KR20190076976A - Ret 키나제 억제제로서의 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물 - Google Patents

Ret 키나제 억제제로서의 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00834

(식 중, A, B, X1, X2, X3, X4, 고리 D, 및 E는 본 명세서에서 주어진 의미를 가짐), 상기 화합물은 RET 키나제의 억제제이고 RET-관련된 질환 및 장애를 포함하는, RET 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환의 치료 및 예방에 유용하다.

Description

RET 키나제 억제제로서의 치환된 피라졸로[1,5-A]피리딘 화합물
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 미국 가출원 연속 번호 62/566,093(2017년 9월 29일); 62/554,817(2017년 9월 6일 출원); 62/491,164(2017년 4월 27일 출원); 62/447,850(2017년 1월 18일 출원); 및 62/406,252(2016년 10월 10일 출원)에 대해 우선권을 주장하며, 이들 각각은 본 명세서에 전체적으로 참고로 편입되어 있다.
본 개시내용은 형질감염 도중 재배열된 (RET) 키나제 억제를 나타내는 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 치료법에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 RET-관련된 질환 및 장애를 포함하는, RET 키나제 억제0 치료될 수 있는 질환의 치료 및 예방에 유용한 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물에 관한 것이다.
RET는 몇 개의 조직 및 세포 유형의 정상 발달, 성숙 및 유지를 위해 필요한 티로신 키나제 상과에 속하는 단일-통과 막관통 수용체이다 (Mulligan, L. M., Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186). RET 키나제의 세포외 부분은 RET 세포외 도메인의 올바른 폴딩을 위해 필요한 리간드 결합 및 막곁 시스테인-풍부 영역에 관여된 4개의 칼슘-의존적 카드헤린-유사 반복을 함유하는 반면, 수용체의 세포질 부분은 2개의 티로신 키나제 서브도메인을 포함한다.
RET 신호전달은 뉴르투린 (NTRN), 아르테민 (ARTN) 및 페르세핀 (PSPN)을 또한 포함하는 신경교 세포주-유래된 신경친화성 인자 (GDNF) 계열 리간드 (GFL)의 가용성 단백질 그룹의 결합에 의해 매개된다 (Arighi 등, Cytokine Growth Factor Rev., 2005, 16, 441-67). 다른 수용체 티로신 키나제와 달리, RET는 직접적으로 GFL에 결합하지 않고 추가의 공-수용체를 요하지 않는다: 즉, 4개의 GDNF 계열 수용체-α (GFRα) 패밀리 일원 중 하나는 글리코실포스파티딜이노시톨 연결에 의해 세포 표면에 결박된다. GFL 및 GFRα 패밀리 일원은 차례로 RET에 결합하고 그리고 RET 신호전달이 발생하는, 지질 뗏목으로 공지된 콜레스테롤-풍부 막 서브도메인 안으로 이것을 모으는 2원 복합체를 형성한다.
리간드-공-수용체 복합체의 결합에 의해, 세포내 티로신 잔기 상의 RET 이량체화 및 자가인산화는 어댑터 및 신호전달 단백질을 모집하여 다중 다운스트림 경로를 자극한다. 이들 접촉 부위에 결합한 어댑터 단백질은 Ras-MAPK 및 PI3K-Akt/mTOR 신호전달 경로의 활성화 또는 RET-매개된 기능의 RET 하향조절에서 기능하는 유비퀴틴 리가제의 CBL 계열의 동원을 유발시킨다.
비정상적인 RET 발현 및/또는 활성은 상이한 암 및 위장 장애 예컨대 과민성 장 증후군 (IBS)에서 실증되었다.
치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물은 RET 키나제의 억제제이고 질환 예컨대 암을 포함하는 증식성 질환을 치료하는데 유용한 것으로 이제 밝혀졌다.
따라서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00001
식 중, A, B, X1, X2, X3, X4, 및 고리 D는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
식 I의 약제학적 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하여 조성물이 본 명세서에 또한 제공된다.
시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 억제시키는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 세포를, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다.
그와 같은 치료가 필요한 환자에서 RET-관련된 질환 또는 장애을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
그와 같은 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하고/거나 특정 암과 관련된 전이를 억제시키는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
그와 같은 치료가 필요한 환자에서 과민성 장 증후군 (IBS) 및/또는 IBS과 관련된 통증을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 화학치료적 처치를 포함하는 치료와 관련된 위장 장애, 예컨대 설사를 예방 또는 최소화하는 것을 포함하는 암 환자에 대한 지지적 관리를 제공하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 요법에서 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
또한, 암을 치료하고/거나 특정 암과 관련된 전이를 억제시키는데 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물이 본 명에서에 제공된다.
또한, 과민성 장 증후군 (IBS) 또는 IBS과 관련된 통증의 치료에서 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
또한, 화학치료적 처치를 포함하는 치료와 관련된 위장 장애, 예컨대 설사를 예방 또는 최소화하는 것을 포함하는 암 환자에 대한 지지적 관리를 제공하는데 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
또한, RET 키나제 활성의 억제에 사용하기 위한, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다.
또한, RET-관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
또한, 암을 치료하고/거나 특정 암과 관련된 전이를 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, 과민성 장 증후군 (IBS) 또는 IBS과 관련된 통증의 치료용 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, 화학치료적 처치를 포함하는 치료와 관련된 위장 장애, 예컨대 설사를 예방 또는 최소화하는 것을 포함하는 암 환자에 대한 지지적 관리를 제공하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, RET 키나제 활성의 억제용 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, RET-관련된 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도가 본 명세서에 제공된다.
또한, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 상기 암이 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 관련되는 지를 결정하는 단계 (예를 들어, RET-관련된 암); 및 (b) 상기 암이 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 관련되는 것 (예를 들어, RET-관련된 암)으로 결정되면, 상기 환자에게 치료적 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계.
또한, 치료가 필요한 환자에서 암 (예를 들어, RET-관련된 암, 예컨대 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암)을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공되고, 상기 조성물은 comprise (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가 치료제, 및 (c) 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하되, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 추가의 치료제는 암의 치료를 위해 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해 별개의 조성물 또는 투약량으로서 제형화되고, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께 암을 치료하는데 효과적이다. 또한, 그와 같은 조합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 또한, 암의 치료용 약제의 제조를 위한 그와 같은 조합물의 용도가 본 명세서에 제공된다. 또한, 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제0서 그와 같은 조합물을 포함하는 상업적 패키지 또는 제품; 및 치료가 필요한 환자에서 암의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다.
또한, 항암 약물에 대한 획득된 내성을 역전시키거나 예방하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을, 항암 약물에 대한 획득된 내성을 발달시키거나 가질 위험에 처한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 항암 약물의 용량이 투여된다 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용량과 실질적으로 동일한 시간에 환자에게 투여된다).
또한, 개체에서 항암 약물에 대한 암 내성의 발달을 지연 및/또는 예방하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 개체에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을, 항암 약물의 유효량의 투여의 전, 동안 또는 후에 투여하느느 것을 포함한다.
또한, 항암 약물에 대한 내성을 발달시킬 증가된 가능성을 가지고 있는 암이 있는 개체를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은, 상기 개체에게 (a) 식 I의 화합물의 유효량을, (b) 항암 약물의 유효량의 투여의 전, 동안 또는 후에 투여하는 것을 포함한다.
또한 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암을 가지고 있는 개체를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 제1 RET 억제제에 대한 암의 내성 (예를 들어, 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환, 및/또는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 증가시키고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 또 다른 항암 약물 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)의 투여 전, 동안 또는 후에 투여하는 것을 포함한다.
또한 RET-관련된 암을 가지고 있는 개체를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 또 다른 항암 약물 (예를 들어, 제1 RET 키나제 억제제)의 전, 동안 또는 후에 투여하는 것을 포함한다.
또한, 치료가 필요한 환자에서 과민성 장 증후군 (IBS)을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) IBS가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 관련되는 지를 결정하는 단계; 및 (b) 상기 IBS가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 관련되는 것으로 결정된다면, 상기 환자에게 치료적 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계.
또한, 치료가 필요한 환자에서 과민성 장 증후군 (IBS)을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공되고, 상기 조성물은 IBS의 치료를 위한 동시, 별개 또는 순차적인 사용 (a) 일반 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가 치료제, 및 (c) 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께 IBS를 치료하는데 효과적이다. 또한, 그와 같은 조합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 또한, IBS의 치료용 약제의 제조를 위한 그와 같은 조합물의 용도가 본 명세서에 제공된다. 또한, 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제0서 그와 같은 조합물을 포함하는 상업적 패키지 또는 제품; 및 치료가 필요한 환자에서 IBS의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다.
식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법에 의해 수득된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 또한 제공된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본 명세서에 기재되어 있고; 당 업계에서 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법, 및 실시예는 단지 설명적이고 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 다른 참조문헌은 전체적으로 참고로 편입된다. 충돌할 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면과 청구항으로부터 분명하게 될 것이다.
식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00002
식 중:
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF, CCH3 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
A는 H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, 사이클로프로필, -CH2CN 또는 -CH(CN)CH3이고;
B는 하기이고:
(a) 수소,
(b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬,
(c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로 또는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(d) 디하이드록시C3-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서 상기 알킬 부분은 OH로 선택적으로 치환되고, 그리고 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)임);
(g) hetAr1C1-C3 알킬-로서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환되는, 상기 알킬;
(h) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬- (여기서, 상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환됨),
(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-,
(j) hetCyca-,
(k) C3-C6 사이클로알킬- (여기서, 상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환됨),
(l) (C1-C4 알킬)C(=O)O-C1-C6 알킬-, (여기서, 각각의 C1-C4 알킬 및 C1-C6 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환됨), 또는
(m) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)임);
hetCyca-는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이거나, 또는 상기 hetCyca는 옥소로 치환되고;
고리 D는 (i) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리, (ii) 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리, (iii) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리, 또는 (iv) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 9-10 원 이환형 융합된 복소환형 고리이되, 각각의 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고;
E는 하기이고
(a) 수소,
(b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬,
(c) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(d) (C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 또는 RgRhN- 치환체 (여기서, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)으로 선택적으로 치환됨),
(e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시C2-C6 알킬)C(=O)-,
(f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
(g) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)- (여기서, 상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 사이클로알킬은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 치환됨),
(h) Ar1C1-C6 알킬-,
(i) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, RmRnN- 또는 RmRnN-CH2-으로 선택적으로 치환되되, 각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임),
(j) hetAr2C1-C6 알킬-로서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된, 상기 알킬,
(k) hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨),
(l) hetAr2C(=O)-,
(m) hetCyc1C(=O)-,
(n) hetCyc1C1-C6 알킬-,
(o) R3R4NC(=O)-,
(p) Ar1N(R3)C(=O)-,
(q) hetAr2N(R3)C(=O)-,
(r) (C1-C6 알킬)SO2- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(s) Ar1SO2-,
(t) hetAr2SO2-,
(u ) N-(C1-C6 알킬)피리디노닐,
(v) Ar1C(=O)-;
(w) Ar1O-C(=O)-,
(x) (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 알킬)C(=O)-,
(y) (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 알킬)SO2- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(z) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-,
(aa) hetCyc1-O-C(=O)-,
(bb) hetCyc1CH2C(=O)-,
(cc) hetAr2, 또는
(dd) C3-C6 사이클로알킬;
Ar1는 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), ReRfN- (여기서, Re 및 Rf는 독립적으로 H, C1-C6 알킬임), (RpRqN)C1-C6 알콕시- (여기서, Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), 및 (hetAra)C1-C6 알킬- (여기서 hetAra는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 Ar1는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리에 융합된 페닐 고리이고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리 또는 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10 원 이환형 헤테로아릴 고리이고, hetAr2는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다: 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), ReRfN- (여기서, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), OH, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시- 및 C3-C6 사이클로알킬;
hetCyc1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화 복소환형 고리이고, 상기 복소환형 고리는 C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
R4는 C1-C6 알킬이다.
본 명세서에 이용된 복합 화학명에 대해, 치환체 기는, 부착된 기 앞에 명명된다. 예를 들어, 메톡시에틸은 메톡시 치환체를 갖는 에틸 백본을 포함한다.
용어 "할로겐"은 -F (때때로 본 명세서에서 일명 "플루오로" 또는 "플루오로"), -Cl, -Br 및 -I를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "C1-C3 알킬", "C1-C6 알킬", "C2-C6 알킬" 및 "C3-C6 알킬"은 1 내지 3, 1 내지 6, 2 내지 6, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자, 각각의 선형 또는 분지형-사슬 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 그 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-C6 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형-사슬 1가 알콕시 라디칼을 지칭하되, 상기 라디칼은 산소 원자 상에 있다. 그 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "(C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-" 및 "(C1-C6 알콕시)C2-C6 알킬-"은 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자, 각각의 포화 선형 또는 분지형-사슬 1가 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (C1-C6 알콕시) 기로 치환된다. 그 예는 메톡시메틸 (CH3OCH2-) 및 메톡시에틸 (CH3OCH2CH2-)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "하이드록시C1-C6 알킬-" 및 "하이드록시C2-C6 알킬-"은 1 내지 6 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 각각의 포화 선형 또는 분지형-사슬 1가 알킬 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 하이드록시 기로 치환된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "디하이드록시C3-C6 알킬-"은 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형-사슬 1가 알킬 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 2개는 하이드록시 기로 치환된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "(R1R2N)C1-C6 알킬-" 및 "(R1R2N)C2-C6 알킬-"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 라디칼 각각을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 R1R2N- 기로 치환되되 R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "hetAr1C1-C6 알킬-"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 hetAr1 로 치환되되, hetAr1는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C3-C6 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "(C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-" 및 "(C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬-은 본 명세서에서 정의된 바와 같 C1-C3 알킬 라디칼 또는 C1-C6 라디칼 각각을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C3-C6 사이클로알킬 고리로 치환된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "C3-C6 사이클로알킬리덴 고리"은 3 내지 6개의 탄소의 2가 탄소환형 고리를 지칭한다. 접미사 "일리딘"은 동일한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 포화 탄화수소로부터 유래된 2가 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "(hetCyca)C1-C3 알킬-"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 hetCyca 기로 치환되되, hetCyca는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "Ar1C1-C6 알킬-"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 Ar1 기로 치환되되, Ar1는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "hetAr2C1-C6 알킬-"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 hetAr2 기로 치환되되, hetAr2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "hetCyc1C1-C6 알킬-"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭하되, 탄소 원자 중 1개는 hetCyc1 기로 치환되되, hetCyc1는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "N-(C1-C6 알킬)피리디노닐"은 피리딘-2(1H)-온 고리를 지칭하되, 상기 고리 질소 원자는 C1-C6 알킬 치환체로 치환되고, 그리고 상기 라디칼은 옥소 기를 보유하는 탄소 이외의 고리 탄소 원자 중 임의의 것 상에 있을 수 있다. 그 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00003
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로스피로환형"은 탄소 원자를 통해 스피로환형 연결에 의해 연결된 2개의 고리를 갖는 기를 지칭하되, 각각의 고리는 4 내지 6개의 고리 원자 (1개의 고리 탄소 원자는 고리 둘 모두에 대해 공통임)를 가지며, 상기 고리 원자 중 2개는 질소 원자이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "옥소" 또는 "옥소 기"는, 탄소 원자에 이중 결합된 산소, 즉, =O를 의미한다. 예를 들어, 일 구현예에서 고리 D를 언급할 때, 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리는, 예를 들어, 옥소 기로 치환된 피페라지닐 고리 (예를 들어, 피페라지노닐 고리)일 수 있고, 이는 하기의 구조로 표시될 수 있다:
Figure pct00004
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 확인된 본 명세서의 화합물은, 달리 구체화되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "호변이성질체"은, 구조가 원자의 배열에서 현저히 상이하지만 용이하고 신속한 평형으로 존재하는 화합물을 지칭하고, 그리고 본 명세서에 제공된 화합물은 상이한 호변이성질체로서 묘사될 수 있음을 이해해야 하고, 그리고 화합물이 호변이성질체 형태를 가질 때, 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도되고, 그리고 화합물의 명명은 임의의 호변이성질체를 제외하지 않는다. 예시적인 호변이성질체화는, 비제한적으로, 케토-투-에놀; 아미드-투-이미드; 락탐-투-락팀; 엔아민-투-이민; 및 엔아민-투-(상이한) 엔아민 호변이성질체화를 포함한다. 펜올-케토 호변이성질체화의 측정 예는 예를 들어 피리딘-2-올 및 피리딘-2(1H)-온 호변이성질체의 상호전환이다:
Figure pct00005
본 명세서에 제공된 특정 화합물은 비대칭의 1개 이상의 중심을 함유할 수 있고 따라서 이성질체의 혼합물 예컨대 라세미 혼합물로, 또는 거울상이성질체으로 순수한 형태로 제조 및 단리될 수 있는 것으로 인정될 것이다.
식 I의 특정 구현예에서, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF 또는 CCH3이다. 특정 구현예에서, 각각의 X1, X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I의 특정 구현예에서, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF 또는 CCH3 또는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 독립적으로 CH, CF 또는 CCH3이다. 식 I의 특정 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CF이다. 특정 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 특정 구현예에서, X1는 N이고, X2는 CF이고, 그리고 X3 및 X4는 CH이다.
식 I의 특정 구현예에서, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF 또는 CCH3 또는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 2개는 N이다. 식 I의 특정 구현예에서, X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 독립적으로 CH, CF 또는 CCH3이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이다. 식 I의 특정 구현예에서, X1 및 X2는 N이고, 그리고 X1 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CF이다. 식 I의 특정 구현예에서, X1 및 X2는 N이고, 그리고 X1 및 X4는 CH이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 H이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 Cl이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 CN이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 CH3-이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 CH3CH2-이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 사이클로프로필이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 -CH2CN이다.
식 I의 특정 구현예에서, A는 -CH(CN)CH3이다.
식 I의 특정 구현예에서, B는 수소이다.
식 I의 특정 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬이다. 비-제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2-메틸부틸, 2-에틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
식 I의 특정 구현예에서, B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로 또는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 식 I의 특정 구현예에서, B는 하이드록시C2-C6 알킬-이되, 상기 알킬 부분은 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00006
식 I의 특정 구현예에서, B는 디하이드록시C3-C6 알킬-이되, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환된다. 식 I의 특정 구현예에서, B는 디하이드록시C3-C6 알킬-이다. 비-제한적인 예는 2,3-디하이드록시프로필을 포함한다.
식 I의 특정 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 식 I의 특정 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C2-C6 알킬-이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00007
식 I의 특정 구현예에서, B는 (R1R2N)C1-C6 알킬-이되, 상기 알킬 부분은 OH으로 선택적으로 치환되고, 그리고 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 식 I의 특정 구현예에서, B는 (R1R2N)C1-C6 알킬-이되, 상기 알킬 부분은 OH으로 선택적으로 치환되고, 그리고 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C2-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 식 I의 특정 구현예에서, B는 (R1R2N)C1-C6 알킬-이되, 상기 알킬 부분은 OH으로 선택적으로 치환되고, 그리고 R1 및 R2는 C1-C6 알킬 치환체로부터 독립적으로 선택된다. B가 (R1R2N)C1-C6 알킬-일 때의 비-제한적인 예는 하기의 구조를 포함한다:
Figure pct00008
식 I의 특정 구현예에서, B는 hetAr1C1-C3 알킬-이되, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, hetAr1는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. hetAr1C1-C3 알킬-의 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00009
식 I의 특정 구현예에서, B는 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-이되, 상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00010
식 I의 특정 구현예에서, B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이되, hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고 OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 hetCyca는 옥소로 치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00011
Figure pct00012
식 I의 특정 구현예에서, B는 hetCyca이되, hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고 OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 hetCyca는 옥소로 치환된다. 특정 구현예에서, hetCyca는 OH 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)으로 선택적으로 치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00013
식 I의 특정 구현예에서, B는 C3-C6 사이클로알킬-이되, 상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00014
식 I의 특정 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C4 알킬)C(=O)O-C1-C6 알킬-이다. 비-제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00015
식 I의 특정 구현예에서, B는 (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬-이되, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)이다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00016
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 (i) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리, (ii) 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리, (iii) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리, 또는 (iv) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 9-10 원 이환형 융합된 복소환형 고리이되, 각각의 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 고리 D를 언급할 때의 어구 "2개의 고리 질소 원자를 갖는"는, 고리 D의 2개의 고리 질소 원자가 식 I에서 보여진 2개의 고리 질소 원자임을 의미하되, 고리 질소 원자 중 1개는 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 결합되고, 다른 고리 질소 원자는 E 기에 결합된다.
일 구현예에서, 고리 D는 (i) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리, (ii) 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리, (iii) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리, 또는 (iv) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 9-10 원 이환형 융합된 복소환형 고리이되, 각각의 상기 고리는 비치환된다.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 고리 D가 포화 단환형 4-7 원 복소환형 고리일 때의 어구 "2개의 고리 질소 원자를 갖는"은, 상기 고리 질소 원자는 식 I의 고리 D에서 보여진 2개의 질소 원자이고, 즉, 고리 D는 하기의 구조로 표시될 수 있음을 의미한다:
Figure pct00017
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E 기에 대한 부착점을 나타내고, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이되, 상기 고리는 옥소로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이되, 상기 고리는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이되, 상기 고리는 C3-C6 사이클로프로필리딘 고리로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이되, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이되, 상기 고리는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7 원 복소환형 고리이되, 상기 고리는 비치환된다.
일 구현예에서 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6-7 원 복소환형 고리일 때, 식 I의 고리 D 및 E 부분, 즉,
Figure pct00018
은 하기의 구조로 표시될 수 있다:
Figure pct00019
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 부착점을 나타내고, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 옥소로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 C3-C6 사이클로프로필리딘 고리로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 옥소로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이되, 상기 고리는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 C1-C3 알킬 기로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되거나, 또는 고리 D는 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 C1-C3 알킬 기 (이들 각각은 1-플루오로로 선택적으로 치환됨)로 치환되거나, 또는 고리 D는 C3-C6 사이클로프로필리딘 고리로 치환되거나, 또는 고리 D는 옥소로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7 원 복소환형 고리이되, 상기 고리는 비치환된다. 포화 6 및 7 원 복소환형 D 고리의 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00020
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6-7 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 옥소로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 사이클로프로필리딘 고리로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 1 또는 2개의 C1-C3 알킬 기, 예를 들어 1 또는 2개의 메틸 기로 치환된다.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (a) 수소, (c) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (d) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-, (e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (하이드록시 C2-C6 알킬)C(=O)-, (f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-, (g) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)- (상기 사이클로알킬은 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리로로 선택적으로 치환됨), (h) Ar1C1-C6 알킬-, (i) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨), (j) hetAr2C1-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (k) hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨), (l) hetAr2C(=O)-, (m) hetCyc1C(=O)-, (n) hetCyc1C1-C6 알킬- (o) R3R4NC(=O)-, 또는 (cc) hetAr2이되, Ar1, hetAr2, hetCyc1, R3 및 R4는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6-7 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 포화 6-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 포화 6 원 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 옥소로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 사이클로프로필리딘 고리로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 1 또는 2개의 C1-C3 알킬 기, 예를 들어 1 또는 2개의 메틸 기로 치환된다.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 수소이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00021
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00022
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00023
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (하이드록시 C2-C6 알킬)C(=O)-이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00024
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00025
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)-이되, 상기 사이클로알킬은 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리, 예를 들어 피리디닐으로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00026
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 Ar1C1-C6 알킬-이되, Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 옥소로 치환된다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00027
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)-이되, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, RmRnN- 또는 RmRnN-CH2-으로 선택적으로 치환되고, 각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환되거나 1개 이상의 할로겐으로 치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00028
Figure pct00029
.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6-7 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 사이클로프로필리딘 고리로 치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, hetAr2는 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 헤테로아릴 고리이고, 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨)이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)-의 알킬 부분은 비치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, hetAr2는 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 고리이고, 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00033
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetAr2C(=O)-이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, hetAr2는 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 고리이고, C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00034
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetCyc1C(=O)-이되, hetCyc1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서 hetCyc1는 고리 질소 원자를 갖는 4-6 원 포화 복소환형 고리이되, 상기 복소환형 고리는 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알콕시 치환체로 선택적으로 치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00035
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetCyc1C1-C6 알킬-이되, hetCyc1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서 hetCyc1는 고리 산소 원자를 갖는 4-6 원 포화 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, hetCyc1는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00036
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 R3R4NC(=O)-이되, R3 및 R4는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00037
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetAr2이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 6 원 복소환형 고리이되, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, hetAr2는 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 고리이고, C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00038
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 선택적으로 산소인 제3 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 고리 D가 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리일 때의 어구 "2개의 고리 질소 원자를 갖는"은, 상기 고리 질소 원자가 식 I의 고리 D에서 보여진 2개의 질소 원자임을 의미하고, 상기 고리 질소 원자 중 1개는 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 결합되고, 다른 고리 질소 원자는 식 I에서 나타낸 바와 같이 E 기에 결합된다. 고리 D가 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리일 때의 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00039
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다.
일 구현예에서 고리 D가 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 2-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리일 때, 식 I의 고리 D 및 E 부분, 즉
Figure pct00040
는, 하기의 비제한적인 구조에 의해 표시될 수 있다:
Figure pct00041
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다.
일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시되는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7 원 브릿징된 복소환형 고리이다:
Figure pct00042
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 선택적으로 산소인 제3 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다.
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (a) 수소, (b) C1-C6 알킬, (c) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (d) (C1-C6 알킬)C(=O)-, (e) (하이드록시C2-C6 알킬)C(=O)-, (f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-, (g) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)-, (h) Ar1C1-C6 알킬-, (i) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨), (j) hetAr2C1-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (k) hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨), (l) hetAr2C(=O)-, (m) hetCyc1C(=O)-, (o) R3R4NC(=O)-, (p) Ar1R3NC(=O)-, (q) hetAr2N(R3)C(=O)-, (r) (C1-C6 알킬)SO2-, (t) hetAr2SO2-. (u) N-(C1-C6 알킬)피리디노닐, (v) Ar1C(=O)-, (w) Ar1O-C(=O)-, (x) (C3-C6 사이클로알킬)CH2C(=O)-, (y) (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 알킬)SO2-, (z) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-, (aa) hetCyc1-O-C(=O)-, (bb) hetCyc1-CH2-C(=O)-, 및 (cc) hetAr2 로 구성된 군으로부터 선택되되, Ar1, hetAr2, R3 및 hetCyc1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기의 구조로부터 선택된다:
Figure pct00043
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다.
일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표히되는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다:
Figure pct00044
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 그리고 E는 (a) 수소, (b) C1-C6 알킬, (c) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, (d) (C1-C6 알킬)C(=O)-, (e) (하이드록시C2-C6 알킬)C(=O)-, (f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-, (g) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)-, (h) Ar1C1-C6 알킬-, (i) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨), (j) hetAr2C1-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), (k) hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨), (l) hetAr2C(=O)-, (m) hetCyc1C(=O)-, (o) R3R4NC(=O)-, (p) Ar1N(R3)C(=O)-, (q) hetAr2N(R3)C(=O)-, (r) (C1-C6 알킬)SO2-, (t) hetAr2SO2-, (u) N-(C1-C6 알킬)피리디노닐, (v) Ar1C(=O)-, (w) Ar1O-C(=O)-, (x) (C3-C6 사이클로알킬)CH2C(=O)-, (y) (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 알킬)SO2-, (z) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-, (aa) hetCyc1-O-C(=O)-, (bb) hetCyc1-CH2-C(=O)-, 및 (cc) hetAr2 로 구성된 군으로부터 선택되되, Ar1, hetAr2, R3 및 hetCyc1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다.
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 H이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00045
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00046
.
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00047
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00048
.
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00049
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00050
.
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로 또는 RgRhN- 치환체 (여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 선택적으로 치환됨). 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00051
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00052
Figure pct00053
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시C2-C6 알킬)C(=O)-이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00054
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00055
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00056
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00057
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 C3-C6 사이클로알킬)C(=O)- (여기서, 상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 사이클로알킬은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 치환됨). 일 구현예에서, E는 C3-C6 사이클로알킬)C(=O)-이되, 상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00058
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00059
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 Ar1C1-C6 알킬-이되, Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, E는 Ar1C1-C6 알킬-이되, Ar1는 페닐이되, 이는 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (RpRqN)C1-C6 알콕시- (여기서, Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), 및 (hetAra)C1-C6 알킬- (여기서 hetAra는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00060
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00061
Figure pct00062
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)-이되, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, RmRnN- 또는 RmRnN-CH2-으로 선택적으로 치환되고, 각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 페닐이되, 이는 비치환되거나 1개 이상의 할로겐으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00063
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00064
.
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고, 그리고 hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리, 또는 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10 원 이환형 헤테로아릴 고리이고, hetAr2는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다: 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), OH, C3-C6 사이클로알킬, 및 ReRfN- (여기서, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00065
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨)이고, 그리고 hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 상기 알킬 부분은 비치환된다. 일 구현예에서 hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리 및는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00070
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00071
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetAr2C(=O)-이되, 상기 hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 할로겐, C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00072
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 선택적으로 산소인 제3 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetCyc1C(=O)-이되, hetCyc1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00076
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00077
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 R3R4NC(=O)-이되, R3는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 그리고 R4는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00078
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00079
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 Ar1N(R3)C(=O)-이되, Ar1 및 R3는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환되거나 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00080
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00081
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetAr2N(R3)C(=O)-이되, hetAr2 및 R3는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 비치환되거나 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00082
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00083
.
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (C1-C6 알킬)SO2-이되, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로으로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00084
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00085
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetAr2SO2-이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 비치환되거나 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00086
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00087
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 N-(C1-C6 알킬)피리디노닐이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00088
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00089
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 Ar1C(=O)-이되, Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 페닐이되, 이는 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 Ar1는 2개의 고리 산소 원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리에 융합된 페닐 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00090
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00091
Figure pct00092
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 Ar1O-C(=O)-이되, Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00093
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00094
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 C3-C6 사이클로알킬)CH2C(=O)-이되, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로으로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00095
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00096
.
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C3 알킬)SO2-이되, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로으로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00097
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00098
.
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 Ar1(C1-C6 알킬)SO2-이되 Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00099
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00100
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetCyc1-O-C(=O)-이되, hetCyc1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00101
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00102
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetCyc1-CH2-C(=O)-이되, hetCyc1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00103
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00104
.
식 I의 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetAr2이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 고리이고, C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00105
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00106
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 고리 D가 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리일 때의 어구 "2개의 고리 질소 원자를 갖는"는, 상기 고리 질소 원자가 식 I의 고리 D에서 보여진 2개의 질소 원자임을 의미하고, 상기 고리 질소 원자 중 1개는 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 결합되고, 다른 고리 질소 원자는 식 I에서 나타낸 바와 같이 E 기에 결합된다. 고리 D가 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리일 때의 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00107
Figure pct00108
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 각각의 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다.
일 구현예에서 고리 D가 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리일 때, 식 I의 고리 D 및 E 부분, 즉
Figure pct00109
는 비제한적인 구조에 의해 표시될 수 있다:
Figure pct00110
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 함유하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 각각의 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다.
일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00111
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (a) 수소, (b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, (d) (C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로 또는 RgRhN- 치환체 (여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 선택적으로 치환됨), (f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-, (l) hetAr2C(=O)-, (o) R3R4NC(=O)-, (s) Ar1SO2-, (t) hetAr2SO2-, (v) Ar1C(=O)-, (cc) hetAr2, 및 (dd) C3-C6 사이클로알킬 로 구성된 군으로부터 선택되되, hetAr2, Ar1, R3 및 R4는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다.
일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시되는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 9 원 헤테로스피로환형 고리이다:
Figure pct00112
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (a) 수소, (d) (C1-C6 알콕시)C(=O)- 및 (o) R3R4NC(=O)-로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다.
일 구현예에서, 일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 수소이다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00113
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00114
.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00115
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00116
.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로 또는 RgRhN- 치환체 (여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00117
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00118
.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-이다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00119
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00120
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetAr2C(=O)-이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, hetAr2는 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 고리이고, C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00121
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00122
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 R3R4NC(=O)-이되, R3 및 R4는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, R3는 H이고, 그리고 R4는 C1-C6 알킬이다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00123
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00124
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 Ar1SO2-이되, Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 페닐이되, 이는 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00125
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00126
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetAr2SO2-이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, hetAr2는 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 고리이고, C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00127
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00128
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 Ar1C(=O)-이되, Ar1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 페닐이되, 이는 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00129
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 비-제한적인 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00130
.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 hetAr2이되, hetAr2는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리이다. 일 구현예에서, hetAr2는 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 고리이고, C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00131
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00132
.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 C3-C6 사이클로알킬. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00133
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 비-제한적인 예는 하기를 구조를 포함한다:
Figure pct00134
.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 9-10 원 이환형 융합된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 고리 D가 포화 9-10 원 이환형 융합된 복소환형 고리일 때의 어구 " 2개의 고리 질소 원자를 갖는"은, 상기 고리 질소 원자가 식 I의 고리 D에서 보여진 2개의 질소 원자임을 의미하되, 고리 질소 원자 중 1개는 X1, X2, X3 및 X4,를 포함하는 고리에 결합되고, 다른 고리 질소 원자는 식 I에서 나타낸 바와 같이 E 기에 결합된다. 융합 고리는 5,5, 5,6, 6,5 및 6,6 융합 고리계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00135
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 9-10 원 이환형 융합된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 9-10 원 이환형 융합된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 수소 또는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00136
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 9-10 원 이환형 융합된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 수소이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00137
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 비제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00138
.
일 구현예에서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 9-10 원 이환형 융합된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고, 그리고 E는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-이다. 일 구현예에서, 고리 D는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00139
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다. 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 비제한적인 예는 하기 구조이다:
Figure pct00140
.
일 구현예에서, 식 I은 식 I-A의 화합물을 포함하고, 식 중:
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
A는 H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, 사이클로프로필, -CH2CN 또는 -CH(CN)CH3이고;
B는 하기이다:
(a) 수소,
(b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬,
(c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로 또는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(d) 디하이드록시C3-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서 상기 알킬 부분은 OH로 선택적으로 치환되고, 그리고 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)임);
(g) hetAr1C1-C3 알킬-로서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환되는, 상기 알킬;
(h) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬- (여기서, 상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환됨),
(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-,
(j) hetCyca-,
(k) C3-C6 사이클로알킬- (여기서, 상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환됨),
(l) (C1-C4 알킬)C(=O)O-C1-C6 알킬-, (여기서, 각각의 C1-C4 알킬 및 C1-C6 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환됨), 또는
(m) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)임);
hetCyca-는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체 로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이거나, 또는 상기 hetCyca는 옥소로 치환되고;
고리 D는 하기이다:
Figure pct00141
또는
Figure pct00142
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E 기에 대한 부착점을 나타내고, 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고;
E는 하기이고:
(a) 수소,
(c) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(d) (C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로 또는 RgRhN- 치환체 (여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 선택적으로 치환됨),
(e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (하이드록시 C2-C6 알킬)C(=O)-,
(f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
(g) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)- (여기서, 상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 사이클로알킬은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 치환됨),
(h) Ar1C1-C6 알킬-,
(i) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, RmRnN- 또는 RmRnN-CH2-으로 선택적으로 치환되되, 각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임),
(j) hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(k) hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨),
(l) hetAr2C(=O)-,
(m) hetCyc1C(=O)-,
(n) hetCyc1C1-C6 알킬-,
(o) R3R4NC(=O)-, 또는
(cc) hetAr2;
Ar1는 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), ReRfN- (여기서, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (RpRqN)C1-C6 알콕시- (여기서, Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), 및 (hetAra)C1-C6 알킬- (여기서 hetAra는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 Ar1는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리에 융합된 페닐 고리이고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리 또는 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10 원 이환형 헤테로아릴 고리이고, hetAr2는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다: 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), ReRfN- (여기서, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), OH, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시- 및 C3-C6 사이클로알킬;
hetCyc1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화 복소환형 고리이고, 상기 복소환형 고리는 C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
R4는 C1-C6 알킬이다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다.
식 I-A의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-A의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; 그리고 A는 CN이다.
식 I-A의 일 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
식 I-A의 일 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-A의 일 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 식 I-A의 일 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C2-C6 알킬-이다.
식 I-A의 일 구현예에서, B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, 상기 알킬 부분은 비치환된다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 일 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C2-C6 알킬-이다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B 기의 알킬 부분은 비치환된다.
식 I-A의 일 구현예에서, E는 Ar1C1-C6 알킬-, hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)-이되, Ar1 및 hetAr2는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, E는 Ar1C1-C6 알킬-, hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)-이되, Ar1는 비치환된 페닐이고, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리이고, 그리고 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 식 I-A의 일 구현예에서, hetAr2는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 복소환형 고리이고, 그리고 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 E는 Ar1C1-C6 알킬-, hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)-이되, Ar1 및 hetAr2는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 그리고 E는 Ar1C1-C6 알킬-, hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)-이되, Ar1 및 hetAr2는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 그리고 E는 Ar1C1-C6 알킬-이되, Ar1는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬-이되, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고, 그리고 hetAr2는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이거나; 또는 E는 Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨)이고, 그리고 Ar1는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 E는 Ar1C1-C6 알킬-, hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)-이되, Ar1 및 hetAr2는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, B 기의 알킬 부분은 비치환된다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 E는 Ar1C1-C6 알킬-이되, Ar1는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, B 기의 알킬 부분은 비치환된다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬-이되, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고, 그리고 hetAr2는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, B 기의 알킬 부분은 비치환된다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 E는 Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨)이고, 그리고 Ar1는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, Ar1는 비치환된 페닐. 일 구현예에서, B는 하이드록시C2-C6 알킬-이되, 상기 알킬 부분은 비치환된다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X2는 N이고; X1, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이고; 그리고 E는 Ar1C1-C6 알킬- 또는 Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)-이되, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고, 그리고 hetCyca 및 Ar1는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X2는 N이고; X1, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬이고; 그리고 E는 Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)-이되, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고, 그리고 Ar1는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X2는 N이고; X1, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 그리고 E는 Ar1C1-C6 알킬-이고, 그리고 Ar1는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-A의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환되고; X2는 N이고; X1, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이고; 그리고 E는 Ar1C1-C6 알킬- 및 hetCyca 및 Ar1는 식 I-A에 대해 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 식 I은 식 I-B의 화합물을 포함하고, 식 중:
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
A는 H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, 사이클로프로필, -CH2CN 또는 -CH(CN)CH3이고;
B는 하기이고:
(a) 수소,
(b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬,
(c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로 또는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(d) 디하이드록시C3-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서 상기 알킬 부분은 OH로 선택적으로 치환되고, 그리고 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)임);
(g) hetAr1C1-C3 알킬-로서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환되는, 상기 알킬;
(h) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬- (여기서, 상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환됨),
(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-,
(j) hetCyca-,
(k) C3-C6 사이클로알킬- (여기서, 상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환됨),
(l) (C1-C4 알킬)C(=O)O-C1-C6 알킬-, (여기서, 각각의 C1-C4 알킬 및 C1-C6 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환됨), 또는
(m) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨);
hetCyca-는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체 로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이거나, 또는 상기 hetCyca는 옥소로 치환되고;
고리 D는 하기이다:
Figure pct00143
또는
Figure pct00144
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고;
E는 하기이고:
(a) 수소,
(b) C1-C6 알킬,
(c) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(d) (C1-C6 알킬)C(=O)-,
(e) (하이드록시C2-C6 알킬)C(=O)-,
(f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
(g) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)-,
(h) Ar1C1-C6 알킬-,
(i) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, RmRnN- 또는 RmRnN-CH2-으로 선택적으로 치환되되, 각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임),
(j) hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(k) hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨),
(l) hetAr2C(=O)-,
(m) hetCyc1C(=O)-,
(o) R3R4NC(=O)-,
(p) Ar1R3NC(=O)-,
(q) hetAr2N(R3)C(=O)-,
(r) (C1-C6 알킬)SO2- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
(t) hetAr2SO2-,
(u) N-(C1-C6 알킬)피리디노닐,
(v) Ar1C(=O)-,
(w) Ar1O-C(=O)-,
(x) (C3-C6 사이클로알킬)CH2C(=O)-,
(y) (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 알킬)SO2-,
(z) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-,
(aa) hetCyc1-O-C(=O)-,
(bb) hetCyc1-CH2-C(=O)-, 또는
(cc) hetAr2;
Ar1는 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), ReRfN- (여기서, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (RpRqN)C1-C6 알콕시- (여기서, Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), 및 (hetAra)C1-C6 알킬- (여기서 hetAra는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 Ar1는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리에 융합된 페닐 고리이고;
hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리 또는 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10 원 이환형 헤테로아릴 고리이고, hetAr2는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다: 할로겐, CN, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), ReRfN- (여기서, Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), OH, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시- 및 C3-C6 사이클로알킬;
hetCyc1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화 복소환형 고리이고, 상기 복소환형 고리는 C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
R4는 C1-C6 알킬이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-B의 일 구현예에서, 고리 D는 하기이다:
Figure pct00145
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다.
식 I-B의 일 구현예에서, 고리 D는 하기이다:
Figure pct00146
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 비치환된다.
식 I-B의 일 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-; 하이드록시C2-C6 알킬이되, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리; hetAr1C1-C3 알킬-; 또는 (hetCyca)C1-C3 알킬-으로 선택적으로 치환되되; hetAr1 및 hetCyca는 I-B에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-B의 일 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬이다. 식 I-B의 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬이다.
식 I-B의 일 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 하이드록시C2-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-B의 일 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 식 I-B의 일 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C2-C6 알킬-이다.
식 I-B의 일 구현예에서, B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B 기의 알킬 부분은 비치환된다.
식 I-B의 일 구현예에서, B는 hetAr1C1-C3 알킬-이되, hetAr1는 I-B에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-B의 일 구현예에서, B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이되; hetCyca는 I-B에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬이다. 식 I-B의 일 구현예에서, B는 C1-C6 알킬이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B 기의 알킬 부분은 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 hetAr1C1-C3 알킬-이되, hetAr1는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이되; hetCyca는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬이고; 그리고 고리 D는 하기이다:
Figure pct00147
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 식 I-B의 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 고리 D는 하기이다:
Figure pct00148
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 식 I-B의 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 그리고 고리 D는 하기이다:
Figure pct00149
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 식 I-B에 대해 정의된 바와 같음)이고; 그리고 고리 D는 하기이다:
Figure pct00150
Figure pct00151
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 식 I-B의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이되; hetCyca는 식 I-B에 대해 정의된 바와 같고; 그리고 고리 D는 하기이다:
Figure pct00152
Figure pct00153
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다. 식 I-B의 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, E는 hetAr2C1-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)-, 또는 (C1-C6 알킬)SO2-이되, hetAr2, Ar1, 및 R3는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, hetAr2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, 그리고 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00154
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- 또는 (C1-C6 알킬)SO2-이되, hetAr2, Ar1 및 R3는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 식 I-B의 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00155
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이다. 식 I-B의 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00156
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C(=O)-이되, hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 식 I-B의 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00157
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 Ar1R3NC(=O)-이되, Ar1은 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 식 I-B의 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이거나, 또는 X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00158
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 (C1-C6 알킬)SO2-이다. 식 I-B의 일 구현예에서, 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00159
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- 또는 (C1-C6 알킬)SO2-이되, hetAr2, Ar1 및 R3는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00160
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- 또는 (C1-C6 알킬)SO2-이되, hetAr2, Ar1 및 R3는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00161
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- 또는 (C1-C6 알킬)SO2-이되, hetAr2, Ar1 및 R3는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 식 I-B에 대해 정의된 바와 같음)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00162
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- 또는 (C1-C6 알킬)SO2-이되, hetAr2, Ar1 및 R3는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이되, hetCyca는 식 I-B에 대해 정의된 바와 같고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00163
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- 또는 (C1-C6 알킬)SO2-이되, hetAr2, Ar1 및 R3는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00164
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬이되, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고, 그리고 hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, 그리고 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00165
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C(=O)-이되, hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, 그리고 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00166
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 Ar1R3NC(=O)-이되, Ar1 및 R3는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00167
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 (C1-C6 알킬)SO2-이다. 일 구현예에서 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00168
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- 또는 (C1-C6 알킬)SO2-이되, hetAr2, Ar1 및 R3는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00169
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬이되, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고, 그리고 hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, 그리고 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00170
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C(=O)-이되, hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서 상기 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, 그리고 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00171
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 Ar1R3NC(=O)-이되, Ar1 및 R3는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00172
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 (C1-C6 알킬)SO2-이다. 일 구현예에서 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬-이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00173
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 hetAr2C(=O) (여기서, hetAr2는 할로겐 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)이고, 그리고 hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬-이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00174
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이되, hetAr2는 할로겐 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 그리고 hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬-이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00175
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고; 그리고 E는 hetAr2C(=O)이되, hetAr2는 할로겐 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 그리고 hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00176
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고; 그리고 E는 Ar1N(R3)C(=O)이되, Ar1 및 R3는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00177
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 hetAr2C(=O)-이고, 그리고 hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00178
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고, hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같음)이다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00179
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고; 그리고 E는 hetAr2C(=O)-이고, 그리고 hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00180
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고, hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같음)이다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00181
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고, hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같음)이다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 식 I-B에 대해 정의된 바와 같음)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00182
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬이되, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고, 그리고 hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, 그리고 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 식 I-B에 대해 정의된 바와 같음)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00183
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C(=O)-이되, hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, 그리고 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 식 I-B에 대해 정의된 바와 같음)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00184
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 Ar1R3NC(=O)-이되, Ar1 및 R3는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 hetAr1C1-C3 알킬- (여기서, hetAr1는 식 I-B에 대해 정의된 바와 같음)이고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00185
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 (C1-C6 알킬)SO2-이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이되, hetCyca는 식 I-B에 대해 정의된 바와 같고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00186
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C1-C6 알킬이되, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고, 그리고 hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, 그리고 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이되, hetCyca는 식 I-B에 대해 정의된 바와 같고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00187
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 hetAr2C(=O)-이되, hetAr2는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, hetAr2는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고, 그리고 할로겐, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 및 C1-C6 알콕시 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이되, hetCyca는 식 I-B에 대해 정의된 바와 같고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00188
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 Ar1R3NC(=O)-이되, Ar1 및 R3는 I-B에 대해 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
식 I-B의 일 구현예에서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이거나; 또는 X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-이되, hetCyca는 식 I-B에 대해 정의된 바와 같고; 고리 D는 하기이다:
Figure pct00189
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리 D는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 (C1-C6 알킬)SO2-이다. 일 구현예에서, 고리 D는 비치환된다. 일 구현예에서, X1는 N이고; 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다. 일 구현예에서, X1 및 X3는 N이고; 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
일 구현예에서, 식 I은 식 I-C의 화합물을 포함하고, 식 중:
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
A는 H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, 사이클로프로필, -CH2CN 또는 -CH(CN)CH3이고;
B는 하기이고
(a) 수소,
(b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬,
(c) 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(d) 디하이드록시C3-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
(e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
(f) (R1R2N)C1-C6 알킬- (여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨);
(g) hetAr1C1-C3 알킬-로서, hetAr1는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환되는, 상기 알킬;
(h) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-,
(i) (hetCyca)C1-C3 알킬-, 또는
(j) hetCyca;
hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 복소환형 고리이고 OH, C1-C6 알킬 (이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨) 또는 하이드록시C1-C6 알킬-으로 선택적으로 치환되고;
고리 D는 하기이다:
Figure pct00190
식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고;
E는 하기이다:
(a) 수소,
(b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬,
(d) (C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로 또는 RgRhN- 치환체 (여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 선택적으로 치환됨),
(f) (C1-C6 알콕시)C(=O),
(l) hetAr2C(=O)-,
(o) R3R4NC(=O)-,
(s) Ar1SO2-,
(t) hetAr2SO2-,
(v) Ar1C(=O)-,
(cc) hetAr2, 또는
(dd) C3-C6 사이클로알킬;
R3는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
R4는 C1-C6 알킬이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이다.
식 I-C의 일 구현예에서, A는 CN이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; 그리고 A는 CN이다.
식 I-C의 일 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, 또는 하이드록시C2-C6 알킬- (상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다.
식 I-C의 일 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-이다. 식 I-C의 일 구현예에서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C2-C6 알킬-이다.
식 I-C의 일 구현예에서, B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B 기의 알킬 부분은 비치환된다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X2는 N이고; X1, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; B는 하이드록시C2-C6 알킬-이되, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리으로 선택적으로 치환되고; 그리고 E는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-이다.
식 I-C의 일 구현예에서, X1는 N이고; X2, X3 및 X4는 CH이고; A는 CN이고; 그리고 B는 하이드록시C2-C6 알킬- (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨)이다. 일 구현예에서, B 기의 알킬 부분은 비치환된다.
식 I의 화합물은 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 식 I의 화합물은 또한, 반드시 약제학적으로 허용가능한 염은 아니고, 중간체 식 I의 화합물을 제조하고/거나 식 I의 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 그와 같은 화합물의 다른염을 포함한다. 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예는 모노하이드로클로라이드, 디하이드로클로라이드, 트리플루오로아세트산, 및 디-트리플루오로아세트산 염을 포함한다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물은 트리플루오로아세트산 및 디하이드로클로라이드 염을 포함한다.
식 I의 화합물 또는 이들의 염이 용매화물의 형태로 단리될 수 있고, 따라서 임의의 그와 같은 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함됨이 추가로 인정될 것이다. 예를 들어, 식 I의 화합물 및 이의 염은 불용매화된 형태 뿐만 아니라 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 및 기타 동종의 것과의 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 실시예 1-561의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물를 포함한다. 일 구현예에서, 실시예 1-561의 화합물은 유리 염기성 형태이다. 일 구현예에서, 실시예 1-561의 화합물은 디하이드로클로라이드, 및 트리플루오로아세트산 염이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 화합물, 또는 이들의 염 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른성분 및/또는 이들로 치료되는 환자와 화학적으로 및/또는 독물학적으로 양립가능하다는 것을 지칭한다.
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 그와 같은 화합물을 구성하는 원자 중 1개 이상에서 비천연 비의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 즉, 특히 식I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때, 원자는 자연발생 또는 합성으로 생산되거나, 천연 존재비 또는 동위원소로 풍부한 형태로 그 원자의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 수소가 언급될 때, 1H, 2H, 3H 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다; 탄소가 언급될 때, 11C, 12C, 13C, 14C 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다; 질소가 언급될 때, 13N, 14N, 15N 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다; 산소가 언급될 때, 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다; 그리고 플루오로가 언급될 때, 18F, 19F 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 제공된 화합물은 따라서 또한, 1개 이상의 비-방사선 원자가 그것의 방사성 강화된 동위원소 중 하나에 의해 대체된, 방사성 화합물을 포함하여, 1개 이상의 원자의 1개 이상의 동위원소를 갖는 화합물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 방사선표지 화합물은 치료제, 예를 들어, 암치료 제제, 연구 시약, 예를 들어, 검정 시약, 및 진단제, 예를 들어, 생체내 조영0서 유용하다. 방사성이든 아니든 본 명세서에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변형체가 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
예시적 목적을 위해, 반응식 1-6은 본 명세서에서 제공된 화합물뿐만 아니라 핵심 중간체를 제조하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해서는, 하기 실시예 부문을 참고한다. 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로가 사용될 수 있다는 것을 인정할 것이다. 비록 특정 개시 물질 및 시약이 반응식에서 묘사되고 하기에서 논의되었지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 개시 물질 및 시약이 쉽게 대체될 수 있다. 또한, 하기에 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물이 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 통상적인 화학을 사용하여 본 개시내용의 관점에서 추가로 변형될 수 있다.
Figure pct00191
반응식 1은 화합물 12 (여기서, A는 CN이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 일반 반응식을 도시한다.
화합물 2는 상업적으로 입수가능한 3-브로모-5-메톡시피리딘 (화합물 1)을, O-(메시틸설포닐)하이드록실아민으로 처리함으로써 수득된다. O-메시틸설포닐하이드록실아민은 하기에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다: Mendiola, J., 등, Org. Process Res. Dev. 2009, 13(2), 263-267. 화합물 2는 에틸 프로피올레이트과 반응되어 화합물 3A와 3B의 혼합물을 제공할 수 있고, 이는 전형적으로 각각 대략 2:1 내지 9:1의 비로 수득된다. 화합물 3A와 3B의 혼합물은 고온에서 48% HBr으로 처리되고, 이어서 재결정화 또는 크로마토그래피 정제를 수행하여, 화합물 4A를 소수 이성질체로서 및 화합물 4B를 주요 이성질체로서 단리할 수 있다. 단리 후, 화합물 4A는 POCl3으로 처리되어 화합물 5을 제공할 수 있다. 포르밀 기는 NH2OH을 사용하여 옥심 기로 전환되어 화합물 6을 제공할 수 있다. 옥심 기는 아세트산 무수물을 사용하여 니트로 기로 전환되어 화합물 7을 제공할 수 있다. 화합물 7의 메톡시 기는 화합물 7을 알루미늄 삼염화물로 처리함으로써 하이드록시 기로 전환되어 화합물 8을 제공할 수 있다.
화합물 12 (여기서, B는 수소임)을 제조하기 위해, 화합물 12은 화합물 8을 상응하는 붕산 에스테르 화합물 10 (식 중, 고리 D, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; P1는 아미노 보호기이고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리을 형성함)과 커플링시킴으로써 제조되어, 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 무기 염기, 예를 들어, 고온에서 디옥산 중 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3)의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)을 사용하여 화합물 11a을 제공할 수 있다. 화합물 11a의 고리 D에 대한 보호기 P1는 표준 조건 (예를 들어, Boc 기는 화합물 11a를 산성 조건, 예를 들어, HCl으로 처리함으로써 제거될 수 있음) 하에서 제거되어 화합물 12 (여기서, B는 수소이고, 그리고 E는 수소임)를 제공할 수ㅜ 있다. 대안적으로, 탈보호된 고리 D는 작용화되어 (즉, 적절한 시약과 반응되거나 그것으로 처리되어) 그와 같은 아래에 기재된 바와 같은 표준 조건 하에서 E 기를 도입함으로써 화합물 12 (여기서, B는 수소이고, 그리고 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 단, E는 수소가 아님)을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물 12 (여기서, B는 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 제조하기 위해, 화합물 11a는 미츠노부 반응 조건 (예를 들어, PPh3 및 디이소프로필 아조디카복실레이트) 하에서, 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-OH, 하이드록시C2-C6 알킬-OH, 디하이드록시C3-C6 알킬-OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-OH (여기서, R1 및 R2는 식 I에 대해 정의된 바와 같음), hetAr1C1-C3 알킬-OH, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-OH, (hetCyca)C1-C3알킬-OH, 또는 hetCyca-OH(여기서, hetAr1 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의되고, 그리고 각각의 상기 시약은 보호기로 선택적으로 치환됨)와 반응되어, 화합물 11을 제공할 수 있다. 그 다음 화합물 12는 상기에 기재된 바와 같은 화합물 11로부터 제조될 수 있고, 이어서 존재하면 B에 대한 보호기의 제거가 수행될 수 있다.
화합물 12 (여기서, B는 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 제조하기 위한 대안적인 공정으로서, 화합물 9은 화합물 8을 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 하이드록시C2-C6 알킬-X, 디하이드록시C3-C6 알킬-X, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-X (여기서, R1 및 R2는 식 I에 대해 정의된 바와 같음), hetAr1C1-C3 알킬-X, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-X, (hetCyca)C1-C3 알킬-X, 또는 hetCyca-X (여기서, hetAr1 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의되고, 그리고 X는 이탈 원자 또는 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)임)와, 적합한 염기 (예를 들어, 금속 알칼리 카보네이트, 예컨대 탄산칼륨)의 존재에서 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 각각의 상기 시약은 보호기 (예를 들어, B 기가 1 또는 2개의 추가의 하이드록시 기를 갖는다면 t-부틸디메틸실릴 기)으로 선택적으로 치환된다. 예를 들어, B가 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬일 때, 화합물 9는 화합물 8을 C1-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로으로 선택적으로 치환되고, 그리고 X는 할로겐 예컨대 Br 또는 Cl, 또는 이탈기 예컨대 트리플레이트임)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 그 다음 화합물 11은 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 고온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어, Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)을 사용하여, 화합물 9를 상응하는 붕산 에스테르 화합물 10과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음 화합물 12는 상기에 기재된 바와 같은 화합물 11로부터 제조되고, 이어서 존재하면 B에 대한 보호기의 제거가 수행될 수 있다.
Figure pct00192
반응식 2는 화합물 12 (여기서, A는 CN이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 또 다른 일반 반응식을 도시한다.
B가 식 I에 대해 정의된 바와 같은 화합물 9 (예를 들어, 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조됨)은, 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 고온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어, Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)을 사용하여, 상응하는 붕산 에스테르 13 (여기서, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; L2는 이탈기 예컨대 트리플레이트 또는 할라이드이고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리을 형성함)과 커플링되어, 화합물 14를 제공할 수 있다. 화합물 16은 적절한 SNAr 조건 (예를 들어, 선택적으로 염기 예컨대 K2CO3의 존재에서 그리고 고온에서) 하에서, 화합물 14를 화합물 15 (여기서, 고리 D는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, P1는 아미노 보호기임)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 16의 고리 D 상의 보호기 P1은 표준 조건 (예를 들어, Boc 기는 화합물 1을 산성 조건, 예를 들어, HCl으로 처리하여 제거될 수 있음) 하에서 제거되어 화합물 12 (여기서, E는 H임)을 제공할 수 있다. 대안적으로, 탈보호된 고리 D는 작용화되어 (즉, 적절한 시약과 반응되거나 그것으로 처리되어) 그와 같은 아래에 기재된 바와 같은 표준 조건 하에서 E 기를 도입함으로써 화합물 12 (여기서 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 단, E는 H가 아님)을 제공할 수 있다.
Figure pct00193
반응식 3은 화합물 21 (여기서, A는 H이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 일반 반응식을 도시한다.
화합물 18은 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 고온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어, Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)를 사용하여, 화합물 4A (예를 들어, 반응식 1에서 기재된 바와 같이 제조됨)을 상응하는 붕산 에스테르 화합물 10 (식 중, 고리 D, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; P1는 아미노 보호기이고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리을 형성함)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 19는 화합물 18을 알루미늄 삼염화물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화합물 21 (여기서, B는 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 제조하기 위해, 화합물 20은 화합물 19를 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 하이드록시C2-C6 알킬-X, 디하이드록시C3-C6 알킬-X, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-X (여기서 R1 및 R2는 식 I에 대해 정의된 바와 같음), hetAr1C1-C3 알킬-X, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-X, (hetCyca)C1-C3알킬-X 또는 hetCyca-X (여기서 hetAr1 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈 원자 또는 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)임)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다, 각각의 상기 시약은 보호기 (예를 들어, B 기가 1 또는 2개의 추가의 하이드록시 기를 갖는다면 t-부틸디메틸실릴 기)으로 선택적으로 치환된다. 예를 들어, B가 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬일 때, 화합물은 화합물 19를 C1-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로으로 선택적으로 치환되고, 그리고 X는 할로겐 예컨대 Br 또는 Cl, 또는 이탈기 예컨대 트리플레이트임)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 화합물 20의 고리 D 상의 보호기 P1은 표준 조건 (예를 들어, Boc 기는 화합물 20을 산성 조건, 예를 들어, HCl으로 처리하여 제거될 수 있음) 하에서 제거되어 화합물 21 (여기서, E는 H임)을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화합물 21의 탈보호된 고리 D는 작용화되어 (즉, 적절한 시약과 반응되거나 그것으로 처리되어) 그와 같은 아래에 기재된 바와 같은 표준 조건 하에서 E 기를 도입함으로써 화합물 21 (여기서 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 단, E는 H가 아님)을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물 21 (여기서, B는 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 제조하기 위해, 화합물 19는 미츠노부 반응 조건 (예를 들어, PPh3 및 디이소프로필 아조디카복실레이트) 하에서, 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-OH, 하이드록시C2-C6 알킬-OH, 디하이드록시C3-C6 알킬-OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-OH (여기서, R1 및 R2는 식 I에 대해 정의된 바와 같음), hetAr1C1-C3 알킬-OH, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-OH, (hetCyca)C1-C3알킬-OH, 또는 hetCyca-OH (여기서, hetAr1 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의되고, 각각의 상기 시약은 보호기로 선택적으로 치환됨)과 반응되어, 화합물 20을 제공할 수 있다. 화합물 21은 상기에 기재된 바와 같은 화합물 20으로부터 제조될 수 있고, 이어서 존재하면 B에 대한 보호기의 제거가 수행될 수 있다.
기 B가 수소일 때, 화합물 21은 본 명세서에 기재된 탈보호 및 선택적인 작용화 단계에 따라 화합물 19로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00194
반응식 4는 화합물 21 (여기서, A는 H이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 대안적인 일반 반응식을 도시한다.
화합물 22는 화합물 4A (예를 들어, 반응식 1에서 기재된 바와 같이 제조됨)을 알루미늄 삼염화물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화합물 21 (여기서, B는 수소임)을 제조하기 위해, 화합물 19은 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 고온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어, Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)을 사용하여, 화합물 22를 상응하는 붕산 에스테르 화합물 10 (식 중, 고리 D, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; P1는 아미노 보호기이고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리을 형성함)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 21은 반응식 3에 대해 기재된 공정에 따라 화합물 19로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화합물 21 (여기서, B는 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 제조하기 위해, 화합물 23은 화합물 22을 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 하이드록시C2-C6 알킬-X, 디하이드록시C3-C6 알킬-X, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-X (여기서, R1 및 R2는 식 I에 대해 정의된 바와 같음), hetAr1C1-C3 알킬-X, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-X, (hetCyca)C1-C3 알킬-X 또는 hetCyca-X (여기서, hetAr1 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의되고, 그리고 X는 이탈 원자 또는 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)이고, 각각의 상기 시약은 보호기 (예를 들어, B 기가 1 또는 2개의 추가의 하이드록시 기를 갖는다면 t-부틸디메틸실릴 기)으로 선택적으로 치환됨)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, B가 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬일 때, 화합물 23은 화합물 22를 C1-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로으로 선택적으로 치환되고, 그리고 X는 할로겐 예컨대 Br 또는 Cl, 또는 이탈기 예컨대 트리플레이트임)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 화합물 20은 화합물 23을 반응식 3에서 기재된 바와 같은 화합물 10과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 21은 반응식 3에 대해 기재된 공정에 따라 화합물 20으로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화합물 21 (여기서, B는 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 제조하기 위해, 화합물 19는 미츠노부 반응 조건 (예를 들어, PPh3 및 디이소프로필 아조디카복실레이트) 하에서, 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-OH, 하이드록시C2-C6 알킬-OH, 디하이드록시C3-C6 알킬-OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-OH (여기서, R1 및 R2는 식 I에 대해 정의된 바와 같음), hetAr1C1-C3 알킬-OH, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-OH, (hetCyca)C1-C3알킬-OH, 또는 hetCyca-OH (여기서, hetAr1 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의되고, 각각의 상기 시약은 보호기로 선택적으로 치환됨)과 반응되어, 화합물 20을 제공할 수 있다. 그 다음 화합물 21은 반응식 3에 대해 기재된 바와 같은 화합물 20으로부터 제조될 수 있고, 이어서 존재하면 B에 대한 보호기의 제거가 수행될 수 있다.
Figure pct00195
반응식 5는 화합물 21 (여기서, A는 H이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 대안적인 일반 반응식을 도시한다.
화합물 22는 화합물 4A (예를 들어, 반응식 1에서 기재된 바와 같이 제조됨)을 알루미늄 삼염화물 로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화합물 21 (여기서, B는 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 제조하기 위해, 화합물 23은 화합물 22을 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 하이드록시C2-C6 알킬-X, 디하이드록시C3-C6 알킬-X, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-X (여기서, R1 및 R2는 식 I에 대해 정의된 바와 같음), hetAr1C1-C3 알킬-X, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-X , (hetCyca)C1-C3 알킬-X 또는 hetCyca-X (여기서, hetAr1 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의되고, 그리고 X는 이탈 원자 또는 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)이고, 각각의 상기 시약은 보호기 (예를 들어, B 기가 1 또는 2개의 추가의 하이드록시 기를 갖는다면 t-부틸디메틸실릴 기)으로 선택적으로 치환됨)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, B가 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬일 때, 화합물은 화합물 22를 C1-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로으로 선택적으로 치환되고, 그리고 X는 할로겐 예컨대 Br 또는 Cl, 또는 이탈기 예컨대 트리플레이트임)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
화합물 24은 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 고온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어, Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)을 사용하여, 화합물 23을 붕산 에스테르 13 (여기서 X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; L2는 이탈기 예컨대 트리플레이트 또는 할라이드이고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리을 형성함)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
화합물 21 (여기서, B는 수소임)을 제조하기 위해, 화합물 24은 화합물 22를 상기에 기재된 바와 같은 화합물 13과 직접적으로 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
화합물 20은 적절한 SNAr 조건 (예를 들어, 선택적으로 염기 예컨대 K2CO3의 존재에서 그리고 고온에서) 하에서 화합물 24를 화합물 15 (식 중, P1는 아미노 보호기임)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 21은 반응식 3에 대해 기재된 공정에 따라 화합물 20으로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00196
반응식 6은 화합물 31 (여기서, A는 Cl, 및 B이고, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 합성에 대한 일반 반응식을 도시한다.
화합물 25는 화합물 4A (예를 들어, 반응식 1에서 기재된 바와 같이 제조됨)을 알루미늄 삼염화물 로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화합물 26는 화합물 25를 알루미늄 삼염화물 로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화합물 31 (여기서, B는 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 제조하기 위해, 화합물 27은 화합물 26을 시약 예컨대 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 하이드록시C2-C6 알킬-X, 디하이드록시C3-C6 알킬-X, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-X (여기서, R1 및 R2는 식 I에 대해 정의된 바와 같음), hetAr1C1-C3 알킬-X, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-X, (hetCyca)C1-C3 알킬-X 또는 hetCyca-X (여기서, hetAr1 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의되고, 그리고 X는 이탈 원자 또는 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)이고, 각각의 상기 시약은 보호기 (예를 들어, B 기가 1 또는 2개의 추가의 하이드록시 기를 갖는다면 t-부틸디메틸실릴 기)으로 선택적으로 치환됨)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, B가 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬일 때, 화합물은 화합물 26을 C1-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로으로 선택적으로 치환되고, 그리고 X는 할로겐 예컨대 Br 또는 Cl, 또는 이탈기 예컨대 트리플레이트임)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
화합물 28 (여기서, 기 B는 메틸임), 29 (여기서, 기 B는 수소임) 및 30 (여기서, 기 B는 수소 이외의 것임)은 적절한 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응 조건, 예를 들어, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들어, 고온에서 디옥산 중 무기 염기, 예를 들어, Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드)을 사용하여, 화합물 25, 26 및 27 각각을, 상응하는 붕산 에스테르 화합물 10 (식 중, 고리 D, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; P1는 아미노 보호기이고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, (C1-C3 알킬)로부터 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리을 형성함)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 29 또는 30의 고리 D 상의 보호기 P1은 표준 조건 (예를 들어, Boc 기는 화합물 29 또는 30을 산성 조건, 예를 들어, HCl으로 처리하여 제거될 수 있음) 하에서 제거되어 화합물 31 (여기서, E는 H임)을 제공할 수 있다. 대안적으로, 탈보호된 고리 D는 작용화되어 (즉, 적절한 시약과 반응되거나 그것으로 처리되어) 그와 같은 아래에 기재된 바와 같은 표준 조건 하에서 E 기를 도입함으로써 화합물 31 (여기서 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 단, E는 H가 아님)을 제공할 수 있다.
반응식 1-6에서 기재된 화합물 12, 21 및 31의 고리 D는 작용화되어 (즉, 적절한 시약과 반응되거나 그것으로 처리되어) 당해 분야의 숙련가에 잘 알려진 표준 화학을 사용하여 E 기 (여기서, E는 수소를 예외로 하는 식 I 에 대해 정의된 E 기 중 임의의 것임)을 도입할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "작용화된"은, 식 12, 21 또는 31 (여기서, E는 수소임)의 화합물이 적절한 시약과 반응되거나 그것으로 처리되어 식 12, 21 또는 31 (여기서, E는 수소 이외의 식 I에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공할 수 있는 처리 단계를 지칭한다.
예를 들어, 식 I의 화합물 (여기서 E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-; 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C2-C6 알킬)C(=O)-; (C1-C6 알콕시)C(=O)-; (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)- (상기 사이클로알킬은 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 선택적으로 치환됨); Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬-, 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨); hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시으로 선택적으로 치환됨); 또는 hetCyc1(C1-C6 알킬)C(=O)-임)은, 종래의 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 탈보호된 고리 D를 갖는 화합물 12 (즉, E가 수소인 화합물 12)을 상응하는 카복실산으로 처리하고, 예를 들어 상응하는 카복실산을 활성화제 (예를 들어, HATU)로 처리하고, 이어서 염기 (예를 들어, 아민 염기 예컨대 DIEA)의 존재에서 적절한 용매 (예컨대 DMA)에서 탈보호된 고리 D를 갖는 화합물 12 (즉, 여기서, E는 H임)을 첨가하여 수득하여 작용화된 화합물 12 (즉, 이러한 사례에서, E가 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-; 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C2-C6 알킬)C(=O)-; (C1-C6 알콕시)C(=O)-; (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)- (상기 사이클로알킬은 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 선택적으로 치환됨); Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬-, 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨); hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬-, 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨); 또는 hetCyc1(C1-C6 알킬)C(=O)-인 화합물 12)를 제공할 수 있다. 동일한 화학은 화합물 21 및 31과 함께 이용되어 작용화된 화합물 21 및 31 (즉, 이러한 사례에서, E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-; 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C2-C6 알킬)C(=O)-; (C1-C6 알콕시)C(=O)-; (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)- (상기 사이클로알킬은 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 선택적으로 치환됨); Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬-, 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨); hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH으로 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬-, 또는 (C1-C6)알콕시); 또는 hetCyc1(C1-C6 알킬)C(=O)-인 화합물 21 및 31, 각각)를 제조할 수 있다.
또 다른 예로서, 식 I의 화합물 (여기서, E는 hetCyc1C(=O)- 또는 R3R4NC(=O)-임)은 화합물 12의 고리 D (즉, 여기서, E는 H임) 중 탈보호된 고리 질소를 DIEA의 존재에서 및 용매 예컨대 DCM에서 트리포스겐으로 먼저 활성화하고, 이어서 식 hetCyc1-H 또는 R3R4NH (여기서, hetCyc1-H는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-6 원 복소환이고, 상기 고리는 적어도 하나의 고리 N 원자를 가지며, 그리고 "-H"는 수소가 고리 질소 원자 상에 있음을 나타내고, 상기 복소환은 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알콕시 치환체로 선택적으로 치환됨)을 갖는 아민 시약을 첨가하여 제조하여 작용화된 화합물 12 (즉, 이러한 사례에서 화합물 12 (여기서, E는 hetCyc1C(=O)- 또는 R3R4NC(=O)-임)을 제공할 수 있다. 동일한 화학은 화합물 21 및 31과 함께 이용되어 작용화된 화합물 21 및 31 (즉, 이러한 사례에서 화합물 21 및 31 각각 (여기서 E는 hetCyc1C(=O)- 또는 R3R4NC(=O)-임)을 제조할 수 있다.
또 다른 예로서, 식 I의 화합물 (여기서, E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, Ar1C1-C6 알킬-, hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 hetCyc1C1-C6 알킬-임)는 탈보호된 화합물 12 (즉, 여기서, E는 H임)을, 식 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, Ar1C1-C6 알킬-X, hetAr2C1-C6 알킬-X, 또는 hetCyc1C1-C6 알킬-X (여기서, X는 Br 또는 Cl임)을 갖는 상응하는 시약으로, 염기 예컨대 DIEA의 존재에서 용매에서 주위 또는 고온에서 처리하여 제조하여 작용화된 화합물 12 (즉, 이러한 사례에서 화합물 12 (여기서, E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Ar1C1-C6 알킬-, hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 hetCyc1C1-C6 알킬-임)을 제공할 수 있다. 동일한 화학은 화합물 21 및 31과 함께 이용되어to prepare 작용화된 화합물 21 및 31 (즉, 이러한 사례에서 화합물 21 및 31, 각각 (여기서, E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-, Ar1C1-C6 알킬-, hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 hetCyc1C1-C6 알킬-임)을 제조할 수 있다.
또 다른 예로서, 식 I의 화합물 (여기서, E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-; Ar1C1-C6 알킬-, hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 hetCyc1C1-C6 알킬-임)는 로 처리함으로써 제조될 수 있다 탈보호된 화합물 12 (즉, 여기서, E는 H임)을, 상응하는 알데하이드, 예를 들어, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C5 알킬(C=O)H; 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)(C1-C5 알킬)C(=O)H; Ar1(C1-C5 알킬)C(=O)H; hetAr2(C1-C5 알킬)C(=O)H; 또는 hetCyc1(C1-C5 알킬)-C(=O)H로, 환원제, 예를 들어, NaBH(AcO)3의 존재에서 처리하여 작용화된 화합물 12 (즉, 이러한 사례에서 화합물 12 (여기서, E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-; Ar1C1-C6 알킬-, hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 hetCyc1C1-C6 알킬-임)을 제공할 수 있다. 동일한 화학 화합물 21 및 31과 함께 이용되어 작용화된 화합물 21 및 31 (즉, 이러한 사례에서 화합물 21 및 31, 각각 (여기서, E는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-; Ar1C1-C6 알킬-, hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨), 또는 hetCyc1C1-C6 알킬-임)을 제조할 수 있다.
따라서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(a) E가 H이고, A가 CN, -CH2CN 또는 -CH(CN)CH3이고, 그리고 B이고, X1, X2, X3, X4, 및 고리 D는 식 I에 대해 정의된 바와 같은 식 I의 화합물을 위해, 하기 식을 갖는 상응하는 화합물 9
Figure pct00197
(식 중, B는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을, 식 10의 상응하는 붕산 에스테르
Figure pct00198
(식 중, P1는 아미노 보호기이고, Z는 -B(ORx)(ORy) (식 중, Rx 및 Ry는 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, C1-C3 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)이고, 그리고 X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)과, 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드의 존재에서 그리고 염기의 존재에서 커플링시키고, 이어서 보호기를 제거하는 단계; 또는
(b) A, B, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 단, E는 수소가 아닌 식 I의 화합물을 위해, 하기 식의 상응하는 화합물을 작용화시키는 단계
Figure pct00199
(식 중, A, 고리 D, B, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, E1는 수소임); 또는
(c) A는 CN이고, 그리고 고리 D, B, X1, X2, X3, X4 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같은 식 I의 화합물을 위해, 하기 식 14의 상응하는 화합물
Figure pct00200
(식 중, B, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, L2는 이탈기 또는 원자임)을, 식 15의 화합물
Figure pct00201
(식 중, P1는 아미노 보호기임)과 반응시키고, 이어서 보호기 P1를 제거하고, 그리고 선택적으로 고리 D를 작용화시키는 단계; 또는
(d) E가 H이고, A가 CN이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 및 고리 D는 식 I에 대해 정의된 바와 같은 식 I의 화합물을 위해, 하기 식 14의 화합물
Figure pct00202
(식 중, L2는 이탈기 또는 원자 및 B이고, X1, X2, X3, 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같음), 하기 식 15의 화합물
Figure pct00203
(식 중, P1는 아미노 보호기임)과 커플링시키고, 이어서 상기 보호기 P1을 제거하는 단계; 또는
(e) A가 H이고, B가 H이고, 그리고 X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같은 식 I의 화합물을 위해, 하기 식 18의 화합물
Figure pct00204
(식 중, P1는 아미노 보호기이고, 그리고 X1, X2, X3, X4, 고리 D는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을, 알루미늄 삼염화물과 반응시켜 화합물 19을 제공하는 단계:
Figure pct00205
(식 중, 고리 D, X1, X2, X3, 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, P1는 아미노 보호기임);
이어서 보호기 P1을 제거하고, 그리고 선택적으로 고리 D를 작용화시키는 단계; 또는
(f) A가 H이고, B가 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 하이드록시C2-C6 알킬, 디하이드록시C3-C6 알킬, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (R1R2N)C1-C6 알킬, (hetAr1)C1-C3 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬, (hetCyca)C1-C3 알킬, 또는 hetCyca이되, R1, R2, hetAr1, hetCyca, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같은 식 I의 화합물을 위해,
(i) 식 18의 화합물
Figure pct00206
(식 중, P1는 아미노 보호기이고, 그리고 X1, X2, X3, X4 및 고리 D는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을, 알루미늄 삼염화물으로 처리하여 화합물 19을 제공하는 단계:
Figure pct00207
(식 중, 고리 D는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, P1는 아미노 보호기이고, 그리고 X1, X2, X3, 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같음);
(ii) 화합물 19를, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 하이드록시C2-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), 디하이드록시C3-C6 알킬-X, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-X, (hetAr1)C1-C3 알킬-X, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-X, (hetCyca)C1-C3 알킬-X, 또는 hetCyca-X (여기서, R1, R2, hetAr1 및 hetCyca는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈 원자 또는 기들 예컨대 할라이드 또는 트리플레이트임)와, 염기의 존재에서, 반응시켜 화합물 20을 제공하는 단계:
Figure pct00208
(식 중, 고리 D는 식 I의 D에 대해 정의된 바와 같고, P1는 아미노 보호기이고, X1, X2, X3, 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 하이드록시C2-C6 알킬, 디하이드록시C3-C6 알킬, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (R1R2N)C1-C6 알킬, (hetAr1)C1-C3 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬, (hetCyca)C1-C3 알킬, 또는 hetCyca이되, 상기 R1, R2, hetAr1, hetCyca는 식 I에 대해 정의된 바와 같음), 이어서 보호기 P1을 제거하고, 그리고 선택적으로 고리 D를 작용화시키는 단계; 또는
(g) A가 H 또는 Cl이고, B가 H이고, 그리고 X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같은 식 I의 화합물을 위해, 하기 식의 화합물
Figure pct00209
(식 중, A는 H 또는 Cl임)을 식 10의 상응하는 붕산 에스테르
Figure pct00210
(식 중, 고리 D, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; P1는 아미노 보호기이고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, C1-C3 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)로 처리하여, 식 19의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00211
(식 중, 고리 D, X1, X2, X3, 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, P1는 아미노 보호기이고, 그리고 A는 H 또는 Cl임)을 제공하고, 이어서 보호기 P1을 제거하고, 그리고 선택적으로 고리 D를 작용화시키는 단계; 또는
(h) A는 H 또는 Cl이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같은 식 I의 화합물을 위해, 하기 식의 화합물
Figure pct00212
(식 중, A는 H 또는 Cl이고, 그리고 B는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을, 식 10의 상응하는 붕산 에스테르
Figure pct00213
(식 중, 고리 D, X1, X2, X3 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; P1는 아미노 보호기이고, 그리고 Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, C1-C3 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)와, 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드의 존재에서 그리고 염기의 존재에서 커플링시켜, 하기 식의 화합물
Figure pct00214
(식 중, 고리 D, X1, X2, X3, X4 및 B는 식 I에 대해 정의된 바와 같고; A는 H 또는 Cl이고; 그리고 P1는 아미노 보호기임)을 제공하고, 이어서 보호기 P1을 제거하고, 그리고 선택적으로 고리 D를 작용화시키는 단계;
(i) A가 H이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 식 I에 대해 정의된 바와 같은 식 I의 화합물을 위해, 하기 식 24의 화합물
Figure pct00215
(식 중, L2는 이탈기 및 B이고, X1, X2, X3, 및 X4는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을, 식 15의 화합물
Figure pct00216
(식 중, P1는 아미노 보호기 및 고리 D는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)과 커플링시켜, 식 20의 화합물
Figure pct00217
(식 중, P1는 아미노 보호기이고, 그리고 고리 D, X1, X2, X3, X4, 및 B는 식 I에 대해 정의된 바와 같음)을 제공하고, 이어서 보호기 P1을 제거하고, 그리고 선택적으로 고리 D를 작용화시키는 단계; 및
존재하면 임의의 추가 보호기를 제거하고, 그리고 선택적으로 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노 보호기"는 반응이 화합물 상의 다른 작용기 상에서 수행되는 동안 아미노기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 이용되는 기의 유도체를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 임의의 공정에서 사용하기에 적합한 보호기의 예는 카바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴기, 이민, 뿐만 아니라 원하는 아민 기를 재생시키기 위해 제거될 수 있는 많은 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 아미노 보호기의 비-제한적인 예는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부틸옥시카보닐 ("Boc"), 벤질옥시카보닐 ("CBz") 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐 ("Fmoc")이다. 이들 기, 및 다른 보호기의 추가의 예는 문헌 [T. W. Greene, 등, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006]에 기재되어 있다.
하이드록시 기는, 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene, 등, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006]에서 기재된 바와 같이, 임의의 편리한 하이드록시 보호기로 보호될 수 있다. 그 예는 벤질, 트리틸, 실릴에테르, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
임의의 상기 방법에서 기재된 화합물 내 질소 원자는, 예를 들어, 문헌 [Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991]에서 기재된 바와 같이, 임의의 편리한 질소 보호기로 보호될 수 있다. 질소 보호기의 예는 아실 및 알콕시카보닐 기, 예컨대 t-부톡시카보닐 (BOC), 페녹시카보닐, 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM)을 포함한다.
RET 억제0서 작용하는 테스트 화합물의 능력은 실시예 A에서 기재된 검정에 의해 실증될 수 있다. IC50 값는 표 5에 나타나 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 강력하고 선택적인 RET 억제를 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 화합물은 관련된 키나제에 대해 최소 활성으로, KIF5B-RET 융합 및 V804M 게이트키퍼 돌연변이를 포함한, 야생형 RET 및 정선된 RET 돌연변이체에 대해 나노몰 효력을 나타낸다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 선택적으로 RET 키나제를 표적으로 한다. 예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 또 다른 키나제 또는 비-키나제 표적보다 선택적으로 RET 키나제를 표적으로 할 수 있다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 또 다른 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 적어도 30-배 선택성을 나타낸다. 예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 또 다른 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 적어도 40-배 선택성; 적어도 50-배 선택성; 적어도 60-배 선택성; 적어도 70-배 선택성; 적어도 80-배 선택성; 적어도 90-배 선택성; 적어도 100-배 선택성; 적어도 200-배 선택성; 적어도 300-배 선택성; 적어도 400-배 선택성; 적어도 500-배 선택성; 적어도 600-배 선택성; 적어도 700-배 선택성; 적어도 800-배 선택성; 적어도 900-배 선택성; 또는 적어도 1000-배 선택성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 또 다른 키나제에 비해 RET 키나제에 대한 선택성은 세포 검정 (예를 들어, 본 명세서에서 제공된 바와 같은 세포 검정)에서 측정된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 KDR 키나제 (예를 들어, VEGFR2)에 비해 RET 키나제에 대해 선택성을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, KDR 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 선택성은 게이트키퍼 돌연변이체 효력의 손실 없이 관측된다. 일부 구현예에서, KDR 키나제에 비한 선택성은 KIF5B-RET의 억제에 비교할 때 적어도 10-배 (예를 들어, 적어도 40-배 선택성; 적어도 50-배 선택성; 적어도 60-배 선택성; 적어도 70-배 선택성; 적어도 80-배 선택성; 적어도 90-배 선택성; 적어도 100-배 선택성; 적어도 150-배 선택성; 적어도 200-배 선택성; 적어도 250-배 선택성; 적어도 300-배 선택성; 적어도 350-배 선택성; 또는 적어도 400-배 선택성)이다 (즉 본 화합물은 KDR보다 KIF5B-RET에 대해 더 강했다). 일부 구현예에서, KDR 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 선택성은 약 30-배이다. 일부 구현예에서, KDR 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 선택성은 적어도 100-배이다. 일부 구현예에서, KDR 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 선택성은 적어도 150-배이다. 일부 구현예에서, KDR 키나제에 비해 RET 키나제에 대해 선택성은 적어도 400-배이다. 임의의 이론에 의한 구속됨 없이, 강력한 KDR 키나제 억제는 RET를 표적으로하는 멀티키나제 억제제 (MKI) 중에서 공통적인 특징으로 여겨지며 그와 같은 화합물로 관찰된 용량-제한 독성의 원천이 될 수 있다.
일부 구현예에서, V804M의 억제는 야생형 RET에 대해 관측된 것에 유사하였다. 예를 들어, V804M의 억제는 야생형 RET의 억제의 약 2-배 (예를 들어, 약 5-배, 약 7-배, 약 10-배) 이내였다 (즉 본 화합물은 야생형 RET 및 V804M에 대해 유사하게 강력하였다). 일부 구현예에서, 또 다른 키나제에 대한 야생형 또는 V804M RET 키나제의 선택성은 효소검정 (예를 들어, 본 명세서에서 제공된 바와 같은 효소 검정)에서 측정된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 RET-돌연변이체 세포에 대해 선택적 세포독성을 나타낸다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 뇌 및/또는 중추신경계 (CNS) 침투를 나타낸다. 그와 같은 화합물은 혈액 뇌 장벽을 가로지를 수 있고 뇌 및/또는 다른 CNS 구조에서 RET 키나제를 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 혈액 뇌 장벽을 치료적 유효량으로 가로지를 수 있다. 예를 들어, 암 (예를 들어, RET-관련된 암 예컨대 RET-관련된 뇌 또는 CNS 암)을 가지고 있는 환자의 치료는 상기 화합물의 환자에의 투여 (예를 들어, 경구 투여)를 포함할 수 있다. 일부 그와 같은 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 원발성 뇌 종양 또는 전이성 뇌 종양의 치료에 유용하다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 높은 GI 흡수, 낮은 청소능, 및 약물-약물 상호작용에 대한 낮은 잠재성 중 1개 이상을 나타낸다.
식 I의 화합물은 RET-관련된 질환 및 장애, 예를 들어, 증식성 장애 예컨대 혈액 암 및 고형 종양을 포함한 암, 및 위장장애 예컨대 IBS와 같은, RET 키나제 억제0 치료될 수 있는 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 또는 일시적 처방 수단을 지칭한다. 유익한 또는 원하는 임상결과는, 비제한적으로, 검출가능하든 또는 검출불가능하든 간에, 전체적으로 또는 부분적으로, 질환 또는 장애 또는 병태와 관련된 증상의 경감, 질환 정도의 약화, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태 (예를 들어, 질환의 1개 이상의 증상)의 완화 또는 일시적 처방 및 (부분적이든 또는 전체적이든 간에) 차도를 포함한다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우에 기대된 생존에 비하여 연장된 생존을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "대상체", "개체" 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되고, 포유 동물 예컨대 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험 및/또는 나타냈다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 (예를 들어, 관리기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같은) RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준으로의 암 (RET-관련된 암)을 갖는 것으로 확인되었거나 또는 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 (예를 들어, 관리기관-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같은) RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양을 갖는다. 상기 대상체는 (예를 들어, 관리기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 양성으로 확인된) RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 대상체일 수 있다. 상기 대상체는 그의 종양이 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 갖는 대상체일 수 있다 (예를 들어, 여기서 종양은 관리기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트 또는 검정을 사용하여 그와 같이 확인되었다). 일부 구현예에서, 상기 대상체는 RET-관련된 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 상기 대상체가 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 갖는 종양을 갖는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는다 (그리고 선택적으로 상기 임상 기록은 상기 대상체가 임의의 본 명세서에 제공된 조성물로 처리되어야 한다는 것을 나타낸다). 일부 구현예에서, 환자는 소아 환자이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "소아 환자"는 진단 또는 치료시에 21세 이하의 환자를 지칭한다. 용어 "소아"는 신생아 (출생부터 생후 1 개월까지); 영아 (1 개월에서 2세까지); 소아 (2세부터 12세까지); 및 청소년 (12세 내지 21세 (최대 22세 생일까지이지만, 이를 포함하지는 않음))을 포함하는 다양한 하위모집단으로 추가로 분할될 수 있다. 문헌 [Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996]; 문헌 [Rudolph AM, 등 Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002]; 및 문헌 [Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994] 참조. 일부 구현예에서, 소아 환자는 생후로부터 생후 28일까지, 29 일령부터 2세 미만까지, 2세부터 12세 미만까지, 또는 12세 내지 21세 (최대 22세 생일까지이지만, 이를 포함하지는 않음)이다. 일부 구현예에서, 소아 환자는 생후로부터 생후 28일까지, 29일령부터 1세 미만까지, 1개월령부터 4개월령 미만까지, 3개월령부터 7개월령 미만까지, 6개월령부터 1세 미만까지, 1세부터 2세 미만까지, 2세부터 3세 미만까지, 2세부터 7세 미만까지, 3세부터 5세 미만까지, 5세부터 10세 미만까지, 6세부터 13세 미만까지, 10세부터 15세 미만까지, 또는 15세부터 22세 미만까지이다.
특정 구현예에서, 식 I의 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 질환 및 장애 (예를 들어, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 암)를 예방하는데 유용하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "예방하는"은 전체적으로 또는 부분적으로 본 명세서에서 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 또는 이의 증상의 개시, 재발 또는 전염의 예방을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "RET-관련된 질환 또는 장애"는 RET 유전자, RET 키나제 (또한 소위 본 명세서에서 RET 키나제 단백질), 또는 이들 중 임의의 (예를 들어, 1개 이상의) 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애 (예를 들어, 본 명세서에서 기재된 RET 유전자, RET 키나제, RET 키나제 도메인, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 임의의 유형의 조절장애)와 관련되거나 또는 조절장애를 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. RET-관련된 질환 또는 장애의 비-제한적인 예는, 예를 들어, 암 및 위장장애 예컨대 과민성 장 증후군 (IBS)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "RET-관련된 암"은 RET 유전자, RET 키나제 (또한 소위 본 명세서에서 RET 키나제 단백질), 또는 이들 중 임의의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애와 관련되거나 또는 조절장애를 갖는 암을 지칭한다. RET-관련된 암의 비-제한적인 예는 본 명세서에 기재되어 있다.
어구 "RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애"는 유전적 돌연변이 (예를 들어, 융합 단백질의 발현을 초래하는 RET 유전자, 야생형 RET 단백질에 비교하여 적어도 하나의 아미노산의 결실을 포함하는 RET 단백질의 발현을 초래하는 RET 유전자에서의 결실, 1개 이상의 점 돌연변이를 갖는 RET 단백질의 발현을 초래하는 RET 유전자에서의 돌연변이, 또는 야생형 RET 단백질에 비교할 때 RET 단백질에서 적어도 하나의 아미노산의 결실을 갖는 RET 단백질을 초래하는 RET mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전) 또는 RET 단백질의 과발현을 초래하는 RET 유전자 증폭 또는 세포에서 RET 단백질의 키나제 도메인 (예를 들어, RET 단백질의 구성적 활성 키나제 도메인)의 활성에서의 병원성 증가를 초래하는 세포 내 RET 유전자의 과발현을 초래하는 자가분비 활성을 지칭한다. 또 다른 예로서, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애는 돌연변이를 포함하지 않는 RET 유전자에 의해 인코딩된 단백질에 비교할 때 구성적으로 활성이거나 또는 증가된 활성을 갖는 RET 단백질을 인코딩하는 RET 유전자에서의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애는 기능적 키나제 도메인을 포함하는 RET의 제1 부분, 및 파트너 단백질 (즉, RET가 아님)의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 초래하는 유전자 또는 염색체 전좌의 결과일 수 있다. 일부 예에서, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나의 RET 유전자의 또 다른 비-RET 유전자로의 유전자 전위의 결과일 수 있다. 융합 단백질의 비-제한적인 예는 표 1에 기재되어 있다. RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실의 비-제한적인 예는 표 2에 기재되어 있다. RET 키나제 단백질 돌연변이 (예를 들어, 점 돌연변이)의 추가의 예는 RET 억제제 내성 돌연변이이다. RET 억제제 내성 돌연변이의 비-제한적인 예는 표 3 및 4에 기재되어 있다.
용어 "야생형" 또는 "야생-형"은 RET-관련된 질환, 예를 들어, RET-관련된 암을 갖지 않는 (그리고 선택적으로 또한 RET-관련된 질환을 전개하는 증가된 위험을 갖지 않는 및/또는 RET-관련된 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체에서 발견되는 또는 RET-관련된질환, 예를들어, RET-관련된 암을 갖지 않는 (그리고 선택적으로 또한 RET-관련된 질환을 전개하는 증가된 위험을 갖지 않는 및/또는 RET-관련된 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체로부터의 세포 또는 조직에서 발견되는 핵산 (예를 들어, RET 유전자 또는 RET mRNA) 또는 단백질 (예를 들어, RET 단백질)을 기술한다.
용어 "관리 기관"은 해당 국가에서의 약제학적 제제의 의료적 용도의 승인을 위한 국가의 기관을 지칭한다. 예를 들어, 관리 기관의 비-제한적인 예는 미국 식품의약품국 (FDA)이다.
그와 같은 치료가 필요한 환자에서 암 (예를 들어, RET-관련된 암)을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 그와 같은 치료가 필요한 환자에서 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 a) 상기 환자로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 b) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 융합 단백질을 포함한다. RET 유전자 융합 단백질의 비-제한적인 예는 표 1에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 융합 단백질는 KIF5B-RET이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입을 포함한다. RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실의 비-제한적인 예는 표 2에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실은 M918T, M918V, C634W, V804L, 및 V804M로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다: i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-60; iv) 실시예 번호 61-80; v) 실시예 번호 81-100; vi) 실시예 번호 101-120; vii) 실시예 번호 121-140; viii) 실시예 번호 141-160; ix) 실시예 번호 161-180; x) 실시예 번호 181-200; xi) 실시예 번호 201-220; xii) 실시예 번호 221-240; xiii) 실시예 번호 241-260; xiv) 실시예 번호 261-280; xv) 실시예 번호 281-300; xvi) 실시예 번호 301-320; xvii) 실시예 번호 321-340; xviii) 실시예 번호 341-360; xix) 실시예 번호 361-380; xx) 실시예 번호 381-400; xxi) 실시예 번호 401-420; xxii) 실시예 번호 421-440; xxiii) 실시예 번호 441-460; xxiii) 실시예 번호 461-480; xxiv) 실시예 번호 481-500; xxv) 실시예 번호 501-520; xxvi) 실시예 번호 521-540; 또는 xxvii) 실시예 번호 541-561, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 암 (예를 들어, RET-관련된 암)는 혈액 암이다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 암 (예를 들어, RET-관련된 암)은 고형 종양이다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 암 (예를 들어, RET-관련된 암)는 폐암 (예를 들어, 소세포 폐 암종 또는 비-소세포 폐 암종), 갑상선암 (예를 들어, 유두상 갑상선암, 수질 갑상선암, 분화된 갑상선암, 재발성 갑상선암, 또는 난치성 분화된 갑상선암), 갑상선 선종 내분비샘 신생물, 폐 선암종, 세기관지 폐 세포 암종, 다중 내분비 신조직형성 유형 2A 또는 2B (MEN2A 또는 MEN2B, 각각), 크롬친화세포종, 부갑상선 과다형성, 유방암, 유선 암, 유선 암종, 유선 신생물, 결장직장암 (예를 들어, 전이성 결장직장암), 유두상 신장 세포 암종, 위장 점막의 신경절신경종증, 염증성 근섬유모세포 종양, 또는 자궁경부암이다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 암 (예를 들어, RET-관련된 암)은 하기의 그룹으로부터 선택된다: 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 청소년의 암, 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 별아교세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 골암, 뇌간 신경아교종, 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암종, 미공지된 원발성 암종, 심장 종양, 자궁경부암, 소아기 암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 신생물, 부위에 의한 신생물, 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 담도암, 관상피내 암종, 배아 종양, 자궁내막 암, 뇌실막세포종, 식도암, 비강신경교세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 고환외 생식세포 종양, 간외 담도암, 안암, 나팔관 암, 뼈의 섬유질 조직구종, 담낭암, 위암, 위장 유암종, 위장 간질성 종양 (GIST), 생식세포 종양, 임신성 융모성 질환, 신경아교종, 모발 세포 종양, 모발 세포 백혈병, 두경부 암, 흉부 신생물, 두경부 신생물, CNS 종양, 원발성 CNS 종양, 심장 암, 간세포 암, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두 암, 안구내 흑색종, 소도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두 암, 백혈병, 입술 및 구강 암, 간암, 폐암, 림프종, 거대글로불린혈증, 악성 뼈의 섬유질 조직구종, 뼈암종, 흑색종, 머켈 세포 암종, 중피종, 전이성 편평상피 목 암, 정중선 관 암종, 입 암, 다중 내분비 신조직형성 증후군, 다발성 골수종, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 부위에 의한 신생물, 신생물, 골수성 백혈병, 골수 백혈병, 다발성 골수종, 골수증식성 신생물, 비강 및 부비동 암, 비인두 암, 신경교세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 폐 신생물, 폐암, 폐 신생물, 기도 신생물, 기관지 암종, 기관지 신생물, 구강암, 구강 암, 구순암, 구강인두 암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두 암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 암, 형질 세포 신생물, 흉막폐 모세포종, 임신 및 유방암, 원발성 중추신경계 림프종, 일차 복막 암, 전립선암, 직장암, 결장암, 결장 신생물, 신장 세포 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액샘 암, 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장 암, 연조직 육종, 편평상피 세포 암종, 편평상피 목 암, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 인후두암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 이행 세포 신우 및 요관의 암, 미공지된 원발성 암종, 요도 암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 및 윌름스 종양.
일부 구현예에서, 혈액 암 (예를 들어, RET-관련된 암인 혈액 암)는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨 질환 (또한 소위 호지킨 림프종), 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 만성 중성구 백혈병 (CNL), 급성 미분화된 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 유년 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성증 (AML/TMDS)를 갖는 AML, 혼합 계통 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDSs), 골수증식성 장애 (MPD), 및 다발성 골수종 (MM). 혈액 암의 추가 예는 골수증식성 장애 (MPD) 예컨대 진성 적혈구증가증 (PV), 필수적인 혈소판감소증 (ET) 및 특발성 일차 골수섬유증 (IMF/IPF/PMF)을 포함한다. 일 구현예에서, 혈액 암 (예를 들어, RET-관련된 암인 혈액 암)는 AML 또는 CMML이다.
일부 구현예에서, 암 (예를 들어, RET-관련된 암)은 고형 종양이다. 고형 종양 (예를 들어, RET-관련된 암인 고형 종양)의 예는, 예를 들어, 갑상선암 (예를 들어, 유두상 갑상선 암종, 수질 갑상선 암종), 폐암 (예를 들어, 폐 선암종, 소세포 폐 암종), 췌장암, 관상 암종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 전립선암, 신장 세포 암종, 두경부 종양, 신경교세포종, 및 흑색종을 포함한다. 참고, 예를 들어, Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186.
일부 구현예에서, 상기 암은 폐암, 유두상 갑상선암, 수질 갑상선암, 분화된 갑상선암, 재발성 갑상선암, 난치성 분화된 갑상선암, 다중 내분비 신조직형성 유형 2A 또는 2B (MEN2A 또는 MEN2B, 각각), 크롬친화세포종, 부갑상선 과다형성, 유방암, 결장직장암, 유두상 신장 세포 암종, 위장 점막의 신경절신경종증, 및 자궁경부암으 로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 또한 RET-관련된 암을 치료하는데 유용하다.
따라서, RET-관련된 암, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 예시적인 RET-관련된 암 중 임의의 것을 갖는 것으로 진단 또는 확인된 환자를 치료하는 방법이 본 명세세에 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
RET 키나제, RET 유전자, 또는 이들 중 임의의 것 (예를 들어, 1개 이상)의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 종양 형성에 기여할 수 있다. 예를 들어, RET 키나제, RET 유전자, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 RET 키나제, RET 유전자, 또는 RET 키나제 도메인의 전좌, 과발현, 활성화, 증폭, 또는 돌연변이일 수 있다. 전좌는 RET 키나제 도메인을 포함한 전좌를 포함할 수 있고, 돌연변이는 RET 리간드-결합 부위를 포함한 돌연변이를 포함할 수 있고, 그리고 증폭은 RET 유전자의 것일 수 있다. 다른 조절장애는 또한 종양형성에 기여할 수 있는 RET mRNA 스플라이스 변이체 및 RET 자가분비/주변분비 신호전달을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 야생형 RET 키나제의 과발현 (예를 들어, 자가분비 활성화를 초래함)을 포함한다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, 예를 들어, 키나제 도메인 부분, 또는 키나제 활성을 나타낼 수 있는 부분을 포함하여, RET 유전자 또는 이들의 부분을 포함하는 염색체 분절에서의 과발현, 활성화, 증폭, 또는 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 RET 유전자 융합을 초래하는 1개 이상의 염색체 전좌 또는 역전을 포함한다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 발현된 단백질이 비-RET 파트너 단백질로부터의 잔기를 함유하는 융합 단백질이고 최소의 기능적 RET 키나제 도메인을 포함하는 유전적 전좌의 결과이다.
RET 융합 단백질의 비-제한적인 예는 표 1에 도시되어 있다.
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 RET 키나제에서의 1개 이상의 결실 (예를 들어, 위치 4에서 아미노산의 결실), 삽입, 또는 점 돌연변이(들)을 포함한다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 RET 키나제 도메인의 구성적 활성을 초래하는, RET 키나0부터의 1개 이상의 잔기의 결실을 포함한다.
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 야생형 RET 키나제에 비교하여 1개 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 갖는 RET 키나제의 생산을 초래하는 RET 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다 (예를 들어, 표 2에 열거된 점 돌연변이 참고).
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 야생형 RET 키나제에 비교하여 1개 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 갖는 RET 키나제의 생산을 초래하는 RET 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다 (예를 들어, 표 2a에 열거된 점 돌연변이 참고).
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 RET 키나제 도메인의 구성적 활성을 초래하는 (야생형 RET 키나제에 비교하여) 결실된 적어도 하나의 잔기를 갖는 RET의 대안적으로 스플라이싱된 변이체인 발현된 단백질을 초래하는 RET mRNA에서의 스플라이스 변형을 포함한다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이 "RET 키나제 억제제"는 RET 억제 활성을 나타내는 임의의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, RET 키나제 억제제는 RET 키나제에 대해 선택적이다. 예시적인 RET 키나제 억제제는 본 명세서에서 제공된 바와 같은 검정에서 측정시, 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는약 1 nM 미만의 RET 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, RET 키나제 억제제는 본 명세서에서 제공된 바와 같은 검정에서 측정시, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 RET 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "제1 RET 키나제 억제제" 또는 "제1 RET 억제제"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 RET 키나제 억제제이지만, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "제2 RET 키나제 억제제" 또는 "제2 RET 억제제"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 RET 키나제 억제제이지만, 본 명세서에서 정의된 바와 같은식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는다. 제1 및 제2 RET 억제제 둘 모두가 본 명세서에 제공된 방법내에 존재할 때, 제1 및 제2 RET 키나제 억제제는 상이하다.
일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 야생형 RET 키나제에 비교시, 1개 이상의 아미노산이 삽입되거나 또는 제거된 RET 키나제의 생산을 초래하는 RET 유전자에서의 1개 이상의 아미노산 치환 또는 삽입 또는 결실을 갖는 RET 키나제의 생산을 초래하는 RET 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 경우에, 수득한 RET 키나제는 야생형 RET 키나제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 RET 키나제에 비교시, 1개 이상의 제1 RET 키나제 억제제(들)에 의해 그것의 인산전달효소 활성의 억제에 대해 보다 내성이 있다. 그와 같은 돌연변이는, 선택적으로, (예를 들어, 특정한 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함하지 않는 암세포 또는 종양에 비교시) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대한 RET 키나제를 갖는 암세포 또는 종양의 감수성을 감소시키지 않는다. 그와 같은 구현예에서, RET 억제제 내성 돌연변이는, 제1 RET 키나제 억제제의 존재에서 있을 때, 동일한 제1 RET 키나제 억제제의 존재에서 야생형 RET 키나제 또는 동일한 돌연변이를 갖지 않는 RET 키나제에 비교시, ATP에 대해 증가된 Vmax, 감소된 Km, 및 제1 RET 키나제 억제제에 대해 증가된 KD 중 1개 이상을 갖는 RET 키나제를 초래할 수 있다.
다른 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 야생형 RET 키나제와 비교하여 1개 이상의 아미노산 치환을 갖고, 그리고 야생형 RET 키나제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 RET 키나제에 비교시, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 증가된 내성을 갖는 RET 키나제의 생산을 초래하는 RET 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 그와 같은 구현예에서, RET 억제제 내성 돌연변이는 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 존재에서, 동일한 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 존재에서 야생형 RET 키나제 또는 동일한 돌연변이를 갖지 않는 RET 키나제에 비교시, 증가된 Vmax, 감소된 Km, 및 감소된 KD 중 1개 이상을 갖는 RET 키나제를 초래할 수 있다.
RET 억제제 내성 돌연변이의 예는, 예를 들어, 비제한적으로 게이트키퍼 잔기, P-루프 잔기, DFG 모티프 내 또는 근처의 잔기, 및 ATP 틈 용매 프런트 아미노산 잔기를 포함한, RET 키나제의 3차 구조에서의 ATP 결합 부위 내 또는 근처에서의 점 돌연변이, 삽입, 또는 결실을 포함할 수 있다. 이들 돌연변이 유형의 추가의 예는 비제한적으로 활성화 루프에서의 잔기, 활성화 루프 근처 또는 이와 상호작용하는 잔기, 활성 또는 불활성 효소 형태에 기여하는 잔기, C-나선 및 C-나선을 진행하는 루프에서 돌연변이, 결실, 및 삽입을 포함한 변화를 포함하여 효소 활성 및/또는 약물 결합에 영향을 미칠 수 있는 잔기에서의 변화를 포함한다. 변화될 수 있는 (그리고 RET 억제제 내성 돌연변이인) 특정 잔기는 또는 잔기 영역은 비제한적으로 인간 야생형 RET 단백질 서열 (예를 들어, 서열번호: 1)에 기초하여 표 3에 열거된 것들을 포함한다. RET 억제제 내성 돌연변이 위치의 추가의 예는 표 4에 나타나 있다. 이들 잔기에 대한 변화는 서열 내에 또는 측접하는 단일 또는 다중 아미노산 변화, 삽입 및 서열 내에 또는 측접하는 결실을 포함할 수 있다.
성숙한 인간 RET 단백질의 예시적인 서열 (서열번호: 1)
Figure pct00234
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 현존하는 약물 치료 (예를 들어, 다른 RET 키나제 억제제; 예를 들어, 제1 및/또는 제2 RET 키나제 억제제)에 조합한 투약이나 이에 대한 후속 조치 요법 중 어느 하나에 의해 (예를 들어, 제1 RET 억제제에 대해 증가된 내성, 예를 들어, 아미노산 위치 804에서의치환, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E, 및/또는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 초래하는) RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암을 전개하는 환자를 치료하는데 유용하다. 예시적인 제1 및 제2 RET 키나제 억제제는 본명세서에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 RET 키나제 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 (제1 및 제2 RET 억제제에 대해 증가된 내성, 예를 들어, 아미노산 위치 804에서의치환, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E를 초래하는) 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 암을 치료하는데 유용하다. RET 억제제 내성 돌연변이의 비-제한적인 예는 표 3 및 4에 열거되어 있다.
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
RET의 종양 발생 역할은 먼저 여포성 갑상선 세포로부터 발생하고 그리고 가장 흔한 갑상선 악성종양인 유두상 갑상선 암종 (PTC)에서 기술되었다 (Grieco 등, Cell, 1990, 60, 557-63). PTC의 대략 20-30%는 RET 티로신 키나제 도메인에 구성적으로 발현된, 관련 없는 유전자의 5' 부분과 프로모터를 연결시키는 체세포 염색체 재배열 (전좌 또는 역전)이 있고 (Greco 등, Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54), 따라서 갑상선 세포에서 그것의 이소성 발현을 유도한다. 그와 같은 재배열에 의해 생성된 융합 단백질은 "RET/PTC" 단백질로 지칭된다. 예를 들어, RET/PTC 1은 통상적으로 유두상 갑상선 암종에서 발견되는 CCDD6과 RET 사이의 융합이다. 유사하게, RET/PTC3 및 RET/PTC4는 통상적으로 유두상 갑상선 암종에서 발견되는 ELE1과 RET의 융합이지만, RET/PTC3 및 RET/PTC4를 초래하는 융합 사건은 상이한 분자량을 갖는 상이한 단백질로 이어진다 (예를 들어, Fugazzola 등, Oncogene, 13(5):1093-7, 1996 참고). PTC와 관련된 일부 RET 융합은 "RET/PTC"로 지칭되지 않고, 대신에 그 내면의 융합 단백질로 지칭된다. 예를 들어, RET와 ELKS 및 PCM1 양자 사이의 융합은 PTC에서 발견되지만, 본 융합 단백질은 ELKS-RET 및 PCM1-RET로 지칭된다 (예를 들어, Romei and Elisei, Front. Endocrinol. (Lausanne), 3:54, doi: 10.3389/fendo.2012.00054, 2012 참고). PTC의 발병에서 RET-PTC 재배열의 역할은 유전자도입 마우스에서 확인되었다 (Santoro 등, Oncogene, 1996, 12, 1821-6). 현재까지, 다양한 융합 파트너가 PTC 및 다른 암 유형으로부터 확인되어, 그 모두는 리간드-독립적인 RET 이량체화 및 구성적 키나제 활성을 포함하는 단백질/단백질 상호작용 도메인을 제공한다 (예를 들어, 표 1 참고). 최근에, RET 유전자 지도가 있는 10번 염색체에서 10.6 Mb 중심주변의 역전이 폐 선암종 환자의 약 2%에서 확인되어, 키메라성 유전자 KIF5B-RET의 상이한 변이체를 생성했다 (Ju 등, Genome Res., 2012, 22, 436-45; Kohno 등, 2012, Nature Med., 18, 375-7; Takeuchi 등, Nature Med., 2012, 18, 378-81; Lipson 등, 2012, Nature Med., 18, 382-4). 융합 전사체는 고도로 발현되고 모든 수득한 키메라성 단백질은 동종이량체화를 매개하는 KIF5B의 이중나선 영역의 N-말단부, 및 전체 RET 키나제 도메인을 함유한다. 어느 RET 양성 환자도 다른 공지된 종양발생 변경 (예컨대 EGFR 또는 K-Ras 돌연변이, ALK 전좌)를 갖지 않아, KIF5B-RET 융합이 폐 선암종의 드라이버 돌연변이일 수 있다는 가능성을 지지한다. KIF5B-RET의 종양발생 잠재성은 본 융합 유전자를 배양 세포주에 형질감염시킴에 의해 확인되었다: RET-PTC 융합 단백질에서 관측된 것과 유사하게 KIF5B-RET는 구조적으로 인산화되어 BA-F3 세포의 NIH-3T3 전환과 IL-3 독립적인 성장을 유도한다. 그러나, 다른 RET 융합 단백질, 예컨대 인간 폐 선암종 세포주 LC-2/ad의 증식에서 핵심 역할을 하는 것으로 밝혀진 CCDC6-RET 융합 단백질이 폐 선암종 환자에서 확인되었다 (Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12):1872-1876). RET 억제제는 RET 재배열을 포함한 폐암을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다 (Drilon, A.E. 등 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8007)). RET 융합 단백질은 또한 결장직장 암이 있는 환자에서도 확인되었다 (Song Eun-Kee, 등 International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967-1975).
RET 서열의 재배열 이외에도, RET 원종양유전자의 기능 점 돌연변이의 획득은 또한 부여포성 칼시토닌-생산 세포로부터 발생하는 수질 갑상선 암종 (MTC)에서 나타낸 바와 같이 종양발생 사건을 야기한다 (de Groot, 등, Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60; Wells and Santoro, Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119-7122). MTC의 대략 25%는 RET의 생식계열 활성화 점 돌연변이에 의해 야기된 신경내분비 기관에 영향을 미치는 선천적 암 증후군의 그룹인 다중 내분비 신조직형성 2형 (MEN2)과 관련된다. MEN2 하위유형 (MEN2A, MEN2B 및 가족성 MTC/FMTC)에서 RET 유전자 돌연변이는 질환의 상이한 MTC 공격성 및 임상 징후를 한정하는 강한 표현형-유전자형 상관관계를 갖는다. MEN2A 증후군에서 돌연변이는 시스테인-풍부 세포외 영역에 위치한 6개의 시스테인 잔기 중 하나 (주로 C634)를 포함하여, 리간드-독립적인 동종이량체화 및 구성적 RET 활성화를 초래한다. 환자는 어린 나이 (5-25세에서 개시)에 MTC를 전개하며 크롬친화세포종 (50%) 및 부갑상선기능항진증을 일으킬 수 있다. MEN2B는 주로 키나제 도메인에 위치한 M918T 돌연변이에 의해 야기된다. 이 돌연변이는 그것의 단량체성 상태에서 RET를 구성적으로 활성화시키고 키나제에 의한 기질 인식을 변화시킨다. MEN2B 증후군은 MTC, 크롬친화세포종 (환자중 50%) 및 신경절신경종의 조기 발병 (< 1 년) 및 매우 공격적인 형태를 특징으로 한다. FMTC에서 유일한 질환 징후는 일반적으로 성인 나이에서 발생하는 MTC이다. 많은 상이한 돌연변이가 전체 RET 유전자에 걸쳐 검출되었다. 나머지 75%의 MTC 사례는 산발적이고 이들 중 약 50%가 RET 체세포 돌연변이를 가진다: 가장 빈번한 돌연변이는 MEN2B에서와 같이, 가장 공격적인 표현형과 관련된 M918T이다. RET의 체세포 점 돌연변이는 또한 다른 종양 예컨대 결장직장 암 (Wood 등, Science, 2007, 318, 1108-13) 및 소세포 폐 암종 (Jpn. J. CANCER Res., 1995, 86, 1127-30)에서 기술되어 있다.
RET 신호전달 성분은 일차 유방 종양에서 발현되고 유방 종양 세포주에서 에스트로겐 수용체-cc 경로와 기능적으로 상호작용하는 것으로 밝혀졌고 (Boulay 등, Cancer Res. 2008, 68, 3743-51; Plaza-Menacho 등, Oncogene, 2010, 29, 4648-57), 반면 GDNF 계열 리간드에 의한 RET 발현 및 활성화는 상이한 유형의 암 세포에 의한 신경주변 침습에서 중요한 역할을 할 수 있다 (Ito 등, Surgery, 2005, 138, 788-94; Gil 등, J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18; Iwahashi 등, Cancer, 2002, 94, 167-74).
RET는 또한 에스트로겐 수용체-양성 종양에서 상대적으로 더욱 빈번한 발현으로, 침습성 유방암의 30-70%에서 발현된다 (Plaza-Menacho, I., 등, Oncogene, 2010, 29, 4648-4657; Esseghir, S., 등, Cancer Res., 2007, 67, 11732-11741; Morandi, A., 등, Cancer Res., 2013, 73, 3783-3795; Gattelli, A., EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335-1350).
RET 재배열의 확인은 결장직장암으로부터 확립된 PDX (환자-유래된 이종이식)의 서브셋에서 보고되었다. 결장직장암 환자에서 그와 같은 사건의 빈도가 정의되어 있지만, 이들 데이터는 이 적응증에서의 표적으로서 RET의 역할을 시사한다 (Gozgit 등, AACR Annual Meeting 2014). 연구는 RET 프로모터는 결장직장암에서 빈번하게 메틸화되며 RET 발현을 감소시킬 것으로 예상되는 이종접합성 미스센스 돌연변이는 5-10%의 경우에서 확인되며, 이는 RET가 산발적 결장암에서 종양 억제인자의 일부 특징을 가질 수 있음을 시사한다는 것을 나타냈다 (Luo, Y., 등, Oncogene, 2013, 32, 2037-2047; Sjoblom, T., 등, Science, 2006, 268-274; Cancer Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330-337).
현재 종양 진행 및 퍼짐에 연루될 수 있는 실질적인 수준의 야생형 RET 키나제를 발현하는 종양 유형의 수가 증가하고 있는 것으로 나타난다. RET는 관상 암종의 50-65%에서 발현되며, 전이성 및 더 높은 등급 종양에서는 발현이 더 빈번하다 (Ito, Y, 등, Surgery, 2005, 138, 788-794; Zeng, Q., 등, J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656-664).
조혈 계통의 신생물에서, RET는 단구성 분화를 갖는 급성 골수 백혈병 (AML)에서뿐만 아니라 CMML에서 발현된다 (Gattei, V. 등, Blood, 1997, 89, 2925-2937; Gattei, V., 등, Ann. Hematol, 1998, 77, 207-210; Camos, M., CancerRes. 2006, 66, 6947-6954). 최근 연구는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)이 있는 환자에서 RET를 포함하는 희귀한 염색체 재배열을 확인했다. CMML은 RAS 경로의 활성화로 이어지는 키메라성 세포질 종양단백질의 발현을 초래하는, 몇 개의 티로신 키나제의 재배열과 빈번하게 관련된다 (Kohlmann, A., 등, J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865). RET의 경우에 있어서, RET를 BCR (BCR-RET) 또는 섬유모세포 성장인자 수용체 1 종양유전자 파트너 (FGFR1OP-RET)와 연결시키는 유전자 융합은 조기 조혈 선조세포에서 형질전환하고 이들 세포의 성숙을, 아마 RET-매개된 RAS 신호전달의 개시를 통해 단구성 경로로 전이시킨다 (Ballerini, P., 등, Leukemia, 2012, 26, 2384-2389).
RET 발현은 또한 전립선암, 소세포폐암종, 흑색종, 신장세포암종, 및 두경부 종양을 포함한 몇 개의 다른 종양 유형에서 발생하는 것으로 밝혀졌다 (Narita, N., 등, Oncogene, 2009, 28, 3058-3068; Mulligan, L. M., 등, Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326-332; Flavin, R., 등, Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905; Dawson, D. M., J Natl Cancer Inst, 1998, 90, 519-523).
신경교세포종에서, GFL에 의한 RET 발현 및 활성화는 종양 세포 분화에서 역할을 하여, 잠재적으로 다른 신경친화성 인자 수용체와 협력하여 N-Myc를 하향 조절하며, 그 발현은 불량한 예후의 마커이다 (Hofstra, R. M., W., 등, Hum. Genet. 1996, 97, 362-364; Petersen, S. and Bogenmann, E., Oncogene, 2004, 23, 213-225; Brodeur, G. M., Nature Ref. Cancer, 2003, 3, 203-216).
RET와 교차 반응하는 다중 표적화된 억제제가 공지되어 있다 (Borrello, M.G., 등, Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17(4), 403-419; 국제 특허 출원 번호 WO 2014/141187, WO 2014/184069, 및 WO 2015/079251).
따라서, 암으로 진단되거나 (또는 암을 가지고 있는 것으로 확인된) 환자를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는, 환자 또는 상기 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위해 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 테스트 또는 검정의 사용을 통해 또는 본 명세서에 기재된 검정의 비-제한적인 예 중 임의의 것을 수행하여 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 구현예에서, 테스트 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 RET-관련된 암이다. 예를 들어, RET-관련된 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
또한 제공된는 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 상기 환자의 암이 RET-관련된 암인 지를 결정하는 단계; 및 (b) 상기 암이 RET-관련된 암인 것으로 결정되면, 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 이들 방법의 일부 구현예는 추가로, 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 면역요법)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 제1 RET 억제0 이전에 치료되었거나, 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 절제 또는 방사선 요법으로 이전에 치료되었다. 일부 구현예에서, 환자는 환자 또는 상기 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위해 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 테스트 또는 검정의 사용을 통해 또는 본 명세서에 기재된 검정의 비-제한적인 예 중 임의의 것을 수행하여 RET-관련된 암을 갖는 것으로 결정된다. 일부 구현예에서, 테스트 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 RET-관련된 암이다. 예를 들어, RET-관련된 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
환자를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계, 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량 또는 그의 약제학적 조성물을 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖도록 결정된 환자에게 투여하는 (예를 들어, 구체적으로 또는 선택적으로 투여하는) 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 구현예는 추가로, 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 면역요법)을 투여하는 것을 포함한다. 이들 방법의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 제1 RET 억제0 이전에 치료되었거나 또 다른 항암 치료, 예를 들어, 종양의 절제 또는 방사선 요법으로 이전에 치료되었다. 일부 구현예에서, 환자는 RET-관련된 암을 갖는 것으로 의심되는 환자, RET-관련된 암의 하나 이상의 증상을 나타내는 환자, 또는 RET-관련된 암을 발달시키는 상승된 위험을 가지고 있는 환자이다. 일부 구현예에서, 검정은 차세대 서열분석, 파이로서열분석, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석을 이용한다. 일부 구현예에서, 검정은 관리 기관-승인된 검정, 예를 들어, FDA-승인된 키트이다. 또한, 이들 방법에서 사용될 수 있는 비제한적인 검정은 본 명세서에 기재되어 있다. 추가의 검정은 또한 당업계에서 공지되어 있다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정 (예를 들어, 시험관내 검정)을 수행하는 단계를 통해 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 RET-관련된 암을 치료하는데 사용되는, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물이 또한 제공되고, 상기 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는, 환자가 RET-관련된 암을 가지고 있음을 확인한다. 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계를 통해 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 RET-관련된 암을 치료하는 약제의 제조를 위한, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화의 용도가 또한 제공되고, 상기 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재는, 환자가 RET-관련된 암을 가지고 있음을 확인한다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예는 추가로, 환자가 검정의 성능을 통해 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 결정되고, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물이 투여되어야 하는, 환자의 임상 기록 (예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 기록하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 검정은 차세대 서열분석, 파이로서열분석, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석을 이용한다. 일부 구현예에서, 검정은 관리 기관-승인된 검정, 예를 들어, FDA-승인된 키트이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
치료가 필요한 환자 또는 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 암의 치료에 사용되는 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 또한 제공된다. RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 암을 치료하는 약제의 제조를 위한, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화의 용도가 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 RET-관련된 암, 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암이다. 일부 구현예에서, 환자는 환자 또는 상기 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위해 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트의 사용을 통해 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인 또는 진단된다. 본 명세서에서 제공된 바와 같이, RET-관련된 암은 본 명세서에서 기재되고 당업계에서 공지된 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 암을 가지고 있는 것으로 확인 또는 진단되었다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양을 가지고 있다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양(들)을 가지고 있는 환자일 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는, 종양이 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 환자일 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는 RET-관련된 암 (예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암)을 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 환자에서 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: a) 상기 환자로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 b) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 융합 단백질을 포함한다. RET 유전자 융합 단백질의 비-제한적인 예는 표 1에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 융합 단백질는 KIF5B-RET이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 포함한다. RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실의 비-제한적인 예는 표 2에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실은 M918T, M918V, C634W, V804L, 및 V804M으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. RET 억제제 내성 돌연변이의 비-제한적인 예는 표 3 및 4에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, RET 억제제 내성 돌연변이는 V804M이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 암은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이에 대항 양성 종양이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 종양은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자는, 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 종양 (예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 종양)을 가지고 있음을 나타내는 임상 기록을 가지고 있다. 일부 구현예에서, 임상 기록은, 환자가 본 명세서에 제공된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 조성물 중 1개 이상으로 치료되어야 함을 나타낸다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 암은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 대해 양성인 종양은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이에 대항 양성 종양이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 종양은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다.
환자를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을, 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는 임상 기록을 가지고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는 임상 기록을 가지고 있는 환자에서 RET-관련된 암을 치료하는 약제의 제조를 위한, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화의 용도가 또한 제공된다. 이들 방법 및 용도의 일부 구현예는 추가로, 하기를 포함할 수 있다: 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계, 및 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 확인된 환자의 임상 파일 (예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 정보를 기록하는 단계. 일부 구현예에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석을 이용한다. 일부 구현예에서, 검정은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
대상체를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다. 상기 방법은, 상기 대상체가 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 수준의 조절장애을 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 대상체로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 것을 포함한다. 본 방법은 또한, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이의 발현 또는 활성에서의 조절장애는 RET 융합 단백질 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 RET 융합 단백질 중 임의의 것)의 발현을 초래하는 유전자 또는 염색체 전좌이다. 일부 구현예에서, RET 융합은 KIF5B-RET 융합 및 CCDC6-RET 융합으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 상기 RET 유전자에서의 1개 이상의 점 돌연변이 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 RET 점 돌연변이의 1개 이상 중 임의의 것)이다. RET 유전자에서의 1개 이상의 점 돌연변이는 예를 들어, 하기 아미노산 치환 중 1개 이상을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래할 수 있다: M918T, M918V, C634W, V804L, 및 V804M. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이의 임의의 조합)이다. 이들 방법의 일부 구현예는 추가로, 상기 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 면역요법)을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 뇌 및/또는 중추신경계 (CNS) 침투를 나타낸다. 그와 같은 화합물은 혈액 뇌 장벽을 가로지를 수 있고 뇌 및/또는 다른 CNS 구조에서 RET 키나제를 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 혈액 뇌 장벽을 치료적 유효량으로 가로지를 수 있다. 예를 들어, 암 (예를 들어, RET-관련된 암 예컨대 RET-관련된 뇌 또는 CNS 암)을 가지고 있는 환자의 치료는 상기 화합물의 환자에의 투여 (예를 들어, 경구 투여)를 포함할 수 있다. 일부 그와 같은 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 원발성 뇌 종양 또는 전이성 뇌종양의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 화합물으느 하기 중 1개 이상의 치료에 사용될 수 있다: 신경아교종 예컨대 교모세포종 (다형상 교모세포종으로도 공지됨), 별아교세포종, 희소돌기아교세포종, 뇌실막세포종, 및 혼합된 신경아교종, 수막종, 수모세포종, 신경절교종, 신경집종 (신경집종), 및 두개인두종 (참고, 예를 들어, Louis, D.N. 등 Acta Neuropathol 131(6), 803-820 (June 2016)에서 열거된 종양). 일부 구현예에서, 뇌종양은 원발성 뇌 종양이다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 또 다른 항암제, 예를 들어, 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 일반 식 I의 화합물이 아닌 화합물) 또는 다중-키나제 억제0 이전에 치료되었다. 일부 구현예에서, 뇌종양은 전이성 뇌종양이다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 또 다른 항암제, 예를 들어, 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 일반 식 I의 화합물이 아닌 화합물) 또는 다중-키나제 억제0 이전에 치료되었다.
RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 위해 치료를 선택하는 방법 (예를 들어, 시험관내 방법)이 본 명세서에 또한 제공된다. 일부 구현예는 추가로, 상기 선택된 치료를 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 선택된 치료는 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량의 투여를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예는 추가로, 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계, 및 RET-관련된 암을 갖는 것으로서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖도록 결정된 환자를 확인 및 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암이다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 환자 또는 상기 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위해 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트의 사용을 통해 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인 또는 진단되었다. 일부 구현예에서, RET-관련된 암은 본 명세서에 기재되거나 당업계에서 공지된 암이다. 일부 구현예에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석을 이용한다. 일부 구현예에서, 검정은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트이다.
환자를 위한 치료를 선택하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계 (예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이), 및 RET-관련된 암을 갖는 것으로서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖도록 결정된 환자를 확인 또는 진단하는 단계. 일부 구현예는 추가로, 상기 선택된 치료를 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 선택된 치료는 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석을 이용한다. 일부 구현예에서, 검정은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트이다.
치료하기 위해 환자를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 본 방법은 RET-관련된 암을 가지고 있는 환자를 선택, 확인 또는 진단하는 단계, 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량의 투여를 포함하는 치료를 위해 환자를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, RET-관련된 암을 갖는 것으로 환자를 확인 또는 진단하는 단계는 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하는 단계, 및 RET-관련된 암을 갖는 것으로서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖도록 결정된 환자를 확인 또는 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료를 선택하는 방법은 RET-관련된 암의 다양한 치료의 투여를 포함하는 임상 연구의 일부로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, RET-관련된 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암이다. 일부 구현예에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 서열분석, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석을 이용한다. 일부 구현예에서, 검정은 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트이다. 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 환자로부터의 샘플을 사용하여, 환자가 RET 유전자, 또는 RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있는 지를 결정하기 위해 사용된 검정은, 예를 들어, 차세대 서열분석, 면역조직화학, 형광 현미경검사, 브레이크 어파트 FISH 분석, 서던 블랏팅, 웨스턴 블랏팅, FACS 분석, 노던 블랏팅, 및 PCR-기반 증폭 (예를 들어, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR)을 포함할 수 있다. 당업계에서 공지된 바와 같이, 검정은, 예를 들어, 적어도 하나의 표지된 핵산 탐침 또는 적어도 하나의 표지된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 전형적으로 수행된다. 검정은 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애을 검출하기 위해 당해 분야에서 공지된 다른 검출 방법을 이용할 수 있다 (참고, 예를 들어, 본 명세서에 인용된 참조문헌). 일부 구현예에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 환자로부터의 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예를 들어, 파라핀-포매된 생검 샘플)이다. 일부 구현예에서, 환자는 RET-관련된 암을 갖는 것으로 의심되는 환자, RET-관련된 암의 1개 이상의 증상을 가지고 있는 환자, 및/또는 RET-관련된 암을 발달시키는 증가된 위험을 가지고 있는 환자이다.
의료 종양학의 분야에서, 암을 가지고 있는 각 환자를 치료하기 위해 상이한 치료 형태의 조합을 사용하는 것은 정상적인 실시이다 의료 종양학에서, 본 명세서에 제공된 조성물 외의 그와 같은 합동 치료 또는 요법의 다른 요소(들)은 예를 들어, 수술, 방사선요법, 및 화학치료제, 예컨대 키나제 억제제, 신호 형질도입 억제제 및/또는 단클론성 항체일 수 있다. 따라서 식 I의 화합물은 또한, 암 치료에 대한 아쥬반으로서 유용할 수 있고, 즉, 1개 이상의 추가의 요법 또는 치료제, 예를 들어 동일 또는 상이한 작용 기전에 의해 작동하는 화학치료제와 함께 사용될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 임의의 방법의 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)는 1개 이상의 추가의 요법 또는 치료적 (예를 들어, 화학요법적) 제0부터 선택된 적어도 하나의 추가 치료제의 치료적 유효량과 함께 투여된다.
추가 치료제의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 다른 RET-표적화된 치료제 (즉 제1 및 제2개의 RET 키나제 억제제), 수용체 티로신 키나제-표적화된 치료제, 신호 형질도입 경로 억제제, 관문 억제제, 세포자멸사 경로의 조절제 (예를 들어 오바타클락스); 세포독성 화학치료제, 혈관신생-표적화된 요법, 면역요법을 포함하는 면역-표적화된 제제, 및 방사선요법.
일부 구현예에서, 다른 RET-표적화된 치료제는 RET 억제 활성을 나타내는 멀티키나제 억제제이다. 일부 구현예에서, 다른 RET-표적화된 치료적 억제제는 RET 키나제에 대해 선택적이다. 예시적인 RET 키나제 억제제는 본 명세서에서 제공된 바와 같은 검정에서 측정시, 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 RET 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, RET 키나제 억제제는 본 명세서에서 제공된 바와 같은 검정에서 측정시, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 RET 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다.
RET-표적화된 치료제의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 알렉티닙, 아파티닙, 카보잔티닙 (XL-184), 도비티닙, 렌바티닙, 모테사닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 시트라바티닙 (MGCD516), 수니티닙, 소라페닙, 바탈라닙, 반데타닙, AUY-922 (5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-N-에틸-4-[4-(모폴리노메틸)페닐]이속사졸-3-카복사미드), BLU6864, BLU-667, DCC-2157, GSK3179106, NVP-AST487 (1-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[4-[6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]옥시페닐]우레아), PZ-1, RPI-1 (1,3-디하이드로-5,6-디메톡시-3-[(4-하이드록시페닐)메틸렌]-H-인돌-2-온), RXDX-105 (1-(3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아), SPP86 (1-이소프로필-3-(페닐에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민), 및 TG101209 (N-(1,1-디메틸에틸)-3-[[5-메틸-2-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-벤젠설폰아미드).
다른 RET 키나제 억제제의 추가 예는 하기에 기재될 것들을 포함한다: U.S. 특허 번호 9,150,517 및 9,149,464, 및 국제공개 번호 WO 2014075035 (이들 모두는 본 명세서에 편입된 참고로 편입됨). 예를 들어, 일부 구현예에서 다른 RET 억제제는 식 I의 화합물:
Figure pct00238
(식 중, R1는 C6-C24알킬 또는 폴리에틸렌 글리콜임); 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다. 일부 구현예에서, 다른 RET 억제제는 4-{5-[비스-(클로로에틸)-아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}부티르산 도데실 에스테르이다.
다른 RET 키나제 억제제의 추가 예는 하기에 기재된 것들을 포함한다: 국제공개 번호 WO 2016127074(이는 본 명세서에 참고로 편입됨). 예를 들어, 일부 구현예에서, 다른 RET 억제제는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00239
식 중, 고리 A 및 B 각각은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 L1 및 L2는 결합, -(C1-C6 알킬렌)-, -(C2-C6알케닐렌)-, -(C2-C6 알키닐렌)-, -(C1-C6 할로알킬렌)-, -(C1-C6 헤테로알킬렌)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O), -S(O)2-, -N(R1)-, -O-(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-O-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)N(R1)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-, -N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-S(O)2-, -S(O)2-N(R1)-, -N(R1)-S(O)2-(C1-C6 알킬렌)-, 및-S(O)2-N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 할로알킬렌, 및 헤테로알킬렌은 R' 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되고;
각각의 RA 및 RB는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 및 -N(R1)(R1)로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 및 하이드록시알킬은 Ra 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되고;
각각의 RC 및 RD는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)R1, -SR1,-S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R1, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1) -C(O)-N(R1)(R1)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)S(O)2R1, 및 -P(O)(R1)(R1)로부터 독립적으로 선택되되; 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 Ra 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되거나; 또는 2개의 RC 또는 2개의 RD는, 이들이 부착된 탄소 원자(들)와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 이 고리는 Ra 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되고;
각각의 R1는 수소, 하이드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬, 티오알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 Rb 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되거나, 또는 2개의 R1는, 이들이 부착된 원자(들)과 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 이 고리는 Rb' 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, 하이드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 시아노이되, 각각의 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 R' 중 0-5개의 경우로 독립적으로 치환되고;
각각의 R'는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 하이드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬 또는 시아노이거나; 또는 2개의 R’는, 이들이 부착된 원자(들)와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 또는 2이고; 그리고
p 및 q 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 예를 들어, RET 억제제는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
및
Figure pct00247
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, RET 억제제는 하기로 구성된 군로부터 선택된다: ABT-348 (N-[4-[4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일]페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아); 하기의 구조를 갖는 AD-57:
Figure pct00248
AD-80 (1-(4-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아); ALW-II-41-27 (N-(5-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-2-메틸페닐)-5-(티오펜-2-일)니코틴아미드); 아무바티닙 (MP470) (N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-4-(벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카보티오아미드); BPR1J373 (5-페닐티아졸-2-일아민-피리미나이드의 유도체); CLM3; 도라마피모드 (BIRB-796) (1-(3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-모폴리노에톡시)나프탈렌-1-일)우레아); DS-5010; 파미티닙 (5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-3-메틸-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온); 페드라티닙 (SAR 302503, TG101348) (N-(tert-부틸)-3-((5-메틸-2-((4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)벤젠설폰아미드); GSK3179106; GSK3352589; HG-6-63-01 ((E)-3-(2-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)비닐)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸벤즈아미드); NVP-BBT594 (5-((6-아세트아미도피리미딘-4-일)옥시)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-1-카복사미드); PP2 (4-아미노-5-(4-클로로페닐)-7-(디메틸에틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘); PP242 (2-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-5-올); 퀴자르티닙 (AC220) (1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(4-(7-(2-모폴리노에톡시)벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)페닐)우레아); 세막사닙 (SU5416, VEGFR2 키나제 억제제 III) ((Z)-3-((3,5-디메틸-1H-파이롤-2-일)메틸렌)인돌린-2-온); SU4984 (3-[4-(1-포르밀피페라진-4-일)벤질리데닐]-2-인돌리논); 위타페린 A ((4β,5β,6β,22R)-4,27-디하이드록시-5,6:22,26-디에폭시에르고스타-2,24-디엔-1,26-디온); XL-999 ((Z)-5-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-3-((3-플루오로페닐)(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌)인돌린-2-온); XMD15-44 (N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-(피리딘-3-일에티닐)벤즈아미드); Y078-DM1 (세포독성 약물 메이탄신의 유도체에 연결된 RET 항체 (Y078)로 구성된 항체 약물 콘주게이트); 및 Y078-DM1 (세포독성 약물 메이탄신의 유도체에 연결된 RET 항체 (Y078)로 구성된 항체 약물 콘주게이트).
RET 억제제의 추가 예는 하기를 포함한다: N-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-N'-{4'-[(2''-벤즈아미도)피리딘-4''-일아미노]페닐}우레아; 1-이소프로필-3-(페닐에티닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민; 3-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸페놀; N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-2-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-2-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일옥시)페닐)아세트아미드; 2-아미노-6-{[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]설파닐}-4-(3-티에닐)피리딘-3,5-디카보니트릴; 및 3-아릴우레이도벤질리덴-인돌린-2-온.
또 다른 치료제는 RET 억제제, 예를 들어, 하기에 기재된 것들을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,504,509; 8,299,057; 8,399,442; 8,067,434; 8,937,071; 9,006,256; 및 9,035,063; U.S. 공보 번호 2014/0121239; 20160176865; 2011/0053934; 2011/0301157; 2010/0324065; 2009/0227556; 2009/0130229; 2009/0099167; 2005/0209195; 국제공개 번호 WO 2016/037578; WO 2016/038519; WO 2016/038552; WO 2014/184069; WO 2014/072220; WO 2012/053606; WO 2009/017838; WO 2008/031551; WO 2007/136103; WO 2007/087245; WO 2007/057399; WO 2005/051366; WO 2005/062795; 및 WO 2005/044835; 및 J. Med.Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876(이들 모두는 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
수용체 티로신 키나제 (예를 들어, Trk) 표적화된 치료제의 비-제한적인 예는, 하기를 포함한다: 아파티닙, 카보잔티닙, 세툭시맙, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔트렉티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 파니투무맙, 페르투주맙, 수니티닙, 트라스투주맙, l-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-l-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐- lH-피라졸-5-일)우레아, AG 879, AR-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, Gφ 6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, LOXO-101, MGCD516, PLX7486, RXDX101, TPX-0005, 및 TSR-011. 추가의 Trk 표적화된 치료제는 하기에 기재된 것들을 포함한다: 미국 특허 번호 8,450,322; 8,513,263; 8,933,084; 8,791,123; 8,946,226; 8,450,322; 8,299,057; 및 8,912,194; U.S. 공개 번호 2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; 및 2015/0306086; 국제공개 번호 WO 2010/033941; WO 2010/048314; WO 2016/077841; WO 2011/146336; WO 2011/006074; WO 2010/033941; WO 2012/158413; WO 2014078454; WO 2014078417; WO 2014078408; WO 2014078378; WO 2014078372; WO 2014078331; WO 2014078328; WO 2014078325; WO 2014078323; WO 2014078322; WO 2015175788; WO 2009/013126; WO 2013/174876; WO 2015/124697; WO 2010/058006; WO 2015/017533; WO 2015/112806; WO 2013/183578; 및 WO 2013/074518(이들 모두는 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
Trk 억제제의 추가 예는 아래에 발견될 수 있다: 미국 특허 번호 8,637,516, 국제공개 번호 WO 2012/034091, 미국 특허 번호 9,102,671, 국제공개 번호 WO 2012/116217, U.S. 공개 번호 2010/0297115, 국제공개 번호 WO 2009/053442, 미국 특허 번호 8,642,035, 국제공개 번호 WO 2009092049, 미국 특허 번호 8,691,221, 국제공개 번호 WO2006131952 (이들 모두는 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입됨). 예시적인 Trk 억제제는 GNF-4256 (Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141, 2015에 기재됨); 및 GNF-5837 (N-[3-[[2,3-디하이드로-2-옥소-3-(1H-파이롤-2-일메틸렌)-1H-인돌-6-일]아미노]-4-메틸페닐]-N′-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-우레아) (ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012에 기재됨)를 포함하고, 이들 각각은 본 명세서에 전체적으로 참고로 편입되어 있다.
Trk 억제제의 추가 예는 하기에 개시된 것들을 포함한다: U.S. 공개 번호 2010/0152219, 미국 특허 번호 8,114,989, 및 국제공개 번호 WO 2006/123113 (이들 모두는 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입됨). 예시적인 Trk 억제제는 하기를 포함한다: AZ623 (Cancer 117(6):1321-1391, 2011에 기재됨); AZD6918 (Cancer Biol. Ther. 16(3):477-483, 2015에 기재됨); AZ64 (Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012에 기재됨); AZ-23 ((S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-N4-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민) (Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009에 기재됨); 및 AZD7451 (이들 각각은 전체적으로 참고로 편입됨).
Trk 억제제는 하기에 기재된 것들을 포함할 수 있다: U.S. 특허 번호 7,615,383; 7,384,632; 6,153,189; 6,027,927; 6,025,166; 5,910,574; 5,877,016; 및 5,844,092 (이들 각각은 전체적으로 참고로 편입됨).
Trk 억제제의 추가 예는 하기를 포함한다: Int. J. CANCER 72:672-679, 1997에 기재된 CEP-751; Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015에 기재된 CT327; 국제공개 번호 WO 2012/034095 에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 8,673,347 및 국제공개 번호 WO 2007/022999 에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 8,338,417 에 기재된 화합물; 국제공개 번호 WO 2016/027754 에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 9,242,977 에 기재된 화합물; U.S. 공개 번호 2016/0000783 에 기재된 화합물; 수니티닙 (N-(2-디에틸아미노에틸)-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카복사미드) (PLoS One 9:e95628, 2014에 기재됨); 국제공개 번호 WO 2011/133637 에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 8,637,256 에 기재된 화합물; Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014 에 기재된 화합물; Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009에 기재된 화합물; (R)-2-페닐피롤리딘 치환된 이미다조피리다진, 예를 들어, GNF-8625, (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[2,4'-바이피리딘]-2'-일)피페리딘-4-올 (ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015에 기재됨); GTx-186 및 기타 (PLoS One 8(12):e83380, 2013에 기재됨); K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-헥사하이드로-10-하이드록시-10-(메톡시카보닐)-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온) (Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010에 기재됨); 4-아미노피라졸릴피리미딘, 예를 들어, AZ-23 (((S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-N4-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민)) (J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008에 기재됨); Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007에 기재된 PHA-739358 (다누세르팁); J. Neurochem. 72:919-924, 1999에 기재된 Gφ 6976 (5,6,7,13-테트라하이드로-13-메틸-5-옥소-12H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-12-프로판니트릴); IJAE 115:117, 2010에 기재된 GW441756 ((3Z)-3-[(1-메틸인돌-3-일)메틸리덴]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온); J. Carcinog. 12:22, 2013에 기재된 밀시클립 (PHA-848125AC); AG-879 ((2E)-3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-2-시아노-2-프로펜티오아미드); 알티라티닙 (N-(4-((2-(사이클로프로판카복사미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드); 카보잔티닙 (N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드); 레스타우르티닙 ((5S,6S,8R)-6-하이드록시-6-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,8,14,15-테트라하이드로-5H-16-옥사-4b,8a,14-트리아자-5,8-메타노디벤조[b,h]사이클로옥타[jkl]사이클로펜타[e]-as-인다센-13(6H)-온); 도바티닙 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 모노 2-하이드록시프로파노에이트 수화물); 시트라바티닙 (N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사미드); ONO-5390556; 레고라페닙 (4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카복사미드 수화물); 및 VSR-902A(상기 모든 참조문헌은 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입됨).
TrkA, TrkB, 및/또는 Trk C 억제0서 작용하기 위한 Trk 억제제의 능력은 미국 특허 번호 8,513,263 (이는 본 명세서에 참고로 편입됨)의 실시예 A 및 B 에 기재된 검정을 사용하여 시험될 수 있다.
일부 구현예에서, 신호 형질도입 경로 억제제는 하기를 포함한다: Ras-Raf-MEK-ERK 경로 억제제 (예를 들어, 비니메티닙, 셀루메티닙, 엔코라피닙, 소라페닙, 트라메티닙, 및 베무라페닙), PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 억제제 (예를 들어 에버롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스), 및 다른 키나제 억제제, 예컨대 바리시티닙, 브리가티닙, 카프마티닙, 다누세르팁, 이브루티닙, 밀시클립, 쿠에르세틴, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 세막사닙, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-아미노-N-[5,6-디하이드로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-1H피롤로[4,3,2-ef][2,3]벤조디아제핀-8-일]-사이클로헥산아세트아미드), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108, 및 TG101209 (N-tert-부틸-3-(5-메틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아미드).
관문 억제제의 비-제한적인 예는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224, 및 펨브롤리주맙를 포함한다.
일부 구현예에서, 세포독성 화학치료제는 하기로부터 선택된다: 삼산화 비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다카바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 플루오로우라실, 젬시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로마이드, 및 빈크리스틴.
혈관신생-표적화된 요법의 비-제한적인 예는 아플리베르셉트 및 베바시주맙을 포함한다.
용어 "면역요법"은 면역계를 조절하는 제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 면역요법은 면역계의 조절인자의 발현 및/또는 활성을 증가시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 면역요법은 면역계의 조절인자의 발현 및/또는 활성을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 면역요법은 면역 세포의 활성을 모집하고/거나 향상시킨다.
일부 구현예에서, 면역요법은 세포 면역요법 (예를 들어, 입양 T-세포 요법, 수지상 세포 요법, 자연 살해 세포 요법)이다. 일부 구현예에서, 세포 면역요법은 시푸류셀-T이다 (APC8015; Provenge?; Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108). 일부 구현예에서, 세포 면역요법은 키메라성 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포 면역요법은 CAR-T 세포 요법이다. 일부 구현예에서, CAR-T 세포 요법은 티사젠렉류셀 (Kymriah?)이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 항체 요법 (예를 들어, 단클론성 항체, 접합된 항체)이다. 일부 구현예에서, 항체 요법은 베바시주맙 (Mvasti?, 아바스틴®), 트라스투주맙 (Herceptin®), 아벨루맙 (Bavencio®), 리툭시맙 (MabThera?, Rituxan®), 에드레콜로맙 (Panorex), 다라투무맙 (Darzalex®), 올라라투맙 (Lartruvo?), 오파투무맙 (Arzerra®), 알렘투주맙 (Campath®), 세툭시맙 (Erbitux®), 오레고보맙, 펨브롤리주맙 (Keytruda®), 디누틱시맙 (Unituxin®), 오비누투주맙 (Gazyva®), 트레멜리무맙 (CP-675,206), 라무시루맙 (시람자®), 우블리툭시맙 (TG-1101), 파니투무맙 (Vectibix®), 엘로투주맙 (Empliciti?), 아벨루맙 (Bavencio®), 네시투무맙 (Portrazza?), 시름투주맙 (UC-961), 이브리투모맙 (Zevalin®), 이사툭시맙 (SAR650984), 니모투주맙, 프레솔리무맙 (GC1008), 리릴루맙 (INN), 모가물리주맙 (Poteligeo®), 피클라투주맙 (AV-299), 데노수맙 (Xgeva®), 가니투맙, 우렐루맙, 피딜리주맙 또는 아마툭시맙이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 항체-약물 콘주게이트이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 콘주게이트는 젬투주맙 오조가마이신 (Mylotarg?), 이노투주맙 오조가마이신 (Besponsa®), 브렌툭시맙 베도틴 (Adcetris®), 아도-트라스투주맙 엠탄신 (TDM-1; Kadcyla®), 미르베툭시맙 소라브탄신 (IMGN853) 또는 아네투맙 라브탄신이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 블리나투모맙 (AMG103; Blincyto®) 또는 미도스타우린 (Rydapt)을 포함한다.
일부 구현예에서, 면역요법은 독소를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역요법은 데닐류킨 디프티톡스 (Ontak®)이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 사이토카인 요법이다. 일부 구현예에서, 사이토카인 요법은 인터류킨 2 (IL-2) 요법, 인터페론 알파 (IFNα) 요법, 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF) 요법, 인터류킨 12 (IL-12) 요법, 인터류킨 15 (IL-15) 요법, 인터류킨 7 (IL-7) 요법 또는 에리트로포이에틴-알파 (EPO) 요법이다. 일부 구현예에서, IL-2 요법은 알데스류킨 (Proleukin®)이다. 일부 구현예에서, IFNα 요법은 IntronA® (Roferon-A®)이다. 일부 구현예에서, G-CSF 요법은 필그라스팀 (Neupogen®)이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 면역 관문 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역요법은 1개 이상의 면역 관문 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 일부 구현예에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙 (Yervoy®) 또는 트레멜리무맙 (CP-675,206)이다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (Keytruda®) 또는 니볼루맙 (Opdivo®)이다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (Tecentriq®), 아벨루맙 (Bavencio®) 또는 더발루맙 (Imfinzi?)이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 mRNA-기반 면역요법이다. 일부 구현예에서, mRNA-기반 면역요법은 CV9104이다 (참고, 예를 들어, Rausch 등 (2014) Human Vaccin Immunother 10(11): 3146-52; 및 Kubler 등 (2015) J. Immunother Cancer 3:26).
일부 구현예에서, 면역요법은 바실러스 칼메트-구에린 (BCG) 요법이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 종양용해 바이러스 요법이다. 일부 구현예에서, 종양용해 바이러스 요법은 탈리모겐 라허파렙벡 (T-VEC; Imlygic®)이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 암 백신이다. 일부 구현예에서, 암 백신은 인간 파필로마바이러스 (HPV) 백신이다. 일부 구현예에서, HPV 백신은 Gardasil®, Gardasil9® 또는 Cervarix®이다. 일부 구현예에서, 암 백신은 B형 간염 바이러스 (HBV) 백신이다. 일부 구현예에서, HBV 백신은 Engerix-B®, Recombivax HB® 또는 GI-13020 (Tarmogen®)이다. 일부 구현예에서, 암 백신은 Twinrix® 또는 Pediarix®이다. 일부 구현예에서, 암 백신은 BiovaxID®, Oncophage®, GVAX, ADXS11-001, ALVAC-CEA, PROSTVAC®, Rindopepimut®, CimaVax-EGF, 라풀류셀-T (APC8024; Neuvenge?), GRNVAC1, GRNVAC2, GRN-1201, 헵코르테스펜리시무드-L (Hepko-V5), DCVAX®, SCIB1, BMT CTN 1401, PrCa VBIR, PANVAC, ProstAtak®, DPX-Survivac, 또는 비아겐퓨마투셀-L (HS-110)이다.
일부 구현예에서, 면역요법은 펩타이드 백신이다. 일부 구현예에서, 펩타이드 백신은 넬리페피무트-S (E75) (NeuVax?), IMA901, 또는 SurVaxM (SVN53-67)이다. 일부 구현예에서, 암 백신은 면역원성 개인 신생항원 백신이다 (참고, 예를 들어, Ott 등 (2017) Nature 547: 217-221; Sahin 등 (2017) Nature 547: 222-226). 일부 구현예에서, 암 백신은 RGSH4K, 또는 네오-PV-01이다. 일부 구현예에서, 암 백신은 DNA-기반 백신이다. 일부 구현예에서, DNA-기반 백신은 맘마글로빈-A DNA 백신이다 (참고, 예를 들어, Kim 등 (2016) OncoImmunology 5(2): e1069940).
일부 구현예에서, 면역-표적화된 제제는 알데스류킨, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 프레드니손, 및 시푸류셀-T로부터 선택된다.
방사선요법의 비-제한적인 예는 방사선요오드 요법, 외부-빔 방사선, 및 라듐 223 요법이다.
추가의 키나제 억제제는 예를 들어, 하기에 기재된 것들을 포함한다: 미국 특허 번호 7,514,446; 7,863,289; 8,026,247; 8,501,756; 8,552,002; 8,815,901; 8,912,204; 9,260,437; 9,273,051; U.S. 공개 번호 US 2015/0018336; 국제공개 번호 WO 2007/002325; WO 2007/002433; WO 2008/080001; WO 2008/079906; WO 2008/079903; WO 2008/079909; WO 2008/080015; WO 2009/007748; WO 2009/012283; WO 2009/143018; WO 2009/143024; WO WO 2009/014637; 2009/152083; WO 2010/111527; WO 2012/109075; WO 2014/194127; WO 2015/112806; WO 2007/110344; WO 2009/071480; WO 2009/118411; WO 2010/031816; WO 2010/145998; WO 2011/092120; WO 2012/101032; WO 2012/139930; WO 2012/143248; WO 2012/152763; WO 2013/014039; WO 2013/102059; WO 2013/050448; WO 2013/050446; WO 2014/019908; WO 2014/072220; WO 2014/184069; 및 WO 2016/075224 (이들 모두는 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
키나제 억제제의 추가 예는 예를 들어, 하기에 기재될 것들을 포함한다: WO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO 2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521; 및 WO 2014/011900 (이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 통합됨).
따라서, 또한, 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 암의 치료를 위한 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해, 치료가 필요한 환자에게 (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가 치료제, 및 (c) 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암의 치료용 약제학적 조합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께, 암을 치료하는데 효과적이다.
일부 구현예에서, 추가 치료제(들)는 암에서 케어의 표준인 상기 열거된 요법 또는 치료제 중 임의의 것을 포함하고, 상기 암은 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준을 가지고 있다.
이들 추가 치료제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 약제학적 실시에 따라 동일 또는 별개 투약 형태의 일부로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해, 및/또는 동일 또는 상이한 투여 계획으로 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 1개 이상의 용량이 투여될 수 있다.
또한, (i) 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조합물로서, (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 당업계에서 공지된 예시적인 추가 치료제 중 임의의 것), 및 (c) 선택적으로 암의 치료를 위한 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체로서, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께, 암을 치료하는데 효과적인 상기 담체를 포함하는 약제학적 조성물; (ii) 그와 같은 조합물을 포함하는 약제학적 조성물; (iii) 암의 치료용 약제의 제조를 위한 그와 같은 조합물의 용도; 및 (iv) 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제0서 그와 같은 조합물을 포함하는 상업적 패키지 또는 제품; 및 치료가 필요한 환자에서 암의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 구현예에서 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 RET-관련된 암, 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 조합물"은, 1 초과 활성 성분의 혼합 또는 배합으로 얻은 약제학적 요법을 지칭하고 활성 성분의 고정된 및 비-고정된 조합 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정된 조합"은, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들어, 화학치료제) 둘 모두가 단일 조성물 또는 투약량의 형태로 동시에 환자에게 투여됨을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"은, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들어, 화학치료제)는 별개의 조성물 또는 투약량으로 제형화됨으로써, 가변 개재 시한과 동시에, 동반하여 또는 순차적으로 필요한 환자에게 투여됨을 의미하고, 그와 같은 투여는 환자의 신체에서 2 종 이상의 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
따라서, 또한, 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 암의 치료를 위한 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해, 치료가 필요한 환자에게 (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가 치료제, 및 (c) 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암의 치료용 약제학적 조합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께, 암을 치료하는데 효과적이다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 추가 치료제는 별개의 투약량으로서 동시에 투여된다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 추가 치료제는 별개의 투약량으로서 순차적으로 임의의 순서로, 공동 치료적 유효량으로, 예를 들어 매일 또는 간헐적 투약량으로 투여된다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 추가 치료제는 조합된 투약량으로서 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 RET-관련된 암, 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암이다.
또한, 그와 같은 치료가 필요한 환자에서 RET에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, RET에 의해 매개된 질환 또는 장애는 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애이다. 예를 들어 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. RET에 의해 매개된 질환 또는 장애는 과발현 및/또는 비정상 활성 수준을 포함하는 RET의 발현 또는 활성에 직접 또는 간접적으로 연결된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 질환은 암 (예를 들어, RET-관련된 암)이다. 일 구현예에서, 상기 암은 본 명세서에 기재된 암 또는 RET-관련된 암 중 임의의 것이다.
종양 형성의 유전적 기초가 상이한 암 유형 간에 다를 수 있지만, 전이에 필요한 세포 및 분자 기전은 모든 고형 종양 유형에 대해 유사한 것으로 나타난다. 전이성 캐스케이드 동안, 암세포는 성장 억제 반응을 상실하고, 부착성에서의 변경을 겪고 세포외 기질 성분을 분해할 수 있는 효소를 생성한다. 이것은 최초 종양에서 종양 세포의 탈착, 새로 형성된 맥관구조를 통한 순환으로의 침윤, 이들이 콜로니를 형성할 수 있는 양호한 원위 부위에서의 종양 세포의 이동 및 분출을 유발시킨다. 수많은 유전자가 전이의 프로모터 또는 억제제인 것으로 확인되었다. 예를 들어, 신경교세포-유래된 신경친화성 인자 (GDNF) 및 그것의 RET 수용체 티로신 키나제의 과발현은 암 증식 및 전이와 상관된다. 예를 들어, 문헌 [Zeng, Q. 등 J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656-64] 참고.
따라서, 그것이 필요한 환자에서 암의 전이의 증상을 억제하거나, 예방하거나, 예방에 도움이 되거나 또는 감소시키는 방법이 또한 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 그와 같은 방법은 본 명세서에 기재된 암 중 1개 이상의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 공개 번호 2013/0029925; 국제 공개 번호 WO 2014/083567; 및 미국 특허 번호 8,568,998 참고. 일부 구현예에서, 상기 암은 RET-관련된 암이다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 화학 치료제, 예컨대 키나제 억제제를 포함한 추가의 요법 또는 또 다른 치료제와 조합하여 사용된다. 예를 들어, 제1 및 제2 RET 키나제 억제제.
용어 "전이"는 당해 분야에 공지된 용어이며, 추가의 종양이 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함하는 대상체 또는 환자에서의 원발성 종양으로부터 떨어진 부위에서 추가의 종양 (예를 들어, 고형 종양)의 형성을 의미한다.
하기 단계를 포함하는, RET-관련된 암을 가지고 있는 환자에서 전이 또는 추가 전이를 발달시키는 위험을 감소시키는 방법이 또한 제공된다: RET-관련된 암을 가지고 있는 것으로 환자를 선택, 확인 또는 진단하는 단계, 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 RET-관련된 암을 가지고 있는 것으로 선택, 확인 또는 진단된 환자에게 투여하는 단계. RET-관련된 암을 가지고 있는 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 RET-관련된 암을 가지고 있는 환자에서 전이 또는 추가 전이를 발달시키는 위험을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. RET-관련된 암을 가지고 있는 환자에서 전이 또는 추가 전이를 발달시키는 위험에서의 감소는 치료 이전의 환자에서의 전이 또는 추가 전이를 발달시키는 위험과 비교될 수 있거나 또는 치료를 받지 않거나 또는 상이한 치료를 받은 유사한 또는 동일한 RET-관련된 암을 가지고 있는 환자 또는 환자의 모집단에 비교될 수 있다. 일부 구현예에서, RET-관련된 암은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 RET-관련된 암이다.
어구 "전이를 발달시키는 위험"은 원발성 종양을 갖는 대상체 또는 환자가 설정된 기간에 걸쳐 대상체 또는 환자에서의 원발성 종양으로부터 떨어진 부위에서 추가의 종양 (예를 들어, 고형 종양)을 전개할 위험을 의미하고, 여기서 상기 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암세포를 포함한다. 암을 가지고 있는 대상체 또는 환자에서 전이를 발달시키는 위험을 감소시키는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.
어구 "추가의 전이를 발달시키는 위험"은 원발성 종양 및 원발성 종양으로부터 떨어진 부위에서 1개 이상의 추가의 종양 (여기서 1개 이상의 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암세포를 포함함)을 갖는 대상체 또는 환자가 원발성 종양으로부터 떨어진 1개이상의 추가의 종양을 전개할 위험을 의미하고, 여기서 상기 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암세포를 포함한다. 추가의 전이를 발달시키는 위험을 감소시키는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "제1 RET 키나제 억제제" 또는 "제1 RET 억제제"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 RET 키나제 억제제이지만, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "제2개의 RET 키나제 억제제" 또는 "제2개의 RET 억제제"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 RET 키나제 억제제이지만, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는다. 제1 및 제2개의 RET 억제제 둘 모두가 본 명세서에 제공된 방법 내에 존재할 때, 제1 및 제2개의 RET 키나제 억제제는 상이하다.
일부 구현예에서, 종양 중 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이의 존재는, 종양이 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 더 많은 내성을 갖도록 한다. RET 억제제 내성 돌연변이는, 종양이 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 더 많은 내성을 갖도록 할 때의 유용한 방법은 아래에 기재되어 있다. 예를 들어, 암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계; 및 확인된 대상체에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 제1 RET 억제제와 함께 투여된다. 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 제1 RET 억제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다.
예를 들어, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 (a) 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게 제1 RET 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 RET 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 (a) 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게 제1 RET 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 RET 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-60; iv) 실시예 번호 61-80; v) 실시예 번호 81-100; vi) 실시예 번호 101-120; vii) 실시예 번호 121-140; viii) 실시예 번호 141-160; ix) 실시예 번호 161-180; x) 실시예 번호 181-200; xi) 실시예 번호 201-220; xii) 실시예 번호 221-240; xiii) 실시예 번호 241-260; xiv) 실시예 번호 261-280; xv) 실시예 번호 281-300; xvi) 실시예 번호 301-320; xvii) 실시예 번호 321-340; xviii) 실시예 번호 341-360; xix) 실시예 번호 361-380; xx) 실시예 번호 381-400; xxi) 실시예 번호 401-420; xxii) 실시예 번호 421-440; xxiii) 실시예 번호 441-460; xxiii) 실시예 번호 461-480; xxiv) 실시예 번호 481-500; xxv) 실시예 번호 501-520; xxvi) 실시예 번호 521-540; 또는 xxvii) 실시예 번호 541-561로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 (a) 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1개 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게 제1 RET 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 RET 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-60; iv) 실시예 번호 61-80; v) 실시예 번호 81-100; vi) 실시예 번호 101-120; vii) 실시예 번호 121-140; viii) 실시예 번호 141-160; ix) 실시예 번호 161-180; x) 실시예 번호 181-200; xi) 실시예 번호 201-220; xii) 실시예 번호 221-240; xiii) 실시예 번호 241-260; xiv) 실시예 번호 261-280; xv) 실시예 번호 281-300; xvi) 실시예 번호 301-320; xvii) 실시예 번호 321-340; xviii) 실시예 번호 341-360; xix) 실시예 번호 361-380; xx) 실시예 번호 381-400; xxi) 실시예 번호 401-420; xxii) 실시예 번호 421-440; xxiii) 실시예 번호 441-460; xxiii) 실시예 번호 461-480; xxiv) 실시예 번호 481-500; xxv) 실시예 번호 501-520; xxvi) 실시예 번호 521-540; 또는 xxvii) 실시예 번호 541-561로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 (a) 대상체로부터의 샘플에서 상기 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게 제1 RET 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 RET 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-60; iv) 실시예 번호 61-80; v) 실시예 번호 81-100; vi) 실시예 번호 101-120; vii) 실시예 번호 121-140; viii) 실시예 번호 141-160; ix) 실시예 번호 161-180; x) 실시예 번호 181-200; xi) 실시예 번호 201-220; xii) 실시예 번호 221-240; xiii) 실시예 번호 241-260; xiv) 실시예 번호 261-280; xv) 실시예 번호 281-300; xvi) 실시예 번호 301-320; xvii) 실시예 번호 321-340; xviii) 실시예 번호 341-360; xix) 실시예 번호 361-380; xx) 실시예 번호 381-400; xxi) 실시예 번호 401-420; xxii) 실시예 번호 421-440; xxiii) 실시예 번호 441-460; xxiii) 실시예 번호 461-480; xxiv) 실시예 번호 481-500; xxv) 실시예 번호 501-520; xxvi) 실시예 번호 521-540; 또는 xxvii) 실시예 번호 541-561로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 단계 (b)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
또 다른 예로서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게, 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된 제2개의 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-60; iv) 실시예 번호 61-80; v) 실시예 번호 81-100; vi) 실시예 번호 101-120; vii) 실시예 번호 121-140; viii) 실시예 번호 141-160; ix) 실시예 번호 161-180; x) 실시예 번호 181-200; xi) 실시예 번호 201-220; xii) 실시예 번호 221-240; xiii) 실시예 번호 241-260; xiv) 실시예 번호 261-280; xv) 실시예 번호 281-300; xvi) 실시예 번호 301-320; xvii) 실시예 번호 321-340; xviii) 실시예 번호 341-360; xix) 실시예 번호 361-380; xx) 실시예 번호 381-400; xxi) 실시예 번호 401-420; xxii) 실시예 번호 421-440; xxiii) 실시예 번호 441-460; xxiii) 실시예 번호 461-480; xxiv) 실시예 번호 481-500; xxv) 실시예 번호 501-520; xxvi) 실시예 번호 521-540; 또는 xxvii) 실시예 번호 541-561로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된 제2개의 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1개 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-60; iv) 실시예 번호 61-80; v) 실시예 번호 81-100; vi) 실시예 번호 101-120; vii) 실시예 번호 121-140; viii) 실시예 번호 141-160; ix) 실시예 번호 161-180; x) 실시예 번호 181-200; xi) 실시예 번호 201-220; xii) 실시예 번호 221-240; xiii) 실시예 번호 241-260; xiv) 실시예 번호 261-280; xv) 실시예 번호 281-300; xvi) 실시예 번호 301-320; xvii) 실시예 번호 321-340; xviii) 실시예 번호 341-360; xix) 실시예 번호 361-380; xx) 실시예 번호 381-400; xxi) 실시예 번호 401-420; xxii) 실시예 번호 421-440; xxiii) 실시예 번호 441-460; xxiii) 실시예 번호 461-480; xxiv) 실시예 번호 481-500; xxv) 실시예 번호 501-520; xxvi) 실시예 번호 521-540; 또는 xxvii) 실시예 번호 541-561로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된 제2개의 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 상기 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-60; iv) 실시예 번호 61-80; v) 실시예 번호 81-100; vi) 실시예 번호 101-120; vii) 실시예 번호 121-140; viii) 실시예 번호 141-160; ix) 실시예 번호 161-180; x) 실시예 번호 181-200; xi) 실시예 번호 201-220; xii) 실시예 번호 221-240; xiii) 실시예 번호 241-260; xiv) 실시예 번호 261-280; xv) 실시예 번호 281-300; xvi) 실시예 번호 301-320; xvii) 실시예 번호 321-340; xviii) 실시예 번호 341-360; xix) 실시예 번호 361-380; xx) 실시예 번호 381-400; xxi) 실시예 번호 401-420; xxii) 실시예 번호 421-440; xxiii) 실시예 번호 441-460; xxiii) 실시예 번호 461-480; xxiv) 실시예 번호 481-500; xxv) 실시예 번호 501-520; xxvi) 실시예 번호 521-540; 또는 xxvii) 실시예 번호 541-561로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된 제2개의 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
또한, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 (a) 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-60; iv) 실시예 번호 61-80; v) 실시예 번호 81-100; vi) 실시예 번호 101-120; vii) 실시예 번호 121-140; viii) 실시예 번호 141-160; ix) 실시예 번호 161-180; x) 실시예 번호 181-200; xi) 실시예 번호 201-220; xii) 실시예 번호 221-240; xiii) 실시예 번호 241-260; xiv) 실시예 번호 261-280; xv) 실시예 번호 281-300; xvi) 실시예 번호 301-320; xvii) 실시예 번호 321-340; xviii) 실시예 번호 341-360; xix) 실시예 번호 361-380; xx) 실시예 번호 381-400; xxi) 실시예 번호 401-420; xxii) 실시예 번호 421-440; xxiii) 실시예 번호 441-460; xxiii) 실시예 번호 461-480; xxiv) 실시예 번호 481-500; xxv) 실시예 번호 501-520; xxvi) 실시예 번호 521-540; 또는 xxvii) 실시예 번호 541-561로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 표 1의 1개 이상의 융합 단백질 및/또는 표 2의 1개 이상의 RET 키나제 단백질 점 돌연변이/삽입/결실을 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-60; iv) 실시예 번호 61-80; v) 실시예 번호 81-100; vi) 실시예 번호 101-120; vii) 실시예 번호 121-140; viii) 실시예 번호 141-160; ix) 실시예 번호 161-180; x) 실시예 번호 181-200; xi) 실시예 번호 201-220; xii) 실시예 번호 221-240; xiii) 실시예 번호 241-260; xiv) 실시예 번호 261-280; xv) 실시예 번호 281-300; xvi) 실시예 번호 301-320; xvii) 실시예 번호 321-340; xviii) 실시예 번호 341-360; xix) 실시예 번호 361-380; xx) 실시예 번호 381-400; xxi) 실시예 번호 401-420; xxii) 실시예 번호 421-440; xxiii) 실시예 번호 441-460; xxiii) 실시예 번호 461-480; xxiv) 실시예 번호 481-500; xxv) 실시예 번호 501-520; xxvi) 실시예 번호 521-540; 또는 xxvii) 실시예 번호 541-561로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 표 3 또는 4의 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된 제2개의 RET 억제제는 단계 (d)에서 투여된다. 일부 구현예에서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체 RET-관련된 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 대상체로부터의 샘플에서 상기 융합 단백질 KIF5B-RET를 검출하는 단계; 및 (b) 상기 대상체에게, i) 실시예 번호 1-20; ii) 실시예 번호 21-40; iii) 실시예 번호 41-60; iv) 실시예 번호 61-80; v) 실시예 번호 81-100; vi) 실시예 번호 101-120; vii) 실시예 번호 121-140; viii) 실시예 번호 141-160; ix) 실시예 번호 161-180; x) 실시예 번호 181-200; xi) 실시예 번호 201-220; xii) 실시예 번호 221-240; xiii) 실시예 번호 241-260; xiv) 실시예 번호 261-280; xv) 실시예 번호 281-300; xvi) 실시예 번호 301-320; xvii) 실시예 번호 321-340; xviii) 실시예 번호 341-360; xix) 실시예 번호 361-380; xx) 실시예 번호 381-400; xxi) 실시예 번호 401-420; xxii) 실시예 번호 421-440; xxiii) 실시예 번호 441-460; xxiii) 실시예 번호 461-480; xxiv) 실시예 번호 481-500; xxv) 실시예 번호 501-520; xxvi) 실시예 번호 521-540; 또는 xxvii) 실시예 번호 541-561로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: ((b) 후에) (c) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 RET 억제제 내성 돌연변이 V804M를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 (d) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 단계 (b)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제, 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 면역요법) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 렌바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864로 구성된 군으로부터 선택된 제2개의 RET 억제제는 단계 (d)에서 투여된다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계; 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 제1 RET 억제제와 함께 투여된다. 암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 위해 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계를 포함한다. 단일요법으로서 제1 RET 억제제를 포함하지 않는 치료를 위해 암을 가지고 있는 대상체를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계; 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료를 위한 상기 확인된 대상체를 선택하는 단계. 단일요법으로서 제1 RET 억제제를 포함하지 않는 치료를 위해 암을 가지고 있는 대상체를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 위해 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다.
암 (예를 들어, RET-관련된 암)을 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대한 양성 반응을 가질 것이라는 가능성을 결정하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 양성 반응을 갖는 감소된 가능성 (즉 an 음성 반응을 갖는 증가된 가능성)을 가짐을 결정하는 단계. 암 (예를 들어, RET-관련된 암)을 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대한 양성 반응을 가질 것이라는 가능성을 결정하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있지 않은 대상체가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체와 비교하여 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대한 양성 반응을 갖는 증가된 가능성을 가짐을 결정하는 단계. 암을 가지고 있는 대상체에서 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료의 효능을 예측하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료가 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체에서 덜 효과적일 것 같음을 결정하는 단계. 암을 가지고 있는 대상체에서 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료의 효능을 예측하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 단일요법으로서 제1 RET 억제제에 의한 치료가 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체에서 덜 효과적일 것 같음을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다.
암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 일정한 기간 동안 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (c) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (d) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량이 투여되는 경우, 상기 대상체는 또한, 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제 또는 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 면역요법)이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 단계 (c)의 일부 구현예에서, 또 다른 RET 억제제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다.
암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 일정한 기간 동안 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (c) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 제2개의 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (d) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 제1 RET 억제제의 추가 용량 단계 (a)를 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량이 투여되는 경우, 상기 대상체는 또한 또 다른 항암제가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다.
암 (예를 들어, RET-관련된 암)이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 암을 가지고 있고 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제가 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 (b) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (c) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 가지고 있다면, 이전에 투여된 상기 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량이 투여되는 경우, 상기 대상체는 또한, 또 다른 항암제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 면역요법)가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 단계 (b)의 일부 구현예에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 암을 가지고 있고 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제가 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 (b) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 제2개의 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (c) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 이전에 투여된 상기 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량이 투여되는 경우, 상기 대상체는 또한 또 다른 항암제가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. (b)의 일부 구현예에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 일정한 기간 동안 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (c) 상기 대상체가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있다면, 상기 대상체를 위해 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 선택하는 단계; 또는 (d) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 대상체를 위해 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량이 대상체를 위해 선택될 때, 상기 방법은 추가로, 대상체를 위해 또 다른 항암제의 용량을 선택하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 단계 (c)의 일부 구현예에서, 또 다른 RET 억제제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 일정한 기간 동안 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및 (c) 상기 대상체가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있다면, 제2개의 RET 억제제를 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 선택하는 단계; 또는 (d) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 대상체를 위해 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량이 대상체를 위해 선택될 때, 상기 방법은 추가로, 대상체를 위해 또 다른 항암제의 용량을 선택하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 암을 가지고 있고 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제가 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; (b) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 상기 대상체를 위해 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 선택하는 단계; 또는 (c) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량을 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량이 대상체를 위해 선택될 때, 상기 방법은 추가로, 대상체를 위해 또 다른 항암제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)의 용량을 선택하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 단계 (c)의 일부 구현예에서, 또 다른 RET 억제제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 암을 가지고 있고 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제가 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; (b) 상기 대상체가 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 가지고 있다면, 대상체를 위해 제2개의 RET 억제제를 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 선택하는 단계; 또는 (c) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량을 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량이 대상체를 위해 선택될 때, 상기 방법은 추가로, 대상체를 위해 또 다른 항암제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 면역요법)의 용량을 선택하는 것으르 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제일 수 있다.
제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시킬 대상체의 위험을 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 것으로서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계. 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시킬 대상체의 위험을 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 것으로서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계. 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암의 존재를 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 상기 대상체가 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암을 가지고 있는 지를 결정하는 단계. 대상체에서 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암의 존재를 결정하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체가 제1 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지고 있는 암을 가지고 있는 지를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 및 4에서 열거된 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 제1 RET 억제제에 의한 치료에 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 또는 4에서 열거된 RET 억제제 내성 돌연변이 중 임의의 것 (예를 들어, 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환)일 수 있다.
일부 구현예에서, 종양에서의 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이의 존재는, 종양이 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대해 더 많은 내성을 갖도로 한다. RET 억제제 내성 돌연변이가, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대해 더 많은 내성을 갖도록 할 때 유용한 방법은 아래에 기재되어 있다. 예를 들어, 암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계; 및 확인된 대상체에게, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 투여하는 단계. 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계; 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 확인된 대상체를 위한 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 선택하는 단계. 암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 위해 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 선택하는 단계. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 위해 암을 가지고 있는 대상체를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계; 및 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 위해 확인된 대상체를 선택하는 단계. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법 (예를 들어, 제2개의 RET 키나제 억제제)으로서 포함하지 않은 치료를 위해 암을 가지고 있는 대상체를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일요법으로서 포함하지 않은 치료를 위해 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다.
또한, 암을 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대한 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대한 양성 반응을 가지고 있는 감소된 가능성을 결정하는 단계. 암을 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대한 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체가 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대한 양성 반응을 가지고 있는 감소된 가능성을 결정하는 단계. 암을 가지고 있는 대상체 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료의 효능을 예측정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료가 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체에서 덜 효과적일 것 같은 지를 결정하는 단계. 암을 가지고 있는 대상체 단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료의 효능을 예측정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은단일요법으로서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료가 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체에서 덜 효과적일 것 같은 지를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다.
암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 1개 이상의 용량을 일정한 기간 동안 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 (c) 제2개의 RET 억제제 또는 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (d) 단계 (a)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을, RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 단계 (a)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 투여되는 경우, 상기 대상체는 또한 또 다른 항암제 또는 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물일 수 있다.
암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 암을 가지고 있고 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 1개 이상의 용량이 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; (b) 제2개의 RET 억제제 또는 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (c) 이전에 투여된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을, RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 단계 (a)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 투여되는 경우, 상기 대상체는 또한 또 다른 항암제가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물일 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 1개 이상의 용량을 상기 대상체에게 일정한 기간 동안 투여하는 단계; (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 (c) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있다면, 상기 대상체를 위해 제2개의 RET 억제제 또는 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 선택하는 단계; 또는 (d) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 가지고 있다면, 상기 대상체를 위해 단계 (a)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 단계 (a)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 상기 대상체를 위해 선택되는 경우, 본 방법은 또한, 또 다른 항암제를 선택하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물일 수 있다.
암을 가지고 있는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 암을 가지고 있고 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 1개 이상의 용량이 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; (b) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있다면, 상기 대상체를 위해 제2개의 RET 억제제 또는 식 I의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 선택하는 단계; 또는 (c) 상기 대상체가 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 대상체에게 이전에 투여된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 선택하는 단계. 일부 구현예에서, 단계 (a)의 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 대상체를 위해 선택되는 경우, 본 방법은 또한, 또 다른 항암제를 선택하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 당업계에서 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 추가의 항암제는 또 다른 RET 억제제 (예를 들어, 제2개의 RET 억제제)이다. 일부 구현예에서, 추가의 항암제는 면역요법이다. 일부 구현예에서, 또 다른 RET는 단계 (a)에서 투여된 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물일 수 있다.
식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시키는 대상체의 위험을 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 상기 대상체가 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 것으로서 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 세포를 갖는다면, 상기 대상체를 확인하는 단계. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시키는 대상체의 위험을 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암을 발달시키는 증가된 가능성을 갖는 것으로서 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 세포를 가지고 있는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암의 존재를 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 지를 결정하는 단계; 및 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체가 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암을 가짐을 결정하는 단계. 대상체에서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암의 존재를 결정하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 대상체가 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지고 있는 암을 가짐을 결정하는 단계. 일부 구현예에서, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이는 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여한다.
본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이는, 표 3 또는 4에서 열거된 RET 억제제 내성 돌연변이 중 임의의 것일 수 있다.
RET 억제제 (예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 당업계에서 공지된 RET 억제제 중 임의의 것)에 대한 암 세포 또는 종양의 내성의 수준을 결정하는 방법은 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, RET 억제제에 대한 암 세포의 내성의 수준은 암 세포의 생존력에 대한 RET 억제제 (예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 당업계에서 공지된 RET 억제제 중 임의의 것)의 IC50을 결정함으로써 평가될 수 있다. 다른 예에서, RET 억제제에 대한 암 세포의 내성의 수준은 RET 억제제 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 RET 억제제 중 임의의 것)의 존재에서 암 세포의 생존률을 결정함으로써 평가될 수 있다. 다른 예에서, RET 억제제에 대한 종양의 내성의 수준은 RET 억제제 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 RET 억제제 중 임의의 것)에 의한 치료 동안 경시적으로 대상체에서 1개 이상의 종양의 질량 또는 크기를 결정함으로서 평가될 수 있다. 다른 예에서, RET 억제제에 대한 암 세포 또는 종양의 내성의 수준은 RET 억제제 내성 돌연변이 중 1개 이상을 포함하는 RET 키나제 (즉, 대상체의 암 세포 또는 종양에서 발현된 RET 키나제)의 활성을 결정함으로써 간접적으로 평가될 수 있다. RET 억제제에 대한 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포 또는 종양의 내성의 수준은 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포 또는 종양 (예를 들어, 동일한 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않은 암 세포 또는 종양, 임의의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않은 암 세포 또는 종양, 또는 야생형 RET 단백질을 발현시키는 암 세포 또는 종양)에서의 내성의 수준에 비례한다. 예를 들어, 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포 또는 종양의 내성의 결정된 수준은 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포 또는 종양 (예를 들어, 동일한 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않은 암 세포 또는 종양, 임의의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않은 암 세포 또는 종양, 또는 야생형 RET 단백질을 발현시키는 암 세포 또는 종양)에서의 내성의 수준의 약 1% 초과, 약 2% 초과, 약 3% 초과, 약 4% 초과, 약 5% 초과, 약 6% 초과, 약 7% 초과, 약 8% 초과, 약 9% 초과, 약 10% 초과, 약 11% 초과, 약 12% 초과, 약 13% 초과, 약 14% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과, 약 150% 초과, 약 160% 초과, 약 170% 초과, 약 180% 초과, 약 190% 초과, 약 200% 초과, 약 210% 초과, 약 220% 초과, 약 230% 초과, 약 240% 초과, 약 250% 초과, 약 260% 초과, 약 270% 초과, 약 280% 초과, 약 290% 초과, 또는 약 300% 초과일 수 있다.
RET는 피부 및 소화관에서 구심성 침해수용체의 발달 및 생존에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. RET 키나제 넉아웃 마우스는 장용성 뉴런이 없고 기능적 RET 키나제 단백질 생성물이 발달 동안에 필요함을 시사하는 다른 신경계 이상을 가지고 있다 (Taraviras, S. 등, Development, 1999, 126:2785-2797). 또한 정상적인 결장 보존의 부족으로 인한 결장 폐쇄를 특징으로 하는 히르쉬스프룽 질환을 가지고 있는 모집단 연구는 기능 RET 돌연변이의 가족성 및 산발적 손실 둘 모두의 더 높은 비를 갖는다 (Butler Tjaden N., 등, Transl. Res., 2013, 162: 1-15). 과민성 장 증후군 (IBS)는 선진국에서 개체의 10-20%에 영향을 주는 일반적인 병이고 비정상 배변 습관, 복부팽만 및 내장 과민증을 특징으로 한다 (Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367: 1626-1635). IBS의 병인 미공지되어 있지만, 뇌와 위장관 사이의 장애, 소화관 미생물군집 또는 증가된 염증에서의 방해로부터 유발되는 것으로 생각된다. 결과적 위장 변화는 정상 창자 통과에 영향을 주고, 이로써 설사 또는 변비를 유발한다. 또한, 많은 IBS 환자에서, 말초 신경계의 민감화는 내장 과민증 또는 이질통증을 초래한다 (Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16: 1444-1454). 참고, 예를 들어, U.S. 공개 번호 2015/0099762.
따라서, 설사-우세한, 변비- 우세한 또는 교대 대변 패턴, 기능적 복부팽만, 기능적 변비, 기능성 설사, 불특정된 기능적 창자 장애, 기능적 복통 증후군, 만성 특발성 변비, 기능적 식도 장애, 기능적 위십이지장 장애, 기능적 항문직장 통증, 및 염증성 장 질환을 포함하는 과민성 장 증후군 (IBS)로 진단되거나 (그것을 갖는 것으로 확인된) 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, RET-관련된 과민성 장 증후군 (IBS)을 갖는 것으로 확인 또는 진단된 환자 (예를 들어, 환자 또는 상기 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위해 관리 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트의 사용에 대해 RET-관련된 과민성 장 증후군 (IBS)을 갖는 것으로 확인 또는 진단되었던 환자)를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, IBS과 관련된 통증을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 IBS의 1개 이상의 증상을 치료하는데 유용한 또 다른 치료제와 함께 투여된다.
치료가 필요한 환자에서 과민성 장 증후군 (IBS)를 치료하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 환자의 과민성 장 증후군 (IBS)가 (예를 들어, 환자 또는 상기 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위해, 또는 본 명세서에 기재된 검정의 비-제한적인 예 중 임의의 것을 수행하여 관리-기관 승인된, 예를 들어, FDA-승인된, 키트를 사용하여) RET-관련된 IBS인 지를 결정하는 단계; 및 (b) 상기 IBS가 RET-관련된 IBS인 것으로 결정되면, 상기 환자에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 동일 또는 상이한 작용 기전에 의해 작용하는 과민성 장 증후군을 치료하는데 효과적인 1개 이상의 추가 치료제 또는 요법과 함게 과민성 장 증후군 (IBS)을 치료하는데 유용하다. 적어도 하나의 추가 치료제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 약제학적 실시에 따라 동일 또는 별개 투약 형태의 일부로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해, 및 동일 또는 상이한 투여 계획으로 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 함께 투여될 수 있다.
과민성 장 증후군 (IBS)의 치료용 추가 치료제의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 프로바이오틱스, 섬유 보충물 (예를 들어, 사일륨, 메틸셀룰로스), 항-설사 약물 (예를 들어, 로페르아미드), 담즙산 결합제 (예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람), 항콜린성 및 항연축 약물 (예를 들어, 히오시아민, 디사이클로민), 항우울제 약물 (예를 들어, 삼환형 항우울제 예컨대 이미프라민 또는 노트리프틸린 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 예컨대 플루옥세틴 또는 파록세틴), 항생제 (예를 들어, 리팍시민), 알로세트론, 및 루비프로스톤을 포함한다.
따라서, 과민성 장 증후군 (IBS)을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 IBS의 치료를 위한 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해, IBS의 치료를 위해 그것이 필요한 환자에게, (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가 치료제, 및 (c) 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께 IBS를 치료하는데 효과적이다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 추가 치료제는 별개의 투약량으로서 동시에 투여된다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 추가 치료제는 별개의 투약량으로서 순차적으로 임의의 순서로, 공동 치료적 유효량으로, 예를 들어 매일 또는 간헐적 투약량으로 투여된다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 추가 치료제는 조합된 투약량으로서 동시에 투여된다.
또한, (i) 치료가 필요한 환자에서 과민성 장 증후군을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 과민성 장 증후군의 치료를 위한 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해 (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들어, 과민성 장 증후군을 치료하기 위해 본 명세서에 기재되거나 당업계에서 공지된 예시적인 추가 치료제 중 임의의 것), 및 (c) 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하되, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 상기 추가 치료제의 양은 함께 과민성 장 증후군을 치료하는데 효과적인 상기 약제학적 조성물; (ii) 그와 같은 조합물을 포함하는 약제학적 조성물; (iii) 과민성 장 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한 그와 같은 조합물의 용도; 및 (iv) 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제0서 그와 같은 조합물을 포함하는 상업적 패키지 또는 제품; 및 치료가 필요한 환자에서 과민성 장 증후군의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 구현예에서 환자는 인간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 조합물"은, 1 초과 활성 성분의 혼합 또는 배합으로 얻은 약제학적 요법을 지칭하고 활성 성분의 고정된 및 비-고정된 조합 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정된 조합"은, mean that a 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들어, 과민성 장 증후군을 치료하는데 효과적인 제제), 둘 모두가 단일 조성물 또는 투약량의 형태로 동시에 환자에게 투여됨을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"은, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 추가 치료제 (예를 들어, 과민성 장 증후군을 치료하는데 효과적인 제제)가 별개의 조성물 또는 투약량으로서 제형화됨으로써, 가변 개재 시한과 동시에, 동반하여 또는 순차적으로 필요한 환자에게 투여될 수 있음을 의미한다, 그와 같은 투여는 환자의 신체에서 2 종 이상의 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 및 상기 추가 치료제는 별개의 단위 투약 형태로서 제형화되되, 상기 별개의 투약량 형태는 순차적인 또는 동시 투여에 적합하다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 암 치료를 받고 있는 환자에 대한 지지적 관리를 위한 제0서 사용될 수 있다. 예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은, 1개 이상의 암 요법에 의한 치료와 관련된 1개 이상의 증상 예컨대 설사 또는 변비 합병증 및/또는 복통을 감소시키는데 유용할 수 있다. 참고, 예를 들어, U.S. 공개 번호 2015/0099762 및 Hoffman, J.M. 등 Gastroenterology (2012) 142:844-854. 따라서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 제공된 조성물은 암 치료와 관련된 1개 이상의 합병증 (예를 들어, 위장 합병증 예컨대 설사, 변비, 또는 복통)을 다루기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량은, 암 치료를 받고 있는 환자 (예를 들어, 암 치료와 관련된 유해 사례 예컨대 면역-관련된 유해 사례 또는 설사, 변비, 및 복통을 포함하는 위장 합병증을 경험하고 있는 환자)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 관문 억제제의 투여와 관련된 결장염 또는 IBS의 치료에 사용될 수 있다; 참고, 예를 들어, Postow, M.A. 등 Journal of Clinical Oncology (2015) 33: 1974-1982. 일부 그와 같은 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 낮은 생체이용률을 나타내기 위해 제형화될 수 있고/거나 위장관에서의 전달을 위해 표적화될 수 있다. 참고, 예를 들어, US 특허 번호 6,531,152.
세포에서 RET 키나제 활성을 억제시키는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 세포를 식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 접촉은 시험관내이다. 일 구현예에서, 접촉은 생체내이다. 일 구현예에서, 접촉은 생체내이고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 RET 키나제 활성을 가지고 있는 세포를 가지고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 암 세포이다. 일 구현예에서, 암 세포는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 구현예에서, 암 세포는 RET-관련된 암 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 위장 세포이다.
포유동물 세포에서 RET 키나제 활성을 억제시키는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 상기 세포를 식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 접촉은 시험관내이다. 일 구현예에서, 접촉은 생체내이다. 일 구현예에서, 접촉은 생체내이고, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 RET 키나제 활성을 가지고 있는 세포를 가지고 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 포유동물 세포는 포유동물 암 세포이다. 일 구현예에서, 포유동물 암 세포는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 구현예에서, 포유동물 암 세포는 RET-관련된 암 세포이다. 일부 구현예에서, 포유동물 세포는 위장 세포이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "접촉시키는 것"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티를 맺어주는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 화합물과 RET 키나제를 "접촉시키는 것"은 개체 또는 환자, 예컨대 RET 키나제를 가지고 있는 인간에게 본 명세서에 제공된 화합물의 투여뿐만 아니라, 예를 들어, RET 키나제를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 안으로 본 명세서에 제공된 화합물을 도입하는 것을 포함한다.
시험관내 또는 생체내에서 세포증식을 억제시키는 방법이 본 명세서에 또한 제공되고, 상기 방법은 세포를, 본 명세서에서 정의된 바와 같은식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다.
어구 "유효량"은, 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 투여될 때, 본 명세서에 기재된 (i) RET 키나제-관련된 질환 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 1개 이상의 증상을 약화시키거나, 완화시키거나, 또는 제거하거나, 또는 (iii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 1개 이상의 증상의 개시를 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그와 같은 양에 상응할 식 I의 화합물의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 그것의 중증도, 치료가 필요한 환자의 동일성 (예를 들어, 중량)과 같은 인자에 따라 달라질 수 있지만, 그럼에도 불구하고 당해 분야의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
의약품으로 이용될 때, 식 I의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 기술에서 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 요구되는지 여부와 치료될 부분에 의존하여 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 안과 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함한 점막으로를 포함함), 폐 (예를 들어, 분무기에 의한 것을 포함한, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의함; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구로 될 수 있다. 경구 투여는 1일 1회 또는 매일 2회 (BID) 투여를 위해 제형화된 투약 형태를 포함할 수 있다. 비경구투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 심실내의 투여를 포함한다. 비경구투여는 단일 볼러스 용량의 형태로 될 수 있거나, 또는, 예를 들어, 연속적 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 드롭스, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 캐리어, 수성, 분말 또는 오일성 베이스, 증점제 및 기타 동종의 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다
활성 성분으로서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 (부형제)와 함께 함유하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 명세서에 제공된 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형0 희석되거나 또는, 예를들어, 캡슐, 샤세트, 종이, 또는 다른 용기의 형태에서 그와 같은 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석0 작용할 때, 이것은 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 샤세트, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질에서), 예를 들어, 최대 10중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 결징 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사가능 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태로 될 수 있다. 일 구현예에서, 본 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일 구현예에서, 본 조성물은 정제 또는 캡슐로 제형화된다.
식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물은 단위 투약 형태로 제형화될 수 있되, 각각의 투약량은 약 5 내지 약 1,000 mg (1 g), 더 일반적으로 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투약 형태"는 인간 대상체 및 다른 환자를 위해 일원화된 투약량으로서 적합한 물리적으로 적합한 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 원하는 치료적 효과를 얻기 위해 계산된 활성 물질 (즉, 본 명세서에서 제공된 바와 같은 식 I의 화합물)의 사전결정된 양을, 적합한 약제학적 부형제와 함께 함유한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해 분야의 숙련가는, 이것이 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현함을 인정할 것이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해 분야의 숙련가는, 이것이 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현함을 인정할 것이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해 분야의 숙련가는, 이것이 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현함을 인정할 것이다.
활성 화합물은 넓은 투약 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실0 투여된 화합물의 양은 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 및 기타 동종의 것을 포함하는 관련된 상황에 따라 의산에 의해 일반적으로 결정될 것임이 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 하기의 양으로 투여될 수 있다: 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg 내지 약 70 mg/kg. 예를 들어, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg. 일부 구현예에서, 그와 같은 투여는 1일 1회 또는 매일 2회 (BID) 투여일 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어, RET-관련된 질환 또는 장애, 예컨대 암 또는 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료에 유용한 약제학적 키트가 본 명세서에 제공된다. 그와 같은 키트는, 요망하는 경우, 당해 분야의 숙련가에게 바로 분명하게 되는 바와 같은, 다양한 통상적인 약제학적 키트 구성요소, 예컨대, 예를 들어, 1개 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 갖는 용기, 추가의 용기 등의 1개 이상을 추가로 포함할 수 있다. 삽입 또는 라벨로서 투여될 성분의 양을 나타내는 지침, 투여 지침 및/또는 성분을 혼합하는 지침이 또한 키트에 포함될 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 적합한, 공지된 및 일반적으로 허용된 세포 및/또는 동물 모델을 사용하여 생체내 및 시험관내 시험 모두가 주어진 장애를 치료 또는 예방하는 시험 화합물의 능력을 예측한다는 것을 인식할 것이다.
당해 분야의 숙련가는 건강한 환자 및/또는 주어진 장애로부터 고통받고 있는 환자에서의 처음으로 인간에서 사용을 포함하는 인간 임상 시험, 용량 범위 및 효능 시험이 임상 및 의학 분야에서 공지된 방법에 따라 완료될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
생물학적 실시예
실시예 A
RET 효소검정
식 I의 화합물이 CisBio's HTRF® KinEASE?-TK 검정 기술을 사용하여 야생형 및 V804M 돌연변이체 RET 키나제를 억제시키는 그것의 능력에 대해 선별되었다. 간단히 말해, Eurofins사로부터의 N-말단 GST 태깅된 재조합 인간 RET 세포질 도메인 (aa 658-말단) (0.25 nM RET; 카탈로그 번호 14-570M) 또는 Millipore사로부터의 N-말단 GST 태깅된 재조합 인간 V804M 돌연변이체 RET 세포질 도메인 (aa 658-말단) (0.25 nM 효소; 카탈로그 번호 14-760)을 8 μL의 용적에서 25 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100, 및 2% DMSO로 구성된 완충액 내 시험 화합물과 함께 250 nM TK-기질 바이오틴 (CisBio, 카탈로그 번호 62TK0PEC의 일부) 및 1 mM ATP로 인큐베이션하였다. 화합물은 전형적으로 DMSO에서 3배 연속 희석으로 제조되고 검정에 첨가되어 적절한 최종 농도를 제공하였다. 22 °C에서 30-분 인큐베이션한 후, 반응을 HTRF 검출 완충액에 31.25 nM Sa-XL665 및 1X TK-ab-크립테이트를 함유하는 8 μL의 켄칭 용액의 첨가로 켄칭하였다 (전부 CisBio사로부터의 것, 카탈로그 번호 62TK0PEC의 일부). 22°C에서 1 시간 인큐베이션한 후, 반응의 정도는 HTRF 이중 파장 검출을 통해 PerkinElmer EnVision 다중방식 플레이트 리더를 사용하여 결정하였고, 대조군의 퍼센트 (POC)는 비율계량 방출 인자를 사용하여 계산하였다. 100 POC는 시험 화합물을 사용하지 않고 결정되었으며 0 POC는 사전-켄칭된 대조군 반응을 사용하여 결정되었다. POC 값은 4개 파라미터 로지스틱 곡선에 맞추었고 IC50은 POC가 맞춤 곡선에 대해 50인 억제제의 농도로 정의된다. 이 검정에서 시험된 화합물에 대한 IC50 값은 표 5에 제공되어 있다.
실시예 B
RET 세포검정
RET 키나제를 억제시키는 화합물의 세포 효력은 Kif5b-RET 융합 단백질을 발현하는 HEK-293 세포에서 결정되었다. 간단히 말해, Kif5b-RET 융합 단백질을 발현하는 HEK-293 세포는 검정 이전 일에 50K 세포/96 웰 폴리-D-라이신 코팅된 플레이트 내 웰로 도말되었다. 세포는 0.5%의 최종 DMSO 농도에서 DMEM (둘베코 변형된 이글 배지) 내 시험 화합물로 1 시간 동안 인큐베이션되었다. 화합물은 전형적으로 DMSO에서 3배 연속 희석으로 제조되고 검정에 첨가되어 적절한 최종 농도를 제공하였다. 배지를 제거하고 1 시간 후, 세포를 20분 동안 3.8% 포름알데하이드로 고정시키고, PBS로 세정하고, 그리고 10분 동안 100% 메탄올로 투과했다. 플레이트를 그런 다음 PBS-0.05% Tween20으로 세정하고, 그리고 1시간 동안 LI-COR 차단용액 (LI-COR 카탈로그 # 927-40000)으로 차단했다. 플레이트를 PBS-0.05% Tween20으로 세정하고, 그런 다음 항-포스포-RET(Tyr1062) (Santa Cruz사 카탈로그 #sc-20252-R) 항체 및 항-GAPDH (Millipore사 카탈로그 # MAB374) 항체로 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 PBS-0.05%Tween20으로 세정하고, 그리고 항-토끼 680 (Molecular Probes사 카탈로그 No. A21109) 및 항-마우스 800 (LI-COR사 카탈로그 No. 926-32210) 이차 항체로 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 모든 항체는 0.05% Tween을 함유하는 LI-COR Block에서 희석시켰다. 플레이트를 PBS-0.05% Tween20으로 세정하고, 100 μL PBS를 각 웰에 첨가하고, 그리고 플레이트를 LI-COR Aerius 형광 플레이트 리더 상에서 판독하였다. 포스포-RET 신호는 GAPDH 신호에 정규화시켰다. 100 POC (대조군의 퍼센트)는 시험 화합물을 사용하지 않고 결정되었으며 0 POC는 1 μM의 대조군 억제제를 사용하여 결정되었다. POC 값은 4개 파라미터 로지스틱 곡선에 맞추어졌다. IC50 값은 곡선이 50 POC와 교차하는 지점이다. 이 검정에서 시험된 화합물에 대한 IC50 값은 표 5에 제공되어 있다.
실시예 C
RET G810R 돌연변이체 검정
G810R 돌연변이체 RET 키나제를 억제시키는 화합물의 효력은 CisBio's HTRF Kinease-TK 검정 기술을 사용하여 결정되었다. 본 검정은 Array Biopharma, Inc.에서 생산된 G810R 돌연변이체 RET (1 nM 효소 - p1982 Lot. No. 160713을 함유했다. 키나제는 8 μL의 용적에서 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100, 및 2% DMSO를 함유하는 완충액 내 시험 화합물과 함께 250 nM TK-기질 바이오틴 (CisBio, 카탈로그 # 62TK0PEC의 일부) 및 1 mM ATP로 인큐베이션하였다. 화합물은 전형적으로 DMSO에서 3-배 연속 희석으로 제조되고 검정에 첨가되어 적절한 최종 농도를 제공하였다. 22 °C에서 60-분 인큐베이션한 후, 반응을 HTRF 검출 완충액에 31.25 nM Sa-XL665 및 1X TK-ab-크립테이트를 함유하는 8 μL의 켄칭 용액의 첨가로 켄칭하였다 (전부 CisBio사로부터의 것, 카탈로그 # 62TK0PEC의 일부). 22°C에서 1-h 인큐베이션한 후, 반응의 정도는 HTRF 이중 파장 검출을 통해 PerkinElmer EnVision 다중방식 플레이트 리더를 사용하여 결정하였고, 대조군의 퍼센트 (POC)는 비율계량 방출 인자를 사용하여 계산하였다. 100 POC는 시험 화합물을 사용하지 않고 결정되었으며 0 POC는 사전-켄칭된 대조군 반응을 사용하여 결정되었다. 4-파라미터 로지스틱 곡선은 화합물의 농도의 함수로 POC 값에 대해 맞추어졌고, IC50 값은 최적화 곡선이 50 POC와 교차한 지점이었다.
Figure pct00249
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Figure pct00261
합성예
합성 중간체의 합성
중간체 P1
Figure pct00262
4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
일부 A: O-(메시틸설포닐)하이드록실아민의 제조
단계 1: tert-부틸 (메시틸설포닐)옥시카바메이트의 제조. 2,4,6-트리메틸벤젠-1-설포닐 염화물 (10.0 g, 45.72 mmol) 및 tert-부틸 하이드록시카바메이트 (6.088 g, 45.72 mmol)의 0 ℃의 용액 MTBE (100 mL) 중 TEA (14.46 mL, 48.01 mmol)을 교반하면서 적가했다. 수득한 현탁액을 0 ℃에서 추가 30분 동안 교반하고 그 다음 주위 온도로 가온시켰다. 반응을 그 다음 물 (100 mL)로 희석하고, 1 N HCl(aq)로 pH 4로 조정했다. 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 초기에 황색 오일로서 얻었고, 이것은 고진공 하에서 밤새 건조시 백색 고체로 되었다 (12.89 g, 89% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (br s, 1H), 6.98 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
단계 2: O-(메시틸설포닐)하이드록실아민의 제조. TFA (117 mL, 1521 mmol)에 0 ℃에서 tert-부틸 (메시틸설포닐)옥시카바메이트 (39.0 g, 124 mmol)을 25분에 걸쳐 느리게 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하고 그 다음 부서진 얼음 및 물의 순차적 첨가로 켄칭했다. 수득한 증점의 현탁액을 주위 온도에서 5분 동안 격렬하게 교반했다. 필터 케이크를 건조시키지 않고, 고체를 주의 깊은 진공 여과로 수집하고 이어서 후속적으로, 여과물이 pH 6에 도달할 때까지 물 (4 L)로 린스캤다 (주의: 폭발 위험이 주위 온도에서 건조 화합물과 함께 존재한다). 습윤된 필터 케이크를 DCM (150 mL)에 용해시키고 수득한 2상 용액을 분리했다. DCM 층을 MgSO4 상에서 30분 동안 건조시키고 그 다음 여과하고 DCM (420 mL)로 린스하여 표제 화합물을 DCM 중 0.22 M 용액으로서 제공했다.
파트 B: 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조
단계 1: 1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-이움 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트의 제조. 0 ℃로 냉각된 DCM (570 mL) 중 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민 (일부 A, 26.6 g, 117 mmol)의 용액에 3-브로모-5-메톡시피리딘 (22.1 g, 117 mmol)을 나누어서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 추가의 3-브로모-5-메톡시피리딘 (250 mg, 1.39 mmol)으로 처리하고 추가 2시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O (600 mL)로 희석하고, 0 ℃에서 10분 동안 교반하고 그 다음 진공 여과하고, Et2O (3 × 250 mL)로 린스했다. 용적을 약 1/3까지 감소시, 여과물로 추가의 침전물을 얻고, 이것을 여과로 수집했다. 필터 케이크 둘 모두를 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 제공했다 (39.3 g, 83% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 9.25 (br s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).
단계 2: 에틸 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트 및 에틸 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트의 제조. DMF (82 mL) 중 1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-이움 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (33.24 g, 82.42 mmol)의 자석 교반 백색 현탁액에 주위 온도에서 TEA (22.98 mL, 164.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 에틸 프로피올레이트 (16.71 mL, 164.8 mmol)을 적가했다. 2일 동안 격렬한 교반 후, 반응을 부분씩 첨가를 통해 느리게 켄칭하여 빠른 교반 빙수 (820 mL)를 얻었다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고 그 다음 진공 여과했다. 수집된 고체를 물로 린스하고 공기-건조시키고, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 (1H NMR에 의한) 약 4:1의 이성질체 비로, 6-Br 이성질체를 주요 이성질체 (21 g)로서 얻었다. 습성 고체 이성질체 혼합물 (약 75% w/w)을 추가 정제없이 단계 3에서 직접 사용했다. MS (apci) m/z = 298.9, 300.9 (M+H). 레지오이성질체 비는 1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (6-Br 이성질체) 대 3.83 (4-Br 이성질체)에서 MeO 화학적 이동에 의해 결정되었다.
단계 3: 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (P1) 및 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조. 단계 2로부터의 에틸 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트 및 에틸 4-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트의 이성질체 혼합물 (15 g, 50.1 mmol)을 교반하면서 48% HBr (114 mL)에 첨가하고, 그 다음 80 ℃에서 90분 동안 가열하고, 이어서 주위 온도에서 밤새 교반했다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고 물로 린스했다. 수성 여과물 및 필터 케이크를 독립적으로 처리했다. 필터 케이크를 MTBE에 용해시키고 진공 여과하여 불용성 불순물을 제거했다. MTBE 여과물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘을 베이지색 고체로서 얻었다 (약 98:2 6-/4- Br; 5.08 g). MS (apci) m/z = 226.9, 228.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.94 (s, 3H). 독립적으로 최초 수성 반응 혼합물 여과물을 EtOAc (2 × 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM (50 mL)에 용해시키고 그 다음 여과하여 불용성 고체를 제거했다. DCM 여과물을 진공 하에서 농축하고 이어서 실리카 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥산)로 제2 배치의 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P1)을 백색 고체로서 (상부 R f 스폿, 2.06 g), 뿐만 아니라 소수 이성질체 표제 화합물 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P2)을 또한 백색 고체로서 얻었다 (하부 R f 스폿, 1.32 g). MS (apci) m/z = 226.9, 228.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).
단계 4: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데하이드의 제조: DMF (220 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (5.0 g, 22 mmol)의 용액을 0 ℃으로 냉각시키고 그 다음 POCl3 (6.2 mL, 66 mmol)으로 느리게 처리했다. 반응을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃으로 냉각시키고, 물 (220 mL)로 켄칭하고, 6 M NaOH(aq)로 pH 9-10로 염기성화했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 그 다음 진공 여과했다. 고체를 물 (3 × 50 mL) 및 MTBE (3 × 50 mL)로 순차적으로 린스했다. 수집된 고체를 DCM (500 mL)에 현탁시키고 음파처리 배쓰에서 30분 동안 교반하고 그 다음 진공 여과했다. 여과물을, 필터 케이크를 물 (300 mL)에 용해시키고 DCM으로 추출하면서 유지했다. 유기 추출물을, 유지된 DCM 여과물과 함께, 조합시키고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (4.84 g, 86% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci), m/z = 256.9 (M+H).
단계 5: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데하이드 옥심의 제조. EtOH (253 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데하이드 (4.84 g, 19.0 mmol)의 현탁액에 주위 온도에서 물 (127 mL) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.98 g, 28.5 mmol)을 첨가했다. 50 ℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (150 mL)에 현탁시키고 그 다음 포화 NaHCO3(aq) (30 mL)로 느리게 켄칭했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 현탁액을 진공 여과하고 필터 케이크를 H2O (500 mL) 및 MTBE (100 mL)로 순차적으로 린스하여 표제 화합물을 2:1 E/Z 혼합물 (5.13 g, 정량적 수율)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. MS (apci) m/z = 271.9 (M+H).
단계 6: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 아세트산 무수물 (172.9 mL, 1833 mmol) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데하이드 옥심 (4.95 g, 18.33 mmol)의 E/Z 혼합물을 140 ℃에서 25시간 동안 교반하고, 그 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 수득한 현탁액을 빙욕에서 15분 동안 추가 냉각시키고 그 다음 진공 여과하고 물 (200 mL) 및 MTBE (300 mL)로 순차적으로 린스하여 표제 화합물 (3.74 g, 81% 수율)을 제공했다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계 7: 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조: DCE (500 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (50.0 g, 198.4 mmol)의 슬러리를 AlCl3 (79.34 g, 595.1 mmol)으로 처리했다. N2(g) 분위기 하에서, 수득한 혼합물을 19시간 동안 76 ℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. THF (1750 mL)을 린스 용액으로서 사용하여, 반응 혼합물을 THF (1000 mL) 중 황산나트륨 10수화물 (10 eq, 639 g)의 기계적 교반 현탁액에 부었다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 추가의 THF (2 x 250 mL)로 린스했다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 수득한 고체를 3일 동안 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (46.18 g, 98% 수율)을, 후속적인 사용을 위해 충분한 순도로 얻었다. 1H NMR (d 6-DMSO) δ 10.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.64 (3, 1H).
중간체 P2
Figure pct00263
6-메톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. 디옥산 (33.7 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1, 파트 B의 단계 6; 425 mg, 1.69 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (985 mg, 2.53 mmol) 및 2 M K2CO3(aq) (1.69 mL, 3.37 mmol)으로 처리했다. N2(g)로 5분 동안 퍼지한 후, 혼합물을 X-phos (161 mg, 0.337 mmol) 및 Pd2(dba)3 (77.2 mg, 0.0843 mmol)으로 처리하고, N2(g)로 추가 5분 동안 다시 퍼지했다. 수득한 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하고, 그 다음 주위 온도로 냉각시키고 물로 희석했다. 2상 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-50% 20%MeOH/DCM를 구배 용출액으로 갖는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (842 mg, 정량적 수율)을 맑게 제공했다.
단계 2: 6-메톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드의 제조. 20% MeOH/DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (842 mg, 1.94 mmol)의 용액을 iPrOH (5 mL, 1.94 mmol) 중 5 내지 6 N HCl로 처리했다. 6시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 현탁액을 진공 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정하여 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 맑게 제공했다 (459 mg, 71% 수율).
중간체 P3
Figure pct00264
tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
2 M Na2CO3(aq) (2.63 mL, 5.25 mmol) 및 디옥산 (2 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 1.20 g, 5.04 mmol) 및 tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (2.36 g, 6.05 mmol)의 혼합물을 N2(g)로 5분 동안 살포했다. 혼합물을 Pd(PPh3)4 (121 mg, 0.105 mmol)으로 처리하고, N2(g)로 추가 5분 동안 살포했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 N2(g)의 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (100 mL)로 처리했다. 수득한 2상 혼합물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (5-90% ACN/ 물을 구배 용출액으로 갖는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 정제되지만, 황색으로 착색된 잔류물을 DCM에 용해시키고 그 다음 활성탄으로 처리했다. 목탄 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 추가의 DCM로 린스한 후, 여과물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (1.55 g, 73% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 421.1 (M+H).
중간체 P4
Figure pct00265
tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
압력 용기에서, 디옥산 (7.61 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 181 mg, 0.761 mmol)의 용액을 (6-(6-(tert-부톡시카보닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)붕산 (중간체 R4; 243 mg, 0.761 mmol), Pd(PPh3)4 (44.0 mg, 0.0381 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) (381 μL, 0.761 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고, 그 다음 용기를 밀봉하고 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 후속으로 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 25-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (72 mg, 22% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 433.2 (M+H).
중간체 P5
Figure pct00266
4-브로모-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (100 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 4.0 g, 16.80 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (7.0 g, 51 mmol) 및 아이오도에탄 (2.0 mL, 25 mmol)으로 처리하고 그 다음 3시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 그 다음 1:1 NH4OH/물로 켄칭했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 단리하여 표제 화합물 (4.35 g, 97% 수율)을, 후속적인 사용을 위해 충분한 순도로 얻었다.
중간체 P6
Figure pct00267
6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, 디옥산 (9.40 mL) 중 4-브로모-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P5; 500 mg, 1.88 mmol)의 용액을 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (629 mg, 2.82 mmol), Pd(PPh3)4 (217 mg, 0.188 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) (4.70 mL, 9.40)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고 그 다음 용기를 밀봉했다. 혼합물을 8시간 동안 90 ℃에서 교반하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 25-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 94% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 283.1 (M+H).
중간체 P7
Figure pct00268
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
2개의 방법 (방법 A 및 방법 B, 아래에서 나타낸 바와 같이)을 사용하여 이들 중간체를 제조했다.
방법 A:
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMSO (6.15 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 347 mg, 1.23 mmol), tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (365.6 mg, 1.844 mmol) 및 K2CO3(s) (1.699 g, 12.29 mmol)의 혼합물을 3일 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 50-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (434.5 mg, 77% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 461.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (44 mg, 0.096 mmol)의 용액을 디옥산 (2 mL) 중 4N HCl로 처리했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 디옥산 (2 mL) 중 추가의 4N HCl을 도입했다. 추가 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (34 mg, 정량적 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 361.1 (M+H).
방법 B:
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. 압력 용기에서, 디옥산 (1.4 mL) 중 4-브로모-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P5; 38 mg, 0.14 mmol)의 용액을 (6-(6-(tert-부톡시카보닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)붕산 (중간체 R4; 50 mg, 0.16 mmol), Pd(PPh3)4 (8.2 mg, 0.007 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) (0.7 mL, 0.14 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고, 그 다음 용기를 밀봉했다. 혼합물을 8시간 동안 90 ℃에서 교반하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 25-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (44 mg, 67% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 461.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. 상기 방법의 단계 2에서와 같음.
중간체 P8
Figure pct00269
6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2,2-디플루오로에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조. DMF (2.09 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 88 mg, 0.21 mmol), 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (36.4 mg, 0.251 mmol) 및 K2CO3(s) (86.78 mg, 0.6279 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 50 ℃에서 후속으로 교반하고, 추가의 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (36.40 mg, 0.2512 mmol)을 도입하고, 수득한 혼합물을 추가 6시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (30 mg, 26% 수율)로서 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
단계 2: 6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2,2-디플루오로에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (30 mg, 0.0619 mmol)의 용액을 디옥산 (1 mL, 4.00 mmol) 중 4 M HCl로 적가 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 디옥산 (1 mL, 4.00 mmol) 중 추가의 4 M HCl을 도입했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고 완료 시, 진공에서 농축시키고, Et2O (3 x 10 mL)로 공비증류하여, 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (23.8 mg, 정량적 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 385.1 (M+H).
중간체 P9
Figure pct00270
4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (1.19 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 100 mg, 0.238 mmol)의 용액을 DIEA (124.6 μL, 0.7135 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (51.40 μL, 0.3567 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 물로 켄칭했다. 반응 혼합물을 EtOAc, 물 및 염수 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 25% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (30 mg, 0.060 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 M HCl로 적가 처리하고 (1 mL, 4.00 mmol). 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 디옥산 (1 mL, 4.00 mmol) 중 추가의 4 M HCl을 도입했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 완료 시, 진공에서 농축시키고, Et2O (3 x 10 mL)로 공비증류하여, 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (24 mg, 정량적 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 403.1 (M+H).
중간체 P10
Figure pct00271
4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-프로폭시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-프로폭시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (1.21 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 101.3 mg, 0.2409 mmol) 및 K2CO3(s) (66.59 mg, 0.4818 mmol)의 교반 혼합물을 1-브로모프로판 (24.1 μL, 0.265 mmol)으로 느리게 처리했다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 그 다음 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-6% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 90% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 463.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-프로폭시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1.08 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-프로폭시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (100 mg, 0.216 mmol)의 용액을 TFA (1.08 mL, 0.2162 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 Na2CO3(aq) 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (78 mg, 100% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 363.2 (M+H).
표 AA에서의 모든 중간 화합물 및 그것의 Boc 보호된 피페라진 전구체를, 중간체 P10의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조 및 정제했다. 각 경우에, 1-브로모프로판을 적절한 알킬 할라이드로 대체하고, 적절한 구배 용출액을 각각의 t-부틸 카바메이트 전구체의 크로마토그래피 정제를 위해 사용했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다.
Figure pct00272
중간체 P16
Figure pct00273
6-하이드록시-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, 디옥산 (4 mL) 및 2 M Na2CO3(aq) (1.05 mL, 2.10 mmol) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1;100 mg, 0.420 mmol) 및 1-(피리딘-2-일메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (중간체 R9; 192 mg, 0.504 mmol)의 혼합물을 N2(g)로 5분 동안 살포했다. 혼합물을 Pd(PPh3)4 (48.5 mg, 0.0420 mmol)으로 처리하고 추가 5분 동안 N2(g)로 살포했다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 15시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 물 (5 mL)로 희석하고 2 M HCl(aq) (0.9 mL)으로 처리했다. 수득한 2상 혼합물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 5-90% ACN/ 물)로 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 20% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 412.1 (M+H).
중간체 P17
Figure pct00274
6-(2-모폴리노에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. 1:1 DCM:THF (10.0 mL) 중 PPh 3 (444 mg, 1.69 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 DIAD (333 μL, 1.69 mmol)으로 처리하고, 15분 동안 0 ℃에서 교반했다. 수득한 0 ℃에서 혼합물을 1:1 DCM:THF (20.0 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 356 mg, 0.847 mmol) 및 2-모폴리노에탄-1-올 (207 μL, 1.69 mmol)의 용액으로 처리했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 5-30% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (303 mg, 67% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 534.2 (M+H).
단계 2: 6-(2-모폴리노에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (4.0 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (303 mg, 0.568 mmol)의 용액을 TFA (2.0 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 조합된 유기 추출물을 분리하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (100 mg, 41% 수율)을 제공했다. MS (apci) m/z = 434.1 (M+H).
중간체 P18
Figure pct00275
6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. 1:1 DCM:THF (6.0 mL) 중 PPh 3 (233.9 mg, 0.8919 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 DIAD (175.6 μL, 0.8919 mmol)으로 처리하고 15분 동안 0 ℃에서 교반했다. 수득한 0 ℃에서 혼합물을 1:1 DCM:THF (12.0 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 250.0 mg, 0.5946 mmol) 및 1-(N-하이드록시에틸)-4-메틸 피페라진 (102.9 mg, 0.7135 mmol)의 용액으로 처리했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 1-30% DCM-MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었고, 이것을 즉시 단계 2로 옮겼다. MS (apci) m/z = 547.2 (M+H).
단계 2: 6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 1:1 DCM:TFA (6.0 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 용액을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (146.4 mg, 55% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 447.2 (M+H).
중간체 P19
Figure pct00276
6-(옥사졸-2-일메톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(옥사졸-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (1.84 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 77.5 mg, 0.184 mmol) 및 K2CO3(s) (50.9 mg, 0.369 mmol)의 실온 혼합물을 2-(클로로메틸)옥사졸 (43.3 μL, 0.369 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 80 ℃에서 교반하고, 그 다음 추가의 2-(클로로메틸)옥사졸 (10 μL, 0.0852 mmol)을 첨가했다. 3 일 동안 80 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (44 mg, 48% 수율)을 제공했다. MS (apci) m/z = 501.8 (M+H).
단계 2: 6-(옥사졸-2-일메톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (880 μL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(옥사졸-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (44 mg, 0.088 mmol)의 용액을 TFA (880 μL, 0.088 mmol)으로 처리하고, 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 Na2CO3(aq)로 중화했다. 2상 혼합물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (30 mg, 85% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 401.8 (M+H).
중간체 P20
Figure pct00277
6-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (1.97 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 83 mg, 0.120 mmol) 및 K2CO3(s) (54.6 mg, 0.395 mmol)의 실온 혼합물을 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (40.5 μL, 0.395 mmol)으로 처리하고 3.5시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 수득한 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (70.9 mg, 70% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 516.8 (M+H).
단계 2: 6-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1.37 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (70.9 mg, 0.137 mmol)의 용액을 TFA (1.37 mL, 0.137 mmol)으로 처리하고, 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 Na2CO3(aq)로 중화했다. 2상 혼합물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (21 mg, 37% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 416.8 (M+H).
중간체 P21
Figure pct00278
4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(피리딘-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. THF (1.19 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 0.1002 g, 0.2383 mmol) 및 피리딘-3-일메탄올 (25.45 μL, 0.2621 mmol)의 혼합물을 PPh 3 (125.0 mg, 0.4766 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 3분 동안 살포한 후, DIAD (92.67 μL, 0.4766 mmol)를 도입했다. 추가 1분 동안 Ar(g)로 살포한 후, 반응 혼합물을 1 시간 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 추출하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 1-6% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (107 mg, 88% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 412.2 [(M-Boc)+H].
단계 2: 4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1.05 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(피리딘-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (107 mg, 0.209 mmol)의 용액을 TFA (48.3 μL, 0.627 mmol)으로 처리하고, 그 다음 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 Na2CO3(aq)로 중화했다. 2상 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (86 mg, 100% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 412.2 (M+H).
중간체 P22
Figure pct00279
6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(5-(6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. THF (1.19 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 0.1002 g, 0.2383 mmol) 및 2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-올 (23.04 μL, 0.2383 mmol)의 혼합물을 PPh 3 (78.13 mg, 0. 2979 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 3분 동안 살포한 후, DIAD (57.92 μL, 0.2979 mmol)을 도입했다. 추가 2분 동안Ar(g)로 살폰한 후, 반응 혼합물을 15시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 추가의 2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-올 (23.04 μL, 0.2383 mmol), PPh 3 (62.50 mg, 0. 2383 mmol) 및 DIAD (46.34 μL, 0.2383 mmol)으로 처리하고, 4시간 동안 주위 온도에서 교반되도록 했다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중1-9% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 20% 수율)을 맑게 제공했. MS (apci) m/z = 515.2 (M+H).
단계 2: 6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (933 μL) 중 tert-부틸 4-(5-(6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (24 mg, 0.0466 mmol)의 용액을 TFA (933 μL, 0.0466 mmol)으로 처리하고, 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 DCM으로 희석하고, 용액으로부터 가스 방출이 멈출 때까지 Na2CO3(aq)으로 적가 처리했다. 2상 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (19.4 mg, 정량적 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 415.2 (M+H).
중간체 P23
Figure pct00280
6-(2-하이드록시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(5-(6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (2.97 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 250 mg, 0.595 mmol), (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (128 μL, 0.743 mmol), 및 K2CO3(s) (247 mg, 1.78 mmol)의 혼합물을 1일 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산 구배 용출액)로 직접 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 26% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 579.8 (M+H).
단계 2: 6-(2-하이드록시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드의 제조. DCM (2.81 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (325 mg, 0.562 mmol)의 용액을 디옥산 (2.81 mL, 11.2 mmol) 중 4 M HCl 로 적가 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 백색 침전물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염 (225 mg, 정량적 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 364.9 (M+H)
중간체 P24
Figure pct00281
6-하이드록시-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 100 mg, 0.420 mmol), 1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (중간체 R10; 207 mg, 0.504 mmol), Pd(PPh3)4 (19.4 mg, 0.0168 mmol), 2 M Na2CO3(aq) (630 μL, 1.26 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.80 mL)의 혼합물을 N2(g)로 살포하고, 그 다음 밤새 85 ℃에서 N2(g)의 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 주사기 필터를 통해 여과하고 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 직접 정제하여 표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (145 mg, 62% 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
중간체 P25
Figure pct00282
4-브로모-6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (10.5 mL) 중 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (451 μL, 2.10 mmol), 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 500 mg, 2.10 mmol) 및 K2CO3(s) (871 mg, 6.30 mmol)의 혼합물을 1일 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 수득한 유기 추출물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-100% EtOAc/헥산)로 직접 정제하여 표제 화합물 (420 mg, 49% 수율)을 맑게 제공했다.
중간체 P26
Figure pct00283
6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, 디옥산 (10.6 mL) 중 4-브로모-6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P25; 420 mg, 1.06 mmol)의 용액을 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (355 mg, 1.59 mmol), Pd(PPh3)4 (61.2 mg, 0.530 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) (2.65 mL, 5.30)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고 용기를 밀봉했다. 혼합물을 8시간 동안 90 ℃에서 교반하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (DCM 중 0-15% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 불순한 표제 화합물을 얻었다. 불순한 물질을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-50% EtOAc)를 다시 거쳐서 표제 화합물 (351 mg, 80% 수율)을 맑게 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 -) δ: 8.81 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.25 (td, 1H, J=7.8, 2.7 Hz), 7.47 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.38 (dd, 1H, J=7.8, 2.3 Hz), 4.21 (t, 2H, J=4.3 Hz), 3.97 (t, 2H, J=4.7 Hz), 0.86 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
중간체 P27
Figure pct00284
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMSO (2.5 mL) 중 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P26; 110 mg, 0.267 mmol), 3,6-디아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (159 mg, 0.800 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 110 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 수득한 현탁액을 여과했다. 고체를 단리된 및 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 17% 수율)을 맑게 제공했고, 이것을 단계 2로 옮겼다. MS (apci) m/z = 591.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (22 mg, 0.046 mmol)의 용액을 디옥산 (3 mL, 0.046 mmol) 중 4 N HCl로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (17 mg, 정량적 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 377.2 (M+H).
중간체 P28
Figure pct00285
(R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
DCM (714 μL) 중 tert-부틸 (R)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 116; 68.3 mg, 0.143 mmol)의 용액을 TFA (110 μL, 1.43 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을, iPrOH 중 6 N HCl에서 염을 용해시켜서 HCl 염으로 전환시키고, 그 다음 혼합물을 진공에서 농축하여, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염 (59.2 mg, 정량적 수율)으로서 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 379.2 (M+H).
중간체 P29
Figure pct00286
(R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (418 μL) 중 tert-부틸 (R)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 116; 40 mg, 0.084 mmol)의 용액을 TFA (64 μL, 0.84 mmol)으로 처리하고, 그 다음 1일 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 DCM\ 및 2 M K2CO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수성상을 DCM으로 다시 추출했다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (7.2 mg, 23% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 379.2 (M+H).
중간체 P30
Figure pct00287
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMF (462 μL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 P4; 40 mg, 0.0925 mmol)의 현탁액을 K2CO3(s) (328.7 mg, 2.378 mmol)으로 처리하고, 15분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 DMF (462 μL) 중 (R)-2-메틸옥시란 (32.4 μL, 0.462 mmol)의 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 밤새 50 ℃에서 교반한 후, 추가의 (R)-2-메틸옥시란 (130 μL, 1.85 mmol)을 도입했다. 수득한 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 28% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (단계 1; 16 mg, 0.0254 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 N HCl (2 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (11.8 mg, 정량적 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 391.2 (M+H).
중간체 P31
Figure pct00288
(S)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (2.38 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 200 mg, 0.476 mmol)의 현탁액을 K2CO3(s) (329 mg, 2.38 mmol)으로 처리하고 15분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 DMF (1 mL) 중 (S)-2-메틸옥시란 (138 mg, 2.38 mmol)의 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 1일 동안 50 ℃에서 교반하고, 그 다음 실리카 크로마토그래피 (용출액으로서 헥산 중 0-100% DCM 이어서 20% DCM/MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (176 mg, 77%)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 478.9 (M+H).
단계 2: (S)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드의 제조. 1:1 DCM:TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (단계 1)의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 iPrOH (2 mL) 중 6 N HCl로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (153 mg, 100% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 378.9 (M+H).
중간체 P32
Figure pct00289
(S)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
tert-부틸 (S)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 31, 단계 1; 17 mg, 0.036 mmol) 및 TFA (27 μL, 0.36 mmol)의 용액에 DCM (178 μL)을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM과 2 M K2CO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수성상을 DCM으로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (13 mg, 97% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 379.1 (M+H).
중간체 P33
Figure pct00290
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMF (462 μL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 P4; 40 mg, 0.093 mmol)의 현탁액을 K2CO3(s) (63.9 mg, 0.462 mmol)으로 처리하고 15분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 DMF (462 μL) 중 (S)-2-메틸옥시란 (32.4 μL, 0.462 mmol)의 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 밤새 50 ℃에서 교반한 후, 추가의 (S)-2-메틸옥시란 (97.2 μL, 1.39 mmol)을 도입했다. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하고, 그 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 수득한 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분할시키고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 28% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (3 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (단계 1; 15 mg, 0.026 mmol)의 용액을 디옥산 (3 mL) 중 4 N HCl로 처리하고 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (12 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 391.2 (M+H).
중간체 P34
Figure pct00291
(R)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (2.38 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 200 mg, 0.476 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (329.0 mg, 2.38 mmol)으로 처리하고, 15분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 DMF (1 mL) 중 (R)-2-에틸옥시란 (171 mg, 2.38 mmol)의 용액으로 느리게 처리했다. 반응 혼합물을 1일 동안 50 ℃에서 교반하고, 그 다음 (용출액으로서 헥산 중 0-100% DCM 이어서 20% DCM/ MeOH의 단계적인 구배를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (190 mg, 81.4 %)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 492.9 (M+H).
단계 2: (R)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드의 제조. 1:1 DCM:TFA (3 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반되도록 했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 iPrOH (3 mL) 중 6 N HCl에 용해시키고 그 다음 즉시 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염 (166 mg, 100% 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 392.9 (M+H).
중간체 P35
Figure pct00292
(R)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.07 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P34, 단계 1; 52.5 mg, 0.107 mmol)의 용액을 TFA (1.07 mL, 0.107 mmol)으로 처리하고, 그 다음 5 일 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 Na2CO3(aq) 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (41.9 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 392.9 (M+H).
중간체 P36
Figure pct00293
(S)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (2.38 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 200 mg, 0.476 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (329.0 mg, 2.38 mmol)으로 처리하고 15분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 DMF (1 mL) 중 (S)-2-에틸옥시란 (171 mg, 2.38 mmol)의 용액으로 느리게 처리했다. 1일 동안 50 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용출액으로서 헥산 중 0-100% DCM 이어서 20% DCM/ MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (175 mg, 75% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 492.8 (M+H).
단계 2: (S)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드의 제조. 1:1 DCM:TFA (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반되도록 했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 iPrOH (3 mL) 중 6 N HCl에 용해시키고 그 다음 즉시 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염 (153 mg, 100% 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 392.8 (M+H).
중간체 P37
Figure pct00294
(S)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.2 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P36, 단계 1; 86 mg, 0.17 mmol)의 용액을 TFA (1.2 mL, 0.17 mmol)으로 처리하고, 그 다음 5 일 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 Na2CO3(aq) 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (30 mg, 44% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 392.9 (M+H).
중간체 P38
Figure pct00295
6-(((2 S* ,3 R* )-3-하이드록시부탄-2-일)옥시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(((2 S* ,3 R* )-3-하이드록시부탄-2-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (1 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 200 mg, 0.476 mmol)의 현탁액을 K2CO3(s) (329 mg, 2.38 mmol)으로 처리하고, 15분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 DMF (1 mL) 중 (2R*,3R*)-2,3-디메틸옥시란 (171 mg, 2.38 mmol)의 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 2일 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 (헥산 중 0-100% DCM 이어서 20% DCM/MeOH의 단계적인 구배를 용출액으로서 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (223 mg, 95.6%)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 492.8 (M+H).
단계 2: 6-(((2 S* ,3 R* )-3-하이드록시부탄-2-일)옥시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드의 제조. 1:1 DCM:TFA (3 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(((2S,3R)-3-하이드록시부탄-2-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 iPrOH (3 mL) 중 6 N HCl로 처리하고, 그 다음 즉시 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염 (195 mg, 100% 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 392.9 (M+H).
중간체 P39
Figure pct00296
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
1:1 DCM:TFA (3 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 152; 234 mg, 0.476 mmol)의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 iPrOH (3 mL) 중 6 N HCl로 처리하고 그 다음 즉시 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염 (187 mg, 92% 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
중간체 P40
Figure pct00297
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (173 μL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 152; 17 mg, 0.035 mmol)의 용액을 TFA (27 μL, 0.35 mmol)으로 처리하고, 그 다음 1일 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 및 2 M K2CO3(aq) (5 mL) 사이에서 분할시켰다. 수성상을 DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 조합시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (14 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
중간체 P41
Figure pct00298
4-브로모-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, DMF (50 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 10.0 g, 42.0 mmol) 및 K2CO3(s) (17.4 g, 126 mmol)의 혼합물을 2,2-디메틸옥시란 (36.9 mL, 420 mmol)으로 처리했다. 용기를 밀폐한 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 60 ℃에서 교반하고, 그 다음 12시간 동안 85 ℃에서 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 했다. 실온 혼합물을 물 (400 mL)에 부었고, 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고 필터 케이크를 물로 린스했다. 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 맑게 제공했다 (11 g, 84% 수율).
중간체 P42
Figure pct00299
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
디옥산 (200 mL) 중 4-브로모-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P41; 10.0 g, 32.2 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (10.8 g, 48.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.12 g, 0.967 mmol)의 혼합물을 2 M Na2CO3(aq) (64.5 mL, 129 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고, 그 다음 12시간 동안 85 ℃에서 N2(g)의 분위기 하에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 혼합물을 냉수 (1.5 L)에 부었다. 혼합물의 pH을 10% 시트르산의 첨가로 약 pH 6으로 조정했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 수득한 현탁액을 진공 여과했다. 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (10 g, 95% 수율)을 맑게 제공했다.
중간체 P43
Figure pct00300
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMSO (7 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 1.70 g, 8.55 mmol), 3,6-디아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.70 g, 8.55 mmol) 및 K2CO3(s) (7.88 g, 57.0 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 수득한 탁한 슬러리를 추가의 DMSO (2 mL)로 희석하고 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (100 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 DCM으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액 시스템으로서 30-80% EtOAc/ 헥산)로 정제하여 표제 화합물 (2.87 g, 100% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 505.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (20 mL) 중tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (참고 단계 1; 3.05 g, 6.04 mmol)의 용액을 디옥산 (15.1 mL, 60.4 mmol) 중 4 N HCl로 처리했다. 수득한 혼합물을 12시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM 및 톨루엔으로 희석하고, 그 다음 초음파처리한 후, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (2.44 g, 정량적 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 405.2 (M+H).
중간체 P44
Figure pct00301
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (42 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 P43, 단계 2; 2.0 g, 4.2 mmol)의 용액을 1 N NaOH(aq)로 세정했다. 조합된 수성 추출물을 DCM으로 역추출했다. 그 다음 모든 유기 추출물을 조합하고, 염수로 세정하고, 그 다음 PS 프릿을 통과시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (244 mg)을 얻었다. 상당한 양의 원하는 생성물이 수성 추출물에 남아 있기 때문에, 조합된 수성 추출물에 대해, 먼저 DCM 중 20% iPrOH (3 x 50 mL)로 일련의 추출을 거친다. 수성 추출물을 그 다음 NaCl으로 처리하고, DCM 중 20% iPrOH (200 mL)과 함께 3시간 동안 교반했다. 수성 추출물을 분리하고 MeOH (500 mL)로 희석했다. 수득한 현탁액을 여과하고 추출 순서로부터의 모든 유기 추출물을 조합시키고 진공에서 농축시켜서 무기 염으로 오염된 1.75 g의 표제 화합물의 총 회수를 제공한다. 오염된 물질을 DCM으로 분쇄하고 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (1.26 g, 74% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 405.2 (M+H).
중간체 P45
Figure pct00302
4-(6-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 제조. 2 M Na2CO3(aq) (363 μL, 0.725 mmol) 및 디옥산 (725 μL) 중 4-브로모-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P41; 45 mg, 0.145 mmol), (6-(8-(tert-부톡시카보닐)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)붕산 (중간체 R11; 53.2 mg, 0.160 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (16.8 mg, 0.0145 mmol)의 혼합물을 N2(g)로 살포하고, 그 다음 3시간 동안 100 ℃에서 N2(g)의 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시켜서, 미정제 표제 화합물 (64 mg)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드의 제조. 1:1 DCM:TFA (1 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (64 mg, 0.12 mmol)의 용액을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다. TFA 염을 iPrOH (2 mL) 중 6 N HCl로 처리하고, 그 다음 즉시 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염 (24 mg, 43% 전체 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 419.2(M+H).
중간체 P48
Figure pct00303
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, 디옥산 (15 mL) 중 4-브로모-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P41; 2.0 g, 6.4 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (2.5 g, 9.7 mmol), PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (0.53 g, 0.64 mmol), 및 KOAc (1.9 g, 19 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 살포하고 10분 동안 교반했다. 용기를 밀봉하고 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세정했다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (용출액으로서 헥산 중 25% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (2.2 g, 91% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.41 (s, 12H), 1.35 (s, 6H).
중간체 P49
Figure pct00304
4-(4-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 3-(4-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. 압력 용기에서, 디옥산 (1.0 mL) 중 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P48; 0.100 g, 0.280 mmol), tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 R14; 98.9 mg, 0.280 mmol), X-Phos (26.7 mg, 0.0560 mmol) 및 Pd2(dba)3 (12.8 mg, 0.0140 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 1분 동안 살포했다. 혼합물을 2 M K3PO4(aq) (420 μL, 0. 840 mmol)으로 처리하고, 그 다음 추가 3분 동안 Ar(g)로 살포한 후, 용기를 밀폐시킨다. 수득한 반응 혼합물을 밤새 85 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용출액으로서 DCM 중 10% 아세톤)로 직접 정제하여 표제 화합물 (86 mg, 43% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 404.2 (데스-Boc M+H).
단계 2: 4-(4-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (86 mg, 0.17 mmol)의 용액을 TFA (26 μL, 3.4 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1 M NaOH(aq) (pH 14)에 현탁시켰다. 수득한 수성 혼합물을 NaCl(s)로 염석시키고 CHCl3 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (62 mg, 90% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 404.2 (M+H).
중간체 P50
Figure pct00305
4-(5-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. 압력 용기에서, 디옥산 (1.0 mL) 중 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P48; 0.100 g, 0.280 mmol), tert-부틸 3-(5-클로로피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 R15; 91.4 mg, 0.294 mmol), X-Phos (26.7 mg, 0.0560 mmol) 및 Pd2(dba)3 (12.8 mg, 0.0140 mmol)의 혼합물을1분 동안 Ar(g)로 살포했다. 혼합물을 2 M K3PO4(aq) (420 μL, 0. 840 mmol)으로 처리하고, 그 다음 추가 3분 동안 Ar(g)로 살포한 후, 용기를 밀폐시킨다. 수득한 반응 혼합물을 밤새 85 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (용출액으로서 DCM 중 20% 아세톤)로 직접 정제하여 표제 화합물 (62 mg, 37% 수율)을 얻엉ㅆ다.
단계 2: 4-(5-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (68 mg, 0.13 mmol)의 용액을 TFA (21 μL, 2.7 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1 M NaOH(aq) (pH 14)에 현탁시켰다. 수득한 수성 혼합물을 NaCl(s)로 염석시키고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (39 mg, 64% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 406.2 (M+H).
중간체 P51
Figure pct00306
6-(3-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(5-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (2.97 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 250 mg, 0.595 mmol), (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (136 μL, 0.743 mmol) 및 K2CO3(s) (247 mg, 1.78 mmol)의 용액을 1일 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)로 직접 정제하여 표제 화합물 (334 mg, 95% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 593.8 (M+H).
단계 2: 6-(3-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드의 제조.
DCM (2.82 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (334 mg, 0.563 mmol)의 용액을 디옥산 (2.82 mL, 11.3 mmol) 중 4 N HCl로 처리하고, 그 다음 1 시간 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 농축시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염 (234 mg, 정량적 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 378.9 (M+H).
중간체 P52
Figure pct00307
(S)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: Preparation tert-부틸 (R)-4-(5-(3-시아노-6-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔an-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (3.57 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 150 mg, 0.357 mmol), (S)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (53.4 μL, 0.392 mmol) 및 Cs2CO3(s) (389 mg, 1.20 mmol)의 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 30-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (71 mg, 37% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 535.3 (M+H).
단계 2: (S)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(5-(3-시아노-6-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔an-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (71 mg, 0.106 mmol)의 용액을 디옥산 (3 mL) 중 4 N HCl로 처리하고, 그 다음 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염 (41.9 mg, 정량적 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 395.2 (M+H).
중간체 P53
Figure pct00308
(R)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-4-(5-(3-시아노-6-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔an-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (3.09 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (130 mg, 0.309 mmol), (R)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (46.6 μL, 0.340 mmol) 및 Cs2CO3(s) (337 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 헥산 중 30-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 24% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 535.3 (M+H).
단계 2: (R)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(5-(3-시아노-6-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔an-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (단계 1; 40 mg, 0.075 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 N HCl (2 mL)으로 처리하고, 그 다음 6시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염 (30 mg, 정량적 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 395.2 (M+H).
중간체 P54
Figure pct00309
6-(((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (1.37 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 115 mg, 0.274 mmol)의 현탁액을 K2CO3(s) (189 mg, 1.37 mmol)으로 처리하고, 그 다음 15분 동안 주위 온도에서 교반한 후, DMF (1 mL) 중 용액으로서 (1R,5S)-3,6-디옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 (118 mg, 1.37 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 1일 동안 50 ℃에서 교반하고, 그 다음 실리카 크로마토그래피 (용출액으로서 헥산 중 0-100% DCM 이어서 20% DCM/MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (apci) m/z = 508.8 (M+H).
단계 2: 6-(((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드의 제조. (1:1 DCM:TFA (2 mL 중) tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 용액을 30분 동안 주위 온도에서, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 중 6 N HCl에 용해시키고 iPrOH (2 mL) 및 후속으로 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염 (83 mg, 69% 전체 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 406.8 (M+H).
중간체 P55
Figure pct00310
6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. 1:1 DCM:THF (10 mL) 중 PPh 3 (377.9 mg, 1.441 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 DIAD (283.7 μL, 1.441 mmol)으로 처리하고 15분 동안 0 ℃에서 교반했다. 수득한 0 ℃의 혼합물을 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 403.9 mg, 0.9606 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (90.90 μL, 1.153 mmol)의 1:1 DCM:THF (20.0 mL) 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시키고 실리카 (구배 용출액으로서 50-100% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었고, 이것을 즉시 단계 2로 옮겼다. MS (apci) m/z = 547.2 (M+H).
단계 2: 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 1:1 DCM:TFA (10 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 용액을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (196.1 mg, 54% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
중간체 P56
Figure pct00311
(S)-6-(2-메톡시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (S)-4-(5-(3-시아노-6-(2-메톡시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. 1:1 DCM:THF (4 mL) 중 PPh 3 (210 mg, 0.799 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 DIAD (155 μL, 0.799 mmol)으로 처리하고 15분 동안 0 ℃에서 교반했다. 수득한 0 ℃의 혼합물을 (S)-2-메톡시프로판-1-올 (72.0 mg, 0.799 mmol) 및 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 168 mg, 0.400 mmol)의 1:1 DCM:THF (4.0 mL) 현탁액으로 처리했다. 수득한 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 (구배 용출액으로서 0-100% 아세톤-헥산)로 정제하여 표제 화합물 (242 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 493.2 (M+H).
단계 2: (S)-6-(2-메톡시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(5-(3-시아노-6-(2-메톡시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (197 mg, 0.400 mmol)의 용액을 iPrOH (4 mL, 20.0 mmol) 중 5-6 M HCl으로 처리하고 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, Et2O (5 mL)로 공비증류하여, 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (233 mg, 정량적 수율)로서 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
중간체 P57
Figure pct00312
6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
아세토니트릴 (3.2 L) 중 1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-이움 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (중간체 P1, 파트 B, 단계 1, 400 g, 0.99 mol)의 용액에 2-클로로아크릴로니트릴 (130 g, 1.49 mol)을 첨가했다. 반응을 빙수욕을 거의 0 ℃로 냉각시킨 후, DBU (559 g, 3.67 mol)을 적가했다. 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (9.6 L)에 부었고 여과했다. 단리된 습성 고체를 DCM에 용해시키고 수성상을 제거했다. 유기층을 실리카의 패드 (800 g)를 통해 여과하고 DCM으로 세정했다. 유기 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 MTBE (450 mL)로 분쇄하고, 여과하고 진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물을 황백색 분말 (75 g, 30% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.03 (s, 3H).
중간체 P58
Figure pct00313
4-브로모-6-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
불활성 분위기 (N2(g)) 하에서, DMF (1 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 0.250 g, 1.05 mmol) 및 K2CO3(s) (0.435 g, 3.15 mmol)의 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 (1s,3s)-3-하이드록시사이클로부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 R18; 0.254 g, 1.05 mmol)으로 처리했다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 2일 동안 50 ℃에서 교반하고, 그 다음 2일 동안 65 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1:1 염수/물 (50 mL)에 부었고, MTBE (20 mL)로 희석하고 격렬하게 20분 동안 교반했다. 2상 현탁액을 진공 여과하고, 고체를 수집하고, 여과물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 여과물로부터의 잔류물을 여과로부터 고체와 조합시키고 (용출액으로서 1:1 EtOAc:헥산을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 26% 수율)을 맑게 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.97 (m, 4H).
중간체 P59
Figure pct00314
(R)-4-브로모-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (4 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 500 mg, 2.10 mmol)의 혼합물을 K2CO3(s) (1.451 g, 10.5 mmol) 및 (R)-2-메틸옥시란 (2.21 mL, 31.5 mmol 로 순차적으로 처리하고). 반응 혼합물을 3일 동안 50 ℃에서 밀봉 용기에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (5-90% ACN:물을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (365 mg, 59% 수율)을 맑게 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 1.33 (d, 3H).
중간체 P60
Figure pct00315
(S)-4-브로모-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (4 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 500 mg, 2.10 mmol)의 혼합물을 K2CO3(s) (1451 mg, 10.5 mmol) 및 (S)-2-메틸옥시란 (1830 mg, 31.5 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 3일 동안 50 ℃에서 밀봉 용기에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 DCM (2 x 50 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세정했다. 수득한 에멀션을 조립 유리 프릿을 통해 여과하고, 2상 여과물을 분리했다. 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 다시 세정하고, 그 다음 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-90% EtOAc/헥산을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (357 mg, 57% 수율)을 맑게 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 1.33 (d, 3H).
중간체 P61
Figure pct00316
4-브로모-6-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1:1 THF:DCM (10 mL) 중 트리페닐포스핀 (885.9 mg, 3.378 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 DIAD (665.0 μL, 3.378 mmol)으로 처리하고, 그 다음 15분 동안 0 ℃에서 교반했다. 수득한 혼합물을 1:1 THF:DCM (10 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 536.0 mg, 2.252 mmol) 및 (1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로필)메탄올 (중간체 R19 ; 546.8 mg, 2.702 mmol)의 용액으로 처리했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 5-75% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (404.2 mg, 42% 수율)을 맑게 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.08-8.07 (d, 1H), 7.49-7.48 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.76-0.73 (m, 2H), 0.14 (s, 6H).
중간체 P62
Figure pct00317
1-((4-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올
단계 1: 4-브로모-3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조. DCM (100 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P1, 파트 B, 단계 3; 15 g, 66 mmol)의 현탁액을 NCS (8.821 g, 66.06 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 5분 동안 초음파처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 NCS (1.25 g)을 도입했다. 반응 혼합물을 추가 6시간 동안 교반하고, 그 다음 Et2O (100 mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하고 2분 동안 주위 온도에서 초음파처리했다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고, 고체를 Et2O (2 x 100 mL)로 린스했다. 여과물을 추가의 Et2O (100 mL)로 희석하고, 그 다음 초음파처리하고 진공 여과했다. 여과 둘 모두로부터의 고체를 조합시켜 표제 화합물 (18.69 g, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 260.9, 263.0 (M+H).
단계 2: 4-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-올의 제조. N2(g)의 분위기 하에서, (4-브로모-3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (7.59 g, 29.0 mmol)을 DCE (290 mL)에 현탁시키고, 그 다음 느리게 (5분) AlCl3 (11.6 g, 87.1 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 76 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DMA (75 mL)로 희석하면, 약간의 발열이 야기되었다. DCE을 진공에서 제거하고, 잔존 물질을 물 (125 mL)로 희석했다. 수성 현탁액을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 진공 하에서 냉각 여과시켰다. 고체를 차가운 (0 ℃) 물 (50 mL)로 린스하고, 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (7.00 g, 98% 수율)을 얻었다. 조 물질을 무수 DMA (150 mL)에 용해시키고 실리카 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 추가의 무수 DMA (7 x 50 mL)로 여과했다. 여과물의 일부 (300 mL)을 단계 3으로 옮겼다. MS (apci) m/z = 246.9, 248.9 (M+H).
단계 3: 1-((4-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올의 제제. DMA (300 mL, 17.0 mmol) 중 4-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-올의0.06 M 용액을 K2CO3(s) (23.5 g, 170 mmol) 및 2,2-디메틸옥시란 (7.45 mL, 84.9 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 55 ℃에서 교반한 후, 추가의 2,2-디메틸옥시란 (7.45 mL, 84.9 mmol)을 도입했다. 부진한 반응을 밤새 55 ℃에서 교반한 후, 제2 분취액의 K2CO3(s) (10 g, 72.3 mmol) 및 추가의 2,2-디메틸옥시란 (7.45 mL, 84.9 mmol)을 도입했다. 반응을 2시간 동안 85 ℃에서 교반하여 반응을 완료했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1:1 포화 NH4Cl(aq):물 (200 mL)의 첨가로 켄칭했다. 켄칭된 반응 혼합물을 EtOAc (5x)로 세정하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 분쇄하고, 고체를 진공 여과로 수집하고 표제 화합물 (2.62 g, 34% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 319.0, 321.0 (M+H).
중간체 P63
Figure pct00318
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 6-브로모-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 불활성 분위기 (N2(g)) 하에서, DMA (2494 mL) 중 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P57; 200 g, 873 mmol)의 용액을 40 ℃에서 교반하고, 2 M NaOH(aq) (105 mL, 1746 mmol)로, 그 다음 물 (5 mL; 투입 깔때기 린스)로 적가(3 방울/초) 처리했다. 도데실 머캅탄 (418 mL, 1746 mmol)을 적가했다 (3 방울/초). 수득한 반응 혼합물을 2시간 동안 40 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 차가운 (~10 ℃) 물 (8 L)에 부었고, pH을 시트르산의 10% 수용액의 첨가로 ~5로 조정했다. 켄칭된 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 12시간 동안 주위 온도에서 방치하여 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 그것을 진공 여과하고, 물 (1.5 L)로 린스했다. 필터 케이크를 진공에서 2시간 동안 건조시키고, 그 다음 헵탄 (2 L)로 분쇄하고, 여과하고 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (181 g, 87% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 11.81 (br s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 6.87 (d, 1H).
단계 2: 6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조. 불활성 분위기 (N2(g)) 하에서, DMA (2100 mL) 중 6-브로모-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (단계 1; 100 g, 420.1 mmol)의 차가운 (4 ℃에서) 현탁액을 DIEA (146.7 mL, 840.2 mmol)로 느리게 (10분) 처리했다. 차가운 용액 (2 ℃에서)을 DMA (80 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (157.6 g, 441.1 mmol)의 용액으로 적가 (3 방울/초) 처리했다. 반응 혼합물을 저온 (0-13 ℃)에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수 (8 L)에 느리게 (15분) 부었다. 켄칭된 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 헝겊 여과지를 통해 진공 여과하고, 필터 케이크를 스팻툴라로 압축하고 냉수 (3 L)로 린스했다. 수득한 필터 케이크를 진공에서 3일 동안 건조시켜 표제 화합물 (148.5 g, 96% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.60 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.22 (d, 1H).
단계 3: 6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 디옥산 (2 L) 중 6-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (단계 2; 98.5 g, 253 mmol) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (56.4 g, 253 mmol)의 차가운 (0 ℃) 혼합물을 5분 동안 Ar(g)로 살포했다. 차가운 혼합물을 PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (8.26 g, 10.1 mmol)으로 처리하고, 5분 동안 Ar(g)로 다시 살포했다. 교반하면서 수득한 혼합물을 0 ℃에서 교반하고, 물 (500 mL) 중 KOAc (49.6 g, 506 mmol)의 용액을 혼합물에 불활성 분위기 (N2(g)) 하에서 첨가했다. 혼합물을 기계적으로 밤새 주위 온도에서 N2(g)의 양압 하에서 ?반했다. 반응 혼합물을 물 (7 L)에 부었고, 5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 여과하고, MTBE (1 L)로 린스했다. 수득한 필터 케이크를 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (75 g, 94% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.49 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.40 (m, 1H).
단계 4: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMSO (430 mL) 중 6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (단계 3; 55.1 g, 174mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (46.3 g, 182mmol), 및 KOAc (51.2 g, 521 mmol)의 현탁액을10분 동안 Ar(g)로 살포했다. 반응 혼합물을 PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (1.42 g, 1.74 mmol)으로 처리하고, 추가 10분 동안 Ar(g)로 살포했다. 수득한 혼합물을 기계적으로 16시간 동안 70 ℃에서 N2(g)의 양압 하에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1:1 EtOAc:물 (4.0 L)로 희석하고, 1시간 동안 교반했다. 수득한 현탁액을 여과했다. 고체를 물 (500 mL) 및 EtOAc (500 mL)로 순차적으로 린스하고, 2상 여과물을 분리했다. 유기층을, 수성층을 EtOAc (2 x 1 L)로 추출하면서 일시적으로 확보했다. 유기 추출물을 조합하고, 물 (2 x 1 L) 및 염수 (500 mL)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 Si-티올 수지 (2 g; 잔존 Pd 포착)으로 처리하고, 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 현탁액을 여과하고, 수지를 EtOAc로 린스하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 (5-60% 헥산-아세톤를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피를 거쳤다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합시키고 진공에서 농축시켜 반-순수한 물질을 얻었다. 반-순수한 물질을, 물질의 일부 (12.3 g)를 아세톤 (120 mL)에서 60 ℃에서 용해시켜 배치에서 재결정화했다. 뜨거운 용액을 헥산 (120 mL)으로 처리하고, 그 다음 주위 온도로 냉각되도록 한 후, -18 ℃ 냉동고에서 2시간 동안 두었다. 차가운 현탁액을 진공 여과하고, 순수한 고체를 주위 온도 헥산으로 린스했다. 나머지 조 물질에 대한 재결정화 과정을 반복하여 표제 화합물을 깨끗하게 단리했다 (46.2 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99-8.98 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49-8.48 (m, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 7.57-7.56 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 1.34 (s, 12H).
단계 5: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. THF (315 mL, 0.2 M) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (단계 4; 22.96 g, 57.06 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 2 M NaOH(aq) (142.6 mL, 285.3 mmol)으로 처리하고 이어서 35 wt% H2O2(aq) (29.97 mL, 342.3 mmol)을 적가했다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 3 M Na2S2O3(aq) (114.1 mL, 342.3 mmol)으로 0 ℃에서 켄칭했다. 켄칭된 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 MTBE (1 L)과 및 물 (200 mL) 사이에서 분할했다. 2상 혼합물을 15분 동안 교반하고 그 다음 여과하고, 추가의 물로 린스했다. 수득한 2상 여과물을 분리하고, 여과물로부터의 유기 추출물을 0.1 M NaOH(aq) (200 mL)로 세정했다. 수성 추출물을 조합하고, MTBE (500 mL)로 세정하고 그 다음 고체 시트르산을 사용하여 pH ~5로 산성화했다. 수득한 수성 현탁액을 추가의 물 (250 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 그 다음 여과했다. 고체를 물로 린스하고, 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (11.3 g, 66% 수율)을 얻었다. MS (APCI Neg), m/z = 253.0 (M-H).
중간체 P64
Figure pct00319
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (6 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P63; 200 mg, 0.787 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (769 mg, 2.36 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘-2-온 (139 mg, 0.944 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 밤새 100 ℃에서 밀봉 용기에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할시키고 그 다음 DCM (3x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (1x)로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (115 mg, 34% 수율)을 얻었다. MS (apci), m/z = 366.1 (M+H).
중간체 P65
Figure pct00320
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
디옥산 (1 mL) 중 4-브로모-6-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P58; 0.100 g, 0.325 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (629 mg, 2.82 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (217 mg, 0.188 mmol)의 혼합물을1분 동안 Ar(g)로 살포하고 그 다음 2 M K2CO3(aq) (0.470 mL, 0.974 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 3분 동안 살포한 후, 반응 용기를 밀봉한다. 혼합물을 3일 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (헥산 중 40% EtOAc을 용출액으로서 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (96 mg, 91% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 325.1 (M+H).
중간체 P66
Figure pct00321
(R)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력관에서, 디옥산 (6 mL) 중 (R)-4-브로모-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P59; 365 mg, 1.23 mmol)의 용액을 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (330 mg, 1.48 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) (1849 μL, 3.70 mmol)으로 처리하고, 그 다음 N2(g)로 5분 동안 살포했다. 수득한 혼합물을 Pd(PPh3)4 (35.6 mg, 0.0308 mmol)으로 처리하고, 그 다음 N2(g)로 5분 동안 다시 살포한 후, 용기를 밀폐시킨다. 반응 혼합물을 22시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 1시간 동안 교반했다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고, 고체를 수집하여 표제 화합물 (229 mg, 60% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 313.1 (M+H).
중간체 P67
Figure pct00322
(S)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력관에서, 디옥산 (6 mL) 중 (S)-4-브로모-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P60; 357 mg, 1.21 mmol)의 용액을 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (323 mg, 1.45 mmol)으로 처리하고, 2 M Na2CO3(aq) (1808 μL, 3.62 mmol)을 N2(g)로 5분 동안 살포했다. 수득한 혼합물을으로 처리하고 Pd(PPh3)4 (34.8 mg, 0.0301 mmol) 그 다음 N2(g)로 5분 동안 다시 살포한 후, 용기를 밀폐시킨다. 반응 혼합물을 22시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고 1시간 동안 교반했다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고 고체를 수집하여 표제 화합물 (191 mg, 51% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 313.1 (M+H).
중간체 P68
Figure pct00323
6-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로필)메톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4:1 디옥산:물 (10 mL) 중 4-브로모-6-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P61; 404.2 mg, 0.9569 mmol)의 용액을 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (234.8 mg, 1.053 mmol), Pd(PPh3)4 (110.6 mg, 0.09569 mmol) 및 K2CO3(s) (396.8 mg, 2.871 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포한 후, 반응 용기를 밀봉한다. 혼합물을 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 물 (1x)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (5-75% 헥산-EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (292.6 mg, 70% 수율)을 맑게 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.39 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18-8.17 (d, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.20-7.19 (d, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 0.95-0.92 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.80-0.75 (m, 2H), 0.14 (s, 6H).
중간체 P69
Figure pct00324
1-((3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올
압력 용기에서, 디옥산 (50 mL) 중 1-((4-브로모-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 P61; 1.44 g, 4.51 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.51 g, 6.76 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (260 mg, 0.225 mmol)의 혼합물을 2 M Na2CO3(aq) (15 mL, 27 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 N2(g)로 10분 동안 살포한 후, 용기를 밀폐시킨다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하고, MTBE (3 x 75 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-100% EtOAc/헥산을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (370 mg, 25% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 336.1 (M+H).
중간체 P70A: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 및 중간체 P70B: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
Figure pct00325
단계 1. tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMSO (6 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P63; 1.256 g, 4.941 mmol) 및 tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (1.371 g, 6.917 mmol)의 용액을 DIEA (1.721 mL, 9.881 mmol)으로 처리했다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 24시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 추가의 tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (0.586 g)을 도입하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (60 mL)에 부었고, 수득한 현탁액을 진공 여과했다. 고체를 수집하고, 그 다음 EtOAc에 용해시키고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 별도로, 수성 여과물을 4:1 DCM:iPrOH (4x)로 역추출하고, 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 여과로부터의 조 잔류물 및 고체 둘 모두를 (0-95% DCM:아세톤를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 49% 수율)을 얻었다. MS (apci), m/z = 433.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 및 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (1.0 g, 2.40 mmol)의 용액을 1:1 TFA:DCM (5 mL)에 용해시키고, DCM (5 mL)로 희석하고 45분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 2상 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH (3x)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 중간체 P70A: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (322.9 mg, 40% 수율)을 얻었다. MS (apci), m/z = 333.1 (M+H). 별도로, NaHCO3(aq) 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH에 용해시켰다. 현탁액을 진공 여과하고 여과물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이러한 잔류물을 MeOH에 용해시키고 농축 HCl (10 mL)으로 처리했다. 현탁액을 여과하고, 진공에서 농축시켜서 MeOH를 제거한 후, MeOH (10 mL) 및 MTBE (40 mL)으로 희석했다. 수득한 현탁액을 몇 분 동안 초음파처리하고, 그 다음 여과했다. 고체를 MTBE로 린스하고 진공에서 건조시켜서 중간체 P70B: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (450.7 mg, 46% 수율)을 얻었다. MS (apci), m/z = 333.2 (M+H).
중간체 P71
Figure pct00326
6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (10 mL) 중 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P70B; 322.9 mg, 0.9715 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (137.1 mg, 1.943 mmol) 및 2 방울의 빙초산으 로 순차적으로 처리했다. 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 NaBH(AcO)3 (514.8 mg, 2.429 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 6-메톡시니코틴알데하이드 (34 mg) 및 NaBH(AcO)3 (103 mg)를 도입했다. 수득한 혼합물을, LCMS가 개시 물질의 소비를 나타낼 때까지 교반한 후, 혼합물을 농축했다. 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고 물 (2x)로 추출했다. 조합된 수성 추출물을 4:1 DCM:iPrOH (3x)으로 역추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 수성 추출물을 4:1 DCM:iPrOH (3x)로 세정하고, 그 다음 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (27.4 mg, 6% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 454.2 (M+H).
중간체 P72
Figure pct00327
6-하이드록시-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (11.3 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P70B; 187.7 mg, 0.5647 mmol)의 용액을 2-메톡시-5-피리딘카복실산 (86.48 mg, 0.5647 mmol), HATU (257.7 mg, 0.6776 mmol), 및 DIEA (393.5 μL, 2.259 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 2-메톡시-5-피리딘카복실산 (43.23 mg, 0.2824 mmol) 및 DIEA (199 μL, 1.13 mmol)을 순차적으로 도입했다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NH4Cl(aq)로 세정했다. 유기 추출물을 (0-10% MeOH/DCM를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (68.6 mg, 26% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 468.2 (M+H).
중간체 P73
Figure pct00328
6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (3.6 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 255.7 mg, 0.9058 mmol)의 용액을 tert-부틸 1-피페라진카복실레이트 (337.4 mg, 1.812 mmol) 및 DIEA (315.6 μL, 1.812 mmol)으로 처리하고, 그 다음 16시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 순차적으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 1:1 DCM:TFA (5.0 mL)에 용해시켰다. 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH에 용해시키고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (261.9 mg, 83% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 349.2 (M+H).
중간체 P74
Figure pct00329
6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (8 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 29; 413 mg, 0.921 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (정량적 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 349.2 (M+H).
중간체 P75
Figure pct00330
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (0.8 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 347 mg, 1.23 mmol) 및 tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (176.6 mg, 0.8908 mmol)의 혼합물을 DIEA (221.7 μL, 1.273 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 3일 동안 60 ℃에서 밀봉 용기에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 추출했다. 유기 추출물을 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (헥산 중 0-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트를 맑게 얻었다. 이러한 물질을 DCM (1.0 mL)에 현탁시키고, 1:1 TFA:DCM (0.25 mL)으로 처리했다. 7시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH에 용해시키고, 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (67.1 mg, 29% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 361.2 (M+H).
중간체 P76
Figure pct00331
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMA (4046 μL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 P4; 350 mg, 0.809 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (336 mg, 2.43 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 (218 μL, 1.62 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밀봉 용기에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 물 (10 mL)로 희석했다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고, 고체를 물 (2 x 10 mL)로, 그 다음 Et2O (2 x 10 mL)로 린스했다. 고체를 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (380 mg, 86% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 546.3 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (단계 1; 380 mg, 0.696 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리했다. 수득한 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (400 mg, 정량적 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 446.2 (M+H).
중간체 P77
Figure pct00332
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMSO (630 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P64; 115 mg, 0.315 mmol), tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (93.6 mg, 0.472 mmol) 및 K2CO3(s) (218 mg, 1.57 mmol)의 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할시키고 그 다음 DCM(5x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (1x)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-10% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 30% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 544.3 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (단계 1; 85 mg, 0.094 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (63 mg, 정량적 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 444.2 (M+H).
중간체 P78
Figure pct00333
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMSO (0.25 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P65; 50 mg, 0.15 mmol), tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (0.046 g, 0.23 mmol) 및 K2CO3(s) (0.11 g, 0.77 mmol)의 혼합물을 밤새 85 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (1 mL)로 희석하고, DCM(3 mL)으로 추출했다. 유기 추출물을 (0.05% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 10% 아세톤을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (56 mg, 61% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (단계 1; 56 mg, 0.095 mmol)의 용액을 TFA (0.11 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 pH을 1 M NaOH의 첨가로 pH 14로 조정했다. 수성 혼합물을 고체 NaCl로 염석시키고, 그 다음 CHCl3 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (55 mg, 정량적 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 403.2 (M+H).
중간체 P79
Figure pct00334
tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
DMSO (1601 μL) 중 (R)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P66; 100 mg, 0.320 mmol) 3,6-디아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (95.2 mg, 0.480 mmol) 및 K2CO3(s) (443 mg, 3.20 mmol)의 혼합물을 3일 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 물 (10 mL)로 희석하고, DCM(4 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (헥산 중 50-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (97 mg, 62% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
중간체 P80
Figure pct00335
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트).
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 P79; 97 mg, 0.20 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (122 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 391.15 (M+H).
중간체 P81
Figure pct00336
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 P79; 131 mg, 0.267 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (DCM 중 0-100% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM)를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (75 mg, 72% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 391.20 (M+H).
중간체 P82
Figure pct00337
tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
DMSO (1601 μL) 중 (S)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P67; 100 mg, 0.320 mmol), tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (95.2 mg, 0.480 mmol) 및 K2CO3(s) (443 mg, 3.20 mmol)의 혼합물을 3일 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 물 (10 mL)로 희석하고 DCM(4 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (헥산 중 50-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (92 mg, 59% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
중간체 P83
Figure pct00338
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 P82; 92 mg, 0.188 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (116 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 391.20 (M+H).
중간체 P84
Figure pct00339
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-하이드록시사이클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-((1-하이드록시사이클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMSO (1.3 mL) 중 6-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로필)메톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P68; 292.6 mg, 0.6672 mmol)의 용액을 3,6-디아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (158.7 mg, 0.8006 mmol) 및 K2CO3(s) (922.0 mg, 6.672 mmol)로 14일 동안 90 ℃에서 처리했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 물로 희석하고 EtOAc (2x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (5-95% DCM-아세톤를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 맑게 제공하고, 이것을 즉시 단계 2로 옮겼다. MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-하이드록시사이클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. 1:1 DCM:TFA (2 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-((1-하이드록시사이클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (단계 1; 0.6672 mmol로 추정)의 용액을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 iPrOH (4448 μL, 26.69 mmol) 중 6 M HCl 에 용해시키고, 몇 분 동안 초음파처리하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (121 mg, 38% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 403.2 (M+H).
중간체 P85
Figure pct00340
(R)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMSO (409 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 1.70 g, 8.55 mmol), tert-부틸 (R)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (123 mg, 0.613 mmol) 및 K2CO3(s) (212 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 5일 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 DCM(4 x 5 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (헥산 중 0-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 6% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 507.3 (M+H).
단계 2: (R)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 (단계 1; 10 mg, 0.020 mmol)의 용액을 TFA (0.5 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (13 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
중간체 P86
Figure pct00341
4-(6-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 7-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트의 제조. DMSO (766 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 50 mg, 0.15 mmol), tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트 (65 mg, 0.31 mmol) 및 K2CO3(s) (212 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 23시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 DCM(4 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (헥산 중 0-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (69 mg, 87% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 7-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트 (단계 1; 69 mg, 0.13 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (86 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 419.2 (M+H).
중간체 P87
Figure pct00342
4-(6-(3-옥사-7,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 7-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-옥사-7,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트의 제조. DMSO (409 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 100 mg, 0.306 mmol), tert-부틸 3-옥사-7,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 (105 mg, 0.460 mmol) 및 K2CO3(s) (127 mg, 0.919 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 혼합물을 물 (10 mL)로 희석했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 수집시켜 표제 화합물 (160 mg, 98% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 535.3 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3-옥사-7,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 7-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3-옥사-7,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트 (단계 1; 160 mg, 0.299 mmol)의 용액을 TFA (1mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (198 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 435.3 (M+H).
중간체 P88
Figure pct00343
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. 디옥산 (250 μL) 및 물 (200 μL) 중 4-브로모-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P41; 15 mg, 0.049 mmol), (6-(6-(tert-부톡시카보닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-플루오로피리딘-3-일)붕산 (중간체 R; 20 mg, 0.059 mmol), K2CO3(s) (68 mg, 0.49 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5.7 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 퍼지했다. 수득한 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반하고, 그 다음 정제된 (헥산 중 0-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 54% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 467.15 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (단계 1; 14 mg, 0.027 mmol)의 용액을 TFA (1mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (17 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 423.10 (M+H).
중간체 P89
Figure pct00344
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-메틸피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: 4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조
압력 용기에서, 디옥산 (200 mL) 중 4-브로모-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P41; 150 mg, 0.484 mmol)의 용액을 2-플루오로-3-메틸피리딘-5-붕산 (112 mg, 0.725 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (55.9 mg, 0.0484 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) (1209 μL, 2.42 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고, 용기를 밀봉하고, 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 현탁액을 DCM (10 mL)과 물 (10 mL) 사이에서 분할시키고, DCM(3x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 헥산 중 0-100% EtOAc) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 36% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 341.1 (M+H).
단계 2: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMSO (881 μL) 중 4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (단계 1; 60 mg, 0.18 mmol), tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (70 mg, 0.35 mmol) 및 K2CO3(s) (244 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 23시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 수득한 현탁액을 DCM (10 mL)과 물 (10 mL) 사이에서 분할시키고, DCM(3x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 헥산 중 0-100% EtOAc) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8.4 mg, 9% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
단계 3: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-메틸피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (1 mL) 중f tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (단계 2; 8.4 mg, 0.016 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (10 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 419.2 (M+H).
중간체 P90
Figure pct00345
4-(5-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 P50, 단계 1; 20 mg, 0.040 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (25 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 406.15 (M+H).
중간체 P91
Figure pct00346
4-(2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-5-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. 압력 용기에서, 디옥산 (730 μL) 중 4-브로모-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P41; 68 mg, 0.22 mmol), tert-부틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 R21; 88 mg, 0.22 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.022 mmol)의 혼합물을 30초 동안 Ar(g)로 살포한 후, 2 M K2CO3(aq) (420 μL, 0. 840 mmol)를 도입했다. 수득한 혼합물을 추가 2분 동안 Ar(g)로 살포한 후, 용기를 밀폐시킨다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (용출액으로서 DCM 중 15% 아세톤을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (53 mg, 44% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 450.2 (M+H); 406.2(데스-Boc M).
단계 2: 4-(2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-5-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (단계 1; 53 mg, 0.105 mmol)의 용액을 디옥산 (524 μL, 2.10 mmol) 중 4 M HCl로 처리했다. 수득한 현탁액을 MeOH (250 μL)로 희석하고, 용액을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (54 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 406.2 (M+H).
중간체 P92
Figure pct00347
1-((4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-클로로-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMSO (1.5 mL) 중 1-((3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 P69; 258 mg, 0.768 mmol), tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (229 mg, 1.15 mmol) 및 K2CO3(s) (425 mg, 3.07 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밀봉 용기에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 추가의 tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (40 mg) 및 K2CO3(s) (100 mg)으로 처리하고, 105 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 DCM/물로 희석했다. 2상 혼합물을 DCM (3x)으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-100% EtOAc/ 헥산을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (330 mg, 84% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
단계 2: 1-((4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조. DCM (5 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-클로로-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (단계 1; 330 mg, 0.642 mmol)의 용액을 TFA (1.5 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (392 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 414.1 (M+H).
중간체 P93
Figure pct00348
4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트의 제조. DMSO (21.50 mL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6, 303.4 mg, 1.075 mmol)의 용액에 4-N-Boc-아미노-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르 (416.5 mg, 1.612 mmol) 및 탄산칼륨 (297.1 mg, 2.150 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로 헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (76.7 mg, 13.7% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 521.2 (M+H).
단계 2: tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)카바메이트의 제조. THF (0.912 mL) 중 리튬 보로하이드라이드 (0.0120 mL, 0.365 mmol)의 용액에 메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트 (47.5 mg, 0.0912 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고 로 세정하고 염수로 세정했다. 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (65.9 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. MS (apci) m/z = 493.2 (M+H).
단계 3: 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일)카바메이트 (65.9 mg, 0.134 mmol)의 용액을 TFA (0.2 mL, 2.68 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 포화 Na2CO3 로 세정했다. 수성 분획을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (35.6 mg, 68% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
중간체 P94
Figure pct00349
6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조. DMF (3.96 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 500 mg, 1.19 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (329 mg, 2.38 mmol) 및 아이오도에탄 (143 μL, 1.78 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (32 mL)에 느리게 부었다. 수득한 현탁액을 15분 동안 교반했다. 슬러리를 여과하고, 고체를 물 (3 x 10 mL)로 린스했다. 공기 건조 후, 고체를 수집시켜 표제 화합물 (530 mg, 99% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 449.2 (M+H).
단계 2: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. MeOH (5.91 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (단계 1; 530 mg, 1.18 mmol)의 슬러리를 iPrOH (4.73 mL, 23.6 mmol) 중 5-6 N HCl 로 적가 처리했다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 iPrOH (4.73 mL, 23.6 mmol) 중 추가의 5-6 N HCl을 도입했다. 추가 24시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 여과하고, 고체를 MeOH (3 x 1 mL) 및 MTBE (3 x 10 mL)로 순차적으로 린스했다. 고체를 진공에서 건조시키고, 수집시켜 표제 화합물 (445 mg, 89% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 349.2 (M+H).
중간체 P95
Figure pct00350
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
방법 A.
단계 1: 4-브로모-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (21.005 L) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1, 1000 mg, 4.201 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (1742 mg, 12.60 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 (1.132 mL, 8.402 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 72시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaCl(aq)으로 켄칭했다. 수득한 침전물을 여과로 단리하여 표제 화합물 (1475 mg, 4.200 mmol, 99% 수율)을 충분한 순도로 단계 2를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 351 (M+).
단계 2: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 1,4-디옥산 (1000 mL) 중 4-브로모-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (0.83 g, 1.394 mmol)의 용액을 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (373.2181 mg, 1.673 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (32.22577 mg, 0.0279 mmol), 및 수성 탄산칼륨 (2.092 mL, 4.183 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 살포하고 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고 1N NaOH로 세정했다. 수성 분획을 MTBE로 추출하고 그 다음 4N HCl로 pH 4로 조정했다. 포화 NaCl(aq)을 첨가하고 수성 혼합물을 4:1 DCM/IPA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (0.341 g, 0.928 mmol, 66.6 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 368.1 (M+H).
방법 B.
DMA (8 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P63; 1.00 g, 3.93 mmol)의 현탁액을 K2CO3 (1.63 g, 11.8 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 (883 mg, 5.90 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 19시간 동안 55 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (3 x 50 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (5-100% 아세톤/ 헥산을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (870 mg, 60% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 368.1 (M+H).
중간체 P96
Figure pct00351
4-(6-(1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 7-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-카복실레이트 (실시예 535; 625 mg, 1.09 mmol)의 용액을 iPrOH (3.05 mL, 15.3 mmol) 중 5-6 M HCl으로 처리하고, 3시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 MeOH (3 mL)로 희석하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 단리된 고체를 Et2O (5 x 1 mL)로 린스했다. 여과물을 재-여과하고, 단리된 고체를 조합시키고 고진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물 (532.3 mg, 89% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 474.2 (M+H).
중간체 P97
Figure pct00352
tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트
밀봉된 압력관에서, DMSO (1.8 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 300 mg, 0.919 mmol), tert-부틸 1,4-디아제판-1-카복실레이트 (552 mg, 2.76 mmol) 및 TEA (1.03 mL, 7.35 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭했다. 상 분리 후, 수성 추출물을 추가의 DCM (3x)로 세정했다. 그 다음 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-100% EtOAc/ 헥산을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 86% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 507.3 (M+H).
중간체 P98
Figure pct00353
4-(6-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트 (중간체 P97; 400 mg, 0.790 mmol)의 현탁액을 TFA (1.29 mL, 15.8 mmol)으로 처리하고, 4시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (501 mg, 100% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
중간체 P99
Figure pct00354
6-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, 디옥산 (21.4 mL) 중 4-브로모-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P5; 570 mg, 2.14 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (5.44 g, 21.4 mmol), PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (174 mg, 0.214 mmol), 및 KOAc (1.05 g, 10.7 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 10분 동안 살포했다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, GF/F 종이를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (EtOAc 중 0-10% MeOH, 그 다음 EtOAc 중 0-100% 헥산를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피 로 2회 정제하여 표제 화합물을 충분한 순도로 추가 사용을 위해 얻었다 (772 mg, 55% 순도를 기준으로한 ca 63% 수율). MS (apci) m/z = 314.1 (M+H).
중간체 P100
Figure pct00355
tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산 (639 μL) 중 6-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P99; 40 mg, 0.13), tert-부틸 4-(5-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 R23; 38 mg, 0.13 mmol), 2 M K3PO4(aq) (192 μL, 0.38 mmol), X-phos (12 mg, 0.026 mmol) 및 Pd2(dba)3 (5.8 mg, 0.0064 mmol)의 혼합물을 3분 동안 Ar(g)로 살포하고, 그 다음 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x) 및 염수 (1 x)로 순차적으로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (헥산 중 10-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (49 mg, 85% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 450.2 (M+H).
중간체 P101
Figure pct00356
6-에톡시-4-(5-(피페라진-1-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P100; 27 mg, 0.060 mmol)의 현탁액을 TFA (2 mL, 26.1 mmol)으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (35 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 350.2 (M+H).
중간체 P102
Figure pct00357
tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
디옥산 (2.40 mL) 중 6-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P99; 150 mg, 0.479 mmol), tert-부틸 3-(5-클로로피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 R15; 149 mg, 0.479 mmol), 2 M K3PO4(aq) (718 μL, 1.44 mmol), X-phos (45.7 mg, 0.0958 mmol) 및 Pd2(dba)3 (21.9 mg, 0.0239 mmol)의 혼합물을 3분 동안 Ar(g)로 살포하고, 그 다음 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (헥산 중 0-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (95 mg, 43% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 478.2 (M+H).
중간체 P103
Figure pct00358
4-(5-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (1.0 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 P102; 95 mg, 0.206 mmol)의 현탁액을 TFA (1 mL, 13.1 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O (20 mL)로 희석했다. 수득한 침전물을 수집하고, 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (100 mg, 82.4% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 362.1 (M+H).
중간체 P104
Figure pct00359
(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)붕산
압력 용기에서, 디옥산 (3.36 mL) 중 4-브로모-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P95; 방법 A, 단계 1; 200 mg, 0.336 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (1.446 g, 5.694 mmol), PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (46.4 mg, 0.0570 mmol) 및 KOAc (167.7 mg, 1.709 mmol)의 혼합물을 10분 동안 Ar(g)로 살포했다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, GF/F 종이를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (2% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-20% MeOH의 단계적 구배, 이어서 2% NH4OH를 구배 용출액 시스템으로 갖는 98% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제했다. 정제된 잔류물을 DCM (2 mL)에 용해시키고 Et2O (5 mL)로 분쇄했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 단리하여 표제 화합물 (60 mg, 56% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 317.1 (M+H).
중간체 P105
Figure pct00360
tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
디옥산 (949 μL) 중 (3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)붕산 (중간체 P104; 60 mg, 0.190 mmol), tert-부틸 3-(5-클로로피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 R15; 61.9 mg, 0.199 mmol), X-phos (18.1 mg, 0.0380 mmol) 및 Pd2(dba)3 (8.69 mg, 0.00949 mmol)의 혼합물을 2 M K3PO4(aq) (285 μL, 0.569 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고, 그 다음 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, GF/F 종이를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 10% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 17% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 547.3 (M+H).
중간체 P106
Figure pct00361
4-(5-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (1.0 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 P105; 18 mg, 0.0329 mmol)의 현탁액을 TFA (1 mL, 13.1 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 Et2O (3 x 5 mL)로 공비증류하여 표제 화합물 (22.2 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 447.2 (M+H).
중간체 P107
Figure pct00362
tert-부틸 (R)-2-(((4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트
DMA (2.14 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(브로모메틸)모폴린-4-카복실레이트 (300 mg, 1.07 mmol) 및 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 255 mg, 1.07 mmol)의 혼합물을 Cs2CO3(s) (1.05 g, 3.21 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 순차적으로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (468 mg, 정량적 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (s, 1H,), 7.43 (d, 1H),7.24 (s, 1H), 7.24, 3.90-4.05 (m, 4H), 3.70-3.89 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 1.39 (s, 12H).
중간체 P108
Figure pct00363
tert-부틸 (S)-2-(((4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트
표제 화합물 (468 mg, 정량적 수율)을, (R)-tert-부틸 2-(브로모메틸)모폴린-4-카복실레이트를 tert-부틸 (S)-2-(브로모메틸)모폴린-4-카복실레이트로 대체하여 tert-부틸 (R)-2-(((4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P107)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (s, 1H,), 7.43 (d, 1H),7.24 (s, 1H) 3.90-4.05 (m, 4H), 3.70-3.89 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 1.39 (s, 12H).
중간체 P109
Figure pct00364
tert-부틸 (R)-2-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트
압력 용기에서, 디옥산 (7.49 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(((4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P107; 468 mg, 0.749 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (1.90 g, 7.49 mmol), PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (61.0 mg, 0.0749 mmol) 및 KOAc (368 mg, 3.75 mmol)의 혼합물을 10분 동안 Ar(g)로 살포했다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, GF/F 종이를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 펜탄으로 분쇄했다. 펜탄 현탁액을 여과하고, 고체를 단리시켜 표제 화합물 (200 mg, 80% 수율)을 얻었다. 1HNMR (CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.78-3.98 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.43 (s, 12H).
중간체 P110
Figure pct00365
tert-부틸 (S)-2-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트
표제 화합물 (191 mg, 40% 수율)을, tert-부틸 (R)-2-(((4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P107)을 tert-부틸 (S)-2-(((4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P108)로 대체하여 tert-부틸 (R)-2-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P109)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1HNMR (CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.78-3.98 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.43 (s, 12H).
중간체 P111
Figure pct00366
tert-부틸 (2R)-2-(((3-시아노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트
디옥산 (844 μL) 중 tert-부틸 (R)-2-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P109; 117 mg, 0.169 mmol), 3-(5-클로로피라진-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 (중간체 R25; 56 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 2 M K3PO4(aq) (253 μL, 0.506 mmol), X-phos (16 mg, 0.34 mmol) 및 Pd2(dba)3 (20 mg, 0.084 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포하고 10분 동안 교반하고, 그 다음 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 순차적으로 세정했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (구배 용출액으로서 DCM 중1%NH4OH로 스파이킹된 9:1 DCM:MeOH의 0-100% 혼합 용매를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (59.8 mg, 54% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 654.3 (M+H)
중간체 P112
Figure pct00367
tert-부틸 (2S)-2-(((3-시아노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트
표제 화합물 (55.9 mg, 51% 수율)을, tert-부틸 (R)-2-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P109)을 tert-부틸 (S)-2-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P110)로 대체하여 tert-부틸 (2R)-2-(((3-시아노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P111)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1HNMR (CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.78-3.98 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.43 (s, 12H).
중간체 P113
Figure pct00368
tert-부틸 3-(((4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트
DMA (12.43 mL) 중 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 591.9 mg, 2.486 mmol)의 혼합물을 K2CO3(s) (1.031 g, 7.459 mmol) 및 tert-부틸 3-(브로모메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 3.7 mmol)으로 처리하고, 그 다음 3시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수로 희석하고, 수득한 현탁액을 여과했다. 단리된 고체를 물 (5x)로 세정했다. 여과물을 확보했다, 및 단리된 고체를 DCM에 용해시켰다. DCM 용액을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (553 mg)을 얻었다. 여과물을 4:1 DCM:iPrOH (4x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (2x)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 추가의 표제 화합물 (500 mg)을 얻었다. 여과 및 여과물의 워크업으로부터의 고체를 조합하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (1.033 g, 98% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 423 (M+H).
중간체 P114
Figure pct00369
tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트
압력관에서, 디옥산 (3.14 mL) 중 tert-부틸 3-(((4-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 P113; 200 mg, 0.470 mmol)의 용액을 비스(피나콜레이트)디보론 (239 mg, 0.941 mmol) 및 KOAc (138 mg, 1.41 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 5분 동안 Ar(g)로 살포하고, 그 다음 PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (38.3 mg, 0.0470 mmol)을 도입했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 추가 5분 동안 살포하고, 그 다음 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하고, 그 다음 주위 온도로 냉각시키고, 펜탄으로 희석했다. 펜탄 혼합물을 GF/F 종이를 통해 여과하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을, 비스(피나콜레이트)디보론 (400 mg, 50% 순도를 기준으로 한 ca. 90% 수율)를 갖는 1:1 비로 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 4.15 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 12H).
중간체 P115
Figure pct00370
tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트
디옥산 (529 μL) 중 tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 P114; 75 mg, 0.16 mmol), 3-(5-클로로피라진-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 (중간체 R25; 70 mg, 0.11 mmol), X-phos (10 mg, 0.021 mmol) 및 Pd2(dba)3 (4.8 mg, 0.0053 mmol)의 혼합물을 2 M K3PO4(aq) (159 μL, 0.320 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 10분 동안 Ar(g)로 살포하고, 그 다음 반응 용기를 밀봉했다. 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (EtOAc 중 0.1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 0-10% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 71% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 642.3 (M+H).
중간체 P116
Figure pct00371
tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
디옥산 (8.95 mL) 및 물 (895 μL) 중 tert-부틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 R21; 360 mg, 0.895 mmol) 및 K2CO3(s) (618 mg, 4.47 mmol)의 혼합물을 4-브로모-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P79, 단계 1; 314 mg, 0.895 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (103 mg, 0.0895 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 Ar(g)로 살포한 후, 반응 용기를 밀봉한다. 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH과 염수 사이에서 분할시켰다. 상 분리 후, 유기 추출물을 추가의 염수 (2x)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-20% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (336 mg, 69% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 491.2 (M-tBu).
중간체 P117
Figure pct00372
4-(2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-5-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (2.05 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 P116; 336 mg, 0.615 mmol)의 현탁액을 TFA (474 μL, 6.15 mmol)으로 처리하고, 5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 추가의 TFA (2 mL, 26.1 mmol)을 도입하고, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 포화 NaHCO3(aq) (30 mL)로 중화하고, 2상 혼합물을 4:1 DCM: iPrOH로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (236 mg, 86% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 447.3 (M+H).
중간체 P118
Figure pct00373
3-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
디옥산 (5.8 mL) 중 4-브로모-3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P62, 단계 1; 152mg, 0.581mmol), PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (23.7 mg, 0.029 mmol), KOAc (285 mg, 2.91 mmol) 및 비스(피나콜레이트)디보론 (443mg, 1.74 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 살포했다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 2시간 15분 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (102 mg, 57%)을 얻었다. MS (apci) m/z = 309.1 (M+H).
중간체 P119
Figure pct00374
1-(4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)에탄-1-올
THF (5.02 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데하이드 (중간체 P1, 파트 B, 단계 4; 128 mg, 0.502 mmol)의 차가운 (0 ℃) 현탁액을 적가 방식으로 Et2O (201 μL, 0.602 mmol) 중 CH3MgBr의 3 M 용액으로 처리했다. CH3MgBr의 첨가 다음에, 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 포화 NH4Cl(aq)로 켄칭했다. 2상 혼합물을 진공에서 농축시켜서 유기 용매를 제거했다. 잔존 수성 현탁액을 여과하고, 물로 린스했다. 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (130 mg, 96% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 272.9 (M+H).
중간체 P120
Figure pct00375
2-(4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)프로판니트릴
DCM (2 mL) 중 TMSCN (243 μL, 1.81 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 DCM (2 mL) 중 BF3ㆍEt2O (172 μL, 1.36 mmol), 및 1-(4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)에탄-1-올 (중간체 P119; 123 mg, 0.454 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 주위 온도로 느리게 가온시켰다. 혼합물을 추가 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 포화 NaHCO3(aq)로 켄칭했다. 수득한 2상 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (헥산 중 0-25% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 55% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 282.0 (M+H).
중간체 P121
Figure pct00376
(4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄올
MeOH (21.6 mL) 및 THF (21.6 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카브알데하이드 (중간체 P1, 파트 B, 단계 4; 1.10 g, 4.31 mmol)의 현탁액을 NaBH4 (163 mg, 4.31 mmol)으로 처리하고, 그 다음 20시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 추가의 NaBH4 (163 mg, 4.31 mmol)을 도입하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL)에 현탁시켰다. 수득한 수성 현탁액을 여과하고, 물로 린스했다. 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (1.05 g, 95% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 259.1 (M+H).
중간체 P122
Figure pct00377
2-(4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아세토니트릴
DCM (3 mL) 중 TMSCN (323 μL, 2.41 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 BF3ㆍEt2O (229 μL, 1.81 mmol), 및 (4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄올 (중간체 P121; 155 mg, 0.603 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 주위 온도로 느리게 가온시켰다. 혼합물을 추가 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 포화 NaHCO3(aq)로 켄칭했다. 수득한 2상 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (헥산 중 0-30% EtOAc을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (43 mg, 27% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 268.0 (M+H).
중간체 R1
Figure pct00378
1-벤질-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진
DMF (5 mL) 중 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 하이드로클로라이드 (1.00 g, 3.07 mmol)의 용액을 (브로모메틸)벤젠 (0.438 mL, 3.69 mmol) 및 TEA (1.28 mL, 9.21 mmol)으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물으로 처리하고 10분 동안 초음파처리했다. 수득한 백색 현탁액을 여과하고, 고체를 물 및 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (0.84 g, 72% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 298.1 (B(OH)2 M+H).
중간체 R2
Figure pct00379
(S)-(6-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)붕산
DMA (36.2 mL, 7.25 mmol) 중 (6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)붕산 (1.5 g, 7.25 mmol)의 용액을 DIEA (5.05 mL, 29.0 mmol)으로 처리하고, 20분 동안 주위 온도에서 교반되도록 했다. 혼합물을 4-니트로페닐 카보노클로리데이트 (2.92 g, 14.5 mmol)으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반되도록 했다. 혼합물을 그 다음 DIEA (5 mL, 29.0 mmol) 및 (S)-3-메톡시피롤리딘 (3.66 g, 36.2 mmol)으로 처리하고 3일 동안 주위 온도에서 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 20% MeOH/DCM로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (0-40% ACN/H2O)로 정제했다. 단리된 생성물을 그 다음 MeOH에 용해시키고 Isolute® SCX 칼럼 상에 장입했다. 칼럼을 MeOH (2 칼럼 용적), 그 다음 MeOH 중 4 N NH4OH로 씻어서 표제 화합물 (1.0 g, 41% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 335.1 (M+H).
중간체 R4
Figure pct00380
(6-(6-(tert-부톡시카보닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)붕산
방법 1:
단계 1: tert-부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DMSO (5.22 mL) 중 3,6-디아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.046 g, 5.27 mmol), 5-브로모-2-플루오로피리딘 (919 mg, 5.22 mmol) 및 K2CO3(s) (3.61 g, 26.1 mmol)의 현탁액을 1일 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 추가의 물로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-50% 헥산/ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.80 g, 97% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 354.0 (M+1), 356.1 (M+2).
단계 2: (6-(6-(tert-부톡시카보닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)붕산의 제조. 디옥산 (5.75 mL) 중 tert-부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (1.80 g, 5.08 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (3.87 g, 15.2 mmol), PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (414 mg, 0.508 mmol), 및 KOAc (1.50 g, 15.2 mmol)의 혼합물을 N2(g)로 살포하고, 그 다음 3시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고로 세정했다. 수성 추출물을 DCM으로 세정했다. 모든 DCM 추출물을 조합시키고 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 (200 mL) 및 에테르 (50 mL)으로 5분 동안 초음파처리하고, 수득한 회색 현탁액을 여과했다. 수집된 고체를 MeOH로 분쇄하고, 수득한 현탁액을 여과시켜 표제 화합물을 백색 고체 (840 mg, 52% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).
방법 2:
(6-(6-( tert - 부톡시카보닐 )-3,6- 디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 -3-일)피리딘-3-일)붕산의 제조. DMSO (918 μL) 중 3,6-디아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (182 mg, 0.918 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (819 mg, 3.67 mmol) 및 K2CO3(s) (634 mg, 4.59 mmol)의 현탁액을 90 ℃로 가열시키고, 그 다음 물 (5 mL)로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 90 ℃에서 교반하고, 그 다음 주위 온도로 냉각시키고 여과하여 표제 화합물 (1.0 g, 41% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 320.1 (M+H).
중간체 R5
Figure pct00381
(1S,4S)-2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (1S,4S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트의 제조. DCE (12.6 mL) 중 tert-부틸 (1S,4S)-(-)-2,5-디아자바이사이클로(2.2.1)헵탄-2-카복실레이트 (500 mg, 2.52 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (691.7 mg, 5.044 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (1.60 g, 7.57 mmol)로 순차적으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (725.4 mg, 90% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).
단계 2: (1S,4S)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (1S,4S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (725.4 mg, 2.271 mmol)의 용액을 중 4 N HCl로 처리하고 디옥산 (5 mL). 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시키고, 톨루엔 (3 x 3 mL)로 공비증류하여, 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (663.6 mg, 90% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 220.2 (M+H).
중간체 R6
Figure pct00382
3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 디하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 제조. DCE (6.31 mL) 중 3,6-디아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 1.26 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (346 mg, 2.52 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (802 mg, 3.78 mmol)로 순차적으로 처리했다. 혼합물을 5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-100% [2% NH4OH를 갖는 4:1 DCM:MeOH])로 정제하여 표제 화합물을 충분한 순도로 후속적인 사용을 위해 얻었다 (420 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).
단계 2: 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (단계 1; 420 mg, 1.31 mmol)의 용액을 디옥산 (4 mL) 중 4 N HCl로 처리했다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 침전물을 여과하여 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (341 mg, 93% 수율)으로서 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 220.2 (M+H).
중간체 R7
Figure pct00383
3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 제조. DCE (23.6 mL) 중 tert-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (1.0 g, 4.71 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (711 mg, 5.18 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (1.50 g, 7.07 mmol)로 순차적으로 처리했다. 혼합물을 1일 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 추가의 6-메톡시니코틴알데하이드 (711 mg, 5.18 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (1.50 g, 7.07 mmol)을 첨가했다. 1일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-100% EtOAc/ 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 충분한 순도로 후속적인 사용을 위해 얻었다 (1.50 g, 96% 수율). MS (apci) m/z = 334.2 (M+H).
단계 2: 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드의 제조. iPrOH (15 mL) 중 6 N HCl 중 tert-부틸 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (1.5 g, 4.50 mmol)의 용액을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염 (1.15 g, 95% 수율)으로서 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 234.1 (M+H).
중간체 R9
Figure pct00384
1-(피리딘-2-일메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진
DMF (5 mL) 중 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (1.00 g, 3.46 mmol)의 현탁액을 피콜린알데하이드 (0.556 g, 5.19 mmol), Me4N(AcO)3BH (1.82 g, 6.92 mmol) 및 TEA (1.45 mL, 10.4 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 물로 켄칭했다. 켄칭된 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 물 및 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (500 mg, 38% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 299.1 (B(OH)2M+H).
중간체 R10
Figure pct00385
1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진
단계 1: 97% 순수한 상업적 6-메톡시니코틴알데하이드의 정제. 헥산 (750 mL) 중 97% 상업적 6-메톡시니코틴알데하이드 (200 g, 1458.4 mmol)의 현탁액을 히팅 건으로 가열하여 대부분의 고체를 용해시켰다. 오렌지 고체를 함유하는 수득한 뜨거운 용액을, 예열된 플라스크로 예열된 필터 깔때기를 통해 여과했다. 뜨거운 여과물을 교반하고 주위 온도로 느리게 냉각되도록 했다. 실온 용액을 2일 동안 실온에서 방치되도록 했다. 수득한 현탁액을 여과하고 수집된 고체를 헥산으로 세정하여 표제 화합물을 맑게 제공했다 (163.93 g, 82% 회수율).
단계 2: 1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진의 제조. DCE (85 mL) 중 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (5 g, 17.3 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (2.85 g, 20.7 mmol)의 혼합물을 NaBH(AcO)3 (7.3 g, 35 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 2.5시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 절반 최초 용적 (약 40 mL)을 얻었다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (4.86 mg, 69% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 411.2 (M+H).
중간체 R11
Figure pct00386
(6-(8-(tert-부톡시카보닐)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)붕산
DMSO (5 mL) 중 tert-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 하이드로클로라이드 (153 mg, 0.616 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (125 mg, 0.560 mmol) 및 K2CO3(s) (387 mg, 2.80 mmol)의 현탁액을 1일 동안 90 ℃에서 교반하고, 그 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 수집하여 표제 화합물 (55 mg, 30% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 334.2 (M+H).
중간체 R12
Figure pct00387
(1R,4R)-2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 (1R,4R)-5-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트의 제조. DCE (6.31 mL) 중 (1R,4R)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 1.26 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (346 mg, 2.52 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (802 mg, 3.78 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 5% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).
단계 2: (1R,4R)-2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (1R,4R)-5-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (20 mg, 0.063 mmol)의 용액을 TFA (0.5 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 비스-트리플루오로아세테이트 염 (28 mg, 정량적 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 220.2 (M+H).
중간체 R14
Figure pct00388
tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
DMF (1.5 mL) 중 1-브로모-4-아이오도벤젠 (0.500 g, 1.77 mmol), tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (0.491 g, 2.47 mmol), Cs2CO3(s) (1.15 g, 3.53 mmol), CuI (16.8 mg, 0.0884 mmol) 및 2-이소부티릴사이클로헥산-1-온 (59.5 mg, 0.353 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 5분 동안 살포하고, 그 다음 4일 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 추가의 CuI (16.8 mg, 0.0884 mmol)으로 처리하고, 그 다음 Ar(g)로 5분 동안 살포하고 35 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 염수와 MTBE 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리하고 추가의 염수 및 포화 NH4Cl(aq)로 세정했다. 수성 추출물을 조합시키고 MTBE으로 역추출했다. MTBE 추출물을 조합하고, 그 다음 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (용출액으로서 DCM)로 정제하여 표제 화합물 (190 mg, 30% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 353.0 (M+1); Br 패턴을 갖는 355.1 (M+2).
중간체 R15
Figure pct00389
tert-부틸 3-(5-클로로피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
DMSO (1.5 mL) 중 tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (266 mg, 1.34 mmol), 2,5-디클로로피라진 (260 mg, 1.74 mmol) 및 K2CO3(s) (927 mg, 6.71 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80 ℃에서 교반하고, 그 다음 밤새 85 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고 뒤이은 발열이 소산될 때까지 격렬하게 교반했다. 수성 혼합물을 Et2O 로 추출하고, 2상 혼합물을 여과하고 분리했다. 수성상을 DCM으로 추출하고, Et2O 및 DCM 추출물을 조합시켰다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 ( 0.05% NH4OH를 용출액으로서 갖는 DCM 중 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (286 mg, 69% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 311.0 (M+1); 313.2 (M+2)을 with Cl 패턴.
중간체 R16
Figure pct00390
(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)(6-하이드록시피리딘-3-일)메탄온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 6-(6-하이드록시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트의 제조. DMF (2 mL) 중 tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트 (0.363 g, 1.83 mmol), 6-하이드록시니코틴산 (0.382 g, 2.75 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.59 ml, 9.15 mmol), 및 HATU (0.766 g, 2.01 mmol)의 현탁액을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석했다. 수득한 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 고체 (250 mg, 43% 수율)로서 얻었다.
단계 2: (3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)(6-하이드록시피리딘-3-일)메탄온 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조. DCM (7.83 mL) 중 tert-부틸 6-(6-하이드록시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트 (단계 1; 250 mg, 0.783 mmol)의 용액을 TFA (1.20 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 추정 정량적 수율로 얻었다.
중간체 R17
Figure pct00391
(2R,6S)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디메틸피페라진 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 1: tert-부틸 (3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조. DCE (1.17 mL) 중 tert-부틸 (3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (50 mg, 0.23 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (64 mg, 0.47 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (148 mg, 0.70 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (구배 용출액으로서 헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM의 구배를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 33% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 336.2 (M+H).
단계 2: (2S,6R)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디메틸피페라진 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. tert-부틸 (3S,5R)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (26 mg, 0.078 mmol)의 용액을 1 mL DCM에 용해시키고 TFA (1 mL)으로 처리하고, 그 다음 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (36 mg, 33% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 336.2 (M+H).
중간체 R18
Figure pct00392
(1s,3s)-3-하이드록시사이클로부틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM (20 mL) 중 (1s,3s)-3-(토실옥시)사이클로부틸 피발레이트 (3.5 g, 10.7 mmol)의 용액을 -78 ℃으로 냉각시키고, 그 다음 DIBAL-H (톨루엔 중 25 wt%, 12.6 mL, 18.8 mmol)으로 느리게 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반했다. 혼합물을 Na2SO4ㆍ10H2O의 느린 첨가로 -78 ℃에서 켄칭하고, 그 다음 주위 온도로 가온되도록 했다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고 고체를 최소 MTBE로 세정했다. 수득한 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 제공했다 (1.54 g, 59% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 4.37-4.44 (m, 1 H), 3.86-3.94 (m, 1 H), 2.66-2.73 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.08-2.15 (m, 2 H), 1.78 (d, 1 H).
중간체 R19
Figure pct00393
(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로필)메탄올
단계 1: 메틸 1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로판-1-카복실레이트의 제조. DMF (35 mL) 중 메틸 1-하이드록시-1-사이클로프로판 카복실레이트 (2.03 g, 17.5 mmol)의 용액을 이미다졸 (1.19 g, 17.5 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 염화물 (2.77 g, 18.4 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 60시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Et2O (2x)로 추출했다. 유기 추출물을 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다 (3.45 g, 86% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
단계 2: ((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로필)메탄올의 제조. THF (150 mL) 중 메틸 1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로프로판-1-카복실레이트 (단계 1; 3.45 g, 15.0 mmol)의 용액을 0 ℃으로 냉각시키고, 그 다음 톨루엔 (25.2 mL, 37.4 mmol) 중 25 wt% DIBAL-H로 느리게 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 0 ℃으로 냉각시키고, 수성 0.5 M 나트륨 칼륨 L(+)-타르트레이트 사수화물 (로셀 염; 50 mL)의 느린 첨가로 켄칭했다. 켄칭된 혼합물을 Et2O로 희석하고, 15분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고, 고체를 최소 Et2O 로 세정했다. 여과물을 물 (1x) 및 염수 (1x)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (1.71 mg, 56% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.54 (d, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.79-0.76 (m, 2H), 0.60-0.57 (m, 2H), 0.12 (s, 6H).
중간체 R20
Figure pct00394
(6-(6-(tert-부톡시카보닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-플루오로피리딘-3-일)붕산
디옥산 (629 μL) 중 (5,6-디플루오로피리딘-3-일)붕산 (20 mg, 0.13 mmol), tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (50 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3(s) (174 mg, 1.3 mmol)의 용액을 3일 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 추가 정제없이 사용하기 위해 표제 화합물 (20 mg, 정량적 수율)의 충분한 순도를 제공했다. MS (apci) m/z =338.1 (M+H).
중간체 R21
Figure pct00395
tert-부틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
DMF (9.25 mL) 중 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (0.311 g, 1.39 mmol), tert-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (0.303 g, 1.53 mmol) 및 DIEA (0.484 mL, 2.78 mmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 워크업했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (68 mg, 12% 수율).
중간체 R22
Figure pct00396
6-메톡시니코티노일 염화물 하이드로클로라이드
SOCl2 (1 mL, 0.12 mmol) 중 6-메톡시니코틴산 (18 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 30분 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액을 진공에서 농축시켜서 미정제 표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다.
중간체 R23
Figure pct00397
tert-부틸 4-(5-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트
DMSO (10 mL) 중 2,5-디클로로피라진 (1.03 g, 6.91 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (2.867 g, 20.74 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.288 g, 6.914 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 75 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (10 mL)과 물 (20 mL) 사이에서 분할시켰다. 상 분리 후, 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (1.928 g, 93% 수율)을 제공했다. MS (apci) m/z = 199.1 (M-Boc). 1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 3.56 (s, 8H), 1.48 (s, 9H).
중간체 R24
Figure pct00398
3-(5-클로로피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (3.0 mL) 중 tert-부틸 3-(5-클로로피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 R15; 300 mg, 0.965 mmol)의 혼합물을 TFA (3.0 mL, 39 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 Et2O (20 mL)로 희석했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 단리된 고체를 고진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물 (284 mg, 67% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 211.1 (M+H).
중간체 R25
Figure pct00399
3-(5-클로로피라진-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄
DCM (6.47 mL) 중 3-(5-클로로피라진-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 R24; 284 mg, 0.647 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (266 mg, 1.94 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (686 mg, 3.24 mmol)으로 처리하고, 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭했다. DCM에 의한 PS 프릿에서의 상 분리 후 유기 추출물을 진공에서 농축시켜서 미정제 표제 화합물을 얻었고, 이것을, 정량적 수율을 추정하면서 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. MS (apci) m/z = 298.1 (M-Cl).
중간체 R26
Figure pct00400
3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (2.0 mL) 중 tert-부틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 R4, 단계 1, 방법 1; 470 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 TFA (2.0 mL, 26.1 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (478 mg, 75% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 256.0 (M+H).
중간체 R27
Figure pct00401
3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄
DCM (10 mL) 중 3-(5-브로모피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 R26; 478 mg, 1.3 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (267 mg, 1.95 mmol)의 혼합물을 NaBH(AcO)3 (551 mg, 2.60 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, TEA (544 μL, 3.90 mmol)을 도입했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)으로 켄칭하고, 그 다음 2상 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (DCM 중 0-5% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (163 mg, 33% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 377.1 (M+H).
중간체 R28
Figure pct00402
6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄
디옥산 (4.00 mL) 중 3-(5-브로모피리딘-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 (중간체 R27; 150 mg, 0.400), 비스(피나콜레이트)디보론 (305 mg, 1.20 mmol), PdCl 2 (dppf)ㆍCH 2 Cl 2 (32.6 mg, 0.0400 mmol) 및 KOAc (118 mg, 1.20 mmol)의 혼합물을 Ar(g)로 살포하고, 그 다음 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 그 다음 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (50-100% 헥산: EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (118 mg, 70% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 341.2 (상응하는 붕산 M+H).
합성예의 제조
실시예 1
Figure pct00403
4-(6-(벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1; 0.25 g, 1.05 mmol), 1-벤질-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (중간체 R1; 0.478 g, 1.26 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.121 g, 0.105 mmol)을 2 M Na2CO3(aq) (2.63 mL, 5.25 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)에 현탁시켰다. 수득한 혼합물을 N2(g)로 살포했다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 5시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 다음 물 (10 mL)으로 처리했다. 수득한 2상 혼합물을 PS 프릿 중 몇 부분의 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 그 다음 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (262.5 mg, 61% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 411.2 (M+H).
실시예 2
Figure pct00404
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DMA (750 μL) 중 6-메톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P2; 25 mg, 0.075 mmol)의 용액을 TEA (78 μL, 0.45 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (18 μL, 0.15 mmol)으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반되도록 했다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물 (11.9 mg, 37% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 425.2 (M+H).
실시예 3
Figure pct00405
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (500 μL) 중 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 1; 30 mg, 0.0731 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (20.2 mg, 0.146 mmol) 및 브로모에탄 (10.9 μL, 0.146 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 16시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 10-100% ACN/H2O)로 직접 정제하여 표제 화합물 (11.0 mg, 34% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 439.2 (M+H).
표 A에서의 화합물을, 브로모에탄을 적절한 알킬 할라이드로 대체하여 실시예 3의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 각각의 표제 화합물을, 적절한 구배를 사용하는 C18 역상 크로마토그래피 다음에 맑게 단리했다. (*)로 명시된 경우 지속적 착색된 불순물을 DCM 중 순차적인 용해로 제거하고, 활성탄으로 처리하고, Celite®을 통해 여과하고 진공에서 농축했다.
Figure pct00406
Figure pct00407
실시예 12
Figure pct00408
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (800 μL) 중 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 1; 32.3 mg, 0.0787 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (21.8 mg, 0.157 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (14.8 μL, 0.157 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 16시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다. 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (19.3 mg, 52% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
실시예 13
Figure pct00409
(R)-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCE (145 μL)/ MeOH (5 방울) 중 (R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P28; 6 mg, 0.0145 mmol)의 용액을 벤즈알데하이드 (3.07 mg, 0.0289 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (12.3 mg, 0.0578 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다 (7.5 mg, 89% 수율). MS (apci) m/z = 468.9 (M+H).
실시예 14
Figure pct00410
6-(아제티딘-3-일옥시)-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 3-((4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (1.4 mL) 중 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 1; 27.8 mg, 0.0678 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (468 mg, 0.339 mmol) 및 1-Boc-3-아이오도아제티딘 (38.3 mg, 0.135 mmol)으로 처리하고 그 다음 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는0-30% DCM-MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 제공하고, 이것을 단계 2로 직접 이동시켰다. MS (apci) m/z = 566.2 (M+H).
단계 2: 6-(아제티딘-3-일옥시)-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 1:1 DCM:TFA (2 mL) 중 tert-부틸 3-((4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트의 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다. 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (16.9 mg, 54% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 466.2 (M+H).
실시예 15
Figure pct00411
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
포름산 (401.9 μL) 중 6-(아제티딘-3-일옥시)-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 14; 12.4 mg, 0.0266 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (200.1 μL, 2.664 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반한 후, 추가의 포름알데하이드 (200.1 μL, 2.664 mmol) 및 포름산 (200 μL)을 도입했다. 혼합물을 60시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 분리하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (6.7 mg, 47% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 480.2 (M+H).
실시예 16
Figure pct00412
6-(아제티딘-3-일메톡시)-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 3-(((4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 제조. 1:1 DCM:THF (2.0 mL) 중 PPh 3 (77 mg, 0.29 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 DIAD (58 μL, 0.29 mmol)으로 처리하고, 15분 동안 0 ℃에서 교반했다. 수득한 0 ℃에서 혼합물을 1:1 DCM:THF (4.0 mL) 중 (4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 1; 60 mg, 0.15 mmol) 및 1-Boc-아제티딘-3-일 메탄올 (55 mg, 0.29 mmol)의 용액으로 처리했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 분리하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (28 mg, 33% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 580.2 (M+H).
단계 2: 6-(아제티딘-3-일메톡시)-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (4 mL) 중 tert-부틸 3-(((4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 용액을 TFA (2.0 mL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 분리하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (43 mg, 62% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 480.2 (M+H).
실시예 17
Figure pct00413
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
포름산 (3.46 μL) 중 6-(아제티딘-3-일메톡시)-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 16; 22 mg, 0.046 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (1.28 μL, 45.9 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 5일 동안 80 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물), 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 EtOAc 중 10-40% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 13% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 494.2 (M+H).
실시예 18
Figure pct00414
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(옥세탄-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1:1 DCM:THF (2.0 mL) 중 PPh 3 (51 mg, 0.19 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 DIAD (38 μL, 0.19 mmol)으로 처리하고 15분 동안 0 ℃에서 교반했다. 수득한 0 ℃에서 혼합물을 1:1 DCM:THF (3.0 mL) 중 (4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 1; 40 mg, 0.097 mmol) 및 옥세탄-3-일메탄올 (17 mg, 0.19 mmol)의 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서, 그 다음 1시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (28 mg, 60% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 481.2 (M+H).
실시예 19
Figure pct00415
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-(1-메틸아제티딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, 옥세탄-3-일메탄올을 2-(1-메틸아제티딘-3-일)에탄올로 대체하여 실시예 18에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 크로마토그래피 정제 (구배 용출액으로서 DCM 중 10-30% MeOH) 다음에, 표제 화합물을 맑게 단리했다 (16 mg, 32% 수율). MS (apci) m/z = 508.3 (M+H).
실시예 20
Figure pct00416
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (0.8 mL) 중 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 1; 28.2 mg, 0.0687 mmol)의 용액을 고 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드 (25.6 mg, 0.137 mmol) 및 K2CO3(s) (47.5 mg, 0.344 mmol)으로 처리하, 그 다음 16시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다. 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (19.9 mg, 55% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 524.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.70-8.69 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 7.78-7.75 (dd, 1H), 7.35-7.25 (m, 6H), 6.93-6.91 (d, 1H), 4.23-4.20 (t, 2H), 3.60-3.56 (m, 8H), 3.53 (s, 2H), 2.74-2.71 (t, 2H), 2.50-2.47 (m, 8H).
실시예 21
Figure pct00417
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1:1 DCM:THF (1.0 mL) 중 PPh 3 (32.6 mg, 0.124 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 DIAD (24.5 μL, 0.124 mmol)으로 처리하고, 15분 동안 0 ℃에서 교반했다. 수득한 0 ℃에서 혼합물을 1:1 DCM:THF (2.0 mL) 중 (4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 1; 34.0 mg, 0.0828 mmol) 및 1-(N-하이드록시에틸)-4-메틸 피페라진 (14.3 mg, 0.0994 mmol)의 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 제공했다. 염을, 4:1 DCM:iPrOH 및 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할하여 유리 염기로 전환시켰다. 수득한 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (20.1 mg, 45% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 537.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.70-8.69 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 7.78-7.75 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 6.93-6.91 (d, 1H), 4.21-4.18 (t, 2H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.18-3.13 (q, 2H), 2.73-2.70 (t, 2H), 2.50-2.47 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.32-1.28 (t, 2H).
실시예 22
Figure pct00418
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, 1-(N-하이드록시에틸)-4-메틸 피페라진을 N,N-디메틸에탄올아민으로 대체하여 실시예 21에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 염을 유리 염기로 전환시킨 후, 추가의 정제를 실리카 크로마토그래피 (2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 1-30% DCM-MeOH)을 수행하여 표제 화합물 (12.2 mg, 37% 수율)을 맑게 단리했다. MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
실시예 23
Figure pct00419
4-(6-(4-(3-하이드록시-2-페닐프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 6-메톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P2; 25 mg, 0.0748 mmol)의 용액을 DIEA (78.1 μL, 0.449 mmol), 3-하이드록시-2-페닐프로판산 (24.8 mg, 0.150 mmol) 및 HATU (33 mg, 0.086 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-75% ACN/물)로 표제 화합물 (15.7 mg, 41% 수율)을 맑게 제공했었다. MS (apci) m/z = 483.2 (M+H).
실시예 24
Figure pct00420
4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (17 mg, 45% 수율)을, 3-하이드록시-2-페닐프로판산을 2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트산으로 대체하고, 6 당량의 DIEA 대신에 5 당량을 사용하여 실시예 23에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 472.2 (M+H).
실시예 25
Figure pct00421
(S)-6-메톡시-4-(6-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
디옥산 (2.0 mL) 중 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P1, 파트 B의 단계 6; 20 mg, 0.079 mmol)의 교반 용액을 (S)-(6-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)붕산 (중간체 R2; 40 mg, 0.12 mmol) 및 2 M K2CO3(aq) (79 μL, 0.16 mmol)으로 처리하고, 그 다음 5분 동안 N2(g)로 퍼지했다. 혼합물을 X-Phos (7.6 mg, 0.016 mmol) 및 Pd2(dba)3 (3.6 mg, 0.0040 mmol)으로 처리하고, 그 다음 5분 동안 N2(g)로 다시 퍼지했다. 수득한 탈기된 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0-50%, 구배 용출액으로서 EtOAc 중 20% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 58% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 462.2 (M+H).
실시예 26
Figure pct00422
tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(디플루오로메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
압력 용기에서, ACN (2 mL) 및 30 wt% KOH(aq) (1.78 mL, 0.357 mmol) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 150 mg, 0.357 mmol)의 용액을 -78 ℃으로 냉각시키고, 그 다음 2-클로로-2,2-디플루오로-1-페닐에탄온 (262.9 μL, 1.784 mmol)으로 처리한 후, 용기를 밀폐시켰다. 반응 혼합물을 1 시간의 기간에 걸쳐 주위 온도로 가온되도록 하고, 후속으로 4시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각 시, 수득한 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 뒤이은 에멀션을 유리 프릿을 통해 여과했다. 에멀션으로부터 분리한 후, 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-75% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (58 mg, 35% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 471.1 (M+H).
실시예 27
Figure pct00423
6-(디플루오로메톡시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 6-(디플루오로메톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(디플루오로메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 27, 57 mg, 0.121 mmol)의 용액을 iPrOH (4 mL, 20.0 mmol) 중 5-6 M HCl으로 처리하고 그 다음 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (51.2 mg, 95% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 371.1 (M+H).
단계 2: 6-(디플루오로메톡시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCE (1.3 mL) 중 이전의 단계로부터의 6-(디플루오로메톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (15 mg, 0.034 mmol)의 용액을 피콜린알데하이드 (6.5 μL, 0.068 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (22 mg, 0.10 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 17시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 MeOH (0.5 mL)으로 켄칭했다. 켄칭된 혼합물을 (0-100% 아세톤/헥산을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (14.0 mg, 90% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 462.1 (M+H). 19F NMR (CDCl3) δ -81.9 (1F), -82.1 (1F).
실시예 28
Figure pct00424
6-(디플루오로메톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (12.5 mg, 75% 수율)을, 피콜린알데하이드를 6-메톡시니코틴알데하이드로 대체하여 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 492.2 (M+H). 19F NMR (CDCl3) δ -81.9 (1F), -82.1 (1F).
실시예 29
Figure pct00425
tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 400 mg, 0.951 mmol)의 혼합물을 K2CO3(s) (263 mg, 1.90 mmol) 및 브로모에탄 (142 μL, 1.90 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 19시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (5-90% ACN/물을 구배 용출액으로 갖는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (289 mg, 68% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 449.2 (M+H).
실시예 30
Figure pct00426
6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 29; 148 mg, 0.330 mmol)의 용액을 iPrOH (4 mL, 20.0 mmol) 중 5-6 M HCl으로 적가 처리하고 그 다음 주위 온도에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, Et2O (3 x 10 mL)로 공비증류시켜 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (116 mg, 정량적 수율)으로서 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 349.1 (M+H).
실시예 31
Figure pct00427
6-에톡시-4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 30; 30 mg, 0.086 mmol)의 용액을 DIEA (0.030 mL, 0.17 mmol), 2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트산 (16 mg, 0.10 mmol) 및 HATU (33 mg, 0.086 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 2% NH4OH 를 구배 용출액으로 갖는20% MeOH/DCM의 0-100%)로 정제했다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공에서 농축시키고, 그 다음 EtOH (1.5 mL) 및 물 (1.5 mL)로 분쇄했다. 수득한 백색 침전물을 여과로 수집하고 표제 화합물 (3.2 mg, 8% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 486.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.38 (t, 1H, J=1.6 Hz), 8.31 (d, 1H, J=2.0), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=6.3, 2.7 Hz), 7.37 (dd, 2H, J= 4.3, 1.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J= 2.0), 6.73 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 4.07 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 4H), 1.48 (t, 3H, J=6.7 Hz).
실시예 32
Figure pct00428
6-에톡시-4-(6-(4-(1-(피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (14.9 mg, 35% 수율)을, 2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트산을 1-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복실산으로 대체하여 실시예 31에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 494.2 (M+H).
실시예 33
Figure pct00429
(R)-6-에톡시-4-(6-(4-(2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, 2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트산을 (R)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시아세트산으로 대체하여 실시예 31에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 절차에 대한 추가 변화는 DIEA의 양의 증가 (5 당량) 및 반응 기간의 1 시간으로의 감소를 포함했다. (헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 10% MeOH를 갖는 EtOAc의 단계적 구배를 사용하는) 실리카 크로마토그래피 다음에, 표제 화합물을 맑게 단리했다 (17 mg, 62% 수율). MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
실시예 34
Figure pct00430
(R)-6-에톡시-4-(6-(4-(2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.72 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 30; 30 mg, 0.086 mmol)의 용액을 DIEA (60 μL, 0.344 mmol), (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (17.2 mg, 0.103 mmol) 및 HATU (39.3 mg, 0.103 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (19.9 mg, 47% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 497.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=9.0, 2.7 Hz), 7.46-7.34 (m, 5H), 7.14 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.80 (d, 1H, J=9.0), 5.12 (s, 1H), 4.10 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.88-3.52 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 1.50 (t, 3H, J=6.65 Hz).
실시예 35
Figure pct00431
6-에톡시-4-(6-(4-(1-(메톡시메틸)사이클로프로판-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 30; 10.8 mg, 0.0827 mmol), 1-(메톡시메틸)사이클로프로판카복실산 (10.8 mg, 0.0827 mmol), DIEA (24.0 μL, 0.138 mmol) 및 HATU (26.2 mg, 0.0689 mmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다. 염을 포화 NaHCO3(aq) (2 mL) 및 EtOAc (3 mL) 사이에서 분할시켰다. 수성 추출물을 추가의 EtOAc로 세정했다. EtOAc 추출물을 조합시키고 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-100% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물 (6.1 mg, 19% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 461.2 (M+H).
실시예 36
Figure pct00432
(R)-6-에톡시-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸부타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1-(메톡시메틸)사이클로프로판카복실산을 (R)-2-하이드록시-3-메틸부탄산으로 대체하고 4 당량의 DIEA을 사용하여 실시예 35 에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 표제 화합물을 단리했다 (10.8 mg, 28% 수율). MS (apci) m/z = 448.9 (M+H).
실시예 37
Figure pct00433
(S)-6-에톡시-4-(6-(4-(2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCM (1.72 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 30; 30 mg, 0.0861 mmol)의 용액을 (S)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (17.2 mg, 0.103 mmol), HATU (39.3 mg, 0.103 mmol) 및 DIEA (60.0 μL, 0.344 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (13.9 mg, 32.5% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
실시예 38
Figure pct00434
(S)-6-에톡시-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸부타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.72 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 30; 10.8 mg, 0.0827 mmol)의 용액을 (S)-2-하이드록시-3-메틸부탄산 (12.2 mg, 0.103 mmol), HATU (39.3 mg, 0.103 mmol) 및 DIEA (60.0 μL, 0.344 mmol)으로 처리하고, 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다. 염을 포화 NaHCO3(aq)로 중화하고, EtOAc (3 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (13.6 mg, 35% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 448.9 (M+H).
표 B에서의 화합물을, (S)-2-하이드록시-3-메틸부탄산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 38의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조 및 정제하고, 염을 유리 염기로 전환시켰다 (*으로 명시된 것 제외). 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다.
Figure pct00435
실시예 41
Figure pct00436
4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸피페라진-1-카복사미드
무수 DMA (1 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 30; 10.8 mg, 0.0827 mmol)의 용액을 DIEA (45.1 μL, 0.258 mmol)으로 처리하고, 0.5 시간 동안 주위 온도에서 교반되도록 했다. 혼합물을 1-이소시아나토-2-메틸프로판 (8.54 mg, 0.0861 mmol)으로 적가 처리하고 1시간 동안 실온에서 교반되도록 한 후, 물로 켄칭했다. 수득한 백색 침전물을 여과로 수집하고, 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-100% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물 (14.8 mg, 38% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 447.9 (M+H).
실시예 42
Figure pct00437
6-에톡시-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (861 μL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 30; 30 mg, 0.086 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (24 mg, 0.17 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (55 mg, 0.26 mmol)으로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-100% 아세톤)로 정제하여 표제 (23 mg, 57% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 469.8 (M+H).
표 C에서의 화합물을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 실시예 42의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 각각의 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다. 일부 크로마토그래피 조건은 표제 화합물의 TFA 염의 단리에서 수득되었다. 언급되는 경우 (*),Agilent PL-HCO3 MP SPE 필터를 사용하는 추가 중화는, 염 없는 표제 화합물을 단리하는데 필요했다.
Figure pct00438
실시예 46
Figure pct00439
6-에톡시-4-(6-(6-((R)-2-메톡시-2-페닐아세틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCM (954 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P7; 17.2 mg, 0.0477 mmol)의 용액을 (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (9.52 mg, 0.0573 mmol), HATU (21.8 mg, 0.0573 mmol) 및 DIEA (33.3 μL, 0.191 mmol)으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH), 그리고 그 다음 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. 염을 밤새 동결건조하여 표제 화합물 (16.1 mg, 66% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
실시예 47
Figure pct00440
6-에톡시-4-(6-(6-((R)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시아세틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCM (954 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P7; 17.2 mg, 0.0477 mmol)의 용액을 (R)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시아세트산 (9.74 mg, 0.0573 mmol), HATU (21.8 mg, 0.0573 mmol) 및 DIEA (33.3 μL, 0.191 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH), 그리고 그 다음 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. 염을 밤새 동결건조하여 표제 화합물 (8.8 mg, 36% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 513.2 (M+H).
실시예 48
Figure pct00441
6-에톡시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (472 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P7; 34 mg, 0.094 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (26 mg, 0.19 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (60 mg, 0.28 mmol)로 순차적으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-10% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 22% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
표 D에서의 화합물을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 실시예 48의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 각각의 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다. 일부 크로마토그래피 조건은 표제 화합물의 TFA 염의 단리에서 수득되었다. 언급되는 경우 (*),Agilent PL-HCO3 MP SPE 필터을 사용하는 추가 중화는, 염 없는 표제 화합물을 단리하는데 필요했다.
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
실시예 63
Figure pct00445
4-(6-(6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (692 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P7; 30 mg, 0.0692 mmol)의 용액을 DIEA (30.1 μL, 0.173 mmol)으로 처리했다. 5분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 5-클로로-6-메톡시니코틴알데하이드 (13.1 mg, 0.0762 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (29.3 mg, 0.138 mmol)로 순차적으로 처리했다. 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 DCM으로 희석하고, 그 다음 균질한 용액이 형성될 때까지 MeOH으로 적가 처리했다. 켄칭된 혼합물을 진공에서 농축한 후, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 먼저 헥산 이어서 2% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (19.8 mg, 55% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 516.2 (M+H).
실시예 64
Figure pct00446
6-에톡시-4-(6-((1S,4S)-5-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DMSO (709 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 20 mg, 0.071 mmol), (1S,4S)-2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 디하이드로클로라이드 (중간체 R5; 62 mg, 0.21 mmol) 및 K2CO3(s) (49 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 3일 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염 (32 mg, 76% 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
실시예 65
Figure pct00447
6-에톡시-4-(6-(3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (709 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 20 mg, 0.071 mmol), 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 디하이드로클로라이드 (중간체 R6; 23 mg, 0.078 mmol) 및 K2CO3(s) (49 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 110 ℃에서 교반했다. 추가의 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 디하이드로클로라이드 (37 mg, 0.127 mmol)을 도입하고, 반응 혼합물을 밤새 110 ℃에서 교반되도록 했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고 Agilent PL-HCO3 MP SPE 튜브를 통해 여과하여 중화시키고, 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (10 mg, 29% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
실시예 66
Figure pct00448
6-에톡시-4-(6-(3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DMSO (709 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 20 mg, 0.071 mmol), 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 (중간체 R7; 57 mg, 0.21 mmol) 및 K2CO3(s) (49 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 교반하고, LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 여과하고 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (1.0 mg, 3% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 496.3 (M+H).
실시예 67
Figure pct00449
tert-부틸 (3aR,7aS)-6-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트
DMSO (500 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 60 mg, 0.213 mmol)의 현탁액을 tert-부틸 (3aR,7aS)-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트 (96.2 mg, 0.425 mmol) 및 K2CO3(s) (120 mg, 0.85 mmol)으로 처리하고 10시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 수득한 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 1:1 NH4OH/물 로 켄칭했다. 켄칭된 혼합물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 20-90% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물 (77.1 mg, 74% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 489.2 (M+H).
실시예 68
Figure pct00450
6-에톡시-4-(6-((3aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (TFA 염)
DCM (500 μL) 중 tert-부틸 (3aR,7aS)-6-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트 (실시예 67; 77.1 mg, 0.158 mmol)의 용액을 TFA (120.8 L, 1.58 mmol)으로 처리하고, 5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고 C18 역상 크로마토그래피(0.01% TFA를 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물 (51.4 mg, 84% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 389.2 (M+H).
실시예 69
Figure pct00451
6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (619 μL) 중 6-(2,2-디플루오로에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P8; 23.8 mg, 0.0619 mmol)의 용액을 피콜린알데하이드 (11.7 μL, 0.124 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (39.4 mg, 0.186 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-100% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물 (15.0 mg, 51% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 476.2 (M+H).
실시예 70
Figure pct00452
4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (619 μL) 중 4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P9; 24 mg, 0.060 mmol)의 용액을 피콜린알데하이드 (11.4 μL, 0.119 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (37.494 mg, 0.1789 mmol)로 순차적으로 처리했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-100% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물 (14.6 mg, 50% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 494.2 (M+H).
실시예 71
Figure pct00453
6-프로폭시-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (717 μL) 중 4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-프로폭시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P10; 26 mg, 0.072 mmol)의 용액을 피콜린알데하이드 (6.9 μL, 0.072 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (45.6 mg, 0.215 mmol)로 순차적으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 (DCM 중 0-5% MeOH를 구배 용출액으로 갖는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (23.5 mg, 72% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 454.2 (M+H).
표 E에서의 화합물을, 피콜린알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하고/거나 중간체 P10을 표 AA로부터의 적절한 중간체로 처리하여 실시예 71의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 각각의 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다. 일부 크로마토그래피 조건은 표제 화합물의 TFA 염의 단리에서 수득되었다. 언급되는 경우 (*), TFA 염의 추가 중화를 DCM에서의 염의 용해 이어서 포화 NaHCO3(aq), 및 염수에 의한 용액의 순차적인 추출로 달성하고, 조합된 유기 추출물을 건조 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과, 및 진공에서 농축에 의해 달성되어 표제 화합물의 유리 염기를 단리했다.
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
실시예 86
Figure pct00457
6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (500 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P16; 17.3 mg, 0.0420 mmol)의 현탁액을 K2CO3(s) (11.6 mg, 0.0841 mmol) 및 3-(브로모메틸)-3-메틸옥세탄 (12 μL, 0.0841 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 ACN (0.3 mL)로 희석하고, 여과하고, ACN로 린스했다. 여과물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 5-95% ACN/물)로 직접 정제하여 표제 화합물 (2.1 mg, 10% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 496.2 (M+H).
실시예 87
Figure pct00458
4-(6-(4-(3-메틸부타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.1 mL) 중 6-(2-모폴리노에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P17; 21.7 mg, 0.0501 mmol)의 용액을 DIEA (34.9 μL, 0.200 mmol) 및 이소발레릴 염화물 (7.32 μL, 0.0601 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (용출액으로서 20:1 DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 70% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 518.2 (M+H).
실시예 88
Figure pct00459
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (4 mL) 중 6-(2-모폴리노에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P17; 22 mg, 0.051 mmol)의 용액을 D-(-)-만델산 (11.6 mg, 0.0761 mmol), HATU (33 mg, 0.086 mmol) 및 DIEA (88.4 μL, 0.507 mmol)으로 처리했다. 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (25 mg, 87% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 568.2 (M+H).
실시예 89
Figure pct00460
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸부타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (21 mg, 83% 수율)을, D-(-)-만델산을 (R)-2-하이드록시-3-메틸부탄산 (1.2 당량)으로 대체하고, HATU (1.2 당량) 및 DIEA (10 당량)의 양을 증가시켜서 실시예 88에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다,. MS (apci) m/z = 534.2 (M+H).
실시예 90
Figure pct00461
6-(2-모폴리노에톡시)-4-(6-(4-(피리미딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (2 mL) 중 6-(2-모폴리노에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P17; 16 mg, 0.037 mmol)의 용액을 피리미딘-2-카브알데하이드 (14.0 mg, 0.129 mmol), NaBH(AcO)3 (15.6 mg, 0.0738 mmol) 및 아세트산 (22.2 mg, 0.369 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 추출했다. 그 다음 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물) 그리고 그 다음 (용출액으로서 20:1 DCM/MeOH 이어서 10:1 DCM/MeOH의 단계적 구배를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 46% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
실시예 91
Figure pct00462
4-(6-(4-(3-메틸부타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.1 mL) 중 6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P18; 24.5 mg, 0.0549 mmol)의 용액을 DIEA (38.2 μL, 0.219 mmol) 및 이소발레릴 염화물 (8.03 μL, 0.0658 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 잔류물을 진공에서 농축시키고, 그 다음 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (18.9 mg, 65% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 531.2 (M+H).
실시예 92
Figure pct00463
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P18; 20.2 mg, 0.0452 mmol)의 용액을 D-(-)-만델산 (8.26 mg, 0.0543 mmol), HATU (20.6 mg, 0.0543 mmol) 및 DIEA (23.6 μL, 0.136 mmol)으로 처리하고, 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 다음 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (19.1 mg, 73% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 581.2 (M+H).
실시예 93
Figure pct00464
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸부타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (17.9 mg, 74% 수율)을, D-(-)-만델산을 (R)-2-하이드록시-3-메틸부탄산으로 대체하여 실시예 92에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 547.2 (M+H).
실시예 94
Figure pct00465
6-(옥사졸-2-일메톡시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (74.7 μL) 중 6-(옥사졸-2-일메톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P19; 15 mg, 0.037 mmol)의 용액을 피콜린알데하이드 (4.29 μL, 0.0448 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (23.8 mg, 0.112 mmol)로 순차적으로 처리했다. 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 54% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 492.8 (M+H).
실시예 95
Figure pct00466
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (961 μL) 중 6-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P20; 20 mg, 0.048 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (7.9 mg, 0.058 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (30.5 mg, 0.144 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (16.8 mg, 65% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 537.8 (M+H).
실시예 96
Figure pct00467
4-(6-(4-(3-메틸부타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.05 mL) 중 4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P21; 43 mg, 0.105 mmol) 및 3-메틸부타노일 염화물 (15.4 μL, 0.125 mmol)의 용액을 TEA (14.6 μL, 0.105 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 1-5% MeOH) 그리고 다시 C18 역상 크로마토그래피 (2% TFA를 구배 용출액으로 갖는 60:40 ACN:물)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (5 mg, 10% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 496.2 (M+H).
실시예 97
Figure pct00468
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (1.05 mL) 중 4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P21; 43 mg, 0.105 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (17.2 mg, 0.125 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (66.5 mg, 0.314 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 1-5% MeOH), 및 그 다음 C18 역상 크로마토그래피 (2% TFA를 구배 용출액으로 갖는 60:40 ACN:물)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (10.4 mg, 19% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 533.2 (M+H).
실시예 98
Figure pct00469
6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-(6-(4-(3-메틸부타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (483 μL) 중 6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P22; 20 mg, 0.048 mmol) 및 3-메틸부타노일 염화물 (5.9 μL, 0.048 mmol)의 용액을 TEA (6.7 μL, 0.048 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (2% TFA를 구배 용출액으로 갖는 60:40 ACN:물)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 DCM과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시키고 2상 혼합물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (10.4 mg, 43% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 499.3 (M+H).
실시예 99
Figure pct00470
(R)-6-(2-하이드록시에톡시)-4-(6-(4-(2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCM (249 μL) 중 6-(2-하이드록시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P23; 20 mg, 0.050 mmol), (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (9.12 mg, 0.0549 mmol), HATU (20.9 mg, 0.0549 mmol) 및 DIEA (34.9 μL, 0.200 mmol)의 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 다음 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염 (18 mg, 58% 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 513.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.38 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.68 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.44-7.32 (m, 5H), 7.20 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.82 (d, 1H, J=9.0 Hz), 5.20 (s, 1H), 4.12 (t, 2H, J=4.3 Hz), 3.89 (t, 2H, J=4.3 Hz), 3.75-3.46 (m, 7H), 3.41 (s, 5H), 3.21-3.16 (m, 1H).
표 F에서의 화합물을, (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산을 적절한 카복실로 대체하여 실시예 99의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 각각의 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다. 대부분의 크로마토그래피 조건을 표제 화합물의 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염의 단리에서 수득했다.
Figure pct00471
Figure pct00472
실시예 105
Figure pct00473
4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸피페라진-1-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DMA (549 μL) 중 6-(2-하이드록시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P23; 11 mg, 0.027 mmol) 및 DIEA (24.0 μL, 0.137 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (5.81 mg, 0.0288 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 이소부틸아민 (10.0 mg, 0.137 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 1일 동안 80 ℃에서 교반한 후, 추가의 이소부틸 아민 (10 mg, 0.137 mmol)을 도입했다. 혼합물을 추가 4시간 동안 80 ℃에서 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, MeOH로 희석하고 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염 (10 mg, 63% 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 463.9 (M+H).
실시예 106
Figure pct00474
4-(6-(4-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCE (579 μL) 중 6-(2-하이드록시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P23; 11.6 mg, 0.0289 mmol), 5-클로로피콜린알데하이드 (8.19 mg, 0.0579 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (18.4 mg, 0.0868 mmol)의 용액을 1일 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 마이크론 필터를 통해 여과하고 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (16.9 mg, 97% 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 490.1 (M+H).
표 G에서의 화합물을, 5-클로로피콜린알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 실시예 106의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 각각의 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다. 대부분의 크로마토그래피 조건을 표제 화합물의 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염의 단리에서 수득했다.
Figure pct00475
실시예 109
Figure pct00476
6-(2-하이드록시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
단계 1: 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴. DMF (108 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (중간체 P24; 9.5 mg, 0.017 mmol), (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (5.1 mg, 0.022 mmol) 및 K2CO3(s) (8.9 mg, 0.065 mmol)의 혼합물을 1일 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 직접적으로 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 93% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 600.8 (M+H).
단계 2: 6-(2-하이드록시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조. THF (2 mL) 중 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (12 mg, 0.020 mmol)의 용액을 TBAF (100 μL, 0.10 mmol)으로 처리하고, 3일 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 여과하고 고체를 MeOH로 세정했다. 여과물을 농축시키고 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (6.8 mg, 57% 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 485.8 (M+H).
실시예 110
Figure pct00477
6-(2-하이드록시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (226 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P27; 17 mg, 0.045 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (12 mg, 0.090 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (29 mg, 0.14 mmol)로 순차적으로 처리했다. 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (2.7 mg, 12% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 498.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.66 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.81 (dd, 1H, J=9.0, 2.7 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.26 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J=9.0 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.93 (t, 1H, J=5.5 Hz), 4.11 (t, 2H, J=4.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 3H), 3.69 (br s, 1H), 3.64 (d, 2H, J=5.9 Hz), 3.51 (br d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.55 (d, 1H, J=8.6 Hz).
표 H에서의 화합물을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 실시예 110의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 각각의 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다.
Figure pct00478
실시예 113
Figure pct00479
4-(6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
전자렌지 용기에서, DMSO (2.5 mL) 중 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P26; 150 mg, 0.364 mmol) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (247 mg, 1.09 mmol)의 현탁액을 125 ℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 거쳤다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할시키고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL)에 용해시키고 디옥산 중 4 N HCl (2 mL)으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (DCM 중 0-100% [2% NH4OH를 갖는20% MeOH]를 구배 용출액으로 갖는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (115 mg, 78% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 405.2 (M+H).
실시예 114
Figure pct00480
7-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복사미드
무수 DMSO (246 μL) 중 4-(6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 113; 20 mg, 0.049 mmol)의 용액을 DIEA (26 μL, 0.15 mmol) 및 2-이소시아나토프로판 (4.2 mg, 0.049 mmol)로 순차적으로 처리하고 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH) 및 그 다음 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 맑게 제공했다. 염을 MeOH에 용해시키고, Agilent PL-HCO3 MP SPE 튜브를 통해 여과하여 중화시키고, 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (9.1 mg, 38% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 490.2 (M+H).
실시예 115
Figure pct00481
이소프로필 7-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
DCM (247 μL) 4-(6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 113; 20 mg, 0.049 mmol)의 용액을 DIEA (43.2 μL, 0.247 mmol) 및 이소프로필 카보노클로리데이트 (7.70 μL, 0.0544 mmol)로 순차적으로 처리하고 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-15% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (6.7 mg, 28% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
실시예 116
Figure pct00482
tert-부틸 (R)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 200 mg, 0.476 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (328.7 mg, 2.378 mmol) 및 (R)-2-메틸옥시란 (166.6 μL, 2.378 mmol)로 순차적으로 처리했다. 22시간 동안 40 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 추가의 (R)-2-메틸옥시란 (166.6 μL, 2.378 mmol)으로 처리하고 반응 온도을 50 ℃로 상승시켰다. 추가 분취액의 (R)-2-메틸옥시란 (166.6 μL, 2.378 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 50 ℃에서 교반했다. 수득한 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 (5-90% ACN/물을 구배 용출액으로 갖는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (121.5 mg, 53% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
실시예 117
Figure pct00483
(R)-4-(6-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCM (347 μL) 중 (R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P28; 7.2 mg, 0.017 mmol), 2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트산 (4.04 mg, 0.0260 mmol) 및 DIEA (15.2 μL, 0.0868 mmol)의 용액을 HATU (7.26 mg, 0.0191 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 디아실화된 생성물 (MS (apci) m/z= 652)의 형성 MeOH 중 K2CO3(s) (328.7 mg, 2.378 mmol)을 갖는 혼합물의 처리를 필요로 했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 여과하고 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (10 mg, 92% 수율)으로서 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 516.8 (M+2).
실시예 118
Figure pct00484
4-(6-(4-((R)-2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.21 mL) 중 (R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P28; 100 mg, 0.241 mmol), D-(-)-만델산 (45.8 mg, 0.301 mmol) 및 DIEA (210 μL, 1.21 mmol)의 용액을 HATU (110 mg, 0.289 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. 염을 DCM 및 MeOH에 용해시키고 실리카 크로마토그래피 (용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (68 mg, 45% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 512.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 -) δ: 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.39-7.32 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 5.25 (s, 1H), 4.38 (br m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 1.31 (d, 3H, J=6.2 Hz).
표 I에서의 화합물을, D-(-)-만델산을 적절한 알데하이드로 대체하고, 가변량의 HATU (1.1 - 1.25 당량) 및 DIEA (3.5 - 5 당량)을 사용하여 실시예 118의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 각각의 화합물을, 단일 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다. 일부 크로마토그래피 조건을 표제 화합물의 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염의 단리에서 수득했다.
Figure pct00485
실시예 123
Figure pct00486
(R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (396 μL) 중 (R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P29; 15 mg, 0.040 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (10.9 mg, 0.0793 mmol)의 용액을 NaBH(AcO)3 (33.6 mg, 0.159 mmol)으로 처리하고, 1일 동안 50 ℃에서 교반했다. 수득한 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-20% DCM/MeOH)로 직접 정제했다. 단리된 생성물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 추가 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 제공했다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고 K2CO3(s)로 초음파처리했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (6.5 mg, 33% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 500.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.42 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.07 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=8.3, 2.3 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=8.2, 2.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J=9.0Hz), 6.79 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H, J = 9.0, 5.4 Hz), 3.92 (dd, 1H, J = 9.4, 7.4 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.58-2.56 (m, 4H), 1.28 (d, 2H, J=6.3 Hz).
실시예 124
Figure pct00487
(R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (396 μL) 및 MeOH (5 방울) 중 (R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P29; 15 mg, 0.040 mmol)의 용액을 피콜린알데하이드 (7.6μL, 0.079 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (33.6 mg, 0.159 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반한 후, 추가의 NaBH(AcO)3 (33.6 mg, 0.159 mmol)을 도입했다. 수득한 혼합물을 추가 2시간 동안 50 ℃에서 교반하고, 그 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-20% DCM/MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 64% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 470.2 (M+H).
실시예 125
Figure pct00488
(R)-4-(6-(4-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (530 μL) 중 (R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P28; 11 mg, 0.027 mmol), 5-클로로피콜린알데하이드 (7.5 mg, 0.053 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (17 mg, 0.080 mmol)의 용액을 1일 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc 이어서 EtOAc 중 10% MeOH의 단계적인 구배를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 52% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 504.2 (M+H).
실시예 126
Figure pct00489
(R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (13 mg, 98% 수율)을, 5-클로로피콜린알데하이드를 5-메톡시피콜린알데하이드로 대체하여 실시예 125에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).
실시예 127
Figure pct00490
(R)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸피페라진-1-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DMA (723 μL) 중 (R)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P28; 15 mg, 0.0362 mmol) 및 DIEA (31.6 μL, 0.181 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (8.74 mg, 0.0434 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 이소부틸아민 (13.2 mg, 0.181 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 1일 동안 80 ℃에서 교반한 후, 추가의 이소부틸 아민 (13 mg, 0.181 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 수득한 혼합물을 MeOH로 희석하고 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (15.6 mg, 73% 수율)으로서 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 477.9 (M+H).
실시예 128
Figure pct00491
6-((R)-2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (396 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P30; 11.8 mg, 0.0276 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (7.58 mg, 0.0553 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (17.6 mg, 0.0829 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 50% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
실시예 129
Figure pct00492
4-(6-(4-((R)-2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (333 μL) 중 (S)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P31; 13.8 mg, 0.0333 mmol), (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (5.31 mg, 0.0349 mmol), DIEA (20.3 μL, 0.116 mmol)의 용액을 HATU (13.9 mg, 0.0366 mmol)으로 처리하고, 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 헥산으로 평형을 이룬 플래시 칼럼 상에 직접 장입하고 0-100% DCM/헥산 내지 DCM 중 0-20% MeOH 구배로 용출하여 표제 화합물 (8 mg, 47% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 513.2 (M+H).
실시예 130
Figure pct00493
6-((S)-2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-((R)-2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (8 mg, 49% 수율)을, (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산을 (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산으로 대체하여 실시예 129에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
실시예 131
Figure pct00494
(S)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸피페라진-1-카복사미드
DMA (752 μL) 중 (S)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P31; 15.6 mg, 0.0376 mmol) 및 DIEA (32.8 μL, 0.188 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (7.96 mg, 0.0395 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 이소부틸아민 (13.7 mg, 0.188 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 1일 동안 교반하고 80 ℃에서 교반하고, 그 다음 추가의 이소부틸 아민 (13.7 mg, 0.188 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 수득한 혼합물을 MeOH로 희석하고 직접적으로 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 정제했다. 단리된 생성물을 실리카 크로마토그래피 (1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0-20% MeOH)로 추가 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 22% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 478.2 (M+H).
실시예 132
Figure pct00495
(S)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (528.5 μL) 중 (S)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P32; 20 mg, 0.053 mmol) 및 피콜린알데하이드 (6.3 μL, 0.066 mmol)의 용액을 NaBH(AcO)3 (22.4 mg, 0.106 mmol)으로 처리했다. 1일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다. TFA 염을 4:1 DCM/MeOH (20 mL)에 용해시키고 K2CO3(s) (10 mL)로 처리하여 표제 화합물 (17 mg, 69% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 470.2 (M+H).
실시예 133
Figure pct00496
(S)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (530 μL) 중 (S)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P31; 11 mg, 0.027 mmol), 5-메톡시피콜린알데하이드 (7.3 mg, 0.053 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (17 mg, 0.080 mmol)의 용액을 1일 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (용출액으로 헥산 중 0-100% EtOAc 이어서 10% MeOH/EtOAc의 단계적 구배를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 98% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).
실시예 134
Figure pct00497
(S)-4-(6-(4-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (8 mg, 60% 수율)을, 5-메톡시피콜린알데하이드를 5-클로로피콜린알데하이드로 대체하여 실시예 133에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 504.2 (M+H).
실시예 135
Figure pct00498
(S)-6-(2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (227 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (중간체 P24; 10 mg, 0.018 mmol) 및 K2CO3(s) (16 mg, 0.11 mmol)의 용액을 (S)-2-메틸옥시란 (13 mg, 0.23 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1일 동안 50 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 헥산으로 평형을 이룬 플래시 칼럼 상에 직접 장입하고 0-100% DCM/헥산 그 다음 DCM 중 0-20% MeOH로 용출하여 표제 화합물 (5.5 mg, 49% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 499.8 (M+H).
실시예 136
Figure pct00499
6-((S)-2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (130 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P33; 13.1 mg, 0.0261 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (7.15 mg, 0.0522 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (16.6 mg, 0.0782 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 53% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
실시예 137
Figure pct00500
6-((R)-2-하이드록시부톡시)-4-(6-(4-((R)-2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (266 μL, 0.0266 mmol) 중 (R)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P34; 11.4 mg, 0.0266 mmol), (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (4.64 mg, 0.0279 mmol) 및 DIEA (16.2 μL, 0.0930 mmol)의 용액을 HATU (11.1 mg, 0.0292 mmol)으로 처리하고 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 헥산으로 평형을 이룬 플래시 칼럼 상에 직접 장입하고 0-100% DCM/헥산 및 그 다음 DCM 중 0-20% MeOH로 용출하여 표제 화합물 (5.6 mg, 39% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 541.2 (M+H).
실시예 138
Figure pct00501
(R)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸피페라진-1-카복사미드
DMA (713 μL) 중 (R)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P34; 15.3 mg, 0.0357 mmol) 및 DIEA (31.2 μL, 0.178 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (7.55 mg, 0.0375 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 이소부틸아민 (13.0 mg, 0.178 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 1일 동안 80 ℃에서 교반하고, 그 다음 추가의 이소부틸 아민 (13 mg, 0.178 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 80 ℃에서 교반하고, 그 다음 MeOH로 희석하고 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 직접 정제했다. 단리된 생성물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-20% DCM/MeOH/1% NH4OH)로 추가 정제하여 표제 화합물 (2.02 mg, 11% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 492.2 (M+H).
실시예 139
Figure pct00502
(R)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (764 μL) 중 (R)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P35; 15.3 mg, 0.0357 mmol) 및 피콜린알데하이드 (3.38 μL, 0.0382 mmol)의 용액을 NaBH(AcO)3 (8.1 mg, 0.0382 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-5% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 22% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 483.9 (M+H).
실시예 140
Figure pct00503
(R)-4-(6-(4-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (513 μL) 중 (R)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P34; 11 mg, 0.026 mmol), 5-클로로피콜린알데하이드 (7.3 mg, 0.051 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (16 mg, 0.077 mmol)의 용액을 1일 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (용출액으로 헥산 중 0-100% EtOAc 이어서 10% MeOH/EtOAc의 단계적 구배를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 53% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 518.2 (M+H).
실시예 141
Figure pct00504
(R)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (8 mg, 61% 수율)을, 5-클로로피콜린알데하이드를 5-메톡시피콜린알데하이드로 대체하여 실시예 140 에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
실시예 142
Figure pct00505
(R)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DMF (113 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (중간체 P24; 10 mg, 0.018 mmol), (R)-(+)-1,2-에폭시부탄 (1.63 mg, 0.0227 mmol) 및 K2CO3(s) (9.39 mg, 0.0680 mmol)의 혼합물을 1일 동안 50 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 직접 정제하여 표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (14 mg, 99% 수율)으로서 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 513.8 (M+H).
실시예 143
Figure pct00506
4-(6-(4-((R)-2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (401 μL) 중 (S)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P36; 17.2 mg, 0.0401 mmol), (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (6.41 mg, 0.0421 mmol), DIEA (24.5 μL, 0.140 mmol)의 용액을 HATU (16.8 mg, 0.0441 mmol)으로 처리하고, 그 다음 1 시간 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 헥산으로 평형을 이룬 플래시 칼럼 상에 직접 장입하고 0-100% DCM/헥산 및 그 다음 DCM 중 0-20% MeOH의 구배로 용출하여 표제 화합물 (7.5 mg, 3369% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
실시예 144
Figure pct00507
6-((S)-2-하이드록시부톡시)-4-(6-(4-((R)-2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (8 mg, 30% 수율)을, (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산을 (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산으로 대체하여 실시예 143에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 541.2 (M+H).
실시예 145
Figure pct00508
(S)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸피페라진-1-카복사미드
DMA (1.072 mL) 중 (S)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P36; 23 mg, 0.0536 mmol) 및 DIEA (46.8 μL, 0.127 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (11.3 mg, 0.0563 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 이소부틸아민 (19.6 mg, 0.268 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 1일 동안 80 ℃에서 교반하고, 그 다음 추가의 이소부틸 아민 (11 mg, 0.06 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 추가 4시간 동안 80 ℃에서 교반하고, 그 다음 주위 온도로 냉각시키고, MeOH로 희석하고 C18 역상 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 단리된 생성물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-20% MeOH)로 추가 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 11% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 492.3 (M+H).
실시예 146
Figure pct00509
(S)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (713.5 μL) 중 (S)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P37; 14 mg, 0.0357 mmol) 및 피콜린알데하이드 (3.79 μL, 0.0428 mmol)의 교반 용액을 NaBH(AcO)3 (22.7 mg, 0.107 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고 그 다음 (DCM 중 0-5% MeOH를 구배 용출액으로 갖는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (5.4 mg, 31% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 483.8 (M+H).
실시예 147
Figure pct00510
(S)-4-(6-(4-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (513 μL) 중 (S)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P36; 11 mg, 0.026 mmol), 5-클로로피콜린알데하이드 (7.3 mg, 0.051 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (16 mg, 0.077 mmol)의 용액을 1일 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (용출액으로 헥산 중 0-100% EtOAc 이어서 10% MeOH/EtOAc의 단계적 구배를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 68% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 518.2 (M+H).
실시예 148
Figure pct00511
(S)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (6.5 mg, 49% 수율)을, 5-클로로피콜린알데하이드를 5-메톡시피콜린알데하이드로 대체하여 실시예 147에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
실시예 149
Figure pct00512
(S)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (513 μL) 중 (S)-6-(2-하이드록시부톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P37; 11 mg, 0.026 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (5.87 mg, 0.0428 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (22.7 mg, 0.107 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고 그 다음 (DCM 중 0-5% MeOH를 구배 용출액으로 갖는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (8.3 mg, 45% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 513.8 (M+H).
실시예 150
Figure pct00513
4-(6-(4-((R)-2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(((2 S* ,3 R* )-3-하이드록시부탄-2-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (583 μL) 중 6-(((2S*,3R*)-3-하이드록시부탄-2-일)옥시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P38; 25 mg, 0.0583 mmol), (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 (9.31 mg, 0.0612 mmol) 및 DIEA (35.6 μL, 0.204 mmol)의 용액을 HATU (24.4 mg, 0.0641 mmol)으로 처리하고, 그 다음 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 직접 정제했다. 단리된 생성물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-20% MeOH)로 추가 정제하여 표제 화합물 (2 mg, 7% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
실시예 151
Figure pct00514
6-(((2S,3R)-3-하이드록시부탄-2-일)옥시)-4-(6-(4-((R)-2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (3 mg, 10% 수율)을, (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산을 (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산으로 대체하여 실시예 150에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 541.2 (M+H).
실시예 152
Figure pct00515
tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 200 mg, 0.476 mmol)의 현탁액을 K2CO3(s) (329 mg, 2.38 mmol) 및 2,2-디메틸옥시란 (171 mg, 2.38 mmol)로 순차적으로 처리했다. 밤새 40 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 추가의 2,2-디메틸옥시란 (171 mg, 2.38 mmol)으로 처리하고, 반응 온도를 50 ℃로 상승시켰다. 혼합물을 24시간 동안 50 ℃에서 교반하고, 그 다음 또 다른 분취액의 2,2-디메틸옥시란 (171 mg, 2.38 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 3일 동안 50 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 5-90% ACN/ 물)로 직접 정제하여 표제 화합물 (89.6 mg, 38% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 493.3 (M+H).
실시예 153
Figure pct00516
(R)-4-(6-(4-(2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P39; 30 mg, 0.0699 mmol), (R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트산 (13.1 mg, 0.0699 mmol), DIEA (61.1 μL, 0.350 mmol) 및 HATU (33.2 mg, 0.0874 mmol)을 DCM (0.7 mL)에 순차적으로 첨가했다. 수득한 현탁액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc 이어서 10% MeOH/ EtOAc의 단계적인 구배를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 71% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 561.2 (M+H).
표 J에서의 화합물을, (R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트산을 적절한 카복실산으로 대체하고, 가변량의 HATU (1.1 - 1.25 당량) 및 DIEA (1 - 3.5 당량)을 사용하여 실시예 153의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다.
Figure pct00517
실시예 157
Figure pct00518
4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸피페라진-1-카복사미드
DMA (699 μL) 중 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P39; 15 mg, 0.035 mmol) 및 DIEA (30.5 μL, 0.175 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (7.40 mg, 0.0367 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 이소부틸아민 (7.40 mg, 0.0367 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 1일 동안 80 ℃에서 교반하고, 그 다음 추가의 이소부틸 아민 (8 mg, 0.04 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 혼합물을 MeOH로 희석하고 C18 역상 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는5-95% ACN 물) 그리고 그 다음 실리카 크로마토그래피 (1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0-20% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (5.6 mg, 33% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 492.3 (M+H).
실시예 158
Figure pct00519
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (382 μL) 중 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P40; 15 mg, 0.038 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (10.5 mg, 0.0764 mmol)의 용액을 NaBH(AcO)3 (32.4 mg, 0.153 mmol)으로 처리하고 1일 동안 50 ℃에서 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-20% DCM/MeOH)로 직접 정제했다. 단리물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고 K2CO3(s)로 초음파처리했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (6.9 mg, 35% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 514.3 (M+H).
실시예 159
Figure pct00520
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (510 μL) 중 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P40; 20 mg, 0.051 mmol) 및 피콜린알데하이드 (6.1 μL, 0.064 mmol)의 용액을 NaBH(AcO)3 (21.6 mg, 0.102 mmol)으로 처리하고 1일 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 4:1 DCM/MeOH (10 mL)에 용해시키고, K2CO3(s)으로 초음파 배쓰에서 처리했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (11 mg, 45% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 484.2 (M+H).
실시예 160
Figure pct00521
4-(6-(4-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (513 μL) 중 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P39; 11 mg, 0.026 mmol), 5-클로로피콜린알데하이드 (7.3 mg, 0.051 mmol), NaBH(AcO)3 (16 mg, 0.077 mmol)의 용액을 1일 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 (헥산 중 0-100% EtOAc 이어서 10% MeOH/EtOAc의 단계적인 구배로 용출하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 53% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 518.2 (M+H).
실시예 161
Figure pct00522
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (8.89 mg, 68% 수율)을, 5-클로로피콜린알데하이드를 5-메톡시피콜린알데하이드로 대체하여 실시예 160에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
실시예 162
Figure pct00523
4-(6-(6-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.24 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P44; 25 mg, 0.0618 mmol)의 용액을 2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트산 (11.5 mg, 0.0742 mmol), HATU (28.2 mg, 0.0742 mmol) 및 DIEA (43.1 μL, 0.247 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (용출액으로서 헥산 중 0-100% DCM 이어서 DCM 중 0-60% [78% DCM/20% MeOH/2% NH4OH]의 단계적인 구배를사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (2.94 mg, 9% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 542.2 (M+H).
실시예 163
Figure pct00524
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (513 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 12.2 mg, 0.0277 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (7.59 mg, 0.0553 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (17.6 mg, 0.0830 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (13.59 mg, 93% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 526.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.64 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.67 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (d, 2H, J=12.5 Hz), 3.64 (d, 2H, J=5.9Hz), 3.51 (br d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.20 (s, 6H).
표 K에서의 화합물을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 적절한 알데하이드 (1 또는 2 당량)로 대체하여 실시예 163의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다.
Figure pct00525
Figure pct00526
실시예 173
Figure pct00527
4-(6-(6-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 25.3 mg, 0.0530 mmol)의 용액을 3-플루오로-2-포르밀피리딘 (19.9 mg, 0.159 mmol), NaBH(AcO)3 (33.7 mg, 0.159 mmol) 및 AcOH (2 방울)로 순차적으로 처리했다. 60시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 맑게 제공했다. TFA 염을 4:1 DCM iPrOH와 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (18.2 mg, 67% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
실시예 174
Figure pct00528
4-(6-(6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 30 mg, 0.063 mmol)의 용액을 DIEA (27 μL, 0.16 mmol)으로 처리하고 5분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 5-클로로-6-메톡시니코틴알데하이드 (11 mg, 0.063 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (27 mg, 0.13 mmol)로 순차적으로 처리했다. 12시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 10% Na2CO3(aq)로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (용출액으로서 1% NH4OH 중 10% MeOH/ DCM)로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 63% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 560.3 (M+H).
표 L에서의 화합물을, 5-클로로-6-메톡시니코틴알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 실시예 174의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다. 언급되는 경우 (*), 수성 워크업을 생략하고, 가용화된 반응 혼합물의 직접적인 크로마토그래피 정제를 사용하여 표제 화합물을 단리했다.
Figure pct00529
실시예 178
Figure pct00530
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(8-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (264 μL) 중 4-(6-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P45; 24 mg, 0.053 mmol), 6-메톡시니코틴알데하이드 (36.17 mg, 0.2638 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (55.9 mg, 0.264 mmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시키고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-20% DCM/ MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (19.76 mg, 69% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 540.3 (M+H).
실시예 179
Figure pct00531
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DMSO (613 μL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 20 mg, 0.0613 mmol), 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 (중간체 R7; 49.6 mg, 0.184 mmol) 및 K2CO3(s) (42.4 mg, 0.306 mmol)의 혼합물을, (LCMS로 측정시) 완료될 때까지 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 그 다음 여과했다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (28.14 mg, 85% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 540.3 (M+H).
표 M에서의 화합물을, 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 (중간체 R7)을 적절한 이환형-피페라진 중간체 (중간체 R5, R6, 또는 R12)로 대체하여 실시예 179의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하고, (*)로 언급되는 경우, 15 당량의 K2CO3(s)을 사용했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다. 일부 크로마토그래피 조건을 표제 화합물의 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염의 단리에서 수득했다.
Figure pct00532
실시예 183
Figure pct00533
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 4-(5-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P49; 63 mg, 0.16 mmol), 6-메톡시니코틴알데하이드 (27.8 mg, 0.20 mmol) 및 AcOH (1.8 μL, 0.031 mmol)의 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반한 후, NaBH(AcO)3 (49.6 mg, 0.23 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (0.05% NH4OH를 용출액으로서 갖는 DCM 중 20% 아세톤)로 직접 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 31% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 525.3 (M+H).
실시예 184
Figure pct00534
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (24 mg, 47% 수율)을, 4-(5-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P49)을 4-(5-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P50)로 대체하여 실시예 183에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
실시예 185
Figure pct00535
(R)-6-(3-하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-(2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
6-(3-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P51; 21 mg, 0.051 mmol), (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (10.1 mg, 0.061 mmol), HATU (23.1 mg, 0.061 mmol) 및 DIEA (26.2 μL, 0.20 mmol)의 용액을 DCM (253 μL)에 현탁시켰다. 수득한 현탁액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 직접 정제하여 표제 화합물 (22.2 mg, 69% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 526.8 (M+H).
표 Q에서의 화합물을, (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산을 적절한 카복실산으로 대체하여 실시예 185의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다.
Figure pct00536
실시예 191
Figure pct00537
4-(5-(3-시아노-6-(3-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸피페라진-1-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DMA (675 μL) 중 6-(3-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P51; 14 mg, 0.0337 mmol) 및 DIEA (29.5 μL, 0.169 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (7.14 mg, 0.0354 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 이소부틸아민 (12.3 mg, 0.169 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 1일 동안 교반하고 80 ℃에서 교반한 후, 추가의 이소부틸 아민 (12 mg, 0.17 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 4시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 수득한 혼합물을 MeOH로 희석하고 C18 역상 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는5-95% ACN/ 물)로 직접 정제하여 표제 화합물 (12.8 mg, 64% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 477.9 (M+H).
실시예 192
Figure pct00538
4-(6-(4-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(3-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCE (583 μL) 중 6-(3-하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P51; 12.1 mg, 0.0292 mmol), 5-클로로피콜린알데하이드 (8.26 mg, 0.0583 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (18.5 mg, 0.0875 mmol)의 혼합물을 1일 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 C18 역상 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 직접 정제하여 표제 화합물 (17.1 mg, 95% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 504.2 (M+H).
표 R에서의 화합물을, (5-클로로피콜린알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 실시예 192의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다.
Figure pct00539
실시예 195
Figure pct00540
6-(3-하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMF (317 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (중간체 P24: 28 mg, 0.0634 mmol), (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (14.5 μL, 0.0793 mmol) 및 K2CO3(s) (26.3 mg, 0.190 mmol)의 혼합물을 1일 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-100% EtOAc/헥산)로 직접 정제하여 표제 화합물 (420 mg, 49% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 614.9 (M+H).
단계 2: 6-(3-하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. THF (1.14 mL) 중 6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (35 mg, 0.0570 mmol)의 용액을 TBAF (114 μL, 0.114 mmol)으로 처리하고, 1일 동안 60 ℃에서 교반했다. 수득한 혼합물을 먼저 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물) 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-20% DCM/MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (8.8 mg, 31% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 499.8 (M+H).
실시예 196
Figure pct00541
(S)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (507 μL) 중 (S)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P52; 20 mg, 0.0507 mmol)의 혼합물을 6-메톡시-3-피리딘카복스알데하이드 (6.95 mg, 0.0507 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (32.2 mg, 0.152 mmol)로 순차적으로 처리하고 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 DCM 중 0-20% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (11.4 mg, 44% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 516.2 (M+H).
실시예 197
Figure pct00542
(S)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (1.2 mg, 5% 수율)을, 6-메톡시-3-피리딘카복스알데하이드를 피콜린알데하이드 (2 당량)으로 대체하여 실시예 196에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 486.2 (M+H).
실시예 198
Figure pct00543
(R)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (5.1 mg, 30% 수율)을, (S)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P52)을 (R)-6-(2,3-디하이드록시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P53)로 대체하고, 2 당량의 6-메톡시-3-피리딘카복스알데하이드를 사용하여 실시예 196에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 516.2 (M+H).
실시예 199
Figure pct00544
6-((3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)메톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (883 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (중간체 P24: 39 mg, 0.088 mmol), [3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]메탄올 (48.0 mg, 0.265 mmol) 및 K2CO3(s) (61.0 mg, 0.442 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (용출액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc 이어서 10% MeOH를 갖는 EtOAc의 단계적인 구배를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 44% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 542.3 (M+H).
실시예 200
Figure pct00545
6-(((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-4-(6-(4-((R)-2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (429 μL) 중 6-(((3S,4S)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P54; 19 mg, 0.043 mmol), (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (7.49 mg, 0.0450 mmol) 및 DIEA (26.2 μL, 0.150 mmol)의 용액을 HATU (17.9 mg, 0.0472 mmol)으로 처리했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물) 그리고 그 다음 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-20% DCM/MeOH/NH4OH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 13% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 555.2 (M+H).
실시예 201
Figure pct00546
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(((2S,5R)-5-메틸모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 (2S,5R)-2-(((3-시아노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-5-메틸모폴린-4-카복실레이트의 제조. DMF (1 mL) 중 6-하이드록시-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (중간체 P24; 15 mg, 0.0340 mmol), tert-부틸 (2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸모폴린-4-카복실레이트 (12.6 mg, 0.0408 mmol) 및 K2CO3(s) (4.70 mg, 0.0340 mmol)의 혼합물을 1일 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 헥산으로 평형을 이룬 플래시 칼럼 상에 직접 장입하고 0-100% DCM/헥산 그 다음 DCM 중 0-20% MeOH로 용출하여 표제 화합물 (8 mg, 36% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 656.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(((2S,5R)-5-메틸모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조. DCM (611 μL) 중 tert-부틸 (2S,5R)-2-(((3-시아노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-5-메틸모폴린-4-카복실레이트 (0.012 mmol)의 용액을 TFA (47 μL, 0.61 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (3.3 mg, 40% 수율)로서 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 554.8 (M+H).
실시예 202
Figure pct00547
tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
DMF (8 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 400 mg, 0.951 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (4.70 mg, 0.0340 mmol) 및 DMF (2 mL) 중 1-브로모-2-메톡시에탄 (264 mg, 1.90 mmol)의 용액으로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 19시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 5-90% ACN/물)로 직접 정제하여 표제 화합물 (345 mg, 76% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
실시예 203
Figure pct00548
6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 202; 343 mg, 0.717 mmol)의 용액을 iPrOH (4 mL, 20.0 mmol) 중 5-6 M HCl으로 처리하고 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 DCM 및 MeOH로 희석하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (322 mg, 정량적 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 379.2 (M+H).
실시예 204
Figure pct00549
6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-(3-메틸부타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.0 mL) 중 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P55; 20.1 mg, 0.0531 mmol)의 용액을 DIEA (37.0 μL, 0.212 mmol) 및 이소발레릴 염화물 (7.77 μL, 0.0637 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (22.0 mg, 90% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 463.2 (M+H).
실시예 205
Figure pct00550
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (429 μL) 중 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P54; 20.8 mg, 0.0550 mmol)의 용액을 D-(-)-만델산 (10 mg, 0.0660 mmol), HATU (25.1 mg, 0.0660 mmol) 및 DIEA (38.3 μL, 0.220 mmol)로 순차적으로 처리했다. 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (18.6 mg, 66% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 513.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.69-8.68 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 7.78-7.76 (dd, 1H), 7.41-7.27 (m, 6H), 6.92-6.90 (d, 1H), 5.74-5.72 (d, 1H), 5.48-5.46 (d, 1H), 4.42-4.22 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.65-3.20 (m, 11H).
실시예 206
Figure pct00551
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸부타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (21.1 mg, 81% 수율)을, D-(-)-만델산을 (R)-2-하이드록시-3-메틸부탄산으로 대체하여 실시예 205에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 479.2 (M+H).
실시예 207
Figure pct00552
(R)-4-(6-(4-(2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (300 μL) 중 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 203; 9.7 mg, 0.021 mmol)의 용액을 (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (5.4 mg, 0.032 mmol), DIEA (15 μL, 0.086 mmol) 및 HATU (12 mg, 0.032 mmol)로 순차적으로 처리했다. 17시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 10-100% 아세톤/헥산)로 직접 정제하여 불순한 표제 화합물 (15 mg)을 얻얻ㅆ다. 이러한 물질을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물 (7.0 mg, 62% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
실시예 208
Figure pct00553
4-(5-(3-시아노-6-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸피페라진-1-카복사미드
DMA (1.3 mL) 중 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P54; 24.7 mg, 0.0653 mmol)의 용액을 DIEA (114 μL, 0.653 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (15.8 mg, 0.0783 mmol)로 순차적으로 처리했다. 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 이소부틸아민 (32.4 μL, 0.326 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 연속으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (10.2 mg, 33% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 478.3 (M+H).
실시예 209
Figure pct00554
4-(6-(4-(2-이소프로폭시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DMF (400 μL) 중 6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P54; 15 mg, 0.0396 mmol)의 용액을 DIEA (27.7 μL, 0.159 mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)프로판 (20 μL, 0.119 mmol)로 순차적으로 처리하고 3일 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, ACN (0.6 mL)로 린스한 후, C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염 (16.4 mg, 89% 수율)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 465.2 (M+H).
실시예 210
Figure pct00555
6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (400 μL) 중 (6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P54; 14.3 mg, 0.0378 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (10.4 mg, 0.0756 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (24 mg, 0.113 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-100% 아세톤/헥산)로 직접 정제하여 표제 화합물 (15.6 mg, 83% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 500.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.62 (br d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.50 (br s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.56 (m, 4H).
실시예 211
Figure pct00556
6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-(피리미딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 피리미딘-2-카브알데하이드로 대체하고, 워크업에서 포화 NaHCO3(aq)을 물 대신에 사용하고, 정제에서 용출액으로서 25-100% 아세톤/헥산을 사용하여 표제 화합물 (16.6 mg, 89% 수율)을 맑게 얻어서, 실시예 210에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
실시예 212
Figure pct00557
6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드로 대체하고, 워크업에서 1 M Na2CO3(aq)을 물 대신에 사용하고, 0.1% TFA를 구배 용출액으로 갖는 5-95% ACN/물를 사용하여 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 210에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제하여 표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (17.9 mg, 89% 수율)으로서 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 477.2 (M+H).
실시예 213
Figure pct00558
6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (300 μL) 중 (6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 203; 9.8 mg, 0.0217 mmol)의 용액을 6-메톡시피콜린알데하이드 (5.22 μL, 0.434 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (13.8 mg, 0.0651 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 MeOH (0.5 mL)으로 켄칭하고 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 10-100% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (10.2 mg, 94% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 500.3 (M+H).
표 S에서의 화합물을, 6-메톡시피콜린알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 실시예 213의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다.
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
실시예 230
Figure pct00563
tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-이소프로폭시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 P3; 200 mg, 0.476 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (131 mg, 0.951 mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)프로판 (16 μL, 0.951 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 17시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Acrodisc® 주사기 필터를 통해 여과하고, ACN로 린스했다. 여과물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는5-95 ACN/물)로 직접 정제하여 표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (75.5 mg, 26% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 507.2 (M+H).
실시예 231
Figure pct00564
6-(2-이소프로폭시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-이소프로폭시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (실시예 230; 74 mg, 0.119 mmol)의 용액을 iPrOH (4 mL, 20.0 mmol) 중 5-6 M HCl으로 처리하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, Et2O (3 x 5 mL)로 공비증류하여, 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (54.7 mg, 96% 수율)로서 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
실시예 232
Figure pct00565
6-(2-이소프로폭시에톡시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (400 μL) 중 6-(2-이소프로폭시에톡시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 231; 11.5 mg, 0.0240 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (6.58 mg, 0.0480 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (15.3 mg, 0.0720 mmol)로 순차적으로 처리했다. 24시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 6-메톡시니코틴알데하이드 (5 mg) 및 NaBH(AcO)3 (10 mg)을 도입했다. 혼합물을 39시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 25-100% 아세톤/헥산)로 직접 정제하여 표제 화합물 (9.6 mg, 76% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 528.2 (M+H).
실시예 233
Figure pct00566
6-(2-이소프로폭시에톡시)-4-(6-(4-(피리미딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 피리미딘-2-카브알데하이드로 대체하고, 워크업에서 물 대신에 포화 NaHCO3(aq)을 사용하고, 정제에서 구배 용출액으로서 25-100% 아세톤/헥산을 사용하여, 실시예 232에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제하여 표제 화합물 (11.8 mg, 76% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 499.2 (M+H).
실시예 234
Figure pct00567
6-(2-이소프로폭시에톡시)-4-(6-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드로 대체하고, 워크업에서 물 대신에 포화 NaHCO3(aq)을 사용하고, 정제에서 25-100% 아세톤/헥산을 구배 용출액으로 사용하여, 실시예 232에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제하여 표제 화합물을 (11.8 mg, 75% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 505.2 (M+H).
실시예 235
Figure pct00568
tert-부틸 (R)-4-(5-(3-시아노-6-(2-메톡시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
DMF (2.5 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 116; 120 mg, 0.251 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 NaH(s) (18.1 mg, 0.752 mmol)으로 처리하고 25분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 아이오도메탄 (47.04 μL, 0.752 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 MeOH (0.5 mL)의 첨가로 켄칭하고, 그 다음 (5-90% ACN/물을 구배 용출액으로 갖는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (102.2 mg, 83% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 493.3 (M+H).
실시예 236
Figure pct00569
(R)-6-(2-메톡시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(5-(3-시아노-6-(2-메톡시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 235; 74 mg, 0.119 mmol)의 용액을 iPrOH (4 mL, 20.0 mmol) 중 5-6 M HCl으로 처리하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 현탁액을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (86.7 mg, 91% 수율)로서 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
실시예 237
Figure pct00570
4-(6-(4-((R)-2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-메톡시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (300 μL) 중 (R)-6-(2-메톡시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 236; 10.0 mg, 0.0215 mmol)의 용액을 (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (5.36 mg, 0.0322 mmol), DIEA (15 μL, 0.086 mmol) 및 HATU (12.3 mg, 0.0322 mmol)로 순차적으로 처리했다. 17시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 10-100% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (10.4 mg, 90% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 541.2 (M+H).
실시예 238
Figure pct00571
(R)-6-(2-메톡시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (300 μL) 중 (R)-6-(2-메톡시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 236; 9.4 mg, 0.020 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (5.5 mg, 0.040 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (13 mg, 0.061 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 MeOH (500 μL)으로 켄칭하고 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 10-100% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (9.3 mg, 90% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 514.3 (M+H).
표 T에서의 화합물을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 실시예 238의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 맑게 단리했다.
Figure pct00572
실시예 242
Figure pct00573
4-(6-(4-((R)-2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-메톡시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (300 μL) 중 (S)-6-(2-메톡시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P56; 10.4 mg, 0.0223 mmol)의 용액을 (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (5.57 mg, 0.0335 mmol), DIEA (15.6 μL, 0.0894 mmol) 및 HATU (12.7 mg, 0.0335 mmol)로 순차적으로 처리했다. 17시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 10-100% 아세톤/헥산)로 직접 정제하여 불순한 표제 화합물을 얻었다. 불순한 물질을, 제2 크로마토그래피, C18 역상 (구배 용출액으로서 5-95% ACN/물)를 거쳐서 표제 화합물 (1.6 mg, 13% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 541.3 (M+H).
실시예 243
Figure pct00574
(S)-6-(2-메톡시프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (400 μL) 중 (S)-6-(2-메톡시프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P56; 21 mg, 0.036 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (9.9 mg, 0.072 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (23 mg, 0.11 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-100% 아세톤/헥산)로 직접 정제하여 표제 화합물 (8.5 mg, 46% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
실시예 244
Figure pct00575
(S)-6-(2-메톡시프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 피콜린알데하이드로 대체하여 실시예 243에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제하여 표제 화합물 (8.2 mg, 47% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 484.2 (M+H).
실시예 245
Figure pct00576
tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
DMF (1.4 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 152; 68 mg, 0.138 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 NaH(s) (9.94 mg, 0.414 mmol)으로 처리하고 25분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 아이오도메탄 (25.9 μL, 0.414 mmol)을 도입했다. 반응 혼합물을 90분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 MeOH (500 μL)의 첨가로 켄칭하고, 그 다음 (5-90% ACN/물을 구배 용출액으로 갖는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (52.5 mg, 75% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 507.3 (M+H).
실시예 246
Figure pct00577
6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 245; 67 mg, 0.132 mmol)의 용액을 iPrOH (4 mL, 20.0 mmol) 중 5-6 M HCl으로 처리하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 용액을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (63.5 mg, 정량적 수율)로서 제공했다. MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
실시예 247
Figure pct00578
(R)-6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (300 μL) 중 6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 246; 10.4 mg, 0.0217 mmol)의 현탁액을 (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 ((5.41 mg, 0.0325 mmol), DIEA (15.1 μL, 0.0868 mmol) 및 HATU (12.4 mg, 0.0325 mmol)로 순차적으로 처리했다. 17시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-100% 아세톤/헥산)로 직접 정제하여 표제 화합물 (11.9 mg, 99% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 555.3 (M+H).
실시예 248
Figure pct00579
3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DMA (0.75 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43, 0.030 g, 0.063 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.044 mL, 0.31 mmol), 이어서 이소시아나토벤젠 (9 mg, 0.075 mmol)을 주위 온도에서 첨가했다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시켰다. 상-분리 후, 수성층을 DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 길슨 Prep HPLC (0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.019 g, 48.0 % 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (m, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 3H), 6.99-7.03 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.39-4.42 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 1H), 1.60-1.62 (m, 1H), 1.38 (s, 6H). MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
실시예 249
Figure pct00580
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(퀴놀린-6-일메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1,2-디클로로에탄 (0.3 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43, 25 mg, 0.0524 mmol)의 현탁액에 퀴놀린-6-카브알데하이드 (8.23 mg, 0.0524 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트 (33.3 mg, 0.157 mmol)을 주위 온도에서 첨가했다. 교반 4시간 후, 반응 혼합물을 ( 헥산 중 0-100% DCM 및 그 다음 DCM 중 0-100% [2% NH4OH를 갖는20% MeOH]를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (14.8 mg, 51.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.76 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.22-8.25 (m, 2H), 7.96-7.99 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 6.77-6.80 (d, 1H), 3.83-3.92 (m, 8H), 3.59-3.64 (d, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 1.69-1.72 (d, 1H), 1.33 (s, 6H). MS (apci) m/z = 546.3 (M+H).
실시예 250
Figure pct00581
4-(6-(6-(5-플루오로-6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43, 25 mg, 0.05237 mmol)의 현탁액에 5-플루오로-6-메톡시니코틴산 (11.7 mg, 0.069 mmol), HATU (23.9 mg, 0.063 mmol), 및 DIEA (36 μL, 0.21 mmol)을 주위 온도에서 첨가했다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-20% EtOAc/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (15.4 mg, 52.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.39-8.41(d, 1H), 8.28-8.30 (m, 2H), 8.25-8.27 (d, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.25-7.27 (d, 1H), 6.73-6.76 (d, 1H), 4.86-4.95(br.m, 1H), 4.66-4.75 (br.m, 1H), 4.18-4.29 (br.m, 1H), 3.60-3.77 (m, 3H), 2.91-2.99 (m, 1H), 1.73-1.79 (d, 1H), 1.32 (s, 6H). MS (apci) m/z = 558.2 (M+H).
실시예 251
Figure pct00582
4-(6-(6-(sec-부틸설포닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.0 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43, 0.0278 g, 0.0582 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.032 mL, 0.233 mmol), 이어서 sec-부틸설포닐 염화물 (10.0 mg, 0.064 mmol)을 주위 온도에서 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 추가의 트리에틸아민 (15.8 μL, 0.116 mmol) 및 sec-부틸설포닐 염화물 (20.0 mg, 0.128 mmol)으로 처리하고 주위 온도에서 추가 17시간 동안 교반했다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 길슨 분취 HPLC (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물/ACN)로 정제했다. 원하는 분획을 그 다음 조합시키고 4:1 DCM:IPA와 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 조합시키고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 (7.5 mg, 23.3% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 525.2 (M+H).
실시예 252
Figure pct00583
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (25 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43, 0.6 g, 1.26 mmol)의 현탁액에 2-메톡시-5-피리딘카복실산 (0.231 g, 1.51 mmol), HATU (0.573 g, 1.51 mmol), 및 DIEA (0.876 mL, 5.03 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 그 다음 추가의 DIEA (0.220 mL, 1.26 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (40 mL) 및 포화 수성 암모늄 염화물 (40 mL) 사이에서 분할시켰다. 상 분리 후, 수성층을 DCM(3 x 25 mL)으로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 (0-10%EtOAc/MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 단리된 생성물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 활성탄으로 처리하고, Celite®를 통해 여과하고 DCM으로 린스했다. 여과물을 진공에서 농축시켜서 표제 생성물. (470 mg, 69.3% 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.60-8.65 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H), 8.28-8.31 (d, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.65-6.69 (d, 1H), 4.84-4.94 (br.m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.51-4.63 (br.m, 1H), 4.04-4.20 (br.m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.42-3.53 (br.m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.18 (s, 6H). MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
실시예 253
Figure pct00584
4-(6-(4-(D-류실)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (R)-(1-(4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트의 제조. DMF (4 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P74; 64 mg, 0.184 mmol)의 용액을 HATU (138 mg, 0.36 mmol), (tert-부톡시카보닐)-D-류신 (42.5 mg, 0.184 mmol) 및 DIEA (192 μL, 1.10 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3으로 처리하고 DCM 중 20% IPA로 추출했다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (39 mg, 38% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 562.3 (M+H).
단계 2: 4-(6-(4-(D-류실)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (단계 1; 39 mg, 0.069 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3으로 처리하고 DCM 중 20% IPA로 추출했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 맑게 얻었다. (25 mg, 78% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 462.3 (M+H).
실시예 254
Figure pct00585
(R)-4-(6-(4-(2-아미노-2-(3-클로로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (R)-(1-(3-클로로페닐)-2-(4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트의 제조. DMF (7.5 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P73; 261.9 mg, 0.7517 mmol)의 용액을 2 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(3-클로로페닐)아세트산 (429.6 mg, 1.503 mmol) 및 HATU (571.6 mg, 1.503 mmol)으로 처리하고, 그 다음 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 그 다음 물 (3x) 및 염수(1x)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었고, 이것을 단계 2에서 추가 정제없이 직접 사용했다 (추정된 정량적 수율). MS (apci) m/z = 616.3 (M+H).
단계 2: (R)-4-(6-(4-(2-아미노-2-(3-클로로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 미정제 tert-부틸 (R)-(1-(3-클로로페닐)-2-(4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트 (단계 1; 0.7517 mmol)을 1:1 DCM:TFA (7.5 mL)에 용해시키고, 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-90% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 1-30% DCM-MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물 (110.4 mg, 28% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 516.2 (M+H).
실시예 255
Figure pct00586
4-(6-(4-(2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (2-(4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)카바메이트의 제조. DCM (761 μL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P73; 53 mg, 0.15 mmol), (R)-N-(R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (41 mg, 0.15 mmol) 및 HATU (174 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 DIEA (106 μL, 0.61 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시키고 (0-10% DCM/MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (라세미화는 이들 조건에서 일어났다) (87 mg, 95% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(4-(2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1.45 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)카바메이트 (단계 1; 87 mg, 0.15 mmol)의 용액을 TFA (112 μL)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-10% CHCl3/MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 추정 정량적 수율로 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).
실시예 256
Figure pct00587
4-(6-(4-(3-아미노-2-(4-플루오로페닐)프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (3-(4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필)카바메이트의 제조. DCM (603 μL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P73; 42 mg, 0.12 mmol), 3-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (34 mg, 0.12 mmol) 및 HATU (138 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을으로 처리하고 DIEA (42 μL, 0.24 mmol). 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 (0-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 0-10% CHCl3/MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공에서 농축시키고 그 다음 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (42 mg, 57% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 514.3 (M-Boc).
단계 2: 4-(6-(4-(3-아미노-2-(4-플루오로페닐)프로파노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (684 μL) 중 tert-부틸 (3-(4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필)카바메이트 (단계 1; 42 mg, 0.068 mmol)의 용액을 TFA (53 μL)으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (0-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 0-10% CHCl3/MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공에서 농축시키고, 그 다음 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (35, 정량적 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 514.2 (M+H).
실시예 257
Figure pct00588
tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
DMSO (7 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 1.70 g, 8.55 mmol), 3,6-디아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.70 g, 8.55 mmol) 및 K2CO3(s) (7.88 g, 57.0 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 수득한 탁한 슬러리를 추가의 DMSO (2 mL)로 희석하고 12시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (100 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 DCM으로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액 시스템으로서 30-80% EtOAc/ 헥산)로 정제하여 표제 화합물 (2.87 g, 100% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 505.2 (M+H).
실시예 258
Figure pct00589
4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (실시예 257; 3.05 g, 6.04 mmol)의 용액을 디옥산 (15.1 mL, 60.4 mmol) 중 4 N HCl로 처리했다. 수득한 혼합물을 12시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 그것을 DCM 및 톨루엔으로 희석하고, 그 다음 초음파처리한 후, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염 (2.44 g, 정량적 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 405.2 (M+H).
실시예 259
Figure pct00590
4-(6-(6-(2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (2-(3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)카바메이트의 제조.
DCM (416 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P75; 30 mg, 0.083 mmol), (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (22 mg, 0.083 mmol) 및 HATU (95 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 DIEA (58 μL, 0.33 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물로 희석하고 진공 여과했다. 수집된 고체를 DCM에 용해시키고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (라세미화는 이들 조건에서 일어났다) (15 mg, 29% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(6-(2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (245 μL) 중 tert-부틸 (2-(3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)카바메이트 (단계 1; 15 mg, 0.025 mmol)의 용액을 TFA (19 μL)으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (0-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 0-10% CHCl3/MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하고 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (2 mg, 16% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
실시예 260
Figure pct00591
4-(6-(6-(3-아미노-2-(4-플루오로페닐)프로파노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물을, (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산을 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)프로판산으로 대체하고, 적은 DIEA (2 equiv)을 단계 1에서 사용하여 실시예 259에서 기재된 유사한 2단계 절차를 사용하여 제조하고 정제했다. 최종 단계에서 헥산에 의한 분쇄로 표제 화합물 (34 mg, 69% 전체 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
실시예 261
Figure pct00592
(R)-4-(6-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1:1 DCM:MeOH (1.1 mL) 중 (R)-4-(6-(4-(2-아미노-2-(3-클로로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 254; 56.8 mg, 0.110 mmol)의 혼합물을 포름알데하이드 (82.7 μL, 1.10 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (117 mg, 0.550 mmol)로 순차적으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합시키고 4:1DCM:iPrOH 및 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (47.8 mg, 80% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 544.3 (M+H).
표 U에서의 화합물을, (R)-4-(6-(4-(2-아미노-2-(3-클로로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴을 표에서 열거된 예의 적절한 아민으로 대체하여 실시예 261의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간 (및 보충 시약 양에 대한 필요성)은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 이용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다. (*)로 명시된 경우, 그리고 크로마토그래피 조건이 표제 화합물의 TFA 염의 단리를 초래하지 않았을 때, 실시예 261에서 이용된 크로마토그래피 정제 다음의 이차 기본 워크업을 생략했다.
Figure pct00593
Figure pct00594
실시예 267
Figure pct00595
6-에톡시-4-(6-(6-(6-하이드록시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
압력 용기에서, 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 0.266 g, 0.941 mmol), (3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)(6-하이드록시피리딘-3-일)메탄온 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 R; 0.172 g, 0.385 mmol) 및 TEA (2.19 mL, 15.7 mmol)의 혼합물을 DMSO (5 mL)에 현탁시켰다. 용기를 밀봉하고, 그 다음 반응 혼합물을 2시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 추가의 TEA (2 mL)을 도입하고, 반응을 100 ℃에서 5일 동안 밀폐 용기에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭했다. 켄칭된 혼합물을 DCM (3x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피, 그리고 다시 (0-25% (DCM 중 (9:1 MeOH/NH4OH))를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (117 mg, 63% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
실시예 268: 6-에톡시-4-(6-(6-(6-프로폭시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 실시예 269: 6-에톡시-4-(6-(6-(6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-카보닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00596
Figure pct00597
DMSO (0.4 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(6-(6-하이드록시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 267; 8 mg, 0.017 mmol)의 용액을 NaH (0.6 mg, 0.025 mmol)으로 처리하고, 20분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 1-아이오도프로판 (17 μL, 0.17 mmol)으로 처리하고, 밤새 85 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭했다. 2상 혼합물을 DCM (3x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여, 독립적으로 호변이성질체성 개시 물질의 커플링 생성물을 나타내는 표제 화합물을 얻었다. 실시예 268: 6-에톡시-4-(6-(6-(6-프로폭시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.2 mg, 14% 수율). LCMS (apci): Tr = 2.01 min, m/z = 524.2 (M+H). 실시예 269: 6-에톡시-4-(6-(6-(6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-카보닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (4.8 mg, 55% 수율). LCMS (apci): Tr = 1.73 min, m/z = 524.2 (M+H).
실시예 270
Figure pct00598
6-에톡시-4-(6-(6-(6-(2-메톡시에톡시)니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (0.4 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(6-(6-하이드록시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 267; 18 mg, 0.037 mmol)의 용액을 NaH (1.8 mg, 0.075 mmol)으로 처리하고, 20분 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 1-브로모-2-메톡시에탄 (40 μL, 0.037 mmol)으로 처리하고, 밤새 85 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭했다. 2상 혼합물을 DCM (3x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-30% MeOH/EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.5 mg, 12% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
실시예 271
Figure pct00599
6-에톡시-4-(6-((3S,5R)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (104 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 14.6 mg, 0.0518) 및 (2S,6R)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디메틸피페라진 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 R17; 36 mg, 0.078 mmol) 및 K2CO3(s) (71.6 mg, 0.518 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피, 그리고 다시 (2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0-20% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (5.45 mg, 21% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 498.3 (M+H).
실시예 272
Figure pct00600
4-(6-(4-(D-류실)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (R)-(1-(4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트의 제조. DCM (6 mL) 중 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스 TFA 염 (81 mg, 0.206 mmol)의 용액을 (tert-부톡시카보닐)-D-류신 (47.7 mg, 0.206 mmol), HATU (94.2 mg, 0.248 mmol) 및 DIEA (216 μL, 1.24 mmol)로 순차적으로 처리하고 그 다음 3시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3으로 처리하고 DCM 중 20% IPA로 추출했다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추정 정량적 수율로 직접 사용했다. MS (apci) m/z = 606.4 (M+H).
단계 2: 4-(6-(4-(D-류실)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (단계 1, 추정된 125 mg, 0.21 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 진공에서 농축한 후, 반응 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3로 처리하고 DCM 중 20% IPA로 추출했다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (34 mg, 33% 수율, 2 단계에 걸쳐)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 506.3 (M+H).
실시예 273
Figure pct00601
4-(6-(4-(디메틸-D-류실)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (672 μL) 중 4-(6-(4-(D-류실)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (34 mg, 0.067 mmol) 및 포름알데하이드 (50.1 μL, 0.672 mmol)의 혼합물을 NaBH(AcO)3 (71.3 mg, 0.336 mmol)으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3로 처리하고 DCM 중 20% IPA로 추출했다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (31 mg, 86% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 534.3 (M+H).
실시예 274
Figure pct00602
(S)-4-(6-(4-(2-(아미노메틸)-4-메틸펜타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (S)-(2-(4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)-4-메틸펜틸)카바메이트의 제조. DMF (4 mL) 중 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P39; 52 mg, 0.112 mmol)의 용액을 HATU (51.0 mg, 0.151 mmol), (S)-2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4-메틸펜탄산 (30.2 mg, 0.123 mmol) 및 DIEA (77.9 μL, 0.447)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3로 처리하고 DCM 중 20% IPA로 추출했다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (51 mg, 74% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 620.4 (M+H).
단계 2: (S)-4-(6-(4-(2-(아미노메틸)-4-메틸펜타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (S)-(2-(4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)-4-메틸펜틸)카바메이트 (단계 1; 51 mg, 0.082 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 진공에서 농축한 후, 반응 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3로 처리하고 DCM 중 20% IPA로 추출했다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (35 mg, 82% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 520.3 (M+H).
실시예 275
Figure pct00603
(S)-4-(6-(4-(2-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸펜타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (635 μL) 중 (S)-4-(6-(4-(2-(아미노메틸)-4-메틸펜타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (33 mg, 0.0635 mmol) 및 포름알데하이드 (47.3 μL, 0.635 mmol)의 혼합물을 NaBH(AcO)3 (67.3 mg, 0.318 mmol)으로 처리했다. 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3로 처리하고 DCM 중 20% IPA로 추출했다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (13 mg, 37% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 548.3 (M+H).
실시예 276
Figure pct00604
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(6-메톡시니코티노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.3 mL) 중 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P40; 25 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 2-메톡시-5-피리딘카복실산 (11.71 mg, 0.07644 mmol), HATU (29.07 mg, 0.07644 mmol) 및 DIEA (44.38 μL, 0.2548 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (헥산 중 40-100% EtOAc를 사용하는 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 반-순수한 물질을 얻었다. 반-순수한 물질을 (헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-60% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) 를 구배 용출액으로 사용하는) 제2 실리카 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (14.91 mg, 44% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 528.2 (M+H).
실시예 277
Figure pct00605
4-(6-(4-(2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (2-(4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)카바메이트의 제조. DCM (583 μL) 중 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P39; 50 mg, 0.12 mmol), (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (31 mg, 0.12 mmol) 및 HATU (133 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 DIEA (122 μL, 0.70 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 진공 여과했다. 여과물을 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 세정했다. 유기층을 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (61 mg, 81% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 644.4 (M+H).
단계 2: 4-(6-(4-(2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (948 μL) 중 tert-부틸 (2-(4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)카바메이트 (단계 1; 61 mg, 0.095 mmol)의 용액을 TFA (73 μL)으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 그 다음 4:1DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하고 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (3.4 mg, 7% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 544.2 (M+H).
실시예 278
Figure pct00606
4-(6-(4-(2-(디메틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (552 μL) 중 4-(6-(4-(2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 277; 30 mg, 0.055 mmol)의 혼합물을 포름알데하이드 (16.4 μL, 0.221 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (58.5 mg, 0.276 mmol)로 순차적으로 처리했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과했다. 수득한 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고 그 다음 4:1DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하고 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (13.7 mg, 43% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 572.3 (M+H).
실시예 279
Figure pct00607
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(이소부틸설포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (500 μL) 중 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 (중간체 P39; 24.1 mg, 0.0562 mmol)의 용액을 TEA (38.1 μL, 0.281 mmol) 및 이소부탄설포닐 염화물 (8.07 μL, 0.0618 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합시키고 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수성 추출물을 4:1 DCM:iPrOH (2x)으로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (14.3 mg, 50% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 513.2 (M+H).
실시예 280
Figure pct00608
4-(6-(6-((6-에틸피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (0.5 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 20 mg, 0.042 mmol)의 혼합물을 6-에틸니코틴알데하이드 (11.33 mg, 0.08379 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (26.64 mg, 0.1257 mmol)로 순차적으로 처리했다. 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 (2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 0-20% DCM/MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (18.03 mg, 82% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
표 V에서의 화합물을, 6-에틸니코틴알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하고 반응 용매로서 DCM을 DCE로 대체하여 실시예 280의 제조에 대해된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링했다. 반응 기간, 및 보충 시약 양에 대한 필요성은 그에 따라 조정되었다. (*)로 명시된 경우, 몇 방울의 빙초산을 NaBH(AcO)3의 첨가 후에 포함했다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 이용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다. 크로마토그래피 조건이 표제 화합물의 TFA 염의 단리에서 수득되었을 때, 크로마토그래피 정제, 이어서 염의 기본 워크업을 수행했다. 기본 워크업 조건은 DCM 또는 1:1 DCM:MeOH와 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할 TFA 염에 관여했고 (그리고 물 및/또는 염수에 의한 필요한 추가의 추출의 경우에), 그 다음 유기 추출물의 분리, 무수 Na2SO4(s) 상에서의 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 표제 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다.
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
실시예 298
Figure pct00613
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
MeOH (0.5 mL) 중 4-(6-(6-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 293; 56.2 mg, 0.106 mmol)의 혼합물을 30 wt % NaOMe (98.3 μL, 0.529 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 5시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중 50-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-20% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (49.38 mg, 89% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
실시예 299
Figure pct00614
4-(6-(6-((2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (0.5 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 52.8 mg, 0.111 mmol) 및 2-(디메틸아미노)티아졸-5-카브알데하이드 (86.38 mg, 0.5530 mmol)의 용액을 NaBH(AcO)3 (140.6 mg, 0.6636 mmol)으로 처리했다. 7시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 추출하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (0-50% DCM/MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (54.2 mg, 90% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 545.2 (M+H).
표 W에서의 화합물을, 2-(디메틸아미노)티아졸-5-카브알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 실시예 299의 제조에 대해된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링했다. 반응 기간, 및 보충 시약 양에 대한 필요성은 그에 따라 조정되었다. (*)로 명시된 경우 크로마토그래피 전의 수성 워크업을 생략했다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 이용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다. 크로마토그래피 조건이 표제 화합물의 TFA 염의 단리에서 수득되었을 때, 크로마토그래피 정제, 이어서 기본 워크업을 수행했다. 기본 워크업 조건은 TEA (1 mL)를 함유하는 DCM에서 TFA 염의 용해에 관여했고, 물에 의한 추출, 그 다음 유기 추출물의 분리 및 진공에서 농축하여 표제 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다.
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
실시예 312
Figure pct00618
4-(6-(6-((4-사이클로프로필티아졸-2-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (1.09 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 52 mg, 0.109 mmol) 및 4-사이클로프로필-티아졸-2-카브알데하이드 (17.5 μL, 0.114 mmol)의 용액을 NaBH(AcO)3 (69.3 mg, 0.327 mmol)으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 DCE (1 mL)로 희석하고, 추가의 4-사이클로프로필-티아졸-2-카브알데하이드 (67 μL, 0.43 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (69.3 mg, 0.327 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 추가 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 그 다음 DCM(2 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고, 그 다음 DCM(2 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (28.7 mg, 46% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 542.3 (M+H).
실시예 313
Figure pct00619
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((4-이소프로필티아졸-2-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (1.09 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 52 mg, 0.109 mmol) 및 4-이소프로필-1,3-티아졸-2-카브알데하이드 (16.9 μL, 0.109 mmol)의 용액을 NaBH(AcO)3 (69.3 mg, 0.327 mmol)으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 DCE (1 mL)로 희석하고, 추가의 4-사이클로프로필-티아졸-2-카브알데하이드 (67 μL, 0.43 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (69.3 mg, 0.327 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 추가 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 그 다음 DCM(2 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고, 그 다음 DCM(2 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (27.8 mg, 45% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 544.3 (M+H).
실시예 314
Figure pct00620
4-(6-(6-((4-에틸티아졸-2-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (1.09 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 52 mg, 0.109 mmol) 및 4-에틸-2-티아졸카복스알데하이드 (46.1 μL, 0.327 mmol)의 용액을 NaBH(AcO)3 (139 mg, 0.654 mmol)으로 처리했다. 4시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고, 그 다음 DCM(2 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (15.8 mg, 27% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 530.3 (M+H).
실시예 315
Figure pct00621
4-(6-(6-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (230 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 22 mg, 0.046 mmol)의 용액을 3,5-디플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드 (7.932 mg, 0.04608 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (29.3 mg, 0.138 mmol)로 순차적으로 처리했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 (헥산 중 0-100% DCM, 그 다음 DCM 중 0-60% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM)를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (13.9 mg, 54% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 561.2 (M+H).
표 X에서의 화합물을, 3,5-디플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 실시예 315의 제조에 대해된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링했다. 반응 기간 및 보충 시약 양에 대한 필요성은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 이용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다. 크로마토그래피 조건이 표제 화합물의 TFA 염의 단리에서 수득되었을 때, 크로마토그래피, 이어서 기본 워크업을 수행했다. 기본 워크업 조건은 MeOH (1 mL) 중 TFA 염의 용해에 관여하고, 기본 수지 (Stratospheres MP-HCO3, 100 mg)를 통해 여과하고, UV에 의해 생성물이 없을 때까지로 MeOH로 린스하고, 진공에서 여과물을 농축하고, 후속적으로 잔존 물을 Et2O로 공비증류시켜 표제 화합물을 유리 염기 형태로 얻었다.
Figure pct00622
Figure pct00623
실시예 323
Figure pct00624
4-(6-(6-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (675 μL) 및 DIEA (29.4 μL, 0.169 mmol) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 32.2 mg, 0.0675 mmol)의 현탁액을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드 (20.8 mg, 0.135 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (42.9 mg, 0.202 mmol)로 순차적으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 주사기 필터 (0.45 μm)에 통과시키고, 추가의 UV 활성 물질이 DCM 린스에서 검출되지 않을 때까지 DCM으로 린스했다. 조합된 DCM 린스를 (헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-100% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) 를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (22.3 mg, 61% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 543.2 (M+H).
표 Y에서의 화합물을, 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 실시예 323의 제조에 대해된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 주사기 필터를 통한 여과 및 적절한 구배 용출액을 이용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다.
Figure pct00625
Figure pct00626
실시예 330
Figure pct00627
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (631 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 30.1 mg, 0.0631 mmol) 및 DIEA (27.5 μL, 0.158 mmol)의 현탁액을 5분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 4-메톡시피콜린알데하이드 (8.65 mg, 0.0631 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (26.7 mg, 0.126 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 최소량의 DCM 로 희석하고, 그 다음 MeOH을, 혼합물이 균질해질 때까지 적가했다. DCM/ MeOH 용액을 (헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-100% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) 를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (27.2 mg, 82% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
표 Z에서의 화합물을, 4-메톡시피콜린알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 실시예 330의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조 및 워크업했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을 적절한 구배 용출액을 이용하는 직접적인 크로마토그래피 정제에 의해 또는 (*)로 언급되는 경우에서 단리했고, 적절한 용출액에 의한 크로마토그래피 정제는 DCM에 의한 희석, 포화 NaHCO3(aq)에 의한 추출, 무수 MgSO4(s) 상에서의 유기 추출물의 건조, 여과, 및 진공에서 농축으로 구성된 반응의 수성 워크업에 선행되었다.
Figure pct00628
Figure pct00629
실시예 340
Figure pct00630
4-(6-(6-((1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (524 μL) 및 TEA (43.8 μL, 0.314 mmol) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 50 mg, 0.105 mmol)의 용액을 5분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카브알데하이드 (23.7 mg, 0.157 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (44.4 mg, 0.209 mmol)로 순차적으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 추가의 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카브알데하이드 및 NaBH(AcO)3을 도입했다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 DCM (1 mL)로 희석하고 물 (3 x 1 mL)로 세정했다. 조합된 수성 추출물을 DCM(1 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, PS 프릿을 통과시키고, 진공에서 농축시켜서 대부분의 용매를 제거했다 (ca. 1 mL 나머지). 용액을 헵탄 (1 mL)로 희석하여, 현탁액을 형성했다. 현탁액을 진공 여과하고, 추가의 헵탄 (3 x 1 mL)으로 린스했다. 고체를 수집하고 공기 건조시켜 표제 화합물 (9.2 mg, 16% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 540.3 (M+H).
표 AA에서의 화합물을, 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카브알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 실시예 340의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을, 헵탄 또는 MTBE를 린스 용매로서 사용하여 여과 다음에 맑게 단리했다.
Figure pct00631
실시예 344
Figure pct00632
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(2-이소프로폭시에틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (419 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 20 mg, 0.0419 mmol)의 용액을 2-(2-브로모에톡시)프로판 (21.0 mg, 0.126 mmol) 및 TEA (28.4 μL, 0.209 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 50 ℃에서 그 다음 추가 16시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-60% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) 를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (6.1 mg, 28% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 491.3 (M+H).
실시예 345
Figure pct00633
4-(6-(6-(2,2-디플루오로에틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (656 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 31.3 mg, 0.0656 mmol)의 용액을 DIEA (57.1 μL, 0.328 mmol)으로 처리하고 15분 동안 주위 온도에서 교반했다. 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (70.2 mg, 0.328 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 Et2O (40 mL)로 희석하고 물 (3 x 10 mL)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, Celite® 545의 패드를 통해 진공 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 DCM에 용해시키고, 그 다음 MeOH을 적가하여 균질한 용액을 만들고, 이를 (헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-100% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) 를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9.1 mg, 30% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
실시예 346
Figure pct00634
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (17.6 mg, 51% 수율)을, 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트을 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플레이트로 대체하여 실시예 345에 대해 기재된 것과 유사한 절차, 워크업 및 정제를 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 487.2 (M+H).
실시예 347
Figure pct00635
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (695 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 33.2 mg, 0.0695 mmol)의 용액을 DIEA (60.6 μL, 0.348 mmol)으로 처리하고, 그 다음 15분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 5-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (64.9 mg, 0.348 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 Et2O (40 mL)로 희석하고 그 다음 물 (3 x 10 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, Celite® 545의 패드를 통해 진공 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-100% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) 를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (22.2 mg, 58% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 555.2 (M+H).
실시예 348
Figure pct00636
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (837.9 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 20 mg, 0.0419 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (54.60 mg, 0.1676 mmol ) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (5.553 mg, 0.04189 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (1 mL)과 물 (5 mL) 사이에서 분할시키고, 그 다음 DCM(3 x 5 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM)를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10.06 mg, 46% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
실시예 349
Figure pct00637
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(피리미딘-2-일메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (170 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 40 mg, 0.084 mmol)의 용액을 2-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드 (0.015 g, 0.092 mmol) 및 TEA (58 μL, 0.42 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 50 ℃에서 그 다음 추가 16시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (2 mL)에 부었고, 격렬하게 교반했다. 수득한 현탁액을 나일론 막을 통해 진공 여과하고, 고체를 물 (2 mL) 및 Et2O (2 mL)로 린스했다. 물 린스를 필터에 통과시키고, Et2O를 최상부의 고체 (ca. 5분)로부터 경사분리한 후, 고체를 EtOAc/MeOH에 용해시키고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (30 mg, 66% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
실시예 350
Figure pct00638
4-(6-(6-((3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (500 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 25.2 mg, 0.0528 mmol) 및 (3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (43.5 mg, 0.185 mmol)의 용액을 DIEA (46.0 μL, 0.264 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 70 ℃ 온도에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (9.5 mg, 33% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 544.3 (M+H).
실시예 351
Figure pct00639
4-(6-(6-((R)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
ACN (500 μL) 중 (S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (43.2 mg, 0.204 mmol) 및 루티딘 (25.1 μL, 0.216 mmol)의 혼합물을 10분 동안 -42 ℃ (드라이아이스/ACN 냉각욕)에서 교반했다. 차가운 혼합물을 Tf-O-Tf (35.3 μL, 0.210 mmol)으로 느리게 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 -42 ℃에서 교반한 후, DMA (500 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P44; 50 mg, 0.124 mmol) 및 DIEA (43.2 μL, 0.358 mmol)의 용액을 도입했다. 18시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN), 이어서 제2 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로 헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM))로 직접 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 30% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 598.2 (M+H).
실시예 352
Figure pct00640
4-(6-(6-((S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (41 mg, 56% 수율)을, (S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올을 (R)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올로 대체하여 실시예 351에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 598.2 (M+H).
실시예 353
Figure pct00641
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
MeOH (500 μL) 중 4-(6-(6-((R)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 351; 50 mg, 0.124 mmol)의 용액을 MeOH 중 30 wt% NaOMe (31.1 μL, 0.167 mmol)으로 처리하고, 그 다음 70 ℃에서 밤새 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (DCM를 구배 용출액으로 갖는 헥산 중 0-100% DCM 그 다음 0-60% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM)을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 91% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 594.2 (M+H).
실시예 354
Figure pct00642
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (7.42 mg, 75% 수율)을, 4-(6-(6-((R)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴을 4-(6-(6-((S)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 352)로 대체하여 실시예 353에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 594.25 (M+H).
실시예 355
Figure pct00643
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-이소부티릴-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (209 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 20 mg, 0.0419 mmol) 및 DIEA (36.5 μL, 0.209 mmol)의 혼합물을 이소부티릴 염화물 (4.91 mg, 0.0461 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 다음 (헥산 중 50-100% EtOAc, 그 다음 EtOAc 중 0-20% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9.31 mg, 47% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
표 BB에서의 화합물을, 이소부티릴 염화물을 적절한 산 염화물로 대체하여 실시예 355의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조 및 정제했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 이와 같이, 반응 기간은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을, 적절한 구배 용출액을 이용하는 크로마토그래피 정0 단리했다.
Figure pct00644
실시예 361: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 및 실시예 362: 1-((3-시아노-4-(6-(6-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00645
Figure pct00646
DCM (524 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 50 mg, 0.105 mmol)의 혼합물을 TEA (43.8 μL, 0.314 mmol)으로 처리했다. 수득한 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고, 그 다음 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (26.4 mg, 0.126 mmol)로 처리했다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (5-90% ACN/물을 구배 용출액으로 갖는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 개시 물질의 모노- 및 디-커플링 생성물을 나타내는 표제 화합물을 독립적으로 얻었다: 실시예 361: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (18.3 mg, 35% 수율). MS (apci) m/z = 501.2 (M+H). 실시예 362: 1-((3-시아노-4-(6-(6-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (26.8 mg, 42% 수율). MS (apci) m/z = 597.2 (M+H).
실시예 363
Figure pct00647
4-(6-(6-(5-클로로-6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (2 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 50 mg, 0.105 mmol)의 현탁액을 5-클로로-6-메톡시니코틴산 (9.82 mg, 0.0524 mmol), HATU (23.9 mg, 0.0628 mmol) 및 DIEA (36.5 μL, 0.209 mmol)로 순차적으로 처리했다. 4시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (헥산 중 50-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-20% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (18.3 mg, 61% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 574.2 (M+H).
(*)로 언급되는 경우를 제외하고, 표 CC에서의 화합물을, 5-클로로-6-메톡시니코틴산을 적절한 카복실산 (1.0-1.2 당량)으로 대체하여 실시예 363의 제조에 대해된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링했다. 이와 같이, 반응 기간 및 보충의 시약의 첨가는 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을, 적절한 구배 용출액을 이용하는 크로마토그래피 정0 단리했다.
Figure pct00648
Figure pct00649
Figure pct00650
Figure pct00651
Figure pct00652
Figure pct00653
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
실시예 407
Figure pct00657
6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
DCM (8 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (실시예 29; 413 mg, 0.921 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (정량적 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 349.2 (M+H).
실시예 408
Figure pct00658
4-(6-(6-(D-류실)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((2R)-1-(3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트의 제조. DMF (4 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 60 mg, 0.126 mmol)의 용액을 (tert-부톡시카보닐)-D-류신 (32.0 mg, 0.138 mmol), HATU (57.3 mg, 0.151 mmol) 및 DIEA (57.3 μL, 0.503mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (헥산 중 50-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (75mg, 97% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 618.4 (M+H).
단계 2: 4-(6-(6-(D-류실)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (4 mL) 중 tert-부틸 ((2R)-1-(3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (단계 1; 75 mg, 0.12 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)으로 처리하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 진공에서 농축한 후, 반응 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3로 처리하고 DCM 중 20% IPA로 추출했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 물질을 (DCM 중 5-10% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물 (44, 70% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 518.3 (M+H).
실시예 409
Figure pct00659
4-(6-(6-(디메틸-D-류실)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (773 μL) 중 4-(6-(6-(D-류실)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 408; 40 mg, 0.0773 mmol) 및 포름알데하이드 (57.5 μL, 0.773 mmol)의 혼합물을 NaBH(AcO)3 (81.9 mg, 0.386 mmol)으로 처리했다. 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 포화 NaHCO3로 처리하고 DCM 중 20% IPA로 추출했다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 물질을 (DCM 중 2-5% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 55% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 546.3 (M+H).
실시예 410
Figure pct00660
4-(6-(6-(2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((1R)-2-(3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)카바메이트의 제조. DMF (1.05 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 100 mg, 0.209 mmol), (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (56.4 mg, 0.209 mmol) 및 HATU (240 mg, 0.628 mmol)의 혼합물을 DIEA (146 μL, 0.838 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 여과했다. 수득한 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (0-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 0-10% CHCl3/MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (137.36 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 656.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(6-((R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (418 μL) 중 tert-부틸 ((1R)-2-(3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)카바메이트 (단계 1; 137.36 mg, 0.209 mmol)의 용액을 TFA (161 μL)으로 처리하고, 70분 동안 주위 온도에서 교반했다. 진공에서 농축한 후, 반응 혼합물을 먼저 (0-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 CHCl3/MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피, 그 다음 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN) 그 다음 다시 실리카 크로마토그래피 (1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 5-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (112.6 mg, 97% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 556.2 (M+H).
실시예 411
Figure pct00661
4-(6-(6-(2-(디메틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.8 mL) 중 4-(6-(6-(2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 410; 102 mg, 0.184 mmol)의 혼합물을 포름알데하이드 (82.7 μL, 1.10 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (195 mg, 0.918 mmol)로 순차적으로 처리했다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 (0-1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 0-10% CHCl3/MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피 로 직접 정제하여 반-순수한 표제 화합물을 얻었다. 반-순수한 물질을 DCM에 현탁시키고, 헥산으로 분쇄하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (24.6 mg, 40% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 584.3 (M+H).
실시예 412
Figure pct00662
(S)-테트라하이드로푸란-3-일 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
DCM (618 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P44; 50 mg, 0.12 mmol)의 용액을 (S)-테트라하이드로푸란-3-일 카보노클로리데이트 (20 mg, 0.14 mmol) 및 TEA (17 μL, 0.12 mmol)로 순차적으로 처리했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 (5-50% ACN/물을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합시키고 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수성 추출물을 4:1 DCM:iPrOH (2x)으로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (64 mg, 99% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 519.3 (M+H).
실시예 413
Figure pct00663
(R)-테트라하이드로푸란-3-일 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
표제 화합물 (64 mg, 99% 수율)을, (S)-테트라하이드로푸란-3-일 카보노클로리데이트를 (R)-테트라하이드로푸란-3-일 카보노클로리데이트로 대체하여 실시예 412에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
실시예 414
Figure pct00664
테트라하이드로-2H-피란-4-일 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
표제 화합물 (60 mg, 90% 수율)을, (S)-테트라하이드로푸란-3-일 카보노클로리데이트를 테트라하이드로-2H-피란-4-일 카보노클로리데이트로 대체하여 실시예 412에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 533.3 (M+H).
실시예 415
Figure pct00665
이소부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
DCM (400 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 20 mg, 0.0419 mmol)의 용액을 TEA (29.2 μL, 0.12 mmol) 및 이소부틸 카보노클로리데이트 (17.2 mg, 0.126 mmol)으로 처리했다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM과 포화 NH4Cl(aq) 사이에서 분할시켰다. 수성 추출물을 DCM (3x)으로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (0-25% MeOH/EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (15.4 mg, 73% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 505.3 (M+H).
실시예 416
Figure pct00666
페닐 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
표제 화합물을, 이소부틸 카보노클로리데이트 (3 당량)을 페닐 카보노클로리데이트 (1 당량)로 대체하고 TEA (5 당량)을 DIEA (10 당량)으로 대체하여 실시예 415에 대해 기재된 것과 유사한 절차, 워크업, 및 정제를 사용하여 제조했다. 추가로, 반응 기간은 4시간으로 연장되었다. 유사한 워크업 및 실리카 크로마토그래피 (구배 용출액으로서 0-25% MeOH/EtOAc) 다음에, 표제 화합물(20 mg, 30% 수율)을 맑게 단리했다. MS (apci) m/z = 525.2 (M+H).
실시예 417
Figure pct00667
3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-이소부틸-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복사미드
DMA (403 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 32.6 mg, 0.0806 mmol)의 용액을 DIEA (140 μL, 0.12 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (19.5 mg, 0.0967 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 4-니트로페닐 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트의 형성을 허용했다. 반응 혼합물을 2-메틸프로판-1-아민 (40 μL, 0.40 mmol)으로 처리하고, 21시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, DCM(3 x 5 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (3 x 10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합시키고 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 수성 추출물을 DCM (3 x 5 mL)으로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (18.2 mg, 45% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 504.3 (M+H).
표 DD에서의 화합물을, 우레아 커플링 중 2-메틸프로판-1-아민을 적절한 아민으로 대체하고, DMF을 DMA 대신에 사용하여 실시예 417의 제조에 대해된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 모든 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 이에 따라 반응 시간이 조정되었다. 반응을 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭하고, 이어서 실시예 417에서 기재된 것과 유사한 수성 워크업을 수행했다. 표제 화합물을 (0-25% MeOH/EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 단리하고, 후크로마토그래피 수성 워크업을 제외했다.
Figure pct00668
실시예 421
Figure pct00669
3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCM (250 μL) 중 트리포스겐 (18.6 mg, 0.0628 mmol)의 0 ℃의 용액을 DIEA (72.4 μL, 0.419 mmol) 및 6-메톡시피리딘-3-아민 (9.75 mg, 0.0786 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 25 mg, 0.0524 mmol)을 차가운 (0 ℃) 용액에 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 물로 켄칭했다. 2상 혼합물을 Biotage 상분리기 칼럼에서 DCM (3x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13.4 mg, 46% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 555.2 (M+H).
실시예 422
Figure pct00670
3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(4-메톡시페닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
DMA (750 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 30 mg, 0.0628 mmol)의 용액을 TEA (43.8 μL, 0.314 mmol) 및 1-이소시아나토-4-메톡시벤젠 (14.1 g, 0.0943 mmol)으로 처리했다. 2시간 동안 50 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 물로 켄칭했다. 수성 추출물을 DCM (3x)으로 역추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 78% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 554.2 (M+H).
실시예 423
Figure pct00671
4-(6-(6-(벤질설포닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.0 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 26.0 mg, 0.0545 mmol)의 혼합물을 TEA (29.6 μL, 0.218 mmol) 및 페닐메탄설포닐 염화물 (11.4 mg, 0.0599 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 TEA (29.6 μL, 0.218 mmol) 및 페닐메탄설포닐 염화물 (11.4 mg, 0.0599 mmol)을 순차적으로 도입했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합시키고 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수성 추출물을 4:1 DCM:iPrOH (2x)으로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (25.2 mg, 83% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 559.2 (M+H).
표 EE에서의 화합물을, 페닐메탄설포닐 염화물을 적절한 설포닐 염화물로 대체하고, (*)로 언급되는 경우 TEA을 DIEA로 대체하여 실시예 423의 제조에 대해된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 모든 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링했다. 반응 기간 및 보충 시약 양에 대한 필요성은 그에 따라 조정되었다. 표제 화합물을, 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다. 크로마토그래피, 산 개질제 (예를 들어 0.1% TFA)가 구배 용출액 조건에서 이용된 제조에서 실시예 423에 기재된 기본 워크업을 수행했다.
Figure pct00672
Figure pct00673
실시예 429
Figure pct00674
4-(6-(6-((사이클로프로필메틸)설포닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
주위 온도에서, 4-(6-(6-((사이클로프로필메틸)설포닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 425; 8.9 mg, 0.0170 mmol)을 DMF (500 μL) 중 광유 (1.36 mg, 0.218 mmol) 중 60 wt% NaH 분산물의 교반 현탁액에 첨가했다. 수득한 혼합물을 아이오도메탄 (1.17 μL, 0.0187 mmol)으로 처리하고, 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세정했다. 유기 추출물을 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 그 다음 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합시키고 4:1 DCM:iPrOH과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 수성 추출물을 4:1 DCM:iPrOH (2x)으로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (6.2 mg, 68% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).
실시예 430
Figure pct00675
4-(6-(6-(이소부틸설포닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (6.6 mg, 35% 수율)을, 4-(6-(6-((사이클로프로필메틸)설포닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴을 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(이소부틸설포닐)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 426)로 대체하여 실시예 429에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
실시예 431
Figure pct00676
6-(2-메톡시에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (400 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 30 mg, 0.066 mmol) K2CO3(s) (11 mg, 0.079 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (11 mg, 0.079 mmol)의 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 DCM과 포화 NaHCO3(aq) 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (9.3 mg, 46% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
실시예 432
Figure pct00677
6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (119 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 26.9 mg, 0.0593 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (77.3 mg, 0.237 mmol) 및 (2-브로모에틸)디메틸아민 (8.9 mg, 0.083 mmol)로 순차적으로 처리하고 그 다음 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 2% TFA를 갖는 60:40 ACN/물로 희석하고 용액을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (1.2 mg, 4% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 525.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.75 (dd,1H), 7.60 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.78 (t, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.63 (d, 1H).
실시예 433
Figure pct00678
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(((S)-모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (2S)-2-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트의 제조. DMA (684 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 15.5 mg, 0.0342 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (12.2 mg, 0.0376 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-(브로모메틸)모폴린-4-카복실레이트 (14.4 mg, 0.0513 mmol)로 순차적으로 처리하고, 시약 사이에서 10분 동안 Ar(g)로 살포하고, 그 다음 아민 첨가 후 다시 1분 동안 살포했다. 반응 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세정했다. 수성 세정물을 EtOAc (2 x 5 mL)으로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (22.3 mg, 정량적 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 653.4 (M+H).
단계 2: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(((S)-모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (2.2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (단계 1; 22.3 mg, 0.0342 mmol)의 용액을 TFA (2.63 mL)으로 처리하고, 20분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (2% TFA를 구배 용출액으로 갖는 60-40% ACN/물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합시키고 포화 NaHCO3(aq) (10 mL) 및 DCM (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (4.9 mg, 26% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 553.3 (M+H).
실시예 434
Figure pct00679
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(((S)-4-메틸모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (0.362mL) 중 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(((S)-모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 433; 10 mg, 0.0181 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (6.80 μL, 0.0905 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (38.4 mg, 0.181 mmol)로 순차적으로 처리했다. 24시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 2% TFA을 갖는 60-40% ACN/물로 희석하고 용액을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고 P1-HCO3 수지를 통과하여 표제 화합물 (4.1 mg, 40% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 567.3 (M+H).
실시예 435
Figure pct00680
6-(((S)-5,5-디메틸모폴린-2-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 (2S)-2-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-5,5-디메틸모폴린-4-카복실레이트의 제조. DMF (464 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 42 mg, 0.093 mmol)의 용액을 tert-부틸 (S)-5,5-디메틸-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (30 mg, 0.093 mmol) 및 Cs2CO3(s) (76 mg, 0.23 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 36시간 동안 주위 온도에서, 그 다음 반응이 LCMS에 의해 60% 완료 에 도달할 때까지 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (용출액으로서 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.5 mg, 10% 수율)을 얻었다. MS m/z 681.3 (M+H)
단계 2: 6-(((S)-5,5-디메틸모폴린-2-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 1:1 TFA:DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-5,5-디메틸모폴린-4-카복실레이트 (단계 1; 6.5 mg, 0.0095 mmol)의 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을, 조 잔류물을 2% TFA을 갖는 60-40% ACN/물로 희석하고 용액을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고 P1-HCO3 수지를 통과하여 표제 화합물을 얻었다. (4.1 mg, 74% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 581.3 (M+H).
실시예 436
Figure pct00681
4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (2.5mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P76; 40 mg, 0.090 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴산 (16.5 mg, 0.108 mmol), HATU (41.0 mg, 0.108 mmol) 및 DIEA (62.6 μL, 0.359 mmol)로 순차적으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 추가의 DIEA (220 μL, 1.26 mmol)을 도입하고, 반응을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (40 mL) 및 포화 NH4Cl(aq) (40 mL) 사이에서 분할시켰다. 수성 추출물을 DCM (3 x 25 mL)으로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (EtOAc 중 0-10% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 36% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 581.3 (M+H).
실시예 437
Figure pct00682
4-(6-(6-((6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (2mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P76; 41 mg, 0.061 mmol) 및 6-메톡시-5-메틸니코틴알데하이드 (21 mg, 0.14 mmol)의 용액을 NaBH(AcO)3 (39 mg, 0.18 mmol)으로 처리했다. 5시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, , 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할시키고, 그 다음 DCM (3x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 ( 0.2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0-20% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 62% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 581.3 (M+H).
실시예 438
Figure pct00683
4-(6-(6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (3mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P76; 50 mg, 0.074 mmol) 및 5-클로로-6-메톡시니코틴알데하이드 (31 mg, 0.18 mmol)의 용액을 NaBH(AcO)3 (57 mg, 0.27 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 NaBH(AcO)3 (38 mg, 0.18 mmol)을 도입하고, 반응을 추가 5시간 동안 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할시키고, 그 다음 DCM (3x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (0.2% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 16% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 601.3 (M+H).
실시예 439
Figure pct00684
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (113.8 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 25.8 mg, 0.0569 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (74.14 mg, 0.2276 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모폴린 (15.65 μL, 0.1138 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 순차적으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 2% TFA을 갖는 60-40% ACN/물로 희석하고 용액을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고 P1-HCO3 수지를 통과하여 표제 화합물을 얻었다. (8.8 mg, 27% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 567.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.83 (dd,1H), 7.71 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.89 (m, 5H), 3.79 (d, 2H), 3.72 (t, 4H), 3.64 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.62 (t, 4H), 1.69 (d, 1H).
실시예 440
Figure pct00685
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: 6-(2-클로로에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조. DMF (1654 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 75 mg, 0.165 mmol)의 용액을 K2CO3(s) 무수 (112 mg, 0.827) 및 1-클로로-2-아이오도에탄 (45.4 μL, 0.496 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 추출하고, 그 다음 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물:ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (60 mg, 66% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z =516.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(3-옥소피페라진-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMA (635 μL) 중 6-(2-클로로에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (단계 1; 6.5 mg, 0.0095 mmol)의 용액을 2-옥소피페라진 (9.53 mg, 0.0952 mmol)으로 처리하고, 밤새 80 ℃에서 교반했다. 추가의 2-옥소피페라진 (3.18 mg)을 도입하고, 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 (구배 용출액으로 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.17 mg, 6% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 580.4 (M+H).
실시예 441
Figure pct00686
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMA (1103 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 50 mg, 0.11 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (108 mg, 0.33 mmol) 및 tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트 (35 mg, 0.13 mmol)로 순차적으로 처리하고 그 다음 48시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 추가의 tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트 (29 mg)을 도입하고, 반응을 3일 동안 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (10 mL)과 물 (10 mL) 사이에서 분할시키고, 그 다음 DCM(5 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (EtOAc 중 0-10% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 27% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 637.3 (M+H).
단계 2: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(피페리딘-4-일옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (단계 1; 21 mg, 0.033 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 정량적 수율)을 허용가능한 순도로 다음 단계를 위해 얻었다. MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).
단계 3: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (523 μL) 중 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(피페리딘-4-일옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (단계 2; 20 mg, 0.033 mmol)의 혼합물을 포름알데하이드 (9.83 μL, 0.131 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (55.4 mg, 0.262 mmol)로 순차적으로 처리했다. 4시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 그 다음 여과했다. 여과물을 (구배 용출액으로 헥산 중 0-100% DCM 및 그 다음 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (2.5 mg, 17% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 551.3 (M+H).
실시예 442
Figure pct00687
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조. DMA (1103 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 50 mg, 0.11 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (108 mg, 0.33 mmol) 및 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (46 mg, 0.17 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (49 mg, 58% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 651.4 (M+H).
단계 2: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(피페리딘-4-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (단계 1; 49 mg, 0.064 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 추가의 TFA (1 mL)으로 처리하고, LCMS가 개시 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 70% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 551.3 (M+H).
단계 3: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (500 μL) 중 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(피페리딘-4-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (단계 2; 15 mg, 0.0226 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (16.8 μL, 0.226 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (23.9 mg, 0.113 mmol)로 순차적으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 추가의 NaBH(AcO)3 (23.9 mg, 0.113 mmol)을 도입하고, 반응 혼합물을, LCMS가 개시 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (ㅍ 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (1 mg, 8% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 565.4 (M+H).
실시예 443
Figure pct00688
6-((1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴. DMA (112.8 μL) 중 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(피페리딘-4-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (실시예 442, 단계 2; 15 mg, 0.023 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (16 mg, 0.11 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (4.6 μL, 0.045 mmol)로 순차적으로 처리했다. 밤새 60 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고 P1-HCO3 수지를 통과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (6 mg, 43% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 609.3 (M+H).
실시예 444
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(2-((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. DMA (1047 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 47.5 mg, 0.105 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (102 mg, 0.314 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (61.2 mg, 0.209 mmol)로 순차적으로 처리하고 그 다음 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 희석했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (10 mL) 및 Et2O (5 mL)로 린스하고 그 다음 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (51.5 mg, 74% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 665.4 (M+H). 단계
2: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(2-((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (단계 1; 51.5 mg, 0.0775 mmol)의 용액을 TFA (1.5 mL)으로 처리하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (61.4 mg, 정량적 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 565.3 (M+H).
단계 3: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1000 μL) 중 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (단계 2; 30.7 mg, 0.0387 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (5.82 μL, 0.0775 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (24.6 mg, 0.116 mmol)로 순차적으로 처리했다. 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% NH4OH를 갖는 헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-10% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (1.61 mg, 7% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 579.3 (M+H).
실시예 445
Figure pct00690
6-(2-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴.
DMA (196 μL) 중 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (실시예 444, 단계 2; 31 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 탄산칼륨 (27 mg, 0.20 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (7.4 μL, 0.078 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을, LCMS가 개시 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 60 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (17.1 mg, 70% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 623.4 (M+H).
실시예 446
Figure pct00691
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (309 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 28 mg, 0.062 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (26 mg, 0.19 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 (9.9 mg, 0.074 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 2% TFA를 갖는 1 mL의 60:40 ACN/물에 용해시키고 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 H2O 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (22 mg, 65% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 551.3 (M+H).
실시예 447
Figure pct00692
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (500 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P77; 42 mg, 0.063 mmol)의 용액을 6-메톡시-3-피리딘카복스알데하이드 (42.9 mg, 0.313 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (133 mg, 0.625 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 표제 화합물의 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고, Pl-HCO3 수지에 통과시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (6.80 mg, 19% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 565.3 (M+H).
실시예 448
Figure pct00693
6-(아제티딘-3-일메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 제조. DMA (334 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 75.8 mg, 0.167 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (218 mg, 0.669 mmol) 및 3-브로모메틸-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (62.7 mg, 0.251 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 그 다음 (구배 용출액으로 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (52.4 mg, 50% 수율)을 맑게 얻었다. MS m/z = 623.4 (M+H)
단계 2: 6-(아제티딘-3-일메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (1 mL) 중 tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (단계 1; 52.4 mg, 0.0841 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)으로 처리하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 2% TFA를 갖는 1 mL의 60:40 ACN/물에 용해시키고 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 H2O 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (43.2 mg, 98% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 523.2 (M+H).
실시예 449
Figure pct00694
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴.
DCM (0.38 mL) 중 6-(아제티딘-3-일메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 448, 단계 2; 20 mg, 0.038 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (14.4 μL, 0.191 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (81.1 mg, 0.383 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을, LCMS가 개시 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 H2O 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 그 다음 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (4.1 mg, 20% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 537.3 (M+H).
실시예 450
Figure pct00695
6-((1-아세틸아제티딘-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (551 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 50 mg, 0.11 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (46 mg, 0.33 mmol) 및 3-브로모메틸-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (33 mg, 0.13 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2% TFA를 갖는 1 mL의 60:40 ACN/물에 용해시키고 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 H2O 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (41 mg, 59% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 623.3 (M+H).
단계 2: 6-((1-아세틸아제티딘-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (41 mg, 0.066 mmol)을 1:1 TFA:DCM (2 mL)에 용해시키고 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (0.3 mL)에 용해시키고 TEA (18.57 μL, 0.1332 mmol), 이어서 아세트산 무수물 (9.38 μL, 0.1 mmol)으로 처리했다. 반응을, LCMS가 개시 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 주위 온도에서 48시간 동안 교반했다. 반응 용액을 DCM (20 mL)로 희석하고 염수 (3 x 10 mL)로 세정하고 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 10% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13.4 mg, 36% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 565.3 (M+H).
실시예 451
Figure pct00696
6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트의 제조. DMF (0.5 mL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 51.5 mg, 0.114 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (148 mg, 0.454 mmol) 및 tert-부틸 3-(브로모메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (45.7 mg, 0.170 mmol)로 순차적으로 처리하고 그 다음 LCMS가 개시 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 정제된 직접적으로 그 다음 실리카 크로마토그래피 (with 0.1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (81 mg, 정량적 수율)을 맑게 얻었다. MS m/z = 641.3 (M+H).
단계 2: 6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (단계 1; 81 mg, 0.13 mmol)의 용액을 TFA (2mL)으로 처리하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (15 mg, 22% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 541.3 (M+H).
실시예 452
Figure pct00697
6-((3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴.
DMA (0.2mL) 중 6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 451, 단계 2; 13 mg, 0.0240 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (9.03 μL, 0.120 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (51 mg, 0.240 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을, LCMS가 개시 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 60 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 잔류물을 2% TFA를 갖는 1 mL의 60:40 ACN/물에 용해시키고 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 H2O 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (6.4 mg, 48% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 555.3 (M+H).
실시예 453
Figure pct00698
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴.
단계 1: tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트의 제조. DMA (0.3 mL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 50 mg, 0.110 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (144 mg, 0.441 mmol) 및 tert-부틸 3-(브로모메틸)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트 (30.8 μL, 0.110 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 2% TFA를 갖는 1 mL의 60:40 ACN/물에 용해시키고 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 H2O 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (38.9 mg, 55% 수율)을 맑게 얻었다. MS m/z = 637.3 (M+H).
단계 2: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. 1:1 DCM:TFA (mL) 중 tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트 (단계 1; 38.9 mg, 0.0611 mmol)의 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 조 잔류물을 2% TFA를 갖는 1 mL의 60:40 ACN/물에 용해시키고 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 H2O 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (9 mg, 41% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).
실시예 454
Figure pct00699
6-((1,3-디메틸아제티딘-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴.
DMA (0.1mL) 중 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 453, 단계 2; 16 mg, 0.0298 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (11.2 μL, 0.149 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (63.2 mg, 0.298 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN:물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (5.6 mg, 34% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 551.3 (M+H).
실시예 455
Figure pct00700
6-((1-(2-메톡시에틸)-3-메틸아제티딘-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴.
DMA (0.15mL) 중 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 453, 단계 2; 17.3 mg, 0.03224 mmol)의 혼합물을 탄산칼륨 (22.28 mg, 0.1612 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (6.06 μL, 0.0645 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN:물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (10.26 mg, 54% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 595.3 (M+H).
실시예 456
Figure pct00701
6-((1-아세틸-3-메틸아제티딘-3-일)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM 중 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-메틸아제티딘-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 453, 단계 2; 31.7 mg, 0.0591 mmol)의 용액을 TEA (16.47 μL, 0.1181 mmol) 및 아세트산 무수물 (6.32 μL, 0.0886 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을, LCMS가 개시 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (40 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 20 mL)로 세정하고 그 다음 무수 MgSO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM (2mL)에 용해시키고 그 다음 ( 0.1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 56% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 579.3 (M+H).
실시예 457
Figure pct00702
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (6.2 mg, 20% 수율)을, (2-브로모에틸)디메틸아민을 3-(브로모메틸)-3-메틸옥세탄으로 대체하여 실시예 432에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 538.3 (M+H).
실시예 458
Figure pct00703
4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (0.2 mL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P72; 36 mg, 0.077 mmol)의 용액을 HATU (35.13 mg, 0.09240 mmol), 3-(브로모메틸)-3-메틸옥세탄 (10.60 μL, 0.0924 mmol) 및 DIEA (53.29 μL, 0.3080 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 교반한 후, K2CO3(s) (4 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (0-20% DCM/MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카상 크로마토그래피로 직접 정제하고, 그 다음 MTBE로 분쇄하여 표제 화합물 (1.13 mg, 3% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 552.2 (M+H).
실시예 459
Figure pct00704
6-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.0 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P78; 55 mg, 0.14 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (22 mg, 0.16 mmol) 및 빙초산 (1.6 μL, 0.027 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 10분 동안 주위 온도에서 교반한 후, NaBH(AcO)3 (43 mg, 0.2 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 밀봉 용기에서. 수득한 혼합물을 농축하고, 잔류물을 C18 역상 크로마토그래피 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 에스테르로서 얻었다. TFA 에스테르를 MeOH (1 mL)로 희석하고 K2CO3(s) (0.19 g, 1.4 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (20 mL)로 희석하고, 수득한 현탁액을 여과했다. 여과물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 (0.05% NH4OH을 용출물로서 갖는 DCM 중 25% 아세톤을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 15% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
실시예 460
Figure pct00705
6-(((1s,3s)-3-하이드록시사이클로부틸)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (551 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 25 mg, 0.0551 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (53.9 mg, 0.165 mmol) 및 (1s,3s)-3-(브로모메틸)사이클로부탄-1-올, 시스 (10.9 mg, 0.0662 mmol)로 순차적으로 처리하고 그 다음 밤새 100 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (6.2 mg, 21% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 538.3 (M+H).
실시예 461
Figure pct00706
6-(2-(아제티딘-3-일)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴)
단계 1: tert-부틸 3-(2-((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)아제티딘-1-카복실레이트의 제조. DMA (0.55mL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 50 mg, 0.110 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (61 mg, 0.44 mmol) 및 tert-부틸 3-(2-아이오도에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (41 mg, 0.13 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 60 ℃에서 교반했다. 추가의 tert-부틸 3-(2-아이오도에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (41 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응을, LCMS가 개시 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 정량적 수율)을 맑게 얻었다. MS m/z = 637.4 (M+H).
단계 2: 4 6-(2-(아제티딘-3-일)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(2-((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (단계 1; 40.1 mg, 0.0630 mmol)의 용액을 TFA (2mL)으로 처리하고, LCMS가 개시 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 (1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는5-95% DCM/MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 ( mg, 9 mg, 36.2% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).
실시예 462
Figure pct00707
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-(1-메틸아제티딘-3-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴.
DMA (0.26mL) 중 4 6-(2-(아제티딘-3-일)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (실시예 461, 단계 2; 34 mg, 0.0523 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (7.26 μL, 0.261 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (111 mg, 0.523 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN:물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (5 mg, 17% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 551.4 (M+H).
실시예 463
Figure pct00708
2-((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)아세트아미드
표제 화합물을, 실시예 460에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하는데, 단, 반응을 60 ℃에서 수행하고, 반응 용매로서 ACN을 DMA로 대체하고, 4 당량의 Cs2CO3(s)을 사용하고, 알킬 할라이드로서 2-브로모아세트아미드 (1.5 당량)을 (1s,3s)-3-(브로모메틸)사이클로부탄-1-올, 시스로 대체하고 정제 단계을 생략했다. 완료 시, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (28 mg, 96% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 511.2 (M+H).
실시예 464
Figure pct00709
2-((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
DMA (551 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 25 mg, 0.055 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (72 mg, 0.22 mmol), KI (9.2 mg, 0.055 mmol) 및 2-클로로-N-메틸아세트아미드 (8.9 mg, 0.083 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN:물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (8.5 mg, 29% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 525.2 (M+H).
실시예 465
Figure pct00710
2-((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-N,N-디메틸아세트아미드
표제 화합물 (5.74 mg, 16% 수율)을, (2-브로모에틸)디메틸아민을 클로로아세틸디메틸아민으로 대체하여 실시예 432에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조, 워크업 및 정제했다. MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
실시예 466
Figure pct00711
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (11 mg, 30% 수율)을, 실시예 470에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제하는데, 단, 4 당량의 Cs2CO3(s)을 사용하고, 알킬 할라이드로서 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 (1.5 당량)을 N-(2-클로로에틸)-이미다졸 하이드로클로라이드로 대체했다. MS (apci) m/z = 548.2 (M+H).
실시예 467
Figure pct00712
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (551 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 25 mg, 0.055 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (54 mg, 0.17 mmol), 및 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 (11 mg, 0.083 mmol)로 순차적으로 처리하고 그 다음 밤새 100 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시켰다. 수득한 유기 추출물을 (1% NH4OH를 구배 용출액으로서 갖는 칼럼 0-10% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피, 그 다음 (헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-10% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 제2 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 13% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 548.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.77 (dd,1H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82, (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 1.66 (d, 1H).
실시예 468
Figure pct00713
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(옥사졸-2-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (11 mg, 30% 수율)을, 실시예 460에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제하되, 단, 반응을 주위 온도에서 수행하고, 반응 용매로서 DMF를 DMA로 대체하고, 4 당량의 Cs2CO3(s)을 사용하고, 알킬 할라이드로서 2-클로로메틸-옥사졸 (2.9 당량)을 (1s,3s)-3-(브로모메틸)사이클로부탄-1-올, 시스로 대체하고, 정제에 사용된 구배 용출액은 0.1% TFA를 갖는0-50% 물/ACN였다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 535.2 (M+H)
실시예 469
Figure pct00714
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((4-메틸옥사졸-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (11 mg, 30% 수율)을, 실시예 460에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제하되, 단, 반응을 주위 온도에서 수행하고, 반응 용매로서 DMF를 DMA로 대체하고, 4 당량의 Cs2CO3(s)을 사용하고, 알킬 할라이드로서 2-(클로로메틸)-4-메틸옥사졸을 (1s,3s)-3-(브로모메틸)사이클로부탄-1-올, 시스로 대체하고, 정제에 사용된 구배 용출액은 0.1% TFA를 갖는 0-50% 물/ACN였다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 549.3 (M+H)
실시예 470
Figure pct00715
6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (132 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 30 mg, 0.066 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (9.1 mg, 0.066 mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-이미다졸 하이드로클로라이드 (13 mg, 0.079 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (2%TFA를 구배 용출액으로 갖는 60:40 MeCN/물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (19 mg, 52% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 548.3 (M+H).
실시예 471
Figure pct00716
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (2.8 mg, 9% 수율)을, 실시예 446에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제하되, 단, DMA을 DMF 대신에 사용하고, 4 당량의 Cs2CO3(s)을 사용하고, 알킬 할라이드로서 3-(아이오도메틸)피리딘 하이드로아이오다이드 (1.5 당량)를 1-(2-클로로에틸)피롤리딘으로 대체했다. MS (apci) m/z = 545.2 (M+H).
실시예 472
Figure pct00717
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (2.8 mg, 9% 수율)을, 실시예 446에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제하되, 단, DMA을 DMF 대신에 사용하고, 4 당량의 Cs2CO3(s)을 사용하고, 알킬 할라이드로서 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸을 1-(2-클로로에틸)피롤리딘으로 대체했다. MS (apci) m/z = 548.3 (M+H).
실시예 473
Figure pct00718
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (551.3 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 25 mg, 0.055 mmol)의 용액을 Cs2CO3(s) (53.88 mg, 0.1654 mmol) 및 (S)-(-)-3,3,3-트리플루오로-1,2-에폭시프로판 (7.160 μL, 0.08269 mmol)로 순차적으로 처리하고 그 다음 밤새 80 ℃에서 교반했다. 추가의 (S)-(-)-3,3,3-트리플루오로-1,2-에폭시프로판 (2.38 μL)을 도입하고, 반응을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-10% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피 그 다음 다시 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, P1-HCO3 수지를 통과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (1 mg, 3% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 566.2 (M+H).
실시예 474
Figure pct00719
6-((R)-2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(6-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (202 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P80; 25 mg, 0.0404 mmol)의 용액을 5-메톡시피라진-2-카브알데하이드 (11 mg, 0.081 mmol), 그 다음 NaBH(AcO)3 (26 mg, 0.12 mmol)로 순차적으로 처리했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 (헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM)를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 48% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 513.2 (M+H).
실시예 475
Figure pct00720
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (1.36 mg, 6% 수율)을, 실시예 474에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제하되, 반응 완료에 대한 LCMS를 수행하고 5-메톡시피라진-2-카브알데하이드를 5-플루오로-6-메톡시니코틴알데하이드로 대체했다. MS (apci) m/z = 530.2 (M+H).
실시예 476
Figure pct00721
6-((R)-2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (3842 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P81; 75 mg, 0.19 mmol)의 용액을 2-메톡시-5-피리딘카복실산 (35.30 mg, 0.2305 mmol), HATU (87.65 mg, 0.2305 mmol), 및 DIEA (133.8 μL, 0.7684 mmol)로 순차적으로 처리하고 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (구배 용출액으로서 헥산 중 50-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-20% MeOH의 구배를 사용하는) 실리카 크로마토그래피 로 직접 정제하여 표제 화합물 (47.92 mg, 47% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
실시예 477
Figure pct00722
6-((S)-2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(6-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (7.91 mg, 38% 수율)을, 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)을 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P83)로 대체하여 실시예 474에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 반응 완료에 대한 LCMS를 수행하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 513.2 (M+H).
실시예 478
Figure pct00723
4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (5.37 mg, 25% 수율)을, 5-메톡시피라진-2-카브알데하이드를 5-플루오로-6-메톡시니코틴알데하이드로 대체하고 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)을 h 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P 83)로 대체하여 실시예 474에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 반응 완료에 대한 LCMS를 수행하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 530.2 (M+H).
실시예 479
Figure pct00724
4-(6-(6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (4.66 mg, 26% 수율)을, 5-메톡시피라진-2-카브알데하이드를 5-클로로-6-메톡시니코틴알데하이드로 대체하고 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)을 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P83)로 대체하여 실시예 474에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 반응 완료에 대한 LCMS를 수행하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 546.2 (M+H).
실시예 480
Figure pct00725
4-(6-(6-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (9.19 mg, 52% 수율)을, 5-메톡시피라진-2-카브알데하이드를 6-(디플루오로메톡시)니코틴알데하이드로 대체하고 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((R)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)을 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P83)로 대체하여 실시예 474에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하고, 반응 완료에 대한 LCMS를 수행하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 548.2 (M+H).
실시예 481
Figure pct00726
6-((S)-2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (646.4 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((S)-2-하이드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P83; 20 mg, 0.032 mmol)의 용액을 2-메톡시-5-피리딘카복실산 (5.942 mg, 0.03880 mmol), HATU (14.75 mg, 0.03880 mmol), 및 DIEA (22.53 μL, 0.1293 mmol)로 순차적으로 처리하고 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (구배 용출액으로 헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM)의 구배를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (13.85 mg, 81% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
실시예 482
Figure pct00727
6-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (5.74 mg, 16% 수율)을, (1s,3s)-3-(브로모메틸)사이클로부탄-1-올, 시스를 (R)-4-클로로메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (1.2 당량)으로 대체하여 실시예 460에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 528.3 (M+H).
실시예 483
Figure pct00728
6-((R)-3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((2R)-3-((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-하이드록시프로필)카바메이트 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DMA (221 μL) 중 6-하이드록시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P71; 50 mg, 0.110 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (60.9 mg, 0.441 mmol) 및 (R)-1-(t-부톡시카보닐)-2,3-옥시라닐아민 (22.9 μL, 0.132 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 16시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 추가의 (R)-1-(t-부톡시카보닐)-2,3-옥시라닐아민 (9.54 μL)을 도입하고, 반응을 16시간 동안, 다시 60 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 그 다음 염수 (1x)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (19.5 mg, 28% 수율)을 맑게 얻었다. MS m/z = 627.3 (M+H)
단계 2: 6-((R)-3-아미노-2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (1mL) 중 tert-부틸 ((2R)-3-((3-시아노-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-하이드록시프로필)카바메이트 (단계 1; 16.2 mg, 0.0258 mmol)의 용액을 TFA (1mL)으로 처리하고 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 추정 정량적 수율로 얻었다. MS m/z = 527.3 (M+H).
단계 3: 6-((R)-3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DCM (258 μL) 중 6-((R)-3-아미노-2-하이드록시프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트 (19.5 mg, 0.0258 mmol)의 혼합물을 포름알데하이드 (19.2 μL, 0.258 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (27.4 mg, 0.129 mmol)로 순차적으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 그 다음 염수 (1x)로 세정했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.2 mg, 43% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 555.3 (M+H).
실시예 484
Figure pct00729
6-((1-하이드록시사이클로프로필)메톡시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.0 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-((1-하이드록시사이클로프로필)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P84; 50.7 mg, 0.107 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (137.1 mg, 1.943 mmol)의 용액을 NaBH(AcO)3 (514.8 mg, 2.429 mmol) 및 3 방울의 빙초산 로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 6-메톡시니코틴알데하이드 (29.3 mg, 0.213 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (45.2 mg, 0.213 mmol)을 순차적으로 도입했다. 수득한 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 4:1 DCM:iPrOH로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 ( 2% NH4OH을 구배 용출액으로 갖는 1-30% DCM-MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 재정제하여 표제 화합물 (13.2 mg, 24% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
실시예 485
Figure pct00730
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 6-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트의. 불활성 분위기 (N2(g)) 하에서, DMSO (200 mL) 중 3,6-디아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실산 tert-부틸 에스테르 (49.3 g, 249 mmol)의 기계적 교반 현탁액을 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 58 g, 178 mmol), 및 DIEA (93.1 mL, 533 mmol)으로 처리하고 42시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수 (2 L)에 부었다. 수성 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 헵탄 (1 L)을 첨가했다. 2상 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반했다. 수득한 2상 현탁액을 진공 여과하고 고체를 물 (3 x 200 mL) 및 헵탄 (3 x 200 mL)로 순차적으로 린스하여 5-20%의 표제 화합물, tert-부틸 6-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트를, 레지오이성질체, tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (중간체 P43, 단계 1) (92 g, 정량적 수율)과 함께 함유하는 생성물 혼합물을 얻었다. 레지오이성질체 혼합물을 분리 없이 단계 2로 옮겼다 (주석: 3,6-디아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실산 tert-부틸 에스테르는 이들 반응 조건 하에서 레지오이성질체, 3,6-디아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실산 tert-부틸 에스테르로 부분적으로 이성질체화될 수 있다) MS (apci) m/z = 505.3 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드의 제조. 불활성 분위기 (N2(g)) 하에서, DCM (456 mL) 중 tert-부틸 6-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트 및 tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트 (단계 1; 92 g, 182 mmol)의 레지오이성질체 혼합물의 0 ℃의 용액을, 15분 기간에 걸쳐, TFA (281 mL)로 적가 처리했다. 수득한 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 했다. 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 불활성 분위기 (N2(g)) 하에서, 수득한 오일을 MeOH (600 mL)로 희석하고 0 ℃으로 냉각시켰다. 차가운 (0 ℃) 용액을 프로판올 (365 mL, 1823 mmol) 중 5 M HCl 로 15분 동안 기간에 걸쳐 적가 처리했다. 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 수득한 혼합물을 진공 여과하고, 고체를 MeOH (150 mL)로 린스했다. 불활성 분위기 (N2(g)) 하에서, 조 고체를 4:1MTBE:MeOH (500 mL)에 현탁시키고, 0 ℃으로 냉각시키고, 그 다음 프로판올 (73 mL, 364.6 mmol) 중 5 M HCl로 다시 처리했다. 15분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 4:1 MTBE:MeOH (200 mL)로 린스했다. 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜서 5-20%의 표제 화합물, 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드을 그것의 레지오이성질체, 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43, 단계 2) (80.2 g, 정량적 수율)와 함께 함유하는 생성물 혼합물을 얻었다. 레지오이성질체 혼합물을 분리 없이 단계 3으로 옮겼다. MS (apci) m/z = 405.2 (M+H).
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMSO (22.6 mL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드과 그것의 레지오이성질체, 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (단계 2; 2.16 g, 4.52 mmol)과의 레지오이성질체 혼합물의 용액을 6-메톡시니코틴산 (0.831 g, 5.43 mmol), DIEA (2.52 mL, 14.5 mmol) 및 HATU (2.06 g, 5.43 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고, 고체를 수집했다. 고체를 뜨거운 EtOAc로부터 재결정화하고, 냉각 주위 온도로 밤새 교반했다. 결정성 물질을 여과로 수집하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 여과물로부터의 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제했다. 크로마토그래피 정0부터의 잔류물 및 여과로 수집된 고체를 조합시키고 ACN (12 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 82 ℃에서 교반하고, 그 다음 주위 온도로 냉각시키고, 물 (18 mL)로 희석하고, 2일 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 진공 여과시켜 5-20%의 표제 화합물, 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴을, 레지오이성질체, 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴과 함께 함유하는 생성물 혼합물 (1.63 g, 67 % 수율)을 얻었다. 레지오이성질체 혼합물을 단계 4에서 분리했다.
단계 4: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 단리.
2% TFA (1.2 mL)를 갖는 60:40 ACN:물 중 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 및 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (50 mg, 0.0927 mmol)의 레지오이성질체 혼합물의 용액을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 25-75% ACN:물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 TFA 염을 독립적으로 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq) (10 mL)로 희석하고 DCM(2 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 레지오이성질체가 없는 표제 화합물 (26.4 mg, 53% 회수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 540.3 (M+H).
실시예 486
Figure pct00731
4-(6-(4-벤질-3-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
전자렌지 용기에서, DMA (2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 25.0 mg, 0.0766 mmol) 및 1-벤질-피페라진-2-온 (58.2 mg, 0.306 mmol)의 용액을 TEA (52.0 μl, 0.383 mmol)으로 처리했다. 반응 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 14시간 동안 마이크로웨이브 조사를 거쳤다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 EtOAc로 희석하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세정하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 용해시키고, 포화 NaHCO3(aq)로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (14.3 mg, 38% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
실시예 487
Figure pct00732
(R)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (512 μL) 중 (R)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P85; 13 mg, 0.0205 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (5.62 mg, 0.0410 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (13.0 mg, 0.0615 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 (헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM)를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (1.80 mg, 17% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 528.3 (M+H).
실시예 488
Figure pct00733
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (155 μL) 중 4-(6-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P86; 20 mg, 0.031 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (8.5 mg, 0.062 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (20 mg, 0.093 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 (구배 용출액으로 헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM)를 사용하는) 실리카 크로마토그래피 로 직접 정제하여 표제 화합물 (1.0 mg, 6% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 540.3 (M+H).
실시예 489
Figure pct00734
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(9-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-옥사-7,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 4-(6-(3-옥사-7,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트 (중간체 P 87; 28 mg, 0.042 mmol)의 용액을 TEA (27 μL, 0.19 mmol), 6-메톡시니코틴알데하이드 (8.5 mg, 0.062 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (27 mg, 0.13 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 12시간 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (1% NH4OH을 용출액으로서 갖는 10% MeOH/DCM을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7.5 mg, 31% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 556.3 (M+H).
실시예 490
Figure pct00735
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(9-(6-메톡시니코티노일)-3-옥사-7,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO (600 μL) 중 4-(6-(3-옥사-7,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트 (중간체 P87; 28 mg, 0.042 mmol), 6-메톡시니코틴산 (15 mg, 0.097 mmol) 및 HATU (27 mg, 0.071 mmol)의 혼합물을으로 처리하고 TEA (27 μL, 0.19 mmol). 12시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)에 부었고 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 물로 린스했다. 고체를 수집하고 (1% NH4OH을 용출액으로서 갖는 10% MeOH/DCM을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 21% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 570.2 (M+H).
실시예 491
Figure pct00736
4-(5-플루오로-6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (108 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (14 mg, 0.0215 mmol) (중간체 P88; 28 mg, 0.064 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (5.90 mg, 0.0430 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (13.7 mg, 0.0646 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 (헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM)를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피 로 직접 정제하여 표제 화합물 (6.17 mg, 53% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 544.2 (M+H).
실시예 492
Figure pct00737
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (77.3 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-메틸피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P89; 10 mg, 0.0155 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (4.24 mg, 0.0309 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (9.83 mg, 0.0464 mmol)으로 순차적으로 처리했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 (헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM)를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피 로 직접 정제하여 표제 화합물 (3.41 mg, 41% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
실시예 493
Figure pct00738
4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCE (197 μL) 중 4-(5-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P90; 25 mg, 0.0395 mmol)의 용액을 5-플루오로-6-메톡시니코틴알데하이드 (12.2 mg, 0.0789 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (25.1 mg, 0.118 mmol)로 순차적으로 처리했다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 (헥산 중 0-100% DCM 그 다음 DCM 중 0-60% (2% NH4OH/20% MeOH/78% DCM)를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피 로 직접 정제하여 표제 화합물 (8.17 mg, 38% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 545.2 (M+H).
실시예 494
Figure pct00739
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(5-(6-((5-메톡시피라진-2-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (2.1 mg, 10% 수율)을, 5-플루오로-6-메톡시니코틴알데하이드를 5-메톡시피라진-2-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 493에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 528.2 (M+H).
실시예 495
Figure pct00740
4-(5-(6-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (3.81 mg, 17% 수율)을, 5-플루오로-6-메톡시니코틴알데하이드를 6-(디플루오로메톡시)니코틴알데하이드로 대체하여 실시예 493에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 563.2 (M+H).
실시예 496
Figure pct00741
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(4-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (600 μL) 중 4-(4-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P49; 20 mg, 0.05 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴산 (8.350 mg, 0.05452 mmol), HATU (22.62 mg, 0.05948 mmol) 및 DIEA (34.54 μL, 0.1983 mmol)로 순차적으로 처리했다. 4시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 (헥산 중 50-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-20% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피 로 직접 정제하여 표제 화합물 (20.48 mg, 77% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
실시예 497
Figure pct00742
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(2-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 4-(2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-5-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P91; 54 mg, 0.11 mmol)의 용액을 6-메톡시니코틴알데하이드 (23 mg, 0.17 mmol), NaBH(AcO)3 (120 mg, 0.56 mmol) 및 DMA (500 μL)로 순차적으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 (DCM 중 5% MeOH을 용출액으로서 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (29 mg, 48% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
실시예 498
Figure pct00743
1-((3-클로로-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올
DMA (750 μL) 중 1-((4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (중간체 P92; 50 mg, 0.098 mmol)의 용액을 TEA (150 μL, 0.098 mmol), 6-메톡시니코틴알데하이드 (40 mg, 0.29 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (62.1 mg, 0.293 mmol)으로 처리했다. 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM (3x)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-20% MeOH (2% NH4OH)/DCM를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (49.5 mg, 95% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 535.2 (M+H).
실시예 499
Figure pct00744
1-((3-클로로-4-(6-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올
표제 화합물 (45 mg, 83% 수율)을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 5-플루오로-6-메톡시니코틴알데하이드로 대체하여 실시예 498에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 및 정제했다. MS (apci) m/z = 553.2 (M+H).
실시예 500
Figure pct00745
1-((3-클로로-4-(6-(6-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 6-(디플루오로메톡시)니코틴알데하이드로 대체하고, 과잉의 TEA (6 당량)을 사용하고, 그리고 반응 기간을 3시간에서 밤새로 연장하여 실시예 498에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피 다음에, 표제 화합물 (17.2 mg, 44% 수율)을 단리했다. MS (apci) m/z = 571.2 (M+H).
실시예 501
Figure pct00746
1-((3-클로로-4-(6-(6-((6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 6-에톡시-5-플루오로니코틴알데하이드로 대체하고, 과잉의 TEA (6 당량)을 사용하고, 그리고 반응 기간을 3시간에서 밤새로 연장하여 실시예 498에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% ACN/물을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피 다음에, 표제 화합물을 단리했다 (13.5 mg, 33% 수율). MS (apci) m/z = 567.2 (M+H).
실시예 502
Figure pct00747
3-(5-(3-클로로-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCM (250 μL) 중 트리포스겐 (16.6 mg, 0.0561 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 DIEA (64.6 μL, 0.374 mmol) 및 6-메톡시피리딘-3-아민 (8.70 mg, 0.0701 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 1-((4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (중간체 P92; 30 mg, 0.0467 mmol)을 차가운 (0 ℃) 트리포스겐 용액에 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 물로 켄칭했다. 2상 혼합물을 DCM (3x)으로 PS 프릿에서 추출했다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 5-95% 물-ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11.5 mg, 44% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 564.2 (M+H).
실시예 503
Figure pct00748
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: tert-부틸 2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트. 1,2-디클로로에탄 (761 μL) 중 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.381 mmol)의 현탁액에 6-메톡시니코틴알데하이드 (104 mg, 0.761 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트 (242 mg, 1.14 mmol)을 첨가했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 30-100% EtOAc)로 직접 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (100 mg, 76% 수율). LCMS m/z 348.2 (M+H).
단계 2: 2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조. DCM (3 mL) 중 tert-부틸 2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (100 mg, 0.288 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)을 첨가했다. rt에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추정 정량적 수율로 직접 사용했다. LCMS m/z 248.1 (M+H).
단계 3. 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. DMSO (613 μL) 중 2-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (131.1 mg, 0.27 mmol), 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P42; 40 mg, 0.12 mmol) 및 K2CO3 (169 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM과 물(각각 10 mL) 사이에서 분할시켰다. 상-분리 후, 수성층을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출했다. 유기 추출물을 조합시키고 염수 (10 mL)로 세정하고, 그 다음 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc 이어서 EtOAc 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 생성물을 고체 (16 mg, 24 % 수율)로서 얻었다. LCMS m/z: 554.2 (M+H).
실시예 504
Figure pct00749
6-에톡시-4-(6-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
톨루엔 (1187 μL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P94; 50 mg, 0.12 mmol), 5-브로모-2-메톡시피리딘 (23.04 μL, 0.1780 mmol), KOtBu (66.58 mg, 0.5934 mmol), Pd2(dba)3ㆍ CHCl 3 (6.142 mg, 0.005934 mmol) 및 X-phos (11.31 mg, 0.02373 mmol)의 혼합물을 N2(g)로 30초 동안 살포했다. 반응 용기를 밀폐한 후, 반응 혼합물을 17시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (10 mL)과 DCM (10 mL) 사이에서 분할시켰다. 상 분리 후, 수성 추출물을 추가의 DCM (3 x 5 mL)로 세정했다. 조합된 DCM 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (물 중 5-55% ACN을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.8 mg, 5% 수율)을 맑게 얻었다. 상당한 양의 추가의 표제 화합물이 수성 추출물 내에 남아 있었다. 수성 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 (물 중 5-45% ACN을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 추가의 표제 화합물 (6 mg, 11% 수율)을 맑게 얻었다. 크로마토그래피 정제 둘 모두로부터 단리된 표제 화합물을 조합했다 (9 mg, 16% 수율). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H).
실시예 505
Figure pct00750
tert-부틸 (1S,4S)-5-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
DMSO (886 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 100 mg, 0.354 mmol), tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (84.3 mg, 0.425 mmol), 및 DIEA (185 μL, 1.06 mmol)의 슬러리를 23시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 추가의 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (ca. 20 mg, 0.10 mmol)을 도입하고, 혼합물을 추가 3일 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 슬러리를 2시간 동안 교반했다. 슬러리를 진공 여과하고, 고체를 몇 개의 방울의 DMSO 및 MTBE (3 x 1 mL)로 순차적으로 린스했다. 여과물을 물 (7 mL)에 느리게 부었고, 현탁액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수성 현탁액을 진공 여과하고, 고체를 물 (3 x 5 mL) 및 헵탄 (3 x 5 mL)로 린스했다. 여과 둘 모두로부터의 단리된 고체를 조합하여 표제 화합물 (149.2 mg, 90% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 461.2 (M+H).
실시예 506
Figure pct00751
4-(6-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
주위 온도에서, MeOH (386 μL) 중 tert-부틸 (1S,4S)-5-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (실시예 505; 88.8 mg, 0.193 mmol)의 현탁액을 농축된 (12 M) HCl (321 μL, 3.86 mmol)으로 처리했다. 수득한 용액을 17시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가의 MeOH (1 mL)으로 희석했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MTBE (2 mL) 및 MeOH (0.5 mL)에 현탁시켰다. 수득한 슬러리를 와동시키고 간단히 초음파처리하고, 그 다음 진공 여과했다. 고체를 MTBE 및 EtOAc로 린스하고 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (64.2 mg, 77% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 361.2 (M+H).
실시예 507
Figure pct00752
6-에톡시-4-(6-((1S,4S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
톨루엔 (576.9 μL) 중 4-(6-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 506; 25 mg, 0.058 mmol), 5-브로모-2-메톡시피리딘 (11.20 μL, 0.08654 mmol), KOtBu (22.66 mg, 0.2019 mmol), Pd2(dba)3ㆍ CHCl 3 (2.986 mg, 0.002885 mmol) 및 X-phos (5.501 mg, 0.01154 mmol)의 혼합물을 N2(g)로 30초 동안 살포했다. 반응 용기를 밀폐한 후, 반응 혼합물을 2일 동안 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그 다음 (물 중 5-65% ACN을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피 로 직접 정제하여 표제 화합물 (12.5 mg, 44% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 468.2 (M+H).
실시예 508
Figure pct00753
6-에톡시-4-(6-(1-토실-1,6-디아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (3 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P93; 78.5 mg, 0.200 mmol), TsCl (114 mg, 0.600 mmol), DMAP (4.89 mg, 0.0400 mmol) 및 TEA (139 μL, 1.00 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 추가의 TsCl (38 mg, 0.20 mmol)을 첨가했다. 추가 15시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 (헥산 중 0-50% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피 로 직접 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 52% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 529.2 (M+H).
실시예 509
Figure pct00754
6-에톡시-4-(6-(1-(페닐설포닐)-1,6-디아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (2 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P93; 40 mg, 0.10 mmol) 및 TEA (57 μL, 0.41 mmol)의 현탁액을 벤젠설포닐 염화물 (32.52 μL, 0.2548 mmol) 및 DMAP (1.245 mg, 0.01019 mmol)로 순차적으로 처리했다. 수득한 혼합물을 22시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (헥산 중 0-70% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피 로 직접 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 50% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 515.2 (M+H).
표 FF에서의 화합물을, 벤젠설포닐 염화물을 적절한 설포닐 염화물로 대체하여6-에톡시-4-(6-(1-(페닐설포닐)-1,6-디아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 509)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. DMAP을 실시예 510의 제조에서 생략했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링했다. 표제 화합물을, 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다.
Figure pct00755
실시예 513
Figure pct00756
6-에톡시-4-(6-(1-(4-플루오로벤조일)-1,6-디아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (2 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P93; 40 mg, 0.10 mmol) 및 TEA (56.82 μL, 0.4077 mmol)의 현탁액을 4-플루오로벤조일 염화물 (14.67 μL, 0.1223 mmol)으로 처리하고, 45분 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 MsCl (9.466 μL, 0.1223 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 DBU (2 방울)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 추가 15시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 1.5시간 동안 40 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중 0-50% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 22% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 497.1 (M+H).
실시예 514
Figure pct00757
6-에톡시-4-(6-(1-(4-메톡시벤조일)-1,6-디아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (2 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P93; 40 mg, 0.10 mmol) 및 TEA (56.8 μL, 0.408 mmol)의 현탁액을 4-메톡시벤조일 염화물 (16.6 μL, 0.122 mmol)으로 처리하고, 45분 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 MsCl (9.47 μL, 0.122 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 DBU (2 방울)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 추가 15시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 1.5시간 동안 40 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중 0-50% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 6% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
실시예 515
Figure pct00758
6-에톡시-4-(6-(1-(6-메톡시니코티노일)-1,6-디아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P93; 40 mg, 0.10 mmol) 및 TEA (56.8 μL, 0.408 mmol)의 현탁액을 DCM (0.5 mL) 중 6-메톡시니코티노일 염화물 하이드로클로라이드 (중간체 R22; 21.0 mg, 0.122 mmol)의 용액으로 처리하고 45분 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 MsCl (9.46 μL, 0.122 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 DBU (61.6 μL, 0.408 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 40 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (2% TEA를 구배 용출액으로 갖는 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 23% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 510.2 (M+H).
실시예 516
Figure pct00759
4-(6-(1-벤조일-1,6-디아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
단계 1: (4-벤즈아미도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트의 제조. DCM (2 mL) 중 4-(6-(4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P93; 40 mg, 0.10 mmol) 및 TEA (56.8 μL, 0.408 mmol)의 현탁액을 벤조일 염화물 (14.2 μL, 0.122 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 MsCl (9.47 μL, 0.122 mmol)으로 처리하고 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중 0-100% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 48% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 479.1 (M+H).
단계 2: 4-(6-(1-벤조일-1,6-디아자스피로[2.5]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조. THF (1 mL) 중 (4-벤즈아미도-1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트 (단계 1; 28 mg, 0.049 mmol)의 용액을 DBU (15 μL, 0.097 mmol)으로 처리했다. 수득한 혼합물을 15시간 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 1시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중 0-50% EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 94% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 479.1 (M+H).
실시예 517
Figure pct00760
tert-부틸 2-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
DMSO (957 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 108 mg, 0.383 mmol), tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (110 mg, 0.459 mmol) 및 DIEA (200 μL, 1.15 mmol)의 슬러리를 23시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 추가의 tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (ca. 20 mg, 0.083 mmol)을 도입했다. 수득한 혼합물을 추가 3일 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (8 mL)에 느리게 부었다. 수득한 현탁액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 진공 여과했다. 단리된 고체를 물 (3 x 5 mL)로 린스하고, 그 다음 MTBE (25 mL)에 용해시켰다. MTBE 용액을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (물 중 5-55% ACN을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (56 mg, 29% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 503.25 (M+H).
실시예 518
Figure pct00761
4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
DCM (1.1 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (실시예 517; 54 mg, 0.11 mmol)의 용액을 iPrOH (430 μL, 2.1 mmol) 중 5-6 N HCl으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, MTBE (2 mL)으로 희석했다. 수득한 현탁액을 진공 여과하고, 고체를 수집시켜 표제 화합물 (45 mg, 87% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 403.2 (M+H).
실시예 519
Figure pct00762
6-에톡시-4-(6-(7-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
톨루엔 (525.9 μL) 중 4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 518; 25 mg, 0.053 mmol), 5-브로모-2-메톡시피리딘 (10.21 μL, 0.07888 mmol), KOtBu (29.50 mg, 0.2629 mmol), Pd2(dba)3ㆍ CHCl 3 (2.722 mg, 0.002629 mmol) 및 X-phos (5.014 mg, 0.01052 mmol)의 혼합물을 N2(g)로 30초 동안 살포했다. N2(g) 하에서 반응 용기를 밀폐한 후, 반응 혼합물을 26시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (물 중 5-50% ACN을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 50% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 510.2 (M+H).
실시예 520
Figure pct00763
tert-부틸 (S)-2-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
DMSO (957 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 108 mg, 0.383 mmol), tert-부틸 (S)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (WuXi AppTec로부터 구매, 110 mg, 0.459 mmol) 및 DIEA (200 μL, 1.15 mmol)의 슬러리를 3시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 추가의 tert-부틸 (S)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (18 mg, 0.075 mmol)을 도입했다. 수득한 혼합물을 추가 24시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (8 mL)에 느리게 부었다. 수득한 현탁액을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공 여과했다. 단리된 고체를 물 (3 x 5 mL)로 린스하고 밤새 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (166 mg, 84% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
실시예 521
Figure pct00764
(R)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
방법 A. iPrOH (1.19 mL, 5.97 mmol) 중 5-6 N HCl 중 tert-부틸 (S)-2-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (실시예 520; 150 mg, 0.298 mmol)의 용액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, EtOH (1 mL)으로 희석했다. 수득한 현탁액을 15분 동안 교반하고 그 다음 진공 여과했다. 단리된 고체를 EtOH (3 x 200 μL) 및 Et2O (3 x 1 mL)로 순차적으로 린스하고 확보했다. 여과물을 MeOH로 희석하고, 진공에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 여과로부터 고체와 조합시키고 밤새 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (141 mg, 99% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 403.2 (M+H).
방법 B. 라세미 4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 518; 10 mg, 0.021 mmol)을 포화 Na2CO3(aq) 및 CHCl3 사이에서 분할시켰다. 상 분리 다음에, 유기 추출물을 MeOH:IPA:DIEA (80:20:0.1)의 혼합 용매에 용해시키고 그 다음 SFC 키랄 HPLC (ChiralTech IA; 용매 B 중 5 내지 70% 용매; 용매 = MeOH:IPA:DIEA / 80:20:0.1; 용매 B = CO2)를 거쳤다. 이러한 키랄 분리의 피크 1을 함유하는 분획을 단리하고, 조합하고, 진공에서 농축시켜서 (R)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (3.5 mg, 83% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 403.2 (M+H). 키랄성을, (R)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (3.5 mg, 83% 수율)의 제조 방법에 따라 제조된(R)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드를 갖는 피크 1로부터 수집된 물질의 키랄 HPLC 비교에 의해 배정했다.
실시예 522
Figure pct00765
tert-부틸 (R)-2-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
DMSO (957 μL) 중 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P6; 108 mg, 0.383 mmol), tert-부틸 (R)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (WuXi AppTec로부터 구매, 110 mg, 0.459 mmol) 및 DIEA (200 μL, 1.15 mmol)의 슬러리를 3시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 추가의 tert-부틸 (R)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (18 mg, 0.075 mmol)을 도입했다. 수득한 혼합물을 추가 24시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (8 mL)에 느리게 부었다. 수득한 현탁액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 진공 여과했다. 단리된 고체를 물 (3 x 5 mL)로 린스하고, 그 다음 밤새 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (180 mg, 93% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
실시예 523
Figure pct00766
(S)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드
방법 A. iPrOH (1.27 mL, 6.37 mmol) 중5-6 N HCl 중 tert-부틸 (R)-2-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (실시예 522; 160 mg, 0.318 mmol)의 용액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, EtOH (1 mL)으로 희석했다. 수득한 현탁액을 15분 동안 교반하고 그 다음 진공 여과했다. 단리된 고체를 EtOH (3 x 200 μL) 및 Et2O (3 x 1 mL)로 순차적으로 린스하고 확보했다. 여과물을 MeOH로 희석하고, 진공에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 여과로부터 고체와 조합시키고, 밤새 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (141 mg, 93% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 403.2 (M+H).
방법 B. 라세미 4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 518; 10 mg, 0.021 mmol)을 포화 Na2CO3(aq) 및 CHCl3 사이에서 분할시켰다. 상 분리 다음에, 유기 추출물을 MeOH:IPA:DIEA (80:20:0.1)의 혼합 용매에 용해시키고 그 다음 SFC 키랄 HPLC (ChiralTech IA; 용매 B 중 5 내지 70% 용매; 용매 = MeOH:IPA:DIEA / 80:20:0.1; 용매 B = CO2)를 거친다. 이러한 키랄 분리의 피크 2를 함유하는 분획을 독립적으로 단리하고, 조합하고, 진공에서 농축시켜서 (S)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (4 mg, 94% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 403.2 (M+H). 키랄성을, (S)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조 방법에 따라 제조된 물질의 키랄 HPLC 비교에 의해 배정했다.
실시예 524
Figure pct00767
(R)-4-(6-(7-아세틸-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (60 μL) 중 (S)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 523; 5.7 mg, 0.012 mmol) 및 아세틸 염화물 (1.3 μL, 0.018 mmol)의 혼합물을 DIEA (6.3 μL, 0.036 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 DCM (1 mL)로 희석하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq) (1 mL) 및 물 (1 mL)로 순차적으로 세정하고, PS 프릿을 통해 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (2.5 mg, 47% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 445.2 (M+H).
실시예 525
Figure pct00768
(S)-4-(6-(7-아세틸-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (56 μL) 중 (R)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 521; 5.3 mg, 0.011 mmol) 및 아세틸 염화물 (1.2 μL, 0.017 mmol)의 혼합물을 DIEA (5.8 μL, 0.033 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 DCM (1 mL)로 희석하고, 그 다음 포화 NaHCO3(aq) (1 mL) 및 물 (1 mL)로 순차적으로 세정하고, PS 프릿을 통해 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (1.6 mg, 32% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 445.2 (M+H).
실시예 526
Figure pct00769
(S)-4-(6-(7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
MeOH (526 μL) 중 (S)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 523; 25 mg, 0.0526 mmol), (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란 (52.9 μL, 0.263 mmol), 건조 4Å 분자체, 및 아세트산 (63.2 μL, 1.05 mmol)의 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반한 후, NaBH3CN (19.8 mg, 0.316 mmol)을 도입했다. 수득한 혼합물을 27시간 동안 50 ℃에서 교반하고, 그 다음 주위 온도로 냉각시키고, 여과했다. 여과물을 C18 역상 크로마토그래피 (물 중 5 내지 50% ACN)로 직접 정제하여 표제 화합물 (9.7 mg, 42% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 443.2 (M+H).
실시예 527
Figure pct00770
(R)-4-(6-(7-사이클로프로필-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1 mL) 중 (R)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 521; 10 mg, 0.025 mmol)의 용액을 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란 (20 μL, 0.099 mmol), 및 NaBH3CN (3.1 mg, 0.050 mmol)로 순차적으로 처리했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산 (14 μL, 0.25 mmol) 및 Me4N(AcO)3BH (13 mg, 0.050 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반한 후, 추가의 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란 (20 μL, 0.099 mmol) 및 NaBH3CN (3.1 mg, 0.050 mmol)을 순차적으로 도입했다. 혼합물을 추가 2일의 기간 동안 교반한 후, 건조 분자체 (20 mg)을 첨가했다. 혼합물을 최종 24시간의 기간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 여과하고, 고체를 DCM (2 x 2 mL)로 세정했다. DCM 여과물을 1 N NaOH(aq) (1 mL)로 PS 프릿에서 세정하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-60% ACN/ 물을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.3 mg, 12% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 443.2 (M+H).
실시예 528
Figure pct00771
(R)-6-에톡시-4-(6-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (210.3 μL) 중 (R)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 521; 20 mg, 0.042 mmol) 및 포름알데하이드 (물 중 37 wt.%; 31.52 μL, 0.4207 mmol)의 혼합물을 NaBH(AcO)3 (178.3 mg, 0.8414 mmol)으로 처리하고, 그 다음 10분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (1 mL) 및 2 M NaOH(aq) (1 mL) 사이에서 분할시켰다. 상 분리 다음에, 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (물 중 5-40% ACN을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9.6 mg, 55% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 417.2 (M+H).
실시예 529
Figure pct00772
(S)-6-에톡시-4-(6-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (158 μL) 중 ((S)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 523; 15 mg, 0.032 mmol) 및 포름알데하이드 (물 중 37 wt.%; 23.7 μL, 0.316 mmol)의 혼합물을 NaBH(AcO)3 (134 mg, 0.631 mmol)으로 처리하고, 그 다음 10분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (1 mL) 및 2 M NaOH(aq) (1 mL) 사이에서 분할시켰다. 상 분리 다음에, 수성상을 추가의 EtOAc (1 mL)으로 역추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (물 중 5-95% ACN을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 99% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 417.25 (M+H).
실시예 530
Figure pct00773
(S)-6-에톡시-4-(6-(7-에틸-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (158 μL) 중 ((S)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 523; 15 mg, 0.032 mmol) 및 아세트알데하이드 (7.5 mg, 0.063 mmol)의 혼합물을 NaBH(AcO)3 (40 mg, 0.19 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (1 mL) 및 2 M NaOH(aq) (1 mL) 사이에서 분할시켰다. 상 분리 다음에, 수성상을 추가의 EtOAc (1 mL)으로 역추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (물 중 5-60% ACN을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8.5 mg, 63% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 431.2 (M+H).
실시예 531
Figure pct00774
(S)-6-에톡시-4-(6-(7-이소프로필-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (158 μL) 중 (S)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 523; 15 mg, 0.032 mmol) 및 2-아이오도프로판 (5.90 mg, 0.0347 mmol)의 혼합물을 DIEA (5.50 μL, 0.0316 mmol)으로 처리하고, 그 다음 반응 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 동안 50 ℃에서 교반했다. 추가의 2-아이오도프로판 (1 방울) 및 DIEA (1 방울)을 도입하고, 용기를 재-밀봉하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 (물 중 5-95% ACN을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (10.3 mg, 73% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 445.3 (M+H).
실시예 532
Figure pct00775
(R)-6-에톡시-4-(6-(7-이소프로필-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 포르메이트
DCM (158 μL) 중 (R)-4-(6-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 521; 15 mg, 0.032 mmol) 및 2-아이오도프로판 (5.9 mg, 0.035 mmol)의 혼합물을 DIEA (16 μL, 0.035 mmol)으로 처리하고, 그 다음 반응 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 추가의 2-아이오도프로판 (1 방울) 및 DIEA (1 방울)을 도입하고, 용기를 재-밀봉하고, 혼합물을 2시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 (0.1% 포름산을 구배 용출액으로 갖는 물 중 5-40% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (6.7 mg, 48% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 445.3 (M+H).
실시예 533
Figure pct00776
tert-부틸 7-(5-(3-시아노-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-카복실레이트
DMSO (2.5 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P95; 400 mg, 1.09 mmol)의 현탁액을 DIEA (570.5 μL, 3.266 mmol) 및 tert-부틸 1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-카복실레이트 (345.0 mg, 1.524 mmol)으로 처리하고, 그 다음 17시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수득한 현탁액을 물 (10 mL)로 희석하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그 다음 여과했다. 단리된 고체를 물로 린스하고, 밤새 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (650.6 mg, 정량적 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 574.3 (M+H).
실시예 534
Figure pct00777
4-(6-(1-이소부티릴-1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (500 μL) 중 4-(6-(1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P96; 25 mg, 0.046 mmol)의 용액을 DIEA (23.9 μL, 0.137 mmol), 이소부티르산 (6.36 μL, 0.0686 mmol) 및 HATU (26.1 mg, 0.0686 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 현탁액을 물로 희석하여 침전물을 용해시키고, 용액을 (5-95% ACN/ 물을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (10.4 mg, 42% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 544.3 (M+H).
실시예 535
Figure pct00778
(R)-4-(6-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (520 μL) 중 6-(2-메톡시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 246; 25 mg, 0. 052 mmol) 및 (R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시아세트산 (10mg, 0.052 mmol)의 용액을 DIEA (55 μL, 0.313 mmol) 및 HATU (22 mg, 0.057 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 16시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출했다. 유기 추출물을 조합시키고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-100% 아세톤/ 헥산을 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 42% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 575.2 (M+H).
실시예 536
Figure pct00779
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
톨루엔 (1047 μL) 중 4-(6-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 디하이드로클로라이드 (중간체 P43; 100 mg, 0.210 mmol), 5-브로모-2-메톡시피리딘 (40.66 μL, 0.3142 mmol), KOtBu (117.5 mg, 1.047 mmol), Pd2(dba)3ㆍCHCl 3 (10.84 mg, 0.01047 mmol) 및 X-phos (19.97 mg, 0.04189 mmol)의 혼합물을 N2(g)30초 동안 살포했다. N2(g) 하에서 용기를 밀폐한 후, 반응 혼합물을 90분 동안 100 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (10 mL)과 물 (10 mL) 사이에서 분할시켰다. 상 분리 후, 수성 추출물을 추가의 DCM (3 x 5 mL)로 세정했다. 유기 추출물을 조합하고, 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 잔류물을 (물 중 5-55% CAN을 사용하고, 다시 물 중 5-45% ACN을 구배 용출액으로 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4 mg, 4% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
실시예 537
Figure pct00780
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(6-메톡시니코티노일)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (500 μL) 중 4-(6-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P98; 50 mg, 0. 0788 mmol), DIEA (68.6 μL, 0.394 mmol), HATU (89.9 mg, 0.236 mmol) 및 6-메톡시니코틴산 (36.2 mg, 0.236 mmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 추가의 DIEA (50 μL, 0.287 mmol), 6-메톡시니코틴산 (30 mg, 0.196 mmol), 및 HATU (50 mg, 0.131 mmol)으로 처리하고, 추가 5시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭했다. 상 분리 후, 수성 추출물을 추가의 DCM (3x)로 세정했다. 그 다음 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 ( 0-20% MeOH [1% NH4OH]/ EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (42.7 mg, 정량적 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 542.3 (M+H).
실시예 538
Figure pct00781
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-피콜린oyl-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (37.5 mg, 93% 수율)을, 6-메톡시니코틴산을 피콜린산으로 대체하여 (6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(6-메톡시니코티노일)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 537)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 512.25 (M+H).
실시예 539
Figure pct00782
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMF (500 μL) 중 4-(6-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P98; 50 mg, 0. 0788 mmol), TEA (54.9 μL, 0.394 mmol), NaBH(AcO)3 (50.1 mg, 0.236 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (32.4 mg, 0.236 mmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl(aq)으로 켄칭했다. 상 분리 후, 수성 추출물을 추가의 DCM (3x)로 세정했다. 그 다음 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (0-20% MeOH/EtOAc를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (33.8 mg, 81% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 528.3 (M+H).
실시예 540
Figure pct00783
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (39 mg, 99% 수율)을, 6-메톡시니코틴알데하이드를 피콜린알데하이드로 대체하여 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 539)에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 498.3 (M+H).
실시예 541
Figure pct00784
4-(6-(4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMA (500 μL) 중 4-(6-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P98; 50 mg, 0. 0788 mmol)의 용액을 5-플루오로-6-메톡시니코티닌알데하이드 (36.7 mg, 0.237 mmol), TEA (77 μL, 0.55 mmol) 및 (NaBH(AcO)3 (50 mg, 0.237 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 추가의 TEA (77 μL, 0.55 mmol), NaBH(AcO)3 (50 mg, 0.237 mmol) 및 5-플루오로-6-메톡시니코티닌알데하이드 (36.7 mg, 0.237 mmol)으로 처리하고, 그 다음 LCMS가 개시 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (0-25% EtOAc/MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하고 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 다시 정제하여 불순한 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. TFA 염을 1 M NaOH 및 염수로 중화하고, 그 다음 EtOAc로 추출했다. 그 다음 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물 (30 mg, 70% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 546.2 (M+H).
실시예 542
Figure pct00785
(R)-4-(5-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)피라진-2-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (606 μL) 중 6-에톡시-4-(5-(피페라진-1-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P101; 35 mg, 0.061 mmol), (R)-(-)-3-클로로만델산 (14 mg, 0.073 mmol), HATU (25 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 DIEA (32 μL, 0.18 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (헥산 중 0-100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중 0-10% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 분쇄했다. 수득한 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (6 mg, 19% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 518.1 (M+H).
실시예 543
Figure pct00786
6-에톡시-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (679 μL) 중 4-(5-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P103; 20 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 6-메톡시니코틴알데하이드 (14 mg, 0.10 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (36 mg, 0.17 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH)로 직접 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 92% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 483.2 (M+H).
실시예 544
Figure pct00787
6-에톡시-4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (679 μL) 중 4-(5-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P103; 20 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 5-플루오로-6-메톡시니코티닌알데하이드 (16 mg, 0.10 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (36 mg, 0.17 mmol)으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 82% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
표 GG에서의 화합물을, 5-플루오로-6-메톡시니코티닌알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 6-에톡시-4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 544)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 반응을 LCMS로 반응의 완료를 위해 모니터링하고, 이에 따라 반응 기간은 조정되었다. 표제 화합물을, 적절한 구배 용출액을 사용하는 크로마토그래피 정제 다음에 단리했다.
Figure pct00788
실시예 549
Figure pct00789
4-(5-(6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (658.2 μL) 중 4-(5-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (중간체 P106; 22.2 mg, 0.0329 mmol)의 용액을 5-클로로-6-메톡시니코틴알데하이드 (28.23 mg, 0.1646 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (69.75 mg, 0.3291 mmol)로 순차적으로 처리하고, 그 다음 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 PVDF (0.45 μm) 디스크 주사기 필터를 통해 여과했다. 여과물을 (헥산 중 0-100% DCM 그 다음 0.1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 DCM 중 0-10% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시키고 Et2O로 공비증류하여 표제 화합물 (13.08 mg, 66% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 602.2 (M+H).
실시예 550
Figure pct00790
4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (2.07 mg, 7% 수율)을, (5-클로로-6-메톡시니코틴알데하이드를 6-메톡시니코틴알데하이드로 대체하고, (실리카 칼럼 및 EtOAc 중 0-10% MeOH를 구배 용출액으로 사용하는) 추가로 실리카 크로마토그래피 정제를 첨가하여 4-(5-(6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 549)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 568.3 (M+H).
실시예 551
Figure pct00791
4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(((S)-모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (2.0 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(((3-시아노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P112; 55.9 mg, 0.0855 mmol)의 용액을 TFA (1 mL, 13.1 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜서 TFA 염. TFA 염 잔류물을 정제하고 (0-20% DCM/MeOH/2% NH4OH를 구배 용출액으로 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 유리 염기로 전환시켜서 표제 화합물 (19 mg, 40% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 554.3 (M+H).
실시예 552
Figure pct00792
4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(((R)-모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
표제 화합물 (1.6 mg, 3% 수율)을, tert-부틸 (2S)-2-(((3-시아노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P112)을 tert-부틸 (2R)-2-(((3-시아노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)모폴린-4-카복실레이트 (중간체 P111)로 대체하여 4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)-6-(((S)-모폴린-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 551)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. MS (apci) m/z = 554.3 (M+H).
실시예 553
Figure pct00793
6-((3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시)-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM (1.0 mL) 중 tert-부틸 3-(((3-시아노-4-(5-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 P115; 48 mg, 0.075 mmol)의 용액을 TFA (1 mL, 13.1 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 수득한 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3(aq) (10 mL)로 추출하여 중화시켰다. 2상 혼합물을 추가의 DCM (3x)로 추출하고, 조합된 DCM 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1 mL) 및 펜탄 (5 mL)로 분쇄했다. 형성된 침전물을 진공 여과로 수집하고, 고진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물 (20 mg, 49% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 542.2 (M+H).
실시예 554
Figure pct00794
4-(2-(6-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-5-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴.
DCM (694.3 μL) 중 5-클로로-6-메톡시니코틴알데하이드 (59.56 mg, 0.3471 mmol), 4-(2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-5-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P117; 31 mg, 0.069 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (147.1 mg, 0.6943 mmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 ( 0.1% NH4OH를 구배 용출액으로 갖는 EtOAc 중 0-10% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (15.19 mg, 35% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 602.3 (M+H).
실시예 555
Figure pct00795
4-(2-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-5-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴.
DCM (694 μL) 중 6-메톡시니코틴알데하이드 (47.6 mg, 0.347 mmol), 4-(2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리미딘-5-일)-6-(2-모폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (중간체 P117; 31 mg, 0.069 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (147 mg, 0.694 mmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 (구배 용출액으로 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 0-10% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 (7.37 mg, 19% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 568.3 (M+H).
실시예 556
Figure pct00796
3-(5-(3-클로로-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄
디옥산 (810 μL) 중 3-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P98; 75 mg, 0.24 mmol), 3-(5-클로로피라진-2-일)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 (중간체 R25; 108 mg, 0.16 mmol), X-phos (15 mg, 0.032 mmol) 및 Pd2(dba)3 (7.4 mg, 0.0081 mmol)의 혼합물을 2 M K3PO4(aq) (243 μL, 0.49 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 Ar(g)로 살포하고, 그 다음 반응 용기를 밀봉했다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4(s) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% NH4OH를 갖는 DCM 중 10% MeOH을 사용하는) 실리카 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM (0.5 mL) 및 펜탄 (1 mL)로 분쇄했다. 침전물을 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (10 mg, 13% 수율)을 맑게 얻었다. MS (apci) m/z = 478.1 (M+H).
실시예 557
Figure pct00797
2-(6-메톡시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)프로판니트릴
디옥산 (1 mL) 중 2-(4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)프로판니트릴 (중간체 P120; 33 mg, 0.12 mmol), 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 (중간체 R28; 42 mg, 0.099 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.0099 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) (250 μL, 0.50 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 0-30% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하고, 포화 NaHCO3 (aq)로 유리 염기로 전환시키고, DCM으로 추출하고 농축시켜 표제 화합물 (33 mg, 67% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 496.2 (M+H).
실시예 558
Figure pct00798
2-(6-메톡시-4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아세토니트릴
디옥산 (1 mL) 중 2-(4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아세토니트릴 (중간체 P122; 32 mg, 0.12 mmol), 6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 (중간체 R28; 42 mg, 0.099 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.0099 mmol) 및 2 M Na2CO3(aq) (250 μL, 0.50 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 (구배 용출액으로 0.1% TFA를 갖는 물 중 0-30% ACN을 사용하는) C18 역상 크로마토그래피로 정제하고, 포화 NaHCO3 (aq)로 유리 염기로 전환시키고, DCM으로 추출하고 농축시켜 표제 화합물 (36 mg, 75% 수율)을 맑게 제공했다. MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
표 HH에서의 화합물을, 5-플루오로-6-메톡시니코티닌알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여 6-에톡시-4-(5-(6-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 544)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
Figure pct00799
실시예 561
Figure pct00800
(R)-6-에톡시-4-(6-(7-에틸-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
화합물을, 포름알데하이드를 아세트알데하이드로 대체하여 (R)-6-에톡시-4-(6-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 (실시예 528)의 합성에서 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 조물질을 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 갖는 물 중 5 내지 45% ACN)로 정제하고 이어서 NaHCO3 (포화)로 유리염기화하고 표제 생성물을 고체 (3.9 mg, 29% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 431.3 (M+H).
약어:
Figure pct00801
Figure pct00802
Figure pct00803
<110> Array BioPharma, Inc. <120> SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS <130> 40449-0062WO1 <150> 62/406,252 <151> 2017-10-10 <150> 62/447,850 <151> 2017-01-18 <150> 62/491,164 <151> 2017-04-27 <150> 62/554,817 <151> 2017-09-06 <150> 62/566,093 <151> 2017-09-29 <160> 1 <170> KoPatentIn version 3.0 <210> 1 <211> 1114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Lys Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser 20 25 30 Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr 35 40 45 Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro 50 55 60 Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu 65 70 75 80 His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr 85 90 95 Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg 100 105 110 Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser 115 120 125 Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg 130 135 140 Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu 145 150 155 160 Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile 165 170 175 Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly Thr Phe His Gln Phe Arg Leu Leu Pro 180 185 190 Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn Ile Ser Val Ala Tyr Arg Leu Leu Glu 195 200 205 Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg Cys Ala Pro Asp Ser Leu Glu Val Ser 210 215 220 Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg Glu Gln Arg Glu Lys Tyr Glu Leu Val 225 230 235 240 Ala Val Cys Thr Val His Ala Gly Ala Arg Glu Glu Val Val Met Val 245 250 255 Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr Asp Glu Asp Asp Ser Ala Pro Thr Phe 260 265 270 Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala Ser Ala Val Val Glu Phe Lys Arg Lys 275 280 285 Glu Asp Thr Val Val Ala Thr Leu Arg Val Phe Asp Ala Asp Val Val 290 295 300 Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val Arg Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro 305 310 315 320 Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln Thr Phe Arg Val Glu His Trp Pro Asn 325 330 335 Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn Gly Ser Phe Val Arg Ala Thr Val His 340 345 350 Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn Arg Asn Leu Ser Ile Ser Glu Asn Arg 355 360 365 Thr Met Gln Leu Ala Val Leu Val Asn Asp Ser Asp Phe Gln Gly Pro 370 375 380 Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu His Phe Asn Val Ser Val Leu Pro Val 385 390 395 400 Ser Leu His Leu Pro Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Val Ser Arg Arg Ala 405 410 415 Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly Lys Val Cys Val Glu Asn Cys Gln Ala 420 425 430 Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln Tyr Lys Leu His Ser Ser Gly Ala Asn 435 440 445 Cys Ser Thr Leu Gly Val Val Thr Ser Ala Glu Asp Thr Ser Gly Ile 450 455 460 Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys Ala Leu Arg Arg Pro Lys Cys Ala Glu 465 470 475 480 Leu His Tyr Met Val Val Ala Thr Asp Gln Gln Thr Ser Arg Gln Ala 485 490 495 Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr Val Glu Gly Ser Tyr Val Ala Glu Glu 500 505 510 Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys Ala Val Ser Lys Arg Arg Leu Glu Cys 515 520 525 Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly Ser Pro Thr Gly Arg Cys Glu Trp Arg 530 535 540 Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile Thr Arg Asn Phe Ser Thr Cys Ser Pro 545 550 555 560 Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp Gly His Cys Asp Val Val Glu Thr Gln 565 570 575 Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln Asp Cys Leu Arg Gly Ser Ile Val Gly 580 585 590 Gly His Glu Pro Gly Glu Pro Arg Gly Ile Lys Ala Gly Tyr Gly Thr 595 600 605 Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu Glu Lys Cys Phe Cys Glu Pro Glu Asp 610 615 620 Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Cys Arg Thr Val Ile Ala Ala 625 630 635 640 Ala Val Leu Phe Ser Phe Ile Val Ser Val Leu Leu Ser Ala Phe Cys 645 650 655 Ile His Cys Tyr His Lys Phe Ala His Lys Pro Pro Ile Ser Ser Ala 660 665 670 Glu Met Thr Phe Arg Arg Pro Ala Gln Ala Phe Pro Val Ser Tyr Ser 675 680 685 Ser Ser Gly Ala Arg Arg Pro Ser Leu Asp Ser Met Glu Asn Gln Val 690 695 700 Ser Val Asp Ala Phe Lys Ile Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro 705 710 715 720 Arg Lys Asn Leu Val Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly 725 730 735 Lys Val Val Lys Ala Thr Ala Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly Tyr 740 745 750 Thr Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Glu Asn Ala Ser Pro Ser Glu 755 760 765 Leu Arg Asp Leu Leu Ser Glu Phe Asn Val Leu Lys Gln Val Asn His 770 775 780 Pro His Val Ile Lys Leu Tyr Gly Ala Cys Ser Gln Asp Gly Pro Leu 785 790 795 800 Leu Leu Ile Val Glu Tyr Ala Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe Leu 805 810 815 Arg Glu Ser Arg Lys Val Gly Pro Gly Tyr Leu Gly Ser Gly Gly Ser 820 825 830 Arg Asn Ser Ser Ser Leu Asp His Pro Asp Glu Arg Ala Leu Thr Met 835 840 845 Gly Asp Leu Ile Ser Phe Ala Trp Gln Ile Ser Gln Gly Met Gln Tyr 850 855 860 Leu Ala Glu Met Lys Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile 865 870 875 880 Leu Val Ala Glu Gly Arg Lys Met Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ser 885 890 895 Arg Asp Val Tyr Glu Glu Asp Ser Tyr Val Lys Arg Ser Gln Gly Arg 900 905 910 Ile Pro Val Lys Trp Met Ala Ile Glu Ser Leu Phe Asp His Ile Tyr 915 920 925 Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile 930 935 940 Val Thr Leu Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Pro Glu Arg Leu 945 950 955 960 Phe Asn Leu Leu Lys Thr Gly His Arg Met Glu Arg Pro Asp Asn Cys 965 970 975 Ser Glu Glu Met Tyr Arg Leu Met Leu Gln Cys Trp Lys Gln Glu Pro 980 985 990 Asp Lys Arg Pro Val Phe Ala Asp Ile Ser Lys Asp Leu Glu Lys Met 995 1000 1005 Met Val Lys Arg Arg Asp Tyr Leu Asp Leu Ala Ala Ser Thr Pro Ser 1010 1015 1020 Asp Ser Leu Ile Tyr Asp Asp Gly Leu Ser Glu Glu Glu Thr Pro Leu 1025 1030 1035 1040 Val Asp Cys Asn Asn Ala Pro Leu Pro Arg Ala Leu Pro Ser Thr Trp 1045 1050 1055 Ile Glu Asn Lys Leu Tyr Gly Met Ser Asp Pro Asn Trp Pro Gly Glu 1060 1065 1070 Ser Pro Val Pro Leu Thr Arg Ala Asp Gly Thr Asn Thr Gly Phe Pro 1075 1080 1085 Arg Tyr Pro Asn Asp Ser Val Tyr Ala Asn Trp Met Leu Ser Pro Ser 1090 1095 1100 Ala Ala Lys Leu Met Asp Thr Phe Asp Ser 1105 1110

Claims (146)

  1. 식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    Figure pct00804

    식 중:
    X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CF, CCH3 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
    A는 H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, 사이클로프로필, -CH2CN 또는 -CH(CN)CH3이고;
    B는,
    (a) 수소,
    (b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬,
    (c) 하이드록시C2-C6 알킬-(알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로 또는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
    (d) 디하이드록시C3-C6 알킬-(알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨),
    (e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
    (f) (R1R2N)C1-C6 알킬-(알킬 부분은 OH로 선택적으로 치환되고, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)임);
    (g) hetAr1C1-C3 알킬-(hetAr1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6 알킬 치환체로 선택적으로 치환됨);
    (h) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-(상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환됨),
    (i) (hetCyca)C1-C3 알킬-,
    (j) hetCyca-;
    (k) C3-C6 사이클로알킬-(상기 사이클로알킬은 OH로 선택적으로 치환됨),
    (l) (C1-C4 알킬)C(=O)O-C1-C6 알킬-(각각의 C1-C4 알킬 및 C1-C6 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환됨), 또는
    (m) (R1R2N)C(=O)C1-C6 알킬-(R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)이고;
    hetCyca-는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지며, OH, C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬)C(=O)-, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4-6 원 복소환형 고리이거나, 또는 hetCyca는 옥소(oxo)로 치환되고;
    고리 D는 (i) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4-7 원 복소환형 고리, (ii) 2개의 고리 질소 원자를 가지며 산소인 제3 고리 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 7-9 원 브릿징된 복소환형 고리, (iii) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리, 또는 (iv) 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 9-10 원 이환형 융합된 복소환형 고리이되, 각각의 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소기로 선택적으로 치환되고;
    E는,
    (a) 수소,
    (b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬,
    (c) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
    (d) (C1-C6 알킬)C(=O)-(상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 또는 RgRhN- 치환체(Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 선택적으로 치환됨),
    (e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시C2-C6 알킬)C(=O)-,
    (f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
    (g) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)-(상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 사이클로알킬은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 치환됨),
    (h) Ar1C1-C6 알킬-,
    (i) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)-(상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, RmRnN- 또는 RmRnN-CH2-(각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 선택적으로 치환됨),
    (j) hetAr2C1-C6 알킬-(알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
    (k) hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)-(상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨),
    (l) hetAr2C(=O)-,
    (m) hetCyc1C(=O)-,
    (n) hetCyc1C1-C6 알킬-,
    (o) R3R4NC(=O)-,
    (p) Ar1N(R3)C(=O)-,
    (q) hetAr2N(R3)C(=O)-,
    (r) (C1-C6 알킬)SO2-(알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
    (s) Ar1SO2-,
    (t) hetAr2SO2-,
    (u ) N-(C1-C6 알킬)피리디노닐,
    (v) Ar1C(=O)-,
    (w) Ar1O-C(=O)-,
    (x) (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (y) (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 알킬)SO2-(알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
    (z) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-,
    (aa) hetCyc1-O-C(=O)-,
    (bb) hetCyc1CH2C(=O)-,
    (cc) hetAr2, 또는
    (dd) C3-C6 사이클로알킬이고;
    Ar1은 페닐이되, 이는 할로겐, CN, C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시(이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), ReRfN-(Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), (RpRqN)C1-C6 알콕시-(Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), 및 (hetAra)C1-C6 알킬-(hetAra는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 Ar1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 복소환형 고리에 융합된 페닐 고리이고;
    hetAr2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리 또는 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖는 9-10 원 이환형 헤테로아릴 고리이고, hetAr2는 할로겐, CN, C1-C6 알킬(이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시(이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-(이는 1 내지 3개의 플루오로로부터 선택적으로 치환됨), ReRfN-(Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), OH, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시- 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    hetCyc1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화 복소환형 고리이고, 상기 복소환형 고리는 C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R3는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고
    R4는 C1-C6 알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 고리 D는 하기인, 화합물:
    Figure pct00805

    식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E 기에 대한 부착점을 나타내고, 그리고 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다.
  3. 청구항 2에 있어서, 고리 D는 (a) 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 C1-C3 알킬 기 (이들 각각은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환됨), (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  4. 청구항 2에 있어서, 고리 D는 비치환되는, 화합물.
  5. 청구항 2 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, E는,
    (a) 수소,
    (c) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
    (d) (C1-C6 알킬)C(=O)-(상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로 또는 RgRhN- 치환체(Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 선택적으로 치환됨),
    (e) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (하이드록시 C2-C6 알킬)C(=O)-,
    (f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
    (g) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)-(상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, OH, 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 사이클로알킬은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 치환됨),
    (h) Ar1C1-C6 알킬-,
    (i) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)-(상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, RmRnN- 또는 RmRnN-CH2-으로 선택적으로 치환되되, 각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임),
    (j) hetAr2C1-C6 알킬-(상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
    (k) hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)-(상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨),
    (m) hetCyc1C(=O)-,
    (n) hetCyc1C1-C6 알킬-, 또는
    (o) R3R4NC(=O)-인, 화합물.
  6. 청구항 2 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, E는,
    (h) Ar1C1-C6 알킬-,
    (i) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)-, 또는
    (j) hetAr2C1-C6 알킬-(알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨)인, 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 가지며 선택적으로 산소인 제3 고리 헤테로원자를 갖는 포화 7-8 원 브릿징된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, 고리 D는 하기인, 화합물:
    Figure pct00806

    또는
    Figure pct00807

    식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타낸다.
  9. 청구항 8에 있어서, 고리 D는 하기인, 화합물:
    Figure pct00808
    .
  10. 청구항 7 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D는 비치환되는, 화합물.
  11. 청구항 7 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, E는 하기인, 화합물:
    (a) 수소,
    (b) C1-C6 알킬,
    (c) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
    (d) (C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (e) (하이드록시C2-C6 알킬)C(=O)-,
    (f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
    (g) (C3-C6 사이클로알킬)C(=O)-,
    (h) Ar1C1-C6 알킬-,
    (i) Ar1(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, RmRnN- 또는 RmRnN-CH2-으로 선택적으로 치환되되, 각각의 Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임),
    (j) hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
    (k) hetAr2(C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서, 상기 알킬 부분은 OH, 하이드록시C1-C6 알킬- 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨),
    (l) hetAr2C(=O)-,
    (m) hetCyc1C(=O)-,
    (o) R3R4NC(=O)-,
    (p) Ar1R3NC(=O)-,
    (q) hetAr2N(R3)C(=O)-,
    (r) (C1-C6 알킬)SO2- (여기서, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
    (t) hetAr2SO2-,
    (u) N-(C1-C6 알킬)피리디노닐,
    (v) Ar1C(=O)-,
    (w) Ar1O-C(=O)-,
    (x) (C3-C6 사이클로알킬)CH2C(=O)-,
    (y) (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 알킬)SO2-,
    (z) Ar1(C1-C6 알킬)SO2-,
    (aa) hetCyc1-O-C(=O)-,
    (bb) hetCyc1-CH2-C(=O)-, 또는
    (cc) hetAr2.
  12. 청구항 11에 있어서, E는 하기인, 화합물:
    (j) hetAr2C1-C6 알킬- (여기서 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환됨),
    (l) hetAr2C(=O)-,
    (p) Ar1R3NC(=O)-, 또는
    (r) (C1-C6 알킬)SO2-.
  13. 청구항 1에 있어서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 7-11 원 헤테로스피로환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  14. 청구항 13에 있어서, 고리 D는 하기인, 화합물:
    Figure pct00809

    Figure pct00810
    또는
    Figure pct00811

    식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다.
  15. 청구항 13 또는 14에 있어서, 고리 D는 비치환되는, 화합물.
  16. 청구항 13 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, E는 하기인, 화합물:
    (a) 수소,
    (b) 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬,
    (d) (C1-C6 알킬)C(=O)- (여기서 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 플루오로 또는 RgRhN- 치환체 (여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)로 선택적으로 치환됨)
    (f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
    (l) hetAr2C(=O)-,
    (o) R3R4NC(=O)-,
    (s) Ar1SO2-,
    (t) hetAr2SO2-,
    (v) Ar1C(=O)-,
    (cc) hetAr2, 또는
    (dd) C3-C6 사이클로알킬.
  17. 청구항 1에 있어서, 고리 D는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 9-10 원 이환형 융합된 복소환형 고리이고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  18. 청구항 17에 있어서, 고리 D는 하기인, 화합물:
    Figure pct00812

    식 중, 상기 물결선은 X1, X2, X3 및 X4를 포함하는 고리에 대한 고리 D의 부착점을 나타내고, 그리고 상기 별표는 E에 대한 부착점을 나타내고, 상기 고리는 (a) 할로겐, OH, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, (b) C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 (c) 옥소 기로 선택적으로 치환된다.
  19. 청구항 17 또는 18에 있어서, 고리 D는 비치환되는, 화합물.
  20. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, E는 하기인, 화합물:
    (a) 수소 또는
    (f) (C1-C6 알콕시)C(=O)-.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-인, 화합물.
  22. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, B는 하이드록시C2-C6 알킬-이고, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  23. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-인, 화합물.
  24. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, B는 hetAr1C1-C3 알킬-인, 화합물.
  25. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, B는 (hetCyca)C1-C3 알킬-인, 화합물.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, X1는 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH인, 화합물.
  27. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH인, 화합물.
  28. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4는 CH인, 화합물.
  29. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, A는 CN인, 화합물.
  30. 청구항 1에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 실시예 1-561의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 화합물.
  31. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 청구항 1에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) E가 H이고, A가 CN, -CH2CN 또는 -CH(CN)CH3 및 B이고, X1, X2, X3, X4, 및 고리 D는 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 하기 식을 갖는 상응하는 화합물 9
    Figure pct00813

    (식 중, B는 청구항 1에서 정의된 바와 같음)을, 식 10의 상응하는 붕산 에스테르
    Figure pct00814

    (식 중, P1는 아미노 보호기이고, Z는 -B(ORx)(ORy) (식 중, Rx 및 Ry는 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, C1-C3 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)이고, 그리고 X1, X2, X3 및 X4는 청구항 1에서 정의된 바와 같음)과, 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드의 존재에서 그리고 염기의 존재에서 커플링시키고, 이어서 보호기를 제거하는 단계; 또는
    (b) A, B, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 단, E는 수소가 아닌 청구항 1의 화합물을 위해, 하기 식의 상응하는 화합물을 작용화시키는 단계
    Figure pct00815

    (식 중, A, 고리 D, B, X1, X2, X3 및 X4는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 그리고 E1은 수소임); 또는
    (c) A는 CN이고, 그리고 고리 D, B, X1, X2, X3, X4 및 E가 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 하기 식 14의 상응하는 화합물
    Figure pct00816

    (식 중 B, X1, X2, X3 및 X4는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 그리고 L2는 이탈기 또는 원자임)을, 하기 식 15의 화합물
    Figure pct00817

    (식 중, P1는 아미노 보호기임)와 반응시키고, 이어서 보호기 P1를 제거하고 선택적으로 고리 D를 작용화시키는 단계; 또는
    (d) E가 H이고, A가 CN이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 및 고리 D는 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 하기 식 14의 화합물
    Figure pct00818

    (식 중, L2는 이탈기 또는 원자 및 B이고, X1, X2, X3, 및 X4는 청구항 1에서 정의된 바와 같음)을, 하기 식 15의 화합물
    Figure pct00819

    (식 중, P1는 아미노 보호기임)과 커플링시키고, 이어서 보호기 P1를 제거하는 단계; 또는
    (e) A가 H이고, B가 H이고, 그리고 X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E가 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 하기 식 18의 화합물
    Figure pct00820

    (식 중, P1는 아미노 보호기이고, 그리고 X1, X2, X3, X4, 고리 D는 청구항 1에서 정의된 바와 같음)을, 알루미늄 삼염화물로 처리하여 화합물 19
    Figure pct00821

    (식 중, 고리 D, X1, X2, X3, 및 X4는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 그리고 P1는 아미노 보호기임)을 제공하고, 이어서 보호기 P1을 제거하고, 그리고 선택적으로 고리 D를 작용화시키는 단계; 또는
    (f) A가 H이고, B가 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 하이드록시C2-C6 알킬, 디하이드록시C3-C6 알킬, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (R1R2N)C1-C6 알킬, (hetAr1)C1-C3 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬, (hetCyca)C1-C3 알킬, 또는 hetCyca이되, R1, R2, hetAr1, hetCyca, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E가 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해,
    (i) 식 18의 화합물
    Figure pct00822

    (식 중, P1는 아미노 보호기이고, 그리고 X1, X2, X3, X4 및 고리 D는 청구항 1에서 정의된 바와 같음)을, 알루미늄 삼염화물로 처리하여 화합물 19
    Figure pct00823

    (식 중, 고리 D 는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, P1는 아미노 보호기이고, 그리고 X1, X2, X3, 및 X4는 청구항 1에서 정의된 바와 같음)를 제공하는 단계;
    (ii) 화합물 19를 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-X, 하이드록시C2-C6 알킬-X (여기서, 상기 알킬 부분은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 선택적으로 치환됨), 디하이드록시C3-C6 알킬-X, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-X, (R1R2N)C1-C6 알킬-X, (hetAr1)C1-C3 알킬-X, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬-X, (hetCyca)C1-C3 알킬-X, 또는 hetCyca-X (여기서, R1, R2, hetAr1 및 hetCyca는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 그리고 X는 이탈 원자 또는 기들 예컨대 할라이드 또는 트리플레이트임)와, 염기의 존재에서, 반응시켜 화합물 20
    Figure pct00824

    (식 중, 고리 D 는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, P1는 아미노 보호기이고, X1, X2, X3, 및 X4는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, 그리고 B는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 하이드록시C2-C6 알킬, 디하이드록시C3-C6 알킬, 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (R1R2N)C1-C6 알킬, (hetAr1)C1-C3 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C3 알킬, (hetCyca)C1-C3 알킬, 또는 hetCyca (여기서, R1, R2, hetAr1, hetCyca는 청구항 1에서 정의된 바와 같음)을 제공하고, 이어서 보호기 P1을 제거하고, 그리고 선택적으로 고리 D를 작용화시키는 단계; 또는
    (g) A가 H 또는 Cl이고, B가 H이고, 그리고 X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E가 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 하기 식의 화합물
    Figure pct00825

    (식 중, A는 H 또는 Cl임)을 하기 식 10의 상응하는 붕산 에스테르
    Figure pct00826

    (식 중, 고리 D, X1, X2, X3 및 X4는 청구항 1에서 정의된 바와 같고; P1는 아미노 보호기이고; Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx와 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, C1-C3 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)로 처리하여, 하기 식 19의 화합물
    Figure pct00827

    (식 중, 고리 D, X1, X2, X3, 및 X4는 청구항 1에서 정의된 바와 같고, P1는 아미노 보호기이고, 그리고 A는 H 또는 Cl임)을 제공하고, 이어서 보호기 P1을 제거하고, 그리고 선택적으로 고리 D를 작용화시키는 단계; 또는
    (h) A는 H 또는 Cl이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E가 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 하기 식의 화합물
    Figure pct00828

    (식 중, A는 H 또는 Cl이고, 그리고 B 는 청구항 1에서 정의된 바와 같음)을, 하기 식 10의 상응하는 붕산 에스테르
    Figure pct00829

    (식 중, 고리 D, X1, X2, X3 및 X4는 청구항 1에서 정의된 바와 같고; P1는 아미노 보호기이고, 그리고 Z는 -B(ORx)(ORy)이고, 그리고 Rz 및 Ry는 H 또는 (1-6C)알킬이거나, 또는 Rx와 Ry는, 이들이 연결된 원자와 함께, C1-C3 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)와, 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드의 존재에서 그리고 염기의 존재에서 커플링시켜, 하기 식의 화합물
    Figure pct00830

    (식 중, 고리 D, X1, X2, X3, X4 및 B는 청구항 1에서 정의된 바와 같고; A는 H 또는 Cl이고; 그리고 P1는 아미노 보호기임)을 제공하고, 이어서 보호기 P1을 제거하고, 그리고 선택적으로 고리 D를 작용화시키는 단계;
    (i) A가 H이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 고리 D 및 E가 청구항 1에서 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물을 위해, 하기 식 24의 화합물
    Figure pct00831

    (식 중, L2는 이탈기 및 B이고, X1, X2, X3, 및 X4는 청구항 1에서 정의된 바와 같음)을, 하기 식 15의 화합물
    Figure pct00832

    (식 중, P1는 아미노 보호기 및 고리 D 는 청구항 1에서 정의된 바와 같음)과 커플링시켜서, 하기 식 20의 화합물
    Figure pct00833

    (식 중, P1는 아미노 보호기이고, 그리고 고리 D, X1, X2, X3, X4, 및 B는 청구항 1에서 정의된 바와 같음)을 제공하고, 이어서 보호기 P1을 제거하고, 그리고 선택적으로 고리 D를 작용화시키는 단계; 및
    존재하면 임의의 추가 보호기를 제거하고, 그리고 선택적으로 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계.
  33. 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  34. 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  35. 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는, 방법: (a) 상기 암이 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 관련되는 지를 결정하는 단계; 및 (b) 상기 암이 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 관련되는 것으로 결정되면, 상기 환자에게 치료적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계.
  36. 환자에서 RET-관련된 암을 치료하는 방법으로서, RET-관련된 암을 가지고 있는 것으로 확인 또는 진단된 환자에게 치료적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  37. 환자에서 RET-관련된 암을 치료하는 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는, 방법:
    상기 환자의 암이 RET-관련된 암인 지를 결정하는 단계; 및
    RET-관련된 암을 가지고 있는 것으로 결정된 환자에게 치료적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계.
  38. 환자를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물을, 환자가 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지고 있음을 나타내는 임상 기록을 가지고 있는 환자에게 투여하는, 방법.
  39. 환자를 위한 치료를 선택하는 방법으로서, RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 위해, 치료적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 암을 가지고 있는 환자를 위한 치료를 선택하는 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는, 방법:
    상기 환자의 암이 RET-관련된 암인 지를 결정하는 단계; 및
    RET-관련된 암을 갖는 것으로 결정된 환자에 대해, 치료적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계.
  41. 치료적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 치료를 위해 환자를 선택하는 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는, 방법:
    RET-관련된 암을 가지고 있는 환자를 확인하는 단계; 및
    치료적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 치료를 위해 환자를 선택하는 단계.
  42. 치료적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 치료를 위해 암을 가지고 있는 환자를 선택하는 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는, 방법:
    상기 환자의 암이 RET-관련된 암인 지를 결정하는 단계; 및
    치료적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 치료를 위해 RET-관련된 암을 가지고 있는 것으로 결정된 환자를 선택하는 단계.
  43. 청구항 37, 40, 및 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 암이 RET-관련된 암인 지를 결정하는 단계는 상기 환자로부터의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애를 검출하기 위한 검정을 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 환자로부터 샘플을 얻는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 샘플은 생검 샘플인, 방법.
  46. 청구항 43 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검정은 서열분석, 면역조직화학, 효소-결합 면역흡착 검정, 및 형광 원위치 하이브리드화 (FISH)로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 FISH는 브레이크 어파트 FISH 분석인, 방법.
  48. 청구항 46에 있어서, 상기 서열분석은 파이로서열분석 또는 차세대 서열분석인, 방법.
  49. 청구항 43 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 상기 RET 유전자에서의 1개 이상의 점 돌연변이인, 방법.
  50. 청구항 49에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 위치 중 1개 이상에서 1개 이상의 아미노산 치환을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래하는, 방법: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 20, 32, 34, 40, 56, 64, 67, 114, 136, 145, 180, 200, 292, 294, 321, 330, 338, 360, 373, 393, 423, 432, 446, 505, 506, 510, 511, 513, 515, 525, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 595, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 616, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 675, 686, 689, 691, 694, 700, 706, 713, 732, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 788, 790, 791, 802, 804, 805, 806, 810, 818, 819, 823, 826, 833, 836, 841, 843, 844, 848, 852, 865, 870, 873, 876, 881, 882, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 900, 901, 904, 905, 907, 908, 911, 912, 918, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 981, 982, 1009, 1015, 1017, 1041, 1062, 1064, 및 1096.
  51. 청구항 50에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 위치 중 1개 이상에서 1개 이상의 아미노산 치환을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래하는, 방법: 32, 34, 40, 56, 64, 67, 114, 145, 292, 321, 330, 338, 360, 393, 423, 446, 510, 511, 513, 515, 525, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 595, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 616, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 675, 686, 689, 691, 694, 700, 706, 713, 732, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 788, 790, 791, 804, 805, 806, 810, 818, 819, 823, 826, 833, 836, 841, 843, 844, 848, 852, 865, 870, 873, 876, 881, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 900, 901, 904, 905, 907, 908, 911, 912, 918, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 981, 982, 1009, 1015, 1017, 1041, 1064, 및 1096.
  52. 청구항 51에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 치환 중 1개 이상을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래하는, 방법: S32L, D34S, L40P, L56M, P64L, R67H, R114H, V145G, V292M, G321R, R330Q, T338I, R360W, F393L, G423R, G446R, A510V, E511K, G513D, C515S, C515W, R525W, C531R, G533C, G533S, G550E, V591I, G593E, E595D, E595A, R600Q, I602V, K603Q, K603E, Y606C, C609C, C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W, E616Q, C618S, C618Y, C618R, C618G, C618F, C618W, F619F, C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F, E623K, D624N, C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, C630W, D631N, D631Y, D631A, D631G, D631V, D631E, E632K, E632G, C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, C634T, R635G, T636P, T636M, A640G, A641S, A641T, V648I, S649L, A664D, H665Q, K666E, K666M, K666N, K666R, T675T S686N, S689T, G691S, R694Q, M700L, V706M, V706A, E713K, E732K, G736R, G748C, A750P, S765P, P766S, P766M, E768Q, E768D, L769L, R770Q, D771N, N777S, V778I, Q781R, I788I, L790F, Y791F, Y791N, V804L, V804M, V804E, E805K, Y806E, Y806F, Y806S, Y806G, Y806C, Y806H, Y806N, Y806Y, G810R, G810S, G810A, E818K, S819I, G823E, Y826M, Y826S, R833C, S836S, P841L, P841P, E843D, R844W, R844Q, R844L, M848T, I852M, L865V, L870F, R873W, A876V, L881V, A883F, A883S, A883T, E884K, R886W, S891A, S891S, R897Q, D898V, Y900F, E901K, S904F, S904S, S904C, Y905F, K907E, K907M, R908K, G911D, R912P, R912Q, M918T, M918V, M918L, A919V, E921K, S922P, S922Y, T930M, F961L, R972G, Y981F, R982C, M1009V, Y1015F, D1017N, V1041G, M1064T, 및 Y1096F.
  53. 청구항 49에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 인간 RET 유전자의 엑손 10, 11, 13, 14, 15, 및 16 중 1개 이상에서 일어나는, 방법.
  54. 청구항 43 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 RET 유전자 융합인, 방법.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 RET 유전자 융합은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법: BCR-RET, CLIP1-RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET, ERC1-RET, FGFR1OP-RET, RET-MBD1, RET-RAB61P2, RET-PRKAR1A, RET-TRIM24, RET-GOLGA5, HOOK3-RET, KTN1-RET, TRIM27-RET, AKAP13-RET, FKBP15-RET, SPECC1L-RET, TBL1XR1/RET, CEP55-RET, CUX1-RET, KIAA1468-RET, RFG8/RET, ACBD5-RET, PTC1ex9-RET, MYH13-RET, PIBF1-RET, KIAA1217-RET, MPRIP-RET, HRH4-RET, Ria-RET, RET-PTC4, FRMD4A-RET, SQSTM1-RET, AFAP1L2-RET, PPFIBP2-RET, EML4-RET, PARD3-RET, MYH10-RET, HTIF1/RET, AFAP1-RET, RASGEF1A-RET, TEL-RET, RUFY1-RET, UEVLD-RET, DLG5-RET, FOXP4-RET, TIF1G-RET, H4L-RET, OFLM4-RET, 및 RRBP1-RET.
  56. 청구항 36, 37, 및 40 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RET-관련된 암은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법: 폐암, 유두상 갑상선암, 수질 갑상선암, 분화된 갑상선암, 재발성 갑상선암, 난치성 분화된 갑상선암, 다중 내분비 신조직형성 유형 2A 또는 2B (MEN2A 또는 MEN2B, 각각), 크롬친화세포종, 부갑상선 과다형성, 유방암, 결장직장암, 유두상 신장 세포 암종, 위장 점막의 신경절신경종증, 및 자궁경부암.
  57. 청구항 56에 있어서, 상기 폐암은 RET 융합 폐암이거나 또는 상기 암은 수질 갑상선암인, 방법.
  58. 청구항 56에 있어서, 상기 폐암은 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐암, 세기관지 폐 세포 암종, 또는 폐 선암종인, 방법.
  59. 청구항 34 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 경구로 투여되는, 방법.
  60. 청구항 34 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 요법 또는 치료제를 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  61. 청구항 60에 있어서, 상기 추가의 요법 또는 치료제는 방사선요법, 세포독성 화학치료제, 키나제 표적화된-치료제, 세포자멸사 조절제, 신호 형질도입 억제제, 면역-표적화된 요법 및 혈관신생-표적화된 요법으로부터 선택되는, 방법.
  62. 청구항 61에 있어서, 상기 추가 치료제는 1종 이상의 키나제 표적화된 치료0부터 선택되는, 방법.
  63. 청구항 60 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물, 및 상기 추가 치료제는 별개의 투약량으로서 동시에 투여되는, 방법.
  64. 청구항 60 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물, 및 상기 추가 치료제는 별개의 투약량으로서 순차적으로 임의의 순서로 투여되는, 방법.
  65. 환자에서 RET-관련된 암을 치료하는 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  66. 청구항 65에 있어서, 상기 RET-관련된 암은 RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애를 가지고 있는 암인, 용도.
  67. 청구항 66에 있어서, 상기 RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 상기 RET 유전자에서의 1개 이상의 점 돌연변이인, 용도.
  68. 청구항 67에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 위치 중 1개 이상에서 1개 이상의 아미노산 치환을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래하는, 용도: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 20, 32, 34, 40, 56, 64, 67, 114, 136, 145, 180, 200, 292, 294, 321, 330, 338, 360, 373, 393, 423, 432, 446, 505, 506, 510, 511, 513, 515, 525, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 595, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 616, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 675, 686, 689, 691, 694, 700, 706, 713, 732, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 788, 790, 791, 802, 804, 805, 806, 810, 818, 819, 823, 826, 833, 836, 841, 843, 844, 848, 852, 865, 870, 873, 876, 881, 882, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 900, 901, 904, 905, 907, 908, 911, 912, 918, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 981, 982, 1009, 1015, 1017, 1041, 1062, 1064, 및 1096.
  69. 청구항 68에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 위치 중 1개 이상에서 1개 이상의 아미노산 치환을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래하는, 용도: 32, 34, 40, 56, 64, 67, 114, 145, 292, 321, 330, 338, 360, 393, 423, 446, 510, 511, 513, 515, 525, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 595, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 616, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 675, 686, 689, 691, 694, 700, 706, 713, 732, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 788, 790, 791, 804, 805, 806, 810, 818, 819, 823, 826, 833, 836, 841, 843, 844, 848, 852, 865, 870, 873, 876, 881, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 900, 901, 904, 905, 907, 908, 911, 912, 918, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 981, 982, 1009, 1015, 1017, 1041, 1064, 및 1096.
  70. 청구항 69에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 치환 중 1개 이상을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래하는, 용도:
    S32L, D34S, L40P, L56M, P64L, R67H, R114H, V145G, V292M, G321R, R330Q, T338I, R360W, F393L, G423R, G446R, A510V, E511K, G513D, C515S, C515W, R525W, C531R, G533C, G533S, G550E, V591I, G593E, E595D, E595A, R600Q, I602V, K603Q, K603E, Y606C, C609C, C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W, E616Q, C618S, C618Y, C618R, C618G, C618F, C618W, F619F, C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F, E623K, D624N, C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, C630W, D631N, D631Y, D631A, D631G, D631V, D631E, E632K, E632G, C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, C634T, R635G, T636P, T636M, A640G, A641S, A641T, V648I, S649L, A664D, H665Q, K666E, K666M, K666N, K666R, T675T S686N, S689T, G691S, R694Q, M700L, V706M, V706A, E713K, E732K, G736R, G748C, A750P, S765P, P766S, P766M, E768Q, E768D, L769L, R770Q, D771N, N777S, V778I, Q781R, I788I, L790F, Y791F, Y791N, V804L, V804M, V804E, E805K, Y806E, Y806F, Y806S, Y806G, Y806C, Y806H, Y806N, Y806Y, G810R, G810S, G810A, E818K, S819I, G823E, Y826M, Y826S, R833C, S836S, P841L, P841P, E843D, R844W, R844Q, R844L, M848T, I852M, L865V, L870F, R873W, A876V, L881V, A883F, A883S, A883T, E884K, R886W, S891A, S891S, R897Q, D898V, Y900F, E901K, S904F, S904S, S904C, Y905F, K907E, K907M, R908K, G911D, R912P, R912Q, M918T, M918V, M918L, A919V, E921K, S922P, S922Y, T930M, F961L, R972G, Y981F, R982C, M1009V, Y1015F, D1017N, V1041G, M1064T, 및 Y1096F.
  71. 청구항 67에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 인간 RET 유전자의 엑손 10, 11, 13, 14, 15, 및 16 중 1개 이상에서 일어나는, 용도.
  72. 청구항 66에 있어서, 상기 RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 RET 유전자 융합인, 용도.
  73. 청구항 72에 있어서, 상기 RET 유전자 융합은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도: BCR-RET, CLIP1-RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET, ERC1-RET, FGFR1OP-RET, RET-MBD1, RET-RAB61P2, RET-PRKAR1A, RET-TRIM24, RET-GOLGA5, HOOK3-RET, KTN1-RET, TRIM27-RET, AKAP13-RET, FKBP15-RET, SPECC1L-RET, TBL1XR1/RET, CEP55-RET, CUX1-RET, KIAA1468-RET, RFG8/RET, ACBD5-RET, PTC1ex9-RET, MYH13-RET, PIBF1-RET, KIAA1217-RET, MPRIP-RET, HRH4-RET, Ria-RET, RET-PTC4, FRMD4A-RET, SQSTM1-RET, AFAP1L2-RET, PPFIBP2-RET, EML4-RET, PARD3-RET, MYH10-RET, HTIF1/RET, AFAP1-RET, , RASGEF1A-RET, TEL-RET, RUFY1-RET, UEVLD-RET, DLG5-RET, FOXP4-RET, TIF1G-RET, H4L-RET, OFLM4-RET, 및 RRBP1-RET.
  74. 청구항 65 내지 73 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RET-관련된 암은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도: 폐암, 유두상 갑상선암, 수질 갑상선암, 분화된 갑상선암, 재발성 갑상선암, 난치성 분화된 갑상선암, 다중 내분비 신조직형성 유형 2A 또는 2B (MEN2A 또는 MEN2B, 각각), 크롬친화세포종, 부갑상선 과다형성, 유방암, 결장직장암, 유두상 신장 세포 암종, 위장 점막의 신경절신경종증, 및 자궁경부암.
  75. 청구항 74에 있어서, 상기 폐암은 RET 융합 폐암이거나 또는 상기 암은 수질 갑상선암인, 용도.
  76. 청구항 74에 있어서, 상기 폐암은 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐암, 세기관지 폐 세포 암종, 또는 폐 선암종인, 용도.
  77. 청구항 65 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 경구 투여용으로 제형화되는, 용도.
  78. RET-관련된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는데 사용하기 위한 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  79. 청구항 78에 있어서, 상기 RET-관련된 암은 RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애를 가지고 있는 암인, 화합물.
  80. 청구항 79에 있어서, 상기 RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 상기 RET 유전자에서의 1개 이상의 점 돌연변이인, 화합물.
  81. 청구항 80에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 위치 중 1개 이상에서 1개 이상의 아미노산 치환을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래하는, 화합물: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 20, 32, 34, 40, 56, 64, 67, 114, 136, 145, 180, 200, 292, 294, 321, 330, 338, 360, 373, 393, 423, 432, 446, 505, 506, 510, 511, 513, 515, 525, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 595, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 616, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 675, 686, 689, 691, 694, 700, 706, 713, 732, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 788, 790, 791, 802, 804, 805, 806, 810, 818, 819, 823, 826, 833, 836, 841, 843, 844, 848, 852, 865, 870, 873, 876, 881, 882, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 900, 901, 904, 905, 907, 908, 911, 912, 918, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 981, 982, 1009, 1015, 1017, 1041, 1062, 1064, 및 1096.
  82. 청구항 81에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 위치 중 1개 이상에서 1개 이상의 아미노산 치환을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래하는, 화합물: 32, 34, 40, 56, 64, 67, 114, 145, 292, 321, 330, 338, 360, 393, 423, 446, 510, 511, 513, 515, 525, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 595, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 616, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 675, 686, 689, 691, 694, 700, 706, 713, 732, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 788, 790, 791, 804, 805, 806, 810, 818, 819, 823, 826, 833, 836, 841, 843, 844, 848, 852, 865, 870, 873, 876, 881, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 900, 901, 904, 905, 907, 908, 911, 912, 918, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 981, 982, 1009, 1015, 1017, 1041, 1064, 및 1096.
  83. 청구항 82에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 치환 중 1개 이상을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래하는, 화합물:
    S32L, D34S, L40P, L56M, P64L, R67H, R114H, V145G, V292M, G321R, R330Q, T338I, R360W, F393L, G423R, G446R, A510V, E511K, G513D, C515S, C515W, R525W, C531R, G533C, G533S, G550E, V591I, G593E, E595D, E595A, R600Q, I602V, K603Q, K603E, Y606C, C609C, C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W, E616Q, C618S, C618Y, C618R, C618G, C618F, C618W, F619F, C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F, E623K, D624N, C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, C630W, D631N, D631Y, D631A, D631G, D631V, D631E, E632K, E632G, C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, C634T, R635G, T636P, T636M, A640G, A641S, A641T, V648I, S649L, A664D, H665Q, K666E, K666M, K666N, K666R, T675T S686N, S689T, G691S, R694Q, M700L, V706M, V706A, E713K, E732K, G736R, G748C, A750P, S765P, P766S, P766M, E768Q, E768D, L769L, R770Q, D771N, N777S, V778I, Q781R, I788I, L790F, Y791F, Y791N, V804L, V804M, V804E, E805K, Y806E, Y806F, Y806S, Y806G, Y806C, Y806H, Y806N, Y806Y, G810R, G810S, G810A, E818K, S819I, G823E, Y826M, Y826S, R833C, S836S, P841L, P841P, E843D, R844W, R844Q, R844L, M848T, I852M, L865V, L870F, R873W, A876V, L881V, A883F, A883S, A883T, E884K, R886W, S891A, S891S, R897Q, D898V, Y900F, E901K, S904F, S904S, S904C, Y905F, K907E, K907M, R908K, G911D, R912P, R912Q, M918T, M918V, M918L, A919V, E921K, S922P, S922Y, T930M, F961L, R972G, Y981F, R982C, M1009V, Y1015F, D1017N, V1041G, M1064T, 및 Y1096F.
  84. 청구항 80에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 인간 RET 유전자의 엑손 10, 11, 13, 14, 15, 및 16 중 1개 이상에서 일어나는, 화합물.
  85. 청구항 79에 있어서, 상기 RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 RET 유전자 융합인, 화합물.
  86. 청구항 85에 있어서, 상기 RET 유전자 융합은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물: BCR-RET, CLIP1-RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET, ERC1-RET, FGFR1OP-RET, RET-MBD1, RET-RAB61P2, RET-PRKAR1A, RET-TRIM24, RET-GOLGA5, HOOK3-RET, KTN1-RET, TRIM27-RET, AKAP13-RET, FKBP15-RET, SPECC1L-RET, TBL1XR1/RET, CEP55-RET, CUX1-RET, KIAA1468-RET, RFG8/RET, ACBD5-RET, PTC1ex9-RET, MYH13-RET, PIBF1-RET, KIAA1217-RET, MPRIP-RET, HRH4-RET, Ria-RET, RET-PTC4, FRMD4A-RET, SQSTM1-RET, AFAP1L2-RET, PPFIBP2-RET, EML4-RET, PARD3-RET, MYH10-RET, HTIF1/RET, AFAP1-RET, , RASGEF1A-RET, TEL-RET, RUFY1-RET, UEVLD-RET, DLG5-RET, FOXP4-RET, TIF1G-RET, H4L-RET, OFLM4-RET, 및 RRBP1-RET.
  87. 청구항 78 내지 86 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RET-관련된 암은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물: 폐암, 유두상 갑상선암, 수질 갑상선암, 분화된 갑상선암, 재발성 갑상선암, 난치성 분화된 갑상선암, 다중 내분비 신조직형성 유형 2A 또는 2B (MEN2A 또는 MEN2B, 각각), 크롬친화세포종, 부갑상선 과다형성, 유방암, 결장직장암, 유두상 신장 세포 암종, 위장 점막의 신경절신경종증, 및 자궁경부암.
  88. 청구항 87에 있어서, 상기 폐암은 RET 융합 폐암이거나 또는 상기 암은 수질 갑상선암인, 화합물.
  89. 청구항 87에 있어서, 상기 폐암은 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐암, 세기관지 폐 세포 암종, 또는 폐 선암종인, 화합물.
  90. 포유동물 세포에서 RET 키나제 활성을 억제시키는 방법으로서, 상기 포유동물 세포를 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  91. 청구항 90에 있어서, 상기 접촉은 생체내에서 일어나는, 방법.
  92. 청구항 90에 있어서, 상기 접촉은 시험관내에서 일어나는, 방법.
  93. 청구항 90 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물 세포는 포유동물 암 세포인, 방법.
  94. 청구항 93에 있어서, 상기 포유동물 암 세포는 포유동물 RET-관련된 암 세포인, 방법.
  95. 청구항 90 내지 94 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는, 방법.
  96. 청구항 95에 있어서, 상기 RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 상기 RET 유전자에서의 1개 이상의 점 돌연변이인, 방법.
  97. 청구항 96에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 위치 중 1개 이상에서 1개 이상의 아미노산 치환을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래하는, 방법: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 20, 32, 34, 40, 56, 64, 67, 114, 136, 145, 180, 200, 292, 294, 321, 330, 338, 360, 373, 393, 423, 432, 446, 505, 506, 510, 511, 513, 515, 525, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 595, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 616, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 675, 686, 689, 691, 694, 700, 706, 713, 732, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 788, 790, 791, 802, 804, 805, 806, 810, 818, 819, 823, 826, 833, 836, 841, 843, 844, 848, 852, 865, 870, 873, 876, 881, 882, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 900, 901, 904, 905, 907, 908, 911, 912, 918, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 981, 982, 1009, 1015, 1017, 1041, 1062, 1064, 및 1096.
  98. 청구항 97에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 위치 중 1개 이상에서 1개 이상의 아미노산 치환을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래하는, 방법: 32, 34, 40, 56, 64, 67, 114, 145, 292, 321, 330, 338, 360, 393, 423, 446, 510, 511, 513, 515, 525, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 595, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 616, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 675, 686, 689, 691, 694, 700, 706, 713, 732, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 788, 790, 791, 804, 805, 806, 810, 818, 819, 823, 826, 833, 836, 841, 843, 844, 848, 852, 865, 870, 873, 876, 881, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 900, 901, 904, 905, 907, 908, 911, 912, 918, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 981, 982, 1009, 1015, 1017, 1041, 1064, 및 1096.
  99. 청구항 98에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 치환 중 1개 이상을 갖는 RET 단백질의 번역을 초래하는, 방법:
    S32L, D34S, L40P, L56M, P64L, R67H, R114H, V145G, V292M, G321R, R330Q, T338I, R360W, F393L, G423R, G446R, A510V, E511K, G513D, C515S, C515W, R525W, C531R, G533C, G533S, G550E, V591I, G593E, E595D, E595A, R600Q, I602V, K603Q, K603E, Y606C, C609C, C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W, E616Q, C618S, C618Y, C618R, C618G, C618F, C618W, F619F, C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F, E623K, D624N, C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, C630W, D631N, D631Y, D631A, D631G, D631V, D631E, E632K, E632G, C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, C634T, R635G, T636P, T636M, A640G, A641S, A641T, V648I, S649L, A664D, H665Q, K666E, K666M, K666N, K666R, T675T S686N, S689T, G691S, R694Q, M700L, V706M, V706A, E713K, E732K, G736R, G748C, A750P, S765P, P766S, P766M, E768Q, E768D, L769L, R770Q, D771N, N777S, V778I, Q781R, I788I, L790F, Y791F, Y791N, V804L, V804M, V804E, E805K, Y806E, Y806F, Y806S, Y806G, Y806C, Y806H, Y806N, Y806Y, G810R, G810S, G810A, E818K, S819I, G823E, Y826M, Y826S, R833C, S836S, P841L, P841P, E843D, R844W, R844Q, R844L, M848T, I852M, L865V, L870F, R873W, A876V, L881V, A883F, A883S, A883T, E884K, R886W, S891A, S891S, R897Q, D898V, Y900F, E901K, S904F, S904S, S904C, Y905F, K907E, K907M, R908K, G911D, R912P, R912Q, M918T, M918V, M918L, A919V, E921K, S922P, S922Y, T930M, F961L, R972G, Y981F, R982C, M1009V, Y1015F, D1017N, V1041G, M1064T, 및 Y1096F.
  100. 청구항 96에 있어서, RET 유전자에서의 상기 1개 이상의 점 돌연변이는 인간 RET 유전자의 엑손 10, 11, 13, 14, 15, 및 16 중 1개 이상에서 일어나는, 방법.
  101. 청구항 95에 있어서, 상기 RET 유전자, RET 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 RET 유전자 융합인, 방법.
  102. 청구항 101에 있어서, 상기 RET 유전자 융합은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법: BCR-RET, CLIP1-RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET, ERC1-RET, FGFR1OP-RET, RET-MBD1, RET-RAB61P2, RET-PRKAR1A, RET-TRIM24, RET-GOLGA5, HOOK3-RET, KTN1-RET, TRIM27-RET, AKAP13-RET, FKBP15-RET, SPECC1L-RET, TBL1XR1/RET, CEP55-RET, CUX1-RET, KIAA1468-RET, RFG8/RET, ACBD5-RET, PTC1ex9-RET, MYH13-RET, PIBF1-RET, KIAA1217-RET, MPRIP-RET, HRH4-RET, Ria-RET, RET-PTC4, FRMD4A-RET, SQSTM1-RET, AFAP1L2-RET, PPFIBP2-RET, EML4-RET, PARD3-RET, MYH10-RET, HTIF1/RET, AFAP1-RET, RASGEF1A-RET, TEL-RET, RUFY1-RET, UEVLD-RET, DLG5-RET, FOXP4-RET, TIF1G-RET, H4L-RET, OFLM4-RET, 및 RRBP1-RET.
  103. 환자에서 과민성 장 증후군을 치료하는 방법으로서, 과민성 장 증후군을 갖는 것으로 확인 또는 진단된 환자에게 치료적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 방법.
  104. 필요한 환자에서 과민성 장 증후군과 관련된 통증을 감시시키는 방법으로서, 과민성 장 증후군을 갖는 것으로 확인 또는 진단된 환자에게 치료적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  105. 필요한 환자에서 암의 전이를 억제시키는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  106. 청구항 105에 있어서, 상기 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 31에 따른 약제학적 조성물은 또 다른 화학치료제와 함께 사용되는, 방법.
  107. 암이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 일정한 기간 동안 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계;
    (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 단계 (a)의 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및
    (c) 상기 대상체가 단계 (a)의 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는다면, 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는
    (d) 상기 대상체가 단계 (a)의 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
  108. 청구항 107에 있어서, 상기 단계 (c)에서의 항암제는 제2 RET 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  109. 청구항 107에 있어서, 상기 단계 (c)에서의 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제인, 방법.
  110. 청구항 107에 있어서, 상기 대상체는 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량이 투여되고, 그리고 상기 방법은 추가로, (e) 또 다른 항암제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  111. 청구항 110에 있어서, 상기 단계 (e)의 항암제는 제2 RET 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  112. 청구항 111에 있어서, 상기 단계 (e)의 항암제는 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
  113. 암이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 일정한 기간 동안 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계;
    (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 단계 (a)의 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및
    (c) 상기 대상체가 단계 (a)의 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는다면, 제2 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는
    (d) 상기 대상체가 단계 (a)의 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계로서; 상기 돌연변이는 아미노산 위치 804, 예를 들어, V804M, V804L, 또는 V804E에서의 치환인, 단계.
  114. 청구항 113에 있어서, 상기 단계 (c)의 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 RET 억제제인, 방법.
  115. 청구항 113에 있어서, 상기 대상체는 상기 단계 (a)의 제1 RET 억제제의 추가 용량이 투여되고, 그리고 상기 방법은 추가로, (e) 또 다른 항암제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  116. 청구항 115에 있어서, 상기 단계 (e)의 항암제는 제2 RET 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  117. 청구항 115에 있어서, 상기 단계 (e)의 항암제는 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
  118. 암이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 암을 가지고 있고 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제가 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 상기 대상체에게 이전에 투여되었던 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및
    (b) 상기 대상체가 상기 대상체에게 이전에 투여되었던 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는다면, 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는
    (c) 상기 대상체가 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 제1 RET 억제제의 추가 용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
  119. 청구항 118에 있어서, 상기 단계 (b)의 항암제는 제2 RET 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  120. 청구항 118에 있어서, 상기 단계 (b)의 항암제는 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제인, 방법.
  121. 청구항 120에 있어서, 상기 대상체는 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량이 투여되고, 그리고 상기 방법은 추가로, (d) 또 다른 항암제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  122. 청구항 121에 있어서, 상기 단계 (d)의 항암제는 제2 RET 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  123. 청구항 121에 있어서, 상기 단계 (d)의 항암제는 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
  124. 암이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 암을 가지고 있고 1개 이상의 용량의 제1 RET 억제제가 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및
    (b) 상기 대상체가 상기 대상체에게 이전에 투여되었던 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 적어도 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는다면, 제2 RET 억제제를, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 투여하는 단계; 또는
    (c) 상기 대상체가 상기 대상체에게 이전에 투여되었던 제1 RET 억제제에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는다면, 상기 대상체에게 이전에 투여되었던 제1 RET 억제제의 추가 용량을 투여하는 단계.
  125. 청구항 124에 있어서, 상기 단계 (b)의 항암제는 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제인, 방법.
  126. 청구항 124에 있어서, 상기 대상체는 상기 대상체에게 이전에 투여된 제1 RET 억제제의 추가 용량이 투여되고, 그리고 상기 방법은 추가로, (d) 또 다른 항암제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  127. 청구항 126에 있어서, 상기 단계 (d)의 항암제는 제2 RET 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  128. 청구항 126에 있어서, 상기 단계 (d)의 항암제는 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
  129. 암이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 일정한 기간 동안 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 1개 이상의 용량을 투여하는 단계;
    (b) (a) 후에, 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 단계 (a)의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및
    (c) 제2 RET 억제제 또는 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 단계 (a)의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 투여하는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에게 단계; 또는
    (d) 단계 (a)의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을, 단계 (a)의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 가지고 있는 대상체에게 투여하는 단계.
  130. 청구항 129에 있어서, 상기 제2 RET 억제제는 단계 (c)에서 투여되는, 방법.
  131. 청구항 129에 있어서, 상기 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 단계 (c)에서 투여되는, 방법.
  132. 청구항 129에 있어서, 상기 단계 (c)의 항암제는 제1 RET 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  133. 청구항 129에 있어서, 상기 단계 (c)의 항암제는 단계 (a)에서 투여된 것과 상이한 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
  134. 청구항 129에 있어서, 상기 단계 (c)의 항암제는 단계 (a)에서 투여된 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
  135. 청구항 129에 있어서, 상기 대상체는 단계 (a)의 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 투여되고, 그리고 상기 방법은 추가로, (e) 또 다른 항암제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  136. 청구항 135에 있어서, 상기 단계 (e)의 항암제는 제2 RET 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  137. 청구항 135에 있어서, 상기 단계 (e)의 항암제는 단계 (a)의 화합물과 상이한 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
  138. 암이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 암을 가지고 있고 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 1개 이상의 용량이 이전에 투여되었던 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 상기 대상체에게 이전에 투여되었던 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 갖는 지를 결정하는 단계; 및
    (b) 제2 RET 억제제 또는 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 단일요법으로서 또는 또 다른 항암제와 공조하여 상기 대상체에게 이전에 투여되었던 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 1개 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있는 암 세포를 가지고 있는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 단계; 또는
    (c) 이전에 투여된 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을, 상기 대상체에게 이전에 투여되었던 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지고 있지 않는 암 세포를 가지고 있는 상기 대상체에게 투여하는 단계.
  139. 청구항 138에 있어서, 상기 제2 RET 억제제는 단계 (b)에서 투여되는, 방법.
  140. 청구항 138에 있어서, 상기 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 단계 (b)에서 투여되는, 방법.
  141. 청구항 138에 있어서, 상기 단계 (b)의 항암제는 제2 RET 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  142. 청구항 138에 있어서, 상기 단계 (b)의 항암제는 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
  143. 청구항 138에 있어서, 상기 단계 (b)의 항암제는 상기 대상체에게 이전에 투여되었던 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
  144. 청구항 138에 있어서, 상기 대상체는 상기 대상체에게 이전에 투여되었던 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 투여되고, 그리고 상기 방법은 추가로, (d) 또 다른 항암제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  145. 청구항 144에 있어서, 상기 단계 (d)의 항암제는 제2 RET 억제제, 면역요법, 또는 이들의 조합인, 방법.
  146. 청구항 145에 있어서, 상기 단계 (d)의 항암제는 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항의 제2 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
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