JP5599784B2 - ジアザカルバゾール類と使用方法 - Google Patents
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R3は、H、ハロ、CN、-O-R9、-N(R22)-R9、-S(O)p-R9、又はR9であり;
pは、0、1又は2であり;
R4は、H、ハロ、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、-(CR14R15)nC(=Y')OR11、-(CR14R15)nC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nS(O)pR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')R11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y')R11、-(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR13基で置換されていてもよく;
各nは、独立して0-5であり;
R5は、H、ハロ、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、-(CR14R15)nC(=Y')OR11、-(CR14R15)nC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR12C(=Y')R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nS(O)pR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y')R11、-(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR13基で置換されていてもよく;
R6は、H、CN、-CF3、-OCF3、ハロ、-C(=Y')OR11、-C(=Y')NR11R12、-OR11、-OC(=Y')R11、-NR11R12、-NR12C(=Y')R11、-NR12C(=Y')NR11R12、-NR12S(O)qR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OC(=Y')NR11R12、-S(O)2NR11R12、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR13基で置換されていてもよく;
R7は、H、OH、CN、O(C1-C3アルキル)、又はC1-C4アルキルであり、ここで、該アルキルは、場合によってはハロ、N(R22)2又はOR22から独立して選択される1〜3の基で置換されていてもよく;
R8は、H、ハロ、CN、NO2、N(R22)2、OH、O(C1-C3アルキル)、又はC1-C3アルキルであり、ここで各該アルキルは、場合によっては1〜3のフルオロ基で置換されていてもよく;
各R9は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、R9の各メンバーは独立して、1〜3のR10基で置換されており;
各R10は独立して、H、CN、-CF3、-OCF3、-NO2、ハロ、R11、-OR11、-NR12C(=Y')R11、-NR12C(=NR12)R11、-NR12S(O)qR11、-SR11、-NR11R12、オキソ、-C(=Y')OR11、-C(=Y')NR11R12、-S(O)qR11、-NR12C(=Y')OR11、-NR12C(=Y')NR11R12、-OC(=Y')R11、-OC(=Y')NR11R12、又は-S(O)2NR11R12であり;
qは独立して、1又は2であり;
R11及びR12は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR13基で置換されていてもよく;2つのジェミナルR13基は、場合によっては、それらが結合している原子と共同して、O、S及びNから選択される付加的な0-2のヘテロ原子を有する3-6員環を形成し、該環は、場合によっては1〜4のR18基で置換されていてもよく;
R11及びR12は、場合によっては、結合したN原子と共同して、O、S及びNから選択される付加的な0-2のヘテロ原子を有する4-7員環を形成し、該環は、場合によっては1〜4のR13基で置換されていてもよく;
各R13は独立して、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-(CR14R15)nC(=Y')R16、-(CR14R15)nC(=Y')OR16、-(CR14R15)nC(=Y')NR16R17、-( CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nSR16、-(CR14R15)nNR16C(=Y')R17、-(CR14R15)nNR16C(=Y')OR17、-(CR14R15)nNR17C(=Y')NR16R17、-(CR14R15)nNR17SO2R16、-(CR14R15)nOC(=Y')R16、-(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17、-(CR14R15)nS(O)R16、-(CR14R15)nS(O)2R16、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17、又はR16であり;
R14及びR15は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR18基で置換されていてもよく;
R16及びR17は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR18基で置換されていてもよく;
R16及びR17は、場合によっては、結合したN原子と共同して、O、S及びNから選択される付加的な0-2のヘテロ原子を有する5-6員環を形成し、該環は、場合によっては1〜4のR18基で置換されていてもよく;
各R18は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-(CR19R20)nC(=Y')R23、-(CR19R20)nC(=Y')OR23、-(CR19R20)nC(=Y')NR23R24、-(CR19R20)nNR23R24、-(CR19R20)nOR23、-(CR19R20)n-SR23、-(CR19R20)nNR24C(=Y')R23、-(CR19R20)nNR24C(=Y')OR23、-(CR19R20)nNR22C(=Y')NR23R24、-(CR19R20)nNR24SO2R23、-(CR19R20)nOC(=Y')R23、-(CR19R20)nOC(=Y')NR23R24、-(CR19R20)nS(O)R23、-(CR19R20)nS(O)2R23、又は-(CR19R20)nS(O)2NR23R24であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR21基で置換されていてもよく;
R19及びR20は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR25基で置換されていてもよく;
R23及びR24は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR21基で置換されていてもよく;
R23及びR24は、場合によっては、結合したN原子と共同して、O、S及びNから選択される付加的な0-2のヘテロ原子を有する5-6員環を形成し、該環は、場合によっては1〜4のR21基で置換されていてもよく;
各R21は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-C(=Y')R25、-C(=Y')OR25、-C(=Y')NR25R26、-NR25R26、-OR25、-SR25、-NR26C(=Y')R25、-NR26C(=Y')OR25、-NR22C(=Y')NR25R26、-NR26SO2R25、-OC(=Y')R25、-OC(=Y')NR25R26、-S(O)R25、-S(O)2R25、又は-S(O)2NR25R26であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR25基で置換されていてもよく;
各R25及びR26は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては、ハロ、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6アルキル、-OH、オキソ、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される1〜4の基で置換されていてもよく;
R25及びR26は、場合によっては、結合したN原子と共同して、O、S及びNから選択される付加的な0-2のヘテロ原子を有する5-6員環を形成し、該環は、ハロ、-CN、-OCF3、CF3、-NO2、-C1-C6アルキル、-OH、オキソ、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される1〜4の基で置換されていてもよく;
Y'は独立して、O、NR22、又はSであり;
各R22は独立して、H又はC1-C5アルキルである。
H、F、Cl、Br、iPr又はCO2CH3から選択され;全ての他の可変部は、式(I)、(I-a)、又は(I-b)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
から選択され;全ての他の可変部は、式(I)、(I-a)、又は(I-b)に定義された通りであり、又はここでの実施態様の何れか一に定義された通りである。
に定めたものである。
を含み、ここで各R3は独立して、H、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、(2-プロピル)、(2-ヒドロキシ-2-プロピル)、(2-フルオロ-2-プロピル)、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(2-ヒドロキシエチル)オキシ、(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ、メチルスルホニル、又はアミノスルホニルである。
ACN アセトニトリル
AIBN 2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)
ATP アデノシン-5'-トリホスフェート
Biotage フラッシュクロマトグラフィー用のプレパックされたシリカバイオタージ(登録商標)(Biotage)SNAPカートリッジ
t-BME t-ブチルメチルエーテル
CDCl3 重水素化クロロホルム
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HCl 塩酸
HM-N アイソルート(Isolute)(登録商標)HM-NHは、水性サンプルを効果的に吸収可能な珪藻土の変性形態である。
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
IMS 工業用メタノール変性アルコール
LDA リチウムジイソプロピルアミド
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MeOH メタノール
mmol ミリモル
mol モル
N 規定(濃度)
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
PyBOP (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
SCX-2 強カチオン交換樹脂
Si-SPE プレパックされたアイソルート(登録商標)シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Si-ISCO プレパックされたISCO(登録商標)シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
1H NMRスペクトルを、バリアン・ユニティ・イノーバ(Varian Unity Inova)(400MHz):三重共鳴の5mmプローブを具備する分光計を用い、周囲温度で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するppmで表される。次の略語を使用した:br=広域シグナル、s=一重線、d=二重線、dd=二重二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線。
ボロン酸及びボロン酸エステルを、以下に記載の一般的なカップリング方法を使用し、適当なアリールハロゲン化物中間体から調製した。全てのアリールハロゲン化物中間体は、商業的に入手可能であるか、文献の方法を使用して調製されるか、又は当業者により容易に調製可能であった。いくつかの場合、中間体は単離されず、カップリング反応は粗ボロン酸/ボロン酸エステルで実施した。鈴木反応は、商業的に入手可能なボロン酸/ボロン酸エステル、又は以下に詳述される手順を使用して調製された化合物を使用して実施した。ついで、必要に応じて、以下に記載する脱保護条件の一つを使用して任意の保護基を除去した。スティル反応は、商業的に入手可能なスタンナン、又は以下に詳述される手順を使用して調製された化合物を使用して実施した。ついで、必要に応じて、以下に記載する脱保護条件の一つを使用して任意の保護基を除去した。
適当なBOC-保護/HCl塩/遊離のアミンピペリジン誘導体(1−2当量)を、ギ酸に水性ホルムアルデヒドが入った溶液に溶解させ、5〜15分のマイクロ波照射(100−160℃)により、混合物を加熱した。得られた残留物をアイソルート(登録商標)SCX-2カートリッジに充填した。ついで、カートリッジをアセトニトリルで洗浄した後、MeOHに2Mのアンモニアが入ったものを使用し、所望の生成物を溶出させた。
方法A:アセトニトリルに6-シアノ-3-(4-メタンスルホニルオキシメチル-フェニル)-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-9-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1当量)、アミン(1.1−1.5当量)及びトリエチルアミン(1.1−1.5当量)の混合物が入ったものを、分析(TLC/LCMS)が出発物質の完全な消費を示すまで、周囲温度から50℃の間で撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物に、以下に記載する一般的な方法の一つによる精製を施した。
方法A:不活性雰囲気下、適当なアリールハロゲン化物(1−3当量)をTHFの混合物に懸濁させ、ついでn-ブチルリチウム(1−3当量)を−78℃で添加した。この温度で5〜30分後、トリアルキルボレート(1−3当量)を添加し、ついで、反応混合物を周囲温度まで温め、塩化アンモニウムを添加することによりクエンチした。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製するか、又は次の工程において粗物質のまま使用した。
方法A:適当なボロン酸/ボロン酸エステル/トリフレート(1−3当量)をアセトニトリルに懸濁させ、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル又は3-ブロモ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(1当量)、炭酸ナトリウム水溶液、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5−10mol%)を添加し、ついで、反応混合物を、1〜30分、マイクロ波照射(100−160℃)により加熱した。得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
方法A:適当なスタンナン(1−3当量)を無水ジオキサンに懸濁させ、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル又は3-ブロモ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(1当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5−10mol%)を添加し、ついで、反応混合物に、15〜75分、マイクロ波(100−160℃)を照射した。得られた混合物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
方法A:適当なアセチレン(1.0当量)を、窒素下、無水DMFに、3-ブロモ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(1.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mol%)、及びヨウ化銅(I)(25mol%)が入った溶液に添加した。反応混合物に、10分、マイクロ波(100℃)を照射した。得られた混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
方法A:適当なフェノール(1.5当量)を、アルゴン下、無水ジオキサンに、3-ブロモ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(1当量)、N,N-ジメチルグリシン(50mol%)、ヨウ化銅(I)(12.5mol%)、及び炭酸セシウム(2.0当量)が入った懸濁液に添加した。ついで、反応混合物を、1〜3日、密封チューブにおいて加熱(100−120℃)した。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
方法A:適当なアミン(1−2当量)を、アルゴン下、メタノールに、3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(1当量)、及び酢酸銅(II)(5mol%)が入った懸濁液に添加した。ついで、反応混合物を、1〜30分、マイクロ波照射(85−130℃)下で加熱した。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を、以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
方法A:無水DMF又は無水THFに、9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(1当量)、適当なヒドロキシピペリジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(5当量)、及びトリフェニルホスフィン(5当量)が入った溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル(5当量)の滴下により処理し、混合物を、周囲温度〜50℃の温度、2〜65時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物に以下に記載する一般的な方法による精製を施した。
方法A:9-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(1当量)を、反応が完了したとみなされるまで、適当なアミン(5当量)において、160℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ついで水で希釈し、適当な溶媒で抽出した。得られた残留物を以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
方法A:DMFと酢酸エチル(1:1v/v)の混合物に、適当な5-置換された9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル又は5-置換された3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(1当量)が入った溶液を、Pd/C(10%w/w)及びトリエチルアミン(1−5当量)で処理し、ついで、水素雰囲気下に配し、反応が完了したとみなされるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物にアルゴンをパージし、ついで、濾過によりPd/Cを除去し、濾液を蒸発させた。得られた残留物を以下に記載する一般的な精製方法の一つにより精製した。
方法A:DMFに、9-ベンゼンスルホニル-5-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(1当量)、炭酸セシウム(1−5当量)、ヨウ化ナトリウム(0.5−2当量)及び1,3-ジブロモプロパンが入った溶液を、反応が完了したとみなされるまで、1〜30分、マイクロ波照射(85−150℃)下で加熱した。ついで、反応混合物を真空で濃縮し、以下に記載する一般的な方法の一つによる精製を施した。
方法A:6NのHCl(水溶液又はジオキサンに入ったもの)を、適当な溶媒に保護された基質の混合物が入ったものに添加し、反応混合物を、反応が完了したとみなされるまで、周囲温度〜75℃で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、以下に記載する一般的な方法の一つによる精製を施した。
方法A:Si-SPE又はSi-ISCO、酢酸エチル/DCMの勾配。
方法B:Si-SPE又はSi-ISCO又はマニュアルのシリカカラム、メタノール/DCMの勾配。
方法C:メタノールに基質が入った溶液を、アイソルート(登録商標)SCX-2カートリッジに充填した。ついで、カートリッジをメタノールで洗浄し、MeOHに2Nのアンモニアが入ったものを使用して、所望の生成物を溶出させた。
方法D:逆相HPLCフェノメネックス・ジェミニ(Gemini)C18、水中20mMのトリエチルアミン/アセトニトリルの勾配。
方法E:Si-SPE又はSi-ISCO、メタノール中2Nのアンモニア/DCMの勾配。
方法F:酢酸エチル/メタノール再結晶化。
方法G:固形物を反応混合物から濾過し、得られた固形物を水で十分に洗浄した。
方法H:反応混合物を水で希釈し、濾過し、得られた固形物をTHFで洗浄した。
方法I:逆相HPLCフェノメネックス・ジェミニC18、水中0.1%のギ酸/アセトニトリル中0.1%のギ酸の勾配。
方法K:固形物を反応混合物から単離し、エタノールで洗浄した。
方法L:Si-SPE又はSi-ISCO、シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配。
方法M:C18-ISCO、10−100%のメタノール/水の勾配。
方法N:レディセップ・ベイシック・アルミナ(Redisep Basic Alumina)-ISCO、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配。
方法O:レディセップ・ベイシック・アルミナ-ISCO、メタノール/DCMの勾配。
方法P:バイオタージ、Snap KP-NH、アミノシリカ-ISCO、酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配。
方法Q:バイオタージ、Snap KP-NH、アミノシリカ-ISCO、メタノール/DCMの勾配。
方法R:Si-SPE又はSi-ISCO、又はバイオタージSnap-Si、THF/ペンタンの勾配。
方法S:逆相HPLCフェノメネックス・ジェミニC18、水/メタノールの勾配。
方法R:固形物を反応混合物から単離し、適当な溶媒で粉砕した。
方法S:固形物を反応混合物から単離し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
方法T:逆相HPLCフェノメネックス・ジェミニC18、水中0.1%の水酸化アンモニウム/メタノールの勾配。
1 温メタノール中で粉砕;2 酢酸エチル中で粉砕;3 アセトニトリル中で粉砕;4 DMSO-水から再結晶化;5 ジエチルエーテル中で粉砕;6 DCM中で粉砕;7 アセトニトリルから再結晶化;8 酢酸エチルから再結晶化;9 メタノールから再結晶化。
臭素(6.76ml、132.0mmol)を、酢酸(360mL)に、9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(10.0g、44.0mmol)と酢酸ナトリウム(11.2g、136.4mmol)の混合物が入ったものに添加し、反応混合物を100℃で90分加熱した。ついで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、ついで、残留物を飽和したチオ硫酸ナトリウム溶液(40mL)、次に(100mL)を用いて処理し、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液を添加することにより、水溶液のpHを7に調節した。得られた沈殿物を濾過により収集し、固形物を水(20mL)で洗浄し、一定重量になるまで60℃で乾燥させ、オフホワイト色の固形物として所望の物質(14.0g、定量的収率)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):9.13(d,J=2.3Hz,1H)、9.00(d,J=2.0Hz,2H)、8.70(d,J=2.3Hz,1H)、3.92(s,3H)。LCMS(方法B):RT=2.92分、M+H+=306/308。
スチール製のボンベにおいて、メタノールにアンモニアが入った飽和溶液を、メタノール(250mL)にアンモニアガスを通すことにより調製し、ついで、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(14.0g、38.3mol)を添加した。容器を密封し、ついで、反応混合物を140℃(15バール)で18時間加熱した。この時の後、反応容器を周囲温度まで冷却し、ついで、反応混合物を丸底フラスコに移し、真空で溶媒を除去することで、固形残留物を得た。得られた固形残留物を濾過により収集し、メタノール(50mL)で洗浄し、乾燥させ、灰色の固形物として所望の生成物(9.47g、85%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):11.53(s,1H)、9.14(d,J=2.3Hz,1H)、8.96(d,J=1.1Hz,1H)、8.91(d,J=1.1Hz,1H)、8.71(d,J=2.3Hz,1H)、8.07(s,1H)、7.52(s,1H)。LCMS(方法B):RT=2.49分、M+H+=291/293。
THF(200mL)に、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸アミド(5.0g、17.2mmol)とトリエチルアミン(24.0mL、172mmol)の混合物が入った冷却溶液(0℃)に、無水トリフルオロ酢酸(12.0mL、86mmol)をゆっくりと添加した。完全に添加した時、反応混合物を周囲温度まで温め、さらに4時間、撹拌し続けた。この時の後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物をH-MNに充填した。ついで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、330gカラム、ISCO、ヘキサンに0−100%の酢酸エチル)により精製し、淡褐色の固形物として表題化合物(2.30g、49%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):13.05(s,1H)、9.08-9.04(m,2H)、8.91(d,J=1.1Hz,1H)、8.79(d,J=2.3Hz,1H)。LCMS(方法B):RT=2.98分、M+H+=271,273。
不活性雰囲気下、DMF(2.5mL)に、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(300mg、1.1mmol)が入った懸濁液に、水素化ナトリウム(65mg、1.3mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で30分撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.25mL、1.3mmol)を滴下し、ついで得られた懸濁液を室温まで温めた。水(0.5mL)を得られた懸濁液に添加して反応をクエンチし、溶媒を真空で除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−15%の酢酸エチル)により精製し、オフホワイト色の結晶性固形物として表題化合物(266mg、62%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.18(d,J=1.2Hz,1H)、8.74(d,J=2.3Hz,1H)、8.58(d,J=2.3Hz,1H)、8.34(d,J=1.2Hz,1H)、5.98(s,1H)、3.56-3.60(m,2H)、0.94-0.98(m,2H)、0.08(s,9H)。LCMS(方法B):RT=4.55分、M+H+=(403,405)。
ジオキサン(18mL)とDMSO(2mL)に、3-ブロモ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(1.41g、3.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(980mg、3.85mmol)、酢酸カリウム(1.0g、10.5mmol)、及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(140mg、0.175mmol)の混合物が入ったものを、密封バイアル中でアルゴン下、120℃で18時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(200mL)を添加することによりクエンチし、酢酸エチル(200mL)において抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−50%の酢酸エチル)により精製し、白色の結晶性固形物として表題化合物(1.32g、84%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):9.16(d,J=1.0Hz,1H)、9.05(d,J=1.6Hz,1H)、8.86(d,J=1.6Hz,1H)、8.37(d,J=1.0Hz,1H)、6.03(s,2H)、3.61−3.54(m,2H)、1.41(s,12H)、0.94-0.87(m,2H)、−0.10(s,9H)。LCMS(方法B):RT=5.0分、M+H+=451。
アセトニトリル(40mL)と2Nのフッ化カリウム水溶液(20mL)に、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(1.00g、3.70mmol)、4-ブロモメチルベンゼンボロン酸(1.18g、5.50mmol)、及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(152mg、0.19mmol)の混合物が入ったものを、4つの25mLマイクロ波用バイアルに均等に分けた。各バイアルを窒素を使用して10分脱気し、反応混合物をマイクロ波照射下、175℃で90分加熱した。ついで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、組合せ、水(100mL)で希釈し、得られた固形物を濾過により収集し、水(50mL)とジエチルエーテル(40mL)で洗浄し、放置して空気乾燥させた。得られた灰色の固形物をアセトニトリル(250mL)に懸濁させ、ジ-tert-ブチルジカルボネート(2.00g、9.17mmol)を添加し、得られた反応混合物を50℃で1.5時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、固形物を除去し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、80gカラム、ISCO、DCMに0−70%の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として表題化合物(385mg、26%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.67(d,J=1.0Hz,1H)、9.08(d,J=2.3Hz,1H)、8.56(d,J=2.3Hz,1H)、8.38(d,J=1.0Hz,1H)、7.68(d,J=8.0Hz,2H)、7.56(d,J=8.0Hz,2H)、4.81(d,J=5.9Hz,2H)、1.82(s,9H)、1.75(t,J=5.9Hz,1H)。LCMS(方法B):RT=2.70分、M(-C5H9O2)+H+=301。
塩化メタンスルホニル(60μl、0.70mmol)を、DCM(20mL)に、6-シアノ-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-9-カルボン酸tert-ブチルエステル(224mg、0.60mmol)とトリエチルアミン(110μL、0.80mmol)が入った溶液に添加した。混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌した。混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、黄色の油として表題化合物(374mg、99%)を得た。
アセトニトリル(21mL)と2Nのフッ化カリウム水溶液に、3-ブロモ-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(700mg、0.87mmol)、4-ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸(400mg、1.32mmol)、及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(52.5mg、0.064mmol)の混合物が入ったものを、2つの25mLマイクロ波用バイアルに均等に分けた。各バイアルを窒素を使用して10分脱気し、混合物をマイクロ波照射下、140℃で30分加熱した。ついで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、組合せ、水(50mL)で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、水(50mL)で洗浄し、放置して空気乾燥させた。得られた灰色の固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−100%の酢酸エチル)により精製した。ついで、単離された固形物を温t-BMEと共に粉砕し、淡灰色の固形物として表題化合物(646mg、26%)を得た。LCMS(方法B):RT=4.11分、M+H+=431。
塩化メタンスルホニル(366mg、0.25mL、3.20mmol)を、アセトニトリル(25mL)に、(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(646mg、1.56mmol)及びSilicyclesポリマー支持ジエチルアミン(2.5g、3.30mmol)が入った懸濁液に添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。濾過により樹脂を除去し、アセトニトリル(50mL)で洗浄し、濾液を真空で蒸発させ、淡黄色の固形物(737mg、96%)を得た。1H NMR(CH3CN-D3、400MHz):9.30(d,J=1.1Hz,1H)、9.12(d,J=2.2Hz,1H)、8.98(d,J=2.2Hz,1H)、8.75(d,J=1.1Hz,1H)、7.89-7.85(m,2H)、7.65-7.63(m,2H)、6.14(s,2H)、4.79(s,2H)、3.92(s,3H)、3.75(t,J=8.1Hz,2H)、1.01(t,J=8.1Hz,2H)、0.00(s,9H)。
不活性雰囲気下、THF(2.0mL)に、3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(245mg、0.54mmol)が入った溶液に、N-メチルモルホリン-N-オキシド(191mg、1.63mmol)を添加し、反応混合物を還流下で90分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO シクロヘキサンに0−50%の酢酸エチル)で精製し、白色の固形物として表題化合物(180mg、97%)を得た。1H NMR(CD3OD、300MHz):9.10(d,J=1.0Hz,1H)、8.64(d,J=1.3Hz,1H)、8.35(d,J=2.7Hz,1H)、8.04(d,J=2.7Hz,1H)、5.99(s,2H)、3.59(t,J=8.0Hz,2H)、0.86(t,J=8.0Hz,2H)、−0.14(s,9H)。LCMS(方法B):RT=3.75分、M+H+=341。
脱気された1,4-ジオキサン(30mL)に、3-ブロモ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(1.53g、3.79mmol)、tert-ブチルカルバメート(888mg、7.58mmol)、及びa炭酸セシウム(2.47g、7.58mmol)を懸濁させ、窒素を3回パージした。4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(219mg、0.379mmol)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(173mg、0.189mmol)を添加し、反応混合物を90℃で25時間加熱した。冷却した反応混合物をシリカゲルに前もって吸収させ、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、120gカラム、バイオタージ、ヘプタンに10−60%のEtOAc)により精製し、白黄色の固形物として表題化合物(1.3g、80%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-D6):9.74(s,1H)、9.26(s,1H)、9.02(s,1H)、8.95(s,1H)、8.67(d,J=2.4, 1H)、5.98(s,2H)、3.55(t,J=7.9,2H)、1.52(s,9H)、0.81(t,J=7.9,2H)、−0.12-−0.23(m,9H)。
DCM(30mL)に3-tert-ブチル-カルボニルアミノ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(505mg、1.15mmol)が入ったものを、TFA(0.78mL)で処理し、2.5日、周囲温度で撹拌した。反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウムで処理し、DCMと水で希釈した。相分離させ、水性相をDCMでさらに抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルに前もって吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、24gカラム、バイオタージ、ヘプタンに1−100%のEtOAc)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(152mg、39%)を得た。LCMS(方法D):RT=2.40分、M+H+=340。
2Mの水性硫酸(2.0mL)とAcOH(1.0mL)に、3-アミノ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(45.4mg、0.134mmol)が入った溶液を、0℃まで冷却し、水(0.30mL)に亜硝酸ナトリウム(10.2mg、0.147mmol)が入った溶液で処理した。20分後、ジアゾニウム塩の溶液を、1Mの塩酸(0.60mL)に塩化銅(I)(29.1mg、294mmol)が入った冷却(0℃)溶液に、ゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、ついで、DCMと水で希釈した。相分離させ、水性相をDCMでさらに抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルに前もって吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4gカラム、バイオタージ、ヘプタンに1−50%のEtOAc)により精製し、黄色-オレンジ色の固形物として表題化合物(20mg、43%)を得た。LCMS(方法D):RT=3.61分、M+H+=359/361。
テトラヒドロフラン(85mL)に、3-ブロモ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(5.6g、14mmol)、ギ酸アンモニウム(8.8g、139mmol)、及び亜鉛(9.1g、139mmol)の混合物が入ったものを、75℃で10時間加熱した。反応物を冷却し、セライトパッド上で濾過し、DCM(200mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、120g、ISCO、ヘプタン中に5−45%の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として表題化合物(3.6g、80%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.17(s,1H)、8.73(dd,J=4.8Hz,1.5Hz,1H)、8.46(dd,J=7.8Hz,1.5Hz,1H)、8.39(s,1H)、7.39(dd,J=7.8Hz,4.8Hz,1H)、6.01(s,2H)、3.60(t,J=8.0Hz,2H)、0.93(t,J=8.0Hz,2H)、−0.09(s,9H)。
クロロホルム(40mL)に過酸化水素-尿素付加物(5.9g、62.2mmol)が入った懸濁液に、10分以上かけて、無水トリフルオロ酢酸(8.7mL、61.6mmol)を滴下した。反応混合物を室温で5分撹拌し、ついで、これに、クロロホルム(30mL)溶液として、9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(2.0g、6.0mol)を添加した。注記:基質の添加時に発熱を観察する。反応混合物を室温で10分、ついで50℃で30分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で処理し、水(50mL)とメタノール(10mL)で希釈した。相分離させ、有機相を0.5Nの塩酸(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80g、ISCO、ジクロロメタン中に1−10%のメタノール)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(930mg、40%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):8.86(s,1H)、8.39(d,J=6.4Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.94(d,J=8.1Hz,1H)、7.32(dd,J=7.9Hz,6.5Hz,1H)、6.55(s,2H)、3.73(t,J=8.0, 2H)、0.93(t,J=8.0,2H)、−0.04(s,9H)。
N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に、9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル-1,7-ジオキシド(2.1g、5.9mmol)が入った混合物を、塩化メタンスルホニル(0.78mL、10.0mmol)で処理し、反応混合物を室温で7時間撹拌した。ついで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)と水(200mL)で希釈した。相分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40g、ISCO、ヘプタンに5-85%の酢酸エチル)により精製し、それぞれオフホワイト色の固形物として、2-クロロ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル-7-オキシドとの6.5:1混合物で表題化合物(1.7g、77%)を得た。さらなる精製をすることなく、混合物を次の工程で使用した。1H NMR(CDCl3、400MHz):8.86(s,1H)、8.39(d,J=6.4Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.94(d,J=8.1Hz,1H)、7.32(dd,J=7.9Hz,6.5Hz,1H)、6.55(s,2H)、3.73(t,J=8.0Hz,2H)、0.93(t,J=8.0Hz,2H)、−0.04(s,9H)。
アセトニトリル(3.1mL)に、4-クロロ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル-7-オキシドと2-クロロ-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル-7-オキシド(6.5:1、220mg、0.59mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(17mg、0.02mmol)、及びトリエチルアミン(0.24mL、1.8mmol) が入った溶液を、マイクロ波照射下、130℃で20分加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40g、ISCO、ヘプタン中に5−85%の酢酸エチル)により精製し、オフホワイト色の固形物として、 表題化合物と2-クロロ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリルとの6.5:1混合物(180mg、80%)を得た。さらなる精製をすることなく、混合物を後続する工程に使用した。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.20(d,J=0.9Hz,1H)、8.74(d,J=0.9Hz,1H)、8.60(d,J=5.3Hz,1H)、7.39(d,J=5.3Hz,1H)、6.02(s,2H)、3.60(t,J=8.0Hz,2H)、0.94(t,J=8.0Hz,2H)、−0.08(s,9H)。
表題化合物を、先の工程の手順に従い調製した。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.17(s,1H)、8.38(d,J=8.2Hz,1H)、8.35(s,1H)、7.40(d,J=8.2Hz,1H)、5.97(s,2H)、3.61(t,J=8.0Hz,2H)、0.95(t,J=8.0Hz,2H)、−0.07(s,9H)。
1,2-ジクロロエタン(5.0mL)に、1-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル(0.27g、0.88mmol)が入ったものに、NBS(0.178g、1.00mmol)とAIBN(0.032g、0.20mmolを添加し、反応混合物を還流下で1時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、蒸発により溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5gカラム、ISCO、ペンタン中に0−65%のDCM)により精製し、白色の固形物として表題化合物(0.26g、72%)を得た。LCMS(方法B):RT=3.95分、M+H+=409/411。
無水THF(10mL)に、1-ベンゼンスルホニル-2-ブロモメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル(1.64g、4.00mmol)とN-シアノメチル-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(0.93g、4.40mmol)が入った冷却(0℃)混合物に、2つの均等な部分で、水素化ナトリウム(0.176g、鉱物油に60%の分散液、4.40mmol)を添加した。反応混合物を0℃で15分撹拌し、ついで、室温まで温めた。66時間後、反応混合物をDCM(60mL)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(25mL)で希釈した。層を分離させ、水性相をDCM(2×25mL)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をTHF(5mL)と共に粉砕し、得られた固形物を真空で乾燥させ、ベージュ色の固形物として表題化合物(1.72g、80%)を得た。LCMS(方法B):RT=3.91分、M+H+=539。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(9.6mL、THFの1N溶液、9.60mmol)を、無水THF(50mL)に1-ベンゼンスルホニル-2-{[シアノメチル(トルエン-4-スルホニル)アミノ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル(1.72g、3.19mmol)が入った冷却(−78℃)懸濁液に滴下した。反応混合物を−30℃まで温め、−30℃で2時間撹拌し、周囲温度まで温めた。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液(30mL)と水(50mL)でクエンチした。水性相をDCM(2×20mL)で抽出し、組合せた有機相をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。得られた固形物をTHF(2×4mL)と共に粉砕し、表題化合物を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5gカラム、Si-SPE、酢酸エチル、ついでDCM中に10−20%のMeOH)により精製し、残存する表題化合物を得た。2回のバッチの物質を組合せ、黄色固形物(1.03g、90%)を得た。LCMS(方法B):RT=3.26分、M+H+=351。
無水THF(100mL)に、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル(15.0mmol)、塩化ベンゼンスルホニル(11.9g、8.61mL、67.5mmol)及びトリエチルアミン(9.61g、13.2mmol)の混合物が入ったものを、還流下で19時間加熱した。得られた懸濁液を周囲温度まで冷却し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で希釈し、DCM(2×50mL)とTHF(1×50mL)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gカートリッジ、Si-SPE、ペンタン中に0−100%のDCM)により精製した。得られた画分を真空で濃縮し、残留物をペンタン(10mL)と共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(5.25g、88%)を得た。LCMS(方法B):RT=4.11分、M+H+=395/397。
無水THF(14.0mL)に1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル(1.58g、4.0mmol)が入った溶液を、LDAの冷却(−78℃)溶液[THF(14mL)に、ジイソプロピルアミン(0.67mL、4.8mmol)と2.5Nのn-ブチルリチウム(1.92mL、ヘキサンに4.8mmol)から新たに調製]に滴下した。反応混合物を−78℃で45分撹拌し、ヨードメタン(0.30mL、4.72mmol)を添加し、ついで、反応混合物を、10℃まで3.5時間以上温めた。ついで、リン酸二水素ナトリウムの溶液を添加し、得られた混合物を周囲温度まで温め、相分離させた。水性相をDCM(2×15mL)で抽出し、組合せた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、10gカートリッジ、Si-SPE、DCMついで酢酸エチル)により精製し、ペンタンと共に粉砕し、表題化合物(0.42g、25%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.43(d,J=2.3Hz,1H)、8.40(d,J=2.3Hz,1H)、8.20−8.16(m,2H)、7.65-7.59(m,1H)、7.54-7.49(m,2H)、3.94(s,3H)、3.16(s,3H)。
1,2-ジクロロエタン(9mL)に1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル(0.42g、1.0mmol)が入った溶液に、NBS(0.20g、1.1mmol)及びAIBN(30mg、0.2mmol)を添加し、反応混合物を還流下で45分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ペンタン(4.0mL)で希釈し、固形物を濾過により除去し、ついで、液体を真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、5gカートリッジ、Si-SPE、ペンタン中に30−100%のDCM)で精製し、白色の固形物として表題化合物(0.46g、90%)を得た。LCMS(方法B):RT=4.55分、M+H+=489。
水素化ナトリウム(48mg、鉱物性油に60%分散、12.0mmol)を、THF(3.5mL)に、1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-2-ブロモメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル(0.56g、1.16mmol)とN-シアノメチル-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(0.25g、1.20mmol)が入った冷却(0℃)混合物に添加した。反応混合物を0℃で15分撹拌し、ついで、周囲温度まで温め、18時間撹拌した。ついで、反応混合物を、DCM(40mL)、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(20mL)及び水(20mL)で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、5gカートリッジM、Si-SPE、DCM)により精製し、ベージュ色の固形物として表題化合物(0.59g、80%)を得た。LCMS(方法B):RT=4.28分、M+H+=617/619。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.34mL、THFの1N溶液、2.34mmol)を、無水THF(12mL)に、1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-2-{[シアノメチル-(トルエン-4-スルホニル)アミノ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル(0.48g、0.78mmol)が入った冷却(−78℃)懸濁液に滴下した。反応混合物をゆっくりと−10℃まで温め、ついで、塩化アンモニウムの飽和水溶液(8mL)を用いてクエンチした。反応混合物を水で希釈し、DCM(2×10mL)で洗浄した。組合せた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5gカートリッジ、Si-SPE、DCMに10−100%のTHF)により精製し、褐色の固形物として表題化合物(0.20g、60%)を得た。LCMS(方法B):RT=3.83分、M+H+=429/431。
ピリジン(23.5mL、290mmol)を、室温で、DCM(400mL)に9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(5.01g、11.7mmol)が入った懸濁液に添加した。得られた溶液を0℃まで冷却し、ついで、無水ノナフルオロブタンスルホン酸(7.16mL、23.4mmol)を、内部温度を5℃以下に維持しつつ、15分以上かけて滴下した。反応混合物を0℃で15分、ついで室温で3時間撹拌した。溶液を0℃まで冷却し、1Mの塩酸(290mL)を添加し、ついで、混合物をDCM(×3)で抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDCMと共に粉砕し、得られた固形物を濾過により収集した。濾液をクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、DCM)により精製し、適当な画分を予め収集しておいた固形物と組合せ、乾燥させ、表題化合物(6.63g、80%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):9.93(s,1H);8.86(d,J=2.2Hz,1H);8.75(d,J=2.2Hz,1H);8.30-8.24(m,2H);7.73-7.65(m,1H);7.61-7.52(m,2H)。
1,4-ジオキサン(400mL)に、1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホン酸 9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-6-シアノ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-5-イルエステル(6.63g、9.3mmol)とテトラ n-ブチルアンモニウムブロミド(11.3g、35mmol)の混合物が入ったものを、還流下で2時間加熱した。反応混合物を、最初の容量の約1/3まで蒸発させ、一晩放置した。残留物をDCMに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、70gカラム、DCM)で2回精製し、表題化合物(1.79、39%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):9.73(d,J=0.6Hz,1H);9.10(d,J=2.3Hz,1H);8.99(d,J=2.3Hz,1H);8.28-8.21(m,2H);7.82-7.74(m,1H);7.68-7.57(m,2H)。
2Nの酢酸カリウム水(3.6mL)とアセトニトリル(7.2mL)に、9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(500mg、1.16mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(500mg、2.40mmol)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(200mg、0.25mmol)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、140℃で30分加熱した。反応混合物周囲温度まで冷却し、1Mの塩酸(7.5mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、アセトニトリル(5mL)で洗浄し、放置して空気乾燥させ、褐色の粗固形物として表題化合物(500mg、99%)を得た。LCMS(方法G):RT=3.84分、M+H+=431。
1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタンスルホン酸無水物(0.75g、0.40mL、1.3mmol)を、0℃で、ピリジン(0.7mL、8.0mmol)と無水DCM(7mL)に9-ベンゼンスルホニル-5-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(106mg、0.25mmol)が入った懸濁液に滴下した。ついで、反応混合物を周囲温度まで温め、4時間撹拌した。反応混合物を1Nの塩酸(6mL)で処理し、相分離させた。水性相をDCM(2×10mL)で抽出し、組合せた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、2gカラム、Si-SPE、DCM/EtOAcの勾配)により精製し、さらにペンタン(2mL)と共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(150mg、84%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.95(s,1H)、8.99(d,J=2.1Hz,1H)、8.74(d,J=2.1Hz,1H)、8.35-8.32(m,2H)、7.86(d,J=0.8Hz,1H)、7.74-7.68(m,2H)、7.61-7.56(m,2H)、4.04(s,3H)。LCMS(方法G):RT=4.80分、M+H+=713。
無水ジオキサン(10mL)に、1,1,2,2,3,3,4,4-オクタフルオロペンタン-1-スルホン酸 9-ベンゼンスルホニル-6-シアノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-5-イルエステル(150mg、0.2mmol)とテトラブチルアンモニウムブロミド(240mg、0.75mmol)の混合物が入ったものを、還流にて1時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、2gカラム、Si-SPE、DCM/EtOAcの勾配)で精製し、さらにアセトニトリル(2mL)と共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(60mg、60%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.84(s,1H)、8.95-8.92(m,2H)、8.27-8.24(m,2H)、7.84(d,J=0.9Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.65-7.60(m,1H)、7.55-7.49(m,2H)、4.01(s,3H)。LCMS(方法G):RT=4.56分、M+H+=493。
アセトニトリル(10mL)に、9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(102mg、0.2mmol)が入った溶液を、ヨウ化エチル(34mg、17.4μL、0.2mmol)で処理した。分析(TLC/LCMS)が出発物質の完全な消費を示すまで、反応混合物を50℃で24時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)と1Mの炭酸ナトリウム溶液(5mL)の間に分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、Si-SPE、EtOAc)により精製し、白色の固形物として表題化合物(72mg、60%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.56(s,1H)、8.76(d,J=2.3Hz,1H)、8.65(s,1H)、8.25-8.22(m,2H)、7.67-7.62(m,1H)、7.54-7.49(m,2H)、5.15(s,1H)、2.96(s,2H)、2.48(s,2H)、2.23(s,4H)、2.02(d,J=16.9Hz,2H)、1.18-1.04(m,3H)。LCMS(方法G):RT=3.5分、M+H+=541。
n-ブチルリチウム(ヘキサンに2.5M、297mL、0.743mol)を、テトラヒドロフラン(1L)に2,2,6,6,-テトラメチルピペリジン(131mL、0.77mol)が入った冷却(−25℃)溶液に、1時間以上かけて添加した。混合物を放置し、−25℃で16時間撹拌し、ついで−55℃まで冷却し、固体状の6-ブロモニコチン酸(50.0g、0.25mmol)を添加した。混合物を−20℃まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を−70℃まで冷却し、ついで、テトラヒドロフラン(500mL)にヨウ素(188.5g、0.74mol)が入ったプレ冷却(−70℃)溶液に注いだ。ついで、混合物を最初の反応容器に注ぎ、内容物を周囲温度まで温め、1時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を水(500mL)に溶解させ、ジクロロメタン(3×300mL)で洗浄した。水性相を分離し、濃塩酸を添加することにより、pHを2に調節した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(20%w/w、30mL)を添加し、析出した固形物を濾過により収集した。得られた固形物を水(75mL)とペンタン(75mL)で洗浄し、真空下、75℃で乾燥させ、黄褐色の固形物として表題化合物(53.1g、65%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):8.62(s,1H)、8.35(s,1H)。LCMS(方法B):RT=2.16分、M+H+=328/330。
tert-ブタノール(110mL)とトルエン(120mL)に、6-ブロモ-4-ヨード-ニコチン酸(18.3g、55.7mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(18mL、83.6mmol)及びトリエチルアミン(23.5mL、167.2mmol)を、110℃で3時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、減圧下で蒸発させた。得られた油を水(150mL)で処理し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黒色の固形物を得た。黒色の固形物をメタノール(75mL)と共に粉砕し、濾過により収集し、ついでジエチルエーテル(30mL)で洗浄し、放置して空気乾燥させると、褐色の固形物として表題化合物(7.5g、34%)を得た。残存した濾液を蒸発させ、シリカパッド上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。パッドをシクロヘキサン中に20%の酢酸エチルが入ったもので洗浄した。生成物を含む全ての画分を収集し、ついで真空で蒸発させ、シクロヘキサンと共に粉砕し、白色の固形物としてさらなる表題化合物(8.9g、40%)を得た(組合せた収率−16.4g、74%)。1H NMR(CDCl3、300MHz):8.95(s,1H)、7.87(s,1H)、6.64(s,1H)、1.54(s,9H)。LCMS(方法B):RT=3.83分、M+H+=399/401。
(6-ブロモ-4-ヨード-ピリジン-3-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(13.6g、34.1mmol)を、ジクロロメタン(150mL)に溶解させ、ついで、トリフルオロ酢酸(50mL)を添加した。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌し、ついで減圧下で蒸発させた。得られた残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、得られた固形物を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。組合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(10.0g、98%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.81(s,1H)、7.73(s,1H)、4.14(s,2H)。LCMS(方法B):RT=3.03分、M+H+=299/301。
アセトニトリル(150mL)と1Nのフッ化カリウム溶液(150mL)に、6-ブロモ-4-ヨード-ピリジン-3-イルアミン(10.0g、33.4mmol)、2-フルオロピリジン-3-ボロン酸(5.2g、36.8mmol)、及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(2.73g、3.34mmol)の混合物が入ったものを、20分、窒素を用いて脱気した。反応混合物を70℃で2.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ついで、酢酸エチル(400mL)と水(150mL)との間で分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた固形物をジクロメタン:メタノール(1:1、100mL)と共に粉砕し:濾過により収集し、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、褐色の固形として表題化合物(3.5g、39%)を得た。濾液を蒸発させ、得られた残留物をシリカパッドに通し、酢酸エチル:シクロヘキサン(1:1)で溶出させることにより精製した。適当な画分を収集し、蒸発乾固させることで固形物を得、ついで、ジエチルエーテルと共に粉砕し、褐色の固形物として表題化合物(3.7g、42%)(組合せ収率−7.22g、81%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):8.34(ddd,J=4.9,2.0,1.2Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.85(ddd,J=9.4, 7.4, 2.0Hz,1H)、7.37(ddd,J=7.4, 4.9,2.0Hz,1H)、7.22(s,1H)、3.75(s,2H)。LCMS(方法B):RT=2.78分、M+H+=268/270。
THF(75mL)に、6'-ブロモ-2-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(7.22g、26.9mmol)が入った溶液を、10分以上かけて、ビス-(トリメチルシリル)アミドナトリウム(THFの1N溶液、54mL、53.9mmol)に滴下した。反応混合物を放置して、2.5時間撹拌し、ついで、1Nのフッ化カリウム水溶液(7mL)を添加し、溶媒真空で蒸発させた。残留物を水(100mL)を希釈し、得られた固形物を濾過により収集し、水(20mL)とジエチルエーテル:ペンタン(1:1、20mL)で洗浄し、放置して空気乾燥させた。得られた固形物をメタノール(50mL)と共に粉砕し、濾過により収集し、メタノール(10mL)とジエチルエーテル(20mL)とペンタン(20mL)で洗浄し、放置して空気乾燥させ、褐色の固形物として表題化合物(5.0g、75%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):8.73-8.69(m,2H)、8.63(dd,J=4.8,1.7Hz,1H)、8.48(dd,J=1.0Hz,1H)、7.33(dd,J=7.8,4.8Hz,1H)。LCMS(方法B):RT=2.43分、M+H+=248/250。
酢酸(120mL)に一塩化ヨウ素(32.5g、200mmol)が入った溶液を、2時間以上かけて、100℃にて、酢酸(120mL)に6-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(5.0g、20mmol)と酢酸ナトリウム(18.2g、221mmol)の混合物が入ったものに滴下した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液(20%w/w、400mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、固形物を水(50mL)及びジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄し、一定重量になるまで、45℃で乾燥させ、灰色固形物として表題化合物(6.3g、83%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):12.49(s,1H)、9.14(d,J=2.1Hz,1H)、8.79(d,J=2.1Hz,1H)、8.71(s,1H)、8.49(s,1H)。LCMS(方法B):RT=3.40分、M+H+=374/376。
(6-クロロ-4-ヨード-ピリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.67g、10.3mmol)をDCM(32mL)に溶解させ、TFA(8mL)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、ついで、真空で蒸発させた。得られた残留物を5Nの水酸化ナトリウム水溶液(25mL)で処理し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)に抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、黄色固形物として表題化合物(2.37g、90%)を得た。1H NMR(CD3OD、300MHz):7.80(s,1H)、7.60(s,1H)、4.14(s,2H)。LCMS(方法B):RT=3.00分、M+H+=255。
アセトニトリル(35mL)と1Nのフッ化カリウム水溶液(35mL)に、6-クロロ-4-ヨード-ピリジン-3-イルアミン(2.37g、9.31mmol)、2-フルオロ-5-ブロモピリジン-3-ボロン酸(2.64g、12.0mmol)、及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.76g、0.93mmol)の混合物が入ったものを、窒素で20分脱気した。反応混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ついで、酢酸エチル(100mL)と水(75mL)との間で分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。 得られた固形残留物を1:1のDCM/メタノールを使用して粉砕し、濾過により収集し、ジエチルエーテルと酢酸エチルで洗浄すると、黄褐色の固形物として表題化合物(1.37g、49%)を得た。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80gカラム、ISCO、ペンタン中に0−40%の酢酸エチル)により精製し、褐色の固形物として表題化合物(0.73g、26%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):8.46(dd,J=2.5,1.3Hz,1H)、8.24(dd,J=8.3, 2.5Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.19(s,1H)、5.57(s,2H)。LCMS(方法B):RT=3.21分、M+H+=304。
THF(124mL)に5-ブロモ-6'-クロロ-2-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(2.21g、7.32mmol)が入った溶液を、10分以上かけて、ビス-(トリメチルシリル)アミド溶液(THFの1N溶液、14.6mL、14.6mmol)に滴下した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、ついで、水(2mL)を添加することによりクエンチした。得られた褐色の溶液を酢酸エチル(75mL)とブライン(50mL)の間に分配させた。オフホワイト色の固形沈殿物を濾過により収集し、灰色固形物として表題化合物(1.01g、49%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):9.01(d,J=2.3Hz,1H)、8.73(s,1H)、8.70(d,J=2.3Hz,1H)、8.35(s,1H)。LCMS(方法B):RT=3.33分、M+H+=284。
4-(4-ブロモベンジル)-ピペリジン(290mg、1.14mmol)、ギ酸(12mL)及び37%のホルムアルデヒド水(0.30mL、3.75mmol)を、3部分に分けた。各部分を、マイクロ波用容器において、150℃で5分加熱した。組合せた冷混合物を5gのSCX-2カートリッジに充填し、ついで、メタノール(30mL)、さらにはメタノール(50mL)に2Nのアンモニアが入ったもので洗浄した。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、無色の油として表題化合物(300mg、98%)を得た。LCMS(方法B):RT=2.18分、M+H+=268,270。
65℃で、DMF(20mL)に水素化ナトリウム(鉱物性油に60%、600mg、15.0mmol)が入った懸濁液に、DMF(7.0mL)に4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(1.15g、10mmol)が入った溶液をゆっくりと添加した。30分撹拌した後、DMF(7.0mL)に3-ブロモ-5-フルオロアニソール(2.05g、10mmol)が入った溶液を添加し、反応混合物を65℃で24時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。組合せた有機層をSCX-2カートリッジに充填し、ついで、アセトニトリルで洗浄し、メタノールに2Nのアンモニアが入ったもので溶出させた。塩基性のメタノール画分を真空で濃縮し、表題化合物(1.5g、50%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):6.65(dd,J=2.2, 1.6Hz,1H)、6.63(dd,J=2.3, 1.6Hz,1H)、6.37(dd,J=2.3, 2.1Hz,1H)、4.29-4.21(m,1H)、3.75(s,3H)、2.70−2.61(m,2H)、2.31−2.21(m,5H)、2.01−1.93(m,2H)、1.86-1.75(m,2H)。LCMS(方法B):RT=2.1分、M+H+=300。
65℃で、DMF(20mL)に水素化ナトリウム(鉱物性油に60%、600mg、15.0mmol)が入った懸濁液に、DMF(7.0mL)に4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(1.15g、10mmol)が入った溶液をゆっくりと添加した。1時間撹拌した後、DMF(7.0mL)に1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン(1.26mL、10.0mmol)が入った溶液を添加し、反応混合物を65℃で3日撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機相を水(100mL)で洗浄し、SCX-2カートリッジに充填し、ついで、アセトニトリルで洗浄し、メタノールに2Nのアンモニアが入ったもので溶出させた。塩基性のメタノール画分を真空で濃縮し、表題化合物(1.88g、54%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.22(t,J=1.6Hz,1H)、6.98(d,J=1.7Hz,2H)、4.31-4.23(m,1H)、2.69-2.59(m,2H)、2.37-2.18(m,5H)、2.01−1.92(m,2H)、1.86-1.75(m,2H)。LCMS(方法B):RT=2.3分、M+H+=350。
塩化メタンスルホニル(0.38mL、4.93mmol)を、DCM(50mL)に(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-メタノール(1.00g、4.48mmol)とトリエチルアミン(0.75mL、5.38mmol)が入った冷却(0℃)溶液に滴下した。反応混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させると、無色の油を得た。油をアセトニトリル(30mL)に溶解させ、ピペリジン(0.53mL、5.38mmol)と炭酸カリウム(0.93g、6.72mmol)を添加し、反応混合物を50℃で90分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去した。濾液を真空で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−40%の酢酸エチル)により精製し、無色の油として表題化合物(1.23g、99%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.07(d,J=6.6Hz,2H)、3.62(t,J=1.7Hz,2H)、2.41(t,J=5.1Hz,4H)、1.59-1.50(m,4H)、1.42-1.33(m,2H)。LCMS(方法B):RT=1.67分、M+H+=290/292。
凝縮器と窒素流が取付けられた三口の丸底フラスコに、少量の粉末ガラスとマグネシウムくず(190mg、7.40mmol)を配した。真空下、混合物を30分撹拌し、ついで、窒素下に配し、ヨウ素を添加し(一つの小さな結晶)、続いて、15mLの無水ジエチルエーテルに1,4-ジブロモベンゼン(2.43g、10.3mmol)が入ったものを急速添加した。ついで、反応混合物を還流下で5分加熱した。この時の後、無水THFに1-(1-シアノ-1-メチルエチル)-ピペリジン(1.0g、6.60mmol)が入った溶液を滴下し、白色沈殿物が形成された。反応混合物を還流下で1.5時間加熱し、周囲温度まで冷却した。得られた混合物を炭酸カリウムの飽和水溶液を処理し、DCMで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−40%の酢酸エチル)により精製し、無色の油として表題化合物(200mg、95%)を得た。LCMS(方法B):RT=1.99分、M+H+=282,284。
THF(20mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(1.00g、4.0mmol)とトリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)が入った溶液を、周囲温度で10分撹拌した。ついで、アゼチジン(0.54mL、8.0mmol)を添加し、白色の沈殿物を得た。スラリーを周囲温度で18時間撹拌し、ついで真空で蒸発させた。得られた残留物を、DCMと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間に分配させ、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、無色の油として表題化合物(0.76g、3.40mmol)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.42(d,J=8.3Hz,2H)、7.15(d,J=8.2Hz,2H)、3.50(s,2H)、3.19(t,J=7.0Hz,4H)、2.08(p,J=7.0Hz,2H)。
アセトニトリル(20mL)に、1-ブロモ-4-ブロモメチルベンゼン(500mg、2.0mmol)、シス-2,6-ジメチルピペリジン(0.30mL、2.2mmol)、及び炭酸カリウム(332mg、2.4mmol)の混合物が入ったものを、還流下で2時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル(100mL)と水(25mL)の間に分配させた。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、淡褐色の油として表題化合物(464mg、82%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.40(d,J=8.3Hz,2H)、7.27(d,J=7.0Hz,2H)、3.71(s,2H)、2.56-2.36(m,2H)、1.68-1.61(m,1H)、1.61−1.47(m,2H)、1.33-1.24(m,3H)、1.01(d,J=6.2Hz,6H)。LCMS(方法B):RT=0.8分、M+H+=282/284。
トリエチルアミン(3.69mL、26.3mmol)を、DCM(60mL)に4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-4-オール(5.18g、20.2mmol)とジ-tert-ブチルジカルボネート(5.30g、20.2mmol)が入った溶液に添加した。得られた反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、ついで、水(100mL)で希釈し、DCM(3×50mL)に抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−100%の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として表題化合物(7.03g、98%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.49(d,J=8.5Hz,2H)、7.35(d,J=8.5Hz,2H)、4.04(d,J=13.0Hz,2H)、3.29-3.15(m,2H)、1.96(td,J=13.0,5.0Hz,2H)、1.69(dd,J=14.0,2.5Hz,2H)、1.48(s,9H)。LCMS(方法B):RT=3.88分。
水素化ナトリウム(76mg、1.90mmol)を、0℃で、無水THF(10mL)に4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(519mg、1.46mmol)が入った溶液に少しずつ添加した。1時間後、ヨウ化メチル(136μL、2.19mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度まで温め、18時間撹拌した。水(10mL)を添加することにより、反応をクエンチし、有機層を分離し、水性相をDCM(3×10mL)で逆抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮し、表題化合物(607mg、定量的)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.49(d,J=8.5Hz,2H)、7.25(d,J=8.5Hz,2H)、3.97(d,J=13.0Hz,2H)、3.15(t,J=13.0Hz,2H)、2.97(s,3H)、1.97(d,J=13.5Hz,2H)、1.83-1.74(m,2H)、1.47(s,9H)。LCMS(方法B):RT=4.61分。
[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(2.1mL、11.4mmol)を、−78℃で、無水DCM(25mL)に4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(810mg、2.28mmol)が入った撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、72時間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウムの飽和水溶液(10mL)を添加することによりクエンチし、DCM(3×10mL)に抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、シクロヘキサン中に0−100%の酢酸エチル)により精製し、無色の油として表題化合物 (738mg、91%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.50(d,J=8.5Hz,2H)、7.24(d,J=8.5Hz,2H)、4.19-4.05(m,2H)、3.29-3.05(m,2H)、2.04-1.84(m,4H)、1.49(s,9H)。LCMS(方法B):RT=4.55分。
酢酸(140mL)にチオフェン-3-カルボン酸(5.00g、39.0mmol)が入った溶液に、酢酸(40mL)に臭素(6.60g、40.0mmol)が入った溶液を滴下した。反応混合物を30分撹拌し、ついで、水に注いだ。得られた固形物を濾過により収集し、灰色の固形物として表題化合物を得た(2.07g、26%)。LCMS(方法B):RT=2.9分、M+H+=208。
アセトニトリル(10mL)に5-ブロモチオフェン-3-カルボン酸(1.03g、5.00mmol)が入った溶液に、HATU(2.09g、5.50mmol)、DIPEA(2.6mL、15.0mmol)及びピペリジン(1.0mL、10.0mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、クエン酸の飽和水溶液(2×50mL)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をSCX-2カートリッジに充填した。アセトニトリルで溶出させ、有機画分を真空で蒸発させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(1.00g、73%)を得た。LCMS(方法B):RT=3.3分、M+H+=274。
DCM(33mL)に(5-ブロモチオフェン-3-イル)-ピペリジン-1-イル−メタノン(907mg、3.30mmol)が入った溶液に、テトラブチルアンモニウムホウ化水素e(2.54g、9.90mmol)を、10分以上かけて、少しずつ添加した。反応混合物を還流下で19時間加熱し、さらにテトラブチルアンモニウムホウ化水素(2.54mg、9.90mmol)を、反応混合物に、4つの部分で6時間以上かけて添加し、ついで、反応混合物を還流下で18時間加熱した。この時の後、反応混合物をDCM(100mL)と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(100mL)の間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−50%の酢酸エチル)により精製すると油が提供され、凝固させ、白色の固形物として表題化合物(301mg、35%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.23(d,J=1.7Hz,1H)、7.15(d,J=1.7Hz,1H)、3.91(s,2H)、2.97-2.87(m,2H)、2.72-2.62(m,2H)、2.15−2.06(m,2H)、1.70−1.52(m,2H)、1.41−1.25(m,2H);LCMS(方法B):RT=4.0分、M+H+=260。
表題化合物を、1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジンについて、上に概要を述べた手順に従い、(2-ブロモチアゾール-4-イル)-メタノールから調製し、黄色の油として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.09(s,1H)、3.61(d,J=0.9Hz,2H)、3.19(t,J=5.4Hz,1H)、2.45(t,J=5.1Hz,4H)、1.69-1.62(m,4H)、1.48-1.41(m,2H)。LCMS(方法B):RT=0.8分、M+H+=261/263。
メタノール(20mL)に、4-ヒドロキシ-2,6-ジメトキシベンズアルデヒド(0.30g、1.65mmol)、ピペリジン(0.20mL、1.98mmol)及び酢酸(0.47mL、8.25mmol)が入った溶液を、20分撹拌し、シアノホウ化水素(0.27g、4.30mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、10gのSCX-2カートリッジに充填し、ついでメタノール(30mL)で洗浄し、メタノール(50mL)に2Nのアンモニアが入ったもので溶出させた。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、白色の固形物として表題化合物(220mg、53%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):9.39(s,1H)、6.03(s,2H)、3.66(s,6H)、3.30(s,2H)、2.32-2.24(m,4H)、1.42-1.35(m,4H)、1.34-1.26(m,2H)。LCMS(方法B):RT=1.90分、M+H+=252。
DCM(5mL)に、3,5-ジメトキシ-4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノール(0.22g、0.88mmol)とピリジン(1.0mL)が入った冷却溶液(−20℃)に、5分以上かけて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.18mL、1.05mmol)を添加した。完全に添加した後、反応混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌し続けた。得られた混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、5g、SPEカラム、シクロヘキサンに0−50%の酢酸エチル)により精製し、オレンジ色の油を得、結晶化させ、表題化合物(93mg、28%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):6.44(s,2H)、3.81(s,6H)、3.60(s,2H)、2.46(t,J=5.0Hz,4H)、1.56(p,J=5.8Hz,4H)、1.43-1.36(m,2H)。LCMS(方法B):RT=2.77分、M+H+=384。
アセトニトリル(64mL)に4-ブロモ-1-クロロメチル-2-メトキシベンゼン(1.50g、6.36mmol)が入った撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.05g、6.36mmol)とピペリジン(0.63mL、6.36mmol)を添加し、反応混合物を還流下で15時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、ついで、これをSCX-2カートリッジ(10g)に充填し、メタノールに2Nのアンモニアが入ったもので溶出させ、表題化合物(1.73g、96%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.23(d,J=8.1Hz,1H)、7.05(dd,J=8.1, 1.9Hz,1H)、6.97(d,J=1.9Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.45(s,2H)、2.39(t,J=5.0Hz,4H)、1.62-1.51(m,4H)、1.47-1.39(m,2H)。
ジオキサン(31mL)とDMSO(5mL)に、1-(4-ブロモ-2-メトキシベンジル)-ピペリジン(1.73g、6.1mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(1.86g、7.3mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(249mg、0.31mmol)及び酢酸カリウム(1.79mg、18.3mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、150℃で30分加熱した。冷却された反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ついで濾過し、濾液を水(100mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用されるベージュ色の固形物として表題化合物(2.2g、定量的収率)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.42(d,J=0.7Hz,2H)、7.29(s,1H)、3.87(s,3H)、3.85(s,2H)、2.72-2.64(m,4H)、1.74-1.65(m,4H)、1.50−1.39(m,2H)、1.35(s,12H)。
THF(30.6mL)に2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(1.86g、8.50mmol)が入った懸濁液に、酢酸(17mL)を添加し、反応温度を0℃まで下げ、ホウ化水素(2.55g、42.5mmol)を少しずつ添加した。完全に添加した後、反応混合物を60℃で1時間加熱し、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(75mL)と1Nの水酸化ナトリウム溶液(50mL)の間に分配させ、相分離させた。有機相を収集し、ついで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物(1.87g、89%)を得た。1H NMR(MeOD、300MHz):6.78(s,1H)、3.50(s,2H)、2.81(s,4H)、2.62(q,J=7.2Hz,2H)、1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
アセトニトリル(20mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(500mg、2.0mmol)、4,4-ジメチルピペリジン(249mg、2.2mmol)及び炭酸カリウム(331mg、2.4mmol)の混合物が入ったものを、還流下で2時間加熱した。ついで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油をSCX-2カートリッジ(10g)に充填し、メタノールに2Nのアンモニアが入ったもので溶出させ、表題化合物(323mg、57%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.42(d,J=8.31Hz,2H)、7.19(d,J=8.24Hz,2H)、3.44(s,2H)、2.35(t,J=5.44Hz,4H)、1.37(t,J=5.60Hz,4H)、0.90(s,6H)。
ジオキサン(5.8mL)とDMSO(0.6mL)に、1-(4-ブロモベンジル)-4,4-ジメチルピペリジン(320mg、1.1mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(346mg、1.4mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(46.4mg、0.06mmol)、及び酢酸カリウム(334mg、3.4mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、150℃で30分加熱した。冷却された反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、ついで濾過し、濾液を水(75mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される褐色の油として表題化合物(264mg、71%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.77(d,J=7.8Hz,2H)、7.34(d,J=7.7Hz,2H)、3.63(s,2H)、2.47(t,J=5.3Hz,4H)、1.43(t,J=5.6Hz,4H)、1.38-1.31(m,12H)、0.91(s,6H)。
ジオキサン(31mL)とDMSO(4mL)に、(2S,6R)-1-(4-ブロモベンジル)-2,6-ジメチルピペリジン(1.70g、6.0mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(1.83g、7.2mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(245mg、0.3mmol)、及び酢酸カリウム(1.76mg、18.0mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、150℃で30分加熱した。冷却された反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ついで濾過し、濾液を水(100mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用されるベージュ色の固形物として表題化合物(1.54g、78%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.75(d,J=7.7Hz,2H)、7.39(d,J=7.6Hz,2H)、3.88(s,2H)、2.58-2.25(m,2H)、1.51−1.70(m,4H)、1.43-1.21(m,14H)、1.10(d,J=6.2Hz,6H)。
DCM(20mL)に、4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.02g、6.7mmol)、チタンイソプロポキシド(2.14mL、7.0mmol)、及びピペリジン(0.70mL、7.0mmol)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(2.84g、13.4mmol)を少しずつ添加した。3時間後、メタノール(1.0mL)を添加することにより反応混合物をクエンチし、ついで溶媒を減圧下で除去すると、残留物を得た。ついで、得られた残留物をSCX-2カートリッジ(10g)に充填し、メタノールに2Nのアンモニアが入ったもので溶出させ、表題化合物(456mg、30%)を得た。1H NMR(CD3OD、300MHz):7.17(d,J=8.3Hz,1H)、6.51(d,J=2.3Hz,1H)、6.43(dd,J=8.2, 2.2Hz,1H)、4.07(s,2H)、3.84(s,3H)、3.16-2.99(m,4H)、1.84-1.73(m,4H)、1.67-1.56(m,2H)。
0℃にて、DCM(10mL)に3-メトキシ-4-ピペリジン-1-イルメチルフェノール(456mg、2.06mmol)とジイソプロピルアミン(0.77mL、4.54mmol)が入った撹拌溶液に、N-フェニルトリフルアミド(958mg、2.68mmol)を添加した。完全に添加した後、反応混合物を周囲温度まで温め、ついで、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、DCMに0−10%のメタノール)により精製し、無色の油として表題化合物(408mg、56%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.60(d,J=8.4Hz,1H)、6.93(dd,J=8.4, 2.4Hz,1H)、6.80(d,J=2.4Hz,1H)、3.93(s,2H)、3.89(s,3H)、2.87-2.74(m,4H)、1.82-1.75(m,4H)、1.57-1.50(m,2H)。
4-ブロモ-2,6-ジエチルアニリン(4.80g、21.0mmol)を、水(25mL)と濃塩酸(8.0mL)の混合物に懸濁させ、ついで10分、超音波処理した。得られた懸濁液を0℃まで冷却し、水(5mL)に亜硝酸ナトリウム(1.60g、23.1mmol)が入った溶液をゆっくりと添加し、反応温度を5℃以下に保持した。30分後、重炭酸ナトリウムを注意深く添加することにより、反応混合物を中和し、ついで、得られた懸濁液を、70℃で、水(25mL)にシアン化銅(I)(2.26g、25.2mmol)とシアン化カリウム(3.43g、52.6mmol)が入った溶液のアリコートに添加した。完全に添加した後、1時間、70℃で加熱し続け、ついで、反応混合物を周囲温度まで冷却した。水とDCMを添加し、ついで有機相を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、褐色の残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−10%の酢酸エチル)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(4.43g、88%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):7.58(s,2H)、2.78(q,J=7.6Hz,4H)、1.21(t,J=7.6Hz,6H)。
不活性雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム(359mg、9.4mmol)を無水THF(9mL)に懸濁させ、0℃まで冷却し、ついで、無水THF(3mL)に4-ブロモ-2,6-ジエチルベンゾニトリル(1.73g、7.36mmol)が入った溶液を滴下した。ついで、反応混合物を周囲温度まで温め、20時間、撹拌し続けた。ついで、硫酸ナトリウム十水和物(6g)を添加し、反応をクエンチし、得られた反応混合物を濾過し、ついで濾液を減圧下で蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、ISCO、DCMに0−10%のメタノール)により精製し、オレンジ色の油として表題化合物(96mg、5%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):7.18(s,2H)、3.68(s,2H)、2.73-2.64(m,4H)、2.52-2.48(m,2H)、1.19-1.11(m,6H)。
4-ブロモ-2,6-ジエチルベンジルアミン(90mg、0.37mmol)、1,5-ジブロモペンタン(56μL、0.41mmol)及び炭酸カリウム(206mg、1.5mmol)をジオキサン(5mL)に懸濁させ、100℃で一晩加熱した。ついで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮し、オレンジ色の油を得た。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、DCMに0−10%のメタノール)により精製し、黄色の油として表題化合物(66mg、58%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.16(s,2H)、3.38(s,2H)、2.80−2.62(m,4H)、2.35(s,4H)、1.54-1.34(m,6H)、1.27-1.13(m,6H)。
DCM(40mL)に2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.88、9.8mmol)とピペリジン(1.07mL、10.8mmol)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(3.13g、14.8mmol)を少しずつ添加した。14時間後、反応混合物を水(50mL)を添加することによりクエンチし、塩酸を添加することにより、溶液のpHを2に調節し、溶液をDCM(50mL)で洗浄した。ついで、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加することにより、水性相のpHを9に調節し、ついで、有機成分をDCM(50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用されるベージュ色の固形物として表題化合物(2.03g、80%)を得た。1H NMR(CD3OD、300MHz):6.81-6.77(m,2H)、3.72(s,2H)、2.67-2.57(m,4H)、1.64-1.54(m,4H)、1.51−1.44(m,2H)。
−20℃で、DCM(10mL)に3,5-ジクロロ-4-ピペリジン-1-イルメチルフェノール(290mg、1.1mmol)とピリジン(0.36mL、4.5mmol)が入った撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド(0.38mL、2.2mmol)を添加した。完全に添加した後、反応物を周囲温度まで温め、10分撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、シクロヘキサン中の0−100%の酢酸エチル)により精製し、無色の油として表題化合物(334mg、76%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.26(s,2H)、3.66(s,2H)、2.53-2.44(m,4H)、1.58-1.48(m,4H)、1.50−1.34(m,2H)。
0℃で、DCM(50mL)に2-クロロ-4,6-ジメトキシベンズアルデヒド(2.7g、13.5mmol)とピペリジン(1.46mL、14.9mmol)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(4.29g、20.0mmol)を少しずつ添加した。ついで、反応混合物を周囲温度まで温め、さらに3時間撹拌し、水(50mL)を添加した。塩酸を添加することにより、水性相のpHを2に調節し、ついで、DCM(50mL)で洗浄した。ついで、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加することにより、水性相のpHを9に調節し、ついで、有機成分をDCM(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用されるベージュ色の固形物として表題化合物(3.3g、91%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):6.60(d,J=2.4Hz,1H)、6.43(d,J=2.4Hz,1H)、4.35(s,2H)、3.90(s,3H)、3.83(s,3H)、3.6-2.57(v br m,4H)、2.29-1.88(br m,4H)、1.71-1.40(br m,2H)。
ヨウ化水素酸(57%の溶液、5mL)を、1-(2-クロロ-4,6-ジメトキシベンジル)-ピペリジン(360mg、1.3mol)に添加し、混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させてベージュ色の固形物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、0−15%(メタノールに2Nのアンモニアが入ったもの)のDCM)で精製し、白色の固形物として表題化合物(277mg、88%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):6.08(d,J=2.2Hz,1H)、5.96(d,J=2.2Hz,1H)、3.61(s,3H)、3.59(s,2H)、3.31(br s,1H)、2.74-2.64(m,4H)、1.70-1.62(m,4H)、1.60-1.43(m,2H)。
−20℃で、DCM(10mL)に、3-クロロ-5-メトキシ-4-ピペリジン-1-イルメチルフェノール(223mg、0.87mmol)とピリジン(0.28mL、3.5mmol)が入った撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド(0.29mL、1.7mmol)を添加した。完全に添加した後、反応混合物を周囲温度まで温め、DCM(20mL)で希釈し、ついで、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−100%の酢酸エチル)により精製し、赤色の油として表題化合物(341mg、73%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.06(d,J=2.3Hz,1H)、6.85(d,J=2.3Hz,1H)、4.40(s,2H)、4.05(s,3H)、3.72-3.42(m,1H)、3.06-2.72(m,1H)、2.23-1.75(m,4H)、1.73-1.36(m,4H)。
0℃で、DCM(35mL)に、2-メトキシ-6-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ベンズアルデヒド(2.14g、8.6mmol)とピペリジン(0.93mL、9.4mmol)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(2.72g、12.8mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、ついで、水(30mL)と酢酸エチル(75mL)の間に分配させた。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される無色の油として表題化合物(2.78g、定量的収率)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):6.51(d,J=2.4Hz,1H)、6.45(d,J=2.4Hz,1H)、5.40(t,J=3.3Hz,1H)、3.98-3.88(m,1H)、3.76(s,3H)、3.64-3.55(m,1H)、3.39(s,2H)、2.42-2.27(m,7H)、2.07-1.93(m,1H)、1.90-1.77(m,2H)、1.75-1.52(m,3H)、1.54-1.44(m,4H)、1.43-1.34(m,2H)。
1Nの塩酸(10mL)を、メタノール(30mL)に1-[2-メトキシ-6-メチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ベンジル]-ピペリジン(2.33g、7.3mmol)が入ったものに添加し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。炭酸ナトリウムの飽和水溶液(20mL)を添加することにより、溶液のpHを9に調節し、水性相をDCM(3×30mL)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させると、無色の油を得た。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、0−15%(MeOHに2Nのアンモニアが入ったもの)のDCM)により精製し、白色の固形物として表題化合物(570mg、33%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):6.14(d,J=2.4Hz,1H)、5.99(s,1H)、3.68(s,3H)、3.49(s,2H)、2.56-2.46(m,4H)、2.25(s,3H)、1.65-1.51(m,4H)、1.48-1.36(s,2H)。
0℃で、DCM(20mL)に、3-メトキシ-5-メチル-4-ピペリジン-1-イルメチルフェノール(563mg、2.4mmol)とピリジン(0.77mL、10.0mmol)が入った撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド(0.81mL、4.8mmol)を添加した。完全に添加した後、反応物を周囲温度まで温めた。混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−100%の酢酸エチル)により精製し、赤色の油として表題化合物(698mg、58%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):6.82(d,J=2.4Hz,1H)、6.73(d,J=2.4Hz,1H)、4.28(s,2H)、3.96(s,3H)、3.67-3.35(m,1H)、2.99-2.66(m,1H)、2.47(s,3H)、2.21−1.75(m,4H)、1.73-1.35(m,4H)。
0℃で、DCM(40mL)に、4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(1.82g、9.0mmol)とピペリジン(0.97mL、9.9mmol)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(2.85g、13.4mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、さらに14時間撹拌した。水(30mL)を添加することにより、反応物をクエンチし、酢酸エチル(75mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される無色の油として表題化合物(2.6g、84%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.33-7.17(m,3H)、3.49(d,J=1.6Hz,2H)、2.43-2.33(m,4H)、1.61−1.53(m,4H)、1.46-1.38(m,2H)。
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(306mg、60%、7.6mmol)を、ジオキサン(10mL)に、1-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-ピペリジン(520mg、1.9mmol)とエチルウレタン(0.91mL、7.6mmol)が入った溶液に少しずつ添加した。ついで、ガスの発生が停止するまで、反応混合物を30分超音波処理し、ついで、密封チューブにおいて、140℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて無色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、DCMに0−10%のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(416mg、74%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.23(d,J=8.1Hz,1H)、7.03(dd,J=8.1, 1.9Hz,1H)、6.95(d,J=1.9Hz,1H)、3.99(q,J=7.0Hz,2H)、3.47(s,2H)、2.46-2.35(m,4H)、1.61−1.53(m,4H)、1.45−1.36(m,5H)。
0℃で、DCM(40mL)に、4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(1.82g、9.0mmol)とピペリジン(0.97mL、9.9mmol)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(2.85g、13.4mmol)を少しずつ添加した。ついで、反応混合物を周囲温度まで温め、さらに14時間撹拌した。水(30mL)を添加することにより、反応物をクエンチし、酢酸エチル(75mL)に抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される無色の油として表題化合物(2.6g、84%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.47(d,J=8.2Hz,1H)、7.41(d,J=1.9Hz,1H)、7.39-7.35(m,1H)、3.46(s,2H)、2.42-2.32(m,4H)、1.64-1.51(m,4H)、1.48-1.37(m,2H)。
0℃で、DCM(10mL)に、3-ブロモ-5-メトキシベンズアルデヒド(0.56g、2.61mmol)とピペリジン(0.29mL、3.93mmol)が入った予め撹拌した溶液に、ホウ化水素ナトリウム(197mg、5.22mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、さらに2時間撹拌した。水(30mL)を添加することにより、反応物をクエンチし、酢酸エチル(75mL)に抽出し、水(50mL)で洗浄し、ついで、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される無色の油として表題化合物(510mg、69%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.08-7.06(m,1H)、6.94-6.91(m,1H)、6.83-6.80(s,1H)、3.79(s,3H)、3.39(s,2H)、2.40−2.30(s,4H)、1.61−1.51(m,4H)、1.47-1.38(m,2H)。
4-ブロモベンジルブロミド(0.5g、2.0mmol)を、THF(20mL)に4-ピペリジン-4-イル-モルホリン(0.67g、4.0mmol)とトリエチルアミン(0.42mL、3.0mmol)が入ったものと共に、周囲温度で28時間撹拌し、さらに1.5当量のトリエチルアミンを添加し、16時間撹拌し続けた。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−100%の酢酸エチル、ついでDCMに0−10%(メタノールに2Nのアンモニア))により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(0.62g、92%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.44-7.40(m,2H)、7.21-7.15(m,2H)、3.74-3.69(m,4H)、3.42(s,2H)、2.93-2.85(m,2H)、2.56-2.50(m,4H)、2.22-2.13(m,1H)、2.00−1.91(m,2H)、1.82-1.74(m,2H)、1.59-1.47(m,2H)。
4-ブロモベンジルブロミド(0.5g、2.0mmol)を、THF(20mL)に4-ジメチルアミノピペリジン(0.51g、4.0mmol)とトリエチルアミン(0.42mL、3.0mmol)が入ったものと共に、周囲温度で96時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物(0.51g、86%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.44-7.40(m,2H)、7.21-7.16(m,2H)、3.43(s,2H)、2.91−2.85(m,2H)、2.27(s,6H)、2.17-2.07(m,1H)、2.00−1.91(m,2H)、1.80−1.72(m,2H)、1.58-1.45(m,2H)。
アセトニトリル(60mL)に4-ブロモベンジルブロミド(1.5g、6.0mmol)、2,2-ジメチルモルホリン(0.69g、6.0mmol)と炭酸カリウム(0.99g、7.2mmol)の混合物が入ったものを、85℃で20時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。得られた残留物をDCM/メタノールに溶解させ、メタノール、ついでメタノールに2Nのアンモニアが入ったもので洗浄された20gのSCX-2カートリッジに充填した。組合せた塩基性画分を濃縮し、オレンジ色の油として表題化合物(1.65g、97%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.44(d,J=8.0Hz,2H)、7.22(d,J=8.0Hz,2H)、3.75(t,J=4.8Hz,2H)、3.39(s,2H)、2.37(t,J=4.6Hz,2H)、2.16(s,2H)、1.23(s,6H)。
THF(37mL)に、4-ブロモ-2-フルオロベンジルブロミド(1.0g、3.7mmol)と炭酸カリウム(0.61g、4.4mmol)が入った溶液に、シス-2,6-ジメチルモルホリン(0.43g、3.7mmol)を添加した。反応混合物を還流下で6時間加熱し、ついで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。得られた残留物 を、メタノール、ついでメタノールに2Nのアンモニアが入ったもので洗浄された10gのSCX-2カートリッジに充填した。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、表題化合物(76mg、7%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.28-7.19(m,3H)、3.73-3.59(m,2H)、3.49(d,J=1.5Hz,2H)、2.71−2.64(m,2H)、1.86-1.73(m,2H)、1.14(d,J=6.3Hz,6H)。LCMS(方法G):RT=2.84分、M+H+=302。
窒素下、1,4-ジオキサン(7.5mL)に4-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-2,6-ジメチルモルホリン(0.76g、2.5mmol)が入った溶液に、エチルウレタン(1.2mL、10.0mmol)を添加し、続いて、水素化ナトリウム(鉱物性油に60%の分散液、0.40g、10.0mmol)を滴下した。反応混合物を100℃で24時間加熱し、ついで、DCMと水の間に分配させ、相分離させた。水性相をDCMで抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80gカラム、ISCO、ペンタン中に0−100%の酢酸エチル)により精製し、表題化合物(0.114g、14%)を得た。1H NMR(CD3OD及びCDCl3、300MHz):7.22(d,J=8.0Hz,1H)、7.05(dd,J=8.1, 1.9Hz,1H)、6.97(d,J=1.9Hz,1H)、4.01(q,J=7.0Hz,2H)、3.75-3.62(m,2H)、3.47(s,2H)、2.75−2.66(m,2H)、1.86-1.76(m,2H)、1.41(t,J=7.0Hz,3H)、1.14(d,J=6.3Hz,6H)。LCMS(方法G):RT=3.24分、M+H+=328。
無水ジエチルエーテル(5mL)に三塩化アルミニウム(0.61g、4.60mmol)が入ったものを、アルゴン雰囲気下に配し、水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテルに1M、4.6mL、4.60mmol)を滴下した。得られた溶液を2分撹拌し、ついで、ジエチルエーテル(10mL)に6,7-ジヒドロ-4-ベンゾ[b]チオフェン-4-オン(0.59g、3.83mmol)が入った溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で4.5時間撹拌し、ついで、水(5mL)、続いて6Mの硫酸(10mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(4×15mL)に抽出させた。組合せた有機相を水(20mL)とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(0.49g、91%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.04(d,J=5.2Hz,1H)、6.75(d,J=5.1Hz,1H)、2.83-2.72(m,2H)、2.67-2.59(m,2H)、1.89-1.74(m,4H)。
4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン(0.252g、1.79mmol)をクロロホルム(10mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、N-ブロモスクシンイミド(0.334g、1.88mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間、ついで周囲温度で1.75時間撹拌し、ついで、40℃でさらに4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテル(4×10mL)で抽出した。組合せた有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、褐色の油として表題化合物(0.35g、88%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):6.69(s,1H)、2.73-2.59(m,2H)、2.58-2.49(m,2H)、1.88-1.70(m,4H)。
THF(10mL)に、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン(〜3.72mmol)、4-ブロモベンジルブロミド(0.39g、1.54mmol)、炭酸カリウム(0.64、4.63mmol)及びヨウ化ナトリウム(11mg、0.08mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で16時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、THFで洗浄し、組合せた濾液を蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、ペンタン中に0−100%の酢酸エチル、ついでDCMに10%のメタノール)により精製し、粘性のある油として表題化合物(0.28g、68%)を得、これはそのままで淡黄色の固形物に結晶化した。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.46-7.40(m,2H)、7.15-7.09(m,2H)、4.73(s,4H)、3.48(s,2H)、3.35(s,4H)。
塩化メタンスルホニル(0.43mL、5.47mmol)を、0℃で、DCM(20mL)に2-(4-ブロモフェニル)-エタノール(1.0g、4.97mmol)とトリエチルアミン(0.84mL、5.96mmol)が入った溶液に添加した。反応混合物を0℃で15分、ついで周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を水とDCMの間に分配させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、無色の油を得た。得られた残留物をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、ピペリジン(0.491mL、4.97mmol)と炭酸カリウム(0.823g、5.96mmol)を添加し、反応混合物を70℃で2.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、得られた残留物をメタノールに溶解させ、10gのSCX-2カートリッジに充填した。カラムをメタノールで洗浄し、ついで、メタノールに2Nのアンモニアが入ったもので溶出させ、塩基性画分を蒸発させ、無色の油として表題化合物(1.27g、95%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.41-7.36(m,2H)、7.10−7.04(m,2H)、2.79-2.71(m,2H)、2.54-2.40(m,6H)、1.66-1.56(m,4H)、1.50−1.40(m,2H)。
THF(20mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(0.50g、2.0mmol)、トリエチルアミン(0.42mL、3.0mmol)、及び3-メチル-ピペリジン-3-オール(0.46g、4.0mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(0.50g、88%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.49-7.43(m,2H)、7.23-7.15(m,2H)、3.78(s,2H)、3.69-3.59(m,2H)、2.63-2.51(m,2H)、2.14(br s,1H)、1.77-1.49(m,4H)、1.15(s,3H)。
−25〜−30℃で、ジエチルエーテル(20mL)に4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.0g、10.05mmol)が入った溶液に、アルゴン下、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテルに3M、3.35mL、10.05mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。ついで水(20mL)、続いて飽和した塩化アンモニウム(20mL)を滴下し、エーテル層を分離した。さらに水性相をエーテル(50mL)で抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(2.09g、97%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):3.76-3.62(m,2H)、3.30−3.13(m,2H)、2.48-2.39(m,1H)、1.57-1.51(m,4H)、1.46(s,9H)、1.27(s,3H)。
DMF(20mL)に水素化ナトリウム(鉱物性油に60%の分散液、0.44g、11.66mmol)が入った懸濁液を、0℃まで冷却し、ついで、DMF(5mL)に4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.09g、9.72mmol)が入ったものを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで、ヨウ化ナトリウム(3.03mL、48.6mmol)を添加し、室温で16時間撹拌し続け、ついで、70℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷ブラインを添加し、混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの50gカラム、シクロヘキサンに0−20%の酢酸エチル)により精製して無色の油(0.94g)を得た。得られた油をDCM(5mL)とTFA(5mL)に溶解させ、周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を、アセトニトリルとメタノールで洗浄されたSCX-2カートリッジに充填し、ついで、メタノールに2Nのアンモニアが入ったもので溶出させた。塩基性のメタノール画分を蒸発させ、表題化合物(0.50g、40%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):3.19(s,3H)、2.96-2.85(m,2H)、2.81−2.70(m,2H)、1.79-1.66(m,2H)、1.51−1.38(m,2H)、1.15(s,3H)及び1(交換性が観察されない)。
THF(10mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(0.44g、1.74mmol)、トリエチルアミン(0.37mL、2.61mmol)及び4-メトキシ-4-メチルピペリジン(0.45g、3.49mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油として表題化合物(0.50g、96%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.45-7.39(m,2H)、7.22-7.17(m,2H)、3.44(s,2H)、3.17(s,3H)、2.52-2.42(m,2H)、2.36-2.25(m,2H)、1.79-1.70(m,2H)、1.59-1.47(m,2H)、1.13(s,3H)。
THF(10mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(1.0g、4.0mmol)、トリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)及びチオモルホリン(0.82mL、8.0mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(1.13g、定量的収率)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.46-7.40(m,2H)、7.21-7.16(m,2H)、3.45(s,2H)、3.15-3.09(m,1H)、2.76-2.60(m,6H)、2.62-2.57(m,1H)。
THF(10mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(1.0g、4.0mmol)、トリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)及びチオモルホリン 1,1-ジオキシド(1.09g、8.0mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(0.90g、74%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.50−7.44(m,2H)、7.22-7.16(m,2H)、3.60(s,2H)、3.09-3.02(m,4H)、3.00−2.94(m,4H)。
4-(4-ブロモベンジル)-チオモルホリン(0.20g、0.735mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、DCM(10mL)に溶解させ、m-クロロ過安息香酸(0.13g、0.74mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの50gカラム、0−75%(DCMに10%のメタノール))により精製し、表題化合物(0.125g、59%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):7.55-7.49(m,2H)、7.31-7.25(m,2H)、3.53(s,2H)、2.92-2.80(m,4H)、2.78-2.65(m,2H)、2.64-2.54(m,2H)。LCMS(方法G):RT=2.66分、M+H+=289。
THF(20mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(1.0g、4.0mmol)、トリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)及びピペラジン-2-オン(0.81g、8.0mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(1.0g、93%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ7.49-7.43(m,2H);7.24-7.16(m,2H);6.20(s,1H);3.53(s,2H);3.38-3.32(m,2H);3.15(s,2H);2.66-2.59(m,2H)。LCMS(方法G):RT=2.54分、M-H+=268。
THF(20mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(1.0g、4.0mmol)、トリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)及びジエチルアミン(0.84mL、8.0mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(0.85g、88%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.45-7.38(m,2H)、7.27-7.18(m,2H)、3.50(s,2H)、2.50(q,J=7.1Hz,4H)、1.03(t,J=7.1Hz,6H)。LCMS(方法G):RT=1.98分、M-H+=242。
THF(20mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(1.0g、4.0mmol)、トリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)及び(S)-3-メチル-ピペリジン-3-オール(1.11g、8.0mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの50gカラム、シクロヘキサンに50−100%の酢酸エチル)により精製し、表題化合物(0.8g、74%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.46-7.40(m,2H)、7.21-7.14(m,2H)、3.85-3.76(m,1H)、3.45(s,2H)、2.45(s,3H)、2.29-2.16(m,1H)、1.86-1.70(m,1H)、1.67-1.45(m,3H)及び1(交換性が観察されない)。LCMS(方法G):RT=1.42分、M+H+=270。
THF(20mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(1.0g、4.0mmol)、トリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)及び(R)-3-メチル-ピペリジン-3-オール(1.11g、8.0mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの50gカラム、シクロヘキサンに50−100%の酢酸エチル)により精製し、表題化合物(0.75g、69%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.46-7.40(m,2H)、7.21-7.14(m,2,H)、3.85-3.76(m,1H)、3.45(s,2H)、2.45(s,3H)、2.29-2.16(m,1H)、1.86-1.70(m,1H)、1.67-1.45(m,3H)及び1(交換性が観察されない)。LCMS(方法G):RT=2.00分、M+H+=270。
4-(3-ブロモフェニル)-1-N-Bocピペリジン(430mg、1.26mmol)、ギ酸(5mL)及びホルムアルデヒド(0.5mL)の混合物を、 was heated マイクロ波照射下、150℃で10分加熱した。冷却された反応混合物を、メタノール(200mL)で洗浄された70gのSCX-2カートリッジに充填し、ついで、メタノールに2Nのアンモニアが入ったもの(200mL)で溶出させた。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、褐色の油として表題化合物(318mg、99%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.38-7.36(m,1H);7.35-7.29(m,1H);7.17-7.14(m,2H);3.03-2.92(m,2H);2.52-2.37(m,1H);2.32(s,3H);2.10−1.99(m,2H);1.87-1.69(m,4H)。
n-ブチルリチウム(ヘキサンに2.5M、8.2mL、20.5mmol)を、10分以上かけて、−78℃で、THF(100mL)に1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(5.79g、20.5mmol)が入った溶液に添加した。15分後、THF(10mL)に1-boc-3-ピペリドン(3.71g、18.6mmol)が入った溶液を添加し、得られた反応混合物を放置し、−78℃で1時間撹拌し、ついで、0℃まで温め、塩化アンモニウムの飽和水溶液(50mL)を添加することによりクエンチした。混合物を周囲温度まで温め、酢酸エチル(400mL)と水(150mL)の間に分配させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−100%の酢酸エチル)により精製し、無色のガムとして表題化合物(3.69g、56%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.52-7.46(m,2H);7.42-7.36(m,2H);4.16-3.87(m,2H);3.13(d,J=13.7Hz,1H);2.92-2.77(m,1H);2.03-1.53(m,4H);1.47(s,9H)。
3-(4-ブロモ-フェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.39g、3.9mmol)、ギ酸(18.4mL)及びホルムアルデヒド(1.6mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で5分加熱した。冷却した反応混合物を、メタノール(200mL)で洗浄された70gのSCX-2カートリッジに充填し、ついで、メタノールに2Nのアンモニアが入ったもの(200mL)で溶出させた。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、褐色の油として表題化合物(978mg、93%)を得た。LCMS(方法B):RT=1.84分、M+H+=270。
n-ブチルリチウム(ヘキサンに2.5M、7.6mL、19.0mmol)を、10分以上かけて、−78℃で、THF(100mL)に1-ブロモ-3-ヨードベンゼン(5.37g、19.0mmol)が入った溶液に添加した。15分後、THF(10mL)に1-boc-3-ピペリドン(3.44g、17.3mmol)が入った溶液を添加し、得られた反応混合物を放置し、−78℃で1時間撹拌し、ついで、0℃まで温め、塩化アンモニウムの飽和水溶液(50mL)を添加することによりクエンチした。混合物を周囲温度まで温め、酢酸エチル(400mL)と水(150mL)の間に分配させた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−100%の酢酸エチル)により精製し、無色のガムとして表題化合物(1.99g、33%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.70−7.67(m,1H);7.46-7.40(m,2H);7.24-7.20(m,1H);4.15-3.88(m,2H);3.21−3.08(m,1H);2.93-2.79(m,1H);2.03-1.82(m,2H);1.75−1.51(m,2H);1.48(s,9H)。LCMS(方法B):RT=3.88分、M-[Boc-18]+238。
アセトニトリル(30mL)に、4-(ブロモメチル)ベンゼンボロン酸(565mg、2.63mmol)、3,3-ジメチルピロリジン(390mg、3.94mmol)、炭酸カリウム(1.09g、7.88mmol)及びヨウ化ナトリウム(20mg、0.13mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で18時間撹拌した。得られた反応混合物を真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される黄色の固形物として粗表題化合物(定量的収率)を得た。LCMS(方法B):RT=1.69分、M+H+=234。
アセトニトリル(30mL)に、4-(ブロモメチル)ベンゼンボロン酸(517mg、2.40mmol)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(415mg、2.89mmol)、炭酸カリウム(1.33g、9.62mmol)及びヨウ化ナトリウム(18mg、0.12mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で18時間撹拌した。得られた反応混合物を真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される白色の固形物として粗表題化合物(定量的収率)を得た。1H NMR(MeOD、300MHz):7.48(d,J=7.7Hz,2H);7.11(d,J=7.7Hz,2H);3.58(s,2H);2.89-2.70(m,4H);2.32-2.14(m,2H)。LCMS(方法B):RT=1.46分、M+H+=242。
アセトニトリル(30mL)に、4-(ブロモメチル)ベンゼンボロン酸(473mg、2.20mmol)、3-トリフルオロメチルピペリジン(403mg、2.63mmol)及び炭酸カリウム(910mg、6.60mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた残留物をMeOHに懸濁させ、固形物を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される黄色の固形物として表題化合物(定量的収率)を得た。1H NMR(MeOD、300MHz):7.49(d,J=7.6Hz,2H);7.11(d,J=7.7Hz,2H);3.56-3.43(m,2H);3.10−3.01(m,1H);2.98-2.88(m,1H);2.46-2.24(m,1H);2.00−1.85(m,3H);1.81−1.70(m,1H);1.67-1.43(m,1H);1.34-1.14(m,1H)。LCMS(方法G):RT=1.85分、M+H+=288。
アセトニトリル(30mL)に、4-(ブロモメチル)ベンゼンボロン酸(419mg、1.95mmol)、3-フルオロピペリジン(326mg、2.34mmol)及び炭酸カリウム(1.08g、7.71mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた残留物をMeOHに懸濁させ、固形物を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される黄色の固形物として表題化合物(定量的収率)を得た。1H NMR(MeOD、300MHz):7.48(d,J=7.6Hz,2H);7.11(d,J=7.7Hz,2H);4.72−4.44(m,1H);3.50(s,2H);2.77-2.60(m,1H);2.54-2.27(m,3H);1.90−1.73(m,2H);1.67-1.44(m,2H)。LCMS(方法G):RT=1.35分、M+H+=238。
THF(20mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(1.0g、4.0mmol)、トリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)及びピペリジン-4-カルボニトリル(880mg、8.0mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(100mL)とジクロロメタン(100mL)の間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの50gカラム、シクロヘキサンに0−100%の酢酸エチル)で精製し、表題化合物(1.10g、99%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.46-7.41(m,2H);7.21-7.15(m,2H);3.44(s,2H);2.70−2.57(m,3H);2.38-2.22(m,2H);1.99-1.74(m,4H)。LCMS(方法B):RT=1.82分、M+H+=280。
tert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.04g、6.9mmol)を、DMF(15mL)に(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)メタノール(1.0g、4.6mol)とイミダゾール(470mg、7.0mmol)の混合物が入ったものに添加し、得られた混合物を周囲温度で66時間撹拌した。混合物を最初の容量の約1/3まで濃縮し、ついで水で希釈し、ジエチルエーテル(×3)で抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、Si-SPE、ペンタン中に5%のジエチルエーテル)により精製し、無色の油として表題化合物(1.51g、98%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.34(dt,J=8.1, 1.05Hz,1H);7.11(dd,J=8.1, 1.8Hz,1H);6.95(d,J=1.8Hz,1H);4.69(d,J=1.0Hz,2H);3.81(s,3H);0.97-0.94(m,9H);0.13-0.08(m,6H)。
THF(160mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(4.0g、16.0mmol)、シス,トランス-(3,5-ジメチルピペリジン)(1.81g、16.0mmol)と炭酸カリウム(2.65g、19.2mmol)が入った懸濁液を、還流下で24時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物を、メタノールで洗浄された50gのSCX-2カートリッジに充填し、メタノールに2Nのアンモニアが入ったもので溶出させた。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、続いて得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、330gカラム、ISCO、ペンタン中に0−25%の酢酸エチル)を施し、無色の油としてシス-1-(4-ブロモベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン(1.60g、35%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.47-7.39(m,2H);7.20(d,J=8.0Hz,2H);3.42(s,2H);2.82-2.71(m,2H);1.76-1.61(m,4H);1.51-1.37(m,2H);0.82(d,J=6.4Hz,6H)。
0℃で、DCM(20mL)に、4-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒド(1.01g、4.6mmol)とピペリジン(500μL、5.0mmol)が入った予め撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(1.46g、6.9mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、ついで、水(50mL)とジクロロメタン(50mL)の間に分配させた。有機層を分離し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物を、メタノール、ついでメタノールに2Nのアンモニアが入ったもので洗浄された20gのSCX-2カートリッジに充填した。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、無色の油として表題化合物(1.15g、87%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.50−7.48(m,1H);7.40−7.33(m,2H);3.50(s,2H);2.46-2.38(m,4H);1.62-1.53(m,4H);1.49-1.40(m,2H)。LCMS(方法B):RT=2.03分、M+H+=288。
tert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.42g、16mmol)を、DMF(30mL)に、(4-ブロモフェニル)メタノール(2.0g、107mmol)とイミダゾール(1.09g、16mmol)の混合物が入ったものに添加し、得られた混合物を周囲温度で72時間撹拌した。混合物を最初の容量の約1/3まで濃縮し、ついで水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、Si-SPE、ペンタン中に0−5%のジエチルエーテル)により精製し、無色の油として表題化合物(3.21g、100%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.45-7.42(m,2H);7.21-7.17(m,2H);4.68(s,2H);0.93(s,9H);0.09(s,6H)。
tert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.10g、14mmol)を、DMF(30mL)に、2-(4-ブロモフェニル)-プロパン-2-オール(2.0g、9.3mmol)とイミダゾール(0.95g、14mmol)の混合物が入ったものに添加し、得られた混合物を80℃で24時間撹拌した。混合物を最初の容量の約1/3まで濃縮し、ついで水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、Si-SPE、ペンタン中に0−5%のジエチルエーテル)により精製し、無色の油として表題化合物(1.39g、46%)を得た。1H NMR(MeOD、400MHz):7.46-7.37(m,4H);1.56(s,6H);0.95-0.91(m,9H);0.06(s,6H)。
DCM(10mL)に、5-ブロモ-3-ブロモメチルイソチアゾール(1.92g、7.5mmol)、トリエチルアミン(1.57mL、11.2mmol)及びピペリジン(1.5mL、15.0mmol)が入ったものを、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)と酢酸エチル(75mL)の間に分配させた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される無色の油として表題化合物(1.49g、97%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.25(s,1H)、3.59(s,2H)、2.46-2.33(m,4H)、1.62-1.53(m,4H)、1.48-1.38(m,2H)。
無水THF(20mL)にnBuLi(ヘキサンに2.5M、0.88mL、0.35mmol)が入った冷却(−78℃)溶液に、ジイソプロピルアミン(0.32mL、2.2mmol)を添加した。溶液を−20℃まで30分温め、ついで−78℃まで冷却し、無水THF(5mL)に(1-(5-ブロモイソチアゾール-3-イルメチル)-ピペリジン(600mg、1.2mmol)が入った溶液を添加した。30分後、反応混合物を周囲温度まで温め、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加した。水性相をDCM(3×50mL)で抽出し、組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させると、無色の油が提供され、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、DCMに0−40%のアセトン)により精製し、無色の油として表題化合物(110mg、73%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.23(s,1H)、3.74(s,2H)、2.49-2.36(m,4H)、1.69-1.50(m,10H)、1.48-1.40(m,2H)、1.39-1.19(m,6H)、1.18-1.12(m,6H)、0.95-0.86(m,9H)。
1-チアゾール-2-イルメチルピペリジン(2.73g、15.0mmol)、無水THF(100mL)の冷却(−78℃)溶液に、n-ブチルリチウム(8.95mL、16.5mmol)を添加した。30分後、無水THF(40mL)に塩化トリブチルスズ(4.93mL、18.2mmol)が入った溶液を、反応混合物に添加した。10分後、溶液を周囲温度まで温め、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加した。水性相をtert-ブチルメチルエーテル(3×50mL)で抽出した。組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、無色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−40%の酢酸エチル)により精製し、無色の油として表題化合物(5.1g、72%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.62(t,J=6.4Hz,1H)、3.88(s,2H)、2.54-2.47(m,4H)、1.69-1.49(m,10H)、1.50−1.40(m,2H)、1.40−1.26(m,6H)、1.15−1.08(m,6H)、0.95-0.85(m,9H)。
5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ-[4,5-C]ピリジン(262g、1.56mmol)、無水THF(10mL)の冷却(−78℃)溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサンに2.5M、0.68mL、1.72mmol)を添加した。30分後、無水THF(5mL)に塩化トリブチルスズ(0.51mL、1.87mmol)が入った溶液を反応混合物にした。10分後、溶液を周囲温度まで温め、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加した。水性相を酢酸エチル(50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、精製をすることなく次の工程で使用される無色の油(450mg、定量的収率)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):3.78(m,1H)、2.96-2.88(m,2H)、2.78(t,J=5.6Hz,2H)、2.64(q,J=7.2Hz,2H)、1.62-1.49(m,6H)、1.36-1.12(m,12H)、0.94-0.82(m,12H)。
−78℃で窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(50mL)に1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール(0.5g、6.0mmol)が入った撹拌溶液に、10分以上かけて、n-ブチルリチウム(ヘキサンに2.5M、2.6mL、6.6mmol)を滴下した。完全に添加した時、反応物を−30℃まで温め、2時間撹拌した。テトラヒドロフラン(2mL)にクロロトリメチルスタンナン(1.3g、6.6mmol)が入った溶液を、10分以上かけて滴下し、ついで、反応混合物を、2時間以上かけて室温まで温めた。塩化アンモニウムの飽和溶液(5mL)を添加することにより、反応をクエンチさせ、ついで、水(20mL)で希釈した。溶媒を真空で蒸発させ、水性相を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の油(1.4g、90%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):7.61(s,1H)、4.04(s,3H)、0.40(s,9H)。
テトラヒドロフラン(48mL)に、tert-ブチルジメチル(プロプ-2-イニルオキシ)シラン(1.2mL、5.9mmol)、(アジドメチル)ベンゼン(0.81mL、6.5mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1.25g、7.0mmol)、ヨウ化銅(I)(1.23g、6.5mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.9mmol)の混合物が入ったものを、室温で3時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(75mL)に溶解させ、水(50mL)で洗浄した。相分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、ヘプタンに0−25%の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として表題化合物(970mg、40%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz)δ7.34(m,3H)、7.18(m,2H)、5.63(s,2H)、4.65(s,2H)、0.85(s,9H)、0.07(s,6H)。
1,4-ジオキサン(8mL)に、1-ベンジル-4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-ヨード-1H-1,2,3-トリアゾール(450mg、1.0mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(37mg、0.05mmol)、ヘキサメチル二スズ(0.65mL、3.1mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.36mL、2.1mmol)が入った脱気混合物を、105℃で2時間加熱した。反応混合物を水(1mL)を用いてクエンチし、濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、ヘプタンに0−25%の酢酸エチル)により精製し、黄色の油として表題化合物(270mg、55%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):7.31(m,3H)、6.94(m,2H)、5.62(s,2H)、4.72(s,2H)、0.83(s,9H)、0.20(s,9H)、0.03(s,6H)。
n-ブチルリチウム(ヘキサンに2.5M、1.38mL、3.45mmol)を、15分以上かけて、−78℃で、ジエチルエーテル(10mL)に4-ブロモ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール(500mg、2.65mmol)が入った溶液に添加した。30分後、ジエチルエーテル(1mL)にトリ-N-ブチルスタンナンクロリド(920μL、3.45mmol)が入った溶液を添加し、得られた反応混合物を放置して、−78℃で1時間撹拌し、ついで、周囲温度まで温めた。反応混合物をジエチルエーテル(40mL)で希釈し、水(20mL)、ついでブライン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される無色の油として表題の生成物(98mg、94%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):7.46-7.42(m,1H); 7.28(t,J=4.2Hz,1H);4.59-4.43(m,1H);1.58-1.42(m,12H);1.39-1.24(m,6H);1.02-0.77(m,15H)。
THF(20mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(0.26g、1.04mmol)、トリエチルアミン(0.21mL、2.07mmol)、及び2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(0.50g、2.07mmol)の混合物が入ったものを、還流下で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をSCX-2カートリッジ(10g)に充填し、MeOHに2Nのアンモニアが入ったもので溶出させ、表題化合物(0.30g、97%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.47-7.41(m,2H)、7.19(d,J=8.1Hz,2H)、4.40(s,4H)、3.45-3.40(m,2H)、2.38-2.28(s,2H)、1.92-1.86(s,4H)。LCMS(方法B):RT=1.89分、M+H+=296/298。
THF(10mL)に、4-ブロモベンジルブロミド(66mg、0.26mmol)、トリエチルアミン(0.22mL、1.56mmol)、及び2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(71mg、0.52mmol)が入った撹拌溶液を、還流下で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される表題化合物(70mg、定量的収率)を得た。LCMS(方法B):RT=2.04分、M+H+=266/268。
酢酸(0.5mL)に臭素(139mg、0.87mmol)が入った溶液を、酢酸(3mL)に4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン塩酸塩(150mg、0.85mmol)が入った溶液に添加した。混合物を放置し、周囲温度で1.5時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、放置して空気乾燥させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(230mg、90%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):9.19(s,2H)、7.09(s,1H)、4.29-4.26(m,2H)、2.86-2.78(m,2H)、2.52-2.48(m,2H)。LCMS(方法B):RT=1.65分、M+H+=218/220。
ホウ化水素ナトリウム(146mg、3.85mmol)を、酢酸(1.5mL)とテトラヒドロフラン(2.8mL)に2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン臭化水素酸塩(230mg、0.77mmol)が入った冷却(0℃)懸濁液に添加した。完全に添加した時、混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、酢酸エチルと水の間に分配させた。3Nの水酸化ナトリウムを溶液を添加することにより、水性相のpHを10に調節し、層分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、黄色の油として表題化合物(181mg、96%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):6.93(s,1H)、3.50−3.47(m,2H)、3.66-2.46(m,6H)、1.05(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(方法B):RT=1.79分、M+H+=246/248。
ヨウ化エチル(0.6mL、7.32mmol)を、アセトニトリル(15mL)に6,8-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン(700mg、3.66mmol)が入った溶液に添加し、混合物を放置して、暗所で20時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、放置して空気乾燥させ、黄色の固形物として表題化合物(750mg、95%)を得た。1H NMR(CD3OD、300MHz):8.96(s,1H)、6.63(d,J=2.2Hz,1H)、6.61(d,J=2.2Hz,1H)、4.02-3.88(m,7H)、3.18(t,J=7.9Hz,2H)、2.03(s,5H)、1.47(t,J=7.3Hz,3H)。
ホウ化水素ナトリウム(260mg、6.86mmol)を、メタノール(15mL)に2-エチル-6,8-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリニウムヨージド(1.19g、3.43mmol)が入った冷却(0℃)溶液に添加した。完全に添加した時、混合物を周囲温度まで温め、1.5時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテルと水の間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油として表題化合物(741mg、98%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):6.27(d,J=2.3Hz,1H)、6.24(d,J=2.3Hz,1H)、3.78(s,3H)、3.76(s,3H)、3.51−3.47(m,2H)、2.89-2.83(m,2H)、2.71−2.64(m,2H)、2.60(q,J=7.2Hz,2H)、1.19(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(方法B):RT=1.62分、M+H+=222。
48%の臭化水素酸水(3mL)に2-エチル-6,8-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(280mg、1.27mmol)が入った混合物を、65℃で24時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に添加し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。組合せた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、0−20%(MeOHに2Nのアンモニアが入ったもの)のDCM)により精製し、白色の固形物として表題化合物(153mg、58%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):6.11(d,J=2.2Hz,1H)、5.93(d,J=2.2Hz,1H)、3.67(s,3H)、3.55-3.49(m,2H)、2.72-2.58(m,6H)、1.21(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(方法B):RT=1.58分、M+H+=208。
無水トリフリン酸(0.54mL、3.2mmol)を、ピリジン(0.52mL、6.4mmol)とDCM(15mL)に2-エチル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-オール(328mg、1.6mmol)が入った懸濁液に、15分以上かけて滴下した。反応混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌した。混合物をDCM(60mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、ペンタン中に0−100%の酢酸エチル)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(341mg、63%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):6.76(d,J=2.3Hz,1H)、6.68(d,J=2.3Hz,1H)、4.30−4.10(m,2H)、3.87(s,3H)、3.50−3.37(m,2H)、3.36-3.10(s,4H)、1.51(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(方法B):RT=2.39分、M+H+=340。
1,4-ジオキサン(20mL)に、5-ブロモチアゾール(0.54mL、6.1mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.56g、6.1mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(250mg、0.3mmol)、及び酢酸カリウム(1.8g、18.3mmol)の混合物が入ったものを、100℃で12時間加熱した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物を、DCMで溶出させるシリカの薄パッドを通すフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、さらなる精製をすることなく使用される褐色の固形物として表題化合物を得た。
窒素雰囲気下、無水ジエチルエーテル(20mL)に2-メチルチアゾール(1.0g、10mmol)が入った冷却(−78℃)溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサンに2.5M、5.2mL、13mmol)を、10分以上かけて滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、0℃まで温め、1時間撹拌した。ついで、反応混合物を−78℃まで冷却し、無水ジエチルエーテル(10mL)にクロロトリメチルスタンナン(1.8g、9.0mmol)が入った溶液を、10分以上かけて滴下した。反応混合物を30分撹拌し、室温まで温め、16時間撹拌した。水(20mL)を用いて反応をクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、任意のさらなる精製をすることなく使用される黄色の油として表題化合物を得た。
表題化合物を、5-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾールとトリブチルクロロスタンナンを使用し、先の実施例に類似した手順で調製した。
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(40mL)に3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリミジン(1.0g、5.1mmol)が入った冷却(−78℃)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフランに2.0M溶液、2.8mL、5.6mmol)を、10分以上かけて滴下した。反応物を2時間撹拌し、ついで、テトラヒドロフラン(10mL)にクロロトリメチルスタンナン(1.1g、5.6mmol)が入った溶液を、10分以上かけて滴下した。反応混合物を30分撹拌し、ついで、室温まで温めた。水(20mL)を用いて反応をクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、任意のさらなる精製をすることなく使用されるオレンジ色の油として表題化合物を得た。
YMCs-5μ RPカラム(12μm、250×20mm)を具備する自動精製システム;流量、15mL/分;溶媒A、0.1%のTFA/水;溶媒B、0.1%のTFA/CH3CN;勾配:13分、30−60%のB;UV検出器画分収集
インドリン(67mg、0.56mmol)を、無水トルエン(5.0mL)に、3-ブロモ-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(210mg、0.52mmol)、三塩基性リン酸カリウム(164mg、0.77mmol)及びジシクロヘキシル-(2',6'-ジイソプロポキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(88mg、0.19mmol)が入った溶液に添加した。反応混合物を窒素を用いて10分脱気し、110℃で18時間加熱し、周囲温度まで冷却した。得られた混合物を水(40mL)に注ぎ、DCM(2×40mL)で抽出した。組合せた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−40%の酢酸エチル)により精製し、単離された固形物をジエチルエーテル/ペンタンと共に粉砕し、空気乾燥させ、黄色粉末として表題化合物(124mg、54%)を得た。LCMS(方法B):RT=4.83分、M+H+=442。
3-(2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(124mg)を、一般的な保護法Aにかけた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、DCMに0−20%のMeOH)、ついでHPLC(30分以上は20−90%のMeCN、15mL/分)により精製し、オレンジ色の固形物として表題化合物(10.5mg)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.70(s,1H)、9.00(d,J=1.1Hz,1H)、8.96(d,J=1.1Hz,1H)、8.72(d,J=2.7Hz,1H)、8.70(d,J=2.7Hz,1H)、7.22(d,J=7.3Hz,1H)、7.11-7.01(m,2H)、6.76(td,J=7.1, 1.4Hz,1H)、4.05(t,J=8.4Hz,2H)、3.17(t,J=8.4Hz,2H)。LCMS(方法A):RT=10.52分、M+H+=311。
THF(10mL)に、1-ブロモ-4-ブロモメチルベンゼン(0.39g、1.56mmol)、トリエチルアミン(0.45mL、3.20mmol)及び8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(0.33mL、2.32mmol)が入った撹拌溶液を、還流下で5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固形物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、バイオタージ、酢酸エチルに0−100%のDCM)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(400mg、90%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.48-7.43(m,2H)、7.32-7.28(m,2H)、3.69(s,2H)、3.49-3.43(m,2H)、2.66(dd,J=16.0,4.3Hz,2H)、2.26-2.17(m,2H)、2.14-2.06(m,2H)、1.66-1.56(s,2H)。LCMS(方法B):RT=1.86分、M+H+=294/296。
ホウ化水素ナトリウム(95mg、1.50mmol)を、メタノール(10mL)に8-(4-ブロモベンジル)-8-アザビシクロ-[3.2.1]オクタン-3-オン(0.22g、0.75mmol)が入った溶液に添加し、反応混合物を30分撹拌した。反応物を水(10mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。組合せた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(200mg、90%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.43(dd,J=8.3, 2.0Hz,3H)、7.29-7.23(m,2H)、3.60−3.45(m,2H)、3.23-3.10(m,2H)、2.16-1.40(m,8H)。LCMS(方法B):RT=1.90分、M+H+=296/298。
DME(5mL)、IMS(2mL)及び水(1.3mL)の混合物に、3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(217mg、0.48mmol)、8-(4-ブロモベンジル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(157mg、0.53mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、5mol%)、及び炭酸セシウム(157mg、0.48mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、100℃で30分加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、バイオタージ、0−5%(MeOHに2Nのアンモニアが入ったもの)のDCM)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(155mg、60%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):9.21-9.17(m,1H)、8.95(d,J=2.1Hz,1H)、8.61(d,J=2.1Hz,1H)、8.43(s,1H)、7.67-7.53(m,4H)、6.04(s,2H)、3.70−3.58(m,4H)、3.35-3.15(m,2H)、2.20−1.60(m,10H)、0.95(t,J=8.2Hz,2H)、0.00(s,9H)。LCMS(方法B):RT=2.92分、M+H+=540。
DCM(10mL)に、3-[4-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イルメチル)-フェニル]-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(155mg、0.29mmol)、DMAP(5mg、触媒的)、及びN,N'-チオカルボニルジイミダゾール(455mg、8.76mmol)が入った溶液を、還流下で12時間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、バイオタージ、DCMに0−5%のMeOH)により精製し、白色の固形物として表題化合物(182mg、97%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):9.28-9.25(m,1H)、9.04(dd,J=7.0,2.2Hz,1H)、8.69-8.66(m,1H)、8.51(d,J=1.0Hz,1H)、8.47-8.39(m,1H)、7.81-7.61(m,5H)、7.15-7.10(m,1H)、6.12(s,2H)、4.35(s,2H)、3.76-3.61(m,4H)、2.32-2.17(m,4H)、2.13-1.93(m,5H)、1.08-0.96(m,2H)、0.00(s,9H)。LCMS(方法B):RT=3.13分、M+H+=650。
アルゴン雰囲気下、トルエン(10mL)に、イミダゾール-1-カルボチオン酸 O-(8-{4-[6-シアノ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-3-イル]-ベンジル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)エステル(182mg、0.28mmol)、及びAIBN(60mg、0.36mmol)が入った溶液に、トリブチルスズヒドリド(0.58mL、1.85mmol)を添加した。完全に添加した時、反応物を110℃で15分加熱し、ついで、周囲温度まで冷却した。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、バイオタージ、DCMに0−5%のMeOH)により精製し、白色の固形物として表題化合物(123mg、84%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):9.26(d,J=1.0Hz,1H)、9.03(d,J=2.2Hz,1H)、8.69(d,J=2.2Hz,1H)、8.51(d,J=1.0Hz,1H)、7.72-7.60(m,4H)、6.12(s,2H)、3.74-3.65(m,4H)、3.37-3.22(m,2H)、2.16-1.40(m,10H)、1.06-0.97(m,2H)、0.00(s,9H)。LCMS(方法B):RT=2.96分、M+H+=524。
TBAF(THFに1N、3mL)に3-[4-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イルメチル)-フェニル]-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(120mg、0.23mmol)を入れて溶液とし、反応混合物を55℃で16時間加熱した。ついで、混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、バイオタージ、DCMに0−20%のMeOH)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(85mg、94%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):9.01(d,J=1.0Hz,1H)、8.90(d,J=2.2Hz,1H)、8.69(d,J=2.2Hz,1H)、8.49(d,J=1.0Hz,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,2H)、7.58-7.51(m,2H)、3.64-3.57(m,2H)、3.39-3.37(m,2H)、2.11−2.04(m,2H)、1.90−1.72(m,2H)、1.68-1.33(m,6H)。LCMS(方法A):RT=6.31分、M+H+=394。
DCM(5.8mL)に、6-シアノ-3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(110mg、0.30mmol)と3-フェニル-2-(フェニルスルホニル)オキサジリジン(102mg、0.39mmol)が入った混合物を、室温で2時間撹拌した。固形物を濾過により収集し、DCM(3×20mL)で洗浄し、鮮やかな黄色の固形物(100mg、90%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-D6):8.98(s,1H)、8.91(s,1H)、8.90(s,1H)、8.83(s,1H)、7.66(m,4H)、4.43(s,2H)、3.13(m,2H)、2.14(m,2H)、1.59(m,4H)、1.34(m,2H)。LCMS(方法D):RT=8.82分、M+H+=384。
1,4-ジブロモベンゼン(5.90g、25.0mmol)を、無水ジエチルエーテル(40mL)に溶解させ、アルゴンをフラッシュし、−78℃まで冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサンに2.5M、10.2mL、25.6mmol)を−70℃以下の温度を維持した速度で滴下した。反応混合物をこの温度で30分撹拌し、ついで2-フルオロピリジン(1.72mL、20.0mmol)を滴下し、−78℃で1時間撹拌し続け、ついで反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。組合せた有機層を5%のHCl(3×200mL)で洗浄し、ついで、水酸化カリウムを添加することにより、水性相のpHを10に調節し、水性相をジエチルエーテル(3×200mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物(2.7g、58%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):8.71-8.66(m,1H)、7.91-7.85(m,2H)、7.79-7.67(m,2H)、7.64-7.57(m,2H)、7.28-7.22(m,1H)。
DMF(50mL)に2-(4-ブロモフェニル)ピリジン(2.7g、11.5mmol)が入った溶液に、ヨウ化エチル(1.9mL、23.1mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、ついで蒸発させ、得られた残留物をメタノール(100mL)に溶解させ、ホウ化水素ナトリウム(1.5g、39.2mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、ついで蒸発させ、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加した。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ついで残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの100gカラム、シクロヘキサンに50%の酢酸エチル)により精製し、さらなる精製をすることなく使用される表題化合物(0.9g、29%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.47-7.42(m,2H)、7.24-7.19(m,2H)、5.86-5.74(m,2H)、3.47-3.35(m,2H)、2.98-2.87(m,1H)、2.64-2.46(m,1H)、2.33-2.26(m,2H)、2.13-2.00(m,1H)、0.99(t,J=7.2Hz,3H)。
DME(5mL)、IMS(2mL)及び水(1.3mL)に、2-(4-ブロモフェニル)-1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(0.13g、0.49mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(0.20g、0.44mmol)、炭酸セシウム(0.15g)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、140℃で30分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの50gカラム、0−100%(DCMに5%のメタノール))により精製し、無色の残留物(95mg)を得た。得られた残留物 をIMS(10mL)に溶解させ、フラスコを窒素を用いて脱気した。パラジウム炭(10重量%、11mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下に配し、16時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される表題化合物(85mg)を得た。1H NMR(CHCl3、400MHz):9.18(d,J=1.0Hz,1H)、8.95(d,J=2.2Hz,1H)、8.61(d,J=2.2Hz,1H)、8.42(d,J=1.0Hz,1H)、7.68-7.61(m,2H)、7.60−7.53(m,2H)、6.04(s,2H)、3.67-3.59(m,2H)、3.40−3.20(m,2H)、2.79-2.67(m,1H)、2.37-2.16(m,2H)、1.93-1.73(m,4H)、1.46-1.35(m,2H)、1.34-1.20(m,2H)、1.05-0.78(m,3H)、−0.07(s,9H)。
TBAF(THFに1M、1.5mL、1.47mmol)に3-[4-(1-エチル-ピペリジン-2-イル)-フェニル]-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(75mg、0.147mmol)が入った溶液を、55℃で16時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を水と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黄色の固形物を得た。得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、バイオタージの50gカラム、0−100%(DCMに10%のメタノール))により精製し、表題化合物(11mg、20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.89(s,1H)、9.08(d,J=2.3Hz,1H)、9.04(d,J=1.1Hz,1H)、9.02(d,J=2.3Hz,1H)、8.93(d,J=1.1Hz,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,2H)、7.49(d,J=8.0Hz,2H)、3.16-3.07(m,2H)、2.54-2.42(m,1H)、2.11−1.93(m,2H)、1.79-1.64(m,3H)、1.63-1.20(m,3H)、0.89(t,J=7.1Hz,3H)。LCMS(方法A):RT=6.23分;M+H+=382。
DMF(0.63mL)に、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(101mg、0.369mmol)と塩化リチウム(46.9mg、1.11mmol)が入った溶液を、DIPEA(161μL、0.922mmol)と2-(トリ-N-ブチルスタンニル)オキサゾール(232μL、1.11mmol)で処理し、ついで、5分、窒素をバブリングすることにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21.3mg、18.4μmol、5.0mol%)を添加し、混合物を165℃で15時間加熱した。混合物を冷却し、周囲温度にてフッ化カリウムの飽和水溶液で処理した。得られた固形物を濾過により除去し、DCMに20%のメタノールが入ったものと水で洗浄した。セライトパッドを通して濾液を濾過し、DCMに20%のメタノールが入ったもので洗浄した。層分離させ、水性相をDCMに20%のメタノールが入ったもので抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。残留物を、超音波処理及び加熱しつつ、AcOHに溶解させ、温濾過し、冷却した。得られた懸濁液を水で処理し、ついで濾過し、黄褐色-灰色の固形物を収集し、DMFに再溶解させ、分取HPLC[2-60%のMeCN/0.1%の水酸化アンモニウムで変性された水]により精製し、黄褐色の固形物(43.5mg、45%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-D6):9.29(d,J=2.2Hz,1H)、9.26(d,J=2.2Hz,1H)、9.03(m,1H)、8.97(m,1H)、8.28(m,1H)、7.43(m,1H)。LCMS(方法D):RT=8.29分、M+H+=262。
DMF(0.63mL)に、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(100mg、0.366mmol)と塩化リチウム(46.6mg、1.10mmol)が入った溶液を、DIPEA(159μL、0.915mmol)と2-(トリ-n-ブチルスタンニル)チアゾール(345μL、1.0mmol)で処理し、ついで、5分、窒素をバブリングすることにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21.2mg、18.3μmol、5.0mol%)を添加し、混合物を165℃で15時間加熱した。混合物を冷却し、周囲温度にてフッ化カリウムの飽和水溶液で処理した。得られた固形物を濾過により除去し、DCMに20%のメタノールが入ったものと水で洗浄した。セライトパッドを通して濾液を濾過し、DCMに20%のメタノールが入ったもので洗浄した。層分離させ、水性相をDCMに20%のメタノールが入ったもので抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。残留物を、超音波処理及び加熱しつつ、AcOHに溶解させ、温濾過し、冷却した。得られた懸濁液を水で処理し、ついで濾過し、オフホワイト色の固形物を収集した。この固形物を分取HPLC[0−30%のMeCN/0.1%のギ酸で変性された水]により精製し、オフホワイト色の固形粉末(5.0mg、18%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-D6):9.26(s,1H)、9.24(s,1H)、9.01(s,1H)、8.94(s,1H)、7.96(d,J=3.2Hz,1H)、7.80(d,J=3.2Hz,1H)。LCMS(方法D):RT=9.31分、M+H+=278。
THF(2.0mL)に3-tert-ブチル-カルボニルアミノ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(108mg、0.25mmol)が入った溶液に、水素化ナトリウム(14.2mg、0.59mmol)を添加した。バブリングを停止した後、ヨードエタン(47.3μL、0.592mmol)を添加し、反応混合物を55℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を水とEtOAcで希釈し、層分離させ、水性相をEtOAcで抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をEtOAcに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、バイオタージ、ヘプタンに1−50%のEtOAc)による精製用のシリカゲルに吸収させ、粘性のある黄色の油として表題化合物(96mg、83%)を得た。
1,4-ジオキサン(500mL)に3-(tert-ブチルカルボニル)エチルアミノ-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(161mg、0.345mmol)が入った溶液を、48%の臭化水素酸水(500μL)で処理し、75℃で10分加熱した。6Nの水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、冷却された反応混合物をpH12に塩基性化し、ついで、1Nの塩酸を滴下することによりpH7−9に調節した。固形物を遠心分離を介して収集し、水性上清を廃棄し、固形物を1−2mLのDMSOに溶解させ、分取HPLC(水に5-85%のMeCN(0.1%のNH4OH)、30分以上、35mL/分)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(22mg、26%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):8.89(d,J=1.0Hz,1H)、8.78(d,J=0.9Hz,1H)、8.22(d,J=2.7Hz,1H)、7.78(d,J=2.7Hz,1H)、5.76(t,J=5.5Hz,1H)、3.20-3.07(m,2H)、1.25(t,J=7.1Hz,3H)。LCMS(方法E):RT=2.69分、M+H+=238.1。
1,4-ジオキサン(1.0mL)に3-tert-ブチル-カルボニルアミノ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(101mg、0.229mmol)が入った溶液を、1,4-ジオキサン(6mL)に4MのHClが入った溶液で処理した。1時間後、さらなる1,4-ジオキサン(1.5mL)に4.0MのHClが入ったものを反応混合物に添加した。周囲温度で4.5時間後、溶媒を蒸発させ、オレンジ色の固形物(70mg、定量的収率)を得た。固形物を精製することなく使用した。
ピリジン(6.1mL)に3-アミノ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(47.9mg、0.229mmol)が入った溶液を、ピロリジン-1-カルボニルクロリド(83.4μL、0.755mmol)で処理し、60℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理し、DCMに20%のMeOHが入ったものと水で希釈した。層分離させ、水性相をDCMに20%のMeOHが入ったもので抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をDCM/メタノールに溶解させ、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4gカラム、バイオタージ、DCMに1−20%のメタノールが入ったもので、MeOHに0 1%の7Nアンモニアを含有)により精製した。適当な画分を収集して黄色の固形物を得、これを分取HPLC(水に5-85%のMeCN(0.1%のNH4OH)、30分以上、35mL/分)によりさらに精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(8.0mg、11%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-D6):12.92(s,1H)、8.78(s,1H)、8.70(dd,J=4.7,1.4Hz,1H)、8.60(dd,J=7.9,1.4Hz,1H)、7.47(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、4.71(dd,J=8.7,4.6Hz,1H)、2.85(m,2H)、2.07(m,4H)、1.92(m,2H)。LCMS(方法E):RT=3.36分、M+H+=307。
THF(1.3mL)に3-クロロ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(24.2mg、67.4mmol)が入った溶液を、TBAF(398μL、1.35mmol)で処理し、60℃で2時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をDCM/EtOAcに溶解させ、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4gカラム、バイオタージ、DCMに1−20%のメタノールが入ったもので、MeOHに0 1%の7Nアンモニアを含有)により精製した。適当な画分を収集して固形物を得、これを分取HPLC(水に5-85%のMeCN(0.1%のNH4OH)、30分以上、35mL/分)によりさらに精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(10mg、66%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-D6):13.07(s,1H)、9.05(d,J=0.9Hz,1H)、8.95(d,J=2.4Hz,1H)、8.92(d,J=0.9Hz,1H)、8.73(d,J=2.4Hz,1H)。LCMS(方法E):RT=3.98分、M+H+=229。
火力乾燥させたフラスコにおいて、1,4-ジオキサン(5.3mL)に、3-ブロモ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(203mg、0.503mmol)とヨウ化銅(I)(9.58mg、50.3μmol)の混合物が入ったものを、脱気し、窒素をフラッシュさせた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58.1mg、50.3μmol)及び2-メチル-3-ブチン-2-オール(244μL、2.52mmol)を添加し、反応混合物を脱気し、窒素をパージし、105℃で70分加熱した。冷却した反応混合物をDCMと水で希釈し、層分離させ、水性相をDCMに抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をEtOAcに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25gカラム、バイオタージ、ヘプタンに1−100%のEtOAc)による精製用のシリカゲルに吸収させ、白色-黄色の固形物として表題化合物(254mg、124%)を得た。固形物はさらなる精製をすることなく使用した。1H NMR(DMSO-D6、400MHz,):9.33(s,1H)、8.98(s,1H)、8.91(d,J=1.9Hz,1H)、8.76(d,J=1.9Hz,1H)、6.03(s,2H)、5.55(s,1H)、3.57(t,J=7.9Hz,2H)、1.51(s,6H)、0.82(t,J=8.0Hz,2H)、−0.16(s,9H)。
THF(12mL)に3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(254mg、0.624mmol)が入った溶液を、TBAF(3.7mL、12.5mmol)で処理し、60℃で24時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をDCMに溶解させ、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ、25g、ヘプタンに1−100%のEtOAc)により精製した。ライトオレンジ色の固形物を分取HPLC(水に5-85%のMeCN(0.1%のNH4OH)、30分以上、35mL/分)によりさらに精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(21mg、12%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.99(s,1H)、9.04(s,1H)、8.93(s,1H)、8.86(d,J=2.0Hz,1H)、8.69(d,J=2.0Hz,1H)、5.53(s,1H)、1.55(s,6H)。LCMS(方法D):RT=9.66分、M+H+=277。
1,4-ジオキサン(500μL)に3-ヒドロキシ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(90.9mg、0.267mmol)が入った溶液を、48%の臭化水素酸水(500μL)で処理し、75℃で10分加熱した。6Nの水酸化ナトリウム水溶液を用いて、冷却した反応混合物をpH12に塩基性化し、ついで、1Nの塩酸を滴下することによりpH7−9に調節した。固形物を遠心分離を介して収集し、水性上清を廃棄し、固形物を1−2mLのDMSOに溶解させ、分取HPLC(水に0−30%のMeCN(0.1%のギ酸)、30分以上、35mL/分)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(19mg、33%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.51(s,1H)、9.94(s,1H)、8.94(s,1H)、8.87(s,1H)、8.32(d,J=2.7Hz,1H)、8.08(d,J=2.7Hz,1H)。LCMS(方法E):RT=2.90分、M+H+=211。
DMF(0.94mL)に、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(150mg、0.549mmol)と塩化リチウム(69.9mg、1.65mmol)が入った溶液を、DIPEA(239μL、1.37mmol)と2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(607μL、1.65mmol)で処理し、ついで、5分、窒素をバブリングすることにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(31.7mg、27.5μmol、5.0mol%)を添加し、混合物を165℃で15時間加熱した。混合物を冷却し、周囲温度にてフッ化カリウムの飽和水溶液で処理した。得られた固形物を濾過により除去し、DCMに20%のメタノールが入ったものと水で洗浄した。セライトパッドを通して濾液を濾過し、DCMに20%のメタノールが入ったもので洗浄した。層分離させ、水性相をDCMに20%のメタノールが入ったもので抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮して固形残留物を得た。この固形物を分取HPLC[0−30%のMeCN/0.1%のギ酸で変性された水]により精製し、オフホワイト色の固形パウダー(8.9mg、6.0%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):13.01(s,1H)、9.49(d,J=2.2Hz,1H)、9.43(d,J=2.2Hz,1H)、9.04(dd,J=11.6, 0.8Hz,2H)、8.75(d,J=4.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H)、7.98(td,J=7.8,1.8Hz,1H)、7.43(dd,J=6.7,4.9Hz,1H)。LCMS(方法D):RT=7.26分、M+H+=272。
1,4-ジオキサン(2mL)に、4-クロロ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリルと4-クロロ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(6.5:1、85mg、0.24mmol)、4-アミノピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(240mg、1.2mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(20mg、0.04mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16mg、0.02mmol)、及び炭酸セシウム(150mg、0.47mmol)の混合物が入ったものを密封し、110℃で2時間加熱した。混合物を水(20mL)と酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、、濾過し、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40g、ISCO、ヘプタンに5-75%の酢酸エチル)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(80mg、60%)を得た。
4-{6-シアノ-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-4-イルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(80mg、0.14mmol)を1,4-ジオキサン(0.4mL)に溶解させ、ついで、48%のHBr(aq)(0.5mL)で処理し、75℃で15分加熱した。6Nの水酸化ナトリウムを滴下することにより、冷却した反応混合物をpH〜12に塩基性化し、すぐに、濃塩酸を滴下することにより、pH〜8−9に酸性化し、濁った沈殿物を生成させた。固形物を遠心分離により収集し、ジメチルスルホキシド(2mL)に溶解させ、分取HPLC(水に5-85%のメタノール(0.1%のギ酸)、30分以上、35mL/分)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(20mg、30%、2工程以上)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):9.08(s,1H)、8.83(s,1H)、8.20(d,J=5.9Hz,1H)、6.63(d,J=6.0Hz,1H)、6.46(d,J=8.0Hz,1H)、3.74(m,1H)、3.11(m,2H)、2.71(m,2H)、1.97(m,2H)、1.70(m,2H)。LCMS(方法E):RT=2.28分、M+H+=293。
n-ブチルリチウム(ヘキサン中に1.6M、172mL、276mmol)を、−50℃で、無水THF(200mL)に2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(48.5mL、285mmol)が入った溶液に添加した。20分後、固体状の5-ブロモ-6-クロロニコチン酸(21.6g、92mmol)を少しずつ添加し、得られたスラリーを、1時間以上かけて−20℃まで温め、その温度で1時間撹拌した。この時の後、反応混合物を−60℃まで冷却し、カニューレを介して、無水THF(100mL)にヨウ素(70g、276mmol)が入った溶液に、溶液の内部温度が−40℃に保持される速度で移した。完全に添加した時、反応混合物をゆっくりと周囲温度まで温め、18時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた暗赤色のスラリーを水(500mL)に溶解させ、ジエチルエーテル(3×200mL)で洗浄した。1Mの塩酸水を添加することにより、水性層のpHを2に調節し、得られたベージュ色の沈殿物を濾過により収集し、真空で乾燥させ、表題化合物(17.7g、53%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):8.30(s,1H)。
トリエチルアミン(20.6mL、147mmol)を、トルエン(100mL)とt-BuOH(90mL)に、5-ブロモ-6-クロロ-4-ヨード-ニコチン酸(17.7g、49mmol)とジフェニルホスホラジド(15.8mL、73mmol)が入った溶液に添加し、得られた溶液を110℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、ついで真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、330gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−100%の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として表題化合物(21.1g、90%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):9.04(s,1H)、8.25(s,1H)、1.47(s,9H)。
トリフルオロ酢酸(30mL)を、DCM(120mL)に(5-ブロモ-6-クロロ-4-ヨード-ピリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(19.0g、44mmol)が入った溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌し、ついで真空で濃縮した。得られた残留物をSCX-2カートリッジ(70g)に充填し、アセトニトリル(100mL)、ついでメタノールに2Nのアンモニアが入ったもの(100mL)で溶出させた。塩基性画分を真空で濃縮し、表題化合物(11.5g、78%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):7.23(s,1H)、5.92(s,2H)。
1Nのフッ化カリウム溶液(4mL)とアセトニトリル(9mL)に、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(578μL、5.60mmol)、4-ピペリジン-1-イルメチル-ボロン酸(1.23g、5.6mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(205mg、5mol%)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、100℃で15分加熱した。得られた粗混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。組合せた有機層をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、0−10%(MeOHに2Nのアンモニアが入ったもの)のDCM)により精製し、表題化合物(1.27g、84%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):8.41(d,J=2.5Hz,1H)、7.96(td,J=8.5, 2.5Hz,1H)、7.48(d,J=8.0Hz,2H)、7.42(d,J=8.0Hz,2H)、6.99(dd,J=8.5, 3.0Hz,1H)、3.52(s,2H)、2.40(br.s,4H)、1.59(p,J=6.0Hz,4H)、1.44(t,J=6.0Hz,2H)。LCMS(方法B):RT=2.05分、M+H+=271。
リチウムジイソプロピルアミン(7.1mL、14.1mmol)を、−10℃で、無水THF(12mL)に2-フルオロ-5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-ピリジン(1.27g、4.70mmol)とホウ酸トリイソプロピル(3.26mL、14.1mmol)が入った溶液に添加した。得られた溶液を−10℃〜0℃で1時間撹拌し、ついで、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)を添加することによりクエンチした。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。組合せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗油をシクロヘキサン:DCM(3:1)と共に粉砕し、ベージュ色の固形物として表題化合物(677mg、46%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):8.53(s,1H)、8.35-8.31(m,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,2H)、7.41(d,J=8.0Hz,2H)、3.54-3.42(m,2H)、2.44-2.24(m,4H)、1.57-1.45(m,4H)、1.44-1.36(m,2H)、1.20(d,J=6.5Hz,2H)。LCMS(方法B):RT=1.79分、M+H+=315。
1Nのフッ化カリウム溶液(5mL)とアセトニトリル(15mL)に、2-フルオロ-3-ボロン酸-5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-ピリジン(515mg、1.6mmol)、5-ブロモ-6-クロロ-4-ヨード-ピリジン-3-イルアミン(546mg、1.6mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(60mg、5mol%)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、110℃で20分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(10mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。組合せた有機層を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、DCMに0−10%のMeOH)により精製し、表題化合物(189mg、24%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):8.57(dd,J=2.5, 1.0Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.90(dd,J=8.5, 2.5Hz,1H)、7.53(d,J=8.0Hz,2H)、7.46(d,J=8.0Hz,2H)、3.72(s,2H)、3.54(s,2H)、2.41(br.s,4H)、1.64-1.58(m,4H)、1.48-1.44(m,2H)。LCMS(方法B):RT=2.41分、M+H+=475/477。
ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(3.9mL、3.90mmol)を、無水THF(7.0mL)に5'-ブロモ-6'-クロロ-2-フルオロ-5-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(187mg、0.39mmol)が入った溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で20分撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM:MeOH(4:1.3×20mL)で抽出した。組合せた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4gカラム、ISCO、DCMに0−15%のMeOH)により精製し、ベージュ色のパウダーとして表題化合物(30mg、17%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.17(d,J=2.0Hz,1H)、8.86(d,J=2.0Hz,1H)、8.67(s,1H)、7.65(d,J=7.5Hz,2H)、7.49(d,J=7.5Hz,2H)、3.59(s,2H)、2.51−2.47(m,4H)、1.68-1.59(m,4H)、1.51−1.45(m,2H)。LCMS(方法A):RT=7.10分、M+H+=455/457。
1,4-ジオキサン(1.0mL)に、5'-ブロモ-6'-クロロ-2-フルオロ-5-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(93mg、0.19mmol)、ビニルトリブチルスズ(63μL、0.21mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11mg、5mol%)、及び塩化リチウム(25mg、0.59mmol)の混合物が入ったものを、還流下で3.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(10mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。組合せた有機層を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4gカラム、ISCO、DCMに0−10%のMeOH)により精製し、ベージュ色のパウダーとして表題化合物(77mg、82%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):8.50(dd,J=2.5, 1.0Hz,1H)、7.94(s,1H)、7.88(dd,J=8.5, 2.5Hz,1H)、7.54-7.47(m,4H)、6.53(dd,J=18.0,11.5Hz,1H)、5.37(dd,J=11.5, 1.0Hz,1H)、5.11(dd,J=18.0,1.0Hz,1H)、3.60(s,2H)、3.55-3.50(m,2H)、2.48-2.35(m,4H)、1.68-1.58(m,4H)、1.50−1.44(m,2H)。LCMS(方法B):RT=2.32分、M+H+=423/425。
ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(1.3mL、1.3mmol)を、無水THF(1mL)に6'-クロロ-2-フルオロ-5-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-5'-ビニル-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(53mg、0.13mmol)が入った溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で20分撹拌した。反応混合物を、ブライン(5mL)と酢酸エチル(5mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、ベージュ色のパウダーとして表題化合物(13mg、26%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):8.85(d,J=2.0Hz,1H)、8.77(d,J=2.0Hz,1H)、8.61(s,1H)、7.58-7.55(m,2H)、7.46(d,J=8.0Hz,2H)、7.22-7.14(m,1H)、6.03-6.01(m,1H)、5.99-5.97(m,1H)、3.56(s,2H)、2.47-2.37(m,4H)、1.64-1.59(m,4H)、1.52-1.44(m,2H)。LCMS(方法A):RT=6.81分、M+H+=403/405。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.91g、0.54mL、3.22mmol)を、0℃で、ピリジン(1.2mL、14.7mmol)と無水DCM(20mL)に9-ベンゼンスルホニル-5-ヒドロキシ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(1.03g、2.93mmol)が入った懸濁液に滴下した。ついで、反応混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を1Nの塩酸(10mL)で処理し、相分離させた。水性相をDCM(2×10mL)で抽出し、組合せた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、5gカラム、Si-SPE、DCM)により精製し、白色の固形物として表題化合物(855mg、60%)を得た。LCMS(方法B):RT=4.22分、M+H+=483。
ジオキサン(1.5mL)に、トリフルオロメタンスルホン酸 9-ベンゼンスルホニル-6-シアノ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-5-イルエステル(150mg、0.31mmol)、トリブチル(ビニル)スタンナン(102μL、0.35mmol)、塩化リチウム(40mg、0.93mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7.0mg、6.0μmol)の混合物が入ったものを、アルゴンで脱気し、還流下で18時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで、DCM(9mL)とメタノール(1mL)で希釈した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、2gカラム、Si-SPE、DCMに0−2%のMeOH)により精製し、ペンタン(2×2mL)と共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(60mg、52%)を得た。LCMS(方法B):RT=3.73分、M+H+=361。
THF(4mL)とIMS(3mL)に、9-ベンゼンスルホニル-5-ビニル-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(60mg、0.16mmol)と10%パラジウム炭(20mg)の混合物が入ったものを、水素雰囲気下で3時間撹拌した。ついで、反応容器に窒素をパージし、セライトを通して反応混合物を濾過した。セライトパッドをDCM、ついで酢酸エチルで洗浄し、組合せた濾液を真空で濃縮し、ベージュ色の固形物として表題化合物(60mg、99%)を得た。LCMS(方法B):RT=3.78分、M+H+=363。
メタノール(3mL)に、9-ベンゼンスルホニル-5-エチル-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(60mg、0.16mmol)、DCM(3.0mL)及び7Nのアンモニアの混合物が入ったものを、室温で5日撹拌した。ついで、反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をメタノール(2mL)と共に粉砕し、真空で乾燥させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(28mg、81%)を得た。LCMS(方法B):RT=2.81分、M+H+=223。
DMF(1mL)に5-エチル-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(48mg、0.21mmol)が入った溶液に、NBS(54mg、0.30mmol)を添加し、ついで、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。ついで、反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で洗浄した。水性相をDCM(2×10mL)で洗浄し、組合せた有機相を飽和したブライン(2×10mL)で洗浄し、真空で濃縮し、黄色の固形物として表題化合物(50mg、79%)を得た。LCMS(方法B):RT=3.34分、M+H+=301/303。
2Nの炭酸ナトリウム水(0.5mL)とアセトニトリル(0.63mL)に、3-ブロモ-5-エチル-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(48mg、0.16mmol)、4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルボロン酸(56mg、0.26mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(12mg、0.016mmol)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、140℃で35分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。組合せた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、2gカラム、ISCO、DCMに0−5%のメタノール)により精製し、ジエチルエーテル(2×1mL)と共に粉砕し、ベージュ色の固形物として表題化合物(29mg、46%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.93(br.s,1H)、8.99(d,J=2.2Hz,1H)、8.91(s,1H)、8.79(d,J=2.2Hz,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,2H)、7.46(d,J=8.0Hz,2H)、3.53-3.43(m,4H)、2.42-2.33(m,4H)、1.55−1.47(m,4H)、1.46-1.37(m,5H)。LCMS(方法A):RT=6.23分、M+H+=396。
2Nの酢酸カリウム水(1.1mL)とアセトニトリル(1.4mL)に、9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(150mg、0.35mmol)、4-ピペリジン-1-イルメチルフェニルボロン酸(126mg、0.6mmol)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(27mg、0.04mmol)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、140℃で30分加熱した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)と水(10mL)で希釈し、沈殿物を形成させた。上清リカーをデカントし、沈殿物をDCMに10%のメタノールが入ったものに溶解させた。デカントされたリカーを分配し、水性相をDCMに10%のメタノールが入ったもの(2×10mL)で洗浄した。組合せた有機相を真空で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、2gカートリッジ、Si-SPE、DCMに0−20%のMeOH)により精製すると、粗生成物が提供され、アセトニトリル(1mL)とメタノール(1mL)と共に粉砕し、ベージュ色の固形物として表題化合物(60mg、31%)を得た。LCMS(方法B):RT=2.65分、M+H+=524。
9-ベンゼンスルホニル-5-ヒドロキシ-3-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(50mg、0.01mmol)を、メタノール(7mL)に0.15Nの水酸化カリウムが入った溶液に溶解させた。反応混合物を2.5時間撹拌し、水(2mL)にリン酸二水素カリウム(136mg、1.0mmol)が入った溶液で処理した。得られた混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を水(5mL)で希釈した。1Nの塩酸を添加することにより、水性相のpHを7に調節した。水性相を酢酸エチル、DCM及びTHFで抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、500mgカラム、Si-SPE、DCMに10−20%のメタノール)により精製し、塩酸塩として表題化合物(25mg、63%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.91(s,1H)、11.86(br.s,1H)、10.41(s,1H)、9.13(d,J=2.2Hz,1H)、9.00(d,J=2.2Hz,1H)、8.60(s,1H)、7.93(d,J=8.1Hz,2H)、7.76(d,J=8.1Hz,2H)、4.33(d,J=5.2Hz,2H)、3.39-3.29(m,2H)、2.92-2.83(m,2H)、1.85−1.63(m,5H)、1.45−1.31(m,1H)。LCMS(方法A):RT=5.32分、M+H+=384。
無水THF(5mL)に9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(120mg、0.28mmol)が入った溶液を、0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(鉱物性油に60%の分散液;12mg、0.30mmol)で処理した。ガス発生が停止した後、ヨードエタン(424μL、4.10mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ついで60℃で5時間加熱した。ついで、反応物を冷却し、トルエンで希釈し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、2gカラム、Si II SPE、DCMに10−100%の酢酸エチル)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(30mg、23%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):8.86(s,1H)、8.77(s,2H)、8.24-8.22(m,1H)、8.22-8.20(m,1H)、7.81-7.75(m,1H)、7.68-7.61(m,2H)、4.75(q,J=7.2Hz,2H)、1.64(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(方法B):RT=3.30分、M+H+=457/459。
2Nの炭酸ナトリウム水(0.42mL)とアセトニトリル(0.53mL)に、9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-エトキシ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'd]ピロール-6-カルボニトリル(60mg、0.13mmol)、4-ピペリジン-1-イルメチルフェニルボロン酸(48mg、0.22mmol)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(10mg、0.013mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、140℃で30分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル(5mL)とTHF(5mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(5mL)で洗浄した。水性相をTHF(2×5mL)で抽出し、ついで組合せた有機層を真空で濃縮した。得られた残留物を、1:1のDCM:0.5mLの1M塩酸を含むMeOHに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、2gカラム、Si-SPE、DCMに5−25%のメタノール)により精製し、アセトニトリルとアセトニトリルに20%のMeOHが入ったものと共に粉砕し、褐色のパウダーの塩酸塩として表題化合物 (24mg、41%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):8.98(d,J=2.3Hz,1H)、8.94(d,J=2.3Hz,1H)、8.44(s,1H)、7.84(d,J=7.8Hz,2H)、7.62(d,J=7.8Hz,2H)、4.64(q,J=7.2Hz,2H)、4.34(s,2H)、3.54-3.45(m,4H)、3.44-3.26(m,1H)、3.02-2.82(m,2H)、1.91−1.66(m,4H)、1.62(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(方法A):RT=4.94分、M+H+=412。
無水DMF(1.25mL)に、9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(120mg、0.28mmol)、2-メトキシエタノール(128μL、1.60mmol)及びトリフェニルホスフィン(315mg、1.60mmol)が入った溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル(252μL、1.60mmol)を滴下して処理し、混合物を周囲温度で9時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、ブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、5gカラム、Si-SPE、ペンタン中の30−50%のDCM)により精製し、表題化合物(50mg、37%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.58(s,1H)、8.97(d,J=2.3Hz,1H)、8.76(d,J=2.3Hz,1H)、8.24-8.22(m,1H)、8.22-8.00(m,1H)、7.66-7.60(m,1H)、7.54-7.48(m,2H)、4.74-4.69(m,2H)、3.87-3.83(m,2H)、3.48(s,3H)。LCMS(方法B):RT=4.25分、M+H+=487/489。
2Nの炭酸ナトリウム水溶液(0.42mL)とアセトニトリル(0.53mL)に、3-ブロモ-5-(2-メトキシ-エトキシ)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(50mg、0.10mmol)、4-ピペリジン-1-イルメチルフェニルボロン酸(31mg、0.14mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9mg、0.012mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、140℃で30分加熱した。反応混合物を水(2mL)で希釈し、DCMに10%のMeOHが入ったもので抽出た。組合せた有機相を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、500mgカラム、Si-SPE、DCMに0−20%のメタノール)により精製した。得られた残留物をメタノール(7mL)に0.15Mの水酸化カリウムが入った溶液に溶解させ、45分撹拌した。1Nのリン酸二水素カリウム(1mL)を添加し、ついで、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、1Nのリン酸二水素カリウムを添加することにより、pHを7に調節した。水性相をDCM(3×10mL)とDCMに20%のエタノールが入ったもの(10mL)で抽出し、組合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、500mgカラム、Si-SPE、DCMに2−4%のメタノール)により精製し、アセトニトリルと共に粉砕し、褐色の固形物として表題化合物(14mg、32%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):9.91(s,1H)、9.09(d,J=2.2Hz,1H)、8.93(d,J=2.2Hz,1H)、8.80(s,1H)、7.67(d,J=8.1Hz,2H)、7.49(d,J=8.0Hz,2H)、4.75-4.69(m,2H)、3.95-3.89(m,2H)、3.58(s,2H)、3.47(s,3H)、2.51−2.37(m,4H)、1.68-1.54(m,4H)、1.52-1.41(m,2H)。LCMS(方法A):RT=6.27分、M+H+=442。
無水DMF(2mL)に、9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(200mg、0.46mmol)、3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(670mg、3.56mmol)及びトリフェニルホスフィン(724mg、2.76mmol)が入った溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル(0.53mL、3.40mmol)を滴下して処理し、混合物を周囲温度で3時間撹拌し、一晩放置した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(3×15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、20gカラム、Si-SPE、DCMに0−20%のメタノール)により精製した。適当な画分を収集し、表題化合物(160mg、57%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.57(s,1H)、8.76(d,J=2.3Hz,1H)、8.46(d,J=2.3Hz,1H)、8.24-8.23(m,1H)、8.23-8.21(m,1H)、7.71-7.61(m,1H)、7.58-7.45(m,2H)、5.88-5.83(m,1H)、4.36-4.11(m,1H)、3.87-3.36(m,2H)、2.48-2.26(m,2H)、2.13-2.05(m,1H)、1.46(s,9H)。LCMS(方法B):RT=4.51分、M+H+=598/600。
1Nのフッ化カリウム水(0.60mL、0.60mmol)とアセトニトリル(0.60mL)に、3-(3-ブロモ-6-シアノ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-5-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(160mg、0.20mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(54mg、0.26mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(20mg、0.026mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、130℃で30分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(5mL)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)で希釈し、ついで、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られたものをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、2gカラム、Si-SPEカートリッジ、DCMに0−100%の酢酸エチル、ついでメタノール)により精製し、アセトニトリルと共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(28mg、30%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):8.78-8.71(m,2H)、8.46(s,1H)、7.90(s,1H)、7.85-7.80(m,1H)、5.81(s,0.5H)、5.73(s,0.5H)、4.01(s,3H)、3.86-3.57(m,3H)、2.58-2.40(m,1H)、2.37-2.17(m,2H)、1.39(s,4H)、1.33(s,5H)。LCMS(方法B):RT=3.09分、M+H+=460。
3-[6-シアノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-5-イルオキシ]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(28mg、0.06mmol)を、塩化アセチルとメタノール(2:5、1mL)の混合物で処理した。1時間後、混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をアセトニトリルと共に粉砕し、固形物を濾過により収集し、真空で乾燥させ、黄色の固形物として化合物(25mg、100%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):13.07(s,1H)、9.83(s,1H)、9.63(s,1H)、8.99(d,J=2.1Hz,1H)、8.82(s,1H)、8.58(d,J=2.1Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.11(d,J=0.8Hz,1H)、5.68-5.61(m,1H)、3.98-3.88(m,5H)、3.62-3.43(m,2H)、2.43-2.34(m,1H)、2.29-2.17(m,1H)。LCMS(方法A):RT=4.97分、M+H+=360。
表題化合物を、(R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを使用し、実施例320に記載の手順により調製した。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):13.06(s,1H)、9.67(s,1H)、9.43(s,1H)、8.99(d,J=2.1Hz,1H)、8.82(s,1H)、8.58(d,J=2.1Hz,1H)、8.41(s,1H)、8.09(d,J=0.8Hz,1H)、5.68-5.60(m,1H)、3.99-3.89(m,4H)、3.80−3.70(m,1H)、2.44-2.34(m,1H)、2.30−2.17(m,1H)。LCMS(方法A):RT=5.07分、M+H+=360。
表題化合物を、(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを使用し、実施例320に記載の手順により調製した。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):13.07(s,1H)、9.83(s,1H)、9.63(s,1H)、8.99(d,J=2.1Hz,1H)、8.82(s,1H)、8.58(d,J=2.1Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.11(d,J=0.8Hz,1H)、5.68-5.61(m,1H)、3.98-3.88(m,5H)、3.62-3.43(m,2H)、2.43-2.34(m,1H)、2.29-2.17(m,1H)。LCMS(方法A):RT=4.97分、M+H+=360。
無水DMF(1.25mL)に、9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(145mg、0.3mmol)、2-メトキシエタノール(158μL、2.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(525mg、2.0mmol)が入った溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル(0.315mL、2.0mmol)で処理し、混合物を周囲温度で30分撹拌し、4日放置した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(3×10mL)で洗浄し、ついで水性相を酢酸エチル(10mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5gカラム、Si-SPE、DCMに0−100%の酢酸エチル)により精製し、表題化合物(35mg、23%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):9.58(s,1H)、8.97(d,J=2.3Hz,1H)、8.76(d,J=2.3Hz,1H)、8.26-8.18(m,2H)、7.68-7.60(m,1H)、7.57-7.47(m,2H)、4.74-4.69(m,2H)、3.89-3.80(m,2H)、3.49(s,3H)。
1Nのフッ化カリウム水溶液(0.30mL)とアセトニトリル(0.30mL)に、9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-(2-メトキシエトキシ)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(35mg、0.07mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(20mg、0.096mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7mg)の混合物が入ったものを脱気し、マイクロ波照射下、130℃で30分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル(5mL)を添加した。固形物を濾過により収集し、水(5mL)とアセトニトリル(5mL)で洗浄し、放置して空気乾燥させた。得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、500mgカラム、Si-SPE、DCMに10%のMeOH)により精製し、アセトニトリル(2×0.25mL)と共に粉砕し、灰色の固形物として表題化合物(12mg、50%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.91(s,1H)、8.96(d,J=2.2Hz,1H)、8.81(d,J=2.2Hz,1H)、8.77(s,1H)、8.27(s,1H)、7.98(s,1H)、4.66-4.62(m,2H)、3.92(s,3H)、3.87-3.83(m,2H)、3.36(s,3H)。LCMS(方法A):RT=7.66分、M+H+=349。
工程1:5-ブロモ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル
THF(25mL)に、9-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ビピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(575mg、1.2mmol)とフッ化テトラブチルアンモニウム(THFに1.0M、25mL、25mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で15分撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させて残留物を得、これを水に懸濁し、超音波処理した。得られた固形物を濾過により収集し、メタノールと共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(420mg、100%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):9.02(d,J=2.2 Hz,1H)、8.98(s,1H)、8.93(d,J=2.2Hz,1H)、8.33(s,1H)、8.02(s,1H)、3.92(s,3H)。
窒素流下、DMF(25mL)に5-ブロモ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(547mg、1.55mmol)が入った溶液に、水素化ナトリウム(93mg、鉱物性油に60%の分散液、2.39mmol)を添加した。20分後、黄色の溶液が形成され、(2-クロロメトキシエチル)-トリメチル-シラン(358μL、2.02mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で3日撹拌し、ついで、水で希釈し、超音波処理した。得られた固形物を濾過により収集し、メタノールと共に粉砕し、黄色の固形物として表題化合物(404mg、54%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ9.13(s,1H)、9.04(d,J=2.2Hz,1H)、8.95(d,J=2.1Hz,1H)、7.93-7.88(m,1H)、7.83-7.77(m,1H)、6.06(s,2H)、4.06(s,3H)、3.70−3.59(m,2H)、1.03-0.92(m,2H)、−0.03(s,9H)。
密封した5mlのマイクロ波用バイアル中でジメトキシエタン(0.4mL)に、5-ブロモ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(120mg、0.25mmol)、4-メルカプトピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(54mg、0.25mmol)、及びtert-ブトキシドナトリウム(26.4mg、0.28mmol)が入った脱気懸濁液に、ジメトキシエタン(1.0mL)に酢酸パラジウム(II)(2.2mg、0.01mmol)と(R)-(−)-1-[(S)-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン(5.5mg、0.01mmol)が入った脱気溶液を添加した。反応混合物を100℃で22時間加熱し、ついで、周囲温度まで冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物をHM-Nに吸着させ、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、Si-SPE、0−10%(MeOHに2Mアンモニアが入ったもの)のDCM)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(106mg、68%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):9.33(s,1H)、9.11-9.06(m,2H)、8.35(s,1H)、8.05-8.01(m,1H)、6.05(s,2H)、3.93(s,3H)、3.86-3.73(m,2H)、3.64-3.53(m,2H)、2.97-2.78(m,3H)、1.97-1.83(m,2H)、1.64-1.45(m,2H)、1.35(s,9H)、0.87-0.78(m,2H)、−0.17(s,9H)。
ジクロロメタン(9mL)に、4-[6-シアノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-5-イルスルファニル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(106mg、0.17mmol)とトリフルオロ酢酸(1mL)の混合物が入ったものを、周囲温度で22時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を、ジクロロメタン(10mL)と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)の間に分配させた。有機相を真空で濃縮し、残留物をHM-Nに吸着させ、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25gカラム、Si-SPE、0−13%(MeOHに2Mアンモニアが入ったもの)のDCM)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(21.5mg、25%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):9.04(d,J=2.2 Hz,1H)、9.02-8.97(m,2H)、8.29(s,1H)、7.98(s,1H)、3.93(s,3H)、3.54-3.21(m,1H)、2.97-2.86(m,2H)、2.49-2.36(m,2H)、1.89-1.77(m,2H)、1.65−1.47(m,2H)。LCMS(方法F):RT=7.08分、M+H+=390。
工業用メタノール変性アルコール(120mL)、酢酸エチル(25mL)、ジメチルホルムアミド(25mL)及びトリエチルアミン(25mL)に、9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(5.0g、11.7mmol)と10%のパラジウム炭(500mg)が入った懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で20時間撹拌した。反応容器に窒素をパージし、ついで、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を真空で蒸発させた。得られた褐色の残留物を塩酸水(1M、40mL)に懸濁させ、20分超音波処理し、ついで濾過し、ベージュ色の固形物として表題化合物(4.0g、98%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):9.27(d,J=0.8Hz,1H)、8.73-8.65(m,2H)、8.19(d,J=7.9Hz,2H)、7.78-7.69(m,1H)、7.65-7.54(m,3H)。
ジクロロメタン(250mL)に、9-ベンゼンスルホニル-5-ヒドロキシ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(4.0g、11.4mmol)が入った懸濁液に、ピリジン(8.9mL、114mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で10分撹拌し、ついで0℃まで冷却し、10分以上かけて、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物(7.01mL、22.9mmol)を添加した。混合物を周囲温度まで温め、2.5時間撹拌した。この時点の後に、反応物を0℃まで冷却し、塩酸水(1M、120mL)を添加し、得られた混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、Si-SPE、DCM)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(5.34g、74%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):9.93(s,1H)、8.84(dd,J=4.8,1.65Hz,1H)、8.67(dd,J=8.1,1.65Hz,1H)、8.33-8.28(m,2H)、7.71-7.63(m,1H)、7.59-7.51(m,3H)。
1,4-ジオキサン(175mL)に、1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロ-ブタン-1-スルホン酸 9-ベンゼンスルホニル-6-シアノ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-5-イルエステル(5.43g、8.4mmol)とテトラブチルアンモニウムブロミド(10.0g、31mmol)の混合物が入ったものを、100℃で30分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ついで真空で蒸発させ、白色の固形物として表題化合物(2.38g、68%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):9.74(s,1H)、9.02(dd,J=8.1,1.6Hz,1H)、8.84(dd,J=4.8,1.6Hz,1H)、8.29-8.22(m,2H)、7.78-7.68(m,2H)、7.67-7.58(m,2H)。
1-エチル-4-メチレン-ピペリジン(540mg、4.32mmol)と9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(THFに0.5M、8.0mL、4.0mmol)を、65℃で3.5時間加熱した。ついで、得られた冷却溶液を、水(1mL)とジメチルホルムアミド(10mL)に、9-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(420mg、1mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(90mg、0.11mmol)及び炭酸カリウム(180mg、1.3mmol)が入った脱気懸濁液に少しずつ添加した。得られたオレンジ色の溶液を65℃で2時間加熱し、ついで周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン(20mL)と塩化ナトリウムの飽和水溶液(15mL)の間で分配した。水性相をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、組合せた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10gカラム、Si-SPE、DCMに0−20%のMeOH)により精製し、表題化合物(200mg、43%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.81(s,1H)、8.76(dd,J=4.8,1.5Hz,1H)、8.66(d,J=8.0Hz,1H)、8.29-8.24(m,2H)、7.66-7.60(m,1H)、7.58-7.48(m,3H)、3.41(d,J=7.2Hz,2H)、2.89(q,J=7.3Hz,2H)、2.56-2.44(m,2H)、2.33-2.08(m,3H)、1.94-1.74(m,4H)、1.35(t, J=7.3Hz,3H)。LCMS(方法G):RT=3.01分、M+H+=460。
メタノール(40mL)に、9-ベンゼンスルホニル-5-(1-エチル-ピペリジン-4-イルメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(200mg、0.4mmol)とトリエチルアミン(4mL)が入った溶液を、周囲温度で6日撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、2gカラム、Si-SPE、DCMに0−20%のMeOH)により精製した。得られた物質をアセトニトリルとメタノールと共に粉砕し、白色の固形物として表題化合物(65mg、51%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.85(s,1H)、8.90(s,1H)、8.70(dd,J=4.8,1.5Hz,1H)、8.65(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.46(dd,J=8.0,4.8Hz,1H)、2.86-2.77(m,2H)、2.24(q,J=7.2Hz,2H)、1.84-1.58(m,5H)、1.54-1.40(m,2H)、0.95(t,J=7.1Hz,3H)。LCMS(方法H):RT=4.56分、M+H+=320。
9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-(1-エチルピペリジン-4-イルオキシ)-9H-ジピリド[2,3-b:4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(150mg、0.278mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(73mg、0.278mmol)、ハーマン触媒(トランス-ジ(m-アセタト)ビス[(2-ジ-O-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)、26mg、0.028mmol)、及びトリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(20mg、0.069mmol)を、5mlのマイクロ波用バイアルに配した。ジオキサン(3mL)、メタノール(1.5mL)、続いて1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデセ-7-エン(0.12mL、0.833mmol)を混合物に添加し、チューブを密封し、マイクロ波照射下、150℃で15分加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。組合せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮すると、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、DCMに0−10%のMeOH)により精製される残留物を得た。得られた残留物をMeOHと共に粉砕し、濾過により収集し、淡黄色のパウダーとして表題化合物(29mg、28%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):9.35(d,J=2.1Hz,1H)、9.23(s,1H)、8.83(s,1H)、5.21−5.06(m,1H)、4.05(s,3H)、3.07-2.88(m,2H)、2.59-2.44(m,2H)、2.41−2.06(m,6H)、1.20−1.07(m,3H)。LCMS(方法H):RT =6.56分、M+H+=380。
9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-9H-ジピリド[2,3-b:4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(147mg、0.272mmol)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11mg、0.014mmol)を、THF(9mL)に溶解させ、1Nの炭酸ナトリウム水(3mL)、続いてイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(0.076mL、0.408mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下に配した。反応混合物を、マイクロ波照射下、140℃で50分加熱した。冷却した反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。組合せた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される褐色の固形物として表題化合物(163mg)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):12.05(br s,1H)、8.81(d,J=2.2Hz,1H)、8.77(s,1 H)、8.64(d,J=2.2Hz,1H)、5.48(s,1H)、5.28-5.24(m,1H)、5.09-4.97(m,1H)、3.02-2.91(m,2H)、2.49(q,J=7.2Hz,2H)、2.35−2.20(m,7H)、2.19-2.07(m,2H)、1.12(t,J=7.2Hz,3H)。
IMS(5mL)に、5-(1-エチルピペリジン-4-イルオキシ)-3-イソプロペニル-9H-ジピリド[2,3-b:4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(98mg、0.271mmol)、10%のパラジウム炭(50mg)及びトリエチルアミン(0.5mL)が入った懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で18時間撹拌した。混合物をPTFEフィルターを通して濾過し、濾液を真空で濃縮すると、褐色の固形物を得た。得られた固形物 をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、DCMに0−5%のMeOH)により精製し、白色の固形物として表題化合物(27mg、27%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):12.96(s,1H)、8.82(s,1H)、8.68(s,1H)、8.32(s,1H)、5.11-4.77(m,1H)、3.65-3.48(m,2H)、3.28-3.18(m,2H)、3.14-2.90(m,3H)、2.42-2.18(m,4H)、1.37(d,J=6.9Hz,6H)、1.29-1.17(m,3H)。LCMS(方法H):RT=7.10分、M+H+=364。
DMF(8mL)を、9-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-9H-ジピリド[2,3-b:4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(200mg、0.37mmol)、シアン化亜鉛(217mg、1.85mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(43mg、0.04mmol)の混合物に添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下、150℃で30分撹拌した。ついで、トリエチルアミン(2mL)を添加し、反応混合物50℃で24時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で希釈し、DCMに10%のMeOH(2×25mL)に抽出した。組合せた有機相をHM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、DCMに0−10%のMeOH)により精製し、クリーム色の固形物として表題化合物(6mg、5%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):9.07(d,J=2.0Hz,1H)、8.99(d,J=1.9Hz,1H)、8.84(s,1H)、4.86-4.76(m,1H)、2.97-2.87(m,2H)、2.42(q,J=7.2Hz,2H)、2.23-2.13(m,2H)、2.12-1.94(m,4H)、1.03(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(方法H):RT=5.27分、M+H+=347。
4-メチレン-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.70g、3.55mmol)と9-ボラビシクロ[3,3,1]ノナン(THFに0.5Mの溶液、7mL、3.5mmol)の混合物を、還流にて1.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(1mL)とDMF(10mL)に、9-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(0.41g、1.0mmol)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.090g、0.11mmol)及び炭酸カリウム(0.18g、1.3mmol)が入った脱気混合物に添加し、ついで、反応混合物を65℃で1.25時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水(5mL)及びジクロロメタン(10mL)で希釈した。水性相をジクロロメタン(2×15mL)で抽出し、組合せた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をペンタン(10mL)と共に粉砕し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5gカラム、SPE-Si II、DCMに0−2%のメタノール)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(202mg、38%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.81(s,1H)、8.79(dd,J=4.8,1.6Hz,1H)、8.33-8.27(m,3H)、7.66-7.60(m,1H)、7.55-7.46(m,3H)、4.22−4.01(m,2H)、3.34-3.27(m,2H)、2.62-2.50(m,2H)、1.97-1.76(m,2H)、1.72-1.46(m,3H)、1.45(s,9H)。
ジクロロメタン(6mL)に4-(9-ベンゼンスルホニル-6-シアノ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-5-イルメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(202mg、0.38mmol)が入った溶液を、トリフルオロ酢酸(2mL)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌し、ついで真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5gカラム、SPE-NH2、DCMに0−8%のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(150mg、80%)を得た。LCMS(方法G):RT=3.07分、M+H+=432。
THF(1mL)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(100mg、0.77mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロエチルエステル(100mg、0.43mmol)が入ったものを、THF(4mL)に9-ベンゼンスルホニル-5-ピペリジン-4-イルメチル-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリルが入った溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で30分撹拌した。ついで、混合物を2gのSiII SPEカートリッジを通して濾過し、THFで溶出させた。THF洗浄を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、2gカラム、Si II SPE、DCMに0−20%の酢酸エチル)により濾過し、白色の固形物として表題化合物(0.16g、85%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.81(d,J=2.9Hz,1H)、8.81-8.75(m,1H)、8.34(d,J=8.1Hz,1H)、8.28(d,J=7.9Hz,2H)、7.66-7.59(m,1H)、7.55-7.45(m,3H)、3.35-3.27(m,2H)、3.02-2.88(m,5H)、2.32-2.21(m,2H)、1.86-1.60(m,4H)。
9-ベンゼンスルホニル-5-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(0.16g、0.3mmol)を、フッ化テトラブチルアンモニウム(THFに1M、5mL、5mmol)に溶解させ、周囲温度で24時間撹拌した。溶液を2gのNH2カートリッジを通して濾過し、1:1のメタノール/ジクロロメタンで溶出させた。濾液を真空で濃縮し、残留物を水(10mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集した。固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5gカラム、SPE Si-II、DCMに0−6%のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(90mg、80%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.88(s,1H)、8.91(s,1H)、8.72-8.64(m,2H)、7.46(dd,J=8.0,4.8Hz,1H)、3.09(q,J=10.3Hz,2H)、2.92-2.83(m,2H)、2.25−2.15(m,2H)、1.85−1.72(m,1H)、1.66-1.58(m,2H)、1.57-1.43(m,2H)。LCMS(方法H):RT=9.20分、M+H+=374。
DMF(10mL)に、9-ベンゼンスルホニル-5-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(210mg、0.50mmol)、炭酸セシウム(320mg、0.98mmol)及びヨウ化ナトリウム(37mg、0.24mmol)の混合物が入ったものを、130℃で10分加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水(5mL)と酢酸エチル(3×10mL)で希釈した。組合せた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、SPE Si-II、DCMに0−10%のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(240mg、76%)を得た。LCMS(方法G):RT=4.12分、M+H+=652。
0℃で、メタノール(10mL)に、9-ベンゼンスルホニル-5-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルオキシ)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニトリル(238mg、0.37mmol)が入った撹拌溶液に、DCM(10mL)に1-クロロエチルクロロホルマート(120μL、1.1mmol)が入った溶液を添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、ついで、40℃で4時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ついで真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、11gカラム、SPE NH2、DCMに0−20%のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(5mg、5%)を得た。1H NMR(CDCl3プラスCD3OD、400MHz):8.85(s,1H)、8.74-8.69(m,2H)、8.08(s,1H)、7.93(s,1H)、5.73−5.64(m,1H)、4.19-4.05(m,4H)、4.01(s,3H)。LCMS(方法G):RT=5.59分、M+H+=346。
アセトニトリル(12mL)と1Nのフッ化カリウム水溶液(12mL)に、4-ヨード-ピリジン-3-イルアミン(1.027g、4.67mmol)、2-フルオロ-5-ブロモピリジン-3-ボロン酸(2.05g、9.33mmol)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(1:1)(191mg、0.233mmol)を、95℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、さらなるボロン酸(0.5当量)と触媒(5.0mol%)で処理し、窒素雰囲気下、還流にて一晩加熱した。混合物を冷却し、DCMと水で希釈し、濾過し、固形物を除去した。濾液層を分離し、水性相をDCMに抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。得られた残留物をDCMに20%のメタノールが入ったものに再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、100gカラム、バイオタージ、DCMに1−20%のメタノール)による精製用のシリカゲルに吸収させ、褐色の固形物として表題化合物(861mg、69%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):8.43(d,J=1.1Hz,1H)、8.18(dd,J=8.3Hz,2.5Hz,1H) 8.11(s,1H)、7.81(d,J=4.8Hz,1H)、7.01(d,J=4.8Hz,1H)、5.37(s,2H)。LCMS(方法B):RT=0.95分、M+H+=268/270。
アセトニトリル(14mL)と1Nのフッ化カリウム水溶液(8.0mL)に、5-ブロモ-2-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(861mg、3.21mmol)、4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルボロン酸(816mg、3.72mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(169mg、0.241mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、100℃で25分加熱した。冷却した反応混合物を水とDCMに20%のメタノールが入ったもので希釈し、層分離させ、水性相をDCMに20%のメタノールが入ったもので抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮し、得られた残留物をDCM/メタノールに溶解させ、セライトに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、100gカラム、バイオタージ、DCMに0−20%のメタノール)により精製し、暗オレンジ色の泡として表題化合物(753mg、65%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):8.58(s,1H)、8.20(d,J=7.1Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.84(d,J=4.8Hz,1H)、7.74(m,2H)、7.43(m,2H)、7.07(d,J=4.9Hz,1H)、5.31(s,2H)、3.29(s,2H)、2.35(m,4H)、1.51(m,4H)、1.40(m,2H)。LCMS(方法B):RT=1.27分、M+H+=363。
THF(2.78mL、2.80mmol)に、1Nのビス(トリメチルシリル)アミド溶液が入ったものを、周囲温度で、THF(5.0mL)に5-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-2-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(101mg、0.278mmol)が入った溶液に滴下した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、ついで水で処理した。得られた褐色の溶液をDCMと水の間に分配させ、層分離させ、水性相をDCMに20%のメタノールが入ったものに抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCMに1−20%のメタノール)により精製し、ライトオレンジ色-黄色の固形物(39.9mg、42%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):12.24(s,1H)、8.99(d,J=1.8Hz,1H)、8.93(s,1H)、8.92(d,J=1.8Hz,1H)、8.45(d,J=5.2Hz,1H)、8.22(d,J=5.2Hz,1H)、7.77(d,J=7.5Hz,2H)、7.45(d,J=7.5Hz,2H)、3.49(s,2H)、2.36(m,4H)、1.52(m 4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=4.64分、M+H+=343。
アセトニトリル(2mL)と炭酸ナトリウム水溶液(2mL)に、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸(37.7mg、0.13mmol)、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸、ピナコールエステル(58.5mg、0.194mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.5mg、6.4μmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、140℃で10分加熱した。10%の水性硫酸を用いて、冷却した反応混合物を酸性化させ、濾過し、粗溶液を分取HPLC(0−30%のMeCN、30分以上、35mL/分)により精製し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.62(s,1H)、9.66(s,1H)、9.14-8.95(m,4H)、7.77(d,J=8.7Hz,2H)、7.18(d,J=8.9Hz,2H)、3.97(d,J=13.4Hz,2H)、3.55(d,J=11.6Hz,2H)、3.20(q,J=11.1Hz,2H)、3.04(t,J=11.9Hz,2H)、2.89(s,3H)。LCMS(方法D):RT=5.09分、M+H+=388。
アセトニトリル(2.5mL)と2Nの炭酸ナトリウム水溶液(2.5mL)に、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(30.4mg、99.3μmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(31.0mg、0.149mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(3.5mg、5.0μmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、140℃で10分加熱した。10%の水性硫酸を用いて、冷却した反応混合物を酸性化させ、固形物を濾過により除去し、得られた濾液を分取HPLC(0−30%のMeCN、30分以上、35mL/分)により精製し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):12.84(s,1H)、9.04(d,J=2.1Hz,1H)、8.95(s,2H)、8.91(d,J=2.1Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.00(s,1H)、6.48(s,1H)、3.92(s,3H)。LCMS(方法D):RT=5.24分、M+H+=294。
アセトニトリル(0.3mL)と2Nの炭酸ナトリウム水溶液(0.3mL)に、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸(20.0mg、68.5μmol)、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(19.5mg、0.103mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.4mg、3.4μmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、140℃で10分加熱した。10%の水性硫酸を用いて、冷却した反応混合物を酸性化させた。固形物を濾過により除去し、得られた濾液を分取HPLC(5−45%のMeCN、45分以上、35mL/分)により精製し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.75(s,1H)、9.38-9.00(m,3H)、8.21(m,1H)、7.78(m,2H)、7.65-7.60(m,2H)。LCMS(方法D):RT=10.76分、M+H+=358。
3-カルボキシフェニルボロン酸(140mg、0.84mmol)、PyBOP(376mg、0.72mmol)、及びHOBt(97.7mg、0.72mmol)を、DMF(3.18mL)に溶解させ、DIPEA(420μL、2.41mmol)で処理した。周囲温度で5分後、4-メトキシベンゼンメタンアミン(78μL、0.60mmol)を添加した。均質な反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(5-40%のMeCN、40分以上、35mL/分)により精製し、白色の固形物として生成物を得た。
アセトニトリル(3.3mL)と2Nの炭酸ナトリウム水溶液(3.3mL)に、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(40.4mg、0.13mmol)、N-[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノカルボニル}フェニルボロン酸(41.4mg、0.15mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.6mg、66mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、140℃で10分加熱した。10%の水性硫酸を用いて、冷却した反応混合物を酸性化させた。固形物を濾過により除去し、得られた濾液を分取HPLC(5-40%のMeCN、40分以上、35mL/分)により精製し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.74(s,1H)、9.28(m,1H)、9.13(m,1H)、9.07(m,1H)、9.00(m,1H)、8.35(m,1H)、8.02(d,J=7.8Hz,1H)、7.93(d,J=7.7Hz,1H)、7.65(t,J=7.7Hz,1H)、7.30(q,J=8.6Hz,2H)、6.91(q,J=8.6Hz,2H)、4.48(d,J=5.8Hz,2H)、3.73(s,3H)。LCMS(方法D):RT=9.61分、M+H+=423。
メタノール(8.0mL)に7Mのアンモニアが入ったものに、3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(67.3mg、0.168mmol)が入った溶液を、密封チューブにおいて、70℃で24時間加熱した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をDMSOに溶解させ、分取HPLC(2-60%のMeCN/0.1%の水酸化アンモニウムで変性した水)により精製し、淡黄色の綿毛状固形物(10.3mg、16%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):12.56(s,1H)、9.18(d,J=2.2Hz,1H)、9.00(s,1H)、8.96(d,J=2.1Hz,1H)、8.90(s,1H)、8.10(s,1H)、7.79(d,J=8.1Hz,2H)、7.53(s,1H)、7.44(d,J=8.1Hz,2H)、3.49(s,2H)、2.36(m,4H)、1.56-1.47(m,4H)、1.40(m,2H)。LCMS(方法D):RT=5.88分、M+H+=386。
THF(8.0mL)に2Mのエチルアミンが入ったものに、3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(152mg、0.380mmol)が入った溶液を、密封チューブにおいて、80℃で4日加熱した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をDMSOに再溶解させ、分取HPLC[2-60%のMeCN/0.1%の水酸化アンモニウムで変性した水]により精製し、暗褐色の固形物(74.9mg、48%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):9.19(d,J=2.2Hz,1H)、8.99(s,1H)、8.97(d,J=2.2Hz,1H)、8.91(s,1H)、8.72(m,1H)、8.24(s,1H)、7.81(d,J=8.1Hz,2H)、7.45(d,J=8.1Hz,2H)、3.47-3.33(m,2H)、2.38(m,4H)、1.53(m,4H)、1.42(m,2H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(方法E):RT=3.30分、M+H+=414。
エチレンジアミン(8.0mL)に、3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(152mg、0.380mmol)が入った溶液を、密封チューブにおいて、80℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物をDMSOに溶解させ、分取HPLC(2-60%のMeCN/0.1%の水酸化アンモニウムで変性した水)により精製し、ライトブラウンの固形物(45.4mg、28%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):9.19(d,J=2.1Hz,1H)、8.99(s,1H)、8.96(d,J=2.2Hz,1H)、8.92(s,1H)、8.74(m,1H)、7.80(d,J=8.1Hz,2H)、7.45(d,J=8.1Hz,2H)、3.50(s,2H)、3.41−3.33(m,2H)、2.76(t,J=6.4Hz,2H)、2.38(m,4H)、1.52(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=6.45分、M+H+=429。
DIPEA(14μL、77μmol)を、DMF(1mL)に、3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル]-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸(20.0mg、51.6μmol)、PyBOP(28.2mg、54.2μmol)、及びHOBt(8.4mg、62μmol)が入った溶液に添加した。周囲温度で10分後、1,4-ジオキサン(500μL、0.258mmol)に0.5Mのアンモニアが入った溶液を、反応混合物に添加した。30分後、10%の水性硫酸を用いて、反応混合物を酸性化させ、DMSOの添加により均質にした。粗溶液を分取HPLC(0−30%のMeCN、30分以上、35mL/分)により精製し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.48(s,1H)、9.11-8.89(m,4H)、7.77(d,J=8.9Hz,2H)、7.18(d,J=8.9Hz,2H)、3.97(d,J=13.5Hz,2H)、3.55(q,J=12.2Hz,2H)、3.20(q,J=11.4Hz,2H)、3.03(t,J=12.0Hz,2H)、2.89(s,3H)。LCMS(方法D):RT=6.35分、M+H+=387。
DIPEA(14μL、77μmol)を、DMF(0.6mL)に、3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル]-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸(20.0mg、51.6μmol)、PyBOP(28.2mg、54.2μmol)及びHOBt(8.4mg、62μmol)が入った溶液に添加した。周囲温度で10分後、ジメチルアミン塩酸塩(20.0mg、0.258mmol)とDIPEA(45μL、0.26mmol)を反応混合物に添加した。30分後、10%の水性硫酸を用いて、反応混合物を酸性化させ、固形物を濾過により除去し、得られた濾液を分取HPLC(0−30%のMeCN、30分以上、35mL/分)により濾過し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.40(s,1H)、9.03(m,1H)、8.92(m,1H)、8.89(m,1H)、8.55(m,1H)、7.75(d,J=8.9Hz,2H)、7.18(d,J=8.9Hz,2H)、3.97(d,J=12.2Hz,2H)、3.56(d,J=12.2Hz,2H)、3.21(m,2H)、3.08(m,6H)、3.02(m,2H)、2.98(s,3H)。LCMS(方法D):RT=6.19分、M+H+=415。
DIPEA(13.5μL、77.4μmol)を、DMF(0.6mL)に、3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル]-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸(20.0mg、51.6μmol)、PyBOP(28.2mg、54.2μmol)及びHOBt(8.4mg、62μmol)が入った溶液に添加した。周囲温度で10分後、エタノールアミン(16μL、0.26mmol)を反応混合物に添加した。30分後、10%の水性硫酸を用いて、得られた混合物を酸性化し、真空で濃縮した。得られた残留物をDMF、水及び10%の水性硫酸に溶解させ、分取HPLC(0−30%のMeCN、30分以上、35mL/分)により精製し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.49(s,1H)、9.71(br.s,1H)、9.14(d,J=2.1Hz,1H)、8.90(s,1H)、8.94(d,J=2.2Hz,1H)、8.66(t,J=5.8Hz,1H)、7.77(d,J=8.7Hz,2H)、7.17(d,J=8.8Hz,2H)、3.97(d,J=13.4Hz,2H)、3.57(m,4H)、3.45(m,2H)、3.20(m,2H)、3.04(m,2H)、2.89(s.3H)。LCMS(方法D):RT=6.31分、M+H+=431。
3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(140mg、0.458mmol)をピロリジン(6mL)に溶解させた。混合物を還流にて2時間加熱した。混合物を冷却し、真空で濃縮し、鮮やかなオレンジ色の油性固形物を得た。残留物を精製をすることなく使用した。
アセトニトリル(2.5mL)と1.0Mの炭酸ナトリウム水(2.5mL)に、6-(ピロリジニルカルボニル)-3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(158mg、0.457mmol)、4-(4-メチルピペリジン-1-イル)-フェニル−1-ボロン酸、ピナコールエステル(597mg、1.98mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(69.0mg、99.0μmol、5.0mol%)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、120℃で10分加熱し、冷却し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(0−30%のMeCN/0.1%のギ酸で変性した水)により精製し、オフホワイト色の固形物(10.0mg、5%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz) 12.39-12.29(s,1H)、9.01(d,J=2.2Hz,1H)、8.88(d,J=2.2Hz,31)、8.86(s,1H)、8.70(s,1H)、7.69(d,J=8.7Hz,2H)、7.08(d,J=8.8Hz,2H)、3.78(t,J=6.2Hz,2H)、3.57(t,J=6.2Hz,2H)、3.25-3.18(m,4H)、2.47(m,3H)、2.24(m,4H)、1.87(m,4H)。LCMS(方法D):RT=7.36分、M+H+=441。
THF(1.2mL、1.2mmol)に水素化アルミニウムリチウムが入った1M溶液を、0℃で、THFに3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(48.0mg、0.120mmol)が入った懸濁液にゆっくりと添加した。混合物をゆっくりと周囲温度まで温めた。THF(1.2mL、1.2mmol)に水素化アルミニウムリチウムが入ったさらなる1M溶液を、鮮やかなオレンジ色-黄色の均質な混合物に、周囲温度でゆっくりと添加した。1時間後、混合物を塩化アンモニウム水で処理し、水と50%のDCM/メタノールで希釈した。得られた混合物をロッシェル塩で処理し、2時間激しく撹拌した。固形物を濾過により除去し、濾液層を分離させた。水性相をDCMに20%のメタノールが入ったもので抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。残留物をDMSOに溶解させ、分取HPLC(2-60%のMeCN/0.1%の水酸化アンモニウムで変性された水)により精製し、淡黄色の固形物(7.1mg、16%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.10(s,1H)、9.02(m,1H)、8.90(m,1H)、8.82(m,1H)、8.28(m,1H)、7.79(m,2H)、7.46(m,2H)、5.40(t,J=5.7Hz,1H)、4.74(d,J=5.6Hz,2H)、3.59-3.41(m,2H)、2.38(m,4H)、1.54(m,4H)、1.42(m,2H)。LCMS(方法D):RT=4.48分、M+H+=373。
水素化アルミニウムリチウム(THFに1M溶液、16.3mL、16.3mmol)を、THF(10mL)に3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(500mg、1.63mmol)が入った懸濁液に滴下した。10分後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより、反応混合物をクエンチし、DCMと水で希釈し、固形物を濾過により除去した。得られた濾液層を分離し、水性相をDCMでさらに抽出した。組合せた有機層を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCMに1−15%のメタノール)により精製した。
アセトニトリル(0.73mL)と2Nの炭酸ナトリウム水溶液(0.73mL)に、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-メタノール(40.7mg、0.146mmol)、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(46.4mg、0.154mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5.1mg、7.3μmol)が入った懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で20分加熱した。冷却した反応混合物をTHFで希釈し、固形物を濾過により除去し、THFとDCMで洗浄した。組合せた濾液を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、1−15%(メタノールに2Nのアンモニア)のDCM)により精製し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.46(s,1H)、9.76(s,1H)、9.07(d,J=1.8Hz,1H)、8.97(d,J=1.8Hz,1H)、8.50(s,1H)、7.76(d,J=8.7Hz,2H)、7.17(d,J=8.7Hz,2H)、4.13(s,2H)、3.38-3.30(m,8H)、2.89(s,3H)。LCMS(方法D):RT=5.24分、M+H+=374。
3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(100mg、0.327mmol)、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸、ピナコールエステル(104mg、0.343mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(11.5mg、0.016mmol)を、アセトニトリル(1.8mL)と1Nの酢酸カリウム水溶液(1.8mL)に懸濁させ、マイクロ波照射下、140℃で30分加熱した。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とDCMで希釈し、固形物を濾過により除去した。得られた濾液層を分離し、水性相をDCMでさらに抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−20%(1%のトリエチルアミンを含むMeOH)のDCM)により精製した。
THF(545μL、1.6mmol)に3Nの塩化メチルマグネシウムが入った溶液を、周囲温度で、THF(4mL)に3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル]-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(54.7mg、0.136mmol)が入った懸濁液に添加した。5分後、塩化アンモニウムの飽和溶液で、反応混合物をクエンチし、DCMと水で希釈した。層分離させ、 and the 水性相をDCMでさらに抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を水、DMF、及び10%の水性硫酸に溶解させ、分取HPLC(0−30%のMeCN、40分以上、35mL/分)により精製し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.85(s,1H)、9.78(s,1H)、9.15-8.84(m,4H)、7.78(d,J=8.7Hz,2H)、7.19(d,J=8.7Hz,2H)、3.98(d,J=13.6Hz,2H)、3.60(m,2H)、3.20(q,J=10.0Hz,2H)、3.03(t,J=12.4Hz,2H)、2.89(s,3H)、1.65(s,6H)。LCMS(方法D):RT=2.91分、M+H+=402。
1Nのフッ化カリウム水(21mL)とアセトニトリル(45mL)に、6-ブロモ-4-ヨードピリジン-3-アミン(3.3g、8.0mmol)、2-フルオロ-3-ボロン酸-5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)ピリジン(3.2g、10.0mmol)、及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(360mg、0.44mmol)の混合物が入ったものを、90℃で4時間加熱した。冷却した反応物を水(100mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25gカラム、バイオタージ、0−10%のメタノール(メタノールに1%の2Mアンモニアを含むDCM))により濾過し、黄色/オレンジ色の固形物として表題化合物を得た(3.2g、91%)。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):8.62(s,1H)、8.25(d,J=7.3Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.74(d,J=6.5Hz,2H)、7.42(d,J=6.5Hz)、7.35(s,1H)、5.57(s,2H)、3.47(s,2H)、2.34(s,4H)、1.51(s,4H)、1.40(s,2H)。
無水テトラヒドロフラン(41mL)に6'-ブロモ-2-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(1.5g、3.4mmol)が入った溶液に、窒素流下、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(THFに1N溶液、10.5mL、10mmol)を添加した。反応混合物を放置し、室温で1時間撹拌し、ついで酢酸(1mL)を添加することによりクエンチした。反応混合物を真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25gカラム、バイオタージ、0−10%のメタノール(メタノールに1%の2Mアンモニアを含むDCM)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(620mg、43%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz) 12.37(s,1H)、9.03(d,J=2.5Hz,1H)、8.95(d,J=2.5Hz,1H)、8.71(s,1H)、8.52(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,2H)、7.45(d,J=8.0Hz,2H)、3.51(s,2H)、2.38(s,4H)、1.52(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=8.63分、M+H+=422/424。
アセトニトリル(70mL)と1Nのフッ化カリウム水溶液(12mL)に、5-ブロモ-6'-クロロ-2-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(1.35g、4.46mmol)、4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニルボロン酸臭化水素酸塩(2.28g、7.59mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.29g、0.35mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、100℃で30分加熱した。冷却した反応物を水(100mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25gカラム、バイオタージ、0−10%のメタノール(メタノールに1%の2Mアンモニアを含むDCM))により精製し、黄色/オレンジ色の固形物として表題化合物(0.95g、54%)を得た。
1,4-ジオキサン(30mL)に6'-クロロ-2-フルオロ-5-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(1.6g、0.004mol)が入った溶液に、ブロモトリメチルシラン(27mL、0.2mol)を添加すると、即座に白色沈殿物が生成された。反応物を100℃で48時間加熱した。冷却した反応混合物からの固形物を濾過により収集し、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。ついで、得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25gカラム、バイオタージ、0−10%のメタノール(メタノールに1%の2Mアンモニアを含むDCM))により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(1.1g、45%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):8.62(s,1H)、8.25(d,J=7.3Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.74(d,J=6.5Hz,2H)、7.42(d,J=6.5Hz)、7.35(s,1H)、5.57(s,2H)、3.47(s,2H)、2.34(s,4H)、1.51(s,4H)、1.40(s,2H)。
アセトニトリル(20mL)と2Nのフッ化カリウム水溶液(10mL)に、3-ブロモ-6-クロロ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(1.00g、3.55mmol)、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン塩酸塩(1.24g、3.67mmol)、及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.29g、0.35mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、140℃で30分加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM/メタノールに溶解させ、SCX-2カートリッジ(20g)に充填し、ついでメタノール(50mL)、さらにメタノールに2Nのアンモニアが入ったもの(50mL)で洗浄した。組合せた塩基性画分を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80gカラム、ISCO、DCMに0−10%のメタノール)により精製し、ピンク色の固形物として表題化合物(0.87g、66%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.38(s,1H)、9.03(d,J=2.3Hz,1H)、8.95(d,J=2.3Hz,1H)、8.71(d,J=1.0Hz,1H)、8.38(d,J=0.9Hz,1H)、7.75(d,J=7.9Hz,2H)、7.44(d,J=7.9Hz,2H)、3.49(s,2H)、2.39-2.33(m,4H)、1.56-1.48(m,4H)、1.45−1.37(m,2H)。LCMS(方法B):RT=2.27分、M+H+=377。
アセトニトリル(0.63mL)と1Mの酢酸カリウム水(0.63mL)に、3-ブロモ-6-クロロ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(43.0mg、0.152mmol)、4-(4-メチルピペリジン-1-イル)-フェニル-1-ボロン酸、ピナコールエステル(48.2mg、0.159mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(5.3mg、7.6μmol、5.0mol%)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、140℃で30分加熱し、冷却し、真空で濃縮した。残留物を水、DMF、及び10%の硫酸に溶解させ、分取HPLC(0−30%のMeCN/0.1%のギ酸で変性された水により精製し、淡黄色の固形物(21.3mg、35%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.34(s,1H)、8.96(d,J=2.2Hz,1H)、8.90(d,J=2.2Hz,1H)、8.70(s,1H)、8.38(s,1H)、7.66(d,J=8.7,3H)、7.09(d,J=8.8,3H)、3.26-3.17(m,4H)、2.47(m,4H)、2.24(s,3H)。LCMS(方法D):RT=8.90分、M+H+=378。
アセトニトリル(0.51mL)と1Mの酢酸カリウム水(0.51mL)に、3-ブロモ-6-クロロ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(34.6mg、0.122mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(26.8mg、0.129mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4.3mg、6.1μmol、5.0mol%)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、140℃で30分加熱し、冷却し、真空で濃縮した。残留物を水、DMF、及び10%の硫酸に溶解させ、分取HPLC(0−30%のMeCN/0.1%のギ酸で変性された水)により精製し、オフホワイト色の固形物(15.4mg、44%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.32(s,1H)、8.89(s,2H)、8.69(d,J=0.7Hz,1H)、8.28(d,J=0.7Hz,1H)、8.22(s,1H)、7.96(s,1H)、3.90(s,3H)。LCMS(方法D):RT=9.61分、M+H+=284。
(6-フルオロ-4-ヨードピリジン-3-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(1.75g、5.18mmol)をDCM(25mL)に溶解させ、TFA(5mL)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、ついで真空で蒸発させた。得られた残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(25mL)で処理し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、結晶化されるオレンジ色の油として表題化合物(1.23g、99%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.61(d,J=1.6Hz,1H)、7.28-7.25(m,1H)、3.99(s,2H)。LCMS(方法B):RT=2.52分、M+H+=239。
アセトニトリル(25mL)と1Nのフッ化カリウム水溶液(25mL)に、6-フルオロ-4-ヨードピリジン-3-イルアミン(1.57g、6.59mmol)、2-フルオロ-5-ブロモピリジン-3-ボロン酸(2.17g、9.89mmol)、及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.43g、0.53mmol)の混合物が入ったものを、窒素を用いて20分脱気した。反応混合物を80℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ついで、酢酸エチル(100mL)と水(75mL)の間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、シクロヘキサンに0−50%の酢酸エチル)により精製し、褐色の固形物として表題化合物(0.54g、29%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):8.37(dd,J=2.5, 1.4Hz,1H)、7.99(dd,J=8.1,2.5Hz,1H)、7.79(d,J=1.5Hz,1H)、6.74(d,J=2.8Hz,1H)、3.62(s,2H)。LCMS(方法B):RT=3.01分、M+H+=286/288。
THF(15mL)に5-ブロモ-2,6'-ジフルオロ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(0.79g、2.76mmol)が入った溶液を、10分以上かけて、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(THFに1N溶液、5.5mL、5.52mmol)に滴下した。反応混合物を放置し、20分撹拌し、ついで、水(2mL)の添加によりクエンチした。得られた黒色溶液を酢酸エチル(75mL)と水(50mL)の間に分配させ、層分離させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、オフホワイト色の固形物を得た。得られた固形物を酢酸エチル(30mL)と共に粉砕し、濾過により収集し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、放置して空気乾燥させ、オフホワイト色の固形物として表題化合物(0.51g、65%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):9.00(d,J=2.3Hz,1H)、8.69(d,J=2.3Hz,1H)、8.51(dd,J=1.7,0.9Hz,1H)、7.95(dd,J=2.4,0.9Hz,1H)。LCMS(方法B):RT=3.10分、M+H+=266/268。
アセトニトリル(1.5mL)と2Nのフッ化カリウム水溶液(1.5mL)に、3-ブロモ-6-フルオロ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(100mg、0.38mmol)、4-ベンジルピペリジンボロン酸(123mg、0.56mmol)、及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(31mg、0.038mmol)の混合物が入ったものを、窒素を用いて20分脱気した。ついで、反応混合物を、マイクロ波照射下、150℃で30分加熱し、周囲温度まで冷却し、水(3mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水(5mL)と酢酸エチル(10mL)で洗浄した。得られた固形残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、4gカラム、ISCO、DCMに0−20%のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(90mg、67%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):12.27(s,1H)、9.00(d,J=2.3Hz,1H)、8.93(d,J=2.3Hz,1H)、8.49(d,J=1.5Hz,1H)、7.98(d,J=2.3Hz,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,2H)、7.43(d,J=7.9Hz,2H)、3.48(s,2H)、2.42-2.29(m,4H)、1.54-1.47(m,4H)、1.44-1.34(m,2H)。LCMS(方法A):RT=5.87分、M+H+=361。
6-メトキシ-3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(200mg、0.5mmol)にHBr(酢酸に33%、5mL)を添加し、反応物を100℃で16時間加熱した。ついで、冷却した反応混合物を真空で蒸発させて残留物を得、これを分取HPLC[0−30%の水にMeCNが入ったもの(0.1%のギ酸)、30分以上、35mL/分]により精製し、鮮やかな黄色の固形物として表題化合物(50mg、30%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):11.51(s,1H)、8.91-8.74(m,2H)、8.28(s,1H)、7.72(d,J=8.2Hz,2H)、7.41(d,J=8.1Hz,2H)、7.29(s,1H)、6.68-6.44(s,1H)、3.48(s,2H)、2.36(s,4H)、1.51(m,4H)、1.40(m,2H)。LCMS(方法D):RT=4.97分、M+H+=359。
1,4-ジオキサン(100mL)に、6-メトキシピリジン-3-アミン(14g、0.11mol)とジ-tert-ブチルジカルボネート(32g、0.15mol)の混合物が入ったものを、75℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(150mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、120gカラム、ISCO、ヘキサンに0−40%の酢酸エチル)により精製し、ピンク色の固形物として表題化合物(20g、80%)を得た。
n-ブチルリチウム(ヘキサンに2.5M、100mL、240mmol)を、ジエチルエーテル(100mL)に、tert-ブチル-6-メトキシピリジン-3-イルカルバメート(16g、71mmol)とN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(34mL、221mmol)が入った冷却(−78℃)混合物に、1時間以上かけて滴下した。反応物を−78℃で30分撹拌し、ついで、-20℃まで温め、放置して3時間撹拌した。カニューレを介し15分以上かけて、反応混合物を、ジエチルエーテル(50mL)に1-クロロ-2-ヨードエタン(48g、243mmol)が入った冷却(−78℃)溶液に移した。完全に添加した時、反応混合物を室温まで温め、この温度で16時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液(30mL)と水(200mL)を用いて、反応物をクエンチし、ついで、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。組合せた有機相を飽和した亜硫酸ナトリウム(50mL)、1Nの塩酸(100mL)、水(100mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、120gカラム、ISCO、ヘキサンに0−40%の酢酸エチル)により精製し、白色の結晶性固形物として表題化合物(18g、72%)を得た。
DCM(50mL)とTFA(50mL)に(6-メトキシ-4-ヨード-ピリジン-3-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(18g、51mmol)が入った溶液を、周囲温度で1時間撹拌し、ついで真空で蒸発させた。得られた残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(25mL)で処理し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、褐色の泡として表題化合物(10g、60%)を得た。
1Nのフッ化カリウム水(95mL)とアセトニトリル(200mL)に、6-メトキシ-4-ヨードピリジン-3-アミン(9.5g、38mmol)、5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸(16.7g、76mmol)、及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.5g、2mmol)の混合物が入ったものを、95℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(3×100mL)で抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、120gカラム、ISCO、ヘキサンに0−40%の酢酸エチル)により精製し、黄色/オレンジ色の固形物として表題化合物(8.0g、71%)を得た。
1Nのフッ化カリウム水(8.4mL)とアセトニトリル(12mL)に、6'-メトキシ-2-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(1.0g、3.4mmol)、4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニルボロン酸臭化水素酸塩(1.7g、5.7mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.18g、0.25mmol)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、100℃で25分加熱した。冷却した反応物を水(100mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25gカラム、バイオタージ、0−10%のメタノール(メタノールに1%の2Mアンモニアを含むDCM))により精製し、黄色/オレンジ色の固形物として表題化合物(1.0g, 77%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):8.59(s,1H)、8.22(d,J=8.0Hz,1H)、7.74(s,3H)、7.42(s,2H)、6.65(s,1H)、4.71(s,2H)、3.77(s,3H)、3.47(s,2H)、2.34(s,4H)、1.51(s,4H)、1.40(s,2H)。
無水テトラヒドロフラン(1.8mL)に6'-メトキシ-2-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(43mg、0.11mmol)が入った溶液に、窒素流下、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(THFに1N溶液、0.33mL、0.332mmol)を添加した。反応物を放置し、室温で1時間撹拌し、ついで酢酸(1mL)を用いてクエンチした。反応混合物を真空で蒸発させて残留物を得、これを分取HPLC[0−30%の水にMeCNが入ったもの(0.1%のギ酸)、30分以上、35mL/分]により精製し、ベージュ色の固形物として表題化合物(10mg、20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):11.82(s,1H)、8.92(d,J=2.1Hz,1H)、8.85(d,J=2.3Hz,1H)、8.47(s,1H)、7.73(d,J=8.2Hz,2H)、7.64(s,1H)、7.42(d,J=8.2Hz,2H)、3.92(s,3H)、3.48(s,2H)、2.36(s,4H)、1.51(m,4H)、1.40(m,2H)。LCMS(方法E):RT=2.40、M+H+=373。
THF(6.81mL、6.81mmol)に1Nのビス(トリメチルシリル)アミド溶液が入ったものを、THF(12.0mL)に5-ブロモ-2-フルオロ-6'-メトキシ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(203mg、0.681mmol)が入った溶液に滴下した。反応混合物を周囲温度で30分撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を酢酸エチルとメタノールに溶解させ、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、ヘキサンに0−100%の酢酸エチル)により精製し、オレンジ色-黄褐色の固形物として表題化合物(89.0mg、47%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.44-12.12(m,1H)、7.79(d,J=2.6Hz,1H)、7.66(d,J=3.5Hz,2H)、6.56(s,1H)、3.75(s,3H)。LCMS(方法B):RT=1.83分、M+H+=278/280。
アセトニトリル(1.3mL)と1Mの酢酸カリウム水(1.3mL)に、6-メトキシ-3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(89.0mg、0.320mmol)、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル−1-ボロン酸、ピナコールエステル(102mg、0.336mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(11.2mg、16.0μmol、5.0mol%)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、140℃で30分加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。残留物を水、DMF、及び10%の硫酸に溶解させ、分取HPLC[0−25%のMeCN/0.1%のギ酸で変性された水]により精製し、淡黄色の固形物(17.3mg、15%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):11.72(s,1H)、8.83(d,J=2.2Hz,1H)、8.80(d,J=2.3Hz,1H)、8.46(m,1H)、7.65(d,J=8.8Hz,2H)、7.63(s,1H)、7.09(d,J=8.8Hz,2H)、3.92(s,3H)、3.28(s,3H)、2.71(m,4H)、2.41(m,4H)。LCMS(方法D):RT=6.70分、M+H+=374。
エタノール(4.6mL)に、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(582mg、1.90mmol)とヒドラジン水和物(2.29mL、47.0mmol)が入った溶液を、還流下で不活性雰囲気にて加熱した。1時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。得られた沈殿物を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、放置して空気乾燥させ、黄褐色-黄色の固形物として表題化合物を得た。
塩化水素(3.0mL、90mmol)を、水(12.4mL)に3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸ヒドラジド(530mg、1.73mmol)が入った懸濁液に滴下した。均質になると、溶液を0℃まで冷却し、水(0.60mL、2.0mmol)に3Nの亜硝酸ナトリウムが入った溶液を、混合物に添加した。1時間後、水(0.60mL、2.0mmol)に3Nの亜硝酸ナトリウムが入ったものをさらに1.03当量添加し、反応物を一晩、周囲温度まで温めた。室温で17時間後、反応物を0℃まで冷却し、水(0.60mL、2.0mmol)に3Nの亜硝酸ナトリウムが入った溶液を添加し、ついで室温まで温めた。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて反応物を塩基性にし、固形沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下、デシケーターで乾燥させ、LCMS分析にて純度70%の固体状物質を得た。
水−酢酸(3.52mL)の1:1混合物に、3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸アジド(1.09g、3.44mmol)が入った懸濁液を、還流下で1時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、1−20%(MeOHに2Nのアンモニアを1%含むMeOH)のDCM)により精製し、ピリジンから再結晶化させ、表題化合物を得た。
酢酸(1.10mL、6.08mmol)に臭化水素(33%)が入った溶液を、0℃で、6-アミノ-3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(80.1mg、0.304mmol)に添加した。得られた懸濁液に臭素、ついで水(0.43mL、0.43mmol)に亜硝酸ナトリウムが入った1N溶液(18μL、0.34mmol)を添加し、混合物を周囲温度まで温めた。1時間後、反応混合物を、濃縮した水酸化アンモニウム-水(1:1)及びDCMで希釈し、濾過し、固形物を除去し、濾液層を分離した。水性相をDCMに抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0ヘキサンに-100%の酢酸エチル)により精製した。
アセトニトリル(0.18mL)と2Nの炭酸ナトリウム水溶液に、3,6-ジブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(9.3mg、28μmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(17.8mg、85.3μmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.0mg、14μmol)が入った懸濁液を、マイクロ波照射下、140℃で20分加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により収集し、固形物を水、DCM、及びDCMに20%のMeOHが入ったもので、連続して洗浄した。濾液を組合せ、層分離させ、水性相をDCMに20%のMeOHが入ったものに抽出した。組合せた有機相を真空で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCMに0−20%のMeOH)により精製し、表題化合物を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.01(s,1H)、8.83(m,2H)、8.78(m,1H)、8.39(s,1H)、8.21(d,J=9.4Hz,2H)、7.97(d,J=7.0Hz,2H)、3.98-3.91(s,6H)。LCMS(方法D):RT=7.53分、M+H+=330。
トルエン(3.0mL)に3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボニルアジド(50.0mg、0.158mmol)が入った懸濁液を、tert-ブチルアルコール(1.00mL、10.4mmol)で処理し、還流下で窒素雰囲気にて1時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により収集し、DCMで洗浄し、真空下で乾燥させ、オレンジ色の固形物(55.9mg、98%)を得た。固形物を精製することなく使用した。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.12(s,1H)、9.57(s,1H)、8.99(d,J=2.2Hz,1H)、8.62(d,J=2.Hz2, 1H)、8.59(s,1H)、8.49(s,1H)、1.51(s,9H)。
1,4-ジオキサン(12.4mL)と2Mの炭酸セシウム水(1.32mL)に、tert-ブチル-{3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-イル}-カルバメート(229mg、0.631mmol)、4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルボロン酸(207mg、0.946mmol)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(1:1)(51.5mg、6.31μmol、10.0mol%)が入った脱気混合物を、還流下で5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、DCMと水で希釈し、濾過し、沈殿物を除去した。濾液層を分離し、水性相をDCMで抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。得られた残留物をDCMに20%のメタノールが入ったものに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、11gカラム、バイオタージ、DCMに1−20%のメタノール)による精製用のシリカゲルに吸収させ、ベージュ色の固形物として表題化合物(86.9mg、30%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):11.96(s,1H)、9.55(s,1H)、8.99(d,J=1.9Hz,1H)、8.88(d,J=2.2Hz,1H)、8.57(d,J=7.8Hz,2H)、7.80(d,J=8.1Hz,2H)、7.42(d,J=8.1Hz,2H)、3.50(s,2H)、2.35(m,4H)、1.55−1.45(m,4H)、1.52(s,9H)、1.39(m,2H)。LCMS(方法D):RT=9.11分、M+H+=458。
アセトニトリル(1.3mL)と1Mの酢酸カリウム水(1.3mL)に、tert-ブチル-{3-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-イル}-カルバメート(105mg、0.290mmol)、4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルボロン酸(73.7mg、0.336mmol)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(1:1)(17.8mg、2.18μmol、7.5mol%)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、140℃で30分加熱した。冷却した反応混合物をDCMに20%のMeOHが入ったものと水で希釈し、濾過し、固形物を除去した。濾液層を分離し、水性相をDCMに20%のMeOHが入ったものに抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(水に0−30%のMeCN(0.1%のギ酸)、30分以上、35mL/分)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(41mg、40%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):11.47(s,1H)、8.77(d,J=2.0Hz,1H)、8.73(d,J=2.0Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.16(s,1H)、7.73(d,J=8.1Hz,2H)、7.41(d,J=8.1Hz,2H)、7.18(s,1H)、3.48(s,2H)、2.38(m,4H)、1.57-1.47(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=6.20分、M+H+=358。
ピリジン(8.2mL)に3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-アミン(82.1mg、0.230mmol)が入った溶液を、塩化メタンスルホニル(58.7μL、0.758mmol)で処理し、50℃で15時間加熱した。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理し、DCMに20%のMeOHが入ったものと水で希釈した。層分離させ、水性相をDCMに20%のMeOHが入ったものに抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(水に0−30%のMeCN(0.1%のギ酸)、30分以上、35mL/分)により精製し、黄褐色の固形物として表題化合物(38mg、38%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.03(s,1H)、8.96(d,J=2.1Hz,1H)、8.88(d,J=2.1Hz,1H)、8.64(s,1H)、7.85(s,1H)、7.77(d,J=8.1Hz,2H)、7.42(d,J=8.1Hz,2H)、3.48(s,2H)、3.22(s,3H)、2.36(m,4H)、1.55−1.46(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=7.37分、M+H+=436。
DCM(9.1mL)に3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-アミン(91.6mg、0.256mmol)が入った懸濁液を、ピリジン(22.8μL、0.282mmol)とイソシアン酸エチル(33.2μL、0.423mmol)で処理し、ついで、反応混合物を還流下で5時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウムで処理し、DCMに20%のMeOHが入ったものと水で希釈した。層分離させ、水性相をDCMに20%のMeOHが入ったものに抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(水に0−30%のMeCN(0.1%のギ酸)、30分以上、35mL/分)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(34mg、31%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):9.66(t,J=5.4Hz,1H)、9.19(s,1H)、8.96(d,J=2.1Hz,1H)、8.91(d,J=2.1Hz,1H)、7.80(d,J=8.1Hz,2H)、7.45(d,J=8.1Hz,2H)、7.20(s,1H)、3.53-3.44(m,4H)、2.36(m,4H)、1.58-1.46(m,4H)、1.41(m,2H)、1.31−1.21(m,3H)。LCMS(方法D):RT=8.06分、M+H+=429。
DCM(1.8mL)に3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-アミン(80.9mg、0.226mmol)が入った懸濁液を、塩化イソブチリル(26.3μL、0.249mmol)とDIPEA(118μL、0.679mmol)で処理した。反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウムで処理し、DCMに20%のMeOHが入ったものと水で希釈した。層分離させ、水性相をDCMに20%のMeOHが入ったものに抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をDCM/メタノールに溶解させ、セライトに吸収させ、分取HPLC(0−30%のMeCN/0.1%のギ酸で変性された水)により精製し、オフホワイト色の固形物(12mg、12%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.03(s,1H)、10.32(s,1H)、8.95(d,J=2.2Hz,1H)、8.90−8.85(m,2H)、8.62(s,1H)、7.79(d,J=8.1Hz,2H)、7.42(d,J=8.1Hz,2H)、3.48(s,2H)、2.79(dt,J=6.7,13.5Hz,1H)、2.36(m,4H)、1.58-1.46(m,4H)、1.41(m,2H)、1.14(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS(方法D):RT=7.73分、M+H+=428。
1,4-ジオキサン(8.4mL)と水(8.4mL)に、3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-アミン(101.1mg、0.283mmol)、パラホルムアルデヒド(9.65μL、0.283mmol)、グリオキサール(13.0μL、0.283mmol)、及び0.17Mの塩化アンモニウム水(5.0mL)の混合物が入ったものを、100℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウムで処理し、DCMに20%のMeOHが入ったものと水で希釈した。層分離させ、水性相をDCMに20%のMeOHが入ったものに抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(水に0−30%のMeCN(0.1%のギ酸)、30分以上、35mL/分)により精製し、白色の固形物として表題化合物(20mg、17%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.37(s,1H)、8.96(s,2H)、8.82(s,1H)、8.67(s,1H)、8.49(s,1H)、7.94(s,1H)、7.76(d,J=8.1Hz,2H)、7.46(d,J=8.0Hz,2H)、7.16(s,1H)、3.50(s,2H)、2.37(m,4H)、1.58-1.46(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=6.62分、M+H+=409。
トリエチルアミン(60.9μL、0.437mmol)とピリジン(340μL)に、3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-アミン(22.3mg、62.4mmol)、1,2-ジホルミルヒドラジン(16.5mg、0.187mmol)、クロロ-トリメチルシラン(119μL、0.936mmol)の混合物が入ったものを、還流下で30分加熱した。冷却した反応混合物を、水、DCM、メタノール及び水で希釈した。層分離させ;水性相をDCMに20%のMeOHが入ったもので抽出し、組合せた有機相を真空で濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(水に0−30%のMeCN(0.1%のギ酸)、30分以上、35mL/分)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(21mg、81%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.50(s,1H)、9.25(s,2H)、8.99(d,J=2.1Hz,1H)、8.94(d,J=2.2Hz,1H)、8.86(s,1H)、8.73(s,1H)、7.76(d,J=8.1Hz,2H)、7.46(d,J=8.1Hz,2H)、3.50(s,2H)、2.35(m,4H)、1.58-1.46(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=7.46分、M+H+=410。
1,4-ジオキサンに、6-ブロモ-3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(250mg、0.6mmol)、ヨウ化銅(I)(23mg、0.12mmol)、N,N'-ジメチル-1,2-エタンジアミン(0.013mL、0.12mmol)、及びヨウ化ナトリウム(360mg、2.4mmol)の混合物が入ったものを、110℃で3日加熱した。反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、お菓子、濃縮すると残留物が提供され、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10gカラム、バイオタージ、0−10%のメタノール(メタノールに1%の2Mアンモニアを含むDCM))により精製し、オレンジ色の固形物として表題化合物(280mg、100%)を得た。
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.74mL、0.43mmol)、1,4-ジオキサン(1.7mL)に、6-ヨード-3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(100mg、0.21mmol)、1-メチル-5-(トリメチルスタンニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(158mg、0.64mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(15mg、0.021mmol)が入った脱気混合物を、100℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物をDCM(20mL)とメタノール(2mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これを分取HPLC(水に20−60%のMeCN(0.1%の水酸化アンモニウム)、30分以上、35mL/分)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(20mg、20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.47(s,1H)、9.05(s,1H)、9.04(d,J=2.2Hz,1H)、8.96(d,J=2.2Hz,1H)、8.78(s,1H)、8.18(s,1H)、7.77(d,J=8.1Hz,2H)、7.45(d,J=8.1Hz,2H)、4.37(s,3H)、3.50(s,2H)、2.35(s,4H)、1.52(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=8.04分、M+H+=424。
表題化合物を、1-ベンジル-4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(トリメチルスタンニル)-1H-1,2,3-トリアゾールを使用し、実施例368に類似の手順に従い調製した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10gカラム、バイオタージ、DCMに1−10%のメタノールが入ったもので、メタノールに1%の7Nアンモニアを含有)により精製し、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される残留物を得た。
48%の臭化水素酸水(1.5mL)に6-(1-ベンジル-4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロールが入った溶液を、密封されたチューブにおいて、110℃で7時間加熱した。ついで、6Nの水酸化ナトリウム溶液を滴下することにより、冷却した反応混合物を中和した。溶媒を蒸発させて残留物を得、これをDMFに溶解させ、分取HPLC(水に20−60%のMeCN(0.1%の水酸化アンモニウム)、30分以上、35mL/分)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(20mg、20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.29(s,1H)、9.13(d,J=2.1Hz,1H)、8.97(s,1H)、8.95-8.91(m,2H)、7.80(d,J=8.1Hz,2H)、7.44(d,J=8.1Hz,2H)、6.00(s,1H)、4.90(s,2H)、3.49(s,2H)、2.35(m,4H)、1.52(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=6.83分、M+H+=440。
ジオキサン(20mL)とDMSO(2mL)に、5-ブロモ-6'-クロロ-2-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(2.0g、6.60mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(1.84g、7.30mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(270mg、0.33mmol)、及び酢酸カリウム(1.94g、19.8mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、150℃で30分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、固形物を濾過により除去し、濾液を水(75mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、DCMに0−50%の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として表題化合物(737mg、32%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):8.67(dd,J=2.0,0.8Hz,1H)、8.18(dd,J=10.0,2.0Hz,1H)、7.97(d,J=0.5Hz,1H)、7.10(s,1H)、1.36(s,12H)。
1Nのフッ化カリウム水溶液(22.5mL)とアセトニトリル(22.5mL)に、6'-クロロ-2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(1.99g、5.70mmol)、2-ブロモ-5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(1.54g、6.30mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(466mg、0.57mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、100℃で30分加熱した。冷却した反応混合物をSCX-2カートリッジ(50g)に充填し、メタノールに2Nのアンモニアが入ったもので溶出させると、褐色の固形物として不純生成物を得た。得られた褐色の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、DCMに0−10%のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(1.05g、47%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):8.48(d,J=2.4Hz,1H)、8.12(dd,J=9.0,2.6Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.36(s,1H)、7.21(s,1H)、5.54(s,2H)、3.45(s,2H)、2.86-2.79(m,2H)、2.75−2.68(m,2H)、2.58-2.51(m,2H)、1.08(t,J=7.1Hz,3H)。
1Nのフッ化カリウム水溶液(9mL)とアセトニトリル(9mL)に、6'-クロロ-5-(5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(1.05g、2.70mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(842mg、4.10mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(221mg、0.27mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、120℃で20分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ついで、水(75mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、DCMに0−10%のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(641mg、55%)を得た。1H NMR(CDCl3プラスCD3OD、300MHz):8.44(dd,J=2.5, 1.1Hz,1H)、8.13(d,J=0.6Hz,1H)、8.07(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.85(d,J=0.8Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.12(s,1H)、3.94(s,3H)、3.61(s,2H)、3.00−2.94(m,2H)、2.93-2.85(m,2H)、2.68(q,J=7.2Hz,2H)、1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム溶液(THFに1N溶液、4.5mL、4.5mmol)を、10分以上かけて、無水THF(26mL)に5-(5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-6'-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(638mg、1.50mmol)が入った溶液に滴下した。30分後、フッ化カリウムの飽和水溶液(10mL)の添加により、反応物をクエンチした。得られた褐色の溶液をDCM(75mL)とブライン(50mL)の間に分配させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、バイオタージ、DCMに0−15%のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(96mg、16%)を得た。1H NMR(CDCl3プラスCD3OD、300MHz):8.82(s,1H)、8.76(d,J=2.2Hz,1H)、8.66(d,J=2.2Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.07(s,1H)、8.05(s,1H)、7.11(s,1H)、4.00(s,3H)、3.64(s,2H)、3.02-2.95(m,2H)、2.93-2.86(m,2H)、2.70(q,J=7.2Hz,2H)、1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
1Nのフッ化カリウム水溶液(10mL)とアセトニトリル(8mL)に、6'-クロロ-2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(630mg、1.80mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸 3,5-ジメトキシ-4-ピペリジン-1-イルメチルフェニルエステル(1.06g、1.98mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(147mg、0.18mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、100℃で30分撹拌した。冷却した反応混合物をDCM(50mL)とブライン(50mL)の間に分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20gカラム、ISCO、DCMに0−10%のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(830mg、76%)を得た。1H NMR(CDCl3プラスCD3OD、300MHz):8.52-8.57(m,1H)、8.12-8.19(m,1H)、7.98(s,1H)、7.19(s,1H)、6.91(s,2H)、4.34(s,2H)、4.01(s,6H)、2.87-3.64(v br m,4H)、1.63-2.02(s,6H)。
1Nのフッ化カリウム水溶液(10mL)とアセトニトリル(6mL)に、6'-クロロ-5-(3,5-ジメトキシ-4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-2-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(830mg、1.40mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(577mg、2.78mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(151mg、0.19mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、100℃で20分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ついで水(75mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20gカラム、ISCO、DCMに0−10%のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(494mg、54%)を得た。1H NMR(CDCl3プラスCD3OD、300MHz):8.55(dd,J=2.5, 1.0Hz,1H)、8.22(dd,J=8.8,2.5Hz,1H)、8.16(d,J=0.6Hz,1H)、7.92(s,1H)、7.85(d,J=0.8Hz,1H)、7.37(s,1H)、6.95(s,2H)、4.35(s,2H)、4.01(s,6H)、3.95(s,3H)、3.61−3.22(br m,2H)、3.19-2.90(br m,2H)、2.02-1.47(br m,6H)。
無水THF(16.7mL)に5-(3,5-ジメトキシ-4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-2-フルオロ-6'-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(490mg、0.98mmol)が入った溶液を、10分以上かけて、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム溶液(THFに1N溶液、2.9mL、2.9mmol)に滴下した。30分後、フッ化カリウムの飽和水溶液(5mL)の添加により、反応物をクエンチし、減圧下で濃縮すると、褐色の残留物を得た。得られた褐色の残留物を酢酸エチル(75mL)と水(50mL)の間に分配させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、バイオタージ、DCMに0−20%のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(69mg、15%)を得た。1H NMR(CDCl3プラスCD3OD、300MHz):8.86(d,J=1.1Hz,1H)、8.84-8.80(m,2H)、8.37(d,J=1.1Hz,1H)、8.09(s,1H)、8.06(d,J=0.8Hz,1H)、6.91(s,2H)、4.01(s,3H)、3.96(s,6H)、3.74(s,2H)、2.64-2.50(m,4H)、1.65−1.56(m,4H)、1.49-1.37(m,2H)。
1Nのフッ化カリウム水溶液(25mL)とアセトニトリル(25mL)に、4,4-ジメチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン(836mg、2.5mmol)、3-ヨード-6-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(500mg、1.3mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(109mg、0.13mmol)が入った脱気混合物を、80℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ついで水(75mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、120gカラム、ISCO、DCMに0−15%のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(190mg、33%)を得た。1H NMR(CDCl3プラスCD3OD、300MHz):8.85(d,J=2.2Hz,1H)、8.76(d,J=2.2Hz,1H)、8.70(d,J=0.9Hz,1H)、8.32(d,J=0.9Hz,1H)、7.73(d,J=8.0Hz,2H)、7.54(d,J=8.0Hz,2H)、3.82(s,2H)、2.77-2.63(m,4H)、1.52(t,J=5.6Hz,4H)、1.00(s,6H)。
2Nの炭酸ナトリウム水溶液(5mL)とアセトニトリル(5mL)に、6-ブロモ-3-[4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(200mg、0.45mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(185mg、0.89mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(37mg、0.05mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、130℃で20分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(75mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10gカラム、バイオタージ、DCMに0−15%のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(78mg、38%)を得た。1H NMR(CDCl3プラスCD3OD、300MHz):8.85(d,J=1.1Hz,1H)、8.81(d,J=2.2Hz,1H)、8.79(d,J=2.2Hz,1H)、8.33(d,J=1.1Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.06(d,J=08Hz,1H)、7.70(d,J=8.1Hz,2H)、7.49(d,J=8.1Hz,2H)、4.00(s,3H)、3.63(s,2H)、2.51(t,J=5.0Hz,4H)、1.46(t,J=5.6Hz,4H)、0.96(s,6H)。
炭酸ナトリウムの飽和溶液(1mL)とTHF(10mL)に、(2S,6R)-2,6-ジメチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]ピペリジン(685mg、2.08mmol)、3-ヨード-6-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(389mg、1.04mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(127mg、0.16mmol) が入った脱気混合物を、還流下で18時間加熱した。冷却した反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、DCMに0−15%のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(181mg、39%)を得た。1H NMR(CDCl3プラスCD3OD、300MHz):8.85(d,J=2.2Hz,1H)、8.72(d,J=2.2Hz,1H)、8.69(d,J=0.9Hz,1H)、8.29(d,J=0.9Hz,1H)、7.68-7.63(d,J=8.1Hz,2H)、7.56-7.50(m,2H)、4.00(s,2H)、2.65-2.51(m,2H)、1.72-1.56(m,4H)、1.46-1.30(m,2H)、1.25(d,J=6.2Hz,6H)。
2Nの炭酸ナトリウム水溶液(6mL)とアセトニトリル(6mL)に、6-ブロモ-3-[4-((2S,6R)-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(223mg、0.50mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(208mg、1.0mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(41mg、0.05mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、130℃で20分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(75mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25gカラム、バイオタージ、DCMに0−15%のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(70mg、31%)を得た。1H NMR(CDCl3プラスCD3OD、300MHz):8.85(d,J=1.1Hz,1H)、8.82-8.77(m,2H)、8.33(d,J=1.1Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.06(d,J=0.8Hz,1H)、7.71-7.65(m,2H)、7.56-7.51(m,2H)、4.00(d,J=1.9Hz,5H)、2.65−2.52(m,2H)、1.72-1.60(m,3H)、1.47-1.30(m,3H)、1.25(d,J=6.2Hz,6H)。
2Nの炭酸ナトリウム水溶液(8mL)と2-メチルテトラヒドロフラン(16mL)に、4-(4-モルホリノメチル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(486mg、1.61mmol)、3-ヨード-6-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(400mg、1.07mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(131mg、0.16mmol)が入った脱気混合物を、85℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(75mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、バイオタージ、DCMに0−15%のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(137mg、30%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):12.41(s,1H)、9.04(d,J=2.3Hz,1H)、8.95(d,J=2.3Hz,1H)、8.72(d,J=1.0Hz,1H)、8.53(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,2H)、7.47(d,J=8.0Hz,2H)、3.65-3.56(m,4H)、3.53(s,2H)、2.44-2.29(m,4H)。
2Nの炭酸ナトリウム水溶液(7mL)とアセトニトリル(7mL)に、6-ブロモ-3-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(245mg、0.58mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(241mg、1.16mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(47mg、0.06mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、130℃で20分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10gカラム、バイオタージ、DCMに0−10%のメタノール)により精製し、白色の固形物として表題化合物(61mg、25%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):8.86(d,J=1.1Hz,1H)、8.81(d,J=2.2Hz,1H)、8.77(d,J=2.2Hz,1H)、8.31(d,J=1.1Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.05(d,J=0.8Hz,1H)、7.73-7.67(m,2H)、7.54-7.48(m,2H)、4.01(s,3H)、3.80−3.73(m,4H)、3.63(s,2H)、2.60−2.52(m,4H)。
1,4-ジオキサン(15mL)とDMSO(1mL)に、1-(4-ブロモベンジル)-4-トリフルオロメチルピペリジン(1.0g、3.1mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(0.95g、3.7mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.13g、0.16mmol)、及び酢酸カリウム(0.91g、9.3mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、150℃で30分撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させ、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される黒色の油として表題化合物(1.9g)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.79-7.74(m,2H)、7.32(d,J=7.7Hz,2H)、3.71(s,2H)、3.01−2.91(m,2H)、2.04-1.90(m,3H)、1.85−1.76(m,2H)、1.72-1.60(m,2H)、1.34(s,12H)。LCMS(方法B):RT=2.53分、M+H+=370。
2-メチル-THF(26mL)及び炭酸ナトリウムの飽和水溶液(12mL)に、6-ブロモ-3-ヨード-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(0.64g、1.7mmol)、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-4-トリフルオロメチルピペリジン(1.14g、3.1mmol)、及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.21g、0.26mmol)が入った脱気混合物を、85℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物をセライトを通して濾過し、DCMと水の間に分配させ、相分離させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ついで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、ISCO、DCMに0−15%のメタノール)により精製した。得られた残留物をアセトニトリルと共に粉砕し、黄褐色の固形物として表題化合物(57mg、7%)を得た。1H NMR(CD3OD、300MHz):8.84(d,J=2.2Hz,1H)、8.70−8.67(m,2H)、8.27(d,J=1.0Hz,1H)、7.67(d,J=8.0Hz,2H)、7.49(d,J=8.0Hz,2H)、3.63(s,2H)、3.11−3.02(m,2H)、2.14-2.02(m,3H)、1.94-1.84(m,2H)、1.76-1.59(m,2H)。LCMS(方法B):RT=2.55分、M+H+=489。
アセトニトリル(3mL)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(3mL)に、6-ブロモ-3-[4-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(0.15g、0.30mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.13g、0.60mmol)、及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(25mg、0.03mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、130℃で30分撹拌した。冷却した反応混合物をDCMと水の間に分配させ、ついで疎水性フリット上で分離させた。有機相を蒸発させ、ついで、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、DCMに0−10%のメタノール)により精製すると残留物が提供され、HPLC(C18カラム、水に50−98%のMeCN(プラス20mMのトリエチルアミン)により精製し、表題化合物(46mg、31%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.15(s,1H)、8.94-8.88(m,2H)、8.86(d,J=1.1Hz,1H)、8.51(d,J=1.1Hz,1H)、8.21(s,1H)、7.99(d,J=0.8Hz,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,2H)、7.46(d,J=8.0Hz,2H)、3.92(s,3H)、3.56(s,2H)、2.99-2.88(m,2H)、2.39-2.19(m,1H)、2.00(t,J=1.5Hz,2H)、1.85−1.94(m,2H)、1.57-1.38(m,2H)。LCMS(方法A):RT=5.22分、M+H+=491。
1,4-ジオキサン(16mL)に、1-(4-ブロモベンジル)-4-メトキシピペリジン(0.90g、3.18mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(0.89g、3.5mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.13g、0.16mmol)及び酢酸カリウム(0.94g、9.5mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、150℃で30分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させ、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通して濾過し、蒸発させ、さらなる精製をすることなく使用される褐色の油として表題化合物(1.07g)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):7.78(d,J=7.5Hz,2H)、7.38(d,J=7.5Hz,2H)、3.71(s,2H)、3.64(br s,1H)、3.31(s,3H)、2.83-2.71(m,2H)、2.34(br s,2H)、1.98(br s,2H)、1.69(br s,2H)、1.34(s,12H)。LCMS(方法G):RT=3.00分、M+H+=332。
2-メチルTHF(20mL)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)に、6-ブロモ-3-ヨード-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(0.50g、1.3mmol)、4-メトキシ-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン(0.80g、2.4mmol)及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.16g、0.2mmol)が入った脱気混合物を、85℃で3時間加熱した。物質をDCM、水及びメタノールの間に分配させ、相分離させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、バイオタージ、DCMに0−10%のメタノール)により精製される残留物を得た。得られた物質をメタノールと共に粉砕し、黄褐色の固形物として表題化合物(0.165g、28%)がを得た。1H NMR(CDCl3プラスCD3OD、300MHz):8.84(d,J=2.2Hz,1H)、8.73(d,J=2.2Hz,1H)、8.69(d,J=0.9Hz,1H)、8.30(d,J=1.0Hz,1H)、7.68(d,J=8.0Hz,2H)、7.49(d,J=8.0Hz,2H)、3.63(s,H)、2.89-2.76(m,2H)、2.37-2.22(m,2H)、2.02-1.89(m,2H)、1.73-1.56(m,2H)。LCMS(方法G):RT=3.30分、M+H+=451。
アセトニトリル(3.6mL)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(3.6mL)に、6-ブロモ-3-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(0.16g、0.36mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.15g、0.72mmol)及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(29mg、0.036mmol)が入った脱気混合物。反応混合物を、マイクロ波照射下、130℃で20分加熱した。冷却した反応混合物をDCMと水の間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、DCMに0−15%のメタノール)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(68mg、42%)を得た。1H NMR(CDCl3プラスCD3OD、300MHz):8.86(d,J=1.1Hz,1H)、8.81(d,J=2.2Hz,1H)、8.77(d,J=2.2Hz,1H)、8.30(d,J=1.1Hz,1H)、8.06-8.04(m,2H)、7.71(d,J=7.9Hz,2H)、7.52(d,J=2.0Hz,2H)、4.01(s,3H)、3.74-3.63(m,2H)、2.94-2.79(m,2H)、2.47-2.25(m,2H)、2.04-1.90(m,2H)、1.78-1.58(m,2H)。LCMS(方法A):RT=4.76分、M+H+=453。
2Nの炭酸ナトリウム水溶液(10mL)と2-メチルテトラヒドロフラン(20mL)に、1-[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-ピペリジン(885mg、2.7mmol)、3-ヨード-6-ブロモ-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(500mg、1.3mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(163mg、0.2mmol)が入った脱気混合物を、85℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(75mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、精製をすることなく次の工程で使用される残留物(357mg、61%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):8.83(d,J=2.0Hz,1H)、8.70(s,1H)、8.63(d,J=2.0Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.45(d,J=7.8Hz,1H)、7.25(d,J=7.8Hz,1H)、7.14(s,1H)、3.96(s,3H)、3.65(s,2H)、2.56-2.48(m,4H)、1.67-1.59(m,4H)、1.52-1.41(m,2H)。
2Nの炭酸ナトリウム水溶液(8mL)とアセトニトリル(8mL)に、6-ブロモ-3-(3-メトキシ-4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(350mg、0.78mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(242mg、1.16mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(64mg、0.08mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、130℃で20分加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、50gカラム、バイオタージ、DCMに0−25%のメタノール)により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(61mg、17%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、300MHz):8.95-8.92(m,2H)、8.85(d,J=1.0Hz,1H)、8.49(d,J=1.1Hz,1H)、8.22(s,1H)、8.00(s,1H)、7.44(d,J=7.7Hz,1H)、7.38-7.33(m,2H)、3.93(s,3H)、3.91(s,3H)、3.48(s,2H)、2.44-2.34(m,4H)、1.55−1.48(m,4H)、1.45−1.37(m,2H)。
炭酸ナトリウムの飽和水溶液(0.5mL)とアセトニトリル(5mL)に、6-ブロモ-3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(150mg、0.36mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾール(140mg、0.71mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(29mg、0.004mmol)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下、130℃で30分加熱した。冷却した反応混合物をDCM(20mL)とメタノール(2mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これを分取HPLC[水に20−60%のMeCN(0.1%の水酸化アンモニウム)、30分以上、35mL/分]により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(42mg、29%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.42(s,1H)、9.12(d,J=2.2Hz,1H)、8.96(s,1H)、8.94(d,J=2.2Hz,1H)、8.67(s,1H)、8.52(s,1H)、7.78(d,J=8.1Hz,2H)、7.66(s,1H)、7.44(d,J=8.1Hz,2H)、3.50(s,2H)、2.37(s,4H)、1.51(m,4H)、1.40(m,2H)。LCMS(方法D):RT=7.76分、M+H+=410。
表題化合物を、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、黄色の/オレンジ色の固形物(20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.34(s,1H)、9.05(d,J=2.2Hz,1H)、9.00(s,1H)、8.94(d,J=2.3Hz,1H)、8.65(s,1H)、7.77(d,J=8.2Hz,2H)、7.50(d,J=1.9Hz,1H)、7.45(d,J=8.2Hz,2H)、6.72(d,J=1.9Hz,1H)、4.17(s,3H)、3.49(s,2H)、2.35(s,4H)、1.51(m,4H)、1.42(m,2H)。LCMS(方法D):RT=6.48分、M+H+=423。
1,4-ジオキサン(3mL)に、6-ブロモ-3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(100mg、0.16mmol)、1-メチル-5-(トリブチルスタンニル)-1H-イミダゾール(120mg、0.32mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.016mmol)及び塩化リチウム(68mg、1.6mmol)の混合物が入ったものを脱気し、窒素をフラッシュし、反応物を100℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物をDCM(20mL)とメタノール(2mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10gカラム、バイオタージ、0−10%のメタノール(メタノールに7Mのアンモニアを1%含むDCM))により精製すると残留物が提供され、分取HPLC[水に20−60%のMeCN(0.1%の水酸化アンモニウム)、30分以上、35mL/分]により精製し、淡オレンジ色の固形物として表題化合物(13mg、20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.26(s,1H)、9.04(d,J=2.2Hz,1H)、8.95(d,J=0.9Hz,1H)、8.92(d,J=2.2Hz,1H)、8.58(d,J=0.9Hz,1H)、7.77(d,J=8.2Hz,2H)、7.72(s,1H)、7.44(d,J=8.1Hz,2H)、7.39(d,J=1.0Hz,1H)、3.96(s,3H)、3.49(s,2H)、2.36(s,4H)、1.57-1.47(m,4H)、1.40(m,2H)。LCMS(方法D):RT=6.54分、M+H+=423。
表題化合物を、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾールを使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、ベージュ色の固形物(21%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.32(s,1H)、9.08(s,1H)、9.00(d,J=2.4Hz,1H)、8.95(d,J=2.4Hz,1H)、8.92(s,1H)、8.89(s,1H)、8.49(s,1H)、8.25(s,2H)、7.78(d,J=8.2Hz,2H)、7.46(d,J=8.1Hz,3H)、3.50(s,2H)、2.37(s,4H)、1.53(m,4H)、1.40(m,2H)。LCMS(方法D):RT=8.36分、M+H+=426。
1Nの酢酸カリウム水溶液(0.62mL)とアセトニトリル(3mL)に、6-ブロモ-3-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(130mg、0.18mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール(140mg、0.74mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(18mg、0.002mmol)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、85℃で18分加熱した。冷却した反応混合物をDCM(20mL)とメタノール(2mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これを分取HPLC[水に0−30%のMeCN(0.1%のギ酸)、30分以上、35mL/分]により精製し、ベージュ色の固形物として表題化合物(10mg、10%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.32(s,1H)、9.47(s,1H)、9.18(s,1H)、8.95(s,1H)、8.94(d,J=2.3Hz,1H)、8.89(d,J=2.2Hz,1H)、8.68(s,1H)、7.76(d,J=8.1Hz,2H)、7.45(d,J=8.1Hz,2H)、3.50(s,2H)、2.37(s,4H)、1.52(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=6.55分、M+H+=410。
表題化合物を、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾールを使用し、先の実施例に類似した手順に従い調製し、オフホワイト色の固形物(20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):12.32(s,1H)、9.09(d,J=2.3Hz,1H)、9.00(d,J=1.0Hz,1H)、8.93(d,J=2.3Hz,1H)、8.41(s,1H)、7.77(d,J=8.2Hz,2H)、7.45(d,J=8.2Hz,2H)、3.49(s,2H)、2.63(s,3H)、2.45(s,3H)、2.36(s,4H)、1.51(m,4H)、1.40(m,2H)。LCMS(方法D):RT=6.44分、M+H+=438。
表題化合物を、2-メチル-5-(トリメチルスタンニル)チアゾールを使用し、先の実施例に類似した手順に従い調製し、淡黄色の固形物(20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.35(s,1H)、8.99(d,J=2.2Hz,1H)、8.94(d,J=2.2Hz,1H)、8.89(s,1H)、8.82(s,1H)、8.21(s,1H)、7.77(d,J=8.2Hz,2H)、7.45(d,J=8.1Hz,2H)、3.49(s,2H)、2.69(s,3H)、2.36(s,4H)、1.57-1.47(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=7.42分、M+H+=440。
表題化合物を、1,2-ジメチル-5-(トリブチルスタンニル)-1H-イミダゾールを使用し、先の実施例に類似した手順に従い調製し、淡黄色の固形物(20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):12.25(s,1H)、9.04(d,J=2.1Hz,1H)、8.95(s,1H)、8.92(d,J=2.1Hz,1H)、8.51(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,2H)、7.44(d,J=8.0Hz,2H)、7.21(s,1H)、3.86(s,3H)、3.49(s,2H)、2.38(s,3H)、2.36(s,4H)、1.51(m,4H)、1.40(m,2H)。LCMS(方法D):RT=6.72分、M+H+=437。
エタノール(4.6mL)に、3-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボン酸メチルエステル(425mg、1.06mmol)及びヒドラジン水和物(1.29mL、26.5mmol)が入った溶液を、還流下で窒素雰囲気にて、1時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させ、黄色の固形物(337mg、79%)を得た。固形物は精製することなく使用された。
ギ酸(1.0mL)に、3-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボヒドラジド(87.3mg、0.218mmol)が入った溶液を、還流下で30分加熱し、室温まで冷却し、キシレン(4.4mL)で希釈し、五硫化リン(174mg、0.392mmol)で処理した。混合物を、還流下で窒素雰囲気にて24時間加熱し、ついで周囲温度まで冷却し、さらなる五硫化リン(116mg、0.263mmol)とギ酸(1.0mL)で処理した。混合物を還流下でさらに24時間加熱し、冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(2-60%のMeCN/0.1%の水酸化アンモニウムで変性した水)により精製し、オレンジ色の綿毛状固形物として表題化合物(9.5mg、10%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.63-12.59(s,1H)、9.62(s,1H)、9.26(s,1H)、9.24(d,J=2.2Hz,1H)、9.02(s,1H)、8.98(d,J=2.2Hz,1H)、7.81(d,J=8.1Hz,2H)、7.45(d,J=8.1Hz,2H)、3.50(s,2H)、2.38(m,4H)、1.52(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=8.71分、M+H+=427。
DMF(0.81mL)に、3-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-カルボヒドラジド(53.8mg、0.134mmol)とトリメトキシメタン(1.21mL、11.0mmol)が入った溶液を、120℃で24時間加熱した。混合物を冷却し、トリメトキシメタン(1.0mL)と数滴の酢酸で処理し、還流下で48時間加熱した。混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理し、得られた白色沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄した。濾液をDCM、DCMに20%のメタノールが入ったもので抽出し、組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、単離された固形物と組合せ、真空で濃縮した。得られた残留物を分取HPLC[2-60%のMeCN/0.1%の水酸化アンモニウムで変性した水]により精製し、淡黄色のフレーク状固形物(6.0mg、27%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.77-12.69(s,1H)、9.41(s,1H)、9.26(d,J=2.2Hz,1H)、9.18(s,1H)、9.08(s,1H)、9.00(d,J=2.2Hz,1H)、8.31(s,1H)、7.80(d,J=8.1Hz,2H)、7.46(d,J=8.1Hz,2H)、3.50(s,2H)、2.37(m,4H)、1.52(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=7.69分、M+H+=411。
無水1,4-ジオキサン(3mL)に、6-ブロモ-3-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(170mg、0.40mmol)、ヨウ化銅(I)(7.7mg、0.04mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)の混合物が入ったものを脱気し、窒素をフラッシュした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(47mg、0.04mmol)と(トリメチルシリル)アセチレン(0.34mL、2.4mmol)を添加し、反応混合物を110℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物をDCM(20mL)とメタノール(2mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10gカラム、バイオタージ、0−10%のメタノール(メタノールに7Mのアンモニアを1%含むDCM)により精製し、さらなる精製をすることなく次の工程で用いられる褐色の残留物を得た。
メタノール(2mL)に6-((トリメチルシリル)エチニル)-3-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(120mg、0.3mmol)と炭酸カリウム(170mg、1.2mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)とメタノール(2mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、精製をすることなく次の工程で用いられる褐色の残留物を得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に、6-エチニル-3-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(90mg、0.2mmol)、ヨウ化銅(I)(4.7mg、0.02mmol)、及びアジドメチル-ベンゼン(36mg、0.27mmol)の混合物が入ったものを、60℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物をDCM(20mL)とメタノール(2mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これを分取HPLC[水に20−60%のMeCN(0.1%の水酸化アンモニウム)、30分以上、35mL/分]により精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物(20mg、20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.30(s,1H)、9.16(d,J=2.2Hz,1H)、8.93(s,2H)、8.91(s,1H)、8.61(s,1H)、7.80(d,J=8.1Hz,2H)、7.40(m,7H)、5.69(s,2H)、3.49(s,2H)、2.36(s,4H)、1.57-1.46(m,4H)、1.40(m,2H)。LCMS(方法D):RT=9.35分、M+H+=500。
無水1,4-ジオキサン(2.5mL)に、6'-ブロモ-2-フルオロ-5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(100mg、0.23mmol)、ヨウ化銅(I)(4.3mg、0.02mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.45mmol)の混合物が入ったものを脱気し、窒素をフラッシュした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(26mg、0.02mmol)と(トリメチルシリル)アセチレン(0.16mL、1.1mmol)を添加し、反応物を100℃で5時間加熱した。冷却した反応混合物をDCM(20mL)とメタノール(2mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10gカラム、バイオタージ、0−10%のメタノール(アンモニアに7Mのアンモニアを1%含むDCM))により精製し、さらなる精製をすることなく次の工程で用いられる褐色の残留物を得た。
メタノール(2mL)に、6'-((トリメチルシリル)エチニル)-2-フルオロ-5-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(90mg、0.2mmol)と炭酸カリウム(150mg、1.1mmol)の混合物が入ったものを、周囲温度で1時間撹拌した。冷却した反応混合物をDCM(20mL)とメタノール(2mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、精製をすることなく次の工程で用いられる褐色の残留物を得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に、6'-エチニル-2-フルオロ-5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(60mg、0.16mmol)、ヨウ化銅(I)(3.0mg、0.016mmol)、及びアジドメチルベンゼン(29mg、0.22mmol)の混合物が入ったものを、60℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物をDCM(20mL)とメタノール(2mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、精製をすることなく次の工程で用いられる褐色の残留物を得た。
無水テトラヒドロフラン(2mL)に6'-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロ-5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(80mg、0.16mmol)が入った溶液に、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(THFに1N溶液、0.46mL、0.46mmol)を、窒素流下で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。ついで、反応混合物を真空で蒸発させて残留物を得、これを分取HPLC(水に20−60%のMeCN(0.1%の水酸化アンモニウム)、30分以上、35mL/分)により精製し、オレンジ色の固形物として表題化合物(10mg、10%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):12.33(s,1H)、9.12(s,1H)、8.95(s,1H)、8.94(d,J=2.2Hz,1H)、8.88(s,1H)、8.31(s,1H)、7.80(d,J=8.1Hz,2H)、7.44(d,J=8.0Hz,2H)、3.49(s,2H)、2.36(s,4H)、1.52(m,4H)、1.41(m,2H)、トリアゾールNHは観察されず。LCMS(方法D):RT=6.68分、M+H+=410。
N,N-ジメチルアセトアミド(5mL)とトルエン(24mL)の混合物に、6-カルボニトリル-3-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(269mg、0.732mmol)とアジドトリメチルスズ(IV)(1.51g、7.32mmol)の混合物が入ったものを、110℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物を、DCMに20%のメタノールが入ったものに溶解させ、真空でセライトに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(アミノシリカ、Snap KP-NH、バイオタージ、1−20%のメタノール(メタノールに0 1%の7Nアンモニアを含むDCM)により精製し、暗黄色の固形物(80.5mg)を得た。固形物を分取HPLC(2-60%のMeCN/0.1%の水酸化アンモニウムを含む水)により精製し、淡黄色の固形物として表題化合物(36.9mg、12%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.52(s,1H)、9.22(d,J=2.2Hz,1H)、9.10(s,1H)、9.02(s,1H)、8.98(d,J=2.2Hz,1H)、7.83(d,J=8.2Hz,2H)、7.48(d,J=8.1Hz,2H)、3.69(s,2H)、2.55(m,4H)、1.58(m,4H)、1.44(m,2H)。LCMS(方法E):RT=3.04分、M+H+=411。
アセトニトリル(1mL)と炭酸ナトリウムの飽和水溶液(1mL)に、ピリジン-2-ボロン酸(27mg、0.22mmol)、6-ブロモ-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(55mg、0.11mmol)、及び1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(9mg、0.011mmol)が入った混合物を、マイクロ波照射下、140℃で30分加熱した。冷却した反応混合物をDCMと水の間に分配させ、疎水性フリットを使用して相分離させ 有機相を蒸発させた。残留物をHPLC(C18カラム、水に50−98%のMeCN(20mMのトリエチルアミンを含有)で、30分以上精製し、純粋な生成物を含む画分を組合せ、ついで、凍結乾燥して濃縮し、表題化合物(6mg、11%)を得た。1H NMR(CDCl3プラスCD3OD、400MHz):9.22(dd,J=2.3, 0.8Hz,1H)、9.05(d,J=1.1Hz,1H)、8.86-8.83(m,2H)、8.59-8.56(m,2H)、8.48-8.44(m,1H)、7.73-7.69(m,2H)、7.58-7.54(m,1H)、7.50(d,J=8.0Hz,2H)、3.64(s,2H)、3.11−3.03(m,2H)、2.17-2.04(m,3H)、1.93-1.85(m,2H)、1.74-1.61(m,2H)。LCMS(方法A):RT=5.43分、M+H+=488。
表題化合物を、3-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ピリジンを使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、ベージュ色の固形物(40%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.30(s,1H)、9.36(d,J=2.0Hz,1H)、9.05(d,J=2.3Hz,1H)、9.04(s,1H)、8.99(s,1H)、8.94(d,J=2.2Hz,1H)、8.60(dd,J=1.6Hz,3.2, 1H)、8.50(dt,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.78(d,J=8.2Hz,2H)、7.55(s,1H)、7.46(d,J=8.1Hz,2H)、3.51(s,2H)、2.38(s,4H)、1.53(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=6.92分、M+H+=420。
表題化合物を、ピリジン-4-イルボロン酸を使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、ベージュ色の固形物(40%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.48(s,1H)、9.10(s,1H)、9.07(d,J=2.2Hz,1H)、9.06(s,1H)、8.96(d,J=2.2Hz,1H)、8.70(d,J=6.1Hz,2H)、8.15(d,J=6.1Hz,2H)、7.78(d,J=8.1Hz,2H)、7.46(d,J=8.1Hz,2H)、3.50(s,2H)、2.37(s,4H)、1.58-1.47(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=7.01分、M+H+=420。
表題化合物を、5-4-メトキシピリジン-3-イルボロン酸を使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、ベージュ色の固形物(20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):12.36(s,1H)、9.05(d,J=2.2Hz,1H)、9.03(s,1H)、8.93(d,J=2.1Hz,1H)、8.87(s,1H)、8.71(s,1H)、8.48(d,J=5.7Hz,1H)、7.79(d,J=8.1Hz,2H)、7.44(d,J=8.1Hz,2H)、7.24(d,J=5.8Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.49(s,2H)、2.36(s,4H)、1.57-1.47(m,4H)、1.40(m,2H)。LCMS(方法D):RT=6.56分、M+H+=450。
表題化合物を、3-メトキシ-5-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ピリジンを使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、ベージュ色の固形物(20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):12.39(s,1H)、9.05(d,J=2.5Hz,1H)、9.04(s,1H)、9.03(s,1H)、8.99(s,1H)、8.95(d,J=2.5Hz,1H)、8.32(d,J=2.8Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.78(d,J=8.1Hz,2H)、7.46(d,J=8.1Hz,2H)、3.96(s,3H)、3.50(s,2H)、2.36(s,4H)、1.52(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=7.68分、M+H+=450。
1,4-ジオキサン(2mL)に、6-ブロモ-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(0.20g、0.44mmol)、ヨウ化銅(I)(8.9mg、0.044mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(9.4μL、0.088mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.264mg、1.76mmol)が入った脱気混合物を、110℃で3日加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配させ、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の固形物として表題化合物(0.205g、92%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):8.88(d,J=0.9Hz,1H)、8.78(d,J=2.1Hz,1H)、8.41-8.36(m,2H)、7.84(s,1H)、7.71(s,1H)、5.92(s,2H)、4.02(s,3H)、3.58(t,J=8.2Hz,2H)、0.92(t,J=8.2Hz,2H)、−0.09(s,9H)。
炭酸ナトリウムの飽和水溶液(1mL)とアセトニトリル(4mL)に、6-ヨード-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(0.21g、0.41mmol)、4-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(0.15g、0.615mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(17mg、0.021mmol)が入ったものを、アルゴン雰囲気下に配し、マイクロ波照射で、100℃で45分加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、DCMに0−10%のメタノール)により精製し、黄色の油として表題化合物(0.13g、66%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.22(d,J=1.1Hz,1H)、8.91(d,J=0.5Hz,1H)、8.79(d,J=2.1Hz,1H)、8.53(d,J=5.4Hz,1H)、8.48(d,J=2.1Hz,1H)、8.32(d,J=1.1Hz,1H)、7.86(d,J=0.8Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.48(dd,J=5.4, 0.5Hz,1H)、6.01(s,2H)、4.01(s,3H)、3.70−3.63(m,2H)、1.02-0.94(m,2H)、−0.06(s,9H)。LCMS(方法G):RT=4.8分、M+H+=491。
水素化ナトリウム(鉱物性油に60%の分散液、42mg、1.06mmol)を、DMF(2.5mL)にtert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシアルデヒド(0.16g、0.795mmol)が入った溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で30分撹拌した。6-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(0.13g、0.265mmol)を、DMF(2.5mL)中の溶液として添加し、反応混合物を80℃で1.5時間加熱した。物質を水と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、DCMに0−10%のメタノール)により精製し、結晶化される黄色の油として表題化合物(0.1g、58%)を得た。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.19(d,J=1.1Hz,1H)、9.01(s,1H)、8.79(d,J=2.1Hz,1H)、8.51(d,J=5.7Hz,1H)、8.45(d,J=1.1Hz,1H)、8.38(d,J=2.1Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.76(s,1 H)、6.97(d,J=5.8Hz,1H)、6.01(s,2H)、4.84-4.73(br s,1H)、4.02(s,3H)、3.71−3.62(m,2H)、3.60−3.39(m,4H)、1.97(br s,2H)、1.88(br s,2H)、1.41(s,9H)、1.01-0.93(m,2H)、−0.07(s,9H)。
TBAF(THFに1N、10mL)に、4-{3-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール-6-イル]-ピリジン-4-イルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.1g、0.15mmol)が入った混合物を、50℃で19時間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させると、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、DCMに0−10%のメタノール)により精製される残留物を得た。この得られた残留物をDCM(5mL)とTFA(1mL)に溶解させ、放置して30分撹拌した。混合物をDCMと水で希釈した。水性層を分離し、蒸発させ、得られた残留物をSCX-2カートリッジに充填し、メタノールと、メタノールに2Mのアンモニアが入ったもので洗浄した。組合せた塩基性画分をHPLC(C18カラム、水に5-60%のMeCNが入ったもの(20mMのトリエチルアミンを含有)を用いて溶出)により精製し、白色の固形物として表題化合物(25mg、39%)を得た。1H NMR(MeOD、400MHz):8.97(s,1H)、8.83-8.78(m,2H)、8.72(s,1H)、8.58(s,1H)、8.43(d,J=5.9Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.98(s,1H)、7.28(d,J=6.0Hz,1H)、4.91-4.80(m,1H)、3.98(s,3H)、3.01−2.91(m,2H)、2.80−2.70(m,2H)、2.11−2.00(m,2H)、1.83-1.73(m,2H)及び2(交換可能性は観察されず)。LCMS(方法A):RT=4.0分、M+H+=426。
水素化ナトリウム(鉱物性油に60%の分散液、0.133g、3.32mmol)を、DMF(5mL)に1-エチル-ピペリジン-4-オール(0.306g、2.37mmol)が入った溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で45分撹拌した。6-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(0.121g、0.474mmol)を添加し、反応混合物を80℃で5時間加熱した。物質を水と酢酸エチルの間に分配させた。水性層に懸濁した固形物を濾過により除去し、ついで水性層を分離し、HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、0−10%(メタノールに2Nのアンモニアが入ったもの)のDCM)で精製した。得られた残留物を酢酸エチル及びシクロヘキサンと共に粉砕し、黄色の固形物として表題化合物(28mg、13%)を得た。1H NMR(MeOD、400MHz):8.97(d,J=1.1Hz,1H)、8.83-8.80(m,2H)、8.73(s,1H)、8.60(d,J=1.1Hz,1H);8.43(d,J=5.9Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.97(d,J=0.8Hz,1H)、7.28(d,J=6.0Hz,1H)、3.98(s,3H)、2.65−2.54(m,2H)、2.53-2.43(m,2H)、2.39(q,J=7.3Hz,2H)、2.13-2.03(m,2H)、1.97-1.86(m,2H)、1.02(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(方法A):RT=4.0分、M+H+=454。
水素化ナトリウム(鉱物性油に60%の分散液、38mg、0.96mmol)を、DMF(5mL)にN,N-ジメチルエタノールアミン(63mg、0.71mmol)が入った溶液に添加し、混合物を周囲温度で75分撹拌した。6-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(85mg、0.24mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で26時間、ついで80℃で2時間撹拌した。この時の後、反応混合物を、15分プレ撹拌した、DMF(2mL)にN,N-ジメチルエタノールアミン(0.48mL)と水素化ナトリウム(鉱物性油に60%の分散液、288mg)が入った溶液に添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、水に注ぎ、得られた固形物を濾過により収集した。物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、12gカラム、ISCO、DCMに0−20%のメタノール、ついでDCMに20%(メタノールに2Nのアンモニアが入ったもの))により精製し、そのままで結晶化する黄色の油として表題化合物(0.1g、58%)を得た。1H NMR(CD3OD、400MHz):8.94(d,J=1.1Hz,1H)、8.81-8.77(m,2H)、8.71(s,1H)、8.58(d,J=1.1Hz,1H)、8.48(d,J=5.9Hz,1H)、8.09(s,1H)、7.94(s,1H)、7.28(d,J=5.9Hz,1H)、4.42(t,J=5.2Hz,2H)、3.98(s,3H)、3.03(t,J=5.1Hz,2H)、2.42(s,6H)。LCMS(方法A):RT=3.93分、M+H+=414。
表題化合物を、2-(トリブチルスタンニル)ピラジンを使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、淡オレンジ色の固形物(20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、500MHz):12.43(s,1H)、9.62(d,J=1.4Hz,1H)、9.28(s,1H)、9.19(d,J=2.3Hz,1H)、9.06(s,1H)、8.95(d,J=2.2Hz,1H)、8.78-8.72(m,1H)、8.66(d,J=2.5Hz,1H)、7.81(d,J=8.2Hz,2H)、7.44(d,J=8.1Hz,2H)、3.50(s,2H)、2.37(s,4H)、1.58-1.48(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法E):RT=2.93分、M+H+=421。
1,4-ジオキサン(5mL)に、6'-ブロモ-2-フルオロ-5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(200mg、0.45mmol)、4-(トリブチルスタンニル)ピリダジン(334mg、0.91mmol)及び塩化リチウム(192mg、4.5mmol)の混合物が入ったものを脱気し、窒素をフラッシュした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(39mg、0.034mmol)を添加し、反応物を110℃で24時間加熱した。冷却した反応混合物をDCM(20mL)とメタノール(2mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10gカラム、バイオタージ、0 1%のアンモニアを含むDCMに0−10%のメタノール)により精製し、さらなる精製をすることなく次の工程で用いられる褐色の残留物を得た。
無水テトラヒドロフラン(5mL)に6'-(ピリダジン-4-イル)-2-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-3'-イルアミン(120mg、0.27mmol)が入った溶液に、窒素流下、ビス-(トリメチルシリル)アミドナトリウム(THFに1N溶液、1.4mL、1.4mmol)を添加した。反応物を放置し、室温で5時間撹拌し、ついで、酢酸(1mL)を用いてクエンチした。ついで、反応混合物を真空で蒸発させて残留物を得、これを分取HPLC[水に20−60%のMeCN(0.1%の水酸化アンモニウム)、30分以上、35mL/分]により精製し、淡オレンジ色の固形物として表題化合物(37mg、20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.58(s,1H)、10.01(s,1H)、9.35(d,J=5.4Hz,1H)、9.25(s,1H)、9.12(s,1H)、9.05(d,J=2.1Hz,1H)、8.98(d,J=2.1Hz,1H)、8.34(m,1H)、7.78(d,J=8.1Hz,2H)、7.47(d,J=8.1Hz,2H)、3.52(s,2H)、2.38(s,4H)、1.53(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=7.78分、M+H+=421。
炭酸ナトリウムの飽和水溶液(0.15mL)とアセトニトリル(1.50mL)に、6-クロロ-3-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(40mg、0.08mmol)、ピリミジン-5-イルボロン酸(20mg、0.16mmol)、1,1'-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.2mg、0.004mmol)の混合物が入ったものを、マイクロ波照射下、130℃で30分加熱した。冷却した反応混合物をDCM(20mL)とメタノール(2mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これを分取HPLC[水に0−30%のMeCN(0.1%のギ酸)、30分以上、35mL/分]により精製し、黄色/オレンジ色の固形物として表題化合物(10mg、23%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.44(s,1H)、9.52(s,2H)、9.21(s,1H)、9.08(d,J=1.7Hz,2H)、9.02(d,J=2.2Hz,1H)、8.96(d,J=2.2Hz,1H)、7.77(d,J=8.2Hz,2H)、7.46(d,J=8.1Hz,2H)、3.50(s,2H)、2.37(s,4H)、1.53(m,4H)、1.41(m,2H)。LCMS(方法D):RT=6.84分、M+H+=421。
アセトニトリル(0.74mL)と炭酸カリウムの1M水溶液(0.74mL)に、6-クロロ-3-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)-9H-ジピリド[2,3-b;4',3'-d]ピロール(74.4mg、0.197mmol)、2-アミノピリミジン-5-ボロン酸、ピナコールエステル(45.8mg、0.207mmol)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの複合体(1:1)(8.1mg、9.87μmol、5.0mol%)が入った脱気混合物を、マイクロ波照射下(140℃)、30分加熱した。さらなるボロン酸エステル(1.0当量)と触媒(5mol%)、アセトニトリル(0.74mL)、及び炭酸カリウムの1M水溶液(0.74mL)を添加し、混合物をマイクロ波照射下(140℃)、さらに30分加熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物を水とDMFに溶解させ、10%(v/v)の硫酸を用いて酸性化させた。得られた固形物を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をDMSOに溶解させ、分取HPLC[0−30%のMeCN/0.1%のギ酸で変性された水]により精製し、オレンジ色の綿毛状固形物(5.1mg、14%)を得た。LCMS(方法E):RT=5.45分、M+H+=436。
表題化合物を、3-(トリメチルスタンニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジンを使用し、先の実施例に類似の手順に従い調製し、淡黄色の固形物(20%)を得た。1H NMR(DMSO-D6、400MHz):12.34(s,1H)、10.23(dd,J=6.8,2.0Hz,1H)、9.05(s,1H)、9.04(d,J=2.4Hz,1H)、8.97(d,J=2.4Hz,1H)、8.95(s,1H)、8.64(s,1H)、8.46(s,1H)、7.79(d,J=8.1Hz,2H)、7.47(d,J=8.1Hz,2H)、7.25(s,1H)、3.52(s,2H)、2.39(s,4H)、1.54(m,4H)、1.42(m,2H)。LCMS(方法D):RT=7.32分、M+H+=460。
ヒスチジンタグされ、昆虫細胞で発現された完全長ヒト変異組換えタンパク質を、酵素活性の供給源として使用する(Invitrogen、製品PV3982からのchk1、及び製品PV3983からのchk2)。
chk1アルファスクリーンアッセイを、基質としてビオチン化Akt基質-1ペプチド(Cell Signalling Technology, product #1065)を使用し、10μMのATPの存在下、30分実施する。基質のホスホリル化が検出され、アルファスクリーン技術を使用して定量する。これは、抗ホスホ-Akt基質-1抗体(Cell Signalling technology Product #9611)と2つのアルファスクリーンビーズ(Perkin Elmer)からなり、一方の製品は、抗体Ig鎖に結合したプロテインAでコーティングされ(製品6760137)、一方はビオチン化Akt基質ペプチド-1上のビオチンに結合したストレプトアビジンでコーティングされ(製品6760002)ている。Chk1活性は、ホスホリル化Akt基質ペプチド-1の生成を生じ、これは、2つのビーズ種が、パーキンエルマーリーダー(Fusion)で検出される発光の生成に至る抗体の存在下で近接近する原因となる事象である。
IC50を、付与されたテスト用化合物が対照体の50%阻害を達成する濃度として定義する。IC50値をXLフィット(fit)ソフトウェアパッケージ(バージョン2.0.5)を使用して算出する。
実施例1−119、121−141、143、145−146、148-171、173、175−178、180−181、184、及び186-403の表題化合物は、chk1に対する実施例iに記載のアッセイにおいて、5μM未満のIC50を示した。
ヒト結腸直腸腺癌由来株価細胞HT-29(ATCC HTB-38)を使用し、細胞アッセイにおいて、化合物を試験した。
37oC、5%のCO2において、株価細胞を、10%のFCSが補足されたDMEM/F12(1:1)培地(Invitrogen Gibco, # 31331)に保持した。
細胞を、30000細胞/ウェルで、96-ウェルプレートに播種し、24時間後、それらを、0.4%のDMSOに20nMのSN-38が入ったものに暴露する。各プレートの8つのウェルの1カラムを、最大シグナル制御を生じせしめるために使用した。これらの細胞を、SN-38を含有しない0.4%のDMSOで処理する。細胞をさらに16時間増殖させ、ついで、DMSOプラス又はマイナスSN-38を含む培地を取り除き、300nMのノコダゾールを単独で(ベースラインの決定用)、又はchk1インヒビターの10倍濃縮と組合せて含む(最終的なDMSO濃度は0.4%である)培地と置き換える。細胞をさらに24時間増殖させる。培地を取り除き、プロテアーゼインヒビターとホスファターゼインヒビターを含む50μlの溶菌バッファーと置き換える。このバッファーは、細胞破壊を引き起こす洗浄剤を含む。完全に細胞が破壊された後、25μlの溶菌液を、トリス緩衝生理食塩水に3%のウシ血清アルブミンが入ったもので予めブロックされた、ヒストンH3(MesoScale Discovery(MSD) Product K110EWA-3)に、抗体でコーティングされたメソ・スケール(MesoScale)96ウェル4-スポットプレートに移す。MSDプレートへ溶菌液を移動した後、溶菌液中のヒストンH3を、周囲温度で2時間インキュベートすることにより、コーティング抗体に捕捉させる。捕捉工程の後、プレートを洗浄し、ついで、スルホ-タグでコンジュゲートされたホスホリル化ヒストンH3に、抗体とインキュベートする。MSDプレートの基部上の電極に極めて接近した時に、このタグからシグナルが得られる。捕捉タンパク質にタグ化抗体が結合すると、MSDリーダーで検出可能となる。
Claims (30)
- 式(I):
[上式中、
Xは、CR2であり;
Yは、CR4であり;
Zは、CR8であり;
R2は、H、ハロ、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、C1-C5アルキル、-O(C1-C5アルキル)、-S(C1-C5アルキル)、又はN(R22)2であり;
R3は、H、ハロ、CN、-O-R9、-N(R22)-R9、-S(O)p-R9、又はR9であり;
pは、0、1又は2であり;
R4は、H、ハロ、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、-(CR14R15)nC(=Y')OR11、-(CR14R15)nC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nS(O)pR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')R11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y')R11、-(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、3-7環員を有する単環又は6-10環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、6-14員のアリール、又は5又は6員のヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR13基で置換されていてもよく;
各nは、独立して0-5であり;
R5は、H、ハロ、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、-(CR14R15)nC(=Y')OR11、-(CR14R15)nC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR12C(=Y')R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nS(O)pR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11、-(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(=Y')R11、-(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、3-7環員を有する単環又は6-10環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、6-14員のアリール、5又は6員のヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR13基で置換されていてもよく;
R6は、CN、-CF3、-OCF3、ハロ、-C(=Y')NR11R12、-OR11、-OC(=Y')R11、-NR11R12、-NR12C(=Y')R11、-NR12C(=Y')NR11R12、-NR12S(O)qR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OC(=Y')NR11R12、-S(O)2NR11R12、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、3-7環員を有する単環又は6-10環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、6-14員のアリール、又は5又は6員の単環性ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR13基で置換されていてもよく;
R8は、H、ハロ、CN、NO2、N(R22)2、OH、O(C1-C3アルキル)、又はC1-C3アルキルであり、ここで各該アルキルは、場合によっては1〜3のフルオロ基で置換されていてもよく;
各R9は独立して、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C3-C12シクロアルキル、3-7環員を有する単環又は6-10環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、6-14員のアリール、5又は6員の単環性あるいは8-10員の二環性ヘテロアリールであり、ここで、R9の各メンバーは独立して、1〜3のR10基で置換されており;
各R10は独立して、H、CN、-CF3、-OCF3、-NO2、ハロ、R11、-OR11、-NR12C(=Y')R11、-NR12C(=NR12)R11、-NR12S(O)qR11、-SR11、-NR11R12、オキソ、-C(=Y')OR11、-C(=Y')NR11R12、-S(O)qR11、-NR12C(=Y')OR11、-NR12C(=Y')NR11R12、-OC(=Y')R11、-OC(=Y')NR11R12、又は-S(O)2NR11R12であり;
qは独立して、1又は2であり;
R11及びR12は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR13基で置換されていてもよく;2つのジェミナルR13基は、場合によっては、それらが結合している原子と共同して、O、S及びNから選択される付加的な0-2のヘテロ原子を有する3-6員環を形成し、該環は、場合によっては1〜4のR18基で置換されていてもよく;
R11及びR12は、場合によっては、結合したN原子と共同して、O、S及びNから選択される付加的な0-2のヘテロ原子を有する4-7員環を形成し、該環は、場合によっては1〜4のR13基で置換されていてもよく;
各R13は独立して、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-(CR14R15)nC(=Y')R16、-(CR14R15)nC(=Y')OR16、-(CR14R15)nC(=Y')NR16R17、-( CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nSR16、-(CR14R15)nNR16C(=Y')R17、-(CR14R15)nNR16C(=Y')OR17、-(CR14R15)nNR17C(=Y')NR16R17、-(CR14R15)nNR17SO2R16、-(CR14R15)nOC(=Y')R16、-(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17、-(CR14R15)nS(O)R16、-(CR14R15)nS(O)2R16、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17、又はR16であり;
R14及びR15は、H、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3-7環員を有する単環又は6-10環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、6-14員のアリール又は5又は6員のヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR18基で置換されていてもよく;
R16及びR17は独立して、H、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3-7環員を有する単環又は6-10環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、6-14員のアリール又は5又は6員のヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR18基で置換されていてもよく;
R16及びR17は、場合によっては、結合したN原子と共同して、O、S及びNから選択される付加的な0-2のヘテロ原子を有する5-6員環を形成し、該環は、場合によっては1〜4のR18基で置換されていてもよく;
各R18は独立して、H、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3-7環員を有する単環又は6-10環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、6-14員のアリール、5又は6員のヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-(CR19R20)nC(=Y')R23、-(CR19R20)nC(=Y')OR23、-(CR19R20)nC(=Y')NR23R24、-(CR19R20)nNR23R24、-(CR19R20)nOR23、-(CR19R20)n-SR23、-(CR19R20)nNR24C(=Y')R23、-(CR19R20)nNR24C(=Y')OR23、-(CR19R20)nNR22C(=Y')NR23R24、-(CR19R20)nNR24SO2R23、-(CR19R20)nOC(=Y')R23、-(CR19R20)nOC(=Y')NR23R24、-(CR19R20)nS(O)R23、-(CR19R20)nS(O)2R23、又は-(CR19R20)nS(O)2NR23R24であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR21基で置換されていてもよく;
R19及びR20は独立して、H、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3-7環員を有する単環又は6-10環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、6-14員のアリール又は5又は6員のヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR25基で置換されていてもよく;
R23及びR24は独立して、H、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3-7環員を有する単環又は6-10環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、6-14員のアリール又は5又は6員のヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR21基で置換されていてもよく;
R23及びR24は、場合によっては、結合したN原子と共同して、O、S及びNから選択される付加的な0-2のヘテロ原子を有する5-6員環を形成し、該環は、場合によっては1〜4のR21基で置換されていてもよく;
各R21は独立して、H、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3-7環員を有する単環又は6-10環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、6-14員のアリール、5又は6員のヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、-OCF3、-NO2、オキソ、-C(=Y')R25、-C(=Y')OR25、-C(=Y')NR25R26、-NR25R26、-OR25、-SR25、-NR26C(=Y')R25、-NR26C(=Y')OR25、-NR22C(=Y')NR25R26、-NR26SO2R25、-OC(=Y')R25、-OC(=Y')NR25R26、-S(O)R25、-S(O)2R25、又は-S(O)2NR25R26であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、場合によっては1〜4のR25基で置換されていてもよく;
各R25及びR26は独立して、H、C1-C12アルキル、C3-C12シクロアルキル、3-7環員を有する単環又は6-10環員を有する二環から選択されるヘテロシクリル、6-14員のアリール、又は5又は6員のヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては、ハロ、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6アルキル、-OH、オキソ、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される1〜4の基で置換されていてもよく;
R25及びR26は、場合によっては、結合したN原子と共同して、O、S及びNから選択される付加的な0-2のヘテロ原子を有する5-6員環を形成し、該環は、ハロ、-CN、-OCF3、CF3、-NO2、-C1-C6アルキル、-OH、オキソ、-SH、-O(C1-C6アルキル)、-S(C1-C6アルキル)、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)2、-SO2(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-C6アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6アルキル)、-C(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)SO2(C1-C6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2N(C1-C6アルキル)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6アルキル)、-OC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-N(C1-C6アルキル)C(O)NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)NH(C1-C6アルキル)、-NHC(O)N(C1-C6アルキル)2、-NHC(O)O(C1-C6アルキル)、及び-N(C1-C6アルキル)C(O)O(C1-C6アルキル)から選択される1〜4の基で置換されていてもよく;
Y'は独立して、O、NR22、又はSであり;
各R22は独立して、H又はC1-C5アルキルである]
の化合物(ただし、X及びYがCHであり、ZがCH又はC−CH 3 であり、R 3 がH又はCH 3 であり、R 5 がHであり、かつ、R 6 がCOOH又はCOOCH 3 である場合を除く)、その溶媒和物、水和物又は塩。 - R2がHである、請求項1に記載の化合物。
- R4がHである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R8がHである、請求項1ないし3の何れか一項に記載の化合物。
- R3がBrである、請請求項1ないし4の何れか一項に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1ないし4の何れか一項に記載の化合物。
- R3がR9である、請求項1ないし3の何れか一項に記載の化合物。
- R9が、C1-C6アルキル、C2-C3アルキニル、C6アリール、又は5-6員の単環式又は8-10員の二環式ヘテロアリールで、N、O及びSから選択される1〜2の環原子を有するものであり、ここでR9の各メンバーが独立して、1〜2のR10基で置換されている、請求項7に記載の化合物。
- R9が、イソプロピル、プロピニル、フェニル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、テトラヒドロチエノピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、イソチアゾリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロインドリル、オキサゾリル、又はテトラヒドロベンゾチエニルであり、ここでR9の各メンバーが独立して、1〜2のR10基で置換されている、請求項8に記載の化合物。
- R10が、H、ハロ、R11、-OR11、CN、-CF3、-OCF3、-NR12C(=O)R11、-NR12S(O)qR11、-SR11、-NR11R12、-C(=O)NR11R12、オキソ、-S(O)qR11、-S(O)2NR11R12、又は-C(=O)OR11であり、ここでR11及びR12が、場合によっては、結合したN原子と共同して、O、S及びNから選択される付加的な0-2のヘテロ原子を有する4-7員環を形成し、該環が、場合によっては1〜4のR13基で置換されていてもよいものである、請求項9の化合物。
- R10がR11である、請求項9に記載の化合物。
- R11がC1-C6アルキル、又はN及びOから選択される1〜2のヘテロ原子を有する、4-6員の単環式又は8-10員の二環式のヘテロシクリルであり、該アルキル及びヘテロシクリルが、場合によっては1〜4のR13基で置換されていてもよく、2つのジェミナルR13基が、場合によっては、それらが結合した原子と共同して、O、S及びNから選択される0-2のヘテロ原子を有する6員環を形成し、該環が、場合によっては1〜4のR18基で置換されていてもよいものである、請求項9に記載の化合物。
- R11がC1-C6アルキルであり、アルキルが、場合によっては1〜2のR13基で置換されていてもよく、各R13が独立して、ハロ、CN、CF3、-OCF3、オキソ、-(CR14R15)nC(O)OR16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nNR16C(O)R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17、又はR16である、請求項12に記載の化合物。
- R11が、N及びOから選択される1〜2のヘテロ原子を有する、4-6員の単環式又は8-10員の二環式ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、場合によっては1〜2のR13基で置換されていてもよく、各R13が独立して、ハロ、CN、CF3、-OCF3、オキソ、-(CR14R15)nC(O)OR16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nNR16C(O)R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17、又はR16である、請求項12に記載の化合物。
- R10が-OR11である、請求項9に記載の化合物。
- R11がH、C1-C4アルキル、又は1〜2の窒素原子を有する、4-6員の単環式又は8-10員の二環式のヘテロシクリルであり、該アルキル又はヘテロシクリルが、場合によっては、1〜2のR13基で置換されていてもよく;各R13が独立して、ハロ、CN、CF3、-OCF3、オキソ、-(CR14R15)nC(O)OR16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nNR16C(O)R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17、又はR16である、請求項15に記載の化合物。
- R5がHである、請求項5ないし16の何れか一項に記載の化合物。
- R5が、-(CR14R15)nC(O)NR11R12、-(CR14R15)nNR12C(O)R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、C1-C6アルキル、又は1〜2の窒素原子を有する、4-6員の単環式又は7-10員の二環式のヘテロシクリルであり、該アルキル又はヘテロシクリルが、場合によっては1〜2のR13基で置換されていてもよく;R14及びR15がHであり;nが0-2であり;各R11が独立して、H、C1-C4アルキル、又は1〜2の窒素原子を有する5-6員の単環式ヘテロシクリルであり;該アルキル又はヘテロシクリルが、場合によっては1〜2のR13基で置換されていてもよく;R13がOH、O(C1-C3アルキル)、又はC1-C3アルキルである、請求項5ないし16の何れか一項に記載の化合物。
- R6が、CN、ハロ、-C(O)NR11R12、-OR11、-NR11R12、-NR12C(O)R11、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、1〜2のヘテロ原子を有する5-6員のヘテロシクリル、C6アリール、又は1〜2のヘテロ原子を有する5-6員のヘテロアリールであり;ここで該アルキルが、Hを除く、1〜2のR13基で置換されており;該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールが、場合によっては1〜2のR13基で置換されていてもよく;ヘテロ原子がN、O及びSから選択され;各R12がH又はC1-C3アルキルであり、各R11が独立して、H、又は1〜2のR13基で置換されていてもよいC1-C3アルキルである、請求項17又は18に記載の化合物。
- R6がCNである、請求項19に記載の化合物。
- 請求項1ないし22の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
- 第2の化学療法剤をさらに含有する、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 化学療法剤がゲムシタビン又はイリノテカンである、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の化学療法剤がDNA傷害剤である、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物における異常細胞増殖を阻害又は過剰増殖性疾患を治療する方法における使用のための請求項1ないし22の何れか一項に記載の化合物。
- 哺乳動物における癌を治療する方法における使用のための請求項1ないし22の何れか一項に記載の化合物。
- 癌が、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病から選択される、請求項28に記載の化合物。
- 癌が、扁平上皮細胞癌、肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、悪性脳腫瘍、メラノーマ、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、頭頸部癌、及び急性骨髄性白血病(AML)からなる群から選択される、請求項28に記載の化合物。
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