JP2022507779A - Ｒｓｖに対する活性を有するさらなるヘテロ芳香族化合物 - Google Patents

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ジャン－マリー ベルナルド ラボイソン，ピエール
ベンジャミン ミショー，アントニー
リゴー，ピーター
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Abstract

本発明は、抗ウイルス活性を有する、具体的には呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対する阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物、及び呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療又は予防に使用のための化合物に関する。

Description

本発明は、抗ウイルス活性を有する、具体的には呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対する阻害活性を有する化合物に関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物、及び呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療又は予防に使用するための化合物に関する。
ヒトＲＳＶ又は呼吸器合胞体ウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともにニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）科、オルソニューモウイルス（Ｏｒｔｈｏｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）属のメンバーである大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中の全年齢の人々において一連の呼吸器疾患に関与する。ヒトＲＳＶは、乳幼児期及び小児期の下気道疾病の主因である。全乳幼児の半数を超える乳幼児が生後１年以内にＲＳＶに遭遇し、ほぼ全ての乳幼児が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。若年小児の感染は、長年続く肺障害を引き起こす可能性があり、その後の人生における慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となることがある。年長小児及び成人は、ＲＳＶに感染すると（悪性の）感冒に罹患することが多い。高齢者では易罹患性が再び増加し、ＲＳＶは、高齢者の肺炎発生に関連することが多く、これにより死亡率が著しく高くなる。
所与の亜群からのウイルスによる感染が、次の冬季に同一の亜群からのＲＳＶ単離株によるその後の感染を防ぐことはない。したがって、２つの亜型、Ａ及びＢのみが存在するにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染が多発する。
現在、３種の薬物のみがＲＳＶ感染症に対する使用に承認されている。第１の薬物は、入院中の小児における重篤なＲＳＶ感染症に対してエアロゾル治療を提供するヌクレオシドアナログであるリバビリンである。エアロゾルの投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、費用及び著しく変動する有効性により、その使用が制限される。モノクローナル抗体であるＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）は、受動的免疫予防に使用される。Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）の効果は実証されているが、治療は高価であり、非経口的投与を必要とし、且つ重篤な病状を発症する危険性のある小児に限定されている。
ＲＳＶ複製に対して有効であり、無毒であり、且つ投与しやすい薬物が必要であることは、明白である。ＲＳＶ複製に対する経口投与できる薬物を提供することは、特に好ましいであろう。
抗ＲＳＶ活性を示す化合物は、国際公開第２０１６／１７４０７９号パンフレットに開示されている。
本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉ）
Figure 2022507779000001
［式中、
Ａは、
Figure 2022507779000002
であり；
Ｒ５は、
Figure 2022507779000003
であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｘ１がＮ、Ｘ２がＣＨで且つＸ３がＣＨであるか、
又はＸ１がＮ、Ｘ２がＮで且つＸ３がＣＨであるか、
又はＸ１がＮ、Ｘ２がＣＨで且つＸ３がＮであるか、
又はＸ１がＣＨ、Ｘ２がＣＨで且つＸ３がＣＨであるか、
又はＸ１がＣＨ、Ｘ２がＮで且つＸ３がＣＨであるか
（ここで、各ＣＨは任意選択によりハロ又はＣ１～４アルキルで置換される）
から選択され；
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ１は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、水素、ハロ又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１～２アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｃ１～６アルキルから選択され；
Ｒ１５は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロであり；
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ジ（Ｃ１～４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ヘテロアリール１；フェニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、ポリハロＣ１～４アルキル及びＣ１～４アルキルオキシからそれぞれ個々に選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ６は、置換基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）から選択される置換基であり、ここで、
（ａ）は、－（ＣＯ）－ＯＨ、－（ＣＯ）－ＮＲ７Ｒ８又は－ＮＲ７Ｒ８であり；
（ｂ）は、ヘテロアリール２であり；
（ｃ）は、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＯ）－ＯＨ又は－（ＣＯ）－ＮＲ８Ｒ９から選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ２～６アルケニルであり；又は
（ｄ）は、－ＮＲ８－（ＣＯ）－ヘテロ環であり（ここで、前記ヘテロ環は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキルオキシのＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）；又は
（ｅ）は、Ｃ３～６シクロアルキル又はヘテロ環であり（ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキル及びヘテロ環は、
Ｃ１～６アルキル；
ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル及びアミノカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキル；
ヒドロキシ；
ハロ；
－（ＣＯ）－ＯＨ；
－（ＣＯ）－ＮＲ１０Ｒ１１；
－（ＣＯ）－ＮＲ８－ＳＯ２－Ｒ９；
－ＮＲ８Ｒ９；
－ＮＲ８－（ＣＯ）－Ｃ１～４アルキル；
－ＮＲ８－（ＣＯ）－Ｃ３～６シクロアルキル；
－ＮＲ８－ＳＯ２－Ｒ９；
－ＳＯ２－ＮＲ１０Ｒ１１；又は
－ＳＯ２－ＮＲ８－（ＣＯ）－Ｒ９
からそれぞれ独立して選択される１，２又は３個の置換基で置換されている）；
ここで、
Ｒ７は、水素、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル又はジヒドロキシＣ１～４アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル又はヒドロキシＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１～４アルキル、ポリハロＣ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、ポリハロＣ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ３～６シクロアルキル、又はヒドロキシ若しくはシアノで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニル又はホモピペリジニルであり；
ヘテロアリール１は、チエニル、ピリジニル又はピリミジニルであり（ここで、各ヘテロアリール１は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、アミノ及びアミノカルボニルから各々独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換される）；
ヘテロアリール２は、ピロリル、ピラゾリル又はチアゾリルである（ここで、各ヘテロアリール２は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、－（ＣＯ）－ＯＲ７又は－（ＣＯ）－ＮＲ８Ｒ９から各々独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換される）］
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
上記の定義において使用される場合、
－ ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；
－ Ｃ１～４アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１－メチルエチル、２－メチルプロピルなどの１～４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し；
－ Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルキル、及び、例えば、２メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどの５又は６個の炭素原子を有するその高級同族体を含むものとし；
－ Ｃ２～６アルケニルは、例えば、１，２－エタンジイル、１，３－プロパンジイル、１，４－ブタンジイル、１，５－ペンタンジイル、１，６－ヘキサンジイル、及びその分枝異性体などの２～６個の炭素原子を含有する二価の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を定義し；
－ Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり；
－ ポリハロＣ１～４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１～４アルキル、特に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどの２～６個のハロゲン原子で置換されたＣ１～４アルキル（上に定義した通り）と定義され；
－ －（ＣＯ）－又は（ＣＯ）は、カルボニルを意味する。
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びにその塩及び溶媒和物を含むものとする。
本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合としてでも、破線のくさび形結合としてでもなく、実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、又は１個以上の原子の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されている任意の化学式は、それぞれ可能な立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。
上記及び下記では、用語「式（Ｉ）の化合物」及び「式（Ｉ）の合成の中間体」は、その立体異性体及びその互変異性体形態を含むものとする。
上記及び下記では、用語「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」は、互換的に使用される。
本発明は、純粋な立体異性体として又は２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、これらは、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。
「立体異性体」という用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成し得る配座異性体とも呼ばれる任意の回転異性体を含む。
したがって、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、回転異性体及びこれらの混合物を含む。
その全ての用語、すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳによって指定される。絶対配置が不明である分割立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割エナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）によって示すことができる。
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満のみ伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
式（Ｉ）による化合物の一部は、その互変異性体形態で存在する場合もある。そのような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
したがって、単一の化合物が立体異性体形態及び互変異性体形態の両方で存在し得ることになる。
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。
逆に、上記の塩形態を、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されていない形態及び溶媒和された形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物及び１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば水又はエタノールを含む分子会合を説明するために使用される。用語「水和物」は、上記溶媒が水である場合に使用される。
疑義を避けるため、式（Ｉ）の化合物は、記載した原子をそれらの天然又は非天然の同位体の形態のいずれかで含有し得る。これに関し、記載され得る本発明の実施形態は、（ａ）式（Ｉ）の化合物がその任意の原子に関して同位体濃縮又は同位体標識されていないもの、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物がその化合物の１つ以上の原子に関して同位体濃縮又は同位体標識されているものを含む。１つ以上の安定同位体で（化合物の１つ以上の原子に関して）同位体濃縮又は同位体標識されている式（Ｉ）の化合物は、例えば、重水素、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｏなどの１つ以上の原子で同位体濃縮又は同位体標識されている式（Ｉ）の化合物を含む。
化合物の第１の群は、式（Ｉ）［式中、基Ａは、式（ａ－１）のものである］の化合物である。
化合物の第２の群は、式（Ｉ）［式中、基Ａは、式（ａ－２）のものである］の化合物である。
化合物の第３の群は、式（Ｉ）［式中、基Ａは、式（ａ－５）のものである］の化合物である。
化合物の第４の群は、式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、式（ｂ－１）（式中、Ｙ１及びＹ２はＣＨである）のものである］の化合物である。
化合物の第５の群は、式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、式（ｂ－２）のものである］の化合物である。
化合物の第６の群は、式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、式（ｂ－３）のものである］の化合物である。
化合物の第７の群は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１はＣＨ３である。
化合物の第８の群は、式（Ｉ）［式中、基Ａは、式（ａ－２）のものである］の化合物である。
化合物の第９の群は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキルである）の化合物である。
化合物の第１０の群は、式（Ｉ）［式中、Ｒ６は、（ｅ）で定義された通りの１、２又は３個の置換基を有するヘテロ環である］の化合物である。
化合物の第１１の群は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨである）の化合物である。
化合物の第１２の群は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨである）の化合物である。
化合物の第１３の群は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮである）の化合物である。
式（Ｉ）の興味深い化合物は、以下の限定の１つ以上が該当する式（Ｉ）の化合物である：
ａ）Ａは式（ａ－１）（式中、Ｒ１はＣＨ３である）の基である；又は
ｂ）Ａは式（ａ－２）（式中、Ｒ１はＣＨ３である）の基である；又は
ｃ）Ａは式（ａ－５）（式中、Ｒ１はＣＨ３である）の基である；又は
ｄ）Ｒ２は水素である；又は
ｅ）Ｒ３はフルオロである；又は
ｆ）Ｒ４はＣ３～６シクロアルキル、特にシクロプロピルである；又は
ｇ）Ｒ４はＣ１～４アルキル、特にエチルである；又は
ｈ）Ｒ４はヘテロアリール１（ここで、ヘテロアリール１はピリジニルである）である；又は
ｉ）Ｒ５は式（ｂ－１）（式中、Ｙ１及びＹ２はＣＨであり、Ｒ３はハロであり、特にＲ３はフルオロである）のものである；並びに
ｊ）Ｒ６はＣ３～６シクロアルキル若しくはピロリジニルである（ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキル若しくはピロリジニルは、ＯＨ、－（ＣＯ）－ＯＨ若しくは－（ＣＯ）－ＮＲ１０Ｒ１１からそれぞれ独立して選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のアルキルボロナート中間体と、少なくとも１種の反応不活性溶媒中、任意選択的に少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬及び／又は少なくとも１種の好適なリガンドの存在下で反応させることにより調製することができ、前記方法はさらに任意選択的に式（Ｉ）の化合物をその付加塩に変換させることを含む。この反応のために好適な金属カップリング試薬及び／又は好適なリガンドは、例えばパラジウム化合物、例えばテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデン－アセトンジパラジウム、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルなどである。
Figure 2022507779000004
式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、式（ｂ－１）のものである］として定義される式（Ｉ－ａ）の化合物はまた、式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の中間体と、反応不活性溶媒中、任意選択的に少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬及び／又は少なくとも１種の好適なリガンドの存在下で反応させることにより調製することができ、前記方法はさらに任意選択的に式（Ｉ）の化合物をその付加塩に変換させることを含む。
Figure 2022507779000005
式（Ｉ）の化合物を調製するための他の合成経路は、一般的な調製方法及び具体的な実施例として実験の部に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野で知られる基変換反応により相互変換させることによってさらに調製され得る。
出発物質及び中間体のいくつかは、既知の化合物であり、市販されているか、又は当該技術分野で一般に知られる従来の反応手順に従って調製され得る。
上記の方法で調製される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成される場合があり、それらは、当該技術分野で知られる分割手順に従って互いに分離することができる。ラセミ体で得られるそれらの式（Ｉ）の化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。その後、上記のジアステレオマー塩の形態は、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記の純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできるが、但し、反応は、立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が所望される場合、上記の化合物は、立体特異的な調製方法により合成されることが好ましいであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することになる。
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して治療可能なウイルス感染症としては、オルト及びパラミクソウイルス、特に、ヒト及びウシの呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる感染症が挙げられる。本発明の化合物の多くは、さらに、ＲＳＶの変異株に対して活性である。さらに、本発明の化合物の多くは、好ましい薬物動態プロファイルを示し、生物学的利用能の観点から魅力的な特性を有しており、これには、例えば許容できる半減期、ＡＵＣ値、及びピーク値、並びに速やかな発現及び組織保持の不十分さといった不都合な現象がないことが挙げられる。
本化合物のＲＳＶに対するインビトロの抗ウイルス活性は、本明細書の実験の部に記載した試験において試験され、またウイルス産生量減少アッセイでも実証され得る。本化合物のＲＳＶに対するインビボでの抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３８，ｐ．３１－４２（１９９８）に記載されたコットンラットを用いる試験モデルで実証され得る。
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して予防又は治療可能なウイルス感染症としては、ニューモウイルス科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、特にヒト及びウシの呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる感染症が挙げられる。
したがって、式（Ｉ）の本化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩は医薬として使用することができ、特に、ニューモウイルス科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、特にヒト及びウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる感染症の治療又は予防のための医薬として使用することができる。
本発明はまた、ニューモウイルス科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、特にヒト及びウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる感染症の治療又は予防のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
他の態様では、それを必要としている個体における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症を治療する方法であって、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量、又は本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物を個体に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、個体はＲＳＶ感染症の１つ以上の症状を有する。いくつかの実施形態では、ＲＳＶはＡ型ＲＳＶである。いくつかの実施形態では、ＲＳＶはＢ型ＲＳＶである。
また、それを必要としている個体におけるＲＳＶ感染症の１つ以上の症状を改善する方法であって、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量、又は本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物を個体に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、症状は、咳、くしゃみ、鼻水、咽頭痛、発熱、食欲減退、苛立ち、活動性低下、無呼吸、喘鳴の１つ以上である。いくつかの実施形態では、個体は下気道感染を有する。いくつかの実施形態では、個体は細気管支炎、肺炎、又はクループを有する。いくつかの実施形態では、個体はＲＳＶ感染症と診断されている。いくつかの実施形態では、ＲＳＶはＡ型ＲＳＶである。いくつかの実施形態では、ＲＳＶはＢ型ＲＳＶである。いくつかの実施形態では、ＲＳＶ感染は臨床検査によって確認されている。いくつかの実施形態では、この方法はＲＳＶ検出臨床検査の結果を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、臨床検査は鼻サンプル中のＲＳＶを検出することを含む。
また、ＲＳＶ感染症を発症するリスクのある個体におけるＲＳＶ感染を予防する方法であって、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の予防有効量、又は本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の予防有効量を含む医薬組成物を個体に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、個体は０～約２歳である。いくつかの実施形態では、個体は早産であった。他の実施形態では、個体は６５歳を超えている。いくつかの実施形態では、個体は免疫不全である。
本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るための方法である。例えば、ウイルス感染症の治療における有益な又は所望の結果としては、以下の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：ウイルス感染に起因する１つ以上の症状（以下に限定されないが、咳、くしゃみ、鼻水、咽頭痛、発熱、食欲減退、苛立ち、活動性低下、無呼吸、及び喘鳴など）の重症度の除去若しくは軽減、ウイルス感染症罹患者の生活の質の向上、ウイルス感染症の治療に必要な他の薬剤の用量の減少、ウイルス感染症の進行の遅延、及び／又は個体の生存期間の延長。
本明細書で使用される場合、ウイルス感染を「予防する」とは、ウイルス感染の生化学的、組織学的及び／又は行動学的症状を含む、ウイルス感染症を発症するリスクを除去若しくは減少させるため、又はウイルス感染症の発症を遅延させるための方法である。予防は、「リスクのある」個体が、ウイルスの季節の間、又はウイルスに曝露されている期間（数日から数週間、数カ月にわたり得る）といった一定期間にわたってウイルス感染症を発症しないなど、ウイルス感染症を発症するリスクのある個体との関連であり得る。ウイルス感染症を発症する「リスクのある」個体は、ウイルス感染症を発症する１つ以上のリスク因子を有するが、ウイルス感染症と診断されておらず、且つウイルス感染症と一致する症状を示していない固体である。ＲＳＶ感染症を発症するリスク因子には、個体の年齢（乳児を含む約０～約２歳の小児などの５歳未満の幼児、及び６５歳を超える個体）、早産、ＲＳＶに関連する共存症、及び免疫不全の個体が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、化合物若しくはその塩又は医薬組成物の「治療有効薬量」又は「治療有効量」は、所望の治療結果を生じるのに十分な量である。治療有効量又は治療有効薬量は、１回以上の投与で投与することができる。治療有効量又は治療有効薬量は、１種以上の治療薬（例えば、化合物、又はその薬学的に許容される塩）を投与する観点から考慮されてもよく、また、単一の薬剤は、１種以上の他の薬剤と併せて所望の治療結果が達成される場合、治療有効量で与えられると考えられてもよい。併用化合物のいずれかの好適な用量は、化合物の組み合わせ作用（例えば、相加又は相乗効果）のために、任意選択的に減少させ得る。
本明細書で使用される場合、「予防有効薬量」又は「予防有効量」は、ウイルス感染症を発症するリスクを排除若しくは減少させるか、又はウイルス感染の生化学的、組織学的及び／若しくは行動的学的症状を含むウイルス感染症の発症を遅延させる予防的結果をもたらすのに十分な量である。予防有効量又は予防有効薬量は、１回以上の投与で、このような予防が所望される期間にわたって投与することができる。さらに、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、及び治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
また、薬学的に許容される担体、治療活性量の式（Ｉ）の化合物、及び別の抗ウイルス剤、特にＲＳＶ阻害化合物を含む医薬組成物も提供される。
また、別の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物との組み合わせも医薬として使用することができる。したがって、本発明はまた、抗ウイルス治療における同時使用、個別使用、又は逐次使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）別の抗ウイルス化合物を含有する製品に関する。種々の薬剤が、薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤中で組み合わされ得る。ＲＳＶの治療に使用するため、式（Ｉ）の化合物と組み合わされる他の抗ウイルス化合物（ｂ）は、ＲＳＶ融合阻害剤又はＲＳＶポリメラーゼ阻害剤である。
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として、有効量の遊離塩基形態又は酸付加塩形態の特定の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と均質な混合物として混合する。この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口投与、直腸投与、経皮投与、非経口又は筋肉内注射に好適な単位剤形であることが望ましい。
例えば、経口剤形の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール、油及びアルコールなどの通常の液体医薬担体のいずれか；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体医薬担体のいずれかが使用され得る。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬担体は、主として滅菌水を含むことになるが、有効成分の溶解度を改善するために他の成分を含み得る。注射用液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液又はこれらの両方の混合物を含む医薬担体を使用することにより調製され得る。注射用懸濁剤はまた、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することによって調製され得る。経皮投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含み、任意選択的に、これに、皮膚に対して顕著な有害作用を引き起こさない好適な添加剤が少量配合され得る。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を促進するため及び／又は所望の組成物の調製に有用となるように選択され得る。これらの局所組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチ、スポットオン製剤又は軟膏として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の調製により適している。
投与の容易さ及び投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体とともに含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用液剤又は懸濁剤、小さじ量及び大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。
経口投与のために、本発明の医薬組成物は、固形剤形、例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤及び担体と共に従来の手段によって調製された錠剤（嚥下可能形態及び咀嚼可能形態の両方）、カプセル剤又はジェルキャップ剤の形態を取り得る。このような錠剤はまた、当該技術分野で良く知られた方法によってコーティングされ得る。
経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態を取り得るか、又は、使用前に水及び／若しくは別の好適な液体担体と混合される乾燥品として製剤化され得る。このような液体調製物は、従来の手段によって、任意選択的に懸濁化剤、乳化剤、非水性担体、甘味料、香味料、マスキング剤及び保存剤などの他の薬学的に許容される添加剤と共に調製され得る。
式（Ｉ）の化合物は、注射、好都合には静脈内注射、筋肉内注射又は皮下注射による、例えばボーラス注射又は連続的静脈内注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形において、例えば保存剤が添加されたアンプル又は多用量容器で提供され得る。それらは、油性又は水性ビヒクルで調製した懸濁剤、液剤又は乳剤などの形態を取り得、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有し得る。或いは、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えばパイロジェン非含有滅菌水と混合するための粉末の形態で存在し得る。
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、カカオ脂及び／又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化され得る。
一般に、抗ウイルス剤として有効な１日当たりの量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２回、３回、４回又はそれより多回のサブ用量として、１日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、１単位剤形当たり１～１０００ｍｇ、特に５～２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、前記有効１日量が治療対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低減又は増加され得ることは、明らかである。したがって、前述の有効１日量の範囲は、単なるガイドラインに過ぎない。
また、別の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物との組み合わせも医薬として使用することができる。したがって、本発明はまた、抗ウイルス治療における同時使用、個別使用、又は逐次使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）別の抗ウイルス化合物を含有する製品に関する。種々の薬剤が、薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤中で組み合わされ得る。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療又は予防するために、インターフェロンベータ又は腫瘍壊死因子アルファと組み合わされ得る。ＲＳＶの治療に使用するため、式（Ｉ）の化合物と組み合わされる他の抗ウイルス化合物（ｂ）は、ＲＳＶ融合阻害剤又はＲＳＶポリメラーゼ阻害剤である。ＲＳＶの治療に有用な式（Ｉ）の化合物のいずれかと組み合わせるための特定の抗ウイルス化合物は、リバビリン、ルミシタビン、プレサトビル、ニルセビマブ、シスナトビル、ジレソビル、ＡＬＸ－０１７１、ＭＤＴ－６３７、ＢＴＡ－９８８１、ＢＭＳ－４３３７７１、ＹＭ－５４３４０３、Ａ－６０４４４、ＴＭＣ－３５３１２１、ＲＦＩ－６４１、ＣＬ－３８７６２６、ＭＢＸ－３００、ＥＤＰ－９３８、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチル－スルホニル）プロピル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル｝メチル）－１－シクロプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、３－［［７－クロロ－３－（２－エチルスルホニル－エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］メチル］－１－シクロプロピル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、及び３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチル－スルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンから選択されるＲＳＶ阻害化合物である。
実験の部
Ａ．略語
Figure 2022507779000006
Figure 2022507779000007
化合物自体が単一の立体異性体として単離され、且つエナンチオマー的に純粋であるとしても、絶対立体化学が決定されていない場合（結合が立体特異的に描かれている場合であっても）、一部の化合物の立体化学的配置は、Ｒ＊若しくはＳ＊（又は＊Ｒ若しくは＊Ｓ）と示されている。これは、＊で示される立体中心の絶対立体配置は（結合が立体特異的に描かれている場合であっても）決定されていないが、化合物は、示された中心においてエナンチオマー的に純粋であることを意味する。
Ｂ．化合物合成
第１部：イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
中間体Ａ３及びＡ６の合成：
Figure 2022507779000008
中間体Ａ１
６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000009
トルエン（５６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に６－アミノ－５－ブロモニコチン酸メチル［１８０３４０－７０－９］（６．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸［４１１２３５－５７－９］（３．３５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基酸（１８．７ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、窒素で５分間パージした。トリシクロヘキシルホスフィン（７２８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（５８３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で２分間パージした。反応混合物を、シングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、０～４００Ｗの範囲の出力で４０分間、１２０℃で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２０ｇ、３０μＭ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～６０：４０）により精製して、黄色固体として中間体Ａ１（３．３ｇ、６６％）を得た。
中間体Ａ２
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000010
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中に中間体Ａ１（１．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－フルオロフェナシルブロミド［８６９５６９－７７－７］（１．８５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で４０分間、１２０℃で加熱した。混合物を０℃に冷却した。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、中間体Ａ２（１．３８ｇ、６８％）をベージュ色の固体として得た。
中間体Ａ３
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸カリウム
Figure 2022507779000011
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に中間体Ａ２（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（５７７ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、中間体Ａ３（０．８５ｇ、８０％）をベージュ色の固体として得た。
中間体Ａ６の合成：
中間体Ａ４
６－アミノ－５－フェニルピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000012
トルエン（１４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中に６－アミノ－５－ブロモニコチン酸メチル［１８０３４０－７０－９］（１．５０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸［９８－８０－６］（８７１ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基酸（４．６９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、窒素で５分間パージした。トリシクロヘキシルホスフィン（１８２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で２分間パージし、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で４０分間、１２０℃で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μＭ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～７０：３０）により精製して、黄色固体として中間体Ａ４（１．３ｇ、８８％）を得た。
中間体Ａ５
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000013
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中に中間体Ａ４（１．１０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－フルオロフェナシルブロミド［８６９５６９－７７－７］（１．７１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で４０分間、１２０℃で加熱した。混合物を０℃に冷却した。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、中間体Ａ５（０．９ｇ、４４％）を白色固体として得た。
中間体Ａ６
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸カリウム
Figure 2022507779000014
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に中間体Ａ５（０．９０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（４７５ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を混合した混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、中間体Ａ６（５７８ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。
中間体Ａ９の合成
Figure 2022507779000015
中間体Ｉ１
４－ブロモ－１－（２－ブロモ－１，１－ジメトキシエチル）－２－フルオロベンゼン
Figure 2022507779000016
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中に４－ブロモ－２－フルオロフェナシルブロミド［８６９５６９－７７－７］（１．５０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（１．１１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４８．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、還流下で一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。有機相を分離し（疎水性フリット）、蒸発乾固させて、中間体Ｉ１（１．１４ｇ、９８％）を無色油状物として得た。
中間体Ａ７
６－アミノ－５－（ピリジン－３－イル）ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000017
６－アミノ－５－ブロモニコチン酸メチル［１８０３４０－７０－９］（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン［３２９２１４－７９－１］（１．３３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、６．５０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間パージした。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体（３５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び窒素で２分間パージした。反応混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で４０分間、１２０℃で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、乾燥ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９７：３）により精製して、灰色固体として中間体Ａ７を得た（０．７５ｇ、７６％）。
中間体Ａ８
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000018
ＭｅＣＮ（７．４ｍＬ）中に中間体Ａ７（０．３４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ１（６０９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（３６．５ｍｇ、７４．２μｍｏｌ）を混合した混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で３０分間、１４０℃で加熱した。固形物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２４ｇ、３０μｍ、乾燥ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ａ８を得た（０．１８ｇ、２８％）。
中間体Ａ９
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸カリウム
Figure 2022507779000019
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に中間体Ａ８（０．６０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３１６ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を還流下で５時間撹拌した。混合物を酢酸でｐＨ５まで酸性化した。沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として中間体Ａ９（０．３５ｇ、５５％）を得た。
中間体Ａ１３の合成：
Figure 2022507779000020
中間体Ａ１０
（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000021
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中に２，６－ジフルオロピリジン［１５１３－６５－１］（１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－メチル塩酸塩［１０９９６４６－６１－３］（２．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．５７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏで洗浄し（４回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、無色油状物として中間体Ａ１０（２．２２ｇ、９０％）を得た。
中間体Ａ１１
（３Ｓ）－１－（５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000022
ＭｅＣＮ（４９ｍＬ）中に中間体Ａ１０（２．２０ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２．１０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１８時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で反応を停止させた。この混合物を、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μＭ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～８０：２０）により精製して、白色固体として中間体Ａ１１（２．１ｇ、７１％）を得た。
中間体Ａ１２
（３Ｓ）－１－（５－アセチル－６－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000023
中間体Ａ１１（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を窒素で１０分間パージした。トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（２．２３ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をシングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、出力０～８５０Ｗの範囲で２０分間、１２０℃で加熱し、ＨＣｌの３Ｎ水溶液（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物をｒｔで１５分間撹拌した。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、乾燥ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）により精製して、黄色油状物として中間体Ａ１２（０．７１ｇ、８０％）を得た。
中間体Ａ１３
（３Ｓ）－１－［５－（２－ブロモアセチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000024
臭化銅（ＩＩ）（１．１８ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）溶液に、中間体Ａ１２（０．７０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を還流下で１時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。濾液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～６０：４０）により精製して、黄色油状物として中間体Ａ１３（０．６８ｇ、７５％）を得た。
中間体Ｂ１
（１Ｒ）－２－［２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニル］－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022507779000025
ＤＭＦ（２１．５ｍＬ）中に中間体Ａ３（０．７７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（３２９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９２１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。混合物をゆっくりと水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）８０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～７０：３０）により精製して、白色固体として中間体Ｂ１を得た（０．６３ｇ、６７％）。
中間体Ｂ２
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－シクロプロピル－６－［（４Ｒ＊）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 2022507779000026
ＤＭＦ（５ｍＬ）中に中間体Ａ３（０．２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び４－（Ｒ＊）－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン［９２５０３－６１－２］（０．１３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。混合物をゆっくりと水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～８０：２０）により精製した。良好な画分を集め、溶媒を蒸発させて、中間体Ｂ２（０．２６ｇ、７１％）をベージュ色の固体として得た。
中間体Ｂ３
（２Ｒ）－１－［２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニル］－２－メチルアゼパン
Figure 2022507779000027
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に中間体Ａ３（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－メチルヘキサヒドロアゼピン塩酸塩［３３１９９４－００－４］（４３５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．１１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。混合物をゆっくりと水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｂ３を得た（０．６２ｇ、５４％）。
中間体Ｂ４
（１Ｒ）－２－［２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニル］－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022507779000028
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に中間体Ａ６（０．５７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（２２４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。混合物をゆっくりと水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～７０：３０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｂ４（０．６２ｇ、９０％）を得た。
中間体Ｂ５
（１Ｒ）－２－［２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニル］－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022507779000029
中間体Ａ９（０．２５ｇ、６０６μｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（１０７ｍｇ、７２８μｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。混合物を水にゆっくり注いだ。水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２４ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｂ５（０．２７ｍｇ、８２％）を得た。
中間体Ｂ６
３－［２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－６－［（４Ｒ＊）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］ピリジン
Figure 2022507779000030
中間体Ａ９（０．１１ｇ、２４４μｍｏｌ）及び４－（＊Ｒ）－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン［９２５０３－６１－２］（４４．９ｍｇ、２９３μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。混合物をゆっくりと水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μＭ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～５０：５０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｂ６（０．１３ｇ、９６％）を得た。
中間体Ｃ２の合成
Figure 2022507779000031
中間体Ｃ１
６－アミノ－５－ブロモピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000032
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に６－アミノ－５－ブロモニコチン酸メチル［１８０３４０－７０－９］（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（９７１ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を還流下で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸溶液でｐＨ５まで酸性化した。沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として中間体Ｃ１（０．６５ｇ、６９％）を得た。
中間体Ｃ２
３－ブロモ－５－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］ピリジン－２－アミン
Figure 2022507779000033
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に中間体Ｃ１（０．６５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（０．５３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．４８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。混合物をゆっくりと水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２４ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｃ２（０．４６ｇ、４４％）を得た。
中間体Ｃ５
Figure 2022507779000034
中間体Ｃ３
６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000035
トルエン（５６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に６－アミノ－５－ブロモニコチン酸メチル［１８０３４０－７０－９］（６．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸［４１１２３５－５７－９］（３．３５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基酸（１８．７ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、窒素で５分間パージした。トリシクロヘキシルホスフィン（７２８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（５８３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び窒素で２分間パージし、シングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を用いて、０～４００Ｗの範囲の出力で４０分間、１２０℃で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～６０：４０）により精製して、黄色固体として中間体Ｃ３（３．３５ｇ、６７％）を得た。
中間体Ｃ４
６－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000036
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に中間体Ｃ３（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２．３４ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を還流下で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸溶液でｐＨ５まで酸性化した。沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として中間体Ｃ４（１．５ｇ、８１％）を得た。
中間体Ｃ５
３－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］ピリジン－２－アミン
Figure 2022507779000037
ＤＭＦ（２４ｍＬ）中に中間体Ｃ４（１．４２ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（１．４１ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＤＩＰＥＡ（５．５７ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．９４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。混合物をゆっくりと水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｃ５を得た（２．２ｇ、９０％）。
中間体Ｃ６
３－シクロプロピル－５－［（４Ｒ＊）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］ピリジン－２－アミン
Figure 2022507779000038
中間体Ｃ４（０．８５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及び（４＊Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン［３０４３３－７８－７］（０．８７ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．３１ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．３４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。混合物をゆっくりと水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９７：３）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｃ６（１．１０ｇ、７４％）を得た。
中間体Ｄ２
Figure 2022507779000039
中間体Ｄ１
３－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］ピリジン－２，３－ジアミン
Figure 2022507779000040
ＴＨＦ（９ｍＬ）中に中間体Ｃ２（０．６０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（８０．９ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を混合した混合物を窒素で５分間パージした。ジメチルアミン塩酸塩［５０６－５９－２］（０．１７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．５Ｍ、４．６ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加することによって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｄ１を得た（０．２２ｇ、４１％）。
中間体Ｄ２
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
Figure 2022507779000041
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中に中間体Ｄ１（０．２２ｇ、７０９μｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－フルオロフェナシルブロミド［８６９５６９－７７－７］（２５２ｍｇ、８５１μｍｏｌ）を混合した混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で３０分間、１００℃で加熱した。混合物を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｄ２（０．１２ｇ、３３％）を得た。
中間体Ｄ４の合成
Figure 2022507779000042
中間体Ｄ３
５－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－３－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022507779000043
ＴＨＦ（９ｍＬ）中に中間体Ｃ２（０．６０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（８０．９ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を混合した混合物を窒素で５分間パージした。ピロリジン［１２３－７５－１］（０．１７ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．５Ｍ、３．５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏを添加することによって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、混合物を０℃に冷却し、沈殿を形成した。固体を濾別し、真空下で乾燥させて、中間体Ｄ３（０．４３ｇ、７４％）をベージュ色の固体として得た。
中間体Ｄ４
（１Ｒ）－２－［２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－（ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニル］－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022507779000044
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中に中間体Ｄ３（０．４３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－フルオロフェナシルブロミド［８６９５６９－７７－７］（４５４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で４０分間、１００℃で加熱した。混合物を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）により精製して、緑色固体として中間体Ｄ４（０．３０ｇ、４４％）を得た。
中間体Ｄ５
Figure 2022507779000045
中間体Ｉ２
２－ブロモ－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－１－オン
Figure 2022507779000046
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン－１－オン［２５９７５０－６１－３］（０．７０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びＰＴＡＴ（１．１４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔで７２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。濾液を真空濃縮した。粗混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２４ｇ、３０μｍ、乾燥ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～９０：１０）により精製して、黄色油状物として中間体Ｉ２（０．７２ｇ、７７％）を得た。
中間体Ｄ５
（１Ｒ）－２－［２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－シクロプロピル－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボニル］－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022507779000047
ＭｅＣＮ（９ｍＬ）中に中間体Ｃ５（０．４５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ２（０．５０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で４０分間、１３５℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、乾燥ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～８５：１５）により精製して、褐色固体として中間体Ｄ５（０．３１ｇ、４１％）を得た。
中間体Ｄ６の合成
Figure 2022507779000048
中間体Ｉ３
Figure 2022507779000049
中間体Ｉ４
７－ブロモ－８－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000050
４－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド［１４２７３７３－２９－２］（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（２．９ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチレンジアミン［２８０－５７－９］（１０２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で５０分間、１５０℃で加熱した。混合物を水及びＤＣＭの溶液に注いだ。層を分離し（疎水性フリット）、有機相を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～８０：２０）により精製して、白色固体として中間体Ｉ４（０．４９ｇ、３７％）を得た。
中間体Ｉ５
７－アセチル－８－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000051
中間体Ｉ４（０．４３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を窒素で１０分間パージした。トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（１．０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をシングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、出力０～８５０Ｗの範囲で２０分間、１２０℃で加熱した。ＨＣｌの３Ｎ水溶液（１ｍＬ）を加え、得られた混合物をｒｔで３０分間撹拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、乾燥ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～８０：２０）により精製した。残渣（０．２３ｇ）をｒｔにてＨＣｌの３Ｎ水溶液で３０分間加水分解した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色固体として中間体Ｉ５（０．１３ｇ、３５％）を得た。
中間体Ｉ３
７－（２－ブロモアセチル）－８－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000052
臭化銅（１．２７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）溶液に、中間体Ｉ５（０．７１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を還流下で１時間撹拌した。固形物を濾別した。濾液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、中間体Ｉ３（０．５６ｇ、６０％）をベージュ色の固体として得た。
中間体Ｄ６
６－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－７－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000053
ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中に中間体Ｃ５（１３２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ３（０．１７ｇ、５１７μｍｏｌ）を混合した混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で３０分間、１２０℃で加熱した。混合物を真空濃縮した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～７０：３０）により精製して、黄色固体として中間体Ｄ６（１３５ｍｇ、５８％）を得た。
化合物１
４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロ安息香酸
Figure 2022507779000054
オートクレーブ内で、Ｎ２を、中間体Ｂ１（０．５０ｇ、９９１μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．７２ｍＬ）及びＮＭＰ（３．５ｍＬ）に１０分間バブリングした。酢酸パラジウム（１１．１ｍｇ、４９．６μｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２０．４ｍｇ、４９．６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。オートクレーブを窒素及びＣＯでパージした（３回）。オートクレーブをＣＯ（７バール）で加圧し、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液をＨＣｌの１Ｎ水溶液で酸性化した。有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９６：４）により精製して、ベージュ色の固体として化合物１（０．３８ｇ、８２％）を得た。
化合物２
４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロベンズアミド
Figure 2022507779000055
ＤＭＦ（７ｍＬ）中に化合物１（０．３２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１５分間撹拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、７７μＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ（３回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。残渣（０．１１ｇ）をＤＩＰＥに溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物２（０．１ｇ、３１％）をベージュ色の固体として得た。
化合物３
４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロアニリン
Figure 2022507779000056
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中に中間体Ｂ１（０．５０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．２５ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６４６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、密閉管中、窒素でパージした。ＢＩＮＡＰ（３０．９ｍｇ、４９．６μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１１．１ｍｇ、４９．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＨで希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３．０Ｍ、０．８９ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、乾燥ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製した。残渣（０．２８ｇ）をＤＣＭ中でトリチュレートし、コケ物を濾別して、化合物３（０．２５ｇ、５７％）を褐色粉末として得た。
化合物４
（３Ｓ）－Ｎ－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000057
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中に化合物３（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＣＤＩ（１７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５時間撹拌し、（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン（１１３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９７：３）により精製した。残渣（０．１３ｇ）をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物４（０．１１ｇ、４６％）を黄色固体として得た。
化合物５の合成
Figure 2022507779000058
中間体Ｉ２９
（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000059
トリメチルシリルイソシアネート（８．０ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン［２７９９－２１－５］（４．００ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１１０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。反応混合物を、沈殿が観察されるまで、真空濃縮した（溶媒の約半分）。固形物を濾別し、ｉ－ＰｒＯＨで洗浄し、乾燥させて、白色固体として中間体Ｉ２９（４．６ｇ、７７％）を得た。
化合物５
（３Ｒ）－Ｎ－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000060
１，４－ジオキサン（１１．６ｍＬ）中に中間体Ｂ１（０．２８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ２９（１０８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３２．１ｍｇ、５５．５μｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。酢酸パラジウム（１２．５ｍｇ、５５．５μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再びパージした。反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０～９６：４））により精製した。残渣（０．２１ｇ）をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物５（０．１９ｇ、６２％）を褐色固体として得た。
化合物６
Figure 2022507779000061
中間体Ｉ６
（２Ｅ）－３－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）プロパ－２－エン酸エチル
Figure 2022507779000062
中間体Ｂ１（０．４３ｇ、８５２μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７．５ｍＬ）溶液を窒素で５分間にわたってパージした。アクリル酸エチル（０．４６ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（５１．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（１９．１ｍｇ、８５．３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で２分間再びパージし、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で２０分間、１２０℃で加熱した。混合物を水及びＤＣＭの溶液に注いだ。層を分離し（疎水性フリット）、有機相を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～６０：４０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｉ６（０．３６ｇ、８１％）を得た。
中間体Ｉ７
トランス－２－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022507779000063
ＤＭＳＯ（４．６ｍＬ）中にトリメチルスルホキソニウムヨージド（１６６ｍｇ、７５６μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８４．９ｍｇ、７５６μｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１時間撹拌した。中間体Ｉ６（０．３６ｇ、６８８μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２４ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９０：１０～６０：４０）により精製して、中間体Ｉ７（１２５ｍｇ、３４％）を得た。
化合物６
トランス－２－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022507779000064
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に中間体Ｉ７（０．１２ｇ、２２３μｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６５．６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を７０℃で一晩攪拌した。クエン酸の水溶液（５ｍＬのＨ２Ｏ中３００ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及びペンタン（５：９５）に溶解した。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物６（９８ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。
化合物７
トランス－２－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000065
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に化合物６（５２．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を混合した混合物に、ＨＡＴＵ（５８．２ｍｇ、１５３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５３．０μＬ、３０６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５分間撹拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、３８．６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９７：３）により精製した。残渣（５０ｍｇ）をＤＩＰＥ中に溶解させた。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物７（３８ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。
化合物８
トランス－２－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）－Ｎ－メタンスルホニルシクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000066
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に化合物６（０．１０ｇ、１９６μｍｏｌ）及びＣＤＩ（３８．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで２時間撹拌した。メタンスルホンアミド（２８．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４４．０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌの１Ｎ水溶液及びＤＣＭを加えた。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物８（５５ｍｇ、４８％）を得た。
化合物９の合成
Figure 2022507779000067
中間体Ｉ８
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000068
中間体Ｂ１（０．５０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－メチル塩酸塩［１０９９６４６－６１－３］（１９７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９６９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（５７．４ｍｇ、９９．９μｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（２２．３ｍｇ、９９．９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）８０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～６０：４０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｉ８（１８８ｇ、３４％）を得た。
化合物９
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000069
ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中に中間体Ｉ８（１８８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで一晩攪拌した。クエン酸の水溶液（８ｍＬのＨ２Ｏ中４５７ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＩＰＥ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下、２５℃で乾燥させて、化合物９（１２５ｍｇ、６８％）を橙色固体として得た。
化合物１０
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000070
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に化合物９（７８．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）を混合した混合物に、ＤＩＰＥＡ（７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８２．６ｍｇ、２１７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、１６．４μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ及び塩水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏで溶解した。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物１０（６０ｍｇ、７７％）をベージュ色の固体として得た。
化合物１１
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000071
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に化合物９（９０．０ｍｇ、１６７μｍｏｌ）を混合した混合物に、ＤＩＰＥＡ（８６．４μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌した。メチルアミン（４７．５μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ及び塩水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物１１（６０ｍｇ、６５％）を褐色固体として得た。
化合物１２
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－オール
Figure 2022507779000072
中間体Ｂ１（０．１０ｇ、１９８μｍｏｌ）、（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン［１００２４３－３９－８］（４３．２ｍｇ、４９６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１３．８ｍｇ、２３．８μｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（５．３４ｍｇ、２３．８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９７：３）により精製して、褐色固体として化合物１２（７０ｍｇ、６９％）を得た。
化合物１３の合成
Figure 2022507779000073
中間体Ｉ９
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（４＊Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000074
中間体Ｂ２（０．８８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－メチル塩酸塩［１０９９６４６－６１－３］（３７１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（３８．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～６０：４０）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ９（３８４ｍｇ、４０％）を得た。
中間体Ｉ１０
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（４＊Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000075
ＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に中間体Ｉ９（０．３８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１７１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで一晩攪拌した。クエン酸の水溶液（２０ｍＬのＨ２Ｏ中７８４ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色固体として中間体Ｉ１０（０．３ｇ、８１％）を得た。
化合物１３
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（４＊Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000076
ＤＭＦ（４ｍＬ）中に中間体Ｉ１０（２８７ｍｇ、５２７μｍｏｌ）に混合した混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５分間撹拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、６０μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ及び塩水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。残渣（１２０ｍｇ）をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物１３（０．１ｇ、３５％）をベージュ色の固体として得た。
化合物１４
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（４＊Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000077
中間体Ｉ１０（０．１５ｇ、２７５μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌した。メチルアミン（水中４０％、５７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ及び塩水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、褐色固体として化合物１４（０．１ｇ、６５％）を得た。
化合物１５の合成
Figure 2022507779000078
中間体Ｉ１１
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（２Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000079
中間体Ｂ３（０．６０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－メチル塩酸塩［１０９９６４６－６１－３］（２７５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（７３．８ｍｇ、１２８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（２８．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～６０：４０）により精製して、褐色固体として中間体Ｉ１１（２３１ｍｇ、３５％）を得た。
中間体Ｉ１２
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（２Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000080
ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に中間体Ｉ１１（２３１ｍｇ、４４５μｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１１２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで一晩攪拌した。クエン酸の水溶液（１５ｍＬのＨ２Ｏ中５１３ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色固体として中間体Ｉ１２（２１２ｍｇ、９４％）を得た。
化合物１５
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（２Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000081
中間体Ｉ１２（０．２０ｇ、３９６μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５分間撹拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、４５μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ及び塩水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製して、ベージュ色の固体として化合物１５（８０ｍｇ、４０％）を得た。
化合物１６の合成
Figure 2022507779000082
中間体Ｉ１３
（３Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－｛６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－８－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000083
中間体Ｂ４（０．６１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－メチル塩酸塩［１０９９６４６－６１－３］（２４３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６５．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（１４ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（２５．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～６０：４０）により精製して、褐色固体として中間体Ｉ１３（０．１６ｇ、２４％）を得た。
中間体Ｉ１４
（３Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－｛６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－８－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000084
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に中間体Ｉ１３（１５１ｍｇ、２５７μｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６４．６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで一晩攪拌した。クエン酸の水溶液（１０ｍＬのＨ２Ｏ中２９６ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色固体として中間体Ｉ１４（１４７ｍｇ、９９％）を得た。
化合物１６
（３Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－｛６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－８－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000085
中間体Ｉ１４（１３６ｇ、２３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、２６．９μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ及び塩水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製して、ベージュ色の固体として化合物１６（７５ｍｇ、５９％）を得た。
化合物１７の合成
Figure 2022507779000086
中間体Ｉ１５
（３Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－｛６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－８－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000087
中間体Ｂ５（０．２６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－メチル塩酸塩（１１１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３３．３ｍｇ、５７．６μｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（１２．９ｍｇ、５７．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ１５（０．１９ｇ、６７％）を得た。
中間体Ｉ１６
（３Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－｛６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－８－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000088
ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に中間体Ｉ１５（０．１８ｇ、３０５μｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（７６．９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで一晩攪拌した。クエン酸の水溶液（３５２ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、橙色固体として中間体Ｉ１６（０．１５ｇ、８５％）を得た。
化合物１７
（３Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－｛６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－８－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000089
ＤＭＦ（４ｍＬ）中に中間体Ｉ１６（０．１４ｇ、２４３μｍｏｌ）を混合した混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、２８μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ（３回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。残渣（０．１１ｇ）をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物１７（０．０６ｇ、４３％）を褐色固体として得た。
化合物１８の合成
Figure 2022507779000090
中間体Ｉ１７
（３Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－｛６－［（４＊Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］－８－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000091
中間体Ｂ６（０．１２ｍｇ、２１９μｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－メチル塩酸塩［１０９９６４６－６１－３］（５０．８ｍｇ、３０７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１５．２ｍｇ、２６．３μｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（５．９１ｍｇ、２６．３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ１７（０．１０ｇ、７７％）を得た。
中間体Ｉ１８
（３Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－｛６－［（４＊Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］－８－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000092
ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５μＬ）中に中間体Ｉ１７（０．１ｇ、１６８μｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（４２．３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで一晩攪拌した。クエン酸の水溶液（１９３ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色固体として中間体Ｉ１８（９７ｍｇ、定量的（ｑｕａｎｔ．））を得た。
化合物１８
（３Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－｛６－［（４＊Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］－８－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000093
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に中間体Ｉ１８（９７．０ｇ、１６７μｍｏｌ）を混合した混合物に、ＤＩＰＥＡ（８６．２ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６．１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、１９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ（３回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。固形物を濾別し、真空下で乾燥させた。残渣（０．０５ｇ）をＤＩＰＥ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物１８（２５ｍｇ、２６％、２０％（３工程を通して））を褐色固体として得た。
化合物１９の合成
Figure 2022507779000094
中間体Ｉ１９
（３Ｓ）－１－｛４－［８－（ジメチルアミノ）－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000095
中間体Ｄ２（０．１１ｍｇ、２１７μｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－メチル塩酸塩［１０９９６４６－６１－３］（５０．３ｍｇ、３０４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８３ｍｇ、０．８７μｍｏｌ）、及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１５．０ｍｇ、２６．０μｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（５．８４ｍｇ、２６．０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）により精製して、褐色固体として中間体Ｉ１９（８０ｍｇ、６６％）を得た。
中間体Ｉ２０
（３Ｓ）－１－｛４－［８－（ジメチルアミノ）－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000096
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１μＬ）中に中間体Ｉ１９（８０．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（３６．３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで一晩攪拌した。クエン酸の水溶液（１６６ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、橙色固体として中間体Ｉ２０（７５ｍｇ、９６％）を得た。
化合物１９
（３Ｓ）－１－｛４－［８－（ジメチルアミノ）－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ピロリジン－３－カルボキシルアミド
Figure 2022507779000097
中間体Ｉ２０（７５．０ｍｇ、１３８μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７２μＬ、４１５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５７．９ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、１５．７μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ（３回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。残渣（４５ｍｇ）をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物１９（３４ｍｇ、４５％）を灰色固体として得た。
化合物２０の合成
Figure 2022507779000098
中間体Ｉ２１
（３Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－｛６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－８－（ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000099
中間体Ｄ４（０．２９ｇ、５４４μｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－メチル塩酸塩［１０９９６４６－６１－３］（１２６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３７．７ｍｇ、６５．２μｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（１４．６ｍｇ、６５．２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｉ２１（０．２１ｇ、６６％）を得た。
中間体Ｉ２２
（３Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－｛６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－８－（ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000100
ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に中間体Ｉ２１（０．１９ｇ、３２７μｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（８２．２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで一晩攪拌した。クエン酸の水溶液（３７７ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、橙色固体として中間体Ｉ２２（１８８ｍｇ、定量的（ｑｕａｎｔ．））を得た。
化合物２０
（３Ｓ）－１－（３－フルオロ－４－｛６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］－８－（ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000101
中間体Ｉ２２（０．１５ｇ、２６４μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、３０μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ（３回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。残渣（０．１２ｇ）をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物２０（９４ｍｇ、６３％）を灰色固体として得た。
化合物２１の合成
Figure 2022507779000102
中間体Ｉ２３
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－３－メチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000103
中間体Ｄ５（０．３１ｇ、５９８μｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸（Ｓ）－メチル塩酸塩［１０９９６４６－６１－３］（１３９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（４１．５ｍｇ、７１．８μｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（１６．１ｍｇ、７１．８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～５０：５０）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ２３（０．２２ｇ、６５％）を得た。
中間体Ｉ２４
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－３－メチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000104
ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に中間体Ｉ２３（２１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（９５．５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで一晩攪拌した。クエン酸の水溶液（１０ｍＬのＨ２Ｏ中４３８ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、橙色固体として中間体Ｉ２４（０．２１ｇ、定量的（ｑｕａｎｔ．））を得た。
化合物２１
（３Ｓ）－１－（４－｛８－シクロプロピル－３－メチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000105
中間体Ｉ２４（０．２１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、４３．１μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ（３回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、褐色固体として化合物２１（０．１５ｇ、７２％）を得た。
化合物２２の合成
Figure 2022507779000106
中間体Ｉ３０
（３Ｓ）－１－（５－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－６－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000107
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に中間体Ｃ５（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ１３（１７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で４０分間、１２０℃で加熱した。反応混合物を真空濃縮した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～６０：４０）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ３０（０．１７３ｇ、７４％）を得た。
中間体Ｉ３０
（３Ｓ）－１－（５－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－６－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000108
ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中に中間体Ｉ３０（０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（９１．８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで一晩攪拌した。クエン酸の水溶液（１０ｍＬのＨ２Ｏ中４２０ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ベージュ色の固体として中間体Ｉ３１（０．１６８ｇ、定量的（ｑｕａｎｔ．））を得た。
化合物２２
（３Ｓ）－１－（５－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－６－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000109
中間体Ｉ３１（１６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌し、アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、３５μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を水（３回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製して、褐色固体として化合物２２（０．０８５ｇ、５１％）を得た。
化合物２３の合成
Figure 2022507779000110
中間体Ｉ３２
（３Ｓ）－１－（５－｛８－シクロプロピル－６－［（４＊Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－６－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000111
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中に中間体Ｃ６（０．２５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ１３（０．３３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で４０分間、１２０℃で加熱した。反応混合物を濃縮乾固した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μＭ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製して、褐色固体として中間体Ｉ３２（０．２０ｇ、４５％）を得た。
中間体Ｉ３３
（３Ｓ）－１－（５－｛８－シクロプロピル－６－［（４＊Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－６－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000112
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中に中間体Ｉ３２（１８９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（８５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、還流下で６時間攪拌した。クエン酸の水溶液（５ｍＬのＨ２Ｏ中３９０ｍｇ）を添加した。沈殿物を濾別し、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として中間体Ｉ３３（０．１８ｇ、９９％）を得た。
化合物２３
（３Ｓ）－１－（５－｛８－シクロプロピル－６－［（４＊Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－６－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000113
中間体Ｉ３３（１８３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌し、アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、３８μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ（３回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、褐色固体として化合物２３（０．１５ｇ、８２％）を得た。
化合物２４の合成
Figure 2022507779000114
中間体Ｉ２５
６－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミン－２－イル｝－７－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000115
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中に中間体Ｄ６（１２７ｍｇ、２３６μｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６９．４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）との混合物をｒｔで１５時間攪拌した。クエン酸の水溶液（５ｍＬのＨ２Ｏ中３１７ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ベージュ色の固体として中間体Ｉ２５（０．１０ｇ、８１％）を得た。
化合物２４
６－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－７－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000116
中間体Ｉ２５（０．１６ｇ、３０６μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、３５μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３回）及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ及び塩水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９７：３）により精製して、橙色固体として化合物２４（５２ｍｇ、３３％）を得た。
化合物２５の合成
Figure 2022507779000117
中間体Ｉ２６
１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
Figure 2022507779000118
中間体Ｂ１（０．５０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、４－ピラゾールカルボン酸エチル［３７６２２－９０－５］（０．３４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１８９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．１６ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間パージした。ＤＭＦ（８．５ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ溶液及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ２６（０．２５ｇ、４５％）を得た。
化合物２５
１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2022507779000119
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に中間体Ｉ２６（１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（７０．４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで一晩攪拌した。クエン酸の水溶液（５ｍＬのＨ２Ｏ中３２２ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製して、ベージュ色の固体として化合物２５（５１ｍｇ、４０％）を得た。
化合物２６
１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022507779000120
化合物２５（６１．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中３０％、４３μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製して、ベージュ色の固体として化合物２６（１７ｍｇ、２８％）を得た。
化合物２７
１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）アゼチジン－３－オール
Figure 2022507779000121
中間体Ｂ１（０．１５ｇ、２９７μｍｏｌ）、（３）－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩［１８６２１－１８－６］（６５．２ｍｇ、５９５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２０．６ｍｇ、３５．７μｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（８．０１ｍｇ、３５．７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で２０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９７：３）により精製した。残渣（０．１１ｇ）をＤＩＰＥ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、橙色の固体として化合物２７（０．０９ｇ、６１％）を得た。
化合物２８
Figure 2022507779000122
中間体Ｉ２７
１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000123
中間体Ｂ１（０．２０ｇ、３９７μｍｏｌ）、アゼチジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩［１００２０２－３９－９］（９０．２ｍｇ、５９５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２７．５ｍｇ、４７．６μｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（１０．７ｍｇ、４７．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製して、ベージュ色の固体として中間体Ｉ２７（０．１６ｇ、７５％）を得た。
中間体Ｉ２８
１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000124
ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に中間体Ｉ２７（０．１５ｇ、２７８μｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（７０．１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで一晩攪拌した。クエン酸の水溶液（３２１ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色固体として中間体Ｉ２８（０．１５ｇ、定量的（ｑｕａｎｔ．））を得た。
化合物２８
１－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）－Ｎ－メタンスルホニルアゼチジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000125
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に中間体Ｉ２８（０．１４ｇ、２６７μｍｏｌ）及びＣＤＩ（５１．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで２時間攪拌した。メタンスルホンアミド（３８．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（５９．８μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌの１Ｎ水溶液及びＤＣＭを加えた。黄色の沈殿物が形成された。固形物を濾別し、真空下で乾燥させた。黄色の固形物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９６：４）により精製した。残渣（８０ｍｇ）をＤＩＰＥ中に溶解させた。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として化合物２８（０．０６ｇ、３７％）を得た。
化合物２９の合成
Figure 2022507779000126
中間体Ｈ１
３－ブロモ－２－フルオロ－６－ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2022507779000127
－１０℃の３－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（３８．６ｍＬ、１Ｍ、３６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をｒｔまで温め、ｒｔで１．５時間撹拌した。氷水で反応混合物の反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ベージュ色の固体として中間体Ｈ１（２．８ｇ、９９％）を得た。
中間体Ｈ２
６－ブロモ－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000128
中間体Ｈ１（１．４８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（４．４８ｍＬ、５０．００ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で４５分間、１５０℃で加熱した。混合物を濃縮乾固した。粗混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、乾燥ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～８０：２０）により精製して、白色固体として中間体Ｈ２（０．６０ｇ、３１％）を得た。
中間体Ｈ３
６－アセチル－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000129
中間体Ｈ２（０．３８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）溶液を窒素で１０分間パージした。トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（０．９０ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で２０分間、１２０℃で加熱した。混合物をＫＦ溶液（５０ｍＬのＨ２Ｏ中２ｇ）に注ぎ、ｒｔで１０分間撹拌し、次いで、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、乾燥ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～８０：２０）により精製して、白色固体として中間体Ｈ３（０．２４ｇ、７２％）を得た。
中間体Ｈ４
６－（２－ブロモアセチル）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000130
中間体Ｈ３（０．２３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）溶液にｒｔで臭化銅（ＩＩ）（０．４１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で５時間撹拌した。固形物を濾別した。濾液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、中間体Ｈ４（０．３０ｇ、９９％）を白色固体として得た。
中間体Ｈ５
（Ｒ）－６－（８－シクロプロピル－６－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000131
ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中に中間体Ｃ５（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び中間体Ｈ４（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で４０分間、１２０℃で加熱した。混合物を真空濃縮した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～７０：３０）により精製して、黄色固体として中間体Ｈ５（３０ｍｇ、２９％）を得た。
化合物２９
（Ｒ）－６－（８－シクロプロピル－６－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000132
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に中間体Ｈ５（３０ｍｇ、６０μｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１５時間攪拌した。クエン酸の水溶液（２ｍＬのＨ２Ｏ中７５ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ベージュ色の泡状物として化合物２９（２８ｍｇ、９５％）を得た。
化合物３０
（Ｒ）－Ｎ－（４－（８－シクロプロピル－６－［１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000133
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中に中間体Ｂ１（０．３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキサミド（０．１４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３４ｍｇ、６０μｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。酢酸パラジウム（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で再びパージし、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、次いで、のショートパッドを通して濾過した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９７：０３）により精製して、黄色固体として化合物３０（０．１１ｇ、収率３４％）を得た。
化合物３１
（Ｒ），（Ｅ）－３－（４－（８－シクロプロピル－６－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）アクリル酸
Figure 2022507779000134
ＴＨＦ（５．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に中間体Ｉ６（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１５時間攪拌した。クエン酸の水溶液（５ｍＬのＨ２Ｏ中２９４ｍｇ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ｒｔで５分間撹拌した。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物３１（６５ｍｇ、６９％）をベージュ色の固体として得た。
第２部：イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
中間体Ｉ３５の合成
Figure 2022507779000135
中間体Ｉ３４
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－アセチル－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022507779000136
トルエン（９５ｍＬ）中に（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル［２０３５４２２－０８－１］（５．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、純度９５％）及び１－エトキシ－１－（トリブチルスタンニル）エチレン［９７６７４－０２－７］（６．１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６０５ｍｇ、８２７μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２２０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、乾燥ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～８０：２０）により精製して、中間体Ｉ３４（１．３ｇ、３１％）及び不純物を含有する画分（２．８ｇ）を得た。後者をＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＨＣｌの１Ｎ水溶液（５０ｍＬ）で１時間加水分解した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～８０：２０）により精製して、中間体Ｉ３４（１．２ｇ、２９％）を得た。
中間体Ｉ３５
（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－（２－ブロモアセチル）－３－フルオロフェニル］シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022507779000137
臭素（０．２７ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ３４（１．３０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の酢酸（２６ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、トルエンと共沸させて、中間体Ｉ３５（１．６ｇ、９４％）を得た。
中間体Ｅ３の合成
Figure 2022507779000138
中間体Ｅ１
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－｛８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）－シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022507779000139
ＥｔＯＨ（３４ｍＬ）中に中間体Ｉ３５（１．２０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピリダジン［４４６２７３－５９－２］（９１２ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、中間体Ｅ１の第１の収穫物（４２１ｍｇ、２６％）を得た。母液を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＨ中に溶解させた。固形物を濾別し、乾燥させた。残渣、母液及び別のバッチ（２０８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を合わせ、分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、乾燥ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製した。残渣（５８０ｍｇ）をＥｔＯＨでトリチュレートし、固形物を濾別し、乾燥させて、中間体Ｅ１の第２の収穫物（１５７ｍｇ）を得た。
中間体Ｅ２
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－｛６－クロロ－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）－シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022507779000140
Ｈ２Ｏ（２．８ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２８ｍＬ）中に中間体Ｅ１（５７８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸［４１１２３５－５７－９］（１１３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９８．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製して、中間体Ｅ２（４００ｍｇ、７６％）を得た。
中間体Ｅ３
８－シクロプロピル－２－｛４－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル］－２－フルオロフェニル｝イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸
Figure 2022507779000141
ＮＭＰ（１４．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に中間体Ｅ２（５８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３２．６ｍｇ、１４５μｍｏｌ）及びｃａｔａｃＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物を、３バールの一酸化炭素下、１３０℃で３時間撹拌した。追加量の酢酸パラジウム（３２．６ｍｇ、１４５μｍｏｌ）及びｃａｔａｃＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３バールの一酸化炭素下、１３０℃でさらに２４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機抽出物を合わせて塩水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００：０～９５：５、及び（ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ ９７．５／２．５）／ＭｅＯＨ ９５：５～８５：１５）により精製して、中間体Ｅ３（０．４１ｇ、４０％、純度５８％）を得た。
中間体Ｆ６の合成
Figure 2022507779000142
中間体Ｆ２
６－アミノ－５－エチルピリダジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000143
ステンレス鋼製ボンベ内で、ＭｅＯＨ（７７ｍＬ）中に６－クロロ－４－エチルピリダジン－３－アミン［９３３０３５－４２－８］（１．７８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．８４ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０３ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１０バールのＣＯ下、１３０℃で３時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、濾過し、蒸発乾固させて、中間体Ｆ２（３．７ｇ、９９％）を褐色がかったゴム状物質として得た。
中間体Ｆ３
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－エチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000144
アセトン（８７ｍＬ）中に４－ブロモ－２－フルオロフェナシルブロミド（３．３０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、中間体Ｆ２（３．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．９３１ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却した。濾液を蒸発乾固し、残渣をＭｅＣＮ中に溶解した。固形物を濾別して、中間体Ｆ３（１．９ｇ、４７％）を黄色固体として得た。濾液を真空下で蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２０ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、固体ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン１００％、ＥｔＯＡｃ０％～ヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ３０％）により精製した。生成物を含有する画分を真空下で蒸発させ、残渣を得た。残渣をＭｅＣＮ中に溶解し、固形物を濾過して、中間体Ｆ３（２７６ｍｇ、７％）を黄色固体として得た（全収率５４％）。
中間体Ｆ４
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－エチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸カリウム
Figure 2022507779000145
ＫＯＨ（１．１８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４７ｍＬ）に溶解し、次いで、中間体Ｆ３（２．２６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、懸濁液を還流下で１８時間撹拌した。固形物を濾過し、ＥｔＯＨ（１回）、次いでＥｔ２Ｏ（４回）で洗浄し、フリットで乾燥させて、中間体Ｆ４（２．２ｇ、９２％）を白色固体として得た。
中間体Ｆ６
（Ｒ）－（２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－エチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022507779000146
ＤＣＭ（６．４ｍＬ）中に中間体Ｆ４（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（６５９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を０℃で撹拌した。１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、３．７ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり（５分間かけて）添加した。混合物を０℃で１０分間、次いで、ｒｔで１８時間撹拌した。この反応混合物に塩水、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を合わせて塩水及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（４回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させて、中間体Ｆ６（１．３１ｇ、９９％）を橙色泡状物として得た。
中間体Ｆ２０の合成
Figure 2022507779000147
中間体Ｆ５
（Ｒ）－（Ｎ）－（４－アセチル－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000148
ジオキサン（１１８ｍＬ）中に４－ブロモ－２－フルオロアセトフェノン（６．１７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド（４．７７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７．８ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６３８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１．６５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、９．０ｇの粗生成物を得、これを分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、３３０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６０／４０～０／１００、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／０～８５／１５）により精製して、中間体Ｆ５（４．６ｇ、６１％）を得た。
中間体Ｆ２０
（Ｒ）－１－（（４－（２－ブロモアセチル）－３－フルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン－３－イルアセテート
Figure 2022507779000149
ＡｃＯＨ（９２ｍＬ）中に中間体Ｆ５（４．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びピリジンペルブロミド臭化水素酸塩（５．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をトルエン（２回）と共沸させ、次いで、残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２２０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０～０／１００、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）により精製して、中間体Ｆ２０（５．５ｇ、８２％）を得た。
中間体Ｆ２４の合成
Figure 2022507779000150
中間体Ｆ２１
（Ｒ）－１－（（４－（８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）カルバモイル）－ピロリジン－３－イルアセテート
Figure 2022507779000151
アセトン（１５ｍＬ）中に中間体Ｆ２０（１．１５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピリダジン（６１９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２４９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を混合した混合物を圧力容器反応器において１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭに溶解し、固形物を濾過し、フリットで乾燥させた。固形物を水中でトリチュレートし、濾過し、フリットで乾燥させて、中間体Ｆ２１（６９９ｍｇ、４７％）を得た。母液を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、乾燥ローディング（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ １００／０～９０／１０）により精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固し、次いで、残渣をＤＣＭで溶解し、固形物を濾過し、フリットで乾燥させて、中間体Ｆ２１（９３ｍｇ、６％）を得た。母液を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０～０／１００、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／０～８５／１５）により精製し、生成物を含有する画分を収集し、蒸発乾固し、次いで、残渣をＤＣＭで溶解し、固形物を濾過し、フリットで乾燥させて、中間体Ｆ２１（７６ｍｇ、５％）を得た。全収率（８６８ｍｇ、５８％）。
中間体Ｆ２２
（Ｒ）－１－（（４－（６－クロロ－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）カルバモイル）－ピロリジン－３－イルアセテート
Figure 2022507779000152
マイクロ波バイアル中で、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に中間体２１（６４６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ｃＰｒＢ（ＯＨ）２（１０６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を溶解し脱気した溶液に、ｒｔで、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１つのシングルモードマイクロ波（ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））を用いて、０～４００Ｗの範囲の出力で１時間、１００℃で加熱した。水及びＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）４０ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ９０／１０～４０／６０）により精製して、中間体Ｆ２２（０．３１ｇ、５２％）を得た。
中間体Ｆ２３
（Ｒ）－２－（４－（３－アセトキシピロリジン－１－カルボキサミド）－２－フルオロフェニル）－８－シクロプロピル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸エチル
Figure 2022507779000153
ＥｔＯＨ（４．９ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中に中間体Ｆ２２（０．３７ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１３２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（６０ｍｇ、８１μｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を、圧力容器反応器中、７バールのＣＯ下で撹拌した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ９０／１０～３０／７０）により精製して、中間体Ｆ２３（２６３ｍｇ、６６％）を得た。
中間体Ｆ２４
（Ｒ）－８－シクロプロピル－２－（２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸
Figure 2022507779000154
ＥｔＯＨ（４．６ｍＬ）中に中間体Ｆ２３（２６３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、フリットで乾燥させ、次いで、固形物をトルエンとの共沸（２回）によって乾燥させて、カリウム塩として５５ｍｇの中間体Ｆ２４を得た。母液を蒸発乾固させ、残渣をＴＨＦで溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えた。混合物を蒸発乾固させ、残渣をトルエンとの共沸（２回）によって乾燥させて、酸形態として中間体Ｆ２４（１８５ｍｇ、純度９０％）として得た。全収率９６％。
中間体Ｆ３０の合成
Figure 2022507779000155
中間体Ｆ２８
（Ｒ）－１－（（４－（６－クロロ－８－エチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン－３－イルアセテート
Figure 2022507779000156
アセトン（２６ｍＬ）中に６－クロロ－４－エチルピリダジン－３－アミン［９３３０３５－４２－８］（０．５２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、中間体Ｆ２０（１．２８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２７８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を還流下で３６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭで溶解し、次いで、固形物を濾別し、母液を蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ９８／２～６０／４０）により精製して、中間体Ｆ２８（１．０ｇ、６８％）を得た。
中間体Ｆ２９
（Ｒ）－２－（４－（３－アセトキシピロリジン－１－カルボキサミド）－２－フルオロフェニル）－８－エチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸エチル
Figure 2022507779000157
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（４．４ｍＬ）中に中間体Ｆ２８（７５３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（２０２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を、７バールのＣＯ下、７０℃で１６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ９０／１０～３０／７０）により精製して、中間体Ｆ２９（０．５０ｇ、６１％）を得た。
中間体Ｆ３０
（Ｒ）－８－エチル－２－（２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］－ピリダジン－６－カルボン酸
Figure 2022507779000158
ＥｔＯＨ（８．６ｍＬ）中に中間体Ｆ２９（０．４８ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１２３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣をトルエンとの共沸（２回）によって乾燥させ、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液及びＴＨＦを添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。残渣をトルエンとの共沸（２回）によって乾燥させて、０．５６ｇの中間体Ｆ３０（０．５６ｇ、定量的（ｑｕａｎｔ）、純度７３％）を得た。
中間体Ｆ４５の合成
Figure 2022507779000159
中間体Ｆ４４
６－アミノ－５－エチルピリダジン－３－カルボン酸塩酸
Figure 2022507779000160
ＥｔＯＨ（５８ｍＬ）及び水（５．８ｍＬ）中に中間体Ｆ２（７０８ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（４３８ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで３時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、次いで、１ＮのＨＣｌ水溶液及びＴＨＦを添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、蒸発乾固させて、中間体Ｆ４４（１．１ｇ、定量的（ｑｕａｎｔ）、純度７３％）を得た。
中間体Ｆ４５
（Ｒ）－（６－アミノ－５－エチルピリダジン－３－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022507779000161
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に中間体Ｆ４４（１．０５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、純度７３％）、（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（６６６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＤｉＰＥＡ（２．０ｍＬ）を混合した混合物をｒｔで１時間撹拌した。塩水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせて塩水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、８０ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥ローディング（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／００～９５／０５）により精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固させた。残渣をＭｅＣＮ中でトリチュレートし、濾過し、フリットで乾燥させて、中間体Ｆ４５（５８７ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。濾液を蒸発乾固し、残渣を逆相（球状Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾燥ローディング（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：（ａｑ． ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）／ＭｅＣＮ ８５／１５～４５／５５％）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固させて、中間体Ｆ４５（１３３ｍｇ、８％）を白色固体として得た。全収率（７２０ｍｇ、６４％）
化合物３２の合成
Figure 2022507779000162
中間体Ｅ４
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022507779000163
ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中に中間体Ｅ３（０．１９ｇ、２６９μｍｏｌ、純度５８％）、ＤＩＰＥＡ（１９μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（４３．６ｍｇ、２９６μｍｏｌ）を混合した混合物に、ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、４０４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。反応混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～４０：６０）により精製して、中間体Ｅ４（７４ｍｇ、５１％）を得た。
化合物３２
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022507779000164
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に中間体Ｅ４（７４．０ｍｇ、１３７μｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（８．６５ｍｇ、２０６μｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を別のバッチ（７１ｍｇ、１３２μｍｏｌ）と合わせ、ＥｔＯＡｃ及びＡｃＯＨ水溶液（１０ｖ／ｖ％）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ ９７．５：２．５）９５：５～５０：５０）により精製して、化合物３２（５２ｍｇ、７４％）を得た。生成物を化合物３２の別の画分（５８ｍｇ）と合わせた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、沈殿するまでヘプタンを添加した。固形物を濾別し、高真空下において６０℃で１６時間乾燥させて、化合物３２（７０ｍｇ）を得た。
化合物３３の合成
Figure 2022507779000165
中間体Ｅ５
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（２Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－カルボニル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2022507779000166
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に中間体Ｅ３（１７０ｍｇ、２４１μｍｏｌ、純度５８％）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－メチルアゼパン塩酸塩［３３１９９４－００－４］（３９．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。反応混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０：２０～０：１００）により精製して、中間体Ｅ５（６０ｍｇ、４９％）を得た。
化合物３３
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－｛８－シクロプロピル－６－［（２Ｒ）－２－メチルアゼパン－１－カルボニル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
Figure 2022507779000167
ＴＨＦ（０．９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に中間体Ｅ５（６０．０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（７．４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＡｃＯＨ水溶液（１０ｖ／ｖ％）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ＋２．５％ＡｃＯＨ）１００：０～５０：５０）により精製した。残渣（５２ｍｇ）をＥｔＯＡｃに溶解し、沈殿するまでヘプタンを添加した。固形物を濾別し、高真空下において６０℃で１６時間乾燥させて、白色固体として化合物３３（３０ｍｇ、５３％）を得た。
化合物３４
（２－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－８－エチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）（（Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022507779000168
ＴＨＦ（７．２ｍＬ）中にＦ６（３００ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１２９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）－ジヒドロキシピロリジン（７５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、密閉管中、Ｎ２で１０分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２でパージした。混合物を、シングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０（登録商標））を用いて、０～４００Ｗの範囲の出力で３０分間、１００℃で加熱した。水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、移動相勾配：ＤＣＭ９９％、ｉＰｒＯＨ１％からＤＣＭ８５％、ｉＰｒＯＨ１５％へ）により精製した。生成物を含有する画分を真空下で蒸発させて残渣を得、これをＭｅＣＮ中に溶解し、真空下で蒸発させ（２回）、次いで、ＭｅＣＮ（合計約２ｍＬ）に懸濁し、完全に可溶化するまで加熱還流した（油浴８５℃）。次いで、熱源を４時間停止した（結晶化が起こっている間、緩やかに撹拌しながらフラスコを油浴中に置き、ゆっくりと冷却させた）。懸濁液をｒｔまで冷却し、ガラスフリットで濾過し、ＭｅＣＮ（２×２ｍＬ）で洗浄し、ガラスフリットで乾燥させた。固形物を真空下において５０℃で１８時間乾燥させて、化合物３４（６８ｍｇ、２２％）を得た。
化合物３５
（Ｒ）－（８－エチル－２－（２－フルオロ－４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022507779000169
中間体Ｆ６（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（５３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３９６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管に入れ、Ｎ２でパージした。ジオキサン（８．４ｍＬ）を加え、混合物をＮ２で脱気し、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し加熱した。水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、移動相勾配：ヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ４０％からヘプタン０％、ＥｔＯＡｃ１００％へ）により精製した。生成物を含有する画分を真空下で蒸発させて、残渣を得た。残渣をＭｅＣＮ中に溶解して真空下で蒸発させ（２回）、サンプルを真空下、５０℃で１６時間乾燥させて、化合物３５（１４０ｍｇ、７１％）を得た。
化合物３６
（Ｒ，Ｅ）－３－（４－（８－エチル－６－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）アクリル酸
Figure 2022507779000170
ＤＭＦ（３．６ｍＬ）中に中間体Ｆ６（１５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、アクリル酸（２０．８μＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２７μＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、密閉管中、Ｎ２で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（３４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でパージした。混合物を１００℃で１６時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、移動相勾配：ヘプタン７５％、ＥｔＯＡｃ２５％からヘプタン２５％、ＥｔＯＡｃ７５％へ）により精製した。生成物を含有する画分を真空下で蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ中に溶解して真空下で蒸発させ（２回）、次いで、ＭｅＣＮ中に懸濁し（合計約２ｍＬ）、完全に可溶化するまで加熱還流した（油浴８５℃）。次いで、熱源を４時間停止した（結晶化が起こっている間、緩やかに撹拌しながらフラスコを油浴中に置き、ゆっくりと冷却させた）。懸濁液をｒｔまで冷却し、ガラスフリットで濾過し、ＭｅＣＮ（２×２ｍＬ）で洗浄し、ガラスフリットで乾燥させた。固形物を真空下において５０℃で１８時間乾燥させて、化合物３６を得た（５２ｍｇ、３５％）。
化合物３７
（Ｒ）－Ｎ－（４－（８－シクロプロピル－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000171
Ｍｅ－ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に中間体Ｆ２４（１４９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、純度９０％）、（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン［８４０１０－６６－２］（５８μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤｉＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。得られた混合物をｒｔで２ｈ３０間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ９０／１０～２０／８０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。残渣をＭｅＣＮで溶解し、次いで、数分後に固体を結晶化させた。固体を濾過し、高真空下において５０℃で３時間乾燥させて、化合物３７（７５ｍｇ、４３％）をオフホワイト色の固体として得た。
化合物３８
（Ｒ）－Ｎ－（４－（８－シクロプロピル－６－（（Ｒ＊）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000172
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に中間体Ｆ２４（４８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、カリウム塩としての中間体Ｆ２４（５５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＤｉＰＥＡ（０．１９１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）、４－（＊Ｒ）－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン［９２５０３－６１－２］（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ｒｔでＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔで７２時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ７５／２５～２０／８０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。残渣をＭｅＣＮで溶解し、次いで、数分後に固体を結晶化させた。固体を濾過し、次いで、高真空下、５０℃で３時間、フリットで乾燥させて、化合物３８（５４ｍｇ、４４％）をオフホワイト色の固体として得た。
化合物３９
（Ｒ）－Ｎ－（４－（８－エチル－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000173
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に中間体Ｆ３０（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン［８４０１０－６６－２］（３２μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤｉＰＥＡ（１５２μＬ、０．８８３ｍｍｏｌ）を混合した混合物にｒｔでＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔで２ｈ３０間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ９０／１０～２０／８０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。残渣をＭｅＣＮで溶解し、次いで、数分後に固体を結晶化させた。固体を濾別し、次いで、高真空下、５０℃で７２時間、フリットで乾燥させて、化合物３９を黄色固体として得た（４１ｍｇ、４３％）。
化合物４０
（Ｒ）－Ｎ－（４－（８－エチル－６－（（Ｒ＊）－２－フルオロ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000174
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に中間体Ｆ３０（１１０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）に、ＤｉＰＥＡ（０．１６７ｍＬ、０．９７１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ＊）－２－フルオロ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン（４４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を混合した混合物にｒｔでＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ８０／２０～２０／８０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。残渣をＭｅＣＮで溶解し、次いで、数分後に固体を結晶化させた。固体を濾過し、次いで、高真空下、５０℃で１６時間、フリットで乾燥させて、化合物４０を黄色固体として得た（４５ｍｇ、４１％）。
化合物４１
（Ｒ）－Ｎ－（４－（８－エチル－６－（（Ｒ＊）－７－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000175
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に中間体Ｆ３０（１０３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＤｉＰＥＡ（１５７μＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ＊）－７－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物にｒｔでＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔで２ｈ３０間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ９０／１０～２０／８０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。残留物を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：勾配 ６５％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、３５％ ＭｅＣＮから４５％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、５５％ ＭｅＣＮへ）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。残渣をＭｅＣＮから結晶化した。固体を濾過し、次いで、高真空下、６０℃で１６時間、フリットで乾燥させて、化合物４１（１６ｍｇ、１６％）を得た。
化合物４２
Ｎ，８－ジエチル－２－（２－フルオロ－４－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド）フェニル）－Ｎ－（３－メチルブタン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド
Figure 2022507779000176
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に中間体Ｆ３０（１０５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ＤｉＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－３－メチルブタン－２－アミン［２７３８－０６－９］（３１μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を混合した混合物にｒｔでＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ８０／２０～２０／８０により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、４ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ ６０／４０）９９／１～５０／５０）により再度精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。残渣をＭｅＣＮに溶解し（２回）、蒸発乾固させて、化合物４２（２５ｍｇ、２６％）を得た。
化合物４３の合成
Figure 2022507779000177
中間体Ｆ３８
６－クロロ－４－（３－フルオロフェニル）ピリダジン－３－アミン
Figure 2022507779000178
水（３ｍＬ）及びジオキサン（３０ｍＬ）中に３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピリダジン（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（５８６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６６３ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥ローディング（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～５０／５０）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させて中間体Ｆ３８（３３８ｍｇ、６３％）を得た。
中間体Ｆ３９
６－アミノ－５－（３－フルオロフェニル）ピリダジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000179
ステンレス鋼製ボンベ内で、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に中間体Ｆ３８（１．４４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３４４ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１０バールのＣＯ下、９０℃で１８時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、蒸発乾固させて紫色の残渣を得、これをＭｅＯＨでトリチュレートし、濾別し、フリットで乾燥させて、中間体Ｆ３９を灰色の固体として得た（１．０６ｇ、６７％）。
中間体Ｆ４０
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000180
アセトン（３０ｍＬ）中に中間体Ｆ３９（９５４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロフェナシルブロミド［８６９５６９－７７－７］（１．１４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３２４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固形物をフリットで乾燥させて、中間体Ｆ４０を黄色固体として得た（１．８ｇ、定量的（Ｑｕａｎｔ．））。
中間体Ｆ４１
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸カリウム
Figure 2022507779000181
中間体Ｆ４０（１．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６８２ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液をｒｔで２時間撹拌した。混合物を濾過し、固形物をＥｔ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄した。固形物をフリットで乾燥させて、中間体Ｆ４１を黄色固体として得た（１．６ｇ、８４％）。
中間体Ｆ４２
（Ｒ）－（２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－（３－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022507779000182
ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中に中間体Ｆ４１（２５０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン［８４０１０－６６－２］（９４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）及びＤｉＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで２０時間撹拌した。塩水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて塩水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～７０／３０）により精製して、黄色泡状物として中間体Ｆ４２を得た（２３７ｍｇ、７９％）。
化合物４３
（Ｒ）－Ｎ－（３－フルオロー４－（８－（３－フルオロフェニル）－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）フェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000183
シュレンク管内で、中間体Ｆ４２（２１７ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド（１３６ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした。１，４－ジオキサン（７．９ｍＬ）を加え、混合物をＮ２で脱気し、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌し加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）により精製して黄色のゴム状物質を得、これをＭｅＯＨで結晶化し、濾過し、高真空下、５０℃で２０時間乾燥させて、化合物４３を黄色固体として得た（１４５ｍｇ、６１％）。
化合物４４の合成
Figure 2022507779000184
中間体Ｆ４６
（Ｓ）－１－（４－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000185
２－ブロモ－４－フルオロピリジン（９００ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸メチル（８４６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管に入れ、Ｎ２でパージした。ジオキサン（３６ｍＬ）を加え、混合物をＮ２で脱気し、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２９６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～４０／６０）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固して、中間体Ｆ４６を無色油状物として得た（３４０ｍｇ、４０％）。
中間体Ｆ４７
（Ｓ）－１－（５－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000186
中間体Ｆ４６（３４０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中、ｒｔで１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで、残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９９：１～６０：４０）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固して、中間体Ｆ４７を白色固体として得た（４４６ｍｇ、９７％）。
中間体Ｆ４８
（３Ｓ）－１－（５－（１－エトキシエテニル）－４－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000187
中間体Ｆ４７（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮ２で１０分間パージした。この溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ溶液（１．０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で２０分間、１２０℃で加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９９：１～６０：４０）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固して、中間体Ｆ４８を黄色油状物として得た（２７０ｍｇ、６２％）。
中間体Ｆ４９
（３Ｓ）－１－［５－（ブロモアセチル）－４－フルオロピリジン－２－イル］ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000188
ＴＨＦ（４．４ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中に中間体Ｆ４８（０．２７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．１６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水及び塩水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９９：１～６０：４）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固して、中間体Ｆ４９を黄色油状物として得た（４７ｍｇ、１５％）。
中間体Ｆ５０
（３Ｓ）－１－（５－｛８－エチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボニル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－４－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000189
アセトン（１．０ｍＬ）中に中間体Ｆ４５（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｆ４９（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、２４ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０：５０～０：１００）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固させて、中間体Ｆ５０を黄色油状物として得た（６０ｍｇ、８１％）。
中間体Ｆ５１
（３Ｓ）－１－（５－｛８－エチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボニル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－４－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000190
中間体Ｆ５０（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．９ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解した溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔで１６時間撹拌した。ＮａＣｌ飽和水溶液及びＫＨＳＯ４の１０％水溶液を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機層を合わせて水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｆ５１を黄色がかったゴム状物質として得た（５８ｍｇ、９９％）。
化合物４４
（３Ｓ）－１－（５－｛８－エチル－６－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボニル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル｝－４－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000191
ＤＭＦ（３ｍＬ）中に中間体Ｆ５１（５８ｍｇ、１１０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、１６５μｍｏｌ）及びＤｉＰＥＡ（５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１時間撹拌した。次いで、水中４０％のメチルアミン（４７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１８時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。層を分離した。有機層をａｑ ＮａＨＣＯ３（１％）で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ １００／０～７５／２５）により精製した。生成物を含有する画分を真空下で蒸発させた。残渣をｒｔでＭｅＣＮ（２ｍＬ）から結晶化し、懸濁液を濾過し、次いで、高真空下、フリットで乾燥させて（６０℃、１６ｈ）、化合物４４を黄色固体として得た（２７ｍｇ、４５％）。
化合物４５の合成
Figure 2022507779000192
中間体Ｆ５６
（Ｒ）－６－（８－エチル－６－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000193
アセトン（７．３ｍＬ）中に中間体Ｆ４５（２７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、中間体Ｈ４（３４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（７８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をＭｅＣＮに溶解し、次いで、固形物を濾別して、中間体Ｆ５６（５３４ｍｇ、９０％）を得た。
中間体Ｆ５７
（Ｒ）－６－（８－エチル－６－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000194
ＴＨＦ（２９ｍＬ）及び水（７．３ｍＬ）中にＦ５６（５３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を溶解した溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３２ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ＝３になるまで加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体として中間体Ｆ５７を得た（３８０ｍｇ、７２％）。
化合物４５
（Ｒ）－６－（８－エチル－６－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000195
ＤＭＦ（９．５ｍＬ）中に中間体Ｆ５７（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を０℃で撹拌した。ＤｉＰＥＡ（１６５μＬ、０．９５６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物をｒｔで１８時間撹拌した。塩水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／００～９０／１０）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ中でトリチュレートし、フリットで濾過し、乾燥して化合物４５（２６ｍｇ、２７％）を得た。
化合物４６の合成
Figure 2022507779000196
中間体Ｆ６２
（Ｒ）－７－（８－エチル－６－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－８－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000197
アセトン（７．８ｍＬ）中に中間体Ｆ４５（２９４ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ３（３２６ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（８３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を還流下で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＭｅＣＮに溶解し、次いで、固形物を濾別して、中間体Ｆ６２（４５２ｍｇ、７２％）を得た。
中間体Ｆ６３
（Ｒ）－７－（８－エチル－６－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－８－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000198
ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（６．２ｍＬ）中に中間体Ｆ６２（４５２ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９８ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ＝３になるまで加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体として中間体Ｆ６３を得た（３１９ｍｇ、７１％）。
化合物４６
（Ｒ）－７－（８－エチル－６－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－８－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボキサミド
Figure 2022507779000199
ＤＭＦ（９．５ｍＬ）中に中間体Ｆ６３（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を０℃で撹拌した。ＤｉＰＥＡ（１６５μＬ、０．９５６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物をｒｔで１８時間撹拌した。塩水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／００～９０／１０）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空下で蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ中でトリチュレートし、固形物を濾別し、乾燥して化合物４６（３９ｍｇ、４０％）を得た。
化合物５１の合成
Figure 2022507779000200
中間体Ｋ１
（Ｒ）－（２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022507779000201
中間体Ｈ４（１．１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、アセトン（２８ｍＬ）、４－ブロモ－２－フルオロフェナシルブロミド（１．０６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、固体ローディング（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）により精製して、中間体Ｋ１をピンク色泡状物として得た（１．５３ｇ、８５％）。
化合物５１：
（８－シクロプロピル－２－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）（（Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022507779000202
ＴＨＦ（２８ｍＬ）中に中間体Ｋ１（１．５３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－ピロリジン－３，４－ジオール（４３７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下で、Ｎ２で１０分間脱気した。ＤａｖｅＰｈｏｓ（１１９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（２７７ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２でパージした。混合物を２０時間加熱還流（８０℃）した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２０ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）により精製して、１．０３ｇの固形物を黄色泡状物として得た。ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の固形物及びＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（０．２７ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をｒｔで３時間撹拌し、次いで、ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を蒸発乾固させて、１．０５ｇの固形物を黄色泡状物として得た。固形物を分取ＬＣ（球状Ｃ１８、２５μｍ、１２０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ ６５：３５～２５：７５）により精製し、生成物を含有する画分をＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて８９６ｍｇの残渣を得、これをＭｅＣＮに溶解し、蒸発乾固させて、化合物５１を固体として得た（７２５ｍｇ、４２％）。
第３部：イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
中間体Ｇ４の合成
Figure 2022507779000203
中間体Ｇ１
５－アミノ－６－シクロプロピルピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000204
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中に５－アミノ－６－ブロモピラジン－２－カルボン酸メチル（０．３５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．１９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を窒素下で５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で再びパージした。混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で４５分間、１２０℃で加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～４０：６０）により精製して、黄色固体として中間体Ｇ１（０．２８ｇ、９６％）を得た。
中間体Ｇ２
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000205
ＡＣＮ（１７ｍＬ）中に中間体Ｇ１（０．３８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－フルオロフェナシルブロミド（０．８２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、シングルモードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ（登録商標）３００）を用いて、０～８５０Ｗの範囲の出力で６０分間、１２０℃で加熱した。固形物を濾別し、ＡＣＮ（×３）で濯いだ。得られた残渣をＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、２時間還流した。ｒｔまで冷却した後、白色沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、中間体Ｇ２（０．２６ｇ、３３％）を白色固体として得た。
中間体Ｇ３
２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボン酸カリウム
Figure 2022507779000206
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に中間体Ｇ２（０．４０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．２３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を還流下で６時間撹拌した。白色沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、中間体Ｇ３（０．２４ｇ、５７％）を白色固体として得た。
中間体Ｇ４
（Ｒ）－（２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022507779000207
ＤＭＦ（９ｍＬ）中に中間体Ｇ３（０．２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（９４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を水にゆっくり注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、得られたスラリーをｒｔで１０分間撹拌した。白色沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、中間体Ｇ４（０．２２ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。
化合物４７
（Ｒ）－Ｎ－（４－（８－シクロプロピル－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000208
１，４－ジオキサン（６．２ｍＬ）中に中間体Ｇ４（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド（８２．４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を窒素でパージした。酢酸パラジウム（７．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で再びパージし、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、次いで、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドを通して濾過した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）２５ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９７：０３）により精製して、褐色固体として化合物４７を得た（７６ｍｇ、収率５６％）。
化合物４８
（８－シクロプロピル－２－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）（（Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022507779000209
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中に中間体Ｇ４（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－ピロリジン－３，４－ジオール（５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を撹拌し、窒素で５分間パージした。ＤａｖｅＰｈｏｓ（１２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で２分間、再度パージし、８０℃で２０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２ｇ、３０μｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：０２）により精製して、褐色固体として化合物４８（６７ｍｇ、６４％）を得た。
第４部：ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン
化合物４９の合成
Figure 2022507779000210
中間体Ｌ１
６－クロロ－４－シクロプロピルピリダジン－３－アミン
Figure 2022507779000211
Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中に３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピリダジン（１０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を混合した混合物をＮ２でパージし、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再びＮ２でパージした。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、３３０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、乾燥ローディング（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製して、中間体Ｌ１を黒色固体として得た（７．２４ｇ、８９％）。
中間体Ｌ２
６－アミノ－５－シクロプロピルピリダジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022507779000212
圧力容器反応器において、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に中間体Ｌ１（７．２４ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５．９ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を混合し脱気した混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．６６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５バールのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、３３０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製して、中間体Ｌ２を褐色固体として得た（１．５８ｇ、１９％）。
中間体Ｌ３
６－アミノ－５－シクロプロピルピリダジン－３－カルボン酸
Figure 2022507779000213
ＥｔＯＨ（５１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．６ｍＬ）中に中間体Ｌ２（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５８１ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を混合した混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、ＴＨＦと共蒸発させて（３回）、粗中間体Ｌ３（１．５２ｇ、定量的（ｑｕａｎｔ．）、推定純度６１％）を得た。
中間体Ｌ４
（Ｒ）－（６－アミノ－５－シクロプロピルピリダジン－３－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022507779000214
中間体Ｌ３（１．５２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ；純度６１％）、１Ｒ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（０．９１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．９５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）、ＤｉＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２６ｍＬ）の混合物をｒｔで２日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製して、中間体Ｌ４（１．０５ｇ、６６％）を得た。
中間体Ｌ５
（Ｒ）－（５－シクロプロピル－６－ヨードピリダジン－３－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022507779000215
ＭｅＣＮ（２３ｍＬ）中に中間体Ｌ４（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１．９６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、イソアミルニトリル（１．０９ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８５℃で２４時間加熱した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。ｃｅｌｉｔｅで濾過を行った。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５～１０／９０）により精製して、黄色固体として中間体Ｌ５を得た（５０９ｍｇ、３７％）。
中間体Ｌ６
（Ｒ）－（５－シクロプロピル－６－メチルピリダジン－３－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022507779000216
ＭｅＺｎＣｌ（１．２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、中間体Ｌ５（５０９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ２ｄｂａ３（１１１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及びＪｏｈｎＰｈｏｓ（７２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、９０℃で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製して、中間体Ｌ６を褐色のゴム状物質として得た（３４３ｍｇ、９２％）。
中間体Ｌ７
（Ｒ）－１－（（４－（４－シクロプロピル－２－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３－フルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン－３－イルアセテート
Figure 2022507779000217
中間体Ｌ６（２４２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、中間体Ｆ２０（４３２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（０．４６５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加え、抽出を行った。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、分取ＬＣ（球状Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ ＋ＨＣＯ３ －／ＭｅＣＮ ７０：３０～３０：７０）により精製し、生成物を含有する画分を凍結乾燥して、化合物４９を白色固体（６７ｍｇ、１１％、純度約９０％）として、中間体Ｌ７を白色固体（２６ｍｇ、４％）として得た。
化合物４９
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－シクロプロピル－２－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000218
中間体Ｌ７（２６ｍｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０．２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ）の混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、先に単離した不純物を含む化合物４９のバッチと合わせた。得られた化合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５～４０μｍ、１２ｇ Ｂｕｃｈｉ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９９：１～９５：５、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製し、生成物を含有する画分を蒸発乾固し、次いで、ＭｅＣＮで希釈し、水で増大させ、凍結乾燥して、化合物４９（４７ｍｇ）を得た。
第５部：インドリジン
化合物５０の合成
Figure 2022507779000219
中間体Ｊ１
５－クロロ－３－エチル－２－メチルピリジン
Figure 2022507779000220
ジエチル亜鉛（１５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、トルエン中１．１Ｍ）を、３－ブロモ－５－クロロ－２－メチルピリジン（３．３６ｇ；１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加した。混合物をＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．１４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で再びパージし、ｒｔで２日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、次いで、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～６０／４０）により精製して、無色油状物として中間体Ｊ１を得た（１．３５ｇ、５３％）。
中間体Ｊ２
５－エチル－６－メチルニコチン酸メチル
Figure 2022507779000221
圧力容器反応器中で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に中間体Ｊ１（１．２５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３ｍｌ）を混合し脱気した混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５００ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５バールのＣＯ下、１３０℃で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製して、中間体Ｊ２を無色油状物として得た（９３６ｍｇ、６５％）を得た。
中間体Ｊ３
（Ｒ）－（５－エチル－６－メチルピリジン－３－イル）（１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
Figure 2022507779000222
中間体Ｊ２（９２０ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物をｒｔで１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び１０％ａｑ．ＫＨＳＯ４を混合物に加え、抽出を行った。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、５０ｍｇの酸中間体を白色固体として得た。水層を凍結乾燥して、２ｇの酸中間体（純度約４０％）を得た。５０ｍｇのバッチ（純粋）と２ｇのバッチ（純度約４０％）とを合わせ、ＤＭＦ（３３ｍＬ）に可溶化し、次いで、１Ｒ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（９０９ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．９３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）及びＤｉＰＥＡ（２．７０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔで１８時間撹拌した。塩水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて塩水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０～０／１００）により精製して、無色ゴム状物質５３０ｍｇを得た。この画分を分取ＬＣ（球状Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ ７５：２５～０：１００）により精製し、生成物を含有する画分をＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、中間体Ｊ３を得た（２６５ｍｇ、１８％）。
中間体Ｊ４
（Ｒ）－１－（（４－（８－エチル－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）インドリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン－３－イルアセテート
Figure 2022507779000223
中間体Ｊ３（２５５ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、中間体Ｆ２０（３３５ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（４ｍＬ）の混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（０．３６１ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加え、抽出を行った。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製して、中間体Ｊ４を淡黄色固体として２４６ｍｇ、不純物を含有する化合物５０を黄色固体として６１ｍｇ得た。
化合物５０
（Ｒ）－Ｎ－（４－（８－エチル－６－（（Ｒ）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）インドリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミド
Figure 2022507779000224
中間体Ｊ４（２３５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物をｒｔで１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、次いで、不純物を含有する化合物５０（中間体Ｊ４合成中に単離されたバッチ）と合わせた。得られた混合物を分取ＬＣ（球状Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ ７０：３０～３０：７０）により精製し、生成物を含有する画分をＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色固体として１６４ｍｇを得、これを逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ（登録商標）Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相勾配 ０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ ５５：４５～３５：６５）により再度精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、ＭｅＣＮで可溶化し、水で増大させ、次いで、凍結乾燥して、化合物５０を淡黄色固体として６７ｍｇ得た。
Ｃ．化合物の同定
１Ｈ－ＮＭＲ
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンに関して４００ＭＨｚ及び炭素に関して１００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計、並びにｚ勾配を有するＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＢＢＦＯプローブヘッドを備え、プロトンに関して５００ＭＨｚ及び炭素に関して１２５ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ ＭＨｚ分光計で記録した。
ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、周囲温度で記録された。
データを以下のとおりに報告する：内部標準、積分、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｘ＝六重項、ｍ＝多重項、ｂ＝ブロード又はこれらの組み合わせ）として使用されたＴＭＳ（δ＝０ｐｐｍ）に対する百万分率（ｐｐｍ）単位の化学シフト、ヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数Ｊ。
化合物１
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２２－５．８１（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４３，（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－１．２４（ｍ，４Ｈ）
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２０－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４３，（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－１．２４（ｍ，４Ｈ）
化合物２
メジャー回転異性体（７５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０６－１．１５（ｍ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（２５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２０－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０６－１．１５（ｍ，３Ｈ）．
化合物３
メジャー回転異性体（７５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．３７（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．４４－５．５８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００－１．１３（ｍ，４Ｈ）
マイナー回転異性体（２５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．３７（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．７７－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００－１．１３（ｍ，４Ｈ）
化合物４
メジャー回転異性体（７０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｍ，４Ｈ）
マイナー回転異性体（３０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４７－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｍ，４Ｈ）
化合物５
メジャー回転異性体（７５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．０４－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．６４（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－１．１０（ｍ，４Ｈ）
マイナー回転異性体（２５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．０４－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．６４（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－１．１０（ｍ，４Ｈ）
化合物６
メジャー回転異性体（７０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５－７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．１６（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．２５（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．１６（ｍ，４Ｈ）．
化合物７
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７７℃）δ ｐｐｍ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４６－６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．９０－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０２－１．１０（ｍ，２Ｈ）．
化合物８
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７７℃）δ ｐｐｍ １１．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９５－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４５－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．１０（ｍ，２Ｈ）．
化合物９
メジャー回転異性体（７５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９－７．３９（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－１．１３（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（２５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．３９（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－１．１３（ｍ，４Ｈ）．
化合物１０
メジャー回転異性体（７５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４３－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．４３（ｍ，５Ｈ），３．０４－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（２５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝ ８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４３－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．４３（ｍ，５Ｈ），３．０４－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）．
化合物１１
メジャー回転異性体（８０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．９７－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（２０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．９７－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）．
化合物１２
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－１．１５（ｍ，４Ｈ）．
化合物１３
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝ ８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－１．１５（ｍ，４Ｈ）．
化合物１４
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７７℃）δ ｐｐｍ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０６－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．０９（ｍ，２Ｈ）．
化合物１５
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０３－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．１０（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０３－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．１０（ｍ，４Ｈ）．
化合物１６
メジャー回転異性体（８０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．３１（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０－７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（２０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．３１（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１７
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３７℃）δ ｐｐｍ ９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．６４（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１８
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２３℃）δ ｐｐｍ ９．４４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３－８．７１（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１９
メジャー回転異性体（７５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ），３．０３－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５３（ｍ，１Ｈ ＤＭＳＯピークにより一部不明瞭），２．１５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８－７．２５（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ），３．０３－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５３（ｍ，１Ｈ ＤＭＳＯピークにより一部不明瞭），２．１５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２０
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９７－８．１０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９７－８．１０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
化合物２１
メジャー回転異性体（７０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００－１．１２（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００－１．１２（ｍ，４Ｈ）．
化合物２２
メジャー回転異性体（７６％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－１．１４（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（２４％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０－７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－１．１４（ｍ，４Ｈ）．
化合物２３
メジャー回転異性体（８４％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８９－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－１．１４（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（１６％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８９－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－１．１４（ｍ，４Ｈ）．
化合物２４
メジャー回転異性体（７０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１０－７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－１．１６（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０－７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．８４－５．００（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－１．１６（ｍ，４Ｈ）．
化合物２５
メジャー回転異性体（７５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８－８．５６（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６－７．２６（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１－１．２２（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（２５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８－８．５６（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．２６（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１－１．２２（ｍ，４Ｈ）．
化合物２６
メジャー回転異性体（７５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３７－８．５０（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８－７．４１（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６－１．２０（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（２５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３７－８．５０（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８－７．４１（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６－１．２０（ｍ，４Ｈ）．
化合物２７
メジャー回転異性体（８０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５５－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－１．１４（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（２０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５５－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－１．１４（ｍ，４Ｈ）．
化合物２８
メジャー回転異性体（７５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３７－６．４７（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９４－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（２５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３７－６．４７（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９４－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）．
化合物２９
メジャー回転異性体（７０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．４１（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３９－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１－１．１８（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．４１（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１－１．１８（ｍ，４Ｈ）
化合物３０
メジャー回転異性体（８０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．３３（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５８－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），１．０７－１．１７（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（２０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．３３（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５８－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），１．０７－１．１７（ｍ，４Ｈ）．
化合物３１
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８－８．５１（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．０６－７．４５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１１－１．１３（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８－８．５１（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．０６－７．４５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１１－１．１３（ｍ，４Ｈ）
化合物３２
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．３１（ｍ，２Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．２７（ｍ，６Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．３１（ｍ，２Ｈ）．
化合物３３
メジャー回転異性体（６０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．３０－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．２０－１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（４０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．３０－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．２０－１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３４
メジャー回転異性体（６０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝ ３．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．１４－７．２１（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．５８－３．７０（ｍ，１Ｈ）２．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）２．５６－２．６２（ｍ，１Ｈ）２．３９－２．５６（ｍ，１Ｈ）２．０１－２．１０（ｍ，１Ｈ）１．８９－２．０１（ｍ，１Ｈ）１．２０－１．８５（ｍ，１３Ｈ）１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（４０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝ ３．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４－７．２１（ｍ，２Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）４．３３－４．５０（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．０５－３．１８（ｍ，１Ｈ）２．５６－２．６２（ｍ，１Ｈ）２．３９－２．５６（ｍ，１Ｈ）１．８９－２．０１（ｍ，２Ｈ）１．２０－１．８５（ｍ，１３Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３５
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．３６（ｍ，５Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８６－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－３．１１（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．４１（ｍ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．３６（ｍ，５Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０１－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－３．１１（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．４１（ｍ，３Ｈ）．
化合物３６
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３１－８．３６（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－７．３４（ｍ，５Ｈ）６．３３－６．４２（ｍ，２Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５８－５．６４（ｍ，１Ｈ）４．５４－４．５７（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ）３．３５－３．５６（ｍ，１Ｈ）２．７２－３．１３（ｍ，４Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３１－８．３６（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－７．３４（ｍ，５Ｈ）６．３３－６．４２（ｍ，２Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０２－５．０８（ｍ，１Ｈ）４．５４－４．６４（ｍ，２Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ）３．２７－３．３１（ｍ，１Ｈ）２．７２－３．１３（ｍ，４Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３７
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．３９（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．６６（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７０－３．１７（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．４８（ｍ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．３９（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），）５．０３－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７０－３．１７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．４８（ｍ，３Ｈ）．
化合物３８
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８－７．２７（ｍ，３Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）５．５９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７８－３．８９（ｍ，１Ｈ）３．４１－３．５５（ｍ，４Ｈ）３．２５－３．３５（ｍ，１Ｈ）２．８２－３．１０（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６６（ｍ，１Ｈ）１．８７－２．００（ｍ，１Ｈ）１．７７－１．８７（ｍ，１Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．２１－１．４１（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８－７．２７（ｍ，４Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９５－５．０４（ｍ，１Ｈ）４．５１－４．６０（ｍ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４１－３．５５（ｍ，４Ｈ）３．２５－３．３５（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６６（ｍ，１Ｈ）１．８７－２．００（ｍ，１Ｈ）１．７７－１．８７（ｍ，１Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．２１－１．４１（ｍ，４Ｈ）．
化合物３９
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９－８．１６（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７－７．０４（ｍ，２Ｈ）５．５１－５．５７（ｍ，１Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．９５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．３９－３．５２（ｍ，４Ｈ）３．３２－３．３６（ｍ，１Ｈ）２．５５－３．０６（ｍ，３Ｈ）１．８８－１．９９（ｍ，１Ｈ）１．７８－１．８６（ｍ，１Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．２１－１．３２（ｍ，２Ｈ）１．３２－１．４０（ｍ，２Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９－８．１６（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９７－７．０４（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９０－４．９７（ｍ，１Ｈ）４．６５－４．７６（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３９－３．５２（ｍ，３Ｈ）３．１８－３．３６（ｍ，２Ｈ）２．５５－３．０６（ｍ，３Ｈ）１．８８－１．９９（ｍ，１Ｈ）１．７８－１．８６（ｍ，１Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）１．２１－１．３２（ｍ，２Ｈ）１．３２－１．４０（ｍ，２Ｈ）．
化合物３９
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４９（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８－７．３５（ｍ，５Ｈ）５．６１（ｍ，１Ｈ）４．９８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．９０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ）３．３２－３．５６（ｍ，５Ｈ）２．７３－３．１３（ｍ，４Ｈ）１．８９－１．９９（ｍ，１Ｈ）１．７８－１．８６（ｍ，１Ｈ）１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４９（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８－７．３５（ｍ，５Ｈ）５．０６（ｍ，１Ｈ）４．９８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３２－３．５６（ｍ，５Ｈ）２．７３－３．１３（ｍ，４Ｈ）１．８９－１．９９（ｍ，１Ｈ）１．７８－１．８６（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４０
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．４２（ｍ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．４２（ｍ，３Ｈ）．
化合物４１
メジャー回転異性体（６０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｓ，１Ｈ）８．４１－８．４８（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８－７．３１（ｍ，３Ｈ）６．９８－７．１０（ｍ，１Ｈ）５．６３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４２－３．５４（ｍ，４Ｈ）３．３３－３．３５（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｑ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．８５－２．９１（ｍ，１Ｈ）２．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）１．９０－１．９８（ｍ，１Ｈ）１．７９－１．８７（ｍ，１Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（４０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０（ｓ，１Ｈ）８．４１－８．４８（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８－７．３１（ｍ，２Ｈ）６．９８－７．１０（ｍ，２Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４２－３．５４（ｍ，４Ｈ）３．２４－３．２９（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．９５－３．０２（ｍ，１Ｈ）２．８５－２．９１（ｍ，１Ｈ）１．９０－１．９８（ｍ，１Ｈ）１．７９－１．８７（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４２
メジャー回転異性体（６０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４９（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．３Ｈｚ １Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）４．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４０－３．６０（ｍ，４Ｈ）３．３０－３．３８（ｍ，２Ｈ）３．１６－３．２９（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．７５－２．１６（ｍ，３Ｈ）１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．１８－１．２７（ｍ，６Ｈ）０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）０．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（４０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４９（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ））７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．３Ｈｚ １Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）４．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７７－３．８９（ｍ，１Ｈ）３．３０－３．３８（ｍ，２Ｈ）３．４０－３．６０（ｍ，３Ｈ）３．１６－３．２９（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．４６－２．５８（ｍ，１Ｈ）１．７５－２．００（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４３
メジャー回転異性体（６０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．３６－８．４６（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．６３－７．７６（ｍ，２Ｈ）７．４１－７．５１（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－７．２７（ｍ，３Ｈ）５．６５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．９７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．４４－３．５９（ｍ，４Ｈ）３．３３－３．３９（ｍ，１Ｈ）２．８７－３．１４（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）１．８８－２．００（ｍ，１Ｈ）１．７８－１．８７（ｍ，１Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（４０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）８．３６－８．４６（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．６３－７．７６（ｍ，２Ｈ）７．４１－７．５１（ｍ，２Ｈ）７．０９－７．２７（ｍ，４Ｈ）５．１４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．５８－４．６４（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４４－３．５２（ｍ，３Ｈ）３．３３－３．３９（ｍ，１Ｈ）２．８７－３．１４（ｍ，２Ｈ）２．５２ － ２．５６（ｍ，１Ｈ）１．８８－２．００（ｍ，１Ｈ）１．７８－１．８７（ｍ，１Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４４
メジャー回転異性体（６０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９０－８．０４（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８－７．２９（ｍ，４Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５４－３．６４（ｍ，１Ｈ）３．３７－３．５６（ｍ，３Ｈ）３．００－３．１４（ｍ，４Ｈ）２．７６（ｍ，１Ｈ）２．６１（ｄ，３Ｈ）２．００－２．２３（ｍ，２Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．３８－１．４１（ｍ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（４０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９０－８．０４（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．０８－７．２９（ｍ，４Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．０５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５４－３．６４（ｍ，１Ｈ）３．３７－３．５６（ｍ，３Ｈ）３．００－３．１４（ｍ，４Ｈ）２．８９（ｍ，１Ｈ）２．６１（ｄ，３Ｈ）２．００－２．２３（ｍ，２Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４５
メジャー回転異性体（６０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．２８－７．４１（ｍ，２Ｈ）７．０９－７．２７（ｍ，４Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）４．９９－５．０６（ｍ，２Ｈ）３．８９－３．９２（ｍ，１Ｈ）３．５０－３．５５（ｍ，１Ｈ）３．０６－３．１１（ｍ，３Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝ １６．１Ｈｚ，１Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝ ６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
マイナー回転異性体（４０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．２８－７．４１（ｍ，２Ｈ）７．０９－７．２７（ｍ，４Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）５．０５（ｑ，Ｊ＝ ６．３Ｈｚ １Ｈ）４．９９－５．０３（ｍ，２Ｈ）４．５６－４．５９（ｍ，１Ｈ）３．０６－３．１１（ｍ，３Ｈ）３．０１－３．０５（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝ １６．４Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝ ６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４６
メジャー回転異性体（６０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６１－８．６２（ｍ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３０－７．４０（ｍ，３Ｈ）７．０９－７．２７（ｍ，５Ｈ）５．６２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｓ，２Ｈ）３．８９－３．９５（ｍ，１Ｈ）３．４９－３．５６（ｍ，１Ｈ）３．０５－３．１２（ｍ，３Ｈ）２．７５－２．７８（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ３Ｈ）．
マイナー回転異性体（４０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５９－８．６０（ｍ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３０－７．４０（ｍ，３Ｈ）７．０９－７．２７（ｍ，５Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｓ，２Ｈ）４．５６－４．５９（ｍ，１Ｈ）３．０５－３．１２（ｍ，３Ｈ）３．０２－３．０４（ｍ，１Ｈ）２．８５－２．９８（ｍ，１Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ３Ｈ）．
化合物４７
メジャー回転異性体（７０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７６－８．８２（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．２９（ｍ，４Ｈ），５．５１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．７９－３．３７（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．２６（ｍ，４Ｈ）
マイナー回転異性体（３０％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７６－８．８２（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．２９（ｍ，４Ｈ），５．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３９－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．７９－３．３７（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．２６（ｍ，４Ｈ）
化合物４８
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．３０（ｍ，４Ｈ），６．４１－６．５１（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７８－３．２７（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．３３（ｍ，４Ｈ）
マイナー回転異性体（２５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７２－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．３０（ｍ，４Ｈ），６．４１－６．５１（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７８－３．２７（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．３３（ｍ，４Ｈ）．
化合物４９
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－７．２７（ｍ，４Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）５．５８（ｂｒ ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）３．４２－３．５７（ｍ，４Ｈ）３．２４－３．３７（ｍ，１Ｈ）２．８１－３．１０（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）１．８９－１．９９（ｍ，１Ｈ）１．７８－１．８６（ｍ，１Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）０．９９－１．２１（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－７．２７（ｍ，５Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）５．０１（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４２－３．５７（ｍ，４Ｈ）３．２４－３．３７（ｍ，１Ｈ）２．８１－３．１０（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）１．８９－１．９９（ｍ，１Ｈ）１．７８－１．８６（ｍ，１Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）０．９９－１．２１（ｍ，４Ｈ）．
化合物５０
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３５０ Ｋ）δ ｐｐｍ ８．３３（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２－７．２２（ｍ，４Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）５．３２－５．４２（ｍ，１Ｈ）４．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．０４－４．１５（ｍ，１Ｈ）３．４４－３．５１（ｍ，３Ｈ）３．３６－３．４４（ｍ，１Ｈ）３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）２．９８－３．０４（ｍ，１Ｈ）２．７３－２．８３（ｍ，３Ｈ）１．９０－１．９９（ｍ，１Ｈ）１．７８－１．８５（ｍ，１Ｈ）１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物５１
メジャー回転異性体（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－７．２６（ｍ，３Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ １Ｈ）６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）４．０６－４．０９（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ）３．４４－３．５０（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）２．６９－３．１０（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６６（ｍ，１Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．２１－１．３８（ｍ，４Ｈ）．
マイナー回転異性体（３５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－７．２６（ｍ，４Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ １Ｈ）６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）５．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．０６－４．０９（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ）３．２２－３．３１（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）２．６９－３．１０（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６６（ｍ，１Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．２１－１．３８（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳデータ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、各方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器、及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、スキャン範囲、ドウェル時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は、適当なソフトウェアで実施した。
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）及びイオンによって表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）について、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
Figure 2022507779000225
Figure 2022507779000226
Figure 2022507779000227
旋光度
旋光度は、旋光計を用い、溶媒としてのＤＭＦ中、２０℃の温度で、ナトリウムＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光を用いて測定した。化合物（２０）及び（４７）の比旋光度を、溶媒としての２０℃のＤＭＦ中、４３６ｎｍで測定した。
Figure 2022507779000228
Ｅ．薬理学的実施例
Ｅ．１ 抗ウイルス活性
底部が透明の黒色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）にエコー・リキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して音響液滴放出（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｄｒｏｐ ｅｊｅｃｔｉｏｎ）により充填した。２００ｎＬの化合物原液（１００％ＤＭＳＯ）をアッセイプレートに移した。化合物の９段階の４倍希釈を行い、四分円当たり同じ化合物濃度を作製した。１０μＬの培養培地を各ウェル（フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、１０％の熱不活化ＦＢＳ、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ））に加えることによってアッセイを開始した。全ての添加工程は、マルチドロップ・ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して行われる。次に、培養培地で希釈したｒｇＲＳＶ２２４ウイルス（ＭＯＩ＝１）をプレートに添加した。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、付加ＧＦＰ遺伝子を含む遺伝子組換えウイルスであり（Ｈａｌｌａｋ ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｕｌｆａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０００），７４（２２），１０５０８－１３）、ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ、ＵＳＡ）からライセンスを受けて導入された。最後に、２０μＬのＨｅＬａ細胞懸濁液（３，０００細胞／ウェル）をプレーティングした。培地、ウイルス感染及び偽感染の対照を各試験に含めた。ウェルは、体積当たり０．０５％のＤＭＳＯを含有する。細胞を５％ＣＯ２雰囲気下において３７℃でインキュベートした。自社開発のＭＳＭレーザー顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ、Ｂｅｅｒｓｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で細胞中のＧＦＰ発現を測定することにより、ウイルス曝露３日後のウイルスの複製を定量した。ＥＣ５０を、ＧＦＰ発現に対する５０％の阻害濃度と定義した。並行して、化合物を一連の白色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で３日間インキュベートし、ＨｅＬａ細胞中の化合物の細胞毒性を、ＡＴＰｌｉｔｅキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書に従って使用して細胞のＡＴＰ含量を測定することによって判定した。ＣＣ５０を、細胞毒性に対する５０％濃度と定義した。
Figure 2022507779000229
Ｆ．仮想組成物の実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、並びにその立体化学的異性体形態及びその互変異性体に関する。
本発明の製剤のための処方の典型的な例は、以下のとおりである。
Ｆ．１．錠剤
有効成分 ５～５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン ２００ｍｇまで
本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、特に、同量の例示した化合物のいずれかに置き換えることができる。
Ｆ．２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、１ミリリットル当たり、活性化合物の１種を１～５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウムを５０ｍｇ、安息香酸ナトリウムを１ｍｇ、ソルビトールを５００ｍｇ、及び水を１ｍｌまで含有するように調製する。
Ｆ．３．注射剤
非経口組成物は、プロピレングリコールの１０体積％水溶液中に１．５重量％の本発明の有効成分を攪拌することによって調製される。
Ｆ．４．軟膏剤
有効成分 ５～１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 １００ｇまで
本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、特に、同量の例示した化合物のいずれかに置き換えることができる。

Claims (15)

  1. その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉ）
    Figure 2022507779000230
    ［式中、
    Ａは、
    Figure 2022507779000231
    であり；
    Ｒ５は、
    Figure 2022507779000232
    であり；
    Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｘ１がＮ、Ｘ２がＣＨで且つＸ３がＣＨであるか、
    又はＸ１がＮ、Ｘ２がＮで且つＸ３がＣＨであるか、
    又はＸ１がＮ、Ｘ２がＣＨで且つＸ３がＮであるか、
    又はＸ１がＣＨ、Ｘ２がＣＨで且つＸ３がＣＨであるか、
    又はＸ１がＣＨ、Ｘ２がＮで且つＸ３がＣＨであるか
    （ここで、各ＣＨは任意選択によりハロ又はＣ１～４アルキルで置換される）
    から選択され；
    Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
    Ｒ１は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ２は、水素、ハロ又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ１２は、Ｃ１～２アルキルであり；
    Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｃ１～６アルキルから選択され；
    Ｒ１５は、水素又はＣ１～４アルキルであり；
    Ｒ３は、ハロであり；
    Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ジ（Ｃ１～４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ヘテロアリール１；フェニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、ポリハロＣ１～４アルキル及びＣ１～４アルキルオキシからそれぞれ個々に選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルであり；
    Ｒ６は、置換基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）から選択される置換基であり、ここで、
    （ａ）は、－（ＣＯ）－ＯＨ、－（ＣＯ）－ＮＲ７Ｒ８又は－ＮＲ７Ｒ８であり；
    （ｂ）は、ヘテロアリール２であり；
    （ｃ）は、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＯ）－ＯＨ又は－（ＣＯ）－ＮＲ８Ｒ９から選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ２～６アルケニルであり；又は
    （ｄ）は、－ＮＲ８－（ＣＯ）－ヘテロ環であり（ここで、前記ヘテロ環は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルキルオキシのＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）；又は
    （ｅ）は、Ｃ３～６シクロアルキル又はヘテロ環であり（ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキル及びヘテロ環は、
    Ｃ１～６アルキル；
    ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル及びアミノカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキル；
    ヒドロキシ；
    ハロ；
    －（ＣＯ）－ＯＨ；
    －（ＣＯ）－ＮＲ１０Ｒ１１；
    －（ＣＯ）－ＮＲ８－ＳＯ２－Ｒ９；
    －ＮＲ８－Ｒ９；
    －ＮＲ８－（ＣＯ）－Ｃ１～４アルキル；
    －ＮＲ８－（ＣＯ）－Ｃ３～６シクロアルキル；
    －ＮＲ８－ＳＯ２－Ｒ９；
    －ＳＯ２－ＮＲ１０Ｒ１１；又は
    －ＳＯ２－ＮＲ８－（ＣＯ）－Ｒ９からそれぞれ独立して選択される１，２又は３個の置換基で置換されている）；
    ここで、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシＣ１～４アルキル又はジヒドロキシＣ１～４アルキルであり；
    各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル又はヒドロキシＣ１～４アルキルから選択され；
    Ｒ９は、Ｃ１～４アルキル、ポリハロＣ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり；
    Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、ポリハロＣ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ３～６シクロアルキル、又はヒドロキシ若しくはシアノで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
    ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニル又はホモピペリジニルであり；
    ヘテロアリール１は、チエニル、ピリジニル又はピリミジニルであり（ここで、各ヘテロアリール１は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、アミノ及びアミノカルボニルから各々独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換される）；
    ヘテロアリール２は、ピロリル、ピラゾリル又はチアゾリルである（ここで、各ヘテロアリール２は、Ｃ１～４アルキル、ハロ、－（ＣＯ）－ＯＲ７又は－（ＣＯ）－ＮＲ８Ｒ９から各々独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換される）］
    の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩。
  2. Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、且つＸ３はＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、且つＸ３はＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、且つＸ３はＮである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ａは式（ａ－１）（式中、Ｒ１はＣＨ３である）の基である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ａは式（ａ－２）（式中、Ｒ１はＣＨ３である）の基である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ａは式（ａ－５）（式中、Ｒ１はＣＨ３である）の基である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ４はＣ３～６シクロアルキルある、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ６はＣ３～６シクロアルキル又はピロリジニルである（ここで、前記Ｃ３～６シクロアルキル又はピロリジニルは、ＯＨ，－（ＣＯ）－ＯＨ又は－（ＣＯ）－ＮＲ１０Ｒ１１からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている）、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 薬学的に許容される担体と、治療活性量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
  11. 別の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記別の抗ウイルス剤がＲＳＶ阻害化合物である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 請求項１０～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、治療活性量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と均質に混合する、方法。
  14. 医薬として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療又は予防に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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