 g)을 키랄 SFC (고정상: 휄크(Whelk) O1 (S,S) 5μm 250*21.1mm, 이동상: 90% CO₂, 10% MeOH)를 통하여 분리하여 I61 (1.7 g, 26%)을 무색 오일로서, 그리고 I62 (1.67 g, 26%)를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I63

(3*R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산

밀봉 튜브에서 수산화리튬 일수화물 (344 mg, 8.19 mmol)을 THF (13 mL) 및 H₂O (6.5 mL) 중 중간체 I61 (445 mg, 1.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사 (465 mg)를 Et₂O에 녹이고, 감압 하에 증발시켜 중간체 I63 (415 mg, 98%)을 수득하였다.

중간체 I64

(3*S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산

중간체 I63의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I62로부터 중간체 I64를 합성하였다. 중간체 I64 (395 mg, 99%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I65

(3*R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르보닐 클로라이드

티오닐 클로라이드 (145 μL, 2.00 mmol)를 DCM (14 mL) 중 중간체 I63 (395 mg, 1.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시켜 중간체 I65 (423 mg, 정량적)를 수득하였다. 생성물을 어떠한 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 I66

(3*S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르보닐 클로라이드

중간체 I65의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I64로부터 중간체 I66을 합성하였다. 중간체 I66 (401 mg, 정량적)을 어떠한 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 I67

(3*R)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

암모니아 (H₂O 중 28%, 14 mL, 207 mmol)를 THF (14 mL) 중 중간체 I65 (423 mg, 1.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0:0으로부터 90:10:1까지의 DCM / MeOH / 수성 NH₃)로 정제하여 중간체 I67 (286 mg, 73%)을 누르스름한 고형물로서 제공하였다.

중간체 I68

(3*S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

중간체 I67의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I66으로부터 중간체 I68을 합성하였다. 중간체 I68 (259 mg, 69%)을 누르스름한 고형물로서 제공하였다.

중간체 I59

(3*R)-1-[3-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

밀봉 튜브를 중간체 I67 (286 mg, 1.11 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (567 mg, 2.23 mmol), 아세트산 칼륨 염 (219 mg, 2.23 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (102 mg, 0.11 mmol) 및 XPhos (159 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스^®, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 100:0으로부터 95:5까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 I59 (393 mg, 73%, 72%의 순도)를 누르스름한 오일로서 수득하였으며, 이것은 정치시에 결정화되었다.

중간체 I60

(3*S)-1-[3-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

중간체 I59의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I68로부터 중간체 I60을 합성하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 95:5까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 I60 (449 mg, 89%, 70%의 순도)를 누르스름한 오일로서 수득하였으며, 이것은 정치시에 결정화되었다.

화합물 44 및 45의 합성

화합물 44

(3*R)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

밀봉 튜브를 2-브로모-7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 [2035420-09-6] (248 mg, 0.59 mmol), 중간체 I59 (345 mg, 0.71 mmol, 72%의 순도), 제삼인산칼륨 (431 mg, 2.03 mmol), 1,4-디옥산 (11 mL) 및 H₂O (4 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1′-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (42.7 mg, 65.4 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지^® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 이동상 구배: 70:30으로부터 50:50까지의 헵탄 / (9:1의 EtOAc/MeOH))로 정제하였다. 잔사를 펜탄으로 미분화하고, 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 30시간 동안 건조시켜 화합물 44 (193 mg, 58%)를 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 45

(3*S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

화합물 45를 화합물 44의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 2-브로모-7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 [2035420-09-6] 및 중간체 I60으로부터 합성하였다. 화합물 45 (275 mg, 71%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 46

중간체 I69 의 합성

중간체 I70

(3S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (3.34 g, 79.6 mmol)을 THF (100 mL) 및 H₂O (50 mL) 중 메틸 (3S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 [2035422-44-5] (4.10 g, 15.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 I70 (3.8 g, 98%)을 주황색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I71

(3S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르보닐 클로라이드

티오닐 클로라이드 (77.4 μL, 1.0.7 mmol)를 DCM (8 mL) 중 중간체 I70 (200 mg, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 감압 하에 증발시켜 중간체 I71 (215 mg, 정량적)을 수득하였다.

중간체 I72

(3S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

암모니아 (H₂O 중 28%, 120 mL, 1.77 mol)를 THF (120 mL) 중 중간체 I71 (3.23 g, 12.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 I72 (2.38 g, 80%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I69

(3S)-1-[3-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-3-카르복스아미드

밀봉 튜브를 1,4-디옥산 (115 mL) 중 중간체 I72 (3.22 g, 13.3 mmol), 비스(피나콜라토)-디브로론 (6.75 g, 26.6 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.61 g, 26.6 mmol)으로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (1.22 g, 1.33 mmol) 및 XPhos (1.90 g, 3.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^®로 여과시켰다. EtOAc, 염수 및 H₂O를 여과액에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 I69 (5.24 g, 78%, 66%의 순도)를 무색 오일로서 제공하였다.

화합물 46 의 합성

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

밀봉 튜브를 2-브로모-7-시클로프로필-5-[(4*R)-4-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘 [2035420-09-6] (200 mg, 0.48 mmol), 중간체 I69 (291 mg, 0.58 mmol, 66%의 순도), 인산칼륨 (0.31 g, 1.44 mmol), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 H₂O (1.5 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1′-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (23.4 mg, 35.9 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^®로 여과시켰다. EtOAc 및 염수를 여과액에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 잔사를 MeOH와 함께 공동 증발시키고, MeOH에서 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, MeOH로 헹구고, 고진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 화합물 46 (210 mg, 80%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 47

중간체 I73 의 합성

중간체 I74

N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]아세트아미드

아세틸 클로라이드 (0.27 mmol, 20.0 mL)를 0℃에서 DCM (200 mL) 중 2-(4-플루오로-페닐)에틸아민 [1583-88-6] (34.6 g, 249 mmol) 및 Et₃N (52.0 mL, 373 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시켰다. 상기 혼합물을 10% NaHCO₃ 수용액, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 중간체 I74 (48.2 g, 정량적)를 수득하였다.

중간체 I75

7-플루오로-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린

옥살릴 클로라이드 (DCM 중 2.0 M, 67.5 mL, 135 mmol) 및 니트(neat) 옥살릴 클로라이드 (11.5 mL, 136 mmol)를 10℃에서 DCM (2.7 L) 중 중간체 I74 (48.2 g, 266 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, -10℃까지 냉각시켰다. 염화철 (III) [7705-08-0] (52.0 g, 0.32 mol)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 3 N HCl 수성 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사 (59.2 g)를 MeOH (2.4 L)에 용해시키고, 황산 (2.26 mol, 120 mL)을 0℃에서 조심스럽게 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 3 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 3 N HCl 수성 용액 (1회)으로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 암모니아 (H₂O 중 28%)로 염기성화하고, DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 중간체 I75 (34.3 g, 63%, 80%의 순도)를 수득하였다.

중간체 I76 및 I77

(1*R)-7-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드

(1*S)-7-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드

반응을 84 mmol의 I75의 2개의 배치에서 수행하였다.

EtOH (500 mL) 중 중간체 I75 (17.2 g, 84.0 mmol, 80%의 순도)의 용액에 Pd/C (10 중량%, 1.80 g, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 분위기 (1 바) 하에 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 2개의 배치를 합하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^®로 여과시키고, HCl (CPME 중 3.0 M, 67.2 mL, 0.20 mol)을 여과액에 첨가하였다 (0℃에서). 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et₂O에서 미분화하고, 고형물을 여과 제거하여 거울상 이성질체들의 혼합물 (33 g)을 백색 고형물로서 제공하였다. 거울상 이성질체들을 키랄 SFC (고정상: 키랄팩 AD-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 78% CO₂, 22% i-PrOH (1.0% i-PrNH₂))를 통하여 분리하여 I76 (11.5 g) 및 I77 (15.5 g)을 제공하였다. 중간체 I76을 HCl (CPME 중 3.0 M, 25 mL) 및 EtOH (10 mL)에 녹였다. 생성된 현탁물을 5분 동안 교반시키고, Et₂O를 첨가하였다 (200 mL). 고형물을 여과 제거하고, 건조시켜 중간체 I76 (10.5 g, 31%)을 제공하였다. 중간체 I77을 DCM 및 1 M NaOH 수용액에 녹였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (1회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사 (11.1 g)를 EtOH (100 mL)에 용해시키고, HCl (CPME 중 3.0 M, 25 mL)을 첨가하였다 (0℃에서). 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 고형물을 Et₂O로 미분화하고, 여과 제거하고, 건조시켜 중간체 I77 (11.6 g, 34%)을 제공하였다.

중간체 I73

(1*R)-2-{2-브로모-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐}-7-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

DMF (54 mL) 중 포타슘 2-브로모-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트 [2035418-56-3], 중간체 I76 (2.46 g, 12.3 mmol) 및 DIPEA (4.90 mL, 28.4 mmol)의 혼합물에 HATU (5.34 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO₃ 수용액, 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (4회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 220 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 순수 중간체 I73의 제1 분획 (1.20 g, 30%)을 수득하는 한편, 불순물을 함유하는 제2 분획을 다시 분취용 LC (불규칙 SiOH, 40 μm 120 g, 이동상: 100% DCM)로 정제하였다. 중간체 I73의 제2 크롭(crop) (1.3 g, 32%)을 단리하였다. 중간체 I73 (2.50 g, 62%)을 백색 폼으로서 수득하였다.

화합물 47의 합성

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1*R)-7-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

밀봉 튜브를 (1*R)-2-{2-브로모-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐}-7-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 I73 (200 mg, 0.47 mmol), 중간체 I69 (283 mg, 0.56 mmol), 제삼인산칼륨 (297 mg, 1.40 mmol), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 H₂O (1.5 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1′-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (22.8 mg, 34.9 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^®로 여과시켰다. EtOAc 및 염수를 여과액에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 순수 분획을 합하는 한편, 불순물을 함유하는 분획을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 두 번째로 정제하였다. 잔사를 MeOH와 함께 공동 증발시키고, MeOH에서 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, MeOH로 헹구고, 고진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 화합물 47 (185 mg, 71%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 48

중간체 I78 의 합성

중간체 I81

N-[2-(3-플루오로페닐)에틸]아세트아미드

아세틸 클로라이드 (16.0 mL, 225 mmol)를 0℃에서 DCM (500 mL) 중 3-플루오로펜에틸아민 [404-70-6] (25.0 g, 180 mmol) 및 Et₃N (38.5 mL, 270 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 NaHCO₃ 수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 중간체 I81 (35.3 g, 정량적)을 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 I82

6-플루오로-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린

온도 조절기 및 기계적 교반기가 갖추어진 5 L 재킷 반응기에서, 옥살릴 클로라이드 (DCM 중 2.0 M, 108 mL, 216 mmol)를 10℃에서 DCM (1.7 L) 중 중간체 I81 (35.3 g, 180 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, -10℃까지 냉각시켰다. 염화철 [7705-08-0] (35.0 g, 216 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 3 N HCl 수성 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 온도 조절기 및 기계적 교반기가 갖추어진 5 L 재킷 반응기에서 잔사 (43.6 g)를 MeOH (1.6 L)에 용해시켰다. 황산 (1.54 mol, 82.0 mL)을 0℃에서 조심스럽게 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 3 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 3 N HCl 수성 용액 (2회)으로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 암모니아 (H₂O 중 28%)로 염기성화하고, DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 중간체 I82 (28.9 g, 90%의 순도)를 수득하였다.

중간체 I83 및 I84

(1*R)-6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (I83) 및 (1*S)-6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (I84)

EtOH (400 mL) 및 Pd/C (10%, 3.39 g, 3.19 mmol)를 파르(Parr) 플라스크 내에 충전시켰다. EtOH (500 mL) 중 중간체 I82 (28.9 g, 159 mmol, 90%의 순도)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 H₂로 1 바에서 가압하고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통하여 여과시키고, MeOH로 헹구었다. 여과액을 0℃에서 HCl (CPME 중 3.0 M, 63.8 mL, 191 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et₂O에서 미분화하고, 고형물을 여과 제거하였다. 고형물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 330 g 그레이스^®, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 98:2:0.2로부터 96:4:0.4까지의 DCM / MeOH / 수성 NH₃)로 정제하여 거울상 이성질체들의 혼합물 (20.3 g)을 수득하였다. 거울상 이성질체들을 키랄 SFC (고정상: 키랄팩 AD-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 80% CO₂, 20% i-PrOH (0.3% i-PrNH₂))를 통하여 분리하여 I83 (9.73 g) 및 I84 (9.68 g)를 제공하였다. 거울상 이성질체들을 개별적으로 처리하였다. 중간체 I83 및 I84를 EtOAc에 용해시키고, NaHCO₃ 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 중간체 I83 (8.74 g, 32%) 및 I84 (8.34 g, 30%)를 무색 오일로서 제공하였다.

중간체 I78

(1*R)-2-{2-브로모-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐}-6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

HATU (6.91 g, 18.2 mmol)를 DMF (50 mL) 중 포타슘 2-브로모-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트 [2035418-56-3] (3.23 g, 10.1 mmol), 중간체 I83 (2.00 g, 12.1 mmol) 및 DIPEA (4.35 mL, 25.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO₃ 수용액, 염수, H₂O 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수와 물 (9:1)의 용액 (3회)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, EtOAc로 헹구고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I78 (4.5 g, 정량적)을 백색 검으로서 제공하였다.

중간체 I79 의 합성

메틸 2-[(3S)-1-[3-플루오로-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘-3-일]아세테이트

밀봉 튜브를 중간체 I52 (1.40 g, 5.15 mmol), 비스(피나콜라토)-디보론 (1.57 g, 6.18 mmol), 아세트산 칼륨 염 (1.01 g, 10.3 mmol) 및 1,4-디옥산 (35 mL)으로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. XPhos (737 mg, 1.55 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (472 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 및 그 후 110℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드로 여과시켰다. EtOAc 및 염수를 여과액에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 95:5로부터 80:20까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I79 (1.1 g, 59%)를 회색 고형물로서 제공하였다.

화합물 48 의 합성

중간체 I80

메틸 2-[(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1*R)-6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아세테이트

밀봉 튜브를 중간체 I78 (253 mg, 0.59 mmol), 중간체 I79 (300 mg, 0.83 mmol), 제삼인산칼륨 (376 mg, 1.77 mmol), 1,4-디옥산 (7　mL) 및 H₂O (2.5 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)-페로센] 팔라듐 디클로라이드 (38.4 mg, 59.0 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^®로 여과시켰다. EtOAc 및 염수를 여과액에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I80 (271 mg, 75%, 95%의 순도)을 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 48

(3aS,6aR)-6-(4-{7-시클로프로필-5-[(1*R)-6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-헥사히드로-2H-푸로[2,3-b]피롤-2-온

중간체 I80 (271 mg, 0.44 mmol, 95%의 순도)을 THF (5 mL)에 용해시키고, H₂O (2.5 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (92.2 mg, 2.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 염수, 10% KHSO₄ 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 25 g 인터킴^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10:0.25로부터 60:40:1까지의 헵탄 / EtOAc / AcOH)로 정제하였다. 잔사를 MeOH와 함께 공동 증발시키고, MeOH에서 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, MeOH로 헹구고, 고진공 하에 50℃에서 2일 동안 건조시켜 백색 고형물 (250 mg)을 수득하였다. 배치를 두 샘플 A 및 B로 나누고, 이들을 독립적으로 분취용 LC (고정상: 불규칙 SiOH 40 g, 이동상: 98% DCM, 2% MeOH)로 정제하였다. 화합물 48을 고진공 하에 건조시켜 황색 고형물 (50 mg, 20%)을 제공하였다.

일반 스킴

화합물 49

중간체 I85 의 합성

중간체 I86

메틸 (3S)-1-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트

NMP (65 mL) 중 2,6-디플루오로피리딘 [1513-65-1] (1.00 g, 8.69 mmol), (S)-3-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (1.58 g, 9.56 mmol) 및 탄산칼륨 (3.60 g, 26.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (5회)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 120 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I86 (1.6 g, 82%)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I87

메틸 (3S)-1-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트

MeCN (36 mL) 중 중간체 I86 (1.60 g, 7.14 mmol) 및 NBS [128-08-5] (1.65 g, 9.28 mmol)를 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I87 (1.58 g, 61%, 84%의 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I88

(3S)-1-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (41.9 mg, 1.00 mmol)을 THF (2.9 mL) 및 H₂O (0.9 mL) 중 중간체 I87 (120 mg, 0.33 mmol, 84%의 순도)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 60:39:1로부터 20:80:2까지의 헵탄 / EtOAc / AcOH)로 정제하여 중간체 I88 (96 mg, 정량적)을 수득하였다.

중간체 I85

(3S)-1-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복스아미드

DCM (1.9 mL) 중 중간체 I88 (96.3 mg, 0.33 mmol), HATU (165 mg, 0.43 mmol) 및 DIPEA (172 μL, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모니아 (H₂O 중 28%, 0.11 mL, 1.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 99:1:0.1로부터 90:10:1까지의 DCM / MeOH / 수성 NH₃)로 정제하였다. 잔사를 DCM에 현탁시키고, 여과 제거하여 중간체 I85 (62 mg, 65%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 49 의 합성

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복스아미드

밀봉 튜브를 중간체 I85 (62.0 mg, 0.22 mmol), (1R)-2-[7-시클로프로필-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-36-2] (190 mg, 0.22 mmol, 52%의 순도), 제삼인산칼륨 (137 mg, 0.65 mmol), 1,4-디옥산 (2.2 mL) 및 H₂O (0.5 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드 (14.0 mg, 21.5 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지^® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 24 g 인터킴^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 DCM / i-PrOH)로 정제하였다. 두 번째 정제를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 24 g 인터킴^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 DCM / i-PrOH)에 의해 수행하였다. 상기 혼합물 (79 mg)을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 65:35로부터 25:75까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)에 의해 실시하였다. 잔사를 MeCN 및 DIPE에 녹이고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 49 (70　mg, 60%)를 백색 고형물로서 제공하였다.

화합물 50

중간체 I89 의 합성

(3S)-1-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

DMF (21 mL) 중 중간체 I88 (220 mg, 761 μmol), HATU (434 mg, 1.14 mmol) 및 DIPEA (393 μL, 2.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 메틸아민 (THF 중 2.0 M, 1.9 mL, 3.81 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 1% NaHCO₃ 수용액 (2회)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 DCM / i-PrOH)로 정제하여 중간체 I89 (220 mg, 96%)를 황색 오일로서 수득하였다.

화합물 50의 합성

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

밀봉 튜브를 중간체 I89 (220 mg, 0.73 mmol), (1R)-2-[7-시클로프로필-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-36-2] (538 mg, 0.73 mmol, 62%의 순도), 제삼인산칼륨 (0.46 g, 2.18 mmol), 1,4-디옥산 (5.0 mL) 및 H₂O (1.3 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드 (47.5 mg, 72.8 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지^® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 30 μm, 24 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 99:1로부터 80:20까지의 DCM / i-PrOH)로 정제하였다. 두 번째 정제를 역상 (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 액체 주입 (MeCN / H₂O), 이동상 구배: 65:35으로부터 25:75까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)에 의해 실시하였다. 잔사를 MeCN에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 50 (190 mg, 47%)을 제공하였다.

화합물 51

중간체 I90

메틸 (3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브를 중간체 I87 (180 mg, 0.50 mmol, 84%의 순도), (1R)-2-[7-시클로프로필-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-36-2] (289 mg, 0.50 mmol, 69%의 순도), 제삼인산칼륨 (323 mg, 1.52 mmol), 1,4-디옥산 (5.5 mL) 및 H₂O (1.4 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드 (33.2 mg, 50.9 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지^® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I90 (200 mg, 72%)을 황색 폼으로서 수득하였다.

중간체 I91

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (45.4 mg, 1.08 mmol)을 THF (3.1 mL) 및 H₂O (980 μL) 중 중간체 I90 (200 mg, 361 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 30:46.5:1.5로부터 0:97.5:2.5까지의 헵탄 / EtOAc / AcOH)로 정제하여 중간체 I91 (160 mg, 82%)을 수득하였다.

화합물 51

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로피리딘-2-일)-N-메탄술포닐피롤리딘-3-카르복스아미드

MeCN (3 mL) 중 중간체 I91 (160 mg, 260 μmol) 및 CDI (57.2 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. DBU (65.8 μL, 0.44 mmol) 및 메탄술폰아미드 [3144-09-0] (41.9 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 염수, 1 N HCl 수성 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수 (1:1)의 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 92:8까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 화합물 51 (60 mg, 33%)을 황색 폼으로서 제공하였다.

화합물 86

중간체 I176 의 합성

중간체 I179

메틸 (3S)-1-(6-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트

MeCN (6.9 mL) 중 2,6-디플루오로-4-메톡시피리딘 [1184172-35-7] (100 mg, 689 μmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (114 mg, 689 μmol) 및 탄산칼륨 (286 mg, 2.07 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드로 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I179 (68 mg, 38%)를 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 I176

메틸 (3S)-1-(5-브로모-6-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트

MeCN (8.4 mL) 중 중간체 I179 (425 mg, 1.67 mmol) 및 NBS (298 mg, 1.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 99:1로부터 40:60까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I176 (556 mg, 87%)을 제공하였다.

화합물 86의 합성

중간체 I177

메틸 (3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브를 중간체 I176 (120 mg, 0.36 mmol), (1R)-2-[7-시클로프로필-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-36-2] (236 mg, 0.36 mmol, 70%의 순도), 제삼인산칼륨 (229 mg, 1.08 mmol), 1,4-디옥산 (3.1 mL) 및 H₂O (0.8 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드 (23.5 mg, 36.0 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지^® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~20 μm, 24 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20으로부터 40:80까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I177 (195 mg, 93%)을 수득하였다.

중간체 I178

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (41.9 mg, 1.00 mmol)을 THF (2.9 mL) 및 H₂O (0.9 mL) 중 중간체 I177 (195 mg, 334 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 중간체 I178 (185 mg, 97%)을 수득하였다.

화합물 86

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복스아미드

1,4-디옥산 (2.5 mL) 중 중간체 I178 (185 mg, 324 μmol), 염화암모늄 (69.4 mg, 1.30 mmol) 및 DIPEA (467 μL, 2.71 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. PPACA (EtOAc 중 50 중량%, 463 μL, 778 μmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% KHSO₄ 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 75:25으로부터 35:65까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)로 정제하였다. 잔사를 Et₂O에 용해시키고, 진공에서 증발시켰다. 생성물을 진공 하에 50℃에서 72시간 및 65℃에서 8시간 동안 건조시켜 화합물 86 (100 mg, 54%)을 제공하였다.

화합물 87

중간체 I180 의 합성

중간체 I183

2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘

MeCN (9.4 mL) 중 2,4,6-트리플루오로피리딘 [3512-17-2] (300 mg, 2.25 mmol) 및 2-메톡시-에탄올 [109-86-4] (179 μL, 2.25 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (광유 중 60%, 90.2 mg, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 40:60까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I183 (230 mg, 54%)을 수득하였다.

중간체 I184

메틸 (3S)-1-[6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실레이트

MeCN (12 mL) 중 중간체 I183 (230 mg, 1.22 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (201 mg, 1.22 mmol) 및 탄산칼륨 (504 mg, 3.65 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드로 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I184 (150 mg, 41%)를 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 I180

메틸 (3S)-1-[5-브로모-6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]피롤리딘-3-카르복실레이트

MeCN (2.5 mL) 중 중간체 I184 (150 mg, 503 μmol) 및 NBS (89.5 mg, 503 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 40:60까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I180 (218 mg, 93%)을 황색 오일로서 수득하였다.

화합물 87의 합성

중간체 I181

메틸 (3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브를 중간체 I180 (124 mg, 329 μmol), (1R)-2-[7-시클로프로필-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-36-2] (215 mg, 329 μmol, 70%의 순도), 제삼인산칼륨 (209 mg, 986 μmol), 1,4-디옥산 (2.8 mL) 및 H₂O (0.7 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드 (21.4 mg, 32.9 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지^® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~20 μm, 24 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20으로부터 40:80까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I181 (185 mg, 90%)을 수득하였다.

중간체 I182

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (37.0 mg, 883 μmol)을 THF (2.6 mL) 및 H₂O (0.8 mL) 중 중간체 I181 (185 mg, 294 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 I182 (170 mg, 94%)를 수득하였다.

화합물 87

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복스아미드

DMF (14 mL) 중 중간체 I182 (170 mg, 277 μmol), 염화암모늄 (17.8 mg, 332 μmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (51.5 mg, 332 μmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (63.5 mg, 415 μmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. DIPEA (238 μL, 1.38 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 염수 및 EtOAc에 용해시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 역상 (고정상: YMC-악투스(actus) 트리아트(Triart) C18 10 μm 30*150 mm, 이동상 구배: 70:30으로부터 30:70까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)으로 정제하였다. 잔사를 MeCN (대략 2 mL)에 현탁시키고, 완전한 용해화까지 환류 하에 교반시켰다. 가열원을 멈추고, 플라스크를 결정화가 일어나는 동안 온화하게 교반하면서 오일조에 두었다 (4 시간). 고형물을 여과 제거하고, MeCN으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 87 (115 mg, 68%)을 백색 고형물로서 제공하였다.

화합물 52

중간체 I92 의 합성

중간체 I95

메틸 (3S)-1-(4-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브를 2-브로모-4-플루오로피리딘 [357927-50-5] (200 mg, 1.14 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [216311-60-3] (188 mg, 1.14 mmol) 및 탄산세슘 (1.11 g, 3.41 mmol)으로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (9.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (25.5 mg, 0.11 mmol) 및 잔트포스 (65.8 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 셀라이트^®로 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 40:60까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I95 (32 mg, 13%)를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I92

메틸 (3S)-1-(5-브로모-4-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트

MeCN (2.7 mL) 중 중간체 I95 (60.0 mg, 268 μmol) 및 NBS (47.6 mg, 268 μmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I92 (68 mg, 84%)를 무색 오일로서 수득하였다.

화합물 52의 합성

중간체 I93

메틸 (3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-4-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브를 중간체 I92 (234 mg, 0.77 mmol), (1R)-2-[7-시클로프로필-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-36-2] (472 mg, 0.77 mmol, 75%의 순도), 제삼인산칼륨 (492 mg, 2.32 mmol), 1,4-디옥산 (7.8 mL) 및 H₂O (2.0 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 아세트산팔라듐 (50.3 mg, 77.2 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지^® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 80 g 인터킴^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 40:60으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I93 (400 mg, 93%)을 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 I94

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-4-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (90.8 mg, 2.16 mmol)을 THF (6.3 mL) 및 H₂O (2.0 mL) 중 중간체 I93 (400 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:19.5:0.5로부터 0:97.5:2.5까지의 헵탄 / EtOAc / AcOH)로 정제하여 중간체 I94 (380 mg, 97%)를 수득하였다.

화합물 52

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-4-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복스아미드

DMF (9 mL) 중 중간체 I94 (180 mg, 333 μmol), HATU (190 mg, 499 μmol) 및 DIPEA (172 μL, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모니아 (H₂O 중 28%, 113 μL, 1.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 24 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 DCM / i-PrOH)로 정제하였다. 잔사 (120 mg)를 DCM에 용해시키고, 1% NaHCO₃ 수용액 (3회), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 화합물 52 (90 mg, 50%)를 제공하였다.

화합물 53

중간체 I96 의 합성

중간체 I97

(3S)-1-(5-브로모-4-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (66.4 mg, 1.58 mmol)을 THF (12 mL) 및 H₂O (3.0 mL) 중 중간체 I92 (160 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 I97 (150 mg, 98%)을 황색 폼으로서 수득하였다.

중간체 I96

(3S)-1-(5-브로모-4-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

DMF (8 mL) 중 중간체 I97 (150 mg, 519 μmol), HATU (296 mg, 0.78 mmol) 및 DIPEA (268 μL, 1.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 메틸아민 (THF 중 2.0 M, 1.30 mL, 2.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 유기 상을 1% NaHCO₃ 수용액 (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 DCM / i-PrOH)로 정제하여 중간체 I96 (140 mg, 89%)을 황색 오일로서 수득하였다.

화합물 53의 합성

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-4-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복스아미드

밀봉 튜브를 중간체 I96 (140 mg, 0.46 mmol), (1R)-2-[7-시클로프로필-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-36-2](212 mg, 0.46 mmol, 63%의 순도), 제삼인산칼륨 (0.29 g, 1.39 mmol), 1,4-디옥산 (3.2 mL) 및 H₂O (0.8 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드 (30.2 mg, 46.3 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지^® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 99:1로부터 80:20까지의 DCM / i-PrOH)로 정제하였다. 두 번째 정제를 역상 (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 액체 주입 (MeCN, H₂O), 이동상 구배: 65:35로부터 25:75까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)에 의해 실시하였다. 잔사를 EtOH로부터 결정화하고, 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 53 (90 mg, 35%)을 제공하였다.

화합물 54

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-4-플루오로피리딘-2-일)-N-메탄술포닐피롤리딘-3-카르복스아미드

MeCN (3.5 mL) 중 중간체 I94 (185 mg, 342 μmol) 및 CDI (83.2 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. DBU (102 μL, 0.68 mmol) 및 메탄술폰아미드 [3144-09-0] (65.1 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 1 N HCl 수성 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수 (1:1)의 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 92:8까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 두 번째 정제를 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 85:15로부터 45:55까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)로 실시하였다. 생성물을 동결 건조시켜 화합물 54 (140 mg, 66%)를 백색 고형물로서 제공하였다.

화합물 88

중간체 I185 의 합성

중간체 I188

메틸 (3S)-1-(6-플루오로피라진-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트

MeCN (48 mL) 중 2,6-디플루오로피라진 [33873-09-5] (726 mg, 6.26 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (1.14 g, 6.88 mmol) 및 탄산칼륨 (2.59 g, 18.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 중간체 I188 (1.1 g, 77%)을 수득하였다.

중간체 I185

메틸 (3S)-1-(5-브로모-6-플루오로피라진-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트

MeCN (51 mL) 중 중간체 I188 (1.00 g, 4.59 mmol) 및 NBS (817 mg, 4.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO₃ 수용액 (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 중간체 I185 (1.42 g)를 수득하였다.

화합물 88의 합성

중간체 I186

메틸 (3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로피라진-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브를 중간체 I185 (207 mg, 682 μmol), (1R)-2-[7-시클로프로필-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-36-2] (527 mg, 1.02 mmol, 89%의 순도), 제삼인산칼륨 (434 mg, 2.05 mmol), 1,4-디옥산 (13 mL) 및 H₂O (2 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드 (44.4 mg, 68.2 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지^® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 DCM / EtOAc)로 정제하였다. 두 번째 정제를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / (EtOAc/MeOH (9:1)))로 정제하여 중간체 I186 (100 mg, 26%)을 담황색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I187

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로피라진-2-일)피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (41.6 mg, 0.99 mmol)을 THF (5.2 mL) 및 H₂O (1.3 mL) 중 중간체 I186 (100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 중간체 I187 (90 mg, 81%, 88%의 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.

화합물 88

(3S)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로피라진-2-일)피롤리딘-3-카르복스아미드

DMF (6.4 mL) 중 중간체 I187 (80.0 mg, 0.13 mmol, 88%의 순도), 염화암모늄 (8.34 mg, 156 μmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (27.6 μL, 156 μmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (29.9 mg, 195 μmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. DIPEA (112 μL, 0.65 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 염수 및 EtOAc에 용해시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 MeCN으로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 건조시켰다. 잔사 (45 mg)를 역상 (고정상: YMC-악투스 트리아트(Triart) C18 10 μm 30*150 mm, 이동상 구배: 65:35로부터 25:75까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)으로 정제하였다. 잔사 (24 mg)를 MeCN (2 mL)에 용해시키고, 물 (10 mL)로 증량시키고, 동결 건조시켜 화합물 88 (19 mg, 27%)를 황색 거품형 고형물로서 제공하였다.

화합물 89

중간체 I189 의 합성

중간체 I193

메틸 (3S)-1-(5-플루오로-3-메틸-2-니트로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

MeCN (7.2 mL) 중 1,5-디플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠 [1616526-80-7] (125 mg, 722 μmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (132 mg, 795 μmol) 및 탄산칼륨 (299 mg, 2.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드로 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 99:1로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I193 (118 mg, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 I194

메틸 (3S)-1-(4-브로모-5-플루오로-3-메틸-2-니트로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

MeCN (12.8 mL) 중 중간체 I193 (725 mg, 2.57 mmol) 및 NBS (457 mg, 2.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 I194 (1.10 g, 95%, 80%의 순도)를 수득하였다.

중간체 I189

메틸 (3S)-1-(2-아미노-4-브로모-5-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브에서 THF (7.7 mL), MeOH (7.7 mL) 및 H₂O (3.9 mL) 중 중간체 I194 (1.10 g, 2.44 mmol, 80%의 순도), 철 (680 mg, 12.2 mmol) 및 염화암모늄 (1.31 g, 24.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 99:1로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I189 (666 mg, 83%)를 무색 오일로서 수득하였다.

화합물 89의 합성

중간체 I190

메틸 (3S)-1-(2-아미노-4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-5-플루오로-3-메틸페닐)-피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브를 중간체 I189 (615 mg, 1.86 mmol), (1R)-2-[7-시클로프로필-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-36-2] (1.22 g, 1.86 mmol, 70%의 순도), 제삼인산칼륨 (1.18 g, 5.57 mmol), 1,4-디옥산 (15.8 mL) 및 H₂O (4.0 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드 (121 mg, 186 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지^® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 다른 샘플들 (105 mg, 317 μmol 및 50 mg, 151 μmol)과 합하고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20으로부터 20:80까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I190 (1.4 g, 78%, 75%의 순도)을 수득하였다.

중간체 I191

메틸 (3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로-5-메틸페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브에서 THF (14.7 mL) 중 중간체 I190 (700 mg, 901 μmol, 75%의 순도) 및 tert-부틸 니트라이트 (118 μL, 991 μmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 80:20으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I191 (186 mg, 36%)을 수득하였다.

중간체 I192

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로-5-메틸페닐)피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (62.1 mg, 1.48 mmol)을 THF (4.3 mL) 및 H₂O (1.3 mL) 중 중간체 I191 (280 mg, 493 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 중간체 I192 (250 mg, 92%)를 황색 폼으로서 수득하였다.

화합물 89

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로-5-메틸페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

DCM (2.2 mL) 중 중간체 I192 (220 mg, 397 μmol), 염화암모늄 (85.0 mg, 1.59 mmol) 및 DIPEA (572 μL, 3.32 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. PPACA (EtOAc 중 50 중량%, 572 μL, 0.96 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 염화암모늄 (85.0 mg, 1.59 mmol), DIPEA (572 μL, 3.32 mmol) 및 PPACA (EtOAc 중 50 중량%, 572 μL, 0.96 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% KHSO₄ 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 99:1로부터 85:15까지의 DCM / i-PrOH)로 정제하였다. 두 번째 정제를 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 65:35로부터 25:75까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)에 의해 실시하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 건조상태까지 농축시키고, 진공 하에 50℃에서 72시간 동안 및 65°C에서 8시간 동안 건조시켜 화합물 89 (100 mg, 46%)를 제공하였다.

화합물 55

중간체 I98 의 합성

중간체 I101

메틸 (3S)-1-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

1,4-디옥산 (50 mL) 중 (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (1.00 g, 6.04 mmol), 1-브로모-2,5-디플루오로벤젠 [399-94-0] (1.02 mL, 9.06 mmol) 및 탄산세슘 (5.90 g, 18.1 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼지하였다. 잔트포스 (349 mg, 0.60 mmol) 및 아세트산팔라듐 (136 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통하여 여과시켰다. EtOAc 및 염수를 여과액에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 80 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I101 (780 mg, 54%)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I98

메틸 (3S)-1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

MeCN (28 mL) 중 중간체 I101 (780 mg, 3.23 mmol)의 용액에 NBS (633 mg, 3.56 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 80 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 90:10까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I98 (817 mg, 79%)을 백색 분말로서 수득하였다.

화합물 55 의 합성

중간체 I99

메틸 (3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브를 중간체 I98 (200 mg, 625 μmol), (1R)-2-[7-시클로프로필-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-36-2] (551 mg, 625 μmol, 52%의 순도), 제삼인산칼륨 (451 mg, 2.12 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H₂O (3 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1’-비스-(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드 (44.8 mg 68.8 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지^® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g 그레이스^®, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 100:0으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 잔사 (397 mg)를 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (C18), 이동상 구배: 60:40으로부터 0:100까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)로 정제하여 중간체 I99 (320 mg, 88%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I100

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (117 mg, 2.80 mmol)을 THF (9 mL) 및 H₂O (1.8 mL) 중 중간체 I99 (320 mg, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (C18), 이동상 구배: 75:25로부터 35:65까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)로 정제하여 중간체 I100 (280 mg, 90%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 55

(3S)-1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

DMF (7 mL) 중 중간체 I100 (142 mg, 255 μmol), HATU (145 mg, 382 μmol) 및 DIPEA (132 μL, 0.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 암모니아 (H₂O 중 28%, 86.1 μL, 1.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (C18), 이동상 구배: 60:40으로부터 0:100까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)로 정제하였다. 두 번째 정제를 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (C18), 이동상 구배: 60:40으로부터 0:100까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)으로 정제하였다. 잔사 (80 mg)를 역상 (고정상: YMC-악투스 트리아트 C18 10 μm 30*150 mm, 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeCN)으로 정제하여 화합물 55 (60 mg, 47%)를 백색 고형물로서 제공하였다.

화합물 85

중간체 I173 의 합성

중간체 I174

(3R)-피롤리딘-3-일 카르바메이트 히드로클로라이드

MeOH (90 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-(카르바모일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 [109384-14-7] (4.28 g, 18.6 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (9.5 mL, 74.8 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시켜 중간체 I174 (3.02 g, 98%)를 수득하였다.

중간체 I175

(3R)-1-(6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일 카르바메이트

MeCN (42 mL) 중 2,6-디플루오로피리딘 [1513-65-1] (628 mg, 5.46 mmol), 중간체 I174 (1.00 g, 6.00 mmol) 및 탄산칼륨 (2.26 g, 16.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 90:10으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I175 (187.9 mg, 15%)를 백색 고형물로서 제공하였다.

중간체 I173

(3R)-1-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일 카르바메이트

MeCN (9.2 mL) 중 중간체 I175 (188 mg, 834 μmol) 및 NBS (149 mg, 834 μmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO₃ (2회)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브^™, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 80:20으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I173 (180 mg, 71%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

화합물 85의 합성

(3R)-1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일 카르바메이트

밀봉 튜브를 중간체 I173 (120 mg, 395 μmol), (1R)-2-[7-시클로프로필-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-36-2] (305 mg, 592 μmol, 89%의 순도), 제삼인산칼륨 (251 mg, 1.18 mmol), 1,4-디옥산 (7.3 mL) 및 H₂O (1.1 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐 디클로라이드 (25.7 mg, 39.5 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지^® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 80:20까지의 DCM / EtOAc)로 정제하였다. 잔사 (100 mg)를 MeCN으로 미분화하였다. 고형물을 여과 제거하고, 고진공 하에 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 화합물 85 (28 mg, 13%)를 담황색 고형물로서 제공하였다.

일반 스킴

중간체 I102 및 I103 의 합성:

중간체 I102

에틸 2-(4-브로모-플루오로페닐)-7-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

아세트산 (110 mL) 중 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민 (15.0 g, 58.6 mmol) 및 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트 (9.40 mL, 58.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 헵탄 (30:60) (150 mL)으로 희석시키고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 I102 (18.6 g, 84%)를 수득하였다.

중간체 I103

에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

옥시염화인 (V) (147 mL) 중 중간체 I102 (15.0 g, 39.5 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 건조상태까지 증발시켰다. H₂O를 서서히 상기 잔사에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 I103 (15.3 g, 97%)을 수득하였다.

화합물 56 내지 64 및 90의 합성

화합물 56

중간체 I104

에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

THF (30 mL) 중 중간체 I103 (1.50 g, 3.76 mmol) 및 2-페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란 [24388-23-6] (691 mg, 3.39 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 디클로로메탄과의 착체인 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (308 mg, 376 μmol) 및 탄산칼륨 (H₂O 중 2.0 M, 5.64 mL, 11.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 따라 부었다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (15~40 μm, 카트리지 80 g, 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I104 (1.15 g, 69%)를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 I105

리티오 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

THF (13 mL) 및 H₂O (3 mL) 중 중간체 I104 (1.15 g, 2.61 mmol) 및 수산화리튬 (125 mg, 5.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 몇 드롭의 H₂O를 잔사에 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 I105 (1.2 g)를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 I106

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

DIPEA (1.38 mL, 7.89 mmol) 및 HATU (1.30 g, 3.42 mmol)를 DMF (30 mL) 중 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 [84010-67-3] (0.58 g, 3.16 mmol) 및 중간체 I105 (1.10 g, 2.63 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (15~40 μm, 80 g 그레이스리졸브^™, 이동상 구배: 100:0으로부터 75:25까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I106 (1.3 g, 66%, 72%의 순도)을 수득하였다.

중간체 I107

메틸 (3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

중간체 I106 (1.3 g, 1.73 mmol, 72%의 순도), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3] (419 mg, 2.08 mmol), 탄산세슘 (1.69 g, 5.19 mmol) 및 잔트포스 (100 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (38.8 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I107 (550 mg, 54%)을 수득하였다.

중간체 I108

(3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (195 mg, 4.66 mmol)을 THF (7.6 mL) 및 H₂O (2.5 mL) 중 중간체 I107 (550 mg, 0.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 몇 드롭의 H₂O, 이어서 3 N HCl 수성 용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 중간체 I108 (470 mg, 88%)을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

화합물 56

(3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

DMF (5 mL) 중 중간체 I108 (230 mg, 0.40 mmol), HMDS (102 μL, 0.48 mmol), HATU (228 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA (138 μL, 0.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (15~40 μm, 12 g 그레이스^®, 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔사 (155 mg)를 Et₂O에 녹이고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 화합물 56 (101 mg, 44%)을 제공하였다.

화합물 57

중간체 I109

에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I109 (880 mg, 54%, 87%의 순도)를 중간체 I104의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I103 및 4-메톡시페닐보론산 [5720-07-0]으로부터 합성하였다.

중간체 I110

리티오 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I110 (150 mg, 90%)을 중간체 I105의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I109 및 수산화리튬 일수화물로부터 합성하였다.

중간체 I111

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

중간체 I111 (740 mg, 48%)은 48시간의 반응 시간을 이용하여, 중간체 I106의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I110 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀론 히드로클로라이드 [84010-67-3]로부터 합성하였다.

중간체 I112

메틸 (3S)-1-{3-플루오로-4-[7-(4-메톡시페닐)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]페닐}피롤리딘-3-카르복실레이트

중간체 I112 (290 mg, 67%)는 더 짧은 5시간의 반응 시간을 이용하여, 중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I111 및 (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3]로부터 합성하였다.

중간체 I113

(3S)-1-{3-플루오로-4-[7-(4-메톡시페닐)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]페닐}피롤리딘-3-카르복실산

중간체 I108의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I112로부터 중간체 I113을 합성하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (15~40 μm, 카트리지 24 g, 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 I113 (245 mg, 93%)을 수득하였다.

화합물 57

(3S)-1-{3-플루오로-4-[7-(4-메톡시페닐)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]페닐}피롤리딘-3-카르복스아미드

화합물 56의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I113으로부터 화합물 57 (117 mg, 56%)을 합성하였다.

화합물 58

중간체 I114

에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I114 (1.35 g, 70%, 88%의 순도)를 중간체 I104의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I103 및 4-톨릴보론산 [5720-05-8]으로부터 합성하였다.

중간체 I115

리티오 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I115 (1.5 g)를 중간체 I105의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I114 및 수산화리튬 일수화물로부터 합성하였다.

중간체 I116

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

중간체 I116 (1.25 g, 65%)을 중간체 I106의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I115 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 [84010-67-3]로부터 합성하였다.

중간체 I117

메틸 (3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

중간체 I117 (300 mg, 61%)을 중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I116 및 (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3]로부터 합성하였다.

중간체 I118

(3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실산

중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I117로부터 중간체 I118을 합성하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (15~40 μm, 카트리지 12 g, 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I118 (255 mg, 87%)을 수득하였다.

화합물 58

(3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-(4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

화합물 56의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I118으로부터 화합물 58 (102 mg, 51%)을 합성하였다.

화합물 59

중간체 I119

에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

THF (40 mL) 중 중간체 I103 (2.00 g, 5.02 mmol) 및 4-클로로페닐보론산 [1679-18-1] (706 mg, 4.52 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 디클로로메탄과의 착체인 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (410 mg, 0.50 mmol) 및 탄산칼륨 (H₂O 중 2.0 M, 7.53 mL, 15.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 침전물을 여과 제거하였다. 고형물을 진공 하에 60℃에서 건조시켜 중간체 I119 (2.2 g, 92%)를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 I120

리티오 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I120 (2.0 g, 95%)를 중간체 I105의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I119 및 수산화리튬으로부터 합성하였다.

중간체 I121

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

중간체 I121 (1.4 g, 55%)를 중간체 I106의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I120 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 [84010-67-3]로부터 합성하였다.

중간체 I122

메틸 (3S)-1-{4-[7-(4-클로로페닐)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]-3-플루오로페닐}피롤리딘-3-카르복실레이트

중간체 I122 (290 mg, 48%)를 중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I121 및 (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3]로부터 합성하였다.

중간체 I123

(3S)-1-{4-[7-(4-클로로페닐)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]-3-플루오로페닐}피롤리딘-3-카르복실산

중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I122로부터 중간체 I123 (245 mg, 86%)을 합성하였다.

화합물 59

(3S)-1-{4-[7-(4-클로로페닐)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]-3-플루오로페닐}피롤리딘-3-카르복스아미드

화합물 56의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I123으로부터 화합물 59를 합성하였다. 잔사 (125 mg)를 DIPE에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 59 (85 mg, 45%)를 제공하였다.

화합물 60

중간체 I124

에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I124 (940 mg, 48%)는 더 짧은 4시간의 반응 시간을 이용하여, 중간체 I119의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I103 및 4-플루오로벤젠보론산 [1765-93-1]으로부터 합성하였다.

중간체 I125

리티오 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I125 (940 mg)를 중간체 I105의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I124 및 수산화리튬으로부터 합성하였다.

중간체 I126

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

중간체 I126 (970 mg, 79%)을 중간체 I106의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I125 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 [84010-67-3]로부터 합성하였다.

중간체 I127

메틸 (3S)-1-{3-플루오로-4-[7-(4-플루오로페닐)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]페닐}피롤리딘-3-카르복실레이트

중간체 I127 (340 mg, 65%)을 중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I126 및 (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3]로부터 합성하였다.

중간체 I128

(3S)-1-{3-플루오로-4-[7-(4-플루오로페닐)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]페닐}피롤리딘-3-카르복실산

중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I127로부터 중간체 I128 (300 mg, 90%)을 합성하였다.

화합물 60

(3S)-1-{3-플루오로-4-[7-(4-플루오로페닐)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]페닐}피롤리딘-3-카르복스아미드

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화합물 56의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I128로부터 화합물 60를 합성하였다. 잔사 (190 mg)를 DIPE에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 60 (125 mg, 42%)을 제공하였다.

화합물 61

중간체 I129

에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]-피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I129 (1.1 g, 51%)를 중간체 I104의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I103 및 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 [128796-39-4]으로부터 합성하였다.

중간체 I130

리티오 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I130 (1.1 g)은 48시간의 반응 시간을 이용하여, 중간체 I105의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I129 및 수산화리튬 일수화물로부터 합성하였다.

중간체 I131

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

중간체 I131 (1.17 g, 74%, 87%의 순도)을 중간체 I106의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I130 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 [84010-67-3]로부터 합성하였다

중간체 I132

메틸 (3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

중간체 I132 (240 mg, 57%)를 중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I131 및 (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3]로부터 합성하였다.

중간체 I133

(3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실산

중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I132로부터 중간체 I133 (210 mg, 66%)을 합성하였다.

화합물 61

(3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

화합물 56의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I133으로부터 화합물 61 (82 mg, 44%)을 합성하였다.

화합물 62

중간체 I134

에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I134 (730 mg, 42%)를 중간체 I104의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I103 및 4-시아노페닐보론산 [126747-14-6]으로부터 합성하였다.

중간체 I135

리티오 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I135 (0.8 g)를 중간체 I105의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I134 및 수산화리튬 일수화물로부터 합성하였다.

중간체 I136

4-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]벤조니트릴

중간체 I136 (620 mg, 61%)을 중간체 I106의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I135 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 [84010-67-3]로부터 합성하였다.

중간체 I137

메틸 (3S)-1-{4-[7-(4-시아노페닐)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]-3-플루오로페닐}피롤리딘-3-카르복실레이트

중간체 I137 (380 mg, 56%)을 중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I136 및 (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3]로부터 합성하였다.

중간체 I138

(3S)-1-{4-[7-(4-시아노페닐)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]-3-플루오로페닐}피롤리딘-3-카르복실산

중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I137로부터 중간체 I138을 합성하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (15~40 μm, 그레이스^® 12 g, 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I138 (265 mg, 71%)을 수득하였다.

화합물 62

(3S)-1-{4-[7-(4-시아노페닐)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]-3-플루오로페닐}피롤리딘-3-카르복스아미드

화합물 56의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I133으로부터 화합물 62를 합성하였다. 잔사 (125 mg)를 DIPE 및 DCM (3 드롭)에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 62 (45 mg, 20%)를 제공하였다.

화합물 63

중간체 I139

에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I139를 중간체 I104의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I103 및 4-피리딘보론산 피나콜 에스테르 [181219-01-2]로부터 합성하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브^™, 이동상 구배: 90:10으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I139 (350 mg, 21%)를 수득하였다.

중간체 I140

리티오 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I140 (410 mg)을 중간체 I105의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I139 및 수산화리튬 일수화물로부터 합성하였다.

중간체 I141

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

중간체 I141 (345 mg, 67%)은 48시간의 반응 시간을 이용하여, 중간체 I106의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I140 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 [84010-67-3]로부터 합성하였다.

중간체 I142

메틸 (3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

중간체 I142는 5시간의 반응 시간을 이용하여, 중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I141 및 (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3]로부터 합성하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0로부터 95:5까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 I142 (220 mg, 59%)를 수득하였다.

중간체 I143

(3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실산

중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I142로부터 중간체 I143을 합성하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (15~40 μm, 12 g 그레이스^®, 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사 (125 mg)를 DIPE에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 I143 (39 mg, 18%)을 수득하였다.

화합물 63

(3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

화합물 56의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I143로부터 화합물 63를 합성하였다. 잔사 (53 mg)를 DIPE에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 63 (23 mg, 27%)을 제공하였다.

화합물 64

중간체 I144

에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I144 (3.4g)는 더 짧은 3시간의 반응 시간을 이용하여, 중간체 I119의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I103 및 5-피리미딘보론산 피나콜 에스테르 [321724-19-0]로부터 합성하였다.

중간체 I145

리티오 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I145 (3.0 g, 99%)를 중간체 I105의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I144 및 수산화리튬으로부터 합성하였다.

중간체 I146

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

중간체 I146 (1.32 g, 34%)을 중간체 I106의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I145 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 [84010-67-3]로부터 합성하였다.

중간체 I147

메틸 (3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-(피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

중간체 I147를 중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I146 및 (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3]로부터 합성하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 중간체 I147 (180 mg, 25%)을 수득하였다.

중간체 I148

(3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-(피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복실산

중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I147로부터 중간체 I148을 합성하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (15~40 μm, 24 g 그레이스^®, 이동상 구배: 100:0으로부터 96:4까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I148 (130 mg, 74%)을 수득하였다.

화합물 64

(3S)-1-(3-플루오로-4-{5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-7-(피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

화합물 56의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I148로부터 화합물 64를 합성하였다. 잔사 (75 mg)를 DIPE에 녹였다. 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 64 (40 mg, 42%)를 제공하였다.

화합물 90

중간체 I195

에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(5-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

중간체 I195는 16시간의 반응 시간을 이용하여, 중간체 I104의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I103 및 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 [719268-92-5]으로부터 합성하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드로 여과시키고, H₂O 및 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 경사시키고, 유기 층을 H₂O (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 25 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I195 (246 mg, 43%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I196

2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(5-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (86.5 mg, 2.06 mmol)을 THF (10 mL) 및 H₂O (4 mL) 중 중간체 I195 (246 mg, 412 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 3이 될 때까지 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 상기 현탁물을 여과 제거하여 중간체 I196 (122 mg, 60%, 87%의 순도)을 수득하였다.

중간체 I197

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-(5-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

중간체 I197 (100 mg, 72%)은 16시간의 반응 시간을 이용하여, 중간체 I106의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I196 및 (1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [84010-66-2]으로부터 합성하였다.

중간체 I198

메틸 (3S)-1-{3-플루오로-4-[7-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]페닐}피롤리딘-3-카르복실레이트

중간체 I198을 중간체 I107의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I197 및 (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [1099646-61-3]로부터 합성하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드로 여과시키고, EtOAc 및 H₂O로 세척하였다. 여과액을 경사시키고, 유기 상을 H₂O (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I198 (81 mg, 75%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I199

(3S)-1-{3-플루오로-4-[7-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]페닐}피롤리딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (17.2 mg, 0.41 mmol)을 THF (1.2 mL) 및 H₂O (0.4 mL) 중 중간체 I198 (81.0 mg, 133 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 3이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 농축시켜 중간체 I199 (68 mg, 86%)를 주황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 90

(3S)-1-{3-플루오로-4-[7-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일]페닐}피롤리딘-3-카르복스아미드

스크류 캡 바이알에서 DMF (1.1 mL) 중 중간체 I199 (68.0 mg, 114 μmol), HATU (65.0 mg, 171 μmol) 및 DIPEA (59 μL, 343 μmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H₂O 중 30%, 216 μL, 3.43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 추가의 양의 HATU (21 mg, 55 μmol), DIPEA (20 μL, 114 μmol) 및 암모니아 (30% in H₂O, 100 μL, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H₂O 및 염수 (3회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 잔사 (25 mg)를 고진공 하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 90 (18 mg, 27%)을 주황색 고형물로서 제공하였다.

일반 스킴

화합물 65

중간체 I149

메틸 2-[1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)아제티딘-3-일]아세테이트

1,4-디옥산 (5.9 mL) 중 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (250 mg, 495 μmol), 메틸-3-아제티딘아세테이트 트리플루오로아세테이트 염 [1313738-62-3] (144 mg, 594 μmol) 및 탄산세슘 (645 mg, 1.98 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐 (11.1 mg, 49.5 μmol) 및 잔트포스 (28.6 mg, 49.5 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 또 다른 분획 (50 mg, 98.9 μmol)과 합하고, EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트^® 패드로 여과시키고, 여과액을 경사시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 20:80까지 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I149 (178 mg, 54%)를 황색 폼으로서 수득하였다.

중간체 I150

2-[1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)아제티딘-3-일]아세트산

수산화리튬 (23.1 mg, 965 μmol)을 THF (3.6 mL) 및 H₂O (1.5 mL) 중 중간체 I149 (178 mg, 322 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 3이 될 때까지 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수 및 H₂O (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 농축시켜 중간체 I150 (183 mg, 95%, 90%의 순도)을 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 65

2-[1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)아제티딘-3-일]아세트아미드

HATU (174 mg, 458 μmol)를 DMF (3 mL) 중 중간체 I150 (183 mg, 305 μmol, 90%의 순도) 및 DIPEA (158 μL, 916 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 암모니아 (H₂O 중 30%, 578 μL, 9.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO₃ 수용액, 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 70:30으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. EtOAc을 첨가하였으며, 침전물이 형성되었다. 상기 현탁물을 감압 하에 건조상태까지 농축시키고, 생성물을 고진공 하에 건조시켜 화합물 65 (104 mg, 63%)를 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 66

2-[1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)아제티딘-3-일]-N-메틸아세트아미드

HATU (154 mg, 406 μmol)를 DMF (2.6 mL) 중 중간체 I150 (146 mg, 271 μmol) 및 DIPEA (140 μL, 812 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 메틸아민 (THF 중 2.0 M, 162 μL, 324 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 메틸아민 (THF 중 2.0 M, 298 μL, 595 μmol)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. H₂O, 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 70:30으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성물을 고진공 하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 66 (72 mg, 48%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 67

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)아제티딘-3-올

스크류 캡 바이알 내에 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (250 mg, 495 μmol) 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 [18621-18-6] (65.0 mg, 594 μmol), 탄산세슘 (644 mg, 1.98 mmol) 및 1,4-디옥산 (5.9 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 잔트포스 (28.6 mg, 49.5 μmol) 및 아세트산팔라듐 (11.1 mg, 49.5 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 질소로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드로 여과시키고, EtOAc 및 H₂O로 세척하였다. 여과액을 경사시키고, 유기 상을 H₂O (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 플래시 크로마토그래피에 의한 두 번째 정제를 수행하였다 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc). 고형물 (103 mg)을 역상 (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (셀라이트^®), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 (0.2% 수성 NH₄HCO₃) / MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 농축시키고, MeOH (2회)와 함께 공동 증발시켰다. 생성물을 고진공 하에 60℃에서 20시간 동안 건조시켜 화합물 67 (80 mg, 33%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 91

중간체 I200

메틸 1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)아제티딘-3-카르복실레이트

1,4-디옥산 (9 mL) 중 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (250 mg, 495 μmol), 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [100202-39-9] (112 mg, 742 μmol) 및 탄산세슘 (645 mg, 1.98 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (18.1 mg, 19.8 μmol) 및 XPhos (21.2 mg, 44.5 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드로 여과시키고, H₂O 및 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 경사시키고, 유기 상을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 80:20으로부터 20:80까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I200 (249 mg, 93%)을 황색 폼으로서 수득하였다.

중간체 I201

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)아제티딘-3-카르복실산

수산화리튬 일수화물 (38.7 mg, 923 μmol)을 THF (3.5 mL) 및 H₂O (1.5 mL) 중 중간체 I200 (249 mg, 461 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 3이 될 때까지 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수 및 물 (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 농축시켜 중간체 I201 (245 mg, 89%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 91

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)아제티딘-3-카르복스아미드

0℃에서 PPACA (EtOAc 중 50 중량%, 617 μL, 1.04 mmol)를 DMF (4 mL) 중 중간체 I201 (218 mg, 415 μmol), DIPEA (357 μL, 2.07 mmol) 및 암모니아 (H₂O 중 28%, 841 μL, 12.4 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 1 M NaOH 수용액 및 염수 (3회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 잔사 (63 mg)를 고진공 하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 91 (58 mg, 27%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

일반 스킴

화합물 92

중간체 I202 의 합성

중간체 I203

메틸 2-[1-(6-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일]아세테이트

메틸 3-아제티딘 아세테이트 트리플루오로아세테이트 염 [1313738-62-3] (275 mg, 1.13 mmol) 및 탄산칼륨 (426 mg, 3.08 mmol)을 MeCN (7 mL) 중 2,6-디플루오로피리딘 [1513-65-1] (93.2 μL, 1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^® 패드로 여과시키고, 여과액을 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I203 (195 mg, 85%)를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I204

메틸 2-[1-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일]아세테이트

MeCN (9 mL) 중 중간체 I203 (195 mg, 0.87 mmol) 및 NBS (186 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I204 (147 mg, 56%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I205

2-[1-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일]아세트산

수산화리튬 일수화물 (61 mg, 1.45 mmol)을 THF (4 mL) 및 H₂O (1.3 mL) 중 중간체 I204 (147 mg, 485 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH 6이 될 때까지 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 중간체 I205 (135 mg, 96%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I202

2-[1-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일]아세트아미드

DMF (2.3 mL) 중 중간체 I205 (135 mg, 467 μmol), HATU (266 mg, 700 μmol) 및 DIPEA (241 μL, 1.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H₂O 중 30%, 884 μL, 14.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수 (3회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I202 (94 mg, 70%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

화합물 92의 합성

2-[1-(5-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-6-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일]아세트아미드

밀봉 튜브를 (1R)-2-[7-시클로프로필-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-36-2] (150 mg, 203 μmol, 62 %의 순도), 중간체 I202 (64 mg, 223 μmol), 제삼인산칼륨 (129 mg, 609 μmol), 1,4-디옥산 (2.5 mL) 및 H₂O (0.6 mL)로 충전시키고, 질소로 퍼지하였다. [1,1’-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (13.2 mg, 20.3 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지^® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 25 g 그레이스리졸브^™, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 잔사를 EtOAc에 녹이고, 초음파 처리하고, 건조상태까지 농축시켰다. 고형물을 고진공 하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 92 (47 mg, 43%)를 황색 고형물로서 제공하였다.

일반 스킴

화합물 68

중간체 I151

에틸 1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]-피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (200 mg, 0.40 mmol), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 [1126-09-6] (87.1 mg, 0.55 mmol), 탄산세슘 (516 mg, 1.58 mmol) 및 잔트포스 (27.5 mg, 47.5 μmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (10.6 mg, 47.5 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 100℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (인터킴^® 40 g, 30 μM, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90:10으로부터 60:40까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하여 중간체 I151 (180 mg, 78%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I152

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실산

THF (5 mL) 및 H₂O (1.5 mL) 중 중간체 I151 (171mg, 0.29 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (86.4 mg, 2.06 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 시트르산의 수성 용액 (10 ml 중 7 당량)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켜 중간체 I152 (160 mg, 98%)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.

화합물 68

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복스아미드

DMF (4 mL) 중 중간체 I152 (0.16 g, 0.29 mmol)의 용액에 DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol) 및 HATU (0.17 g, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 암모니아 (H₂O 중 30%, 33 μL, 1.73 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H₂O (3회) 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (인터킴^® 12 g, 30 μM, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 97:3까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 화합물 68 (75 mg, 47%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 69

중간체 I153

메틸 1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-3-카르복실레이트

중간체 I153을 중간체 I151의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 [2035421-61-3] 및 메틸 피페리딘-3-카르복실레이트 [50585-89-2]로부터 합성하였다. 중간체 I153 (0.18 g, 65%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I154

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-3-카르복실산

중간체 I152의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I153으로부터 중간체 I154를 합성하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반시켰다. 중간체 I154 (0.17 g, 98%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 69

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-3-카르복스아미드

화합물 68의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I154로부터 화합물 69를 합성하였다. 화합물 69 (80 mg, 49%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 70

중간체 I155

메틸 2-[1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일]아세테이트

중간체 I155를 중간체 I151의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 [2035421-61-3] 및 메틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트 히드로클로라이드 [81270-37-3]로부터 합성하였다. 중간체 I155 (023 g, 65%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I156

2-[1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일]아세트산

중간체 I152의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I155으로부터 중간체 I156를 합성하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반시켰다. 중간체 I156 (0.21 g, 정량적)을 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 70

2-[1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일]아세트아미드

화합물 68의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I156으로부터 화합물 70을 합성하였다. 화합물 70 (85 mg, 40%)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.

화합물 71

중간체 I157

메틸 2-[1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-3-일]아세테이트

중간체 I157을 중간체 I151의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] 및 메틸 3-피페리디닐 아세테이트 [85375-73-1]로부터 합성하였다. 중간체 I157 (0.23 g, 67%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

중간체 I158

2-[1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-3-일]아세트산

중간체 I152의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I157으로부터 중간체 I158를 합성하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반시켰다. 중간체 I158 (214 mg, 정량적)을 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 71

2-[1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-3-일]아세트아미드

화합물 68의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I158로부터 화합물 71을 합성하였다. 화합물 71 (90 mg, 42%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 72

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드

DMF (2.5 mL) 중 중간체 I152 (207 mg, 0.37 mmol)의 용액에 DIPEA (0.19 mL, 1.12 mmol) 및 HATU (0.21 g, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 메틸아민 (THF 중 2.0 M, 0.11 mL, 2.22 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H₂O (3회), 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켜 화합물 72 (110 mg, 52%)를 베이지색 고형물로서 제공하였다.

화합물 73

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드

화합물 72의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 중간체 I154로부터 화합물 73을 합성하였다. 생성물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (30 μm, 12 g 인터킴^®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 98:2까지의 DCM / MeOH)로 정제하여 화합물 73 (160 mg, 64%)을 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 74

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-4-올

스크류 캡 바이알 내에 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (200 mg, 396 μmol), 4-히드록시피페리딘 [5382-16-1] (40.0 mg, 396 μmol), 소듐 tert-부톡시드 (76.1 mg, 0.79 mmol) 및 톨루엔 (3.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 아세트산팔라듐 (4.44 mg, 19.8 μmol) 및 (±)-BINAP (12.3 mg, 19.8 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시키고, 셀라이트^® 패드로 여과시켰다. 여과액을 경사시키고, 유기 상을 H₂O (2회)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브^™, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 고형물을 고진공 하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 74 (99 mg, 46%)를 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 75

1-(4-{7-시클로프로필-5-[(1R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일}-3-플루오로페닐)피페리딘-3-올

화합물 75를 화합물 74의 합성에 대하여 보고된 절차에 따라 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] 및 3-히드록시피페리딘[6859-99-0]으로부터 합성하였다. 화합물 75 (140 mg, 54%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 93의 합성:

중간체 J1:

tert-부틸 ((S)-1-(4-(7-시클로프로필-5-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트

슈렝크 튜브에서, 톨루엔 (12 mL) 중 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (300 mg; 0.572 mmol), (S)-3-(BOC-아미노)피롤리딘 (214 mg; 1.15 mmol) 및 Cs₂CO₃ ( 657 mg; 2.015 mmol)의 혼합물을 N₂로 탈기시켰다. BINAP (36 mg; 0.058 mmol) 및 Pd₂dba₃ (53 mg; 0.058 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 염수 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 100/0으로부터 70/30까지의 DCM/EtOAc)로 정제하여 중간체 J1을 황색 고형물로서 제공하였다 (0.315 g, 90%).

화합물 93:

(2-(4-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

TFA (1.2 mL; 15 mmol)를 DCM (6.2 mL) 중 중간체 J1 (315 mg; 0.516 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. DCM 및 NaHCO₃ (포화) 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 226 mg의 황색 폼을 제공하고, 이를 MTBE에서 미분화하고, 그 후 프릿에서 여과시키고, 고진공 하에 50℃에서 하룻밤 건조시켜 화합물 93을 황색 고형물로서 제공하였다 (120 mg, 46%).

화합물 94:

(7-시클로프로필-2-(2-플루오로-4-((S)-3-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피롤리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

슈렝크 튜브에서, 디옥산 (5 mL) 중 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (127 mg; 0.243 mmol), (3S)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드 [2107776-76-9] (100 mg; 0.365 mmol)) 및 Cs₂CO₃ (396 mg; 1.22 mmol)의 혼합물을 N₂로 탈기시켰다. Pd(OAc)₂ (5 mg; 24 μmol) 및 잔트포스 (14 mg; 0.024 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 염수 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 90/10으로부터 60/40까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하고, 순수한 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 역상 (고정상: YMC-악투스 트리아트® C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: 구배: 35% 수성 NH₄HCO₃ (0.2%), 65% MeCN으로부터 0% 수성 NH₄HCO₃ (0.2%), 100% MeCN까지)에 의해 정제하여 황색 오일을 제공하고, 이를 MTBE (대략 2 mL)에 녹였다. 고형물이 나타날 때까지 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 그 후 고진공 하에 건조시켜 화합물 94를 황색 고형물로서 제공하였다 (56 mg, 39%).

화합물 95:

(7-시클로프로필-2-(4-((3R,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

밀봉 튜브에서, THF (5.6 mL) 중 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (250 mg, 0.475 mmol), NaO ^t Bu (160 mg, 1.66 mmol) 및 시스-피롤리딘-3,4-디올 히드로클로라이드 [186393-21-5 ] (99 mg, 0.712 mmol)의 혼합물을 N₂로 10분 동안 탈기시켰다. DavePhos (19 mg, 0.048 mmol) 및 Pd₂dba₃ (43 mg, 0.048 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 혼합물을 1분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지 이니시에이터® EXP 60)를 이용하여 100℃에서 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 99/1로부터 88/12까지의 DCM/이소프로판올)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (셀라이트®), 이동상 구배: 65:35로부터 25:75까지의 0.2% 수성 NH₄HCO₃ / MeCN)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 그 후 EtOAc에 녹이고, 다시 3회 증발시켜 90 mg의 고형물을 제공하고, 이를 MTBE로 녹이고, 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 현탁물을 실온까지 냉각시키고, 유리 프릿으로 여과시키고, MTBE (2 x 2 mL)로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 건조시켜 화합물 95를 황색 고형물로서 수득하였다 (60 mg, 24%).

화합물 96:

(7-시클로프로필-2-(2-플루오로-4-((트랜스)-3-히드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (200 mg, 0.38 mmol), 트랜스-4-메톡시-3-피롤리디놀 히드로클로라이드 (70 mg, 0.46 mmol) 및 Cs₂CO₃ (371 mg, 1.14 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에 충전시키고, N₂로 퍼지하였다. 디옥산 (7.9 mL, 93 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 N₂로 탈기시키고, 그 후 Pd(OAc)₂ (8.5 mg, 0.038 mmol) 및 잔트포스 (22 mg, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고 가열하였다 (100℃에서 18시간 동안). 물 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 헵탄 75%, EtOAc 25%로부터 헵탄 0%, EtOAc 100%까지)로 정제하여 250 mg의 백색 검을 제공하였다. 생성물을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 이동상 구배: 60:40으로부터 10:90까지의 0.2% 수성 NH₄HCO₃ / MeCN)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시키고, 잔사를 Et₂O에 녹이고, 진공 하에 증발시키고 (3회), 샘플을 진공 하에 건조시켜 화합물 96을 황색 고형물로서 제공하였다 (110 mg, 53%).

화합물 97의 합성:

4,4- 디플루오로 -3S- 히드록시피롤리딘 히드로클로라이드

4,4-디플루오로-3S-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드를 문헌[J. Org. Chem. 2016, 81, 4359-4363]에 기술된 3R 거울상 이성질체와 동일한 절차로 합성하였다.

화합물 97:

(7-시클로프로필-2-(4-((S)-3,3-디플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (149 mg, 0.295 mmol) 4,4-디플루오로-3S-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드 (47 mg, 0.295 mmol) 및 Cs₂CO₃ (480 mg, 1.47 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에 충전시키고, N₂로 퍼지하였다. 디옥산 (6.0 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 N₂로 탈기시키고, 그 후 Pd(OAc)₂ (6.6 mg, 0.030 mmol) 및 잔트포스 (17 mg, 0.030 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고 가열하였다 (100℃에서 18시간 동안). 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 건조상태가 될 때까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 그레이스리졸브® 24 g, 이동상 구배: 80/20으로부터 0/100까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 Et₂O로 녹이고, 건조상태까지 증발시켜 (3회) 황색 고형물을 제공하고, 이를 Et₂O로 녹이고, 상기 현탁물을 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 97을 황색 고형물로서 제공하였다 (65 mg, 40%).

화합물 98의 합성:

중간체 J2:

(2-(4-((3aR,4R,6aS)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5-일)-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (200 mg, 0.396 mmol), [153172-31-7] (0.171 g, 0.594 mmol) 및 Cs₂CO₃ (387 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에 충전시키고, N₂로 퍼지하였다. 디옥산 (8.2 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 N₂로 탈기시키고, 그 후 Pd(OAc)₂ (8.8 mg, 0.040 mmol) 및 잔트포스 (23 mg, 0.040 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 퍼지하고, 그 후 교반시키고 가열하였다 (100℃에서 18시간 동안). 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과시키고, 건조상태가 될 때까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 그레이스리졸브® 24 g, 이동상 구배: 99/1로부터 30/70까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시켜 중간체 J2 (230 mg, 70%의 순도, 57%)를 제공하였다.

중간체 J3 :

(7-시클로프로필-2-(2-플루오로-4-((3aR,4R,6aS)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

THF 중 1 M TBAF (238 μL, 0.238 mmol)를 실온에서 THF (4.2 mL) 중 중간체 J2 (230 mg, 0.226 mmol, 70%의 순도)의 교반 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 포화 수성 NaCl 및 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취형 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브®, 건식 로딩 (셀라이트®), 이동상 구배: 80/20으로부터 20/80까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 J3을 백색 고형물로서 제공하였다. (135 mg, 정량적).

화합물 98:

(7-시클로프로필-2-(4-((2R,3R,4S)-3,4-디히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

THF (0.8 mL) 및 H₂O (0.8 mL) 중 중간체 J3 (135 mg, 0.226 mmol), AcOH (2.1 mL, 36 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안, 그 후 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, EtOAc와 함께 공동 증발시켰다 (3회). 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 99/1로부터 84/16까지의 DCM/ ⁱ PrOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔사를 MeCN에 녹이고, 진공 하에 증발시켰다 (3회). 그 후 이것을 MeCN에 녹이고, 상기 현탁물을 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 98을 황색 고형물로서 제공하였다 (54 mg, 43%).

화합물 99:

(7-시클로프로필-2-(2-플루오로-4-((트랜스)-3-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (300 mg; 0.594 mmol), 트랜스-4-메틸피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (82 mg; 0.594 mmol) 및 K₂CO₃ (287 mg; 2.08 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에 충전시키고, N₂로 퍼지하였다. THF (4 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 N₂로 탈기시키고, 그 후 DavePhos (23 mg; 59.4 μmol) 및 Pd₂(dba)₃ (54 mg; 59.4 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 퍼지하고, 그 후 교반시키고 가열하였다 (90℃에서 18시간 동안). 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 100:0으로부터 90:10까지의 DCM / MeOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 이동상 구배: 50:50으로부터 0:100까지의 0.2% 수성 NH₄HCO₃ / MeCN)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜 163 mg의 황색 폼을 제공하고, 이를 EtOAc 및 헵탄으로 침전시키고, 여과하고, 건조시켜 화합물 99를 황색 고형물로서 제공하였다 (105 mg, 34%).

화합물 100:

(7-시클로프로필-2-(4-((3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

밀봉 튜브에서, THF (7 mL) 중 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (300 mg; 0.59 mmol), 3R,4R-피롤리딘디올 (85.7 mg; 0.83 mmol) 및 K₂CO₃ (287 mg; 2.08 mmol)의 혼합물을 N₂로 10분 동안 탈기시켰다. DavePhos (23.4 mg; 59.4 μmol) 및 Pd₂(dba)₃ (54.4 mg; 59.4 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 상기 혼합물에 첨가하고, 추출을 수행하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 50 g Merck, 이동상 구배: 100/0으로부터 90/10까지의 DCM/ ⁱ PrOH)로 정제하여 145 mg의 황색 오일을 제공하였다. 이 분획을 MeOH (3회)에 녹이고, 증발시키고, 그 후 잔사를 ⁱ PrOAc (3회)에서 공동 증발시켜 화합물 100을 황색 고형물로서 수득하였다 (135 mg, 43%).

화합물 101:

(S)-1-(4-(7-시클로프로필-5-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르보티오아미드

화합물 36 (118 mg; 0.22 mmol), 로손(Lawesson) 시약 (53 mg; 0.13 mmol) 및 DCM (1 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 직접적으로 플래시 크로마토그래피 (불규칙 SiOH 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브™ 이동상 구배, 90/10으로부터 30/70까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, EtOH와 함께 공동 증발시켰다. 고형물을 진공 하에 건조시켜 화합물 101을 황색 고형물로서 수득하였다 (73 mg, 60%).

화합물 102:

(7-시클로프로필-2-(4-((3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

N₂ 하에, THF (125 mL) 중 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (6.8 g, 13.5 mmol) 3S, 4S-피롤리딘디올 (1.9 g, 18.8 mmol) 및 K₂CO₃ (6.5 g, 47.1 mmol)의 혼합물을 N₂로 10분 동안 탈기시켰다. DavePhos (530 mg, 1.35 mmol) 및 Pd₂dba₃ (1.2 g, 1.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 상기 혼합물을 환류 (80℃)에서 16시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 330 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 100/0으로부터 90/10까지의 DCM/MeOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. THF (100 mL) 중 잔사 및 SiliaMetS® Thiol (1.2 g; 1.61 mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 셀라이트®로 여과시키고, 여과액을 건조상태까지 증발시켜 4.8 g의 황색 폼을 제공하였다. 고형물을 EtOAc (총 약 210 mL)에 현탁시키고, 완전한 용해화까지 환류에서 가열하였다. 그 후 가열원을 42시간 동안 멈추었다 (플라스크를 결정화 동안 온화하게 교반하면서 오일조에서 유지하여 느리게 냉각되게 하였다). 그 후, 상기 현탁물을 실온까지 냉각시키고, 유리 프릿으로 여과시키고, 냉 EtOAc로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 건조시켜 2.75 g의 화합물 102의 제1 배치를 황색 고형물로서 수득하였다. 여과액을 증발시키고, 잔사를 EtOAc (총 약 60 mL)에 현탁시키고, 완전한 용해화까지 환류에서 가열하였다 (오일조 90℃).그 후 가열원을 42시간 동안 멈추었다 (플라스크를 결정화 동안 온화하게 교반하면서 오일조에서 유지하여 느리게 냉각되게 하였다). 그 후, 상기 현탁물을 실온까지 냉각시키고, 유리 프릿으로 여과시키고, 냉각 EtOAc로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 0.944 g의 화합물 102의 제2 배치를 황색 고형물로서 수득하였다. 상기 두 배치 및 22 mL의 EtOAc를 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 현탁물을 유리 프릿으로 여과시키고, 냉 EtOAc로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 건조시켜 화합물 102를 황색 고형물로서 수득하였다 (3.27 g, 46%).

화합물 103 및 104의 합성:

중간체 J4:

(R)-(7-시클로프로필-2-(2-플루오로-4-(3-메틸렌피롤리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

(1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (325 mg; 0.644 mmol), Cs₂CO₃ (1.05 g; 3.22 mmol) 및 3-메틸리덴피롤리딘·TFA (294 mg; 0.644 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에 충전시키고, N₂로 퍼지하였다. 디옥산 (6 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 N₂로 탈기시키고, 그 후 Pd₂dba₃ (29.5 mg; 0.0322 mmol) 및 X-Phos (46 mg; 0.096 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 퍼지하고, 그 후 교반시키고 가열하였다 (90℃에서 18시간 동안). 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 90/10으로부터 60/40까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 J4를 황색 고형물로서 수득하였다 (259 mg, 70%).

중간체 J5:

(7-시클로프로필-2-(2-플루오로-4-(3-히드록시-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

NMO (141 mg; 1.20 mmol) 및 ^t BuOH 중 2.5% OsO4 (0.263 ml; 0.0201 mmol)를 아세톤 (2 ml)과 H₂O (0.2 ml)의 혼합물 중 J4 (234 mg; 0.401 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% Na₂S₂O₃ 수용액으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. DCM을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM/MeOH (90/10) 혼합물 (3회)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 12 g 그레이스리조브®, 이동상 구배: 99/1로부터 95/5까지의 DCM/MeOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 이동상 구배: 65:35로부터 25:75까지의 0.2% 수성 NH₄HCO₃ / MeCN)로 정제하여 128 mg의 황색 고형물을 제공하였다. 이 고형물을 다시 분취용 LC (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 이동상 구배: 65:35로부터 25:75까지의 0.2% 수성 NH₄HCO₃ / MeCN)로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 물로 증량시키고, 동결 건조시켜 황색 고형물을 제공하였다. 상기 고형물 및 SiliaMetS® Thiol (30 mg; 0.0401 mmol) (THF (3 mL) 중)을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 PTFE로 여과시키고, 여과액을 건조상태까지 증발시켜 중간체 J5를 황색 고형물로서 제공하였다 (80 mg, 37%).

화합물 103 및 104:

J5를 키랄 SFC (고정상: 키랄팩 AS-H 5 μm 250*20 mm, 이동상: 75% CO₂, 25% EtOH (0.3% ⁱ PrNH₂))를 통하여 분리하고, 생성물을 함유하는 분획을 건조상태까지 증발시키고, 그 후 MeCN으로 희석시키고, 물로 증량시키고, 동결 건조시켜, (-) 비선광도를 갖는 28 mg의 화합물 103을 황색 고형물로서, 그리고 (+) 비선광도를 갖는 28 mg의 화합물 104를 황색 고형물로서 제공하였다.

화합물 105의 합성:

중간체 J6 : 메틸 2-(알릴옥시)-4-브로모-6-플루오로벤조에이트

DMF (80 mL) 중 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-히드록시벤조에이트 [1193162-18-3] (5 g; 20.1 mmol), 알릴 요오다이드 (5.5 mL; 60.2 mmol) 및 K₂CO₃ (8.76 g; 63.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과시키고, 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 220 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 100/0으로부터 85/15까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 J6을 백색 고형물로서 제공하였다 (5.55 g, 96%).

중간체 J7 :3-(2-(알릴옥시)-4-브로모-6-플루오로페닐)-3-옥소프로판니트릴

N₂ 하에, 헥산 중 1.6 M ⁿ BuLi (57 mL; 91.9 mmol)를 -78℃에서 THF (100 mL)에 첨가하고, 그 후 MeCN의 용액 (4.78 mL; 91.6 mmol)을 적가하였다. 생성된 슬러리를 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 THF (150 mL) 중 중간체 J6 (13.4 g; 46.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 -45℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 그 후 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 중간체 J7을 주황색 오일로서 제공하였다 (14.4 g, 정량적).

중간체 J8 :3-(2-(알릴옥시)-4-브로모-6-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민

EtOH (192 mL) 중 중간체 J7 (14.4 g; 48.3 mmol) 및 히드라진 수화물 (80%의 순도) (2.95 mL; 48.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 증발시켜 중간체 J8을 황색 고형물로서 제공하였다 (14.4 g, 96%).

중간체 J9: 메틸 2-(2-(알릴옥시)-4-브로모-6-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트

EtOH (200 mL) 중 J8 (14.4 g; 46.1 mmol) 및 메틸 4-시클로프로필-2,4-디옥소부타노에이트 [167408-67-5] (8.26 g; 46.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰으며, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 프릿에서 건조시켜 중간체 J9를 황색 고형물로서 제공하였다 (7.96 g, 38%).

중간체 J10:

(R)-(2-(2-(알릴옥시)-4-브로모-6-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

J9 (7.96 g; 17.8 mmol), LiOH·H₂O (4.12 g; 98.1 mmol), THF (80 mL) 및 H₂O (23 mL)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. EtOAc 및 10% 수성 KHSO₄를 상기 혼합물에 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜 6.57 g의 산 중간체를 황색 고형물로서 제공하였다. DCM (77 mL) 중 상기 산 (6.57 g; 15.2 mmol), 1R-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (2.59 g; 17.6 mmol) 및 DiPEA (13 mL; 76 mmol)를 0℃에서 교반시켰다. T3P (22.6 mL; 37.9 mmol)를 0℃에서 서서히 (5분) 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 그 후 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 추출을 수행하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 중간체 J10을 갈색 폼으로서 제공하였다 (9.0 g, 정량적).

중간체 J11:

(R)-(2-(4-브로모-2-플루오로-6-히드록시페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

J10 (5 g; 8.91 mmol), 윌킨슨(Wilkinson) 촉매 (824 mg; 0.89 mmol), DBU (1.33 mL; 8.91 mmol) 및 EtOH (60 mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 그레이스리졸브® 220 g, 건식 로딩 (셀라이트®), 이동상: 100:0으로부터 70:30까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 2 g의 중간체 J11 (갈색 고형물로서), 및 2개의 불순한 분획 (3 g 및 2.4 g)을 제공하였다. 첫 번째의 불순한 분획 (3 g)을 역상 LC (고정상: 구형 C18 25 μm, 300 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (C18), 이동상: 구배: 0.2% 수성 NH₄HCO₃ / MeCN, 50:50으로부터 0:100까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, MeCN을 진공에서 증발시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 700 mg의 중간체 J11을 갈색 오일로서 제공하였다. 두 번째의 불순한 분획 (2.4 g)을 역상 LC (고정상: 구형 C18 25 μm, 300 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (C18), 이동상: 구배: 0.2% 수성 NH₄HCO₃ / MeCN, 50:50으로부터 0:100까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, MeCN을 진공에서 증발시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 1 g의 중간체 J11을 갈색 폼으로서 제공하였다 (전체 수율: 80%, 3.7 g).

중간체 J12:

(R)-(2-(4-브로모-2-플루오로-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

DMF (20 mL) 중 J11 (2,7 g; 5.18 mmol) 및 광유 중 60% NaH (311 mg; 7.77 mmol)의 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. SEMCl (1.83 mL; 10.4 mmol)을 N₂ 하에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 추출을 EtOAc 및 물로 수행하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 120 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 100/0으로부터 70/30까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 J12를 무색 오일로서 제공하였다 (2.3 g, 68%).

중간체 J13:

메틸 (S)-1-(4-(7-시클로프로필-5-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-플루오로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메톡시)페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브를 J12 (800 mg; 1.23 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (238 mg; 1.44 mmol), Cs₂CO₃ (1.17 g; 3.59 mmol) 및 디옥산 (13 mL)으로 충전시키고, N₂로 퍼지하였다. 잔트포스 (69 mg; 0.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N₂로 다시 퍼지하고, 그 후 Pd(OAc)₂ (27 mg; 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 퍼지하고, 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트® 패드를 통하여 여과시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 추출을 수행하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 100/0으로부터 50/50까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 J13을 황색 폼으로서 제공하였다 (578 mg, 67%).

중간체 J14:

메틸 (S)-1-(4-(7-시클로프로필-5-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-플루오로-5-히드록시페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

J13 (2.5 g; 3.57 mmol), AcOH (30 mL), THF (10 mL) 및 H₂O (10 mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 수성 NaHCO₃ 및 EtOAc를 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과시키고, 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 220 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 100/0으로부터 50/50까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 J14를 황색 고형물로서 제공하였다 (1.56 g, 77%).

중간체 J15

(S)-1-(4-(7-시클로프로필-5-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-플루오로-5-히드록시페닐)피롤리딘-3-카르복실산

J14 (600 mg; 1.05 mmol), LiOH·H₂O (243 mg; 5.80 mmol), THF (5 mL) 및 H₂O (1 mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 10% 수성 KHSO₄를 상기 혼합물에 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 중간체 J15를 황색 고형물로서 제공하였다 (550 mg, 94%).

화합물 105:

(S)-1-(4-(7-시클로프로필-5-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-플루오로-5-히드록시페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

DMF (8 mL) 중 J15 (250 mg; 0.45 mmol), 염화암모늄 (48 mg; 0.90 mmol), EDCI (140 mg; 0.90 mmol) 및 HOBt·H₂O (138 mg; 0.90 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. DiPEA (0.39 mL; 2.25 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 염수를 상기 혼합물에 첨가하고, 추출을 수행하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 역상 LC (고정상: 구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (C18), 이동상: 구배: 0.2% 수성 NH₄HCO₃ / MeCN, 65:35로부터 25:75까지)로 정제하였다. MeCN을 증발시키고, EtOAc를 첨가하고, 추출을 수행하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, EtOAc와 함께 3회 공동 증발시켜 화합물 105를 황색 고형물로서 수득하였다 (140 mg, 56%).

화합물 106의 합성:

중간체 J16:

(R)-(2-(4-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-6-플루오로페닐)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

DMF (5 mL) 중 J11 (226 mg; 0.43 mmol), (2-브로모테톡시)-tert-부틸디메틸실란 (93 μL; 0.43 mmol) 및 K₂CO₃ (189 mg; 1.37 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 120 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 100/0으로부터 70/30까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 J16을 무색 오일로서 제공하였다 (243 mg, 82%).

중간체 J17:

메틸 (S)-1-(3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4-(7-시클로프로필-5-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트

밀봉 튜브를 디옥산 (4 mL) 중 J16 (243 mg; 0.36 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (59 mg; 0.36 mmol), Cs₂CO₃ (349 mg; 1.1 mmol)으로 충전시키고, N₂로 퍼지하였다. 잔트포스 (21 mg; 0.036 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (8 mg; 0.036 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N₂로 다시 퍼지하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 추출을 수행하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 100/0으로부터 40/60까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 J17을 황색 폼으로서 제공하였다 (188 mg, 72%).

화합물 106:

(S)-1-(4-(7-시클로프로필-5-((R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-3-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드

LiOH·H₂O (58 mg; 1.4 mmol)를 THF (7 mL) 및 H₂O (3 mL) 중 J16 (188 mg; 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO₄ 수용액을 pH=6이 될 때까지 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 190 mg의 황색 고형물을 제공하였다. 이 고형물에, DMF (4 mL) 중 NH₄Cl (28 mg; 0.52 mmol), EDCI·HCl (80 mg; 0.418 mmol) 및 HOBt·H₂O (79 mg; 0.52 mmol)를 첨가하였다. 그 후 DIPEA (222 μL; 1.3 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 염수 및 EtOAc를 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 (3회), 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 182 mg의 황색 고형물을 제공하였다. THF 중 1 M TBAF (0.255 mL; 0.255 mmol) 및 THF (2 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 염수 및 EtOAc를 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 이동상 구배: 0.2% 수성 NH₄HCO₃ / MeCN, 95:05로부터 30:70까지)로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, EtOAc를 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 화합물 106을 황색 고형물로서 제공하였다 (82 mg, 54%).

화합물 107:

(7-시클로프로필-2-(2-플루오로-4-(시스-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((R)-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논

밀봉 튜브에서, THF (4.7 mL) 중 (1R)-2-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보닐]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [2035421-61-3] (200 mg; 0.396 mmol), 시스 -4-플루오로피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 [1434142-02-5] (79 mg; 0.56 mmol) 및 K₂CO₃ (219 mg; 1.58 mmol)의 혼합물을 N₂로 10분 동안 탈기시켰다. DavePhos (16 mg; 0.040 mmol) 및 Pd₂dba₃ (36 mg; 0.040 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂로 퍼지하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 추출을 수행하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g 그레이스리졸브®, 이동상 구배: 100/00으로부터 97/3까지의 DCM/ MeOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 역상 (고정상: YMC-악투스 트리아트® C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: 구배: 40% 수성 NH₄HCO₃ (0.2%), 60% MeCN으로부터 10% 수성 NH₄HCO₃ (0.2%), 90% MeCN까지)에 의해 정제하여 102 mg의 황색 검을 제공하고, 이를 EtOAc와 헵탄의 혼합물에 녹이고, 진공에서 증발시켜 100 mg의 황색 폼을 제공하였다. 상기 고형물을 다시 역상 (고정상: YMC-악투스 트리아트® C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: 구배: 40% 수성 NH₄HCO₃ (0.2%), 60% MeCN으로부터 10% 수성 NH₄HCO₃ (0.2%), 90% MeCN까지)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 증발시켰다. 잔사를 MeCN (2 mL)에 녹이고, 물 (10 mL)로 증량시키고, 동결 건조시켜 화합물 107을 거품형 황색 고형물로서 제공하였다 (39 mg, 19%).

C. 화합물 확인

¹ H-NMR

내부 중수소 락(lock)을 이용하고 역 이중 공명(reverse double-resonance)(¹H, ¹³C, SEI) 프로브 헤드(z 구배를 가짐)를 갖추고 있고 양성자의 경우 400 MHz에서 작동하고 탄소의 경우 100 MHz에서 작동하는 브루커 아반스(Bruker Avance) DRX 400 분광계 및 브루커 5mm BBFO 프로브 헤드(z 구배를 가짐)를 갖추고 있고 양성자의 경우 500 MHz에서 작동하고 탄소의 경우 125 MHz에서 작동하는 브루커 아반스 500 MHz 분광계에서 ¹H NMR 스펙트럼을 기록하였다.

달리 기재되지 않는 한, 주위 온도에서의 NMR 스펙트럼을 기록하였다.

데이터를 다음과 같이 기록한다: 내부 표준으로 사용한 TMS (δ = 0 ppm)에 대한 백만분율(ppm) 단위의 화학적 이동, 적분, 다중성 (s = 단일 피크, d = 이중 피크, t = 삼중 피크, q = 사중 피크, quin = 오중 피크, sex = 육중 피크, m = 다중 피크, b = 브로드, 또는 이들의 조합), 헤르츠(Hz) 단위의 커플링 상수(들) J.

화합물 1

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.03 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.25 (m, 3H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.53 - 6.61 (m, 2H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.70 (m, 3H), 3.34 - 3.53 (m, 3H), 2.83 - 3.07 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.34 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

부차적(minor) 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.03 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.25 (m, 3H), 7.07 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.53 - 6.61 (m, 2H), 4.96 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 3.55 - 3.70 (m, 3H), 3.34 - 3.53 (m, 2H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 3.07 (m, 3H), 2.34 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.34 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

화합물 2

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 16.31 (br s, 1H), 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=14.7, 1.5 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.97 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.87 (m, 2H), 3.60 (dd, J=9.9, 6.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.54 (m, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.57 (m, 1H, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 16.31 (br s, 1H), 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=14.7, 1.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 3.97 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.87 (m, 1H), 3.60 (dd, J=9.9, 6.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.54 (m, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.44 - 2.57 (m, 1H, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 1.55 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).

화합물 3

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 16.34 (br s, 1H), 8.03 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (br d, J=8.6Hz, 1H), 6.51 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.98 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.88 (m, 2H), 3.60 (dd, J=9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.55 (m, 3H), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 2.71 (br d, J=15.7 Hz, 1H), 2.39 - 2.50 (m, 1H, 용매 피크에 의해 가려짐), 2.23 - 2.36 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 16.34 (br s, 1H), 8.03 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.59 (m, 1H), 3.98 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.88 (m, 1H), 3.60 (dd, J=9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.55 (m, 2H), 3.21 - 3.28 (m, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.39 - 2.50 (m, 1H, 용매 피크에 의해 가려짐), 2.23 - 2.36 (m, 1H), 1.55 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).

화합물 4

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 12.43 (br s, 1H), 8.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (br dd, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=13.7, 3.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.71 (m, 1H), 3.60 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.56 (m, 4H), 2.83 - 3.06 (m, 2H), 2.62 - 2.74 (m, 1H), 2.34 - 2.44 (m, 1H), 2.19 - 2.27 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 12.43 (br s, 1H), 8.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.56 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (br dd, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 3.64 - 3.71 (m, 1H), 3.60 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.56 (m, 3H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 3H), 2.34 - 2.44 (m, 1H), 2.19 - 2.27 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

화합물 5

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=13.9, 1.5 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.54 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.81 (br dd, J=14.2, 4.04 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.37 (m, 2H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.7 Hz, 1H), 2.29 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.51 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=13.9, 1.5 Hz, 1H), 4.93 (q, J=6.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.54 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.50 - 4.58 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.29 - 3.37 (m, 2H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.29 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).

화합물 6

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H) 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.52 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=14.7, 1.5 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.26 (q, J=13.1 Hz, 4H), 3.77 - 3.84 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.38 - 3.50 (m, 3H), 2.84 - 3.05 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.33 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H) 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.7, 1.5 Hz, 1H), 4.95 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 4.26 (q, J=13.1 Hz, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.38 - 3.50 (m, 2H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.84 - 3.05 (m, 3H), 2.28 - 2.33 (m, 2H), 1.54 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 2H).

화합물 7

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.19 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.52 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.46 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 5.58 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.42 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.55 (br dd, J=10.1, 6.1 Hz, 1H), 3.34 - 3.50 (m, 3H), 3.14 (br dd, J=10.1, 3.5 Hz, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.7 Hz, 1H), 2.13 - 2.24 (m, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.19 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.19 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.46 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.34 - 4.42 (m, 1H), 3.55 (br dd, J=10.1, 6.1 Hz, 1H), 3.34 - 3.50 (m, 2H), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 3.14 (br dd, J=10.1, 3.5 Hz, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.13 - 2.24 (m, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.19 - 1.30 (m, 2H).

화합물 8

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.19 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.10 - 7.21 (m, 2H), 6.94 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=14.5, 1.9 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.42 (m, 1H), 3.81 (br dd, J=13.7, 3.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=9.9, 6.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.50 (m, 3H), 3.14 (dd, J=10.1, 4.1 Hz, 1H), 2.85 - 3.05 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.19 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.21 (m, 3H), 7.06 - 7.09 (m, 1H), 6.93 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=14.5, 1.9 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 4.35 - 4.42 (m, 1H), 3.56 (dd, J=9.9, 6.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.50 (m, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 3.14 (dd, J=10.1, 4.1 Hz, 1H), 2.85 - 3.05 (m, 3H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 9

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.44 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 3.81 (br dd, J=12.9, 2.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.60 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.34 - 3.51 (m, 3H), 3.16 (br dd, J=9.6, 4.6 Hz, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.25 (m, 1H), 1.87 - 2.02 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.44 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.34 - 3.51 (m, 3H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.16 (br dd, J=9.6, 4.6 Hz, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.14 - 2.25 (m, 1H), 1.87 - 2.02 (m, 1H), 1.55 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H) 1.20 - 1.29 (m, 2H).

화합물 10

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.7, 1.5 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 3.81 (br dd, J=12.9, 3.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 4H), 3.39 - 3.51 (m, 3H), 3.13 - 3.20 (m, 1H), 2.82 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (br d, J=17.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.24 (m, 1H), 1.88 - 1.99 (m, 1H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.37 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.7, 1.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 3H), 3.39 - 3.51 (m, 2H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.13 - 3.20 (m, 1H), 2.82 - 3.06 (m, 3H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 2.13 - 2.24 (m, 1H), 1.88 - 1.99 (m, 1H), 1.53 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.37 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).

화합물 11

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.94 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.53 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.47 (br d, J=14.2 Hz, 1H), 5.54 - 5.62 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.59 - 3.67 (m, 1H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 3.32 - 3.37 (m, 1H, H₂O에 의해 부분적으로 가려짐), 3.17 - 3.24 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.82 - 2.98 (m, 2H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.47 - 1.54 (m, 3H), 1.30 - 1.40 (m, 2H), 1.20 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.94 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.53 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.47 (br d, J=14.2 Hz, 1H), 4.91 - 5.00 (m, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 3.59 - 3.67 (m, 1H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 3.24 - 3.28 (m, 1H), 3.17 - 3.24 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.82 - 2.98 (m, 3H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.58 - 1.53 (m, 3H), 1.30 - 1.40 (m, 2H), 1.20 - 1.30 (m, 2H).

화합물 12

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.01 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.47 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 - 4.13 (m, 1H), 3.81 (br dd, J=12.5, 3.3 Hz, 1H), 3.63 (br dd, J=9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.36 (m, 1H), 3.21 (dd, J=9.9, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.83 - 2.98 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.01 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.47 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.59 (m, 1H), 4.05 - 4.13 (m, 1H), 3.63 (br dd, J=9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.24 - 3.30 (m, 1H), 3.21 (dd, J=9.9, 5.5 Hz, 1H), 3.02 - 3.06 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.83 - 2.98 (m, 2H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

화합물 13

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.82 (br dd, J=13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.33 - 3.50 (m, 4H), 3.16 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 2.82 - 3.05 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.02 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.96 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.97 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.60 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.50 (m, 2H), 3.23 - 3.28 (m, 1H), 3.16 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 2.82 - 3.05 (m, 3H), 2.02 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.96 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).

화합물 14

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.90 - 6.94 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.4, 1.3 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.34 - 3.51 (m, 4H), 3.16 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 1.88 - 1.97 (m, 1H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.37 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.90 - 6.94 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.4, 1.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.34 - 3.51 (m, 3H), 3.22 - 3.29 (m, 1H), 3.16 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 1.88 - 1.97 (m, 1H), 1.55 (br d, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.37 (m, 4H).

화합물 15

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.01 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.54 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.49 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 5.54 - 5.62 (m, 1H), 5.27 (br s, 1H), 3.81 (br d, J=14.2 Hz, 1H), 3.60 (br dd, J=10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.51 (m, 5H,, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 2.64 - 2.75 (m, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 3H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (br d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.01 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.54 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.49 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.92 - 5.00 (m, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 3.60 (br dd, J=10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.51 (m, 3H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.21 - 3.28 (m, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.64 - 2.75 (m, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 3H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.54 (br d, J=7.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).

화합물 16

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 6.48 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 3.81 (br dd, J=14.2, 3.5 Hz, 1H), 3.61 (br dd, J=11.1, 4.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.51 (m, 4H), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.7 Hz, 1H), 2.54 - 2.59 (m, 3H), 2.19 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 2.13 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 5H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 6.48 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.91 - 5.00 (m, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 3.61 (br dd, J=11.1, 4.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.51 (m, 2H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.64 - 2.76 (m, 1H), 2.54 - 2.59 (m, 3H), 2.19 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 2.13 (m, 1H), 1.54 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).

화합물 17

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.02 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.54 - 6.64 (m, 2H), 5.58 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.10 - 4.18 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 3.70 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.36 - 3.56 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.82 - 3.06 (m, 2H), 2.68 - 2.76 (m, 1H), 2.39 - 2.46 (m, 2H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.20 - 1.38 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.02 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.54 - 6.64 (m, 2H), 4.96 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.10 - 4.18 (m, 1H), 3.70 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.36 - 3.56 (m, 2H), 3.21 - 3.28 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.82 - 3.06 (m, 3H), 2.39 - 2.46 (m, 2H), 1.55 (br d, J=7.1 Hz, 3H), 1.20 - 1.38 (m, 4H).

화합물 18

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.02 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.54 - 6.64 (m, 2H), 5.58 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.14 (quin, J=6.7 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=13.6, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.65 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.38 - 2.46 (m, 2H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.02 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.54 - 6.64 (m, 2H), 4.96 (q, J=6.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.14 (quin, J=6.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.65 (m, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.38 - 2.46 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

화합물 19

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.04 - 7.26 (m, 5H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (dd, J=9.1, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=14.2, 2.0 Hz, 1H), 5.58 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.61 - 3.73 (m, 2H), 3.37 - 3.54 (m, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.43 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 - 7.26 (m, 6H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (dd, J=9.1, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=14.2, 2.0 Hz, 1H), 4.97 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.89 - 3.97 (m, 1H), 3.61 - 3.73 (m, 2H), 3.37 - 3.54 (m, 2H), 3.22 - 3.29 (m, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.35 - 2.43 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).

화합물 20

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.78 (br s, 1H), 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.99 - 7.20 (m, 3H), 6.86 - 6.91 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.45 - 6.55 (m, 2H), 5.52 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 3.72 - 3.78 (m, 1H), 3.58 - 3.71 (m, 2H), 3.33 - 3.46 (m, 3H), 2.78 - 3.01 (m, 2H), 2.65 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.29 - 2.39 (m, 2H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.97 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.23 - 1.32 (m, 2H), 1.16 - 1.23 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.78 (br s, 1H), 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 - 7.20 (m, 4H), 6.86 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.45 - 6.55 (m, 2H), 4.89 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.52 (m, 1H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 3.58 - 3.71 (m, 2H), 3.33 - 3.46 (m, 2H), 3.15 - 3.22 (m, 1H), 2.78 - 3.01 (m, 3H), 2.29 - 2.39 (m, 2H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.97 (s, 3H), 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.23 - 1.32 (m, 2H), 1.16 - 1.23 (m, 2H).

화합물 21

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (br d, J=8.65Hz, 1H), 6.53 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 5.58 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 3.81 (br dd, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.73 (m, 5H), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.7 Hz, 1H), 2.64 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.32 - 2.41 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.38 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 5H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (br d, J=8.6 Hz, 1H) 6.53 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 3.34 - 3.73 (m, 4H), 3.21 - 3.31 (m, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.64 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.32 - 2.41 (m, 2H), 1.55 (br d, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.38 (m, 4H).

화합물 22

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.02 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.52 - 6.64 (m, 2H), 5.58 (q, J=6.2 Hz, 1H), 4.23 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 1H), 3.71 (br t, J=9.4 Hz, 1H), 3.32 - 3.60 (m, 5H), 2.90 - 3.07 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.68 - 2.76 (m, 1H), 2.24 - 2.45 (m, 2H, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.38 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.02 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.52 - 6.64 (m, 2H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 4.23 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 3.71 (br t, J=9.4 Hz, 1H), 3.32 - 3.60 (m, 4H), 3.20 - 3.29 (m, 1H), 2.90 - 3.07 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.24 - 2.45 (m, 2H, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.55 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.38 (m, 4H).

화합물 23

주요 회전 이성질체 (70%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.32 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.75 - 6.95 (m, 3H), 6.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.0 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=12.8, 3.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.50 (m, 3H), 3.12 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 2H), 2.67 - 2.75 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.85 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.37 (m, 4H), 1.14 (s, 3H).

부차적 회전 이성질체 (30%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.75 - 6.95 (m, 3H), 6.48 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.39 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.50 (m, 3H), 3.12 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 2H), 2.67 - 2.75 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.85 (m, 1H), 1.55 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.37 (m, 4H), 1.14 (s, 3H).

화합물 24

주요 회전 이성질체 (70%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 6.74 - 6.87 (m, 2H), 6.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=13.1, 3.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.52 (m, 4H), 3.12 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 2.82 - 3.06 (m, 2H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 2.17 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.77 - 1.85 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.20 - 1.40 (m, 4H), 1.14 (s, 3H).

부차적 회전 이성질체 (30%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 6.74 - 6.87 (m, 2H), 6.48 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.39 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=14.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.52 (m, 4H), 3.12 (br d, J= 9.5 Hz, 1H), 2.82 - 3.06 (m, 3H), 2.17 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.77 - 1.85 (m, 1H), 1.55 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.20 - 1.40 (m, 4H), 1.14 (s, 3H).

화합물 25

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.96 - 8.03 (m, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.76 - 6.86 (m, 2H), 6.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.53 (q, J=6.2 Hz, 1H), 3.92 (br dd, J=13.6, 4.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.45 (m, 4H), 3.12 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 2.80 - 3.01 (m, 2H), 2.75 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.85 (m, 1H), 1.46 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H), 1.14 (s, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.96 - 8.03 (m, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.76 - 6.86 (m, 3H), 6.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.90 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.70 (br dd, J=12.3, 4.1 Hz, 1H), 3.34 - 3.45 (m, 3H), 3.16 - 3.25 (m, 1H), 3.12 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 2.80 - 3.01 (m, 3H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.85 (m, 1H), 1.50 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H), 1.14 (s, 3H).

화합물 26

주요 회전 이성질체 (70%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.95 - 8.03 (m, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.76 - 6.86 (m, 2H), 6.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J=14.2 Hz, 1H), 5.53 (q, J=6.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.46 (m, 3H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 3.12 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 2.81 - 3.00 (m, 2H), 2.75 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 1H), 1.76 - 1.85 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.39 (m, 4H), 1.14 (s, 3H).

부차적 회전 이성질체 (30%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.95 - 8.03 (m, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.76 - 6.86 (m, 3H), 6.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.90 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=12.6, 4.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.46 (m, 4H), 3.12 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 2.81 - 3.00 (m, 3H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 1H), 1.76 - 1.85 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 - 1.39 (m, 4H), 1.14 (s, 3H).

화합물 27

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.50 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.42 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=13.6, 3.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.50 (m, 2H), 3.21 - 3.31 (m, 2H), 3.13 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 2.83 - 3.07 (m, 2H), 2.70 (br d, J=21.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 1.92 - 2.00 (m, 1H), 1.75 - 1.86 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H), 1.13 (s, 6H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 5H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.50 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.42 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.50 (m, 2H), 3.21 - 3.31 (m, 2H), 3.13 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 2.83 - 3.07 (m, 3H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 1.92 - 2.00 (m, 1H), 1.75 - 1.86 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H), 1.13 (s, 6H).

화합물 28

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=13.6, 4.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 2H), 3.13 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.86 - 3.05 (m, 2H), 2.70 (br d, J=20.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 1.92 - 2.00 (m, 1H), 1.75 - 1.85 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.13 (s, 6H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 5H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.9, 2.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 2H), 3.13 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.86 - 3.05 (m, 3H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 1.92 - 2.00 (m, 1H), 1.75 - 1.85 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.13 (s, 6H).

화합물 29

주요 회전 이성질체 (70%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 6.79 - 6.81 (m, 1H), 6.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.42 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.53 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.92 (br dd, J=13.7, 4.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.45 (m, 2H), 3.09 - 3.29 (m, 3H), 2.90 - 3.01 (m, 2H), 2.70 (br d, J=17.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 1.92 - 2.00 (m, 1H), 1.75 - 1.85 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.13 (s, 6H).

부차적 회전 이성질체 (30%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 6.79 - 6.81 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.42 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 4.90 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.70 (br dd, J=12.8, 4.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.45 (m, 2H), 3.09 - 3.29 (m, 3H), 2.90 - 3.01 (m, 3H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 1.92 - 2.00 (m, 1H), 1.75 - 1.85 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.13 (s, 6H).

화합물 30

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 6.93 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.44 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 5.55 - 5.62 (m, 1H), 4.66 (br t, J=9.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 2.85 - 3.12 (m, 3H), 2.68 - 2.76 (m, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 1.49 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.21 - 1.34 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.93 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.51 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.44 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.99 (m, 1H), 4.66 (br t, J=9.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 3.22 - 3.29 (m, 1H), 2.85 - 3.12 (m, 4H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 1.49 - 1.57 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.21 - 1.34 (m, 4H).

화합물 31

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.51 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.8, 1.3 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.66 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 3.78 - 3.84 (m, 1H), 3.56 (dd, J=9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 2H), 3.08 (dd, J=9.8, 6.0 Hz, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 1.84 - 1.94 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.30 - 1.34 (m, 2H), 1.22 - 1.28 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.8, 1.3 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.66 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 3.56 (dd, J=9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 3.08 (dd, J=9.8, 6.0 Hz, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 1.84 - 1.94 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.30 - 1.34 (m, 2H), 1.22 - 1.28 (m, 2H).

화합물 32

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 7.02 (br s, 1H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.02 - 4.11 (m, 1H), 3.82 (br dd, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.55 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 3.22 - 3.36 (m, 2H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.84 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 1.91 (br dd, J=11.8, 6.5 Hz, 1H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 7.02 (br s, 1H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 4.97 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 4.02 - 4.11 (m, 1H), 3.55 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 3.22 - 3.36 (m, 2H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.84 - 3.06 (m, 3H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 1.91 (br dd, J=11.8, 6.5 Hz, 1H), 1.55 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H).

화합물 33

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 7.01 (br s, 1H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 1H), 3.82 (br dd, J=13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.42 - 3.53 (m, 2H), 2.86 - 3.06 (m, 3H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 7.01 (br s, 1H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 4.97 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.86 - 3.06 (m, 4H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.3 Hz, 3H).

화합물 34

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.32 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 7.02 (br s, 1H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.04 - 4.11 (m, 1H), 3.82 (br dd, J=13.6, 3.8 Hz, 1H), 3.55 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 3.22 - 3.36 (m, 2H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.91 (br dd, J=11.5, 6.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 7.02 (br s, 1H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.53 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 4.97 (q, J=6.2 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 4.04 - 4.11 (m, 1H), 3.55 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 3.22 - 3.36 (m, 2H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.91 (br dd, J=11.5, 6.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H).

화합물 35

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 7.01 (br s, 1H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.94 - 4.02 (m, 1H), 3.82 (br dd, J=13.7, 3.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.61 (m, 1H), 3.42 - 3.53 (m, 2H), 2.83 - 3.06 (m, 3H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 7.01 (br s, 1H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.57 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 4.97 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.94 - 4.02 (m, 1H), 3.55 - 3.61 (m, 1H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 4H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 1.55 (br d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H).

화합물 36

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 7.01 (br s, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.52 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=13.6, 3.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.34 - 3.46 (m, 3H), 3.29 - 3.32 (m, 1H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.10 (quin, J=7.6 Hz 1H), 2.85 - 3.05 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 7.01 (br s, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.6, 3.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.34 - 3.46 (m, 2H), 3.29 - 3.32 (m, 1H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.22 - 3.26 (m, 1H), 3.10 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.85 - 3.05 (m, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 37

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.97 - 8.03 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.94 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=13.7, 3.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.54 (m, 5H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 2.83 - 3.04 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.62 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.97 - 8.03 (m, 2H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.93 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 3.32 - 3.54 (m, 4H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 2.83 - 3.04 (m, 3H), 2.62 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 38

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.94 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=14.7, 2.1 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=13.9, 3.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 2H), 3.33 - 3.51 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.89 - 3.05 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.93 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=14.7, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 2H), 3.33 - 3.51 (m, 3H), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.89 - 3.05 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 39

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.52 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 5.58 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.35 - 3.55 (m, 5H), 3.09 - 3.19 (m, 1H), 2.84 - 3.07 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.10 - 2.26 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30- 1.39 (m, 2H), 1.20 -1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.52 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.35 - 3.55 (m, 5H), 3.09 - 3.19 (m, 1H), 2.84 - 3.07 (m, 3H), 2.10 - 2.26 (m, 2H), 1.54 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.20 - 1.30 (m, 2H).

화합물 40

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.94 (br s, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=14.9, 1.8 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=13.1, 4.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.57 (m, 5H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.94 (br s, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.54 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=14.9, 1.8 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.35 - 3.57 (m, 5H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).

화합물 41

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.97 (s, 1H), 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 1H), 6.54 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.48 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 5.53 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.92 (br dd, J=13.6, 4.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.33 - 3.48 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.15 - 3.26 (m, 1H), 2.81 - 3.00 (m, 2H), 2.74 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.97 (s, 1H), 7.98 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 2H), 6.54 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.48 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 4.90 (q, J=6.1 Hz, m, 1H), 4.67 - 4.74 (m, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.33 - 3.48 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.15 - 3.26 (m, 1H), 2.81 - 3.00 (m, 3H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.29 (m, 2H).

화합물 42

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 2H), 6.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.53 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.92 (br dd, J=13.9, 4.7 Hz, 1H), 3.49 (dd, J=9.0, 7.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 2H), 3.27 - 3.31 (m, 1H), 2.82 - 3.01 (m, 3H), 2.75 (br dd, J=15.9, 2.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.24 (d, J= 7.6Hz, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 1.64 - 1.74 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 3H), 6.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 4.90 (q, J=6.3 Hz, 1H), 4.70 (br dd, J=12.6, 4.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J=9.0, 7.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.31 (m, 1H), 3.21 (td, J=12.3 Hz, 1H), 2.82 - 3.01 (m, 4H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 1.64 - 1.74 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).

화합물 43

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 2H), 6.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.53 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.92 (br dd, J=13.7, 4.6 Hz, 1H), 3.49 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 3.27 - 3.32 (m, 1H), 2.83 - 3.01 (m, 3H), 2.75 (br dd, J=16.1, 2.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 1.64 - 1.74 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 3H), 6.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 4.90 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.70 (br dd, J=12.9, 4.4 Hz, 1H), 3.49 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.32 (m, 1H), 3.21 (br td, J=12.2, 4.3 Hz, 1H), 2.83 - 3.01 (m, 4H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.24 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 1.64 - 1.74 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 44

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.00 - 7.05 (m, 2H), 6.92 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 1H), 6.49 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1H), 5.53 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=13.7, 4.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 3H), 3.12 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 2.75 (dd, J=16.2, 2.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.40 (m, 1H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.21 - 1.29 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 1H), 6.92 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 2H), 6.49 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1H), 4.90 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.70 (br dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 2H), 3.21 (td, J=12.3, 4.4 Hz, 1H), 3.12 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 3H), 2.33 - 2.40 (m, 1H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.21 - 1.29 (m, 4H).

화합물 45

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.00 - 7.04 (m, 2H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 1H), 6.49 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 5.53 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=13.9, 5.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 3H), 3.12 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.81 - 3.01 (m, 2H), 2.75 (dd, J=16.4, 2.7 Hz, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 1.46 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.22 - 1.29 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 2H), 6.49 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1H), 4.90 (q, J=6.1 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=12.6, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.45 (m, 2H), 3.16 - 3.25 (m, 1H), 3.12 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.81 - 3.01 (m, 3H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.22 - 1.29 (m, 4H).

화합물 46

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.92 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 1H), 6.52 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 5.53 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=13.7, 4.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.53 (m, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 3H), 3.31 - 3.35 (m, 1H), 3.09 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 2H), 2.75 (dd, J=15.9, 2.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.92 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 2H), 6.52 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 4.91 (q, J=6.3 Hz, 1H), 4.71 (br dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.53 (m, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 2H), 3.31 - 3.35 (m, 1H), 3.17 - 3.24 (m, 1H), 3.09 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H).

화합물 47

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 6.91 - 7.07 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 5.60 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.83 (br dd, J=13.6, 4.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.32 - 3.47 (m, 4H), 3.09 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.83 - 3.01 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 1H), 6.91 - 7.07 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 4.98 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.55 (dt, J=12.8, 3.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.32 - 3.47 (m, 3H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 3.09 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.83 - 3.01 (m, 3H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 48

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.09 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.1, 5.7 Hz, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.81 - 6.85 (m, 1H), 6.77 (dd, J=14.2, 2.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.82 (br dd, J=13.7, 4.3 Hz, 1H), 3.59 (td, J=8.6, 3.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.55 (m, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.16 - 3.23 (m, 1H), 2.94 - 3.05 (m, 2H), 2.87 - 2.94 (m, 2H), 2.74 (br d, J=16.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.35 (m, 1H), 1.78 - 1.86 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.09 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 2H), 6.96 (td, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.85 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (dd, J=14.2, 2.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.97 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.54 (dt, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.59 (td, J=8.6, 3.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.55 (m, 1H), 3.24 - 3.28 (m, 1H), 3.16 - 3.23 (m, 1H), 2.94 - 3.05 (m, 3H), 2.87 - 2.94 (m, 2H), 2.28 - 2.35 (m, 1H), 1.78 - 1.86 (m, 1H), 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 49

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.36 (t, J=9.4 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 7.00 (br s, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.69 (m, 5H), 2.83 - 3.13 (m, 3H), 2.71 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.04 -2.15 (m, 1H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.36 (t, J=9.4 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 7.00 (br s, 1H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.59 (m, 1H), 3.39 - 3.69 (m, 4H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.83 - 3.13 (m, 4H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.04 -2.15 (m, 1H), 1.55 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.30 (m, 2H).

화합물 50

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.36 (t, J=9.3 Hz, 1H), 8.00 (q, J=4.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.53 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.40 - 3.53 (m, 3H), 2.82 - 3.11 (m, 3H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.62 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.36 (t, J=9.3 Hz, 1H), 8.00 (q, J=4.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 6.91 - 6.97 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.53 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.59 (m, 1H), 3.63 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.40 - 3.53 (m, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.82 - 3.11 (m, 4H), 2.62 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

화합물 51

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.99 (br s, 1H), 8.38 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.56 (br dd, J=7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=14.0, 3.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.42 - 3.57 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 2.13 - 2.22 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.24 - 1.37 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.99 (br s, 1H), 8.38 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.56 (br dd, J=7.3, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 3.66 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.42 - 3.57 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.21 - 3.29 (m, 2H), 2.83 - 3.06 (m, 3H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 2.13 - 2.22 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.24 - 1.37 (m, 4H).

화합물 52

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.84 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95 - 7.27 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.45 (br d, J=14.2 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.80 (br dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.73 (m, 5H), 2.85 - 3.13 (m, 3H), 2.71 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.03 - 2.25 (m, 2H), 1.48 - 1.54 (m, 3H), 1.22 - 1.40 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.84 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.95 - 7.27 (m, 6H), 6.81 (s, 1H), 6.45 (br d, J=14.2 Hz, 1H), 4.95 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.61 (m, 1H), 3.40 - 3.73 (m, 4H), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 2.85 - 3.13 (m, 4H), 2.03 - 2.25 (m, 2H), 1.52 - 1.59 (m, 3H), 1.22 - 1.40 (m, 4H).

화합물 53

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.84 (d, J=11.1 Hz, 1H), 8.00 (q, J=4.6 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.95 - 7.00 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.45 (d, J=14.2 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.80 (br dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.73 (m, 2H), 3.39 - 3.53 (m, 3H), 2.85 - 3.11 (m, 3H), 2.68 - 2.76 (m, 1H), 2.62 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.03 - 2.23 (m, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 3H), 1.22 - 1.38 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.84 (d, J=11.1 Hz, 1H), 8.00 (q, J=4.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.95 - 7.00 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.45 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.99 (m, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 3.56 - 3.73 (m, 2H), 3.39 - 3.53 (m, 2H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 2.85 - 3.11 (m, 4H), 2.62 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.03 - 2.23 (m, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 3H), 1.22 - 1.38 (m, 4H).

화합물 54

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.97 (br s, 1H), 8.85 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.99 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.48 (br d, J=13.9 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.84 (m, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 3.59 - 3.65 (m, 1H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 2H), 3.18 - 3.28 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.86 - 3.05 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.24 - 1.31 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.97 (br s, 1H), 8.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4 H), 6.98 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (br d, J=13.9 Hz, 1H), 4.95 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 3.59 - 3.65 (m, 1H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 3.18 - 3.28 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.86 - 3.05 (m, 3H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.24 - 1.31 (m, 2H).

화합물 55

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.81 (dd, J=14.5, 6.9 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.80 (br dd, J=13.7, 3.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.66 (m, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 1H), 3.42 - 3.52 (m, 3H), 2.83 - 3.07 (m, 3H), 2.71 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 2.09 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.81 (dd, J=14.5, 6.9 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.64 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1H), 4.95 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.54 (br dd, J= 12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.66 (m, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 1H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 3.07 (m, 4H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 2.09 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 56

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.28 - 8.31 (m, 2H), 7.91 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 3H), 7.51 (br s, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.09 - 7.27 (m, 3H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.51 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.63 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.99 (br dd, J=14.0, 4.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 2H), 3.27 - 3.44 (m, 3H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.76 (br d, J=16.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.24 - 8.28 (m, 2H), 7.91 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 3H), 7.51 (br s, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.09 - 7.27 (m, 4H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.51 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.14 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.59 (br dd, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 1H), 3.27 - 3.44 (m, 3H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 2.16 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.61 (d, J=6.6 Hz, 3H).

화합물 57

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.94 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.09 - 7.42 (m, 8H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 6.51 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 5.63 (q, J=6.3 Hz, 1H), 3.97 (br dd, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 - 3.56 (m, 2H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.26 - 3.32 (m, 1H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.75 (br d, J=17.0 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.35 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.94 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.09 - 7.27 (m, 6H), 6.98 - 7.05 (m, 2H), 6.51 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 5.12 (q, J=6.0 Hz, 1H), 4.59 (br dd, J=13.2, 3.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.47 - 3.56 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.26 - 3.32 (m, 1H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 2.99 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.60 (d, J=6.6 Hz, 3H).

화합물 58

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.23 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.91 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 7.08 - 7.27 (m, 3H), 6.97 - 7.08 (m, 2H), 6.51 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.63 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.98 (br dd, J=13.1, 3.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.57 (m, 2H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 3.02 - 3.18 (m, 2H), 2.75 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.47 (m, 4H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (br d, J=6.6 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.20 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.91 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.08 - 7.27 (m, 4H), 6.97 - 7.08 (m, 2H), 6.51 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.13 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.59 (br dd, J=13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.57 (m, 2H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 3.02 - 3.18 (m, 1H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 4H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.60 (br d, J=6.6 Hz, 3H).

화합물 59

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.92 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.26 (m, 3H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.63 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 3.46 - 3.59 (m, 2H), 3.27 - 3.44 (m, 3H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.75 (br d, J=17.0 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.92 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 - 7.26 (m, 4H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.13 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.62 (m, 1H), 3.46 - 3.59 (m, 1H), 3.27 - 3.44 (m, 3H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 2.99 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.60 (d, J=6.6 Hz, 3H).

화합물 60

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.34 - 8.44 (m, 2H), 7.92 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.27 (m, 3H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 1H), 6.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 5.63 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.98 (br dd, J=13.4, 3.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 2H), 3.27 - 3.45 (m, 3H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.75 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.34 - 8.44 (m, 2H), 7.92 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.08 - 7.27 (m, 4H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 1H), 6.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 5.13 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.59 (br dd, J=12.8, 4.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 3.27 - 3.45 (m, 3H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.61 (d, J=6.6 Hz, 3H).

화합물 61

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.27 (m, 4H), 6.98 (br s, 1H), 6.49 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1H), 5.64 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.00 (br dd, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 2H), 3.27 - 3.44 (m, 3H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.76 (br d, J=16.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.46 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.07 - 7.27 (m, 5H), 6.98 (br s, 1H), 6.49 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1H), 5.15 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.59 (br dd, J=13.1, 4.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.58 (m, 1H), 3.27 - 3.44 (m, 3H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.61 (d, J=6.6 Hz, 3H).

화합물 62

주요 회전 이성질체

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.47 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.09 - 8.14 (m, 2H), 7.90 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.53 (m, 2H), 7.34 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.27 (m, 4H), 7.00 (br s, 1H), 6.49 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 5.63 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.99 (br dd, J=13.1, 3.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.57 (m, 2H), 3.28 - 3.44 (m, 3H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.75 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.44 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 - 8.14 (m, 2H), 7.90 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.53 (m, 2H), 7.07 - 7.27 (m, 5H), 7.00 (br s, 1H), 6.49 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 5.11 - 5.17 (m, 1H), 4.56 - 4.62 (m, 1H), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 3.28 - 3.44 (m, 3H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 2.99 (m, 2H), 2.16 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.61 (br d, J=6.6 Hz, 3H).

화합물 63

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.84 - 8.91 (m, 2H), 8.28 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 7.93 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.34 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 4H), 7.00 (br s, 1H), 6.51 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 5.64 (q, J=6.1 Hz, 1H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 3.47 - 3.58 (m, 2H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.03 - 3.12 (m, 3H), 2.75 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.56 (br d, J=6.6 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.84 - 8.91 (m, 2H), 8.25 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 7.93 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.06 - 7.27 (m, 5H), 7.00 (br s, 1H), 6.51 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (br d, J=14.5 Hz, 1H), 5.10 - 5.17 (m, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 3.47 - 3.58 (m, 2H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.61 (br d, J=6.6 Hz, 3H).

화합물 64

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.68 (s, 2H), 9.34 - 9.46 (m, 1H), 7.90 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 6.95 - 7.37 (m, 6H), 6.52 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 5.59 - 5.68 (m, 1H), 3.96 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.66 (m, 2H), 3.33 - 3.44 (m, 3H), 3.01 - 3.20 (m, 2H), 2.75 (br d, J=17.7 Hz, 1H), 2.04 - 2.26 (m, 2H), 1.56 (br d, J=6.1 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.65 (s, 2H), 9.34 - 9.46 (m, 1H), 7.90 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 6.95 - 7.37 (m, 6H), 6.52 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.45 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 5.08 - 5.16 (m, 1H), 4.60 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 3.45 - 3.66 (m, 1H), 3.33 - 3.44 (m, 3H), 3.01 - 3.20 (m, 2H), 2.84 - 3.01 (m, 2H), 2.04 - 2.26 (m, 2H), 1.61 (br d, J=6.1 Hz, 3H).

화합물 65

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.98 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 2H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.31 - 6.41 (m, 2H), 5.58 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.04 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.81 (br dd, J=13.1, 3.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=7.3, 5.9 Hz, 2H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.71 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.48 (m, 2H, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.52 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.98 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.31 - 6.41 (m, 2H), 4.96 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.04 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.59 (dd, J=7.3, 5.9 Hz, 2H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 4H), 2.44 - 2.48 (m, 2H, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).

화합물 66

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.98 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.85 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.94 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.37 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.34 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.81 (br dd, J=13.6, 3.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=7.4, 5.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 2.81 - 3.05 (m, 3H), 2.71 (br d, J=16.7 Hz, 1H), 2.58 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.47 - 2.49 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.98 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.85 (m, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.93 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.37 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.34 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 4.03 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.59 (dd, J=7.4, 5.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.81 - 3.05 (m, 4H), 2.58 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.47 - 2.49 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 67

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.98 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.33 - 6.43 (m, 2H), 5.70 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.58 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 1H), 4.16 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.81 (br dd, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 2H), 3.43 - 3.50 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.36 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.98 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 - 6.43 (m, 2H), 5.70 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 1H), 4.51 - 4.57 (m, 1H), 4.16 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.63 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 2H), 3.22 - 3.29 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 3H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.36 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).

화합물 68

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.95 - 6.99 (m, 1H), 6.92 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.89 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 3.82 (br dd, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.50 (m, 1H), 2.97 - 3.05 (m, 1H), 2.91 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.91 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 1.76 - 1.83 (m, 2H), 1.62 (br qd, J=12.2, 3.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.95 - 6.99 (m, 1H), 6.92 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=15.1 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.97 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.91 - 2.97 (m, 2H), 2.79 - 2.91 (m, 3H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 1.76 - 1.83 (m, 2H), 1.62 (br qd, J=12.2, 3.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 2H).

화합물 69

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.86 - 7.00 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.89 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 2H), 3.41 - 3.52 (m, 1H), 2.86 - 3.07 (m, 3H), 2.78 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (br d, J=16.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 1.85 - 1.93 (m, 1H), 1.68 - 1.76 (m, 1H), 1.50 - 1.65 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.86 - 7.00 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.97 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.89 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 1H), 3.22 - 3.31 (m, 1H), 2.86 - 3.07 (m, 4H), 2.78 - 2.85 (m, 1H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 1.85 - 1.93 (m, 1H), 1.68 - 1.76 (m, 1H), 1.50 - 1.65 (m, 2H), 1.55 (br d, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 70

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 3H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=15.4, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.89 (m, 3H), 3.43 - 3.50 (m, 1H), 2.98 - 3.05 (m, 1H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 2.81 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.72 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 1.74 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=15.4, 1.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 4.97 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=13.1, 3.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.89 (m, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.86 - 2.98 (m, 3H), 2.81 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 1.74 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 4H).

화합물 71

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.32 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.88 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.86 (m, 3H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 2.82 - 3.07 (m, 3H), 2.72 (br d, J=16.3 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=12.1, 10.5 Hz, 1H), 1.92 - 2.14 (m, 3H), 1.74 - 1.83 (m, 1H), 1.65 - 1.73 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 2H), 1.12 - 1.23 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.88 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.97 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.0, 3.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.86 (m, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 1H), 2.82 - 3.07 (m, 4H), 2.63 (dd, J=12.1, 10.5 Hz, 1H), 1.92 - 2.14 (m, 3H), 1.74 - 1.83 (m, 1H), 1.65 - 1.73 (m, 1H), 1.55 (br d, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 2H), 1.12 - 1.23 (m, 2H).

화합물 72

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 3H), 6.85 - 7.00 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.59 (q, J=6.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.82 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.46 (br t, J=11.2 Hz, 1H), 2.79 - 3.06 (m, 4H), 2.72 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J=4.1 Hz, 3H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 1.59 - 1.69 (m, 2H), 1.52 (br d, J=6.3 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 4H), 6.85 - 7.00 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.97 (q, J=6.3 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.79 - 3.06 (m, 5H), 2.58 (d, J=4.1 Hz, 3H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 1.59 - 1.69 (m, 2H), 1.55 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H).

화합물 73

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.85 - 7.00 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.59 (q, J=6.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.92 (m, 3H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 2.79 - 3.06 (m, 3H), 2.67 - 2.75 (m, 2H), 2.60 (br d, J=4.1 Hz, 3H), 2.35 - 2.45 (m, 1H), 1.85 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 1.68 - 1.76 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.52 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.85 - 7.00 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 4.97 (q, J=6.0 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.92 (m, 2H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.79 - 3.06 (m, 4H), 2.67 - 2.75 (m, 1H), 2.60 (br d, J=4.1 Hz, 3H), 2.35 - 2.45 (m, 1H), 1.85 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 1.68 - 1.76 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.55 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H).

화합물 74

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.91 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.86 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.73 (m, 3H), 3.43 - 3.50 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 4H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.86 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.41 - 1.50 (m, 2H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.26 (m, 4H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.91 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.86 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.3, 3.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.73 (m, 3H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 5H), 1.79 - 1.86 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.41 - 1.50 (m, 2H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 75

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.88 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.82 (br dd, J=15.3, 1.4 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J=13.7, 3.9 Hz, 1H), 3.71 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.66 (m, 2H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 3H), 2.69 - 2.76 (m, 2H), 1.87 - 1.94 (m, 1H), 1.73 - 1.80 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.41 (m, 4H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.94 - 6.98 (m, 1H), 6.88 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.82 (br dd, J=15.3, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.96 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.1, 4.3 Hz, 1H), 3.71 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.66 (m, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 4H), 2.69 - 2.76 (m, 1H), 1.87 - 1.94 (m, 1H), 1.73 - 1.80 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.41 (m, 4H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 76

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.76 (br s, 1H), 8.02 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.26 (m, 3H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.49 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.59 (m, 1H), 3.81 (br dd, J=13.6, 4.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 3.28 - 3.31 (m, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.76 (br s, 1H), 8.02 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.26 (m, 3H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.55 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.49 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.59 (m, 2H), 3.64 (dd, J=10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 3.21 - 3.28 (m, 1H), 2.85 - 3.06 (m, 3H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

화합물 77

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.55 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.49 (br dd, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 3.81 (br dd, J=13.9, 3.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 3.33 - 3.41 (m, 2H), 2.83 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.13 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.55 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.49 (br dd, J=14.5, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.96 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.3, 3.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 3.33 - 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 3.06 (m, 3H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.13 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

화합물 78

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 6.94 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.54 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.49 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 3.81 (br dd, J=14.3, 4.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.50 (m, 4H), 2.82 - 3.06 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.54 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.49 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.96 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.60 (dd, J=11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.50 (m, 3H),3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.82 - 3.06 (m, 3H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).

화합물 79

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.32 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 3H), 6.98 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 1H), 3.42 - 3.52 (m, 1H), 3.17 - 3.32 (m, 4H), 2.68 - 3.15 (m, 6H), 2.02 - 2.21 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.31 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 3H), 7.08 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.90 (m, 1H), 6.84 - 6.91 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.59 (m, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 1H), 3.17 - 3.32 (m, 4H), 2.68 - 3.15 (m, 7H), 2.02 - 2.21 (m, 2H), 1.55 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

화합물 80

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.20 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=9.8, 5.4, 1.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.17 - 3.25 (m, 1H), 2.86 - 3.08 (m, 3H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 1.96 - 2.04 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 7.09 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.54 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 4.96 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J=12.9, 5.7, 1.9 Hz, 1H), 4.20 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 3.25 - 3.29 (m, 1H), 3.17 - 3.25 (m, 1H), 2.86 - 3.08 (m, 4H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 1.96 - 2.04 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H).

화합물 81

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 3H), 6.87 - 6.98 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.44 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.01 - 4.08 (m, 1H), 3.82 (br dd, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.35 - 3.50 (m, 2H), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 2.82 - 3.05 (m, 2H), 2.68 - 2.75 (m, 2H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.29 - 1.37 (m, 2H), 1.25 - 1.29 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.3 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.06 - 7.25 (m, 4H), 6.87 - 6.98 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.53 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.44 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 4.97 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 4.01 - 4.08 (m, 1H), 3.35 - 3.50 (m, 2H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 2.82 - 3.05 (m, 3H), 2.68 - 2.75 (m, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.29 - 1.37 (m, 2H), 1.25 - 1.29 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.3 Hz, 3H).

화합물 82

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 6.87 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=15.0, 1.7 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 3.82 (br dd, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.28 - 3.35 (m, 1H, H₂O 피크에 의해 가려짐), 2.82 - 3.06 (m, 2H), 2.68 - 2.76 (m, 2H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.25 - 1.30 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=15.0, 1.7 Hz, 1H), 4.97 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.8, 3.6 Hz, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 3.28 - 3.35 (m, 1H, H₂O 피크에 의해 가려짐), 3.21 - 3.27 (m, 1H), 2.82 - 3.06 (m, 3H), 2.68 - 2.76 (m, 1H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.25 - 1.30 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H).

화합물 83

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.20 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 3.82 (br dd, J=13.6, 3.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.17 - 3.25 (m, 1H), 2.86 - 3.07 (m, 3H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 2.00 (dt, J=12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 2H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 7.09 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.54 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 4.97 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 4.20 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 3.25 - 3.29 (m, 1H), 3.17 - 3.25 (m, 1H), 2.86 - 3.07 (m, 4H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 2.00 (dt, J=12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H).

화합물 84

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.23 (m, 1H), 8.05 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 4H), 7.02 (br s, 1H), 6.55 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=14.6, 1.7 Hz, 1H), 5.64 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.07 (br dd, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 2H), 3.34 - 3.47 (m, 3H), 3.00 - 3.14 (m, 2H), 2.77 (br d, J=16.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.7 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.86 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.23 (m, 1H), 8.05 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 5H), 7.02 (br s, 1H), 6.55 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=14.6, 1.7 Hz, 1H), 5.17 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.64 (m, 1H), 3.55 - 3.59 (m, 1H), 3.34 - 3.47 (m, 3H), 3.27 - 3.31 (m, 1H), 3.00 - 3.14 (m, 1H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 2.84 - 2.91 (m, 1H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 3H).

화합물 85

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.38 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 3H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.58 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.46 - 6.72 (m, 2H), 5.58 (q, J=7.0 Hz, 1H), 5.21 (br s, 1H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 2H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.52 (m, 2H), 2.81 - 3.07 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.52 (br d, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.38 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.46 - 6.72 (m, 2H), 5.21 (br s, 1H), 4.96 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 2H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.52 (m, 2H), 2.81 - 3.07 (m, 3H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.55 (br d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 2H).

화합물 86

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.52 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.25 (m, 3H), 7.01 (br s, 1H), 6.82 (d, J=12.0 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (br dd, J=13.7, 3.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.70 (m, 1H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.44 (m, 1H), 3.07 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.95 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.22 - 1.35 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.52 (br s, 1H), 7.09 - 7.21 (m, 4H), 7.01 (br s, 1H), 6.80 (d, J=22.1 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.96 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 - 3.70 (m, 1H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.39 - 3.44 (m, 1H), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 3.07 (quin, J=7.6 Hz, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 2.81 - 2.95 (m, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.22 - 1.35 (m, 4H).

화합물 87

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.50 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.25 (m, 3H), 7.00 (br s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.58 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.33 (m, 2H), 3.80 (br dd, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.72 (m, 2H), 3.64 (br t, J=9.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.61 (m, 1H), 3.50 (dd, J=10.4, 6.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.48 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.03 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.96 (m, 2H), 2.71 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.23 - 1.34 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.50 (br s, 1H), 7.07 - 7.25 (m, 4H), 7.00 (br s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.96 (q, J=6.1 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=11.7, 4.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.33 (m, 2H), 3.67 - 3.72 (m, 2H), 3.64 (br t, J=9.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.61 (m, 1H), 3.50 (dd, J=10.4, 6.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.48 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.23 - 3.28 (m, 1H), 3.03 - 3.10 (m, 1H), 2.96 - 3.03 (m, 2H), 2.82 - 2.96 (m, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.23 - 1.34 (m, 4H).

화합물 88

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.08 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 - 7.26 (m, 4H), 7.01 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.59 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.80 (br dd, J=13.9, 3.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.69 (m, 2H), 3.43 - 3.57 (m, 2H), 3.08 - 3.15 (m, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.08 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.04 - 7.26 (m, 5H), 7.01 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.96 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.55 (br dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.69 (m, 2H), 3.43 - 3.57 (m, 2H), 3.08 - 3.15 (m, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 3H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 89

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.50 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.25 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.30 (dd, J=13.6, 1.9 Hz, 1H), 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.84 (br dd, J=13.9, 3.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.51 (m, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 1H), 3.07 (quin, J=7.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.96 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.22 - 1.34 (m, 4H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.50 (br s, 1H), 7.10 - 7.25 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.30 (dd, J=13.6, 1.9 Hz, 1H), 4.99 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.56 (br dd, J=12.8, 3.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.51 (m, 1H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 3.07 (quin, J=7.8 Hz, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 2.82 - 2.96 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.22 - 1.34 (m, 4H).

화합물 90

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.68 - 8.73 (m, 1H), 7.90 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 4H), 7.00 (br s, 1H), 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 5.64 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.96 (br dd, J=13.9, 4.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.51 (m, 1H), 3.29 - 3.45 (m, 3H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.76 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.65 - 8.70 (m, 1H), 7.90 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.06 - 7.27 (m, 5H), 7.00 (br s, 1H), 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1H), 5.12 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 3.46 - 3.51 (m, 1H), 3.29 - 3.45 (m, 4H, H₂O 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.03 - 3.12 (m, 1H), 2.84 - 2.99 (m, 2H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 1.62 (d, J=6.6 Hz, 3H).

화합물 91

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 6.95 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.36 - 6.43 (m, 2H), 5.58 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.81 (br dd, J=13.7, 3.9 Hz, 1H), 3.43 - 3.51 (m, 2H), 2.83 - 3.05 (m, 2H), 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 1H), 7.03 - 7.09 (m, 2H), 6.94 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.36 - 6.43 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 4.05 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.51 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 3H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H).

화합물 92

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.35 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.32 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 3H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.41 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 5.58 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.80 (br dd, J=13.8, 3.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.71 (br d, J=16.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.47 (m, 2H, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.35 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.41 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 4.95 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 4.16 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.73 (dd, J=8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 1H), 2.85 - 3.07 (m, 4H), 2.43 - 2.47 (m, 2H, DMSO 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.55 (br d, J=6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.38 (m, 2H), 1.20 - 1.29 (m, 2H).

화합물 93:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 7.32 (br d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.10 - 7.28 (m, 3 H), 6.89 - 6.98 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.49 (br d, J=9.4 Hz, 1 H), 6.40 (br d, J=14.7 Hz, 1 H), 5.54 - 5.63 (m, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 3.19 - 3.66 (m, 6 H), 2.68 - 3.06 (m, 4 H), 2.01 - 2.16 (m, 2 H), 1.72 - 1.80 (m, 1 H), 1.46 - 1.59 (m, 3 H), 1.19 - 1.39 (m, 4 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.28 (m, 3 H), 7.07 (br d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.49 (br d, J=9.4 Hz, 1 H), 6.40 (br d, J=14.7 Hz, 1 H), 4.91 - 5.00 (m, 1 H), 4.50 - 4.60 (m, 1 H), 3.19 - 3.66 (m, 6 H), 2.68 - 3.06 (m, 4 H), 2.01 - 2.16 (m, 2 H), 1.72 - 1.80 (m, 1 H), 1.46 - 1.59 (m, 3 H), 1.19 - 1.39 (m, 4 H).

화합물 94:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.26 (m, 3 H), 6.87 - 7.00 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.50 (br d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.43 (br d, J=14.9 Hz, 1 H), 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 3.81 (br dd, J=14.0, 4.2 Hz, 1 H), 3.31 - 3.60 (m, 7 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 2.68 - 3.14 (m, 4 H), 2.03 - 2.21 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 1 H), 1.45 - 1.60 (m, 3 H), 1.17 - 1.43 (m, 4 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.10 - 7.26 (m, 3 H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.87 - 7.00 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.50 (br d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.43 (br d, J=14.9 Hz, 1 H), 4.96 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 4.50 - 4.60 (m, 1 H), 3.31 - 3.60 (m, 7 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 2.68 - 3.14 (m, 4 H), 2.03 - 2.21 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 1 H), 1.45 - 1.60 (m, 3 H), 1.17 - 1.43 (m, 4 H).

화합물 95:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.31 (br d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.04 - 7.27 (m, 3 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 6.70 - 6.88 (m, 1 H) 6.48 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=14.7, 1.4 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 4.89 - 5.01 (m, 2 H) 4.18 (br d, J=3.5 Hz, 2 H) 3.82 (br dd, J=13.4, 3.9 Hz, 1 H) 3.40 - 3.55 (m, 3 H) 3.18 (br dd, J=9.8, 3.8 Hz, 2 H) 2.81 - 3.05 (m, 2 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 1.48 - 1.58 (m, 3 H) 1.19 - 1.39 (m, 4 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.04 - 7.27 (m, 4 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 6.70 - 6.88 (m, 1 H) 6.48 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=14.7, 1.4 Hz, 1 H) 4.89 - 5.01 (m, 3 H) 4.55 (br dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1 H) 4.18 (br d, J=3.5 Hz, 2 H) 3.40 - 3.55 (m, 2 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 3.18 (br dd, J=9.8, 3.8 Hz, 2 H) 2.81 - 3.05 (m, 3 H) 1.48 - 1.58 (m, 3 H) 1.19 - 1.39 (m, 4 H).

화합물 96:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.07 - 7.25 (m, 3 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 6.52 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.45 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 5.31 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 4.26 (br s, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 2 H) 3.43 - 3.55 (m, 3 H) 3.26 - 3.41 (m, 4 H) 3.20 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 2.84 - 3.05 (m, 2 H) 2.72 (br d, J=16.4 Hz, 1 H) 1.48 - 1.58 (m, 3 H) 1.21 - 1.37 (m, 4 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.07 - 7.25 (m, 4 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 6.52 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.45 (dd, J=14.7, 2.0 Hz, 1 H) 5.31 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 4.52 - 4.58 (m, 1 H) 4.26 (br s, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.43 - 3.55 (m, 2 H) 3.26 - 3.41 (m, 5 H) 3.20 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 2.84 - 3.05 (m, 3 H) 1.48 - 1.58 (m, 3 H) 1.21 - 1.37 (m, 4 H).

화합물 97:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.03 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.06 - 7.24 (m, 3 H) 6.95 - 6.98 (m, 1 H) 6.78 - 6.83 (m, 1 H) 6.55 - 6.60 (m, 2 H) 6.15 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.36 - 4.43 (m, 1 H) 3.71 - 3.84 (m, 4 H) 3.43 - 3.50 (m, 1 H) 3.31 - 3.38 (m, 1 H) 2.84 - 3.05 (m, 2 H) 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 1.49 - 1.57 (m, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.03 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 7.06 - 7.24 (m, 4 H) 6.95 - 6.98 (m, 1 H) 6.78 - 6.83 (m, 1 H) 6.55 - 6.60 (m, 2 H) 6.15 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 4.97 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.52 - 4.58 (m, 1 H) 4.36 - 4.43 (m, 1 H) 3.71 - 3.84 (m, 3 H) 3.31 - 3.38 (m, 1 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 2.84 - 3.05 (m, 3 H) 1.49 - 1.57 (m, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H).

화합물 98:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 3 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 6.75 - 6.81 (m, 1 H) 6.55 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.49 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 4.87 - 4.93 (m, 2 H) 4.83 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 4.35 - 4.41 (m, 1 H) 4.06 (t, J=3.9 Hz, 1 H) 3.82 (br dd, J=13.6, 3.8 Hz, 1 H) 3.43 - 3.61 (m, 4 H) 3.38 (dt, J=11.7, 6.7 Hz, 1 H) 2.84 - 3.07 (m, 3 H) 2.72 (br d, J=16.4 Hz, 1 H) 1.49 - 1.57 (m, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.98 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 3 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 6.75 - 6.81 (m, 1 H) 6.55 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.49 (dd, J=14.8, 1.9 Hz, 1 H) 4.98 (br d, J=6.6 Hz, 1 H) 4.87 - 4.93 (m, 2 H) 4.83 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 4.52 - 4.57 (m, 1 H) 4.35 - 4.41 (m, 1 H) 4.06 (t, J=3.9 Hz, 1 H) 3.43 - 3.61 (m, 3 H) 3.38 (dt, J=11.7, 6.7 Hz, 1 H) 3.23 - 3.26 (m, 1 H) 2.84 - 3.07 (m, 4 H) 1.49 - 1.57 (m, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H).

화합물 99:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.03 - 7.36 (m, 4 H) 6.87 - 6.99 (m, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.49 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.41 (br d, J=14.6 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 3.94 (quin, J=4.9 Hz, 1 H) 3.81 (br dd, J=13.8, 3.7 Hz, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 2 H) 3.40 - 3.50 (m, 1 H) 2.65 - 3.16 (m, 5 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 1.45 - 1.61 (m, 3 H) 1.19 - 1.41 (m, 4 H) 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.03 - 7.36 (m, 4 H) 6.87 - 6.99 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.49 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.41 (br d, J=14.6 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 4.96 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 4.49 - 4.61 (m, 1 H) 3.94 (quin, J=4.9 Hz, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 2 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 2.65 - 3.16 (m, 5 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 1.45 - 1.61 (m, 3 H) 1.19 - 1.41 (m, 4 H) 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H).

화합물 100:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8, 1 H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.09 - 7.26 (m, 3 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.50 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1 H), 5.55 - 5.62 (m, 1 H), 5.17 (d, J=3.2 Hz, 2 H), 4.07 (br s, 2 H), 3.82 (br dd, J=13.7, 3.6 Hz, 1H), 3.53 (br dd, J=10.2, 3.6 Hz, 2 H), 3.43 - 3.50 (m, 1 H), 3.17 (d, J=10.4 Hz, 2 H), 2.68 - 3.06 (m, 3 H), 1.48 - 1.58 (m, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 4 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.99 (t, J=8.8, 1 H), 7.09 - 7.26 (m, 3 H), 7.07 (d, J=7.6, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.50 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=14.7, 1.7 Hz, 1 H), 5.17 (d, J=3.2 Hz, 2 H), 4.93 - 5.00 (m, 1 H), 4.55 (br dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1 H), 4.07 (br s, 2 H), 3.53 (br dd, J=10.2, 3.6 Hz, 2 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 3.17 (d, J=10.4 Hz, 2 H), 2.68 - 3.06 (m, 3 H), 1.48 - 1.58 (m, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 4 H).

화합물 101:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.64 (br s, 1 H) 9.40 (br s, 1 H) 8.00 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.03 - 7.40 (m, 4 H) 6.88 - 7.01 (m, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.37 - 6.59 (m, 2 H) 5.59 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 3.81 (br dd, J=13.9, 4.1 Hz, 1 H) 3.21 - 3.67 (m, 6 H) 2.71 - 3.12 (m, 3 H) 2.25 (br d, J=6.1 Hz, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 3 H) 1.20 - 1.40 (m, 4 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.64 (br s, 1 H) 9.40 (br s, 1 H) 8.00 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.03 - 7.40 (m, 4 H) 6.88 - 7.01 (m, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.37 - 6.59 (m, 2 H) 4.96 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 4.55 (br d, J=11.2 Hz, 1 H) 3.21 - 3.67 (m, 6 H) 2.71 - 3.12 (m, 3 H) 2.25 (br d, J=6.1 Hz, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 3 H) 1.20 - 1.40 (m, 4 H).

화합물 102:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.03 - 7.34 (m, 4 H) 6.93 (m, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.50 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=6.2 Hz, 1 H) 5.16 (br s, 2 H) 4.08 (br s, 2 H) 3.82 (br dd, J=13.6, 4.1 Hz, 1 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.17 (d, J=10.4 Hz, 2 H) 2.69 - 3.08 (m, 3 H) 1.47 - 1.59 (m, 3 H) 1.22 - 1.40 (m, 4 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.99 (br t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.03 - 7.34 (m, 4 H) 6.93 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.50 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=14.8 Hz, 1 H) 5.16 (br s, 2 H) 4.92 - 5.02 (m, 1 H) 4.48 - 4.61 (m, 1 H) 4.08 (br s, 2 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.22 - 3.27 (m, 1 H) 3.17 (d, J=10.4 Hz, 2 H) 2.69 - 3.08 (m, 3 H) 1.47 - 1.59 (m, 3 H) 1.22 - 1.40 (m, 4 H).

화합물 103:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.09 - 7.27 (m, 3 H), 6.89 - 6.96 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.44 - 6.55 (m, 1 H), 6.31 - 6.44 (m, 1 H), 5.52 - 5.64 (m, 1H), 4.91 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 4. 85 (s, 1 H), 3.77 - 3.87 (m, 1 H), 3.36 - 3.56 (m, 6 H), 3.12 (br d, J=10.3 Hz, 1 H), 2.68 - 3.08 (m, 3 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 1.75 - 1.87 (m, 1 H), 1.40 - 1.60 (m, 3 H), 1.19 - 1.39 (m, 4 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.09 - 7.27 (m, 3 H), 7.08 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.89 - 6.96 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.44 - 6.55 (m, 1 H), 6.31 - 6.44 (m, 1 H), 4.88 - 5.00 (m, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 4.50 - 4.60 (m, 1 H), 3.36 - 3.56 (m, 5 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 3.12 (br d, J=10.3 Hz, 1 H) 2.68 - 3.08 (m, 3 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 1.75 - 1.87 (m, 1 H), 1.40 - 1.60 (m, 3 H), 1.19 - 1.39 (m, 4 H).

화합물 104:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.09 - 7.27 (m, 3 H), 6.89 - 6.96 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.44 - 6.55 (m, 1 H), 6.34 - 6.44 (m, 1 H), 5.54 - 5.64 (m, 1 H), 4.91 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 4. 85 (s, 1 H), 3.76 - 3.87 (m, 1 H), 3.36 - 3.53 (m, 6 H), 3.12 (br d, J=10.3 Hz, 1 H), 2.68 - 3.08 (m, 3 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 1.75 - 1.87 (m, 1 H), 1.46 - 1.60 (m, 3 H), 1.18 - 1.40 (m, 4 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.00 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 7.09 - 7.27 (m, 3 H), 7.08 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.89 - 6.96 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.44 - 6.55 (m, 1 H), 6.34 - 6.44 (m, 1 H), 4.88 - 5.00 (m, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 4.50 - 4.60 (m, 1 H), 3.36 - 3.53 (m, 5 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.12 (br d, J=10.3 Hz, 1 H), 2.68 - 3.08 (m, 3 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 1.75 - 1.87 (m, 1 H), 1.46 - 1.60 (m, 3 H) 1.18 - 1.40 (m, 4 H).

화합물 105:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.22 (s, 1 H) 7.52 (br s, 1 H) 7.05 - 7.35 (m, 4 H) 7.02 (br s, 1 H) 6.93 - 6.98 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.09 (br d, J=14.7 Hz, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 5.59 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 3.80 (br dd, J=13.9, 3.9 Hz, 1 H) 3.23 - 3.51 (m, 5 H) 2.71 - 3.11 (m, 4 H) 2.05 - 2.23 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 3 H) 1.22 - 1.37 (m, 4 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.21 (s, 1 H) 7.52 (br s, 1 H) 7.05 - 7.35 (m, 4 H) 7.02 (br s, 1 H) 6.93 - 6.98 (m, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.09 (br d, J=14.7 Hz, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 4.94 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 3.23 - 3.51 (m, 5 H) 2.71 - 3.11 (m, 4 H) 2.05 - 2.23 (m, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 3 H) 1.22 - 1.37 (m, 4 H).

화합물 106:

주요 회전 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.51 (br s, 1 H) 7.09 - 7.36 (m, 4 H) 6.95 - 7.05 (m, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 6.00 - 6.14 (m, 2 H) 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 4.82 - 4.91 (m, 1 H) 4.08 - 4.20 (m, 2 H) 3.77 - 3.90 (m, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 2 H) 3.19 - 3.58 (m, 5 H) 2.69 - 3.14 (m, 4 H) 2.03 - 2.27 (m, 2 H) 1.46 - 1.61 (m, 3 H) 1.21 - 1.34 (m, 4 H).

부차적 회전 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.51 (br s, 1 H) 7.09 - 7.36 (m, 4 H) 6.95 - 7.05 (m, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.00 - 6.14 (m, 2 H) 4.95 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 4.82 - 4.91 (m, 1 H) 4.55 (br d, J=15.5 Hz, 1 H) 4.08 - 4.20 (m, 2 H) 3.66 - 3.75 (m, 2 H) 3.19 - 3.58 (m, 5 H) 2.69 - 3.14 (m, 4 H) 2.03 - 2.27 (m, 2 H) 1.46 - 1.61 (m, 3 H) 1.21 - 1.34 (m, 4 H).

화합물 107:

주요 부분입체 이성질체 (65%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.01 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.29-7.35 (m, 1 H) 7.03 - 7.28 (m, 3 H) 6.89 - 7.02 (m, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.54 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.49 (dd, J=14.8, 2.0 Hz, 1 H) 5.47 - 5.65 (m, 2 H) 5.13 (dt, J=55.9, 2.0 Hz, 1 H) 4.26 - 4.49 (m, 1 H) 3.81 (br dd, J=13.7, 3.7 Hz, 1 H) 3.40 - 3.70 (m, 4 H) 3.16 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 2.83 - 3.08 (m, 2 H) 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.17 - 1.43 (m, 4 H).

부차적 부분입체 이성질체 (35%)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.01 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.03 - 7.28 (m, 4 H) 6.89 - 7.02 (m, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.54 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.49 (dd, J=14.8, 2.0 Hz, 1 H) 5.47 - 5.65 (m, 1 H) 5.13 (dt, J=55.9, 2.0 Hz, 1 H) 4.96 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.49 - 4.63 (m, 1 H) 4.26 - 4.49 (m, 1 H) 3.40 - 3.70 (m, 3 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 3.16 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 2.83 - 3.08 (m, 3 H) 1.55 (d, J=6.9 Hz 3 H) 1.17 - 1.43 (m, 4 H).

융점

다수의 화합물에 대하여, 융점(m.p.)을 시차 주사 열량계 DSC 1(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))로 측정하였다. 25℃로부터 350℃까지 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 융점을 측정하였다. 기록된 값은 피크 값이다. 값들은 일반적으로 이러한 분석 방법과 연관된 실험적 불확실성을 가지고서 얻어진다.

선광도

용매로서 DMF에서 20℃의 온도에서 D-라인의 나트륨의 파장 (589 nm)의 광을 이용하여 편광계를 사용하여 선광도를 측정하였다. 화합물 (45) 및 화합물 (84)를 546 nm에서 측정하였다.

E. 약리학적 실시예

E.1 항바이러스 활성

블랙 384웰 투명-바닥 마이크로타이터(microtiter) 플레이트(네덜란드 암스테르담 소재의 코닝(Corning))를 에코 액체 핸들러(echo liquid handler)(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 랩사이트(Labcyte))를 사용하여 음향 액적 분사(acoustic drop ejection)를 통하여 충전시켰다. 200 nL의 화합물 스톡 용액(100% DMSO)을 분석 플레이트로 옮겼다. 화합물을 9회 연속 4배 희석시킨 것을 제조하여 사분면당 동일 화합물 농도를 생성하였다. 10 μL의 배양 배지를 각각의 웰에 첨가함으로써 분석을 개시하였다 (페놀 레드 (phenol red)를 포함하지 않는 RPMI 배지, 10% FBS-열 불활성화, 0.04% 겐타마이신 (50 mg/mL)). 모든 첨가 단계를 멀티드롭 디스펜서(multidrop dispenser)(벨기에 에렘보데겜 소재의 서모 사이언티픽(Thermo Scientific))를 사용하여 행하였다. 다음, 배양 배지에서 희석시킨 rgRSV224 바이러스(MOI = 1)를 상기 플레이트에 첨가하였다. rgRSV224 바이러스는 추가의 GFP 유전자를 포함하는 조작된(engineered) 바이러스이며(문헌[Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection; Journal of virology (2000), 74(22), 10508-13]), NIH(미국 메릴랜드주 베데스다 소재)로부터 인-라이선스되었다(in-license). 마지막으로, 20 μL의 HeLa 세포 현탁물(3,000개의 세포/웰)을 도말하였다. 배지, 바이러스- 및 모크(mock)-감염된 대조군을 각각의 테스트에 포함시켰다. 웰은 부피당 0.05% DMSO를 포함한다. 세포를 5% CO2 분위기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 바이러스 노출 3일 후, 사내 개발된 MSM 레이저 현미경(벨기에 비르세 소재의 티보테크(Tibotec))에 의해 세포에서의 GFP 발현을 측정함으로써 바이러스 복제를 정량화하였다. EC50을 GFP 발현에 대한 50% 억제 농도로서 정의하였다. 이와 동시에, 화합물을 화이트 384웰 마이크로타이터 플레이트(코닝) 세트에서 3일 동안 인큐베이션하고, 제조업자의 지시에 따라 ATPlite 키트(벨기에 자벤템 소재의 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 이용하여 세포의 ATP 함량을 측정함으로써 HeLa 세포에서의 화합물의 세포독성을 결정하였다. CC50은 세포독성에 대한 50% 농도로서 정의되었다.

N.A.: 해당 없음

E.2 금식 수컷 비글견에서의 단회 정맥내 투여 후의 약동학적 특성

테스트 화합물은 정맥내 제형을 위하여 2 mg/mL의 최종 농도로 20%(w/v) 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-베타-CD) 용액에 용해시켰다. NaOH를 상기 제형에 첨가하여 용해를 용이하게하고 완전한 용해 후 pH를 HCl로 8.4로 조정하였다. 정맥내(IV) 제형을 만니톨로 등장성으로 만들었다. 투약 전에, 모든 제형을 실온에서 보관하고 차광하였다. 상기 IV 제형을 0.5 mL/kg으로 요골측 피부 정맥에 투약하여 1 mg/kg의 최종 용량을 수득하였다.

평균 체중이 10.9 ± 1.1 kg인 3마리의 수컷 비글견을 사용하였다. 각각의 개별 동물로부터 전 농도 시간 프로파일을 수득하였다. 투약 전에, 동물을 하룻밤 금식시켰다. 동물의 표준 건조식은 투약 후 2시간에 동물에게 되돌려 주었다. 수돗물은 무제한으로 이용가능하였다.

각각의 개별 동물로부터, 정맥내 용량 투여 후 7분 및 20분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간, 24시간 및 48시간에 혈액 샘플을 채취하였다. 경정맥으로부터 2 mL BD 바큐테이너스(vacutainers)™ K3E(벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)) 내로 혈액을 수집하였다. 샘플을 즉시 용융 얼음 상에 두고, 대략 1900 x g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리한 후 혈장을 수득하였다. 모든 샘플을 일광으로부터 차폐하고 분석 전에 -18℃ 이하에서 보관하였다. 연구용 적격 LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장 샘플을 분석하였다. 상기 방법의 주요 분석 성능(선형성, 정량의 상한치 및 하한치, 정확도 및 정밀도)을 혈장 농도와 함께 보고하였다. 정량 하한(LLOQ)은 10.0 ng/mL였다.

약동학적 분석은 Phoenix™ Professional(버전 6.3)을 사용하여 수행하였다. 모든 데이터에 대해 선형/로그 보간법을 이용한 선형/로그 사다리꼴 규칙을 사용하는 비구획 분석을 사용하였다.

본 발명의 화합물 (37) 및 화합물 (102)의 혈장중 농도 프로파일은 도 1 및 도 2에 재현되어 있다.

국제 공개 제2016/174079호의 화합물 (W37) 및 화합물 (W38)의 혈장중 농도 프로파일은 도 3 및 도 4에 재현되어 있다.

개에서 1 mg/kg의 정맥내 투여 후, 국제 공개 제2016/174079호의 화합물 (W37) 및 화합물 (W38)은 투여 후 처음 8시간 내에 혈장중 농도의 급속한 감소를 나타낸다. 본 발명의 화합물 (37) 및 화합물 (102)의 혈장중 농도 프로파일은 이러한 급격한 감소를 나타내지 않으며, 이는 이들 화합물이 개선된 대사 안정성 특성 및 개선된 생체 이용률을 가짐을 나타낸다.

[도면의 간단한 설명]

도 1 : 화합물 (102)의 혈장중 농도 프로파일

도 2 : 화합물 (37)의 혈장중 농도 프로파일

도 3 : 국제 공개 제2016/174079호의 화합물 (W37)의 혈장중 농도 프로파일

도 4 : 국제 공개 제2016/174079호의 화합물 (W38)의 혈장중 농도 프로파일

F. 예상 조성물 실시예

이 실시예 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, "활성 성분"은 화학식 I의 최종 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이들의 용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태 및 호변이성질체에 관련된다.

본 발명의 제형에 대한 처방의 전형적인 예들은 다음과 같다:

F.1. 정제

활성 성분 5 내지 50 mg

인산이칼슘 20 mg

락토스 30 mg

활석 10 mg

스테아르산마그네슘 5 mg

감자 전분 200 mg이 되게 하는 양

이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.

F.2. 현탁액

각각 1 밀리리터가 활성 화합물들 중 1가지 1 내지 5 mg, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 50 mg, 벤조산나트륨 1 mg, 소르비톨 500 mg 및 1 ml이 되게 하는 양의 물을 포함하도록 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.

F.3. 주사제

물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜에서 1.5 중량%의 본 발명의 활성 성분을 교반시킴으로써 비경구 조성물을 제조한다.

F.4. 연고

활성 성분 5 내지 1000 mg

스테아릴 알코올 3 g

라놀린 5 g

백색 바셀린 15 g

물 100 g이 되게 하는 양

합리적인 변형예들은 본 발명의 범주를 벗어나는 것으로 간주되지 않아야 한다. 따라서 기술된 발명은 당업자에 의해 다수의 방식으로 변화될 수 있음이 자명할 것이다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물(이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함), 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염:
[화학식 I]

(이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함)
[여기서,
A는
이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
m은 1 또는 2이며;
X¹, X² 및 X³은 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹인 것,
또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹인 것,
또는 X¹이 CR¹¹이고 X²가 N이고 X³이 CR¹¹인 것,
또는 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N인 것,
또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N인 것
(여기서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, C_1-4알킬옥시C_1-4알킬옥시, 히드록시C_1-4알킬 및 히드록시C_1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨)으로부터 선택되며;
R¹은 CH₃ 또는 CH₂CH₃이며;
R²는 수소, 할로 또는 C_1-4알킬이며;
R³은 할로 또는 CH₃O이며;
R⁴는 C_3-6시클로알킬; 페닐; 할로, 히드록시, 시아노, C_1-4알킬, 폴리할로C_1-4알킬, 및 C_1-4알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐; 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴로 치환된 C_1-4알킬이며;
R⁵는 수소, C_1-4알킬 또는 히드록시C_1-4알킬이며;
각각의 R⁶은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 히드록시, 할로 및 C_1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R^6a는 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁷은 수소, C_1-4알킬, 또는 히드록시C_1-4알킬이며;
R⁸은 -OH,
-CN,
-O-(CO)-NR¹²R¹³,
-C_1-4알킬-(CO)-NR¹²R¹³,
-(CO)-NR¹²R¹³,
-(CS)-NR¹²R¹³,
-(CO)-NR¹²-CN,
-(CO)-NR¹²-SO₂-R¹⁴,
-NR¹²-(CO)-R¹⁴,
-NR¹²-(CO)-O-R¹⁴,
-NR¹²-SO₂-R¹⁴,
-NH₂,
-NR¹²-R¹⁵;
-SO₂-R¹⁴,
-SO₂-NR¹²R¹³,
-SO₂-NR¹²-(CO)-R¹⁴, 또는
-SO(=NH)(-R¹⁴), 또는
헤테로아릴¹
(여기서,
R¹² 및 R¹³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R¹⁴는 C_1-4알킬 또는 폴리할로C_1-4알킬이며;
R¹⁵는 디(C_1-4알킬)-(P=O)- 또는 폴리할로C_1-4알킬임)이거나;
또는 R⁷ 및 R⁸은 함께 취해져서 -CH₂-(SO₂)-CH₂- 또는 -CH₂-O-CH₂-를 형성할 수 있으며;
각각의 R⁹는 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R¹⁰은 수소, 할로 또는 C_1-6알킬이며;
n = 1이고 m=1일 때, R⁸ 및 R⁹는 함께 취해져서 -CH₂-를 형성할 수 있으며;
n = 1이고 m=1일 때, R⁵ 및 R⁹는 함께 취해져서 -CH₂CH₂-를 형성할 수 있으며;
n=1이고 m=1일 때, R⁸ 및 R⁹는 함께 취해져서 -CH₂-(CO)-O-를 형성할 수 있으며;
헤테로아릴은 피리디닐 또는 피리미디닐(여기서, 각각의 헤테로아릴은 C_1-4알킬, 할로, 아미노, 및 아미노카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이며;
헤테로아릴¹은 테트라졸릴 또는 옥사디아졸릴임].
제1항에 있어서,
n은 0, 1 또는 2이며;
m은 1 또는 2이며;
X¹, X² 및 X³은 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹인 것,
또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹인 것,
또는 X¹이 CR¹¹이고 X²가 N이고 X³이 CR¹¹인 것,
또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N인 것
(여기서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, C_1-4알킬옥시C_1-4알킬옥시, 및 히드록시C_1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨)으로부터 선택되며;
R¹은 CH₃이며;
R²는 수소, 또는 할로이며;
R³은 할로이며;
R⁴는 C_3-6시클로알킬; 페닐; 할로, 시아노, C_1-4알킬, 폴리할로C_1-4알킬, 및 C_1-4알킬옥시로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 페닐; 또는 헤테로아릴이며;
R⁵는 수소, C_1-4알킬 또는 히드록시C_1-4알킬이며;
각각의 R⁶은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 히드록시, 할로 및 C_1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R^6a는 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁷은 수소, C_1-4알킬, 또는 히드록시C_1-4알킬이며;
R⁸은 -OH,
-CN,
-O-(CO)-NR¹²R¹³,
-C_1-4알킬-(CO)-NR¹²R¹³,
-(CO)-NR¹²R¹³,
-(CS)-NR¹²R¹³,
-(CO)-NR¹²-CN,
-(CO)-NR¹²-SO₂-R¹⁴,
-NR¹²-(CO)-R¹⁴,
-NR¹²-(CO)-O-R¹⁴,
-NR¹²-SO₂-R¹⁴,
-NH₂,
-NR¹²-R¹⁵;
-SO₂-R¹⁴,
-SO₂-NR¹²R¹³,
-SO₂-NR¹²-(CO)-R¹⁴, 또는
-SO(=NH)(-R¹⁴), 또는
헤테로아릴¹
(여기서,
R¹² 및 R¹³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R¹⁴는 C_1-4알킬 또는 폴리할로C_1-4알킬이며;
R¹⁵는 디(C_1-4알킬)-(P=O)- 또는 폴리할로C_1-4알킬임)이거나;
또는 R⁷ 및 R⁸은 함께 취해져서 -CH₂-(SO₂)-CH₂- 또는 -CH₂-O-CH₂-를 형성할 수 있으며;
각각의 R⁹는 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R¹⁰은 수소이며;
n=1이고 m=1일 때, R⁸ 및 R⁹는 함께 취해져서 -CH₂-(CO)-O-를 형성할 수 있으며;
헤테로아릴은 피리디닐 또는 피리미디닐(여기서, 각각의 헤테로아릴은 할로로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이며;
헤테로아릴¹은 테트라졸릴 또는 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴인 화합물.
제1항에 있어서, X¹은 CR¹¹이며, X²는 CR¹¹이며, X³은 CR¹¹인 화합물.
제1항에 있어서, X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹이거나; 또는 X¹이 CR¹¹이고 X²가 N이고 X³이 CR¹¹이거나; 또는 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N이거나; 또는 X¹이 N이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 N인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼 A는 화학식 (a-1)의 라디칼인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0이며, m은 1인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이며, m은 1인 화합물.
제1항에 있어서,
A는
이며;
n은 0 또는 1이며;
m은 1이며;
X¹, X² 및 X³은 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹(여기서, 각각의 R¹¹은 수소임)인 것으로부터 선택되며;
R¹은 CH₃이며;
R²는 수소이며;
R³은 할로이며;
R⁴는 C_3-6시클로알킬 또는 헤테로아릴이며;
R⁵는 수소이며;
각각의 R⁶은 독립적으로 수소, 히드록시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R^6a는 수소이며;
R⁷은 수소 또는 히드록시C_1-4알킬이며;
R⁸은 -OH,
-C_1-4알킬-(CO)-NR¹²R¹³, 또는
-(CO)-NR¹²R¹³
(여기서,
R¹² 및 R¹³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며;
R¹⁰은 수소이며;
헤테로아릴은 피리디닐인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염.
제1항에 있어서,
A는
이며;
n은 1이며;
m은 1이며;
X¹, X² 및 X³은 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹(여기서, 각각의 R¹¹은 수소임)인 것으로부터 선택되며;
R¹은 CH₃이며;
R²는 수소이며;
R³은 할로이며;
R₄는 C_3-6시클로알킬이며;
R⁵는 수소이며;
각각의 R⁶은 독립적으로 수소, 히드록시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R^6a는 수소이며;
R⁷은 수소 또는 히드록시C_1-4알킬이며;
R⁸은 -OH, 또는
-(CO)-NR¹²R¹³
(여기서,
R¹² 및 R¹³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며;
R¹⁰은 수소인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염.
제1항에 있어서,
A는
이며;
n은 1이며;
m은 1이며;
X¹, X² 및 X³은 X¹이 CR¹¹이고 X²가 CR¹¹이고 X³이 CR¹¹(여기서, 각각의 R¹¹은 수소임)인 것으로부터 선택되며;
R¹은 CH₃이며;
R²는 수소이며;
R³은 할로이며;
R₄는 C_3-6시클로알킬이며;
R⁵는 수소이며;
각각의 R⁶은 독립적으로 수소 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R^6a는 수소이며;
R⁷은 수소이며;
R⁸은 -OH, 또는
-(CO)-NR¹²R¹³
(여기서,
R¹² 및 R¹³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)이며;
R¹⁰은 수소인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염.
제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염:

.
제약상 허용가능한 담체 및 치료적 활성량(active amount)의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제12항에 있어서, 또 다른 항바이러스제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제13항에 있어서, 상기 다른 항바이러스제가 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 억제 화합물인 제약 조성물.
치료적 활성량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 제약상 허용가능한 담체와 친밀하게 혼합시키는, 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 청구된 제약 조성물을 제조하는 방법.
의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물, 또는 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 청구된 제약 조성물.
호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 항바이러스적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.