KR101496273B1 - 1,7-디아자카르바졸 및 암 치료에서의 그 용도 - Google Patents

1,7-디아자카르바졸 및 암 치료에서의 그 용도 Download PDF

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시몬 구다크레
칼룸 마클레오드
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Abstract

본 발명은 키나제 억제자로서, 보다 구체적으로 체크포인트 키나제 1(chk1) 억제자로서 유용하여 암 치료제로서 유용한 하기 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅰ-a 또는 화학식 Ⅰ-b의 1,7-디아자카르바졸 화합물에 관한 것이다:
화학식 Ⅰ
Figure 112012055849378-pct00324

화학식 Ⅰ-a
Figure 112012055849378-pct00325

화학식 Ⅰ-b
Figure 112012055849378-pct00326

또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 조성물, 보다 구체적으로 약학적 조성물, 다양한 형태의 암 및 고증식성 질환에 이들 화합물을 사용하는 방법, 및 포유류 세포 또는 관련된 병리학적 질환의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

1,7-디아자카르바졸 및 암 치료에서의 그 용도{1,7-DIAZACARBAZOLES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 키나제 억제자로서, 보다 구체적으로 체크포인트 키나제 1(chk1) 억제자로서 유용하여 암 치료제로서 유용한 1,7-디아자카르바졸 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 조성물, 보다 구체적으로 약학적 조성물, 다양한 형태의 암 및 고증식성 질환에 이들 화합물을 사용하는 방법, 및 포유류 세포 또는 관련된 병리학적 질환의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
개별적인 세포는 그들의 염색체의 정확한 복사본을 만들어 복제하고나서 이들을 분리된 세포로 떼어놓는다. DNA 복제, 염색체 분리 및 분할의 이 주기는 세포 내에서 단계의 순서를 유지하는 기작에 의해 조절되어 각각의 단계가 정확히 수행되도록 한다. 세포 주기 체크포인트가 이 과정에 관련되고(Hartwell et al., Science, Nov. 3, 1989, 246(4930):629-34), 여기서 세포는 DNA 복구 기작이 주기가 감수분열로 계속되기 전에 작동하기에 충분한 시간을 가질 수 있도록 정지될 수 있다. 세포 주기에는 2가지 체크포인트가 있는데 p53에 의해 조절되는 G1/S 체크포인트와 세린/트레오닌 키나제 체크포인트 키나제 1(chk1)에 의해 모니터링되는 G2/M 체크포인트이다.
chk1 및 chk2는 구조적으로 관련되어 있지 않지만 기능적으로 오버랩되는, 유전자 독성 자극에 반응하여 활성화되는 세린/트레오닌 키나제이다(Bartek et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, vol. 2, pp. 877-886) chk1 및 chk2는 chk1 및 chk2를 활성화시키는 ATM 및 ATR로부터 온 체크포인트 신호를 전달한다. chk2는 세포 주기에 걸쳐 발현되고 이중가닥 DNA 절단(DSB)에 반응하여 주로 ATM에 의해 활성화되는 안정한 단백질이다. 반대로 chk1 단백질 발현은 주로 S 및 G2 기로 제한된다. DNA 손상에 반응하여 chk1이 ATM/ATR에 의해 인산화되고 활성화되어 S 및 G2/M 기에서 세포 주기 정지를 일으켜 DNA 손상을 복구하도록 한다(문헌[Cancer Cell, Bartek and Lukas, Volume 3, Issue 5, May 2003, Pages 421-429]에서 리뷰). chk1의 억제는 세포 주기 정지를 없애 다양한 화학요법에 의한 DNA 손상에 따른 종양 세포 사멸을 증진시킴을 나타낸다. 온전한 G1 체크포인트가 결여된 세포는 특히 S 및 G2/M 체크포인트에 의존하고 그러므로 chk1 억제자의 존재하의 화학요법 치료에 보다 민감할 것으로 예측되는 반면 기능적인 G1 체크포인트를 갖는 정상 세포는 더 적은 세포 사멸을 겪을 것으로 예상된다.
본 발명은 키나제 억제 활성, 보다 구체적으로 chk1 억제 활성을 갖는 화학식 Ⅰ, Ⅰ-a 및/또는 Ⅰ-b의 1,7-디아자카르바졸(및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염)에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 글리코겐 신타제 키나제-3(GSK-3), KDR 키나제 및 FMS 유사 티로신 키나제 3(FLT3)의 억제자로서 유용하다. 따라서 본 발명의 화합물 및 그 조성물은 암과 같은 고증식성 질환의 치료에 유용하다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112012055849378-pct00001
상기 식에서,
X는 CR2 또는 N이고;
Y는 CR4 또는 N이고;
Z는 CR8 또는 N이되, 동시에 하나 이하의 X, Y 및 Z가 N이고;
R2는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, C1-C5 알킬, -O(C1-C5 알킬), -S(C1-C5 알킬) 또는 N(R22)2이고;
R3은 H, 할로, CN, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(O)p-R9 또는 R9이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R4는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 5이고;
R5는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3 , OH, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고;
R6은 H, CN, -CF3, -OCF3, 할로, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, -OC(=Y')R11, -NR11R12, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(O)qR11, -SR11, -S(0)R11, -S(O)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고;
R7은 H, OH, CN, O(C1-C3 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 이 때 각각의 상기 알킬은 할로, N(R22)2 또는 OR22로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
R8은 H, 할로, CN, NO2, N(R22)2, OH, O(C1-C3 알킬) 또는 C1-C3 알킬이고, 이 때 각각의 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 R9의 각각의 구성원은 1 내지 3개의 R10 기로 독립적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 H, CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 할로, R11, -OR11, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=NR12)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, 옥소, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -S(O)qR11, -NR12C(=Y')OR11, -NR12C(=Y')NR11R12, -OC(=Y')R11, -OC(=Y')NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12이고;
각각의 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고, 이 때 두 개의 같은 자리(geminal) R13 기는 상기 기가 부착하는 원자와 함께 임의적으로 취해져 O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R18 기로 임의적으로 치환되고;
R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해져 O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR14R15)nC(=Y')R16, -(CR14R15)nC(=Y')OR16, -(CR14R15)nC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nSR16, -(CR14R15)nNR16C(=Y')R17, -(CR14R15)nNR16C(=Y')OR17, -(CR14R15)nNR17C(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR17SO2R16, -(CR14R15)nOC(=Y')R16, -(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nS(O)R16, -(CR14R15)nS(O)2R16, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17 또는 R16이고;
R14 및 R15는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기로 임의적으로 치환되고;
R16 및 R17은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기로 임의적으로 치환되고;
R16 및 R17은 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해져 O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R18 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R23, -(CR19R20)n C(=Y')OR23, -(CR19R20)nC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR23R24, -(CR19R20)nOR23, -(CR19R20)n-SR23, -(CR19R20)n NR24C(=Y')R23, -(CR19R20)nNR24C(=Y')OR23, -(CR19R20)nNR22C(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR24SO2R23, -(CR19R20)nOC(=Y')R23, -(CR19R20)nOC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nS(O)R23, -(CR19R20)nS(O)2R23 또는 -(CR19R20)nS(O)2NR23R24이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기로 임의적으로 치환되고;
R19 및 R20은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기로 임의적으로 치환되고;
R23 및 R24는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기로 임의적으로 치환되고;
R23 및 R24는 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해져 O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R21 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -C(=Y')R25, -C(=Y')OR25, -C(=Y')NR25R26, -NR25R26, -OR25, -SR25, -NR26C(=Y')R25, -NR26C(=Y')OR25, -NR22C(=Y')NR25R26, -NR26SO2R25, -OC(=Y')R25, -OC(=Y')NR25R26, -S(O)R25, -S(O)2R25 또는 -S(O)2NR25R26이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R25 및 R26은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -C1-C6 알킬, -OH, 옥소, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되고;
R25 및 R26은 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해져 O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 환을 형성하고, 상기 환은 할로, -CN, -OCF3, CF3, -NO2, -C1-C6 알킬, -OH, 옥소, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되고;
Y'는 독립적으로 O, NR22 또는 S이고;
각각의 R22는 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이되,
(1) R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 동시에 H가 아니고; (2) X가 CH이고, Y가 CH이고, R5가 H이고, Z가 CR8이고, R3이 H 또는 알킬이면 R6은 -C(=Y')OR11이 아니다.
본 발명은 화학식 Ⅰ, Ⅰ-a 및/또는 Ⅰ-b의 화합물(및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체(약학적으로 허용가능한 담체)를 포함하는 조성물(예, 약학적 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ, Ⅰ-a 및/또는 Ⅰ-b의 화합물(및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체(약학적으로 허용가능한 담체)를 포함하고 추가로 제2의 화학요법제를 포함하는 조성물(예, 약학적 조성물)을 포함한다. 그러므로 본 조성물은 포유류(예, 인간)에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 암과 같은 고증식성 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 포유류에 치료 유효량의 화학식 Ⅰ, Ⅰ-a 및/또는 Ⅰ-b의 화합물(및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염)의 화합물 또는 그의 조성물을 단독 또는 제2의 화학요법제와 병용하여 투여하는 단계를 포함하는, 포유류(예, 인간)에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 암과 같은 고증식성 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 포유류 세포, 개체 또는 관련된 병리학적 질환의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 본 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 또한 본 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에 대해 상세한 참조가 이루어지고 실시예는 동반되는 식 및 화학식으로 예시된다. 본 발명은 열거된 구현예와 연관지어 기술되지만 본 발명을 구현예로 한정하려고 의도하는 것이 아니라는 것이 이해될 것이다. 반대로 본 발명은 청구항에 정의된 바와 같이 본 발명의 범주 내로 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하려고 의도된다. 당업자는 본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 등가인 많은 방법 및 재료를 인식할 것이고 이는 본 발명의 실행에 사용될 수 있다. 본 발명은 결코 기재된 방법 및 재료로 한정되지 않는다. 하나 이상의 포함된 문헌, 특허 및 유사한 재료가 본 출원, 예컨대 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등(이에 한정되지 않음)과 상이하거나 모순되는 경우에 본 출원이 우세하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지된 쇄인 1가 탄화수소 라디칼을 일컫는다. 알킬 기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 2 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 쇄인 1가 탄화수소 라디칼을 일컫고, 이 때 알케닐 라디칼은 "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 그렇지 않으면 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예는 에틸레닐 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 일컫는다. 예는 에티닐(-C≡CH), 프로피닐(프로파르길, -CH2C≡CH) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 환으로 3 내지 12개의 탄소 원자 또는 바이시클릭 환으로 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 비방향족, 포화 또는 부분적인 불포화 환을 일컫는다. 6 내지 12개의 원자를 갖는 바이시클릭 카르보시클은 예를 들어 바이시클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열될 수 있고 9 또는 10개의 환 원자를 갖는 바이시클릭 카르보시클은 바이시클로[5,6] 또는 [6,6] 시스템 또는 브릿지 시스템, 예를 들어 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 및 바이시클로[3.2.2]노난으로 배열될 수 있다. 모노시클릭 카르보시클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-l-엔일, l-시클로펜트-2-엔일, l-시클로펜트-3-엔일, 시클로헥실, 1-시클로헥스-l-엔일, l-시클로헥스-2-엔일, l-시클로헥스-3-엔일, 시클로헥사디엔일, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"아릴"은 모 방향족 환 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유래된 6 내지 14개의 탄소 원자의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 몇몇 아릴 기는 "Ar"과 같은 대표적인 구조로 제시된다. 아릴은 포화된, 부분적으로 불포화된 환에 융합된 방향족 환 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환을 포함하는 바이시클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 기는 벤젠(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 인데닐, 인다닐, 1,2-디하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등으로부터 유래된 라디칼을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로시클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 환"이라는 용어는 본 명세서에서 교환가능하게 사용되고 포화되거나 부분적으로 불포화된(즉, 환 내에 하나 이상의 이중 결합을 갖는) 3 내지 14개의 환 원자의 카르보시클릭 라디칼을 일컫고, 이 때 하나 이상의 환 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자이고 남아있는 환 원자는 C이며, 하나 이상의 환 원자는 하기 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의적으로 치환된다. 헤테로시클은 3 내지 7개의 환 구성원(2 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자)을 갖는 모노시클 또는 6 내지 10개의 환 구성원(4 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자)을 갖는 바이시클, 예를 들어 바이시클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템 또는 브릿지된 [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2] 또는 [3.2.2] 시스템일 수 있다. 헤테로시클은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 챕터 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley &Sons, New York, 1950 to present), 특히 13, 14, 16, 19, 및 28권; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재된다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로시클 라디칼이 포화된, 부분적으로 불포화된 환 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 환과 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 환의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐 및 아자바이시클로[2.2.2]헥사닐을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 스피로 모이어티는 또한 본 정의의 범주 내에 포함된다. 환 원자가 옥소(=O) 모이어티로 치환된 헤테로시클릭 기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소티오모르폴리닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 5 또는 6 구성원의 환의 1가 방향족 라디칼을 일컫고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 16개의 원자의 융합된 환 시스템(하나 이상이 방향족)을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐(예를 들어 2-히드록시피리디닐 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐(예를 들어 4-히드록시피리미디닐 포함), 피라놀릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 인돌릴, 벤지이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다.
헤테로시클 또는 헤테로아릴 기는 가능한 곳에 탄소(탄소 연결된) 또는 질소(질소 연결된) 부착될 수 있다. 한정하는 것이 아니라 예로서, 탄소 결합된 헤테로시클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6 위치, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 피롤 또는 피롤리딘의 2, 3, 4 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에 결합된다.
한정하는 것이 아니라 예로서, 질소 결합된 헤테로시클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘 또는 4-옥소-1,4-디히드로피리딘의 1 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 위치, 모르폴린의 4 위치 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 9 위치에 결합된다.
용어 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 일컫는다. 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에 존재하는 헤테로원자는 N+→O-, S(O) 및 S(O)2와 같은 산화된 형태를 포함한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료상의 치료 및 방지 또는 예방 조치 둘 다를 일컫고 이 때 목적은 원치않는 생리학적 변화 또는 질환, 예를 들어 암의 발달 또는 퍼짐을 예방하거나 감소시키는(줄이는) 것이다. 본 발명의 목적을 위해 유익하거나 바람직한 임상 결과는 검출되든 또는 검출되지 않든 증상의 약화, 질병 정도의 축소, 질병의 안정화된(즉, 나빠지지 않는) 상태, 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병 상태의 개선 또는 완화 및 차도(부분적이든 또는 전체적이든)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. "치료"는 또한 치료받지 않았다면 예상되는 생존에 비해 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 이들은 병 또는 질환을 이미 갖는 이들 뿐만 아니라 병 또는 질환을 갖기 쉬운 이들 또는 병 또는 질환을 예방하려는 이들을 포함한다.
어구 "치료 유효량"은 (ⅰ) 특정 질병, 병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 (ⅱ) 특정 질병, 병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 경감시키거나 제거하는 또는 (ⅲ) 특정 질병, 병 또는 본 명세서에 기재된 질환의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에 약물의 치료적으로 유효한 양은 암 세포의 수를 감소; 종양 크기를 감소; 주변 장기로 암 세포의 침투를 억제(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 멈추게 함); 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 멈추게 함); 어느 정도 종양 성장을 억제 및/또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시킬 수 있다. 약물이 존재하는 암 세포의 성장을 예방하고/거나 죽일 수 있는 정도까지 약물은 세포 증식 억제 및/또는 세포 독성이 있을 수 있다. 암 치료를 위해 예를 들어 질병 진행 시간(TTP)을 평가 및/또는 반응 속도(RR)를 측정하여 효과를 측정할 수 있다.
용어 "비정상적 세포 성장" 및 "고증식성 질환"은 본 출원에서 교환가능하게 사용된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "비정상적 세포 성장"은 달리 표시되지 않으면 정상 조절 기작에 독립적인 세포 성장을 일컫는다. 이는 예를 들어 (1) 돌연변이된 티로신 키나제 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과발현에 의해 증식하는 종양 세포(종양); (2) 일탈적인 티로신 키나제 활성이 일어난 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; (4) 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양 및 (5) 일탈적인 세린/트레오닌 키나제 활성화가 일어나는 다른 증식성 질병의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장을 포함한다.
용어 "암" 및 "암의"는 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장으로 특징지워지는 표유류의 생리학적 질환을 일컫거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암 세포를 포함한다. 중양은 고체 및 액체 종양을 포함한다. 암의 예는 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 골수종 및 백혈병 또는 림프성 암을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 그러한 암의 보다 구체적인 예는 편평 세포 암(예, 표피 편평 상피 세포 암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종, 복막 암, 간세포 암, 소화관 또는 위암, 예컨대 소화기 암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 대장암, 직장암, 결장암, 악성 뇌 종양, 흑색종, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립선암, 외음암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 두경부암 뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병(AML)을 포함한다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예는 에를로티닙(타르세바(등록상표, TARCEVA), 제넨텍/오에스아이 팜(Genentech/OSI Pharm.)), 보르테주밉(벨케이드(등록상표, VELCADE), 밀레니엄 팜(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트(파슬로덱스(등록상표, FASLODEX, 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수텐트(SU11248, 화이자(Pfizer)), 레트로졸(페마라(등록상표, FEMARA), 노바티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트(글리벡(등록상표, GLEEVEC), 노바티스), PTK787/ZK 222584(노바티스), 옥살리플라틴(엘록사틴(등록상표, Eloxatin), 사노피(Sanofi)), 루코보린, 라파미신(시롤리무스, 라파문(등록상표, RAPAMUNE), 위에스(Wyeth)), 라파티닙(티케르브(등록상표, TYKERB), GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙(SCH 66336), 소라페닙(BAY43-9006, 바이어 랩스(Bayer Labs)) 및 제히티닙(이레싸(등록상표, IRESSA), 아스트라제네카), AG1478, AG1571(SU 5271, 수젠(Sugen)), 알킬 설포네이트, 예를 들어 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예를 들어 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜아민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토제닌스(특히 불라타신 및 불라타시논); 브리오스타틴; 칼리스타틴, CC-1065(예컨대 그 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 압성 유사체)); 크립토피신스(특히 크립토피신 1 및 크립피신 8); 돌라스타틴; 두오카르미신(예컨대 합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1); 엘루테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 폴산 유사체, 예를 들어 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예를 들어 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예를 들어 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 예를 들어 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리오스탄; 폴산 보충제, 예를 들어 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질화 갈륨; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예를 들어 메이탄신 및 안사미토신; 미토산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로소산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK(등록상표) 폴라사카라이드 복합체(JHS 내추럴 프로덕츠, 미국 오레곤주 유진 소재); 라조산; 리조신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 다카르바진; 마노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 클로란부실; 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 이포스파미드; 미토산트론; 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노미신; 아미노프테린; 카페시타빈(젤로다(등록상표, XELODA)); 이반트로네이트; CPT-11; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 및 상기 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
"화학 치료제"의 정의는 또한 다음을 포함한다: (ⅰ) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하기 위해 작용하는 항 호르몬제, 예를 들어 항 에스트로겐 및 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자(SERM), 예를 들어 타목시펜(예컨대 놀바덱스(등록상표, NOLVADEX; 타목시펜 시트레이트), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(등록상표, FARESTON)(토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제자, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(등록상표, MEGASE)(메게스트롤 아세테이트), 아로마신(등록상표, AROMASIN)(에제메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드라졸, 피비소르(등록상표, RIVISOR)(보로졸), 페마라(등록상표, FEMARA)(레트로졸; 노바티스) 및 아리미덱스(등록상표, ARIMIDEX)(아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항 안드로겐, 예를 들어 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 루프롤리드 및 고세렐린 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제자; (v) 액체 키나제 억제자; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 관련된 신호전달 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예를 들어 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예를 들어 VEGF 발현 억제자(예, 안지오자임(등록상표, ANGIOZYME)) 및 HER2 발현 억제자; (viii) 유전자 치료 백신과 같은 백신, 예를 들어 알로벡틴(등록상표, ALLOVECTIN), 루벡틴(등록상표, LEUVECTIN) 및 백시드(등록상표, VAXID); 프롤루킨(등록상표, PROLEUKIN) γIL-2; 토포이소머라제 1 억제자, 예를 들어 러토테칸(등록상표, LURTOTECAN); 아바렐릭스(등록상표, ABARELIX) rmRH; (ix) 항 혈관형성제, 예를 들어 베바시주맙(아바스틴(등록상표, AVASTIN), 제넨테크(Genentech)); 및 (x) 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체이다.
본 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 "화학요법제"의 다른 예는 MEK(MAP 키나제 키나제) 억제자, 예를 들어 XL518(에셀리시스사(Exelixis, Inc.)) 및 AZD6244(아스트라제네카); Raf의 억제자, 예를 들어 XL281(에셀리시스사), PLX4032(플렉시콘(Plexxikon)) 및 ISIS5132(이시스 파마수티컬즈(Isis Pharmaceuticals)); mTor(라파미신의 포유류 표적)의 억제자, 예를 들어 라파미신, AP23573(아리아드 파마수티컬즈(Ariad Pharmaceuticals)), 템시롤리무스(위에스 파마수티컬즈(Wyeth Pharmaceuticals)) 및 RAD001(노바티스); PI3K(포스포이노시티드-3 키나제)의 억제자, 예를 들어 SF-1126(PI3K 억제자, 세마포어 파마수티컬즈(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235(PI3K 억제자, 노바티스), XL-147(PI3K 억제자, 에셀리시스사) 및 GDC-0941(제넨테크); cMet의 억제자, 예를 들어, PHA665752(화이자), XL-880(에셀리시스사), ARQ-197(아르쿨(ArQule)) 및 CE-355621; 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
"화학요법제"의 예는 또한 DNA 손상제, 예를 들어 티오테파 및 시토산(등록상표, CYTOXAN), 시클로포스파미드; 알킬화제(예를 들어 시스플라틴; 카르보플라틴; 시클로포스파미드; 질소 머스타드, 예를 들어 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 산화물 히드로클로라이드, 메팔란, 노벰비신, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 부술판; 니트로소우레아, 예를 들어 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 및 테모졸로미드); 항대사물질(예를 들어, 항폴레이트, 예를 들어 5-플루오로우라실(5-FU) 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 겜자(등록상표, GEMZAR(겜시타빈); 항종양 항생제, 예를 들어 에네다이인 항생제(예, 칼리케아미신, 특히 리케아미신 및 감마Ⅰ1 및 칼리케아미신 오메가Ⅰ1(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); 아드리아미신과 같은 안트라시클린; 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예를 들어 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소 단백질 에네다이인 항생 발색단), 아클라시노미신, 악티노미신, 오트라미신, 아자세린, 블레오미신, 칵티노미신, 카라비신, 카르미노미신, 카르지노필린, 크로모미시니스, 닥티노미신, 다우노루비신, 에토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노를루신, 아드리아미신(등록상표, ADRIAMYCIN(독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신, 에히루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로미신, 미토미신, 예를 들어 미토미신 C, 미코페놀산, 노갈라미신, 올리보미신, 펩로미신, 포르피로미신, 푸로미신, 켈라미신, 로도루비신, 스텝토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴 및 조루비신; 항유사분열제(예를 들어 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 나벨빈(등록상표, NAVELBINE(비노렐빈)과 같은 빈카 알칼로이드 및 탁소이드, 예, 탁솔(등록상표, TAXOL(파클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스큅 옹콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology, 미국 뉴저지주 프린스턴 소재)), 아브락산(등록상표, ABRAXANE(크레모퍼 프리)), 파클리탁셀의 알부민 처리된(engineered) 나노입자 제형(미국 파마수티컬 파트너(American Pharmaceutical Partners, 미국 일리노이주 샤움버그 소재)) 및 탁소테레(등록상표, TAXOTERE(독세탁셀; 론-풀렌크 로레르(Rhone-Poulenc Rorer, 프랑스 안토니)); 토포이소머라제 억제자(예를 들어 RFS 2000, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 캄토테신(예컨대 합성 유사체 토포테칸) 및 이리노테칸 및 SN-38) 및 세포분화제(cytodifferentiating agents, 예를 들어 올-트랜스 레티노산, 13-시스 네티노산 및 페레티니드와 같은 레티노이드); 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
"화학요법제"는 또한 아포토틱 반응을 조절하는 제제, 예컨대 IAP 억제자(아포토시스 단백질 억제자), 예를 들어 AEG40826(아에게라 세라퓨틱스(Aegera Therapeutics); 및 bcl-2 억제제, 예를 들어 GX15-070(게민 X 바이오테크놀로지(Gemin X Biotechnologies)), CNDO103(아포고씨폴; 콜로나도 바이오사이언시즈(Coronado Biosciences)), HA14-1(에틸 2-아미노-6-브로모-4-(l-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H-크로멘-3-카르복실레이트), AT101(아센타 세라퓨틱스(Ascenta Therapeutics)), ABT-737 및 ABT-263(아보트(Abbott)); 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 효소적으로 또는 가수분해에 의해 보다 활성인 모 형태로 활성화 또는 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 전구체 또는 유도체를 나타낸다. 예, 문헌 [Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)] 및 [Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery", Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)] 참조. 본 발명의 전구약물로는 에스테르-함유 전구약물, 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 설페이트-함유 전구약물, 펩티드-함유 전구약물, D-아미노산-개질된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의적으로 치환된 페녹시아세트아미드-함유 전구약물, 임의적으로 치환된 페닐아세트아미드-함유 전구약물, 5-플루오로시토신 및 다른 5-플루오로우리딘 전구약물(이는 보다 활성인 세포독성이 없는 약물로 전환될 수 있음)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 전구약물 형태로 유도체화될 수 있는 세포독성 약물의 예로는 본 발명의 화합물 및 화학요법제, 예를 들어 상기된 것들이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
"대사산물"은 특정 화합물 또는 그 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물이다. 화합물의 대사산물은 당업계에 알려진 통상적인 기술을 이용하여 확인할 수 있으며, 이들의 활성은 본 명세서에 기재된 것과 같은 시험을 이용하여 결정할 수 있다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 히드록실화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물, 예컨대 본 발명의 화합물과 포유류를 그의 대사 생성물이 수득되기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 공정에 의해 생성된 화합물을 포함한다.
"리포좀"은 약물(예를 들어, 본 명세서에 개시된 chk 억제자, 및 임의적으로는 화학요법제)을 포유류에게 전달하는데 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 이루어진 작은 소포이다. 리포좀의 성분은 통상적으로 생물학적 막의 지질 배열과 유사한 2층 구조로 배열된다.
용어 "포장 삽입물"은 치료학적 생성물의 사용과 관련된 지시 사항, 용법, 투여량, 투여법, 금기사항 및/또는 경고문에 대한 정보를 함유하는, 치료학적 생성물의 상업적 포장에 통상적으로 포함되는 지침을 나타내는데 사용된다.
용어 "키랄"은 거울상 상대에 중첩될 수 없는 특성을 갖는 분자를 나타내고, 용어 "아키랄"은 이들의 거울상 상대에 중첩될 수 있는 분자를 나타낸다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성 및 연결성을 갖지만, 단일 결합 주위의 회전에 의해 상호전환될 수 없는 공간에서의 상이한 원자 배향을 갖는 화합물을 나타낸다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가진 입체이성질체를 나타내며, 이들의 분자는 서로 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 성질, 예, 융점, 비점, 분광 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고분할 분석 과정, 예를 들어 결정화, 전기영동 및 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 두 입체이성질체를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미체 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 즉 이들은 평면 편광의 평면을 회전할 수 있는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는데 있어, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들) 주변의 분자의 절대적 배열을 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전의 신호를 나타내기 위해 사용되며, 이 때 (-) 또는 l은 화합물이 왼쪽으로 회전함을 의미한다. 접두어 (+) 또는 d가 있는 화합물은 오른쪽으로 회전한다. 주어진 화학적 구조에서 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 나타낼 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 거울상이성질체 혼합물로 지칭되기도 한다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미체 혼합물 또는 라세메이트로 나타내며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. 용어 "라세미체 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학적 활성이 결여된, 2개의 거울상이성질체 종의 등몰량의 혼합물을 나타낸다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는, 상이한 에너지를 갖는 구조적 이성질체를 나타낸다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(또한, 양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예를 들어 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다. 예를 들어, 2-히드록시피리딘의 구조에 대한 어떠한 언급은 또한 2-피리돈으로도 알려져 있는 그의 호변이성질체 2-옥소-1,2-디히드로피리딘을 포함한다.
본 명세서에 사용된 어구 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염을 나타낸다. 이러한 염의 예로는 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속(예, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 다른 분자, 예를 들어 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 봉입체를 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 나아가, 약학적으로 허용가능한 염은 그의 구조식 내에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우는 다중의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기를 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 메탄설폰산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예를 들어 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들어 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들어 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등으로 처리하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시적 예에는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
어구 "약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 치료될 포유류와 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 나타낸다. 용매화물을 형성하는 용매의 예에는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 나타낸다.
용어 "보호기"는 화합물 상의 다른 작용기가 반응하는 동안 특정 작용기를 차단 또는 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 나타낸다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)이 포함된다. 이와 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 작용기를 차단 또는 보호하는 히드록시기의 치환기를 나타낸다. 적합한 보호기에는 아세틸 및 t-부틸디메틸실릴이 포함된다. "카르복시-보호기"는 카르복시 작용기를 차단 또는 보호하는 카르복시기의 치환기를 나타낸다. 통상적인 카르복시-보호기에는 페닐설포닐에틸, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등이 포함된다. 보호기 및 그의 용도에 대한 일반적인 기재에 대해서는 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &Sons, New York, 1991]을 참조한다.
용어 "본 발명의 화합물," 및 "본 발명의 화합물들," "화학식 (I), (I-a) 또는 (I-b)의 화합물" 및 "화학식 (I), (I-a) 및/또는 (I-b)의 화합물"은 달리 언급하지 않는 한, 화학식 (I), (I-a) 또는 (I-b)의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 염(예, 약학적으로 허용가능한 염) 및 그 전구약물을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 1개 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 화학식 (I), (I-a) 또는 (I-b)의 화합물은 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명은 키나제 억제 활성, 예를 들어 chk1, GSK-3, KDR 및/또는 FLT3 억제 활성을 갖는 상기 기재된 화학식 (I), (I-a) 및/또는 (I-b)의 1,7-디아자카르바졸(및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염)을 제공한다. 본 발명의 화합물은 특히 chk1 키나제 억제제로서 유용하다.
특정 구현예에서 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물이고(즉, X는 CH이고, Y는 CR4이고, Z은 CH이고 R5는 H임) R3, R4 및 R6은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고; R3, R4 및 R6은 동시에 H가 아니고; R4가 H이고 R3이 H 또는 알킬이면, R6이 -C(=Y')OR11이 아니다.
[화학식 I-a]
Figure 112012055849378-pct00002
본 발명의 특정 구현예에서 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물이고(즉, X는 CH이고, Y는 CH이고, Z는 CH임); R3, R5 및 R6은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; R3, R5 및 R6은 동시에 H가 아니고; R5이 H이고 R3이거나 알킬이면 R6은 -C(=Y')OR11이 아니다.
[화학식 I-b]
Figure 112012055849378-pct00003
본 발명의 특정 구현예에서 X는 CH이고(즉, R2는 H임), Y는 CR4이고 Z는 CH이고(즉, R8은 H임); 모든 다른 가변기들은 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 구현예에서 R3은 H, CH3 또는 할로이고; 모든 다른 가변기들은 화학식 (I), (I-a) 또는 (I-b)에 정의된 바와 같거나 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 구현예에서 R3은 H이고; 모든 다른 가변기들은 화학식 (I), (I-a), 또는 (I-b)에 정의된 바와 같거나 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 구현예에서 R3은 할로이고(예를 들어 F, CI 또는 Br); 모든 다른 가변기들은 화학식 (I), (I-a) 또는 (I-b)에 정의된 바와 같거나 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 구현예에서 R3는 CH3이고; 모든 다른 가변기들은 화학식 (I) 또는 (I-b)에 정의된 바와 같거나 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 구현예에서 R4는 -NR11R12 또는 -OR11이고, 이 때 R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해서, O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 환을 형성하고 상기 환은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고; 모든 다른 가변기들은 화학식 (I) 또는 (I-a)에 정의된 바와 같거나, 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 구현예에서 R4는 -NR11R12 또는 -OR11이고, 이 때 R11은 알킬 또는 헤테로시클릴이고 R12는 H 또는 알킬이고, 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 R13 기에 의해 임의적으로 치환되고 이 때 R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해서, O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 환을 형성하고 상기 환은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고; 모든 다른 가변기들은 화학식 (I) 또는 (I-a)에 정의된 바와 같거나, 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 구현예에서 R4는 다음 기 중 하나로부터 선택되고; 모든 다른 가변기들은 화학식 (I) 또는 (I-a)에 정의된 바와 같거나, 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다:
Figure 112012055849378-pct00004
Figure 112012055849378-pct00005
Figure 112012055849378-pct00006
본 발명의 특정 구현예에서 R5는 -NR11R12 또는 -OR11이고, 이 때 R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해서, O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 환을 형성하고 상기 환은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고; 모든 다른 가변기들은 화학식 (I) 또는 (I-a)에 정의된 바와 같거나, 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 구현예에서 R5는 -NR11R12 또는 -OR11이고, 이 때 R11은 알킬 또는 헤테로시클릴이고, R12는 H 또는 알킬이고 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 R13 기에 의해 임의적으로 치환되고 이 때 R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해서, O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 환을 형성하고 상기 환은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고; 모든 다른 가변기들은 화학식 (I) 또는 (I-a)에 정의된 바와 같거나, 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 구현예에서 R5는 다음 기 중 하나로부터 선택되고 모든 다른 가변기들은 화학식 (I) 또는 (I-b)에 정의된 바와 같거나, 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다:
Figure 112012055849378-pct00007
Figure 112012055849378-pct00008
Figure 112012055849378-pct00009
본 발명의 특정 구현예에서 R6는 H, CN 또는 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 피롤릴이고 모든 다른 가변기들은 화학식 (I), (I-a) 또는 (I-b)에 정의된 바와 같거나, 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 구현예에서 R6는 CN 또는 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 피롤릴이고 모든 다른 가변기들은 화학식 (I), (I-a) 또는 (I-b)에 정의된 바와 같거나, 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 구현예에서 R6는 CN이고 모든 다른 가변기들은 화학식 (I), (I-a) 또는 (I-b)에 정의된 바와 같거나, 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 구현예에서 R6는 N-메틸피롤릴 또는 피롤릴이고 모든 다른 가변기들은 화학식 (I-a)에 정의된 바와 같거나, 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 구현예에서 R6는 H이고 모든 다른 가변기들은 화학식 (I), (I-a) 또는 (I-b)에 정의된 바와 같거나, 본 명세서의 구현예 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 구현예는 실시예 1 내지 178에 기재된 임의의 하나의 표제 화합물을 포함한다(예를 들어 실시예 1 내지 32, 35 내지 53, 55 내지 109, 113, 115 내지 116, 119 내지 123, 125, 127 내지 143, 145 내지 146, 149, 153 내지 154, 156, 159 내지 167, 169 내지 171 및 174 내지 176에서 임의의 하나의 표제 화합물).
본 발명은 하기 반응식 및 실시예의 과정에 따라 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다. 시작 물질 및 다양한 중간체가 상업적인 공급원으로부터 수득되거나 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 제조되거나 공지된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서 반응식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11a, 11b, 11c, 11d, 11c, 11d, 11e, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27(27-1, 27-2 및 27-3) 및/또는 28-32 중 하나 이상에 따른 화학식 (I), (I-a) 또는 (I-b)의 본 발명의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 범주 내에 있다.
예를 들어 화학식 (1-4)의 9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤(본 명세서에서 디아자카르바졸로도 일컬어짐) 화합물은 반응식 1에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112012055849378-pct00010
화학식 (1-1)의 화합물은 문헌에 기재된 공개된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 그리고나서 화학식 (1-1)의 중간체는 20℃ 내지 120℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 아세트산에서 적합한 브롬화제, 예를 들어 브롬의 존재하에 브롬화되어 화학식 (1-2)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (1-3)의 화합물은 20℃ 내지 65℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 메탄올에서 (1-2)와 암모니아의 적합한 공급원, 예를 들어 암모니아 기체와 중간체의 반응에 의해 수득될 수 있다.
그리고나서 화학식 (1-3)의 중간체는 20℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 적합한 탈수제, 예를 들어 트리플로오로아세트산 무수물의 존재하에 탈수되어 화학식 (1-4)의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112012055849378-pct00011
화학식 (2-4)의 화합물은 또한 반응식 2(상기 식에서 R3'는 R3 또는 조작하여 R3을 만들 수 있는 중간체 모이어티이고 R6'는 R6 또는 조작하여 R6을 만들 수 있는 중간체 모이어티이다)에 나타낸 과정에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (2-2, 이 때 R=H)의 보론산은 -78℃ 내지 주위 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 알킬 보레이트, 예를 들어 트리메틸 보레이트의 존재하에 염기, 예를 들어 부틸리튬과 반응하여 화학식 (2-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
그렇지 않으면 화학식 (2-1, 이 때 R=알킬)의 보로네이트 에스테르는 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 용매, 예를 들어 디옥산에서 적합한 염기, 예를 들어 아세트산 칼륨을 사용하여 촉매, 예를 들어 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드의 존재하에 적합한 알킬라토디보론과 화학식 (2-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (2-4)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃ 온도에서 마이크로파 조사하에 적합한 공용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 염기, 예를 들어 수성 탄산 나트륨과 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드의 존재하에 화학식 (2-3)(적합한 치환기 R3'를 혼입)의 적합한 할라이드와 화학식 (2-2)의 화합물의 반응에 의해 반응식 2에 나타낸 과정에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (2-1), (2-2) 및 (2-4)의 화합물의 보호기(P1)는 합성의 임의의 단계에서 조작될 수 있다. 보호 기, 예를 들어 SEM(트리메틸실릴 에톡시메틸)은 적합한 염기, 예를 들어 수소화 나트륨의 존재하에 용매, 예를 들어 DMF에서 알킬화제, 예를 들어 SEM-염소를 사용하여 설치될 수 있다. 일반 화학식 (2-4)의 화합물(상기 식에서 P1은 보호기, 예를 들어 SEM이다)은 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 용매, 예를 들어 THF에서 시약, 예를 들어 테트라부틸암모늄 염화물을 사용하여 탈보호되어 P1이 H인 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112012055849378-pct00012
일반 화학식 (3-4)의 화합물은 또한 반응식 3(상기 식에서 R3'는 R3 또는 조작하여 R3을 만들 수 있는 중간체 모이어티이고 R6'는 R6 또는 조작하여 R6을 만들 수 있는 중간체 모이어티이다)에 나타낸 과정에 따라 제조될 수 있다. 일반 화학식 (3-2)의 알킬 주석은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 적합한 알킬다이틴(적합한 R기 함유)과 호학식 (3-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반 화학식 (3-4)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 디옥산에서 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에서 화학식 (3-3)의 적합한 할라이드 또는 트리플레이트와 일반 화학식 (3-2)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112012055849378-pct00013
일반 화학식 (4-6)의 화합물은 상업적 공급원으로부터 얻어지거나 문헌에 기재된 공개된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일반식 (4-6)의 화합물은 또한 반응식 4에 나타낸 과정에 따 라 제조될 수 있다.
일반 화학식 (4-3)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 염기, 예를 들어 수성 탄산 나트륨, 전이 금속 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드의 존재하에 할로겐화된 피리딘 또는 화학식 (4-2)의 트리플레이트와의 반응에 의해 화학식 (4-1)의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 (4-4)의 2-시아노피리딘은 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 200℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 용매, 예를 들어 DMF에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 무기 시아나이드, 예를 들어 아연 시아나이드와의 반응에 의해 화학식 (4-3)의 2-할로피리딘으로부터 제조될 수 있다. 그리고나서 아미노피리딘 (4-4)는 실온 내지 50℃의 온도에서 용매, 예를 들어 DMF에서 할로겐화제, 예를 들어 N-브로모숙신이미드와 할로겐화시켜 화학식 (4-5)의 중간체를 만들 수 있다.
0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 적합한 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸디실라자이드와 일반 화학식 (4-5)를 갖는 화합물의 환화는 일반 화학식 (4-6)의 화합물을 만들 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112012055849378-pct00014
화학식 (5-2), (5-3) 및 (5-4)의 화합물은 문헌에 기재된 공개된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (5-2), (5-3) 및 (5-4)의 화합물은 또한 반응식 5(상기 식에서 R3'는 R3 또는 조작하여 R3을 만들 수 있는 중간체 모이어티이다)에 간략히 나타낸 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (5-2)의 화합물은 -100℃ 내지 0℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 THF 또는 디에틸에테르에서 시약, 예를 들어 n-부틸리튬과 반응에 의해 화학식 (5-1)의 화합물로부터 수득되거나 보론 에스테르, 예를 들어 트리메틸 보레이트 또는 트리이소프로필 보레이트로 켄칭될 수 있다.
일반 화학식 (5-3)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 또는 두가지 아상의 적합한 용매의 혼합물에서 염기, 예를 들어 아세트산 칼륨의 존재하에 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)의 존재하에 시약, 예를 들어 비스(피나콜라토(디보란과 반응에 의해 화학식 (5-1)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
일반 화학식 (5-4)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 DMF 또는 두가지 이상의 적합한 용매의 혼합물에서 염기, 예를 들어 탄산 칼륨의 존재하에 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 시약, 예를 들어 헥사메틸다이틴 또는 트리에틸틴 염화물과 반응에 의해 화학식 (5-1)의 화합물로부터 수득될 수 있다. 그렇지 않으면 이들 일반 화학식 (5-4)의 화합물은 -100℃ 내지 25℃의 온도에서 적합한 비양성자성 용매에서 시약, 예를 들어 n-부틸리튬과 반응에 의해 화학식 (5-1)의 화합물로부터 수득되고 그리고나서 -100℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 비양성자성 용매, 예를 들어 THF에서 시약, 예를 들어 헥사메틸다이틴 또는 트리에틸틴 염화물과 반응할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112012055849378-pct00015
일반 화학식 (6-3)의 화합물은 문헌에 기재된 공개된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (6-3)의 화합물은 또한 반응식 6(상기 식에서 R3'는 R3 또는 조작하여 R3을 만들 수 있는 중간체 모이어티이고 R6'는 R6 또는 조작하여 R6을 만들 수 있는 중간체 모이어티이다)에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 일반 화학식 (6-3)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 용매의 조합에서 수성 염기, 예를 들어 탄산 나트륨, 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)의 존재하에 화학식 (6-2)(적합한 치환기 R3'를 혼입)의 보론산 또는 보론산 에스테르와의 반응에 의해 또는 화학식 (6-4)(적합한 치환기 R3'를 혼입)의 화합물의 아릴 또는 알킬 주석과 반응에 의해 화학식 (6-1)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112012055849378-pct00016
일반 화학식 (7-8)의 화합물은 문헌에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (7-8)의 화합물은 또한 반응식 7(R6'는 R6 또는 조작하여 R6을 만들 수 있는 중간체 모이어티이다)에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 일반 화학식 (7-3)의 화합물은 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아마이드의 존재하에서 촉매계, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포르신) 팔라듐(0) 및 구리 (Ⅰ) 요오드화물의 존재하에 반응에 의해 일반 화학식 (7-1)의 화합물 및 적합한 알킨 (7-2)(커플링 후 변경없이 유지되는 R10이나 후에 변경되어 R10을 만들 수 있는 다른 기를 혼입)으로부터 수득될 수 있다. 그러한 커플링 반응은 또한 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴의 존재하에서 탄소상의 팔라듐, 트리페닐포스핀, 구리 (Ⅰ) 요오드화물 및 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다.
일반 화학식 (7-6)의 화합물은 퀴놀린 및 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 존재하에 적합한 촉매, 예를 들어 린들러(Lindlar) 촉매 또는 황산 바륨상의 팔라듐의 존재하에 일반 화학식 (7-3)의 화합물 및 수소로부터 수득될 수 있다. 일반 화학식 (7-6)의 화합물은 또한 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨, 포스핀, 예를 들어 트리페닐 포스핀, 금속 종, 예를 들어 아세트산 팔라듐 및 용매, 예를 들어 아세토니트릴의 존재하에서 적합한 알켄 (7-4)(커플링 후 변경없이 유지되는 R10이나 후에 변경되어 R10을 만들 수 있는 다른 기를 혼입)와 일반 화학식 (7-1)의 화합물의 반응에 의해 수득될 수 있다. 일반 화학식 (7-6)의 화합물은 또한 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서 금속 종, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 비닐 알킬 주석 (7-5)(커플링 후 변경없이 유지되는 R10이나 후에 변경되어 R10을 만들 수 있는 다른 기를 혼입)과 반응에 의해 일반 화학식 (7-1)의 반응에 의해 수득될 수 있다.
일반 화학식 (7-8)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올에서 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐 또는 백금 산화물 일수화물의 존재하에서 수소와의 반응에 의해 일반 화학식 (7-3) 또는 (7-6)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
일반 화학식 (7-8)의 화합물은 또한 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 촉매, 예를 들어 알릴 팔라듐(Ⅱ) 염화물 이량체 또는 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재하에 적합한 알킬 아연 시약 (7-7)과 반응에 의해 일반 화학식 (7-1)의 화합물의 반응에 의해 수득될 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112012055849378-pct00017
일반 화학식 (8-3)의 화합물은 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서, 적합한 1,3-디폴, 예를 들어 트리메틸실릴아자이드와의 반응에 의해 일반 화학식 (8-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 (8-2)의 화합물은 퀴놀린 및 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 존재하에 적합한 촉매, 예를 들어 린들러 촉매 또는 황산바륨 상의 팔라듐의 존재하에 일반 화학식 (8-1)의 화합물 및 수소로부터 수득될 수 있다.
일반 화학식 (8-3)의 화합물은 0℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서 용매, 예를 들어 초음파 처리한 아세토니트릴 또는 니트로에탄 및 페닐 이소시아네이트에서 적합한 1,3-디폴(또는 그의 전구체, 커플링 후 변경없이 유지되는 R10이나 후에 변경되어 R10을 만들 수 있는 다른 기를 혼입), 예를 들어 N-메톡시메틸-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 및 불화 리튬과 일반 화학식 (8-2)의 화합물의 반응에 의해 수득될 수 있다.
[반응식 9]
Figure 112012055849378-pct00018
일반 화학식 (9-2)의 화합물은 문헌에 기재된 공개된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (9-2)의 화합물은 반응식 9(상기 식에서 R9'는 R9 또는 조작되어 R9를 만들 수 있는 중간체 모이어티이고 R6'는 R6 또는 R6 또는 조작되어 R6을 만들 수 있는 중간체 모이어티이다)에서 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
일반 화학식 (9-2)의 화합물은 울만(Ullmann)의 문헌에 기재된 조건과 유사한 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 240℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 DMF에서 염기, 예를 들어 탄산 세슘의 존재하에 시약, 예를 들어 요오드화 구리(Ⅱ) 또는 구리 분말의 존재하에 일반 화학식(HY'-R9')의 화합물과 반응에 의해 화학식 (9-1)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
일반 화학식 (9-2)의 화합물은 부츠왈드(Buchwald) 및 하트위그(Hartwig)의 문헌에 기재된 조건과 유사한 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어, DME 또는 두 개 이상의 적합한 용매에서 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 촉매, 예를 들어 [1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)의 존재하에 일반 화학식 (HY'-R9')의 화합물과 반응에 의해 화학식 (9-1)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
[반응식 10]
Figure 112012055849378-pct00019
일반 화학식 (10-7), (10-8) 및 (10-9)의 화합물은 문헌(제WO2006001754호)에 기재된 공개된 방법으르 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (10-7), (10-8) 및 (10-9)의 화합물은 반응식 10(상기 식에서 R3'는 R3 또는 조작되어 R3을 만들 수 있는 중간체 모이어티이고 R5'는 R5 또는 조작되어 R5를 만들 수 있는 중간체 모이어티이다)에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 일반 화학식 (10-2)를 갖는 화합물은 -78℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 적합한 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 탈보호화에 의해 이어서 적합한 메틸화제, 예를 들어 메틸 요오드화물의 첨가에 의해 화학식 (10-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그리고나서 중간체 (10-2)는 실온 내지 실온 내지 용매의 환류 온도에서 용매, 예를 들어 사염화탄소에서 브롬화제, 예를 들어 N-브로모숙신이미드로 브롬화되어 화학식 (10-3)의 화합물을 만들 수 있다.
화학식 (10-3)의 화합물은 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 용매, 예를 들어 DMF에서 적합한 염기, 예를 들어 수소화 나트륨을 사용하여 토실아미노아세토니트릴과의 변위에 의해 화학식 (10-4)의 화합물로 전환될 수 있다. 그리고나서 중간체 (10-4)는 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 용매, 예를 들어 THF에서 적합한 염기, 예를 들어 리튬 헥사메틸실릴아미드로 환화되어 일반 화학식 (10-5)의 화합물을 제공할 수 있다. 그리고나서 페놀 (10-5)는 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 포스핀 및 커플링제, 예를 들어 디이소프로필아조디카르복실레이트를 사용하여 적합한 알코올(R11' OH)와 반응하여 일반 화학식 (10-7)의 에테르를 제공할 수 있다.
그렇지 않으면 페놀 중간체 (10-5)는 -50℃ 내지 20℃ 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 시약, 예를 들어 트리플 무수물(triflic anhydride)을 사용하여 트리플레이트로 전혼될 수 있다. 그리고나서 트리플레이트 (10-6)은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 염기, 예를 들어 수성 탄산 나트륨의 존재하에 보론산 또는 화학식 (10-10)의 보로네이트 에스테르와의 반응에 의해 일반 화학식 (10-9)의 화합물로 전환될 수 있다. 그렇지 않으면 트리플레이트는 주위 온도 내지 용매의 환류점 온도에서 용매로서 또는 용매, 예를 들어 2-프로판올에서 적합한 아민(HNR11'R12')의 변위에 의해 일반 화학식 (10-8)의 화합물로 변환될 수 있다.
일반 화학식 (10-8)의 화합물은 부츠왈드 및 하트위그의 문헌에 기재된 조건과 유사한 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 DME 또는 두 개 이상의 적합한 용매의 혼합물에서 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)의 존재하에 일반 화학식(HNR11'R12')의 화합물과 반응에 의해 화학식 (10-6)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
[반응식 11a]
Figure 112012055849378-pct00020
일반 화학식 (11-6)의 화합물은 문헌에 기재된 공개된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (11-6)의 화합물은 반응식 11a(상기 식에서 R3'는 R3 또는 조작되어 R3을 만들 수 있는 중간체 모이어티이고 상기 식에서 R6'는 R6 또는 조작되어 R6을 만들 수 있는 중간체 모이어티이다)에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (11-1)의 화합물은 아실 히드라지드 형성, 디아조화 및 쿠르티우스(Curtius) 재배열을 통해 전환되어 화학식 (11-4)의 화합물을 만들 수 있고 화학식 (11-5)의 화합물의 샌드메이어(Sandmeyer) 반응에 의해 추가로 전환될 수 있다. 유사하게 화학식 (11-4)의 화합물은 반응식 11b에 간략히 기재된 바와 같이 샌드메이어 반응을 겪어 다른 6-치환된 유도체, 예를 들어 6-플루오로 (11-7), 6-클로로 (11-8), 6-요오도 (11-9), 6-알킬티오 (11-10), 6-히드록시 (11-11) 및 6-시아노 (11-12)를 제공할 수 있다.
[반응식 11b]
Figure 112012055849378-pct00021
화학식 (11-5)의 화합물은 다양한 방법으로 기 R6(또는 R6로 전환될 수 있는 기 R6')를 도입하여 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재하에 유기 보론산 유도체와 커플링에 의해 화학식 (11-6)의 화합물을 생성하는데 유용하다. 유사하게 유기 알킬 주석(예, R6'SnR3), 유기아연(R6'ZnCl) 및 다른 시약이 유기 보론산의 위치에서 사용될 수 있다. 특히 화학식 (11-6)(상기 식에서 R6'는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴과 같은 기를 나타낸다)의 화합물은 이 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 (11-5)의 화합물은 또한 반응식 11c에 간략히 기재된 바와 같이 팔라듐 촉매의 존재하에 유기 할라이드 또는 트리플레이트 유도체와 커플링에 의해 화학식 (11-6)의 화합물을 만들 수 있는 타입 (11-13)의 유기 보론산 유도체로 전화될 수 있다. 유사하게 (11-5)는 유기 주석, 유기아연 및 다른 유도체로 전환되어 팔라듐 촉매 매개된 커플링에서 유기 보론산의 위치에서 사용되어 화학식 (11-6)의 화합물을 만들 수 있다.
[반응식 11c]
Figure 112012055849378-pct00022
일반 화학식 (11-5)의 화합물은 반응식 11d에 간략히 기재된 바와 같이 염기의 존재하에 용이해질 수 있는 친핵성 시약 R-NuH를 사용하여 친핵성 방향족 변위 반응을 통해 유도체의 제조에 사용된다. 그러한 시약 및 반응의 예는 화학식 (11-15)의 화합물을 생산하는 화학식 (11-14)의 화합물을 생산하는 알코올, 화학식 (11-16)의 화합물을 생산하는 1차 및 2차 아민 및 화학식 (11-17)의 화합물을 생산하는 이미다졸과 같은 헤테로시클이다. 그러한 변위 반응은 또한 반응식 11d에 간략히 기재된 바와 같이 팔라듐, 구리 또는 다른 촉매의 존재에 의해 용이하게 되어 일반 화학식 (11-18)의 화합물을 생산할 수 있다.
[반응식 11d]
Figure 112012055849378-pct00023
일반 화학식 (11-5)의 화합물은 반응식 11d에 간략히 기재된 바와 같이 염기의 존재하에 용이하게 될 수 있는 친핵성 시약 R-NuH를 사용하여 친핵성 방향족 변위 반응을 통해 유도체의 제조에 유용하다. 그러한 시약 및 반응의 예는 화학식 (11-14)의 화합물을 생산하는 알코올, 화학식 (11-15)의 화합물을 생산하는 티올, 화학식 (11-16)의 화합물을 생산하는 1차 및 2차 아민 및 화학식 (11-17)의 화합물을 생산하는 헤테로시클, 예를 들어 이미다졸이다. 그러한 변위 반응, 예를 들어 알코올 및 알킬 아민의 반응은 또한 반응식 11d에 간략히 기재된 바와 같이 팔라듐, 구리 또는 일반 화학식 (11-18)의 화합물을 생산하는 다른 촉매의 존재에 의해 용이하게 될 수 있다.
[반응식 11e]
Figure 112012055849378-pct00024
화학식 (11-1)의 화합물은 또한 반응식 11e에 간략히 기재된 바와 같이 에스테르 작용기에 유기금속성 또는 수소화물 전달 시약, 예를 들어 브롬화 메틸 마그네슘의 친핵성 부가를 통해 벤질릭 알코올의 제조에서 중간체로서 사용되어 화학식 (11-19)의 3차 알코올을 제공한다. 화학식 (11-1)의 화합물은 또한 에스테르 작용기가 부분적으로 환원되어, 예를 들어 디이소부틸알루미늄 수소화물과 같은 수소화물 전달 시약을 사용하여 화학식 (11-20)의 알데히드를 생산한다. (11-20)과 같은 그러한 중간체는 유기금속성 시약, 예를 들어 브롬화 에틸 마그네슘의 친핵성 부가를 통해 알데히드 작용기로 변형되어 화학식 (11-21)의 2차 알코올을 제공할 수 있다. 그러한 벤질릭 알코올은 예를 들어 알킬 할라이드 및 염기를 사용하여 O-알킬화에 의해, 화학식 (11-21)의 화합물의 화학식 (11-22)의 에테르 생성물로의 변형과 같이 추가로 변형될 수 있다. 화학식 (11-20)의 알데히드는 또한 반응식 11e에 간략히 기재된 바와 같이 아민 및 수소화물 전달 시약, 예를 들어 시아노보로수소화 나트륨을 사용하여 환원성 아민화에 의해 일반 화학식 (11-22)의 벤질릭 아민을 생산할 수 있다.
반응식 11a, 11b, 11c, 11d 및 11e에서 주어진 시약 및 조건은 사용될 수 있는 것들의 예이고 대안적인 시약을 사용하는 비슷한 방법이 문헌에서 발견될 수 있다.
[반응식 12]
Figure 112012055849378-pct00025
일반 화학식 (12-1)의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있고 화학식 (12-6)의 화합물은 반응식 12(상기 식에서 R3'는 R3 또는 조작되어 R3을 만들 수 있는 중간 모이어티이고 상기 식에서 E는 적합한 워크업(work-up) 과정에 따라 친전자성 시약과의 반응으로부터 유래된 일반화된 작용기이고 P는 적합한 보호 기이다)에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (12-1)의 카르복실릭 에스테르 화합물은 예를 들어 수성 수산화 리튬을 사용하여 비누화되어 화학식 (12-2)의 화합물을 생성할 수 있다.
대안적으로 화학식 (12-1)의 화합물은 예를 들어 니트(neat) 3차 부틸아민으로 처리하여 화학식 (12-4)의 카르복사미드 화합물로 변형될 수 있다. (12-2)와 같은 화합물은 2 이상의 당량의 강염기, 예를 들어 리튬 테트라메틸피페리다이드로 처리될 수 있고 다양한 친전자성 시약으로 켄칭되어 5-위치가 E 유래된 작용기로 치환되어 친전자성 시약을 형성하는 일반 화학식 (12-3)의 유도체를 생성할 수 있다. 그러한 변형은 문헌(제WO2003022849호)에 예시된다. 예를 들어 작용기 E를 갖는 유도체를 생산하는 적합한 친전자성 시약은 염기성 과산화수소를 사용하여 산화를 통해 5-히드록시로 추가로 변형될 수 있는 5-에틸을 생산하는 요오드화 에틸, 5-히드록시메틸을 생산하는 포름알데히드, 5-포르밀을 생산하는 디메틸포름아미드, 5-보론산 에스테르를 생산하는 트리메틸보레이트를 각각 포함한다. 유사하게 화학식 (12-4)의 카르복사미드 화합물은 유사한 처리시 화학식 (12-5)의 생성물을 생산하고 이들 생성물은 산성 탈수화제, 예를 들어 옥시염화 인의 처리에 의해 화학식 (12-6)의 6-시아노 유도체로 추가로 전환될 수 있다.
반응식 12에 주어진 시약 및 조건은 사용될 수 있는 것들의 예이고 대안적인 시약을 사용하는 비슷한 방법이 문헌에서 발견될 수 있다.
[반응식 13]
Figure 112012055849378-pct00026
반응식 14에 간략히 기재된 것과 유사한 방식으로 일반 화학식 (13-4)의 화합물이 반응식 13(상기 식에서 R3'는 R3 또는 조작되어 R3을 만들 수 있는 중간체 모이어티이고, R3'는 R3 또는 조작되어 R3을 만들 수 있는 중간체 모이어티이고, R5'는 R5 또는 조작되어 R5를 만들 수 있는 중간체 모이어티이고, R6'는 R6 또는 조작되어 R6을 만들 수 있는 중간체 모이어티이고, R8'는 R8 또는 조작되어 R8을 만들 수 있는 중간체 모이어티이다)에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어 화학식 (13-4)의 요오도-아미노-헤테로시클 화합물은 적합한 용매에서 적합한 팔라듐 촉매 및 염기, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 아세트산 칼륨을 사용하여 화학식 (13-2)의 헤테로시클-보론산으로 커플링되어 화학식 (13-3)의 바이아릴 화합물을 생산할 수 있다. 그러한 화합물은 적합한 용매에서 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸디실라지드로 처리하여 추가로 변형되어 일반 화학식 (13-4)의 트리시클릭 화합물을 생산할 수 있다. 그러므로 3-, 5-, 6- 및 8-위치에서 트리시클의 추가 치환은 하나 이상의 작용기 R3, R5', R6' 또는 R8'가 이미 제자리에 있는 화학식 (13-1) 및 (13-2)의 화합물을 사용하여 달성될 수 있다.
화학식 (14-7) 및 (14-9)의 화합물은 반응식 14에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
[반응식 14]
Figure 112012055849378-pct00027
일반 화학식 (14-3)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 염기, 예를 들어 수성의 탄산 나트륨의 존재하에서 화학식 (14-2)의 보론산 또는 보로네이트 에스테르와의 반응에 의해 화학식 (14-1)의 화합물로부터 수득될 수 있다. 일반 화학식 (14-3)의 화합물은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 적합한 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸디실라잔으로 환화되어 화학식 (14-4)의 화합물을 수득할 수 있다.
그리고나서 일반 화학식 (14-4)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀 팔라듐(Ⅱ), 염기, 예를 들어 수성의 탄산 나트륨의 존재하에 보론산 또는 보로네이트 에스테르(적합한 치환기 R6을 혼입)와의 반응에 의해 일반 화학식 (14-6)의 화합물로 전환될 수 있다. 그렇지 않으면 화학식 (14-4)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 수성의 염기(예를 들어 탄산 나트륨)와 또는 염기없이 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)의 존재하에 아릴 또는 알킬 주석 화합물(적합한 치환기 R6을 혼입)로 커플링될 수 있다.
일반 화학식 (14-6)의 화합물은 부츠왈드 및 하트위그에 의한 문헌에 기재된 조건과 유사한 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 DMA 또는 두 개 이상의 적합한 용매의 혼합물에서 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)의 존재하에 일반 화학식 (HX-R6')의 화합물과 반응에 의해 화학식 (14-4)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
그리고나서 화학식 (14-6)의 중간체는 20℃ 내지 120℃의 온도에서 용매, 예를 들어 아세트산에서 적합한 할로겐화제, 예를 들어 브롬의 존재하에 할로겐화되어 화학식 (14-7)의 화합물을 수득할 수 있다. 그리고나서 화학식 (14-7)의 화합물은 반응식 9에 기재된 방법을 사용하여 화학식 (14-9)의 화합물로 전환될 수 있다.
그렇지 않으면 화학식 (14-4)의 화합물은 할로겐화되어 화학식 (14-5)의 화합물을 만들고나서 보론산, 보로네이트 에스테르 또는 알킬 주석과의 반응에 의해 화학식 (14-8)의 화합물로 전환되고나서 R3'의 도입을 위해 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 화학식 (14-9)의 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식 15]
Figure 112012055849378-pct00028
화합물 (15-1)은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일반 화학식 (15-1)의 화합물을 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 염화 메탄설포닐과 반응시켜 화학식 (15-2)의 화합물을 수득할 수 있다.
일반 화학식 (15-3)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트를에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 아민과의 반응에 의해 화합물 (15-2)로부터 수득될 수 있다.
일반 화학식 (16-3)의 화합물은 반응식 16에 나타낸 과정에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 16]
Figure 112012055849378-pct00029
화합물 (16-1)은 반응식 2에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일반 화학식 (16-1)의 화합물을 주위 온도 내지 용매의 환류온도에서 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 산화제, 예를 들어 N-메틸모르폴린-N-옥시드와 반응시켜 화학식 (16-2)의 화합물을 생산할 수 있다.
일반 화학식 (16-3)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 디옥산에서 촉매, 예를 들어 구리 (Ⅰ) 요오드화물, 리간드, 예를 들어 N,N-디메틸글리신, 염기, 예를 들어 탄산 세슘의 존재하에 알킬 할라이드와의 반응에 의해 화합물 (16-2)로부터 수득될 수 있다. 일반 화학식 (17-13)의 화합물은 반응식 17에 나타낸 과정에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 17]
Figure 112012055849378-pct00030
화합물 (17-1) 및 (17-4)는 상업적 공급원으로부터 수득되거나 문헌에 기재된 공개된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일반 화학식 (17-2)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ), 염기, 예를 들어 수성의 불화 칼륨의 존재하에서 유기금속성 시약, 예를 들어 보론산 또는 보론산 에스테르와의 반응에 의해 화학식 (17-1)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
일반 화학식 (17-3)의 화합물은 -78℃ 내지 주위 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드 및 보로네이트 공급원, 예를 들어 트리이소프로필보레이트와의 반응에 의해 화학식 (17-2)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
5-브로모-6-클로로-4-요오도-니코틴산 (17-5)는 -78℃ 내지 주위 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 염기, 예를 들어 n-부틸 리튬, 아민, 예를 들어 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 및 요오드 공급원, 예를 들어 고체 요오드와의 반응에 의해 5-브로모-6-클로로-니코틴산 (17-4)로부터 수득될 수 있다. 5-브로모-6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (17-6)은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 적합한 용매에서, 예를 들어 톨루엔에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 t-부탄올의 존재하에 디페닐포스포릴 아지드와의 반응에 의해 5-브로모-6-클로로-4-요오도-니코틴산 (17-5)로부터 수득될 수 있다. 5-브로모-6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일아민 (17-7)은 -10℃ 내지 용매의 환류 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 DCM에서 트리플로로아세트산과의 반응에 의해 5-브로모-6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (17-6)으로부터 수득될 수 있다.
일반 화학식 (17-8)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ), 염기, 예를 들어 수성 불화 칼륨의 존재하에 5-브로모-6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일아민 (xⅲ)과의 반응에 의해 화학식 (17-3)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 적합한 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸실라지드로 일반 화학식 (17-8)을 갖는 화합물의 환화는 일반 화학식 (17-9)의 화합물을 생산한다.
일반 화학식 (17-10)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ), 염기, 예를 들어 수성의 불화 칼륨의 존재하에 유기금속성 시약, 예를 들어 보론산 또는 보론산 에스테르와의 반응에 의해 화합물 (17-8)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 적합한 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸실라지드로 일반 화학식 (17-10)을 갖는 화합물의 환화는 일반 화학식 (17-12)의 화합물을 생산한다.
일반 화학식 (17-13)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ), 염기, 예를 들어 수성의 불화 칼륨의 존재하에 유기금속성 시약, 예를 들어 보론산 또는 보론산 에스테르와의 반응에 의해 화합물 (17-12)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
일반 화학식 (17-11)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ), 염기, 예를 들어 수성의 불화 칼륨의 존재하에 유기금속성 시약, 예를 들어 보론산 또는 보론산 에스테르와의 반응에 의해 화합물 (17-10)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 적합한 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸실라지드와 일반 화학식 (17-11)을 갖는 화합물의 환화는 일반 화학식 (17-13)의 화합물을 생산한다.
화학식 (18-8)의 화합물은 반응식 18에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
[반응식 18]
Figure 112012055849378-pct00031
화학식 (18-1) 및 (18-2)는 상업적 공급원으로부터 수득되거나 문헌에 기재된 공개된 방법을 사용하여 제조되거나 반응식 3에 기재된 방법으로부터 제조될 수 있다. 5-브로모-6'-클로로-2-플루오로-[3,4']바이피리디닐-3'-일아민 (18-3)은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ), 염기, 예를 들어 탄산 나트륨의 존재하에 6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일아민 (18-1)과의 반응에 의해 5-브로모-2-플루오로피리딘-3-보론산 (18-2)로부터 수득될 수 있다.
3-브로모-6-클로로-1,7-디아자카르바졸 (18-4)는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 적합한 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸실라지드와 환화에 의해 5-브로모-6'-클로로-2-플루오로-[3,4']바이피리디닐-3'-일아민 (18-3)으로부터 수득될 수 있다.
일반 화학식 (18-5)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ), 염기, 예를 들어 수성의 탄산 나트륨의 존재하에 유기금속성 시약, 예를 들어 보론산 또는 보론산 에스테르와의 반응에 의해 화합물 (18-4)로부터 수득될 수 있다.
일반 화학식 (18-8)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ), 염기, 예를 들어 수성의 탄산 나트륨의 존재하에 유기금속성 시약, 예를 들어 보론산 또는 보론산 에스테르와의 반응에 의해 화합물 (18-5)로부터 수득될 수 있다.
일반 화학식 (18-6)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ), 염기, 예를 들어 수성의 탄산 나트륨의 존재하에 유기금속성 시약, 예를 들어 보론산 또는 보론산 에스테르와의 반응에 의해 화합물 (18-3)으로부터 수득될 수 있다.
일반 화학식 (18-7)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ), 염기, 예를 들어 수성의 탄산 나트륨의 존재하에 유기금속성 시약, 예를 들어 보론산 또는 보론산 에스테르와의 반응에 의해 화합물 (18-6)으로부터 수득될 수 있다.
0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 적합한 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸실라지드와 일반 화학식 (18-7)을 갖는 화합물의 환화는 일반 화학식 (18-8)의 화합물을 만들 수 있다.
[반응식 19]
Figure 112012055849378-pct00032
화학식 (19-1) 및 (19-2)의 화합물은 문헌에 기재된 과정을 따라 또는 반응식 17에 간략히 기재된 경로를 따라 합성될 수 있다. 화학식 (19-3)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에서 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 금속 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 염기, 예를 들어 수성의 탄산 나트륨의 존재하에 화학식 (19-2)의 보론산 또는 보론산 에스테르와의 반응에 의해 화합물 (19-1)로부터 수득될 수 있다. 화학식 (19-3)은 0℃ 내지 50℃ 온도에서 THF와 같은 적합한 용매에서 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸디실라잔으로 환화되어 화학식 (19-4)의 화합물을 수득할 수 있다. 그리고나서 화학식 (19-4)의 중간체는 20℃ 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매, 예를 들어 아세트산에서 적합한 할로겐화제, 예를 들어 일염화 요오드의 존재하에 할로겐화되어 화학식 (19-5)의 화합물을 수득할 수 있다. 그리고나서 화학식 (19-5)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 염기, 예를 들어 수성 탄산 나트륨의 존재하에 보론산 또는 보로네이트 에스테르(적합한 치환기 R3'를 혼입)와의 반응에 의해 화학식 (19-6)의 화합물로 전환될 수 있다. 그렇지 않으면 화학식 (19-5)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃ 온도에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 수성 염기, 예를 들어 탄산 나트륨과 함께 또는 없이 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 또는 [1,1']-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)의 존재하에 아릴 또는 아릴 주석 화합물(적합한 치환기 R3' 혼입)로 커플링될 수 있다.
화학식 (19-6)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매, 예를 들어 1,4-디옥산에서 구리 촉매, 예를 들어 요오드화 구리(Ⅰ) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 조합을 사용하여 요오드 공급원, 예를 들어 요오드화 나트륨과의 반응에 의해 화학식 (19-8)로 전환될 수 있다.
화학식 (19-7)의 화합물은 R3'의 도입에 이전에 기술된 것들과 유사한 조건을 사용하여 보론산, 보로네이트 에스테르 또는 알킬 주석과의 반응에 의해 일반식(R6'-M)의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (19-6) 및 (19-8)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
[반응식 20]
Figure 112012055849378-pct00033
화학식 (20-1)의 화합물은 문헌에 기술된 과정에 따라 또는 반응식 1, 4, 10, 13, 14, 17 및 18에 간략히 나타낸 경로에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (20-1)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매, 예를 들어 1,4-디옥산에서 구리 촉매, 예를 들어 요오드화 구리(Ⅰ) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 조합을 사용하여 요오드 공급원, 예를 들어 요오드화 나트륨과의 반응에 의해 화학식 (20-2)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (20-1)의 화합물은 또한 실온 내지 50℃의 온도에서 수소 대기하에 용매, 예를 들어 에탄올에서 촉매, 예를 들어 팔라듐을 사용하여 화학식 (20-3)의 화합물로부터 전환될 수 있다.
[반응식 21]
Figure 112012055849378-pct00034
화학식 (21-2)의 화합물은 문헌에 기술된 과정에 따라 또는 반응식 1, 4, 10, 13, 14, 17 및 18에 간략히 나타낸 경로에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (21-1)의 화합물(X는 이탈 기, 예를 들어 Br 또는 I임)은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매, 예를 들어 1,4-디옥산에서 적합한 아민 (21-12)(HNR11'-R12'), 염기, 예를 들어 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운덱-7-엔을 포함하는 촉매, 예를 들어 헤르만(Herman's) 촉매의 존재하에 일산화 탄소 공급원, 예를 들어 몰리브데눔 헥사카르보닐을 사용하여 화학식 (21-2)로 전환될 수 있다. 화학식 (21-1)의 화합물은 또한 실온 내지 용매의 환류점 온도에서 용매, 예를 들어 1,4-디옥산에서 적합한 알코올 (21-13)(HOR11'), 염기, 예를 들어 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운덱-7-엔을 포함하는 촉매, 예를 들어 헤르만 촉매의 존재하에 일산화 탄소 공급원, 예를 들어 몰리브데눔 헥사카르보닐을 사용하여 화학식 (21-3)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (21-1)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에 용매, 예를 들어 DMF에서 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 시약 (21-14), 예를 들어 시안화 아연(Ⅱ)을 사용하여 화학식 (21-4)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (21-1)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매, 예를 들어 DMF에서 촉매, 예를 들어 요오드화 구리(Ⅰ)의 존재하에 시약, 예를 들어 트리플루오로아세트산 나트륨을 사용하여 화학식 (21-5)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (21-6)의 화합물은 적합한 주석 할라이드 (21-15)(X'는 이탈 기, 예를 들어 Cl 또는 Br임)와 함께 용매, 예를 들어 THF에서 염기, 예를 들어 n-부틸리튬과 함께 화학식 (21-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그렇지 않으면 화학식 (21-6)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도 또는 70℃ 내지 150℃의 온도에서 마이크로파 조사하에 용매, 예를 들어 톨루엔에서 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 적합한 알킬디틴 (21-16)(적합한 R 기 포함)과 함께 화학식 (21-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (21-7)의 화합물은 -78℃ 내지 주위 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 알킬 보레이트 (21-17), 예를 들어 트리메틸 보레이트의 존재하에 염기, 예를 들어 n-부틸리튬으로 처리하여 화학식 (21-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그렇지 않으면 화학식 (21-7)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 용매, 예를 들어 디옥산에서 적합한 염기, 예를 들어 아세트산 칼륨을 사용하여 촉매, 예를 들어 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ)의 존재하에 적합한 알킬라토디보론 (21-18)과 함께 화학식 (21-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (21-8)의 화합물은 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 DME에서 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡시드를 사용하여 촉매, 예를 들어 아세트산 팔라듐(Ⅱ)/JOSIPHOS의 존재하에 화학식 (21-19)(HSR9')의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (21-1)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 (21-9)의 화합물은 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 촉매 시스템, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 요오드화 구리(Ⅰ)의 존재하에 반응에 의해 적합한 알킨 (21-20)(변경없이 유지되거나 후에 변경되어 다른 기 R10을 수득할 수 있는 R10' 기를 혼입)과 함께 화학식 (21-1)의 화합물로부터 수득될 수 있다. 그러한 커플링 반응은 또한 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴의 존재하에 탄소 상 팔라듐, 요오드화 구리(Ⅰ) 및 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 (21-1)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 염기, 예를 들어 수성 탄산 나트륨의 존재하에 보론산 또는 보로네이트 에스테르(21-21)(적합한 치환기 R3' 혼입)와의 반응에 의해 화학식 (21-10)의 화합물로 전환될 수 있다. 그렇지 않으면 화학식 (21-1)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 수성 염기, 예를 들어 탄산 나트륨과 함께 또는 없이 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)의 존재하에 아릴 또는 알킬 주석 화합물 (21-21)과 함께 커플링될 수 있다.
화학식 (21-11)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산에서 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 화학식 (21-22)(R3'-X")의 적합한 할라이드 또는 트리플레이트와 함께 화학식 (21-6)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (21-11)의 화합물은 또한 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 공 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 염기, 예를 들어 수성 탄산 나트륨과 함께 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드의 존재하에 화학식 (21-22)(R3'-X")의 적합한 할라이드와 함께 화학식 (21-7)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 22]
Figure 112012055849378-pct00035
화학식 (22-1)의 화합물은 문헌에 기재된 과정에 따라 또는 반응식 9에 간략히 나타낸 경로에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (22-1)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 적합한 염기, 예를 들어 탄산 세슘을 사용하여 적합한 알킬화제 (22-11)(R9'-X 또는 R22'-X, X는 적합한 이탈 기, 예를 들어 Cl, Br, I, OMs 또는 OTf)로 처리하여 화학식 (22-2)의 화합물로 전환될 수 있다. 그렇지 않으면 화학식 (22-1)의 화합물은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄에서 적합한 알데히드 (22-12)(R9' CHO 또는 R22' CHO) 및 적합한 수소화물 공급원, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와의 반응에 의해 화학식 (22-3)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (22-1)의 화합물은 또한 산성 용액, 예를 들어 수성 염산, 수성 브롬화수소산 또는 수성 황산에서 시약, 예를 들어 질산 나트륨을 사용하여 화학식 (22-4)의 화합물로 전환될 수 있다. 그리고나서 화학식 (22-4)의 화합물은 0℃ 내지 용매의 환류점의 온도에서 시약, 예를 들어 나트륨 테트라플루오로보레이트와 함께 화학식 (22-10)의 플루오로 화합물로, 시약, 예를 들어 염화 구리(Ⅰ)와 함께 화학식 (22-9)의 클로로 유도체로, 시약, 예를 들어 요오드화 칼륨과 함께 화학식 (22-8)의 요오도 화합물로, 시약, 예를 들어 NaSR9'와 함께 화학식 (22-7)의 알킬티오 화합물로 그리고 시약, 예를 들어 시안화 구리(Ⅰ) 및 시안화 칼륨과 함께 시아노 유도체 (22-5)로 전환될 수 있다.
[반응식 23]
Figure 112012055849378-pct00036
화학식 (23-1)의 화합물은 문헌에 기재된 과정에 따라 또는 반응식 10에 간략히 나타낸 경로에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (23-3), (23-4) 및 (23-5)의 화합물은 반응식 23에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (23-1)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 클로로벤젠에서 적합한 염화물 공급원, 예를 들어 오염화 인과의 반응에 의해 화학식 (23-4)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (23-1)의 화합물은 또한 -50℃ 내지 20℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 염기, 예를 들어 피리딘의 존재하에 시약, 예를 들어 노나플루오로부탄설포닉 무수물을 사용하여 화학식 (23-2)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (23-2)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산에서 적합한 브롬화물 공급원, 예를 들어 브롬화 테트라-n-부틸암모늄과의 반응에 의해 화학식 (23-3)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (23-2)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산에서 적합한 요오드화물 공급원, 예를 들어 요오드화 테트라-n-부틸암모늄과의 반응에 의해 화학식 (23-5)의 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식 24]
Figure 112012055849378-pct00037
화학식 (24-1)의 화합물은 문헌에 기재된 과정에 따라 또는 반응식 10에 간략히 나타낸 경로에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (24-2)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 적합한 염기, 예를 들어 탄산 세슘을 사용하여 적합한 알킬화제 (24-3)(R11'-X, X는 이탈 기, 예를 들어 Cl, Br, I, OMs 또는 OTf)와 함께 화학식 (24-1)의 화합물의 알킬화를 통해 수득될 수 있다.
[반응식 25]
Figure 112012055849378-pct00038
화학식 (25-1)의 화합물은 문헌에 기재된 과정에 따라 또는 반응식 23에 간략히 나타낸 경로에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (25-1)(X는 이탈 기, 예를 들어 Br 또는 I)의 화합물의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 화학식 (25-10), 예를 들어 비닐트리부틸 주석의 적합한 알케닐 주석 시약과의 반응에 의해 화학식 (25-2)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (25-2)의 화합물은 -78℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 메탄올에서 시약, 예를 들어 오존과 함께 처리하고 이어서 시약, 예를 들어 디메틸설파이드와 함께 오존화물의 분해에 의해 화학식 (25-3)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (25-3)은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 용매, 예를 들어 1,2-디클로에탄에서 화학식 (25-11)(HNR16'R17')의 적합한 아민 및 적합한 수소화물 공급원, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와의 반응에 의해 화학식 (25-4)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (25-1)(X는 이탈 기, 예를 들어 Br 또는 I)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 DMF에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 염기, 예를 들어 수성 탄산 칼륨의 존재하에 화학식 (25-12)의 칼륨 트리플루오로보레이트 또는 알킬 보레이트의 반응에 의해 화학식 (25-5)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (25-5)의 화합물은 또한 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 용매의 조합에서 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ), 수성 염기, 예를 들어 탄산 나트륨의 존재하에 화학식 (25-12)(적합한 치환기 R5'를 혼입)의 아릴 또는 알킬 주석과의 반응에 의해 화학식 (25-1)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
그렇지 않으면 화학식 (25-7)의 화합물은 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 촉매 시스템, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 요오드화 구리(Ⅰ)의 존재하에 반응에 의해 화학식 (25-1)(X는 이탈 기, 예를 들어 Br 또는 I) 및 적합한 알킨 (25-13)(커플링 후 변경없이 유지되거나 후에 변경되어 다른 기 R10을 수득하는 R10' 기를 혼입)으로부터 수득될 수 있다. 그러한 커플링 반응은 또한 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴의 존재하에 탄소 상 팔라듐, 트리페닐포스핀, 요오드화 구리(Ⅰ) 및 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 (25-1)(X는 이탈 기, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매로서 또는 용매, 예를 들어 NMP에서 화학식 (25-11)(HNR11'R12')의 적합한 아민과의 변위에 의해 화학식 (25-6)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (25-3)의 화합물은 또한 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 DME 또는 두 가지 이상의 적합한 용매의 혼합물에서 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 촉매, 예를 들어[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)의 존재하에 화학식 (25-11)(HNR11'R12')의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (25-1)(X는 이탈 기, 예를 들어 Br 또는 I)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 (25-8)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 DME 또는 두 가지 이상의 적합한 용매의 혼합물에서 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 촉매, 예를 들어 아세트산 팔라듐(Ⅱ)/JOSIPHOS의 존재하에 화학식 (25-14)(HSR11')의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (25-1)(X는 이탈 기, 예를 들어 Br 또는 I)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 (25-8)의 설파이드 중간체는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 용매, 예를 들어 아세톤에서 적합한 산화제, 예를 들어 옥손과의 산화에 의해 화학식 (25-9)의 설폭시드 및 설폰으로 전환될 수 있다.
[반응식 26]
Figure 112012055849378-pct00039
화학식 (26-1)의 화합물은 문헌에 기재되는 과정에 따라 또는 반응식 10에 간략히 기재된 경로에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (26-1)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 또는 70℃ 내지 140℃의 온도에서 밀봉된 관에서 용매, 예를 들어 물에서 산, 예를 들어 염산의 처리에 의해 화학식 (26-2)의 화합물로 전환될 수 있다.
그리고나서 화학식 (26-2)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 포스핀 및 커플링제, 예를 들어 디이소프로필아조디카르복실레이트를 사용하여 적합한 알코올 (26-10)(R11'OH)와 반응하여 일반 화학식 (26-3)의 에테르를 제공할 수 있다. 그렇지 않으면 화학식 (26-3)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 적합한 염기, 예를 들어 탄산 세슘을 사용하여 적합한 알킬화제 (26-11)(R11'-X, X는 적합한 이탈 기, 예를 들어 Cl, Br, I, OMs 또는 OTf)로 일반 화학식 (26-2)의 화합물의 알킬화를 통해 수득될 수 있다.
화학식 (26-2)의 화합물은 또한 -50℃ 내지 20℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 염기, 예를 들어 피리딘의 존재하에 시약, 예를 들어 노나플루오로부탄설포닉 무수물을 사용하여 노나플레이트 (26-5)로 전환될 수 있다.
화학식 (26-5)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매로서 또는 용매, 예를 들어 NMP에서 화학식 (26-12)(HNR11'R12')의 적합한 아민과의 변위에 의해 화학식 (26-4)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (26-4)의 화합물은 또한 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 DME 또는 두 가지 이상의 적합한 용매의 혼합물에서 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)의 존재하에 화학식 (25-14)(HSR11''R12')의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (26-5)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
그렇지 않으면 화학식 (26-7)의 화합물은 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 촉매 시스템, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 요오드화 구리(Ⅰ)의 존재하에 반응에 의해 적합한 알킨 (26-14)(커플링 후 변경없이 유지되거나 후에 변경되어 다른 기 R10을 수득하는 R10' 기를 혼입)로 화학식 (26-5)의 화합물로부터 수득될 수 있다. 그러한 커플링 반응은 또한 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴의 존재하에 탄소 상 팔라듐, 트리페닐포스핀, 요오드화 구리(Ⅰ) 및 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다.
노나플레이트 중간체 (26-5)는 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 DMF에서 전이 금속 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 염기, 예를 들어 수성 탄산 칼륨 존재하에 화학식 (25-15)의 칼륨 알킬 트리플루오로보레이트 또는 알킬 보레이트와의 반응에 의해 화학식 (26-8)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (26-8)의 화합물은 또한 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 아세토니트릴 또는 용매의 조합에서 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ), 수성 염기, 예를 들어 탄산 나트륨의 존재하에 아릴 또는 알킬 주석 화합물(적합한 치환기 R5' 혼입)과의 반응에 의해 화학식 (26-5)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 (26-6)의 화학물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 DME 또는 두 가지 이상의 적합한 용매의 혼합물에서 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 촉매, 예를 들어 아세트산 팔라듐(Ⅱ)/JOSIPHOS의 존재하에 화학식 (26-13)(HSR11')의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (26-5)(X는 이탈 기, 예를 들어 Br 또는 I)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 (26-6)의 설파이드 중간체는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 용매, 예를 들어 아세톤에서 적합한 산화제, 예를 들어 옥손과의 산화에 의해 화학식 (26-9)의 설폭시드 및 설폰으로 전환될 수 있다.
[반응식 27-1]
Figure 112012055849378-pct00040
[반응식 27-2]
Figure 112012055849378-pct00041
[반응식 27-3]
Figure 112012055849378-pct00042
화학식 (27-4)의 화합물은 문헌에 기재된 과정에 따라 또는 반응식 27-1에 간략히 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다. 화합물 (27-1)은 150℃ 이하의 온도에서 밀봉된 관에서 가열에 의해 적합한 용매, 예를 들어 메탄올에서 암모니아와의 처리에 의해 화합물 (27-2)로 전환될 수 있다. 화합물 (27-2)는 0℃ 내지 주위 온도에서 트리에틸아민의 존재하에 적합한 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 트리플루오로아세트산 무수물에서 탈수소화제와의 처리에 의해 화합물 (27-3)으로 전환될 수 있다. 화합물 (27-3)은 테트라히드로푸란에서 2-트리메틸실라닐에톡시메틸 클로라이드 및 수소화 나트륨과의 처리에 의해 P1이 적합한 보호 기, 예를 들어 2-트리메틸실라닐에톡시 메틸 유도체를 나타내는 문헌의 방법에 의해 화학식 (27-4)의 보호된 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (27-4)의 화합물은 또한 문헌에 의해 또는 다른 환원 방법, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 탄소 지지된 파라듐 촉매의 존재하에 수소화에 의해 또는 테트라히드로푸란에서 아연 분말 및 포름산 암모늄의 처리에 의해 반응식 27-2에 간략히 기재된 화학식 (27-5)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
화학식 (27-10)의 화합물은 반응식 27-2에 간략히 기재된 바와 같이ㅣ 화학식 (27-4)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 화학식 (27-4)의 화합물은 주위 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 우레아-과산화수소 부가물에서 및 클로로포름에서 산화제와의 처리에 의해 화학식 (27-6)의 화합물로 전환될 수 있다. 화합물 (27-6)은 마이크로파 조사하에 아세토니트릴에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)의 존재하에 적합한 환원제, 예를 들어 트리에틸아민과의 반응에 의해 화합물 (27-8)로 탈산소화될 수 있다.
화학식 (27-8)의 화합물은 또한 반응식 27-3에 간략히 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물 (27-4)는 또한 적합한 용매, 예를 들어 우레아-과산화수소 부가물에서 및 클로로 포름에서 산화제와의 처리에 의해 화학식 (27-11)의 화합물로 전환될 수 있다. 화합물 (27-11)은 주위 온도에서 적합한 제제, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드에서 염화 메탄술포닐과의 처리에 의해 화합물 (27-8)로 전환될 수 있다.
화학식 (27-8)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 비등점의 온도에서 또는 밀봉된 관에서 용매의 비등점의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 적합한 염기, 예를 들어 수소화 나트륨의 존재하에 R9OH로 나타내는 알코올과의 처리에 의해 화학식 (27-9)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (27-9)의 화합물은 예를 들어 테트라히드로푸란에서 불화 테트라부틸알루미늄과의 처리에 의해 또는 추가적인 예로 디옥산에서 수성 브롬화수소산과의 처리에 이어 수성 수산화 나트륨과의 처리에 의해 P1으로 나타내는 보호 기, 예를 들어 2-트리메틸실라닐에톡시메틸 보호 기의 제거에 의해 화합물 (27-10)으로 전환될 수 있다.
[반응식 28]
Figure 112012055849378-pct00043
화학식 (28-1)의 화합물은 문헌에 기재된 공개된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (28-11) 및 (28-13)의 화합물은 반응식 28에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (28-2)(X는 H, F, Cl 및 Br)의 화합물은 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 용매, 예를 들어 THF의 존재하에 촉매 시스템, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(Ⅱ) 및 요오드화 구리(Ⅰ)의 존재하에 반응에 의해 화학식 (28-1)의 화합물 및 프로핀으로부터 수득될 수 있다.
화학식 (28-3)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 t-부탄올에서 적합한 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡시드과의 처리에 의해 화학식 (28-2)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
그리고나서 화학식 (28-3)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 루이스 산, 예를 들어 염화 알루미늄의 존재하에 산 염화물, 예를 들어 염화 트리클로로아세틸과의 처리에 의해 이어서 실온 내지 용매의 환류점에서 적합한 용매, 예를 들어 메탄올에서 적합한 염기, 예를 들어 수산화 나트륨을 사용하여 염기 가수분해에 의해 화학식 (28-4)의 화합물로부터 전환될 수 있다.
그리고나서 화학식 (28-4)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄에서 브롬화제, 예를 들어 N-브로모숙신이미드로로 브롬화되어 화학식 (28-5)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (28-5)의 화합물은 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 용매, 예를 들어 DMF에서 적합한 염기, 예를 들어 수산화 나트륨을 사용하여 토실아미노아세토니트릴 (28-6)과의 변위에 의해 화학식 (28-6)의 화합물로 전환될 수 있다. 그리고나서 화학식 (28-7)의 화합물은 -78℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예를 들어 THF에서 적합한 염기, 예를 들어 리튬 헥사메틸실릴아미드로 환화되어 화학식 (28-8)의 화합물을 제공할 수 있다. 그리고나서 화학식 (28-8)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 포스핀 및 커플링 시약, 예를 들어 디이소프로필아조디카르복실레이트를 사용하여 적합한 알코올 (28-12)(R11'OH)과 반응하여 화학식 (28-13)을 제공할 수 있다.
그렇지 않으면 화학식 (28-5)의 화합물은 50℃ 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 클로로벤젠 또는 산염화 인에서 염소화제, 예를 들어오염화 인을 사용하여 화학식 (28-9)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (28-11)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 NMP에서 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재하에 화학식 (28-10)의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (28-9)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
[반응식 29]
Figure 112012055849378-pct00044
화학식 (29-1)의 화합물은 반응식 28에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (29-4)의 화합물은 반응식 29에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (29-1)의 화합물은 실온 내지 50℃의 온도에서 수소 대기하에 용매, 예를 들어 에탄올에서 촉매, 예를 들어 팔라듐을 사용하여 화학식 (29-2)의 화합물로 전환될 수 있다. 그리고나서 화학식 (29-2)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 포스핀 및 커플링제, 예를 들어 디이소프로필아조디카르복실레이트를 사용하여 적합한 알코올 (29-3)(R11'OH)와 반응하여 화학식 (29-4)의 에테르를 제공할 수 있다.
[반응식 30]
Figure 112012055849378-pct00045
화학식 (30-1)의 화합물은 문헌에 기재된 공개된 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있다.
화학식 (30-2)의 화합물은 50℃ 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 1-부탄올에서 아민, 예를 들어 디메틸아민의 존재하에 알데히드, 예를 들어 포름알데히드의 혼합물로 처리하여 화학식 (30-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (30-2)의 화합물은 50℃ 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 자일렌에서 염기, 예를 들어 수산화 나트륨의 존재하에 아세트아미도말로네이트, 예를 들어 디에틸아세트아미도말로네이트과의 처리에 의해 화학식 (30-3)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (30-4)의 화합물은 50℃ 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 산, 예를 들어 농축된 염산을 사용하여 가수분해 및 탈카르복실화에 의해 화학식 (30-3)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 (30-5)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류점의 온도에서 알코올성 용매, 예를 들어 메탄올의 존재하에 적합한 산, 예를 들어 염산으로 처리하여 화학식 (30-4)의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 (30-5)의 화합물은 50℃ 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 피리딘에서 알데히드, 예를 들어 포름알데히드과의 처리에 의해 화학식 (30-6)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (30-7)의 화합물은 50℃ 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산에서 적합한 산화제, 예를 들어 이산화 셀레늄으로의 산화에 의해 화학식 (30-6)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그리고나서 화학식 (30-7)의 화합물은 20℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 용매 혼함물, 예를 들어 THF 및 물에서 염기, 예를 들어 수산화 리튬의 존재하에 비누화되어 화학식 (30-8)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (30-9)의 화합물은 100℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 NMP에서 가열에 의해 화학식 (30-8)의 화합물의 탈카르복실화에 의해 수득될 수 있다.
화학식 (30-9)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매로서 또는 용매, 예를 들어 NMP에서 화학식 (30-11)(HNR11'R12')의 적합한 아민과의 변위에 의해 화학식 (30-13)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (30-13)의 화합물은 또한 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 160℃에서 마이크로파 조사하에 DME 또는 두 가지 이상의 적합한 용매의 혼합물에서 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)의 존재하에 화학식 (30-11)(HSR11''R12')의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (30-9)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 (30-12)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 적합한 염기, 예를 들어 탄산 세슘을 사용하여 적합한 알킬화제 (30-10)(R11'-OH)로 화학식 (30-9)의 화합물의 알킬화를 통해 수득될 수 있다.
[반응식 31]
Figure 112012055849378-pct00046
화학식 (31-1)의 화합물은 문헌에 기재된 공개된 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있다. 화학식 (31-10)의 화합물은 반응식 31에 간략히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (31-2)의 화합물은 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매 중, 예를 들어 1,4-디옥산에서 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0)/잔트포스, 염기, 예를 들어 탄산 세슘의 존재하에 카르바메이트, 예를 들어 t-부틸카르바메이트와의 반응에 의해 화학식 (31-3)의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 (31-2)의 화합물은 -78℃ 내지 -10℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 디에틸 에테르에서 적합한 염기, 예를 들어 n-부틸리튬/TMEDA로 탈양성자화되고나서 할로겐화제, 예를 들어 요오드로 할로겐화되어 화학식 (31-3)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (31-3)의 화합물은 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 산, 예를 들어 TFA를 사용하여 탈보호되어 화학식 (31-4)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (31-6)의 화합물은 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 촉매, 예를 들어 암포스2(Amphos2), 염기, 예를 들어 수성 불화 칼륨의 존재하에 화학식 (31-5)의 보론산과의 반응에 의해 화학식 (31-4)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 (31-6)의 화합물은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸디실라잔과 함께 환화되어 화학식 (31-7)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (31-7)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 용매, 예를 들어 DMF에서 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 화학식 (31-8)의 시약, 예를 들어 시안화 아연(Ⅱ)을 사용하여 화학식 (31-10)의 화합물로 전환될 수 있다.
그렇지 않으면 화학식 (31-6)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 용매, 예를 들어 DMF에서 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 화학식 (31-8)의 시약, 예를 들어 시안화 아연(Ⅱ)을 사용하여 화학식 (31-9)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (31-9)의 화합물은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸디실라잔과 함께 환화되어 화학식 (31-10)의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 32]
Figure 112012055849378-pct00047
화학식 (32-1) 및 (32-9)의 화합물은 반응식 31에 간략히 나타낸 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 (32-5), (32-8), (32-10) 및 (32-11)의 화합물은 또한 반응식 32에 간략히 나타낸 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (32-1)의 화합물은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 용매로서 또는 용매, 예를 들어 DMA에서 화학식 (32-2)(HNR11'R12')의 적합한 아민과의 변위에 의해 화학식 (32-3)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (32-7)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 적합한 염기, 예를 들어 탄산 세슘을 사용하여 적합한 알킬화제 (32-6)(R11'-OH)로 화학식 (32-1)의 화합물의 알킬화를 통해 수득될 수 있다.
화학식 (32-5) 및 (32-8)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 또는 70℃ 내지 150℃에서 마이크로파 조사하에 용매, 예를 들어 DMF에서 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 화학식 (32-4)의 시약, 예를 들어 시안화 아연(Ⅱ)을 사용하여 화학식 (32-5) 및 (32-8)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (32-9)의 화합물은 주위 온도 내지 60℃의 온도에서 용매로서 또는 용매, 예를 들어 DMA에서 화학식 (32-2)(HNR11'R12')의 적합한 아민과의 변위에 의해 화학식 (32-10)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (32-11)의 화합물은 0℃ 내지 용매의 환류점의 온도에서 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드에서 적합한 염기, 예를 들어 수산화 나트륨을 사용하여 적합한 알킬화제 (32-6)(R11'-OH)로 화학식 (32-9)의 화합물의 알킬화를 통해 수득될 수 있다.
적합한 관능기가 존재하는 경우, 반응식 1 내지 32의 화학식으로 기재된 화합물, 또는 그의 제조에 사용된 임의의 중간체를 치환, 산화, 환원 또는 절단 반응을 이용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화시킬 수 있음이 이해될 것이다. 특별한 치환 접근법으로는 통상의 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 설포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화 및 커플링 과정이 있다.
추가의 예로, 1급 아민(-NH2) 기는 용매, 예를 들어 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 1,2-디클로로에탄, 또는 알콜, 예를 들어 에탄올 중에서, 필요한 경우에는 산, 예를 들어 아세트산의 존재하에 주위 온도 부근에서, 알데히드 또는 케톤, 및 보로히드라이드, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하는 환원성 알킬화 공정을 이용하여 알킬화시킬 수 있다. 2급 아민(-NH-) 기는 알데히드를 사용하여 유사하게 알킬화시킬 수 있다.
추가의 예로, 1급 아민 또는 2급 아민 기는 아실화에 의해 아미드기(-NHCOR' 또는 -NRCOR')로 전환시킬 수 있다. 아실화는 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 적합한 산 염화물과 반응시키거나, 또는 적합한 커플링제, 예를 들어 HATU(O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 적합한 카르복실산과 반응시켜 달성할 수 있다. 이와 유사하게, 아민기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 설포닐 클로라이드와 반응시켜 설폰아미드기(-NHSO2R' 또는 -NR"SO2R')로 전환시킬 수 있다. 1급 또는 2급 아민기는 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 적합한 이소시아네이트와 반응시켜 우레아기(-NHCONR'R" 또는 -NRCONR'R")로 전환시킬 수 있다.
아민(-NH2)은 니트로(-NO2) 기의 환원, 예를 들어 촉매 수소화, 예를 들어 금속 촉매, 예를 들어 탄소와 같은 지지체 상 팔라듐의 존재하에, 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 알콜, 예, 메탄올 중에서 수소를 사용하는 촉매 수소화에 의해 수득할 수 있다. 그렇지 않으면 변환은 산, 예를 들어 염산의 존재하에, 예를 들어 금속, 예, 주석 또는 철을 사용하는 화학적 환원에 의해 수행할 수 있다.
추가의 예에서, 아민(-CH2NH2) 기는 예를 들어 금속 촉매, 예를 들어 탄소와 같은 지지체 상 팔라듐, 또는 라니(Raney) 니켈의 존재하에 용매, 예를 들어 에테르, 예, 시클릭 에테르, 예를 들어, 테트라히드로푸란 중에서 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수소 등을 사용한 촉매 수소화를 통해 니트릴(-CN)을 환원시켜 수득할 수 있다.
추가의 예로, 아민(-NH2) 기는 카르복실산기(-CO2H)로부터 상응하는 아실 아지드(-CON3)로의 전환, 쿠르티우스 재배열 및 생성된 이소시아네이트(-N=C=O)의 가수분해에 의해 수득할 수 있다.
알데히드기 (-CHO)는 용매, 예를 들어 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 또는 알콜, 예를 들어 에탄올 중에서, 필요한 경우 산, 예를 들어 아세트산의 존재하에 주위 온도 부근에서 아민 및 보로히드라이드, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 아민기(-CH2NR'R")로 전환시킬 수 있다.
추가의 예로, 알데히드기는 당업자에게 공지된 표준 조건하에 적합한 포스포란 또는 포스포네이트를 사용하는 비티히(Wittig) 또는 와스워쓰-에몬스(Wadsworth-Emmons) 반응을 이용하여 알케닐기(-CH=CHR')로 전환시킬 수 있다.
알데히드기는 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 수소화 디이소부틸알루미늄을 사용하는 에스테르기(예를 들어 -CO2Et) 또는 니트릴(-CN)의 환원에 의해 수득할 수 있다. 그렇지 않으면 알데히드기는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 산화제를 사용하는 알콜기의 산화에 의해 수득할 수 있다.
에스테르기(-CO2R')는 R의 속성에 따라 산- 또는 염기-촉매성 가수분해에 의해 상응하는 산 기(-CO2H)로 전환시킬 수 있다. R이 t-부틸인 경우, 산-촉매성 가수분해는, 예를 들어 수성 용매 중에서 유기산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리하거나, 또는 수성 용매 중에서 무기산, 예를 들어 염산으로 처리하여 달성할 수 있다.
카르복실산기(-CO2H)는 적합한 커플링제, 예를 들어 HATU의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 적합한 아민과 반응시켜 아미드(CONHR' 또는 -CONR'R")로 전환시킬 수 있다.
추가의 예로, 카르복실산은 상응하는 산 염화물(-COCl)로의 전환에 이어, 아른트-에이스터트(Arndt-Eistert) 합성을 통해 하나의 탄소에 의해 동족체화(즉, -CO2H -> -CH2CO2H)될 수 있다.
추가의 예로, -OH 기는 상응하는 에스테르(예, -CO2R') 또는 알데히드(-CHO)로부터, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란에서 복합 금속 수소화물, 예를 들어 수소화 리튬 알루미늄, 또는 용매, 예를 들어 메탄올에서 수소화 붕소 나트륨을 사용하는 환원에 의해 생성될 수 있다. 그렇지 않으면, 알코올은, 예를 들어 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 수소화 리튬 알루미늄을 사용하거나, 또는 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 보란을 사용하여 상응하는 산(-CO2H)의 환원에 의해 제조할 수 있다.
알코올 기는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 이탈 기, 예를 들어 할로겐 원자 또는 설포닐옥시기, 예를 들어 알킬설포닐옥시, 예를 들어 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시, 예를 들어 p-톨루엔설포닐옥시기로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 알코올은 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 염화 티오일과 반응시켜 상응하는 염화물을 수득할 수 있다. 염기(예를 들어, 트리에틸아민)가 또한 반응에 사용될 수 있다.
다른 예로, 알코올, 페놀 또는 아미드 기는 페놀 또는 아미드를 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서, 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀, 및 활성화제, 예를 들어 디에틸-, 디이소프로필, 또는 디메틸아조디카르복실레이트의 존재하에 알코올과 커플링시켜 알킬화시킬 수 있다. 그렇지 않으면 알킬화는 적합한 염기, 예를 들어 수소화 나트륨을 사용하여 탈양성자화시키고 이어서 알킬화제, 예를 들어 알킬 할라이드를 첨가하여 달성할 수 있다.
화합물 중의 방향족 할로겐 치환기는 임의적으로 저온, 예를 들어 약 -78℃에서 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예를 들어 리튬 염기, 예를 들어 n-부틸 또는 t-부틸 리튬으로 처리하여 할로겐-금속 교환을 실시하고나서, 친전자체로 켄칭시켜 원하는 치환기를 도입할 수 있다. 따라서, 예를 들어 포르밀 기는 친전자체로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 도입될 수 있다. 그렇지 않으면 방향족 할로겐 치환기는 금속(예를 들어, 팔라듐 또는 구리) 촉매된 반응에 의해, 예를 들어 산, 에스테르, 시아노, 아미드, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 티오- 또는 아미노 치환기를 도입시킬 수 있다. 이용될 수 있는 적합한 과정은 헤크(Heck), 스즈끼(Suzuki), 스틸레(Stille), 부츠왈드 또는 하트위그에 의해 기재된 것을 포함한다.
방향족 할로겐 치환기는 또한 적합한 친핵체, 예를 들어 아민 또는 알코올과의 반응에 따라 친핵성 변위를 겪을 수 있다. 유리하게는, 그러한 반응은 마이크로파 조사의 존재하에 상승된 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물을 하기된 바와 같이 chk1 활성 및 활성화를 억제하는 이들의 능력(1차 분석) 및 성장하는 세포에 대한 이들의 생물학적 효과(2차 분석)에 대해 시험한다. 실시예 i의 chk1 활성 및 활성화 분석에서 10μM 미만(보다 바람직하게는 5μM 미만, 더욱 더 바람직하게는 1μM 미만, 가장 바람직하게는 0.5μM 미만)의 IC50 및 실시예 ii의 세포 분석에서 10μM 미만(보다 바람직하게는 5μM 미만, 가장 바람직하게는 1μM 미만)의 EC50을 갖는 화합물이 chk1 억제제로서 유용하다.
본 발명은 화학식 (I), (I-a) 및/또는 (I-b)의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체(약학적으로 허용가능한 담체)를 포함하는 조성물(예를 들면, 약학적 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 (I), (I-a) 및/또는 (I-b)의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체(약학적으로 허용가능한 담체)를 포함하며, 추가로 제2 화학요법제, 예를 들어 본원에 기재된 것들을 포함하는 조성물(예를 들면, 약학적 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 (I), (I-a) 및/또는 (I-b)의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체(약학적으로 허용가능한 담체)를 포함하며, 추가로 제2 화학요법제, 예를 들어 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 DNA 손상제를 포함하는 조성물(예를 들면, 약학적 조성물)을 포함한다. 본 발명의 조성물은 포유동물(예를 들면, 인간)에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 고증식성 질환, 예를 들어 암을 치료하는데 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 조성물은 포유동물(예를 들면, 인간)에서 유방암, 대장암, 난소암, 비소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및/또는 백혈병을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I), (I-a) 및/또는 (I-b)의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 고증식성 질환, 예컨대 암을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I), (I-a) 및/또는 (I-b)의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 유방암, 대장암, 난소암, 비소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및/또는 백혈병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I), (I-a) 및/또는 (I-b)의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 제2 화학요법제, 예를 들어 본 명세서에 기재된 것들과 조합하여 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 고증식성 질환, 예를 들어 암을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 (I), (I-a) 및/또는 (I-b)의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 제2 화학요법제, 예를 들어 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 DNA 손상제와 조합하여 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 고증식성 질환, 예를 들어 암을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I), (I-a) 및/또는 (I-b)의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 제2 화학요법제, 예를 들어 본원에 기재된 것들과 조합하여 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 유방암, 대장암, 난소암, 비소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및/또는 백혈병을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한, 치료 유효량의 화학식 (I), (I-a) 및/또는 (I-b)의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 제2 화학요법제, 예를 들어 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 DNA 손상제와 조합하여 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 유방암, 대장암, 난소암, 비소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및/또는 백혈병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 세포, 기관, 또는 관련된 병리학적 조건의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물(이하, "활성 화합물(들)")의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입), 국소, 흡입 및 직장 투여를 포함한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료되는 대상, 질환 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 특성 및 처방 전문의의 판단에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 약 0.001 내지 약 100mg의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 35mg/kg/일의 범위이며, 단일 또는 분할 투여된다. 70kg 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5g/일 범위의 양일 것이다. 몇몇 경우에, 상기된 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준이 보다 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 투여량이 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않고 사용될 수 있으되, 이러한 많은 투여량은 우선 하루에 걸쳐 투여하기 위해 여러 작은 투여량으로 분할된다.
활성 화합물은 단독 요법으로 적용되거나, 또는 하나 이상의 화학요법제, 예를 들어 본 명세서에 기재된 것들과 함께 적용될 수 있다. 이러한 공동 치료는 개별 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여함으로써 달성될 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 환제, 분말제, 서방형 제제, 용액, 현탁액과 같이 경구 투여에 적합한 형태이거나, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같이 비경구 주사에 적합한 형태이거나, 연고 또는 크림과 같이 국소 투여에 적합한 형태이거나, 또는 좌제와 같이 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 통상의 약학적 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 덧붙여, 이는 다른 의약 또는 약학적 작용제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액에서 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 원한다면, 이러한 투여 형태는 적합하게 완충될 수 있다.
적합한 약학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 원한다면, 약학적 조성물은 추가의 성분, 예를 들어 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 그러므로, 경구 투여의 경우에 다양한 부형제, 예를 들어 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산 및 특정 착물 실리케이트 및 결합제, 예를 들어 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 흔히 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐로 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 필요에 따라 에멀젼화제 또는 현탁화제 및 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이들의 조합물과 합해질 수 있다.
특정 양의 활성 화합물을 갖는 다양한 약학적 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15th Edition(1975)]을 참조한다.
실시예
약어
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
ATP 아데노신-5'-트리포스페이트
바이오티지(Biotage) 플래쉬 크로마토그래피를 위해 사전-팩킹된 실리카 바이오티지(등록상표) 스냅(SNAP) 카트리지
CDCl3 중수소화 클로로포름
CD3OD 중수소화 메탄올
DCM 디클로로메탄
DCE 디클로로에탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMA 디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DMSO-d6 중수소화 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HCl 염산
HM-N 이솔루트(Isolute, 등록상표) HM-N은 수성 샘플을 효율적으로 흡수할 수 있는 규조토의 개질된 형태임
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
IMS 산업상 메틸화된 스피릿
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MeOH 메탄올
mmol 밀리몰
mol 몰
N 노말(농도)
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
SCX-2 강 양이온성 교환 수지
Si-SPE 사전-팩킹된 이솔루트(등록상표) 실리카 플래쉬 크로마토그래피 카트리지
Si-ISCO 사전-팩킹된 이스코(ISCO, 등록상표) 실리카 플래쉬 크로마토그래피 카트리지
TBAF 불화 테트라부틸암모늄
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
일반적인 실험 조건
1H NMR 스펙트럼을 주위 온도에서 삼중 공명 5mm 프로브를 사용하는 배리언 유니티 이노바(Varian Unity Inova)(400MHz) 분광계를 이용하여 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 ppm으로 표현하였다. 하기 약어를 사용하였다: br = 넓은 신호, s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선.
체류 시간(RT) 및 관련 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석법(LCMS) 실험을 하기 방법 중 하나를 이용하여 수행하였다.
방법 A: PDA UV 검출기를 갖춘 워터스 어퀴티(Waters Acquity) UPLC에 연결된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ2000 사중극자 질량 분광계 상에서 UPLC BEH C18(1.7 mm) 100 x 2.1mm 컬럼 및 0.4ml/분 유속을 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 처음 0.40분 동안 0.1％ 포름산을 함유하는 95％ 물(용매 A) 및 0.1％ 포름산을 함유하는 5％ 아세토니트릴(용매 B)로 출발하여, 7 분에 걸쳐 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지 증가시켜나가는 구배이다. 최종 용매계는 추가로 0.40분 지속된다.
방법 B: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 30×4.6mm 컬럼 및 1ml/분 유속을 사용하는 100 위치 오토샘플러 및 다이오드 배열 검출기가 장착된 휴렛 팩커드 HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 플랫폼(Waters Platform) LC 사중극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 용매계는 처음 0.50분 동안 0.1％ 포름산을 함유하는 95％ 물(용매 A) 및 0.1％ 포름산을 함유하는 5％ 메탄올(용매 B)에 이어, 다음 4분에 걸쳐 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매계는 추가로 0.50 분 지속된다.
방법 C: 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) 5㎛ C18 100×3mm 컬럼 및 1ml/분 유속을 사용하는 100 위치 오토샘플러 및 다이오드 배열 검출기가 장착된 휴렛 팩커드 HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 쿼트로 마이크로 트리플(Waters Quattro Micro) 트리플 사중극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 용매계는 처음 1.0분 동안 0.1％ 포름산을 함유하는 95％ 물(용매 A) 및 0.1％ 포름산을 함유하는 5％ 메탄올(용매 B)에 이어, 다음 20분에 걸쳐 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매계는 추가로 1.0분 지속된다.
방법 D: 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하는 애질런트(Agilent) MSD 질량 분광계가 장착된 애질런트 1100 HPLC 상에서 애질런트 조르박스(ZORBAX) SB-C18 100×3.0mm 컬럼 및 0.7ml/분 유속을 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 0.05％ TFA를 함유하는 95％ 물(용매 A) 및 0.05％ TFA를 함유하는 5％ 아세토니트릴(용매 B)로 출발하여, 25분에 걸쳐 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지 증가시켜나가는 구배이다. 최종 용매계는 추가로 5분 지속된다.
방법 E: 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하는 애질런트 MSD 질량 분광계가 장착된 애질런트 1100 HPLC 상에서 애질런트 조르박스 SB-C18 30×2.1mm 컬럼 및 0.6ml/분 유속을 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 0.05％ TFA를 함유하는 95％ 물(용매 A) 및 0.05％ TFA를 함유하는 5％ 아세토니트릴(용매 B)로 출발하여, 9분에 걸쳐 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지 증가시켜나가는 구배이다. 최종 용매계는 추가로 1분 지속된다.
방법 F: 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하는 워터스-LCT 프리미어 XE(Waters-LCT Premier XE)를 갖는 워터스 어퀴티 UHPLC 질량 분광계 상에서 어퀴티 UPLC BEH C18, 1.7㎛, 2.1×50mm 컬럼 및 0.6ml/분 유속을 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 0.05％ TFA를 함유하는 98％ 물(용매 A) 및 0.05％ TFA를 함유하는 5％ 아세토니트릴(용매 B)로 출발하여, 2.5 분에 걸쳐 2％ 용매 A 및 98％ 용매 B까지 증가시켜나가는 구배이다. 최종 용매계는 추가로 1 분 지속된다.
방법 G: 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하는 워터스-LCT 프리미어 XE를 갖는 워터스 어퀴티 UHPLC 상에서 어퀴티 UPLC BEH C18, 1.7㎛, 2.1×50mm 컬럼 및 0.6ml/분 유속을 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 0.05％ TFA를 함유하는 98％ 물(용매 A) 및 0.05％ TFA를 함유하는 5％ 아세토니트릴(용매 B)로 출발하여, 17 분에 걸쳐 2％ 용매 A 및 98％ 용매 B까지 증가시켜나가는 구배이다. 최종 용매계는 추가로 3 분 지속된다.
마이크로파 실험은 바이오티지 이니시에이터 60(Biotage Initiator 60, 등록상표)을 이용하여 수행하였고, 이는 단일-극자 공명기 및 동적 장 튜닝을 이용한다. 온도는 40 내지 250℃를 달성할 수 있고, 압력은 30bar까지 도달할 수 있다. 그렇지 않으면, CEM 디스커버 마이크로파를 또한 실험의 일부에 사용하였다.
일반적인 방법
보론산 및 보로네이트 에스테르는 하기된 일반적인 커플링 방법을 사용하여 적절한 아릴 할라이드 중간체로부터 제조하였다. 모든 아릴 할라이드 중간체는 상업적으로 이용가능하거나, 문헌의 방법을 이용하여 제조하거나, 또는 당업자가 쉽게 제조할 수 있다. 일부 경우에서는, 중간체를 단리하지 않으며, 커플링 반응을 조질의 보론산/보로네이트 에스테르에 대해 수행하였다. 스즈끼 반응은 상업적으로 이용가능한 보론산/보로네이트 에스테르를 이용하여 수행하거나, 또는 하기 과정을 이용하여 제조한 화합물로부터 수행하였다. 필요에 따라, 이어서 하기의 탈보호 조건 중 하나를 사용하여 임의의 보호기를 제거하였다.
일반적인 보론산 / 보로네이트 에스테르 제조 방법
방법 A: 적절한 아릴 할라이드(1 내지 3 당량)를 불활성 분위기 하에 THF의 혼합물에 현탁시킨 다음, n-부틸 리튬(1 내지 3 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 5 내지 30분 후에 트리알킬보레이트(1 내지 3 당량)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 염화 암모늄을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하거나, 또는 다음 단계에서 조질로 사용하였다.
방법 B: 적절한 아릴 할라이드(1 내지 3 당량)를 디옥산 및 DMSO의 혼합물에 현탁시킨 후, 비스(피나콜레이토)디보론(1 내지 2 당량), 아세트산 칼륨 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)(5 내지 10mol％)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1 내지 20분 동안 마이크로파 조사(100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하거나, 또는 다음 단계에서 조질로 사용하였다.
방법 C: 적절한 (브로모메틸)페닐 보론산(1 당량)을 아세토니트릴 중에서 요오드화나트륨(0.05 당량) 및 탄산칼륨(3.0 당량)과 교반하고, 적절한 아민(1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 50℃로 가열한 다음, 반응이 완료될 때까지 주위 온도로 냉각시키거나 실온에서 교반하고, 이어서 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 MeOH에 재현탁시켰다. 남은 고체를 여과에 의해 제거한 다음, 메탄올 용액을 수집하고, 감압하에 건고 상태로 농축시켰다. 생성된 보론산을 추가의 정제없이 사용하였다.
방법 D: 적절한 친전자체(1 내지 2 당량) 및 탄산칼륨(3 내지 5 당량)을 아세토니트릴 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1 내지 7 일 동안 교반하였다. 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
중간체의 합성
9- 벤젠설포닐 -3- 브로모 -5-히드록시-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴의 제조
Figure 112012055849378-pct00048
단계 1: 5- 브로모 -3- 요오도 -피리딘-2- 일아민
Figure 112012055849378-pct00049
2M 황산(500ml) 중 5-브로모-피리딘-2-일아민(50g, 289mmol)의 교반된 용액을 요오드산 칼륨으로 일정비율로(portionwise) 처리하고 혼합물을 100℃로 가열하였다. 물(50ml) 중 요오드화 칼륨 용액(26.5g, 160mmol)을 약 1시간에 걸쳐 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고나서 주위 온도로 냉각하였다. 수성 상의 pH를 8 내지 9로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트(×3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 수성 티오황산 나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다(77.4g, 90%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.06(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.96(s, 2H).
단계 2: 5- 브로모 -3- 프롭 -1-인일-피리딘-2- 일아민
Figure 112012055849378-pct00050
프로핀(28g, 700mmol)을 THF(150ml)를 포함하는 약 -40℃로 냉각된 미리 무게를 잰 플라스크로 응축시켰다. 용액을 캐뉼라를 통해 THF(1.25L) 중 5-브로모-3-요오도-피리딘-2-일아민(139g, 465mmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(0)(16.3g, 23.2mmol), 요오드화 구리(Ⅰ)(5.3g, 27.9mmol) 및 트리에틸아민(141g, 194ml, 1.4mol)의 냉각되고(0 내지 5℃) 탈기체화된 혼합물로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0 내지 5℃에서 교반하고나서 추가로 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 케이크를 THF로 세척하였다. 여과된 액을 에틸 아세테이트로 희석하고 2M 염산(×3)으로 추출하였다. 결합된 산 추출물을 디에틸 에테르로 세척하고나서 탄산 칼륨을 조심스럽게 첨가하여 염기성을 만들고나서 디에틸 에테르(×3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(91g, 93%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.01(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 2.11(s, 3H).
단계 3: 5- 브로모 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112012055849378-pct00051
5-브로모-3-프롭-1-인일-피리딘-2-일아민(91g, 431mmol)을 t-부탄올(700ml) 중 칼륨 t-부톡시드의 1M 용액으로 처리하고 반응 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 가열하였다. 그리고나서 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물/얼음(약 1L)의 1:1 혼합물로 부었다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시키고나서 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다(88.7g, 97%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.21(s, 1H), 8.22(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.13(s, 1H), 2.52(s, 3H).
단계　4: 5-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00052
삼염화 알루미늄(179g, 1.34mmol)을 디클로로메탄(1.5L) 중 5-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(81g, 384mmol)의 혼합물로 첨가하고 50분 동안 교반하였다. 염화 트리클로로아세틸(238g, 147ml, 1.31mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메탄올(500ml) 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔여물을 메탄올(2L) 중 수산화 칼륨(320g)의 혼합물로 처리하고나서(주의-발열) 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고나서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 2M 염산으로 처리하여 산성 혼합물을 수득하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(×5)로 추출하고 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시키고나서 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(91g, 88%). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 12.63(s, 1H), 8.31(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.68(s, 3H).
단계 5: 1- 벤젠설포닐 -5- 브로모 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르복실 산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00053
디클로로메탄(1L) 중 5-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(85g, 316mmol), 분말화된 수산화 나트륨(38.1g, 953mmol) 및 염화 벤질트리에틸암모늄(1.46g, 6.3mmol)의 냉각된(0 내지 5℃) 현탁액을 약 5분에 걸쳐 염화 벤젠설포닐(69.5g, 51ml, 394mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0 내지 5℃에서 교반하고나서 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과된 액을 증발시키고 생성된 잔여물을 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(122g, 94%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.43(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20-8.16(m, 2H), 7.65-7.59(m, 1H), 7.54-7.49(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.16(s, 3H).
단계 6: 1- 벤젠설포닐 -5- 브로모 -2- 브로모메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00054
1,2-디클로로에탄(1.2L) 중 1-벤젠설포닐-5-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(121g, 296mmol), NBS(63g, 354mmol) 및 1,1-아조비스(시클로헥산카르보니트릴)(14.4g, 59mmol)의 혼합물을 90분 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 포화된 수성 티오황산 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고나서(Na2SO4) 여과하였다. 여과된 액을 플래쉬 실리카 겔로 교반하고 여과하고 여과된 액을 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 디에틸 에테르/펜탄(1:1)으로 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(130g, 90%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.47-8.46(m, 4H), 7.64-7.64(m, 1H), 7.54-7.53(m, 2H), 5.67(s, 2H), 4.00(s, 3H).
단계 7: 1- 벤젠설포닐 -5- 브로모 -2-{[ 시아노메틸 -(톨루엔-4- 설포닐 )아미노]-메틸}-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00055
수소화 나트륨(11.7g, 미네랄 오일 중 60% 분산, 293mmol)을 DMF(1.25L) 중 1-벤젠설포닐-5-브로모-2-브로모메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(130g, 266mmol) 및 N-시아노메틸-4-메틸-벤젠설폰아미드(61.5g, 293mmol)의 냉각된(0℃) 용액으로 일정비율로 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고나서 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 염산(1.25L)의 냉각 및 교반된 용액으로 부었다. 생성된 침전을 여과에 의해 (천천히) 수집하고 케이크를 물로 세척하고 이어서 메탄올, 그리고나서 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성된 케이크를 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체로 수득하였다(154g, 94%). LCMS(방법 B): RT = 4.28 min, M+H+ = 617/619. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.49(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33-8.33(m, 2H), 7.78-7.76(m, 2H), 7.64-7.64(m, 1H), 7.55-7.54(m, 2H), 7.34(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.43(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.96(s, 3H), 2.43(s, 3H).
단계 8: 9- 벤젠설포닐 -3- 브로모 -5-히드록시-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6-카 르보니트 릴
Figure 112012055849378-pct00056
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1N 용액 800ml, 800mmol)을 건조 THF(1.25L) 중 1-벤젠설포닐-5-브로모-2-{[시아노메틸-(톨루엔-4-설포닐)아미노]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(154g, 250mmol)의 냉각된(-78℃) 현탁액으로 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 -10℃로 가온하고나서 차가운 1M 염산으로 천천히 켄칭하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 추가로 THF로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔여물을 메탄올로 연마하고나서 아세톤으로 연마하고 공기 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다(77.6g, 72%). LCMS(방법 B): RT = 3.83 min, M+H+ = 429/431. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.22(s, 1H), 8.83(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.81(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19-8.16(m, 2H), 7.75-7.74(m, 1H), 7.65-7.59(m, 2H).
9- 벤젠설포닐 -5-히드록시-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴의 제조
Figure 112012055849378-pct00057
9-벤젠설포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(9.91g, 23.1mmol), 탄소 상 팔라듐 수소화 촉매(10 wt%, 1.0g, 0.94mmol), 에탄올(250ml), 에틸 아세테이트(50ml), DMF(50ml) 및 트리에틸아민(50ml)의 혼합물을 16시간 동안 수소 대기하에서 실온에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트(저작권)를 통해 여과에 의해 제거하고 여과된 액을 증발시켜 건조하여 고무를 수득하였고 이를 염산(1M, 100ml)과 혼합하고 30분 동안 실험실 초음파 클리닝 배스에서 초음파 처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고나서 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다(7.19g, 89%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.27(s, 1H), 8.71(dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.68(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.20-8.20(m, 2H), 7.74-7.73(m, 1H), 7.60-7.59(m, 3H).
9- 벤젠설포닐 -3- 브로모 -5- 클로로 -9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴의 제조
Figure 112012055849378-pct00058
클로로벤젠(6ml) 중 9-벤젠설포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(2.0g, 4.66mmol) 및 오염화 인(2.9g, 14.0mmol)의 용액을 1시간 동안 105℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하여 잔여물을 수득하였다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄(300ml)에 용해시키고 용액을 얼음/물(300ml)로 처리하였다. 층들을 분리시키고 수성 층을 추가로 디클로로메탄(300ml)으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔여물을 메탄올로 연마하고 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다(1.1g, 53%). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 9.70(s, 1H), 9.06(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.98(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27-8.22(m, 2H), 7.77-7.76(m, 1H), 7.67-7.60(m, 2H).
9- 벤젠설포닐 -3- 플루오로 -5-히드록시-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴의 제조
Figure 112012055849378-pct00059
단계 1: 5- 플루오로 -3- 요오도 -피리딘-2- 일아민
Figure 112012055849378-pct00060
2M 황산(250ml) 중 5-플루오로-피리딘-2-일아민(50g, 0.45mmol)의 교반된 용액을 요오드산 칼륨(48g, 0.22mol)으로 일정비율로 처리하고 혼합물을 100℃로 가열하였다. 물(100ml) 중 요오드화 칼륨(41g, 0.24mol) 용액을 약 1시간 동안 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고나서 주위 온도로 냉각시켰다. 수성 상의 pH를 8 내지 9로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트(×3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 수성 티오황산 용액, 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다(61.2g, 58%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.94(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 4.85(s, 2H).
단계 2: 5- 플루오로 -3- 프롭 -1-인일-피리딘-2- 일아민
Figure 112012055849378-pct00061
프로핀(15.4g, 0.39mol)을 THF(80ml)를 포함하는 약 -40℃로 냉각된 미리 무게를 잰 플라스크로 응축시켰다. 용액을 캐뉼라를 통해 THF(650ml) 중 5-플루오로-3-요오도-피리딘-2-일아민(61.0g, 0.26mol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(0)(9.0g, 13.0mmol), 요오드화 구리(Ⅰ)(2.95g, 15.6mmol) 및 트리에틸아민(77.7g, 107ml, 0.78mol)의 냉각되고(0 내지 5℃) 탈기체화된 혼합물로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0 내지 5℃에서 교반하고나서 추가로 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 케이크를 THF로 세척하였다. 여과된 액을 에틸 아세테이트로 희석하고 2M 염산(×3)으로 추출하였다. 결합된 산 추출물을 디에틸 에테르로 세척하고나서 탄산 칼륨을 조심스럽게 첨가하여 염기성을 만들고나서 디에틸 에테르(×3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다(32.2g, 84%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.90(s, 1H), 7.24(dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 2.11(s, 3H).
단계 3: 5- 플루오로 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112012055849378-pct00062
5-플루오로-3-프롭-1-인일-피리딘-2-일아민(14.0g, 90.0mmol)을 t-부탄올(150ml) 중 칼륨 t-부톡시드의 1M 용액으로 처리하고 반응 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 가열하였다. 그리고나서 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물/얼음(약 1L)의 1:1 혼합물로 부었다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시키고나서 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(9.2g, 66%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 10.61(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.51(dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 2.53(d, J = 1.0 Hz, 3H).
단계 4: 5- 플루오로 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00063
삼염화 알루미늄(28.0g, 209.7mmol)을 디클로로메탄(150ml) 중 5-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(9.0g, 59.9mmol)의 혼합물로 첨가하고 50분 동안 교반하였다. 염화 트리클로로아세틸(37g, 23ml, 203.7mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메탄올(50ml) 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔여물을 메탄올(150ml) 중 수산화 칼륨(50g)의 혼합물로 처리하고나서(주의-발열) 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고나서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 2M 염산으로 처리하여 산성 혼합물을 수득하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(×5)로 추출하고 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시키고나서 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(9.23g, 74%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 12.55(s, 1H), 8.22(dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.95(dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.68(s, 3H).
단계 5: 1- 벤젠설포닐 -5- 플루오로 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00064
디클로로메탄(100ml) 중 5-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(9.0g, 43.2mmol), 분말화된 수산화 나트륨(5.4g, 133.9mmol) 및 염화 벤질트리에틸암모늄(0.2g, 0.86mmol)의 냉각된(0 내지 5℃) 현탁액을 약 5분에 걸쳐 염화 벤젠설포닐(9.5g, 6.9ml, 54.0mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0 내지 5℃에서 교반하고나서 주위 온도로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과된 액을 증발시키고 생성된 잔여물을 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다(14.0g, 93%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.27(dd, J = 2.8, 1.1 Hz, 1H), 8.18-8.18(m, 2H), 7.97(dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.61-7.61(m, 1H), 7.52-7.51(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.16(s, 3H).
단계 6: 1- 벤젠설포닐 -5- 플루오로 -2- 브로모메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00065
1,2-디클로로에탄(150ml) 중 1-벤젠설포닐-5-플루오로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(13.9g, 39.9mmol), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(12.6g, 39.9mmol) 및 1,1-아조비스(시클로헥산카르보니트릴)(1.95g, 8.0mmol)의 혼합물을 90분 동안 환류하에서 가열하고나서 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 티오황산 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고나서(Na2SO4) 여과하였다. 여과된 액을 플래쉬 실리카 겔로 교반하고 여과하고 여과된 액을 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 디에틸 에테르/펜탄(1:1)으로 연마하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다(15.9g, 93%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.47-8.44(m, 2H), 8.32(dd, J = 2.8, 1.1 Hz, 1H), 8.04(dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.64-7.64(m, 1H), 7.54-7.53(m, 2H), 5.68(s, 2H), 4.00(s, 3H).
단계 7: 1- 벤젠설포닐 -5- 플루오로 -2-{[ 시아노메틸 -(톨루엔-4- 설포닐 )아미노]- 메틸 }-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00066
수소화 나트륨(1.6g, 미네랄 오일 중 60% 분산, 40.5mmol)을 DMF(150ml) 중 1-벤젠설포닐-5-플루오로-2-브로모메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(15.8g, 36.9mmol) 및 N-시아노메틸-4-메틸-벤젠설폰아미드(8.5g, 40.5mmol)의 냉각된(0℃) 용액으로 일정비율로 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고나서 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 염산(400ml)의 냉각 및 교반된 용액으로 부었다. 생성된 침전을 여과에 의해 (천천히) 수집하고 케이크를 물로 세척하고 이어서 메탄올, 그리고나서 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성된 케이크를 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체로 수득하였다(16.7g, 82%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.49(dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 8.24-8.24(m, 2H), 8.14(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.75-7.74(m, 1H), 7.70-7.68(m, 2H), 7.62-7.62(m, 2H), 7.39-7.35(m, 2H), 5.36(s, 2H), 4.42(s, 2H), 3.88(s, 3H), 2.36(s, 3H).
단계 8: 9- 벤젠설포닐 -3- 플루오로 -5-히드록시-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00067
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1N 용액 100ml, 100mmol)을 건조 THF(150ml) 중 1-벤젠설포닐-5-플루오로-2-{[시아노메틸-(톨루엔-4-설포닐)아미노]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(16.5g, 29.6mmol)의 냉각된(-78℃) 현탁액으로 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 -10℃로 가온하고나서 차가운 1M 염산으로 천천히 켄칭하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 추가로 THF로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔여물을 메탄올로 연마하고나서 아세톤으로 연마하고 공기 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다(8.2g, 75%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.25(s, 1H), 8.76(dd, J = 2.8, 1.3 Hz, 1H), 8.50(dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 8.20-8.17(m, 2H), 7.75-7.75(m, 1H), 7.63-7.62(m, 2H).
9- 벤젠설포닐 -5- 클로로 -3- 플루오로 -9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르 보니트릴의 제조
Figure 112012055849378-pct00068
클로로벤젠(1.5ml) 중 9-벤젠설포닐-3-플루오로-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(500mg, 1.36mmol) 및 오염화 인(708mg, 3.4mmol)의 용액을 1시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고나서 용매를 진공에서 제거하여 잔여물을 수득하였다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고나서 용액을 얼음/물(50ml)로 처리하였다. 층들을 분리시키고 수성 층을 추가로 디클로로메탄(50ml)으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔여물을 디에틸 에테르로 연마하고 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다(320g, 65%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.81(s, 1H), 8.69(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.50(dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 8.24(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.8 Hz, 2H).
9- 벤젠설포닐 -3- 클로로 -5-히드록시-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르 보니트릴의 제조
Figure 112012055849378-pct00069
단계 1: 5- 클로로 -3- 요오도 -피리딘-2- 일아민
Figure 112012055849378-pct00070
2M 황산(700ml) 중 5-클로로-피리딘-2-일아민(51.4g, 0.40mmol)의 교반된 용액을 요오드산 칼륨(43.7g, 0.2mol)으로 일정비율로 처리하고 혼합물을 100℃로 가열하였다. 물(100ml) 중 요오드화 칼륨(36.5g, 0.55mol) 용액을 약 1시간 동안 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고나서 주위 온도로 냉각시켰다. 수성 상의 pH를 8 내지 9로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트(×3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 수성 티오황산 용액, 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다(86.3g, 84%). LCMS(방법 B): RT = 3.76 min, M+H+ = 255/257. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.98(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84(d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.03(s, 2H).
단계 2: 5- 클로로 -3- 프롭 -1-인일-피리딘-2- 일아민
Figure 112012055849378-pct00071
프로핀(35g, 0.87mol)을 THF(100ml)를 포함하는 약 -40℃로 냉각된 미리 무게를 잰 플라스크로 응축시켰다. 용액을 캐뉼라를 통해 THF(900ml) 중 5-클로로-3-요오도-피리딘-2-일아민(81.4g, 0.32mol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(0)(4.49g, 6.4mmol), 요오드화 구리(Ⅰ)(1.46g, 7.67mmol) 및 트리에틸아민(97.3g, 134ml, 0.98mol)의 냉각되고(0 내지 5℃) 탈기체화된 혼합물로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0 내지 5℃에서 교반하고나서 추가로 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 케이크를 THF로 세척하였다. 여과된 액을 에틸 아세테이트로 희석하고 2M 염산(×3)으로 추출하였다. 결합된 산 추출물을 디에틸 에테르로 세척하고나서 탄산 칼륨을 조심스럽게 첨가하여 염기성을 만들고나서 디에틸 에테르(×3)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다(53.8g, 양적 수율). LCMS(방법 B): RT = 3.55 min, M+H+ = 167/169. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.92(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42(d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 2.10(s, 3H).
단계 3: 5- 클로로 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112012055849378-pct00072
5-플루오로-3-프롭-1-인일-피리딘-2-일아민(53.7g, 0.32mmol)을 t-부탄올(515ml) 중 칼륨 t-부톡시드의 1M 용액으로 처리하고 반응 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 가열하였다. 그리고나서 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물/얼음(약 1L)의 1:1 혼합물로 부었다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시키고나서 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 화색 고체로 수득하였다(44.8g, 83%). LCMS(방법 B): RT = 3.64 min, M+H+ = 167/169. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.02(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.11(d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.40(d, J = 1.0 Hz, 3H).
단계 4: 5- 클로로 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00073
삼염화 알루미늄(125g, 0.94mmol)을 디클로로메탄(1.1L) 중 5-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(44.8g, 0.27mol)의 혼합물로 첨가하고 50분 동안 교반하였다. 염화 트리클로로아세틸(166.2g, 102ml, 0.91mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메탄올(110ml) 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔여물을 메탄올(900ml) 중 수산화 칼륨(226g)의 혼합물로 처리하고나서(주의-발열) 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고나서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 2M 염산으로 처리하여 산성 혼합물을 수득하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(×5)로 추출하고 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시키고나서 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다(57.1g, 94%). LCMS(방법 B): RT = 4.15 min, M+H+ = 225. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.32(d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17(d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.68(s, 3H).
단계 5: 1- 벤젠설포닐 -5- 클로로 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00074
디클로로메탄(800ml) 중 5-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(57g, 0.25mol), 분말화된 수산화 나트륨(30.45g, 0.76mol) 및 염화 벤질트리에틸암모늄(1.16g, 5.1mmol)의 냉각된(0 내지 5℃) 현탁액을 약 5분에 걸쳐 염화 벤젠설포닐(56.1g, 40.5ml, 0.32mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0 내지 5℃에서 교반하고나서 주위 온도로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과된 액을 증발시키고 생성된 잔여물을 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다(17.5g, 30%). LCMS(방법 B): RT = 4.67 min, M+Na+ = 381. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.34(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18-8.18(m, 2H), 7.61-7.61(m, 1H), 7.51-7.50(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.15(s, 3H).
단계 6: 1- 벤젠설포닐 -5- 클로로 -2- 브로모메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카 르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00075
1,2-디클로로에탄(200ml) 중 1-벤젠설포닐-5-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(16.9g, 46.2mmol), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(13.21g, 46.2mmol) 및 1,1-아조비스(시클로헥산카르보니트릴)(1.52g, 9.3mmol)의 혼합물을 90분 동안 환류하에서 가열하고나서 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 티오황산 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고나서(Na2SO4) 여과하였다. 여과된 액을 플래쉬 실리카 겔로 교반하고 여과하고 여과된 액을 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 디에틸 에테르/펜탄(1:1)으로 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(13.7g, 61%). LCMS(방법 B): RT = 4.35 min, M+H+ = 443/445/447. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.46-8.46(m, 2H), 8.39(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.64(m, 1H), 7.55-7.52(m, 2H), 5.67(s, 2H), 4.00(s, 3H).
단계 7: 1- 벤젠설포닐 -5- 클로로 -2-{[ 시아노메틸 -(톨루엔-4- 설포닐 )아미노]-메틸}-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00076
수소화 나트륨(4.1g, 미네랄 오일 중 60% 분산, 101mmol)을 DMF(400ml) 중 1-벤젠설포닐-5-클로로-2-브로모메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(40.8g, 91.9mmol) 및 N-시아노메틸-4-메틸-벤젠설폰아미드(21.3g, 101mmol)의 냉각된(0℃) 용액으로 일정비율로 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고나서 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 염산(400ml)의 냉각 및 교반된 용액으로 부었다. 생성된 침전을 여과에 의해 (천천히) 수집하고 케이크를 물로 세척하고 이어서 메탄올, 그리고나서 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성된 케이크를 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다(39.6g, 75%). LCMS(방법 B: RT = 4.58 min, M+H+ = 573/575. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.40(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33-8.33(m, 2H), 8.27(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64-7.64(m, 1H), 7.55-7.54(m, 2H), 7.34(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.43(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.96(s, 3H), 2.43(s, 3H).
단계 8: 9- 벤젠설포닐 -3- 클로로 -5-히드록시-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6-카 르보니트 릴
Figure 112012055849378-pct00077
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1N 용액 220ml, 220mmol)을 건조 THF(350ml) 중 1-벤젠설포닐-5-클로로-2-{[시아노메틸-(톨루엔-4-설포닐)아미노]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(39.6g, 69.1mmol)의 냉각된(-78℃) 현탁액으로 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 -10℃로 가온하고나서 차가운 1M 염산으로 천천히 켄칭하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 추가로 THF로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔여물을 메탄올로 연마하고나서 아세톤으로 연마하고 공기 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다(7.37g, 27%). LCMS(방법 B): RT = 5.11 min, M+H+ = 385/387. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.23(s, 1H), 8.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.69(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19-8.19(m, 2H), 7.75-7.75(m, 1H), 7.62-7.61(m, 2H).
9- 벤젠설포닐 -3,5- 디클로로 -9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴 의 제조
Figure 112012055849378-pct00078
옥시염화 인(8ml) 중 9-벤젠설포닐-3-클로로-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1.9g, 4.94mmol) 및 오염화 인(3.1g, 14.8mmol)의 용액을 2시간 동안 105℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고나서 용매를 진공에서 제거하여 잔여물을 수득하였다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄(300ml)에 용해시키고나서 용액을 얼음/물(300ml)로 처리하였다. 층들을 분리시키고 수성 층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔여물을 디에틸 에테르로 연마하고 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다(1.17g, 59%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.81(s, 1H), 8.77(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.22(m, 2H), 7.66-7.66(m, 1H), 7.53-7.53(m, 2H).
5- 플루오로 -9-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피 롤-6- 카르보니트릴의 제조
Figure 112012055849378-pct00079
단계 1: (6- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3-일)- 카르밤산 t-부틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00080
디옥산(340ml) 중 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘(22.5g, 107mmol), t-부틸 카르바메이트(13.8g, 117.5mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(2.95g, 3.2mmol), 잔트포스(2.48g, 4.28mmol) 및 탄산 세슘(69.7g, 214mmol)의 탈기체화된 혼합물을 24시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 생성된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고 이어서 디클로로메탄에 의해 세척하고 여과된 액을 합치고 진공에서 농축시켜 잔여물을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카:시클로헥산에서 25% 에틸 아세테이트/시클로헥산)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였다(22.6g, 86%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.04(dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 7.98(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 1.53(s, 9H).
단계 2: (6- 클로로 -5- 플루오로 -4- 요오도피리딘 -3-일) 카르밤산 t-부틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00081
아르곤 대기하에서 nBuLi(107ml, 헥산 중 2.5M, 268mmol)을 무수 디에틸 에테르(400ml) 중 (6-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일)-카르밤산 t-부틸 에스테르(22g, 89.2mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(40.5ml, 268mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 점적하여 첨가하고 반응 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 첨가 완료시 반응 혼합물을 -20℃로 가온하고 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 THF(125ml) 중 요오드(70g, 280mmol) 용액을 15분에 걸쳐 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 점차 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl(200ml) 및 부순 얼음(50g)으로 붓고 수성 상을 에틸 에테르(2×200ml)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 물(200ml), 수성 탄산 칼륨 용액(150ml), 수성 티오황산 나트륨 용액(150ml) 및 염수(150ml)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 생성된 잔여물을 에탄올로 연마하고 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 펜탄으로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(27.2g, 82%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.82(s, 1H), 6.71(s, 1H), 1.55(s, 9H).
단계 3: 6- 클로로 -5- 플루오로 -4- 요오도피리딘 -3- 일아민
Figure 112012055849378-pct00082
트리플루오로아세트산(50ml)를 디클로로메탄(150ml) 중 (6-클로로-5-플루오로-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 t-부틸 에스테르(31g, 83.2mmol) 용액으로 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔여물을 얼음/물(200ml)로 처리하고 디에틸 에테르(300ml)로 층을 쌓고 순수한 탄산 칼륨 용액을 첨가하여 수성 상의 pH를 10으로 조정하였다. 유기 상을 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 생성된 잔여물을 펜탄:디에틸 에테르(9:1)로 연마하여 표제 화합물을 미색 고체로 수득하였다(22.3g, 98%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.63(s, 1H).
단계 4: 6'- 클로로 -2,5'- 디플루오로 -[3,4'] 바이피리디닐 -3'- 일아민
Figure 112012055849378-pct00083
아세토니트릴(900ml) 및 물(275ml)의 혼합물 중 6-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘-3-일아민(98.7g, 362mmol), 2-플루오로피리딘 3-보론산(68.3g, 485mmol), 비스[디-t-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(Ⅱ)(7.7g, 10.9mmol) 및 불화 칼륨(63g, 1.09mol)의 탈기체화된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 셀라이트(저작권)를 통해 여과하고 에틸 아세테이트를 통해 세척하였다. 여과된 액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 유기 층을 수집하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 생성된 잔여물을 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 회색 고체(65.8g, 75%)로 수득하였다. 연마 액을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카: 디클로로메탄에서 20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)으로 정제하여 표제 화합물을 회색 고체로 수득하였다(9.7g, 11%). 총 수율=75.5g, 86%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.39(ddd, J = 4.9, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.86-7.84(m, 2H), 7.39(ddd, J = 7.4, 4.9, 1.9 Hz, 1H).
단계 5: 6- 클로로 -5- 플루오로 -9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112012055849378-pct00084
THF(300ml) 중 6'-클로로-2,5'-디플루오로-[3,4']바이피리디닐-3'-일아민(70g, 290mmol) 용액을 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(720ml, THF 중 1M, 720mmol) 용액으로 반응 온도가 40℃에서 유지되는 속도로 점적하여 첨가하였다. 첨가가 완료되면 혼합물을 약 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 대부분의 용매를 진공에서 증발시키고 잔여물을 얼음처럼 차가운 1N 염산에 부었다. 생성된 슬러리를 여과하고 고체를 물로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고 아세톤으로 연마하고 이어서 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다(40.9g, 64%). 연마 액을 증발시키고 잔여물을 메탄올로 연마하고 이어서 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물의 제2 수확물을 갈색 고체로 수득하였다(6.1g, 10%). 총 수율=47g, 74%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 13.24(s, 1H), 8.91(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.77(dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.65(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H).
단계 6: 6- 클로로 -5- 플루오로 -9-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112012055849378-pct00085
DMF(90ml) 중 6-클로로-5-플루오로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤(9g, 40.6mmol)의 현탁액을 차가운 워터 배스에 두고 내부 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서 수소화 나트륨(미네랄 오일 중 60% 현탁액)으로 일정비율로 처리하였다. 기체 발생이 멈추면(약 1시간) 혼합물을 내부 온도를 25 내지 30℃로 유지하면서 염화 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(8.1g, 8.7ml, 48.5mmol)로 점적하여 처리하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후에 혼합물을 에틸 아세테이트와 얼음처럼 차가운 1N 염산 사이에서 나누었다. 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 유기 상을 물, 수성 탄산 칼륨 용액, 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 펜탄:디에틸 에테르(약 20:1)로 연마하고 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다(11.4g, 80%). 연마 액을 증발시키고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 제2 수확물을 수득하였다(0.85g, 6%). 총 수율=12.3g, 86%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.68-8.68(m, 2H), 8.52(dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.95(s, 2H), 3.59(t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.92(t, J = 8.2 Hz, 2H), -0.09(d, J = 0.5 Hz, 9H).
단계 7: 5- 플루오로 -9-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00086
DMF(120ml) 중 6-클로로-5-플루오로-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤(12.2g, 34.7mmol) 용액을 시안화 아연(4.88g, 41.7mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6g, 5.2mmol)로 처리하였다. 혼합물을 탈기체화하고 3시간 동안 130℃에서 질소 대기하에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 혼합물을 셀라이트(저작권)을 통해 여과하고 필터 케이크를 DMF(10ml)로 세척하였다. 여과된 액을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고 수성 상을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 물(×2) 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄에 용해하고 플래쉬 실리카 겔로 교반하고 여과하여 고체를 제거하고 고체를 디클로로메탄으로 잘 세척하였다. 여과된 액을 증발시키고 생성된 잔여물을 펜탄:디에틸 에테르(약 4:1)로 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(8.15g, 68%). 연마 액을 증발시키고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 제2 수확물을 수득하였다(0.92g, 8%). 총 수율=9.07g, 76%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.99(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75(dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.57(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.02(s, 2H), 3.63-3.56(m, 2H), 0.93(t, J = 8.2 Hz, 2H), -0.08(d, J = 0.6 Hz, 9H).
1- 옥세탄 -3-일-피페리딘-4- 일아민의 제조
Figure 112012055849378-pct00087
단계 1: (1- 옥세탄 -3-일-피페리딘-4-일)- 카르밤산 t-부틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00088
DCE(6ml) 중 피페리딘-4-일-카르밤산 t-부틸 에스테르(200mg, 1.0mmol)의 현탁액에 DCE(2ml) 중 옥세타논(60mg, 0.83mmol)을 첨가하였다. 75분 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(282mg, 1.33mmol)를 일부분으로 첨가하였다. 20시간 후에 주위 온도에서 반응 혼합물을 5g SCX-2 카트리지로 직접 적재하고 이를 메탄올로 세척하고나서 메탄올 중 2N 암모니아로 세척하였다. 진공에서 결합된 염기성 분획 농축에 이어 생성된 잔여물의 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 5g 컬럼, Si-SPE, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(141mg, 67%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 4.62-4.61(m, 4H), 4.44(s, 1H), 3.46-3.45(m, 2H), 2.67(d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.02-1.88(m, 4H), 1.44(s, 9H).
단계 2: 1- 옥세탄 -3-일-피페리딘-4- 일아민
Figure 112012055849378-pct00089
디클로로메탄(2ml) 중 (1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-카르밤산 t-부틸 에스테르(134mg, 0.52mmol) 용액에 TFA(2ml)를 첨가하였다. 15분 후에 주위 온도에서 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 5g SCX-2 카트리지로 적재하고 이를 메탄올로 세척하고나서 메탄올 중 2N 암모니아로 세척하였다. 결합된 염기성 분획을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색의 고무로 수득하였다(82mg, 100%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 4.63-4.63(m, 4H), 3.47-3.45(m, 1H), 2.69-2.68(m, 3H), 1.90-1.81(m, 4H), 1.41-1.40(m, 2H).
1- 옥세탄 -3-일-피페리딘-4-올의 제조
Figure 112012055849378-pct00090
DCE(30ml) 중 피페리딘-4-올(364mg, 3.6mmol) 용액에 옥세탄(216mg, 3.0mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(1.02g, 4.8mmol)를 일부분으로 첨가하였다. 20시간 후 주위 온도에서 반응 혼합물을 20g SCX-2 카트리지로 직접 적재하고 이를 메탄올로 세척하고나서 메탄올 중 2N 암모니아로 세척하였다. 결합된 염기성 분획을 진공에서 농축하고 이어서 생성된 잔여물의 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 10g 컬럼, Si-SPE, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(285mg, 52%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 4.64-4.63(m, 4H), 3.77-3.77(m, 1H), 3.49-3.47(m, 1H), 2.65-2.55(m, 2H), 2.04(t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.94-1.93(m, 2H), 1.62-1.61(m, 2H), 1.47(d, J = 4.5 Hz, 1H).
4- 메틸 -[1,4'] 바이피페리디닐 -4-올의 제조
Figure 112012055849378-pct00091
DCE(20ml) 중 피페리딘-4-일-카르밤산 t-부틸 에스테르(723mg, 3.6mmol) 현탁액에 4-메틸피페리딘-4-올(500mg, 4.4mmol)을 첨가하였다. 30분 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(1.54g, 7.3mmol)을 일정비율로 첨가하였다. 20시간 후 주위 온도에서 반응 혼합물을 포화된 수성 탄산 수소 나트륨 용액(50ml)과 디클로로메탄(75ml) 사이에서 나누었다. 유기 상을 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 바이오티지(Biotage) 100g 컬럼, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 조질의 4-히드록시-4-메틸-[1,4']바이피페리디닐-1'-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다. 이 조질의 물질을 디클로로메탄(10ml)에 용해하고 TFA(2ml)를 첨가하였다. 30분 후 주위 온도에서 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 생성된 잔여물을 20g SCX-2 카트리지로 적재하고 이를 메탄올로 세척하고나서 메탄올 중 2N 암모니아로 세척하였다. 진공에서 결합된 염기성 분획을 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(285mg, 2 단계에 걸쳐 40%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 3.15(d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.62-2.60(m, 6H), 2.42-2.39(m, 1H), 1.84(d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.67-1.64(m, 5H), 1.46-1.44(m, 2H), 1.24(s, 3H).
(1-에틸-피페리딘-4-일)-메틸아민의 제조
Figure 112012055849378-pct00092
단계 1: (1- 에틸피페리딘 -4-일)- 메틸카르밤산 t-부틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00093
디클로로메탄(50ml) 중 메틸피페리딘-4-일-카르밤산 t-부틸 에스테르(2.0g, 9.4mmol) 용액에 아세트알데히드(1.65ml, 27.9mmol)를 첨가하였다. 생성된 진한 적색 용액을 10분 동안 교반하고나서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(2.97g, 14.0mmol)를 일정비율로 첨가하였다. 20시간 후 주위 온도에서 반응 혼합물을 포화된 수성 탄산 수소 나트륨 용액(100ml)과 디클로로메탄(100ml) 사이에서 나누었다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(3×100ml)으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 70g 컬럼, Si-SPE, 에틸 아세테이트 이어서 디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였다(1.64g, 72%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 3.01(d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.41(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98(t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.76-1.72(m, 5H), 1.46(s, 9H), 1.08(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: (1-에틸-피페리딘-4-일)-메틸아민
Figure 112012055849378-pct00094
디클로로메탄(15ml) 중 (1-에틸피페리딘-4-일)-메틸카르밤산 t-부틸 에스테르(1.65g, 6.8mmol) 용액에 TFA(5ml)를 첨가하였다. 1시간 후 주위 온도에서 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 70g SCX-2 카트리지로 적재하고 이를 메탄올로 세척하고나서 메탄올 중 2N 암모니아로 세척하였다. 진공에서 결합된 염기성 분획을 농축하여 표제 화합물을 주황색 오일(900mg, 94%)로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD): 2.95(d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.48-2.36(m, 3H), 2.35(s, 3H), 1.96-1.95(m, 4H), 1.40-1.38(m, 2H), 1.09(t, J = 7.2 Hz, 3H).
4- 클로로 -9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6-카 르보니트릴 의 제조
Figure 112012055849378-pct00095
단계 1: 9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6-카 르보니트 릴
Figure 112012055849378-pct00096
테트라히드로푸란(85ml) 중 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(5.6g, 14mmol), 포름산 암모늄(8.8g, 139mmol) 및 아연(9.1g, 139mmol)의 혼합물을 10시간 동안 75℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 셀라이트 패드 상에서 여과하고 염화 메틸렌(200ml)으로 세척하였다. 여과된 액을 진공에서 농축시키고나서 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 120g, ISCO, 헵탄 중 5 내지 45% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(3.6g, 80%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.17(s, 1H), 8.73(dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.46(dd, J = 7.8, 1.5, 1H), 8.39(s, 1H), 7.39(dd, J = 7.8, 4.8, 1H), 6.01(s, 2H), 3.60(t, J = 8.0, 2H), 0.93(t, J = 8.0, 2H), -0.09(s, 9H).
단계 2: 9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6-카 르보니트 릴-1,7- 디옥시드
Figure 112012055849378-pct00097
클로로포름(40ml) 중 과산화수소-우레아 부가체(5.9g, 62.2mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물(8.7ml, 61.6mmol)을 10분 동안 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고나서 여기에 9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(2.0g, 6.0mmol)을 클로로포름(30ml) 중 용액으로서 첨가하였다. 주지사항: 기질 첨가 시 열방출이 관찰되었다. 반응 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 그리고나서 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 포화된 티오황산 나트륨 옹액(20ml)로 처리하고 물(50ml) 및 메탄올(10ml)로 희석하였다. 층들을 분리시키고 유기 층을 0.5N 염산(50ml)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 80g, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(930mg, 40%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.86(s, 1H), 8.39(d, J = 6.4, 1H), 8.27(s, 1H), 7.94(d, J = 8.1, 1H), 7.32(dd, J = 7.9, 6.5, 1H), 6.55(s, 2H), 3.73(t, J = 8.0, 2H), 0.93(t, J = 8.0, 2H), -0.04(s, 9H).
단계 3: 4- 클로로 -9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴 -7- 옥시드
Figure 112012055849378-pct00098
N,N-디메틸포름아미드(50ml) 중 9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴-1,7-디옥시드(2.1g, 5.9mmol)의 혼합물을 염화 메탄설포닐(0.78ml, 10.0mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 7시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml) 및 물(200ml)로 희석하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g, ISCO, 헵탄 중 5 내지 85% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 2-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴-7-옥시드를 각각 6.5:1 혼합물로 황백색 고체로 수득하였다(1.7g, 77%). 혼합물을 밤새 에틸 아세테이트(10ml)로 연마하고 남아있는 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트(5ml)로 세척하여 표제 화합물을 98% 초과의 순도로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.86(s, 1H), 8.39(d, J = 6.4, 1H), 8.27(s, 1H), 7.94(d, J = 8.1, 1H), 7.32(dd, J = 7.9, 6.5, 1H), 6.55(s, 2H), 3.73(t, J = 8.0, 2H), 0.93(t, J = 8.0, 2H), -0.04(s, 9H).
단계 4: 4- 클로로 -9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00099
디클로로메탄(11ml) 중 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴-7-옥시드(1.3g, 3.52mmol) 용액을 삼염화 인(디클로로메탄 중 2N 용액, 1.9ml, 3.9mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(1.2g, 93%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.20(d, J = 0.9, 1H), 8.74(d, J = 0.9, 1H), 8.60(d, J = 5.3, 1H), 7.39(d, J = 5.3, 1H), 6.02(s, 2H), 3.60(t, J = 8.0, 2H), 0.94(t, J = 8.0, 2H), -0.08(s, 9H).
(R)-t-부틸 3-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112012055849378-pct00100
아세토니트릴(1.4ml) 및 물(0.3ml) 중 (R)-t-부틸 3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(115mg, 0.53mmol) 용액에 포르말린(0.11ml, 1.6mmol)을 첨가하고 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(225mg, 1.1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 포화된 수성 탄산 나트륨 용액(1ml)의 첨가를 통해 염기성화시키고 염화 메틸렌(50ml) 및 메탄올(5ml)로 희석시키고 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(2×15ml)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 백색 결정질 고체를 수득하고 이를 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(120mg, 98%).
(S)-t-부틸 3-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112012055849378-pct00101
표제 화합물을 (S)-t-부틸 3-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다.
(S)-t-부틸 2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112012055849378-pct00102
표제 화합물을 (S)-t-부틸 2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다.
(R)-t-부틸 2-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112012055849378-pct00103
표제 화합물을 (R)-t-부틸 2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다.
(1R,3S,4S)-2- 아자바이시클로[2.2.1]헵탄 -3- 일메탄올의 제조
Figure 112012055849378-pct00104
테트라히드로푸란(4.6ml) 중 (1R,3S,4S)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 염화 수소(500mg, 3mmol) 슬러리에 테트라히드로알루미늄산 리튬(테트라히드로푸란 중 1N 용액, 5.7ml, 6mmol)을 10분에 걸쳐 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 몇 방울의 물로 켄칭하고 디에틸 에테르(50ml) 및 테트라히드로푸란(25ml)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 수산화 칼륨 펠렛을 첨가하여 약 pH 11로 염기성화하고나서 30분 동안 세게 교반하였다. 반응 혼합물을 황산 나트륨 상에서 교반하고 진공에서 농축시키고 염화 메틸렌(10ml)에 재용해시키고 황산 나트륨 상에서 한번 더 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 황색 결정질 고체를 수득하고 이를 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용하였다(400mg, 100%).
트랜스-(3S,4S)-t-부틸 4- 플루오로 -3- 히드록시피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112012055849378-pct00105
표제 화합물의 제조는 국제 공개 제WO2008106692(A1)호에 기재된다.
4- 클로로 -9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤의 제조
Figure 112012055849378-pct00106
단계 1: (4- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )디메틸아민
Figure 112012055849378-pct00107
4-클로로-7-아자인돌(7.32g, 48mmol), 파라포름알데히드(1.59g, 52.8mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드(4.32g, 52.8mmol)를 1-부탄올(30ml)에 현탁하고 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 디에틸 에테르(50ml)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하고 공기 건조시켰다. 고체를 물(100ml)에 용해하고 용액의 pH를 순수한 탄산 칼륨을 일정비율로 첨가하여 pH 11로 조정하였다. 수성 상을 디클로로메탄(3×40ml)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(7.12g, 70%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 11.19(s, 1H), 8.15(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.08(d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 2.34(s, 6H).
단계 2: 2- 아세틸아미노 -2-(4- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일메틸 )말론산 디에틸 에스테르
(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)디메틸아민(7.1g, 34mmol), 분말화된 수산화 나트륨(0.21g, 5.2mmol) 및 디에틸아세트아미도말로네이트(8.26g, 38mmol)를 자일렌(60ml)에 현탁하고 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 가열하였다. 뜨거울 때 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고 여과 액을 교반하면서 주위 온도로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 자일렌으로 세척하고나서 디클로로메탄에 용해시키고 실리카(25g) 패드를 통과시켰다. 패드를 1:1 에틸 아세테이트:디클로로메탄(100ml) 및 에틸 아세테이트(2×100ml)로 세척하였다. 결합된 여과 액을 증발시키고 생성된 고체를 에틸 아세테이트(100ml)로 연마하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 공기 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(8.5g, 65%)로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.12(s, 1H), 8.13(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.07(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 4.23-4.22(m, 4H), 4.06(s, 2H), 2.02(s, 3H), 1.24(t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 3: 2-아미노-3-(4- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-프로피온산- 히드로클로라이드 염
Figure 112012055849378-pct00108
2-아세틸아미노-2-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)말론산 디에틸 에스테르(8.5g, 22.3mol)를 농축된 염산(45ml)에 용해시키고 용액을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 메탄올(100ml) 및 톨루엔(2×100ml)으로 메탄올(100ml) 및 톨루엔(2×100ml)과 함께 끓여 조질의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 1.88 min, M+H+ = 240.
단계 4: 2-아미노-3-(4- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-프로피온산 메틸 에스테르- 히드로클로라이드 염
Figure 112012055849378-pct00109
염화 티오닐(27.5ml)을 메탄올(150ml) 중 2-아미노-3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온산 히드로클로라이드(7.28g, 22.3mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액으로 15분에 걸쳐 점적하여 첨가하였다. 첨가 완료시 혼합물을 66시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 증발시켰다. 생성된 잔여물을 톨루엔(2×150ml)과 함께 끓여 표제 화합물을 담황갈색 고체로 수득하였다(7.7g, 99%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 12.06(s, 1H), 8.39(s, 3H), 8.17(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.07-4.06(m, 1H), 3.54(dd, J = 14.9, 5.8 Hz, 1H), 3.30(dd, J = 14.9, 9.0 Hz, 1H).
단계 5: 4- 클로로 -6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00110
피리딘(25ml) 중 2-아미노-3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르(3.5g, 10mmol) 현탁액을 포름알데히드 용액(물 중 37%, 0.90ml)으로 처리하고 생성된 혼합물을 1.25시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고나서 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 포화된 수성 탄산 나트륨 용액(15ml)로 처리하고 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(20ml)로 세척하였다. 여과된 액을 디클로로메탄(6×25ml) 중 20% 메탄올로 추출하였다. 결합된 유기 상을 고체와 합치고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 잔여물로 수득하였다(2.1g, 87%). LCMS(방법 B): RT = 2.36 min, M+H+ = 266. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.66(s, 1H), 8.02(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06(d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.01-3.71(m, 3H), 3.69(s, 3H), 3.19(dd, J = 15.4, 4.7 Hz, 1H), 2.94(dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 1H).
단계 6: 4- 클로로 -9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00111
1,4-디옥산(50ml) 중 4-클로로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르(2.1g, 7.9mmol) 및 이산화 셀레늄(1.20g, 11.1mol)의 혼합물을 3.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 생성된 회색 슬러리를 뜨거울 때 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 패드를 디클로로메탄 중 뜨거운 THF 및 25% 메탄올로 세척하였다. 결합된 여과 액을 진공에서 농축시키고 생성된 잔여물을 메탄올(10ml)로 연마하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 공기 건조시켜 표제 화합물을 황백색 고체로 수득하였다(1.03g, 48%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 13.02(s, 1H), 9.06(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.94(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.63(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54(d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.93(s, 3H).
단계 7: 4- 클로로 -9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르복실산
Figure 112012055849378-pct00112
테트라히드로푸란(15ml) 및 물(3ml) 중 4-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르(0.73g, 2.8mol) 및 수산화 리튬(0.38g, 9.0mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 염산(1M, 9ml)으로 처리하고 진공에서 증발시켜 회색 고체(0.68g, 98%)를 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 2.98 min, M+H+ = 248. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 12.98(s, 1H), 9.05(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.95(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.63(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54(d, J = 5.3 Hz, 1H).
단계 8: 4- 클로로 -9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112012055849378-pct00113
N-메틸피롤리딘(8ml) 중 4-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산(390mg, 1.57mmol)의 혼합물을 8시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 화합물을 후속 반응을 위해 NMP 중 용액으로 사용하였다. LCMS(방법 B): RT = 2.15 min, M+H+ = 204.
일반적인 커플링 방법
방법 A-1: 테트라히드로푸란 중 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량), 적합한 알코올(2 내지 4 당량) 및 미네랄 오일 중 60% 분산으로서 수소화 나트륨(2 내지 8 당량)을 반응이 완료될 때까지 25℃ 내지 55℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서 물로 희석하고 적합한 용매로 추출하였다. 생성된 잔여물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 메탄올 구배를 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 그리고나서 정제된 물질을 하기 조건을 사용하여 탈보호하였다.
방법 B-1: 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량) 및 적합한 아민(2 내지 4 당량)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80℃ 내지 120℃에서 N,N-디메틸아세트아미드에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서 물로 희석시키고 적합한 용매로 추출하였다. 생성된 잔여물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 메탄올 구배를 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그리고나서 정제된 물질을 하기 조건을 사용하여 탈보호하였다.
방법 C-1: 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량), 적합한 아민의 염산염(2 내지 4 당량) 및 트리에틸아민(5 내지 10 당량)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80℃ 내지 120℃에서 N,N-디메틸아세트아미드에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서 물로 희석시키고 적합한 용매로 추출하였다. 생성된 잔여물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 메탄올 구배를 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그리고나서 정제된 물질을 하기 조건을 사용하여 탈보호하였다.
방법 D-1: 1,4-디옥산 중 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량), 적합한 아민(5 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(0.2 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.1 당량) 및 탄산 세슘(2 당량)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100℃ 내지 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서 물로 희석시키고 적합한 용매로 추출하였다. 생성된 잔여물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 메탄올 구배를 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그리고나서 정제된 물질을 하기 조건을 사용하여 탈보호하였다.
방법 E-1: 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량)을 반응이 완료될 때까지 120℃ 내지 140℃에서 DMA에서 적합한 아민(1 내지 5 당량)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서 물로 희석시키고 적합한 용매로 추출하였다. 생성된 잔여물을 하기 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 F-1: THF 중 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량)을 반응이 완료될 때까지 주위 온도에서 100℃에서 적합한 알코올(2 내지 5 당량) 및 수산화 나트륨(2 내지 5 당량)과 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서 물로 희석시키고 적합한 용매로 추출하였다. 생성된 잔여물을 하기 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 A-2: 적합하게 3-치환된 9-벤젠설포닐-5-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량)을 반응이 완료될 때까지 140℃ 내지 160℃에서 적합한 아민(3 내지 5 당량) 및 트리에틸아민(10 당량)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서 물로 희석시키고 적합한 용매로 추출하였다. 생성된 잔여물을 하기 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 B-2: 적합하게 3-치환된 9-벤젠설포닐-5-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량) 또는 3-치환된 5-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량)을 반응이 완료될 때까지 120℃ 내지 160℃에서 적합한 아민(3 내지 5 당량) 및 트리에틸아민(10 당량)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서 물로 희석시키고 적합한 용매로 추출하였다. 생성된 잔여물을 하기 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 C-2: DMF 중 적합하게 3-치환된 9-벤젠설포닐-5-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량), 적합한 아민(1 내지 2 당량), 탄산 세슘(1 내지 3 당량) 및 요오드화 나트륨(0.5 내지 1 당량)의 혼합물을 5 내지 15분 동안 마이크로파 조사(100℃ 내지 160℃)로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서 물로 희석시키고 적합한 용매로 추출하였다. 생성된 잔여물을 하기 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 D-2: DMA 중 5-플루오로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량) 또는 5-플루오로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량)을 반응이 완료될 때까지 주위 온도 내지 160℃에서 적합한 아민(2 내지 5 당량)과 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서 물로 희석시키고 적합한 용매로 추출하였다. 생성된 잔여물을 하기 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 E-2: NMP 중 5-플루오로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량)을 반응이 완료될 때까지 주위 온도 내지 160℃에서 적합한 알코올(2 내지 5 당량) 및 수소화 나트륨(2 내지 5 당량)과 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서 물로 희석시키고 적합한 용매로 추출하였다. 생성된 잔여물을 하기 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 F-2: 무수 DMF 또는 무수 THF 중 적합하게 3-치환된 9-벤젠설포닐-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량), 적합한 알코올(2 내지 5 당량) 및 트리페닐포스핀(2 내지 5 당량)을 디에틸 아조디카르복실레이트(2 내지 5 당량)로 점적하여 처리하고 혼합물을 2 내지 65시간 동안 주위 온도 내지 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 하기 일반적인 방법에 의해 정제하였다.
방법 G-2: NMP 중 클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤(1 당량)을 반응이 완료될 때까지 주위 온도 내지 160℃에서 적합한 아민(2 내지 5 당량)과 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서 물로 희석시키고 적합한 용매로 추출하였다. 생성된 잔여물을 하기 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
일반적인 수소화 방법
방법 A-2: 에탄올 및 테트라히드로푸란(1:1 v/v)의 혼합물 중 적합하게 5-치환된 9-벤젠설포닐-3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량) 또는 5-치환된 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량)의 용액을 탄소 상 팔라듐(10 wt%)으로 처리하고나서 수소 대기하에 두고 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 씻어내고나서 촉매를 여과에 의해 제거하고나서 여과된 액을 증발시켰다. 생성된 잔여물을 하기 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 B-2: 에탄올, 디클로로메탄, 트리에틸아민 및 DMF(2:2:1:2 v/v)의 혼합물 중 적합하게 5-치환된 9-벤젠설포닐-3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량) 또는 5-치환된 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량)의 용액을 탄소 상 팔라듐(10 wt%)으로 처리하고나서 수소 대기하에 두고 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 씻어내고나서 촉매를 여과에 의해 제거하고나서 여과된 액을 증발시켰다. 생성된 잔여물을 하기 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
일반적인 탈보호 방법
방법 A-1: 적합하게 4-치환된-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 혼합물을 1,4-디옥산에 용해시키고나서 48% HBr( aq )로 처리하고 반응이 완료될 때까지 50℃ 내지 75℃에서 가열하였다. 그리고나서 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨의 점적에 의해 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드에 용해시키고 하기 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제하였다. 몇몇 경우에 수성 상층액을 동일한 방법에 의해 정제하고 합쳤다.
방법 B-1: THF 중 1N TBAF를 적합한 용매 중 보호된 기질의 혼합물로 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 온도 내지 55℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 조질의 물질이 하기 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제되기 전에 진공에서 농축시켰다.
방법 C-1: 6N HCl을 적합한 용매 중 보호된 기질의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 온도 내지 55℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 조질의 물질이 하기 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제되기 전에 진공에서 농축시켰다.
방법 D-1: 48% 브롬화수소산을 아세트산 중 보호된 기질의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 온도 내지 55℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 조질의 물질이 하기 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제되기 전에 진공에서 농축시켰다.
방법 A-2: THF 중 1N TBAF를 적합한 용매 중 보호된 기질의 혼합물로 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 온도 내지 55℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 조질의 물질이 하기 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제되기 전에 진공에서 농축시켰다. 그렇지 않으면 조질의 물질을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 나누고 조질의 물질이 하기 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제되기 전에 유기 층을 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
방법 B-2: 3차 아민을 디클로로메탄에 용해시키거나 현탁시키고 과량(2 당량 이상)의 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하였다. DIPEA(1 당량 이상)를 첨가하고 생성된 혼합물을 환류하에서 가열하였다. LCMS에 의한 분석이 시작 물질(또는 시작 물질 중 1-클로로에틸 카르바메이트)이 소비되었음을 나타내면 용액을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. LCMS에 의한 분석이 중간체의 소비 완결을 나타낼 때까지 잔여물을 메탄올 중에 두고 환류하에서 가열하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 하기 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 C-2: 메탄올 중 2N 암모니아를 보호된 기질의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 용액을 조질의 물질이 하기 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제되기 전에 진공에서 농축시켰다.
방법 D-2: TFA를 주위 온도에서 적합한 중매 중 보호된 기질의 혼합물로 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 하기 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 E-2: 메탄올 중 트리에틸아민을 보호된 기질의 혼합물로 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 용액을 조질의 물질이 하기 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제되기 전에 진공에서 농축시켰다.
일반적인 환원적 아민화 /알킬화 방법
방법 A-2: 메탄올 중 적합하게 5-치환된 9-벤젠설포닐-3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량), 나트륨 트리아세톡시-보로히드라이드(1 내지 2 당량) 및 아세트산 용액에 수성 포름알데히드(2 내지 4 당량)을 첨가하고나서 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 하기 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 B-2: 메탄올 중 적합하게 5-치환된 9-벤젠설포닐-3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(2 당량) 및 아세트산 용액에 아세트알데히드(2 내지 4 당량)을 첨가하고나서 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 하기 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 C-2: DMF 중 적합하게 5-치환된 9-벤젠설포닐-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(1 당량), 2,2-디메틸옥시란(1 내지 2 당량), 탄산 세슘(1 내지 3 당량)의 혼합물을 5 내지 15분 동안 마이크로파 조사(100℃ 내지 160℃)로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고나서 물로 희석시키고 적합한 용매로 추출하였다. 생성된 잔여물을 하기 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
일반적인 정제 방법
방법 A-1: 화합물을 페노메넥스(Phenomenex)로부터 제미니(Gemini) NX 컬럼(10㎛, 3cm×10cm)를 사용하여 역상 HPLC에 의해 일반적으로 정제하였다. 샘플을 60ml/min의 유속에서 14분에 걸쳐 0.15 수산화 암모늄 또는 0.1% 포름산과 함께 물중 5 내지 50%, 5 내지 85% 또는 20 내지 60% 아세토니트릴 또는 메탄올의 구배로 가동시켰다. 몇몇 경우에 순수한 라세미 화합물을 50 내지 70ml/min의 유속에서 키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies) AD, OD, OJ, AS, IB 또는 IB 컬럼(5㎛, 21.2mm×250mm)을 사용하여 버저(Berger) MG2 세미 프렙 시스템을 사용하여 해상하였다. 용매를 0.1% 트리에틸아민과 함께 메탄올, 에탄올 또는 IPA를 일반적으로 사용하였다.
방법 A-2: 바이오티지(Biotage), 스냅(Snap) KP-NH, 아미노 실리카(Amino Silica)-ISCO, 메탄올/디클로로메탄 구배.
방법 B-2: Si-SPE 또는 Si-ISCO 또는 매뉴얼 실리카 컬럼, 메탄올/디클로로메탄 구배.
방법 C-2: 메탄올 중 기질 용액을 이솔루트(등록상표, Isolute) SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 그리고나서 원하는 생성물을 MeOH 중 2N 암모니아를 사용하여 용리하기 전에 카트리지를 메탄올로 세척하였다.
방법 D-2: Si-SPE 또는 Si-ISCO, 에틸 아세테이트/메탄올 구배
방법 E-2: Si-SPE 또는 Si-ISCO, 2-프로판올/디클로로메탄 구배
방법 F-2: 바이오티지, 스냅 KP-NH, 아미노 실리카-ISCO, 2-프로판올/디클로로메탄 구배
일반적인 정제 방법으로부터 벗어남:
1디클로로메탄에서 연마함; 2메탄올에서 연마함; 3아세토니트릴에서 연마함; 4에틸 아세테이트에서 연마함.
표 1에서 실시예의 화합물을 상기 일반적인 커플링 방법 중 하나에 이어서 일반적인 탈보호 방법 A-1 및 일반적인 정제 방법 A-1을 통해 제조하였다.
[표 1]
Figure 112012055849378-pct00114
Figure 112012055849378-pct00115
Figure 112012055849378-pct00116
Figure 112012055849378-pct00117
Figure 112012055849378-pct00118
Figure 112012055849378-pct00119
Figure 112012055849378-pct00120
Figure 112012055849378-pct00121
실시예 29
(R)-4-((1- 메틸피페리딘 -3-일) 메톡시 )-9H- 디피페리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00122
단계 1: (R)-t-부틸 3-((6- 시아노 -9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H-[2,3-b;4',3'-d]피롤-4- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112012055849378-pct00123
테트라히드로푸란(1.8ml) 중 (R)-t-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(120mg, 0.56mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 수소화 나트륨을 첨가하였다(22mg, 0.56mmol). 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',4'-d]피롤-6-카르보니트릴(100mg, 0.3mmol)을 일부분으로 첨가하기 전에 반응 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가온하기 전에 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵톤 중 5 내지 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로 표제 화합물을 수득하였고 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다(105mg).
단계 2: (R)-4-(피페리딘-3- 일메톡시 )-9-((2- 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H-디피리도[ 2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00124
염화 메틸렌(2ml) 중 (R)-t-부틸 3-((6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(105mg, 0.21mmol) 용액을 트리플루오로아세트산(0.3ml, 4.0mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고나서 염화 메틸렌(50ml)으로 희석하고 포화된 수성 탄산 나트륨 용액(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래시 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 메탄올 중 0 내지 10% 염화 메틸렌)로 정제하여 황색 포말로 표제 화합물을 수득하였고 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다(60mg, 2 단계에 걸쳐 50%)
단계 3: (R)-4-(1- 메틸피페리딘 -3- 일메톡시 )-9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00125
아세토니트릴(0.5ml) 및 물(0.1ml) 중 (R)-4-(피페리딘-3-일메톡시)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(50mg, 0.1mmol) 용액에 포르말린(0.024ml, 0.3mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(48mg, 0.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 20분 동안 교반하고나서 포화된 수성 탄산 나트륨 용액(1ml)의 첨가로 염기성화하고 염화 메틸렌(50ml) 및 메탄올(5ml)로 희석하고 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(2×15ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 담황색 고체로 수득하였고 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다(45mg).
단계 4: (R)-4-((1- 메틸피페리딘 -3-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',4'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00126
(R)-4-(1-메틸피페리딘-3-일메톡시)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(45mg, 0.1mmol)을 1,4-디옥산(0.2ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열하였다. 그리고나서 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨의 점적에 의해 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC(30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(26mg, 2 단계에 걸쳐 70%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.97(d, J = 0.7, 1H), 8.54(d, J = 5.7, 1H), 8.44(s, 1H), 7.04(d, J = 5.8, 1H), 4.28(d, J = 6.4, 2H), 2.88(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.97(m, 2H), 1.83(m, 1H), 1.74 - 1.66(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.28 -1.18(m, 1H), NH 신호가 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 7.182 min, M+H+ = 322.1.
실시예 30
(R)-4-(4- 메틸모르폴린 -2- 일메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00127
표제 화합물을 (R)-t-부틸 2-(시드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.97(d, J = 0.8, 1H), 8.54(d, J = 5.7, 1H), 8.46(d, J = 0.8, 1H), 7.03(d, J = 5.8, 1H), 4.39(d, J = 4.8, 2H), 4.11 - 4.00(m, 1H), 3.92 - 3.84(m, 1H), 3.64(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.11 - 1.99(m, 2H), NH 신호가 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 6.372 min, M+H+ = 324.0.
실시예 31
(R)-4-(1- 에틸피롤리딘 -3- 일옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00128
표제 화합물은 (R)-t-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 및 아세트알데히드를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.75(s, 1H), 8.97(d, J = 0.9, 1H), 8.53(d, J = 5.7, 1H), 8.50(d, J = 0.9, 1H), 6.96(d, J = 5.8, 1H), 5.25(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.57 - 2.37(m, 4H), 2.15 - 2.05(m, 1H), 1.07(t, J = 7.2, 3H). LCMS(방법 E) : RT = 3.868 min, M+H+ = 308.1.
실시예 32
(S)-4-((1- 에틸피롤리딘 -2-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00129
표제 화합물을 (S)-t-부틸 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 아세트알데히드를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.76(s, 1H), 8.97(d, J = 0.9, 1H), 8.54(d, J = 5.7, 1H), 8.42(d, J = 0.9, 1H), 7.06(d, J = 5.8, 1H), 4.32(m, 1H), 4.24 - 4.13(m, 1H), 3.10(m, 1H), 3.07 - 2.94(m, 2H), 2.47 - 2.41(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.14 - 2.00(m, 1H), 1.83 -1.72(m, 3H), 1.05(m, 3H). LCMS(방법 E) : RT = 3.933 min, M+H+ = 322.1. LCMS(방법 D) : RT = 7.696 min, M+H+ = 334.1.
실시예 33
(S)-t-부틸 1-(6- 시아노 -9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -4-일)피페리딘-3- 일카르바메이트
Figure 112012055849378-pct00130
N,N-디메틸아세트아미드(1.3ml) 중 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(100mg, 0.3mmol) 및 (S)-t-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트(167mg, 0.9mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였고 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다(130mg, 90%).
실시예 34
t-부틸 4-(6- 시아노 -9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -4-일)피페라진-1- 카르복실레이트
Figure 112012055849378-pct00131
표제 화합물을 t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 35
(S)-4-(3-( 에틸아미노 )피페리딘-1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00132
단계 1: (S)-t-부틸 1-(6- 시아노 -9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -4-일)피페리딘-3-일(에틸) 카르바메이트
Figure 112012055849378-pct00133
테트라히드로푸란(2ml) 중 (S)-t-부틸 1-(6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트(130mg, 0.25mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 수소화 나트륨(20mg, 0.5mmol), 이어서 요오도에탄(0.06ml, 0.75mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 물(30㎕)로 정지시키고 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(90mg).
단계 2: (S)-4-(3-( 에틸아미노 )피페리딘-1-일)--9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00134
(S)-t-부틸 1-(6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)피페리딘-3-일(에틸)카르바메이트(90mg, 0.15mmol)을 1,4-디옥산(0.3ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.3ml)로 처리하고 15분 동안 75℃로 가열하였다. 그리고나서 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄)]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(30mg, 2 단계에 걸쳐 40%). 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.94(s, 1H), 8.45 - 8.39(m, 2H), 6.87(d, J = 5.6, 1H), 3.71(d, J = 11.1, 1H), 3.51(d, J = 12.0, 1H), 3.08 - 2.99(m, 1H), 2.99 - 2.90(m, 1H), 2.80 - 2.72(m, 1H), 2.72 - 2.66(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.37(m, 1H), 1.05(t, J = 7.1, 3H), NH 신호가 관찰되지 않음. LCMS(방법 E) : PT = 2.576 min, M+H+ = 321.1.
실시예 36
(R)-4-(3-( 에틸아미노 )피페리딘-1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00135
표제 화합물을 (R)-t-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.94(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6, 1H), 8.41(s, 1H), 6.87(d, J = 5.6, 1H), 3.71(d, J = 10.9, 1H), 3.51(d, J = 11.7, 1H), 3.08 - 2.99(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.80 - 2.73(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.37(m, 1H), 1.06(t, J = 7.1, 3H), NH 신호가 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 5.537 min, M+H+ = 321.1.
실시예 37
(S)-4-(4-(2-( 피롤리딘 -2-일)아세틸)피페라진-1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00136
단계 1: 4-(피페라진-1-일)-9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00137
염화 메틸렌(3ml) 중 t-부틸 4-(6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(440mg, 0.8mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.6ml, 8.0mmol)을 처리하고 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌(50ml)으로 희석하고 포화된 수성 탄산 나트륨 용액(10ml)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 메탄올 중 0 내지 10% 염화 메틸렌)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로 수득하고 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(200mg, 60%).
단계 2: (S)-t-부틸 2-(2-(4-(6- 시아노 -9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H-디 피리도[2,3-b;4',3'-d]피 로-4-일)피페라진-1-일)-2- 옥소에틸 ) 피롤리딘 -1-카르 복실레이트
Figure 112012055849378-pct00138
염화 메틸렌(2.5ml) 중 4-(피페라진-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(100mg, 0.2mmol), (S)-2-(1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산(220mg, 1.0mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(50mg, 0.4mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 염화 수소(70mg, 0.4mmol) 및 트리에틸아민(0.1ml, 0.7mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌(50ml)로 희석하고 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(20ml)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로 수득하고 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(140mg).
단계 3: (S)-4-(4-(2-( 피롤리딘 -2-일)아세틸)피페라진-1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00139
(S)-t-부틸 2-(2-(4-(6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피로-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(140mg, 0.18mmol)을 1,4-디옥산(0.4ml)에 용해시키고나서 48% HBr(aq)(0.4ml)로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열하였다. 그리고나서 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(54mg, 2 단계에 걸쳐 60%). 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.97(s, 1H), 8.48(d, J = 5.4, 1H), 8.23(s, 1H), 6.91(d, J = 5.6, 1H), 3.82(m, J = 4.6, 4H), 3.41 - 3.34(m, 4H), 2.94 - 2.85(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.65 - 2.53(m, 3H), 1.94 - 1.82(m, 1H), 1.79 - 1.59(m, 2H), 1.34(m, 1H), NH 신호가 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 5.419 min, M+H+ = 390.2.
실시예 38
(R)-4-(4-(2-( 피롤리딘 -2-일)아세틸)피페라진-1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00140
표제 화합물을 (R)-2-(1-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.97(s, 1H), 8.47(d, J = 5.5, 1H), 8.23(s, 1H), 6.91(d, J = 5.6, 1H), 3.82(m, 4H), 3.34(m, 4H), 2.87(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.60 - 2.52(m, 3H), 1.86(m, 1H), 1.75 -1.58(m, 2H), 1.31(m, 1H), NH 신호가 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 5.486 min, M+H+ = 390.2.
실시예 39
시스-4-(4-플루오로피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00141
단계 1: 4-히드록시-9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00142
테트라히드로푸란(1.8ml) 중 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(100mg, 0.3mmol) 용액에 미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 수소화 나트륨(22mg, 0.56mmol), 이어서 몇 방울의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 그리고나서 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 5 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색의 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(70mg).
단계 2: 시스 -(3R,4R)-t-부틸 3-(6- 시아노 -9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -4- 일옥시 )-4- 플루오로피페리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112012055849378-pct00143
테트라히드로푸란(1.7ml) 중 4-히드록시-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(70mg, 0.2mmol), 트랜스-(3S,4S)-t-부틸 4-플루오로-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(68mg, 0.3mmol) 및 트리페닐포스핀(135mg, 0.5mmol)을 주위 온도에서 교반하였다. 3분 후 반응 혼합물을 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.1ml, 0.5mmol)로 처리하고 4시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌(50ml)으로 희석시키고 물(20ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색의 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(55mg).
단계 3: 시스 -4-(4- 플루오로피페리딘 -3- 일옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00144
시스-(3R,4R)-t-부틸 3-(6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일옥시)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(55mg, 0.1mmol)을 1,4-디옥산(0.2ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.2ml)로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열하였다. 그리고나서 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(10mg, 3 단계에 걸쳐 12%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.90 - 12.68(s, 1H), 8.98(d, J = 0.9, 1H), 8.54(d, J = 5.8, 1H), 8.48(s, 1H), 7.16(d, J = 5.9, 1H), 5.13(m, 2H), 3.20 - 3.10(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.74 - 2.62(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.93(m, 1H), 피페리딘 NH 관찰되지 않음. LCMS(방법 F) : RT = 1.47 min, M+H+ = 312.15.
실시예 40
3- 브로모 -4-((1,4-디메틸피페리딘-4-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00145
아세트산(1ml) 중 4-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(50mg, 0.16mmol), 아세트산 나트륨(26mg, 0.3mmol) 및 브롬(32㎕, 0.6mmol)의 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1ml)로 희석하고 6N 수산화 나트륨을 점적하여 황색 침전을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(25mg, 38%). 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 9.02(d, J = 8.7, 1H), 8.70(d, J = 9.9, 1H), 8.43(s, 1H), 4.21(s, 2H), 2.81(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.97(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.30(s, 3H), NH 신호가 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 8.660 min, M+H+ = 414.0/416.0.
실시예 41
3- 클로로 -4-((1,4-디메틸피페리딘-4-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00146
4-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(50mg, 0.16mmol), 아세토니트릴(0.8ml) 및 이소프로필 알코올(0.23ml) 중 N-클로로숙신이미드(60mg, 0.45mmol)의 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴(1ml)로 희석시키고 고체를 원심분리하여 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(12mg, 20%). 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 9.04(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.53(s, 1H), 4.28(s, 2H), 2.51 - 2.46(m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.82(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.19(s, 3H), NH 신호가 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 8.445 min, M+H+ = 370.1.
실시예 42
1-[4-(3- 클로로 -9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -4-일)-피페라진-1-일]-2-(R)- 피롤리딘 -2-일- 에탄온
Figure 112012055849378-pct00147
표제 화합물을 1-[4-(9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)-피페라진-1-일]-2-(R)-피롤리딘-2-일-에탄온을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 9.17(s, 1H), 8.76(d, 1H, J = 6.36 Hz), 8.68(s, 1H), 8.60(d, 1H, J = 6.37 Hz), 3.98-3.96(m, 3H), 3.89(t, 2H, J = 4.92 Hz), 3.77-3.75(m, 2H), 3.67(t, 2H, J = 5.15 Hz), 3.33-3.32(m, 2H), 3.17(dd, 1H, J = 17.53, 3.65 Hz), 2.97(dd, 1H, J = 17.52, 10.07 Hz), 2.30-2.29(m, 1H), 2.13-2.13(m, 1H), 2.02-2.01(m, 1H), 1.81-1.80(m, 1H). LCMS(방법 A): RT = 1.84 min, M+H+ = 399.
실시예 43
(S)-3- 클로로 -4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00148
단계 1: (S)-4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)-9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00149
N,N-디메틸아세트아미드(1.6ml) 중 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(130mg, 0.36mmol) 및 (S)-3-히드록시피롤리디놀(91mg, 1.04mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 왁스같은 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(140mg, 94%).
단계 2: (S)-3- 클로로 -4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)-9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00150
아세토니트릴(1.3ml) 및 이소프로필 알코올(0.4ml) 중 (S)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(140mg, 0.34mmol) 및 N-클로로숙신이미드(137mg, 1.02mmol)의 혼합물을 5시간 동안 35℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화된 수성 티오황산 나트륨(1ml)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색의 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(100mg).
단계 3: (S)-3- 클로로 -4-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00151
(S)-3-클로로-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(100mg, 0.2mmol)을 1,4-디옥산(0.3ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.3ml)로 처리하고 20분 동안 55℃에서 가열시켰다. 냉각된 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 담황백색 고체로 수득하였다(40mg, 2 단계에 걸쳐 60%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.95(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.45(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.54(s, 1H), 3.88(m, 1H), 3.78(dd, J = 10.5, 4.6, 1H), 3.66(td, J = 9.0, 4.5, 1H), 3.50(d, J = 10.3, 1H), 2.34 - 2.19(m, 1H), 2.06 - 1.95(m, 1H), NH 신호가 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 8.57 min, M+H+ = 314.0.
실시예 44
3- 클로로 -4-((3S,4S)-3,4- 디히드록시피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00152
표제 화합물을 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.85(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.45(s, 1H), 5.42(d, J = 3.1, 2H), 4.20(s, 2H), 4.00(dd, J = 10.5, 4.2, 2H), 3.50(d, J = 10.8, 2H). LCM(방법 D) : RT = 6.847 min, M+H+ = 330.0.
실시예 45
3- 클로로 -4-((3R,4R)-3,4- 디히드록시피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00153
표제 화합물을 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.88(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.45(s, 1H), 5.44(d, J = 3.1, 2H), 4.20(s, 2H), 4.00(dd, J = 10.6, 3.8, 2H), 3.50(d, J = 10.9, 2H). LCMS(방법 D) : RT = 6.902 min, M+H+ = 330.0.
실시예 46
3- 클로로 -4-(3- 히드록시아제티딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6-카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00154
표제 화합물을 아제티딘-3-올을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.63(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.20(s, 1H), 5.75(d, J = 5.2, 1H), 5.05 - 4.88(m, 2H), 4.53(d, J = 15.7, 1H), 4.41(dd, J = 9.0, 4.3, 2H). LCMS(방법 D) : RT = 6.880 min, M+H+ = 300.0.
실시예 47
(S)-3- 클로로 -4-(3-히드록시-3- 메틸피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00155
표제 화합물을 (S)-3-메틸피롤리딘-3-올을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.88(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.46(s, 1H), 5.14(s, 1H), 3.95(dd, J = 17.5, 7.9, 1H), 3.71 - 3.65(m, 1H), 3.63(d, J = 10.1, 1H), 3.52(d, J = 9.9, 1H), 2.15 - 2.01(m, 2H), 1.44(s, 3H). LCMS(방법 G) : RT = 5.81 min, M+H+ = 328.12.
실시예 48
(R)-3- 클로로 -4-(3-히드록시-3- 메틸피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00156
표제 화합물을 (R)-3-메틸피롤리딘-3-올을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.88(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.46(s, 1H), 5.14(s, 1H), 3.95(dd, J = 17.5, 7.9, 1H), 3.71 - 3.65(m, 1H), 3.63(d, J = 10.1, 1H), 3.52(d, J = 10.0, 1H), 2.15 - 2.02(m, 2H), 1.44(s, 3H). LCMS(방법 G) : RT = 5.82 min, M+H+ = 328.12.
실시예 49
(S)-3- 클로로 -4-(3- 히드록시피페리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00157
표제 화합물을 (S)-피페리딘-3-올을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 이 화합물의 양성자 NMR은 2개의 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.93(s, 1H), 9.27(s, 0.2H), 8.97(s, 0.8H), 8.73(s, 0.2H), 8.68(s, 0.8H), 8.57(s, 0.2H), 8.50(s, 0.8H), 4.99(d, J = 3.8, 1H), 3.82(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.42(m, 2H), 3.26(m, 1H), 2.06 - 1.89(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.54(m, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 10.265 min, M+H+ = 328.0.
실시예 50
(R)-3- 클로로 -4-(3- 히드록시피페리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00158
표제 화합물을 (R)-피페리딘-3-올을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 이 화합물의 양성자 NMR은 2개의 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 13.29 - 12.45(s, 1H), 9.27(s, 0.4H), 8.97(s, 0.6H), 8.73(s, 0.4H), 8.67(s, 0.6H), 8.58(s, 0.4H), 8.49(s, 0.6H), 4.99(s, 1H), 3.86(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.43(m, 2H), 3.26(m, 1H), 2.06 - 1.88(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.62 - 1.46(m, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 10.259 min, M+H+ = 328.0.
실시예 51
3- 클로로 -4-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00159
표제 화합물을 피페리딘-4-올을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.95(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.50(s, 2H), 4.92(d, J = 4.2, 1H), 3.83(d, J = 4.1, 1H), 3.60(m, 2H), 3.49(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.69(m, 2H). LCMS(방법 D) : RT = 9.499 min, M+H+ = 328.0.
실시예 52
(S)-3- 클로로 -4-(3- 아미노피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00160
표제 화합물을 (S)-t-부틸 피롤리딘-3-일 카르바메이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.97(d, J = 0.1, 1H), 8.55(s, 1H), 8.48(s, 1H), 3.92 - 3.79(m, 3H), 3.65(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.31(m, 1H), 1.93(m, 1H), NH 신호가 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 6.620 min, M+H+ = 313.0.
실시예 53
(S)-3- 클로로 -4-(3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00161
표제 화합물을 (S)-t-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.95(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.45(s, 1H), 3.78(dd, J = 14.4, 8.5, 2H), 3.73 - 3.67(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.38(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.33 - 2.23(m, 2H), 1.89(m, 1H), NH 신호가 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 6.863 min, M+H+ = 327.0.
실시예 54
(S)-t-부틸 1-(6- 시아노 -9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -4-일) 피롤리딘 -3- 일(에틸)카르바메이트
Figure 112012055849378-pct00162
단계 1: (S)-t-부틸 1-(6- 시아노 -9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -4-일) 피롤리딘 -3- 일카르바메이트
Figure 112012055849378-pct00163
N,N-디메틸아세트아미드(7.6ml) 중 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(590mg, 1.6mmol) 및 (S)-t-부틸-피롤리딘-3-일카르바메이트(918mg, 4.9mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고 물(40ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 12g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 90% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(530mg, 63%).
단계 2: (S)-t-부틸 1-(6- 시아노 -9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -4-일) 피롤리딘 -3-일(에틸) 카르바메이트
Figure 112012055849378-pct00164
테트라히드로푸란(11ml) 중 (S)-t-부틸 1-(6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트(700mg, 1.0mmol)에 미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 수소화 나트륨(140mg, 3.4mmol), 이어서 요오도에탄(0.77ml, 9.4mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(0.1ml)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고 물(50ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(560mg, 80%).
실시예 55
(S)-3- 클로로 -4-(3-( 에틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00165
단계 1: (S)-t-부틸 1-(3- 클로로 -6- 시아노 -9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -4-일) 피롤리딘 -3-일(에틸) 카르바메이트
Figure 112012055849378-pct00166
아세토니트릴(0.75ml) 및 이소프로필 알코올(0.2ml) 중 (S)-t-부틸 1-(6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)피롤리딘-3-일(에틸)카르바메이트(100mg, 0.2mmol) 및 N-클로로숙신이미드(75mg, 0.56mmol)의 혼합물을 5시간 동안 35℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 포화된 수성 티오황산 나트륨으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색의 포말로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(100mg).
단계 2: (S)-3- 클로로 -4-(3-( 에틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00167
(S)-t-부틸 1-(3-클로로-6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)피롤리딘-3-일(에틸)카르바메이트(100mg, 0.18mmol)를 1,4-디옥산(0.3ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.3ml)로 처리하고 20분 동안 55℃에서 가열시켰다. 냉각된 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(40mg, 2 단계에 걸쳐 60%). 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.96(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.46(s, 1H), 3.79(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.66 - 3.60(m, 1H), 3.55 - 3.47(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.26(m, 1H), 1.98 - 1.88(m, 1H), 1.13(t, J = 7.1, 3H), NH 신호 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 7.287 min, M+H+ = 341.0.
실시예 56
(S)-3- 브로모 -4-(3-( 에틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00168
단계 1: (S)-t-부틸 1-(3- 브로모 -6- 시아노 -9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -4-일) 피롤리딘 -3-일(에틸) 카르바메이트
Figure 112012055849378-pct00169
아세트산(1ml) 중 (S)-t-부틸 1-(6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)피롤리딘-3-일(에틸)카르바메이트(125mg, 0.23mmol), 아세트산 나트륨(38mg, 0.46mmol) 및 브로민(36㎕, 0.7mmol)의 혼합물을 1분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색의 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(65mg).
단계 2: (S)-3- 브로모 -4-(3-( 에틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00170
(S)-t-부틸 1-(3-브로모-6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)피롤리딘-3-일(에틸)카르바메이트(65mg, 0.1mmol)을 1,4-디옥산(0.3ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.3ml)로 처리하고 20분 동안 55℃에서 가열시켰다. 냉각된 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(23mg, 2 단계에 걸쳐 26%). 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.97(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.60(s, 1H), 3.79-3.73(m, 2H), 3.62-3.51(m, 3H), 3.43(m, 1H), 2.72-2.59(m, 2H), 2.26(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.14(t, J = 7.1, 3H), NH 신호가 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 7.535 min, M+H+ = 385.0/387.0.
실시예 57
(S)-3- 플루오로 -4-(3-( 에틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00171
단계 1: (S)-t-부틸 1-(3- 플루오로 -6- 시아노 -9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -4-일) 피롤리딘 -3-일(에틸) 카르바메이트
Figure 112012055849378-pct00172
아세토니트릴(4.5ml) 중 (S)-t-부틸 1-(6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)피롤리딘-3-일(에틸)카르바메이트(290mg, 0.54mmol) 및 셀렉트플루오르(등록상표, Selectfluor)(957mg, 2.7mmol)의 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화된 수성 티오황산 나트륨으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색의 포말로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(120mg).
단계 2: (S)-3- 플루오로 -4-(3-( 에틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00173
(S)-t-부틸 1-(3-플루오로-6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)피롤리딘-3-일(에틸)카르바메이트(120mg, 0.2mmol)을 1,4-디옥산(0.3ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.3ml)로 처리하고 20분 동안 55℃에서 가열시켰다. 냉각된 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(50mg, 2 단계에 걸쳐 30%). 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.87(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.32(d, J = 7.0, 1H), 3.91-3.84(m, 1H), 3.83-3.76(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.43(m, 1H), 2.67-2.56(m, 2H), 2.19(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.07(t, J = 7.1, 3H), NH 신호가 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 6.033 min, M+H+ = 325.1.
실시예 58
4-((3- 메틸피페리딘 -3- 일옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00174
단계 1: 4-((3- 메틸피페리딘 -3- 일옥시 )-9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H-디 피리도[2,3-b;4',3'-d]피 롤-6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00175
테트라히드로푸란(3.2ml) 중 3-메틸피페리딘-3-올(99mg, 0.86mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 수소화 나트륨(35mg, 0.86mmol)을 첨가하였다. 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르바메이트(141mg, 0.39mmol)를 일부분으로 첨가하기 전에 반응 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고 5시간 동안 40℃로 가온하기 전에 10분 동안 이 온도에서 교반하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g, ISCO, 염화 메틸렌 중 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 주황색의 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(52mg, 30%).
단계 2: 4-((3- 메틸피페리딘 -3- 일옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6-카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00176
4-((3-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(52mg, 0.12mmol)을 1,4-디옥산(0.5ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.5ml)로 처리하고 10분 동안 75℃에서 가열시켰다. 냉각된 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로 수득하였다(11mg, 31%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.18(s, 1H), 8.70(d, J = 0.9, 1H), 8.51(d, J = 0.9, 1H), 8.27(d, J = 9.0, 1H), 6.90(d, J = 9.1, 1H), 4.48(s, 1H), 3.93-3.84(m, 1H), 3.64(d, J = 13.0, 1H), 3.55-3.40(m, 2H), 1.79(m, 1H), 1.67-1.57(m, 2H), 1.52(m, 1H), 1.13(s, 3H). LCMS(방법 E) : RT = 3.73 min, M+H+ = 308.2.
실시예 59
4-(3-(디메틸아미노)-2,2- 디메틸프로폭시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00177
표제 화합물을 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올을 사용하여 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴을 갖는 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.78(s, 1H), 8.99(d, J = 0.8, 1H), 8.55(d, J = 5.7, 1H), 8.39(d, J = 0.8, 1H), 7.06(d, J = 5.8, 1H), 4.12(s, 2H), 2.41(s, 2H), 2.24(s, 6H), 1.10(s, 6H). LCMS(방법 E) : RT = 3.58 min, M+H+ = 324.1.
실시예 60
(S)-4-(피페리딘-3- 일옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00178
표제 화합물을 (S)-피페리딘-3-올을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.96(d, J = 0.9, 1H), 8.57(d, J = 0.9, 1H), 8.52(d, J = 5.8, 1H), 7.08(d, J = 5.9, 1H), 4.84-4.74(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.89-2.78(m, 1H), 2.77-2.64(m, 1H), 2.12(m, 1H), 1.94-1.85(m, 1H), 1.85-1.73(m, 1H), 1.57(m, 1H). LCMS(방법 E) : RT = 6.98 min, M+H+ = 294.1.
실시예 61
4-((4- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00179
표제 화합물을 (4-메틸피페리딘-4-일)메탄올을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.99(s, 1H), 8.56(d, J = 5.6, 1H), 8.41(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.10(d, J = 5.8, 1H), 4.17(s, 2H), 3.08-2.90(m, 4H), 1.87-1.71(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.24(s, 3H). LCMS(방법 D) : RT = 7.78 min, M+H+ = 322.1.
실시예 62
4-(1-(3- 플루오로프로필 )-4- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 ]-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00180
단계 1: t-부틸 1-벤질-4- 메틸피페리딘 -4- 카르복실레이트
Figure 112012055849378-pct00181
-78℃로 냉각된 테트라히드로푸란(60ml) 중 N,N-디이소프로필아민(3.1ml, 22mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5N 용액, 8.9ml, 22mmol)을 5분에 걸쳐 점적하여 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그리고나서 테트라히드로푸란(40ml) 중 t-부틸 1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트(5.0g, 20mmol) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 10분에 걸쳐 점적하여 첨가하고 요오드화 메틸(1.3ml, 21mmol)을 일부분으로 첨가하기 전에 30분 동안 -78℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100ml)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 결합된 유기 부분을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(5.3g, 90%).
단계 2: (1-벤질-4- 메틸피페리딘 -4-일)메탄올
Figure 112012055849378-pct00182
디에틸 에테르(47ml) 중 t-부틸 1-벤질-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(4.7g, 18mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 여기에 리튬 테트라히드로알루미네이트(990mg, 25mmol)를 일정비율로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 강하게 교반하였다. 그리고나서 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1N의 수산화 나트륨 용액(6ml)을 반응 혼합물에 점적하여 첨가하여 백색 침전을 만들었다. 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트(100ml)로 세척하였다. 결합된 여과 액을 분리시키고 수성 부분을 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하였다. 결합된 유기 부분을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 80g, ISCO, 헵탄 중 45 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(2.7g, 67%).
단계 3: (4- 메틸피페리딘 -4-일)메탄올
Figure 112012055849378-pct00183
메탄올(34ml) 중 (1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일)메탄올(2.7g, 12mmol) 용액에 포름산 암모늄(8.6g, 135mmol)을 첨가하고 이어서 탄소상의 팔라듐(10% w/w, 3.6g, 1.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선하에서 18시간 동안 교반하고나서 탈기체화하고 질소로 씻어내고 셀라이트 패드 상에서 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g, ISCO, 염화 메틸렌 중 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 의 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(1.2g, 76%).
단계 4: 4-((4- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00184
1,4-디옥산(18ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(12ml) 중 (4-메틸피페리딘-4-일)메탄올(989mg, 7.7mmol) 용액에 미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 수소화 나트륨(670mg, 28mmol)을 첨가하였다. 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르바메이트(428mg, 1.2mmol)를 일부분으로 첨가하기 전에 반응 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고 반응 혼합물을 18시간 동안 40℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g, ISCO, 염화 메틸렌 중 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색의 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(300mg, 56%).
단계 5: 4-(1-(3- 플루오로프로필 )-4- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 ]-9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00185
1,4-디옥산(2.6ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml) 중 4-((4-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(77mg, 0.17mmol) 용액에 미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 수소화 나트륨(20mg, 0.85mmol)을 첨가하였다. 3-플루오로프로필 트리플루오로메탄설포네이트(46mg, 0.22mmol)을 일부분으로 첨가하기 전에 반응 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고 반응 혼합물을 18시간 동안 40℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 디클로로메탄 중 1 내지 15% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(59mg, 68%).
단계 6: 4-(1-(3- 플루오로프로필 )-4- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 ]-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00186
4-(1-(3-플루오로프로필)-4-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(59mg, 0.11mmol)을 1,4-디옥산(0.5ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.5ml)로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(17mg, 38%). 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.98(d, J = 0.9, 1H), 8.54(d, J = 5.7, 1H), 8.35(d, J = 0.9, 1H), 7.06(d, J = 5.8, 1H), 4.54(t, J = 6.1, 1H), 4.45(t, J = 6.0, 1H), 4.13(s, 2H), 2.62-2.55(m, 2H), 2.42(t, J = 7.1, 2H), 2.33(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.20(s, 3H). LCMS(방법 D) : RT = 7.43 min, M+H+ = 382.2.
실시예 63
4-((1-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00187
표제 화합물을 2-요오도에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.99(s, 1H), 8.55(d, J = 5.7, 1H), 8.45(s, 2H), 8.35(s, 1H), 7.07(d, J = 5.8, 1H), 4.15(s, 2H), 3.51(t, J = 6.4, 2H), 2.61(m, 2H), 2.44(t, J = 6.4, 2H), 2.38(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.19(s, 3H). LCMS(방법 D) : RT = 6.66 min, M+H+ = 366.0.
실시예 64
4-((1-(2- 메톡시에틸 )-4- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00188
단계 1: 4-((1-(2- 메톡시에틸 )-4- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00189
아세토니트릴(1.7ml) 중 4-((4-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(74mg, 0.16mmol)의 용액에 요오드화 나트륨(26mg, 0.17mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(16㎕, 0.17mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 50℃로 가온하였다. 혼합물을 냉각시키고나서 1-브로모-2-메톡시에탄(65㎕, 0.69mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(29㎕, 0.16mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가 4시간 동안 50℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(10ml), 물(20ml) 및 염화 메틸렌(50ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 디클로로메탄 중 1 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(36mg, 43%).
단계 2: 4-((1-(2- 메톡시에틸 )-4- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00190
4-((1-(2-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(36mg, 0.07mmol)을 1,4-디옥산(0.3ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.3ml)로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(1ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물을 수득하였다(7mg, 25%). 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.99(s, 1H), 8.55(d, J = 5.7, 1H), 8.35(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.08(d, J = 5.8, 1H), 4.13(s, 2H), 3.44(t, J = 6.4, 2H), 3.24(s, 3H), 2.66-2.58(m, 2H), 2.52(t, J = 6.4, 2H), 2.39(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.18(s, 3H). LCMS(방법 G) : RT = 3.92 min, M+H+ = 380.0.
실시예 65
4-((1-에틸-4- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00191
단계 1: 4-((1-에틸-4- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00192
염화 메틸렌(1.1ml) 중 4-((4-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(75mg, 0.17mmol) 용액에 아세트알데히드(14㎕, 0.25mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(53mg, 0.25mmol)를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(50ml) 및 염화 메틸렌(50ml)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 염화 메틸렌 중 1 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(58mg, 73%).
단계 2: 4-((1-에틸-4- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00193
4-((1-에틸-4-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(58mg, 0.12mmol)을 1,4-디옥산(0.5ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.5ml)로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(13mg, 30%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.98(d, J = 0.8, 1H), 8.54(d, J = 5.7, 1H), 8.35(d, J = 0.8, 1H), 7.06(d, J = 5.8, 1H), 4.12(s, 2H), 2.56(m, 2H), 2.42-2.25(m, 4H), 1.75(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.19(s, 3H), 1.08-0.97(m, 3H). LCMS(방법 D) : RT = 8.49 min, M+H+ = 450.1.
실시예 66
(R)-4-(1- 메틸피페리딘 -3- 일옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00194
단계 1: (R)-4-(피페리딘-3- 일옥시 )-9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00195
테트라푸란(4.5ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 중 (R)-피페리딘-3-올 염화 수소 용액에 미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 수소화 나트륨(200mg, 5.0mmol)을 첨가하였다. 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(200mg, 0.56mmol)을 일부분으로 첨가하기 전에 반응 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고 4시간 동안 40℃로 가온하기 전에 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g, ISCO, 염화 메틸렌 중 1 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(236mg, 100%).
단계 2: (R)-4-(1- 메틸피페리딘 -3- 일옥시 )-9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00196
아세토니트릴(1.0ml) 및 물(0.21ml) 중 (R)-4-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(101mg, 0.24mmol)의 용액에 포르말린(20㎕, 0.71mmol)을 첨가하고 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(101mg, 0.48mmol)를 첨가하고 혼합물을 20분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(50ml) 및 염화 메틸렌(50ml)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 디클로로메탄 중 1 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(93mg, 89%).
단계 3: (R)-4-(1- 메틸피페리딘 -3- 일옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6-카 르보니트 릴
Figure 112012055849378-pct00197
(R)-4-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(93mg, 0.21mmol)을 1,4-디옥산(0.5ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.5ml)로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(18mg, 27%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.74(s, 1H), 8.96(d, J = 0.8, 1H), 8.52(d, J = 5.8, 1H), 8.46(d, J = 0.9, 1H), 7.10(d, J = 5.9, 1H), 4.93-4.82(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.57-2.51(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.19(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.68(m, 2H). LCMS(방법 D) : RT = 7.08 min, M+H+ = 308.1.
실시예 67
4-((R)-1- 에틸피페리딘 -3- 옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00198
단계 1: (R)-4-(1- 에틸피페리딘 -3- 일옥시 )-9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00199
아세토니트릴(1.0ml) 중 (R)-4-(피페리딘-3-옥시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 용액에 요오도에탄(24㎕, 0.30mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액(50ml) 및 염화 메틸렌(50ml)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 염화 메틸렌 중 1 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(46mg, 51%).
단계 2: (R)-4-(1- 에틸피페리딘 -3- 일옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6-카 르보니트 릴
Figure 112012055849378-pct00200
(R)-4-(1-에틸피페리딘-3-일옥시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(46mg, 0.10mmol)을 1,4-디옥산(0.5ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.5ml)로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(18mg, 27%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.78(s, 1H), 8.96(d, J = 0.9, 1H), 8.54-8.51(d, J = 5.9, 1H), 8.50(d, J = 0.9, 1H), 7.11(d, J = 5.9, 1H), 4.93-4.83(m, 1H), 2.98(d, J = 8.9, 1H), 2.61(m, 1H), 2.52(m, 2H), 2.44(q, J = 7.2, 2H), 2.26(t, J = 8.8, 1H), 2.07(m, 1H), 1.86-1.75(m, 1H), 1.66(m, 2H), 1.04(t, J = 7.1, 3H). LCMS(방법 E) : RT = 7.33 min, M+H+ = 322.1.
실시예 68
(R)-4-(1-(2- 히드록시에틸 )피페리딘- 3일옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00201
표제 화합물을 2-요오도에탄올을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.95(d, J = 0.8, 1H), 8.50(d, J = 5.8, 1H), 8.47(d, J = 0.8, 1H), 7.06(d, J= 5.9, 1H), 4.84(m, 1H), 4.37(s, 1H), 3.53(t, J = 6.2, 2H), 3.08(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.54(m, 3H), 2.32(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.85-1.73(m, 1H), 1.73-1.55(m, 2H). LCMS(방법 G) : RT = 3.06 min, M+H+ = 338.1.
실시예 69
(R)-4-(1-(2- 메톡시에틸 )피페리딘-3- 옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00202
표제 화합물을 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.73(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.52(d, J = 5.6, 1H), 8.50(s, 1H), 7.10(d, J = 5.8, 1H), 4.87(s, 1H), 3.48(m, 2H), 3.24(s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.65(m, 3H), 2.38(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.85-1.56(m, 3H). LCMS(방법 D) : RT = 7.09 min, M+H+ = 352.1.
실시예 70
4-((4-에틸-1- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00203
단계 1: (4-에틸-1- 메틸피페리딘 -4-일)메탄올
Figure 112012055849378-pct00204
테트라히드로푸란(13ml) 중 디-t-부틸 4-에틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트(1.1g, 3.7mmol)의 교반된 현탁액에 리튬 테트라히드로알루미네이트(테트라히드로푸란 중 1.0N 용액, 15ml, 15mmol)를 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 1N 수산화 나트륨 용액(5ml)으로 희석하고 와트만 여과지(Whatman filter paper) 상에서 여과시키고 고체를 에틸 아세테이트(50ml)로 세척하였다. 결합된 여과 액을 분리하고 유기 부분을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(506mg, 57%).
단계 2: 4-((4-에틸-1- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00205
테트라히드로푸란(3.2ml) 중 (4-에틸-1-메틸피페리딘-4-일)메탄올(223mg, 1.4mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 수소화 나트륨(57mg, 1.4mmol)을 첨가하였다. 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(150mg, 0.42mmol)을 일부분으로 첨가하기 전에 반응 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고 반응 혼합물을 10분 동안 이 온도에서 교반하고나서 4시간 동안 40℃로 가온하였다. 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 염화 메틸렌 중 1 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(152mg, 76%).
단계 3: 4-((4-에틸-1- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00206
4-((4-에틸-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(152mg, 0.32mmol)을 1,4-디옥산(0.5ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.5ml)로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(44mg, 40%). 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.98(s, 1H), 8.55(d, J = 5.7, 1H), 8.32(s, 1H), 7.12(d, J = 5.8, 1H), 4.18(s, 2H), 2.37(m, 4H), 2.19(s, 3H), 1.75-1.68(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.65-1.57(m, 2H), 0.86(t, J = 7.5, 3H). LCMS(방법 D) : RT = 7.36 min, M+H+ = 350.2.
실시예 71
4-((1,4-디메틸피페리딘-4-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00207
단계 1: (1,4-디메틸피페리딘-4-일)메탄올
Figure 112012055849378-pct00208
테트라히드로푸란(18.9ml) 중 1,4-디메틸피페리딘-4-카르복실산 염화 수소(1.00g, 5.17mmol)의 교반된 현탁액에 리튬 테트라히드로알루미네이트(테트라히드로푸란 중 1.0N 용액, 20.7ml, 20.7mmol)을 5분에 걸쳐 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 주위 온도에서 교반하고나서 물(20ml)에 희석시키고 수산화 나트륨 펠렛을 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 디에틸 에테르(100ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(543mg, 73%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 4.44(m, 1H), 3.12(d, J = 5.4, 2H), 2.50(m, 2H), 2.39-2.31(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.12-2.09(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.16(m, 2H), 0.82(s, 3H).
단계 2: 4-((1,4-디메틸피페리딘-4-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00209
표제 화합물을 (1,4-디메틸피페리딘-4-일)메탄올을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.99(d, J = 0.8, 1H), 8.55(d, J = 5.7, 1H), 8.35(d, J = 0.9, 1H), 7.08(d, J = 5.8, 1H), 4.13(s, 2H), 2.54-2.51(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.81-1.68(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.19(s, 3H). LCMS(방법 D) : RT = 6.68 min, M+H+ = 336.2.
실시예 72
(R)-4-(피페리딘-2- 일메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00210
단계 1: (R)-피페리딘-2- 일메탄올 염화 수소
Figure 112012055849378-pct00211
1,4-디옥산(15ml) 중 (R)-t-부틸 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(840mg, 3.9mmol)의 혼합물을 염화 수소(디옥산 중 4.0N 용액, 9.8ml, 39mmol)로 처리하고 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(594mg). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.75(s, 1H), 4.72(t, J = 5.3, 1H), 3.35(m, 1H), 3.28-3.15(m, 3H), 2.72(m, 1H), 2.59-2.52(m, 1H), 1.88-1.72(m, 2H), 1.72-1.53(m, 2H), 1.16(m, 1H).
단계 2: (R)-4-(피페리딘-2- 일메톡시 )-9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H-디피리도[ 2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00212
테트라히드로푸란(12ml) 중 (R)-피페리딘-2-일메탄올 염화 수소(510mg, 3.4mmol) 용액에 미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 수소화 나트륨(270mg, 6.8mmol)을 첨가하였다. 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(550mg, 1.5mmol)을 일부분으로 첨가하기 전에 반응 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고 반응 혼합물을 10분 동안 이 온도에서 교반하고나서 5시간 동안 40℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g, ISCO, 염화 메틸렌 중 1 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(470mg, 70%).
단계 3: (R)-4-(피페리딘-2- 일메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00213
(R)-4-(피페리딘-2-일메톡시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(467mg, 1.1mmol)을 1,4-디옥산(0.5ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.5ml)로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(122mg, 37%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.97(d, J = 0.7, 1H), 8.54(m, 2H), 7.05(d, J = 5.8, 1H), 4.30-4.18(m, 2H), 3.11(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.69-2.60(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.45-1.33(m, 2H), 1.33-1.21(m, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 7.41 min, M+H+ = 308.1.
실시예 73
(S)-4-(피페리딘-2- 일메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00214
표제 화합물을 (S)-t-부틸 2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.97(d, J = 0.8, 1H), 8.54(dd, J = 3.3, 2.4, 2H), 7.05(d, J = 5.8, 1H), 4.29-4.17(m, 2H), 3.08(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.70-2.62(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.46-1.33(m, 2H), 1.32-1.19(m, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 7.38 min, M+H+ = 308.1.
실시예 74
(R)-4-((1- 에틸피페리딘 -2-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00215
단계 1: (R)-4-((1- 에틸피페리딘 -2-일) 메톡시 )-9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00216
염화 메틸렌(1.4ml) 중 (R)-4-(피페리딘-2-일)메톡시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(96mg, 0.22mmol) 용액에 아세트알데히드(19㎕, 0.33mmol)를 첨가하고 이어서 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드(70mg, 0.33mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(50ml) 및 염화 메틸렌(50ml)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 염화 메틸렌 중 1 내지 15% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(64mg, 87%).
단계 2: (R)-4-((1- 에틸피페리딘 -2-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00217
(R)-4-((1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(64mg, 0.14mmol)을 1,4-디옥산(0.5ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.5ml)로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다(15mg, 32%). 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 12.81(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.55(d, J = 5.7, 1H), 8.43(s, 1H), 7.05(d, J = 5.8, 1H), 4.27(m, 3H), 3.05(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.57(m, 1H), 1.23(m, 1H), 1.03(t, J = 7.1, 3H), 0.92(d, J = 6.6, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 6.63 min, M+H+ = 336.2.
실시예 75
(R)-4-((1- 메틸피페리딘 -2-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00218
단계 1: (R)-4-((1- 메틸피페리딘 -2-일) 메톡시 )-9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00219
아세토니트릴(2.2ml) 및 물(0.45mmol) 중 (R)-4-(피페리딘-2-일)메톡시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(220mg, 0.50mmol) 용액에 포르말린(41㎕, 1.5mmol)을 첨가하고 이어서 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드(210mg, 1.0mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 20분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 중탄산 나트륨 용액(50ml) 및 염화 메틸렌(50ml)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 염화 메틸렌 중 1 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(197mg, 87%).
단계 2: (R)-4-((1- 메틸피페리딘 -2-일) 메톡시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00220
(R)-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(197mg, 0.44mmol)을 1,4-디옥산(0.5ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.5ml)로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(39mg, 28%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.80(s, 1H), 8.98(d, J = 0.9, 1H), 8.55(d, J = 5.7, 1H), 8.47(d, J = 0.9, 1H), 7.07(d, J = 5.8, 1H), 4.39(ddd, J = 35.9, 10.4, 4.4, 2H), 2.84(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.16(td, J = 11.4, 3.3, 1H), 1.92-1.82(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.58-1.43(m, 2H), 1.43-1.29(m, 1H), 1.23(s, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 7.48 min, M+H+ = 322.1.
실시예 76
(S)-4-(N-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아미노)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00221
단계 1: (S)-4-(t-부틸 2- 메톡시에틸(피롤리딘-3-일)카르바메이트 )-9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00222
테트라히드로푸란(17ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml) 중 (S)-t-부틸 1-(6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트(73mg, 28mmol) 용액에 미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 수소화 나트륨(34mg, 1.4mmol)을 첨가하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄(18㎕, 0.19mmol)을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물(10ml) 및 에틸 아세테이트(30ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 1 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(58mg, 71%).
단계 2: (S)-4-(N-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아미노)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00223
(S)-4-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아미노)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(58mg, 0.10mmol)을 1,4-디옥산(0.5ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.5ml)로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다(12mg, 35%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.82(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.15(d, J = 5.9, 1H), 6.46(d, J = 6.0, 1H), 3.93(dd, J = 9.8, 5.6, 1H), 3.82(m, 1H), 3.74-3.66(m, 1H), 3.59(dd, J = 9.7, 4.0, 1H), 3.48(s, 1H), 3.41(t, J = 5.5, 2H), 3.24(s, 3H), 2.77(m, 2H), 2.16(m, 1H), 1.94(m, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 6.05 min, M+H+ = 337.1.
실시예 77
(S)-4-(N-(3- 플루오로프로필 ) 피롤리딘 -3-아미노)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00224
표제 화합물을 3-플루오로프로필 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.83(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.18(d, J = 5.9, 1H), 8.13(s, 1H), 6.50(d, J = 5.9, 1H), 4.57(t, J = 6.0, 1H), 4.47(t, J = 5.9, 1H), 3.97(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.78-3.68(m, 1H), 3.61(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.22(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.87(m, 2H). LCMS(방법 D) : RT = 4.72 min, M+H+ = 339.1.
실시예 78
(R)-4-(N-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아미노)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00225
표제 화합물을 (R)-3-(Boc-아미노)피롤리딘을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.79(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.13(d, J = 5.9, 1H), 6.41(d, J = 5.9, 1H), 3.90(dd, J = 9.6, 5.6, 1H), 3.79(m, 1H), 3.68 m, 1H), 3.55(dd, J = 9.7, 4.4, 2H), 3.47-3.41(m, 1H), 3.42-3.37(m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.13(m, 1H), 1.91(m, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 6.03 min, M+H+ = 337.1.
실시예 79
(S)-4-(N- 에틸피롤리딘 -3-아미노)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00226
단계 1: (S)-4-(N- 에틸피롤리딘 -3-아미노)-9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00227
4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(89mg, 0.25mmol), (S)-N-에틸피롤리딘-3-아민(140mg, 1.23mmol), 4,5-비스(디페닐포르피노)-9,9-디메틸잔텐(21mg, 0.037mmol), 탄산 세슘(161mg, 0.49mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(17mg, 0.018mmol)의 혼합물을 2시간 동안 110℃, 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 10g, ISCO, 염화 메틸렌 중 1 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(75g, 70%).
단계 2: (S)-4-(N- 에틸피롤리딘 -3-아미노)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6-카 르보니트 릴
Figure 112012055849378-pct00228
(S)-4-(N-에틸피롤리딘-3-아미노)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(75mg, 0.17mmol)을 1,4-디옥산(0.5ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.5ml)로 처리하고 15분 동안 75℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다(25mg, 48%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.81(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.14(d, J = 5.9, 1H), 6.46(d, J = 6.0, 1H), 3.91(dd, J = 9.7, 5.6, 1H), 3.83(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.53(dd, J = 9.6, 4.3, 1H), 3.43(m, 1H), 2.59(m, 2H), 2.13(m, 1H), 1.96-1.83(m, 1H), 1.03(t, J = 7.1, 3H). LCMS(방법 G) : RT = 1.97 min, M+H+ = 307.1.
실시예 80
4-(4-( 피롤리딘 -3-일) 모르폴리노 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00229
표제 화합물을 4-(피롤리딘-3-일)모르폴린을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.53(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.16(d, J = 5.9, 1H), 6.51(d, J = 6.0, 1H), 3.99-3.88(m, 1H), 3.79(m, 2H), 3.68-3.55(m, 5H), 3.02-2.91(m, 1H), 2.58-2.41(m, 4H), 2.27(m, 1H), 1.94-1.82(m, 1H). LCM(방법 D) : RT = 5.16 min, M+H+ = 349.1.
실시예 81
4-(2,5- 디아자바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6-카 르보니트 릴
Figure 112012055849378-pct00230
표제 화합물을 t-부틸 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.82(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.15(d, J = 5.9, 1H), 6.53(d, J = 5.9, 1H), 4.69(s, 1H), 4.19(d, J = 6.5, 1H), 3.73(s, 1H), 3.32(m, 1H), 3.11(d, J = 9.9, 1H), 3.00(d, J = 9.7, 1H), 1.97(d, J = 9.7, 1H), 1.79(d, J = 9.2, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 4.38 min, M+H+ = 291.1.
실시예 82
4-(N- 메틸피롤리딘 -3-아미노)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00231
표제 화합물을 t-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.81(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.14(d, J = 5.9, 1H), 6.45(d, J = 6.0, 1H), 3.91(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.73-3.64(m, 1H), 3.51(dd, J = 9.7, 3.9, 2H), 2.31(s, 3H), 2.11(m, 1H), 1.92(m, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 5.38 min, M+H+ = 293.1.
실시예 83
(R)-4-(N,N- 디메틸피롤리딘 -3-아미노)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00232
표제 화합물을 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(101mg, 0.28mmol)을 갖는 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.80(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.15(d, J = 5.8, 1H), 6.45(d, J = 5.9, 1H), 3.88(m, 1H), 3.77(m, 2H), 3.65-3.54(m, 1H), 2.88-2.77(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.24(s, 6H), 1.94-1.80(m, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 4.24 min, M+H+ = 307.1.
실시예 84
(S)-4-(N,N- 디메틸피롤리딘 -3-아미노)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00233
표제 화합물을 (S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.81(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.16(d, J = 5.9, 1H), 6.49(d, J = 5.9, 1H), 3.90(m, 1H), 3.79(m, 2H), 3.61(t, J = 8.8, 1H), 2.89-2.77(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.24(s, 6H), 1.95-1.80(m, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 4.17 min, M+H+ = 307.1.
실시예 85
4-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00234
표제 화합물을 t-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복실레이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 8.85(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.20(d, J = 5.9, 1H), 6.63(d, J = 5.9, 1H), 4.65-4.57(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.64-3.57(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.93-2.84(m, 2H), 2.78(d, J = 11.9, 1H), 2.09-1.96(m, 2H). LCMS(방법 D) : RT = 4.57 min, M+H+ = 305.1.
실시예 86
4-((3 aS , 6 aS )-1-메틸옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00235
표제 화합물을 (3aS, 6aS)-1-메틸옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, d6-DMSO) δ 12.58(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.31(d, J = 5.6, 1H), 6.68(d, J = 5.7, 1H), 3.87(d, J = 11.0, 1H), 3.48(dd, J = 9.7, 7.3, 1H), 3.37(dd, J = 9.8, 2.8, 1H), 3.11-3.01(m, 2H), 3.01-2.89(m, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.16-2.06(m, 1H), 1.74-1.62(m, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 4.28 min, M+H+ = 319.2.
실시예 87
4-((R)-피페리딘-3-아미노)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00236
표제 화합물을 (R)-t-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.99(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.20(d, J = 5.9, 1H), 6.61(d, J = 6.0, 1H), 6.33(d, J = 8.3, 1H), 3.72-3.61(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.79-1.65(m, 2H), 1.52(m, 1H). LCMS(방법 E) : RT = 3.62 min, M+H+ = 293.1.
실시예 88
3- 클로로 -4-피페라진-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00237
단계 1: 4-(t-부틸 피페라진-1- 카르복실레이트 )-9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00238
N,N-디메틸아세트아미드(1.6ml) 중 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(126mg, 0.35mmol) 및 t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(196mg, 1.05mmol)의 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(203g, 100%).
단계 2: 3- 클로로 -4-(t-부틸 피페라진-1- 카르복실레이트 )-9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00239
아세토니트릴(1.4ml) 및 이소프로필 알코올(0.4ml) 중 4-(t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(178mg, 0.35mmol)의 혼합물을 1시간 동안 35℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화된 수성 티오황산 나트륨(1ml)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 포말로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(142g, 75%).
단계 3: 3- 클로로 -4-피페라진-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00240
3-클로로-4-(t-부틸-피페라진-1-카르복실레이트)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(142mg, 0.26mmol)을 1,4-디옥산(0.4ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.4ml)로 처리하고 20분 동안 60℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다(19mg, 22%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.95(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.48(d, J = 6.2, 1H), 3.43(m, 4H), 3.02-2.97(m, 4H). LCMS(방법 G) : RT = 3.80 min, M+H+ = 313.0.
실시예 89
3- 클로로 -4-(1- 에틸피페라진 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트 릴
Figure 112012055849378-pct00241
표제 화합물을 N-에틸피페라진을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.92(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.43(s, 1H), 3.52(s, 4H), 2.67(s, 4H), 2.54-2.44(m, 4H), 1.09(t, J = 7.2, 3H). LCMS(방법 D) : RT = 6.84 min, M+H+ = 341.0.
실시예 90
(S)-3- 클로로 -4-(N-(3- 플루오로프로필 ) 피롤리딘 -3-아미노)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00242
단계 1: (S)-벤질 3-(t- 부톡시카르보닐아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112012055849378-pct00243
염화 메틸렌(49ml) 중 (S)-t-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트(4.2g, 22mmol) 용액을 0℃에서 냉각시키고 피리딘(2.2ml, 29mmol) 및 벤질 클로로포르메이트(3.8ml, 29mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고나서 주위 온도고 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100ml) 및 염화 메틸렌(100ml)으로 희석하고 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g, ISCO, 헵탄 중 1 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(5.2g, 73%).
단계 2: (S)-벤질 3-(t- 부톡시카르보닐(3-플루오로프로필)아미노 ) 피롤리딘 -1-카 르복실레이 트
Figure 112012055849378-pct00244
테트라히드로푸란(10ml) 중 (S)-벤질 3-(t-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(400mg, 1.2mmol) 및 3-플루오로프로필 트리플루오로메탄설포네이트(433mg, 2.1mmol)의 혼합물에 미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 수소화 나트륨(146mg, 3.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고나서 물(20ml) 및 염화 메틸렌(50ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g, ISCO, 염화 메틸렌 중 1 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(475mg, 100%).
단계 3: (S)-t-부틸 3-플루오로프로필( 피롤리딘 -3-일)카르바메이트
Figure 112012055849378-pct00245
메탄올(6.5ml) 중 (S)-벤질 3-(t-부톡시카르보닐(3-플루오로프로필)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(611mg, 1.6mmol) 용액에 포름산 암모늄(1.1g, 18mmol)을 첨가하고 이어서 탄소 상 팔라듐(10% w/w, 479mg, 0.22mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 수소 풍선하에서 주위 온도에서 교반하고나서 탈기체화하고 셀라이트 패드 상에서 여과시켰다. 여과된 액을 진공에서 농축시켜 잔여물을 수득하고 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: (S)-4-(벤질 3-(t- 부톡시카르보닐(3-플루오로프로필)아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 )-9-((2- 트리에틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도 [2,3-b;4',3'- d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00246
N,N-디메틸아세트아미드(1.8ml) 중 4-클로로-9-(2-트리에틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(135mg, 0.38mmol) 및 (S)-t-부틸 3-플루오로프로필(피롤리딘-3-일)카르바메이트(557mg, 2.3mmol)의 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 염화 메틸렌 중 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(214mg, 100%).
단계 5: (S)-3- 클로로 -4-(벤질 3-(t- 부톡시카르보닐(3-플루오로프로필)아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 )-9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도 [2, 3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00247
아세토니트릴(1.5ml) 및 이소프로필 알코올(0.4ml) 중 (S)-4-(벤질 3-(t-부톡시카르보닐(3-플루오로프로필)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(214mg, 0.38mmol) 및 N-클로로숙신이미드(151mg, 1.1mmol)의 혼합물을 1시간 동안 35℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화된 수성 티오황산 나트륨으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(125mg, 55%).
단계 6: (S)-3- 클로로 -4-(N-(3- 플루오로프로필 ) 피롤리딘 -3-아미노)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00248
(S)-3-클로로-4-(벤질 3-(t-부톡시카르보닐(3-플루오로프로필)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(125mg, 0.21mmol)을 1,4-디옥산(0.4ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.4ml)로 처리하고 20분 동안 60℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로 수득하였다(18mg, 23%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.97(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.47(s, 1H), 4.61(t, J = 6.0, 1H), 4.49(t, J = 5.9, 1H), 3.80(m, 2H), 3.64(m, 1H), 3.51(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.94(m, 2H), 1.89-1.83(m, 1H). LCMS(방법 E) : RT = 3.16 min, M+H+ = 373.1.
실시예 91
(S)-3- 클로로 -4-(3-(2,2- 디플루오로에틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00249
표제 화합물을 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 12.88(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.46(s, 1H), 6.05(s, 1H), 3.87-3.75(m, 2H), 3.67-3.54(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.51(m, 1H), 2.27(m, 1H), 1.95(m, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 7.27 min, M+H+ = 377.0.
실시예 92
(S)-3- 클로로 -4-(N-( 피롤리딘 -3-일) 이소부티르아미드 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00250
표제 화합물을 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 및 염화 이소부티릴을 사용하여 이전 실시예와 유사한 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.97(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.18(d, J = 6.2, 1H), 4.45(dd, J = 11.9, 5.6, 1H), 3.94(dd, J = 9.9, 6.5, 1H), 3.81(dd, J = 16.3, 7.5, 1H), 3.64(dd, J = 15.2, 8.6, 1H), 3.45(dd, J = 10.0, 4.6, 1H), 2.48-2.42(m, 1H), 2.42-2.29(m, 1H), 2.11-1.97(m, 1H), 1.03(dd, J = 16.5, 6.8, 6H). LCMS(방법 G) : RT = 6.53 min, M+H+ = 382.9.
실시예 93
(S)-3- 클로로 -4-(N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 피롤리딘 -3-아미노)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00251
단계 1: (S)-4-(3- 아미노피롤리딘 -1-일)-9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H-디 피리도[2,3-b;4',3'-d]피 롤-6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00252
염화 메틸렌(9.0ml) 중 (S)-t-부틸 1-(6-시아노-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)피롤리딘-3-일카르바메이트(401mg, 0.79mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(9.0ml)를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 잔여물을 염화 메틸렌에 용해시키고 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 포말로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(268mg, 83%).
단계 2: (S)-4-(3-(2,2,2- 트리플루오로에틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00253
염화 메틸렌(15ml) 중 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(131mg, 0.32mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(490mg, 2.1mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아미드(365㎕, 2.1mmol)의 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20ml) 및 염화 메틸렌(50ml)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 염화 메틸렌 중 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(156mg, 100%).
단계 3: (S)-4-(3-(2,2,2- 트리플루오로에틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00254
(S)-4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피롤리딘-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(156mg, 0.32mmol)을 1,4-디옥산(0.4ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.4ml)로 처리하고 20분 동안 60℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다(5.0mg, 5%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.81(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.15(d, J = 5.8, 1H), 6.43(d, J = 5.8, 1H), 3.95(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.60-3.50(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.14(m, 1H), 2.02-1.88(m, 1H). LCMS(방법 D) : RT = 7.71 min, M+H+ = 361.0.
실시예 94
(R)-4-(피페리딘-3- 일옥시 )-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112012055849378-pct00255
단계 1: 6- 브로모 -3- 요오도 -9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112012055849378-pct00256
아세트산(120ml) 중 일염화 요오드(32.5g, 200mmol) 용액을 2시간에 걸쳐 일정비율로 100℃에서 아세트산(120ml) 중 6-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤(5.0g, 20mmol) 및 아세트산 나트륨(18.2g, 221mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 포화된 나트륨 메타바이설파이트 용액(20% w/w, 400ml)으로 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 고체를 물(50ml) 및 디에틸 에테르(2×50ml)로 세척하고나서 일정한 중량이 될 때까지 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체로 수득하였다. 1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz) 12.49(s, 1 H); 9.14(d, J = 2.1Hz, 1H); 8.79(d, J = 2.1Hz, 1H); 8.71(s, 1H); 8.49(s, 1H). LCMS(방법 B): RT = 3.40 min, M+H+ = 374/376.
단계 2: 3- 브로모 -3- 요오도 -9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112012055849378-pct00257
DMF(100ml) 중 6-브로모-3-요오도-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤(10g, 24mmol)의 현탁액에 불활성 대기하에서 수소화 나트륨(1.4g, 36mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 염화 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(6.4ml, 36mmol)을 점적하여 첨가하고나서 생성된 현탁액을 실온으로 가온하였다. 물(150ml)을 생성된 현탁액에 첨가하여 반응을 켄칭시키고 용매를 진공에서 제거하고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 120g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 결정질 고체로 수득하였다(7.2g, 59%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.94(s, 1H), 8.88(d, J = 1.9, 1H), 8.74(d, J = 1.9, 1H), 8.16(s, 1H), 5.98(s, 2H), 3.70-3.58(m, 2H), 1.04-0.92(m, 2H), -0.00(s, 9H).
단계 3: 6- 브로모 -9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112012055849378-pct00258
테트라히드로푸란(40ml) 중 6-브로모-3-요오도-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤(3.0g, 5.95mmol) 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 염화 이소프로필마그네슘(테트라히드로푸란 중 2.0N 용액, 3.12ml, 6.2mmol)을 5분에 걸쳐 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 이 온도에서 교반하고나서 포화된 수성 염화 암모늄 용액(1ml)으로 켄칭하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 25ml 물로 희석하고 에틸 아세테이트(150ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 물(50ml) 그리고나서 염수(50ml)로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(2.2mg, 100%).
단계 4: 6- 브로모 -9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -1,7-디옥산
Figure 112012055849378-pct00259
클로로포름(37ml) 중 과산화수소-우레아 부가체(4.2g, 45mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물(6.3ml, 44.4mmol)을 10분 동안 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고나서 여기에 6-브로모-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤(2.1g, 5.6mmol)을 클로로포름(15ml) 중 용액으로서 첨가하였다. 주지사항: 기질 첨가 시 열방출이 관찰되었다. 반응 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 그리고나서 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 포화된 티오황산 나트륨 용액(20ml)으로 처리하고 물(50ml) 및 메탄올(10ml)로 희석하였다. 층들을 분리시키고 유기 층을 0.5N 염산(50ml)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 80g, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(1g, 44%).
단계 5: 6- 브로모 -4- 클로로 -9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -7- 옥시드
Figure 112012055849378-pct00260
N,N-디메틸프롬아미드(19ml) 중 6-브로모-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-1,7-디옥시드(1g, 2.4mmol)의 혼합물을 염화 메탄설포닐(0.38ml, 4.9mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml) 및 물(200ml)로 희석하였다. 층들을 분리시키고 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g, ISCO, 헵탄 중 5 내지 85% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 6-브로모-2-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-7-옥시드를 갖는 4:1의 혼합물로 황백색 고체로서 수득하였다(100mg, 10%). 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 6- 브로모 -4- 클로로 -9-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112012055849378-pct00261
아세토니트릴(1.2ml) 중 6-브로모-2-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-7-옥시드를 갖는 6-브로모-4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-7-옥시드(4:1, 90mg, 0.2mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)(8.5mg, 0.012mmol) 및 트리에틸아민(0.1ml, 0.7mmol) 용액을 10분 동안 130℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 6-브로모-2-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤을 갖는 4:1의 혼합물로 황백색 고체로서 수득하였다(60mg, 70%). 혼합물을 후속 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용하였다.
단계 7: (R)-t-부틸 3-(6- 브로모 -9-((2- 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -4- 일옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112012055849378-pct00262
테트라히드로푸란(1.2ml) 중 (R)-t-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(64mg, 0.32mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% 분산액으로서 수소화 나트륨(13mg, 0.32mmol)을 첨가하였다. 6-브로모-4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤과 6-브로모-2-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤의 혼합물(4:1, 60mg, 0.1mmol)을 일부분으로 첨가하기 전에 반응 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고 2시간 동안 40℃로 가온하기 전에 10분 동안 이 온도에서 교반하였다. 그리고나서 냉각된 반응 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 65% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(60mg, 700%).
단계 8: (R)-t-부틸 3-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-9-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -4- 일옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112012055849378-pct00263
아세토니트릴(0.9ml) 중 (R)-t-부틸 3-(6-브로모-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(50mg, 0.09mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)-1H-피라졸(90mg, 0.43mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)(6.3mg, 0.009mmol) 및 포화된 수성 탄산 나트륨 용액(0.1ml)의 혼합물을 30분 동안 130℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g, ISCO, 헵탄 중 0 내지 90% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(50mg).
단계 9: (R)-4-(피페리딘-3- 일옥시 )-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112012055849378-pct00264
(R)-t-부틸 3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(50mg, 0.09mmol)를 1,4-디옥산(0.2ml)에 용해시키고나서 48% HBr( aq )(0.2ml)로 처리하고 5분 동안 75℃에서 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 6N 수산화 나트륨을 점적하여 첨가하여 약 pH 12로 염기성화시키고나서 즉시 농축된 염산을 점적하여 첨가하여 약 pH 8 내지 9로 산성화시켜 탁한 침전물을 만들었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 디메틸설폭시드(2ml)에 용해시키고 예비 HPLC[30분에 걸쳐 물 중 5 내지 85% 메탄올(0.1% 수산화 암모늄), 35ml/min]로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(10mg, 2 단계에 걸쳐 30%). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 11.95(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.39(d, J = 5.7, 1H), 8.21(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.94(s, 1H), 6.95(d, J = 5.9, 1H), 4.77-4.67(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.10-3.25(m, 1H), 2.90-2.83(m, 2H), 2.67(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.91-1.78(m, 2H), 1.67-1.53(m, 1H), 피페리딘 NH 관찰되지 않음. LCMS(방법 D) : RT = 5.567 min, M+H+ = 349.1.
표 2에서 실시예의 화합물을 상기된 바와 같이 일반적인 커플링 방법 중 하나, 이어서 일반적인 탈보호 방법 및 일반적인 정제 방법에 의해 제조하였다.
[표 2]
Figure 112012055849378-pct00265
표 3에서 실시예의 화합물을 상기된 바와 같이 일반적인 커플링 방법 중 하나, 이어서 일반적인 탈보호 방법 및 일반적인 정제 방법에 의해 제조하였다.
[표 3]
Figure 112012055849378-pct00266
Figure 112012055849378-pct00267
Figure 112012055849378-pct00268
Figure 112012055849378-pct00269
표 4에서 실시예의 화합물을 상응하는 3-Br 중간체의 수소화에 의해 제조하였다.
[표 4]
Figure 112012055849378-pct00270
Figure 112012055849378-pct00271
Figure 112012055849378-pct00272
Figure 112012055849378-pct00273
표 5에서 실시예의 화합물을 앞서 보고된 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
[표 5]
Figure 112012055849378-pct00274
Figure 112012055849378-pct00275
Figure 112012055849378-pct00276
Figure 112012055849378-pct00277
Figure 112012055849378-pct00278
Figure 112012055849378-pct00279
Figure 112012055849378-pct00280
Figure 112012055849378-pct00281
Figure 112012055849378-pct00282
Figure 112012055849378-pct00283
Figure 112012055849378-pct00284
Figure 112012055849378-pct00285
Figure 112012055849378-pct00286
표 6에서의 실시예의 화합물을 앞서 보고된 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
[표 6]
Figure 112012055849378-pct00287
Figure 112012055849378-pct00288
Figure 112012055849378-pct00289
표 7에서의 실시예의 화합물을 상응하는 3-Br 유사체의 수소화에 의해 제조하였다.
[표 7]
Figure 112012055849378-pct00290
Figure 112012055849378-pct00291
실시예 174: 5-[1-(2,2- 디플루오로에틸 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00292
단계 1: 4-(9- 벤젠설포닐 -3- 브로모 -6- 시아노 -9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -5- 일옥시 )피페리딘-1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112012055849378-pct00293
무수 THF(100ml) 중 9-벤젠설포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(15.8g, 36.8mmol), 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(18.5g, 92.0mmol) 및 트리페닐포스핀(24.1g, 92.0mmol) 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트(18.1ml, 92.0mmol)로 점적하여 처리하고 혼합물을 40분 동안 50℃로 가열하였다. 이 시간 후에 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 2g×330g 컬럼, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 제조된 생성물을 디에틸 에테르로 연마에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로 수득하였다(17.6g, 78%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 9.57(s, 1H), 8.76(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.57(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23-8.22(m, 2H), 7.64-7.63(m, 1H), 7.53-7.51(m, 2H), 5.20-5.20(m, 1H), 4.07(d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.06(t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.20-2.19(m, 2H), 1.85-1.85(m, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 2: 9- 벤젠설포닐 -3- 브로모 -5-(피페리딘-4- 일옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00294
디클로로메탄(36ml) 중 4-(9-벤젠설포닐-3-브로모-6-시아노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일옥시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(12.6g, 20.6mmol)의 용액에 TFA(36ml)를 첨가하였다. 1시간 후 주위 온도에서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 포화된 수성 탄산 나트륨 용액(800ml)과 디클로로메탄(2L) 사이에서 나누었다. 유기 상을 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 황백색 고체(8.8g, 84%)로 수득하였고 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 9.46(s, 1H), 8.90(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23-8.22(m, 2H), 7.78(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.85-4.85(m, 1H), 3.17(s, 1H), 3.00(dt, J = 13.0, 4.1 Hz, 2H), 2.50-2.49(m, 2H 용매 피크에 의해 모호함), 2.15-1.97(m, 2H), 1.75-1.75(m, 2H).
단계 3: 9- 벤젠설포닐 -3- 브로모 -5-[1-(2,2- 디플루오로에틸 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00295
THF(8ml) 중 9-벤젠설포닐-3-브로모-5-(피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(450mg, 0.88mmol)의 현탁액에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(282mg, 1.32mmol)를 첨가하고 이어서 DIPEA(250㎕)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 7시간 동안 65℃에서 가열하고나서 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 연마하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(485mg, 96%). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 9.46(s, 1H), 8.90(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24-8.23(m, 2H), 7.78(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64(t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.13(tt, J = 55.8, 4.3 Hz, 1H), 4.85-4.85(m, 1H), 3.17-3.12(m, 2H), 2.75(td, J = 15.7, 4.3 Hz, 2H), 2.37(t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.08-2.07(m, 2H), 1.96-1.95(m, 2H).
단계 4: 9- 벤젠설포닐 -5-[1-(2,2- 디플루오로에틸 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00296
산업상 메틸화된 스피릿(5ml) 및 디클로로메탄(5ml) 중 9-벤젠설포닐-3-브로모-5-[1-(2,2-디플루오로에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(240mg, 0.42mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10 wt%, 50mg)의 현탁액을 5일 동안 수소 대기하에서 주위 온도에서 교반하였다. 반응 관을 질소로 정화하고나서 반응 혼합물을 PTFE 필터 컵을 통해 여과하였다. 여과된 액을 진공에서 증발시키고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 10g 컬럼, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로 수득하였다(66mg, 32%). LCMS(방법 B): RT = 3.74 min, M+H+ = 518.
단계 5: 5-[1-(2,2- 디플루오로에틸 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00297
메탄올(5ml) 중 9-벤젠설포닐-5-[1-(2,2-디플루오로에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(68mg, 0.14mmol)의 용액에 탄산 칼륨(193mg, 1.4mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 4시간 동안 40℃로 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 5g SPE NH2 카트리지로 직접 적재하고 이를 1:1 메탄올:디클로로메탄으로 용리하였다. 적합한 분획을 진공에서 농축시키고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 10g 컬럼, Si-SPE, 디클로로메탄 중 메탄올 중 0 내지 4% 2N NH3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(36mg, 73%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD): 8.74(s, 1H), 8.64-8.64(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.43(dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 5.94(tt, J = 55.8, 4.2 Hz, 1H), 4.93-4.92(m, 1H), 3.11-2.99(m, 2H), 2.82(td, J = 15.1, 4.3 Hz, 2H), 2.51-2.51(m, 2H), 2.15-2.14(m, 4H).
실시예 175: 5-[1-(2- 메탄설포닐에틸 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00298
단계 1: 9- 벤젠설포닐 -3- 브로모 -5-[1-(2- 메탄설포닐에틸 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00299
메탄올(10ml) 중 9-벤젠설포닐-3-브로모-5-(피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(400mg, 0.78mmol)의 현탁액에 메틸 비닐 설폰(207mg, 1.95mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 24시간 동안 주위 온도에서 교반하고나서 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 연마하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(446mg, 92%). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 9.46(d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.90(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24-8.24(m, 2H), 7.78(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.86-4.86(m, 1H), 3.27(t, J = 7.1 Hz, 2H 모호한 용매 피크), 3.03(s, 3H), 2.92-2.80(m, 2H), 2.73(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21(t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.22-1.98(m, 2H), 1.92-1.92(m, 2H).
단계 2: 9- 벤젠설포닐 -5-[1-(2- 메탄설포닐에틸 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00300
산업상 메틸화된 스피릿(5ml), 디클로로메탄(5ml) 및 트리에틸아민(3ml) 중 9-벤젠설포닐-3-브로모-5-[1-(2-메탄설포닐에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(245mg, 0.39mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10 wt%, 50mg)의 현탁액을 24시간 동안 수소 대기하에서 주위 온도에서 교반하였다. 반응 관을 질소로 정화하고나서 반응 혼합물을 PTFE 필터 컵을 통해 여과하였다. 여과된 액을 진공에서 증발시키고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 10g 컬럼, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로 수득하였다(140mg, 65%). LCMS(방법 C): RT = 4.97 min, M+H+ = 400. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 9.49(s, 1H), 8.76(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.63(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.25-8.24(m, 2H), 7.76(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64-7.63(m, 3H), 4.76-4.75(m, 1H), 3.26(t, J = 7.4 Hz, 2H 용매 피크에 의해 모호함), 3.02(s, 3H), 2.88(d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.72(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.14-2.14(m, 4H), 1.91-1.91(m, 2H).
단계 3: 5-[1-(2- 메탄설포닐에틸 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00301
메탄올(10ml) 중 9-벤젠설포닐-5-[1-(2-메탄설포닐에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(6138mg, 0.26mmol)의 용액에 탄산 칼륨(353mg, 2.6mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 5g SPE NH2 카트리지로 직접 적재하고 이를 1:1 메탄올:디클로로메탄으로 용리하였다. 적합한 분획을 진공에서 농축시키고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 25g 컬럼, Si-SPE, 디클로로메탄 중 메탄올 중 0 내지 4% 2N NH3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(49mg, 47%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 12.96(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.71(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.59(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.87-4.57(m, 1H), 3.28-3.26(m, 2H 용매 피크에 의해 모호함), 3.04(s, 3H), 3.02-2.77(m, 2H), 2.73(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20(t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.21-1.97(m, 2H), 1.96-1.89(m, 2H).
실시예 176: 5-[1-(2- 히드록시에틸 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00302
단계 1: 9- 벤젠설포닐 -3- 브로모 -5-{1-[2-( 테트라히드로피란 -2- 일옥시 )-에틸]-피페리딘-4- 일옥시 }-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00303
아세토니트릴(50ml) 중 9-벤젠설포닐-3-브로모-5-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(789mg, 1.54mmol)의 현탁액에 요오드화 나트륨(46mg, 0.31mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 5분 동안 초음파 처리하였다. 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란(483mg, 2.31mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 48시간 동안 50℃로 가열하였다. 생성된 잔여물을 진공에서 농축시키고나서 디클로로메탄에 용해시키고 1N 수성 탄산 나트륨(50ml)으로 희석시키고 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 증발시켜 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g 컬럼, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다(330mg, 33%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 9.54(s, 1H), 8.76(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.65(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23-8.22(m, 2H), 7.64-7.64(m, 1H), 7.53-7.50(m, 2H), 5.13-5.11(m, 1H), 4.59(t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.87-3.86(m, 2H), 3.54-3.52(m, 2H), 2.99(d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.67(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35(t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.22(d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.03-1.99(m, 2H), 1.87-1.47(m, 6H).
단계 2: 9- 벤젠설포닐 -3- 브로모 -5-[1-(2- 히드록시에틸 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-9H-디 피리도[2,3-b;4',3'-d]피 롤-6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00304
디클로로메탄(5ml) 및 메탄올(10ml) 중 9-벤젠설포닐-3-브로모-5-{1-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(330mg, 0.52mmol)의 용액에 토스산 일수화물(100mg, 0.52mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 디클로로메탄에 넣고 포화된 수성 중탄산 나트륨(20ml)으로 희석시키고 디클로로메탄(3×20ml)으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 증발시켜 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 40g 컬럼, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 조질의 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였고(312mg) 이를 정제없이 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 9.56(s, 1H), 8.77(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.63(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23-8.22(m, 2H), 7.64-7.63(m, 1H), 7.52-7.51(m, 2H), 5.16-5.14(m, 1H), 3.65(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.96(m, J = 11.5 Hz, 2H), 2.61(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.39(t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.25(m, J = 12.5 Hz, 2H), 2.03-2.01(m, 2H).
단계 3: 9- 벤젠설포닐 -5-[1-(2- 히드록시에틸 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00305
산업상 메틸화된 스피릿(3ml) 및 디클로로메탄(3ml) 중 9-벤젠설포닐-3-브로모-5-[1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(283mg, 0.51mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10 wt%, 50mg)의 현탁액을 48시간 동안 수소 대기하에서 주위 온도에서 교반하였다. 반응 관을 질소로 정화하고나서 반응 혼합물을 PTFE 필터 컵을 통해 여과하였다. 여과된 액을 진공에서 증발시키고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 24g 컬럼, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 30% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로 수득하였다(125mg, 51%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3): 9.59(s, 1H), 8.76(dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.54(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.27-8.26(m, 2H), 7.62-7.61(m, 1H), 7.56-7.44(m, 3H), 5.04-5.03(m, 1H), 3.70(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.09-3.09(m, 2H), 2.69(t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.51(t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.32-2.25(m, 2H), 2.12-2.10(m, 2H).
단계 4: 5-[1-(2- 히드록시에틸 )-피페리딘-4- 일옥시 ]-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴　
Figure 112012055849378-pct00306
메탄올(10ml) 중 9-벤젠설포닐-5-[1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(125mg, 0.26mmol) 및 트리에틸아민(1ml) 용액을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 10g 컬럼, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 8% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 아세토니트릴 및 메탄올로 연마하여 표제 화합물을 황백색 고체로 수득하였다(40mg, 45%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.79(s, 1H), 8.70(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.59(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.71-4.69(m, 1H), 4.38(s, 1H), 3.49(s, 2H), 2.93-2.81(m, 2H), 2.40(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.15(t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.06(d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.93-1.92(m, 2H).
실시예 177: 5-(1-에틸-피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 -9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -6- 카르보니트릴
Figure 112012055849378-pct00307
디옥산(2.0ml) 중 9-벤젠설포닐-3-브로모-5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴(215mg, 0.40mmol), 트리에틸보록신(167㎕, 1.2mmol), 탄산 세슘(156mg, 0.48mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(96mg, 0.04mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기체화하고 90분 동안 100℃에서 마이크로파 조사하에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 포화된 수성 염화 암모늄(10ml)으로 희석하고 디클로로메탄(3×10ml)으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 염수(2×10ml)로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 THF(10ml)로 희석하고 1N 수성 수산화 칼륨(1ml)을 첨가하고나서 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 잔여물을 크로마토그래피(실리카, 2g 컬럼, Si-SPE, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 2-프로판올)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합치고 진공에서 증발시키고 생성된 잔여물을 펜탄(2×2ml)으로 연마하여 표제 화합물을 황백색 고체(68mg, 52%)으로 수득하였다. LCMS(방법 A): RT = 2.46 min, M+H+ = 336.2. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.71(s, 1H), 8.52(dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.47(dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.91-4.88(m, 1H), 3.02-2.99(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.50(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26-2.19(m, 4H), 2.12-2.11(m, 2H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 178: 5-(1-에틸-피페리딘-4- 일옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112012055849378-pct00308
단계 1: 3- 브로모 -9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -5-올
Figure 112012055849378-pct00309
9-벤젠설포닐-3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-올(4.0g, 9.32mmol)을 농축된 염산(100ml)에 용해시키고 40시간 동안 125℃ 오토클레이브에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고나서 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 50g SCX-2 카트리지에 적재하고 이를 메탄올로 세척하고나서 메탄올 중 2N 암모니아로 세척하였다. 적합한 분획을 합치고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(2.44g, 99%)로 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 2.70 min, M+H+ = 264/266. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 12.25(s, 1H), 8.61(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.04(s, 1H).
단계 2: 3- 브로모 -5-히드록시- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -9- 카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112012055849378-pct00310
수소화 나트륨(167mg, 4.17mmol)을 DMF(15ml) 중 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-올(1.0g, 3.79mmol)의 냉각된(0℃) 혼합물에 첨가하였다. 첨가 완료시 혼합물을 15분 동안 교반하고나서 주위 온도로 가온하여 15분 동안 교반하였다. DMF(1ml) 중 벤질 클로로포르메이트 용액(610mg, 3.6mmol)의 용액을 첨가하고 18시간 동안 연속하여 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔여물을 물로 희석하고 디클로로메탄(5×50ml) 및 에틸 아세테이트(3×30ml)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켜 잔여물을 수득하였다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 12g 컬럼, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 7% 메탄올)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수집하고 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체(240mg, 17%)로 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 4.54 min, M+H+ = 398/400. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.99(s, 1H), 8.79(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 7.63(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48-7.36(m, 3H), 5.61(s, 2H).
단계 3: 3- 브로모 -5-(1-t- 부톡시카르보닐 -피페리딘-4- 일옥시 )- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -9- 카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112012055849378-pct00311
무수 THF(7ml) 중 3-브로모-5-히드록시-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-9-카르복실산 벤질 에스테르(234mg, 0.59mmol), 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(295mg, 1.47mmol) 및 트리페닐포스핀(390mg, 1.47mmol)의 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트(295mg, 1.47mmol)로 점적하여 처리하였다. 첨가 완료시 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 12g 카트리지, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 7% 메탄올)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수집하고 증발시켜 표제 화합물을 주황색 오일(0.34g, 100%)로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.27(s, 1H), 8.80(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 7.60(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.43-7.36(m, 3H), 5.64(s, 2H), 4.89(m, 1H), 3.40-3.39(m, 2H), 3.02(ddd, J = 13.5, 9.8, 3.4 Hz, 2H), 2.21-1.80(m, 4H), 1.46(s, 9H).
단계 4: 3- 브로모 -5-(피페리딘-4- 일옥시 )- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -9- 카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112012055849378-pct00312
트리플루오로아세트산(2ml) 및 디클로로메탄(4ml) 중 3-브로모-5-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일옥시)디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-9-카르복실산 벤질 에스테르(0.34g, 0.59mmol) 용액을 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔여물을 포화된 탄산 수소 나트륨 용액(20ml)으로 처리하고 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켜 잔여물을 수득하였다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 12g 카트리지, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올 그리고나서 디클로로메탄 중 메탄올 중 10% 2M NH3)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수집하고 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체(118mg, 42%)로 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 3.13 min, M+H+ = 481/483. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.22(s, 1H), 8.77(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 7.60-7.59(m, 2H), 7.40-7.40(m, 3H), 5.63(s, 2H), 4.86-4.82(m, 1H), 3.26-3.25(m, 2H), 2.95-2.94(m, 2H), 2.29-2.25(m, 2H), 1.99-1.97(m, 2H).
단계 5: 3- 브로모 -5-(1-에틸-피페리딘-4- 일옥시 )- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 -9- 카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112012055849378-pct00313
아세트알데히드(디클로로메탄 중 3M 용액, 0.16ml, 0.48mmol)을 메탄올(3ml) 및 디클로로메탄(1ml) 중 3-브로모-5-(피페리딘-4-일옥시)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-9-카르복실산 벤질 에스테르(116mg, 0.24mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(77mg, 0.36mmol) 및 아세트산(17㎕, 0.29mmol)의 혼합물로 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔여물을 포화된 수성 탄산 수소 나트륨 용액(20ml)으로 희석하고 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 증발시켜 잔여물을 수득하였다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 12g 카트리지, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 8% 메탄올)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수집하고 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체(75mg, 61%)로 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 3.43 min, M+H+ = 509/511. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.23(s, 1H), 8.77(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.60-7.60(m, 2H), 7.40-7.40(m, 3H), 5.63(s, 2H), 4.85(s, 1H), 2.91(br s, 2H), 2.62(br s, 2H), 2.33(br s, 2H), 2.14(br s, 2H), 1.59(br s, 2H), 1.23(br s, 3H).
단계 6: 5-(1-에틸-피페리딘-4- 일옥시 )-9H- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112012055849378-pct00314
THF(5ml) 중 3-브로모-5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-9-카르복실산 벤질 에스테르(75mg, 0.15mmol), 탄소 상 팔라듐(10 wt%, 10mg) 및 트리에틸아민(0.1ml)의 혼합물을 3일 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트(저작권)를 통해 여과에 의해 제거하고 여과된 액을 증발시켜 잔여물을 수득하였다. 생성된 잔여물을 2g SCX-2 카트리지에 적재하고 이를 메탄올로 세척하고나서 메탄올 중 2N 암모니아로 세척하였다. 염기성 메탄올 분획을 증발시키고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 4g 카트리지, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 7% 메탄올)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수집하고 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(33mg, 75%)로 수득하였다. LCMS(방법 A): RT = 1.51 min, M+H+ = 297. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 12.13(s, 1H), 8.53-8.53(m, 3H), 8.21(s, 1H), 7.32(dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.85-4.84(m, 1H), 2.70-2.67(m, 2H), 2.38-2.36(m, 4H), 2.07-2.06(m, 2H), 1.88-1.87(m, 2H), 1.02(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 i
Chk1 및 Chk2 분석(chk 프라이머리 분석)
히스티딘 표지되고 곤충 세포에서 발현된 전장 인간 돌연변이 재조합 단백질을 효소 활성의 공급원으로 사용하였다(인비트로겐(Invitrogen), 제품 PV3982로부터 chk1 및 제품 PV3983으로부터 chk2).
바이오티닐화된 Akt 기질-1 펩티드(셀 시그날링 테크놀로지(Cell Signalling Technology), 제품 번호 1605)를 기질로 사용하여 chk1 알파스크린(AlphaScreen) 분석을 10μM ATP 존재하에 30분 동안 수행하였다. 기질의 인산화는 알파스크린 기술을 사용하여 검출하고 정량하였다. 이는 항-포스포-Akt 기질-1 항체(셀 시그날링 테크놀로지 제품 번호 9611) 및 2 개의 알파스크린 비드(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))로 이루어지고, 한 제품은 항체 Ig 쇄에 결합하는 프로틴 A(Protein A, 제품 6760137)로 코팅되고 하나는 바이오티닐화된 Akt 기질 펩티드-1 상에서 바이오틴에 결합하는 스트렙타비딘(Streptavidin, 제품 6760002)으로 코팅된다. Chk1 활성은 인산화된 Akt 기질 펩티드-1을 생성하는데, 이는 2 가지 비드 종류가 항체의 존재하에 가깝게 근접하여 퍼킨 엘머 판독기(퓨전(Fusion))로 검출되는 발광을 발생시킨다.
ATP 방사측정 ChK1 분석은 샘플당 0.3μCi 33P-ATP를 포함하는 10μM ATP의 존재하에 ChKTide(펩티드 서열 KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)을 기질로 사용하여 30분 동안 정치하여 수행된다. 1% 인산으로 산성화하고 세척하여 혼입되지 않은 ATP를 제거한 후, 기질의 인산화를 퍼킨 엘머 탑카운트(Topcount)를 사용하여 혼입된 방사능을 측정하여 검출하고 정량한다.
chk2 알파스크린 분석은 바이오티닐화된 티로신 히드록실라제(ser40) 펩티드(셀 시그날링 테크놀로지, 제품 번호 1132)를 기질로 사용하여 30μM ATP의 존재하에 30분 동안 수행한다. 기질의 인산화는 알파스크린 기술을 사용하여 검출되고 정량된다. 이는 항-포스포-티로신 히드록실라제(ser40) 펩티드 항체(셀 시그날링 테크놀로지 제품 번호 2791) 및 2 가지 알파스크린 비드(퍼킨 엘머)로 이루어지고 한 제품은 항체 Ig 쇄에 결합하는 프로틴 A(제품 6760137)로 코팅되고 하나는 바이오티닐화된 티로신 히드록실라제(ser40) 펩티드 상에서 바이오틴에 결합하는 스트렙타비딘(제품 6760002)으로 코팅된다. Chk2 활성은 인산화된 티로신 히드록실라제 펩티드를 생성하는데, 이는 2 가지 비드 종류가 항체의 존재하에 가깝게 근접하여 퍼킨 엘머 판독기(퓨전)로 검출되는 발광을 발생시킨다.
ATP 방사측정 ChK2 분석은 샘플당 0.3μCi 33P-ATP를 포함하는 30μM ATP의 존재하에 ChKTide(펩티드 서열 KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)을 기질로 사용하여 30분 동안 정치하여 수행된다. 1% 인산으로 산성화하고 세척하여 혼입되지 않은 ATP를 제거한 후, 기질의 인산화를 퍼킨 엘머 탑카운트를 사용하여 혼입된 방사능을 측정하여 검출하고 정량한다.
시험 화합물을 분석 완충용액으로 첨가 전에 DMSO에서 희석하여 분석에서 최종 DMSO 농도는 1% 이다.
IC50은 주어진 시험 화합물이 대조군의 50% 억제를 달성하는 농도로 정의된다. IC50 값은 엑스엘핏(XLfit) 소프트웨어 패키지(버전 2.0.5)를 사용하여 계산된다.
시험된 실시예 1 내지 178의 표제 화합물은 chk1에 대해 실시예 i에 기재된 분석에서 5μM 미만의 IC50을 나타내었다. 예를 들어 실시예 1 내지 32, 35 내지 50, 53, 55 내지 57, 59 내지 63, 65 내지 73, 75 내지 81, 83 내지 112 및 114 내지 178은 chk1에 대해 실시예 i에 기재된 분석에서 5μM 미만의 IC50을 나타내었다. 특히 예시된 화합물(앞서 사용된 바와 같은 실시예 번호 매김)은 다음 활성 수준을 갖는다(μM 단위):
실시예 1: 0.016; 2 : 0.0072; 3 : 0.0026; 4 : 0.0176; 5 : 0.023; 6 : 0.0021; 7 : 0.0039; 8 : 0.0506; 9 : 0.0394; 10 : 0.0155; 11 : 0.106; 12 : 0.006; 13 : 0.0171; 14 : 0.0157; 15 : 0.0813; 16 : 0.0338; 17 : 0.0062; 18 : 0.167; 23 : 0.0013; 24 : 0.0014; 25 : 0.0004; 26 : 0.068; 27 : 0.0037; 28 : 0.0172; 29 : 0.0099; 30 : 0.0088; 31 : 0.0186; 32 : 0.22; 36 : 0.0096; 37 : 0.0128; 39 : 0.0012; 40 : 0.0013; 42 : 0.0152; 43 : 0.0073; 44 : 0.0215; 46 : 0.0176; 47 : 0.0073; 48 : 0.0193; 49 : 0.0087; 50 : 0.0234; 51 : 0.0138; 52 : 0.0001; 55 : 0.0003; 56 : 0.0001; 57 : 0.0013; 59 : 0.0151; 60 : 0.0541; 61 : 0.0012; 62 : 0.0012; 63 : 0.0041; 65 : 0.0002; 66 : 0.0344; 67 : 0.104; 68 : 0.0534; 69 : 0.172; 70 : 0.0021; 71 : 0.001; 73 : 0.0229; 75 : 0.0014; 76 : 0.0057; 77 : 0.0035; 78 : 0.226; 80 : 0.113; 82 : 0.0007; 83 : 0.052; 84 : 0.001; 85 : 0.0024; 86 : 0.0193; 87 : 0.0046; 88 : 0.0053; 89 : 0.0223; 90 : 0.0002; 91 : 0.0088; 92 : 0.0266; 93 : 0.101; 94 : 0.0011; 95 : 0.529; 97 : 0.0143; 98 : 0.112; 99 : 0.17; 100 : 0.0082; 101 : 0.0282; 102 : 0.0175; 103 : 0.0073; 104 : 0.0568; 105 : 0.0071; 106 : 0.0362; 107 : 0.0177; 108 : 0.0197; 109 : 0.0011; 110 : 0.0028; 111 : 0.0062; 122 : 0.0654; 113 : 0.0092; 114 : 0.039; 115 : 0.006; 116 : 0.0034; 118 : 0.0147; 119 : 0.0097; 120 : 0.0068; 121 : 0.0018; 122 : 0.0012; 124 : 0.0051; 125 : 0.0952; 126 : 0.0036; 127 : 0.0988; 128 : 0.0003; 129 : 0.0244; 130 : 0.0086; 131 : 0.0481; 132 : 0.0009; 133 : 0.0002; 134 : 0.0001; 135 : 0.0004; 136 : 0.0001; 137 : 0.0006; 138 : 0.0001; 139 : 0.0002; 140 : 0.0181; 141 : 0.0023; 142 : 0.0032; 143 : 0.0235; 146 : 0.0015; 147 : 0.0001; 148 : 0.0039; 149 : 0.039; 151 : 0.0173; 152 : 0.0047; 153 : 0.005; 154 : 0.0023; 155 : 0.0044; 156 : 0.0011; 157 : 0.0008; 158 : 0.0043; 159 : 0.0002; 160 : 0.0696; 161 : 0.0037; 162 : 0.059; 163 : 0.0014; 164 : 0.0167; 165 : 0.063; 166 : 0.0037; 167 : 0.0017; 168 : 0.0037; 169 : 0.0068; 170 : 0.0002; 171 : 0.0024; 172 : 0.0047; 173 : 0.0079; 174 : 0.064; 175 : 0.017; 176 : 0.0011; 177 : 0.0021.
실시예 　 ii
세포 분석(체크포인트 제거)
세포주 HT-29(ATCC HTB-38)로부터 유래된 인간 대장 선암을 사용한 세포 분석으로 화합물을 시험하였다.
세포주를 5% CO2의 습한 배양기, 37℃, 10% FCS로 보충된 DMEM/F12(1:1) 배지(인비트로겐 깁코(Invitrogen Gibco), 번호 31331)에서 유지하였다. 세포를 30,000세포/웰로 96웰 플레이트에 접종하고 24시간 후에 0.4% DMSO 중 20nM SN-38에 노출시켰다. 각 플레이트 상의 8웰 중 한 컬럼을 최대 신호 제어를 발생시키는데 사용하였다. 이들 세포를 SN-38 없이 0.4% DMSO로 처리하였다. 세포를 추가로 16시간 동안 배양하고나서 DMSO 플러스 또는 마이너스 SN-38을 함유하는 배지를 제거하고 (기준점을 측정하기 위해) 300nM 노코다졸 단독 또는 10 농도의 chk1 억제자(최종 DMSO 농도는 0.4%)와 조합하여 포함하는 배지로 교체하였다. 세포를 추가로 24시간 배양하였다. 배지를 제거하고 프로테아제 억제자 및 포스파타제 억제자를 포함하는 50㎕ 용해 완충용액으로 교체하였다. 완충용액은 계면활성제를 포함하여 세포 파괴를 일으킨다. 완전한 세포 파괴에 이어 25㎕ 세포 용해물을 트리스 완충된 식염수에서 3% 우혈청 알부민으로 이전에 블로킹된 히스톤 H3에 대한 항체로 코팅된 메조스케일(MesoScale) 96웰 4 스팟 플레이트(메조스케일 디스커버리(MSD) 제품 K110EWA-3)로 옮겼다. 세포 용해물을 MSD 플레이트로 옮긴 후에 2시간 동안 실온에서 정치하여 세포 용해물 중 히스톤 H3를 코팅된 항체 상에서 포획하였다. 포획 단계 후에 플레이트를 세척하고나서 설포 표지(Sulfo-Tag)와 결합된 인산화된 히스톤 H3에 대한 항체와 정치하였다. 이 표지는 MSD 플레이트의 바닥에서 전극 근처에 있을 때 신호를 낸다. 표지된 항체를 포획된 단백질에 결합하여 MSD 판독기 상에서 검출한다.
EC50은 주어진 화합물이 300nM 노코다조로 단독에 의해 발생된 신호에 비해 정상 S자상 용량 반응 커브의 범위 내에서 포스포-히스톤 H3 측정 수준의 50% 감소를 달성하는 농도로 정의된다. EC50 값은 엑스엘핏 소프트웨어 패키지(버전 2.0.5) 또는 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism, 버전 3.03)을 사용하여 S자상 커브를 가변 기울기(variable slope)에 맞춰 계산된다.
시험된 실시예 1 내지 178의 표제 화합물은 실시예 ii에 기재된 분석에서 10μM 미만의 EC50을 나타내었다. 예를 들어 실시예 1 내지 4, 6 내지 10, 12 내지 15, 17, 19 내지 31, 35 내지 36, 39 내지 50, 53, 55 내지 57, 59 내지 63, 65 내지 67, 70 내지 73, 75 내지 77, 79, 81, 83 내지 92, 94, 96, 100 내지 112 및 114 내지 178은 실시예 ii에 기재된 분석에서 10μM 미만의 EC50을 나타내었다.
<110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> 1,7-DIAZACARBAZOLES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER <130> P4398R1 <140> PCT/EP2010/069771 <141> 2010-12-15 <150> US 61/284,414 <151> 2009-12-16 <150> US 61/287,702 <151> 2009-12-17 <160> 1 <210> 1 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> sequence is synthesized <400> 1 Lys Lys Lys Val Ser Arg Ser Gly Leu Tyr Arg Ser Pro Ser Met 1 5 10 15 Pro Glu Asn Leu Asn Arg Pro Arg 20

Claims (29)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 염:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112014068463848-pct00315

    상기 식에서,
    X는 CR2 또는 N이고;
    Y는 CR4 또는 N이고;
    Z는 CR8 또는 N이되, 동시에 하나 이하의 X, Y 및 Z가 N이고;
    R2는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, C1-C5 알킬, -O(C1-C5 알킬), -S(C1-C5 알킬) 또는 N(R22)2이고;
    R3은 H, 할로, CN, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(O)p-R9 또는 R9이고;
    R4는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고;
    각각의 n은 독립적으로 0 내지 5이고;
    R5는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R6은 H, CN, -CF3, -OCF3, 할로, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, -OC(=Y')R11, -NR11R12, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(O)qR11, -SR11, -S(0)R11, -S(O)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(O)2NR11R12, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고;
    R8은 H, 할로, CN, NO2, N(R22)2, OH, O(C1-C3 알킬) 또는 C1-C3 알킬이고, 이 때 각각의 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로 기로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R9는 독립적으로 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 R9의 각각의 구성원은 1 내지 3개의 R10 기로 독립적으로 치환되고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 할로, R11, -OR11, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=NR12)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, 옥소, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -S(O)qR11, -NR12C(=Y')OR11, -NR12C(=Y')NR11R12, -OC(=Y')R11, -OC(=Y')NR11R12 또는 -S(O)2NR11R12이고;
    각각의 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고, 이 때 두 개의 같은 자리(geminal) R13 기는 상기 기가 부착된 원자와 함께 임의적으로 취해져, O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R18 기로 임의적으로 치환되거나; 또는
    R11 및 R12가 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해져 O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR14R15)nC(=Y')R16, -(CR14R15)nC(=Y')OR16, -(CR14R15)nC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nSR16, -(CR14R15)nNR16C(=Y')R17, -(CR14R15)nNR16C(=Y')OR17, -(CR14R15)nNR17C(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR17SO2R16, -(CR14R15)nOC(=Y')R16, -(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nS(O)R16, -(CR14R15)nS(O)2R16, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17 또는 R16이고;
    R14 및 R15는 H, C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 상기 C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기로 임의적으로 치환되고;
    R16 및 R17은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기로 임의적으로 치환되거나; 또는
    R16 및 R17이 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해져 O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R18 기로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R18은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R23, -(CR19R20)nC(=Y')OR23, -(CR19R20)nC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR23R24, -(CR19R20)nOR23, -(CR19R20)n-SR23, -(CR19R20)nNR24C(=Y')R23, -(CR19R20)nNR24C(=Y')OR23, -(CR19R20)nNR22C(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR24SO2R23, -(CR19R20)nOC(=Y')R23, -(CR19R20)nOC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nS(O)R23, -(CR19R20)nS(O)2R23 또는 -(CR19R20)nS(O)2NR23R24이고, 이 때 상기 C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기로 임의적으로 치환되고;
    R19 및 R20은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기로 임의적으로 치환되고;
    R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기로 임의적으로 치환되거나; 또는
    R23 및 R24가 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해져 O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R21 기로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R21은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -C(=Y')R25, -C(=Y')OR25, -C(=Y')NR25R26, -NR25R26, -OR25, -SR25, -NR26C(=Y')R25, -NR26C(=Y')OR25, -NR22C(=Y')NR25R26, -NR26SO2R25, -OC(=Y')R25, -OC(=Y')NR25R26, -S(O)R25, -S(O)2R25 또는 -S(O)2NR25R26이고, 이 때 상기 C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R25 및 R26은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C12 알킬, C3-C12 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -C1-C6 알킬, -OH, 옥소, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되거나; 또는
    R25 및 R26이 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해져 O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 환을 형성하고, 상기 환은 할로, -CN, -OCF3, CF3, -NO2, -C1-C6 알킬, -OH, 옥소, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 임의적으로 치환되고;
    Y'는 독립적으로 O, NR22 또는 S이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이며;
    여기서,
    상기 "헤테로시클릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 모노시클, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 6 내지 10원의 바이시클을 지칭하고;
    상기 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6원 환의 1가 방향족 라디칼 또는 5 내지 16개의 원자의 융합된 환 시스템(융합된 환들 중 하나 이상은 방향족임)을 지칭하며;
    상기 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 지칭하되,
    (1) R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 동시에 H가 아니고; (2) X가 CH이고, Y가 CH이고, R5가 H이고, Z가 CR8이고, R3이 H 또는 C1-C12 알킬이면 R6은 -C(=Y')OR11이 아니다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 Ⅰ-a의 화합물:
    화학식 Ⅰ-a

    Figure 112012056190806-pct00316


    상기 식에서,
    R3, R4 및 R6은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  3. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 Ⅰ-b의 화합물:
    화학식 Ⅰ-b

    Figure 112012056190806-pct00317


    상기 식에서,
    R3, R5 및 R6은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  4. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
    R3이 H, CH3 또는 할로인 화합물.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    R4가 -NR11R12 또는 -OR11이고, 이 때 R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해져, O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되는 화합물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    R4가 하기 기 중 하나로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112012055849378-pct00318

    Figure 112012055849378-pct00319

    Figure 112012055849378-pct00320
  7. 청구항 1 또는 청구항 3에 있어서,
    R5가 -NR11R12 또는 -OR11이고, 이 때 R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의적으로 취해져, O, S 및 N으로부터 선택된 부가적인 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 환을 형성하고, 상기 환은 1 내지 4개의 R13 기로 임의적으로 치환되는 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서,
    R5가 하기 기 중 하나로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112012055849378-pct00321

    Figure 112012055849378-pct00322

    Figure 112012055849378-pct00323
  9. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H, CN, 또는 C1-C3 알킬로 임의적으로 치환된 피롤릴인 화합물.
  10. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    R6이 H, CN, N-메틸피롤릴 또는 피롤릴인 화합물.
  11. 청구항 1 또는 청구항 3에 있어서,
    R6이 H 또는 CN인 화합물.
  12. 청구항 9에 있어서,
    R6이 CN인 화합물.
  13. 삭제
  14. 청구항 1에 있어서,
    다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-(N-(모르폴린-2-일메틸))-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(아제티딘-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(모르폴린-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(모르폴린-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1s,3s)-시클로부탄아민-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-((1-메틸피페라진-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-((1-메틸피페라진-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-((4-메틸피페라진-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-((4-메틸피페라진-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-((피페르딘-2-온)-5-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(2-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴리노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(모르폴린-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(퀴누클리딘-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    트랜스-4-(4-플루오로피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1R,3S,4S)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(2-((메틸아미노)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(2-((메틸아미노)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((4-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1r,4r)-4-(디메틸아미노)시클로헥실옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(4-메틸모르폴린-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(1-에틸피롤리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-((1-에틸피롤리딘-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(3-(에틸아미노)피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(3-(에틸아미노)피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(4-(2-(피롤리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(4-(2-(피롤리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    시스-4-(4-플루오로피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-4-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    1-[4-(3-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)-피페라진-1-일]-2-(R)-피롤리딘-2-일-에탄온
    (S)-3-클로로-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-((3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-((3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-(3-히드록시아제티딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-3-클로로-4-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(3-히드록시피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-3-클로로-4-(3-히드록시피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-브로모-4-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-플루오로-4-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((3-메틸피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로폭시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((4-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(1-(3-플루오로프로필)-4-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1-(2-히드록시에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1-(2-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1-에틸-4-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((R)-1-에틸피페리딘-3-옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((4-에틸-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(피페리딘-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(피페리딘-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-((1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(N-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(N-에틸피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(4-(피롤리딘-3-일)모르폴리노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(N-메틸피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(N,N-디메틸피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(N,N-디메틸피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((3aS,6aS)-1-메틸옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((R)-피페리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-피페라진-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-(1-에틸피페라진)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(N-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(N-(피롤리딘-3-일)이소부틸아미드)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(피페리딘-3-일옥시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
    1-[4-(9H-디피리도[2,3b;4',3'-d]피롤-4-일)-피페라진-1-일]-2-(R)-피롤리딘-2-일-에탄온
    [(S)-1-(9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)-피롤리딘-3-일]-에틸-아민
    4-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-[(S)-(1-아자바이시클로-[2.2.2]옥트-3-일)옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((S)-1-에틸피페리딘-3-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    시스-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(4-에틸피페라진-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3b;4',3'd]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((R)-1-에틸-피페리딘-3-일아미노)-9H-디피리도-[2,3b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    트랜스-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'd]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(피롤리딘-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((S)-피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((S)-1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6 카르보니트릴;
    5-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(시스)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(1-에틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-부틸-피페리딘-4일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(S)-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(트랜스)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(4-에틸-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-에틸아미노-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1,3']바이피롤리디닐-1'-일-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(3-플루오로-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-아제티딘-1-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-플루오로-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1,4-디메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시-4-메틸[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-9H-디피리도[2,3 b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d] 피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(S)-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)옥시]-3-플루오로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-플루오로-5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-플루오로-5-(피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(S)-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)옥시]-3-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3' d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((S)-1-에틸-피페리딘-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    -(1-메틸-아제판-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    -[1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-아제티딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-플루오로-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-피페라진-1-일-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6 카르보니트릴;
    5-[1-(2,2-디플루오로에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(2-메탄설포닐에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤.
  15. 청구항 1에 있어서,
    다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-(N-(모르폴린-2-일메틸))-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(아제티딘-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(모르폴린-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(모르폴린-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1s,3s)-시클로부탄아민-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-((1-메틸피페라진-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-((1-메틸피페라진-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-((4-메틸피페라진-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-((4-메틸피페라진-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-((피페르딘-2-온)-5-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1,3-디메틸피페리딘-3-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(2-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴리노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(모르폴린-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(퀴누클리딘-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    트랜스-4-(4-플루오로피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1R,3S,4S)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(2-((메틸아미노)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(2-((메틸아미노)메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((4-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1r,4r)-4-(디메틸아미노)시클로헥실옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(4-메틸모르폴린-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(1-에틸피롤리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-((1-에틸피롤리딘-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(3-(에틸아미노)피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(3-(에틸아미노)피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(4-(2-(피롤리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(4-(2-(피롤리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    시스-4-(4-플루오로피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-4-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    1-[4-(3-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)-피페라진-1-일]-2-(R)-피롤리딘-2-일-에탄온
    (S)-3-클로로-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-((3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-((3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-(3-히드록시아제티딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-3-클로로-4-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(3-히드록시피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-3-클로로-4-(3-히드록시피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-브로모-4-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-플루오로-4-(3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((3-메틸피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로폭시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((4-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(1-(3-플루오로프로필)-4-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1-(2-히드록시에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1-(2-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1-에틸-4-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((R)-1-에틸피페리딘-3-옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((4-에틸-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((1,4-디메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(피페리딘-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(피페리딘-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-((1-에틸피페리딘-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(N-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(N-에틸피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(4-(피롤리딘-3-일)모르폴리노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(N-메틸피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(N,N-디메틸피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-4-(N,N-디메틸피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((3aS,6aS)-1-메틸옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((R)-피페리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-피페라진-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-4-(1-에틸피페라진)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(N-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(N-(피롤리딘-3-일)이소부틸아미드)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (S)-3-클로로-4-(N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    (R)-4-(피페리딘-3-일옥시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
    1-[4-(9H-디피리도[2,3b;4',3'-d]피롤-4-일)-피페라진-1-일]-2-(R)-피롤리딘-2-일-에탄온
    [(S)-1-(9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일)-피롤리딘-3-일]-에틸-아민
    4-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-[(S)-(1-아자바이시클로-[2.2.2]옥트-3-일)옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((S)-1-에틸피페리딘-3-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    시스-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(4-에틸피페라진-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3b;4',3'd]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((R)-1-에틸-피페리딘-3-일아미노)-9H-디피리도-[2,3b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-(4-메틸아미노피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    트랜스-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'd]피롤-6-카르보니트릴.
  16. 청구항 1에 있어서,
    다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-(피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(피롤리딘-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((S)-피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((S)-1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6 카르보니트릴;
    5-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(시스)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(1-에틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-부틸-피페리딘-4일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(S)-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(트랜스)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(4-에틸-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-에틸아미노-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1,3']바이피롤리디닐-1'-일-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(3-플루오로-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-아제티딘-1-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-플루오로-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1,4-디메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시-4-메틸[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-9H-디피리도[2,3 b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d] 피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(S)-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)옥시]-3-플루오로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-플루오로-5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-플루오로-5-(피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(S)-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)옥시]-3-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3' d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((S)-1-에틸-피페리딘-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    -(1-메틸-아제판-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    -[1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-아제티딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-플루오로-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-피페라진-1-일-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6 카르보니트릴;
    5-[1-(2,2-디플루오로에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(2-메탄설포닐에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤.
  17. 청구항 1에 있어서,
    다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-(피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(피롤리딘-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((S)-피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((S)-1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6 카르보니트릴;
    5-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(시스)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-부틸-피페리딘-4일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(트랜스)-3-플루오로-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(3-플루오로-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1,4-디메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d] 피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(S)-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)옥시]-3-플루오로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-플루오로-5-(피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(S)-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)옥시]-3-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3' d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-((S)-1-에틸-피페리딘-3-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    -(1-메틸-아제판-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    -[1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-아제티딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-플루오로-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(2,2-디플루오로에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(2-메탄설포닐에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-4-일옥시]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤.
  18. 청구항 1에 있어서,
    다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(1-에틸-피페리딘-4-일)-메틸-아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(S)-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[(4-에틸-모르폴린-2-일메틸)-아미노]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴.
  19. 청구항 1에 있어서,
    다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-[4-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-아제티딘-1-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-[4-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-플루오로-[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시-4-메틸[1,4']바이피페리디닐-1'-일)-9H-디피리도[2,3 b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-플루오로-5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-브로모-5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    3-클로로-5-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴;
    5-피페라진-1-일-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6 카르보니트릴.
  20. 청구항 1에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암 또는 종양을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  21. 청구항 1에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서,
    암이 유방암, 대장암, 난소암, 비소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및 백혈병으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  23. 청구항 20 또는 청구항 21에 있어서,
    추가로 제2 화학요법제를 포함하는 약학적 조성물.
  24. 청구항 23에 있어서,
    제2 화학요법제가 DNA 손상제인 약학적 조성물.
  25. 청구항 23에 있어서,
    제2 화학요법제가 포유류에 순차적으로 또는 연속적으로 투여되는 약학적 조성물.
  26. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    유방암, 대장암, 난소암, 비소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 또는 백혈병의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110183938A1 (en) 2009-12-16 2011-07-28 Genentech, Inc. 1,7-diazacarbazoles and methods of use
JOP20130273B1 (ar) * 2012-09-11 2021-08-17 Genzyme Corp مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد
US9993460B2 (en) 2013-07-26 2018-06-12 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
KR101770531B1 (ko) 2013-10-08 2017-08-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 타우-펫-리간드로서의 다이아자카르바졸 유도체
CN103755628B (zh) * 2014-01-27 2015-07-29 河北科技大学 2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法
WO2015115339A1 (ja) * 2014-01-30 2015-08-06 住友化学株式会社 ピリジン化合物の製造方法
CN104744353B (zh) * 2015-03-31 2017-11-24 山东友帮生化科技有限公司 2‑氨基‑3‑碘‑5‑氯吡啶的合成方法
WO2018046428A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparation of 2-(6-nitropyridin-3-yl)-9h-dipyrido[2,3-b;3',4'-d]pyrrole
US11485734B2 (en) 2018-10-02 2022-11-01 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C)
CA3186766A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Danielle Combessis Pharmaceutical compositions comprising venglustat

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068648A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
WO2007044779A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001237418B2 (en) * 2000-03-15 2007-01-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1443927B1 (en) 2001-11-07 2007-01-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Carboline derivatives as inhibitors of ikb in the treatment of multiple myeloma
MXPA05008688A (es) * 2003-02-17 2005-10-05 Pharmacia Italia Spa Derivados tetraciclicos de pirazol como inhibidores de la cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
PE20060526A1 (es) * 2004-06-15 2006-07-13 Schering Corp Compuestos triciclicos como antagonistas de mglur1
SE0401655D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab New compounds
EP2081930A2 (en) 2006-10-09 2009-07-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
AU2007313961A1 (en) 2006-10-09 2008-05-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
DE102006062203A1 (de) * 2006-12-22 2008-06-26 Curacyte Discovery Gmbh Substituierte 5H-Pyrimido[5,4-b]indole als Induktoren der Apoptose bei B-CLL Zellen
US8822497B2 (en) 2007-03-01 2014-09-02 Novartis Ag PIM kinase inhibitors and methods of their use
US8618121B2 (en) * 2007-07-02 2013-12-31 Cancer Research Technology Limited 9H-pyrimido[4,5-B]indoles, 9H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-D]pyridines, and 9H 1,3,6,9 tetraaza-fluorenes as CHK1 kinase function inhibitors
JP2009151598A (ja) * 2007-12-21 2009-07-09 Duaxes Corp 試験装置
US20090312288A1 (en) 2008-04-16 2009-12-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8501765B2 (en) * 2008-06-11 2013-08-06 Genentech, Inc. Diazacarbazoles and methods of use
AR072084A1 (es) * 2008-06-12 2010-08-04 Sanofi Aventis Derivados de azacarbolinas, su preparacion y su utilizacion terapeutica como inhibidores de las quinasas pim
WO2010015589A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Nycomed Gmbh Benzyl-substituted tetracyclic heterocyclic compounds as pde5 inhibitors
SG174903A1 (en) * 2009-03-24 2011-11-28 Sanofi Sa 9h-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c'] dipyridine azacarboline derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
US20110183938A1 (en) 2009-12-16 2011-07-28 Genentech, Inc. 1,7-diazacarbazoles and methods of use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068648A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
WO2007044779A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors

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Publication number Publication date
MX2012006822A (es) 2012-08-17
KR20120103705A (ko) 2012-09-19
CA2782213A1 (en) 2011-06-23
WO2011073263A1 (en) 2011-06-23
CA2782213C (en) 2014-10-28
MX349550B (es) 2017-08-02
JP5814931B2 (ja) 2015-11-17
RU2012127877A (ru) 2014-01-27
BR112012014652A2 (pt) 2020-09-15
US9440976B2 (en) 2016-09-13
US20140171407A1 (en) 2014-06-19
US20110183938A1 (en) 2011-07-28
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