CN109251183A - 取代脲衍生物的晶型及其在药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种取代脲衍生物的晶型及其在药物中的应用，本发明还涉及包含所述晶型或它们的组合的药物组合物，以及所述晶型或所述药物组合物在制备用于治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症的药物中的用途。

Description

取代脲衍生物的晶型及其在药物中的应用

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及取代脲衍生物的晶型及其用途，具体涉及1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲(式(I)所示化合物)的晶型及其用途，进一步涉及包含所述晶型的药物组合物。所述的晶型或所述晶型的药物组合物用于治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症。

背景技术

受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)活性的失调、过度或不规律已经在许多疾病状况下被观察到，包括良性的和恶性的增殖紊乱、炎症紊乱、免疫系统紊乱，其是由免疫系统不适当的激活引起的，会导致例如自身免疫疾病。到目前为止，大约有58种受体酪氨酸激酶，包括VEGF受体，PDGF受体(PDGF受体(PDGFR)家族由5种RTK组成：PDGFR-a和-b、CSFIR、c-KIT和FLT3)和FLK受体家族等。这些受体可以将信号转导至其他酪氨酸激酶，如SRC，RAF，FRK，BTK，CSK，ABI，FES/FPS，FAK，JAK，ACK等。

FLT3属于III型受体酪氨酸激酶，FLT3受体在造血干细胞的增殖和变异中起重要作用，该受体的激活突变或超表达在AML(急性髓细胞白血病)中被发现(参见HeinrichMini-Reviews,药物化学(2004)4(3):255-271；Kiyoi等,lnt JHematol(2005)82:85-92)。研究显示FLT3抑制剂CEP-701能有效地降低自身免疫脑脊髓炎(EAE)实验中多发性脑硬化老鼠模型中的髓磷脂损失(参见Whartenby等,PNAS(2005)102:16741-16746)。在朗氏细胞组织细胞增多症和系统性红斑狼疮的患者血清中发现高水平的FLT3配体，这进一步暗示着，FLT3在那些自身免疫疾病的患者的树突状细胞前体失调中进行信号传导(参见Rolland等,J Immunol.(2005)174:3067-3071)。

在大约20％的急性髓细胞白血病人中发现，FLT3内部串联重复的ITD被激活(FLT3-ITD)，且与一些不良预后相关联。有研究表明，FLT3-ITD抑制剂起着阻碍诱发恶性肿瘤发病机理和在AML病人中具有有效治疗目标的作用(参见Catherine等,Nature(2012)485:260-263)。FLT3的突变经常发生在AML患者的包含膜旁内部串联重复(ITD)的编码区域或点的突变的酪氨酸激酶域(TKD)。FLT3-ITD和FLT3-TKD突变由于FLT3受体的二聚作用和活性引起配体独立扩散。FLT3-ITD的高变异野生型等位基因的比例与成人和小孩的不良预后相关(参见AS Moore等,Leukemia(2012)26:1462-1470)。

Bcr-ABL是抑制pH阳性的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞的癌化、无限增殖的酪氨酸激酶。Bcr-ABL蛋白质，其是在慢性髓性白血病(CML)全部患者的90％和急性淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的15-30％中存在的组成型活性的细胞质的酪氨酸激酶。许多研究已展示Bcr-ABL的激活是该嵌合型蛋白质致癌能力所需要的。

近年来，在AML中III型受体酪氨酸激酶家族中的成员c-KIT基因的异常引起了人们的重视。c-KIT基因突变导致其活化不依赖与受体配基结合，从而使细胞出现异常增殖，导致癌症的发生。白血病细胞中c-KIT基因突变与白血病的发生、治疗剂预后有密切关系。c-KIT受体也可以通过突变被组成性激活，导致细胞异常增殖并发展成诸如肥大细胞增多症(D816V突变)和多种癌症(如GIST(c-KITΔ27，近膜缺失))等疾病。

专利申请WO2016008433和CN105272930公开了具有受体酪氨酸激酶抑制活性的取代的脲衍生物，其中，化合物1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲(式(I)所示化合物)能有效地治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症。

药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多晶型问题，以寻找具有稳定易于储存、具有较好流动性和低粘性、较好粒径等优越理化性质的新晶型。

发明内容

取代脲类衍生物1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲呈碱性，为黄色固体，为了改善化合物的稳定性和体内生物活性，本发明对式(I)所示化合物的晶型进行了研究。

具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物的晶型，以及所述化合物的晶型或包含所述晶型的药物组合物在制备用于治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症的药物中的用途。

一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型，

在一些实施例中，本发明所述的晶型为晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX。

在一些实施例中，本发明所述的晶型为晶型I，其特征在于，所述的晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为14.61°±0.2°,19.25°±0.2°,22.24°±0.2°,22.46°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为4.90°±0.2°,13.79°±0.2°,14.61°±0.2°,15.89°±0.2°,16.72°±0.2°,19.25°±0.2°,22.24°±0.2°,22.46°±0.2°,25.20°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为4.90°±0.2°,9.84°±0.2°,10.59°±0.2°,12.19°±0.2°,13.79°±0.2°,14.61°±0.2°,15.19°±0.2°,15.89°±0.2°,16.72°±0.2°,17.45°±0.2°,17.89°±0.2°,18.62°±0.2°,19.25°±0.2°,19.81°±0.2°,21.05°±0.2°,22.24°±0.2°,22.46°±0.2°,23.00°±0.2°,23.66°±0.2°,24.73°±0.2°,25.20°±0.2°,26.33°±0.2°,26.68°±0.2°,27.78°±0.2°,28.83°±0.2°,29.54°±0.2°,30.88°±0.2°,31.82°±0.2°,33.22°±0.2°,33.87°±0.2°,34.98°±0.2°,36.39°±0.2°,37.98°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施例中，本发明所述晶型I的差示扫描量热图包含204.65℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的晶型为晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在2θ角为19.89°±0.2°,20.84°±0.2°,21.07°±0.2°,21.33°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.56°±0.2°,15.15°±0.2°,19.89°±0.2°,20.84°±0.2°,21.07°±0.2°,21.33°±0.2°,21.67°±0.2°,21.84°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.56°±0.2°,8.38°±0.2°,9.86°±0.2°,10.32°±0.2°,10.91°±0.2°,12.14°±0.2°,14.37°±0.2°,14.87°±0.2°,15.15°±0.2°,15.88°±0.2°,17.56°±0.2°,18.53°±0.2°,19.28°±0.2°,19.89°±0.2°,20.84°±0.2°,21.07°±0.2°,21.33°±0.2°,21.67°±0.2°,21.84°±0.2°,23.13°±0.2°,24.52°±0.2°,25.82°±0.2°,27.58°±0.2°,28.29°±0.2°,28.85°±0.2°,31.08°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型II具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施例中，本发明所述晶型II的差示扫描量热图包含105.95℃±3℃和200.34℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型II具有基本上如图4所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的晶型为晶型III，其特征在于，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在2θ角为17.29°±0.2°,18.93°±0.2°,19.68°±0.2°,19.98°±0.2°,21.06°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型III的X衍射线粉末衍射图谱在2θ角为11.82°±0.2°,12.57°±0.2°,16.26°±0.2°,17.29°±0.2°,18.58°±0.2°,18.93°±0.2°,19.68°±0.2°,19.98°±0.2°,20.58°±0.2°,21.06°±0.2°,22.44°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在2θ角为4.20°±0.2°,6.24°±0.2°,7.23°±0.2°,8.36°±0.2°,8.64°±0.2°,10.25°±0.2°,11.14°±0.2°,11.82°±0.2°,12.57°±0.2°,13.65°±0.2°,15.21°±0.2°,15.83°±0.2°,16.26°±0.2°,16.95°±0.2°,17.29°±0.2°,17.87°±0.2°,18.58°±0.2°,18.93°±0.2°,19.68°±0.2°,19.98°±0.2°,20.58°±0.2°,21.06°±0.2°,21.82°±0.2°,22.44°±0.2°,24.31°±0.2°,26.00°±0.2°,26.43°±0.2°,27.04°±0.2°,27.72°±0.2°,28.11°±0.2°,28.66°±0.2°,30.67°±0.2°,31.77°±0.2°,34.84°±0.2°,39.98°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型III具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施例中，本发明所述晶型III的差示扫描量热图包含118.30℃±3℃和226.29℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型III具有基本上如图6所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的晶型为晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在2θ角为7.93°±0.2°,19.41°±0.2°,20.97°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在2θ角为7.57°±0.2°,7.93°±0.2°,15.99°±0.2°,18.37°±0.2°,19.09°±0.2°,19.41°±0.2°,20.97°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在2θ角为7.57°±0.2°,7.93°±0.2°,10.18°±0.2°,11.92°±0.2°,12.84°±0.2°,13.55°±0.2°,15.99°±0.2°,18.37°±0.2°,19.09°±0.2°,19.41°±0.2°,20.97°±0.2°,22.69°±0.2°,30.98°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型IV具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施例中，本发明所述晶型IV的差示扫描量热图包含224.90℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型IV具有基本上如图8所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的晶型为晶型V，其特征在于，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.69°±0.2°,20.06°±0.2°,21.02°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.69°±0.2°,8.52°±0.2°,12.32°±0.2°,15.21°±0.2°,17.73°±0.2°,20.06°±0.2°,21.02°±0.2°,21.50°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.69°±0.2°,8.52°±0.2°,12.32°±0.2°,15.21°±0.2°,17.73°±0.2°,19.40°±0.2°,20.06°±0.2°,21.02°±0.2°,21.50°±0.2°,23.28°±0.2°,26.16°±0.2°,27.61°±0.2°,28.60°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型V具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施例中，本发明所述晶型V的差示扫描量热图包含123.44℃±3℃和221.75℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型V具有基本上如图10所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的晶型为晶型VI，其特征在于，所述晶型VI的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.32°±0.2°,17.23°±0.2°,20.71°±0.2°,25.27°±0.2°,26.10°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

在一些实施例中，本发明所述晶型VI的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.32°±0.2°,15.90°±0.2°,17.23°±0.2°,19.90°±0.2°,20.71°±0.2°,21.00°±0.2°,24.96°±0.2°,25.27°±0.2°,25.55°±0.2°,26.10°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型VI的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.32°±0.2°,6.66°±0.2°,8.53°±0.2°,12.46°±0.2°,13.29°±0.2°,14.31°±0.2°,14.96°±0.2°,15.90°±0.2°,17.23°±0.2°,18.21°±0.2°,18.69°±0.2°,19.01°±0.2°,19.51°±0.2°,19.90°±0.2°,20.71°±0.2°,21.00°±0.2°,21.33°±0.2°,22.26°±0.2°,22.40°±0.2°,22.81°±0.2°,23.35°±0.2°,23.65°±0.2°,24.96°±0.2°,25.27°±0.2°,25.55°±0.2°,26.10°±0.2°,27.29°±0.2°,27.58°±0.2°,28.19°±0.2°,31.23°±0.2°,31.87°±0.2°,32.12°±0.2°,33.67°±0.2°,34.14°±0.2°,34.59°±0.2°,34.95°±0.2°,36.27°±0.2°,37.22°±0.2°,37.66°±0.2°,38.23°±0.2°,39.85°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型VI具有基本上如图11所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施例中，本发明所述晶型VI的差示扫描量热图包含167.72℃±3℃和212.00℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型VI具有基本上如图12所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的晶型为晶型VII，其特征在于，所述晶型VII的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.19°±0.2°,20.31°±0.2°,20.57°±0.2°,23.52°±0.2°,24.34°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型VII的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.19°±0.2°,18.18°±0.2°,18.69°±0.2°,19.55°±0.2°,20.31°±0.2°,20.57°±0.2°,23.52°±0.2°,24.34°±0.2°,26.18°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型VII的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.52°±0.2°,6.19°±0.2°,8.82°±0.2°,10.55°±0.2°,11.10°±0.2°,13.02°±0.2°,15.27°±0.2°,15.95°±0.2°,16.37°±0.2°,16.78°±0.2°,17.04°±0.2°,17.66°±0.2°,17.81°±0.2°,18.18°±0.2°,18.49°±0.2°,18.69°±0.2°,19.55°±0.2°,19.84°±0.2°,20.31°±0.2°,20.57°±0.2°,21.23°±0.2°,21.66°±0.2°,22.25°±0.2°,23.04°±0.2°,23.52°±0.2°,23.98°±0.2°,24.34°±0.2°,25.10°±0.2°,26.18°±0.2°,26.60°±0.2°,27.11°±0.2°,28.31°±0.2°,29.50°±0.2°,30.75°±0.2°,31.02°±0.2°,31.44°±0.2°,32.42°±0.2°,35.03°±0.2°,38.00°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型VII具有基本上如图13所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施例中，本发明所述晶型VII的差示扫描量热图包含117.94℃±3℃和205.58℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型VII具有基本上如图14所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的晶型为晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII的X射线粉末衍射图谱在2θ角为18.14°±0.2°,19.41°±0.2°,19.91°±0.2°,20.48°±0.2°,26.40°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型VIII的X射线粉末衍射图谱在2θ角为7.53°±0.2°,16.89°±0.2°,18.14°±0.2°,18.63°±0.2°,19.41°±0.2°,19.91°±0.2°,20.48°±0.2°,21.68°±0.2°,23.30°±0.2°,26.40°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型VIII的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.22°±0.2°,7.53°±0.2°,8.44°±0.2°,10.20°±0.2°,13.25°±0.2°,13.92°±0.2°,14.20°±0.2°,15.16°±0.2°,16.89°±0.2°,18.14°±0.2°,18.63°±0.2°,19.41°±0.2°,19.91°±0.2°,20.48°±0.2°,21.19°±0.2°,21.68°±0.2°,22.67°±0.2°,23.30°±0.2°,24.20°±0.2°,25.82°±0.2°,26.40°±0.2°,27.33°±0.2°,28.60°±0.2°,29.40°±0.2°,30.43°±0.2°,32.00°±0.2°,32.67°±0.2°,35.80°±0.2°,39.22°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型VIII具有基本上如图15所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施例中，本发明所述晶型VIII的差示扫描量热图包含109.42℃±3℃和208.02℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型VIII具有基本上如图16所示的差示扫描量热图。

在一些实施例中，本发明所述的晶型为晶型IX，其特征在于，所述晶型IX的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.26°±0.2°,17.14°±0.2°,20.69°±0.2°,20.90°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型IX的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.26°±0.2°,15.87°±0.2°,17.14°±0.2°,19.46°±0.2°,20.41°±0.2°,20.69°±0.2°,20.90°±0.2°,24.60°±0.2°,25.91°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型IX的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.26°±0.2°,6.51°±0.2°,8.30°±0.2°,10.51°±0.2°,12.46°±0.2°,13.06°±0.2°,14.32°±0.2°,14.89°±0.2°,15.87°±0.2°,16.64°±0.2°,17.14°±0.2°,18.10°±0.2°,19.46°±0.2°,20.41°±0.2°,20.69°±0.2°,20.90°±0.2°,22.16°±0.2°,22.90°±0.2°,23.62°±0.2°,24.60°±0.2°,24.80°±0.2°,25.10°±0.2°,25.47°±0.2°,25.91°±0.2°,27.30°±0.2°,28.19°±0.2°,30.13°±0.2°,31.20°±0.2°,32.00°±0.2°,33.50°±0.2°,34.68°±0.2°,36.13°±0.2°,37.54°±0.2°,39.85°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型IX具有基本上如图17所示的X射线粉末衍射图。

在一些实施例中，本发明所述晶型IX的差示扫描量热图包含227.59℃±3℃的吸热峰。

在一些实施例中，本发明所述晶型IX具有基本上如图18所示的差示扫描量热图。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(I)所示化合物的任意一种晶型或它们的组合。

在一些实施例中，本发明所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。

再一方面，本发明提供了所述的晶型或其组合或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗、缓解、或减轻患者增殖性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病。

在一些实施例中，本发明所述的增殖性疾病是慢性髓性白血病，胃肠道基质肿瘤，急性髓细胞白血病(AML)，突变的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，白血病，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，单核细胞白血病，类白血病反应，再生障碍性贫血，紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，半分子病，结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，肾癌，脑瘤，颈癌，中枢神经系统癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，传染性单核细胞增多症，恶性组织细胞病，淋巴癌，非淋巴网状系统肿瘤，多发性骨髓瘤，粒细胞肉瘤，孤立性浆细胞瘤，恶性淋巴瘤，溶骨性病变，淋巴母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，结肠癌，直肠癌，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，卵巢癌，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌，骨髓瘤或AML相关的并发症。

在另一些实施例中，所述自身免疫疾病是白血病，慢性髓性白血病，胃肠道间质瘤，急性髓细胞白血病(AML)，突变的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，风湿性关节炎，骨关节痛，中枢神经系统受累，狼疮，多发性硬化，甲状腺炎，I型糖尿病，结节病，炎性肠病，克罗恩氏疾病，全身性狼疮或AML相关的并发症；

在又一些实施例中，所述炎性疾病是指憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，胆囊炎，或慢性炎症。

在一些实施例中，本发明所述疾病是c-KIT突变，RET介导，PDGFR介导，VEGFR介导，Bcr-ABL介导，FLT3介导和/或FLT3-ITD介导的疾病。

还有一方面，本发明提供了一种药物联合，其包含式(I)所述化合物的晶型或其组合或药物组合物和一种或多种用于治疗增殖性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病的其他活性药剂。

在一些实施例中，其中所述的其他活性药剂是指化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂，CDK4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的非-ATP竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，FLT3抑制剂，FLT3-ITD抑制剂或它们的组合。

还一方面，本发明还涉及式(I)所示化合物的晶型的制备方法。

本发明所述晶型的制备方法中所使用的溶剂没有特别限制，任何在程度上能溶解起始原料并且不影响其性质的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。

本发明所述晶型的制备实验将在实施例部分进行详细描述。

定义和一般术语

除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。

“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。

“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。

“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。

晶型可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。

X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。

差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al₂O₃)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的熔化峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，熔化峰存在±3℃的误差容限。

差示扫描量热(DSC)还可用于检测分析晶型是否有转晶或混晶现象。

化学组成相同的固体，在不同的热力学条件下，常会形成晶体结构不同的同质异构体，或称为变体，这种现象称为同质多晶或同质多相现象。当温度和压力条件变化时，变体之间会发生相互转变，此现象称为晶型转变。由于晶型转变，晶体的力学、电学、磁学等性能会发生巨大的变化。当晶型转变的温度在可测范围内时，在差示扫描量热(DSC)图上可观察到这一转变过程，其特征在于，DSC图具有反映这一转变过程的放热峰，同时具有两个或多个吸热峰，分别为转变前后的不同晶型的特征吸热峰。

在本发明的上下文中，X射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。

术语“基本上如图所示”是指X射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。

当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。

本发明涉及所述的各种新晶型，它们以基本上纯净的结晶形态存在。

“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

“相对强度”是指X射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。

本发明化合物的晶型的组合物，制剂，给药和用途

本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示化合物的晶型和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中(I)所示化合物的晶型的量能有效地可探测地治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症。

像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明式(I)所示化合物的晶型不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。

本发明的药物组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法给药，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。可以是胶囊，片剂，丸剂，粉剂，粒剂和水制悬浮液或溶液。

口服给药可以用如下形式：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液、糖浆、和酏剂，或以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式进行非肠胃给药。

本发明药物组合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)的水中制备式(I)所示化合物的晶型的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。

适于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况下，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。

本发明式(I)所示化合物的晶型或本发明的药物组合物可以以局部方式施用，而不以系统方式施用。例如通常以稀释制剂或持续释放制剂的形式直接注射至器官内。此外，含有本发明式(I)所示化合物的晶型的药物组合物可以在靶向药物传递系统中使用，例如在用器官特异性抗体包衣的脂质体中递送，所述脂质体将靶向所述器官并被该器官选择性摄取。此外，含有本发明式(I)所示化合物的晶型的组合物可以以快速释放制剂、延时释放制剂或即时释放制剂的形式提供。

对于吸入施用，本发明式(I)所示化合物的晶型可以是气溶胶、气雾剂或粉末形式。本发明式(I)所示化合物的晶型的药物组合物可以方便地以气溶胶喷雾剂形式递送，所述气溶胶喷雾剂可以装在压力容器或雾化器中，使用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在压力气溶胶的情况下，剂量单位可以通过阀门进行确定以递送计量。例如，以胶囊剂和药筒为例，用于吸入器或吹药器的明胶可以制备为含有所述晶型与适当粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

本发明式(I)所示化合物的晶型还可以制备为直肠组合物例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气溶胶、栓剂、凝胶栓剂(jelly suppository)或保留灌肠剂(retention enema)，其中含有常规的栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯以及合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡例如但不限于脂肪酸甘油酯任选与可可脂的混合物首先被熔化。

本发明式(I)所示化合物的晶型可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗(药学的)剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于高增生性疾病如癌症的治疗具有特殊的意义。在这种情况下，本发明式(I)所示化合物的晶型可以结合已知的细胞毒素剂，单个转导抑制剂或其他抗癌试剂，以及它们的混合物或组合来使用。像本发明所使用的，附加治疗剂正常给药治疗特殊的疾病，就是已知的“合适地治疗疾病”。本发明所使用的“附加治疗剂”包括化学治疗药物或其他抗增殖的药物可以结合本发明式(I)所示化合物的晶型治疗增殖性疾病或癌症。

化学治疗药物或其他抗增殖药物包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，包括但并不限于，SAHA，MS-275，MGO103，以及那些以下专利所描述的化合物：WO 2006/010264,WO03/024448,WO 2004/069823,US 2006/0058298,US 2005/0288282,WO 00/71703,WO 01/38322,WO 01/70675,WO 03/006652,WO 2004/035525,WO2005/030705,WO 2005/092899,和脱甲基化试剂包括，但并不限于，5-杂氮-2′-脱氧胞苷(5-aza-dC)、阿扎胞苷(Vidaza)、地西他滨(Decitabine)和以下文献所描述的化合物：US 6,268137,US 5,578,716,US5,919,772,US 6,054,439,US 6,184,211，US 6,020,318,US 6,066,625,US 6,506,735,US 6,221,849,US 6,953,783,US 11/393,380。

另外一些实施例是，化学治疗药物或其他抗增殖药物可以结合本发明式(I)所示化合物的晶型治疗增殖性疾病和癌症。已知的化学治疗药物包括，但并不限于，其他疗法或抗癌剂可以联合本发明的抗癌剂使用，包括外科，放射疗法(少许例子如γ辐射，中子束放射疗法，电子束放射疗法，质子疗法，近距离放射疗法和系统放射性同位素疗法)，内分泌疗法，紫杉烷类(紫杉醇，多西紫杉醇等等)，铂的衍生物，生物反应调节剂(干扰素，白细胞间素，肿瘤坏死因子(TNF)，TRAIL受体靶向作用和媒介物)，过热和冷冻疗法，稀释任何不良反应的试剂(如止吐药)，和其他认可的化学治疗药物，包括但并不限于，烷化药物(氮芥，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，异环磷酰胺)，抗代谢物(甲氨蝶呤，培美曲塞(Pemetrexed)等等)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯嘌呤(6-Mercaptopurine)，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他滨(Gemcitabine))，纺锤体抑制剂(长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇)，鬼臼毒素(依托泊苷，伊立替康(Irinotecan)，托泊替康(Topotecan))，抗生素(多柔比星(Doxorubicin)，博莱霉素(Bleomycin)，丝裂霉素(Mitomycin))，亚硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)，洛莫司汀(Lomustine))，无机离子(顺铂，卡铂)，细胞分裂周期抑制剂(KSP通过有丝分裂驱动蛋白抑制剂，CENP-E和CDK抑制剂)，酵素(天门冬酰胺酶)，荷尔蒙(它莫昔芬(Tamoxifen)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，甲地孕酮(Megestrol))，格列卫(Gleevec)，阿霉素(Adriamycin)，地塞米松(Dexamethasone)，和环磷酰胺。抗血管生成因子(阿瓦斯丁(Avastin)及其他)，激酶抑制剂(伊马替尼(Imatinib)，舒尼替尼(Sutent)，索拉非尼(Nexavar)，西妥昔单抗(Erbitux)，赫赛汀(Herceptin)，它赛瓦(Tarceva)，易瑞沙(Iressa)及其他)。药物抑制或激活癌症的途径如m-TOR，缺氧诱导因子(HIF)途径及其他。癌症治疗较广泛的论坛见http://www.nci.nih.gov/，FAD认可的肿瘤学药物清单见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm，和默克手册，第十八版.2006，所有的内容都是结合了参考文献。

另外一些实施例是，本发明式(I)所示化合物的晶型可以结合细胞毒素抗癌剂。这样的抗癌剂可以在第十三版默克索引(2001)里找到。这些抗癌剂包括，但绝不限于，门冬酰胺酶(Asparaginase)，博来霉素(Bleomycin)，卡铂，卡莫司汀(Carmustine)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，顺铂，L-天冬酰胺酶(Colaspase)，环磷酰胺，阿糖胞苷(Cytarabine)，达卡巴嗪(Dacarbazine)，放线菌素D(Dactinomycin)，柔红霉素(Daunorubicin)，阿霉素(多柔比星)，表柔比星(Epirubicin)，依托泊苷(Etoposide)，5-氟脲嘧啶，六甲基三聚氰胺，羟基脲，异环磷酰胺，伊立替康，亚叶酸，环己亚硝脲，氮芥，6-巯基嘌呤，美司钠(Mesna)，甲氨蝶呤(Methotrexate)，丝裂霉素C(Mitomycin C)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，泼尼松龙(Prednisolone)，泼尼松(Prednisone)，丙卡巴肼(Procarbazine)，雷洛昔芬(Raloxifen)，链唑霉素(Streptozocin)，他莫昔芬(Tamoxifen)，硫鸟嘌呤(Thioguanine)，托泊替康，长春碱，长春新碱，长春地辛。

与本发明式(I)所示化合物的晶型联合用药的其他合适的细胞毒类药物包括，但并不限于，这些公认地应用于肿瘤性疾病治疗的化合物，如以下文献中所描述的：Goodmanand Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition,1996,McGraw-Hill.)；这些抗癌剂包括，但绝不限于，氨鲁米特(Aminoglutethimide)，L-门冬酰胺酶，硫唑嘌呤，5-氮杂胞苷，克拉屈滨(Cladribine)，白消安(Busulfan)，己烯雌酚，2',2'-二氟去氧胞二磷胆碱，多西紫杉醇，赤羟基壬烷基腺嘌呤(Erythrohydroxynonyladenine)，乙炔雌二醇，5-氟尿嘧啶脱氧核苷，5-氟脱氧尿苷单磷酸，磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)，氟甲睾酮(Fluoxymesterone)，氟他胺(Flutamide)，己酸羟孕酮，伊达比星(Idarubicin)，干扰素，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，美法仑(Melphalan)，米托坦(Mitotane)，紫杉醇，喷司他丁(Pentostatin)，N-磷酸乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)，普卡霉素(Plicamycin)，甲基环己亚硝脲(Semustine)，替尼泊苷(Teniposide)，丙酸睾丸酮，塞替派(Thiotepa)，三甲基三聚氰胺，尿核苷和长春瑞滨。

其他合适的与本发明式(I)所示化合物的晶型联合应用的细胞毒素类抗癌剂包括新发现的细胞毒素物质，其中包括，但并不限于，奥沙利铂(Oxaliplatin)，吉西他滨(Gemcitabine)，卡培他滨(Capecitabine)，大环内酯类抗肿瘤药及其天然或合成的衍生物，替莫唑胺(Temozolomide)(Quinn et al.,J.Clin.Oncology,2003,21(4),646-651)，托西莫单抗(Bexxar)，Trabedectin(Vidal et al.,Proceedings of the American Societyfor Clinical Oncology,2004,23,abstract 3181)，和驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂Eg5(Wood et al.,Curr.Opin.Pharmacol.2001,1,370-377)。

另外一些实施例是，本发明式(I)所示化合物的晶型可以结合其他信号转导抑制剂。有趣的是信号转导抑制剂把EGFR家族作为目标，如EGFR，HER-2和HER-4(Raymond etal.,Drugs,2000,60(Suppl.l),15-23；Harari et al.,Oncogene,2000,19(53),6102-6114)和它们各自的配体。这样的试剂包括，但绝不限于，抗体疗法如赫赛汀(曲妥单抗)，西妥昔单抗(Erbitux)，和帕妥珠单抗(Pertuzumab)。这样的疗法也包括，但绝不限于，小分子激酶抑制剂如易瑞沙(Gefitinib)，它赛瓦(Erlotinib)，Tykerb(Lapatinib)，CANERTINIB(CI1033)，AEE788(Traxler et al.,Cancer Research,2004,64,4931-4941)。

另外一些实施例是，本发明式(I)所示化合物的晶型结合其他信号转导抑制剂靶向作用于分裂激酶领域家族的受体激酶(VEGFR,FGFR,PDGFR,flt-3,c-kit,c-fins,等等)，和它们各自的配体。这样的试剂包括，但并不限于，抗体如贝伐单抗(Avastin)。这样的试剂包括，但绝不限于，小分子抑制剂如Gleevec/Imanitib，Sprycel(Dasatinib)，Tasigna/Nilotinib，Nexavar(Vandetanib)，Vatalanib(PTK787/ZK222584)(Wood et al.,CancerRes.2000,60(8),2178-2189),Telatinib/BAY-57-9352,BMS-690514,BMS-540215,Axitinib/AG-013736,Motesanib/AMG706,Sutent/Sunitinib/SU-11248,ZD-6474(Hennequin et al.,92nd AACR Meeting,New Orleans,Mar.24-28,2001,abstract3152),KRN-951(Taguchi et al.,95th AACR Meeting,Orlando,FIa,2004,abstract2575),CP-547,632(Beebe et al.,Cancer Res.2003,63,7301-7309),CP-673,451(Roberts et al.,Proceedings of the American Association of Cancer Research,2004,45,abstract 3989),CHIR-258(Lee et al.,Proceedings of the AmericanAssociation of Cancer Research,2004,45,abstract 2130),MLN-518(Shen et al.,Blood,2003,102,11,abstract 476)。

另外一些实施例是，本发明式(I)所示化合物的晶型可以结合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。这样的试剂包括，但绝不限于，辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)，LAQ-824(Ottmann etal.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract 3024),LBH-589(Beck et al.,Proceedings of the American Society forClinical Oncology,2004,23,abstract 3025),MS-275(Ryan et al.,Proceedings ofthe American Association of Cancer Research,2004,45,abstract 2452),FR-901228(Piekarz et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract 3028)和MGCDOI 03(US 6,897,220)。

另外一些实施例是，本发明式(I)所示化合物的晶型可以结合其他抗癌剂如蛋白酶体抑制剂和m-TOR抑制剂。这些包括，但绝不限于，硼替佐米(Bortezomib)(Mackay etal.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,Abstract 3109),和CCI-779(Wu et al.,Proceedings of the American Association ofCancer Research,2004,45,abstract 3849)。本发明式(I)所示化合物的晶型还可以结合其他抗癌剂如拓扑异构酶抑制剂，包括但绝不限于喜树碱。

可以根据常规方式用一种或多种生理学可接受的载体制备药物组合物，其中包括可帮助将式(I)所示化合物的晶型加工为可药用制剂。所选择的施用途径决定适当的剂型。任何熟知的技术、载体和赋形剂都可以根据现有技术中的理解适当的使用。含有本发明式(I)所示化合物的晶型的药物组合物可以根据常规方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包囊、包封或压制过程制备。含有本发明式(I)所示化合物的晶型的药物组合物可以以治疗有效量的药物组合物形式、以本领域已知的常规形式和途径施用，包括但不限于：静脉内、口服、经直肠、气雾剂、非胃肠途径、经眼、经肺、透皮、经阴道、经耳、经鼻和局部施用。

药物组合物将包含至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂和式(I)所示化合物的晶型为活性成分。此外，药物组合物还可包括其它医学或药学活性剂、载体、辅剂、例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐或缓冲剂。此外，药物组合物还可含有其它有治疗价值的物质。

含有本发明式(I)所示化合物的晶型的组合物的制备方法包括将式(I)所示化合物的晶型与一种或多种惰性的可药用赋形剂或载体一起制备为固体、半固体或液体形式。固体组合物包括但不限于散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有式(I)所示化合物的晶型的溶液剂、含有式(I)所示化合物的晶型的乳剂、含有包含本发明式(I)所示化合物的晶型的脂质体、胶团或纳米粒子的溶液剂。半固体组合物包括但不限于凝胶剂、混悬剂和乳膏剂。组合物可以是液体溶液剂或混悬剂形式、适合于在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式或乳剂形式。这些组合物还可以含有少量无毒的辅剂，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。

本发明式(I)所示化合物的晶型优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和提高剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明式(I)所示化合物的晶型或本发明的药物组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体式(I)所示化合物的晶型的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体式(I)所示化合物的晶型的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。

所用的活性成分的有效剂量可随所用的式(I)所示化合物的晶型、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明式(I)所示化合物的晶型每天以约0.25-1000mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg/kg，较佳地约为2-80mg/kg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约0.25-500mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。另外，由于治疗状况的不同，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例减少。

本发明涉及的式(I)所示化合物的晶型或药物组合物能有效用于预防、处理、治疗、缓解或减轻患者组织或器官增殖性疾病或动脉粥样硬化、肺纤维化，特别是能有效治疗结肠癌、淋巴癌、直肠癌、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌、中枢神经系统癌症、恶性胶质瘤或骨髓增生病。

附图说明

图1为按照本发明实施例1方法制备得到的晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图2为按照本发明实施例1方法制备得到的晶型I的差示扫描量热(DSC)图；

图3为按照本发明实施例2方法制备得到的晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图4为按照本发明实施例2方法制备得到的晶型II的差示扫描量热(DSC)图；

图5为按照本发明实施例3方法制备得到的晶型III的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图6为按照本发明实施例3方法制备得到的晶型III的差示扫描量热(DSC)图；

图7为按照本发明实施例4方法制备得到的晶型IV的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图8为按照本发明实施例4方法制备得到的晶型IV的差示扫描量热(DSC)图；

图9为按照本发明实施例5方法制备得到的晶型V的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图10为按照本发明实施例5方法制备得到的晶型V的差示扫描量热(DSC)图；

图11为按照本发明实施例6方法制备得到的晶型VI的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图12为按照本发明实施例6方法制备得到的晶型VI的差示扫描量热(DSC)图；

图13为按照本发明实施例7方法制备得到的晶型VII的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图14为按照本发明实施例7方法制备得到的晶型VII的差示扫描量热(DSC)图；

图15为按照本发明实施例8方法制备得到的晶型VIII的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图16为按照本发明实施例8方法制备得到的晶型VIII的差示扫描量热(DSC)图；

图17为按照本发明实施例9方法制备得到的晶型IX的X射线粉末衍射(XRPD)图；

图18为按照本发明实施例9方法制备得到的晶型IX的差示扫描量热(DSC)图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-40°的范围内以0.0167°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。

本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。

实施例

实施例1晶型I

1.晶型I的制备

将化合物A(100.0g，297.3mmol)加入到四氢呋喃(1000.0mL)中，再加入化合物B(116.1g，445.9mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.102g，891.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(181.5g，148.6mmol)，升温至80℃反应，HPLC检测反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水中，用乙酸乙酯萃取三次，然后用饱和氯化铵溶液洗6次，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(V_二氯甲烷：V_甲醇＝50：1)，得到黄色固体(93.0g，62.25％)。

2.晶型I的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.90°,9.84°,10.59°,12.19°,13.79°,14.61°,15.19°,15.89°,16.72°,17.45°,17.89°,18.62°,19.25°,19.81°,21.05°,22.24°,22.46°,23.00°,23.66°,24.73°,25.20°,26.33°,26.68°,27.78°,28.83°,29.54°,30.88°,31.82°,33.22°,33.87°,34.98°,36.39°和37.98°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含204.65℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

实施例2晶型II

1.晶型II的制备

将晶型I(0.099g，0.197mmol)加入到丙酮(3.0mL)中，加热回流，待固体完全溶解后保温3小时，然后将反应冷却至室温继续搅拌12h，抽滤，滤饼60℃真空干燥，得到黄色固体(0.07g，70.71％)。

2.晶型II的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.56°,8.38°,9.86°,10.32°,10.91°,12.14°,14.37°,14.87°,15.15°,15.88°,17.56°,18.53°,19.28°,19.89°,20.84°,21.07°,21.33°,21.67°,21.84°,23.13°,24.52°,25.82°,27.58°,28.29°,28.85°和31.08°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含105.95℃和200.34℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

实施例3晶型III

1.晶型III的制备

将晶型I(0.1g，0.2mmol)加入到丁酮(1.5mL)中，加热回流并保温3小时，将反应冷却至室温，抽滤，滤饼室温真空干燥，得到黄色固体(0.043g，43％)。

2.晶型III的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.20°,6.24°,7.23°,8.36°,8.64°,10.25°,11.14°,11.82°,12.57°,13.65°,15.21°,15.83°,16.26°,16.95°,17.29°,17.87°,18.58°,18.93°,19.68°,19.98°,20.58°,21.06°,21.82°,22.44°,24.31°,26.00°,26.43°,27.04°,27.72°,28.11°,28.66°,30.67°,31.77°,34.84°和39.98°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含118.30℃和226.29℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

实施例4晶型IV

1.晶型IV的制备

将晶型I(0.099g，0.2mmol)加入到异丙醇(3.0mL)中，加热回流，保温7.0小时，然后将反应冷却至室温并过夜，抽滤，滤饼室温真空干燥，得到黄色固体(0.06g，60.6％)。

2.晶型IV的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.57°,7.93°,10.18°,11.92°,12.84°,13.55°,15.99°,18.37°,19.09°,19.41°,20.97°,22.69°和30.98°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含224.90℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

实施例5晶型Ⅴ

1.晶型Ⅴ的制备

将晶型Ⅰ(0.056g，0.111mmol)加入到丙酮(4.0mL)中，加热回流，待固体完全溶解后保温4.0小时，析出固体，抽滤，滤饼室温真空干燥，得到黄色固体(0.029g，51.79％)。

2.晶型Ⅴ的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.69°,8.52°,12.32°,15.21°,17.73°,19.40°,20.06°,21.02°,21.50°,23.28°,26.16°,27.61°和28.60°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含123.44℃的和221.75℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

实施例6晶型Ⅵ

1.晶型Ⅵ的制备

将化合物A(72.00g，214.0mmol)加入到叔戊醇(720.0mL)中，再加入化合物B(83.56g，321.0mmol)和三乙胺(64.86g，642.1mmol)，升温至60℃反应，HPLC检测反应完全后，停止加热，浓缩反应液，再加入二氯甲烷溶解，过滤，滤液水洗两次，浓缩有机相，然后向浓缩物中加入甲基叔丁基醚(500.0mL)，打浆3小时，过滤，干燥，得到黄色固体(91.2g，84.8％)。

2.晶型Ⅵ的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.32°,6.66°,8.53°,12.46°,13.29°,14.31°,14.96°,15.90°,17.23°,18.21°,18.69°,19.01°,19.51°,19.90°,20.71°,21.00°,21.33°,22.26°,22.40°,22.81°,23.35°,23.65°,24.96°,25.27°,25.55°,26.10°,27.29°,27.58°,28.19°,31.23°,31.87°,32.12°,33.67°,34.14°,34.59°,34.95°,36.27°,37.22°,37.66°,38.23°和39.85°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含167.72℃和212.00℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

实施例7晶型Ⅶ

1.晶型Ⅶ的制备

将晶型I(0.0508g，0.10mmol)加入到二氯甲烷(2.0mL)中，室温敞口搅拌至溶剂挥干，室温真空干燥，得到黄色固体(0.0505g，99.4％)。

2.晶型Ⅶ的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.52°,6.19°,8.82°,10.55°,11.10°,13.02°,15.27°,15.95°,16.37°,16.78°,17.04°,17.66°,17.81°,18.18°,18.49°,18.69°,19.55°,19.84°,20.31°,20.57°,21.23°,21.66°,22.25°,23.04°,23.52°,23.98°,24.34°,25.10°,26.18°,26.60°,27.11°,28.31°,29.50°,30.75°,31.02°,31.44°,32.42°,35.03°和38.00°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含117.94℃和205.58℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

实施例8晶型Ⅷ

1.晶型Ⅷ的制备

将晶型VI(0.0538g，0.107mmol)加入到无水甲醇(2.0mL)中，加热回流，打浆2.5小时，冷却至室温后过滤，滤饼室温真空干燥，得到黄色固体(0.0493mg，91.6％)。

2.晶型Ⅷ的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.22°,7.53°,8.44°,10.20°,13.25°,13.92°,14.20°,15.16°,16.89°,18.14°,18.63°,19.41°,19.91°,20.48°,21.19°,21.68°,22.67°,23.30°,24.20°,25.82°,26.40°,27.33°,28.60°,29.40°,30.43°,32.00°,32.67°,35.80°和39.22°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含109.42℃的和208.02℃吸热峰，存在±3℃的误差容限。

实施例9晶型Ⅸ

1.晶型Ⅸ的制备

将晶型VI(0.161g，0.321mmol)加入到异丙醇(4.0mL)中，升温至80℃，打浆18小时，冷却至室温后过滤，滤饼室温真空干燥，得到黄色固体(0.137g，85％)。

2.晶型Ⅸ的鉴定

(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.26°,6.51°,8.30°,10.51°,12.46°,13.06°,14.32°,14.89°,15.87°,16.64°,17.14°,18.10°,19.46°,20.41°,20.69°,20.90°,22.16°,22.90°,23.62°,24.60°,24.80°,25.10°,25.47°,25.91°,27.30°,28.19°,30.13°,31.20°,32.00°,33.50°,34.68°,36.13°,37.54°和39.85°,存在±0.2°的误差容限。

(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含227.59℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。

实施例10本发明式(I)所示化合物晶型的药代动力学实验

本发明所述的游离碱1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲(参照专利申请CN105272930A的实施例21制备得到)和所述各晶型灌装胶囊，用于口服给药。取6-10kg雄性比格(Beagle)犬随机分组，每组3只，一组口服给予游离碱，其它组分别口服给予不同的晶型，给药剂量均为5mg/kg。给药后按时间点0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,12和24小时采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用Agilent 6430型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中供试样品的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药动学参数。实验结果如表1所示。

表1本发明式(I)所示化合物的晶型的药代动力学实验

实验结论：由表1可知，所述式(I)化合物1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲的晶型I具有较高的暴露量。

以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (12)

1.一种式(I)所示化合物的晶型，

其特征在于，所述的晶型为晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX。

2.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述的晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为14.61°±0.2°,19.25°±0.2°,22.24°±0.2°,22.46°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在2θ角为19.89°±0.2°,20.84°±0.2°,21.07°±0.2°,21.33°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在2θ角为17.29°±0.2°,18.93°±0.2°,19.68°±0.2°,19.98°±0.2°,21.06°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在2θ角为7.93°±0.2°,19.41°±0.2°,20.97°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.69°±0.2°,20.06°±0.2°,21.02°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型VI的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.32°±0.2°,17.23°±0.2°,20.71°±0.2°,25.27°±0.2°,26.10°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型VII的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.19°±0.2°,20.31°±0.2°,20.57°±0.2°,23.52°±0.2°,24.34°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型VIII的X射线粉末衍射图谱在2θ角为18.14°±0.2°,19.41°±0.2°,19.91°±0.2°,20.48°±0.2°,26.40°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型IX的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.26°±0.2°,17.14°±0.2°,20.69°±0.2°,20.90°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

3.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为4.90°±0.2°,13.79°±0.2°,14.61°±0.2°,15.89°±0.2°,16.72°±0.2°,19.25°±0.2°,22.24°±0.2°,22.46°±0.2°,25.20°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.56°±0.2°,15.15°±0.2°,19.89°±0.2°,20.84°±0.2°,21.07°±0.2°,21.33°±0.2°,21.67°±0.2°,21.84°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型III的X衍射线粉末衍射图谱在2θ角为11.82°±0.2°,12.57°±0.2°,16.26°±0.2°,17.29°±0.2°,18.58°±0.2°,18.93°±0.2°,19.68°±0.2°,19.98°±0.2°,20.58°±0.2°,21.06°±0.2°,22.44°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在2θ角为7.57°±0.2°,7.93°±0.2°,15.99°±0.2°,18.37°±0.2°,19.09°±0.2°,19.41°±0.2°,20.97°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.69°±0.2°,8.52°±0.2°,12.32°±0.2°,15.21°±0.2°,17.73°±0.2°,20.06°±0.2°,21.02°±0.2°,21.50°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型VI的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.32°±0.2°,15.90°±0.2°,17.23°±0.2°,19.90°±0.2°,20.71°±0.2°,21.00°±0.2°,24.96°±0.2°,25.27°±0.2°,25.55°±0.2°,26.10°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型VII的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.19°±0.2°,18.18°±0.2°,18.69°±0.2°,19.55°±0.2°,20.31°±0.2°,20.57°±0.2°,23.52°±0.2°,24.34°±0.2°,26.18°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型VIII的X射线粉末衍射图谱在2θ角为7.53°±0.2°,16.89°±0.2°,18.14°±0.2°,18.63°±0.2°,19.41°±0.2°,19.91°±0.2°,20.48°±0.2°,21.68°±0.2°,23.30°±0.2°,26.40°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型IX的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.26°±0.2°,15.87°±0.2°,17.14°±0.2°,19.46°±0.2°,20.41°±0.2°,20.69°±0.2°,20.90°±0.2°,24.60°±0.2°,25.91°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

4.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在2θ角为4.90°±0.2°,9.84°±0.2°,10.59°±0.2°,12.19°±0.2°,13.79°±0.2°,14.61°±0.2°,15.19°±0.2°,15.89°±0.2°,16.72°±0.2°,17.45°±0.2°,17.89°±0.2°,18.62°±0.2°,19.25°±0.2°,19.81°±0.2°,21.05°±0.2°,22.24°±0.2°,22.46°±0.2°,23.00°±0.2°,23.66°±0.2°,24.73°±0.2°,25.20°±0.2°,26.33°±0.2°,26.68°±0.2°,27.78°±0.2°,28.83°±0.2°,29.54°±0.2°,30.88°±0.2°,31.82°±0.2°,33.22°±0.2°,33.87°±0.2°,34.98°±0.2°,36.39°±0.2°,37.98°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.56°±0.2°,8.38°±0.2°,9.86°±0.2°,10.32°±0.2°,10.91°±0.2°,12.14°±0.2°,14.37°±0.2°,14.87°±0.2°,15.15°±0.2°,15.88°±0.2°,17.56°±0.2°,18.53°±0.2°,19.28°±0.2°,19.89°±0.2°,20.84°±0.2°,21.07°±0.2°,21.33°±0.2°,21.67°±0.2°,21.84°±0.2°,23.13°±0.2°,24.52°±0.2°,25.82°±0.2°,27.58°±0.2°,28.29°±0.2°,28.85°±0.2°,31.08°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在2θ角为4.20°±0.2°,6.24°±0.2°,7.23°±0.2°,8.36°±0.2°,8.64°±0.2°,10.25°±0.2°,11.14°±0.2°,11.82°±0.2°,12.57°±0.2°,13.65°±0.2°,15.21°±0.2°,15.83°±0.2°,16.26°±0.2°,16.95°±0.2°,17.29°±0.2°,17.87°±0.2°,18.58°±0.2°,18.93°±0.2°,19.68°±0.2°,19.98°±0.2°,20.58°±0.2°,21.06°±0.2°,21.82°±0.2°,22.44°±0.2°,24.31°±0.2°,26.00°±0.2°,26.43°±0.2°,27.04°±0.2°,27.72°±0.2°,28.11°±0.2°,28.66°±0.2°,30.67°±0.2°,31.77°±0.2°,34.84°±0.2°,39.98°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在2θ角为7.57°±0.2°,7.93°±0.2°,10.18°±0.2°,11.92°±0.2°,12.84°±0.2°,13.55°±0.2°,15.99°±0.2°,18.37°±0.2°,19.09°±0.2°,19.41°±0.2°,20.97°±0.2°,22.69°±0.2°,30.98°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.69°±0.2°,8.52°±0.2°,12.32°±0.2°,15.21°±0.2°,17.73°±0.2°,19.40°±0.2°,20.06°±0.2°,21.02°±0.2°,21.50°±0.2°,23.28°±0.2°,26.16°±0.2°,27.61°±0.2°,28.60°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型VI的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.32°±0.2°,6.66°±0.2°,8.53°±0.2°,12.46°±0.2°,13.29°±0.2°,14.31°±0.2°,14.96°±0.2°,15.90°±0.2°,17.23°±0.2°,18.21°±0.2°,18.69°±0.2°,19.01°±0.2°,19.51°±0.2°,19.90°±0.2°,20.71°±0.2°,21.00°±0.2°,21.33°±0.2°,22.26°±0.2°,22.40°±0.2°,22.81°±0.2°,23.35°±0.2°,23.65°±0.2°,24.96°±0.2°,25.27°±0.2°,25.55°±0.2°,26.10°±0.2°,27.29°±0.2°,27.58°±0.2°,28.19°±0.2°,31.23°±0.2°,31.87°±0.2°,32.12°±0.2°,33.67°±0.2°,34.14°±0.2°,34.59°±0.2°,34.95°±0.2°,36.27°±0.2°,37.22°±0.2°,37.66°±0.2°,38.23°±0.2°,39.85°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型VII的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.52°±0.2°,6.19°±0.2°,8.82°±0.2°,10.55°±0.2°,11.10°±0.2°,13.02°±0.2°,15.27°±0.2°,15.95°±0.2°,16.37°±0.2°,16.78°±0.2°,17.04°±0.2°,17.66°±0.2°,17.81°±0.2°,18.18°±0.2°,18.49°±0.2°,18.69°±0.2°,19.55°±0.2°,19.84°±0.2°,20.31°±0.2°,20.57°±0.2°,21.23°±0.2°,21.66°±0.2°,22.25°±0.2°,23.04°±0.2°,23.52°±0.2°,23.98°±0.2°,24.34°±0.2°,25.10°±0.2°,26.18°±0.2°,26.60°±0.2°,27.11°±0.2°,28.31°±0.2°,29.50°±0.2°,30.75°±0.2°,31.02°±0.2°,31.44°±0.2°,32.42°±0.2°,35.03°±0.2°,38.00°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型VIII的X射线粉末衍射图谱在2θ角为6.22°±0.2°,7.53°±0.2°,8.44°±0.2°,10.20°±0.2°,13.25°±0.2°,13.92°±0.2°,14.20°±0.2°,15.16°±0.2°,16.89°±0.2°,18.14°±0.2°,18.63°±0.2°,19.41°±0.2°,19.91°±0.2°,20.48°±0.2°,21.19°±0.2°,21.68°±0.2°,22.67°±0.2°,23.30°±0.2°,24.20°±0.2°,25.82°±0.2°,26.40°±0.2°,27.33°±0.2°,28.60°±0.2°,29.40°±0.2°,30.43°±0.2°,32.00°±0.2°,32.67°±0.2°,35.80°±0.2°,39.22°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰；

所述晶型IX的X射线粉末衍射图谱在2θ角为5.26°±0.2°,6.51°±0.2°,8.30°±0.2°,10.51°±0.2°,12.46°±0.2°,13.06°±0.2°,14.32°±0.2°,14.89°±0.2°,15.87°±0.2°,16.64°±0.2°,17.14°±0.2°,18.10°±0.2°,19.46°±0.2°,20.41°±0.2°,20.69°±0.2°,20.90°±0.2°,22.16°±0.2°,22.90°±0.2°,23.62°±0.2°,24.60°±0.2°,24.80°±0.2°,25.10°±0.2°,25.47°±0.2°,25.91°±0.2°,27.30°±0.2°,28.19°±0.2°,30.13°±0.2°,31.20°±0.2°,32.00°±0.2°,33.50°±0.2°,34.68°±0.2°,36.13°±0.2°,37.54°±0.2°,39.85°±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。

5.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图；

所述晶型II具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图；

所述晶型III具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图；

所述晶型IV具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图；

所述晶型V具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图；

所述晶型VI具有基本上如图11所示的X射线粉末衍射图；

所述晶型VII具有基本上如图13所示的X射线粉末衍射图；

所述晶型VIII具有基本上如图15所示的X射线粉末衍射图；

所述晶型IX具有基本上如图17所示的X射线粉末衍射图。

6.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I的差示扫描量热图包含204.65℃±3℃的吸热峰；

所述晶型II的差示扫描量热图包含105.95℃±3℃和200.34℃±3℃的吸热峰；

所述晶型III的差示扫描量热图包含118.30℃±3℃和226.29℃±3℃的吸热峰；

所述晶型IV的差示扫描量热图包含224.90℃±3℃的吸热峰；

所述晶型V的差示扫描量热图包含123.44℃±3℃和221.75℃±3℃的吸热峰；

所述晶型VI的差示扫描量热图包含167.72℃±3℃和212.00℃±3℃的吸热峰；

所述晶型VII的差示扫描量热图包含117.94℃±3℃和205.58℃±3℃的吸热峰；

所述晶型VIII的差示扫描量热图包含109.42℃±3℃和208.02℃±3℃的吸热峰；

所述晶型IX的差示扫描量热图包含227.59℃±3℃的吸热峰。

7.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热图；

所述晶型II具有基本上如图4所示的差示扫描量热图；

所述晶型III具有基本上如图6所示的差示扫描量热图；

所述晶型IV具有基本上如图8所示的差示扫描量热图；

所述晶型V具有基本上如图10所示的差示扫描量热图；

所述晶型VI具有基本上如图12所示的差示扫描量热图；

所述晶型VII具有基本上如图14所示的差示扫描量热图；

所述晶型VIII具有基本上如图16所示的差示扫描量热图；

所述晶型IX具有基本上如图18所示的差示扫描量热图。

8.一种药物组合物，包含权利要求1-7任意一项所述的晶型或其组合；其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。

9.权利要求1-7任意一项所述的晶型或其组合或权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗、缓解、或减轻患者增殖性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病。

10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述增殖性疾病是指慢性髓性白血病，胃肠道基质肿瘤，急性髓细胞白血病，突变的慢性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，白血病，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，单核细胞白血病，类白血病反应，再生障碍性贫血，紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，半分子病，结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，肾癌，脑瘤，颈癌，中枢神经系统癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，传染性单核细胞增多症，恶性组织细胞病，淋巴癌，非淋巴网状系统肿瘤，多发性骨髓瘤，粒细胞肉瘤，孤立性浆细胞瘤，恶性淋巴瘤，溶骨性病变，淋巴母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，结肠癌，直肠癌，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，卵巢癌，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌，骨髓瘤或急性髓细胞白血病相关的并发症；

自身免疫疾病是指白血病，慢性髓性白血病，胃肠道间质瘤，急性髓细胞白血病，突变的慢性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，风湿性关节炎，骨关节痛，中枢神经系统受累，狼疮，多发性硬化，甲状腺炎，I型糖尿病，结节病，炎性肠病，克罗恩氏疾病，全身性狼疮或急性髓细胞白血病相关的并发症；

炎性疾病是指憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，胆囊炎或慢性炎症。

11.根据权利要求9所述的用途，其中，所述药物用于预防、处理、治疗、缓解、或减轻由c-KIT突变、RET介导、PDGFR介导、VEGFR介导、Bcr-ABL介导、FLT3介导和/或FLT3-ITD介导的疾病。

12.一种药物联合，其包含权利要求1-7任意一项所述的晶型或其组合或权利要求8所述的药物组合物和一种或多种用于治疗增殖性疾病、自身免疫疾病或炎性疾病的其他活性药剂；其中所述的其他活性药剂是指化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂，CDK4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的非ATP竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，FLT3抑制剂，FLT3-ITD抑制剂或它们的组合。