JP2022533429A - Ｒｓｖに対する活性を有する他のヘテロ芳香族化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、抗ウイルス活性を有する、具体的には呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対する阻害活性を有する、化合物（Ｉ）に関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物、及び呼吸器合胞体ウイルス感染の治療に使用するための化合物に関する。

Description

本発明は、抗ウイルス活性を有する、具体的には呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対する阻害活性を有する、化合物に関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物、及び呼吸器合胞体ウイルス感染の治療に使用するための化合物に関する。
ヒトＲＳＶ又は呼吸器合胞体ウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともにニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）科、オルソニューモウイルス（Ｏｒｔｈｏｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）属のメンバーである、大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中の全年齢の人々において一連の呼吸器疾患に関与する。ヒトＲＳＶは、乳幼児期及び小児期の下気道疾病の主因である。全乳幼児の半数を超える乳幼児が生後１年以内にＲＳＶに遭遇し、ほぼ全ての乳幼児が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。若年小児の感染は、長年続く肺障害を引き起こす可能性があり、その後の人生における慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となることがある。年長小児及び成人は、ＲＳＶに感染すると（悪性の）感冒に罹患することが多い。高齢者では再び感染性が高まり、ＲＳＶは、高齢者の肺炎発生に関連することが多く、これにより死亡率が著しく高くなる。
所与の亜群からのウイルスによる感染が、次の冬季に同一の亜群からのＲＳＶ単離株によるその後の感染を防ぐことはない。したがって、Ａ及びＢの２つの亜型が存在するだけであるにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染が多発する。
現在、２種の薬物のみがＲＳＶ感染症に対する使用に承認されている。第１の薬物は、入院中の小児における重篤なＲＳＶ感染症に対してエアロゾル治療を提供するヌクレオシドアナログであるリバビリンである。エアロゾルの投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、費用及び著しく変動する有効性により、その使用が制限される。モノクローナル抗体であるＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブは、受動的免疫予防に使用される。Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）の効果は実証されているが、治療は高価であり、非経口的投与を必要とし、且つ重症度の高い病状を発症する危険性のある小児に限定されている。
ＲＳＶ複製に対して有効であり、無毒であり、且つ投与しやすい薬物が必要であることは、明白である。ＲＳＶ複製に対する経口投与できる薬物を提供することは、特に好ましいであろう。
抗ＲＳＶ活性を示す化合物は、国際公開第２０１６／１７４０７９号パンフレットに開示されている。
本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉ）
Figure 2022533429000001
［式中、
Ａは、
Figure 2022533429000002
であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ又はＳから選択され（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のいずれもが全てＣ又はＣＨであることはない）；
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ１は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、水素、ハロ又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロであり；
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ジ（Ｃ１～４アルキル）アミノ；ピロリジニル；フェニル；ピリジン；又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、ポリハロＣ１～４アルキル及びＣ１～４アルキルオキシからそれぞれ個々に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されたフェニル若しくはピリジンであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ６は、ＮＨ２又は置換基（ａ）又は（ｂ）から選択される置換基であり；ここで
（ａ）は、－ＮＲ７－（ＣＯ）－ヘテロ環であるか（ここで、前記ヘテロ環は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキルオキシのＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）；又は
（ｂ）は、Ｃ３～６シクロアルキル若しくはヘテロ環であり（ここで、前記３～６シクロアルキル及びヘテロ環は、
Ｃ１～６アルキル；
ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル及びアミノカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキル；
ヒドロキシ；
ハロ；
－（ＣＯ）－ＯＨ；
－（ＣＯ）－ＮＲ１０Ｒ１１；
－（ＣＯ）－ＮＲ８－ＳＯ２－Ｒ９；
－ＮＲ８Ｒ９；
－ＮＲ８－（ＣＯ）－Ｃ１～４アルキル；
－ＮＲ８－（ＣＯ）－Ｃ３～６シクロアルキル；
－ＮＲ８－ＳＯ２－Ｒ９；
－ＳＯ２－ＮＲ１０Ｒ１１；又は
－ＳＯ２－ＮＲ８－（ＣＯ）－Ｒ９からそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されている）；
ここで、
Ｒ７は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル又はヒドロキシＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１～４アルキル、ポリハロＣ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、ポリハロＣ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ３～６シクロアルキル、又はヒドロキシ若しくはシアノで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニル又はホモピペリジニルである］
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
上記の定義において使用される場合、
－ ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；
－ Ｃ１～４アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１－メチルエチル、２－メチルプロピルなどの１～４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し；
－ Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルキル、及び、例えば、２メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどの５又は６個の炭素原子を有するその高級同族体を含むものとし；
－ Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり；
－ ポリハロＣ１～４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１～４アルキル、特に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどの２～６個のハロゲン原子で置換されたＣ１～４アルキル（上に定義したとおり）と定義され；
－ －（ＣＯ）－又は（ＣＯ）は、カルボニルを意味する。
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びにその塩及び溶媒和物を含むものとする。
本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合としてでも破線のくさび形結合としてでもなく、実線としてのみ示される結合を有する化学式、又は１個以上の原子の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されている化学式はどれも、それぞれ可能な立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。
上記及び下記では、用語「式（Ｉ）の化合物」及び「式（Ｉ）の合成の中間体」は、その立体異性体及びその互変異性体形態を含むものとする。
用語「立体異性体」、「立体異性体形態」、又は「立体化学的異性体形態」は、上記及び下記において互換的に使用される。
本発明は、純粋な立体異性体として又は２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、これらは、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。
「立体異性体」という用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成し得る配座異性体とも呼ばれる任意の回転異性体を含む。
したがって、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、回転異性体及びこれらの混合物を含む。
その全ての用語、すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳによって指定される。絶対配置が不明である分割立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割エナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）によって示すことができる。
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まないこと、すなわち他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
式（Ｉ）による化合物の一部は、その互変異性体形態で存在する場合もある。そのような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
したがって、単一の化合物が立体異性体形態及び互変異性体形態の両方で存在し得ることになる。
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。
逆に、上記の塩形態を、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されていない形態及び溶媒和された形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物及び１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば水又はエタノールを含む分子会合を説明するために使用される。用語「水和物」は、上記溶媒が水である場合に使用される。
疑義を避けるため、式（Ｉ）の化合物は、記載した原子をそれらの天然又は非天然の同位体の形態のいずれかで含有し得る。これに関し、記載され得る本発明の実施形態は、（ａ）式（Ｉ）の化合物がその化合物の任意の原子に関して同位体濃縮又は同位体標識されていないもの、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物がその化合物の１つ以上の原子に関して同位体濃縮又は同位体標識されているものを含む。１つ以上の安定同位体で（化合物の１つ以上の原子に関して）同位体濃縮又は同位体標識されている式（Ｉ）の化合物は、例えば、重水素、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｏなどの１つ以上の原子で同位体濃縮又は同位体標識されている式（Ｉ）の化合物を含む。
化合物の第１の群は、式（Ｉ）［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は以下から選択される］の化合物である。
Figure 2022533429000003
化合物の第２の群は、式（Ｉ）［式中、基Ａは、式（ａ－１）のものである］の化合物である。
化合物の第３の群は、式（Ｉ）［式中、Ｒ６は、置換基（ａ）である］の化合物である。
化合物の第４の群は、式（Ｉ）［式中、Ｒ６は、置換基（ｂ）である］の化合物である。
化合物の第５の群は、式（Ｉ）［式中、Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨから選択される］の化合物である。
式（Ｉ）の興味深い化合物は、以下の限定の１つ以上が該当する式（Ｉ）の化合物である：
ａ）Ａは、式（ａ－１）（式中、Ｒ１は、ＣＨ３である）の基である；又は
ｂ）Ｒ２は、水素である；又は
ｃ）Ｒ３は、フルオロである；又は
ｄ）Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキル、特にシクロプロピルである；又は
ｅ）Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル、特にエチルである；又は
ｆ）Ｒ４は、フェニルである；又は
ｇ）Ｒ６は、式－ＮＲ７－（ＣＯ）－ヘテロ環（式中、前記ヘテロ環は、ヒドロキシで置換されたピロリジニルである）の置換基（ａ）である；又は
ｈ）Ｒ６は置換基（ｂ）であり、置換基（ｂ）は、－（ＣＯ）－ＯＨ若しくは－（ＣＯ）－ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素である）からそれぞれ独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換されたＣ３～６シクロアルキルである；及び
ｉ）Ｒ６は置換基（ｂ）であり、置換基（ｂ）はヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、－（ＣＯ）－ＯＨ若しくは－（ＣＯ）－ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素である）からそれぞれ独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換されたピロジニルである。
一実施形態において、本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉ）
Figure 2022533429000004
［式中、
Ａは、
Figure 2022533429000005
であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は以下から選択され
Figure 2022533429000006
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨから選択され；
Ｒ１は、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ハロであり；
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ６は、ＮＨ２又は置換基（ａ）又は（ｂ）から選択され；ここで
（ａ）は、－ＮＲ７－（ＣＯ）－ヘテロ環であるか（ここで、前記ヘテロ環はヒドロキシで置換されており、Ｒ７は水素である）；又は
（ｂ）は、Ｃ３～６シクロアルキル若しくはヘテロ環であり、前記Ｃ３～６シクロアルキル及びヘテロ環は、ヒドロキシ、－（ＣＯ）－ＯＨ若しくは－（ＣＯ）－ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素である）からそれぞれ独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換されており；
並びに
ヘテロ環は、ピロロジニルである］
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のアルキルボロナート中間体と、少なくとも１種の反応不活性溶媒中、任意選択的に少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬及び／又は少なくとも１種の好適なリガンドの存在下で反応させることにより調製することができ、前記方法はさらに任意選択的に式（Ｉ）の化合物をその付加塩に変換させることを含む。この反応のために好適な金属カップリング試薬及び／又は好適なリガンドは、例えばパラジウム化合物、例えばテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデン－アセトンジパラジウム、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルなどである。
Figure 2022533429000007
式（Ｉ）の化合物はまた、一般に、式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と、ジクロロメタン又はＤＭＦなどの反応不活性溶媒中、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］－ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）などの好適な試薬、及びトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって調製することができる。
Figure 2022533429000008
式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＶＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と、反応不活性溶媒中、任意選択的に少なくとも１つの遷移金属カップリング試薬及び／又は少なくとも１種の適切なリガンドの存在下で反応させることにより調製することができる。
Figure 2022533429000009
式（Ｉ）の化合物を調製するための他の合成経路は、一般的な調製方法及び具体的な実施例として実験の部に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野で知られる基変換反応により相互変換させることによってさらに調製され得る。
出発物質及び中間体のいくつかは、既知の化合物であり、市販されているか、又は当該技術分野で一般に知られる従来の反応手順に従って調製され得る。
上記の方法で調製される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成される場合があり、それらは、当該技術分野で知られる分割手順に従って互いに分離することができる。ラセミ体で得られるそれらの式（Ｉ）の化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。その後、前記のジアステレオマー塩の形態は、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記の純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできるが、但し、反応は、立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が所望される場合、前記の化合物は、立体特異的な調製方法により合成されることが好ましいであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することになる。
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して治療可能なウイルス感染症としては、オルト及びパラミクソウイルス、特に、ヒト及びウシの呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる感染症が挙げられる。本発明の化合物の多くは、さらに、ＲＳＶの変異株に対して活性である。さらに、本発明の化合物の多くは、好ましい薬物動態プロファイルを示し、生物学的利用能の観点から魅力的な特性を有しており、これには、例えば許容できる半減期、ＡＵＣ値、及びピーク値、並びに速やかな発現及び組織保持の不十分さといった不都合な現象がないことが挙げられる。
本化合物のＲＳＶに対するインビトロの抗ウイルス活性は、本明細書の実験の部に記載した試験において試験され、またウイルス産生量減少アッセイでも実証され得る。本化合物のＲＳＶに対するインビボでの抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３８，ｐ．３１－４２（１９９８）に記載されたコットンラットを用いる試験モデルで実証され得る。
さらに、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、及び治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体、治療活性量の式（Ｉ）の化合物、及び他の抗ウイルス剤、特にＲＳＶ阻害化合物を含む医薬組成物もまた提供される。
本発明の医薬組成物を調製するためには、有効成分として塩基付加塩又は酸付加塩の形態にある有効量の特定の化合物は少なくとも１種の薬学的に許容される担体と完全な混和状態に混合されるが、この担体は投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与又は非経口注射に好適な単位剤形であることが望ましい。
例えば、経口剤形の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール、油及びアルコールなどの通常の液体医薬担体のいずれか；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体医薬担体のいずれかが使用され得る。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬担体は、主として滅菌水を含むことになるが、有効成分の溶解度を改善するために他の成分を含み得る。注射用液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液又はこれらの両方の混合物を含む医薬担体を使用することにより調製され得る。注射用懸濁剤はまた、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することによって調製され得る。経皮投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含み、任意選択的に、これに、皮膚に対して顕著な有害作用を引き起こさない好適な添加剤が少量配合され得る。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を容易にするため及び／又は所望の組成物の調製に役立つように選択され得る。これらの局所組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチ、スポットオン製剤又は軟膏として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の調製により適している。
投与の容易さ及び投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体とともに含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用液剤又は懸濁剤、小さじ量及び大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。
経口投与のためには、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤及び担体を用いて従来の手段で調製される固体剤形、例えば、錠剤（嚥下用とチュアブルの両方の形態）、カプセル剤又はジェルキャップ剤の形態を取り得る。このような錠剤はまた、当該技術分野で良く知られた方法によってコーティングされ得る。
経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態を取り得るか、又は、使用前に水及び／若しくは別の好適な液体担体と混合される乾燥品として製剤化され得る。このような液体製剤は、任意選択により懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）、非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）、甘味剤、香味剤、マスキング剤及び保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸）などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段で調製することができる。
本発明の医薬組成物に有用な薬学的に許容される甘味剤は、好ましくは、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシド、スクラロース（４，１’，６’－トリクロロ－４，１’，６’－トリデオキシガラクトーススクロース）、又は、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウム若しくはサッカリンカルシウムなどの少なくとも１種の高度甘味剤、及び、任意選択によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、還元グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又は蜂蜜などの少なくとも１種のバルク甘味剤を含む。高度甘味剤は、好都合なことに低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の約０．０４％～０．１％（重量／体積）の範囲であり得る。バルク甘味剤は、約１０％～約３５％（重量／体積）、好ましくは約１０％～１５％（重量／体積）の範囲の比較的高濃度で有効に使用することができる。
低用量製剤中の苦み成分をマスキングできる薬学的に許容される香味剤は、好ましくは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロフサスグリフレーバー、又はストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバーである。２種類の香味剤を組み合わせることにより、非常に良好な結果を生じさせる場合がある。高用量製剤では、キャラメルチョコレート、ミントクール、及びファンタジーなどのより強力な薬学的に許容される香味剤を必要とする場合がある。各香味剤は、最終組成物中に約０．０５％～１％（重量／体積）の範囲の濃度で含まれ得る。前記の強力な香味剤を組み合わせて使用することが有利である。好ましくは、製剤化の状況下で味及び／又は色が変化又は喪失しない香味剤を使用することが好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、注射、便宜的には静脈内注射、筋肉内注射又は皮下注射による、例えば、ボーラス注射又は持続静脈内注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形で、例えば保存剤が添加されたアンプル又は多用量容器で提供され得る。それらは、油性又は水性ビヒクルで調製した懸濁剤、液剤又は乳剤などの形態を取り得、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有し得る。或いは、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えばパイロジェン非含有滅菌水と混合するための粉末の形態で存在し得る。
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、ココアバター及び／又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化され得る。
一般に、抗ウイルス剤として有効な１日当たりの量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４以上のサブ用量として、１日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、１単位剤形当たり１～１０００ｍｇ、特に５～２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態、並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、前記有効１日量が治療対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低減又は増加され得ることは、明らかである。したがって、前述の有効１日量の範囲は、単なるガイドラインに過ぎない。
また、別の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物との組み合わせもまた医薬として使用することができる。したがって、本発明はまた、抗ウイルス治療における同時使用、個別使用、又は逐次使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）別の抗ウイルス化合物を含有する製品に関する。種々の薬剤が、薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤中で組み合わされ得る。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療又は予防するために、インターフェロンベータ又は腫瘍壊死因子アルファと組み合わされ得る。ＲＳＶの治療に使用するため、式（Ｉ）の化合物と組み合わされる他の抗ウイルス化合物（ｂ）は、ＲＳＶ融合阻害剤又はＲＳＶポリメラーゼ阻害剤である。ＲＳＶの治療に有用な式（Ｉ）の化合物のいずれかと組み合わせるための特定の抗ウイルス化合物は、リバビリン、ルミシタビン、プレサトビル、ＡＬＸ－０１７１、ＭＤＴ－６３７、ＢＴＡ－９８８１、ＢＭＳ－４３３７７１、ＹＭ－５４３４０３、Ａ－６０４４４、ＴＭＣ－３５３１２１、ＲＦＩ－６４１、ＣＬ－３８７６２６、ＭＢＸ－３００、シスナトビル、ジレソビル（ｚｉｒｅｓｏｖｉｒ）、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチル－スルホニル）プロピル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル｝メチル）－１－シクロプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、３－［［７－クロロ－３－（２－エチルスルホニル－エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］メチル］－１－シクロプロピル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、及び３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチル－スルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンから選択されるＲＳＶ阻害化合物である。
実験の部
Figure 2022533429000010
Figure 2022533429000011
Figure 2022533429000012
一部の化合物は、その化合物自体が単一の立体異性体として単離され、且つエナンチオマー的に純粋であっても、絶対立体化学が決定されていない場合（たとえ結合が立体特異的に描かれていても）、立体化学的配置は、Ｒ＊若しくはＳ＊（又は＊Ｒ若しくは＊Ｓ）と示されている。これは、＊で示される立体中心の絶対立体配置は（たとえ結合が立体特異的に描かれていても）決定されていないが、化合物は、示された中心においてエナンチオマー的に純粋であることを意味する。
Ｂ．化合物合成
１．オキサゾロピリジンの合成
１．１ 化合物１の合成
Figure 2022533429000013
中間体Ａ１
２，６－ジクロロ－４－エチル－３－ニトロピリジン
Figure 2022533429000014
ジエチル亜鉛を１５％含有するトルエン（４．４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（１．３３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に添加した。混合物をＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３４３ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、ｒｔで４ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９９／１～５０／５０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ａ１（９２２ｍｇ、８５％）を得た。
中間体Ａ２
２，６－ジクロロ－４－エチルピリジン－３－アミン
Figure 2022533429000015
密閉チューブ内で、ＴＨＦ（１３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．６ｍＬ）中に中間体Ａ１（９２２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、鉄（１．１７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．２３ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を８０℃で１８ｈ撹拌した。この混合物をｒｔに冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色油状物を得、これを分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）４０ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９９／０１～５０／５０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ａ２（５３８ｍｇ、６８％）を無色油状物として得た。
中間体Ａ３
Ｎ－（２，６－ジクロロ－４－エチルピリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－ニトロベンズアミド
Figure 2022533429000016
ＤＣＥ（１７ｍＬ）中に中間体Ａ２（４９７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５４２ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、２－フルオロ－４－ニトロベンゾイルクロリド（６８８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、次いで、固形物をフリットで濾過して、中間体Ａ３（７７７ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。
中間体Ａ４
４－アミノ－Ｎ－（２，６－ジクロロ－４－エチルピリジン－３－イル）－２－フルオロベンズアミド
Figure 2022533429000017
密閉チューブ内で、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中に中間体Ａ３（３０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、鉄（０．２４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．４６１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を８０℃で１８ｈ撹拌した。この混合物をｒｔに冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機相を塩水及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体Ａ４（２８５ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。
中間体Ａ５
４－（５－クロロ－７－エチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロアニリン
Figure 2022533429000018
トルエン（１３．５ｍＬ）中に中間体Ａ４（５５５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７０１ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を混合した混合物。この混合物をＮ２でパージした。次いで、ＤＭＥＤＡ（２１８μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３５４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１８ｈ撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過物を蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０～２０／８０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ａ５（３５６ｍｇ、７２％）を得た。
中間体Ａ６
（４－（５－クロロ－７－エチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニル
Figure 2022533429000019
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に中間体Ａ５（３５６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、クロロギ酸フェニル（０．１５３ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加え、ＥｔＯＡｃで抽出を行った（２回）。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体Ａ６（４９９ｍｇ、９９％）を得た。
中間体Ａ７
（Ｒ）－Ｎ－（４－（５－クロロ－７－エチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022533429000020
ＤＭＦ（２６ｍＬ）中に中間体Ａ６（４７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－３－ピロリジノール（１５１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を混合し撹拌した混合物に、ＤＩＰＥＡ（９９４μＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１～９０／１０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ａ７を白色固体として得た（４２０ｍｇ、９０％）。
中間体Ａ８
（Ｒ）－７－エチル－２－（２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）オキサゾロ［５，４－ｂ］－ピリジン－５－カルボン酸エチル
Figure 2022533429000021
圧力反応容器内で、ＥｔＯＨ（６．２ｍＬ）及びＤＭＦ（２．７ｍＬ）中に中間体Ａ７（０．４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１７０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を、７バールのＣＯ下で撹拌した。得られた混合物を７０℃で１６ｈ撹拌した。混合物を室温にまで冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）２４ｇ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１～９０／１０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ａ８（２７２ｍｇ、５９％）を得た。
中間体Ａ９
（Ｒ）－７－エチル－２－（２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）オキサゾロ［５，４－ｂ］－ピリジン－５－カルボン酸カリウム
Figure 2022533429000022
ＥｔＯＨ（５．３ｍＬ）中に中間体Ａ８（２７２ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。沈殿物を濾過し、フリットで乾燥させて、中間体Ａ９をカリウム塩として得た（１６８ｍｇ、６０％）。
化合物１
（Ｒ）－Ｎ－（４－（７－エチル－５－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022533429000023
ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中に中間体Ａ９（１４９ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｒ－（１）－メチル－（１，２，３，４）－テトラヒドロイソキノリン（１６３ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。水及びＥｔＯＡｃをこの反応混合物に加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し（４回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、褐色がかった固体を得、これをＭｅＣＮに溶解させた。得られた沈殿物を濾過し、真空下、５０℃で６ｈ乾燥させた。この固形物を分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ７５：２５～２５：７５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、次いで、得られた固体をＭｅＣＮに溶解した。得られた沈殿物を濾過し、真空下、５０℃で６ｈ乾燥させて、化合物１を白色固体として得た（８２ｍｇ、４６％）。
１．２ 化合物２の合成
Figure 2022533429000024
中間体Ｂ１
２，６－ジクロロ－４－シクロプロピルピリジン－３－アミン
Figure 2022533429000025
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７５μＬ）に３－アミノ－４－シクロプロピルピリジン（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＮＢＳ（０．５５８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。得られた混合物をｒｔで３ｈ撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで抽出した。有機層を合わせて水、次いで、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去し、中間体Ｂ１（３４２ｍｇ、７９％）を得た。
中間体Ｂ２
Ｎ－（２，６－ジブロモ－４－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－ニトロベンゾイル）－４－ニトロベンズアミド
Figure 2022533429000026
ＤＣＥ（１７ｍＬ）中に中間体Ｂ１（７３２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５２３ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、２－フルオロ－４－ニトロベンゾイルクロリド（６６３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。追加量の２－フルオロ－４－ニトロベンゾイルクロリド（３３７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～４０／６０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｂ２（１．１５ｇ、７３％）を得た。
中間体Ｂ３
５－ブロモ－７－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン
Figure 2022533429000027
トルエン（１５ｍＬ）中に中間体Ｂ２（１．１５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を混合した混合物。この混合物をＮ２でパージした。次いで、ＤＭＥＤＡ（２３７μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３８５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１８ｈ撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過物を蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、４０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～４０／６０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させて中間体Ｂ３（３６３ｍｇ、５２％）を得た。
中間体Ｂ５
（Ｒ）－（２－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000028
ＮＭＰ（１４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）中に中間体Ｂ３（５２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物を、触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＣａｔａｘｃｉｕｍ（登録商標）Ａ（９９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて３バール下でカルボニル化した。得られた混合物を１３０℃で１８ｈ撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し、次いで、反応混合物をシリカで濾過し、トルエンで３回共蒸発させて、粗中間体Ｂ４のＮＭＰ溶液を得た。この溶液に、ＨＡＴＵ（６８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７１１μＬ、４．１３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－メチル－（１，２，３，４）－テトラヒドロイソキノリン（２４３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（７．９ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒｔで１８ｈ攪拌した。この反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０～２０／８０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発下で蒸発させて、中間体Ｂ５を白色固体として得た（２００ｍｇ、２工程で３３％）。
中間体Ｂ６
（Ｒ）－（２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000029
中間体Ｂ５（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）溶液に亜硝酸イソアミル（９１μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、３５℃で加温し、２０分間撹拌した。
この反応混合物を、次いで、室温まで冷却し、Ｎ２でパージした。ＣｕＢｒ２（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物をＮ２で再びパージし、３５℃に温め、１時間撹拌した。追加のＣｕＢｒ２（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素で再びパージし、３５℃に温め、１時間撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、２４ｇ Ｂｕｃｈｉ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～３０／７０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｂ６（１６１ｍｇ、７０％）を得た。
化合物２
（７－シクロプロピル－２－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）（（Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000030
密閉チューブ内で、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に中間体Ｂ６（１２８ｍｇ、２５３μｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－ピロリジン－３，４－ジオール（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。ＤａｖｅＰｈｏｓ（２０ｍｇ、５１μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、２５μｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でパージした。混合物を７５℃で１８ｈ加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、次いで、ＥｔＯＡ及び水を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、２４ｇ Ｂｕｃｈｉ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ ９９／１～８４／１６）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ７０：３０～３０：７０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、化合物２（５６ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
ベンゾフランの合成
１．３ 化合物３の合成
Figure 2022533429000031
中間体Ｃ１
３－アセチル－４－ヒドロキシ安息香酸カリウム
Figure 2022533429000032
ＥｔＯＨ（３１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に３－アセチル－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（１．６８ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（９３３ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を６０℃で１６ｈ撹拌した。この混合物をｒｔまで冷却し、次いで、固形物を濾過し、フリットで乾燥させて、中間体Ｃ１（１．９ｇ、定量的）を得た。
中間体Ｃ２
（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－５－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）フェニル）エタン－１－オン
Figure 2022533429000033
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中に中間体Ｃ１（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－メチル－（１，２，３，４）－テトラヒドロイソキノリン（１．４６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（登録商標）（８．８３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、これを分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～７０：３０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｃ２を黄色油状物として得た（１８７ｍｇ、７％）。
中間体Ｃ３
（Ｒ）－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000034
オートクレーブ中で、中間体Ｃ２（１８７ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．１ｍＬ）を、Ｈ２雰囲気（１５バール）下、ｒｔで、パラジウム／活性炭素、湿潤（５％）（３８６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を触媒として用いて１８ｈ撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、Ｂｕｃｈｉ（登録商標）２４ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～２０／８０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｃ３（１２２ｍｇ、６８％）を得た。
中間体Ｃ４
（Ｒ）－（３－エチル－４－ヒドロキシ－５－ヨードフェニル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000035
撹拌した中間体Ｃ３（１０２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の酢酸（１．０ｍＬ）懸濁液に、ｒｔで、ＮＩＳ（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで残渣を分取ＬＣ（通常のＳｉＯＨ、４０μｍ、Ｂｕｃｈｉ（登録商標）１２ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～２０／８０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｃ４（１０３ｍｇ、７１％）を得た。
中間体Ｃ５
（Ｒ）－（２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－エチルベンゾフラン－５－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000036
中間体Ｃ４（１２２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－エチニル－２－フルオロベンゼン（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２１μＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．４ｍＬ）の混合物をＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２でパージした。混合物を８５℃で１８ｈ加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを加え、抽出を行った。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、４０μｍ、Ｂｕｃｈｉ（登録商標）２４ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～４０：６０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｃ５（８１ｍｇ、５７％）を得た。
化合物３
（２－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－７－エチルベンゾフラン－５－イル）（（Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000037
密閉チューブ内で、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中に中間体Ｃ５（８１．０ｇ、１６５μｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－ピロリジン－３，４－ジオール（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。ＤａｖｅＰｈｏｓ（１３ｍｇ、３３μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、１６μｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でパージした。混合物を８５℃で１８ｈ加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、２４ｇ Ｂｕｃｈｉ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０～ａ：１００）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて褐色がかった固体を得、これを分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ）、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ６５：３５～２５：７５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、化合物３（３５ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
２．チエノピリジンの合成
２．１ 化合物４の合成
Figure 2022533429000038
中間体Ｄ１
５－アミノチオフェン－２－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル
Figure 2022533429000039
５－アミノチオフェン－２－カルボン酸メチルエステル（１．５８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、２－トリメチル－シリルエタノール（７．２ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（３ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（３６ｍｌ）の混合物を、５ÅのＭＳを有するデン・スターク・トラップを用いて６ｈ、還流下で撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し、蒸発させ、次いで、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｄ１を黒色油状物として得た（１．２６ｇ、純度８３％、４３％）。
中間体Ｄ２
２－（２－（トリメチルシリル）エチル）４－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２，６－ジカルボン酸６－エチル
Figure 2022533429000040
中間体Ｄ１（１．２６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、純度８３％）、（３Ｅ）－４－シクロプロピル－２－オキソ－３－ブテン酸エチルエステル（７０５ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及び酢酸（８ｍＬ）の混合物を８０℃で１８ｈ撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し、次いで、固形物を濾過した。濾液を蒸発させ、分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ５０：５０～０：１００）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｄ２（４４９ｍｇ、２７％）を得た。
中間体Ｄ３
４－シクロプロピル－６－（エトキシカルボニル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022533429000041
中間体Ｄ２（４４９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ）（１．１７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。１０％ａｑ．ＫＨＣＯ４及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体Ｄ３（３９０ｍｇ、純度８５％、定量的）を得た。
中間体Ｄ４
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸エチル
Figure 2022533429000042
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中に中間体Ｄ３（３９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、純度８５％）、１－ブロモ－３－フルオロ－４－ヨードベンゼン（３４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（９４１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を混合した混合物をＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（２０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ（８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、次いで、１５０℃で２ｈ撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、次いで、残渣を逆相（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ５０：５０～０：１００）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｄ４（４６ｍｇ、１０％）を得た。
中間体Ｄ５
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2022533429000043
ＴＨＦ（４．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３３ｍＬ）中に中間体Ｄ４（７６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を室温で２ｈ攪拌した。ＥｔＯＡｃ及び１０％ａｑ．ＫＨＳＯ４を混合物に加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体Ｄ５を黄色固体として得た（６７ｍｇ、定量的）。
中間体Ｄ６
（Ｒ）－（２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000044
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に中間体Ｄ５（６７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－メチル－（１，２，３，４）－テトラヒドロイソキノリン（２８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで４ｈ撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５：２５～０：１００）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｄ６を白色固体として得た（８６ｍｇ、９７％）。
化合物４
（４－シクロプロピル－２－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）（（Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000045
ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中に中間体Ｄ６（７６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－ピロリジン－３，４－ジオール（１８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下で、Ｎ２で１０分間脱気した。ＤａｖｅＰｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０５８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２でパージした。混合物を８０℃で１８ｈ加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ／水中に溶解させ、凍結乾燥させて、化合物４を黄色固体として得た（５７ｍｇ、７２％）。
３．チアゾロピリジンの合成
３．１ 化合物５の合成
Figure 2022533429000046
中間体Ｅ１
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルチアゾロ［４．５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル
Figure 2022533429000047
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－チアゾールアミン（１７４ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、（３Ｅ）－４シクロプロピル－２－オキソ－３－ブテン酸エチルエステル（１０７ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．５ｍＬ）の混合物を８０℃で１８ｈ撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し、蒸発させ、次いで、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｅ１（１４２ｍｇ、５３％）を得た。
中間体Ｅ２
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2022533429000048
ＴＨＦ（７．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中に中間体Ｅ１（１４２ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（２８ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を室温で２ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び１０％ａｑ．ＫＨＳＯ４を混合物に加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体Ｅ２を黄色固体として得た（１１６ｍｇ、８８％）。
中間体Ｅ３
（Ｒ）－（２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピルチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000049
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に中間体Ｅ２（１１６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－メチル－（１，２，３，４）－テトラヒドロイソキノリン（４８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５５μＬ、０．８８５ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５：２５～０：１００）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｅ３を黄色固体として得た（１００ｍｇ、６５％）。
化合物５
（７－シクロプロピル－２－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）（（Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000050
Ｎ２下で、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中に中間体Ｅ３（９０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－ピロリジン－３，４－ジオール（２１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を混合した混合物をＮ２で脱気した。ＤａｖｅＰｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０６８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でパージした。混合物を８０℃で１８ｈ加熱した。反応物をｒｔまで冷却し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～８８：１２）により精製した。生成物を含有する画分を真空下で蒸発させ、次いで、ＭｅＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、化合物５を黄色固体として得た（２１ｍｇ、２２％）。
４．フロピリジンの合成
４．１ 化合物６の合成
Figure 2022533429000051
中間体Ｆ１
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）フロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000052
５－ヒドロキシ－６－ヨードピリジン－２－カルボン酸メチル（４．８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－エチニル－２－フルオロベンゼン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．８ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２８ｍＬ）の混合物をＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（６８０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でパージした。３０分間［一定の保持時間］にわたって０～４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、混合物を１００℃で加熱した。混合物をｒｔに冷却し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＡＯｃで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～２５：７５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ ２５μｍ、３００ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ６０：４０～０：１００）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、次いで、ＤＣＭ及び水を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体Ｆ１をオフホワイト色の固体として得た（２．０２ｇ、２５％）。
中間体Ｆ２
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）フロ［３，２－ｂ］ピリジン４－オキシド
Figure 2022533429000053
中間体Ｆ１（２．０２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２６ｍＬ）の混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。ａｑ．ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭで抽出を行い、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、中間体Ｆ２を黄色固体として得た（２．４ｇ、純度８８％、定量的）。
中間体Ｆ３
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－クロロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000054
中間体Ｆ２（２．４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、純度８８％）、ＰＯＣｌ３（２．７ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３５ｍＬ）の混合物を１００℃で２ｈ撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し、次いでａｑ．ＮａＨＣＯ３をゆっくり加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｆ３を白色固体として得た（１．０８ｇ、４９％）。
中間体Ｆ４
（Ｒ）－７－クロロ－２－（２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）フロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000055
中間体Ｆ３（１．０８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジンカルボキサミド（３９３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉チューブに入れ、Ｎ２でパージした。１，４－ジオキサン（５９ｍＬ）を加え、混合物をＮ２で脱気し、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６３ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１６２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、次いで、撹拌し、１００℃で１８ｈ加熱した。この混合物をｒｔまで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製した。生成物を含有する画分を集め、真空下で蒸発させて、中間体Ｆ４を淡黄色固体として得た（２５９ｍｇ、２１％）。
中間体Ｆ５
（Ｒ）－７－エチル－２－（２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）フロ［３，２－ｂ］－ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000056
中間体Ｆ４（２５９ｍｇ、５９７μｍｏｌ）、トリエチルボラン（ＴＨＦ中、１Ｍ）（１．８ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物をＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５２ｍｇ、７０μｍｏｌ）を添加し、この混合物を１８ｈにわたり７０℃で撹拌した。この混合物をｒｔまで冷却した。溶媒を蒸発させ、次いで、残渣を分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ９５：０５～５０：５０）により精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、白色固体としてＦ５（１００ｍｇ、３９％）を得た。
化合物６
（Ｒ）－Ｎ－（４－（７－エチル－５－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）フロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022533429000057
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１６２μＬ）中に中間体Ｆ５（１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで４ｈ撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、ＴＨＦと共蒸発させた（３回）。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、（１Ｒ）－メチル－（１，２，３，４）－テトラヒドロイソキノリン（４１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ９０：１０～１０：９０）により精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、白色固体として化合物６（５５ｍｇ、４４％）を得た。
５．アザインダゾールの合成
５．１ 化合物７の合成
Figure 2022533429000058
中間体Ｇ１
７－ブロモ－５－クロロ－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2022533429000059
７－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．１２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロニトロベンゼン（５７５μＬ、５．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＣＮ（３６ｍＬ）を８０℃で１８ｈ撹拌した。この混合物をｒｔまで冷却し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：００～９０：１０により洗浄）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｇ１（１．１ｇ、６３％）を得た。
中間体Ｇ２
５－クロロ－７－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2022533429000060
ジオキサン（８．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８７ｍＬ）中に中間体Ｇ１（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ｃＰｒＢ（ＯＨ）２（３４９ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３０３ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１８ｈ撹拌した。この混合物をｒｔまで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｇ２（５２０ｍｇ、５３％）を得た。
中間体Ｇ３
４－（５－クロロ－７－シクロプロピル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロアニリン
Figure 2022533429000061
ＴＨＦ（５．６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．８ｍＬ）中に中間体Ｇ２（５９０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、鉄（４９５ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９５０ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を７０℃で３ｈ撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。ＤＣＭ及び水を添加し、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体Ｇ３（５２０ｍｇ、９６％）を得た。
中間体Ｇ４
２－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000062
ＭｅＯＨ（１１．８ｍＬ）中に中間体Ｇ３（５２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５９７μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２ｈ、３バール下で加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、蒸発乾固した。ＤＣＭ及び水を添加し、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２５ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｇ４（４２０ｍｇ、７５％）を得た。
中間体Ｇ５
２－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2022533429000063
ＥｔＯＨ（１９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．９ｍＬ）中に中間体Ｇ４（４２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１４４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで３ｈ撹拌した。ｐＨ＝１になるまで１０％ＫＨＳＯ４水溶液を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体Ｇ５（３９０ｍｇ、９５％）を得た。
中間体Ｇ６
（Ｒ）－（２－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000064
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に中間体Ｇ５（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－メチル－（１，２，３，４）－テトラヒドロイソキノリン（８６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５３μＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ｒｔで２０ｈ撹拌した。塩水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物を含有する含む画分を合わせ、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：００～５０：５０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｇ６（８２ｍｇ、７６％）を得た。
中間体Ｇ７
（Ｒ）－（４－（７－シクロプロピル－５－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニル
Figure 2022533429000065
ＴＨＦ（６４８μＬ）中に中間体Ｇ６（２３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、クロロギ酸フェニル（６．５μＬ）を添加した。この混合物をｒｔで３ｈ攪拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体Ｇ７（２１ｍｇ、７２％）を得た。
化合物７
（Ｒ）－Ｎ－（４－（７－シクロプロピル－５－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022533429000066
ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中に中間体Ｇ７（３９．５ｍｇ、０．０７０３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－３－ピロリジノール（９．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を混合し撹拌した混合物に、ＤＩＰＥＡ（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、次いで、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／００～９０／１０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解させ、水（１０ｍＬ）で増量し、凍結乾燥させて、黄色のふわふわした固体として化合物７を得た（１９ｍｇ、５１％）。
６．インドールの合成
６．１ 化合物８の合成
Figure 2022533429000067
中間体Ｈ０
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022533429000068
Ｎ２下、密閉チューブ内で、Ｂ２Ｐｉｎ２（１０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６．８ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ、２Ｓ）－２（４ブロモ－３－フルオロフェニル）－シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７０ｍＬ）溶液に添加した。この溶液を窒素でパージし、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（２．８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を再び窒素でパージし、１００℃で１８ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、Ｍｅｒｃｋ（登録商標）４００ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～７５／２５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｈ０を無色油状物として得た（９．２６ｇ、８０％）。
中間体Ｈ１
３－シクロプロピル－４－フルオロ－５－ニトロ安息香酸メチル
Figure 2022533429000069
３－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロ安息香酸メチルエステル（９６０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（５９３ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８３ｇ、８．６３ｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホシン（２９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。丸底フラスコをＮ２でパージし（３回）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１６ｍｇ、５１８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１８ｈ加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水を混合物に加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～８５：１５）により精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｈ１を黄色固体として得た（４６０ｍｇ、５６％）。
中間体Ｈ２
２－（２－シクロプロピル－４－（メトキシカルボニル）－６－ニトロフェニル）マロン酸ジメチル
Figure 2022533429000070
ＮａＨ（鉱油中、６０％）（２２３ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液をｒｔで撹拌し、次いで、マロン酸ジメチル（３５２μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。完全に添加した後、反応物を１００℃で１ｈ撹拌した。混合物をｒｔで冷却し、中間体Ｈ１（４６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔで３０分間、次いで１００℃で１ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を混合物に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～７０／３０）により精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｈ２を白色固体として得た（４７０ｍｇ、７０％）。
中間体Ｈ３
４－シクロプロピル－２－オキソインドリン－６－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000071
酢酸（１６ｍＬ）中に中間体Ｈ２（３１０ｍｇ、８８２μｍｏｌ）を混合した混合物に鉄（１４８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで、１２０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた固体をＥｔＯＡｃ及び水に溶解させた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５～５０／５０）により精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｈ３を白色固体として得た（１３０ｍｇ、６４％）。
中間体Ｈ４
２－ブロモ－４－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000072
中間体Ｈ３（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．５ｍＬ）溶液に、ＰＯＢｒ３（９４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を８０℃で１ｈ撹拌した。ＰＯＢｒ３（９４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２ｈ撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することによってｐＨを７～８に調整した。相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０）により精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｈ４を白色固体として得た（３４ｍｇ、５０％）。
中間体Ｈ５
２－ブロモ－４－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１，６－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル
Figure 2022533429000073
ＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、Ａ（６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加した。反応物をｒｔで４ｈ撹拌した。ＤＣＭ及び水を混合物に加えた。次いで、ＨＣｌの１Ｎ水溶液を加え、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～９０：１０）により精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｈ５を白色固体として得た（６８ｍｇ、７９％）。
中間体Ｈ６
２－ブロモ－４－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸
Figure 2022533429000074
水酸化カリウム（３４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、中間体Ｈ５（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１８ｈ加熱した。ＥｔＯＡｃ及び１ＮのＨＣｌ水溶液を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、中間体Ｈ６を黄色油状物として得た（４０ｍｇ、８３％）。
中間体Ｈ７
（Ｒ）－（２－ブロモ－４－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－６－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000075
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に中間体Ｈ６（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－メチル－（１，２，３，４）－テトラヒドロイソキノリン（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで２０ｈ撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製して、中間体Ｈ７を白色固体として得た（３９ｍｇ、６７％）。
中間体Ｈ８
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－（４－シクロプロピル－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022533429000076
中間体Ｈ７（３９ｍｇ、９５μｍｏｌ）のジオキサン溶液に、中間体Ｈ０（３２ｍｇ、９５μｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．４３ｍＬ）及びＫ３ＰＯ４（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、Ｐｄ１１８（７．１ｍｇ、１１μｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ２でパージした。３０分間［一定の保持時間］にわたって０～４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、密閉チューブを８０℃で加熱した。ＥｔＯＡｃを溶液に加え、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を真空中で除去して、中間体Ｈ８を黄色固体として得た（２７ｍｇ、５３％）。
化合物８
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－（４－シクロプロピル－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022533429000077
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に中間体Ｈ８（２７ｍｇ、５０．３μｍｏｌ）を溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ＝６になるまで加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ８５：１５～４５：５５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、化合物８を白色固体として得た（１９ｍｇ、７４％）。
６．２ 化合物９の合成
Figure 2022533429000078
中間体Ｉ１
２－ブロモ－４－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000079
中間体Ｈ４（５２１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（１６５μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで３ｈ撹拌した。この混合物にヨウ化メチル（２８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、中間体Ｉ１を無色油状物として得た（１７０ｍｇ、８６％）。
中間体Ｉ２
２－ブロモ－４－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸
Figure 2022533429000080
中間体Ｉ１（４７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（３００ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で５ｈ加熱した。ＥｔＯＡｃ及び１ＮのＨＣｌ水溶液を添加した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体Ｉ２を白色固体として得た（４３２ｍｇ、９６％）。
中間体Ｉ３
（Ｒ）－（２－ブロモ－４－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000081
ＤＭＦ（２１ｍＬ）中に中間体Ｉ３（４３２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－メチル－（１，２，３，４）－テトラヒドロイソキノリン（２５９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで５ｈ撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、５０ｇ Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、中間体Ｉ３を白色泡状物として得た（６１２ｍｇ、９８％）。
中間体Ｉ４
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－（４－シクロプロピル－１－メチル－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022533429000082
中間体Ｉ３（３００ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３ｍＬ）溶液に、中間体Ｈ０（２３７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びＫ３ＰＯ４（５１１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、Ｐｄ１１８（５３ｍｇ、８１μｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ２でパージした。３０分間［一定の保持時間］にわたって０～４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、密閉チューブを８０℃で加熱した。溶液にＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、５０ｇ Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を真空中で除去して、中間体Ｉ４を黄色固体として得た（３０３ｍｇ、７８％）。
化合物９
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－（４－シクロプロピル－１－メチル－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022533429000083
ＴＨＦ（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中に中間体Ｉ４（３０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ＝６になるまで加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、固体ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ）、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ８５：１５～４５：５５）により精製した。生成物を含有する画分を１０％ ＫＨＳＯ４でｐＨ＝６まで酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物９を黄色固体として得た（２１２ｍｇ、７４％）。
６．３ 化合物１０の合成
Figure 2022533429000084
化合物１０
（Ｒ）－１－（４－（４－シクロプロピル－１－メチル－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022533429000085
密閉チューブ内で、ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中に、中間体Ｉ３（２３０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－ピロリジンカルボン酸メチルエステル（２２８ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３４６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、Ｎ２でパージした。Ｐｄ１１８（３６ｍｇ、５５μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０～４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、８０℃で加熱した。水酸化リチウム一水和物（２２８ｍｇ、５．４３μｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１８ｈ撹拌した。この溶液をｒｔまで冷却し、次いで、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、５０ｇ Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ８０：１８：２） １００：０～９０：１０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ７５：２５～３５：６５）により精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、化合物１０を白色固体として得た（３２ｍｇ、１１％）。
７．アザベンズイミダゾールの合成
７．１ 化合物１１の合成
Figure 2022533429000086
中間体Ｊ１
４－シクロプロピル－３－ニトロピリジン－２－アミン
Figure 2022533429000087
Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）及びトルエン（２．５Ｌ）中に、４－クロロ－３－ニトロ－２－ピリジンアミン［６９８０－０８－１］（９５．０ｇ、５４７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム［１０６５０１０－８７－８］（１６２ｇ、１．０９ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．４６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３５ｇ、１．６４ｍｏｌ）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（５．８９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、１００℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相勾配：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２０：１～３：１）により精製して、黄色固体として中間体Ｊ１（７０ｇ、７１％）を得た。
中間体Ｊ２
４－シクロプロピルピリジン－２，３－ジアミン
Figure 2022533429000088
ＨＣｌ（８０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１Ｌ）中に中間体Ｊ１（７７．０ｇ、４２９．７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に鉄粉（１３２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、中間体Ｊ２（６０ｇ、９４％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
中間体Ｊ３
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure 2022533429000089
ＤＭＳＯ（５３０ｍＬ）中に中間体Ｊ２（５３．０ｇ、３５５ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンズアルデヒド［５７８４８－４６－１］（８６．５ｇ、４２６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を水（６Ｌ）に注いだ。沈殿物を濾別し、固体をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）中にトリチュレートして、中間体Ｊ３（８５ｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。
中間体Ｊ４
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－４－イウム－４－オレート
Figure 2022533429000090
中間体Ｊ３（２０．０ｍｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２．２ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈにわたり攪拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体Ｊ４（１５ｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。
中間体Ｊ５
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
Figure 2022533429000091
ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）中に中間体Ｊ４（１４．０ｍｇ、４０．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（２３．９ｇ、２４１．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１６．３ｇ、１６０．８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を１１０℃で１０ｈ撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：０～９９．５：０．５）により精製して、中間体Ｊ５（１１ｇ、７３％、純度９５％）を淡黄色固体として得た。
中間体Ｊ６
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル
Figure 2022533429000092
ＥｔＯＨ（４．０Ｍ、１００ｍＬ）中に中間体Ｊ５（１５．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）（ＨＣｌ中）を混合した混合物を８０℃で２ｈ撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相勾配：Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ ７０：３０～３５：６５）により精製した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７～８になるまで塩基性化した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体Ｊ６（８ｇ、４５％、純度９５％）を淡黄色固体として得た。
中間体Ｊ７及びＪ７’の合成
Figure 2022533429000093
アセトン（４２ｍＬ）中に中間体Ｊ６（３．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（４３７ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、硫酸ジメチル（７３７μＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２０ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させた。水及びＤＣＭを残渣に加えた。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、３３０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～４０／６０）により精製した。中間体Ｊ７及び中間体Ｊ７’を含有する画分を別々に蒸発させて、２画分を得た。中間体Ｊ７’を黄色固体として含有する第１の画分（４７７ｍｇ、１５％）、及びＭｅＣＮに溶解し、蒸発させて、中間体Ｊ７を無色のゴム状物として得、これを放置して結晶化させた第２の画分（１．７４ｇ、５６％）。
中間体Ｊ８
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸カリウム
Figure 2022533429000094
ＥｔＯＨ（５５ｍＬ）中に中間体Ｊ７（１．７４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（４６７ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。この反応混合物をフリットで濾過した。固形物をＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空下において５０℃で２ｈ乾燥させて、中間体Ｊ８（１．４８ｇ、９１％）を白色固体として得た。
中間体Ｊ９
（１Ｒ）－２－［２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボニル］－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022533429000095
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に中間体Ｊ８（１．４８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（８３８ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６７ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＨＡＴＵ（２．６０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）８０ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～５０：５０）により精製して、中間体Ｊ９（１．８４ｇ、８８％）を白色固体として得た。
中間体Ｊ１０
トランス－２－（４－｛７－シクロプロピル－３－メチル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022533429000096
トルエン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）に中間体Ｊ９（２００ｍｇ、３６２μｍｏｌ、純度９４％）、［１６１２７９２－８８－７］（シス：トランス １４：８６）（１５９ｍｇ、７２４μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、窒素雰囲気下、ｃａｔａｃｘｉｕｍ（登録商標）Ａ（３１．１ｍｇ、８６．９μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１３．０ｍｇ、５７．９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～４０：６０）により精製して、オフホワイト色の固体として中間体Ｊ１０（１５４ｍｇ、７７％）を得た。
化合物１１（トランス）
トランス－２－（４－｛７－シクロプロピル－３－メチル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022533429000097
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）中に中間体Ｊ１０（１５４ｍｇ、２７９μｍｏｌ）を溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物（３５．１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。反応混合物を塩水で希釈し、ＫＨＳＯ４の１０％水溶液を添加した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をＭｅＯＨ中に溶解し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中にトリチュレートした。固形物を濾別し、高真空下において５０℃で２０ｈ乾燥させて、白色固体として化合物１１（９２ｍｇ、６３％）を得た。
７．２ 化合物１２の合成
Figure 2022533429000098
中間体Ｊ１１
（３Ｓ）－１－（４－｛７－シクロプロピル－３－メチル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－３Ｈ－イミダゾ［４．５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000099
密閉チューブに、中間体Ｊ９（１６５ｍｇ、３１８μｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－メチル塩酸塩［１０９９６４６－６１－３］（６３．１ｍｇ、３８１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．４ｍｇ、３１．８μｍｏｌ）を入れ、窒素でパージした。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（７．１３ｍｇ、３１．８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１７ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～４０：６０）により精製して、中間体Ｊ１１（１３１ｍｇ、７０％、純度９６％）を黄色の泡状物として得た。
化合物１２
（３Ｓ）－１－（４－｛７－シクロプロピル－３－メチル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－３Ｈ－イミダゾ［４．５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000100
ＴＨＦ（１．９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中に中間体Ｊ１１（１３１ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物（２９．１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物を塩水で希釈し、ＫＨＳＯ４の１０％水溶液を添加した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をＭｅＣＮ中に溶解し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中にトリチュレートした。固形物を濾別し、高真空下において５０℃で２０ｈ乾燥させて、淡黄色固体として化合物１２（８９ｍｇ、７０％）を得た。
７．３ 化合物１３の合成
Figure 2022533429000101
中間体Ｊ１２
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2022533429000102
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に中間体Ｊ７’（４７７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１２８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を水に溶解し、ａｑ．ＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性化した。水層をＤＣＭで抽出して、中間体Ｊ１２を黄色ゴム状物として得た（２００ｍｇ、４５％）。
中間体Ｊ１３
（Ｒ）－（２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリダジン－５－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000103
ＤＭＦ（３ｍＬ）中に中間体Ｊ１２（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－メチル－（１，２，３，４）－テトラヒドロイソキノリン（１１３ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＨＡＴＵ（３５１ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。水を混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）１２ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～７０／３０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させて、中間体Ｊ１３を白色泡状物として得た（２８１ｍｇ、純粋でない、次の工程でこのまま使用）。
中間体Ｊ１４（トランス）
（トランス）－２－（４－（７－シクロプロピル－１－メチル－５－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022533429000104
トルエン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中に中間体Ｊ１３（１３９ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、（Ｔ－４）－ボラート（１－）［ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル］トリフルオロ－，カリウム（１：１）（１６１２７９２－８８－７）（１１８ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、窒素雰囲気下、Ｃａｔａｃｘｉｕｍ（登録商標）Ａ（２３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージし、１００℃で１８ｈ撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）１２ｇ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １００／０～７０／３０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させて、中間体Ｊ１４を無色ゴム状物として得た（５８ｍｇ、３９％）。
化合物１３
（トランス）－２－（４－（７－シクロプロピル－１－メチル－５－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022533429000105
ＴＨＦ（０．９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中に中間体Ｊ１４（５８ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。ＣＰＭＥ中３ＭのＨＣｌ（０．１２０ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：勾配 ６５％ ａｑ．ＴＦＡ ０．１％ ｐＨ＝２．５、３５％ ＭｅＣＮから２５％ ａｑ．ＴＦＡ ｐＨ＝２．５、７５％ ＭｅＣＮへ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させた。得られた無色のゴム状物をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。次いでＣＰＭＥ中３ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、この溶液をｒｔで１ｈ撹拌した。溶液を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、化合物１３を白色固体として得た（３４ｍｇ、５８％）を得た。
８．ベンズイミダゾールの合成
８．１ 中間体Ｋ１の合成
Figure 2022533429000106
中間体Ｋ１
（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022533429000107
トリメチルシリルイソシアネート［１１１８－０２－１］（８．０ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン［１０４７０６－４７－０］（４．００ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１１０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。反応混合物を、沈殿が観察されるまで、真空中で濃縮した（溶媒の約半分）。固形物を濾別し、ｉ－ＰｒＯＨで洗浄し、乾燥させて、白色固体として中間体Ｋ１（４．６ｇ、７７％）を得た。
８．２ 化合物１４の合成
Figure 2022533429000108
中間体Ｋ２
４－アミノ－３－ブロモ－５－ニトロ安息香酸エチル
Figure 2022533429000109
４－アミノ－３－ニトロ安息香酸エチル［７６９１８－６４－４］（５５．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）溶液に、臭素（６２．７ｇ、３９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４０℃で４ｈにわたり攪拌した。撹拌しながらＮａ２ＳＯ３の飽和水溶液（２Ｌ）に反応混合物を注いだ。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．５Ｌ）に溶解した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体Ｋ２（７６ｇ、定量的）を得た。
中間体Ｋ３
４－アミノ－３－シクロプロピル－５－ニトロ安息香酸エチル
Figure 2022533429000110
炭酸セシウム（１０３ｇ、３１６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７６０ｍＬ）溶液に、中間体Ｋ２（７６ｇ、２６３ｍｍｏｌ）のトルエン（７６０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を窒素で３０分間パージした。シクロプロピルボロン酸［４１１２３５－５７－９］（４５．２ｇ、５２６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９．２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１．５Ｌ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１．５Ｌ）に溶解した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体Ｋ３（６８ｇ、粗）を得た。
中間体Ｋ４
３，４－ジアミノ－５－シクロプロピル安息香酸エチル
Figure 2022533429000111
中間体Ｋ３（６８．０ｇ、２７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１０．０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔで２４ｈ撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１，５Ｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、黒色固体として中間体Ｋ４（５０．０ｇ、２工程で８４％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
中間体Ｋ５
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸エチル
Figure 2022533429000112
中間体Ｋ４（４５ｇ、２０４ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド［５７８４８－４６－１］（４６．０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）溶液を、８０℃で８ｈ撹拌した。さらなる量の４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃でさらに３ｈ撹拌した。撹拌しながら水（３Ｌ）に反応混合物を注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）から再結晶化して、褐色固体として中間体Ｋ５（３６ｇ、４４％）を得た。
中間体Ｋ６
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸エチル
Figure 2022533429000113
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に中間体Ｋ５（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ヨウ化メチル（１１６μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～８０：２０）により精製して、白色固体として中間体Ｋ６（０．３６ｇ、７０％）を得た。
中間体Ｋ７
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸カリウム
Figure 2022533429000114
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中に中間体Ｋ６（２．２６ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（９１２ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を還流下で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、中間体Ｋ７（１ｇ、４３％）をベージュ色の固体として得た。
中間体Ｋ８
（１Ｒ）－２－［２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－６－カルボニル］－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022533429000115
中間体Ｋ７（０．６１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（２５２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。反応混合物をゆっくりと水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｋ８（４１６ｍｇ、５６％）を得た。
中間体Ｋ９
シス－２－（４－｛４－シクロプロピル－１－メチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル｝－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022533429000116
トルエン（５．２ｍＬ）及び水（０．５３ｍＬ）中に中間体Ｋ８（０．２５ｇ、４８２ｍｍｏｌ）、（Ｔ－４）－ボラート（１－）［ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル］トリフルオロ－，カリウム（１：１）（１６１２７９２－８８－７）（シス：トランス８６：１４）（２５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を窒素で１０分間パージした。Ｃａｔａｃｘｉｕｍ（登録商標）Ａ（４１．５ｍｇ、１１６μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１７．３ｍｇ、７７．２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で５分間パージし、１００℃で１５ｈ撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）８０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＤＣＭ １００：０～４０：６０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｋ９（０．２ｇ、７５％）を得た。
化合物１４
シス－２－（４－｛４－シクロプロピル－１－メチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル｝－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022533429000117
ＴＨＦ（８．５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に中間体Ｋ９（０．１９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．１０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、還流下で１５ｈ攪拌した。クエン酸の水溶液（５ｍＬのＨ２Ｏ中に４６３ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、ベージュ色の固体として化合物１４（０．１８ｇ、定量的）を得た。
８．３ 化合物１５の合成
Figure 2022533429000118
化合物１５
シス－２－（４－｛４－シクロプロピル－１－メチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル｝－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2022533429000119
ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中に化合物１４（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１８Ｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ｒｔで１５分間撹拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、０．１１ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９７：３））により精製した。アキラルＳＦＣ（固定相：ＡＭＩＮＯ ５μｍ １５０×３０ｍｍ；移動相：７５％ ＣＯ２、２５％ ＭｅＯＨ）により２回目の精製を行った。残渣（７８ｍｇ）をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物１５（６５ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。
８．４ 化合物１６及び１７の合成
Figure 2022533429000120
中間体Ｋ１０
（３Ｓ）－１－（４－｛４－シクロプロピル－１－メチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000121
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中に中間体Ｋ８（０．４１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－メチル塩酸塩［１０９９６４６－６１－３］（１４４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（４５．８ｍｇ、７９．１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を窒素でパージした。酢酸パラジウム（１７．８ｍｇ、７９．１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で再度パージし、１００℃で５ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９７：３）により精製して、白色固体として中間体Ｋ１０（３３４ｍｇ、７４％）を得た。
化合物１６
（３Ｓ）－１－（４－｛４－シクロプロピル－１－メチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022533429000122
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に中間体Ｋ１０（０．３３ｇ、５８２μｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１４７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで終夜攪拌した。クエン酸の水溶液（１２ｍＬのＨ２Ｏ中、６７１ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣（０．３１ｇ）をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物１６（０．２４ｇ、７４％）をベージュ色の固体として得た。
化合物１７
（３Ｓ）－１－（４－｛４－シクロプロピル－１－メチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022533429000123
ＤＭＦ（４ｍＬ）中に化合物１６（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ｒｔで１５分間撹拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、７３μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ（３回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、白色固体として化合物１７（７５ｇ、７５％）を得た。
８．５ 化合物１８の合成
Figure 2022533429000124
化合物１８
（３Ｒ）－Ｎ－（４－｛４－シクロプロピル－１－メチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル｝－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022533429000125
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中に中間体Ｋ８（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、中間体Ｋ１（７５．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２２．３ｍｇ、３８．６μｍｏｌ）を混合した混合物を窒素でパージした。酢酸パラジウム（８．６６ｍｇ、３８．６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で再びパージした。反応混合物を１００℃で３ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９６：４））により精製した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物１８（０．１２ｇ、５５％）をベージュ色の固体として得た。
９．インダゾールの合成
９．１ 化合物１９の合成
Figure 2022533429000126
中間体Ｌ１
７－ブロモ－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000127
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中に７－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチル［１４２７４６０－９６－５］（５０．０ｍｇ、１９６μｍｏｌ）、３，４－ジフルオロニトロベンゼン［３６９－３４－６］（２３．９μＬ、２１６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８１．３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を８０℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体Ｌ１（５０ｍｇ、６５％）を得た。
中間体Ｌ２
７－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000128
Ｈ２Ｏ（２．４ｍＬ）及びトルエン（１２ｍＬ）中に中間体Ｌ１（１．２７、３．２２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム［１０６５０１０－８７－８］（１．１９、８．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．１４ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（２３１ｍｇ、６４３μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（７２．２ｍｇ、０．３２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で２４ｈ撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５～７０：３０）により精製して、黄色固体として中間体Ｌ２（４００ｍｇ、３５％）を得た。
中間体Ｌ３
７－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2022533429000129
ＴＨＦ（３４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８．４ｍＬ）中に中間体Ｌ２（４１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に水酸化リチウム一水和物（２６７ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１８ｈ撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ６になるまで添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、中間体Ｌ３（３１５ｍｇ、７８％）を得た。
中間体Ｌ４
（１Ｒ）－２－［７－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボニル］－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022533429000130
ＤＣＭ（２ｍＬ）中に中間体Ｌ３（２７７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（１３５ｍｇ、９１７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６７５μＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、０℃で撹拌した。ＰＰＡＣＡ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、１．２０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１０分間及びｒｔで１８ｈ撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～５０：５０）により精製した。残渣をＭｅＣＮ中に溶解し、固形物を濾過して、中間体Ｌ４（２９１ｍｇ、７８％）を得た。
化合物１９
４－｛７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝－３－フルオロアニリン
Figure 2022533429000131
中間体Ｌ４（４４０ｍｇ、９３５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９．４ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（３５０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（９１７ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、化合物１９（３６２ｍｇ、８８％）を得た。
９．２ 化合物２０の合成
Figure 2022533429000132
化合物２０
（３Ｓ）－Ｎ－（４－｛７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－２Ｈ－インダゾール－２－イル｝－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022533429000133
ＣＤＩ（７３．６ｍｇ、４５４μｍｏｌ）を化合物１９（１００ｍｇ、２２７μｍｏｌ）のＴＨＦ（８５０μＬ）溶液に加えた。反応混合物をｒｔで３ｈ撹拌した。（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン［１００２４３－３９－８］（２３．７ｍｇ、２７２μｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔでさらに２ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させた。粗混合物を別のバッチ（２０．０ｍｇ、４５．４μｍｏｌ）と合わせ、分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ ７５：２５～３５：６５）により精製した。残渣（５０ｍｇ）をＭＴＢＥでトリチュレートした。固形物を濾別し、高真空下において５０℃で終夜乾燥させて、白色固体として化合物２０（４０ｍｇ、３２％）を得た。
ベンゾオキサゾールの合成
９．３ 化合物２１の合成
Figure 2022533429000134
中間体Ｍ１
４－ブロモ－２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000135
ＭｅＣＮ（１４ｍＬ）中に４－アミノ－３－ブロモ－５－ヒドロキシ安息香酸メチル［１２４６７５９－６５－８］（１．３０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸［１１２７０４－７９－７］（１．７４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．１６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を混合した混合物に０℃でトリクロロアセトニトリル（１．０６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、１５分間にわたって０～８５０Ｗの範囲の出力でシングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ ３００）を用いて、１５０℃で加熱した。反応混合物を氷浴で冷却した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、中間体Ｍ１（１．６８ｇ、７４％）をベージュ色の固体として得た。
中間体Ｍ２
４－ブロモ－２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸
Figure 2022533429000136
ＴＨＦ（２３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中に中間体Ｍ１（１．００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで終夜攪拌した。クエン酸の水溶液（２０ｍＬのＨ２Ｏ中、２．０ｇ）を添加した。沈殿物を濾別し、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として中間体Ｍ２（０．７５ｇ、次の工程でこのまま使用）を得た。
中間体Ｍ３
（１Ｒ）－２－［４－ブロモ－２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボニル］－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022533429000137
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に中間体Ｍ２（０．７５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（３２１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＨＡＴＵ（８２９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。混合物をゆっくりと水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）により精製して、白色固体として中間体Ｍ３（０．４９ｇ、２工程で３９％）を得た。
中間体Ｍ４
（３Ｓ）－１－（４－｛４－ブロモ－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000138
１，４－ジオキサン（１１．５ｍＬ）中に中間体Ｍ３（０．４９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－メチル塩酸塩［１０９９６４６－６１－３］（１４９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（５２．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を窒素でパージした。酢酸パラジウム（２０．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で再度パージし、１００℃で４ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｍ４（０．２６ｇ、７９％）を得た。
中間体Ｍ５
（３Ｓ）－１－（４－｛４－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000139
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に中間体Ｍ４（０．５２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸［４１１２３５－５７－９］（１１３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、窒素で５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（７１．７ｍｇ、８７．８μｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で２分間再びパージした。反応混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ ３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で２０分間、１２０℃で加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｍ５（０．４４ｇ、９１％）を得た。
化合物２１
（３Ｓ）－１－（４－｛４－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022533429000140
ＴＨＦ（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に中間体Ｍ５（（０．４３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１４７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで終夜攪拌した。クエン酸の水溶液（５ｍＬのＨ２Ｏ中、０．６７ｇ）を添加した。沈殿物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣（０．３９ｇ）をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物２１（０．３７ｇ、８８％）をベージュ色の固体として得た。
９．４ 化合物２２の合成
Figure 2022533429000141
化合物２２
（３Ｓ）－１－（４－｛４－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022533429000142
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に化合物２１（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１５分間撹拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、０．１９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製して、ベージュ色の固体として化合物２２（１４０ｍｇ、５６％）を得た。
９．５ 化合物２３の合成
Figure 2022533429000143
中間体Ｍ６
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－ブロモ－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022533429000144
１，４－ジオキサン（９ｍＬ）中に中間体Ｍ３（０．３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、中間体Ｋ１（７２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で再度パージし、１００℃で４ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９７：３）により精製して、黄色固体として中間体Ｍ６（０．１０ｇ、３０％）を得た。
化合物２３
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－シクロプロピル－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022533429000145
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中に中間体Ｍ６（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸［４１１２３５－５７－９］（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、窒素で５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１２ｍｇ、１４μｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で２分間再びパージした。反応混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ ３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で２０分間、１２０℃で加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製し、純粋な画分を蒸発処理して残渣を得、これをＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過して、ベージュ色の固体として化合物２３（５２ｍｇ、６５％）を得た。
１０．ベンゾチアゾールの合成
１０．１ 化合物２４の合成
Figure 2022533429000146
中間体Ｎ１
４－アミノ－３－シクロプロピル安息香酸メチル
Figure 2022533429000147
４－アミノ－３－ブロモ安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．５６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．８ｇ、１３ｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で４５分間、１２０℃で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで洗浄した。得られた濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）により精製した。純粋な画分を合わせ、減圧かで蒸発させて、黄色油状物として中間体Ｎ１を得た（０．７７ｇ、９３％）。
中間体Ｎ２
２－アミノ－４－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000148
ＨＯＡｃ（１５ｍＬ）にチオシアン酸ナトリウム（１．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、０℃で、中間体Ｎ１（０．７７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液を滴下し、続いて、臭素（０．２５ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、ｒｔで２ｈ撹拌した。黄色の沈殿物を濾過した。得られた固形物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で希釈し、ａｑＮＨ３でｐＨ８にまで塩基性化した。この反応混合物を短いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。有機層を蒸発乾固させ、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ｒｔで終夜撹拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて、黄色固体として中間体Ｎ２（０．５５ｇ、５５％）を得た。
中間体Ｎ３
２－ブロモ－４－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000149
Ｎ２下、氷浴で冷却した亜硝酸アミル（０．４３ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ２（０．５５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８ｍＬ）溶液に、中間体Ｎ２（０．５５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２．１ｍＬ）溶液を滴加した。この反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。Ｈ２Ｏ及びＨＣｌ（１Ｎ）を添加した。混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、乾燥ローディング Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～８０／２０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させて中間体Ｎ３（０．４１ｇ、６４％）を白色粉末として得た。
中間体Ｎ４
（Ｒ）－４－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000150
中間体Ｎ３（０．３０ｇ；０．９６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド（１．０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（水中、２Ｍ）（１．４４ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．６ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で５分間パージし、次いで、この溶液にＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で２分間再びパージし、次いで、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ ３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で３５分間、１２０℃で加熱した。Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてＨ２ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、ドライローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０～０／１００）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させて、中間体Ｎ４（０．１７ｇ、３４％）をベージュ色の固体として得た。
中間体Ｎ５
（Ｒ）－４－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 2022533429000151
ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中に中間体Ｎ４（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２０（８６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を撹拌し、５ｈ還流した。クエン酸の水溶液（１０ｍＬのＨ２Ｏ中に３９０ｍｇ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色固体として中間体Ｎ５（０．１４ｇ、定量的）を得た。
化合物２４
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－シクロプロピル－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022533429000152
ＤＭＦ（３．７ｍＬ）中に中間体Ｎ５（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（５６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。混合物をゆっくりと水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした後、濾過して、ベージュ色の固体として化合物２４（９０ｍｇ、５３％）を得た。
１１．インダゾールの合成
１１．１ 化合物２５の合成
Figure 2022533429000153
中間体Ｏ１
４－フェニル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000154
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）中に４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を混合した混合物をＮ２でパージし、次いで、Ｐｄ１１８（２５６ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再びＮ２でパージした。得られた混合物を８０℃で２ｈ撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。有機層を塩水で洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）により精製した。生成物を含有する画分を真空下で蒸発させて、中間体Ｏ１（８３０ｍｇ、８４％）を得た。
中間体Ｏ２
２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000155
中間体Ｏ１（６３０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、３．４－ジフルオロニトロベンゼン（３０４μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＣＮ（１９ｍＬ）を８０℃で１８ｈ撹拌した。この混合物をｒｔまで冷却し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：ＤＣＭ １００％）で精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、中間体Ｏ２を黄色泡状物として得た（１５０ｍｇ、１５％）。
中間体Ｏ３
２－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－４－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000156
中間体Ｏ２（１４０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）、亜鉛末（３５１ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１３４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。亜鉛末（３５１ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１３４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体として中間体Ｏ３を得た（１２９ｍｇ、定量的）。
中間体Ｏ４
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
Figure 2022533429000157
中間体Ｏ３（１２９ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．２ｍＬ）溶液に亜硝酸イソアミル（７２μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３５℃に温め、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、窒素でパージした。ＣｕＢｒ２（１００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を窒素で再びパージし、３５℃に温め、１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、水で、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、２４ｇ Ｂｕｃｈｉ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～２０：８０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体Ｏ４を白色固体として得た（２６ｍｇ、１７％）。
中間体Ｏ５
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸
Figure 2022533429000158
ＴＨＦ（１．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中に中間体Ｏ４（２６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を室温で１８ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び１０％ ａｑ．ＫＨＳＯ４を混合物に加え、抽出を行った。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体Ｏ５を白色固体として得た（２６ｍｇ、定量的）。
中間体Ｏ６
（Ｒ）－（２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000159
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に中間体Ｏ５（２６ｍｇ、０．０６３２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－メチル－（１，２，３，４）－テトラヒドロイソキノリン（１０ｍｇ、０．０６９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで４ｈ撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５～０／１００）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、中間体Ｏ６を白色固体として得た（２３ｍｇ、６７％）。
化合物２５
（２－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－４－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）（（Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022533429000160
中間体Ｏ６（２３ｍｇ、０．０４２６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－ピロリドン－３，４－ジオール（５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を密閉チューブに入れ、Ｎ２でパージした。ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、混合物をＮ２で脱気し、次いで、ＸＰｈｏｓ（４ｍｇ、８．５１μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．０ｍｇ、２．１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、次いで、１００℃で１８ｈ撹拌し加熱した。この混合物をｒｔまで冷却し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～８８：１２）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、次いで、分取ＬＣ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、移動相勾配 ０．２％ ａｑ．ＮＨ４＋ＨＣＯ３－／ＭｅＣＮ ７５：２５～０：１００）により精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、淡黄色固体として化合物２５を得た（９ｍｇ、３８％）。
Ｃ．化合物の同定
１Ｈ－ＮＭＲ
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンに関して４００ＭＨｚ及び炭素に関して１００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計、並びにｚ勾配を有するＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＢＢＦＯプローブヘッドを備え、プロトンに関して５００ＭＨｚ及び炭素に関して１２５ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ ＭＨｚ分光計で記録した。
ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、周囲温度で記録された。
データは、以下のとおりに報告される：内部標準、積分、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｘ＝六重項、ｍ＝多重項、ｂ＝ブロード又はこれらの組み合わせ）として使用されたＴＭＳ（δ＝０ｐｐｍ）に対する百万分率（ｐｐｍ）単位の化学シフト、ヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数Ｊ。
化合物１
メジャー回転異性体（６５％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．０３－７．３４（ｍ，４Ｈ），５．５６－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．９３－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．５５（ｍ，５Ｈ），２．８１－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４９－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．４２（ｍ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．０３－７．３４（ｍ，４Ｈ），４．９３－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３１－３．５５（ｍ，５Ｈ），２．８１－３．２２（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４９－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．４２（ｍ，３Ｈ）．
化合物２：
メジャー回転異性体（６５％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８０－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．３１（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．８０－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．３１（ｍ，４Ｈ）．
化合物３：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７７℃）δ ｐｐｍ ７．７５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．８９－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４：
メジャー回転異性体（６５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８７－７．９８（ｍ，１Ｈ）７．６８－７．８０（ｍ，１Ｈ）６．９９－７．３７（ｍ，５Ｈ）６．４１－６．５７（ｍ，２Ｈ）５．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．７２－３．８３（ｍ，１Ｈ）３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ）３．３９－３．４９（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）２．６７－３．０９（ｍ，３Ｈ）１．４９－１．６０（ｍ，３Ｈ）１．１３－１．２６（ｍ，２Ｈ）０．９３－１．０４（ｍ，２Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８７－７．９８（ｍ，１Ｈ）７．６８－７．８０（ｍ，１Ｈ）６．９９－７．３７（ｍ，５Ｈ）６．４１－６．５７（ｍ，２Ｈ）５．２１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）４．８４－５．００（ｍ，１Ｈ）４．５１－４．６２（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ）３．２３－３．２９（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）２．６７－３．０９（ｍ，３Ｈ）１．４９－１．６０（ｍ，３Ｈ）１．１３－１．２６（ｍ，２Ｈ）０．９３－１．０４（ｍ，２Ｈ）．
化合物５：
メジャー回転異性体（６５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０６－８．２２（ｍ，１Ｈ）６．９４－７．３５（ｍ，５Ｈ）６．４３－６．６４（ｍ，２Ｈ）５．５７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）５．１９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９６－４．１２（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４７－３．６０（ｍ，２Ｈ）３．３５－３．４５（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）２．６４－３．０３（ｍ，２Ｈ）２．０５－２．１８（ｍ，１Ｈ）１．４２－１．５６（ｍ，３Ｈ）１．０８－１．２４（ｍ，２Ｈ）０．９５－１．０８（ｍ，２Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０６－８．２２（ｍ，１Ｈ）６．９４－７．３５（ｍ，５Ｈ）６．４３－６．６４（ｍ，２Ｈ）５．１９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）４．８２－４．９４（ｍ，１Ｈ）４．４８－４．６１（ｍ，１Ｈ）３．９６－４．１２（ｍ，２Ｈ）３．４７－３．６０（ｍ，２Ｈ）３．３５－３．４５（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）２．６４－３．０３（ｍ，２Ｈ）２．０５－２．１８（ｍ，１Ｈ）１．４２－１．５６（ｍ，３Ｈ）１．０８－１．２４（ｍ，２Ｈ）０．９５－１．０８（ｍ，２Ｈ）．
化合物６：
メジャー回転異性体（６５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６７（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）６．９８－７．３７（ｍ，５Ｈ）５．５３－５．６８（ｍ，１Ｈ）４．９１－５．０６（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ）３．３４－３．５８（ｍ，５Ｈ）２．６９－３．１２（ｍ，４Ｈ）１．７７－２．０３（ｍ，２Ｈ）１．５０－１．６１（ｍ，３Ｈ）１．３３－１．４５（ｍ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６７（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）６．９８－７．３７（ｍ，５Ｈ）４．９１－５．０６（ｍ，２Ｈ）４．５５－４．６８（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３４－３．５８（ｍ，４Ｈ）３．２２－３．２８（ｍ，１Ｈ）２．６９－３．１２（ｍ，４Ｈ）１．７７－２．０３（ｍ，２Ｈ）１．５０－１．６１（ｍ，３Ｈ）１．３３－１．４５（ｍ，３Ｈ）．
化合物７：
メジャー回転異性体（６５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９８－９．１０（ｍ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）７．７５－７．９３（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．３８（ｍ，５Ｈ）５．５７－５．６８（ｍ，１Ｈ）４．９５－５．０７（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．３４－３．５７（ｍ，５Ｈ）２．６８－３．１１（ｍ，２Ｈ）２．４２－２．４８（ｍ，１Ｈ）１．８９－２．０３（ｍ，１Ｈ）１．８３（ｍ，１．７Ｈｚ，１Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．２９－１．３７（ｍ，２Ｈ）１．１４－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９８－９．１０（ｍ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）７．７５－７．９３（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．３８（ｍ，５Ｈ）４．９５－５．０７（ｍ，２Ｈ）４．５５－４．６５（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３４－３．５７（ｍ，４Ｈ）３．２０－３．２９（ｍ，１Ｈ）２．６８－３．１１（ｍ，２Ｈ）２．４２－２．４８（ｍ，１Ｈ）１．８９－２．０３（ｍ，１Ｈ）１．８３（ｍ，１．７Ｈｚ，１Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．２９－１．３７（ｍ，２Ｈ）１．１４－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
化合物８：
メジャー回転異性体（７０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．２９（ｍ，８Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８７－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．５３（ｍ，３Ｈ），０．９８－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
マイナー回転異性体（３０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．２９（ｍ，８Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８７－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．５３（ｍ，３Ｈ），０．９８－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
化合物９：
メジャー回転異性体（７０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３－７．５１（ｍ，８Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９２－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３－１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９８－１．０６（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
マイナー回転異性体（３０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３－７．５１（ｍ，８Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９２－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３－１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９８－１．０６（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
化合物１０：
メジャー回転異性体（７０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．９５－７．３８（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４８－６．５４（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．３５－３．５５（ｍ，５Ｈ）３．１６－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９３－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．３２（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
マイナー回転異性体（３０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．９５－７．３８（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４８－６．５４（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．３５－３．５５（ｍ，５Ｈ），３．１６－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９３－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．３２（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
化合物１１：
メジャー回転異性体（６５％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．２５（ｍ，４Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．２５（ｍ，５Ｈ），５．０５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
化合物１２：
メジャー回転異性体（６０％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．２５（ｍ，４Ｈ），６．５２－６．６２（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．３０（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（４０％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．２５（ｍ，５Ｈ），６．５２－６．６２（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．３０（ｍ，４Ｈ）．
化合物１３：
トランスメジャー回転異性体（５５％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２－８．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４－７．５８（ｍ，７Ｈ），５．６０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－４．６４（ｍ，５Ｈ），２．６７－３．１７（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．７０（ｍ，９Ｈ）．
トランスマイナー回転異性体（２０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２－８．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４－７．５８（ｍ，７Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－４．６４（ｍ，５Ｈ），２．６７－３．１７（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．７０（ｍ，９Ｈ）．
シスメジャー回転異性体（２０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２－８．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４－７．５８（ｍ，７Ｈ），５．６９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－４．６４（ｍ，５Ｈ），２．６７－３．１７（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．７０（ｍ，９Ｈ）．
シスマイナー回転異性体（５％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２－８．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４－７．５８（ｍ，７Ｈ），４．８３－４．９１（ｍ，１Ｈ），３．４８－４．６４（ｍ，５Ｈ），２．６７－３．１７（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．７０（ｍ，９Ｈ）．
化合物１４：
メジャー回転異性体（７０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９７－１．１２（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．９３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９７－１．１２（ｍ，４Ｈ）．
化合物１５：
メジャー回転異性体（７０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６－７．３５（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１６－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９８－１．１３（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６－７．３５（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．１６－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９８－１．１３（ｍ，４Ｈ）．
化合物１６：
メジャー回転異性体（６５％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０－６．６１（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４８－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｂｒ ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－１．０７（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９７－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４８－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｂｒ ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－１．０７（ｍ，４Ｈ）．
化合物１７：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７７℃）δ ｐｐｍ ７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３－７．２１（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６４－６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－１．０８（ｍ，４Ｈ）．
化合物１８：
メジャー回転異性体（７０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９－７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４５－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－１．１１（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９－７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４５－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－１．１１（ｍ，４Ｈ）．
化合物１９：
メジャー回転異性体（７０％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１－７．２５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５５－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３５－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－１．１３（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３０％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１－７．２５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５５－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－１．１３（ｍ，４Ｈ）．
化合物２０：
メジャー回転異性体（７０％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．４０（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４３－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００－１．１４（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３０％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６－４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４３－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００－１．１４（ｍ，４Ｈ）．
化合物２１：
メジャー回転異性体（７５％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３８℃）δ ｐｐｍ １２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５－７．３６（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６３－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．４９（ｍ，３Ｈ），２．８９－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－１．１５（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（２５％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３８℃）δ ｐｐｍ １２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５－７．３６（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ，１Ｈ），３．５０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．４９（ｍ，３Ｈ），２．８９－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－１．１５（ｍ，４Ｈ）．
化合物２２：
メジャー回転異性体（７０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３５℃）δ ｐｐｍ ７．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０－７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－１．１５（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３０％）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３５℃）δ ｐｐｍ ７．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０－７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－１．１５（ｍ，４Ｈ）．
化合物２３：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．６６（ｍ，２Ｈ），６．９３－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３４－５．７０（ｍ，０．７Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．８９（ｍ，０．３Ｈ），４．４５－４．６３（ｍ，０．３Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３２－３．７７（ｍ，５．７Ｈ），２．９１－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）．
化合物２４：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．５１－５．６５（ｍ，０．７０Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．８４（ｍ，０．３Ｈ），４．５０－４．６７（ｍ，０．３Ｈ），４．２６－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．７２（ｍ，５．７Ｈ），２．９２－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ ｑｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．８０（ｍ，１Ｈ）１．９０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．１１－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９６－１．０８（ｍ，２Ｈ）．
化合物２５：
メジャー回転異性体（６５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８０（ｓ，１Ｈ）７．６７－７．９４（ｍ，４Ｈ）７．４３－７．６３（ｍ，３Ｈ）７．０４－７．３９（ｍ，５Ｈ）６．４５－６．６９（ｍ，２Ｈ）５．６３－５．７３（ｍ，１Ｈ）５．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．７７－３．９４（ｍ，１Ｈ）３．４４－３．６３（ｍ，３Ｈ）３．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）２．７２－３．１２（ｍ，２Ｈ）１．５７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
マイナー回転異性体（３５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８０（ｓ，１Ｈ）７．６７－７．９４（ｍ，４Ｈ）７．４３－７．６３（ｍ，３Ｈ）７．０４－７．３９（ｍ，５Ｈ）６．４５－６．６９（ｍ，２Ｈ）５．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）４．９０－５．１１（ｍ，１Ｈ）５．５５－５．７３（ｍ，１Ｈ）４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．４４－３．６３（ｍ，３Ｈ）３．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）２．７２－３．１２（ｍ，２Ｈ）１．５７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳデータ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、各方法に明記したように、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器、及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照）。
カラムからの流れは、大気圧イオン源とともに構成された質量分析計（ＭＳ）に導入された。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、スキャン範囲、ドウェル時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は、適当なソフトウェアで実施した。
化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒｔ）及びイオンによって表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）について、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
表：ＬＣＭＳ法コード（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表す）。
Figure 2022533429000161
Figure 2022533429000162
旋光度
旋光度は、旋光計を用い、溶媒としてのＤＭＦ中、２０℃の温度で、ナトリウムＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光を用いて測定した。化合物（１）、（３）及び（１０）の比旋光度を、溶媒としての２０℃のＤＭＦ中、４３６ｎｍで測定した。
Figure 2022533429000163
Ｅ．薬理学的実施例
Ｅ．１ 抗ウイルス活性
底部が透明の黒色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）にｅｃｈｏリキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して音響液滴駆出（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｄｒｏｐ ｅｊｅｃｔｉｏｎ）により充填した。２００ｎＬの化合物原液（１００％ＤＭＳＯ）をアッセイプレートに移した。化合物の９段階の４倍希釈を行い、四分円当たり同じ化合物濃度を作製した。１０μＬの培養培地を各ウェル（フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、１０％の熱不活化ＦＢＳ、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ））に加えることによってアッセイを開始した。全ての添加工程は、マルチドロップ・ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して行われる。次に、培養培地で希釈したｒｇＲＳＶ２２４ウイルス（ＭＯＩ＝１）をプレートに添加した。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、付加ＧＦＰ遺伝子を含む遺伝子組換えウイルスであり（Ｈａｌｌａｋ ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｕｌｆａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０００），７４（２２），１０５０８－１３）、ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ、ＵＳＡ）からライセンスを受けて導入された。最後に、２０μＬのＨｅＬａ細胞懸濁液（３，０００細胞／ウェル）をプレーティングした。培地、ウイルス感染及び偽感染の対照を各試験に含めた。ウェルは、体積当たり０．０５％のＤＭＳＯを含有する。細胞を５％ＣＯ２雰囲気下において３７℃でインキュベートした。自社開発のＭＳＭレーザー顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ、Ｂｅｅｒｓｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で細胞中のＧＦＰ発現を測定することにより、ウイルス曝露３日後のウイルスの複製を定量した。ＥＣ５０を、ＧＦＰ発現に対する５０％の阻害濃度と定義した。並行して、化合物を一連の白色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で３日間インキュベートし、ＨｅＬａ細胞中の化合物の細胞毒性を、ＡＴＰｌｉｔｅキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書に従って使用して細胞のＡＴＰ含量を測定することによって判定した。ＣＣ５０を、細胞毒性に対する５０％濃度と定義した。
Figure 2022533429000164
Ｆ．仮想組成物の実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、並びにその立体化学的異性体形態及び互変異性体に関する。
本発明の製剤のための処方の典型的な例は、以下のとおりである。
Ｆ．１．錠剤
有効成分 ５～５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルカム １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン 合計が２００ｍｇになるまで
本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかと、特に、同量の例示した化合物のいずれかに置き換えることができる。
Ｆ．２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、１ミリリットル当たり、活性化合物の１種を１～５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウムを５０ｍｇ、安息香酸ナトリウムを１ｍｇ、ソルビトールを５００ｍｇ、及び水を１ｍｌまで含有するように調製する。
Ｆ．３．注射剤
非経口組成物は、プロピレングリコールの１０体積％水溶液中に１．５重量％の本発明の有効成分を攪拌することによって調製される。
Ｆ．４．軟膏剤
有効成分 ５～１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
ワセリン １５ｇ
水 合計が１００ｇになるまで
本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかと、特に、同量の例示した化合物のいずれかに置き換えることができる。

Claims (10)

  1. その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉ）
    Figure 2022533429000165
    ［式中、
    Ａは、
    Figure 2022533429000166
    であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ又はＳから選択され（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４のいずれもが全てＣ又はＣＨであることはない）；
    Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
    Ｒ１は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ２は、水素、ハロ又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ３は、ハロであり；
    Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ジ（Ｃ１～４アルキル）アミノ；ピロリジニル；フェニル；ピリジン；又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、ポリハロＣ１～４アルキル及びＣ１～４アルキルオキシからそれぞれ個々に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されたフェニル若しくはピリジンであり；
    Ｒ５は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ６は、ＮＨ２又は置換基（ａ）若しくは（ｂ）から選択される置換基であり；ここで
    （ａ）は、－ＮＲ７－（ＣＯ）－ヘテロ環であるか（ここで、前記ヘテロ環は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキルオキシのＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）；又は
    （ｂ）は、Ｃ３～６シクロアルキル若しくはヘテロ環であり（ここで、前記３～６シクロアルキル及びヘテロ環は、
    Ｃ１～６アルキル；
    ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル及びアミノカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキル；
    ヒドロキシ；
    ハロ；
    －（ＣＯ）－ＯＨ；
    －（ＣＯ）－ＮＲ１０Ｒ１１；
    －（ＣＯ）－ＮＲ８－ＳＯ２Ｒ９；
    －ＮＲ８Ｒ９；
    －ＮＲ８－（ＣＯ）－Ｃ１～４アルキル；
    －ＮＲ８－（ＣＯ）－Ｃ３～６シクロアルキル；
    －ＮＲ８－ＳＯ２－Ｒ９；
    －ＳＯ２－ＮＲ１０Ｒ１１；又は
    －ＳＯ２－ＮＲ８－（ＣＯ）－Ｒ９からそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されている）；
    ここで、
    Ｒ７は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル又はヒドロキシＣ１～４アルキルから選択され；
    Ｒ９は、Ｃ１～４アルキル、ポリハロＣ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、ポリハロＣ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ３～６シクロアルキル、又はヒドロキシ若しくはシアノで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
    ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニル又はホモピペリジニルである］
    の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩。
  2. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、以下
    Figure 2022533429000167
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 基Ａは、（ａ－１）であり；
    Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨから選択され；
    Ｒ１は、ＣＨ３であり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、ハロであり；
    Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はフェニルであり；
    Ｒ５は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ６は、ＮＨ２又は置換基（ａ）若しくは（ｂ）から選択される置換基であり；ここで
    （ａ）は、－ＮＲ７－（ＣＯ）－ヘテロ環であるか（ここで、前記ヘテロ環はヒドロキシで置換されており、Ｒ７は水素である）；又は
    （ｂ）は、Ｃ３～６シクロアルキル若しくはヘテロ環であり、前記Ｃ３～６シクロアルキル及びヘテロ環は、ヒドロキシ、－（ＣＯ）－ＯＨ若しくは－（ＣＯ）－ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素である）からそれぞれ独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換されており；
    並びに
    ヘテロ環は、ピロロジニルである、請求項１に記載の化合物。
  4. 基Ａは、（ａ－１）であり；
    Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨから選択され；
    Ｒ１は、ＣＨ３であり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、ハロであり；
    Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はフェニルであり；
    Ｒ５は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ６は、ＮＨ２又は置換基（ａ）若しくは（ｂ）から選択される置換基であり；ここで
    （ａ）は、－ＮＲ７－（ＣＯ）－ヘテロ環であるか（ここで、前記ヘテロ環は、ヒドロキシで置換されている）；又は
    （ｂ）は、Ｃ３～６シクロアルキル若しくはヘテロ環であり、前記Ｃ３～６シクロアルキル及びヘテロ環は、ヒドロキシ、－（ＣＯ）－ＯＨ若しくは－（ＣＯ）－ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素である）からそれぞれ独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換されており；
    並びに
    ヘテロ環は、ピロロジニルである、請求項２に記載の化合物。
  5. 薬学的に許容される担体、及び治療活性量の請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  6. 別の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記他の抗ウイルス剤はＲＳＶ阻害化合物である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 請求項５～７のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、治療活性量の請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と均質に混合する方法。
  9. 医薬として使用するための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 呼吸器合胞体ウイルス感染の治療に使用するための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項５～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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