KR102485100B1 - 치환된 우레아 유도체 및 이의 약제학적 용도 - Google Patents

치환된 우레아 유도체 및 이의 약제학적 용도 Download PDF

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잉쥔 장
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Abstract

본 발명은 새로운 치환된 우레아 유도체 및 이의 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 증식성 질환의 예방, 처치, 치료 또는 약화 및 단백질 키나제의 활성 조절에 있어 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

Description

치환된 우레아 유도체 및 이의 약제학적 용도 {SUBSTITUTED UREA DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 중국 국가지식재산사무국에 2014년 7월 17일자로 출원된 중국 출원번호 201410342509.4호에 대해 우선권을 주장하며, 이 문헌은 그 전체 내용이 어떠한 목적으로도 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 약학 분야에 속하는 것으로서, 새로운 치환된 우레아 유도체, 이의 약학적 조성물 및 FLT3-매개 또는 FLT3-ITD-유발성 질환의 치료에 있어 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 새로운 치환된 우레아 유도체 및 약학적 조성물은 티로신 키나제 활성과 관련된 질환 또는 이의 한가지 이상의 증상을 치료, 완화 또는 예방하는데 유용하다.
수용체 단백질 티로신 키나제 (RPTK)의 비정상적이거나 또는 과도한 활성 또는 탈규제는, 양성 및 악성 증식성 장애 뿐 아니라 염증성 장애 및 면역계의 부적절한 활성화로 유발되는 면역계 장애, 예를 들어, 자가면역 질환 등의, 다수 질환 상태들에서 관찰되어 왔다. 현재, 수용체 티로신 키나제는, VEGF 수용체, PDGF 수용체 (PDGF 수용체 (PDGFR) 패밀리는 5가지 유형의 RTK 구성으로 구성됨: PDGFR-a 및 -b, c-kit 및 FLT3)와 flk 수용체 패밀리 등을 비롯하여, 약 58종이 존재한다. 이들 수용체는 신호를 Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 등과 같은 다른 티로신 키나제에게 전달할 수 있다.
FLT3는 조혈 줄기 세포의 증식과 분화에 중요한 역할을 수행하는데, 이 수용체의 활성화 돌연변이 또는 과다발현이 AML (급성 골수성 백혈병)에서 확인된다 (참조: Heinrich, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2004, 4(3): 255-271, 및 Kiyoi et al., Int J Hematol., 2005, 82: 85-92, 본원에 원용에 의해 포함됨). 한가지 실험에서 FLT3 저해제인 CEP-701이 다발성 경화증에 대한 마우스 모델의 실험적인 자가면역성 뇌척수염 (EAE)에서 마이엘린의 감소를 완화하는데 효과적일 수 있는 것으로 확인되었다 (참조: Whartenby et al., PNAS, 2005, 102: 16741-16746, 본원에 원용에 의해 포함됨). 랑게르한스 세포 조직구증을 앓고 있는 환자와 전신성 홍반성 낭창을 앓고 있는 환자의 혈청에서 FLT3 리간드가 높은 수준으로 확인되는데, 이는 FLT3 신호 전달이 이들 자가면역 질환에서 수지상 세포 전구체의 조절 이상에 연루되어 있다는 것을 의미한다 (참조: Rolland et al., J. Immunol., 2005, 174:3067-3071, 본원에 원용에 의해 포함됨).
FLT3 (FLT3-ITD)에서 ITD (internal tandem duplication) 돌연변이의 활성화는 급성 골수성 백혈병 환자의 약 20%에서 검출되며, 이는 예후 불량과 연관되어 있다. 연구를 통해, FLT3-ITD가 악성 발병에 원인이 되는 역할을 하는 구동 병태 (driver lesion)이며, 인간 AML에서 유효한 치료학적 타겟일 수 있는 것으로 확인되었다 (참조: Catherine et al., Nature, 2012, 485: 260-263, 본원에 원용에 의해 포함됨). FLT3 유전자의 돌연변이는 AML에서 빈번하게 나타나는 현상으로, 통상적으로 막근접 (juxtamembrane) 도메인 코딩 영역의 ITD (internal tandem duplication) 또는 티로신 키나제 도메인 (TKD)의 점 돌연변이를 수반한다. FLT3-ITD 돌연변이와 FLT3-TKD 돌연변이는 모두 구성요소의 이량체화와 FLT3 수용체의 활성화로 인해 리간드-비의존적인 증식을 야기한다. FLT3-ITD의 야생형 대립유전자 대비 높은 돌연변이 비율은 성인과 어린이 모두에서 매우 불량한 예후와 연관되어 있다 (참조: AS Moore et al., Leukemia, 2012, 26: 1462-1470, 본원에 원용에 의해 포함됨).
bcr-Abl은 pH-파지티브 만성 골수성 백혈병 (CML)과 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)의 세포 암화와 불멸화를 저해하는, 티로신 키나제이다. bcr-Abl 단백질은 만성 골수성 백혈병 환자들 중 90%와 급성 림프모구성 백혈병 환자의 15-30%에 존재하는, 구성적으로 활성인 세포질 티로신 키나제이다. 많은 연구들에서, bcr-Abl의 활성화가 상기한 키메라 단백질의 발암성에 필요한 것으로 확인된 바 있다.
최근 들어, AML에서 III형 수용체 티로신 키나제 패밀리에 속하는 c-Kit 유전자의 이상에 더 많은 관심이 쏠리고 있다. c-Kit 유전자의 돌연변이가 수용체-리간드 결합 없이도 c-Kit의 활성화를 유발하며, 그로 인해 세포는 비정상적으로 증식하여 암으로 진행되는 것으로 밝혀졌다. 백혈병 세포에서 c-KIT 유전자의 돌연변이는 백혈병 발병과 치료제의 예후와 밀접하게 연관되어 있다. 또한, c-Kit 수용체는 돌연변이에 의해 구성적으로 활성화되어, 비만세포증 (D816V 돌연변이) 및 기타 질환과 같은 비정상적인 세포 증식 및 발생, 그리고 GIST (c-kitΔ27, 막근접 결손 (juxtamembrane deletion))과 같은 다양한 암을 유발할 수 있다.
본 발명자들은 암을 치료하기 위한 키나제의 저해제 개발에 상당한 관심을 보여왔다. 본 발명은 티로신 키나제 활성과 관련있는 질환 또는 증상, 특히 c-Kit 돌연변이, RET, PDGFR, Bcr-ABL 또는 FLT3에 의해 매개되거나 또는 FLT3-ITD에 의해 유발되는 질환 또는 그 합병증을 치료, 완화 또는 예방하고, 증식성 질환, 특히 혈액 암을 치료하는데, 특히 AML 및 관련 합병증을 치료하는데 유용한 새로운 치환된 우레아 화합물을 제공한다.
본 발명은 약물 요법에 사용되는 치환된 우레아 유도체 및 이의 약학적 조성물, 그리고 Abl 및 FLT3 키나제의 활성화 조정과 FLT3-ITD의 저해에 사용되는 치환된 우레아 화합물 시리즈, 및 c-Kit 돌연변이, RET, PDGFR, Bcr-ABL 또는 FLT3에 의해 매개되거나 또는 FLT3-ITD에 의해 유발되는 질환을 치료하기 위한 치료제로서의 이의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 FLT3/ITD 돌연변이를 가진 MV4-11 세포의 증식에 대항하는 우수한 저해 활성을 나타낸다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)을 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112016128646132-pct00001
(I)
상기 식에서,
고리 A와 고리 E는 각각 독립적으로 C6-10 아릴 또는 C1-12 헤테로아릴이고;
각각의 J는 -G-(CH2)n-R2이고;
각각의 G는 독립적으로 -O-, -S(=O)t-, -S-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=S)-N(R4)- 또는 -(CH2)n-C(=O)-이고;
각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알킬티오, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 -NR3R3a, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 알킬-S(=O)t-, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 아미노알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알콕시, 알킬아미노할로알콕시, 알킬아미노알콕시, 아릴알콕시, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아릴, 헤테로사이클릴알킬헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴알콕시, 카보사이클릴알콕시, 카보사이클릴알킬아미노, 아릴옥시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 카보사이클릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시, 융합된 헤테로바이사이클릴아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알킬아미노, 스피로 헤테로바이사이클릴알킬, 스피로 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 (bridged) 헤테로바이사이클릴알킬, 브릿지된 헤테로바이사이클릴옥시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 스피로 헤테로바이사이클릴 또는 융합된 헤테로바이사이클릴이고;
각각의 R3 및 R3a는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
고리 K는 5- 내지 6-원성 헤테로아릴이고;
각각의 L은 독립적으로 아미노, 니트로, C1-4 알킬티오, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 하이드록시, F, Cl, Br, I, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬 또는 시아노이고;
각각의 a와 e는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 n, d 및 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; 및
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
여기서, 선택적으로, R1, R1a, R2, R3, R3a, A, E, J, G, L 및/또는 K에서 언급된 각각의 아릴, -(CH2)n-C(=O)-, 알킬-S(=O)t-, 하이드록시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 스피로 헤테로바이사이클릴, 융합된 헤테로바이사이클릴, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 하이드록시알콕시, 아미노알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬아미노할로알콕시, 알킬아미노알콕시, 아릴알콕시, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아릴, 헤테로사이클릴알킬헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴알콕시, 카보사이클릴알콕시, 카보사이클릴알킬아미노, 아릴옥시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 카보사이클릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시, 융합된 헤테로바이사이클릴아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알킬아미노, 스피로 헤테로바이사이클릴알킬, 스피로 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬, 브릿지된 헤테로바이사이클릴옥시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 알킬-C(=O)-NH-, 알킬티오 및 사이클로알킬은 독립적으로 동일하거나 또는 서로 다른 하나 이상의 R2a로 치환되며,
여기서, 각각의 R2a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR3bR3c)n-NH2, 아미노, 옥소 (=O), C1-4 알킬-C(=O)-, 벤질, 페닐, C1-6 알킬-S(=O)t-, C1-6 알콕시-C1-6-알킬, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알콕시, C1- 4하이드록시알킬 또는 C1-4 알킬티오이고;
각각의 R3b 및 R3c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 식 (IIa)를 가지는 치환된 우레아 유도체 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112016128646132-pct00002
(IIa)
상기 식에서, R0는 C2-3 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 하이드록시메틸이고; 및
각각의 고리 A, 고리 E, R1, R1a, e, b, a 및 J는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 식 (II)를 가지는 치환된 우레아 유도체 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112016128646132-pct00003
(II)
상기 식에서, 각각의 고리 A, 고리 E, R1, R1a, e, b, a 및 J는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 본 발명은, 각각의 고리 A와 고리 E가 독립적으로 하기 하위-식들 중 하나인, 식 (I), 식 (IIa) 또는 식 (II)를 가지는 치환된 우레아 유도체 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112016128646132-pct00004
Figure 112016128646132-pct00005
Figure 112016128646132-pct00006
또는
Figure 112016128646132-pct00007
상기 식에서,
각각의 X, Y, Z, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 N 또는 CH이고;
각각의 T, T1 및 T2는 독립적으로 -O-, -S-, -N(R4)- 또는 -CH2-이고;
각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고; 및
각각의 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의됨.
특정 구현예들에서, 본 발명은, 하기로 정의되는, 식 (I), 식 (IIa) 또는 식 (II)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
각각의 고리 A와 고리 E는 독립적으로 하기 하위-식들 중 하나이고:
Figure 112016128646132-pct00008
Figure 112016128646132-pct00009
Figure 112016128646132-pct00010
Figure 112016128646132-pct00011
또는
Figure 112016128646132-pct00012
; 및
각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 트리플루오로에틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 다이메틸아미노, 메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬임.
특정 구현예들에서, 본 발명은, 하기로 정의되는, 식 (I), 식 (IIa) 또는 식 (II)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
각각의 R2는 독립적으로 -NR3R3a, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알킬, C1-6 알킬-S(=O)t-, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 하이드록시알콕시, C1-4 아미노알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬아미노-C1-4-할로알콕시, C1-4 알킬아미노-C1-4-알콕시, C1-6 알콕시-C1-6-알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴-C1-4-알콕시, C6-10 아릴-C1-4-알킬아미노, C1-9 헤테로아릴-C1-4-알콕시, C1-9 헤테로아릴-C1-4-알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알킬-C6-10-아릴, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알킬-C1-9-헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬옥시, C3-10 사이클로알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알콕시, C3-10 카보사이클릴-C1-4-알콕시, C3-10 카보사이클릴-C1-4-알킬아미노, C6-10 아릴옥시-C1-4-알콕시, C6-10 아릴옥시, C1-9 헤테로아릴옥시, C1-9 헤테로아릴옥시-C1-4-알콕시, C2-10 헤테로사이클릴옥시-C1-4-알콕시, C3-10 카보사이클릴옥시-C1-4-알콕시, C2-10 헤테로사이클릴옥시, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클릴, C6-12 융합된 바이사이클릴옥시, C6-12 융합된 바이사이클릴-C1-6-알킬, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴옥시, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴아미노, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알콕시, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬아미노, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴옥시-C1-6-알콕시, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴옥시-C1-6-알킬아미노, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴-C1-6-알콕시, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴옥시, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알콕시, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬아미노, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴 또는 C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴이고; 여기서, 각각의 R2는 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 R2a로 치환되며;
각각의 R3 및 R3a는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고; 및
각각의 R2a는 본원에 정의된 바와 같이 정의됨.
특정 구현예들에서, 본 발명은, 하기로 정의되는, 식 (I), 식 (IIa) 또는 식 (II)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
각각의 R2는 독립적으로 -NR3R3a, C1-4 알콕시-C1-4-알킬, C1-4 알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이거나, 또는 각각의 R2는 독립적으로 하기 하위-식들 중 하나이고:
Figure 112016128646132-pct00013
Figure 112016128646132-pct00014
또는
Figure 112016128646132-pct00015
;
상기 식에서, 각각의 X6, X7, X8 및 X9은 독립적으로 N 또는 CH이고;
각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 -(C(R4b)2)m-, -C(=O)-, -O-, -N(R4a)- 또는 -S(=O)t-이고;
각각의 q, m, p 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
여기서, 각각의 R2는 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 R2a로 치환되며;
각각의 R4a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
각각의 R4b는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, -(CR3bR3c)n-NH2, -C(=O)-NH2, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고; 및
여기서, 각각의 R3, R3a, R3b, R3c 및 R2a는 본원에 정의된 바와 같이 정의됨.
특정 구현예들에서, 본 발명은, 하기로 정의되는, 식 (I), 식 (IIa) 또는 식 (II)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
각각의 R2는 독립적으로 하기 하위-식들 중 하나이고:
Figure 112016128646132-pct00016
Figure 112016128646132-pct00017
Figure 112016128646132-pct00018
Figure 112016128646132-pct00019
Figure 112016128646132-pct00020
Figure 112016128646132-pct00021
Figure 112016128646132-pct00022
Figure 112016128646132-pct00023
Figure 112016128646132-pct00024
Figure 112016128646132-pct00025
또는
Figure 112016128646132-pct00026
;
각각의 R3 및 R3a는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
각각의 R4b는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 트리플루오로메틸, 메톡시, C1-4 알킬아미노, -(CR3bR3c)n-NH2, -C(=O)-NH2, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
여기서, R2로 표시되는 각각의 하위-식은 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 R2a로 치환되며; 및
각각의 R2a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 트리플루오로에틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 다이메틸아미노, 메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CH2)-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH(CF3))-NH2, -(CH2)2-NH2, 옥소 (=O), 메틸-C(=O)-, 에틸-C(=O)-, 프로필-C(=O)-, 벤질 또는 페닐임.
특정 구현예들에서, 본 발명은, 하기로 정의되는, 식 (I)을 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
고리 K는
Figure 112016128646132-pct00027
또는
Figure 112016128646132-pct00028
이며; 및
각각의 L은 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C3-6 헤테로사이클로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일, 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, C1-4 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알콕시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1-하이드록시-n-부틸, 2-하이드록시-n-프로필, 하이드록시-tert-부틸 또는 C1-4 알킬티오임.
특정 구현예들에서, 본 발명은, 식 (IIIa)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112016128646132-pct00029
(IIIa)
상기 식에서, R0는 C2-3 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 하이드록시메틸이고; 및
각각의 R1a, R1, J, e, a 및 b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 식 (III)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112016128646132-pct00030
(III)
상기 식에서, 각각의 R1a, R1, J, e, a 및 b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
다른 구현예들에서, 본 발명은 식 (IV)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112016128646132-pct00031
(IV)
상기 식에서, 각각의 R1a, R1, J, e, a 및 b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
다른 구현예들에서, 본 발명은 식 (V)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112016128646132-pct00032
(V)
여기서, 각각의 R1a, R1, J, e, a 및 b는 본원에 정의된 바와 같이 정의이고; 및
각각의 X, Y, Z, Z1, Z3 및 Z4는 독립적으로 N 또는 CH이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 식 (VI)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112016128646132-pct00033
(VI)
상기 식에서, 각각의 고리 A, R1a, R1, J, e, a 및 b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 식 (VIIa)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112016128646132-pct00034
(VIIa)
상기 식에서, 각각의 R1a, R1, J, e, a 및 b는 본원에 정의된 바와 같이 정의되고; 및
R00는 C1-3 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 하이드록시메틸이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 식 (IIIb)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112016128646132-pct00035
(IIIb)
상기 식에서, R00는 C1-3 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 하이드록시메틸이고; 및
각각의 고리 E, R1, R1a, R2, e, a 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제 또는 비히클 중 하나 이상을 더 포함한다.
특정 구현예들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은, 증식성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료에 사용되는 다른 활성 물질을 더 포함하며, 이러한 다른 활성 물질은 화학요법제, 항증식제, 면역억제제, 면역자극제, 항염증제, 죽상동맥경화증 치료제, 폐 섬유증 치료제, CDK4/6-키나제 저해제, ABL 저해제, ABL/Scr 저해제, 오로라 키나제 (aurora kinase) 저해제, BCR-ABL의 비-ATP-경쟁적인 저해제 (non-ATP-competitive inhibitor of BCR-ABL), c-KIT 돌연변이 저해제, RET 저해제, PDGFR 저해제, VEGFR 저해제, FLT3 저해제, FLT3-ITD 저해제 또는 이들의 조합이다.
특정 구현예들에서, 본원에 기술된 약학적 조성물에서, 다른 활성 물질은 클로람부실 (chlorambucil), 멜팔란 (melphalan), 사이클로포스파미드, 이포스파미드 (ifosfamide), 부설판 (busulfan), 카르무스틴 (carmustine), 로무스틴 (lomustine), 스트렙토족신 (streptozocin), 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 다카르바진 (dacarbazine), 테모졸로미드 (temozolomide), 프로카바진 (procarbazine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 플루오로우라실 (fluorouracil), 시타라빈 (cytarabine), 겜시타빈 (gemcitabine), 머캅토푸린 (mercaptopurine), 플루다라빈 (fludarabine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 비노렐빈 (vinorelbine), 파클리탁셀, 도세탁셀 (docetaxel), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 에토포시드 (etoposide), 트라벡테딘 (trabectedin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 독소루비신, 에피루비신 (epirubicin), 다우노루비신 (daunorubicin), 미톡산트론 (mitoxantrone), 블레오마이신 (bleomycin), 미토마이신 C (mitomycin C), 이사베필론 (ixabepilone), 타목시펜 (tamoxifen), 플루타미드 (flutamide), 고나도렐린 유사체 (gonadorelin analogue), 메게스트롤 (megestrol), 프레드니손 (prednisone), 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 탈리도미드 (thalidomide), 인터페론 alfa, 루코보린 (leucovorin) 칼슘, 시롤리무스 (sirolimus), 템시롤리무스 (temsirolimus), 에베롤리무스 (everolimus), 아파티닙 (afatinib), 알리세르팁 (alisertib), 아무바티닙 (amuvatinib), 아파티닙 (apatinib), 액시티닙 (axitinib), 보르테조밉 (bortezomib), 보수티닙 (bosutinib), 브리바닙 (brivanib), 카보잔티닙 (cabozantinib), 세디라닙 (cediranib), 크레놀라닙 (crenolanib), 크리조티닙 (crizotinib), 다브라페닙 (dabrafenib), 다코미티닙 (dacomitinib), 다누세르팁 (danusertib), 다사티닙 (dasatinib), 도비티닙 (dovitinib), 에를로티닙 (erlotinib), 포레티닙 (foretinib), 가네테스핍 (ganetespib), 게피티닙 (gefitinib), 이브루티닙 (ibrutinib), 이코티닙 (icotinib), 이마티닙 (imatinib), 이니파립 (iniparib), 라파티닙 (lapatinib), 렌바티닙 (lenvatinib), 리니파닙 (linifanib), 린시티닙 (linsitinib), 마시티닙 (masitinib), 모멜로티닙 (momelotinib), 모테사닙 (motesanib), 네라티닙 (neratinib), 닐로티닙 (nilotinib), 니라파립 (niraparib), 오프로조밉 (oprozomib), 올라파립 (olaparib), 파조파닙 (pazopanib), 픽틸리십 (pictilisib), 포나티닙 (ponatinib), 퀴자르티닙 (quizartinib), 레고라페닙 (regorafenib), 리고세르팁 (rigosertib), 루카파립 (rucaparib), 루솔리티닙 (ruxolitinib), 사라카티닙 (saracatinib), 사리데깁 (saridegib), 소라페닙 (Sorafenib), 서니티닙 (Sunitinib), 타코시티닙 (tasocitinib), 텔라티닙 (telatinib), 티반티닙 (tivantinib), 티보자닙 (tivozanib), 토파시티닙 (tofacitinib), 트라메티닙 (trametinib), 반데타닙 (vandetanib), 벨리파립 (veliparib), 베무라페닙 (vemurafenib), 비스모데깁 (vismodegib), 볼라세르팁 (volasertib), 알렘투주맵 (alemtuzumab), 베박시주맵 (bevacizumab), 브렌툭시맵 베도틴 (brentuximab vedotin), 카투막소맵 (catumaxomab), 세툭시맵 (cetuximab), 데노수맵 (denosumab), 겜투주맵 (gemtuzumab), 이필리무맵 (ipilimumab), 니모투주맵 (nimotuzumab), 오파투무맵 (ofatumumab), 파니투무맵 (panitumumab), 리툭시맵 (rituximab), 토시투모맵 (tositumomab), 트라스투주맵 (trastuzumab), 카보잔티닙 (cabozantinib), 포나티닙 (ponatinib), 미도스타우린 (midostaurin), 파크리티닙 (pacritinib), 퀴자르티닙 (quizartinib), 길테리티닙 (gilteritinib), AKN-028, AT-9283, 크레놀라닙 (crenolanib), ENMD-2076, 파미티닙 (famitinib), 도비티닙 (dovitinib), PLX-3397, 팔보시클립 (palbociclib), 아베마시클립 (abemaciclib), 리보시클립 (ribociclib), 리고세르팁 소듐 (rigosertib sodium), 셀리넥소 (selinexor), 로니시클립 (roniciclib), AT-7519, 셀리시클립 (seliciclib), 알보시딥 (alvocidib) 또는 이들의 조합이다.
다른 측면에서, 환자에서 증식성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 예방, 처치, 치료 또는 완화를 위한 약제의 제조에 있어, 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
특정 구현예들에서, 본원의 용도에서, 증식성 질환은 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양 (gastrointestinal stromal tumor), 급성 전골수성 백혈병 (actute promyelocytic leukemia), 급성 골수단구성 백혈병 (acute myelomonocytic leukemia), 급성 단구성 백혈병 (acute monocytic leukemia), 급성 적백혈병 (acute erythroleukemia), 급성 거핵구성 백혈병 (acute megakaryocytic leukemia), 최소 분화형 급성 골수성 백혈병 (minimally differentiated acute myeloid leukemia), 급성 골수성 백혈병 (AML: acute myelogenous leukemia), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML: mutant chronic myelogenous leukemia), 급성 림프구성 백혈병 (ALL: acute lymphocytic leukemia), 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia), 원발성 마크로글로불린혈증 (primary macroglobulinemia), 단구성 백혈병 (monocytic leukemia), 백혈병 유사 반응 (leukemoid reaction), 재생불량성 빈혈 (aplastic anemia), 자반증 (purpura), 2차성 양성 단일클론 감마글로불린병증 (secondary benign monoclonal gammopathy), 세미-몰리큘러 질병 (semi-molecular disease), 결장직장암, 위암, 유방암, 폐암, 간암, 전립선암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 뇌암, 경부암 (neck cancer), 중추 신경계 (CNS) 암, 악성 신경교종 (malignant glioma), 골수 과형성증 (bone marrow hyperplasia), 빈혈, 죽상동맥경화증, 폐 섬유증, 류마티스성 질환, 구진 점액증 (papular mucinosis), 고셰병, 아밀로이드증 (amyloidosis), 감염성 단핵구증 (infectious mononucleosis), 악성 조직구증, 림프종, 저온글로불린혈증 (cryoglobulinaemia), 비-림프세망계 종양 (non-lymphoreticular system tumor), 다발성 골수종, 과립구성 육종 (granulocytic sarcoma), 고립성 형질세포종 (solitary plasmacytoma), 중쇄 질환 (heavy chain disease), 경쇄 질환 (light chain disease), 악성 림프종, 골용해성 병증 (osteolytic lesion), 림프모구종 (lymphoblastoma), 비-호지킨 림프종, 세자리 증후군 (sezary's syndrome), 감염성 단핵구증 증후군, 급성 조직구증, 호지킨 림프종, 모상세포 백혈병, 대장암, 결장직장암, 위장 용종증, 소-세포 폐암, 신경모세포종, 신경내분비 세포 종양, 섬세포 종양, 갑상선 수질암 (medullary thyroid carcinoma), 흑색종, 망막모세포종, 자궁암, 난소암, 두경부 편평 세포암, 소화기계 악성 종양 (digestive malignant tumor), 비-소 세포성 폐암, 자궁경부암, 고환 종양, 방광암, 골수종 또는 AML 관련 합병증이다.
다른 구현예들에서, 본원에 기술된 용도에서, AML 관련 합병증은 환자에서 발현되는 증상, 즉 감염, 출혈, 성인의 호흡 곤란 증후군, 유육종증, 흉수 (pleural effusion), 폐 섬유증, 심낭 삼출 (pericardial effusion), 심부정맥 (cardiac arrhythmia), 고혈압, 심부전, 급성 복증 (acute abdomen), 문맥 고혈압, 신부전 (renal insufficiency), 간과 비장의 농양, 빈혈, 혈전증, 당뇨병, 요붕증 (diabetes insipidus), 전해질 불균형, 신경계 합병증 (neurological complication), 두개강내 출혈, 대퇴골두괴사 (necrosis of the femoral head), 뼈 및 관절 질환, 피부 병증 (skin lesion), 망막 출혈, 시신경 유두 부종 (optic disc edema), 결막 충혈 (conjunctival hyperemia), 부종, 전방축농 (hypopyon), 맥락막 침윤 (choroidal infiltration), 홍채 침윤 (iris infiltration), 유리체 혼탁 (vitreous opacities), 시력 상실 (vision loss), 하이폽시아 (hypopsia), 안와 종양 (orbital tumor), 안구 돌출증 (proptosis), 급성 녹내장, 녹색종 (chloroma), 치은 증식증 (gingival hyperplasia), 구강 점막 병증 (oral mucosal lesion), 스위트 증후군 (Sweets syndrome), 괴저성 농피증 (gangrenous pyoderma), 관절염 및 혈관염 증후군이다.
특정 구현예들에서, 본원에 기술된 용도에서, 자가면역 질환은 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 류마티스 관절염, 뼈와 관절의 통증, 중추 신경계 병증, 루푸스, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 유육종증, 염증성 장 질환, 크론질환, 전신성 루푸스 또는 AML 관련 합병증이다.
특정 구현예들에서, 본원에 기술된 용도에서, 염증성 질환은 게실염, 대장염, 췌장염, 간염, 만성 간염, 간경변, 담낭염 또는 만성 염증이다.
특정 구현예들에서, 본원에 기술된 용도에서, 질환은 c-KIT 돌연변이, RET, PDGFR, VEGFR, Bcr-ABL 또는 FLT3에 의해 매개되거나 또는 FLT3-ITD에 의해 유발되는 질환이다.
일 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물과, 증식성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 활성 물질을 포함하는, 약물 조합 (drug combination)을 제공한다.
특정 구현예들에서, 본원에 기술된 약물 조합에서, 다른 활성 물질은 화학요법제, 항증식제, 면역억제제, 면역자극제, 항염증제, CDK4/6-키나제 저해제, ABL 저해제, ABL/Scr 저해제, 오로라 키나제 저해제, BCR-ABL의 비-ATP-경쟁적인 저해제, c-KIT 돌연변이 저해제, RET 저해제, PDGFR 저해제, VEGFR 저해제, FLT3 저해제, FLT3-ITD 저해제 또는 이들의 조합이다.
특정 구현예들에서, 본원에 기술된 약물 조합에서, 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물은 FLT3 저해제 또는 FLT3-ITD 저해제이다.
특정 구현예들에서, 본원에 기술된 약물 조합에서, 다른 활성 물질은 CDK4/6-키나제 저해제이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물을 치료학적인 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 예방, 처치, 치료 또는 완화 방법을 제공한다.
특정 구현예들에서, 본원에 기술된 방법에서, 증식성 질환은 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증, 단구성 백혈병, 백혈병 유사 반응, 재생불량성 빈혈, 자반증, 2차성 양성 단일클론 감마글로불린병증, 세미-몰리큘러 질병, 결장직장암, 위암, 유방암, 폐암, 간암, 전립선암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 뇌암, 경부암, 중추 신경계 (CNS) 암, 악성 신경교종, 골수 과형성증, 감염성 단핵구증, 악성 조직구증, 림프종, 비-림프세망계 종양, 다발성 골수종, 과립구성 육종, 고립성 형질세포종, 악성 림프종, 골용해성 병증, 림프모구종, 비-호지킨 림프종, 감염성 단핵구증 증후군, 급성 조직구증, 호지킨 림프종, 대장암, 결장직장암, 소-세포 폐암, 신경모세포종, 신경내분비 세포 종양, 섬세포 종양, 갑상선 수질암, 흑색종, 망막모세포종, 자궁암, 난소암, 두경부 편평 세포암, 소화기계 악성 종양, 비-소 세포성 폐암, 자궁경부암, 고환 종양, 방광암, 골수종 또는 AML 관련 합병증이고;
자가면역 질환은 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 류마티스 관절염, 뼈와 관절의 통증, 중추 신경계 질환, 루푸스, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 유육종증, 염증성 장 질환, 크론질환, 전신성 루푸스 또는 AML 관련 합병증이고; 및
염증성 질환은 게실염, 대장염, 췌장염, 간염, 만성 간염, 간경변, 담낭염 또는 만성 염증이다.
특정 구현예들에서, 본원에 기술된 방법에서, 질환은 c-KIT 돌연변이, RET, PDGFR, VEGFR, Bcr-ABL 또는 FLT3에 의해 매개되거나 또는 FLT3-ITD에 의해 유발되는 질환이다.
다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 증식성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 예방, 처치, 치료 또는 완화에 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예들에서, 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물에서, 증식성 질환은 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증, 단구성 백혈병, 백혈병 유사 반응, 재생불량성 빈혈, 자반증, 2차성 양성 단일클론 감마글로불린병증, 세미-몰리큘러 질병, 결장직장암, 위암, 유방암, 폐암, 간암, 전립선암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 뇌암, 경부암, 중추 신경계 (CNS) 암, 악성 신경교종, 골수 과형성증, 감염성 단핵구증, 악성 조직구증, 림프종, 비-림프세망계 종양, 다발성 골수종, 과립구성 육종, 고립성 형질세포종, 악성 림프종, 골용해성 병증, 림프모구종, 비-호지킨 림프종, 감염성 단핵구증 증후군, 급성 조직구증, 호지킨 림프종, 대장암, 결장직장암, 소-세포 폐암, 신경모세포종, 신경내분비 세포 종양, 섬세포 종양, 갑상선 수질암, 흑색종, 망막모세포종, 자궁암, 난소암, 두경부 편평 세포암, 소화기계 악성 종양, 비-소 세포성 폐암, 자궁경부암, 고환 종양, 방광암, 골수종 또는 AML 관련 합병증이고;
자가면역 질환은 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 류마티스 관절염, 뼈와 관절의 통증, 중추 신경계 질환, 루푸스, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 유육종증, 염증성 장 질환, 크론질환, 전신성 루푸스 또는 AML 관련 합병증이고; 및
염증성 질환은 게실염, 대장염, 췌장염, 간염, 만성 간염, 간경변, 담낭염 또는 만성 염증이다.
특정 구현예들에서, 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물에서, 질환은 c-KIT 돌연변이, RET, PDGFR, VEGFR, Bcr-ABL 또는 FLT3에 의해 매개되거나 또는 FLT3-ITD에 의해 유발되는 질환이다.
전술한 내용은 주로 본 발명의 일부 측면들을 요약 개시한 것일 뿐 본질적으로 제한하고자 하는 것은 아니다. 상기한 측면들과 그 외 측면, 그리고 구현예들은 아래에서 보다 충분히 설명된다.
정의 및 일반 용어
이제 본 발명의 특정 구현예를 들어 상세히 기술될 것이며, 그 예는 첨부된 구조와 식으로 예시된다. 본 발명은 청구범위에 의해 규정되는 본 발명의 범위에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물이 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본원에 언급된 실무에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 다수의 방법 및 물질을 알 것이다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 본원에 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않는다. 참조 문헌, 특허 및 유사 물질들 중 하나 이상이, 비-제한적인 예로, 정의된 용어, 용어 사용, 기술된 기법 등을 비롯하여 본원과 다르거나 상반될 경우, 본원에 따른다.
본원에서, 달리 기재되지 않은 한, 하기 정의들이 적용될 것이다. 본원에 기술된 목적에서, 화학원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 Sorrell et al., "Organic Chemistry", University Science Books, Sausalito: 1999, 및 Smith et al., "March's Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York: 2007에 기술되어 있으며, 이들 문헌들은 모두 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
"입체이성질체"는 화학적 조성은 동일하지만 원자 또는 기의 공간적인 배치가 다른 화합물을 지칭한다. 입체이성질체로는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 형태이성질체 (로타머), 기하(시스/트랜스) 이성질체, 회전장애 이성질체 (atropisomer) 등을 포함한다.
"키랄"은 분자가 거울상 파트너의 비-포개짐 (non-superimposability) 성질을 가지는 것을 지칭하는 반면, "비-키랄 (achiral)"이라는 용어는 거울상 파트너 상에 포개질 수 있는 분자를 지칭한다.
"라세메이트" 또는 "라세믹 혼합물"은 광학 활성이 결여된 거울상 이성질체들이 동일 몰 수로 혼합된 혼합물을 지칭한다.
"거울상 이성질체"는 화합물에 대해 서로 포개질 수 없는 거울상 이미지인 2종의 입체 이성질체를 지칭한다.
"부분입체 이성질체"는 키랄성을 가진 센터가 2개 이상이고, 분자가 서로 거울상 이미지가 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 서로 상이한 물성, 예를 들면, 녹는점, 끓는점, 분광학적 특성 또는 생물학적 활성을 가진다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 전기영동 및 HPLC 등의 크로마토그래피와 같은 고해상능 분석 절차에 의해 분리할 수 있다.
본원에 사용되는 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 Parker, et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York 및 Eliel, et al., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 수많은 유기 화합물들이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 가지고 있다. 광학 활성 화합물을 기술하는데 있어, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S가 이의 키랄 센터(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 1 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 신호를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l 는 화합물이 좌선성임을 나타낸다. 접두사 (+) 또는 d가 표시된 화합물은 우선성이다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체라도고 할 수 있으며, 이러한 이성질체들의 혼합물을 보통 거울상 이성질체 혼합물이라 한다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물을 라세믹 혼합물 또는 라세메이트라 하며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생길 수 있다.
본원에 기술된 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예, 탄소 등)는, 라세믹 또는 거울상 이성질체적으로 농화된 (enantiomerically enriched) 형태로, 예를 들어, (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 구현예들에서, 각 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배위의 거울상 이성질체에 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉 (enantiomeric excess)을 가진다.
출발 물질과 공정의 선택에 따라서, 화합물은, 비대칭 탄소 원자의 갯수에 따라, 가능한 입체이성질체 형태들 중 한가지의 형태이거나 또는 이들의 혼합물 형태로, 예를 들어 라세메이트 및 부분입체이성질체 혼합물로 존재할 수 있다. 광학 활성 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 (synthon) 또는 키랄 반응제를 이용하여 제조하거나, 또는 통례적인 기법을 이용하여 분리시킬 수 있다. 화합물에 이중결합이 있는 경우, 치환은 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 2 치환된 사이클로알킬을 포함하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
입체이성질체들로 된 임의의 수득되는 혼합물은 구성 성분의 물리화학적 차이를 토대로 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체로, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화 (fractional crystallization)에 의해 분리할 수 있다.
최종 생성물 또는 중간산물인 임의의 수득되는 라세메이트는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들어 이의 부분입체 이성질체 염의 분리에 의해, 광학 대장체 (optical antipode)로 분리할 수 있다. 또한, 라세믹 생성물은 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 이용한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분리할 수 있다. 또한, 바람직한 거울상 이성질체는 비대칭적인 합성에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, Jacques, et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972); Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)을 참조하며, 이들 문헌은 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환가능한 상이한 에너지를 가진 구조 이성질체를 의미한다. 호변이성질화가 (예, 용액 중에서) 가능한 경우, 호변이성질체들의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체 (양성자성 호변 이성질체로도 알려짐)는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호변환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합된 전자들의 일부 재조직에 의한 상호변환을 포함한다. 케노-에놀 호변이성질화에 대한 구체적인 예는 펜탄-2,4-다이온과 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변이성질체 간의 상호변환이다. 호변이성질화에 대한 다른 예는 페놀-케토 호변이성질화이다. 페놀-케토 호변이성질화에 대한 구체적인 예는 피리딘-4-올과 피리딘-4(1H)-온 호변이성질체들 간의 상호변환이다. 달리 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태들은 본 발명의 범위에 포함된다.
"약제학적으로 허용가능한"은, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태가, 적합한 의학적 판단 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이, 또는 다른 문제 및 합병증에 대한 합리적인 효용/위험 비율로 환자의 조직에 접촉 사용하기에 적합하며, 의도한 용도로 유효하다는 것을 의미한다.
본원에 달리 정의되지 않은 한, 임의의 치환기 또는 본 발명의 화합물 또는 임의의 기타 본원의 식에서 2번 이상 존재하는 변수에 대해서는, 각 경우에 대한 정의는 다른 경우들에서의 정의와 독립적이다. 치환기들의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 만들어내는 경우에만 허용된다. 안정적인 화합물은 반응 혼합물로부터 이용가능한 순도 수준으로 단리될 수 있는 화합물이다.
용어 "선택" 또는 "선택적으로"는 다음에 기술된 사건 또는 상황이 반드시 발생하는 것은 아니지만 발생할 수 있다는 것을 의미하며, 이 표현은 사건 또는 상황이 발생된 경우와 발생되지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택 결합"은 결합이 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 이 표현은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 화합물은 상기 일반식으로 표시된 화합물 (들)과 같이, 또는 본 발명의 특정 클래스, 서브클래스 및 종류로 예시된 바와 같이, 선택적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
일반적으로, 용어 "치환된"은 소정의 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이 지정된 치환기 라디칼로 치환되는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않은 한, 선택적으로 치환된 기는 각 치환가능한 기의 위치에 치환기를 가질 수 있다. 소정의 구조에서 2곳 이상의 위치가 지정된 그룹으로부터 선택되는 2 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 그 치환기는 각 위치에서 서로 다르거나 또는 동일할 수 있다.
용어 "비-치환된"은 지정된 기가 치환기를 가지지 않는 것을 의미한다.
"선택적으로 치환된"이라는 표현은, 소정의 구조가 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 것을 의미하는, "치환 또는 비-치환된"이라는 표현과 상호 호환적으로 사용되는 것으로 이해될 것이다. 본원에 언급된 치환기로는 비-제한적인 예로서, 옥소 (=O), 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 요오도 (I), 하이드록시, 아미노, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR3bR3c)n-NH2, 알킬, 알킬-S(=O)t-, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시알콕시, 알카노일, 벤질, 사이클로프로필, 페닐, 알킬-C(=O)-, 알킬-C(=O)-NH-, 카르복사미도 또는 알콕시알킬이 있으며, 여기서 R3b, R3c, t 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본 명세서의 여러 곳에서 본원에 기술된 화합물의 치환기들이 그룹 또는 범위로 기술되어 있다. 본 발명은 이러한 그룹 및 범위에 속하는 구성원들로 된 각각의, 그리고 모든 개개 서브조합을 포괄하는 것으로 특히 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 각각 나타내는 것으로 명확하게 의도된다.
본 명세서의 여러 곳에서, 연결 치환기 (linking substituent)들이 언급되어 있다. 구조에 명백하게도 연결 기가 요구되는 경우에는, 그러한 기에 대해 열거된 마쿠쉬 타입의 변수들은 연결 기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 구조에 연결 기가 필요하고, 마쿠쉬 타입의 이들 변수에 대한 정의에 "알킬" 또는 "아릴"이 열거되어 있다면, "알킬" 또는 "아릴"은 각각 연결성 알킬렌 기 (linking alkylene group) 또는 연결성 아릴렌 기를 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "알킬"은 탄소 원자 1-20개로 된 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 탄화수소 기를 지칭하며, 이때 알킬 기는 독립적으로 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, 알킬 기는 1-10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예들에서, 알킬 기는 1-8개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 1-6개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 1-4개의 탄소 원자를 포함하며, 추가적인 구현예들에서, 알킬 기는 1-3개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기에 대한 추가적인 예로는, 비-제한적으로, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), n-프로필 (n-Pr, -CH2CH2CH3), 이소프로필 (i-Pr, -CH(CH3)2), n-부틸 (n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸프로필 또는 이소부틸 (i-Bu, -CH2CH(CH3)2), 1-메틸프로필 또는 sec-부틸 (s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), tert-부틸 (t-Bu, -C(CH3)3), n-펜틸 (-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), n-헵틸, n-옥틸 등이 있다. 용어 "알킬" 또는 접두어 "알크-"는 직선형 및 분지형의 포화 탄소 쇄를 모두 포괄한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 불포화 부위를 가진, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 가진, 2-12개의 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소 기를 의미하며, 이때 알키닐 기는 선택적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 알키닐 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 에티닐 (-C≡CH 또는
Figure 112016128646132-pct00036
), 프로파길 (-CH2C≡CH 또는
Figure 112016128646132-pct00037
) 등이 있다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 불포화 부위를 가진, 즉, 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 가진, 2-12개의 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소 기를 의미하며, 알케닐 기는 선택적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, "cis" 및 "trans" 방향성을 가지거나 또는 다른 예로 "E" 및 "Z" 방향성을 가진 기들을 포함한다. 알케닐 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 등이 있다.
용어 "알킬렌" 및 "알킬렌 쇄"는, 탄소와 수소만으로 구성되며; 불포화가 없으며; 탄소 원자가 1-8개인, 직선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 쇄를 의미한다. 알킬렌 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 등이 있다. 알킬렌 쇄는 쇄의 임의의 2개의 탄소를 통해 분자의 나머지 부분과 연결된다.
용어 "알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 불포화된 결합이 이중 결합으로만 존재하며; 이중 결합이 쇄의 임의 2개의 탄소 원자 사이에 위치될 수 있는, 탄소와 수소만으로 구성되고 탄소 원자가 1-8개인 직선형 또는 분지형의 2가 불포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 알케닐렌 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 에테닐렌, 1,3-프로페닐렌, 2-부테닐렌 등이 있다. 알케닐렌 쇄는 쇄의 임의 2개의 탄소를 통해 분자의 나머지 부분과 연결된다.
용어 "알키닐렌" 또는 "알키닐렌 쇄"는 불포화된 결합이 삼중 결합으로만 존재하며 삼중 결합이 쇄의 임의 2개의 탄소 원자 사이에 위치할 수 있는, 탄소와 수소로만 구성되고 탄소 원자가 1-8개인 직선형 또는 분지형의 2가 불포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 알키닐렌 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 에티닐렌, 1-프로피닐렌, 2-부티닐렌, 1-펜티닐렌 3-펜티닐렌 등이 있다. 알키닐렌 쇄는 쇄의 임의 2개의 탄소를 통해 분자의 나머지 부분과 연결된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 요오드 (I)를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 전술한 바와 같이 정의되는 알킬 기가 산소 원자를 통해 분자의 나머지와 결합된 것을 의미한다. 달리 언급되지 않은 한, 알콕시 기는 1-12개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 알콕시 기는 1-6 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예들에서, 알콕시 기는 1-4개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알콕시 기는 1-3개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 메톡시 (MeO, -OCH3), 에톡시 (EtO, -OCH2CH3), 1-프로폭시 (n-PrO, n-프로폭시, -OCH2CH2CH3) 등이 있다.
용어 "아미노"는 식 -NH2를 가지는 기를 지칭한다.
용어 "아미노알킬"은 식 R'R"N-알킬을 가지는 기를 지칭하며, 여기서, 각각의 R' 및 R''는 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이다. 알킬과 아미노는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 일부 예로는, 비-제한적으로, 아미노에틸, 아미노메틸, 아미노프로필 등이 있다.
용어 "알크아미노" 또는 "알킬아미노"는 "N-알킬아미노"를 의미하며, 여기서 아미노 기는 하나의 알킬 기로 치환되고, 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 일부 구현예들에서, 알킬아미노 기는 질소 원자에 결합된 1개의 C1-6 알킬 기를 가진 저급 알킬아미노 기이다. 다른 구현예들에서, 알킬아미노 기는 탄소 원자를 1-3개 가진 저급 알킬아미노 기이다. 알킬아미노 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 모노알킬아미노, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노 등이 있다.
용어 "다이알크아미노" 또는 "다이(알킬)아미노"는 "N,N-다이알킬아미노"를 지칭하며, 여기서 아미노 기는 2개의 알킬 기로 치환되며, 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 일부 구현예들에서, 알킬아미노 기는 질소 원자에 결합된 C1-6 알킬 기를 2개 가진 저급 알킬아미노 기이다. 다른 구현예들에서, 알킬아미노 기는 질소 원자에 결합된 C1-3 알킬 기를 2개 가진 저급 알킬아미노 기이다. 다이알크아미노 또는 다이(알킬)아미노 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 다이알킬아미노, 예를 들어, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 등이 있다.
용어 "알콕시알킬" 또는 "알콕시알콕시"는 하나 이상의 동일한 또는 서로 다른 알콕시 기로 치환된 알킬 기 또는 알콕시 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기와 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 알콕시알킬 기와 알콕시알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시프로폭시, 메톡시메톡시 등이 있다.
용어 "알킬-S(=O)t-"는 -S(=O)t-에 알킬 기가 결합된 것을 지칭하며, 여기서 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, t는 0, 1 또는 2이다. 일부 비-제한적인 예로는 메틸-S(=O)2-, 에틸-S(=O)2-, 프로필-S(=O)2-, 메틸-S(=O)-, 에틸-S(=O)-, 프로필-S(=O)-, 메틸-S-, 에틸-S-, 프로필-S- 등이 있다.
용어 "알킬-C(=O)-"는 아실 (-C(=O)-)에 알킬 기가 결합된 것을 지칭하며, 여기서 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 일부 비-제한적인 예로는 아세틸 (CH3-C(=O)-), 프로피오닐 (C2H5-C(=O)-) 등이 있다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 하나 이상의 동일한 또는 서로 다른 할로겐 원자로 치환된 알킬 기 또는 알콕시 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기와 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 할로알킬 기와 할로알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일 (-C(CH3)2CF3), 1,1-다이플루오로-2-메틸프로프-2-일 (-C(CH3)2CHF2), 1-플루오로-2-메틸프로프-2-일 (-C(CH3)2CH2F), 다이플루오로메틸 (-CHF2), 트리플루오로메틸 (-CF3), 트리플루오로메톡시 (-OCF3), 2,2,2-트리플루오로에톡시 (-OCH2CF3), 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시 (-OCH2CF2CHF2) 등이 있다.
용어 "알킬아미노할로알콕시"는 하나 이상의 동일한 또는 서로 다른 알킬아미노 기로 치환된 할로알콕시 기를 지칭하며, 여기서 알킬아미노 기와 할로알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 알킬아미노할로알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 메틸아미노다이플루오로메톡시 등이 있다.
용어 "하이드록시알킬" 또는 "하이드록시알콕시"는 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬 기 또는 알콕시 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기와 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 하이드록시알킬 기와 하이드록시알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 하이드록시메틸, 1-하이드록시-n-부틸, 2-하이드록시-n-프로필, 1-하이드록시에틸, 하이드록시-tert-부틸, 하이드록시프로필, 1,2-다이하이드록시프로필, 하이드록시메톡시, 1-하이드록시에톡시 등이 있다.
용어 "아미노알콕시" 또는 "알킬아미노알콕시"는 하나 이상의 아미노 기 또는 알킬아미노 기로 치환된 알콕시 기를 지칭하며, 여기서 알킬아미노 기와 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 아미노알콕시 기와 알킬아미노알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 아미노메톡시, 1-아미노에톡시, 메틸아미노메톡시, 에틸아미노에톡시 등이 있다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 "아릴알킬", "아릴알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 경우, 단환식, 이환식 및 삼환식의 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 일부 구현예들에서, 용어 "아릴"은 "아릴렌"으로 대체되거나 또는 "아릴렌"으로서 사용될 수 있다. "아릴" 시스템에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 시스템의 각 고리는 3 내지 7개의 고리 멤버를 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리" 또는 "방향족 고리"와 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 아릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 페닐, 나프틸 및 안트라센이 있다. 본원에 정의된 아릴 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며, 이때 치환기로는, 비-제한적으로, 옥소 (=O), 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 요오도 (I), 하이드록시, 아미노, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR3bR3c)n-NH2, 알킬, 알킬-S(=O)t-, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시알콕시, 알카노일, 벤질, 사이클로프로필, 페닐, 알킬-(C=O)-, 알킬-(C=O)-NH-, 카르복사미도 또는 알콕시알킬 등이 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 고리"는 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 단독으로 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되며, 이는 "헤테로아릴렌"으로 대체되거나 또는 "헤테로아릴렌"으로 사용될 수 있으며, 일부 구현예들에서, 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템을 지칭하며, 이때 이환식 헤테로아릴, 삼환식 헤테로아릴 또는 사환식 헤테로아릴 고리 시스템은 융합되어 고리를 형성한다. 헤테로아릴 고리 시스템은, 선택적으로 하나 이상의 고리 원자가 이종 원자 (이종원자는 N, O, P 및 S로부터 선택되며, 여기서 S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어, 기 SO, SO2, PO 또는 PO2를 제공함)로부터 독립적으로 선택되는, 방향족이다. 헤테로아릴 시스템은 임의의 이종원자 또는 탄소 원자 위치에서 메인 구조와 결합하여, 안정적인 화합물을 구축할 수 있다. 헤테로아릴 시스템 기는 3-7원성의 단환식 고리, 7-10원성의 이환식 고리 또는 10-15원성의 삼환식 고리일 수 있다. 고리 원자 7-10개를 가진 이환식 헤테로아릴 고리는 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 정렬될 수 있으며, 고리 원자 10-15개를 가진 삼환식 헤테로아릴 고리는 트리사이클로[5,5,6], [5,6,6] 또는 [6,5,6] 시스템으로서 정렬될 수 있다. 본원에 정의되는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 고리는 치환 또는 비-치환될 수 있으며, 이때 치환기로는 비-제한적으로, 옥소 (=O), 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 요오도 (I), 하이드록시, 아미노, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR3bR3c)n-NH2, 알킬, 알킬-S(=O)t-, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시알콕시, 알카노일, 벤질, 사이클로프로필, 페닐, 알킬-(C=O)-, 알킬-(C=O)-NH-, 카르복사미도 또는 알콕시알킬 등이 있다. 구조에 따라서, 헤테로아릴 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼 (즉, 헤테로아릴렌 기)일 수 있다.
헤테로아릴 시스템 (헤테로아릴 기, 헤테로아릴 고리 함유)에 대한 일부 비-제한적인 예로는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 4-메틸이속사졸-5-일, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (예, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸-2-일, 피라지닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤조[d]티아졸-2-일, 이미다조[1,5-a]피리딘-6-일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐 (예, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐 및 4-퀴놀리닐), 이소퀴놀리닐 (예, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 및 4-이소퀴놀리닐), 벤조피라졸릴, 아크리디닐, 벤즈인돌릴, 벤즈이속사지닐, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, β-카르볼리닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 다이벤조푸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조티안트레닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 데카하이드로인돌릴, 데카하이드로이소인돌릴, 옥사졸리딘다이오닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐 (phenarsazinyl), 페나지닐 (phenazinyl), 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 2H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[2',1':2,3]옥사졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[2',1':2,3]티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이미다조[2',1':2,3]티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이미다조[2',1':2,3]티아졸로[5,4-b]피리디닐, 피라졸로[2',1':2,3]티아졸로[4,5-b]피라지닐, 1H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1-메틸-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]이미다졸릴, 이미다조[2',1':2,3]티아졸로[4,5-b]피라지닐, 이미다조[2',1':2,3]티아졸로[5,4-b]피리디닐, 이미다조 [2',1':2,3]티아졸로[4,5-c]피리디닐 등이 있다.
용어 "카보사이클릴", "사이클로알리파틱 (cycloaliphatic)", "카보사이클" 또는 "사이클로알킬"은 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 탄소와 수소 원자로만 구성되고 단환식 고리로서 탄소 원자 3-12개 또는 이환식 고리 또는 삼환식 고리로서 탄소 원자 7-12개를 포함하는, 1가 또는 다가의 비-방향족 포화 또는 부분 불포화된 고리를 지칭한다. 고리 원자 7-12개를 가진 이환식 카보사이클은, 예를 들어, 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 정렬될 수 있으며, 고리 원자 9 또는 10개를 가진 이환식 카보사이클은 바이사이클로[5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 정렬될 수 있다. 구조에 따라, 카보사이클릴, 사이클로알리파틱, 카보사이클 또는 사이클로알킬 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼일 수 있으며, 즉, 일부 구현예들에서, 카보사이클릴, 사이클로알리파틱, 카보사이클 또는 사이클로알킬 기는 카보사이클릴렌 또는 사이클로알킬렌에 의해 치환되거나 또는 카보사이클릴렌 또는 사이클로알킬렌으로서 사용될 수 있다. 사이클로알리파틱 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐이 있다. 사이클로알리파틱 기에 대한 추가적인 예로는, 비-제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실, 아다만틸 등이 있다. 본원에 기술된 카보사이클릴, 사이클로알리파틱, 카보사이클 또는 사이클로알킬 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며, 이때 치환기로는, 비-제한적으로, 옥소 (=O), 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 요오도 (I), 하이드록시, 아미노, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR3bR3c)n-NH2, 알킬, 알킬-S(=O)t-, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시알콕시, 알카노일, 벤질, 사이클로프로필, 페닐, 알킬-(C=O)-, 알킬-(C=O)-NH-, 카르복사미도 또는 알콕시알킬 등이 있다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", "헤테로사이클로알리파틱" 또는 "헤테로사이클릭"은 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 하나 이상의 고리 멤버가 독립적으로 이종원자로부터 선택되고; 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 유닛을 포함하지만 방향족은 아닌, 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식의 고리 시스템을 지칭한다. 구조에 따라, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알리파틱 또는 헤테로사이클릭 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼일 수 있으며, 즉, 일부 구현예들에서, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알리파틱 또는 헤테로사이클릭 기는 헤테로사이클릴렌으로 치환되거나 또는 헤테로사이클릴렌으로서 사용될 수 있다. 헤테로사이클릴 시스템은 임의의 이종원자 또는 탄소 원자 위치에서 메인 구조와 결합하여, 안정적인 화합물을 구축할 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 상의 하나 이상의 수소 원자는 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클릴렌, 헤테로사이클로알리파틱 또는 헤테로사이클릭 기는 3-7개의 고리 멤버를 가진 단환식 고리 (예, 1-6개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 1-3개의 이종원자, S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환되어, 기 SO, SO2, PO 또는 PO2를 제공하며, 탄소 원자 역시 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환되어 기 -C=O-를 제공할 수 있으며, 단, 고리가 3원성 고리인 경우 이종원자는 단 하나 존재함) 또는 7-10개의 고리 멤버를 가진 이환식 고리 (예, 탄소 원자 4-9개 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개, 여기서 S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 SO, SO2, PO 또는 PO2를 제공함)이다.
다른 구현예들에서, 질소-함유 헤테로사이클릭 기의 질소 원자는 산화되어 질소 산화물을 형성한다. 예를 들어,
Figure 112016128646132-pct00038
는 산화되어,
Figure 112016128646132-pct00039
를 형성한다.
"헤테로사이클릴"은 탄소 라디칼 또는 이종원자 라디칼일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 또한 헤테로사이클릴 기가 포화 또는 부분 불포화된 탄소 고리 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합된, 기를 포함한다. 헤테로사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 티옥산일 (thioxayl), 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 에폭시프로필, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, N-모르폴리닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 티오모르폴리닐, N-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐, 호모피페라지닐, 4-메톡시-피페리딘-1-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 다이하이드로인돌릴, 2-인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,1-다이옥소-1,2,6-티아디아진-2-일, 헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥신[2,3-c]피롤릴, 퀴놀리지닐, 1,1-다이옥소티오모르폴리닐, 2,3,3a,7a-테트라하이드로-1H-이소인돌릴, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, N-피리딜 우레아, 다이벤조푸라닐, 다이하이드로벤조이소티아지닐, 다이하이드로벤조이속사지닐, 다이옥솔라닐, 다이하이드로피라지닐, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피라졸릴, 다이하이드로피리미디닐, 다이하이드로피롤릴, 1,4-다이티아닐, 푸라노닐, 푸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸라닐, 이소벤조테트라하이드로노티안트레닐, 이소벤조티안트레닐, 이소벤조다이하이드로피라닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 데카하이드로인돌릴, 데카하이드로이소인돌릴, 옥사다이아졸릴, 독사졸리딘다이오닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 푸리닐 (purinyl), 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리도피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로티안트레닐, 테트라졸릴, 티아다이아졸로피리미디닐, 티아다이아졸릴, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 1,3,5-트리티아닐 등이 있다. 본원에 기술된 헤테로사이클릴 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며, 여기서 치환기로는, 비-제한적으로, 옥소 (=O), 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모(Br), 요오도 (I), 하이드록시, 아미노, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR3bR3c)n-NH2, 알킬, 알킬-S(=O)t-, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시알콕시, 알카노일, 벤질, 사이클로프로필, 페닐, 알킬-(C=O)-, 알킬-(C=O)-NH-, 카르복사미도 또는 알콕시알킬 등이 있다. 예를 들어, 1-메틸피리딘-2(1H)-온, 사이클로헥스-2,4-다이에논, 2,6-다이메틸모르폴리닐 등.
용어 "융합된 바이사이클릭", "융합된 사이클릭", "융합된 바이사이클릴" 또는 "융합된 사이클릴"은, 방향족이 아니며 하나 이상의 비-방향족 고리를 포함하는, 바이사이클릭 고리 시스템을 의미하는, 포화 또는 불포화된 융합된 고리 시스템을 지칭한다. 이 시스템은 분리되거나 또는 공액된 불포화를 포함할 수 있지만, 코어 구조에 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 것은 아니다 (그러나, 그 위치에 방향족 치환기를 가질 수 있음). 융합된 바이사이클릴에서 각각의 사이클릭 고리는 카보사이클릭 고리 또는 헤테로알리사이클릭 고리 (heteroalicyclic ring)일 수 있다. 융합된 바이사이클릭 고리 시스템에 대한 일부 비-제한적인 예로는 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸라닐, 2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-인데닐, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 융합된 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 융합된 바이사이클로[3.1.0]헥실, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로나프틸 등이 있다. 본원에 정의된 융합된 바이사이클릴 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며, 여기서 치환기로는 비-제한적으로, 옥소 (=O), 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 요오도 (I), 하이드록시, 아미노, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR3bR3c)n-NH2, 알킬, 알킬-S(=O)t-, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시알콕시, 알카노일, 벤질, 사이클로프로필, 페닐, 알킬-(C=O)-, 알킬-(C=O)-NH-, 카르복사미도 또는 알콕시알킬 등이 있다.
용어 "융합된 헤테로바이사이클릴"은 포화 또는 불포화된 융합 고리 시스템으로서, 방향족이 아니며 하나 이상의 비-방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 이 시스템은 분리되거나 또는 공액된 불포화를 포함할 수 있지만, 코어 구조에 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 것은 아니다 (그러나, 그 위치에 방향족 치환기를 가질 수 있음). 구조에 따라, 융합된 헤테로바이사이클릴 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼일 수 있으며, 즉, 일부 구현예들에서, 융합된 헤테로바이사이클릴 기는 융합된 헤테로바이사이클릴렌으로 치환되거나 또는 융합된 헤테로바이사이클릴렌으로서 사용될 수 있다. 융합된 고리 시스템에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이종원자를 포함한다. 융합된 고리 시스템에서 각각의 고리는 1-6개의 탄소 원자와 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 함유하는 고리 멤버 3-7개를 포함하며, 여기서, S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 SO, SO2, PO 또는 PO2를 제공하며, 탄소 원자는 또한 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 -C=O-를 제공할 수 있다. 융합된 헤테로바이사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥신[2,3-c]피롤릴, 3-아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 8-아자바이사이클로[4.3.0]논-3-일, 3-아자바이사이클로[4.3.0]논-3-일, 1,5-다이옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, (1R,6S)-2,5-다이옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, (1R,6R)-2,5-다이옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 3-아자-7-옥사바이사이클로[3.3.0]옥틸, 3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 2,6-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 2,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥틸, 2,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2,8-다이아자-5-옥사바이사이클로[4.3.0]노닐, 4,9-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2,9-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2-옥소-3-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-옥소-2,4,8-트리아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-옥소-4-옥사-2,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-옥소-2,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3,7-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3,9-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 3-티아-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[3,4-c]이속사졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페리딜, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로옥사졸로[4,5-c]피리디닐, 이속사졸로[4,3-c]피페리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[3,4-c]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페라지닐, 2-옥소-3-옥사-8-아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 2-옥사-7-아자바이사이클로[4.4.0]데실, 1,5-다이옥사-9-아자바이사이클로[4.4.0]데실, 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 3-아자바이사이클로[4.4.0]데실, 2-옥사-5,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 2,7-다이아자-데카하이드로나프틸, 2-옥사-8-아자바이사이클로[4.4.0]데실 등이 있다. 본원에 정의된 융합된 헤테로바이사이클릴 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며, 여기서 치환기로는, 비-제한적으로, 옥소 (=O), 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모 (Br), 요오도 (I), 하이드록시, 아미노, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR3bR3c)n-NH2, 알킬, 알킬-S(=O)t-, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시알콕시, 알카노일, 벤질, 사이클로프로필, 페닐, 알킬-(C=O)-, 알킬-(C=O)-NH-, 카르복사미도 또는 알콕시알킬 등이 있다.
용어 "브릿지된 바이사이클릴"은 포화 또는 불포화된 브릿지된 고리 시스템으로서, 방향족이 아닌 이환식 고리 시스템을 지칭한다. 이 시스템은 분리되거나 또는 공액된 불포화를 포함할 수 있지만, 코어 구조에 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하지 않으며 (그러나, 그 위치에 방향족 치환기를 가질 수 있음), 각각의 고리는 3-7개의 고리 멤버를 포함한다. 브릿지된 바이사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 바이사이클로[2.2.1]헵틸 등이 있다. 본원에 정의된 브릿지된 바이사이클릴 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며, 여기서 치환기로는, 비-제한적으로, 옥소 (=O), 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 요오도 (I), 하이드록시, 아미노, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR3bR3c)n-NH2, 알킬, 알킬-S(=O)t-, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시알콕시, 알카노일, 벤질, 사이클로프로필, 페닐, 알킬-(C=O)-, 알킬-(C=O)-NH-, 카르복사미도 또는 알콕시알킬 등이 있다.
용어 "브릿지된 헤테로바이사이클릴"은 브릿지된 포화 또는 불포화 고리 시스템으로서, 방향족이 아닌 이환식 고리 시스템을 지칭한다. 구조에 따라, 브릿지된 헤테로바이사이클릴 시스템은 모노라디칼 또는 다이라디칼일 수 있으며, 즉, 일부 구현예에서, 브릿지된 헤테로바이사이클릴 기는 융합된 헤테로바이사이클릴렌으로 치환되거나 또는 융합된 헤테로바이사이클릴렌으로서 사용될 수 있다. 이 시스템은 분리되거나 또는 공액된 불포화를 포함할 수 있지만, 코어 구조에 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하지 않는다 (그러나, 그 위치에 방향족 치환기를 가질 수 있음). 브릿지된 고리 시스템에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이종원자를 포함한다. 브릿지된 고리 시스템에서 각각의 고리는, 탄소 원자 1-6개 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 함유하는, 3-7개의 고리 멤버를 포함하며, 여기서 S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 SO, SO2, PO 또는 PO2를 제공하며, 탄소 원자는 또한 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 -C=O-를 제공할 수 있다. 브릿지된 헤테로바이사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2-티오-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2-옥소-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸 등이 있다. 본원에 정의된 브릿지된 헤테로바이사이클릴 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며, 여기서 치환기로는, 비-제한적으로, 옥소 (=O), 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 요오도 (I), 하이드록시, 아미노, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR3bR3c)n-NH2, 알킬, 알킬-S(=O)t-, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알콕시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시알콕시, 알카노일, 벤질, 사이클로프로필, 페닐, 알킬-(C=O)-, 알킬-(C=O)-NH-, 카르복사미도 또는 알콕시알킬 등이 있다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 하나 이상의 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기와 사이클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 사이클로알킬알킬 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸 등이 있다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기와 헤테로사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 헤테로사이클릴알킬 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 옥시라닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리딜에틸 등이 있다.
용어 "사이클로알킬옥시" 또는 "카보사이클릴옥시"는 산소 원자가 결합된, 본원에 정의된 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 카보사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 산소 원자는 분자의 나머지 부분과의 결합점으로서 사용된다. 사이클로알킬옥시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 사이클로프로필옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 하이드록시-치환된 사이클로프로필옥시 등이 있다.
용어 "헤테로사이클릴알킬아릴"은 하나 이상의 헤테로사이클릴알킬 기로 치환된 아릴 기를 의미하며, 여기서 아릴 및 헤테로사이클릴알킬은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 헤테로사이클릴알킬아릴 기의 예로는, 비-제한적으로, N-(4-메틸피페라지닐)-메틸-(3-트리플루오로메틸)페닐, 피페라지닐-메틸-페닐 등이 있다.
용어 "헤테로사이클릴알킬헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로사이클릴알킬 기로 치환된 헤테로아릴 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴알킬은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 헤테로사이클릴알킬헤테로아릴 기의 예로는 비-제한적으로, N-(4-메틸피페라지닐)-메틸-(3-트리플루오로메틸)피리딜, 피페라지닐-메틸-피리딜 등이 있다.
용어 "사이클로알킬아미노"는 1 또는 2개의 사이클로알킬 기로 치환된 아미노 기를 의미하며, 여기서 사이클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 사이클로알킬아미노 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 사이클로프로필아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, 하이드록시-치환된 사이클로프로필아미노, 다이사이클로헥실아미노, 다이사이클로프로필아미노 등이 있다.
용어 "아릴알콕시"는 하나 이상의 아릴 기로 치환된 알콕시 기를 의미하며, 여기서 아릴 기와 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 아릴알콕시기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 페닐메톡시, 페닐에톡시, (p-톨릴)메톡시, 페닐프로폭시 등이 있다.
용어 "아릴알킬아미노"는 하나 이상의 아릴 기로 치환된 알킬아미노 기를 의미하며, 여기서 아릴 기와 알킬아미노 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 아릴알킬아미노 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 페닐메틸아미노, 페닐에틸아미노, 페닐프로필아미노, (p-톨릴)메틸아미노 등이 있다.
용어 "헤테로아릴알콕시"는 하나 이상의 헤테로아릴 기로 치환된 알콕시 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 기와 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 헤테로아릴알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 피리딘-2-일메톡시, 티아졸-2-일-에톡시, 이미다졸-2-일에톡시, 피리미딘-2-일프로폭시, 피리미딘-2-일메톡시 등이 있다.
용어 "헤테로아릴알킬아미노"는 질소 원자를 경유하여 다른 기에 결합된 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴알킬 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 헤테로아릴알킬아미노 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 피리딘-2-일메틸아미노, 티아졸-2-일에틸아미노, 이미다졸-2-일에틸아미노, 피리미딘-2-일프로필아미노, 피리미딘-2-일메틸아미노 등이 있다.
용어 "헤테로사이클릴알콕시"는 산소 원자가 분자의 나머지 부분과의 결합점으로서 사용되는, 헤테로사이클릴-치환된 알콕시 기를 의미하며; 용어 "헤테로사이클릴알킬아미노"는 질소 원자가 분자의 나머지 부분과의 결합점으로서 사용되는, 헤테로사이클릴-치환된 알킬아미노 기를 의미한다. 여기서, 헤테로사이클릴, 알콕시 및 알킬아미노 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 헤테로사이클릴알콕시 기와 헤테로사이클릴알킬아미노 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 모르폴린-4-일에톡시, 피페라진-4-일에톡시, 피페리딘-4-일에틸아미노 등이 있다.
용어 "사이클로알킬알콕시" 또는 "카보사이클릴알콕시"는 하나 이상의 사이클로알킬 또는 카보사이클릴 기로 치환된 알콕시 기를 의미하며, 여기서 사이클로알킬 또는 카보사이클릴 기 및 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 사이클로알킬알콕시 기 또는 카보사이클릴알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 사이클로프로필메톡시, 사이클로프로필에톡시, 사이클로펜틸에톡시, 사이클로헥실에톡시, 사이클로헥실메톡시, 사이클로프로필프로폭시 등이 있다.
용어 "사이클로알킬알킬아미노" 또는 "카보사이클릴알킬아미노"는 하나 이상의 사이클로알킬 또는 카보사이클릴 기로 치환된 알킬아미노 기를 의미하며, 여기서 사이클로알킬 또는 카보사이클릴기 및 알킬아미노 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 사이클로알킬알킬아미노 기 또는 카보사이클릴알킬아미노에 대한 일부 비-제한적인 예로는 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로프로필에틸아미노, 사이클로펜틸에틸아미노, 사이클로헥실에틸아미노, 사이클로헥실메틸아미노, 사이클로프로필프로필아미노 등이 있다.
용어 "아릴옥시알콕시"는 하나 이상의 아릴옥시 기로 치환된 알콕시 기를 의미하며, 여기서 알콕시 기와 아릴옥시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 아릴옥시알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 페닐옥시메톡시, 페닐옥시에톡시, 페닐옥시프로폭시 등이 있다.
용어 "헤테로아릴옥시알콕시"는 하나 이상의 헤테로아릴옥시 기로 치환된 알콕시 기를 의미하며, 여기서 알콕시 기와 헤테로아릴옥시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 헤테로아릴옥시알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 피리디닐옥시메톡시, 피리미디닐옥시에톡시, 티아졸릴옥시프로폭시 등이 있다.
용어 "아록시 (aroxy)" 또는 "아릴옥시"는 산소 원자가 결합된 본원에 정의된 선택적으로 치환된 아릴 기를 지칭하며, 산소 원자는 분자의 나머지 부분과의 결합점으로서 사용된다. 아릴옥시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 페닐옥시, 메틸페닐옥시, 에틸페닐옥시 등이 있다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자가 결합된 본원에 정의된 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기를 지칭하며, 산소 원자는 분자의 나머지 부분과의 결합점으로서 사용된다. 헤테로아릴옥시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 피리드-2-일옥시, 티아졸-2-일옥시, 이미다졸-2-일옥시, 피리미딘-2-일옥시 등이 있다.
용어 "헤테로사이클릴옥시알콕시"는 하나 이상의 헤테로사이클릴옥시 기로 치환된 알콕시 기를 의미하며, 여기서 알콕시 기와 헤테로사이클릴옥시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 헤테로사이클릴옥시알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 피롤-2-일옥시메톡시, 피롤-3-일옥시에톡시, 피페리딘-2-일옥시에톡시, 피페리딘-3-일옥시에톡시, 피페라진-2-일옥시메톡시, 피페리딘-4-일옥시에톡시 등이 있다.
용어 "카보사이클릴옥시알콕시"는 하나 이상의 카보사이클릴옥시 기로 치환된 알콕시 기를 의미하며, 여기서 알콕시 기와 카보사이클릴옥시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 카보사이클릴옥시알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 사이클로프로필옥시메톡시, 사이클로프로필옥시에톡시, 사이클로펜틸옥시에톡시, 사이클로헥실옥시에톡시, 사이클로헥센-3-일옥시에톡시 등이 있다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"는 산소 원자가 결합된 본원에 정의된 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 산소 원자는 분자의 나머지 부분과의 결합점으로서 사용된다. 헤테로사이클릴옥시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 피롤-2-일옥시, 피롤-3-일옥시, 피페리딘-2-일옥시, 피페리딘-3-일옥시, 피페라진-2-일옥시, 피페리딘-4-일옥시 등이 있다.
용어 "융합된 바이사이클릴옥시"는 산소 원자가 결합된 본원에 정의되는 선택적으로 치환된 융합된 바이사이클릴 기를 지칭하며, 산소 원자는 분자의 나머지 부분과의 결합점으로서 사용된다. 융합된 바이사이클릴옥시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로나프틸옥시, 융합된 바이사이클로[3.3.0]옥트-2-일옥시, 융합된 바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일옥시 등이 있다.
용어 "융합된 헤테로바이사이클릴옥시"는 산소 원자가 결합된 본원에 정의되는 선택적으로 치환된 융합된 헤테로바이사이클릴 기를 지칭하며, 산소 원자는 분자의 나머지 부분과의 결합점으로서 사용된다. 융합된 헤테로바이사이클릴옥시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-2-일옥시, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-2-일옥시, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-4-일옥시 등이 있다.
용어 "융합된 바이사이클릴아미노"는 1 또는 2개의 융합된 바이사이클릴 기로 치환된 아미노 기를 지칭하며, 여기서 융합된 바이사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 융합된 바이사이클릴아미노 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로나프틸아미노, 다이(1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로나프틸)아미노, 융합된 바이사이클로[3.3.0]옥틸아미노, 융합된 바이사이클로[3.1.0]헥실아미노 등이 있다.
용어 "융합된 헤테로바이사이클릴아미노"는 1 또는 2개의 융합된 헤테로바이사이클릴 기로 치환된 아미노 기를 지칭하며, 여기서 융합된 헤테로바이사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 융합된 헤테로바이사이클릴아미노 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-2-일아미노, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-2-일아미노, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-4-일아미노 등이 있다.
용어 "융합된 바이사이클릴알킬아미노"는 1 또는 2개의 융합된 바이사이클릴 기로 치환된 알킬아미노 기를 지칭하며, 여기서 융합된 바이사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 융합된 바이사이클릴알킬아미노 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로나프틸메틸아미노, 다이(1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로나프틸)메틸아미노, 융합된 바이사이클로[3.3.0]옥틸메틸아미노, 융합된 바이사이클로[3.1.0]헥실메틸아미노 등이 있다.
용어 "융합된 헤테로바이사이클릴알킬아미노"는 1 또는 2개의 융합된 헤테로바이사이클릴 기로 치환된 알킬아미노 기를 지칭하며, 여기서 융합된 헤테로바이사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 융합된 헤테로바이사이클릴알킬아미노 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-2-일메틸아미노, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-2-일메틸아미노, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-4-일메틸아미노 등이 있다.
용어 "융합된 바이사이클릴알콕시"는 하나 이상의 융합된 바이사이클릴 기로 치환된 알콕시 기를 지칭하며, 여기서 알콕시 기와 융합된 바이사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 융합된 바이사이클릴알콕시에 대한 일부 비-제한적인 예로는 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로나프틸메톡시, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로나프틸에톡시, 융합된 바이사이클로[3.3.0]옥틸에톡시, 융합된 바이사이클로[3.1.0]헥실프로폭시 등이 있다.
용어 "융합된 헤테로바이사이클릴알콕시"는 하나 이상의 융합된 헤테로바이사이클릴 기로 치환된 알콕시 기를 지칭하며, 여기서 알콕시 기와 융합된 헤테로바이사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 융합된 헤테로바이사이클릴알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-2-일프로폭시, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일에톡시, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-4-일프로폭시, 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-2-일에톡시, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-2-일프로폭시, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-4-일에톡시 등이 있다.
용어 "융합된 바이사이클릴알킬"은 하나 이상의 융합된 바이사이클릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기와 융합된 바이사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 융합된 바이사이클릴알킬 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로나프틸메틸, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로나프틸에틸, 융합된 바이사이클로[3.3.0]옥틸에틸, 융합된 바이사이클로[3.1.0]헥실프로필 등이 있다.
용어 "융합된 헤테로바이사이클릴알킬"은 하나 이상의 융합된 헤테로바이사이클릴 기로 치환된 알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬 기와 융합된 헤테로바이사이클릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 융합된 헤테로바이사이클릴알킬 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-2-일프로필, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일에틸, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-4-일프로필, 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-2-일에틸, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-2-일프로필, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-4-일에틸 등이 있다.
용어 "융합된 헤테로바이사이클릴옥시알콕시"는 하나 이상의 융합된 헤테로바이사이클릴옥시 기로 치환된 알콕시 기를 지칭하며, 알콕시 기와 융합된 헤테로바이사이클릴옥시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-2-일옥시프로폭시, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시에톡시, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-4-일옥시프로폭시, 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-2-일옥시에톡시, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-2-일옥시프로폭시, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-4-일옥시에톡시 등이 있다.
용어 "융합된 헤테로바이사이클릴옥시알킬아미노"는 하나 이상의 융합된 헤테로바이사이클릴옥시 기로 치환된 알킬아미노 기를 지칭하며, 알킬아미노 기와 융합된 헤테로바이사이클릴옥시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알킬아미노 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-2-일옥시프로필아미노, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시에틸아미노, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-4-일옥시프로필아미노, 헥사하이드로-푸로[3,2-b]푸란-2-일옥시에틸아미노, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-2-일옥시프로필아미노, 7-아자바이사이클로[2.3.0]헵트-4-일옥시에틸아미노 등이 있다.
용어 "브릿지된 헤테로바이사이클릴알콕시"는 하나 이상의 브릿지된 헤테로바이사이클릴 기로 치환된 알콕시 기를 지칭하며, 여기서 브릿지된 헤테로바이사이클릴 기와 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 브릿지된 헤테로바이사이클릴알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸메톡시, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸에톡시, 2-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸프로폭시 등이 있다.
용어 "브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬"은 하나 이상의 브릿지된 헤테로바이사이클릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 브릿지된 헤테로바이사이클릴 기와 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸메틸, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸에틸, 2-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸프로필 등이 있다.
용어 "브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬아미노"는 하나 이상의 브릿지된 헤테로바이사이클릴 기로 치환된 알킬아미노 기를 지칭하며, 여기서 브릿지된 헤테로바이사이클릴 기와 알킬아미노 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬아미노 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸메틸아미노, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸에틸아미노, 2-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸프로필아미노 등이 있다.
용어 "브릿지된 헤테로바이사이클릴옥시"는 산소 원자가 결합된 본원에 정의되는 선택적으로 치환된 브릿지된 헤테로바이사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 산소 원자는 분자의 나머지 부분과의 결합점으로서 사용된다. 브릿지된 헤테로바이사이클릴옥시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 2-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸옥시, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸옥시 등이 있다.
용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기와 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 아릴알킬 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 페닐에틸, 페닐메틸, (p-톨릴)에틸 등이 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 하나 이상의 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기와 헤테로아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 헤테로아릴알킬 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 피리드-2-일에틸, 티아졸-2-일메틸, 이미다졸-2-일에틸, 피리미딘-2-일프로필 등이 있다.
용어 "알킬티오"는 1-10개의 탄소 원자로 된 직선형 또는 분지형 알킬 기가 2가 황 원자에 결합된 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 일부 구현예들에서, 알킬티오 기는 1-3개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬티오 기이다. 알킬티오 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 메틸티오 (CH3S-), 에틸티오 등이 있다.
용어 "아미노아실"은 -C(=O)NH2를 지칭한다.
용어 "알데하이드"는 -C(=O)H를 지칭한다.
용어 "알킬-C(=O)NH-"는 1-10개의 탄소 원자로 된 직선형 또는 분지형 알킬 기가 -C(=O)NH-에 결합된 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 알킬-C(=O)NH- 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 아세트아미도 (CH3C(=O)NH-), 프로피온아미도 (C2H5C(=O)NH-) 등이 있다.
용어 "스피로사이클릴", "스피로사이클릭", "스피로 바이사이클릴" 또는 "스피로 바이사이클릭"은 다른 고리의 특정 환상 (annular) 탄소로부터 기원하는 고리를 지칭한다. 예를 들어, 식 y로 표시된 바와 같이, 브릿지된 포화 고리 시스템 (고리 B 및 B')은 "융합된 바이사이클릭"으로 지칭되는 반면, 고리 A'와 고리 B는 2개의 포화된 고리 시스템 간에 원자를 공유하고 있으며, 이는 "스피로사이클릴" 또는 "스피로 바이사이클릴"로 지칭된다. 스피로사이클릴에서 각 사이클릭 고리는 카보사이클릭 또는 헤테로알리사이클릭일 수 있다. 구조에 따라서, 스피로사이클릴, 스피로사이클릭, 스피로 바이사이클릴 또는 스피로 바이사이클릭 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼일 수 있다. 즉, 일부 구현예들에서, 스피로사이클릴, 스피로사이클릭, 스피로 바이사이클릴 또는 스피로바이클릭 기는 스피로사이클릴렌으로 치환되거나 또는 스피로사이클릴렌으로서 사용될 수 있다. 스피로 바이사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 스피로[2.4]헵트-5-일, 스피로[4.4]노닐 등이 있다.
Figure 112016128646132-pct00040
식 (y)
용어 "스피로 헤테로바이사이클릴"은 다른 고리의 특정 환상 탄소로부터 기원하는 고리를 지칭한다. 예를 들어, 상기 식 (y)로 도시된 바와 같이, 브릿지된 포화 고리 시스템 (고리 B 및 B')은 "융합된 바이사이클릭"으로 지칭되는 반면, 고리 A'과 고리 B는 2개의 포화된 고리 시스템 사이에 원자를 공유하고 있으며, 이는 "스피로사이클릴" 또는 "스피로 바이사이클릴"으로 지칭된다. 구조에 따라서는, 스피로 헤테로바이사이클릴 기는 모노라디칼 또는 다이라디칼일 수 있다. 즉, 일부 구현예들에서, 스피로 헤테로바이사이클릴 기는 스피로 헤테로바이사이클릴렌으로 치환되거나 또는 스피로 헤테로바이사이클릴렌으로 사용될 수 있다. 시스템에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이종원자를 포함하는데, 시스템내 각 고리는 탄소 원자 1-6개와 N, O, P 및 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 함유하는 3-7개의 고리 멤버를 포함하며, 이때 S 또는 P는 선택적으로 하나 이상의 옥소로 치환되어 기 SO, SO2, PO 또는 PO2를 제공하며, 탄소 원자는 산화되어 -C(=O)-를 형성할 수 있다. 스피로 헤테로바이사이클릴 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 4-아자-스피로[2.4]헵트-5-일, 4-옥사-스피로[2.4]헵트-5-일, 5-아자-스피로[2.4]헵트-5-일, 7-하이드록시-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일, 2-아자-스피로[4.5]데실, 2-아자-스피로[3.3]헵틸, 2-아자-스피로[4.4]노닐, 2-메틸-2,6-다이아자-스피로[4.5]데실, 3-아자-스피로[5.4]데실 등이 있다.
용어 "스피로 헤테로바이사이클릴알콕시"는 하나 이상의 스피로 헤테로바이사이클릴 기로 치환된 알콕시 기를 지칭하며, 여기서 스피로 헤테로바이사이클릴 기와 알콕시 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 스피로 헤테로바이사이클릴알콕시 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 4-아자-스피로[2.4]헵트-5-일-메톡시, 4-아자-스피로[2.4]헵탄-2-일-에톡시, 4-옥사-스피로[2.4]헵트-5-일-에톡시, 5-아자-스피로[2.4]헵트-5-일-프로폭시 등이 있다.
용어 "스피로 헤테로바이사이클릴알킬"은 하나 이상의 스피로 헤테로바이사이클릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 스피로 헤테로바이사이클릴 기와 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 스피로 헤테로바이사이클릴알킬 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 4-아자-스피로[2.4]헵트-5-일-메틸, 4-아자-스피로[2.4]헵탄-2-일-에틸, 4-옥사-스피로[2.4]헵트-5-일-에틸, 5-아자-스피로[2.4]헵트-5-일-프로필 등이 있다.
"항증식제"는 항-대사산물제 (예, 5-플루오로-우라실, 메토트렉세이트 및 플루다라빈), 미세소관 저해제 (antimicrotubule agent) (예, 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 같은 빈카 알카로이드, 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산), 알킬화제 (예, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 카르무스틴 및 니트로소우레아, 예를 들어 비스클로로에틸니트로소우레아 및 하이드록시우레아), 백금계 제제 (platinum agent) (예, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, JM-216 및 Cl-973), 안트라사이클린 (예, 독소루비신 및 다우노루비신), 항종양 항생제 (예, 미토마이신, 이다루비신, 독소루비신 및 다우노루비신), 토포이소머라제 저해제 (예, 에토포시드 및 캄프토테신), 항-혈관신생제 (예, 베박시주맵), 임의의 기타 세포독성제 (에스트라무스틴 포스페이트 및 프레드무스틴), 호르몬 또는 호르몬 작용제, 길항제, 부분 작용제 또는 부분 길항제, 키나제 저해제 및 방사선 치료 (radiation treatment)를 지칭한다.
본원에 기술된 바와 같이, 고리 시스템에서 치환기 R에서 하나의 고리의 중심까지 그려진 결합은 고리 상의 모든 치환가능하거나 또는 적절한 위치에서의 치환기 R의 치환을 의미한다. 예를 들어, 식 a는, 식 b, 식 c, 식 d, 식 e, 식 f, 식 g 및 식 h에 도시된 바와 같이, 고리 D 또는 고리 B 상의 임의 위치에서 치환기 R로의 치환 가능성을 나타낸다.
Figure 112016128646132-pct00041
식 a 식 b 식 c 식 d
Figure 112016128646132-pct00042
식 e 식 f 식 g 식 h
본원에 기술된 바와 같이, 고리 시스템에서 치환기 (R)n에서 하나의 고리의 중심까지 그려진 결합은 고리 상의 모든 치환가능한 위치에서의 n개의 치환기 R로 치환됨을 나타낸다. 예를 들어, 식 i는, 고리 D 또는 고리 B 상의 임의 위치에서 n개의 치환기 R로의 치환 가능성을 나타낸다.
Figure 112016128646132-pct00043
식 i
본원에 기술된 바와 같이, 고리 시스템 C에서 2개의 결합점이 분자의 나머지 부분과 결합할 수 있으며, 예를 들어, 식 j에 나타낸 바와 같이, 고리 C 상의 E'' 또는 E'은 분자의 나머지 부분과 결합할 수 있으며, 서로 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
Figure 112016128646132-pct00044
식 j
본원에 기술된 바와 같이, 결합점은 고리 상의 모든 결합가능한 위치에서 분자의 나머지 부분에 결합할 수 있다. 예를 들어, 식 k는 고리 D 또는 고리 B 상의 모든 결합가능한 위치에 결합되는 것을 나타낸다.
Figure 112016128646132-pct00045
식 k
본원에 기술된 바와 같이, 결합점들은 고리 상의 모든 결합가능한 위치에서 분자의 나머지 부분에 결합할 수 있으며, 2개의 결합점은 서로 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 식 m은 고리 상의 모든 결합가능한 위치에 결합되는 것을 나타내며, 2개의 결합점은 서로 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
Figure 112016128646132-pct00046
식 m
또한, 설명이 필요한 부분은, 달리 명시되지 않은 한, 본 발명에서, "각각 ...는 선택적으로 이다" 및 "각각의 ... 및 ...는 선택적으로 이다"라는 표현은 본원에서 상호 호환적으로 사용될 수 있다는 것이다. 특정 옵션을 표시하는 동일 기호가 서로 영향을 주지 않는 서로 다른 그룹과 특정 옵션을 표시하는 동일 기호가 서로 영향을 주지 않는 동일 그룹 둘다에서, 표현될 수 있는 것으로 일반적으로 이해될 것이다.
본원에 사용되는 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 Parker, et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York 및 Eliel, et al., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본원에 기술된 화합물들은 비대칭 센터 또는 키랄 센터를 포함할 수 있으며, 따라서 여러가지 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 화합물에 대한 모든 입체 이성질체 형태들은, 비-제한적인 예로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체 뿐만 아니라 라세믹 혼합물과 같은 이들의 혼합물을 비롯해, 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 수많은 유기 화합물들이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 가지고 있다. 광학 활성 화합물을 기술하는데 있어, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S가 이의 키랄 센터(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 1 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 신호를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l 는 화합물이 좌선성임을 나타낸다. 접두사 (+) 또는 d가 표시된 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조에서, 이들 입체 이성질체들은 서로 거울 이미지라는 점을 제외하고는 상동하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로도 언급될 수 있으며, 이러한 이성질체들의 혼합을 보통 거울상 이성질체 혼합물이라고 한다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물을 라세믹 혼합물 또는 라세메이트라 하며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우에 생길 수 있다. 용어 "라세믹 혼합물" 또는 "라세메이트"는 광학 활성이 결핍된 2종의 거울상 이성질체들이 동일 몰 수로 혼합된 혼합물을 지칭한다.
"수화물"은 분자 간에 비-공유적인 힘에 의해 결합된 물을 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양으로 더 포함하는, 본원에 기술된 화합물 또는 그 염을 지칭하며, 이는 또한 용매 분자가 물인 복합체를 지칭하기도 한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본원에 기술된 화합물의 조합물 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매에 대한 비-제한적인 예로는, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다.
용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 경우에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 용매 분자 하나가 본원에 기술된 화합물 한 분자와 예를 들어 수화물로 조합된다. 다른 구현예에서, 2 이상의 용매 분자가 본원에 기술된 화합물 한 분자와 예를 들어 이수화물로서 조합될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 용매 1 분자 보다 적은 수로 본원에 기술된 화합물 한 분자와 예를 들어 반수화물로서 조합될 수 있다. 또한, 본 발명의 모든 용매화물은 본원에 기술된 화합물의 비-수화물 형태의 생물학적 효능을 보유한다.
"에스테르"는 하이드록시 기를 함유한 식 (I) - (VIII) 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르, 예를 들어, 인체 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모 알코올을 생성하는 약제학적으로 허용가능한 에스테르를 지칭한다. 하이드록시 기를 함유한 식 (I) - (VIII) 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르에 대한 일부 비-제한적인 예로는 포스페이트, 아세톡시메톡시, 2,2-다이메틸프로피오닐옥시메톡시, 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸, 알콕시카르보닐, 다이알킬카바모일, N-(다이알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일 등이 있다.
"N-옥사이드"는 질소 원자 하나 또는 2 이상이 산화되어 N-옥사이드를 형성하는 것을 지칭하며, 이때 화합물은 수개의 아민 관능기를 포함한다. N-옥사이드에 대한 구체적인 예로는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자 또는 3차 아민의 N-옥사이드가 있다. N-옥사이드는 해당 아민에 과산화수소 또는 과-산 (예, 퍼옥시카르복실산, 페록소설푸르산)을 처리함으로써 형성될 수 있다 (참조, Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages). 보다 구체적으로는, N-옥사이드는, 아민 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 예를 들어 다이클로로메탄 등의 불활성 용매 중에서 반응시키는, L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)의 공정에 따라 제조될 수 있다. 다른 예로, 본 발명의 아민 화합물은, 실시예 88에 기술된 바와 같은, 4-(3-(4-((4-(3-(5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일) 우레이도)페닐)에티닐)페녹시)프로필)모르폴린 4-옥사이드의 합성에서와 같이, N-산화되어, 대응되는 N-옥사이드가 될 수 있다.
화합물들은 다수의 여러가지 기하 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 식 (I) - (VIII)의 화합물에 대한 언급은 이러한 형태들을 모두 포괄한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 여러가지 기하 이성질체 또는 호변 이성질체 형태들 중 한가지로 존재할 수 있고 단 하나가 구체적으로 언급 또는 도시되어 있더라도, 그외의 형태들 모두 식 (I) - (VIII)에 포함된다.
용어 "프로드럭"은, 본원에서, 생체내에서 식 (I) - (VIII)의 화합물로 변환되는 화합물을 지칭한다. 이러한 변환은, 예를 들어, 프로드럭 형태의 혈액 또는 조직 내에서 모 형태로의 혈중 가수분해 또는 효소적 변환에 의해 이루어질 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 프로드럭은, 예를 들어, 에스테르 화합물일 수 있다. 프로드럭으로서 이용될 수 있는 몇가지 일반적인 에스테르 화합물은 페닐 에스테르, 지방족 (C1-C24) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르 화합물들이다. 예를 들어, OH 기를 포함하는 본원에 기술된 화합물은 이의 프로드럭 형태에서 그 위치가 아실화될 수 있다. 그외 프로드럭 형태로는, 예를 들어, 모 화합물 상의 OH 기의 포스폰화 (phosphonation)로 인해 형성되는 포스페이트 화합물 등의 포스페이트 화합물을 포함한다. 프로드럭에 대한 상세한 논의는 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S . Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, 및 S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345에 제공되어 있으며, 이들 문헌은 모두 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 화합물에 대한 모든 호변이성질체 형태들은 본 발명의 범위에 포함된다. 아울러, 달리 언급되지 않은 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소 농화된 원소가 존재하는 차이만 있는 화합물을 포괄하는 것을 의미한다.
"대사산물"은 명시된 화합물 또는 그의 염이 체내 대사를 통해 생성되는 산물이다. 화합물의 대사산물은 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 기법을 이용하여 동정할 수 있으며, 이의 활성은 본원에 기술된 검사 등의 검사를 이용하여 측정할 수 있다. 이러한 산물은, 투여된 화합물의, 예를 들어, 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로 생길 수 있다. 이에, 본 발명은, 본원에 기술된 화합물을 충분한 시간 동안 포유류와 접촉시킴으로써 생성되는 대사산물 등의, 본원에 기술된 화합물에 대한 대사산물을 포함한다.
본원에 기술된 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 다양한 형태로 사용가능하다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약사에게 자명한 염 형태, 즉 바람직한 약동학적 특성, 기호성 (palatability), 흡수, 분포, 대사 또는 배출을 제공하며 실질적으로 무독성인 염을 지칭한다. 선택에 또한 중요한 기본적으로 보다 실제적인 그외 인자로는 원료의 단가, 결정화 용이성, 수율, 안정성, 흡습성 및 제조되는 벌크 약물의 유동성 (flowability)이 있다. 편리하게는, 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합된 형태로 활성 성분으로부터 제조될 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 기술된 화합물의 유기 염 또는 무기 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, Berge 등은 약제학적으로 허용가능한 염을 J. Pharm . Sci., 1977, 66:1-19에서 상세히 설명하고 있으며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 무독성 염에 대한 일부 비-제한적인 예로는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산과 함께 형성되거나, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산과 함께 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성되는, 아미노 기의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 다른 예로는 아디페이트, 2-하이드록시 프로피오네이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 있다. 적절한 염기로부터 유래되는 염으로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염이 있다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화도 포함한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 지용성 생성물, 또는 분산성 생성물이 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 염 또는 알칼리 토금속 염으로는 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 추가적인 예로는, 적절할 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 이용해 형성된 아민 양이온을 포함한다. 아민 염으로는, 비-제한적인 예로, N,N '-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 다이에탄올아민 및 기타 하이드록시알킬아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-para-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 다이에틸아민 및 기타 알킬아민, 피페라진 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄이 있다. 알칼리 토 금속 염으로는, 비-제한적인 예로, 바륨, 칼슘 및 마그네슘이 있다. 전이 금속 염으로는, 비-제한적인 예로, 아연이 있다.
용어 "보호기" 또는 "Pg"는 화합물의 다른 관능기와 반응하면서 특정 관능기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 관능기를 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)이 있다. 마찬가지로, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 관능기를 차단 또는 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 하이드록시-보호기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 아세틸과 실릴이 있다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능기를 차단 또는 보호하는 카르복시 기의 치환기를 지칭한다. 카르복시-보호기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설포닐)에틸, 2-(다이페닐포스피노)에틸, 니트로에틸 등이 있다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명으로는, Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 및 Kocienski et al., Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005를 참조한다.
본 설명에서, 만일 화합물 명칭과 화학 구조 간에 차이가 존재한다면, 바람직하게는 구조가 우선된다.
본원에서, 임의의 보호기, 아미노산 및 기타 화합물들에 대한 약어들은, 달리 언급되지 않은 한, 통상적인 용법, 관용적인 약어 또는 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (See, Biochem. 1972, 11: 942-944)에 따라 사용된다.
본원에서, 임의의 질환 또는 장애의 "치료"라는 용어는, 일부 구현예에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 질환의 하나 이상의 임상 증상의 진행 서행, 정지 또는 감속)을 의미한다. 다른 구현예에서, "치료하는"은 환자가 인식할 수 없을 수 있는 파라미터 등의 한가지 이상의 신체적 파라미터의 완화 또는 개선을 의미한다. 또 다른 구현예에서, "치료하는"은 질환 또는 장애를 신체적으로 (예, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예, 신체 파라미터의 안정화) 또는 둘다를 조절하는 것을 의미한다. 또 다른 구현예에서, "치료하는"은 질환 또는 장애의 발병, 개시 또는 악화의 예방 또는 지연을 의미한다.
용어 "예방한다" 또는 "예방"은 질병 또는 장애의 발생 위험성 저하 (즉, 질병의 임상 증상들 중 적어도 한가지가, 질병에 노출될 수 있거나 또는 소인을 가질 순 있지만 아직 그 질병을 겪지 않았거나 또는 증상을 나타내지 않은 개체에서 발병되지 않게 함)를 의미한다.
본 발명의 화합물에 대한 설명
본 발명은 약물 요법 (drug therapy)에 사용되는 치환된 유도체 및 이의 약학적 조성물, Abl 및 FLT3 키나제의 활성을 조절하고 FLT3-ITD를 저해하는데 사용되는 치환된 우레아 화합물 시리즈, 및 ABL 또는 FLT3에 의해 매개되거나 또는 FLT3-ITD에 의해 유발되는 질환을 치료하기 위한 치료제로서의 이의 용도를 제공한다.
새로운 치환된 우레아 유도체는, c-KIT, RET, PDGFR, Bcr-ABL, FLT3 또는 FLT3-ITD 단백질 키나제 (이들 단백질 키나제들은 비정상적인 세포 증식에 의해 유발되는 질환을 촉발함)에 대한 강력한 저해 효과로 인해, 비정상적인 세포 증식에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
비정상적인 세포 증식에 의해 유발되는 장애는 위암, 폐암, 간암, 결장직장암, 췌장암, 뇌암, 골암, 흑색종, 유방암, 결절성 경화증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선 암, 부갑상선 암, 신장 세포 암종, 골육종, 전립선 암, 요로 암 (urinary tract cancer), 방광암, 혈액암, 림프종, 건선 및 섬유선종 (fibroadenoma)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
혈액암은 백혈병, 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
림프종은 호지킨 질환 또는 비-호지킨 림프종이다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)을 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure 112016128646132-pct00047
(I),
상기 식에서,
고리 A와 고리 E는 각각 독립적으로 C6-10 아릴 또는 C1-12 헤테로아릴이고;
각각의 J는 -G-(CH2)n-R2이고;
각각의 G는 독립적으로 -O-, -S(=O)t-, -S-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=S)-N(R4)- 또는 -(CH2)n-C(=O)-이고;
각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알킬티오, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 -NR3R3a, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 알킬-S(=O)t-, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 아미노알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알콕시, 알킬아미노할로알콕시, 알킬아미노알콕시, 아릴알콕시, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아릴, 헤테로사이클릴알킬헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴알콕시, 카보사이클릴알콕시, 카보사이클릴알킬아미노, 아릴옥시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 카보사이클릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시, 융합된 헤테로바이사이클릴아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알킬아미노, 스피로 헤테로바이사이클릴알킬, 스피로 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬, 브릿지된 헤테로바이사이클릴옥시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 스피로 헤테로바이사이클릴 또는 융합된 헤테로바이사이클릴이고;
각각의 R3 및 R3a는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
고리 K는 5- 내지 6-원성 헤테로아릴이고;
각각의 L은 독립적으로 아미노, 니트로, C1-4 알킬티오, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 하이드록시, F, Cl, Br, I, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬 또는 시아노이고;
각각의 a와 e는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 n, d 및 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; 및
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
여기서, 선택적으로, R1, R1a, R2, R3, R3a, A, E, J, G, L 및/또는 K에 언급된, 각각의 아릴, -(CH2)n-C(=O)-, 알킬-S(=O)t-, 하이드록시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 스피로 헤테로바이사이클릴, 융합된 헤테로바이사이클릴, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 하이드록시알콕시, 아미노알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬아미노할로알콕시, 알킬아미노알콕시, 아릴알콕시, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아릴, 헤테로사이클릴알킬헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴알콕시, 카보사이클릴알콕시, 카보사이클릴알킬아미노, 아릴옥시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 카보사이클릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시, 융합된 헤테로바이사이클릴아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알킬아미노, 스피로 헤테로바이사이클릴알킬, 스피로 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬, 브릿지된 헤테로바이사이클릴옥시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 알킬-C(=O)-NH-, 알킬티오 및 사이클로알킬은 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 R2a로 치환되며,
여기서, 각각의 R2a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR3bR3c)n-NH2, 아미노, 옥소 (=O), C1-4 알킬-C(=O)-, 벤질, 페닐, C1-6 알킬-S(=O)t-, C1-6 알콕시-C1-6-알킬, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬 또는 C1-4 알킬티오이고; 및
각각의 R3b 및 R3c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이다.
특정 구현예들에서, 고리 A는 C6-10 아릴 또는 C1-12 헤테로아릴이다.
특정 구현예들에서, 고리 E는 C6-10 아릴 또는 C1-12 헤테로아릴이다.
특정 구현예들에서, 각각의 J는 -G-(CH2)n-R2이다.
각각의 G는 독립적으로 -O-, -S(=O)t-, -S-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=S)-N(R4)- 또는 -(CH2)n-C(=O)-이고;
각각의 R2는 독립적으로 -NR3R3a, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 알킬-S(=O)t-, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 아미노알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알콕시, 알킬아미노할로알콕시, 알킬아미노알콕시, 아릴알콕시, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아릴, 헤테로사이클릴알킬헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴알콕시, 카보사이클릴알콕시, 카보사이클릴알킬아미노, 아릴옥시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 카보사이클릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시, 융합된 헤테로바이사이클릴아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알킬아미노, 스피로 헤테로바이사이클릴알킬, 스피로 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬, 브릿지된 헤테로바이사이클릴옥시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 스피로 헤테로바이사이클릴 또는 융합된 헤테로바이사이클릴이고;
각각의 R3 및 R3a는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고; 및
각각의 R4, t 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알킬티오, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이다.
특정 구현예들에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이다.
특정 구현예들에서, 고리 K는 5- 내지 6-원성 헤테로아릴이다.
특정 구현예들에서, 각각의 L은 독립적으로 아미노, 니트로, C1-4 알킬티오, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 하이드록시, F, Cl, Br, I, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬 또는 시아노이다.
특정 구현예들에서, 각각의 a는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 구현예들에서, 각각의 e는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 구현예들에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 구현예들에서, 각각의 d는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 구현예들에서, 각각의 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 구현예들에서, 각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
특정 구현예들에서, 각각의 R3b와 R3c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이다.
특정 구현예들에서, 선택적으로, R1, R1a, R2, R3, R3a, A, E, J, G, L 및/또는 K에 언급된, 각각의 아릴, -(CH2)n-C(=O)-, 알킬-S(=O)t-, 하이드록시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 스피로 헤테로바이사이클릴, 융합된 헤테로바이사이클릴, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 하이드록시알콕시, 아미노알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬아미노할로알콕시, 알킬아미노알콕시, 아릴알콕시, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아릴, 헤테로사이클릴알킬헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴알콕시, 카보사이클릴알콕시, 카보사이클릴알킬아미노, 아릴옥시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 카보사이클릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시, 융합된 헤테로바이사이클릴아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알킬아미노, 스피로 헤테로바이사이클릴알킬, 스피로 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬, 브릿지된 헤테로바이사이클릴옥시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 알킬-C(=O)-NH-, 알킬티오 및 사이클로알킬은, 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 R2a로 독립적으로 치환되며,
각각의 R2a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR3bR3c)n-NH2, 아미노, 옥소 (=O), C1-4 알킬-C(=O)-, 벤질, 페닐, C1-6 알킬-S(=O)t-, C1-6 알콕시-C1-6-알킬, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬 또는 C1-4 알킬티오이고; 및
각각의 R3b와 R3c는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 식 (IIa)를 가지는 치환된 우레아 유도체 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure 112016128646132-pct00048
(IIa),
상기 식에서, R0는 C2-3 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 하이드록시메틸이고; 및
각각의 고리 A, 고리 E, R1, R1a, e, b, a 및 J는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, R0는 C2-3 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 하이드록시메틸이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 식 (II)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure 112016128646132-pct00049
(II),
상기 식에서, 각각의 고리 A, 고리 E, R1, R1a, e, b, a 및 J는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 고리 A는 하기 하위-식들 중 하나이다:
Figure 112016128646132-pct00050
Figure 112016128646132-pct00051
Figure 112016128646132-pct00052
또는
Figure 112016128646132-pct00053
상기 식에서,
각각의 X, Y, Z, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 N 또는 CH이고;
각각의 T, T1 및 T2는 독립적으로 -O-, -S-, -N(R4)- 또는 -CH2-이고; 및
각각의 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 고리 E는 하기 하위-식들 중 하나이다:
Figure 112016128646132-pct00054
Figure 112016128646132-pct00055
Figure 112016128646132-pct00056
또는
Figure 112016128646132-pct00057
.
상기 식에서,
각각의 X, Y, Z, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 N 또는 CH이고;
각각의 T, T1 및 T2는 독립적으로 -O-, -S-, -N(R4)- 또는 -CH2-이고; 및
각각의 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이다.
특정 구현예들에서, 고리 A는 하기 하위-식들 중 하나이다:
Figure 112016128646132-pct00058
Figure 112016128646132-pct00059
Figure 112016128646132-pct00060
Figure 112016128646132-pct00061
또는
Figure 112016128646132-pct00062
.
특정 구현예들에서, 고리 E는 하기 하위-식들 중 하나이다:
Figure 112016128646132-pct00063
Figure 112016128646132-pct00064
Figure 112016128646132-pct00065
Figure 112016128646132-pct00066
또는
Figure 112016128646132-pct00067
.
특정 구현예들에서, 각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 트리플루오로에틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 다이메틸아미노, 메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이다.
특정 구현예들에서, 각각의 R2는 독립적으로 -NR3R3a, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알킬, C1-6 알킬-S(=O)t-, C1-4 하이드록시알킬, C1- 4하이드록시알콕시, C1-4 아미노알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬아미노-C1-4-할로알콕시, C1-4 알킬아미노-C1-4-알콕시, C1-6 알콕시-C1-6-알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴-C1-4-알콕시, C6-10 아릴-C1-4-알킬아미노, C1-9 헤테로아릴-C1-4-알콕시, C1-9 헤테로아릴-C1-4-알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알킬-C6-10-아릴, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알킬-C1-9-헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬옥시, C3-10 사이클로알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알콕시, C3-10 카보사이클릴-C1-4-알콕시, C3-10 카보사이클릴-C1-4-알킬아미노, C6-10 아릴옥시-C1-4-알콕시, C6-10 아릴옥시, C1-9 헤테로아릴옥시, C1-9 헤테로아릴옥시-C1-4-알콕시, C2-10 헤테로사이클릴옥시-C1-4-알콕시, C3-10 카보사이클릴옥시-C1-4-알콕시, C2-10 헤테로사이클릴옥시, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클릴, C6-12 융합된 바이사이클릴옥시, C6-12 융합된 바이사이클릴-C1-6-알킬, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴옥시, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴아미노, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알콕시, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬아미노, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴옥시-C1-6-알콕시, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴옥시-C1-6-알킬아미노, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴-C1-6-알콕시, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴옥시, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알콕시, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬아미노, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴 또는 C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴이며, 여기서, 각각의 R2는 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 R2a로 치환되며;
각각의 R3, R3a 및 R2a는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 각각의 R3b 및 R3c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이다.
특정 구현예들에서, 각각의 R3 및 R3a는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이다.
특정 구현예들에서, 각각의 R2는 독립적으로 -NR3R3a, C1-4 알콕시-C1-4-알킬, C1-4 알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이거나, 또는 각각의 R2는 독립적으로 하기 하위-식들 중 하나이다:
Figure 112016128646132-pct00068
Figure 112016128646132-pct00069
또는
Figure 112016128646132-pct00070
상기 식에서, 각각의 X6, X7, X8 및 X9은 독립적으로 N 또는 CH이고;
각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 -(C(R4b)2)m-, -C(=O)-, -O-, -N(R4a)- 또는 -S(=O)t-이고;
각각의 q, m, p 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
여기서, 각각의 R2는 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 R2a로 치환되며;
각각의 R4b, R4a, R3, R3a, R3b, R3c 및 R2a는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 각각의 R4a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이다.
특정 구현예들에서, 각각의 R4b는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, -(CR3bR3c)n-NH2, -C(=O)-NH2, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고; 및
각각의 R3b 및 R3c는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 각각의 R2는 독립적으로 하기 하위-식들 중 하나이다:
Figure 112016128646132-pct00071
Figure 112016128646132-pct00072
Figure 112016128646132-pct00073
Figure 112016128646132-pct00074
Figure 112016128646132-pct00075
Figure 112016128646132-pct00076
Figure 112016128646132-pct00077
Figure 112016128646132-pct00078
Figure 112016128646132-pct00079
Figure 112016128646132-pct00080
또는
Figure 112016128646132-pct00081
상기 식에서, R2에 의해 표시되는 각각의 하위-식은 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 R2a로 치환되며; 및
각각의 n 및 R2a는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 각각의 R3 및 R3a는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이다.
특정 구현예들에서, 각각의 R4 및 R4a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이다.
특정 구현예들에서, 각각의 R4b는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 트리플루오로메틸, 메톡시, C1-4 알킬아미노, -(CR3bR3c)n-NH2, -C(=O)-NH2, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
각각의 R3b, R3c, n 및 R2a는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 각각의 R2a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 트리플루오로에틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 다이메틸아미노, 메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CH2)-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH(CF3))-NH2, -(CH2)2-NH2, 옥소 (=O), 메틸-C(=O)-, 에틸-C(=O)-, 프로필-C(=O)-, 벤질 또는 페닐이고; 및
t는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 고리 K는
Figure 112016128646132-pct00082
또는
Figure 112016128646132-pct00083
이다.
특정 구현예들에서, 각각의 L은 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C3-6 헤테로사이클로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일, 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, C1-4 알킬아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알콕시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1-하이드록시-n-부틸, 2-하이드록시-n-프로필, 2-하이드록시-i-프로필,하이드록시-tert-부틸 또는 C1-4 알킬티오이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 식 (IIIa)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure 112016128646132-pct00084
(IIIa)
상기 식에서, R0는 C2-3 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 하이드록시메틸이고; 및
각각의 고리 E, R1a, R1, J, e, a 및 b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 식 (III)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure 112016128646132-pct00085
(III)
상기 식에서, 각각의 고리 E, R1a, R1, J, e, a 및 b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
다른 구현예들에서, 본 발명은 식 (IIIb)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure 112016128646132-pct00086
(IIIb)
상기 식에서, R00는 메틸, C2-3 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 하이드록시메틸이고; 및
각각의 고리 E, R1a, R1, R2, e, a 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
다른 구현예들에서, 본 발명은 식 (IV)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure 112016128646132-pct00087
(IV)
상기 식에서, 각각의 R1a, R1, J, e, a 및 b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
다른 구현예들에서, 본 발명은 식 (V)를 가지는 치환된 우레아 유도체 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure 112016128646132-pct00088
(V)
상기 식에서, 각각의 R1a, R1, J, e, a 및 b는 본원에 정의된 바와 같이 정의되고; 및
각각의 X, Y, Z, Z1, Z3 및 Z4는 독립적으로 N 또는 CH이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 식 (VI)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure 112016128646132-pct00089
(VI)
상기 식에서, 각각의 고리 A, R1a, R1, J, e, a 및 b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 식 (VIIa)를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure 112016128646132-pct00090
(VIIa)
상기 식에서, 각각의 R1a, R1, J, e, a 및 b는 본원에 정의된 바와 같이 정의되고; 및
R00는 메틸, C2-3 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 하이드록시메틸이다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 구조들 중 하나를 가지는 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다.
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일부 구현예들에서, 본 발명은 하기 구조들 중 하나를 가진 치환된 우레아 유도체, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스테르, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
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다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역-매개 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하는 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기술된 용도에서, 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역-매개 질환은 B 림프구, T 림프구 또는 이 둘다의 비정상적인 활성화에 의해 매개된다.
일부 구현예들에서, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 면역-매개 질환은 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 기타 관절염 병태, 루푸스, 전신성 홍반성 낭창 (SLE), 피부-관련 질환, 건선, 습진, 피부염, 아토피성 피부염, 통증, 폐 질환, 폐 염증, 성인의 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 유육종증, 만성 폐 염증성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 심근경색, 울혈성 심부전, 심장 재관류 상해 (cardiac reperfusion injury), 염증성 장 질환, 크론질환, 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군, 천식, 쇼그렌 증후군, 자가면역 갑상선 질환, 두드러기 (풍진), 다발성 경화증, 경피증, 장기 이식 거부 반응, 이종이식 (xenograft), 특발성 혈소판 감소성 자반병 (ITP), 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 당뇨병-관련 질환, 염증, 골반 염증성 질환, 알레르기성 비염, 알레르기성 기관지염, 알레르기성 부비강염, 백혈병, 림프종 (lymphioma), B-세포 림프종, T-세포 림프종, 골수종, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 모상세포 백혈병, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 미만성 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 육종, 상피세포암, 섬유육종, 자궁경부암, 위암, 피부암, 백혈병, 림프종, 폐암, 비-소 세포성 폐암, 대장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선 암, 유방암, 간암, 두경부암, 췌장암 또는 AML-관련 합병증이다.
다른 구현예들에서, 질환은 자가면역 질환, 또는 비-제한적인 예로, 식, 이식 편대 숙주 질환 등의 이식-유발성 염증, 또는 자가면역성 당뇨병이다.
다른 구현예들에서, 본원에 기술된 용도에서, AML 관련 합병증은 환자에서 발현되는 증상, 즉 감염, 출혈, 성인의 호흡 곤란 증후군, 유육종증, 흉수, 폐 섬유증, 심낭 삼출, 심부정맥, 고혈압, 심부전, 급성 복증, 문맥 고혈압, 신부전, 간과 비장의 농양, 빈혈, 혈전증, 당뇨병, 요붕증, 전해질 불균형, 신경계 합병증, 두개강내 출혈, 대퇴골두괴사, 뼈 및 관절 질환, 피부 병증, 망막 출혈, 시신경 유두 부종, 결막 충혈, 부종, 전방축농, 맥락막 침윤, 홍채 침윤, 유리체 혼탁, 시력 상실, 하이폽시아 (hypopsia), 안와 종양, 안구 돌출증, 급성 녹내장, 녹색종, 치은 증식증, 구강 점막 병증, 스위트 증후군, 괴저성 농피증, 관절염 및 혈관염 증후군이다.
다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 증식성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하는 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 화합물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 사용 방법이 식 (I) - (VIII), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 치료학적인 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, FLT3 매개 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어, 식 (I) - (VIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본원에 제공되는 화합물과 조성물은 Ab1 단백질 티로신 패밀리의 활성을 조절하는데 효과적이다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공되는 화합물과 조성물은 fms-유사 티로신 키나제 3 수용체 키나제 (FLT-3 키나제)의 활성을 조절하는데 효과적이다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공되는 화합물과 조성물은 fms-유사 티로신 키나제 3 수용체 키나제 돌연변이 (FLT-3-ITD 키나제)의 활성을 저해하는데 효과적이다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공되는 화합물과 조성물은 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr 및 Yrk를 포함하는 Src 패밀리의 활성을 조절하는데 효과적이다.
일부 구현예들에서, 본원에 제공되는 화합물과 조성물은 sterile 20, sterile 11, sterile, camk 서브패밀리 (칼모둘린에 의해 조절받는 키나제 및 관련 키나제), AGC 서브패밀리 (단백질 키나제 A, 단백질 키나제 G 및 단백질 키나제C), CMGC 서브패밀리 (CDK, map 키나제, 글리코겐 신테타제 키나제 및 clk), sterile 20 서브패밀리, Frk, Btk, Csk, AbI, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak 및 Ack (및 이들 각각의 서브패밀리)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 키나제의 활성을 조절하는데 효과적이다.
다른 구현예들에서, 본 발명은, 키나제 활성을 통해 조절되거나 또는 발병되는 인간 및 동물의 질환, 장애 및 병태를 국소 또는 전신 치료하기 위해, 본원에 기술된 화합물 및 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 사용하는 방법을 제공한다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 화합물에 대한 모든 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 염 및 약제학적으로 허용가능한 프로드럭이 본 발명의 범위에 포함된다. 특정 구현예들에서, 상기 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. "약제학적으로 허용가능한"이라는 표현은 성분 및/또는 조성물이 제형에 포함된 다른 성분들 및/또는 이로 치료 중인 포유류에서 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합하여야 한다는 것을 의미한다. 또한, 본원에 기술된 화합물은, 반드시 약제학적으로 허용가능한 염인 것은 아니며, 식 (I) - (VIII)의 화합물의 제조 및/또는 정제를 위한, 및/또는 식 (I) - (VIII)의 화합물의 거울상 이성질체의 분리를 위한 중간 산물로서 유용할 수 있는, 상기한 화합물의 염을 포함한다.
본원에 기술된 화합물이 염기인 경우, 바람직한 염은 당해 기술 분야에서 이용가능한 모든 적절한 방법을 통해, 예를 들어 유리 염기에 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기 산 처리를 통해, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 말산, 2-하이드록시프로피온산, 시트르산, 옥살산, 글리콜산 및 살리실산; 피라노시딜 산, 예로 글루쿠론산 또는 갈락투론산; 알파-하이드록시산, 예로 시트르산 또는 타르타르산; 아미노산, 예로 아스파르트산 또는 글루탐산; 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산; 설폰산, 예로 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등과 같은 유기 산 처리를 통해, 또는 이들의 조합을 통해 제조할 수 있다.
본원에 기술된 화합물이 산인 경우, 바람직한 염은 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들어 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 암모늄, N+(R14)4 염 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 등의 처리를 통해 제조할 수 있다. 적절한 염에 대한 일부 비-제한적인 예로는, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, N+(R14)4 염 (R14은 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴 또는 C6-10 아릴-C1-4-알킬 등임) 및 사이클릭 아민, 예로 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래되는 유기 염, 및 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬 등으로부터 유래되는 무기 염을 포함하며, 적절한 경우에는, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대 이온을 이용해 형성되는 아민 양이온, 예를 들어 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트를 더 포함한다.
본 발명의 화합물로 된 조성물
다른 측면에서, 본 발명은, 식 (I) - (VIII)의 화합물, 또는 이의 수화물, 용매화물, 이성질체, 생리학적으로/약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭, 본원에 열거된 화합물, 또는 실시에 1-90에 언급된 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 또는 비히클을 포함하는, 약학적 조성물에 관한 것이다. 본원에 기술된 약학적 조성물은 단백질 키나제에 의해 매개되는 질병을 예방, 처치, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 이용될 수 있다. c-KIT 돌연변이, RET, PDGFR, Bcr-ABL 및 FLT3 키나제로서, 또는 FLT3-ITD 키나제의 저해제로서 작용하는 본원에 기술된 약학적 조성물이 약제의 제조에 사용된다.
본원에 기술된 약학적 조성물은 식 (I) - (VIII)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 또한, 식 (I) - (VIII)의 화합물은 제2의 치료학적 활성 화합물과 조합되어 약학적 조성물에 포함될 수 있다.
본원에서 언급되는 제2의 치료학적 활성 화합물은 화학치료제, 항-증식제, 면역억제제, 면역자극제, 항-염증제, CDK4/6 키나제 저해제, ABL 저해제, ABL/Scr 저해제, 오로라 키나제 저해제, BCR-ABL의 비-ATP-경쟁적인 저해제, c-KIT 돌연변이 저해제, RET 저해제, PDGFR 저해제, VEGFR 저해제, FLT3 저해제, flt3-ITD 저해제 또는 이들의 조합일 수 있다.
적합한 담체, 보강제 및 부형제들은 Ansel H. C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A. R. et al., Remington:The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; 및 Rowe R. C., Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago에 상세히 기술되어 있음은 당해 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
사용되는 약제학적 담체는, 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예로는, 락토스, 백토 (terra alba), 슈크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등일 수 있다. 액체 담체에 대한 예로는 슈가 시럽 (sugar syrup), 땅콩 오일, 올리브 오일, 물 등이 있다. 기체 형태의 담체의 예로는 이산화탄소, 질소 등이 있다. 마찬가지로, 담체 또는 희석제는 당해 기술 분야에 널리 공지된 임의의 시간 지연 물질, 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합된 상태로 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 물질에 대한 일부 비-제한적인 예로는, 이온 교환제; 알루미늄, 알루미나; 알루미늄 스테아레이트; 레시틴; 혈청 단백질, 예로, 인간 혈청 알부민; 완충제 물질, 예로 포스페이트; 글리신; 소르브산; 포타슘 소르베이트; 식물성 포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물; 물; 전해질, 예로, 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트 “I 포타슘 하이드로겐 포스페이트; 염, 예를 들어, 소듐 클로라이드 및 아연 염; 콜로이드형 실리카; 마그네슘 트리실리케이트; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리아크릴레이트; 왁스; 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 폴리머; 양모지; 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예로 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 말트; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예로 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예로, 땅콩 오일, 면실유, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예로, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예로, 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충화제, 예로, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열원 제거 수 (pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거 액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충제 용액, 뿐만 아니라 그외 무독성의 상용 윤활제, 예로, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 착색제, 이형제 (releasing agent), 코팅제, 감미제, 착향제 및 향제, 보존제 및 항산화제를 포함한다.
본원에 기술된 본 발명의 약학적 조성물은, 약학적 조성물이 본 발명의 추출가능한 화합물을 안전하고 유효한 양으로 포함하는 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 이는 분말 또는 시럽의 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 다른 예로, 본원에 기술된 본 발명의 약학적 조성물은, 각각 물질적으로 분리된 단위가 본 발명의 화합물을 안전하고 유효한 양으로 포함하는, 단위 투약 형태로 제조 및 포장될 수 있다. 화합물이 단위 투약 형태로 준비되는 경우, 본원에 기술된 본 발명의 약학적 조성물은 통상적으로 본원에 기술된 화합물을 예를 들어 0.5 mg 내지 1 g, 또는 1 mg 내지 700 mg, 또는 5 mg 내지 100 mg 함유한다.
본원에서, "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 투약 형태 또는 약학적 조성물에 형태 또는 밀도 (consistency) 부여에 관여하는 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각 부형제는, 환자에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용과 약제학적으로 허용가능하지 않은 약학적 조성물에서 발생하게 될 상호작용을 회피하도록, 혼합되었을 때 약학적 조성물의 다른 성분과 혼용가능하여야 한다. 또한, 각 부형제는 물론 충분히 높은 순도를 가진 약제학적으로 허용가능한 것이어야 한다.
약제학적으로 허용가능한 적절한 부형제는 선택된 구체적인 투약 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 적절한 부형제는 조성물에 제공할 수 있는 구체적인 기능에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 어떤 약제학적으로 허용가능한 부형제는 균일한 투약 형태의 생산을 용이하게 할 수 있는 특성으로 인해 선택될 수 있다. 어떤 약제학적으로 허용가능한 부형제는 안정적인 투약 형태 생산을 용이하게 할 수 있는 특성으로 인해 선택될 수 있다. 소정의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 환자에게 투여시 본 발명의 화합물을 하나의 장기 또는 신체의 일부에서 다른 장기나 신체의 다른 영역으로 운반 또는 수송하는 것을 돕는 특성 때문에 선택될 수 있다. 소정의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 환자의 순응도를 높이는 특성으로 인해 선택될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 적절한 부형제는 하기 타입의 부형제를 포함한다: 희석제, 충진제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 유동화제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 착향제, 맛 은폐제, 착색제, 고화 방지제, 보습제, 킬레이트제, 가소제, 부착 촉진제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 당해 기술 분야의 당업자라면, 일부 약제학적으로 허용가능한 부형제가 한가지 보다 많은 기능을 제공할 수 있으며, 제형에 존재하는 부형제의 양과 제형에 존재하는 다른 부형제의 종류에 따라 얼터너티브 기능을 제공할 수 있음을 알 것이다.
당해 기술 분야의 당업자는 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 본 발명에 사용하기 적절한 양으로 선택할 수 있는 당해 기술 분야의 지식과 기술을 가지고 있다. 아울러, 당해 기술 분야의 당업자가 이용가능한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 기술하는 다수 소스들이 존재하며, 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 선택하는데 유용할 수 있다. 그 예로 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)가 있다.
약제학적으로 허용가능한 조성물 및 그 제형의 제조에 사용되는 다양한 담체들은 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed DB Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds J. Swarbrick and JC Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New에 기술되어 있으며, 이들 문헌 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 부적절한 생물학적 효과 또는 본원에 기술된 화합물과의 혼용불가성 (incompatible) 및 약제학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분과의 유해한 방식의 상호작용으로 인한 임의 담체를 제외하고는, 그외 담체들은 본 발명의 범위에 포함된다.
용도
본원에 기술된 식 (I) - (VIII)의 화합물 또는 그의 약학적 조성물은 증식성 장애와 같은 부적절한 FLT3 활성을 특징으로 하는 병태를 치료하는데 유용하다. FLT3 활성 증가는 세포에서 FLT3의 발현 증가나 데노보 발현으로 인한 FLT3의 활성 강화, FLT3 발현 또는 활성의 증가, 및 구성적인 활성화 (constitutive activation)로 인한 FLT3 돌연변이를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 부적절한 또는 비정상적인 FLT3 리간드 및 FLT3 수준 또는 활성 출현은 당해 기술 분야에 널리 공지된 방법을 이용해 측정할 수 있다. 예를 들어, FLT3의 비정상적으로 높은 수준은 시판 ELISA 키트를 이용해 측정할 수 있다. 또한, FLT3 수준은 유세포 분석, 면역조직화학적 분석 및 인 시추 혼성화 (in situ hybridization) 기법들을 이용해 측정할 수 있다.
FLT3의 부적절한 활성화는 FLT3 결합에 후속하여 발생되는 한가지 이상의 활성 증가에 의해 측정할 수 있다: (1) FLT3의 인산화 또는 자가인산화 (autophosphorylation); (2) Stat5 및 Ras와 같은 FLT3 기질의 인산화; (3) PI3K와 같은 관련 복합체의 활성화; (4) 어댑터 분자의 활성화; 및 (5) 세포 증식. 이들 활성은 당해 기술 분야에 널리 공지된 방법으로 쉽게 측정할 수 있다.
본원에 기술된 식 (I) - (VIII)의 화합물 또는 약학적 조성물은, 환자에게 본원에 기술된 식 (I) - (VIII)의 화합물 또는 약학적 조성물을 유효량으로 투여함으로써, 환자에서, 비-제한적인 예로, 증식성 질환, 병태 또는 장애를 예방 또는 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 병태 또는 장애로는 암, 특히 조혈계 암, 전이암, 죽상동맥경화증 및 폐 섬유증이 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물은 암 및 전이암 등의 신생물, 비-제한적인 예로, 암종, 예를 들어, 방광, 유방, 대장, 신강, 간, 폐 (소 세포성 폐암 포함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁 경부, 갑상선, 전립선 및 피부 (편평 세포암 포함)의 암; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모상세포 백혈병 및 버킷 림프종 등의 림프구계의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수성 백혈병 등의 골수계의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종 등의 간엽 기원의 종양 및 기타 육종, 예를 들어 연조직과 뼈; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종 등의 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증 (xenoderoma pigmentosum), 각질가시세포종 (keratoctanthoma), 갑상선 소포암 및 카포시 육종 등의 기타 종양을 치료하는데 유용하다.
또한, 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물은 증식성 질환, 자가면역 질환, 신장 질환, 조직 이식 거부 반응, 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, AML, 관절염, 천식 등과 같은, EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3 및 FLT3 (D835Y) 단백질 키나제-매개, c-KIT 돌연변이 매개 및/또는 FLT3-ITD 매개 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용가능하다.
또한, 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물은 EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3 및 FLT3 (D835Y) 단백질 키나제에 매개되거나, c-KIT 돌연변이 및/또는 FLT3-ITD에 의해 매개되는 질병의 합병증을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용가능하다.
또한, 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물은 당뇨병성 망막증 및 미세혈관병증 등의 당뇨병성 병태를 치료하는데 사용가능하다.
또한, 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물은 종양으로의 혈류를 감소시키는데 사용가능하다.
또한, 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물은 종양의 전이를 낮추는데 유용하다.
또한, 이들 화합물 또는 약학적 조성물은, 인간 치료에 유용할 뿐만 아니라, 포유류, 설치류 등을 비롯한 반려 동물, 희귀 동물 (외래 동물) 및 농장 동물의 수의학적 치료에도 유용하다. 다른 구현예에서, 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다. 본원에서, 본원에 기술된 식 (I) - (VIII)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체도 포괄한다.
또한, 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물은 VEGFR 또는 c-MET를 발현하는 세포의 증식을 저해하기 위한 약제의 제조에 사용가능하며, 이는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 증식이 저해되는 세포의 예는 유방암 세포, 결장직장암 세포, 폐암 세포, 유두상 암종 세포, 전립선 암 세포, 림프종 세포, 대장암 세포, 췌장암 세포, 난소암 세포, 자궁경부암 세포, 중추신경계 암 세포, 골원성 육종 세포, 신장암 세포, 간세포암 세포, 방광암 세포, 위 암종 세포, 두경부 편평 상피암 세포, 흑색종 세포 또는 백혈병 세포 등이다.
또한, 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물은, 생물 샘플에서 VEGFR 및/또는 c-Met 키나제 활성을 저해하기 위한 약제의 제조에 사용가능하며, 이는 생물 샘플을 본원에 기술된 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 용어 "생물 샘플"은 본원에서, 비-제한적인 예로, 세포 배양물 및 이의 추출물; 포유류로부터 수득된 생검 물질 또는 그 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 그 추출물 등의 살아있는 유기체의 체외 샘플을 의미한다. 생물 샘플에서 키나제 활성, 특히 VEGFR 또는 c-Met 키나제 활성의 저해는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 다양한 목적으로 유용하다. 그러한 목적에 대한 예는, 비-제한적으로, 수혈, 장기 이식, 생물 표본 보관 및 생물학적 분석이다.
투여
화합물, 이의 염, 이의 약학적 조성물 등에 복수 형태가 사용된 경우, 이는 화합물, 이의 염, 이의 약학적 조성물 등을 하나 언급하는 것으로도 해석된다.
본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법은, 환자에게, 화학치료제, 항증식제 또는 항염증제로부터 선택되는 추가의 치료제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있으며 (조합 치료 (combination therapy)), 추가의 치료제는 치료 중인 질환에 적절한 것이며, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물과 함께 단일한 투약 형태 (single dosage form)로 투여되거나 또는 다중 투약 형태 (multiple dosage form)의 일부로서 화합물 또는 조성물과 분리하여 투여된다. 추가의 치료제는 본원에 기술된 화합물과 조합하여 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 투여는 예를 들어 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 1주일, 2주일, 3주일, 1달 또는 2달의 시차를 둘 수 있다.
전형적으로, 치료학적 유효량 (therapeutically effective dosage)은 혈청내 활성 성분의 농도를 약 0.1 ng/ml - 약 50-100 ㎍/ml로 형성하여야 한다. 본원에 기술된 약학적 조성물은 1일 당 체중 1 kg 당 화합물 약 0.001 mg - 약 2000 mg의 용량을 제공하여야 한다. 약제학적 투약 단위 형태는 필수 활성 성분 또는 필수 활성 성분들의 조합물을 투약 단위 형태 당 약 1 mg - 약 1000 mg, 일부 구현예들에서, 약 10 mg - 약 500 mg, 약 20 mg - 약 250 mg 또는 약 25 mg - 약 100 mg 제공하도록 제조된다. 일부 구현예에서, 약제학적 투약 단위 형태는 필수 활성 성분을 약 1 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg 또는 2000 mg 제공하도록 제조된다. 일부 구현예에서, 약제학적 투약 단위 형태는 필수 활성 성분을 약 50 mg 제공하도록 제조된다.
약학적 조성물의 활성 성분은 한번에 투여되거나, 또는 더 적은 양을 여러번에 나누어 일정 시간 간격으로 투여될 수 있다. 치료 기간과 실제 투여량은 치료 중인 질환에 따라 결정되며, 생체내 또는 시험관내 실험 데이타로부터 유추하거나 또는 공지된 검사 프로토콜을 이용해 실험적으로 결정할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 농도 및 투여량 값은 완화시킬 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있음에 유념하여야 한다. 또한, 개개 개체에 대해, 개체의 요구 및 조성물의 투여를 실행 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 구체적인 투약 용법을 시간에 따라 조정하여야 하며, 본원에 언급된 농도 범위는 단순 예일 뿐이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 한정하고자 하는 의도는 아닌 것으로 이해되어야 한다.
"유효량" 또는 "유효 용량"은 전술한 한가지 이상의 장애를 치료하거나 또는 중증도를 완화하는데 효과적인 양이다. 본원에 기술된 방법에 따르면, 상기 화합물 및 조성물은 질환 또는 장애를 치료하거나 그 중증도를 완화하기 위하여 효과적인 임의의 양으로, 그리고 임의의 투여 경로로 투여될 수 있다. 실제 필요한 양은 개체의 종, 연령 및 전반적인 상태, 감염의 심각성, 구체적인 제제, 투여 방식 등에 따라 개체마다 달라질 것이다. 화합물 또는 조성물은 상기 논의된 바와 같이 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수도 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 그 약학적 조성물은 보형물, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터와 같은 이식가능한 의료 기구를 코팅하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈관 스텐트는 재협착증 (손상 후 혈관벽이 다시 좁아지는 현상)을 극복하기 위하여 사용되고 있다. 그러나, 스텐트 또는 기타 이식 기구를 사용하는 환자는 혈전 형성 또는 혈소판 활성화가 발생될 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는 기구를 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물로 미리 코팅함으로써 예방 또는 완화할 수 있다.
암을 치료하기 위해 환자에게 투여되는 경우, 사용 용량은 암 종류, 환자의 연령과 전반적인 상태, 투여되는 특정 화합물, 약물로 인해 경험하게 되는 독성 또는 부작용의 존재 또는 수준 및 기타 요인 등에 따라 달라질 수 있다. 적합한 투여량 범위에 대한 대표적인 예는 적게는 약 0.01 mg/kg에서 많게는 약 100 mg/kg이다. 그러나, 투여 용량은 일반적으로 의사의 재량에 속한다.
치료 방법은, 바람직하게는, 본원에 기술된 식 (I) - (VIII)의 화합물을 경구 또는 비경구로 전달함으로써 수행된다. 본원에서, 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내 또는 복막내 투여를 포함한다. 비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 식 (I) - (VIII)의 화합물을 피하, 비강내, 직장내, 경피 또는 질내로 전달함으로써 수행될 수도 있다.
본원에 기술된 식 (I) - (VIII)의 화합물 또는 약학적 조성물은 또한 흡입에 의해 투여될 수도 있다. "흡입"은 비강내 및 경구 흡입 투여를 의미한다. 이러한 투여에 적절한 투약 형태, 예를 들어 에어로졸 제형 또는 정량 흡입제 (metered dose inhaler)는 관례적인 기법으로 제조될 수 있다.
제형 및 투여
본원에 기술된 식 (I) - (VIII)의 화합물 또는 약학적 조성물은 매우 다양한 약제학적 투약 형태로 제조하는데 사용될 수 있다. 경구 투여에 고체 투약이 사용된다면, 정제, 경질 젤라틴 캡슐제, 로젠제, 트로키제, 점적제, 로션 등의 형태로 제조될 수 있다. 고체 담체의 양은 상당히 달라질 것이지만, 통상적으로는 약 0.025 mg - 약 1 g일 것이다. 경구 투여에 액체 투약 형태가 바람직한 경우, 전형적으로 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 현탁액 또는 용액의 형태로 제조된다. 비경구 투약 형태가 채택되는 경우, 약물은 고체 또는 액체 형태일 수 있으며, 직접 투여되도록 제형화되거나 또는 재구성에 적합할 수 있다. 또한, 국소 투약 형태도 포함된다. 국소 투약 형태에 대한 예는 고체, 액체 및 반고체이다. 고체는 더스팅 파우더 (dusting powder), 습포제 (poultices) 등을 포함할 것이다. 액체로는 용액제, 현탁제 및 에멀젼 등이 있다. 반고체로는 크림, 연고제, 젤제 등이 있다.
국소적으로 사용되는 본원에 기술된 식 (I) - (VIII)의 화합물 또는 약학적 조성물의 양은, 물론, 선택 화합물, 병태의 특성과 중증도에 따라 달라질 것이며, 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 식 (I) - (VIII)의 화합물의 대표적인 국소 투여량은 적게는 약 0.1 mg에서 많게는 약 약 2.0 g이며 1-4회 투여되며, 바람직하게는 매일 1-2회 투여된다. 활성 성분은 국소 투여의 경우 약 0.001 % - 약 10% w/w를 차지할 수 있다.
본 발명에 따른 점적제는 무균성 또는 비-무균성의 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있으며, 적합한 수용액에 활성 성분을 용해하고, 선택적으로 살세균제 및/또는 살진균제 및/또는 임의의 기타 적절한 보존제를 포함시키고, 선택적으로 계면활성제를 포함시켜 제조할 수 있다. 그런 후, 제조된 용액은 여과에 의해 청징 (clarifying)하고, 적절한 용기로 옮긴 다음 밀봉하여, 30분간 98℃ 내지 100℃에서 자동멸균하거나 또는 유지시켜 멸균할 수 있다. 다른 예로, 용액을 여과에 의해 살균 처리한 다음 용기에 무균적으로 이동시킬 수 있다. 점적제에 포함시키기에 적합한 살세균제 및 살진균제에 대한 예로는 페닐머큐릭 나이트레이트 또는 아세테이트 (0.002%), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01%) 및 클로르헥시딘 (0.01%) 등이 있다. 오일성 용액의 제조에 적합한 용매로는 글리세롤, 희석 알코올 및 프로필렌 글리콜 등이 있다.
본 발명에 따른 로션제는 피부 또는 눈에 적용하기 적합한 것을 포함한다. 눈 로션제는 선택적으로 살세균제를 포함하는 무균성 수용액을 포함할 수 있으며, 점적제의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 피부에 적용되는 로션제 또는 연고제는 알코올 또는 아세톤 등의 피부 건조 촉진 및 냉각 물질, 및/또는 글리세롤과 같은 보습제 또는 캐스터 오일 또는 아라키스 오일 등의 오일을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림제, 연고제 또는 페이스트제는 활성 성분으로 된 외용 반고체 제형이다. 이는 활성 성분을 미분된 또는 분말화된 형태로 단독으로 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로, 오일성 또는 비-오일성 베이스 (non-greasy base)를 첨가하여 혼합함으로써 제조할 수 있다. 베이스는 탄화수소, 예를 들어 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누; 점질물 (mucilage); 아몬드 등의 천연성 오일, 코엔자임 M, 아라키스, 캐스터 오일 또는 올리브 오일; 양모지 또는 그 유도체, 또는 지방산, 예를 들어 프로필렌 글리콜과 같은 알코올과 형성된 스테아르산 또는 올레산 등의 지방산 또는 마크로겔 (macrogel)을 포함할 수 있다. 제형은 소르비탄 에스테르 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은, 음이온성, 양이온성 또는 비-이온성 계면활성제 등의 임의의 적합한 계면활성제를 포함할 수 있다. 현탁화제, 예를 들어, 천연 검, 셀룰로스 유도체 또는 무기 물질, 예컨대 실리카스, 및 기타 성분, 예를 들어 라놀린도 포함될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물은 또한 코팅 형태로 투여될 수 있으며, 적합한 코팅된 이식 기구들은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 코팅제는 전형적으로 생체적합한 폴리머 물질, 예를 들어 하이드로겔 폴리머, 폴리메틸다이실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산 및 이들의 혼합물이다. 코팅제는 선택적으로 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 조합물로 된 적합한 탑 코트에 의해 추가로 코팅되어, 조성물에 제어 방출 특성을 부여할 수 있다. 또한, 화합물은 비드와 같은 이식가능한 의료 기구 상에 코팅되거나, 또는 폴리머 또는 다른 분자와 공동-제형화되어, "약물 데포 (depot)"를 제공함으로써, 약물 수용액을 투여하는 경우 보다 더 장기간 동안 약물이 방출되게 할 수 있다.
약물 조합
본 발명은 하나 이상의 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체와, 본원에 언급된 질환 및 병태를 치료하기 위한 다른 활성 약물의 조합을 제공한다.
방법을 실시하는데 있어, 비경구 또는 정맥내 전달 등의 경구, 전신, 또는 국부 또는 국소 적용용으로 제형화된, 유효량의 화합물 또는 화합물을 치료학적 유효 농도로 포함하는 조성물이, 질환 또는 장애의 증상을 보이는 치료할 개체에게 투여된다. 그 양은 질병을 치료, 처치 또는 완화하거나, 또는 질병 또는 장애의 한가지 이상의 증상을 완화 또는 없애는데 효과적이다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 본원에 기술된 화합물, 이의 이성질체, 프로드럭 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체가, 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 제형을 비롯하여, 현재의 불편과 본원의 질병을 치료하기 위한 조합 요법에 널리 사용될 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본원에 제공되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 유도체는 본 발명의 전술한 질병/장애를 치료하기 위해 다른 활성 물질과 조합하여 사용되도록 의도된다.
본원에 제공되는 화합물, 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체는, 다른 약제학적 활성 약물의 투여와 동시에, 투여하기 전에 또는 투여한 후에, 투여될 수 있다. 다른 활성 약물은 특히 개체를 괴롭히는 증식성 장애 또는 암을 치료하는데 유용하다.
일부 구현예들에서, 하나 이상의 다른 활성 약물은 항암제 (예, 신호 전달 저해제, 유사분열 저해제, 알킬화제, 항-대사산물제, 키메라 (인터칼레이팅) 항암제, 토포이소머라제 저해제, 면역치료제 또는 항-호르몬제), 스테로이드, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 항-TNF-알파 제제, 칼시뉴린 포스파타제 저해제, 항-히스타민제, 화학요법제, 항증식제, 면역억제제, 면역자극제, 항염증제, CDK4/6 키나제 저해제, ABL 저해제, ABL/Scr 저해제, 오로라 키나제 저해제, BCR-ABL의 비-ATP-경쟁적인 저해제, c-KIT 돌연변이 저해제, RET 저해제, PDGFR 저해제, VEGFR 저해제, FLT3 저해제, FLT3-ITD 저해제 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 하나 이상의 다른 활성 약물은, 스트렙토족신, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 겜시타빈, 머캅토푸린, 비노렐빈, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 트라벡테딘, 닥티노마이신, 미토마이신 C, 이사베필론, 고나도렐린 유사체, 메게스트롤, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 탈리도마이드, 인터페론-알파, 루코보린, 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 아파티닙, 알리세르팁, 아무바티닙, 아파티닙, 액시티닙, 보르테조밉, 보수티닙, 브리바닙, 카보잔티닙, 세디라닙, 크레놀라닙 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다누세르팁닙, 다사티닙, 도비티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 가네테스핍, 게피티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이마티닙, 이니파립, 라파티닙, 렌바티닙, 리니파닙, 린시티닙, 마시티닙, 모멜로티닙, 모테사닙, 네라티닙, 닐로티닙, 니라파립, 오프로조밉, 올라파립, 파조파닙, 픽틸리십, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 리고세르팁, 루카파립, 룩솔리티닙, 사라카티닙, 사리데깁, 소라페닙, 서니티닙, 타소시티닙, 텔라티닙, 티반티닙, 티보자닙, 토파시티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 벨리파립, 베무라페닙, 비스모데깁, 볼라세르팁, 알렘투주맵, 베박시주맵, 브렌투시맵 베도틴, 카투막소맵, 세툭시맵, 데노수맵, 겜투주맵, 이필리무맵, 니모투주맵, 오파투무맵, 파니투무맵, 리툭시맵, 토시투모맵, 트라스투주맵, 부설판, 다이프로필아민 설폰 에스테르, 피포설판, 벤질 테파, 카포시 퀴논, 우레데파, 알트레타민, 트레타민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오스포스포로아미드, 트리메틸롤 멜라민, 클로람부실, 클로르나파진, 사이클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타미녹시드, 멜팔란, 새로운 메클로르에타민, 펜에스테린, 프레드무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드, 카르무스틴, 클로린 스트렙토족신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 만노무스틴, 다이브로모만니톨, 다이브로미둘시톨, 피포브로만, 어클라시노마이신, 액티노마이신 F(1), 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 액티노마이신 C, 카루비신, 카르지노필린, 크로모마이신, 액티노마이신 D, 다우노루비신, 다우노마이신, 6-다이아조-5-옥소-1-노르루신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신 (olivomycin), 페플로마이신 (peplomycin), 플리카마이신 (plicamycin), 포르피로마이신 (porfiromycin), 퓨로마이신 (puromycin), 스트렙토니그린 (streptonigrin), 스트렙토족신 (streptozocin), 투베르시딘 (tubercidin), 우베니멕스 (ubenimex), 지노스타틴 (zinostatin), 조루비신 (zorubicin), 데노프테린 (denopterin), 메토트렉세이트 (methotrexate), 프테로프테린 (pteropterin), 트리메트렉세이트, 플루다라빈 (fludarabine), 티아미프린 (thiamiprine), 티오구아닌 (thioguanine), 안시타빈 (ancitabine), 아자시티딘 (azacitidine), 6-아자우리딘, 카르모푸르 (carmofur), 시타라빈 (cytarabine), 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈 (enocitabine), 플록스우리딘, 플루오로우라실, 레가푸르 (tegafur), L-아스파라기나제, 도르나제 알파 (dornase alfa), 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코시드, 아미놀에불린산, 암사크린(amsacrine), 베스트라부실 (bestrabucil), 비스안트렌 (bisantrene), 카보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 데포파미드, 데메콜신 (demecolcine), 다이아지쿠온 (diaziquone), 엘포르니틴, 엘립티늄 아세테이트 (elliptinium acetate), 에토글루시드 (ethoglucid), 에토포시드 (etoposide), 플루타미드, 갈륨 나이트레이트, 하이드록시우레아, 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ, 인터루킨-2, 렌티난 (lentinan), 로니다민, 프레드니손 (prednisone), 덱사메타손, 루코보린 (Leucovorin), 미토구아존 (mitoguazone), 미톡산트론 (mitoxantrone), 모피다몰 (mopidamol), 니트라크린 (nitracrine), 펜토스타틴 (pentostatin), 페나메트 (phenamet), 피라루비신 (pirarubicin), 포도필산 (podophyllic acid), 2-에틸 하이드라지드, 프로카바진 (procarbazine), 라족산 (razoxan), 시조피란 (sizofiran), 스피로게르마늄, 파클리탁셀, 타목시펜 (tamoxifen), 테니포시드 (teniposide), 테누아존산 (tenuazonic acid), 트리아지쿠온 (triaziquone), 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민, 우레탄, 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 데페라시록스 (deferasirox), 카보잔티닙 (cabozantinib), 포나티닙 (ponatinib), 미도스타우린 (midostaurin), 파크리티닙 (pacritinib), 퀴자르티닙 (quizartinib), 길테리티닙 (gilteritinib), AKN-028, AT-9283, 크레놀라닙 (crenolanib), ENMD-2076, 파미티닙 (famitinib), 도비티닙 (dovitinib), PLX-3397, 팔보시클립 (palbociclib), 아베마시클립 (abemaciclib), 리보시클립 (ribociclib), 리고세르팁 소듐 (rigosertib sodium), 셀리넥소 (selinexor), 로니시클립 (roniciclib), AT-7519, 셀리시클립 (seliciclib), 알보시딥 (alvocidib) 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, 조합 투여되는 경우, 2가지 방법이 있다: 1) 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물과 조합될 수 있는 다른 활성 약물은, 동일하거나 또는 서로 다를 수 있는, 개별 제형으로서 제조되며, 이는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며; 순차적으로 투여되는 경우, 제2 약물은 제1 약물이 생체내에서 활성 효능을 상실하지 않은 시기에 투여되며; 2) 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물과, 조합될 수 있는 다른 활성 약물은 동시 투여하는 단일 제형으로서 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 또한 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 하나 이상의 다른 활성 약물을 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 관련 질환과 관련된 증상 또는 합병증을 치료 또는 예방하는데 사용되는 조합 요법 (combination therapy)이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 특히 FLT3 저해제 또는 FLT3-ITD 저해제 및 CDK4/6 키나제 저해제를 포함하는 약물 조합을 제공한다. 본 발명의 화합물, 또는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체는, FLT3 저해제 또는 FLT3-ITD 저해제로서, 하나 이상의 다른 활성 치료제의 투여와 동시에, 투여 전에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 특히, 다른 활성 치료제는 CDK4/6 키나제 저해제이다.
일부 구현예들에서, CDK4/6 키나제 저해제는 데페라시록스 (deferasirox), 팔보시클립 (palbociclib), 아베마시클립 (abemaciclib), 리보시클립 (ribociclib), 리고세르팁 소듐 (rigosertib sodium), 셀리넥소 (selinexor), 로니시클립 (roniciclib), AT-7519, 셀리시클립 (seliciclib), 알보시딥 (alvocidib) 등이다.
일반 합성 공정
일반적으로, 치환기가 추가로 언급된 경우를 제외하고는 상기 식 (I) - (VIII)에 정의된 바와 같이 정의되는, 본원에 기술된 화합물은, 본원에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. 아래 비-제한적인 반응식과 실시예들은 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 본원에 기재된 화학 반응을 본원에 기술된 다수의 다른 화합물을 제조하기 위해 쉽게 변형시킬 수 있으며, 본원에 기술된 화합물에 대한 대안적인 제조 방법도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주됨을 알 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 변형을 통해, 예를 들어, 간섭 기를 적절히 보호하거나, 언급된 시약 이외의 당업계에 공지된 적절한 시약을 사용하거나, 및/또는 반응 조건에 통상적 변형을 가함으로써 성공적으로 수행할 수 있다. 다른 예로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응들도 본원에 기술된 다른 화합물들을 제조하기 위한 적용성을 가지는 것으로 인지될 것이다.
이하 기술된 실시예들에서, 달리 언급되지 않은 한, 모든 온도는 섭씨 (℃)로 기재된다. 시약은 Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company 및 Alfa Chemical Company 등의 상업적인 공급업체로부터 구입하였으며, 달리 언급되지 않은 한 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 공통 용매는 Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., 및 Qingdao Ocean Chemical Factory와 같은 상업적인 공급업체로부터 구입하였다.
무수 THF, 다이옥산, 톨루엔 및 에테르는 용매를 나트륨과 함께 환류함으로써 수득하였다. 무수 CH2Cl2 및 CHCl3는 용매를 CaH2. EtOAc, PE, n-헥산, N,N-다이메틸아세트아미드 및 N,N-다이메틸포름아미드와 함께 환류함으로써 수득하였고, 사용 전에 무수 Na2SO4로 처리하였다.
하기 기술된 반응들은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 정압 하에 또는 건조 튜브를 이용하여 (달리 언급되지 않은 한) 무수 용매 중에서 수행하였으며, 반응 플라스크에는 전형적으로 물질과 시약을 시린지를 통해 투입하기 위한 고무 셉터를 장착하였다. 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조하였다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 컬럼을 이용하여 수행하였다. 실리카 겔 (300-400 메쉬)은 Qingdao Ocean Chemical Factory로부터 구입하였다.
1H NMR 스펙트럼은, 주위 온도에서 Bruker 400 MHz 또는 600 MHz 핵 자기 공명 분광광도계에서, 기준 표준으로서 TMS (0 ppm) 또는 클로로포름 (7.26 ppm)과, 용매로서 CDCl3, DMSO-d 6 , CD3OD 또는 아세톤-d 6 을 이용해 (ppm으로 기록) 기록하였다. 피크 다중도가 확인된 경우, 이하 약어가 사용된다: s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), m (멀티플렛), br (광역), dd (더블렛의 더블렛) 및 dt (트리플렛의 더블렛). 커플링 상수는, 주어진 경우, 헤르츠 (Hz)로 기록한다.
저 해상도 질량 스펙트럼 (MS) 데이타는, Agilent 6120 Series Quadrupole HPLC-M (Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5 ㎛, 6분, 유속: 0.6 mL/min, 이동상: 5% - 95% (1% 포름산/CH3CN) / (1% 포름산/H2O), ESI)에서, 210 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 이용해, 측정하였다.
화합물의 순도는 210 nm 및 254 nm에서 UV 검출을 이용하여 Agilent 1260 Pre-HPLC 또는 Calesep Pump 250 Pre-HPLC (NOVASEP 50/80 mm DAC)에 의하여 분석하였다.
명세서 전반에 걸쳐 하기 용어들이 사용된다:
MeCN, CH3CN 아세토니트릴
Br2 브로민
BBr3 붕소 트리브로마이드
n-BuLi n-부틸리튬
t-BuOK 포타슘 tert-부톡사이드
CHCl3 클로로포름
CDCl3 중수소화된 클로로포름
CuI 요오드화 구리
DEAD 다이에틸 아조다이카르복실레이트
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DIPEA N,N-다이이소프로필에틸아민
DMSO 다이메틸 설폭사이드
DMSO-d 6 다이메틸 설폭사이드-d 6
CD3OD 메탄올-d, 중수소화된 메탄올
Et3N, TEA 트리에틸아민
H2 수소
H2O2 과산화수소
K2CO3 탄산칼륨
Fe 철
MgSO4 마그네슘 설페이트
MeOH, CH3OH 메탄올
mL, ml 밀리리터
N2 질소
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
PPh3 트리페닐포스핀
Pd/C 팔라듐/탄소
MCPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
RT, rt 실온
Rt 체류 시간
SEMCl 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
NIS N-요오도숙신이미드
NBS N-브로모숙신이미드
H2O 물
CH2Cl2, DCM 다이클로로메탄
EtOAc, EA 에틸 아세테이트
PE 페트롤 에테르, 페트롤륨 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
중간산물의 합성
중간산물 (9a) 및 (12a)의 합성
Figure 112016128646132-pct00233
화합물 (9a)와 (12a)는 화합물 (6a)로부터 아래 단계들에 따라 제조할 수 있다. 화합물 (6a)는 벤질 알코올 및 소듐 하이드라이드와 반응시켜, 빙수 조에서 N2 분위기 하에 화합물 (7a)와 화합물 (10a)를 형성시킬 수 있다. 화합물 (7a)와 화합물 (10a)를 분리 및 정제한 후, 화합물 (7a)와 화합물 (10a)를 각각 H2 분위기 하에 10% Pd/C 존재 하에 촉매적 수소화 반응을 통해 화합물 (8a) 및 화합물 (11a)로 변환할 수 있으며, 그런 후 화합물 (8a) 및 화합물 (11a)를 NIS와 각각 반응시켜 요오드화에 의해 화합물 (9a) 및 화합물 (12a)를 제조할 수 있다.
중간산물 (14a)의 합성
Figure 112016128646132-pct00234
화합물 (14a)는 화합물 (13a)로부터 하기 단계들에 따라 제조할 수 있다. 화합물 (13a)를 NIS와 반응시켜, 화합물 (14a)를 제조할 수 있다.
중간산물 (6b)의 합성
Figure 112016128646132-pct00235
화합물 (6b)는 화합물 (15a)로부터 하기 단계들에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 R0는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (15a)는 강 염기의 존재 하에 아세토니트릴 중에서 화합물 (16a)로 변환할 수 있다. 화합물 (16a)를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜, 폐환을 통해 화합물 (17a)를 제조할 수 있다. 화합물 (17a)를 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜, 화합물 (6b)를 제조할 수 있다.
중간산물 (5)의 합성 반응식 1
Figure 112016128646132-pct00236
Figure 112016128646132-pct00237
화합물 (5)는 중간산물 (5)의 합성 반응식 1에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (1)을 염기의 존재 하에 화합물 (2)와 반응시켜 화합물 (3)을 제조할 수 있다. 화합물 (3)을 촉매의 존재 하에 화합물 (4)와 반응시켜 화합물 (5)를 제조할 수 있다.
중간산물 (5)의 합성 반응식 2
Figure 112016128646132-pct00238
Figure 112016128646132-pct00239
화합물 (5)는 중간산물 (5)의 합성 반응식 2에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (1)을 촉매의 존재 하에 화합물 (4)와 반응시켜 화합물 (19)를 제조할 수 있다. 화합물 (19)는 염기의 존재 하에 화합물 (2)와 반응시켜, 화합물 (5)를 제조할 수 있다.
중간산물 (5)의 합성 반응식 3
Figure 112016128646132-pct00240
Figure 112016128646132-pct00241
화합물 (5)는 중간산물 (5)의 합성 반응식 3에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (1)을 미츠노부 반응에 의해 화합물 (10)과 반응시켜, 화합물 (3)을 제조할 수 있다. 화합물 (3)는 촉매의 존재 하에 화합물 (14)와 반응시켜 화합물 (33)을 제조할 수 있다. 그런 후, 화합물 (33)을 환원하여, 화합물 (5)를 제조할 수 있다.
중간산물 (11)의 합성 반응식
Figure 112016128646132-pct00242
Figure 112016128646132-pct00243
화합물 (11)은 중간 산물 (11)의 합성 반응식에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (8)을 화합물 (4)와 반응시켜, 화합물 (9)를 제조할 수 있다. 화합물 (9)를 화합물 (10)과 반응시켜 염기의 존재 하에 화합물 (11)을 제조할 수 있다.
중간산물 (17)의 합성 반응식
Figure 112016128646132-pct00244
Figure 112016128646132-pct00245
화합물 (17)은 중간 산물 (17)의 합성 반응식에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (13)은 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 (14)와 반응시켜 화합물 (15)를 제조할 수 있다. 화합물 (15)를 염기의 존재 하에 화합물 (10)과 반응시켜 화합물 (16)을 제조할 수 있으며, 화합물 (16)은 환원시켜 화합물 (17)을 제조할 수 있다.
중간산물 (23)의 합성 반응식
Figure 112016128646132-pct00246
Figure 112016128646132-pct00247
화합물 (23)은 중간 산물 (23)의 합성 반응식에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (20)을 촉매의 존재 하에 화합물 (14)와 반응시켜 화합물 (21)을 제조할 수 있다. 화합물 (21)을 화합물 (10)과 반응시켜 염기의 존재 하에 화합물 (22)를 제조할 수 있으며, 화합물 (22)는 환원시켜 화합물 (23)을 제조할 수 있다.
중간산물 (27)의 합성 반응식
Figure 112016128646132-pct00248
화합물 (27)은 중간 산물 (27)의 합성 반응식에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (25)를 염기의 존재 하에 화합물 (10)과 반응시켜 화합물 (26)을 제조할 수 있다. 화합물 (26)은 촉매의 존재 하에 화합물 (4)과 반응시켜 화합물 (27)을 제조할 수 있다.
중간산물 (31)의 합성 반응식
Figure 112016128646132-pct00249
Figure 112016128646132-pct00250
화합물 (31)은 중간 산물 (31)의 합성 반응식에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (29)을 염기의 존재 하에 화합물 (2)과 반응시켜 화합물 (30)을 제조할 수 있다. 화합물 (30)을 촉매의 존재 하에 화합물 (4)과 반응시켜 화합물 (31)을 제조할 수 있다.
중간산물 (5b)의 합성 반응식 1
Figure 112016128646132-pct00251
화합물 (5b)는 중간산물 (5b)의 합성 반응식 1에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 고리 E, 고리 A, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (1b)를 염기의 존재 하에 화합물 (2)과 반응시켜 화합물 (3b)를 제조할 수 있다. 화합물 (3b)를 촉매의 존재 하에 화합물 (4b)와 반응시켜 화합물 (5b)를 제조할 수 있다.
중간산물 (5b)의 합성 반응식 2
Figure 112016128646132-pct00252
화합물 (5b)를 중간산물 (5b)의 합성 반응식 2에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 고리 E, 고리 A, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (1b)를 촉매의 존재 하에 화합물 (4b)과 반응시켜 화합물 (19b)를 제조할 수 있다. 화합물 (19b)를 염기의 존재 하에 화합물 (2)와 반응시켜 화합물 (5b)를 제조할 수 있다.
중간산물 (5b)의 합성 반응식 3
Figure 112016128646132-pct00253
Figure 112016128646132-pct00254
화합물 (5b)는 중간산물 (5b)의 합성 반응식 3에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 고리 E, 고리 A, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (1b)를 화합물 (10)과 반응시켜 미츠노부 반응에 의해 화합물 (3b)를 제조할 수 있다. 화합물 (3b)를 촉매의 존재 하에 화합물 (14b)와 반응시켜 화합물 (33b)를 제조할 수 있으며, 화합물 (33b)는 환원시켜 화합물 (5b)를 제조할 수 있다.
중간산물 (5b)의 합성 반응식 4
Figure 112016128646132-pct00255
Figure 112016128646132-pct00256
화합물 (5b)는 중간산물 (5b)의 합성 반응식 4에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 고리 E, 고리 A, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (1b)를 팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 (14b)와 반응시켜 화합물 (15b)를 제조할 수 있다. 화합물 (15b)를 염기의 존재 하에 화합물 (10)과 반응시켜 화합물 (33b)를 제조할 수 있다. 화합물 (33b)는 환원시켜 화합물 (5b)를 제조할 수 있다.
중간산물 (5b)의 합성 반응식 5
Figure 112016128646132-pct00257
화합물 (5b)는 중간산물 (5b)의 합성 반응식 5에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 고리 E, 고리 A, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (1b)를 염기의 존재 하에 화합물 (10)과 반응시켜 화합물 (3b)를 제조할 수 있다. 화합물 (3b)를 촉매의 존재 하에 화합물 (4b)와 반응시켜 화합물 (5b)를 제조할 수 있다.
중간산물 (5b)의 합성 반응식 6
Figure 112016128646132-pct00258
화합물 (5b)는 중간산물 (5b)의 합성 반응식 6에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 고리 E, 고리 A, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (1b)를 촉매의 존재 하에 화합물 (4b)와 반응시켜 화합물 (15b)를 제조할 수 있다. 화합물 (15b)를 염기의 존재 하에 화합물 (10)과 반응시켜 화합물 (5b)를 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure 112016128646132-pct00259
화합물 (7b)는 반응식 1에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 R00는 독립적으로 메틸 또는 R0이고, 각각의 고리 E, 고리 A, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (5b)를 염기의 존재 하에 화합물 (6c)와 반응시켜 대상 화합물 (7b)를 제조하였다.
반응식 2
Figure 112016128646132-pct00260
화합물 (7c)는 반응식 2에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 L, n, 고리 K, 고리 E, 고리 A, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (5b)를 염기의 존재 하에 화합물 (6d)와 반응시켜 대상 화합물 (7c)를 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure 112016128646132-pct00261
화합물 (18)은 반응식 3에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 R00는 독립적으로 메틸 또는 R0이고, 각각의 R0, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (17)을 염기의 존재 하에 화합물 (6c)와 반응시켜, 대상 화합물 (18)을 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure 112016128646132-pct00262
화합물 (7)은 반응식 4에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 R00는 독립적으로 메틸 또는 R0이고, 각각의 R0, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (5)를 염기의 존재 하에 화합물 (6c)와 반응시켜, 대상 화합물 (7)을 제조할 수 있다.
반응식 5
Figure 112016128646132-pct00263
화합물 (24)는 반응식 5에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 R00는 독립적으로 메틸 또는 R0이고, 각각의 R0, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (23)을 염기의 존재 하에 화합물 (6c)와 반응시켜, 대상 화합물 (24)를 제조할 수 있다.
반응식 6
Figure 112016128646132-pct00264
화합물 (28)은 반응식 6에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 R00는 독립적으로 메틸 또는 R0이고, 각각의 R0, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (27)을 염기의 존재 하에 화합물 (6c)와 반응시켜 대상 화합물 (28)을 제조할 수 있다.
반응식 7
Figure 112016128646132-pct00265
화합물 (32)는 반응식 7에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 R00는 독립적으로 메틸 또는 R0이고, 각각의 R0, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (31)을 염기의 존재 하에 화합물 (6c)와 반응시켜, 대상 화합물 (32)를 제조할 수 있다.
반응식 8
Figure 112016128646132-pct00266
화합물 (12)는 반응식 8에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 R00는 독립적으로 메틸 또는 R0이고, 각각의 R0, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (11)을 염기의 존재 하에 화합물 (6c)와 반응시켜, 대상 화합물 (12)을 제조할 수 있다.
반응식 9
Figure 112016128646132-pct00267
화합물 (7)은 반응식 9에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 각각의 a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (3)은 촉매의 존재 하에 아세토니트릴과 반응시켜 화합물 (35)을 제조할 수 있다. 화합물 (35) 및 화합물 (6)과 원-포트 반응에 의해 반응시켜, 대상 화합물 (7)을 제조할 수 있다.
반응식 10
Figure 112016128646132-pct00268
화합물 (7a)는 반응식 10에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 R00는 독립적으로 메틸 또는 R0이고, 각각의 a, e, R0, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (5)를 염기의 존재 하에 화합물 (6c)와 반응시켜 대상 화합물 (7a)를 제조할 수 있다.
반응식 11
Figure 112016128646132-pct00269
Figure 112016128646132-pct00270
화합물 (7b)는 반응식 11에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 이때 R00는 독립적으로 메틸 또는 R0이고, 각각의 R0, 고리 E, 고리 A, a, e, R1, R1a, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 화합물 (11b)를 염기의 존재 하에 화합물 (8b)와 반응시켜 화합물 (12b)를 제조할 수 있다. 화합물 (12b)를 촉매의 존재 하에 화합물 (14b)와 반응시켜 화합물 (9b)를 제조할 수 있다. 화합물 (9b)는 환원시켜 화합물 (10b)를 제조할 수 있다. 화합물 (10b)를 염기의 존재 하에 화합물 (6c)와 반응시켜 화합물 (11b)를 제조할 수 있다. 화합물 (11b)를 아세토니트릴과 반응시켜, 염기의 존재 하에 폐환에 의해 대상 화합물 (7a)를 제조할 수 있다 (염기는 비-제한적인 예로, 탄산칼륨일 수 있음).
본원에 기술된 반응식 1 - 11의 대상 화합물들을 산화하여, 이의 N-옥사이드를 제조할 수 있다.
아래 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위해 사용되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((3- 플루오로 -4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 )페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00271
단계 1) 4-(3-(2-플루오로-4-요오도페녹시)프로필)모르폴린
250 mL의 1구 플라스크에, 2-플루오로-4-요오도페놀 (5.0 g, 21.0 mmol), 3-클로로프로필 모르폴린 (3.42 g, 20.97 mmol) 및 아세토니트릴 (80 mL)을 순차적으로 넣은 다음 탄산칼륨 (4.34 g, 31.45 mmol)를 교반 하에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 5시간 환류하였다. 반응을 원료 물질이 완전히 소비될 때까지 TLC로 모니터링한 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰다. 수득되는 혼합물을 여과하여 고형물을 제거하고, 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 (80 mL)에 용해하였다. 유기 상을 중탄산나트륨 포화 수용액 (50 mL)으로 한번 헹군 후 물 (50 mL)로 헹군 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/PE (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (5.4g, 70.4%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 366.0 [M+1]+.
단계 2) 4-((3-플루오로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린
THF (40 mL) 중의 [0031] 4-(3-(2-플루오로-4-요오도페녹시)프로필)모르폴린(1.5 g, 4.11 mmol) 혼합물에, 4-에티닐아닐린 (0.96 g, 8.2 mmol), 트리에틸아민 (30 mL), PdCl2(PPh3)2 (0.12 g, 0.17 mmol) 및 CuI (32 mg, 0.17 mmol)를 교반하면서 순차적으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 rt에서 밤새 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응을 원료 물질이 완전히 소비될 때까지 TLC로 모니터링한 다음 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 THF로 헹구고, 여액을 조합하여 진공 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 (300 mL)에 용해하고, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (100 mL)으로 한번, 물 (100 mL)로 한번 헹군 다음 건조 및 여과하였다. 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/PE (v/v) = 2/1), 표제 화합물을 연노란색 고형물로서 수득하였다 (1.0 g, 68.7%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 355.2 [M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((3-플루오로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐) 페닐)우레아
다이클로로메탄 (50 mL) 중의 4-((3-플루오로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (0.7 g, 1.98 mmol) 혼합물에, 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (1.29 g, 4.96 mmol) 및 DMAP (60 mg, 0.49 mmol)를 교반 하에 순차적으로 첨가한 다음, 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.93 mmol)과 다이클로로메탄 (2 mL) 혼합물을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 환류하였다. TLC에 의한 모니터링으로 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 유기 상을 물 (10 mL x 1)과 염화나트륨 포화 수용액 (10 mL x 1)으로 순차적으로 헹군 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 25/1), 표제 화합물을 연노란색 고형물로 수득하였다 (468 mg, 45.8%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 521.2 [M+1]+ 및 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.63 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 2
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((3- 클로로 -4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 ) 페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00272
단계 1) 4-(3-(2-클로로-4-요오도페녹시)프로필)모르폴린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 1에 기술된 공정에 따라, 2-클로로-4-요오도페놀 (2.0 g, 7.88 mmol), 3-클로로프로필 모르폴린 (1.41 g, 8.65 mmol) 및 탄산칼륨 (1.63 g, 11.81 mmol)을 이용해 제조하여, 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (2.46 g, 82%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 382.0 [M+1]+.
단계 2) 4-((3-클로로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-(3-(2-클로로-4-요오도페녹시)프로필)모르폴린(2.0 g, 5.25 mmol), 4-에티닐아닐린 (1.23 g, 10.51 mmol), 트리에틸아민 (3.5 mL), PdCl2(PPh3)2 (0.15 g, 0.22 mmol) 및 CuI (0.04 g, 0.21 mmol)를 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (1.49 g, 76.8%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 371.2 [M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((3-클로로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐) 페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((3-클로로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (0.7 g, 1.89 mmol), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (1.23 g, 4.73 mmol), DMAP (30 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.72 mmol)을 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (146 mg, 14.5%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.2 [M+1]+1 및 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.79 (m, 6H), 2.17 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 3
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((4-(3- 모르폴리노프로폭시 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 에티닐 )페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00273
단계 1) 4-(3-(4-요오도-2-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)모르폴린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 1에 기술된 공정에 따라, 2-트리플루오로메틸-4-요오도페놀 (3.0 g, 10.41 mmol), 3-클로로프로필 모르폴린(1.64 g, 10.02 mmol) 및 탄산칼륨 (2.15 g, 15.55 mmol)을 이용해 제조하여, 갈색 오일로서 수득하였다 (3.1g, 71.76%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 416.1 [M+1]+.
단계 2) 4-((4-(3-모르폴리노프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-(3-(2-트리플루오로메틸-4-요오도페녹시)프로필)모르폴린(2.6 g, 6.26 mmol), 4-에티닐아닐린 (1.47 g, 12.55 mmol), 트리에틸아민 (50 mL), PdCl2(PPh3)2 (0.18 g, 0.26 mmol) 및 CuI (48 mg, 0.25 mmol)를 이용해 제조하여, 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.9 g, 75.04%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 405.2 [M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(3-모르폴리노프로폭시)-3-(트리플루오로메틸) 페닐) 에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((3-트리플루오로메틸-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (0.95 g, 2.35 mmol), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (1.53 g, 5.88 mmol), DMAP (0.29 g, 2.37 mmol) 및 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.37 mmol)을 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (302 mg, 22.5%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 571.2 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (m, 4H), 2.61 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 4
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((2- 플루오로 -4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 )페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00274
단계 1) 4-(3-(3-플루오로-4-요오도페녹시)프로필)모르폴린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 1에 기술된 공정에 따라, 3-플루오로-4-요오도페놀 (4.0 g, 16.80 mmol), 3-클로로프로필 모르폴린(2.74 g, 16.81 mmol) 및 탄산칼륨 (3.48 g, 25.21 mmol)를 이용해 제조하여, 갈색 오일로서 수득하였다 (4.0 g, 65.19%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 366.0 [M+1]+.
단계 2) 4-((2-플루오로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-(3-(3-플루오로-4-요오도페녹시)프로필)모르폴린 (3.4 g, 9.31 mmol), 4-에티닐아닐린(2.18 g, 18.63 mmol), 트리에틸아민 (40 mL), PdCl2(PPh3)2 (0.26 g, 0.37mmol) 및 CuI (71 mg, 0.37 mmol)를 이용해 제조하여, 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.56 g, 77.57%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 355.2 [M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((2-플루오로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐) 에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((2-플루오로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (800 mg, 2.26 mmol), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (1.46 g, 5.61 mmol), DMAP (0.27 g, 2.21 mmol) 및 트리에틸아민 (0.23 g, 2.27 mmol)을 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (210 mg, 17.87%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 521.2 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.63 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 5
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((2- 클로로 -4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 ) 페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00275
단계 1) 4-(3-(3-클로로-4-요오도페녹시)프로필)모르폴린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 1에 기술된 공정에 따라, 3-클로로-4-요오도페놀 (2.7 g, 10.63 mmol), 3-클로로프로필 모르폴린 (1.73 g, 10.61 mmol) 및 탄산칼륨 (2.20 g, 15.94 mmol)을 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (3.6 g, 89 %). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 382.0 [M+1]+.
단계 2) 4-((2-클로로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-(3-(3-클로로-4-요오도페녹시)프로필)모르폴린 (2.65 g, 6.95 mmol), 4-에티닐아닐린(1.62 g, 13.84 mmol), 트리에틸아민 (40 mL), PdCl2(PPh3)2 (0.20 g, 0.285mmol) 및 CuI (53 mg, 0.28 mmol)를 이용해 제조하여, 갈색 고형물로서 수득하였다 (700 mg, 27%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 371.2 [M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((2-클로로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐) 페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((2-클로로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (690 mg, 1.86 mmol), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (1.21 g, 4.65 mmol), DMAP (0.23 g, 1.88 mmol) 및 트리에틸아민 (0.26 mL, 1.87 mmol)을 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (369 mg, 36.9%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.2 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.68 (m, 6H), 2.12 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 6
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((5- (3-모르폴리노프로폭시)피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -3-일) 에티닐 )페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00276
단계 1) 4-((5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)에티닐)아닐린
THF (70 mL) 중의 5-클로로-3-요오도피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.5 g, 8.95 mmol) 혼합물에, 4-에티닐아닐린 (2.62 g, 22.4 mmol), Et3N (40 mL), PdCl2(PPh3)2 (650 mg, 0.9 mmol) 및 CuI (350 mg, 1.8 mmol)를 교반 하에 순차적으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 rt에서 N2 분위기 하에 교반하였다. TLC에 의한 모니터링에서 반응이 완료된 후, 수득되는 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 소량의 THF로 헹구었다. 여액을 조합하여 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/2), 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다 (1.98 g, 82.4%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 269.0 [M+1]+.
단계 2) 4-((5-(3-모르폴리노프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)에티닐)아닐린
DMF (50 mL) 중의 4-((5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)에티닐)아닐린 (1.47 g, 5.47 mmol) 및 N-하이드록시프로필 모르폴린 (1.52 g, 8.15 mmol) 혼합물에, 세슘 카보네이트 (3.6 g, 10.9 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, TLC에 의해 모니터링한 반응이 완료되지 않아, 이 혼합물에 N-하이드록시프로필 모르폴린 (1.0 g)과 세슘 카보네이트 (1.5 g)를 첨가한 다음, 혼합물을 90℃로 가열하여 6시간 동안 교반하였다. 원료 물질이 완전히 소비될 때까지, 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 물 (50 mL)과 염화나트륨 포화 수용액 (50 mL)으로 순차적으로 헹구고, 건조 및 여과한 다음 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 20/1), 표제 화합물을 황갈색 오일로서 수득하였다 (0.42 g, 20%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 378.1 [M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((5-(3-모르폴리노프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일)에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((5-(3-모르폴리노프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)에티닐)아닐린 (0.21 g, 0.56 mmol), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.43 g, 1.6 mmol), DMAP (30 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (83 mg, 0.77 mmol)을 이용해 제조하여, 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (90 mg, 30%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 544.2 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.37 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (m, 4H), 2.72 (m, 6H), 2.11 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 7
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((6- (3-모르폴리노프로폭시)이미다조[1,2- b ]피리다진 -3-일) 에티닐 )페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00277
단계 1) 6-클로로-3-((4-니트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진
250 mL의 1구 플라스크에, 3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (3.0 g, 13.0 mmol) 및 트리에틸아민 (90 mL)을 넣은 다음, 4-니트로페닐아세틸렌 (2.29 g, 15.58 mmol), PdCl2(PPh3)2 (912 mg, 1.30 mmol), CuI (494 mg, 2.6 mmol) 및 PPh3 (680 mg, 2.60 mmol)를 순차적으로 rt에서 교반하면서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 환류하였다. TLC에 의한 모니터링에서 반응이 완료된 후, 수득되는 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 소량의 THF로 헹구었다. 여액을 조합하여 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.7 g, 70.13%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 299.1 [M+1]+.
단계 2) 4-(3-((3-((4-니트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시)프로필)모르폴린
무수 THF (40 mL) 중의 N-하이드록시프로필 모르폴린 (0.95 g, 6.55 mmol) 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, t-BuOK (830 mg, 7.41 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 20분간 rt에서 교반한 다음 0℃로 냉각하였다. THF (30 mL) 중의 6-클로로-3-((4-니트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진(1.1 g, 3.69 mmol) 혼합물을 첨가한 다음 반응 혼합물을 rt로 승온시켜 밤새 교반하였다. TLC에 의한 모니터링에서 반응이 완료된 후, 물 (2.0 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 20/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (910 mg, 60.67%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 408.2 [M+1]+.
단계 3) 4-((6-(3-모르폴리노프로폭시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)아닐린
250 mL의 1구 플라스크에, 4-(3-((3-((4-니트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시)프로필)모르폴린(0.91 g, 2.2 mmol), 에틸 알코올 (80 mL) 및 물 (20 mL)을 넣고, 아연 분말 (1.45 g, 22.3 mmol)과 염화암모늄 (0.48 g, 9.0 mmol)을 교반 하에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 원료 물질이 TLC에 의해 모니터링에서 완전히 소비된 후, 수득되는 혼합물을 뜨거운 상태로 즉시 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2 (5 mL)로 헹구었다. 여액을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.8 mg, 94.9%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 378.2 [M+1]+.
단계 4) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((6-(3-모르폴리노프로폭시)이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일)에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((6-(3-모르폴리노프로폭시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)아닐린 (0.80 g, 2.1 mmol), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (1.15 g, 4.23 mmol), DMAP (0.27 g, 2.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.2 mmol)을 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (385 mg, 33%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 544.2 [M+1]+ 및 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz , 4H), 2.62 (m, 6H), 2.11 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 8
1-(4-((4-(3-(2-옥사-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-일) 프로폭시 )-2- 플루오로페닐 ) 에티닐 )페닐)-3-(5-( tert -부틸)이속사졸-3-일)우레아
Figure 112016128646132-pct00278
단계 1) 4-((4-아미노페닐)에티닐)-3-플루오로페놀
표제 화합물은, 실시예 6의 단계 1에 기술된 공정에 따라, 3-플루오로-4-요오도페놀 (3.0 g, 13 mmol), 4-에티닐아닐린 (2.95 g, 25.2 mmol), 트리에틸아민 (40 mL), PdCl2(PPh3)2 (0.36 g, 0.51 mmol) 및 CuI (0.1 g, 0.51 mmol)를 이용해 제조하여, 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.63 g, 57 %). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 228.1 [M+1]+.
단계 2) 4-((4-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)프로폭시)-2-플루오로페닐)에티닐)아닐린
아세토니트릴 (30 mL) 중의 4-((4-아미노페닐)에티닐)-3-플루오로페놀(0.38 g, 1.7 mmol) 혼합물에, 탄산칼륨 (0.35 g, 2.5 mmol) 및 소듐 카보네이트 (28 mg, 0.19 mmol)를 첨가한 다음, 6-(3-클로로프로필)-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄 (0.48 g, 2.5 mmol)을 교반 하에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 환류하였다. TLC에 의한 모니터링에서 반응이 완료된 후, 수득되는 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 (10 mL)로 헹구었다. 여액을 조합하여 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 연노란색 고형물로 수득하였다 (0.32 g, 50%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 381.2 [M+1]+.
단계 3) 1-(4-((4-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)프로폭시)-2-플루오로페닐)에티닐)페닐) -3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 아세토니트릴 (2 mL) 중의 4-((4-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)프로폭시)-2-플루오로페닐)에티닐)아닐린(0.31 g, 0.81 mmol), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.42 g, 1.6 mmol), DMAP (50 mg, 0.41 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.82 mmol)을 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (140 mg, 31%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 547.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.66 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.68 (m, 4H), 4.05 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.76 (m, 4H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 9
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((8- (2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2- b ]피리다진 -3-일) 에티닐 )페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00279
단계 1) 8-(벤질옥시)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진
빙수 조에서, THF (40 mL) 중의 0℃의 벤질 알코올 (0.3 mL, 2.98 mmol) 혼합물에 수소화나트륨 (0.25 g)을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 간 0℃에서 교반한 다음 THF (50 mL) 중의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (462 mg, 1.99 mmol) 용액을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 rt로 승온시켜 1시간 교반한 다음 염화나트륨 포화 수용액 (50 mL)으로 퀀칭하고, 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (50 mL)과 염화나트륨 포화 수용액 (50 mL)으로 헹구고, 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/PE (v/v) =1/2), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.26 g, 50%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 260.1 [M+1]+.
단계 2) 이미다조[1,2-b]피리다진-8-올
메탄올 (60 mL) 중의 8-(벤질옥시)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (700 mg, 2.7 mmol) 용액에 Pd/C 촉매 (0.2 g, 10%)를 H2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 원료 물질이 완전히 소비될 때까지 TLC로 반응을 모니터링한 다음 여과하였다. 여액을 진공 농축하고, 완전히 건조하여 표제 화합물을 회색 고형물로서 수득하였으며 (0.33 g, 91%), 이는 다음 단계에 바로 사용하였다. 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 136.1 [M+1]+.
단계 3) 3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-8-올
클로로포름 (50 mL) 중의 이미다조[1,2-b]피리다진-8-올 (300 mg, 2.22 mmol) 용액에 NIS (0.55 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) =10/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.45g, 78%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 261.9 [M+1]+.
단계 4) 3-((4-니트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-올
2구 플라스크에, 3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-8-올 (200 mg, 0.77 mmol), 4-니트로페닐아세틸렌 (0.23 g, 1.53 mmol), CuI (58 mg, 0.31 mmol), PdCl2(PPh3)2 (108 mg, 0.15 mmol) 및 PPh3 (80 mg, 0.31 mmoL)를 순차적으로 넣은 다음 THF (50 mL)와 Et3N (0.32 mL, 2.3 mmol)을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 환류한 다음 원료 물질이 완전히 소비될 때까지 TLC로 반응을 모니터링하였다. 수득되는 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (160 mg, 75%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 281.1[M+1]+.
단계 5) 4-(2-((3-((4-니트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)옥시)에틸)모르폴린
DMF (30 mL) 중의 3-((4-니트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-올 (141 mg, 0.5 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드 (0.19 g, 1.0 mmol) 혼합물에 탄산칼륨 (0.7 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃까지 가열하여, 밤새 교반하였다. TLC에 의한 모니터링에서 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.15 g, 76%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 394.1[M+1]+.
단계 6) 4-((8-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)아닐린
혼합 용액 (MeOH/H2O (v/v) =3/1, 16 mL) 중의 4-(2-((3-((4-니트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)옥시) 에틸)모르폴린 (89 mg, 0.23 mmol) 혼합물에, 염화암모늄 (0.24 g, 4.5 mmol)와 환원된 철 분말 (0.13 g, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열사여 3시간 환류하였다. TLC에 의해 모니터링한 반응이 완료된 후, 수득되는 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (50 mL)으로 퀀칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (50 mL)과 염화나트륨 포화 수용액 (50 mL)으로 헹구고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (75 mg, 91%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 364.2[M+1]+.
단계 7) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((8-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일)에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 아세토니트릴 중의 4-((8-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)아닐린 (40 mg, 0.11 mmol), 아세토니트릴 (30 mL), Et3N (0.3 mL, 2.2 mmol) 및 페닐 N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.29 g, 1.1 mmol)를 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (30 mg, 51%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 530.2[M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 4H), 6.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 4H), 3.11 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 4H), 1.37 (s, 9H).
실시예 10
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((6- (2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2- b ]피리다진 -3-일) 에티닐 )페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00280
단계 1) 3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
표제 화합물은, 실시예 9의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 6-하이드록시이미다조[1,2-b]피리다진 (300 mg, 2.22 mmol) 및 NIS (0.55 g, 2.4 mmol)를 이용해 제조하여, 오일로서 수득하였다 (0.45 g, 78%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 261.9 [M+1]+.
단계 2) 3-((4-니트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-올
표제 화합물은, 실시예 9의 단계 4에 기술된 공정에 따라, 3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (200 mg, 0.77 mmol), 4-니트로페닐아세틸렌 (0.23 g, 1.53 mmol), CuI (58 mg, 0.31 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (108 mg, 0.15 mmol), PPh3 (80 mg, 0.31 mmol), THF (50 mL) 및 Et3N (0.32 mL, 2.3 mmol)을 이용해 제조하여, 오일로서 수득하였다 (160 mg, 75%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 281.1[M+1]+.
단계 3) 4-(2-((3-((4-니트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시)에틸)모르폴린
표제 화합물은, 실시예 9의 단계 5에 기술된 공정에 따라, 3-((4-니트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-올 (141 mg, 0.5 mmol), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드 (0.19 g, 1.0 mmol) 및 탄산칼륨 (0.7 g, 5.0 mmol)을 이용해 제조하여, 오일로서 수득하였다 (0.15 g, 75%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 394.1[M+1]+.
단계 4) 4-((6-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 9의 단계 6에 기술된 공정에 따라, 4-(2-((3-((4-니트로페닐)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)옥시)에틸)모르폴린 (89 mg, 0.23 mmol), 염화암모늄 (0.24 g, 4.5 mmol) 및 환원된 철 분말 (0.13 g, 2.3 mmol)을 이용해 제조하여, 오일로서 수득하였다 (75 mg, 90%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 364.2[M+1]+.
단계 5) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((6-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일)에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((6-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)아닐린 (40 mg, 0.11 mmol), 아세토니트릴 (30 mL), Et3N (0.3 mL, 2.2 mmol) 및 페닐 N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.29 g, 1.1 mmol)를 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (30 mg, 50%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 530.2[M+1]+ 및 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (q, J = 8.8 Hz, 4H), 6.44 (s, 1H), 6.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
실시예 11
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((4-(3-(( 4a R ,7a S )- 테트라하이드로 -2 H - [1,4]다이옥시노[2,3- c ]피롤 -6(3 H )-일)프로폭시)페닐)에티닐)페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00281
단계 1) 4-((4-아미노페닐)에티닐)페놀
표제 화합물은, 실시예 6의 단계 1에 기술된 공정에 따라, 4-요오도페놀 (10.0 g, 45.0 mmol), 4-에티닐아닐린 (10.6 g, 90 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (3.2 g, 4.5 mmol), 요오드화구리 (0.86 g, 4.5 mmol), THF (60mL) 및 TEA (60 mL)를 이용해 제조하여, 오일로서 수득하였다 (5.4 g, 57%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 210.2 [M+1]+.
단계 2) 4-((4-(3-((4aR,7aS)-테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)프로폭시) 페닐)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 8의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-((4-아미노페닐)에티닐)페놀 (200.0 mg, 0.96 mmol), (4aR,7aS)-6-(3-클로로프로필)헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤(233.7 mg, 1.14 mmol), 탄산칼륨 (397.4 mg, 2.88 mmol) 및 요오드화칼륨 (20 mg)을 이용해 제조하여, 황갈색 고형물로서 수득하였다 (325 mg, 61.7%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z:379.5 [M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(3-((4aR,7aS)-테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c] 피롤-6(3H)-일)프로폭시)페닐)에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((4-(3-((4aR,7aS)-테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (100 mg, 0.60 mmol), 다이클로로메탄 (20 mL), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (232.8 mg, 0.90 mmol), DMAP (10 mg) 및 트리에틸아민 (35.1 mg, 0.30 mmol)을 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (25 mg, 18%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 545.2 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.87 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 4H), 2.68 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 12
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((4-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )페닐) 에티닐 ) 페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00282
단계 1) 4-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 8의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-((4-아미노페닐)에티닐)페놀(300.0 mg, 1.4 mmol), 1-(2-클로로에틸)-4-메틸피페라진 (275.4 mg, 1.7 mmol), 탄산칼륨 (594.3 mg, 4.3 mmol) 및 요오드화칼륨 (20 mg)을 이용해 제조하여, 황갈색 고형물로서 수득하였다 (296 mg, 63.1%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 336.3 [M+1]+.
단계 2) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐) 에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)에티닐)아닐린 (200 mg, 0.26 mmol), 다이클로로메탄 (20 mL), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (103.1 mg, 0.40 mmol), DMAP (20 mg) 및 트리에틸아민 (13.1 mg, 0.13 mmol)을 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (25 mg, 42 %). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 502.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.47 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.00 (d, J = 33.8 Hz, 10H), 2.77 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
실시예 13
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((4-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 프로폭시 )페닐) 에티닐 ) 페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00283
단계 1) 4-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 8의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-((4-아미노페닐)에티닐)페놀 (300.0 mg, 1.4 mmol), 1-(3-클로로프로필)-4-메틸피페라진 (303.2 mg, 1.7 mmol), 탄산칼륨 (594.3 mg, 4.3 mmol) 및 요오드화칼륨 (20 mg)을 이용해 제조하여, 황갈색 고형물로서 수득하였다 (275 mg, 55 %). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 350.3[M+1]+.
단계 2) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐) 에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (200 mg, 0.57 mmol), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (223.5 mg, 0.86 mmol), DMAP (20 mg) 및 트리에틸아민 (28.8 mg, 0.28 mmol)을 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (140 mg, 47 %). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 516.3 [M+1]+ 및 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 (m, 9H), 2.13 - 1.87 (m, 6H), 1.68 - 1.11 (s, 9H).
실시예 14
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((4-(2-(4-( 다이메틸아미노 )피페리딘-1-일) 에톡시 )페닐) 에티닐 )페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00284
단계 1) 4-((4-(2-(4-다이메틸아미노피페리딘-1-일)에톡시)페닐)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 8의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-((4-아미노페닐)에티닐)페놀(300.0 mg, 1.4 mmol), 1-(2-클로로에틸)-4-다이메틸아미노피페리딘 (323.0 mg, 1.7 mmol), 탄산칼륨 (594.3 mg, 4.3 mmol) 및 요오드화칼륨 (20 mg)을 이용해 제조하여, 황갈색 고형물로서 수득하였다 (263 mg, 52 %). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 364.2[M+1]+.
단계 2) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)에톡시)페닐)에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((4-(2-(4-다이메틸아미노피페리딘-1-일)에톡시)페닐)에티닐)아닐린 (100 mg, 0.28 mmol), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (107.4 mg, 0.4 mmol), DMAP (10 mg) 및 트리에틸아민 (14.4 mg, 0.14 mmol)을 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (27 mg, 18.6 %). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 530.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.47 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.21 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.09 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 5H), 2.00 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.29 (s, 9H).
실시예 15
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((7- (3-모르폴리노프로폭시)피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -3-일) 에티닐 )페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00285
단계 1) 7-클로로-3-요오도피라졸로[1,5-a]피리미딘
DMF (30 mL) 중의 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (3.0 g, 19.5 mmol) 용액에 NIS (5.3 g, 23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (25 mL)을 첨가하고, 다량의 고체를 석출시켰다. 수득되는 혼합물을 15분 더 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 건조하여, 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (4.8 g, 88%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 279.9 [M+1]+.
단계 2) 4-(3-((3-요오도피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)옥시)프로필)모르폴린
50 mL 1구 플라스크에, t-BuOK (0.6 g, 5.0 mmol) 및 THF (50 mL)를 넣었다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, N-하이드록시프로필 모르폴린 (0.78 g, 5.4 mmol)을 천천히 점적 첨가한 다음 수득되는 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 그런 후, 7-클로로-3-요오도피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.0 g, 3.6 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이때 혼합물의 온도를 10℃ 보다 낮게 유지하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 물 (50 mL)로 퀀칭하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 (300 mL)에 용해하고, 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액 (100 mL)으로 헹군 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 연노란색 고형물로 수득하였으며 (1.3 g, 94%), 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 389.0 [M+1]+.
단계 3) 4-((7-(3-모르폴리노프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-(3-((3-요오도피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)옥시)프로필)모르폴린(0.5 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.26 g, 2.6 mmol), 4-에티닐아닐린 (0.27 g, 2.3 mmol), CuI (0.019 g, 0.10 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.07 g, 0.1 mmol)를 이용해 제조하여, 오일로서 수득하였다 (0.31 g, 60 %). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 378.2[M+1]+.
단계 4) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((7-(3-모르폴리노프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일)에티닐)페닐) 우레아
아세토니트릴 (10 mL) 중의 4-((7-(3-모르폴리노프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일) 에티닐)아닐린 (0.31 g, 0.82 mmol) 혼합물에, 트리에틸아민 (0.16 g, 1.6 mmol) 및 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.26 g, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 (300 mL)에 용해하고, 수득되는 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액 (100 mL)으로 헹군 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 40/1), 분취용 HPLC로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (65 mg, 14.4%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 544.3[M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (s, 1H),9.00 (s, 1H), 8.94 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 22.8, 8.8 Hz, 4H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.58 -3.53 (m, 4H), 2.44 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 16
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((7- (2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5- a ] 피리미딘-3-일) 에티닐 )페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00286
단계 1) 4-(2-((3-요오도피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)옥시)에틸)모르폴린
표제 화합물은, 실시예 15의 단계 2에 기술된 공정에 따라, t-BuOK (0.6 g, 5.0 mmol), N-(2-하이드록시에틸)모르폴린 (0.71 g, 5.4 mmol) 및 7-클로로-3-요오도피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.0 g, 3.6 mmol)을 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였으며 (0.98 g, 73%), 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 375.0 [M+1]+.
단계 2) 4-((7-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-(2-((3-요오도피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)옥시)에틸)모르폴린 (3.70 g, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.26 g, 2.6 mmol), 4-에티닐아닐린 (0.27 g, 2.3 mmol), CuI (0.019 g, 0.10 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.07 g, 0.1 mmol)를 이용해 제조하여, 오일로서 수득하였다 (0.22 g, 61 %). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 364.2[M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((7-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일)에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 15의 단계 4에 기술된 공정에 따라, 4-((7-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)에티닐)아닐린 (0.22 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민(0.16 g, 1.6 mmol), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.26 g, 0.98 mmol)를 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로서 수득하였다 (85 mg, 27 %). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 530.3[M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.16 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.95 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.04 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.30 (s, 9H).
실시예 17
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((6-(3- 모르폴리노프로폭시 )피리딘-3-일) 에티닐 )페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00287
단계 1) 4-(3-((5-요오도피리딘-2-일)옥시)프로필)모르폴린
표제 화합물은, 2-하이드록시-5-요오도피리딘(5.0 g, 22.62 mmol), DMF (40 mL), 세슘 카보네이트 (11.06 g, 33.93 mmol) 및 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (4.42 g, 27 mmol)을 이용해, 실시예 1의 단계 1에 기술된 공정에 따라 제조하였다. 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 50/1), 표제 화합물을 연녹색 고형물로서 수득하였다 (6.5 g, 83 %). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 349.1[M+1]+.
단계 2) 4-((6-(3-모르폴리노프로폭시)피리딘-3-일)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-(3-((5-요오도피리딘-2-일)옥시)프로필)모르폴린(1.0 g, 2.87 mmol), 4-에티닐아닐린 (0.4 g, 3.44 mmol), CuI (0.05 g), PdCl2(PPh3)2 (0.2 g) 및 트리에틸아민 (0.35 g)을 이용해 제조하여, 갈색의 점성 고형물로서 수득하였다 (0.35 g, 38%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 338.2 [M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((6-(3-모르폴리노프로폭시)피리딘-3-일)에티닐) 페닐)우레아
아세토니트릴 (10 mL) 중의 4-((6-(3-모르폴리노프로폭시)피리딘-3-일)에티닐)아닐린 (0.20 g, 0.60 mmol) 혼합물에, 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.19 g, 0.71 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 30분간 교반한 다음 밤새 환류하였다. TLC에 의한 모니터링에서 반응이 완료된 후, 수득되는 혼합물을 진공 농축하여, 조산물 (350 mg)을 수득하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연노란색 고형물로 수득하였다 (180 mg, 60%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 504.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.58 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 - 3.49 (m, 4H), 2.45 - 2.19 (m, 6H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 18
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((4- 클로로 -3-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐)에티닐)페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00288
단계 1) 5-((4-아미노페닐)에티닐)-2-클로로페놀
250 mL의 3구 플라스크에, 2-클로로-5-요오도페놀 (2.54 g, 10.0 mmol), 4-에티닐아닐린 (2.34 g, 20.0 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (700 mg, 1.0 mmol) 및 CuI (190 mg, 1.0 mmol)를 넣었다. THF (60 mL) 및 트리에틸아민 (6 mL)을 시린지를 통해 N2 분위기 하에 이 혼합물에 첨가한 다음 혼합물을 40℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 수득되는 혼합물을 다이클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 다음 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다 (1.2 g, 49.2%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 244.2 [M+1]+.
단계 2) 4-((4-클로로-3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린
아세토니트릴 (40 mL) 중의 5-((4-아미노페닐)에티닐)-2-클로로페놀 (500.0 mg, 2.1 mmol) 및 1-(3-클로로프로필)모르폴린 (410.1 mg, 2.5 mmol) 혼합물에, 탄산칼륨 (869.4 mg, 6.3 mmol)과 요오드화칼륨 (50 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반한 다음 여과하고, 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 20/1), 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다 (515 mg, 67.0%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 371.8[M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-클로로-3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐) 페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((4-클로로-3-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (200 mg, 0.54 mmol), 다이클로로메탄 (20 mL), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (210.6 mg, 0.81 mmol), DMAP (20 mg) 및 트리에틸아민 (5 mL)을 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (100 mg, 35%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 573.2[M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.39 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.20 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.94 (m, 6H), 2.24 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
실시예 19
1-(4-((4-(3-(2-옥사-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -6-일) 프로폭시 )페닐) 에티닐 )페닐)-3-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)우레아
Figure 112016128646132-pct00289
단계 1) 4-((4-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)프로폭시)페닐)에티닐)아닐린
아세토니트릴 (40 mL) 중의 4-((4-아미노페닐)에티닐)페놀 (200.0 mg, 0.96 mmol), 6-(3-클로로프로필)-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄 (217.0 mg, 1.14 mmol) 혼합물에, 탄산칼륨 (397.4 mg, 2.88 mmol)과 요오드화칼륨 (30 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 20/1), 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다 (185 mg, 53.5%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 363.3 [M+1]+.
단계 2) 1-(4-((4-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)프로폭시)페닐)에티닐)페닐)-3-(5- (tert-부틸)이속사졸-3-일)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((4-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (108 mg, 0.30 mmol), 다이클로로메탄 (20 mL), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (116.4 mg, 0.45 mmol), DMAP (20 mg) 및 트리에틸아민 (5 mL)을 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (80 mg, 52.3%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 529.3 [M+1]+ 및 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.38 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 2.76 (d, J = 25.9 Hz, 6H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.4 Hz, 9H).
실시예 20
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((3- 메톡시 -4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 ) 페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00290
단계 1) 4-((4-아미노페닐)에티닐)-2-메톡시페놀
표제 화합물은, 실시예 18의 단계 1에 기술된 공정에 따라, 2-메톡시-4-요오도페놀 (2.50 g, 10.0 mmol), 4-에티닐아닐린 (2.34 g, 20.0 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (700 mg, 1.0 mmol), CuI (190 mg, 1.0 mmol), THF (60 mL) 및 트리에틸아민 (6 mL)을 이용해 제조하여, 갈색 고형물로서 수득하였다 (1.63 g, 69.1%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 241.2 [M+1]+.
단계 2) 4-((3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 18의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-((4-아미노페닐)에티닐)-2-메톡시페놀 (0.3 g, 1.26 mmol), 1-(3-클로로프로필)모르폴린 (414.0 mg, 2.52 mmol), 탄산칼륨 (529.9 mg, 3.84 mmol) 및 요오드화칼륨 (30 mg)을 이용해 제조하여, 황갈색 고형물로서 수득하였다 (215 mg, 47.0%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 367.4[M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐) 에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (215 mg, 0.59 mmol), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (231.4 mg, 0.89 mmol), DMAP (20 mg) 및 트리에틸아민 (5 mL)을 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 제조하였다 (50 mg, 16%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 533.3[M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 20.8, 8.4 Hz, 4H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.14 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 4H), 2.80 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
실시예 21
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 )페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00291
단계 1) 4-((4-니트로페닐)에티닐)페놀
2구 플라스크에, 4-요오도페놀(0.86 g, 3.9 mmol), 4-니트로페닐아세틸렌 (0.85 g, 5.8 mmol), CuI (300 mg, 1.5 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (550 mg, 0.8 mmol)를 넣었다. 혼합물을 탈기하고, N2를 3번 충진하였다. 그런 후, 톨루엔 (20 mL)과 트리에틸아민 (0.3 mL)을 N2 분위기 하에 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/PE (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 연노란색 고형물로 수득하였다 (0.56 g, 60%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 240.1 [M+1]+.
단계 2) 4-(3-(4-((4-니트로페닐)에티닐)페녹시)프로필)모르폴린
DMF (15 mL) 중의 4-((4-니트로페닐)에티닐)페놀 (0.71 g, 2.96 mmol), 4-(3-클로로프로필)모르폴린(0.97 g, 5.92 mmol), 탄산칼륨 (1.23 g, 8.9 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.22 g, 0.6 mmol) 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음 물 (200 mL)을 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (20 mL)로 헹군 다음 건조하여, 표제 화합물을 갈색이 도는 적색 고형물로서 수득하였다 (1.06 g, 98%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 367.3 [M+1]+.
단계 3) 4-((4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린
혼합 용매 (EtOH/H2O (v/v) = 4/1, 25mL) 중의 4-(3-(4-((4-니트로페닐)에티닐)페녹시)프로필)모르폴린 (1.06 g, 0.29 mmol), 아연 분말 (1.89 g, 2.9 mmol), 염화암모늄 (0.62 g, 1.16 mmol) 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 여과하여 고형물을 제거하였다. 여액을 진공 농축하고, 잔류물에 다이클로로메탄 (100 mL) 및 중탄산나트륨 포화 수용액 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 분획화하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하여, 표제 화합물을 연노란색 고형물로 수득하였다 (0.43 g, 44%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 337.3 [M+1]+.
단계 4) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)페닐) 우레아
다이클로로메탄 (10 mL) 중의 4-((4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (0.43 g, 1.27 mmol) 혼합물에, 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.36 g, 1.4 mmol) 및 DMAP (9 mg, 0.08 mmoL)를 순차적으로 rt에서 첨가한 다음, 트리에틸아민 (0.5 mL)을 교반하면서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 20/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (315 mg, 49%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 503.4 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.57 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46-7.44 (m, 4H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.43-2.36 (m, 6H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 22
1-(4-((4-(3-(2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -5-일) 프로폭시 )페닐) 에티닐 )페닐)-3-(5- ( tert -부틸)이속사졸-3-일)우레아
Figure 112016128646132-pct00292
단계 1) 4-((4-(3-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로폭시)페닐)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 8의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-((4-아미노페닐)에티닐)페놀 (100.0 mg, 0.47 mmol), 5-(3-클로로프로필)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]헵탄 (99.8 mg, 0.57 mmol), 아세토니트릴 (40 mL), 탄산칼륨 (194.6 mg, 1.41 mmol) 및 요오드화칼륨 (30 mg)을 이용해 제조하여, 황갈색 고형물로서 수득하였다 (90 mg, 56%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 349.5 [M+1]+.
단계 2) 1-(4-((4-(3-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로폭시)페닐)에티닐)페닐)-3-(5- (tert-부틸)이속사졸-3-일)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((4-(3-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (90 mg, 0.26 mmol), 다이클로로메탄 (20 mL), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (103.1 mg, 0.40 mmol), DMAP (20 mg) 및 트리에틸아민 (5 mL)을 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (22 mg, 17%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 515.4 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 6H), 6.88 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.65 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 19.2, 11.9, 4.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 6H), 1.38 (s, 9H).
실시예 23
1-(4-((4-(3-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일) 프로폭시 )-3- 플루오로페닐 ) 에티닐 )페닐)-3-(5-( tert -부틸)이속사졸-3-일)우레아
Figure 112016128646132-pct00293
단계 1) 3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로판-1-올
DMF (40 mL) 중의 6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄(2 g, 10.6 mmol) 혼합물에 탄산칼륨 (4.15 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 30분간 교반한 다음 3-브로모-1-프로판올 (1.0 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 20/1), 표제 화합물을 수득하였다 (1.1 g, 66 %). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 158.2 [M+1]+.
단계 2) 6-(3-(2-플루오로-4-요오도페녹시)프로필)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
DMF (30 mL) 중의 0℃의 3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로판-1-올 (2.5 g, 15.9 mmol), 트리페닐포스핀 (4.17 g, 15.9 mmol), 2-플루오로-4-요오도페놀 (3.78 g, 15.9 mmol) 혼합물에, 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트 (3.1 mL, 15.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 rt로 승온시켜, 밤새 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 수득하였다 (3.0 g, 50%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 378.1 [M+1]+.
단계 3) 6-(3-(2-플루오로-4-((4-니트로페닐)에티닐)페녹시)프로필)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
2구 플라스크에, 6-(3-(2-플루오로-4-요오도페녹시)프로필)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (146 mg, 0.39 mmol), 4-니트로페닐아세틸렌 (85 mg, 0.58 mmol), CuI (30 mg, 0.15 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (55 mg, 0.08 mmol)를 넣었다. 혼합물을 탈기시키고, N2를 3번 충진하였다. 그런 후, 톨루엔 (20 mL)과 트리에틸아민 (0.3 mL)을 N2 분위기 하에 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 5시간 교반하였다. 수득되는 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 연노란색 고형물로 수득하였다 (100 mg, 65%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 397.2 [M+1]+.
단계 4) 4-((4-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로폭시)-3-플루오로페닐)에티닐)아닐린
혼합 용매 ((MeOH/H2O (v/v) = 3/1, 20 mL) 중의 6-(3-(2-플루오로-4-((4-니트로페닐)에티닐)페녹시)프로필)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (113 mg, 0.29 mmol) 혼합물에, 염화암모늄 (0.15 g, 2.9 mmol)과 환원된 철 분말 (80 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하여, 3시간 환류한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (20 mL)으로 중화하고, 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액 (50 mL)으로 헹구고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (90 mg, 90%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 367.2 [M+1]+.
단계 5) 1-(4-((4-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로폭시)-3-플루오로페닐)에티닐)페닐) -3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((4-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로폭시)-3-플루오로페닐)에티닐)아닐린 (330 mg, 0.9 mmol), 아세토니트릴 (50 mL), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (1.2 g, 4.5 mmol) 및 DIPEA (1.5 mL, 9 mmol)를 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (200 mg, 40%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 533.3 [M+1]+ 및 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 6.93 - 6.68 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.76 (s, 4H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 4H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 24
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((4-(2-(( 4a R ,7a S )- 테트라하이드로 -2 H - [1,4]다이옥시노[2,3- c ]피롤 -6(3 H )-일)에톡시)페닐)에티닐)페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00294
단계 1) (4aR,7aS)-6-(2-(4-((4-니트로페닐)에티닐)페녹시)에틸)헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노 [2,3-c]피롤
표제 화합물은, 실시예 18의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-((4-니트로페닐)에티닐)페놀 (0.48 g, 2.0 mmol), (4aR,7aS)-6-(2-클로로에틸)-헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤(0.57 g, 3.0 mmol), 아세토니트릴 (40 mL), 탄산칼륨 (0.69 g, 5.0 mmol) 및 요오드화칼륨 (50 mg)을 이용해 제조하여, 황갈색 고형물로서 수득하였다 (0.43 g, 55%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 395.2 [M+1]+.
단계 2) 4-((4-(2-((4aR,7aS)-테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)에톡시)페닐) 에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 21의 단계 3에 기술된 공정에 따라, (4aR,7aS)-6-(2-(4-((4-니트로페닐)에티닐)페녹시)에틸)헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤 (0.43 g, 1.1 mmol), 아연 분말 (0.21 g, 3.3 mmol), 염화암모늄 (0.32 g, 6.0 mmol) 및 혼합 용매 (EtOH/H2O (v/v) = 4/1, 25 mL)를 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (300 mg, 75%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 365.2 [M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(2-((4aR,7aS)-테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c] 피롤-6(3H)-일)에톡시)페닐)에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((4-(2-((4aR,7aS)-테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)에톡시)페닐)에티닐)아닐린 (300 mg, 0.82 mmol), 아세토니트릴 (30 mL), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (1.2 g, 4.5 mmol), DIPEA (1.5 mL, 9 mmol)를 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (0.22 g, 50%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 531.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46-7.44 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (p, J = 4.4 Hz, 2H), 3.69 (ddd, J = 10.2, 6.3, 3.9 Hz, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 4H), 2.78 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 25
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((4-(2- 모르폴리노에톡시 )페닐) 에티닐 )페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00295
단계 1) 4-(2-(4-((4-니트로페닐)에티닐)페녹시)에틸)모르폴린
아세토니트릴 (40 mL) 중의 4-((4-니트로페닐)에티닐)페놀 (0.48 g, 2.0 mmol), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (0.45 g, 3.0 mmol) 혼합물에, 탄산칼륨 (0.69 g, 5.0 mmol) 및 요오드화칼륨 (50 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 20/1), 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다 (0.46 g, 65%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 353.1 [M+1]+.
단계 2) 4-((4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)에티닐)아닐린
혼합 용매 (EtOH/H2O (v/v) = 4/1, 25mL) 중의 4-(2-(4-((4-니트로페닐)에티닐)페녹시)에틸)모르폴린 (0.46 g, 1.3 mmol), 아연 분말 (0.25 g, 3.9 mmol) 및 염화암모늄 (0.32 g, 6.0 mmol) 혼합물을 3시간 환류하였다. 수득되는 혼합물을 여과하여 고형물을 제거하고, 여액을 진공 농축하였다. 잔사에 다이클로로메탄 (100 mL)과 중탄산나트륨 포화 수용액 (100 mL)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 분획화하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하여, 표제 화합물을 연노란색 고형물로서 수득하였다 (335 mg, 80%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 323.2 [M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)에티닐)페닐) 우레아
아세토니트릴 (40 mL) 중의 4-((4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)에티닐)아닐린 (335 mg, 1.04 mmol) 혼합물에, 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (1.2 g, 4.5 mmol) 및 DIPEA (1.5 mL, 9 mmol)를 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 40시간 환류한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (280 mg, 55%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 489.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.30 (s, 9H).
실시예 26
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((4-(2- 모르폴리노에톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 에티닐 )페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00296
단계 1) 4-(2-(4-요오도-2-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)모르폴린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 1에 기술된 공정에 따라, 2-트리플루오로메틸-4-요오도페놀 (576 mg, 2.00 mmol), 아세토니트릴 (70 mL), 클로로에틸모르폴린 (360 mg, 2.40 mmol) 및 탄산칼륨 (552 mg, 4.00 mmol)을 이용해 제조하여, 오일로서 수득하였다 (681 mg, 85%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 402.8 [M+1]+.
단계 2) 4-(2-(4-((4-니트로페닐)에티닐)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)모르폴린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 2에 기술된 공정에 따라, 4-(2-(4-요오도-2-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)모르폴린 (400 mg, 0.99 mmol), 4-니트로페닐아세틸렌 (294 mg, 1.99 mmol), CuI (58 mg, 0.31 mmol), Pd (PPh3)2Cl2 (108 mg, 0.15 mmol), THF (50 mL) 및 Et3N (0.32 mL, 2.3 mmol)을 이용해 제조하였다. 조산물을실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 50/1), 표제 화합물을 연노란색 고형물로 수득하였다 (315 mg, 70%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 420.9 [M+1]+.
단계 3) 4-((4-(2-모르폴리노에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 23의 단계 4에 기술된 공정에 따라, 4-(2-(4-((4-니트로페닐)에티닐)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)모르폴린 (210 mg, 0.5 mmol), 혼합 용매 (MeOH/H2O (v/v) = 3/1, 16 mL), 염화암모늄(0.24 g, 4.5 mmol) 및 환원된 철 분말 (0.13 g, 2.3 mmol)을 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (135 mg, 75%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 391.3[M+1]+.
단계 4) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(2-모르폴리노에톡시)-3-(트리플루오로메틸) 페닐)에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((4-(2-모르폴리노에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)아닐린 (180 mg, 0.35 mmol), 아세토니트릴 (30 mL), 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.2 mmol) 및 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.29 g, 1.1 mmol)를 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (100 mg, 38.9%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다:MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 557.1[M+1]+ 및 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 4H), 1.30 (s, 9H).
실시예 27
1-(4-((4-(3-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일) 프로폭시 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 에티닐 ) 페닐)-3-(5-( tert -부틸)이속사졸-3-일)우레아
Figure 112016128646132-pct00297
단계 1) 1-(3-클로로프로폭시)-4-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤젠
아세토니트릴 (30 mL) 중의 2-트리플루오로메틸-4-요오도페놀(300 mg, 1.04 mmol) 혼합물에, 1-브로모-3-클로로프로판 (190 mg, 1.18 mmol)과 탄산칼륨 (430 mg, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 환류하였다. 반응 완료 후 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사에 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액 (100 mL)으로 헹군 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/PE (v/v) = 1/5), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (276 mg, 75.7%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 365.2 [M+1]+.
단계 2) 1-(3-클로로프로폭시)-4-((4-니트로페닐)에티닐)-2-(트리플루오로메틸)벤젠
표제 화합물은, 실시예 23의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 1-(3-클로로프로폭시)-4-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤젠(730 mg, 2.0 mmol), 4-니트로페닐아세틸렌 (590 mg, 4.0 mmol), CuI (58 mg, 0.31 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (108 mg, 0.15 mmol), THF (100 mL) 및 Et3N (0.32 mL, 2.3 mmol)을 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (635 mg, 82.8%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 384.3 [M+1]+.
단계 3) 4-((4-(3-클로로프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 23의 단계 4에 기술된 공정에 따라, 1-(3-클로로프로폭시)-4-((4-니트로페닐)에티닐)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (400 mg, 1.05 mmol), 혼합 용매 (MeOH/H2O (v/v) = 3/1, 120 mL), 염화암모늄 (830 g, 15.65 mmol) 및 환원된 철 분말 (438 g, 7.83 mmol)을 이용해 제조하여, 오일로서 수득하였다 (275 mg, 74.3%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 354.1[M+1]+.
단계 4) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(3-클로로프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐) 에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((4-(3-클로로프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)아닐린 (350 mg, 0.99 mmol), 아세토니트릴 (70 mL), Et3N (0.3 mL, 2.2 mmol) 및 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.55 g, 2.1 mmol)를 이용해 제조하여, 오일로서 수득하였다 (262 mg, 50.6%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 520.5[M+1]+.
단계 5) 1-(4-((4-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐) 에티닐)페닐)-3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레아
아세토니트릴 (30 mL) 중의 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(3-클로로프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)페닐)우레아 (100 mg, 0.19 mmol) 혼합물에, 탄산칼륨 (430 mg, 3.12 mmol)과 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (20 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하였다. 반응을 완료하고, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사에 물 (50 mL)을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 다이클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액 (100 mL)으로 헹구고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 10/1), 표제 화합물을 연노란색 고형물로 수득하였다 (77 mg, 70%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 583.1 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.12 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 1.99 - 1.95 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (s, 4H).
실시예 28
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((4-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 프로폭시 )-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)에티닐)페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00298
단계 1) 1-(3-(4-요오도-2-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)-4-메틸피페라진
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 1에 기술된 공정에 따라, 2-트리플루오로메틸-4-요오도페놀 (300 mg, 1.04 mmol), 아세토니트릴 (30 mL), 1-(3-클로로프로필)-4-메틸피페라진 (200 mg, 1.14 mmol) 및 탄산칼륨 (430 mg, 3.12 mmol)을 이용해 제조하여, 오일로서 수득하였다 (320 mg, 71.7%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 428.9 [M+1]+.
단계 2) 1-메틸-4-(3-(4-((4-니트로페닐)에티닐)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필) 피페라진
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 1-(3-(4-요오도-2-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)-4-메틸피페라진 (700 mg, 1.63 mmol), 니트로페닐아세틸렌 (480 mg, 3.27 mmol), CuI (58 mg, 0.31 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (108 mg, 0.15 mmol), THF (70 mL) 및 Et3N (0.32 mL, 2.3 mmol)을 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (650 mg, 88.8%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 449.3 [M+1]+.
단계 3) 4-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)아닐린
표제 화합물은, 실시예 23의 단계 4에 기술된 공정에 따라, 1-메틸-4-(3-(4-((4-니트로페닐)에티닐)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 (700 mg, 0.5 mmol), 혼합 용매 ((MeOH/H2O (v/v) = 3/1, 160 mL), 염화암모늄 (830 g, 15.65 mmol) 및 환원된 철 분말 (438 g, 7.83 mmol)을 이용해 제조하여, 오일로서 수득하였다 (420 mg, 64.3%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 418.3[M+1]+.
단계 4) 1-(5-( tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3- (트리플루오로메틸)페닐)에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)아닐린 (100 mg, 0.35 mmol), 아세토니트릴 (30 mL), 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.2 mmol) 및 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.29 g, 1.1 mmol)를 이용해 제조하여, 연노란색 고형물로 수득하였다 (40 mg, 28.6%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 584.5[M+1]+ 및 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.69 (s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 29-44
하기 실시예 29-44의 화합물들은 반응식 2에 따라 적절한 출발 물질을 이용하여 제조할 수 있다:
Figure 112016128646132-pct00299
Figure 112016128646132-pct00300
실시예 45-72
하기 실시예 45-72의 화합물들은 반응식 11에 따라 적절한 출발 물질을 이용하여 제조할 수 있다:
Figure 112016128646132-pct00301
Figure 112016128646132-pct00302
Figure 112016128646132-pct00303
실시예 73-78
하기 실시예 73-78의 화합물들은 반응식 2에 따라 적절한 출발 물질을 이용하여 제조할 수 있다:
Figure 112016128646132-pct00304
실시예 79
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(2- 메톡시 -4-((4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 )페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00305
단계 1) 4-(3-(4-요오도페녹시)프로필)모르폴린
표제 화합물은, 4-요오도페놀 (20 g, 91 mmol), DMF (100 mL), 탄산칼륨(42 g, 300 mmol) 및 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (14.9 g, 91 mmol)을 이용해, 실시예 1의 단계 1에 기술된 공정에 따라 제조하고, 반응 혼합물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였으며 (30 g, 95%), 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2) 4-(3-(4-에티닐페녹시)프로필)모르폴린
250 mL의 2구 플라스크에, 4-(3-(4-요오도페녹시)프로필)모르폴린 (15.0 g, 43.20 mmol), CuI (1.7 g, 8.9 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (3.0 g, 4.3 mmol)를 넣었다. 혼합물을 탈기시키고, N2를 3회 재충진하였다. 그런 후, 아세토니트릴 (500 mL), 트리메틸실릴아세틸렌 (10 mL) 및 트리에틸아민 (30 mL)을 시린지를 통해 혼합물에 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 무수 메탄올 (500 mL)에 용해하고, 혼합물에 탄산칼륨 (25 g)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 물 (300 mL)로 희석하였다. 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트 (1000 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 여과한 다음 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 25/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (7.1 g, 67%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 246.2 [M+1]+.
단계 3) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(2-메톡시-4-((4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐) 에티닐)페닐)우레아
2구 플라스크에, 4-요오도-2-메톡시아닐린 (130 mg, 0.52 mmol), CuI (0.02 g, 0.1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (38 mg, 0.054 mmol) 및 4-(3-(4-에티닐페녹시)프로필)모르폴린 (0.19 g, 0.77 mmol)을 넣었다. 혼합물을 탈기시키고, N2를 3번 재충진하였다. 그런 후, THF (20 mL)와 트리에틸아민 (0.4 mL)을 N2 분위기 하에 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반한 다음 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.14 g, 0.54 mmol)와 DMAP (20 mg)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 5시간 환류한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 25/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.16 g, 58%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 533.3 [M+1]+ 및 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.42 (m, 6H), 1.95 -1.86 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 80
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(2- 시아노 -4-((4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 ) 페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00306
표제 화합물은, 실시예 79의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 2-아미노-5-요오도-벤조니트릴 (59.2 mg, 0.24 mmol), CuI (9 mg, 0.047 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0.024 mmol), 4-(3-(4-에티닐페녹시)프로필)모르폴린 (0.12 g, 0.49 mmol), THF (20 mL), 트리에틸아민 (0.2 mL), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.13 g, 0.5 mmol) 및 DMAP (14 mg, 0.11 mmol)를 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (90 mg, 70%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 528.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.48 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.64 - 3.49 (m, 4H), 2.41 (dd, J = 17.8, 10.7 Hz, 6H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
실시예 81
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(2- 플루오로 -4-((4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 ) 페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00307
표제 화합물은, 실시예 79의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 2-플루오로-4-요오도아닐린 (100 mg, 0.42 mmol), 4-(3-(4-에티닐페녹시)프로필)모르폴린(210 mg, 0.86 mmol), CuI (0.02 g, 0.1 mmol, 100 mass%), Pd(PPh3)2Cl2 (38 mg, 0.054 mmol), THF (20 mL), 트리에틸아민 (0.4 mL), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (220 mg, 0.85 mmol) 및 DMAP (25 mg, 0.20 mmol)를 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (130 mg, 59%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 521.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.90 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 17.1, 5.2 Hz, 3H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 2.50 (m, 6H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 82
4-(3-(4-((4-(3-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일) 우레이도 )페닐) 에티닐 ) 페녹시 )프로필)모르폴린 4- 옥사이드
Figure 112016128646132-pct00308
다이클로로메탄 (50 mL) 중의 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐) 에티닐)페닐)우레아 (560 mg, 1.11 mmol) 혼합물에 MCPBA (0.25 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 환류하고, 다이클로로메탄 (300 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 중탄산나트륨 포화 수용액 (100 mL)으로 2번 헹구고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여액을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 5/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.3 g, 50%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 519.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (dd, J = 21.2, 9.4 Hz, 3H), 7.18 (ddd, J = 14.2, 10.8, 6.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.88 - 5.74 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 24.5, 13.7 Hz, 2H), 4.20 (dt, J = 11.7, 8.5 Hz, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 3.64 - 3.39 (m, 2H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.11 - 1.88 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 83
4-(3-(4-((4-(3-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일) 우레이도 )페닐) 에티닐 )-3- 플루오로페녹시 )프로필) 모르폴린 4-옥사이드
Figure 112016128646132-pct00309
표제 화합물은, 실시예 82에 기술된 공정에 따라, 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((2-플루오로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)페닐)우레아 (181 mg, 0.35 mmol), 다이클로로메탄(40 mL) 및 MCPBA (75 mg, 0.43 mmol)를 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (0.13 g, 70%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 28.2, 8.5 Hz, 4H), 7.09 - 6.86 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.29 - 3.92 (m, 6H), 3.79 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 84
1-(5-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 )페닐)우레아
Figure 112016128646132-pct00310
단계 1) 페닐 (5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)카바메이트
THF (40 mL) 중의 2-(3-amin이속사졸-5-일)-2-메틸프로판-1-올 (200 mg, 1.28 mmol) 혼합물에 탄산칼륨 (2.0 g, 14 mmol)을 첨가한 다음, 페닐 클로로포르메이트 (1 mL, 7.97 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 10시간 동안 교반한 다음 중탄산나트륨 포화 수용액 (50 mL)으로 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.2 g, 60%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 277.2 [M+1]+.
단계 2) 1-(5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(3-모르폴리노프로폭시) 페닐)에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 21의 단계 4에 기술된 공정에 따라, 페닐 (5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)카바메이트 (160 mg, 0.58 mmol), 다이클로로메탄(20 mL), 4-((4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (0.15 g, 0.45 mmol), Et3N (0.5 mL, 4 mmol) 및 DMAP (35 mg, 0.29 mmol)를 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (0.1 g, 33%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 519.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 19.6, 8.4 Hz, 6H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.44 (t, J = 9.1 Hz, 3H), 2.47 - 2.29 (m, 6H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.23 (s, 6H).
실시예 85
1-(4-((2- 플루오로 -4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 )페닐)-3-(5-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일)우레아
Figure 112016128646132-pct00311
표제 화합물은, 실시예 21의 단계 4에 기술된 공정에 따라, 4-((2-플루오로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린 (252 mg, 0.71 mmol), 페닐 (5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.26 g, 0.94 mmol), 다이클로로메탄(30 mL), DMAP (45 mg, 0.39 mmol) 및 Et3N (1 mL, 7.19 mmol)을 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (0.17 g, 45%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.49 (dt, J = 17.9, 6.2 Hz, 5H), 6.96 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 4H), 3.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.40 (dd, J = 16.3, 9.2 Hz, 6H), 1.89 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H).
실시예 86
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(4-((3- 하이드록시 -4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 ) 페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00312
단계 1) 4-요오도-2-메톡시페닐 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄 (30 mL) 중의 4-요오도-2-메톡시페놀 (513 mg, 2.05 mmol) 혼합물에, Et3N (1.5 mL, 11 mmol)과 토실 클로라이드 (0.40 g, 2.1 mmoL)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 희석 염산 (20 mL, 1M)으로 퀀칭하였다. 수득되는 혼합물을 다이클로로메탄 (200 mL)으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 완전히 건조시키고, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.78 g, 94%).
단계 2) 2-하이드록시-4-요오도페닐 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄 (30 mL) 중의 -70℃의 4-요오도-2-메톡시페닐 4-메틸벤젠설포네이트 (300 mg, 0.74 mmol) 용액에 BBr3 (2 mL, 20.8 mmol)를 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 3시간 교반하고, 물 (30 mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (300 mL)으로 추출한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.24 g, 83%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 3H), 7.10 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
단계 3) 4-요오도-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄 (20 mL) 중의 2-하이드록시-4-요오도페닐 4-메틸벤젠설포네이트 (158 mg, 0.40 mmol) 혼합물에, Et3N (0.3 mL, 2 mmol)과 SEMCl (0.15 mL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (50 mL)으로 퀀칭한 다음 혼합물을 다이클로로메탄 (300 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 농축하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.19 g, 90%).
단계 4) 4-요오도-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페놀
혼합 용매 (에탄올/물 (v/v) = 1/1, 20 mL) 중의 4-요오도-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐 4-메틸벤젠설포네이트 (226 mg, 0.43 mmol) 혼합물에, 수산화칼륨 (0.26 g, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 교반한 다음 염화암모늄 포화 수용액 (100 mL)으로 퀀칭하였다. 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/PE (v/v) = 1/10), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.1 g, 60%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 5) 4-(3-(4-요오도-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페녹시)프로필)모르폴린
표제 화합물은, 실시예 1의 단계 1에 기술된 공정에 따라, 4-요오도-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페놀 (42.8 mg, 0.117 mmol), N-(3-클로로프로필) 모르폴린 (21 mg, 0.13 mmol), DMF (10 mL) 및 탄산칼륨 (0.1 g, 0.7 mmol)을 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (47 mg, 82%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 494.2 [M+1]+.
단계 6) 4-(3-(4-((4-니트로페닐)에티닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페녹시)프로필) 모르폴린
표제 화합물은, 실시예 23의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 4-(3-(4-요오도-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페녹시)프로필)모르폴린 (1.0 g, 2.03 mmol), 4-니트로페닐아세틸렌 (1.0 g, 6.8 mmol), CuI (80 mg, 0.42 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.15 g, 0.21 mmol), THF (200 mL) 및 Et3N (1.5 mL, 11 mmol)을 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (800 mg, 77%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 513.3 [M+1]+.
단계 7) 4-((4-(3-모르폴리노프로폭시)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)에티닐) 아닐린
표제 화합물은, 실시예 23의 단계 4에 기술된 공정에 따라, 4-(3-(4-((4-니트로페닐)에티닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페녹시)프로필)모르폴린 (520 mg, 1.014 mmol), MeOH와 H2O (v/v = 3/1, 80 mL)의 혼합 용매, 염화암모늄 (0.6 g, 10.0 mmol) 및 철 분말 (0.3 g, 5.0 mmol)을 이용해 제조하여, 오일로서 수득하였다 (392 mg, 80%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 483.3 [M+1]+.
단계 8) 5-((4-아미노페닐)에티닐)-2-(3-모르폴리노프로폭시)페놀
4-((4-(3-모르폴리노프로폭시)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)에티닐)아닐린 (40 mg, 0.083 mmol)을 TFA/DCM/MeOH 혼합 용매 (v/v/v = 1/1/1, 15 mL)에 빙수 조에서 용해하였다. 혼합물을 빙수 조에서 30분간 교반한 다음 rt로 서서히 승온시켜 1시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔사를 완전히 건조시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (16.4 mg, 90%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 353.2 [M+1]+.
단계 9) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-((3-하이드록시-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐) 에티닐)페닐)우레아
표제 화합물은, 실시예 21의 단계 4에 기술된 공정에 따라, 5-((4-아미노페닐)에티닐)-2-(3-모르폴리노프로폭시)페놀 (29 mg, 0.082 mmol), THF (20 mL), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (50 mg, 0.192 mmol), DMAP (10 mg, 0.08 mmol) 및 Et3N (0.5 mL, 4 mmol)을 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (28 mg, 66%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 519.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.57 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 21.7, 7.6 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.30 (s, 8H).
실시예 87
1-(5-( tert -부틸) 이속사졸 -3-일)-3-(2- 하이드록시 -4-((4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 ) 페닐) 우레아
Figure 112016128646132-pct00313
표제 화합물은, 실시예 79의 단계 3에 기술된 공정에 따라, 2-아미노-5-요오도페놀 (122 mg, 0.52 mmol), CuI (0.02 g, 0.1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.04 g, 0.054 mmol), 4-(3-(4-에티닐페녹시)프로필)모르폴린(0.20 g, 0.77 mmol), THF (20 mL), 트리에틸아민 (0.4 mL), 페닐 (5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.14 g, 0.54 mmol) 및 DMAP (20 mg)를 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다 (135 mg, 50%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 519.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.47 (s, 1H), 4.05(t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 4H), 2.41 (dd, J = 17.8, 10.6 Hz, 6H), 1.94 -1.79 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 88
4-(3-(4-((4-(3-(5-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일) 우레이도 )페닐) 에티닐 ) 페녹시 )프로필)모르폴린 4- 옥사이드
Figure 112016128646132-pct00314
표제 화합물은, 1-(5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(4-((4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐) 에티닐)페닐)우레아 (200 mg, 0.39 mmol), 다이클로로메탄 (30 mL) 및 MCPBA (86 mg, 0.5 mmol)를 이용해, 실시예 82에 기술된 공정에 따라 제조하였다. 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 50/7), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (125 mg, 60%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 535.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.47 (dt, J = 11.7, 8.7 Hz, 6H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.97 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 9.6 Hz, 4H), 3.70 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.97 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.30 (dd, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H), 2.00 (dd, J= 14.5, 6.9 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 4.9 Hz, 6H).
실시예 89
4-(3-(3- 플루오로 -4-((4-(3-(5-(1- 하이드록시 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일) 우레이도 )페닐) 에티닐 ) 페녹시 )프로필)모르폴린 4- 옥사이드
Figure 112016128646132-pct00315
표제 화합물은, 1-(4-((2-플루오로-4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)페닐)-3-(5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아 (300 mg, 0.56 mmol), 다이클로로메탄 (30 mL) 및 MCPBA (138 mg, 0.8 mmol)를 이용해, 실시예 82에 기술된 공정에 따라 제조하였으며, 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 50/7), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (192 mg, 62%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.3 [M+1]+ 및 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.87 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 3H), 3.71 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.37 (m, 6H), 3.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 90
1-(4-((4-(3- 모르폴리노프로폭시 )페닐) 에티닐 )페닐)-3-(5-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일)우레아
Figure 112016128646132-pct00316
단계 1) 5,5,5-트리플루오로-4,4-다이메틸-3-옥소펜탄니트릴
THF (150 mL) 중의 -78℃의 다이이소프로필아민 (15 mL, 107 mmol) 용액에 n-BuLi (2.4 mol/L, 8 mL)을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 아세토니트릴 (10 mL, 239 mmol) 중의 메틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-다이메틸프로파노에이트 (3 g, 17.63 mmol) 용액을 천천히 점적 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 서서히 rt로 승온시켜, 2시간 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 (50 mL)으로 퀀칭하고, 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/PE (v/v) = 1/1), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.53 g, 48%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 180.1 [M+1]+ 및 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ3.77 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).
단계 2) 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민
H2O (10%, 20 mL) 중의 MeOH 혼합물에, 5,5,5-트리플루오로-4,4-다이메틸-3-옥소펜탄니트릴 (0.2 g, 1.12 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.11 g, 1.6 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.30 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 교반하고, 진한 염산 (3 mL)을 점적 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하여, 1시간 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 10으로 적정하였다. 수득되는 혼합물을 다이클로로메탄 (300 mL)으로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/PE (v/v) = 1/2), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (80 mg, 37%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 195.1 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.81 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 1.55 (s, 6H).
단계 3) 페닐 (5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)카바메이트
표제 화합물은, 실시예 84의 단계 1에 기술된 공정에 따라, THF (50 mL) 중의 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민 (0.3 g, 1.55 mmol), 탄산칼륨 (2.2 g, 16 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트 (1 mL, 7.97 mmol)를 N2 분위기 하에 이용해 제조하고, 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/PE (v/v) = 1/10), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.45 g, 93%). 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 315.1 [M+1]+.
단계 4) 1-(4-((4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸 프로판-2-일) 이속사졸-3-일)우레아
표제 화합물은, 실시예 21의 단계 4에 기술된 공정에 따라, 페닐 (5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)카바메이트 (0.45 g, 1.43 mmol), 4-((4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)에티닐)아닐린(0.36 g, 1.1 mmol), DMAP (30 mg, 0.25 mmol), 다이클로로메탄 (20 mL) 및 DIPEA (2.5 mL, 15 mmol)를 이용해 제조하여, 백색 고형물로서 수득하였다. 이 화합물은 다음과 같은 스펙트로스코피 데이타로 특정되었다: MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 557.3 [M+1]+ 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.74 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 21.3, 9.1 Hz, 6H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 2.47 - 2.26 (m, 6H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.56 (s, 6H).
시험관내 항종양 활성 분석
실시예 A : 시험관내 효소 저해 활성 평가
테스트 방법
본원에 사용되는 재료는 HEPES (2-(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)에탄설폰산), Brij-35 (도데실 폴리글리콜 에테르), DTT (dithiothreitol), EDTA (에틸렌다이아민 테트라아세트산), EGFR (인간 상피 성장 인자 수용체), HER2 (인간 상피 성장 인자 수용체 2), EGFR T790M (인간 상피 성장 인자 수용체 T790M 돌연변이), 펩타이드 FAM-P22 (형광-표지된 펩타이드 22), ATP (아데노신 트리포스페이트), DMSO (다이메틸설폭사이드), 96웰 플레이트, 384웰 플레이트, 스타우로스포린 (staurosporine), 코팅 시약 #3 등이며, 이들 모두 상업적으로 구입가능하다.
1. 1x 키나제 베이스 완충제 및 정지 완충제의 제조
(1) MnCl2 무첨가된 1x 키나제 완충제는 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35, 10 mM MgCl2 및 2 mM DTT로 구성되었다. (2) 정지 완충제는 100 mM HEPES, pH 7.5, 0.015% Brij-35, 0.2% 코팅 시약 #3 및 50 mM EDTA로 구성되었다.
2. 키나제를 테스트하기 위한 화합물의 준비: 화합물들을 연속 희석으로 ㅎ희석하였다.
(1) 테스트할 화합물을 100% DMSO를 사용해 가장 높은 최종 농도에 50배 농도로 희석하고, 화합물의 희석 용액 100 ㎕를 96웰 플레이트의 웰로 이동시켰다. (2) 오리지날 용액 20 ㎕를 바로 옆 웰에 담긴 100% DMSO 60 ㎕에 이동시키는 작업을 계속 수행하여, 10가지의 농도를 만들어, 화합물을 연속 희석하였다. (3) DMSO (100 ㎕, 100%)를 2개의 빈 웰에 넣어, 화합물이 첨가되지 않은 대조군과 효소가 첨가되지 않은 대조군으로서, 동일한 96웰 플레이트에 구축하였다. (4) 중간 플레이트는 각 화합물 용액 10 ㎕를 소스 플레이트에서 새로운 96웰 플레이트로 이동시켜 준비하고, 중간 플레이트의 각 웰에 1x 키나제 베이스 완충제를 90 ㎕를 넣은 다음 중간 플레이트의 혼합물을 교반기 상에서 10분간 혼합하였다. (5) 분석 플레이트는, 화합물 용액 5 ㎕를 96웰 중간 플레이트에서 384웰 플레이트에 이동시켜, 2세트로 준비하였다.
3. 키나제 반응
키나제 반응은 다음과 같은 공정에 따라 수행하였다: (1) 키나제를 1x 키나제 베이스 완충제에 첨가하여 2.5x 키나제 용액을 준비하였다. (2) FAAM-표지된 펩타이드와 ATP를 1x 키나제 베이스 완충제에 첨가하여, 2.5x 펩타이드 용액을 준비하였다. (3) 2.5x 키나제 용액 (10 ㎕)을 10% DMSO 중의 화합물 5 ㎕가 든 384웰 분석 플레이트의 각 웰에 첨가한 다음, 분석 플레이트를 실온에서 10분간 인큐베이션하였다. (4) 2.5x 펩타이드 용액 (10 ㎕)을 384웰 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. (5) 특정 기간 동안 28℃에서 인큐베이션한 후 정지 완충제 (25 ㎕)를 첨가하여, 키나제 반응을 정지시켰다.
4. 데이타 측정: 데이타를 판독 및 취합하였다.
5. 곡선 맞춤 (curve fitting)
(1) 변환 데이타를 취합하고, 하기 식에 따라 저해값으로 전환하였다: 저해 % = (max-conversion)/(max-min)*100, "max"는 화합물 첨가되지 않은 대조군의 값이고, "conversion"은 샘플의 값이며, "min"은 효소 첨가되지 않은 대조군의 값이다. (2) 데이타는 XLfit에 피팅시켜, IC50 값을 수득하였다.
본원에 기술된 화합물의 FLT3 키나제 저해에 대한 IC50 값을 표 2에 나타내었다.
표 2. 본 발명의 화합물의 시험관내 효소적 저해 활성
실시예 번호 FLT3 (IC50, nM) 실시예 번호 FLT3 (IC50, nM)
1 115 12 28
2 75 13 23
3 62 14 72
4 39 15 102
5 189 20 110
6 94 21 41
8 61 24 160
11 169 25 84
결론: 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 양호한 시험관내 효소적 저해 활성을 나타내었다.
실시예 B: 시험관내 세포 저해 활성 평가
테스트 방법
세포 분석 조건을 아래에 나타내었다:
세포명 세포 수/웰 인큐베이션 기간 (h) 완전 배지
MV-4-11 15000 72 IMDM + 10% FBS
1. 세포 접종
a. 완전 배지를 준비하여, 잘 혼합하였다. b. 세포를 회수하고, 양호한 증식 조건에서 약 2세대 사이의 세포주를 선택하였다. c. 세포 배양 플라스크를 인큐베이터에서 꺼내, 바틀에 표시된 세포명, 세포 배지 종류 및 세포 대수 (cell algebra)를 체크하였다. d. 세포 현탁물을 원심분리 시험관으로 파이펫팅하여, 3-5분간 800-1000 rpm으로 원심분리하였다. e. 원심분리 시험관의 세포 상층액을 흡입하였다. f. 적절한 부피의 배양 배지를 원심분리 시험관에 넣고, 세포를 부드럽게 균일하게 파이펫팅하여 재현탁하였다. g. Vi-Cell XR 세포측정기를 카운팅에 사용하였다. h. 세포 현탁물을 적정 농도로 조정하였다. i. 세포 현탁물을 백색의 96웰 플레이트의 바텀 웰에 100 ㎕/웰로 넣었다. 세포명, 보더 덴서티 (board density) 유형 및 데이타를 자세히 라벨링하고, 배양 플레이트를 CO2 인큐베이터에 밤새 두었다.
2. 시험 화합물의 준비 및 첨가
i) DMSO로 10가지 농도로 희석함으로써 시험 화합물 플레이트 준비: 먼저, 칭량한 화합물을 DMSO에 10 mM 농도로 용해하여 시험 화합물의 스톡 용액을 제조한 다음, 4 mM 농도로 희석하고, 다시 DMSO를 첨가하여 테스트하는 경우의 최고 농도로 사용되는 0.4 mM 농도로까지 이를 희석하였다. 최고 농도 다음으로 3배수 희석을 순차적으로 수행하여, 총 10가지 농도로 구축되었다. 스타우로스포린은 양성 대조군 약물이었다. ii) 시험 화합물의 첨가: a. 화합물 플레이트에서 상기 준비한 시험 화합물 0.5 ㎕를, 밤새 인큐베이션한, 세포 배양 플레이트에 첨가하였다. 그런 후, 배양 플레이트를 인큐베이터에서 72시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다.
3. 검출 및 분석
a. 화합물을 처리한 지 72시간 후에, 도립 현미경 검경 하에 세포를 관찰하고, DMSO 대조군 웰에서의 세포 증식 상태는 정상이었으며, 오염은 없었다. b. 세포 배양 플레이트를 실온에서 30분간 평형 상태로 두었다. c. 세포 생존성 검출 시약을 100 ㎕/웰로 배양 플레이트에 넣었다. d. 배양 플레이트의 혼합물을 진동 플레이트 장치에서 2분간 혼합하여, 세포 분해를 유도하였다. e. 96웰 플레이트를 10분간 실온에 두어, 안정적인 발광 신호가 형성되게 하였다. f. 화이트 베이스 필름을 배양 플레이트의 바닥 위에 붙이고, 플레이트를 Flexstation3 (관련 인자: 빛, 노출 시간 (integration time) 500 ms)를 사용해 테스트하였다. g. 실험 결과를 기록 및 분석하였다.
표 3. 본 발명의 화합물의 시험관내 세포 저해 활성
실시예 번호 MV4-11
(IC50, nM) 		실시예 번호 MV4-11
(IC50, nM)
4 5.2 81 4.7
6 3.1 82 3.0
7 3.2 83 2.3
8 3.4 84 2.1
12 1.6 85 1.6
13 2.4 86 0.9
14 11.43 87 25.5
17 11.65 88 1.8
19 13.8 89 4.8
21 2.8
결론: 표 3에서, 본 발명의 화합물이 MV-4-11 세포 증식에 대해 양호한 저해 활성을 발휘하는 것으로 확인되었다.
실시예 B: 약동학 활성 평가
테스트 방법
1. 시험 화합물의 용액 준비
각 화합물을 완전히 용해하기 위해 5% DMSO, 5% KolliphorHS15 및 90% 식염수로 된 용액을 적량 사용하여, 시험 화합물 용액을 제조하였다.
2. 동물 실험
140-190 g의 수컷 SD 랫을 2개의 그룹으로 무작위 분할하였다. 한 그룹에는 1.0 또는 2.0 mg/kg의 용량을 정맥내 약물 전달을 통해 투여하였고, 다른 그룹에는 5.0 mg/kg의 용량을 경구에 의해 투여하였다. 정맥내 투여시에는 약물 투여 후 0.0833, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 24시간의 시점에 미정맥의 혈액 샘플을 채혈하고 (약물 투여 시점을 0시간으로 설정함), 경구 투여시에는 약물 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 24시간의 시점에 미정맥의 혈액 샘플을 채혈하였다 (약물 투여 시점을 0시간으로 설정함). 샘플 농도에 따라 적정 범위에서 표준 곡선을 확립하고, 혈장 샘플내 시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS 분석을 통해 측정하였다. 약동학 파라미터를 약물 농도-시간 곡선을 기초로 WinNonLin 6.3 소프트웨어를 이용해 비-구획 방법으로 계산하였다.
3. 결과
표 4. 본 발명의 화합물의 약동학 파라미터
실시예 번호 경로 투여량 (mg/kg) T1/2(h) Tmax (h) Vss (l/kg) Cmax (ng/ml) AUClast (h*ng/ml) AUCINF (h*ng/ml) F(%)
4 iv 2 6.23 0.08 1.83 2693.33 6566.69 6936.01 69.29
po 5 5.86 2.67 / 1366.67 11345.94 12015.34
9 iv 1 1.7 0.083 1.62 793 1330 1390 115.78
po 5 2.85 2.67 / 1090 8010 8030
24 iv 1 4.51 0.083 1.69 1340 2130 2160 63.61
po 5 3.9 4 / 862 6770 6870
주석: "/"는 측정되지 않은 값을 표시함.
결론: 표 4로부터, 본 발명의 화합물이 양호한 흡수성, 높은 노출 수준 및 높은 생체이용성 등의 양호한 약동학적 활성을 가진 것으로 확인되었다.
본 발명은 전체적인 설명, 구체적인 구현예 및 실험을 들어 상세하게 기술되어 있으며, 당해 기술 분야의 당업자라면 다양한 변화 또는 수정이 본 발명의 사상과 첨부된 청구항에 정의된 범위로부터 이탈되지 않는 한에서 행해질 수 있음이 자명할 것이다.

Claims (28)

  1. 식 (I)을 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022084986733-pct00317
    (I)
    상기 식에서,
    고리 A는 하기 하위-식들 중 하나이고:
    Figure 112022084986733-pct00495

    Figure 112022084986733-pct00496

    Figure 112022084986733-pct00497
    또는
    Figure 112022084986733-pct00498

    고리 E는 하기 하위-식들 중 하나이고:
    Figure 112022084986733-pct00499

    Figure 112022084986733-pct00500

    Figure 112022084986733-pct00501
    또는
    Figure 112022084986733-pct00502

    상기 식에서,
    각각의 X, Y, Z, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 N 또는 CH이고;
    각각의 T, T1 및 T2는 독립적으로 -O-, -S-, -N(R4)- 또는 -CH2-이고; 및
    각각의 J는 -G-(CH2)n-R2이고;
    각각의 G는 독립적으로 -O-, -S(=O)t-, -S-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=S)-, -C(=S)-N(R4)- 또는 -(CH2)n-C(=O)-이고;
    각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알킬티오, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -NR3R3a, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 알킬-S(=O)t-, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 아미노알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알콕시, 알킬아미노할로알콕시, 알킬아미노알콕시, 아릴알콕시, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아릴, 헤테로사이클릴알킬헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴알콕시, 카보사이클릴알콕시, 카보사이클릴알킬아미노, 아릴옥시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 카보사이클릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시, 융합된 헤테로바이사이클릴아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알킬아미노, 스피로 헤테로바이사이클릴알킬, 스피로 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬, 브릿지된 헤테로바이사이클릴옥시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 스피로 헤테로바이사이클릴 또는 융합된 헤테로바이사이클릴이고;
    각각의 R3 및 R3a는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
    고리 K는 5- 내지 6-원성 헤테로아릴이고;
    각각의 L은 독립적으로 아미노, 니트로, C1-4 알킬티오, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 하이드록시, F, Cl, Br, I, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬 또는 시아노이고;
    각각의 a와 e는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 n, d 및 b는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; 및
    각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    상기에서, 선택적으로, R1, R1a, R2, R3, R3a, A, E, J, G, L 및/또는 K에 언급된 각각의 아릴, -(CH2)n-C(=O)-, 알킬-S(=O)t-, 하이드록시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 브릿지된 헤테로바이사이클릴, 스피로 헤테로바이사이클릴, 융합된 헤테로바이사이클릴, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 하이드록시알콕시, 아미노알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬아미노할로알콕시, 알킬아미노알콕시, 아릴알콕시, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 헤테로사이클릴알킬아릴, 헤테로사이클릴알킬헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클릴알콕시, 카보사이클릴알콕시, 카보사이클릴알킬아미노, 아릴옥시알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시알콕시, 카보사이클릴옥시알콕시, 헤테로사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴옥시, 융합된 바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시, 융합된 헤테로바이사이클릴아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알콕시, 융합된 헤테로바이사이클릴옥시알킬아미노, 스피로 헤테로바이사이클릴알킬, 스피로 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬, 브릿지된 헤테로바이사이클릴옥시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알콕시, 브릿지된 헤테로바이사이클릴알킬아미노, 알킬-C(=O)-NH-, 알킬티오 및 사이클로알킬은, 독립적으로, 서로 동일하거나 또는 상이한, 하나 이상의 R2a로 치환되며,
    각각의 R2a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, 다이-C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR3bR3c)n-NH2, 아미노, 옥소 (=O), C1-4 알킬-C(=O)-, 벤질, 페닐, C1-6 알킬-S(=O)t-, C1-6 알콕시-C1-6-알킬, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬 또는 C1-4 알킬티오이고;
    각각의 R3b 및 R3c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬임.
  2. 제1항에 있어서,
    식 (II) 또는 식 (IIa)를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112022016848948-pct00318
    (II),
    Figure 112022016848948-pct00319
    (IIa)
    상기 식에서, R0는 C2-3 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 하이드록시메틸임.
  3. 제1항에 있어서,
    고리 A는 하기 하위-식들 중 하나이고:
    Figure 112022016848948-pct00324

    Figure 112022016848948-pct00325

    Figure 112022016848948-pct00326

    Figure 112022016848948-pct00327
    또는
    Figure 112022016848948-pct00328

    고리 E는 하기 하위-식들 중 하나인, 화합물:
    Figure 112022016848948-pct00503

    Figure 112022016848948-pct00504

    Figure 112022016848948-pct00505

    Figure 112022016848948-pct00506
    또는
    Figure 112022016848948-pct00507

    상기 식에서, 각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 트리플루오로에틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 다이메틸아미노, 메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, C2-10 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬임.
  4. 제1항에 있어서,
    각각의 R2가 독립적으로 -NR3R3a, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알킬, C1-6 알킬-S(=O)t-, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 하이드록시알콕시, C1-4 아미노알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬아미노-C1-4-할로알콕시, C1-4 알킬아미노-C1-4-알콕시, C1-6 알콕시-C1-6-알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴-C1-4-알콕시, C6-10 아릴-C1-4-알킬아미노, C1-9 헤테로아릴-C1-4-알콕시, C1-9 헤테로아릴-C1-4-알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알킬-C6-10-아릴, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알킬-C1-9-헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬옥시, C3-10 사이클로알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴-C1-4-알콕시, C3-10 카보사이클릴-C1-4-알콕시, C3-10 카보사이클릴-C1-4-알킬아미노, C6-10 아릴옥시-C1-4-알콕시, C6-10 아릴옥시, C1-9 헤테로아릴옥시, C1-9 헤테로아릴옥시-C1-4-알콕시, C2-10 헤테로사이클릴옥시-C1-4-알콕시, C3-10 카보사이클릴옥시-C1-4-알콕시, C2-10 헤테로사이클릴옥시, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴, C2-10 헤테로사이클릴, C6-12 융합된 바이사이클릴옥시, C6-12 융합된 바이사이클릴-C1-6-알킬, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴옥시, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴아미노, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알콕시, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬아미노, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴옥시-C1-6-알콕시, C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴옥시-C1-6-알킬아미노, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴-C1-6-알콕시, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴옥시, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알콕시, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴-C1-6-알킬아미노, C5-12 브릿지된 헤테로바이사이클릴, C5-12 스피로 헤테로바이사이클릴 또는 C5-12 융합된 헤테로바이사이클릴이고; 여기서, 각각의 R2는 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 R2a로 치환되며; 및
    각각의 R3 및 R3a가 독립적으로 C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이거나, 또는
    각각의 R2가 독립적으로 -NR3R3a, C1-4 알콕시-C1-4-알킬, C1-4 알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이거나, 또는 각각의 R2가 독립적으로 하기 하위-식들 중 하나인, 화합물:
    Figure 112022016848948-pct00329

    Figure 112022016848948-pct00330
    또는
    Figure 112022016848948-pct00331

    상기 식에서, 각각의 X6, X7, X8 및 X9은 독립적으로 N 또는 CH이고;
    각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 -(C(R4b)2)m-, -C(=O)-, -O-, -N(R4a)- 또는 -S(=O)t-이고;
    각각의 q, m, p 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R2는 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 R2a로 치환되며;
    각각의 R4a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고; 및
    각각의 R4b는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, -(CR3bR3c)n-NH2, -C(=O)-NH2, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬임.
  5. 제1항에 있어서,
    각각의 R2가 독립적으로 하기 하위-식들 중 하나이고:
    Figure 112022016848948-pct00332

    Figure 112022016848948-pct00333

    Figure 112022016848948-pct00334

    Figure 112022016848948-pct00335

    Figure 112022016848948-pct00336

    Figure 112022016848948-pct00337

    Figure 112022016848948-pct00338

    Figure 112022016848948-pct00339

    Figure 112022016848948-pct00340

    Figure 112022016848948-pct00341
    또는
    Figure 112022016848948-pct00342
    ;
    각각의 R3 및 R3a가 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
    각각의 R4 및 R4a가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
    각각의 R4b가 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카르복시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 트리플루오로메틸, 메톡시, C1-4 알킬아미노, -(CR3bR3c)n-NH2, -C(=O)-NH2, C2-10 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시-C1-6-알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬이고;
    R2로 표시되는 상기 하위 식은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 R2a로 치환되며; 및
    각각의 R2a가 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 트리플루오로에틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 다이메틸아미노, 메틸아미노, 다이에틸아미노, 에틸아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, -C(=O)-NH2, 카르복시, -S(=O)tO-H, -OS(=O)t-H, -S(=O)tNH2, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CH2)-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH(CF3))-NH2, -(CH2)2-NH2, 옥소 (=O), 메틸-C(=O)-, 에틸-C(=O)-, 프로필-C(=O)-, 벤질 또는 페닐인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    고리 K가
    Figure 112022084986733-pct00343
    또는
    Figure 112022084986733-pct00344
    이고;
    각각의 L이 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C3-6 헤테로사이클로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로프-2-일, 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, C1-4 알킬아미노, 하이드록시, C1-4 알킬-C(=O)-NH-, C1-4 알콕시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1-하이드록시-n-부틸, 2-하이드록시-n-프로필, 하이드록시-tert-부틸 또는 C1-4 알킬티오인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    식 (III) 또는 (IIIa)를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112022016848948-pct00345
    (III)
    Figure 112022016848948-pct00346
    (IIIa)
    상기 식에서, R0는 C2-3 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 하이드록시메틸임.
  8. 제1항에 있어서,
    식 (VIIa)，(IV) 또는 (V)를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112022016848948-pct00347
    (VIIa)
    Figure 112022016848948-pct00493

    Figure 112022016848948-pct00494

    상기 식에서,
    R00는 C1-3 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 하이드록시메틸이고;
    각각의 X, Y, Z, Z1, Z3 및 Z4는 독립적으로 N 또는 CH임.
  9. 제1항에 있어서,
    식 (IIIb)를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112022016848948-pct00350
    (IIIb)
    상기 식에서, R00는 C1-3 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는 하이드록시메틸임.
  10. 하기 구조들 중 하나를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022016848948-pct00351

    Figure 112022016848948-pct00352

    Figure 112022016848948-pct00353

    Figure 112022016848948-pct00354

    Figure 112022016848948-pct00355

    Figure 112022016848948-pct00356

    Figure 112022016848948-pct00357

    Figure 112022016848948-pct00358

    Figure 112022016848948-pct00359

    Figure 112022016848948-pct00360

    Figure 112022016848948-pct00361

    Figure 112022016848948-pct00362

    Figure 112022016848948-pct00363

    Figure 112022016848948-pct00364

    Figure 112022016848948-pct00365

    Figure 112022016848948-pct00366

    Figure 112022016848948-pct00367

    Figure 112022016848948-pct00368

    Figure 112022016848948-pct00369

    Figure 112022016848948-pct00370

    Figure 112022016848948-pct00371

    Figure 112022016848948-pct00372

    Figure 112022016848948-pct00373

    Figure 112022016848948-pct00374

    Figure 112022016848948-pct00375

    Figure 112022016848948-pct00376

    Figure 112022016848948-pct00377

    Figure 112022016848948-pct00378

    Figure 112022016848948-pct00379

    Figure 112022016848948-pct00380

    Figure 112022016848948-pct00381

    Figure 112022016848948-pct00382

    Figure 112022016848948-pct00383

    Figure 112022016848948-pct00384

    Figure 112022016848948-pct00385

    Figure 112022016848948-pct00386

    Figure 112022016848948-pct00387

    Figure 112022016848948-pct00388

    Figure 112022016848948-pct00389

    Figure 112022016848948-pct00390

    Figure 112022016848948-pct00391

    Figure 112022016848948-pct00392

    Figure 112022016848948-pct00393

    Figure 112022016848948-pct00394

    Figure 112022016848948-pct00395

    Figure 112022016848948-pct00396

    Figure 112022016848948-pct00397

    Figure 112022016848948-pct00398

    Figure 112022016848948-pct00399


    Figure 112022016848948-pct00400

    Figure 112022016848948-pct00401

    Figure 112022016848948-pct00402

    Figure 112022016848948-pct00403

    Figure 112022016848948-pct00404

    Figure 112022016848948-pct00405

    Figure 112022016848948-pct00406

    Figure 112022016848948-pct00407

    Figure 112022016848948-pct00408

    Figure 112022016848948-pct00409

    Figure 112022016848948-pct00410

    Figure 112022016848948-pct00411

    Figure 112022016848948-pct00413

    Figure 112022016848948-pct00414

    Figure 112022016848948-pct00415

    Figure 112022016848948-pct00416

    Figure 112022016848948-pct00417

    Figure 112022016848948-pct00418

    Figure 112022016848948-pct00419

    Figure 112022016848948-pct00420

    Figure 112022016848948-pct00421

    Figure 112022016848948-pct00422

    Figure 112022016848948-pct00423

    Figure 112022016848948-pct00424

    Figure 112022016848948-pct00425

    Figure 112022016848948-pct00426

    Figure 112022016848948-pct00427

    Figure 112022016848948-pct00428

    Figure 112022016848948-pct00429

    Figure 112022016848948-pct00430

    Figure 112022016848948-pct00431

    Figure 112022016848948-pct00432

    Figure 112022016848948-pct00433

    Figure 112022016848948-pct00434

    Figure 112022016848948-pct00435

    Figure 112022016848948-pct00444

    Figure 112022016848948-pct00445

    Figure 112022016848948-pct00446

    Figure 112022016848948-pct00447

    Figure 112022016848948-pct00452

    Figure 112022016848948-pct00453

    Figure 112022016848948-pct00454

    Figure 112022016848948-pct00455

    Figure 112022016848948-pct00456

    Figure 112022016848948-pct00457

    Figure 112022016848948-pct00458

    Figure 112022016848948-pct00459

    Figure 112022016848948-pct00460

    Figure 112022016848948-pct00461

    Figure 112022016848948-pct00462

    Figure 112022016848948-pct00463

    Figure 112022016848948-pct00464

    Figure 112022016848948-pct00465

    Figure 112022016848948-pct00466

    Figure 112022016848948-pct00467

    Figure 112022016848948-pct00468

    Figure 112022016848948-pct00469

    Figure 112022016848948-pct00470

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    Figure 112022016848948-pct00472

    Figure 112022016848948-pct00473

    Figure 112022016848948-pct00474

    Figure 112022016848948-pct00475

    Figure 112022016848948-pct00476

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    Figure 112022016848948-pct00482

    Figure 112022016848948-pct00483

    Figure 112022016848948-pct00484

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    Figure 112022016848948-pct00486

    Figure 112022016848948-pct00487

    Figure 112022016848948-pct00488

    Figure 112022016848948-pct00489

    Figure 112022016848948-pct00490

    Figure 112022016848948-pct00491

    Figure 112022016848948-pct00492
    .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하며, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제 또는 비히클 중 하나 이상을 더 포함하는, 환자에서 증식성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하기 위한 약학적 조성물로서,
    상기 증식성 질환이 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증, 단구성 백혈병, 백혈병 유사 반응, 재생불량성 빈혈, 자반증, 2차성 양성 단일클론 감마글로불린병, 세미-몰리큘러 질병, 결장직장암, 위암, 유방암, 폐암, 간암, 전립선암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 뇌암, 경부암, 중추 신경계 (CNS) 암, 악성 신경교종, 골수 과형성증, 감염성 단핵구증, 악성 조직구증, 림프종, 비-림프세망계 종양, 다발성 골수종, 과립구성 육종, 고립성 형질세포종, 악성 림프종, 골용해성 병증, 림프모구종, 비-호지킨 림프종, 감염성 단핵구증 증후군, 급성 조직구증, 호지킨 림프종, 대장암, 결장직장암, 소-세포 폐암, 신경모세포종, 신경내분비 세포 종양, 섬세포 종양, 갑상선 수질암, 흑색종, 망막모세포종, 자궁암, 난소암, 두경부 편평 세포암, 소화기계 악성 종양, 비-소 세포성 폐암, 자궁경부암, 고환 종양, 방광암, 골수종 또는 AML 관련 합병증이고;
    상기 자가면역 질환이 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 류마티스 관절염, 뼈와 관절의 통증, 중추 신경계 병증, 루푸스, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 유육종증, 염증성 장 질환, 크론 질환, 전신성 루푸스 또는 AML 관련 합병증이고; 및
    상기 염증성 질환이 게실염, 대장염, 췌장염, 간염, 만성 간염, 간경변, 담낭염 또는 만성 염증인, 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은, 환자에서 증식성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환을 예방, 처치, 치료 또는 완화하는데 사용하기 위한 것이며,
    상기 증식성 질환이 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증, 단구성 백혈병, 백혈병 유사 반응, 재생불량성 빈혈, 자반증, 2차성 양성 단일클론 감마글로불린병, 세미-몰리큘러 질병, 결장직장암, 위암, 유방암, 폐암, 간암, 전립선암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 뇌암, 경부암, 중추 신경계 (CNS) 암, 악성 신경교종, 골수 과형성증, 감염성 단핵구증, 악성 조직구증, 림프종, 비-림프세망계 종양, 다발성 골수종, 과립구성 육종, 고립성 형질세포종, 악성 림프종, 골용해성 병증, 림프모구종, 비-호지킨 림프종, 감염성 단핵구증 증후군, 급성 조직구증, 호지킨 림프종, 대장암, 결장직장암, 소-세포 폐암, 신경모세포종, 신경내분비 세포 종양, 섬세포 종양, 갑상선 수질암, 흑색종, 망막모세포종, 자궁암, 난소암, 두경부 편평 세포암, 소화기계 악성 종양, 비-소 세포성 폐암, 자궁경부암, 고환 종양, 방광암, 골수종 또는 AML 관련 합병증이고;
    상기 자가면역 질환이 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 돌연변이성 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 류마티스 관절염, 뼈와 관절의 통증, 중추 신경계 병증, 루푸스, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 유육종증, 염증성 장 질환, 크론 질환, 전신성 루푸스 또는 AML 관련 합병증이고; 및
    상기 염증성 질환이 게실염, 대장염, 췌장염, 간염, 만성 간염, 간경변, 담낭염 또는 만성 염증인, 화합물.
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