JP2022062168A - Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物 - Google Patents

Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2022062168A
JP2022062168A JP2022015288A JP2022015288A JP2022062168A JP 2022062168 A JP2022062168 A JP 2022062168A JP 2022015288 A JP2022015288 A JP 2022015288A JP 2022015288 A JP2022015288 A JP 2022015288A JP 2022062168 A JP2022062168 A JP 2022062168A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ret
alkyl
ring
optionally substituted
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2022015288A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022062168A5 (ja
JP7311654B2 (ja
Inventor
ダブリュ． アンドリュース，スティーヴン
W Andrews Steven
アロナウ，ショーン
Aronow Sean
エフ． ブレイク，ジェームズ
F Blake James
ジェイ． ブランダバー，バーバラ
J Brandhuber Barbara
クック，アダム
Cook Adam
ハース，ジュリア
Haas Julia
ジァン，ユトン
Yutong Jiang
アール． コラコウスキ，ガブリエル
R Kolakowski Gabrielle
エー． マクファディン，エリザベス
A Mcfaddin Elizabeth
エル． マケニー，ミーガン
L Mckenney Megan
ティー． マクナルティ，オーレン
T Mcnulty Oren
ティー． メットカルフ，アンドリュー
T Metcalf Andrew
エー． モレノ，デイヴィッド
a moreno David
ピー． タン，トニー
Tony P Tang
レン，リ
Ren Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of JP2022062168A publication Critical patent/JP2022062168A/ja
Publication of JP2022062168A5 publication Critical patent/JP2022062168A5/ja
Priority to JP2023111484A priority Critical patent/JP2023134580A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7311654B2 publication Critical patent/JP7311654B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

【課題】ＲＥＴ関連疾患および障害を含む、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防に有用な化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の作製方法、および治療における該化合物の使用を提供する。【解決手段】式Ｉの化合物および立体異性体その薬学的に許容される塩または溶媒和物。JPEG2022062168000864.jpg56102[式中、Ａは、Ｈ、ＣＮなどであり、ＢはＨなどであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、ＣＨ、Ｎなどであり、環Ｄはピペラジルなど、およびＥはＨ、ピリジルなどである。]【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年９月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／５６６，０９３
号、２０１７年９月６日に出願された同第６２／５５４，８１７号、２０１７年４月２７
日に出願された同第６２／４９１，１６４号、２０１７年１月１８日に出願された同第６
２／４４７，８５０号、２０１６年１０月１０日に出願された同第６２／４０６，２５２
号の優先権を主張し、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれ
る。
本開示は、トランスフェクション中に再編成された（ＲＥＴ）キナーゼ阻害を示す新規
化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の作製方法、および治療における該化合物
の使用に関する。より具体的には、本発明は、ＲＥＴ関連疾患および障害を含む、ＲＥＴ
キナーゼ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防に有用な置換ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン化合物に関する。
ＲＥＴは、いくつかの組織および細胞型の正常な発生、成熟、および維持に必要とされ
るチロシンキナーゼスーパーファミリーに属する単一パス膜貫通受容体である（Ｍｕｌｌ
ｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，
１７３－１８６）。ＲＥＴキナーゼの細胞外部分は、リガンド結合に関与する４つのカル
シウム依存性カドヘリン様反復およびＲＥＴ細胞外ドメインの正しい折り畳みに必要な膜
近傍システインリッチ領域を含み、一方、受容体の細胞質部分は、２つのチロシンキナー
ゼサブドメインを含む。
ＲＥＴシグナル伝達は、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーリガン
ド（ＧＦＬ）の一群の可溶性タンパク質の結合によって媒介され、これにはニュールツリ
ン（ＮＴＲＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、およびペルセフィン（ＰＳＰＮ）も含まれる
（Ａｒｉｇｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅ
ｖ．，２００５，１６，４４１－６７）。他の受容体チロシンキナーゼとは異なり、ＲＥ
Ｔは、ＧＦＬに直接結合せず、さらなる共受容体、すなわちグリコシルホスファチジルイ
ノシトール結合によって細胞表面につながれている４つのＧＤＮＦファミリー受容体－α
（ＧＦＲα）ファミリーメンバーのうちの１つを必要とする。ＧＦＬおよびＧＦＲαファ
ミリーのメンバーは、次にＲＥＴに結合し、それをＲＥＴシグナル伝達が起こる脂質ラフ
トとして知られているコレステロールリッチな膜サブドメインに動員する、二元複合体を
形成する。
リガンド－共受容体複合体が結合すると、細胞内チロシン残基上のＲＥＴ二量化および
自己リン酸化は、アダプターおよびシグナル伝達タンパク質を動員して、複数の下流経路
を刺激する。これらのドッキング部位へのアダプタータンパク質の結合は、Ｒａｓ－ＭＡ
ＰＫおよびＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性化、またはＲＥＴ媒介機
能のＲＥＴ下方制御において機能するユビキチンリガーゼのＣＢＬファミリーの動員をも
たらす。
異常なＲＥＴの発現および／または活性は、異なる癌、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ
）などの胃腸障害で実証されている。
現在、置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物がＲＥＴキナーゼの阻害剤であり、癌
を含む増殖性疾患などの疾患を治療するために有用であることが見出されている。
したがって、式Ｉの化合物、
Figure 2022062168000001
または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書に提供され、式中、Ａ、Ｂ
、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および環Ｄは、本明細書において定義されるとおりである。
薬学的に許容可能な希釈剤または担体と混合された、式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
インビトロまたはインビボで、細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量の式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に定義され
る医薬組成物と接触させることを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
そのような治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連疾患または障害を治療する方法であ
って、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物、または本明細書に定義される医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本
明細書に提供される。
そのような治療を必要とする患者において癌を治療し、かつ／または特定の癌に関連する
転移を阻害する方法であって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に定義される医薬組成物を投与すること
を含む、方法もまた、本明細書に提供される。
そのような治療を必要とする患者における過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および／またはＩＢ
Ｓに関連する疼痛を治療する方法であって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に定義される医薬組成物を
投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
化学療法的治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害の予防または最小化を含む支持
療法を癌患者に提供する方法であって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に定義される医薬組成物を投与
することを含む、方法もまた提供される。
療法における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、または本明細書に定義される医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
癌の治療および／または特定の癌に関連する転移の阻害における使用のための、有効量の
、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に定
義される医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛の治療における使用のための、有
効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書
に定義される医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
化学療法的治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害の予防または最小化を含む支持
療法を癌患者に提供する使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も
しくは溶媒和物、または本明細書に定義される医薬組成物もまた提供される。
ＲＥＴキナーゼ活性の阻害における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物もまた、本明細書に提供される。
ＲＥＴ関連疾患または障害の治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に定義される医薬組成物もまた、本明
細書に提供される。
癌の治療および／または特定の癌に関連する転移の阻害のための薬剤の製造における、有
効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細
書に定義される医薬組成物の使用もまた、本明細書に提供される。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛の治療のための薬剤の製造におけ
る、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本
明細書に定義される医薬組成物の使用もまた、本明細書に提供される。
化学療法的治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害の予防または最小化を含む支持
療法を癌患者に提供するための薬剤の製造における、本明細書に定義される式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた、本明細書に提供される
。
ＲＥＴキナーゼ活性の阻害のための薬剤の製造における、有効量の式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に定義される医薬組成物の使
用もまた、本明細書に提供される。
ＲＥＴ関連疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、有効量の式Ｉの化合物ま
たはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に定義される医薬組成
物の使用もまた、本明細書に提供される。
治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、（ａ）癌が、ＲＥＴ遺
伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調
節異常に関連する（例えば、ＲＥＴ関連癌）かどうかを判定することと、（ｂ）癌が、Ｒ
ＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節異常と関連する（例えば、ＲＥＴ関連癌）と判定された場合、患者に、治療有効
量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬
組成物を投与することと、を含む、方法もまた本明細書に提供される。
それを必要とする患者において癌（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲ
ＥＴ関連癌などのＲＥＴ関連癌）を治療するための、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）さらなる治療薬と、（ｃ）任意に少なくと
も１つの薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組み合わせもまた本明細書に提供され
、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬
は、癌の治療のための同時、別々、または連続した使用のために別々の組成物または投与
量として製剤化され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物お
よびさらなる治療薬の量は合わせて、癌の治療に有効である。そのような組み合わせを含
む医薬組成物もまた本明細書に提供される。癌の治療のための薬剤の調製のためのそのよ
うな組み合わせの使用もまた本明細書に提供される。同時、別々、または連続した使用の
ための組み合わせた調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製
品、および治療を必要とする癌患者の治療の方法もまた本明細書に提供される。
抗癌剤に対する獲得耐性を逆転または予防するための方法であって、治療有効量の、式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、抗癌剤に対する獲得耐
性を発達させるかまたは有するリスクのある患者に投与することを含む、方法もまた提供
される。いくつかの実施形態において、ある用量の抗癌剤を（例えば、ある用量の式Ｉの
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与するのと実質的に
同時に）患者に投与する。
有効量の抗癌剤の投与前、投与中、または投与後に、有効量の式Ｉの化合物またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を個体に投与することを含む、個体において抗癌
剤に対して耐性である癌の発生を遅延させ、かつ／または予防する方法もまた本明細書に
提供される。
抗癌剤に対する耐性を発達させる可能性が高い癌を有する個体を治療する方法であって
、（ｂ）有効量の抗癌剤の投与前、投与中、または投与後に、（ａ）有効量の式Ｉの化合
物を投与することを含む、方法もまた本明細書に提供される。
第１のＲＥＴ阻害剤に対する癌の耐性を増加させる１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（
例えば、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅで
の置換、ならびに／または表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）
を有するＲＥＴ関連癌を有する個体を治療する方法であって、別の抗癌剤（例えば、第２
のＲＥＴキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に、式Ｉの化合物またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた提供される。
ＲＥＴ関連癌を有する個体を治療する方法であって、別の抗癌剤（例えば、第１のＲＥ
Ｔキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に、式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた提供される。
治療を必要とする患者において過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための方法であって
、（ａ）ＩＢＳが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もし
くは活性もしくはレベルの調節異常に関連するかどうかを判定することと、（ｂ）ＩＢＳ
が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節異常と関連すると判定された場合、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与するこ
とと、を含む、方法もまた本明細書に提供される。
それを必要とする患者において過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための、ＩＢＳの治
療のための同時、別々、または連続した使用のために別々の組成物または投与量として製
剤化された、（ａ）一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
と、（ｂ）さらなる治療薬と、（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と
、を投与することを含む薬学的組み合わせもまた本明細書に提供され、式Ｉの化合物また
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、Ｉ
ＢＳの治療に有効である。そのような組み合わせを含む医薬組成物もまた本明細書に提供
される。ＩＢＳの治療のための薬剤の調製のためのそのような組み合わせの使用もまた本
明細書に提供される。同時、別々、または連続した使用のための組み合わせた調製物とし
てそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品、および治療を必要とするＩ
ＢＳ患者の治療の方法もまた本明細書に提供される。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセ
スもまた、本明細書に提供される。
本明細書に定義される化合物を調製するプロセスによって得られた式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もまた、本明細書に提供される。
別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門用語および科学用語は、本発明
が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。方
法および材料は、本発明における使用のために本明細書に記載されており、当該技術分野
で既知の他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例
は、例示的のみであり、限定的であることは意図されない。本明細書において言及される
全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、
参照によりそれらの全体が組み込まれている。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書
を優先するものとする。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面から、および特許請求の範
囲から明らかになろう。
式Ｉの化合物、
Figure 2022062168000002
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＮ、
または－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３であり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロ
もしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ
６アルキル－、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環で任意に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アル
キル－、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、ＯＨで任意に置
換され、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオ
ロで任意に置換された）である、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳ
から独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であ
り、１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、
ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｈ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、シクロアルキルが
、ＯＨで任意に置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ－、
（ｋ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－であって、シクロアルキルが、ＯＨで任意に置換され
ている、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－、
（ｌ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｃ１－Ｃ
４アルキル部分およびＣ１－Ｃ６アルキル部分の各々が、任意にかつ独立して、１～３個
のフルオロで置換されている、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキ
ル－、または
（ｍ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立
して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）である
、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ｈｅｔＣｙｃａ－が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有
する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意
に置換された）、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ
６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、およびフ
ルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、または、ｈ
ｅｔＣｙｃａが、オキソで置換されており、
環Ｄが、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環、（ｉｉ）２個の環
窒素原子を有し、かつ任意に、酸素である第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋
複素環式環、（ｉｉｉ）２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ環式環、
または（ｉｖ）２個の環窒素原子を有する飽和９～１０員二環式縮合複素環式環であり、
当該環の各々が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－
Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシか
ら独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（
ｃ）オキソ基で任意に置換されており、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アル
キル－、
（ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が、１～３個の
フルオロ、もしくはＲｇＲｈＮ－置換基（式中、ＲＧおよびＲＨが独立して、Ｈもしくは
Ｃ１－Ｃ６アルキルである）で任意に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ
）－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意に置換された（ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝
Ｏ）－、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｇ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該シクロアルキルが、Ｃ
１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１
－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、
もしくはシクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子
を有する５～６員ヘテロアリール環で置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ
（＝Ｏ）－、
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｉ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が、ＯＨ
、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＲｍＲｎＮ－、もしくはＲ
ｍＲｎＮ－ＣＨ２－（式中、各ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル
である）で任意に置換されている、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が、１～３個のフ
ルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が
、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換
されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－、
（ｐ）Ａｒ１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｑ）ｈｅｔＡｒ２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｒ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロ
で任意に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
（ｓ）Ａｒ１ＳＯ２－、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－、
（ｕ）Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ピリジノニル、
（ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｗ）Ａｒ１Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｘ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｙ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であって、アルキ
ル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）
（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
（ｚ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ１－ＯＣ（＝Ｏ）－、
（ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、または
（ｄｄ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換さ
れた）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）、ＲｅＲｆＮ
－（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルである）、（ＲｐＲｑＮ
）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－（式中、ＲｐおよびＲｑが独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アル
キルである）、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（式中、ｈｅｔＡｒａが、
１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環である）からなる群から独立し
て選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであるか、またはＡｒ１が、
ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員複素環式環
に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２が独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテ
ロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、または１～３個の環窒素原子を有する９～１
０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アル
キル（１～３個のフルオロで任意に置換された）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフ
ルオロで任意に置換された）、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（１～３
個のフルオロで任意に置換された）、ＲｅＲｆＮ－（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、
ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アル
コキシ－、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上
の置換基で任意に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子
を有する４～６員飽和複素環式環であり、複素環式環が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシおよびハ
ロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およ
び溶媒和物が本明細書に提供される。
本明細書で用いられる複雑な化学名については、置換基は、それが結合する基の前に命
名される。例えば、メトキシエチルは、メトキシ置換基を有するエチル骨格を含む。
「ハロゲン」という用語は、－Ｆ（本明細書において「フルオロ（ｆｌｕｏｒｏ）」ま
たは「フルオロ（ｆｌｕｏｒｏｓ）と呼ばれる場合もある」）、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および
－Ｉを意味する。
本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ３アルキル」、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、「Ｃ２－Ｃ６
アルキル」、および「Ｃ３－Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１～３個、１～６個
、２～６個、または３～６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを
指す。例としては、メチル、エチル、１－プロピル、イソプロピル、１－ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチル－２－プロピル、ペンチル、ネオ
ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」という用語は、ラジカルが酸素原子上に
ある、１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルコキシラジカルを指す。例と
しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ
－ブトキシが挙げられる。
本明細書で使用される「（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－」および「（
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ２－Ｃ６アルキル－」いう用語は、炭素原子のうちの１個が本
明細書において定義されるＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換されている、それぞれ１～６個
の炭素原子または２～６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指す。例と
しては、メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２－）およびメトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２－）が挙げられる。
本明細書で使用される「ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－」および「ヒドロキシＣ２－Ｃ
６アルキル－」という用語は、炭素原子のうちの１個がヒドロキシ基で置換されている、
それぞれ１～６個または２～６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカ
ルを指す。
本明細書で使用される「ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子
のうちの２個がヒドロキシ基で置換されている、３～６個の炭素原子の飽和直鎖または分
岐鎖一価アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－」および「（Ｒ１Ｒ２Ｎ）
Ｃ２－Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子のうちの１個がＲ１Ｒ２Ｎ－基で置換さ
れ、Ｒ１およびＲ２が本明細書において定義されるとおりである、本明細書において定義
される、それぞれＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ２－Ｃ６ラジカルを指す。
本明細書で使用される「ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子
のうちの１個がｈｅｔＡｒ１基で置換され、ｈｅｔＡｒ１が本明細書において定義される
とおりである、本明細書において定義されるＣ１－Ｃ６アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを指す。
本明細書で使用される「（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－」および「
（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ６アルキル－という用語は、炭素原子のうちの１
個が本明細書において定義されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル環で置換されている、本明細
書において定義される、それぞれ、Ｃ１－Ｃ３アルキルラジカル、またはＣ１－Ｃ６ラジ
カルを指す。
本明細書で使用される「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環」という用語は、３～６個の
炭素の二価の炭素環式環を指す。「イリジン」という接尾辞は、同じ炭素原子からの２個
の水素原子の除去によって飽和炭化水素に由来する二価のラジカルを指す。
本明細書で使用される「（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－」という用語は、炭
素原子のうちの１個がｈｅｔＣｙｃａ基で置換され、ｈｅｔＣｙｃａが本明細書において
定義されるとおりである、本明細書において定義されるＣ１－Ｃ３アルキルラジカルを指
す。
本明細書で使用される「Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子のうちの
１個がＡｒ１基で置換され、Ａｒ１が本明細書において定義されるとおりである、本明細
書において定義されるＣ１－Ｃ６アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子の
うちの１個がｈｅｔＡｒ２基で置換され、ｈｅｔＡｒ２が本明細書において定義されると
おりである、本明細書において定義されるＣ１－Ｃ６アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－」という用語は、炭素原子
のうちの１個がｈｅｔＣｙｃ１基で置換され、ｈｅｔＣｙｃ１が本明細書において定義さ
れるとおりである、本明細書において定義されるＣ１－Ｃ６アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ピリジノニル」という用語は、環
窒素原子がＣ１－Ｃ６アルキル置換基で置換され、ラジカルがオキソ基を有する炭素以外
の環炭素原子のうちのいずれかであり得る、ピリジン－２（１Ｈ）－オン環を指す。例と
しては、以下の構造が挙げられる。
Figure 2022062168000003
本明細書で使用される「ヘテロスピロ環式環」という用語は、炭素原子を介したスピロ
環式結合によって結合しており、各環が４～６個の環原子を有し（１個の環炭素原子は、
両方の環に共通している）、環原子のうちの２個が窒素原子である、２つの環を有する基
を指す。
本明細書で使用される「オキソ」または「オキソ基」という用語は、炭素原子と二重結
合している酸素、すなわち、＝Ｏを意味する。例えば、一実施形態において、環Ｄに参照
すると、２個の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環は、例えば、オキソ基で置換され
ているピペラジニル環（例えば、ピペラジニル環）であり得、これは以下の構造によって
表すことができる。
Figure 2022062168000004
本明細書で使用される「化合物」という用語は、示される構造の全ての立体異性体、幾
何異性体、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。１つの特定の互変異性形
態として名称または構造によって識別される本明細書の化合物は、別途指定されない限り
、他の互変異性形態を含むことが意図される。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、原子の配置が際立って異なるが、
容易かつ急速な平衡状態で存在する化合物を指し、本明細書に提供される化合物は、異な
る互変異性体として示されることがあり、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互
変異性形態が本発明の範囲内であることが意図され、化合物の命名はいかなる互変異性体
も除外しないことを理解されたい。例示的な互変異性化としては、ケトからエノールへ、
アミドからイミドへ、ラクタムからラクチムへ、エナミンからイミンへ、およびエナミン
から（異なる）エナミンへの互変異性化が挙げられるが、これらに限定されない。フェノ
ール－ケトの互変異性化の具体例は、例えば、ピリジン－２－オールおよびピリジン－２
（１Ｈ）－オン互変異性体との相互変換である。
Figure 2022062168000005
本明細書に提供されるある特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことがあり、し
たがって、ラセミ混合物異性体の混合物中で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製およ
び単離され得ることが理解されよう。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣＨ
、ＣＦ、またはＣＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ
４のそれぞれは、ＣＨである。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣＨ
、ＣＦ、もしくはＣＣＨ３またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つ
はＮであり、残りは独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＣＣＨ３である。式Ｉのある特定の実
施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣＨまたはＣＦ
である。ある特定の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、Ｃ
Ｈである。ある特定の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＦであり、Ｘ３およ
びＸ４は、ＣＨである。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣＨ
、ＣＦ、もしくはＣＣＨ３またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つ
はＮである。式Ｉのある特定の実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２お
よびＸ４は独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＣＣＨ３である。一実施形態において、Ｘ１お
よびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。式Ｉのある特定の実施形態にお
いて、Ｘ１およびＸ２は、Ｎであり、Ｘ１およびＸ４は独立して、ＣＨまたはＣＦである
。式Ｉのある特定の実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、Ｎであり、Ｘ１およびＸ４は
、ＣＨである。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ａは、Ｈである。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ａは、Ｃｌである。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ａは、ＣＮである。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ａは、ＣＨ３－である。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ａは、ＣＨ３ＣＨ２－である。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ａは、シクロプロピルである。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ａは、－ＣＨ２ＣＮである。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ａは、－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３である。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、水素である。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ
１－Ｃ６アルキルである。非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、イソブチル、２－メチルブチル、２－エチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、
ジフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、および２，２，２－トリフルオロエチル
が挙げられる。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって
、アルキル部分が、１～３個のフルオロまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に
置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。式Ｉのある特定の実施形態に
おいて、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、アルキル部分は、置換されてい
ない。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000006
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であっ
て、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ジヒド
ロキシＣ３－Ｃ６アルキル－である。式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、ジヒド
ロキシＣ３－Ｃ６アルキル－である。非限定的な例には、２，３－ジヒドロキシプロピル
が含まれる。
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。式Ｉのある特定の実施形態におい
て、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ２－Ｃ６
アルキル－である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000007
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であ
って、当該アルキル部分が、ＯＨで任意に置換され、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈまた
はＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）である、（Ｒ１Ｒ２Ｎ
）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、（Ｒ１Ｒ２
Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が、ＯＨで任意に置換され、Ｒ１
およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ２－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換
された）である、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。式Ｉのある特定の実施形
態において、Ｂは、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が
、ＯＨで任意に置換され、Ｒ１およびＲ２は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル置換
基から選択されている、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。Ｂが（Ｒ１Ｒ２Ｎ
）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であるときの非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000008
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であっ
て、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子
を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６ア
ルキル置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－である。ある
特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１～３個
の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に
置換されている。ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－の非限定的な例は、以下の構造を含
む。
Figure 2022062168000009
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３
アルキル－であって、当該シクロアルキルが、ＯＨで任意に置換されている、（Ｃ３－Ｃ
６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000010
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－
であり、ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子
を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで
任意に置換された）、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１
－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、およ
びフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、または
ｈｅｔＣｙｃａが、オキソで置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000011
Figure 2022062168000012
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、ｈｅｔＣｙｃａであり、ｈｅｔＣｙｃａが
、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式
環であり、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）、ヒド
ロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ
）－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、およびフルオロから独立して選
択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、またはｈｅｔＣｙｃａが、オキソ
で置換されている。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃａは、ＯＨまたはＣ１－
Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）で任意に置換されている。非限
定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000013
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－であって、当
該シクロアルキルが、ＯＨで任意に置換されている、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－である
。非限定的な例は、以下の構造である。
Figure 2022062168000014
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（
Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。非限定的な例は、以
下の構造である。
Figure 2022062168000015
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｂは、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アル
キル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個の
フルオロで任意に置換された）である、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－
である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000016
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複
素環式環、（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素である第３の環ヘテロ原
子を有する飽和７～８員架橋複素環式環、（ｉｉｉ）２個の環窒素原子を有する飽和７～
１１員ヘテロスピロ環式環、または（ｉｖ）２個の環窒素原子を有する飽和９～１０員二
環式縮合複素環式環であり、当該環の各々は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオ
ロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換さ
れたＣ１－Ｃ３アルコキシ、から独立して選択される１～４つの基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シ
クロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。
本明細書で使用される、環Ｄを指すときの「２個の環窒素原子を有する」という句は、
環Ｄの２個の環窒素原子が式Ｉに示される２個の環窒素原子であり、環窒素原子のうちの
１つが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環に結合され、もう一方の環窒素原子がＥ
基に結合していることを意味する。
一実施形態において、環Ｄは、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式
環、（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素である第３の環ヘテロ原子を有
する飽和７～８員架橋複素環式環、（ｉｉｉ）２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員
ヘテロスピロ環式環、または（ｉｖ）２個の環窒素原子を有する飽和９～１０員二環式縮
合複素環式環であり、当該環の各々は、置換されていない。
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ
３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから
独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ
）オキソ基で任意に置換されている。本明細書で使用される、環Ｄが飽和単環式４～７員
複素環式環であるときの「２個の環窒素原子を有する」という句は、当該環窒素原子が、
式Ｉの環Ｄに示される２個の窒素原子であることを意味し、環Ｄが以下の構造によって表
され得、
Figure 2022062168000017
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、アスタリス
クは、Ｅ基への結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任
意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ
１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアル
キリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。一実施形態において、環Ｄ
は、２個の環窒素原子を有する非置換の飽和６員複素環式環である。一実施形態において
、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環であり、当該環は、オキソで置
換されている。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６員複素環
式環であり、当該環は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されている。一実施形態
において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環であり、当該環は、Ｃ
３－Ｃ６シクロプロピルリジン環で置換されている。一実施形態において、環Ｄは、２個
の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基で置換さ
れている。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環
であり、当該環は、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルで置換さ
れている。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７員複素環式環
であり、当該環は、置換されていない。
環Ｄが、２個の環窒素原子を有する飽和６～７員複素環式環であるときの一実施形態に
おいて、以下である式Ｉの環ＤおよびＥ部分は、
Figure 2022062168000018
以下の構造によって表され得、
Figure 2022062168000019
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、環Ｄは、ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されている。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、環
Ｄは、オキソで置換されている。一実施形態において、環Ｄは、Ｃ３－Ｃ６シクロプロピ
ルリジン環で置換されている。一実施形態において、環Ｄは、オキソで置換されている。
一実施形態において、環Ｄは、ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換された
Ｃ１－Ｃ３アルキル、または１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキ
シから独立して選択される１～４個の基で置換されている。一実施形態において、環Ｄは
、２個の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環であり、当該環は、１～３個のフルオロ
で任意に置換された１～４個のＣ１－Ｃ３アルキル基で置換されている。一実施形態にお
いて、環Ｄは、置換されていないか、または環Ｄは、１～４個の独立して選択されるＣ１
－Ｃ３アルキル基（それらの各々が１－フルオロで任意に置換されている）で置換されて
いるか、または環Ｄは、Ｃ３－Ｃ６シクロプロピルリジン環で置換されているか、または
環Ｄは、オキソで置換されている。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有
する飽和７員複素環式環であり、当該環は、置換されていない。飽和６および７員複素環
式Ｄ環の例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000020
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施
形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６～７員複素環式環である。一実
施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施
形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、環Ｄは、オキソで置換
されている。一実施形態において、環Ｄは、シクロプロピルリジン環で置換されている。
一実施形態において、環Ｄは、１個または２個のＣ１－Ｃ３アルキル基、例えば、１個ま
たは２個のメチル基で置換されている。
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（ａ）水素、（ｃ）１～３個のフルオロで任意
に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｄ）１～３個のフルオ
ロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｅ）１～３個のフルオロ
で任意に置換された（ヒドロキシＣ２－Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｆ）（Ｃ１－
Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｇ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であ
って、当該シクロアルキルが、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－で任意に
置換されているか、またはＮおよびＯから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を
有する５～６員ヘテロアリール環で任意に置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル
）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｈ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｉ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキ
ル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル
－、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されている、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル
）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分
が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（Ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が
、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換さ
れている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（
＝Ｏ）－、（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）－、（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキ
ル－（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－、または（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、であり、Ａｒ１、ｈ
ｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ１、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉについて定義されるとおりである
。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６～７員複素環式環であ
る。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環である
。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７員複素環式環である。
一実施形態において、環Ｄは、飽和６～７員複素環式環であり、環Ｄは、置換されていな
い。一実施形態において、環Ｄは、飽和６員環である。一実施形態において、環Ｄは、オ
キソで置換されている。一実施形態において、環Ｄは、シクロプロピルリジン環で置換さ
れている。一実施形態において、環Ｄは、１個または２個のＣ１－Ｃ３アルキル基、例え
ば、１個または２個のメチル基で置換されている。
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは水素である。一実施形態において、環Ｄは、２個
の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、置換さ
れていない。非限定的な例は、以下の構造である。
Figure 2022062168000021
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１
－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態において、環Ｄは、２個の
環窒素原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、置換され
ていない。非限定的な例は、以下の構造である。
Figure 2022062168000022
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１
－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子
を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。
非限定的な例は、以下の構造である。
Figure 2022062168000023
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、１～３個のフルオロで任意に置換された（ヒド
ロキシＣ２－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態において、環Ｄは、２個の
環窒素原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、置換され
ていない。非限定的な例は、以下の構造である。
Figure 2022062168000024
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－である
。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環である。
一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非限定的な例は、以下の構造である。
Figure 2022062168000025
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－で
あって、当該シクロアルキルが、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、また
はＮおよびＯから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロア
リール環、例えばピリジニルで任意に置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ
（＝Ｏ）－である。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６員複
素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非限定的な例は、以
下の構造を含む。
Figure 2022062168000026
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ａｒ１
が、式Ｉについて定義されるとおりである、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施
形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形
態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、環Ｄは、オキソで置換さ
れている。一実施形態において、Ａｒ１は、置換されていない。非限定的な例は、以下の
構造を含む。
Figure 2022062168000027
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－で
あって、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコ
キシ、ＲｍＲｎＮ－、またはＲｍＲｎＮ－ＣＨ２－で任意に置換されており、各Ｒｍおよ
びＲｎは独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ａｒ１は、式Ｉについて定義さ
れるとおりである、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態にお
いて、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態におい
て、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、Ａｒ１は、置換されていないか、
または１つ以上のハロゲンで置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000028
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、
当該アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されており、ｈｅｔＡｒ２は、式
Ｉについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施
形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６～７員複素環式環である。一実
施形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、環Ｄは、シクロプロ
ピルリジン環で置換されている。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒
素原子を有する５～６員複素環式環である。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、ハロ
ゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）、およびＣ１－Ｃ
６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からなる群から独立して選択さ
れる１つ以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、
１～２個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリール環であり、かつハロゲン、Ｃ１－Ｃ６
アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１
～３個のフルオロで任意に置換された）からなる群から独立して選択される１つ以上の置
換基で任意に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000029
Figure 2022062168000030
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ
）－であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１
－Ｃ６アルコキシで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されたと
おりである、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態にお
いて、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態におい
て、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキ
ル）Ｃ（＝Ｏ）－のアルキル部分は、置換されていない。一実施形態において、ｈｅｔＡ
ｒ２は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員複素環式環である。一実施形態において
、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換さ
れた）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からな
る群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態にお
いて、ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有する６員環であり、かつ１つ以上のハ
ロゲンで任意に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000031
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－であって、ｈｅｔＡ
ｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－である。一実
施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和６～７員複素環式環であり、環
Ｄは、置換されていない。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和
７員複素環式環であり、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２
は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員複素環式環である。一実施形態において、ｈ
ｅｔＡｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された
）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からなる群
から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態において
、ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有する６員環であり、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ
で任意に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000032
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ１Ｃ（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＣｙ
ｃ１は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態において、環Ｄは、２個の環
窒素原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、置換されて
いない。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ１は、環窒素原子を有する４～６員の飽和複
素環式環であり、当該複素環式環は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ置換基で任意に置換されてい
る。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000033
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態において、環Ｄは
、２個の環窒素原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、
置換されていない。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ１は、環酸素原子を有する４～６
員の飽和複素環式環である。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ１は、置換されていない
。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000034
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－であり、Ｒ３およびＲ
４は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒
素原子を有する飽和６員複素環式環である。一実施形態において、当該環Ｄは、置換され
ていない。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000035
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環であ
り、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉに
ついて定義されるとおりである。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有す
る飽和６員複素環式環であり、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、ｈｅｔ
Ａｒ２は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員複素環式環である。一実施形態におい
て、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換
された）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）から
なる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態に
おいて、ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有する６員環であり、Ｃ１－Ｃ６アル
コキシで任意に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000036
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されている。本明細書で使用される、環Ｄが飽和７～８員架橋複素環であるときの「２個
の環窒素原子を有する」という句は、当該環窒素原子が式Ｉの環Ｄに示される２個の環窒
素原子であり、環窒素原子のうちの１つが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環に結
合され、もう一方の環窒素原子が式Ｉに示されるＥ基に結合していることを意味する。環
Ｄが２個の窒素原子を有し、かつ任意に、酸素である第３の環ヘテロ原子を有する７～９
員架橋複素環式環であるときの非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000037
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。一実施形態において、
環Ｄは、置換されていない。
環Ｄが、ＮおよびＯから独立して選択される２～３個の環ヘテロ原子を有する飽和７～
９員架橋複素環式環であるときの一実施形態において、以下である式Ｉの環ＤおよびＥ部
分は、
Figure 2022062168000038
非限定的な構造によって表され得、
Figure 2022062168000039
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。一実施形態において、
環Ｄは、置換されていない。
一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表される２個の環窒素原子を有する
飽和７員架橋複素環式環であり、
Figure 2022062168000040
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。一実施形態において、
環Ｄは、置換されていない。
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素である第３
の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、
ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個の
フルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基
、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されてお
り、Ｅは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態において、環Ｄは、２個の
環窒素原子を有する飽和６～７員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、
置換されていない。
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素である第３
の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環Ｄは、（ａ）ハロゲ
ン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３
個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個
の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換され
ており、Ｅは、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ｃ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ
）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｅ）（ヒドロ
キシＣ２－Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）
－、（ｇ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｈ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキ
ル－、（ｉ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が
、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換さ
れている、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６
アルキル－であって、当該アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている
、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（Ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（
＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、また
はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）
Ｃ（＝Ｏ）－、（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－、（ｐ）Ａｒ１Ｒ３ＮＣ（＝Ｏ）－、（ｑ）ｈｅｔＡｒ２
Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｒ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、（ｔ）ｈｅｔＡｒ２
ＳＯ２－、（ｕ）Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ピリジノニル、（ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）－
、（ｗ）Ａｒ１ＯＣ（＝Ｏ）－、（ｘ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）
－、（ｙ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、（ｚ）Ａｒ
１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ１－ＯＣ（＝Ｏ）－、（ＢＢ
）ｈｅｔＣｙｃ１－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、および（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、からなる群か
ら選択され、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｒ３、およびｈｅｔＣｙｃ１は、式Ｉについて定義
されるとおりである。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造から選択され、
Figure 2022062168000041
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。
一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表される２個の環窒素原子を有する
飽和７～８員架橋複素環式環であり、
Figure 2022062168000042
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示環ＤのＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４を含む環への結合点を
示し、Ｅは、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ｃ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）
Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｅ）（ヒドロキ
シＣ２－Ｃ６アルキル））Ｃ（＝Ｏ）－、（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－
、（ｇ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｈ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル
－、（ｉ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が、
ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されて
いる、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アル
キル－であって、当該アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、ｈ
ｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、（ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ
）－であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、またはＣ
１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（
＝Ｏ）－、（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）－、（ｏ
）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－、（ｐ）Ａｒ１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝（Ｏ）－、（ｑ）ｈｅｔＡｒ
２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｒ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、（ｔ）ｈｅｔＡｒ
２ＳＯ２－、（ｕ）Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ピリジノニル、（ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）
－、（ｗ）Ａｒ１ＯＣ（＝Ｏ）－、（ｘ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ
）－、（ｙ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、（ｚ）Ａ
ｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ１－ＯＣ（＝Ｏ）－、（ｂ
ｂ）ｈｅｔＣｙｃ１－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、および（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、からなる群
から選択され、式中、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｒ３、およびｈｅｔＣｙｃ１は、式Ｉにつ
いて定義されるとおりである。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない。
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、Ｈである。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する
飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって
表され、
Figure 2022062168000043
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000044
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環で
ある。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000045
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000046
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ
１－Ｃ６アルキル－アルキルである。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を
有する飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造に
よって表され、
Figure 2022062168000047
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000048
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する、飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）
ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは
１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１
～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基、で任意に
置換されており、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部
分が、１～３個のフルオロでまたはＲｇＲｈＮ－置換基（式中、ＲｇおよびＲｈは独立し
て、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）で任意に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アル
キル）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽
和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表
され、
Figure 2022062168000049
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000050
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、１～３個のフルオロで任意に置換された（ヒドロキシＣ２－Ｃ６アル
キル）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽
和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表
され、
Figure 2022062168000051
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000052
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態において
、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態に
おいて、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000053
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000054
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であり、当該シクロアルキ
ルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキ
シ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されて
いるか、または当該シクロアルキルは、ＮおよびＯから独立して選択される１～３個の環
ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環で置換されている。一実施形態において、
Ｅは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該シクロアルキルが、Ｃ１
－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－
Ｃ６アルキル－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、Ｃ３
－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒
素原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下
の構造によって表され、
Figure 2022062168000055
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000056
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ａｒ１は、式Ｉについて定義
されるとおりである、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態において、Ｅは、
Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ａｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～
３個のフルオロで任意に置換された）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任
意に置換された）、（ＲｐＲｑＮ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－（式中、ＲｐおよびＲｑが独
立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１－Ｃ６ア
ルキル－（式中、ｈｅｔＡｒａは、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリー
ル環である）、からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された
フェニルである、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態において、環Ｄは、２
個の環窒素原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄ
は、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000057
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000058
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素である第３
の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン
、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個
のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の
基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されて
おり、Ｅは、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が
、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＲｍＲｎＮ－、または
ＲｍＲｎＮ－ＣＨ２－で任意に置換されており、式中、各ＲｍおよびＲｎは独立して、Ｈ
またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ａｒ１は、式Ｉについて定義されるとおりである、Ａ
ｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態において、Ａｒ１は、置換
されないか、または１つ以上のハロゲンで置換されたフェニルである。一実施形態におい
て、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態
において、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000059
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000060
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が、
１～３個のフルオロで任意に置換され、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおり
である、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２
は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員
ヘテロアリール環、または１～３個の環窒素原子を有する９～１０員二環式ヘテロアリー
ル環であり、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオ
ロで任意に置換された）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換され
た）、ＯＨ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＲｅＲｆＮ－（式中、ＲｅおよびＲｆは
独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）、からなる群から独立して選択される１
つ以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原
子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構
造によって表され、
Figure 2022062168000061
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000062
Figure 2022062168000063
Figure 2022062168000064
Figure 2022062168000065
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素である第３
の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン
、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個
のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の
基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されて
おり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル
部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置
換され、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－
Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態において、当該アルキル部分は、置換さ
れていない。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有する５～
６員ヘテロアリール環であり、かつ１つ以上のハロゲンで任意に置換されている。一実施
形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素
原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の
構造によって表され、
Figure 2022062168000066
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造である。
Figure 2022062168000067
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについ
て定義されるとおりである、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態において、
ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリール環であり、かつハロ
ゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）、および（Ｃ１－
Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、からなる群から独立して選択される１つ以上
の置換基で任意に置換されている。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表
され、
Figure 2022062168000068
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000069
Figure 2022062168000070
Figure 2022062168000071
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）－であって、ｈｅｔＣｙｃ１は、式Ｉにつ
いて定義されるとおりである、ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態において
、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態に
おいて、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000072
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000073
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－であって、Ｒ３は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アル
キルであり、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－である。一実
施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である
。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000074
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000075
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、Ａｒ１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）－であって、Ａｒ１およびＲ３は、式Ｉ
について定義されるとおりである、Ａｒ１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態に
おいて、Ａｒ１は、置換されていないか、またはＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフル
オロで任意に置換された）で置換されている。一実施形態において、環Ｄは、置換されて
いない。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～８員架橋複素
環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000076
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000077
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＡｒ２およびＲ
３は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、置
換されていないか、またはＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換され
た）で置換されている。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７
～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表され
、
Figure 2022062168000078
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造である。
Figure 2022062168000079
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であって、アルキル部分が、１～３
個のフルオロで任意に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－である。一実施
形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である。
一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、環Ｄは、以下の
構造によって表され、
Figure 2022062168000080
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000081
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義さ
れるとおりである。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、置換されていないか、または
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）で置換されている。一
実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であ
る。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000082
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造である。
Figure 2022062168000083
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ピリジノニルである。一実施形態におい
て、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態
において、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000084
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000085
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ａｒ１は、式Ｉについて定義されるとお
りである。一実施形態において、Ａｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個の
フルオロで任意に置換された）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任
意に置換された）、からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換さ
れたフェニルであるか、またはＡｒ１は、２個の環窒素原子を有する５～６員複素環式環
に縮合されたフェニル環である。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有す
る飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によっ
て表され、
Figure 2022062168000086
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000087
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、Ａｒ１Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ａｒ１は、式Ｉについて定義される
とおりである。一実施形態において、Ａｒ１は、置換されていない。一実施形態において
、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する
飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって
表され、
Figure 2022062168000088
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000089
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－であって、アルキル
部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ
２Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７
～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表され
、
Figure 2022062168000090
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000091
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＳＯ２－であ
って、アルキル部分は、１～３個のフルオロで任意に置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シク
ロアルキル）（Ｃ１－Ｃ３アルキル）ＳＯ２－である。一実施形態において、環Ｄは、２
個の環窒素原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄ
は、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000092
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000093
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であり、Ａｒ１は、式Ｉにつ
いて定義されるとおりである。一実施形態において、Ａｒ１は、置換されていない。一実
施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環である
。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000094
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000095
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、ｈｅｔＣｙｃ１－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＣｙｃ１は、式Ｉ
について定義されるとおりである。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有
する飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によ
って表され、
Figure 2022062168000096
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000097
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環であり、当該環は、（ａ）ハ
ロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１
～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～
４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換
されており、Ｅは、ｈｅｔＣｙｃ１－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＣｙｃ１は、
式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子
を有する飽和７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造
によって表され、
Figure 2022062168000098
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000099
式Ｉの一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有し、かつ任意に、酸素であ
る第３の環ヘテロ原子を有し、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで
任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換された
Ｃ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロア
ルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２－で
あり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態において、ｈ
ｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有する６員環であり、かつＣ１－Ｃ６アルコキシ
で任意に置換されている。一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和
７～８員架橋複素環式環である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表さ
れ、
Figure 2022062168000100
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000101
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ
環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アル
コキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、
または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。本明細書で使用される、環Ｄが飽和７～
１１員架橋ヘテロスピロ環式環であるときの「２個の環窒素原子を有する」という句は、
当該環窒素原子が式Ｉの環Ｄに示される２個の環窒素原子であり、環窒素原子のうちの１
つが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環に結合され、もう一方の環窒素原子が式Ｉ
に示されるＥ基に結合していることを意味する。環Ｄが２個の窒素原子を有する飽和７～
１１員架橋ヘテロスピロ環式環であるときの非限定的な例は、以下の構造を含み、
Figure 2022062168000102
Figure 2022062168000103
式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクが、Ｅへの結合点を示し、当該環の各々が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個の
フルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に
置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ
６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。一実施形態に
おいて、環Ｄは、置換されていない。
環Ｄが、２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ環式環であるときの一
実施形態において、以下である式Ｉの環ＤおよびＥ部分は、
Figure 2022062168000104
非限定的な構造によって表され得、
Figure 2022062168000105
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、当該
環の各々は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３
アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施
形態において、環Ｄは、置換されていない。
一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000106
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に
置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－
Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリ
デン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。一実施形態において、当該環Ｄ
は、置換されていない。
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ
環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アル
コキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、
または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（ａ）水素、（ｂ）１～３個のフ
ルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、（ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ
）－であって、当該アルキル部分が、１～３個のフルオロもしくはＲｇＲｈＮ－置換基（
式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）で任意に置換
されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ
（＝Ｏ）－、（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－、（ｓ）
Ａｒ１ＳＯ２－、（ｔ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－、（ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）－、（ｃｃ）ｈ
ｅｔＡｒ２、および（ｄｄ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、からなる群から選択され、ｈｅ
ｔＡｒ２、Ａｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施
形態において、当該環Ｄは、置換されていない。
一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表される２個の環窒素原子を有する
飽和９員架橋複素環式環であり、
Figure 2022062168000107
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオ
ロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換さ
れたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シク
ロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（ａ）水素、
（ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、および（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－、
からなる群から選択される。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない。
一実施形態において、一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７
～１１員ヘテロスピロ環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフル
オロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換
されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シ
クロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは水素である。
一実施形態において、当該環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000108
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない
。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000109
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ
環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アル
コキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、
または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（ｂ）１～３個のフルオロで任意
に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態において、当該環Ｄは、以下の構造
によって表され、
Figure 2022062168000110
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない
。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000111
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ
環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アル
コキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、
または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ
）－であって、当該アルキル部分が、１～３個のフルオロまたはＲｇＲｈＮ－（式中、Ｒ
ｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）で任意に置換されてい
る、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態において、当該環Ｄは、以
下の構造によって表され、
Figure 2022062168000112
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない
。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000113
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ
環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アル
コキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、
または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝
Ｏ）－である。一実施形態において、当該環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000114
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない
。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000115
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ
環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アル
コキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、
または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－であり
、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態において、ｈｅｔ
Ａｒ２は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員複素環式環である。一実施形態におい
て、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換
された）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）から
なる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態に
おいて、ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有する６員環であり、かつＣ１－Ｃ６
アルコキシで任意に置換されている。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。
一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000116
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000117
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ
環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アル
コキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、
または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ３およびＲ４は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態において、Ｒ３は
Ｈであり、Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態において、当該環Ｄは、以下の
構造によって表され、
Figure 2022062168000118
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない
。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000119
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ
環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アル
コキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、
または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、Ａｒ１ＳＯ２－であり、Ａｒ１は
、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態において、Ａｒ１は、ハロゲン、Ｃ
１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）、およびＣ１－Ｃ６アルコ
キシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からなる群から独立して選択される１つ
以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。一実施形態において、当該環Ｄは、置
換されていない。一実施形態において、当該環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000120
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000121
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ
環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アル
コキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、
または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－であり、ｈ
ｅｔＡｒ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ
２は、１～２個の環窒素原子を有する５～６員複素環式環である。一実施形態において、
ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換され
た）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からなる
群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態におい
て、ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有する６員環であり、かつＣ１－Ｃ６アル
コキシで任意に置換されている。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない。
一実施形態において、当該環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000122
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000123
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ
環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アル
コキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、
または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ａｒ
１は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態において、Ａｒ１は、ハロゲン
、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）、およびＣ１－Ｃ６ア
ルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からなる群から独立して選択される
１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。一実施形態において、当該環Ｄは
、置換されていない。一実施形態において、当該環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000124
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000125
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ
環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アル
コキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、
または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２であり、ｈｅｔＡｒ
２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、１
～２個の環窒素原子を有する５～６員複素環式環である。一実施形態において、ｈｅｔＡ
ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）、お
よびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からなる群から独
立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態において、ｈｅ
ｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有する６員環であり、かつＣ１－Ｃ６アルコキシで
任意に置換されている。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない。一実施形
態において、当該環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000126
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000127
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ
環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アル
コキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、
または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである
。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、当該環Ｄ
は、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000128
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。非限定的な例は、以下の構造を含む。
Figure 2022062168000129
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和９～１０員二環式縮合複
素環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換さ
れたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３ア
ルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環
、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。本明細書で使用される、環Ｄが飽和９
～１０員二環式縮合複素環式環であるときの「２個の環窒素原子を有する」という句は、
当該環窒素原子が式Ｉの環Ｄに示される２個の環窒素原子であり、環窒素原子のうちの１
つが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環に結合され、もう一方の環窒素原子が式Ｉ
に示されるＥ基に結合していることを意味する。縮合環には、５，５、５，６、６，５、
および６，６縮合環系が含まれる。一実施形態において、当該環Ｄは、以下の構造によっ
て表され、
Figure 2022062168000130
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオ
ロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換さ
れたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シク
ロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。一実施形態において
、当該環Ｄは、置換されていない。
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和９～１０員二環式縮合複
素環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換さ
れたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３ア
ルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環
、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、式Ｉについて定義されるとおり
である。
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和９～１０員二環式縮合複
素環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換さ
れたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３ア
ルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環
、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、水素または（Ｃ１－Ｃ６アルコ
キシ）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000131
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和９～１０員二環式縮合複
素環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換さ
れたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３ア
ルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環
、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、水素である。一実施形態におい
て、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000132
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。非
限定的な例は、以下の構造である。
Figure 2022062168000133
一実施形態において、環Ｄは、２個の環窒素原子を有する飽和９～１０員二環式縮合複
素環式環であり、当該環は、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換さ
れたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ３ア
ルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環
、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（
＝Ｏ）－である。一実施形態において、環Ｄは、以下の構造によって表され、
Figure 2022062168000134
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示す。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない
。非限定的な例は、以下の構造である。
Figure 2022062168000135
一実施形態において、式Ｉは、式Ｉ－Ａの化合物を含み、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２
、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＮ、
または－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３であり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロ
もしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ
６アルキル－、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環で任意に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アル
キル－、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、ＯＨで任意に置
換され、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオ
ロで任意に置換された）である、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳ
から独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であ
り、１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、
ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｈ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、当該シクロアルキ
ルが、ＯＨで任意に置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル
－、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ－、
（ｋ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－であって、当該シクロアルキルが、ＯＨで任意に置換
されている、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－、
（ｌ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｃ１－Ｃ
４アルキル部分およびＣ１－Ｃ６アルキル部分の各々が、任意にかつ独立して、１～３個
のフルオロで置換されている、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキ
ル－、または
（ｍ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立
して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）である
、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、
ｈｅｔＣｙｃａ－が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有
する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意
に置換された）、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ
６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、およびフ
ルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、または、ｈ
ｅｔＣｙｃａが、オキソで置換されており、
環Ｄは、
Figure 2022062168000136
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、アスタリス
クは、Ｅ基への結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任
意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ
１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアル
キリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｃ）１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アル
キル－、
（ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が、１～３個の
フルオロもしくはＲｇＲｈＮ－置換基（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ
１－Ｃ６アルキルである）で任意に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）
－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意に置換された（ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝
Ｏ）－、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｇ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該シクロアルキルが、Ｃ
１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１
－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、
または当該シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原
子を有する５～６員ヘテロアリール環で置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）
Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｉ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が、ＯＨ
、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＲｍＲｎＮ－、もしくはＲ
ｍＲｎＮ－ＣＨ２－（式中、各ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル
である）で任意に置換されている、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が、１～３個のフ
ルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が
、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換
されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－、または
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換さ
れた）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）、ＲｅＲｆＮ
－（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）、（ＲｐＲ
ｑＮ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－（式中、ＲｐおよびＲｑが独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６
アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（式中、ｈｅｔＡｒａ
が、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環である）からなる群から独
立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであるか、またはＡｒ１
が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員複素環
式環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２が独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテ
ロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、または１～３個の環窒素原子を有する９～１
０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アル
キル（１～３個のフルオロで任意に置換された）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフ
ルオロで任意に置換された）、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（１～３
個のフルオロで任意に置換された）、ＲｅＲｆＮ－（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、
ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アル
コキシ－、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上
の置換基で任意に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子
を有する４～６員飽和複素環式環であり、当該複素環式環が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシおよ
びハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
ある。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、ＡはＣＮである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－
Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１
－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であっ
て、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロ
キシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１
－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。式Ｉ－Ａの一実施形態において、Ｂは
、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ２－Ｃ６アルキル
－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、ア
ルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ
２－Ｃ６アルキル－である。一実施形態において、アルキル部分は、置換されていない。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置
換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６
アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換さ
れている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置
換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態において、
Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ２－Ｃ６アル
キル－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル
－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている
、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。一実施形態において、Ｂ基のアルキル部分は
、置換されていない。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されて
いる、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－で
あり、Ａｒ１およびｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されて
いる、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはＡｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝
Ｏ）－であり、Ａｒ１は、非置換フェニルであり、ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原
子を有する５～６員複素環式環であり、かつハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個の
フルオロで任意に置換された）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任
意に置換された）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され
ている。式Ｉ－Ａの一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、１～２個の環窒素原子を有す
る６員複素環式環であり、かつハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任
意に置換された）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換され
た）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置
換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６
アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換さ
れている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル、
ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意
に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＡｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキ
ル）Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ａｒ１およびｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ａについて定義されると
おりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置
換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ
６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個
のフルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはＡｒ１
（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ａｒ１およびｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ａに
ついて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置
換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ
６アルキル－であり、Ａｒ１は、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置
換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されて
いる、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ａについて定
義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置
換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であるか、またはＥは、Ａｒ１
（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシ
Ｃ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されている、Ａｒ１
（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ａｒ１は、式Ｉ－Ａについて定義されると
おりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル
－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている
、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ｈｅｔ
Ａｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置
換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはＡｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル
）Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ａｒ１およびｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ａについて定義されるとお
りである。一実施形態において、Ｂ基のアルキル部分は、置換されていない。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、ＢはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－
であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、
ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ａ
ｒ１は、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。一実施形態において、Ｂ基のアルキ
ル部分は、置換されていない。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル
－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている
、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－で
あって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキル－であり、かつｈｅｔＡｒ２が、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりで
ある、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。一実施形態において、Ｂ基のアルキル
部分は、置換されていない。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン
環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、Ａｒ１（Ｃ
１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１
－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されている、Ａｒ１（Ｃ
１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であり、かつＡｒ１が、式Ｉ－Ａについて定義されると
おりである、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－である。一実施形態において、
Ａｒ１は、非置換フェニルである。一実施形態において、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６ア
ルキル－であって、アルキル部分が、置換されていない、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル
－である。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置
換されたＣ１－Ｃ６アルキル、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アル
コキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり
、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－またはＡｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－
であって、アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ
６アルコキシで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－またはＡｒ１（Ｃ１
－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＣｙｃａおよびＡｒ１は、式Ｉ－Ａについ
て定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置
換されたＣ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）
－であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ
１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されている、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）
－であり、Ａｒ１は、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置
換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ
６アルキル－であり、Ａｒ１は、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、環Ｄは、置換されておらず、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、
Ｘ３、およびＸ４はＣＨであり、ＡはＣＮであり、Ｂは、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３
アルキル－であり、Ｅは、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａおよびＡ
ｒ１は、式Ｉ－Ａについて定義されるとおりである。
一実施形態において、式Ｉは、式Ｉ－Ｂの化合物を含み、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２
、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＮ、
または－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３であり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロ
もしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ
６アルキル－、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環で任意に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アル
キル－、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が、ＯＨで任意
に置換され、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフ
ルオロで任意に置換された）である、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳ
から独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であ
り、１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、
ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｈ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、当該シクロアルキ
ルが、ＯＨで任意に置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル
－、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ－、
（ｋ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－であって、当該シクロアルキルが、ＯＨで任意に置換
されている、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－、
（ｌ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｃ１－Ｃ
４アルキル部分およびＣ１－Ｃ６アルキル部分の各々が、任意にかつ独立して、１～３個
のフルオロで置換されている、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキ
ル－、または
（ｍ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立
して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）である
、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、であり、
ｈｅｔＣｙｃａ－が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有
する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意
に置換された）、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ
６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、およびフ
ルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、または、ｈ
ｅｔＣｙｃａが、オキソで置換されており、
環Ｄは、
Figure 2022062168000137
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｅ）（ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｇ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｉ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が、ＯＨ
、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＲｍＲｎＮ－、もしくはＲ
ｍＲｎＮ－ＣＨ２－（式中、各ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル
である）で任意に置換されている、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、当該アルキル部分が、１～３個のフ
ルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が
、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換
されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－、
（ｐ）Ａｒ１Ｒ３ＮＣ（＝Ｏ）－、
（ｑ）ｈｅｔＡｒ２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｒ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であって、当該アルキル部分が、１～３個のフル
オロで任意に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－、
（ｕ）Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ピリジノニル、
（ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｗ）Ａｒ１ＯＣ（＝Ｏ）－、
（ｘ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｙ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
（ｚ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ１－ＯＣ（＝Ｏ）－、
（ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ１－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、または
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換さ
れた）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）、ＲｅＲｆＮ
－（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）、（ＲｐＲ
ｑＮ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－（式中、ＲｐおよびＲｑが独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６
アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（式中、ｈｅｔＡｒａ
が、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環である）からなる群から独
立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであるか、またはＡｒ１
が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員複素環
式環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２が独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテ
ロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、または１～３個の環窒素原子を有する９～１
０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アル
キル（１～３個のフルオロで任意に置換された）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフ
ルオロで任意に置換された）、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（１～３
個のフルオロで任意に置換された）、ＲｅＲｆＮ－（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、
ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アル
コキシ－、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上
の置換基で任意に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子
を有する４～６員飽和複素環式環であり、当該複素環式環が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシおよ
びハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
ある。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、Ｃ
Ｈである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、ＡはＣＮである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、環Ｄは、
Figure 2022062168000138
であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、環Ｄは、
Figure 2022062168000139
であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、置換されていない。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－
Ｃ６アルキル、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－
Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シ
クロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル、ｈｅｔＡ
ｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－、または（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈ
ｅｔＡｒ１およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－
Ｃ６アルキルである。式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである
。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１
－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であ
って、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒド
ロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１
－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－である。式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｂは
、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ２－Ｃ６アルキル
－である。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、ア
ルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ
２－Ｃ６アルキル－である。一実施形態において、Ｂ基のアルキル部分は、置換されてい
ない。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｂは、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈ
ｅｔＡｒ１は、式Ｉ－Ｂについて定義されたとおりである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｂは、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であ
り、ｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉ－Ｂについて定義されたとおりである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ
－Ｂの一実施形態において、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－
Ｃ６アルキル－、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ
３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル
－である。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであ
る。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである
。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－
Ｃ６アルキル－である。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４
は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は
、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である
。一実施形態において、Ｂ基のアルキル部分は、置換されていない。一実施形態において
、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１
およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＡｒ１は、式Ｉ－Ｂに
ついて定義されたとおりである。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、お
よびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およ
びＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、式
Ｉ－Ｂについて定義されたとおりである。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、
Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、
Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄ
は、
Figure 2022062168000140
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。式Ｉ－Ｂの一実施形態
において、当該環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２
、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり
、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－
Ｃ６アルキル－、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ
３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル
－であり、環Ｄは、
Figure 2022062168000141
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。式Ｉ－Ｂの一実施形態
において、当該環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２
、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり
、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり
、環Ｄは、
Figure 2022062168000142
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、Ｘ
１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およ
びＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＡｒ１は、式Ｉ－Ｂに
ついて定義されたとおりであり、環Ｄは、
Figure 2022062168000143
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。式Ｉ－Ｂの一実施形態
において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ
３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ
２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉ－Ｂ
について定義されたとおりであり、環Ｄは、
Figure 2022062168000144
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されている。式Ｉ－Ｂの一実施形態
において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ
３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ
２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ａの一実施形態において、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、
アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６
アルキル－、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、Ａｒ１Ｒ３ＮＣ（＝Ｏ）－、または（Ｃ１－Ｃ
６アルキル）ＳＯ２－であり、ｈｅｔＡｒ２、Ａｒ１、およびＲ３は、式Ｉ－Ｂについて
定義されるとおりである。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＯから独立し
て選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、かつハ
ロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）、およびＣ１－
Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からなる群から独立して選択
される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄ
は、
Figure 2022062168000145
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されてい
る、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、Ａｒ１Ｒ３ＮＣ（＝
Ｏ）－、または（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であり、ｈｅｔＡｒ２、Ａｒ１、および
Ｒ３は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。式Ｉ－Ｂの一実施形態において、当
該環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およ
びＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２および
Ｘ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄ
は、
Figure 2022062168000146
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されてい
る、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ－Ｂの一実施形態において、当該環Ｄ
は、置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４
は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は
、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄ
は、
Figure 2022062168000147
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。式Ｉ－
Ｂの一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、Ｘ１は
Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ
３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄ
は、
Figure 2022062168000148
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、Ａｒ１Ｒ３ＮＣ
（＝Ｏ）－であり、Ａｒ１は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。式Ｉ－Ｂの一
実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであ
り、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、
Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、環Ｄ
は、
Figure 2022062168000149
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６ア
ルキル）ＳＯ２－である。式Ｉ－Ｂの一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていな
い。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一
実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－
Ｃ６アルキル－、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ
３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル
－であり、環Ｄは、
Figure 2022062168000150
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されてい
る、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、Ａｒ１Ｒ３ＮＣ（＝
Ｏ）－、または（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であり、ｈｅｔＡｒ２、Ａｒ１、および
Ｒ３は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態において、環Ｄは、置換
されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨ
である。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨで
ある。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－
Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、
Figure 2022062168000151
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されてい
る、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、Ａｒ１Ｒ３ＮＣ（＝
Ｏ）－、または（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であり、ｈｅｔＡｒ２、Ａｒ１、および
Ｒ３は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態において、当該環Ｄは、
置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、
ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、Ｃ
Ｈである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり
、環Ｄは、
Figure 2022062168000152
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されてい
る、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、Ａｒ１Ｒ３ＮＣ（＝
Ｏ）－、または（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であり、ｈｅｔＡｒ２、Ａｒ１、および
Ｒ３は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態において、当該環Ｄは、
置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、
ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、Ｃ
Ｈである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＡｒ１は、式Ｉ－Ｂに
ついて定義されたとおりであり、環Ｄは、
Figure 2022062168000153
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されてい
る、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、Ａｒ１Ｒ３ＮＣ（＝
Ｏ）－、または（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であり、ｈｅｔＡｒ２、Ａｒ１、および
Ｒ３は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態において、当該環Ｄは、
置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、
ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、Ｃ
Ｈである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、式
Ｉ－Ｂについて定義されたとおりであり、環Ｄは、
Figure 2022062168000154
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されてい
る、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、Ａｒ１Ｒ３ＮＣ（＝
Ｏ）－、または（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であり、ｈｅｔＡｒ２、Ａｒ１、および
Ｒ３は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態において、当該環Ｄは、
置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、
ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、Ｃ
Ｈである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり
、環Ｄは、
Figure 2022062168000155
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されてい
る、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義さ
れるとおりである。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない。一実施形態に
おいて、ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を
有する５～６員ヘテロアリール環であり、かつハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個
のフルオロで任意に置換された）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで
任意に置換された）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換さ
れている。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであ
る。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである
。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり
、環Ｄは、
Figure 2022062168000156
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施
形態において、当該環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、
ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリ
ール環であり、かつハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換さ
れた）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からな
る群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態にお
いて、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、
Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり
、環Ｄは、
Figure 2022062168000157
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、Ａｒ１Ｒ３ＮＣ
（＝Ｏ）－であり、Ａｒ１およびＲ３は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一
実施形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎで
あり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり
、環Ｄは、
Figure 2022062168000158
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６ア
ルキル）ＳＯ２－である。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない。一実施
形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態に
おいて、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－
Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、
Figure 2022062168000159
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されてい
る、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、Ａｒ１Ｒ３ＮＣ（＝
Ｏ）－、または（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であり、ｈｅｔＡｒ２、Ａｒ１、および
Ｒ３は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態において、当該環Ｄは、
置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、
ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、Ｃ
Ｈである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－
Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、
Figure 2022062168000160
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されてい
る、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義さ
れるとおりである。一実施形態において、当該環Ｄは、置換されていない。一実施形態に
おいて、ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を
有する５～６員ヘテロアリール環であり、かつハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個
のフルオロで任意に置換された）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで
任意に置換された）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換さ
れている。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであ
る。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである
。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－
Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、
Figure 2022062168000161
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施
形態において、当該環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、
ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリ
ール環であり、かつハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換さ
れた）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からな
る群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態にお
いて、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、
Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－
Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、
Figure 2022062168000162
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、Ａｒ１Ｒ３ＮＣ
（＝Ｏ）－であり、Ａｒ１およびＲ３は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一
実施形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎで
あり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－
Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、
Figure 2022062168000163
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６ア
ルキル）ＳＯ２－である。一実施形態において、環Ｄは置換されていない。一実施形態に
おいて、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において
、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、
Figure 2022062168000164
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキルであって、ア
ルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６ア
ルキル、またはｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）であって、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲンおよびＣ１
－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からなる群から独立して選
択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）であり、ｈ
ｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態において、Ｘ１は
Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ
３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、
Figure 2022062168000165
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキルであって、ア
ルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されており、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン
およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からなる群から
独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６
アルキルであり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形
態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態にお
いて、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり、環Ｄは、
Figure 2022062168000166
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）であって、ｈｅｔＡｒ
２が、ハロゲンおよびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）
からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡ
ｒ２Ｃ（＝Ｏ）であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一
実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形
態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり
、環Ｄは、
Figure 2022062168000167
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、Ｅは、Ａｒ１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）であり、Ａｒ１お
よびＲ３は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態において、Ｘ１はＮ
であり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３
は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり
、環Ｄは、
Figure 2022062168000168
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、
アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６
アルキル－、またはｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて
定義されるとおりである。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ
４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４
は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり
、環Ｄは、
Figure 2022062168000169
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、
アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６
アルキル－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施
形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態に
おいて、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり
、環Ｄは、
Figure 2022062168000170
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＡｒ
２は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施形態において、Ｘ１はＮであり
、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎ
であり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり
、環Ｄは、
Figure 2022062168000171
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、
アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６
アルキル－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施
形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態に
おいて、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であり
、環Ｄは、
Figure 2022062168000172
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、
アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６
アルキル－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施
形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態に
おいて、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＡｒ１は、式Ｉ－Ｂに
ついて定義されたとおりであり、環Ｄは、
Figure 2022062168000173
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されてい
る、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義さ
れるとおりである。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態におい
て、ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有す
る５～６員ヘテロアリール環であり、かつハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフ
ルオロで任意に置換された）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意
に置換された）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されて
いる。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＡｒ１は、式Ｉ－Ｂに
ついて定義されたとおりであり、環Ｄは、
Figure 2022062168000174
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施
形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、Ｎお
よびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール
環であり、かつハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された
）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からなる群
から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態において
、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１
およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＡｒ１は、式Ｉ－Ｂに
ついて定義されたとおりであり、環Ｄは、
Figure 2022062168000175
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、Ａｒ１Ｒ３ＮＣ
（＝Ｏ）－であり、Ａｒ１およびＲ３は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一
実施形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎで
あり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＡｒ１は、式Ｉ－Ｂに
ついて定義されたとおりであり、環Ｄは、
Figure 2022062168000176
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６ア
ルキル）ＳＯ２－である。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態
において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態におい
て、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、式
Ｉ－Ｂについて定義されたとおりであり、環Ｄは、
Figure 2022062168000177
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されてい
る、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義さ
れるとおりである。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態におい
て、ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有す
る５～６員ヘテロアリール環であり、かつハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフ
ルオロで任意に置換された）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意
に置換された）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されて
いる。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、式
Ｉ－Ｂについて定義されたとおりであり、環Ｄは、
Figure 2022062168000178
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
（＝Ｏ）－であり、ｈｅｔＡｒ２は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一実施
形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、Ｎお
よびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール
環であり、かつハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された
）、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意に置換された）からなる群
から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。一実施形態において
、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１
およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、式
Ｉ－Ｂについて定義されたとおりであり、環Ｄは、
Figure 2022062168000179
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、Ａｒ１Ｒ３ＮＣ
（＝Ｏ）－であり、Ａｒ１およびＲ３は、式Ｉ－Ｂについて定義されるとおりである。一
実施形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態において、Ｘ１はＮであり、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、Ｎで
あり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
式Ｉ－Ｂの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あるか、またはＸ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨであり、ＡはＣＮ
であり、Ｂは、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であり、ｈｅｔＣｙｃａは、式
Ｉ－Ｂについて定義されたとおりであり、環Ｄは、
Figure 2022062168000180
 であり、
式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、環Ｄは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
で任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意に置換され
たＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６ア
ルキル）ＳＯ２－である。一実施形態において、環Ｄは、置換されていない。一実施形態
において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態におい
て、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
一実施形態において、式Ｉは、式Ｉ－Ｃの化合物を含み、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２
、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＮ、
または－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３であり、
Ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロア
ルキリデン環で任意に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロ
アルキリデン環で任意に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アル
キル－、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立
して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意に置換された）である
、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳ
から独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であ
り、１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、
ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｈ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、または
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ、であり、
ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有す
る４～６員複素環式環であり、かつＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任
意に置換された）、またはヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル－で任意に置換されており、
環Ｄは、
Figure 2022062168000181
式中、波線は、環ＤのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、アス
タリスクは、Ｅへの結合点を示し、
Ｅは、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、当該アルキル部分が、１～３個の
フルオロもしくはＲｇＲｈＮ－置換基（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ
１－Ｃ６アルキルである）で任意に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）
－、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－、
（ｓ）Ａｒ１ＳＯ２－、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－、
（ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、または
（ｄｄ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、であり、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
ある。
式Ｉ－Ｃの一実施形態において、ＡはＣＮである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あり、ＡはＣＮである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態において、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１
－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であっ
て、アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロ
キシＣ２－Ｃ６アルキル－である。
式Ｉ－Ｃの一実施形態において、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１
－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。式Ｉ－Ｃの一実施形態において、Ｂは、
１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ２－Ｃ６アルキルで
ある。
式Ｉ－Ｃの一実施形態において、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、ア
ルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている。一実施形態に
おいて、Ｂ基のアルキル部分は、置換されていない。
式Ｉ－Ｃの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＣＨであ
り、ＡはＣＮであり、Ｂは、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコ
キシ）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉ－Ｃの一実施形態において、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あり、ＡはＣＮであり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分
が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６ア
ルキル－であり、Ｅは、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－である。
式Ｉ－Ｃの一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨで
あり、ＡはＣＮであり、Ｂは、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分
が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６ア
ルキル－である。一実施形態において、Ｂ基のアルキル部分は、置換されていない。
式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。さらに、式Ｉの化合物はまた、必
ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物を調製および／もしくは精製するた
めの、ならびに／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有
用であり得るような化合物の他の塩も含む。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の非限
定的な例としては、一塩酸塩、二塩酸塩、トリフルオロ酢酸、およびジ－トリフルオロ酢
酸塩が挙げられる。一実施形態において、式Ｉの化合物は、トリフルオロ酢酸および二塩
酸塩を含む。
式Ｉの化合物またはそれらの塩が溶媒和物の形態で単離することができ、したがって任
意のそのような溶媒和物が本発明の範囲内に含まれることがさらに理解されよう。例えば
、式Ｉの化合物およびそれらの塩は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との
非溶媒和形態および溶媒和形態で存在することができる。
一実施形態において、式Ｉの化合物は、実施例１～５６１の化合物ならびにそれらの立
体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。一実施形態において、実施
例１～５６１の化合物は、遊離塩基形態の化合物である。一実施形態において、実施例１
～５６１の化合物は、二塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
「薬学的に許容可能な」という用語は、化合物またはその塩もしくは組成物が製剤を含
む他の成分および／またはそれを用いて治療される患者と化学的および／または毒物学的
に適合性があることを示す。
本明細書で提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する１つ以上の原子にお
いて、不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。すなわち、具体的には、式Ｉによる化
合物に関して言及されるとき、原子は、天然に存在するかまたは合成的に生成された、天
然存在量でまたは同位体濃縮形態での、その原子のすべての同位体および同位体混合物を
含む。例えば、水素が言及されるとき、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈまたはそれらの混合物
を指すと理解され、炭素が言及されるとき、それは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃま
たはそれらの混合物を指すと理解され、窒素が言及されるとき、それは、１３Ｎ、１４Ｎ
、１５Ｎまたはそれらの混合物を指すと理解され、酸素が言及されるとき、それは、１４
Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏまたはそれらの混合物を指すと理解され、フルオロ
が言及されるとき、それは、１８Ｆ、１９Ｆまたはそれらの混合物を指すと理解される。
したがって、本明細書で提供される化合物はまた、１つ以上の非放射性原子がその放射性
濃縮同位体のうちの１つで置き換えられている、放射性化合物を含む、１つ以上の原子の
１つ以上の同位体を有する化合物も含む。放射性標識化合物は、治療剤（例えば癌治療剤
）、研究用試薬（例えばアッセイ試薬）、および診断薬（例えばインビボの造影剤）とし
て有用である。本明細書で提供される化合物のすべての同位体変化は、放射性か否かに関
わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
例示的な目的のために、スキーム１～６は、本明細書で提供される化合物および重要な
中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については
、以下の実施例の節を参照のこと。当業者は、他の合成経路が本発明の化合物を合成する
ために使用され得ることを認識するであろう。特定の出発物質および試薬が、スキームに
示され、以下に論じられているが、他の出発物質および試薬が容易に置換され、種々の誘
導体および／または反応条件を提供し得る。さらに、下記の方法によって調製される多く
の化合物は、当業者に周知の簡便な化学を使用して、この開示の観点から、さらに改変さ
れ得る。
Figure 2022062168000182
スキーム１は、化合物１２の合成の一般スキームを示し、式中、ＡはＣＮであり、Ｂ、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環ＤおよびＥは、式Ｉについて定義されるとおりである。
化合物２は、市販されている３－ブロモ－５－メトキシピリジン（化合物１）をＯ－（
メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理することによって得られる。Ｏ－メシチ
ルスルホニルヒドロキシルアミンは、Ｍｅｎｄｉｏｌａ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．
Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００９，１３（２），２６３－２６７に記載される
ように、調製してもよい。化合物２は、エチルプロピオレートと反応させて、化合物３Ａ
と３Ｂの混合物を得ることができ、それらは、典型的には、それぞれ約２：１～９：１の
比で得られる。化合物３Ａと３Ｂの混合物は、高温で４８％ＨＢｒで処理し、続いて、再
結晶またはクロマトグラフィー精製して、副異性体として化合物４Ａおよび主要異性体と
して化合物４Ｂを単離することができる。単離後、化合物４Ａを、ＰＯＣｌ３で処理して
、化合物５を得ることができる。ホルミル基は、ＮＨ２ＯＨを用いてオキシム基に変換し
て、化合物６を得ることができる。オキシム基は、無水酢酸を用いてニトリル基に変換し
て、化合物７を得ることができる。化合物７のメトキシ基は、化合物７を三塩化アルミニ
ウムで処理して、化合物８を得ることによって、ヒドロキシ基に変換することができる。
Ｂが水素である化合物１２を調製するために、化合物１２は、化合物８を対応するボロ
ン酸エステル化合物１０（環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、式Ｉについて定義さ
れるとおりであり、Ｐ１は、アミノ保護基であり、Ｚは、－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であ
り、ＲｚおよびＲｙは、Ｈもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲ
ｙは、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択され
る１～４個の置換基で任意に置換された５～６員環を形成する）とカップリングすること
によって調製して、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カ
ップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、および任意に、高温でジオキサン中の、
無機塩基、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）を用
いて、化合物式１１ａを得ることができる。化合物１１ａの環Ｄ上の保護基Ｐ１を、標準
条件下（例えば、Ｂｏｃ基は、化合物１１ａを酸性条件、例えばＨＣｌに処理することに
よって除去することができる）で除去して、Ｂが水素であり、Ｅが水素である化合物１２
を得ることができる。あるいは、脱保護環Ｄを、官能基化（すなわち、適切な試薬と反応
または処理）して、下記のような標準的条件下で、Ｅ基を導入して、Ｂが水素であり、Ｅ
が水素ではないことを除いて、Ｅが、式Ｉについて定義されるとおりである、化合物１２
を得ることができる。
あるいは、Ｂが水素を除いて式Ｉについて定義されたとおりである化合物１２を調製す
るために、化合物１１ａを、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル
－ＯＨ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－ＯＨ、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－ＯＨ
、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル
－Ｘ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについ
て定義されるとおりである）、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、（Ｃ３－Ｃ６シ
クロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｏ
Ｈ、またはｈｅｔＣｙｃａ－ＯＨ（式中、ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉに
ついて定義されるとおりである）などの試薬と反応させ、当該試薬の各々を、光延反応条
件（例えば、ＰＰｈ３およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート）下で保護基で任意
に置換して、化合物１１を得ることができる。次いで、化合物１２を、上記のように化合
物１１から調製し、続いて、存在する場合、Ｂ上の保護基を除去することができる。
Ｂが水素を除いて式Ｉについて定義されたとおりである化合物１２を調製するための別
法として、化合物９を、適切な塩基（例えば、炭酸カリウムなどの金属アルカリカーボネ
ート）の存在下で、化合物８を、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アル
キル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－Ｘ、
１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－
Ｘ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定
義されるとおりである）、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロア
ルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、または
ｈｅｔＣｙｃａ－Ｘ（式中、ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義さ
れたとおりであり、Ｘは、離脱原子または基（ハロゲン化物またはトリフラートなど）で
ある）などの試薬と反応させることによって調製することができ、当該試薬の各々を、保
護基（例えば、Ｂ基が１個または２個の追加のヒドロキシ基を有する場合、ｔ－ブチルジ
メチルシリル基）で任意に置換されている。例えば、Ｂが１～３個のフルオロで任意に置
換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるとき、化合物９は、化合物８を、Ｃ１－Ｃ６アルキル
－Ｘであって、当該アルキルが、１～３個のフルオロで任意に置換されており、Ｘは、Ｂ
ｒまたはＣｌなどのハロゲン、またはトリフレートなどの離脱基である、Ｃ１－Ｃ６アル
キル－Ｘと反応させることによって調製することができる。次いで、化合物１１は、適切
なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件（例え
ば、パラジウム触媒、および任意に、高温でジオキサン中の無機塩基、Ｐｄ（ＰＰｈ３）
４およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）を用いて、化合物９を対応するボロン酸エ
ステル化合物１０とカップリングすることによって調製することができる。次いで、化合
物１２は、上記のように化合物１１から調製し、続いて、存在する場合、Ｂ上の保護基を
除去することができる。
Figure 2022062168000183
スキーム２は、化合物１２の合成の別の一般スキームを示し、式中、ＡはＣＮであり、
Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環ＤおよびＥは、式Ｉについて定義されるとおりである。
Ｂが式Ｉについて定義されるとおりである化合物９（例えば、スキーム１に記載される
ように調製された）は、対応するボロン酸エステル化合物１３（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およ
びＸ４は、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｌ２は、トリフラートまたはハロゲン
化物などの離脱基であり、Ｚは、－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙは、
Ｈもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合して
いる原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任
意に置換された５～６員環を形成する）とカップリングして、適切なパラジウム触媒クロ
スカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒
、および任意に、高温でジオキサン中の、無機塩基、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および
Ｎａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）を用いて、化合物１４を得ることができる。化合物
１６は、化合物１４を、適切なＳＮＡｒ条件下で（例えば、任意にＫ２ＣＯ３などの塩基
の存在下で、および高温で）、環Ｄが式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｐ１がアミ
ノ保護基である、化合物１５とカップリングすることによって調製することができる。
化合物１６の環Ｄ環上の保護基Ｐ１を、標準条件下で除去して（例えば、Ｂｏｃ基は、
化合物１を酸性条件、例えばＨＣｌに処理することによって除去することができる）、Ｅ
がＨである化合物１２を得ることができる。代替として、脱保護された環Ｄを、官能基化
（すなわち、適切な試薬で反応または処理）して、下記のような標準的条件下で、Ｅ基を
導入して、ＥがＨではないことを除いて、Ｅが式Ｉについて定義されるとおりである、化
合物１２を得ることができる。
Figure 2022062168000184
スキーム３は、化合物２１の合成のための一般スキームを示し、式中、ＡはＨであり、
Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環ＤおよびＥは、式Ｉについて定義されるとおりである。
化合物１８は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カッ
プリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、および任意に、高温でジオキサン中の、無
機塩基、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンドを用いて
、化合物４Ａ（例えば、スキーム１に記載のとおりに調製された）を対応するボロン酸エ
ステル化合物１０（式中、環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、式Ｉについて定義され
るとおりであり、Ｐ１はアミノ保護基であり、Ｚは－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、Ｒ
ｚおよびＲｙは、Ｈもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、
それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～
４個の置換基で任意に置換された５～６員環を形成する）とカップリングすることによっ
て調製することができる。化合物１９は、化合物１８を三塩化アルミニウムで処理するこ
とによって調製することができる。
Ｂが水素を除いて式Ｉについて定義されたとおりである化合物１２を調製するために、
化合物２０は、化合物１９を、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキ
ル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－Ｘ、１
～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ
、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義
されるとおりである）、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアル
キル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、またはｈ
ｅｔＣｙｃａ－Ｘ（式中、ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義され
たとおりであり、Ｘは、離脱原子または基（ハロゲン化物またはトリフラートなど）であ
る）などの試薬と反応させることによって調製することができ、当該試薬の各々は、保護
基（例えば、Ｂ基が１個または２個の追加のヒドロキシ基を有する場合、ｔ－ブチルジメ
チルシリル基）で任意に置換されている。例えば、Ｂが１～３個のフルオロで任意に置換
されたＣ１－Ｃ６アルキルであるとき、化合物１９を、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘであって
、当該アルキルが、１～３個のフルオロで任意に置換され、Ｘは、ＢｒもしくはＣｌなど
のハロゲン、またはトリフレートなどの離脱基である、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘと反応さ
せることによって調製することができる。化合物２０の環Ｄ環上の保護基Ｐ１を、標準条
件下で除去して（例えば、Ｂｏｃ基は、化合物２０を酸性条件、例えばＨＣｌに処理する
ことによって除去することができる）、ＥがＨである化合物２１を得ることができる。代
替として、化合物２１の脱保護された環Ｄを、官能基化（すなわち、適切な試薬で反応ま
たは処理）して、下記のような標準的条件下で、Ｅ基を導入して、ＥがＨではないことを
除いて、Ｅが式Ｉについて定義されるとおりである、化合物２１を得ることができる。
あるいは、Ｂが水素を除いて式Ｉについて定義されたとおりである化合物２１を調製す
るために、化合物１９を、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－
ＯＨ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換された（
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－
ＯＨ（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義されるとおりである）、ｈｅｔＡｒ１
Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、
（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、またはｈｅｔＣｙｃａ－ＯＨ（式中、ｈ
ｅｔＡｒ１およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりである）などの試薬
で反応させ、当該試薬の各々を、光延反応条件（例えば、ＰＰｈ３およびジイソプロピル
アゾジカルボキシレート）下で保護基で任意に置換して、化合物２０を得ることができる
。次いで、化合物２１は、上記のように化合物２０から調製し、続いて、存在する場合、
Ｂ上の保護基を除去することができる。
Ｂ基が水素であるとき、化合物２１は、本明細書に記載の脱保護および任意の官能化工
程に従って化合物１９から調製することができる。
Figure 2022062168000185
スキーム４は、化合物２１の合成のための代替一般スキームを示し、式中、ＡはＨであ
り、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環ＤおよびＥは、式Ｉについて定義されるとおりであ
る。
化合物２２は、化合物４Ａ（例えば、スキーム１に記載されるように調製された）を三
塩化アルミニウムで処理することにより調製することができる。
Ｂが水素である化合物２１を調製するために、化合物１９は、適切なパラジウム触媒ク
ロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、パラジウム触
媒、および任意に、高温でジオキサン中の、無機塩基、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およ
びＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）を用いて、化合物２２を対応するボロン酸エステ
ル化合物１０（環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、式Ｉについて定義されるとおり
であり、Ｐ１は、アミノ保護基であり、Ｚは、－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、Ｒｚお
よびＲｙは、Ｈもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それ
らが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個
の置換基で任意に置換された５～６員環を形成する）とカップリングすることによって調
製することができる。化合物２１は、スキーム３に記載のプロセスに従って、化合物１９
から調製することができる。
あるいは、Ｂが水素を除いて式Ｉについて定義されたとおりである化合物２１を調製す
るために、化合物２３は、化合物２２を、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－
Ｃ６アルキル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキ
ル－Ｘ、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６ア
ルキル－Ｘ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉに
ついて定義されるとおりである）、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６
シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ
、またはｈｅｔＣｙｃａ－Ｘ（式中、ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについ
て定義されたとおりであり、Ｘは、離脱原子または基（ハロゲン化物またはトリフラート
など）である）などの試薬と反応させることによって調製することができ、当該試薬の各
々は、保護基（例えば、Ｂ基が１個または２個の追加のヒドロキシ基を有する場合、ｔ－
ブチルジメチルシリル基）で任意に置換されている。例えば、Ｂが１～３個のフルオロで
任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるとき、化合物２３を、Ｃ１－Ｃ６アルキル－
Ｘであって、当該アルキルが、１～３個のフルオロで任意に置換され、Ｘは、Ｂｒもしく
はＣｌなどのハロゲン、またはトリフレートなどの離脱基である、Ｃ１－Ｃ６アルキル－
Ｘと反応させることによって調製することができる。化合物２０を、スキーム３に記載さ
れるように、化合物２３を化合物１０とカップリングさせることによってを調製すること
ができる。化合物２１は、スキーム３に記載のプロセスに従って、化合物２０から調製す
ることができる。
あるいは、Ｂが水素を除いて式Ｉについて定義されたとおりである化合物２１を調製す
るために、化合物１９を、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－
ＯＨ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意に置換された（
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－
ＯＨ（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義されるとおりである）、ｈｅｔＡｒ１
Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、
（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＯＨ、またはｈｅｔＣｙｃａ－ＯＨ（式中、ｈ
ｅｔＡｒ１およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりである）などの試薬
で反応させ、当該試薬の各々を、光延反応条件（例えば、ＰＰｈ３およびジイソプロピル
アゾジカルボキシレート）下で保護基で任意に置換して、化合物２０を得ることができる
。次いで、化合物２１は、スキーム３に記載されるように化合物２０から調製し、続いて
、存在する場合、Ｂ上の保護基を除去することができる。
Figure 2022062168000186
スキーム５は、化合物２１の合成のための代替一般スキームを示し、式中、ＡはＨであ
り、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環ＤおよびＥは、式Ｉについて定義されるとおりであ
る。
化合物２２は、化合物４Ａ（例えば、スキーム１に記載されるように調製された）を三
塩化アルミニウムで処理することにより調製することができる。
Ｂが水素を除いて式Ｉについて定義されたとおりである化合物２１を調製するために、
化合物２３は、化合物２２を、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキ
ル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－Ｘ、１
～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ
、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義
されるとおりである）、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアル
キル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、またはｈ
ｅｔＣｙｃａ－Ｘ（式中、ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義され
たとおりであり、Ｘは、離脱原子または基（ハロゲン化物またはトリフラートなど）であ
る）などの試薬と反応させることによって調製することができ、当該試薬の各々は、保護
基（例えば、Ｂ基が１個または２個の追加のヒドロキシ基を有する場合、ｔ－ブチルジメ
チルシリル基）で任意に置換されている。例えば、Ｂが１～３個のフルオロで任意に置換
されたＣ１－Ｃ６アルキルであるとき、化合物は、化合物２２を、Ｃ１－Ｃ６アルキル－
Ｘであって、当該アルキルが、１～３個のフルオロで任意に置換され、Ｘは、Ｂｒもしく
はＣｌなどのハロゲン、またはトリフレートなどの離脱基である、Ｃ１－Ｃ６アルキル－
Ｘと反応させることによって調製することができる。
化合物２４は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カッ
プリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、および任意に、高温でジオキサン中の、無
機塩基、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）を用い
て、化合物２３をボロン酸エステル１３（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、式Ｉについ
て定義されるとおりであり、Ｌ２は、トリフラートまたはハロゲン化物などの離脱基であ
る）、Ｚは、－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙは、Ｈもしくは（１－６
Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合している原子と一緒にな
って、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～４個の置換基で任意に置換された５～
６員環を形成する）と反応させることによって調製することができる。
Ｂが水素である化合物２１を調製するために、化合物２４は、上記のように化合物２２
を化合物１３と直接反応させることによって調製することができる。
化合物２０は、化合物２４を、適切なＳＮＡｒ条件下で（例えば、任意にＫ２ＣＯ３な
どの塩基の存在下で、および高温で）、Ｐ１がアミノ保護基である、化合物１５とカップ
リングすることによって調製することができる。
化合物２１は、スキーム３に記載のプロセスに従って、化合物２０から調製することが
できる。
Figure 2022062168000187
スキーム６は、化合物３１の合成の一般スキームを示し、式中、ＡはＣｌであり、Ｂ、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環ＤおよびＥは、式Ｉについて定義されるとおりである。
化合物２５は、化合物４Ａ（例えば、スキーム１に記載されるように調製された）を三
塩化アルミニウムで処理することにより調製することができる。
化合物２６は、化合物２５を三塩化アルミニウムで処理することによって調製すること
ができる。
Ｂが水素を除いて式Ｉについて定義されたとおりである化合物３１を調製するために、
化合物２７は、化合物２６を、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキ
ル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－Ｘ、１
～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ
、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義
されるとおりである）、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアル
キル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、またはｈ
ｅｔＣｙｃａ－Ｘ（式中、ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義され
たとおりであり、Ｘは、離脱原子または基（ハロゲン化物またはトリフラートなど）であ
る）などの試薬と反応させることによって調製することができ、当該試薬の各々は、保護
基（例えば、Ｂ基が１個または２個の追加のヒドロキシ基を有する場合、ｔ－ブチルジメ
チルシリル基）で任意に置換されている。例えば、Ｂが１～３個のフルオロで任意に置換
されたＣ１－Ｃ６アルキルであるとき、化合物は、化合物２６を、Ｃ１－Ｃ６アルキル－
Ｘであって、当該アルキルが、１～３個のフルオロで任意に置換され、Ｘは、Ｂｒもしく
はＣｌなどのハロゲン、またはトリフレートなどの離脱基である、Ｃ１－Ｃ６アルキル－
Ｘと反応させることによって調製することができる。
化合物２８（式中、Ｂ基はメチルである）、２９（式中、Ｂ基は水素である）、および
３０（式中、Ｂ基は水素を除く）は、それぞれ、適切なパラジウム触媒クロスカップリン
グ反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、および任意
に、高温でジオキサン中の、無機塩基、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３
の存在下でのリガンド）を用いて、化合物２５、２６、および２７を対応するボロン酸エ
ステル化合物１０（環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、式Ｉについて定義されると
おりであり、Ｐ１は、アミノ保護基であり、Ｚは、－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、Ｒ
ｚおよびＲｙは、Ｈもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、
それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）から選択される１～
４個の置換基で任意に置換された５～６員環を形成する）とカップリングすることによっ
て調製することができる。
化合物２９または３０の環Ｄ環上の保護基Ｐ１を、標準条件下で除去して（例えば、Ｂ
ｏｃ基は、化合物２９または３０を酸性条件、例えばＨＣｌに処理することによって除去
することができる）、ＥがＨである化合物２１を得ることができる。あるいは、脱保護さ
れた環Ｄを、下記のような標準的条件下で、Ｅ基を含むように、官能基化（すなわち、適
切な試薬で反応または処理）して、化合物３１を得ることができ、ＥがＨではないことを
除いて、Ｅは、式Ｉについて定義されるとおりである。
スキーム１～６に記載の化合物１２、２１、および３１の環Ｄは、当業者によく知られ
ている標準的な化学を用いて、Ｅ基を含むように官能化（すなわち、適切な試薬と反応ま
たは処理）することができ、Ｅは、水素を除いて、式Ｉについて定義されるＥ基のうちの
いずれかである。本明細書で使用される、「官能化された」という用語は、Ｅが水素であ
る式１２、２１、または３１の化合物が適切な試薬と反応または処理されて、式１２、２
１、または３１の化合物を得るプロセスステップを指し、Ｅは、水素を除いて式Ｉについ
て定義されるとおりである。
例えば、Ｅが１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ
）－、１～３個のフルオロで任意に置換された（ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝
Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝
Ｏ）－（式中、当該シクロアルキルは、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキルま
たはＮおよびＯから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロ
アリール環で任意に置換される）、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－（アルキ
ル部分は、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任
意に置換されている）、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－（アルキル部
分は、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置
換されている）、またはｈｅｔＣｙｃ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、である、
式Ｉの化合物は、脱保護、環Ｄを有する化合物１２（すなわち、Ｅが水素である化合物１
２）を、従来のアミド結合形成条件を用いて、対応するカルボン酸と処理することによっ
て、例えば、対応するカルボン酸を活性化剤（例えば、ＨＡＴＵ）で処理し、続いて、適
切な溶媒（ＤＭＡなど）中の塩基（例えば、ＤＩＥＡなどのアミン塩基）の存在下で脱保
護環Ｄ（すなわち、ＥはＨである）を有する化合物１２を添加することによって得て、官
能化化合物１２（すなわち、この場合、Ｅは、１～３個のフルオロで任意に置換された（
Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、１～３個のフルオロで任意に置換された（ヒドロキ
シＣ２－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ３
－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－（当該シクロアルキルは、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ
）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはＮおよびＯから独立して選択される１～３個の環ヘテロ
原子を有する５～６員ヘテロアリール環で任意に置換されている）－、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ
６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－（アルキル部分は、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、
もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されている）、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６ア
ルキル）Ｃ（＝Ｏ）－（アルキル部分は、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もし
くはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されている）、またはｈｅｔＣｙｃ１（Ｃ１－Ｃ
６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－）を得ることができる。同じ化学的性質は、官能化化合物２１
および３１（すなわち、この場合、それぞれ、化合物２１および３１、Ｅは、１～３個の
フルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、１～３個のフルオロ
で任意に置換された（ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アル
コキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－（式中、当該シクロ
アルキルは、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－またはＮおよびＯから独立
して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環で任意に置換
されている）、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－（アルキル部分は、ＯＨ、ヒ
ドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されている
）、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－（アルキル部分は、ＯＨ、ヒドロ
キシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシで任意に置換されている
）、またはｈｅｔＣｙｃ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－である）を調製するため
に、化合物２１および３１で利用することができる。
別の例として、ＥがｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）－またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－である
式Ｉの化合物は、第１に、化合物１２（すなわち、ＥがＨである）の環Ｄ中の脱保護され
た環窒素を、ＤＩＥＡの存在下およびＤＣＭなどの溶媒中でトリホスゲンを用いて活性化
し、続いて式ｈｅｔＣｙｃ１－ＨまたはＲ３Ｒ４ＮＨ（式中、ｈｅｔＣｙｃ１－Ｈは、Ｎ
、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する飽和４～６員複
素環であり、環が少なくとも１個の環Ｎ原子を有し、「－Ｈ」は水素が環窒素原子上にあ
ることを示し、当該複素環は、１つ以上の独立して選択されるＣ１－Ｃ６アルコキシ置換
基で任意に置換されている）を添加することによって調製して、官能化化合物１２（すな
わち、この場合、Ｅが、ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）－またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－であ
る、化合物１２）を得ることができる。同じ化学的性質は、官能化化合物２１および３１
（すなわち、この場合、それぞれ、化合物２１および３１、ＥがｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ
）－またはＲ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－である）を調製するために、化合物２１および３１で
利用することができる。
別の例として、Ｅが１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、１～
３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ａ
ｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分が
１～３個のフルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、または
ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である、式Ｉの化合物は、脱保護した化合物１２（
すなわち、ＥがＨである）を、１～３個のフルオロで任意に置換された式Ｃ１－Ｃ６アル
キル－Ｘ、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６
アルキル－Ｘ、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、
またはｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ（Ｘは、ＢｒまたはＣｌである）を有する
対応する試薬で、溶媒中、周囲温度または高温で、ＤＩＥＡなどの塩基の存在下で）処理
することによって調製して、官能化化合物１２（すなわち、この場合、Ｅが、１～３個の
フルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、１～３個のフルオロで任意に置換され
た（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ｈｅｔ
Ａｒ２アルキル部分であって、アルキル部分が１～３個のフルオロで任意に置換されてい
る、Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である、化合物
１２）を得ることができる。同じ化学的性質は、官能化化合物２１および３１（すなわち
、この場合、この場合、それぞれ、化合物２１および３１、Ｅは、１～３個のフルオロで
任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－
Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２Ｃ
１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されて
いる、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－
である）を調製するために、化合物２１および３１で利用することができる。
別の例として、Ｅが、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、１
～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキルであって、アルキル部分
が１～３個のフルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、また
はｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である）、式Ｉの化合物は、脱保護した化合物１
２（すなわち、ＥがＨである）を、対応するアルデヒド、例えば、１～３個のフルオロで
任意に置換された（Ｃ１－Ｃ５アルキル（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、１～３個のフルオロで任意に置換
された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１－Ｃ５アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ａｒ１（Ｃ１－
Ｃ５アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ５アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、また
はｈｅｔＣｙｃ１（Ｃ１－Ｃ５アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）Ｈで、還元剤、例えばＮａＢＨ（
ＡｃＯ）３の存在下で処理することによって調製して、官能化化合物１２（すなわち、こ
の場合、Ｅが、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、１～３個の
フルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、Ａｒ１Ｃ
１－Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキル部分が１～
３個のフルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、またはｈ
ｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である、化合物１２）を得ることができる。同じ化学
的性質は、官能化化合物２１および３１（すなわち、この場合、この場合、それぞれ、化
合物２１および３１、Ｅは、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル
、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル
－、Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、アルキ
ル部分が、１～３個のフルオロで任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキ
ル－、またはｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－である）を調製するために、化合物２
１および３１で利用することができる。
したがって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスも
また、本明細書で提供され、これには、
（ａ）ＥがＨであり、Ａが、ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、または－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３であり、
Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および環Ｄが、式Ｉに定義されるとおりである、式Ｉの化
合物については、以下の式を有する対応する化合物９であって、
Figure 2022062168000188
式中、Ｂが式Ｉについて定義されるとおりである、化合物９を、以下の式１０の対応す
るボロン酸エステルであって、
Figure 2022062168000189
式中、Ｐ１が、アミノ保護基であり、Ｚが、－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、Ｒｘお
よびＲｙが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それら
が結合する原子と一緒になって、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される１～４個の置換基で
任意に置換された５～６員環を形成し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、式Ｉについて
定義されるとおりである、式１０の対応するボロン酸エステルとカップリングし、続いて
、保護基を除去すること、または
（ｂ）Ｅが水素ではないことを除いて、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、および
Ｅが、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉの化合物については、以下の式の対応
する化合物であって、
Figure 2022062168000190
式中、Ａ、環Ｄ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、式Ｉについて定義されるとお
りであり、Ｅ１が水素である、化合物を官能化すること、または
（ｃ）ＡがＣＮであり、環Ｄ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＥが、式Ｉについて
定義されるとおりである、式Ｉの化合物については、以下の式１４の対応する化合物であ
って、
Figure 2022062168000191
式中、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、式Ｉについて定義されるとおりであり、
Ｌ２が脱離基または原子である、式１４の対応する化合物を、以下の式１５の化合物であ
って、
Figure 2022062168000192
式中、Ｐ１がアミノ保護基である、式１５の化合物と反応させ、続いて、保護基Ｐ１を
除去し、任意に環Ｄを官能化すること、または
（ｄ）ＥがＨであり、ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および環Ｄが、式
Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉの化合物については、式１４の化合物であって
、
Figure 2022062168000193
式中、Ｌ２が脱離基または原子であり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、式Ｉに
ついて定義されるとおりである、式１４の化合物を、以下の式１５の化合物であって、
Figure 2022062168000194
式中、Ｐ１がアミノ保護基である、式１５の化合物とカップリングし、続いて、保護基
Ｐ１を除去すること、または
（ｅ）ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、およびＥが式Ｉに
ついて定義されるとおりである、式Ｉの化合物については、以下の式１８の化合物であっ
て、
Figure 2022062168000195
式中、Ｐ１がアミノ保護基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄが式Ｉについて定義
されるとおりである、式１８の化合物を、三塩化アルミニウムで処理して、化合物１９で
あって、
Figure 2022062168000196
式中、環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、式Ｉについて定義されるとおりであり
、Ｐ１がアミノ保護基である、化合物１９を得て、
続いて、保護基Ｐ１を除去し、任意に環Ｄを官能化すること、または
（ｆ）ＡがＨであり、Ｂが１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル、１～３個のフルオロ
で任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１
－Ｃ６アルキル、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１－Ｃ３アルキル、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）
Ｃ１－Ｃ３アルキル、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくはｈｅｔＣｙｃａ
であり、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＣｙｃａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、
およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉの化合物については、
以下の式１８の化合物であって、
Figure 2022062168000197
式中、Ｐ１がアミノ保護基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄが式Ｉについて定義
されるとおりである、式１８の化合物を、三塩化アルミニウムで処理して、化合物１９で
あって、
Figure 2022062168000198
式中、環Ｄが、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｐ１がアミノ保護基であり、Ｘ
１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、式Ｉについて定義されるとおりである、化合物１９を得
ること、
（ｉｉ）化合物１９を、塩基の存在下で、１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－
Ｃ６アルキル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、アルキル部分は、Ｃ３－
Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル
－Ｘ、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アル
キルＸ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１－Ｃ３アルキル
－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１
－Ｃ３アルキル－Ｘ、もしくはｈｅｔＣｙｃａ－Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１、
およびｈｅｔＣｙｃａは、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｘはハロゲン化物また
はトリフレートなどの脱離原子もしくは基である）と反応させて、化合物２０であって、
Figure 2022062168000199
式中、環Ｄが式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｐ１がアミノ保護基であり、Ｘ１
、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｂが、１～３個の
フルオロで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル、ジヒ
ドロキシＣ３－Ｃ６アルキル、１～３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１－Ｃ６アル
コキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ
１－Ｃ３アルキル、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル、（ｈｅｔＣｙｃ
ａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくはｈｅｔＣｙｃａであり、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１、
ｈｅｔＣｙｃａが式Ｉについて定義されるとおりである、化合物２０を得て、続いて、保
護基Ｐ１を除去し、任意に環Ｄを官能基化すること、または
（ｇ）ＡがＨもしくはＣｌであり、ＢがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、およ
びＥが式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉの化合物については、以下の式の化合
物であって、
Figure 2022062168000200
式中、ＡがＨまたはＣｌである、化合物を、式１０の対応するボロン酸エステルであっ
て、
Figure 2022062168000201
式中、環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が式Ｉについて定義されるとおりであり、
Ｐ１がアミノ保護基であり、Ｚが－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙがＨ
もしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙが、それらが結合してい
る原子と一緒になって、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置
換された５～６員環を形成する、式１０の対応するボロン酸エステルで処理して、式１９
の化合物であって、
Figure 2022062168000202
式中、環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が式Ｉについて定義されるとおりであり、
Ｐ１がミノ保護基であり、ＡがＨもしくはＣＬである、式１９の化合物を得て、続いて当
該保護基Ｐ１を除去し、任意に環Ｄを官能化すること、または
（ｈ）ＡがＨまたはＣｌであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環ＤおよびＥが式Ｉにつ
いて定義されるとおりである、式Ｉの化合物については、以下の式の化合物であって、
Figure 2022062168000203
式中、ＡはＨまたはＣｌであり、Ｂは式Ｉについて定義されるとおりである、化合物を
、パラジウム触媒および任意に配位子の存在下、かつ塩基の存在下で、式１０の対応する
ボロン酸エステルであって、
Figure 2022062168000204
式中、環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が式Ｉについて定義されるとおりであり、
Ｐ１がアミノ保護基であり、Ｚが－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙがＨ
もしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙが、それらが結合してい
る原子と一緒になって、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置
換された５～６員環を形成する、式１０の対応するボロン酸エステルでカップリングして
、以下の式の化合物であって、
Figure 2022062168000205
式中、環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＢが式Ｉについて定義されるとおりであ
り、ＡがＨもしくはＣＬであり、Ｐ１がアミノ保護基である、化合物を得て、続いて、保
護基Ｐ１を除去し、任意に環Ｄを官能化すること、
（ｉ）ＡがＨまたはＣｌであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環ＤおよびＥが式Ｉにつ
いて定義されるとおりである、式Ｉの化合物については、式２４の化合物であって、
Figure 2022062168000206
式中、Ｌ２が脱離基または原子であり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、式Ｉに
ついて定義されるとおりである、式２４の化合物を、式１５の化合物であって、
Figure 2022062168000207
式中、Ｐ１がアミノ保護基であり、環Ｄが式Ｉについて定義されるとおりである、式１
５の化合物とカップリングして、式２０の化合物であって、
Figure 2022062168000208
式中、Ｐ１がアミノ保護基であり、環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＢが式Ｉに
ついて定義されるとおりである、式２０の化合物を得て、続いて、保護基Ｐ１を除去し、
任意に環Ｄを官能化することと、
存在する場合、いかなる追加の保護基も除去し、任意に、その薬学的に許容される塩を
形成することと、が含まれる。
本明細書で使用される、「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基で反応
している間、アミノ基をブロックまたは保護するために一般に使用される基の誘導体を指
す。本明細書に記載のプロセスのいずれかに使用するのに好適な保護基の例には、カルバ
メート、アミド、アルキル、およびアリール基、イミン、ならびに除去して、所望のアミ
ン基を再び生じさせることができる多くのＮ－ヘテロ原子誘導体が含まれる。アミノ保護
基の非限定的な例は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（
「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、および９－フルオレニルメチ
レンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）である。これらの基および他の保護基のさらなる
例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉ
ｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６において見出される。
ヒドロキシ基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６に記載されているよ
うに、任意の便利なヒドロキシ保護基で保護することができる。例としては、ベンジル、
トリチル、シリルエーテルなどが挙げられる。
上記の方法のいずれかに記載の化合物中の窒素原子は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔ
ｓ，ｅｄｓ．，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，
Ｉｎｃ．，１９９１に記載される、任意の便利な窒素保護基で保護することができる。窒
素保護基の例には、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、フェノキシカルボニル、および
［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）などのアシルおよびアルコキシ
カルボニル基が含まれる。
試験化合物がＲＥＴ阻害剤として作用する能力は、実施例Ａに記載のアッセイによって
実証することができる。ＩＣ５０値を表５に示す。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、強力かつ選択的なＲＥ
Ｔ阻害を示す。例えば、本明細書に提供される化合物は、野生型ＲＥＴに対してナノモル
効果を示し、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合およびＶ８０４Ｍゲートキーパー変異を含み、関連
キナーゼに対して最小限の活性を有する、ＲＥＴ変異体を選択する。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは
溶媒和物は、ＲＥＴキナーゼを選択的に標的とする。例えば、式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼまたは非キナーゼ標的を上回るＲ
ＥＴキナーゼを選択的に標的とし得る。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは
溶媒和物は、別のキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対して少なくとも３０倍の選択性を
示す。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別の
キナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対して少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍
の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の
選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも２００倍
の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも４００倍の選択性、少なくとも５０
０倍の選択性、少なくとも６００倍の選択性、少なくとも７００倍の選択性、少なくとも
８００倍の選択性、少なくとも９００倍の選択性、または少なくとも１０００倍の選択性
を示す。いくつかの実施形態において、別のキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選
択性は、細胞アッセイ（例えば、本明細書に提供されるような細胞アッセイ）において測
定される。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＫＤＲキナーゼ（例え
ば、ＶＥＧＦＲ２）を上回るＲＥＴキナーゼに対して選択性を示すことができる。いくつ
かの実施形態において、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、ゲー
トキーパー変異の効果を失うことなく観察される。いくつかの実施形態において、ＫＩＦ
５Ｂ－ＲＥＴの阻害と比較したときのＫＤＲキナーゼを上回る選択性は、少なくとも１０
倍（例えば、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍
の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の
選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも１５０倍の選択性、少なくとも２００
倍の選択性、少なくとも２５０倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも３
５０倍の選択性、または少なくとも４００倍の選択性）である（すなわち、化合物は、Ｋ
ＤＲよりもＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴに対してより強力であった）。いくつかの実施形態におい
て、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、約３０倍である。いくつ
かの実施形態において、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少な
くとも１００倍である。いくつかの実施形態において、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキ
ナーゼに対する選択性は、少なくとも１５０倍である。いくつかの実施形態において、Ｋ
ＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少なくとも４００倍である。い
かなる理論にも拘束されないが、強力なＫＤＲキナーゼ阻害は、ＲＥＴを標的とするマル
チキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の間で共通の特徴であると考えられ、そのような化合物で観
察される用量制限毒性の原因であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察された
ものと類似していた。例えば、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍以内（
例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）であった（すなわち、化合物は、野生型ＲＥＴおよ
びＶ８０４Ｍに対して同様に強力であった）。いくつかの実施形態において、別のキナー
ゼを上回る野生型またはＶ８０４Ｍ ＲＥＴキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ（
例えば、本明細書に提供されるような酵素アッセイ）において測定される。いくつかの実
施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＲＥＴ変異細胞に対して選択的細胞傷
害性を示す。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、脳および／または中枢
神経系（ＣＮＳ）の浸透を示す。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳内のＲＥ
Ｔキナーゼおよび／または他のＣＮＳ構造を阻害することができる。いくつかの実施形態
において、本明細書で提供される化合物は、治療上有効な量で血液脳関門を通過すること
ができる。例えば、癌（例えば、ＲＥＴ関連脳またはＣＮＳ癌などのＲＥＴ関連癌）を有
する患者の治療は、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）を含み得る。いくつかの
そのような実施形態において、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移
性脳腫瘍を治療するのに有用である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは
溶媒和物は、高いＧＩ吸収、低いクリアランス、および薬物間相互作用の可能性が低いこ
とのうちの１つ以上を示す。
式Ｉの化合物は、ＲＥＴ関連疾患および障害のようなＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療する
ことができる疾患および障害、例えば血液癌および固形腫瘍を含む癌のような増殖性障害
、ならびにＩＢＳなどの胃腸障害を治療するのに有用である。
本明細書で使用される、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または緩和
的な手段を指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能か検出不能かに関わらず、
疾患もしくは障害もしくは状態に関連する症状の全部または一部の緩和、疾患の程度の減
少、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または鈍化、疾患状
態（例えば、疾患の１つ以上の症状）の改善または緩和、および寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏ
ｎ）（部分的か全体的にかに関わらない）が含まれるが、これらに限定されない。「治療
」はまた、治療を受けていない場合に期待される生存と比較して、生存を延ばすことを意
味し得る。
本明細書で使用される、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、互換的に
使用され、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウ
マ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態に
おいて、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、治療および／また
は予防されるべき疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験をしている、および／ま
たは示している。いくつかの実施形態において、対象は、（例えば、規制当局により承認
された、例えばＦＤＡにより承認された、アッセイまたはキットを使用して決定されるよ
うに）ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそれらの
うちのいずれかのレベルの調節異常を有する癌（ＲＥＴ関連癌）を有すると同定または診
断されている。いくつかの実施形態において、対象は、（例えば、規制機関により承認さ
れたアッセイまたはキットを使用して決定されるように）ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク
質、またはその発現もしくは活性、またはそれらのうちのいずれかのレベルの調節異常に
陽性である腫瘍を有する。対象は、（例えば、規制機関により承認された、例えばＦＤＡ
により承認された、アッセイまたはキットを使用して決定されるように）ＲＥＴ遺伝子、
ＲＥＴタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそれらのいずれかのレベルの調
節異常に陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る。対象は、（例えば、規制機
関により承認された、例えばＦＤＡにより承認された、キットまたはアッセイを使用する
ように、腫瘍が同定される場合に）腫瘍が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそ
の発現もしくは活性、またはそれらのいずれかのレベルの調節異常を有する対象であり得
る。いくつかの実施形態において、対象は、ＲＥＴ関連癌を有することが疑われる。いく
つかの実施形態において、対象は、対象が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそ
の発現もしくは活性、またはそれらのいずれかのレベルの調節異常を有する腫瘍を有する
ことを示す臨床記録を有する（および任意に、臨床記録は、対象が、本明細書に提供され
る組成物のうちのいずれかで治療されるべきであるを示す）。いくつかの実施形態におい
て、患者は、小児科患者である。
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で２１歳未満
の患者を指す。「小児」という用語は、新生児（出生から出生後１カ月）、乳児（１カ月
から２歳まで）、子供（２歳から１２歳まで）、青年期（１２歳から２１歳まで（２２歳
の誕生日までであるが、これは含まれず）を含む、様々な亜集団にさらる分けることがで
きる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ
ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅ
ｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６
、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２
１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、およびＡｖｅｒ
ｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．
Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形
態において、小児患者は、出生から出生後２８日まで、２９日から２歳未満まで、２歳か
ら１２歳未満まで、または１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、これは
含まれず）である。いくつかの実施形態において、小児患者は、出生から出生後２８日ま
で、２９日から１歳未満まで、１カ月から４カ月未満まで、３カ月から７カ月未満、６カ
月から１歳未満、１歳から２歳未満、２歳から３歳未満、２歳から７歳未満、３歳から５
歳未満、５歳から１０歳未満、６歳から１３歳未満、１０歳から１５歳未満、または１５
歳から２２歳未満である。
ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、本明細書に定義される、疾患および障
害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌）を予防するのに有用である。本明細
書で使用される、「予防する」という用語は、本明細書で説明されるような疾患もしくは
状態またはそれらの症状の発症、再発、または拡大を全部または一部予防することを意味
する。
本明細書で使用される、「ＲＥＴ関連疾患または障害」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、
ＲＥＴキナーゼ（本明細書ではＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそれら
（例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴキナーゼドメイン、または本明細書に
記載のそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常のタイプのいずれ
か）のいずれか（１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常に関連するか
、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＲＥＴ関連疾患または障害の非限定的な例
としては、例えば、癌および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害が挙げられる。
本明細書で使用される、「ＲＥＴ関連癌」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナー
ゼ（本明細書ではＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常に関連するかまたはそれを有する癌を指す。
ＲＥＴ関連癌の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
「ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節異常」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもた
らすＲＥＴ遺伝子転座、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の
欠失を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における欠失、１つ以上の点
突然変異を有するＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における変異、もしく
は野生型ＲＥＴタンパク質と比較してＲＥＴタンパク質中の少なくとも１つのアミノ酸の
欠失を有するＲＥＴタンパク質をもたらすＲＥＴ ｍＲＮＡの選択的スプライスシング（
ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃｅｄ）バージョン、またはＲＥＴタンパク質の過剰
発現をもたらすＲＥＴ遺伝子増幅、もしくは細胞中でのＲＥＴタンパク質のキナーゼドメ
イン（例えば、ＲＥＴタンパク質の構成的に活性なキナーゼドメイン）の活性の病因性の
（ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ）増加をもたらす細胞中でのＲＥＴ遺伝子の過剰発現に起因する
自己分泌活性を指す。別の例として、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらの
いずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、また
は変異を含まないＲＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性
を有するＲＥＴタンパク質をコードするＲＥＴ遺伝子における変異であり得る。例えば、
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むＲＥＴの第１部分およびパートナー
タンパク質（すなわち、ＲＥＴではない）の第２部分を含有する融合タンパク質の発現を
もたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＥＴ遺伝子
、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節
異常は、あるＲＥＴ遺伝子と別の非ＲＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合
タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点突
然変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２に記載されている。ＲＥＴキナーゼタンパク
質変異（例えば点突然変異）のさらなる例は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異である。ＲＥＴ阻害
剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に記載されている。
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ）」との用語は
、ＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連癌を有さない（および任意に、ＲＥＴ関連疾患を
発症する危険性も増加していない、ならびに／またはＲＥＴ関連疾患を有することが疑わ
れない）対象に見出されるか、またはＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連癌を有さない
（および任意に、ＲＥＴ関連疾患を発症する危険性も増加していない、ならびに／または
ＲＥＴ関連疾患を有することが疑われていない）対象からの細胞または組織に見出される
、核酸（例えば、ＲＥＴ遺伝子もしくはＲＥＴ ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えばＲ
ＥＴタンパク質）を説明する。
「規制機関」という用語は、その国での医薬品の医学的使用を承認するためのその国の
機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
そのような治療を必要とする患者において癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）を治療する方法
であって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法が、本明細書に提供され
る。例えば、そのような治療を必要とする患者においてＲＥＴ関連癌を治療する方法であ
って、ａ）ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、または患者からの試料中のそれらのいずれか
の発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、
方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキ
ナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ
以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記
載されている。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴで
ある。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのい
ずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタン
パク質の点突然変異／挿入を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点突然変異／挿入／欠失
の非限定的な例は、表２に記載されている。いくつかの実施形態において、ＲＥＴキナー
ゼタンパク質の点突然変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８
０４Ｌ、およびＶ８０４Ｍからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、式
Ｉの化合物は、ｉ）実施例１～２０、ｉｉ）実施例２１～４０、ｉｉｉ）実施例４１～６
０、ｉｖ）実施例６１～８０、ｖ）実施例８１～１００、ｖｉ）実施例１０１～１２０、
ｖｉｉ）実施例１２１～１４０、ｖｉｉｉ）実施例１４１～１６０、ｉｘ）実施例１６１
～１８０、ｘ）実施例１８１～２００、ｘｉ）実施例２０１～２２０、ｘｉｉ）実施例２
２１～２４０、ｘｉｉｉ）実施例２４１～２６０、ｘｉｖ）実施例２６１～２８０、ｘｖ
）実施例２８１～３００、ｘｖｉ）実施例３０１～３２０、ｘｖｉｉ）実施例３２１～３
４０、ｘｖｉｉｉ）実施例３４１～３６０、ｘｉｘ）実施例３６１～３８０、ｘｘ）実施
例番号３８１～４００、ｘｘｉ）実施例４０１～４２０、ｘｘｉｉ）実施例番号４２１～
４４０、ｘｘｉｉｉ）実施例４４１～４６０、ｘｘｉｉｉ）実施例４６１～４８０、ｘｘ
ｉｖ）実施例４８１～５００、ｘｘｖ）実施例５０１～５２０、ｘｘｖｉ）実施例５２１
～５４０、もしくはｘｘｖｉｉ）実施例５４１～５６１、から選択されるか、またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、癌
（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、血液癌である。本明細書に記載の方法または使用のうちの
いずれかのいくつかの実施形態において、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、固形腫瘍であ
る。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、
癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、肺癌（例えば、小細胞肺癌もしくは非小細胞肺癌）、甲
状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、もし
くは難治性分化型甲状腺癌）、甲状腺腺腫、内分泌腺腫瘍、肺腺癌、細気管支肺細胞癌、
多発性内分泌腫瘍２Ａもしくは２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細
胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｍａｍｍ
ａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺腫瘍、結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）、
乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、炎症性筋線維芽細胞腫、または子宮頸癌である。本
明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、癌（例
えば、ＲＥＴ関連癌）は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭ
Ｌ）、青年期癌、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、異型奇形腫／ラブドイド腫
瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バ
ーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、小児癌、脊索
腫、慢性リンパ性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生
物、部位別新生物、新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胆
管癌、非浸潤性乳管癌、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、
ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、卵管癌、骨
の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ
）、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸
部癌、胸部新生物、頭頸部新生物、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓癌、肝細胞癌、
組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞内腫瘍、膵神経内
分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、白血病、口
唇癌、肝癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨細胞
癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮癌頸部癌、正中線癌、口腔癌、多
発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨
髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、
骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫
、非小細胞肺癌、肺新生物、肺癌、肺新生物（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｏｐｌａｓｍ）
、気道新生物、気管支癌、気管支新生物、口腔癌、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃ
ａｎｃｅｒ）、口唇癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、
副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体癌、形質細胞腫
瘍、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌
、直腸癌、結腸癌、結腸癌新生物、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫昏睡、唾液腺癌
、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織癌、扁平上皮癌、扁平
上皮頸部癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫胸腺癌、甲状腺癌、腎盂お
よび尿管の移行上皮癌、未知の原発癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、およ
びウィルムス腫瘍、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連癌である血液癌）は、白血
病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、
および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、
急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（Ｃ
ＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白
血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）
、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三重骨髄性異形成（ＡＭＬ
／ ＴＭＤＳ）を伴うＡＭＬ、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）、からなる群から選択される
。血液癌のさらなる例には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、
および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰ
Ｄ）が含まれる。一実施形態において、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連癌である血液癌）は
、ＡＭＬまたはＣＭＭＬである。
いくつかの実施形態において、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、固形腫瘍である。固形腫
瘍（例えば、ＲＥＴ関連癌である固形腫瘍）の例には、例えば、甲状腺癌（例えば、甲状
腺乳頭癌、甲状腺髄様癌）、肺癌（例えば、肺腺癌、小細胞肺癌）、膵臓癌、膵管癌、乳
癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、頭頸部腫瘍、神経芽細胞腫、および黒色
腫が含まれる。例えば、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４
，１７３－１８６を参照のこと。
いくつかの実施形態において、癌は、肺癌、甲状腺乳頭癌、分化型甲状腺癌、再発性甲
状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥ
Ｎ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎
細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、患者は、ヒトである。
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物はまた、ＲＥＴ関連癌
を治療するためにも有用である。
したがって、ＲＥＴ関連癌、例えば本明細書中に開示される例示的なＲＥＴ関連癌のい
ずれかと診断または同定された患者を治療するための方法であって、患者に、治療有効量
の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和
物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそれらのいずれか（例えば、１つ以上）の発現
もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、ＲＥＴキナ
ーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節
異常は、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼドメインの転座、過剰発
現、活性化、増幅、または変異であり得る。転座は、ＲＥＴキナーゼドメインを含む転座
を含み得、変異は、ＲＥＴリガンド結合部位を含む変異を含み得、増幅は、ＲＥＴ遺伝子
のものであり得る。他の調節異常は、ＲＥＴ ｍＲＮＡスプライスバリアントおよびＲＥ
Ｔ自己分泌／パラクリンシグナル伝達を含み得、これらもまた腫瘍形成に寄与し得る。
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれ
かの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼの過剰発現（
例えば、自己分泌活性化をもたらす）を含む。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝
子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレ
ベルの調節異常は、例えば、キナーゼドメイン部分、またはキナーゼ活性を示すことがで
きる部分を含む、ＲＥＴ遺伝子またはその一部を含む染色体セグメントにおける過剰発現
、活性化、増幅、または変異を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれ
らのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴ遺伝子融合をもた
らす１つ以上の染色体転座または反転を含む。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝
子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレ
ベルの調節異常は、発現されるタンパク質が非ＲＥＴパートナータンパク質からの残基を
含む融合タンパク質であり、かつ最小の機能的ＲＥＴキナーゼドメインを含む、遺伝子転
座の結果である。
ＲＥＴ融合タンパク質の非限定的な例を、表１に示す。
Figure 2022062168000209
Figure 2022062168000210
Figure 2022062168000211
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれ
かの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴキナーゼにおける１つ以上の
欠失（例えば、４位のアミノ酸の欠失）、挿入、または点突然変異（複数可）を含む。い
くつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの
発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性を
もたらす、ＲＥＴキナーゼからの１つ以上の残基の欠失を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれ
かの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、
１つ以上のアミノ酸の置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの生成をもたらす
、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点突然変異を含む（例えば、表２に列挙される
点突然変異を参照のこと）。
Figure 2022062168000212
Figure 2022062168000213
Figure 2022062168000214
Figure 2022062168000215
Figure 2022062168000216
Figure 2022062168000217
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれ
かの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、
１つ以上のアミノ酸の置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの生成をもたらす
、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点突然変異を含む（例えば、表２ａに列挙され
る点突然変異を参照のこと）。
Figure 2022062168000218
Figure 2022062168000219
Figure 2022062168000220
Figure 2022062168000221
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれ
かの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴ ｍＲＮＡにおけるスプライ
ス変異を含み、この変異は、ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす（野生型Ｒ
ＥＴタンパク質と比較して）少なくとも１つの欠失された残基を有するＲＥＴの選択的ス
プライシングされたバリアントである発現タンパク質をもたらす。
本明細書で定義される「ＲＥＴキナーゼ阻害剤」は、ＲＥＴ阻害活性を示す任意の化合
物を含む。いくつかの実施形態において、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対
して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定
した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未
満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキ
ナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ
キナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定した場合、約２５ｎＭ未満、約
１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（
ＩＣ５０）を示し得る。
本明細書で使用される、「第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第１のＲＥＴ阻害剤
」は、本明細書に定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書に定義される式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない。本明細書で使用
される、「第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第２のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書に
定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない。第１および第２のＲＥＴ阻害剤の
両方が本明細書に提供される方法に存在するとき、第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害
剤は異なる。
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれ
かの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、
１つ以上のアミノ酸の挿入または除去を有するＲＥＴキナーゼの生成をもたらす、ＲＥＴ
遺伝子における１つ以上のアミノ酸の置換または挿入または欠失を有するＲＥＴキナーゼ
の生成をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点突然変異を含む。場合によ
っては、結果として生じるＲＥＴキナーゼは、野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を含
まないＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤（複数可）に
よるそのホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性がある。そのような変異
は、任意に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治
療に対するＲＥＴキナーゼを有する癌細胞または腫瘍の感受性を低下させない（例えば、
特定のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含まない癌細胞または腫瘍と比較して）。そのような実施
形態において、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ第１のＲＥＴ
キナーゼ阻害剤の存在下で同じ変異を有しないＲＥＴキナーゼと比較して、第１のＲＥＴ
キナーゼ阻害剤の存在下であるときに、Ｖｍａｘの増加、ＡＴＰのＫｍの減少、および第
１のＲＥＴキナーゼ阻害剤のＫＤの増加のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもた
らし得る。
他の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発
現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以
上のアミノ酸の置換を有するＲＥＴキナーゼの生成をもたらし、野生型ＲＥＴキナーゼま
たは同じ変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して、式Ｉの同じ化合物またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ遺伝子における少
なくとも１つの点突然変異を含む。そのような実施形態において、ＲＥＴ阻害剤耐性変異
は、野生型ＲＥＴキナーゼまたは式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは
溶媒和物の存在下でその変異を有しないＲＥＴキナーゼと比較して、式Ｉの化合物または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下で、Ｖｍａｘの増加、Ｋｍの減少、
およびＫＤの減少のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
ＲＥＴ阻害剤耐性変異の例は、例えば、ゲートキーパー残基、Ｐ－ループ残基、ＤＦＧ
モチーフ内およびその近傍の残基、およびＡＴＰクレフト溶媒前部アミノ酸残基が挙げら
れるが、これらに限定しない、ＲＥＴキナーゼの三次構造におけるＡＴＰ結合部位内およ
びその近傍の点突然変異、挿入、または欠失を含み得る。これらのタイプの変異のさらな
る例は、活性化ループ中の残基、活性化ループの近傍もしくはそれと相互作用する残基、
活性もしくは不活性酵素立体配座に寄与する残基を含むが、これらに限定されない、酵素
活性および／もしくは薬物結合に影響を及ぼし得る残基の変化、Ｃヘリックスを進行する
ループ内およびＣヘリックス内の変異、欠失、および挿入を含む変化を含む。変更され得
る（ＲＥＴ阻害剤耐性変異である）特定の残基または残基領域は、ヒト野生型ＲＥＴタン
パク質配列（例えば、配列番号１）に基づいて表３に列挙されるものを含むが、これらに
限定されない。ＲＥＴ阻害剤耐性突然変異位置のさらなる例を表４に示す。これらの残基
に対する変化は、単一または複数のアミノ酸変化、配列内または配列に隣接する挿入、お
よび配列内または配列に隣接する欠失を含み得る。
成熟ヒトＲＥＴタンパク質の例示的な配列（配列番号１）
ＭＡＫＡＴＳＧＡＡＧ ＬＲＬＬＬＬＬＬＬＰ ＬＬＧＫＶＡＬＧＬＹ ＦＳＲＤＡＹＷ
ＥＫＬ ＹＶＤＱＡＡＧＴＰＬ ＬＹＶＨＡＬＲＤＡＰ ＥＥＶＰＳＦＲＬＧＱ ＨＬＹ
ＧＴＹＲＴＲＬ ＨＥＮＮＷＩＣＩＱＥ ＤＴＧＬＬＹＬＮＲＳ ＬＤＨＳＳＷＥＫＬＳ
ＶＲＮＲＧＦＰＬＬＴ ＶＹＬＫＶＦＬＳＰＴ ＳＬＲＥＧＥＣＱＷＰ ＧＣＡＲＶＹ
ＦＳＦＦ ＮＴＳＦＰＡＣＳＳＬ ＫＰＲＥＬＣＦＰＥＴ ＲＰＳＦＲＩＲＥＮＲ ＰＰ
ＧＴＦＨＱＦＲＬ ＬＰＶＱＦＬＣＰＮＩ ＳＶＡＹＲＬＬＥＧＥ ＧＬＰＦＲＣＡＰＤ
Ｓ ＬＥＶＳＴＲＷＡＬＤ ＲＥＱＲＥＫＹＥＬＶ ＡＶＣＴＶＨＡＧＡＲ ＥＥＶＶＭ
ＶＰＦＰＶ ＴＶＹＤＥＤＤＳＡＰ ＴＦＰＡＧＶＤＴＡＳ ＡＶＶＥＦＫＲＫＥＤ Ｔ
ＶＶＡＴＬＲＶＦＤ ＡＤＶＶＰＡＳＧＥＬ ＶＲＲＹＴＳＴＬＬＰ ＧＤＴＷＡＱＱＴ
ＦＲ ＶＥＨＷＰＮＥＴＳＶ ＱＡＮＧＳＦＶＲＡＴ
ＶＨＤＹＲＬＶＬＮＲ ＮＬＳＩＳＥＮＲＴＭ ＱＬＡＶＬＶＮＤＳＤ ＦＱＧＰＧＡＧ
ＶＬＬ ＬＨＦＮＶＳＶＬＰＶ ＳＬＨＬＰＳＴＹＳＬ ＳＶＳＲＲＡＲＲＦＡ ＱＩＧ
ＫＶＣＶＥＮＣ ＱＡＦＳＧＩＮＶＱＹ ＫＬＨＳＳＧＡＮＣＳ ＴＬＧＶＶＴＳＡＥＤ
ＴＳＧＩＬＦＶＮＤＴ ＫＡＬＲＲＰＫＣＡＥ ＬＨＹＭＶＶＡＴＤＱ ＱＴＳＲＱＡ
ＱＡＱＬ ＬＶＴＶＥＧＳＹＶＡ ＥＥＡＧＣＰＬＳＣＡ ＶＳＫＲＲＬＥＣＥＥ ＣＧ
ＧＬＧＳＰＴＧＲ ＣＥＷＲＱＧＤＧＫＧ ＩＴＲＮＦＳＴＣＳＰ ＳＴＫＴＣＰＤＧＨ
Ｃ ＤＶＶＥＴＱＤＩＮＩ ＣＰＱＤＣＬＲＧＳＩ ＶＧＧＨＥＰＧＥＰＲ ＧＩＫＡＧ
ＹＧＴＣＮ ＣＦＰＥＥＥＫＣＦＣ ＥＰＥＤＩＱＤＰＬＣ ＤＥＬＣＲＴＶＩＡＡ Ａ
ＶＬＦＳＦＩＶＳＶ ＬＬＳＡＦＣＩＨＣＹ ＨＫＦＡＨＫＰＰＩＳ ＳＡＥＭＴＦＲＲ
ＰＡ ＱＡＦＰＶＳＹＳＳＳ ＧＡＲＲＰＳＬＤＳＭ
ＥＮＱＶＳＶＤＡＦＫ ＩＬＥＤＰＫＷＥＦＰ ＲＫＮＬＶＬＧＫＴＬ ＧＥＧＥＦＧＫ
ＶＶＫ ＡＴＡＦＨＬＫＧＲＡ ＧＹＴＴＶＡＶＫＭＬ ＫＥＮＡＳＰＳＥＬＲ ＤＬＬ
ＳＥＦＮＶＬＫ ＱＶＮＨＰＨＶＩＫＬ ＹＧＡＣＳＱＤＧＰＬ ＬＬＩＶＥＹＡＫＹＧ
ＳＬＲＧＦＬＲＥＳＲ ＫＶＧＰＧＹＬＧＳＧ ＧＳＲＮＳＳＳＬＤＨ ＰＤＥＲＡＬ
ＴＭＧＤ ＬＩＳＦＡＷＱＩＳＱ ＧＭＱＹＬＡＥＭＫＬ ＶＨＲＤＬＡＡＲＮＩ ＬＶ
ＡＥＧＲＫＭＫＩ ＳＤＦＧＬＳＲＤＶＹ ＥＥＤＳＹＶＫＲＳＱ ＧＲＩＰＶＫＷＭＡ
Ｉ ＥＳＬＦＤＨＩＹＴＴ ＱＳＤＶＷＳＦＧＶＬ ＬＷＥＩＶＴＬＧＧＮ ＰＹＰＧＩ
ＰＰＥＲＬ ＦＮＬＬＫＴＧＨＲＭ ＥＲＰＤＮＣＳＥＥＭ ＹＲＬＭＬＱＣＷＫＱ Ｅ
ＰＤＫＲＰＶＦＡＤ ＩＳＫＤＬＥＫＭＭＶ ＫＲＲＤＹＬＤＬＡＡ ＳＴＰＳＤＳＬＩ
ＹＤ ＤＧＬＳＥＥＥＴＰＬ ＶＤＣＮＮＡＰＬＰＲ
ＡＬＰＳＴＷＩＥＮＫ ＬＹＧＭＳＤＰＮＷＰ ＧＥＳＰＶＰＬＴＲＡ ＤＧＴＮＴＧＦ
ＰＲＹ ＰＮＤＳＶＹＡＮＷＭ ＬＳＰＳＡＡＫＬＭＤ ＴＦＤＳ
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容される塩および溶媒
和物は、組み合わせて投与することによって、または既存の薬物治療（例えば、他のＲＥ
Ｔキナーゼ阻害剤、例えば、第１および／もしくは第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）に対す
る追跡療法としてのいずれかで、ＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤に
対する耐性の増大、例えばアミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もし
くはＶ８０４Ｅでの置換、ならびに／または表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ
阻害剤耐性変異をもたらす）を有する癌を発症する患者の治療に有用である。例示的な第
１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されている。いくつかの実施形
態において、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ
、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、
フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択することができ
る。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および溶
媒和物は、（例えば、第１および第２のＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増大、例えばアミノ
酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換をもたら
す）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有すると同定された癌を治療するのに有用である
。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に列挙されている。
Figure 2022062168000222
Figure 2022062168000223
ＲＥＴの発癌性の役割は、初めに、甲状腺濾胞細胞から生じ、最も一般的な甲状腺悪性
腫瘍である甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）において記載された（Ｇｒｉｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，
Ｃｅｌｌ，１９９０，６０，５５７－６３）。約２０～３０％のＰＴＣは、プロモーター
と、ＲＥＴチロシンキナーゼドメイン（Ｇｒｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｑ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．
Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，５３，４４０－５４）に無関係の遺伝子で
ある構成的に発現された５’部分とを連結する体細胞染色体再配列（転座または反転）を
有し、したがって、甲状腺細胞におけるその異所性発現を促進する。そのような再配列に
よって生成された融合タンパク質は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」タンパク質と称される。例えば
、ＲＥＴ／ＰＴＣ１は、甲状腺乳頭癌によく見られる、ＣＣＤＤ６とＲＥＴとの融合であ
る。同様に、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４の両方は、甲状腺乳頭癌によく見
られる、ＥＬＥ１とＲＥＴとの融合であるが、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４
をもたらす融合事象は、異なる分子量を有する異なるタンパク質をもたらす（例えば、Ｆ
ｕｇａｚｚｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１３（５）：１０９３－７，１９
９６を参照のこと）。ＰＴＣに関連するいくつかのＲＥＴ融合物は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」
とは称されないが、代わりにそれ自体が融合タンパク質と称される。例えば、ＲＥＴとＥ
ＬＫＳおよびＰＣＭ１の両方との間の融合は、ＰＴＣに見られるが、融合タンパク質は、
ＥＬＫＳ－ＲＥＴおよびＰＣＭ１－ＲＥＴと称される（例えば、Ｒｏｍｅｉ ａｎｄ Ｅ
ｌｉｓｅｉ，Ｆｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｌａｕｓａｎｎｅ），３：５４，ｄ
ｏｉ：１０．３３８９／ｆｅｎｄｏ．２０１２．０００５４，２０１２を参照のこと）。
ＰＴＣの病因におけるＲＥＴ－ＰＴＣ再配列の役割は、トランスジェニックマウスにおい
て確認されている（Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９６，１２
，１８２１－６）。今日までに、様々な融合パートナーがＰＴＣおよび他の癌の種類から
同定されており、すべて、リガンド非依存性のＲＥＴ二量体化および構成的キナーゼ活性
（例えば表１を参照のこと）を誘導するタンパク質／タンパク質相互作用ドメインを提供
する。最近、ＲＥＴ遺伝子がマッピングされている１０番染色体の１０．６Ｍｂのペリセ
ントリックインバージョンが、肺腺癌患者の約２％で確認され、キメラ遺伝子ＫＩＦ５Ｂ
－ＲＥＴの異なるバリアントを生じる（Ｊｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，
２０１２，２２，４３６－４５、Ｋｏｈｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ
Ｍｅｄ．，１８，３７５－７、Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ
．，２０１２，１８，３７８－８１、Ｌｉｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕ
ｒｅ Ｍｅｄ．，１８，３８２－４）。融合転写物は、高度に発現され、得られたキメラ
タンパク質のすべては、ホモ二量体化を媒介するＫＩＦ５Ｂのコイルドコイル領域のＮ末
端部分、および全ＲＥＴキナーゼドメインを含む。ＲＥＴ陽性患者のいずれも、他の既知
の発癌性変化（ＥＧＦＲまたはＫ－Ｒａｓ変異、ＡＬＫ転座など）を持たず、これは、Ｋ
ＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合が肺腺癌のドライバー変異であり得る可能性を示唆している。ＫＩ
Ｆ５Ｂ－ＲＥＴの発癌性能力は、培養細胞株に融合遺伝子をトランスフェクトすることに
よって確認されており、ＲＥＴ－ＰＴＣ融合タンパク質で確認されているものと同様に、
ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴは、構造的にリン酸化され、ＮＩＨ－３Ｔ３の形質転換およびＩＬ－
３のＢＡ－Ｆ３細胞の独立した増殖を誘導する。しかしながら、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合
タンパク質などの他のＲＥＴ融合タンパク質が肺腺癌患者において同定されており、それ
はヒト肺腺癌細胞株ＬＣ－２／ａｄの増殖において重要な役割を果たすことが見出されて
いる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，７（１
２）：１８７２－１８７６）。ＲＥＴ阻害剤は、ＲＥＴ再配置を含む肺癌の治療に有用で
あることが示されている（Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏ
ｌ ３３，２０１５（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ８００７））。ＲＥＴ融合タンパク質は
また、結腸直腸癌を有する患者において同定されている（Ｓｏｎｇ Ｅｕｎ－Ｋｅｅ，ｅ
ｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，２０１
５，１３６：１９６７－１９７５）。
ＲＥＴ配列の再配列に加えて、傍濾胞性カルシトニン産生細胞から生じる甲状腺髄様癌
（ＭＴＣ）に示されるように、ＲＥＴ癌原遺伝子の機能獲得型点突然変異も、発癌性事象
を推進する（ｄｅ Ｇｒｏｏｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．，２００
６，２７，５３５－６０、Ｗｅｌｌｓ ａｎｄ Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ．，２００９，１５，７１１９－７１２２）。ＭＴＣの約２５％が、ＲＥＴの
点突然変異を活性化する生殖細胞系列によって引き起こされる、神経内分泌臓器を冒す遺
伝性癌症候群の一群である多発性内分泌腫瘍２型（ＭＥＮ２）と関連している。ＭＥＮ２
サブタイプ（ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂ、および家族性ＭＴＣ／ＦＭＴＣ）において、ＲＥ
Ｔ遺伝子変異は、異なるＭＴＣ攻撃性および疾患の臨床兆候を規定する強い表現型－遺伝
子型相関関係を有する。ＭＥＮ２Ａ症候群において、変異は、システインリッチな細胞外
領域に位置する６つのシステイン残基の１つ（主としてＣ６３４）を含み、リガンド非依
存性ホモ二量体化および構成的なＲＥＴ活性化を引き起こす。患者は若い年齢（５～２５
歳で発症）でＭＴＣを発症し、褐色細胞腫（５０％）および副甲状腺機能亢進症も発症す
る可能性がある。ＭＥＮ２Ｂは、主として、キナーゼドメイン内に位置するＭ９１８Ｔ変
異によって引き起こされる。この変異は、その単量体状態でＲＥＴを構成的に活性化し、
キナーゼによる基質認識を変化させる。ＭＥＮ２Ｂ症候群は、早期発症（１年未満）なら
びにＭＴＣ、褐色細胞腫（患者の５０％）および神経節細胞腫の非常に攻撃的な形態によ
り特徴付けられる。ＦＭＴＣにおいて、唯一の疾患の兆候は、通常成人年齢で生じるＭＴ
Ｃである。多くの異なる変異がＲＥＴ遺伝子全体にわたって検出されている。ＭＴＣの症
例の残りの７５％は散発性であり、それらの約５０％はＲＥＴ体細胞突然変異を持ってお
り、最も頻繁な変異は、ＭＥＮ２Ｂと同様に最も攻撃的な表現型に関連しているＭ９１８
Ｔである。ＲＥＴの体細胞点突然変異はまた、結腸直腸癌（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１１０８－１３）および小細胞肺癌（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，８６，１１２７－３０）のような他の腫瘍においても
記載されている。
ＲＥＴシグナル伝達要素は、原発性乳房腫瘍において発現され、乳房腫瘍細胞株におい
てエストロゲン受容体－ｃｃ経路と機能的に相互作用することが見出されているが（Ｂｏ
ｕｌａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，６８，３７４３－５１、Ｐ
ｌａｚａ－Ｍｅｎａｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４
８－５７）、ＧＤＮＦファミリーリガンドによってＲＥＴ発現および活性化は、異なる種
類の癌細胞によって神経周囲浸潤において重要な役割を果たし得る（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ
．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８－９４、Ｇｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎ
ａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２０１０，１０２，１０７－１８、Ｉｗａｈａｓｈ
ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９４，１６７－７４）。
ＲＥＴはまた、浸潤性乳癌の３０～７０％において発現され、その発現はエストロゲン
受容体陽性腫瘍において比較的より頻繁である（Ｐｌａｚａ－Ｍｅｎａｃｈｏ，Ｉ．，ｅ
ｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８－４６５７、Ｅｓｓｅｇｈｉ
ｒ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００７，６７，１１７３２－１１
７４１、Ｍｏｒａｎｄｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１３，７
３，３７８３－３７９５、Ｇａｔｔｅｌｌｉ，Ａ．，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０
１３，５，１３３５－１３５０）。
ＲＥＴ再配列の同定は、結腸直腸癌から確立された（患者由来異種移植片）ＰＤＸのサ
ブセットにおいて報告されている。結腸直腸癌患者におけるこのような事象の頻度は依然
として明らかにされていないが、これらのデータは、この適応における標的としてのＲＥ
Ｔの役割を示唆している（Ｇｏｚｇｉｔ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅ
ｅｔｉｎｇ ２０１４）。研究は、ＲＥＴプロモーターが結腸直腸癌では頻繁にメチル化
され、ＲＥＴ発現を減少させると予測されるヘテロ接合ミスセンス変異が５～１０％の症
例で同定されていることを示しており、これにより、ＲＥＴが散発性結腸癌において腫瘍
抑制遺伝子のいくつかの特性を有し得ることを示唆している（Ｌｕｏ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ
．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，２０３７－２０４７、Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｔ．，
ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，２６８－２７４、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍ
ｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８７，３３０－３３７）
。
ますます多くの腫瘍型が現在、腫瘍の進行および広がりに影響を及ぼし得る相当なレベ
ルの野生型ＲＥＴキナーゼを発現することが示されている。ＲＥＴは、５０～６５％の膵
管癌において発現され、発現は、転移性およびより高悪性度の腫瘍においてより頻繁であ
る（Ｉｔｏ，Ｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８－７９４、
Ｚｅｎｇ，Ｑ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．２００８，３６，６５６
－６６４）。
造血系統の新生物では、ＲＥＴは、単球分化を伴う急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、なら
びにＣＭＭＬにおいて発現されている（Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，
１９９７，８９，２９２５－２９３７、Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｈ
ｅｍａｔｏｌ，１９９８，７７，２０７－２１０、Ｃａｍｏｓ，Ｍ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ．２００６，６６，６９４７－６９５４）。最近の研究では、慢性骨髄単球性白血病
（ＣＭＭＬ）を有する患者におけるＲＥＴを含む、まれな染色体再配置が同定されている
。ＣＭＭＬは、しばしば、いくつかのチロシンキナーゼの再配列と関連しており、それが
ＲＡＳ経路の活性化をもたらすキメラ細胞質癌タンパク質の発現をもたらす（Ｋｏｈｌｍ
ａｎｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，２８，２８５８－
２８６５）。ＲＥＴの場合、ＲＥＴをＢＣＲと結合する遺伝子融合（ＢＣＲ－ＲＥＴ）ま
たは線維芽細胞増殖因子受容体１癌遺伝子パートナーと結合する遺伝子融合（ＦＧＦＲ１
ＯＰ－ＲＥＴ）は、初期の造血前駆細胞において形質転換しており、これらの細胞の成熟
を単球経路に向かって、恐らく、ＲＥＴ媒介性ＲＡＳシグナル伝達の開始によって移行さ
せ得る（Ｂａｌｌｅｒｉｎｉ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１２，２６
，２３８４－２３８９）。
ＲＥＴ発現はまた、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、および頭頸部腫瘍を含
む、いくつかの他の腫瘍型において生じることも示されている（Ｎａｒｉｔａ，Ｎ．，ｅ
ｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８，３０５８－３０６８、Ｍｕｌｌｉｇａ
ｎ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，１
９９８，２１，３２６－３３２、Ｆｌａｖｉｎ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｕｒｏｌ．Ｏｎｃ
ｏｌ．，２０１２，３０，９００－９０５、Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，１９９８，９０，５１９－５２３）。
神経芽細胞腫では、ＧＦＬによるＲＥＴ発現および活性化は、他の神経栄養因子受容体
と潜在的に共同してＮ－Ｍｙｃを下方制御する、腫瘍細胞の分化に役割を果たし、その発
現は予後不良のマーカーである（Ｈｏｆｓｔｒａ，Ｒ．Ｍ．，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕ
ｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６，９７，３６２－３６４、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｓ．ａｎｄ Ｂ
ｏｇｅｎｍａｎｎ，Ｅ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３，２１３－２２５、Ｂｒｏ
ｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｆ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３，２０３－２
１６）。
ＲＥＴと交差反応する多標的阻害剤が知られている（Ｂｏｒｒｅｌｌｏ，Ｍ．Ｇ．，ｅ
ｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１３，１７（４
），４０３－４１９、国際特許公開ＷＯ２０１４／１４１１８７、ＷＯ２０１４／１８４
０６９、およびＷＯ２０１５／０７９２５１）。
したがって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も
しくは溶媒和物を投与することを含む、癌であると診断される（またはそれを有すると同
定される）患者を治療するための方法が、本明細書に提供される。患者に、治療有効量の
、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または医薬組成物を投
与することを含む、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断される患者を治療するための
方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、患者またはその患者
からの生検試料における、または本明細書に記載されるアッセイの非限定的な例のいずれ
かを実施することによって、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいず
れかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための、規制当局により承
認された、例えばＦＤＡ承認された、試験またはアッセイを用いてＲＥＴ関連癌を有する
と同定または診断されている患者。いくつかの実施形態において、試験またはアッセイは
、キットとして提供される。いくつかの実施形態において、癌は、ＲＥＴ関連癌である。
例えば、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む癌であり得る。
治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、（ａ）患者における
癌が、ＲＥＴ関連癌であるかどかを判定することと、（ｂ）癌が、ＲＥＴ遺伝子であると
判定された場合、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することと、を含む、方法もまた、提供
される。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥ
Ｔ阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、また
は免疫療法）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、対象は、第１
のＲＥＴ阻害剤でこれまでに治療されたか、または別の抗癌治療、例えば腫瘍の切除もし
くは放射線療法でこれまでに治療された。いくつかの実施形態において、患者は、患者ま
たはその患者からの生検試料における、または本明細書に記載されるアッセイの非限定的
な例のいずれかを実施することによって、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれら
のうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための、規制
当局により承認された、例えばＦＤＡ承認された、試験またはアッセイを用いてＲＥＴ関
連癌を有すると判定される。いくつかの実施形態において、試験またはアッセイは、キッ
トとして提供される。いくつかの実施形態において、癌は、ＲＥＴ関連癌である。例えば
、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む癌であり得る。
患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために、患者から得た試料に対して
アッセイを実施することと、治療有効量の、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ま
たはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定され
る患者に投与すること（例えば、特異的または選択的に投与すること）と、を含む、患者
を治療する方法もまた、提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に別の
抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を投与することをさらに含む。これらの方法の
いくつかの実施形態において、対象は、第１のＲＥＴ阻害剤でこれまでに治療されたか、
または別の抗癌治療、例えば腫瘍の切除もしくは放射線療法でこれまでに治療された。い
くつかの実施形態において、患者は、ＲＥＴ関連癌を有することが疑われる患者、ＲＥＴ
関連癌の１つ以上の症状を呈する患者、またはＲＥＴ関連癌を発症するリスクが高い患者
である。いくつかの実施形態において、アッセイは、次世代シークエンシング、パイロシ
ーケンシング、免疫組織化学、または分解ＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態
において、アッセイは、規制当局によって承認されたアッセイ、例えばＦＤＡ承認された
キットである。これらの方法において使用され得るさらなる非限定的アッセイは、本明細
書に記載されている。さらなるアッセイもまた、当該技術分野において既知である。いく
つかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発
現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節異常の存在は、患者がＲＥＴ関連癌を有すると同定する場合、患者がＲＥＴ
遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの
調節異常を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料に対してアッセイ（
例えばインビトロアッセイ）を実施するステップを通じてＲＥＴ関連癌を有すると同定ま
たは診断される患者におけるＲＥＴ関連癌の治療で用いる、式Ｉの化合物またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物もまた、提供される。ＲＥ
Ｔ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節異常の存在は、患者がＲＥＴ関連癌を有すると同定する場合、患者がＲＥＴ遺伝子
、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異
常を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料に対してアッセイを実施す
るステップを通じてＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断される患者におけるＲＥＴ関
連癌を治療するための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物の使用もまた、提供される。本明細書に記載の方法または使用のう
ちのいずれかのいくつかの実施形態は、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそ
れらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定されたこと
を患者の臨床記録（例えばコンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含み、アッセ
イの実施を通して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ま
たはその医薬組成物を投与されるべきである。いくつかの実施形態において、アッセイは
、次世代シークエンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、または分解ＦＩＳＨ
分析を利用する。いくつかの実施形態において、アッセイは、規制当局によって承認され
たアッセイ、例えばＦＤＡ承認されたキットである。いくつかの実施形態において、ＲＥ
Ｔ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
治療を必要とする患者、またはＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者にお
ける癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは
溶媒和物もまた、提供される。ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者におい
て癌を治療するための医薬品の製造ための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物の使用もまた、提供される。いくつかの実施形態において、癌は、Ｒ
ＥＴ関連癌、例えば１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。いく
つかの実施形態において、患者は、患者またはその試料からの生検試料における、ＲＥＴ
遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレ
ベルの調節異常を同定するための、規制当局により承認された、例えばＦＤＡ承認された
、キットを用いてＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断されている。本明細書に提供さ
れるように、ＲＥＴ関連癌は、本明細書中に記載され、当該技術分野で公知のものを含む
。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレ
ベルの調節異常を有する癌を有すると同定または診断されている。本明細書に記載の方法
または使用のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキ
ナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について
陽性である腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつか
の実施形態において、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれか
の発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍（複数可）を有す
る患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施
形態において、患者は、腫瘍がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれか
の発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する患者であり得る。本明細書に記載
の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態において、患者は、ＲＥＴ関連癌（例
えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌）を有することが疑われる。いくつか
の実施形態において、そのような治療を必要とする患者においてＲＥＴ関連癌を治療する
方法であって、ａ）ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、または患者からの試料中のそれらの
いずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出すること、ｂ）治療有効量
の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含
む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥ
Ｔキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、
１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１
に記載されている。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥ
Ｔである。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれら
のいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴキナーゼ
タンパク質の点突然変異／挿入／欠失を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点突然変異／
挿入／欠失の非限定的な例は、表２に記載されている。いくつかの実施形態において、Ｒ
ＥＴキナーゼタンパク質の点突然変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３
４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｍからなる群から選択される。いくつかの実施形態に
おいて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性も
しくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴ阻害剤耐性
変異の非限定的な例は、表３および４に記載されている。いくつかの実施形態において、
ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｖ８０４Ｍである。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝
子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節
異常を有する癌は、規制当局により承認された、例えばＦＤＡ承認された、アッセイまた
はキットを用いて決定される。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナ
ーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽
性である腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いく
つかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発
現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍は、規制当局により承認された、
例えばＦＤＡ承認された、アッセイまたはキットを用いて決定される。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、患
者は、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活
性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を
有する腫瘍）を有することを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態において、臨床
記録は、患者が式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または
本明細書に提供される組成物のうちの１つ以上で治療されるべきであることを示す。いく
つかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発
現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変
異を有する癌である。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ま
たはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌は、規制
当局により承認された、例えばＦＤＡ承認された、アッセイまたはキットを用いて決定さ
れる。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのい
ずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍は、１つ以
上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態において
、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくは
レベルの調節異常を有する腫瘍は、規制当局により承認された、例えばＦＤＡ承認された
、アッセイまたはキットを用いて決定される。
患者を治療する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物を、患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの
いずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有することを示す臨床記録を有
する患者に投与することを含む、方法もまた、提供される。患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥ
Ｔキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有
することを示す臨床記録を有する患者におけるＲＥＴ関連癌を治療するための医薬の製造
のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた
、提供される。これらの方法および使用のいくつかの実施形態は、患者から得られた試料
に対して実行して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発
現または活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するステップ、および患
者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしく
はレベルの調節異常を有すると同定されたという患者の臨床ファイル（例えばコンピュー
ター読み取り可能媒体）における情報を記録するステップをさらに含み得る。いくつかの
実施形態において、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シークエン
シング、免疫組織化学、または分解ＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形
態において、アッセイは、規制当局によって承認された、例えば、ＦＤＡ承認されたキッ
トである。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれら
のいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐
性変異を含む。
対象を治療する方法もまた、本明細書で提供される。該方法は、対象から得られた試料に
対してアッセイを実行して、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのい
ずれかの発現もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定することを含む。この方
法はまた、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活
性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された対象に、治療有効量の、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することも含む。いくつかの実
施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらの発現もしく
は活性の調節異常は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載の任意のＲＥＴ融
合タンパク質のいずれか）の発現をもたらす遺伝子または染色体転座である。いくつかの
実施形態において、ＲＥＴ融合体は、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合体およびＣＣＤＣ６－ＲＥ
Ｔ融合体から選択することができる。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥ
Ｔキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調
節異常は、ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異（例えば、本明細書に記載の点突
然変異のうちの１つ以上のいずれか）である。ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変
異は、例えば、アミノ酸置換：Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌおよび
Ｖ８０４Ｍのうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらし得る。いくつか
の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれ
かの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（
例えば、本明細書に記載される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の任意の組み合わせ）で
ある。これらの方法のいくつかの実施形態において、対象に、別の抗癌剤（例えば、第２
のＲＥＴ阻害剤式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
または免疫療法）を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、脳および／または中枢
神経系（ＣＮＳ）の浸透を示す。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳内のＲＥ
Ｔキナーゼおよび／または他のＣＮＳ構造を阻害することができる。いくつかの実施形態
において、本明細書で提供される化合物は、治療上有効な量で血液脳関門を通過すること
ができる。例えば、癌（例えば、ＲＥＴ関連脳またはＣＮＳ癌などのＲＥＴ関連癌）を有
する患者の治療は、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）を含み得る。いくつかの
そのような実施形態において、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移
性脳腫瘍を治療するのに有用である。例えば、化合物は、グリア芽腫（多形性膠芽腫とし
ても知られる）、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、および混合神経膠腫、髄膜腫、髄芽
腫、神経節膠腫、神経鞘腫（神経鞘腫）などの神経膠腫のうちの１つ以上、ならびに頭蓋
咽頭腫の治療に使用することができる（例えば、Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ａｃ
ｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １３１（６），８０３－８２０（Ｊｕｎｅ ２０１６）
に記載されている腫瘍を参照のこと）。いくつかの実施形態において、脳腫瘍は、原発性
脳腫瘍である。いくつかの実施形態において、患者は、別の抗癌剤、例えば別のＲＥＴ阻
害剤（例えば一般式Ｉの化合物ではない化合物）またはマルチキナーゼ阻害剤でこれまで
に治療されたことがある。いくつかの実施形態において、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である
。いくつかの実施形態において、患者は、別の抗癌剤、例えば別のＲＥＴ阻害剤（例えば
一般式Ｉの化合物ではない化合物）またはマルチキナーゼ阻害剤でこれまでに治療された
ことがある。
ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に対する治療を選択する方法（例え
ば、インビトロ方法）も提供される。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連癌を有すると同
定または診断された患者に選択された治療を施すことをさらに含み得る。例えば、選択さ
れた治療は、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物の投与を含み得る。いくつかの実施形態は、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、
またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうか
を判定するために、患者から得られた試料に対してアッセイを実行するステップと、ＲＥ
Ｔ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル
の調節異常を有すると判定された患者をＲＥＴ関連癌を有すると同定および診断するステ
ップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害
剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。いくつかの実施形態において、患者は、患者ま
たはその患者からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの
うちのいずれかのレベルの調節異常を同定するための、規制当局により承認された、例え
ばＦＤＡ承認された、キットを用いてＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断されている
。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ関連癌は、本明細書に記載されているかまたは当
技術分野において公知の癌である。いくつかの実施形態において、アッセイは、インビト
ロアッセイである。例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学、または分解ＦＩＳ
Ｈ分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態において、アッセイは、規制当局によっ
て承認された、例えば、ＦＤＡ承認されたキットである。
患者に対する治療を選択する方法であって、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ま
たはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常（例えば、１つ以上
のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料に
対してアッセイを実行するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの
いずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された患者をＲＥ
Ｔ関連癌を有すると同定および診断するステップと、を含む、方法もまた、本明細書に提
供される。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に
選択された治療を施すことをさらに含む。例えば、選択された治療は、ＲＥＴ関連癌を有
すると同定または診断された患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物の投与を含み得る。いくつかの実施形態において、アッセイ
は、インビトロアッセイである。例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学、また
は分解ＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態において、アッセイは、規
制当局によって承認された、例えば、ＦＤＡ承認されたキットである。
治療のために患者を選択する方法であって、ＲＥＴ関連癌を有する患者を選択、同定、
または診断することと、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために患者を選択することと、を含む、方法もまた
、提供される。いくつかの実施形態において、患者をＲＥＴ関連癌を有すると同定または
診断することは、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現
もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために、患者から得
られた試料に対してアッセイを実行するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ま
たはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定され
た患者をＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断するステップと、を含み得る。いくつか
の実施形態において、治療を選択する方法は、ＲＥＴ関連癌の様々な治療の投与を含む臨
床試験の一部として使用することができる。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ関連癌
は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌である。いくつかの実施形態において、
アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化
学、または分解ＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態において、アッセ
イは、規制当局によって承認された、例えば、ＦＤＡ承認されたキットである。いくつか
の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現も
しくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態において、患者から
の試料を用いて、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現
もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために使用されるア
ッセイは、例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、分解ＦＩ
ＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザン
ブロッティング、およびＰＣＲに基づく増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアル
タイムＲＴ－ＰＣＲ）を含み得る。当該技術分野において周知であるように、アッセイは
、典型的には、例えば少なくとも１つの標識核酸プローブまたは少なくとも１つの標識抗
体もしくはその抗原結合断片を用いて行われる。アッセイは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナ
ーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常（例えば、
本明細書に引用される参考文献を参照のこと）を検出するための当該技術分野において公
知の他の検出方法を利用することができる。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ遺伝子
、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異
常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態において、試料は、
患者からの生物学的試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。い
くつかの実施形態において、患者は、ＲＥＴ関連癌を有することが疑われる患者、ＲＥＴ
関連癌の１つ以上の症状を有する患者、および／またはＲＥＴ関連癌を発症するリスクが
高い患者）である。
医療腫瘍学の分野では、癌を有する各患者を治療するために異なる形態の治療の組み合
わせを用いることが通常行われている。医学腫瘍学において、本明細書に提供される組成
物に加えて、そのような共同治療または療法の他の要素（複数可）は、例えば、外科手術
、放射線療法、ならびにキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクロ
ーナル抗体などの化学療法剤であり得る。したがって、式Ｉの化合物はまた、癌治療に対
するアジュバントとしても有用であり得る、すなわち、それらは、１つ以上のさらなる療
法または治療薬、例えば同じまたは異なる作用機序によって作用する化学療法薬と組み合
わせて使用され得る。
本明細書に記載の任意に方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物（またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、治療有効量の、１つ以上のさらなる療法
または治療（例えば化学療法）薬から選択される少なくとも１つの治療薬と組み合わせて
投与される。
追加の治療薬の非限定的な例には、他のＲＥＴ標的治療薬（すなわち、第１または第２
のＲＥＴキナーゼ阻害剤）、受容体チロシンキナーゼ標的治療剤、シグナル伝達経路阻害
剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター（例えばオバタクラッ
クス）、細胞傷害性化学療法、血管新生標的療法、免疫療法を含む免疫標的薬、および放
射線療法が含まれる。
いくつかの実施形態において、他のＲＥＴ標的治療薬は、ＲＥＴ阻害活性を示すマルチ
キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、他のＲＥＴ標的治療阻害剤は、Ｒ
ＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載
のアッセイで測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満
、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎ
Ｍ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態
において、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定した場合、約
２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに
対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
ＲＥＴ標的治療薬の非限定的な例には、アレクチニブ、アパチニブ、カボザンチニブ（
ＸＬ－１８４）、ドビチニブ、レンバチニブ、モテサニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、
レゴラニブ、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、スニチニブ、ソラフェニブ、バタニブ
、バンデタニブ、ＡＵＹ－９２２（５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピル－フ
ェニル）－Ｎ－エチル－４－［４－（モルホリノメチル）フェニル］イソオキサゾール－
３－カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＢＬＵ－６６７、ＤＣＣ－２１５７、ＧＳＫ３
１７９１０６、ＮＶＰ－ＡＳＴ４８７（１－［４－［（４－エチルピペラジン－１－イル
）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［４－［６－（メチルアミノ
）ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］尿素）、ＰＺ－１、ＲＰＩ－１（１，３－ジ
ヒドロ－５，６－ジメトキシ－３－［（４－ヒドロキシフェニル）メチレン］－Ｈ－イン
ドール－２－オン）、ＲＸＤＸ－１０５（１－（３－（（６，７－ジメトキシキナゾリン
－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチル
プロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）尿素）、ＳＰＰ８６（１－イソプロ
ピル－３－（フェニルエチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミ
ン）、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ－（１，１－ジメチルエチル）－３－［［５－メチル
－２］）－［［４－（４－メチル－１－ピペラジニル）フェニル］アミノ］－４－ピリミ
ジニル］アミノ］－ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、米国特許第９，１５０，５１７号および
第９，１４９，４６４号、ならびに国際公開ＷＯ２０１４０７５０３５に記載されている
ものが含まれ、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつ
かの実施形態において、他のＲＥＴ阻害剤は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2022062168000224
 式中、Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ２４アルキルまたはポリエチレングリコールである、化合物か、
またはその薬学的に許容される塩形態である。いくつかの実施形態において、他のＲＥＴ
阻害剤は、４－｛５－［ビス－（クロロエチル）－アミノ］－１－メチル－１Ｈ－ベンズ
イミダゾール－２－イル｝酪酸ドデシルエステルである。
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、国際公開ＷＯ２０１６１２７０７４に記
載されているものが含まれ、これは、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いく
つかの実施形態において、他のＲＥＴ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許
容される塩であり、式中、
Figure 2022062168000225
 式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
キル、およびヘテロシクリルから選択され、
各Ｌ１およびＬ２は、独立して、結合、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、－（Ｃ２－Ｃ
６アルケニレン）－、－（Ｃ２－Ｃ６アルキニレン）－、－（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキレン
）－、－（Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキレン）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ
）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、－（Ｃ１
－Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）－、－（
Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｎ（Ｒ１）－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、
－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－
Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１）－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、－（
Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｎ（Ｒ１）－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ
（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１）－、－Ｎ（Ｒ１）－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－、お
よび－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１）－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－から選択され、式中、各ア
ルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンは、
独立して、０～５つのＲ’の存在で置換されており、
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、
Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、
および－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、式中、各アルキル、アルコキシ、ハロアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルは、独立して、０～５つのＲａの存
在で置換されており、
各ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－
Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６
ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテ
ロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（Ｏ）
ＯＲ１、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン））－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－ＳＲ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、
－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ））２Ｒ１、
－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）
ＯＲ１、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒ１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ
）２Ｒ１、および－Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、式中、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロ
キシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキ
ル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、独立して、０～５つのＲ
ａで置換されているか、または２つのＲＣまたは２つのＲＤは、それらが結合している炭
素原子（複数可）と一緒になって、０～５つのＲａの存在で独立して置換されたシクロア
ルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ
１－Ｃ６チオアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択
され、式中、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル
、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル
、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、独立して、０～５つのＲｂ
の存在、または２つのＲ１は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、０
～５つのＲｂの存在で独立して置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成
し、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ
６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ
６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、式中、アルキル
、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、
およびヘテロシクリルの各々は、独立して、０～５つのＲ’の存在で置換されており、
各Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ
１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはシアノ
であるか、または２つのＲ’は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、
シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１または２であり、
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３、または４である。例えば、ＲＥＴ
阻害剤は、
Figure 2022062168000226
Figure 2022062168000227
Figure 2022062168000228
Figure 2022062168000229
Figure 2022062168000230
 からなる群から選択することができるか、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ阻害剤は、ＡＢＴ－３４８（Ｎ－［４－［４－ア
ミノ－７－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］チエノ［３
，２－ｃ］ピリジン－３－イル］フェニル］－Ｎ’－（３－フルオロフェニル）尿素）、
以下の構造を有する、ＡＤ－５７
Figure 2022062168000231
 、ＡＤ－８０（１－（４－（４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－
ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－３－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチ
ル）フェニル））尿素）、ＡＬＷ－ＩＩ－４１－２７（Ｎ－（５－（（４－（（４－エチ
ルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイ
ル）－２－メチルフェニル）－５－（チオフェン－２－イル）ニコチンアミド）、アムバ
チニブ（ＭＰ４７０）（Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）
－４－（ベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオ
アミド）、ＢＰＲ１Ｊ３７３（５－フェニルチアゾール－２－イルアミン－ピリミドの誘
導体）、ＣＬＭ３、ドラマピモド（ＢＩＲＢ－７９６）（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル
）－１－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（４－（２－モルホリノ
エトキシ）ナフタレン－１－イル）尿素）、ＤＳ－５０１０、ファミチニブ（５－［２－
（ジエチルアミノ）エチル］－２－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－イン
ドール－３－イリデン）メチル］－３－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，
２－ｃ］ピリジン－４－オン）、フェドラチニブ（ＳＡＲ ３０２５０３、ＴＧ１０１３
４８）（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（５－メチル－２－（（４－（２－（ピロリ
ジン－１－イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ベンゼ
ンスルホンアミド）、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、ＨＧ－６－６３－
０１（（Ｅ）－３－（２－（４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イ
ル）ビニル）－Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリ
フルオロメチル）フェニル）－４－メチルベンズアミド）、ＮＶＰ－ＢＢＴ５９４（５－
（（６－アセトアミドピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（４－（（４－メチルピペ
ラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン－１－
カルボキサミド））、ＰＰ２（４－アミノ－５－（４－クロロフェニル）－７－（ジメチ
ルエチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン）、ＰＰ２４２（２－（４－アミノ－１－
イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドー
ル－５－オール）、キザルチニブ（ＡＣ２２０）（１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソ
オキサゾール－３－イル）－３－（４－（７－（２－モルホリノエトキシ））ベンゾ［ｄ
］イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－２）－イル）フェニル）尿素）、セマキサニブ（
ＳＵ５４１６、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害剤ＩＩＩ）（（Ｚ）－３－（（３，５－ジメチ
ル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）インドリン－２－オン）、ＳＵ４９８４（３
－［４－（１－ホルミルピペラジン－４－イル）ベンジリデニル］－２－インドリノン）
、ウィザフェリンＡ（（４β、５β、６β、２２Ｒ）－４，２７－ジヒドロキシ－５，６
：２２，２６－ジエポキシエルゴスタ－２，２４－ジエン－１，２６－ジオン）、ＸＬ－
９９９（（Ｚ）－５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）アミノ）－３－（（３－フ
ルオロフェニル）（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチレン）インドリン
－２－オン）、ＸＭＤ１５－４４（Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メ
チル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－３－（ピリジン－３－イ
ルエチニル）ベンズアミド）、Ｙ０７８－ＤＭ１（細胞傷害剤メイタンシンの誘導体に結
合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）からなる抗体薬物コンジュゲート）、およびＹ０７８－Ｄ
Ｍ１（細胞傷害剤メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）からなる抗体
薬物コンジュゲート）、からなる群から選択される。
ＲＥＴ阻害剤のさらなる例には、Ｎ－（２－フルオロ－５－トリフルオロメチルフェニ
ル）－Ｎ’－｛４’－［（２’’－ベンズアミド）ピリジン－４’’－イルアミノ］フェ
ニル｝尿素、１－イソプロピル－３－（フェニルエチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－
ｄ］ピリミジン－４－アミン、３－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）アミ
ノ）－４－フルオロ－２－メチルフェノール、Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキ
サゾール－３－イル）－２－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェ
ニル）アセトアミド、Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）－
２－（３－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イルオキシ）フェニル）アセトア
ミド、２－アミノ－６－｛［２－（４－クロロフェニル）－２－オキソエチル］スルファ
ニル｝－４－（３－チエニル）ピリジン－３，５－ジカルボニトリル、および３－アリー
ルウレイドベンジリデン－インドリン－２－オンが含まれる。
さらなる他の治療剤には、例えば、米国特許第７，５０４，５０９号、同第８，２９９
，０５７号、同第８，３９９，４４２号、同第８，０６７，４３４号、同第８，９３７，
０７１号、同第９，００６，２５６号、および同第９，０３５，０６３号、米国特許公開
第２０１４／０１２１２３９号、同第２０１６０１７６８６５号、同第２０１１／００５
３９３４号、同第２０１１／０３０１１５７号、同第２０１０／０３２４０６５号、同第
２００９／０２２７５５６号、同第２００９／０１３０２２９号、同第２００９／００９
９１６７号、同第２００５／０２０９１９５号、国際公開ＷＯ２０１６／０３７５７８、
ＷＯ２０１６／０３８５１９、ＷＯ２０１６／０３８５５２、ＷＯ２０１４／１８４０６
９、ＷＯ２０１４／０７２２２０、ＷＯ２０１２／０５３６０６、ＷＯ２００９／０１７
８３８、ＷＯ２００８／０３１５５１、ＷＯ２００７／１３６１０３、ＷＯ２００７／０
８７２４５、ＷＯ２００７／０５７３９９、ＷＯ２００５／０５１３６６、ＷＯ２００５
／０６２７９５、およびＷＯ２００５／０４４８３５、ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
２０１２，５５（１０），４８７２－４８７６に記載されているものなどのＲＥＴ阻害剤
が含まれ、これらのすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療剤の非限定的な例には、アファチ
ニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニ
ブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチ
ニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、１－（
（３Ｓ、４Ｒ）－４－（３－フルオロフェニル）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジ
ン－３－イル）－３－（４－メチル－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１－フ
ェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）尿素、ＡＧ ８７９、ＡＲ－７７２、ＡＲ－７８
６、ＡＲ－２５６、ＡＲ－６１８、ＡＺ－２３、ＡＺ６２３、ＤＳ－６０５１、Ｇｏ ６
９７６、ＧＮＦ－５８３７、ＧＴｘ－１８６、ＧＷ４４１７５６、ＬＯＸＯ－１０１、Ｍ
ＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＴＰＸ－０００５、およびＴＳＲ－０
１１が含まれる。追加のＴｒｋ標的治療剤には、米国特許第８，４５０，３２２号、同第
８，５１３，２６３号、同第８，９３３，０８４号、同第８，７９１，１２３号、同第８
，９４６，２２６号、同第８，４５０，３２２号、同第８，２９９，０５７号、および同
第８，９１２，１９４号、米国特許公開第２０１６／０１３７６５４号、同第２０１５／
０１６６５６４号、同第２０１５／００５１２２２号、同第２０１５／０２８３１３２号
、および同第２０１５／０３０６０８６号、国際公開ＷＯ２０１０／０３３９４１、ＷＯ
２０１０／０４８３１４、ＷＯ２０１６／０７７８４１、ＷＯ２０１２／１５８４１３、
ＷＯ２０１４０７８４５４、ＷＯ２０１４０７８４１７、ＷＯ２０１４０７８４０８、Ｗ
Ｏ２０１４０７８３７８、ＷＯ２０１４０７８３７２、ＷＯ２０１４０７８３３１、ＷＯ
２０１４０７８３２８、ＷＯ２０１４０７８３２５、ＷＯ２０１４０７８３２３、ＷＯ２
０１４０７８３２２、ＷＯ２０１５１７５７８８、ＷＯ２００９／０１３１２６、ＷＯ２
０１３／１７４８７６、ＷＯ２０１５／１２４６９７、ＷＯ２０１０／０５８００６、Ｗ
Ｏ２０１５／０１７５３３、ＷＯ２０１５／１１２８０６、ＷＯ２０１３／１８３５７８
に記載されるものが含まれ、これらのすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組
み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、米国特許第８，６３７，５１６号、国際公開ＷＯ２０１
２／０３４０９１、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開ＷＯ２０１２／１１６２
１７、米国特許公開第２０１０／０２９７１１５号、国際公開ＷＯ２００９／０５３４４
２、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開ＷＯ２００９０９２０４９、米国特許第
８，６９１，２２１号、国際公開ＷＯ２００６１３１９５２に見出され得、これらのすべ
ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、
Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（１）：１３１－１４１
，２０１５に記載されるＧＮＦ－４２５６、およびＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ
．３（２）：１４０－１４５，２０１２に記載される、ＧＮＦ－５８３７（Ｎ－［３－［
［２，３－ジヒドロ－２－オキソ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イルメチレン）－１Ｈ－
インドール－６－イル］アミノ］－４－メチルフェニル）－Ｎ’－［２－フルオロ－５－
（トリフルオロメチル）フェニル］－尿素）が含まれ、これらの各々は、参照によりそれ
らの全体が本明細書に組み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例としては、米国特許公開第２０１０／０１５２２１９号、米
国特許第８，１１４，９８９号、および国際公開ＷＯ２００６／１２３１１３に開示され
ているものが含まれ、これらのすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込ま
れる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ １１７（６）：１３２１－１３９１，
２０１１に記載されるＡＺ６２３、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４
７７－４８３，２０１５に記載される、ＡＺＤ６９１８、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：４７７－４８６，２０１２に記載される、ＡＺ６４、
Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．８：１８１８－１８２７，２００９に記載される、Ａ
Ｚ－２３（（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチ
ル）－Ｎ４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４
－ジアミン）、およびＡＺＤ７４５１が含まれ、これらの各々は、参照によりそれらの全
体が本明細書に組み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤は、米国特許第７，６１５，３８３号、同第７，３８４，６３２号、同第
６，１５３，１８９号、同第６，０２７，９２７号、同第６，０２５，１６６号、同第５
，９１０，５７４号、同第５，８７７，０１６号、および同第５，８４４，０９２号に記
載されているものを含み得、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み
込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７２：６７２－６７９，
１９９７に記載されるＣＥＰ－７５１、Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：
５４２－５４８，２０１５に記載されるＣＴ３２７、国際公開２０１２／０３４０９５号
に記載される化合物、米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第２００７／０２
２９９９号に記載される化合物、米国特許第８，３３８，４１７号に記載される化合物、
国際公開ＷＯ２０１６／０２７７５４に記載される化合物、米国特許第９，２４２，９７
７号に記載される化合物、米国特許公開第２０１６／００００７８３号に記載される化合
物、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９：ｅ９５６２８，２０１４に記載されるスニチニブ（Ｎ－（２
－ジエチルアミノエチル）－５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インド
ール－３－イリデン）メチル］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミ
ド）、国際公開ＷＯ２０１１／１３３６３７に記載される化合物、米国特許第８，６３７
，２５６号に記載される化合物、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７
）：７３１－７４４，２０１４に記載される化合物、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ
．Ｐａｔ．１９（３）：３０５－３１９，２００９に記載される化合物、（Ｒ）－２－フ
ェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えば、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ
ｔ．６（５）：５６２－５６７，２０１５に記載される、ＧＮＦ－８６２５、（Ｒ）－１
－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ）［１
，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）ピペリジ
ン－４－オール、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８（１２）：ｅ８３３８０，２０１３に記載される
、ＧＴｘ－１８６およびその他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３９（１－２）
：２０１－２１３，２０１０に記載される、Ｋ２５２ａ（（９Ｓ－（９α、１０β、１２
α））－２，３，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－１０－ヒドロキシ－１０－（メ
トキシカルボニル）－９－メチル－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ［１，２，３
－ｆｇ：３’，２’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン－
１－オン）、４－アミノピラゾリルピリミジン、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（
１５）：４６７２－４６８４，２００８に記載される、ＡＺ－２３（（（Ｓ）－５－クロ
ロ－Ｎ２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ４－（５－イソプロ
ポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン））、Ｍｏｌ．Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．６：３１５８，２００７に記載される、ＰＨＡ－７３９３５８（
ダヌサチブ）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９－９２４，１９９９に記載される
、Ｇｏ ６９７６（５，６，７，１３－テトラヒドロ－１３－メチル－５－オキソ－１２
Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－１２－プロパンニトリ
ル）、ＩＪＡＥ １１５：１１７，２０１０に記載される、ＧＷ４４１７５６（（３Ｚ）
－３－［（１－メチルインドール－３－イル）メチリデン］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ
］ピリジン－２－オン）、Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３に記載される、
ミルシクリブ（ＰＨＡ－８４８１２５ＡＣ）、ＡＧ－８７９（（２Ｅ）－３－［３，５－
ビス（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］－２－シアノ－２－プロペ
ンチオアミド）、アルチラチニブ（Ｎ－（４－（（２－（シクロプロパンカルボキサミド
）ピリジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－フルオロ
フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、カボザンチニブ（Ｎ－（４－
（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオ
ロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）、レスタウルチニブ（（５Ｓ
，６Ｓ，８Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－７，８，１
４，１５－テトラヒドロ－５Ｈ－１６－オキサ－４ｂ，８ａ，１４－トリアザ－５，８－
メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］－ａｓ－インダセ
ン－１３（６Ｈ）－オン）、ドバチニブ（４－アミノ－５－フルオロ－３－［６－（４－
メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］キノリン－２（
１Ｈ）－オンモノ－２－ヒドロキシプロパノエート水和物）、シトラバチニブ（Ｎ－（３
－フルオロ－４－（（２－（５－（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン－
２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－
フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキシアミド）、ＯＮＯ－５３９０
５５６、レゴラフェニブ（４－［４－（｛［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フ
ェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－フルオロフェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２
－カルボキサミド水和物）、およびＶＳＲ－９０２Ａが含まれ、上記の参考文献のすべて
は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
Ｔｒｋ阻害剤のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用する能
力は、米国特許第８，５１３，２６３号の実施例ＡおよびＢに記載されるアッセイを用い
て試験することができ、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ
－ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ、ソラフ
ェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ
経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、テムシロリムス）、な
らびに他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌ
セルチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、ケルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ
、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、
ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、
ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ－０８８、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＰＦ ４７７７３６（（Ｒ
）－アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル
）－６－オキソ－１Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－
イル］－シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３
９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１
０６、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メ
チル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４
－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。
チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボル
マブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ
、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９５６５５９、ＢＭＳ－９３５５５９（ＭＤＸ－１１
０５）、ＡＭＰ－２２４、およびペンブロリズマブが含まれる。
いくつかの実施形態において、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン
、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド
、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポ
シド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキセート
、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミ
ド、およびビンクリスチンから選択される。
血管新生標的治療の非限定的な例には、アフリベルセプトおよびベバシズマブが含まれ
る。
「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態におい
て、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増大させることができる
。いくつかの実施形態において、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活
性を減少させることができる。いくつかの実施形態において、免疫療法は、免疫細胞の活
性を補充および／または増強することができる。
いくつかの実施形態において、免疫療法は、細胞性免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法
、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態において、細
胞性免疫療法は、ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ（ＡＰＣ８０１５、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標
）、Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（１）：１０１－１０８）である。い
くつかの実施形態において、細胞性免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する
細胞を含む。いくつかの実施形態において、細胞性免疫療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法であ
る。いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕ
ｃｅｌ（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。
いくつかの実施形態において、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体
、コンジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態において、抗体療法は、ベバシズマ
ブ（Ｍｖａｓｔｉ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅ
ｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキ
シマブ（ＭａｂＴｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐ
ａｎｏｒｅｘ）、ダラツムアブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａ
ｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズ
マブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、
オレボボマブ、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（
Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレ
メリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、
ウブリツキシマブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））
、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録
商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、シルムツズマブ（ＵＣ－９６
１）、イブリツマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９
８４）、ニモツズマブ、フレゾリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガ
ムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、
デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピディリズマブ、ま
たはアミダキシマブである。
いくつかの実施形態において、免疫療法は、抗体－薬物コンジュゲートである。いくつ
かの実施形態において、抗体－薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍ
ｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標
））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド－トラスツズ
マブエムタンシン（ＴＤＭ－１）、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）
、またはアネツマブラブタンシンである。
いくつかの実施形態において、免疫療法は、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３、Ｂｌｉｎ
ｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）を含む。
いくつかの実施形態において、免疫療法は、毒素を含む。いくつかの実施形態において
、免疫療法は、デニロイキンディフティトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
いくつかの実施形態において、免疫療法は、サイトカイン療法である。いくつかの実施
形態において、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ－２）療法、インターフ
ェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）療法、インタ
ーロイキン１２（ＩＬ－１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法、インタ
ーロイキン７（ＩＬ－７）療法、またはエリスロポエチン－アルファ（ＥＰＯ）療法であ
る。いくつかの実施形態において、ＩＬ－２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋ
ｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態において、ＩＦＮα療法は、Ｉｎｔｒｏ
ｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態にお
いて、Ｇ－ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
いくつかの実施形態において、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤である。いく
つかの実施形態において、免疫療法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、Ｐ
Ｄ－１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ
－４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ
－６７５，２０６）である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロ
リズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標
））である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅ
ｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、または
デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
いくつかの実施形態において、免疫療法は、ｍＲＮＡに基づく免疫療法である。いくつ
かの実施形態において、ｍＲＮＡに基づく免疫療法は、ＣＶ９１０４（例えば、Ｒａｕｓ
ｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １
０（１１）：３１４６－５２、およびＫｕｂｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ３：２６を参照のこと）である。
いくつかの実施形態において、免疫療法は、カルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法であ
る。
いくつかの実施形態において、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつか
の実施形態において、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジーンアルヘルパレプベック（
Ｔ－ＶＥＣ、Ｉｍｍｙｇｉｃ（登録商標））である。
いくつかの実施形態において、免疫療法は、癌ワクチンである。いくつかの実施形態に
おいて、癌ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの
実施形態において、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉ
ｌ（登録商標）９、またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態に
おいて、癌ワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形
態において、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａ
ｘ ＨＢ（登録商標）、またはＧＩ－１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））であ
る。いくつかの実施形態において、癌ワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰ
ｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態において、癌ワクチンは、Ｂｉ
ｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１
－００１、ＡＬＶＡＣ－ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍ
ｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ－ＥＧＦ、ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ（ＡＰＣ８０２
４、Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１
、ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ－Ｌ（Ｈｅｐｋｏ－Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登
録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ
、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはｖｉａｇｅｎｐ
ｕｍａｔｕｃｅｌ－Ｌ（ＨＳ－１１０）である。
いくつかの実施形態において、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施
形態において、ペプチドワクチンは、ｎｅｌｉｐｅｐｉｍｕｔ－Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶ
ａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）である。い
くつかの実施形態において、癌ワクチンは、免疫原性パーソナルネオ抗原ワクチン（例え
ば、Ｏｔｔ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２１７－２２１、Ｓａｈ
ｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２２２－２２６を参照のこと）
である。いくつかの実施形態において、癌ワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ－ＰＶ
－０１である。いくつかの実施形態において、癌ワクチンは、ＤＮＡベースワクチンであ
る。いくつかの実施形態において、ＤＮＡベースワクチンは、マンマグロビン－Ａ ＤＮ
Ａワクチン（例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
５（２）：ｅ１０６９９４０を参照のこと）である。
いくつかの実施形態において、免疫標的薬は、アルデスロイキン、インターフェロンア
ルファ－２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびｓ
ｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔから選択される。
放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨウ素療法、体外照射、およびラジウム２２３
療法が含まれる。
さらなるキナーゼ阻害剤には、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号、同第７，８
６３，２８９号、同第８，０２６，２４７号、同第８，５０１，７５６号、同第８，５５
２，００２号、同第８，８１５，９０１号、同第８，９１２，２０４号、同第９，２６０
，４３７号、同第９，２７３，０５１号、米国公開ＵＳ２０１５／００１８３３６、国際
公開ＷＯ２００７／００２３２５、ＷＯ２００７／００２４３３、ＷＯ２００８／０８０
００１、ＷＯ２００８／０７９９０６、ＷＯ２００８／０７９９０３、ＷＯ２００８／０
７９９０９、ＷＯ２００８／０８００１５、ＷＯ２００９／００７７４８、ＷＯ２００９
／０１２２８３、ＷＯ２００９／１４３０１８、ＷＯ２００９／１４３０２４、ＷＯ Ｗ
Ｏ２００９／０１４６３７、２００９／１５２０８３、ＷＯ２０１０／１１１５２７、Ｗ
Ｏ２０１２／１０９０７５、ＷＯ２０１４／１９４１２７、ＷＯ２０１５／１１２８０６
、ＷＯ２００７／１１０３４４、ＷＯ２００９／０７１４８０、ＷＯ２００９／１１８４
１１、ＷＯ２０１０／０３１８１６、ＷＯ２０１０／１４５９９８、ＷＯ２０１１／０９
２１２０、ＷＯ２０１２／１０１０３２、ＷＯ２０１２／１３９９３０、ＷＯ２０１２／
１４３２４８、ＷＯ２０１２／１５２７６３、ＷＯ２０１３／０１４０３９、ＷＯ２０１
３／１０２０５９、ＷＯ２０１３／０５０４４８、ＷＯ２０１３／０５０４４６、ＷＯ２
０１４／０１９９０８、ＷＯ２０１４／０７２２２０、ＷＯ２０１４／１８４０６９、お
よびＷＯ２０１６／０７５２２４に記載されているものが含まれ、これらのすべては、参
照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、例えば、ＷＯ２０１６／０８１４５０、ＷＯ２０１
６／０２２５６９、ＷＯ２０１６／０１１１４１、ＷＯ２０１６／０１１１４４、ＷＯ２
０１６／０１１１４７、ＷＯ２０１５／１９１６６７、ＷＯ２０１２／１０１０２９、Ｗ
Ｏ２０１２／１１３７７４、ＷＯ２０１５／１９１６６６、ＷＯ２０１５／１６１２７７
、ＷＯ２０１５／１６１２７４、ＷＯ２０１５／１０８９９２、ＷＯ２０１５／０６１５
７２、ＷＯ２０１５／０５８１２９、ＷＯ２０１５／０５７８７３、ＷＯ２０１５／０１
７５２８、ＷＯ／２０１５／０１７５３３、ＷＯ２０１４／１６０５２１、およびＷＯ
２０１４／０１１９００に記載されるものが含まれ、これらの各々は、参照によりそれら
の全体が本明細書に組み込まれる。
したがって、癌を治療する方法であって、癌の治療を必要とする患者に、癌の治療のた
めの同時、個別、または逐次の使用のための、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）さらなる治療薬、ならびに（ｃ）任意に少なくとも
１つの薬学的に許容可能な担体を含む、癌を治療するための薬学的組み合わせを投与する
ことを含む、方法もまた、本明細書に提供され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬の量は、一緒に、癌を治療するのに有効
である。
いくつかの実施形態において、さらなる治療薬（複数可）は、癌がＲＥＴ遺伝子、ＲＥ
Ｔタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を
有する癌における標準治療である上記の療法または治療薬のいずれか１つを含む。
これらのさらなる治療薬は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは
溶媒和物、または医薬組成物のうちの１つ以上の投与量で、または当業者に既知の標準的
な薬学的プラクティスに従い、同じまたは異なる投与経路により、および／または同じも
しくは異なる投与スケジュールで、同じもしくは異なる剤形の一部として投与することが
できる。
（ｉ）癌の治療のための同時、個別、または逐次の使用のための、（ａ）式Ｉの化合物ま
たはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）少なくとも１つのさらなる治療
薬（例えば、本明細書に記載されるまたは当該技術分野において既知である例示的なさら
なる治療薬のいずれか）、および（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体
を含む、癌の治療を必要とする患者において、癌を治療するための薬学的組み合わせであ
って、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治
療薬の量は、一緒に、癌を治療するのに有効である、薬学的組み合わせ、（ｉｉ）そのよ
うな組み合わせを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）癌の治療用の医薬品を調製するためのその
ような組み合わせの使用、ならびに（ｉｖ）同時、個別、または逐次の使用のための組み
合わせ製剤としてそのような組み合わせを含む市販の包装もしくは製品、ならびに癌の治
療を必要とする患者における癌の治療方法もまた、本明細書に提供される。一の実施形態
において、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態において、癌は、ＲＥＴ関連癌であ
る。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌。
本明細書で使用される、「薬学的組み合わせ」という用語は、１つを超える活性成分の
混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定されたおよび固定さ
れない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つのさらなる治療
薬（例えば、化学療法薬）が共に、単一の組成物または投与量の形態で同時に患者に投与
されることを意味する。「固定されない組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つのさらなる治療薬（例
えば、化学療法薬）が、別個の組成物または投与量として製剤化され、そのため、それを
必要とする患者に、様々な時間制限なしで同時に、同時発生的に、または逐次的に投与す
ることができ、そのような投与が、患者の体内に２つ以上の化合物の有効レベルを提供す
ることを意味する。これらはまた、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも
適用される。
したがって、癌を治療する方法であって、癌の治療を必要とする患者に、癌の治療のた
めの同時、個別、または逐次の使用のための、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）さらなる治療薬、ならびに（ｃ）任意に少なくとも
１つの薬学的に許容可能な担体を含む、癌を治療するための薬学的組み合わせを投与する
ことを含む、方法もまた、本明細書に提供され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬の量は、一緒に、癌を治療するのに有効
である。一実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の用量として同時に投与される。一実施形態にお
いて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる
治療薬は、共同で治療的に有効な量で、例えば、毎日または断続的用量で、任意の順序で
逐次的に別個の用量として投与される。一実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、組み合わせための用量
として同時に投与される。いくつかの実施形態において、癌は、ＲＥＴ関連癌である。例
えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌。
そのような治療を必要とする患者におけるＲＥＴによって媒介される疾患または障害を治
療する方法であって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細
書に提供される。いくつかの実施形態において、ＲＥＴによって媒介される疾患または障
害は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もし
くはレベルの調節異常である。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの
いずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性
変異を含む。ＲＥＴによって媒介される疾患または障害は、過剰発現および／または異常
な活性レベルを含む、ＲＥＴの発現または活性に直接的または間接的に関与する任意の疾
患、障害、または状態を含み得る。一実施形態において、疾患は、癌（例えば、ＲＥＴ関
連癌）である。一実施形態において、癌は、本明細書に記載の癌またはＲＥＴ関連癌のい
ずれかである。
腫瘍形成の遺伝的基礎は、異なる癌タイプの間で変化し得るが、転移に必要な細胞および
分子機構は、すべての固形腫瘍タイプについて類似であるように見える。転移カスケード
の間に、癌細胞は、増殖阻害応答を失い、接着性の変化を受け、細胞外マトリックス成分
を分解し得る酵素を産生する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成され
た血管系を介した循環への浸潤、それらがコロニーを形成し得る好ましい遠位部位での腫
瘍細胞の移動および溢出をもたらす。多くの遺伝子が転移のプロモーターまたはサプレッ
サーとして同定されている。例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）およびそ
のＲＥＴ受容体チロシンキナーゼの過剰発現は、癌の増殖および転移と相関している。例
えば、Ｚｅｎｇ，Ｑ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．（２００８）３６（４
）：６５６－６４を参照のこと。
したがって、それを必要とする患者において癌の転移の症状を阻害、予防、予防を補助、
または軽減するための方法であって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方
法もまた、本明細書に提供される。そのような方法は、本明細書に記載の癌のうちの１つ
以上の治療に使用することができる。例えば、米国特許公開第２０１３／００２９９２５
号、国際公開ＷＯ２０１４／０８３５６７、および米国特許第８，５６８，９９８号を参
照のこと。いくつかの実施形態において、癌は、ＲＥＴ関連癌である。いくつかの実施形
態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、追加の
療法またはキナーゼ阻害剤などの化学療法薬を含む別の治療薬と組み合わせて使用される
。例えば、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤。
「転移」という用語は、当該技術分野で公知の用語であり、対象または患者の原発性腫
瘍から離れた部位にさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）が形成されることを意味し、さら
なる腫瘍には、原発性腫瘍として同じまたは類似の癌細胞が含まれる。
ＲＥＴ関連癌を有する患者における転移またはさらなる転移を発症するリスクを減少さ
せる方法であって、ＲＥＴ関連癌を有すると選択、同定、または診断された患者を選択、
同定、または診断することと、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物または医薬組成物を、ＲＥＴ関連癌を有すると選択、同定、または
診断された患者に投与することと、を含む、方法もまた、提供される。ＲＥＴ関連癌を有
する患者における転移またはさらなる転移を発症するリスクを減少させる方法であって、
治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒を、ＲＥＴ関
連癌を有する患者に投与することを含む、方法もまた、提供される。ＲＥＴ関連癌を有す
る患者における転移またはさらなる転移を発症するリスクの減少は、治療前の患者におけ
る転移またはさらなる転移を発症するリスクと比較することができるか、または治療を受
けていないまたは異なる治療を受けている類似または同じＲＥＴ関連癌を有する患者また
は患者の集団と比較することができる。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ関連癌は、
１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。
「転移を発症するリスク」という語句は、原発性腫瘍を有する対象または患者が、設定
期間にわたって対象または患者の原発性腫瘍から離れた部位にさらなる腫瘍（例えば、固
形腫瘍）を発症するであろうリスクを意味し、さらなる腫瘍には、原発性腫瘍と同じまた
は類似の癌細胞が含まれる。癌を有する対象または患者において転移を発症するリスクを
低減するための方法が本明細書に記載されている。
「さらなる転移を発症するリスク」という語句は、原発性腫瘍および原発性腫瘍から離れ
た部位での１つ以上のさらなる腫瘍（１つ以上のさらなる腫瘍には、原発性腫瘍と同じま
たは類似の癌細胞が含まれる）を有する対象または患者が、原発性腫瘍から離れた部位に
１つ以上のさらなる腫瘍を発症するであろうリスクを意味し、さらなる腫瘍には、原発腫
瘍と同じまたは類似の癌細胞が含まれる。さらなる転移を発症するリスクを低減するため
の方法が本明細書に記載されている。
本明細書で使用される、「第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第１のＲＥＴ阻害剤
」は、本明細書に定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書に定義される式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない。本明細書で使用
される、「第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第２のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書に
定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない。第１および第２のＲＥＴ阻害剤の
両方が本明細書に提供される方法に存在するとき、第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害
剤は異なる。
いくつかの実施形態において、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は
、腫瘍が第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性となるようにする。ＲＥＴ阻害
剤耐性変異が腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性にさせるときに有用
な方法を以下に記載する。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有
する対象を同定することと、同定された対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、癌を有する対象を治療する方法が、
本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む
、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する
方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。い
くつかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤に
よる治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性を増加させる。いくつかの実施形態にお
いて、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥ
Ｔ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位
置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。
例えば、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法であっ
て、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれか
の発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出すること、（ｂ）対象に、治療有効
量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を
含む、方法が、本明細書に提供され、第１のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、ソラフェニ
ブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７
、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、方法
は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻
害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻
害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と
組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与す
ること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、ステ
ップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態において、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を
治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、また
はそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（
ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含む、方法が、本明細
書に提供され、第１のＲＥＴ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、
ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、Ｂ
ＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される。いくつかの実施形態にお
いて、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つ
のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つ
のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別
の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１～２０、ｉｉ）実施例２１～４０、ｉｉｉ）実施
例４１～６０、ｉｖ）実施例６１～８０、ｖ）実施例８１～１００、ｖｉ）実施例１０１
～１２０、ｖｉｉ）実施例１２１～１４０、ｖｉｉｉ）実施例１４１～１６０、ｉｘ）実
施例１６１～１８０、ｘ）実施例１８１～２００、ｘｉ）実施例２０１～２２０、ｘｉｉ
）実施例２２１～２４０、ｘｉｉｉ）実施例２４１～２６０、ｘｉｖ）実施例２６１～２
８０、ｘｖ）実施例２８１～３００、ｘｖｉ）実施例３０１～３２０、ｘｖｉｉ）実施例
３２１～３４０、ｘｖｉｉｉ）実施例３４１～３６０、ｘｉｘ）実施例３６１～３８０、
ｘｘ）実施例番号３８１～４００、ｘｘｉ）実施例４０１～４２０、ｘｘｉｉ）実施例番
号４２１～４４０、ｘｘｉｉｉ）実施例４４１～４６０、ｘｘｉｉｉ）実施例４６１～４
８０、ｘｘｉｖ）実施例４８１～５００、ｘｘｖ）実施例５０１～５２０、ｘｘｖｉ）実
施例５２１～５４０、もしくはｘｘｖｉｉ）実施例５４１～５６１、から選択される式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（
ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１
のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形
態において、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方
法であって、（ａ）対象からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質および／また
は表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点突然変異／挿入／欠失を検出すること
と、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含む、方法が
、本明細書に提供され、第１のＲＥＴ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレク
チニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチ
ニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される。いくつかの実施
形態において、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が表３ま
たは４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ
）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、
単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１～２０、ｉｉ）実施例２
１～４０、ｉｉｉ）実施例４１～６０、ｉｖ）実施例６１～８０、ｖ）実施例８１～１０
０、ｖｉ）実施例１０１～１２０、ｖｉｉ）実施例１２１～１４０、ｖｉｉｉ）実施例１
４１～１６０、ｉｘ）実施例１６１～１８０、ｘ）実施例１８１～２００、ｘｉ）実施例
２０１～２２０、ｘｉｉ）実施例２２１～２４０、ｘｉｉｉ）実施例２４１～２６０、ｘ
ｉｖ）実施例２６１～２８０、ｘｖ）実施例２８１～３００、ｘｖｉ）実施例３０１～３
２０、ｘｖｉｉ）実施例３２１～３４０、ｘｖｉｉｉ）実施例３４１～３６０、ｘｉｘ）
実施例３６１～３８０、ｘｘ）実施例番号３８１～４００、ｘｘｉ）実施例４０１～４２
０、ｘｘｉｉ）実施例番号４２１～４４０、ｘｘｉｉｉ）実施例４４１～４６０、ｘｘｉ
ｉｉ）実施例４６１～４８０、ｘｘｉｖ）実施例４８１～５００、ｘｘｖ）実施例５０１
～５２０、ｘｘｖｉ）実施例５２１～５４０、もしくはｘｘｖｉｉ）実施例５４１～５６
１、から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を
投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合
、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を対象に投与すること、をさらに
含む。いくつかの実施形態において、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関
連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、融合タンパク質ＫＩＦ
５Ｂ－ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与
することと、を含む、方法が、本明細書に提供され、第１のＲＥＴ阻害剤は、カボザンチ
ニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチ
ニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から
選択される。いくつかの実施形態において、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得ら
れた試料中の癌細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定すること
、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対
象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１～２０、ｉｉ）実
施例２１～４０、ｉｉｉ）実施例４１～６０、ｉｖ）実施例６１～８０、ｖ）実施例８１
～１００、ｖｉ）実施例１０１～１２０、ｖｉｉ）実施例１２１～１４０、ｖｉｉｉ）実
施例１４１～１６０、ｉｘ）実施例１６１～１８０、ｘ）実施例１８１～２００、ｘｉ）
実施例２０１～２２０、ｘｉｉ）実施例２２１～２４０、ｘｉｉｉ）実施例２４１～２６
０、ｘｉｖ）実施例２６１～２８０、ｘｖ）実施例２８１～３００、ｘｖｉ）実施例３０
１～３２０、ｘｖｉｉ）実施例３２１～３４０、ｘｖｉｉｉ）実施例３４１～３６０、ｘ
ｉｘ）実施例３６１～３８０、ｘｘ）実施例番号３８１～４００、ｘｘｉ）実施例４０１
～４２０、ｘｘｉｉ）実施例番号４２１～４４０、ｘｘｉｉｉ）実施例４４１～４６０、
ｘｘｉｉｉ）実施例４６１～４８０、ｘｘｉｖ）実施例４８１～５００、ｘｘｖ）実施例
５０１～５２０、ｘｘｖｉ）実施例５２１～５４０、もしくはｘｘｖｉｉ）実施例５４１
～５６１、から選択される式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物からなる群から選択される
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ
阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の
さらなる用量を対象に投与すること、をさらに含む。
別の例として、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するため
の方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれ
らのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対
象に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投
与すること、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、方
法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ
阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ
阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤
と組み合わせて、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレチニブ、ソラフェニブ、レンバチ
ニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬ
Ｕ６８６４からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、または（ｅ
）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を対象に投
与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態において、そのような治療を必要とする
対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲ
ＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
ルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１～２０、ｉ
ｉ）実施例２１～４０、ｉｉｉ）実施例４１～６０、ｉｖ）実施例６１～８０、ｖ）実施
例８１～１００、ｖｉ）実施例１０１～１２０、ｖｉｉ）実施例１２１～１４０、ｖｉｉ
ｉ）実施例１４１～１６０、ｉｘ）実施例１６１～１８０、ｘ）実施例１８１～２００、
ｘｉ）実施例２０１～２２０、ｘｉｉ）実施例２２１～２４０、ｘｉｉｉ）実施例２４１
～２６０、ｘｉｖ）実施例２６１～２８０、ｘｖ）実施例２８１～３００、ｘｖｉ）実施
例３０１～３２０、ｘｖｉｉ）実施例３２１～３４０、ｘｖｉｉｉ）実施例３４１～３６
０、ｘｉｘ）実施例３６１～３８０、ｘｘ）実施例番号３８１～４００、ｘｘｉ）実施例
４０１～４２０、ｘｘｉｉ）実施例番号４２１～４４０、ｘｘｉｉｉ）実施例４４１～４
６０、ｘｘｉｉｉ）実施例４６１～４８０、ｘｘｉｖ）実施例４８１～５００、ｘｘｖ）
実施例５０１～５２０、ｘｘｖｉ）実施例５２１～５４０、もしくはｘｘｖｉｉ）実施例
５４１～５６１、から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施
形態において、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なく
とも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なく
とも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法として
または別の抗癌剤と組み合わせて、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレチニブ、ソラフ
ェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６
６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与する
こと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、ス
テップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらな
る用量を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態において、そのような
治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象
からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥ
Ｔキナーゼタンパク質の点突然変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療
有効量の、ｉ）実施例１～２０、ｉｉ）実施例２１～４０、ｉｉｉ）実施例４１～６０、
ｉｖ）実施例６１～８０、ｖ）実施例８１～１００、ｖｉ）実施例１０１～１２０、ｖｉ
ｉ）実施例１２１～１４０、ｖｉｉｉ）実施例１４１～１６０、ｉｘ）実施例１６１～１
８０、ｘ）実施例１８１～２００、ｘｉ）実施例２０１～２２０、ｘｉｉ）実施例２２１
～２４０、ｘｉｉｉ）実施例２４１～２６０、ｘｉｖ）実施例２６１～２８０、ｘｖ）実
施例２８１～３００、ｘｖｉ）実施例３０１～３２０、ｘｖｉｉ）実施例３２１～３４０
、ｘｖｉｉｉ）実施例３４１～３６０、ｘｉｘ）実施例３６１～３８０、ｘｘ）実施例番
号３８１～４００、ｘｘｉ）実施例４０１～４２０、ｘｘｉｉ）実施例番号４２１～４４
０、ｘｘｉｉｉ）実施例４４１～４６０、ｘｘｉｉｉ）実施例４６１～４８０、ｘｘｉｖ
）実施例４８１～５００、ｘｘｖ）実施例５０１～５２０、ｘｘｖｉ）実施例５２１～５
４０、もしくはｘｘｖｉｉ）実施例５４１～５６１、から選択される式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明
細書に提供される。いくつかの実施形態において、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象か
ら得られた試料中の癌細胞が表３または４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有
するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有
する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、カ
ボザンチニブ、バンデタニブ、アレチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、
ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる
群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害
剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を対象に投与すること、をさら
に含む。いくつかの実施形態において、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ
関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の融合タンパク質ＫＩＦ
５Ｂ－ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１～２０、ｉ
ｉ）実施例２１～４０、ｉｉｉ）実施例４１～６０、ｉｖ）実施例６１～８０、ｖ）実施
例８１～１００、ｖｉ）実施例１０１～１２０、ｖｉｉ）実施例１２１～１４０、ｖｉｉ
ｉ）実施例１４１～１６０、ｉｘ）実施例１６１～１８０、ｘ）実施例１８１～２００、
ｘｉ）実施例２０１～２２０、ｘｉｉ）実施例２２１～２４０、ｘｉｉｉ）実施例２４１
～２６０、ｘｉｖ）実施例２６１～２８０、ｘｖ）実施例２８１～３００、ｘｖｉ）実施
例３０１～３２０、ｘｖｉｉ）実施例３２１～３４０、ｘｖｉｉｉ）実施例３４１～３６
０、ｘｉｘ）実施例３６１～３８０、ｘｘ）実施例番号３８１～４００、ｘｘｉ）実施例
４０１～４２０、ｘｘｉｉ）実施例番号４２１～４４０、ｘｘｉｉｉ）実施例４４１～４
６０、ｘｘｉｉｉ）実施例４６１～４８０、ｘｘｉｖ）実施例４８１～５００、ｘｘｖ）
実施例５０１～５２０、ｘｘｖｉ）実施例５２１～５４０、もしくはｘｘｖｉｉ）実施例
５４１～５６１、から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施
形態において、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ
阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１
つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは
別の抗癌剤と組み合わせて、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレチニブ、ソラフェニブ
、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、
およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、
またはまたは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有しない癌細胞を有する場合、ス
テップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらな
る用量を対象に投与すること、をさらに含む。
また、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法で
あって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいず
れかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治
療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するこ
と、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、方法は、（
（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐
性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐
性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤（例えば
、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物、または免疫療法）または抗癌療法（例えば、外科手術もしくは放射線療法）と組
み合わせて、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物のさらなる用量を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態におい
て、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であっ
て、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれか
の発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有
効量の、ｉ）実施例１～２０、ｉｉ）実施例２１～４０、ｉｉｉ）実施例４１～６０、ｉ
ｖ）実施例６１～８０、ｖ）実施例８１～１００、ｖｉ）実施例１０１～１２０、ｖｉｉ
）実施例１２１～１４０、ｖｉｉｉ）実施例１４１～１６０、ｉｘ）実施例１６１～１８
０、ｘ）実施例１８１～２００、ｘｉ）実施例２０１～２２０、ｘｉｉ）実施例２２１～
２４０、ｘｉｉｉ）実施例２４１～２６０、ｘｉｖ）実施例２６１～２８０、ｘｖ）実施
例２８１～３００、ｘｖｉ）実施例３０１～３２０、ｘｖｉｉ）実施例３２１～３４０、
ｘｖｉｉｉ）実施例３４１～３６０、ｘｉｘ）実施例３６１～３８０、ｘｘ）実施例番号
３８１～４００、ｘｘｉ）実施例４０１～４２０、ｘｘｉｉ）実施例番号４２１～４４０
、ｘｘｉｉｉ）実施例４４１～４６０、ｘｘｉｉｉ）実施例４６１～４８０、ｘｘｉｖ）
実施例４８１～５００、ｘｘｖ）実施例５０１～５２０、ｘｘｖｉ）実施例５２１～５４
０、もしくはｘｘｖｉｉ）実施例５４１～５６１、から選択される式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細
書に提供される。いくつかの実施形態において、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から
得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判
定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有す
る場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ
の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）ま
たは抗癌療法（例えば、外科手術もしくは放射線療法）と組み合わせて、ステップ（ｂ）
の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を対象
に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態において、そのような治療を必要と
する対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中
の、表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタ
ンパク質の点突然変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、式
Ｉの化合物、またはｉ）実施例１～２０、ｉｉ）実施例２１～４０、ｉｉｉ）実施例４１
～６０、ｉｖ）実施例６１～８０、ｖ）実施例８１～１００、ｖｉ）実施例１０１～１２
０、ｖｉｉ）実施例１２１～１４０、ｖｉｉｉ）実施例１４１～１６０、ｉｘ）実施例１
６１～１８０、ｘ）実施例１８１～２００、ｘｉ）実施例２０１～２２０、ｘｉｉ）実施
例２２１～２４０、ｘｉｉｉ）実施例２４１～２６０、ｘｉｖ）実施例２６１～２８０、
ｘｖ）実施例２８１～３００、ｘｖｉ）実施例３０１～３２０、ｘｖｉｉ）実施例３２１
～３４０、ｘｖｉｉｉ）実施例３４１～３６０、ｘｉｘ）実施例３６１～３８０、ｘｘ）
実施例番号３８１～４００、ｘｘｉ）実施例４０１～４２０、ｘｘｉｉ）実施例番号４２
１～４４０、ｘｘｉｉｉ）実施例４４１～４６０、ｘｘｉｉｉ）実施例４６１～４８０、
ｘｘｉｖ）実施例４８１～５００、ｘｘｖ）実施例５０１～５２０、ｘｘｖｉ）実施例５
２１～５４０、もしくはｘｘｖｉｉ）実施例５４１～５６１、から選択される式Ｉの化合
物からなる群から選択されるその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること
と、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、方法は、（
（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が表３または４の少なくとも１つの
ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つの
ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の
抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗癌療法（例えば、外科手術もしくは放
射線療法）と組み合わせて、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの
実施形態において、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レン
バチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、および
ＢＬＵ６８６４からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ｄ）で投与
される。いくつかの実施形態において、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ
関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の融合タンパク質ＫＩＦ
５Ｂ－ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１～２０、ｉ
ｉ）実施例２１～４０、ｉｉｉ）実施例４１～６０、ｉｖ）実施例６１～８０、ｖ）実施
例８１～１００、ｖｉ）実施例１０１～１２０、ｖｉｉ）実施例１２１～１４０、ｖｉｉ
ｉ）実施例１４１～１６０、ｉｘ）実施例１６１～１８０、ｘ）実施例１８１～２００、
ｘｉ）実施例２０１～２２０、ｘｉｉ）実施例２２１～２４０、ｘｉｉｉ）実施例２４１
～２６０、ｘｉｖ）実施例２６１～２８０、ｘｖ）実施例２８１～３００、ｘｖｉ）実施
例３０１～３２０、ｘｖｉｉ）実施例３２１～３４０、ｘｖｉｉｉ）実施例３４１～３６
０、ｘｉｘ）実施例３６１～３８０、ｘｘ）実施例番号３８１～４００、ｘｘｉ）実施例
４０１～４２０、ｘｘｉｉ）実施例番号４２１～４４０、ｘｘｉｉｉ）実施例４４１～４
６０、ｘｘｉｉｉ）実施例４６１～４８０、ｘｘｉｖ）実施例４８１～５００、ｘｘｖ）
実施例５０１～５２０、ｘｘｖｉ）実施例５２１～５４０、もしくはｘｘｖｉｉ）実施例
５４１～５６１、から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施
形態において、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ
阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１
つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは
別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗癌療法（例えば、外科手術もしく
は放射線療法）と組み合わせて、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を対象に投与すること、をさらに含む。いくつ
かの実施形態において、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、
レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、お
よびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ｄ）で
投与される。
１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択する
ことと、を含む、癌を有する対象のための治療を選択する方法もまた、提供される。いく
つかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対し
て、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性を増加させる。いくつかの実施形態にお
いて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ
阻害剤と組み合わせて投与される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有
すると同定される対象のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物の投与を含む治療を選択することを含む、癌を有する対象のための治療を選択する
方法もまた、提供される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象
を同定することと、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含
む治療のための同定された対象を選択することと、を含む、単剤療法として第１のＲＥＴ
阻害剤を含まない治療のために癌を有する対象を選択する方法もまた、提供される。式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のための１
つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を選択すること
を含む、単剤療法として第１のＲＥＴ阻害剤を含まない治療のために癌を有する対象を選
択する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤
耐性変異には、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４
、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。
癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）を有する対象が、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤に
よる治療に対して陽性応答を有するであろう可能性を決定する方法であって、対象から得
られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定する
ことと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単剤療法とし
て第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して陽性応答を有する可能性が低い（すなわち、陰
性応答を有する可能性が高い）と判定することと、を含む、方法もまた、提供される。癌
（例えば、ＲＥＴ関連癌）を有する対象が、単剤療法として第１のＲＥＴ阻害剤による治
療に対して陽性応答を有するであろう可能性を決定する方法であって、対象から得られた
試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと
、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象と比較して、１つ以上の
ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有しない対象が、単剤療法として第１のＲＥＴ阻
害剤による治療に対して陽性応答を有する可能性が低いと判定することと、を含む、方法
もまた、提供される。癌を有する対象における単剤療法として第１のＲＥＴ阻害剤による
治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上の
ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単剤療法としての第１のＲＥ
Ｔ阻害剤による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料
中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む、方
法もまた、提供される。癌を有する対象における単剤療法として第１のＲＥＴ阻害剤によ
る治療の有効性を予測する方法であって、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治
療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有す
る対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む、方法もまた、提供さ
れる。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または
腫瘍に対して、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性を増加させる。いくつかの実
施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および４に列挙される１つ
以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、
アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含
み得る。
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の１つ以
上の用量を一定期間投与すること、（ｂ）（（ａ）の後）対象から得られた試料中の癌細
胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｃ）対
象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤
療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有し
ない癌細胞を有する場合、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を対象に
投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において、対象に
ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を投与する場合、対象はまた、別の
抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を投与され得る。いくつかの実施形態において、
さらなる抗癌剤は、当該技術分野で公知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤
は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態におい
て、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態において
、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。い
くつかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対
して、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性を増加させる。いくつかの実施形態に
おいて、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および４に列挙される１つ以上のＲ
ＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸
位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の１つ以
上の用量を一定期間投与すること、（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中の癌細胞
が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｃ）対象
が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療
法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、または
（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、ステップ（ａ）の第
１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を対象に投与すること、を含む、方法もまた、提供され
る。いくつかの実施形態において、対象にステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらな
る用量を投与する場合、対象はまた、別の抗癌剤を投与され得る。いくつかの実施形態に
おいて、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、第１のＲＥＴ
阻害剤による治療に対する耐性を増加させる。いくつかの実施形態において、１つ以上の
ＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異
が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば
、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。いくつかの実施形態
において、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で公知の任意の抗癌剤である。例えば、さら
なる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態において、さらなる抗癌剤は、免疫療
法である。
癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）を有する対象を治療する方法であって、（ａ）癌を有し、
かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１つ以上の用量を以前に投与したことがある対象から得られた
試料中の癌細胞が、１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ
）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、
単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を
有しない癌細胞を有する場合、対象に以前に投与されたことがある第１のＲＥＴ阻害剤の
さらなる用量を投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態に
おいて、対象が対象に以前に投与したことがある第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を投
与される場合、対象はまた、別の抗癌剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を投与することもできる。いくつかの実施
形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、第１の
ＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性を増加させる。いくつかの実施形態において、１つ
以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐
性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、
例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。いくつかの実
施形態において、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で公知の任意の抗癌剤である。例えば
、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつか
の実施形態において、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。ステップ（ｂ）のいくつかの
実施形態において、別の抗癌剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であ
り得る。
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の
１つ以上の用量を以前に投与したことがある対象から得られた試料中の癌細胞が、１つの
ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ）対象が少なくとも１つの
ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の
抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ
阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に以前に投与されたことがある第１
のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いく
つかの実施形態において、対象が、対象に以前に投与したことがある第１のＲＥＴ阻害剤
のさらなる用量を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤を投与され得る。いくつかの
実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、第
１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性を増加させる。いくつかの実施形態において、
１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害
剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０
４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。いくつか
の実施形態において、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で公知の任意の抗癌剤である。例
えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態において、さらなる抗癌剤
は、免疫療法である。（ｂ）のいくつかの実施形態において、別の抗癌剤は、ステップ（
ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の１つ以
上の用量を一定期間投与すること、（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中の癌細胞
が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｃ）対象
が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療
法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しな
い癌細胞を有する場合、対象のために、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる
用量を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において、
ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量が対象のために選択されるとき、方
法は、対象のために別の抗癌剤の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施
形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、第１の
ＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性を増加させる。いくつかの実施形態において、１つ
以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐
性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、
例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。いくつかの実
施形態において、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で公知の任意の抗癌剤である。例えば
、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつか
の実施形態において、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの
実施形態において、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害
剤であり得る。
癌を有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻
害剤の１つ以上の用量を一定期間投与すること、（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試
料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること
、（ｃ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単
剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を選択すること、ま
たは（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象のために、
ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を選択すること、を含む、方法もま
た、提供される。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の
さらなる用量が対象のために選択されるとき、方法は、対象のために別の抗癌剤の用量を
選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤
耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性を
増加させる。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３
および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上の
ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、また
はＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。いくつかの実施形態において、さらなる抗癌剤は、当
該技術分野で公知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤
（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。い
くつかの実施形態において、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態に
おいて、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
癌を有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ第１のＲ
ＥＴ阻害剤の１つ以上の用量を以前に投与したことがある対象から得られた試料中の癌細
胞が、１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ）対象が少な
くとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象のために、単剤療
法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物を選択すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しな
い癌細胞を有する場合、対象に以前に投与されたことがある第１のＲＥＴ阻害剤のさらな
る用量を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において
、対象に以前に投与したことがある第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を対象のために選
択される場合、方法は、対象のために、別の抗癌剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物）の用量を選択することをさらに含むことができる
。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍
に対して、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性を増加させる。いくつかの実施形
態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および４に列挙される１つ以上
のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミ
ノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得
る。いくつかの実施形態において、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で公知の任意の抗癌
剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば第２のＲＥＴ阻害剤）
である。いくつかの実施形態において、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。ステップ（
ｃ）のいくつかの実施形態において、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される
第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
癌を有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ第１のＲ
ＥＴ阻害剤の１つ以上の用量を以前に投与したことがある対象から得られた試料中の癌細
胞が、１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ）対象が少な
くとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象のために、単剤療
法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を選択すること、または
（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に以前に投与さ
れたことがある第１のＲＥＴ阻害剤のさらなる用量を選択すること、を含む、方法もまた
、提供される。いくつかの実施形態において、対象に以前に投与したことがある第１のＲ
ＥＴ阻害剤のさらなる用量を対象のために選択される場合、方法は、対象のために、別の
抗癌剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、また
は免疫療法）の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態にお
いて、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、第１のＲＥＴ阻
害剤による治療に対する耐性を増加させる。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲ
ＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が
含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、
Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。いくつかの実施形態に
おいて、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で公知の任意の抗癌剤である。例えば、さらな
る抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態において、さらなる抗癌剤は、免疫療法
である。いくつかの実施形態において、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される第１
のＲＥＴ阻害剤であり得る。
第１のＲＥＴ阻害剤に対していくつかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定
する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異
を有するかどうかを判定することと、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくつかの耐性を有す
る癌を発症する可能性が高い、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対
象を同定することと、を含む、方法もまた、提供される。第１のＲＥＴ阻害剤に対してい
くつかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、第１のＲＥＴ
阻害剤に対していくつかの耐性を有する癌を発症する可能性が高い、１つ以上のＲＥＴ阻
害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を同定することを含む、方法もまた、提供される
。第１のＲＥＴ阻害剤に対していくつかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって
、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどう
かを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が第
１のＲＥＴ阻害剤に対していくつかの耐性を有する癌を有することを同定することと、を
含む、方法もまた、提供される。対象における第１のＲＥＴ阻害剤に対していくつかの耐
性を有する癌の存在を判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する
癌細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくつかの耐性を有する癌を有する
ことを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において
、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、第１のＲＥＴ阻害剤
による治療に対する耐性を増加させる。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ
阻害剤耐性変異には、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含ま
れる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８
０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、癌細胞または腫
瘍に対して、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤
耐性変異は、表３または４に列挙されるＲＥＴ阻害剤耐性変異（アミノ酸位置８０４、例
えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｍ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換）のうちのいずれかであり得
る。
いくつかの実施形態において、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は
、腫瘍が式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対
してより耐性になるようにする。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が腫瘍を式Ｉの化合物またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対してより耐性にさせる場合に有用な
方法を以下に記載する。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲ
ＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、
単剤療法（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）として式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療を施すことと、を含む、方法が、本明細
書に提供される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された
対象を治療する方法であって、対象に、単剤療法（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤
）として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療
を施すことと、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において、１つ以
上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす。
癌細胞を有する対象のために治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐
性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象のために、単剤療
法（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物を含まない治療を選択することと、を含む、方法もまた、提供
される。癌を有する対象のための治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤
耐性変異を有する癌細胞を有すると同定される対象のために、単剤療法（例えば、第２の
ＲＥＴキナーゼ阻害剤）として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物を含まない治療を選択することを含む、方法もまた、提供される。単剤療法（例え
ば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物を含まない治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、１
つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、単剤療法
（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物を含まない治療のための同定された対象を選択することと、を含
む、方法もまた、提供される。単剤療法（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）として
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療のために
、癌を有する対象を選択する方法であって、単剤療法として式Ｉの化合物またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療のための１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性
変異を有する癌細胞を有すると同定される対象を選択することとを含む、方法もまた、提
供される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞ま
たは腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物によ
る治療に対する耐性の増加をもたらす。
癌を有する対象が、単剤療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もし
くは溶媒和物による治療に対して陽性応答を有するであろう可能性を判定する方法であっ
て、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかど
うかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が
、単剤療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による
治療に対して陽性応答を有する可能性が低いことを判定することと、を含む、方法もまた
、提供される。癌を有する対象が、単剤療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性応答を有するであろう可能性を判定す
る方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単剤
療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に
対して陽性応答を有する可能性が低いことを判定することと、を含む、方法もまた、提供
される。癌を有する対象における単剤療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物による治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた
試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと
、単剤療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による
治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有
する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む、方法もまた、提供
される。癌を有する対象における単剤療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物による治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた
試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと
、単剤療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による
治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有
する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む、方法もまた、提供
される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞また
は腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による
治療に対する耐性の増加をもたらす。
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物の１つ以上の用量を一定期間投与すること、（ｂ）（ａ）の後
、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうか
を判定すること、（ｃ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象に
、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの第
２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（
ｄ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する対象に、ステップ（ａ）の式Ｉの化
合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与すること、
を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において、対象にステップ（ａ）
の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与
する場合、対象はまた、別の抗癌剤または式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物を投与することもできる。いくつかの実施形態において、１つ以
上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす。いくつか
の実施形態において、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で公知の任意の抗癌剤である。例
えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば第２のＲＥＴ阻害剤）である。いく
つかの実施形態において、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態にお
いて、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物であり得る。
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ式Ｉの化合物またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つ以上の用量を以前に投与したことがある
対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを
判定すること、（ｂ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象に、
単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの第２
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、または（ｃ
）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する対象にこれまで投与したことがある、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与す
ること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において、対象にステッ
プ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用
量を投与する場合、対象はまた、別の抗癌剤を投与することもできる。いくつかの実施形
態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化
合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を
もたらす。いくつかの実施形態において、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で公知の任意
の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば第２のＲＥＴ阻
害剤）である。いくつかの実施形態において、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いく
つかの実施形態において、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物また
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
癌を有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）式Ｉの化合物またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つ以上の用量を一定期間投与すること、（ｂ
）（ａ）の後、対象から得られた試料中の癌細胞が１以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有す
るかどうかを判定すること、（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する
場合、対象のために、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻
害剤または式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択
すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対
象のために、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物のさらなる用量を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実
施形態において、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物のさらなる用量が対象に対して選択される場合、方法はまた、別の抗癌剤をさ
らに選択することを含み得る。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐
性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も
しくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす。いくつかの実施形態において
、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で公知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌
剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態にお
いて、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態において、別のＲＥＴは
、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物であり得る。
癌を有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ式Ｉの化
合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つ以上の用量を以前に投与し
たことがある対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有す
るかどうかを判定すること、（ｂ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する
場合、対象のために、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻
害剤または式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択
すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対
象に以前に投与したことがある式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物のさらなる用量を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実
施形態において、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物のさらなる用量が対象に対して選択される場合、方法はまた、別の抗癌剤をさ
らに選択することを含み得る。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐
性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も
しくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす。いくつかの実施形態において
、さらなる抗癌剤は、当該技術分野で公知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌
剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態にお
いて、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態において、別のＲＥＴは
、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物であり得る。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくつかの耐
性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた試料中
の細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、式Ｉの
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくつかの耐性を有す
る癌を発症する可能性が高い、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する場
合、対象を同定することと、を含む、方法もまた、提供される。式Ｉの化合物またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくつかの耐性を有する癌を発症するリ
スクを判定する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物に対していくつかの耐性を有する癌を発症する可能性が高い、１つ以上のＲＥＴ阻
害剤耐性変異を有する癌を有する対象を同定することを含む、方法もまた、提供される。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくつかの耐性
を有する癌の存在を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以
上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤
耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物に対していくつかの耐性を有する癌を有することを判定することと、を
含む、方法もまた、提供される。対象における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物に対していくつかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって
、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、式Ｉの化合物または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくつかの耐性を有する癌を有する
ことを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において
、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態において、癌細胞または腫
瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療
に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されるＲＥ
Ｔ阻害剤耐性変異のうちのいずれかであり得る。
ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で公知のＲＥＴ阻害剤の
いずれか）に対する癌細胞または腫瘍の耐性のレベルを判定する方法は、当該技術分野で
公知の方法を用いて決定することができる。例えば、ＲＥＴ阻害剤に対する癌細胞の耐性
のレベルは、癌細胞の生存率に対するＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当
該技術分野で公知のＲＥＴ阻害剤のいずれか）のＩＣ５０を判定することによって評価さ
れ得る。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する癌細胞の耐性のレベルは、ＲＥＴ阻害剤（例
えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のいずれか）の存在下での癌細胞の増殖速度を判定
することによって評価され得る。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する腫瘍の耐性のレベル
は、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のいずれか）による治療中に
経時的に対象における１つ以上の腫瘍の質量または大きさを判定することによって評価さ
れ得る。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する癌細胞または腫瘍の耐性のレベルは、ＲＥＴ
阻害剤耐性変異のうちの１つ以上を含むＲＥＴキナーゼ（すなわち、対象における癌細胞
または腫瘍に発現される同じＲＥＴキナーゼ）の活性を判定することによって間接的に評
価され得る。ＲＥＴ阻害剤に対する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞また
は腫瘍の耐性のレベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞または腫瘍（例えば、
同じＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞もしくは腫瘍、いかなるＲＥＴ阻害剤耐性変
異も有しない癌細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現する癌細胞もし
くは腫瘍）における耐性のレベルと比較する。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異
を有する癌細胞または腫瘍の耐性の判定されたレベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しな
い癌細胞または腫瘍（例えば、同じＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞もしくは腫瘍
、いかなるＲＥＴ阻害剤耐性変異も有しない癌細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタ
ンパク質を発現する癌細胞もしくは腫瘍）における耐性のレベルの約１％超、約２％超、
約３％超、約４％超、約５％超、約６％超、約７％超、約８％超、約９％超、約１０％超
、約１１％超、約１２％超、約１０％超、約１４％超、約１５％超、約２０％超、約２５
％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約６０％超、約
７０％超、約８０％超、約９０％超、約１００％超、約１１０％超、約１２０％超、最大
約１３０％超、約１４０％超、約１５０％超、約１６０％超、約１７０％超、約１８０％
超、約１９０％超約２００％超、約２１０％超、約２２０％超、約２３０％超、約２４０
％超、約２５０％超、約２６０％超、約２７０％超、約２８０％超、約２９０％超、また
は約３００％超であり得る。
ＲＥＴは、皮膚や腸内の求心性侵害受容器の開発および生存に重要な役割を果たすと考え
られている。ＲＥＴキナーゼノックアウトマウスは、腸ニューロンを欠き、機能的ＲＥＴ
キナーゼタンパク質産物が発生中に必要であることを示唆する他の神経系異常を有する（
Ｔａｒａｖｉｒａｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９９，１２６：
２７８５－２７９７）。さらに、正常な結腸神経支配の欠如による結腸閉塞を特徴とする
ヒルシュスプルング病患者の集団研究は、機能性ＲＥＴ変異の家族性および散発性の両方
の喪失の割合が高い（Ｂｕｔｌｅｒ Ｔｊａｄｅｎ Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ
．Ｒｅｓ．，２０１３，１６２：１－１５）。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、先進国にお
ける個人の１０～２０％が罹患している一般的な病気であり、異常な腸習慣、鼓脹、およ
び内臓過敏症を特徴とする（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，
２０１２，３６７：１６２６－１６３５）。ＩＢＳの病因は知られていないが、それは、
脳と胃腸管との間の障害、腸内微生物叢の乱れ、または炎症の増加のいずれかから生じる
と考えられている。結果として生じる胃腸の変化は、正常な腸管通過に影響を及ぼし、下
痢または便秘のいずれかを引き起こす。さらに、多くのＩＢＳ患者において、末梢神経系
の感作は、内臓過敏症または異痛症をもたらす（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ，Ｄ．，Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐａｉｎ，２０１２，１６：１４４４－１４５４）。例えば、米国特許公開第２０１
５／００９９７６２号を参照のこと。
したがって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も
しくは溶媒和物を投与することを含む、下痢型、便秘型、または交互性の便パターン、機
能性鼓腸、機能性便秘、機能性下痢、不特定機能性腸疾患、機能性腹痛症候群、慢性特発
性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸疼痛、および炎症性腸
疾患癌を含む、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と診断される（または有すると同定される）患
者を治療するための方法が、本明細書に提供される。
患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和
物を投与することを含む、ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると同定または診
断された患者（例えば、患者またはその患者からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、Ｒ
ＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性若しくはレベルの調節異常を
同定するための、規制当局により承認された、例えばＦＤＡ承認された、キットを用いて
ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると同定または診断されている患者）を治療
するための方法もまた、本明細書に提供される。
患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和
物を投与することを含む、ＩＢＳに伴う疼痛を治療するための方法もまた、本明細書に提
供される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物は、ＩＢＳの１つ以上の症状を治療するのに有用な別の治療薬と組み合
わせて投与される。
治療を必要とする患者において過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための方法であっ
て、（ａ）患者における過敏性腸症候群（ＩＢＳ）がＲＥＴ関連ＩＢＳ（例えば、患者ま
たはその患者からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの
いずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための、規制当局によ
り承認された、例えばＦＤＡ承認された、キットを用いて、または本明細書に記載のアッ
セイの非言敵的な例のいずれかを実施することによって）であるかどうかを判定すること
と、（ｂ）ＩＢＳが、ＲＥＴ関連ＩＢＳであると判定される場合、患者に、治療有効量の
、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を
含む、方法もまた、提供される。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、同じまたは異なる作用機序によって
作用する過敏性腸症候群を治療するのに有効な１つ以上のさらなる治療薬または療法と組
み合わせて過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するのに有用である。少なくとも１つのさら
なる治療薬は、同じまたは異なる投与経路により、および同じまたは異なる投与スケジュ
ールで、当業者に既知の標準的薬務に従って、同じまたは異なる剤形の一部として、式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で投与することができる。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のためのさらなる治療薬の非限定的な例には、プロバ
イオティクス、繊維補助剤（例えば、オオバコ、メチルセルロース）、抗下痢薬（例えば
、ロペラミド）、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラ
ム）、抗コリン薬および鎮痙薬（例えば、ヒヨスチアミン、ジシクロミン）、抗うつ薬（
例えば、イミプラミンもしくはノトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、またはフルオキセ
チンもしくはパロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ））、抗
生物質（例えば、リファキシミン）、アロセトロン、およびルビプロストンが含まれる。
したがって、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、治療を必要とする患
者に、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）さ
らなる治療薬、ならびに（ｃ）ＩＢＳの治療のための同時、個別、または逐次の使用のた
めの任意に少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、ＩＢＳを治療するための薬
学的組み合わせを投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供され、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬の量は、一緒
に、ＩＢＳを治療するのに有効である。一実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の用量として同時
に投与される。一実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もし
くは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、共同で治療的に有効な量で、例えば、毎日また
は断続的用量で、任意の順序で逐次的に別個の用量として投与される。一実施形態におい
て、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびさらなる治療
薬は、組み合わせの用量として同時に投与される。
（ｉ）（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）少
なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、過敏性腸症候群を治療するための本明細書に記
載の、または当該技術分野で公知の例示的なさらなる治療薬のいずれか）、および（ｃ）
過敏性腸症候群の治療のための同時、個別、または逐次の使用のための任意に少なくとも
１つの薬学的に許容可能な担体を含む、治療を必要とする患者における過敏性腸症候群を
治療するための薬学的組み合わせであって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は、一緒に、過敏性腸症候群を治療するの
に有効である、薬学的組み合わせ、（ｉｉ）そのような組み合わせを含む医薬組成物、（
ｉｉｉ）過敏性腸症候群の治療用の医薬品を調製するためのそのような組み合わせの使用
、ならびに（ｉｖ）同時、個別、または逐次の使用のための組み合わせ製剤としてそのよ
うな組み合わせを含む市販の包装もしくは製品、ならびに治療を必要とする患者における
過敏性腸症候群の治療方法もまた、本明細書に提供される。一実施形態において、患者は
、ヒトである。
本明細書で使用される、「薬学的組み合わせ」という用語は、１つを超える活性成分の
混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定されたおよび固定さ
れない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つのさらなる治療
薬（例えば、過敏性腸症候群を治療するのに有効な薬剤）が共に、単一の組成物または投
与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されない組み合わせ」とい
う用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なく
とも１つのさらなる治療薬（例えば、過敏性腸症候群を治療するのに有効な薬剤）が、別
個の組成物または投与量として製剤化され、そのため、それを必要とする患者に、様々な
時間制限なしで同時に、同時発生的に、または逐次的に投与することができ、そのような
投与が、患者の体内に２つ以上の化合物の有効レベルを提供することを意味する。一実施
形態において、式Ｉの化合物およびさらなる治療薬は、別々の単位剤形として製剤化され
、別々の剤形は、連続投与または同時投与のいずれかに適している。これらはまた、カク
テル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、癌治療を受けている患者
のための支持療法のための薬剤として使用することができる。例えば、式Ｉの化合物また
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、下痢もしくは便秘合併症および／また
は腹痛などの１つ以上の癌療法による治療に関連する１つ以上の症状を軽減するのに有用
であり得る。例えば、米国特許公開第２０１５／００９９７６２号およびＨｏｆｆｍａｎ
，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１２）１４２：８４４
－８５４を参照のこと。したがって、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許
容される塩または組成物は、癌治療に関連する１つ以上の合併症（例えば、下痢、便秘、
または腹痛などの胃腸合併症）に対処するために患者に投与され得る。
いくつかの実施形態において、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物は、癌治療を受けている患者（例えば、免疫関連の有害事象などの
癌治療に関連する有害事象、または下痢、便秘、および腹痛を含む胃腸合併症を経験する
患者）に投与され得る。例えば、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩は、チェックポイント阻害剤の投与に関連する大腸炎またはＩＢＳの治療に使用す
ることができ、例えば、Ｐｏｓｔｏｗ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１５）３３：１９７４－１９８２を参照のこと
。いくつかのそのような実施形態において、本明細書で提供される化合物またはその薬学
的に許容される塩は、低い生物学的利用能を示すように製剤化され、および／または胃腸
管での送達を標的化され得る。例えば、米国特許第６，５３１，１５２号を参照のこと。
細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、細胞中のＲＥＴキナーゼ活性を阻害する
ための方法もまた、提供される。一実施形態において、接触は、インビトロである。一実
施形態において、接触は、インビボである。一実施形態において、接触は、インビボであ
り、方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に、有効量の、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実
施形態において、細胞は、癌細胞である。一実施形態において、癌細胞は、本明細書に記
載の任意の癌である。いくつかの実施形態において、癌細胞は、ＲＥＴ関連癌細胞である
。いくつかの実施形態において、細胞は、胃腸細胞である。
細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるＲＥＴキナーゼ活
性を阻害するための方法もまた、提供される。一実施形態において、接触は、インビトロ
である。一実施形態において、接触は、インビボである。一実施形態において、接触は、
インビボであり、方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に、有効量
の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含
む。いくつかの実施形態において、哺乳動物細胞は、哺乳動物癌細胞である。一実施形態
において、哺乳動物癌細胞は、本明細書に記載の任意の癌である。いくつかの実施形態に
おいて、哺乳動物癌細胞は、ＲＥＴ関連癌細胞である。いくつかの実施形態において、哺
乳動物細胞は、胃腸細胞である。
本明細書で使用される、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系
において示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＲＥＴキナーゼを本明細書で提
供される化合物と「接触させる」ことは、ＲＥＴキナーゼを有する個人または患者、例え
ばヒトへの本明細書で提供される化合物の投与、ならびに例えば、ＲＥＴキナーゼを含有
する細胞調製物または精製調製物を含有する試料への本明細書で提供される化合物の導入
を含む。
インビトロまたはインビボで、細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、
本明細書に定義される、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
「有効量」は、そのような治療を必要とする患者に投与したときに、化合物の量は、（ｉ
）ＲＥＴキナーゼ関連疾患もしくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしく
は障害の１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に
記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を遅らせるのに十分であ
る。そのような量に対応するであろう式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およ
びその重症度、治療を必要とする患者の特性（例えば、体重）などの要因に応じて変動す
るが、それでもなお当業者により日常的に決定され得る。
医薬品として使用される場合、式Ｉの化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。こ
れらの組成物は、薬学的分野で周知の方法で調製することができ、局所的または全身的治
療が望まれるかどうかおよび治療されるべき領域に応じて、様々な経路によって投与する
ことができる。投与は、局所的（経皮、表皮、眼、ならびに経鼻、膣内、および直腸送達
を含む粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器を含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送
、気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。経口投与は、１日１回または
１日２回（ＢＩＤ）投与用に製剤化された剤形を含み得る。非経口投与には、静脈内、動
脈内、皮下、腹腔内筋肉内、または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内投
与もしくは脳室内の投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得る
か、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の医薬組成物お
よび製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、
液体、および粉末を含み得る。従来の薬学的担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤
などが、必要または望ましくてもよい。
活性成分として、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、
１つ以上の薬学的に許容可能な担体（賦形剤）と組み合わせて含む医薬組成物もまた、本
明細書で提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、局所投与に適している。
本明細書で提供される組成物を作製する際に、活性成分は、典型的には賦形剤と混合され
るか、賦形剤で希釈されるか、例えばカプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態でそ
のような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能するとき、それは、活性成分の
ためのビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料であり
得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒
体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラ
チンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。一実施
形態において、組成物は、経口投与用に製剤化される。一実施形態において、組成物は、
錠剤またはカプセル剤として製剤化される。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、単位
剤形で製剤化することができ、各用量は、約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的
には約１００ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒ
ト対象および他の患者に対する単一用量として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位
は、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量
の活性材料（すなわち、本明細書で提供される式Ｉの化合物）を含有する。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される組成物は、約５ｍｇ～約５０ｍｇ
の活性成分を含有する。当業者は、これが、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５
ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約
３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、または約４
５ｍｇ～約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を例示することを理解する
であろう。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される組成物は、約５０ｍｇ～約５００
ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍ
ｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５
０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ～約５００ｍ
ｇの活性成分を含有する化合物または組成物を例示することを理解するであろう。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される組成物は、約５００ｍｇ～約１，
０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約
５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ
、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０
ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ
～約１，０００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を例示することを理解する
であろう。
活性化合物は、広い用量範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的に有効な量で投
与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択
される投与経路、投与される実際の化合物、個別の患者の年齢、体重、および応答、患者
の症状の重篤度などを含む、関連状況に従って、医師によって判断されることが理解され
よう。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１
００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与することができる。いくつかの実施形態において、本明
細書で提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５
０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／
ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋ
ｇの量で投与することができる。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍ
ｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ
、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０
ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋ
ｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋ
ｇ。いくつかの実施形態において、そのような投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ
）投与であり得る。
例えば、癌または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などのＲＥＴ関連疾患または障害の治療に
有用な薬学的キットであって、それは治療有効量の本明細書で提供される化合物を含む医
薬組成物を含有する１つ以上の容器を含む、キットが、本明細書で提供される。当業者に
は容易に理解されるように、そのようなキットは、必要に応じて、例えば、１つ以上の薬
学的に許容可能な担体を有する容器、さらなる容器など、様々な従来の薬学的キット構成
要素のうちの１つ以上をさらに含み得る。投与される成分の量、投与のためのガイドライ
ン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す説明書は、挿入物またはラ
ベルのいずれかとして、キットに含めることもできる。
当業者であれば、好適な、既知の、一般に認められている細胞および／または動物モデ
ルを用いたインビボおよびインビトロ試験の両方が、試験化合物が所与の障害を治療また
は予防する能力を予測することを認識するであろう。
当業者は、健康な患者および／または所与の障害に罹患している患者を対象とした、ヒ
ト初回投与、用量範囲、および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床および医療分野で
周知の方法に従って完了し得ることをさらに認識するであろう。
以下の実施例は本発明を例示する。
生物学的実施例
実施例Ａ
ＲＥＴ酵素アッセイ
ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）－ＴＫアッセイ技術を用
いて、式Ｉの化合物を野生型およびＶ８０４Ｍ変異型ＲＥＴキナーゼを阻害するそれらの
能力についてスクリーニングした。簡単に説明すると、ＥｕｒｏｆｉｎｓからのＮ末端Ｇ
ＳＴタグ付き組換えヒトＲＥＴ細胞質ドメイン（ａａ６５８－末端）（０．２５ｎＭ Ｒ
ＥＴ；カタログ番号１４－５７０Ｍ）またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅからのＮ末端ＧＳＴタグ
付き組換えヒトＶ８０４Ｍ変異型ＲＥＴ細胞質ドメイン（ａａ６５８－末端）（０．２５
ｎＭ酵素；カタログ番号１４－７６０）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（８μＬの体積中、ｐ
Ｈ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のトリトンＸ－１００、および２％のＤＭＳ
Ｏ）からなる緩衝液中で試験化合物と共に、２５０ｎＭのＴＫ基質ビオチン（ＣｉｓＢｉ
ｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）および１ｍＭのＡＴＰと共にインキュベート
した。化合物を、典型的には、ＤＭＳＯ中の３倍連続希釈で調製し、アッセイに添加して
適切な最終濃度を得た。２２℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出緩衝液中
３１．２５ｎＭのＳａ－ＸＬ６６５および１倍のＴＫ－ａｂ－クリプテートを含む８μＬ
のクエンチ溶液（全てＣｉｓＢｉｏから、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）を添加
することによって反応物をクエンチした。２２℃で１時間のインキュベーション後、ＨＴ
ＲＦ二重波長検出によるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレー
トリーダーを用いて反応の程度を測定し、比率発光係数を用いて対照に対するパーセント
（ＰＯＣ）を計算した。試験化合物を使用せずに１００ＰＯＣを測定し、予備クエンチ対
照反応を用いて０ＰＯＣを測定した。ＰＯＣ値は、４パラメータロジスティック曲線に適
合し、ＩＣ５０は、ＰＯＣが適合曲線の５０に等しい阻害剤の濃度として定義される。こ
のアッセイで試験した化合物についてのＩＣ５０値を表５に提供する。
実施例Ｂ
ＲＥＴ細胞アッセイ
ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Ｋｉｆ５ｂ－ＲＥＴ融合タンパク質を
発現するＨＥＫ－２９３細胞において測定した。簡単に説明すると、Ｋｉｆ５ｂ－ＲＥＴ
融合タンパク質を発現するＨＥＫ－２９３細胞を、アッセイの前日に９６ウェルポリ－Ｄ
－リジン被覆プレートに５０Ｋ細胞／ウェルで播種した。細胞を、０．５％の最終ＤＭＳ
Ｏ濃度でＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）中の試験化合物と共に１時間インキュ
ベートした。化合物を、典型的には、ＤＭＳＯ中の３倍連続希釈で調製し、アッセイに添
加して適切な最終濃度を得た。１時間後、培地を除去し、細胞を３．８％のホルムアルデ
ヒドで２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、１００％のメタノールで１０分間透過処理した
。次いで、プレートをＰＢＳ－０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、ＬＩ－ＣＯＲブロッ
キング溶液（ＬＩ－ＣＯＲカタログ番号９２７－４００００）で１時間ブロッキングした
。プレートを、ＰＢＳ－０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、次いで、抗ホスホＲＥＴ（
Ｔｙｒ１０６２）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚカタロ番号ｓｃ－２０２５２－Ｒ）抗体および
抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ３７４）抗体と共に２時間インキ
ュベートした。プレートを、ＰＢＳ－０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、抗ウサギ６８
０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓカタログ番号Ａ２１１０９）および抗マウス８０
０（ＬＩ－ＣＯＲカタログ番号９２６－３２２１０）二次抗体と共に１時間インキュベー
トした。すべての抗体を、０．０５％Ｔｗｅｅｎを含むＬＩ－ＣＯＲ Ｂｌｏｃｋで希釈
した。プレートを、ＰＢＳ－０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、１００μＬのＰＢＳを
各ウェルに添加し、プレートをＬＩ－ＣＯＲ Ａｅｒｉｕｓ蛍光プレートリーダーで読み
取った。ホスホＲＥＴシグナルをＧＡＰＤＨシグナルに対して正常化した。試験化合物を
使用せずに１００ＰＯＣ（対照に対するパーセント）を測定し、１μＭの対照阻害剤を用
いて０ＰＯＣを測定した。ＰＯＣ値は４パラメータロジスティック曲線に適合した。ＩＣ
５０値は、曲線が５０ＰＯＣを横切る点である。このアッセイで試験した化合物について
のＩＣ５０値を表５に提供する。
実施例Ｃ
ＲＥＴ Ｇ８１０Ｒ変異体アッセイ
Ｇ８１０Ｒ変異体ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の効力を、ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦ
Ｋｉｎｅａｓｅ－ＴＫアッセイ技術を用いて測定した。アッセイは、Ａｒｒａｙ Ｂｉ
ｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃで製造されたＧ８１０Ｒ変異体ＲＥＴ（１ｎＭ酵素－ｐ１９８２
ロット番号１６０７１３を含んだ。キナーゼを、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（８μＬの体積中
、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のトリトンＸ－１００、および２％の
ＤＭＳＯ）からなる緩衝液中で試験化合物と共に、２５０ｎＭのＴＫ基質ビオチン（Ｃｉ
ｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）および１ｍＭのＡＴＰと共にインキュ
ベートした。化合物を、典型的には、ＤＭＳＯ中の３倍連続希釈で調製し、アッセイに添
加して適切な最終濃度を得た。２２℃で６０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出緩
衝液中３１．２５ｎＭのＳａ－ＸＬ６６５および１倍のＴＫ－ａｂ－クリプテートを含む
８μＬのクエンチ溶液（すべてＣｉｓＢｉｏから、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部
）を添加することによって反応物をクエンチした。２２℃で１時間インキュベートした後
、ＨＴＲＦ二重波長検出によるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモード
プレートリーダーを用いて反応の程度を測定し、比率発光係数を用いて対照に対するパー
セント（ＰＯＣ）を計算した。試験化合物を使用せずに１００ＰＯＣを測定し、予備クエ
ンチ対照反応を用いて０ＰＯＣを測定した。４パラメーターロジスティック曲線は化合物
の濃度の関数としてＰＯＣ値に適合し、ＩＣ５０値は最良適合曲線が５０ ＰＯＣを横切
った点であった。
Figure 2022062168000232
Figure 2022062168000233
Figure 2022062168000234
Figure 2022062168000235
Figure 2022062168000236
Figure 2022062168000237
Figure 2022062168000238
Figure 2022062168000239
Figure 2022062168000240
Figure 2022062168000241
Figure 2022062168000242
Figure 2022062168000243
Figure 2022062168000244
合成例
合成中間体の合成
中間体Ｐ１
Figure 2022062168000245
４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
パートＡ：Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（メシチルスルホニル）オキシカルバメートの調製。Ｍ
ＴＢＥ（１００ｍＬ）中の２，４，６－トリメチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（
１０．０ｇ、４５．７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシカルバメート（６
．０８８ｇ、４５．７２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＥＡ（１４．４６ｍＬ、４８．０１
ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴加した。得られた懸濁液を、０℃でさらに３０分間撹拌し
、次いで、周囲温度に温めた。次いで、反応物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨ
Ｃｌ（ａｑ）でｐＨ４に調整した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し
て、標題化合物を最初は黄色がかった油状物として得、これを一晩高真空下で乾燥させる
と白色固体（１２．８９ｇ、収率８９％）になった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７
．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），２．３２（
ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンの調製。０℃のＴＦＡ（
１１７ｍＬ、１５２１ｍｍｏｌ）に２５分かけてｔｅｒｔ－ブチル（メシチルスルホニル
）オキシカルバメート（３９．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を
０℃で１．５時間撹拌し、次いで、砕いた氷と水を順次加えてクエンチした。得られた濃
厚懸濁液を、周囲温度で５分間激しく撹拌した。濾過ケーキを乾燥させずに、固体を注意
深く真空濾過することによって収集し、続いて濾液がｐＨ６に達するまで水（４Ｌ）です
すいだ（注意：周囲温度で乾燥化合物には爆発の危険がある）。湿った濾過ケーキをＤＣ
Ｍ（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた二相溶液を分離した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で３０
分間乾燥させ、次いで、濾過し、ＤＣＭ（４２０ｍＬ）ですすぎ、ＤＣＭ中の０．２２Ｍ
の溶液として標題化合物を得た。
パートＢ：４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリルの調製
ステップ１：１－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシピリジン－１－イウム２，４，６
－トリメチルベンゼンスルホネートの調製。０℃に冷却したＤＣＭ（５７０ｍＬ）中のＯ
－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（パートＡ、２６．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ
）の溶液に、３－ブロモ－５－メトキシピリジン（２２．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少し
ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、追加の３－ブロモ－５－メト
キシピリジン（２５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃でさらに２時間撹拌した
。反応混合物をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、０℃で１０分間撹拌し、次いで、真空
濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）ですすいだ。体積が約１／３減少すると、濾液は追
加の沈殿物を産出し、それを濾過によって収集した。両方の濾過ケーキを真空中で乾燥さ
せて、標題化合物（３９．３ｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９９（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），７．４６
（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），
２．２２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：エチル６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボキシレートおよびエチル４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボキシレートの調製。周囲温度でＤＭＦ（８２ｍＬ）中の１－アミノ－３－
ブロモ－５－メトキシピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネー
ト（３３．２４ｇ、８２．４２ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌した白色懸濁液に、ＴＥＡ（２
２．９８ｍＬ、１６４．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてエチルプロピオレート（１６．７
１ｍＬ、１６４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。２日間激しく撹拌した後、急速に撹拌してい
る氷水（８２０ｍＬ）に少しずつ添加することによって反応物をゆっくりクエンチした。
混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、真空濾過した。収集した固体を水ですすぎ
、風乾させて、主異性体（２１ｇ）として６－Ｂｒ異性体を含む約４：１（１Ｈ ＮＭＲ
による）の異性体比でオレンジ色の固体として標題化合物を得た。湿った固体異性体混合
物（約７５％ｗ／ｗ）をさらに精製することなくステップ３で直接使用した。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．９、３００．９（Ｍ＋Ｈ）。位置異性体比は、１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ３．９８（６－Ｂｒ異性体）対３．８３（４－Ｂｒ異性体）におけるＭｅＯ
化学シフトによって決定した。
ステップ３：６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（Ｐ１）およ
び４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの調製。ステップ２からの
エチル６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレー
トおよびエチル４－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
キシレートの異性体混合物（１５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４８％のＨＢ
ｒ（１１４ｍＬ）に添加し、次いで、８０℃で９０分間加熱し、続いて周囲温度で一晩撹
拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、水ですすいだ。水溶性濾液および濾過ケーキを別
々に処理した。濾過ケーキをＭＴＢＥに溶解し、真空濾過して、不溶性不純物を除去した
。ＭＴＢＥ濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ベージュ色
の固体として６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（約９８：２の
６－／４－Ｂｒ、５．０８ｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．９、２２８．
９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１
Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。独立して
、最初の水溶性反応混合物の濾液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わ
せた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣ
Ｍ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、濾過して不溶性固体を除去した。真空下でのＤＣＭ濾
液の濃縮、続いてシリカクロマトグラフィー（０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り、白色固体（上部Ｒｆスポット、２．０６ｇ）として６－ブロモ－４－メトキシピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｐ１）の第２のバッチ、ならびに少量の異性体の標題
化合物４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｐ２）もまた
白色固体（より低いＲｆスポット、１．３２ｇ）として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
２２６．９、２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｍ，１Ｈ
），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），３．８０（
ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバ
ルデヒドの調製：ＤＭＦ（２２０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、ＰＯＣｌ
３（６．２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応物を周囲温度に温め、一晩撹
拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２２０ｍＬ）でクエンチし、６ＭのＮａＯＨ（
ａｑ）でｐＨ９～１０に塩基性化した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、真空濾過し
た。固体を水（３×５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で逐次的にすすいだ。収
集した固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁し、超音波浴中で３０分間撹拌し、次いで、真
空濾過した。濾過ケーキを水（３００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭで抽出しながら、濾液を保
持した。有機抽出物を、保持したＤＣＭ濾液と共に組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、次いで濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４．８４ｇ、収率８６％）を得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ），ｍ／ｚ＝２５６．９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバ
ルデヒドオキシムの調製。周囲温度でＥｔＯＨ（２５３ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メト
キシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒド（４．８４ｇ、１９．０ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液に、水（１２７ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．９８ｇ、２８
．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、
真空中で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）に懸濁し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ
）（３０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。周囲温度で１時間撹拌した後、懸濁液を真空濾
過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（５００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で逐次的にすす
いで、標題化合物（５．１３ｇ、定量的収率）を２：１のＥ／Ｚ混合物として得、これを
さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７１．９
（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリルの調製。無水酢酸（１７２．９ｍＬ、１８３３ｍｍｏｌ）中の４－ブロモ－６－
メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒドオキシム（４．９５ｇ、
１８．３３ｍｍｏｌ）のＥ／Ｚ混合物を、１４０℃で２５時間撹拌し、次いで、周囲温度
に冷却した。得られた懸濁液を氷浴中で１５分間さらに冷却し、次いで、真空濾過し、水
（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で逐次的にすすいで、標題化合物（３．７
４ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），
８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ７：４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリルの調製：ＤＣＥ（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５０．０ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）のスラリー
を、ＡｌＣｌ３（７９．３４ｇ、５９５．１ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２（ｇ）雰囲気下
で、得られた混合物を、室温に冷却する前に７６℃で１９時間撹拌した。すすぎ溶媒とし
てＴＨＦ（１７５０ｍＬ）を使用して、反応混合物をＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の硫酸ナ
トリウム十水和物（１０当量、６３９ｇ）の機械的に撹拌された懸濁液に注ぎ入れた。周
囲温度で一晩撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、固体を追加のＴＨＦ（２×２５０ｍ
Ｌ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を高真空下で３日間乾燥させ、そ
の後の使用に十分な純度で標題化合物（４６．１８ｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ｄ６－ＤＭＳＯ）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ
，１Ｈ），７．６４（３，１Ｈ）。
中間体Ｐ２
Figure 2022062168000246
６－メトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
の調製。ジオキサン（３３．７ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１、パートＢのステップ６、４２５ｍｇ、
１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン
－１－カルボキシレート（９８５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（ａ
ｑ）（１．６９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２（ｇ）で５分間パージした後
、混合物をＸ－ｐｈｏｓ（１６１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３
（７７．２ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２（ｇ）でさらに５分間再度パー
ジした。得られた反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、水で希釈
した。二相混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液とし
てＥｔＯＡｃ中０～５０％２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（
８４２ｍｇ、定量的収率）をきれいに得た。
ステップ２：６－メトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の調製。２０％のＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（５－（３－シアノ－６－メトキシピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８
４２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）中の
５～６ＮのＨＣｌで処理した。周囲温度で６時間撹拌した後、懸濁液を真空濾過した。濾
過ケーキを水で洗浄して、塩酸塩として標題化合物（４５９ｍｇ、収率７１％）をきれい
に得た。
中間体Ｐ３
Figure 2022062168000247
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）およびジオキサン（２ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロ
キシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１、１．２０ｇ、
５．０４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル
－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カ
ルボキシレート（２．３６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（ｇ）で５分間スパ
ージした。混合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）で処理し
、さらにＮ２（ｇ）で５分間スパージした。得られた混合物をＮ２（ｇ）雰囲気下、８０
℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）で処理した。得ら
れた二相混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液
として５～９０％のＡＣＮ／水）によって精製した。精製されたが黄色がかった残渣をＤ
ＣＭに溶解し、次いで活性炭で処理した。木炭混合物を、セライト（登録商標）を通して
濾過し、濾液を真空中で濃縮する前に追加のＤＣＭですすいで、表題化合物（１．５５ｇ
、収率７３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ４
Figure 2022062168000248
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン－６－カルボキシレート
圧力容器内で、ジオキサン（７．６１ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；１８１ｍｇ、０．７６１ｍ
ｍｏｌ）の溶液を（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシ
クロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（中間体Ｒ４；
２４３ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４．０ｍｇ、０．０３８１
ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（３８１μＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）で処
理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、次いで、容器を密閉し、混合物を８
０℃で一晩撹拌した。続いて、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせ
た有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘ
キサン中２５～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（７２ｍｇ、収率２２％
）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５
Figure 2022062168000249
４－ブロモ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；４．０ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２Ｃ
Ｏ３（ｓ）（７．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ
））で処理し、次いで、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次い
で１：１のＮＨ４ＯＨ／水でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、固体を単離して、
その後の使用に十分な純度の表題化合物（４．３５ｇ、収率９７％）を得た。
中間体Ｐ６
Figure 2022062168000250
６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル
圧力容器内で、ジオキサン（９．４０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－エトキシピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５；５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏ
ｌ）の溶液を２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキ
サボロラン－２－イル）ピリジン（６２９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）
４（２１７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（４．７０
ｍＬ、９．４０）で逐次的に処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、次い
で、容器を密封した。混合物を９０℃で８時間、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応
混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで
洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリ
カクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中２５～１００％のＥｔＯＡｃ）によ
って精製して、標題化合物（５００ｍｇ、収率９４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７
Figure 2022062168000251
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸
塩
２つの方法（以下に示すように、方法Ａおよび方法Ｂ）を使用して、この中間体を調製
した。
方法Ａ：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（６．１５ｍＬ）中の６－エト
キシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル（中間体Ｐ６；３４７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（３６５．６ｍｇ、
１．８４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（１．６９９ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）の
混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水で希釈し
、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ
４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（
勾配溶離液としてヘキサン中５０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合
物（４３４．５ｍｇ、収率７７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６１．
２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ
－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（４４ｍｇ、０．
０９６ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた
混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、ジオキサン中に追加の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を
導入した。周囲温度でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、標題化
合物（３４ｍｇ、定量的収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６１．１（
Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｂ：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。圧力容器中で、ジオキサン（１．４ｍＬ
）中の４－ブロモ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（中間体Ｐ５；３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキ
シカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン
－３－イル）ボロン酸（中間体Ｒ４；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）
４（８．２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（０．７ｍＬ
、０．１４ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、
次いで、容器を密封した。混合物を９０℃で８時間、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。
反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブライ
ンで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中２５～１００％のＥｔ
ＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４４ｍｇ、収率６７％）をきれいに得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル二塩酸塩の調製。上記の方法Ａのステップ２と同じである。
中間体Ｐ８
Figure 2022062168000252
６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン
－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２，２－ジフルオロエ
トキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン
－１－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテートの調製。ＤＭＦ（２．０９
ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（
中間体Ｐ３；８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１，１－ジフルオロエタン（
３６．４ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（８６．７８ｍｇ、０．６
２７９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２４時間撹拌した。続いて、追加の２－ブロモ－１
，１－ジフルオロエタン（３６．４０ｍｇ、０．２５１２ｍｍｏｌ）を導入し、得られた
混合物を５０℃でさらに６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ
２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグ
ラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって
精製して、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として標題化合物（３０ｍｇ、収率２６％）
をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸
塩の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２，
２－ジフルオロエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－
イル）ピペラジン－１－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（３０ｍ
ｇ、０．０６１９ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ
ＨＣｌで滴下処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、ジオキサン
（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）中に追加の４Ｍ ＨＣｌを導入した。反応をＬＣＭＳによ
り完了をモニターし、完了時にＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）と共沸させながら真空濃縮し、
二塩酸塩として表題化合物（２３．８ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝３８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９
Figure 2022062168000253
４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２，２，２－トリ
フルオロエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２，２，２－トリフル
オロエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペ
ラジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１．１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４
－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピ
リジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；１００ｍｇ、０．
２３８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（１２４．６μＬ、０．７１３５ｍｍｏｌ）および２
，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５１．４０μＬ、０．
３５６７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、水でク
エンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと、水およびブラインとに分配した。得られた有
機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～２０
％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（３０ｍｇ、収率２５％）をきれいに得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２，
２，２－トリフルオロエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
二塩酸塩の調製ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（
２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリ
ジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）
の溶液をジオキサン（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで滴下処理した。得
られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、ジオキサン（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ
）中に追加の４Ｍ ＨＣｌを導入した。反応をＬＣＭＳにより完了をモニターし、完了時
にＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）と共沸させながら真空濃縮し、二塩酸塩として表題化合物（
２４ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０
Figure 2022062168000254
４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－プロポキシピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－プロポキシピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレー
トの調製。ＤＭＦ（１．２１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－
ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジ
ン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；１０１．３ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（６
６．５９ｍｇ、０．４８１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１－ブロモプロパン（２４．１μ
Ｌ、０．２６５ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。得られた混合物を、８０℃で３時間撹拌
した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水およびブラ
インで洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～６
％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１００ｍｇ、収率９０％）をきれいに得
た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－プロポ
キシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（１．０８ｍ
Ｌ）中の４－（５－（３－シアノ－６－プロポキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４
－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２
１６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１．０８ｍＬ、０．２１６２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲
温度で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）お
よびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、標題化合物（７８ｍｇ、収率１００％）をきれいに得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
表ＡＡ中のすべての中間体化合物およびそれらのＢｏｃ保護ピペラジン前駆体を、中間
体Ｐ１０の合成について記載したものと同様の方法を使用して調製および精製した。各場
合において、１－ブロモプロパンを適切なハロゲン化アルキルで置き換え、適切な勾配溶
離液を各ｔ－ブチルカルバメート前駆体のクロマトグラフィー精製に使用した。反応をＬ
ＣＭＳにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。
Figure 2022062168000255
中間体Ｐ１６
Figure 2022062168000256
６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器中で、ジオキサン（４ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１．０５ｍ
Ｌ、２．１０ｍｍｏｌ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；１００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）および１－（
ピリジン－２－イルメチル）－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２
－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン（中間体Ｒ９；１９２
ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２（ｇ）で５分間スパージした。混合物をＰｄ
（ＰＰｈ３）４（４８．５ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２（ｇ）でさらに
５分間スパージした。容器を密封し、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。混合物を周囲
温度に冷却し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（０．９ｍＬ）で
処理した。得られた二相混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ
４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー
（勾配溶離液として５～９０％のＡＣＮ／水）によって精製して、表題化合物（３４ｍｇ
、収率２０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１７
Figure 2022062168000257
６－（２－モルホリノエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３
－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキ
シ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１
－カルボキシレートの調製。１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のＰＰｈ３（４
４４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液をＤＩＡＤ（３３３μＬ、１．６９ｍｍ
ｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。得られた０℃の混合物を、１：１のＤＣＭ：
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシ
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カ
ルボキシレート（中間体Ｐ３；３５６ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）および２－モルホリノ
エタン－１－オール（２０７μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温で一晩撹
拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液と
してＥｔＯＡｃ中５～３０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（３０３ｍｇ、
収率６７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（２－モルホリノエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製ＤＣ
Ｍ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノ
エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジ
ン－１－カルボキシレート（３０３ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）溶液をＴＦＡ（２．０ｍ
Ｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、Ｃ１８逆相クロ
マトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）に
よって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。この塩を、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒ
ＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。合わせた有機抽出物を分離し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、収率４１％
）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１８
Figure 2022062168000258
６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－４－（６－（ピペラジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－（４－メチルピペ
ラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－
４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製。１：１のＤ
ＣＭ：ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のＰＰｈ３（２３３．９ｍｇ、０．８９１９ｍｍｏｌ）の
冷（０℃）溶液をＤＩＡＤ（１７５．６μＬ、０．８９１９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で
１５分間撹拌した。得られた０℃の混合物を、１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）
中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体
Ｐ３；２５０．０ｍｇ、０．５９４６ｍｍｏｌ）および１－（Ｎ－ヒドロキシエチル）－
４－メチルピペラジン（１０２．９ｍｇ、０．７１３５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室
温で一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾
配溶離液として２％のＮＨ４ＯＨを含む１～３０％のＤＣＭ－ＭｅＯＨ）によって精製し
て、表題化合物（３０３ｍｇ、収率６７％）を得、ステップ２に直ちに進めた。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－４－（６－
（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリルの調製。１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４
－（５－（３－シアノ－６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボ
キシレートの溶液を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１
８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－
ＡＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を４：１のＤＣ
Ｍ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。合わせた有機抽出物を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１４６．４ｍｇ、５５
％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１９
Figure 2022062168000259
６－（オキサゾール－２－イルメトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリ
ジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（オキサゾール－２－イ
ルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラ
ジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１．８４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－
（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリ
ジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；７７．５ｍｇ、０．
１８４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０．９ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を２－（クロ
ロメチル）オキサゾール（４３．３μＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混
合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、追加の２－（クロロメチル）オキサゾール（１０
μＬ、０．０８５２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で３日間撹拌した後、反応混合物を周
囲温度に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせ
た有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣
をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡｃ）
によって精製して、表題化合物（４４ｍｇ、収率４８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５０１．８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（オキサゾール－２－イルメトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの
調製。ＤＣＭ（８８０μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（オキ
サゾール－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－
２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液
をＴＦＡ（８８０μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１時間撹拌
した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で中和した。二相混
合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびブライ
ンで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
標題化合物（３０ｍｇ、収率８５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１
．８（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ２０
Figure 2022062168000260
６－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メトキシ）－４－（
６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（（３－メチル－１，２
，４－オキサジアゾール－５－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン４－イ
ル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１．９７
ｍＬ）中の４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；８３
ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（５４．６ｍｇ、０．３９５ｍｍｏ
ｌ）の室温混合物を、５－（クロロメチル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾー
ル（４０．５μＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３．５時間撹拌した。得ら
れた混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合
わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗
残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡ
ｃ）によって精製して、標題化合物（７０．９ｍｇ、収率７０％）をきれいに得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メトキ
シ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１、５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（１．３７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル
４－（５－（３－シアノ－６－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イ
ル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペ
ラジン－１－カルボキシレート（７０．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（
１．３７ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。得
られた混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で中和した。二相混合物をＤ
ＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびブラインで洗浄
し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合
物（２１ｍｇ、収率３７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．８（Ｍ
＋Ｈ）。
中間体Ｐ２１
Figure 2022062168000261
４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（ピリジン－３－イ
ルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（ピリジン－３－イルメ
トキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン
－１－カルボキシレートの調製。ＴＨＦ（１．１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５
－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン
－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；０．１００２ｇ、０．２
３８３ｍｍｏｌ）およびピリジン－３－イルメタノール（２５．４５μＬ、０．２６２１
ｍｍｏｌ）の混合物をＰＰｈ３（１２５．０ｍｇ、０．４７６６ｍｍｏｌ）で処理した。
得られた混合物をＡｒ（ｇ）で３分間スパージした後、ＤＩＡＤ（９２．６７μＬ、０．
４７６６ｍｍｏｌ）を導入した。Ａｒ（ｇ）でさらに１分間スパージした後、反応混合物
を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽
出物を水およびブラインで逐次的に抽出し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣ
Ｍ中１～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１０７ｍｇ、収率８８％）を
きれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１２．２［（Ｍ－Ｂｏｃ）＋Ｈ］。
ステップ２：４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（ピリ
ジン－３－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製
。ＤＣＭ（１．０５ｍＬ）中の４－（５－（３－シアノ－６－（ピリジン－３－イルメト
キシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－
１－カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（４８．３μ
Ｌ、０．６２７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混
合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で中和した。二相混合物を飽和ＮａＨ
ＣＯ３（ａｑ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで
洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題
化合物（８６ｍｇ、収率１００％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１２．
２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ２２
Figure 2022062168000262
６－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）－４－（６－（ピペラジン－
１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（６－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イ
ル）エトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２
－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製。ＴＨＦ（１．１９ｍＬ）中のｔｅｒ
ｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；０．
１００２ｇ、０．２３８３ｍｍｏｌ）および２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタ
ン－１－オール（２３．０４μＬ、０．２３８３ｍｍｏｌ）の混合物をＰＰｈ３（７８．
１３ｍｇ、０．２９７９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）で３分間ス
パージした後、ＤＩＡＤ（５７．９２μＬ、０．２９７９ｍｍｏｌ）を導入した。Ａｒ（
ｇ）でさらに２分間スパージした後、反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混
合物を追加の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－オール（２３．０４μ
Ｌ、０．２３８３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６２．５０ｍｇ、０．２３８３ｍｍｏｌ）およ
びＤＩＡＤ（４６．３４μＬ、０．２３８３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４時間撹拌
した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブライン
で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残
渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中１～９％のＭｅＯＨ）によっ
て精製して、表題化合物（２４ｍｇ、収率２０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）－４－（６－（
ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリルの調製。ＤＣＭ（９３３μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（６－（２
－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４ｍｇ
、０．０４６６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（９３３μＬ、０．０４６６ｍｍｏｌ）で処理
し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、溶液からの
ガスの発生が止むまでＮａ２ＣＯ３（ａｑ）で滴下処理した。二相混合物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（ａｑ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次
いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１９．４
ｍｇ、定量的収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ２３
Figure 2022062168000263
６－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３
－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル
シリル）オキシ）エトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）
ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２．９７ｍＬ
）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間
体Ｐ３；２５０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチ
ル）ジメチルシラン（１２８μＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２４７ｍ
ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反
応混合物をシリカクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液
）によって直接精製して、標題化合物（３０ｍｇ、収率２６％）をきれいに得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７９．８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の調
製。ＤＣＭ（２．８１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（６－（２－（（ｔｅｒｔ
－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２５ｍｇ
、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（２．８１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）中の４
Ｍ ＨＣｌで滴下処理した。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた白
色沈殿物を、真空中で濃縮して、塩酸塩として表題化合物（２２５ｍｇ、定量的収率）を
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６４．９（Ｍ＋Ｈ）
中間体Ｐ２４
Figure 2022062168000264
６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル２ ２，２－トリフルオロ酢酸塩
４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（
中間体Ｐ１；１００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、１－（（６－メトキシピリジン－３－
イル）メチル）－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン（中間体Ｒ１０；２０７ｍｇ、０．
５０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９．４ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ）、２Ｍ
Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（６３０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン
（２．８０ｍＬ）の混合物をＮ２（ｇ）でスパージし、次いで、Ｎ２（ｇ）の雰囲気下で
８５℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、シリンジフィルターで濾過し、Ｃ１
８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣ
Ｎ／水）によって直接精製して、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として表題化合物（１
４５ｍｇ、収率６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ２５
Figure 2022062168000265
４－ブロモ－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（１０．５ｍＬ）中の（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシ
ラン（４５１μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、
およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（８７１ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１日間撹
拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで
洗浄した。得られた有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１０
０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、標題化合物（４２０ｍｇ、収率４
９％）をきれいに得た。
中間体Ｐ２６
Figure 2022062168000266
６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－（６－フ
ルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器中で、ジオキサン（１０．６ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－（（ｔｅｒｔ
－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル（中間体Ｐ２５；４２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、２－フルオロ
－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピ
リジン（３５５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１．２ｍｇ、０．５
３０ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（２．６５ｍＬ、５．３０で逐次的
に処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、容器を密封した。混合物を９０
℃で８時間、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロ
マトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨを使用する）によって
精製して、不純な表題化合物を得た。不純な物質をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離
液としてヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）に再度供して、表題化合物（３５１ｍｇ、
収率８０％）をきれいに得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－）δ：８
．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．７Ｈｚ），８．２５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），７．４７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ），４．２１（
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），０．８６（ｓ，
９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
中間体Ｐ２７
Figure 2022062168000267
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザ
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ
）中の６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－（６
－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（中間体Ｐ２６；１１０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、３，６－ジアザ－ビシクロ［３．
１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１５９ｍｇ、０．８００
ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水で
希釈し、得られた懸濁液を濾過した。固体をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液とし
てＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）で単離および精製して、標題化合物（２２ｍｇ、収率
１７％）をきれいに得、それをステップ２に進めた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９１．
２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル塩酸塩の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（
５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６
－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（３ｍＬ、０
．０４６ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌
した後、真空中で濃縮して、二塩酸塩として表題化合物（１７ｍｇ、定量的収率）を得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ２８
Figure 2022062168000268
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリ
ジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ＤＣＭ（７１４μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（３－シアノ－６－（
２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２
－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例１１６；６８．３ｍｇ、０．１４３
ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１１０μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合
物を周囲温度で１日間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物のＴＦＡ塩を
得た。ＴＦＡ塩をｉＰｒＯＨ中の６Ｎ ＨＣｌに溶解し、次いで、混合物を真空中で濃縮
することによってＨＣｌ塩に変換し、塩酸塩として標題化合物（５９．２ｍｇ、定量的収
率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ２９
Figure 2022062168000269
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリ
ジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（４１８μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（３－シアノ－６－（
２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２
－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例１１６；４０ｍｇ、０．０８４ｍｍ
ｏｌ）の溶液をＴＦＡ（６４μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１
日間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ￥と２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）とに分配した。水
相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、標題化合物（７．２
ｍｇ、収率２３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ３０
Figure 2022062168000270
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキ
シプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（
４６２μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３
．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体Ｐ４；４０ｍｇ、０．０９２５ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液をＫ２ＣＯ３（ｓ）（３２８．７ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）で処理し、
周囲温度で１５分間撹拌した。得られた混合物をＤＭＦ（４６２μＬ）中の（Ｒ）－２－
メチルオキシラン（３２．４μＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物
を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、５０℃で一晩撹拌した後に、追加の（Ｒ）－２－メ
チルオキシラン（１３０μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を５０℃
で一晩撹拌し、周囲温度に冷却した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離
液としてヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって直接精製して、標題化合物（１６
ｍｇ、収率２８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－
ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３
．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（ステップ１；１６ｍｇ、０．０２５４ｍｍ
ｏｌ）の溶液をジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた混合物を周
囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、二塩酸塩として表題化合物（１１．
８ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ３１
Figure 2022062168000271
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリ
ジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキ
シプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペ
ラジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２．３８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４
－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピ
リジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；２００ｍｇ、０．
４７６ｍｍｏｌ）の懸濁液をＫ２ＣＯ３（ｓ）（３２９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理
し、周囲温度で１５分間撹拌した。得られた混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２
－メチルオキシラン（１３８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を
５０℃で１日間撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０
～１００％のＤＣＭ、続いて２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって直接精製して、標題化
合物（１７６ｍｇ、７７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．９（Ｍ
＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－
１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
塩酸塩の調製。１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（
５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン１－カルボキシレート（ステップ１）の溶
液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をｉＰｒＯＨ（２
ｍＬ）中の６Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで
、真空中で濃縮して、表題化合物（１５３ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝３７８．９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ３２
Figure 2022062168000272
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリ
ジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１７８μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（３－シアノ－６－（
２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２
－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３１、ステップ１；１７ｍｇ、０．
０３６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２７μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩
撹拌した。反応混合物をＤＣＭと２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）とに分配した。水相をＤＣＭ
で逆抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、表題化合物（１３ｍｇ、収率９
７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ３３
Figure 2022062168000273
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキ
シプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（
４６２μＬ）中の懸濁液ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシク
ロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体Ｐ４；４０ｍｇ、０．０９３
ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（ｓ）（６３．９ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温
度で１５分間撹拌した。得られた混合物をＤＭＦ（４６２μＬ）中の（Ｓ）－２－メチル
オキシラン（３２．４μＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を周囲
温度で４時間撹拌し、次いで、５０℃で一晩撹拌した後に、追加の（Ｓ）－２－メチルオ
キシラン（９７．２μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を５０℃で一晩撹
拌し、次いで、周囲温度に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（
ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶
離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、標題化合物（
１５ｍｇ、収率２８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．２（Ｍ＋Ｈ
）。
ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－
ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３
．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（ステップ１；１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏ
ｌ）の溶液をジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、周囲温度で一晩撹拌した
。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ３４
Figure 2022062168000274
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ステップ１：ｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシブト
キシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－
１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２．３８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－
（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－
２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；２００ｍｇ、０．４７６ｍ
ｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（ｓ）（３２９．０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理し、周
囲温度で１５分間撹拌した。得られた混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－２－エチ
ルオキシラン（１７１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくり処理した。反応混合物
を５０℃で１日間撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中
０～１００％のＤＣＭ、続いて２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨの段階的勾配を使用する）によ
って直接精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、８１．４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩
酸塩の調製。１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５
－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４
－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液を周囲温度で３
０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の３Ｎ Ｈ
Ｃｌに溶解し、次いで、直ちに真空中で濃縮して、塩酸塩として標題化合物（１６６ｍｇ
、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ３５
Figure 2022062168000275
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１．０７ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－
（２－ヒドロキシブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２
－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３４、ステップ１；５２．５ｍｇ
、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．０７ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）で処理
し、次いで、周囲温度で５日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２
ＣＯ３（ａｑ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ
）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４１．９ｍｇ、定量的収率）を
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ３６
Figure 2022062168000276
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ステップ１：ｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシブト
キシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－
１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２．３８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－
（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－
２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；２００ｍｇ、０．４７６ｍ
ｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（ｓ）（３２９．０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理し、周
囲温度で１５分間撹拌した。得られた混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－エチ
ルオキシラン（１７１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくり処理した。５０℃で１
日間撹拌した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０～
１００％のＤＣＭ、続いて２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって直接精製して、標題化合
物（１７５ｍｇ、収率７５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．８（
Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩
酸塩の調製。１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５
－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４
－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液を周囲温度で３
０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６Ｎ Ｈ
Ｃｌに溶解し、次いで、直ちに真空中で濃縮して、塩酸塩として標題化合物（１５３ｍｇ
、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．８（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ３７
Figure 2022062168000277
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（３－シアノ－６－（
２－ヒドロキシブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－
イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３６、ステップ１；８６ｍｇ、０．
１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、
周囲温度で５日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ
）およびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ３８
Figure 2022062168000278
６－（（（２Ｓ＊，３Ｒ＊）－３－ヒドロキシブタン－２－イル）オキシ）－４－（６
－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（（（２Ｓ＊，３Ｒ＊）
－３－ヒドロキシブタン－２－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イ
ル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１ｍＬ）
中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体
Ｐ３；２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の懸濁液をＫ２ＣＯ３（ｓ）（３２９ｍｇ、２
．３８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１５分間撹拌した。得られた混合物を、ＤＭＦ（
１ｍＬ）中の（２Ｒ＊，３Ｒ＊）－２，３－ジメチルオキシラン（１７１ｍｇ、２．３８
ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌し、次いで、シリカク
ロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０～１００％のＤＣＭ、続いて２０％のＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨの段階的勾配を使用する）によって直接精製して、標題化合物（２２３ｍｇ
、９５．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（（（２Ｓ＊，３Ｒ＊）－３－ヒドロキシブタン－２－イル）オキシ
）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の調製。１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔ
ｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシブタ
ン－２－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イ
ル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合
物を真空中で濃縮した。残渣をｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の３Ｎ ＨＣｌで処理し、次いで
、直ちに真空中で濃縮して、塩酸塩として標題化合物（１９５ｍｇ、収率１００％）を得
た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ３９
Figure 2022062168000279
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６
－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イ
ル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例１５２；２３４ｍ
ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で
濃縮した。残渣をｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の３Ｎ ＨＣｌで処理し、次いで、直ちに真空
中で濃縮して、塩酸塩として表題化合物（１８７ｍｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ４０
Figure 2022062168000280
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１７３μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒド
ロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン
－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例１５２；１７ｍｇ、０．０３５
ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温
度で１日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（５
ｍＬ）とに分配した。水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を組み合わせ、真空中で濃縮
して、表題化合物（１４ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９３．
２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ４１
Figure 2022062168000281
４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器中で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）お
よびＫ２ＣＯ３（ｓ）（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を２，２－ジメチルオキ
シラン（３６．９ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）で処理した。容器を密封した後、反応混合物を
６０℃で１２時間撹拌し、次いで、８５℃で１２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却
した。室温混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。
得られた懸濁液を真空濾過し、濾過ケーキを水ですすいだ。固体を収集し、真空中で乾燥
して、表題化合物（１１ｇ、収率８４％）をきれいに得た。
中間体Ｐ４２
Figure 2022062168000282
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポ
キシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ジオキサン（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポ
キシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４１；１０．０
ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３
，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１０．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、およ
びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１２ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の混合物を、２Ｍ Ｎａ２Ｃ
Ｏ３（ａｑ）（６４．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ
）でスパージし、次いで、Ｎ２（ｇ）の雰囲気下で、８５℃で１２時間撹拌した。周囲温
度に冷却した後、得られた混合物を冷水（１．５Ｌ）に注ぎ入れた。混合物のｐＨを約ｐ
Ｈ６に調整して、１０％クエン酸を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、得られた懸
濁液を真空濾過した。固体を収集し、真空中で乾燥して、表題化合物（１０ｇ、収率９５
％）をきれいに得た。
中間体Ｐ４３
Figure 2022062168000283
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－
メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）
－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。ＤＭ
ＳＯ（７ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－
２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体
Ｐ４２；１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、３，６－ジアザ－ビシクロ［３．１．１］ヘ
プタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、
およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（７．８８ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１２時間
撹拌した。得られた濃厚スラリーを追加のＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、９０℃で１２時
間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＤ
ＣＭで洗浄した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液系として３０～８０％の
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（２．８７ｇ、収率１００％）を
きれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１
，５ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒ
ｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシ
クロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（ステップ１；３．０５ｇ、６．０
４ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（１５．１ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ
で処理した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。
粗残渣をＤＣＭおよびトルエンで希釈し、次いで、超音波処理した後、真空中で濃縮して
、二塩酸塩として表題化合物（２．４４ｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ４４
Figure 2022062168000284
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（４２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロ
キシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－
２－イル）－３６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中
間体Ｐ４３、ステップ２；２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）
で洗浄した。合わせた水性抽出物をＤＣＭで逆抽出した。次いで、全ての有機抽出物を組
み合わせ、ブラインで洗浄し、次いで、ＰＳフリットに通し、真空中で濃縮して、標題化
合物（２４４ｍｇ）を得た。かなりの量の所望の生成物が水性抽出物中に残ったので、合
わせた水性抽出物を、最初にＤＣＭ中２０％のｉＰｒＯＨ（３×５０ｍＬ）を用いて一連
の抽出に供した。次いで、水性抽出物をＮａＣｌで処理し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２
０％のｉＰｒＯＨと共に３時間撹拌した。水性抽出物を分離し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）
で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、抽出順序からの有機抽出物を全て合わせて、真空
中で濃縮して、無機塩で汚染された１．７５ｇの表題化合物の全回収率を得た。汚染物質
をＤＣＭで粉砕し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（１．２６ｇ、収率７
４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ４５
Figure 2022062168000285
４－（６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－
メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）
－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの調製。
２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（３６３μＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（
７２５μＬ）中の４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４１；４５ｍｇ、０．１４５ｍ
ｍｏｌ）、（６－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［
３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（中間体Ｒ１１；５３
．２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．８ｍｇ、０．０１
４５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２（ｇ）でスパージし、次いで、Ｎ２（ｇ）の雰囲気下で、
１００℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮して、粗表題化合
物（６４ｍｇ）を得て、それを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１
，５ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の調製。 １：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（１ｍ
Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル
プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，
８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１
２ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ
１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％
のＡＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物をきれいに得た。ＴＦＡ塩をｉ
ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の６Ｎ ＨＣｌで処理し、次いで、直ちに真空中で濃縮して、塩酸
塩として標題化合物（２４ｍｇ、全収率４３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１
９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ４８
Figure 2022062168000286
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル
圧力容器中で、ジオキサン（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシ－２－
メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４
１；２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５ｇ、９．７ｍｍ
ｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．５３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、お
よびＫＯＡｃ（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ（ｇ）で１０分間スパージした
。容器を密閉し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで
洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（溶離液としてヘキ
サン中２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ、収率９１％）を
得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１７
（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ
，２Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
中間体Ｐ４９
Figure 2022062168000287
４－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）フェニル）
－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－
メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）フェニル）－３，６－
ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。圧力容器内で、
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（
４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［
１，５ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４８；０．１００ｇ、０．２８０ｍ
ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジアザビシクロ［３
．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体Ｒ１４；９８．９ｍｇ、０．２８０
ｍｍｏ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２６．７ｍｇ、０．０５６０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂ
ａ）３（１２．８ｍｇ、０．０１４０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ（ｇ）で１分間スパージ
した。混合物を２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（ａｑ）（４２０μＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）で処理し
、次いで、容器を密閉する前に、Ａｒ（ｇ）でさらに３分間スパージした。得られた反応
混合物を８５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグ
ラフィー（溶離液としてＤＣＭ中１０％のアセトン）によって直接精製して、標題化合物
（８６ｍｇ、収率４３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０４．２（ｄｅｓ－Ｂｏ
ｃ Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）フェニル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－
（４－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－４－イル）フェニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－６－カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２６μＬ
、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真
空中で濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（ｐＨ１４）に懸濁した。得られた水性
混合物をＮａＣｌ（Ｓ）で塩析し、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｍ
ｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６２ｍｇ、収率９
０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５０
Figure 2022062168000288
４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－
２－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－
メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）
－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。圧力
容器内で、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ
）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４８；０．１００ｇ、
０．２８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体Ｒ１５；９
１．４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２６．７ｍｇ、０．０５６０ｍｍｏ
ｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２．８ｍｇ、０．０１４０ｍｍｏｌ）の混合物をＡ
ｒ（ｇ）で１分間スパージした。混合物を２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（ａｑ）（４２０μＬ、０．
８４０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、容器を密閉する前に、Ａｒ（ｇ）でさらに３分間ス
パージした。得られた反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応
混合物をシリカクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中２０％のアセトン）によって
直接精製して、表題化合物（６２ｍｇ、収率３７％）を得た。
ステップ２：４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピラジン－２－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－
ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ
［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液
を、ＴＦＡ（２１μＬ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時
間撹拌した後、真空中で混合物を濃縮した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（ｐＨ１４）
に懸濁した。得られた水性混合物をＮａＣｌ（Ｓ）で塩析し、ＤＣＭで抽出した。合わせ
た有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３
９ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５１
Figure 2022062168000289
６－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－
３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル
シリル）オキシ）プロポキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル
）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２．９７ｍ
Ｌ）中の４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４
－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；２５０
ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチル
シラン（１３６μＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（２４７ｍｇ、１
．７８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をシ
リカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって直接精製して
、標題化合物（３３４ｍｇ、収率９５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５
９３．８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の
調製。
ＤＣＭ（２．８２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－
ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３４ｍｇ
、０．５６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２．８２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）中の
４Ｎ ＨＣｌで処理し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濃縮して
、塩酸塩として標題化合物（２３４ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝３７８．９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５２
Figure 2022062168000290
（Ｓ）－６－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（３－シアノ－６－（（２，２－ジ
メチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（
３．５７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシ
レート（中間体Ｐ３；１５０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、（Ｓ）－４－（クロロメチル）
－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（５３．４μＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）、お
よびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（３８９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹
拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた
有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中３
０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（７１ｍｇ、収率３７％）を
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－６－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラ
ジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（３
－シアノ－６－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カル
ボキシレート（７１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ
ＨＣｌで処理し、次いで、周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮
して、塩酸塩として表題化合物（４１．９ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５３
Figure 2022062168000291
（Ｒ）－６－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（３－シアノ－６－（（２，２－ジ
メチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（
３．０９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシ
レート（１３０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－（クロロメチル）－２，２－
ジメチル－１，３－ジオキソラン（４６．６μＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２
ＣＯ３（ｓ）（３３７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。周
囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物
をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中３０～１００
％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率２４％）を得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－６－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラ
ジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（３
－シアノ－６－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カル
ボキシレート（ステップ１；４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（２ｍ
Ｌ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、次いで、周囲温度で６時間撹拌した。得られた混合物を
真空中で濃縮して、塩酸塩として表題化合物（３０ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５４
Figure 2022062168000292
６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－
４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４
－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（
１．３７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシ
レート（中間体Ｐ３；１１５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）
（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１５分間撹拌した後、
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液として（１Ｒ，５Ｓ）－３，６－ジオキサビシクロ［３．１．
０］ヘキサン（１１８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で
１日間撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０～１００
％のＤＣＭ、続いて２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって直接精製して、標題化合物を得
た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル
）オキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の調製。（１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２ｍ
Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒド
ロキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－
イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液を、周囲温度で３
０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の６Ｎ ＨＣ
ｌに溶解し、続いて、真空中で濃縮して、塩酸塩として標題化合物（８３ｍｇ、総収率６
９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．８（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５５
Figure 2022062168000293
６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－
イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－メトキシエトキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－
カルボキシレートの調製。１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰＰｈ３（３７７．
９ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、ＤＩＡＤ（２８３．７μＬ、１．４
４１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。得られた０℃の混合物を、ｔｅｒｔ
－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４
－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；４０３
．９ｍｇ、０．９６０６ｍｍｏｌ）および２－メトキシエタノール（９０．９０μＬ、１
．１５３ｍｍｏｌ）の１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液で処理した。反応混
合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、シリカ（勾配溶離液として５０
～１００％のヘキサン－ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得て、それを直ち
にステップ２に進めた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピ
リジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。 １
：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－
（２－メトキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－
イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液を、室温で１５分間撹拌し、次いで、真
空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴ
ＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得
た。ＴＦＡ塩を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。
得られた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
表題化合物（１９６．１ｍｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．
２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５６
Figure 2022062168000294
（Ｓ）－６－（２－メトキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－メトキシ
プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラ
ジン－１－カルボキシレートの調製。１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＰＰｈ３（
２１０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、ＤＩＡＤ（１５５μＬ、０．７
９９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。得られた０℃の混合物を、（Ｓ）－
２－メトキシプロパン－１－オール（７２．０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒ
ｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；１６
８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（４．０ｍＬ）懸濁液で処理し
た。得られた混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカ
（勾配溶離液として０～１００％のアセトン－ヘキサン）によって精製して、表題化合物
（２４２ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－６－（２－メトキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二
塩酸塩の調製。 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（５－（３－シア
ノ－６－（２－メトキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリ
ジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ
）の溶液を、ｉＰｒＯＨ（４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中の５～６Ｍ ＨＣｌで処理し、
周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）と共沸させて
、二塩酸塩として標題化合物（２３３ｍｇ、定量的収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ５７
Figure 2022062168000295
６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
アセトニトリル（３．２Ｌ）中の１－アミノ－３－ブロモ－５－メトキシピリジン－１
－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（中間体Ｐ１、パートＢ、ステッ
プ１、４００ｇ、０．９９ｍｏｌ）の溶液に、２－クロロアクリロニトリル（１３０ｇ、
１．４９ｍｏｌ）を添加した。反応物を氷水浴中で０℃付近まで冷却した後、ＤＢＵ（５
５９ｇ、３．６７ｍｏｌ）を滴加した。室温に温め、１６時間撹拌した後、反応混合物を
水（９．６Ｌ）に注ぎ入れ、濾過した。単離した湿った固体をＤＣＭに溶解し、水相を除
去した。有機層をシリカパッド（８００ｇ）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機濾
液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し
、真空下で乾燥させて、オフホワイト色粉末として表題化合物（７５ｇ、収率３０％）を
得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６
．７４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ｐ５８
Figure 2022062168000296
４－ブロモ－６－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
不活性雰囲気（Ｎ２（ｇ））下で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシ
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；０．２５０ｇ、１
．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（０．４３５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物
を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチ
ル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体Ｒ１８；０．２５４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）
で処理した。反応容器を密封し、混合物を５０℃で２日間撹拌し、次いで、６５℃で２日
間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を１：１のブライン／水（５０ｍＬ）に
注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、２０分間激しく撹拌した。二相懸濁液を真空
濾過し、固体を収集し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。濾液からの残渣を
濾過からの固体と合わせ、シリカクロマトグラフィー（溶離液として１：１のＥｔＯＡｃ
：ヘキサンを使用する）によって精製して、標題化合物（１００ｍｇ、収率２６％）をき
れいに得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．
９０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ
），４．９７（ｍ，４Ｈ）。
中間体Ｐ５９
Figure 2022062168000297
（Ｒ）－４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｋ２Ｃ
Ｏ３（ｓ）（１．４５１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルオキシラン（
２．２１ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を、密封容器中で５
０℃で３日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフ
ィー（勾配溶離液として５～９０％のＡＣＮ：水を使用する）によって直接精製して、標
題化合物（３６５ｍｇ、収率５９％）をきれいに得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），４
．２５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），１．３３（ｄ
，３Ｈ）。
中間体Ｐ６０
Figure 2022062168000298
（Ｓ）－４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｋ２Ｃ
Ｏ３（ｓ）（１４５１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルオキシラン（
１８３０ｍｇ、３１．５ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を、密封容器中で５
０℃で３日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、
ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄
した。得られた乳剤を粗ガラスフリットを通して濾過し、二相濾液を分離した。有機抽出
物をブライン（５０ｍＬ）で再度洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～９０％の
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）によって精製して、標題化合物（３５７ｍｇ、収率５
７％）をきれいに得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１
Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９６
（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ）。
中間体Ｐ６１
Figure 2022062168000299
４－ブロモ－６－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロ
ピル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
１：１のＴＨＦ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（８８５．９ｍｇ、
３．３７８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、ＤＩＡＤ（６６５．０μＬ、３．３７８ｍｍ
ｏｌ）で処理し、次いで、０℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を、１：１のＴＨＦ
：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；５３６．０ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）および（１
－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メタノール（中間体
Ｒ１９；５４６．８ｍｇ、２．７０２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。周囲温度で１時間撹
拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶
離液として５～７５％のヘキサン－ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、表題化合
物（４０４．２ｍｇ、収率４２％）をきれいに得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０７（ｄ，１Ｈ），７．４９－７．４
８（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８５（
ｓ，９Ｈ），０．７６－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）。
中間体Ｐ６２
Figure 2022062168000300
１－（（４－ブロモ－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ
）－２－メチルプロパン－２－オール
ステップ１：４－ブロモ－３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
の調製。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン（中間体Ｐ１、パートＢ、ステップ３；１５ｇ、６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮＣ
Ｓ（８．８２１ｇ、６６．０６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５分間超音波処理した。得
られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、追加のＮＣＳ（１．２５ｇ）を導入した。反
応混合物をさらに６時間撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹
拌し、周囲温度で２分間超音波処理した。得られた懸濁液を真空濾過し、固体をＥｔ２Ｏ
（２×１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を追加のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで
、超音波処理し、真空濾過した。両方の濾過からの固体を合わせて、表題化合物（１８．
６９ｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６０．９、２６３．０（Ｍ＋
Ｈ）。
ステップ２：４－ブロモ－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－オールの
調製。Ｎ２（ｇ）の雰囲気下で、（４－ブロモ－３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン（７．５９ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２９０ｍＬ）に懸濁し
、次いで、ＡｌＣｌ３（１１．６ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）でゆっくり（５ｍＬ）処理した
。得られた混合物を７６℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＭＡ
（７５ｍＬ）で希釈して、わずかな発熱を引き起こした。ＤＣＥを真空中で除去し、残渣
物質を水（１２５ｍＬ）で希釈した。水性懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空
下で冷濾過した。固体を冷（０℃）水（５０ｍＬ）ですすぎ、真空中で乾燥させて、表題
化合物（７．００ｇ、収率９８％）を得た。粗物質を無水ＤＭＡ（１５０ｍＬ）に溶解し
、シリカプラグを通して濾過し、プラグを追加の無水ＤＭＡ（７×５０ｍＬ）ですすいだ
。濾液の一部（３００ｍＬ）をステップ３に進めた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．
９、２４８．９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：１－（（４－ブロモ－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－
イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オールの調製。ＤＭＡ（３００ｍＬ、１７．
０ｍｍｏｌ中の４－ブロモ－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－オールの
０．０６Ｍ溶液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（２３．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）および２，２－ジ
メチルオキシラン（７．４５ｍＬ、８４．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５５℃
で３時間撹拌した後、追加の２，２－ジメチルオキシラン（７．４５ｍＬ、８４．９ｍｍ
ｏｌ）を導入した。緩慢な反応物を５５℃で一晩撹拌した後、第２のアリコートのＫ２Ｃ
Ｏ３（ｓ）（１０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）および追加の２，２－ジメチルオキシラン（７
．４５ｍＬ、８４．９ｍｍｏｌ）を導入した。反応を完了させるために、反応物を８５℃
で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、１：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）：水（２０
０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした。クエンチした反応混合物をＥｔＯＡｃ（５
回）で洗浄し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で粉砕し、固体を真空濾過により収集して、標題
化合物（２．６２ｇ、収率３４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１９．
０、３２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ６３
Figure 2022062168000301
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル
ステップ１：６－ブロモ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリルの調製。不活性雰囲気（Ｎ２（ｇ））下で、ＤＭＡ（２４９４ｍＬ）中の６－
ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ
５７；２００ｇ、８７３ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で撹拌し、２Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（
１０５ｍＬ、１７４６ｍｍｏｌ）で滴下処理し（３滴／秒）、次いで、水（５ｍＬ；添加
漏斗をすすぐために）で滴下処理した（３滴／秒）。ドデシルメルカプタン（４１８ｍＬ
、１７４６ｍｍｏｌ）を滴加した（３滴／秒）。得られた反応混合物を４０℃で２時間撹
拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を冷（約１０℃）水（８Ｌ）に注ぎ入れ、１
０％のクエン酸水溶液を添加することによってｐＨを約５に調整した。クエンチした反応
混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、周囲温度で１２時間静置して、さらに沈殿物
を形成させた。次いで、混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、それを真空濾過し、水（
１．５ Ｌ）ですすいだ。濾過ケーキを真空中で２時間乾燥させ、次いで、ヘプタン（２
Ｌ）で粉砕し、濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物（１８１ｇ、収率８７％）を得
た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ１１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
８．８２（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ）。
ステップ２：６－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリ
フルオロメタンスルホネートの調製。不活性雰囲気下（Ｎ２（ｇ））で、ＤＭＡ（２１０
０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリルの冷（４℃）懸濁液（ステップ１；１００ｇ、４２０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥ
Ａ（１４６．７ｍＬ、８４０．２ｍｍｏｌ）でゆっくり（１０分間）処理した。冷溶液（
２℃）を、ＤＭＡ（８０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（
トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１５７．６ｇ、４４１．１ｍ
ｍｏｌ）の溶液で滴下処理した（３滴／秒）。反応混合物を低温（０～１３℃）で４時間
撹拌した。反応混合物を氷水（８Ｌ）にゆっくりと（１５分）注いだ。クエンチした反応
混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液を布濾紙を通して真空濾過し、濾過
ケーキをスパチュラで圧縮し、冷水（３Ｌ）ですすいだ。得られた濾過ケーキを、真空中
で３日間乾燥させて、表題化合物（１４８．５ｇ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．６０（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．
２２（ｄ，１Ｈ）。
ステップ３：６－ブロモ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ジオキサン（２Ｌ）中の６－ブロモ－３－
シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（ス
テップ２；９８．５ｇ、２５３ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－５－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５６．４ｇ、２５
３ｍｍｏｌ））の冷（０℃）混合物をＡｒ（ｇ）で５分間スパージした。冷混合物をＰｄ
Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（８．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴ
ン（ｇ）で５分間再度スパージした。得られた混合物を０℃で撹拌しながら、水（５００
ｍＬ）中のＫＯＡｃ（４９．６ｇ、５０６ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下（Ｎ２（ｇ
））で混合物に添加した。混合物をＮ２（ｇ）の陽圧下、周囲温度で一晩機械的に撹拌し
た。反応混合物を水（７Ｌ）に注ぎ入れ、周囲温度で５時間撹拌した。得られた懸濁液を
濾過し、ＭＴＢＥ（１Ｌ）ですすいだ。得られた濾過ケーキを真空乾燥して、表題化合物
（７５ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．
４９（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ
），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）。
ステップ４：４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＳＯ（４３０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（６－フル
オロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（ステ
ップ３；５５．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４６．３ｇ、１
８２ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（５１．２ｇ、５２１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＡｒ（ｇ）
で１０分間スパージした。反応混合物を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１．
４２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン（ｇ）でさらに１０分間スパージした。
得られた混合物を、Ｎ２（ｇ）の陽圧下、７０℃で１６時間機械的に撹拌した。周囲温度
に冷却した後、反応混合物を１：１のＥｔＯＡｃ：水（４．０Ｌ）で希釈し、１時間撹拌
した。得られた懸濁液を濾過した。固体を水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍ
Ｌ）で逐次的にすすぎ、二相濾液を分離した。有機層を一時的に取りおいたが、水層をＥ
ｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、水（２×１Ｌ）およびブラ
イン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。
濾液をＳｉ－チオール樹脂（２ｇ；残留Ｐｄを除去するため）で処理し、周囲温度で１６
時間撹拌した。懸濁液を濾過し、樹脂をＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。
粗物質をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として５～６０％のヘキサン－アセトン
を使用する）に供した。所望の化合物を含有する画分を合わせて、真空中で濃縮して、半
純粋物質を得た。半純粋物質を６０℃でアセトン（１２０ｍＬ）中に物質の一部（１２．
３ｇ）を溶解することによってバッチで再結晶化した。熱い溶液をヘキサン（１２０ｍＬ
）で処理し、次いで、周囲温度に冷却した後、－１８℃の冷凍庫に２時間入れた。冷懸濁
液を真空濾過し、純粋な固体を周囲温度のヘキサンですすいだ。残りの粗物質についてこ
の再結晶化プロセスを繰り返すことにより、標題化合物（４６．２ｇ、７３％）をきれい
に単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９－８．９８（ｄ，１
Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４９－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．２２（
ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），１．
３４（ｓ，１２Ｈ）。
ステップ５：４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＴＨＦ（３１５ｍＬ、０．２Ｍ）中の
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，
３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル（ステップ４；２２．９６ｇ、５７．０６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、２Ｍ
ＮａＯＨ（ａｑ）（１４２．６ｍＬ、２８５．３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、３５重量
％のＨ２Ｏ２（ａｑ）（２９．９７ｍＬ、３４２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混
合物を０℃で３時間撹拌した後、０℃で３ＭＮａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）（１１４．１ｍＬ、
３４２．３ｍｍｏｌ）でクエンチした。クエンチした混合物を周囲温度で１６時間撹拌し
た後、混合物をＭＴＢＥ（１Ｌ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。二相混合物を１５分
間撹拌し、次いで、濾過し、追加の水ですすいだ。得られた二相濾液を分離し、濾液から
の有機抽出物を０．１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（２００ｍＬ）で洗浄した。水性抽出物を組
み合わせ、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、固体クエン酸を用いてｐＨ約５に
酸性化した。得られた水性懸濁液を追加の水（２５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、
次いで、濾過した。固体を水ですすぎ、真空中で乾燥させて、表題化合物（１１．３ｇ、
収率６６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ Ｎｅｇ）、ｍ／ｚ＝２５３．０（Ｍ－Ｈ）。
中間体Ｐ６４
Figure 2022062168000302
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－（２－オキソピロリジン－１－
イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（６ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６３；２００ｍｇ、０．７
８７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（７６９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および１－（
２－クロロエチル）ピロリジン－２－オン（１３９ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）で逐次的
に処理した。反応混合物を密閉容器中で１００℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後
、得られた混合物を水とＤＣＭとに分配し、次いで、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせ
た有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０
．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して
、表題化合物（１１５ｍｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）、ｍ／ｚ＝３６６．
１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ６５
Figure 2022062168000303
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシ
クロブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ジオキサン（１ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロ
ブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５８；０．
１００ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル
－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（６２９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ
）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（
ｇ）で１分間スパージし、次いで２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（０．４７０ｍＬ、０．９７
４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）で３分間スパージした後、反応容
器を密閉した。混合物を９０℃で３日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を
シリカクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃを使用する）に
よって直接精製して、標題化合物（９６ｍｇ、収率９１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝３２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ６６
Figure 2022062168000304
（Ｒ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力管内で、ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｒ）－４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシプ
ロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５９；３６
５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏ
ｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１８４９μＬ、３．７０ｍｍｏｌ）で処理し、
次いで、Ｎ２（ｇ）で５分間スパージした。得られた混合物をＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５
．６ｍｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ｎ２（ｇ）で５分間再びスパージ
した後、この容器を密封した。反応混合物を８０℃で２２時間撹拌した。周囲温度に冷却
した後、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過
し、固体を収集して、表題化合物（２２９ｍｇ、収率６０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ６７
Figure 2022062168000305
（Ｓ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力管内で、ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシプ
ロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６０；３５
７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３２３ｍｇ、１．４５ｍｍｏ
ｌ）で処理し、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１８０８μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）をＮ２
（ｇ）で５分間スパージした。得られた混合物をＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４．８ｍｇ、０
．０３０１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ｎ２（ｇ）で５分間再びスパージした後、この
容器を密封した。反応混合物を８０℃で２２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応
混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、固体
を収集して、表題化合物（１９１ｍｇ、収率５１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝３１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ６８
Figure 2022062168000306
６－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メトキ
シ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル
４：１のジオキサン：水（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブ
チルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６１；４０４．２ｍｇ、０．９５６９ｍｍｏｌ）の
溶液を、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）ピリジン（２３４．８ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３
）４（１１０．６ｍｇ、０．０９５６９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（３９６．
８ｍｇ、２．８７１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でパージした後
、反応容器を密閉した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反
応混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、水（１回）で洗浄し、次いで、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー
（勾配溶離液として５～７５％のヘキサン－ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、
表題化合物（２９２．６ｍｇ、収率７０％）をきれいに得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８
－８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０４－８．００（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１９（ｄ，
１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），０．９５－０．９２
（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｓ
，６Ｈ）。
中間体Ｐ６９
Figure 2022062168000307
１－（（３－クロロ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール
圧力容器中で、ジオキサン（５０ｍＬ）中の１－（（４－ブロモ－３－クロロピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール（中間
体Ｐ６１；１．４４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．５１ｇ、６．７
６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の混合物
を、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合
物をＮ２（ｇ）で１０分間スパージした後、容器を密閉した。反応混合物を９０℃で一晩
撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ
（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０
～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）によって精製して、表題化合物（３７０
ｍｇ、収率２５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７０Ａ：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－
イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリルおよび中間体Ｐ７０Ｂ：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
Figure 2022062168000308
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．
１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の４－（６－フ
ルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル（中間体Ｐ６３；１．２５６ｇ、４．９４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブ
チル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（１．３７
１ｇ、６．９１７ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（１．７２１ｍＬ、９．８８１ｍｍｏｌ）
で処理した。反応容器を密封し、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。追加のｔｅｒｔ－
ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（０．５
８６ｇ）を導入し、反応混合物を６０℃で７２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反
応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた懸濁液を真空濾過した。固体を収集し、
次いで、ＥｔＯＡｃに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。別に、水性濾液を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（４回）で逆抽出し、合わせた
有機抽出物を真空中で濃縮した。濾過からの粗残渣および固体を両方ともシリカクロマト
グラフィー（勾配溶離液として０～９５％のＤＣＭ：アセトンを使用する）によって精製
して、標題化合物（１．０ｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）、ｍ／ｚ＝４３３
．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリルおよび４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリル二塩酸塩の調製。ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシ
クロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の
溶液を１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、周囲温
度で４５分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰ
ｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。二相混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒ
ＯＨ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、中間体Ｐ７０Ａ：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３２２．９ｍｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）、ｍ／ｚ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。別に、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）抽出物を真空中で
濃縮し、残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨに溶解した。懸濁液を真空濾過し、濾液を無
水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をＭｅＯＨに
溶解し、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。懸濁液を濾過し、真空中で濃縮してＭｅＯＨ
を除去した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた
懸濁液を数分間超音波処理した後、濾過した。固体をＭＴＢＥですすぎ、真空中で乾燥さ
せて、中間体Ｐ７０Ｂ：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１、５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル二塩酸塩（４５０．７ｍｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）、
ｍ／ｚ＝３３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７１
Figure 2022062168000309
６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－
３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル（中間体Ｐ７０Ｂ；３２２．９ｍｇ、０．９７１５ｍｍｏｌ）の溶液
を、６－メトキシニコチンアルデヒド（１３７．１ｍｇ、１．９４３ｍｍｏｌ）および２
滴の氷酢酸で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ
（ＡｃＯ）３（５１４．８ｍｇ、２．４２９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周
囲温度で一晩撹拌した後、追加の６－メトキシニコチンアルデヒド（３４ｍｇ）およびＮ
ａＢＨ（ＡｃＯ）３（１０３ｍｇ）を導入した。ＬＣＭＳが出発物質の消費を示すまで、
得られた混合物を撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで
希釈し、水（２回）で抽出した。合わせた水性抽出物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（３
回）で逆抽出した。有機抽出物を組み合わせ、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液とし
て０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮを使用する）によって精製して、ＴＦ
Ａ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。水性抽出物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（３回）で洗
浄し、次いで、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、標題化合物（２７．４ｍｇ、収率６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７２
Figure 2022062168000310
６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（６－メトキシニコチノイル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１１．３ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７０Ｂ；１８７．７ｍｇ、０．５６４７ｍｍｏｌ）の
溶液を、２－メトキシ－５－ピリジンカルボン酸（８６．４８ｍｇ、０．５６４７ｍｍｏ
ｌ）、ＨＡＴＵ（２５７．７ｍｇ、０．６７７６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３９３．
５μＬ、２．２５９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１６時間であっ
た後、追加の２－メトキシ－５－ピリジンカルボン酸（４３．２３ｍｇ、０．２８２４ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９９μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を逐次的に導入した。反応混
合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶
解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾
配溶離液として０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）によって直接精製して、表題
化合物（６８．６ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ
＋Ｈ）。
中間体Ｐ７３
Figure 2022062168000311
６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（３．６ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；２５５．７ｍｇ、
０．９０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル１－ピペラジンカルボキシレート（
３３７．４ｍｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１５．６μＬ、１．８１２ｍ
ｍｏｌ）で処理し、次いで、９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混
合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブライン（１回）で逐次的に抽出した。合
わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。粗残渣を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５．０ｍＬ）に溶解した。
周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマト
グラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮを使用す
る）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒ
ＯＨに溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２
ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２６１．９ｍｇ、収
率８３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７４
Figure 2022062168000312
６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキ
シレート（実施例２９；４１３ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で
処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（定量
的収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７５
Figure 2022062168000313
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；３４７ｍｇ、１．
２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
－６－カルボキシレート（１７６．６ｍｇ、０．８９０８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥ
Ａ（２２１．７μＬ、１．２７３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、密閉容器中で６０℃
で３日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回
）およびブライン（１回）で抽出した。次いで、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液
としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、ｔｅｒｔ－
ブチル３－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イ
ル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カル
ボキシレートをきれいに得た。この物質をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に懸濁し、１：１のＴＦ
Ａ：ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）で処理した。周囲温度で７時間撹拌した後、反応混合物を真
空中で濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、標題化合物（６７．１ｍｇ、収率２９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝３６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７６
Figure 2022062168000314
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキ
シ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジア
ザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（４０４６μ
Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体Ｐ４；３５０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）の
溶液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（３３６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および４－（２－クロロエ
チル）モルホリン（２１８μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を
密閉容器中で５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水（１０
ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を真空濾過し、固体を水（２×１０ｍＬ）ですすぎ、
次にＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）ですすいだ。固体を真空中で乾燥させて、表題化合物（３
８０ｍｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（２
ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（ステップ１；３８０ｍｇ、０．
６９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で
１０分間撹拌した後、真空中で濃縮して、標題化合物（４００ｍｇ、定量的収率）をきれ
いに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７７
Figure 2022062168000315
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－（２－オキソピロ
リジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－
２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの
調製。ＤＭＳＯ（６３０μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２
－（２－オキソピロリジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル（中間体Ｐ６４；１１５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチ
ル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（９３．６ｍ
ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（２１８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）
の混合物を６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水とＤＣＭとに
分配し、次いで、ＤＣＭ（５回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１回）で
洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残
渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ
、次いでＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、表題化合物
（８５ｍｇ、収率３０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エトキシ）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢
酸塩）の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（
２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６
－カルボキシレート（ステップ１；８５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（
１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮し
て、標題化合物（６３ｍｇ、定量的収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４
４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７８
Figure 2022062168000316
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（（１ｒ，３ｒ）－３－
ヒドロキシシクロブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２
－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調
製。ＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（（
１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル（中間体Ｐ６５；５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（０．０４６ｇ、０
．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（０．１１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を
、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣ
Ｍ（３ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０
．０５％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１０％のアセトンを使用する）によって精製して、
表題化合物（５６ｍｇ、収率６１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３
．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔ
ｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロ
ブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６
－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（ステップ１；５６ｍ
ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．１１ｍＬ）で処理した。得られた混合
物を周囲温度で４時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣のｐＨを、１Ｍ ＮａＯＨを
添加して、ｐＨ１４に調整した。水性混合物を固体ＮａＣｌで塩析し、次いで、ＣＨＣｌ
３（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（５５ｍｇ、定量的収率）をきれいに得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ７９
Figure 2022062168000317
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザ
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１６０１μＬ）中の（Ｒ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６
－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（中間体Ｐ６６；１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）３，６－ジアザ－ビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９５．２ｍｇ、０．４８０
ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（４４３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、８
０℃で３日間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈
し、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で
洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残
渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中５０～１００％のＥｔＯＡ
ｃを使用する）によって精製して、標題化合物（９７ｍｇ、収率６２％）をきれいに得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８０
Figure 2022062168000318
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（（Ｒ）－２－
ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イ
ル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体
Ｐ７９；９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。得られ
た混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、真空中で濃縮して、表題化合物（１２２ｍｇ、定
量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１．１５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８１
Figure 2022062168000319
４－（６－（６３，－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シア
ノ－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－
イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カ
ルボキシレート（中間体Ｐ７９；１３１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（
２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮し
た。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～１００％（２％の
ＮＨ４ＯＨ／２０％のＭｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）を使用する）によって精製して、標題
化合物（７５ｍｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１．２０（Ｍ＋
Ｈ）。
中間体Ｐ８２
Figure 2022062168000320
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザ
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１６０１μＬ）中の（Ｓ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６
－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（中間体Ｐ６７；１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザ
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（９５．２ｍｇ、０．４８０ｍ
ｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（４４３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃
で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、
ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄
し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を
シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中５０～１００％のＥｔＯＡｃを
使用する）によって精製して、標題化合物（９２ｍｇ、収率５９％）をきれいに得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８３
Figure 2022062168000321
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（（Ｓ）－２－
ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イ
ル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体
Ｐ８２；９２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。得られ
た混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（１１６ｍｇ
、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１．２０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８４
Figure 2022062168000322
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（（１－ヒドロキシシク
ロプロピル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イ
ル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。
ＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）中の６－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）シクロプロピル）メトキシ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６８；２９２．６ｍｇ、０．６６７
２ｍｍｏｌ）の溶液を、３，６－ジアザ－ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボ
ン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１５８．７ｍｇ、０．８００６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｋ
２ＣＯ３（ｓ）（９２２．０ｍｇ、６．６７２ｍｍｏｌ）を９０℃で１４日間撹拌した。
反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。
合わせた有機抽出物を水（３回）およびブライン（１回）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２
ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィ
ー（勾配溶離液として５～９５％のＤＣＭ－アセトンを使用する）によって精製して、標
題化合物をきれいに得、それを直ちにステップ２に進めた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５
０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ
（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（（１－ヒドロキシシク
ロプロピル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イ
ル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（ステッ
プ１；０．６６７２ｍｍｏｌと仮定する）の溶液を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、
真空中で濃縮した。残渣をｉＰｒＯＨ中の６Ｍ ＨＣｌ（４４４８μＬ、２６．６９ｍｍ
ｏｌ）に溶解し、数分間超音波処理し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物（１２１
ｍｇ、収率３８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８５
Figure 2022062168000323
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（２－メチルピペ
ラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキ
シ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２
）－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（４０９μ
Ｌ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル
プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；１
．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－
カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（２１
２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５日間撹拌した。周囲温度に冷却した後
、得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を
シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃを使
用する）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝５０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（
２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（１ｍ
Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２
－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル
）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（ステップ１；１０ｍｇ、０．０２０
ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時
間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（１３ｍｇ、定量的収率）を得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８６
Figure 2022062168000324
４－（６－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピリジン－３－イ
ル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－
メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）
－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（
７６６μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２
－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ
４２；５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５
］オクタン－４－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（
ｓ）（２１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２３時間撹拌した。周囲温度に
冷却した後、得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４
（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾
配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、表
題化合物（６９ｍｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋
Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ピリ
ジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。Ｄ
ＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－
２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イ
ル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（ステップ１；
６９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を
周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（８６ｍｇ、定量的収率
）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８７
Figure 2022062168000325
４－（６－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）
ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－
メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）
－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレートの
調製。ＤＭＳＯ（４０９μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２
－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル（中間体Ｐ４２；１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキ
サ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（１０５ｍｇ
、０．４６０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（１２７ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）
の混合物を９０℃で４８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水（１
０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を収集し、表題化合物（１６０ｍｇ
、収率９８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
－７－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢
酸塩）の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（３－シアノ－６－（
２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）
ピリジン－２－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９
－カルボキシレート（ステップ１；１６０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（
１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮
して、表題化合物（１９８ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５
．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８８
Figure 2022062168000326
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－フル
オロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－
メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－３－フルオロピリジ
ン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレー
トの調製。ジオキサン（２５０μＬ）および水（２００μＬ）中の４－ブロモ－６－（２
－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル（中間体Ｐ４１；１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブ
トキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５
－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（中間体Ｒ；２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）
、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．
７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ（ｇ）でスパージした。得られた混合物を
８５℃で一晩撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中
０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（１４ｍｇ、
収率５４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６７．１５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）－５－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオ
ロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６
－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イ
ル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン－６－カルボキシレート（ステップ１；１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液をＴ
ＦＡ（１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中
で濃縮して、表題化合物（１７ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４
２３．１０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ８９
Figure 2022062168000327
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－メチ
ルピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１
，５－ａ］］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ステップ１：４－（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（２－ヒド
ロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
の調製
圧力容器内で、ジオキサン（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシ－２
－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ
４１；１５０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液を、２－フルオロ－３－メチルピリジン
－５－ボロン酸（１１２ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５．９ｍ
ｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１２０９μＬ、２．
４２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、容器を
密封し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた懸濁液をＤＣ
Ｍ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として
ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率
３６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－
メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－３－メチルピリジン
－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
の調製。ＤＭＳＯ（８８１μＬ）中の４－（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イ
ル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリル（ステップ１；６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル
３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（７０ｍｇ、０
．３５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（２４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を
、８０℃で２３時間撹拌した。得られた懸濁液をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）と
に分配し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブライン
で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗
残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡ
ｃ）によって精製して、表題化合物（８．４ｍｇ、収率９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ
酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－
（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル
）－３－メチルピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
－６－カルボキシレート（ステップ２；８．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦ
Ａ（１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で
濃縮して、表題化合物（１０ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１
９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９０
Figure 2022062168000328
４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－
２－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキ
シ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２
－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中
間体Ｐ５０、ステップ１；２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で
処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化
合物（２５ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．１５（Ｍ＋Ｈ
）。
中間体Ｐ９１
Figure 2022062168000329
４－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリミジン
－５－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－
メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル
）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。圧
力容器内で、ジオキサン（７３０μＬ）中の４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシ－２－メ
チルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４１
；６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－３，６
－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体Ｒ ２１；８
８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ
）の混合物をＡｒ（ｇ）で３０秒間スパージした後、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（４２０
μＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でさらに２分間ス
パージした後、容器を密封した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却し
た後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中１５％のアセトン
を使用する）によって直接精製して、標題化合物（５３ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）、４０６．２（ｄｅｓ－Ｂｏｃ Ｍ）。
ステップ２：４－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリミジン－５－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［
１．５［ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキ
シ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジ
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（ステップ１；５３ｍｇ、
０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５２４μＬ、２．１０ｍ
ｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液をＭｅＯＨ（２５０μＬ）で希釈し、この溶液を周
囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５４ｍｇ、定量的
収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９２
Figure 2022062168000330
１－（（４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１）ヘプタン－３－イル）ピ
リジン－３－イル）－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）
－２－メチルプロパン－２－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－クロロ－６－（２－ヒドロキシ－２－
メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）
－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。ＤＭ
ＳＯ（１．５ｍＬ）中の１－（（３－クロロ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オー
ル（中間体Ｐ６９；２５８ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジア
ザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（２２９ｍｇ、１．１５ｍｍ
ｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（４２５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、密封容
器中で９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を追加のｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシ
クロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（４０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ
）（１００ｍｇ）で処理し、１０５℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、
次いで、ＤＣＭ／水で希釈した。二相混合物をＤＣＭ（３回）で洗浄した。合わせた有機
抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリ
カクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用す
る）によって精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率８４％）をきれいに得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：１－（（４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリジン－３－イル）－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－）６－
イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の調
製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－クロロ－６－（２－ヒドロ
キシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－
２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（
ステップ１；３３０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理し
た。得られた混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３９２ｍｇ、定量的収率）を得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９３
Figure 2022062168000331
４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン
－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（５－（
３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－
イル）ピペリジン－４－カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（２１．５０ｍＬ）中の６－
エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；３０３．４ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、４
－Ｎ－Ｂｏｃ－アミノ－ピペリジン－４－カルボン酸メチルエステル（４１６．５ｍｇ、
１．６１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９７．１ｍｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物を１１０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗
残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡ
ｃ）によって精製して、ステップ２に十分な純度の表題化合物（７６．７ｍｇ、収率１３
．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペ
リジン－４－イル）カルバメートの調製。ＴＨＦ（０．９１２ｍＬ）中の水素化ホウ素リ
チウム（０．０１２０ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル４－（（ｔｅｒｔ－
ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ）［１
，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレー
ト（４７．５ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌
した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。
有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物（６５．９ｍｇ）
を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリルの調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（３－シアノ－６
－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－（
ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６５．９ｍｇ、０．１３４ｍ
ｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室
温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに取り込み、飽和Ｎａ２
ＣＯ３で洗浄した。水性画分をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で
乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（３５．６ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９４
Figure 2022062168000332
６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
の調製ＤＭＦ（３．９６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒド
ロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－
１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２Ｃ
Ｏ３（ｓ）（３２９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１４３μＬ、１．７
８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を水
（３２ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れた。得られた懸濁液を１５分間撹拌した。スラリーを濾
過し、固体を水（３×１０ｍＬ）ですすいだ。風乾した後、固体を集めて収集して、表題
化合物（５３０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋
Ｈ）。
ステップ２：６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。ＭｅＯＨ（５
．９１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレー
ト（ステップ１；５３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のスラリーを、ｉＰｒＯＨ（４．７３
ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）中の５～６ＮのＨＣｌで滴下処理した。得られた混合物を周囲
温度で３時間撹拌し、次いで、さらにｉＰｒＯＨ（４．７３ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）中
の５～６ＮのＨＣｌを導入した。周囲温度でさらに２４時間撹拌した後、反応混合物を真
空濾過し、固体をＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で逐次的に洗
浄した。固体を真空乾燥し、収集して、表題化合物（４４５ｍｇ、８９％収率）を得た。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９５
Figure 2022062168000333
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
方法Ａ．
ステップ１：４－ブロモ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（２１．００５Ｌ）中の４－ブロモ－６－ヒ
ドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１、１０００
ｍｇ、４．２０１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１７４２ｍｇ、１２．６０ｍｍｏ
ｌ）および４－（２－クロロエチル）モルホリン（１．１３２ｍＬ、８．４０２ｍｍｏｌ
）で処理した。反応混合物を５０℃で７２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混
合物を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過により単離して、ス
テップ２に十分な純度の表題化合物（１４７５ｍｇ、４．２００ｍｍｏｌ、収率９９％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋）。
ステップ２：４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキ
シ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。１，４－ジオキサン
（１０００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（０．８３ｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）の溶液を、２－
フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－
イル）ピリジン（３７３．２１８１ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．２２５７７ｍｇ、０．０２７９ｍｍｏｌ）、
および炭酸カリウム水溶液（２．０９２ｍＬ、４．１８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混
合物にアルゴンでスパージし、９０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応
混合物をＭＴＢＥで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水性画分をＭＴＢＥで抽出し、
次いで、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に調整した。飽和ＮａＣｌ（ａｑ）を添加し、水性混合物
を４：１のＤＣＭ／ＩＰＡで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．３４１ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ
、収率６６．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｂ．
ＤＭＡ（８ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６３；１．００ｇ、３．９
３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｋ２ＣＯ３（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および４－（２
－クロロエチル）モルホリン（８８３ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得
られた混合物を５５℃で１９時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水
（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
イン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として５～１００％のアセトン
／ヘキサンを使用する）によって精製して、標題化合物（８７０ｍｇ、収率６０％）をき
れいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９６
Figure 2022062168000334
４－（６－（１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル
）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル二塩酸塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリ
ノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，
７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１－カルボキシレート（実施例５３５；６２５ｍｇ
、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液をｉＰｒＯＨ（３．０５ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）中の５～
６ＭのＨＣｌで処理し、周囲温度で３時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ
）で希釈し、周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、単離した固体をＥｔ
２Ｏ（５×１ｍＬ）ですすいだ。濾液を再濾過し、単離した固体を合わせ、高真空下で乾
燥して、表題化合物（５３２．３ｍｇ、収率８９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
４７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９７
Figure 2022062168000335
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポ
キシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，４－ジ
アゼパン－１－カルボキシレート
密閉した圧力管中で、ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－
イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ
－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（５５２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）
およびＴＥＡ（１．０３ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した。
周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエン
チした。相分離後、水性抽出物を追加のＤＣＭ（３回）で洗浄した。次いで、合わせた有
機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシ
リカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
する）によって精製して、標題化合物（４００ｍｇ、収率８６％）をきれいに得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９８
Figure 2022062168000336
４－（６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒド
ロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒド
ロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン
－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ９７；４００ｍｇ
、０．７９０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＦＡ（１．２９ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）で処理し
、周囲温度で４時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５０１
ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ９９
Figure 2022062168000337
６－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器内で、ジオキサン（２１．４ｍＬ）中の４－ブロモ－６－エトキシピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ５；５７０ｍｇ、２．１４ｍｍｏ
ｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．４４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄ
ｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１７４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１．０
５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（ｇ）で１０分間スパージした。容器を密
封し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希
釈し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマト
グラフィー（勾配溶離液としてＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨ、次いで、ＥｔＯＡｃ
中０～１００％のヘキサンを使用する）で２回精製して、さらなる使用に十分な純度の表
題化合物（７７２ｍｇ、約５５％純度に基づいた収率約６３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝３１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１００
Figure 2022062168000338
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－４－イル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（６３９μＬ）中の６－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－
１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル（中間体Ｐ９９；４０ｍｇ、０．１３）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロ
ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｒ２３；３８ｍｇ、０
．１３ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（ａｑ）（１９２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｘ－
ｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５．８ｍｇ、０
．００６４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ（ｇ）で３分間スパージし、次いで、容器を密封し
た。。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希
釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２回）およびブライン（１回）で逐
次的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中１０～１００％のＥ
ｔＯＡｃを使用する）によって精製して、表題化合物（４９ｍｇ、収率８５％）をきれい
に得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０１
Figure 2022062168000339
６－エトキシ－４－（５－（ピペラジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カル
ボキシレート（中間体Ｐ１００；２７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＦＡ（２
ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中
で濃縮して、表題化合物（３５ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３
５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０２
Figure 2022062168000340
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－６－カルボキシレート
ジオキサン（２．４０ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル
－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル（中間体Ｐ９９；１５０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３
－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
－６－カルボキシレート（中間体Ｒ１５；１４９ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ
３ＰＯ４（ａｑ）（７１８μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（４５．７ｍｇ、０
．０９５８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１．９ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏ
ｌ）の混合物をＡｒ（ｇ）で３分間スパージし、次いで、容器を密閉した。反応混合物を
８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー
（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製
して、標題化合物（９５ｍｇ、収率４３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０３
Figure 2022062168000341
４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イル）ピラジン－
２－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（
２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－エトキシピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシ
クロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体Ｐ１０２；９５ｍｇ、０．
２０６ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で
１時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。生じた沈殿物を収集し
、真空中で乾燥させて、表題化合物（１００ｍｇ、収率８２．４％）を得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝３６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０４
Figure 2022062168000342
（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－
イル）ボロン酸
圧力容器中で、ジオキサン（３．３６ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（２－モルホリノエ
トキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ９５；方法Ａ
、ステップ１；２００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．
４４６ｇ、５．６９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４６．４ｍ
ｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１６７．７ｍｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）
の混合物をＡｒ（ｇ）で１０分間スパージした。容器を密封し、混合物を９０℃で一晩撹
拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過
した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として、２
％のＮＨ４ＯＨを含む段階的勾配０～２０％のＭｅＯＨ、続いて、２％のＮＨ４ＯＨを含
む９８％のＭｅＯＨを使用する）によって精製した。精製残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解
し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で粉砕した。得られた懸濁液を濾過し、固体を単離して、表題化
合物（６０ｍｇ、収率５６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１７．１（
Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０５
Figure 2022062168000343
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［
３．１．１］］ヘプタン－６－カルボキシレート
ジオキサン（９４９μＬ）中の（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体Ｐ１０４；６０ｍｇ、０．１９
０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジア
ザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体Ｒ１５；６１．９ｍ
ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１８．１ｍｇ、０．０３８０ｍｍｏｌ）、お
よびＰｄ２（ｄｂａ）３（８．６９ｍｇ、０．００９４９ｍｍｏｌ）の混合物を２Ｍ Ｋ
３ＰＯ４（ａｑ）（２８５μＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡ
ｒ（ｇ）でスパージし、次いで、容器を密封した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。
周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した
。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％
のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、表題化合
物（１８ｍｇ、収率１７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．３（Ｍ
＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０６
Figure 2022062168000344
４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－
２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－モル
ホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）－
３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体Ｐ１０
５；１８ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）
で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。得られた
残渣をＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）と共沸させて、表題化合物（２２．２ｍｇ、定量的収率）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１０７
Figure 2022062168000345
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート
ＤＭＡ（２．１４ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）モルホリ
ン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－６－ヒ
ドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；２５５ｍ
ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物をＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（１．０５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ
）で処理し、次いで、６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をＤＣＭで
希釈し、水（３回）およびブライン（１回）で逐次的に洗浄した。有機抽出物を真空中で
濃縮して、表題化合物（４６８ｍｇ、定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ８．１２（ｓ，１Ｈ，），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２４，
３．９０－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．５
５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）。
中間体Ｐ１０８
Figure 2022062168000346
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（４－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレートをｔ
ｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレートと置き
換えて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－ブロモ－３－シアノピラゾロ）［１，
５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中
間体Ｐ１０７）の合成について記載されるものと同様の手順を用いて、標題化合物（４６
８ｍｇ、定量的収率）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ，
），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）３．９０－４．０５（ｍ，４Ｈ），３
．７０－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．５５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１２
Ｈ）。
中間体Ｐ１０９
Figure 2022062168000347
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）－６
－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート
圧力容器中で、ジオキサン（７．４９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（
４－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）
モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１０７、４６８ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ
）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐ
ｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（６１．０ｍｇ、０．０７４９ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（３６８
ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ（ｇ）で１０分間スパージした。容器を密封し
、混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し
、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をペンタンで粉砕した。ペ
ンタン懸濁液を濾過し、固体を単離して、表題化合物（２００ｍｇ、収率８０％）を得た
。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３０
（ｓ，１Ｈ），３．９９－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３
．５６－３．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ）。
中間体Ｐ１１０
Figure 2022062168000348
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）－６
－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（４－ブロモ－３－シアノピラゾロ）［１，５－ａ
］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ
１０７）をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（４－ブロモ－３－シアノピラゾロ）［１
，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（
中間体Ｐ１０８）と置き換えて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－
（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレー
ト（中間体Ｐ１０９）の合成について記載されるものと同様の手順を用いて、標題化合物
（１９１ｍｇ、収率４０％）を調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１
Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．９９－４．１０（ｍ，２Ｈ）
，３．７８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，
９Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ）。
中間体Ｐ１１１
Figure 2022062168000349
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（５－（６－（（６－メトキ
シピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３
－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メ
チル）モルホリン－４－カルボキシレート
ジオキサン（８４４μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－
（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレー
ト（中間体Ｐ１０９；１１７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、３－（５－クロロピラジン－
２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシ
クロ［３．１．１］ヘプタン（中間体Ｒ２５；５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を
２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（ａｑ）（２５３μＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１６ｍ
ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）
で処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）で１０分間スパージし、次いで、容器を密封し
た。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで
希釈し、水（３回）およびブライン（１回）で逐次的に洗浄した。有機抽出物を真空中で
濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中１％のＮＨ４ＯＨ
を加える９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨの０～１００％の混合溶媒を使用する）によって精製
して、標題化合物（５９．８ｍｇ、収率５４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝６５４．３（Ｍ＋Ｈ）
中間体Ｐ１１２
Figure 2022062168000350
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（３－シアノ－４－（５－（６－（（６－メトキ
シピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３
－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メ
チル）モルホリン－４－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチ
ル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－
イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１０９）をｔｅｒ
ｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，
３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オ
キシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１１０）と置き換える、ｔ
ｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（５－（６－（（６－メトキシピリ
ジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）
モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１１１）の合成について記載されるものと
同様の手順を用いて、標題化合物（５５．９ｍｇ、収率５１％）を調製した。１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）
，３．９９－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．
６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ）。
中間体Ｐ１１３
Figure 2022062168000351
ｔ－ブチル３－（（（４－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－
イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（１２．４３ｍＬ）中の４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１；５９１．９ｍｇ、２．４８６ｍｍｏｌ）の混
合物をＫ２ＣＯ３（ｓ）（１．０３１ｇ、７．４５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル
３－（ブロモメチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３
．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、６０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混
合物をブラインで希釈し、得られた懸濁液を濾過した。単離した固体を水（５回）で洗浄
した。濾液を取っておき、単離した固体をＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ溶液を真空中で濃縮
して、表題化合物（５５３ｍｇ）を得た。濾液を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（４回）で
抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２回）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４
（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる表題化合物（５００ｍｇ）を得
た。濾過からおよび濾液の後処理からの固体を合わせ、真空中で乾燥して、表題化合物（
１．０３３ｇ、収率９８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ
）。
中間体Ｐ１１４
Figure 2022062168000352
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，
３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル））
オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
圧力管内で、ジオキサン（３．１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－ブロモ
－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フル
オロアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ１１３；２００ｍｇ、０．４７０ｍｍ
ｏｌ）の溶液をビス（ピナコラト）ジボロン（２３９ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）および
ＫＯＡｃ（１３８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られた混合物をアル
ゴン（ｇ）で５分間スパージし、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（３８．
３ｍｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でさらに５分
間スパージし、次いで、容器を密封した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、周
囲温度に冷却し、ペンタンで希釈した。ペンタン混合物をＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、次
いで、真空中で濃縮して、ビス（ピナコラト）ジボロンとの１：１の比で表題化合物（４
００ｍｇ、純度５０％に基づいた収率約９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
８．２０（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，
９Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）。
中間体Ｐ１１５
Figure 2022062168000353
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（５－（６－（（６－メトキシピリジン
－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１）ヘプタン－３－イル）ピ
ラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３
－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（５２９μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（４，４
，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキ
シレート（中間体Ｐ１１４；７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－（５－クロロピラジン
－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン（中間体Ｒ２５；７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐ
ｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４．８ｍｇ、０
．００５３ｍｍｏｌ）の混合物を２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（ａｑ）（１５９μＬ、０．３２０ｍ
ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）で１０分間スパージし、次いで、反応
容器を密封した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を
ＤＣＭで希釈し、水およびブラインで逐次的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離
液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０．１％のＮＨ４
ＯＨを含む０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、表題化合物（４８ｍｇ
、収率７１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１１６
Figure 2022062168000354
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ
［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
ジオキサン（８．９５ｍＬ）および水（８９５μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－
（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジ
ン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレー
ト（中間体Ｒ２１；３６０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（６１８
ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の混合物を４－ブロモ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７９、ステップ１；３１４
ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０３ｍｇ、０．０８９５ｍｍ
ｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）でパージした後、反応容器を密閉した。
混合物を８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を４：１のＤＣ
Ｍ：ｉＰｒＯＨとブラインとに分配した。相分離後、有機抽出物を追加のブライン（２回
）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯ
Ａｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、標題
化合物（３３６ｍｇ、収率６９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．
２（Ｍ－ｔＢｕ）。
中間体Ｐ１１７
Figure 2022062168000355
４－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリミジン
－５－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル
ＤＣＭ（２．０５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－モ
ルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル
）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体Ｐ
１１６；３３６ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＦＡ（４７４μＬ、６．１５ｍ
ｍｏｌ）で処理し、周囲温度で５時間撹拌した。追加のＴＦＡ（２ｍＬ、２６．１ｍｍｏ
ｌ）を導入し、反応混合物を周囲温度でさらに３０分間撹拌した。得られた混合物を飽和
ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３０ｍＬ）で中和し、二相混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ
で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２３６ｍｇ、収率８６％）を得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１１８
Figure 2022062168000356
３－クロロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオ
キサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ジオキサン（５．８ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，
５－Ａ］ピリジン（中間体Ｐ６２、ステップ１；１５２ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２３．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（
２８５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（４４３ｍｇ、１
．７４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ（ｇ）でスパージした。反応容器を密封し、混合物を９
０℃で２時間１５分撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標
）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１０２ｍｇ、５７％）を得
た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１１９
Figure 2022062168000357
１－（４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）エタン
－１－オール
ＴＨＦ（５．０２ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルバルデヒド（中間体Ｐ１、パートＢ、ステップ４；１２８ｍｇ、０．５０２
ｍｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁液を、Ｅｔ２Ｏ（２０１μＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）中の３
Ｍ ＣＨ３ＭｇＢｒ溶液で滴下処理した。ＣＨ３ＭｇＢｒを添加した後、混合物を周囲温
度に温めた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で
クエンチした。二相混合物を真空中で濃縮して、有機溶媒を除去した。残った水性懸濁液
を濾過し、水ですすいだ。固体を収集し、真空中で乾燥して、表題化合物（１３０ｍｇ、
収率９６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７２．９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１２０
Figure 2022062168000358
２－（４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパ
ンニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＭＳＣＮ（２４３μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液
を、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（１７２μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）中の１
－（４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）エタン－１
－オール（中間体Ｐ１１９；１２３ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得
られた混合物を周囲温度にゆっくり温めた。混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した後
、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチした。得られた二相混合物をＤＣＭで抽出し、有
機抽出物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘ
キサン中０～２５％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ
、収率５５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１２１
Figure 2022062168000359
（４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタノール
ＭｅＯＨ（２１．６ｍＬ）およびＴＨＦ（２１．６ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキ
シピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒド（中間体Ｐ１、パートＢ、ステ
ップ４；１．１０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮａＢＨ４（１６３ｍｇ、４．３１
ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で２０時間撹拌した。追加のＮａＢＨ４（１６３
ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を導入し、混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。得られ
た混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）中に懸濁した。得られた水性懸濁液を
濾過し、水ですすいだ。固体を収集し、真空中で乾燥して、表題化合物（１．０５ｇ、収
率９５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｐ１２２
Figure 2022062168000360
２－（４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）アセト
ニトリル
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＭＳＣＮ（３２３μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液
を、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（２２９μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）および（４－ブロモ６－メトキシ
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタノール（中間体Ｐ１２１；１５５ｍｇ
、０．６０３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度にゆっくり温め
た。混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチ
した。得られた二相混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を真空中で濃縮した。粗残渣を
シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃを使用
する）によって精製して、表題化合物（４３ｍｇ、収率２７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝２６８．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ１
Figure 2022062168000361
１－ベンジル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオ
キサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン塩酸塩（１．００ｇ、３．０
７ｍｍｏｌ）の溶液を（ブロモメチル）ベンゼン（０．４３８ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）
およびＴＥＡ（１．２８ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した
後、混合物を水で処理し、１０分間音波処理した。得られた白色懸濁液を濾過し、固体を
水およびヘキサンで洗浄して、標題化合物（０．８４ｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．１（Ｂ（ＯＨ）２Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ２
Figure 2022062168000362
（Ｓ）－（６－（４－（３－メトキシピロリジン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）ボロン酸
ＤＭＡ（３６．２ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）中の（６－（ピペラジン－１－イル）ピリ
ジン－３－イル）ボロン酸（１．５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（５．０５
ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２０分間撹拌した。混合物を４－ニトロ
フェニルカルボノクロリデート（２．９２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で
一晩撹拌した。次いで、混合物をＤＩＥＡ（５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－
３－メトキシピロリジン（３．６６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３日間
撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有
機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ
１８逆相クロマトグラフィー（０～４０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。次いで
、単離した生成物をＭｅＯＨに取り込み、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラムに充
填した。カラムをＭｅＯＨ（２カラム体積）で流し、次いで、ＭｅＯＨ中４Ｎ ＮＨ４Ｏ
Ｈで流して、標題化合物（１．０ｇ、収率４１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝３３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ４
Figure 2022062168000363
（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸
方法１：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジア
ザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（５．２２
ｍＬ）中の３，６－ジアザ－ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ
－ブチルエステル（１．０４６ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－フルオロピリ
ジン（９１９ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（３．６１ｇ、２６．
１ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で１日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を
ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機抽出物を追加の水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ
４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（勾配溶離
液として０～５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による粗残留物の精製により、表題化合物
（１．８０ｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．０（Ｍ＋１）、
３５６．１（Ｍ＋２）。
ステップ２：（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシク
ロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸の調製。ジオキサ
ン（５．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（１．８０ｇ、５．
０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．８７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ
Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（４１４ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ
（１．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２（ｇ）でスパージし、次いで、８０℃
で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水
性抽出物をＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ抽出物の全てを合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をヘキサン（２００ｍＬ）およびエーテル
（５０ｍＬ）で５分間超音波処理し、得られた灰色の懸濁液を濾過した。収集した固体を
ＭｅＯＨで粉砕し、得られた懸濁液を濾過して、白色固体として表題化合物（８４０ｍｇ
、収率５２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
方法２：
（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸の調製。ＤＭＳＯ（９１８μＬ）
中の３，６－ジアザ－ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチ
ルエステル（１８２ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（８１９ｍｇ、３
．６７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（６３４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液
を９０℃に加熱し、次いで、水（５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を９０℃で１時間
撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、濾過して、表題化合物（１．０ｇ、収率４１％）を
きれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ５
Figure 2022062168000364
（１Ｓ，４Ｓ）－２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，５－ジアザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（６－メトキシピリジン－３－イ
ル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製。
ＤＣＥ（１２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－（－）－２，５－ジアザ
ビシクロ（２．２．１）ヘプタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、６－メトキシニコチンアルデヒド（６９１．７ｍｇ、５．０４４ｍｍｏｌ
）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１．６０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。
周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラ
フィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合
物（７２５．４ｍｇ、収率９０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．
２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（１Ｓ，４Ｓ）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，５－ジ
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－
ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，５－ジアザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（７２５．４ｍｇ、２．２７１ｍｍ
ｏｌ）の溶液をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた混合物を周
囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、トルエン（３×３ｍＬ）と共沸させて
、二塩酸塩として表題化合物（６６３．６ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝２２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ６
Figure 2022062168000365
３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．
１．１］ヘプタン二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－
３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの調製。ＤＣＥ
（６．３１ｍＬ）中の３，６－ジアザ－ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン
酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を６－メトキシニ
コチンアルデヒド（３４６ｍｇ、２．５２）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（８０２ｍｇ、
３．７８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で５時間撹拌した。得られた
混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中
０～１００％［４：１のＤＣＭ：２％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ］）によって精製して、
その後の使用のために十分な純度の表題化合物（４２０ｍｇ、定量的収量）を得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル
３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（ステップ１；４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）
の溶液をジオキサン（４ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌで処理した。反応混合物を周囲温度で一晩
撹拌した。得られた沈殿物を濾過して、二塩酸塩として標題（３４１ｍｇ、収率９３％）
をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ７
Figure 2022062168000366
３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．
２．１］オクタン塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－
３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの調製。ＤＣＥ
（２３．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
－８－カルボキシレート（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液を６－メトキシニコチン
アルデヒド（７１１ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１．５０ｇ
、７．０７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で１日間撹拌し、次いで、
追加の６－メトキシニコチンアルデヒド（７１１ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢ
Ｈ（ＡｃＯ）３（１．５０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１日間撹拌し
た後、得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離
液として０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製して、その後の使用に十分な
純度の表題化合物（１．５０ｇ、収率９６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３４
．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，８－ジアザビ
シクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の調製。ｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中６Ｎ ＨＣｌ中
のｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，８－ジア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．５ｇ、４．５０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、塩酸塩として表
題（１．１５ｇ、収率９５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３４．１（
Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ９
Figure 2022062168000367
１－（ピリジン－２－イルメチル）－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオ
キサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン（１．００ｇ、３．４６ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液を、ピコリンアルデヒド（０．５５６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４Ｎ
（ＡｃＯ）３ＢＨ（１．８２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．４５ｍＬ、１
０．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、水でクエン
チした。クエンチした懸濁液を濾過し、収集した固体を水およびヘキサンで洗浄して、標
題化合物（５００ｍｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９９．１（Ｂ
（ＯＨ）２Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ１０
Figure 2022062168000368
１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－４－（５－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラ
ジン
ステップ１：９７％純度の市販の６－メトキシニコチンアルデヒドの精製。 ヘキサン
（７５０ｍＬ）中の９７％の市販の６－メトキシニコチンアルデヒド（２００ｇ、１４５
８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ヒートガンで加熱して、固体のほとんどを溶解した。橙色
固体を含む得られた熱溶液を、予熱したフラスコに予熱したフィルター漏斗を通して濾過
した。熱濾液を撹拌し、周囲温度にゆっくり冷却させた。室温の溶液を室温で２日間静置
した。得られた懸濁液を濾過し、収集した固体をヘキサンで洗浄して、標題化合物（１６
３．９３ｇ、回収率８２％）をきれいに得た。
ステップ２：１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－４－（５－（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－
イル）ピペラジンの調製。ＤＣＥ（８５ｍＬ）中の１－（５－（４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン（
５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および６－メトキシニコチンアルデヒド（２．８５ｇ、２０．
７ｍｍｏｌ）の混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（７．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）で処理した。
得られた混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで、真空中で元の体積の半分（約４
０ｍＬ）になるまで濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（ａｑ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（
ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．８６ｍｇ、収率６９％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ１１
Figure 2022062168000369
（６－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１
］オクタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オク
タン－８－カルボン酸塩酸塩（１５３ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－
（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
（１２５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（３８７ｍｇ、２．８０ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で１日間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。得られた懸
濁液を濾過し、固体を収集して、表題化合物（５５ｍｇ、収率３０％）をきれいに得た。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ１２
Figure 2022062168000370
（１Ｒ，４Ｒ）－２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，５－ジアザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－５－（（６－メトキシピリジン－３－
イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレー
トの調製。ＤＣＥ（６．３１ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザ－ビシクロ［２
．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２５０ｍｇ、１．２６
ｍｍｏｌ）の溶液を６－メトキシニコチンアルデヒド（３４６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）
およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（８０２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次い
で、周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマト
グラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題
化合物（２０ｍｇ、収率５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．２（
Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（１Ｒ，４Ｒ）－２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－
２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
）の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－５－（（６－メトキ
シピリジン－３－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２
－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で
処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、ビス
－トリフルオロ酢酸塩として表題化合物（２８ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝２２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ１４
Figure 2022062168000371
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－６－カルボキシレート
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（０．５００ｇ、１．７７
ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カ
ルボキシレート（０．４９１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（１．１５ｇ
、３．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６．８ｍｇ、０．０８８４ｍｍｏｌ）、および２－イ
ソブチリルシクロヘキサン－１－オン（５９．５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の混合物を
、アルゴン（ｇ）で５分間スパージし、次いで、周囲温度で４日間撹拌した。反応混合物
を追加のＣｕＩ（１６．８ｍｇ、０．０８８４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ａｒ（ｇ）
で５分間スパージし、３５℃で１時間撹拌した。混合物をブラインとＭＴＢＥとに分配し
た。有機層を分離し、追加のブラインおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）で洗浄した。水性抽
出物を組み合わせて、ＭＴＢＥで逆抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を組み合わせ、次いで、無
水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグ
ラフィー（溶離液としてＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、収率３０
％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５３．０（Ｍ＋１）；Ｂｒパターンを
有する、３５５．１（Ｍ＋２）。
中間体Ｒ１５
Figure 2022062168000372
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［
３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘ
プタン－６－カルボキシレート（２６６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２，５－ジクロロピ
ラジン（２６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（９２７ｍｇ、６．
７１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、８５℃で一晩撹拌した。周囲
温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、次の発熱が消えるまで激しく撹拌した。水性混
合物をＥｔ２Ｏで抽出し、二相混合物を濾過し、分離した。水相をＤＣＭで抽出し、Ｅｔ
２ＯおよびＤＣＭ抽出物を組み合わせた。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（溶離液として
０．０５％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化
合物（２８６ｍｇ、収率６９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１１．０
（Ｍ＋１）；Ｃｌパターンを有する３１３．２（Ｍ＋２）。
中間体Ｒ１６
Figure 2022062168000373
（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）（６－ヒドロキシピリジ
ン－３－イル）メタノン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－ヒドロキシニコチノイル）－３，６－ジアザ
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の
ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレー
ト（０．３６３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、６－ヒドロキシニコチン酸（０．３８２ｇ、２
．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．５９ｍＬ
、９．１５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．７６６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を
周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。得られた懸濁液を濾
過して、固体として表題化合物（２５０ｍｇ、収率４３％）を得た。
ステップ２：（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）（６－ヒ
ドロキシピリジン－３－イル）メタノン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の調製。ＤＣＭ
（７．８３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（６－ヒドロキシニコチノイル）－３，６－
ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（ステップ１；２５０ｍ
ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１．２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物
を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、定量的収率を仮定して表題化合
物を得た。
中間体Ｒ１７
Figure 2022062168000374
（２Ｒ，６Ｓ）－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，６－ジメチ
ルピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カ
ルボキシレートの調製。ＤＣＥ（１．１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－
３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の
溶液を６－メトキシニコチンアルデヒド（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ
（ＡｃＯ）３（１４８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で
１時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（
勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中０～６０％（２％
のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）の勾配を使用する）によって精製し
て、標題化合物（２６ｍｇ、収率３３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３
３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（２Ｓ，６Ｒ）－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－
２，６－ジメチルピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ｔｅｒｔ
－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，５
－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液
を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、次いで、周囲温度で２時間撹拌
した。得られた混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（３６ｍｇ、収率３３％）をきれ
いに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ１８
Figure 2022062168000375
（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル４－メチルベンゼンスルホネート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（トシルオキシ）シクロブチルピバレー
ト（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、次いで、ＤＩＢＡＬ－Ｈ
（トルエン中２５重量％、１２．６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。得ら
れた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを－７８
℃でゆっくり加えることによってクエンチし、次いで、周囲温度に温めた。得られた懸濁
液を真空濾過し、固体を最小量のＭＴＢＥで洗浄した。得られた濾液を真空中で濃縮し、
残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、
表題化合物（１．５４ｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），４．３７－４．４４（ｍ，１Ｈ）
，３．８６－３．９４（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，
３Ｈ），２．０８－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，１Ｈ）。
中間体Ｒ１９
Figure 2022062168000376
（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メタノール
ステップ１：メチル１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロパ
ン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のメチル１－ヒドロキシ－１－
シクロプロパンカルボキシレート（２．０３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液をイミダゾー
ル（１．１９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（
２．７７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で６０
時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２回）で抽出した。有機抽出物を水
（３回）およびブライン（１回）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３．４５ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７１（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，
２Ｈ），１．０８－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ
）。
ステップ２：（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル
）メタノールの調製。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボキシレート（ステップ１；３．４５ｇ、
１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、トルエン（２５．２ｍＬ、３７．４
ｍｍｏｌ）中の２５重量％のＤＩＢＡＬ－Ｈでゆっくり処理した。得られた混合物を周囲
温度で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、０．５Ｍ ナトリウムカリウムＬ（＋）
－酒石酸ナトリウム四水和物（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ Ｓａｌｔ；５０ｍＬ）をゆっくり添加
することによってクエンチした。クエンチした混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、周囲温度で１
５分間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、固体を最少量のＥｔ２Ｏで洗浄した。濾
液を水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．７１ｍｇ、収率５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５５－３．５４（ｄ，２Ｈ），０．８
７（ｓ，９Ｈ），０．７９－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．５７（ｍ，２Ｈ），
０．１２（ｓ，６Ｈ）。
中間体Ｒ２０
Figure 2022062168000377
（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－３－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸
ジオキサン（６２９μＬ）中の（５，６－ジフルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（
２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－６－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（
ｓ）（１７４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を真
空中で濃縮して、さらに精製することなく使用するのに十分な純度の表題化合物（２０ｍ
ｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ２１
Figure 2022062168000378
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］
ヘプタン－６－カルボキシレート
ＤＭＦ（９．２５ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（０．３１１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ
）、ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシ
レート（０．３０３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．４８４ｍＬ、２．７
８ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で後
処理した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～９０％のＥｔＯＡ
ｃ）によって精製して、表題化合物（６８ｍｇ、収率１２％）を得た。
中間体Ｒ２２
Figure 2022062168000379
６－メトキシニコチノイルクロリド塩酸塩
ＳＯＣｌ2（１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）中の６－メトキシニコチン酸（１８ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で３０分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、溶液を
真空中で濃縮して、粗表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに直
接使用した。
中間体Ｒ２３
Figure 2022062168000380
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロピラジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシ
レート
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２，５－ジクロロピラジン（１．０３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ
）の溶液をＫ２ＣＯ３（ｓ）（２．８６７ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブ
チルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２８８ｇ、６．９１４ｍｍｏｌ）で逐次的
処理し、次いで、７５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（
１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。相分離後、有機抽出物を真空中で濃縮して、
表題化合物（１．９２８ｇ、収率９３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９９．１
（Ｍ－Ｂｏｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，
１Ｈ），３．５６（ｓ，８Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
中間体Ｒ２４
Figure 2022062168000381
３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロピラジン－２－イル）－
３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体Ｒ１５
；３００ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で
処理し、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した
。得られた懸濁液を濾過し、単離した固体を高真空下で乾燥させて、表題化合物（２８４
ｍｇ、６７％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ２５
Figure 2022062168000382
３－（５－クロロピラジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）
メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
ＤＣＭ（６．４７ｍＬ）中の３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザ
ビシクロ［３．１．１］ヘプタンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｒ２
４；２８４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の溶液を６－メトキシニコチンアルデヒド（２６
６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６８６ｍｇ、３．２４ｍｍｏ
ｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和
ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチした。ＤＣＭを用いてＰＳフリット中で相分離させた後、
有機抽出物を真空中で濃縮して、粗製表題化合物を得、これを定量的収率を仮定してさら
に精製することなく次のステップに用いた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．１（Ｍ－
Ｃｌ）。
中間体Ｒ２６
Figure 2022062168000383
３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－
３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体Ｒ４、
ステップ１、方法１；４７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、
２６．１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃
縮して、表題化合物（４７８ｍｇ、収率７５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５
６．０（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ２７
Figure 2022062168000384
３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）
メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシ
クロ［３．１．１］ヘプタンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｒ２６；
４７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および６－メトキシニコチンアルデヒド（２６７ｍｇ、１
．９５ｍｍｏｌ）の混合物をＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５５１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）で
処理した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、ＴＥＡ（５４４μＬ、３．
９０ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物
を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、次いで、二相混合物をＤＣＭで抽出した。有
機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ
中０～５％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、標題化合物（１６３ｍｇ、収率３
３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｒ２８
Figure 2022062168000385
６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
ジオキサン（４．００ｍＬ）中の３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６
－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン（中間体Ｒ２７；１５０ｍｇ、０．４００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０５
ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（３２．６ｍｇ、０．
０４００ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１１８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ
（ｇ）でスパージし、次いで、８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロ
マトグラフィー（勾配溶離液として５０～１００％のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用する）
によって精製して、表題化合物（１１８ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝３４１．２（対応するボロン酸Ｍ＋Ｈ）。
合成例の調製
実施例１
Figure 2022062168000386
４－（６－（ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシ
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器内で、４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル（中間体Ｐ１；０．２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、１－ベンジル－４－（５－
（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
－２－イル）ピペラジン（中間体Ｒ１；０．４７８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ
（ＰＰｈ３）４（０．１２１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）
（２．６３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中に懸濁した
。得られた混合物をＮ２（ｇ）でスパージした。容器を密封し、混合物を１００℃で５時
間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（１０ｍＬ）で処理した。得られた
二相混合物をＰＳフリット中でいくつかに分けたＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽
出物を真空中で濃縮し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．
１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化
合物を得た。この塩を、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分
配した。得られた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、標題化合物（２６２．５ｍｇ、収率６１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
Figure 2022062168000387
４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メトキ
シピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸
塩
ＤＭＡ（７５０μＬ）中の６－メトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ
２；２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）
および（ブロモメチル）ベンゼン（１８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で
一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水
Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマ
トグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）によ
って精製して、標題化合物（１１．９ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
Figure 2022062168000388
４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキ
シピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５００μＬ）中の４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン
－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（
実施例１；３０ｍｇ、０．０７３１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２０．２ｍｇ、０
．１４６ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（１０．９μＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）で逐次的
に処理し、次いで、５０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣ
１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として１０～１００％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によ
って直接精製して、標題化合物（１１．０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝４３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ブロモエタンを適切なハロゲン化アルキルで置き換えて、実施例３の合成について記載
したものと同様の方法を用いて、表Ａ中の化合物を調製した。反応をＬＣＭＳにより完了
をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配を用いたＣ１８逆相クロマ
トグラフィーの後、標題化合物の各々をきれいに単離した。注記（＊）がある場合、難分
解性の着色不純物を、ＤＣＭ中への連続溶解、活性炭での処理、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標
）による濾過、および真空中での濃縮によって除去した。
Figure 2022062168000389
Figure 2022062168000390
Figure 2022062168000391
実施例１２
Figure 2022062168000392
４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－
メトキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（８００μＬ）中の４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン
－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（
実施例１；３２．３ｍｇ、０．０７８７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（２１．
８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および２－ブロモエチルメチルエーテル（１４．８μＬ、
０．１５７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、５０℃で１６時間撹拌した。周囲温度
に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせ
た有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を
Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の
水－ＡＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物をきれいに得た。この塩を、
４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。得られた有機抽
出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１
９．３ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３
Figure 2022062168000393
（Ｒ）－４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－
（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２
，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＥ（１４５μＬ）／ＭｅＯＨ（５滴）中の（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキ
シ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩の溶液（中間体Ｐ２８；６ｍｇ、０．０１４５ｍ
ｍｏｌ）を、ベンズアルデヒド（３．０７ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ
（ＡｃＯ）３（１２．３ｍｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混
合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液と
して０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮ）によって直接精製して、ＴＦＡ塩
として標題化合物（７．５ｍｇ、収率８９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝４６８．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４
Figure 2022062168000394
６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オ
キシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製。 ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の４－（６
－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの溶液（実施例１；２７．８ｍｇ、０．
０６７８ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（４６８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および１
－Ｂｏｃ－３－ヨードアゼチジン（３８．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理し、次い
で、８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として２％の
ＮＨ４ＯＨを含む０～３０％のＤＣＭ－ＭｅＯＨ）による精製によって標題化合物を得て
、これをステップ２に直接進めた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（６－（４－ベンジルピペラ
ジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリルの調製。１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（
６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートの溶液
を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィ
ー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮ）によって精製し
て、ＴＦＡ塩として標題化合物をきれいに得た。この塩を、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ
と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。得られた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ
）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１６．９ｍｇ、収率５４％）を
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５
Figure 2022062168000395
４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（１
－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリル
ギ酸（４０１．９μＬ）中の６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（６－（４－
ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリルの溶液（実施例１４；１２．４ｍｇ、０．０２６６ｍｍｏｌ）を、
ホルムアルデヒド（２００．１μＬ、２．６６４ｍｍｏｌ）で処理した。追加のホルムア
ルデヒド（２００．１μＬ、２．６６４ｍｍｏｌ）およびギ酸（２００μＬ）を導入する
前に、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を８０℃で６０時間撹拌した
。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶
離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）によって精製して、ＴＦＡ
塩として標題化合物を得た。この塩を、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３
（ａｑ）とに分配した。得られた有機抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（６．７ｍｇ、収率４７％）を得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６
Figure 2022062168000396
６－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－
イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－
イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）
オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製。１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（
２．０ｍＬ）中のＰＰｈ３（７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、ＤＩＡ
Ｄ（５８μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。得られた０℃混
合物を、１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（４－（６－ベンジルピペラジン－
１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル（実施例１；６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１－Ｂｏｃ－アゼチ
ジン－３－イルメタノール（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温で一
晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離
液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）によって精製して、ＴＦＡ塩
として標題化合物を得た。この塩を、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（
ａｑ）とに分配した。得られた有機抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２８ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝５８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４－（６－（４－ベンジルピペ
ラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリルの調製。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（４－（６－（４－ベ
ンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの溶液をＴ
ＦＡ（２．０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、
Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の
ＡＣＮ／水）によって直接精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。この塩を、４：
１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。得られた有機抽出物
を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物
（４３ｍｇ、収率６２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８０．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例１７
Figure 2022062168000397
４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（１
－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル
ギ酸（３．４６μＬ）中の６－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４－（６－（４－
ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリルの溶液（実施例１６；２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ホルム
アルデヒド（１．２８μＬ、４５．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で
５日間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ
：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。得られた有機抽出物を組み合わ
せ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆
相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／
水）によって精製して、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＥｔＯ
Ａｃ中１０～４０％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（３ｍｇ、収率１３％）
をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８
Figure 2022062168000398
４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（オキ
セタン－３－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＰＰｈ３（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）
の冷（０℃）溶液を、ＤＩＡＤ（３８μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分
間撹拌した。得られた０℃混合物を、１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（４－
（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－ヒドロキシピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例１；４０ｍｇ、０．０９７
ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－イルメタノール（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶
液で処理した。反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温で１時間撹拌した。混合物をＣ
１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡ
ＣＮ／水）によって直接精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。この塩を、４：１
のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。得られた有機抽出物を
組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合
物（２８ｍｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９
Figure 2022062168000399
４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３イ－ル）－６－（２－
（１－メチルアゼチジン－３－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル
オキセタン－３－イルメタノールを２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）エタノー
ルで置き換えて、実施例１８に記載したものと同様の手順を用いて標題化合物を調製した
。クロマトグラフィー精製（勾配溶離液としてＤＣＭ中１０～３０％のＭｅＯＨ）の後に
、標題化合物（１６ｍｇ、収率３２％）をきれいに単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０
Figure 2022062168000400
４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－
モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン
－３－イル）－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（
実施例１；２８．２ｍｇ、０．０６８７ｍｍｏｌ）の溶液を、４－（２－クロロエチル）
モルホリン塩酸塩（２５．６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（４７
．５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、５０℃で１６時間撹拌した。周囲温
度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物
を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。得られた粗製生成物のＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液とし
て０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮ）による精製によって、ＴＦＡ塩とし
て標題化合物をきれいに得た。この塩を、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ
３（ａｑ）とに分配した。得られた有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１９．９ｍｇ、収率５５％）を得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６）δ：８．７０－８．６９（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３２－
８．３１（ｄ，１Ｈ），７．７８－７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，
６Ｈ），６．９３－６．９１（ｄ，１Ｈ），４．２３－４．２０（ｔ，２Ｈ），３．６０
－３．５６（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．７４－２．７１（ｔ，２Ｈ），２
．５０－２．４７（ｍ，８Ｈ）。
実施例２１
Figure 2022062168000401
４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－
（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル
１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＰＰｈ３（３２．６ｍｇ、０．１２４ｍｍ
ｏｌ）の冷（０℃）溶液を、ＤＩＡＤ（２４．５μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）で処理し、
０℃で１５分間撹拌した。得られた０℃混合物を、１：１のＤＣＭ：ＴＨＦ（２．０ｍＬ
）中の（４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－
ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例１；３４．０
ｍｇ、０．０８２８ｍｍｏｌ）および１－（Ｎ－ヒドロキシエチル）－４－メチルピペラ
ジン（１４．３ｍｇ、０．０９９４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温で１
６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液
として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮ）による粗残渣の精製によって、
ＴＦＡ塩として標題化合物をきれいに得た。４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（ａｑ）との間で分配することによって塩を遊離塩基に変換した。得られた有機抽出
物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題
化合物（２０．１ｍｇ、収率４５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．２（Ｍ
＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７０－８．６９（ｄ，
１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．３１（ｄ，１Ｈ），７．７８－７．７５
（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９３－
６．９１（ｄ，１Ｈ），４．２１－４．１８（ｔ，２Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，４
Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．１８－３．１３（ｑ，２Ｈ），２．７３－２．７０（
ｔ，２Ｈ），２．５０－２．４７（ｍ，８Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．
２８（ｔ，２Ｈ）。
実施例２２
Figure 2022062168000402
４－（６－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－
（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
１－（Ｎ－ヒドロキシエチル）－４－メチルピペラジンをＮ，Ｎ－ジメチルエタノール
アミンで置き換えて、実施例２１に記載したものと同様の手順を用いて標題化合物を調製
した。塩を遊離塩基に変換した後、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として２％の
ＮＨ４ＯＨを含む１～３０％のＤＣＭ－ＭｅＯＨ）による追加の精製を行い、標題化合物
（１２．２ｍｇ、収率３７％）をきれいに単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．
２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３
Figure 2022062168000403
４－（６－（４－（３－ヒドロキシ－２－フェニルプロパノイル）ピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６－メトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－
３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ２；
２５ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（７８．１μＬ、０．４４９ｍｍ
ｏｌ）、３－ヒドロキシ－２－フェニルプロパン酸（２４．８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ
）、およびＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一
晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ
２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｃ１８逆相クロマトグラフィー
（勾配溶離液として０～７５％のＡＣＮ／水）による粗残渣の精製によって、標題化合物
（１５．７ｍｇ、収率４１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８３．２（
Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４
Figure 2022062168000404
４－（６－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－
１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル
３－ドロキシ－２－フェニルプロパン酸を２－（５－フルオロピリジン－２－イル）酢
酸で置き換えて、５当量の代わりに６当量のＤＩＥＡを使用して、実施例２３に記載した
ものと同様の手順を用いて、標題化合物（１７ｍｇ、収率４５％）を調製し、精製した。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５
Figure 2022062168000405
（Ｓ）－６－メトキシ－４－（６－（４－（３－メトキシピロリジン－１－カルボニル）
ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１、パートＢのステップ６；２０ｍｇ、０．０７９
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、（Ｓ）－（６－（４－（３－メトキシピロリジン－１－カルボ
ニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（中間体Ｒ２；４０ｍｇ、
０．１２ｍｍｏｌ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（ａｑ）（７９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で
処理し、次いで、５分間Ｎ２（ｇ）でパージした。混合物をＸ－Ｐｈｏｓ（７．６ｍｇ、
０．０１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３．６ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）
で処理し、次いで、５分間Ｎ２（ｇ）で再びパージした。得られた脱気混合物を８０℃で
一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した
。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＥｔＯＡｃ中０～５０％、２０％のＭｅ
ＯＨ／ＤＣＭ）による粗残渣の精製によって、標題化合物（２２ｍｇ、収率５８％）をき
れいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６
Figure 2022062168000406
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（ジフルオロメトキシ）ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレー
ト
ＡＣＮ（２ｍＬ）および３０重量％のＫＯＨ（ａｑ）（１．７８ｍＬ、０．３５７ｍｍ
ｏｌ）中の圧力容器中で、容器を密封する前に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シア
ノ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）
ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ３；１５０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の
溶液を、－７８℃に冷却し、次いで、２－クロロ－２，２－ジフルオロ－１－フェニルエ
タノン（２６２．９μＬ、１．７８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間の間に
わたって周囲温度に温め、続いて８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却したときに、得ら
れた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄
し、生じた乳状液をガラスフリットを通して濾過した。乳状液から分離した後、有機抽出
物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカク
ロマトグラフィー（勾配溶離液として０～７５％のアセトン／ヘキサン）によって精製し
て、標題化合物（５８ｍｇ、収率３５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４
７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７
Figure 2022062168000407
６－（ジフルオロメトキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペラ
ジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル
ステップ１：６－（ジフルオロメトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリ
ジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製
。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（ジフルオロメ
トキシ）ピラゾロ［１，５－］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－
１－カルボキシレートの溶液（実施例２７、５７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒ
ＯＨ中の５～６ＭのＨＣｌ（４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で
２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（５１．２ｍｇ、収率９５
％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（ジフルオロメトキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルメ
チル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリルの調整。ＤＣＥ（１．３ｍＬ）中の前のステップからの６－（ジフル
オロメトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の溶液（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍ
ｏｌ）を、ピコリンアルデヒド（６．５μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（Ａ
ｃＯ）３（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温
度で１７時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチした。クエンチした混
合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１００％のアセトン／ヘキサン
を使用する）によって直接精製して、標題化合物（１４．０ｍｇ、収率９０％）をきれい
に得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）δ－８１．９（１Ｆ），－８２．１（１Ｆ）。
実施例２８
Figure 2022062168000408
６－（ジフルオロメトキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル
）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル
ピコリンアルデヒドを６－メトキシニコチンアルデヒドで置き換えて、実施例２７に記
載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１２．５ｍｇ、収率７５％）を調製し、
精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．２（Ｍ＋Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ－８１．９（１Ｆ），－８２．１（１Ｆ）。
実施例２９
Figure 2022062168000409
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カル
ボキシレート（中間体Ｐ３；４００ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｋ２ＣＯ３
（ｓ）（２６３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（１４２μＬ、１．９０ｍ
ｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、５０℃で１９時間撹拌した。周囲温度に冷却した後
、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として５～９０％のＡＣＮ／
水）によって直接精製して、標題化合物（２８９ｍｇ、収率６８％）をきれいに得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０
Figure 2022062168000410
６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボ
キシレートの溶液（実施例２９；１４８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（４
ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中の５～６ＭのＨＣｌで滴下処理し、次いで、周囲温度で５時
間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）と共沸させて、二
塩酸塩として標題化合物をきれいに得た（１１６ｍｇ、定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝３４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１
Figure 2022062168000411
６－エトキシ－４－（６－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）アセチル
）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－
３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例３０
；３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７ｍｍ
ｏｌ）、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）酢酸（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
、およびＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲
温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配
溶離液としてＤＣＭ中２％のＮＨ４ＯＨを含む０～１００％の２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ
）によって精製した。標題化合物を含有する画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、次いで
、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）で粉砕した。得られた白色沈殿物を濾
過によって収集し、標題化合物（３．２ｍｇ、収率８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
：８．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），８．１
７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．３，２．７Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ），７．０６（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），４．０７（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．
６３－３．５７（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
実施例３２
Figure 2022062168000412
６－エトキシ－４－（６－（４－（１－（ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－
カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル
２－（５－フルオロピリジン－２－イル）酢酸を１－（ピリジン－２－イル）シクロプ
ロパンカルボン酸で置き換えて、実施例３１に記載したものと同様の手順を用いて、標題
化合物（１４．９ｍｇ、収率３５％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４
９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３
Figure 2022062168000413
（Ｒ）－６－エトキシ－４－（６－（４－（２－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロ
キシアセチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル
２－（５－フルオロピリジン－２－イル）酢酸を（Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル
）－２－ヒドロキシ酢酸で置き換えて、実施例３１に記載したものと同様の手順を用いて
、標題化合物を調製した。手順に対する追加の変更は、使用されるＤＩＥＡの量を増加さ
せること（５当量）および反応時間を１時間に低減することを含んだ。シリカクロマトグ
ラフィー（溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いで１０％のＭｅＯＨ
を含むＥｔＯＡｃの段階的勾配を使用する）の後に、標題化合物（１７ｍｇ、収率６２％
）をきれいに単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４
Figure 2022062168000414
（Ｒ）－６－エトキシ－４－（６－（４－（２－メトキシ－２－フェニルアセチル）ピペ
ラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリル
ＤＣＭ（１．７２ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリ
ジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施
例３０；３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（６０μＬ、０．３４４ｍ
ｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸（１７．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏ
ｌ）、およびＨＡＴＵ（３９．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合
物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラ
フィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合
物（１９．９ｍｇ、収率４７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．２
（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．０ Ｈｚ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ），
７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．７ Ｈｚ），７．４６－７．３４（ｍ，５Ｈ）
，７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），５．
１２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），３．８８－３．５２（ｍ
，６Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２
０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６５ Ｈｚ）。
実施例３５
Figure 2022062168000415
６－エトキシ－４－（６－（４－（１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－カル
ボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－
３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例３０
；１０．８ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）、１－（メトキシメチル）シクロプロパンカル
ボン酸（１０．８ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４．０μＬ、０．１３８
ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２６．２ｍｇ、０．０６８９ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲
温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（
勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製して、
ＴＦＡ塩として標題化合物をきれいに得た。塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２ｍＬ）と
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）とに分配した。水性抽出物を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯ
Ａｃ抽出物を組み合わせて真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液と
してＤＣＭ中０～１００％のアセトン）により得られた粗製生成物の精製によって、標題
化合物（６．１ｍｇ、収率１９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６１．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例３６
Figure 2022062168000416
（Ｒ）－６－エトキシ－４－（６－（４－（２－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル
１－（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸を（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メ
チルブタン酸に置き換えて、４当量のＤＩＥＡを使用して、実施例３５に記載したものと
同様の手順を用いて、標題化合物（１０．８ｍｇ、収率２８％）を単離した。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝４４８．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７
Figure 2022062168000417
（Ｓ）－６－エトキシ－４－（６－（４－（２－メトキシ－２－フェニルアセチル）ピペ
ラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１．７２ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリ
ジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施
例３０；３０ｍｇ、０．０８６１ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）－２－メトキシ－２－フェ
ニル酢酸（１７．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９．３ｍｇ、０．１０３
ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６０．０μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られ
た混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相ク
ロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）
によって精製して、標題化合物（１３．９ｍｇ、収率３２．５％）をきれいに得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８
Figure 2022062168000418
（Ｓ）－６－エトキシ－４－（６－（４－（２－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル
ＤＣＭ（１．７２ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリ
ジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施
例３０；１０．８ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３
－メチルブタン酸（１２．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９．３ｍｇ、０
．１０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６０．０μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）で処理し、
周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラ
フィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精
製して、ＴＦＡ塩として標題化合物をきれいに得た。塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で中
和し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（
ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１３．６ｍｇ、収率３５％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４８．９（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例
３８の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｂ中の化合物を調製および精
製して、塩を遊離塩基に変換した（＊の注記がある場合を除く）。反応をＬＣＭＳにより
完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。
Figure 2022062168000419
実施例４１
Figure 2022062168000420
４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）
ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチルピペラジン－１－カルボキサミド
無水ＤＭＡ（１ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例
３０；１０．８ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（４５．１μＬ、０．
２５８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で０．５時間撹拌した。混合物を、水でクエンチす
る前に、１－イソシアナート－２－メチルプロパン（８．５４ｍｇ、０．０８６１ｍｍｏ
ｌ）で滴下処理し、室温で１時間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過によって収集し、
次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～１００％のアセトン
）によって精製して、標題化合物（１４．８ｍｇ、収率３８％）をきれいに得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２
Figure 2022062168000421
６－エトキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペ
ラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリル
ＤＣＥ（８６１μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例３０；３
０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコチンアルデヒド（２４ｍｇ、
０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で逐次
的に処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。
残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～１００％のアセトン）
によって精製して、標題（２３ｍｇ、収率５７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝４６９．８（Ｍ＋Ｈ）。
６－メトキシニコチンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、実施例４２の合成
について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｃ中の化合物を調製した。反応をＬＣＭ
Ｓにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離液を使用
して、クロマトグラフィー精製後に、各化合物をきれいに単離した。いくつかのクロマト
グラフィー条件は、標題化合物のＴＦＡ塩の単離をもたらした。注記（＊）がある場合、
無塩の標題化合物を単離するために、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬ－ＨＣＯ３ＭＰ ＳＰＥフィ
ルターを使用した追加の中和が必要であった。
Figure 2022062168000422
実施例４６
Figure 2022062168000423
６－エトキシ－４－（６－（６－（（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニルアセチル）－
３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（９５４μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ７；１７．２ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）の溶
液を、（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸（９．５２ｍｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ
）、ＨＡＴＵ（２１．８ｍｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３３．３μＬ
、０．１９１ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で
濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～２０％のＭ
ｅＯＨ）によって、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％
のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物
を得た。塩を一晩凍結乾燥させて、標題化合物（１６．１ｍｇ、収率６６％）を得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７
Figure 2022062168000424
６－エトキシ－４－（６－（６－（（Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－２－ヒド
ロキシアセチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジ
ン－３－）イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－ト
リフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（９５４μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ７；１７．２ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）の溶
液を、（Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（９．７４ｍｇ、０
．０５７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．８ｍｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ）、およびＤＩ
ＥＡ（３３．３μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹
拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として
ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾
配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製して、Ｔ
ＦＡ塩として標題化合物を得た。塩を一晩凍結乾燥させて、標題化合物（８．８ｍｇ、収
率３６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８
Figure 2022062168000425
６－エトキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（４７２μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ７；３４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液を、
６－メトキシニコチンアルデヒド（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（Ａｃ
Ｏ）３（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で一晩撹拌した後
、混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ
）によって直接精製して、標題化合物（１０ｍｇ、収率２２％）をきれいに得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
６－メトキシニコチンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、実施例４８の合成
について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｄ中の化合物を調製した。反応をＬＣＭ
Ｓにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離液を使用
して、クロマトグラフィー精製後に、各化合物をきれいに単離した。いくつかのクロマト
グラフィー条件は、標題化合物のＴＦＡ塩の単離をもたらした。注記（＊）がある場合、
無塩の標題化合物を単離するために、Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥフ
ィルターを使用した追加の中和が必要であった。
Figure 2022062168000426
Figure 2022062168000427
Figure 2022062168000428
実施例６３
Figure 2022062168000429
４－（６－（６－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－エ
トキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（６９２μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ７；３０ｍｇ、０．０６９２ｍｍｏｌ）の溶液を
、ＤＩＥＡ（３０．１μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５分間撹拌した後
、反応混合物を５－クロロ－６－メトキシニコチンアルデヒド（１３．１ｍｇ、０．０７
６２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２９．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）で逐
次的に処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液をＤＣＭで希釈し、
次いで、均質溶液が形成されるまでＭｅＯＨで滴下処理した。クエンチした混合物を真空
中で濃縮した後、残渣をシリカクロマトグラフィー（最初にヘキサン、続いて勾配溶離液
として２％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題
化合物をきれいに得た（１９．８ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６
．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例６４
Figure 2022062168000430
６－エトキシ－４－（６－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（６－メトキシピリジン－３－イ
ル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－
３）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフ
ルオロ酢酸塩
ＤＭＳＯ（７０９μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；２０ｍｇ、０．
０７１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）－２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル
）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（中間体Ｒ５；６２ｍｇ、
０．２１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物
を、８０℃で３日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、
濾過し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中
５～９５％のＡＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物（３２ｍｇ、収率７
６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５
Figure 2022062168000431
６－エトキシ－４－（６－（３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（７０９μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；２０ｍｇ、０．０
７１ｍｍｏｌ）、３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザ
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン二塩酸塩（中間体Ｒ６；２３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ
）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３
時間撹拌した。追加の３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジ
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン二塩酸塩（３７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を導入
し、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濾過し
、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９
５％のＡＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯ
Ｈに溶解し、中和するためにＡｇｉｌｅｎｔ ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥチューブを
通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して標題化合物（１０ｍｇ、収率２９％）を得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６
Figure 2022062168000432
６－エトキシ－４－（６－（３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３
，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＳＯ（７０９μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；２０ｍｇ、０．０
７１ｍｍｏｌ）、３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，８－ジアザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（中間体Ｒ７；５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、
およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で撹拌し、
ＬＣＭＳによって完了を監視した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、濾過し、Ｃ
１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％
のＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（１．０ｍｇ、収率３％）を得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝４９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７
Figure 2022062168000433
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，７ａＳ）－６－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロ
ロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（５００μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；６０ｍｇ、０．２
１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ
－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（９６．２ｍｇ、０．４２５ｍ
ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で
１０時間撹拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、１：１のＮＨ４ＯＨ／水でクエ
ンチした。クエンチした混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィ
ー（勾配溶離液として２０～９０％のＡＣＮ／水）によって精製して、標題化合物（７７
．１ｍｇ、収率７４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８
Figure 2022062168000434
６－エトキシ－４－（６－（（３ａＳ，７ａＳ）－オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，
３－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル（ＴＦＡ塩）
ＤＣＭ（５００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，７ａＳ）－６－（５－（３－シ
アノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）
オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（実施例６
７；７７．１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１２０．８μＬ、１．５８
ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希
釈し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．０１％のＴＦＡを含む水中
５～９５％ＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（５１．４ｍｇ、収率８４％）を得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９
Figure 2022062168000435
６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルメチル
）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル
ＤＣＥ（６１９μＬ）中の６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－（６－（ピペラ
ジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル二塩酸塩（中間体Ｐ８；２３．８ｍｇ、０．０６１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ピコリ
ンアルデヒド（１１．７μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３９
．４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で１時
間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液
としてＤＣＭ中０～１００％のアセトン）によって精製して、標題化合物（１５．０ｍｇ
、収率５１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０
Figure 2022062168000436
４－（６－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３
－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（６１９μＬ）中の４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）
－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ９；２４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ピコリ
ンアルデヒド（１１．４μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３７
．４９４ｍｇ、０．１７８９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で１時間撹拌した
後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液と
してＤＣＭ中０～１００％のアセトン）によって精製して、標題化合物（１４．６ｍｇ、
収率５０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１
Figure 2022062168000437
６－プロポキシ－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（７１７μＬ）中の４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）
－６－プロポキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１０
；２６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ピコリンアルデヒド（６．９μＬ、０．０
７２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４５．６ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）で逐
次的に処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（
勾配溶離液としてＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）によって直接精製して、標題化合物（２
３．５ｍｇ、収率７２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５４．２（Ｍ＋
Ｈ）。
ピコリンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、および／または中間体Ｐ１０を
表ＡＡからの適切な中間体で処理し、実施例７１の合成について記載したものと同様の方
法を用いて、表Ｅ中の化合物を調製した。反応をＬＣＭＳにより完了をモニターし、それ
に応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離液を使用して、クロマトグラフィー精製後
に、各化合物をきれいに単離した。いくつかのクロマトグラフィー条件は、標題化合物の
ＴＦＡ塩の単離をもたらした。注記（＊）がある場合、塩をＤＣＭに溶解し、続いて溶液
を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびブラインで逐次的に抽出し、組み合わせた有機抽出物
を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによってＴＦＡ塩
の追加の中和を達成し、標題化合物の遊離塩基を単離した。
Figure 2022062168000438
Figure 2022062168000439
Figure 2022062168000440
Figure 2022062168000441
Figure 2022062168000442
Figure 2022062168000443
実施例８６
Figure 2022062168000444
６－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（４－（ピリジン
－２－イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５００μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルメ
チル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル（中間体Ｐ１６；１７．３ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を
、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（１１．６ｍｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ）および３－（ブロモメチル
）－３－メチルオキセタン（１２μＬ、０．０８４１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得
られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで、ＡＣＮ
（０．３ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＡＣＮですすいだ。濾液をＣ１８逆相クロマトグラフ
ィー（勾配溶離液として５～９５％のＡＣＮ／水）によって直接精製して、標題化合物（
２．１ｍｇ、収率１０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８７
Figure 2022062168000445
４－（６－（４－（３－メチルブタノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イ
ル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル
ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中の６－（２－モルホリノエトキシ）－４－（６－（ピペラジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル（中間体Ｐ１７；２１．７ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（３４．
９μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）および塩化イソバレリル（７．３２μＬ、０．０６０１ｍ
ｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を
真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（溶離液として２０：１のＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１８ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８８
Figure 2022062168000446
（Ｒ）－４－（６－（４－（２－ヒドロキシ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１－
イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－（２－モルホリノエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（
中間体Ｐ１７；２２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄ－（－）－マンデル酸（１
１．６ｍｇ、０．０７６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、お
よびＤＩＥＡ（８８．４μＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１６時間撹
拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ
２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラ
フィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）によって精
製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。この塩を、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽
和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。得られた有機抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、勾配溶離液として真空中で濃縮して、標題化合物（２５
ｍｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８９
Figure 2022062168000447
（Ｒ）－４－（６－（４－（２－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）ピペラジン－１－
イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル
Ｄ－（－）－マンデル酸を（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸（１．２当量
）で置き換えて、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＤＩＥＡ（１０当量）の量を増加させ、
実施例８８に記載されているものと同様の手順を用いて、標題化合物（２１ｍｇ、収率８
３％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９０
Figure 2022062168000448
６－（２－モルホリノエトキシ）－４－（６－（４－（ピリミジン－２－イルメチル）
ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（２－モルホリノエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（
中間体Ｐ１７；１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリミジン－２－カルバルデ
ヒド（１４．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１５．６ｍｇ、０
．０７３８ｍｍｏｌ）、および酢酸（２２．２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）で逐次的に処
理した。得られた混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水
で抽出した。次いで、組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．
１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）によって、次いでシリカクロマトグラフィ
ー（溶離液として２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ、続いて１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨの段
階的勾配を使用する）によって精製して、標題化合物を得た（９ｍｇ、収率４６％）。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９１
Figure 2022062168000449
４－（６－（４－（３－メチルブタノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イ
ル）－６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中の６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）
－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１８；２４．５ｍｇ、０．０５４９ｍｍｏｌ）の
溶液を、ＤＩＥＡ（３８．２μＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）および塩化イソバレリル（８．
０３μＬ、０．０６５８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で１
６時間撹拌した。残渣を真空中で濃縮し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配
溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製して、ＴＦ
Ａ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ
３（ａｑ）とに分配した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１８．９ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２
Figure 2022062168000450
（Ｒ）－４－（６－（４－（２－ヒドロキシ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１－
イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－４
－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１８；２０．２ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ）の溶液
を、Ｄ－（－）－マンデル酸（８．２６ｍｇ、０．０５４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０
．６ｍｇ、０．０５４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２３．６μＬ、０．１３６ｍｍｏ
ｌ）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、Ｃ１８
逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡ
ＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を４：１のＤＣＭ
：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。組み合わせた有機抽出物を無水
Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１９．１ｍｇ
、収率７３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９３
Figure 2022062168000451
（Ｒ）－４－（６－（４－（２－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）ピペラジン－１－
イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Ｄ－（－）－マンデル酸を（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸で置き換えて
、実施例９２に記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１００１９７２７．９
ｍｇ、収率７４％）を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９４
Figure 2022062168000452
６－（オキサゾール－２－イルメトキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルメ
チル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル
ＤＣＥ（７４．７μＬ）中の６－（オキサゾール－２－イルメトキシ）－４－（６－（
ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル（中間体Ｐ１９；１５ｍｌ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ピコリンアル
デヒド（４．２９μＬ、０．０４４８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２３．８
ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次い
で、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）によっ
て直接精製して、標題化合物（１０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝４９２．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９５
Figure 2022062168000453
４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）－６－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－
イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（９６１μＬ）中の６－（（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－
イル）メトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ２０；２０ｍｇ、０．０４８ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコチンアルデヒド（７．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ
）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３０．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し
た。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配
溶離液としてＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）によって直接精製して、標題化合物（１６．
８ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９６
Figure 2022062168000454
４－（６－（４－（３－メチルブタノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イ
ル）－６－（ピリジン－３－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル
ＤＣＭ（１．０５ｍＬ）中の４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル
）－６－（ピリジン－３－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリル（中間体Ｐ２１；４３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および塩化３－メチルブタノ
イル（１５．４μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（１４．６μＬ、０．１０
５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物
をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中１～５％のＭｅＯＨ）によって
、および再度Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として２％のＴＦＡを含む６０
：４０のＡＣＮ：水）によって直接精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ
塩をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。組み合わせた有機抽出物を水およ
びブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、標題化合物（５ｍｇ、収率１０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９６．
２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９７
Figure 2022062168000455
４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）－６－（ピリジン－３－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（１．０５ｍＬ）中の４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル
）－６－（ピリジン－３－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリル（中間体Ｐ２１；４３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコ
チンアルデヒド（１７．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６
６．５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を、周囲温度で
１時間撹拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ
中１～５％のＭｅＯＨ）によって、次いでＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液と
して２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水）によって精製して、ＴＦＡ塩として標
題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。得られた
有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１０．４ｍｇ、収率１９％）を得た。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９８
Figure 2022062168000456
６－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）－４－（６－（４－（３－メ
チルブタノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（４８３μＬ）中の６－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）－
４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ２２；２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および塩化
３－メチルブタノイル（５．９μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（６．７μ
Ｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した
。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として２
％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ：水）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化合
物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配し、二相混合物をＤＣ
Ｍで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４
（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１０．４ｍｇ、収率４３％
）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９９
Figure 2022062168000457
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（６－（４－（２－メトキシ－２－フェ
ニルアセチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２４９μＬ）中の６－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル塩酸塩（中間体Ｐ２３；２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メトキシ－２
－フェニル酢酸（９．１２ｍｇ、０．０５４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０．９ｍｇ、０
．０５４９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３４．９μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液を
、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグ
ラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって
精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物（１８ｍｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
：８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３ Ｈｚ），７．４
４－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ），６．８２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．３
Ｈｚ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ），３．７５－３．４６（ｍ，７Ｈ），
３．４１（ｓ，５Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，１Ｈ）。
（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例９９
の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｆ中の化合物を調製した。反応を
ＬＣＭＳにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離液
を使用して、クロマトグラフィー精製後に、各化合物をきれいに単離した。ほとんどのク
ロマトグラフィー条件は、標題化合物の２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の単離をもたら
した。
Figure 2022062168000458
Figure 2022062168000459
実施例１０５
Figure 2022062168000460
４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチルピペラジン－１－カルボキサ
ミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＡ（５４９μＬ）中の６－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル塩酸塩（中間体Ｐ２３；１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４．０μ
Ｌ、０．１３７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、４－ニトロフェニルクロロホルメート（
５．８１ｍｇ、０．０２８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、
イソブチルアミン（１０．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。追加のイソブチル
アミン（１０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を導入する前に、混合物を８０℃で１日間撹拌
した。混合物を８０℃でさらに４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、Ｃ
１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％
のＡＣＮ）によって直接精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物（１０ｍｇ、収率６３％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０６
Figure 2022062168000461
４－（６－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＥ（５７９μＬ）中の６－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル塩酸塩（中間体Ｐ２３；１１．６ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）、５－クロロピコリン
アルデヒド（８．１９ｍｇ、０．０５７９ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１
８．４ｍｇ、０．０８６８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１日間撹拌した。得られた反
応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ミクロンフィルターを通して濾過し、Ｃ１８逆相クロマト
グラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によっ
て精製して、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として標題化合物（１６．９ｍｇ、収率９
７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
５－クロロピコリンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、実施例１０６の合成
について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｇ中の化合物を調製した。反応をＬＣＭ
Ｓにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離液を使用
して、クロマトグラフィー精製後に、各化合物をきれいに単離した。ほとんどのクロマト
グラフィー条件は、標題化合物の２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の単離をもたらした。
Figure 2022062168000462
実施例１０９
Figure 2022062168000463
６－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－
イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ステップ１：６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－
４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。
ＤＭＦ（１０８μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン
－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｐ２４；９
．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチ
ルシラン（５．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８．９ｍｇ、０．０
６５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合
物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）によって直接精製して、標題化合物（１２ｍｇ、収率９３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝６００．８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピ
リジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の調製。ＴＨ
Ｆ（２ｍＬ）中の６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）
－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１２
ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）で処
理し、周囲温度で３日間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した
。濾液を濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを
含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製して、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩とし
て標題化合物（６．８ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．８
（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１０
Figure 2022062168000464
６－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－
イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン
－３－イル））ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（２２６μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ２７；１７ｍｇ、０．０４５ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコチンアルデヒド（１２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）
およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲
温度で３時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾
配溶離液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（２．７
ｍｇ、収率１２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０ Ｈ
ｚ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ），８．０４（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．７ Ｈｚ），７
．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３ Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３
Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ），４．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７
Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ），３．５１（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．４７（ｓ
，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ）。
６－メトキシニコチンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、実施例１１０の合
成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｈ中の化合物を調製した。反応をＬＣ
ＭＳにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離液を使
用して、クロマトグラフィー精製後に、各化合物をきれいに単離した。
Figure 2022062168000465
実施例１１３
Figure 2022062168000466
４－（６－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル
）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
マイクロ波容器中で、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジ
メチルシリル）オキシ）エトキシ）－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ２６；１５０ｍｇ、０．３６４
ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボ
キシレート（２４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２５℃で１時間マイクロ波
照射した。反応混合物を水とＤＣＭとに分配し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物
を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍ
Ｌ）に溶解し、ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌで処理した。周囲温度で一晩撹拌し
た後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として
ＤＣＭ中０～１００％の［２％のＮＨ４ＯＨを含む２０％のＭｅＯＨ］）によって精製し
て、標題化合物（１１５ｍｇ、収率７８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１４
Figure 2022062168000467
７－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピル－２，７－ジアザスピロ［
３．５］ノナン－２－カルボキサミド
無水ＤＭＳＯ（２４６μＬ）中の４－（６－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン
－７－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例１１３；２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）
の溶液を、ＤＩＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および２－イソシアナ－トプロパン
（４．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、周囲温度で一晩撹拌した。反応
混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）
によって、次いでＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを
含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製して、標題化合物のＴＦＡ塩をきれいに
得た。塩をＭｅＯＨに溶解し、中和するためにＡｇｉｌｅｎｔ ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ
ＳＰＥチューブを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して標題化合物（９．１ｍｇ、収率
３８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１５
Figure 2022062168000468
イソプロピル７－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５
］ノナン－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（２４７μＬ）中の４－（６－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－
イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル（実施例１１３；２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液
を、ＤＩＥＡ（４３．２μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルカルボノクロリ
デート（７．７０μＬ、０．０５４４ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、周囲温度で一晩撹拌
した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液とし
てＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（６．７ｍｇ、収率２
８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１６
Figure 2022062168000469
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシプロポキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－
カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボ
キシレート（中間体Ｐ３；２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ
）（３２８．７ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルオキシラン（１６
６．６μＬ、２．３７８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。４０℃で２２時間撹拌した後、
反応混合物を追加の（Ｒ）－２－メチルオキシラン（１６６．６μＬ、２．３７８ｍｍｏ
ｌ）で処理し、反応温度を５０℃に上昇させた。（Ｒ）－２－メチルオキシラン（１６６
．６μＬ、２．３７８ｍｍｏｌ）の追加のアリコートを添加し、混合物を５０℃で３日間
撹拌した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー
（勾配溶離液として５～９０％のＡＣＮ／水）によって直接精製して、標題化合物（１２
１．５ｍｇ、収率５３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例１１７
Figure 2022062168000470
（Ｒ）－４－（６－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）アセチル）ピペラ
ジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（３４７μＬ）中の（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（
ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ２８；７．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、２－（５－フ
ルオロピリジン－２－イル）酢酸（４．０４ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）、およびＤＩ
ＥＡ（１５．２μＬ、０．０８６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（７．２６ｍｇ）で処
理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。ジアシル化生成物（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
６５２）の形成は、混合物をＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３（ｓ）（３２８．７ｍｇ、２．３７
８ｍｍｏｌ）で処理することを必要とした。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次
いで、濾過し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含
む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製して、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として
標題化合物（１０ｍｇ、収率９２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６
．８（Ｍ＋２）。
実施例１１８
Figure 2022062168000471
４－（６－（４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１．２１ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－
（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ２８；１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、Ｄ－（－）
－マンデル酸（４５．８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２１０μＬ、１
．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）で処理し、次
いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＣ１８逆相クロマトグラフ
ィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製
して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。塩をＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解し、シリカク
ロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、標
題化合物（６８ｍｇ、収率４５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．
８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－）δ：８．３１（ｓ，１Ｈ）
，８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，
２．０Ｈｚ），７．３９－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｒｍ，２Ｈ），４．２
３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，２Ｈ），
３．６５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
Ｄ－（－）－マンデル酸を適切なアルデヒドで置き換えて、様々な量のＨＡＴＵ（１．
１～１．２５当量）およびＤＩＥＡ（３．５～５当量）を使用して、実施例１１８の合成
について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｉ中の化合物を調製した。反応をＬＣＭ
Ｓにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離液を使用
して、単回のクロマトグラフィー精製後に、各化合物をきれいに単離した。いくつかのク
ロマトグラフィー条件は、標題化合物の２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の単離をもたら
した。
Figure 2022062168000472
Figure 2022062168000473
実施例１２３
Figure 2022062168000474
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（３９６μＬ）中の（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（
ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル（中間体Ｐ２９；１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および６－メトキシニコ
チンアルデヒド（１０．９ｍｇ、０．０７９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）
３（３３．６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１日間撹拌した。得られた
混合物を周囲温度に冷却し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～２０％の
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって直接精製した。単離された生成物を、Ｃ１８逆相クロマトグ
ラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮ）によって
さらに精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物をきれいに得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに溶解
し、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）で超音波処理した。得られた懸濁液を濾過し、真空中で濃縮して、
標題化合物（６．５ｍｇ、収率３３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０
０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４２（ｓ
，１Ｈ），８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ），８
．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．３
Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０ Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．０ Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．６ Ｈｚ），４．１５－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０
，５．４ Ｈｚ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，７．４ Ｈｚ），３．８９（ｓ
，３Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．５８－２．５
６（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ）。
実施例１２４
Figure 2022062168000475
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルメ
チル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル
ＤＣＥ（３９６μＬ）中の（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（
ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル（中間体Ｐ２９；１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５滴）
の溶液を、ピコリンアルデヒド（７．６μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（Ａ
ｃＯ）３（３３．６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）で処理した。追加のＮａＢＨ（ＡｃＯ）
３（３３．６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を導入する前に、得られた混合物を５０℃で一
晩撹拌した。得られた混合物を５０℃でさらに２時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し
た。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～２０％のＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ）によって直接精製して、標題化合物（１２ｍｇ、収率６４％）をきれいに得た。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２５
Figure 2022062168000476
（Ｒ）－４－（６－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（５３０μＬ）中の（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（
ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ２８；１１ｍｇ、０，０２７ｍｍｏｌ）、５－クロロピコ
リンアルデヒド（７．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１
７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１日間撹拌した。得られた混合物を
シリカクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いて
ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨの段階的勾配を使用する）によって直接精製して、標題化
合物（７ｍｇ、収率５２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ
＋Ｈ）。
実施例１２６
Figure 2022062168000477
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（（５－メトキシピリジ
ン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
５－クロロピコリンアルデヒドを５－メトキシピコリンアルデヒドで置き換えて、実施
例１２５について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１３ｍｇ、収率９８
％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２７
Figure 2022062168000478
（Ｒ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチルピペラジン－１－カ
ルボキサミド２ ２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＡ（７２３μＬ）中の（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（
ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ２８；１５ｍｇ、０．０３６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ
（３１６μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、４－ニトロフェニルクロロホ
ルメート（８．７４ｍｇ、０．０４３４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１時間撹
拌した後、イソブチルアミン（１３．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加した。追加の
イソブチルアミン（１３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加する前に、得られた混合物を
８０℃で１日間撹拌した。混合物を８０℃で４時間撹拌した得られた混合物をＭｅＯＨで
希釈し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中
５～９５％のＡＣＮ）によって直接精製して、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として標
題化合物を（１５．６ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．９
（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２８
Figure 2022062168000479
６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリ
ジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（３９６μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ３０；１１．８ｍ
ｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコチンアルデヒド（７．５８ｍｇ
、０．０５５３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１７．６ｍｇ、０．０８２９ｍ
ｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中
で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～２０％の
ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（７ｍｇ、収率５０％）をきれいに得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２９
Figure 2022062168000480
４－（６－（４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（３３３μＬ）中の（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（
ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３１；１３．８ｍｇ、０．０３３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－
２－ヒドロキシ－２－フェニル酢酸（５．３１ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ
（２０．３μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１３．９ｍｇ、０．０３６
６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ヘキサンで平衡化し
たフラッシュカラムに直接装填し、０～１００％のＤＣＭ／ヘキサン～ＤＣＭ中０～２０
％のＭｅＯＨの勾配で溶出し、標題化合物（８ｍｇ、収率４７％）をきれいに得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３０
Figure 2022062168000481
６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（（Ｒ）－２－メトキ
シ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニル酢酸を（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸
で置き換えて、実施例１２９について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（
８ｍｇ、収率４９％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例１３１
Figure 2022062168000482
（Ｓ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチルピペラジン－１－カ
ルボキサミド
ＤＭＡ（７５２μＬ）中の（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（
ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３１；１５．６ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ）およびＤＩ
ＥＡ（３２．８μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、４－ニトロフェニルク
ロロホルメート（７．９６ｍｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１
時間撹拌した後、イソブチルアミン（１３．７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた混合物を８０℃で１日間撹拌し、次いで、追加のイソブチルアミン（１３．７ｍ
ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合
物をＭｅＯＨで希釈し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴ
ＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）によって直接精製した。単離された生成物を、シリ
カクロマトグラフィー（勾配溶離液として１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～２０％の
ＭｅＯＨ）によってさらに精製して、標題化合物（４ｍｇ、収率２２％）を得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３２
Figure 2022062168000483
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルメ
チル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５２８．５μＬ）中の（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６
－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル（中間体Ｐ３２；２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびピコリンアル
デヒド（６．３μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２２．４
ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１日撹拌した後、混合物をシリンジ
フィルターを通して濾過し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラ
フィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮ）によって精
製して、ＴＦＡ塩として標題化合物をきれいに得た。ＴＦＡ塩を４：１のＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（１０ｍＬ）で処理し、標題化合物（１７ｍ
ｇ、収率６９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３３
Figure 2022062168000484
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（（５－メトキシピリジ
ン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５３０μＬ）中の（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（
ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３１；１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、５－メトキシピ
コリンアルデヒド（７．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（
１７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１日間撹拌した。反応混合物をシ
リカクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いて１
０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの段階的勾配を使用する）によって直接精製して、標題化合
物（１３ｍｇ、収率９８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ
＋Ｈ）。
実施例１３４
Figure 2022062168000485
（Ｓ）－４－（６－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
５－メトキシピコリンアルデヒドを５－クロロピコリンアルデヒドで置き換えて、実施
例１３３に記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（８ｍｇ、収率６０％）を調
製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３５
Figure 2022062168000486
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（２２７μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｐ２４；
１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ
）の溶液を、（Ｓ）－２－メチルオキシラン（１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した
。得られた混合物を５０℃で１日撹拌した。反応混合物を、ヘキサンで平衡化したフラッ
シュカラムに直接装填し、０～１００％のＤＣＭ／ヘキサン、次いでＤＣＭ中０～２０％
のＭｅＯＨで溶出し、標題化合物（５．５ｍｇ、収率４９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３６
Figure 2022062168000487
６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリ
ジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（１３０μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ３３；１３．１ｍ
ｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコチンアルデヒド（７．１５ｍｇ
、０．０５２２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１６．６ｍｇ、０．０７８２ｍ
ｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空
中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～２０％
のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（７ｍｇ、収率５３％）をきれいに得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３７
Figure 2022062168000488
６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（４－（（Ｒ）－２－メトキシ
－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２６６μＬ、０．０２６６ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシブト
キシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３４；１１．４ｍｇ、０．０２６６
ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸（４．６４ｍｇ、０．０２７９ｍ
ｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１６．２μＬ、０．０９３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ
（１１．１ｍｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混
合物を、ヘキサンで平衡化したフラッシュカラムに直接装填し、０～１００％のＤＣＭ／
ヘキサン、次いでＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨで溶出し、標題化合物（５．６ｍｇ、収
率３９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３８
Figure 2022062168000489
（Ｒ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシブトキシ）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチルピペラジン－１－カル
ボキサミド
ＤＭＡ（７１３μＬ）中の（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３４；１５．３ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥ
Ａ（３１２μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、４－ニトロフェニルクロロ
ホルメート（７．５５ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１時間
撹拌した後、イソブチルアミン（１３．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた混合物を８０℃で１日撹拌し、次いで、追加のイソブチルアミン（１３ｍｇ、０．１
７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで希釈し
、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％
のＡＣＮ／水）によって直接精製した。単離された生成物を、シリカクロマトグラフィー
（勾配溶離液として０～２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／１％のＮＨ４ＯＨ）によってさらに
精製して、標題化合物（２．０２ｍｇ、収率１１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
４９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３９
Figure 2022062168000490
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルメチ
ル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル
ＤＣＥ（７６４μＬ）中の（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル（中間体Ｐ３５；１５．３ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）およびピコリンアル
デヒド（３．３８μＬ、０．０３８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（８．
１ｍｇ、０．０３８２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、
次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）に
よって直接精製して、標題化合物（４ｍｇ、収率２２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝４８３．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４０
Figure 2022062168000491
（Ｒ）－４－（６－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（５１３μＬ）中の（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３４；１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、５－クロロピコリ
ンアルデヒド（７．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１６
ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１日撹拌した。反応混合物をシリカク
ロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いて１０％の
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの段階的勾配を使用する）によって直接精製して、標題化合物（７
ｍｇ、収率５３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４１
Figure 2022062168000492
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（４－（（５－メトキシピリジン
－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
５－クロロピコリンアルデヒドを５－メトキシピコリンアルデヒドで置き換えて、実施
例１４０について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（８ｍｇ、収率６１％
）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４２
Figure 2022062168000493
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン
－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（１１３μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｐ２４；
１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－１，２－エポキシブタン（１．６３
ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９．３９ｍｇ、０．０６８０ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、５０℃で１日撹拌した。反応混合物を濾過し、Ｃ１８逆相クロマトグラ
フィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）によって直
接精製して、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として標題化合物（１４ｍｇ、収率９９％
）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４３
Figure 2022062168000494
４－（６－（４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシブトキシ）ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（４０１μＬ）中の（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３６；１７．２ｍｇ、０．０４０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２
－ヒドロキシ－２－フェニル酢酸（６．４１ｍｇ、０．０４２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（
２４．５μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１６．８ｍｇ、０．０４４１
ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、ヘキサンで平
衡化したフラッシュカラムに直接装填し、０～１００％のＤＣＭ／ヘキサン、次いでＤＣ
Ｍ中０～２０％のＭｅＯＨの勾配で溶出し、標題化合物（７．５ｍｇ、収率３３６９％）
をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４４
Figure 2022062168000495
６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（４－（（Ｒ）－２－メトキシ
－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニル酢酸を（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸
で置き換えて、実施例１４３について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（
８ｍｇ、収率３０％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例１４５
Figure 2022062168000496
（Ｓ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシブトキシ）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチルピペラジン－１－カル
ボキサミド
ＤＭＡ（１．０７２ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－
（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３６；２３ｍｇ、０．０５３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥ
Ａ（４６．８μＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、４－ニトロフェニルクロ
ロホルメート（１１．３ｍｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１時
間撹拌した後、イソブチルアミン（１９．６ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を８０℃で１日撹拌し、次いで、追加のイソブチルアミン（１１ｍｇ、０．
０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃でさらに４時間撹拌し、次いで、周囲温度に
冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、Ｃ１８逆相（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～
９５％のＡＣＮ水）によって直接精製した。単離された生成物を、シリカクロマトグラフ
ィー（勾配溶離液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）に
よってさらに精製して、標題化合物（３ｍｇ、収率１１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４６
Figure 2022062168000497
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルメチ
ル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル
ＤＣＥ（７１３．５μＬ）中の（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－
（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル（中間体Ｐ３７；１４ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）およびピコリンアル
デヒド（３．７９μＬ、０．０４２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（
２２．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌
し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ
）によって直接精製して、標題化合物（５．４ｍｇ、収率３１％）をきれいに得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８３．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４７
Figure 2022062168000498
（Ｓ）－４－（６－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（５１３μＬ）中の（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３６；１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、５－クロロピコリ
ンアルデヒド（７．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１６
ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１日撹拌した。反応混合物をシリカク
ロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いて１０％の
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの段階的勾配を使用する）によって直接精製して、標題化合物（９
ｍｇ、収率６８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４８
Figure 2022062168000499
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（４－（（５－メトキシピリジン
－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
５－クロロピコリンアルデヒドを５－メトキシピコリンアルデヒドで置き換えて、実施
例１４７について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（６．５ｍｇ、収率４
９％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４９
Figure 2022062168000500
（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン
－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（５１３μＬ）中の（Ｓ）－６－（２－ヒドロキシブトキシ）－４－（６－（ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル（中間体Ｐ３７；１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニ
コチンアルデヒド（５．８７ｍｇ、０．０４２８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３
（２２．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度
で一晩撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～５％
のＭｅＯＨ）によって直接精製して、標題化合物（８．３ｍｇ、収率４５％）をきれいに
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５０
Figure 2022062168000501
４－（６－（４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（（２Ｓ＊，３Ｒ＊）－３－ヒドロキシブタン－
２－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（５８３μＬ）中の６－（（（２Ｓ＊，３Ｒ＊）－３－ヒドロキシブタン－２－
イル）オキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ）ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３８；２５ｍｇ、０．０５
８３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニル酢酸（９．３１ｍｇ、０．０６
１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３５．６μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡ
ＴＵ（２４．４ｍｇ、０．０６４１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で１時間撹拌
した。反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡ
を含む５～９５％のＡＣＮ／水）によって直接精製した。単離された生成物を、シリカク
ロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～２０％の
ＭｅＯＨ）によってさらに精製して、標題化合物（２ｍｇ、収率７％）をきれいに得た。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５１
Figure 2022062168000502
６－（（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシブタン－２－イル）オキシ）－４－（６－（
４－（（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン
－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニル酢酸を（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸
で置き換えて、実施例１５０について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（
３ｍｇ、収率１０％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例１５２
Figure 2022062168000503
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポ
キシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－
１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボ
キシレート（中間体Ｐ３；２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｋ２ＣＯ３（
ｓ）（３２９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および２，２－ジメチルオキシラン（１７１ｍｇ
、２．３８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。４０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を追加
の２，２－ジメチルオキシラン（１７１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理し、反応温度を
５０℃に上昇させた。混合物を５０℃で２４時間撹拌し、次いで、２，２－ジメチルオキ
シラン（１７１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の別のアリコートを添加した。得られた混合物
を５０℃で３日間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃ１８逆相クロマトグラフ
ィー（勾配溶離液として５～９０％のＡＣＮ／水）によって直接精製して、標題化合物（
８９．６ｍｇ、収率３８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．３（Ｍ
＋Ｈ）。
実施例１５３
Figure 2022062168000504
（Ｒ）－４－（６－（４－（２－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシアセチル）ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポ
キシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（
中間体Ｐ３９；３０ｍｇ、０．０６９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（４－クロロフェニル
）－２－ヒドロキシ酢酸（１３．１ｍｇ、０．０６９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６１．１
μＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３３．２ｍｇ、０．０８７４ｍｍｏｌ）
を、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）に逐次的に添加した。得られた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌
した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０～１００％の
ＥｔＯＡｃ、続いて１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの段階的勾配を使用する）によって直
接精製して、標題化合物（２８ｍｇ、収率７１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｒ）－２－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸を適切なカルボン酸で置き換
え、様々な量のＨＡＴＵ（１．１～１．２５当量）およびＤＩＥＡ（１～３．５当量）使
用して、実施例１５３の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｊ中の化合
物を調製した。反応をＬＣＭＳにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整し
た。適切な勾配溶離液を使用して、クロマトグラフィー精製後に、標題化合物をきれいに
単離した。
Figure 2022062168000505
Figure 2022062168000506
実施例１５７
Figure 2022062168000507
４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチルピペラジン－
１－カルボキサミド
ＤＭＡ（６９９μＬ）中の６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６
－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３９；１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥ
Ａ（３０．５μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、４－ニトロフェニルクロ
ロホルメート（７．４０ｍｇ、０．０３６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１時
間撹拌した後、イソブチルアミン（７．４０ｍｇ、０．０３６７ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた混合物を８０℃で１日撹拌し、次いで、追加のイソブチルアミン（８ｍｇ、０．
０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した混合物をＭｅＯＨで希釈し
、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％
のＡＣＮ水）によって、次いでシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として１％のＮＨ
４ＯＨを含むＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって直接精製して、標題化合物（５．
６ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５８
Figure 2022062168000508
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（３８２μＬ）中の６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６
－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル（中間体Ｐ４０；１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および６－メトキシ
ニコチンアルデヒド（１０．５ｍｇ、０．０７６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（Ａｃ
Ｏ）３（３２．４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１日撹拌した。混合物
を周囲温度に冷却し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～２０％
のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって直接精製した。単離されたものをＣ１８逆相クロマトグラ
フィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）によってさ
らに精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物をきれいに得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに溶解し
、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）で超音波処理した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し
て、標題化合物（６．９ｍｇ、収率３５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５９
Figure 2022062168000509
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－
イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５１０μＬ）中の６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６
－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル（中間体Ｐ４０；２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびピコリンアル
デヒド（６．１μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２１．６
ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１日撹拌した。混合物をシリンジフィ
ルターを通して濾過し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフ
ィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）によって直接
精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を提供した。ＴＦＡ塩を超音波浴中で４：１のＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ（Ｋ２ＣＯ３（ｓ）で処理した１０ｍＬ）に溶解した。得られた懸濁液を濾
過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（１１ｍｇ、収率４５％）をきれいに得た。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６０
Figure 2022062168000510
４－（６－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（５１３μＬ）中の６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６
－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３９；１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、５－クロロ
ピコリンアルデヒド（７．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１６
ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１日撹拌した。混合物をシリカクロマ
トグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いて１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃの段階的勾配で溶出する）によって直接精製して、標題化合物（７ｍｇ、収率５３％
）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６１
Figure 2022062168000511
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（５－メトキシ
ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
５－クロロピコリンアルデヒドを５－メトキシピコリンアルデヒドで置き換えて、実施
例１６０について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（８．８９ｍｇ、収率
６８％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６２
Figure 2022062168000512
４－（６－（６－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）アセチル）－３，６－ジ
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒ
ドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル
ＤＣＭ（１．２４ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４４；２５ｍｇ、０
．０６１８ｍｍｏｌ）の溶液を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）酢酸（１１．
５ｍｇ、０．０７４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．２ｍｇ、０．０７４２ｍｍｏｌ）、
およびＤＩＥＡ（４３．１μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲
温度で一晩撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中
０～１００％のＤＣＭ、続いてＤＣＭ中０～６０％の［７８％のＤＣＭ／２０％のＭｅＯ
Ｈ／２％のＮＨ４ＯＨ］の段階的勾配を使用する）によって直接精製して、標題化合物（
２．９４ｍｇ、収率９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例１６３
Figure 2022062168000513
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－
イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（５１３μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；１２．
２ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコチンアルデヒド（７．５９
ｍｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１７．６ｍｇ、０．０８３
０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃
縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯ
Ｈ）によって精製して、標題化合物（１３．５９ｍｇ、収率９３％）をきれいに得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６）δ：８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．
３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ），７．
８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３ Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，
２．３ Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．６ Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３
．８５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ
），３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．４７（
ｓ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）。
６－メトキシニコチンアルデヒドを適切なアルデヒド（１または２当量）で置き換えて
、実施例１６３の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｋ中の化合物を調
製した。反応をＬＣＭＳにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適
切な勾配溶離液を使用して、クロマトグラフィー精製後に、標題化合物をきれいに単離し
た。
Figure 2022062168000514
Figure 2022062168000515
Figure 2022062168000516
Figure 2022062168000517
Figure 2022062168000518
実施例１７３
Figure 2022062168000519
４－（６－（６－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキ
シ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；２５．３ｍ
ｇ、０．０５３０ｍｍｏｌ）の溶液を、３－フルオロ－２－ホルミルピリジン（１９．９
ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３３．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏ
ｌ）、およびＡｃＯＨ（２滴）で逐次的に処理した。周囲温度で６０時間撹拌した後、得
られた混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液
として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩と
して標題化合物をきれいに得た。ＴＦＡ塩を４：１のＤＣＭ ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（ａｑ）とに分配した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１８．２ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７４
Figure 2022062168000520
４－（６－（６－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；３０ｍｇ、
０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（２７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、周
囲温度で５分間撹拌した。得られた混合物を５－クロロ－６－メトキシニコチンアルデヒ
ド（１１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２７ｍｇ、０．１３
ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で１２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで
希釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ
４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（溶
離液として１％のＮＨ４ＯＨを含む１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題
化合物（２２ｍｇ、収率６３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．３
（Ｍ＋Ｈ）。
５－クロロ－６－メトキシニコチンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、実施
例１７４の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｌ中の化合物を調製した
。反応をＬＣＭＳにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾
配溶離液を使用して、クロマトグラフィー精製後に、標題化合物をきれいに単離した。注
記（＊）がある場合、水性後処理を省略し、可溶化反応混合物の直接クロマトグラフィー
精製を用いて標題化合物を単離した。
Figure 2022062168000521
Figure 2022062168000522
実施例１７８
Figure 2022062168000523
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（８－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－
イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（２６４μＬ）中の４－（６－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ４５；２４ｍｇ
、０．０５３ｍｍｏｌ）、６－メトキシニコチンアルデヒド（３６．１７ｍｇ、０．２６
３８ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５５．９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の
混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）の間で分
配し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～２０
％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１９．７６ｍｇ、収率６９％）
をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７９
Figure 2022062168000524
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－
イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，
２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＳＯ（６１３μＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒ
ドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル（中間体Ｐ４２；２０ｍｇ、０．０６１３ｍｍｏｌ）、３－（（６－メトキシピリジン
－３－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（中間体
Ｒ７；４９．６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（４２．４ｍｇ、
０．３０６ｍｍｏｌ）の混合物を、完了するまで（ＬＣＭＳによって測定されるように）
８０℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、濾過した。残渣をＣ１８逆
相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣ
Ｎ）によって直接精製して、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として標題化合物（２８．
１４ｍｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
３－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．
２．１］オクタン塩酸塩（中間体Ｒ７）を適切な二環式ピペラジン中間体（中間体Ｒ５、
Ｒ６、またはＲ１２）で置き換えて、実施例１７９の合成について記載したものと同様の
方法を用いて、表Ｍ中の化合物を調製し、注記（＊）がある場合、１５当量のＫ２ＣＯ３
（ｓ）を使用した。反応をＬＣＭＳにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調
整した。適切な勾配溶離液を使用して、クロマトグラフィー精製後に、標題化合物をきれ
いに単離した。いくつかのクロマトグラフィー条件は、標題化合物の２，２，２－トリフ
ルオロ酢酸塩の単離をもたらした。
Figure 2022062168000525
Figure 2022062168000526
実施例１８３
Figure 2022062168000527
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（４－（６－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－
イル）フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４９．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加する前に、ＤＣＭ（
１ｍＬ）中の４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）
ピラジン－２－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４９；６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
、６－メトキシニコチンアルデヒド（２７．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯ
Ｈ（１．８μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１０分撹拌した。得られ
た混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（溶離液と
して０．０５％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中２０％のアセトン）によって直接精製して、
標題化合物（２７ｍｇ、収率３１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５
．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８４
Figure 2022062168000528
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（５－（６－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－
イル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－
２－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４９）を、４－（５－（３，６－ジアザビシクロ
）［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（２－ヒドロキシ－
２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体
Ｐ５０）で置き換えて、実施例１８３について記載したものと同様の手順を用いて、標題
化合物（２４ｍｇ、収率４７％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７
．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８５
Figure 2022062168000529
（Ｒ）－６－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（２－メトキシ－２－フ
ェニルアセチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
６－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－
３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ５１
；２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸（１０．
１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３．１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、およ
びＤＩＥＡ（２６．２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２５３μＬ）に懸濁
した。得られた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＣ１８逆相クロマトグ
ラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）によって
直接精製して、標題化合物（２２．２ｍｇ、収率６９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５２６．８（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例１８
５の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｑ中の化合物を調製した。反応
をＬＣＭＳにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離
液を使用して、クロマトグラフィー精製後に、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 2022062168000530
Figure 2022062168000531
Figure 2022062168000532
実施例１９１
Figure 2022062168000533
４－（５－（３－シアノ－６－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチルピペラジン－１－カルボキ
サミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＡ（６７５μＬ）中の６－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジ
ン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル塩酸塩（中間体Ｐ５１；１４ｍｇ、０．０３３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９．
５μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、４－ニトロフェニルクロロホルメー
ト（７．１４ｍｇ、０．０３５４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１時間撹拌した
後、イソブチルアミン（１２．３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。追加のイソブ
チルアミン（１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加する前に、得られた混合物を８０℃で
１日間撹拌した。混合物を８０℃で４時間撹拌した得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、
Ｃ１８逆相（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）によっ
て直接精製して、標題化合物（１２．８ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝４７７．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９２
Figure 2022062168000534
４－（６－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＥ（５８３μＬ）中の６－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジ
ン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル塩酸塩（中間体Ｐ５１；１２．１ｍｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ）、５－クロロピコリ
ンアルデヒド（８．２６ｍｇ、０．０５８３ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（
１８．５ｍｇ、０．０８７５ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１日間撹拌した。混合物
をＣ１８逆相（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）によ
って直接精製して、標題化合物（１７．１ｍｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
（５－クロロピコリンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、実施例１９２の合成
について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｒ中の化合物を調製した。反応をＬＣＭ
Ｓにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離液を使用
して、クロマトグラフィー精製後に、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 2022062168000535
実施例１９５
Figure 2022062168000536
６－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３
－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）
－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製
。ＤＭＦ（３１７μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｐ２４：
２８ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）、（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジ
メチルシラン（１４．５μＬ、０．０７９３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（２６
．３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１日撹拌した。周囲温度に冷却し
た後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１００％のＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）によって直接精製して、標題化合物（４２０ｍｇ、収率４９％）をきれ
いに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１４．９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（３－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。 ＴＨＦ（１．１４ｍＬ）中の６－
（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）－４－（６－（４－
（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３５ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ（１１４μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１日間
撹拌した。得られた混合物を、最初にＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として
０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）によって、次いでシリカクロマトグラ
フィー（勾配溶離液として０～２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって直接精製して、標題
化合物（８．８ｍｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．８（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例１９６
Figure 2022062168000537
（Ｓ）－６－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（５０７μＬ）中の（Ｓ）－６－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－４－（
６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ５２；２０ｍｇ、０．０５０７ｍｍｏｌ）の混合
物を、６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（６．９５ｍｇ、０．０５０７
ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３２．２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）で逐次的
に処理し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶
離液としてＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって直接精製して、標題化合物（１１．
４ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９７
Figure 2022062168000538
（Ｓ）－６－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－
イルメチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル
６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒドをピコリンアルデヒド（２当量）で
置き換えて、実施例１９６について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１
．２ｍｇ、収率５％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例１９８
Figure 2022062168000539
（Ｒ）－６－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（Ｓ）－６－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
（中間体Ｐ５２）を、（Ｒ）－６－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（
ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ５３）で置き換えて、２当量の６－メトキシ－３－ピリ
ジンカルボキシアルデヒドを使用して、実施例１９６について記載したものと同様の手順
を用いて、標題化合物（５．１ｍｇ、収率３０％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９９
Figure 2022062168000540
６－（（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（
４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－
３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（８８３μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｐ２４：
３９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、［３－（ブロモメチル）オキセタン－３－イル］メタ
ノール（４８．０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（６１．０ｍｇ
、０．４４２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、
反応混合物をシリカクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯ
Ａｃ、続いて１０％のＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃの段階的勾配を使用する）によって直接
精製して、標題化合物（２１ｍｇ、４４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２００
Figure 2022062168000541
６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－
４－（６－（４－（（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（４２９μＬ）中の６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラ
ン－３－イル）オキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ５４；１９ｍｇ、
０．０４３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸（７．４９ｍｇ、０．
０４５０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２６．２μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液を、
ＨＡＴＵ（１７．９ｍｇ、０．０４７２ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１時間撹拌し
た後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡ
を含む５～９５％のＡＣＮ／水）によって、次いでシリカクロマトグラフィー（勾配溶離
液として０～２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって標題化合物（３ｍｇ、収
率１３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０１
Figure 2022062168000542
４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）－６－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチルモルホリン－２－イル
）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフ
ルオロ酢酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（６－（
４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－
３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－５－メチル
モルホリン－４－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－４－
（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピ
リジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－
トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｐ２４；１５ｍｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブ
チル（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボン
酸塩（１２．６ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（４．７０ｍｇ
、０．０３４０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１日撹拌した。周囲温度に冷却した後、
反応混合物を、ヘキサンで平衡化したフラッシュカラムに直接装填し、０～１００％のＤ
ＣＭ／ヘキサン、次いでＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨで溶出し、標題化合物（８ｍｇ、
収率３６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラ
ジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチルモルホリ
ン－２－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２
，２－トリフルオロ酢酸塩の調製。ＤＣＭ（６１１μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，
５Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル
））メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－６－イル）オキシ）メチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボキシレート（０
．０１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（４７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応
混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相ク
ロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水）
によって精製して、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として標題化合物（３．３ｍｇ、収
率４０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０２
Figure 2022062168000543
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－メトキシエトキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレ
ート
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボ
キシレート（中間体Ｐ３；４００ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ
）（４．７０ｍｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－ブロモ－２
－メトキシエタン（２６４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液で逐次的に処理した。得られ
た混合物を５０℃で１９時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣ１８逆相
クロマトグラフィー（勾配溶離液として５～９０％のＡＣＮ／水）によって直接精製して
、標題化合物（３４５ｍｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．２
（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０３
Figure 2022062168000544
６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－
イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－メトキシ
エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジ
ン－１－カルボキシレート（実施例２０２；３４３ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の溶液を
、ｉＰｒＯＨ（４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中の５～６ＭのＨＣｌで処理し、周囲温度で
１時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、真空中で濃縮し、二塩酸塩と
して標題化合物（３２２ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７９．
２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０４
Figure 2022062168000545
６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（４－（３－メチルブタノイル）ピペラジ
ン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－
１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（中間体Ｐ５５；２０．１ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（３７．０
μＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）および塩化イソバレリル（７．７７μＬ、０．０６３７ｍｍ
ｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を真
空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦ
Ａを含む５～９５％の水－ＡＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た
。ＴＦＡ塩を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。組
み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して
、標題化合物（２２．０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．
２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０５
Figure 2022062168000546
（Ｒ）－４－（６－（４－（２－ヒドロキシ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１－
イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（４２９μＬ）中の６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－
１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（中間体Ｐ５４；２０．８ｍｇ、０．０５５０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄ－（－）－マンデ
ル酸（１０ｍｇ、０．０６６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５．１ｍｇ、０．０６６０ｍｍ
ｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３８．３μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周
囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマ
トグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮ）によ
って精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯ
Ｈと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ
４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１８．６ｍｇ、収率６６
％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６９－８．６８（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），
８．３２－８．３１（ｄ，１Ｈ），７．７８－７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．４１－７．
２７（ｍ，６Ｈ），６．９２－６．９０（ｄ，１Ｈ），５．７４－５．７２（ｄ，１Ｈ）
，５．４８－５．４６（ｄ，１Ｈ），４．４２－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．
６８（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．２０（ｍ，１１Ｈ）。
実施例２０６
Figure 2022062168000547
（Ｒ）－４－（６－（４－（２－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）ピペラジン－１－
イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル
Ｄ－（－）－マンデル酸を（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸で置き換えて
、実施例２０５に記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（２１．１ｍｇ、収率
８１％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０７
Figure 2022062168000548
（Ｒ）－４－（６－（４－（２－メトキシ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１－イ
ル）ピリジン－３－イル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（３００μＬ）中の６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－
１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
二塩酸塩（実施例２０３；９．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｒ）－２－メ
トキシ－２－フェニル酢酸（５．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５μＬ、
０．０８６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）で逐次的に処
理した。周囲温度で１７時間撹拌した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配
溶離液として１０～１００％のアセトン／ヘキサン）によって直接精製して、不純な標題
化合物（１５ｍｇ）を得た。この物質をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液とし
て５～９５％の水－ＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（７．０ｍｇ、収率６２％）
をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０８
Figure 2022062168000549
４－（５－（３－シアノ－６－（２－メトキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチルピペラジン－１－カルボキサミ
ド
ＤＭＡ（１．３ｍＬ）中の６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－
１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（中間体Ｐ５４；２４．７ｍｇ、０．０６５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１１４μ
Ｌ、０．６５３ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェニルクロロホルメート（１５．８ｍｇ、
０．０７８３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、イ
ソブチルアミン（３２．４μＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８
０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、水およびブラインで連続的に洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶
離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ
塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３
（ａｑ）とに分配した。得られた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、標題化合物（１０．２ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝４７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０９
Figure 2022062168000550
４－（６－（４－（２－イソプロポキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３
－イル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（４００μＬ）中の６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－
１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（中間体Ｐ５４；１５ｍｇ、０．０３９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（２７．７μＬ
、０．１５９ｍｍｏｌ）および２－（２－ブロモエトキシ）プロパン（２０μＬ、０．１
１９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、５０℃で３日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反
応混合物を濾過し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡ
を含む水中５～９５％のＡＣＮ）による精製の前にＡＣＮ（０．６ｍＬ）ですすぎ、ＴＦ
Ａ塩として標題化合物（１６．４ｍｇ、収率８９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
４６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１０
Figure 2022062168000551
６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イ
ル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（４００μＬ）中の（６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル（中間体Ｐ５４；１４．３ｍｇ、０．０３７８ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコ
チンアルデヒド（１０．４ｍｇ、０．０７５６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（
２４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。
混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ
４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィ
ー（勾配溶離液として０～１００％のアセトン／ヘキサン）によって直接精製して、標題
化合物（１５．６ｍｇ、収率８３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００
．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（ｄ，１Ｈ
），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７０（
ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２
Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６５
（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，４
Ｈ）。
実施例２１１
Figure 2022062168000552
６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（４－（ピリミジン－２－イルメチル）ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル
６－メトキシニコチンアルデヒドをピリミジン－２－カルバルデヒドで置き換えて、後
処理において水の代わりに飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を用い、かつ精製において勾配溶離
液として２５～１００％のアセトン／ヘキサン用いて、実施例２１０について記載したも
のと同様の手順を用いて、標題化合物を調製および精製して、標題化合物（１６．６ｍｇ
、収率８９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１２
Figure 2022062168000553
６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－
４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
６－メトキシニコチンアルデヒドをテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド
で置き換えて、後処理において水の代わりに１ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）を用いて、勾配
溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／水を用いるＣ１８逆相クロマ
トグラフィーによって精製して、実施例２１０に記載したものと同様の手順を用いて、標
題化合物を調製および精製して、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として標題化合物（１
７．９ｍｇ、収率８９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例２１３
Figure 2022062168000554
６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－２－イ
ル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（３００μＬ）中の（６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル二塩酸塩（実施例２０３；９．８ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキ
シピコリンアルデヒド（５．２２μＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）
３（１３．８ｍｇ、０．０６５１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で１６
時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、シリカクロマトグラフィ
ー（勾配溶離液として１０～１００％のアセトン／ヘキサン）によって直接精製して、標
題化合物（１０．２ｍｇ、収率９４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０
０．３（Ｍ＋Ｈ）。
６－メトキシピコリンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、実施例２１３の合
成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｓ中の化合物を調製した。反応をＬＣ
ＭＳにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離液を使
用して、クロマトグラフィー精製後に、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 2022062168000555
Figure 2022062168000556
Figure 2022062168000557
Figure 2022062168000558
Figure 2022062168000559
実施例２３０
Figure 2022062168000560
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－イソプロポキシエトキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボ
キシレート２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－ヒドロキシピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボ
キシレート（中間体Ｐ３；２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ
）（１３１ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）および２－（２－ブロモエトキシ）プロパン（１
６μＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を５０℃で１７時間
撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＡｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）シリンジ
フィルターを通して濾過し、ＡＣＮですすいだ。濾液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（
勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５のＡＣＮ／水）によって直接精製して
、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として標題化合物（７５．５ｍｇ、収率２６％）を得
た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３１
Figure 2022062168000561
６－（２－イソプロポキシエトキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン
－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－イソプロ
ポキシエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピ
ペラジン－１－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（実施例２３０；７４
ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｉＰｒＯＨ（４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中の５
～６ＭのＨＣｌで処理し、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２
Ｏ（３×５ｍＬ）と共沸させて、二塩酸塩として標題化合物（５４．７ｍｇ、収率９６％
）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３２
Figure 2022062168000562
６－（２－イソプロポキシエトキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－
３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（４００μＬ）中の６－（２－イソプロポキシエトキシ）－４－（６－（ピペラ
ジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル二塩酸塩（実施例２３１；１１．５ｍｇ、０．０２４０ｍｍｏｌ）の溶液を、６－
メトキシニコチンアルデヒド（６．５８ｍｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（
ＡｃＯ）３（１５．３ｍｇ、０．０７２０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で２
４時間撹拌した後、追加の６－メトキシニコチンアルデヒド（５ｍｇ）およびＮａＢＨ（
ＡｃＯ）３（１０ｍｇ）を導入した。混合物を周囲温度で３９時間撹拌し、次いで、水で
希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として２
５～１００％のアセトン／ヘキサン）によって直接精製して、標題化合物（９．６ｍｇ、
収率７６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３３
Figure 2022062168000563
６－（２－イソプロポキシエトキシ）－４－（６－（４－（ピリミジン－２－イルメチ
ル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル
後処理において水の代わりに飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、および精製において勾配溶離
液として２５～１００％のアセトン／ヘキサン用いて、６－メトキシニコチンアルデヒド
をピリミジン－２－カルバルデヒドで置き換えて、実施例２３２について記載したものと
同様の手順を用いて、標題化合物を調製および精製して、標題化合物（１１．８ｍｇ、収
率７６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３４
Figure 2022062168000564
６－（２－イソプロポキシエトキシ）－４－（６－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
後処理において水の代わりに飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、および精製において勾配溶離
液として２５～１００％のアセトン／ヘキサン用いて、６－メトキシニコチンアルデヒド
をテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒドで置き換えて、実施例２３２につい
て記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物を調製および精製して、標題化合物（
１１．８ｍｇ、収率７５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３５
Figure 2022062168000565
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－メトキシプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カ
ルボキシレート
ヨードメタン（４７．０４μＬ、０．７５２ｍｍｏｌ）を添加する前に、ＤＭＦ（２．
５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ
プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラ
ジン－１－カルボキシレート（実施例１１６；１２０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の冷（
０℃）溶液を、ＮａＨ（ｓ）（１８．１ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２
５分間撹拌した。反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ
（０．５ｍＬ）を添加してクエンチし、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶
離液として５～９０％のＡＣＮ／水）によって直接精製して、標題化合物（１０２．２ｍ
ｇ、収率８３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３６
Figure 2022062168000566
（Ｒ）－６－（２－メトキシプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（５－（３－シアノ－６－（２－
メトキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル
）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例２３５；７４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）
の溶液を、ｉＰｒＯＨ（４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中の５～６ＭのＨＣｌで処理し、周
囲温度で２時間撹拌した。懸濁液を真空中で濃縮し、二塩酸塩として標題化合物（８６．
７ｍｇ、収率９１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）
。
実施例２３７
Figure 2022062168000567
４－（６－（４－（（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１－
イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－２－メトキシプロポキシ）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（３００μＬ）中の（Ｒ）－６－（２－メトキシプロポキシ）－４－（６－（ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル二塩酸塩（実施例２３６；１０．０ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）の溶液を、
（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸（５．３６ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＥＡ（１５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２．３ｍｇ、０．０３２
２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で１７時間撹拌した後、反応混合物をシリカ
クロマトグラフィー（勾配溶離液として１０～１００％のアセトン／ヘキサン）によって
直接精製して、標題化合物（１０．４ｍｇ、収率９０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３８
Figure 2022062168000568
（Ｒ）－６－（２－メトキシプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン
－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（３００μＬ）中の（Ｒ）－６－（２－メトキシプロポキシ）－４－（６－（ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル二塩酸塩（実施例２３６；９．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を、６－
メトキシニコチンアルデヒド（５．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（Ａｃ
Ｏ）３（１３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で１６時
間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５００μＬ）でクエンチし、シリカクロマトグラフィー
（勾配溶離液として１０～１００％のアセトン／ヘキサン）によって直接精製して、標題
化合物（９．３ｍｇ、収率９０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．
３（Ｍ＋Ｈ）。
６－メトキシニコチンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、実施例２３８の合
成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｔ中の化合物を調製した。反応をＬＣ
ＭＳにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離液を使
用して、クロマトグラフィー精製後に、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 2022062168000569
Figure 2022062168000570
実施例２４２
Figure 2022062168000571
４－（６－（４－（（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１－
イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（３００μＬ）中の（Ｓ）－６－（２－メトキシプロポキシ）－４－（６－（ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ５６；１０．４ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）の溶液を、
（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸（５．５７ｍｇ、０．０３３５ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＥＡ（１５．６μＬ、０．０８９４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２．７ｍｇ、０．
０３３５ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で１７時間撹拌した後、反応混合物を
シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として１０～１００％のアセトン／ヘキサン）に
よって直接精製して、不純な標題化合物を得た。不純な物質を第２のクロマトグラフィー
、Ｃ１８逆相（勾配溶離液として５～９５％のＡＣＮ／水）に供して、標題化合物（１．
６ｍｇ、収率１３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．３（Ｍ＋Ｈ）
。
実施例２４３
Figure 2022062168000572
（Ｓ）－６－（２－メトキシプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン
－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（４００μＬ）中の（Ｓ）－６－（２－メトキシプロポキシ）－４－（６－（ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ５６；２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メ
トキシニコチンアルデヒド（９．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ
）３（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で１８時間撹
拌した。混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１００％のアセトン
／ヘキサン）によって直接精製して、標題化合物（８．５ｍｇ、収率４６％）をきれいに
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４４
Figure 2022062168000573
（Ｓ）－６－（２－メトキシプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－イルメチ
ル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル
６－メトキシニコチンアルデヒドをピコリンアルデヒドで置き換えて、実施例２４３に
ついて記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物を調製および精製して、標題化合
物（８．２ｍｇ、収率４７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．２（
Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４５
Figure 2022062168000574
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－メトキシ－２－メチルプロポキ
シ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１
－カルボキシレート
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒド
ロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン
－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例１５２；６８ｍｇ、０．１３８
ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、ＮａＨ（ｓ）（９．９４ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）で
処理し、ヨードメタン（２５．９μＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を導入する前に０℃で２５
分間撹拌した。反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（
５００μＬ）を添加してクエンチし、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離
液として５～９０％のＡＣＮ／水）によって直接精製して、標題化合物（５２．５ｍｇ、
収率７５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４６
Figure 2022062168000575
６－（２－メトキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－（２－メトキシ
－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－
イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例２４５；６７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、ｉＰｒＯＨ（４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中の５～６ＭのＨＣｌで処理し
、周囲温度で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、二塩酸塩として標題化合物（６
３．５ｍｇ、定量的収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例２４７
Figure 2022062168000576
（Ｒ）－６－（２－メトキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（２－メトキ
シ－２－フェニルアセチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（３００μＬ）中の６－（２－メトキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－
（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル二塩酸塩（実施例２４６；１０．４ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）の懸濁
液を、（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸（５．４１ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ
）、ＤＩＥＡ（１５．１μＬ、０．０８６８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２．４ｍｇ
、０．０３２５ｍｍｏｌ））で逐次的に処理した。周囲温度で１７時間撹拌した後、反応
混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１００％のアセトン／ヘキサ
ン）によって直接精製して、標題化合物（１１．９ｍｇ、収率９９％）をきれいに得た。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４８
Figure 2022062168000577
３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－フェニル－３，６－ジア
ザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸
塩
ＤＭＡ（０．７５ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３、０．
０３０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．
３１ｍｍｏｌ）、続いてイソシアナートベンゼン（９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を周囲
温度で添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。相分離後、水
性層をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮した。粗製物質をＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む５
～９５％のＡＣＮ／水）を用いて精製して、白色固体として標題化合物（０．０１９ｇ、
収率４８．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｍ，１Ｈ），８．
２０－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．００－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４３（
ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９９－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．
５６（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６９
－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．６２（ｍ，
１Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４９
Figure 2022062168000578
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（キノリン－６－
イルメチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
１，２－ジクロロエタン（０．３ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３
．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メ
チルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間
体Ｐ４３、２５ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、キノリン－６－カルバルデヒ
ド（８．２３ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシヒドロホウ酸塩ナト
リウム（３３．３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。４時間撹拌した後
、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００
％のＤＣＭ、次いでＤＣＭ中０～１００％の［２％のＮＨ４ＯＨを含む２０％のＭｅＯＨ
］を使用する）によって精製して、標題化合物（１４．８ｍｇ、収率５１．８％）を得た
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），８．
２７（ｄ，１Ｈ），８．２２－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９６－７．９９（ｄ，１Ｈ）
，７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．４７（ｍ，
４Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．７７－６．８０（ｄ，１Ｈ），３．８３－３．９２
（ｍ，８Ｈ），３．５９－３．６４（ｄ，２Ｈ），２．７１－２．７８（ｍ，１Ｈ），１
．６９－１．７２（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４
６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５０
Figure 2022062168000579
４－（６－（６－（５－フルオロ－６－メトキシニコチノイル）－３，６－ジアザビシ
クロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ
－２－）メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３、２５ｍｇ、
０．０５２３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５－フルオロ－６－メトキシニコチン酸（１１．
７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３．９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、およ
びＤＩＥＡ（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。２時間撹拌した後、
反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～２
０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を用いて精製して、標題化合物（１５．４ｍｇ、収率５２
．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９－８．４１（ｄ，１Ｈ），８
．２８－８．３０（ｍ，２Ｈ），８．２５－８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７１－７．７７
（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２７（ｄ，１Ｈ），６．７３－６．７６（ｄ，１Ｈ），４
．８６－４．９５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），４．６６－４．７５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），４．１
８－４．２９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７７（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．９
９（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．７９（ｄ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝５５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５１
Figure 2022062168000580
４－（６－（６－（ｓｅｃ－ブチルスルホニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．
１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプ
ロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３、０．０
２７８ｇ、０．０５８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０
．２３３ｍｍｏｌ）、続いて塩化ｓｅｃ－ブチルスルホニル（１０．０ｍｇ、０．０６４
ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を追加のトリエチルア
ミン（１５．８μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）および塩化ｓｅｃ－ブチルスルホニル（２０
．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度でさらに１７時間撹拌した。一晩撹
拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（勾配溶離液として
０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水／ＡＣＮ）を用いて精製した。次いで、所望の画
分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和水性ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機抽
出物を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として標題
化合物（７．５ｍｇ、収率２３．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．２（
Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５２
Figure 2022062168000581
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（６－メトキシニ
コチノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３、０．６ｇ
、１．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－メトキシ－５－ピリジンカルボン酸（０．２３１
ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．８７６ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、次いで、追加のＤＩＥＡ（０．２２０ｍ
Ｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物
をＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）とに分配した。相分離
後、水性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶
離液として０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを使用する）を用いて精製した。単離され
た生成物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、活性炭で処理し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）
を通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、標題生成物を得た。（４７
０ｍｇ、収率６９．３％）１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０－８．６５（ｄ
，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４９－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．３
１（ｄ，１Ｈ），７．９１－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７８（ｍ，１Ｈ），
７．２３－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．６
９（ｄ，１Ｈ），４．８４－４．９４（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．
５１－４．６３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），４．０４－４．２０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２－３
．５３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６９（ｍ
，１Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５３
Figure 2022062168000582
４－（６－（４－（Ｄ－ロイシル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６
－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－（５－（３－シアノ－６－エトキ
シピラゾロ［１，５－ａ）ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－
イル）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートの調製。ＤＭＦ（４
ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢
酸塩）（中間体Ｐ７４；６４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（１３８ｍ
ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－ロイシン（４２．５
ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１９２μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）で逐次
的に処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフ
ィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）に
よって直接精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、Ｄ
ＣＭ中２０％のＩＰＡで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、
標題化合物（３９ｍｇ、収率３８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２
．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（４－（Ｄ－ロイシル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３
－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－（５－（３－シアノ－６－
エトキシピラゾロ）［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジ
ン－１－イル）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（ステップ
１；３９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、周囲温度で
３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾
配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）で精製した
。所望の生成物を含む画分を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ中２０％のＩＰ
Ａで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物をきれい
に得た。（２５ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５４
Figure 2022062168000583
（Ｒ）－４－（６－（４－（２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）アセチル）ピペラ
ジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－クロロフェニル）－２－（４－（
５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ）［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジ
ン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメートの調製。ＤＭ
Ｆ（７．５ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３
－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７３；２６１
．９ｍｇ、０．７５１７ｍｍｏｌ）の溶液を、２（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカ
ルボニル）アミノ）－２－（３－クロロフェニル）酢酸（４２９．６ｍｇ、１．５０３ｍ
ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７１．６ｍｇ、１．５０３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周
囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水（３回）お
よびブライン（１回）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得、それをさらに精製せずにステップ２で直接使
用した（定量的収率と仮定）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１６．あい（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－４－（６－（４－（２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）ア
セチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。粗製ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３
－クロロフェニル）－２－（４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ）［１，５
－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－）イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキ
ソエチル）カルバメート（ステップ１；０．７５１７ｍｍｏｌ）を、１：１のＤＣＭ：Ｔ
ＦＡ（７．５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。
残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９
０％の水－ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の化合物を含む画分を４：１のＤ
ＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフ
ィー（勾配溶離液として２％のＮＨ４ＯＨを含む１～３０％のＤＣＭ－ＭｅＯＨ使用する
）によるさらなる精製に必要とし、標題化合物（１１０．４ｍｇ、収率２８％）をきれい
に得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５５
Figure 2022062168000584
４－（６－（４－（２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾ
ロ［１，５－ａ）ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－
１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）カルバメートの調製。ＤＣＭ（７６
１μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７３；５３ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ
）－２－（４－フルオロフェニル）酢酸（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴ
Ｕ（１７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１０６μＬ、０．６１ｍｍ
ｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空
中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１０％のＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈを使用する）によって精製して、標題化合物（ラセミ化はこれらの条件下で生じた）（
８７ｍｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（４－（２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）アセチル
）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（１．４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（
２－（４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ）ピリジン－４－イ
ル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－２
－オキソエチル）カルバメート（ステップ１；８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、
ＴＦＡ（１１２μＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真
空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１０％のＣ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用する）によって精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わ
せて真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、次いで、真空中で濃縮して、
定量的収率を仮定して標題化合物をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．２
（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５６
Figure 2022062168000585
４－（６－（４－（３－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）プロパノイル）ピペラ
ジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－
２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソプロピル）カルバメートの調製。ＤＣＭ（６
０３μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７３；４２ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ）、３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（４－
フルオロフェニル）プロパン酸（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３
８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処
理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾
配溶離液として０～１％のＮＨ４ＯＨを含む０～１０％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用す
る）によって直接精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、次
いで、ヘキサンと共に粉砕して、標題化合物（４２ｍｇ、収率５７％）をきれいに得た。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．３（Ｍ－Ｂｏｃ）。
ステップ２：４－（６－（４－（３－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）プロパノ
イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（６８４μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル
（３－（４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ）ピリジン－４－
イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－フルオロフェニル）－
３－オキソプロピル）カルバメート（ステップ１；４２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶
液を、ＴＦＡ（５３μＬ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物をシリカ
クロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１％のＮＨ４ＯＨを含む０～１０％のＣＨＣ
ｌ３／ＭｅＯＨを使用する）によって直接精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わ
せ、真空中で濃縮し、次いで、ヘキサンと共に粉砕して、標題化合物（３５、定量的収率
）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５７
Figure 2022062168000586
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポ
キシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジ
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロ
キシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（
中間体Ｐ４２；１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、３，６－ジアザ－ビシクロ［３．１．
１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏ
ｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（７．８８ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１
２時間撹拌した。得られた濃厚スラリーを追加のＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、９０℃で
１２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水性混合
物をＤＣＭで洗浄した。組み合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４（Ｓ）で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液系として３
０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（２．８７ｇ、収率
１００％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５８
Figure 2022062168000587
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロ
キシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－
２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（
実施例２５７；３．０５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ
（１５．１ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１２時間
撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。それをＤＣＭおよびトルエンで希釈し、次いで、真
空中で濃縮する前に超音波処理し、二塩酸塩として標題化合物（２．４４ｇ、定量的収率
）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５９
Figure 2022062168000588
４－（６－（６－（２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）アセチル）－３，６－
ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキ
シピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾ
ロ［１，５－ａ）ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ
［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチ
ル）カルバメートの調製。
ＤＣＭ（４１６μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル（中間体Ｐ７５；３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－フルオロフェニル）酢酸（２２
ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物
を、ＤＩＥＡ（５８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反
応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、真空濾過した。収集された固体をＤＣＭに溶解
し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（ラセ
ミ化はこれらの条件下で生じた）（１５ｍｇ、収率２９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（６－（２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）アセチル
）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）
－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（
２４５μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラ
ゾロ［１，５－ａ）ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシク
ロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソエ
チル）カルバメート（ステップ１；１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（
１９μＬ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフ
ィー（勾配溶離液として０～１％のＮＨ４ＯＨを含む０～１０％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ
を使用する）によって直接精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせて真空中で濃
縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物（２
ｍｇ、収率１６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６０
Figure 2022062168000589
４－（６－（６－（３－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）プロパノイル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－エ
トキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１において、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２
－（４－フルオロフェニル）酢酸を、３－（（ｔｅｒｔ－（ブトキシカルボニル）アミノ
）－２－（４－フルオロフェニル）プロパン酸で置き換え、より少ないＤＩＥＡ（２当量
）を使用して、実施例２５９に記載した同様の２段階手順を用いて、標題化合物を調製し
、精製した。最終ステップにおいてヘキサンで粉砕して、標題化合物（３４ｍｇ、全収率
６９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６１
Figure 2022062168000590
（Ｒ）－４－（６－（４－（２－（３－クロロフェニル）－２－（ジメチルアミノ）アセ
チル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（６－（４－（２－アミノ
－２－（３－クロロフェニル）アセチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）
－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例２５４；
５６．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ホルムアルデヒド（８２．７μＬ、１
．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１１７ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）で逐
次的に処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣ
１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％
のＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、４：１
のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４７．８ｍｇ、
収率８０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｒ）－４－（６－（４－（２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）アセチル）ピペラ
ジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリルを、表に列挙される実施例の適切なアミンで置き換えて、実施例２
６１の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｕ中の化合物を調製した。反
応時間（および追加の試薬量の必要性）をそれに応じて調整し、かくしてＬＣＭＳにより
反応の完了を監視した。適切な勾配溶離液を利用するクロマトグラフィー精製後に標題化
合物を単離した。注記（＊）－がある場合、およびクロマトグラフィー条件が標題化合物
のＴＦＡ塩の単離をもたらさなかった場合、実施例２６１において利用されたクロマトグ
ラフィー精製後の二次塩基処理を省略した。
Figure 2022062168000591
Figure 2022062168000592
Figure 2022062168000593
実施例２６７
Figure 2022062168000594
６－エトキシ－４－（６－（６－（６－ヒドロキシニコチノイル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル
圧力容器内で、６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；０．２６６ｇ、０．９４１ｍｍ
ｏｌ）、（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）（６－ヒドロキ
シピリジン－３－イル）メタノンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｒ；
０．１７２ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．１９ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ
）の混合物を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に懸濁した。容器を密封し、次いで、反応混合物を９
０℃で２時間撹拌した。追加のＴＥＡ（２ｍＬ）を導入し、反応物を密封容器内で１００
℃で５日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチした。クエンチした混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。合
わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗
残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５
～９５％のＡＣＮを使用する）によって、および再度シリカクロマトグラフィー（勾配溶
離液として０～２５％（ＤＣＭ中（９：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ））を用いる）によっ
て精製して、標題化合物（１１７ｍｇ、収率６３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６８：６－エトキシ－４－（６－（６－（６－プロポキシニコチノイル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、およ
び実施例２６９：６－エトキシ－４－（６－（６－（６－オキソ－１－プロピル－１，６
－ジヒドロピリジン－３－カルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022062168000595
ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（６－（６－ヒドロキシニコチ
ノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－
イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例２６７；８ｍｇ、
０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（０．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、
周囲温度で２０分間撹拌した。得られた懸濁液を１－ヨードプロパン（１７μＬ、０．１
７ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤ
ＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチした。二相混合物をＤＣＭ（３回）で
抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴ
ＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、互変異性出発物質の
カップリング生成物を表す標題化合物を独立して得た。実施例２６８：６－エトキシ－４
－（６－（６－（６－プロポキシニコチノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（１．２ｍｇ、収率１４％）。ＬＣＭＳ（
ａｐｃｉ）：Ｔｒ＝２．０１分、ｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。実施例２６９：６－エ
トキシ－４－（６－（６－（６－オキソ－１－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３
－カルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン
－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフ
ルオロ酢酸塩（４．８ｍｇ、収率５５％）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）：Ｔｒ＝１．７３分、
ｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７０
Figure 2022062168000596
６－エトキシ－４－（６－（６－（６－（２－メトキシエトキシ）ニコチノイル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（６－（６－ヒドロキシニコチ
ノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－
イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例２６７；１８ｍｇ
、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（１．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理し
、周囲温度で２０分間撹拌した。得られた懸濁液を１－ブロモ－２－メトキシエタン（４
０μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後
、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチした。二相混合物を
ＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカ相クロマトグラフィー（勾配溶離液とし
て０～３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（２．
５ｍｇ、収率１２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．２（Ｍ＋Ｈ）
。
実施例２７１
Figure 2022062168000597
６－エトキシ－４－（６－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－（（６－メトキシピリジン－３－イ
ル）メチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（１０４μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；１４．６ｍｇ、０
．０５１８）および（２Ｓ，６Ｒ）－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル
）－２，６－ジメチルピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｒ１
７；３６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）ならびにＫ２ＣＯ３（ｓ）（７１．６ｍｇ、０．５
１８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次
いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５
～９５％のＡＣＮを使用する）によって、および再度シリカクロマトグラフィー（勾配溶
離液として２％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって
直接精製して、標題化合物（５．４５ｍｇ、収率２１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝４９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７２
Figure 2022062168000598
４－（６－（４－（Ｄ－ロイシル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６
－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（４－（５－（３－シアノ－６－（２－
ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリ
ジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル
）カルバメートの調製。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポ
キシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビスＴＦＡ塩（８１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶
液を、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－ロイシン（４７．７ｍｇ、０．２０６ｍ
ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４．２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２１６μ
Ｌ、１．２４ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で３時間撹拌した。得られ
た混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５
～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を収
集し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ中２０％のＩＰＡで抽出した。有機物をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得、これを定量的収率を仮定して次の
ステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０６．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（４－（Ｄ－ロイシル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３
－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１
－（４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ
［１，５－ａ）ピリジン－４－イル）ピリジン）－２－イル）ピペラジン－１－イル）－
４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（ステップ１、１２５ｍｇ、
０．２１ｍｍｏｌと仮定）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、周囲温度で３０分間撹
拌した。真空中で濃縮した後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液
として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製した。所望の生成
物を含む画分を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ中２０％のＩＰＡで抽出した
。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（２ステップで３４ｍ
ｇ、収率３３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７３
Figure 2022062168000599
４－（６－（４－（ジメチル－Ｄ－ロイシル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－
イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（６７２μＬ）中の４－（６－（４－（Ｄ－ロイシル）ピペラジン－１－イル）
ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびホルム
アルデヒド（５０．１μＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（
７１．３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合
物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１
％のＴＦＡを含む水中５～９５％ｂのＡＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含む画
分を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ中２０％のＩＰＡで抽出した。有機物を
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（３１ｍｇ、収率８６％）をきれ
いに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７４
Figure 2022062168000600
（Ｓ）－４－（６－（４－（２－（アミノメチル）－４－メチルペンタノイル）ピペラジ
ン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－（５－（３－シアノ－６－（２－
ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリ
ジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４－メチルペンチル）カルバメートの
調製。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６
－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３９；５２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ
ＡＴＵ（５１．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシ
カルボニル）アミノ）メチル）－４－メチルペンタン酸（３０．２ｍｇ、０．１２３ｍｍ
ｏｌ）およびＤＩＥＡ（７７．９μＬ、０．４４７）で逐次的に処理し、次いで、周囲温
度で一晩撹拌した。得られた混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として
０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって直接精製した。所
望の生成物を含む画分を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ中２０％のＩＰＡで
抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（５１ｍｇ、
収率７４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２０．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（６－（４－（２－（アミノメチル）－４－メチルペンタノ
イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチ
ルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（
４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒ
ドロキシ－２－メチルプロポキシ））ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリ
ジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）－４－メチルペンチル）カルバメート（
ステップ１；５１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、周
囲温度で３０分間撹拌した。真空中で濃縮した後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラ
フィー（勾配溶液液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）
によって精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣ
Ｍ中２０％のＩＰＡで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標
題化合物（３５ｍｇ、収率８２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．
３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７５
Figure 2022062168000601
（Ｓ）－４－（６－（４－（２－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－メチルペンタノイ
ル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル
プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（６３５μＬ）中の（Ｓ）－４－（６－（４－（２－（アミノメチル）－４－メ
チルペンタノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキ
シ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３
３ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（４７．３μＬ、０．６３５ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６７．３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）で処
理した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆
相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣ
Ｎを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３
で処理し、ＤＣＭ中２０％のＩＰＡで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、濃縮して、標題化合物（１３ｍｇ、収率３７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝５４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７６
Figure 2022062168000602
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（６－メトキシニ
コチノイル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６
－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル（中間体Ｐ４０；２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を、２－メ
トキシ－５－ピリジンカルボン酸（１１．７１ｍｇ、０．０７６４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴ
Ｕ（２９．０７ｍｇ、０．０７６４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４４．３８μＬ、０
．２５４８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で５時間撹拌した。得られた
混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中４０～１００％のＥｔ
ＯＡｃを使用する）によって直接精製して、半純粋な物質を得た。半純粋な物質を第２の
シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＤＣＭ、次いで
ＤＣＭ中０～６０％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）を使用す
る）にかけ、標題化合物（１４．９１ｍｇ、収率４４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７７
Figure 2022062168000603
４－（６－（４－（２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキ
シ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ）ピリジン－４－イル）ピリジン－２
－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）
カルバメートの調製。ＤＣＭ（５８３μＬ）中の６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロ
ポキシ）－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３９；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏ
ｌ）、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－フルオロ
フェニル）酢酸（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３
５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１２２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。反応
混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過した。濾液をＣ１８逆相
クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって直接精
製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、
飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ
４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（６１ｍｇ、収率８１％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４４．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（４－（２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）アセチル
）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプ
ロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（９４
８μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ
－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ）ピリジン－４－イル）ピリジン－２－
イル）ピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）カ
ルバメート（ステップ１；６１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（７３μＬ
）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾
配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって直
接精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、次いで、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯ
Ｈと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、
無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサ
ンで粉砕し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物（３．４ｍｇ、収率７％）をきれい
に得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７８
Figure 2022062168000604
４－（６－（４－（２－（ジメチルアミノ）－２－（４－フルオロフェニル）アセチル
）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプ
ロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（５５２μＬ）中の４－（６－（４－（２－アミノ－２－（４－フルオロフェニ
ル）アセチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－
２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例
２７７；３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ホルムアルデヒド（１６．４μＬ
、０．２２１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５８．５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏ
ｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。得られ
た濾液を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．
１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって直接精製した。所望の
化合物を含む画分を組み合わせ、次いで、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ
３（ａｑ）とに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（
ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、次いで
、真空中で濃縮して、標題化合物（１３．７ｍｇ、収率４３％）をきれいに得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７９
Figure 2022062168000605
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（イソブチルスル
ホニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（５００μＬ）中の６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６
－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル塩酸塩（中間体Ｐ３９；２４．１ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）の溶液
を、ＴＥＡ（３８．１μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）および塩化イソブタンスルホニル（８
．０７μＬ、０．０６１８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で
一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配
溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製
した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨ
ＣＯ３（ａｑ）とに分配した。水性抽出物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（２回）で逆抽
出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して、標題化合物（１４．３ｍｇ、収率５０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８０
Figure 2022062168000606
４－（６－（６－（（６－エチルピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシ
クロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ
－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；２０ｍ
ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を、６－エチルニコチンアルデヒド（１１．３３ｍｇ
、０．０８３７９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２６．６４ｍｇ、０．１２５
７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物をシリカク
ロマトグラフィー（勾配溶離液として２％のＮＨ４ＯＨを含む０～２０％のＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨを使用する）によって直接精製して、標題化合物（１８．０３ｍｇ、収率８２％）を
きれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
６－エチルニコチンアルデヒドを適切なアルデヒドで、およびＤＣＭを反応溶媒として
ＤＣＥで置き換えて、実施例２８０の調製について記載したものと同様の方法を用いて、
表Ｖ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視した。そのようにして、反
応時間、および追加の試薬量の必要性をそれに応じて調整した。注記（＊）がある場合、
ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３の添加後に数滴の氷酢酸が含まれていた。適切な勾配溶離液を利用
するクロマトグラフィー精製後に標題化合物を単離した。クロマトグラフィー条件により
標題化合物のＴＦＡ塩が単離されたとき、クロマトグラフィー精製の後に塩の塩基処理を
行った。塩基処理条件は、ＴＦＡ塩をＤＣＭまたは１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨと飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（ａｑ）とに分配すること（および必要な場合、水および／またはブラインでさ
らに抽出）、次いで、有機抽出物の分離、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させること、濾
過、および真空中での濃縮を含み、遊離塩基形態の標題化合物を得た。
Figure 2022062168000607
Figure 2022062168000608
Figure 2022062168000609
Figure 2022062168000610
Figure 2022062168000611
Figure 2022062168000612
Figure 2022062168000613
Figure 2022062168000614
実施例２９８
Figure 2022062168000615
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシ
ピリダジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２
－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の４－（６－（６－（（６－クロロピリダジン－３－イル）
メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－
イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル（実施例２９３；５６．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）混合物を
、３０重量％のＮａＯＭｅ（９８．３μＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた
混合物を６０℃で５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し
た。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中５０～１００％のＥ
ｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製し
て、標題化合物（４９．３８ｍｇ、収率８９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９９
Figure 2022062168000616
４－（６－（６－（（２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリル
ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；５２．
８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－カルバル
デヒド（８６．３８ｍｇ、０．５５３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１
４０．６ｍｇ、０．６６３６ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で７時間撹拌した後、反応
混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～５０
％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用する）によって精製して、標題化合物（５４．２ｍｇ、収率
９０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
２－（ジメチルアミノ）チアゾール－５－カルバルデヒドを適切なアルデヒドで置き換
えて、実施例２９９の調製について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｗ中の化合物
を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視した。そのようにして、反応時間および追
加の試薬量の必要性をそれに応じて調整した。注記（＊）がある場合、クロマトグラフィ
ー前の水性後処理は省略した。適切な勾配溶離液を利用するクロマトグラフィー精製後に
標題化合物を単離した。クロマトグラフィー条件により標題化合物のＴＦＡ塩が単離され
たとき、クロマトグラフィー精製の後に塩基処理を行った。塩基処理条件は、ＴＥＡ（１
ｍＬ）を含むＤＣＭ中へのＴＦＡ塩の溶解、水での抽出、次いで、有機抽出物の分離およ
び真空中での濃縮を含み、遊離塩基形態の標題化合物を得た。
Figure 2022062168000617
Figure 2022062168000618
Figure 2022062168000619
Figure 2022062168000620
Figure 2022062168000621
Figure 2022062168000622
実施例３１２
Figure 2022062168000623
４－（６－（６－（（４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）メチル）－３，６－
ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－
ヒドロキシ）－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル
ＤＣＥ（１．０９ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；５２
ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および４－シクロプロピル－チアゾール－２－カルバルデヒ
ド（１７．５μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６９．３ｍ
ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をＤＣＥ
（１ｍＬ）で希釈し、追加の４－シクロプロピル－チアゾール－２－カルバルデヒド（６
７μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６９．３ｍｇ、０．３２７ｍ
ｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度でさらに１．５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希
釈し、次いで、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン
（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを
含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物
を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ
）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水
Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２８．７ｍｇ
、収率４６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１３
Figure 2022062168000624
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（４－イソプロ
ピルチアゾール－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル
ＤＣＥ（１．０９ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；５２
ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および４－イソプロピル－１，３－チアゾール－２－カルバ
ルデヒド（１６．９μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６９
．３ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を
ＤＣＥ（１ｍＬ）で希釈し、追加の４－シクロプロピル－チアゾール－２－カルバルデヒ
ド（６７μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６９．３ｍｇ、０．３
２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度でさらに１．５時間撹拌し、水（２０
ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物
をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％
のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、ＴＦＡ塩として
標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（２
×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次
いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２
７．８ｍｇ、収率４５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１４
Figure 2022062168000625
４－（６－（６－（（４－エチルチアゾール－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキ
シ）－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（１．０９ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；５２
ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および４－エチル－２－チアゾールカルボキシアルデヒド（
４６．１μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１３９ｍｇ、０
．６５４ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃
縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含
む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を
得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）
で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１５．８ｍｇ、
収率２７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１５
Figure 2022062168000626
４－（６－（６－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキ
シ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（２３０μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；２２ｍ
ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を、３，５－ジフルオロ－４－メトキシベンズアルデヒ
ド（７．９３２ｍｇ、０．０４６０８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２９．３
ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混
合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＤＣＭ、
次いで、ＤＣＭ中０～６０％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）
を使用する）によって直接精製して、標題化合物（１３．９ｍｇ、収率５４％）を得た。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
３，５－ジフルオロ－４－メトキシベンズアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて
、実施例３１５の調製について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｘ中の化合物を調
製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視した。そのようにして、反応時間および追加の
試薬量の必要性をそれに応じて調整した。適切な勾配溶離液を利用するクロマトグラフィ
ー精製後に標題化合物を単離した。クロマトグラフィー条件により標題化合物のＴＦＡ塩
が単離されたとき、クロマトグラフィーの後に塩基処理を行った。塩基処理条件は、Ｍｅ
ＯＨ（１ｍＬ）中のＴＦＡ塩の溶解、塩基性樹脂（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ ＭＰ－
ＨＣＯ３、１００ｍｇ）を介した濾過、ＵＶによって生成物がなくなるまでＭｅＯＨです
すぐこと、真空中での濾液の濃縮、および続いて残留水をＥｔ２Ｏと共沸させることを含
み、遊離塩基形態の標題化合物をきれいに得た。
Figure 2022062168000627
Figure 2022062168000628
Figure 2022062168000629
Figure 2022062168000630
実施例３２３
Figure 2022062168000631
４－（６－（６－（３－フルオロ－４－メトキシベンジル）－３，６－ジアザビシクロ
［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２
－）メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（６７５μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；３２．
２ｍｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９．４μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）
の懸濁液を、周囲温度で５分間撹拌し、次いで、３－フルオロ－４－メトキシベンズアル
デヒド（２０．８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４２．９ｍ
ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物
をシリンジフィルター（０．４５μｍ）に通過させ、ＤＣＭのすすぎにおいて追加のＵＶ
活性物質が検出されなくなるまでＤＣＭですすいだ。組み合わせたＤＣＭすすぎ液を、シ
リカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＤＣＭ、次いで、
ＤＣＭ中０～１００％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）を使用
する）によって精製して、標題化合物を得た（２２．３ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
３－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、実施
例３２３の調製について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｙ中の化合物を調製した
。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、かくしてそれに応じて反応時間を調整した。シリ
ンジフィルターによる濾過および適切な勾配溶離液を利用するクロマトグラフィー精製の
後に、標題化合物を単離した。
Figure 2022062168000632
Figure 2022062168000633
Figure 2022062168000634
Figure 2022062168000635
実施例３３０
Figure 2022062168000636
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（４－メトキシ
ピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－
イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（６３１μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；３０．
１ｍｇ、０．０６３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７．５μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）
の懸濁液を、周囲温度で５分間撹拌した。反応混合物を４－メトキシピコリンアルデヒド
（８．６５ｍｇ、０．０６３１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２６．７ｍｇ、
０．１２６ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。得
られた懸濁液を最少量のＤＣＭで希釈し、次いで、混合物が均質になるまでＭｅＯＨを滴
下した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液を、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサ
ン中０～１００％のＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中０～１００％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％
のＭｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）を使用する）によって精製して、標題化合物を得た（２７
．２ｍｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
４－メトキシピコリンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、実施例３３０の調
製について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｚ中の化合物を調製し、後処理した。
ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、かくしてそれに応じて反応時間を調整した。適切な
勾配溶離液を利用する直接クロマトグラフィー精製によって単離されるか、または注記（
＊）のある場合には、ＤＣＭでの希釈、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）での抽出、有機抽出物
を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させること、濾過、および真空中での濃縮からなる反応の
水性後処理を先に行った。
Figure 2022062168000637
Figure 2022062168000638
Figure 2022062168000639
Figure 2022062168000640
Figure 2022062168000641
実施例３４０
Figure 2022062168000642
４－（６－（６－（（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル
）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３
－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（５２４μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；５０ｍ
ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４３．８μＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液を
、周囲温度で５分間撹拌した。反応混合物を１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ
ピリジン－３－カルバルデヒド（２３．７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（
ＡｃＯ）３（４４．４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で一晩
撹拌した後、追加の１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルバル
デヒドおよびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３を導入した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。
得られた懸濁液をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、水（３×１ｍＬ）で洗浄した。組み合わせ
た水性抽出物をＤＣＭ（１ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄
し、ＰＳフリットに通過させ、真空中で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した（残り約１
ｍＬ）。溶液をヘプタン（１ｍＬ）で希釈して懸濁液を形成した。懸濁液を真空濾過し、
追加のヘプタン（３×１ｍＬ）ですすいだ。固体を収集し、風乾して標題化合物（９．２
ｍｇ、収率１６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルバルデヒドを適切なア
ルデヒドで置き換えて、実施例３４０の調製について記載したものと同様の方法を用いて
、表ＡＡ中の化合物を調製し、後処理し、精製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し
、かくしてそれに応じて反応時間を調整した。すすぎ溶媒としてヘプタンまたはＭＴＢＥ
を使用する濾過の後、標題化合物をきれいに単離した。
Figure 2022062168000643
Figure 2022062168000644
実施例３４４
Figure 2022062168000645
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（２－イソプロポ
キシエチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（４１９μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；２０
ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）の溶液を、２－（２－ブロモエトキシ）プロパン（２１．
０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８．４μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）で処
理した。得られた混合物を５０℃で１６時間、次いで７０℃でさらに１６時間撹拌した。
周囲温度に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキ
サン中０～１００％のＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中０～６０％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％
のＭｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）を使用する）によって直接精製して、標題化合物（６．１
ｍｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４５
Figure 2022062168000646
４－（６－（６－（２，２－ジフルオロエチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．
１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプ
ロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（６５６μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；３１．
３ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（５７．１μＬ、０．３２８ｍｍｏ
ｌ）で処理し、周囲温度で１５分間撹拌した。２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメ
タンスルホネート（７０．２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で
１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１０ｍＬ）
で洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）
５４５のパッドを通して真空濾過し、真空中で濃縮した。残渣を最少量のＤＣＭに溶解し
、次いで、ＭｅＯＨを滴下して、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン
中０～１００％のＤＣＭ、次いでＤＣＭ中０～１００％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭ
ｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）を使用する）によって精製した均質な溶液を生成し、標題化合
物（９．１ｍｇ、収率３０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．２（Ｍ＋Ｈ）
。
実施例３４６
Figure 2022062168000647
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（２，２，２－ト
リフルオロエチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリ
ジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを２，２，２－トリフルオ
ロエチルトリフレートで置き換えて、実施例３４５について記載したものと同様の手順、
後処理、および精製を用いて、標題化合物（１７．６ｍｇ、収率５１％）を調製した。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４７
Figure 2022062168000648
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（３－（トリフ
ルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）－３，６－ジアザ
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（６９５μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；３３．
２ｍｇ、０．０６９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（６０．６μＬ、０．３４８ｍｍｏ
ｌ）で処理し、次いで、５－（クロロメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，２，
４－オキサジアゾール（６４．９ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加する前に周囲温度で
１５分間撹拌した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ２
Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｍ
ｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５のパッドを通して真空濾過
し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中
０～１００％のＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中０～１００％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭ
ｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）を使用する）によって精製して、標題化合物（２２．２ｍｇ、
収率５８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４８
Figure 2022062168000649
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（５－メチル－
１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（８３７．９μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］
ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポ
キシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；
２０ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（５４．６０ｍｇ、０
．１６７６ｍｍｏｌ）および２－（クロロメチル）－５－メチル－１，３，４－オキサジ
アゾール（５．５５３ｍｇ、０．０４１８９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５
０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）と水（
５ｍＬ）とに分配し、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出
物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中
０～１００％ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中０～６０％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭｅＯ
Ｈ／７８％のＤＣＭ）を使用する）によって精製して、標題化合物（１０．０６ｍｇ、収
率４６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４９
Figure 2022062168000650
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（ピリミジン－２
－イルメチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン
－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（１７０μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；４０ｍ
ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を、２－（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩（０．０１
５ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５８μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。
得られた混合物を５０℃で一晩、次いで７０℃でさらに１６時間撹拌した。周囲温度に冷
却した後、反応混合物を水（２ｍＬ）に注ぎ入れ、激しく撹拌した。得られた懸濁液をナ
イロン膜を通して真空濾過し、固体を水（２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）ですすいだ
。水洗がフィルターを通過した後、Ｅｔ２Ｏを固体の上からデカント（約５分）した後、
固体をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに溶解し、真空中で濃縮して標題化合物（３０ｍｇ、収率６
６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５０
Figure 2022062168000651
４－（６－（６－（（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－
（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル
ＤＭＳＯ（５００μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；２５
．２ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ）および（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－２－
イル）メチルメタンスルホネート（４３．５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩ
ＥＡ（４６．０μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７０℃の温度
で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィ
ー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮを使用する）によ
って直接精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ
で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ
４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（９．５ｍｇ、収率３３％
）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５１
Figure 2022062168000652
４－（６－（６－（（Ｒ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２，２，２－ト
リフルオロエチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリ
ジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＡＣＮ（５００）中の（Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２，２，２－
トリフルオロエタン－１－オール（４３．２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびルチジン
（２５．１μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）の混合物を、－４２℃（ドライアイス／ＡＣＮ冷
却容器）で１０分間撹拌した。冷混合物をＴｆ－Ｏ－Ｔｆ（３５．３μＬ、０．２１０ｍ
ｍｏｌ）でゆっくり処理した。ＤＭＡ（５００μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキ
シ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中
間体Ｐ４４；５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３．２μＬ、０．３５
８ｍｍｏｌ）の溶液に導入する前に、得られた混合物を－４２℃で１時間撹拌した。周囲
温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０
．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって、続いて第２のシリカクロマト
グラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＤＣＭ、次いでＤＣＭ中０～６
０％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）によって直接精製して、
標題化合物（２２ｍｇ、収率３０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９８．２（Ｍ
＋Ｈ）。
実施例３５２
Figure 2022062168000653
４－（６－（６－（（Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２，２，２－ト
リフルオロエチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリ
ジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１
－オールを（Ｒ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ
エタン－１－オールで置き換えて、実施例３５１について記載したものと同様の手順を用
いて、標題化合物（４１ｍｇ、収率５６％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝５９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５３
Figure 2022062168000654
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（Ｒ）－２，２
，２－トリフルオロ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エチル）－３，６）－ジ
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＭｅＯＨ（５００μＬ）中の４－（６－（６－（（Ｒ）－１－（６－クロロピリジン－
３－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロ
ポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例３５１；５０ｍ
ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ中の３０重量％のＮａＯＭｅ（３１．１μ
Ｌ、０．１６７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、７０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却し
た後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００
％のＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中０～６０％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭｅＯＨ／７８
％のＤＣＭ）を使用する）によって直接精製して、標題化合物（１８ｍｇ、収率９１％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５４
Figure 2022062168000655
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（Ｓ）－２，２
，２－トリフルオロ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エチル）－３，６）－ジ
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（６－（（Ｒ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２，２，２－ト
リフルオロエチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリ
ジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを、４－（６－（６－（（Ｓ）－１－（６－クロロピ
リジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３，６－ジアザビシクロ［３
．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メ
チルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例３５２
）で置き換えて、実施例３５３について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物
（７．４２ｍｇ、収率７５％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝５９４．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５５
Figure 2022062168000656
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－イソブチリル－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２０９μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；２０ｍ
ｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６．５μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）の混
合物を、塩化イソブチリル（４．９１ｍｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を
周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、次いで、シリカクロマト
グラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中５０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯ
Ａｃ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、標題化合物（９．３１ｍｇ
、収率４７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
塩化イソブチリルを適切な酸塩化物で置き換えて、実施例３５５の調製について記載し
たものと同様の方法を用いて、表ＢＢ中の化合物を調製し、精製した。ＬＣＭＳにより反
応の完了を監視し、かくしてそれに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離液を利用
するクロマトグラフィー精製によって標題化合物を単離した。
Figure 2022062168000657
Figure 2022062168000658
Figure 2022062168000659
実施例３６１：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（
２，２，２－トリフルオロアセチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル、および実施例３６２：１－（（３－シアノ－４－（６－（６－（２，２，２－トリフ
ルオロアセチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロ
パン－２－イル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022062168000660
ＤＣＭ（５２４μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；５０ｍ
ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＥＡ（４３．８μＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）で
処理した。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、次いで、無水２，２，２－トリフルオロ酢
酸（２６．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を取り外し、反応混合物を
周囲温度で１．５時間撹拌した。得られた混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配
溶離液として５～９０％のＡＣＮ／水）によって直接精製して、出発物質のモノ－および
ジ－カップリング生成物を表す標題化合物を独立して得た：実施例３６１：６－（２－ヒ
ドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（２，２，２－トリフルオロアセ
チル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イ
ル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１８．３ｍｇ、収率３５％
）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。実施例３６２：１－（（３－シア
ノ－４－（６－（６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－３，６－ジアザビシクロ
［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル２，２，２－トリフルオロ酢
酸塩（２６．８ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６３
Figure 2022062168000661
４－（６－（６－（５－クロロ－６－メトキシニコチノイル）－３，６－ジアザビシク
ロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－
２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；５０ｍｇ、
０．１０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５－クロロ－６－メトキシニコチン酸（９．８２ｍｇ
、０．０５２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３．９ｍｇ、０．０６２８ｍｍｏｌ）、および
ＤＩＥＡ（３６．５μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、室温で４時間撹拌し
た。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中５０～１００
％のＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接
精製して、標題化合物（１８．３ｍｇ、収率６１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝５７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
注記（＊）がない限り、５－クロロ－６－メトキシニコチン酸を適切なカルボン酸（１
．０～１．２当量）で置き換えて、実施例３６３の調製について記載したものと同様の方
法を用いて、表ＣＣ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視した。その
ようにして、反応時間および追加の試薬の添加をそれに応じて調整した。適切な勾配溶離
液を利用するクロマトグラフィー精製によって標題化合物を単離した。
Figure 2022062168000662
Figure 2022062168000663
Figure 2022062168000664
Figure 2022062168000665
Figure 2022062168000666
Figure 2022062168000667
Figure 2022062168000668
Figure 2022062168000669
Figure 2022062168000670
Figure 2022062168000671
Figure 2022062168000672
Figure 2022062168000673
Figure 2022062168000674
Figure 2022062168000675
Figure 2022062168000676
Figure 2022062168000677
Figure 2022062168000678
Figure 2022062168000679
Figure 2022062168000680
Figure 2022062168000681
Figure 2022062168000682
Figure 2022062168000683
Figure 2022062168000684
Figure 2022062168000685
実施例４０７
Figure 2022062168000686
６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキ
シレート（実施例２９；４１３ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で
処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（定量
的収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０８
Figure 2022062168000687
４－（６－（６－（Ｄ－ロイシル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－１－（３－（５－（３－シアノ－６－（２
－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピ
リジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－４
－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートの調製。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の
４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３
－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の
溶液を、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－ロイシン（３２．０ｍｇ、０．１３８
ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７．３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５７．
３μＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。得
られた混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中５０～１００％
のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（７５ｍｇ、収率９７％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１８．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（６－（Ｄ－ロイシル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．
１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプ
ロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（４ｍ
Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－１－（３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒド
ロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ）ピリジン－４－イル）ピリジン
－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－４－メチ
ル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（ステップ１；７５ｍｇ、０．１２ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。真空中で
濃縮した後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％の
ＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を収
集し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ中２０％のＩＰＡで抽出した。有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液とし
てＤＣＭ中５～１０％のＭｅＯＨを使用する）によってさらに精製して、標題化合物（４
４、収率７０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０９
Figure 2022062168000688
４－（６－（６－（ジメチル－Ｄ－ロイシル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロ
ポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（７７３μＬ）中の４－（６－（６－（Ｄ－ロイシル）－３，６－ジアザビシク
ロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－
２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例
４０８；４０ｍｇ、０．０７７３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（５７．５μＬ、０
．７７３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（８１．９ｍｇ、０．３８６ｍｍ
ｏｌ）で処理した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣
をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９
５％ｂのＡＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、飽和ＮａＨＣＯ
３で処理し、ＤＣＭ中２０％のＩＰＡで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。物質をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中２～５％の
ＭｅＯＨを使用する）によってさらに精製して、標題化合物（２３ｍｇ、収率５５％）を
きれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１０
Figure 2022062168000689
４－（６－（６－（２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）アセチル）－３，６－
ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－
ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ）－２－（３－（５－（３－シアノ－６－（２
－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピ
リジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１
－（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）カルバメートの調製。ＤＭＦ（１．０
５ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）
ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；１００ｍｇ、０．２０
９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－
フルオロフェニル）酢酸（５６．４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２４
０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１４６μＬ、０．８３８ｍｍｏｌ
）で処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、濾過した。得られた濾
液を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１％のＮ
Ｈ４ＯＨを含む０～１０％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用する）によって精製して、標題
化合物（１３７．３６ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６５６．２
（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（６－（（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）
アセチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３
－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（４１８μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ
）－２－（３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシ
クロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ
エチル）カルバメート（ステップ１；１３７．３６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液を
、ＴＦＡ（１６１μＬ）で処理し、周囲温度で７０分間撹拌した。真空中で濃縮した後、
反応混合物を最初にシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１％のＮＨ４ＯＨ
を含むＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用する）によって、次いでＣ１８逆相クロマトグラフィ
ー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮ）によって、次い
で再度シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中５
～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１１２．６ｍｇ、収率９７％）を
きれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１１
Figure 2022062168000690
４－（６－（６－（２－（ジメチルアミノ）－２－（４－フルオロフェニル）アセチル
）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）
－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル
ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の４－（６－（６－（２－アミノ－２－（４－フルオロフェニ
ル）アセチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン
－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル（実施例４１０；１０２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の混
合物を、ホルムアルデヒド（８２．７μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ
）３（１９５ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で２時間撹拌し
た後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～１％のＮＨ４ＯＨ
を含む０～１０％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用する）によって直接精製して、半純粋な
標題化合物を得た。半純粋物質をＤＣＭに懸濁し、ヘキサンで粉砕し、次いで、真空中で
濃縮して、標題化合物（２４．６ｍｇ、収率４０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝５８４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１２
Figure 2022062168000691
（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ
－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－
イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
ＤＣＭ（６１８μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４４；５０ｍｇ、０．
１２ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルカルボノクロリデート
（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で逐次的
に処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー
（勾配溶離液として５～５０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製した。所望の化合
物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）と
に分配した。水性抽出物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（２回）で逆抽出した。組み合わ
せた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題
化合物（６４ｍｇ、収率９９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．３
（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１３
Figure 2022062168000692
（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ
－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－
イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルカルボノクロリデートを（Ｒ）－テトラヒドロフ
ラン－３－イルカルボノクロリデートで置き換えて、実施例４１２について記載したもの
と同様の手順を用いて、標題化合物（６４ｍｇ、収率９９％）を調製し、後処理し、精製
した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１４
Figure 2022062168000693
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキ
シ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２
－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルカルボノクロリデートをテトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－４－イルで置き換えて、実施例４１２について記載したものと同様の手順を用いて
、標題化合物（６０ｍｇ、収率９０％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１５
Figure 2022062168000694
イソブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
ＤＣＭ（４００μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；２０ｍ
ｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（２９．２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およ
びイソブチルカルボノクロリデート（１７．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）で処理した。
周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）とに分配し
た。水性抽出物をＤＣＭ（３回）で逆抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（
勾配溶離液として０～２５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標
題化合物（１５．４ｍｇ、収率７３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０
５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１６
Figure 2022062168000695
フェニル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシ
クロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
イソブチルカルボノクロリデート（３当量）をフェニルカルボノクロリドデート（１当
量）で置き換えて、ＴＥＡ（５当量）をＤＩＥＡ（１０当量）で置き換えて、実施例４１
５について記載したものと同様の手順、処理、および精製を用いて、標題化合物を調製し
た。さらに、反応時間は４時間に延長された。同様の後処理およびシリカクロマトグラフ
ィー（勾配溶離液として０～２５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に続いて、標題化合物（２
０ｍｇ、収率３０％）をきれいに単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例４１７
Figure 2022062168000696
３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－イソブチル－３，６－ジ
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキサミド
ＤＭＡ（４０３μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；３２．
６ｍｇ、０．０８０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１４０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）
および４－ニトロフェニルクロロホルメート（１９．５ｍｇ、０．０９６７ｍｍｏｌ）で
処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌すると、４－ニトロフェニル３－（５
－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］
ヘプタン－６－カルボキシレートを形成した。反応混合物を２－メチルプロパン－１－ア
ミン（４０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で２１時間撹拌した。周囲温度に
冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し
た。組み合わせた有機抽出物を水（３×１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄
した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗
残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９
５％の水－ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ
、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。水性抽出物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で逆抽出し
た。組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１８．２ｍｇ、収率４５％）をき
れいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
置き換えられた尿素カップリング中の２－メチルプロパン－１－アミンを適切なアミン
で置き換えて、実施例４１７の調製について記載したものと同様の方法を用いて、表ＤＤ
中の化合物を調製し、ＤＭＡの代わりにＤＭＦを使用した。ＬＣＭＳによりすべての反応
の完了を監視し、かくしてそれに応じて反応時間を調整した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａ
ｑ）でクエンチした後、実施例４１７に記載したものと同様の水性後処理を行った。クロ
マトグラフィー後の水性後処理を省略して、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液とし
て０～２５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用する）を使用して標題化合物を単離した。
Figure 2022062168000697
Figure 2022062168000698
実施例４２１
Figure 2022062168000699
３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（６－メトキシピリジン
－３－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキサミド２
，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２５０μＬ）中のトリホスゲン（１８．６ｍｇ、０．０６２８ｍｍｏｌ）の０
℃溶液を、ＤＩＥＡ（７２．４μＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）および６－メトキシピリジン
－３－アミン（９．７５ｍｇ、０．０７８６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０
℃で１時間撹拌した。４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３
－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；２５ｍｇ、０
．０５２４ｍｍｏｌ）を冷（０℃）溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹
拌した後、水でクエンチした。二相混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｐｈａｓｅ分離カラム中の
ＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、粗残渣をＣ１８
逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－Ａ
ＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物（１３．４ｍｇ、収率４６％）をきれい
に得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２２
Figure 2022062168000700
３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル
）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキサミド２，２，２－
トリフルオロ酢酸塩。
ＤＭＡ（７５０μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；３０ｍ
ｇ、０．０６２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（４３．８μＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）お
よび１－イソシアナート－４－メトキシベンゼン（１４．１ｇ、０．０９４３ｍｍｏｌ）
で処理した。５０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈
し、水でクエンチした。水性抽出物をＤＣＭ（３回）で逆抽出し、有機抽出物を組み合わ
せ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相
クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％水－ＡＣＮを
使用する）によって精製して、標題化合物（２７ｍｇ、収率７８％）をきれいに得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２３
Figure 2022062168000701
４－（６－（６－（ベンジルスルホニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘ
プタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキ
シ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；２６．
０ｍｇ、０．０５４５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＥＡ（２９．６μＬ、０．２１８ｍｍｏ
ｌ）および塩化フェニルメタンスルホニル（１１．４ｍｇ、０．０５９９ｍｍｏｌ）で逐
次的に処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、さらにＴＥＡ（２９．６μ
Ｌ、０．２１８ｍｍｏｌ）および塩化フェニルメタンスルホニル（１１．４ｍｇ、０．０
５９９ｍｍｏｌ）を逐次的に導入した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次
いで、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０
．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の化
合物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）
とに分配した。水性抽出物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（２回）で逆抽出した。組み合
わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標
題化合物（２５．２ｍｇ、収率８３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５
９．２（Ｍ＋Ｈ）。
塩化フェニルメタンスルホニルを適切な塩化スルホニルで置き換えて、実施例４２３の
調製について記載したものと同様の方法を用いて、表ＥＥ中の化合物を調製し、注記（＊
）がある場合はＴＥＡをＤＩＥＡで置き換えた。ＬＣＭＳによりすべての反応の完了を監
視した。そのようにして、反応時間および追加の試薬量の必要性をそれに応じて調整した
。適切な勾配溶離液を使用するクロマトグラフィー精製後に標題化合物を単離した。クロ
マトグラフィーの後に、実施例４２３に記載した塩基処理を、酸改質剤（例えば０．１％
のＴＦＡ）を勾配溶離液条件で使用した調製物中で行った。
Figure 2022062168000702
Figure 2022062168000703
Figure 2022062168000704
Figure 2022062168000705
実施例４２９
Figure 2022062168000706
４－（６－（６－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）－３，６－ジアザビシクロ
［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－メトキシ－２－
メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
周囲温度で、４－（６－（６－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）－３，６－ジ
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒ
ドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル（実施例４２５；８．９ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００μＬ）中の
鉱油中の６０重量％ＮａＨ分散液の撹拌懸濁液（１．３６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）に
添加した。得られた混合物をヨードメタン（１．１７μＬ、０．０１８７ｍｍｏｌ）で処
理し、周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）
およびブライン（１回）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、次い
で、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液と
して０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮを使用する）によって精製した。所
望の化合物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３（
ａｑ）とに分配した。水性抽出物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（２回）で逆抽出した。
組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、標題化合物（６．２ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．
２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３０
Figure 2022062168000707
４－（６－（６－（イソブチルスルホニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］
ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－メトキシ－２－メチルプロポキ
シ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
４－（６－（６－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）－３，６－ジアザビシクロ
［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２
－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを、６－（
２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（イソブチルスルホニル）
－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例４２６）で置き換えて、実
施例４２９について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（６．６ｍｇ、収率
３５％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３９．２（Ｍ＋Ｈ
）。
実施例４３１
Figure 2022062168000708
６－（２－メトキシエトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イ
ル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－
３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（４００μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ
７１；３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（１１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏ
ｌ）および１－ブロモ－２－メトキシエタン（１１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物
を、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（
３回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液
として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製して、
標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配し
た。有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、標題化合物（９．３ｍｇ、収
率４６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３２
Figure 2022062168000709
６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）
ピリジン）－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（１１９μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ
７１；２６．９ｍｇ、０．０５９３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（７７．３
ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および（２－ブロモエチル）ジメチルアミン（８．９ｍｇ、
０．０８３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷
却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブライン（１回）で洗浄
した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。粗残渣を２％のＴＦＡを含む６０：４０のＡＣＮ／水で希釈し、溶液をＣ１８
逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：Ａ
ＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ
（５ｍＬ）に溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空中で濃縮して、標題化合物（１．
２ｍｇ、率４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．３（Ｍ＋Ｈ）。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，
１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．
６０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１
Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５５
（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｔ，３Ｈ），
２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｄ，１Ｈ）。
実施例４３３
Figure 2022062168000710
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（（Ｓ）－モ
ルホリン－２－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（
（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］
ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル
）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（６８４μＬ）中
の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－
３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７１；１５．５ｍｇ、０．
０３４２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（１２．２ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏ
ｌ）および（Ｓ）ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）モルホリン－４－カルボキシレ
ート（１４．４ｍｇ、０．０５１３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、Ａｒ（ｇ）を試薬間で
１０分間スパージし、次いで、アミンを添加した後に再び１分間スパージした。反応混合
物を６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ
）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で逆抽
出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗
浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化
合物（２２．３ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６５３．４（Ｍ＋
Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリルの調製。ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（
３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６
－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート
（ステップ１；２２．３ｍｇ、０．０３４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２．６３ｍＬ
）で処理し、周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８
逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として２％のＴＦＡを含む６０～４０％のＡＣＮ／
水を使用する）によって精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（ａｑ）（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機
抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（
４．９ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３４
Figure 2022062168000711
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（（Ｓ）－４
－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル。ＤＣＭ（０．３６２ｍＬ）（）中の４－（６－（６－（（６－メトキシピリ
ジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例４３３；１０ｍｇ、０．０１８１
ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（６．８０μＬ、０．０９０５ｍｍｏｌ）および
ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３８．４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲
温度で２４時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を２％のＴＦＡを含
む６０～４０％のＡＣＮ／水で希釈し、溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離
液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製して
、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通
し、標題化合物（４．１ｍｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６７．
３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３５
Figure 2022062168000712
６－（（（Ｓ）－５，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－４－（６－（
６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（
（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］
ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル
）オキシ）メチル）－５，５－ジメチルモルホリン－４－カルボキシレートの調製。ＤＭ
Ｆ（４６４μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３
－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７１；
４２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５，５－ジメチル
－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（
３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（ｓ）（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏ
ｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を周囲温度で３６時間、次いで、ＬＣＭＳにより反
応が６０％完了するまで６０℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、水で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサ
ン中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（６．５ｍｇ、
収率１０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ６８１．３（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：６－（（（Ｓ）－５，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メトキシ）－
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６）－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒ
ｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－
５，５－ジメチルモルホリン－４－カルボキシレート（ステップ１；６．５ｍｇ、０．０
０９５ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物は次のとおりであっ
た：粗残渣を２％のＴＦＡを含む６０～４０％のＡＣＮ／水で希釈し、溶液をＣ１８逆相
クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮ
を使用する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに溶
解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、標題化合物（４．１ｍｇ、収率７４％）を得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３６
Figure 2022062168000713
４－（６－（６－（６－メトキシニコチノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．
１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間
体Ｐ７６；４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコチン酸（１６．
５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１．０ｍｇ、０．１０８）、およびＤＩＥ
Ａ（６２．６μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で一晩撹拌した
後、追加のＤＩＥＡ（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を周囲温度で一
晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（４０ｍＬ）と
に分配した。水性抽出物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機抽出
物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカク
ロマトグラフィー（勾配溶離液としてＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）に
よって精製して、標題化合物（１９ｍｇ、収率３６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝５８１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３７
Figure 2022062168000714
４－（６－（６－（（６－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）（）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間
体Ｐ７６；４１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および６－メトキシ－５－メチルニコチンア
ルデヒド（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３９ｍｇ、
０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で５時間撹拌した後、反応混合物を水とＤＣＭ
とに分配し、次いで、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ
４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（
勾配溶離液として０．２％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する
）によって精製して、標題化合物（２２ｍｇ、収率６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝５８１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３８
Figure 2022062168000715
４－（６－（６－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（３ｍＬ）（）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間
体Ｐ７６；５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および５－クロロ－６－メトキシニコチンア
ルデヒド（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５７ｍｇ、
０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、追加のＮａＢ
Ｈ（ＡｃＯ）３（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を周囲温度でさらに５
時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭとに分配し、次いで、ＤＣＭ（３回）で抽出した
。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０．２％のＮＨ４ＯＨを含
むＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（７ｍｇ、収率
１６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３９
Figure 2022062168000716
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリ
ノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（１１３．８μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピ
リジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イ
ル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間
体Ｐ ７１；２５．８ｍｇ、０．０５６９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（７
４．１４ｍｇ、０．２２７６ｍｍｏｌ）および４－（２－クロロエチル）モルホリン（１
５．６５μＬ、０．１１３８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、６０℃で一晩撹拌し
た。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブライ
ン（１回）で逐次的に抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、
無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を２％のＴＦＡを含む６
０～４０％のＡＣＮ／水で希釈し、溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液と
して０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製して、標
題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、
標題化合物を得た（８．８ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６７．３（
Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８（ｄ，１Ｈ），８
．３４（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ
，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．
２６（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｔ，４Ｈ
），３．６４（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６２（
ｔ，４Ｈ），１．６９（ｄ，１Ｈ）。
実施例４４０
Figure 2022062168000717
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（３－オ
キソピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル
ステップ１：６－（２－クロロエトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル２，２，２
－トリフルオロ酢酸塩の調製。ＤＭＦ（１６５４μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－
（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．
１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル（中間体Ｐ７１；７５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水Ｋ
２ＣＯ３（ｓ）（１１２ｍｇ、０．８２７）および１－クロロ－２－ヨードエタン（４５
．４μＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌
した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出し、次いで、有機抽出物を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマト
グラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水：ＡＣＮを使用す
る）によって精製して、標題化合物を得た。（６０ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
２－（３－オキソピペラジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（６３５μＬ）中の６－（２－クロロエトキシ）－４
－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシク
ロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（ステップ１；６．５
ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）の溶液を、２－オキソピペラジン（９．５３ｍｇ、０．０
９５２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一晩撹拌した。追加の２－オキソピペラジン（３．
１８ｍｇ）を導入し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣ１８逆相クロマト
グラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用す
る）によって直接精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩をシリカクロマ
トグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅ
ＯＨを使用する）による精製にかけ、標題化合物（１．１７ｍｇ、収率６％）を得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８０．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４１
Figure 2022062168000718
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（１－メチル
ピペリジン－４－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキ
シピリジン－３－イル）メチル））－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）
ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（１１０３μＬ）中の６－ヒドロキシ
－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７１；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液
を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－
ブロモピペリジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で逐次的に処
理し、６０℃で４８時間撹拌した。追加のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－
カルボキシレート（２９ｍｇ）を導入し、反応物を６０℃で３日間撹拌した。周囲温度に
冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、次いで、Ｄ
ＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液とし
てＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、標題化合物（２１
ｍｇ、収率２７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
ピペリジン－４－イルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの
調製ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－シアノ－４－（６－（６－（（
６－メトキシピリジン－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピ
リジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）ピペリジン－
１－カルボキシレート（ステップ１；２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ
（１ｍＬ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシ
リカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１
０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、次のステップのために許容可能な純度の
標題化合物（２０ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．２（Ｍ
＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリルの調製。ＤＣＭ（５２３μＬ）中の４－（６－（６－（（６－メトキシピリ
ジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル（ステップ２；２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物
を、ホルムアルデヒド（９．８３μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）
３（５５．４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で４時間撹拌し
た後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、濾過した。濾液をシリカクロマトグラフ
ィー（勾配溶離液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むヘキサン中０～１００％のＤＣＭ、
次いでＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製して、標題化合物（
２．５ｍｇ、収率１７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例４４２
Figure 2022062168000719
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（１－メチル
ピペリジン－４－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メト
キシピリジン－３－イル）メチル））－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ
）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の調製。
ＤＭＡ（１１０３μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ
７１；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（１０８ｍｇ、０．
３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキ
シレート（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、８０℃で一晩撹拌
した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液
として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって直接精製し
て、標題化合物（４９ｍｇ、収率５８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６
５１．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
ピペリジン－４－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチ
ル４－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチ
ル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カル
ボキシレート２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（ステップ１；４９ｍｇ、０．０６４ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を追
加のＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、ＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで撹拌した。
反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として
０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化
合物（３０ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）
。
ステップ３：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（５００μＬ）中の４－（６－（６－（（６－メトキシピ
リジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イ
ル）ピリジン－３－イル）－６－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（ステップ
２；１５ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ）をホルムアルデヒド（１６．８μＬ、０．２２６
ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２３．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）で逐次的
に処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、追加のＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２３．９ｍｇ、
０．１１３ｍｍｏｌ）を導入し、ＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで反応混合物
を周囲温度で撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０．
１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製し
て、標題化合物（１ｍｇ、収率８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６５
．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４３
Figure 2022062168000720
６－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－（６－
（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．
１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル。ＤＭＡ（１１２．８μＬ）中の４－（６－（６－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－
イル）ピリジン－３－イル）－６－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（実施例
４４２、ステップ２；１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１６ｍ
ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メトキシエタン（４．６μＬ、０．０４
５ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。６０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷
却し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配洋酒液として０．１％のＴＦＡを含
む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって直接精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を
得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空中で濃縮して、標
題化合物（６ｍｇ、収率４３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０９．３
（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４４
Figure 2022062168000721
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（１－メ
チルピペリジン－４－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－
メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキ
シ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（１０４７μＬ）中の６
－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７１；４７．５ｍｇ、０．１０
５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（１０２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）および
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６１．
２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、８０℃で一晩撹拌した。周囲
温度に冷却した後、反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固
体を水（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）ですすぎ、次いで、真空中で乾燥させて、
標題化合物（５１．５ｍｇ、収率７４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６
６５．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒ
ｔ－ブチル４－（２－（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３
－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）エチル）ピペリジ
ン－１－カルボキシレート（ステップ１；５１．５ｍｇ、０．０７７５ｍｍｏｌ）の溶液
を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で
濃縮して、標題化合物（６１．４ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（１０００μＬ）中の４－（６－（６－（（６－メト
キシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸
塩）（ステップ２；３０．７ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド
（５．８２μＬ、０．０７７５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２４．６ｍｇ、
０．１１６ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で３０分間撹拌した後、反応混合物
をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むヘキサン中
０～１００％のＤＣＭ、次いで、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅ
Ｏｈを使用する）によって直接精製して、標題化合物（１．６１ｍｇ、収率７％）をきれ
いに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４５
Figure 2022062168000722
６－（２－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）エトキシ）－４－（
６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［
３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル。
ＤＭＡ（１９６μＬ）中の４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メ
チル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イ
ル）－６－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（実施例４４４、ステッ
プ２；３１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム（２７ｍｇ、０．２０
ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メトキシエタン（７．４μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）
で逐次的に処理した。ＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで得られた混合物を６０
℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶
離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって直接精
製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹
脂に通し、真空中で濃縮して、標題化合物（１７．１ｍｇ、収率７０％）をきれいに得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４６
Figure 2022062168000723
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（ピロリ
ジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（３０９μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ
７１；２８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（２６ｍｇ、０．１
９ｍｍｏｌ）および１－（２－クロロエチル）ピロリジン（９．９ｍｇ、０．０７４ｍｍ
ｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応
混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を２％のＴＦＡを含む１ｍＬの６０：４０のＡＣＮ／
水に溶解し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む
Ｈ２Ｏ中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得
た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空中で濃縮
して、標題化合物（２２ｍｇ、収率６５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４７
Figure 2022062168000724
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（２－オ
キソピロリジン－１－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル
ＤＣＭ（５００μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）
エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－ト
リフルオロ酢酸塩）（中間体Ｐ７７；４２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メ
トキシ－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（４２．９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）およ
びＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１３３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を
周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロ
マトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使
用する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を
ＭｅＯＨに溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空中で濃縮して、標題化合物（６．８
０ｍｇ、収率１９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６５．３（Ｍ＋Ｈ）
。
実施例４４８
Figure 2022062168000725
６－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン
－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピ
リジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メト
キシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）
メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（３３４μＬ）中の６－ヒド
ロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジ
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７１；７５．８ｍｇ、０．１６７ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（２１８ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）および３－ブ
ロモメチル－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（６２．７ｍｇ、０
．２５１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却
した後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いでシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液と
して０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって精
製して、標題化合物（５２．４ｍｇ、収率５０％）をきれいに得た。ＭＳｍ／ｚ＝６２３
．４（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：６－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４－（６－（６－（（６－メト
キシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（
６－メトキシピリジン－３－イル）メチル））－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］
ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル
）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（ステップ１；５２．４ｍｇ、０
．０８４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した
。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を２％のＴＦＡを含む１ｍＬの６０：４０のＡＣＮ
／水に溶解し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含
むＨ２Ｏ中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を
得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空中で濃縮して、標
題化合物（４３．２ｍｇ、収率９８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２
３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４９
Figure 2022062168000726
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（１－メチル
アゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル。
ＤＣＭ（０．３８ｍＬ）中の６－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４－（６－（６
－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．
１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル（実施例４４８、ステップ２；２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を
、ホルムアルデヒド（１４．４μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３
（８１．１ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。ＬＣＭＳが出発物質の完全
な消費を示すまで反応混合物を周囲温度で撹拌した。得られた混合物をＣ１８逆相クロマ
トグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中５～９５％のＡＣＮを
使用する）によって直接精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに
溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、標題化合物（４．１ｍｇ、収率２０％）をきれいに得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５０
Figure 2022062168000727
６－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－
メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メト
キシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）
メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（５５１μＬ）中の６－ヒド
ロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジ
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７１；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）
の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および３－ブロモメチル－
アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）
で逐次的に処理し、次いで、６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物
を真空中で濃縮した。残渣を２％のＴＦＡを含む１ｍＬの６０：４０のＡＣＮ／水に溶解
し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中
５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦ
Ａ塩をＭｅＯＨに溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空中で濃縮して、標題化合物（
４１ｍｇ、収率５９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２３．３（Ｍ＋Ｈ
）。
ステップ２：６－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（
６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリルの調製。ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（
（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］
ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル
）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ
）を、１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１時間撹拌した。溶液を
真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１８．５７μＬ、０
．１３３２ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（９．３８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。
ＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応
溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ
４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（
勾配溶離液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨを使用する）に
よって精製して、標題化合物（１３．４ｍｇ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝５６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５１
Figure 2022062168000728
６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－
メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メト
キシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）
メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（０．５ｍＬ
）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル
）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７１；５１．５ｍｇ、
０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（１４８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ
）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４
５．７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、ＬＣＭＳが出発物質の完
全な消費を示すまで６０℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を直接精製し
て、次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含む
ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（８１ｍｇ、定量的収率）を
きれいに得た。ＭＳｍ／ｚ＝６４１．３（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（
６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ
－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル））－３，６－ジアザ
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシ
レート（ステップ１；８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理
し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマ
トグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用
する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに溶解し、
Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空中で濃縮して、標題化合物（１５ｍｇ、収率２２％）を
きれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５２
Figure 2022062168000729
６－（（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（
６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル。
（）ＤＭＡ（０．２ｍＬ）中の６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）
－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例４５１、ステップ２；１３ｍｇ、０．０２４０
ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（９．０３μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＮ
ａＢＨ（ＡｃＯ）３（５１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。ＬＣＭＳが
出発物質の完全な消費を示すまで反応混合物を６０℃で撹拌した。反応混合物を真空中で
濃縮し、粗残渣を２％のＴＦＡを含む１ｍＬの６０：４０のＡＣＮ／水に溶解し、Ｃ１８
逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中５～９５％
のＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅ
ＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、次いで、真空中で濃縮して、標題
化合物（６．４ｍｇ、収率４８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．
３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５３
Figure 2022062168000730
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（３－メチル
アゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メト
キシピリジン－３－イル）メチル））－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ
）メチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（０．３ｍＬ
）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル
）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７１；５０ｍｇ、０．
１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（１４４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）お
よびｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレ
ート（３０．８μＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、６０℃で一晩撹
拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブ
ライン（１回）で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を２％のＴＦＡを含む１ｍＬの６０：４０のＡＣ
Ｎ／水に溶解し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを
含むＨ２Ｏ中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩
を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、次いで、
真空中で濃縮して、標題化合物（３８．９ｍｇ、収率５５％）をきれいに得た。ＭＳｍ／
ｚ＝６３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
（３－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（ｍＬ）（中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－
シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジ
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキ
シレート（ステップ１；３８．９ｍｇ、０．０６１１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１
時間撹拌した。粗残渣を２％のＴＦＡを含む１ｍＬの６０：４０のＡＣＮ／水に溶解し、
Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中５～
９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩
をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、次いで、真空中で濃縮して
、標題化合物（９ｍｇ、収率４１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７
．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５４
Figure 2022062168000731
６－（（１，３－ジメチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（６－（（
６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘ
プタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリル。
ＤＭＡ０．１ｍＬ（）中の４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メ
チル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イ
ル）－６－（（３－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル（実施例４５３、ステップ２；１６ｍｇ、０．０２９８ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（１１．２μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびＮａＢ
Ｈ（ＡｃＯ）３（６３．２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物
を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣を
Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の
ＡＣＮ：水を使用する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭ
ｅＯＨに溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、標題化合物（５．６ｍｇ、収率３４％）をきれいに得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５５
Figure 2022062168000732
６－（（１－（２－メトキシエチル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）
－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル。
ＤＭＡ０．１５ｍＬ（）中の４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）
メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－
イル）－６－（（３－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル（実施例４５３、ステップ２；１７．３ｍｇ、０．０３２
２４ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム（２２．２８ｍｇ、０．１６１２ｍｍｏｌ）お
よび１－ブロモ－２－メトキシエタン（６．０６μＬ、０．０６４５ｍｍｏｌ）で逐次的
に処理した。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、
Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の
ＡＣＮ：水を使用する）によって直接精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩
をＭｅＯＨに溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空中で濃縮して、標題化合物（１０
．２６ｍｇ、収率５４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９５．３（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例４５６
Figure 2022062168000733
６－（（１－アセチル－３－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－４－（６－（
６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル
ＤＣＭ（）中の４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－
（（３－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル（実施例４５３、ステップ２；３１．７ｍｇ、０．０５９１ｍｍｏｌ）
の溶液を、ＴＥＡ（１６．４７μＬ、０．１１８１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６．３２
μＬ、０．０８８６ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。ＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を
示すまで得られた混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈
し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、シリカクロマト
グラフィー（勾配溶離液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯ
Ｈを使用する）を使用して精製して、標題化合物（１９ｍｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５７
Figure 2022062168000734
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（３－メチル
オキセタン－３－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル
（２－ブロモエチル）ジメチルアミンを３－（ブロモメチル）－３－メチルオキセタンで
置き換えて、実施例４３２について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（６
．２ｍｇ、収率２０％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３
８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５８
Figure 2022062168000735
４－（６－（６－（６－メトキシニコチノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．
１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（３－メチルオキセタン－３－
イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（６－メトキシニコチノ
イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イ
ル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７２；３６ｍｇ、
０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（３５．１３ｍｇ、０．０９２４０ｍｍｏｌ）
、３－（ブロモメチル）－３－メチルオキセタン（１０．６０μＬ、０．０９２４ｍｍｏ
ｌ）およびＤＩＥＡ（５３．２９μＬ、０．３０８０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反
応混合物を周囲温度で３日間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（４当量）を添加した。得ら
れた混合物を５０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をシリカ相クロ
マトグラフィー（勾配溶離液として０～２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用する）によって
直接精製して、次いで、ＭＴＢＥで粉砕して、標題化合物（１．１３ｍｇ、収率３％）を
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５９
Figure 2022062168000736
６－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブトキシ）－４－（６－（６－（（６－
メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブ
トキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７８；５５ｍ
ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコチンアルデヒド（２２ｍｇ、０．１
６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．６μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次い
で、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理する前に周囲温度で１０
分間撹拌した。反応混合物を密封容器中、周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を
濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含
む５～９５％の水－ＡＣＮ）のによって精製して、ＴＦＡエステルとして標題化合物を得
た。ＴＦＡエステルをＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（０．１９ｇ、１
．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で
濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空
中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（溶離液として０．０５％のＮＨ４ＯＨを
含むＤＣＭ中２５％のアセトンを使用する）によって精製して、標題化合物（１１ｍｇ、
収率１５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６０
Figure 2022062168000737
６－（（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）－４－（６－（６
－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．
１］ヘプタン）３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル
ＤＭＡ（５５１μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ
７１；２５ｍｇ、０．０５５１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（５３．９ｍｇ
、０．１６５ｍｍｏｌ）および（１ｓ，３ｓ）－３－（ブロモメチル）シクロブタン－１
－オール，シス（１０．９ｍｇ、０．０６６２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、１００℃で
一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾
配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって直
接精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐ
１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空中で濃縮して、標題化合物（６．２ｍｇ、収率２１％）を
きれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６１
Figure 2022062168000738
６－（２－（アゼチジン－３－イル）エトキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－
イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－
メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキ
シ）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製。ＤＭＡ（０．５５ｍＬ）（）中
の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－
３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ７１；５０ｍｇ、０．１１
０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒ
ｔ－ブチル３－（２－ヨードエチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４１ｍｇ、０
．１３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、６０℃で一晩撹拌した。追加のｔｅｒｔ－
ブチル３－（２－ヨードエチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４１ｍｇ、０．１
３ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで反応物を６０℃で撹
拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブ
ライン（１回）で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液と
して０．１％のＴＦＡを含む水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、標
題化合物（７０ｍｇ、定量的収率）をきれいに得た。ＭＳｍ／ｚ＝６３７．４（Ｍ＋Ｈ）
。
ステップ２：４ ６－（２－（アゼチジン－３－イル）エトキシ）－４－（６－（６－
（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリルＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（３－シアノ－４－（
６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［
３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－６－イル）オキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（ステップ１；４０
．１ｍｇ、０．０６３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、ＬＣＭＳが出
発物質の完全な消費を示すまで周囲温度で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標
題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として１
％のＮＨ４ＯＨを含む５～９５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用する）によって精製して、標
題化合物（ｍｇ、９ｍｇ、収率３６．２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６２
Figure 2022062168000739
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－（１－メ
チルアゼチジン－３－イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル。
ＤＭＡ（０．２６ｍＬ）中の４ ６－（２－（アゼチジン－３－イル）エトキシ）－４
－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシク
ロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（実施例４６１、
ステップ２；３４ｍｇ、０．０５２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（７．２６
μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１１１ｍｇ、０．５２３ｍｍ
ｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度
に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液とし
て０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ：水を使用する）によって精製して、標題
化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂
に通し、真空中で濃縮して、標題化合物（５ｍｇ、収率１７％）をきれいに得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６３
Figure 2022062168000740
２－（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル
）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）アセトアミド
反応を６０℃で行い、ＡＣＮを反応溶媒としてＤＭＡに置き換え、４当量のＣｓ２ＣＯ
３（ｓ）を用い、２－ブロモアセトアミド（１．５当量）をハロゲン化アルキルとして（
１ｓ，３ｓ）－３－（ブロモメチル）シクロブタン－１－オール，シスに置き換え、精製
ステップを省略した以外は、実施例４６０に記載したものと同様の手順を用いて、標題化
合物を調製した。完了すると、反応混合物を周囲温度に冷却した。反応混合物を濾過し、
真空中で濃縮して、標題化合物（２８ｍｇ、収率９６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６４
Figure 2022062168000741
２－（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル
）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド
ＤＭＡ（５５１μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ
７１；２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（７２ｍｇ、０．
２２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（９．２ｍｇ、０．０５５ｍｇ）、および２－クロロ－Ｎ－メチル
アセトアミド（８．９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、６０℃で
一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相
クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ：水
を使用する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５
ｍＬ）に溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空中で濃縮して、標題化合物（８．５ｍ
ｇ、収率２９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６５
Figure 2022062168000742
２－（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル
）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
（２－ブロモエチル）ジメチルアミンをクロロアセチルジメチルアミンで置き換えて、実
施例４３２について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（５．７４ｍｇ、収
率１６％）を調製し、後処理し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３９．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例４６６
Figure 2022062168000743
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（１－メチル
－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル
４当量のＣｓ２ＣＯ３（ｓ）を使用し、５－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イ
ミダゾール（１．５当量）をハロゲン化アルキルとしてＮ－（２－クロロエチル）－イミ
ダゾール塩酸塩に置き換えた以外は、実施例４７０について記載したものと同様の手順を
用いて、標題化合物（１１ｍｇ、収率３０％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６７
Figure 2022062168000744
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（１－メチル
－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル
ＤＭＡ（５５１μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ
７１；２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（５４ｍｇ、０．
１７ｍｍｏｌ）および４－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１１ｍ
ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、１００℃で一晩撹拌した。周囲温
度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。得られた有機抽出物を、シリカ
クロマトグラフィー（勾配溶離液として１％のＮＨ４ＯＨを含む０～１０％のＭｅＯＨカ
ラムを使用する）によって、次いで第２のシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として
ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを使用
する）によって精製して、標題化合物（４ｍｇ、収率１３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（
ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ）
，７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ
，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２，（ｍ，４Ｈ），３
．６９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，１
Ｈ）。
実施例４６８
Figure 2022062168000745
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（オキサゾール
－２－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
反応を周囲温度で行い、ＤＭＦを反応溶媒としてＤＭＡに置き換え、４当量のＣｓ２Ｃ
Ｏ３（ｓ）を用い、２－クロロメチル－オキサゾール（２．９当量）をハロゲン化アルキ
ルとして（１ｓ，３ｓ）－３－（ブロモメチル）シクロブタン－１－オール，シスに置き
換え、精製において使用した勾配溶離液は０．１％のＴＦＡを含む０～５０％の水／ＡＣ
Ｎであった以外は、実施例４６０に記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１
１ｍｇ、収率３０％）を調製し、精製した。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐ
１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空中で濃縮して、標題化合物をきれいに得た。。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６９
Figure 2022062168000746
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（４－メチル
オキサゾール－２－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
反応を周囲温度で行い、ＤＭＦを反応溶媒としてＤＭＡに置き換え、４当量のＣｓ２Ｃ
Ｏ３（ｓ）を用い、２－（クロロメチル）－４－メチルオキサゾールをハロゲン化アルキ
ルとして（１ｓ，３ｓ）－３－（ブロモメチル）シクロブタン－１－オール，シスに置き
換え、精製において使用した勾配溶離液は０．１％のＴＦＡを含む０～５０％の水／ＡＣ
Ｎであった以外は、実施例４６０に記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１
１ｍｇ、収率３０％）を調製し、精製した。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐ
１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空中で濃縮して、標題化合物をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５４９．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４７０
Figure 2022062168000747
６－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）－４－（６－（６－（（６－
メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
ＤＭＡ（１３２μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジ
ン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ
７１；３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（９．１ｍｇ、０．
０６６ｍｍｏｌ）およびＮ－（２－クロロエチル）－イミダゾール塩酸塩（１３ｍｇ、０
．０７９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却
した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブライン（１回）で洗浄し
た。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残
渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として２％のＴＦＡを含む６０：４０の
ＭｅＣＮ／水を使用する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩を
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空中で濃縮して、標題化合
物（１９ｍｇ、収率５２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．３（Ｍ
＋Ｈ）。
実施例４７１
Figure 2022062168000748
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（ピリジン－３
－イルメトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦの代わりにＤＭＡを使用し、４当量のＣｓ２ＣＯ３（ｓ）を使用し、３－（ヨー
ドメチル）ピリジンヨウ化水素酸塩（１．５当量）をハロゲン化アルキルとして１－（２
－クロロエチル）ピロリジンに置き換えた以外は、実施例４４６について記載したものと
同様の手順を用いて、標題化合物（２．８ｍｇ、収率９％）を調製し、精製した。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７２
Figure 2022062168000749
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（１－メチル
－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル
ＤＭＦの代わりにＤＭＡを使用し、４当量のＣｓ２ＣＯ３（ｓ）を使用し、２－（クロ
ロメチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾールをハロゲン化アルキルとして１－（２－ク
ロロエチル）ピロリジンに置き換えた以外は、実施例４４６について記載したものと同様
の手順を用いて、標題化合物（２．８ｍｇ、収率９％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７３
Figure 2022062168000750
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－３，
３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル
ＤＭＡ（５５１．３μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピ
リジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イ
ル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間
体Ｐ７１；２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（５３．８８
ｍｇ、０．１６５４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（－）－３，３，３－トリフルオロ－１，
２－エポキシプロパン（７．１６０μＬ、０．０８２６９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、
次いで、８０℃で一晩撹拌した。追加の（Ｓ）－（－）－３，３，３－トリフルオロ－１
，２－エポキシプロパン（２．３８μＬ）を導入し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。周
囲温度に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサ
ン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）
によって、次いで再びＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦ
Ａを含む５～９５％の水－ＡＣＮを使用する）によって直接精製して、標題化合物のＴＦ
Ａ塩を得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐ１－ＨＣＯ３樹脂に通し、真空
中で濃縮して、標題化合物（１ｍｇ、収率３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝５６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７４
Figure 2022062168000751
６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（６－（（５－メトキシピラ
ジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（２０２μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸
塩）（中間体Ｐ８０；２５ｍｇ、０．０４０４ｍｍｏｌ）の溶液を、５－メトキシピラジ
ン－２－カルバルデヒド（１１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）で、次いで、ＮａＢＨ（Ａｃ
Ｏ）３（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で１時間撹拌した
後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％
のＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中０～６０％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭｅＯＨ／７８％
のＤＣＭ）を使用する）によって直接精製して、標題化合物（１０ｍｇ、収率４８％）を
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７５
Figure 2022062168000752
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－
（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル
反応の完了についてＬＣＭＳを用い、５－メトキシピラジン－２－カルバルデヒドを５
－フルオロ－６－メトキシニコチンアルデヒドで置き換えて、実施例４７４について記載
したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１．３６ｍｇ、収率６％）を調製し、精製
した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７６
Figure 2022062168000753
６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（６－（６－メトキシニコチ
ノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－
イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（３８４２μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ８１；７５ｍｇ、０．１
９ｍｍｏｌ）の溶液を、２－メトキシ－５－ピリジンカルボン酸（３５．３０ｍｇ、０．
２３０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７．６５ｍｇ、０．２３０５ｍｍｏｌ）、およびＤＩ
ＥＡ（１３３．８μＬ、０．７６８４ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、周囲温度で２時間撹
拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中５０～１
００％のＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨの勾配を使用する）に
よって直接精製して、標題化合物（１８．３ｍｇ、収率６１％）をきれいに得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７７
Figure 2022062168000754
６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（６－（（５－メトキシピラ
ジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
反応の完了についてＬＣＭＳを用い、４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．
１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポ
キシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフ
ルオロ酢酸塩）を、４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－
イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中
間体Ｐ８３）で置き換えて、実施例４７４について記載したものと同様の手順を用いて、
標題化合物（７．９１ｍｇ、収率３８％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７８
Figure 2022062168000755
４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－
（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル
反応の完了についてＬＣＭＳを用い、５－メトキシピラジン－２－カルバルデヒドを５
－フルオロ－６－メトキシニコチンアルデヒドで置き換え、４－（６－（３，６－ジアザ
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－２
－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（
２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）を４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキ
シ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフル
オロ酢酸塩）（中間体Ｐ８３）で置き換えて、実施例４７４について記載したものと同様
の手順を用いて、標題化合物（５．３７ｍｇ、収率２５％）を調製し、精製した。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７９
Figure 2022062168000756
４－（６－（６－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（
（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
反応の完了についてＬＣＭＳを用い、５－メトキシピラジン－２－カルバルデヒドを、
５－クロロ－６－メトキシニコチンアルデヒドで置き換え、４－（６－（３，６－ジアザ
ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－２
－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（
２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）を、４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．
１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポ
キシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフ
ルオロ酢酸塩）（中間体Ｐ８３）で置き換えて、実施例４７４について記載したものと同
様の手順を用いて、標題化合物（４．６６ｍｇ、収率２６％）を調製し、精製した。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８０
Figure 2022062168000757
４－（６－（６－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－
（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル
反応の完了についてＬＣＭＳを用い、５－メトキシピラジン－２－カルバルデヒドを、
６－（ジフルオロメトキシ）ニコチンアルデヒドで置き換え、４－（６－（３，６－ジア
ザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｒ）－
２－ヒドロキシプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス
（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）を、４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロ
ポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリ
フルオロ酢酸塩）（中間体Ｐ８３）で置き換えて、実施例４７４について記載したものと
同様の手順を用いて、標題化合物（９．１９ｍｇ、収率５２％）を調製し、精製した。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８１
Figure 2022062168000758
６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（６－（６－メトキシニコチ
ノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－
イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（６４６．４μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘ
プタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ
酢酸塩）（中間体Ｐ８３；２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２－メトキシ－５
－ピリジンカルボン酸（５．９４２ｍｇ、０．０３８８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４．
７５ｍｇ、０．０３８８０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２２．５３μＬ、０．１２９３
ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をシリカクロマト
グラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中０～１００％のＤＣＭ、次いで、０～６０％（２
％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）の勾配を使用する）によって直接
精製して、標題化合物（１３．８５ｍｇ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８２
Figure 2022062168000759
６－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキ
シピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３
－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（１ｓ，３ｓ）－３－（ブロモメチル）シクロブタン－１－オール，シスを（Ｒ）－４－
クロロメチル－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（１．２当量）で置き換えて、
実施例４６０について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（５．７４ｍｇ、
収率１６％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８３
Figure 2022062168000760
６－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（
６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン）－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－３－（（３－シアノ－４－（６－（６－（
（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］
ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル
）オキシ）－２－ヒドロキシプロピル）カルバメートビス（２，２，２－トリフルオロ酢
酸塩）の調製。ＤＭＡ（２２１μＬ）中の６－ヒドロキシ－４－（６－（６－（（６－メ
トキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル（中間体Ｐ７１；５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（６０
．９ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－２，
３－オキシラニルアミン（２２．９μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次い
で、６０℃で１６時間撹拌した。追加の（Ｒ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－２，
３－オキシラニルアミン（９．５４μＬ）を導入し、反応物を再び６０℃で１６時間撹拌
した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）で、次いで
ブライン（１回）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴ
ＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物（１９．
５ｍｇ、収率２８％）をきれいに得た。ＭＳｍ／ｚ＝６２７．３（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：６－（（Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（
６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１
．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）。ＤＣＭ（１ｍＬｍＬ）中の
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－３－（（３－シアノ－４－（６－（６－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－
イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２
－ヒドロキシプロピル）カルバメート（ステップ１；１６．２ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真
空中で濃縮して、定量的収率を仮定して標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝５２７．３（Ｍ
＋Ｈ）。
ステップ３：６－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－
４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシ
クロ）［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（２５８μＬ）中の６－（（Ｒ）－３－
アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３
－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］へプタン－３－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２
－トリフルオロ酢酸塩）（１９．５ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）の混合物を、ホルムア
ルデヒド（１９．２μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２７．４
ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）で洗浄し、次いでブライン（１回）で洗浄した。有機抽
出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８
逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－Ａ
ＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物（６．２ｍｇ、収率４３％）をきれいに
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８４
Figure 2022062168000761
６－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）－４－（６－（６－（（６－メト
キシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキ
シ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ８４；５
０．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および６－メトキシニコチンアルデヒド（１３７．１
ｍｇ、１．９４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５１４．８ｍｇ、２．４
２９ｍｍｏｌ）および３滴の氷酢酸で逐次的に処理した。追加の６－メトキシニコチンア
ルデヒド（２９．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４５．２
ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を逐次的に導入する前に、得られた混合物を周囲温度で１６
時間撹拌した。得られた混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物をＣ１８逆相
クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％の水－ＡＣＮ
を使用する）によって直接精製して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＴＦＡ塩を４：
１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有機抽出物を
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフ
ィー（勾配溶離液として２％のＮＨ４ＯＨを含む１～３０％のＤＣＭ－ＭｅＯＨを使用す
る）によって再精製して、標題化合物（１３．２ｍｇ、収率２４％）をきれいに得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８５
Figure 2022062168000762
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（６－メトキシニ
コチノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピリジン－
３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－
メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）
－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレートの調製。不活
性雰囲気下（Ｎ２（ｇ））で、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の３，６－ジアザ－ビシクロ［
３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４９．３ｇ、２４９
ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌された懸濁液を、４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル（中間体Ｐ４２；５８ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（９３．１
ｍＬ、５３３ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で４２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、
反応混合物を氷水（２Ｌ）に注ぎ入れた。ヘプタン（１Ｌ）を添加する前に水性混合物を
１５分間撹拌した。二相混合物を２時間激しく撹拌した。得られた二相懸濁液を真空濾過
し、固体を水（３×２００ｍＬ）およびヘプタン（３×２００ｍＬ）で逐次的にすすいで
、５～２０％の標題化合物、ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒド
ロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン
－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレート
、位置異性体と共にｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－
２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イ
ル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（中間体
Ｐ４３、ステップ１）（９２ｇ、定量的収率）を含む生成物混合物を得た。位置異性体混
合物を、分離せずにステップ２に進めた（注：３，６－ジアザ－ビシクロ［３．１．１］
ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルは、これらの反応条件下で、位置異
性体である３，６－ジアザ－ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ
－ブチルエステルに部分的に異性化することができる。）ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０
５．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル
）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩の調製。不活性雰囲気下（Ｎ２（ｇ）
）で、ＤＣＭ（４５６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（３－シアノ－６－（２－
ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリ
ジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレ
ートおよびｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－）（２－ヒドロキシ－２－メ
チルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－
３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（ステップ１；
９２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の位置異性体混合物の０℃溶液を、１５分間にわたってＴＦＡ
（２８１ｍＬ）で滴下処理した。得られた混合物を周囲温度に温めた。周囲温度で３時間
撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。不活性雰囲気下（Ｎ２（ｇ））で、得られ
た油をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。冷（０℃）溶液をプロパノー
ル中５ＭのＨＣｌ（３６５ｍＬ、１８２３ｍｍｏｌ）で１５分間にわたって滴下処理した
。周囲温度で３０分間撹拌した後、得られた混合物を真空濾過し、固体をＭｅＯＨ（１５
０ｍＬ）ですすいだ。不活性雰囲気下（Ｎ２（ｇ））で、粗製固体を４：１のＭＴＢＥ：
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、次いで、プロパノール中５ＭのＨＣｌ
（７３ｍＬ、３６４．６ｍｍｏｌ）で再度処理した。周囲温度で１５分間撹拌した後、得
られた懸濁液を濾過し、固体を４：１のＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）ですすいだ。
固体を収集し、真空中で乾燥させて、５～２０％の標題化合物、４－（６－（３，６－ジ
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒ
ドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリ
ル二塩酸塩、共にその位置異性体である４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．
１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプ
ロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４
３、ステップ２）（８０．２ｇ、定量的収率）を含む生成物混合物を得た。位置異性体混
合物を分離せずにステップ３に進めた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．２（Ｍ＋Ｈ）
。
ステップ３：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（６
－メトキシニコチノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製。
ＤＭＳＯ（２２．６ｍＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン－６－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩、共にその位置異性体
である４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジ
ン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（ステップ２；２．１６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ
）の位置異性体混合物の溶液を、６－メトキシニコチン酸（０．８３１ｇ、５．４３ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．５２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．０６ｇ、
５．４３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得ら
れた懸濁液を真空濾過し、固体を収集した。固体を熱ＥｔＯＡｃから再結晶し、周囲温度
に一晩冷却した。結晶性物質を濾過によって収集し、濾液を真空中で濃縮した。濾液から
の残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製した。クロマトグラフィー精製からの残
渣および濾過によって収集された固体を組み合わせて、ＡＣＮ（１２ｍＬ）中に溶解した
。混合物を８２℃で撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、水（１８ｍＬ）で希釈し、周囲
温度で２日間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過して、５～２０％の標題化合物、６－
（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－６－メトキシニコチノイ
ル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、共にその位置異性体である６
－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（６－メトキシニコチ
ノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－
イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルを含む生成物混合物（１．
６３ｇ、収率６７％）を得た。位置異性体混合物をステップ４で分離した。
ステップ４：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（６
－メトキシニコチノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル
）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの単離。
２％のＴＦＡ（１．２ｍＬ）を含む６０：４０のＡＣＮ：水中の６－（２－ヒドロキシ
－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（３－（６－メトキシニコチノイル）－３，６－
ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルおよび６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロ
ポキシ）－４－（６－（６－（６－メトキシニコチノイル）－３，６－ジアザビシクロ［
３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．０９２７ｍｍｏｌ）の位置異性体混合物の溶液
を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む２５～７
５％のＡＣＮ：水を使用する）によって精製して、６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプ
ロポキシ）－４－（６－（３－（６－メトキシニコチノイル）－３，６－ジアザビシクロ
［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリルのＴＦＡ塩を独立して得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａ
ｑ）（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出
物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、位置異性体を含ま
ない標題化合物（２６．４ｍｇ、５３％回収）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０
．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８６
Figure 2022062168000763
４－（６－（４－ベンジル－３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）
－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル
マイクロ波容器中で、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）
－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル（中間体Ｐ４２；２５．０ｍｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）および１－ベ
ンジル－ピペラジン－２－オン（５８．２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ
（５２．０μｌ、０．３８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を密封し、反応混合物を５
０℃で１４時間マイクロ波照射した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、ＥｔＯＡ
ｃで希釈し、水（３回）およびブライン（１回）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。
粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中
５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦ
Ａ塩を４：１のＤＣＭ／ｉＰｒＯＨに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で抽出した。有
機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物
（１４．３ｍｇ、収率３８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．２（
Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８７
Figure 2022062168000764
（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メ
トキシピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３
－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（５１２μＬ）中の（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－
４－（６－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体
Ｐ８５；１３ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコチンアルデヒド
（５．６２ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１３．０ｍｇ、
０．０６１５ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後
、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％の
ＤＣＭ、次いでＤＣＭ中０～６０％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭｅＯＨ／７８％のＤ
ＣＭ）を使用する）によって直接精製して、標題化合物（１．８０ｍｇ、収率１７％）を
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８８
Figure 2022062168000765
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（１５５μＬ）中の４－（６－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７
－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
）（中間体Ｐ８６；２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコチンア
ルデヒド（８．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２０ｍｇ、
０．０９３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、
反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＤ
ＣＭ、次いでＤＣＭ中０～６０％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭｅＯＨ／７８％のＤＣ
Ｍ）を使用する）によって直接精製して、標題化合物（１．０ｍｇ、収率６％）を得た。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８９
Figure 2022062168000766
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（９－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン－７－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（６－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１
］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポ
キシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフ
ルオロ酢酸塩（中間体Ｐ８７；２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（２７
μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、６－メトキシニコチンアルデヒド（８．５ｍｇ、０．０６２
ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で逐次的に処
理した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ
で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（溶離液として１％のＮＨ４ＯＨを含む１０％の
ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）によって精製して、標題化合物（７．５ｍｇ、収率３１％
）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９０
Figure 2022062168000767
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（９－（６－メトキシニ
コチノイル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）
ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（６００μＬ）中の４－（６－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル
プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－
トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｐ８７；２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、６－メトキシニ
コチン酸（１５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７１ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、ＴＥＡ（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１
２時間撹拌した後、反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、周囲温度で１時間撹拌した。
得られた懸濁液を濾過し、水ですすいだ。固体を収集し、シリカクロマトグラフィー（溶
離液として１％のＮＨ４ＯＨを含む１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）によって精製
して、標題化合物（５ｍｇ、収率２１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５
７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９１
Figure 2022062168000768
４－（５－フルオロ－６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－
（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル
ＤＣＥ（１０８μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチ
ルプロポキシ）ピラゾロ［１、５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２
－トリフルオロ酢酸塩）（１４ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）（中間体Ｐ８８；２８ｍｇ
、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコチンアルデヒド（５．９０ｍｇ、０
．０４３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１３．７ｍｇ、０．０６４６ｍｍｏ
ｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物をシリ
カクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＤＣＭ、次いでＤＣ
Ｍ中０～６０％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）を使用する）
によって直接精製して、標題化合物（６．１７ｍｇ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９２
Figure 2022062168000769
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－
イル）－５－メチルピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボ
ニトリル
ＤＣＥ（７７．３μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タン－３－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチ
ルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２
－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｐ８９；１０ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）の溶液を、
６－メトキシニコチンアルデヒド（４．２４ｍｇ、０．０３０９ｍｍｏｌ）およびＮａＢ
Ｈ（ＡｃＯ）３（９．８３ｍｇ、０．０４６４ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度
で１時間撹拌した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサ
ン中０～１００％のＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中０～６０％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％の
ＭｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）を使用する）によって直接精製して、標題化合物（３．４１
ｍｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９３
Figure 2022062168000770
４－（５－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－
（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル
ＤＣＥ（１９７μＬ）中の４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ
酢酸塩）（中間体Ｐ９０；２５ｍｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）の溶液を、５－フルオロ－
６－メトキシニコチンアルデヒド（１２．２ｍｇ、０．０７８９ｍｍｏｌ）およびＮａＢ
Ｈ（ＡｃＯ）３（２５．１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で
１時間撹拌した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン
中０～１００％のＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中０～６０％（２％のＮＨ４ＯＨ／２０％のＭ
ｅＯＨ／７８％のＤＣＭ）を使用する）によって直接精製して、標題化合物（８．１７ｍ
ｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９４
Figure 2022062168000771
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（５－（６－（（５－メトキシ
ピラジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－
イル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
５－フルオロ－６－メトキシニコチンアルデヒドを５－メトキシピラジン－２－カルボ
キシアルデヒドで置き換えて、実施例４９３について記載したものと同様の手順を用いて
、標題化合物（２．１ｍｇ、収率１０％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝５２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９５
Figure 2022062168000772
４－（５－（６－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－
（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル
５－フルオロ－６－メトキシニコチンアルデヒドを６－（ジフルオロメトキシ）ニコチ
ンアルデヒドで置き換えて、実施例４９３について記載したものと同様の手順を用いて、
標題化合物（３．８１ｍｇ、収率１７％）を調製し、精製したＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９６
Figure 2022062168000773
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（４－（６－（６－メトキシニ
コチノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）フェニル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（６００μＬ）中の４－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）フェニル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ４９；２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、６－メトキシニコチン酸（８．３５０ｍｇ、０．０５４５２ｍｍｏｌ）、
ＨＡＴＵ（２２．６２ｍｇ、０．０５９４８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３４．５４μ
Ｌ、０．１９８３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混
合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中５０～１００％のＥｔＯ
Ａｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製して、
標題化合物（２０．４８ｍｇ、収率７７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９７
Figure 2022062168000774
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（２－（６－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－
イル）ピリミジン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピリミジン－５－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ９１；５４ｍｇ
、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、６－メトキシニコチンアルデヒド（２３ｍｇ、０．１７
ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（
５００μＬ）で逐次的に処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をシリカクロ
マトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製し
て、標題化合物を（２９ｍｇ、収率４８％）得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２
（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９８
Figure 2022062168000775
１－（（３－クロロ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル
）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オー
ル
ＤＭＡ（７５０μＬ）中の１－（（４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール２，２，２－トリフルオロ
酢酸塩（中間体Ｐ９２；５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（１５０μＬ
、０．０９８ｍｍｏｌ）、６－メトキシニコチンアルデヒド（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）、およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６２．１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）で処理した。
周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した
。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ（２％の
ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭを使用する）によって精製して、標題化合物（４９．５ｍｇ、収率
９５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９９
Figure 2022062168000776
１－（（３－クロロ－４－（６－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３
－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロ
パン－２－オール
６－メトキシニコチンアルデヒドを５－フルオロ－６－メトキシニコチンアルデヒドで
置き換えて、実施例４９８について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（４
５ｍｇ、収率８３％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例５００
Figure 2022062168000777
１－（（３－クロロ－４－（６－（６－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３
－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジ
ン）－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプ
ロパン－２－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
６－メトキシニコチンアルデヒドを６－（ジフルオロメトキシ）ニコチンアルデヒドで
置き換え、過剰のＴＥＡ（６当量）を用い、反応時間を３時間から一晩に延長して、実施
例４９８について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。Ｃ１８逆
相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／
水を使用する）後に、標題化合物（１７．２ｍｇ、収率４４％）を単離したＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０１
Figure 2022062168000778
１－（（３－クロロ－４－（６－（６－（（６－エトキシ－５－フルオロピリジン－３
－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジ
ン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロ
パン－２－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
６－メトキシニコチンアルデヒドを６－エトキシ－５－フルオロニコチンアルデヒドで
置き換え、過剰のＴＥＡ（６当量）を用い、反応時間を３時間から一晩に延長して、実施
例４９８について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。Ｃ１８逆
相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む５～９５％のＡＣＮ／
水を使用する）後に、標題化合物（１３．５ｍｇ、収率３３％）を単離したＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０２
Figure 2022062168000779
３－（５－（３－クロロ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（６－メトキシピリジン
－３－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキサミド２
，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２５０μＬ）中のトリホスゲン（１６．６ｍｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）の冷
（０℃）溶液を、ＤＩＥＡ（６４．６μＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）および６－メトキシピ
リジン－３－アミン（８．７０ｍｇ、０．０７０１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合
物を０℃で１時間撹拌した。１－（（４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
）ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－６－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール２，２，２－トリフルオロ
酢酸塩（中間体Ｐ９２；３０ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ）を、冷（０℃）トリホスゲン
溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、水でクエンチした。二相
混合物をＰＳフリット中のＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中
で濃縮し、粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡ
を含む５～９５％の水－ＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物（１１．５ｍ
ｇ、収率４４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０３
Figure 2022062168000780
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（２－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピ
リジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－
２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの調製。１，２－ジクロ
ロエタン（７６１μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－
７－カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６－メト
キシニコチンアルデヒド（１０４ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシヒ
ドロホウ酸ナトリウム（２４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で一晩撹
拌した後、反応物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中３０～１００％のＥｔＯＡｃ
）で直接精製して、標題化合物（１００ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ ３
４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，７－ジアザス
ピロ［３．５］ノナンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）の調製。ＤＣＭ（３ｍＬ
）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，７－
ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を真空中
で濃縮して、標題化合物を産出し、これを定量的収率を仮定して次のステップで直接使用
した。ＬＣＭＳｍ／ｚ ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３．６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（２－（（
６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－
７－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
の調製。ＤＭＳＯ（６１３μＬ）中の２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル
）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナンビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（
１３１．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－
（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル（中間体Ｐ４２；４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１６９
ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水（
各１０ｍＬ）とに分配した。相分離後、水性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有
機抽出物を組み合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％の
ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨ）で精製して、固体として標題
生成物（１６ｍｇ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０４
Figure 2022062168000781
６－エトキシ－４－（６－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペラジン－１
－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
トルエン（１１８７μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピ
リジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中
間体Ｐ９４；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－メトキシピリジン（２３
．０４μＬ、０．１７８０ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（６６．５８ｍｇ、０．５９３４ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（６．１４２ｍｇ、０．００５９３４ｍｍｏｌ）
、およびＸ－ｐｈｏｓ（１１．３１ｍｇ、０．０２３７３ｍｍｏｌ）の混合物を、３０秒
間Ｎ２（ｇ）でスパージした。反応容器を密封した後、反応混合物を１００℃で１７時間
撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）とに分
配した。相分離後、水性抽出物を追加のＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた
ＤＣＭ抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣
をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として水中５～５５％のＡＣＮを使用する
）によって精製して、標題化合物（２．８ｍｇ、収率５％）をきれいに得た。著しい量の
追加の標題化合物が水性抽出物中に残った。水性抽出物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８
逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として水中５～４５％のＡＣＮを使用する）によっ
て精製して、追加の標題化合物（６ｍｇ、収率１１％）をきれいに得た。両方のクロマト
グラフィー精製から単離した標題化合物を組み合わせた（９ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０５
Figure 2022062168000782
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２
．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（８８６μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；１００ｍｇ、０．
３５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２
．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（８４．３ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、および
ＤＩＥＡ（１８５μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）のスラリーを、９０℃で２３時間撹拌した。
追加のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン－２－カルボキシレート（約２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を導入し、混合物を９０℃で
さらに３日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られたスラリーを２時間撹拌した。ス
ラリーを真空濾過し、固体を数滴のＤＭＳＯおよびＭＴＢＥ（３×１ｍＬ）で逐次的にす
すいだ。濾液を水（７ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れ、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。
水性懸濁液を真空濾過し、固体を水（３×５ｍＬ）およびヘプタン（３×５ｍＬ）ですす
いだ。両方の濾過から単離された固体を組み合わせて、標題化合物（１４９．２ｍｇ、収
率９０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０６
Figure 2022062168000783
４－（６－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－
イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル二塩酸塩
ＭｅＯＨ（３８６μＬ）中の周囲温度で、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（５
－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－
２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（
実施例５０５；８８．８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、濃縮された（１２Ｍ）
ＨＣｌ（３２１μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、追加のＭｅＯＨ
（１ｍＬ）で希釈する前に、周囲温度で１７時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を
ＭＴＢＥ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁した。得られたスラリーをボル
テックスし、短時間超音波処理し、次いで、真空濾過した。固体をＭＴＢＥおよびＥｔＯ
Ａｃですすぎ、真空中で乾燥させて、標題化合物（６４．２ｍｇ、収率７７％）をきれい
に得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０７
Figure 2022062168000784
６－エトキシ－４－（６－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（６－メトキシピリジン－３－イル
）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
トルエン（５７６．９μＬ）中の４－（６－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例５０６；２５ｍｇ、０．０
５８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－メトキシピリジン（１１．２０μＬ、０．０８６５４
ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（２２．６６ｍｇ、０．２０１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）
３ＣＨＣｌ３（２．９８６ｍｇ、０．００２８８５ｍｍｏｌ）、およびＸ－ｐｈｏｓ（５
．５０１ｍｇ、０．０１１５４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０秒間Ｎ２（ｇ）でスパージし
た。反応容器を密封した後、反応混合物を１００℃で２日間撹拌した。反応混合物を周囲
温度に冷却し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として水中５～６５
％のＡＣＮを使用する）によって直接精製して、標題化合物（１２．５ｍｇ、収率４４％
）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０８
Figure 2022062168000785
６－エトキシ－４－（６－（１－トシル－１，６－ジアザスピロ［２．５］オクタン－
６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ９３；７８．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、Ｔｓ
Ｃｌ（１１４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．８９ｍｇ、０．０４００ｍｍ
ｏｌ）、およびＴＥＡ（１３９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１．５
時間撹拌した。追加のＴｓＣｌ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で
さらに１５時間撹拌した後、混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキ
サン中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（５５ｍ
ｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０９
Figure 2022062168000786
６－エトキシ－４－（６－（１－（フェニルスルホニル）－１，６－ジアザスピロ［２
．５］オクタン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル（中間体Ｐ９３；４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５７μ
Ｌ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化ベンゼンスルホニル（３２．５２μＬ、０．２
５４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２４５ｍｇ、０．０１０１９ｍｍｏｌ）で逐次的
に処理した。得られた混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。反応混合物をシリカクロマ
トグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃを使用する）によっ
て直接精製して、標題化合物（２６ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
塩化ベンゼンスルホニルを適切な塩化スルホニルで置き換えて、６－エトキシ－４－（
６－（１－（フェニルスルホニル）－１，６－ジアザスピロ［２．５］オクタン－６－イ
ル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施
例５０９）の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表ＦＦ中の化合物を調製
した。実施例５１０の調製ではＤＭＡＰを省略した。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し
た。適切な勾配溶離液を使用するクロマトグラフィー精製後に標題化合物を単離した。
Figure 2022062168000787
実施例５１３
Figure 2022062168000788
６－エトキシ－４－（６－（１－（４－フルオロベンゾイル）－１，６－ジアザスピロ
［２．５］オクタン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル（中間体Ｐ９３；４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５６．
８２μＬ、０．４０７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化４－フルオロベンゾイル（１４．６
７μＬ、０．１２２３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４５分間撹拌した。混合物をＭｓ
Ｃｌ（９．４６６μＬ、０．１２２３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌し、次
いで、ＤＢＵ（２滴）で処理した。得られた混合物を周囲温度でさらに１５時間、次いで
４０℃で１．５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。
残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ
を使用する）によって精製して、標題化合物（１１ｍｇ、収率２２％）を得た。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１４
Figure 2022062168000789
６－エトキシ－４－（６－（１－（４－メトキシベンゾイル）－１，６－ジアザスピロ
［２．５］オクタン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル（中間体Ｐ９３；４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５６．
８μＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化４－メトキシベンゾイル（１６．６μＬ
、０．１２２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４５分間撹拌した。混合物をＭｓＣｌ（９
．４７μＬ、０．１２２２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌し、次いで、ＤＢ
Ｕ（２滴）で処理した。得られた混合物を周囲温度でさらに１５時間、次いで４０℃で１
．５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリ
カクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用する
）によって精製して、標題化合物（３ｍｇ、収率６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１５
Figure 2022062168000790
６－エトキシ－４－（６－（１－（６－メトキシニコチノイル）－１，６－ジアザスピ
ロ［２．５］オクタン－６－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン
－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル（中間体Ｐ９３；４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５６．
８μＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の６－メトキシニコ
チノイルクロリド塩酸塩（中間体Ｒ２２；２１．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液で
処理し、周囲温度で４５分間撹拌した。混合物をＭｓＣｌ（９．４６μＬ、０．１２２ｍ
ｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、ＤＢＵ（６１．６μＬ、０．４
０８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却
した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として２％のＴＥＡを含む
ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって直接精製して、標題化合物（１
２ｍｇ、収率２３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１６
Figure 2022062168000791
４－（６－（１－ベンゾイル－１，６－ジアザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）
ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
ステップ１：（４－ベンズアミド－１－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル
メタンスルホネートの調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（６－（４－アミノ－４－（ヒド
ロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ９３；４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏ
ｌ）およびＴＥＡ（５６．８μＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化ベンゾイル（
１４．２μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を
ＭｓＣｌ（９．４７μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１．５時間撹拌し
た。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘ
キサン中０～１００％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（２８ｍ
ｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：４－（６－（１－ベンゾイル－１，６－ジアザスピロ［２．５］オクタン
－６－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリルの調製。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（４－ベンズアミド－１－（５－（３－
シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル
）ピペリジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（ステップ４；２８ｍｇ、０．０４
９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＢＵ（１５μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた
混合物を周囲温度で１５時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、
反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘ
キサン中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（２２ｍｇ
、収率９４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１７
Figure 2022062168000792
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－
カルボキシレート
ＤＭＳＯ（９５７μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；１０８ｍｇ、０．
３８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カル
ボキシレート（１１０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２００μＬ、１．１
５ｍｍｏｌ）のスラリーを、９０℃で２３時間撹拌した。追加のｔｅｒｔ－ブチル２，７
－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート（約２０ｍｇ、０．０８３ｍｍ
ｏｌ）を導入した。得られた混合物を９０℃でさらに３日間撹拌した。周囲温度に冷却し
た後、反応混合物を水（８ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れた。真空濾過する前に、得られた懸
濁液を周囲温度で２時間撹拌した。単離された固体を水（３×５ｍＬ）ですすぎ、次いで
、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）に溶解した。ＭＴＢＥ溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液とし
て水中５～５５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物（５６ｍｇ、収率
２９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１８
Figure 2022062168000793
４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ピリジン－３－イル
）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（３－シアノ－６－エトキシピ
ラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピ
ロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート（実施例５１７；５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、ｉＰｒＯＨ中の５～６ＮのＨＣｌ（４３０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理
した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で希釈する前に周囲温度で１時間撹拌した。得
られた懸濁液を真空濾過し、固体を集収集して標題化合物（４５ｍｇ、収率８７％）を得
た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１９
Figure 2022062168000794
６－エトキシ－４－（６－（７－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，７－ジア
ザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル
トルエン（５２５．９μＬ）中の４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン
－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル二塩酸塩（実施例５１８；２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、５－ブロ
モ－２－メトキシピリジン（１０．２１μＬ、０．０７８８８ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（
２９．５０ｍｇ、０．２６２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（２．７２２
ｍｇ、０．００２６２９ｍｍｏｌ）およびＸ－ｐｈｏｓ（５．０１４ｍｇ、０．０１０５
２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０秒間Ｎ２（ｇ）でスパージした。反応容器をＮ２（ｇ）下
で密封した後、反応混合物を１００℃で２６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応
混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として
水中５～５０％のＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物（１４ｍｇ、収率５
０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２０
Figure 2022062168000795
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカ
ン－７－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（９５７μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；１０８ｍｇ、０．
３８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－
７－カルボキシレート（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃから購入、１１０ｍｇ、０．４５９ｍｍ
ｏｌ）およびＤＩＥＡ（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のスラリーを、９０℃で３時間
撹拌した。追加のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７
－カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を９
０℃でさらに２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（８ｍＬ）にゆ
っくり注ぎ入れた。得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、真空濾過した
。単離された固体を水（３×５ｍＬ）ですすぎ、高真空下で一晩乾燥させて、標題化合物
（１６６ｍｇ、収率８４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．２（Ｍ
＋Ｈ）。
実施例５２１
Figure 2022062168000796
（Ｒ）－４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ピリジン－３
－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
方法Ａ．ｉＰｒＯＨ中の５～６ＮのＨＣｌ（１．１９ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）中のｔ
ｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－
７－カルボキシレート（実施例５２０；１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅ
ｔＯＨ（１ｍＬ）で希釈する前に、周囲温度で２時間撹拌した。得られた懸濁液を１５分
間撹拌し、次いで、真空濾過した。単離された固体をＥｔＯＨ（３×２００μＬ）および
Ｅｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）で逐次的にすすぎ、取っておいた。濾液をＭｅＯＨで希釈し、真
空中で濃縮した。残渣を濾過からの固体と組み合わせ、高真空下で一晩乾燥させて、標題
化合物（１４１ｍｇ、収率９９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０３．
２（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｂ．ラセミ４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ピリ
ジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
二塩酸塩（実施例５１８；１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ
）とＣＨＣｌ３とに分配した。相分離後、有機抽出物をＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＩＥＡ（８
０：２０：０．１）の混合溶媒に溶解し、次いで、ＳＦＣキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ
Ｔｅｃｈ ＩＡ；溶媒Ｂ中５～７０％の溶媒Ａ；溶媒Ａ＝ＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＩＥＡ／
８０：２０：０．１；溶媒Ｂ＝ＣＯ２）にかけた。このキラル分離のピーク１を含む画分
を単離し、組み合わせ、真空中で濃縮し、（Ｒ）－４－（６－（２，７－ジアザスピロ［
４．５］デカン－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ
］ピリジン－３－カルボニトリル（３．５ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。キラリティーは、ピーク１から収集した物質と、（Ｒ）
－４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ピリジン－３－）－
６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３．５ｍｇ、収率
８３％）の調製の方法Ａに従って調製された（Ｒ）－４－（６－（２，７－ジアザスピロ
［４．５］デカン－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩とのキラルＨＰＬＣ比較によって割り当てた
。
実施例５２２
Figure 2022062168000797
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカ
ン－７－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（９５７μＬ）中の６－エトキシ－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ６；１０８ｍｇ、０．
３８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－
７－カルボキシレート（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃから購入、１１０ｍｇ、０．４５９ｍｍ
ｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のスラリーを、９０℃で３時
間撹拌した。追加のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－
７－カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を
９０℃でさらに２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（８ｍＬ）に
ゆっくり注ぎ入れた。真空濾過する前に、得られた懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。
単離された固体を水（３×５ｍＬ）ですすぎ、次いで、高真空下で一晩乾燥させて、標題
化合物（１８０ｍｇ、収率９３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．
２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２３
Figure 2022062168000798
（Ｓ）－４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ピリジン－３
－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩
方法Ａ．ｉＰｒＯＨ中の５～６ＮのＨＣｌ（１．２７ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）中のｔ
ｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（５－（３－シアノ－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－
７－カルボキシレート（実施例５２２；１６０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅ
ｔＯＨ（１ｍＬ）で希釈する前に、周囲温度で２時間撹拌した。得られた懸濁液を１５分
間撹拌し、次いで、真空濾過した。単離された固体をＥｔＯＨ（３×２００μＬ）および
Ｅｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）で逐次的にすすぎ、取っておいた。濾液をＭｅＯＨで希釈し、真
空中で濃縮した。残渣を濾過からの固体と組み合わせ、高真空下で一晩乾燥させて、標題
化合物（１４１ｍｇ、収率９３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０３．
２（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ｂ．ラセミ４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ピリ
ジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
二塩酸塩（実施例５１８；１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ
）とＣＨＣｌ３とに分配した。相分離後、有機抽出物をＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＩＥＡ（８
０：２０：０．１）の混合溶媒に溶解し、次いで、ＳＦＣキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ
Ｔｅｃｈ ＩＡ；溶媒Ｂ中５～７０％の溶媒Ａ；溶媒Ａ＝ＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＩＥＡ／
８０：２０：０．１；溶媒Ｂ＝ＣＯ２）にかけた。このキラル分離のピーク２を含む画分
を独立して単離し、組み合わせ、真空中で濃縮し、（Ｓ）－４－（６－（２，７－ジアザ
スピロ［４．５］デカン－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１
，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（４ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。キラリティーは、（Ｓ）－４－（６－（２，７－ジ
アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの調製の方法Ａに従って調製された物質の
キラルＨＰＬＣ比較によって割り当てられた。
実施例５２４
Figure 2022062168000799
（Ｒ）－４－（６－（７－アセチル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル
）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル
ＤＣＭ（６０μＬ）中の（Ｓ）－４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン
－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル二塩酸塩（実施例５２３；５．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および塩
化アセチル（１．３μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（６．３μＬ、０
．０３６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）
で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で逐次的に
洗浄し、ＰＳフリットを通して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２．５ｍｇ、収
率４７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２５
Figure 2022062168000800
（Ｓ）－４－（６－（７－アセチル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル
）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニ
トリル
ＤＣＭ（５６μＬ）中の（Ｒ）－４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン
－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３
－カルボニトリル二塩酸塩（実施例５２１；５．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および塩
化アセチル（１．２μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（５．８μＬ、０
．０３３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）
で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で逐次的に
洗浄し、ＰＳフリットを通して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（１．６ｍｇ、収
率３２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２６
Figure 2022062168000801
（Ｓ）－４－（６－（７－シクロプロピル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２
－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル
ＭｅＯＨ（５２６μＬ）中の（Ｓ）－４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デ
カン－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例５２３；２５ｍｇ、０．０５２６ｍｍｏｌ）、（
１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（５２．９μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ
）、乾燥４Å分子篩、および酢酸（６３．２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎａ
ＢＨ３ＣＮ（１９．８ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を導入する前に、周囲温度で５時間撹
拌した。得られた混合物を５０℃で２７時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、濾過し
た。濾液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（水中５～５０％のＡＣＮ）で直接精製して、
標題化合物（９．７ｍｇ、収率４２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４３．２（
Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２７
Figure 2022062168000802
（Ｒ）－４－（６－（７－シクロプロピル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２
－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－
２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル二塩酸塩（実施例５２１；１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、（
１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（２０μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）、
およびＮａＢＨ３ＣＮ（３．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温
度で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸（１４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＭｅ４Ｎ
（ＡｃＯ）３ ＢＨ（１３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物
を、追加の（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（２０μＬ、０．０９９
ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を導入する前に、
３日間撹拌した。乾燥分子篩（２０ｍｇ）を添加する前に、混合物をさらに２日間撹拌し
た。混合物を周囲温度で最後の２４時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をＤＣ
Ｍ（２×２ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ濾液をＰＳフリット中の１ＮのＮａＯＨ（ａｑ）（
１ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー
（勾配溶離液として０～６０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、標題化合物
（１．３ｍｇ、収率１２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２８
Figure 2022062168000803
（Ｒ）－６－エトキシ－４－（６－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカ
ン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
ＤＣＭ（２１０．３μＬ）中の（Ｒ）－４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］
デカン－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例５２１；２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およ
びホルムアルデヒド（水中３７重量％；３１．５２μＬ、０．４２０７ｍｍｏｌ）の混合
物を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１７８．３ｍｇ、０．８４１４ｍｍｏｌ）で処理し、次い
で、周囲温度で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）と２ＭのＮａＯＨ
（ａｑ）（１ｍＬ）とに分配した。相分離後、有機抽出物を真空中で濃縮した。粗残渣を
Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として水中５～４０％のＡＣＮを使用する）
によって精製して、標題化合物（９．６ｍｇ、収率５５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２９
Figure 2022062168000804
（Ｓ）－６－エトキシ－４－（６－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカ
ン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
ＤＣＭ（１５８μＬ）中の（（Ｓ）－４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デ
カン－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例５２３；１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および
ホルムアルデヒド（水中３７重量％；２３．７μＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を、
ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１３４ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１０分
間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）と２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（１ｍＬ）と
に分配した。相分離後、水性相を追加のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物
を組み合わせ、真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液
として水中５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物（１３ｍｇ、
収率９９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３０
Figure 2022062168000805
（Ｓ）－６－エトキシ－４－（６－（７－エチル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカ
ン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
ＤＣＭ（１５８μＬ）中の（（Ｓ）－４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デ
カン－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例５２３；１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および
アセトアルデヒド（７．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）
３（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混
合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）と２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（１ｍＬ）とに分配した。相分離
後、水性相を追加のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を組み合わせ、真空
中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として水中５～６０
％のＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物（８．５ｍｇ、収率６３％）をき
れいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３１
Figure 2022062168000806
（Ｓ）－６－エトキシ－４－（６－（７－イソプロピル－２，７－ジアザスピロ［４．５
］デカン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリル
ＤＣＭ（１５８μＬ）中の（Ｓ）－４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカ
ン－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例５２３；１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および２
－ヨードプロパン（５．９０ｍｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（５．
５０μＬ、０．０３１６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、反応容器を密封した。反応混合物
を５０℃で１８時間撹拌した。追加の２－ヨードプロパン（１滴）およびＤＩＥＡ（１滴
）を導入し、容器を再密封し、混合物を５０℃でさらに２時間撹拌した。周囲温度に冷却
した後、混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として水中５～９５％のＡ
ＣＮを使用する）によって直接精製して、標題化合物（１０．３ｍｇ、収率７３％）を得
た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３２
Figure 2022062168000807
（Ｒ）－６－エトキシ－４－（６－（７－イソプロピル－２，７－ジアザスピロ［４．５
］デカン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カル
ボニトリルホルメート
ＤＣＭ（１５８μＬ）中の（Ｒ）－４－（６－（２，７－ジアザスピロ［４．５］デカ
ン－２－イル）ピリジン－３－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル二塩酸塩（実施例５２１；１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および２
－ヨードプロパン（５．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１６μＬ
、０．０３５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、反応容器を密封した。反応混合物を周囲温度
で１８時間撹拌した。追加の２－ヨードプロパン（１滴）およびＤＩＥＡ（１滴）を導入
し、容器を再密封し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物
をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のギ酸を含む水中５～４０
％のＡＣＮを使用する）によって直接精製して、標題化合物（６．７ｍｇ、収率４８％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３３
Figure 2022062168000808
ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（３－シアノ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，７－ジアザスピロ［３
．５］ノナン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（２－モ
ルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ９
５；４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＥＡ（５７０．５μＬ、３．２６
６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１－カル
ボキシレート（３４５．０ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、９０℃で１７
時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた懸濁液を水（１０ｍＬ）で希釈し、周囲
温度で１時間撹拌し、次いで、濾過した。単離された固体を水ですすぎ、高真空下で一晩
乾燥させて、標題化合物（６５０．６ｍｇ、定量的収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３４
Figure 2022062168000809
４－（６－（１－イソブチリル－１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）
ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（５００μＬ）中の４－（６－（１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－
イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］
ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ９６；２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ
）の溶液を、ＤＩＥＡ（２３．９μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（６．３６μＬ
、０．０６８６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２６．１ｍｇ、０．０６８６ｍｍｏｌ）で
逐次的に処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液を水で希釈
して沈殿物を溶解させ、溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として５～９
５％のＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製して、標題化合物（１０．４ｍｇ、収率
４２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３５
Figure 2022062168000810
（Ｒ）－４－（６－（４－（２－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシアセチル）ピ
ペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－メトキシ－２－メチルプロポキ
シ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（５２０μＬ）中の６－（２－メトキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－
（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－
カルボニトリル二塩酸塩（実施例２４６；２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）
－２－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）
の溶液を。、ＤＩＥＡ（５５μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０
．０５７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲温度で１６時間撹拌した。得られた
混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組
み合わせ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０
～１００％のアセトン／ヘキサンを使用する）によって精製して、標題化合物（２７ｍｇ
、収率４２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３６
Figure 2022062168000811
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（６－メトキシピ
リジン－３－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリ
ジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
トルエン（１０４７μＬ）中の４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘ
プタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキ
シ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｐ４３；１
００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－メトキシピリジン（４０．６６μＬ
、０．３１４２ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（１１７．５ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ
２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１０．８４ｍｇ、０．０１０４７ｍｍｏｌ）、およびＸ－ｐ
ｈｏｓ（１９．９７ｍｇ、０．０４１８９ｍｍｏｌ）の混合物を、３０秒間Ｎ２（ｇ）で
スパージした。容器をＮ２（ｇ）下で密封した後、反応混合物を１００℃で９０分間撹拌
した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分
配した。相分離後、水性抽出物を追加のＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を
組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた
粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として水中５～５５％のＡＣＮを使
用し、再度水中５～４５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、標題化合物（４ｍｇ
、収率４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３７
Figure 2022062168000812
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（６－メトキシニ
コチノイル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５００μＬ）中の４－（６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３
－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｐ９８；５
０ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ、ＤＩＥＡ（６８．６μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ＨＡ
ＴＵ（８９．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、および６－メトキシニコチン酸（３６．２
ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を追加の
ＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）、６－メトキシニコチン酸（３０ｍｇ、０．
１９６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温
度でさらに５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でク
エンチした。相分離後、水性抽出物を追加のＤＣＭ（３回）で洗浄した。次いで、合わせ
た有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣
をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ［１％のＮＨ４Ｏ
Ｈ］／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、標題化合物（４２．７ｍｇ、定量的収
率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３８
Figure 2022062168000813
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－ピコリノイル－１
，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリル
６－メトキシニコチン酸をピコリン酸で置き換えて、（６－（２－ヒドロキシ－２－メ
チルプロポキシ）－４－（６－（４－（６－メトキシニコチノイル）－１，４－ジアゼパ
ン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル（実施例５３７）について記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（３７．
５ｍｇ、収率９３％）を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．２５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３９
Figure 2022062168000814
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシ
ピリジン－３－イル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（５００μＬ）中の４－（６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３
－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｐ９８；５
０ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５４．９μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ
ＢＨ（ＡｃＯ）３（５０．１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、および６－メトキシニコチン
アルデヒド（３２．４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した
。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチした。相分離後、水
性抽出物を追加のＤＣＭ（３回）で洗浄した。次いで、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２
ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィ
ー（勾配溶離液として０～２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して
、標題化合物（３３．８ｍｇ、収率８１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４０
Figure 2022062168000815
６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（ピリジン－２－
イルメチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
６－メトキシニコチンアルデヒドをピコリンアルデヒドで置き換えて、６－（２－ヒド
ロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イ
ル）メチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例５３９）について記載したものと同様の手
順を用いて、標題化合物（３９ｍｇ、収率９９％）を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝４９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４１
Figure 2022062168000816
４－（６－（４－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－１
，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチ
ルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（５００μＬ）中の４－（６－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３
－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｐ９８；５
０ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ）の溶液を、５－フルオロ－６－メトキシニコチンアルデ
ヒド（３６．７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、
および（ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周
囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を追加のＴＥＡ（７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ
ａＢＨ（ＡｃＯ）３（５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、および５－フルオロ－６－メト
キシニコチンアルデヒド（３６．７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＬＣ
ＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで周囲温度で撹拌した。反応混合物をシリカクロマ
トグラフィー（勾配溶離液として０～２５％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを使用する）によっ
て、再度Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中
５～９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、ＴＦＡ塩として不純な標題化合物を
得た。ＴＦＡ塩を１ＭのＮａＯＨおよびブラインで中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。次いで、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、標題化合物（３０ｍｇ、収率７０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５
４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４２
Figure 2022062168000817
（Ｒ）－４－（５－（４－（２－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシアセチル）ピ
ペラジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリ
ジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（６０６μＬ）中の６－エトキシ－４－（５－（ピペラジン－１－イル）ピラジ
ン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２
－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｐ１０１；３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－
（－）－３－クロロマンデル酸（１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ
、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し
、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグ
ラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ
中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、所望の生成物を含む画分を合わ
せて、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで粉砕した。得られた沈殿物を濾過によって収
集し、標題化合物（６ｍｇ、収率１９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５
１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４３
Figure 2022062168000818
６－エトキシ－４－（５－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３
，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾ
ロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（６７９μＬ）中の４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｐ１０３；２０ｍ
ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物を、６－メトキシニコチンアルデヒド（１４ｍｇ、０
．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し
、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（０．１％
のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって直接精製して、標題化合物
（１５ｍｇ、収率９２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８３．２（Ｍ＋
Ｈ）。
実施例５４４
Figure 2022062168000819
６－エトキシ－４－（５－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル
）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２
－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（６７９μＬ）中の４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（中間体Ｐ１０３；２０ｍ
ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物を、５－フルオロ－６－メトキシニコチンアルデヒド
（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３６ｍｇ、０．１７ｍｍ
ｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフ
ィー（勾配溶離液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨを使
用する）によって直接精製して、標題化合物（１４ｍｇ、収率８２％）をきれいに得た。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
５－フルオロ－６－メトキシニコチンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、
６－エトキシ－４－（５－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）
メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－
イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例５４４）の合成に
記載されたものと同様の方法を用いて、表ＧＧ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳにより反
応の完了を監視し、かくしてそれに応じて反応時間を調整した。適切な勾配溶離液を使用
するクロマトグラフィー精製後に標題化合物を単離した。
Figure 2022062168000820
Figure 2022062168000821
実施例５４９
Figure 2022062168000822
４－（５－（６－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（
２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（６５８．２μＬ）中の４－（５－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘ
プタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［
１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルビス（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（
中間体Ｐ１０６；２２．２ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ）の溶液を、５－クロロ－６－メ
トキシニコチンアルデヒド（２８．２３ｍｇ、０．１６４６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（
ＡｃＯ）３（６９．７５ｍｇ、０．３２９１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理し、次いで、周囲
温度で一晩撹拌した。反応混合物をＰＶＤＦ（０．４５μｍ）ディスクシリンジフィルタ
ーを通して濾過した。濾液をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＮ
Ｈ４ＯＨを含むヘキサン中０～１００％のＤＣＭ、次いで、０～１０％のＭｅＯＨを使用
する）によって直接精製した。所望の生成物を含む画分をＥｔ２Ｏと共沸させながら真空
中で濃縮して、標題化合物（１３．０８ｍｇ、収率６６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝６０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５０
Figure 2022062168000823
４－（５－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イル）ピラジン－２－イル）－６－（２－モルホリ
ノエトキシ））ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
（５－クロロ－６－メトキシニコチンアルデヒドを６－メトキシニコチンアルデヒドで置
き換え、さらに追加のクロマトグラフィー精製（シリカカラムおよび勾配溶離液としてＥ
ｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）を行い、４－（５－（６－（（５－クロロ
－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］
ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ
［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例５４９）の合成について記載した
ものと同様の手順を使用いて、標題化合物（２．０７ｍｇ、収率７％）を調製した。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５１
Figure 2022062168000824
４－（５－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（（（Ｓ）－モ
ルホリン－２－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（３－シアノ－４－（
５－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［
３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１１２；
５５．９ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）
で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、ＴＦＡ塩を
得た。ＴＦＡ塩残渣を精製して、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０～２０
％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２％のＮＨ４ＯＨを使用する）によって遊離塩基に変換して、標
題化合物（１９ｍｇ、収率４０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．
３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５２
Figure 2022062168000825
４－（５－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－モ
ルホリン－２－イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（３－シアノ－４－（５－（６－（（６－メトキ
シピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１ ］ヘプタン－
３－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）
メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体Ｐ１１２）を、ｔｅｒｔ－ブチル（
２Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（５－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル
）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１）ヘプタン－３－イル）ピラジン－２
－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４
－カルボキシレート（中間体Ｐ１１１）で置き換えて、４－（５－（６－（（６－メトキ
シピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ）［３．１．１］ヘプタン－
３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）メトキシ）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例５５１）の合成について
記載したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１．６ｍｇ、収率３％）を調製した。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５３
Figure 2022062168000826
６－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）－４－（５－（６－（（６－
メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－シアノ－４－（５－（６－
（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イ
ル）オキシ）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体Ｐ１１
５；４８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）で
処理し、周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍＬ）で抽出することによって中和した。二相混合物を追
加のＤＣＭ（３回）で抽出し、組み合わせたＤＣＭ抽出物を真空中で濃縮した。残渣をＤ
ＣＭ（１ｍＬ）およびペンタン（５ｍＬ）で粉砕した。形成した沈殿物を真空濾過によっ
て収集し、高真空下で乾燥させて、標題化合物（２０ｍｇ、収率４９％）をきれいに得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５４
Figure 2022062168000827
４－（２－（６－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリミジン－５－イル）－６－
（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（６９４．３μＬ）中の５－クロロ－６－メトキシニコチンアルデヒド（５９．
５６ｍｇ、０．３４７１ｍｍｏｌ）、４－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１
］ヘプタン－３－イル）ピリミジン－５－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１１７；３１ｍｇ、０．０
６９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１４７．１ｍｇ、０．６９４３ｍｍｏｌ）
の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶
離液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＥｔＯＡｃ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）
によって直接精製して、標題化合物（１５．１９ｍｇ、収率３５％）をきれいに得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５５
Figure 2022062168000828
４－（２－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリミジン－５－イル）－６－（２－モルホ
リノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
ＤＣＭ（６９４μＬ）中の６－メトキシニコチンアルデヒド（４７．６ｍｇ、０．３４
７ｍｍｏｌ）、４－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル
）ピリミジン－５－イル）－６－（２－モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－カルボニトリル（中間体Ｐ１１７；３１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、およ
びＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１４７ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一
晩撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０．１％のＮＨ
４ＯＨを含むＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨを使用する）によって直接精製して、標題化
合物（７．３７ｍｇ、収率１９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６８．
３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５６
Figure 2022062168000829
３－（５－（３－クロロ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）
ピラジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－
ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
ジオキサン（８１０μＬ）中の３－クロロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジ
ン（中間体Ｐ９８；７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３－（５－クロロピラジン－２－イ
ル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［
３．１．１］ヘプタン（中間体Ｒ２５；１０８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ
（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７．４ｍｇ、０．００
８１ｍｍｏｌ）の混合物を、２ＭのＫ３ＰＯ４（ａｑ）（２４３μＬ、０．４９ｍｍｏｌ
）で処理した。混合物をＡｒ（ｇ）でスパージし、次いで、反応容器を密封した。反応混
合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水
およびブラインで逐次的に抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として０．
１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨを使用する）によって精製した。所望
の生成物を含む画分を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびペンタン（１
ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、標題化合物（１
０ｍｇ、収率１３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．１（Ｍ＋Ｈ）
。
実施例５５７
Figure 2022062168000830
２－（６－メトキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル
）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）プロパンニトリル
ジオキサン（１ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－イル）プロパンニトリル（中間体Ｐ１２０；３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）
、６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，
６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（中間体Ｒ２８；４２ｍｇ、０．０９９ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ２
ＣＯ３（ａｑ）（２５０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１５時間撹拌し
た。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離
液として０．１％のＴＦＡを含む水中０～３０％のＡＣＮを使用する）によって精製して
、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で遊離塩基に変換し、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、標題化合
物（３３ｍｇ、収率６７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ
＋Ｈ）。
実施例５５８
Figure 2022062168000831
２－（６－メトキシ－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル
）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）アセトニトリル
ジオキサン（１ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－３－イル）アセトニトリル（中間体Ｐ１２２；３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、
６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６
－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（中間体Ｒ２８；４２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏ
ｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ２Ｃ
Ｏ３（ａｑ）（２５０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１５時間撹拌した
。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶離液
として０．１％のＴＦＡを含む水中０～３０％のＡＣＮを使用する）によって精製して、
飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で遊離塩基に変換し、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、標題化合物
（３６ｍｇ、収率７５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋
Ｈ）。
５－フルオロ－６－メトキシニコチンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、
６－エトキシ－４－（５－（６－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）
メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－
イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例５４４）の合成に
記載されたものと同様の方法を用いて、表ＨＨ中の化合物を調製した。
Figure 2022062168000832
実施例５６１
Figure 2022062168000833
（Ｒ）－６－エトキシ－４－（６－（７－エチル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカ
ン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニト
リル
ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドで置き換えて、（Ｒ）－６－エトキシ－４－（６
－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ピリジン－３－イ
ル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例５２８）の合成にお
いて記載したものと同様の方法を用いて、化合物を調製した。粗製物を逆相クロマトグラ
フィー（０．１％のＴＦＡを含む水中５～４５％のＡＣＮ）によって、続いてＮａＨＣＯ
３（飽和）での遊離塩基化によって精製して、固体として標題生成物（３．９ｍｇ、収率
２９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2022062168000834
Figure 2022062168000835
Figure 2022062168000836
ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドで置き換えて、（Ｒ）－６－エトキシ－４－（６－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例５２８）の合成において記載したものと同様の方法を用いて、化合物を調製した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含む水中５～４５％のＡＣＮ）によって、続いてＮａＨＣＯ３（飽和）での遊離塩基化によって精製して、固体として標題生成物（３．９ｍｇ、収率２９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2022062168000865
Figure 2022062168000866
Figure 2022062168000867
なお、本発明は下記の態様を含みうる。
［１］式Ｉの化合物、
Figure 2022062168000868
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であって、式中、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ ３ 、またはＮであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ ３ －、ＣＨ ３ ＣＨ ２ －、シクロプロピル、－ＣＨ ２ ＣＮ、または－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ ３ であり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロもしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｆ）（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、ＯＨで任意選択に置換され、Ｒ １ およびＲ ２ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）である、（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ １ Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ １ が、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択される、Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ １ Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｈ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、前記シクロアルキルが、ＯＨで任意選択に置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃ ａ ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃ ａ －、
（ｋ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－であって、前記シクロアルキルが、ＯＨで任意選択に置換されている、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－、
（ｌ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル部分およびＣ１－Ｃ６アルキル部分の各々が、任意選択にかつ独立して、１～３個のフルオロで置換されている、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または
（ｍ）（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ １ およびＲ ２ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）である、（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、であり、
ｈｅｔＣｙｃ ａ －が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、およびフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されている、または、ｈｅｔＣｙｃ ａ が、オキソで置換されており、
環Ｄが、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環、（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、かつ任意選択に、酸素である第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員架橋複素環式環、（ｉｉｉ）２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ環式環、または（ｉｖ）２個の環窒素原子を有する飽和９～１０員二環式縮合複素環式環であり、前記環の各々が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意選択に置換されており、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロもしくはＲ ｇ Ｒ ｈ Ｎ－置換基（式中、Ｒ Ｇ およびＲ Ｈ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された（ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｇ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記シクロアルキルが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されている、もしくは前記シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環で置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｈ）Ａｒ １ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｉ）Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｒ ｍ Ｒ ｎ Ｎ－、もしくはＲ ｍ Ｒ ｎ Ｎ－ＣＨ ２ －（式中、各Ｒ ｍ およびＲ ｎ が独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されている、Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ ２ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ ２ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ １ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ １ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｏ）Ｒ ３ Ｒ ４ ＮＣ（＝Ｏ）－、
（ｐ）Ａｒ １ Ｎ（Ｒ ３ ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｑ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｎ（Ｒ ３ ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｒ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －、
（ｓ）Ａｒ １ ＳＯ ２ －、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ ２ ＳＯ ２ －、
（ｕ）Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ピリジノニル、
（ｖ）Ａｒ １ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｗ）Ａｒ １ Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｘ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｙ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －、
（ｚ）Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －、
（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ １ －Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ １ ＣＨ ２ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ ２ 、または
（ｄｄ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、であり、
Ａｒ １ が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｒ ｅ Ｒ ｆ Ｎ－（式中、Ｒ ｅ およびＲ ｆ が独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）、（Ｒ ｐ Ｒ ｑ Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－（式中、Ｒ ｐ およびＲ ｑ が独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒ ａ ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（式中、ｈｅｔＡｒ ａ が、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環である）からなる群から、独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルである、またはＡｒ １ が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員複素環式環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ ２ が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環、または１～３個の環窒素原子を有する９～１０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ ２ が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｒ ｅ Ｒ ｆ Ｎ－（式中、Ｒ ｅ およびＲ ｆ が独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ １ が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する４～６員飽和複素環式環であり、前記複素環式環が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから、独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ｒ ３ が、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
［２］環Ｄが、
Figure 2022062168000869
であり、式中、波線が、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ を含む環への結合点を示し、アスタリスクが、Ｅ基への結合点を示し、前記環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基、で任意選択に置換されている、上記［１］に記載の化合物。
［３］環Ｄが、（ａ）１～４個の独立して選択されるＣ１－Ｃ３アルキル基であって、それらの各々が１～３個のフルオロで任意選択にかつ独立して選択されている、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基、で任意選択に置換されている、上記［２］に記載の化合物。
［４］環Ｄが、置換されていない、上記［２］に記載の化合物。
［５］Ｅが、
（ａ）水素、
（ｃ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロもしくはＲ ｇ Ｒ ｈ Ｎ－置換基（式中、Ｒ ｇ およびＲ ｈ が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｅ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された、（ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｇ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記シクロアルキルが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されているか、または前記シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環で置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｈ）Ａｒ １ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｉ）Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｒ ｍ Ｒ ｎ Ｎ－、もしくはＲ ｍ Ｒ ｎ Ｎ－ＣＨ ２ －（式中、各Ｒ ｍ およびＲ ｎ が独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されている、Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ ２ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ ２ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ １ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ １ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または
（ｏ）Ｒ ３ Ｒ ４ ＮＣ（＝Ｏ）－である、上記［２］～［４］のいずれかに記載の化合物。
［６］Ｅが、
（ｈ）Ａｒ １ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｉ）Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、または
（ｊ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、である、上記［２］～［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］環Ｄが、２個の環窒素原子を有し、かつ任意選択に、酸素である第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～８員架橋複素環式環であって、前記環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意選択に置換されている、上記［１］に記載の化合物。
［８］環Ｄが、
Figure 2022062168000870
であり、式中、波線が、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ を含む前記環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、Ｅへの結合点を示す、上記［７］に記載の化合物。
［９］環Ｄが、以下である、上記［８］に記載の化合物。
Figure 2022062168000871
［１０］環Ｄが、置換されていない、上記［７］～［９］のいずれかに記載の化合物。
［１１］Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、
（ｃ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｅ）（ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｇ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｈ）Ａｒ １ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｉ）Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｒ ｍ Ｒ ｎ Ｎ－、もしくはＲ ｍ Ｒ ｎ Ｎ－ＣＨ ２ －（式中、各Ｒ ｍ およびＲ ｎ が独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されている、Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ ２ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ ２ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ １ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｏ）Ｒ ３ Ｒ ４ ＮＣ（＝Ｏ）－、
（ｐ）Ａｒ １ Ｒ ３ ＮＣ（＝Ｏ）－、
（ｑ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｎ（Ｒ ３ ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｒ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ ２ ＳＯ ２ －、
（ｕ）Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ピリジノニル、
（ｖ）Ａｒ １ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｗ）Ａｒ １ Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｘ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ ２ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｙ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －、
（ｚ）Ａｒ １ （Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －、
（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ １ －Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ １ －ＣＨ ２ －Ｃ（＝Ｏ）－、または
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ ２ 、である、上記［７］～［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１２］Ｅが、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｐ）Ａｒ １ Ｒ ３ ＮＣ（＝Ｏ）－、または
（ｒ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ ２ －、である、上記［１１］に記載の化合物。
［１３］環Ｄが、２個の環窒素原子を有する、飽和７～１１員ヘテロスピロ環式環であり、前記環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基、で任意選択に置換されている、上記［１］に記載の化合物。
［１４］環Ｄが、
Figure 2022062168000872
であり、式中、波線が、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、Ｅへの結合点を示し、前記環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基、で任意選択に置換されている、上記［１３］に記載の化合物。
［１５］環Ｄが、置換されていない、上記［１３］または［１４］に記載の化合物。
［１６］Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
（ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフルオロで、またはＲ ｇ Ｒ ｈ Ｎ－置換基（式中、Ｒ ｇ およびＲ ｈ が独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）で、任意選択に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ ２ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｏ）Ｒ ３ Ｒ ４ ＮＣ（＝Ｏ）－、
（ｓ）Ａｒ １ ＳＯ ２ －、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ ２ ＳＯ ２ －、
（ｖ）Ａｒ １ Ｃ（＝Ｏ）－、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ ２ 、または
（ｄｄ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、上記［１３］～［１５］のいずれかに記載の化合物。
［１７］環Ｄが、２個の環窒素原子を有する飽和９～１０員二環縮合複合環式環であり、前記環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基、で任意選択に置換されている、上記［１］に記載の化合物。
［１８］環Ｄが、
Figure 2022062168000873
であり、
式中、波線が、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、Ｅへの結合点を示し、前記環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基、で任意選択に置換されている、上記［１７］に記載の化合物。
［１９］環Ｄが、置換されていない、上記［１７］または［１８］に記載の化合物。
［２０］Ｅが、
（ａ）水素、または
（ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－である、上記［１７］～［１９］のいずれかに記載の化合物。
［２１］Ｂが、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、上記［１］～［２０］のいずれかに記載の化合物。
［２２］Ｂが、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－である、上記［１］～［２０］のいずれかに記載の化合物。
［２３］Ｂが、１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキルである、上記［１］～［２０］のいずれかに記載の化合物。
［２４］Ｂが、ｈｅｔＡｒ １ Ｃ１－Ｃ３アルキル－である、上記［１］～［２０］のいずれかに記載の化合物。
［２５］Ｂが、（ｈｅｔＣｙｃ ａ ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－である、上記［１］～［２０］のいずれかに記載の化合物。
［２６］Ｘ １ が、Ｎであり、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が、ＣＨである、上記［１］～［２５］のいずれかに記載の化合物。
［２７］Ｘ １ およびＸ ３ が、Ｎであり、Ｘ ２ およびＸ ４ が、ＣＨである、上記［１］～［２５］のいずれかに記載の化合物。
［２８］Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が、ＣＨである、上記［１］～［２５］のいずれかに記載の化合物。
［２９］Ａが、ＣＮである、上記［１］～［２６］のいずれかに記載の化合物。
［３０］前記式Ｉの化合物が、実施例１～５６１の化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［３１］薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された、上記［１～３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
［３２］上記［１］に記載の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）ＥがＨであり、Ａが、ＣＮ、－ＣＨ ２ ＣＮ、または－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ ３ であり、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、および環Ｄが、上記［１］に定義されるとおりである、上記［１］に記載の化合物については、以下の式を有する対応する化合物９であって、
Figure 2022062168000874
式中、Ｂが上記［１］に定義されるとおりである、化合物９を、式１０の対応するボロン酸エステルであって、
Figure 2022062168000875
式中、Ｐ １ が、アミノ保護基であり、Ｚが、－Ｂ（ＯＲ ｘ ）（ＯＲ ｙ ）であり、Ｒ ｘ およびＲ ｙ が、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、またはＲ ｘ およびＲ ｙ が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される１～４個の置換基で任意選択に置換された５～６員環を形成し、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が、上記［１］に定義されるとおりである、式１０の対応するボロン酸エステル、とカップリングし、続いて、前記保護基を除去すること、または
（ｂ）Ｅが水素ではないことを除いて、Ａ、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環ＤおよびＥが、上記［１］に定義されるとおりである、上記［１］に記載の化合物については、以下の式の対応する化合物であって、
Figure 2022062168000876
式中、Ａ、環Ｄ、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｅ １ が水素である、化合物、を官能化すること、または
（ｃ）ＡがＣＮであり、環Ｄ、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＥが、上記［１］に定義されるとおりである、上記［１］に記載の化合物については、以下の式１４の対応する化合物であって、
Figure 2022062168000877
式中、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｌ ２ が脱離基または原子である、式１４の対応する化合物を、以下の式１５の化合物であって、
Figure 2022062168000878
式中、Ｐ １ がアミノ保護基である、式１５の化合物、と反応させ、続いて前記保護基Ｐ １ を除去し、任意選択に環Ｄを官能化すること、または
（ｄ）ＥがＨであり、ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、および環Ｄが、上記［１］に定義されるとおりである、上記［１］に記載の化合物については、式１４の化合物であって、
Figure 2022062168000879
式中、Ｌ ２ が脱離基または原子であり、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が、上記［１］に定義されるとおりである、式１４の化合物を、以下の式１５の化合物であって、
Figure 2022062168000880
式中、Ｐ １ がアミノ保護基である、式１５の化合物、とカップリングさせ、続いて前記保護基Ｐ １ を除去すること、または
（ｅ）ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環ＤおよびＥが上記［１］に定義されるとおりである、上記［１］に記載の化合物については、式１８の化合物であって、
Figure 2022062168000881
式中、Ｐ １ がアミノ保護基であり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環Ｄが上記［１］に定義されるとおりである、式１８の化合物を、化合物１９であって、
Figure 2022062168000882
式中、環Ｄ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ １ がアミノ保護基である、化合物１９を得るために、三塩化アルミニウムで処理して、続いて前記保護基Ｐ １ を除去し、任意選択に環Ｄを官能化すること、または
（ｆ）ＡがＨであり、Ｂが１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル、１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ｈｅｔＡｒ １ ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル、（ｈｅｔＣｙｃ ａ ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくはｈｅｔＣｙｃ ａ であり、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、ｈｅｔＡｒ １ 、ｈｅｔＣｙｃ ａ 、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環ＤおよびＥが、上記［１］に定義されるとおりである、上記［１］に記載の化合物については、
（ｉ）式１８の化合物であって、
Figure 2022062168000883
式中、Ｐ １ がアミノ保護基であり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、および環Ｄが上記［１］に定義されるとおりである、式１８の化合物を、化合物１９であって、
Figure 2022062168000884
式中、環Ｄが上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ １ がアミノ保護基であり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が、上記［１］に定義されるとおりである化合物１９を得るために、三塩化アルミニウムで処理すること、
（ｉｉ）化合物１９を、塩基の存在下で、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、前記アルキル部分は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている）、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－Ｘ、１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキルＸ、（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＡｒ １ ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃ ａ ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、もしくはｈｅｔＣｙｃ ａ －Ｘ（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、ｈｅｔＡｒ １ 、およびｈｅｔＣｙｃ ａ は、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｘはハロゲン化物またはトリフレートなどの脱離原子もしくは基である）と反応させて、化合物２０であって、
Figure 2022062168000885
式中、環Ｄが上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ １ がアミノ保護基であり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｂが、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル、１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｒ １ Ｒ ２ Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ｈｅｔＡｒ １ ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル、（ｈｅｔＣｙｃ ａ ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくはｈｅｔＣｙｃ ａ であり、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、ｈｅｔＡｒ １ 、ｈｅｔＣｙｃ ａ が上記［１］に定義されるとおりである、化合物２０を得て、続いて、前記保護基Ｐ １ を除去し、任意選択に環Ｄを官能基化すること、または
（ｇ）ＡがＨもしくはＣｌであり、ＢがＨであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環ＤおよびＥが上記［１］に定義されるとおりである、上記［１］に記載の化合物については、以下の式の化合物であって、
Figure 2022062168000886
式中、ＡがＨまたはＣｌである、化合物を、式１０の対応するボロン酸エステルであって、
Figure 2022062168000887
式中、環Ｄ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ １ がアミノ保護基であり、Ｚが－Ｂ（ＯＲ ｘ ）（ＯＲ ｙ ）であり、Ｒ ｚ およびＲ ｙ がＨもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ ｘ およびＲ ｙ が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される１～４個の置換基で任意選択に置換された５～６員環を形成する、式１０の対応するボロン酸エステルで、式１９の化合物であって、
Figure 2022062168000888
式中、環Ｄ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ １ がミノ保護基であり、ＡがＨもしくはＣＬである、式１９の化合物を得るために、処理して、続いて前記保護基Ｐ １ を除去し、任意選択に環Ｄを官能化すること、または
（ｈ）ＡがＨまたはＣｌであり、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環ＤおよびＥが上記［１］に定義されるとおりであり、上記［１］に記載の化合物については、以下の式の化合物であって、
Figure 2022062168000889
式中、ＡがＨまたはＣｌであり、Ｂが上記［１］に定義されるとおりである、化合物を、式１０の対応するボロン酸エステルであって、
Figure 2022062168000890
式中、環Ｄ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ １ がアミノ保護基であり、Ｚが－Ｂ（ＯＲ ｘ ）（ＯＲ ｙ ）であり、Ｒ ｚ およびＲ ｙ がＨもしくは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ ｘ およびＲ ｙ が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置換された５～６員環を形成する、式１０の対応するボロン酸エステルでカップリングして、以下の式の化合物であって、
Figure 2022062168000891
式中、環Ｄ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＢが上記［１］に定義されるとおりであり、ＡがＨもしくはＣＬであり、Ｐ １ がアミノ保護基である、化合物を得て、続いて前記保護基Ｐ １ を除去し、任意選択に環Ｄを官能化すること、または
（ｉ）ＡがＨであり、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、環ＤおよびＥが上記［１］に定義されるとおりである、上記［１］に記載の化合物については、式２４の化合物であって、
Figure 2022062168000892
式中、Ｌ ２ が脱離基であり、Ｂ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ が、上記［１］に定義されるとおりである、式２４の化合物を、式１５の化合物であって、
Figure 2022062168000893
式中、Ｐ １ がアミノ保護基であり、環Ｄが上記［１］に定義されるとおりである、式１５の化合物とカップリングして、式２０の化合物であって、
Figure 2022062168000894
式中、Ｐ １ がアミノ保護基であり、環Ｄ、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＢが上記［１］に定義されるとおりである式２０の化合物を得て、続いて前記保護基Ｐ １ を除去し、任意選択に環Ｄを官能化することと、
存在する場合、いかなる追加の保護基も除去し、任意選択に、その薬学的に許容される塩を形成すること、を含む、方法。
［３３］治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［３４］治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［３５］治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、（ａ）前記癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常に関連するかどうかを判定することと、（ｂ）前記癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連すると判定された場合、前記患者に、治療有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
［３６］患者におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［３７］患者におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、
前記患者における前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、
ＲＥＴ関連癌を有すると判定された患者に、治療有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
［３８］患者を治療する方法であって、治療有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物を、前記患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有することを示す、臨床記録を有する患者に投与することを含む、方法。
［３９］患者のための治療を選択する方法であって、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に対して、治療有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物の投与を含む治療を選択することを含む、方法。
［４０］癌を有する患者のための治療を選択する方法であって、前記方法が、
前記患者の癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、
ＲＥＴ関連癌を有すると判定された患者に対する、治療有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法。
［４１］治療有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物の投与を含む治療のために患者を選択する方法であって、
ＲＥＴ関連癌を有する患者を同定することと、
治療有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物の投与を含む治療のために、前記患者を選択することと、を含む、方法。
［４２］治療有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物の投与を含む治療のために癌を有する患者を選択する方法であって、
前記患者の前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、
治療有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物の投与を含む治療のための、ＲＥＴ関連癌を有すると判定された患者を選択することと、を含む、方法。
［４３］前記患者の前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定するステップが、前記患者からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するためのアッセイを実施することを含む、上記［３７］、［４０］、および［４２］のいずれか一項記載の方法。
［４４］前記患者から試料を得ることをさらに含む、上記［４３］に記載の方法。
［４５］前記試料が、生検試料である、上記［４４］に記載の方法。
［４６］前記アッセイが、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、上記［４３］～［４５］のいずれかに記載の方法。
［４７］前記ＦＩＳＨが、分解ＦＩＳＨ分析である、上記［４６］に記載の方法。
［４８］前記配列決定が、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定である、上記［４６］に記載の方法。
［４９］ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である、上記［４３］～［４８］のいずれかに記載の方法。
［５０］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［４９］に記載の方法。
［５１］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［５０］に記載の方法。
［５２］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［５１］に記載の方法。
［５３］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、上記［４９］に記載の方法。
［５４］ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合である、上記［４３］～［４８］のいずれかに記載の方法。
［５５］前記ＲＥＴ遺伝子融合体が、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ－ＲＥＴ、ＨＲＨ４－ＲＥＴ、Ｒｉａ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ－ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１－ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２－ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ、ＭＹＨ１０－ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１－ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ－ＲＥＴ、ＴＥＬ－ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１－ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ－ＲＥＴ、ＤＬＧ５－ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４－ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ－ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ－ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４－ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１－ＲＥＴ、からなる群から選択される、上記［５４］に記載の方法。
［５６］前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌、からなる群から選択される、上記［３６］、［３７］、および［４０］～［５５］のいずれかに記載の方法。
［５７］前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌であるか、または前記癌が甲状腺髄様癌である、上記［５６］に記載の方法。
［５８］前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、上記［５６］に記載の方法。
［５９］前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が経口投与される、上記［３４］～［５８］のいずれかに記載の方法。
［６０］前記患者に、さらなる療法または治療薬を投与することをさらに含む、上記［３４］～［５９］のいずれかに記載の方法。
［６１］前記さらなる療法または治療薬が、放射線療法、細胞傷害性化学療法薬、キナーゼ標的治療薬、アポトーシスモジュレーター、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、上記［６０］に記載の方法。
［６２］前記さらなる治療薬が、１つ以上のキナーゼ標的治療薬から選択される、上記［６１］に記載の方法。
［６３］上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物、および前記さらなる治療薬が、別々の投与量として同時に投与される、上記［６０］～［６２］のいずれかに記載の方法。
［６４］上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物、および前記さらなる治療薬が、任意の順序で連続して別々の投与量として投与される、上記［６０］～［６２］のいずれかに記載の方法。
［６５］患者におけるＲＥＴ関連癌を治療するための薬剤の製造のための、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
［６６］前記ＲＥＴ関連癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌である、上記［６５］に記載の使用。
［６７］ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である、上記［６６］に記載の使用。
［６８］ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［６７］に記載の使用。
［６９］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［６８］に記載の使用。
［７０］ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：
Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［６９］に記載の使用。
［７１］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、上記［６７］に記載の使用。
［７２］ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合である、上記［６６］に記載の使用。
［７３］前記ＲＥＴ遺伝子融合体が、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ－ＲＥＴ、ＨＲＨ４－ＲＥＴ、Ｒｉａ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ－ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１－ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２－ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ、ＭＹＨ１０－ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１－ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ－ＲＥＴ、ＴＥＬ－ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１－ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ－ＲＥＴ、ＤＬＧ５－ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４－ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ－ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ－ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４－ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１－ＲＥＴ、からなる群から選択される、上記［７２］に記載の使用。
［７４］前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌、からなる群から選択される、上記［６５］～［７３］のいずれかに記載の使用。
［７５］前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌である、または前記癌が甲状腺髄様癌である、上記［７４］に記載の使用。
［７６］前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、上記［７４］に記載の使用。
［７７］前記薬剤が、経口投与用に製剤化されている、上記［６５］～［７６］のいずれかに記載の使用。
［７８］ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者を治療するのに使用するための、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物。
［７９］前記ＲＥＴ関連癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌である、上記［７８］に記載の化合物。
［８０］ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である、上記［７９］に記載の化合物。
［８１］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［８０］に記載の化合物。
［８２］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［８１］に記載の化合物。
［８３］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：
Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［８２］に記載の化合物。
［８４］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、上記［８０］に記載の化合物。
［８５］ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合である、上記［７９］に記載の化合物。
［８６］前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ－ＲＥＴ、ＨＲＨ４－ＲＥＴ、Ｒｉａ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ－ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１－ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２－ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ、ＭＹＨ１０－ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１－ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ－ＲＥＴ、ＴＥＬ－ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１－ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ－ＲＥＴ、ＤＬＧ５－ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４－ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ－ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ－ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４－ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１－ＲＥＴ、からなる群から選択される、上記［８５］に記載の化合物。
［８７］前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌、からなる群から選択される、上記［７８］～［８６］のいずれかに記載の化合物。
［８８］前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌である、または前記癌が甲状腺髄様癌である、上記［８７］に記載の化合物。
［８９］前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、上記［８７］に記載の化合物。
［９０］哺乳動物細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
［９１］前記接触が、インビボで生じる、上記［９０］に記載の方法。
［９２］前記接触が、インビトロで生じる、上記［９０］に記載の方法。
［９３］前記哺乳動物細胞が、哺乳動物癌細胞である、上記［９０］～［９２］のいずれかに記載の方法。
［９４］前記哺乳動物細胞が、哺乳動物ＲＥＴ関連癌細胞である、上記［９３］に記載の方法。
［９５］前記細胞が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、上記［９０］～［９４］のいずれかに記載の方法。
［９６］ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である、上記［９５］に記載の方法。
［９７］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［９６］に記載の方法。
［９８］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［９７］に記載の方法。
［９９］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：
Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［９８］に記載の方法。
［１００］ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、上記［９６］に記載の方法。
［１０１］ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合である、上記［９５］に記載の方法。
［１０２］前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ－ＲＥＴ、ＨＲＨ４－ＲＥＴ、Ｒｉａ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ－ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１－ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２－ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２－ＲＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ、ＭＹＨ１０－ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１－ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ－ＲＥＴ、ＴＥＬ－ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１－ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ－ＲＥＴ、ＤＬＧ５－ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４－ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ－ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ－ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４－ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１－ＲＥＴ、からなる群から選択される、上記［１０１］に記載の方法。
［１０３］患者における過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１０４］疼痛の軽減を必要とする患者において、過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減するための方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１０５］癌の転移の阻害を必要とする患者において、癌の転移を阻害するための方法であって、前記患者に、治療有効量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１０６］上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［３１］に記載の医薬組成物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、上記［１０５］に記載の方法。
［１０７］癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を前記対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後に、前記対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
（ｄ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含む、方法。
［１０８］ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、上記［１０７］に記載の方法。
［１０９］ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与される前記第１のＲＥＴ阻害剤である、上記［１０７］に記載の方法。
［１１０］前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記方法が、（ｅ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、上記［１０７］に記載の方法。
［１１１］ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記［１１０］に記載の方法。
［１１２］ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１１１］に記載の方法。
［１１３］癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を一定期間対象に投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、または
（ｄ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含み、前記変異が、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換である、方法。
［１１４］ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与される前記第１のＲＥＴ阻害剤である、上記［１１３］に記載の方法。
［１１５］前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記方法が、（ｅ）別の抗癌剤を投与することをさらに含む、上記［１１３］に記載の方法。
［１１６］ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、上記［１１５］に記載の方法。
［１１７］ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１１５］に記載の方法。
［１１８］癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与されたことがある対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｂ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
（ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、さらなる用量の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含む、方法。
［１１９］ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、上記［１１８］に記載の方法。
［１２０］ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、上記［１１８］に記載の方法。
［１２１］前記対象が、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記方法が、（ｄ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、上記［１２０］に記載の方法。
［１２２］ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記［１２１］に記載の方法。
［１２３］ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１２１］に記載の方法。
［１２４］癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与されたことがある対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｂ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは
（ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含む、方法。
［１２５］ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、上記［１２４］に記載の方法。
［１２６］前記対象に、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記方法が、（ｄ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、上記［１２４］に記載の方法。
［１２７］ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、上記［１２６］に記載の方法。
［１２８］ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１２６］に記載の方法。
［１２９］癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後に、前記対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有すると判定された対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤、または上記［１］～［３０］のいずれかに記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
（ｄ）癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法。
［１３０］前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｃ）で投与される、上記［１２９］に記載の方法。
［１３１］上記［１］～［３０］のいずれかに記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ（ｃ）で投与される、上記［１２９］に記載の方法。
［１３２］ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、第１のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、上記［１２９］に記載の方法。
［１３３］ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与されたものとは異なる、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１２９］に記載の方法。
［１３４］ステップ（ｃ）の抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与された、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１２９］に記載の方法。
［１３５］前記対象に、さらなる用量の、ステップ（ａ）の上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、前記方法が、（ｅ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、上記［１２９］に記載の方法。
［１３６］ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、上記［１３５］に記載の方法。
［１３７］ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）の前記化合物とは異なる、上記［１～３０］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１３５］に記載の方法。
［１３８］癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、１回以上の用量の上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与されたことがある対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｂ）癌細胞または腫瘍に対して、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると判定された対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤、または上記［１］～［３０］のいずれかに記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
（ｃ）癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する前記対象に、さらなる用量の、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法。
［１３９］前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｂ）で投与される、上記［１３８］に記載の方法。
［１４０］上記［１］～［３０］のいずれかに記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ（ｂ）で投与される、上記［１３８］に記載の方法。
［１４１］ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、上記［１３８］に記載の方法。
［１４２］ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１３８］に記載の方法。
［１４３］ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、前記対象に以前に投与された、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１３８］に記載の方法。
［１４４］前記対象に、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された上記［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、前記方法が、（ｄ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、上記［１３８］に記載の方法。
［１４５］ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、上記［１４４］に記載の方法。
［１４６］ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、上記［１］～［３０］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１４５］に記載の方法。

Claims (146)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 2022062168000837
    ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であって、式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
    Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＮ、
    または－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３であり、
    Ｂが、
    （ａ）水素、
    （ｂ）１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフル
    オロもしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシ
    Ｃ２－Ｃ６アルキル－、
    （ｄ）ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シ
    クロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル－、
    （ｅ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６
    アルキル－、
    （ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、ＯＨで任意
    選択に置換され、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個
    のフルオロで任意選択に置換された）である、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳ
    から、独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環で
    あり、１つ以上の独立して選択される、Ｃ１－Ｃ６アルキル置換基で任意選択に置換され
    ている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
    （ｈ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－であって、前記シクロアルキ
    ルが、ＯＨで任意選択に置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アル
    キル－、
    （ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、
    （ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ－、
    （ｋ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－であって、前記シクロアルキルが、ＯＨで任意選択に
    置換されている、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－、
    （ｌ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記Ｃ１
    －Ｃ４アルキル部分およびＣ１－Ｃ６アルキル部分の各々が、任意選択にかつ独立して、
    １～３個のフルオロで置換されている、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ
    ６アルキル－、または
    （ｍ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、Ｒ１およびＲ２が独立
    して、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）で
    ある、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、であり、
    ｈｅｔＣｙｃａ－が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有
    する４～６員複素環式環であり、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意
    選択に置換された）、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１
    －Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、およ
    びフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されている、また
    は、ｈｅｔＣｙｃａが、オキソで置換されており、
    環Ｄが、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４～７員複素環式環、（ｉｉ）２個の環
    窒素原子を有し、かつ任意選択に、酸素である第３の環ヘテロ原子を有する飽和７～９員
    架橋複素環式環、（ｉｉｉ）２個の環窒素原子を有する飽和７～１１員ヘテロスピロ環式
    環、または（ｉｖ）２個の環窒素原子を有する飽和９～１０員二環式縮合複素環式環であ
    り、前記環の各々が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意選択に置換され
    たＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３
    アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン
    環、または（ｃ）オキソ基で任意選択に置換されており、
    Ｅが、
    （ａ）水素、
    （ｂ）１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
    （ｃ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６
    アルキル－、
    （ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、１～３個の
    フルオロもしくはＲｇＲｈＮ－置換基（式中、ＲＧおよびＲＨが独立して、ＨもしくはＣ
    １－Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝
    Ｏ）－、
    （ｅ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された（ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル）Ｃ
    （＝Ｏ）－、
    （ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｇ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記シクロアルキルが、Ｃ
    １－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１
    －Ｃ６アルキル－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されている
    、もしくは前記シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１～３個の環ヘテ
    ロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環で置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキ
    ル）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｈ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｉ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、ＯＨ
    、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＲｍＲｎＮ－、もしくはＲ
    ｍＲｎＮ－ＣＨ２－（式中、各ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル
    である）で任意選択に置換されている、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフ
    ルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が
    、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択に
    置換されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｎ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－、
    （ｐ）Ａｒ１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｑ）ｈｅｔＡｒ２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｒ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフル
    オロで任意選択に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
    （ｓ）Ａｒ１ＳＯ２－、
    （ｔ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－、
    （ｕ）Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ピリジノニル、
    （ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｗ）Ａｒ１Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｘ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｙ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であって、前記ア
    ルキル部分が、１～３個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロア
    ルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
    （ｚ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
    （ａａ）ｈｅｔＣｙｃ１－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、または
    （ｄｄ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、であり、
    Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１～３個のフルオロで任意選択に置
    換された）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｒ
    ｅＲｆＮ－（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）、
    （ＲｐＲｑＮ）Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－（式中、ＲｐおよびＲｑが独立して、ＨまたはＣ
    １－Ｃ６アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（式中、ｈｅ
    ｔＡｒａが、１～２個の環窒素原子を有する５～６員ヘテロアリール環である）からなる
    群から、独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルである、
    またはＡｒ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５
    ～６員複素環式環に縮合したフェニル環であり、
    ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を
    有する５～６員ヘテロアリール環、または１～３個の環窒素原子を有する９～１０員二環
    式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（１
    ～３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（１～３個のフルオ
    ロで任意選択に置換された）、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－（１～３
    個のフルオロで任意選択に置換された）、ＲｅＲｆＮ－（式中、ＲｅおよびＲｆが独立し
    て、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６
    アルコキシ－、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ
    以上の置換基で任意選択に置換されており、
    ｈｅｔＣｙｃ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子
    を有する４～６員飽和複素環式環であり、前記複素環式環が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシおよ
    びハロゲンから、独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およ
    び溶媒和物。
  2. 環Ｄが、
    Figure 2022062168000838
    であり、式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、アス
    タリスクが、Ｅ基への結合点を示し、前記環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフル
    オロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意選
    択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３
    －Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基、で任意選択に置換されている、請
    求項１に記載の化合物。
  3. 環Ｄが、（ａ）１～４個の独立して選択されるＣ１－Ｃ３アルキル基であって、それら
    の各々が１～３個のフルオロで任意選択にかつ独立して選択されている、Ｃ１－Ｃ３アル
    キル基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基、で任意選択に
    置換されている、請求項２に記載の化合物。
  4. 環Ｄが、置換されていない、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｅが、
    （ａ）水素、
    （ｃ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６
    アルキル－、
    （ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、１～３個の
    フルオロもしくはＲｇＲｈＮ－置換基（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ
    １－Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝
    Ｏ）－、
    （ｅ）１～３個のフルオロで任意選択に置換された、（ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル）
    Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｇ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記シクロアルキルが、Ｃ
    １－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１
    －Ｃ６アルキル－から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されている
    か、または前記シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１～３個の環ヘテ
    ロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環で置換されている、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキ
    ル）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｈ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｉ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、ＯＨ
    、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＲｍＲｎＮ－、もしくはＲ
    ｍＲｎＮ－ＣＨ２－（式中、各ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル
    である）で任意選択に置換されている、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフ
    ルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が
    、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択に
    置換されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｎ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、または
    （ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－である、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｅが、
    （ｈ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｉ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、または
    （ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフ
    ルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、である、請求
    項２～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 環Ｄが、２個の環窒素原子を有し、かつ任意選択に、酸素である第３の環ヘテロ原子を
    有する飽和７～８員架橋複素環式環であって、前記環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３
    個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロ
    で任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（
    ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意選択に置換されてい
    る、請求項１に記載の化合物。
  8. 環Ｄが、
    Figure 2022062168000839
     であり、式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む前記環への環Ｄの結合点を
    示し、アスタリスクが、Ｅへの結合点を示す、請求項７に記載の化合物。
  9. 環Ｄが、以下である、請求項８に記載の化合物。
    Figure 2022062168000840
  10. 環Ｄが、置換されていない、請求項７～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｅが、
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、
    （ｃ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｅ）（ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｇ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｈ）Ａｒ１Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｉ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、ＯＨ
    、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ＲｍＲｎＮ－、もしくはＲ
    ｍＲｎＮ－ＣＨ２－（式中、各ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル
    である）で任意選択に置換されている、Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフ
    ルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が
    、ＯＨ、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル－、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシで任意選択に
    置換されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－、
    （ｐ）Ａｒ１Ｒ３ＮＣ（＝Ｏ）－、
    （ｑ）ｈｅｔＡｒ２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｒ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフル
    オロで任意選択に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
    （ｔ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－、
    （ｕ）Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ピリジノニル、
    （ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｗ）Ａｒ１Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｘ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｙ）（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
    （ｚ）Ａｒ１（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、
    （ａａ）ｈｅｔＣｙｃ１－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ１－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、または
    （ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、である、請求項７～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｅが、
    （ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、１～３個のフ
    ルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１－Ｃ６アルキル－、
    （ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｐ）Ａｒ１Ｒ３ＮＣ（＝Ｏ）－、または
    （ｒ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ＳＯ２－、である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 環Ｄが、２個の環窒素原子を有する、飽和７～１１員ヘテロスピロ環式環であり、前記
    環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３ア
    ルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから
    独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ
    ）オキソ基、で任意選択に置換されている、請求項１に記載の化合物。
  14. 環Ｄが、
    Figure 2022062168000841
     であり、式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し
    、アスタリスクが、Ｅへの結合点を示し、前記環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個の
    フルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任
    意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）
    Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基、で任意選択に置換されている
    、請求項１３に記載の化合物。
  15. 環Ｄが、置換されていない、請求項１３または１４に記載の化合物。
  16. Ｅが、
    （ａ）水素、
    （ｂ）１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、
    （ｄ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）－であって、前記アルキル部分が、１～３個の
    フルオロで、またはＲｇＲｈＮ－置換基（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨまたはＣ
    １－Ｃ６アルキルである）で、任意選択に置換されている、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（
    ＝Ｏ）－、
    （ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）－、
    （ｓ）Ａｒ１ＳＯ２－、
    （ｔ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２－、
    （ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）－、
    （ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、または
    （ｄｄ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の化
    合物。
  17. 環Ｄが、２個の環窒素原子を有する飽和９～１０員二環縮合複合環式環であり、前記環
    が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アル
    キル、もしくは１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独
    立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）
    オキソ基、で任意選択に置換されている、請求項１に記載の化合物。
  18. 環Ｄが、
    Figure 2022062168000842
    であり、
    式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタ
    リスクが、Ｅへの結合点を示し、前記環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１～３個のフルオロ
    で任意選択に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、もしくは１～３個のフルオロで任意選択に
    置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～４個の基、（ｂ）Ｃ３－Ｃ
    ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基、で任意選択に置換されている、請求項
    １７に記載の化合物。
  19. 環Ｄが、置換されていない、請求項１７または１８に記載の化合物。
  20. Ｅが、
    （ａ）水素、または
    （ｆ）（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１７～１９のいずれか一項
    に記載の化合物。
  21. Ｂが、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項
    １～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｂが、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であって、前記アルキル部分が、Ｃ３－Ｃ６シ
    クロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－であ
    る、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｂが、１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ
    ６アルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｂが、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１－Ｃ３アルキル－である、請求項１～２０のいずれか一項に記
    載の化合物。
  25. Ｂが、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－である、請求項１～２０のいずれか一
    項に記載の化合物。
  26. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨである、請求項１～２５のいずれ
    か一項に記載の化合物。
  27. Ｘ１およびＸ３が、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４が、ＣＨである、請求項１～２５のいず
    れか一項に記載の化合物。
  28. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨである、請求項１～２５のいずれか一項に記載
    の化合物。
  29. Ａが、ＣＮである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 前記式Ｉの化合物が、実施例１～５６１の化合物またはその薬学的に許容される塩から
    選択される、請求項１に記載の化合物。
  31. 薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された、請求項１～３０のいずれか一項に記
    載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
  32. 請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
    （ａ）ＥがＨであり、Ａが、ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、または－ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３であり、
    Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および環Ｄが、請求項１に定義されるとおりである、請求
    項１に記載の化合物については、以下の式を有する対応する化合物９であって、
    Figure 2022062168000843
    式中、Ｂが請求項１に定義されるとおりである、化合物９を、式１０の対応するボロン酸
    エステルであって、
    Figure 2022062168000844
    式中、Ｐ１が、アミノ保護基であり、Ｚが、－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、Ｒｘおよ
    びＲｙが、ＨもしくはＣ１－Ｃ６アルキルである、またはＲｘおよびＲｙが、それらが結
    合する原子と一緒になって、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される１～４個の置換基で任意
    選択に置換された５～６員環を形成し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、請求項１に定
    義されるとおりである、式１０の対応するボロン酸エステル、とカップリングし、続いて
    、前記保護基を除去すること、または
    （ｂ）Ｅが水素ではないことを除いて、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環ＤおよびＥ
    が、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物については、以下の式
    の対応する化合物であって、
    Figure 2022062168000845
    式中、Ａ、環Ｄ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、請求項１に定義されるとおりで
    あり、Ｅ１が水素である、化合物、を官能化すること、または
    （ｃ）ＡがＣＮであり、環Ｄ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＥが、請求項１に定
    義されるとおりである、請求項１に記載の化合物については、以下の式１４の対応する化
    合物であって、
    Figure 2022062168000846
    式中、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｌ２
    が脱離基または原子である、式１４の対応する化合物を、以下の式１５の化合物であって
    、
    Figure 2022062168000847
    式中、Ｐ１がアミノ保護基である、式１５の化合物、と反応させ、続いて前記保護基Ｐ１
    を除去し、任意選択に環Ｄを官能化すること、または
    （ｄ）ＥがＨであり、ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および環Ｄが、請
    求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物については、式１４の化合物
    であって、
    Figure 2022062168000848
    式中、Ｌ２が脱離基または原子であり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、請求項１
    に定義されるとおりである、式１４の化合物を、以下の式１５の化合物であって、
    Figure 2022062168000849
    式中、Ｐ１がアミノ保護基である、式１５の化合物、とカップリングさせ、続いて前記保
    護基Ｐ１を除去すること、または
    （ｅ）ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環ＤおよびＥが請求項１
    に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物については、式１８の化合物であっ
    て、
    Figure 2022062168000850
    式中、Ｐ１がアミノ保護基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄが請求項１に定義され
    るとおりである、式１８の化合物を、化合物１９であって、
    Figure 2022062168000851
    式中、環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が請求項１に定義されるとおりであり、Ｐ１
    がアミノ保護基である、化合物１９を得るために、三塩化アルミニウムで処理して、続い
    て前記保護基Ｐ１を除去し、任意選択に環Ｄを官能化すること、または
    （ｆ）ＡがＨであり、Ｂが１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキ
    ル、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ３－Ｃ６アルキル、１～３個のフル
    オロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｒ１Ｒ２
    Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ１－Ｃ３アルキル、（Ｃ３－Ｃ６シクロア
    ルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくはｈｅｔ
    Ｃｙｃａであり、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＣｙｃａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４
    、環ＤおよびＥが、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物につい
    ては、
    （ｉ）式１８の化合物であって、
    Figure 2022062168000852
    式中、Ｐ１がアミノ保護基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および環Ｄが請求項１に定
    義されるとおりである、式１８の化合物を、化合物１９であって、
    Figure 2022062168000853
    式中、環Ｄが請求項１に定義されるとおりであり、Ｐ１がアミノ保護基であり、Ｘ１、Ｘ
    ２、Ｘ３、およびＸ４が、請求項１に定義されるとおりである化合物１９を得るために、
    三塩化アルミニウムで処理すること、
    （ｉｉ）化合物１９を、塩基の存在下で、１～３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ
    １－Ｃ６アルキル－Ｘ、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル－Ｘ（式中、前記アルキル部分は
    、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている）、ジヒドロキシＣ３－
    Ｃ６アルキル－Ｘ、１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ
    ）Ｃ１－Ｃ６アルキルＸ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｘ、（ｈｅｔＡｒ１）Ｃ
    １－Ｃ３アルキル－Ｘ、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、（ｈｅ
    ｔＣｙｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－Ｘ、もしくはｈｅｔＣｙｃａ－Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ２
    、ｈｅｔＡｒ１、およびｈｅｔＣｙｃａは、請求項１に定義されるとおりであり、Ｘはハ
    ロゲン化物またはトリフレートなどの脱離原子もしくは基である）と反応させて、化合物
    ２０であって、
    Figure 2022062168000854
    式中、環Ｄが請求項１に定義されるとおりであり、Ｐ１がアミノ保護基であり、Ｘ１、Ｘ
    ２、Ｘ３、およびＸ４が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｂが、１～３個のフルオ
    ロで任意選択に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２－Ｃ６アルキル、ジヒド
    ロキシＣ３－Ｃ６アルキル、１～３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１－Ｃ６ア
    ルコキシ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ｈｅｔＡｒ１）
    Ｃ１－Ｃ３アルキル、（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１－Ｃ３アルキル、（ｈｅｔＣｙ
    ｃａ）Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくはｈｅｔＣｙｃａであり、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１
    、ｈｅｔＣｙｃａが請求項１に定義されるとおりである、化合物２０を得て、続いて、前
    記保護基Ｐ１を除去し、任意選択に環Ｄを官能基化すること、または
    （ｇ）ＡがＨもしくはＣｌであり、ＢがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄおよび
    Ｅが請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物については、以下の式
    の化合物であって、
    Figure 2022062168000855
    式中、ＡがＨまたはＣｌである、化合物を、式１０の対応するボロン酸エステルであって
    、
    Figure 2022062168000856
    式中、環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が請求項１に定義されるとおりであり、Ｐ１
    がアミノ保護基であり、Ｚが－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙがＨもし
    くは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙが、それらが結合している原
    子と一緒になって、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される１～４個の置換基で任意選択に置
    換された５～６員環を形成する、式１０の対応するボロン酸エステルで、式１９の化合物
    であって、
    Figure 2022062168000857
    式中、環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が請求項１に定義されるとおりであり、Ｐ１
    がミノ保護基であり、ＡがＨもしくはＣＬである、式１９の化合物を得るために、処理し
    て、続いて前記保護基Ｐ１を除去し、任意選択に環Ｄを官能化すること、または
    （ｈ）ＡがＨまたはＣｌであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環ＤおよびＥが請求項１
    に定義されるとおりであり、請求項１に記載の化合物については、以下の式の化合物であ
    って、
    Figure 2022062168000858
    式中、ＡがＨまたはＣｌであり、Ｂが請求項１に定義されるとおりである、化合物を、式
    １０の対応するボロン酸エステルであって、
    Figure 2022062168000859
    式中、環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が請求項１に定義されるとおりであり、Ｐ１
    がアミノ保護基であり、Ｚが－Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙがＨもし
    くは（１－６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙが、それらが結合している原
    子と一緒になって、Ｃ１－Ｃ３アルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置換さ
    れた５～６員環を形成する、式１０の対応するボロン酸エステルでカップリングして、以
    下の式の化合物であって、
    Figure 2022062168000860
    式中、環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＢが請求項１に定義されるとおりであり、
    ＡがＨもしくはＣＬであり、Ｐ１がアミノ保護基である、化合物を得て、続いて前記保護
    基Ｐ１を除去し、任意選択に環Ｄを官能化すること、または
    （ｉ）ＡがＨであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環ＤおよびＥが請求項１に定義され
    るとおりである、請求項１に記載の化合物については、式２４の化合物であって、
    Figure 2022062168000861
    式中、Ｌ２が脱離基であり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、請求項１に定義され
    るとおりである、式２４の化合物を、式１５の化合物であって、
    Figure 2022062168000862
    式中、Ｐ１がアミノ保護基であり、環Ｄが請求項１に定義されるとおりである、式１５の
    化合物とカップリングして、式２０の化合物であって、
    Figure 2022062168000863
    式中、Ｐ１がアミノ保護基であり、環Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＢが請求項１
    に定義されるとおりである式２０の化合物を得て、続いて前記保護基Ｐ１を除去し、任意
    選択に環Ｄを官能化することと、
    存在する場合、いかなる追加の保護基も除去し、任意選択に、その薬学的に許容される
    塩を形成すること、を含む、方法。
  33. 治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、前記患者に、有効量
    の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩も
    しくは溶媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  34. 治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、前記患者に、有効量
    の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩も
    しくは溶媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  35. 治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、（ａ）前記癌が、Ｒ
    ＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベ
    ルの調節異常に関連するかどうかを判定することと、（ｂ）前記癌が、ＲＥＴ遺伝子、Ｒ
    ＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と
    関連すると判定された場合、前記患者に、治療有効量の、請求項１～３０のいずれかに記
    載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項３１に記載
    の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
  36. 患者におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、ＲＥＴ関連癌を有すると同定また
    は診断された患者に、治療有効量の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物また
    はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物を
    投与することを含む、方法。
  37. 患者におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、
    前記患者における前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、
    ＲＥＴ関連癌を有すると判定された患者に、治療有効量の、請求項１～３０のいずれか一
    項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項３
    １に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
  38. 患者を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の
    化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項３１に記載の
    医薬組成物を、前記患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの
    発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有することを示す、臨床記録を有する患者
    に投与することを含む、方法。
  39. 患者のための治療を選択する方法であって、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断さ
    れた患者に対して、治療有効量の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、また
    はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物の
    投与を含む治療を選択することを含む、方法。
  40. 癌を有する患者のための治療を選択する方法であって、前記方法が、
    前記患者の癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、
    ＲＥＴ関連癌を有すると判定された患者に対する、治療有効量の、請求項１～３０のいず
    れか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請
    求項３１に記載の医薬組成物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法。
  41. 治療有効量の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許
    容される塩もしくは溶媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物の投与を含む治療の
    ために患者を選択する方法であって、
    ＲＥＴ関連癌を有する患者を同定することと、
    治療有効量の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容
    される塩もしくは溶媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物の投与を含む治療のた
    めに、前記患者を選択することと、を含む、方法。
  42. 治療有効量の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許
    容される塩もしくは溶媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物の投与を含む治療の
    ために癌を有する患者を選択する方法であって、
    前記患者の前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、
    治療有効量の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容
    される塩もしくは溶媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物の投与を含む治療のた
    めの、ＲＥＴ関連癌を有すると判定された患者を選択することと、を含む、方法。
  43. 前記患者の前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定するステップが、前記患者から
    の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現も
    しくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するためのアッセイを実施することを含む、
    請求項３７、４０、および４２のいずれか一項記載の方法。
  44. 前記患者から試料を得ることをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記試料が、生検試料である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記アッセイが、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光イ
    ンサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、請求項４３
    ～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記ＦＩＳＨが、分解ＦＩＳＨ分析である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記配列決定が、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定である、請求項４６に記
    載の方法。
  49. ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活
    性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である
    、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、
    ６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、
    １３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、
    ３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、
    ５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、
    ６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、
    ６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、
    ６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、
    ７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、
    ７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、
    ８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、
    ８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、
    ８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、
    ９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、
    ９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２
    、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲ
    ＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項４９に記載の方法。
  51. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０
    、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９
    ３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３
    ３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１
    １、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３
    ４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７
    ５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４
    ８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８
    １、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２
    ３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７
    ０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９０
    ０、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２
    １、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７
    、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換
    を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項５０に記載の方法。
  52. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４
    Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、
    Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６
    Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５
    ３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、
    Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９
    Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６
    １１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、
    Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９
    Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６
    ２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、
    Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１
    Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６
    ３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、
    Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９
    Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６
    ７５Ｔ Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、
    Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５
    Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７
    ７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、
    Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６
    Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８
    １０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、
    Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４
    Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８
    ７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、
    Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１
    Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９
    ０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、
    Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２
    Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１
    Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の
    翻訳をもたらす、請求項５１に記載の方法。
  53. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０
    、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、請求項４９に
    記載の方法。
  54. ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活
    性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合である、請求項４３～４８のいずれか
    一項記載の方法。
  55. 前記ＲＥＴ遺伝子融合体が、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥ
    Ｔ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥ
    Ｔ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－Ｐ
    ＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、Ｋ
    ＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ
    、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－
    ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣ１
    ｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ
    、ＭＰＲＩＰ－ＲＥＴ、ＨＲＨ４－ＲＥＴ、Ｒｉａ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＰＴＣ４、ＦＲＭ
    Ｄ４Ａ－ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１－ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２－ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２－Ｒ
    ＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ、ＭＹＨ１０－ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥ
    Ｔ、ＡＦＡＰ１－ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ－ＲＥＴ、ＴＥＬ－ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１－Ｒ
    ＥＴ、ＵＥＶＬＤ－ＲＥＴ、ＤＬＧ５－ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４－ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ－ＲＥ
    Ｔ、Ｈ４Ｌ－ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４－ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１－ＲＥＴ、からなる群から
    選択される、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲
    状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ
    ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細
    胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌、からなる群から選択される、請求項３６、３
    ７、および４０～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌であるか、または前記癌が甲状腺髄様癌である、請求項５
    ６に記載の方法。
  58. 前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、請
    求項５６に記載の方法。
  59. 前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が経口投与される
    、請求項３４～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記患者に、さらなる療法または治療薬を投与することをさらに含む、請求項３４～５
    ９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記さらなる療法または治療薬が、放射線療法、細胞傷害性化学療法薬、キナーゼ標的
    治療薬、アポトーシスモジュレーター、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管
    新生標的療法から選択される、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記さらなる治療薬が、１つ以上のキナーゼ標的治療薬から選択される、請求項６１に
    記載の方法。
  63. 請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もし
    くは溶媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物、および前記さらなる治療薬が、別
    々の投与量として同時に投与される、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もし
    くは溶媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物、および前記さらなる治療薬が、任
    意の順序で連続して別々の投与量として投与される、請求項６０～６２のいずれか一項に
    記載の方法。
  65. 患者におけるＲＥＴ関連癌を治療するための薬剤の製造のための、請求項１～３０のい
    ずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  66. 前記ＲＥＴ関連癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいず
    れかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌である、請求項６５に記載
    の使用。
  67. ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活
    性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である
    、請求項６６に記載の使用。
  68. ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、以下のアミノ酸位置：２、３、４、５
    、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４
    、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０
    、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３
    、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００
    、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３
    、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１
    、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４
    、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８
    、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２
    、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６
    、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１
    、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４
    、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０
    、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６
    ２、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有する
    ＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項６７に記載の使用。
  69. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０
    、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９
    ３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３
    ３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１
    １、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３
    ４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７
    ５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４
    ８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８
    １、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２
    ３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７
    ０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９０
    ０、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２
    １、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７
    、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換
    を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項６８に記載の使用。
  70. ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：
    Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５
    Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４
    ２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、
    Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３
    Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６
    ０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、
    Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１
    Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６
    １８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、
    Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０
    Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６
    ３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、
    Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４
    Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６
    ４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、
    Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００
    Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７
    ５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、
    Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０
    Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８
    ０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、
    Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３
    Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８
    ４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、
    Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３
    Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９
    ００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、
    Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８
    Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９
    ６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１
    ７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上のアミノ酸
    置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項６９に記載の使用。
  71. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０
    、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、請求項６７に
    記載の使用。
  72. ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活
    性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合である、請求項６６に記載の使用。
  73. 前記ＲＥＴ遺伝子融合体が、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥ
    Ｔ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥ
    Ｔ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－Ｐ
    ＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、Ｋ
    ＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ
    、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－
    ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣ１
    ｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ
    、ＭＰＲＩＰ－ＲＥＴ、ＨＲＨ４－ＲＥＴ、Ｒｉａ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＰＴＣ４、ＦＲＭ
    Ｄ４Ａ－ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１－ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２－ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２－Ｒ
    ＥＴ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ、ＭＹＨ１０－ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥ
    Ｔ、ＡＦＡＰ１－ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ－ＲＥＴ、ＴＥＬ－ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１－Ｒ
    ＥＴ、ＵＥＶＬＤ－ＲＥＴ、ＤＬＧ５－ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４－ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ－ＲＥ
    Ｔ、Ｈ４Ｌ－ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４－ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１－ＲＥＴ、からなる群から
    選択される、請求項７２に記載の使用。
  74. 前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲
    状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ
    ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細
    胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌、からなる群から選択される、請求項６５～７
    ３のいずれか一項に記載の使用。
  75. 前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌である、または前記癌が甲状腺髄様癌である、請求項７４
    に記載の使用。
  76. 前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、請
    求項７４に記載の使用。
  77. 前記薬剤が、経口投与用に製剤化されている、請求項６５～７６のいずれか一項に記載
    の使用。
  78. ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者を治療するのに使用するための、請
    求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
    媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物。
  79. 前記ＲＥＴ関連癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいず
    れかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌である、請求項７８に記載
    の化合物。
  80. ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活
    性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である
    、請求項７９に記載の化合物。
  81. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、
    ６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、
    １３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、
    ３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、
    ５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、
    ６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、
    ６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、
    ６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、
    ７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、
    ７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、
    ８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、
    ８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、
    ８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、
    ９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、
    ９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２
    、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲ
    ＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項８０に記載の化合物。
  82. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０
    、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９
    ３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３
    ３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１
    １、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３
    ４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７
    ５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４
    ８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８
    １、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２
    ３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７
    ０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９０
    ０、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２
    １、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７
    、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換
    を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項８１に記載の化合物。
  83. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：
    Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５
    Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４
    ２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、
    Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３
    Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６
    ０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、
    Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１
    Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６
    １８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、
    Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０
    Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６
    ３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、
    Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４
    Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６
    ４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、
    Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００
    Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７
    ５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、
    Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０
    Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８
    ０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、
    Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３
    Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８
    ４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、
    Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３
    Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９
    ００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、
    Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８
    Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９
    ６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１
    ７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上のアミノ酸
    置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項８２に記載の化合物。
  84. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０
    、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、請求項８０に
    記載の化合物。
  85. ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活
    性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合である、請求項７９に記載の化合物。
  86. 前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ
    、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ
    、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＲ
    ＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴ
    Ｎ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、
    ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－Ｒ
    ＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅ
    ｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ、
    ＭＰＲＩＰ－ＲＥＴ、ＨＲＨ４－ＲＥＴ、Ｒｉａ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ
    ４Ａ－ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１－ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２－ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２－ＲＥ
    Ｔ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ、ＭＹＨ１０－ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ
    、ＡＦＡＰ１－ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ－ＲＥＴ、ＴＥＬ－ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１－ＲＥ
    Ｔ、ＵＥＶＬＤ－ＲＥＴ、ＤＬＧ５－ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４－ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ－ＲＥＴ
    、Ｈ４Ｌ－ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４－ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１－ＲＥＴ、からなる群から選
    択される、請求項８５に記載の化合物。
  87. 前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲
    状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ
    ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細
    胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌、からなる群から選択される、請求項７８～８
    ６のいずれか一項に記載の化合物。
  88. 前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌である、または前記癌が甲状腺髄様癌である、請求項８７
    に記載の化合物。
  89. 前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、請
    求項８７に記載の化合物。
  90. 哺乳動物細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動
    物細胞を、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される
    塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
  91. 前記接触が、インビボで生じる、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記接触が、インビトロで生じる、請求項９０に記載の方法。
  93. 前記哺乳動物細胞が、哺乳動物癌細胞である、請求項９０～９２のいずれか一項に記載
    の方法。
  94. 前記哺乳動物細胞が、哺乳動物ＲＥＴ関連癌細胞である、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記細胞が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発
    現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、請求項９０～９４のいずれか一項に
    記載の方法。
  96. ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活
    性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である
    、請求項９５に記載の方法。
  97. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、６
    、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１
    ３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３
    ７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５
    １５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６
    ０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６
    ２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６
    ４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７
    ００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７
    ６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８
    ０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８
    ４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８
    ８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９
    ０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９
    ６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、
    １０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥ
    Ｔタンパク質の翻訳をもたらす、請求項９６に記載の方法。
  98. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０
    、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９
    ３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３
    ３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１
    １、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３
    ４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７
    ５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４
    ８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８
    １、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２
    ３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７
    ０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９０
    ０、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２
    １、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７
    、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換
    を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項９７に記載の方法。
  99. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：
    Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５
    Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４
    ２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、
    Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３
    Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６
    ０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、
    Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１
    Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６
    １８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、
    Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０
    Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６
    ３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、
    Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４
    Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６
    ４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、
    Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００
    Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７
    ５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、
    Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０
    Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８
    ０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、
    Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３
    Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８
    ４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、
    Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３
    Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９
    ００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、
    Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８
    Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９
    ６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１
    ７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上のアミノ酸
    置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項９８に記載の方法。
  100. ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０
    、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、請求項９６に
    記載の方法。
  101. ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活
    性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合である、請求項９５に記載の方法。
  102. 前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ
    、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ
    、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＲ
    ＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴ
    Ｎ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、
    ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－Ｒ
    ＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅ
    ｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ、
    ＭＰＲＩＰ－ＲＥＴ、ＨＲＨ４－ＲＥＴ、Ｒｉａ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ
    ４Ａ－ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１－ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２－ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２－ＲＥ
    Ｔ、ＥＭＬ４－ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３－ＲＥＴ、ＭＹＨ１０－ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ
    、ＡＦＡＰ１－ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ－ＲＥＴ、ＴＥＬ－ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１－ＲＥ
    Ｔ、ＵＥＶＬＤ－ＲＥＴ、ＤＬＧ５－ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４－ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ－ＲＥＴ
    、Ｈ４Ｌ－ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４－ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１－ＲＥＴ、からなる群から選
    択される、請求項１０１に記載の方法。
  103. 患者における過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定
    または診断された患者に、治療有効量の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成
    物を投与することを含む、方法。
  104. 疼痛の軽減を必要とする患者において、過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減するため
    の方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の
    、請求項１～３０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
    媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  105. 癌の転移の阻害を必要とする患者において、癌の転移を阻害するための方法であって、
    前記患者に、治療有効量の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬
    学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物を投与する
    ことを含む、方法。
  106. 請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もし
    くは溶媒和物、または請求項３１に記載の医薬組成物が、別の化学療法剤と組み合わせて
    使用される、請求項１０５に記載の方法。
  107. 癌を有する対象を治療する方法であって、
    （ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を前記対象に一定期間投与すること、
    （ｂ）（ａ）の後に、前記対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対し
    て、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす
    少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
    （ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害
    剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有
    する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて
    、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしく
    は溶媒和物を投与すること、あるいは
    （ｄ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害
    剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有
    する場合、前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与する
    こと、を含む、方法。
  108. ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組
    み合わせである、請求項１０７に記載の方法。
  109. ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与される前記第１のＲＥＴ阻害剤
    である、請求項１０７に記載の方法。
  110. 前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記
    方法が、（ｅ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項１０７に記載
    の方法。
  111. ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み
    合わせである、請求項１１０に記載の方法。
  112. ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、また
    はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１１１に記載の方法。
  113. 癌を有する対象を治療する方法であって、
    （ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を一定期間対象に投与すること、
    （ｂ）（ａ）の後、前記対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して
    、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少
    なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
    （ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害
    剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有
    する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて
    、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、または
    （ｄ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害
    剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有
    する場合、前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与
    することと、を含み、前記変異が、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４
    Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換である、方法。
  114. ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与される前記第１のＲＥＴ阻害剤
    である、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記
    方法が、（ｅ）別の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項１１３に記載の方法。
  116. ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組
    み合わせである、請求項１１５に記載の方法。
  117. ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、また
    はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１１５に記載の方法。
  118. 癌を有する対象を治療する方法であって、
    （ａ）癌を有し、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与されたことがある対
    象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与さ
    れた前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ
    阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
    （ｂ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１の
    ＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐
    性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組
    み合わせて、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され
    る塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
    （ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１の
    ＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない
    癌細胞を有する場合、前記対象に、さらなる用量の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与するこ
    と、を含む、方法。
  119. ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組
    み合わせである、請求項１１８に記載の方法。
  120. ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤
    である、請求項１１８に記載の方法。
  121. 前記対象が、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を
    投与し、前記方法が、（ｄ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項
    １２０に記載の方法。
  122. ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み
    合わせである、請求項１２１に記載の方法。
  123. ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、また
    はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１２１に記載の方法。
  124. 癌を有する対象を治療する方法であって、
    （ａ）癌を有し、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与されたことがある対
    象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与さ
    れた前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ
    阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
    （ｂ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１の
    ＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐
    性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組
    み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは
    （ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１の
    ＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない
    癌細胞を有する場合、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻
    害剤を投与すること、を含む、方法。
  125. ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤
    である、請求項１２４に記載の方法。
  126. 前記対象に、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を
    投与し、前記方法が、（ｄ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項
    １２４に記載の方法。
  127. ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組
    み合わせである、請求項１２６に記載の方法。
  128. ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、また
    はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１２６に記載の方法。
  129. 癌を有する対象を治療する方法であって、
    （ａ）１回以上の用量の請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的
    に許容される塩もしくは溶媒和物を一定期間投与すること、
    （ｂ）（ａ）の後に、前記対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対し
    て、ステップ（ａ）の請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に
    許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つ
    のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
    （ｃ）癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の請求項１～３０のいずれか一項に記
    載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の
    増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有すると判定された対象に、単剤療法
    としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤、または請求項１～３０の
    いずれか一項に記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を
    投与すること、あるいは
    （ｄ）癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の請求項１～３０のいずれか一項に記
    載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の
    増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する対象に、さらなる用量の
    ステップ（ａ）の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許
    容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法。
  130. 前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｃ）で投与される、請求項１２９に記載の方法
    。
  131. 請求項１～３０のいずれか一項に記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩
    もしくは溶媒和物が、ステップ（ｃ）で投与される、請求項１２９に記載の方法。
  132. ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、第１のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組
    み合わせである、請求項１２９に記載の方法。
  133. ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与されたものとは異なる、請求項
    １～３０のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしく
    は溶媒和物である、請求項１２９に記載の方法。
  134. ステップ（ｃ）の抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与された、請求項１～３０のいずれか
    一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項
    １２９に記載の方法。
  135. 前記対象に、さらなる用量の、ステップ（ａ）の請求項１～３０のいずれか一項に記載
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、前記方法が、（ｅ
    ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項１２９に記載の方法。
  136. ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組
    み合わせである、請求項１３５に記載の方法。
  137. ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）の前記化合物とは異なる、請求項１～
    ３０のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
    媒和物である、請求項１３５に記載の方法。
  138. 癌を有する対象を治療する方法であって、
    （ａ）癌を有し、１回以上の用量の請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、また
    はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与されたことがある対象から得
    られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された請求
    項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
    媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有す
    るかどうかを判定すること、
    （ｂ）癌細胞または腫瘍に対して、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物または
    その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす１
    つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると判定された対象に、単剤療法と
    してまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤、または請求項１～３０のい
    ずれか一項に記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投
    与すること、あるいは
    （ｃ）癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された、請求項１～３０のいず
    れか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に
    対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する前記対象に
    、さらなる用量の、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許
    容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法。
  139. 前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｂ）で投与される、請求項１３８に記載の方法
    。
  140. 請求項１～３０のいずれか一項に記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩
    もしくは溶媒和物が、ステップ（ｂ）で投与される、請求項１３８に記載の方法。
  141. ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組
    み合わせである、請求項１３８に記載の方法。
  142. ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、請求項１～３０のいずれか一項に記載の第２の化合物
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１３８に記載の方法
    。
  143. ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、前記対象に以前に投与された、請求項１～３０のいず
    れか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請
    求項１３８に記載の方法。
  144. 前記対象に、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された請求項１～３０のいずれか
    一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、前記方
    法が、（ｄ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項１３８に記載の
    方法。
  145. ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組
    み合わせである、請求項１４４に記載の方法。
  146. ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、請求項１～３０のいずれか一項に記載の第２の化合物
    、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１４５に記載の方法
    。
JP2022015288A 2016-10-10 2022-02-03 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物 Active JP7311654B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023111484A JP2023134580A (ja) 2016-10-10 2023-07-06 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662406252P 2016-10-10 2016-10-10
US62/406,252 2016-10-10
US201762447850P 2017-01-18 2017-01-18
US62/447,850 2017-01-18
US201762491164P 2017-04-27 2017-04-27
US62/491,164 2017-04-27
US201762554817P 2017-09-06 2017-09-06
US62/554,817 2017-09-06
US201762566093P 2017-09-29 2017-09-29
US62/566,093 2017-09-29
JP2020168202A JP7079303B2 (ja) 2016-10-10 2020-10-05 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020168202A Division JP7079303B2 (ja) 2016-10-10 2020-10-05 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023111484A Division JP2023134580A (ja) 2016-10-10 2023-07-06 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2022062168A true JP2022062168A (ja) 2022-04-19
JP2022062168A5 JP2022062168A5 (ja) 2022-04-26
JP7311654B2 JP7311654B2 (ja) 2023-07-19

Family

ID=60153575

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019519216A Active JP6776446B2 (ja) 2016-10-10 2017-10-10 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物
JP2020168202A Active JP7079303B2 (ja) 2016-10-10 2020-10-05 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
JP2022015288A Active JP7311654B2 (ja) 2016-10-10 2022-02-03 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
JP2022082682A Pending JP2022116108A (ja) 2016-10-10 2022-05-20 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
JP2023111484A Pending JP2023134580A (ja) 2016-10-10 2023-07-06 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019519216A Active JP6776446B2 (ja) 2016-10-10 2017-10-10 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物
JP2020168202A Active JP7079303B2 (ja) 2016-10-10 2020-10-05 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022082682A Pending JP2022116108A (ja) 2016-10-10 2022-05-20 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
JP2023111484A Pending JP2023134580A (ja) 2016-10-10 2023-07-06 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物

Country Status (39)

Country Link
US (8) US10112942B2 (ja)
EP (2) EP3753939A1 (ja)
JP (5) JP6776446B2 (ja)
KR (1) KR102143899B1 (ja)
CN (2) CN110382494B (ja)
AU (1) AU2017342022B2 (ja)
BR (1) BR112019007144B8 (ja)
CA (1) CA3039760C (ja)
CL (1) CL2019000941A1 (ja)
CO (1) CO2019004650A2 (ja)
CR (1) CR20190218A (ja)
CY (1) CY1123201T1 (ja)
DK (1) DK3523301T3 (ja)
DO (1) DOP2019000090A (ja)
EC (1) ECSP19032676A (ja)
ES (1) ES2805087T3 (ja)
HR (1) HRP20201008T1 (ja)
HU (1) HUE051424T2 (ja)
IL (2) IL265916B (ja)
JO (1) JOP20190076B1 (ja)
LT (1) LT3523301T (ja)
MA (1) MA53675A (ja)
MD (1) MD3523301T2 (ja)
MX (2) MX2020011250A (ja)
MY (1) MY195573A (ja)
NZ (1) NZ752793A (ja)
PE (1) PE20190918A1 (ja)
PH (1) PH12019500775A1 (ja)
PL (1) PL3523301T3 (ja)
PT (1) PT3523301T (ja)
RS (1) RS60536B1 (ja)
SA (1) SA519401541B1 (ja)
SG (1) SG11201903144PA (ja)
SI (1) SI3523301T1 (ja)
TN (1) TN2019000110A1 (ja)
TW (1) TWI704148B (ja)
UA (1) UA125030C2 (ja)
WO (1) WO2018071447A1 (ja)
ZA (1) ZA202004040B (ja)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX365251B (es) 2010-05-20 2019-05-28 Array Biopharma Inc Compuestos macrocíclicos como inhibidores de trk cinasa.
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
PL3322706T3 (pl) 2015-07-16 2021-07-19 Array Biopharma, Inc. Podstawione związki pirazolo[1,5-a]pirydynowe jako inhibitory kinazy ret
PT3371171T (pt) 2015-11-02 2024-01-24 Blueprint Medicines Corp Inibidores de ret
TWI704148B (zh) * 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) * 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI783057B (zh) 2017-10-10 2022-11-11 美商絡速藥業公司 製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
TWI802635B (zh) * 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
TW201932464A (zh) 2018-01-18 2019-08-16 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑基[4,3-c]吡啶化合物
AU2019247766A1 (en) 2018-04-03 2020-10-15 Blueprint Medicines Corporation RET inhibitor for use in treating cancer having a RET alteration
CN108658981A (zh) * 2018-06-01 2018-10-16 成都福柯斯医药技术有限公司 一种6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成方法
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
US20220041588A1 (en) * 2018-09-27 2022-02-10 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazo[1,2-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
JP2022508533A (ja) * 2018-09-30 2022-01-19 北京志健金瑞生物医▲薬▼科技有限公司 ピラゾール置換縮合環誘導体並びにその製造方法及び応用
WO2020114388A1 (zh) 2018-12-06 2020-06-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途
AU2019394519A1 (en) * 2018-12-07 2021-05-20 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. RET inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20220135557A1 (en) * 2018-12-07 2022-05-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Ret inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN111635400A (zh) * 2019-03-02 2020-09-08 察略盛医药科技(上海)有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物、及其制备方法和用途
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN113474343B (zh) * 2019-04-03 2024-01-23 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 作为ret抑制剂的吡唑并吡啶类化合物及其应用
JP2022532758A (ja) * 2019-05-14 2022-07-19 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司 二環系誘導体を含む阻害剤、その製造方法及び使用
CN111961034A (zh) * 2019-05-20 2020-11-20 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
US20220220128A1 (en) * 2019-06-10 2022-07-14 Js Innopharm (Shanghai) Ltd Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
GB201908511D0 (en) 2019-06-13 2019-07-31 Adorx Therapeutics Ltd Hydroxamate compounds
US11666570B2 (en) * 2019-07-11 2023-06-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Diagnosis and regulation of epidermal differentiation and cancer cell activity
EP3998265A4 (en) * 2019-07-12 2022-11-16 Shouyao Holdings (Beijing) Co., Ltd. SELECTIVE RET INHIBITOR, METHOD FOR PREPARATION AND USE
CN113490670B (zh) * 2019-08-05 2023-06-02 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 含氮多环稠环类化合物,其药物组合物、制备方法和用途
WO2021043209A1 (zh) * 2019-09-04 2021-03-11 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN112574236A (zh) * 2019-09-29 2021-03-30 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN112574235B (zh) * 2019-09-29 2024-01-16 广东东阳光药业股份有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN112778337B (zh) * 2019-11-08 2023-09-26 杭州邦顺制药有限公司 作为ret激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN112851664B (zh) * 2019-11-12 2024-03-29 浙江海正药业股份有限公司 吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈化合物及其在医药上的用途
CN112939967A (zh) * 2019-12-11 2021-06-11 深圳晶泰科技有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN111004257B (zh) * 2019-12-24 2021-06-29 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备RET抑制剂Selpercatinib的方法
AU2020410900A1 (en) * 2019-12-27 2022-08-18 Tyk Medicines, Inc. Compound used as RET kinase inhibitor and application thereof
CN113121524B (zh) * 2019-12-31 2023-04-25 南京创济生物医药有限公司 杂环亚砜亚胺化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111269229B (zh) * 2020-03-27 2021-02-12 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗癌症的化合物
CN111233899B (zh) * 2020-03-27 2020-12-29 苏州信诺维医药科技有限公司 一种ret抑制剂
CN111285887B (zh) * 2020-03-27 2020-11-17 苏州信诺维医药科技有限公司 一种螺环化合物
CN111410662B (zh) * 2020-03-27 2020-12-29 苏州信诺维医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂
TW202202501A (zh) 2020-04-17 2022-01-16 美商絡速藥業公司 結晶ret抑制劑
CN113880865A (zh) * 2020-07-01 2022-01-04 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡唑[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法与应用
WO2022020279A1 (en) 2020-07-21 2022-01-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of selpercatinib and process for preparation thereof
WO2022046867A1 (en) 2020-08-25 2022-03-03 Loxo Oncology, Inc. Osimertinib and selpercatinib combinations for the treatment of egfr- and ret-associated cancers
CN114249724B (zh) * 2020-09-25 2023-05-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种唑吡坦中间体的制备方法
WO2022069357A1 (en) 2020-10-01 2022-04-07 Sandoz Ag Crystalline form of selpercatinib
KR20230107271A (ko) * 2020-11-13 2023-07-14 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드 이환식 유도체를 포함하는 억제제 유리염기의 결정형, 이의 제조방법 및 용도
CN114621256A (zh) * 2020-12-11 2022-06-14 深圳众格生物科技有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
TW202237118A (zh) 2020-12-14 2022-10-01 美商絡速藥業公司 用於預防腦轉移之組合物及方法
AU2021402927A1 (en) 2020-12-18 2023-06-29 Loxo Oncology, Inc. Ret inhibitor combination therapy for treating cancer
TW202237086A (zh) 2020-12-18 2022-10-01 美商絡速藥業公司 以ret抑制劑及鉑劑治療癌症之方法
TWI818424B (zh) * 2021-02-08 2023-10-11 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途
CN113321668A (zh) * 2021-06-21 2021-08-31 江苏慧聚药业有限公司 塞尔帕替尼的合成
CN113387947B (zh) * 2021-07-12 2022-07-01 中国科学院成都生物研究所 调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物
CA3234317A1 (en) 2021-10-22 2023-12-14 Wa Xian Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues
WO2023114119A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Loxo Oncology, Inc. Processes for the preparation of the crystalline form a of selpercatinib. a ret inhibitor
WO2024030968A1 (en) * 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6776446B2 (ja) * 2016-10-10 2020-10-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物

Family Cites Families (261)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US6677135B1 (en) 1996-05-08 2004-01-13 Biogen, Inc. Ret ligand (RetL) for stimulating neutral and renal growth
EA002544B1 (ru) 1996-05-08 2002-06-27 Байоджен, Инк. RET-ЛИГАНДЫ (RetL) ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ РОСТА НЕВРАЛЬНОЙ И РЕНАЛЬНОЙ ТКАНИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
WO2001016169A2 (en) 1999-09-01 2001-03-08 Biogen, Inc. RET LIGAND 5 (Retl5) FROM HUMAN AND MOUSE
FI20000403A0 (fi) 2000-02-22 2000-02-22 Hannu Sariola GDNF perhesukuisten yhdisteiden käyttö kivessyövän hoitoon tarkoitettujen tuotteiden valmistamiseksi
ATE446366T1 (de) 2000-06-22 2009-11-15 Genentech Inc Agonistische monoklonale antikörper gegen trkc
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
US7466344B2 (en) 2002-06-07 2008-12-16 Scimeasure Analytical Systems, Inc. High-speed low noise CCD controller
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
BR0312873A (pt) 2002-07-24 2005-06-28 Univ Cincinnati 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino)fenil] benzamida para tratamento de doenças associadas com ret cinase mutante
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
JP2005106669A (ja) 2003-09-30 2005-04-21 Olympus Corp 生体関連物質の反応・測定システム
US20090143399A1 (en) 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US7169918B2 (en) 2003-10-27 2007-01-30 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
CN1902200A (zh) 2003-11-21 2007-01-24 诺瓦提斯公司 用做蛋白激酶抑制剂的1h－咪唑并喹啉类衍生物
US20080312192A1 (en) 2003-11-28 2008-12-18 Guido Bold Diaryl Urea Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
PE20051089A1 (es) 2004-01-22 2006-01-25 Novartis Ag Derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il-amina como inhibidores de quinasa de proteina
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US7465726B2 (en) 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006089298A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Attenuon, Llc Pyrimidine-fused diazepine derivatives and indole-fused pteridines
GB0507575D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006113509A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Quinobenzoxazine analogs and methods of using thereof
EP1899323A2 (en) 2005-05-16 2008-03-19 AstraZeneca AB Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US20100047777A1 (en) 2005-05-26 2010-02-25 The Johns Hopkins University Methods for identifying mutations in coding and non-coding dna
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
CA2650999A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 The Pfahl Family Trust (Dated 9 July 1996) Substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
CN102603581B (zh) 2005-06-22 2015-06-24 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
GB0515026D0 (en) 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1919979B2 (en) 2005-08-25 2017-03-29 Creabilis Therapeutics S.P.A. Polymer conjugates of k-252a and derivatives thereof
WO2007053776A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
US20070149523A1 (en) 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
EP1785420A1 (en) 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
WO2007057397A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
RU2008127263A (ru) 2005-12-08 2010-01-20 Новартис АГ (CH) ПИРАЗОЛ [1,5-a] ПИРИДИН-3-КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ EphB-И VEGFR2-КИНАЗЫ
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1978958A4 (en) 2006-01-24 2009-12-02 Merck & Co Inc INHIBITION OF TYROSINE KINASE RET
WO2007085188A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
US20090069360A1 (en) 2006-03-16 2009-03-12 David Bryant Batt Organic Compounds
KR101549364B1 (ko) 2006-03-17 2015-09-01 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물
EA015126B1 (ru) 2006-03-27 2011-06-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Пиридил- и пиримидинилзамещённые производные пиррола, тиофена и фурана в качестве ингибиторов киназ
MX2008014618A (es) 2006-05-15 2008-11-28 Irm Llc Composiciones y metodos para inhibidores de cinasas del receptor fgf.
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
US20110195072A1 (en) 2006-09-12 2011-08-11 Anne Boulay Non-neuroendocrine cancer therapy
AU2007294686B2 (en) 2006-09-15 2013-10-31 Equinox Sciences, Llc Kinase inhibitor compounds
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP1918291A1 (en) 2006-10-30 2008-05-07 Novartis AG 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators
US8461161B2 (en) 2006-11-15 2013-06-11 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Substituted pyrazines as inhibitors of kinase activity
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
WO2008080001A2 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20080199426A1 (en) 2007-01-11 2008-08-21 Sukhatme Vikas P Methods and compositions for the treatment and diagnosis of vascular inflammatory disorders or endothelial cell disorders
JP2010516692A (ja) 2007-01-19 2010-05-20 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 化学療法剤に対し抵抗性を有する癌の処置
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
EP2152688A1 (en) 2007-05-04 2010-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
WO2009003136A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine-2, 4 -diamines for treating cell proliferative disorders
AR067478A1 (es) 2007-07-09 2009-10-14 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de morfolina pirimidina
US20100209488A1 (en) 2007-07-16 2010-08-19 The Regents Of The University Of California Protein kinase modulating compounds and methods for making and using them
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5241834B2 (ja) 2007-07-19 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環アミド化合物
CN103923072B (zh) 2007-07-20 2017-05-31 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
WO2009021137A2 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Purdue Research Foundation Kinase inhibitors and uses thereof
EP2025678A1 (en) 2007-08-17 2009-02-18 Oncalis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
US20100297115A1 (en) 2007-10-23 2010-11-25 Novartis Ag Use of trkb antibodies for the treatment of respiratory disorders
EP2215091B1 (en) 2007-12-04 2016-03-30 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN101459004B (zh) 2007-12-14 2011-02-09 深圳富泰宏精密工业有限公司 电子装置的按键面板结构及制造该按键面板结构的方法
CN102015769B (zh) 2008-01-17 2014-12-10 Irm责任有限公司 改进的抗-trkb抗体
US20090227556A1 (en) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives
TW200942537A (en) 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
US20090209496A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 David Chaplin Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors
WO2009117097A1 (en) 2008-03-19 2009-09-24 Chembridge Corporation Novel tyrosine kinase inhibitors
US8207165B2 (en) 2008-03-28 2012-06-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-A]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
CN102036963B (zh) 2008-05-23 2013-08-21 诺瓦提斯公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的喹啉类和喹喔啉类衍生物
WO2009155052A1 (en) * 2008-05-28 2009-12-23 Wyeth 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
WO2009152083A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5h-pyrr0l0 [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
WO2009155527A2 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
CA2730190A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Queen's University At Kingston Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer
CN102105151B (zh) 2008-07-29 2013-12-18 内尔维阿诺医学科学有限公司 Cdk抑制剂在治疗神经胶质瘤中的应用
KR101246656B1 (ko) 2008-09-01 2013-03-25 샤프 가부시키가이샤 유기 일렉트로루미네센스 패널, 유기 일렉트로루미네센스 디스플레이, 유기 일렉트로루미네센스 조명 및 그들의 제조 방법
WO2010028254A2 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Auspek Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinazoline inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
EP2161271A1 (en) 2008-09-08 2010-03-10 Università Degli Studi Di Milano - Bicocca Alpha-carboline inhibitors of NMP-ALK, RET, and Bcr-Abl
ES2536730T3 (es) 2008-09-19 2015-05-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
PT2350075E (pt) 2008-09-22 2014-06-09 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2b]piridazina substituídos como inibidores da trk cinase
CN102232071B (zh) 2008-09-26 2016-03-23 财团法人卫生研究院 作为蛋白激酶抑制剂的稠合多环化合物
SG10201914059WA (en) 2008-10-22 2020-03-30 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
WO2010054058A1 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Ambit Bioscience Corporation Imidazolothiazole compounds as modulators of protein kinase
EP2376084B1 (en) 2008-11-24 2013-07-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. CDK inhibitor for the treatment of mesothelioma
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
PL2428508T3 (pl) 2009-05-08 2016-05-31 Astellas Pharma Inc Diaminoheterocykliczny związek karboksyamidowy
WO2010144909A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Novartis Ag Fused heterocyclic compounds and their uses
EP3045457B1 (en) 2009-06-15 2018-05-09 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
KR101147550B1 (ko) 2009-10-22 2012-05-17 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
CA2779105C (en) 2009-10-29 2016-08-16 Hong Woo Kim Kinase inhibitors
CA2780892C (en) 2009-11-13 2017-02-14 Genosco Kinase inhibitors
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US8772279B2 (en) 2010-01-29 2014-07-08 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8(5H)-one derivatives as protein kinase modulators
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
CN102725296B (zh) 2010-01-29 2015-04-01 韩美科学株式会社 对蛋白激酶有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物
JP2013519706A (ja) 2010-02-18 2013-05-30 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 癌転移を予防するための方法
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
MX365251B (es) 2010-05-20 2019-05-28 Array Biopharma Inc Compuestos macrocíclicos como inhibidores de trk cinasa.
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012037155A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012047017A2 (ko) 2010-10-05 2012-04-12 크리스탈지노믹스(주) 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
CN103339134B (zh) 2011-01-26 2015-12-23 内尔维阿诺医学科学有限公司 三环吡咯并衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的应用
US8916577B2 (en) 2011-01-26 2014-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN102093421B (zh) 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
ES2580961T3 (es) 2011-02-24 2016-08-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados Tiazolilfenil-bencenosulfonamido como Inhibidores de Cinasa
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
US8791112B2 (en) 2011-03-30 2014-07-29 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo [3, 4-B] pyridine and pyrazolo [3, 4-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2012135800A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase
US9284298B2 (en) 2011-04-11 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
BR112013026137B1 (pt) 2011-04-19 2020-12-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L pirimidinil-pirróis substituídos ativos como inibidores da quinase
AR086042A1 (es) * 2011-04-28 2013-11-13 Galapagos Nv Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica
EP2707359B1 (en) 2011-05-12 2016-11-30 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
JP5933902B2 (ja) 2011-05-13 2016-06-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｔｒｋａキナーゼ阻害剤としてのピロリジニル尿素およびピロリジニルチオ尿素化合物
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
CN102827073A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2013016720A2 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Gerinda Therapeutics, Inc. Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
EP2736514B1 (en) 2011-07-28 2017-10-18 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors
CN103764676A (zh) 2011-08-04 2014-04-30 日本国立癌症研究中心 Kif5b基因和ret基因的融合基因、以及以该融合基因为目标的判断癌症治疗有效性的方法
DK2748192T3 (en) 2011-08-23 2019-02-25 Found Medicine Inc KIF5B-RET-FUSION MOLECULES AND APPLICATIONS THEREOF
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
WO2013036232A2 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
US8846712B2 (en) * 2011-09-12 2014-09-30 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
JP5998223B2 (ja) 2011-10-07 2016-09-28 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としての置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体
JP6063945B2 (ja) 2011-10-07 2017-01-18 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としての４−アルキル置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体
US20150306086A1 (en) 2011-11-14 2015-10-29 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
US20140137274A1 (en) 2011-11-30 2014-05-15 Lsip, Llc Induced malignant stem cells
RS59420B1 (sr) 2011-12-30 2019-11-29 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Derivati tieno[3,2-d]pirimidina sa inhibitornom aktivnošću za proteinske kinaze
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
US9242977B2 (en) 2012-04-26 2016-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
JP2015516439A (ja) 2012-05-10 2015-06-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０阻害化合物で癌を治療すること
BR112014028841B1 (pt) 2012-05-23 2021-01-12 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Formas cristalinas 1 e 2, composição farmacêutica, uso da forma cristalina 1 para o tratamento de um estado de doença tratável pela inibição de alk e processo para a preparação de n-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1h-indazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
KR102163776B1 (ko) 2012-07-11 2020-10-12 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제
JPWO2014017491A1 (ja) 2012-07-26 2016-07-11 国立研究開発法人国立がん研究センター Ｃｅｐ５５遺伝子とｒｅｔ遺伝子との融合遺伝子
JP6276762B2 (ja) 2012-08-02 2018-02-07 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性な置換ピロール類
EP2892532B1 (en) 2012-09-07 2019-02-13 Exelixis, Inc. Inhibitors of met, vegfr and ret for use in the treatment of lung adenocarcinoma
CA3077553C (en) 2012-09-25 2022-08-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Ret inhibitor
CN108047219A (zh) 2012-11-07 2018-05-18 内尔维阿诺医学科学有限公司 取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途
TWI598341B (zh) 2012-11-12 2017-09-11 伊格尼塔公司 苯達莫司汀衍生物及其使用方法
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
CN107857755B (zh) 2012-11-13 2020-10-27 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的n-吡咯烷基、n′-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
UA117573C2 (uk) 2012-11-13 2018-08-27 Ерей Біофарма Інк. Біциклічні сполуки сечовини, тіосечовини, гуанідину й ціаногуанідину, придатні для лікування болю
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US20150290233A1 (en) 2012-11-29 2015-10-15 Yeda Research And Development Co.Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Methods of preventing tumor metastasis, treating and prognosing cancer and identifying agents which are putative metastasis inhibitors
CN103848785B (zh) 2012-12-04 2016-07-13 上海医药集团股份有限公司 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
AU2013371146C1 (en) 2012-12-28 2019-01-17 Crystalgenomics, Inc. 2,3-dihydro-isoindole-1-on derivative as BTK kinase suppressant, and pharmaceutical composition including same
FR3000494B1 (fr) 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
FR3000493A1 (fr) 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
TW201443037A (zh) * 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
AU2014219855B2 (en) 2013-02-19 2017-09-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
WO2014160524A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cardio- metabolic and cascular effects of glp-1 metabolites
WO2014145485A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Map kinase modulators and uses thereof
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
SI2970191T1 (sl) 2013-03-15 2017-04-26 GlaxoSmithKline International Property Development Limited Piridinski derivati kot inhibitorji kinaze, prerazporejeni med transfekcijo (ret)
AR095308A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento
US9682083B2 (en) 2013-05-14 2017-06-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CA2912568A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
US10407509B2 (en) 2013-07-30 2019-09-10 Blueprint Medicines Corporation NTRK2 fusions
WO2015017528A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
WO2015025866A1 (ja) 2013-08-20 2015-02-26 独立行政法人国立がん研究センター 肺がんで見出された新規融合遺伝子
CN105683182A (zh) 2013-08-30 2016-06-15 埃姆比特生物科学公司 联芳基乙酰胺化合物及其使用方法
WO2015058129A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
CN105658652B (zh) 2013-10-17 2019-04-12 蓝图药品公司 可用于治疗与kit相关的病症的组合物
PL3395814T3 (pl) 2013-10-25 2022-08-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitory receptora czynników wzrostu fibroblastów
GB201321146D0 (en) 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
US9801880B2 (en) 2013-12-02 2017-10-31 Bergenbio As Use of kinase inhibitors
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9714258B2 (en) 2014-01-24 2017-07-25 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
AU2015218236B2 (en) 2014-02-14 2019-06-13 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of N-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-N'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
EP3132056B1 (en) 2014-04-18 2021-11-24 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
WO2015161277A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
RS59286B1 (sr) 2014-05-15 2019-10-31 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze
WO2015191667A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Pkn1 fusions
WO2015191666A2 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Raf1 fusions
KR102485100B1 (ko) 2014-07-17 2023-01-04 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 치환된 우레아 유도체 및 이의 약제학적 용도
EP3169809B1 (en) 2014-07-17 2020-04-29 Blueprint Medicines Corporation Prkc fusions
WO2016011144A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Blueprint Medicines Corporation Tert fusions
US10370725B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation FGR fusions
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
PL3184519T3 (pl) 2014-08-18 2019-09-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sole addycyjne z kwasem związku hamującego trk
WO2016038519A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
EP3191449B1 (en) 2014-09-10 2020-07-01 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Compounds as rearranged during transfection (ret) inhibitors
MY181913A (en) 2014-09-10 2021-01-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors
TWI538914B (zh) 2014-10-03 2016-06-21 國立交通大學 蛋白質激酶之選擇性抑制劑、其醫藥組成物及其用途
PL3218378T3 (pl) * 2014-11-14 2020-10-19 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pochodne 6-amino-7-bicyklo-7-deazapuryny jako inhibitory kinaz białkowych
CN113354649A (zh) 2014-11-16 2021-09-07 阵列生物制药公司 一种新的晶型
EP3221700B1 (en) 2014-11-18 2022-06-22 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
US10336707B2 (en) 2014-12-16 2019-07-02 Eudendron S.R.L. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
KR101675984B1 (ko) 2015-02-23 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
EP3265079A4 (en) 2015-03-03 2019-01-02 Caris MPI, Inc. Molecular profiling for cancer
CN108137593B (zh) 2015-04-21 2021-01-05 上海交通大学医学院附属瑞金医院 蛋白激酶抑制剂的制备和用途
GB201512365D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 King S College London Novel therapy
PL3322706T3 (pl) 2015-07-16 2021-07-19 Array Biopharma, Inc. Podstawione związki pirazolo[1,5-a]pirydynowe jako inhibitory kinazy ret
EP3120851A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Pangaea Biotech S.L. 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers
KR101766194B1 (ko) 2015-08-07 2017-08-10 한국과학기술연구원 RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
US10550124B2 (en) 2015-08-13 2020-02-04 San Diego State University Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
WO2017049462A1 (zh) 2015-09-22 2017-03-30 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
PT3371171T (pt) 2015-11-02 2024-01-24 Blueprint Medicines Corp Inibidores de ret
US20190002988A1 (en) 2015-12-08 2019-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method of using a ret fusion gene as a biomarker to select non small cell lung cancer (nsclc) and thyroid cancer patients for a cancer treatment
JP6871869B2 (ja) 2016-01-15 2021-05-19 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
TWI620748B (zh) 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
HUE049228T2 (hu) 2016-02-23 2020-09-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Új kondenzált pirimidin vegyület vagy annak sója
WO2017161269A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
PL3442535T3 (pl) * 2016-04-15 2022-10-24 Cancer Research Technology Limited Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy ret
EP3442980B1 (en) 2016-04-15 2021-06-09 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6776446B2 (ja) * 2016-10-10 2020-10-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
SA519401541B1 (ar) 2022-08-04
US20190183886A1 (en) 2019-06-20
DK3523301T3 (da) 2020-08-03
EP3753939A1 (en) 2020-12-23
CY1123201T1 (el) 2021-10-29
EP3523301B1 (en) 2020-05-27
US20180133213A1 (en) 2018-05-17
PH12019500775A1 (en) 2019-07-01
US10555944B2 (en) 2020-02-11
US20180134702A1 (en) 2018-05-17
CO2019004650A2 (es) 2019-05-21
IL277576B2 (en) 2023-05-01
CA3039760C (en) 2020-09-08
TW201825488A (zh) 2018-07-16
TWI704148B (zh) 2020-09-11
PT3523301T (pt) 2020-08-26
IL277576B1 (en) 2023-01-01
SI3523301T1 (sl) 2020-08-31
KR102143899B1 (ko) 2020-08-13
US20240066029A1 (en) 2024-02-29
BR112019007144A2 (pt) 2018-04-19
JOP20190076B1 (ar) 2023-03-28
JP2023134580A (ja) 2023-09-27
UA125030C2 (uk) 2021-12-29
AU2017342022A1 (en) 2019-05-23
ECSP19032676A (es) 2019-07-31
IL277576A (en) 2020-11-30
US10112942B2 (en) 2018-10-30
BR112019007144B8 (pt) 2022-01-25
US10953005B1 (en) 2021-03-23
JP7311654B2 (ja) 2023-07-19
WO2018071447A1 (en) 2018-04-19
US20230090520A1 (en) 2023-03-23
EP3523301A1 (en) 2019-08-14
AU2017342022B2 (en) 2019-12-05
HUE051424T2 (hu) 2021-03-01
BR112019007144B1 (pt) 2020-07-14
SG11201903144PA (en) 2019-05-30
US20210186959A1 (en) 2021-06-24
JP6776446B2 (ja) 2020-10-28
NZ752793A (en) 2023-01-27
JP2020503247A (ja) 2020-01-30
PL3523301T3 (pl) 2020-12-28
JP2021035944A (ja) 2021-03-04
CA3039760A1 (en) 2018-04-19
LT3523301T (lt) 2020-07-27
IL265916B (en) 2020-11-30
CL2019000941A1 (es) 2019-12-13
JP2022116108A (ja) 2022-08-09
TN2019000110A1 (en) 2020-10-05
US10172851B2 (en) 2019-01-08
JOP20190076A1 (ar) 2019-04-09
MD3523301T2 (ro) 2020-11-30
CR20190218A (es) 2019-10-14
DOP2019000090A (es) 2019-06-30
US10137124B2 (en) 2018-11-27
US20180133200A1 (en) 2018-05-17
PE20190918A1 (es) 2019-06-26
MX2020011250A (es) 2022-09-08
ZA202004040B (en) 2023-01-25
MA53675A (fr) 2021-11-17
CN114163437A (zh) 2022-03-11
MY195573A (en) 2023-02-02
RS60536B1 (sr) 2020-08-31
MX2019004205A (es) 2019-08-21
KR20190076976A (ko) 2019-07-02
IL265916A (en) 2019-06-30
CN110382494B (zh) 2021-11-16
ES2805087T3 (es) 2021-02-10
CN110382494A (zh) 2019-10-25
JP7079303B2 (ja) 2022-06-01
HRP20201008T1 (hr) 2020-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7079303B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
US11851434B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
JP7075399B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
JP2022515198A (ja) ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
JP2022500383A (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
NZ792955A (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
TW202300150A (zh) 環狀化合物及其使用方法
EA035568B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220304

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220304

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220415

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230221

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230509

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230606

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230706

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7311654

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150