CN113166146A - 具有对抗rsv活性的其他杂芳香族化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抗病毒活性的、特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的具有式(I)的化合物。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及用于在治疗或预防呼吸道合胞病毒感染中使用的化合物。

Description

具有对抗RSV活性的其他杂芳香族化合物
技术领域
本发明涉及具有抗病毒活性的、特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的化合物。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及用于在治疗或预防呼吸道合胞病毒感染中使用的化合物。
背景技术
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是肺病毒科(Pneumoviridae)、正肺病毒属(Orthopneumovirus)的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和儿童期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性喘息、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，并且RSV已经在老年人中牵连了许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被来自相同亚群的RSV分离株所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是利巴韦林(一种核苷类似物)，它提供用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。气溶胶施用途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的用途。
Figure BDA0003083305620000011
(帕利珠单抗(一种单克隆抗体))用于被动免疫预防。尽管
Figure BDA0003083305620000024
的益处已被证实，但治疗费用昂贵，需要肠胃外施用，并且仅限于有发生严重病理的风险的儿童。
清楚地，对针对RSV复制有效无毒并且易于施用的药物存在需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以口服施用的药物。
展现出抗RSV活性的化合物披露于WO-2016/174079中。
具体实施方式
本发明涉及具有式(I)的化合物，
Figure BDA0003083305620000021
包括其任何立体化学异构形式，其中
A是
Figure BDA0003083305620000022
R5是
Figure BDA0003083305620000023
X1、X2、和X3选自：X1是N，X2是CH，并且X3是CH；
或X1是N，X2是N，并且X3是CH，
或X1是N，X2是CH，并且X3是N，
或X1是CH，X2是CH，并且X3是CH，以及
或X1是CH，X2是N，并且X3是CH，
其中每个CH任选地被卤代或C1-4烷基取代；
Y1和Y2各自独立地选自CH、CF和N；
R1是CH3或CH2CH3；
R2是氢、卤代或C1-4烷基；
R12是C1-2烷基；
R13和R14各自独立地选自C1-6烷基；
R15是氢或C1-4烷基；
R3是卤代；
R4是C1-6烷基；C3-6环烷基；二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、杂芳基1；苯基；被1、2或3个取代基取代的苯基，这些取代基各自单独地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、和C1-4烷氧基；
R6是取代基，该取代基选自取代基(a)、(b)、(c)、(d)或(e)；其中
(a)是-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、或-NR7R8；
(b)是杂芳基2；
(c)是被一个或两个选自以下的取代基取代的C2-6烯基：C1-6烷基、
-(CO)-OH或-(CO)-NR8R9；或
(d)是-NR8-(CO)-杂环，其中所述杂环被一个、两个或三个取代基取代，这些取代基各自独立地选自卤代、羟基、C1-4烷氧基的C1-4烷基；或
(e)是C3-6环烷基或杂环，其中所述C3-6环烷基和杂环被一个、两个或三个取代基取代，这些取代基各自独立地选自
C1-6烷基；
被一个、两个或三个取代基取代的C1-6烷基，这些取代基各自独立地选自卤代、羟基、羟基羰基、和氨基羰基；
羟基；
卤代；
-(CO)-OH；
-(CO)-NR10R11；
-(CO)-NR8-SO2-R9；
-NR8R9；
-NR8-(CO)-C1-4烷基；
-NR8-(CO)-C3-6环烷基；
-NR8-SO2-R9；
-SO2-NR10R11；或
-SO2-NR8-(CO)-R9；
其中
R7是氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或二羟基C1-4烷基；
每个R8独立地选自氢、C1-4烷基、或羟基C1-4烷基；
R9是C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基；
R10和R11各自独立地选自氢；C1-4烷基；多卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；被C1-4烷基取代的C3-6环烷基；或被羟基或氰基取代的C1-4烷基；
杂环是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、或高哌啶基；
杂芳基1是噻吩基、吡啶基、或嘧啶基，其中每个杂芳基1任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤代、氨基、和氨基羰基；
杂芳基2是吡咯基、吡唑基、或噻唑基；其中每个杂芳基2任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤代、-(CO)-OR7、或-(CO)-NR8R9；
或其药学上可接受的酸加成盐。
如在前述的定义中使用的：
-卤代是氟、氯、溴和碘的通称；
-C1-4烷基定义了具有1个至4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如像甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基-丙基等；
-C1-6烷基意在包括C1-4烷基及其具有5个或6个碳原子的更高级同系物，例如像2甲基丁基、戊基、己基等；
-C2-6烯基定义了含有2个至6个碳原子的二价直链或支链的烃基，例如像1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1,5-戊烷二基、1,6-己烷二基、及其支链异构体；
-C3-6环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基的通称；
-多卤代C1-4烷基被定义为多卤代取代的C1-4烷基，特别是被2至6个卤素原子取代的C1-4烷基(如上文所定义的)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等；
--(CO)-或(CO)意指羰基。
如本文使用的术语“本发明的化合物”意在包括具有式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。
如本文使用的，任何具有仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“具有式(I)的化合物”和“式(I)的合成的中间体”意指包括其立体异构体及其互变异构形式。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。
本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。对映异构体为彼此不可重叠的镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)为不是对映异构体的立体异构体，即它们并非为镜像关系。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。
术语“立体异构体”还包括任何旋转异构体，也称作构象异构体，具有式(I)的化合物可以形成。
因此，只要化学上可能，本发明包括对映异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体、旋转异构体及其混合物。
所有那些术语(即，对映异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义是本领域技术人员已知的。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型是由R或S规定的。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定具体的立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％，特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关联。因此，当具有式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
一些根据式(I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。尽管在以上式(I)中未明确指示，但是这类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。
由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大空间位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。具有式(I)的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。
如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意指包括具有式(I)的化合物所能形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式来获得。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。
相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
具有式(I)的化合物可以按未溶解形式和溶解形式存在。本文所使用的术语“溶剂化物”描述了包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子的(如水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
为了避免疑义，具有式(I)的化合物可以包括其天然或非天然同位素的任何形式的阐述的原子。在这方面，可被提及的本发明的实施例包括那些实施例，其中(a)具有式(I)的化合物对于该化合物的任何原子不是同位素富集的或不是标记的；和(b)具有式(I)的化合物对于该化合物的一个或多个原子是同位素富集的或是标记的。同位素富集的或被一个或多个稳定同位素标记的具有式(I)的化合物包括，例如同位素富集的或被一个或多个原子(例如氘、13C、14C、14N、15O等)标记的具有式(I)的化合物。
第一组化合物是具有式(I)的化合物，其中基团A具有式(a-1)。
第二组化合物是具有式(I)的化合物，其中基团A具有式(a-2)。
第三组化合物是具有式(I)的化合物，其中基团A具有式(a-5)。
第四组化合物是具有式(I)的化合物，其中R5具有式(b-1)，其中Y1和Y2是CH。
第五组化合物是具有式(I)的化合物，其中R5具有式(b-2)。
第六组化合物是具有式(I)的化合物，其中R5具有式(b-3)。
第七组化合物是具有式(I)的化合物，R1是CH3。
第八组化合物是具有式(I)的化合物，其中基团A具有式(a-2)。
第九组化合物是具有式(I)的化合物，其中R4是C3-6环烷基。
第10组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是具有如(e)中所定义的一个、两个或三个取代基的杂环。
第11组化合物是具有式(I)的化合物，其中X1是N，X2是CH，并且X3是CH。
第12组化合物是具有式(I)的化合物，其中X1是N，X2是N，并且X3是CH。
第13组化合物是具有式(I)的化合物，其中X1是N，X2是CH，并且X3是N。
感兴趣的具有式(I)的化合物是适用一个或多个下述限制的那些具有式(I)的化合物：
a)A是具有式(a-1)的基团，其中R1是CH3；或
b)A是具有式(a-2)的基团，其中R1是CH3；或
c)A是具有式(a-5)的基团，其中R1是CH3；或
d)R2是氢；或
e)R3是氟；或
f)R4是C3-6环烷基，特别是环丙基；或
g)R4是C1-4烷基，特别是乙基；或
h)R4是杂芳基1，其中杂芳基1是吡啶基；或
i)R5具有式(b-1)，其中Y1和Y2是CH并且R3是卤代，特别是R3是氟；以及
j)R6是C3-6环烷基或吡咯烷基，其中所述C3-6环烷基或吡咯烷基被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自OH、-(CO)-OH或-(CO)-NR10R11。
通常，具有式(I)的化合物可以通过以下方式制备：使具有式(II)的中间体与具有式(III)的烷基硼酸酯中间体在至少一种反应惰性溶剂中并且任选地在至少一种过渡金属偶联试剂和/或至少一种适合的配体的存在下反应，所述方法进一步任选地包括将具有式(I)的化合物转化为其加成盐。用于此反应的适合的金属偶联试剂和/或适合的配体是例如钯化合物，如四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基-丙酮)二钯、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘等。
Figure BDA0003083305620000091
具有式(I-a)的化合物(定义为具有式(I)的化合物，其中R5具有式(b-1))也可以通过以下方式制备：使具有式(IV)的中间体与具有式(V)、(VI)、或(VII)的中间体在反应惰性溶剂中并且任选地在至少一种过渡金属偶联试剂和/或至少一种适合的配体的存在下反应，所述方法进一步任选地包括将具有式(I)的化合物转化为其加成盐。
Figure BDA0003083305620000092
用于制备具有式(I)的化合物的其他合成途径已经描述于作为一般制备方法的实验部分和具体工作实例中。
具有式(I)的化合物可以进一步按照本领域已知的基团转化反应通过将具有式(I)的化合物相互转化而制备。
这些起始材料以及一些中间体是熟知的化合物并且是可商购得或是可以根据本领域中通常已知的常规反应程序制备的。
如上文所述的方法制备的具有式(I)的化合物可合成为对映异构体的外消旋混合物形式，这些对映异构体可依照本领域已知的拆分程序彼此分离。那些以外消旋形式获得的具有式(I)的化合物可以通过与合适的手性酸发生反应而转化成相应的非对映异构体盐形式。所述非对映盐形式随后例如通过选择性或分步结晶而分离，并且对映异构体通过碱由其释放。分离具有式(I)的化合物的对映异构形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以来源于适当起始材料的相应的纯立体化学异构形式，条件是反应立体定向地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地采用对映异构体纯的原材料。
具有式(I)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特别是由人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。并且本发明的多个化合物针对RSV突变株是有活性的。另外，本发明的许多化合物显示了良好的药物代谢动力学曲线并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及没有不利现象(例如作用不够快以及组织保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在说明书实验部分所述的测试中对本发明化合物针对RSV的体外抗病毒活性进行测试，并且还可以在病毒产率减少测定中对其进行证明。如Wyde等人在AntiviralResearch[抗病毒研究],38,第31-42页(1998)中描述的那样，可以在使用棉鼠的测试模型中证明本发明化合物的针对RSV的体内抗病毒活性。
具有式(I)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可预防或可治疗的病毒感染包括那些由肺病毒科并且特别是由人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。
因此，具有式(I)的本发明化合物、或其药学上可接受的酸加成盐可以用作药物，特别是可以用作用于治疗或预防由肺病毒科并且特别是由人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染的药物。
本发明还提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗或预防由肺病毒科并且特别是由人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染的药物的用途。
在其他方面，提供了治疗有需要的个体中呼吸道合胞病毒(RSV)感染的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的本文提供的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，或包含治疗有效量的本文提供的具有式(I)的化学物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，该个体具有RSV感染的一种或多种症状。在一些实施例中，该RSV是A型RSV。在一些实施例中，该RSV是B型RSV。
还提供了缓解有需要的个体中RSV感染的一种或多种症状的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的本文提供的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，或包含治疗有效量的本文提供的具有式(I)的化学物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，该症状是以下中的一种或多种：咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、喉咙痛、发烧、食欲下降、易怒、活动减少、呼吸暂停、和喘息。在一些实施例中，该个体患有下呼吸道感染。在一些实施例中，该个体患有细支气管炎、肺炎、或哮吼。在一些实施例中，该个体已被诊断为患有RSV感染。在一些实施例中，该RSV是A型RSV。在一些实施例中，该RSV是B型RSV。在一些实施例中，该RSV感染已经通过实验室测试确认。在一些实施例中，该方法进一步包括获得RSV检测实验室测试的结果。在一些实施例中，该实验室测试包括检测鼻样品中的RSV。
还提供了预防处于发展成RSV感染的风险中的个体中RSV感染的方法，该方法包括向该个体施用预防有效量的本文提供的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，或包含预防有效量的本文提供的具有式(I)的化学物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，该个体为0至约2岁之间。在一些实施例中，该个体早产。在其他实施例中，该个体大于65岁。在一些实施例中，该个体免疫功能受损。
如本文所用，“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益的或所希望的结果(包括临床结果)的方法。例如，治疗病毒感染的有益的或所希望的结果包括但不限于以下中的一种或多种：消除或减轻由病毒感染引起的一种或多种症状的严重程度(如但不限于咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、喉咙痛、发烧、食欲下降、易怒、活动减少、呼吸暂停、和喘息)、提高患有病毒感染的那些患者的生活质量、减少治疗病毒感染所需的其他药物的剂量、延迟病毒感染的进展、和/或延长个体的存活。
如本文所用，“预防”病毒感染是用于消除或降低发展病毒感染的风险或延迟病毒感染的发作(包括病毒感染的生物化学、组织学和/或行为症状)的方法。预防可以在有发展病毒感染风险的个体的情况下进行，如其中“有风险”的个体在一段时间内(如在病毒季节期间或在暴露于病毒期间)没有发展病毒感染，该一段时间可以是几天到几周到几个月。“有发展病毒感染风险”的个体是具有一个或多个发展病毒感染的风险因素，但尚未被诊断出患有并且没有表现出与病毒感染一致的症状的个体。发展RSV感染的风险因素包括但不限于个体的年龄(5岁以下的幼儿(如约0至约2岁之间的儿童)，包括婴儿，和大于65岁的个体)、早产、与RSV相关的合并症和免疫功能受损的个体。
如本文所用，“治疗有效剂量”或“治疗有效量”的化合物或其盐或药物组合物是足以产生所需的治疗结果的量。可以在一次或多次施用中来施用治疗有效量或治疗有效剂量。在施用一种或多种治疗剂(例如，化合物、或其药学上可接受的盐)的情况下，可以考虑治疗有效量或剂量，并且如果与一种或多种其他药剂结合，单一药剂可以考虑以治疗有效量给予，实现所希望的治疗结果。由于化合物的组合作用(例如，相加或协同效应)，可任选地降低共施用化合物中的任何一种的合适的剂量。
如本文所用，“预防有效剂量”或“预防有效量”是足以实现消除或降低发展病毒感染的风险或延迟病毒感染的发作(包括病毒感染的生物化学、组织学和/或行为症状)的预防结果的量。可以在一次或多次施用中并在需要这种预防的时间段内来施用预防有效量或预防有效剂量。此外，本发明提供了以下药物组合物，这些药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体以及治疗有效量的具有式(I)的化合物。
还提供了以下药物组合物，这些药物组合物包含药学上可接受的载体、治疗有效量的具有式(I)的化合物以及另一种抗病毒剂，尤其是抑制RSV的化合物。
还有，另一种抗病毒剂和具有式(I)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有式(I)的化合物，以及(b)另一种抗病毒化合物的产品，该产品作为组合的制剂用于在抗病毒治疗中同时、分开或相继的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。与具有式(I)的化合物组合用于RSV治疗的其他抗病毒化合物(b)是RSV融合抑制剂或RSV聚合酶抑制剂。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的呈游离碱形式或酸加成盐形式的特定化合物(作为活性成分)与至少一种药学上可接受的载体紧密混合，该载体依照施用所需的制剂形式可采用广泛的各种形式。这些药物组合物希望是处于单位剂型，优选适用于口服施用、直肠施用、经皮施用、肠胃外或肌肉内注射。
例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可以使用任何常见液体药物载体，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体药物载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其易于施用而代表最有利的口服剂量单位形式，在此情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包括无菌水，但可以包括其他成分来用于改进活性成分的溶解性。可注射溶液可以例如通过使用包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。也可通过使用适当的液体载体、悬浮剂等制备可注射悬浮液。在适用于经皮施用的组合物中，药物载体可以任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的不会对皮肤造成显著有害影响的合适的添加剂组合。可以选择所述添加剂以便促进活性成分的皮肤施用和/或有助于制备所希望的组合物。这些局部用组合物可以按多种方式施用，例如作为透皮贴剂，点涂剂(spot-on)或软膏剂。由于具有式(I)的化合物的加成盐与相应的碱形式相比有增加的水溶性，显然更适合用在水性组合物的制备中。
这点对于配制处于易于施用和剂量均匀的剂量单位形式的本发明的药物组合物是尤其有利的。如本文使用的“剂量单位形式”指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位包含预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算以与所要求药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)等，以及分离的多个这些单位剂型。
对于口服施用，本发明的药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如片剂(可吞咽及可咀嚼的形式)、胶囊或软胶囊，它们是通过常规手段与药学上可接受的赋形剂和载体如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂等一起制备。此类片剂还可通过本领域熟知的方法来进行包衣。
用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或其可以被配制成一种在使用前与水和/或其他合适的液体载体混合的干产品。此类液体制剂可以通过常规手段，任选地与其他药学上可接受的添加剂如悬浮剂、乳化剂、非水性载体、甜味剂、调味剂、掩蔽剂和防腐剂一起制备。
具有式(I)的化合物可以配制用于通过注射，方便地静脉内、肌肉内或皮下注射，例如通过弹丸式注射(bolus injection)或连续静脉内输注的肠胃外施用。用于注射的配制品能以单位剂型存在，例如以安瓿或包括添加的防腐剂的多剂量容器存在。它们可采用在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制剂例如等渗剂、助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分能以粉末的形式存在，以在使用前与合适的媒介(例如无菌无热源水)混合。
这些具有式(I)的化合物还可以配制成直肠组合物(例如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规的栓剂基质(例如可可油和/或其他甘油酯)。
通常，应考虑到抗病毒有效日用量将是从0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至50mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适宜间隔以两个、三个、四个或更多个子剂量施用。所述子剂量可被配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1至1000mg，并且具体是5至200mg的活性成分。
如本领域的技术人员所熟知的，施用的确切剂量和频率取决于所使用的具有式(I)的特定化合物，所治疗的特定病症，所治疗的病症的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、障碍程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本发明的化合物处方的医生的评估。因此，上文提及的有效日用量范围仅具有指导意义。
还有，另一种抗病毒剂和具有式(I)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有式(I)的化合物，以及(b)另一种抗病毒化合物的产品，该产品作为组合的制剂用于在抗病毒治疗中同时、分开或相继的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防RSV感染。与具有式(I)的化合物组合用于RSV治疗的其他抗病毒化合物(b)是RSV融合抑制剂或RSV聚合酶抑制剂。用于治疗RSV的与具有式(I)的化合物中任一种组合的特定抗病毒化合物是选自以下的抑制RSV的化合物：利巴韦林、卢米西他滨(lumicitabine)、普列沙托韦(presatovir)、尼塞韦单抗(nirsevimab)、西那托韦(sisunatovir)、齐拉索韦(ziresovir)、ALX-0171、MDT-637、BTA-9881、BMS-433771、YM-543403、A-60444、TMC-353121、RFI-641、CL-387626、MBX-300、EDP-938、3-({5-氯-1-[3-(甲基-磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮、3-[[7-氯-3-(2-乙基磺酰基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-环丙基-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮、和3-({5-氯-1-[3-(甲基-磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮。
实验部分
A.缩写
Figure BDA0003083305620000161
Figure BDA0003083305620000171
Figure BDA0003083305620000181
对于一些化合物，尽管化合物本身已经作为单一的立体异构体被分离并且是对映异构体纯的，但是当绝对立体化学未确定时(即使这些键被立体定向地绘制出)，已经将立体化学构型指定为R*或S*(或*R或*S)。这意指由*表示的该立体中心的绝对立体构型是未确定的(即使这些键被立体定向地绘制出)，尽管该化合物在指定中心处是对映异构体纯的。
B.化合物合成
第1部分：咪唑并[1,2-a]吡啶
中间体A3和A6的合成：
Figure BDA0003083305620000191
中间体A1
6-氨基-5-环丙基吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000192
将6-氨基-5-溴烟酸甲酯[180340-70-9](6.00g，26.0mmol)、环丙基硼酸[411235-57-9](3.35g，39.0mmol)和磷酸三钾(18.7g，88.3mmol)在甲苯(56mL)和H2O(10mL)中的混合物用氮气吹扫5min。添加三环己基膦(728mg，2.60mmol)和乙酸钯(583mg，2.60mmol)，并且将混合物用氮气吹扫2min。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0003083305620000194
Initiator EXP 60)，将反应混合物在120℃下加热40min。将反应混合物通过
Figure BDA0003083305620000193
垫过滤并用EtOAc和H2O洗涤。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000195
120g，30μm，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到呈黄色固体的中间体A1(3.3g，66％)。
中间体A2
2-(4-溴-2-氟苯基)-8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000201
使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000204
300)，将中间体A1(1.00g，5.20mmol)和4-溴-2-氟苯甲酰甲基溴[869569-77-7](1.85g，6.24mmol)在MeCN(15mL)中的混合物在120℃下加热40min。将混合物冷却至0℃。将固体滤出并在真空下干燥以得到呈米色固体的中间体A2(1.38g，68％)。
中间体A3
2-(4-溴-2-氟苯基)-8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸钾
Figure BDA0003083305620000202
将中间体A2(1.00g，2.57mmol)和氢氧化钾(577mg，10.3mmol)在EtOH(40mL)中的混合物在80℃下搅拌5h。将混合物冷却至0℃。将沉淀物滤出并在真空下干燥以得到呈米色固体的中间体A3(0.85g，80％)。
中间体A6的合成：
中间体A4
6-氨基-5-苯基吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000203
将6-氨基-5-溴烟酸甲酯[180340-70-9](1.50g，6.49mmol)、苯基硼酸[98-80-6](871mg，7.14mmol)和磷酸三钾(4.69g，22.1mmol)在甲苯(14mL)和H2O(2.5mL)中的混合物用氮气吹扫5min。添加三环己基膦(182mg，0.65mmol)和乙酸钯(146mg，0.65mmol)。将反应混合物用氮气吹扫2min，并且使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000212
300)在120℃下加热40min。将反应混合物通过
Figure BDA0003083305620000213
垫过滤并用EtOAc和H2O洗涤。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000214
40g，30μm，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至70:30)纯化，以得到呈黄色固体的中间体A4(1.3g，88％)。
中间体A5
2-(4-溴-2-氟苯基)-8-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000211
使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000215
300)，将中间体A4(1.10g，4.82mmol)和4-溴-2-氟苯甲酰甲基溴[869569-77-7](1.71g，5.78mmol)在MeCN(15mL)中的混合物在120℃下加热40min。将混合物冷却至0℃。将固体滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的中间体A5(0.9g，44％)。
中间体A6
2-(4-溴-2-氟苯基)-8-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸钾
Figure BDA0003083305620000221
将中间体A5(0.90g，2.12mmol)和氢氧化钾(475mg，8.47mmol)在EtOH(30mL)中的混合物在80℃下搅拌5h。将混合物冷却至0℃。将沉淀物滤出并在真空下干燥以得到呈白色固体的中间体A6(578mg，61％)。
中间体A9的合成
Figure BDA0003083305620000222
中间体I1
4-溴-1-(2-溴-1,1-二甲氧基乙基)-2-氟苯
Figure BDA0003083305620000223
将4-溴-2-氟苯甲酰甲基溴[869569-77-7](1.50g，5.07mmol)、原甲酸三甲酯(1.11mL，10.1mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(48.3mg，0.25mmol)在MeOH(45mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将溶剂在真空中蒸发。将残余物用DCM和H2O稀释。将有机相分离(疏水玻璃料)并蒸发至干燥以得到呈无色油状物的中间体I1(1.14g，98％)。
中间体A7
6-氨基-5-(吡啶-3-基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000231
将6-氨基5-溴烟酸甲酯[180340-70-9](1.00g，4.33mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶[329214-79-1](1.33g，6.49mmol)和碳酸钾(2.0M，在H2O中，6.50mL，13.0mmol)的混合物用氮气吹扫5min。添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、二氯甲烷复合物(353mg，0.43mmol)，并且将反应混合物再次用氮气吹扫2min。使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000232
300)，将反应混合物在120℃下加热40min。将反应混合物通过
Figure BDA0003083305620000233
垫过滤并用EtOAc和H2O洗涤。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000234
40g，30μm，干法加载
Figure BDA0003083305620000235
流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至97:3)纯化，以得到呈灰色固体的中间体A7(0.75g，76％)。
中间体A8
2-(4-溴-2-氟苯基)-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000241
使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000243
300)，将中间体A7(0.34g，1.48mmol)、中间体I1(609mg，1.78mmol)和三氟甲烷磺酸钪(36.5mg，74.2μmol)在MeCN(7.4mL)中的混合物在140℃下加热30min。将固体滤出，用EtOAc洗涤并在真空下干燥。将残余物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000244
24g，30μm，干法加载
Figure BDA0003083305620000245
流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:2)纯化，以得到呈米色固体的中间体A8(0.18g，28％)。
中间体A9
2-(4-溴-2-氟苯基)-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸钾
Figure BDA0003083305620000242
将中间体A8(0.60g，1.41mmol)和氢氧化钾(316mg，5.63mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在回流下搅拌5h。将混合物用乙酸酸化直至pH 5。将沉淀物滤出，用MeOH和H2O洗涤，并在真空下干燥，以得到呈米色固体的中间体A9(0.35g，55％)。
中间体A13的合成：
Figure BDA0003083305620000251
中间体A10
(3S)-1-(6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000252
在80℃下，将2,6-二氟吡啶[1513-65-1](1mL，11.0mmol)、(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐[1099646-61-3](2.00g，12.1mmol)和碳酸钾(4.57g，33.1mmol)在NMP(50mL)中的混合物搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤(4次)，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈无色油状物的中间体A10(2.22g，90％)。
中间体A11
(3S)-1-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000253
将中间体A10(2.20g，9.81mmol)和NBS(2.10g，11.8mmol)在MeCN(49mL)中的混合物在rt下搅拌18h。将反应用Na2S2O3的饱和水溶液淬灭。将混合物用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000262
40g，30μm，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至80:20)纯化，以给出呈白色固体的中间体A11(2.1g，71％)。
中间体A12
(3S)-1-(5-乙酰基-6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000261
将中间体A11(1.00g，3.30mmol)在THF(14mL)中的溶液用氮气吹扫10min。添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.23mL，6.60mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(232mg，0.33mmol)。使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000263
300)，将反应混合物在120℃下加热20min。添加3N HCl水溶液(15mL)并且将所得混合物在rt下搅拌15min。将各层分离。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000264
40g，30μm，干法加载
Figure BDA0003083305620000265
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至70:30)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体A12(0.71g，80％)。
中间体A13
(3S)-1-[5-(2-溴乙酰基)-6-氟吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000271
向溴化铜(II)(1.18g，5.27mmol)在EtOAc(7mL)中的溶液中逐滴添加中间体A12(0.70g，2.64mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液。将反应混合物在回流下搅拌1h。将固体滤出。将滤液用NaHCO3的饱和水溶液和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000273
40g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体A13(0.68g，75％)。
中间体B1
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003083305620000272
向中间体A3(0.77g，1.86mmol)和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](329mg，2.24mmol)在DMF(21.5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.98mL，5.59mmol)和HATU(921mg，2.42mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将混合物缓慢倒入水中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000283
80g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至70:30)纯化，以得到呈白色固体的中间体B1(0.63g，67％)。
中间体B2
2-(4-溴-2-氟苯基)-8-环丙基-6-[(4R*)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0003083305620000281
向中间体A3(0.27g，0.72mmol)和4-(R*)-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶[92503-61-2](0.13g，0.86mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.38mL，2.16mmol)和HATU(0.36g，0.94mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将混合物缓慢倒入水中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000282
25g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至80:20)纯化。将好的级分收集并且将溶剂蒸发以得到呈米色固体的中间体B2(0.26mg，71％)。
中间体B3
(2R)-1-[2-(4-溴-2-氟苯基)-8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基]-2-甲基氮杂环庚烷
Figure BDA0003083305620000291
向中间体A3(1.00g，2.42mmol)和(2R)-2-甲基六氢氮杂卓盐酸盐[331994-00-4](435mg，2.90mmol)在DMF(30mL)中的混合物中添加DIPEA(2.11mL，12.1mmol)和HATU(1.20g，3.15mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将混合物缓慢倒入水中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000293
40g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至70:30)纯化，以得到呈米色固体的中间体B3(0.62g，54％)。
中间体B4
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-8-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003083305620000292
向中间体A6(0.57g，1.27mmol)和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](224mg，1.52mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加DIPEA(0.67mL，3.81mmol)和HATU(627mg，1.65mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将混合物缓慢倒入水中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000302
40g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至70:30)纯化，以得到呈米色固体的中间体B4(0.62g，90％)。
中间体B5
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003083305620000301
向中间体A9(0.25g，606μmol)和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](107mg，728μmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加DIPEA(0.42mL，2.43mmol)和HATU(0.30g，0.79mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将混合物缓慢倒入水中。将水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000303
24g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化，以得到呈米色固体的中间体B5(0.27mg，82％)。
中间体B6
3-[2-(4-溴-2-氟苯基)-6-[(4R*)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]吡啶
Figure BDA0003083305620000311
向中间体A9(0.11g，244μmol)和4-(*R)-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶[92503-61-2](44.9mg，293μmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.13mL，0.73mmol)和HATU(111mg，0.29mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将混合物缓慢倒入水中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000314
12g，30μm，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至50:50)纯化，以得到呈米色固体的中间体B6(0.13g，96％)。
中间体C2的合成
Figure BDA0003083305620000312
中间体C1
6-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000313
将6-氨基-5-溴烟酸甲酯[180340-70-9](1.00g，4.33mmol)和氢氧化钾(971mg，17.3mmol)在MeOH(25mL)中的混合物在回流下搅拌5h。将反应混合物用乙酸溶液酸化直至pH 5。将沉淀物滤出，用MeOH和H2O洗涤，并在真空下干燥，以得到呈白色固体的中间体C1(0.65g，69％)。
中间体C2
3-溴-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡啶-2-胺
Figure BDA0003083305620000321
向中间体C1(0.65g，3.00mmol)和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](0.53g，3.59mmol)在DMF(15mL)中的混合物中添加DIPEA(2.1mL，12.0mmol)和HATU(1.48g，3.89mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将混合物缓慢倒入水中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000323
24g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化，以得到呈米色固体的中间体C2(0.46g，44％)。
中间体C5
Figure BDA0003083305620000322
Figure BDA0003083305620000331
中间体C3
6-氨基-5-环丙基吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000332
将6-氨基-5-溴烟酸甲酯[180340-70-9](6.00g，26.0mmol)、环丙基硼酸[411235-57-9](3.35g，39.0mmol)和磷酸三钾(18.7g，88.3mmol)在甲苯(56mL)和H2O(10mL)中的混合物用氮气吹扫5min。添加三环己基膦(728mg，2.60mmol)和乙酸钯(583mg，2.60mmol)。将反应混合物再次用氮气吹扫2min，并且使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0003083305620000334
Initiator EXP 60)在120℃下加热40min。将反应混合物通过
Figure BDA0003083305620000335
垫过滤并用EtOAc和H2O洗涤。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000336
120g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到呈黄色固体的中间体C3(3.35g，67％)。
中间体C4
6-氨基-5-环丙基吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000333
将中间体C3(2.00g，10.4mmol)和氢氧化钾(2.34g，41.6mmol)在MeOH(50mL)中的混合物在回流下搅拌5h。将反应混合物用乙酸溶液酸化直至pH 5。将沉淀物滤出，用MeOH和H2O洗涤，并在真空下干燥，以得到呈米色固体的中间体C4(1.5g，81％)。
中间体C5
3-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡啶-2-胺
Figure BDA0003083305620000341
向中间体C4(1.42g，7.97mmol)和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](1.41g，9.56mmol)在DMF(24mL)中的混合物中添加DIPEA(5.57mL，31.9mmol)和HATU(3.94g，10.4mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将混合物缓慢倒入水中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000342
40g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至70:30)纯化，以得到呈米色固体的中间体C5(2.2g，90％)。
中间体C6
3-环丙基-5-[(4R*)-4-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡啶-2-胺
Figure BDA0003083305620000351
向中间体C4(0.85g，4.74mmol)和(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶[30433-78-7](0.87g，5.69mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加DIPEA(3.31mL，19.0mmol)和HATU(2.34g，6.17mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将混合物缓慢倒入水中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000354
40g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至97:3)纯化，以得到呈米色固体的中间体C6(1.10g，74％)。
中间体D2
Figure BDA0003083305620000352
中间体D1
3-N,N-二甲基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]吡啶-2,3-二胺
Figure BDA0003083305620000353
将中间体C2(0.60g，1.73mmol)和RuPhos(80.9mg，173μmol)在THF(9mL)中的混合物用氮气吹扫5min。添加二甲胺盐酸盐[506-59-2](0.17g，2.08mmol)，随后添加LiHMDS(1.5M，在THF中，4.6mL，6.90mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌16h。通过添加NH4Cl的饱和水溶液将反应淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000364
25g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:2)纯化，以得到呈米色固体的中间体D1(0.22g，41％)。
中间体D2
2-(4-溴-2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
Figure BDA0003083305620000361
使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000362
300)，将中间体D1(0.22g，709μmol)和4-溴-2-氟苯甲酰甲基溴[869569-77-7](252mg，851μmol)在MeCN(4mL)中的混合物在100℃下加热30min。将混合物蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000363
25g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至70:30)纯化，以得到呈米色固体的中间体D2(0.12g，33％)。
中间体D4的合成
Figure BDA0003083305620000371
中间体D3
5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-3-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003083305620000372
将中间体C2(0.60g，1.73mmol)和RuPhos(80.9mg，173μmol)在THF(9mL)中的混合物用氮气吹扫5min。添加吡咯烷[123-75-1](0.17mL，2.08mmol)，随后添加LiHMDS(1.5M，在THF中，3.5mL，5.25mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌16h。通过添加H2O将反应淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将残余物吸收在DCM中，将混合物冷却至0℃并且形成沉淀物。将固体滤出并在真空下干燥以得到呈米色固体的中间体D3(0.43g，74％)。
中间体D4
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-8-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003083305620000381
使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000384
300)，将中间体D3(0.43g，1.28mmol)和4-溴-2-氟苯甲酰甲基溴[869569-77-7](454mg，1.53mmol)在MeCN(6mL)中的混合物在100℃下加热40min。将混合物蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000385
25g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至70:30)纯化，以得到呈绿色固体的中间体D4(0.30g，44％)。
中间体D5
Figure BDA0003083305620000382
中间体I2
2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮
Figure BDA0003083305620000383
在氮气气氛下，在rt下，将1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮[259750-61-3](0.70g，3.03mmol)和PTAT(1.14g，3.03mmol)在THF(15mL)中的混合物搅拌72h。将反应混合物过滤，并且将滤饼用THF洗涤若干次。将滤液在真空中浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000395
24g，30μm，干法加载
Figure BDA0003083305620000394
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至90:10)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I2(0.72g，77％)。
中间体D5
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-8-环丙基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003083305620000391
使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000396
300)，将中间体C5(0.45g，1.46mmol)和中间体I2(0.50g，1.61mmol)在MeCN(9mL)中的混合物在135℃下加热40min。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000397
25g，30μm，干法加载
Figure BDA0003083305620000393
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至85:15)纯化，以得到呈棕色固体的中间体D5(0.31g，41％)。
中间体D6的合成
Figure BDA0003083305620000392
中间体I3
Figure BDA0003083305620000401
中间体I4
7-溴-8-氟-2H-色烯-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000402
使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000405
300)，将4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛[1427373-29-2](1.00g，4.57mmol)、丙烯酸甲酯(2.9mL，32.0mmol)和三亚乙基二胺[280-57-9](102mg，0.91mmol)的混合物在150℃下加热50min。将混合物倒入水和DCM的溶液中。分离各层(疏水玻璃料)并将有机相蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000404
40g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至80:20)纯化，以得到呈白色固体的中间体I4(0.49g，37％)。
中间体I5
7-乙酰基-8-氟-2H-色烯-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000403
将中间体I4(0.43g，1.39mmol)在THF(1.5mL)中的溶液用氮气吹扫10min。添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.0mL，3.00mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(105mg，0.15mmol)。使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000413
300)，将混合物在120℃下加热20min。添加3N HCl水溶液(1mL)并且将所得混合物在rt下搅拌30min。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O和盐水洗涤，并且经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000414
25g，30μm，干法加载
Figure BDA0003083305620000412
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至80:20)纯化。在rt下，将残余物(0.23g)用3N HCl水溶液水解30min。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈黄色固体的中间体I5(0.13g，35％)。
中间体I3
7-(2-溴乙酰基)-8-氟-2H-色烯-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000411
向溴化铜(1.27g，5.68mmol)在EtOAc(4mL)中的溶液中添加中间体I5(0.71g，2.84mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液。将反应混合物在回流下搅拌1h。将固体滤出。将滤液用NaHCO3的饱和水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以给出呈米色固体的中间体I3(0.56g，60％)。
中间体D6
6-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-7-氟-2H-色烯-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000421
使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000423
300)，将中间体C5(132mg，0.43mmol)和中间体I3(0.17g，517μmol)在MeCN(2.5mL)中的混合物在120℃下加热30min。将混合物在真空中浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000424
25g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至70:30)纯化，以得到呈黄色固体的中间体D6(135mg，58％)。
化合物1
4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯甲酸
Figure BDA0003083305620000422
在高压釜中，将N2鼓泡到中间体B1(0.50g，991μmol)在H2O(0.72mL)和NMP(3.5mL)中的溶液中持续10min。添加乙酸钯(11.1mg，49.6μmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(20.4mg，49.6μmol)和碳酸钾(164mg，1.19mmol)。将高压釜用氮气并用CO吹扫(3次)。将高压釜用CO增压(7巴)并且在120℃下加热过夜。将反应混合物通过
Figure BDA0003083305620000425
垫过滤。将滤液用1N HCl水溶液酸化。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000433
40g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至96:4)纯化，以得到呈米色固体的化合物1(0.38g，82％)。
化合物2
4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯甲酰胺
Figure BDA0003083305620000431
将化合物1(0.32mg，0.68mmol)、HATU(311mg，0.82mmol)和DIPEA(0.35mL，2.05mmol)在DMF(7mL)中的混合物在rt下搅拌15min。添加氨(30％，在H2O中，77μL，4.09mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用H2O(3次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000432
25g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:2)纯化。将残余物(0.11g)吸收在DIPE中。将固体滤出并在真空下干燥以给出呈米色固体的化合物2(0.1g，31％)。
化合物3
4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯胺
Figure BDA0003083305620000441
在密封的管中，将中间体B1(0.50g，0.99mmol)、二苯甲酮亚胺(0.25mL，1.49mmol)和碳酸铯(646mg，1.98mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物用氮气吹扫。添加BINAP(30.9mg，49.6μmol)和乙酸钯(11.1mg，49.6μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌18h。
将反应混合物用H2O和EtOH稀释。将混合物通过
Figure BDA0003083305620000445
垫过滤并用EtOAc洗涤。将各层分离。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物溶解于THF(10mL)中，并且在0℃下逐滴添加HCl(3.0M，在H2O中，0.89mL，2.68mmol)。将混合物在rt下搅拌2h。添加10％K2CO3水溶液，并将混合物用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000444
40g，30μm，干法加载
Figure BDA0003083305620000443
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化。将残余物(0.28g)在DCM中研磨，并且将固体滤出以给出呈棕色粉末的化合物3(0.25g，57％)。
化合物4
(3S)-N-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000442
向化合物3(0.19g，0.43mmol)在DMF(4.0mL)中的混合物中添加CDI(175mg，1.08mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15h，并且添加(S)-3-羟基吡咯烷(113mg，1.29mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液。将反应混合物在rt下搅拌3h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000453
25g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至97:3)纯化。将残余物(0.13g)吸收在Et2O中。将固体滤出并在真空下干燥以给出呈黄色固体的化合物4(0.11g，46％)。
化合物5的合成
Figure BDA0003083305620000451
中间体I29
(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000452
将异氰酸三甲基甲硅烷基酯(8.0mL，64.3mmol)逐滴添加至(R)-3-羟基吡咯烷[2799-21-5](4.00g，45.9mmol)在i-PrOH(110mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩(约一半溶剂)直到观察到沉淀。将固体滤出，用i-PrOH洗涤并干燥，以得到呈白色固体的中间体I29(4.6g，77％)。
化合物5
(3R)-N-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000461
将中间体B1(0.28g，0.56mmol)、中间体I29(108mg，0.83mmol)、碳酸铯(0.90g，2.78mmol)和XantPhos(32.1mg，55.5μmol)在1,4-二噁烷(11.6mL)中的混合物用氮气吹扫。添加乙酸钯(12.5mg，55.5μmol)并将混合物再次用氮气吹扫。将反应混合物在100℃下搅拌15h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000463
25g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至96:4)纯化。将残余物(0.21g)吸收在Et2O中。将固体滤出并在真空下干燥，以给出呈棕色固体的化合物5(0.19g，62％)。
化合物6
Figure BDA0003083305620000462
中间体I6
(2E)-3-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)丙-2-烯酸乙酯
Figure BDA0003083305620000471
将中间体B1(0.43g，852μmol)在MeCN(7.5mL)中的溶液用氮气吹扫5min。添加丙烯酸乙酯(0.46mL，4.26mmol)、Et3N(0.36mL，2.56mmol)、三(邻甲苯基)膦(51.9mg，0.17mmol)和乙酸钯(19.1mg，85.3μmol)。将反应混合物再次用氮气吹扫2min，并且使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000473
300)在120℃下加热20min。将混合物倒入水和DCM的溶液中。分离各层(疏水玻璃料)并将有机相蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000474
40g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到呈米色固体的中间体I6(0.36g，81％)。
中间体I7
反式-2-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003083305620000472
将三甲基氧化锍碘化物(166mg，756μmol)和叔丁醇钾(84.9mg，756μmol)在DMSO(4.6mL)中的混合物在rt下搅拌1h。逐滴添加中间体I6(0.36g，688μmol)在DMSO(3mL)中的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌1h。将混合物倒入水中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000482
24g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到中间体I7(125mg，34％)。
化合物6
反式2-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0003083305620000481
在70℃下，将中间体I7(0.12g，223μmol)和氢氧化锂一水合物(65.6mg，1.56mmol)在THF(3.5mL)和H2O(1mL)中的混合物搅拌过夜。添加柠檬酸水溶液(300mg在5mL H2O中)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物吸收在EtOAc和戊烷(5:95)中。将固体滤出并在真空下干燥以给出呈黄色固体的化合物6(98mg，86％)。
化合物7
反式2-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000491
向化合物6(52.0mg，102μmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(58.2mg，153μmol)和DIPEA(53.0μL，306μmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。添加氨(30％，在H2O中，38.6μL，0.61mmol)并将反应混合物在rt下搅拌4h。将反应混合物用H2O稀释，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000493
4g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至97:3)纯化。将残余物(50mg)吸收在DIPE中。将沉淀物滤出并在真空下干燥以给出呈黄色固体的化合物7(38mg，73％)。
化合物8
反式2-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲磺酰基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000492
将化合物6(0.10g，196μmol)和CDI(38.2mg，0.24mmol)在MeCN(2mL)中的混合物在rt下搅拌2h。添加甲磺酰胺(28.0mg，0.29mmol)和DBU(44.0μL，0.29mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。添加1N HCl水溶液和DCM。分离各层并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物吸收在Et2O中。将固体滤出并在真空下干燥以给出化合物8(55mg，48％)。
化合物9的合成
Figure BDA0003083305620000501
中间体I8
(3S)-1-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000502
将中间体B1(0.50g，0.99mmol)、(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐[1099646-61-3](197mg，1.19mmol)、碳酸铯(969mg，2.97mmol)和XantPhos(57.4mg，99.9μmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(12mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(22.3mg，99.9μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000513
80g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到呈米色固体的中间体I8(188mg，34％)。
化合物9
(3S)-1-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000511
在rt下，将中间体I8(188mg，0.34mmol)和氢氧化锂一水合物(100mg，2.38mmol)在THF(8mL)和H2O(2.5mL)中的混合物搅拌过夜。添加柠檬酸水溶液(457mg在8mL H2O中)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物吸收在DIPE中。将固体滤出，并且在25℃下，在真空下干燥以给出呈橙色固体的化合物9(125mg，68％)。
化合物10
(3S)-1-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000512
向化合物9(78.0mg，145μmol)在DMF(2.5mL)中的混合物中添加DIPEA(75mL，0.43mmol)和HATU(82.6mg，217μmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。逐滴添加氨(30％，在H2O中，16.4μL，0.87mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用H2O和盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物用Et2O吸收。将固体滤出并在真空下干燥以给出呈米色固体的化合物10(60mg，77％)。
化合物11
(3S)-1-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000521
向化合物9(90.0mg，167μmol)在DMF(2.5mL)中的混合物中添加DIPEA(86.4μL，0.50mmol)和HATU(95.3mg，0.25mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。逐滴添加甲胺(47.5μL，1.00mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用H2O和盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物吸收在Et2O中。将固体滤出并在真空下干燥，以给出呈棕色固体的化合物11(60mg，65％)。
化合物12
(3S)-1-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003083305620000531
将中间体B1(0.10g，198μmol)、(S)-3-羟基吡咯烷[100243-39-8](43.2mg，496μmol)、碳酸铯(258mg，0.79mmol)和XantPhos(13.8mg，23.8μmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(2mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(5.34mg，23.8μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌15h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000533
12g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至97:3)纯化，以得到呈棕色固体的化合物12(70mg，69％)。
化合物13的合成
Figure BDA0003083305620000532
中间体I9
(3S)-1-(4-{8-环丙基-6-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000541
将中间体B2(0.88g，1.72mmol)、(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐[1099646-61-3](371mg，2.24mmol)、碳酸铯(1.69g，5.17mmol)和XantPhos(100mg，0.17mmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(15mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(38.7mg，0.17mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000543
40g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I9(384mg，40％)。
中间体I10
(3S)-1-(4-{8-环丙基-6-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000542
在rt下，将中间体I9(0.38g，0.68mmol)和氢氧化锂一水合物(171mg，4.08mmol)在THF(12mL)和H2O(3mL)中的混合物搅拌过夜。添加柠檬酸水溶液(784mg在20mL H2O中)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈黄色固体的中间体I10(0.3g，81％)。
化合物13
(3S)-1-(4-{8-环丙基-6-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000551
向中间体I10(287mg，527μmol)在DMF(4mL)中的混合物中添加DIPEA(0.27mL，1.58mmol)和HATU(301mg，0.79mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。添加氨(30％，在H2O中，60μL，3.16mmol)并将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用H2O和盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000552
4g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:2)纯化。将残余物(120mg)吸收在Et2O中。将固体滤出并在真空下干燥以给出呈米色固体的化合物13(0.1g，35％)。
化合物14
(3S)-1-(4-{8-环丙基-6-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000561
向中间体I10(0.15g，275μmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIPEA(0.14mL，0.83mmol)和HATU(157mg，0.41mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。逐滴添加甲胺(40％水溶液，57μL，1.65mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用H2O和盐水(3次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以给出呈棕色固体的化合物14(0.1mg，65％)。
化合物15的合成
Figure BDA0003083305620000562
中间体I11
(3S)-1-(4-{8-环丙基-6-[(2R)-2-甲基氮杂环庚烷-1-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000563
将中间体B3(0.60g，1.28mmol)、(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐[1099646-61-3](275mg，1.66mmol)、碳酸铯(1.25g，3.83mmol)和XantPhos(73.8mg，128μmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(13mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(28.6mg，0.13mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000572
40g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到呈棕色固体的中间体I11(231mg，35％)。
中间体I12
(3S)-1-(4-{8-环丙基-6-[(2R)-2-甲基氮杂环庚烷-1-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000571
在rt下，将中间体I11(231mg，445μmol)和氢氧化锂一水合物(112mg，2.67mmol)在THF(8mL)和H2O(2mL)中的混合物搅拌过夜。添加柠檬酸水溶液(513mg在15mL H2O中)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈黄色固体的中间体I12(212mg，94％)。
化合物15
(3S)-1-(4-{8-环丙基-6-[(2R)-2-甲基氮杂环庚烷-1-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000581
向中间体I12(0.20g，396μmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIPEA(0.21mL，1.19mmol)和HATU(226mg，0.60mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。添加氨(30％，在H2O中，45μL，2.38mmol)并将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用H2O和盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000583
12g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:2)纯化，以给出呈米色固体的化合物15(80mg，40％)。
化合物16的合成
Figure BDA0003083305620000582
中间体I13
(3S)-1-(3-氟-4-{6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-8-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000591
将中间体B4(0.61g，1.13mmol)、(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐[1099646-61-3](243mg，1.47mmol)、碳酸铯(1.10g，3.39mmol)和XantPhos(65.3mg，0.11mmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(14mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(25.3mg，0.11mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000593
40g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到呈棕色固体的中间体I13(0.16g，24％)。
中间体I14
(3S)-1-(3-氟-4-{6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-8-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000592
在rt下，将中间体I13(151mg，257μmol)和氢氧化锂一水合物(64.6mg，1.54mmol)在THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物搅拌过夜。添加柠檬酸水溶液(296mg在10mL H2O中)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈黄色固体的中间体I14(147mg，99％)。
化合物16
(3S)-1-(3-氟-4-{6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-8-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000601
向中间体I14(136mg，237μmol)在DMF(3.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.12mL，0.71mmol)和HATU(135mg，0.36mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。逐滴添加氨(30％，在H2O中，26.9μL，1.42mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用H2O和盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000602
4g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:2)纯化，以给出呈米色固体的化合物16(75mg，59％)。
化合物17的合成
Figure BDA0003083305620000611
中间体I15
(3S)-1-(3-氟-4-{6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000612
将中间体B5(0.26g，0.48mmol)、(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(111mg，0.67mmol)、碳酸铯(0.63g，1.92mmol)和XantPhos(33.3mg，57.6μmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(5mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(12.9mg，57.6μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌12h。将混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000613
25g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:2)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I15(0.19g，67％)。
中间体I16
(3S)-1-(3-氟-4-{6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000621
在rt下，将中间体I15(0.18g，305μmol)和氢氧化锂一水合物(76.9mg，1.83mmol)在THF(8mL)和H2O(2mL)中的混合物搅拌过夜。添加柠檬酸水溶液(352mg)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈橙色固体的中间体I16(0.15g，85％)。
化合物17
(3S)-1-(3-氟-4-{6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000622
向中间体I16(0.14g，243μmol)在DMF(4mL)中的混合物中添加DIPEA(0.13mL，0.73mmol)和HATU(111mg，0.29mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。逐滴添加氨(30％，在H2O中，28μL，1.46mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用H2O(3次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000633
12g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:2)纯化。将残余物(0.11g)用EtOAc稀释，并且将混合物在rt下搅拌1h。将固体滤出并在真空下干燥，以给出呈棕色固体的化合物17(0.06g，43％)。
化合物18的合成
Figure BDA0003083305620000631
中间体I17
(3S)-1-(3-氟-4-{6-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000632
将中间体B6(0.12g，219μmol)、(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐[1099646-61-3](50.8mg，307μmol)、碳酸铯(286mg，0.88mmol)和XantPhos(15.2mg，26.3μmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(3mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(5.91mg，26.3μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000642
25g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:2)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I17(0.10g，77％)。
中间体I18
(3S)-1-(3-氟-4-{6-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000641
在rt下，将中间体I17(0.1g，168μmol)和氢氧化锂一水合物(42.3mg，1.00mmol)在THF(6mL)和H2O(1.5mL)中的混合物搅拌过夜。添加柠檬酸水溶液(193mg)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈黄色固体的中间体I18(97mg，定量)。
化合物18
(3S)-1-(3-氟-4-{6-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000651
向中间体I18(97.0mg，167μmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(86.2μL，0.50mmol)和HATU(76.1mg，0.20mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。逐滴添加氨(30％，在H2O中，19μL，1.00mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用H2O(3次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗残余物用EtOAc稀释。将固体滤出并在真空中干燥。将残余物(0.05g)吸收在DIPE中。将固体滤出并在真空下干燥，以给出呈棕色固体的化合物18(25mg，26％，20％经3步)。
化合物19的合成
Figure BDA0003083305620000652
中间体I19
(3S)-1-{4-[8-(二甲基氨基)-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-3-氟苯基}吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000661
将中间体D2(0.11g，217μmol)、(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐[1099646-61-3](50.3mg，304μmol)、碳酸铯(283mg，0.87mmol)和XantPhos(15.0mg，26.0μmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(4mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(5.84mg，26.0μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000663
25g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至70:30)纯化，以得到呈棕色固体的中间体I19(80mg，66％)。
中间体I20
(3S)-1-{4-[8-(二甲基氨基)-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-3-氟苯基}吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000662
在rt下，将中间体I19(80.0mg，144μmol)和氢氧化锂一水合物(36.3mg，0.86mmol)在THF(5mL)和H2O(1mL)中的混合物搅拌过夜。添加柠檬酸水溶液(166mg)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈橙色固体的中间体I20(75mg，96％)。
化合物19
(3S)-1-{4-[8-(二甲基氨基)-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-3-氟苯基}吡咯烷-3-羧酰胺
Figure BDA0003083305620000671
向中间体I20(75.0mg，138μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(72μL，415μmol)和HATU(57.9mg，152μmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。逐滴添加氨(30％，在H2O中，15.7μL，0.83mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用H2O(3次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000672
12g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:2)纯化。将残余物(45mg)吸收在Et2O中。将固体滤出并在真空下干燥，以给出呈灰色固体的化合物19(34mg，45％)。
化合物20的合成
Figure BDA0003083305620000681
中间体I21
(3S)-1-(3-氟-4-{6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-8-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000682
将中间体D4(0.29g，544μmol)、(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐[1099646-61-3](126mg，0.76mmol)、碳酸铯(709mg，2.18mmol)和XantPhos(37.7mg，65.2μmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(4mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(14.6mg，65.2μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000683
25g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至70:30)纯化，以得到呈米色固体的中间体I21(0.21g，66％)。
中间体I22
(3S)-1-(3-氟-4-{6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-8-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000691
在rt下，将中间体I21(0.19g，327μmol)和氢氧化锂一水合物(82.2mg，1.96mmol)在THF(8mL)和H2O(2mL)中的混合物搅拌过夜。添加柠檬酸水溶液(377mg)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈橙色固体的中间体I22(188mg，定量)。
化合物20
(3S)-1-(3-氟-4-{6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-8-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000692
向中间体I22(0.15g，264μmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIPEA(0.14mL，0.79mmol)和HATU(121mg，0.32mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。逐滴添加氨(30％，在H2O中，30μL，1.59mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用H2O(3次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000703
12g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:2)纯化。将残余物(0.12g)吸收在Et2O中。将固体滤出并在真空下干燥，以给出呈灰色固体的化合物20(94mg，63％)。
化合物21的合成
Figure BDA0003083305620000701
中间体I23
(3S)-1-(4-{8-环丙基-3-甲基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000702
将中间体D5(0.31g，598μmol)、(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐[1099646-61-3](139mg，0.84mmol)、碳酸铯(0.78g，2.39mmol)和XantPhos(41.5mg，71.8μmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(6mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(16.1mg，71.8μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000713
25g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至50:50)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I23(0.22g，65％)。
中间体I24
(3S)-1-(4-{8-环丙基-3-甲基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000711
在rt下，将中间体I23(215mg，0.38mmol)和氢氧化锂一水合物(95.5mg，2.28mmol)在THF(6mL)和H2O(3mL)中的混合物搅拌过夜。添加柠檬酸水溶液(438mg，在10mL H2O中)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈橙色固体的中间体I24(0.21g，定量)。
化合物21
(3S)-1-(4-{8-环丙基-3-甲基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000712
向中间体I24(0.21g，0.38mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.20mL，1.14mmol)和HATU(217mg，0.57mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。逐滴添加氨(30％，在H2O中，43.1μL，2.28mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用和H2O(3次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以给出呈棕色固体的化合物21(0.15g，72％)。
化合物22的合成
Figure BDA0003083305620000721
中间体I30
(3S)-1-(5-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000722
使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000723
300)，将中间体C5(0.13g，0.42mmol)和中间体A13(175mg，0.51mmol)在MeCN(2mL)中的混合物在120℃下加热40min。将反应混合物在真空中浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000733
25g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至60:40)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I30(0.173g，74％)。
中间体I30
(3S)-1-(5-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000731
在rt下，将中间体I30(0.17g，0.31mmol)和氢氧化锂一水合物(91.8mg，2.19mmol)在THF(6mL)和H2O(2.5mL)中的混合物搅拌过夜。添加柠檬酸水溶液(420mg在10mL H2O中)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈米色固体的中间体I31(0.168g，定量)。
化合物22
(3S)-1-(5-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000732
向中间体I31(168mg，0.31mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIPEA(0.16mL，0.93mmol)和HATU(0.18g，0.47mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min并逐滴添加氨(30％，在H2O中，35μL，1.87mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用水(3次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000743
12g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至95:5)纯化，以得到给出呈棕色固体的化合物22(0.085g，51％)。
化合物23的合成
Figure BDA0003083305620000741
中间体I32
(3S)-1-(5-{8-环丙基-6-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000742
使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000744
300)，将中间体C6(0.25g，0.80mmol)和中间体A13(0.33g，0.96mmol)在MeCN(4mL)中的混合物在120℃下加热40min。将反应混合物浓缩至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000753
12g，30μM，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化，以得到呈棕色固体的中间体I32(0.20g，45％)。
中间体I33
(3S)-1-(5-{8-环丙基-6-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000751
将中间体I32(189mg，0.34mmol)和氢氧化锂一水合物(85mg，2.03mmol)在THF(5mL)和H2O(1.5mL)中的混合物在回流下搅拌6h。添加柠檬酸水溶液(390mg在5mL H2O中)。将沉淀物滤出，用H2O和Et2O洗涤，并在真空下干燥，以得到呈黄色固体的中间体I33(0.18g，99％)。
化合物23
(3S)-1-(5-{8-环丙基-6-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000752
向中间体I33(183mg，0.34mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.17mL，1.01mmol)和HATU(0.19g，0.50mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min并逐滴添加氨(30％，在H2O中，38μL，2.01mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用和H2O(3次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以给出呈棕色固体的化合物23(0.15g，82％)。
化合物24的合成
Figure BDA0003083305620000761
中间体I25
6-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-7-氟-2H-色烯-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000762
将中间体D6(127mg，236μmol)和氢氧化锂一水合物(69.4mg，1.65mmol)在THF(5mL)和H2O(1.5mL)中的混合物在rt下搅拌15h。添加柠檬酸水溶液(317mg在5mL H2O中)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈米色固体的中间体I25(0.10g，81％)。
化合物24
6-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-7-氟-2H-色烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000771
向中间体I25(0.16g，306μmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIPEA(0.16mL，0.92mmol)和HATU(174mg，0.46mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。逐滴添加氨(30％，在H2O中，35μL，1.83mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O(3次)和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用H2O和盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000773
12g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至97:3)纯化，以给出呈橙色固体的化合物24(52mg，33％)。
化合物25的合成
Figure BDA0003083305620000772
Figure BDA0003083305620000781
中间体I26
1-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003083305620000782
将中间体B1(0.50g，0.99mmol)、4-吡唑甲酸乙酯[37622-90-5](0.34g，2.38mmol)、碘化铜(189mg，0.99mmol)、(1R,2R)-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.16mL，0.99mmol)和碳酸钾(0.41g，2.97mmol)的混合物用氮气吹扫5min。添加DMF(8.5mL)，并将反应混合物在100℃下搅拌18h。将混合物倒入EtOAc溶液和NH4Cl的饱和水溶液中。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用NH4Cl的饱和水溶液、H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000783
40g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I26(0.25g，45％)。
化合物25
1-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
Figure BDA0003083305620000791
在rt下，将中间体I26(135mg，0.24mmol)和氢氧化锂一水合物(70.4mg，1.68mmol)在THF(5mL)和H2O(1mL)中的混合物搅拌过夜。添加柠檬酸水溶液(322mg在5mL H2O中)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000793
25g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:2)纯化，以给出呈米色固体的化合物25(51mg，40％)。
化合物26
1-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000792
向化合物25(61.0mg，114μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(65.0mg，0.17mmol)和DIPEA(59μL，0.34mmol)。将反应混合物在rt下搅拌15min。添加氨(30％，在H2O中，43μL，0.68mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应混合物用H2O稀释，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物吸收在Et2O中。将固体滤出并在真空下干燥。将残余物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000804
4g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:2)纯化，以给出呈米色固体的化合物26(17mg，28％)。
化合物27
1-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)氮杂环丁-3-醇
Figure BDA0003083305620000801
将中间体B1(0.15g，297μmol)、(3)-羟基氮杂环丁烷盐酸盐[18621-18-6](65.2mg，595μmol)、碳酸铯(388mg，1.19mmol)和XantPhos(20.6mg，35.7μmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(3mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(8.01mg，35.7μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌20h。将混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000803
25g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至97:3)纯化。将残余物(0.11g)吸收在DIPE中。将固体滤出并在真空中干燥，以给出呈橙色固体的化合物27(0.09g，61％)。
化合物28
Figure BDA0003083305620000802
Figure BDA0003083305620000811
中间体I27
1-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000812
将中间体B1(0.20g，397μmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐[100202-39-9](90.2mg，595μmol)、碳酸铯(517mg，1.59mmol)和XantPhos(27.5mg，47.6μmol)的混合物用氮气吹扫。添加1,4-二噁烷(4mL)，并且将混合物再次用氮气吹扫。添加乙酸钯(10.7mg，47.6μmol)。将反应混合物用氮气吹扫并且在100℃下搅拌15h。将混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000813
25g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化，以得到呈米色固体的中间体I27(0.16g，75％)。
中间体I28
1-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000821
在rt下，将中间体I27(0.15g，278μmol)和氢氧化锂一水合物(70.1mg，1.67mmol)在THF(8mL)和H2O(2mL)中的混合物搅拌过夜。添加柠檬酸水溶液(321mg)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈黄色固体的中间体I28(0.15g，定量)。
化合物28
1-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000822
将中间体I28(0.14g，267μmol)和CDI(51.9mg，0.32mmol)在MeCN(3mL)中的混合物在rt下搅拌2h。添加甲磺酰胺(38.1mg，0.40mmol)和DBU(59.8μL，0.40mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。添加1N HCl水溶液和DCM。形成黄色沉淀物。将固体滤出并在真空中干燥。将黄色固体通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000823
25g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至96:4)纯化。将残余物(80mg)吸收在DIPE中。将固体滤出并在真空中干燥，以给出呈米色固体的化合物28(0.06g，37％)。
化合物29的合成
Figure BDA0003083305620000831
中间体H1
3-溴-2-氟-6-羟基苯甲醛
Figure BDA0003083305620000832
在-10℃下，向3-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(3.0g，12.9mmol)在DCM(25mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼(38.6mL，1M，36.6mmol)。允许所得混合物温热至rt，并且在rt下将其搅拌1.5h。将反应混合物用冰水淬灭并用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物用NaHCO3的饱和水溶液、盐水洗涤，并且经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥以得到呈米色固体的中间体H1(2.8g，99％)。
中间体H2
6-溴-5-氟-2H-色烯-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000833
使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000848
300)，将中间体H1(1.48g，6.76mmol)、丙烯酸甲酯(4.48mL，50.00mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.15g，1.35mmol)的混合物在150℃下加热45min。将混合物浓缩至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000845
40g，30μm，干法加载
Figure BDA0003083305620000843
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至80:20)纯化，以得到呈白色固体的中间体H2(0.60g，31％)。
中间体H3
6-乙酰基-5-氟-2H-色烯-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000841
将中间体H2(0.38g，1.32mmol)在THF(7.5mL)中的溶液用氮气吹扫10min。添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.90mL，2.65mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(93mg，0.13mmol)。使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000849
300)，将混合物在120℃下加热20min。将混合物倒入KF溶液(2g，在50mL H2O中)中并在rt下搅拌10min，然后通过
Figure BDA0003083305620000846
短垫过滤，并且用EtOAc冲洗。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O和盐水洗涤，并且经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000847
40g，30μm，干法加载
Figure BDA0003083305620000844
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至80:20)纯化，以得到呈白色固体的中间体H3(0.24g，72％)。
中间体H4
6-(2-溴乙酰基)-5-氟-2H-色烯-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000842
在rt下，向中间体H3(0.23g，0.92mmol)在EtOAc(7mL)中的溶液中添加溴化铜(II)(0.41g，1.84mmol)。将反应混合物在回流下搅拌5h。将固体滤出。将滤液用NaHCO3的饱和水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以给出呈白色固体的中间体H4(0.30g，99％)。
中间体H5
(R)-6-(8-环丙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-氟-2H-色烯-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000851
使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620000853
300)，将中间体C5(60mg，0.20mmol)和中间体H4(77mg，0.23mmol)在MeCN(2.0mL)中的混合物在120℃下加热40min。将混合物在真空中浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000854
12g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从90:10至70:30)纯化，以得到呈黄色固体的中间体H5(30mg，29％)。
化合物29
(R)-6-(8-环丙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-氟-2H-色烯-3-甲酸
Figure BDA0003083305620000852
将中间体H5(30mg，60μmol)和氢氧化锂一水合物(16mg，0.39mmol)在THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在rt下搅拌15h。添加柠檬酸水溶液(75mg在2mL H2O中)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈米色泡沫的化合物29(28mg，95％)。
化合物30
(R)-N-(4-(8-环丙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-氟苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000861
将中间体B1(0.3g，0.60mmol)、3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(0.14g，1.19mmol)、碳酸铯(0.78g，2.38mmol)和XantPhos(34mg，60μmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物用氮气吹扫。添加乙酸钯(13mg，0.06mmol)。将反应混合物再次用氮气吹扫并且在100℃下搅拌15h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后通过
Figure BDA0003083305620000862
短垫过滤。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620000863
40g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至97:03)纯化，以得到呈黄色固体的化合物30(0.11g，产率34％)。
化合物31
(R),(E)-3-(4-(8-环丙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-氟苯基)丙烯酸
Figure BDA0003083305620000871
将中间体I6(0.10g，0.19mmol)和氢氧化锂一水合物(64mg，1.53mmol)在THF(5.5mL)和H2O(1mL)中的混合物在rt下搅拌15h。添加柠檬酸水溶液(294mg在5mL H2O中)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物吸收在EtOAc中，并且在rt下搅拌5min。将固体滤出并在真空下干燥以给出呈米色固体的化合物31(65mg，69％)。
第2部分：咪唑并[1,2-b]哒嗪
中间体I35的合成
Figure BDA0003083305620000872
中间体I34
(1S,2S)-2-(4-乙酰基-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003083305620000873
向(1S,2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯[2035422-08-1](5.00g，17.0mmol，95％纯度)和1-乙氧基-1-(三丁基锡烷基)乙烯[97674-02-7](6.1mL，18.2mmol)在甲苯(95mL)中的脱气混合物中添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(605mg，827μmol)。将反应混合物在100℃下搅拌24h。将反应混合物蒸发至干燥。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，220g
Figure BDA0003083305620000884
干法加载
Figure BDA0003083305620000883
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至80:20)纯化，以给出中间体I34(1.3g，31％)和含有杂质的级分(2.8g)。将后者用在THF(50mL)中的1N HCl水溶液(50mL)水解1h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至80:20)纯化，以得到中间体I34(1.2g，29％)。
中间体I35
(1S,2S)-2-[4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯基]环丙烷-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003083305620000881
将溴(0.27mL，5.19mmol)逐滴添加至中间体I34(1.30g，5.19mmol)在乙酸(26mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物蒸发至干燥，并且与甲苯共沸以给出中间体I35(1.6g，94％)。
中间体E3的合成
Figure BDA0003083305620000882
Figure BDA0003083305620000891
中间体E1
(1S,2S)-2-(4-{8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基}-3-氟苯基)-环丙烷-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003083305620000892
将中间体I35(1.20g，3.65mmol)和3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪[446273-59-2](912mg，4.38mmol)在EtOH(34mL)中的混合物在90℃下搅拌24h。将反应混合物冷却至0℃。将沉淀物滤出并干燥，以得到第一批的中间体E1(421mg，26％)。将母液蒸发至干燥。将残余物吸收在EtOH中。将固体滤出并干燥。将残余物、母液和另一批(208mg，0.63mmol)合并，并且通过制备型LC(规则SiOH，30μm，80g
Figure BDA0003083305620000893
干法加载
Figure BDA0003083305620000894
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化。将残余物(580mg)在EtOH中研磨，并且将固体滤出并干燥，以得到第2批中间体E1(157mg)。
中间体E2
(1S,2S)-2-(4-{6-氯-8-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基}-3-氟苯基)-环丙烷-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003083305620000901
向中间体E1(578mg，1.32mmol)、碳酸铯(1.29g，3.95mmol)和环丙基硼酸[411235-57-9](113mg，1.32mmol)在H2O(2.8mL)和1,4-二噁烷(28mL)中的脱气混合物中添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(98.3mg，0.13mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌48h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，40g
Figure BDA0003083305620000905
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化，以得到中间体E2(400mg，76％)。
中间体E3
8-环丙基-2-{4-[(1S,2S)-2-(乙氧基羰基)环丙基]-2-氟苯基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸
Figure BDA0003083305620000902
在3巴的一氧化碳下，在130℃下，将中间体E2(580mg，1.45mmol)、碳酸钾(241mg，1.74mmol)、乙酸钯(32.6mg，145μmol)和
Figure BDA0003083305620000903
A(104mg，0.29mmol)在NMP(14.5mL)和H2O(1mL)中的脱气混合物搅拌3h。添加另外量的乙酸钯(32.6mg，145μmol)和
Figure BDA0003083305620000904
A(104mg，0.29mmol)，并且将反应混合物在3巴的一氧化碳下在130℃下再搅拌24h。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。将各层分离并且将水相用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，80g
Figure BDA0003083305620000913
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至0:100，然后EtOAc/MeOH从100:0至95:5，以及(EtOAc/AcOH 97.5/2.5)/MeOH从95:5至85:15)纯化，以得到中间体E3(0.41g，40％，58％纯度)。
中间体F6的合成
Figure BDA0003083305620000911
中间体F2
6-氨基-5-乙基哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000912
在不锈钢高压气体贮罐中，向6-氯-4-乙基哒嗪-3-胺[933035-42-8](1.78g；11.3mmol)和TEA(3.84mL；27.6mmol)在MeOH(77mL)中的脱气混合物中添加PdCl2(dppf)(603mg；0.824mmol)。在130℃下，在10巴的CO下，将所得混合物搅拌3h。将混合物冷却至rt，过滤并蒸发至干燥以给出呈褐色胶状物的中间体F2(3.7g，99％)。
中间体F3
2-(4-溴-2-氟苯基)-8-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620000921
在60℃下，将4-溴-2-氟苯甲酰甲基溴(3.30g，11.1mmol)、中间体F2(3.65g，11.1mmol)和NaHCO3(0.931g，11.08mmol)在丙酮(87mL)中的混合物搅拌16h。将混合物冷却至rt。将滤液蒸发至干燥，并且将残余物用MeCN吸收。将固体滤出以给出呈黄色固体的中间体F3(1.9g，47％)。将滤液在真空下蒸发，并且通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，120gGrace ResolvTM，固体加载
Figure BDA0003083305620000923
流动相梯度：从庚烷100％，EtOAc 0％至庚烷70％，EtOAc30％)纯化。将含有产物的级分在真空下蒸发以给出残余物。将残余物吸收在MeCN中，并且将固体过滤以给出呈黄色固体的中间体F3(276mg，7％)。(总产率54％)
中间体F4
2-(4-溴-2-氟苯基)-8-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸钾
Figure BDA0003083305620000922
将KOH(1.18g；17.9mmol)溶解于EtOH(47mL)中，然后分批添加中间体F3(2.26g；5.98mmol)并且将悬浮液在回流下搅拌18h。将固体过滤，用EtOH洗涤(一次)，然后用Et2O洗涤(4次)并且经玻璃料干燥以给出呈白色固体的中间体F4(2.2g，92％)。
中间体F6
(R)-(2-(4-溴-2-氟苯基)-8-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003083305620000931
将中间体F4(1.0g；2.49mmol)、(R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](659mg；4.48mmol)和DIPEA(2.14mL；12.4mmol)在DCM(6.4mL)中的混合物在0℃下搅拌。在0℃下，缓慢添加1-丙烷膦酸酐(50％EtOAc溶液；3.7mL；6.2mmol)(经5min)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后在rt下搅拌18h。将盐水、EtOAc和NaHCO3的饱和水溶液添加至反应混合物中，将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水和NaHCO3的饱和水溶液洗涤(4次)，经MgSO4干燥，并且在真空中蒸发以给出呈橙色泡沫的中间体F6(1.31g，99％)。
中间体F20的合成
Figure BDA0003083305620000932
中间体F5
(R)-N-(4-乙酰基-3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620000933
向4-溴-2-氟苯乙酮(6.17g；28.4mmol)、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺(4.77g；34.1mmol)和Cs2CO3(27.8g；85.2mmol)在二噁烷(118mL)中的脱气混合物中添加Pd(OAc)2(638mg；2.84mmol)和XantPhos(1.65g；2.84mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16h。添加水和EtOAc。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂以给出9.0g粗产物，将该粗产物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，330g
Figure BDA0003083305620000943
流动相梯度：从庚烷/EtOAc 60/40至0/100，然后EtOAc/MeOH 100/0至85/15)纯化以给出中间体F5(4.6g，61％)。
中间体F20
(R)-1-((4-(2-溴乙酰基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure BDA0003083305620000941
将中间体F5(4.6g；17mmol)和吡啶氢溴酸盐过溴化物(5.5g；17mmol)在AcOH(92mL)中的混合物在rt下搅拌16h。将混合物蒸发至干燥，并且将残余物与甲苯共沸(两次)，然后将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，220g
Figure BDA0003083305620000944
流动相梯度：从庚烷/EtOAc 70/30至0/100，然后EtOAc/MeOH 100/0至90/10)纯化以给出中间体F20(5.5g，82％)。
中间体F24的合成
Figure BDA0003083305620000942
中间体F21
(R)-1-((4-(8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure BDA0003083305620000951
在压力容器反应器中，在110℃下，将中间体F20(1.15g；2.97mmol)、3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪(619mg；2.97mmol)和NaHCO3(249mg；2.97mmol)在丙酮(15mL)中的混合物搅拌16h。将混合物蒸发至干燥。将残余物用DCM吸收，并且将固体过滤并经玻璃料干燥。将固体在水中研磨，过滤并且经玻璃料干燥以给出中间体F21(699mg，47％)。将母液通过制备型LC(规则SiOH，30μm，40g
Figure BDA0003083305620000954
干法加载
Figure BDA0003083305620000955
流动相梯度：从DCM/iPrOH 100/0至90/10)纯化，收集含有产物的级分并将其蒸发至干燥，然后将残余物用DCM吸收，并且将固体过滤并经玻璃料干燥以给出中间体F21(93mg，6％)。将母液通过制备型LC(规则SiOH，30μm，
Figure BDA0003083305620000953
40g，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 70/30至0/100，然后EtOAc/MeOH 100/0至85/15)纯化，收集含有产物的级分并将其蒸发至干燥，然后将残余物用DCM吸收，并且将固体过滤并经玻璃料干燥以给出中间体F21(76mg，5％)。总产率(868mg，58％)。
中间体F22
(R)-1-((4-(6-氯-8-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure BDA0003083305620000952
在微波小瓶中，在rt下，将PdCl2dppf(95mg；0.13mmol)添加至中间体21(646mg；1.30mmol)、cPrB(OH)2(106mg；1.24mmol)和Cs2CO3(1.75g；5.36mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的脱气溶液中。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波
Figure BDA0003083305620000962
将所得混合物在100℃下加热1h。添加水和EtOAc并且将各层分离。将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中除去。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，
Figure BDA0003083305620000963
40g，流动相梯度：从庚烷/iPrOH90/10至40/60)纯化，以给出中间体F22(0.31g，52％)。
中间体F23
(R)-2-(4-(3-乙酰氧基吡咯烷-1-甲酰胺基)-2-氟苯基)-8-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸乙酯
Figure BDA0003083305620000961
向中间体F22(0.37g；0.808mmol)和NaOAc(132mg；1.61mmol)在EtOH(4.9mL)和DMF(2mL)中的脱气混合物中添加PdCl2dppf(60mg；81μmol)，然后在压力容器反应器中，在7巴的CO下，将所得混合物搅拌。将所得混合物在70℃下搅拌16h。添加水和EtOAc。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，
Figure BDA0003083305620000964
25g，流动相梯度：从庚烷/iPrOH 90/10至30/70)纯化，以给出中间体F23(263mg，66％)。
中间体F24
(R)-8-环丙基-2-(2-氟-4-(3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸
Figure BDA0003083305620000971
将中间体F23(263mg；0.531mmol)和KOH(66mg；1.17mmol)在EtOH(4.6mL)中的混合物在rt下搅拌16h。将沉淀物过滤并且经玻璃料干燥，然后将固体通过与甲苯共沸(两次)干燥，以给出55mg的呈钾盐的中间体F24。将母液蒸发至干燥，并将残余物用THF吸收，并且添加1N HCl水溶液。将混合物蒸发至干燥，并且将残余物通过与甲苯共沸(两次)干燥，以给出呈酸形式的中间体F24(185mg，纯度90％)。总产率96％
中间体F30的合成
Figure BDA0003083305620000972
中间体F28
(R)-1-((4-(6-氯-8-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure BDA0003083305620000973
将6-氯-4-乙基哒嗪-3-胺[933035-42-8](0.52g；3.30mmol)、中间体F20(1.28g；3.30mmol)和NaHCO3(278mg；3.30mmol)在丙酮(26mL)中的混合物在回流下搅拌36h。将混合物蒸发至干燥，并将残余物用DCM吸收然后将固体滤出，并且将母液蒸发至干燥。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，40g
Figure BDA0003083305620000984
流动相梯度：从庚烷/iPrOH 98/2至60/40)纯化，以给出中间体F28(1.0g，68％)。
中间体F29
(R)-2-(4-(3-乙酰氧基吡咯烷-1-甲酰胺基)-2-氟苯基)-8-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸乙酯
Figure BDA0003083305620000981
向中间体F28(753mg；1.69mmol)和NaOAc(202mg；3.38mmol)在EtOH(10mL)和DMF(4.4mL)中的脱气混合物中添加PdCl2(dppf)(123mg；0.166mmol)，然后在7巴的CO下，在70℃下，将所得混合物搅拌16h。添加水和EtOAc。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，40g
Figure BDA0003083305620000983
流动相梯度：从庚烷/iPrOH 90/10至30/70)纯化，以给出中间体F29(0.50g，61％)。
中间体F30
(R)-8-乙基-2-(2-氟-4-(3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)咪唑并[1,2-b]-哒嗪-6-甲酸
Figure BDA0003083305620000982
将中间体F29(0.48g；0.993mmol)和KOH(123mg；2.18mmol)在EtOH(8.6mL)中的混合物在rt下搅拌16h。将混合物蒸发至干燥。将残余物通过与甲苯共沸(两次)干燥，然后添加1N HCl水溶液和THF。将混合物搅拌5min，然后蒸发至干燥。将残余物通过与甲苯共沸(两次)干燥，以给出0.56g中间体F30(0.56g，定量，73％纯度)。
中间体F45的合成
Figure BDA0003083305620000991
中间体F44
6-氨基-5-乙基哒嗪-3-甲酸盐酸盐
Figure BDA0003083305620000992
将中间体F2(708mg；3.91mmol)和KOH(438mg，7.82mmol)在EtOH(58mL)和水(5.8mL)中的混合物在rt下搅拌3h。将混合物在真空下蒸发，然后添加1N HCl水溶液和THF。将混合物搅拌5min，然后蒸发至干燥以给出中间体F44(1.1g，定量，73％纯度)。
中间体F45
(R)-(6-氨基-5-乙基哒嗪-3-基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003083305620000993
将中间体F44(1.05g，3.77mmol，73％纯度)、(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](666mg，4.52mmol)、HATU(2.1g，5.65mmol)和DiPEA(2.0mL)在DMF(25mL)中的混合物在rt下搅拌1h。将盐水和EtOAc添加至反应混合物中。将各层分离。将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥并在真空中蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH15-40μm，80g Grace ResolvTM，干法加载
Figure BDA0003083305620001002
流动相梯度：从DCM/MeOH 100/00至95/05)纯化。收集含有产物的级分，并将其蒸发至干燥。将残余物在MeCN中研磨，过滤并且经玻璃料干燥以给出呈白色固体的中间体F45(587mg，52％)。将滤液蒸发至干燥，并且将残余物通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，干法加载
Figure BDA0003083305620001003
流动相梯度：从(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN85/15至45/55％)纯化。收集含有纯产物的级分，并且将其蒸发至干燥以给出呈白色固体的中间体F45(133mg，8％)。总产率(720mg，64％)
化合物32的合成
Figure BDA0003083305620001001
中间体E4
(1S,2S)-2-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003083305620001011
向中间体E3(0.19g，269μmol，58％纯度)、DIPEA(19μL，1.08mmol)和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](43.6mg，296μmol)在DCM(2.8mL)中的混合物中添加HATU(153mg，404μmol)。将反应混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，12g
Figure BDA0003083305620001013
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至40:60)纯化，以得到中间体E4(74mg，51％)。
化合物32
(1S,2S)-2-(4-{8-环丙基-6-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0003083305620001012
将中间体E4(74.0mg，137μmol)和氢氧化锂一水合物(8.65mg，206μmol)在THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物与另一批(71mg，132μmol)合并，并且用EtOAc和AcOH水溶液(10％v/v)稀释。将各层分离并且将水相用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，12g
Figure BDA0003083305620001014
流动相梯度：庚烷/(EtOAc/AcOH 97.5:2.5从95:5至50:50)纯化，以给出化合物32(52mg，74％)。将产物与化合物32(58mg)的另一级分合并。将残余物溶解在EtOAc中，并且添加庚烷直至沉淀。将固体滤出并在60℃下在高真空下干燥16h，以给出化合物32(70mg)。
化合物33的合成
Figure BDA0003083305620001021
中间体E5
(1S,2S)-2-(4-{8-环丙基-6-[(2R)-2-甲基氮杂环庚烷-1-羰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯
Figure BDA0003083305620001022
向中间体E3(170mg，241μmol，58％纯度)、DIPEA(0.16mL，0.96mmol)和(2R)-2-甲基氮杂环庚烷盐酸盐[331994-00-4](39.6mg，0.27mmol)在DCM(2.5mL)中的混合物中添加HATU(137mg，0.36mmol)。将反应混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，25g
Figure BDA0003083305620001034
流动相梯度：庚烷/EtOAc从80:20至0:100)纯化，以得到中间体E5(60mg，49％)。
化合物33
(1S,2S)-2-(4-{8-环丙基-6-[(2R)-2-甲基氮杂环庚烷-1-羰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0003083305620001031
将中间体E5(60.0mg，119μmol)和氢氧化锂一水合物(7.49mg，0.18mmol)在THF(0.9mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释并添加AcOH水溶液(10％v/v)。将各层分离并且将水相用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，12g
Figure BDA0003083305620001033
流动相梯度：庚烷/(EtOAc+2.5％AcOH)从100:0至50:50)纯化。将残余物(52mg)溶解在EtOAc中，并且添加庚烷直至沉淀。将固体滤出并在60℃下在高真空下干燥16h，以给出呈白色固体的化合物33(30mg，53％)。
化合物34
(2-(4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)-8-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)((R)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003083305620001032
在密封管中，将F6(300mg，0.608mmol)、NaOtBu(129mg，1.34mmol)和(3S,4S)-二羟基吡咯烷(75mg，0.73mmol)在THF(7.2mL)中的混合物用N2脱气10min。添加RuPhos Pd G3(51mg，0.061mmol)和RuPhos(28mg，0.061mmol)，并且将反应混合物用N2吹扫。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(Biotage
Figure BDA0003083305620001042
)，将混合物在100℃下加热30min。将水和EtOAc添加至反应混合物中。将各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，24g Grace ResolvTM，流动相梯度：从DCM 99％，iPrOH 1％至DCM 85％，iPrOH 15％)纯化。将含有产物的级分在真空下蒸发以给出残余物，将该残余物吸收在MeCN中并在真空下蒸发两次，然后将其悬浮在MeCN中(总共约2mL)，并且在回流下加热直至完全溶解(油浴85℃)。然后将加热源停止(在结晶过程中将烧瓶保持在油浴中，同时缓慢搅拌以允许其缓慢冷却)，持续4h。将悬浮液冷却至rt，经玻璃料过滤，用MeCN(2x 2mL)洗涤，经玻璃料干燥。将固体在50℃下在真空下干燥18h，以给出化合物34(68mg，22％)。
化合物35
(R)-(8-乙基-2-(2-氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003083305620001041
将中间体F6(200mg，0.405mmol)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(53mg，0.49mmol)和Cs2CO3(396mg，1.22mmol)的混合物装入密封管中并用N2吹扫。添加二噁烷(8.4mL)并且将混合物用N2脱气，然后添加Pd(OAc)2(9.1mg，0.041mmol)和Xantphos(23mg，0.041mmol)。将反应混合物搅拌，并且在100℃下加热18h。将水和EtOAc添加至反应混合物中。将各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，24g Grace ResolvTM，流动相梯度：从庚烷60％，EtOAc 40％至庚烷0％，EtOAc 100％)纯化。将含有产物的级分在真空下蒸发以给出残余物。将残余物吸收在MeCN中并在真空下蒸发两次，并且将样品在真空下在50℃下干燥16h以给出化合物35(140mg，71％)。
化合物36
(R,E)-3-(4-(8-乙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-氟苯基)丙烯酸
Figure BDA0003083305620001051
在密封管中，将中间体F6(150mg，0.304mmol)、丙烯酸(20.8μL，0.304mmol)和TEA(127μL，0.912mmol)在DMF(3.6mL)中的混合物用N2脱气10min。添加Pd(OAc)2(14mg，0.061mmol)和dppf(34mg，0.061mmol)，并且将反应混合物用N2吹扫。将混合物在100℃下加热16h。将水和EtOAc添加至反应混合物中。将各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH15-40μm，24g Grace ResolvTM，流动相梯度：从庚烷75％，EtOAc25％至庚烷25％，EtOAc75％)纯化。将含有产物的级分在真空下蒸发。将残余物吸收在MeCN中并在真空下蒸发两次，然后将其悬浮在MeCN中(总共约2mL)，并且在回流下加热直至完全溶解(油浴85℃)。然后将加热源停止(在结晶过程中将烧瓶保持在油浴中，同时缓慢搅拌以允许其缓慢冷却)，持续4h。将悬浮液冷却至rt，经玻璃料过滤，用MeCN(2x 2mL)洗涤，经玻璃料干燥。将固体在50℃下在真空下干燥18h，以给出化合物36(52mg，35％)。
化合物37
(R)-N-(4-(8-环丙基-6-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620001061
在rt下，向中间体F24(149mg；0.315mmol，90％纯度)、(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉[84010-66-2](58μL；0.38mmol)、DiPEA(0.27mL；1.6mmol)在Me-THF(2mL)、DCM(1mL)和DMF(1mL)中的混合物中添加HATU(180mg；0.473mmol)。将所得混合物在rt下搅拌2h 30。添加水和EtOAc。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，
Figure BDA0003083305620001062
12g，流动相梯度：从庚烷/iPrOH 90/10至20/80)纯化。收集纯的级分并将其蒸发至干燥。将残余物用MeCN吸收，然后几分钟后固体结晶。将固体过滤并在高真空下在50℃下干燥3h，以给出呈灰白色固体的化合物37(75mg，43％)。
化合物38
(R)-N-(4-(8-环丙基-6-((R*)-4-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620001071
在rt下，向中间体F24(48mg；0.102mmol)、呈钾盐的中间体F24(55mg；0.119mmol)、DiPEA(0.191mL；1.11mmol)、4-(*R)-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶[92503-61-2](41mg；0.27mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(126mg；0.331mmol)。将所得混合物在rt下搅拌72h。添加水和EtOAc。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，
Figure BDA0003083305620001073
12g，流动相梯度：从庚烷/iPrOH 75/25至20/80)纯化。收集纯的级分并将其蒸发至干燥。将残余物用MeCN吸收，然后几分钟后固体结晶。将固体过滤并在高真空下在50℃下经玻璃料干燥3h，以给出呈灰白色固体的化合物38(54mg，44％)。
化合物39
(R)-N-(4-(8-乙基-6-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620001072
在rt下，向中间体F30(100mg；0.177mmol)、(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉[84010-66-2](32μL；0.21mmol)、DiPEA(152μL；0.883mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加HATU(101mg；0.265mmol)。将所得混合物在rt下搅拌2h 30。添加水和EtOAc。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，
Figure BDA0003083305620001082
12g，流动相梯度：从庚烷/iPrOH90/10至20/80)纯化。收集纯的级分并将其蒸发至干燥。将残余物用MeCN吸收，然后几分钟后固体结晶。将固体滤出并在高真空下在50℃下经玻璃料干燥72h，以给出呈黄色固体的化合物39(41mg，43％)。
化合物40
(R)-N-(4-(8-乙基-6-((R*)-2-氟-4-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620001081
在rt下，向中间体F30(110mg；0.194mmol)、DiPEA(0.167mL；0.971mmol)和(R*)-2-氟-4-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(44mg；0.214mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(111mg；0.291mmol)。将所得混合物在rt下搅拌16h。添加水和EtOAc。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，
Figure BDA0003083305620001083
12g，流动相梯度：从庚烷/iPrOH 80/20至20/80)纯化。收集纯的级分并将其蒸发至干燥。将残余物用MeCN吸收，然后几分钟后将固体结晶。将固体过滤并在高真空下在50℃下经玻璃料干燥16h，以给出呈黄色固体的化合物40(45mg，41％)。
化合物41
(R)-N-(4-(8-乙基-6-((R*)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620001091
在rt下，向中间体F30(103mg；0.182mmol)、DiPEA(157μL；0.909mmol)和(R*)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(43mg；0.21mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(104mg；0.273mmol)。将所得混合物在rt下搅拌2h 30。添加水和EtOAc。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，
Figure BDA0003083305620001092
12g，流动相梯度：从庚烷/iPrOH90/10至20/80)纯化。收集纯的级分并将其蒸发至干燥。将残余物通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流动相：梯度从65％0.2％NH4HCO3水溶液，35％MeCN至45％0.2％NH4HCO3水溶液，55％MeCN)纯化。收集纯的级分并将其蒸发至干燥。将残余物从MeCN中结晶。将固体过滤并在60℃下在高真空下经玻璃料干燥16h，以给出化合物41(16mg，16％)。
化合物42
N,8-二乙基-2-(2-氟-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺基)苯基)-N-(3-甲基丁-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺
Figure BDA0003083305620001101
在rt下，向中间体F30(105mg；0.185mmol)、DiPEA(0.16mL；0.93mmol)、N-乙基-3-甲基丁-2-胺[2738-06-9](31μL；0.20mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(106mg；0.278mmol)。将所得混合物在rt下搅拌16h。添加水和EtOAc。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，
Figure BDA0003083305620001103
12g，流动相梯度：从庚烷/iPrOH80/20至20/80)纯化。收集纯的级分并将其蒸发至干燥。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，4g
Figure BDA0003083305620001104
流动相梯度：从DCM/(DCM/iPrOH 60/40)99/1至50/50)再次纯化。收集纯的级分并将其蒸发至干燥。将残余物用MeCN吸收(两次)，并且蒸发至干燥以给出化合物42(25mg，26％)。
化合物43的合成
Figure BDA0003083305620001102
Figure BDA0003083305620001111
中间体F38
6-氯-4-(3-氟苯基)哒嗪-3-胺
Figure BDA0003083305620001112
向3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪(500mg，2.40mmol)、3-氟苯基硼酸频哪醇酯(586mg，2.64mmol)和K2CO3(663mg，4.80mmol)在水(3mL)和二噁烷(30mL)中的脱气混合物中添加Pd(PPh3)4(277mg，0.240mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌18h。添加EtOAc和水。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，24g Grace ResolvTM，干法加载
Figure BDA0003083305620001114
流动相梯度：从庚烷/EtOAc 90/10至50/50)纯化。收集纯的级分并将其蒸发至干燥以给出中间体F38(338mg，63％)。
中间体F39
6-氨基-5-(3-氟苯基)哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620001113
在不锈钢高压气体贮罐中，向中间体F38(1.44g；6.44mmol)和TEA(2.2mL；15.8mmol)在MeOH(40mL)中的脱气混合物中添加PdCl2dppf(344mg；0.470mmol)。将所得混合物在10巴的CO下在90℃下搅拌18h。将混合物冷却至rt并且蒸发至干燥以给出紫色残余物，将该紫色残余物用MeOH研磨，滤出并且在玻璃料上干燥以得到呈灰色固体的中间体F39(1.06g，67％)。
中间体F40
2-(4-溴-2-氟苯基)-8-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620001121
将中间体F39(954mg；3.86mmol)、4-溴-2-氟苯甲酰甲基溴[869569-77-7](1.14g；3.86mmol)和NaHCO3(324mg；3.86mmol)在丙酮(30mL)中的混合物在60℃下搅拌18h。将混合物过滤，并且将所得固体在玻璃料上干燥以给出呈黄色固体的中间体F40(1.8g，定量)。
中间体F41
2-(4-溴-2-氟苯基)-8-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸钾
Figure BDA0003083305620001122
将中间体F40(1.8g；4.1mmol)和KOH(682mg；12.2mmol)在EtOH(50mL)中的溶液在rt下搅拌2h。将混合物过滤，并且将固体用Et2O和MeOH洗涤。将固体在玻璃料上干燥以给出呈黄色固体的中间体F41(1.6g，84％)。
中间体F42
(R)-(2-(4-溴-2-氟苯基)-8-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003083305620001131
将中间体F41(250mg；0.534mmol)、2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-酮[84010-66-2](94mg；0.64mmol)、HATU(304mg；0.801mmol)和DiPEA(0.28mL；1.6mmol)在DMF(6.5mL)中的混合物在rt下搅拌20h。将盐水和EtOAc添加至反应混合物中。将各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥并在真空中蒸发。将残余物通过制备型LC(规则SiOH，15-40μm，Grace ResolvTM12g，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 90/10至70/30)纯化，以给出呈黄色泡沫的中间体F42(237mg，79％)。
化合物43
(R)-N-(3-氟-4-(8-(3-氟苯基)-6-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620001132
在舒伦克(schlenk)管中，将中间体F42(217mg；0.388mmol)、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺(136mg；0.970mmol)、Cs2CO3(632mg；1.94mmol)的混合物用N2吹扫。添加1,4二噁烷(7.9mL)并且将混合物用N2脱气，然后添加Pd(OAc)2(9mg；0.04mmol)和XantPhos(22mg；0.039mmol)。将反应混合物搅拌，并且在100℃下加热20h。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，12g Grace ResolvTM，流动相梯度：从DCM/MeOH100/0至95/5)纯化以给出黄色胶状物，将该黄色胶状物用MeOH结晶，过滤并且在高真空下在50℃下干燥20h以给出呈黄色固体的化合物43(145mg，61％)。
化合物44的合成
Figure BDA0003083305620001141
中间体F46
(S)-1-(4-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620001142
将2-溴-4-氟吡啶(900mg；5.12mmol)、(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(846mg；5.12mmol)和Cs2CO3(5.0g；15.3mmol)的混合物装入密封管中并且用N2吹扫。添加二噁烷(36mL)并将混合物用N2脱气，然后添加Pd(OAc)2(104mg；0.52mmol)和XantPhos(296mg；0.52mmol)。将反应混合物搅拌，并且在100℃下加热18h。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且蒸发直至干燥。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g Grace ResolvTM，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 90/10至40/60)纯化。收集含有纯产物的级分，并且将其蒸发至干燥以给出呈无色油状物的中间体F46(340mg，40％)。
中间体F47
(S)-1-(5-溴-4-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620001151
将中间体F46(340mg，1.52mmol)和NBS(270mg，1.52mmol)在rt下在MeCN(15mL)中搅拌18h。将溶剂在真空下除去，然后将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，12gGrace ResolvTM，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 99:1至60:40)纯化。收集含有纯产物的级分，并且将其蒸发至干燥以给出呈白色固体的中间体F47(446mg，97％)。
中间体F48
(3S)-1-[5-(1-乙氧基乙烯基)-4-氟吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620001152
将中间体F47(0.45g，1.5mmol)在THF(10mL)中的溶液在N2下吹扫10min。向溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.0mL，2.9mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.10g，0.15mmol)。使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620001162
300)，将混合物在120℃下加热20min。将混合物蒸发至干燥，并且将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，24g Grace ResolvTM，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 99:1至60:40)纯化。收集含有纯产物的级分，并且将其蒸发至干燥以给出呈黄色油状物的中间体F48(270mg，62％)。
中间体F49
(3S)-1-[5-(溴乙酰基)-4-氟吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620001161
将中间体F48(0.27g；0.92mmol)和NBS(0.16g；0.92mmol)在THF(4.4mL)和水(0.9mL)中的混合物在0℃下搅拌2h。添加EtOAc。将有机层用水和盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，24g Grace ResolvTM，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 99:1至60:4)纯化。收集含有纯的产物的级分，并且将其蒸发至干燥以给出呈黄色油状物的中间体F49(47mg，15％)。
中间体F50
(3S)-1-(5-{8-乙基-6-[(1R)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基}-4-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620001171
将中间体F45(40mg，0.14mmol)、F49(47mg，0.14mmol)和NaHCO3(11mg，0.14mmol)在丙酮(1.0mL)中的混合物在回流下搅拌16h。将混合物蒸发至干燥。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g Grace ResolvTM，流动相梯度：从庚烷/EtOAc50/50至0/100)纯化。收集含有纯产物的级分，并且将其蒸发至干燥以给出呈黄色油状物的中间体F50(60mg，81％)。
中间体F51
(3S)-1-(5-{8-乙基-6-[(1R)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基}-4-氟吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0003083305620001172
将LiOH·H2O(14mg；0.33mmol)添加至中间体F50(60mg；0.11mmol)在THF(0.9mL)和水(0.4mL)中的溶液中，并且将反应混合物在rt下搅拌16h。添加NaCl饱和水溶液和10％KHSO4水溶液。将水层用EtOAc萃取(两次)，并将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以给出呈淡黄色胶状物的中间体F51(58mg，99％)。
化合物44
(3S)-1-(5-{8-乙基-6-[(1R)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基}-4-氟吡啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620001181
将中间体F51(58mg；110μmol)、HATU(63mg；165μmol)和DiPEA(57μL；0.33mmol)在DMF(3mL)中的混合物在rt下搅拌1h。然后添加40％甲胺水溶液(47μL；0.55mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌18h。将水和EtOAc添加至反应混合物中。将各层分离。将有机层用NaHCO3水溶液(1％)洗涤(两次)，经MgSO4干燥并在真空中蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g Grace ResolvTM，流动相梯度：从DCM/iPrOH 100/0至75/25)纯化。将含有产物的级分在真空下蒸发。在rt下，将残余物从MeCN(2mL)中结晶，并且将悬浮液过滤然后在高真空下经玻璃料干燥(60℃，16h)以给出呈黄色固体的化合物44(27mg，45％)。
化合物45的合成
Figure BDA0003083305620001182
中间体F56
(R)-6-(8-乙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5-氟-2H-色烯-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620001191
将中间体F45(276mg，0.93mmol)、中间体H4(340mg，0.93mmol)和NaHCO3(78mg，0.93mmol)在丙酮(7.3mL)中的混合物在回流下搅拌16h。将混合物蒸发至干燥，并且将残余物用MeCN吸收，然后将固体滤出以给出中间体F56(534mg，90％)。
中间体F57
(R)-6-(8-乙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5-氟-2H-色烯-3-甲酸
Figure BDA0003083305620001192
将LiOH·H2O(232mg，5.53mmol)添加至中间体F56(534mg，1.00mmol)在THF(29mL)和水(7.3mL)中的溶液中，并且将反应混合物在rt下搅拌3h。添加10％KHSO4水溶液直至pH＝3，并且将水层用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以给出呈黄色固体的中间体F57(380mg，72％)。
化合物45
(R)-6-(8-乙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5-氟-2H-色烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620001201
将中间体F57(100mg，0.191mmol)、氯化铵(12mg，0.23mmol)、EDCI·HCl(36mg，0.19mmol)和HOBt·H2O(44mg，0.29mmol)在DMF(9.5mL)中的混合物在0℃下搅拌。在0℃下，缓慢添加DiPEA(165μL，0.956mmol)。将混合物在rt下搅拌18h。添加盐水和EtOAc。将各层分离。将有机层经MgSO4干燥并蒸发至干燥。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，4gGrace ResolvTM，流动相梯度：从DCM/MeOH 100/00至90/10)纯化。将含有纯产物的级分在真空下蒸发。将残余物在MeCN中研磨，经玻璃料过滤并且干燥以给出化合物45(26mg，27％)。
化合物46的合成
Figure BDA0003083305620001202
中间体F62
(R)-7-(8-乙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-8-氟-2H-色烯-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620001211
将中间体F45(294mg，0.991mmol)、中间体I3(326mg，0.991mmol)和NaHCO3(83mg，0.99mmol)在丙酮(7.8mL)中的混合物在回流下搅拌16h。将混合物蒸发至干燥，并且将残余物用MeCN吸收，然后将固体滤出以给出中间体F62(452mg，72％)。
中间体F63
(R)-7-(8-乙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-8-氟-2H-色烯-3-甲酸
Figure BDA0003083305620001212
将LiOH·H2O(198mg，4.73mmol)添加至中间体F62(452mg，0.858mmol)在THF(25mL)和水(6.2mL)中的溶液中，并且将反应混合物在rt下搅拌3h。添加10％KHSO4水溶液直至pH＝3，并且将水层用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以给出呈黄色固体的中间体F63(319mg，71％)。
化合物46
(R)-7-(8-乙基-6-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-8-氟-2H-色烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003083305620001221
将中间体F63(100mg，0.191mmol)、氯化铵(12mg，0.23mmol)、EDCI·HCl(36mg，0.19mmol)和HOBt·H2O(44mg，0.29mmol)在DMF(9.5mL)中的混合物在0℃下搅拌。在0℃下，缓慢添加DiPEA(165μL，0.956mmol)。将混合物在rt下搅拌18h。添加盐水和EtOAc。将各层分离。将有机层经MgSO4干燥并蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，4g GraceResolvTM，流动相梯度：从DCM/MeOH 100/00至90/10)纯化。将含有纯产物的级分在真空下蒸发。将残余物在MeCN中研磨，将固体滤出并且干燥以给出化合物46(39mg，40％)。
化合物51的合成
Figure BDA0003083305620001222
中间体K1
(R)-(2-(4-溴-2-氟苯基)-8-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003083305620001231
将中间体H4(1.1g，3.57mmol)、丙酮(28mL)、4-溴-2-氟苯甲酰甲基溴(1.06g，3.57mmol)和NaHCO3(300mg，3.57mmol)的混合物在60℃下搅拌16h。将混合物在真空下蒸发，并且通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，80g
Figure BDA0003083305620001234
固体加载
Figure BDA0003083305620001235
流动相梯度：从庚烷/EtOAc 100:0至70:30)纯化，以给出呈粉红色泡沫的中间体K1(1.53g，85％)。
化合物51：
(8-环丙基-2-(4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)((R)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003083305620001232
在N2下，将中间体K1(1.53g，3.03mmol)、(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇(437mg，4.24mmol)和K2CO3(1.46g，10.6mmol)在THF(28mL)中的混合物用N2脱气10min。添加DavePhos(119mg，0.303mmol)和Pd2dba3(277mg，0.303mmol)，并且将反应混合物用N2吹扫。将混合物在回流下(80℃)加热20h。添加水和EtOAc。将水层用EtOAc萃取(两次)，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，120gGrace
Figure BDA0003083305620001233
流动相梯度：从DCM/MeOH 100/0至90/10)纯化以给出1.03g呈黄色泡沫的固体。将在THF(23mL)中的固体和
Figure BDA0003083305620001243
硫醇(0.27g；0.362mmol)在rt下搅拌3h，然后经硅藻土过滤，并且将滤液蒸发至干燥以给出1.05g呈黄色泡沫的固体。将固体通过制备型LC(球形C18，25μm，120g YMC-ODS-25，流动相梯度0.2％NH4HCO3水溶液/MeCN从65:35至25:75)纯化，将含有产物的级分用EtOAc和水萃取。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发以给出896mg的残余物，将该残余物用MeCN吸收并且蒸发至干燥以给出呈固体的化合物51(725mg，42％)。
第3部分：咪唑并[1,2-a]吡嗪
中间体G4的合成
Figure BDA0003083305620001241
中间体G1
5-氨基-6-环丙基吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620001242
将5-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(0.35g，1.51mmol)、环丙基硼酸(0.19g，2.26mmol)和碳酸钾(0.83g，6.03mmol)在THF(14mL)中的混合物在氮气下吹扫5min。添加PdCl2(dppf).DCM(0.12g，0.15mmol)并将混合物在氮气下再次吹扫。使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620001254
300)，将混合物在120℃下加热45min。将反应混合物用H2O和EtOAc稀释。将混合物通过
Figure BDA0003083305620001253
垫过滤并用EtOAc洗涤。分离各层并将有机相用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620001255
25g，30μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至40:60)纯化，以得到呈黄色固体的中间体G1(0.28g，96％)。
中间体G2
2-(4-溴-2-氟苯基)-8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620001251
使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar
Figure BDA0003083305620001256
300)，将中间体G1(0.38g，1.97mmol)和4-溴-2-氟苯甲酰甲基溴(0.82g，2.75mmol)在ACN(17mL)中的混合物在120℃下加热60min。将固体滤出并用ACN冲洗(x3)。将获得的残余物吸收在ACN(15mL)中并回流2h。冷却至rt后，将白色沉淀物滤出并在真空中干燥以得到呈白色固体的中间体G2(0.26g，33％)。
中间体G3
2-(4-溴-2-氟苯基)-8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸钾
Figure BDA0003083305620001252
将中间体G2(0.40g，1.03mmol)和氢氧化钾(0.23g，4.10mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在回流下搅拌6h。将白色沉淀物滤出并在真空中干燥以得到呈白色固体的中间体G3(0.24g，57％)。
中间体G4
(R)-(2-(4-溴-2-氟苯基)-8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003083305620001261
向中间体G3(0.22g，0.53mmol)、(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(94mg，0.64mmol)和DIPEA(0.37mL，2.12mmol)在DMF(9mL)中的混合物中添加HATU(0.26g，0.69mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将混合物缓慢倒入水中并将水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将粗残余物吸收在EtOAc中，并且将获得的浆液在rt下搅拌10min。将白色沉淀物滤出并在真空中干燥以得到呈白色固体的中间体G4(0.22g，82％)。
化合物47
(R)-N-(4-(8-环丙基-6-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620001262
将中间体G4(0.16g，0.32mmol)、(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺(82.40mg，0.63mmol)、碳酸铯(0.41g，1.27mmol)和XantPhos(18.3mg，0.03mmol)在1,4-二噁烷(6.2mL)中的混合物用氮气吹扫。添加乙酸钯(7.1mg，0.03mmol)。将反应混合物再次用氮气吹扫并且在100℃下搅拌15h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后通过
Figure BDA0003083305620001273
短垫过滤。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620001274
25g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至97:03)纯化，以得到呈棕色固体的化合物47(76mg，产率56％)。
化合物48
(8-环丙基-2-(4-((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)((R)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003083305620001271
将中间体G4(0.10g，0.20mmol)、(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇(51mg，0.50mmol)和碳酸钾(0.11g，0.79mmol)在THF(2.3mL)中的混合物搅拌并用氮气吹扫5min。添加DavePhos(12.0mg，0.03mmol)和Pd2(dba)3(27.0mg，0.03mmol)。将反应混合物再次用氮气吹扫2min并且在80℃下加热20h。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0003083305620001272
12g，30μm，流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至98:02)纯化，以得到呈棕色固体的化合物48(67mg，64％)。
第4部分：吡咯并[1,2-b]哒嗪
化合物49的合成
Figure BDA0003083305620001281
中间体L1
6-氯-4-环丙基哒嗪-3-胺
Figure BDA0003083305620001282
将3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪(10g；48.0mmol)、碳酸铯(47g；144mmol)和环丙基硼酸(12g；144mmol)在H2O(70mL)和1,4-二噁烷(200mL)中的混合物用N2吹扫，然后添加PdCl2(dppf)(3.5g；4.80mmol)并且将混合物再次用N2吹扫。将所得混合物在100℃下搅拌3h。添加水和EtOAc。将水层用EtOAc萃取(两次)，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，330g
Figure BDA0003083305620001293
干法加载
Figure BDA0003083305620001294
流动相梯度：从DCM/MeOH 100:0至90:10)纯化以给出呈黑色固体的中间体L1(7.24g，89％)。
中间体L2
6-氨基-5-环丙基哒嗪-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003083305620001291
在压力容器反应器中，向中间体L1(7.24g；42.7mmol)和TEA(15.9mL；115mmol)在MeOH(100mL)中的脱气混合物中添加PdCl2(dppf)(2.66mg；3.63mmol)。将所得混合物在5巴的CO下在130℃下搅拌18h。将混合物蒸发，并且通过制备型LC(不规则SiOH15-40μm，330g
Figure BDA0003083305620001295
流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至90:10)纯化，以给出呈棕色固体的中间体L2(1.58g，19％)。
中间体L3
6-氨基-5-环丙基哒嗪-3-甲酸
Figure BDA0003083305620001292
将中间体L2(1.0g；5.18mmol)和KOH(581mg；10.4mmol)在EtOH(51mL)和H2O(3.6mL)中的混合物在rt下搅拌18h。将混合物在真空下蒸发，并且与THF共蒸发(3次)以给出粗中间体L3(1.52g，定量，估计纯度61％)。
中间体L4
(R)-(6-氨基-5-环丙基哒嗪-3-基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003083305620001301
将中间体L3(1.52g；5.18mmol；纯度61％)、1R-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.91g；6.21mmol)、HATU(2.95g；7.76mmol)、DiPEA(2.7mL；15.5mmol)和DMF(26mL)的混合物在rt下搅拌2天。添加EtOAc和水。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，120g
Figure BDA0003083305620001304
流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至95:5)纯化以给出中间体L4(1.05g，66％)。
中间体L5
(R)-(5-环丙基-6-碘哒嗪-3-基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003083305620001302
将亚硝酸异戊酯(1.09mL；8.11mmol)添加至中间体L4(1g；3.24mmol)和CuI(1.96g；10.3mmol)在MeCN(23mL)中的溶液中。将溶液在85℃下加热24h。添加EtOAc和水。经硅藻土进行过滤。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，80g
Figure BDA0003083305620001303
流动相梯度：庚烷/EtOAc从75:25至10:90)纯化以给出呈黄色固体的中间体L5(509mg，37％)。
中间体L6
(R)-(5-环丙基-6-甲基哒嗪-3-基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003083305620001311
将MeZnCl(1.2mL；2.43mmol，2M，在THF中)添加至中间体L5(509mg；1.21mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物用N2吹扫。添加Pd2dba3(111mg；0.121mmol)和JohnPhos(72mg；0.243mmol)。将混合物用N2吹扫并且在90℃下搅拌18h。添加EtOAc和水。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，40g
Figure BDA0003083305620001313
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至0:100)纯化以给出呈棕色胶状物的中间体L6(343mg，92％)。
中间体L7
(R)-1-((4-(4-环丙基-2-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure BDA0003083305620001312
将中间体L6(242mg；1.12mmol)、中间体F20(432mg；1.12mmol)和MeCN(5mL)的混合物在70℃下搅拌18h，然后添加TEA(0.465mL；3.35mmol)并且将混合物在70℃下搅拌6h。添加水和EtOAc并且进行萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发并且通过制备型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，流动相梯度0.2％NH4 +HCO3 -水溶液/MeCN从70:30至30:70)纯化，将含有产物的级分冷冻干燥以给出呈白色固体的化合物49(67mg，11％，约90％纯度)和呈白色固体的中间体L7(26mg，4％)。
化合物49
(R)-N-(4-(4-环丙基-2-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620001321
将中间体L7(26mg；0.0436mmol)、K2CO3(30.2mg；0.218mmol)和MeOH(1.25mL)的混合物在rt下搅拌18h。将混合物蒸发并且与先前分离出的不纯批次的化合物49合并。将所得化合物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，12g
Figure BDA0003083305620001322
流动相梯度：DCM/MeOH：99:1至95:5，然后DCM/MeOH：95/5)纯化，将含有产物的级分蒸发至干燥，然后用MeCN稀释，用水扩展并冷冻干燥以给出化合物49(47mg)。
第5部分：吲哚嗪
化合物50的合成
Figure BDA0003083305620001331
中间体J1
5-氯-3-乙基-2-甲基吡啶
Figure BDA0003083305620001332
将二乙基锌(15mL；16.5mmol，1.1M，在甲苯中)添加至3-溴-5-氯-2-甲基吡啶(3.36g；16.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将混合物用N2吹扫。添加PdCl2(PPh3)2(1.14g；1.63mmol)。将混合物再次用N2吹扫并且在rt下搅拌2天。添加EtOAc和水并且将混合物在
Figure BDA0003083305620001334
垫上过滤，然后将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发并通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，120g
Figure BDA0003083305620001333
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至60:40)纯化以给出呈无色油状物的中间体J1(1.35g，53％)。
中间体J2
5-乙基-6-甲基烟酸甲酯
Figure BDA0003083305620001341
在压力容器反应器中，向中间体J1(1.25g；8.03mmol)和TEA(3ml)在MeOH(50mL)中的脱气混合物中添加PdCl2(dppf)(500mg；0.683mmol)。将所得混合物在5巴的CO下在130℃下搅拌18h。将混合物蒸发，并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，80g
Figure BDA0003083305620001343
流动相梯度：庚烷/EtOAc从100:0至50:50)纯化，以给出呈无色油状物的中间体J2(936mg，65％)。
中间体J3
(R)-(5-乙基-6-甲基吡啶-3-基)(1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮
Figure BDA0003083305620001342
将中间体J2(920mg；5.13mmol)、LiOH·H2O(1.19g；28.3mmol)、THF(30mL)和H2O(5mL)的混合物在rt下搅拌18h。向混合物中添加EtOAc和10％KHSO4水溶液并且进行萃取。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发以给出50mg呈白色固体的酸性中间体。将水层冷冻干燥以给出2g酸性中间体(约40％纯度)。将50mg批次(纯的)和2g批次(约40％纯度)合并，并且溶解在DMF(33mL)中，然后添加1R-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(909mg，6.17mmol)、HATU(2.93g，7.71mmol)和DiPEA(2.70mL；15.4mmol)，并且将所得混合物在rt下搅拌18h。将盐水和EtOAc添加至反应混合物中。将各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，蒸发并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，80g
Figure BDA0003083305620001353
流动相梯度：从庚烷/EtOAc 80/20至0/100)纯化以给出530mg无色胶状物。将该级分通过制备型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，流动相梯度0.2％NH4HCO3水溶液/MeCN从75:25至0:100)纯化，将含有产物的级分用EtOAc和水萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发以给出中间体J3(265mg，18％)。
中间体J4
(R)-1-((4-(8-乙基-6-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吲哚嗪-2-基)-3-氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure BDA0003083305620001351
将中间体J3(255mg；0.866mmol)、中间体F20(335mg；0.866mmol)和MeCN(4mL)的混合物在70℃下搅拌18h，然后添加TEA(0.361mL；2.60mmol)并且将混合物在70℃下搅拌6h。添加水和EtOAc并且进行萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，40g
Figure BDA0003083305620001352
流动相梯度：DCM/MeOH从100:0至90:10)纯化以给出246mg呈淡黄色固体的中间体J4和61mg呈黄色固体的不纯的化合物50。
化合物50
(R)-N-(4-(8-乙基-6-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吲哚嗪-2-基)-3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003083305620001361
将中间体J4(235mg；0.403mmol)、K2CO3(278mg；2.02mmol)和MeOH(5mL)的混合物在rt下搅拌18h。将混合物蒸发然后与不纯的化合物50(中间体J4合成过程中分离的批次)合并。将所得混合物通过制备型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，流动相梯度0.2％NH4HCO3水溶液/MeCN从70/30至30:70)纯化，将含有产物的级分用EtOAc和水萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发以给出164mg黄色固体，将该黄色固体再次通过反相(固定相：YMC-actus
Figure BDA0003083305620001362
C18 10μm 30*150mm，流动相梯度0.2％NH4HCO3水溶液/MeCN从55:45至35:65)纯化。将含有产物的级分蒸发，用MeCN溶解并且用水扩展，然后冷冻干燥以给出67mg呈淡黄色固体的化合物50。
C.化合物鉴定
1H-NMR
在使用内部氘锁且配备有具有z梯度的反向双共振(1H，13C，SEI)探头并且在针对质子的400MHz和针对碳的100MHz下操作的Bruker Avance DRX 400光谱仪上，以及在配备有具有z梯度的Bruker5mm BBFO探头并且在针对质子的500MHz和针对碳的125MHz下操作的Bruker Avance 500MHz光谱仪上记录1H-NMR光谱。
除非另有说明，否则在环境温度下记录NMR谱。
数据报告如下：在积分、多重性(s＝单峰、d＝二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quin＝五重峰、sex＝六重峰、m＝多重峰、b＝宽峰或它们的组合)方面，化学位移相对于TMS(δ＝0ppm)(用作内部标准)以百万分率(ppm)为单位，偶联常数J以赫兹(Hz)为单位。
化合物1
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.15(br s,1H),8.64(s,1H),8.48(d,J＝4.1Hz,1H),8.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.17(br s,4H),6.88(br s,1H),5.22-5.81(m,1H),3.40-3.43,(m,1H),3.23(br s,1H),3.05-2.99(m,1H),2.78(br d,J＝16.4Hz,1H),2.54-2.66(m,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),0.91-1.24(m,4H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.15(br s,1H),8.64(s,1H),8.48(d,J＝4.1Hz,1H),8.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.17(br s,4H),6.88(br s,1H),4.20-4.97(m,1H),3.75-3.95(m,1H),3.40-3.43,(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.78(br d,J＝16.4Hz,1H),2.54-2.66(m,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),0.91-1.24(m,4H)
化合物2
主要旋转异构体(75％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H),8.47(d,J＝4.1Hz,1H),8.38(t,J＝7.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.87(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝12.3,1.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.30(br s,1H),7.08-7.25(m,3H),6.89(br s,1H),5.55(br s,1H),3.83(br s,1H),3.48(br s,1H),3.05(br s,1H),2.77(br d,J＝15.1Hz,1H),2.56-2.63(m,1H),1.99(s,1H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H),1.06-1.15(m,3H)。
次要旋转异构体(25％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H),8.47(d,J＝4.1Hz,1H),8.38(t,J＝7.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.87(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝12.3,1.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.08-7.25(m,4H),6.89(br s,1H),4.96(br s,1H),4.51(br s,1H),3.20-3.30(m,1H),3.05(br s,1H),2.77(br d,J＝15.1Hz,1H),2.56-2.63(m,1H),1.91(s,1H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H),1.06-1.15(m,3H)。
化合物3
主要旋转异构体(75％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(s,1H),8.10(d,J＝4.1Hz,1H),7.94(t,J＝8.7Hz,1H),7.09-7.37(m,4H),6.78(br s,1H),6.51(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.42(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),5.62(s,2H),5.44-5.58(m,1H),3.81(br d,J＝3.8Hz,1H),3.38-3.61(m,1H),3.03(br s,1H),2.77(br d,J＝16.1Hz,1H),2.51-2.60(m,1H),1.51(br d,J＝6.6Hz,3H),1.00-1.13(m,4H)
次要旋转异构体(25％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(s,1H),8.10(d,J＝4.1Hz,1H),7.94(t,J＝8.7Hz,1H),7.09-7.37(m,4H),6.78(br s,1H),6.51(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.42(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),5.62(s,2H),4.77-5.07(m,1H),4.28-4.68(m,1H),3.38-3.61(m,1H),3.03(br s,1H),2.77(br d,J＝16.1Hz,1H),2.51-2.60(m,1H),1.51(br d,J＝6.6Hz,3H),1.00-1.13(m,4H)
化合物4
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(s,1H),8.47(s,1H),8.26(d,J＝4.1Hz,1H),8.14(t,J＝8.8Hz,1H),7.70(dd,J＝14.5,1.9Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.05-7.34(m,4H),6.83(br s,1H),5.54(br s,1H),5.00(d,J＝3.5Hz,1H),4.31(br s,1H),3.75-3.82(m,1H),3.47-3.49(m,4H),3.31(s,1H),3.04(br s,1H),2.77(br d,J＝15.4Hz,1H),2.53-2.61(m,1H),1.73-1.98(m,2H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.09(m,4H)
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(s,1H),8.47(s,1H),8.26(d,J＝4.1Hz,1H),8.14(t,J＝8.8Hz,1H),7.70(dd,J＝14.5,1.9Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.05-7.34(m,4H),6.83(br s,1H),5.00(d,J＝3.5Hz,1H),4.85-4.90(m,1H),4.40-4.58(m,1H),4.31(br s,1H),3.47-3.49(m,4H),3.31(s,1H),3.04(br s,1H),2.77(br d,J＝15.4Hz,1H),2.53-2.61(m,1H),1.73-1.98(m,2H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.09(m,4H)
化合物5
主要旋转异构体(75％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(s,1H),8.47(s,1H),8.26(d,J＝4.1Hz,1H),8.14(t,J＝8.7Hz,1H),7.70(dd,J＝14.7,1.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.06-7.35(m,4H),6.83(br s,1H),5.54(br d,J＝1.6Hz,1H),5.00(d,J＝3.5Hz,1H),4.32(brs,1H),3.71-3.92(m,1H),3.40-3.55(m,4H),3.32(s,1H),3.04-3.06(m,1H),2.77(br d,J＝15.1Hz,1H),2.54-2.64(m,1H),1.75-1.99(m,2H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.08-1.10(m,4H)
次要旋转异构体(25％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(s,1H),8.47(s,1H),8.26(d,J＝4.1Hz,1H),8.14(t,J＝8.7Hz,1H),7.70(dd,J＝14.7,1.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.06-7.35(m,4H),6.83(br s,1H),5.00(d,J＝3.5Hz,1H),4.81-4.98(m,1H),4.41-4.58(m,1H),4.32(br s,1H),3.40-3.55(m,4H),3.32(s,1H),3.04-3.06(m,1H),2.77(br d,J＝15.1Hz,1H),2.54-2.64(m,1H),1.75-1.99(m,2H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.08-1.10(m,4H)
化合物6
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.39(br s,1H),8.62(s,1H),8.34(d,J＝4.1Hz,1H),8.19(t,J＝8.2Hz,1H),7.30(br s,1H),7.05-7.25(m,5H),6.85(br s,1H),5.54(brs,1H),3.82(br s,1H),3.46(br s,1H),3.05(br s,1H),2.77(br d,J＝14.8Hz,1H),2.53-2.62(m,1H),2.44-2.48(m,1H),1.86-1.96(m,1H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.40-1.50(m,2H),1.04-1.16(m,4H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.39(br s,1H),8.62(s,1H),8.34(d,J＝4.1Hz,1H),8.19(t,J＝8.2Hz,1H),7.05-7.25(m,6H),6.85(br s,1H),4.96(br s,1H),4.51(brs,1H),3.46(br s,1H),3.05(br s,1H),2.77(br d,J＝14.8Hz,1H),2.53-2.62(m,1H),2.44-2.48(m,1H),1.86-1.96(m,1H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.40-1.50(m,2H),1.04-1.16(m,4H)。
化合物7
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,77℃)δppm 8.55(s,1H),8.27(d,J＝3.8Hz,1H),8.17(brt,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.57(br s,1H),7.13-7.23(m,4H),7.10(br d,J＝7.9Hz,1H),7.06(br d,J＝12.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.46-6.86(br s,1H),5.36(br s,1H),3.42(br t,J＝11.7Hz,1H),2.94-3.04(m,1H),2.78(br d,J＝15.8Hz,1H),2.52-2.58(m,1H),2.27-2.34(m,1H),1.97(s,1H),1.90-1.96(m,1H),1.51(br d,J＝6.6Hz,3H),1.39(dt,J＝8.7,4.5Hz,1H),1.20-1.26(m,1H),1.10-1.15(m,2H),1.02-1.10(m,2H)。
化合物8
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,77℃)δppm 11.75(br s,1H),8.56(d,J＝1.3Hz,1H),8.29(d,J＝4.1Hz,1H),8.20(t,J＝8.2Hz,1H),7.14-7.23(m,5H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(s,1H),5.36(br s,1H),4.04(br s,1H),3.42-3.47(m,1H),3.24(s,3H),2.95-3.03(m,1H),2.78(br d,J＝16.1Hz,1H),2.50-2.59(m,2H),2.13-2.19(m,1H),1.55(dt,J＝9.3,4.8Hz,1H),1.51(d,J＝6.9Hz,3H),1.45-1.50(m,1H),1.10-1.15(m,2H),1.05-1.10(m,2H)。
化合物9
主要旋转异构体(75％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.51(br s,1H),8.58(br s,1H),8.15(br d,J＝3.5Hz,1H),8.08(br t,J＝8.8Hz,1H),7.29(br s,1H),7.09-7.39(m,3H),6.79(br s,1H),6.53(br d,J＝8.2Hz,1H),6.46(br d,J＝14.5Hz,1H),5.53(br s,1H),3.82(br s,1H),3.42-3.56(m,3H),3.29-3.42(m,2H),3.17-3.26(m,1H),3.03(br s,1H),2.77(br d,J＝15.4Hz,1H),2.54-2.61(m,1H),2.12-2.29(m,2H),1.51(br d,J＝6.3Hz,3H),0.99-1.13(m,4H)。
次要旋转异构体(25％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.51(br s,1H),8.58(br s,1H),8.15(br d,J＝3.5Hz,1H),8.08(br t,J＝8.8Hz,1H),7.09-7.39(m,4H),6.79(br s,1H),6.53(br d,J＝8.2Hz,1H),6.46(br d,J＝14.5Hz,1H),4.95(br s,1H),4.50(br s,1H),3.42-3.56(m,2H),3.29-3.42(m,3H),3.17-3.26(m,1H),3.03(br s,1H),2.77(br d,J＝15.4Hz,1H),2.54-2.61(m,1H),2.12-2.29(m,2H),1.51(br d,J＝6.3Hz,3H),0.99-1.13(m,4H)。
化合物10
主要旋转异构体(75％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(s,1H),8.15(d,J＝4.1Hz,1H),8.08(t,J＝8.8Hz,1H),7.50(br s,1H),7.29(br s,1H),7.09-7.24(m,3H),7.00(br s,1H),6.78(brs,1H),6.51(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),6.43(dd,J＝14.5,1.3Hz,1H),5.53(br s,1H),3.82(br s,1H),3.43-3.52(m,1H),3.27-3.43(m,5H),3.04-3.12(m,1H),2.77(br d,J＝15.8Hz,1H),2.53-2.60(m,1H),2.15-2.24(m,1H),2.03-2.14(m,1H),1.51(br d,J＝6.3Hz,3H),1.09(br s,4H)。
次要旋转异构体(25％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(s,1H),8.15(d,J＝4.1Hz,1H),8.08(t,J＝8.8Hz,1H),7.50(br s,1H),7.09-7.24(m,4H),7.00(br s,1H),6.78(br s,1H),6.51(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),6.43(dd,J＝14.5,1.3Hz,1H),4.95(br s,1H),4.49(br s,1H),3.43-3.52(m,1H),3.27-3.43(m,5H),3.04-3.12(m,1H),2.77(br d,J＝15.8Hz,1H),2.53-2.60(m,1H),2.15-2.24(m,1H),2.03-2.14(m,1H),1.51(br d,J＝6.3Hz,3H),1.09(br s,4H)。
化合物11
主要旋转异构体(80％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(s,1H),8.15(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(t,J＝8.8Hz,1H),7.98(br q,J＝4.5Hz,1H),7.28(br s,1H),7.17(br s,3H),6.78(br s,1H),6.50(br d,J＝9.1Hz,1H),6.42(br d,J＝14.7Hz,1H),5.53(br s,1H),3.82(br s,1H),3.44-3.54(m,1H),3.25-3.44(m,4H),2.97-3.13(m,2H),2.77(br d,J＝15.7Hz,1H),2.62(d,J＝4.5Hz,3H),2.56(t,J＝6.3Hz,1H),2.04-2.23(m,2H),1.51(br d,J＝6.6Hz,3H),1.09(br t,J＝7.1Hz,4H)。
次要旋转异构体(20％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(s,1H),8.15(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(t,J＝8.8Hz,1H),7.98(br q,J＝4.5Hz,1H),7.17(br s,4H),6.78(br s,1H),6.50(br d,J＝9.1Hz,1H),6.42(br d,J＝14.7Hz,1H),4.97(br s,1H),4.49(br s,1H),3.44-3.54(m,1H),3.25-3.44(m,4H),2.97-3.13(m,2H),2.77(br d,J＝15.7Hz,1H),2.62(d,J＝4.5Hz,3H),2.56(t,J＝6.3Hz,1H),2.04-2.23(m,2H),1.51(br d,J＝6.6Hz,3H),1.09(br t,J＝7.1Hz,4H)。
化合物12
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(s,1H),8.14(d,J＝4.1Hz,1H),8.07(t,J＝8.8Hz,1H),7.27(br s,1H),7.17(br s,3H),6.78(br s,1H),6.49(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),6.41(br d,J＝14.8Hz,1H),5.53(br s,1H),4.99(d,J＝3.5Hz,1H),4.42(br s,1H),3.83(br s,1H),3.46(br dd,J＝10.1,4.7Hz,1H),3.32-3.54(m,3H),3.14(br d,J＝9.8Hz,1H),3.03(br s,1H),2.77(br d,J＝15.8Hz,1H),2.52-2.60(m,1H),2.01-2.11(m,1H),1.87-1.96(m,1H),1.51(br d,J＝6.6Hz,3H),1.03-1.15(m,4H)。
化合物13
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(d,J＝1.3Hz,1H),8.15(d,J＝4.1Hz,1H),8.07(t,J＝8.8Hz,1H),7.49(br s,1H),7.35(br s,1H),6.89-7.10(m,2H),6.78(s,1H),6.51(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.42(dd,J＝14.8,1.9Hz,1H),5.45(br s,1H),3.94(br s,1H),3.48(t,J＝8.7Hz,1H),3.26-3.43(m,4H),3.08(quin,J＝7.6Hz,1H),3.00(br s,1H),2.80(br d,J＝15.4Hz,1H),2.53-2.60(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.04-2.14(m,1H),1.46(br d,J＝6.3Hz,3H),1.03-1.15(m,4H)。
化合物14
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,77℃)δppm 8.51(s,1H),8.10(d,J＝4.1Hz,1H),8.05(t,J＝8.8Hz,1H),7.69(br d,J＝3.8Hz,1H),7.29(d,J＝5.4Hz,1H),6.91(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.50(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.39(dd,J＝14.5,1.9Hz,1H),5.31(br s,1H),4.16(br s,1H),3.49(t,J＝8.8Hz,1H),3.28-3.44(m,4H),3.06-3.11(m,1H),2.91-3.00(m,1H),2.80(dd,J＝16.1,3.2Hz,1H),2.63(d,J＝4.4Hz,3H),2.51-2.57(m,1H),2.08-2.22(m,2H),1.46(d,J＝6.6Hz,3H),1.10-1.15(m,2H),1.04-1.09(m,2H)。
化合物15
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.44(br s,1H),8.12(br s,1H),8.06(t,J＝8.8Hz,1H),7.50(br s,1H),6.98(br s,1H),6.68(br s,1H),6.50(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.42(dd,J＝14.5,1.6Hz,1H),3.99(br d,J＝12.3Hz,1H),3.68(br s,1H),3.48(t,J＝8.7Hz,1H),3.26-3.44(m,4H),3.03-3.11(m,1H),2.85(br t,J＝11.8Hz,1H),2.52-2.58(m,1H),2.15-2.23(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.88-2.04(m,1H),1.51-1.84(m,4H),1.18-1.33(m,3H),1.10-1.16(m,2H),1.04-1.10(m,4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.48(br s,1H),8.12(br s,1H),8.06(t,J＝8.8Hz,1H),7.50(br s,1H),6.98(br s,1H),6.68(br s,1H),6.50(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.42(dd,J＝14.5,1.6Hz,1H),4.43(br s,1H),3.48(t,J＝8.7Hz,2H),3.26-3.44(m,4H),3.03-3.11(m,1H),2.85(br t,J＝11.8Hz,1H),2.52-2.58(m,1H),2.15-2.23(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.88-2.04(m,1H),1.51-1.84(m,4H),1.18-1.33(m,3H),1.10-1.16(m,2H),1.04-1.10(m,4H)。
化合物16
主要旋转异构体(80％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(s,1H),8.21-8.31(m,3H),8.07(t,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.58(m,2H),7.42-7.51(m,3H),7.31(br s,1H),7.10-7.26(m,3H),6.99(br s,1H),6.51(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.44(dd,J＝14.7,1.7Hz,1H),5.59(br s,1H),3.96(brs,1H),3.53(br s,1H),3.49(br t,J＝8.7Hz,1H),3.35-3.43(m,2H),3.26-3.32(m,1H),3.08(br dt,J＝15.1,7.6Hz,2H),2.79(br d,J＝15.4Hz,1H),2.15-2.24(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.55(br d,J＝6.3Hz,3H)。
次要旋转异构体(20％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(s,1H),8.21-8.31(m,3H),8.07(t,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.58(m,2H),7.42-7.51(m,3H),7.10-7.26(m,4H),6.99(br s,1H),6.51(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.44(dd,J＝14.7,1.7Hz,1H),5.12(br s,1H),4.54(br s,1H),3.49(brt,J＝8.7Hz,1H),3.35-3.43(m,3H),3.26-3.32(m,1H),3.08(br dt,J＝15.1,7.6Hz,2H),2.79(br d,J＝15.4Hz,1H),2.15-2.24(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.55(br d,J＝6.3Hz,3H)。
化合物17
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,37℃)δppm 9.37(br s,1H),8.77(s,1H),8.53-8.64(m,2H),8.20(d,J＝3.8Hz,1H),7.99(t,J＝8.8Hz,1H),7.53(br s,1H),7.50(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),7.36(br s,1H),7.19(br s,1H),7.11(br s,3H),6.83(br s,1H),6.45(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),6.36(br d,J＝14.5Hz,1H),5.49(br s,1H),3.93(br s,1H),3.42(t,J＝8.8Hz,1H),3.36-3.58(m,1H),3.28-3.37(m,2H),3.20-3.27(m,1H),3.01(br quin,J＝7.5Hz,2H),2.73(br d,J＝16.1Hz,1H),2.08-2.17(m,1H),1.98-2.08(m,1H),1.49(br d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物18
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,23℃)δppm 9.44(d,J＝1.3Hz,1H),8.85(d,J＝1.3Hz,1H),8.63-8.71(m,2H),8.29(d,J＝4.1Hz,1H),8.06(t,J＝8.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.50(br s,1H),7.36(br s,1H),6.99(br s,2H),6.52(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.44(dd,J＝14.5,1.9Hz,1H),5.52(br s,1H),4.07(br s,1H),3.48(t,J＝8.9Hz,1H),3.35-3.43(m,2H),3.34-3.55(m,1H),3.27-3.30(m,1H),3.08(quin,J＝7.6Hz,2H),2.83(br d,J＝15.1Hz,1H),2.15-2.24(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.50(br d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物19
主要旋转异构体(75％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(s,1H),8.07(d,J＝4.1Hz,1H),8.04(t,J＝9.0Hz,1H),7.50(br s,1H),7.29(br s,1H),7.08-7.25(m,3H),6.99(br s,1H),6.50(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.42(dd,J＝14.5,1.9Hz,1H),6.21(br s,1H),5.53(br s,1H),3.91(brs,1H),3.48(t,J＝8.7Hz,1H),3.35-3.42(m,2H),3.26-3.35(m,2H),3.24(s,6H),3.03-3.11(m,1H),2.78(br d,J＝16.1Hz,1H),2.51-2.53(m,1H partially obscured by DMSOpeak),2.15-2.23(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.52(br d,J＝5.7Hz,3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(s,1H),8.07(d,J＝4.1Hz,1H),8.04(t,J＝9.0Hz,1H),7.50(br s,1H),7.08-7.25(m,4H),6.99(br s,1H),6.50(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.42(dd,J＝14.5,1.9Hz,1H),6.21(br s,1H),5.05(br s,1H),4.49(br s,1H),3.48(t,J＝8.7Hz,1H),3.35-3.42(m,2H),3.26-3.35(m,2H),3.24(s,6H),3.03-3.11(m,1H),2.78(br d,J＝16.1Hz,1H),2.51-2.53(m,1H partially obscured by DMSO peak),2.15-2.23(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.52(br d,J＝5.7Hz,3H)。
化合物20
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.97-8.10(m,3H),7.50(br s,1H),7.28(br s,1H),7.17(br s,3H),6.99(br s,1H),6.49(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.41(dd,J＝14.5,1.6Hz,1H),5.91(br s,1H),5.52(br s,1H),3.93(br s,1H),3.80(br d,J＝6.0Hz,4H),3.47(t,J＝8.7Hz,1H),3.25-3.44(m,4H),3.07(quin,J＝7.7Hz,1H),2.94-3.03(m,1H),2.77(br d,J＝15.8Hz,1H),2.14-2.23(m,1H),2.04-2.14(m,1H),1.97(br s,4H),1.52(brs,3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.97-8.10(m,3H),7.50(br s,1H),7.17(br s,4H),6.99(br s,1H),6.49(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.41(dd,J＝14.5,1.6Hz,1H),5.91(brs,1H),5.05(br s,1H),4.49(br s,1H),3.80(br d,J＝6.0Hz,4H),3.47(t,J＝8.7Hz,1H),3.25-3.44(m,4H),3.07(quin,J＝7.7Hz,1H),2.94-3.03(m,1H),2.77(br d,J＝15.8Hz,1H),2.14-2.23(m,1H),2.04-2.14(m,1H),1.97(br s,4H),1.52(br s,3H)。
化合物21
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.23(br s,1H),7.51(br s,1H),7.45(t,J＝8.7Hz,1H),7.31(br s,1H),7.06-7.26(m,3H),7.00(br s,1H),6.79(br s,1H),6.50(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.42(dd,J＝13.9,1.9Hz,1H),5.57(br s,1H),3.81(br s,1H),3.48(t,J＝8.7Hz,1H),3.26-3.42(m,4H),3.09(quin,J＝7.7Hz,1H),3.02(br s,1H),2.76(br s,1H),2.52-2.57(m,1H),2.42(br s,3H),2.16-2.24(m,1H),2.07-2.16(m,1H),1.53(br d,J＝6.6Hz,3H),1.00-1.12(m,4H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.23(br s,1H),7.51(br s,1H),7.45(t,J＝8.7Hz,1H),7.06-7.26(m,4H),7.00(br s,1H),6.79(br s,1H),6.50(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.42(dd,J＝13.9,1.9Hz,1H),4.96(br s,1H),4.53(br s,1H),3.48(t,J＝8.7Hz,1H),3.26-3.42(m,4H),3.09(quin,J＝7.7Hz,1H),3.02(br s,1H),2.76(br s,1H),2.52-2.57(m,1H),2.42(br s,3H),2.16-2.24(m,1H),2.07-2.16(m,1H),1.53(br d,J＝6.6Hz,3H),1.00-1.12(m,4H)。
化合物22
主要旋转异构体(76％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(s,1H),8.42(dd,J＝10.2,8.4Hz,1H),8.16(d,J＝4.1Hz,1H),7.50(br s,1H),7.28(br s,1H),7.10-7.24(m,3H),6.98(br s,1H),6.80(br s,1H),6.51(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.53(br s,1H),3.82(br s,1H),3.59-3.69(m,1H),3.52-3.59(m,1H),3.50(dd,J＝10.4,6.9Hz,1H),3.36-3.47(m,2H),3.04-3.11(m,1H),2.95-3.04(m,1H),2.77(br d,J＝16.1Hz,1H),2.53-2.59(m,1H),2.15-2.23(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H),1.03-1.14(m,4H)。
次要旋转异构体(24％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(s,1H),8.42(dd,J＝10.2,8.4Hz,1H),8.16(d,J＝4.1Hz,1H),7.50(br s,1H),7.10-7.24(m,4H),6.98(br s,1H),6.80(br s,1H),6.51(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.96(br s,1H),4.49(br s,1H),3.59-3.69(m,1H),3.52-3.59(m,1H),3.50(dd,J＝10.4,6.9Hz,1H),3.36-3.47(m,2H),3.04-3.11(m,1H),2.95-3.04(m,1H),2.77(br d,J＝16.1Hz,1H),2.52-2.53(m,1H),2.15-2.23(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H),1.03-1.14(m,4H)。
化合物23
主要旋转异构体(84％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(d,J＝1.3Hz,1H),8.42(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),8.16(d,J＝3.8Hz,1H),7.50(br s,1H),7.35(br s,1H),6.89-7.05(m,2H),6.80(s,1H),6.51(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),5.45(br s,1H),3.93(br s,1H),3.60-3.67(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.50(dd,J＝10.4,6.9Hz,1H),3.33-3.45(m,2H),3.07(quin,J＝7.5Hz,1H),2.99(br s,1H),2.80(br d,J＝15.1Hz,1H),2.53-2.59(m,1H),2.15-2.23(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.46(d,J＝6.6Hz,3H),1.04-1.14(m,4H)。
次要旋转异构体(16％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(d,J＝1.3Hz,1H),8.42(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),8.16(d,J＝3.8Hz,1H),7.50(br s,1H),7.35(br s,1H),6.89-7.05(m,2H),6.80(s,1H),6.51(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),4.94(br s,1H),4.57(br s,1H),3.60-3.67(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.50(dd,J＝10.4,6.9Hz,1H),3.33-3.45(m,2H),3.07(quin,J＝7.5Hz,1H),2.99(br s,1H),2.80(br d,J＝15.1Hz,1H),2.52-2.53(m,1H),2.15-2.23(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.46(d,J＝6.6Hz,3H),1.04-1.14(m,4H)。
化合物24
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(s,1H),8.41(d,J＝4.1Hz,1H),7.86(t,J＝7.5Hz,1H),7.78(br s,1H),7.36(s,1H),7.27-7.35(br s,2H),7.10-7.25(m,4H),6.87(brs,1H),5.54(br s,1H),5.03(s,2H),3.83(br s,1H),3.47(br s,1H),3.04(br s,1H),2.77(br d,J＝14.8Hz,1H),2.53-2.59(m,1H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.05-1.16(m,4H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(s,1H),8.41(d,J＝4.1Hz,1H),7.86(t,J＝7.5Hz,1H),7.78(br s,1H),7.36(s,1H),7.27-7.35(br s,1H),7.10-7.25(m,5H),6.87(brs,1H),5.03(s,2H),4.84-5.00(m,1H),4.50(br s,1H),3.47(br s,1H),3.04(br s,1H),2.77(br d,J＝14.8Hz,1H),2.53-2.59(m,1H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.05-1.16(m,4H)。
化合物25
主要旋转异构体(75％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(br s,1H),9.14(s,1H),8.65(br s,1H),8.38-8.56(m,2H),8.14(s,1H),7.99(d,J＝14.5Hz,1H),7.97(d,J＝9.5Hz,1H),7.30(brs,1H),7.06-7.26(m,3H),6.89(br s,1H),5.55(br s,1H),3.83(br s,1H),3.48(br s,1H),3.04(br s,1H),2.78(br d,J＝14.2Hz,1H),2.55-2.63(m,1H),1.52(br d,J＝6.3Hz,3H),1.01-1.22(m,4H)。
次要旋转异构体(25％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(br s,1H),9.14(s,1H),8.65(br s,1H),8.38-8.56(m,2H),8.14(s,1H),7.99(d,J＝14.5Hz,1H),7.97(d,J＝9.5Hz,1H),7.06-7.26(m,4H),6.89(br s,1H),4.97(br s,1H),4.52(br s,1H),3.48(br s,1H),3.04(br s,1H),2.78(br d,J＝14.2Hz,1H),2.55-2.63(m,1H),1.52(br d,J＝6.3Hz,3H),1.01-1.22(m,4H)。
化合物26
主要旋转异构体(75％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.02(s,1H),8.65(br s,1H),8.37-8.50(m,2H),8.19(s,1H),7.90(d,J＝10.7Hz,1H),7.88(d,J＝7.3Hz,1H),7.73(br s,1H),7.08-7.41(m,5H),6.89(br s,1H),5.55(br s,1H),3.83(br s,1H),3.48(br s,1H),3.05(br s,1H),2.78(br d,J＝15.1Hz,1H),2.56-2.62(m,1H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.06-1.20(m,4H)。
次要旋转异构体(25％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.02(s,1H),8.65(br s,1H),8.37-8.50(m,2H),8.19(s,1H),7.90(d,J＝10.7Hz,1H),7.88(d,J＝7.3Hz,1H),7.73(br s,1H),7.08-7.41(m,5H),6.89(br s,1H),4.97(br s,1H),4.51(br s,1H),3.48(br s,1H),3.05(br s,1H),2.78(br d,J＝15.1Hz,1H),2.56-2.62(m,1H),1.52(br d,J＝6.6Hz,3H),1.06-1.20(m,4H)。
化合物27
主要旋转异构体(80％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(s,1H),8.16(d,J＝4.4Hz,1H),8.07(t,J＝8.5Hz,1H),7.29(br s,1H),7.17(br s,3H),6.79(br s,1H),6.38(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.34(dd,J＝13.6,2.2Hz,1H),5.68(d,J＝6.6Hz,1H),5.53(br s,1H),4.55-4.64(m,1H),4.13(t,J＝7.3Hz,2H),3.81(br s,1H),3.60(dd,J＝8.0,4.9Hz,2H),3.45(br s,1H),3.04(br s,1H),2.77(br d,J＝15.8Hz,1H),2.56(br quin,J＝6.8Hz,1H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H),1.03-1.14(m,4H)。
次要旋转异构体(20％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(s,1H),8.16(d,J＝4.4Hz,1H),8.07(t,J＝8.5Hz,1H),7.29(br s,1H),7.17(br s,3H),6.79(br s,1H),6.38(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.34(dd,J＝13.6,2.2Hz,1H),5.68(d,J＝6.6Hz,1H),4.95(br s,1H),4.55-4.64(m,1H),4.49(br s,1H),4.13(t,J＝7.3Hz,2H),3.60(dd,J＝8.0,4.9Hz,2H),3.45(br s,1H),3.04(br s,1H),2.77(br d,J＝15.8Hz,1H),2.56(br quin,J＝6.8Hz,1H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H),1.03-1.14(m,4H)。
化合物28
主要旋转异构体(75％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.95(br s,1H),8.58(s,1H),8.18(d,J＝4.1Hz,1H),8.10(t,J＝8.7Hz,1H),7.29(br s,1H),7.18(br s,3H),6.80(br s,1H),6.37-6.47(m,2H),5.53(br s,1H),4.05(br t,J＝8.0Hz,2H),3.96(t,J＝6.6Hz,2H),3.81(br s,1H),3.58-3.66(m,1H),3.46(br s,1H),3.27(s,3H),2.94-3.13(m,1H),2.77(br d,J＝15.1Hz,1H),2.53-2.60(m,1H),1.51(br d,J＝6.6Hz,3H),1.09(br s,4H)。
次要旋转异构体(25％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.95(br s,1H),8.58(s,1H),8.18(d,J＝4.1Hz,1H),8.10(t,J＝8.7Hz,1H),7.29(br s,1H),7.18(br s,3H),6.80(br s,1H),6.37-6.47(m,2H),4.96(br s,1H),4.50(br s,1H),4.05(br t,J＝8.0Hz,2H),3.96(t,J＝6.6Hz,2H),3.58-3.66(m,1H),3.46(br s,1H),3.27(s,3H),2.94-3.13(m,1H),2.77(br d,J＝15.1Hz,1H),2.53-2.60(m,1H),1.51(br d,J＝6.6Hz,3H),1.09(br s,4H)。
化合物29
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.11(br s,1H),8.62(s,1H),8.31(d,J＝4.1Hz,1H),8.18(t,J＝8.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.05-7.41(m,4H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(br s,1H),5.39-5.66(m,1H),5.01(d,J＝1.6Hz,2H),3.41-3.55(m,1H),3.03(br d,J＝2.2Hz,1H),2.77(br d,J＝16.1Hz,1H),2.51-2.59(m,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.01-1.18(m,4H)。
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.11(br s,1H),8.62(s,1H),8.31(d,J＝4.1Hz,1H),8.18(t,J＝8.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.05-7.41(m,4H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(br s,1H),5.01(d,J＝1.6Hz,2H),3.95-4.17(m,1H),3.72-3.93(m,1H),3.03(br d,J＝2.2Hz,1H),2.77(br d,J＝16.1Hz,1H),2.51-2.59(m,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.01-1.18(m,4H)
化合物30
主要旋转异构体(80％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(s,1H),8.61(s,1H),8.25(d,J＝4.1Hz,1H),8.14(t,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝14.5,1.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.03-7.33(m,4H),6.82(br s,1H),5.65(d,J＝6.3Hz,1H),5.54(br s,1H),4.42-4.48(m,1H),4.16(t,J＝7.7Hz,2H),3.82(br s,1H),3.74(dd,J＝8.8,4.4Hz,2H),3.42-3.53(m,1H),3.03(br s,1H),2.58-2.79(m,1H),2.54-2.57(m,1H),1.51(d,J＝6.6,3H),1.07-1.17(m,4H)。
次要旋转异构体(20％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(s,1H),8.61(s,1H),8.25(d,J＝4.1Hz,1H),8.14(t,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝14.5,1.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.03-7.33(m,4H),6.82(br s,1H),5.65(d,J＝6.3Hz,1H),4.98(br s,1H),4.51(br s,1H),4.42-4.48(m,1H),4.16(t,J＝7.7Hz,2H),3.74(dd,J＝8.8,4.4Hz,2H),3.42-3.53(m,1H),3.03(br s,1H),2.58-2.79(m,1H),2.54-2.57(m,1H),1.51(d,J＝6.6,3H),1.07-1.17(m,4H)。
化合物31
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.44(br s,1H),8.64(br s,1H),8.28-8.51(m,2H),7.55-7.82(m,3H),7.06-7.45(m,4H),6.88(br s,1H),6.65(br d,J＝15.8Hz,1H),5.55(br s,1H),3.83-4.05(m,1H),3.46(br s,1H),3.04(br s,1H),2.70-2.79(m,1H),2.53-2.68(m,1H),1.52(br s,3H),1.11-1.13(m,4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.44(br s,1H),8.64(br s,1H),8.28-8.51(m,2H),7.55-7.82(m,3H),7.06-7.45(m,4H),6.88(br s,1H),6.65(br d,J＝15.8Hz,1H),4.93-5.12(m,1H),4.44-4.54(m,1H),3.46(br s,1H),3.04(br s,1H),2.70-2.79(m,1H),2.53-2.68(m,1H),1.52(br s,3H),1.11-1.13(m,4H)
化合物32
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.43(br s,1H),8.52(d,J＝3.8Hz,1H),8.18(brt,J＝8.1Hz,1H),7.33(br d,J＝7.2Hz,1H),7.08-7.27(m,5H),7.04(s,1H),5.59(q,J＝6.6Hz,1H),3.84(br dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),3.44-3.54(m,1H),2.98-3.09(m,1H),2.86-2.96(m,1H),2.73(br d,J＝15.9Hz,1H),2.58-2.66(m,1H),1.89-1.97(m,1H),1.53(br d,J＝6.7Hz,3H),1.41-1.51(m,2H),1.33-1.40(m,2H),1.25-1.31(m,2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.43(br s,1H),8.49(d,J＝3.7Hz,1H),8.18(brt,J＝8.1Hz,1H),7.08-7.27(m,6H),7.00(s,1H),5.00(q,J＝6.4Hz,1H),4.56(br d,J＝12.6Hz,1H),3.25-3.30(m,1H),2.98-3.09(m,1H),2.86-2.96(m,1H),2.58-2.66(m,2H),1.89-1.97(m,1H),1.56(br d,J＝6.7Hz,3H),1.41-1.51(m,2H),1.33-1.40(m,2H),1.25-1.31(m,2H)。
化合物33
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.42(br s,1H),8.45(d,J＝3.9Hz,1H),8.16(t,J＝8.2Hz,1H),7.15-7.25(m,2H),6.97(s,1H),3.97(br d,J＝13.2Hz,1H),3.56-3.70(m,1H),2.93(br t,J＝12.5Hz,1H),2.56-2.65(m,1H),2.43-2.47(m,1H),1.90-1.97(m,2H),1.53-1.86(m,4H),1.30-1.52(m,5H),1.20-1.29(m,4H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.42(br s,1H),8.48(d,J＝3.9Hz,1H),8.16(t,J＝8.2Hz,1H),7.15-7.25(m,2H),6.97(s,1H),4.41(dt,J＝11.9,6.0Hz,1H),3.46(br d,J＝15.3Hz,1H),3.07-3.17(m,1H),2.56-2.65(m,2H),2.00-2.10(m,1H),1.90-1.97(m,1H),1.53-1.86(m,4H),1.30-1.52(m,5H),1.20-1.29(m,4H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H)。
化合物34
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.42(br s,1H)8.45(d,J＝3.8Hz,1H)8.16(t,J＝8.0Hz,1H)7.22(s,1H)7.14-7.21(m,1H)6.97(s,1H)3.97(br d,J＝13.6Hz,1H)3.58-3.70(m,1H)2.93(br t,J＝12.6Hz,1H)2.56-2.62(m,1H)2.39-2.56(m,1H)2.01-2.10(m,1H)1.89-2.01(m,1H)1.20-1.85(m,13H)1.11(d,J＝6.3Hz,3H)。
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.42(br s,1H)8.48(d,J＝3.8Hz,1H)8.16(t,J＝8.0Hz,1H)7.14-7.21(m,2H)6.97(s,1H)4.33-4.50(m,1H)3.46(br d,J＝15.4Hz,1H)3.05-3.18(m,1H)2.56-2.62(m,1H)2.39-2.56(m,1H)1.89-2.01(m,2H)1.20-1.85(m,13H)1.13(d,J＝6.3Hz,3H)。
化合物35
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.32(d,J＝4.1Hz,1H),8.07(t,J＝8.8Hz,1H),7.08-7.36(m,5H),6.49(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.42(dd,J＝14.7,2.0Hz,1H),5.58-5.64(m,1H),5.18(d,J＝3.5Hz,2H),4.07(br s,2H),3.86-3.96(m,1H),3.46-3.57(m,3H),3.16(d,J＝10.4Hz,2H),2.71-3.11(m,4H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H),1.35-1.41(m,3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.30(d,J＝4.1Hz,1H),8.07(t,J＝8.8Hz,1H),7.08-7.36(m,5H),6.49(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.42(dd,J＝14.7,2.0Hz,1H),5.18(d,J＝3.5Hz,2H),5.01-5.09(m,1H),4.53-4.61(m,1H),4.07(br s,2H),3.52(dd,J＝10.6,3.6Hz,2H),3.26-3.35(m,1H),3.16(d,J＝10.4Hz,2H),2.71-3.11(m,4H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H),1.35-1.41(m,3H)。
化合物36
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.31-8.36(m,1H)8.07(t,J＝8.7Hz,1H)7.09-7.34(m,5H)6.33-6.42(m,2H)5.68(d,J＝6.6Hz,1H)5.58-5.64(m,1H)4.54-4.57(m,1H)4.14(t,J＝7.3Hz,2H)3.90(br dd,J＝13.6,3.8Hz,1H)3.62(dd,J＝7.7,4.9Hz,2H)3.35-3.56(m,1H)2.72-3.13(m,4H)1.54(d,J＝6.9Hz,3H)1.30(t,J＝7.3Hz,3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.31-8.36(m,1H)8.07(t,J＝8.7Hz,1H)7.09-7.34(m,5H)6.33-6.42(m,2H)5.68(d,J＝6.6Hz,1H)5.02-5.08(m,1H)4.54-4.64(m,2H)4.14(t,J＝7.3Hz,2H)3.62(dd,J＝7.7,4.9Hz,2H)3.27-3.31(m,1H)2.72-3.13(m,4H)1.58(d,J＝6.6Hz,3H)1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物37
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.53(br s,1H),8.64(d,J＝4.1Hz,1H),8.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(dd,J＝12.3,0.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.63(d,J＝16.1Hz,1H),7.07-7.39(m,5H),6.67(d,J＝15.8Hz,1H),5.58-5.66(m,1H),3.87-3.99(m,1H),3.45-3.62(m,1H),2.70-3.17(m,4H),1.55(d,J＝6.6Hz,3H),1.33-1.48(m,3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.53(br s,1H),8.62(d,J＝4.1Hz,1H),8.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(dd,J＝12.3,0.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.63(d,J＝16.1Hz,1H),7.07-7.39(m,5H),6.67(d,J＝15.8Hz,1H),)5.03-5.10(m,1H),4.54-4.62(m,1H),3.28-3.37(m,1H),2.70-3.17(m,4H),1.59(d,J＝6.9Hz,3H),1.33-1.48(m,3H)。
化合物38
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(s,1H)8.43(d,J＝3.9Hz,1H)8.13(t,J＝8.5Hz,1H)7.70(br d,J＝14.4Hz,1H)7.46(d,J＝8.8Hz,1H)7.32(d,J＝7.2Hz,1H)7.08-7.27(m,3H)7.01(s,1H)5.59(q,J＝7.3Hz,1H)4.99(d,J＝3.6Hz,1H)4.31(br s,1H)3.78-3.89(m,1H)3.41-3.55(m,4H)3.25-3.35(m,1H)2.82-3.10(m,2H)2.57-2.66(m,1H)1.87-2.00(m,1H)1.77-1.87(m,1H)1.53(d,J＝6.9Hz,3H)1.21-1.41(m,4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(s,1H)8.41(d,J＝3.9Hz,1H)8.13(t,J＝8.5Hz,1H)7.70(br d,J＝14.4Hz,1H)7.46(d,J＝8.8Hz,1H)7.08-7.27(m,4H)6.97(s,1H)4.99(d,J＝3.6Hz,1H)4.95-5.04(m,1H)4.51-4.60(m,1H)4.31(br s,1H)3.41-3.55(m,4H)3.25-3.35(m,1H)2.74(m,2H)2.57-2.66(m,1H)1.87-2.00(m,1H)1.77-1.87(m,1H)1.57(d,J＝6.9Hz,3H)1.21-1.41(m,4H)。
化合物39
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(s,1H)8.44(d,J＝3.9Hz,1H)8.09-8.16(m,1H)7.70(d,J＝14.4Hz,1H)7.46(d,J＝8.7Hz,1H)7.39(d,J＝5.1Hz,1H)6.97-7.04(m,2H)5.51-5.57(m,1H)4.99(d,J＝3.6Hz,1H)4.32(br s,1H)3.95(br dd,J＝13.6,4.3Hz,1H)3.39-3.52(m,4H)3.32-3.36(m,1H)2.55-3.06(m,3H)1.88-1.99(m,1H)1.78-1.86(m,1H)1.47(d,J＝6.7Hz,3H)1.21-1.32(m,2H)1.32-1.40(m,2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(s,1H)8.42(d,J＝3.9Hz,1H)8.09-8.16(m,1H)7.70(d,J＝14.4Hz,1H)7.46(d,J＝8.7Hz,1H)7.30(d,J＝5.3Hz,1H)6.97-7.04(m,1H)6.80(d,J＝5.3Hz,1H)4.99(d,J＝3.6Hz,1H)4.90-4.97(m,1H)4.65-4.76(m,1H)4.32(brs,1H)3.39-3.52(m,3H)3.18-3.36(m,2H)2.55-3.06(m,3H)1.88-1.99(m,1H)1.78-1.86(m,1H)1.51(d,J＝6.5Hz,3H)1.21-1.32(m,2H)1.32-1.40(m,2H)。
化合物39
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(s,1H)8.45(d,J＝4.1Hz,1H)8.13(t,J＝8.7Hz,1H)7.71(dd,J＝14.7,1.7Hz,1H)7.46(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H)7.08-7.35(m,5H)5.61(m,1H)4.98(d,J＝3.5Hz,1H)4.32(br s,1H)3.90(br dd,J＝13.9,3.5Hz,1H)3.32-3.56(m,5H)2.73-3.13(m,4H)1.89-1.99(m,1H)1.78-1.86(m,1H)1.55(d,J＝6.9Hz,3H)1.40(t,J＝7.6Hz,3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(s,1H)8.43(d,J＝3.8Hz,1H)8.13(t,J＝8.7Hz,1H)7.71(dd,J＝14.7,1.7Hz,1H)7.46(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H)7.08-7.35(m,5H)5.06(m,1H)4.98(d,J＝3.5Hz,1H)4.57(m,1H)4.32(br s,1H)3.32-3.56(m,5H)2.73-3.13(m,4H)1.89-1.99(m,1H)1.78-1.86(m,1H)1.59(d,J＝6.9Hz,3H)1.37(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物40
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(br s,1H),8.42-8.47(m,1H),8.13(t,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝14.5,1.9Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.69(d,J＝2.1Hz,1H),5.36-5.43(m,1H),4.99(d,J＝3.5Hz,1H),4.31(br s,1H),4.01(br dd,J＝13.6,5.0Hz,1H),3.42-3.53(m,4H),3.31-3.36(m,1H),3.03-3.13(m,2H),2.60-2.99(m,2H),1.88-1.99(m,1H),1.77-1.86(m,1H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.35-1.42(m,3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(br s,1H),8.42-8.47(m,1H),8.13(t,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝14.5,1.9Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.44(d,J＝1.8Hz,1H),4.99(d,J＝3.5Hz,1H),4.85(q,J＝6.9Hz,1H),4.63-4.74(m,1H),4.31(br s,1H),3.42-3.53(m,3H),3.24-3.36(m,2H),3.03-3.13(m,2H),2.60-2.99(m,2H),1.88-1.99(m,1H),1.77-1.86(m,1H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H),1.35-1.42(m,3H)。
化合物41
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(s,1H)8.41-8.48(m,1H)8.13(t,J＝8.7Hz,1H)7.71(dd,J＝14.6,1.7Hz,1H)7.46(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H)7.18-7.31(m,3H)6.98-7.10(m,1H)5.63(q,J＝6.9Hz,1H)4.99(d,J＝3.4Hz,1H)4.31(br s,1H)3.92(br dd,J＝13.2,4.0Hz,1H)3.42-3.54(m,4H)3.33-3.35(m,1H)3.07(q,J＝7.5Hz,2H)2.85-2.91(m,1H)2.75(br d,J＝16.6Hz,1H)1.90-1.98(m,1H)1.79-1.87(m,1H)1.57(d,J＝6.7Hz,1H)1.39(t,J＝7.9Hz,3H)。
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(s,1H)8.41-8.48(m,1H)8.13(t,J＝8.7Hz,1H)7.71(dd,J＝14.6,1.7Hz,1H)7.46(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H)7.18-7.31(m,2H)6.98-7.10(m,2H)5.09(q,J＝6.5Hz,1H)4.99(d,J＝3.4Hz,1H)4.57(br dd,J＝13.0,3.4Hz,1H)4.31(br s,1H)3.42-3.54(m,4H)3.24-3.29(m,1H)3.07(q,J＝7.5Hz,2H)2.95-3.02(m,1H)2.85-2.91(m,1H)1.90-1.98(m,1H)1.79-1.87(m,1H)1.59(d,J＝6.7Hz,1H)1.39(t,J＝7.9Hz,3H)。
化合物42
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(s,1H)8.38(d,J＝3.8Hz,1H)8.12(t,J＝8.7Hz,1H)7.69(dd,J＝14.5,1.3Hz 1H)7.45(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H)7.10(s,1H)4.98(d,J＝3.6Hz,1H)4.31(br s,1H)3.40-3.60(m,4H)3.30-3.38(m,2H)3.16-3.29(m,1H)3.07(q,J＝7.5Hz,2H)1.75-2.16(m,3H)1.37(t,J＝7.6Hz,3H)1.18-1.27(m,6H)0.81(d,J＝6.6Hz,3H)0.77(d,J＝6.5Hz,3H)。
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(s,1H)8.42(d,J＝3.8Hz,1H)8.12(t,J＝8.7Hz,1H))7.69(dd,J＝14.5,1.3Hz 1H)7.45(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H)7.15(s,1H)4.98(d,J＝3.6Hz,1H)4.31(br s,1H)3.77-3.89(m,1H)3.30-3.38(m,2H)3.40-3.60(m,3H)3.16-3.29(m,1H)3.07(q,J＝7.5Hz,2H)2.46-2.58(m,1H)1.75-2.00(m,2H)1.38(t,J＝7.6Hz,3H)1.31(d,J＝6.9Hz,3H)1.07(t,J＝7.0Hz,3H)0.97(d,J＝7.0Hz,3H)0.95(d,J＝7.0Hz,3H)。
化合物43
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(d,J＝3.9Hz,1H)8.53(s,1H)8.36-8.46(m,2H)8.16(t,J＝8.7Hz,1H)7.84(s,1H)7.63-7.76(m,2H)7.41-7.51(m,2H)7.35(d,J＝7.2Hz,1H)7.09-7.27(m,3H)5.65(q,J＝6.6Hz,1H)4.99(d,J＝3.7Hz,1H)4.32(br s,1H)3.97(br dd,J＝13.8,3.8Hz,1H)3.44-3.59(m,4H)3.33-3.39(m,1H)2.87-3.14(m,1H)2.76(br d,J＝16.1Hz,1H)1.88-2.00(m,1H)1.78-1.87(m,1H)1.58(d,J＝6.9Hz,3H)。
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(d,J＝3.8Hz,1H)8.53(s,1H)8.36-8.46(m,2H)8.16(t,J＝8.7Hz,1H)7.79(s,1H)7.63-7.76(m,2H)7.41-7.51(m,2H)7.09-7.27(m,4H)5.14(q,J＝6.3Hz,1H)4.99(d,J＝3.7Hz,1H)4.58-4.64(m,1H)4.32(br s,1H)3.44-3.52(m,3H)3.33-3.39(m,1H)2.87-3.14(m,2H)2.52-2.56(m,1H)1.88-2.00(m,1H)1.78-1.87(m,1H)1.62(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物44
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(d,J＝11.4Hz,1H)8.38(d,J＝3.5Hz,1H)7.90-8.04(m,1H)7.33(d,J＝7.6Hz,1H)7.08-7.29(m,4H)6.43(d,J＝13.9Hz,1H)5.61(q,J＝6.9Hz,1H)3.89(dd,J＝13.9,3.8Hz,1H)3.69(t,J＝8.8Hz,1H)3.54-3.64(m,1H)3.37-3.56(m,3H)3.00-3.14(m,4H)2.76(m,1H)2.61(d,3H)2.00-2.23(m,2H)1.54(d,J＝6.6Hz,3H)1.38-1.41(m,J＝13.2Hz,3H)。
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(d,J＝11.4Hz,1H)8.37(d,J＝3.5Hz,1H)7.90-8.04(m,1H)7.33(d,J＝7.57Hz,1H)7.08-7.29(m,4H)6.43(d,J＝13.9Hz,1H)5.05(q,J＝6.6Hz,1H)4.56(dd,J＝13.2,3.8Hz,1H)3.66(t,J＝8.8Hz,1H)3.54-3.64(m,1H)3.37-3.56(m,3H)3.00-3.14(m,4H)2.89(m,1H)2.61(d,3H)2.00-2.23(m,2H)1.58(d,J＝6.6Hz,3H)1.36(t,J＝13.7Hz,3H)。
化合物45
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.55(d,J＝3.2Hz,1H)8.15(t,J＝8.4Hz,1H)7.95(s,1H)7.57(s,1H)7.28-7.41(m,2H)7.09-7.27(m,4H)6.90(d,J＝8.5Hz,1H)5.62(q,J＝6.3Hz,1H)4.99-5.06(m,2H)3.89-3.92(m,1H)3.50-3.55(m,1H)3.06-3.11(m,3H)2.75(d,J＝16.1Hz,1H)1.54(d,J＝6.6Hz,3H)1.40(t,J＝7.3Hz,3H)。
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.51(d,J＝2.8Hz,1H)8.15(t,J＝8.4Hz,1H)7.95(s,1H)7.57(s,1H)7.28-7.41(m,2H)7.09-7.27(m,4H)6.90(d,J＝8.5Hz,1H)5.05(q,J＝6.3Hz 1H)4.99-5.03(m,2H)4.56-4.59(m,1H)3.06-3.11(m,3H)3.01-3.05(m,1H)2.88(d,J＝16.4Hz,1H)1.58(d,J＝6.6Hz,3H)1.35(t,J＝7.3Hz,3H)。
化合物46
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.61-8.62(m,J＝3.8Hz,1H)7.84(t,J＝7.3Hz,1H)7.78(br s,1H)7.30-7.40(m,3H)7.09-7.27(m,5H)5.62(q,J＝6.5Hz,1H)5.04(s,2H)3.89-3.95(m,1H)3.49-3.56(m,1H)3.05-3.12(m,3H)2.75-2.78(m,1H)1.54(d,J＝6.9Hz,3H)1.40(t,J＝7.5Hz 3H)。
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.59-8.60(m,J＝3.8Hz,1H)7.84(t,J＝7.3Hz,1H)7.78(br s,1H)7.30-7.40(m,3H)7.09-7.27(m,5H)5.06(q,J＝6.6Hz,1H)5.04(s,2H)4.56-4.59(m,1H)3.05-3.12(m,3H)3.02-3.04(m,1H)2.85-2.98(m,1H)1.58(d,J＝6.6Hz,3H)1.36(t,J＝7.5Hz 3H)。
化合物47
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.76-8.82(m,1H),8.52(s,1H),8.40-8.43(m,1H),8.18(br t,J＝8.7Hz,1H),7.70-7.74(m,1H),7.48(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),7.06-7.29(m,4H),5.51(q,J＝6.3Hz,1H),4.99(d,J＝3.2Hz,1H),4.32(br s,1H),4.12(br dd,J＝13.1,3.9Hz,1H),3.39-3.49(m,4H),2.79-3.37(m,4H),1.83-1.96(m,2H),1.51(br d,J＝6.6Hz,3H),1.22-1.26(m,4H)
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.76-8.82(m,1H),8.52(s,1H),8.40-8.43(m,1H),8.18(br t,J＝8.7Hz,1H),7.70-7.74(m,1H),7.48(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),7.06-7.29(m,4H),5.27(br d,J＝6.3Hz,1H),4.99(d,J＝3.2Hz,1H),4.51(br dd,J＝12.0,4.1Hz,1H),4.32(br s,1H),3.39-3.49(m,4H),2.79-3.37(m,4H),1.83-1.96(m,2H),1.61(br d,J＝6.6Hz,3H),1.22-1.26(m,4H)
化合物48
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.72-8.77(m,1H),8.29-8.31(m,1H),8.10(t,J＝8.7Hz,1H),7.07-7.30(m,4H),6.41-6.51(m,2H),5.51(br d,J＝6.3Hz,1H),5.15(d,J＝3.2Hz,2H),4.13(br d,J＝9.5Hz,1H),4.07(br s,2H),3.53(br dd,J＝10.1,3.2Hz,2H),3.38-3.39(m,1H),2.78-3.27(m,5H),1.51(br d,J＝6.6Hz,3H),1.16-1.33(m,4H)
次要旋转异构体(25％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.72-8.77(m,1H),8.29-8.31(m,1H),8.10(t,J＝8.7Hz,1H),7.07-7.30(m,4H),6.41-6.51(m,2H),5.29(br d,J＝6.0Hz,1H),5.15(d,J＝3.2Hz,2H),4.51(br d,J＝8.5Hz,1H),4.07(br s,2H),3.53(br dd,J＝10.1,3.2Hz,2H),3.38-3.39(m,1H),2.78-3.27(m,5H),1.60(br d,J＝5.7Hz,3H),1.16-1.33(m,4H)。
化合物49
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.39(br s,1H)8.22(br s,1H)7.78(br t,J＝8.8Hz,1H)7.64(br d,J＝14.8Hz,1H)7.41(br d,J＝8.2Hz,1H)7.31(br d,J＝7.3Hz,1H)7.09-7.27(m,4H)6.40(s,1H)5.58(br q,J＝6.6Hz,1H)4.97(br s,1H)4.31(br s,1H)3.84(br d,J＝10.7Hz,1H)3.42-3.57(m,4H)3.24-3.37(m,1H)2.81-3.10(m,2H)2.75(br d,J＝16.1Hz,1H)1.89-1.99(m,1H)1.78-1.86(m,1H)1.51(d,J＝6.6Hz,3H)0.99-1.21(m,4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.39(br s,1H)8.22(br s,1H)7.78(br t,J＝8.8Hz,1H)7.64(br d,J＝14.8Hz,1H)7.41(br d,J＝8.2Hz,1H)7.09-7.27(m,5H)6.36(s,1H)5.01(br q,J＝7.3Hz,1H)4.97(br s,1H)4.54(br d,J＝10.7Hz,1H)4.31(br s,1H)3.42-3.57(m,4H)3.24-3.37(m,1H)2.81-3.10(m,2H)2.75(br d,J＝16.1Hz,1H)1.89-1.99(m,1H)1.78-1.86(m,1H)1.57(d,J＝6.6Hz,3H)0.99-1.21(m,4H)。
化合物50
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,350K)δppm 8.33(s,1H)8.17(br s,1H)7.94(br s,1H)7.66(br t,J＝8.8Hz,1H)7.58(br d,J＝14.5Hz,1H)7.36(br d,J＝8.2Hz,1H)7.12-7.22(m,4H)6.84(s,1H)6.54(s,1H)5.32-5.42(m,1H)4.76(br s,1H)4.31(br s,1H)4.04-4.15(m,1H)3.44-3.51(m,3H)3.36-3.44(m,1H)3.31(br d,J＝11.0Hz,1H)2.98-3.04(m,1H)2.73-2.83(m,3H)1.90-1.99(m,1H)1.78-1.85(m,1H)1.52(br d,J＝6.6Hz,3H)1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物51
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.30(d,J＝3.9Hz,1H)8.06(t,J＝8.8Hz,1H)7.32(d,J＝7.3Hz,1H)7.09-7.26(m,3H)6.96(s,1H)6.50(dd,J＝8.7,1.6Hz 1H)6.42(dd,J＝14.6,1.6Hz,1H)5.59(q,J＝6.6Hz,1H)5.18(d,J＝3.2Hz,2H)4.06-4.09(m,2H)3.84(brdd,J＝13.8,4.3Hz,1H)3.52(dd,J＝10.5,3.7Hz,2H)3.44-3.50(m,1H)3.16(br d,J＝10.4Hz,2H)2.69-3.10(m,2H)2.55-2.66(m,1H)1.53(d,J＝6.9Hz,3H)1.21-1.38(m,4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.28(d,J＝3.9Hz,1H)8.06(t,J＝8.8Hz,1H)7.09-7.26(m,4H)6.92(s,1H)6.50(dd,J＝8.7,1.6Hz 1H)6.42(dd,J＝14.6,1.6Hz,1H)5.18(d,J＝3.2Hz,2H)5.00(br d,J＝6.8Hz,1H)4.55(br dd,J＝10.8,3.7Hz,1H)4.06-4.09(m,2H)3.52(dd,J＝10.5,3.7Hz,2H)3.22-3.31(m,1H)3.16(br d,J＝10.4Hz,2H)2.69-3.10(m,2H)2.55-2.66(m,1H)1.56(d,J＝6.9Hz,3H)1.21-1.38(m,4H)。
LC-MS数据
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
在下文中，“SQD”意指单四极检测器，“RT”室温，“BEH”桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体，“HSS”高强度二氧化硅，“DAD”二极管阵列检测器。
表：LCMS方法代码(以mL/min表示流速；以℃表示柱温(T)；以分钟表示运行时间)。
Figure BDA0003083305620001621
Figure BDA0003083305620001622
Figure BDA0003083305620001631
Figure BDA0003083305620001641
旋光度
使用具有在钠的D-线波长(589nm)处的光的旋光计，在20℃的温度下，在作为溶剂的DMF中，来测量旋光度。在20℃下，在436nm处在作为溶剂的DMF中，来测量化合物(20)和(47)的比旋光度。
Figure BDA0003083305620001642
E.药理学实例
E.1抗病毒活性
将黑色384孔透明底微量滴定板(康宁公司(Corning)，阿姆斯特丹，荷兰)经由声滴喷射(acoustic drop ejection)使用回声液体处理器(Labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚)进行填装。将200nL的化合物储备溶液(100％DMSO)转移到测定板上。使化合物进行9次连续4倍稀释，每象限(quadrant)产生相同的化合物浓度。通过向每个孔里添加10μL的培养基(不含酚红的RPMI基质，10％FBS-热灭活，0.04％庆大霉素(50mg/mL))来起始测定。所有添加步骤通过使用多支路分液器(赛默科技公司(Thermo Scientific)，埃伦博德海姆(Erembodegem)，比利时)来完成。接下来，将在培养基中稀释的rgRSV224病毒(MOI＝1)添加至这些板中。rgRSV224病毒是一种工程化病毒，其包含另外的GFP基因(Hallak LK,Spillmann D,Collins PL,Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirementsfor respiratory syncytial virus infection[呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求]；Journal of virology[病毒学杂志](2000),74(22),10508-13)并且是从NIH(贝塞斯达，马里兰州，美国)得到授权。最后，将20μL的海拉(HeLa)细胞悬浮液(3,000个细胞/孔)进行铺板。每个测试中包括培养基、病毒感染的和假感染的对照。这些孔每体积含有0.05％DMSO。将细胞在5％CO2气氛中在37℃下进行孵育。病毒暴露三天后，通过内部开发的MSM激光显微镜(蒂博泰克公司(Tibotec)，贝尔塞，比利时)测量细胞中的GFP表达而对病毒复制进行定量。EC50被定义为针对GFP表达的50％抑制浓度。平行地，将化合物在一组白色384孔微量滴定板(康宁公司)中孵育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPlite试剂盒(铂金埃尔默公司(Perkin Elmer)，扎芬特姆(Zaventem)，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定海拉细胞中的化合物的细胞毒性。CC50被定义为针对细胞毒性的50％浓度。
表：抗病毒数据(几次重复试验的平均数据)
Figure BDA0003083305620001661
F.预示的成分实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有式(I)的最终化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物及其立体化学异构形式和互变异构体。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
F.1.片剂
Figure BDA0003083305620001671
在此实例中，可以将活性成分替换为相同量的根据本发明的任何化合物，尤其是相同量的任何示例性化合物。
F.2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服施用，这样使得每1毫升含有1mg至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨糖醇以及水(补足到1ml)。
F.3.注射剂
通过搅拌在按体积计在水中的10％丙二醇中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
F.4.软膏剂
Figure BDA0003083305620001672
在此实例中，可以将活性成分替换为相同量的根据本发明的任何化合物，尤其是相同量的任何示例性化合物。

Claims (15)

1.一种具有式(I)的化合物，其中
Figure FDA0003083305610000011
包括其任何立体化学异构形式，其中
A是
Figure FDA0003083305610000012
R5是
Figure FDA0003083305610000013
X1、X2、和X3选自：X1是N，X2是CH，并且X3是CH；
或X1是N，X2是N，并且X3是CH，
或X1是N，X2是CH，并且X3是N，
或X1是CH，X2是CH，并且X3是CH，以及
或X1是CH，X2是N，并且X3是CH，
其中每个CH任选地被卤代或C1-4烷基取代；
Y1和Y2各自独立地选自CH、CF和N；
R1是CH3或CH2CH3；
R2是氢、卤代或C1-4烷基；
R12是C1-2烷基；
R13和R14各自独立地选自C1-6烷基；
R15是氢或C1-4烷基；
R3是卤代；
R4是C1-6烷基；C3-6环烷基；二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、杂芳基1；苯基；被1、2或3个取代基取代的苯基，这些取代基各自单独地选自卤代、羟基、氰基、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、和C1-4烷氧基；
R6是取代基，该取代基选自取代基(a)、(b)、(c)、(d)或(e)；其中
(a)是-(CO)-OH、-(CO)-NR7R8、或-NR7R8；
(b)是杂芳基2；
(c)是被一个或两个选自以下的取代基取代的C2-6烯基：C1-6烷基、
-(CO)-OH或-(CO)-NR8R9；或
(d)是-NR8-(CO)-杂环，其中所述杂环被一个、两个或三个取代基取代，这些取代基各自独立地选自卤代、羟基、C1-4烷氧基的C1-4烷基；或
(e)是C3-6环烷基或杂环，其中所述C3-6环烷基和杂环被一个、两个或三个取代基取代，这些取代基各自独立地选自
C1-6烷基；
被一个、两个或三个取代基取代的C1-6烷基，这些取代基各自独立地选自卤代、羟基、羟基羰基、和氨基羰基；
羟基；
卤代；
-(CO)-OH；
-(CO)-NR10R11；
-(CO)-NR8-SO2-R9；
-NR8R9；
-NR8-(CO)-C1-4烷基；
-NR8-(CO)-C3-6环烷基；
-NR8-SO2-R9；
-SO2-NR10R11；或
-SO2-NR8-(CO)-R9；
其中
R7是氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或二羟基C1-4烷基；
每个R8独立地选自氢、C1-4烷基、或羟基C1-4烷基；
R9是C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基；
R10和R11各自独立地选自氢；C1-4烷基；多卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；被C1-4烷基取代的C3-6环烷基；或被羟基或氰基取代的C1-4烷基；
杂环是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、或高哌啶基；
杂芳基1是噻吩基、吡啶基、或嘧啶基，其中每个杂芳基1任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤代、氨基、和氨基羰基；
杂芳基2是吡咯基、吡唑基、或噻唑基；其中每个杂芳基2任选地被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤代、-(CO)-OR7、或-(CO)-NR8R9；
或其药学上可接受的酸加成盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X1是N，X2是CH，并且X3是CH。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X1是N，X2是N，并且X3是CH。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X1是N，X2是CH，并且X3是N。
5.如权利要求1所述的化合物，其中A是具有式(a-1)的基团，其中R1是CH3。
6.如权利要求1所述的化合物，其中A是具有式(a-2)的基团，其中R1是CH3。
7.如权利要求1所述的化合物，其中A是具有式(a-5)的基团，其中R1是CH3。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R4是C3-6环烷基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R6是C3-6环烷基或吡咯烷基，其中所述C3-6环烷基或吡咯烷基被一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自OH、-(CO)-OH或-(CO)-NR10R11。
10.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其进一步包含另一种抗病毒剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中该另一种抗病毒剂是抑制RSV的化合物。
13.一种用于制备如权利要求10至12中任一项所述的药物组合物的方法，其中将治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
14.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，用作药物。
15.如权利要求1至9中任一项所述的化合物、或如权利要求10至12中任一项所述的药物组合物，用于在治疗或预防呼吸道合胞病毒感染中使用。
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