KR20230107271A - 이환식 유도체를 포함하는 억제제 유리염기의 결정형, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

이환식 유도체를 포함하는 억제제 유리염기의 결정형, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

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KR20230107271A KR1020237018439A KR20237018439A KR20230107271A KR 20230107271 A KR20230107271 A KR 20230107271A KR 1020237018439 A KR1020237018439 A KR 1020237018439A KR 20237018439 A KR20237018439 A KR 20237018439A KR 20230107271 A KR20230107271 A KR 20230107271A
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상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 이환식 유도체를 포함하는 억제제 유리 염기의 결정형, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것으로, 구체적으로 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형, 제조방법과 치료 유효량의 해당 화합물의 결정형을 함유하는 약학적 조성물 및 암, 염증, 만성 간 질환, 당뇨병, 심혈관 질환 및 AIDS 등 질환의 치료에 있어서의 RET 억제제의 용도에 관한 것이다.

Description

이환식 유도체를 포함하는 억제제 유리염기의 결정형, 이의 제조방법 및 용도
본 출원은 출원일자가 2020년 11월 13일인 중국특허출원 2020112717256 및 출원일자가 2021년 11월 11일인 중국특허출원 202111333586X의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 의약생물학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 이환식 유도체를 포함하는 억제제 유리염기의 결정형, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
RET(rearranged during transfection) 단백질은 수용체 티로신 키나아제로, 10번 염색체에 위치한 원발암유전자 RET에 의해 암호화되며 세포 외 영역, 막횡단 영역 및 세포 내 키나아제 영역으로 구성된다. RET 리간드는 GDNF, 뉴투린(NRTN), 아르테민(ARTN), 페르세핀(PSPN)과 같은 신경아교세포유래 신경영양인자(GDNF) 패밀리 리간드(GFLs)이며, 수용체의 활성화는 또한 공동 수용체 GFRα 패밀리의 공동 작용을 필요로 한다. GFLs 및 GFRα는 이량체를 형성하고 RET와 결합하여 이를 콜레스테롤이 풍부한 막 영역으로 모집함으로써, RET 단백질은 이량체화 및 자가인산화되어 다운스트림 RAS-MAPK, PI3K-AKT, PKC 및 기타 신호 경로를 활성화한다. RET는 배아 발달 동안 신장 및 장 신경계의 발달에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 신경내분비, 조혈 및 남성 생식 세포 등 조직의 항상성에도 마찬가지로 중요하다.
RET 단백질 기능의 장애는 다양한 질환의 발생을 유발한다. 발달 과정에서 RET 단백질 기능의 상실은 히르쉬스프룽병(HSCR), 신장 및 요로의 선천성 기형(CAKUT) 등과 같은 일련의 선천성 질환을 유발할 수 있다. 점돌연변이 및 염색체 재배열에 의해 생성된 RET 단백질 융합을 포함하는 RET 단백질의 활성화 돌연변이도 각종 질환의 발생과 관련이 있다. RET 융합은 주로 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 1% 내지 2% 및 유두상 갑상선 암의 5% 내지 10%에서 발생하고, RET 돌연변이는 주로 갑상선 수질암의 60%에서 발생하며, 또한 RET 단백질의 활성화 돌연변이는 유방암, 위암, 대장암, 만성 골수단핵구성 백혈병 등 많은 다른 종양에서 모두 발견되었다.
임상 수요가 크지만 현재 RET 표적 관련 치료는 여전히 큰 한계가 있어 ALK, EGFR 등 우수한 임상적 효능을 달성한 표적약물과 달리 RET 표적은 아직 승인된 표적약물이 없다. 현재 반데티닙, 카보잔티닙 등과 같은 멀티키나아제 억제제(MKI)가 임상의학에서 많이 사용되고 있는데, 이러한 멀티키나아제 억제제는 선택성이 좋지 않으므로 부작용이 강하고 약효가 떨어지는 단점이 있을 뿐만 아니라, 또한 치료과정에 나타나는 약물 내성 문제를 극복하지 못하는 단점도 있다.
RET 표적약물에 대한 수요는 많은 국내외 제약사들의 RET 특이성 표적약물 개발을 유도하였다. 그 중 주목할 만한 것은Loxo Oncology 회사의 LOXO-292가 임상 1/2상에 진입했고, Blueprint 회사의 BLU-667도 임상 1상에 진입했다. 이 두 가지 표적약물은 초기 임상 시험에서 RET 활성화 돌연변이가 있는 환자에 대해 매우 우수한 효능 및 우수한 안전성을 보였으며, 전임상 활성 스크리닝에서 약물 내성 돌연변이 가능성을 극복하여 미래 RET 활성화 돌연변이가 있는 암에 대한 더 많은 치료 옵션을 제공할 것으로 예상된다.
현재 RET 표적에 대한 특정 표적약물이 없으며 임상 수요가 크다. 선택성이 더 높고 활성이 더 우수하고 안정성이 더 나으며 약물 내성 돌연변이를 극복할 수 있는 RET 억제제는 다양한 암을 치료할 수 있는 잠재력을 가지고 있으며 광범위한 시장 전망을 가지고 있다.
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd.의 PCT 특허(출원번호: PCT/CN2020/090142)에서 이환식 유도체를 포함하는 억제제의 일련의 구조를 개시하였다. 후속 연구 개발의 공정 제조방법을 단순화하고 안정성 및 생체이용률 등을 향상시키기 위해, 본 발명은 상기 물질의 유리염기에 대한 포괄적인 연구를 수행하였으며, 공정 조작이 간단하고, 보관하기 용이하며, 높은 생체 이용률을 가진 후기 약물 개발에 적합한 안정적인 결정형을 얻기 위해 노력하였다.
특허 PCT/CN2020/090142에 관련된 모든 내용은 참고로 본 발명에 추가된다.
본 발명은 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
Figure pct00001
상기 식에서,
L은 -CH2- 또는 -NHC(O)-에서 선택되고;
M은 CR 또는 N에서 선택되고;
R은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고;
X1은 CRa또는 N에서 선택되고;
X2는 CRb또는 N에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고;
R4는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, -O(CH2)mR5, -(CH2)mR5, -NR6(CH2)mR5, -NR6C(O)R5, -CH=CH-(CH2)mR5, -O(CH2)mS(O)R5, -O(CH2)mS(O)2R5 또는 -O(CH2)mS(O)(=NH)R5에서 선택되고, C2-6알케닐 , C2-6알키닐 및 3원 내지 8 원 헤테로사이클릭은 임의로 또한 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 12 원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 및 5원 내지 12 원 헤테로아릴은 임의로 또한 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티오, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1- 6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴, 5원 내지 12 원 헤테로아릴, =NH, -(CH2)tR7, -(CH2)tOR7 및 -(CH2)tC(O)NR7R8에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭기, C6-10아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 및 5원 내지 12 원 헤테로아릴은 임의로 또한 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1- 6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 및 5원 내지 12 원 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며; 또한
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, M은 CR 또는 N에서 선택되고;
R은 수소, 아미노 또는 C1-3알킬에서 선택되며;
바람직하게는 수소, 아미노 또는 메틸이고;
X1은 CRa또는 N에서 선택되고;
X2는 CRb또는 N에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시에서 선택되고;
바람직하게는 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이며;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시에서 선택되고;
바람직하게는 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, R4는 C2-3알키닐, C2-3알케닐, 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, -O(CH2)mR5, -(CH2)mR5, -NR6(CH2)mR5, -NHC(O)R5, -CH=CH-(CH2)mR5, -O(CH2)mS(O)R5, -O(CH2)mS(O)2R5 또는 -O(CH2)mS(O)(=NH)R5에서 선택되고, 상기 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭은 임의로 또한 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 하이드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3하이드록시알킬 또는 C1-3알콕시에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게는 비닐, 에티닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 2-아자스피로[3.3]헵틸, -OCH2R5, -O(CH2)2R5, -(CH2)2R5, -NR6(CH2)mR5, -NHC(O)R5, -CH=CH-(CH2)mR5, -O(CH2)mS(O)R5, -O(CH2)mS(O)2R5 또는 -O(CH2)mS(O)(=NH)R5이고, 비닐, 에티닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 2-아자스피로[3.3]헵틸은 임의로 중수소, 하이드록시, 시아노, 메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시이소프로필, 2-아미노이소프로필에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시, C1-3할로알콕시, C1-3하이드록시알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭에서 선택되고, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시, C1-3할로알콕시, C1-3하이드록시알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릭은 임의로 또한 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1- 3알콕시, C1-3중수소화 알콕시, C1-3할로알콕시, C1-3하이드록시알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, -CH2R7, -CH2OR7 및 -C(O)NR7R8에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 에티닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 바이사이클로[1.1.1]펜틸 또는 테트라하이드로-2H-티오피란에서 선택되고, 임의로 또한 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 에티닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 바이사이클로[1.1.1]펜틸 또는 테트라하이드로-2H-티오피란은 임의로 또한 중수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에티닐, 사이클로프로필, 하이드록시에틸, 옥소, =NH, -CH2OCH3, -C(O)NH2 및 -C(O)NHCH3에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 C1-3알킬에서 선택되고;
바람직하게는 수소, 중수소 또는 메틸이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 C1-3알킬에서 선택되고;
바람직하게는 수소, 중수소 또는 메틸이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고; 또한
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 구체적으로 일반식(II)으로 표시된다.
Figure pct00002
R2는 수소, 불소 또는 염소에서 선택되고;
R4는 -O(CH2)mR5, -(CH2)mR5 또는 -NR6(CH2)mR5에서 선택되고,
R5는 C2-3알키닐에서 선택되고, 임의로 또한 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시, C1-3할로알콕시, C1-3하이드록시알킬 또는 C3-6사이클로알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 화합물은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴이고, 결정형은 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 또는 결정 형태 V인 것을 특징으로 한다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 실시예 63에 표시된 화합물은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 I이다.
결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지고, 또는 9.6±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.0±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 17.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 22.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 19.4±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 30.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 8.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 25.1±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 26.9±0.2°에서 회절 피크를 가지며, 바람직하게는 상기 회절 피크 중 임의로 2곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 6곳, 또는 3곳 내지 8곳, 또는 5곳 내지 8곳, 또는 6곳 내지 8곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 6곳, 7곳 또는 8곳을 포함하며,
결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지고, 또는 8.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 9.6±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 12.9±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.0±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 17.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.4±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 16.6±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 17.7±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 18.5±0.2°에서 회절 피크를 가지며, 바람직하게는, 상기 회절 피크 중 임의로 2곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 6곳, 또는 3곳 내지 8곳, 또는 5곳 내지 8곳, 또는 6곳 내지 8곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 6곳, 7곳 또는 8곳을 포함하고,
일 구체적인 예로서, 결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 적어도 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하며, 바람직하게는 그 중 2곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 3곳을 포함하며, 적어도 구체적으로 17.2±0.2°, 22.2±0.2°, 19.4±0.2°, 30.2±0.2° 또는 8.2±0.2°인 2θ 각에서 임의로 선택되는 한 곳을 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 그 중 2곳, 3곳, 4곳 또는 5곳을 포함하며,
5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 22.2±0.2° 및 19.4±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하고;
또는 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 22.2±0.2° 및 8.2±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하고;
또는 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 22.2±0.2°, 19.4±0.2° 및 8.2±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하며;
결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 적어도 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하며, 바람직하게는 그 중 2곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 3곳을 포함하며, 적어도 구체적으로 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2° 또는 16.6±0.2°인 2θ 각에서 임의로 선택되는 한 곳을 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 그 중 2곳, 3곳, 4곳 또는 5곳을 포함하며,
5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2° 및 17.2±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하고;
또는 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2° 및 15.4±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하고;
또는 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2° 및 16.6±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하고;
또는 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2° 및 15.4±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하고;
또는 8.2±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2° 및 16.6±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하고;
바람직하게는 결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 선택적으로 10.0±0.2°, 25.4±0.2°, 26.9±0.2°, 13.0±0.2°, 12.9±0.2° 또는 20.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 더 포함하며, 바람직하게는 적어도 그 중 임의의 2곳 내지 3곳, 또는 4곳 내지 5곳, 또는 6곳 내지 7곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의의 2곳, 3곳, 4곳, 5곳, 6, 곳, 7곳을 포함하며;
5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 22.2±0.2°, 19.4±0.2°, 26.9±0.2° 및 10.0±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하고;
또는 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 22.2±0.2°, 19.4±0.2°, 26.9±0.2° 및 25.4±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하고;
바람직하게는 결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 선택적으로 15.4±0.2°, 16.6±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 19.3±0.2° 또는 24.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 더 포함하며, 바람직하게는 적어도 그 중 2곳 내지 3곳, 또는 4곳 내지 5곳, 또는 6곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 2곳, 3곳, 4곳, 5곳 또는 6곳을 포함하며;
5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 15.4±0.2°, 16.6±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2° 및 19.3±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하고;
또는 5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 16.6±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 19.3±0.2° 및 24.0±0.2°인 2θ 각에서의 회절 피크를 포함하며;
보다 바람직하게는 결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 22.2±0.2°, 19.4±0.2°, 30.2±0.2°, 25.1±0.2°, 10.0±0.2°, 25.1±0.2°, 25.4±0.2° , 26.9±0.2°, 13.0±0.2°, 12.9±0.2° 또는 20.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 임의로 선택되는 4곳, 5곳, 6곳, 8곳 또는 10곳의 회절 피크를 포함하며;
결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 다음 위치의 2θ 각에서 회절 피크를 가진다. .
5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2° 및 17.2±0.2°인 2θ 각,
또는 5.0± 0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2° 및 22.2±0.2°인 2θ 각,
또는 5.0± 0.2°, 9.6±0.2°, 17.2±0.2° 및 22.2±0.2°인 2θ 각,
또는 5.0± 0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2° 및 22.2±0.2°인 2θ 각,
또는 9.6± 0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2° 및 22.2±0.2°인 2θ 각,
또는 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 22.2±0.2° 및 25.1±0.2°,
또는 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 19.4±0.2°, 22.2±0.2°, 25.1±0.2° 및 25.4±0.2°인 2θ 각,
또는 5.0±0.2°, 10.0±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 19.4±0.2°, 22.2±0.2°, 25.1±0.2° 및 25.4±0.2°인 2θ 각;
보다 바람직하게 결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2°, 16.6±0.2° , 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 19.3±0.2° 또는 24.0±0.2°인 2θ 각 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 임의로 선택되는 4곳, 5곳, 6곳, 8곳 또는 10곳의 회절 피크를 포함하며;
결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 다음 위치의 2θ 각에서 회절 피크를 가진다.
5.0±0.2°, 8.2±0.2° 및 9.6±0.2°인2θ 각,
또는 5.0± 0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2° 및 12.9±0.2°인 2θ 각,
또는 8.2± 0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2° 및 15.0±0.2°인 2θ 각,
또는 9.6± 0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2° 및 17.2±0.2°인 2θ 각,
또는 12.9± 0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2° 및 15.4±0.2°인 2θ 각,
또는 15.0± 0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2° 및 16.6±0.2°인 2θ 각,
또는 5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2° 및 17.2±0.2°인 2θ 각,
또는 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2° 및 15.4±0.2°인 2θ 각,
또는 5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2° 및 16.6±0.2°인 2θ 각,
또는 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2°, 16.6±0.2° 및 17.7±0.2°인 2θ 각,
또는 5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2°, 16.6±0.2°, 17.7±0.2° 및 18.5±0.2°인 2θ 각,
또는 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2°, 16.6±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2° 및 19.3±0.2°인 2θ 각;
Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각 및 면간 거리 d 값으로 표시된 분말 X선 특직정 회절 피크는 표 1에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00003
본 발명의 실시예 63에 표시된 화합물 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 기본적으로 도1에 도시된 바와 같고, 이의 DSC 패턴은 기본적으로 도 2에 도시된 바와 같으며, 결정형 I의 녹는 점은 216.8℃ 내지 218.4 ℃이고, 이의 TGA 패턴은 기본적으로 도 3에 도시된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 실시예 63에 표시된 화합물은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6 디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 II이다.
결정형 II의 분말 X선 회절 패턴은 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°인 2θ 각에 위치한 적어도 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하며, 바람직하게는 그 중 2곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 3곳을 포함하며, 선택적으로 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2°, 17.0±0.2° 또는 18.6±0.2°인 2θ 각에서 적어도 한 곳을 더 포함하고, 바람직하게는 그 중 2곳, 3곳, 4곳 또는 5곳을 포함하며,
또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2° 및 19.1±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2° 및 17.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2° 및 18.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2° 및 17.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 4.8±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2° 및 17.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
바람직하게는 결정형 II의 분말 X선 회절 패턴은 선택적으로 4.5±0.2°, 15.4±0.2°, 14.6±0.2°, 24.0±0.2°, 21.5±0.2°, 20.5±0.2° 또는 18.0±0.2°인 2θ 각에서 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 더 포함하며, 바람직하게는 적어도 그 중 임의로 2곳 내지 3곳, 또는 4곳 내지 5곳, 또는 6곳 내지 7곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 2곳, 3곳, 4곳, 5곳, 6, 곳, 7곳을 포함하며;
4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2°, 4.5±0.2° 및 15.4±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2°, 4.5±0.2° 및 14.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
보다 바람직하게 결정형 II의 분말 X선 회절 패턴은 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2°, 17.0±0.2°, 18.6±0.2°, 4.5±0.2°, 15.4±0.2°, 14.6±0.2°, 24.0±0.2°, 21.5±0.2°, 20.5±0.2° 또는 18.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 임의로 선택되는 4곳, 5곳, 6곳, 8곳 또는 10곳의 회절 피크를 포함하며;
결정형 II의 분말 X선 회절 패턴은 다음 위치의 2θ 각에서 회절 피크를 가진다.
4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2° 및 9.4±0.2°인 2θ 각,
4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2° 및 18.4±0.2°인 2θ 각,
4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2° 및 20.5±0.2°인 2θ 각,
4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2°, 17.0±0.2° 및 18.6±0.2°인 2θ 각,
4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2°, 17.0±0.2°, 18.6±0.2°, 4.5±0.2°, 14.6±0.2°인 2θ 각;
보다 바람직하게는 결정형 II의 분말 X선 회절 패턴은 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2°, 17.0±0.2°, 18.6±0.2°, 4.5±0.2°, 15.4±0.2°, 14.6±0.2°, 24.0±0.2°, 21.5±0.2°, 20.5±0.2°, 18.0±0.2, 26.0±0.2°, 22.0±0.2°, 14.8±0.2°, 28.8±0.2° 또는 25.4±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 임의로 선택되는 6곳, 8곳, 10곳, 11곳 또는 12곳의 회절 피크를 포함하며;
Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각 및 면간 거리 d 값으로 표시된 분말 X선 특직정 회절 피크는 표 2에 나타낸 바와 같다.
표 2
Figure pct00004
본 발명의 실시예 63에 표시된 화합물 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 II의 분말 X선 회절 패턴은 기본적으로 도 4에 도시된 바와 같고, 이의 DSC 패턴은 기본적으로 도 5에 도시된 바와 같고, 이의 TGA 패턴은 기본적으로 도 6에 도시된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 실시예 63에 표시된 화합물은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6 디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 III이다.
결정형 III의 분말 X선 회절 패턴은 4.6±0.2°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지고, 또는 15.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 9.9±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 16.7±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 18.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 17.9±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 25.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.0±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 19.5±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 23.6±0.2°에서 회절 피크를 가지며, 바람직하게는 상기 회절 피크 중 임의로 2곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 6곳, 또는 3곳 내지 8곳, 또는 5곳 내지 8곳, 또는 6곳 내지 8곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 6곳, 7곳 또는 8곳을 포함하며,
결정형 III의 분말 X선 회절 패턴은 4.6±0.2°, 15.2±0.2° 또는 9.9±0.2°인 2θ 각에 위치하는 적어도 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하며, 바람직하게는 그 중 2곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 3곳을 포함하며, 선택적으로 16.7±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2°, 25.5±0.2° 또는 15.0±0.2°인 2θ 각에서 적어도 한 곳을 더 포함하고, 바람직하게는 그 중 2곳, 3곳, 4곳 또는 5곳을 포함하며;
또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2° 및 17.9±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2° 및 25.5±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2° 및 15.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2° 및 25.5±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2° 및 15.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
결정형 III의 분말 X선 회절 패턴은 선택적으로 19.5± 0.2°, 23.6±0.2°, 26.1±0.2°, 22.0±0.2°, 20.2±0.2°, 21.1±0.2° 또는 27.4±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 더 포함하며, 바람직하게는 적어도 그 중 임의의 2곳 내지 3곳, 또는 4곳 내지 5곳, 또는 6곳 내지 7곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의의 2곳, 3곳, 4곳, 5곳, 6곳, 7곳을 포함하며;
4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2°, 19.5±0.2° 및 23.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2°, 19.5±0.2° 및 26.1±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
결정형 III의 분말 X선 회절 패턴은 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2°, 25.5±0.2°, 15.0±0.2°, 19.5±0.2°, 23.6±0.2°, 26.1±0.2° , 22.0±0.2°, 20.2±0.2°, 21.1±0.2° 또는 27.4±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 임의의 4곳, 5곳, 6곳, 8곳 또는 10곳의 회절 피크를 포함하며;
결정형 III의 분말 X선 회절 패턴은 다음 위치의 2θ 각에서 회절 피크를 가진다.
4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2° 및 16.7±0.2°인 2θ 각,
또는 4.6± 0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2° 및 18.2±0.2°인 2θ 각,
또는 4.6± 0.2°, 15.2±0.2°, 16.7±0.2° 및 18.2±0.2°인 2θ 각,
또는 4.6± 0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2° 및 18.2±0.2°인 2θ 각,
또는 15.2± 0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2° 및 18.2±0.2°인 2θ 각,
4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2° 및 17.9±0.2°인 2θ 각,
4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2°, 26.1±0.2° 및 22.0±0.2°인 2θ 각,
4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2°, 25.5±0.2°, 15.0±0.2°, 19.5±0.2°, 23.6±0.2°인 2θ 각;
Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각 및 면간 거리 d 값으로 표시된 분말 X선 특직정 회절 피크는 표 3에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00005
본 발명의 실시예 63에 표시된 화합물 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 III의 분말 X선 회절 패턴은 기본적으로 도 7에 도시된 바와 같고, 이의 DSC 패턴은 기본적으로 도 8에 도시된 바와 같고, 이의 TGA 패턴은 기본적으로 도 9에 도시된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 실시예 63에 표시된 화합물은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 IV이다.
결정형 IV의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지고, 또는 4.8±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.0±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 19.1±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 14.3±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 10.0±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 23.9±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 25.1±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 30.3±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 9.6±0.2°에서 회절 피크를 가지며, 바람직하게는 상기 회절 피크 중 임의로 2곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 6곳, 또는 3곳 내지 8곳, 또는 5곳 내지 8곳, 또는 6곳 내지 8곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 6곳, 7곳 또는 8곳을 포함하며;
결정형 IV의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°, 4.8±0.2° 또는15.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 적어도 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하며, 바람직하게는 그 중 2곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 3곳을 포함하며, 선택적으로 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2°, 23.9±0.2° 또는 25.1±0.2°인 2θ 각에서 적어도 한 곳을 더 포함하고, 바람직하게는 그 중 2곳, 3곳, 4곳 또는 5곳을 포함하며;
또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2° 및 10.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2° 및 23.9±0.2°인 2θ 각에위치하는 회절 피크를 포함하고;
결정형 IV의 분말 X선 회절 패턴은 선택적으로 30.3±0.2° 또는 9.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 더 포함하며, 바람직하게는 적어도 그 중 임의로 2곳 내지 3곳, 또는 4곳 내지 5곳, 또는 6곳 내지 7곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의의 2곳, 3곳, 4곳, 5곳, 6곳, 7곳을 포함하며;
5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2°, 23.9±0.2° 및 30.3±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2°, 23.9±0.2° 및 9.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
결정형 IV의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2° , 23.9±0.2°, 25.1±0.2°, 30.3±0.2° 또는 9.6±0.2° °인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 임의의 4곳, 5곳, 6곳, 8곳 또는 10곳의 회절 피크를 포함하며;
결정형 IV의 분말 X선 회절 패턴은 다음 위치의 2θ 각에서 회절 피크를 가진다.
5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2° 및 19.1±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고,
또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2° 및 14.3±0.2°인 2θ각,
또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 23.9±0.2° 및 25.1±0.2°인 2θ각,
또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2°, 23.9±0.2° 및 25.1±0.2°인 2θ각.
또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2°, 23.9±0.2°, 25.1±0.2° 및 30.3±0.2°인 2θ 각,
또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2°, 23.9±0.2°, 25.1±0.2°, 30.3±0.2° 및 9.6±0.2°인 2θ 각;
Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각 및 면간 거리 d 값으로 표시된 분말 X선 특직정 회절 피크는 표 4에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00006
본 발명의 실시예 63에 표시된 화합물 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 IV의 분말 X선 회절 패턴은 기본적으로 도 10에 도시된 바와 같고, 이의 DSC 패턴은 기본적으로 도 11에 도시된 바와 같고, 이의 TGA 패턴은 기본적으로 도 12에 도시된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 실시예 63에 표시된 화합물은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 V이다.
결정형 V의 분말 X선 회절 패턴은 4.7±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지고, 또는 18.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 10.1±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 18.8±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.6±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 17.0±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 21.8±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 14.7±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 19.3±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 25.8±0.2°에서 회절 피크를 가지며, 바람직하게는 상기 회절 피크 중 임의로 2곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 6곳, 또는 3곳 내지 8곳, 또는 5곳 내지 8곳, 또는 6곳 내지 8곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 6곳, 7곳 또는 8곳을 포함한다.
결정형 V의 분말 X선 회절 패턴은 4.7±0.2°, 18.2±0.2° 또는 10.1±0.2°인 2θ 각에 위치하는 적어도 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하며, 바람직하게는 그 중 2곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 3곳을 포함하며, 적어도 임의로 18.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 21.8±0.2° 또는 14.7±0.2°인 2θ 각 중의 한 곳을 더 포함하고, 바람직하게는 그 중 2곳, 3곳, 4곳 또는 5곳을 포함하며;
또는 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2, 15.6±0.2° 및 17.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
또는 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2, 15.6±0.2° 및 21.8±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
또는 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2, 15.6±0.2° 및 14.7±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함한다.
결정형 V의 분말 X선 회절 패턴은 선택적으로 19.3±0.2°, 25.8±0.2°, 15.2±0.2°, 17.8±0.2°, 20.4±0.2°, 23.5±0.2° 또는 25.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 더 포함하며, 바람직하게는 적어도 그 중 임의로 2곳 내지 3곳, 또는 4곳 내지 5곳, 또는 6곳 내지 7곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 2곳, 3곳, 4곳, 5곳, 6곳, 7곳을 포함하며;
4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 19.3±0.2° 및 25.8±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하고;
또는 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 19.3±0.2° 및 15.2±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함한다.
결정형 V의 분말 X선 회절 패턴은 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2°,15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 21.8±0.2°, 14.7±0.2°, 19.3±0.2°, 25.8±0.2°, 15.2±0.2° , 17.8±0.2°, 20.4±0.2°, 23.5±0.2° 또는 25.6±0.2°인 2θ각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 임의로 4곳, 5곳, 6곳, 8곳 또는 10곳의 회절 피크를 포함하며;
결정형 V의 분말 X선 회절 패턴은 다음 위치의 2θ 각에서 회절 피크를 가진다.
4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2° 및 18.8±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 4.7±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2° 및 21.8±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
또는 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 21.8±0.2° 및 14.7±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
또는 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 21.8±0.2°, 14.7±0.2°, 19.3±0.2° 및 15.2±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각 및 면간 거리 d 값으로 표시된 분말 X선 특직정 회절 피크는 표 5에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00007
본 발명의 실시예 63에 표시된 화합물 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 V의 분말 X선 회절 패턴은 기본적으로 도 13에 도시된 바와 같고, 이의 DSC 패턴은 기본적으로 도 14에 도시된 바와 같고, 이의 TGA 패턴은 기본적으로 도 15에 도시된 바와 같다.
본 발명의 상기 결정형은 분말 X선 회절 패턴에서 상대 피크 강도가 상위 10위인 피크 위치와 이에 대응되는 도면의 해당 위치의 2θ 각에서의 회절 피크의 오차는 ±0.2° 내지 ±0.5°이고, 바람직하게는 ±0.2° 내지 ±0.3°이며, 가장 바람직하게는 ±0.2°이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)으로 표시되는 임의의 화합물의 결정형은 용매 함유 또는 무용매 결정형이며, 여기서 용매는 물, 메탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 에탄올, 88% 아세톤, 테트라하이드로푸란, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1, 4-다이옥세인, 벤젠, 톨루엔, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, n-프로판올, tert-부탄올, 2-부타논, 3- 펜타논, n-헵탄, 헵탄, 에틸포르메이트, 이소프로필아세테이트, 사이클로헥산, 메틸 tert-부틸에테르 또는 이소프로필 중 하나 또는 복수에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)으로 표시되는 임의의 화합물의 용매의 수는 0.2 내지 3이고, 바람직하게는 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3이고, 보다 바람직하게는 0.5, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형은 비용매 결정형이고, 바람직하게는 무수 결정형이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형은 수화물 결정형이고, 물의 수는 0.2 내지 3이고, 바람직하게는 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3이고, 보다 바람직하게는 0.5, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 화합물 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6 디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형은 비용매 화합물이고, 바람직하게는 무수물 또는 수화물이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 화합물 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6 디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 수화물 결정형 중 물의 수는 0.2 내지 3이고, 바람직하게는 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3이며, 보다 바람직하게는 0.5, 1, 2 또는 3이다.
당업자는 XRPD가 검출방법, 조건 및 기기로 인해 소정 변위 및 강도 편차를 가질 수 있음을 숙지하고 있다. 본 발명의 결정형의 일 구체적인 예로, 이의 XRPD는 패턴 X에 나타낸 바와 같으나, 일반 당업자는 주요 특징적 피크의 변위 2θ 편차가 ±0.5일 때, 특히 ±0.2 좌우일 때 모두 동일한 결정형으로 식별될 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명은 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 제조방법을 더 제공하며, 다음과 같은 단계를 포함한다.
1) 적당량의 유리염기를 칭량하여 빈용매로 현탁시키고, 바람직하게는 현탁액 밀도가 50mg/mL 내지 200mg/mL이고,
2) 상기 수득된 현택액을 진탕하고 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이고, 시간은 4h 내지 10일이 바람직하며;
3) 상기 현탁액을 빠르게 원심분리하여 상청액을 제거하고 남은 고체를 50℃ 진공오븐에 넣고 항량이 될 때까지 건조하여 목표 생성물을 수득한다.
여기서,
빈용매는 메탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 에탄올, 88% 아세톤, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,4-다이옥세인, 메틸 tert-부틸에테르, n-헵탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, n-프로판올, 에틸포르메이트, 이소프로필아세테이트, tert-부탄올, 2-부타논 또는 3-펜타논에서 선택되고, 바람직하게는 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올이다.
본 발명은 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형의 제조방법을 더 제공하며, 구체적으로 다음과 같은 단계를 포함한다.
1) 적당량의 유리염기를 칭량하여 양용매로 용해시키고,
2) 선택적으로 상기 수득된 용액에 안티솔벤트를 가하고,
3) 고체가 석출될 때까지 교반하고, 결정화 온도는 0℃ 내지 50℃가 바람직하며,
4) 선택적으로 상기 현탁액을 빠르게 원심분리하고,
5) 상청액을 제거하고 남은 고체를 건조시켜 표적 생성물을 수득한다.
여기서,
양용매는 메탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 에탄올, 88% 아세톤, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,4-다이옥세인, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, n-프로판올, 에틸포르메이트, 이소프로필아세테이트, tert-부탄올, 2-부타논 또는 3-펜타논에서 선택되고, 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 1,4-다이옥세인, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 2-부타논이다.
빈용매는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 아세톤, 이소프로판올, 톨루엔, n-헵탄, 물, 이소프로필아세테이트, 사이클로헥산, 메틸 tert-부틸에테르, 이소프로필에테르에서 선택되고, 바람직하게는 물, n-헵탄, 사이클로헥산 및 메틸 tert-부틸에테르이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형 및 하나 또는 복수의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 RET 억제제 약물의 제조에 있어서, 일반식(I)으로 표시되는 화합물 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 및 이의 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 종양 치료 및/또는 예방용 약물의 제조에 있어서, 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형 및 이의 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것을 목적으로 하며, 바람직하게는 상기 종양은 비소세포폐암, 섬유육종, 췌장암, 갑상선수질암, 갑상선유두종양, 연조직육종, 고도고형종양, 유방종양 및 결장종양에서 선택된다.
결정형은 분말 X선 회절 패턴으로 동정할 수 있다. 그러나 당업자는 분말 X선 회절의 피크 강도 및/또는 피크 상황이 상이한 회절 시험 조건 및/또는 우선적 배향 등과 같은 상이한 실험 조건으로 인해 상이할 수 있음을 알고 있다. 동시에 상이한 기기의 정확도가 다르기 때문에 측정된 2θ 값은 약 ±0.2의 오차를 가지며 개별 피크는 약 ±0.3 또는 ±0.4의 오차를 가질 수 있다. 그러나 피크의 상대 강도 값은 피크의 위치보다 측정되는 시료의 특정 특성, 예를 들어 시료에서 결정의 크기, 결정의 배향 역할 및 분석되는 물질의 순도 등에 더 의존하는 것으로 알려져 있다. 따라서 약 ±20% 또는 더 큰 범위의 강도 편차가 나타날 수 있다.
발명의 상세한 설명
상반되는 내용이 없는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 기재된 하기 용어는 다음과 같은 의미를 가진다.
용어 “알킬”은 포화 지방족 탄화수소기를 가리키며, 이는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기를 가리키며, 바람직하게는1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬이고, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬이며, 가장 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬이다. 비한정적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸 디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실 및 이들의 여러 분지형 이성질체를 포함한다. 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬이며, 비한정적인 실시예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸 프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환 또는 치환되지 않을 수 있고, 치환될 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결점에서 치환될 수 있고, 치환기는 하나 또는 복수개 이하의 기인 것이 바람직하며, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 카르복실 또는 카르복실레이트기에서 선택되고, 본 발명에서 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 할로알킬, 중수소화 알킬, 알콕시에 의해 치환된 알킬 및 하이드록시에 의해 치환된 알킬이다.
용어 “사이클로알킬”은 포화 또는 부분적으로 불포화된 단일 고리 또는 다중 고리인 고리형 탄화수소 치환기를 가리키며, 사이클로알킬은 3개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 보다 바람직하게는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하며, 가장 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 단일 고리 사이클로알킬의 비한정적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함하고; 다중 고리 사이클로알킬은 스피로 고리, 축합 고리, 가교 고리의 사이클로알킬을 포함하며, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로헵틸이다.
용어 “헤테로사이클릭”은 포화 또는 부분적으로 불포화된 단일 고리 또는 다중 고리인 고리형 탄화수소 치환기를 가리키며, 이는 3개 내지 20개의 고리 원자를 포함하며, 그 중 하나 또는 복수의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)에서 선택된 헤테로 원자이나, -O-O-, -O-S 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 3개 내지 12개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 1개 내지 4개는 헤테로 원자이고, 보다 바람직하게는 3개 내지 8개의 고리 원자를 포함하고, 가장 바람직하게는 3개 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 단일 고리 헤테로사이클릭의 비한정적 예로는 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티아피라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐 등을 포함하고, 바람직하게는 옥세타닐, 피롤리도닐, 테트라하이드로푸릴, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피라닐을 포함한다. 다중 고리 헤테로사이클릭은 스피로 고리, 축합 고리 및 가교 고리의 헤테로사이클릭을 포함하며, 그 중 관련된 스피로 고리, 축합 고리 및 가교 고리의 헤테로사이클릭은 선택적으로 다른 기를 통해 단일 결합으로 연결되거나, 또는 고리 상의 임의의 2개 또는 2개 이상의 원자를 통해 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴 및 헤테로아릴과 더한층 고리 연결된다.
헤테로사이클릭은 선택적으로 치환 또는 치환되지 않을 수 있고, 치환될 경우, 치환기는 하나 또는 복수개 이하의 기인 것이 바람직하며, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 카르복실 또는 카르복실레이트에서 선택된다.
"할로알킬"은 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 치환된 알킬을 가리키며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
"할로알콕시"는 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 치환된 알콕시를 가리키며, 여기서 알콕시는 상기에 정의된 바와 같다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시에 의해 치환된 알킬을 가리키며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 사슬 알케닐을 가리키며, 또한 알케닐 탄화수소기라고도 불리우며, 여기서 알케닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카르복실 또는 카복실레이트 기 등 다른 관련 기에 의해 더한층 치환될 수 있다.
"알키닐"은 (CH≡C-)를 가리키며, 여기서 알키닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트기 등 관련 기에 의해 더한층 치환될 수 있다.
“하이드록시”는 -OH기를 지칭한다.
“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
“아미노”는 -NH2를 지칭한다.
“시아노”는 -CN을 지칭한다.
“니트로”는 -NO2를 지칭한다.
“카르복실”은 -C(O)OH를 지칭한다.
“THF”는 테트라하이드로푸란을 지칭한다.
“EtOAc”는 에틸아세테이트를 지칭한다.
“MeOH”는 메탄올을 지칭한다.
“DMF”는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다.
“DIPEA”는 디이소프로필에틸아민을 지칭한다.
“TFA”는 트리플루오로아세트산을 지칭한다.
“MeCN”은 아세토니트릴을 지칭한다.
“DMA”는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다.
“Et2O”는 디에틸에테르를 지칭한다.
“DCE”는 1,2디클로로에탄을 지칭한다.
“DIPEA”는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭한다.
“NBS”는 N-브로모숙신이미드를 지칭한다.
“NIS”는 N-요오드숙신이미드를 지칭한다.
“Cbz-Cl”은 벤질 클로로포르메이트를 지칭한다.
“Pd2(dba)3”는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 지칭한다.
“Dppf”는 는 1,1'-비스디페닐포스피노페로센을 지칭한다.
“HATU”는 2-(7-벤조트리아졸옥사이드)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
“KHMDS”는 칼륨 헥사메틸디실라자이드를 지칭한다.
“LiHMDS”는 리튬 비스트리메틸실릴아미드를 지칭한다.
“MeLi”는 메틸리튬을 지칭한다.
“n-BuLi”는 n-부틸리튬을 지칭한다.
“NaBH(OAc)3”는 트리아세톡시수소화붕소나트륨을 지칭한다.
"DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 지칭한다.
“SEM-Cl”은 클로로메틸트리메틸실릴 에틸에테르를 지칭한다.
“Xantphos”는 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐을 지칭한다.
“DCM”은 디클로로메탄을 지칭한다.
“X는 A, B 또는 C에서 선택된다”, “X는 A, B 및 C에서 선택된다”, “X는 A, B 또는 C이다”, “X는 A, B 및 C이다” 등과 같은 다양한 표현은 모두 동일한 뜻, 즉 X가 A, B, C 중 임의의 하나 또는 복수개일 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 수소 원자는 모두 이의 동위원소인 중수소에 의해 치환될 수 있으며, 본 발명에 관련된 실시예의 화합물에서 임의의 수소 원자는 모두 중수소 원자에 의해 치환될 수 있다.
“임의로” 또는 “선택적으로”는 이후에 설명된 내용 및 환경이 발생할 수 있으나 반드시 발생할 필요는 없음을 의미하며, 해당 설명에 해당 내용 또는 환경이 발생 또는 발생하지 않은 경우가 모두 포함된다. 예를 들어, “임의로 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릭”은 알킬이 존재할 수 있으나 반드시 존재할 필요는 없음을 의미하고, 해당 설명은 헤테로사이클릭이 알킬에 의해 치환된 경우와 헤테로사이클릭이 알킬에 의해 치환되지 않은 경우를 포함한다.
“치환”은 기의 하나 또는 복수의 수소 원자, 바람직하게는 많아서 5개이고, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기에 의해 치환된다. 치환기는 가능한 화학적 위치에만 존재하며, 당업자는 과도한 노력 없이 (실험 또는 이론에 의해) 가능한 또는 불가능한 치환을 결정할 수 있다는 것은 말할 필요도 없다. 예를 들어, 유리수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시가 불포화(예: 알킬렌계) 결합을 갖는 탄소 원자와 결합될 때 불안정할 수 있다.
“약학적 조성물”은 본원에 설명된 하나 또는 복수의 화합물, 또는 생리학적/약학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 전구약물과 다른 화학성분의 혼합물 및 생리학적/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분을 함유하는 것을 나타낸다. 약학적 조성물은 유기체에 대한 투여를 촉진하고 활성 성분의 흡수를 촉진하여 생물학적 활성을 발휘하는 것을 목적으로 한다.
“약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물의 염을 지칭하며, 이러한 염은 포유동물에 사용될 때 안전성 및 유효성을 가질 뿐만 아니라 적절한 생물학적 활성을 갖는다.
도 1은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 I의 XRPD 패턴이다.
도 2는 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 I의 DSC 패턴이다.
도 3은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 I의 TGA 패턴이다.
도 4는 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 II의 XRPD 패턴이다.
도 5는 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6 디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 II의 DSC이다.
도 6은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 II의 TGA 패턴이다.
도 7은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 III의 XRPD 패턴이다.
도 8은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 III의 DSC 패턴이다.
도 9는 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 III의 TGA 패턴이다.
도 10은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 IV의 XRPD 패턴이다.
도 11은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 IV의 DSC 패턴이다.
도 12는 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 IV의 TGA 패턴이다.
도 13은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 V의 XRPD 패턴이다.
도 14은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 V의 DSC 패턴이다.
도 15는 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 V의 TGA 패턴이다.
도 16은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 I의 DVS 패턴이다.
이하, 본 발명을 실시예와 함께 더한층 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
1. 화합물의 제조
실시예
본 발명에서 화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 또는/및 액체 크로마토그래피 질량 분석법(LC-MS)에 의해 결정된다. NMR 화학 변위(d)는 백만 분의 일(ppm)의 단위로 제공된다. NMR의 측정은 Bruker AVANCE-400 핵 자기 기기를 사용하고, 측정 용매는 중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화 메탄올(CD3OD) 및 중수소화클로로포름(CDCl3)이고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
Agilent 1200 Infinity Series 질량 분석기를 액체 크로마토그래피 질량 분석LC-MS에 사용한다. HPLC 측정에는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피(Sunfire C18 150×4.6mm 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피(Gimini C18 150×4.6mm 컬럼)를 사용하였다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 옌타이 황하이 HSGF254 또는 칭다오 GF254 실리카겔 플레이트를 사용하였고, TLC에 사용되는 규격은 0.15mm 내지 0.20mm이며, 박층 크로마토그래피 분리 및 정제 제품에 사용되는 규격은 0.4mm 내지 0.5mm이다. 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 200 내지 300 메쉬 옌타이 황하이 실리카겔을 담체로 사용한다.
본 발명의 실시예에서 출발 물질은 공지된 시판되거나 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다.
달리 명시되지 않은 한, 본 발명의 모든 반응은 모두 연속적인 자기 교반하에, 건조한 질소 가스 또는 아르곤 분위기 하에서 수행되며, 용매는 건조 용매이고 반응 온도의 단위는 섭씨도이다.
실시예 1
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸술피닐<술피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00008
단계 1: 2-(메틸티오)에탄-1-올
Figure pct00009
2-(메틸티오)에틸아세테이트(500mg, 3.7mmol)를 20mL의 MeOH에 용해시키고, 0℃에서 NaBH4(562mg, 14.8mmol)를 가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. NH4Cl용액 10mL를 가하고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조하여 2-(메틸티오)에탄-1-올(240mg, 무색 액체, 수율 70%)을 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-6-(2-(메틸티오)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00010
4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(100mg, 0.42mmol)을 10mL 의 THF에 용해시키고, 2-(메틸티오)에탄-1-올(16mg, 0.5mmol), 트리페닐포스핀(165mg, 0.63mmol) 및 DIAD(127mg, 0.63mmol)를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 물 10mL를 가하고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조하였으며 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1 헹굼)로 분리하여 4-브로모-6-(2-(메틸티오)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(69mg, 백색 고체, 53% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 311.9 [M+H]+.
단계 3: 4-브로모-6-(2-(메틸술피닐<술피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00011
4-브로모-6-(2-(메틸티오)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.64mmol)을 20mL의 DCM 에 용해시키고 m-클로로퍼옥시벤조산(110mg, 0.64mmol)을 가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였으며, 물 10mL를 가하고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조하였으며 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1 헹굼)로 분리하여 4-브로모-6-(2-(메틸술피닐<술피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(189mg, 백색 고체, 수율 90%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 327.9 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트
Figure pct00012
5-브로모-2-플루오로피리딘(500mg, 2.5mmol)을 20mL의 DMSO에 용해시키고 tert-부틸 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(489mg, 2.8mmol), 탄산칼륨(1.7g, 12.5mmol)을 가하고 90℃에서 밤새 교반하였다. 물 10mL를 가하고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조하였으며 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=1/1 헹굼)로 분리하여 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(650mg, 백색 고체, 수율 73%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 354.0 [M+H]+.
단계 5: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00013
tert-부틸3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(100mg, 0.28mmol)를 3mL의 DCM에 용해시키고, TFA 1mL를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 스핀 건조하여 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 알칼리성으로 조절하고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조하였으며 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄(70mg, 백색 고체, 수율 99%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 254.0 [M+H]+.
단계 6: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00014
3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄(70mg, 0.28mmol), 6-메톡시니코틴알데히드(113mg, 0.83mmol)를 10mL의 DCE에 용해시키고 NaBH(OAc)3(176mg, 0.83mmol)을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 물 10mL를 가하고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조하였으며 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1 헹굼)로 분리하여 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄(60mg, 백색 고체, 수율 57%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 375.0 [M+H]+.
단계 7: : 6-(2-(메틸술피닐<술피닐>)에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a ]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00015
4-브로모-6-(2-(메틸술피닐<술피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.6mmol), 비스(피나콜라토)디보론(232mg, 0.91mmol), Pd(dppf)Cl2(44mg, 0.06mmol) 및 KOAc(176mg, 1.8mmol)를 dioxane/H2O(20mL, v/v = 10): 1)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 물 10mL를 가하고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조하였으며 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1 헹굼)로 분리하여 6-(2-(메틸술피닐<술피닐>)에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(11mg, 백색 고체, 수율 52%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 376.1 [M+H]+.
단계 8: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6- (2-(메틸술피닐<술피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00016
6-(2-(메틸술피닐<술피닐>)에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3 -카르보니트릴(60mg, 0.16mmol), 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄(72mg, 0.19mmol), Pd(dppf)Cl2(15mg, 0.02mmol) 및 KOAc(44mg, 0.5mmol)를 dioxane/H2O(20mL, v/v = 10:1)에 용해시키고 질소 가스 보호 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 물 10mL를 가하고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조하였으며 조질의 생성물을 prep-HPLC로 제조하여 생성물 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸설피닐<설피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(41mg, 백색 고체, 수율 48%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 544.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.13 (dt, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
실시예 2
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00017
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸술피닐<술피닐>)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 실시예 1의 단계 3을 참조하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(45mg, 백색 고체, 수율 70%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 560.2 [M+H]+.
실시예 3
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(S-메틸술폰이미도일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00018
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(60mg, 0.11mmol)을 5mL의 메탄올에 용해시키고, 카르바민산암모늄(17mg, 0.22mmol) 및 요오도벤젠디아세트산(70mg, 0.22mmol)을 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 물 10mL를 가하고 에틸아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조하였으며 조질의 생성물을 prep-HPLC로 제조하여 생성물 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(S-메틸술폰이미도일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(25mg, 백색 고체, 수율 45%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 559.2 [M+H]+.
실시예 4
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(메틸술피닐<술피닐>)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00019
에틸 3-(메틸티오)프로피오네이트를 출발 물질로 사용하고 실시예 1을 참조하여 표제 화합물(35mg, 백색 고체, 40%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 558.2 [M+H]+.
실시예 5
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00020
Figure pct00021
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(메틸술피닐<술피닐>)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 실시예 2를 참조하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(32mg, 백색 고체, 56%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 574.2 [M+H]+.
실시예 6
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(S-메틸술폰이미도일)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00022
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(메틸술피닐<술피닐>)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 실시예 3을 참조하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(S-메틸술폰이미도일)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(28mg, 백색 고체, 44%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 573.2 [M+H]+.
실시예 7
6-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00023
단계 1: 6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플로로메탄술포네이트
Figure pct00024
6-브로모-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 디클로로메탄 및 피리딘을 25mL의 1구 플라스크에 순차적으로 가하고, 반응액을 2분 동안 교반한 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 천천히 적가하였다. 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하고 반응액을 농축하였으며 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 포화 식염수로 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 스핀 건조하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 생성물 6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 370.0[M+H]+, 372.0[M+H+2]+ .
단계 2: 6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00025
25ml의 3구 플라스크에 6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트, 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 탄산나트륨 및 다이옥세인과 물을 순차적으로 가하고, 반응액을 질소 가스로 5회 치환하였다. 반응액을 질소 가스 보호하에 85℃로 가열하고 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 반응액을 농축하고 에틸아세테이트로 용해시켰으며, 포화 식염수로 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 스핀 건조하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC 로 정제하여 실시예 7의 단계 2의 6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-A]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 516.1[M+H]+, 518.1[M+H+2]+ .
단계 3: 6-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00026
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(80mg, 0.15mmol), 2-(아제티딘-3-일)프로판-2-올(36mg, 0.30mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(7mg, 0.0075 2-디사이클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(4mg, 0.0075mmol), 탄산세슘(146mg, 0.45mmol) 및 톨루엔(4Ml)의 혼합물을 질소 가스로 치환한 후, 마이크로파 조건하에 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 반응액을 농축하였으며 에틸아세테이트(20mL)에 용해시킨 후, 포화 식염수(15mL)로 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 스핀 건조한 다음, 분취용 크로마토그래피로 분리 정제하였다(18mg, 백색 고체, 수율: 21%).
MS m/z (ESI): 551.2[M+H]+ .
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 7H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.21 (s, 6H).
실시예 8
6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00027
단계 1: 6-브로모-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-메틸니트릴
Figure pct00028
6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트를 원료로 실시예 1의 단계 7을 참조하여 6-브로모-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-메틸니트릴(620mg, 백색 고체, 56%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 348.0 [M+H]+.
단계 2: 6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00029
6-브로모-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-메틸니트릴(300mg, 0.86mmol)을 20mL의 트리에틸아민 용해시키고, 2-메틸부트-3-틴-2-올(108mg, 1.3mmol), Pd2(PPh3)2Cl2(120mg，0.17mmol), CuI(17mg, 0.09mmol)을 가하고 질소 가스의 보호하에 65℃에서 밤새 반응시켰다. 염화암모늄 수용액 10mL를 가하고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조하였으며 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1 헹굼)로 분리하여 6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(197mg, 백색 고체, 수율 65%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 352.1 [M+H]+.
단계3: 6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00030
6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄을 원료로 실시예 1의 단계 8을 참조하여 6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(25mg, 백색 고체, 43%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 1.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 6H).
실시예 9
6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일) 피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00031
단계 1: 4-브로모-6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00032
4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.84mmol) 및 3-하이드록시-2,2-디메틸프로피오니트릴(83mg, 0.84mmol)을 5mL의 무수 테트라하이드로푸란 용액에 용해시킨 다음, 트리페닐포스핀(330mg, 1.26mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(202mg, 1mmol)를 가하고, 반응액을 질소 가스 보호 하에 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 에틸아세테이트(10mL)로 용해시키고 물로 3회(5mL×3) 세척하였으며 유기상을 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=30/1 헹굼)로 분리 정제하여 생성물 4-브로모-6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(180mg, 황색 고체, 수율 67.1%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI):319.0 [M+H]+. 321.0 [M+H+2]+.
단계2: 6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00033
4-브로모-6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 7의 단계 2를 참조하여 생성물 6-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다
MS m/z (ESI):535.2[M+H]+ .
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 6H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.55 (s, 6H).
실시예 10
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸술포닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00034
단계 1: 3-브로모-5-(2-(메틸술포닐)에틸)피리딘
Figure pct00035
DMSO(780mg, 10mmol)를 10mL 의 THF에 용해시키고, -78℃에서 n-BuLi(4mL, 10mmol)를 가하고 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고, -78℃에서 3-브로모-5-(브로모메틸)피리딘(500mg, 2mmol)을 가하고 천천히 실온으로 승온시켜 2시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 수용액 10mL를 가하고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조하였으며 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1 헹굼)로 분리하여 3-브로모-5-(2-(메틸술포닐)에틸)피리딘(252mg, 수율 48 %)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 263.9 [M+H]+.
단계 2: 4-브로모-6-(2-(메틸술포닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00036
3-브로모-5-(2-(메틸술포닐)에틸)피리딘 및 2-클로로아크릴로니트릴의 디클로로메탄 용액을 1.8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔에 배치로 가한 다음, 실온으로 승온시켜 24시간 동안 교반하고 반응액에 메틸 tert-부틸에테르를 가하고 실온에서 15분 동안 슬러리화한 다음, 여과하고 케이크를 건조시켜 4-브로모-6-(2-(메틸술포닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(350mg, 백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 327.9 [M+H]+.
단계 3: 6-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00037
4-브로모-6-(2-(메틸술포닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 실시예 1의 단계 7을 참조하여 6-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(230mg, 백색 고체, 68%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 376.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸술포닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00038
6-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 실시예 1의 단계 8을 참조하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(메틸술포닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(30mg, 백색 고체, 48%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 544.2 [M+H]+.
실시예 11
6-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00039
실시예 10을 참조하여 생성물 6-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(33mg, 백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 524.2 [M+H]+.
실시예 12
6-((1-이미노-1-하이드록실-116-티에탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00040
단계 1: 티에탄-3-일메탄올
Figure pct00041
티에탄-3-카르복실산(500mg, 4.2mmol)을 10mL 의 THF에 용해시키고, -78℃에서 LiAlH4(8.4mL, 8.4mmol)를 가하고 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 천천히 실온으로 승온시켜 2시간 동안 교반한 후 염화암모늄 수용액 10mL를 가하고 에틸아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조시켜 조질의 생성물 티에탄-3-일메탄올(314mg, 수율 72%)을 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-6-(티에탄-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00042
4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 티에탄-3-일메탄올을 원료로 실시예 1의 단계 2를 참조하여 4-브로모-6-(티에탄-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(210mg, 백색 고체, 67%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 323.9 [M+H]+.
단계 3: 4-브로모-6-((1-하이드록시티에탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00043
4-브로모-6-(티에탄-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 실시예 1의 단계 3을 참조하여 4-브로모-6-((1-하이드록시티에탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(180mg, 백색 고체, 85%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 339.9 [M+H]+.
단계 4: 4-브로모-6-((1-이미노-1-하이드록시-116-티에탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00044
4-브로모-6-((1-하이드록시티에탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하여 실시예 3을 참조하여 4-브로모-6-((1-이미노-1-하이드록시-116-티에탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(150mg, 백색 고체 , 79%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 354.9 [M+H]+.
단계 5: 6-((1-이미노-1-하이드록시-116-티에탄-3-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00045
4-브로모-6-((1-이미노-1-하이드록시-116-티에탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하여 실시예 1의 단계 7을 참조하여 6-((1-이미노-1-하이드록시-116-티에탄-3-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(96mg, 백색 고체, 64%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 403.1 [M+H]+.
단계 6: 6-((1-이미노-1-하이드록시-116-티에탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00046
6-((1-이미노-1-하이드록시-116-티에탄-3-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 실시예 1의 단계 8을 참조하여 6-((1-이미노-1-하이드록실-116-티에탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(30mg, 백색 고체, 34%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 571.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 4H), 4.21 - 4.05 (m, 4H), 4.06 - 3.94 (m, 5H), 3.91 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.25 - 1.88 (m, 2H).
실시예 13
6-(2-(1-이미노-1-하이드록시-116-티에탄-3-일)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00047
2-(티에탄-3-일)에탄-1-올을 원료로 사용하여 실시예 12를 참조하여 6-(2-(1-이미노-1-하이드록시-116-티에탄-3-일)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(35mg, 백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 585.2 [M+H]+.
실시예 14
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(1-하이드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00048
2-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)에탄-1-올을 원료로 사용하고 실시예 12를 참조하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(1-하이드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(29mg, 백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 598.2 [M+H]+.
실시예 15
6-(2-(1-이미노-1-하이드록시헥사하이드로-116-티오피란-4-일)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00049
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(1-하이드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 3을 참조하여 6-(2-(1-이미노-1-하이드록시헥사하이드로-116-티오피란-4-일)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(18mg, 백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 613.2 [M+H]+.
실시예 16
6-((1-이미노-1-하이드록시헥사하이드로-116-티오피란-4-일)옥소)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00050
단계 1: 4-브로모-6-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥소)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00051
4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(10g, 42.0mmol)을 10mL 의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 테트라하이드로-2H-티오피란-4-올(6g, 50.4mmol) 및 트리페닐포스핀(22g, 84.0mmol)을 가하였다 반응액에 DEAD(14.6g,84.0mmol)을 천천히 적가하였다. 해당 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 스핀 건조하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-6-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥소)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(7g, 수율: 49%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 337.9[M+H]+.
단계 2: 4-브로모-6-((1-이미노-1-하이드록시헥사하이드로-116-티오피란-4-일)옥소)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00052
4-브로모-6-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥소)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3g, 8.9mmol)을 메탄올(40mL)에 용해시키고 탄산암모늄(1.6g, 16.9mmol) 및 (디아세톡시요오도)벤젠(5.7g, 17.8mmol)을 가하였다. 해당 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-6-((1-이미노-1-하이드록시헥사하이드로-116-티오피란-4-일)옥소)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(350mg, 수율: 11%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 368.9[M+H]+.
단계 3: 6-((1-이미노-1-하이드록시헥사하이드로-116-티오피란-4-일)옥소)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00053
4-브로모-6-((1-이미노-1-하이드록시헥사하이드로-116-티오피란-4-일)옥소)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 8을 참조하여 6-((1-이미노-1-하이드록시헥사하이드로-116-티오피란-4-일)옥소)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(35mg, 수율: 36%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 585.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 6.78 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 3.60 - 3.45 (m, 4H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H),2.31 - 2.14 (m, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 1H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 0.84 - 0.69 (m, 1H).
실시예 17
6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00054
2-메틸부트-3-인-2-아민을 원료로 사용하고 실시예 7을 참조하여 6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 519.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 5H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 4H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 1.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H).
실시예 18
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00055
단계 1: 6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00056
6-브로모-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(5g, 21mmol) 및 트리에틸아민(4.2g, 42mmol)을 디클로로메탄(500mL)에 용해시키고, 빙욕 중에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(8.9g, 31.5mmol)을 가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하고 물 100mL를 가하고 에틸아세테이트(80mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 스핀 건조하였으며, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)로 분리하여 6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일트리플루오로메탄술포네이트(5g, 백색 고체, 수율 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
단계 2: 6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00057
6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일트리플루오로메탄술포네이트(5g, 13.51mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(3.3g, 14.86mmol), 탄산칼륨(3.7g, 27mmol) 및 다이옥세인(100mL)의 혼합 용액에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(494mg, 0.68mmol)을 가하고 질고 가스로 3회 치환한 후, 70℃에서 16시간 동안 교반하고 반응 종료 후, 냉각시키고 여과하였으며 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10:1)로 분리하여 백색 고체 6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3g, 수율 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (td, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 317.0 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트
Figure pct00058
6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 11의 단계 7을 참조하여 tert-부틸 3-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트를 수득하였다.
MS m/z (ESI):495.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(6-(3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00059
tert-부틸 3-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트를 원료로 사용하고 실시예 11의 단계 8을 참조하여 4-(6-(3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 395.1 [M+H]+.
단계 5: 6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00060
4-(6-(3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 5-플루오로-6-메톡시니코틴알데히드를 원료로 사용하고 실시예 11의 단계 9를 참조하여 6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):534.1 [M+H]+.
단계 6: 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00061
2-메틸부트-3-인-2-올 및 6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 8의 단계 2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):538.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 2.78 - 2.53 (m, 2H), 1.65 (s, 6H).
실시예 19
6-(3-사이클로프로필-3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00062
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(50mg, 0.1mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 1-사이클로프로필프로프-2-인-1-올(47mg, 0.5mmol), 트리에틸아민(50mg, 0.5mmol), Pd2(PPh3)2Cl2(7mg, 0.01mmol), CuI(1mg, 0.01mmol)를 가하고 질소 가스 보호 하에 65℃에서 밤새 반응시켰다. 염화암모늄 수용액 5mL를 가하고 에틸아세테이트(3mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조하였으며 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1 헹굼)로 분리하여 6-(3-사이클로프로필-3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(15mg, 백색 고체, 수율 29%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 532.2 [M+H]+.
실시예 20
6-((1-시아노사이클로펜틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비 사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00063
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 (1-시아노사이클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 사용하고 실시예 27의 단계 2를 참조하여 6-((1-시아노사이클로펜틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 561.2 [M+H]+.
실시예 21
6-((S)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00064
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 (S)-부트-3-인-2-올을 원료로 사용하고 실시예 20의 단계 2를 참조하여 6-((S)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 506.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 5H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.56 (m, 4H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 1.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 22
6-((R)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00065
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 (R)-부트-3-인-2-올을 원료로 사용하고 실시예 20의 단계 2를 참조하여 6-((S)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 506.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 5H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 1.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 23
6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00066
단계 1: 6-브로모-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00067
4-(6-(3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 6을 참조하여 6-브로모-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(황색 고체)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 519.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00068
6-브로모-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 20의 단계 2를 참조하여 6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 522.2 [M+H]+.
실시예 24
6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00069
실시예 25
6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00070
6-브로모-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 20의 단계 2를 참조하여 6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 523.3 [M+H]+.
실시예 26
4-(6-(6-((6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00071
단계 1: 5-(클로로메틸)-2-사이클로프로폭시피리딘
Figure pct00072
5-(클로로메틸)-2-플루오로피리딘(900mg, 6.2mmol)을 30mL의 THF에 용해시키고 사이클로프로판올(539mg, 9.3mmol)을 가하였다. 반응액에 칼륨 tert-부틸(1.04g,9.3mmol)을 천천히 배치로 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 스핀 건조하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(클로로메틸)-2-사이클로프로폭시피리딘(0.6g, 수율 52%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 184.2 [M+H]+.
단계 2: 6-브로모-4-(6-(6-((6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00073
4-(6-(3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(500mg, 1.26mmol)을 DMAc(15mL)에 용해시키고 5-(클로로메틸)-2-사이클로프로폭시피리딘(279mg, 1.52mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(284mg, 2.53mmol)를 가하였다. 반응액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 스핀 건조하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-4-(6-(6-((6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(300mg, 수율 44%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 542.2 [M+H]+.
단계 3: 4-(6-(6-((6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00074
2-메틸부트-3-인-2-올 및 6-브로모-4-(6-(6-((6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 8의 단계 4를 참조하여 4-(6-(6-((6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 546.2 [M+H]+.
실시예 27
6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00075
단계 1: 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00076
6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일) 보론산 및 4-브로모-6- 하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 8을 참조하여 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(500mg, 백색 고체, 수율 80%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 454.1 [M+H]+.
단계 2: 6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00077
6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(50mg, 0.11mmol)을 2mL의 DMF에 용해시키고, (1-시아노사이클로프로필)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(28mg, 0.11mmol), 탄산칼륨(42mg, 0.3mmol)을 가하고 90℃에서 밤새 교반하였다. 물 10mL를 가하고 에틸아세테이트(2mL×3)로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 스핀 건조하였으며 조질의 생성물을 prep-HPLC로 제조하고 분리하여 6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(23mg, 백색 고체, 수율 39%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 533.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 5H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 4H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.28 - 1.24 (m, 2H).
실시예 28
6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00078
단계 1: 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00079
3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄 및 6-(메톡시-d3)니코틴알데히드를 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 6을 참조하여 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 378.0 [M+H]+.
단계 2: 6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄
Figure pct00080
3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 7을 참조하여 6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 426.2 [M+H]+.
단계 3: 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일) 피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00081
6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄 및 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 8을 참조하여 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 457.2 [M+H]+.
단계 4: 6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00082
6-하이드록시-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 (1-시아노사이클로프로필)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 사용하고 실시예 27의 단계 2를 참조하여 6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 536.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.74 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 4H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.84 - 3.64 (m, 4H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.21 - 1.15 (m, 2H).
실시예 29
6-((1-하이드록시사이클로프로필)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00083
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 1-에티닐사이클로프로판-1-올을 원료로 사용하고 실시예 20의 단계 2를 참조하여 6-((1-하이드록시사이클로프로필)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 518.2 [M+H]+.
실시예 30
6-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00084
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 1-플루오로-2-(플루오로메틸)부트-3-인-2-올을 원료로 사용하고 실시예 20의 단계 2를 참조하여 6-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 556.2 [M+H]+.
실시예 31
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00085
단계 1: 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00086
6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(50mg, 0.094mmol), 2-(아제티딘-3-일)프로판-2-올(16mg, 0.14mmol), 탄산세슘(122mg, 0.376mmol) 및 톨루엔(3mL)의 혼합물 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(5mg, 0.005mmol) 및 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐(3mg, 0.005mmol을 가하고 질소 가스로 치환한 후, 마이크로파 하에 130℃에서 2시간 동안 교반하고 반응 종료 후, 냉각시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 분취용 크로마토그래피로 분리하여 백색 고체 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(15mg, 수율 28%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI):569.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 4H), 3.66 (s, 4H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
실시예 32
6-(6-하이드록시-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00087
단계 1: 6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00088
4-(6-(3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 11의 단계 9를 참조하여 6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):516.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(6-하이드록시-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00089
6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올을 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 1을 참조하여 6-(6-하이드록시-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):563.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H),4.01- 3.93 (m, 10H), 3.74 (s, 4H), 2.96 (s, 1H), 2.39 (s, 4H), 1.40 (s, 3H).
실시예 33
6-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00090
3-메틸아제티딘-3-올을 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 6을 참조하여 6-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):523.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 3H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.93-3.92 (m, 7H), 3.84 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 1.68 (s, 3H).
실시예 34
6-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00091
3-메틸피롤리딘-3-올을 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 1을 참조하여 6-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):537.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 2H), 8.16 (m, 2H), 7.88 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 4.07-4.03(m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 2.0-1.96 (m, 3H), 1.31 (s, 3H).
실시예 35
6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00092
4-메틸피페리딘-4-올을 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 1을 참조하여 6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 551.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 4H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 6H), 1.35 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 4H), 3.23 (s, 4H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.35 (s, 3H).
실시예 36
6-((1-시아노사이클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00093
실시예 27을 참조하여 6-((1-시아노사이클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 547.2 [M+H]+.
실시예 37
6-((3-시아노옥세탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00094
실시예 27을 참조하여 6-((3-시아노옥세탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(12mg, 백색 고체, 29%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 549.2 [M+H]+.
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 4.93 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.68 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 6H), 2.01 - 1.99 (m, 2H).
실시예 38
6-(((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)(메틸)아미노)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00095
1-((메틸아미노)메틸)사이클로프로판-1-올을 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 1을 참조하여 6-(((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)(메틸)아미노)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):537.3 [M+H]+.
실시예 39
6-(((1-시아노사이클로프로필)메틸)아미노)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00096
1-(아미노메틸)사이클로프로판-1-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 1을 참조하여 6-(((1-시아노사이클로프로필)메틸)아미노)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):532.3 [M+H]+.
실시예 40
4-(6-(6-((6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00097
Figure pct00098
6-브로모-4-(6-(6-((6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 2를 참조하여 4-(6-(6-((6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 577.2[M+H]+.
실시예 41
6-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
6-브로모-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 1을 참조하여 6-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(20mg, 황색 고체, 30%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 554.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.21 (s, 6H).
실시예 42
N-(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일) 피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-하이드록시-2-메틸프로피온아미드
Figure pct00100
단계 1: tert-부틸 (3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)카르바메이트
Figure pct00101
tert-부틸 카르바메이트를 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 1을 참조하여 tert-부틸(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)카르바메이트를 수득하였다.
MS m/z (ESI):553.3 [M+H]+.
단계 2: 6-아미노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00102
tert-부틸(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)카르바메이트를 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 1을 참조하여 6-아미노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):453.3 [M+H]+.
단계 3: N-(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-하이드록시-2-메틸프로피온아미드
Figure pct00103
6-아미노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴, 2-하이드록시-2-메틸프로피온산, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트, 트리에틸아민, N,N-디메틸아민 염산염 및 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시키고 에틸아세테이트로 추출하였으며 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N-(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-하이드록시-2-메틸프로피온아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 539.2 [M+H]+.
실시예 43
6-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00104
단계 1: tert-부틸 (1-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)사이클로프로필)카르바메이트의 제조
Figure pct00105
tert-부틸 (1-(브로모메틸)사이클로프로필)카르바메이트 및 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 DMAc에 용해시키고, tert-부틸 1-(브로모메틸)사이클로프로필)카르바메이트 및 탄산세슘을 가하였다. 반응액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 스핀 건조하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여tert-부틸 (1-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)사이클로프로필)카르바메이트를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 623.3 [M+H]+.
단계 2: 6-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00106
tert-부틸 1-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)사이클로프로필)카르바메이트를 25% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액에 용해시켰다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀 건조한 후, 디클로로메탄을 가하였다. NaHCO3 수용액을 천천히 가하고 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 유기상을 건조시킨 후, 스핀 건조하여 6-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 523.3 [M+H]+.
실시예 44
6-((시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00107
단계 1: 시스-3-(하이드록시메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-올
Figure pct00108
0℃의 시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부탄-1-카르복실산(1g, 7.68mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액에 보란-테트라하이드로푸란 용액(7.5mL, 15mmol, 2M)을 적가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였으며 반응 종료 후, 메탄올을 가하여 퀀칭시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압농축하여 무색 오일상 물질 시스-3-(하이드록시메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-올(600mg, 조질의 생성물)을 수득하였다.
단계 2: (시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00109
시스-3-(하이드록시메틸)-1-메틸사이클로부탄-1-올(600mg, 5.17mmol), 트리에틸아민(1.04g, 10.34mmol) 및 디클로로메탄(10mL)의 혼합 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드(987mg, 5.17mmol)를 가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하고 반응 종료 후, 물을 가하여 퀀칭시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 합하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 무색 오일상 물질 (시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메틸4-메틸벤젠술포네이트(800mg, 수율 57%)를 수득하였다.
단계 3: 6-((시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00110
6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 (시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 사용하고 실시예 27의 단계 2를 참조하여 6-((시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):552.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 7H), 3.70 (s, 4H), 2.89 (s, 1H), 2.41-2.36(m, 1H), 2.32-2.27(m, 2H), 2.05-2.00 (m, 3H), 1.45 (s, 3H).
실시예 45
6-((3-(하이드록시메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00111
단계 1: 비사이클로[1.1.1]펜탄-1,3-디일디메탄올
Figure pct00112
0℃의 3-(카르보메톡시<메톡시카르보닐>)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르본산(1g, 5.88mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액에 수소화알루미늄리튬(670mg, 17.63mmol)을 가한 다음, 실온으로 승온시켜 16시간 동안 교반하고 반응 종료 후, 황산나트륨 십수화물을 가하여 퀀칭시키고 여과하고 여액을 감압농축하여 무색 오일상 물질 비사이클로[1.1.1]펜탄-1,3-디일디메탄올(640mg, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 1.45 (s, 6H).
단계 2: (3-(하이드록시메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00113
비사이클로[1.1.1]펜탄-1,3-디일디메탄올을 원료로 실시예 44의 단계 2를 참조하여 (3-(하이드록시메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다.
단계 3: 6-((3-(하이드록시메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00114
6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 (3-(하이드록시메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-메틸페닐술포네이트를 원료로 사용하고 실시예 27의 단계 2를 참조하여 6-((3-(하이드록시메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):564.3[M+H]+.
실시예 46
(E)-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-엔-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)- 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00115
6-브로모-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 (E)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)부트-3-엔-2-올을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 8을 참조하여 (E)-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-엔-1-일)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(10mg, 백색 고체, 30%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 522.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (q, J = 16.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.79 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 4H), 2.71 (s, 1H), 1.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H).
실시예 47
6-((3-하이드록시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00116
단계 1: 6-((3-하이드록시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일))메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00117
6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(50mg, 0.11mmol), 3-(브로모메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-올(29mg, 0.17mmol), 탄산칼륨(46mg, 0.33mmol) ) 및 아세토니트릴(5mL)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 여액을 감압농축하고 분취용 크로마토그래피로 분리하여 6-((3-하이드록시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(10mg, 수율 17%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 550.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 3H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.93-2.88(m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 2H) , 1.58 (s, 6H).
실시예 48
6-(4-하이드록시-4-메틸펜트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00118
2-메틸펜트-4-인-2-올을 원료로 사용하고 실시예 8의 단계 2를 참조하여 6-(4-하이드록시-4-메틸펜트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):534.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 7H), 3.72 (s, 4H), 2.66 (s, 2H), 1.41 (s, 6H).
실시예 49
6-((1-아미노사이클로프로필)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00119
1-에티닐사이클로프로판-1-아민을 원료로 사용하고 실시예 8의 단계 2를 참조하여 6-((1-아미노사이클로프로필)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 517.2 [M+H]+.
실시예 50
4-(6-(6-((6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00120
Figure pct00121
5-(클로로메틸)-2-사이클로프로폭시피리딘(91mg, 0.495mmol) 및 4-(6-(3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.495mmol)을 DMSO(15mL)에 용해시키고 탄산세슘(322mg, 0.989mmol)을 가하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 스핀 건조하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 4-(6-(6-((6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(33.6mg, 수율 12%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 552.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.80 - 3.64 (m, 4H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.23 (s, 6H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H).
실시예 51
6-((3-하이드록시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00122
6-하이드록시-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 3-(브로모메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-올을 원료로 사용하고 실시예 37의 단계 1을 참조하여 6-((3-하이드록시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):553.3 [M+H]+.
실시예 52
6-((3-시아노-3-메틸사이클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00123
6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 (3-시아노-3-메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 사용하고 실시예 27의 단계 2를 참조하여 6-((3-시아노-3-메틸사이클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 561.2 [M+H]+.
실시예 53
6-((3-시아노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00124
(3-시아노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 사용하고 실시예 27의 단계 2를 참조하여 6-((3-시아노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 559.3.[M+H]+.
실시예 54
6-((1-이미노-1-하이드록시헥사하이드로-116-티오피란-4-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00125
(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메탄올을 원료로 사용하고 실시예 16을 참조하여 6-((1-이미노-1-하이드록시헥사하이드로-116-티오피란-4-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 599.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.89 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 - 3.64 (m, 4H), 3.60 - 3.45 (m, 4H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 1H), 1.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 55
6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00126
6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 1-시아노사이클로프로필)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 사용하고 실시예 27의 단계 2를 참조하여 6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 551.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 - 3.65 (m, 4H), 3.63 - 3.48 (m, 4H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.33 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 2H).
실시예 56
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-하이드록시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00127
3-(브로모메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-올 및 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 47의 단계 1을 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-하이드록시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 568.2 [M+H]+.
실시예 57
6-((1-시아노-3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00128
단계 1: 1-(클로로메틸)-3,3-디플루오로사이클로부탄-1-카르보니트릴
Figure pct00129
3,3-디플루오로사이클로부탄-1-카르보니트릴(200mg, 1.7mmol)을 10mL의 THF에 녹이고 -78℃에서 LDA(1mL, 2M)를 가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 브로모클로로메탄(441mg, 3.4mmol)을 가하고 -78℃에서 실온으로 될 때까지 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 가하고 에틸아세테이트(20mL×3)를 가하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 스핀 건조하여 조질의 생성물 1-(클로로메틸)-3,3-디플루오로사이클로부탄-1-카르보니트릴(280mg, 수율: 99%)을 수득하였다.
단계 2: 6-((1-시아노-3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00130
6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(50mg, 0.13mmol)을 5mL의 DMF에 용해시키고, 1-(클로로메틸)-3,3-디플루오로사이클로부탄-1-카르보니트릴(280mg), 탄산칼륨(55mg, 0.4mmol)을 가하고 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 스핀 건조하고 조질의 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 생성물 6-((1-시아노-3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(3.4mg, 수율: 4.5%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 583.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.34 - 3.22 (m, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 3H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 4H).
실시예 58
6-((3-시아노옥세탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1] 헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00131
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 31을 참조하여 6-((3-시아노옥세탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 567.2 [M+H]+.
실시예 59
6-((4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00132
Figure pct00133
6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 (4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 2를 참조하여 6-((4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 577.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 4H), 3.99-3.88 (m, 6H), 3.86 - 3.61 (m, 6H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 2H).
실시예 60
6-((4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00134
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 (4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 2를 참조하여 6-((4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 595.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.91 - 3.78 (m, 6H), 3.70 - 3.62 (m, 3H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.73 - 1.69 (m, 1H).
실시예 61
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00135
6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 1-메톡시-2-메틸부트-3-인-2-올을 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):568.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 11.8, 7.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 5H), 3.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.58 (s, 3H).
실시예 62
6-(2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6 디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00136
단계 1: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00137
6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.441mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고, 브로모아세톤(121mg, 0.882mmol), 탄산세슘(431mg, 1.32mmol) 및 요오드화나트륨(66mg, 0.441mmol)을 각각 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 스핀 건조하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(160mg, 수율: 71%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 510.1 [M+H]+.
단계 2: : 6-((2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일))메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00138
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(160mg, 0.314mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(15mL)에 용해시키고 에틸렌마그네슘클로라이드(6.28mL, 3.14mmol, 0.5M)를 천천히 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 퀀칭시키고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 스핀 건조하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-((2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(48mg, 수율 28%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 536.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 1.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H).
실시예 63
6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00139
단계 1: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00140
6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.441mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고, 브로모아세톤(121mg, 0.882mmol), 탄산세슘(431mg, 1.32mmol) 및 요오드화나트륨(66mg, 0.441mmol)을 각각 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 스핀 건조하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시 )피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(160mg, 수율: 71%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 510.1 [M+H]+.
단계 2: 6-((2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일))메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00141
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(160mg, 0.314mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(15mL)에 용해시키고 에틸렌마그네슘클로라이드(6.28mL, 3.14mmol, 0.5M)를 천천히 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 퀀칭시키고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 스핀 건조하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-((2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(48mg, 수율 28%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 536.1 [M+H]+.
단계 3: 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00142
6-((2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(48.2mg, 0.09mmol)을 카이랄 분할하여 6-(((R)-2-하드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(16mg)을 수득하였다.
카이랄 분할 조건:
Figure pct00143
t R =9.002min
MS m/z (ESI): 536.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 3.40 (s, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 1.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H).
실시예 64
6-(((S)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일))메틸)-3 ,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00144
단계 1: 6-(((S)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00145
6-((2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(48.2mg, 0.09mmol)을 카이랄 분할하여 6-(((S)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(18mg)을 수득하였다.
카이랄 분할 조건:
Figure pct00146
t R =7.431min
MS m/z (ESI): 536.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 3.40 (s, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 1.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H).
실시예 65
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(((S)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00147
단계 1: 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00148
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 63의 단계 1을 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(190mg, 수율 84%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 528.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(((S)-2-하이드록실-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00149
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-옥소프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 63의 단계 2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(((S)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(40mg, 수율 22%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 554.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.64 - 3.48 (m, 4H), 3.40 (s, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H).
실시예 66
3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-포름아미드
Figure pct00150
(3-카르바모일비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 27의 단계 2를 참조하여 3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-포름아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI):577.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 - 9.62 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.93 - 7.77 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 22.6, 8.7 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.93 (s, 5H), 3.72 (s, 4H), 2.96 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.15 (s, 6H).
실시예 67
3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)-N-메틸비사이클로[1.1.1]펜탄-1-포름아미드
Figure pct00151
(3-(메틸카르바모일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 27의 단계 2를 참조하여 3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)-N-메틸비사이클로[1.1.1]펜탄-1-포름아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI):591.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 15.4, 8.7 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 17.6, 8.8 Hz, 4H), 3.60 (s, 4H), 2.83 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
실시예 68
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00152
(R)-부트-3-인-2-올 및 6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 8의 단계 2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-3-하이드록시부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):524.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.97 - 3.82 (m, 3H), 3.71 (s, 4H), 2.87 (s, 2H), 1.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 69
6-((3-시아노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00153
(3-시아노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 2를 참조하여 6-((3-시아노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):577.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 5H), 3.88 (m, 4H), 3.68 (s, 4H), 2.85 (s, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.76 - 1.69 (m, 1H).
실시예 70
6-((3-시아노-3-메틸사이클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00154
(3-시아노-3-메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 2를 참조하여 6-((3-시아노-3-메틸사이클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 579.3 [M+H]+.
실시예 71
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-(하이드록시메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00155
(3-(하이드록시메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메틸옥시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 27의 단계 2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-(하이드록시메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 582.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 3.66 (s, 6H), 2.79 (s, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 72
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00156
(시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 27의 단계 2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):570.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 7H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.00 (s, 1H), 2.38 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.45 (s, 3H).
실시예 73
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00157
3-메틸아제티딘-3-올 및 6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 1을 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 541.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 36.0, 7.4 Hz, 7H), 3.22 (s, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.68 (s, 3H).
실시예 74
1-시아노-N-(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복사미드
Figure pct00158
단계 1: 1-시아노-N-(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복사미드
Figure pct00159
6-아미노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 DMF에 용해시키고, 1-시아노사이클로프로판-1-카르본산, HATU 및 DIEA를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척한 후 건조시키고 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-시아노-N-(3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)사이클로프로판-1-카르복시미드(오프 화이트 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 546.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (br., s, 1H), 9.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 3.61 - 3.49 (m, 4H), 1.79 - 1.70 (m, 3H), 1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 2H).
실시예 75
6-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00160
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 1-메톡시-2-메틸부트-3-인-2-올로 6-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(오프 화이트 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI):550.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.79 (m, 14H), 3.15 - 2.98 (m, 4H), 1.47 (s, 3H).
실시예 76
6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00161
6-브로모-4-(6-(6-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 1을 참조하여 6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):550.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.2, 3.4 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91-3.85 (m, 6H), 3.67-3.64 (m, 4H), 2.80 (s, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
실시예 77
6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00162
단계 1: 6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00163
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(100mg, 0.19mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(9mg, 0.0095mmol), 2-디사이클로헥실포스포늄-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(5mg, 0.011mmol), 탄산세슘(123mg, 0.38mmol), 3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴(28mg, 0.29mmol) 및 톨루엔(5mL)의 혼합물을 질소 가스로 치환한 후, 마이크로파 조건하에 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 반응액을 농축하였으며 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 포화 식염수로 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 스핀 건조한 다음, 분취용 크로마토그래피로 분리 정제하여 6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(45mg, 백색 고체, 수율: 45%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI):532.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76-3.67 (m, 4H), 3.56-3.50 (m, 4H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
실시예 78
6-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00164
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 4-에티닐테트라하이드로-2H-피란-4-올을 원료로 사용하고 실시예 8의 단계 2를 참조하여 6-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):562.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 7H), 3.88 - 3.68 (m, 6H), 2.32 (s, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H).
실시예 79
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00165
6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 4-에티닐테트라하이드로-2H-피란-4-올을 원료로 사용하고 실시예 8의 단계 2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI):580.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 - 7.75 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 7H), 3.84-3.70 (m, 6H), 2.13 - 2.03 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 3H).
실시예 80
6-((3-하이드록시옥세탄-3-일)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00166
실시예 8의 단계 2를 참조하여 6-((3-하이드록시옥세탄-3-일)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 534.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 16.3, 8.5 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.67 (s, 4H), 2.82 (s, 1H), 1.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
실시예 81
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-하이드록시옥세탄-3-일)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00167
실시예 8의 단계 2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-하이드록시옥세탄-3-일)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 552.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 4H), 3.66 (s, 4H), 2.81 (s, 1H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 82
6-((1-하이드록시사이클로부틸)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00168
6-브로모-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 1-에티닐사이클로부탄-1-올을 원료로 사용하고 실시예 8의 단계 2를 참조하여 6-((1-하이드록시사이클로부틸)에티닐)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 532.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.60 - 3.50 (m, 4H), 2.58 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.62 - 1.57 (m, 1H).
실시예 83
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-하이드록시사이클로부틸)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00169
6-브로모-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 1-에티닐사이클로부탄-1-올을 원료로 사용하고 실시예 8의 단계 2를 참조하여 4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-하이드록시사이클로부틸)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 550.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.60 - 3.51 (m, 4H), 2.58 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
실시예 84
N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00170
6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 N-(1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 원료로 실시예 1의 단계 8을 참조하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드(30mg, 백색 고체, 45%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 551.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.54 (s, 3H).
실시예 85
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일) 피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00171
단계 1: tert-부틸 (1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00172
6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 4를 참조하여 tert-부틸 (1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(백색 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 511.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00173
tert-부틸 (1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트를 원료로 실시예 1의 단계 5를 참조하여 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴(백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 411.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드
Figure pct00174
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 20의 단계 1을 참조하여 N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드(백색 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 550.0 [M+H]+.
단계 4: 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00175
N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드를 원료로 실시예 20의 단계 3을 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드(백색 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 554.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.54 - 2.34 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.56 (s, 3H).
실시예 86
N-(1-(5-(6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드
Figure pct00176
N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드 및 2-메틸부트-3-인-2-아민을 원료로 실시예 20의 단계 2를 참조하여 N-(1-(5-(6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드(백색 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 553.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
실시예 87
N-(1-(5-(6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00177
단계 1: N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00178
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴 및 5-플루오로-2-메틸벤조산을 원료로 사용하고 실시예 20의 단계 2를 참조하여 N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드(백색 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 547.1 [M+H]+.
단계 2: N-(1-(5-(6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00179
N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 및 2-메틸부트-3-인-2-아민을 원료로 실시예 20의 단계 2를 참조하여 N-(1-(5-(6-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드(백색 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 550.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
실시예 88
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00180
2-(아제티딘-3-일)프로판-2-올 및 N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드를 원료로 실시예 31의 단계 1을 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI):585.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
실시예 89
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(6-하이드록시-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00181
6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올을 원료로 실시예 31의 단계 1을 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(6-하이드록시-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 597.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.94 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.38 (s, 4H), 1.84 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 90
N-(1-(5-(6-((1-아미노사이클로프로필)에티닐)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드
Figure pct00182
1-에티닐사이클로프로판-1-아민을 원료로 실시예 31의 단계 2를 참조하여 N-(1-(5-(6-((1-아미노사이클로프로필)에티닐)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 551.2[M+H]+.
실시예 91
N-(1-(5-(6-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드
Figure pct00183
단계 1: tert-부틸 (1-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노일피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)사이클로프로필)카르바메이트
Figure pct00184
N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드(100mg, 0.182mmol)를 NMP(2mL)에 용해시키고 tert-부틸 (1-(하이드록시)사이클로프로필)카르바메이트(51mg, 0.272mmol) 및 탄산세슘(177mg, 0.545mmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로파 160℃에서 1시간 동안 교반하고 직접 제조하여 tert-부틸 (1-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노일피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)사이클로프로필)카르바메이트를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 657.2 [M+H]+.
단계 2: N-(1-(5-(6-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드
Figure pct00185
tert-부틸 (1-(((4-(6-(4-(3-클로로피콜린아미도)-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노일피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥소)메틸)사이클로프로필)카르바메이트를 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 5를 참조하여 N-(1-(5-(6-((1-아미노사이클로프로필)메톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 557.2 [M+H]+.
실시예 92
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00186
단계 1: 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00187
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 85의 단계 1 내지 단계 3을 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI):488.1 [M+H]+.
단계 2: 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00188
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드 및 (1-시아노사이클로프로필)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 사용하고 실시예 27의 단계 3을 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 567.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.16 (m, 2H).
실시예 93
N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-플루오로피콜린아미드
Figure pct00189
단계 1: N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3 -플루오로피콜린아미드
Figure pct00190
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 원료로 사용하고 실시예 85의 단계 1 내지 단계 3을 참조하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-플루오로피콜린아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI):472.1 [M+H]+.
단계 2: N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-플루오로피콜린아미드
Figure pct00191
N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-플루오로피콜린아미드 및 (1-시아노사이클로프로필)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 원료로 사용하고 실시예 31의 단계 2를 참조하여 N-(1-(5-(3-시아노-6-((1-시아노사이클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-플루오로피콜린아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 551.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.45 - 1.40 (m, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 2H).
실시예 94
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-시아노옥세탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00192
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 원료로 사용하고 실시예 31을 참조하여6-((3-시아노옥세탄-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 583.2 [M+H]+.
실시예 95
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00193
3-메틸아제티딘-3-올 및 N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드를 원료로 실시예 31의 단계 1을 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI):557.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 96
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00194
3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴 및 N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드를 원료로 실시예 31의 단계 1을 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI):566.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H).
실시예 97
3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-하이드록시옥세탄-3-일)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure pct00195
3-에티닐옥세탄-3-올 및 N-(1-(5-(6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-클로로피콜린아미드를 원료로 실시예 8의 단계 2를 참조하여 3-클로로-N-(1-(5-(3-시아노-6-((3-하이드록시옥세탄-3-일)에티닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드를 수득하였다.
MS m/z (ESI):568.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.39 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.53 (s, 3H).
2. 화합물 생물학적 시험 평가
이하, 본 발명을 시험예와 함께 더한층 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
1. 효소 실험 측정
시험예 1. RET 야생형 및 돌연변이형 키나아제 활성에 대한 본 발명 화합물의 억제 작용의 측정
1. 실험 목적：
해당 시험예는 RET 야생형 및 돌연변이형 키나아제 활성에 대한 화합물의 억제 능력을 측정하고자 한다.
2.1 실험 기기：
원심분리기(Eppendorf 5810R);
마이크로플레이트 판독기(BioTek Synergy H1);
피펫(Eppendorf & Rainin).
2.2. 실험 시약:
RET 효소는 Carna 회사에서 구입했으며 품목 번호는 08-159이고;
RET M918T 효소는 Carna 회사에서 구입했으며 품목 번호는 08-508이고;
KIF5B-RET는 SignalChem 회사에서 구입했으며 품목 번호는 R02-19FG-05이고;
CCDC6-RET는 SignalChem 회사에서 구입했으며 품목 번호는 R02-19BG-05이며;
RET V804M 효소는 Thermofisher 회사에서 구입했으며 품목 번호는 PV6223이고;
RET V804L 효소는 Thermofisher 회사에서 구입했으며 품목 번호는 PV4397이고;
HTRF KinEASE-TK kit는 Cisbio 회사에서 구입했으며 품목 번호는 62TK0PEC이고;
ATP는 Thermofisher 회사에서 구입했으며 품목 번호는 PV3227이며;
384-웰 플레이트는 PerkinElmer에서 구입했으며 품목 번호는 6007290이다.
2.3 시험 화합물
본 발명의 실시예의 화합물은 자체로 제조된 것이다.
3. 실험 방법：
이 실험에서 RET 키나아제에 대한 화합물의 활성을 검출하기 위해 균질 시간 분해 형광(HTRF) 방법을 사용하였다. 본 실험은 384-웰 플레이트에서 실험 완충액(25mM HEPES, 10mM MgCl2, 0.01% TritonX-100)을 사용하여 상이한 농도의 화합물 용액을 조제하여 384-웰 플레이트에 가한 후, 희석된 RET, RET M918T, CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M 또는 RET V804L 키나아제 용액(0.01nM 내지 2nM) 및 기질 TK-substrate biotin(500nM 내지 1μM) 및 Km(0.19nM 내지 200μM) 농도의 ATP 용액을 각각 가하였으며, 총 반응계는 10 μL이고 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하여 골고루 혼합하였고 실온에서 45분 동안 반응시킨 후, 검출용액을 사용하여 조제한 Sa-XL665 및 TK-ab-Cryptate 혼합액 10μL를 가하였고, 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하여 골고루 혼합하고 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후 BioTek Synergy H1 기기를 사용하여 판독하고 665nm 및 620nm에서의 판독값을 기록하였다.
4. 실험 데이터 처리 방법:
BioTek Synergy H1 기기로 판독하여 665nm 및 620nm에서의 판독값을 기록하고 비율(665nm/620nm)을 계산하고 억제율을 계산하였으며, 농도 및 억제율을 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 곡선 피팅을 수행하여 IC50 값을 얻었다.
5. 실험 결과:
상기 시험 방법을 통해 구체적인 실시예에서 RET의 여러 돌연변이 키나아제에 대한 화합물의 시험 데이터를 얻었고 시험 데이터는 표 8에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00196
6 실험 결론:
본 발명의 실시예의 화합물은 RET의 여러 돌연변이 키나아제에 대해 우수한 억제 활성을 나타내었고, 약물 내성 돌연변이 RET M918T, KIF5B-RET 및 RET V804L에서 유의한 활성을 나타내었다.
시험예 2. KDR 키나아제 활성에 대한 본 발명 화합물의 억제 작용 측정
1. 실험 목적：
해당 시험예는 KDR 키나아제 활성에 대한 화합물의 억제 능력을 측정하는 것을 목적으로 한다.
2.1 실험 기기：
원심분리기(Eppendorf 5810R);
마이크로플레이트 판독기(BioTek Synergy H1);
피펫(Eppendorf & Rainin).
2.2. 실험 시약:
KDR 효소는 Carna 회사에서 구입했으며 품목 번호는 08-191이고;
HTRF KinEASE-TK kit는 Cisbio 회사에서 구입했으며 품목 번호는 62TK0PEC이고;
ATP는 Thermofisher 회사에서 구입했으며 품목 번호는 PV3227이며;
384-웰 플레이트는 PerkinElmer에서 구입했으며 품목 번호는 6007290이다.
2.3 시험 화합물
본 발명의 실시예의 화합물은 자체로 제조된 것이다.
3. 실험 방법：
본 실험에서 KDR 키나아제에 대한 화합물의 활성을 검출하기 위해 균질 시간 분해 형광(HTRF) 방법을 사용하였다. 본 실험은 384-웰 플레이트에서 실험 완충액(25mM HEPES, 10mM MgCl2, 0.01% TritonX-100)을 사용하여 상이한 농도의 화합물 용액을 조제하여 384-웰 플레이트에 가한 후, 희석된 KDR 키나아제 용액(0.051nM) 및 기질 TK-substrate biotin(500nM 내지 1μM) 및 Km 농도(0.19nM 내지 200μM)의 ATP 용액을 가하였으며, 총 반응계는 10μL이고 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하여 골고루 혼합하였고 실온에서 45분 동안 반응시킨 후, 검출용액을 사용하여 조제한 Sa-XL665 및 TK-ab-Cryptate 혼합액 10μL를 가하고, 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하여 골고루 혼합하고 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후 BioTek Synergy H1 기기를 사용하여 판독하고 665nm 및 620nm에서의 판독값을 기록하였다.
4. 실험 데이터 처리 방법:
BioTek Synergy H1 기기로 판독하여 665nm 및 620nm에서의 판독값을 기록하고 비율(665nm/620nm)을 계산하고 억제율을 계산하였으며, 농도 및 억제율을 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 곡선 피팅을 수행하여 IC50 값을 얻었다.
5. 실험 결과:
상기 시험 방법을 통해 구체적인 실시예의 시험 데이터를 얻었고 시험 데이터는 표 9에 나타낸 바와 같다.
표 9: RET의 키나아제 활성 및 KDR 키나아제 활성 억제에 대한 화합물의 상대 IC50 값
Figure pct00197
Figure pct00198
6. 실험 결론:
상기 데이터는 본 발명에 표시된 실시예의 화합물이 RET 키나아제 활성에 대한 억제 효과가 강하나, KDR 키나아제 활성에 대한 억제 작용이 약함을 나타내었다. 두 군의 데이터를 비교하여 본 발명의 일련의 화합물이 KDR/RET 키나아제 활성을 억제하는 데 아주 높은 선택성을 가짐을 알 수 있었다.
2. 세포 실험 측정
시험예 1. TT 세포 증식 활성에 대한 본 발명 화합물의 억제 작용 측정
1. 실험 목적：
해당 시험예는 TT 세포 증식 활성에 대한 화합물의 억제 능력을 측정하는 것을 목적으로 한다.
2.1 실험 기기：
마이크로플레이트 판독기(BioTek Synergy H1);
피펫(Eppendorf & Rainin).
2.2. 실험 시약:
TT 세포는 중국 과학원 세포 은행에서 구입하였고;
Cell Titer-Glo 세포는 Promega 회사에서 구입했으며 품목 번호는 G7573이다.
2.3 시험 화합물
본 발명의 실시예의 화합물은 자체로 제조된 것이다.
3. 실험 방법：
TT 세포가 적절한 융합도로 배양되었을 때, TT 세포를 수집하고, 완전 배지를 사용하여 세포를 적절한 세포 농도로 조정하고, 세포 현탁액을 웰당 90μL로 96-웰 플레이트에 도포하고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 넣고 밤새 벽에 부착시켰으며, DMSO 및 배지를 사용하여 상이한 농도의 화합물 용액을 제조하였으며, 용매 대조군을 설정하고 화합물 용액을 96-웰 플레이트에 웰당 10μL씩 가하고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 넣고 72시간 동안 계속 배양한 후, CellTiter-Glo 용액을 가하고 진탕하여 골고루 혼합한 후, 어두운 곳에서 10분 동안 배양하고 BioTek Synergy H1 마이크로플레이트 판독기로 판독하였다.
4. 실험 데이터 처리 방법:
발광 신호 값을 사용하여 억제율을 계산하고, 농도 및 억제율을 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 곡선 피팅을 수행하여 IC50 값을 얻었다.
5. 실험 결과:
Figure pct00199
Figure pct00200
6. 실험 결론:
상기 데이터는 본 발명의 실시예의 화합물이 TT 세포 증식에 대해 우수한 억제 작용을 가짐을 나타내었다.
시험예 2. Ba/F3 KIF5B-RET 세포의 증식 활성에 대한 본 발명 화합물의 억제 작용 측정
1. 실험 목적：
Ba/F3 KIF5B-RET 세포의 증식 활성에 대한 화합물의 억제 작용을 측정하고자 한다.
2. 기기 및 시약:
2.1 실험 기기：
마이크로플레이트 판독기(BioTek Synergy H1);
피펫(Eppendorf & Rainin).
2.2. 실험 시약:
Ba/F3 KIF5B-RET는 Kyinno biotechnology Co., Ltd에 의해 제공되었으며, 세포번호는 CVCL_UE86이고 세포정보 웹사이트 https://web.expasy.org/cellosaurus/에서 확인할 수 있으며, 해당 형질전환된 세포주는 성장을 위해 IL-3에 의존할 필요가 없으며;
Cell Titer-Glo 세포는 Promega 회사에서 구입했으며 품목 번호는 G7573이다.
2.3 시험 화합물
본 발명의 실시예의 화합물은 자체로 제조된 것이다.
3. 실험 방법：
Ba/F3 KIF5B-RET 세포가 적절한 밀도로 배양되었을 때, 세포를 수집하고, 완전 배지를 사용하여 세포를 적절한 세포 농도로 조정하고, 세포 현탁액을 웰당 90μL로 96-웰 플레이트에 도포하고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 넣고 밤새 벽에 부착시켰으며, DMSO 및 배지를 사용하여 상이한 농도의 화합물 용액을 조제하였으며, 용매 대조군을 설정하고 화합물 용액을 96-웰 플레이트에 웰당 10μL씩 가하고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 넣고 72시간 내지 144시간 동안 계속 배양한 후, CellTiter-Glo 용액을 가하고 진탕하여 골고루 혼합한 후, 어두운 곳에서 10분 동안 배양하고 BioTek Synergy H1 마이크로플레이트 판독기로 판독하였다.
4. 실험 데이터 처리 방법:
발광 신호 값을 사용하여 억제율을 계산하고, 농도 및 억제율을 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 곡선 피팅을 수행하여 IC50 값을 얻었다.
5. 실험 결과:
Figure pct00201
Figure pct00202
6. 실험 결론:
상기 데이터는 본 발명의 실시예의 화합물이 Ba/F3 KIF5B-RET 세포 증식에 대해 우수한 억제 작용을 가짐을 나타내었다.
시험예 4. TT 세포 하류 신호인자 ERK의 인산화에 대한 본 발명 화합물의 억제 작용
1. 실험 목적：
TT 세포 하류 신호인자 ERK의 인산화에 대한 화합물의 억제 작용을 검출하고자 한다.
2. 실험 기기 및 시약:
2.1 실험 기기：
이미저(Biorad ChemiDoc™MP);
피펫(Eppendorf & Rainin).
2.2. 실험 시약:
pERK 항체는 Cell Signaling Technology 회사에서 구입했으며 품목 번호는 4370S이며;
total ERK 항체는 Cell Signaling Technology 회사에서 구입했으며 품목 번호는 4696S이며;
내부 기준 GAPDH는 Cell Signaling Technology 회사에서 구입했고, 품목 번호는 5174S이며;
형광 2차 항체는 LI-COR 회사에서 구입했으며, 품목 번호는 P/N 925-68071 및 P/N 926-32210이다.
2.3 시험 화합물
본 발명의 실시예의 화합물은 자체로 제조된 것이다.
3. 실험 방법：
본 실험에서는 TT 세포의 하류 신호 인자인 ERK의 인산화 수준에 대한 화합물의 억제 작용을 Western Blot방법으로 측정하였다. TT 세포가 적절한 융합 수준으로 배양되었을 때, 세포를 수집하고 완전 배지를 사용하여 적절한 세포 농도로 조정하고, 세포 현탁액을 웰당 1mL씩 24-웰 플레이트에 도포하고 37°C, 5% CO2 인큐베이터에 넣고 밤새 벽에 부착시켰으며, 상이한 농도(3.7nM, 11.1nM, 33.3nM, 100nM, 300nM)의 화합물 희석액을 가하고 37℃에서 2시간 동안 작용시키고 세포 상청액을 흡인하고, PBS로 1회 세척하고, 단백질을 용해액으로 수집하였으며, 단백질 변성 후Western blot 실험을 수행하였다. 약 75분 동안 120V에서 단백질 전기영동을 수행한 후, 세미 드라이 트렌스퍼 장치를 사용하여 10V에서 45분 동안 PVDF 멤브레인으로 옮기고 실온에서 1시간 동안 5% BSA에서 봉입한 후, PVDF 멤브레인을 적당한 크기의 스트립으로 절단하고 각각 조제된 항체 희석액과 함께 4℃에서 밤새 배양하고 TBST로 멤브레인을 6회 세척한 다음, 염소 항-마우스 2차 항체 및 염소 항-토끼 2차 항체로 1시간 동안 배양하고 멤브레인을 TBST로 6회 세척하였으며, Biorad ChemiDoc™ MP 이미징 시스템에서 이미징하였다.
4. 실험 데이터 처리 방법:
상이한 농도에서 TT 세포의 ERK 인산화 수준에 대한 화합물의 억제 작용은 단백질 밴드를 검출함으로써 판단하였다.
5. 실험 결과:
실시예 63 및 실시예 64는 용량 의존적 효과로 TT 세포에서 ERK의 인산화 수준을 유의하게 억제할 수 있었다. 화합물을 37℃에서 2시간 동안 TT 세포와 함께 배양한 후, 실시예 63은 300nM, 100nM, 33.3nM, 11.1nM에서 ERK 인산화를 거의 완전히 억제하였고; 3.7nM에서 ERK 인산화 수준의 약 절반을 억제할 수 있었다. 반면, 실시예 64는 300nM 및 100nM에서 ERK의 인산화를 완전히 억제할 수 있었고, 억제 정도는 33.3nM에서 감소하였고, 11.1nM에서는 ERK 인산화 수준의 절반을 억제할 수 있었고, 억제 수준은 3.7nM에서 비교적 약하였다.
6. 실험 결론:
상기 방안에 따르면, 본 발명에 표시된 화합물은 TT 세포의 하류 신호 인자인 ERK의 인산화에 대해 용량 의존적 억제 효과를 나타내었다.
3. Balb/C 마우스의 약동학적 결정
1. 연구 목적：
Balb/C 마우스를 시험 동물로 마우스의 혈장에서 5mg/kg의 투여량으로 경구 투여된 하기 화합물 실시예의 약동학 거동을 연구하였다.
2. 시험 방안:
2.1 시험 약물:
본 발명의 실시예에서 자체로 제조하였다.
2.2 시험 동물:
Balb/C 마우스 6/실시예, 수컷, Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., Ltd, 동물 생산 허가 번호(SCXK(hu) 2013-0006 N0.311620400001794).
2.3 투여:
Balb/C 마우스, 수컷; 하룻밤 금식 후 p.o. , 투여량은 5mg/kg이고 투여 체적은 10mL/kg이다.
2.4 시료 조제:
0.5% CMC-Na(1% Tween80), 초음파 용해, 투명한 용액 또는 균일한 현탁액으로 조제하였다.
2.5 시료 수집:
투여 전후 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간째 마우스의 안와 채혈에 의해 0.1mL의 혈액을 채취하여 EDTA-K2 시험관에 넣고 4℃에서 6000rpm으로 6분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고 -80℃에서 보관하였다.
2.5 시료 처리:
1) 40μL의 혈장 시료를 160μL의 아세토니트릴에 가하여 침전시키고 혼합 후, 3500 × g에서 5분 내지 20분 동안 원심분리하였다.
2) 처리 후의 상청액 100μL를 취하여 LC/MS/MS로 시험 화합물의 농도를 분석하였다.
2.6 액상 분석
액상 조건: Shimadzu LC-20AD 펌프
질량 분석 조건: AB Sciex API 4000 질량분석기
크로마토그래피 컬럼: phenomenex Gemiu 5um C18 50 × 4.6mm
이동상: 액체 A는 0.1% 포름산 수용액, 액체 B는 이다.
유속: 0.8mL/분
용리 시간: 0분 내지 4.0분, 용리액은 다음과 같다.
Figure pct00203
3. 시험 결과 및 분석
약동학의 주요 매개변수는 WinNonlin 6.1로 계산하였으며, 마우스에서의 약동학 실험 결과는 하기 표 13에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00204
4. 실험 결론:
상기 표의 마우스 약동학 실험 결과로부터, 본 발명의 실시예의 화합물이 우수한 대사 특성을 나타내고, 노출 AUC 및 최대 혈중 약물 농도 Cmax 모두 양호한 것을 알 수 있다.
4. Ba/F3 KIF5B-RET 이식 종양 모델에서의 종양 억제 실험
1. 실험 목적：
누드 마우스에서 Ba/F3 KIF5B-RET 세포의 피하 이식된 종양에 대한 시험 화합물의 항종양 활성을 평가하고자 한다.
2. 실험 기기 및 시약:
2.1 기기：
울트라 클린 벤치(BSC-1300II A2, Shanghai Bosun Industrial Co., Ltd. Medical Equipment Factory);
CO2 인큐베이터(311, Thermo);
원심분리기(Centrifuge 5720R, Eppendorf);
자동 세포 계수기(Countess II, Life);
피펫(10-20μL, Eppendorf);
현미경(TS100, Nikon);
버니어 캘리퍼스(500-196, Mitutoyo, 일본);
세포 배양 플라스크(T25/T75/T225, Corning).
2.2 시약:
RPMI1640（22400-089，Gibco）；
2). 소 태아 혈청(FBS)(10099-141, Gibco);
인산염 완충액(PBS)(10010-023, Gibco).
2.3 시험 화합물
본 발명의 실시예의 화합물은 자체로 제조된 것이다.
3. 실험 조작:
세포 은행에서 Ba/F3 KIF5B-RET 세포를 제거하고 소생시킨 후, RPMI1640 배지(RPMI1640+10% FBS+1% Glu+1% P/S)에 가하고 CO2 인큐베이터(인큐베이터 온도 37℃, CO2 농도는 5%)에 넣은 다음, 생체 내 접종에 필요한 세포수로 세포수가 증폭된 후 Ba/F3 KIF5B-RET 세포를 수집하였다. 자동 세포 계수기로 세포를 계수하고, 계수 결과에 따라 PBS로 재현탁하여 세포 현탁액(밀도는 2×107/mL)으로 만들어 아이스박스에 넣어 필요할 때 사용하였다.
6주령 내지 8주령 암컷 BALB/c 누드 마우스를 사용하고 무게는 약 18g 내지 22g이다. 마우스는 SPF급 동물실에서 사육하였고, 각 우리에 5마리씩 한 우리에서 사육하였다. 모든 우리, 깔개 및 물은 사용 전에 고온에서 살균되었으며 모든 동물은 자유롭게 음식과 물을 섭취할 수 있다. 실험 시작 전 누드 마우스에 랫트 마우스 범용 일회용 귀표를 부착하고, 접종 전 75% 의료용 알코올로 접종 부위의 피부를 소독한 후, Ba/F3 KIF5B-RET 세포 0.1mL(2×106개 세포 포함)를 각 마우스의 우측 등에 피하 접종하였다. 종양 체적이 60mm3 내지 200mm3에 도달하였을 때 군별로 투여를 시작하였고, 각 군에는 5마리씩이다. 각 시험 화합물을 14일 동안 1일 2회 경구 투여하였다. 종양 체적을 주 2회 측정하고 마우스의 체중을 측정하였으며 종양 TGI(%)를 계산하였다.
4. 데이터 처리:
종양 체적(mm3), 계산 공식은 V=0.5×D×d×d이고, 여기서 D와 d는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경이다.
TGI(%)의 계산:
종양 퇴행이 없는 경우, TGI(%)=[(1-(특정 치료군의 투여 종료시 평균 종양 체적-해당 치료군의 투여 시작시 평균 종양 체적))/(용매 대조군의 치료 종료시 평균 종양 체적-용매 대조군의 치료 시작시 평균 종양 체적)]×100%;
종양 퇴행이 있는 경우, TGI(%)=[1-(특정 치료군의 투여 종료 시의 평균 종양 체적-해당 치료군의 투여 시작 시의 평균 종양 체적/해당 치료군의 투여 시작 시의 평균 종양 체적×100%.
5. 실험 결과:
Figure pct00205
비고: 괄호 안의 데이터는 해당 실시예가 해당 시간에 Vehicle QD × 3w 군(즉 대조군)의 종양 체적에 해당함을 나타낸다.
6. 실험 결론:
상기 데이터는 14일 연속 경구 투여 후, 본 발명의 실시예의 화합물이 Ba/F3 KIF5B-RET 누드 마우스에서 이식된 종양의 성장을 유의하게 억제할 수 있음을 나타내었다.
5. 인간 골수성 갑상선암 세포 TT의 피하 이종이식 종양 모델에 대한 약력학적 실험
1. 실험 목적：
BALB/c 누드 마우스를 시험 동물로 인간 골수성 갑상선암종 TT 이종이식 종양 모델을 사용하여 체내 약력학적 실험을 수행하여 시험 화합물의 항종양 효과를 평가하였다.
2. 실험 기기 및 시약:
2.1 기기:
CO2 인큐베이터(311, Thermo);
고속 냉동 원심분리기(Multifuge X3R, Thermo);
자동 세포 계수기(Mini-006-0484, Cellometer);
생물 안전 캐비넷(1300 SERIES A2, Thermo);
전자저울(JJ300Y, Changshu Shuangjie);
버니어 캘리퍼스(0mm 내지 150mm/0.01mm, Mitutoyo, 일본);
2.2 시약:
F-12K（21127-022，Gibco）；
소 태아 혈청(FBS)(10099-141, Gibco);
페니실린-스트렙토마이신 이중 항체(PS)(SV30010, Hyclone).
3. 실험 동물:
BALB/c 누드 마우스, 암컷, 6주령 내지 8주령, 체중은 18g 내지 22g이고 Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd.에 의해 제공되었다.
4. 시험 화합물
본 발명의 실시예의 화합물은 자체로 제조된 것이다.
5. 실험 조작:
5.1 세포 배양：
TT 세포는 단일층에서 배양되었으며, 배양 조건은 37℃, 5% CO2에서 20% 열-불활성화 태아 소 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 이중 항체를 갖는 F-12K 배지에서 배양하였다. 주 2회 트립신-EDTA로 소화를 수행하여 계대 처리하였다. 세포가 지수 성장기에 있을 때, 세포를 수집하고 계수하고 접종하였다.
5.2 종양 접종:
TT 세포는 90% 이상의 활력을 보장하는 대수 성장 기간에 충만할 때 수집되었다. 약 1×107개의 TT 세포(기본 F-12K 배지에 현탁되고 50% Matrigel이 첨가된 세포)를 포함하는 0.2mL의 세포 현탁액을 각 마우스의 우측 등 종양에 피하 접종하고, 종양의 평균 체적이 약 150mm3 내지 200mm3에 도달했을 때 군별로 투여를 시작하였다.
표 5.3 실험군 나누기 및 투여 방안:
1. 군을 나눈 당일을 0일차(D0)로 한다. BID 투여 간격 6h 내지 8h/18h 내지 16h. 첫 투여는 D0 오후에, 마지막 투여는 D21 오전에 수행하였다.
2. 투여용적: 누드 마우스의 체중을 기준으로 10μL/g이었다.
동물 사육: 동물이 도착한 후 실험 환경에서 7일간 사육한 후 실험을 시작하였다. 동물은 SPF 등급 동물실의 IVC(독립 환기 시스템) 우리에서 사육(각 우리 5마리)되었다.
동물군 나누기: 투여 전에 동물의 체중을 측정하고 종양 체적을 측정하였다. 종양 체적에 따라 무작위로 군을 나누고(무작위 군 나누기), 각 그룹에 5마리가 있다.
관찰: 동물의 건강 상태 및 사망 상황을 매일 모니터링하고, 일상적인 검사는 약물이 행동 활동, 음식 및 물 섭취, 체중 변화(체중 측정은 일주일에 두 번 또는 격일로 측정), 외관 징후 또는 다른 이상을 포함한 일상 행동 표현에 미치는 영향을 관찰하는 것이다. 군 내 동물 사망 및 부작용의 수는 각 군의 동물 수를 기준으로 기록되었다.
실험 지표: 주 2회 종양의 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 종양 체적의 계산 공식은 V=a×b2/2이고, a와 b는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경을 나타낸다. 화합물의 항종양 효능은 TGI(%)로 평가하였다. TGI (%) =(1-(TVTreatment/Dx -TVTreatment/D1)/(TVControl/Dx-TVControl/D1))×100％。 종양 억제 효능 TGI=(1-(TWcontrol-TWtreatment)/TWcontrol×100%. TGI≥58%는 시험 물질이 종양 성장을 효과적으로 억제할 수 있음을 나타내고, TGI≥90%는 시험 물질이 종양 성장을 매우 효과적으로 억제할 수 있음을 나타낸다.
5.4. 데이터 분석:
T-테스트는 두 개 군간의 비교에 사용된다. one-way ANOVA는 세 개 또는 세 개 이상의 군 간의 비교에 사용된다. F 값에 유의한 차이가 있는 경우 ANOVA 분석 후 다중 비교를 수행해야 한다. 모든 데이터 분석은 GraphPadPrism 5.0으로 수행되었다.
6. 실험 결과:
Figure pct00206
7. 실험 결론:
상기 데이터는 21일 연속 경구 투여 후, 본 발명의 화합물이 TT 누드 마우스에서 갑상선 암 세포 이종이식 종양의 성장을 유의하게 억제할 수 있음을 보여준다.
6. hERG 전류에 미치는 본 발명의 화합물의 영향
1. 실험 목적：
HEK293 세포에서 hERG 전류에 대한 화합물의 영향을 수동 패치-클램프 전세포 기록 기술로 평가하였다.
2. 실험 기기 및 시약:
2.1 시약:
테르페나딘(Sigma-Aldrich, MKBX6318V);
HEK293-hERG 세포주(hERG 채널을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포), 출처: 군사의학과학원(Academy of Military Medical Sciences).
2.2 기기:
패치 클램프 증폭기(700B, Axon Instruments, USA);
디지털 아날로그 변환기(DigiData 1440A, Axon Instruments, USA);
도립 현미경 (Ti-S, Nikon, Japan);
미세 조작기(MP-225, Sutter Instrument, USA);
미세전극 풀러(P-97, Sutter Instrument, USA);
미세전극(Borosilicate glass, Sutter Instrument, USA);
연동 펌프(BT100-2J, Longerpump, China);
충격 방지 테이블 및 차폐망(TMC, USA);
데이터 수집 소프트웨어(Clampex 10.3, Axon Instruments, USA);
데이터 분석 소프트웨어(Clampfit 10.3, Axon Instruments, USA);
초순수 시스템(Synergy UV, Merck).
3. 실험 방법：
세포 배양：
hERG 채널을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포(HEK293)를 5% CO2가 포함된 37℃ 세포 인큐베이터의 DMEM 배양액(DMEM, HyClone)에서 배양하였다. 약 10% 태아 소 혈청(FBS, Gibco)을 세포 배양액에 가하였다.
세포 배양액의 성분은 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00207
hERG 채널을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포(HEK293-hERG)를 시험에 사용하였다. HEK293 세포를 Multi Clamp 700B 수동 패치 클램프 시스템으로 고정하여 전세포 전압 클램프 모드를 형성하고 hERG 전류를 상응한 전압으로 유도하였다. 세포에 각각 0.1μmol/L, 1μmol/L, 3μmol/L, 10μmol/L 및 30μmol/L 농도의 실시예 63 또는 10μmol/L의 양성 대조군 테르페나딘을 6-채널 관류 시스템을 통해 투여하였다. hERG 채널 꼬리 전류를 기록하고 각 투여 농도에서 꼬리 전류의 피크 값을 Clampex 10.3 소프트웨어로 얻었으며 데이터를 Clampfit 10.3 소프트웨어로 분석하였다. 용매 대조군에서 기록된 꼬리 전류의 피크 값을 100%로 하고, 양성 대조군 물질 및 시험 물질의 데이터를 표준화하였다. 곡선 피팅 및 IC50 계산은 소프트웨어 GraphPad Prism 5.00의 표준 Hill 방정식을 사용하여 수행되었다.
4. 실험 결과:
이 시험에서는 시험물질이 약물전달계의 벽에 흡착되어 이론농도보다 실제농도가 낮아지므로 통계에 실제농도를 사용하였다. 0.1μmol/L, 1μmol/L, 3μmol/L, 10μmol/L 및 30μmol/L의 농도로 조제된 실시예 63의 실제 농도는 각각 0.07μmol/L, 0.58μmol/L, 2.17μmol/L, 6.14μmol/L 및 28.61μmol/L이었다. 본 시험 조건에서 HEK293 세포의 hERG 전류에 대한 실시예 63의 평균 억제율은 3.24%±5.14%, 8.39%±3.51%, 12.69%±5.67%, 35.40%±2.15% 및 58.84%±3.92이고, hERG 전류에 대한 실시예 63의 IC50은 16.89μmol/L였다. 동일한 실험 조건 하에서, 10μmol/L의 양성 대조군 테르페나딘은 97.45%±1.07%의 평균 억제율로 모두 hERG 전류를 억제하였다.
7. 결정형의 연구
1. 실험 기기:
1.1 실험 기기-물리 화학 검측 장비의 일부 매개 변수
Figure pct00208
2. 결정형의 제조
2.1 실시예63 화합물의 유리 염기 결정형의 제조
2.1.1 유리 염기 결정형 I의 제조
화합물(무정형) 10mg을 칭량하고 메탄올 10mL를 가한 다음, 50℃로 가열하고 용해시켜 뜨거운 상태에서 여과하고 냉장고(2℃ 내지 8℃)에 넣어 밤새 관찰한 결과 침전이 생성되었으며, 빠르게 원심분리하고 상청액을 제거하고 고체를 40℃에서 진공 건조하여 결정형 I을 수득하였고 검출 및 분석한 결과, 이는 도 1에 나타낸 XRPD 패턴, 도 2에 나타낸 DSC 패턴 및 도 3에 나타낸 TGA 패턴을 가진다.
2.1.2 유리 염기 결정형 II의 제조
화합물(결정형 I) 15mg을 칭량하여 2mL의 유리병에 넣고 200μL의 2-메틸테트라하이드로푸란을 가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 자기 교반기에 놓고 50℃에서 2일 내지 3일 동안 슬러리화한 다음, 원심분리하고 상청액을 제거하고 고체를 진공 오븐에서 밤새 더한층 건조시켜(50℃ 감압 진공 건조) 결정형 II를 수득하였고 검출 분석한 결과, 이는 도 4에 나타낸 XRPD 패턴, 도 5에 나타낸 DSC 패턴 및 도 6 에 나타낸 TGA 패턴을 갖는다.
2.1.3 유리 염기 결정형 III의 제조
화합물(결정형 I) 15mg을 칭량하여 2mL의 유리병에 넣고 200μL의 디부타논을 가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 자기 교반기에 놓고 50℃에서 2일 내지 3일 동안 슬러리화한 다음, 원심분리하고 상청액을 제거하고 고체를 진공 오븐에서 밤새 더한층 건조시켜(50℃ 감압 진공 건조) 결정형 III을 수득하였고 검출 분석한 결과, 이는 도 7에 나타낸 XRPD 패턴, 도 8에 나타낸 DSC 패턴 및 도 9 에 나타낸 TGA 패턴을 갖는다.
2.1.4 유리 염기 결정형 IV의 제조
화합물(결정형 I) 20mg을 칭량하고 3.5μL의 88% 아세톤을 가한 다음, 50℃로 가열하고 용해시키고 뜨거운 상태에서 여과하고 여액을 50℃에서 진공 건조하고 빠르게 휘발시킨 후, 결정형 IV를 수득하였고 검출 분석한 결과, 이는 도 10에 도시된 XRPD 패턴, 도 11에 도시된 DSC 패턴 및 도 12에 도시된 TGA 패턴을 갖는다.
2.1.5 유리 염기 결정형V의 제조
화합물(결정형 I) 10mg을 칭량하고 테트라하이드로푸란 500μL를 가한 다음, 50℃로 가열하여 용해시키고 사이클로헥산 700μL를 가한 결과 고체가 석출되였으며 밤새 교반시킨 후, 빠르게 원심분리하고 상청액을 제거하고 고체를 50℃에서 진공 건조하여 결정형 V를 수득하였고 검출 및 분석한 결과, 이는 도 13에 나타낸 XRPD 패턴, 도 14에 나타낸 DSC 패턴 및 도 15에 나타낸 TGA 패턴을 갖는다.
3. 화합물의 유리 염기의 고체 안정성 실험
3.1.1 실시예 63 화합물의 안정성 실험
3.1.1 실험 목적:
화합물의 저장을 위한 근거를 제공하기 위해 광 조사 5000lx, 고온 60℃, 고습도 92.5%RH, 고온고습도 50℃/75%RH 조건하에서 화합물의 물리화학적 안정성을 조사하였다.
3.1.2 기기 및 액상 분석 조건
크로마토그래피 조건:
Figure pct00209
3.1.3 실험 방안:
결정형 I을 약 1mg 취하여 광 조사 5000lx, 고온 60℃, 고습도 92.5%RH, 고온고습도 50℃/75%RH의 조건에서 5일, 10일 동안 관찰하여 HPLC 및 외부표준법으로 함량을 측정하였고, 관련 물질의 변화는 크로마토그래피 피크면적의 규격화법으로 계산하였다.
3.1.4 실험 결과:
유리 염기 결정형 I의 물리적화학적 안정성 결과는 표 18에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00210
3.1.5 실험 결론:
상기 데이터는 유리 염기 결정형 I이 고온, 고습, 고온고습 및 광 조사 조건 하에서 우수한 안정성을 가짐을 나타내었다.
4. 흡습성 실험
4.1 실시예 63 화합물의 흡습성 실험
4.1.1 실험 목적:
화합물 저장을 위한 근거를 제공하기 위해 상이한 상대 습도 조건 하에서 화합물 유리 염기 결정형 I의 흡습성을 조사하였다.
4.1.2 실험 기기 및 매개변수:
Figure pct00211
4.1.3 실험 방안:
화합물의 유리 염기의 결정형 I을 동일한 상대 습도에서 포화 수증기에 정치하여 화합물이 수증기와 동적 평형에 도달하도록 하고, 평형 후 화합물의 흡습성 중량 증가 백분율을 계산하였다.
4.1.4 실험 결과:
유리 염기의 결정형 I이 RH80% 조건에서 흡습성 중량 증가는 약 0.43%였고 약간의 흡습성이 있으며; 0-95% RH 상대 습도 조건에서 2사이클의 흡습 및 제습 순환 후, 유리 염기의 결정형 I의 XRPD 패턴은 변화가 일어나지 않았고 구체적인 등온선은 도 16에 도시된 바와 같았다.
4.1.5 실험 결론:
유리 염기의 결정형 I은 약간의 흡습성이 있으며 습도가 높은 조건에서 결정형이 안정하였다.
5. 상이한 매질에서의 용해도 실험
5.1 실시예 63 화합물의 용해도 실험
5.1.1 실험 목적:
pH 1 내지 8 USP 완충액, 인공 모의 위액(FaSSGF), 공복 인공 모의 장액(FaSSIF), 비공복 인공 모의 장액(FeSSIF)및 순수한 물 등 매개물에서 유리 염기의 결정형 I의 용해도를 비교하고 약물 적합성 평가를 위한 근거 제공하고자 한다.
5.1.2 실험 방안:
약 1 mg의 유리 염기 결정형 I을 4시간 동안 상이한 매질에 현탁시키고, 37℃에서 화합물의 열역학적 용해도를 HPLC 및 외부 표준 방법에 의해 측정하였다.
5.1.3 실험 결과:
알칼리 결정형 I의 용해도 실험 결과는 하기 표 19에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00212
6. 열역학적 안정성 결정형 확인 실험
6.1 실시예 63 화합물의 경쟁적 슬러리 실험
6.1.1 실험 목적:
경쟁적 슬러리 실험을 통해 열역학적 안정성 결정형을 확인하였다.
6.1.2 실험 방안:
결정형 I 내지 결정형 V를 각각 칭량하여 둘둘씩 동등량으로 혼합한 후 에틸아세테이트를 가하고 50℃에서 3일 동안 교반하고 빠르게 원심분리하여 상청액을 제거하고 고체 침전물을 XRPD 특징화를 위해 40℃의 오븐에서 진공 건조하였다.
6.1.3 실험 결과:
Figure pct00213
7. 다결정 스크리닝 실험
7.1 실시예 63의 다결정 스크리닝
7.1.1 실험 목적:
더 많은 다결정형을 수득하기 위해 다양한 방법으로 다결정형 스크리닝 실험을 수행하였다.
7.1.2 실험 방안:
7.1.2.1 현탁 및 슬러리화 방법:
각각 화합물 15mg을 칭량하여 2mL의 유리병에 넣고 200μL의 용매를 가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 자기 교반기에 놓고 50℃에서 2일 내지 3일 동안 슬러리화한 다음, 원심분리하고 상청액을 제거하고 고체를 진공 오븐에서 밤새 더한층 건조시키고(50℃ 감압 진공 건조), XRPD를 검출하고 변화가 있으면 DSC를 다시 검출하였다. 스크리닝 및 특성화 결과는 표 21에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00214
7.1.2.2 급속 냉각 방법:
화합물 10mg을 칭량하고 상응하는 용매를 가한 다음, 50℃로 가열하고 투명하게 용해되지 않으면 투명하게 용해될 때까지 용매를 더 가하고, 뜨거운 상태에서 여과하였으며, -25℃로 냉각시킨 후 침전이 생성 되었는지 관찰하였다. 침천이 석출되면 빠르게 원심분리하여 상청액을 제거하고 고체를 40℃에서 밤새 진공 건조시킨 후 고체의 XRPD를 측정하여 초기 XRPD와 비교한 결과는 표 22에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00215
7.1.2.3 급속 휘발 방법:
화합물 10mg을 칭량하고 상응하는 용매를 가한 다음, 50℃ 가열하고 투명하게 용해되지 않으면 투명하게 용해될 때까지 용매를 더 가하고, 뜨거운 상태에서 여과한 후, 50℃의 진공 오븐에 넣어 밤새 진공 건조하고 빠르게 휘발시킨 후, 고체의 XRPD를 측정하여 초기 XRPD와 비교한 결과는 표 23에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00216
7.1.2.4 안티솔벤트 결정화 방법:
화합물을 각각 적당량을 칭량하여 소정량 체적의 양용매를 가하고 고온에서 용해시키고 여과하여 1mL씩 등량으로 나누어 빈용매를 가하였다. 침전이 석출되자 밤새 교반한 후 빠르게 원심분리하여 상층액을 제거하고 고체를 50℃에서 밤새 진공 건조한 후, 고체의 XRPD를 측정하고 초기 XRPD와 비교하였다. 총 4개의 다결정형이 발견되었으며, 그 결과는 하기 표 24에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00217
8. 결정형 수분 함량 검출
8.1 원소 분석
Elementar Vario ELⅢ 원소 분석기를 사용하여 화합물의 C, H 및 N 함량을 측정하였다.
Figure pct00218
수분 측정 결과는 시료에 결정수가 포함되지 않는다는 것을 더한층 보여주었다.

Claims (19)

  1. 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형:
    Figure pct00219

    상기 식에서,
    L은 -CH2- 또는 -NHC(O)-에서 선택되고;
    M은 CR 또는 N에서 선택되고;
    R은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고;
    X1은 CRa또는 N에서 선택되고;
    X2는 CRb또는 N에서 선택되며;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고;
    R4는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, -O(CH2)mR5, -(CH2)mR5, -NR6(CH2)mR5, -NR6C(O)R5, -CH=CH-(CH2)mR5, -O(CH2)mS(O)R5, -O(CH2)mS(O)2R5 또는 -O(CH2)mS(O)(=NH)R5에서 선택되며, 상기 C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 3원 내지 8 원 헤테로사이클릭은 임의로 또한 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 12 원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 및 5원 내지 12 원 헤테로아릴은 임의로 또한 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티오, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1- 6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴, 5원 내지 12 원 헤테로아릴, =NH, -(CH2)tR7, -(CH2)tOR7 및 -(CH2)tC(O)NR7R8에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴에서 선택되고, 상기 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 및 5원 내지 12 원 헤테로아릴은 임의로 또한 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6하이드록시알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, C6-10아릴 및 5원 내지 12 원 헤테로아릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며; 또한
    t는 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    M은 CR 또는 N에서 선택되고;
    R은 수소, 아미노 또는 C1-3알킬에서 선택되고, 바람직하게는 수소, 아미노 또는 메틸에서 선택되며;
    X1은 CRa 또는 N에서 선택되고;
    X2는 CRb 또는 N에서 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시에서 선택되고, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시에서 선택되며;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시에서 선택되고, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물의 결정형.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 C2-3알키닐, C2-3알케닐, 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, -O(CH2)mR5, -(CH2)mR5, -NR6(CH2)mR5, -NHC(O)R5, -CH=CH-(CH2)mR5, -O(CH2)mS(O)R5, -O(CH2)mS(O)2R5 또는 -O(CH2)mS(O)(=NH)R5, 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭에서 선택되고, 임의로 또한 중수소, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 하이드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3하이드록시알킬 또는 C1-3알콕시에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
    바람직하게는 R4는 비닐, 에티닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 2-아자스피로[3.3]헵틸, -OCH2R5, -O(CH2)2R5, -(CH2)2R5, -NR6(CH2)mR5, -NHC(O)R5, -CH=CH-(CH2)mR5, -O(CH2)mS(O)R5, -O(CH2)mS(O)2R5 또는 -O(CH2)mS(O)(=NH)R5에서 선택되고, 상기 비닐, 에티닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 2-아자스피로[3.3]헵틸은 임의로 또한 중수소, 하이드록시, 시아노, 메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시이소프로필, 2-아미노이소프로필에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
    R5는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시, C1-3할로알콕시, C1-3하이드록시알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릭에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시, C1-3할로알콕시, C1-3하이드록시알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-6사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릭은 임의로 또한 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시, C1-3할로알콕시, C1-3하이드록시알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-6사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, -CH2R7, -CH2OR7 및 -C(O)NR7R8에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
    바람직하게는 R5는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 에티닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 바이사이클로[1.1.1]펜틸 또는 테트라하이드로-2H-티오피란에서 선택되고, 임의로 또한 중수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에티닐, 사이클로프로필, 하이드록시에틸, 옥소, =NH, -CH2OCH3, -C(O)NH2 및 -C(O)NHCH3에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
    R6은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 C1-3알킬에서 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소 또는 메틸이며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 C1-3알킬에서 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소 또는 메틸에서 선택되며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고; 또한
    m은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되는 것을 특징으로 화합물의 결정형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 또한 일반식(II)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물의 결정형:
    Figure pct00220

    R2는 수소, 불소 또는 염소에서 선택되고;
    R4는 -O(CH2)mR5, -(CH2)mR5 또는 -NR6(CH2)mR5에서 선택되고,
    R5는 C2-3알키닐에서 선택되고, 임의로 또한 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시, C1-3할로알콕시, C1-3하이드록시알킬 또는 C3-6사이클로알킬에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
    R6은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 C1-3알킬에서 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소 또는 메틸에서 선택되며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물의 구체적인 구조가 하기 식의 구조인 것을 특징으로 하는 화합물의 결정형:
    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223

    Figure pct00224


    Figure pct00225

    Figure pct00226


    Figure pct00227

    Figure pct00228
    또는
    Figure pct00229
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정형은 6-(((R)-2-하이드록시-2-메틸부트-3-인-1-일)옥시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보니트릴의 결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV 또는 결정형 V이고;
    여기서, 결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지고, 또는 9.6±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.0±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 17.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 22.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 19.4±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 30.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 8.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 25.1±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 26.9±0.2°에서 회절 피크를 가지며, 바람직하게는 상기 회절 피크 중 임의로 2곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 6곳, 또는 3곳 내지 8곳, 또는 5곳 내지 8곳, 또는 6곳 내지 8곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 6곳, 7곳 또는 8곳을 포함하며; 또는
    결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지고, 또는 8.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 9.6±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 12.9±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.0±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 17.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.4±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 16.6±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 17.7±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 18.5±0.2°에서 회절 피크를 가지며, 바람직하게는 상기 회절 피크 중 임의로 2곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 6곳, 또는 3곳 내지 8곳, 또는 5곳 내지 8곳, 또는 6곳 내지 8곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 6곳, 7곳 또는 8곳을 포함하며;
    결정형 II의 분말 X선 회절 패턴은 4.8±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지고, 또는 17.7±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 16.6±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 9.4±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 18.4±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 19.1±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 17.0±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 18.6±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 4.5±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.4±0.2°에서 회절 피크를 가지며, 바람직하게는 상기 회절 피크 중 임의로 2곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 6곳, 또는 3곳 내지 8곳, 또는 5곳 내지 8곳, 또는 6곳 내지 8곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 6곳, 7곳 또는 8곳을 포함하며;
    결정형 III의 분말 X선 회절 패턴은 4.6±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 9.9±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 16.7±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 18.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 17.9±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 25.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.0±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 19.5±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 23.6±0.2°에서 회절 피크를 가지며, 바람직하게는 상기 회절 피크 중 임의로 2곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 6곳, 또는 3곳 내지 8곳, 또는 5곳 내지 8곳, 또는 6곳 내지 8곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 6곳, 7곳 또는 8곳을 포함하며;
    결정형 IV의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지고, 또는 4.8±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.0±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 19.1±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 14.3±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 10.0±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 23.9±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 25.1±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 30.3±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 9.6±0.2°에서 회절 피크를 가지며, 바람직하게는 상기 회절 피크 중 임의로 2곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 6곳, 또는 3곳 내지 8곳, 또는 5곳 내지 8곳, 또는 6곳 내지 8곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 6곳, 7곳 또는 8곳을 포함하고;
    결정형 V의 분말 X선 회절 패턴은 4.7±0.2°인 2θ 각에서 특징적 회절 피크를 가지고, 또는 18.2±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 10.1±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 18.8±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 15.6±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 17.0±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 21.8±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 14.7±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 19.3±0.2°에서 회절 피크를 가지고, 또는 25.8±0.2°에서 회절 피크를 가지며, 바람직하게는 상기 회절 피크 중 임의로 2곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 5곳, 또는 3곳 내지 6곳, 또는 3곳 내지 8곳, 또는 5곳 내지 8곳, 또는 6곳 내지 8곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 6곳, 7곳 또는 8곳을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 결정형.
  7. 제6항에 있어서,
    결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 적어도 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 2곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 3곳을 포함하며, 구체적으로 17.2±0.2°, 22.2±0.2°, 19.4±0.2°, 30.2±0.2° 또는 8.2±0.2°인 2θ 각 중 적어도 한 곳을 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 그 중 2곳, 3곳, 4곳 또는 5곳을 포함하며,
    또는 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2° 22.2±0.2° 및 19.4±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 22.2±0.2° 및 8.2±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
    결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 적어도 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 2곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 3곳을 포함하며, 구체적으로 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2° 또는 16.6±0.2°인 2θ 각에서 임의로 선택되는 적어도 한 곳을 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 그 중 2곳, 3곳, 4곳 또는 5곳을 포함하며,
    또는 5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2° 및 17.2±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2° 및 15.4±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
    결정형 II의 분말 X선 회절 패턴은 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 적어도 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하며, 바람직하게는 그 중 2곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 3곳을 포함하며, 구체적으로 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2°, 17.0±0.2° 또는 18.6±0.2°인 2θ 각에서 임의로 선택되는 적어도 한 곳을 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 그 중 2곳, 3곳, 4곳 또는 5곳을 포함하며,
    또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2° 및 19.1±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2° 및 17.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2° 및 18.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2° 및 17.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 4.8±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2° 및 17.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
    결정형 III의 분말 X선 회절 패턴은 4.6±0.2°, 15.2±0.2° 또는 9.9±0.2°인 2θ 각에 위치하는 적어도 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 2곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 3곳을 포함하며, 구체적으로 16.7±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2°, 25.5±0.2° 또는 15.0±0.2°인 2θ 각에서 임의로 선택되는 적어도 한 곳을 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 그 중 2곳, 3곳, 4곳 또는 5곳을 포함하며;
    또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2° 및 17.9±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2° 및 25.5±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2° 및 15.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2° 및 25.5±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2° 및 15.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
    결정형 IV의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°, 4.8±0.2° 또는 15.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 적어도 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하며, 바람직하게는 그 중 2곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 3곳을 포함하며, 구체적으로 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2°, 23.9±0.2° 또는 25.1±0.2°인 2θ 각에서 임의로 선택되는 적어도 한 곳을 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 그 중 2곳, 3곳, 4곳 또는 5곳을 포함하며;
    또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2° 및 10.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2° 및 23.9±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
    결정형 V의 분말 X선 회절 패턴은 4.7±0.2°, 18.2±0.2° 또는 10.1±0.2°인 2θ 각에 위치하는 적어도 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 2곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 3곳을 포함하며, 구체적으로 18.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 21.8±0.2° 또는 14.7±0.2°인 2θ 각에서 임의로 선택되는 적어도 한 곳을 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 그 중 2곳, 3곳, 4곳 또는 5곳을 포함하며;
    또는 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2, 15.6±0.2° 및 17.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2, 15.6±0.2° 및 21.8±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
    또는 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2, 15.6±0.2° 및 14.7±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 결정형.
  8. 제6항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 선택적으로 10.0±0.2°, 25.4±0.2°, 26.9±0.2°, 13.0±0.2°, 12.9±0.2° 또는 20.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 더 포함하고, 바람직하게는 적어도 그 중 임의로 2곳 내지 3곳, 또는 4곳 내지 5곳, 또는 6곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 2곳, 3곳, 4곳, 5곳 또는 6곳을 포함하며;
    또는 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 22.2±0.2°, 19.4±0.2°, 26.9±0.2° 및 10.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 22.2±0.2°, 19.4±0.2°, 26.9±0.2° 및 25.4±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
    결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 선택적으로 15.4±0.2°, 16.6±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 19.3±0.2° 또는 24.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 더 포함하고, 바람직하게는 적어도 그 중 임의로 2곳 내지 3곳, 또는 4곳 내지 5곳, 또는 6곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 2곳, 3곳, 4곳, 5곳 또는 6곳을 포함하며;
    또는 5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 15.4±0.2°, 16.6±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2° 및 19.3±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 16.6±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 19.3±0.2° 및 24.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
    결정형 II의 분말 X선 회절 패턴은 선택적으로 4.5± 0.2°, 15.4±0.2°, 14.6±0.2°, 24.0±0.2°, 21.5±0.2°, 20.5±0.2° 또는 18.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 더 포함하고, 바람직하게는 적어도 그 중 임의로 2곳 내지 3곳, 또는 4곳 내지 5곳, 또는 6곳 내지 7곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 2곳, 3곳, 4곳, 5곳, 6곳, 7곳을 포함하며;
    또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2°, 4.5±0.2° 및 15.4±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2°, 4.5±0.2° 및 14.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
    결정형 III의 분말 X선 회절 패턴은 선택적으로 19.5±0.2°, 23.6±0.2°, 26.1±0.2°, 22.0±0.2°, 20.2±0.2°, 21.1±0.2° 또는 27.4±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 더 포함하며, 바람직하게는 적어도 그 중 임의로 2곳 내지 3곳, 또는 4곳 내지 5곳, 또는 6곳 내지 7곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 2곳, 3곳, 4곳, 5곳, 6곳, 7곳을 포함하며;
    또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2°, 19.5±0.2° 및 23.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2°, 19.5±0.2° 및 26.1±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
    결정형 IV의 분말 X선 회절 패턴은 선택적으로 30.3±0.2° 또는 9.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 더 포함하며, 바람직하게는 적어도 그 중 임의로 1곳 내지 2곳을 포함하고;
    또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2°, 23.9±0.2° 및 30.3±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하고;
    또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2°, 23.9±0.2° 및 9.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 회절 피크를 포함하며;
    결정형 V의 분말 X선 회절 패턴은 선택적으로 19.3±0.2°, 25.8±0.2°, 15.2±0.2°, 17.8±0.2°, 20.4±0.2°, 23.5±0.2° 또는 25.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 더 포함하며, 바람직하게는 적어도 그 중 임의로 2곳 내지 3곳, 또는 4곳 내지 5곳, 또는 6곳 내지 7곳을 포함하고, 보다 바람직하게는 그 중 임의로 2곳, 3곳, 4곳, 5곳, 6곳, 7곳을 포함하며;
    또는 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 19.3±0.2° 및 25.8±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하고;
    또는 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 19.3±0.2° 및 15.2±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 결정형.
  9. 제6항에 있어서,
    결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 22.2±0.2°, 19.4±0.2°, 30.2±0.2°, 25.1±0.2°, 10.0±0.2°, 25.4±0.2°, 26.9±0.2°, 13.0±0.2°, 12.9±0.2° 또는 20.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 적어도 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 임의로 선택되는 4곳, 5곳, 6곳, 8곳 또는 10곳의 회절 피크를 포함하며;
    결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은,
    9.6±0.2°, 15.0±0.2° 및 17.2±0.2°인 2θ 각,
    또는 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2° 및 17.2±0.2°인 2θ 각,
    또는 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2° 및 22.2±0.2°인 2θ 각,
    또는 5.0±0.2°, 9.6±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 22.2±0.2° 및 25.1±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지고;
    결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°,15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2°, 16.6±0.2°, 17.7±0.2°,18.5±0.2°, 19.3±0.2° 또는 24.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 임의로 선택되는 4곳, 5곳, 6곳, 8곳 또는 10곳의 회절 피크를 포함하며;
    결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은,
    8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2°, 16.6±0.2° 및 17.7±0.2°인 2θ 각,
    또는 5.0±0.2°, 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2°, 16.6±0.2°, 17.7±0.2° 및 18.5±0.2°인 2θ 각,
    또는 8.2±0.2°, 9.6±0.2°, 12.9±0.2°, 15.0±0.2°, 17.2±0.2°, 15.4±0.2°, 16.6±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2° 및 19.3±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지며;
    결정형 II의 분말 X선 회절 패턴은 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°,18.4±0.2°, 19.1±0.2°, 17.0±0.2°, 18.6±0.2°, 4.5±0.2°, 15.4±0.2°, 14.6±0.2° , 24.0±0.2°, 21.5±0.2°, 20.5±0.2° 또는 18.0±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 임의로 선택되는 4곳, 5곳, 6곳, 8곳 또는 10곳의 회절 피크를 포함하며;
    결정형 II의 분말 X선 회절 패턴은,
    4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2° 및 9.4±0.2°인 2θ 각,
    또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2° 및 18.4±0.2°인 2θ 각,
    또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2° 및 20.5±0.2°인 2θ 각,
    또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2°, 17.0±0.2° 및 18.6±0.2°인 2θ 각,
    또는 4.8±0.2°, 17.7±0.2°, 16.6±0.2°, 9.4±0.2°, 18.4±0.2°, 19.1±0.2°, 17.0±0.2°, 18.6±0.2°, 4.5±0.2°, 14.6±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지며;
    결정형 III의 분말 X선 회절 패턴은 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2°, 25.5±0.2°, 15.0±0.2°, 19.5±0.2°, 23.6±0.2°, 26.1±0.2°, 22.0±0.2°, 20.2±0.2°, 21.1±0.2° 또는 27.4±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 임의로 선택되는 4곳, 5곳, 6곳, 8곳 또는 10곳의 회절 피크를 포함하며;
    결정형 III의 분말 X선 회절 패턴은,
    4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2° 및 16.7±0.2°인 2θ 각,
    또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2° 및 18.2±0.2°인 2θ 각,
    또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 16.7±0.2° 및 18.2±0.2°인 2θ 각,
    또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2° 및 17.9±0.2°인 2θ 각,
    또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2°, 26.1±0.2° 및 22.0±0.2°인 2θ 각,
    또는 4.6±0.2°, 15.2±0.2°, 9.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.2±0.2°, 17.9±0.2°, 25.5±0.2°, 15.0±0.2°, 19.5±0.2° 및 23.6±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지며;
    결정형 IV의 분말 X선 회절 패턴은 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2°, 23.9±0.2°, 25.1±0.2°, 30.3±0.2° 또는 9.6±0.2°인 2θ 각에 위치하는 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 임의로 선택되는 4곳, 5곳, 6곳, 8곳 또는 10곳의 회절 피크를 포함하며;
    결정형 IV의 분말 X선 회절 패턴은,
    5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2° 및 19.1±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 포함하고;
    또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2° 및 14.3±0.2°인 2θ 각,
    또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 23.9±0.2° 및 25.1±0.2°인 2θ 각,
    또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2°, 23.9±0.2° 및 25.1±0.2°인 2θ 각,
    또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2°, 23.9±0.2°, 25.1±0.2° 및 30.3±0.2°인 2θ 각,
    또는 5.0±0.2°, 4.8±0.2°, 15.0±0.2°, 19.1±0.2°, 14.3±0.2°, 10.0±0.2°, 23.9±0.2°, 25.1±0.2°, 30.3±0.2° 및 9.6±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지며;
    결정형 V의 분말 X선 회절 패턴은 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2°,15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 21.8±0.2°, 14.7±0.2°, 19.3±0.2°, 25.8±0.2°, 15.2±0.2°, 17.8±0.2°, 20.4±0.2°, 23.5±0.2° 또는 25.6±0.2°인 2θ 각에서 한 곳 또는 복수곳의 회절 피크를 포함하고, 바람직하게는 그 중 임의로 선택되는 4곳, 5곳, 6곳, 8곳 또는 10곳의 회절 피크를 포함하며;
    결정형 V의 분말 X선 회절 패턴은,
    4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2° 및 18.8±0.2°인 2θ 각,
    또는 4.7±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2° 및 21.8±0.2°인 2θ 각,
    또는 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 21.8±0.2° 및 14.7±0.2°인 2θ 각,
    또는 4.7±0.2°, 18.2±0.2°, 10.1±0.2°, 18.8±0.2°, 15.6±0.2°, 17.0±0.2°, 21.8±0.2°, 14.7±0.2°, 19.3±0.2° 및 15.2±0.2°인 2θ 각에서 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물의 결정형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정형 I의 분말 X선 회절 패턴은 도 1에 도시된 바와 같고, 결정형 II의 분말 X선 회절 패턴은 도 4에 도시된 바와 같고, 결정형 III의 분말 X선 회절 패턴은 도 7에 도시된 바와 같고, 결정형 IV의 분말 X선 회절 패턴은 도 10에 도시된 바와 같고, 결정형 V의 분말 X선 회절 패턴은 도 13에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물의 결정형.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정형 I, 결정형 II, 결정형 III, 결정형 IV, 결정형 V의 분말 X선 회절 패턴에서 상대 피크 강도가 상위 10위인 피크 위치와 도 1, 도 4, 도 7, 도 10 및 도 13에 해당되는 위치인 회절 피크의 2θ 각의 오차는 ±0.2° 내지 ±0.5°이고, 바람직하게는 ±0.2° 내지 ±0.3°이며, 가장 바람직하게는 ±0.2°인 것을 특징으로 하는 화합물의 결정형.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정형 I은 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 가지고, 또는 도 3에 도시된 바와 같은 TGA 패턴을 가지며;
    결정형 II는 도 5에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 가지고, 또는 도 6에 도시된 바와 같은 TGA 패턴을 가지며;
    결정형 III은 도 8에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 가지고, 또는 도 9에 도시된 바와 같은 TGA 패턴을 가지며;
    결정형 IV는 도 11에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 가지고, 또는 도 12에 도시된 바와 같은 TGA 패턴을 가지며;
    결정형 V는 도 14에 도시된 바와 같은 DSC 패턴을 가지고, 또는 도 15에 도시된 바와 같은 TGA 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물의 결정형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정형은 용매 함유 또는 무용매 결정형이며, 여기서 용매는 물, 메탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 에탄올, 88%의 아세톤, 테트라하이드로푸란, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,4-다이옥세인, 벤젠, 톨루엔, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, n-프로판올, tert-부탄올, 2-부타논, 3-펜타논, n-헵탄, 헵탄, 에틸포르메이트, 이소프로필아세테이트, 사이클로헥산, 메틸 tert-부틸에테르 또는 이소프로필에테르 중 하나 또는 복수에서에서 선택되며, 바람직하게는 결정형은 무수 결정형인 것을 특징으로 하는 화합물의 결정형.
  14. 제13항에 있어서,
    용매의 수는 0 내지 3이고, 바람직하게는 0, 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3이고, 보다 바람직하게는 0, 0.5, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물의 결정형.
  15. 구체적으로,
    1) 적당량의 유리염기를 칭량하여 빈용매로 현탁시키고, 바람직하게는 현탁액 밀도가 50mg/mL 내지 200mg/mL이고,
    2) 상기 수득된 현택액을 진탕하며, 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이고,
    3) 상기 현택액을 빠르게 원심분리하여 상청액을 제거하고 남은 고체를 건조시켜 표적 생성물을 수득하는,
    단계를 포함하되,
    여기서, 빈용매는 메탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 에탄올, 88%의 아세톤, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,4-다이옥세인, 메틸 tert-부틸에테르, n-헵탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, n-프로판올, 에틸포르메이트, 이소프로필아세테이트, tert-부탄올, 2-부타논 또는 3-펜타논 중 하나 또는 복수에서 선택되며;
    바람직하게는 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 메탄올 또는 에탄올 중 하나 또는 복수인 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 결정형의 제조방법.
  16. 구체적으로,
    1) 적당량의 유리염기를 칭량하여 양용매로 용해시키고,
    2) 선택적으로 상기 수득된 용액에 빈용매를 가하고,
    3) 고체가 석출될 때까지 교반하고, 결정화 온도는 0℃ 내지 50℃에서 선택되고,
    4) 선택적으로 상기 현탁액을 빠르게 원심분리하고,
    5) 상청액을 제거하고 남은 고체를 건조시켜 표적 생성물을 수득하는,
    단계를 포함하되,
    여기서, 양용매는 메탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 에탄올, 88%의 아세톤, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,4-다이옥세인, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, n-프로판올, 에틸포르메이트, 이소프로필아세테이트, tert-부탄올, 2-부타논 또는 3-펜타논 중 하나 또는 복수에서 선택되며;
    바람직하게는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 1,4-다이옥세인, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 또는 2-부타논 중 하나 또는 복수이며;
    빈용매는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 아세톤, 이소프로판올, 톨루엔, n-헵탄, 물, 이소프로필아세테이트, 사이클로헥산, 메틸 tert-부틸에테르 또는 이소프로필에테르 중 하나 또는 복수에서 선택되며,
    바람직하게는 물, n-헵탄, 사이클로헥산 또는 메틸 tert-부틸에테르 중 하나 또는 복수인 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 결정형의 제조방법.
  17. 치료 유효량의 제1항 내지 제14항에 따른 각 일반식으로 표시되는 화합물의 결정형 및 하나또는 복수의 약학적으로 허용 가능한 담체， 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  18. RET 억제제 약물의 제조에 있어서의,
    제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 결정형, 또는 제17항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  19. 종양 치료 및/또는 예방용 약물의 제조에 있어서의,
    제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 결정형, 또는 제17항에 따른 약학적 조성물의 용도로서,
    바람직하게는 상기 종양은 비소세포폐암, 섬유육종, 췌장암, 갑상선수질암, 갑상선유두종양, 연조직육종, 고도고형종양, 유방종양 및 결장종양에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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