CN102119163A - 二氮杂咔唑和使用方法 - Google Patents

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查尔斯·埃尔伍德
伊曼纽拉·甘西亚
刘易斯·J·加扎德
西蒙·C·古达克里
塞缪尔·S·金茨
约瑟夫·P·利西卡托斯
卡勒姆·麦克劳德
卡伦·威廉斯
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Abstract

本发明涉及式(I)、(I-a)和(I-b)的1，7-二氮杂咔唑化合物，所述化合物用作激酶抑制剂，更具体地用作检测点激酶1(chk1)的抑制剂，因此用作癌症治疗剂。本发明还涉及组合物，更具体地涉及含有这些化合物的药物组合物和用其治疗各种形式的癌症和过度增殖性疾病的方法，以及涉及使用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。

Description

二氮杂咔唑和使用方法
本申请要求2008年6月11日提交的美国临时专利申请61/060,746和2009年1月28日提交的美国临时专利申请61/148,001的权益，将这两篇专利申请的公开内容整体并入本申请中作为参考。
技术领域
本发明涉及1，7-二氮杂咔唑化合物，所述化合物可用作激酶抑制剂，更具体地可用作检测点激酶1(heckpoint kinase 1，chk1)的抑制剂，并因此可用作癌症治疗剂。本发明还涉及组合物，更具体地涉及含有这些化合物的药物组合物，以及涉及使用所述化合物或组合物治疗各种形式的癌症和过度增殖性疾病(hyperproliferative disorders)的方法，以及涉及使用所述化合物用于体外(in vitro)、原位(in situ)和体内(in vivo)诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态(pathological condition)的方法。
背景技术
个体细胞通过制备它们染色体的精确副本，然后将其分离成单独的细胞来复制。这种DNA复制、染色体分离和分裂的周期由细胞内维持所述步骤的顺序以及确保各步骤精确进行的机制调节。牵涉在这些过程中的是细胞周期检测点(Hartwell et al.，Science，Nov.3，1989，246(4930)：629-34)，其中细胞可停滞，以确保在继续通过所述周期进入有丝分裂之前，DNA修复机制有时间运行。在细胞周期中有两个检测点，即由p53调节的G1/S检测点和由丝氨酸/苏氨酸激酶检测点激酶1(chk1)监测的G2/M检测点。
chk1和chk2为应答遗传毒性刺激时而被活化的、结构上不相关但功能上重叠的丝氨酸/苏氨酸激酶(在Bartek et al.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2001，vol.2，pp.877-886中综述)。chk1和chk2中继来自ATM和ATR的检测点信号，所述信号使它们磷酸化和活化。chk2是在整个细胞周期中被表达的稳定蛋白，其主要由ATM应答双链DNA断裂(DSBs)时而被活化。不同的是，chk1蛋白的表达大部分受限于S和G2期。在应答DNA损伤时，ChK1被ATM/ATR磷酸化和活化，导致细胞周期停滞在S和G2/M期，从而允许DNA损伤修复(在Cancer Cell，Bartek and Lukas，Volume 3，Issue 5，May 2003，Pages 421-429中综述)。已经证明，对chk1的抑制取消了细胞周期停滞，导致了在DNA被一定范围的化疗损伤之后肿瘤细胞死亡增强。缺少完整G1检测点的细胞特别依赖于S和G2/M检测点，并因此预期其在chk1抑制剂存在下对化疗治疗更敏感，而预测具有功能性G1检测点的正常细胞经历更少细胞死亡。
发明内容
本发明涉及具有激酶抑制活性，更具体地具有chk1抑制活性的式(I)、(I-a)和/或(I-b)的1，7-二氮杂咔唑(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)。本发明化合物也可用作糖原合酶激酶-3(GSK-3)、KDR激酶和FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)的抑制剂。因此，本发明化合物及其组合物可用于治疗过度增殖性疾病例如癌症。
X为CR2或N；
Y为CR4或N；
Z为CR8或N；条件是X、Y和Z中不超过一个同时为N；
R2为H、卤素、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、C1-C5烷基、-O(C1-C5烷基)、-S(C1-C5烷基)或N(R22)2；
R3为H、卤素、CN、-O-R9、-N(R22)-R9、-S(O)p-R9或R9；
p为0、1或2；
R4为H、卤素、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、-(CR14R15)nC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nS(O)pR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)R11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R13基团；
每个n独立地为0-5；
R5为H、卤素、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、-(CR14R15)nC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nS(O)pR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R13基团；
R6为H、CN、-CF3、-OCF3、卤素、-C(＝Y’)OR11、-C(＝Y’)NR11R12、-OR11、-OC(＝Y’)R11、-NR11R12、-NR12C(＝Y’)R11、-NR12C(＝Y’)NR11R12、-NR12S(O)qR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OC(＝Y’)NR11R12、-S(O)2NR11R12、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一至四个R13基团取代；
R7为H、OH、CN、O(C1-C3烷基)或C1-C4烷基，其中每个所述烷基任选取代有一至三个独立选自卤素、N(R22)2或OR22的基团；
R8为H、卤素、CN、NO2、N(R22)2、OH、O(C1-C3烷基)或C1-C3烷基，其中每个所述烷基任选取代有一至三个氟；
每个R9独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R9的每个成员独立地取代有一至三个R10基团；
每个R10独立地为H、CN、-CF3、-OCF3、-NO2、卤素、R11、-OR11、-NR12C(＝Y’)R11、-NR12C(＝NR12)R11、-NR12S(O)qR11、-SR11、-NR11R12、氧代、-C(＝Y’)OR11、-C(＝Y’)NR11R12、-S(O)qR11、-NR12C(＝Y’)OR11、-NR12C(＝Y’)NR11R12、-OC(＝Y’)R11、-OC(＝Y’)NR11R12或-S(O)2NR11R12；
每个q独立地为1或2；
R11和R12独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R13基团，其中两个成对的R13基团任选与它们所连接的原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的3-6元环，所述环任选取代有一至四个R18基团；
R11和R12任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的4-7元环，所述环任选取代有一至四个R13基团；
每个R13独立地为卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR14R15)nC(＝Y’)R16、-(CR14R15)nC(＝Y’)OR16、-(CR14R15)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nSR16、-(CR14R15)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR14R15)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR14R15)nNR17C(＝Y’)NR16R17、-(CR14R15)nNR17SO2R16、-(CR14R15)nOC(＝Y’)R16、-(CR14R15)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR14R15)nS(O)R16、-(CR14R15)nS(O)2R16、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17或R16；
R14和R15独立地选自：H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R18基团；
R16和R17独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R18基团；
R16和R17任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有一至四个R18基团；
每个R18独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R23、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR23、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR23R24、-(CR19R20)nNR23R24、-(CR19R20)nOR23、-(CR19R20)n-SR23、-(CR19R20)n NR24C(＝Y’)R23、-(CR19R20)nNR24C(＝Y’)OR23、-(CR19R20)nNR22C(＝Y’)NR23R24、-(CR19R20)nNR24SO2R23、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R23、-(CR19R20)n OC(＝Y’)NR23R24、-(CR19R20)nS(O)R23、-(CR19R20)nS(O)2R23或-(CR19R20)nS(O)2NR23R24，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R21基团；
R19和R20独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R25基团；
R23和R24独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R21基团；
R23和R24任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有一至四个R21基团；
每个R21独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-C(＝Y’)R25、-C(＝Y’)OR25、-C(＝Y’)NR25R26、-NR25R26、-OR25、-SR25、-NR26C(＝Y’)R25、-NR26C(＝Y’)OR25、-NR22C(＝Y’)NR25R26、-NR26SO2R25、-OC(＝Y’)R25、-OC(＝Y’)NR25R26、-S(O)R25、-S(O)2R25或-S(O)2NR25R26，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R25基团；
每个R25和R26独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一至四个基团，所述基团选自：卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
R25和R26任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有一至四个基团，所述基团选自：卤素、-CN、-OCF3、CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
Y’独立地为O、NR22或S；以及
每个R22独立地为H或C1-C5烷基。
本发明包括组合物(例如，药物组合物)，其含有式(I)、(I-a)和/或(I-b)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)。本发明还包括组合物(例如药物组合物)，其含有式(I)、(I-a)和/或(I-b)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)，还包含另一种化疗药物。因此，本发明组合物用于在哺乳动物(例如，人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病例如癌症。
本发明包括在哺乳动物(例如，人)抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病例如癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)、(I-a)和/或(I-b)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物，单独给药或与另一种化疗药物结合。
本发明包括使用本发明化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、组织或相关病理状态的方法。还包括的是制备本发明化合物的方法。
现在将详细参考本发明的一些实施方案、实施例，所述实施方案的实施例在随附的结构和通式中进行说明。尽管将结合列举的实施方案描述本发明，但应当理解的是，这些实施方案不是意欲将本发明限制为这些实施方案。相反，本发明意欲涵盖所有可选择方案、变化和等同物，所述可选择方案、变化和等同物包括在由权利要求所定义的本发明范围内。本领域技术人员将认识到，与本发明描述的那些方法和物质相似或等同的多种方法和物质，它们可用于实现本发明。本发明决不限于所描述的方法和物质。在一或多篇结合的文献、专利和相似资料不同于本申请或与本申请相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)，以本申请为准。
本申请使用的术语″烷基″是指含有一至十二个碳原子的饱和直链或支链单价烃基团。烷基的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
术语″烯基″是指具有至少一个不饱和(即碳-碳sp2双键)位点的含有两个至十二个碳原子的直链或支链单价烃基，其中所述烯基包括具有″顺式″和″反式″取向或″E″和″Z″取向的基团。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语″炔基″是指具有至少一个不饱和(即碳-碳sp叁键)位点的含有两个至十二个碳原子的直链或支链单价烃基。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(propargyl，-CH2C≡CH)等。
术语″环烷基″是指单价非芳族、饱和或部分不饱和环，其中单环具有3至12个碳原子，或二环具有6至12个碳原子。具有6至12个碳原子的二环碳环可排列为例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系，以及具有9或10个环原子的二环碳环可排列为二环[5，6]或[6，6]体系，或者排列为桥接体系例如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。
″芳基″是指通过从母体芳族环系的单个碳原子上除去一个氢原子而得到的6-14个碳原子的单价芳族烃基。一些芳基在示例性结构中表示为″Ar″。芳基包括如下二环基团，所述二环基团包含与饱和、部分不饱和环或芳族碳环或芳族杂环稠合的芳族环。常见的芳基包括但不限于源自苯(苯基)、取代苯基、萘基、蒽基、茚基、茚满基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基等的基团。
术语″杂环(heterocycle)″、″杂环基(heterocyclyl)″和″杂环状环(heterocyclic ring)″在本申请中互换使用，指的是含有3至14个环原子的饱和或部分不饱和(即，在环中具有一个或多个双键)碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立地取代有一个或多个下述取代基。杂环可为具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O和S的杂原子)的单环或具有6至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自N、O和S的杂原子)的二环，例如：二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系或桥[2.1.1]、[2.2.1]、[2.2.2]或[3.2.2]体系。杂环在以下文献中描述：Paquette，Leo A.；″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；″The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series of Monographs″(John Wiley & Sons，New York，1950 to present)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。″杂环基″也包括杂环基团与饱和、部分不饱和环或芳族碳环或芳族杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、硫杂氧杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂卓基、二氮杂卓基、硫杂卓基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基和氮杂二环[2.2.2]己烷基。螺部分也包括在该定义范围内。其中环原子取代有氧代(＝O)部分的杂环基团的实例为嘧啶酮基和1，1-二氧代-硫吗啉基。
术语″杂芳基″是指5-或6-元环的单价芳族基团，并含有5-16个原子的稠合环系(其中至少一个为芳族的)，含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。
如果可能，所述杂环或杂芳基可为碳(碳联的)或氮(氮联的)连接的。示例性的但非限制性的，碳键合的杂环或杂芳基在以下位置键合：在吡啶的2、3、4、5或6位，在哒嗪的3、4、5或6位，在嘧啶的2、4、5或6位，在吡嗪的2、3、5或6位，在呋喃、四氢呋喃、噻吩、四氢噻吩、吡咯或吡咯烷的2、3、4或5位、在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，在异噁唑、吡唑或异噻唑的3，4或5位，在氮丙啶的2或3位，在氮杂环丁烷的2、3或4位，在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或在异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
示例性的但非限制性的，氮键合的杂环或杂芳基在以下位置键合：在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑、2-氧代-1，2-二氢吡啶或4-氧代-1，4-二氢吡啶的1位；在异吲哚或异二氢吲哚的2位；在吗啉的4位，和；在咔唑或β-咔啉的9位。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。在杂芳基或杂环基上存在的杂原子包括氧化形式例如N+→O-、S(O)和S(O)2。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指治疗性处置和预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍如癌的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减轻疾病程度、稳定的(即不是恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及缓解(部分的或完全的)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗(treating)”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病症或障碍的对象以及易患所述病症或障碍的对象或所述病症或障碍应该被预防的对象。
术语“治疗有效量”表示(i)治疗或预防本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞渗入周围器官中；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可预防癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞，其可能是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
术语″异常细胞生长″和″过度增殖性疾病″在本申请中可交换使用。除非另有说明，本申请使用的″异常细胞生长″是指不依赖于正常调节机制的细胞生长。这包括例如以下细胞的异常生长：(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或过度表达受体酪氨酸激酶而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)出现异常酪氨酸激酶活化的其它增殖性疾病中的良性和恶性细胞；(3)通过受体酪氨酸激酶增殖的任何肿瘤；(4)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化增殖的任何肿瘤；以及(5)出现异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其它增殖性疾病中的良性和恶性细胞。
术语″癌症(cancer)″和″癌的(cancerous)″是指或描述哺乳动物中特征典型为未调节的细胞生长的生理学情况。″肿瘤″包含一种或多种癌细胞。肿瘤包括实体瘤和液体瘤。癌症的实例包括但不限于癌瘤(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、骨髓瘤(myeloma)和白血病或或淋巴样恶性肿瘤。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌、包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(″NSCLC″)、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of the lung)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌(breast cancer)、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、恶性脑肿瘤、黑素瘤、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、前列腺癌、外阴癌(vulval cancer)、甲状腺癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌、头颈癌(head and neck cancer)以及急性髓性白血病(AML)。
″化疗药物″是可用于治疗癌症的化合物。化疗药物的实例包括Erlotinib(TARCEVA
Figure BPA00001310309200101
Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(Bortezomib)(VELCADE
Figure BPA00001310309200102
Millennium Pharm.)、氟维司群(FASLODEX
Figure BPA00001310309200103
AstraZeneca)、Sutent(SU11248，Pfizer)、来曲唑(FEMARA
Figure BPA00001310309200104
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC
Figure BPA00001310309200105
Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(Eloxatin
Figure BPA00001310309200106
Sanofi)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、雷帕霉素(Sirolimus，RAPAMUNE
Figure BPA00001310309200111
Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB
Figure BPA00001310309200112
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、Lonafarnib(SCH 66336)、索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，Bayer Labs)和Gefitinib(IRESSA
Figure BPA00001310309200113
AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲密胺(altretamine)、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素(androgens)如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK
Figure BPA00001310309200121
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2’，2”-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；乌拉坦(urethan)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(″Ara-C″)；chloranmbucil；6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；诺消灵(novantrone)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)(XELODA
Figure BPA00001310309200122
)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine，DMFO)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在″化疗药物″的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括NOLVADEX枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和FARESTON
Figure BPA00001310309200124
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、MEGASE
Figure BPA00001310309200125
(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN
Figure BPA00001310309200126
(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR
Figure BPA00001310309200127
(伏氯唑(vorozole))、FEMARA
Figure BPA00001310309200128
(来曲唑(letrozole)；Novartis)和ARIMIDEX
Figure BPA00001310309200129
(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转导途径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如ANGIOZYME
Figure BPA00001310309200131
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，例如ALLOVECTIN
Figure BPA00001310309200132
LEUVECTIN
Figure BPA00001310309200133
和VAXID
Figure BPA00001310309200134
PROLEUKINrIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如LURTOTECAN
Figure BPA00001310309200136
ABARELIX
Figure BPA00001310309200137
rmRH；(ix)抗血管生成药物如贝伐单抗(bevacizumab)(AVASTIN
Figure BPA00001310309200138
Genentech)；以及(x)上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
可与本发明化合物组合使用的“化疗药物”的其它实例包括MEK(MAP激酶激酶)抑制剂，例如XL518(Exelixis，Inc.)和AZD6244(Astrazeneca)；Raf抑制剂，例如XL281(Exelixis，Inc.)、PLX4032(Plexxikon)和ISIS5132(IsisPharmaceuticals)；mTor(雷帕霉素(rapamycin)的哺乳动物靶点)抑制剂例如雷帕霉素、AP23573(Ariad Pharmaceuticals)、temsirolimus(Wyeth Pharmaceuticals)和RAD001(Novartis)；PI3K(磷酸肌醇-3激酶)抑制剂，例如SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis，Inc.)和GDC-0941(Genentech)；cMet抑制剂，例如PHA665752(Pfizer)、XL-880(Exelixis，Inc.)、ARQ-197(ArQule)和CE-355621；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
“化疗药物”的实例也包括DNA损伤剂例如塞替派(thiotepa)和CYTOXAN
Figure BPA00001310309200139
环磷酰胺；烷化剂(例如，顺铂(cis-platin)；卡铂(carboplatin)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；氮芥例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀estramustine，异环磷酰胺ifosfamide，双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、白消安(busulphan)；硝基脲(nitrosourea)如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(nimustine)；和替莫唑胺(temozolomide))；抗代谢物(例如，抗叶酸剂例如氟嘧啶类如5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)和替加氟(tegafur)，雷替曲塞(raltitrexed)，氨甲蝶呤(methotrexate)，阿糖胞苷(cytosine arabinoside)，羟基脲和GEMZAR
Figure BPA00001310309200141
(吉西他滨(gemcitabine))；抗肿瘤抗生素例如烯二炔(enediyne)抗生素(例如，刺孢霉素(calicheamicin)尤其是刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；蒽类抗生物(anthracycline)如阿霉素(adriamycin)；蒽环类抗生物(dynemicin)包括dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyne antibiotic chromophore)，aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正-亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、ADRIAMYCIN
Figure BPA00001310309200142
(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)和佐柔比星(zorubicin)；抗有丝分裂剂(antimitotic agent)(例如，长春花生物碱(vinca alkaloid)如长春新碱(vincristine)，长春碱(vinblastine)，长春地辛(vindesine)和NAVELBINE
Figure BPA00001310309200143
(长春瑞滨(vinorelbine))，和紫杉烷如紫杉醇(taxoids like taxoids)，例如TAXOL(紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-MyersSquibb Oncology，Princeton，N.J.)，ABRAXANETM(Cremophor-free)，紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和TAXOTERE
Figure BPA00001310309200145
(doxetaxel；
Figure BPA00001310309200146
Rorer，Antony，France)；拓扑异构酶抑制剂(例如RFS 2000)，鬼臼乙叉甙(epipodophyllotoxins)如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)，安吖啶(amsacrine)，喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物托泊替康(topotecan))和依立替康(irinotecan)和SN-38)和细胞分化剂(例如，类视黄醇(retinoid)例如全反式视黄酸(all-trans retinoic acid)、13-顺式视黄酸和芬维A胺(fenretinide))；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
“化疗药物”也包括调节细胞凋亡应答的药物，包括IAP抑制剂(细胞凋亡蛋白的抑制剂)例如AEG40826(Aegera Therapeutics)；和bcl-2抑制剂例如GX15-070(GeminxBiotechnologies)、CNDO103(Apogossypol；Coronado Biosciences)、HA14-1(2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-羧酸乙酯)、AT101(Ascenta Therapeutics)、ABT-737和ABT-263(Abbott)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
本申请使用的术语″前药″是指能够经酶或水解活化或转化为更具活性的母体形式的本发明化合物的前体或衍生物形式。参见例如Wilman，″Prodrugs in Cancer Chemotherapy″Biochemical Society Transactions，14，pp.375-382，615th Meeting Belfast(1986)以及Stella et al.，″Prodrugs：A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery，″Directed Drug Delivery，Borchardt et al.，(ed.)，pp.247-267，Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于含酯的前药、含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药、含任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿嘧啶前药，这些前药可转化为更具活性的无细胞毒性的药物。可衍生为用于本发明的前药形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于本发明化合物和如上所述的化疗药物。
″代谢物″是通过具体化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本申请所述的试验确定它们的活性。所述产物可起因于例如所给药的化合物的氧化、羟基化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间。
″脂质体″是由各种类型的脂类、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡，其可用于将药物(如本申请公开的chk抑制剂和任选的化疗药物)递送至哺乳动物。与生物膜的脂排列类似，脂质体的组分通常以双层形式排列。
术语″包装说明书(package insert)″是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或告诫事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
术语″手性″是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠的性质的分子，而术语″非手性″是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语″立体异构体″是指具有相同化学组成和连结情况但它们原子的取向在空间上不同因此不能通过围绕单键旋转而相互转化的化合物。
″非对映异构体″是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高拆分分析操作如结晶、电泳和色谱来分离。
″对映异构体″是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和常规通常按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York以及Eliel，E.and Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomers)及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。多种有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子围绕其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，所述异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语″外消旋混合物″和″外消旋体″是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语″互变异构体″或″互变异构形式″是指可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称为质子迁移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。例如，无论何时提到2-羟基吡啶结构，都包括其互变异构体2-氧代-1，2-二氢吡啶，也称作2-吡啶酮，反之亦然。类似地，式(I-a)化合物包括互变异构形式即式(I-c)化合物，以及式(I-b)化合物包括互变异构形式即式(I-d)化合物。
Figure BPA00001310309200171
本申请使用的短语″可药用盐″是指本发明化合物的可药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖质酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐(mesylate))、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐以及铵盐。可药用盐可涉及另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的包合物(inclusion)。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。此外，可药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为可药用盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
若本发明化合物为碱，则期望的可药用盐可通过本领域可得的任何合适方法来制备，例如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)或用有机酸(如乙酸、甲磺酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理游离碱。
若本发明化合物为酸，则期望的可药用盐可通过本领域可获得的任何合适方法来制备，例如用无机或有机碱(如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适盐的示例性实例包括但不限于从以下物质得到的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪；以及从以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
短语″可药用的″表示所述物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上是相容的。
″溶剂化物″是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的结合或络合。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语″水合物″是指当溶剂分子是水时的络合物。
术语″保护基″是指通常用于在化合物上的其它官能团发生反应时阻止或保护具体官能团的取代基。例如，″氨基保护基″为与氨基相连的阻止或保护化合物中氨基官能团的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，″羟基保护基″是指阻止或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和三烷基甲硅烷基。″羧基保护基″是指阻止或保护羧基官能团的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。针对保护基的一般描述及其用途，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
除非另有说明，术语″本发明化合物(compound of this invention)″和″本发明化合物(compounds of the present invention)″、″式(I)、(I-a)或(I-b)化合物″和″式(I)、(I-a)和/或(I-b)化合物″包括式(I)、(I-a)或(I-b)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、盐(例如，可药用盐)和前药。除非另有说明，本发明描述的结构也意欲包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚替换的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物或其中一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳替换的化合物在本发明的范围内。
本发明提供上述具有激酶抑制活性例如chk1、GSK-3、KDR和/或FLT3抑制活性的式(I)、(I-a)和/或(I-b)的1，7-二氮杂咔唑(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)。将本发明化合物特别可用作chk1激酶抑制剂。
在本发明的一些实施方案中，X为CR2，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义。在本发明的一些实施方案中，R2为H、CF3、C1-C5烷基或O(C1-C5烷基)，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义。在本发明的一些实施方案中，R2为H、CF3、C1-C3烷基或O(C1-C3烷基)，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义。在本发明的一些实施方案中，R2为H，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义。
在本发明的一些实施方案中，X为N，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义。
在本发明的一些实施方案中，Y为CR4，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。在本发明的一些实施方案中，R4为H，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，Y为N，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，Z为CR8，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。在本发明的一些实施方案中，R8为H，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，Z为N，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为H；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为卤素、-O-R9、-N(R22)-R9、-S(O)p-R9或R9；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为卤素，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。在本发明的一些实施方案中，R3为Br，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。在本发明的一些实施方案中，R3为F或Cl，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为CN，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R9为烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且R9的每个成员独立地取代有一至三个R10基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或者如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R9为C1-C6烷基、C2-C3炔基、C6环烷基、具有1至2个氮环原子的5-6-元杂环基、C6芳基或5-6元单环杂芳基或8-10-元二环杂芳基，并且其中R9的每个成员独立地取代有一至两个R10基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R9为C1-C6烷基、C2-C3炔基、C6芳基或具有1至2个选自N、O和S的环原子的5-6元单环杂芳基或具有1至2个选自N、O和S的环原子的8-10-元二环杂芳基；并且其中R9的每个成员独立地取代有一至两个R10基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R9为异丙基、丙炔基、苯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、噻唑基、四氢噻吩并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、异噻唑基、四氢吡啶基、四氢异喹啉基、三唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢吲哚基或噁唑基，其中R9的每个成员独立地取代有一至两个R10基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R9为环己基或哌啶基，并且其中R9的每个成员独立地取代有一至两个R10基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为R9，以及R9如本申请任一实施方案中所定义，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为OR9，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义.
在本发明的一些实施方案中，R3为OR9，以及R9如本申请任一实施方案中所定义，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为OR9，以及R9为任选取代有一至三个R10基团的苯基；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为OR9，以及R9为烷基或杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至三个R10基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为OR9，以及R9为任选取代有一至两个R10基团的C1-C2烷基，所述基团选自：N(Me)2、NHEt、N-甲基哌啶基和OCH3；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为OR9，以及R9为哌啶基或吡咯烷基，其中所述哌啶基或吡咯烷基任选取代有一至三个R10基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为-N(R22)-R9，以及R9如本申请任一个实施方案中所定义；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为-N(R22)-R9，以及R9为任选取代有一至三个R10基团的烷基；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为-N(R22)-R9，以及R9为任选取代有一至两个R10基团的C1-C2烷基，所述基团选自：氧代和NR11R12；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。在本发明的一些实施方案中，R3为NH-乙基或NHC(O)(N-吡咯烷基)；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为氢、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、(2-丙基)、(2-羟基-2-丙基)、(2-氟-2-丙基)、环丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(2-羟基乙基)氧基、(2，2，2-三氟乙基)氧基、甲基磺酰基或氨基磺酰基；所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为R9，其中R9为烷基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且其中R9的每个成员独立地取代有一至三个R10基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为R9，其中R9为C1-C6烷基、C2-C3炔基、C4-C6环烷基、C6芳基、具有1至2个选自N、O和S的环原子的4-6元杂环基或5-6元单环杂芳基或8-10-元二环杂芳基；并且其中R9的每个成员独立地取代有一至两个R10基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为R9，其中R9为C1-C6烷基、C2-C3炔基、C6芳基或具有1至2个选自N、O和S的环原子的5-6元单环杂芳基或具有1至2个选自N、O和S的环原子的8-10-元二环杂芳基；并且其中R9的每个成员独立地取代有一至两个R10基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为R9，其中R9为异丙基、丙炔基、苯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、噻唑基、四氢噻吩并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、异噻唑基、四氢吡啶基、四氢异喹啉基、三唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢吲哚基、噁唑基或四氢苯并噻吩基，其中R9的每个成员独立地取代有一至两个R10基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3为R9，其中R9为环己基或哌啶基，其中R9的每个成员独立地取代有一至两个R10基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R10为H、卤素、R11、-OR11、CN、-CF3、-OCF3、-NR12C(＝O)R11、-NR12S(O)qR11、-SR11、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、氧代、-S(O)qR11、-S(O)2NR11R12或-C(＝O)OR11，其中R11和R12任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的4-7元环，所述环任选取代有一至四个R13基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R10为卤素、R11、-OR11、CN、-CF3、-OCF3、-NR12C(＝O)R11、-NR12S(O)qR11、-SR11、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、氧代、-S(O)qR11、-S(O)2NR11R12或-C(＝O)OR11，其中R11和R12任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的4-7元环，所述环任选取代有一至四个R13基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R10为卤素；CN；-CF3；-OCF3；-NR12C(O)R11，其中R12为H，以及R11为C1-C4烷基；-NR12S(O)2R11，其中R12为H，以及R11为C1-C4烷基；-SR11，其中R11为H或C1-C4烷基；-NR11R12，其中R11和R12独立地为H或C1-C4烷基，并且R11和R12任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的6-元环，所述环任选取代有一个R22基团；-C(＝Y’)NR11R12，其中R11和R12独立地为H或C1-C4烷基；氧代；-S(O)2R11，其中R11为C1-C4烷基，C5-C6环烷基或具有1至2个选自N和O的杂原子的5-6元杂环基；或-S(O)2NR11R12，其中R11和R12独立地为H或C1-C4烷基；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R10为F、Cl、CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3、-SCH3、-NH2、-N(Et)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(对甲氧基苄基)、-C(O)N(Et)2、氧代、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或CO2H，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R10为R11，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义.
在本发明的一些实施方案中，R10为R11，其中R11为烷基或杂环基，其中所述烷基和杂环基任选取代有一至四个R13基团，其中两个成对的R13基团任选与它们所连接的原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的3-6元环，所述环任选取代有一至四个R18基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R10为R11，其中R11为C1-C6烷基，或具有1至2个选自N和O的杂原子的4-6元(例如，5-6元)单环或8-10-元二环杂环基，其中所述烷基和杂环基任选取代有一至四个R13基团，其中两个成对的R13基团任选与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自O、S和N的杂原子的六-元环，所述环任选取代有一至四个R18基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R10为R11，其中R11为C1-C6烷基或具有1至2个选自N和O的杂原子的4-6元(例如，5-6元)单环或8-10-元二环杂环基，其中所述烷基和杂环基任选取代有一至两个R13基团，并且其中每个R13独立地为卤素、CN、CF3、-OCF3、氧代、-(CR14R15)nC(O)OR16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nNR16C(O)R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17或R16；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R10为R11，其中R11为C1-C6烷基，其中烷基任选取代有一至两个R13基团，并且其中每个R13独立地为卤素、CN、CF3、-OCF3、氧代、-(CR14R15)nC(O)OR16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nNR16C(O)R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17或R16；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R10为R11，其中R11为甲基、乙基、异丁基、叔丁基、CH2R27，其中R27为N(甲基)2、OH、OCH3、CH2OH、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、氮杂环丁烷基、C(CH3)2-哌啶基，其中哌嗪基或哌啶基任选取代有一至两个基团，所述基团选自：甲基、乙基、羟基或(CH2)2OH；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R10为R11，其中R11为具有1至2个选自N和O的杂原子的5-6元单环或8-10-元二环杂环基，其中所述烷基和杂环基任选取代有一至两个R13基团，并且其中每个R13独立地为卤素、CN、CF3、-OCF3、氧代、-(CR14R15)nC(O)OR16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nNR16C(O)R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17或R16；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义.
在本发明的一些实施方案中，R10为-OR11；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R10为-OR11，其中R11为H、烷基或杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至四个R13基团，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R10为-OR11，其中R11为H，C1-C4烷基或具有1至2个氮原子的4-6元(例如，5-6元)单环或8-10-元二环杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至四个R13基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R10为-OR11，其中R11为H、C1-C4烷基或具有1至2个氮原子的4-6元(例如，5-6元)单环或8-元二环杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至两个R1基团，其中每个R13独立地为卤素、CN、CF3、-OCF3、氧代、-(CR14R15)nC(O)OR16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nNR16C(O)R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17或R16；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。在一些实施方案中，R10为OH或OCH3；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R3选自：
Figure BPA00001310309200251
Figure BPA00001310309200261
H、F、Cl、Br、异丙基(iPr)或CO2CH3；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义
在本发明的一些实施方案中，R4为H；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为H、卤素、-(CR14R15)nC(O)NR11R12、-(CR14R15)nNR12C(O)R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、烷基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、杂环基或杂芳基任选取代有一至四个R13基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为H、卤素、-(CR14R15)nC(O)NR11R12、-(CR14R15)nNR12C(O)R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、烷基或杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至四个R13基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为卤素或C2-C6烯基；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为H；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为Cl、Br或F；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为-(CR14R15)nC(O)NR11R12、-(CR14R15)nNR12C(O)R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、C1-C6烷基或具有1至2个氮原子的4-6元(例如，5-6元)单环或7-10元二环杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至两个R13基团；其中R14和R15为H；n为0-2；每个R11独立地为H、C1-C4烷基或具有1至2个氮原子的5-6元单环杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至两个R13基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为-(CR14R15)nC(O)NR11R12、-(CR14R15)nNR12C(O)R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、C1-C6烷基或具有1至2个氮原子的4-6元(例如，5-6元)单环或7-10元二环杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至两个R13基团；其中R14和R15为H；n为0-2；每个R11独立地为H，C1-C4烷基或具有1至2个氮原子的5-6元单环杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至两个R13基团；R13为OH、O(C1-C3烷基)或C1-C3烷基；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为-(CR14R15)nOR11、C1-C6烷基、C2-C6烯基或卤素；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为-OR11；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为-NR11；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为C1-C6烷基或具有1至2个氮原子的4-6元(例如，5-6元)单环或7-10元二环杂环基，其中连接点为通过在所述杂环基上的碳原子，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至两个R13基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为5-6元杂芳基；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。在一些实施方案中，R5为咪唑基；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为F、乙基、OH、OEt、O(CH2)2OH、O(吡咯烷基)、Br、-CH＝CH2或O(CH2)2OCH3，以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5为托品基(tropinyl)、奎宁环基(quinuclideinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或氮杂环丁烷，其中所述托品基、奎宁环基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或氮杂环丁烷任选取代有一个或多个F；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R5选自以下基团；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义，所述基团为：乙基、OH、乙氧基、O(CH2CH2)OCH3、
Figure BPA00001310309200281
Figure BPA00001310309200291
在本发明的一些实施方案中，R6为H；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R6为CN、-CF3、-OCF3、卤素、-C(＝Y’)OR11、-C(＝Y’)NR11R12、-OR11、-OC(＝Y’)R11、-NR11R12、-NR12C(＝Y’)R11、-NR12C(＝Y’)NR11R12、-NR12S(O)qR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OC(＝Y’)NR11R12、-S(O)2NR11R12、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一至四个R13基团取代；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R6为CN、CF3、-OCF3、卤素、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-OR11、-NR11R12、-NR12C(O)R11、-NR12C(＝NR12)R11、-NR12S(O)2R11、-SR11、-S(O)2R11、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基取代有一至四个非H的R13基团，并且所述杂环基或杂芳基任选被一至四个R13基团取代；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R6为CN、卤素、-C(O)NR11R12-OR11、-NR11R12、-NR12C(O)R11、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基取代有一至两个非H的R13基团，并且所述杂芳基任选被一至两个R13基团取代；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R6为CN、卤素、-C(O)NR11R12、-OR11、-NR11R12、-NR12C(O)R11、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、具有1至2个杂原子的5-6杂环基、C6芳基或具有1至4个杂原子的5-6或9-元杂芳基；其中所述烷基取代有一至两个非H的R13基团；并且所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选被一至两个R13基团取代；其中杂原子选自N、O和S；其中每个R12为H或C1-C3烷基，并且每个R11独立地为H或任选被一至两个R13基团取代的C1-C3烷基；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R6为CN、卤素、-C(O)NR11R12、-OR11、-NR11R12、-NR12C(O)R11、C1-C3烷基或具有1至4个选自N、O和S的杂原子的5-6或9-元杂芳基，其中所述烷基取代有一至两个R13基团(其中R13为OR16，其中R16为H或烷基)，并且所述杂芳基任选被一至两个R13基团取代(其中R13为OR16、NR16R17或任选取代有R18的C1-C2烷基，其中R16和R17各自独立地为H或烷基)；其中每个R12为H或C1-C3烷基，并且每个R11独立地为H活任选被一至两个R13基团取代的C1-C3烷基(其中R13为OR16，其中R16为H或烷基)；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或者如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R6为CN、F、Cl、Br、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)N(CH3)2、-OCH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、咪唑并嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噁二唑基、-C(O)-N-吡咯烷基、-C(O)NHEt或-C(O)NH(CH2)2NH2，其中所述吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、咪唑并嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、噻二唑基和噁二唑基任选取代有1-2基团，所述基团选自：甲基、甲氧基、NH2和苄基；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R6为CN；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R6为吡啶基或吡唑基，所述基团任选取代有甲基；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R7为H或任选取代有一至三个卤素基团或OH的C1-C4烷基；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在本发明的一些实施方案中，R7为H、甲基或乙基；以及所有其它变量如式(I)、(I-a)或(I-b)中所定义，或如本申请任一个实施方案中所定义。
在一些实施方案中，R10为甲基、乙基或R30如下面式(II)中所定义。
在一些实施方案中，化合物为式(II)：
Figure BPA00001310309200311
其中R6为
Figure BPA00001310309200312
R30为
Figure BPA00001310309200321
在一些实施方案中，所述化合物为式(II)化合物，其中R6为
Figure BPA00001310309200331
其中R13为OCH3、O-哌啶基、O-(1-乙基)哌啶基或O(CH2)2N(CH3)2。
在一些实施方案中，所述化合物为式(II)化合物，其中R30为
Figure BPA00001310309200332
在一些实施方案中，所述化合物为式(III)化合物：
Figure BPA00001310309200333
其中R40为
Figure BPA00001310309200334
本发明另一个实施方案包括本申请实施例1-403描述的化合物和下面的化合物。
Figure BPA00001310309200341
Figure BPA00001310309200351
其中每个R3独立地为H、氢、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、(2-丙基)、(2-羟基-2-丙基)、(2-氟-2-丙基)、环丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(2-羟基乙基)氧基、(2，2，2-三氟乙基)氧基、甲基磺酰基或氨基磺酰基。
根据下面方案和实施例中描述的操作制备本发明化合物，或通过本领域已知的方法制备本发明化合物。起始物质和各种中间体可由商业来源获得、由商购化合物制备或使用公知的合成方法制备。因此，根据方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11a、11b、11c、11d、11c、11d、11e、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26和/或27(27-1、27-2和27-3)制备本发明式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的方法在本发明的范围内。
例如，式(1-4)的9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯(在本申请中也称作二氮杂咔唑)化合物也使用方案1描述的合成路线制备。
方案1
Figure BPA00001310309200361
可使用文献中描述的公开方法制备式(1-1)化合物。然后在合适的溶剂例如乙酸中和在20℃至120℃的温度，在合适的溴化剂例如溴的存在下，对式(1-1)中间体进行溴化，由此得到式(1-2)化合物。
然后在合适的溶剂例如甲醇中和在20℃至65℃的温度，通过中间体(1-2)与合适的氨源例如氨气反应，得到式(1-3)化合物。
然后在合适的溶剂例如THF中和在20℃至溶剂的沸点的温度，在合适的脱水剂例如三氟乙酸酐存在下，使式(1-3)中间体脱水，得到式(1-4)化合物。
方案2
也可根据方案2所示的操作制备式(2-4)化合物(其中R3’为R3或为可被处理生成R3的中间体部分，以及R6’为R6或为可被处理生成R6的中间体部分)。在合适的溶剂例如THF中和在-78℃至环境温度的温度，在烷基硼酸酯例如硼酸三甲酯存在下，可通过用碱例如丁基锂处理由式(2-1)化合物制备式(2-2)的硼酸(其中R＝H)。
可供选择地，在溶剂例如二噁烷中和在室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如(二(二苯膦基)二茂铁)·二氯化钯(II)存在下，使用合适的碱例如醋酸钾由式(2-1)化合物与合适的二烷基二硼(alkylatodiboro)制备式(2-2)硼酸酯(其中R＝烷基)。
可根据方案2所示的操作，在合适的共溶剂例如乙腈中和在室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如二(二苯膦基)二氯化钯(II)存在下，可通过使用碱例如碳酸钠水溶液使式(2-2)化合物与合适的式(2-3)卤化物反应(结合合适的取代基R3’)制备式(2-4)化合物。
可在合成的任意阶段处理式(2-1)、(2-2)和(2-4)化合物的保护基(P1)。在溶剂例如DMF中，在合适的碱例如氢化钠存在下，可使用合适的烷化剂例如SEM-氯化物来安置保护基例如SEM(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)。在溶剂例如THF中和在-20℃至50℃的温度，可使用试剂例如四丁基氟化铵对通式(2-4)化合物(其中P1为保护基例如SEM)进行脱保护，得到其中P1为H的化合物。
方案3
Figure BPA00001310309200371
也可根据方案3所示的操作制备通式(3-4)化合物(其中R3’为R3或为可被处理生成R3的中间体部分，以及R6’为R6或为可被处理生成R6的中间体部分)。可在合适的溶剂例如THF中，可由式(3-1)化合物与碱和合适的卤化锡制备通式(3-2)的锡烷化合物。
可供选择地，在合适的溶剂例如甲苯中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可由式(3-1)化合物与合适的烷基二锡(含有合适的R基团)制备通式(3-2)的锡烷。
在合适的溶剂例如二噁烷中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可由通式(3-2)化合物与合适的式(3-3)的卤化物或三氟甲磺酸酯制备通式(3-4)化合物。
方案4
Figure BPA00001310309200381
通式(4-6)化合物可由商业来源获得或使用文献描述的公开方法制备。也可根据方案4所示的操作制备通式(4-6)化合物。
在合适溶剂例如乙腈中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)，碱例如碳酸钠水溶液存在下，可通过式(4-1)化合物与式(4-2)的卤化吡啶或三氟甲磺酸酯反应，获得通式(4-3)化合物。
在溶剂例如DMF中和在50℃至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至200℃的温度，在过渡金属催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可通过式(4-3)的2-卤代吡啶与无机氰化物例如氰化锌反应，制备式(4-4)的2-氰基吡啶。然后在溶剂例如DMF中和在室温至50℃的温度，可用卤化试剂例如N-溴琥珀酰亚胺将氨基吡啶(4-4)卤化，得到式(4-5)的中间体。
在合适的溶剂例如THF中和在0℃至50℃的温度，可用合适的碱例如六甲基二硅氨基钠对通式(4-5)化合物进行环合，得到通式(4-6)化合物。
方案5
Figure BPA00001310309200391
可使用文献中描述的公开方法制备通式(5-2)、(5-3)和(5-4)化合物。也可使用方案5所示的合成路线制备式(5-2)、(5-3)和(5-4)化合物(其中R3’为R3或为可被处理生成R3的中间体部分)。
在极性非质子性溶剂例如THF或乙醚中和在-100℃至0℃的温度，可通过式(5-1)化合物与试剂例如正丁基锂反应，并用硼酸酯例如硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯淬灭，得到通式(5-2)化合物。
在合适溶剂例如二噁烷或在两种或多种合适溶剂的混合物中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的温度，在催化剂例如[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)存在下，可在碱例如醋酸钾存在下通过式(5-1)化合物与试剂例如二(频哪醇)二硼反应，得到通式(5-3)化合物。
在合适溶剂例如DMF中或在两种或多种合适溶剂的混合物中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的温度，在催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可在碱例如碳酸钾存在下通过式(5-1)化合物与试剂例如六甲基二锡或三乙基氯化锡反应，得到通式(5-4)化合物。
可供选择地，在合适非质子性溶剂例如THF中和在-100℃至25℃的温度，可通过式(5-1)化合物与试剂例如正丁基锂反应，然后在合适的非质子性溶剂例如THF中和在-100℃至50℃的温度与试剂例如六甲基二锡或三乙基氯化锡反应，得到这些通式(5-4)化合物。
方案6
Figure BPA00001310309200401
可使用文献中描述的公开方法制备通式(6-3)化合物。也可使用方案6(其中R3’为R3或为可被处理生成R3的中间体部分，以及R6’为R6或为可被处理生成R6的中间体部分)中所示的合成路线制备式(6-3)化合物。在合适溶剂例如乙腈中或在溶剂的组合中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱例如碳酸钠水溶液存在下，可通过式(6-1)化合物与式(6-2)的硼酸或硼酸酯反应(结合合适的取代基R3’)或通过与式(6-4)的芳基锡或烷基锡化合物反应(结合合适的取代基R3’)，得到通式(6-3)化合物。
方案7
Figure BPA00001310309200402
可使用文献中描述的公开方法制备通式(7-8)化合物。也可使用方案7(其中R6’为R6，或为可被处理生成R6的中间体部分)中所示的合成路线制备式(7-8)化合物。在碱例如三乙胺和合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下和在室温至所述溶剂的沸点温度的温度，在催化剂体系例如四(三苯基膦)钯(0)和碘化亚铜(I)存在下，可通过通式(7-1)化合物与合适的炔(7-2)反应(结合基团R10，基团R10可在偶联后得到保持而不被修饰或可稍后被修饰得到其它基团R10)，得到通式(7-3)化合物。这样的偶联反应也可在合适溶剂例如乙腈存在下和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的温度，在钯/炭、三苯基膦、碘化亚铜(I)和三乙胺存在下进行。
在喹啉和合适的溶剂例如甲醇或乙醇存在下，在合适的催化剂例如林德拉催化剂(Lindlar catalyst)或钯/硫酸钡存在下，也可通过通式(7-3)化合物和氢气得到通式(7-6)化合物。在室温至所述溶剂的沸点温度的温度，在碱例如三乙胺或碳酸钾、膦例如三苯基膦、金属物质(metal species)例如醋酸钯和溶剂例如乙腈存在下，也可通过通式(7-1)化合物与合适的烯(7-4)(结合基团R10，偶联后，所述基团R10可保持不被修饰或可稍后被修饰得到其它基团R10)反应，得到通式(7-6)化合物。在合适的溶剂例如甲苯中，在金属物质例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，也可通过通式(7-1)化合物与乙烯基锡烷(7-5)(结合基团R10，所述基团R10可在偶联后得到保持而不被修饰或可稍后被修饰得到其它基团R10)反应，得到通式(7-6)化合物。
在合适溶剂例如甲醇或乙醇中，在催化剂例如钯/炭或氧化铂一水合物存在下，可通过通式(7-3)或(7-6)化合物与氢气反应，得到通式(7-8)化合物。
在催化剂例如烯丙基氯化钯(II)二聚体或二(三叔丁基膦)钯(0)和合适的溶剂例如1，4-二噁烷存在下，在室温至所述溶剂的沸点温度的温度，也可通过通式(7-1)化合物与合适的烷基锌试剂(7-7)反应，得到通式(7-8)化合物。
方案8
在合适的溶剂例如甲苯中和在室温至所述溶剂的沸点温度的温度，可通过通式(8-1)化合物与合适的1，3-偶极化合物例如三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，制备通式(8-3)化合物。
在喹啉和合适的溶剂例如甲醇或乙醇存在下，在合适的催化剂例如林德拉催化剂或钯/硫酸钡存在下，可通过通式(8-1)化合物与氢气得到通式(8-2)化合物。
可通过以下方法获得通式(8-3)化合物：在溶剂例如乙腈中，利用超声处理，使通式(8-2)化合物与合适的1，3-偶极化合物(或其前体，结合基团R10，所述基团R10可在偶联后得到保持而不被修饰或可稍后被修饰得到其它基团R10)例如N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺和氟化锂反应；或在合适溶剂例如甲苯中和在0℃和溶剂的沸点温度的温度，在碱例如三乙胺存在下，可通过通式(8-2)化合物与硝基乙烷和异氰酸苯酯反应，制备通式(8-3)化合物。
方案9
Figure BPA00001310309200421
可使用文献中描述的公开方法制备通式(9-2)化合物。可使用方案9所示的合成路线制备式(9-2)化合物(其中R9’为R9或为可被处理生成R9的中间体部分，以及R6’为R6或为可被处理生成R6的中间体部分)。
在合适的溶剂例如DMF中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至240℃的温度，在试剂例如碘化铜(II)或铜粉和在碱例如碳酸铯存在下，可通过式(9-1)化合物与通式(HY’-R9’)化合物反应，得到通式(9-2)化合物，反应条件类似于Ullmann文献中描述的条件。
在合适的溶剂例如DME中或在两个或多种合适溶剂的混合物中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的温度，在催化剂例如[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)存在下，在碱例如叔丁醇钾存在下，可通过式(9-1)化合物与通式(HY’-R9’)化合物反应，得到通式(9-2)化合物，反应条件类似于Buchwald和Hartwig文献中描述的条件。
方案10
Figure BPA00001310309200431
可使用文献(WO2006001754)中描述的公开方法制备通式(10-7)、(10-8)和(10-9)化合物。可使用方案10(其中R3’为R3或为可被处理生成R3的中间体部分，以及R5’为R5或为可被处理生成R5的中间体部分)所示的合成路线制备式(10-7)、(10-8)和(10-9)化合物。在合适的溶剂例如THF中和在-78℃至室温的温度，可通过使用合适的碱例如二异丙基氨基锂使式(10-1)化合物脱保护，然后加入合适的甲基化试剂例如碘甲烷，得到通式(10-2)化合物。然后在溶剂例如四氯化碳中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，可用溴化剂例如N-溴琥珀酰亚胺对中间体(10-2)进行溴化，得到式(10-3)化合物。
在溶剂例如DMF中和在-20℃至50℃的温度，可通过使用合适的碱例如氢化钠与甲苯磺酰基氨基乙腈置换将式(10-3)化合物转化成式(10-4)化合物。然后在溶剂例如THF中和在-20℃至50℃的温度，可用合适的碱例如六甲基硅基氨基锂对中间体(10-4)进行环合，得到通式(10-5)化合物。然后在合适的溶剂例如THF中，可使用膦和偶联剂例如偶氮二甲酸二异丙酯使酚化合物(10-5)与合适的醇(R11’OH)反应，得到通式(10-7)的酯化合物。
可供选择地，在合适溶剂例如二氯甲烷中和在-50℃至20℃的温度，在碱例如三乙胺存在下，可使用试剂例如三氟甲磺酸酐将酚中间体(10-5)转化成三氟甲磺酸酯。然后在合适溶剂例如乙腈中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如二(二苯膦基)二氯化钯(II)，碱例如碳酸钠水溶液存在下，可通过与式(10-10)硼酸或硼酸酯反应，将三氟甲磺酸酯(10-6)转化成通式(10-9)化合物。可供选择地，通过用合适的胺(HNR11’R12’)置换可将三氟甲磺酸酯转化成通式(10-8)化合物，所述胺作为溶剂，或在溶剂例如2-丙醇中和在环境温度至所述溶剂的回流温度点的温度进行。
在合适的溶剂例如DME中或在两种或多种合适溶剂的混合物中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的温度，在碱例如叔丁醇钾存在下，在催化剂例如[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)存在下，可通过式(10-6)化合物与通式(HNR11’R12’)化合物反应，得到通式(10-8)化合物，反应条件类似于由Buchwald和Hartwig文献中描述的条件。
方案11a
Figure BPA00001310309200441
可使用文献中描述的公开方法制备通式(11-6)化合物。可使用方案11a(其中R3’为R3或为可被处理生成R3的中间体部分，以及其中R6’为R6或为可被处理生成R6的中间体部分)所示的合成路线制备式(11-6)化合物。可通过酰基酰肼形成、重氮化反应和库尔提斯重排反应(Curtius rearrangement)转化式(11-1)化合物，得到式(11-4)化合物，可通过Sandmeyer反应，将式(11-4)化合物进一步转化成式(11-5)化合物。类似地，式(11-4)化合物可经历Sandmeyer反应，得到其它6-取代的衍生物例如方案11b中所述的6-氟衍生物(11-7)、6-氯衍生物(11-8)、6-碘衍生物(11-9)、6-烷硫基衍生物(11-10)、6-羟基衍生物(11-11)和6-氰基衍生物(11-12)。
方案11b
Figure BPA00001310309200451
式(11-5)化合物用于以各种方式引入基团R6(或可将基团R6’转化成基团R6)，以产生式(11-6)化合物，例如通过在钯催化剂存在下式(11-5)化合物与有机硼酸衍生物偶联。类似地，可使用有机锡烷(例如，R6’SnR3)、有机锌(R6’ZnCl)和其它试剂代替有机硼酸。具体的，能够以该方式制备R6’表示基团如烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和杂芳基的式(11-6)化合物。也可将式(11-5)化合物转化成类型(11-13)的有机硼酸衍生物，在钯催化剂存在下，通过所述类型(11-13)的有机硼酸衍生物与有机卤化物或三氟甲磺酸酯衍生物偶联得到式(11-6)化合物，如方案11c所示。类似地，在钯催化剂介导的偶联反应中，可使用有机锡烷、有机锌和其它衍生物代替有机硼酸转化(11-5)，得到了式(11-6)化合物。
方案11c
Figure BPA00001310309200452
通式(11-5)化合物用于通过亲核芳族置换反应使用亲核试剂R-NuH制备衍生物，碱的存在可有利于该反应，如方案11d所示。所述试剂和反应的实例为使用醇得到式(11-14)化合物、使用硫醇得到式(11-15)化合物、使用伯胺和仲胺得到式(11-16)化合物和使用杂环例如咪唑得到式(11-17)化合物。钯、铜或其它催化剂的存在也促进所述置换反应，得到通式(11-18)化合物，如方案11d所示。
方案11d
Figure BPA00001310309200461
通式(11-5)化合物用于通过亲核芳族置换反应使用亲核试剂R-NuH制备衍生物，碱存在下可有利于该反应，如方案11d所示。所述试剂和反应的实例为使用醇得到式(11-14)化合物、使用硫醇得到式(11-15)化合物、使用伯胺和仲胺得到式(11-16)化合物和使用杂环例如咪唑得到式(11-17)化合物。钯、铜或其它催化剂的存在也促进了所述置换反应，得到通式(11-18)化合物，如方案11d所示。
方案11e
Figure BPA00001310309200471
式(11-1)化合物也用作中间体，该中间体用于通过有机金属或氢化物转移试剂(例如甲基溴化镁)与酯官能团的亲核加成制备苄醇，得到式(11-19)的叔醇化合物，如方案11e所示。也可对式(11-1)化合物的酯官能团进行部分还原，得到式(11-20)醛化合物，例如使用氢化物转移试剂例如氢化二异丁基铝。可通过有机金属试剂(例如乙基溴化镁)与醛官能团的亲核加成对如(11-20)中间体进行转化，得到式(11-21)的仲醇化合物。可通过O-烷基化进一步转化所述苄醇化合物，例如使用烷基卤化物和碱，例如将式(11-21)化合物转化成式(11-22)醚产物。也可使用氢化物转移试剂例如氰基硼氢化钠使胺和式(11-20)醛化合物进行还原氨化反应，得到通式(11-22)的苄胺化合物，如方案11e所示。
方案11a、11b、11c、11d和11e中给出的试剂和条件是可使用的那些试剂和条件的实例，可在文献中找到使用替代试剂的等同方法。
方案12
Figure BPA00001310309200481
可使用本申请描述的方法制备通式(12-1)化合物，可使用方案12所示的合成路线制备式(12-6)化合物(其中R3’为R3或为可被处理生成R3的中间体部分，并且其中E为源自与亲电试剂反应随后经合适后处理操作的广义官能团，并且P为合适的保护基)。可对式(12-1)羧酸酯化合物皂化以产生式(12-2)化合物，例如使用氢氧化锂水溶液。可供选择地，可通过例如用洁净的叔丁胺处理将式(12-1)化合物转化成式(12-4)酰胺化合物。可用两当量以上强碱例如四甲基哌啶锂处理化合物例如(12-2)，并用多种亲电试剂淬灭来产生通式(12-3)的衍生物，其中5-位已经变成取代有源自亲电试剂的官能团E。在文献(WO 2003022849)中举例说明了这样的转化。例如，得到具有以下官能团E的衍生物的合适的亲电试剂分别包括：得到5-乙基的碘乙烷；得到5-羟基甲基的甲醛；得到5-甲酰基的二甲基甲酰胺；得到5-硼酸酯的硼酸三甲酯，可通过使用碱性过氧化氢(basic hydrogen peroxide)的氧化反应，将所述5-硼酸酯进一步转化成5-羟基化合物。类似地，式(12-4)酰胺化合物经相似处理得到式(12-5)产物，并且这些产物可通过用酸性脱水剂例如三氯氧化磷处理被进一步转化成式(12-6)6-氰基衍生物。
方案12中给出的试剂和条件为可使用的那些试剂和条件的实例，可在文献中找到使用替代试剂的等同方法。。
方案13
以与方案14所示相似的方式，可使用方案13(其中R3’为R3或为可被处理生成R3的中间体部分，R5’为R5或为可被处理生成R5的中间体部分，R6’为R6或为可被处理生成R6的中间体部分，以及R8’为R8或为可被处理生成R8的中间体部分)所示的合成路线制备通式(13-4)化合物。例如，在合适的溶剂中，使用合适的钯催化剂和碱例如二(三苯基膦)二氯化钯(0)和醋酸钾，可将式(13-4)的碘代-氨基-杂环化合物与式(13-2)的杂环-硼酸偶联，得到式(13-3)的联芳基化合物。在合适的溶剂中，可通过用碱例如六甲基二硅氨基钠处理将所述化合物进一步转化，得到通式(13-4)的三环化合物。由此，可通过使用式(13-1)和(13-2)化合物(其中已经存在一个或多个官能官能团R3’、R5’、R6’或R8’)进一步在例如3-、5-、6-和8-位取代所述三环化合物。
可使用方案14所示的合成路线制备式(14-7)和(14-9)化合物。
方案14
在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)，碱例如碳酸钠水溶液存在下，在合适的溶剂例如乙腈中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，可通过式(14-1)化合物与式(14-2)的硼酸或硼酸酯反应，得到通式(14-3)化合物。在合适的溶剂例如THF中和在0℃至50℃的温度，可使用合适的碱例如六甲基二硅氨烷钠对通式(14-3)化合物进行环合，得到式(14-4)化合物。
然后在合适的溶剂例如乙腈中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)，碱例如碳酸钠水溶液存在下，可通过与硼酸或硼酸酯反应(结合合适的取代基R6’)将通式(14-4)化合物转化成通式(14-6)化合物。可供选择地，在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)或[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)存在下，在使用或不使用碱水溶液例如碳酸钠水溶液的条件下，在合适溶剂例如乙腈中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，式(14-4)化合物可与芳基或烷基锡化合物偶联(结合合适的取代基R6’)。
在催化剂例如[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)催化剂和碱例如叔丁醇钾存在下，在合适的溶剂例如DME中或在两种或多种合适溶剂的混合物中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的温度，可通过式(14-4)化合物与通式(HX-R6’)化合物反应，得到通式(14-6)化合物，反应条件类似于在Buchwald和Hartwig文献中描述的条件。
在然后合适卤化剂例如溴的存在下，在溶剂例如乙酸中和在20℃至120℃的温度，可对式(14-6)中间体进行卤化，得到式(14-7)化合物。然后使用方案9中描述的方法将式(14-7)化合物转化成式(14-9)化合物。
可供选择地，可对式(14-4)化合物进行卤化，得到式(14-5)化合物，然后通过与硼酸、硼酸酯或锡烷反应转化成式(14-8)化合物，接着使用与对引入R3’所描述的那些条件相似的条件转化成式(14-9)化合物。
方案15
Figure BPA00001310309200501
可使用本申请所述的方法制备化合物(15-1)。在碱例如三乙胺存在下，在合适溶剂例如二氯甲烷中和在0℃至所述溶剂的回流温度的温度，使通式(15-1)化合物与甲磺酰氯反应，得到式(15-2)化合物。
在碱例如三乙胺存在下，在合适的溶剂例如乙腈中和在环境温度至所述溶剂的回流温度的温度，可通过化合物(15-2)与胺反应，得到通式(15-3)化合物。
可根据方案16所示的操作制备通式(16-3)化合物。
方案16
Figure BPA00001310309200511
可使用方案2所述的方法制备化合物(16-1)。在合适的溶剂例如四氢呋喃中和在环境温度至所述溶剂的回流温度的温度，使通式(16-1)化合物与氧化剂例如N-甲基吗啉-N-氧化物反应，得到式(16-2)化合物。
在合适的溶剂例如二噁烷中和在环境温度至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如碘化亚铜(I)，配体例如N，N-二甲基甘氨酸，碱例如碳酸铯存在下，可通过化合物(16-2)与烷基卤化物反应，得到通式(16-3)化合物。
可根据方案17所示的操作制备通式(17-13)化合物。
方案17
Figure BPA00001310309200512
可由商业来源获得化合物(17-1)和(17-4)或使用文献中描述的公开方法制备化合物(17-1)和(17-4)。在合适的溶剂例如乙腈中和在环境温度至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱例如氟化钾水溶液存在下，可通过式(17-1)化合物与有机金属试剂例如硼酸或酯反应，得到通式(17-2)化合物。
在合适溶剂例如THF中和在-78℃至环境温度的温度，可通过式(17-2)化合物与碱例如二异丙基氨基锂和硼酸酯源例如硼酸三异丙酯反应，得到通式(17-3)化合物。
在合适的溶剂例如THF中和在-78℃至环境温度的温度，可通过5-溴-6-氯-吡啶-3-甲酸(17-4)与碱例如正丁基锂、胺例如2，2，6，6-四甲基哌啶和碘源例如固体碘反应，得到5-溴-6-氯-4-碘-吡啶-3-甲酸(17-5)。在碱例如三乙胺和叔丁醇存在下，在合适的溶剂例如甲苯和在环境温度至所述溶剂的回流温度的温度，可通过5-溴-6-氯-4-碘-吡啶-3-甲酸(17-5)与二苯基磷酰基叠氮化物反应，得到5-溴-6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(17-6)。在合适的溶剂例如DCM中和在-10℃至所述溶剂的回流温度的温度，可通过5-溴-6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(17-6)与三氟乙酸反应，得到5-溴-6-氯-4-碘-吡啶-3-基胺(17-7)。
在合适的溶剂例如乙腈中和在环境温度至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱例如氟化钾水溶液存在下，可通过式(17-3)化合物与5-溴-6-氯-4-碘-吡啶-3-基胺(xiii)反应，得到通式(17-8)化合物。
在合适的溶剂例如THF中和在0℃至50℃的温度，使通式(17-8)化合物与合适的碱例如六甲基二硅氨基钠反应，得到通式(17-9)化合物。
在合适的溶剂例如乙腈中和在环境温度至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱例如氟化钾水溶液存在下，可通过化合物(17-8)与有机金属试剂例如硼酸或酯反应，得到通式(17-10)化合物。
在合适的溶剂例如THF中和在0℃至50℃的温度，用合适的碱例如六甲基二硅氨基钠对通式(17-10)化合物进行环合，得到通式(17-12)化合物。
在合适的溶剂例如乙腈中和在环境温度至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱例如氟化钾水溶液存在下，可通过化合物(17-12)与有机金属试剂例如硼酸或酯反应，得到通式(17-13)化合物。
在合适的溶剂例如乙腈中和在环境温度至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱例如氟化钾水溶液存在下，可通过化合物(17-10)与有机金属试剂例如硼酸或酯反应，得到通式(17-11)化合物。
在合适的溶剂例如THF中和在0℃至50℃的温度，可用合适的碱例如六甲基二硅氨基钠对通式(17-11)化合物进行环合，得到通式(17-13)化合物。
可使用方案18所示的合成路线制备式(18-8)化合物。
方案18
Figure BPA00001310309200531
可由商业来源、使用文献中描述的公开方法或由方案3描述的方法获得化合物(18-1)和(18-2)。在合适的溶剂例如乙腈中和在环境温度至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱例如碳酸钠水溶液存在下，可通过5-溴-2-氟吡啶-3-硼酸(18-2)与6-氯-4-碘-吡啶-3-基胺(18-1)反应，得到5-溴-6′-氯-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(18-3)。
在合适的溶剂例如THF中和在0℃至50℃的温度，可用合适的碱例如六甲基二硅氨基钠对5-溴-6′-氯-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(18-3)进行环合，得到3-溴-6-氯-1，7-二氮杂咔唑(18-4)。
在合适的溶剂例如乙腈中和在环境温度至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱例如碳酸钠水溶液存在下，可通过化合物(18-4)与有机金属试剂例如硼酸或酯反应，得到通式(18-5)化合物。
在合适的溶剂例如乙腈中和在环境温度至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱例如碳酸钠水溶液存在下，可通过化合物(18-5)与有机金属试剂例如硼酸或酯反应，得到通式(18-8)化合物。
在合适的溶剂例如乙腈中和在环境温度至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱例如碳酸钠水溶液存在下，可通过化合物(18-3)与有机金属试剂例如硼酸或酯反应，得到通式(18-6)化合物。
在合适的溶剂例如乙腈中和在的温度环境温度至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱例如碳酸钠水溶液存在下，可通过化合物(18-6)与有机金属试剂例如硼酸或酯反应，得到通式(18-7)化合物。
在合适的溶剂例如THF中和在0℃至50℃的温度，可用合适的碱例如六甲基二硅氨基钠对通式(18-7)化合物进行环合，得到通式(18-8)化合物。
方案19
可按照文献中描述的操作或按照方案17所示的操作合成式(19-1)和(19-2)化合物。在合适的溶剂例如乙腈中和在的温度室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在二(三苯基膦)二氯化钯(II)，碱例如碳酸钠水溶液存在下，可通过式(19-1)化合物与式(19-2)硼酸或硼酸酯反应，得到式(19-3)化合物。在合适的溶剂例如THF中和在0℃至50℃的温度，可用碱例如六甲基二硅氨烷钠对通式(19-3)化合物进行环合，得到式(19-4)化合物。然后在溶剂例如乙酸中和在20℃至所述溶剂的回流点的温度，在合适的卤化剂例如一氯化碘存在下，可对式(19-4)的中间体进行卤化，得到式(19-5)化合物。
然后在合适的溶剂例如乙腈中和在的温度室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)，碱例如碳酸钠水溶液存在下，可通过与硼酸或硼酸酯反应(结合合适的取代基R3’)将式(19-5)化合物转化成式(19-6)。可供选择地，在具有或不具有碱水溶液例如碳酸钠水溶液的条件下，在合适的溶剂例如乙腈中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)或[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)存在下，式(19-5)化合物可与芳基或烷基锡化合物偶联(结合合适的取代基R3’)。
在溶剂例如1，4-二噁烷中和在室温至所述溶剂的回流点的温度，可通过使用铜催化剂例如碘化亚铜(I)和N，N’-二甲基乙二胺的组合与碘源例如碘化钠反应，将式(19-6)化合物转化成式(19-8)化合物。
可使用与对引入R3’所描述的那些条件类似的条件，通过式(19-6)和(19-8)化合物与通式(R6’-M)化合物和硼酸、硼酸酯或锡烷反应，得到式(19-7)化合物。
方案20
Figure BPA00001310309200551
可按照文献中描述的操作或按照方案1、4、10、13、14、17和18所示的路线合成式(20-1)化合物。在溶剂例如1，4-二噁烷中和在室温至所述溶剂的回流点的温度，可使用铜催化剂例如碘化亚铜(I)和N，N’-二甲基乙二胺的组合通过与碘源例如碘化钠反应，将式(20-1)化合物转化成式(20-2)化合物。
在氢气气氛中，在溶剂例如乙醇中和在室温至50℃的温度，也可使用催化剂例如钯将式(20-1)化合物转化成通式(20-3)化合物。
方案21
Figure BPA00001310309200561
可按照文献中描述的操作或按照方案1、4、10、13、14、17和18中所示的路线合成式(21-1)化合物。在溶剂例如1，4-二噁烷中和在室温至所述溶剂的回流点的温度，在催化剂例如赫尔曼(Herman’s)催化剂(含有合适的胺(21-12)(HNR11’R12’))，碱例如1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯存在下，可使用一氧化碳源例如六羰钼，将式(21-1)化合物(其中X为离去基团例如Br或I)转化成式(21-2)化合物。在溶剂例如1，4-二噁烷中和在室温至所述溶剂的回流点的温度，在催化剂例如赫尔曼催化剂(含有合适的醇(21-13)(HOR11’))，碱例如1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯存在下，也可使用一氧化碳源例如六羰钼，将式(21-1)化合物转化成式(21-3)化合物。在溶剂例如DMF中和在室温至所述溶剂的回流点的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可使用试剂(21-14)例如氰化锌(II)将式(21-1)化合物转化成式(21-4)化合物。
在溶剂例如DMF中和在室温至所述溶剂的回流点的温度，在催化剂例如碘化亚铜(I)存在下，可使用试剂例如三氟乙酸钠例如将式(21-1)化合物转化成式(21-5)化合物。
在溶剂例如THF中，可由式(21-1)化合物与碱例如正丁基锂和合适的锡卤化物(21-15)(其中X’为离去基团例如Cl或Br)制备式(21-6)化合物。可供选择地，在合适的溶剂例如甲苯中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可由式(21-1)化合物与合适的烷基二锡化合物(21-16)(含有合适的R基团)制备式(21-6)化合物。
在合适的溶剂例如THF中和在-78℃至环境温度的温度，在烷基硼酸酯(21-17)例如硼酸三甲酯存在下，可通过用碱例如正丁基锂处理式(21-1)化合物制备式(21-7)化合物。可供选择地，在溶剂例如二噁烷中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如(二(二苯膦基)二茂铁)·二氯化钯(II)存在下，可使用合适的碱例如醋酸钾由式(21-1)化合物与合适的二烷基二硼(21-18)反应，制备式(21-7)化合物。
在合适的溶剂例如DME中和在室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的温度，在催化剂例如醋酸钯(II)/JOSIPHOS存在下，可使用碱例如叔丁醇钾通过式(21-1)化合物与式(21-19)化合物(HSR9’)反应，制备式(21-8)化合物。
在碱例如三乙胺和合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下和在室温至所述溶剂的沸点温度的温度，在催化剂体系例如四(三苯基膦)钯(0和碘化亚铜(I)存在下，可通过式(21-1)化合物与合适的炔化合物(21-20)(结合R10’基团，所述R10’基团可在偶联后得到保持而不被修饰，或可稍后被修饰得到其它基团R10)，得到了式(21-9)化合物。所述偶联反应也可在钯/炭、三苯基膦、碘化亚铜(I)和三乙胺存在下，在合适的溶剂例如乙腈存在下和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的温度进行。
在合适的溶剂例如乙腈中和在的温度室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在二(三苯基膦)二氯化钯(II)，碱例如碳酸钠水溶液存在下，可通过与硼酸或硼酸酯(21-21)反应(结合合适的取代基R3’)将式(21-1)化合物转化成式(21-10)化合物。可供选择地，在合适的溶剂例如乙腈中和在的温度室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)或[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)存在下，在具有或不具有碱水溶液例如碳酸钠水溶液的情况下，式(21-1)化合物可与芳基或烷基锡化合物(21-21)偶联(结合合适的取代基R3’)。
在合适的溶剂例如1，4-二噁烷中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可通过式(21-6)化合物与合适的式(21-22)(R3’-X”)卤化物或三氟甲磺酸酯制备式(21-11)化合物。
在合适的共溶剂例如乙腈中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)存在下，可使用碱例如碳酸钠水溶液通过式(21-7)化合物与合适的式(21-22)卤化物(R3’-X”)反应(结合合适的取代基R3’)，制备式(21-11)化合物。
方案22
可按照文献中描述的操作合成式(22-1)化合物，或按照方案9所示的路线合成式(22-1)化合物。在溶剂例如乙腈中和在室温至所述溶剂的回流点的温度，可使用合适的碱例如碳酸铯通过用合适的烷化剂(22-11)R9’-X或R22’-X(其中X为合适的离去基团例如Cl、Br、I、OMs或OTf)处理，将式(22-1)化合物转化成式(22-2)化合物。可供选择地，在溶剂例如1，2-二氯乙烷中和在0℃至50℃的温度，可通过与合适的醛(22-12)R9’CHO或R22’CHO和合适的氢化物源例如三乙酰氧基硼氢化钠反应，将式(22-1)化合物转化成式(22-3)化合物。
也可使用试剂例如于酸性溶液例如盐酸水溶液、氢溴酸水溶液或硫酸水溶液中的亚硝酸钠将式(22-1)化合物转化成式(22-4)化合物。然后使用以下试剂将式(22-4)化合物转化成以下化合物：用试剂例如四氟硼酸钠将式(22-4)化合物转化成式(22-10)氟代化合物；用试剂例如氯化亚铜(I)将式(22-4)化合物转化成式(22-9)的氯代衍生物；用试剂例如碘化钾将式(22-4)化合物转化成式(22-8)碘代化合物；用试剂例如NaSR9’将式(22-4)化合物转化成式(22-7)的烷硫基化合物，以及用试剂例如氰化亚铜(I)将式(22-4)化合物转化成转化成氰基衍生物(22-5)，所有反应都在0℃至所述溶剂的回流点的温度进行。
方案23
Figure BPA00001310309200591
可按照文献中描述的操作合成式(23-1)化合物，或按照方案10所示的路线合成式(23-1)化合物。可使用方案23所示的合成路线制备式(23-3)、(23-4)和(23-5)化合物。在合适的溶剂例如氯苯中和在室温至所述溶剂的回流点的温度，可通过与合适的氯化物源例如五氯化磷反应，将式(23-1)化合物转化成式(23-4)化合物。
在合适的溶剂例如二氯甲烷中和在-50℃至20℃的温度，在碱例如吡啶存在下，使用试剂例如九氟丁烷磺酸酐，也可将式(23-1)化合物转化成式(23-2)化合物。在溶剂例如1，4-二噁烷中和在室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，可通过与合适的溴化物源例如四正丁基溴化铵反应，将式(23-2)化合物转化成式(23-3)化合物。
在溶剂例如1，4-二噁烷中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，可通过与合适的碘化物例如四正丁基碘化铵将式(23-2)化合物转化成式(23-5)化合物。
方案24
可按照文献中描述的操作合成式(24-1)化合物，或按照方案10所示的路线合成式(24-1)化合物。在溶剂例如乙腈中和在室温至所述溶剂的回流点的温度，可使用合适的碱例如碳酸铯通过用合适的烷化剂(24-3)R11’-X(其中X为合适的离去基团例如Cl、Br、I、OMs或OTf)将式(24-1)化合物烷基化得到式(24-2)化合物。
方案25
Figure BPA00001310309200611
可按照文献中描述的操作合成式(25-1)化合物，或按照方案23所示的路线合成式(25-1)化合物。在合适的溶剂例如1，4-二噁烷中和在室温至所述溶剂的回流点的温度，在过渡金属催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可通过与合适的烯基锡试剂式(25-10)例如乙烯基三丁基锡反应，将式(25-1)化合物(其中X为离去基团例如Br或I)转化成式(25-2)化合物。在合适的溶剂例如甲醇中和在-78℃至室温，可通过用试剂例如臭氧处理，将式(25-2)化合物转化成式(25-3)化合物，然后用试剂例如二甲基硫醚对臭氧化物进行分解。在溶剂例如1，2-二氯乙烷中和在0℃至50℃的温度，可通过与合适的胺式(25-11)(HNR16’R17’)和合适的氢化物源例如三乙酰氧基硼氢化钠反应，将式(25-3)化合物转化成式(25-4)化合物。
在合适的溶剂例如DMF中和在室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱例如碳酸钾水溶液存在下，可通过与烷基三氟硼酸钾或烷基硼酸钾式(25-12)反应，将式(25-1)化合物(其中X为离去基团例如Br或I)转化成式(25-5)化合物。在合适的溶剂例如乙腈中或在溶剂的组合中和在室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)或[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱的水溶液例如碳酸钠水溶液存在下，可通过式(25-1)化合物与式(25-12)芳基或烷基锡化合物反应(结合合适的取代基R5’)，得到式(25-5)化合物。
可供选择地，在碱例如三乙胺和合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下和在室温至所述溶剂的沸点温度的温度，在催化剂体系例如四(三苯基膦)钯(0)和碘化亚铜(I)存在下，可通过式(25-1)化合物(其中X为离去基团例如Br或I)和合适的炔化合物(25-13)(结合R10’基团，所述R10’基团可在偶联后得到保持而不被修饰，或可稍后被修饰得到其它基团R10)反应，得到式(25-7)化合物。所述偶联反应也可在钯/炭、三苯基膦、碘化亚铜(I)和三乙胺存在下，在合适的溶剂例如乙腈存在下和在室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的的温度进行。
可通过用合适的胺式(25-11)(HNR11’R12’)置换将式(25-1)化合物(其中X为离去基团例如F、Cl、Br或I)转化成式(25-6)化合物，其中所述胺式(25-11)为溶剂，或所述反应在溶剂例如NMP中和在环境温度至所述溶剂的回流点的温度进行。在合适的溶剂例如DME中或在两种或多种合适溶剂的混合物中和在室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的温度，在碱例如叔丁醇钾存在下，在催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)存在下，可通过式(25-1)化合物(其中X为离去基团例如Br或I)与式(25-11)化合物(HNR11’R12’)反应，得到式(25-3)化合物。
在合适的溶剂例如DME中或在两种或多种合适溶剂的混合物中，在室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的温度，在碱例如叔丁醇钾存在下，在催化剂例如醋酸钯(II)/JOSIPHOS存在下，可通过式(25-1)化合物(其中X为离去基团例如Br或I)与通式(25-14)化合物(HSR11’)反应，得到式(25-8)化合物。
在溶剂例如丙酮中和在0℃至50℃的温度，可通过用合适的氧化剂例如臭氧氧化，将式(25-8)硫化物中间体转化成式(25-9)的亚砜和砜化合物。
方案26
Figure BPA00001310309200631
可按照文献中描述的操作合成式(26-1)化合物或按照方案10中所示的路线合成式(26-1)化合物。在溶剂例如水中和在室温至所述溶剂的回流点的温度，或在密封容器中在70℃至140℃的温度，可通过用酸例如盐酸处理将式(26-1)化合物转化成式(26-2)化合物。
然后在合适的溶剂例如THF中，使用膦和偶联剂例如偶氮二甲酸二异丙酯，可使式(26-2)化合物与合适的醇(26-10)(R11’OH)反应，得到通式(26-3)的醚化合物。可供选择地，在溶剂例如乙腈中和在室温至所述溶剂的回流点的温度，通过使用合适的碱例如碳酸铯，可用合适的烷化剂(26-11)R11’-X(其中X为合适的离去基团例如Cl、Br、I、OMs或OTf)，对通式(26-2)化合物进行烷基化，得到式(26-3)化合物。
在合适的溶剂例如二氯甲烷中和在-50℃至20℃的温度，在碱例如吡啶存在下，也可使用试剂例如九氟丁磺酸酐将式(26-2)化合物转化成九氟丁基磺酸酯(26-5)。
也可通过用合适的胺通式(26-12)(HNR11’R12’)置换将式(26-5)化合物转化成式(26-4)化合物，所述胺为溶剂，或者所述反应在溶剂例如NMP中和在环境温度至所述溶剂的回流点的温度进行。在合适的溶剂例如DME中或在两种或多种合适溶剂的混合物中和在室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的温度，在碱例如叔丁醇钾存在下，在催化剂例如[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)存在下，也可通过式(26-5)化合物与通式(26-12)化合物(HNR11’R12’)反应，得到式(26-4)化合物。
可供选择地，在碱例如三乙胺和合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，在室温至所述溶剂的沸点温度的温度，在催化剂体系例如四(三苯基膦)钯(0)和碘化亚铜(I)存在下，可通过式(26-5)化合物与合适的炔化合物(26-14)(结合R10’基团，所述R10’基团可在偶联后得到保持而不被修饰，或可稍后被修饰得到其它基团R10)反应，得到式(26-7)化合物。这样的偶联反应也可在钯/炭、三苯基膦、碘化亚铜(I)和三乙胺存在下，在合适的溶剂例如乙腈存在下，在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的温度进行。
在合适的溶剂例如DMF中和在室温至所述溶剂的回流温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在过渡金属催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，碱例如碳酸钾水溶液存在下，可通过与式(26-15)的烷基三氟硼酸钾或烷基硼酸酯反应，将九氟丁基磺酸酯中间体(26-5)转化成式(26-8)化合物。在合适的溶剂例如乙腈中或在溶剂的组合中和在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至150℃的温度，在催化剂例如二(三苯基膦)二氯化钯(II)或[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)存在下，也可通过式(26-5)化合物与芳基或烷基锡化合物反应(结合合适的取代基R5’)，得到通式(26-8)化合物。
在合适的溶剂例如DME中或在两种或多种合适溶剂的混合物中，在室温至所述溶剂的回流温度的温度，或在微波辐射下在70℃至160℃的温度，在催化剂例如醋酸钯(II)/JOSIPHOS存在下，在碱例如叔丁醇钾存在下，可通过式(26-5)化合物(其中X为离去基团例如Br或I)与式化合物(26-13)(HSR11’)反应，得到式(26-6)化合物。
在溶剂例如丙酮中和在0℃至50℃的温度，可通过与合适的氧化剂例如臭氧反应，将式(26-6)硫化物中间体转化成式(26-9)的亚砜和砜化合物。
方案27
方案27-1
方案27-2
Figure BPA00001310309200652
方案27-3
Figure BPA00001310309200653
可按照文献中描述的操作合成式(27-4)化合物或通过方案27-1中所示的方法合成式(27-4)化合物。在合适的溶剂例如甲醇中，通过在密封容器中在最高达150℃的温度加热，可通过用氨于合适溶剂中的溶液处理，将化合物(27-1)转化成化合物(27-2)。在合适的溶剂中和在合适的温度，可通过用脱水剂处理将化合物(27-2)转化成化合物(27-3)，例如在0℃至环境温度，在三乙胺存在下，脱水剂为三氟乙酸酐。可通过文献方法将化合物(27-3)转化成被保护的式(27-4)化合物(其中P1表示合适的保护基)，例如，在四氢呋喃中通过用2-三甲基硅烷基乙氧基甲基氯化物和氢化钠处理得到2-三甲基硅烷基乙氧基甲基衍生物。
也可如方案27-2所示由式(27-5)化合物合成式(27-4)化合物，通过文献方法或其它还原方法，例如在炭-负载的钯催化剂存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中氢化，或在四氢呋喃中通过用锌粉和甲酸铵处理。
可如方案27-2所示由式(27-4)化合物合成式(27-10)化合物。可通过在环境温度和在合适溶剂中的氧化剂，例如在氯仿中的脲-过氧化氢加合物和三氟乙酸酐处理，将式(27-4)化合物转化成式(27-6)化合物。可通过用亲电试剂和氯化物源处理将化合物(27-6)转化成化合物(27-7)，例如在N，N-二甲基甲酰胺中和在环境温度使用甲磺酰氯。可通过在微波辐射下，用合适的还原剂处理将化合物(27-7)去氧化得到化合物(27-8)，例如，于乙腈中的[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)的存在下使用三乙胺。
也可如方案27-3所示的方法合成式(27-8)化合物。也可在合适的溶剂中通过用氧化剂处理将化合物(27-4)转化成式(27-11)化合物，例如在氯仿中使用脲-过氧化氢加合物和三氟乙酸酐。可通过在N，N-二甲基甲酰胺中和在环境温度用合适的试剂例如甲磺酰氯处理将化合物(27-11)转化成化合物(27-8)。
在合适的溶剂例如四氢呋喃中，在环境温度至所述溶剂的沸点温度的温度，或在超过溶剂的沸点温度的温度和在密封容器中，在合适的碱例如氢化钠存在下，可通过用醇(由R9OH表示)处理将式(27-8)化合物转化成式(27-9)化合物。可通过除去由P1表示的保护基例如2-三甲基硅烷基乙氧基甲基保护基将式(27-9)化合物转化成化合物(27-10)，例如在四氢呋喃中通过用四丁基氟化铵处理，又或例如，在二噁烷中通过用氢溴酸水溶液处理然后用氢氧化钠水溶液处理。
应当理解的是，当存在合适的官能团时，可通过一个或多个标准合成方法，采用取代、氧化、还原或裂解反应，将方案1-27各式中所描述的化合物或在它们制备中使用的任意中间体进行进一步衍生化。具体的取代方法包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联操作。
在另一个实例中，在溶剂例如卤代烃如1，2-二氯乙烷或醇例如乙醇中，以及如果需要，在酸例如乙酸存在下在约环境温度，使用还原性烷基化方法采用醛或酮和硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，可对伯胺(-NH2)基团进行烷基化。可采用醛，对仲胺(-NH-)基团类似地进行烷基化。
在另一个实例中，通过酰化可将伯胺或仲胺转化成酰胺基团(-NHCOR’或-NRCOR’)。在碱例如三乙胺存在下在合适溶剂例如二氯甲烷中，通过与合适的酰氯反应进行酰化，或者在合适的偶联剂例如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure BPA00001310309200661
六氟磷酸盐)存在下在合适溶剂例如二氯甲烷中通过与合适的羧酸反应，进行酰化。类似地，在合适碱例如三乙胺存在下，在合适溶剂例如二氯甲烷中，可通过将胺基团与合适的磺酰氯反应而将其转化成磺酰氨基团(-NHSO2R’或-NR”SO2R’)。在合适碱例如三乙胺存在下，在合适溶剂例如二氯甲烷中，可通过将伯胺或仲胺基团与合适的异氰酸酯(盐)反应而将其转化成脲基团(-NHCONR’R”或-NRCONR’R”)。
可通过对硝基(-NO2)还原，得到胺(-NH2)，例如通过催化氢化，在溶剂例如乙酸乙酯或醇例如甲醇中，在金属催化剂例如在负载(例如炭)上的钯存在下使用氢气进行催化氢化。可供选择地，在酸例如盐酸存在下使用例如金属例如锡或铁通过化学还原反应进行所述转化。
在另一个实例中，通过对氰基(-CN)进行还原，得到胺基团(-CH2NH2)，例如通过催化氢化反应进行还原，该反应在溶剂例如醚(例如环醚如四氢呋喃)中和在-78℃至所述溶剂的回流温度的温度，在金属催化剂例如在负载(例如炭)上的钯或阮内镍(Raney nickel)存在下使用例如氢气。
在另一个实例中，胺(-NH2)基团可由羧酸基团(-CO2H)通过转化成相应的酰基叠氮化物(-CON3)、通过库尔提斯重排反应(Curtius rearrangement)以及通过所得异氰酸酯(-N＝C＝O)的水解得到。
在溶剂例如卤代烃例如二氯甲烷或醇例如乙醇中，以及如果需要在酸例如乙酸存在下和在约环境温度，通过还原氨化反应采用胺和硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠可将醛基团(-CHO)转化成胺基团(-CH2NR’R”))。
在另一个实例中，在本领域技术人员已知的标准条件下，通过使用维蒂希反应(Witting)或Wadsworth-Emmons反应使用合适的膦烷或膦酸酯(盐)可将醛基团转化成烯基(-CH＝CHR’)。
在合适溶剂例如甲苯中，通过使用氢化二异丁基铝还原酯基(例如-CO2Et)或腈基(-CN)可得到醛基团。可供选择地，通过使用本领域技术人员已知的任意合适氧化剂可将醇氧化得到醛基。
根据R的性质，通过酸-或碱-催化的水解反应可将酯基(-CO2R’)转化为相应的酸基(-CO2H)。如果R是叔丁基，可通过例如在含水溶剂中用有机酸例如三氟乙酸处理进行酸催化的水解反应，或者在含水溶剂中通过用无机酸例如盐酸处理进行酸催化的水解反应。
在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的偶联剂例如HATU存在下，可通过将羧酸基团(-CO2H)与合适的胺反应而将其转化成酰胺(-CONHR’或-CONR’R”)。
在另一个实例中，羧酸通过转化成相应的酰氯(-COCl)然后通过阿恩特-艾斯特合成反应(Arndt-Eistert synthesis)将羧酸经一个碳同系化(即，-CO2H至-CH2CO2H)。
在另一个实例中，在如下条件下通过还原反应可由相应的酯(例如-CO2R’)或醛(-CHO)产生-OH基团：使用例如于乙醚或四氢呋喃中的复合金属氢化物例如氢化铝锂或使用在溶剂例如甲醇中的硼氢化钠。可供选择地，可在如下条件下通过还原相应的酸(-CO2H)制备醇：在溶剂例如四氢呋喃中使用例如氢化铝锂，或使用在溶剂例如四氢呋喃中硼烷。
使用本领域技术人员已知的条件可将醇基团转化成相应的离去基团，例如卤素原子或磺酰氧基例如烷基磺酰氧基例如三氟甲基磺酰氧基或芳基磺酰氧基例如对苯磺酰氧基。例如，在卤代烃(例如二氯甲烷)中，醇可与亚硫酰氯反应，得到相应的氯化物。在所述反应中也可使用碱(例如，三乙胺)。
在另一个实例中，在溶剂例如四氢呋喃中在膦例如三苯基膦和活化剂例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二甲酯存在下通过使酚或酰胺与醇偶联而将醇、酚或酰胺烷基化。可供选择地，通过使用合适的碱例如氢化钠去质子然后加入烷基化剂例如烷基卤化物而实现烷基化。
在如下条件下，可对化合物中的芳族卤素取代基进行卤素-金属交换：任选在低温例如约-78℃和在溶剂例如四氢呋喃中，用碱例如锂碱例如正丁基锂或叔丁基锂处理，然后用亲电试剂淬灭以引入所需取代基。因此，例如，通过使用N，N-二甲基甲酰胺作为亲电试剂可引入甲酰基。可供选择地，可对芳族卤素取代基进行金属(例如钯或酮)催化的反应以引入例如酸、酯、氰基、酰胺、芳基、杂芳基、烯基、炔基、硫代-或氨基取代基。可采用的合适方法包括由Heck、Suzuki、Stille、Buchwald或Hartwig描述的那些方法。
在与合适的亲核试剂例如胺或醇反应后，芳族卤素取代基也可经历亲核置换。有利地，所述反应可在微波辐射存在下在高温进行。
如下所述，测试了本发明化合物抑制chk1活性和活化的能力(第一测定)和它们对生长细胞的生物学作用(第二测定)。以下化合物可用作chk1抑制剂，所述化合物在实施例i的chk1活性和活化测定中具有小于10μM(更优选小于5μM，甚至更优选小于1μM，最优选小于0.5μM)的IC50，以及在实施例ii的细胞测定中具有小于10μM(更优选小于5μM，最优选小于1μM)的EC50。
本发明包括含有式(I)、(I-a)和/或(I-b)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)的组合物(例如，药物组合物)。本发明还包括含有式(I)、(I-a)和/或(I-b)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)以及还含有另一种化疗药物例如本申请所述的那些化疗药物的组合物(例如，药物组合物)。本发明还包括含有式(I)、(I-a)和/或(I-b)(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)以及还含有另一种化疗药物例如DNA损伤剂(包括本申请所述的那些)的组合物(例如，药物组合物)。本发明组合物用于在哺乳动物(例如，人)中抑制异常细胞生长或过度增殖性疾病。例如，本发明化合物和组合物用于在哺乳动物(例如，人)治疗乳腺癌(breast cancer)、结肠直肠癌(colorectal cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)、恶性脑肿瘤(malignant brain tumor)、肉瘤(sarcomas)、黑色素瘤(melanoma)、淋巴瘤(lymphoma)、骨髓瘤(myelomas)和/或白血病(leukemia)。
本发明包括在哺乳动物(例如，人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病例如癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)、(I-a)和/或(I-b)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物。例如，本发明包括在哺乳动物(例如，人)中治疗乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、恶性脑肿瘤、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和/或白血病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)、(I-a)和/或(I-b)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物。
本发明包括在哺乳动物(例如，人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病例如癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)、(I-a)和/或(I-b)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物和另一种化疗药物例如本申请所述的那些化疗药物。本发明还包括在哺乳动物(例如，人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病例如癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)、(I-a)和/或(I-b)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物和另一种化疗药物例如DNA损伤剂(包括本申请所述的那些)。例如，本发明包括在哺乳动物(例如，人)中治疗乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、恶性脑肿瘤s、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和/或白血病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)、(I-a)和/或(I-b)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物和另一种化疗药物例如本申请所述的那些。本发明还包括在哺乳动物(例如，人)中治疗乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、恶性脑肿瘤、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和/或白血病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)、(I-a)和/或(I-b)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物和另一种化疗药物例如DNA损伤剂(包括本申请所述的那些)。
本发明包括使用本发明化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、器官或相关病理状态的方法。
本发明化合物(下文称为″活性化合物″)的给药可通过能够递送所述化合物至作用位点的任何方法进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部、吸入和直肠给药。
所给药的活性化合物的量可取决于所治疗的受试者、疾病或病症的严重度、给药速率、化合物的体内沉积(disposition)和主治医师的判断。然而，有效剂量的范围为约0.001至约100mg/千克体重/天，优选约1至约35mg/kg/天，其为单一剂量或分份剂量。对于70kg的人而言，有效剂量可总计为约0.05至7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可以是远远足够的，而在其它情况下，可使用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，条件是首先将所述更大的剂量分成若干小剂量用于在一天中给药。
活性化合物可用作单独治疗，或与一种或多种化疗药物例如本申请描述的那些药物联用。所述联合治疗可通过同时、先后或分开给予各治疗组分来实现。
药物组合物可例如呈适于口服给药的形式，其为片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂；适于肠胃外注射的形式，其为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂；适于局部给药的形式，其为软膏剂或乳膏剂；或适于直肠给药的形式，其为栓剂。药物组合物可呈适于单次给药精确剂量的单位剂量形式。药物组合物可包含常规的药物载体或赋形剂，以及包含作为活性成分的本发明化合物。此外，其可包含其它医药试剂、载体、辅料等。
示例性的肠胃外给药形式包括活性化合物于无菌水溶液(例如丙二醇水溶液或右旋糖水溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果期望，可对上述剂型进行适当的缓冲。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或充填剂、水和各种有机溶剂。如果期望，药物组合物可含有额外的成分，如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。由此，对于口服给药而言，含有各种赋形剂如枸橼酸的片剂可与各种崩解剂(如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐(complex silicate))以及粘合剂(如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起使用。此外，润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石)通常可用于片剂目的。相似类型的固体组合物也可按软填充明胶胶囊剂和硬填充明胶胶囊剂的形式使用。因此，优选的物质包括乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当含水混悬剂或酏剂期望用于口服给药时，可将其中的活性化合物与以下物质混合：各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，和乳化剂或助悬剂(如果期望)，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合。
对本领域技术人员而言，制备含有具体量的活性化合物的各种药物组合物的方法是已知的或是显而易见的。例如，参见Remington’s PharmaceuticalSCiences，Mack Publishing Company，Ester，Pa.，15.sup.th Edition(1975)。
实施例
缩写
ACN        乙腈
AIBN       2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)
ATP        腺苷-5′-三磷酸
Biotage    用于快速色谱法的预填充硅胶Biotage
Figure BPA00001310309200711
SNAP柱
t-BME      叔丁基甲基醚
CDCl3      氘代氯仿
DCM        二氯甲烷
DIPEA      二异丙基乙胺
DMAP       4-二甲基氨基吡啶
DME        1，2-二甲氧基乙烷
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
DMSO-d6  氘代二甲基亚砜
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
h        小时
HCl      盐酸
HM-N     IsoluteHM-N是可有效吸收含水样品的硅藻土的改性形
式
HOBt     1-羟基苯并三唑
IMS      工业用甲醇变性酒精
LDA      二异丙基氨基锂
HATU     O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure BPA00001310309200722
六氟磷酸盐
LCMS     液相色谱质谱法
LDA      二异丙基氨基锂
MeOH     甲醇
mmol     毫摩尔
mol      摩尔
N Normal 标准(浓度)
NaHCO3   碳酸氢钠
NaOH     氢氧化钠
NBS      N-溴琥珀酰亚胺
NMR      核磁共振
PyBOP    (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基
Figure BPA00001310309200723
六氟磷酸盐
SCX-2    强阳离子交换树脂
Si-SPE   预填充Isolute
Figure BPA00001310309200724
快速色谱法硅胶柱
Si-ISCO  预填充ISCO快速色谱法硅胶柱
THF      四氢呋喃
TFA      三氟乙酸
TLC      薄层色谱法
TMS      三甲基甲硅烷基
一般实验条件
在环境温度使用带有三重共振5mm探头的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪记录1H NMR光谱。化学位移表示为相对于四甲基甲硅烷的ppm。使用以下缩写：br＝宽信号，s＝单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
使用下列方法之一进行高压液相色谱-质谱(LCMS)实验，以确定保留时间(RT)和相关质量离子(mass ion)。
方法A：在与带有二极管阵列检测器的Hewlett Packard HP1100LC系统相连的Waters Micromass ZQ四极杆质谱仪上进行实验。该系统使用Higgins Clipeus 5微米C18 100×3.0mm柱和1ml/分钟的流速。起始溶剂系统在开始的1分钟内为含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，接着再历时14分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续5分钟。
方法B：在与带有二极管阵列检测器和100位自动进样器的Hewlett Packard HP1100 LC系统相连的Waters Platform LC四极杆质谱仪上进行实验，使用Phenomenex Luna C18(2)30×4.6mm柱和2ml/分钟的流速。溶剂系统在开始的0.50分钟内为含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，接着再历时4分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续0.50分钟。
方法C：在与带有二极管阵列检测器的Shimadzu LC-20AB LC系统相连的Shimadzu LCMS-2010EV液相色谱质谱仪上进行实验，使用Shim-pack XR-ODS 2.2微米30x3.0mm柱和1.2ml/分钟流速。起始溶剂系统为如下的梯度：含有0.038％三氟乙酸的10％水(溶剂A)和含有0.019％三氟乙酸的90％乙腈(溶剂B)，然后历时2分钟升至80％溶剂A和90％溶剂B。
方法D：在具有Agilent MSD质谱仪(使用ESI作为电离源)的Agilent 1100HPLC上进行实验，使用Agilent ZORBAX SB-C18 100x3.0mm柱和0.7ml/分钟流速。溶剂系统为以下梯度：开始为含有0.05％TFA的95％水(溶剂A)和含有0.05％TFA的5％乙腈(溶剂B)，历时25分钟升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续5分钟。
方法E：在具有Agilent MSD质谱仪(使用ESI作为电离源)的Agilent 1100HPLC上进行实验，使用Agilent ZORBAX SB-C18 30x2.1mm柱和0.6ml/分钟流速。溶剂系统为以下梯度：开始为含有0.05％TFA的95％水(溶剂A)和含有0.05％TFA的5％乙腈(溶剂B)，历时9分钟升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续1分钟。
方法F：在使用ESI作为电离源的Waters Micromass ZQ2000四极杆质谱仪上进行实验，使用Higgins Clipeus 5微米C18 100x3.0mm柱和1ml/分钟流速。溶剂系统为以下梯度：开始为含有0.1％甲酸的85％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的15％甲醇(溶剂B)，历时12分钟升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续1分钟。
方法G：在与带有二极管阵列检测器和100位自动进样器的Hewlett Packard HP1100 LC系统相连的Waters Platform LC四极杆质谱仪上进行实验，使用Phenomenex Luna C18(2)30×4.6mm柱和2ml/分钟的流速。溶剂系统在开始的0.50分钟内为含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，接着再历时4分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续0.50分钟。
方法H：在使用ESI作为电离源的Waters Quattro Micro三重四极杆质谱仪上进行实验，使用Higgins Clipeus 5微米C18 100x3.0mm柱和1ml/分钟的流速。溶剂系统为以下梯度：开始为含有0.1％甲酸的85％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的15％甲醇(溶剂B)，历时12分钟升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂系统保持恒定再持续1分钟。
使用Biotage Initiator 60TM进行微波实验，所述装置使用单模共振器和动力场调谐(dynamic field tuning)。可实现40-250℃的温度，并且可达到高至30巴的压力。可供选择地，CEM Discover微波仪也可用于一些实验。
除非专门指出，制备性HPLC纯化通常是指使用XbridgeTM Prep C1810μM OBDTM 19x100mm柱或类似的C18柱，除非另有说明。通过以下梯度运行方法：历时20分钟从5％至85％乙腈/水(用0.1％甲酸或0.1％氢氧化铵改性)，流速为35mL/min。
一般方法
通过使用下述一般偶联方法由合适的芳基卤化物中间体制备硼酸和硼酸酯。所有芳基卤化物中间体为商购的、使用文献方法制备的或可容易地由本领域熟练技术人员制备。在一些情况下，不分离中间体，并且偶联反应在硼酸/硼酸酯上进行。使用商购硼酸/硼酸酯进行苏楚基反应(Suzuki reactions)或由使用下面详述的方法制备的化合物进行苏楚基反应。如果需要，然后使用下面详述的脱保护条件之一脱除任意保护基团。使用商购锡烷进行Stille反应或使用下面详述的操作制备的化合物进行Stille反应。
哌啶衍生物甲基化的一般方法
将合适的BOC-保护的哌啶衍生物/HCl盐形式的哌啶衍生物/游离胺形式的哌啶衍生物(1-2当量)溶于甲醛水溶液于甲酸中的溶液中，将混合物用微波辐射加热(100-160℃)5至15分钟。将所得残余物负载在Isolute
Figure BPA00001310309200751
SCX-2柱上。然后用乙腈洗涤所述柱，接着使用2M氨于MeOH中的溶液洗脱所需产物。
甲磺酰酯置换的一般方法
方法A：6-氰基-3-(4-甲磺酰基氧基甲基-苯基)-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-9-甲酸叔丁酯(1当量)、胺(1.1-1.5当量)和三乙胺(1.1-1.5当量)于乙腈中的混合物在环境温度至50℃的温度搅拌，直到分析(TLC/LCMS)显示起始原料完全消耗。使反应混合物冷却至环境温度，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过下述一般方法进行纯化。
方法B：甲磺酸4-[6-氰基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-3-基]-苄基酯(1当量)、胺(1.1-1.5当量)和三乙胺(1.1-1.5当量)于乙腈中的混合物在环境温度至50℃的温度搅拌，直到分析(TLC/LCMS)显示起始物质完全消耗。使反应混合物冷却至环境温度，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物首先通过下述一般方法进行脱保护，然后纯化。
方法C：甲磺酸4-[6-氰基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-3-基]-苄基酯(1当量)、胺(1.1-1.5当量)和三乙胺(1.1-1.5当量)于乙腈中的混合物用微波辐射加热(100-150℃)1至3分钟，直到分析(TLC/LCMS)显示起始物质完全消耗。使反应混合物冷却至环境温度，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。使所得残余物首先通过下述一般方法对其进行脱保护，然后纯化。
方法D：用大大过量的胺(50-300当量)处理9-苯磺酰基-5-(3-氯丙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(1当量)，将混合物用微波辐射加热(90℃至140℃)1至30分钟，直到分析(TLC/LCMS)显示起始物质完全消耗。使反应混合物冷却至环境温度，然后通过下述一般方法对其进行纯化。
方法E：用大大过量的胺(50-300当量)处理甲磺酸3-[9-苯磺酰基-6-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-5-基]-丙基酯(1当量)，混合物用微波辐射加热(90℃至140℃)1至30分钟，直到认为反应结束。使反应混合物冷却至环境温度，然后通过下述一般方法对其进行纯化。
方法F：将9-苯磺酰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-哌啶-4-基甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、烷基卤化物(1.1-1.5当量)和三乙胺(1.1-1.5当量)于乙腈中的混合物回流加热5至60分钟，直到认为反应结束。使反应混合物冷却至环境温度，然后通过下述方法对其进行纯化。
硼酸/硼酸酯制备的一般方法
方法A：惰性气氛中，将合适的芳基卤化物(1-3当量)悬浮在THF的混合物中，然后在-78℃加入正丁基锂(1-3当量)。在该温度保持5至30分钟后，加入硼酸三烷基酯(1-3当量)，然后将反应混合物温热至环境温度，并通过加入氯化铵淬灭。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化或将粗品用于下一步骤。
方法B：将合适的芳基卤化物(1-3当量)悬浮在二噁烷和DMSO的混合物中，然后加入二(频哪醇)二硼(1-2当量)、醋酸钾和1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(5-10摩尔％)，然后将反应混合物用微波辐射(100-160℃)加热1至20分钟。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化或将粗品用于下一步骤。
方法C：将合适的(溴甲基)苯基硼酸(1当量)与碘化钠(0.05当量)和碳酸钾(3.0当量)在乙腈中搅拌，加入合适的胺(1.2当量)。将混合物加热至50℃，持续2小时，然后冷却至环境温度或在室温搅拌直到反应结束，接着真空除去挥发性组分，将残余物重新悬浮在MeOH中。过滤除去剩余的固体，然后收集甲醇溶液并减压浓缩干燥。所得硼酸没有进一步纯化就使用。
方法D：将合适的亲电试剂(1-2当量)和碳酸钾(3-5当量)加至于乙腈中的4，4，5，5-四甲基-2(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧杂硼杂戊环中，将混合物回流搅拌1至7天。残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
苏楚基偶联的一般方法
方法A：将合适的硼酸/硼酸酯/三氟甲磺酸酯(1-3当量)悬浮在乙腈中，然后加入3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈或3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、碳酸钠水溶液溶液和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(5-10摩尔％)，然后将反应混合物用微波辐射(100-160℃)加热1至30分钟。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法B：将合适的硼酸/硼酸酯(1-3当量)悬浮在二噁烷和DMSO的混合物中，然后加入3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈或3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、醋酸钾水溶液和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5-10摩尔％)，然后将反应混合物用微波辐射(100-160℃)加热1至20分钟。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法C：将合适的硼酸/硼酸酯(1-3当量)悬浮在DME中，然后加入3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈或3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、碳酸铯水溶液和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5-10摩尔％)，然后将反应混合物用微波辐射(100-160℃)加热1至20分钟。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法D：将合适的硼酸/硼酸酯(1-3当量)悬浮在乙腈中，然后加入3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈或3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、碳酸钠水溶液或氟化钾水溶液和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5-10摩尔％)，然后将反应混合物用微波辐射(100-160℃)加热1至30分钟。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法E：将合适的硼酸/硼酸酯(1-3当量)悬浮在DME/IMS中，然后加入3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈或3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、碳酸铯水溶液和四(三苯基膦)钯(0)(5-10摩尔％)，将反应混合物用微波辐射(100-160℃)加热1至30分钟。所得混合物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法F：将3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈悬浮在乙腈中，然后加入合适的芳基/杂芳基溴化物(1-3当量)、碳酸钠水溶液或氟化钾水溶液和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5-10摩尔％)，然后将反应混合物用微波辐射(100-160℃)加热1至60分钟。所得混合物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法G：将合适的芳基卤化物(1-3当量)悬浮在DME/IMS中，然后加入3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、碳酸铯水溶液和四(三苯基膦)钯(0)(5-10摩尔％)，然后将反应混合物用微波辐射(100-160℃)加热1至30分钟。所得混合物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法H：将合适的芳基卤化物(1-3当量)悬浮在乙腈中，然后加入3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、碳酸钠水溶液和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(5-10摩尔％)，然后将反应混合物用微波辐射(100-160℃)加热1至30分钟。所得混合物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法I：将合适的硼酸/硼酸酯(1.5当量)悬浮在DMF中，然后加入6-氯-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯(1.5当量)、碳酸钠水溶液和四(三苯基膦)钯(0)(5摩尔％)，然后将反应混合物用微波辐射(140℃)加热60-90分钟。所得混合物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法J：将合适的硼酸/硼酸酯(1.5当量)悬浮在乙腈中，然后加入6-氯-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯(1.5当量)、碳酸钾水溶液和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10摩尔％)，然后将反应混合物用微波辐射(140℃)加热60分钟。所得混合物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法K：将合适的三氟甲磺酸芳基酯(1-3当量)悬浮在DME/IMS中，然后加入3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、碳酸铯水溶液和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5-10摩尔％)，然后将反应混合物用微波辐射(100-160℃)加热1至30分钟。
方法L：将9-苯磺酰基-5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)悬浮在四氢呋喃中，然后加入合适的烷基卤化物三氟硼酸钾(2当量)、碳酸钠水溶液或氟化钾水溶液和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5-10摩尔％)，将反应混合物回流16小时。使反应混合物冷却至环境温度，然后在THF和盐水之间分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过下述一般方法进行纯化。
方法M：将4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1当量)和9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(1当量)的混合物加热回流1小时，然后将其加至脱气过的9-苯磺酰基-5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1-3当量)、碳酸钠水溶液或氟化钾水溶液和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5-10摩尔％)于DMF中的悬浮液中。然后将反应混合物加热(60℃)5至75分钟。使反应混合物冷却至环境温度，然后在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。使所得残余物通过下述一般方法进行纯化。
方法N：将合适的硼酸/硼酸酯(1-3当量)悬浮在无水乙腈中，然后加入合适的5-取代的9-苯磺酰基-3-溴-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、碳酸钠水溶液或氟化钾水溶液和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5-10摩尔％)，然后将反应混合物用微波辐射(100-160℃)加热1至30分钟。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。(不同之处：2用二噁烷代替乙腈作为溶剂)。
Stille偶联的一般方法
方法A：将合适的锡烷(1-3当量)悬浮在无水二噁烷中，然后加入3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈或3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(5-10摩尔％)，然后将反应混合物在微波中辐射(100-160℃)15至75分钟。所得混合物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法B：将合适的锡烷(1-3当量)悬浮在无水二噁烷中，然后加入3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈或3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(5-10摩尔％)和氯化锂(1-3当量)，然后将反应在微波中辐射(100-160℃)15至30分钟。所得混合物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法C：将合适的锡烷(1-3当量)悬浮在无水二噁烷中，然后加入合适的5-取代的9-苯磺酰基-3-溴-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、四(三苯基膦)钯(0)(5-10摩尔％)和噻吩羧酸铜(5-30摩尔％)，然后将反应混合物用微波辐射加热(100-160℃)1至30分钟。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
Sonagashira偶联的一般方法
方法A：氮气气氛中，将合适的乙炔(1.0当量)加至3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1.0当量)、四(三苯基膦)钯(0)(10摩尔％)和碘化亚铜(I)(25摩尔％)于无水DMF中的溶液中。将反应混合物在微波中辐射(100℃)10分钟。将所得混合物真空浓缩，所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
乌尔曼(Ullmann)偶联的一般方法
方法A：氩气气氛中，将合适的酚化合物(1.5当量)加至3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、N，N-二甲基甘氨酸(50摩尔％)、碘化亚铜(I)(12.5摩尔％)和碳酸铯(2.0当量)于无水二噁烷中的悬浮液中。然后将反应混合物在密封管中加热(100-120℃)1至3天。真空浓缩混合物，所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法B：氩气气氛中，将合适的芳基溴化物(1-2当量)加至3-羟基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)，N，N-二甲基甘氨酸(50摩尔％)、碘化亚铜(I)(15摩尔％)和碳酸铯(2.0当量)于无水二噁烷中的悬浮液中。然后将反应混合物在微波辐射(150℃)下加热1至2小时。真空浓缩混合物，所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
Buchwald偶联的一般方法
方法A：氩气气氛中，将合适的胺(1-2当量)加至3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)和醋酸铜(II)(5摩尔％)于甲醇中的悬浮液中。然后将反应混合物在微波辐射下加热(85-130℃)1-30分钟。真空浓缩混合物，所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
Mitsunobu的一般方法
方法A：9-苯磺酰基-3-溴-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、合适的羟基哌啶甲酸叔丁酯(5当量)和三苯基膦(5当量)于无水DMF或无水THF中的溶液用偶氮二羧酸二乙酯(5当量)逐滴处理，将混合物在环境温度至50℃的温度搅拌2-65小时。所得反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。使所得残余物通过下述一般方法进行纯化。
方法B：将于THF中的3-羟基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、合适的羟基胺(2-4当量)和三苯基膦(2-4当量)用偶氮二羧酸二乙酯(2-4当量)逐滴处理，将混合物在环境温度至50℃的温度搅拌2-65小时。所得反应混合物用DCM稀释并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。使所得残余物通过下述一般方法进行纯化。
溴置换的一般方法
方法A：在160℃，将9-苯磺酰基-5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)在合适的胺(5当量)中加热，直到认为反应结束。将反应混合物冷却，然后用水稀释并用合适的溶剂萃取。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法B：，将于1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的9-苯磺酰基-5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)与合适的胺(2-3当量)和三乙胺(10-12当量)在微波辐射下加热或在密封管中在160-180℃加热，直到认为反应结束。使反应混合物冷却，然后蒸发。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法C：将9-苯磺酰基-3，5-二溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(1当量)或3，5-二溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(1当量)在合适的胺(5当量)中在160℃加热，直到认为反应结束。将反应混合物冷却，然后用水稀释并用合适的溶剂萃取。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法D：将于1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的9-苯磺酰基-3，5-二溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(1当量)或3，5-二溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(1当量)与合适的胺(2-3当量)和三乙胺(10-12当量)在微波辐射下加热或在密封管中在160-180℃加热，直到认为反应结束。使反应混合物冷却，然后蒸发。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法E：用于四氢呋喃(3mL)中的合适的胺(10-50当量)处理9-苯磺酰基-5-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(1当量)，然后将反应混合物在环境温度搅拌，直到认为反应结束。使反应混合物冷却，然后蒸发。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
还原的一般方法
方法A：5-适当取代的9-苯磺酰基-3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈或5-取代的3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(1当量)于DMF和乙酸乙酯的混合物(1∶1v/v)中的溶液用Pd/C(10％w/w)和三乙胺(1-5当量)处理，然后放置在氢气气氛中，将反应混合物在环境温度搅拌直到认为反应结束。反应混合物用氩气吹洗，然后过滤除去Pd/C，接着蒸发滤液。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
方法B：将5-适当取代的9-苯磺酰基-3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈或5-取代的3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(1当量)于乙醇和四氢呋喃的混合物(1∶1v/v)中的溶液用Pd/C(10％w/w)处理，然后放置在氢气气氛中，将反应混合物在环境温度搅拌直到认为反应结束。反应混合物用氩气吹洗，然后过滤除去Pd/C，接着蒸发滤液。所得残余物通过下述一般纯化方法之一纯化。
烷基化的一般方法
方法A：将9-苯磺酰基-5-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、碳酸铯(1-5当量)、碘化钠(0.5-2当量)和1，3-二溴丙烷于DMF中的溶液在微波辐射(85-150℃)下加热1至30分钟，直到认为反应结束。然后真空浓缩反应混合物并通过下述一般方法之一对其进行纯化。
方法B：将9-苯磺酰基-5-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(1当量)、碳酸铯(1-5当量)、碘化钠(0.5-2当量)和1，2-二溴乙烷于DMF中的溶在微波辐射(85-150℃)下加热1至30分钟，直到认为反应结束。然后真空浓缩反应混合物并通过下述一般方法之一对其进行纯化。
方法C：向合适的胺(2当量)于四氢呋喃中的溶液中，加入氢化钠(60％的矿物油分散体，2-4当量)。将反应混合物在环境温度搅拌5分钟，然后一次性加入4-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈和2-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈的混合物(1当量)，将反应混合物在该温度搅拌10分钟，然后温热至40℃，持续5小时。混合物用水和乙酸乙酯稀释，然后分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并使用下述一般方法之一进行纯化。
脱保护的一般方法
方法A：将6N HCl(水溶液或于二噁烷中)加至被保护的底物于合适溶剂中的混合物中，将反应混合物在环境温度至75℃的温度搅拌，直到认为反应结束。将反应混合物真空浓缩并通过下述一般方法之一对其进行纯化。
方法B：在环境温度，将TFA加至被保护的底物于合适溶剂中的混合物中。搅拌混合物直到认为反应结束。将反应混合物真空浓缩并通过下述一般方法之一对其进行纯化。
方法C：将叔胺溶解或悬浮在DCM中并用过量(至少2当量)的氯甲酸(1-氯乙基)酯处理。加入DIPEA(至少1当量)，将所得混合物回流加热。当通过LCMS分析显示起始物质(或起始物质氨基甲酸(1-氯乙基)酯)已经消耗时，将溶液冷却并真空浓缩。将残余物吸收在甲醇中并回流加热直到通过LCMS分析显示中间体完全消耗。然后将反应混合物冷却。并真空浓缩。通过下述一般方法之一对残余物进行纯化。
方法D：将于THF中的1N TBAF加至被保护的底物于合适溶剂中的混合物中。将反应混合物在环境温度至55℃搅拌直到认为反应结束。将所得溶液真空浓缩，然后通过下述一般方法之一对粗物质进行纯化。可供选择地，将所述粗物质在水和乙酸乙酯之间分配，干燥有机层，真空浓缩，然后对所述粗物质进行下述一般纯化方法之一。
方法E：将2N氨的甲醇溶液加至被保护的底物的混合物中。将反应混合物在环境温度搅拌直到认为反应结束。将所得溶液真空浓缩，然后通过下述一般方法之一对粗物质进行纯化。可供选择地，将所述粗物质在水和乙酸乙酯之间分配，干燥有机层，真空浓缩，然后对所述粗物质进行下述一般纯化方法之一。
方法F：将48％氢溴酸水溶液加至被保护底物的混合物中。将反应混合物在75℃搅拌直到认为反应结束。将冷却的反应混合物用6N氢氧化钠溶液碱化至pH 12，然后通过逐滴加入1N盐酸水溶液调整至pH 7-9，随后过滤收集所得固体并使用下述一般方法之一纯化。
一般纯化方法
方法A：Si-SPE或Si-ISCO，乙酸乙酯/DCM梯度。
方法B：Si-SPE或Si-ISCO或人工硅胶柱，甲醇/DCM梯度。
方法C：将底物于甲醇中的溶液负载在Isolute
Figure BPA00001310309200831
SCX-2柱上。然后用甲醇洗涤所述柱，随后使用2N氨的MeOH溶液洗脱所需产物。
方法D：反相HPLC Phenomenex Gemini C18，20mM三乙胺的水溶液/乙腈的梯度。
方法E：Si-SPE或Si-ISCO，2N氨的甲醇溶液/DCM的梯度。
方法F：乙酸乙酯/甲醇重结晶。
方法G：从反应混合物固体过滤，所得固体用水充分洗涤。
方法H：反应混合物用水稀释，过滤，所得固体用THF洗涤。
方法I：反相HPLC Phenomenex Gemini C18，0.1％甲酸的水溶液/0.1％甲酸的乙腈溶液的梯度。
方法J：Si-SPE或Si-ISCO，异丙醇/DCM梯度。
方法K：从反应混合物中分离固体并用乙醇洗涤。
方法L：Si-SPE或Si-ISCO，环己烷/乙酸乙酯梯度。
方法M：C18-ISCO，10-100％甲醇/水梯度。
方法N：Redisep Basic Alumina-ISCO，乙酸乙酯/环己烷梯度。
方法O：Redisep，Basic Alumina-ISCO，甲醇/DCM梯度。
方法P：Biotage，Snap KP-NH，Amino Silica-ISCO，乙酸乙酯/环己烷梯度。
方法Q：Biotage，Snap KP-NH，Amino Silica-ISCO，甲醇/DCM梯度。
方法R：Si-SPE或Si-ISCO或Biotage Snap-Si，THF/戊烷梯度。
方法S：反相HPLC Phenomenex Gemini C18，水/甲醇梯度。
方法R：从反应混合物中分离固体，并用合适的溶剂研磨。
方法S：从反应混合物中分离固体，并用甲醇和乙醚洗涤。
方法T：反相HPLC Phenomenex Gemini C18，0.1％氢氧化铵的水溶液/甲醇梯度。
与一般纯化方法的不同之处在于：
1在热甲醇中研磨；2在乙酸乙酯中研磨；3在乙腈中研磨；4从DMSO-水中重结晶；5在乙醚中研磨；6在DCM中研磨；7从乙腈中重结晶；8从乙酸乙酯中重结晶；9从甲醇中重结晶。
中间体的合成
3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈的制备
Figure BPA00001310309200851
步骤1：3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯
Figure BPA00001310309200852
将溴(6.76ml，132.0mmol)加至9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(10.0g，44.0mmol)和乙酸钠(11.2g，136.4mmol)于乙酸(360ml)中的混合物中，然后将反应混合物在100℃加热90分钟。然后将反应混合物冷却至环境温度并减压除去溶剂，残余物随后用饱和硫代硫酸钠溶液(40ml)和水(100ml)依次处理，然后通过加入饱和碳酸氢钠溶液将含水溶液的pH调整至7。过滤收集所得沉淀物，固体用水(20ml)洗涤，然后在60℃干燥直到达到恒重，得到所需物质，其为灰白色固体(14.0g，定量收率)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.13(d，J＝2.3Hz，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，2H)，8.70(d，J＝2.3Hz，1H)，3.92(s，3H)。LCMS(方法B)：RT＝2.92分钟，M+H+＝306/308。
步骤2：3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酰胺
在钢瓶中，通过使氨气通过甲醇(250ml)来制备饱和氨的甲醇溶液，然后加入3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(14.0g，38.3mol)。将所述容器密封，然后将反应混合物在140℃(15巴)加热18小时。该段时间后，使反应容器冷却至环境温度，然后将反应混合物转移到圆底烧瓶中，真空除去溶剂得到固体残余物。过滤收集所得固体残余物，用甲醇(50ml)洗涤，然后干燥，得到所需产物，其为灰色固体(9.47g，85％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ11.53(s，1H)，9.14(d，J＝2.3Hz，1H)，8.96(d，J＝1.1Hz，1H)，8.91(d，J＝1.1Hz，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.52(s，1H)。LCMS(方法B)：RT＝2.49分钟，M+H+＝291/293。
步骤3：3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
向3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酰胺(5.0g，17.2mmol)和三乙胺(24.0ml，172mmol)的混合物于THF(200ml)中的冷却(0℃)溶液中，缓慢加入三氟乙酸酐(12.0ml，86mmol)。一旦加入结束，使反应混合物温热至环境温度，再继续搅拌4小时。这段时间后，真空除去溶剂，将所得残余物负载在H-MN上。然后通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，330g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到了标题化合物，其为浅棕色固体(2.30g，49％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ13.05(s，1H)，9.08-9.04(m，2H)，8.91(d，J＝1.1Hz，1H)，8.79(d，J＝2.3Hz，1H)。LCMS(方法B)：RT＝2.98分钟，M+H+＝271，273。
3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6- 甲腈的制备
Figure BPA00001310309200862
惰性气氛中，向3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(300mg，1.1mmol)于DMF(2.5ml)中的悬浮液中，加入氢化钠(65mg，1.3mmol)，使反应混合物在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.25ml，1.3mmol)，然后使所得悬浮液温热至室温。向所得悬浮液中加入水(0.5ml)来淬灭反应，真空除去溶剂，通过快速色谱法纯化所得残余物(硅胶，12g柱，ISCO，0-15％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为灰白色结晶固体(266mg，62％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.18(d，J＝1.2Hz，1H)，8.74(d，J＝2.3Hz，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.56-3.60(m，2H)，0.94-0.98(m，2H)，0.08(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝4.55分钟，M+H+＝(403，405)。
3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧 基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈的制备
在密封小瓶中和在氩气气氛中，将3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(1.41g，3.5mmol)、二(频哪醇)二硼(980mg，3.85mmol)、醋酸钾(1.0g，10.5mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(140mg，0.175mmol)于二噁烷(18ml)和DMSO(2ml)中的混合物在120℃加热18小时。使反应混合物冷却至环境温度，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)淬灭，用乙酸乙酯(200ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，80g柱，ISCO，0-50％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为白色结晶固体(1.32g，84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.16(d，J＝1.0Hz，1H)，9.05(d，J＝1.6Hz，1H)，8.86(d，J＝1.6Hz，1H)，8.37(d，J＝1.0Hz，1H)，6.03(s，2H)，3.61-3.54(m，2H)，1.41(s，12H)，0.94-0.87(m，2H)，-0.10(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝5.0分钟，M+H+＝451。
6-氰基-3-(4-甲磺酰基氧基甲基苯基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-9-甲 酸叔丁酯的制备
步骤1：6-氰基-3-(4-羟基甲基苯基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-9-甲酸 叔丁酯
Figure BPA00001310309200873
将3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(1.00g，3.70mmol)、4-溴甲基苯基硼酸(1.18g，5.50mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(152mg，0.19mmol)于乙腈(40ml)和2N氟化钾水溶液(20ml)中的混合物平均分装在四个25ml微波小瓶中。每个小瓶用氮气脱气10分钟，然后将反应混合物在微波辐射下在175℃加热90分钟。然后使反应混合物冷却至环境温度，合并，用水(100ml)稀释，过滤收集所得固体，用水(50ml)和乙醚(40ml)洗涤，并使其放置风干。将所得灰色固体悬浮在乙腈(250ml)中，加入一缩二碳酸二叔丁酯(2.00g，9.17mmol)，将所得反应混合物在50℃搅拌1.5小时。使混合物冷却至环境温度，过滤以除去固体，真空蒸发滤液。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，80g柱，ISCO，0-70％乙酸乙酯/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(385mg，26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.67(d，J＝1.0Hz，1H)，9.08(d，J＝2.3Hz，1H)，8.56(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(d，J＝1.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，4.81(d，J＝5.9Hz，2H)，1.82(s，9H)，1.75(t，J＝5.9Hz，1H)。LCMS(方法B)：RT＝2.70分钟，M(-C5H9O2)+H+＝301。
步骤2：6-氰基-3-(4-甲磺酰基氧基甲基-苯基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯-9-甲酸叔丁酯
将甲磺酰氯(60μL，0.70mmol)加至6-氰基-3-(4-羟基甲基-苯基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-9-甲酸叔丁酯(224mg，0.60mmol)和三乙胺(110μL，0.80mmol)于DCM(20ml)中的溶液中。使混合物温热至环境温度并搅拌2小时。混合物用DCM(200ml)稀释，用水(100ml)洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为黄色油状物(374mg，99％)。
甲磺酸4-[6-氰基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-3-基]-苄基酯的制备
Figure BPA00001310309200882
步骤1：(4-羟基甲基-苯基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309200891
将3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(700mg，0.87mmol)、4-羟基甲基苯基硼酸(400mg，1.32mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(52.5mg，0.064mmol)于乙腈(21ml)和2N氟化钾水溶液(21ml)中的混合物平均分装在两个25ml微波小瓶中。每个小瓶用氮气脱气10分装，然后将混合物在微波辐射下在140℃加热30分钟。使反应混合物冷却至环境温度，合并，用水(50ml)稀释。过滤收集沉淀物，用水(50ml)洗涤并放置风干。所得灰色固体通过快速柱色谱法纯化(硅胶，40g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯/环己烷)。然后用热t-BME研磨分离的固体，得到标题化合物，其为浅灰色固体(646mg，26％)。LCMS(方法B)：RT＝4.11分钟，M+H+＝431。
步骤2：甲磺酸4-[6-氰基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-3-基]-苄基酯
Figure BPA00001310309200892
将甲磺酰氯(366mg，0.25ml，3.20mmol)加至(4-羟基甲基-苯基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(646mg，1.56mmol)和Silicycles’聚合物负载的二乙胺(2.5g，3.30mmol)于乙腈(25ml)中的悬浮液中。将混合物在环境温度搅拌1小时。过滤除去树脂，用乙腈(50ml)洗涤，真空蒸发滤液，得到了浅黄色固体(737mg，96％)。1H NMR(CH3CN-D3，400MHz)：δ9.30(d，J＝1.1Hz，1H)，9.12(d，J＝2.2Hz，1H)，8.98(d，J＝2.2Hz，1H)，8.75(d，J＝1.1Hz，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.65-7.63(m，2H)，6.14(s，2H)，4.79(s，2H)，3.92(s，3H)，3.75(t，J＝8.1Hz，2H)，1.01(t，J＝8.1Hz，2H)，0.00(s，9H)。
步骤3：3-羟基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309200901
惰性气氛中，向3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(245mg，0.54mmol)于THF(2.0ml)中的溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(191mg，1.63mmol)，将反应混合物回流加热90分钟。使反应混合物冷却至环境温度并真空除去溶剂。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-50％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为白色固体(180mg，97％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.10(d，J＝1.0Hz，1H)，8.64(d，J＝1.3Hz，1H)，8.35(d，J＝2.7Hz，1H)，8.04(d，J＝2.7Hz，1H)，5.99(s，2H)，3.59(t，J＝8.0Hz，2H)，0.86(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.14(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝3.75分钟，M+H+＝341。
3-叔丁氧基羰基氨基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈的制备
Figure BPA00001310309200902
将3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(1.53g，3.79mmol)、氨基甲酸叔丁酯(888mg，7.58mmol)和碳酸铯(2.47g，7.58mmol)的混合物悬浮在1，4-二噁烷(30ml)中，用氮气脱气和吹洗三次。加入4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(219mg，0.379mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(173mg，0.189mmol)，将反应混合物在90℃加热25小时。将冷却的反应混合物预吸收在硅胶上并通过快速硅胶色谱法纯化(硅胶，120g柱，Biotage，10-60％EtOAc/庚烷)，得到了标题化合物，其为白-黄色固体(1.3g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：9.74(s，1H)，9.26(s，1H)，9.02(s，1H)，8.95(s，1H)，8.67(d，J＝2.4，1H)，5.98(s，2H)，3.55(t，J＝7.9，2H)，1.52(s，9H)，0.81(t，J＝7.9，2H)，-0.12--0.23(m，9H)。
3-氨基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6- 甲腈的制备
Figure BPA00001310309200911
将3-叔丁氧基羰基氨基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈于DCM(30ml)中的溶液(505mg，1.15mmol)用TFA(0.78ml)处理，并使其在环境温度搅拌2.5天。反应混合物用饱和碳酸氢钠处理并用DCM和水稀释。分离各层，水相用DCM进一步萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯中并预吸收在硅胶上，通过快速色谱法纯化(硅胶，24g柱，Biotage，1-100％EtOAc/庚烷)，得到了标题化合物，其为黄色固体(152mg，39％)。LCMS(方法D)：RT＝2.40分钟，M+H+＝340。
3-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲 腈的制备
将3-氨基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(45.4mg，0.134mmol)于2M硫酸水溶液(2.0ml)和AcOH(1.0ml)中的溶液冷却至0℃，用亚硝酸钠(10.2mg，0.147mmol)的水(0.30ml)溶液处理。20分钟后，将重氮盐溶液缓慢加至氯化亚铜(I)(29.1mg，0.294mmol)于1M盐酸(0.60ml)中的冷(0℃)溶液中。使反应混合物温热至环境温度，然后用DCM和水稀释。分离各层，水相用DCM进一步萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯中并预吸收在硅胶上，通过快速色谱法纯化(硅胶，4g柱，Biotage，1-50％EtOAc/庚烷)，得到了标题化合物，其为黄-橙色固体(20mg，43％)。LCMS(方法D)：RT＝3.61分钟，M+H+＝359/361。
4-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6- 甲腈的制备
Figure BPA00001310309200921
步骤1：9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯 -6-甲腈
Figure BPA00001310309200922
将3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(5.6g，14mmol)、甲酸铵(8.8g，139mmol)和锌(9.1g，139mmol)于四氢呋喃(85ml)中的混合物在75℃加热10小时。使反应混合物冷却，用硅藻土垫过滤，并用DCM(200ml)洗涤。对滤液进行真空浓缩，然后通过快速色谱法纯化(硅胶，120g，ISCO，5-45％乙酸乙酯/庚烷)，得到了标题化合物，其为白色固体(3.6g，80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.17(s，1H)，8.73(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，1H)，8.46(dd，J＝7.8Hz，1.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.39(dd，J＝7.8Hz，4.8Hz，1H)，6.01(s，2H)，3.60(t，J＝8.0Hz，2H)，0.93(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.09(s，9H)。
步骤2：9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3，-b；4’，3’-d]吡咯 -6-甲腈-1，7-二氧化物
Figure BPA00001310309200923
历时10分钟，向过氧化氢-脲加合物(5.9g，62.2mmol)于氯仿(40ml)中的悬浮液中，滴加三氟乙酸酐(8.7ml，61.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后向其中加入9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(2.0g，6.0mmol)于氯仿(30ml)中的溶液。注意：加入底物时就观察到放热。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后在50℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，用饱和硫代硫酸钠溶液(20ml)处理，用水(50ml)和甲醇(10ml)稀释。分离各层，有机层用0.5N盐酸(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，通过快速色谱法纯化(硅胶，80g，ISCO，0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到了标题化合物，其为浅黄色固体(930mg，40％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.86(s，1H)，8.39(d，J＝6.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.9Hz，6.5Hz，1H)，6.55(s，2H)，3.73(t，J＝8.0，2H)，0.93(t，J＝8.0，2H)，-0.04(s，9H)。
步骤3：4-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯-6-甲腈-7-氧化物
Figure BPA00001310309200931
将9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈-1，7-二氧化物(2.1g，5.9mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物用甲磺酰氯(0.78ml，10.0mmol)处理，将反应混合物在室温搅拌7小时。然后用乙酸乙酯(150ml)和水(200ml)稀释反应混合物。分离各层，有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，通过快速色谱法纯化(硅胶，40g，ISCO，5-85％乙酸乙酯/庚烷)，得到了标题化合物与2-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈-7-氧化物的6.5∶1混合物，两者分别为灰白色固体(1.7g，77％)。将混合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.86(s，1H)，8.39(d，J＝6.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.9Hz，6.5Hz，1H)，6.55(s，2H)，3.73(t，J＝8.0Hz，2H)，0.93(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.04(s，9H)。
步骤4：4-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309200941
将4-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈-7-氧化物与2-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈-7-氧化物的混合物(6.5∶1，220mg，0.59mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(17mg，0.02mmol)和三乙胺(0.24ml，1.8mmol)于乙腈(3.1ml)中的溶液在微波辐射下在130℃加热20分钟。真空浓缩冷却的反应混合物并通过快速色谱法纯化(硅胶，40g，ISCO，5-85％乙酸乙酯/庚烷)，得到了标题化合物与2-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈的6.5∶1混合物，为灰白色固体(180mg，80％)。将混合物不经任何进一步纯化即用于随后的步骤中。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.20(d，J＝0.9Hz，1H)，8.74(d，J＝0.9Hz，1H)，8.60(d，J＝5.3Hz，1H)，7.39(d，J＝5.3Hz，1H)，6.02(s，2H)，3.60(t，J＝8.0Hz，2H)，0.94(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.08(s，9H)。
2-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6- 甲腈
Figure BPA00001310309200942
按照来自前述步骤的操作制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.17(s，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，5.97(s，2H)，3.61(t，J＝8.0Hz，2H)，0.95(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.07(s，9H)。
9-苯磺酰基-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈的制备
Figure BPA00001310309200943
步骤1：1-苯磺酰基-2-溴甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001310309200951
向1-苯磺酰基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.27g，0.88mmol)于1，2-二氯乙烷(5.0ml)中的溶液中，加入NBS(0.178g，1.00mmol)和AIBN(0.032g，0.20mmol)，将反应混合物回流加热1小时。冷却至环境温度后，蒸发除去溶剂，所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，5g柱，ISCO，0-65％DCM/戊烷)，得到了标题化合物，其为白色固体(0.26g，72％)。LCMS(方法B)：RT＝3.95分钟，M+H+＝409/411。
步骤2：1-苯磺酰基-2-{[氰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)氨基]-甲基}-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向1-苯磺酰基-2-溴甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.64g，4.00mmol)和N-氰基甲基-4-甲基-苯磺酰胺(0.93g，4.40mmol)于无水THF(10ml)中的冷(0℃)混合物中加入分两等份的氢化钠(0.176g，60％的矿物油分散体，4.40mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后使其温热至室温。66小时后，反应混合物用DCM(60ml)和饱和碳酸钠水溶液(25ml)稀释。分离各层，水相用DCM(2x25ml)萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用THF(5ml)研磨，真空干燥所得固体得到标题化合物，其为米色固体(1.72g，80％)。LCMS(方法B)：RT＝3.91分钟，M+H+＝539。
步骤3：9-苯磺酰基-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309200953
将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(9.6ml，1N的THF溶液，9.60mmol)滴加至1-苯磺酰基-2-{[氰基甲基(甲苯-4-磺酰基)氨基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.72g，3.19mmol)于无水THF(50ml)中的冷(-78℃)悬浮液中。使反应混合物温热至-30℃，在-30℃搅拌2小时，然后温热至环境温度。反应混合物用饱和氯化铵溶液(30ml)和水(50ml)淬灭。水相用DCM(2x20ml)萃取，合并的有机相用盐水洗涤并真空浓缩。所得固体用THF(2x4ml)研磨，得到标题化合物。滤液通过快速色谱法纯化(硅胶，5g柱，Si-SPE，乙酸乙酯，然后10-20％MeOH/DCM)，得到了剩余的标题化合物。将两个批次的物质合并得到黄色固体(1.03g，90％)。LCMS(方法B)：RT＝3.26分钟，M+H+＝351。
9-苯磺酰基-3-溴-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈的制备
Figure BPA00001310309200961
步骤1：1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(15.0mmol)、苯磺酰氯(11.9g，8.61ml，67.5mmol)和三乙胺(9.61g，13.2mmol)于无水THF(100ml)中的混合物回流加热19小时。使所得悬浮液冷却至环境温度并用饱和碳酸钠水溶液(50ml)稀释，用DCM(2x50ml)和THF(1x50mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，50g柱，Si-SPE，0-100％DCM/戊烷)。真空浓缩相关馏分，残余物用戊烷(10ml)研磨，得到标题化合物，其为白色固体(5.25g，88％)。LCMS(方法B)：RT＝4.11分钟，M+H+＝395/397。
步骤2：1-苯磺酰基-5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001310309200971
将1-苯磺酰基-5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.58g，4.0mmol)于无水THF(14.0ml)中的溶液滴加至LDA[由于THF(14ml)中的二异丙基胺(0.67ml，4.8mmol)和2.5N正丁基锂(1.92ml，4.8mmol的己烷溶液)新鲜制备]中的冷(-78℃)溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟，然后加入碘甲烷(0.30ml，4.72mmol)，接着历时3.5小时将反应混合物温热至10℃。然后加入磷酸二氢钠溶液(25ml)，将所得混合物温热至环境温度并分离各相。水相用DCM(2x15ml)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，10g柱，Si-SPE，先后用DCM和乙酸乙酯洗脱)并用戊烷研磨，得到标题化合物(0.42g，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.43(d，J＝2.3Hz，1H)，8.40(d，J＝2.3Hz，1H)，8.20-8.16(m，2H)，7.65-7.59(m，1H)，7.54-7.49(m，2H)，3.94(s，3H)，3.16(s，3H)。
步骤3：1-苯磺酰基-5-溴-2-溴甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001310309200972
向1-苯磺酰基-5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.42g，1.0mmol)于1，2-二氯乙烷(9ml)中的溶液中，加入NBS(0.20g，1.1mmol)和AIBN(30mg，0.2mmol)，将反应混合物回流加热45分钟。使反应混合物冷却至环境温度并用戊烷(4.0ml)稀释，过滤除去固体，然后真空浓缩液体。所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，5g柱，Si-SPE，30-100％DCM/戊烷)，得到了标题化合物，其为白色固体(0.46g，90％)。LCMS(方法B)：RT＝4.55分钟，M+H+＝489。
步骤4：1-苯磺酰基-5-溴-2-{[氰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)氨基]-甲基}-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001310309200981
将氢化钠(48mg，60％的矿物油分散体，12.0mmol)加至1-苯磺酰基-5-溴-2-溴甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.56g，1.16mmol)和N-氰基甲基-4-甲基-苯磺酰胺(0.25g，1.20mmol)于无水THF(3.5ml)中的冷(0℃)混合物中。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后使其温热至环境温度并搅拌18小时。然后用DCM(40ml)、饱和碳酸钠水溶液(20ml)和水(20ml)稀释反应混合物。分离有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，5g柱，Si-SPE，DCM)，得到了标题化合物，其为米色固体(0.59g，80％)。LCMS(方法B)：RT＝4.28分钟，M+H+＝617/619。
步骤5：9-苯磺酰基-3-溴-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309200982
将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.34ml，1N的THF溶液，2.34mmol)滴加至1-苯磺酰基-5-溴-2-{[氰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)氨基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.48g，0.78mmol)于无水THF(12ml)中的冷(-78℃)悬浮液中。使反应混合物缓慢温热至-10℃，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭(8ml)。反应混合物用水稀释并用DCM(2x10ml)洗涤。合并的有机相用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，5g柱，Si-SPE，10-100％THF/DCM)，得到了标题化合物，其为棕色固体(0.20g，60％)。LCMS(方法B)：RT＝3.83分钟，M+H+＝429/431。
1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸9-苯磺酰基-3-溴-6-氰基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基酯的制备
Figure BPA00001310309200991
在室温，将吡啶(23.5ml，290mmol)加至9-苯磺酰基-3-溴-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(5.01g，11.7mmol)于DCM(400ml)中的悬浮液中。将所得溶液冷却至0℃，然后历时15分钟逐份加入九氟丁烷磺酸酐(7.16ml，23.4mmol)，保持内部温度低于5℃。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌3小时。将溶液冷却至0℃，加入1M盐酸(290ml)，然后用DCM(x3)萃取混合物，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物用DCM研磨，过滤收集所得固体。滤液通过色谱法纯化(硅胶，50g柱，DCM)，将合适的馏分与之前收集的固体合并并干燥，得到了标题化合物(6.63g，80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.93(s，1H)；8.86(d，J＝2.2Hz，1H)；8.75(d，J＝2.2Hz，1H)；8.30-8.24(m，2H)；7.73-7.65(m，1H)；7.61-7.52(m，2H)。
9-苯磺酰基-3，5-二溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈的制备
Figure BPA00001310309200992
将1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸9-苯磺酰基-3-溴-6-氰基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基酯(6.63g，9.3mmol)和四正丁基溴化铵(11.3g，35mmol)于1，4-二噁烷(400ml)中的混合物回流加热2小时。蒸发反应混合物至原始体积的三分之一，然后静置过夜。将残余物吸收在DCM中并通过快速色谱法纯化两次(硅胶，70g柱，DCM)，得到了标题化合物(1.79g，39％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.73(d，J＝0.6Hz，1H)；9.10(d，J＝2.3Hz，1H)；8.99(d，J＝2.3Hz，1H)；8.28-8.21(m，2H)；7.82-7.74(m，1H)；7.68-7.57(m，2H)。
9-苯磺酰基-5-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯-6-甲腈的制备
将9-苯磺酰基-3-溴-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(500mg，1.16mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(500mg，2.40mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(200mg，0.25mmol)于2N醋酸钾水溶液(3.6ml)和乙腈(7.2ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热30分钟。使反应混合物冷却至环境温度，加入1M盐酸(7.5ml)，将混合物在室温搅拌1小时。过滤收集所得沉淀物，用乙腈(5ml)洗涤并使其风干，得到标题化合物，其为粗制的棕色固体(500mg，99％)。LCMS(方法G)：RT＝3.84分钟，M+H+＝431。
1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸9-苯磺酰基-6-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基酯的制备
Figure BPA00001310309201002
在0℃，将1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷磺酸酐(0.75g，0.40ml，1.3mmol)滴加至9-苯磺酰基-5-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(106mg，0.25mmol)于吡啶(0.7ml，8.0mmol)和无水DCM(7ml)中的悬浮液中。然后使反应混合物温热至环境温度并搅拌4小时。反应混合物用1N盐酸(6ml)处理，分离各相。水相用DCM(2x10ml)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，2g柱，Si-SPE，梯度为DCM/EtOAc)，用戊烷(2ml)进一步研磨，得到标题化合物，其为白色固体(150mg，84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.95(s，1H)，8.99(d，J＝2.1Hz，1H)，8.74(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35-8.32(m，2H)，7.86(d，J＝0.8Hz，1H)，7.74-7.68(m，2H)，7.61-7.56(m，2H)，4.04(s，3H)。LCMS(方法G)：RT＝4.80分钟，M+H+＝713。
9-苯磺酰基-5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯-6-甲腈的制备
Figure BPA00001310309201011
将1，1，2，2，3，3，4，4-八氟戊烷-1-磺酸9-苯磺酰基-6-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基酯(150mg，0.2mmol)和四丁基溴化铵(240mg，0.75mmol)于无水二噁烷(10ml)中的混合物回流加热1小时。使反应混合物冷却至环境温度，然后真空浓缩。所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，2g柱，Si-SPE，梯度为DCM/EtOAc)，并用乙腈(2ml)进一步研磨，得到标题化合物，其为白色固体(60mg，60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.84(s，1H)，8.95-8.92(m，2H)，8.27-8.24(m，2H)，7.84(d，J＝0.9Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.55-7.49(m，2H)，4.01(s，3H)。LCMS(方法G)：RT＝4.56分钟，M+H+＝493。
9-苯磺酰基-3-溴-5-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯-6-甲腈的制备
Figure BPA00001310309201012
9-苯磺酰基-3-溴-5-(哌啶-4-基氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(102mg，0.2mmol)于乙腈(10ml)中的溶液用碘乙烷(34mg，17.4μL，0.2mmol)处理。将反应混合物在50℃加热24小时，直到分析(TLC/LCMS)显示起始物质完全消耗。使反应混合物冷却至环境温度，然后真空浓缩。所得残余物在乙酸乙酯(10ml)和1M碳酸钠溶液(5ml)之间分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，Si-SPE，EtOAc)，得到了标题化合物，其为白色固体(72mg，60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz，)：9.56(s，1H)，8.76(d，J＝2.3Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.25-8.22(m，2H)，7.67-7.62(m，1H)，7.54-7.49(m，2H)，5.15(s，1H)，2.96(s，2H)，2.48(s，2H)，2.23(s，4H)，2.02(d，J＝16.9Hz，2H)，1.18-1.04(m，3H)。LCMS(方法G)：RT＝3.5分钟，M+H+＝541。
6-溴-3-碘-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯的制备
步骤1：6-溴-4-碘-吡啶-3-甲酸
Figure BPA00001310309201022
历时1小时，将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，297ml，0.743mol)加至2，2，6，6，-四甲基哌啶(131ml，0.77mol)于四氢呋喃(1L)中的冷(-25℃)溶液中。使混合物在-25℃搅拌16小时，然后冷却至-55℃，接着加入6-溴吡啶-3-甲酸固体(50.0g，0.25mmol)。使混合物温热至-20℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至-70℃，然后倒在碘(188.5g，0.74mol)的四氢呋喃(500ml)的预冷却(-70℃)溶液中。然后将混合物倒在最初的反应容器中，使内容物温热至环境温度并搅拌1小时。蒸发溶剂，将所得残余物溶于水(500ml)中并用二氯甲烷(3x300ml)洗涤。分离水相，并通过加入浓盐酸将pH调整至2。加入焦亚硫酸钠水溶液(20％w/w，30ml)，过滤收集沉淀的固体。所得固体用水(75ml)和戊烷(75ml)洗涤并在75℃真空干燥得到标题化合物，其为褐色固体(53.1g，65％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.62(s，1H)，8.35(s，1H)。LCMS(方法B)：RT＝2.16分钟，M+H+＝328/330。
步骤2：(6-溴-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310309201023
将6-溴-4-碘-吡啶-3-甲酸(18.3g，55.7mmol)、二苯基磷酰基叠氮(18ml，83.6mmol)和三乙胺(23.5ml，167.2mmol)于叔丁醇(110ml)和甲苯(120ml)中的混合物在110℃加热3小时。使混合物冷却至环境温度，然后减压蒸发。所得油状物用水(150ml)处理并用乙酸乙酯(2x300ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到黑色固体。将所得黑色固体用甲醇(75ml)研磨，过滤收集，然后用乙醚(30ml)洗涤并使其风干，得到标题化合物，其为棕色固体(7.5g，34％)。蒸发剩余的滤液并通过快速色谱法在硅胶垫上纯化。所述垫用20％乙酸乙酯/环己烷洗涤。收集所有含产物馏分，然后真空蒸发并用环己烷研磨，得到额外的标题化合物(8.9g，40％)，其为白色固体(合并收率-16.4g，74％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.95(s，1H)，7.87(s，1H)，6.64(s，1H)，1.54(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝3.83分钟，M+H+＝399/401。
步骤3：6-溴-4-碘-吡啶-3-基胺
将(6-溴-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(13.6g，34.1mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中，然后加入三氟乙酸(50ml)。将所得溶液在环境温度搅拌2小时，然后减压蒸发。所得残余物用饱和碳酸氢钠溶液处理，所得固体用水(50ml)处理，然后用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发得到标题化合物，其为灰白色固体(10.0g，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.81(s，1H)，7.73(s，1H)，4.14(s，2H)。LCMS(方法B)：RT＝3.03分钟，M+H+＝299/301。
步骤4：6′-溴-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺
Figure BPA00001310309201032
将6-溴-4-碘-吡啶-3-基胺(10.0g，33.4mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(5.2g，36.8mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)·二氯甲烷复合物(2.73g，3.34mmol)于乙腈(150ml)和1N氟化钾水溶液(150ml)中的混合物用氮气脱气20分钟。将反应混合物在70℃加热2.5小时，使其冷却至环境温度，然后在乙酸乙酯(400ml)和水(150ml)之间分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得固体残余物用二氯甲烷∶甲醇(1∶1，100ml)研磨，过滤收集并用乙醚(50ml)洗涤得到标题化合物，其为棕色固体(3.5g，39％)。蒸发滤液并使所得残余物通过硅胶垫进行纯化(用乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)洗脱)。收集合适的馏分并蒸干得到固体，然后用乙醚研磨所述固体得到标题化合物，其为棕色固体(3.7g，42％)(合并收率-7.22g，81％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.34(ddd，J＝4.9，2.0，1.2Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.85(ddd，J＝9.4，7.4，2.0Hz，1H)，7.37(ddd，J＝7.4，4.9，2.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，3.75(s，2H)。LCMS(方法B)：RT＝2.78分钟，M+H+＝268/270。
步骤5：6-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309201041
历时10分钟，将6′-溴-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(7.22g，26.9mmol)于THF(75ml)中的溶液滴加至二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1N的THF溶液，54ml，53.9mmol)。使反应混合物搅拌2.5小时，然后加入1N氟化钾水溶液(7ml)，真空蒸发溶剂。残余物用水(100ml)稀释，过滤收集所得固体，用水(20ml)和乙醚∶戊烷(1∶1，20ml)洗涤，使其风干。所得固体用甲醇(50ml)研磨，过滤收集，用甲醇(10ml)和乙醚(20ml)和戊烷(20ml)洗涤并使其风干，得到标题化合物，其为棕色固体(5.0g，75％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.73-8.69(m，2H)，8.63(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.48(dd，J＝1.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)。LCMS(方法B)：RT＝2.43分钟，M+H+＝248/250。
步骤6：6-溴-3-碘-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309201042
在100℃，历时2小时，将一氯化碘(32.5g，200mmol)于乙酸(120ml)中的溶液逐份加至6-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(5.0g，20mmol)和乙酸钠(18.2g，221mmol)于乙酸(120ml)中的混合物中。将反应混合物冷却至环境温度并倒入饱和焦亚硫酸钠溶液(20％w/w，400ml)中。过滤收集所得沉淀物，固体用水(50ml)和乙醚(2x50ml)洗涤，然后在45℃干燥直到实现恒重，得到标题化合物，其为灰色固体(6.3g，83％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ12.49(s，1H)，9.14(d，J＝2.1Hz，1H)，8.79(d，J＝2.1Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.49(s，1H)。LCMS(方法B)：RT＝3.40分钟，M+H+＝374/376。
3-溴-6-氯-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯的制备
Figure BPA00001310309201051
步骤1：6-氯-4-碘-吡啶-3-基胺
将(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(3.67g，10.3mmol)溶于DCM(32ml)中，加入TFA(8ml)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后真空蒸发。所得残余物用5N氢氧化钠水溶液(25ml)处理，用水(100ml)稀释并萃取至乙酸乙酯(2x100ml)中。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为黄色固体(2.37g，90％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.80(s，1H)，7.60(s，1H)，4.14(s，2H)。LCMS(方法B)：RT＝3.00分钟，M+H+＝255。
步骤2：5-溴-6′-氯-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺
Figure BPA00001310309201053
将6-氯-4-碘-吡啶-3-基胺(2.37g，9.31mmol)、2-氟-5-溴吡啶-3-硼酸(2.64g，12.0mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.76g，0.93mmol)于乙腈(35ml)和1N氟化钾水溶液(35ml)中的混合物用氮气脱气20分钟。将反应混合物在80℃加热3小时，使其冷却至环境温度，然后在乙酸乙酯(100ml)和水(75ml)之间分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得固体残余物使用1∶1DCM/甲醇研磨，过滤收集，用乙醚和乙酸乙酯洗涤得到的标题化合物，其为褐色固体(1.37g，49％)。减压浓缩滤液，残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，80g柱，ISCO，0-40％乙酸乙酯/戊烷)，得到了额外的标题化合物，其为棕色固体(0.73g，26％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.46(dd，J＝2.5，1.3Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.19(s，1H)，5.57(s，2H)。LCMS(方法B)：RT＝3.21分钟，M+H+＝304。
步骤3：3-溴-6-氯-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309201061
历时10分钟，将5-溴-6′-氯-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(2.21g，7.32mmol)于THF(124ml)中的溶液滴加至二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1N的THF溶液，14.6ml，14.6mmol)中。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后通过加入水(2ml)淬灭。将所得棕色溶液在乙酸乙酯(75ml)和盐水(50ml)之间分配，有灰白色固体沉淀，过滤收集得到标题化合物，其为灰色固体(1.01g，49％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.01(d，J＝2.3Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.70(d，J＝2.3Hz，1H)，8.35(s，1H)。LCMS(方法B)：RT＝3.33分钟，M+H+＝284。
4-(4-溴苄基)-1-甲基哌啶的制备
Figure BPA00001310309201062
将4-(4-溴苄基)-哌啶(290mg，1.14mmol)、甲酸(12ml)和37％甲醛水溶液(0.30ml，3.75mmol)的混合物分成三份。每一份在微波反应器中在150℃加热5分钟。将合并的冷混合物负载在5g SCX-2柱上，然后先后用甲醇(30ml)和2N氨的甲醇溶液(50ml)洗涤所述柱。真空浓缩合并的碱性馏分，得到了标题化合物(300mg，98％)，其为无色油状物。LCMS(方法B)：RT＝2.18分钟，M+H+＝268，270。
4-(3-溴-5-甲氧基苯氧基)-1-甲基哌啶的制备
Figure BPA00001310309201063
在65℃，向氢化钠(60％的矿物油分散体，600mg，15.0mmol)于DMF(20ml)中的悬浮液中缓慢加入4-羟基-1-甲基哌啶(1.15g，10mmol)于DMF(7.0ml)中的溶液。搅拌30分钟后，加入于DMF(7.0ml)中3-溴-5-氟苯甲醚(2.05g，10mmol)，将反应混合物在65℃搅拌24小时。使反应混合物冷却至环境温度，然后倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机层负载在SCX-2柱上，然后用乙腈洗涤，接着用2N氨的甲醇溶液洗脱。真空浓缩碱性甲醇馏分，得到了标题化合物(1.5g，50％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.65(dd，J＝2.2，1.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.3，1.6Hz，1H)，6.37(dd，J＝2.3，2.1Hz，1H)，4.29-4.21(m，1H)，3.75(s，3H)，2.70-2.61(m，2H)，2.31-2.21(m，5H)，2.01-1.93(m，2H)，1.86-1.75(m，2H)。LCMS(方法B)：RT＝2.1分钟，M+H+＝300。
4-(3，5-二溴苯氧基)-1-甲基哌啶的制备
Figure BPA00001310309201071
在65℃，向氢化钠(60％的矿物油分散体，600mg，15.0mmol)于DMF(20ml)中的悬浮液中缓慢加入4-羟基-1-甲基哌啶(1.15g，10mmol)于DMF(7.0ml)中的溶液。搅拌1小时后，加入1，3-二溴-5-氟苯(1.26ml，10.0mmol)于DMF(7.0ml)中的溶液，将反应混合物在65℃搅拌3天。使混合物冷却至环境温度，然后倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(150ml)萃取。有机层用水(100ml)洗涤并负载在SCX-2柱上，用乙腈洗涤所述柱，然后用2N氨的甲醇溶液洗脱。真空浓缩碱性甲醇馏分，得到了标题化合物(1.88g，54％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.22(t，J＝1.6Hz，1H)，6.98(d，J＝1.7Hz，2H)，4.31-4.23(m，1H)，2.69-2.59(m，2H)，2.37-2.18(m，5H)，2.01-1.92(m，2H)，1.86-1.75(m，2H)。LCMS(方法B)：RT＝2.3分钟，M+H+＝350。
1-(4-溴-2，6-二氟苄基)-哌啶的制备
将甲磺酰氯(0.38ml，4.93mmol)滴加至(4-溴-2，6-二氟苯基)-甲醇(1.00g，4.48mmol)和三乙胺(0.75ml，5.38mmol)于DCM(50ml)中的冷(0℃)溶液中。使反应混合物温热至环境温度并搅拌2小时。混合物用DCM(30ml)稀释并用水(20ml)洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到无色油状物。将油状物溶于乙腈(30ml)中，加入哌啶(0.53ml，5.38mmol)和碳酸钾(0.93g，6.72mmol)，将反应混合物在50℃加热90分钟。使反应混合物冷却至环境温度并过滤除去固体。真空蒸发滤液，所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-40％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为无色油状物(1.23g，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.07(d，J＝6.6Hz，2H)，3.62(t，J＝1.7Hz，2H)，2.41(t，J＝5.1Hz，4H)，1.59-1.50(m，4H)，1.42-1.33(m，2H)。LCMS(方法B)：RT＝1.67分钟，M+H+＝290/292。
1-[1-(4-溴苯基)-1-甲基-乙基]-哌啶的制备
Figure BPA00001310309201081
在安装有冷凝器和氮气流的三口圆底烧瓶中放置少量磨砂玻璃和镁屑(190mg，7.40mmol)。将混合物真空搅拌30分钟，然后放置在氮气中并加入碘(一小粒晶体)，然后快速加入于15ml无水乙醚中的1，4-二溴苯(2.43g，10.3mmol)。然后将反应混合物回流加热5分钟。之后，滴加1-(1-氰基-1-甲基乙基)-哌啶(1.0g，6.60mmol)于无水THF中的溶液，形成白色沉淀物。将反应混合物回流加热1.5小时，然后冷却至环境温度。所得混合物用饱和碳酸钾水溶液处理并用DCM萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗制的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-40％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物(200mg，95％)，其为无色油状物。LCMS(方法B)：RT＝1.99分钟，M+H+＝282，284。
1-(4-溴苄基)-氮杂环丁烷的制备
Figure BPA00001310309201082
将4-溴苄基溴(1.00g，4.0mmol)和三乙胺(0.84ml，6.0mmol)于THF(20ml)中的溶液在环境温度搅拌10分钟。然后加入氮杂环丁烷(0.54ml，8.0mmol)，得到白色沉淀物。将浆液在环境温度搅拌18小时，然后真空蒸发。所得残余物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离有机相，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到标题化合物(0.76g，3.40mmol)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.19(t，J＝7.0Hz，4H)，2.08(p，J＝7.0Hz，2H)。
1-(4-溴苄基)-顺式-2，6-二甲基哌啶的制备
Figure BPA00001310309201083
将1-溴-4-溴甲基苯(500mg，2.0mmol)、顺式-2，6-二甲基哌啶(0.30ml，2.2mmol)和碳酸钾(332mg，2.4mmol)于乙腈(20ml)中的混合物回流加热2小时。使反应混合物冷却至环境温度，过滤除去固体，真空蒸发滤液。所得残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(25ml)之间分配。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为浅棕色油状物(464mg，82％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(d，J＝7.0Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.56-2.36(m，2H)，1.68-1.61(m，1H)，1.61-1.47(m，2H)，1.33-1.24(m，3H)，1.01(d，J＝6.2Hz，6H)。LCMS(方法B)：RT＝0.8分钟，M+H+＝282/284。
4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001310309201091
将三乙胺(3.69ml，26.3mmol)加至4-(4-溴-苯基)-哌啶-4-醇(5.18g，20.2mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(5.30g，20.2mmol)于DCM(60ml)中的溶液中。将所得反应混合物在环境温度搅拌18小时，然后用水(100ml)稀释并萃取至DCM(3x50ml)中。真空浓缩合并的有机相，残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为白色固体(7.03g，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，4.04(d，J＝13.0Hz，2H)，3.29-3.15(m，2H)，1.96(td，J＝13.0，5.0Hz，2H)，1.69(dd，J＝14.0，2.5Hz，2H)，1.48(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝3.88分钟。
4-(4-溴苯基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001310309201092
在0℃，将氢化钠(76mg，1.90mmol)逐份加至4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(519mg，1.46mmol)于无水THF(10ml)中的溶液中。1小时后，加入碘甲烷(136μL，2.19mmol)，使反应混合物温热至环境温度并搅拌18小时。通过加入水(10ml)将反应淬灭，分离有机层，水层用DCM(3×10ml)回提取。真空浓缩合并的有机相得到标题化合物(607mg，定量)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，3.97(d，J＝13.0Hz，2H)，3.15(t，J＝13.0Hz，2H)，2.97(s，3H)，1.97(d，J＝13.5Hz，2H)，1.83-1.74(m，2H)，1.47(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝4.61分钟。
4-(4-溴苯基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001310309201093
在-78℃，将[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(2.1ml，11.4mmol)加至搅拌的4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(810mg，2.28mmol)于无水DCM(25ml)中的溶液中。使反应混合物温热至环境温度并搅拌72小时。通过加入饱和碳酸钾水溶液(10ml)将反应混合物淬灭并萃取至DCM(3×10ml)中。真空浓缩合并的有机相，残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为无色油状物(738mg，91％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，4.19-4.05(m，2H)，3.29-3.05(m，2H)，2.04-1.84(m，4H)，1.49(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝4.55分钟。
1-(5-溴噻吩-3-基甲基)-哌啶的制备
Figure BPA00001310309201101
步骤1：5-溴噻吩-3-甲酸
向噻吩-3-甲酸(5.00g，39.0mmol)于乙酸(140ml)中的溶液中滴加溴(6.60g，40.0mmol)于乙酸(40ml)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后倒入水中。过滤收集所得固体得到标题化合物，其为灰色固体(2.07g，26％)。LCMS(方法B)：RT＝2.9分钟，M+H+＝208。
步骤2：(5-溴噻吩-3-基)-哌啶-1-基-甲酮
Figure BPA00001310309201103
向5-溴噻吩-3-甲酸(1.03g，5.00mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中，加入HATU(2.09g，5.50mmol)、DIPEA(2.6ml，15.0mmol)和哌啶(1.0ml，10.0mmol)，将反应混合物在室温搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯(75ml)稀释并用饱和柠檬酸水溶液(2x50ml)洗涤。对有机层进行真空浓缩，将所得残余物负载在SCX-2柱上。用乙腈洗脱并真空蒸发有机馏分，得到了标题化合物，其为灰白色固体(1.00g，73％)。LCMS(方法B)：RT＝3.3分钟，M+H+＝274。
步骤3：1-(5-溴噻吩-3-基甲基)-哌啶
Figure BPA00001310309201111
历时10分钟，向(5-溴噻吩-3-基)-哌啶-1-基-甲酮(907mg，3.30mmol)于DCM(33ml)中的溶液中，逐份加入四丁基硼氢化铵(2.54g，9.90mmol)。将反应混合物回流加热19小时，然后历时6小时向反应混合物中加入分四份的更多四丁基硼氢化铵(2.54mg，9.90mmol)，然后将反应混合物回流加热18小时。之后，反应混合物在DCM(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。有机层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g柱，ISCO，0-50％乙酸乙酯/环己烷)，得到了油状物，所述油状物静置时即固化，得到标题化合物，其为白色固体(301mg，35％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.23(d，J＝1.7Hz，1H)，7.15(d，J＝1.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，2.97-2.87(m，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.15-2.06(m，2H)，1.70-1.52(m，2H)，1.41-1.25(m，2H)；LCMS(方法B)：RT＝4.0分钟，M+H+＝260。
1-(2-溴噻唑-4-基甲基)-哌啶的制备
Figure BPA00001310309201112
按照上述针对1-(4-溴-2，6-二氟-苄基)-哌啶所描述的操作由(2-溴噻唑-4-基)-甲醇制备标题化合物，得到标题化合物，其为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.09(s，1H)，3.61(d，J＝0.9Hz，2H)，3.19(t，J＝5.4Hz，1H)，2.45(t，J＝5.1Hz，4H)，1.69-1.62(m，4H)，1.48-1.41(m，2H)。LCMS(方法B)：RT＝0.8分钟，M+H+＝261/263。
三氟甲磺酸3，5-二甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基酯的制备
Figure BPA00001310309201113
步骤1：3，5-二甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯酚
Figure BPA00001310309201114
将4-羟基-2，6-二甲氧基苯甲醛(0.30g，1.65mmol)、哌啶(0.20ml，1.98mmol)和乙酸(0.47ml，8.25mmol)于甲醇(20ml)中的溶液搅拌20分钟，然后加入氰基硼氢化钠(0.27g，4.30mmol)。使反应混合物在环境温度搅拌4小时，然后负载在10g SCX-2柱上，所述柱随后用甲醇(30ml)洗涤，然后用2N氨的甲醇溶液(50ml)洗脱。真空浓缩合并的碱性馏分，得到了标题化合物(220mg，53％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.39(s，1H)，6.03(s，2H)，3.66(s，6H)，3.30(s，2H)，2.32-2.24(m，4H)，1.42-1.35(m，4H)，1.34-1.26(m，2H)。LCMS(方法B)：RT＝1.90分钟，M+H+＝252。
步骤2：三氟甲磺酸3，5-二甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基酯
历时5分钟，向3，5-二甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯酚(0.22g，0.88mmol)和吡啶(1.0ml)于DCM(5ml)中的冷(-20℃)溶液中，加入三氟甲磺酸酐(0.18ml，1.05mmol)。加入结束后，使反应混合物温热至环境温度并继续搅拌2小时。所得混合物用DCM(50ml)稀释并用水(20ml)洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，5g，SPE柱，0-50％乙酸乙酯/环己烷)，得到了橙色油状物，所述油状物放置时即结晶，得到标题化合物(93mg，28％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.44(s，2H)，3.81(s，6H)，3.60(s，2H)，2.46(t，J＝5.0Hz，4H)，1.56(p，J＝5.8Hz，4H)，1.43-1.36(m，2H)。LCMS(方法B)：RT＝2.77分钟，M+H+＝384。
1-(4-溴-2-甲氧基苄基)-哌啶的制备
Figure BPA00001310309201122
向搅拌的4-溴-1-氯甲基-2-甲氧基苯(1.50g，6.36mmol)于乙腈(64ml)中的溶液中加入碳酸钾(1.05g，6.36mmol)和哌啶(0.63ml，6.36mmol)，然后将反应混合物回流加热15小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后过滤，随后将滤液减压浓缩得到残余物，将所得残余物负载在SCX-2柱(10g)上并用2N氨的甲醇溶液洗脱，得到了标题化合物(1.73g，96％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.97(d，J＝1.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.45(s，2H)，2.39(t，J＝5.0Hz，4H)，1.62-1.51(m，4H)，1.47-1.39(m，2H)。
1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄基]-哌啶 的制备
Figure BPA00001310309201131
将脱气过的1-(4-溴-2-甲氧基苄基)-哌啶(1.73g，6.1mmol)、二(频哪醇)二硼(1.86g，7.3mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(249mg，0.31mmol)和醋酸钾(1.79mg，18.3mmol)于二噁烷(31ml)和DMSO(5ml)中的混合物在微波辐射下在150℃加热30分钟。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后过滤，滤液用水(100ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为米色固体(2.2g，定量收率)，将所述固体不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.42(d，J＝0.7Hz，2H)，7.29(s，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，2H)，2.72-2.64(m，4H)，1.74-1.65(m，4H)，1.50-1.39(m，2H)，1.35(s，12H)。
2-溴-5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备
Figure BPA00001310309201132
向2-溴-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(1.86g，8.50mmol)于THF(30.6ml)中的悬浮液中加入乙酸(17ml)，然后将反应温度降至0℃，逐份加入硼氢化钠(2.55g，42.5mmol)。加入结束后，将反应混合物在60℃加热1小时，然后将反应混合物冷却至环境温度并通过加入水淬灭。所得溶液在乙酸乙酯(75ml)和1N氢氧化钠溶液(50ml)之间分配，分离各层。收集有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物(1.87g，89％)。1H NMR(MeOD，300MHz)：δ6.78(s，1H)，3.50(s，2H)，2.81(s，4H)，2.62(q，J＝7.2Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
4，4-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄基]-哌 啶的制备
Figure BPA00001310309201141
步骤1：1-(4-溴苄基)-4，4-二甲基哌啶
Figure BPA00001310309201142
将4-溴苄基溴(500mg，2.0mmol)和4，4-二甲基哌啶(249mg，2.2mmol)和碳酸钾(331mg，2.4mmol)于乙腈(20ml)中的混合物回流加热2小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，减压浓缩反应混合物。将所得油状物负载在SCX-2柱(10g)上并用2N的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物(323mg，57％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.42(d，J＝8.31Hz，2H)，7.19(d，J＝8.24Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.35(t，J＝5.44Hz，4H)，1.37(t，J＝5.60Hz，4H)，0.90(s，6H)。
步骤2：4，4-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)- 苄基]-哌啶
将脱气过的1-(4-溴苄基)-4，4-二甲基哌啶(320mg，1.1mmol)、二(频哪醇)二硼(346mg，1.4mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(46.4mg，0.06mmol)和醋酸钾(334mg，3.4mmol)于二噁烷(5.8ml)和DMSO(0.6ml)中的混合物在微波辐射下在150℃加热30分钟。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，然后过滤，滤液用水(75ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为棕色油状物(264mg，71％)，所述油状物没有进一步纯化就用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.77(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(d，J＝7.7Hz，2H)，3.63(s，2H)，2.47(t，J＝5.3Hz，4H)，1.43(t，J＝5.6Hz，4H)，1.38-1.31(m，12H)，0.91(s，6H)。
(2S，6R)-2，6-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄 基]-哌啶的制备
Figure BPA00001310309201144
将脱气过的(2S，6R)-1-(4-溴苄基)-2，6-二甲基哌啶(1.70g，6.0mmol)、二(频哪醇)二硼(1.83g，7.2mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(245mg，0.3mmol)和醋酸钾(1.76mg，18.0mmol)于二噁烷(31ml)和DMSO(4ml)中的混合物在微波辐射下在150℃加热30分钟。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后过滤，滤液用水(100ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为米色固体(1.54g，78％)，将所述固体不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.75(d，J＝7.7Hz，2H)，7.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.88(s，2H)，2.58-2.25(m，2H)，1.51-1.70(m，4H)，1.43-1.21(m，14H)，1.10(d，J＝6.2Hz，6H)。
三氟甲磺酸3-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基酯的制备
步骤1：3-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基苯酚
Figure BPA00001310309201152
向预搅拌的4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(1.02g，6.7mmol)、异丙醇钛(2.14ml，7.0mmol)和哌啶(0.70ml，7.0mmol)于DCM(20ml)中的溶液中逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.84g，13.4mmol)。3小时后，通过加入甲醇(1.0ml)将反应混合物淬灭，然后减压除去溶剂得到残余物。然后将所得残余物负载在SCX-2柱(10g)上并用2N氨的甲醇溶液洗脱，得到了标题化合物(456mg，30％)。1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(d，J＝2.3Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.84(s，3H)，3.16-2.99(m，4H)，1.84-1.73(m，4H)，1.67-1.56(m，2H)。
步骤2：三氟甲磺酸3-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基酯
Figure BPA00001310309201153
在0℃，向搅拌的3-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基苯酚(456mg，2.06mmol)和二异丙基胺(0.77ml，4.54mmol)于DCM(10ml)中的溶液中加入N-苯基三氟甲酰胺(958mg，2.68mmol)。加入结束后，使反应混合物温热至环境温度，然后搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，然后通过快速色谱法纯化(硅胶，40g柱，ISCO，0-10％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为无色油状物(408mg，56％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.89(s，3H)，2.87-2.74(m，4H)，1.82-1.75(m，4H)，1.57-1.50(m，2H)。
1-(4-溴-2，6-二乙基苄基)-哌啶的制备：
Figure BPA00001310309201161
步骤1：4-溴-2，6-二乙基苯甲腈
Figure BPA00001310309201162
将4-溴-2，6-二乙基苯胺(4.80g，21.0mmol)悬浮在水(25ml)和浓盐酸(8.0ml)的混合物中，然后超声处理10分钟。将所得悬浮液冷却至0℃，缓慢加入亚硝酸钠(1.60g，23.1mmol)的水(5ml)溶液，保持反应温度低于5℃。30分钟后，在70℃，通过小心加入碳酸氢钠中和反应混合物，然后将所得悬浮液分成数等份加至氰化亚铜(I)(2.26g，25.2mmol)和氰化钾(3.43g，52.6mmol)于水(25ml)中的溶液。加入结束后，继续在70℃加热1小时，然后将反应混合物冷却至环境温度。加入水和DCM，然后收集有机相，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到棕色残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，80g柱，ISCO，0-10％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(4.43g，88％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.58(s，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，4H)，1.21(t，J＝7.6Hz，6H)。
步骤2：4-溴-2，6-二乙基苄基胺
Figure BPA00001310309201163
在惰性气氛中，将悬浮在无水THF(9ml)中的氢化铝锂(359mg，9.4mmol)冷却至0℃，然后滴加4-溴-2，6-二乙基苯甲腈(1.73g，7.36mmol)于无水THF(3ml)中的溶液。然后使反应混合物温热至环境温度并继续搅拌20小时。然后加入十水硫酸钠(6g)以淬灭反应，过滤所得反应混合物，然后减压蒸发滤液。所得油状物通过快速色谱法纯化(硅胶，50g柱，ISCO，0-10％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为橙色油状物(96mg，5％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ7.18(s，2H)，3.68(s，2H)，2.73-2.64(m，4H)，2.52-2.48(m，2H)，1.19-1.11(m，6H)。
步骤3：1-(4-溴-2，6-二乙基苄基)-哌啶
Figure BPA00001310309201171
将4-溴-2，6-二乙基苄基胺(90mg，0.37mmol)、1，5-二溴戊烷(56μL，0.41mmol)和碳酸钾(206mg，1.5mmol)悬浮在二噁烷(5ml)中并在100℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至环境温度，过滤除去固体，对滤液进行真空浓缩得到橙色油状物。所得油状物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-10％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为黄色油状物(66mg，58％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.16(s，2H)，3.38(s，2H)，2.80-2.62(m，4H)，2.35(s，4H)，1.54-1.34(m，6H)，1.27-1.13(m，6H)。
三氟甲磺酸3，5-二氯-4-(哌啶-1-基)甲基苯基酯的制备
Figure BPA00001310309201172
步骤1：3，5-二氯-4-哌啶-1-基甲基苯酚
Figure BPA00001310309201173
向预搅拌的2，6-二氯-4-羟基苯甲醛(1.88，9.8mmol)和哌啶(1.07ml，10.8mmol)于DCM(40ml)中的溶液中逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.13g，14.8mmol)。14小时后，通过加入水(50ml)将反应混合物淬灭，通过加入盐酸将溶液的pH调整至2，溶液用DCM(50ml)洗涤。然后通过加入饱和碳酸钠水溶液将水相的pH调整至9，随后用DCM(50ml)萃取有机组分，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发得到标题化合物，其为米色固体(2.03g，80％)，所述固体没有进一步纯化就使用。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ6.81-6.77(m，2H)，3.72(s，2H)，2.67-2.57(m，4H)，1.64-1.54(m，4H)，1.51-1.44(m，2H)。
步骤2：三氟甲磺酸3，5-二氯-4-哌啶-1-基甲基苯基酯
Figure BPA00001310309201181
在-20℃，向3，5-二氯-4-哌啶-1-基甲基苯酚(290mg，1.1mmol)和吡啶(0.36ml，4.5mmol)于DCM(10ml)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酰氯(0.38ml，2.2mmol)。加入结束后，使反应混合物温热至环境温度并搅拌10分钟。混合物用DCM(20ml)稀释，用水(10ml)洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，12g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为无色油状物(334mg，76％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.26(s，2H)，3.66(s，2H)，2.53-2.44(m，4H)，1.58-1.48(m，4H)，1.50-1.34(m，2H)。
三氟甲磺酸3-氯-5-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基酯的制备
Figure BPA00001310309201182
步骤1：1-(2-氯-4，6-二甲氧基苄基)-哌啶
Figure BPA00001310309201183
在0℃，向预搅拌的2-氯-4，6-二甲氧基苯甲醛(2.7g，13.5mmol)和哌啶(1.46ml，14.9mmol)于DCM(50ml)中的溶液中逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.29g，20.0mmol)。然后使反应混合物温热至环境温度并再搅拌3小时，然后加入水(50ml)。通过加入盐酸将水相的pH调整至2，然后用DCM(50ml)洗涤。然后通过加入饱和碳酸钠水溶液将水相的pH调整至9，随后将有机组分萃取至DCM(50ml)中，用硫酸钠干燥并减压蒸发得到标题化合物，其为米色固体(3.3g，91％)，所述固体没有进一步纯化就使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H)，3.6-2.57(v br m，4H)，2.29-1.88(br m，4H)，1.71-1.40(br m，2H)。
步骤2：3-氯-5-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基苯酚
Figure BPA00001310309201191
将氢碘酸(57％溶液，5ml)加至1-(2-氯-4，6-二甲氧基苄基)-哌啶(360mg，1.3mol)中，将混合物在60℃加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用饱和碳酸钠水溶液(20ml)稀释并用DCM(3x30ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到米色固体，然后将所述固体通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-15％(2N氨的甲醇溶液)/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(277mg，88％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.08(d，J＝2.2Hz，1H)，5.96(d，J＝2.2Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.59(s，2H)，3.31(br s，1H)，2.74-2.64(m，4H)，1.70-1.62(m，4H)，1.60-1.43(m，2H)。
步骤3：三氟甲磺酸3-氯-5-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基苯基酯
Figure BPA00001310309201192
在-20℃，向搅拌的3-氯-5-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基苯酚(223mg，0.87mmol)和吡啶(0.28ml，3.5mmol)于DCM(10ml)中的溶液中加入三氟甲磺酰氯(0.29ml，1.7mmol)。加入结束后，使反应混合物温热至环境温度，然后用DCM(20ml)稀释，随后用水(10ml)洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到油状物，所述油状物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为红色油状物(341mg，73％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.06(d，J＝2.3Hz，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.05(s，3H)，3.72-3.42(m，1H)，3.06-2.72(m，1H)，2.23-1.75(m，4H)，1.73-1.36(m，4H)。
三氟甲磺酸3-甲氧基-5-甲基-4-哌啶-1-基甲基苯基酯的制备
Figure BPA00001310309201201
步骤1：1-[2-甲氧基-6-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)-苄基]-哌啶
Figure BPA00001310309201202
在0℃，向预搅拌的2-甲氧基-6-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)-苯甲醛(2.14g，8.6mmol)和哌啶(0.93ml，9.4mmol)于DCM(35ml)中的溶液中逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.72g，12.8mmol)。使反应混合物温热至环境温度，然后在水(30ml)和乙酸乙酯(75ml)之间分配。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为无色油状物(2.78g，定量收率)，所述油状物没有进一步纯化就用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，6.45(d，J＝2.4Hz，1H)，5.40(t，J＝3.3Hz，1H)，3.98-3.88(m，1H)，3.76(s，3H)，3.64-3.55(m，1H)，3.39(s，2H)，2.42-2.27(m，7H)，2.07-1.93(m，1H)，1.90-1.77(m，2H)，1.75-1.52(m，3H)，1.54-1.44(m，4H)，1.43-1.34(m，2H)。
步骤2：3-甲氧基-5-甲基-4-哌啶-1-基甲基苯酚
Figure BPA00001310309201203
将1N盐酸(10ml)加至于甲醇(30ml)中的1-[2-甲氧基-6-甲基-4-(四氢吡喃-2-基氧基)-苄基]-哌啶(2.33g，7.3mmol)中，将反应混合物在环境温度搅拌2小时。通过加入饱和碳酸钠水溶液(20ml)将溶液的pH调整至9，水相用DCM(3x30ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到无色油状物。所得油状物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-15％(2N氨的MeOH溶液)/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(570mg，33％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.14(d，J＝2.4Hz，1H)，5.99(s，1H)，3.68(s，3H)，3.49(s，2H)，2.56-2.46(m，4H)，2.25(s，3H)，1.65-1.51(m，4H)，1.48-1.36(s，2H)。
步骤3：三氟甲磺酸3-甲氧基-5-甲基-4-哌啶-1-基甲基苯基酯
Figure BPA00001310309201211
在0℃，向搅拌的3-甲氧基-5-甲基-4-哌啶-1-基甲基苯酚(563mg，2.4mmol)和吡啶(0.77ml，10.0mmol)于DCM(20ml)中的溶液中加入三氟甲磺酰氯(0.81ml，4.8mmol)。加入结束后，使反应混合物温热至环境温度。混合物用DCM(20ml)稀释并用水(10ml)洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到油状物，所述油状物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为红色油状物(698mg，58％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.82(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(d，J＝2.4Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.96(s，3H)，3.67-3.35(m，1H)，2.99-2.66(m，1H)，2.47(s，3H)，2.21-1.75(m，4H)，1.73-1.35(m，4H)。
1-(4-溴-2-氟苄基)-哌啶的制备
Figure BPA00001310309201212
在0℃，向预搅拌的4-溴-2-氟苯甲醛(1.82g，9.0mmol)和哌啶(0.97ml，9.9mmol)于DCM(40ml)中的溶液中逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.85g，13.4mmol)。使反应混合物温热至环境温度并再搅拌14小时。通过加入水(30ml)将反应淬灭并用乙酸乙酯(75ml)萃取。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为无色油状物(2.6g，84％)，所述油状物没有进一步纯化就用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.33-7.17(m，3H)，3.49(d，J＝1.6Hz，2H)，2.43-2.33(m，4H)，1.61-1.53(m，4H)，1.46-1.38(m，2H)。
1-(4-溴-2-乙氧基苄基)-哌啶的制备
Figure BPA00001310309201213
在氮气气氛中，将氢化钠(306mg，60％，7.6mmol)逐份加至1-(4-溴-2-氟苄基)-哌啶(520mg，1.9mmol)和氨基甲酸乙酯(0.91ml，7.6mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中。然后将反应混合物超声处理30分钟直到停止放出气体，然后在密封管中在140℃加热过夜。反应混合物用水稀释并用DCM(3x30ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到无色油状物，然后通过快速色谱法纯化所述油状物(硅胶，12g柱，ISCO，0-10％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(416mg，74％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.95(d，J＝1.9Hz，1H)，3.99(q，J＝7.0Hz，2H)，3.47(s，2H)，2.46-2.35(m，4H)，1.61-1.53(m，4H)，1.45-1.36(m，5H)。
1-(4-溴-2-三氟甲氧基苄基)-哌啶的制备
在0℃，向预搅拌的4-溴-2-三氟甲氧基苯甲醛(1.82g，9.0mmol)和哌啶(0.97ml，9.9mmol)于DCM(40ml)中的溶液中逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.85g，13.4mmol)。然后使反应混合物温热至环境温度并再搅拌14小时。通过加入水(30ml)将反应淬灭并萃取至乙酸乙酯(75ml)中。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为无色油状物(2.6g，84％)，其没有进一步纯化就用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝1.9Hz，1H)，7.39-7.35(m，1H)，3.46(s，2H)，2.42-2.32(m，4H)，1.64-1.51(m，4H)，1.48-1.37(m，2H)。
1-(3-溴-5-甲氧基苄基)-哌啶的制备
Figure BPA00001310309201222
在0℃，向预搅拌的3-溴-5-甲氧基苯甲醛(0.56g，2.61mmol)和哌啶(0.29ml，3.93mmol)于DCM(10ml)中的溶液中逐份加入硼氢化钠(197mg，5.22mmol)。使反应混合物温热至环境温度并再搅拌2小时。通过加入水(30ml)将反应淬灭并萃取至乙酸乙酯(75ml)中，然后用水(50ml)洗涤，随后水相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为无色油状物(510mg，69％)，其没有进一步纯化就用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.08-7.06(m，1H)，6.94-6.91(m，1H)，6.83-6.80(s，1H)，3.79(s，3H)，3.39(s，2H)，2.40-2.30(s，4H)，1.61-1.51(m，4H)，1.47-1.38(m，2H)。
4-[1-(4-溴苄基)-哌啶-4-基]-吗啉的制备
Figure BPA00001310309201231
在环境温度，将4-溴苄基溴(0.5g，2.0mmol)与4-(哌啶-4-基)-吗啉(0.67g，4.0mmol)和三乙胺(0.42ml，3.0mmol)在THF(20ml)中搅拌28小时，然后在加入另外1.5当量三乙胺并继续搅拌16小时。混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml)萃取。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，先用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，然后用0-10％(2N氨的甲醇溶液)/DCM洗脱)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(0.62g，92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.44-7.40(m，2H)，7.21-7.15(m，2H)，3.74-3.69(m，4H)，3.42(s，2H)，2.93-2.85(m，2H)，2.56-2.50(m，4H)，2.22-2.13(m，1H)，2.00-1.91(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.59-1.47(m，2H)。
[1-(4-溴苄基)-哌啶-4-基]-二甲基胺的制备
在环境温度，将4-溴苄基溴(0.5g，2.0mmol)与4-二甲基氨基哌啶(0.51g，4.0mmol)和三乙胺(0.42ml，3.0mmol)在THF(20ml)中搅拌96小时。混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml)萃取。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物(0.51g，86％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.44-7.40(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，3.43(s，2H)，2.91-2.85(m，2H)，2.27(s，6H)，2.17-2.07(m，1H)，2.00-1.91(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.58-1.45(m，2H)。
4-(4-溴苄基)-2，2-二甲基吗啉的制备
Figure BPA00001310309201233
将4-溴苄基溴(1.5g，6.0mmol)、2，2-二甲基吗啉(0.69g，6.0mmol)和碳酸钾(0.99g，7.2mmol)于乙腈(60ml)中的混合物在85℃加热20小时。使混合物冷却至环境温度，过滤除去固体并蒸发滤液。将所得残余物溶于DCM/甲醇中并负载在20g SCX-2柱上，先后用甲醇和2N氨的甲醇溶液洗涤所述柱。浓缩合并的碱性馏分，得到了标题化合物(1.65g，97％)，其为橙色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，3.75(t，J＝4.8Hz，2H)，3.39(s，2H)，2.37(t，J＝4.6Hz，2H)，2.16(s，2H)，1.23(s，6H)。
顺式-4-(4-溴-2-乙氧基苄基)-2，6-二甲基吗啉的制备
Figure BPA00001310309201241
步骤1：顺式-4-(4-溴-2-氟苄基)-2，6-二甲基吗啉
Figure BPA00001310309201242
向4-溴-2-氟苄基溴(1.0g，3.7mmol)和碳酸钾(0.61g，4.4mmol)于THF(37ml)中的悬浮液中加入顺式-2，6-二甲基吗啉(0.43g，3.7mmol)。将反应混合物回流加热6小时，然后冷却，过滤除去固体并蒸发滤液。将所得残余物负载在10g SCX-2柱上，先后用甲醇和2N氨的甲醇溶液洗涤所述柱。真空浓缩合并的碱性馏分，得到了标题化合物(76mg，7％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.28-7.19(m，3H)，3.73-3.59(m，2H)，3.49(d，J＝1.5Hz，2H)，2.71-2.64(m，2H)，1.86-1.73(m，2H)，1.14(d，J＝6.3Hz，6H)。LCMS(方法G)：RT＝2.84分钟，M+H+＝302。
步骤2：顺式-4-(4-溴-2-乙氧基苄基)-2，6-二甲基吗啉
Figure BPA00001310309201243
在氮气气氛中，向顺式-4-(4-溴-2-氟苄基)-2，6-二甲基吗啉(0.76g，2.5mmol)于1，4-二噁烷(7.5ml)中的溶液中加入氨基甲酸乙酯(1.2ml，10.0mmol)，然后逐份加入氢化钠(60％的矿物油分散体，0.40g，10.0mmol)。将反应混合物在100℃加热24小时，然后在DCM和水之间分配，分相。水相用DCM进一步萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，80g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯/戊烷)，得到了标题化合物(0.114g，14％)。1H NMR(CD3OD和CDCl3，300MHz)：δ7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.97(d，J＝1.9Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，3.75-3.62(m，2H)，3.47(s，2H)，2.75-2.66(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.14(d，J＝6.3Hz，6H)。LCMS(方法G)：RT＝3.24分钟，M+H+＝328。
2-溴-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩的制备
Figure BPA00001310309201251
步骤1：4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩
Figure BPA00001310309201252
将于无水乙醚(5ml)中的三氯化铝(0.61g，4.60mmol)置于氩气气氛中，滴加氢化铝锂(1M的乙醚分散体，4.6ml，4.60mmol)。将所得溶液搅拌2分钟，然后滴加至6，7-二氢-4-苯并[b]噻吩-4-酮(0.59g，3.83mmol)于乙醚(10ml)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌4.5小时，然后用水(5ml)、接着用6M硫酸溶液(10ml)淬灭，然后萃取至乙醚(4x15ml)中。合并的有机相用水(20ml)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物(0.49g，91％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，6.75(d，J＝5.1Hz，1H)，2.83-2.72(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)，1.89-1.74(m，4H)。
步骤2：2-溴-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩
Figure BPA00001310309201253
将4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩(0.252g，1.79mmol)溶于氯仿(10ml)中，冷却至0℃，然后加入N-溴琥珀酰亚胺(0.334g，1.88mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在环境温度搅拌1.75小时，接着在40℃再搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，残余物用水稀释，用乙醚(4x10ml)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物(0.35g，88％)，其为棕色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.69(s，1H)，2.73-2.59(m，2H)，2.58-2.49(m，2H)，1.88-1.70(m，4H).
6-(4-溴苄基)-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷的制备
Figure BPA00001310309201261
将2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷(～3.72mmol)、4-溴苄基溴(0.39g，1.54mmol)、碳酸钾(0.64，4.63mmol)和碘化钠(11mg，0.08mmol)于THF(10ml)中的混合物在环境温度搅拌16小时。过滤除去固体，用THF洗涤，蒸发合并的滤液。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，先0-100％乙酸乙酯/戊烷洗脱，后用10％甲醇/DCM洗脱)，得到了标题化合物(0.28g，68％)，其为粘稠油状物，所述油状物放置时即结晶，得到了浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.46-7.40(m，2H)，7.15-7.09(m，2H)，4.73(s，4H)，3.48(s，2H)，3.35(s，4H)。
1-[2-(4-溴苯基)-乙基]-哌啶的制备
Figure BPA00001310309201262
在0℃，将甲磺酰氯(0.43ml，5.47mmol)加至2-(4-溴苯基)-乙醇(1.0g，4.97mmol)和三乙胺(0.84ml，5.96mmol)于DCM(20ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在环境温度搅拌2小时。反应混合物在水和DCM之间分配，用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发得到无色油状物。将所得残余物溶于乙腈(10ml)中，加入哌啶(0.491ml，4.97mmol)和碳酸钾(0.823g，5.96mmol)，将反应混合物在70℃加热2.5小时。使反应混合物冷却至环境温度，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发，将所得残余物溶于甲醇中并负载在10g SCX-2柱上。所述用甲醇洗涤，然后用2N氨的甲醇溶液洗脱，蒸发碱性馏分，得到了标题化合物(1.27g，95％)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.41-7.36(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，2.79-2.71(m，2H)，2.54-2.40(m，6H)，1.66-1.56(m，4H)，1.50-1.40(m，2H)。
1-(4-溴苄基)-3-甲基-哌啶-3-醇的制备
将4-溴苄基溴(0.50g，2.0mmol)、三乙胺(0.42ml，3.0mmol)和3-甲基-哌啶-3-醇(0.46g，4.0mmol)于THF(20ml)中的混合物在环境温度搅拌16小时。蒸发反应混合物，所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物(0.50g，88％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.49-7.43(m，2H)，7.23-7.15(m，2H)，3.78(s，2H)，3.69-3.59(m，2H)，2.63-2.51(m，2H)，2.14(br s，1H)，1.77-1.49(m，4H)，1.15(s，3H)。
1-(4-溴苄基)-4-甲氧基-4-甲基哌啶的制备
Figure BPA00001310309201271
步骤1：4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310309201272
在氩气气氛中和在-25至-30℃，向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.05mmol)于乙醚(20ml)中的溶液中滴加甲基溴化镁(3M的乙醚分散体，3.35ml，10.05mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌2小时。然后滴加水(20ml)，然后加入饱和氯化铵溶液(20ml)，分离乙醚层。水相用乙醚(50ml)进行萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物(2.09g，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.76-3.62(m，2H)，3.30-3.13(m，2H)，2.48-2.39(m，1H)，1.57-1.51(m，4H)，1.46(s，9H)，1.27(s，3H)。
步骤2：4-甲氧基-4-甲基哌啶
Figure BPA00001310309201273
将氢化钠(60％的矿物油分散体，0.44g，11.66mmol)于DMF(20ml)中的悬浮液冷却至0℃，然后加入于DMF(5ml)中的4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.09g，9.72mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入碘化钠(3.03ml，48.6mmol)，继续在室温搅拌16小时，然后在70℃加热16小时。使反应混合物冷却至室温，加入冰冷却的盐水，然后用乙酸乙酯(2x100ml)萃取混合物。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，Biotage 50g柱，0-20％乙酸乙酯/环己烷)，得到了无色油状物(0.94g)。将所得油状物溶于DCM(5ml)和TFA(5ml)中，在环境温度搅拌2小时。将反应混合物负载在SCX-2柱上，用乙腈和甲醇洗涤所述柱，然后用2N氨的甲醇溶液洗脱。蒸发碱性甲醇馏分，得到了标题化合物(0.50g，40％)1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.19(s，3H)，2.96-2.85(m，2H)，2.81-2.70(m，2H)，1.79-1.66(m，2H)，1.51-1.38(m，2H)，1.15(s，3H)+1个可交换的(未观察到)。
步骤3：1-(4-溴苄基)-4-甲氧基-4-甲基哌啶
Figure BPA00001310309201281
将4-溴苄基溴(0.44g，1.74mmol)、三乙胺(0.37ml，2.61mmol)和4-甲氧基-4-甲基哌啶(0.45g，3.49mmol)于THF(10ml)中的混合物在环境温度搅拌16小时。蒸发溶剂，所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物，其为黄色油状物(0.50g，96％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.45-7.39(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，3.44(s，2H)，3.17(s，3H)，2.52-2.42(m，2H)，2.36-2.25(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.59-1.47(m，2H)，1.13(s，3H)。
4-(4-溴苄基)-硫吗啉的制备
将4-溴苄基溴(1.0g，4.0mmol)、三乙胺(0.84ml，6.0mmol)和硫吗啉(0.82ml，8.0mmol)于THF(10ml)中的混合物在环境温度搅拌16小时。蒸发溶剂，所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物，其为灰白色固体(1.13g，定量收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.46-7.40(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，3.45(s，2H)，3.15-3.09(m，1H)，2.76-2.60(m，6H)，2.62-2.57(m，1H)。
4-(4-溴苄基)-硫吗啉1，1-二氧化物的制备
Figure BPA00001310309201283
将4-溴苄基溴(1.0g，4.0mmol)、三乙胺(0.84ml，6.0mmol)和硫吗啉1，1-二氧化物(1.09g，8.0mmol)于THF(10ml)中的混合物在环境温度搅拌16小时。蒸发溶剂，所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物(0.90g，74％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.50-7.44(m，2H)，7.22-7.16(m，2H)，3.60(s，2H)，3.09-3.02(m，4H)，3.00-2.94(m，4H)。
4-(4-溴苄基)-硫吗啉1-氧化物的制备
Figure BPA00001310309201291
在氮气气氛中，将4-(4-溴苄基)-硫吗啉(0.20g，0.735mmol)的混合物溶于DCM(10ml)中，逐份加入间氯过苯甲酸(0.13g，0.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过快速色谱法纯化(硅胶，Biotage 50g柱，0-75％(10％甲醇/DCM))，得到了标题化合物(0.125g，59％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ7.55-7.49(m，2H)，7.31-7.25(m，2H)，3.53(s，2H)，2.92-2.80(m，4H)，2.78-2.65(m，2H)，2.64-2.54(m，2H)。LCMS(方法G)：RT＝2.66分钟，M+H+＝289。
4-(4-溴苄基)-哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001310309201292
将4-溴苄基溴(1.0g，4.0mmol)、三乙胺(0.84ml，6.0mmol)和哌嗪-2-酮(0.81g，8.0mmol)于THF(20ml)中的混合物在环境温度搅拌16小时。蒸发溶剂，所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物(1.0g，93％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δδ7.49-7.43(m，2H)；7.24-7.16(m，2H)；6.20(s，1H)；3.53(s，2H)；3.38-3.32(m，2H)；3.15(s，2H)；2.66-2.59(m，2H).)。LCMS(方法G)：RT＝2.54分钟，M-H+＝268。
(4-溴苄基)-二乙胺的制备
Figure BPA00001310309201293
将4-溴苄基溴(1.0g，4.0mmol)、三乙胺(0.84ml，6.0mmol)和二乙胺(0.84ml，8.0mmol)于THF(20ml)中的混合物在环境温度搅拌16小时。蒸发溶剂，所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物(0.85g，88％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.45-7.38(m，2H)，7.27-7.18(m，2H)，3.50(s，2H)，2.50(q，J＝7.1Hz，4H)，1.03(t，J＝7.1Hz，6H)。LCMS(方法G)：RT＝1.98分钟，M-H+＝242。
(S)-1-(4-溴苄基)-哌啶-3-醇的制备
Figure BPA00001310309201301
将4-溴苄基溴(1.0g，4.0mmol)、三乙胺(0.84ml，6.0mmol)和(S)-3-甲基-哌啶-3-醇(1.11g，8.0mmol)于THF(20ml)中的混合物在环境温度搅拌16小时。蒸发溶剂，所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，Biotage 50g柱，50-100％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物(0.8g，74％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.46-7.40(m，2H)，7.21-7.14(m，2H)，3.85-3.76(m，1H)，3.45(s，2H)，2.45(s，3H)，2.29-2.16(m，1H)，1.86-1.70(m，1H)，1.67-1.45(m，3H)+1个可交换的(未观察到)。LCMS(方法G)：RT＝1.42分钟，M+H+＝270.
(R)-1-(4-溴苄基)-哌啶-3-醇的制备
Figure BPA00001310309201302
将4-溴苄基溴(1.0g，4.0mmol)、三乙胺(0.84ml，6.0mmol)和(R)-3-甲基-哌啶-3-醇(1.11g，8.0mmol)于THF(20ml)中的混合物在环境温度搅拌16小时。蒸发溶剂，所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。所得物质通过快速色谱法纯化(硅胶，Biotage 50g柱，50-100％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物(0.75g，69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.46-7.40(m，2H)，7.21-7.14(m，2，H)，3.85-3.76(m，1H)，3.45(s，2H)，2.45(s，3H)，2.29-2.16(m，1H)，1.86-1.70(m，1H)1.67-1.45(m，3H)+1个可交换的(未观察到)。LCMS(方法G)：RT＝2.00分钟，M+H+＝270.
4-(3-溴苯基)-1-甲基-哌啶的制备
Figure BPA00001310309201311
将4-(3-溴苯基)-1-N-Boc哌啶(430mg，1.26mmol)、甲酸(5ml)和甲醛(0.5ml)的混合物在微波辐射下在150℃加热10分钟。将冷却的反应混合物负载在70g SCX-2柱上，用甲醇(200ml)洗涤所述柱，然后用2N氨的甲醇溶液(200ml)洗脱。真空浓缩合并的碱性馏分，得到了标题化合物(318mg，99％)，其为棕色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.38-7.36(m，1H)；7.35-7.29(m，1H)；7.17-7.14(m，2H)；3.03-2.92(m，2H)；2.52-2.37(m，1H)；2.32(s，3H)；2.10-1.99(m，2H)；1.87-1.69(m，4H)。
3-(4-溴苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001310309201312
在-78℃，历时10分钟，将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，8.2ml，20.5mmol)加至1-溴-4-碘苯(5.79g，20.5mmol)于THF(100ml)中的溶液中。15分钟后，加入1-Boc-3-哌啶酮(3.71g，18.6mmol)于THF(10ml)中的溶液，将所得反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至0℃，通过加入饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭。使混合物温热至环境温度并在乙酸乙酯(400ml)和水(150ml)之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，80g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为无色胶状物(3.69g，56％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.52-7.46(m，2H)；7.42-7.36(m，2H)；4.16-3.87(m，2H)；3.13(d，J＝13.7Hz，1H)；2.92-2.77(m，1H)；2.03-1.53(m，4H)；1.47(s，9H)。
3-(4-溴-苯基)-1-甲基-哌啶-3-醇的制备
Figure BPA00001310309201313
将3-(4-溴-苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.39g，3.9mmol)、甲酸(18.4ml)和甲醛(1.6ml)的混合物在微波辐射下在150℃加热5分钟。将冷却的反应混合物负载在70g SCX-2柱上，用甲醇(200ml)洗涤所述柱，然后用2N氨的甲醇溶液(200ml)洗脱。真空浓缩合并的碱性馏分，得到了标题化合物(978mg，93％)，其为棕色油状物。LCMS(方法B)：RT＝1.84分钟，M+H+＝270。
3-(3-溴苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001310309201321
在-78℃，历时10分钟，将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，7.6ml，19.0mmol)加至1-溴-3-碘苯(5.37g，19.0mmol)于THF(100ml)中的溶液中。15分钟后，加入1-Boc-3-哌啶酮(3.44g，17.3mmol)于THF(10ml)中的溶液，将所得反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至0℃并通过加入饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭。使混合物温热至环境温度并在乙酸乙酯(400ml)和水(150ml)之间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，80g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为无色胶状物(1.99g，33％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.70-7.67(m，1H)；7.46-7.40(m，2H)；7.24-7.20(m，1H)；4.15-3.88(m，2H)；3.21-3.08(m，1H)；2.93-2.79(m，1H)；2.03-1.82(m，2H)；1.75-1.51(m，2H)；1.48(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝3.88分钟，M-[Boc-18]+238。
4-[(3，3-二甲基吡咯烷基)-甲基]苯基硼酸的制备
Figure BPA00001310309201322
将4-(溴甲基)苯基硼酸(565mg，2.63mmol)、3，3-二甲基吡咯烷(390mg，3.94mmol)、碳酸钾(1.09g，7.88mmol)和碘化钠(20mg，0.13mmol)于乙腈(30ml)中的混合物在环境温度搅拌18小时。将所得反应混合物真空蒸发得到粗制的标题化合物，其为黄色固体(定量收率)，将所得固体没有进一步纯化就使用。LCMS(方法B)：RT＝1.69分钟，M+H+＝234。
4-[(3，3-二氟吡咯烷基)-甲基]苯基硼酸的制备
Figure BPA00001310309201323
将4-(溴甲基)苯基硼酸(517mg，2.40mmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(415mg，2.89mmol)、碳酸钾(1.33g，9.62mmol)和碘化钠(18mg，0.12mmol)于乙腈(30ml)中的混合物在环境温度搅拌18小时。真空蒸发所得反应混合物得到粗制的标题化合物，其为白色固体(定量收率)，所述固体没有进一步纯化就使用。1H NMR(MeOD，300MHz)：δ7.48(d，J＝7.7Hz，2H)；7.11(d，J＝7.7Hz，2H)；3.58(s，2H)；2.89-2.70(m，4H)；2.32-2.14(m，2H)。LCMS(方法B)：RT＝1.46分钟，M+H+＝242。
4-[(3-三氟甲基哌啶基)-甲基]苯基硼酸的制备
Figure BPA00001310309201331
将4-(溴甲基)苯基硼酸(473mg，2.20mmol)、3-三氟甲基哌啶(403mg，2.63mmol)和碳酸钾(910mg，6.60mmol)于乙腈(30ml)中的混合物在环境温度搅拌18小时。对反应混合物进行真空蒸发，将所得残余物悬浮在MeOH中，过滤除去固体。蒸发滤液得到标题化合物，其为黄色固体(定量收率)，所述固体没有进一步纯化就使用。1H NMR(MeOD，300MHz)：δ7.49(d，J＝7.6Hz，2H)；7.11(d，J＝7.7Hz，2H)；3.56-3.43(m，2H)；3.10-3.01(m，1H)；2.98-2.88(m，1H)；2.46-2.24(m，1H)；2.00-1.85(m，3H)；1.81-1.70(m，1H)；1.67-1.43(m，1H)；1.34-1.14(m，1H)。LCMS(方法G)：RT＝1.85分钟，M+H+＝288。
4-[(3-氟哌啶基)-甲基]苯基硼酸的制备
Figure BPA00001310309201332
将4-(溴甲基)苯基硼酸(419mg，1.95mmol)、3-氟哌啶(326mg，2.34mmol)和碳酸钾(1.08g，7.71mmol)于乙腈(30ml)中的混合物在环境温度搅拌18小时。对反应混合物进行真空蒸发，将所得残余物悬浮在MeOH中，过滤除去固体。蒸发滤液得到标题化合物，其为黄色固体(定量收率)，所述固体没有进一步纯化就使用。1H NMR(MeOD，300MHz)：δ7.48(d，J＝7.6Hz，2H)；7.11(d，J＝7.7Hz，2H)；4.72-4.44(m，1H)；3.50(s，2H)；2.77-2.60(m，1H)；2.54-2.27(m，3H)；1.90-1.73(m，2H)；1.67-1.44(m，2H)。LCMS(方法G)：RT＝1.35分钟，M+H+＝238。
1-(4-溴苄基)-哌啶-4-甲腈的制备
Figure BPA00001310309201341
将4-溴苄基溴(1.0g，4.0mmol)、三乙胺(0.84ml，6.0mmol)和哌啶-4-甲腈(880mg，8.0mmol)于THF(20ml)中的混合物在环境温度搅拌18小时。对反应混合物进行真空蒸发，残余物在饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和二氯甲烷(100ml)之间分配。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，Biotage 50g柱，0-100％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物(1.10g，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.46-7.41(m，2H)；7.21-7.15(m，2H)；3.44(s，2H)；2.70-2.57(m，3H)；2.38-2.22(m，2H)；1.99-1.74(m，4H)。LCMS(方法B)：RT＝1.82分钟，M+H+＝280。
(4-溴-2-甲氧基-苄基氧基)-叔丁基二甲基硅烷的制备
Figure BPA00001310309201342
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.04g，6.9mmol)加至(4-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(1.0g，4.6mol)和咪唑(470mg，7.0mmol)于DMF(15ml)中的混合物中，将所得混合物在环境温度搅拌66小时。将混合物浓缩至原始体积的三分之一，然后用水稀释并用乙醚(x 3)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，50g柱，Si-SPE，5％乙醚/戊烷)，得到了标题化合物，其为无色油状物(1.51g，98％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.34(dt，J＝8.1，1.05Hz，1H)；7.11(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)；6.95(d，J＝1.8Hz，1H)；4.69(d，J＝1.0Hz，2H)；3.81(s，3H)；0.97-0.94(m，9H)；0.13-0.08(m，6H)。
顺式-1-(4-溴苄基)-3，5-二甲基哌啶和反式-1-(4-溴苄基)-3，5-二甲基哌啶 的制备
Figure BPA00001310309201343
将4-溴苄基溴(4.0g，16.0mmol)、顺式，反式-(3，5-二甲基哌啶)(1.81g，16.0mmol)和碳酸钾(2.65g，19.2mmol)于THF(160ml)中的悬浮液回流加热24小时。使反应混合物冷却至环境温度，过滤除去固体，真空蒸发滤液。将所得残余物负载在50g SCX-2柱上，用甲醇洗涤所述柱，然后用2N氨的甲醇溶液洗脱。真空浓缩合并的碱性馏分，然后对所得残余物进行快速色谱法(硅胶，330g柱，ISCO，0-25％乙酸乙酯/戊烷)，得到了顺式-1-(4-溴苄基)-3，5-二甲基哌啶(1.60g，35％)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.47-7.39(m，2H)；7.20(d，J＝8.0Hz，2H)；3.42(s，2H)；2.82-2.71(m，2H)；1.76-1.61(m，4H)；1.51-1.37(m，2H)；0.82(d，J＝6.4Hz，6H)。
进一步洗脱得到反式-1-(4-溴苄基)-3，5-二甲基哌啶(956mg，21％)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.42(d，J＝8.2Hz，2H)；7.21(d，J＝8.1Hz，2H)；3.46-3.26(m，2H)；2.40-2.28(m，2H)；2.08-1.96(m，2H)；1.95-1.80(m，2H)；1.32-1.23(m，2H)；0.94(d，J＝6.7Hz，6H)。
1-(4-溴-2-氯-苄基)-哌啶的制备
Figure BPA00001310309201351
在0℃，向预搅拌的4-溴-2-氯苯甲醛(1.01g，4.6mmol)和哌啶(500μL，5.0mmol)于DCM(20ml)中的溶液逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.46g，6.9mmol)。使反应混合物温热至环境温度，然后在水(50ml)和二氯甲烷(50ml)之间分配。分离有机相，用饱和碳酸钠水溶液(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将所得残余物负载在20g SCX-2柱上，用甲醇洗涤所述柱，然后用2N氨的甲醇溶液洗涤。真空浓缩合并的碱性馏分，得到了标题化合物，其为无色油状物(1.15g，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.50-7.48(m，1H)；7.40-7.33(m，2H)；3.50(s，2H)；2.46-2.38(m，4H)；1.62-1.53(m，4H)；1.49-1.40(m，2H)。LCMS(方法B)：RT＝2.03分钟，M+H+＝288。
(4-溴苄基氧基)-叔丁基二甲基硅烷的制备
Figure BPA00001310309201352
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.42g，16mmol)加至(4-溴苯基)甲醇(2.0g，107mmol)和咪唑(1.09g，16mmol)于DMF(30ml)中的混合物中，将所得混合物在环境温度搅拌72小时。将混合物浓缩至原始体积的三分之一，然后用水(50ml)稀释并用乙醚(3x50ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，50g柱，Si-SPE，0-5％乙醚/戊烷)，得到了标题化合物，其为无色油状物(3.21g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.45-7.42(m，2H)；7.21-7.17(m，2H)；4.68(s，2H)；0.93(s，9H)；0.09(s，6H)。
[1-(4-溴苯基)-1-甲基乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷的制备
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.10g，14mmol)加至2-(4-溴苯基)-丙烷-2-醇(2.0g，9.3mmol)和咪唑(0.95g 14mmol)于DMF(30ml)中的混合物中，将所得混合物在80℃搅拌24小时。将混合物浓缩至原始体积的三分之一，然后用水(50ml)稀释并用乙醚(3x50ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，50g柱，Si-SPE，0-5％乙醚/戊烷)，得到了标题化合物，其为无色油状物(1.39g，46％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：δ7.46-7.37(m，4H)；1.56(s，6H)；0.95-0.91(m，9H)；0.06(s，6H)。
1-(5-三丁基锡烷基异噻唑-3-基甲基)-哌啶的制备
Figure BPA00001310309201362
步骤1：1-(5-溴异噻唑-3-基甲基)-哌啶
Figure BPA00001310309201363
将于DCM(10ml)中的5-溴-3-溴甲基异噻唑(1.92g，7.5mmol)、三乙胺(1.57ml，11.2mmol)和哌啶(1.5ml，15.0mmol)在环境温度搅拌16小时。反应混合物在水(50ml)和乙酸乙酯(75ml)之间分配。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为无色油状物(1.49g，97％)，其没有进一步纯化就用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25(s，1H)，3.59(s，2H)，2.46-2.33(m，4H)，1.62-1.53(m，4H)，1.48-1.38(m，2H)。
步骤2：1-(5-三丁基锡烷基异噻唑-3-基甲基)-哌啶
Figure BPA00001310309201371
向nBuLi(2.5M的己烷溶液，0.88ml，0.35mmol)于无水THF(20ml)中的冷(-78℃)混合物中，加入二异丙基胺(0.32ml，2.2mmol)。使溶液温热至-20℃，持续30分钟，然后冷却至-78℃，然后加入(1-(5-溴异噻唑-3-基甲基)-哌啶(600mg，1.2mmol)于无水THF(5ml)中的溶液。30分钟后，使混合物温热至环境温度，加入饱和碳酸氢钠水溶液。水相用DCM(3x50ml)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到无色油状物，通过快速色谱法纯化所述油状物(硅胶，12g柱，ISCO，0-40％丙酮/DCM)，得到了标题化合物，其为无色油状物(110mg，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.23(s，1H)，3.74(s，2H)，2.49-2.36(m，4H)，1.69-1.50(m，10H)，1.48-1.40(m，2H)，1.39-1.19(m，6H)，1.18-1.12(m，6H)，0.95-0.86(m，9H)。
1-(5-三丁基锡烷基噻唑-2-基甲基)-哌啶的制备
向1-噻唑-2-基甲基哌啶(2.73g，15.0mmol)于无水THF(100ml)中的冷(-78℃)溶液中，加入正丁基锂(8.95ml，16.5mmol)。30分钟后，向反应混合物中加入三丁基氯化锡(4.93ml，18.2mmol)于无水THF(40ml)中的溶液。10分钟后，使溶液温热至环境温度，加入饱和碳酸氢钠水溶液。水相用叔丁基甲基醚萃取(3x50ml)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到无色油状物，然后通过快速色谱法纯化所述油状物(硅胶，12g柱，ISCO，0-40％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为无色油状物(5.1g，72％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.62(t，J＝6.4Hz，1H)，3.88(s，2H)，2.54-2.47(m，4H)，1.69-1.49(m，10H)，1.50-1.40(m，2H)，1.40-1.26(m，6H)，1.15-1.08(m，6H)，0.95-0.85(m，9H)。
5-乙基-2-三丁基锡烷基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[4，5c]吡啶的制备
Figure BPA00001310309201381
向5-乙基-4，5，6，7-四氢噻唑并-[4，5-c]吡啶(262g，1.56mmol)于无水THF(10ml)中的冷(-78℃)溶液中，加入正丁基锂(2.5MD的己烷溶液，0.68ml，1.72mmol)。30分钟后，向反应混合物中加入三丁基氯化锡(0.51ml，1.87mmol)于无水THF(5ml)中的溶液。10分钟后，使溶液温热至环境温度，加入饱和碳酸氢钠水溶液。水相用乙酸乙酯(50ml)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到无色油状物(450mg，定量收率)，所述油状物没有进一步纯化就用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.78(m，1H)，2.96-2.88(m，2H)，2.78(t，J＝5.6Hz，2H)，2.64(q，J＝7.2Hz，2H)，1.62-1.49(m，6H)，1.36-1.12(m，12H)，0.94-0.82(m，12H)。
1-甲基-5-(三甲基锡烷基)-1H-1，2，3-三唑的制备
Figure BPA00001310309201382
在-78℃和氮气气氛中，历时10分钟，向搅拌的1-甲基-1H-1，2，3-三唑(0.5g，6.0mmol)于无水四氢呋喃(50ml)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.6ml，6.6mmol)。加完后，使反应混合物温热至-30℃并搅拌2小时。历时10分钟，滴加氯代三甲基锡烷(1.3g，6.6mmol)于四氢呋喃(2ml)中的溶液，然后历时2小时使反应混合物温热至室温。通过加入饱和氯化铵溶液(5ml)淬灭反应，然后用水(20ml)稀释。真空蒸发溶剂，水相用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到浅黄色油状物(1.4g，90％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ7.61(s，1H)，4.04(s，3H)，0.40(s，9H)。
1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-(三甲基锡烷 基)-1H-1，2，3-三唑的制备
Figure BPA00001310309201383
步骤1：1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-碘-1H-1，2，3-三 唑
将叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷(1.2ml，5.9mmol)、(叠氮基甲基)苯(0.81ml，6.5mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.25g，7.0mmol)、碘化亚铜(I)(1.23g，6.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.0ml，5.9mmol)于四氢呋喃(48ml)中的混合物在室温搅拌3小时。真空浓缩混合物，将所得残余物溶于乙酸乙酯(75ml)中，用水(50ml)洗涤。分离各层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，40g柱，ISCO，0-25％乙酸乙酯/庚烷)，得到了标题化合物，其为白色固体(970mg，40％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz，)δ7.34(m，3H)，7.18(m，2H)，5.63(s，2H)，4.65(s，2H)，0.85(s，9H)，0.07(s，6H)。
步骤2：1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-(三甲基锡烷 基)-1H-1，2，3-三唑
将脱气过的1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-碘-1H-1，2，3-三唑(450mg，1.0mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(37mg，0.05mmol)、六甲基二锡(0.65ml，3.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.36ml，2.1mmol)于1，4-二噁烷(8ml)中的混合物在105℃加热2小时。反应混合物用水(1ml)淬灭并浓缩得到残余物，通过色谱法纯化所述残余物(硅胶，40g柱，ISCO，0-25％乙酸乙酯/庚烷)，得到了标题化合物，其为黄色油状物(270mg，55％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz，)：7.31(m，3H)，6.94(m，2H)，5.62(s，2H)，4.72(s，2H)，0.83(s，9H)，0.20(s，9H)，0.03(s，6H)。
1-异丙基-4-三丁基锡烷基-1H-吡唑的制备
在-78℃，历时15分钟，将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，1.38ml，3.45mmol)加至4-溴-1-异丙基-1H-吡唑(500mg，2.65mmol)于乙醚(10ml)中的溶液中。30分钟后，加入三-正丁基锡烷氯化物(920μL，3.45mmol)于乙醚(1ml)中的溶液，将所得反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后使其温热至环境温度。反应混合物用乙醚(40ml)稀释，先后用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题产物，其为无色油状物(98mg，94％)，所述油状物没有进一步纯化就使用。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.46-7.42(m，1H)；7.28(t，J＝4.2Hz，1H)；4.59-4.43(m，1H)；1.58-1.42(m，12H)；1.39-1.24(m，6H)；1.02-0.77(m，15H)。
7-(4-溴苄基)-2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬烷的制备
Figure BPA00001310309201402
将4-溴苄基溴(0.26g，1.04mmol)、三乙胺(0.21ml，2.07mmol)和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(0.50g，2.07mmol)于THF(20ml)中的混合物回流加热5小时。将反应混合物冷却至环境温度，过滤除去固体，减压浓缩滤液。将所得残余物负载在SCX-2柱(10g)上(用2N氨的MeOH溶液洗脱)，得到了标题化合物(0.30g，97％).1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.47-7.41(m，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，4.40(s，4H)，3.45-3.40(m，2H)，2.38-2.28(s，2H)，1.92-1.86(s，4H)。LCMS(方法B)：RT＝1.89分钟，M+H+＝296/298.
2-(4-溴苄基)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷的制备
Figure BPA00001310309201403
将搅拌的4-溴苄基溴(66mg，0.26mmol)、三乙胺(0.22ml，1.56mmol)和2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(71mg，0.52mmol)于THF(10ml)中的溶液回流加热5小时。将反应混合物冷却至环境温度，过滤除去固体，对滤液进行减压浓缩，得到了标题化合物(70mg，定量收率)，其没有进一步纯化就用于下一步骤。LCMS(方法B)：RT＝2.04分钟，M+H+＝266/268。
2-溴-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3c]吡啶的制备
Figure BPA00001310309201411
步骤1：2-溴-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶氢溴酸盐
将溴(139mg，0.87mmol)于乙酸(0.5ml)中的溶液加至4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶盐酸盐(150mg，0.85mmol)于乙酸(3ml)中的溶液中，将混合物在环境温度搅拌1.5小时。过滤收集所得沉淀物，用乙醚洗涤并使其风干，得到标题化合物，其为灰白色固体(230mg，90％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.19(s，2H)，7.09(s，1H)，4.29-4.26(m，2H)，2.86-2.78(m，2H)，2.52-2.48(m，2H)。LCMS(方法B)：RT＝1.65分钟，M+H+＝218/220。
步骤2：2-溴-6-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶
Figure BPA00001310309201413
将硼氢化钠(146mg，3.85mmol)加至2-溴-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶氢溴酸盐(230mg，0.77mmol)于乙酸(1.5ml)和四氢呋喃(2.8ml)的冷(0℃)悬浮液中。加完后，将混合物加热至60℃，持续3小时。将混合物冷却至环境温度，然后在乙酸乙酯和水之间分配。通过加入3N氢氧化钠溶液将水相的pH调整至10，分离各层。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发得到标题化合物，其为黄色油状物(181mg，96％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ6.93(s，1H)，3.50-3.47(m，2H)，3.66-2.46(m，6H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法B)：RT＝1.79分钟，M+H+＝246/248。
三氟甲磺酸2-乙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯的制备
Figure BPA00001310309201414
步骤1：碘化2-乙基-6，8-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉
Figure BPA00001310309201415
将碘乙烷(0.6ml，7.32mmol)加至6，8-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(700mg，3.66mmol)于乙腈(15ml)中的溶液中，将混合物避光搅拌20小时。过滤收集所得沉淀物，用乙腈洗涤并使其风干得到标题化合物，其为黄色固体(750mg，95％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.96(s，1H)，6.63(d，J＝2.2Hz，1H)，6.61(d，J＝2.2Hz，1H)，4.02-3.88(m，7H)，3.18(t，J＝7.9Hz，2H)，2.03(s，5H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤2：2-乙基-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure BPA00001310309201421
将硼氢化钠(260mg，6.86mmol)加至碘化2-乙基-6，8-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(1.19g，3.43mmol)于甲醇(15ml)中的冷(0℃)溶液中。加完后，使混合物温热至环境温度并搅拌1.5小时。真空蒸发混合物，所得残余物在乙醚和水之间分配。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发得到标题化合物，其为黄色油状物(741mg，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.27(d，J＝2.3Hz，1H)，6.24(d，J＝2.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.51-3.47(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.71-2.64(m，2H)，2.60(q，J＝7.2Hz，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法B)：RT＝1.62分钟，M+H+＝222。
步骤3：2-乙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇
Figure BPA00001310309201422
将2-乙基-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(280mg，1.27mmol)于48％氢溴酸水溶液(3ml)中的混合物在65℃加热24小时。将混合物加至饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得固体通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-20％(2N氨的MeOH溶液)/DCM)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(153mg，58％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.11(d，J＝2.2Hz，1H)，5.93(d，J＝2.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.55-3.49(m，2H)，2.72-2.58(m，6H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法B)：RT＝1.58分钟，M+H+＝208。
步骤4：三氟甲磺酸2-乙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯
Figure BPA00001310309201423
历时15分钟，将三氟甲磺酸酐(0.54ml，3.2mmol)滴加至2-乙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇(328mg，1.6mmol)于吡啶(0.52ml，6.4mmol)和DCM(15ml)中的悬浮液中。将反应混合物温热至环境温度并搅拌2小时。混合物用DCM(60ml)稀释，用水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得固体通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯/戊烷)，得到了标题化合物，其为黄色固体(341mg，63％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ6.76(d，J＝2.3Hz，1H)，6.68(d，J＝2.3Hz，1H)，4.30-4.10(m，2H)，3.87(s，3H)，3.50-3.37(m，2H)，3.36-3.10(s，4H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法B)：RT＝2.39分钟，M+H+＝340。
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)噻唑的制备
将5-溴噻唑(0.54ml，6.1mmol)、二(频哪醇)二硼(1.56g，6.1mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(250mg，0.3mmol)和醋酸钾(1.8g，18.3mmol)于1，4-二噁烷(20ml)中的混合物在100℃加热12小时。冷却的反应混合物用DCM(50ml)稀释并用水(15ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过快速色谱法纯化(通过硅胶薄垫，用DCM洗脱)，得到了标题化合物，其为棕色固体，所述固体没有进一步纯化就使用。
2-甲基-5-(三甲基锡烷基)噻唑的制备
在氮气气氛中，历时10分钟向2-甲基噻唑(1.0g，10mmol)于无水乙醚(20ml)中的冷(-78℃)溶液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，5.2ml，13mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后使其温热至0℃并搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至-78℃，历时10分钟滴加氯代三甲基锡烷(1.8g，9.0mmol)于无水乙醚(10ml)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后使其温热至室温并搅拌16小时。反应用水(20ml)淬灭并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为黄色油状物，所述油状物没有经任何进一步纯化就使用。
1，2-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑的制备
Figure BPA00001310309201441
按照与前述实施例相似的操作使用5-溴-1，2-二甲基-1H-咪唑和三丁基氯代锡烷制备标题化合物。
3-(三甲基锡烷基)咪唑并[1，2-a]嘧啶的制备
Figure BPA00001310309201442
在氮气气氛中，历时10分钟向3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶(1.0g，5.1mmol)于无水四氢呋喃(40ml)中的冷(-78℃)溶液中滴加异丙基氯化镁(2.0M于四氢呋喃中的溶液，2.8ml，5.6mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后历时10分钟滴加氯代三甲基锡烷(1.1g，5.6mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后使其温热至室温。用水(20ml)淬灭反应并用DCM(2x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为橙色油状物，将其没有经任何进一步纯化就使用。
通过上述操作使用合适的起始物质、试剂和一般苏楚基条件制备表1中的实施例的化合物。
表1
Figure BPA00001310309201443
Figure BPA00001310309201451
Figure BPA00001310309201461
Figure BPA00001310309201471
通过上述操作使用合适的起始物质、试剂和一般苏楚基条件制备表2的示例化合物。
表2
Figure BPA00001310309201481
Figure BPA00001310309201491
Figure BPA00001310309201501
Figure BPA00001310309201511
Figure BPA00001310309201521
Figure BPA00001310309201531
Figure BPA00001310309201541
Figure BPA00001310309201551
*在该反应中没使用碘化钠
通过上述一般苏楚基方法采用商购硼酸制备表3中的实施例的化合物。
表3
Figure BPA00001310309201562
通过上述操作使用合适的起始物质、试剂和一般苏楚基条件制备表4的示例化合物
表4
Figure BPA00001310309201572
Figure BPA00001310309201591
Figure BPA00001310309201601
Figure BPA00001310309201611
Figure BPA00001310309201621
Figure BPA00001310309201631
Figure BPA00001310309201641
Figure BPA00001310309201651
Figure BPA00001310309201661
Figure BPA00001310309201671
Figure BPA00001310309201681
Figure BPA00001310309201691
a1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)用作催化剂
b偶联中使用的芳基碘化物
cTHF，用作溶剂
使用上述一般甲磺酸酯置换方法由商购胺制备表5中的实施例的化合物。
表5
Figure BPA00001310309201692
Figure BPA00001310309201701
Figure BPA00001310309201711
使用上述一般Sonagashira方法由炔化合物制备表6中的实施例的化合物。
表6
Figure BPA00001310309201712
使用上述一般Ullmann方法由商购苯酚或芳基溴化物制备表7中的实施例的化合物
表7
Figure BPA00001310309201722
由商购硼酸制备表8中的实施例的化合物。
表8
Figure BPA00001310309201731
Figure BPA00001310309201741
Figure BPA00001310309201751
Figure BPA00001310309201761
Figure BPA00001310309201781
Figure BPA00001310309201791
Figure BPA00001310309201851
表8中使用的制备性HPLC条件：
装备有YMC s-5μRP柱的自纯化系统(12μm，250x20mm；流速：15mL/min；溶剂A：0.1％TFA/水；溶剂B：0.1％TFA/CH3CN；梯度：历时13分钟从30％B至60％B)；UV检测仪馏分收集。
  时间(分钟)   流速(mL/min)   溶剂A％   溶剂B％
  0   15   30   70
  12   15   60   40
  12.2   18   100   0
  15.2   18   100   0
  17   15   30   70
通过上述Mitsunobu的一般方法，然后通过脱保护的一般方法制备表9中的实施例的化合物。
表9
Figure BPA00001310309201871
实施例206：3-(2，3-二氢吲哚-1-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲 腈
步骤1：3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡 啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
将二氢吲哚(67mg，0.56mmol)加至3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(210mg，0.52mmol)、磷酸钾(164mg，0.77mmol)和二环己基-(2′，6′-二异丙氧基-联苯-2-基)-磷烷(88mg，0.19mmol)于无水甲苯(5.0ml)中的溶液。将反应混合物用氮气脱气10分钟，在110℃加热18小时，然后使其冷却至环境温度。将所得混合物倒入水(40ml)中，用DCM(2x40ml)萃取。分离合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-40％乙酸乙酯/环己烷)，分离的固体用乙醚/戊烷研磨并风干得到标题化合物，其为黄色粉末(124mg，54％)。LCMS(方法B)：RT＝4.83分钟，M+H+＝442。
步骤2：3-(2，3-二氢吲哚-1-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309201892
对3-(2，3-二氢吲哚-1-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(124mg)进行脱保护的一般方法A。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g柱，ISCO，0-20％MeOH/DCM)，然后HPLC(历时30分钟从20％至90％MeCN，15ml/min)，得到了标题化合物，其为橙色固体(10.5mg)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.70(s，1H)，9.00(d，J＝1.1Hz，1H)，8.96(d，J＝1.1Hz，1H)，8.72(d，J＝2.7Hz，1H)，8.70(d，J＝2.7Hz，1H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11-7.01(m，2H)，6.76(td，J＝7.1，1.4Hz，1H)，4.05(t，J＝8.4Hz，2H)，3.17(t，J＝8.4Hz，2H)。LCMS(方法A)：RT＝10.52分钟，M+H+＝311。
实施例207：3-[4-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯基]-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309201901
步骤1：8-(4-溴苄基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-酮
Figure BPA00001310309201902
将搅拌的1-溴-4-溴甲基苯(0.39g，1.56mmol)、三乙胺(0.45ml，3.20mmol)和8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-酮(0.33ml，2.32mmol)于THF(10ml)中的溶液回流加热5小时。使反应混合物冷却至环境温度，过滤除去固体。减压浓缩滤液得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，50g柱，Biotage，0-100％DCM/乙酸乙酯)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(400mg，90％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.48-7.43(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，3.69(s，2H)，3.49-3.43(m，2H)，2.66(dd，J＝16.0，4.3Hz，2H)，2.26-2.17(m，2H)，2.14-2.06(m，2H)，1.66-1.56(s，2H)。LCMS(方法B)：RT＝1.86分钟，M+H+＝294/296。
步骤2：8-(4-溴苄基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-醇
Figure BPA00001310309201903
将硼氢化钠(95mg，1.50mmol)加至8-(4-溴苄基)-8-氮杂二环-[3.2.1]辛烷-3-酮(0.22g，0.75mmol)于甲醇(10ml)中的溶液中，将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物用水(10ml)稀释并萃取至DCM(3x20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为灰白色固体(200mg，90％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.43(dd，J＝8.3，2.0Hz，3H)，7.29-7.23(m，2H)，3.60-3.45(m，2H)，3.23-3.10(m，2H)，2.16-1.40(m，8H)。LCMS(方法B)：RT＝1.90分钟，M+H+＝296/298。
步骤3：3-[4-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯基]-9-(2-三甲基 硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309201911
将脱气过的3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(217mg，0.48mmol)、8-(4-溴苄基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-醇(157mg，0.53mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(33mg，5摩尔％)和碳酸铯(157mg，0.48mmol)于DME(5ml)、IMS(2ml)和水(1.3ml)的混合物中的混合物在微波辐射下在100℃加热30分钟。冷却的反应混合物通过快速色谱法纯化(硅胶，50g柱，Biotage，0-5％(2N氨的MeOH溶液)/DCM)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(155mg，60％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.21-9.17(m，1H)，8.95(d，J＝2.1Hz，1H)，8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.67-7.53(m，4H)，6.04(s，2H)，3.70-3.58(m，4H)，3.35-3.15(m，2H)，2.20-1.60(m，10H)，0.95(t，J＝8.2Hz，2H)，0.00(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝2.92分钟，M+H+＝540。
步骤4：咪唑-1-硫代甲酸O-8-{4-[6-氰基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-3-基]-苄基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基 酯
Figure BPA00001310309201912
将3-[4-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯基]-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(155mg，0.29mmol)、DMAP(5mg，催化用)和N，N’-硫代羰基二咪唑(455mg，8.76mmol)于DCM(10ml)中的溶液回流加热12小时。冷却的反应混合物通过快速色谱法纯化(硅胶，50g柱，Biotage，0-5％MeOH/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(182mg，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.28-9.25(m，1H)，9.04(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，8.69-8.66(m，1H)，8.51(d，J＝1.0Hz，1H)，8.47-8.39(m，1H)，7.81-7.61(m，5H)，7.15-7.10(m，1H)，6.12(s，2H)，4.35(s，2H)，3.76-3.61(m，4H)，2.32-2.17(m，4H)，2.13-1.93(m，5H)，1.08-0.96(m，2H)，0.00(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝3.13分钟，M+H+＝650。
步骤5：3-[4-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯基]-9-(2-三甲基硅烷基 乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309201921
在氩气气氛中，向咪唑-1-硫代甲酸O-8-{4-[6-氰基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-3-基]-苄基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基酯(182mg，0.28mmol)和AIBN(60mg，0.36mmol)于甲苯(10ml)中的溶液中加入三丁基氢化锡(0.58ml，1.85mmol)。加入结束时，将反应混合物在110℃加热15分钟，然后使其冷却至环境温度。真空浓缩混合物，所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，50g柱，Biotage，0-5％MeOH/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(123mg，84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.26(d，J＝1.0Hz，1H)，9.03(d，J＝2.2Hz，1H)，8.69(d，J＝2.2Hz，1H)，8.51(d，J＝1.0Hz，1H)，7.72-7.60(m，4H)，6.12(s，2H)，3.74-3.65(m，4H)，3.37-3.22(m，2H)，2.16-1.40(m，10H)，1.06-0.97(m，2H)，0.00(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝2.96分钟，M+H+＝524。
步骤6：3-[4-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯基]-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
3-[4-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-苯基]-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(120mg，0.23mmol)于TBAF(1N的THF溶液，3ml)中的溶液，将反应混合物在55℃加热16小时。然后真空浓缩混合物，所得残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，50g柱，Biotage，0-20％MeOH于DCM的溶液)中得到标题化合物，其为灰白色固体(85mg，94％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.01(d，J＝1.0Hz，1H)，8.90(d，J＝2.2Hz，1H)，8.69(d，J＝2.2Hz，1H)，8.49(d，J＝1.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58-7.51(m，2H)，3.64-3.57(m，2H)，3.39-3.37(m，2H)，2.11-2.04(m，2H)，1.90-1.72(m，2H)，1.68-1.33(m，6H)。LCMS(方法A)：RT＝6.31分钟，M+H+＝394。
实施例208：6-氰基-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-N-氧化物
Figure BPA00001310309201931
将6-氰基-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(110mg，0.30mmol)和3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧氮丙啶(102mg，0.39mmol)于DCM(5.8ml)中的混合物在室温搅拌2小时。过滤收集固体并用DCM(3x20ml)洗涤得到亮黄色固体(100mg，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：8.98(s，1H)，8.91(s，1H)，8.90(s，1H)，8.83(s，1H)，7.66(m，4H)，4.43(s，2H)，3.13(m，2H)，2.14(m，2H)，1.59(m，4H)，1.34(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝8.82分钟，M+H+＝384。
实施例209：3-[4-(1-乙基-哌啶-2-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309201932
步骤1：2-(4-溴苯基)吡啶
Figure BPA00001310309201933
将1，4-二溴苯(5.90g，25.0mmol)溶于无水乙醚(40ml)中，用氩气吹洗，然后将溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，10.2ml，25.6mmol)，加入速度是保持温度低于-70℃。将一混合物在该温度搅拌30分钟，然后滴加2-氟吡啶(1.72ml，20.0mmol)，继续在-78℃搅拌1小时，然后使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物倒在水(50ml)上，用乙醚(3x50ml)萃取。合并的有机层用5％HCl(3x200ml)洗涤，然后通过加入氢氧化钾将水相的pH调整至10，水相用萃取乙醚(3x200ml)。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物(2.7g，58％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.71-8.66(m，1H)，7.91-7.85(m，2H)，7.79-7.67(m，2H)，7.64-7.57(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)。
步骤2：2-(4-溴苯基)-1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶
Figure BPA00001310309201941
向2-(4-溴苯基)吡啶(2.7g，11.5mmol)于DMF(50ml)中的溶液中加入碘乙烷(1.9ml，23.1mmol)，将反应混合物在80℃加热16小时。冷却混合物然后蒸发，将所得残余物溶于甲醇(100ml)中，然后逐份加入硼氢化钠(1.5g，39.2mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后蒸发，加入饱和碳酸钠水溶液。混合物用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，然后通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，Biotage 100g柱，50％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物(0.9g，29％)，所述化合物没有进一步纯化就使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.47-7.42(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，5.86-5.74(m，2H)，3.47-3.35(m，2H)，2.98-2.87(m，1H)，2.64-2.46(m，1H)，2.33-2.26(m，2H)，2.13-2.00(m，1H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：3-[4-(1-乙基哌啶-2-基)-苯基]-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309201942
将脱气过的2-(4-溴苯基)-1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶(0.13g，0.49mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(0.20g，0.44mmol)、碳酸铯(0.15g)和四(三苯基膦)钯(0)(30mg)于DME(5ml)，IMS(2ml)和水(1.3ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热30分钟。使反应混合物冷却至环境温度，然后通过快速色谱法纯化(硅胶，Biotage 50g柱，0-100％(5％甲醇/DCM))，得到了无色残余物(95mg)。将所得残余物溶于IMS(10ml)中，烧瓶用氮气脱气。加入钯/炭(10wt％，11mg)，将反应混合物置于氢气气氛中并搅拌16小时。过滤除去固体，蒸发滤液得到标题化合物(85mg)，将所述化合物没有进一步纯化就使用。1H NMR(CHCl3，400MHz，)：9.18(d，J＝1.0Hz，1H)，8.95(d，J＝2.2Hz，1H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，8.42(d，J＝1.0Hz，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.60-7.53(m，2H)，6.04(s，2H)，3.67-3.59(m，2H)，3.40-3.20(m，2H)，2.79-2.67(m，1H)，2.37-2.16(m，2H)，1.93-1.73(m，4H)，1.46-1.35(m，2H)，1.34-1.20(m，2H)，1.05-0.78(m，3H)，-0.07(s，9H)。
步骤4：3-[4-(1-乙基哌啶-2-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6- 甲腈
Figure BPA00001310309201951
将3-[4-(1-乙基-哌啶-2-基)-苯基]-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(75mg，0.147mmol)于TBAF(1M于THF中的溶液，1.5ml，1.47mmol)中的溶液在55℃加热16小时。真空浓缩反应混合物，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到黄色固体。所得固体通过快速色谱法纯化(硅胶，Biotage 50g柱，0-100％(10％甲醇/DCM))，得到了标题化合物(11mg，20％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.89(s，1H)，9.08(d，J＝2.3Hz，1H)，9.04(d，J＝1.1Hz，1H)，9.02(d，J＝2.3Hz，1H)，8.93(d，J＝1.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，3.16-3.07(m，2H)，2.54-2.42(m，1H)，2.11-1.93(m，2H)，1.79-1.64(m，3H)，1.63-1.20(m，3H)，0.89(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(方法A)：RT＝6.23min；M+H+＝382。
实施例210：3-(噁唑-2-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
将3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(101mg，0.369mmol)和氯化锂(46.9mg，1.11mmol)于DMF(0.63mL)中的溶液用DIPEA(161μL，0.922mmol)和2-(三正丁基锡烷基)噁唑(232μL，1.11mmol)处理，然后通过鼓泡氮气进行脱气，持续5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(21.3mg，18.4μmol，5.0摩尔％)，将混合物在165℃加热15小时。使混合物冷却并在环境温度用饱和氟化钾水溶液处理。过滤除去所得固体，用20％甲醇于DCM中的溶液和水洗涤。使滤液过滤通过硅藻土垫(用20％甲醇于DCM中的溶液洗涤)。分离各层，将水相萃取至20％甲醇于DCM中的溶液，真空浓缩合并的有机相。在超声处理和加热的条件下将残余物溶于AcOH，趁热过滤并使其冷却。所得悬浮液用水处理，然后过滤收集褐色-灰色固体，将所述固体重新溶于DMF中并通过制备性HPLC纯化[2-60％MeCN/水(用0.1％氢氧化铵改性)]得到褐色固体(43.5mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：9.29(d，J＝2.2Hz，1H)，9.26(d，J＝2.2Hz，1H)，9.03(m，1H)，8.97(m，1H)，8.28(m，1H)，7.43(m，1H)。LCMS(方法D)：RT＝8.29分钟，M+H+＝262。
实施例211：3-(噻唑-2-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309201962
将3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(100mg，0.366mmol)和氯化锂(46.6mg，1.10mmol)于DMF(0.63mL)中的溶液用DIPEA(159uL，0.915mmol)和2-(三正丁基锡烷基)噻唑(345uL，1.10mmol)处理，然后通过鼓泡氮气进行脱气，持续5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(21.2mg，18.3umol，5.0摩尔％)，将混合物在165℃加热15小时。使混合物冷却并在环境温度用饱和氟化钾水溶液处理。过滤除去所得固体，用20％甲醇于DCM中的溶液和水洗涤。使滤液过滤通过硅藻土垫(用20％甲醇于DCM中的溶液洗涤)。分离各层，将水相萃取至20％甲醇于DCM中的溶液，真空浓缩合并的有机相。在超声处理和加热条件下将残余物溶于AcOH中，趁热过滤并使其冷却。所得悬浮液用水处理，然后过滤收集灰白色固体。该固体通过制备性HPLC纯化[0-30％MeCN/水(用0.1％甲酸改性)]得到灰白色固体粉末(5.0mg，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：9.26(s，1H)，9.24(s，1H)，9.01(s，1H)，8.94(s，1H)，7.96(d，J＝3.2Hz，1H)，7.80(d，J＝3.2Hz，1H)。LCMS(方法D)：RT＝9.31分钟，M+H+＝278。
实施例212：3-乙基氨基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309201971
步骤1：3-(叔丁氧基羰基)乙基氨基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二 吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309201972
向3-叔丁氧基羰基氨基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(108mg，0.25mmol)于THF(2.0ml)中的溶液中加入氢化钠(14.2mg，0.59mmol)。鼓泡停止后，加入碘乙烷(47.3μL，0.592mmol)，将反应混合物在55℃加热过夜。冷却的反应混合物用水和EtOAc稀释，分离各层，将水相萃取至EtOAc中。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于EtOAc中并吸收在硅胶上用于通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，Biotage，1-50％EtOAc/庚烷)，得到了标题化合物，其为粘性黄色油状物(96mg，83％)。
步骤2：3-乙基氨基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309201973
将3-(叔丁氧基羰基)乙基氨基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(161mg，0.345mmol)于1，4-二噁烷(500μL)中的溶液用48％氢溴酸水溶液(500L)处理并在75℃加热10分钟。冷却的反应混合物用6N氢氧化钠水溶液碱化至pH 12，然后通过滴加1N盐酸调整至pH 7-9。通过离心收集固体，弃去含水上清液，将固体溶于1-2mLDMSO中并通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从5％至85％MeCN于水中(0.1％NH4OH)的溶液，35mL/min)，得到了标题化合物，其为黄色固体(22mg，26％)。1H NMR(DMSO-D6，500MHz)：δ8.89(d，J＝1.0Hz，1H)，8.78(d，J＝0.9Hz，1H)，8.22(d，J＝2.7Hz，1H)，7.78(d，J＝2.7Hz，1H)，5.76(t，J＝5.5Hz，1H)，3.20-3.07(m，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(方法E)：RT＝2.69分钟，M+H+＝238.1。
实施例213：3-(1-吡咯烷基羰基氨基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯 -6-甲腈
步骤1：3-氨基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309201982
将3-叔丁氧基羰基氨基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(101mg，0.229mmol)于1，4-二噁烷(1.0ml)中的溶液用4M HCl于1，4-二噁烷中的溶液(6ml)处理。1小时后，向反应混合物中加入另一份4.0M HCl于1，4-二噁烷中的溶液(1.5ml)。在环境温度4.5小时后，蒸发溶剂得到橙色固体(70mg，定量收率)。将所述固体不经纯化即使用。
步骤2：3-(1-吡咯烷基羰基氨基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309201983
将3-氨基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(47.9mg，0.229mmol)于吡啶(6.1ml)中的溶液用吡咯烷-1-甲酰氯(83.4μL，0.755mmol)处理，并在60℃加热4小时。冷却的反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，然后用20％MeOH于DCM中和水稀释。分离各层，将水相萃取至20％MeOH的DCM溶液中，合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于DCM/甲醇中，吸收在硅胶上并通过快速色谱法纯化(硅胶，4g柱，Biotage，1-20％甲醇于DCM(含有01％7N氨的MeOH溶液)中的溶液)。收集合适的馏分得到黄色固体，将所述固体通过制备性HPLC进一步纯化(历时30分钟从5％至85％MeCN的水(0.1％NH4OH)溶液，35mL/min)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(8.0mg，11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：12.92(s，1H)，8.78(s，1H)，8.70(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.60(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，4.71(dd，J＝8.7，4.6Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.07(m，4H)，1.92(m，2H)。LCMS(方法E)：RT＝3.36分钟，M+H+＝307。
实施例214：3-氯-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309201991
将3-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(24.2mg，67.4μmol)于THF(1.3ml)中的溶液用TBAF(398μL，1.35mmol)处理并加热至60℃，保持2小时。将反应混合物冷却至环境温度并真空除去溶剂。将所得残余物溶于DCM/EtOAc中，吸收在硅胶上并通过快速色谱法纯化(硅胶，4g柱，Biotage，1-20％甲醇于DCM(含有01％7N氨的MeOH溶液)中的溶液)。收集合适的馏分得到固体，将所述固体通过制备性HPLC进一步纯化(历时30分钟从5％至85％MeCN的水(0.1％NH4OH)溶液，35mL/min)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(10mg，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：13.07(s，1H)，9.05(d，J＝0.9Hz，1H)，8.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.92(d，J＝0.9Hz，1H)，8.73(d，J＝2.4Hz，1H)。LCMS(方法E)：RT＝3.98分钟，M+H+＝229。
实施例215：3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯-6-甲腈
步骤1：3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二 吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202001
在火焰干燥的烧瓶中，将3-溴-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(203mg，0.503mmol)和碘化亚铜(I)(9.58mg，50.3μmol)于1，4-二噁烷(5.3ml)中的混合物用氮气脱气并吹洗。加入四(三苯基膦)钯(0)(58.1mg，50.3μmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(244μL，2.52mmol)，将反应混合物脱气，用氮气吹洗，并在105℃加热70分钟。冷却的反应混合物用DCM和水稀释，分离各层，将水相萃取至DCM中。合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于EtOAc中并吸收在硅胶上用于通过快速色谱法纯化(硅胶，25g柱，Biotage，1-100％EtOAc/庚烷)，得到了另外标题化合物，其为白-黄色固体(254mg，124％)。所述固体没有进一步纯化就使用。1H NMR(DMSO-D6，400MHz，)：9.33(s，1H)，8.98(s，1H)，8.91(d，J＝1.9Hz，1H)，8.76(d，J＝1.9Hz，1H)，6.03(s，2H)，5.55(s，1H)，3.57(t，J＝7.9Hz，2H)，1.51(s，6H)，0.82(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.16(s，9H)。
步骤2：3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6- 甲腈
Figure BPA00001310309202002
将3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(254mg，0.624mmol)于THF(12ml)中的溶液用TBAF(3.7ml，12.5mmol)处理并加热至60℃，保持24小时。使反应混合物冷却至环境温度并真空除去溶剂。将所得残余物溶于DCM中，吸收在硅胶上并通过快速色谱法纯化(Biotage，25g，1-100％EtOAc/庚烷)。浅橙色固体通过制备性HPLC进一步纯化(历时30分钟从5％至85％MeCN的水(0.1％NH4OH)溶液，35mL/min)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(21mg，12％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz，)：12.99(s，1H)，9.04(s，1H)，8.93(s，1H)，8.86(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(d，J＝2.0Hz，1H)，5.53(s，1H)，1.55(s，6H)。LCMS(方法D)：RT＝9.66分钟，M+H+＝277。
实施例216：3-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202011
将3-羟基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(90.9mg，0.267mmol)于1，4-二噁烷(500μL)中的溶液用48％氢溴酸水溶液(500L)处理并在75℃加热10分钟。用6N氢氧化钠水溶液将冷却的反应混合物碱化至pH 12，然后通过滴加1N盐酸调整至pH 7-9。通过离心收集固体，弃去含水上清液，将固体溶于1-2mL DMSO中并通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从0％至30％MeCN的水(0.1％甲酸)溶液，35mL/min)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(19mg，33％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz，)：12.51(s，1H)，9.94(s，1H)，8.94(s，1H)，8.87(s，1H)，8.32(d，J＝2.7Hz，1H)，8.08(d，J＝2.7Hz，1H)。LCMS(方法E)：RT＝2.90分钟，M+H+＝211。
实施例217：3-(吡啶-2-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202012
将3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(150mg，0.549mmol)和氯化锂(69.9mg，1.65mmol)于DMF(0.94ml)中的溶液用DIPEA(239μL，1.37mmol)和2-(三丁基锡烷基)吡啶(607μL，1.65mmol)处理，然后通过鼓泡氮气5分钟进行脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(31.7mg，27.5μmol，5.0摩尔％)，将混合物在165℃加热15小时。使混合物冷却并在环境温度用饱和氟化钾水溶液处理。过滤除去所得固体，用20％甲醇的DCM溶液和水洗涤。使滤液过滤通过硅藻土垫，用20％甲醇的DCM溶液洗涤。分离各层，将水相萃取至20％甲醇的DCM溶液中，真空浓缩合并的有机相得到固体残余物。该固体通过制备性HPLC纯化(0-30％MeCN/水(用0.1％甲酸改性)，得到了灰白色固体粉末(8.9mg，6.0％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz，)：13.01(s，1H)，9.49(d，J＝2.2Hz，1H)，9.43(d，J＝2.2Hz，1H)，9.04(dd，J＝11.6，0.8Hz，2H)，8.75(d，J＝4.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝6.7，4.9Hz，1H)。LCMS(方法D)：RT＝7.26分钟，M+H+＝272。
通过上述操作使用合适的起始物质、试剂和按照一般方法中所示的操作制备表10中的实施例的化合物。
表10
Figure BPA00001310309202021
Figure BPA00001310309202041
Figure BPA00001310309202051
实施例232：4-(哌啶-4-基氨基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202052
步骤1：4-{6-氰基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-4-基氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310309202053
将4-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈与4-氯-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈的混合物(6.5∶1，85mg，0.24mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，1.2mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(20mg，0.04mmol)。三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(16mg，0.02mmol)和碳酸铯(150mg，0.47mmol)于1，4-二噁烷(2ml)中的混合物密封并在110℃加热2小时。混合物用水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过快速色谱法纯化(硅胶，40g，ISCO，5-75％乙酸乙酯/庚烷)，得到了标题化合物，其为黄色固体(80mg，60％)。
步骤2：4-(哌啶-4-基氨基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202061
将4-{6-氰基-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-4-基氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.14mmol)溶于1，4-二噁烷(0.4ml)中，然后用48％HBr(水溶液)(0.5ml)处理并在75℃加热15分钟。然后通过滴加6N氢氧化钠将冷却的反应混合物碱化至pH～12，随即通过滴加浓盐酸酸化至pH～8-9，产生混浊沉淀物。离心收集固体，溶于二甲基亚砜(2ml)中，并通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从5％至85％甲醇的水(0.1％甲酸)溶液，35mL/min)，得到了标题化合物，其为浅黄色固体(20mg，两步的收率为30％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ9.08(s，1H)，8.83(s，1H)，8.20(d，J＝5.9Hz，1H)，6.63(d，J＝6.0Hz，1H)，6.46(d，J＝8.0Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.11(m，2H)，2.71(m，2H)，1.97(m，2H)，1.70(m，2H)。LCMS(方法E)：RT＝2.28分钟，M+H+＝293。
通过上述一般苏楚基操作制备表11的示例化合物。
表11
Figure BPA00001310309202062
Figure BPA00001310309202071
Figure BPA00001310309202081
与所述方法不同之处：用9-苯磺酰基-5-溴-3-吡啶-4-基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈代替9-苯磺酰基-5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈。
通过一般操作按照上述一般苏楚基偶联反应，制备表12中的实施例的化合物。
表12
Figure BPA00001310309202083
Figure BPA00001310309202091
Figure BPA00001310309202111
Figure BPA00001310309202141
Figure BPA00001310309202151
Figure BPA00001310309202161
Figure BPA00001310309202171
Figure BPA00001310309202181
Figure BPA00001310309202191
通过上述一般烷基化操作，然后一般溴置换操作制备表13中的实施例的化合物。
表13
Figure BPA00001310309202211
通过上述一般溴置换操作制备表14中的实施例的化合物。
表14
Figure BPA00001310309202221
Figure BPA00001310309202231
Figure BPA00001310309202241
通过上述Mitsunobu的一般方法或溴置换的一般方法，然后一般还原操作制备表15中的实施例的化合物。
Figure BPA00001310309202251
Figure BPA00001310309202261
Figure BPA00001310309202271
Figure BPA00001310309202281
Figure BPA00001310309202291
Figure BPA00001310309202311
实施例314：5-溴-6-氯-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202321
步骤1：5-溴-6-氯-4-碘吡啶-3-甲酸
Figure BPA00001310309202322
在-50℃，将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，172ml，276mmol)加至2，2，6，6-四甲基哌啶(48.5ml，285mmol)于无水THF(200ml)中的溶液中。20分钟后，逐份加入5-溴-6-氯吡啶-3-甲酸固体(21.6g，92mmol)，历时1小时使所得浆液温热至-20℃。之后，将反应混合物冷却至-60℃并通过套管转移到-60℃的、碘(70g，276mmol)于无水THF(100ml)中的溶液中，加入速度是保持溶液的内部温度低于-40℃。加入结束后，使反应混合物缓慢温热至环境温度并搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，将所得红黑色浆液溶于水(500ml)中，用乙醚(3×200ml)洗涤。通过加入1M盐酸水溶液将水层的pH调整至2，过滤收集所得米色沉淀物并真空干燥，得到标题化合物(17.7g，53％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ8.30(s，1H)。
步骤2：(5-溴-6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310309202323
将三乙胺(20.6ml，147mmol)加至5-溴-6-氯-4-碘-吡啶-3-甲酸(17.7g，49mmol)和二苯基磷叠氮(diphenyl phosphorazide)(15.8ml，73mmol)于甲苯(100ml)和t-BuOH(90ml)中的溶液中，将所得溶液在110℃加热3小时。使反应混合物冷却，然后真空浓缩，所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，330g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为白色固体(21.1g，90％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ9.04(s，1H)，8.25(s，1H)，1.47(s，9H)。
步骤3：5-溴-6-氯-4-碘-吡啶-3-基胺
Figure BPA00001310309202331
将三氟乙酸(30ml)加至(5-溴-6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(19.0g，44mmol)于DCM(120ml)中的溶液中，将所得溶液在环境温度搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得残余物负载在SCX-2柱(70g)上(用乙腈(100ml)洗脱，然后用2N氨的甲醇溶液(100ml)洗脱)。真空浓缩碱性馏分，得到了标题化合物(11.5g，78％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ7.23(s，1H)，5.92(s，2H).
步骤4：2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-吡啶
将脱气过的5-溴-2-氟吡啶(578μL，5.60mmol)、4-哌啶-1-基甲基-硼酸(1.23g，5.6mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(205mg，5摩尔％)于1N氟化钾溶液(4ml)和乙腈(9ml)中的混合物在微波辐射下在100℃加热15分钟。所得粗制混合物用水(10ml)稀释并用DCM(3×20ml)萃取。合并的有机层通过快速色谱法纯化(硅胶，40g柱，ISCO，0-10％(2N氨的MeOH溶液)/DCM)，得到了标题化合物(1.27g，84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，7.96(td，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.40(br.s，4H)，1.59(p，J＝6.0Hz，4H)，1.44(t，J＝6.0Hz，2H)。LCMS(方法B)：RT＝2.05分钟，M+H+＝271。
步骤5：2-氟-3-硼酸-5-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-吡啶
Figure BPA00001310309202333
在-10℃，将二异丙基氨基锂(7.1ml，14.1mmol)加至2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-吡啶(1.27g，4.70mmol)和硼酸三异丙酯(3.26ml，14.1mmol)于无水THF(12ml)中的溶液中。将所得溶液在-10℃至0℃搅拌1小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭。反应混合物用水(20ml)稀释并用DCM(3×20ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗制油状物用环己烷∶DCM(3∶1)研磨，得到标题化合物，其为米色固体(677mg，46％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.53(s，1H)，8.35-8.31(m，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，3.54-3.42(m，2H)，2.44-2.24(m，4H)，1.57-1.45(m，4H)，1.44-1.36(m，2H)，1.20(d，J＝6.5Hz，2H)。LCMS(方法B)：RT＝1.79分钟，M+H+＝315。
步骤6：5′-溴-6′-氯-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺
Figure BPA00001310309202341
将2-氟-3-硼酸-5-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-吡啶(515mg，1.6mmol)、5-溴-6-氯-4-碘-吡啶-3-基胺(546mg，1.6mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(60mg，5摩尔％)于1N氟化钾溶液(5ml)和乙腈(15ml)中的混合物在微波辐射下在110℃加热20分钟。使反应混合物冷却至环境温度，用水(10ml)稀释并用DCM(3×20ml)萃取。真空浓缩合并的有机层，残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-10％MeOH/DCM)，得到了标题化合物(189mg，24％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.57(dd，J＝2.5，1.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.90(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.54(s，2H)，2.41(br.s，4H)，1.64-1.58(m，4H)，1.48-1.44(m，2H)。LCMS(方法B)：RT＝2.41分钟，M+H+＝475/477。
步骤7：5-溴-6-氯-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯
Figure BPA00001310309202342
将二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(3.9ml，3.90mmol)加至5′-溴-6′-氯-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(187mg，0.39mmol)于无水THF(7.0ml)中的溶液中，将所得溶液在环境温度搅拌20分钟。反应混合物用水(20ml)稀释并用DCM∶MeOH(4∶1，3×20ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，4g柱，ISCO，0-15％MeOH/DCM)，得到了标题化合物，其为米色粉末(30mg，17％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.17(d，J＝2.0Hz，1H)，8.86(d，J＝2.0Hz，1H)，8.67(s，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，2H)，7.49(d，J＝7.5Hz，2H)，3.59(s，2H)，2.51-2.47(m，4H)，1.68-1.59(m，4H)，1.51-1.45(m，2H)。LCMS(方法A)：RT＝7.10分钟，M+H+＝455/457。
实施例315：6-氯-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-5-乙烯基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
步骤1：6′-氯-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-5′-乙烯基-[3，4′]联吡啶-3′- 基胺
Figure BPA00001310309202352
将5′-溴-6′-氯-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(93mg，0.19mmol)、乙烯基三丁基锡(63μL，0.21mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(11mg，5摩尔％)和氯化锂(25mg，0.59mmol)于1，4-二噁烷(1.0ml)中的混合物回流加热3.5小时。使反应混合物冷却至环境温度，用水(10ml)稀释并用DCM(3×20ml)萃取。真空浓缩合并的有机层，所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，4g柱，ISCO，0-10％MeOH/DCM)，得到了标题化合物，其为米色粉末(77mg，82％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.50(dd，J＝2.5，1.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.88(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.54-7.47(m，4H)，6.53(dd，J＝18.0，11.5Hz，1H)，5.37(dd，J＝11.5，1.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝18.0，1.0Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.55-3.50(m，2H)，2.48-2.35(m，4H)，1.68-1.58(m，4H)，1.50-1.44(m，2H)。LCMS(方法B)：RT＝2.32分钟，M+H+＝423/425。
步骤2：6-氯-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-5-乙烯基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202353
将二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.3ml，1.3mmol)加至6′-氯-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-5′-乙烯基-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(53mg，0.13mmol)于无水THF(1ml)中的溶液中，将所得溶液在环境温度搅拌20分钟。反应混合物用盐水(5ml)和乙酸乙酯(5ml)稀释。过滤收集所得沉淀物得到标题化合物，其为米色粉末(13mg，26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61(s，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22-7.14(m，1H)，6.03-6.01(m，1H)，5.99-5.97(m，1H)，3.56(s，2H)，2.47-2.37(m，4H)，1.64-1.59(m，4H)，1.52-1.44(m，2H)。LCMS(方法A)：RT＝6.81分钟，M+H+＝403/405。
实施例316：5-乙基-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202361
步骤1：三氟甲磺酸9-苯磺酰基-6-氰基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯 -5-基酯
Figure BPA00001310309202362
在0℃，将三氟甲磺酸酐(0.91g，0.54ml，3.22mmol)滴加至9-苯磺酰基-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(1.03g，2.93mmol)于吡啶(1.2ml，14.7mmol)和无水DCM(20ml)中的悬浮液中。然后使反应混合物温热至环境温度并搅拌2小时。反应混合物用1N盐酸(10ml)处理并分相。水相用DCM(2x10ml)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，5g柱，Si-SPE，DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(855mg，60％)。LCMS(方法B)：RT＝4.22分钟，M+H+＝483。
步骤2：9-苯磺酰基-5-乙烯基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202363
将三氟甲磺酸9-苯磺酰基-6-氰基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基酯(150mg，0.31mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(102μL，0.35mmol)、氯化锂(40mg，0.93mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(7.0mg，6.0μmol)于二噁烷(1.5ml)中的混合物用氩气脱气并回流加热18小时。使反应混合物冷却至环境温度，然后用DCM(9ml)和甲醇(1ml)稀释。所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，2g柱，Si-SPE，0-2％MeOH/DCM)并用戊烷(2x2ml)研磨，得到标题化合物，其为白色固体(60mg，52％)。LCMS(方法B)：RT＝3.73分钟，M+H+＝361。
步骤3：9-苯磺酰基-5-乙基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202371
将9-苯磺酰基-5-乙烯基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(60mg0.16mmol)和10％钯/炭(20mg)于THF(4ml)和IMS(3ml)中的混合物在氢气气氛中搅拌3小时。然后用氮气吹洗反应容器，随后使反应混合物过滤通过硅藻土。硅藻土垫先后用DCM和乙酸乙酯洗涤，真空浓缩合并的滤液得到标题化合物，其为米色固体(60mg，99％)。LCMS(方法B)：RT＝3.78分钟，M+H+＝363。
步骤4：5-乙基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202372
将9-苯磺酰基-5-乙基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(60mg，0.16mmol)、DCM(3.0ml)和7N氨的甲醇溶液(3ml)的混合物在室温搅拌5天。然后真空浓缩反应混合物，所得残余物用甲醇(2ml)研磨并真空干燥得到标题化合物，其为灰白色固体(28mg，81％)。LCMS(方法B)：RT＝2.81分钟，M+H+＝223。
步骤5：3-溴-5-乙基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202373
向5-乙基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(48mg，0.21mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入NBS(54mg，0.30mmol)，然后将反应混合物在环境温度搅拌18小时。然后用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物并用饱和碳酸钠水溶液(10ml)洗涤。水相用DCM(2x10ml)洗涤，合并的有机相用饱和盐水(2x10ml)洗涤并真空浓缩得到标题化合物，其为黄色固体(50mg，79％)。LCMS(方法B)：RT＝3.34分钟，M+H+＝301/303。
步骤6：5-乙基-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202381
将3-溴-5-乙基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(48mg，0.16mmol)、4-哌啶-1-基甲基-苯基硼酸(56mg，0.26mmol)、[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(12mg，0.016mmol)于2N碳酸钠水溶液(0.5ml)和乙腈(0.63ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热35分钟。使反应混合物冷却至环境温度，用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯(3x5ml)萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，2g柱，ISCO，0-5％甲醇/DCM)，用乙醚(2x1ml)研磨，得到标题化合物，其为米色固体(29mg，46％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.93(br.s，1H)，8.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.79(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，3.53-3.43(m，4H)，2.42-2.33(m，4H)，1.55-1.47(m，4H)，1.46-1.37(m，5H)。LCMS(方法A)：RT＝6.23分钟，M+H+＝396。
实施例317：5-羟基-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202382
步骤1：9-苯磺酰基-5-羟基-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
将9-苯磺酰基-3-溴-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(150mg，0.35mmol)、4-哌啶-1-基甲基苯基硼酸(126mg，0.6mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(27mg，0.04mmol)于2N醋酸钾水溶液(1.1ml)和乙腈(1.4ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热30分钟。反应混合物用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)稀释导致形成沉淀物。滗出上清液并将沉淀物溶于10％甲醇于DCM中的溶液中。分配滗出的液体，液相用10％甲醇于DCM中的溶液(2x10mL)洗涤。真空浓缩合并的有机相，所得残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，2g柱，Si-SPE，0-20％MeOH/DCM)，得到了粗制产物，用乙腈(1ml)和甲醇(1ml)研磨所述产物得到标题化合物，其为米色固体(60mg，31％)。LCMS(方法B)：RT＝2.65分钟，M+H+＝524。
步骤2：5-羟基-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯 -6-甲腈
Figure BPA00001310309202392
将9-苯磺酰基-5-羟基-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(50mg，0.01mmol)溶于0.15N氢氧化钾溶液于甲醇中的溶液(7ml)中。将反应混合物搅拌2.5小时，然后用磷酸二氢钾(136mg，1.0mmol)的水(2ml)溶液处理。真空浓缩所得混合物，所得残余物用水(5ml)稀释。通过加入1N盐酸将水相的pH调整至7。水相用乙酸乙酯、DCM和THF萃取。真空浓缩合并的有机相并通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，500mg柱，Si-SPE，10-20％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为盐酸盐(25mg，63％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.91(s，1H)，11.86(br.s，1H)，10.41(s，1H)，9.13(d，J＝2.2Hz，1H)，9.00(d，J＝2.2Hz，1H)，8.60(s，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，4.33(d，J＝5.2Hz，2H)，3.39-3.29(m，2H)，2.92-2.83(m，2H)，1.85-1.63(m，5H)，1.45-1.31(m，1H)。LCMS(方法A)：RT＝5.32分钟，M+H+＝384。
实施例318：5-乙氧基-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈盐酸盐
Figure BPA00001310309202401
步骤1：9-苯磺酰基-3-溴-5-乙氧基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲 腈
Figure BPA00001310309202402
将9-苯磺酰基-3-溴-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(120mg，0.28mmol)于无水THF(5ml)中的溶液冷却至0℃并用氢化钠(60％的矿物油分散体；12mg，0.30mmol)处理。停止放出气体后，加入碘乙烷(424μL，4.10mmol)，将混合物在环境温度搅拌过夜，然后在60℃加热5小时。然后使反应混合物冷却，用甲苯稀释并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，2g柱，Si II SPE，0-100％乙酸乙酯/DCM)，得到了标题化合物，其为黄色固体(30mg，23％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ8.86(s，1H)，8.77(s，2H)，8.24-8.22(m，1H)，8.22-8.20(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.68-7.61(m，2H)，4.75(q，J＝7.2Hz，2H)，1.64(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法B)：RT＝3.30分钟，M+H+＝457/459。
步骤2：5-乙氧基-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯-6-甲腈盐酸盐
将脱气过的9-苯磺酰基-3-溴-5-乙氧基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′d]吡咯-6-甲腈(60mg，0.13mmol)、4-哌啶-1-基甲基苯基硼酸(48mg，0.22mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg，0.013mmol)于2N碳酸钠水溶液(0.42ml)和乙腈(0.53ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热30分钟。使反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(5ml)和THF(5ml)稀释并用碳酸氢钠溶液(5ml)洗涤。水相用THF(2×5ml)萃取，然后真空浓缩合并的有机层。将所得残余物吸收在1∶1DCM∶MeOH(含有0.5ml 1M盐酸)中，并通过快速色谱法纯化(硅胶，2g柱，Si-SPE，5-25％甲醇/DCM)，用乙腈和20％MeOH的乙腈溶液研磨，得到标题化合物，其为盐酸盐并且为棕色粉末(24mg，41％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ8.98(d，J＝2.3Hz，1H)，8.94(d，J＝2.3Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，2H)，7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，4.64(q，J＝7.2Hz，2H)，4.34(s，2H)，3.54-3.45(m，4H)，3.44-3.26(m，1H)，3.02-2.82(m，2H)，1.91-1.66(m，4H)，1.62(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法A)：RT＝4.94分钟，M+H+＝412。
实施例319：5-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
步骤1：9-苯磺酰基-3-溴-5-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202412
将9-苯磺酰基-3-溴-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(120mg，0.28mmol)、2-甲氧基乙醇(128μL，1.60mmol)和三苯基膦(315mg，1.60mmol)于无水DMF(1.25ml)中的溶液用偶氮二羧酸二乙酯(252μL，1.60mmol)逐滴处理，将混合物在环境温度搅拌9小时。混合物用乙酸乙酯(15ml)稀释，用盐水(3×10ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶，5g柱，Si-SPE，30-50％DCM/戊烷)，得到了标题化合物(50mg，37％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.58(s，1H)，8.97(d，J＝2.3Hz，1H)，8.76(d，J＝2.3Hz，1H)，8.24-8.22(m，1H)，8.22-8.00(m，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.54-7.48(m，2H)，4.74-4.69(m，2H)，3.87-3.83(m，2H)，3.48(s，3H)。LCMS(方法B)：RT＝4.25分钟，M+H+＝487/489。
步骤2：5-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202421
将脱气过的3-溴-5-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(50mg，0.10mmol)、4-哌啶-1-基甲基苯基硼酸(31mg，0.14mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(9mg，0.012mmol)于2N碳酸钠水溶液(0.42ml)和乙腈(0.53ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热30分钟。反应混合物用水(2ml)稀释并用10％MeOH于DCM中的溶液萃取。真空浓缩合并的有机相，所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，500mg柱，Si-SPE，0-20％甲醇/DCM)。将所得残余物溶于0.15M氢氧化钾于甲醇(7ml)中的溶液中并搅拌45分钟。加入1N磷酸二氢钾溶液(1ml)，真空浓缩混合物。所得残余物用水稀释并通过加入1N磷酸二氢钾将pH调整至7。水相用DCM(3×10ml)和20％乙醇于DCM中的溶液(10ml)萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，500mg柱，Si-SPE，2-4％甲醇/DCM)并用乙腈研磨，得到标题化合物，其为棕色固体(14mg，32％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.91(s，1H)，9.09(d，J＝2.2Hz，1H)，8.93(d，J＝2.2Hz，1H)，8.80(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，4.75-4.69(m，2H)，3.95-3.89(m，2H)，3.58(s，2H)，3.47(s，3H)，2.51-2.37(m，4H)，1.68-1.54(m，4H)，1.52-1.41(m，2H)。LCMS(方法A)：RT＝6.27分钟，M+H+＝442。
实施例320：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈盐酸盐
Figure BPA00001310309202422
步骤1：3-(9-苯磺酰基-3-溴-6-氰基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基 氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310309202431
将9-苯磺酰基-3-溴-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(200mg，0.46mmol)、3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(670mg，3.56mmol)和三苯基膦(724mg，2.76mmol)于无水DMF(2ml)中的溶液用偶氮二羧酸二乙酯(0.53ml，3.40mmol)逐滴处理，将混合物在环境温度搅拌3小时，然后使其静置过夜。混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释并用盐水(3×15ml)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗物质通过快速色谱法纯化(硅胶，20g柱，Si-SPE，0-20％甲醇/DCM)。收集合适的馏分，得到了标题化合物(160mg，57％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.57(s，1H)，8.76(d，J＝2.3Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.24-8.23(m，1H)，8.23-8.21(m，1H)，7.71-7.61(m，1H)，7.58-7.45(m，2H)，5.88-5.83(m，1H)，4.36-4.11(m，1H)，3.87-3.36(m，2H)，2.48-2.26(m，2H)，2.13-2.05(m，1H)，1.46(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝4.51分钟，M+H+＝598/600。
步骤2：3-[6-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯-5-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310309202432
将脱气过的3-(3-溴-6-氰基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.20mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(54mg，0.26mmol)、[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(20mg，0.026mmol)于1N氟化钾水溶液(0.60ml，0.60mmol)和乙腈(0.60ml)中的混合物在微波辐射下在130℃加热30分钟。使反应混合物冷却至环境温度，用水(5ml)和饱和碳酸钠水溶液(5ml)稀释，然后用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。所得物通过快速色谱法纯化(硅胶，2g柱，Si-SPE柱，0-100％乙酸乙酯/DCM，然后甲醇)并用乙腈研磨，得到标题化合物，其为白色固体(28mg，30％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.78-8.71(m，2H)，8.46(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85-7.80(m，1H)，5.81(s，0.5H)，5.73(s，0.5H)，4.01(s，3H)，3.86-3.57(m，3H)，2.58-2.40(m，1H)，2.37-2.17(m，2H)，1.39(s，4H)，1.33(s，5H)。LCMS(方法B)：RT＝3.09分钟，M+H+＝460。
步骤3：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈盐酸盐
Figure BPA00001310309202441
用乙酰氯和甲醇(2∶5，1ml)的混合物处理3-[6-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28mg，0.06mmol)。1小时后，真空浓缩混合物，所得残余物用乙腈研磨，过滤收集固体并真空干燥得到化合物，其为黄色固体(25mg，100％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ13.07(s，1H)，9.83(s，1H)，9.63(s，1H)，8.99(d，J＝2.1Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.11(d，J＝0.8Hz，1H)，5.68-5.61(m，1H)，3.98-3.88(m，5H)，3.62-3.43(m，2H)，2.43-2.34(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)。LCMS(方法A)：RT＝4.97分钟，M+H+＝360。
实施例321：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-9H-二吡 啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈盐酸盐
Figure BPA00001310309202442
使用实施例320描述的操作使用(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ13.06(s，1H)，9.67(s，1H)，9.43(s，1H)，8.99(d，J＝2.1Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.09(d，J＝0.8Hz，1H)，5.68-5.60(m，1H)，3.99-3.89(m，4H)，3.80-3.70(m，1H)，2.44-2.34(m，1H)，2.30-2.17(m，1H)。LCMS(方法A)：RT＝5.07分钟，M+H+＝360。
实施例322：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-9H-二吡 啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈盐酸盐
使用实施例320描述的操作使用(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ13.07(s，1H)，9.83(s，1H)，9.63(s，1H)，8.99(d，J＝2.1Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.11(d，J＝0.8Hz，1H)，5.68-5.61(m，1H)，3.98-3.88(m，5H)，3.62-3.43(m，2H)，2.43-2.34(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)。LCMS(方法A)：RT＝4.97分钟，M+H+＝360。
实施例323：5-(2-甲氧基乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
步骤1：9-苯磺酰基-3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202453
将9-苯磺酰基-3-溴-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(145mg，0.3mmol)、2-甲氧基乙醇(158μL，2.0mmol)和三苯基膦(525mg，2.0mmol)于无水DMF(1.25ml)中的溶液用偶氮二羧酸二乙酯(0.315ml，2.0mmol)处理，将混合物在环境温度搅拌30分钟，然后使其静置4天。混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释并用盐水(3×10ml)洗涤，然后水相用乙酸乙酯(10ml)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，5g柱，Si-SPE，0-100％乙酸乙酯/DCM)，得到了标题化合物(35mg，23％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.58(s，1H)，8.97(d，J＝2.3Hz，1H)，8.76(d，J＝2.3Hz，1H)，8.26-8.18(m，2H)，7.68-7.60(m，1H)，7.57-7.47(m，2H)，4.74-4.69(m，2H)，3.89-3.80(m，2H)，3.49(s，3H)。
步骤2：5-(2-甲氧基乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202461
将9-苯磺酰基-3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(35mg，0.07mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(20mg，0.096mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7mg)于1N氟化钾水溶液(0.30ml)和乙腈(0.30ml)中的混合物脱气并在微波辐射下在130℃加热30分钟。使反应混合物冷却至环境温度，加入乙酸乙酯(5ml)。过滤收集固体，用水(5ml)和乙腈(5ml)洗涤并使其风干。所得固体通过快速色谱法纯化(硅胶，500mg柱，Si-SPE，10％MeOH/DCM)并用乙腈(2×0.25ml)研磨，得到标题化合物，其为灰色固体(12mg，50％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.91(s，1H)，8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，8.81(d，J＝2.2Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.27(s，1H)，7.98(s，1H)，4.66-4.62(m，2H)，3.92(s，3H)，3.87-3.83(m，2H)，3.36(s，3H)。LCMS(方法A)：RT＝7.66分钟，M+H+＝349。
实施例324：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(哌啶-4-基硫基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
步骤1：5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6- 甲腈
Figure BPA00001310309202471
将9-苯磺酰基-5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(575mg，1.2mmol)和四丁基氟化铵(1.0M于THF中的溶液，25ml，25mmol)于THF(25ml)中的混合物在环境温度搅拌15分钟。对反应混合物进行真空蒸发得到残余物，将所述残余物悬浮在水中并进行超声处理。过滤收集所得固体并用甲醇研磨，得到标题化合物，其为白色固体(420mg，100％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.02(d，J＝2.2Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.93(d，J＝2.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.02(s，1H)，3.92(s，3H)。
步骤2：5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202472
在氮气流条件下，向5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(547mg，1.55mmol)于DMF(25ml)中的溶液中加入氢化钠(93mg，60％的矿物油分散体，2.39mmol)。20分钟后，形成黄色溶液，加入(2-氯甲氧基乙基)-三甲基-硅烷(358μL，2.02mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌3天，然后用水稀释并进行超声处理。过滤收集所得固体并用甲醇研磨，得到标题化合物，其为黄色固体(404mg，54％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δδ9.13(s，1H)，9.04(d，J＝2.2Hz，1H)，8.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.83-7.77(m，1H)，6.06(s，2H)，4.06(s，3H)，3.70-3.59(m，2H)，1.03-0.92(m，2H)，-0.03(s，9H)。
步骤3：4-[6-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基 甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310309202481
向在5ml微波小瓶中的脱气过的5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(120mg，0.25mmol)、4-巯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(54mg，0.25mmol)和叔丁醇钠(26.4mg，0.28mmol)于二甲氧基乙烷(0.4ml)中的混合物中加入脱气过的醋酸钯(II)(2.2mg，0.01mmol)和(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(5.5mg，0.01mmol)于二甲氧基乙烷(1.0ml)中的溶液。将反应混合物在100℃加热22小时，然后冷却至环境温度并真空浓缩。将所得残余物吸收在HM-N上，然后通过快速色谱法纯化(硅胶，50g柱，Si-SPE，0-10％(2M氨的MeOH溶液)/DCM)，得到了标题化合物，其为黄色固体(106mg，68％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.33(s，1H)，9.11-9.06(m，2H)，8.35(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，6.05(s，2H)，3.93(s，3H)，3.86-3.73(m，2H)，3.64-3.53(m，2H)，2.97-2.78(m，3H)，1.97-1.83(m，2H)，1.64-1.45(m，2H)，1.35(s，9H)，0.87-0.78(m，2H)，-0.17(s，9H)。
步骤4：3-(1甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(哌啶-4-基硫基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202482
将4-[6-氰基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(106mg，0.17mmol)和三氟乙酸(1ml)于二氯甲烷(9ml)中的混合物在环境温度搅拌22小时。真空浓缩反应混合物，所得残余物在二氯甲烷(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)之间分配。真空浓缩有机相，将残余物吸收在HM-N上，然后通过色谱法纯化(硅胶，25g柱，Si-SPE，0-13％(2M氨的MeOH溶液)/DCM)，得到了标题化合物，其为浅黄色固体(21.5mg，25％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.04(d，J＝2.2Hz，1H)，9.02-8.97(m，2H)，8.29(s，1H)，7.98(s，1H)，3.93(s，3H)，3.54-3.21(m，1H)，2.97-2.86(m，2H)，2.49-2.36(m，2H)，1.89-1.77(m，2H)，1.65-1.47(m，2H)。LCMS(方法F)：RT＝7.08分钟，M+H+＝390。
实施例325：3-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯 -6-甲腈
Figure BPA00001310309202491
步骤1：9-苯磺酰基-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202492
在环境温度和氢气气氛中，将9-苯磺酰基-3-溴-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(5.0g，11.7mmol)和10％钯/炭(500mg)于工业用甲醇变性酒精(120ml)、乙酸乙酯(25ml)、二甲基甲酰胺(25ml)和三乙胺(25ml)中的悬浮液搅拌20小时。反应容器用氮气吹洗，然后使反应混合物过滤通过硅藻土。真空蒸发滤液。将所得棕色残余物悬浮在盐酸水溶液(1M，40ml)中并超声处理20分钟，然后过滤得到标题化合物，其为米色固体(4.0g，98％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.27(d，J＝0.8Hz，1H)，8.73-8.65(m，2H)，8.19(d，J＝7.9Hz，2H)，7.78-7.69(m，1H)，7.65-7.54(m，3H)。
步骤2：1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸9-苯磺酰基-6-氰基-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基酯
Figure BPA00001310309202493
向9-苯磺酰基-5-羟基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(4.0g，11.4mmol)于二氯甲烷(250ml)中的悬浮液中加入吡啶(8.9ml，114mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌10分钟，然后冷却至0℃，历时10分钟加入九氟丁烷磺酸酐(7.01ml，22.9mmol)。使混合物温热至环境温度并搅拌2.5小时。之后，将反应混合物冷却至0℃，加入盐酸水溶液(1M，120ml)，所得混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，50g柱，Si-SPE，DCM)，得到了标题化合物，其为浅黄色固体(5.34g，74％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.93(s，1H)，8.84(dd，J＝4.8，1.65Hz，1H)，8.67(dd，J＝8.1，1.65Hz，1H)，8.33-8.28(m，2H)，7.71-7.63(m，1H)，7.59-7.51(m，3H)。
步骤3：9-苯磺酰基-5-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202501
将1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸9-苯磺酰基-6-氰基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基酯(5.43g，8.4mmol)和四丁基溴化铵(10.0g，31mmol)于1，4-二噁烷(175ml)中的混合物在100℃加热30分钟。使反应混合物冷却至环境温度，然后真空蒸发得到标题化合物，其为白色固体(2.38g，68％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.74(s，1H)，9.02(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.29-8.22(m，2H)，7.78-7.68(m，2H)，7.67-7.58(m，2H)。
步骤4：9-苯磺酰基-5-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4 ′，3′-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202502
将1-乙基-4-亚甲基-哌啶(540mg，4.32mmol)和9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(0.5M于THF中的溶液，8.0ml，4.0mmol)的混合物在65℃加热3.5小时。然后将所得冷却的溶液逐份加至脱气过的9-苯磺酰基-5-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(420mg，1mmol)、二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(90mg，0.11mmol)和碳酸钾(180mg，1.3mmol)于水(1ml)和二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液中。将所得橙色溶液在65℃加热2小时，然后使其冷却至环境温度并在二氯甲烷(20ml)和饱和氯化钠水溶液(15ml)之间分配。水相用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，10g柱，Si-SPE，0-20％MeOH于DCM的溶液)中得到标题化合物(200mg，43％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ9.81(s，1H)，8.76(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29-8.24(m，2H)，7.66-7.60(m，1H)，7.58-7.48(m，3H)，3.41(d，J＝7.2Hz，2H)，2.89(q，J＝7.3Hz，2H)，2.56-2.44(m，2H)，2.33-2.08(m，3H)，1.94-1.74(m，4H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(方法G)：RT＝3.01分钟，M+H+＝460。
步骤5：5-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲 腈
将9-苯磺酰基-5-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(200mg，0.4mmol)和三乙胺(4ml)于甲醇(40ml)中的溶液在环境温度搅拌6天。真空浓缩混合物，残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，2g柱，Si-SPE，0-20％MeOH/DCM)。所得物质用乙腈和甲醇研磨，得到标题化合物，其为白色固体(65mg，51％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.85(s，1H)，8.90(s，1H)，8.70(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.65(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，2.86-2.77(m，2H)，2.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.84-1.58(m，5H)，1.54-1.40(m，2H)，0.95(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(方法H)：RT＝4.56分钟，M+H+＝320。
实施例326：6-氰基-5-(1-乙基哌啶-4-基氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b：4′，3′-d] 吡咯-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001310309202521
9-苯磺酰基-3-溴-5-(1-乙基哌啶-4-基氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b：4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(150mg，0.278mmol)，六羰钼(73mg，0.278mmol)，赫尔曼催化剂(反式-双[(2-二-邻甲苯基膦基)苄基]二(μ-乙酸)二钯(II)，26mg，0.028mmol)和三叔丁基四氟硼酸
Figure BPA00001310309202522
(20mg，0.069mmol)置于5ml微波小瓶中。先后向混合物中加入二噁烷(3ml)、甲醇(1.5ml)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯(0.12ml，0.833mmol)，将管密封并在微波辐射下在150℃加热15分钟。冷却的反应混合物用水稀释并萃取至乙酸乙酯(4×50ml)中。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，12g柱，ISCO，0-10％MeOH/DCM)。所得物质用MeOH研磨，过滤收集得到标题化合物，其为浅黄色粉末(29mg，28％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.35(d，J＝2.1Hz，1H)，9.23(s，1H)，8.83(s，1H)，5.21-5.06(m，1H)，4.05(s，3H)，3.07-2.88(m，2H)，2.59-2.44(m，2H)，2.41-2.06(m，6H)，1.20-1.07(m，3H)。LCMS(方法H)：RT＝6.56分钟，M+H+＝380。
实施例327：5-(1-乙基哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-9H-二吡啶并 [2，3-b：4′，3′-d]吡咯-6-甲腈
步骤1：5-(1-乙基哌啶-4-基氧基)-3-异丙烯基-9H-二吡啶并[2，3-b：4′，3′-d] 吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202524
将9-苯磺酰基-3-溴-5-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b：4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(147mg，0.272mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg，0.014mmol)溶于THF(9ml)中，先后加入1N碳酸钠水溶液(3ml)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(0.076ml，0.408mmol)，并置于氩气气氛中。将反应混合物在微波辐射下在140℃加热50分钟。冷却的反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)稀释并萃取至乙酸乙酯(4×20ml)中。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到标题化合物，其为棕色固体(163mg)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ12.05(br s，1H)，8.81(d，J＝2.2Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.64(d，J＝2.2Hz，1H)，5.48(s，1H)，5.28-5.24(m，1H)，5.09-4.97(m，1H)，3.02-2.91(m，2H)，2.49(q，J＝7.2Hz，2H)，2.35-2.20(m，7H)，2.19-2.07(m，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：5-(1-乙基哌啶-4-基氧基)-3-异丙基-9H-二吡啶并[2，3-b：4′，3′-d]吡 咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202531
在环境温度和氢气气氛中，将5-(1-乙基哌啶-4-基氧基)-3-异丙烯基-9H-二吡啶并[2，3-b：4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(98mg，0.271mmol)、10％钯/炭(50mg)和三乙胺(0.5ml)于IMS(5ml)中的悬浮液搅拌18小时。使混合物过滤通过PTFE过滤器，对滤液进行真空浓缩得到棕色固体。所得固体通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-5％MeOH/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(27mg，27％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ12.96(s，1H)，8.82(s，1H)，8.68(s，1H)，8.32(s，1H)，5.11-4.77(m，1H)，3.65-3.48(m，2H)，3.28-3.18(m，2H)，3.14-2.90(m，3H)，2.42-2.18(m，4H)，1.37(d，J＝6.9Hz，6H)，1.29-1.17(m，3H)。LCMS(方法H)：RT＝7.10分钟，M+H+＝364。
实施例328：5-(1-乙基哌啶-4-基氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b：4′，3′-d]吡咯 -3，6-二甲腈
Figure BPA00001310309202532
将DMF(8ml)加至9-苯磺酰基-3-溴-5-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b：4′，3′-d]吡咯-6-甲腈(200mg，0.37mmol)、氰化锌(217mg，1.85mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(43mg，0.04mmol)的混合物中，将反应混合物在微波辐射下在150℃加热30分钟。然后加入三乙胺(2ml)，将反应混合物在50℃加热24小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)稀释并萃取至10％MeOH于DCM中的溶液(2×25ml)中。将合并的有机相吸收在HM-N上，然后通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-10％MeOH/DCM)，得到了标题化合物，其为乳白色固体(6mg，5％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ9.07(d，J＝2.0Hz，1H)，8.99(d，J＝1.9Hz，1H)，8.84(s，1H)，4.86-4.76(m，1H)，2.97-2.87(m，2H)，2.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.23-2.13(m，2H)，2.12-1.94(m，4H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法H)：RT＝5.27分钟，M+H+＝347。
实施例329：5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基甲基]-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202541
步骤1：4-(9-苯磺酰基-6-氰基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基甲 基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310309202542
将4-亚甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.70g，3.55mmol)和9-硼杂二环[3，3，1]壬烷(0.5M于THF中的溶液，7ml，3.5mmol)的混合物回流加热1.5小时。将反应混合物冷却并加至脱气过的9-苯磺酰基-5-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(0.41g，1.0mmol)、[1，1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.090g，0.11mmol)和碳酸钾(0.18g，1.3mmol)于水(1ml)和DMF(10ml)中的混合物中，将反应混合物在65℃加热1.25小时。冷却至环境温度后，反应混合物随后用水(5ml)和二氯甲烷(10ml)稀释。水相用二氯甲烷(2×15ml)萃取，合并的有机相用盐水(15ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物用戊烷(10ml)研磨，所得物通过快速色谱法纯化(硅胶，5g柱，SPE-Si II，0-2％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为黄色固体(202mg，38％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.81(s，1H)，8.79(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.33-8.27(m，3H)，7.66-7.60(m，1H)，7.55-7.46(m，3H)，4.22-4.01(m，2H)，3.34-3.27(m，2H)，2.62-2.50(m，2H)，1.97-1.76(m，2H)，1.72-1.46(m，3H)，1.45(s，9H)。
步骤2：9-苯磺酰基-5-哌啶-4-基甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6- 甲腈
Figure BPA00001310309202551
将4-(9-苯磺酰基-6-氰基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-5-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(202mg，0.38mmol)于二氯甲烷(6ml)中的溶液用三氟乙酸(2ml)处理，将所得混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，5g柱，SPE-NH2，0-8％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(150mg，80％)。LCMS(方法G)：RT＝3.07分钟，M+H+＝432。
步骤3：9-苯磺酰基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基甲基]-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202552
将N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.77mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(100mg，0.43mmol)于THF(1ml)中的溶液加至9-苯磺酰基-5-哌啶-4-基甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈于THF(4ml)中的溶液，将所得混合物在环境温度搅拌30分钟。然后使混合物过滤通过2g SiII SPE柱(用THF洗脱)。真空浓缩THF洗液，所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，2g柱，Si II SPE，0-20％乙酸乙酯/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(0.16g，85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.81(d，J＝2.9Hz，1H)，8.81-8.75(m，1H)，8.34(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(d，J＝7.9Hz，2H)，7.66-7.59(m，1H)，7.55-7.45(m，3H)，3.35-3.27(m，2H)，3.02-2.88(m，5H)，2.32-2.21(m，2H)，1.86-1.60(m，4H)。
步骤4：5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基甲基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202561
将9-苯磺酰基-5-[1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基甲基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(0.16g，0.3mmol)溶于四丁基氟化铵(1M于THF中，5ml，5mmol)中并在环境温度搅拌24小时。使溶液过滤通过2g NH2柱(用1∶1甲醇/二氯甲烷洗脱)。对滤液进行真空浓缩，残余物用水(10ml)稀释，过滤收集所得沉淀物。通过快速色谱法纯化固体(硅胶，5g柱，SPE Si-II，0-6％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(90mg，80％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.88(s，1H)，8.91(s，1H)，8.72-8.64(m，2H)，7.46(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，3.09(q，J＝10.3Hz，2H)，2.92-2.83(m，2H)，2.25-2.15(m，2H)，1.85-1.72(m，1H)，1.66-1.58(m，2H)，1.57-1.43(m，2H)。LCMS(方法H)：RT＝9.20分钟，M+H+＝374。
实施例330：5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二 吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202562
步骤1：9-苯磺酰基-5-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202563
将9-苯磺酰基-5-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(210mg，0.50mmol)、碳酸铯(320mg，0.98mmol)和碘化钠(37mg，0.24mmol)于DMF(10ml)中的混合物在130℃加热10分钟。冷却至环境温度后，反应混合物随后用水(5ml)和乙酸乙酯(3x10ml)稀释。合并的有机相用盐水(15ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，12g柱，SPE Si-II，0-10％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(240mg，76％)。LCMS(方法G)：RT＝4.12分钟，M+H+＝652。
步骤2：5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈
Figure BPA00001310309202571
在0℃，向搅拌的9-苯磺酰基-5-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲腈(238mg，0.37mmol)于甲醇(10ml)中的溶液中加入氯甲酸(1-氯乙基)酯(120μL，1.1mmol)于DCM(10ml)中的溶液。使反应混合物温热至环境温度，然后在40℃加热4小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，11g柱，SPE NH2，0-20％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(5mg，5％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD，400MHz)：δ8.85(s，1H)，8.74-8.69(m，2H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，5.73-5.64(m，1H)，4.19-4.05(m，4H)，4.01(s，3H)。LCMS(方法G)：RT＝5.59分钟，M+H+＝346。
使用上述方法由商购起始物质和一般苏楚基方法制备表16中的实施例的化合物。
表16
Figure BPA00001310309202572
Figure BPA00001310309202581
实施例338：3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202592
步骤1：5-溴-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺
Figure BPA00001310309202593
将4-碘-吡啶-3-基胺(1.027g，4.67mmol)、2-氟-5-溴吡啶-3-硼酸(2.05g，9.33mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的复合物(191mg，0.233mmol)于乙腈(12ml)和1N氟化钾水溶液(12ml)中的混合物在95℃加热3小时。使反应混合物冷却，用额外份的硼酸(0.5当量)和催化剂(5.0摩尔％)处理，在氮气气氛中回流加热过夜。使混合物冷却，用DCM和水稀释并过滤除去固体。分离滤液层，将水相萃取至DCM中，真空浓缩合并的有机相。将所得残余物重新溶于20％甲醇于DCM中的溶液中并吸收在硅胶上用于通过快速色谱法纯化(硅胶，100g柱，Biotage，1-20％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为棕色固体(861mg，69％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ8.43(d，J＝1.1Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.3Hz，2.5Hz，1H)8.11(s，1H)，7.81(d，J＝4.8Hz，1H)，7.01(d，J＝4.8Hz，1H)，5.37(s，2H)。LCMS(方法B)：RT＝0.95分钟，M+H+＝268/270。
步骤2：5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺
Figure BPA00001310309202601
将脱气过的5-溴-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(861mg，3.21mmol)、4-哌啶-1-基甲基-苯基硼酸(816mg，3.72mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(169mg，0.241mmol)于乙腈(14ml)和1N氟化钾水溶液(8.0ml)中的混合物在微波辐射下在100℃加热25分钟。冷却的反应混合物用水和20％甲醇于DCM中的溶液稀释，分离各层，将水相萃取至20％甲醇于DCM中的溶液中。真空浓缩合并的有机相，将所得残余物溶于DCM/甲醇，吸收在硅藻土上并通过快速色谱法纯化(硅胶，100g柱，Biotage，0-20％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为深橙色泡沫(753mg，65％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ8.58(s，1H)，8.20(d，J＝7.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.84(d，J＝4.8Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.43(m，2H)，7.07(d，J＝4.9Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.29(s，2H)，2.35(m，4H)，1.51(m，4H)，1.40(m，2H)。LCMS(方法B)：RT＝1.27分钟，M+H+＝363。
步骤3：3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
在环境温度，将1N二(三甲基甲硅烷基)氨基钠于THF(2.78ml，2.80mmol)中的溶液滴加至5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(101mg，0.278mmol)于THF(5.0ml)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后用水处理。将所得棕色溶液在DCM和水之间分配，分离各层，将水相萃取至20％甲醇于DCM中的溶液中。真空浓缩合并的有机相。将所得残余物吸收在硅胶上，并通过快速色谱法纯化(硅胶，1-20％甲醇/DCM)，得到了浅橙色-黄色固体(39.9mg，42％)。1H NMR(DMSO-D6，500MHz)：δ12.24(s，1H)，8.99(d，J＝1.8Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.92(d，J＝1.8Hz，1H)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45(d，J＝7.5Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.36(m，4H)，1.52(m 4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝4.64分钟，M+H+＝343。
实施例339：3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯-6-甲酸
Figure BPA00001310309202611
将脱气过的3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸(37.7mg，0.13mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸频哪醇酯(58.5mg，0.194mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(4.5mg，6.4μmol)于乙腈(2ml)和碳酸钠水溶液(2ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热10分钟。冷却的反应混合物用10％硫酸水溶液酸化，过滤，粗制溶液通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从0至30％MeCN，35ml/min)，得到了标题化合物。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.62(s，1H)，9.66(s，1H)，9.14-8.95(m，4H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，3.97(d，J＝13.4Hz，2H)，3.55(d，J＝11.6Hz，2H)，3.20(q，J＝11.1Hz，2H)，3.04(t，J＝11.9Hz，2H)，2.89(s，3H)。LCMS(方法D)：RT＝5.09分钟，M+H+＝388。
实施例340：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6- 甲酸
Figure BPA00001310309202612
将脱气过的3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(30.4mg，99.3μmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(31.0mg，0.149mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.5mg，5.0μmol)于乙腈(2.5ml)和2N碳酸钠水溶液(2.5ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热10分钟。冷却的反应混合物用10％硫酸水溶液酸化，过滤除去固体，所得滤液通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从0至30％MeCN，35ml/min)，得到了标题化合物。1H NMR(DMSO-D6，500MHz)：δ12.84(s，1H)，9.04(d，J＝2.1Hz，1H)，8.95(s，2H)，8.91(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.00(s，1H)，6.48(s，1H)，3.92(s，3H)。LCMS(方法D)：RT＝5.24分钟，M+H+＝294。
实施例341：3-(3-三氟甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸
将脱气过的3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸(20.0mg，68.5μmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(19.5mg，0.103mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.4mg，3.4μmol)于乙腈(0.3ml)和2N碳酸钠水溶液(0.3ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热10分钟。冷却的反应混合物用10％硫酸水溶液酸化。过滤除去固体，所得滤液通过制备性HPLC纯化(历时45分钟从5％至45％MeCN，35ml/min)，得到了标题化合物。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.75(s，1H)，9.38-9.00(m，3H)，8.21(m，1H)，7.78(m，2H)，7.65-7.60(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝10.76分钟，M+H+＝358。
实施例342：3-(3-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基羰基}苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸
Figure BPA00001310309202622
步骤1：3-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基羰基}苯基硼酸
Figure BPA00001310309202623
将3-羧基苯基硼酸(140mg，0.84mmol)、PyBOP(376mg，0.72mmol)和HOBt(97.7mg，0.72mmol)溶于DMF(3.18ml)中并用DIPEA(420μL，2.41mmol)处理。在环境温度进行5分钟后，加入4-甲氧基苯甲胺(78μL，0.60mmAol)。将均质反应混合物在环境温度搅拌16小时，减压除去溶剂，残余物通过制备性HPLC纯化(历时40分钟从5％至40％MeCN，35ml/min)，得到了产物，其为白色固体。
步骤2：3-(3-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基羰基}苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸
将脱气过的3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(40.4mg，0.13mmol)、N-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基羰基)苯基硼酸(41.4mg，0.15mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(4.6mg，66mmol)于乙腈(3.3ml)和2N碳酸钠水溶液(3.3ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热10分钟。冷却的反应混合物用10％硫酸水溶液酸化。过滤除去固体，所得滤液通过制备性HPLC纯化(历时40分钟从5％至40％MeCN，35ml/min)，得到了标题化合物。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.74(s，1H)，9.28(m，1H)，9.13(m，1H)，9.07(m，1H)，9.00(m，1H)，8.35(m，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30(q，J＝8.6Hz，2H)，6.91(q，J＝8.6Hz，2H)，4.48(d，J＝5.8Hz，2H)，3.73(s，3H)。LCMS(方法D)：RT＝9.61分钟，M+H+＝423。
实施例343：3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯 -6-甲酰胺
Figure BPA00001310309202631
在密封管中，将3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(67.3mg，0.168mmol)于7M氨的甲醇溶液(8.0ml)中的溶液在70℃加热24小时。使混合物冷却并真空浓缩。将残余物溶于DMSO中并通过制备性HPLC纯化(2-60％MeCN/水(用0.1％氢氧化铵改性))，得到了浅黄色蓬松固体(10.3mg，16％)。1H NMR(DMSO-D6，500MHz)：δ12.56(s，1H)，9.18(d，J＝2.2Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.96(d，J＝2.1Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.10(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.36(m，4H)，1.56-1.47(m，4H)，1.40(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝5.88分钟，M+H+＝386。
实施例344：N-乙基-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酰胺
Figure BPA00001310309202641
在密封管中，将3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(152mg，0.380mmol)于2M乙胺的THF溶液(8.0ml)中的溶液在80℃加热4天。使混合物冷却并真空浓缩。将残余物重新溶于DMSO中并通过制备性HPLC纯化[2-60％MeCN/水(用0.1％氢氧化铵改性)]得到深棕色固体(74.9mg，48％)。1H NMR(DMSO-D6，500MHz)：δ9.19(d，J＝2.2Hz，1H)，8.99(s，1H)，8.97(d，J＝2.2Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.72(m，1H)，8.24(s，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，3.47-3.33(m，2H)，2.38(m，4H)，1.53(m，4H)，1.42(m，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法E)：RT＝3.30分钟，M+H+＝414。
实施例345：N-(2-氨基乙基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酰胺
Figure BPA00001310309202642
在密封管中，将3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(152mg，0.380mmol)于乙二胺(8.0ml)中的溶液加热至80℃，保持16小时。使混合物冷却并真空浓缩。将残余物溶于DMSO中并通过制备性HPLC纯化(2-60％MeCN/水(用0.1％氢氧化铵改性))，得到了浅棕色固体(45.4mg，28％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ9.19(d，J＝2.1Hz，1H)，8.99(s，1H)，8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.74(m，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.41-3.33(m，2H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，2.38(m，4H)，1.52(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝6.45分钟，M+H+＝429。
实施例346：3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯-6-甲酰胺
Figure BPA00001310309202651
将DIPEA(14μL，77μmol)加至3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸(20.0mg，51.6μmol)、PyBOP(28.2mg，54.2μmol)和HOBt(8.4mg，62μmol)于DMF(1ml)中的溶液中。在环境温度进行10分钟后，向反应混合物中加入0.5M氨的1，4-二噁烷溶液(500μL，0.258mmol)。30分钟后，反应混合物用10％硫酸水溶液酸化并通过加入DMSO使其均质。粗制溶液通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从0至30％MeCN，35ml/min)，得到了标题化合物。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.48(s，1H)，9.11-8.89(m，4H)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，3.97(d，J＝13.5Hz，2H)，3.55(q，J＝12.2Hz，2H)，3.20(q，J＝11.4Hz，2H)，3.03(t，J＝12.0Hz，2H)，2.89(s，3H)。LCMS(方法D)：RT＝6.35分钟，M+H+＝387。
实施例347：3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯-6-甲酸二甲基酰胺
Figure BPA00001310309202652
将DIPEA(14μL，77μmol)加至3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸(20.0mg，51.6μmol)、PyBOP(28.2mg，54.2μmol)和HOBt(8.4mg，62μmol)于DMF(0.6ml)中的溶液中。在环境温度进行10分钟后，向反应混合物中加入二甲基胺盐酸盐(20.0mg，0.258mmol)和DIPEA(45μL，0.26mmol)。30分钟后，反应混合物用10％硫酸水溶液酸化，过滤除去固体，所得滤液通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从0至30％MeCN，35ml/min)，得到了标题化合物。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.40(s，1H)，9.03(m，1H)，8.92(m，1H)，8.89(m，1H)，8.55(m，1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，3.97(d，J＝12.2Hz，2H)，3.56(d，J＝12.2Hz，2H)，3.21(m，2H)，3.08(m，6H)，3.02(m，2H)，2.98(s，3H)。LCMS(方法D)：RT＝6.19分钟，M+H+＝415。
实施例348：3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯-6-甲酸(2-羟基-乙基)酰胺
Figure BPA00001310309202661
将DIPEA(13.5μL，77.4μmol)加至3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸(20.0mg，51.6μmol)、PyBOP(28.2mg，54.2μmol)和HOBt(8.4mg，62μmol)于DMF(0.6ml)中的溶液中。在环境温度进行10分钟后，向反应混合物中加入乙醇胺(16μL，0.26mmol)。30分钟后，所得混合物用10％硫酸水溶液酸化并真空浓缩。将所得残余物溶于DMF、水和10％硫酸水溶液中并通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从0至30％MeCN，35ml/min)，得到了标题化合物。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.49(s，1H)，9.71(br.s，1H)，9.14(d，J＝2.1Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.94(d，J＝2.2Hz，1H)，8.66(t，J＝5.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，3.97(d，J＝13.4Hz，2H)，3.57(m，4H)，3.45(m，2H)，3.20(m，2H)，3.04(m，2H)，2.89(s.3H)，LCMS(方法D)：RT＝6.31分钟，M+H+＝431。
实施例349：6-(吡咯烷基羰基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202662
步骤1：6-(吡咯烷基羰基)-3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202663
将3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(140mg，0.458mmol)溶于吡咯烷(6ml)中，将混合物加热至回流，保持2小时。使混合物冷却并真空浓缩得到亮橙色油状固体。所得残余物不经纯化即使用。
步骤2：6-(吡咯烷基羰基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202671
将脱气过的6-(吡咯烷基羰基)-3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(158mg，0.457mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基-1-硼酸频哪醇酯(597mg，1.98mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(69.0mg，99.0μmol，5.0摩尔％)于乙腈(2.5ml)和1.0M碳酸钠水溶液(2.5ml)中的混合物在微波辐射下在120℃加热10分钟，使其冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物通过制备性HPLC纯化(0-30％MeCN/水(用0.1％甲酸改性))，得到了灰白色固体(10.0mg，5％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)12.39-12.29(s，1H)，9.01(d，J＝2.2Hz，1H)，8.88(d，J＝2.2Hz，31)，8.86(s，1H)，8.70(s，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，3.78(t，J＝6.2Hz，2H)，3.57(t，J＝6.2Hz，2H)，3.25-3.18(m，4H)，2.47(m，3H)，2.24(m，4H)，1.87(m，4H)。LCMS(方法D)：RT＝7.36分钟，M+H+＝441。
实施例350：3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯 -6-甲醇
在0℃，将浓度为1M的氢化铝锂于THF中的溶液(1.2mL，1.2mmol)中缓慢加至3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(48.0mg，0.120mmol)于THF中的悬浮液中。将混合物缓慢温热至环境温度。在环境温度，向亮橙色-黄色的均质混合物中缓慢加入另一份1M氢化铝锂于THF中的溶液(1.2ml，1.2mmol)。1小时后，混合物用氯化铵水溶液处理并用水和50％DCM/甲醇稀释。所得混合物用罗谢尔盐(Rochelle’s salt)处理并将其剧烈搅拌2小时。过滤除去固体，分离滤液层。水相用20％甲醇于DCM中的溶液萃取，真空浓缩合并的有机相。将残余物溶于DMSO中并通过制备性HPLC纯化(2-60％MeCN/水(用0.1％氢氧化铵改性))，得到了亮黄色固体(7.1mg，16％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.10(s，1H)，9.02(m，1H)，8.90(m，1H)，8.82(m，1H)，8.28(m，1H)，7.79(m，2H)，7.46(m，2H)，5.40(t，J＝5.7Hz，1H)，4.74(d，J＝5.6Hz，2H)，3.59-3.41(m，2H)，2.38(m，4H)，1.54(m，4H)，1.42(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝4.48分钟，M+H+＝373。
实施例351：{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯-6-基}-甲醇
步骤1：3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲醇
Figure BPA00001310309202682
将氢化铝锂(1M于THF中的溶液，16.3ml，16.3mmol)滴加至3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(500mg，1.63mmol)于THF(10ml)中的悬浮液中。10分钟后，反应混合物用饱和氯化铵溶液粹灭，用DCM和水稀释并过滤除去固体。分离所得滤液层，水相用DCM进一步萃取。真空浓缩合并的有机层并通过快速色谱法纯化(硅胶，1-15％甲醇/DCM)。
步骤2：{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯 -6-基}-甲醇
将3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲醇(40.7mg，0.146mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸频哪醇酯(46.4mg，0.154mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(5.1mg，7.3μmol)于乙腈(0.73ml)和2N碳酸钠水溶液(0.73ml)中的悬浮液在微波辐射下在150℃加热20分钟。冷却的反应混合物用THF稀释，过滤除去固体并用THF和DCM稀释。真空浓缩合并的滤液，所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，1-15％(2N氨的甲醇溶液)/DCM)，得到了标题化合物。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.46(s，1H)，9.76(s，1H)，9.07(d，J＝1.8Hz，1H)，8.97(d，J＝1.8Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.38-3.30(m，8H)，2.89(s，3H)。LCMS(方法D)：RT＝5.24分钟，M+H+＝374。
实施例352：2-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯-6-基}-丙烷-2-醇
步骤1：3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯 -6-甲酸甲酯
将3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(100mg，0.327mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸频哪醇酯(104mg，0.343mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(11.5mg，0.016mmol)悬浮在乙腈(1.8ml)和1N醋酸钾水溶液(1.8ml)中，在微波辐射下在140℃加热30分钟。冷却的反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和DCM稀释，过滤除去固体。分离所得滤液层，水相用DCM进一步萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，0-20％(含有的MeOH)/DCM)。
步骤2：2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯-6-基}-丙烷-2-醇
Figure BPA00001310309202693
在环境温度，将3N甲基氯化镁于THF中的溶液(545μL，1.6mmol)加至3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(54.7mg，0.136mmol)于THF(4ml)中的悬浮液中。5分钟后，反应混合物用饱和氯化铵溶液粹灭，用DCM和水稀释。分离各层，水相进一步用DCM萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于水、DMF和10％硫酸水溶液中并通过制备性HPLC纯化(历时40分钟从0至30％MeCN，35ml/min)，得到了标题化合物。1H NMR(DMSO-D6 400MHz)：δ12.85(s，1H)，9.78(s，1H)，9.15-8.84(m，4H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，3.98(d，J＝13.6Hz，2H)，3.60(m，2H)，3.20(q，J＝10.0Hz，2H)，3.03(t，J＝12.4Hz，2H)，2.89(s，3H)，1.65(s，6H)。LCMS(方法D)：RT＝2.91分钟，M+H+＝402。
实施例353：6-溴-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯
Figure BPA00001310309202701
方法1：步骤1：6′-溴-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基 胺
将6-溴-4-碘吡啶-3-胺(3.3g，8.0mmol)、2-氟-3-硼酸-5-(4-哌啶-1-基甲基苯基)吡啶(3.2g，10.0mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(360mg，0.44mmol)于1N氟化钾水溶液(21ml)和乙腈(45ml)中的混合物在90℃加热4小时。冷却的反应混合物用水(100ml)稀释并萃取至DCM(3x50ml)中。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到残余物，通过色谱法纯化所述残余物(硅胶，25g柱，Biotage，0-10％甲醇于DCM(含有1％2M氨的甲醇溶液)中的溶液)，得到了标题化合物，其为黄色/橙色固体(3.2g，91％)。1H NMR(DMSO-D6，500MHz，)：8.62(s，1H)，8.25(d，J＝7.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.74(d，J＝6.5Hz，2H)，7.42(d，J＝6.5Hz)，7.35(s，1H)，5.57(s，2H)，3.47(s，2H)，2.34(s，4H)，1.51(s，4H)，1.40(s，2H)。
步骤2：6-溴-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
氮气流中，向6′-溴-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(1.5g，3.4mmol)于无水四氢呋喃(41ml)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1N的THF溶液，10.5ml，10mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过加入乙酸(1ml)粹灭。对反应混合物进行真空蒸发得到残余物，通过色谱法纯化所述残余物(硅胶，25g柱，Biotage，0-10％甲醇于DCM(含有1％2M氨的甲醇溶液)中的溶液)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(620mg，43％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)12.37(s，1H)，9.03(d，J＝2.5Hz，1H)，8.95(d，J＝2.5Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.52(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，3.51(s，2H)，2.38(s，4H)，1.52(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝8.63分钟，M+H+＝422/424。
方法2：步骤1：6′-氯-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基 胺
Figure BPA00001310309202711
将脱气过的5-溴-6′-氯-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(1.35g，4.46mmol)、4-(哌啶-1-基甲基)苯基硼酸氢溴酸盐(2.28g，7.59mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.29g，0.35mmol)于乙腈(70ml)和1N氟化钾水溶液(12ml)中的悬浮液在微波辐射下在100℃加热30分钟。冷却的反应混合物用水(100ml)稀释并用DCM(3x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，25g柱，Biotage，0-10％甲醇于DCM(含有1％2M氨的甲醇溶液)中的溶液)，得到了标题化合物，其为黄色/橙色固体(0.95g，54％)。
步骤2：6-溴-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
向6′-氯-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(1.6g，0.004mol)于1，4-二噁烷(30ml)中的溶液中加入溴三甲基硅烷(27ml，0.2mol)，这立即产生白色沉淀物。将反应混合物在100℃加热48小时。过滤冷却的反应混合物收集固体并用乙酸乙酯(2x20ml)洗涤。然后通过快速色谱法纯化所得固体(硅胶，25g柱，Biotage，0-10％甲醇于DCM(含有1％2M氨的甲醇溶液)中的溶液)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(1.1g，45％)。1H NMR(DMSO-D6，500MHz，)：8.62(s，1H)，8.25(d，J＝7.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.74(d，J＝6.5Hz，2H)，7.42(d，J＝6.5Hz)，7.35(s，1H)，5.57(s，2H)，3.47(s，2H)，2.34(s，4H)，1.51(s，4H)，1.40(s，2H)。
实施例354：6-氯-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯
Figure BPA00001310309202721
将脱气过的3-溴-6-氯-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(1.00g，3.55mmol)，1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄基]-哌啶盐酸盐(1.24g，3.67mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.29g，0.35mmol)于乙腈(20ml)和2N氟化钾水溶液(10ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热30分钟。减压浓缩冷却的反应混合物并吸收在DCM/甲醇中，负载在SCX-2柱(20g)上，然后先后用甲醇(50ml)和2N氨的甲醇溶液(50ml)洗涤所述柱。真空浓缩合并的碱性馏分，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，80g柱，ISCO，0-10％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为粉色固体(0.87g，66％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.38(s，1H)，9.03(d，J＝2.3Hz，1H)，8.95(d，J＝2.3Hz，1H)，8.71(d，J＝1.0Hz，1H)，8.38(d，J＝0.9Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.39-2.33(m，4H)，1.56-1.48(m，4H)，1.45-1.37(m，2H)。LCMS(方法B)：RT＝2.27分钟，M+H+＝377。
实施例355：6-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202722
将脱气过的3-溴-6-氯-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(43.0mg，0.152mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基-1-硼酸频哪醇酯(48.2mg，0.159mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(5.3mg，7.6μmol，5.0摩尔％)于乙腈(0.63ml)和1M醋酸钾水溶液(0.63ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热30分钟，使其冷却并真空浓缩。将残余物溶于水、DMF和10％硫酸中并通过制备性HPLC纯化(0-30％MeCN/水(用0.1％甲酸改性))，得到了浅黄色固体(21.3mg，35％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.34(s，1H)，8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，8.90(d，J＝2.2Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.38(s，1H)，7.66(d，J＝8.7，3H)，7.09(d，J＝8.8，3H)，3.26-3.17(m，4H)，2.47(m，4H)，2.24(s，3H)。LCMS(方法D)：RT＝8.90分钟，M+H+＝378。
实施例356：6-氯-3-(1-甲基吡唑-4-基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯
Figure BPA00001310309202731
将脱气过的3-溴-6-氯-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(34.6mg，0.122mmol)，1-甲基-4-(44，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(26.8mg，0.129mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(4.3mg，6.1μmol，5.0摩尔％)于乙腈(0.51ml)和1M醋酸钾水溶液(0.51ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热30分钟，使其冷却并真空浓缩。将残余物溶于水、DMF和10％硫酸中并通过制备性HPLC纯化(0-30％MeCN/水(用0.1％甲酸改性))，得到了灰白色固体(15.4mg，44％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.32(s，1H)，8.89(s，2H)，8.69(d，J＝0.7Hz，1H)，8.28(d，J＝0.7Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.96(s，1H)，3.90(s，3H)。LCMS(方法D)：RT＝9.61分钟，M+H+＝284。
实施例357：6-氟-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯
Figure BPA00001310309202732
步骤1：6-氟-4-碘吡啶-3-基胺
Figure BPA00001310309202733
将(6-氟-4-碘吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.75g，5.18mmol)溶于DCM(25ml)中，加入TFA(5ml)。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后真空蒸发。将所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)处理，用水(100ml)稀释并萃取至乙酸乙酯(2x100ml)中。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为橙色油状物，所述油状物一静置即结晶(1.23g，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，3.99(s，2H)。LCMS(方法B)：RT＝2.52分钟，M+H+＝239。
步骤2：5-溴-2，6’-二氟-[3，4’]联吡啶-3’-基胺
Figure BPA00001310309202741
将6-氟-4-碘吡啶-3-基胺(1.57g，6.59mmol)、2-氟-5-溴吡啶-3-硼酸(2.17g，9.89mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.43g，0.53mmol)于乙腈(25ml)和1N氟化钾水溶液(25ml)中的混合物用氮气脱气20分钟。将反应混合物在80℃加热3小时，使其冷却至环境温度并在乙酸乙酯(100ml)和水(75ml)之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g柱，ISCO，0-50％乙酸乙酯/环己烷)，得到了标题化合物，其为棕色固体(0.54g，29％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.37(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，7.79(d，J＝1.5Hz，1H)，6.74(d，J＝2.8Hz，1H)，3.62(s，2H)。LCMS(方法B)：RT＝3.01分钟，M+H+＝286/288。
步骤3：3-溴-6-氟-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202742
历时10分钟，将5-溴-2，6’-二氟-[3，4’]联吡啶-3’-基胺(0.79g，2.76mmol)于THF(15ml)中的溶液滴加至二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1N的THF溶液，5.5ml，5.52mmol)中。使反应混合物搅拌20分钟，然后通过加入水(2ml)粹灭。所得黑色溶液在乙酸乙酯(75ml)和水(50ml)之间分配，分离各层。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空蒸发得到灰白色固体。所得固体用乙酸乙酯(30ml)研磨，过滤收集，用乙醚(5ml)洗涤并使其风干得到标题化合物，其为灰白色固体(0.51g，65％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.00(d，J＝2.3Hz，1H)，8.69(d，J＝2.3Hz，1H)，8.51(dd，J＝1.7，0.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)。LCMS(方法B)：RT＝3.10分钟，M+H+＝266/268。
步骤4：6-氟-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202751
将3-溴-6-氟-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(100mg，0.38mmol)、4-苄基哌啶硼酸(123mg，0.56mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(31mg，0.038mmol)于乙腈(1.5ml)和2N氟化钾水溶液(1.5ml)中的混合物用氮气脱气20分钟。然后将反应混合物在微波辐射下在150℃加热30分钟，使其冷却环境温度并用水(3ml)稀释。过滤收集所得沉淀物，用水(5ml)和乙酸乙酯(10ml)洗涤。所得固体残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，4g柱，ISCO，0-20％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(90mg，67％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ12.27(s，1H)，9.00(d，J＝2.3Hz，1H)，8.93(d，J＝2.3Hz，1H)，8.49(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(d，J＝2.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝7.9Hz，2H)，3.48(s，2H)，2.42-2.29(m，4H)，1.54-1.47(m，4H)，1.44-1.34(m，2H)。LCMS(方法A)：RT＝5.87分钟，M+H+＝361。
实施例358：6-氧代-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-6，7-二氢-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202752
向6-甲氧基-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(200mg，0.5mmol)中加入HBr(33％于乙酸中，5ml)，将反应混合物在100℃加热16小时。然后真空蒸发冷却的反应混合物得到残余物，通过制备性HPLC纯化所述残余物[历时30分钟从0至30％MeCN于水(0.1％甲酸)中的溶液，35mL/min]得到标题化合物，其为亮黄色固体(50mg，30％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ11.51(s，1H)，8.91-8.74(m，2H)，8.28(s，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(s，1H)，6.68-6.44(s，1H)，3.48(s，2H)，2.36(s，4H)，1.51(m，4H)，1.40(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝4.97分钟，M+H+＝359。
实施例359：6-甲氧基-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
步骤1：(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310309202762
将6-甲氧基吡啶-3-胺(14g，0.11mol)和一缩二碳酸二叔丁酯(32g，0.15mol)于1，4-二噁烷(100ml)中的混合物在75℃加热16小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释并用水(150ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，120g柱，ISCO，0-40％乙酸乙酯于己烷中的溶液)，得到了标题化合物，其为粉色固体(20g，80％)。
步骤2：(6-甲氧基-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310309202763
历时1小时，将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，100ml，240mmol)滴加至(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(16g，71mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(34ml，221mmol)于乙醚(100ml)中的冷(-78℃)混合物中。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后温热至-20℃并使其搅拌3小时。历时十五分钟，通过套管将反应混合物转移到1-氯-2-碘乙烷(48g，243mmol)于乙醚(50ml)中的冷(-78℃)溶液中。加入结束时，使反应混合物温热至室温并使其在该温度搅拌16小时。通过饱和氯化铵水溶液(30ml)和水(200ml)粹灭反应，然后用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合并的有机层用饱和亚硫酸钠溶液(50ml)、1N盐酸(100ml)、水(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，120g柱，ISCO，0-40％乙酸乙酯于己烷中的溶液)，得到了标题化合物，其为白色结晶固体(18g，72％)。
步骤3：6-甲氧基-4-碘吡啶-3-胺
Figure BPA00001310309202764
将(6-甲氧基-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(18g，51mmol)于DCM(50ml)和TFA(50ml)中的溶液在环境温度搅拌1小时，然后真空蒸发。所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)处理，用水(100ml)稀释并萃取至乙酸乙酯(2x100ml)中。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物，其为棕色泡沫(10g，60％)。
步骤4：5-溴-6′-甲氧基-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺
将6-甲氧基-4-碘吡啶-3-胺(9.5g，38mmol)、5-溴-2-氟吡啶-3-基硼酸(16.7g，76mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.5g，2mmol)于1N氟化钾水溶液(95ml)和乙腈(200ml)中的混合物在95℃加热16小时。冷却的反应混合物用水(100ml)稀释并用DCM(3x100ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，120g柱，ISCO，0-40％乙酸乙酯于己烷中的溶液)，得到了标题化合物，其为黄色/橙色固体(8.0g，71％)。
步骤5：6′-甲氧基-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺
Figure BPA00001310309202772
将6′-甲氧基-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(1.0g，3.4mmol)、4-(哌啶-1-基甲基)苯基硼酸氢溴酸盐(1.7g，5.7mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.18g，0.25mmol)于1N氟化钾水溶液(8.4ml)和乙腈(12ml)中的混合物在微波辐射下在100℃加热25分钟。冷却的反应混合物用水(100ml)稀释并用DCM(3x50ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并通过快速色谱法纯化(硅胶，25g柱，Biotage，0-10％甲醇于DCM(含有1％2M氨的甲醇溶液)中的溶液)，得到了标题化合物，其为黄色/橙色固体(1.0g，77％)。1H NMR(DMSO-D6，500MHz)：δ8.59(s，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，3H)，7.42(s，2H)，6.65(s，1H)，4.71(s，2H)，3.77(s，3H)，3.47(s，2H)，2.34(s，4H)，1.51(s，4H)，1.40(s，2H)。
步骤6：6-甲氧基-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d] 吡咯
Figure BPA00001310309202781
在氮气气氛中，向6′-甲氧基-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(43mg，0.11mmol)于无水四氢呋喃(1.8ml)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1N的THF溶液，0.33ml，0.332mmol)。使反应混合物在室温搅拌1小时，然后用乙酸(1ml)粹灭。对反应混合物进行真空蒸发得到残余物，通过制备性HPLC纯化所述残余物[历时30分钟从0至30％MeCN于水(0.1％甲酸)中的溶液，35mL/min]得到标题化合物，其为米色固体(10mg，20％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ11.82(s，1H)，8.92(d，J＝2.1Hz，1H)，8.85(d，J＝2.3Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.48(s，2H)，2.36(s，4H)，1.51(m，4H)，1.40(m，2H)。LCMS(方法E)：RT＝2.40，M+H+＝373。
实施例360：6-甲氧基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202782
步骤1：6-甲氧基-3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202783
将1N二(三甲基甲硅烷基)氨基钠于THF(6.81ml，6.81mmol)中的溶液滴加至5-溴-2-氟-6’-甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(203mg，0.681mmol)于THF(12.0ml)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，用水稀释并萃取至乙酸乙酯中。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。将粗制的残余物溶于乙酸乙酯和甲醇中，吸收在硅胶上并通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯于己烷中的溶液)，得到了标题化合物，其为橙色-褐色固体(89.0mg，47％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.44-12.12(m，1H)，7.79(d，J＝2.6Hz，1H)，7.66(d，J＝3.5Hz，2H)，6.56(s，1H)，3.75(s，3H)。LCMS(方法B)：RT＝1.83分钟，M+H+＝278/280。
步骤2：6-甲氧基-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202791
将脱气过的6-甲氧基-3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(89.0mg，0.320mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基-1-硼酸频哪醇酯(102mg，0.336mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(11.2mg，16.0umol，5.0摩尔％)于乙腈(1.3ml)和1M醋酸钾水溶液(1.3ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热30分钟，使其冷却至室温并浓缩。将残余物溶于水、DMF和10％硫酸中并通过制备性HPLC纯化[0-25％MeCN/水(用0.1％甲酸改性)]得到浅黄色固体(17.3mg，15％)。1H NMR(DMSO-D6，500MHz)：δ11.72(s，1H)，8.83(d，J＝2.2Hz，1H)，8.80(d，J＝2.3Hz，1H)，8.46(m，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.28(s，3H)，2.71(m，4H)，2.41(m，4H)。LCMS(方法D)：RT＝6.70分钟，M+H+＝374。
实施例361：3，6-二(1-甲基-4-吡唑基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202792
步骤1：3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酰肼
Figure BPA00001310309202793
将3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(582mg，1.90mmol)和水合肼(2.29ml，47.0mmol)于乙醇(4.6ml)中的溶液在惰性气氛中回流加热1小时。1小时后，使反应混合物冷却至环境温度。过滤收集所得沉淀物，用乙醇洗涤并使其风干得到标题化合物，其为褐色-黄色固体。
步骤2：3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸叠氮
Figure BPA00001310309202801
将盐酸(3.0ml，90mmol)滴加至3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酰肼(530mg，1.73mmol)于水(12.4ml)中的悬浮液中。一旦均质后，将溶液冷却至0℃并向混合物中加入3N亚硝酸钠于水中的溶液(0.60ml，2.0mmol)。1小时后，加入另外1.03当量3N亚硝酸钠的水溶液(0.60ml，2.0mmol)并使反应混合物温热至环境温度，过夜。在室温17小时后，将反应混合物冷却至0℃，加入3N亚硝酸钠的水溶液(0.60ml，2.0mmol)，然后温热至室温。用饱和碳酸氢钠溶液使反应混合物为碱性，过滤收集固体沉淀物，用水洗涤并在干燥器中真空干燥得到固体物质，通过LCMS分析其为70％纯。
步骤3：6-氨基-3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202802
将3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸叠氮(1.09g，3.44mmol)于1∶1水-乙酸混合物(3.52ml)中的悬浮液回流加热1小时。使反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩混合物。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，1-20％(MeOH(含有1％2N氨的MeOH溶液)/DCM)并用吡啶重结晶得到标题化合物。
步骤4：3，6-二溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202803
在0℃，将氢溴酸(33％)于乙酸(1.10ml，6.08mmol)中的溶液加至6-氨基-3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(80.1mg，0.304mmol)中。向所得悬浮液中加入溴(18μL，0.34mmol)，然后加入1N亚硝酸钠的水溶液(0.43ml，0.43mmol)，使混合物温热至环境温度。1小时后，反应混合物用浓氢氧化铵-水(1∶1)和DCM稀释，过滤除去固体，分离滤液层。将水相萃取至DCM中，真空浓缩合并的有机相。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，0-100％乙酸乙酯于己烷中的溶液)。
步骤5：3，6-二(1-甲基-4-吡唑基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
将3，6-二溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(9.3mg，28μmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(17.8mg，85.3μmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.0mg，14μmol)于乙腈(0.18ml)和2N碳酸钠水溶液中的悬浮液在微波辐射下在140℃加热20分钟。使反应混合物冷却至环境温度，过滤收集所得沉淀物，固体依次用水、DCM和20％MeOH于DCM中的溶液洗涤。合并滤液，分离各层，将水相萃取至20％MeOH于DCM中的溶液中。真空浓缩合并的有机相，所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，0-20％MeOH/DCM)，得到了标题化合物。1H NMR(DMSO-D6400MHz)：δ12.01(s，1H)，8.83(m，2H)，8.78(m，1H)，8.39(s，1H)，8.21(d，J＝9.4Hz，2H)，7.97(d，J＝7.0Hz，2H)，3.98-3.91(s，6H)。LCMS(方法D)：RT＝7.53分钟，M+H+＝330。
实施例362：3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯 -6-胺
Figure BPA00001310309202812
步骤1：{3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310309202813
将3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-羰基叠氮(50.0mg，0.158mmol)于甲苯(3.0ml)中的悬浮液用叔丁醇(1.00ml，10.4mmol)处理并在氮气气氛中回流加热1小时。使溶液冷却至环境温度，过滤收集所得沉淀物，用DCM洗涤，真空干燥得到橙色固体(55.9mg，98％)。所述固体不经纯化即使用。1HNMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.12(s，1H)，9.57(s，1H)，8.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.62(d，J＝2.Hz2，1H)，8.59(s，1H)，8.49(s，1H)，1.51(s，9H).
步骤2：{3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6- 基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001310309202821
将脱气过的{3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-基}-氨基甲酸叔丁酯(229mg，0.631mmol)、4-哌啶-1-基甲基-苯基硼酸(207mg，0.946mmol)和[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(51.5mg，6.31μmol，10.0摩尔％)于1，4-二噁烷(12.4ml)和2M碳酸铯水溶液(1.32ml)中的混合物回流加热5小时。使混合物冷却至室温，用DCM和水稀释，，过滤除去沉淀物。分离滤液层，水相用DCM萃取，真空浓缩合并的有机相。将所得残余物溶于20％甲醇于DCM中的溶液中并吸收在硅胶上用于通过快速色谱法纯化(硅胶，11g柱，Biotage，1-20％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为米色固体(86.9mg，30％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ11.96(s，1H)，9.55(s，1H)，8.99(d，J＝1.9Hz，1H)，8.88(d，J＝2.2Hz，1H)，8.57(d，J＝7.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.35(m，4H)，1.55-1.45(m，4H)，1.52(s，9H)，1.39(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝9.11分钟，M+H+＝458。
步骤3：3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-胺
Figure BPA00001310309202822
将脱气过的{3-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-基}-氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.290mmol)、4-哌啶-1-基甲基-苯基硼酸(73.7mg，0.336mmol)和[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)(17.8mg，2.18μmol，7.5摩尔％)于乙腈(1.3ml)和1M醋酸钾水溶液(1.3ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热30分钟。冷却的反应混合物用20％MeOH于DCM中的溶液和水稀释，过滤除去固体。分离滤液层，将水相萃取至20％MeOH于DCM中的溶液中，真空浓缩合并的有机相。所得残余物通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从0至30％MeCN于水(0.1％甲酸)中，35mL/min)，得到了标题化合物，其为黄色固体(41mg，40％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ11.47(s，1H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，8.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.16(s，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(s，1H)，3.48(s，2H)，2.38(m，4H)，1.57-1.47(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝6.20分钟，M+H+＝358。
实施例363：N-{3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯-6-基-甲磺酰胺
Figure BPA00001310309202831
将3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-胺(82.1mg，0.230mmol)于吡啶(8.2ml)中的溶液用甲磺酰氯(58.7μL，0.758mmol)处理，在50℃加热15小时。冷却的反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用20％MeOH于DCM中的溶液和水处理。分离各层，将水相萃取至20％MeOH于DCM中的溶液中，合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从0至30％MeCN于水(0.1％甲酸)中的溶液，35mL/min)，得到了标题化合物，其为褐色固体(38mg，38％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.03(s，1H)，8.96(d，J＝2.1Hz，1H)，8.88(d，J＝2.1Hz，1H)，8.64(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，3.48(s，2H)，3.22(s，3H)，2.36(m，4H)，1.55-1.46(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝7.37分钟，M+H+＝436。
实施例364：1-乙基-3-{3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-基}-脲
Figure BPA00001310309202832
将3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-胺(91.6mg，0.256mmol)于DCM(9.1ml)中的悬浮液用吡啶(22.8μL，0.282mmol)和异氰酸乙酯(33.2μL，0.423mmol)处理，然后将反应混合物回流加热5小时。冷却的反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用20％MeOH于DCM中的溶液和水稀释。分离各层，将水相萃取至20％MeOH于DCM中的溶液中，合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从0至30％MeCN于水(0.1％甲酸)中的溶液，35mL/min)，得到了标题化合物，其为黄色固体(34mg，31％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ9.66(t，J＝5.4Hz，1H)，9.19(s，1H)，8.96(d，J＝2.1Hz，1H)，8.91(d，J＝2.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(s，1H)，3.53-3.44(m，4H)，2.36(m，4H)，1.58-1.46(m，4H)，1.41(m，2H)，1.31-1.21(m，3H)。LCMS(方法D)：RT＝8.06分钟，M+H+＝429。
实施例365：N-{3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯-6-基}-异丁酰胺
Figure BPA00001310309202841
将3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-胺(80.9mg，0.226mmol)于DCM(1.8ml)中的悬浮液用异丁酰氯(26.3μL，0.249mmol)和DIPEA(118μL，0.679mmol)处理。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用20％MeOH于DCM中的溶液和水稀释。分离各层，将水相萃取至20％MeOH于DCM中的溶液中，合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于DCM/甲醇中，吸收在硅藻土上并通过制备性HPLC纯化(0-30％MeCN/水(用0.1％甲酸改性))，得到了灰白色固体(12mg，12％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.03(s，1H)，10.32(s，1H)，8.95(d，J＝2.2Hz，1H)，8.90-8.85(m，2H)，8.62(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，3.48(s，2H)，2.79(dt，J＝6.7，13.5Hz，1H)，2.36(m，4H)，1.58-1.46(m，4H)，1.41(m，2H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。LCMS(方法D)：RT＝7.73分钟，M+H+＝428。
实施例366：3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-6-(1H-咪唑并1-1-基)-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202851
将3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-胺(101.1mg，0.283mmol)、多聚甲醛(9.65μL，0.283mmol)、乙二醛(13.0μL，0.283mmol)和0.17M氯化铵水溶液(5.0ml)于1，4-二噁烷(8.4ml)和水(8.4ml)中的混合物在100℃加热18小时。冷却的反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用20％MeOH于DCM中的溶液和水稀释。分离各层，将水相萃取至20％MeOH于DCM中的溶液中，合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从0至30％MeCN于水(0.1％甲酸)中的溶液，35mL/min)，得到了标题化合物，其为白色固体(20mg，17％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.37(s，1H)，8.96(s，2H)，8.82(s，1H)，8.67(s，1H).8.49(s，1H)，7.94(s，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(s，1H)，3.50(s，2H)，2.37(m，4H)，1.58-1.46(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝6.62分钟，M+H+＝409。
实施例367：3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-6-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-9H-二吡 啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202852
将3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-胺(22.3mg，62.4μmol)、1，2-二甲酰基肼(16.5mg，0.187mmol)、氯-三甲基硅烷(119μL，0.936mmol)于三乙胺(60.9μL，0.437mmol)和吡啶(340μL)中的混合物回流加热30分钟。冷却的反应混合物用水、DCM、甲醇和水稀释。分层；将水相用20％MeOH于DCM中的溶液萃取，真空浓缩合并的有机相。所得残余物通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从0至30％MeCN于水(0.1％甲酸)中的溶液，35mL/min)，得到了标题化合物，其为黄色固体(21mg，81％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.50(s，1H)，9.25(s，2H)，8.99(d，J＝2.1Hz，1H)，8.94(d，J＝2.2Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.73(s，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1HZ，2H)，3.50(s，2H)，2.35(m，4H)，1.58-1.46(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝7.46分钟，M+H+＝410。
实施例368：6-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202861
步骤1：6-碘-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202862
将6-溴-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(250mg，0.6mmol)、碘化亚铜(I)(23mg，0.12mmol)、N，N’-二甲基-1，2-乙二胺(0.013ml，0.12mmol)和碘化钠(360mg，2.4mmol)于1，4-二噁烷中的混合物在110℃加热3天。反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，过滤并浓缩得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，10g柱，Biotage，0-10％甲醇于DCM(含有1％2M氨的甲醇溶液)中的溶液)，得到了标题化合物，其为橙色固体(280mg，100％)。
步骤2：6-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二 吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202863
将脱气过的6-碘-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(100mg，0.21mmol)、1-甲基-5-(三甲基锡烷基)-1H-1，2，3-三唑(158mg，0.64mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(15mg，0.021mmol)(于N，N-二异丙基乙胺(0.74ml，0.43mmol)中)于1，4-二噁烷(1.7ml)中的混合物在100℃加热1小时。冷却的反应混合物用DCM(20ml)和甲醇(2ml)稀释并用水(15ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过制备性HPLC纯化所述残余物(历史30分钟从20％至60％MeCN于水(0.1％氢氧化铵)的溶液中，35mL/min)，得到了标题化合物，其为浅黄色固体(20mg，20％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.47(s，1H)，9.05(s，1H)，9.04(d，J＝2.2Hz，1H)，8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.18(s，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，4.37(s，3H)，3.50(s，2H)，2.35(s，4H)，1.52(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝8.04分钟，M+H+＝424。
实施例369：6-((5-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202871
步骤1：6-(1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑 -5-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202872
按照与实施例368相似的操作使用1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-(三甲基锡烷基)-1H-1，2，3-三唑制备标题化合物。粗制反应混合物通过快速色谱法纯化(硅胶，10g柱，Biotage，0-10％甲醇/DCM(含有1％7M氨的甲醇溶液))，得到了残余物，其没有进一步纯化就用于下一步骤。
步骤2：6-((5-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二 吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202873
在密封管中，将6-(1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-5-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯于48％氢溴酸水溶液(1.5ml)中的溶液在110℃加热7小时。然后通过滴加6N氢氧化钠溶液中和冷却的反应混合物。蒸发溶剂得到残余物，将所述残余物溶于DMF中并通过制备性HPLC纯化(历时30分钟从20％至60％MeCN/水(0.1％氢氧化铵)，35mL/min)，得到了标题化合物，其为浅黄色固体(20mg，20％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.29(s，1H)，9.13(d，J＝2.1Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.95-8.91(m，2H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，6.00(s，1H)，4.90(s，2H)，3.49(s，2H)，2.35(m，4H)，1.52(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝6.83分钟，M+H+＝440。
实施例370：3-(5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202881
步骤1：6′-氯-2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-[3，4′] 联吡啶-3′-基胺
Figure BPA00001310309202882
将脱气过的5-溴-6′-氯-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(2.0g，6.60mmol)、二(频哪醇)二硼(1.84g，7.30mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(270mg，0.33mmol)和醋酸钾(1.94g，19.8mmol)于二噁烷(20ml)和DMSO(2ml)中的混合物在微波辐射下在150℃加热30分钟。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，过滤除去固体，滤液用水(75ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，40g柱，ISCO，0-50％乙酸乙酯/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(737mg，32％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.67(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.97(d，J＝0.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，1.36(s，12H).
步骤2：6′-氯-5-(5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-氟-[3，4′] 联吡啶-3′-基胺
Figure BPA00001310309202891
将脱气过的6′-氯-2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(1.99g，5.70mmol)、2-溴-5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(1.54g，6.30mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(466mg，0.57mmol)于1N氟化钾水溶液(22.5ml)和乙腈(22.5ml)中的混合物在微波辐射下在100℃加热30分钟。将冷却的反应混合物负载在SCX-2柱(50g)上并用2N氨的甲醇溶液洗脱得到不纯产物，其为棕色固体。所得棕色残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g柱，ISCO，0-10％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(1.05g，47％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.48(d，J＝2.4Hz，1H)，8.12(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.36(s，1H)，7.21(s，1H)，5.54(s，2H)，3.45(s，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.75-2.68(m，2H)，2.58-2.51(m，2H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：5-(5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-氟-6′-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺
将脱气过的6′-氯-5-(5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(1.05g，2.70mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(842mg，4.10mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(221mg，0.27mmol)于1N氟化钾水溶液(9ml)和乙腈(9ml)中的混合物在微波辐射下在120℃加热20分钟。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水(75ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，40g柱，ISCO，0-10％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(641mg，55％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ8.44(dd，J＝2.5，1.1Hz，1H)，8.13(d，J＝0.6Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.85(d，J＝0.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.12(s，1H)，3.94(s，3H)，3.61(s，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.93-2.85(m，2H)，2.68(q，J＝7.2Hz，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤4：3-(5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
历时10分钟，将二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1N的THF溶液，4.5ml，4.5mmol)滴加至5-(5-乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-氟-6′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(638mg，1.50mmol)于无水THF(26ml)中的溶液中。30分钟后，通过加入饱和氟化钾水溶液(10ml)将反应粹灭。所得棕色溶液在DCM(75ml)和盐水(50ml)之间分配。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，50g柱，Biotage，0-15％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(96mg，16％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ8.82(s，1H)，8.76(d，J＝2.2Hz，1H)，8.66(d，J＝2.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.07(s，1H)，8.05(s，1H)，7.11(s，1H)，4.00(s，3H)，3.64(s，2H)，3.02-2.95(m，2H)，2.93-2.86(m，2H)，2.70(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例371：3-(3，5-二甲氧基-4-哌啶-1-基甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202902
步骤1：6′-氯-5-(3，5-二甲氧基-4-哌啶-1-基甲基苯基)-2-氟-[3，4′]联吡啶 -3′-基胺
Figure BPA00001310309202903
将脱气过的6′-氯-2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(630mg，1.80mmol)、三氟甲磺酸(3，5-二甲氧基-4-哌啶-1-基甲基苯基)酯(1.06g，1.98mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(147mg，0.18mmol)于1N氟化钾水溶液(10ml)和乙腈(8ml)中的混合物在微波辐射下在100℃加热30分钟。将冷却的反应混合物在DCM(50ml)和盐水(50ml)之间分配。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，20g柱，ISCO，0-10％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(830mg，76％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ8.52-8.57(m，1H)，8.12-8.19(m，1H)，7.98(s，1H)，7.19(s，1H)，6.91(s，2H)，4.34(s，2H)，4.01(s，6H)，2.87-3.64(v br m，4H)，1.63-2.02(s，6H)。
步骤2：5-(3，5-二甲氧基-4-哌啶-1-基甲基苯基)-2-氟-6′-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺
Figure BPA00001310309202911
将脱气过的6′-氯-5-(3，5-二甲氧基-4-哌啶-1-基甲基苯基)-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(830mg，1.40mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(577mg，2.78mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(151mg，0.19mmol)于1N氟化钾水溶液(10ml)和乙腈(6ml)中的混合物在微波辐射下在100℃加热20分钟。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水(75ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，20g柱，ISCO，0-10％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(494mg，54％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ8.55(dd，J＝2.5，1.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，8.16(d，J＝0.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.85(d，J＝0.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.95(s，2H)，4.35(s，2H)，4.01(s，6H)，3.95(s，3H)，3.61-3.22(br m，2H)，3.19-2.90(br m，2H)，2.02-1.47(br m，6H)。
步骤3：3-(3，5-二甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
历时10分钟，将5-(3，5-二甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基)-2-氟-6′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(490mg，0.98mmol)于无水THF(16.7ml)中的溶液滴加至二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1N的THF溶液，2.9ml，2.9mmol)中。30分钟后，通过加入饱和氟化钾水溶液(5ml)将反应粹灭并减压浓缩得到棕色残余物。将所得棕色残余物在乙酸乙酯(75ml)和水(50ml)之间分配。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，50g柱，Biotage，0-20％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(69mg，15％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ8.86(d，J＝1.1Hz，1H)，8.84-8.80(m，2H)，8.37(d，J＝1.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.06(d，J＝0.8Hz，1H)，6.91(s，2H)，4.01(s，3H)，3.96(s，6H)，3.74(s，2H)，2.64-2.50(m，4H)，1.65-1.56(m，4H)，1.49-1.37(m，2H)。
实施例372：3-[4-(4，4-二甲基哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202921
步骤1：6-溴-3-[4-(4，4-二甲基哌啶-1-基甲基)-苯基]-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202922
将脱气过的4，4-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄基]-哌啶(836mg，2.5mmol)、3-碘-6-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(500mg，1.3mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(109mg，0.13mmol)于1N氟化钾水溶液(25ml)和乙腈(25ml)中的混合物在80℃加热18小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水(75ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，120g柱，ISCO，0-15％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(190mg，33％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ8.85(d，J＝2.2Hz，1H)，8.76(d，J＝2.2Hz，1H)，8.70(d，J＝0.9Hz，1H)，8.32(d，J＝0.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，3.82(s，2H)，2.77-2.63(m，4H)，1.52(t，J＝5.6Hz，4H)，1.00(s，6H)。
步骤2：3-[4-(4，4-二甲基哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202931
将脱气过的6-溴-3-[4-(4，4-二甲基哌啶-1-基甲基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(200mg，0.45mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(185mg，0.89mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(37mg，0.05mmol)于2N碳酸钠水溶液(5ml)和乙腈(5ml)中的混合物在微波辐射下在130℃加热20分钟。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并用水(75ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，10g柱，Biotage，0-15％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(78mg，38％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ8.85(d，J＝1.1Hz，1H)，8.81(d，J＝2.2Hz，1H)，8.79(d，J＝2.2Hz，1H)，8.33(d，J＝1.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.06(d，J＝08Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.63(s，2H)，2.51(t，J＝5.0Hz，4H)，1.46(t，J＝5.6Hz，4H)，0.96(s，6H).
实施例373：3-[4-((2S，6R)-2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202932
步骤1：6-溴-3-[4-((2S，6R)-2，6-二甲基哌啶-1-基甲基)-苯基]-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
将脱气过的(2S，6R)-2，6-二甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)苄基]哌啶(685mg，2.08mmol)、3-碘-6-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(389mg，1.04mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(127mg，0.16mmol)于饱和碳酸钠溶液(1ml)和THF(10ml)中的混合物回流加热18小时。冷却的反应混合物用DCM(50ml)稀释并用水(25ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，40g柱，ISCO，0-15％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(181mg，39％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ8.85(d，J＝2.2Hz，1H)，8.72(d，J＝2.2Hz，1H)，8.69(d，J＝0.9Hz，1H)，8.29(d，J＝0.9Hz，1H)，7.68-7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56-7.50(m，2H)，4.00(s，2H)，2.65-2.51(m，2H)，1.72-1.56(m，4H)，1.46-1.30(m，2H)，1.25(d，J＝6.2Hz，6H)。
步骤2：3-[4-(2S，6R)-2，6-二甲基哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202941
将脱气过的6-溴-3-[4-((2S，6R)-2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(223mg，0.50mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(208mg，1.0mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(41mg，0.05mmol)于2N碳酸钠水溶液(6ml)和乙腈(6ml)中的混合物在微波辐射下在130℃加热20分钟。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并用水(75ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，25g柱，Biotage，0-15％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(70mg，31％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ8.85(d，J＝1.1Hz，1H)，8.82-8.77(m，2H)，8.33(d，J＝1.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.06(d，J＝0.8Hz，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，4.00(d，J＝1.9Hz，5H)，2.65-2.52(m，2H)，1.72-1.60(m，3H)，1.47-1.30(m，3H)，1.25(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例374：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-9H-二 吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202951
步骤1：6-溴-3-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202952
将脱气过的4-(4-吗啉代甲基)苯基硼酸频哪醇酯(486mg，1.61mmol)、3-碘-6-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(400mg，1.07mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(131mg，0.16mmol)于2N碳酸钠水溶液(8ml)和2-甲基四氢呋喃(16ml)中的混合物在85℃加热18小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并用水(75ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，50g柱，Biotage，0-15％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(137mg，30％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ12.41(s，1H)，9.04(d，J＝2.3Hz，1H)，8.95(d，J＝2.3Hz，1H)，8.72(d，J＝1.0Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，3.65-3.56(m，4H)，3.53(s，2H)，2.44-2.29(m，4H)。
步骤2：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
将脱气过的6-溴-3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(245mg，0.58mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(241mg，1.16mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(47mg，0.06mmol)于2N碳酸钠水溶液(7ml)和乙腈(7ml)中的混合物在微波辐射下在130℃加热20分钟。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(75ml)稀释并用水(50ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，10g柱，Biotage，0-10％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为白色固体(61mg，25％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.86(d，J＝1.1Hz，1H)，8.81(d，J＝2.2Hz，1H)，8.77(d，J＝2.2Hz，1H)，8.31(d，J＝1.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.05(d，J＝0.8Hz，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，4.01(s，3H)，3.80-3.73(m，4H)，3.63(s，2H)，2.60-2.52(m，4H)。
实施例375：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[4-(4-三氟甲基哌啶-1-基甲基)- 苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
步骤1：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄基]-4-三氟 甲基哌啶
Figure BPA00001310309202962
将脱气过的1-(4-溴苄基)-4-三氟甲基哌啶(1.0g，3.1mmol)、二(频哪醇)二硼(0.95g，3.7mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.13g，0.16mmol)和醋酸钾(0.91g，9.3mmol)于1，4-二噁烷(15ml)和DMSO(1ml)中的混合物在微波辐射下在150℃加热30分钟。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配并分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物，其为黑色油状物(1.9g)，所述油状物没有进一步纯化就使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.79-7.74(m，2H)，7.32(d，J＝7.7Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.01-2.91(m，2H)，2.04-1.90(m，3H)，1.85-1.76(m，2H)，1.72-1.60(m，2H)，1.34(s，12H)。LCMS(方法B)：RT＝2.53分钟，M+H+＝370。
步骤2：6-溴-3-[4-(4-三氟甲基哌啶-1-基甲基)-苯基]-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
将脱气过的6-溴-3-碘-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(0.64g，1.7mmol)、1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄基]-4-三氟甲基哌啶(1.14g，3.1mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.21g，0.26mmol)于2-甲基-THF(26ml)和饱和碳酸钠水溶液(12ml)中的混合物在85℃加热16小时。使冷却的反应混合物过滤通过硅藻土并在DCM和水之间分配，分相。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发，然后通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，40g柱，ISCO，0-15％甲醇/DCM)。用乙腈研磨所得残余物得到标题化合物，其为褐色固体(57mg，7％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.84(d，J＝2.2Hz，1H)，8.70-8.67(m，2H)，8.27(d，J＝1.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.11-3.02(m，2H)，2.14-2.02(m，3H)，1.94-1.84(m，2H)，1.76-1.59(m，2H.LCMS(方法B)：RT＝2.55分钟，M+H+＝489。
步骤3：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[4-(4-三氟甲基哌啶-1-基甲基)-苯 基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202971
将脱气过的6-溴-3-[4-(4-三氟甲基哌啶-1-基甲基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(0.15g，0.30mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.13g，0.60mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(25mg，0.03mmol)于乙腈(3ml)和饱和碳酸钠水溶液(3ml)中的混合物在微波辐射下在130℃加热30分钟。冷却的反应混合物在DCM和水之间分配，然后在疏水玻璃料上分离。蒸发有机相，然后所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-10％甲醇/DCM)，得到了残余物，通过HPLC纯化所述残余物(C18柱，50-98％MeCN于水(+20mM三乙胺)中的溶液)，得到了标题化合物(46mg，31％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.15(s，1H)，8.94-8.88(m，2H)，8.86(d，J＝1.1Hz，1H)，8.51(d，J＝1.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.99(d，J＝0.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.56(s，2H)，2.99-2.88(m，2H)，2.39-2.19(m，1H)，2.00(t，J＝1.5Hz，2H)，1.85-1.94(m，2H)，1.57-1.38(m，2H)。LCMS(方法A)：RT＝5.22分钟，M+H+＝491。
实施例376：3-[4-(4-甲氧基哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
步骤1：4-甲氧基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄 基]-哌啶
将脱气过的1-(4-溴苄基)-4-甲氧基哌啶(0.90g，3.18mmol)、二(频哪醇)二硼(0.89g，3.5mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.13g，0.16mmol)和醋酸钾(0.94g，9.5mmol)于1，4-二噁烷(16ml)中的混合物在微波辐射下在150℃加热30分钟。冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤通过硅藻土并蒸发得到标题化合物，其为棕色油状物(1.07g)，所述油状物没有进一步纯化就使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.78(d，J＝7.5Hz，2H)，7.38(d，J＝7.5Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.64(br s，1H)，3.31(s，3H)，2.83-2.71(m，2H)，2.34(br s，2H)，1.98(br s，2H)，1.69(br s，2H)，1.34(s，12H)。LCMS(方法G)：RT＝3.00分钟，M+H+＝332。
步骤2：6-溴-3-[4-(4-甲氧基哌啶-1-基甲基)-苯基]-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202983
将脱气过的6-溴-3-碘-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(0.50g，1.3mmol)、4-甲氧基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄基]-哌啶(0.80g，2.4mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.16g，0.2mmol)于2-甲基THF(20ml)和饱和碳酸钠水溶液(10ml)中的混合物在85℃加热3小时。将所得物在DCM、水和甲醇之间分配，分相。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，50g柱，Biotage，0-10％甲醇/DCM)。所得物用甲醇研磨，得到标题化合物，其为褐色固体(0.165g，28％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ8.84(d，J＝2.2Hz，1H)，8.73(d，J＝2.2Hz，1H)，8.69(d，J＝0.9Hz，1H)，8.30(d，J＝1.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，3.63(s，H)，2.89-2.76(m，2H)，2.37-2.22(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.73-1.56(m，2H)。LCMS(方法G)：RT＝3.30分钟，M+H+＝451。
步骤3：3-[4-(4-甲氧基哌啶-1-基甲基)-苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
将脱气过的6-溴-3-[4-(4-甲氧基哌啶-1-基甲基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(0.16g，0.36mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(0.15g，0.72mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(29mg，0.036mmol)于乙腈(3.6ml)和饱和碳酸钠水溶液(3.6ml)中的混合物在微波辐射下在130℃加热20分钟。冷却的反应混合物在DCM和水之间分配。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发，所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-15％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为黄色固体(68mg，42％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ8.86(d，J＝1.1Hz，1H)，8.81(d，J＝2.2Hz，1H)，8.77(d，J＝2.2Hz，1H)，8.30(d，J＝1.1Hz，1H)，8.06-8.04(m，2H)，7.71(d，J＝7.9Hz，2H)，7.52(d，J＝2.0Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.74-3.63(m，2H)，2.94-2.79(m，2H)，2.47-2.25(m，2H)，2.04-1.90(m，2H)，1.78-1.58(m，2H)。LCMS(方法A)：RT＝4.76分钟，M+H+＝453。
实施例377：3-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309202992
步骤1：6-溴-3-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
将脱气过的1-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苄基]-哌啶(885mg，2.7mmol)、3-碘-6-溴-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(500mg，1.3mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(163mg，0.2mmol)于2N碳酸钠水溶液(10ml)和2-甲基四氢呋喃(20ml)中的混合物在85℃加热18小时。冷却的反应混合物用DCM(100ml)稀释，并用水(75ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸得到残余物(357mg，61％)，将所述残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.83(d，J＝2.0Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，3.96(s，3H)，3.65(s，2H)，2.56-2.48(m，4H)，1.67-1.59(m，4H)，1.52-1.41(m，2H)。
步骤2：3-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H- 二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
将脱气过的6-溴-3-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(350mg，0.78mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(242mg，1.16mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(64mg，0.08mmol)于2N碳酸钠水溶液(8ml)和乙腈(8ml)中的混合物在微波辐射下在130℃加热20分钟。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(75ml)稀释并用水(50ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，50g柱，Biotage，0-25％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为灰白色固体(61mg，17％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.95-8.92(m，2H)，8.85(d，J＝1.0Hz，1H)，8.49(d，J＝1.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.00(s，1H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.48(s，2H)，2.44-2.34(m，4H)，1.55-1.48(m，4H)，1.45-1.37(m，2H)。
实施例378：6-(噁唑-5-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203011
将6-溴-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(150mg，0.36mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)噁唑(140mg，0.71mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(29mg，0.004mmol)于饱和碳酸钠水溶液(0.5ml)和乙腈(5ml)中的混合物在微波辐射下在130℃加热30分钟。冷却的反应混合物用DCM(20ml)和甲醇(2ml)稀释并用水(15ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过制备性HPLC纯化所述残余物[历时30分钟从20至60％MeCN/水(0.1％氢氧化铵)，35mL/min]得到标题化合物，其为灰白色固体(42mg，29％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.42(s，1H)，9.12(d，J＝2.2Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.94(d，J＝2.2Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.52(s，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.37(s，4H)，1.51(m，4H)，1.40(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝7.76分钟，M+H+＝410。
实施例379：6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二 吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
按照与前述实施例相似的操作使用1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑制备标题化合物得到黄色/橙色固体(20％)。1HNMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.34(s，1H)，9.05(d，J＝2.2Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.94(d，J＝2.3Hz，1H)，8.65(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，6.72(d，J＝1.9Hz，1H)，4.17(s，3H)，3.49(s，2H)，2.35(s，4H)，1.51(m，4H)，1.42(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝6.48分钟，M+H+＝423。
实施例380：6-(1-甲基-1H-咪唑并1-5-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H- 二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203021
将6-溴-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(100mg，0.16mmol)、1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑(120mg，0.32mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(18mg，0.016mmol)和氯化锂(68mg，1.6mmol)于1，4-二噁烷(3ml)中的混合物用氮气脱气并吹洗，将反应混合物在100℃加热16小时。冷却的反应混合物用DCM(20ml)和甲醇(2ml)稀释并用水(15ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，10g柱，Biotage，0-10％甲醇/DCM(含有1％7M氨的甲醇溶液))，得到了残余物，通过制备性HPLC纯化所述残余物[历时30分钟从20％至60％MeCN/水(0.1％氢氧化铵)，35mL/min]得到标题化合物，其为浅橙色固体(13mg，20％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.26(s，1H)，9.04(d，J＝2.2Hz，1H)，8.95(d，J＝0.9Hz，1H)，8.92(d，J＝2.2Hz，1H)，8.58(d，J＝0.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝1.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.49(s，2H)，2.36(s，4H)，1.57-1.47(m，4H)，1.40(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝6.54分钟，M+H+＝423。
实施例381：6-(噻唑-5-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203022
按照与前述相似的操作使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)噻唑制备标题化合物得到米色固体(21％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.32(s，1H)，9.08(s，1H)，9.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.89(s，1H)，8.49(s，1H)，8.25(s，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，3H)，3.50(s，2H)，2.37(s，4H)，1.53(m，4H)，1.40(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝8.36分钟，M+H+＝426。
实施例382：6-(Is噁唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203031
将6-溴-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(130mg，0.18mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)异噁唑(140mg，0.74mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(18mg，0.002mmol)于1N醋酸钾水溶液(0.62ml)和乙腈(3ml)中的混合物在微波辐射下在85℃加热18分钟。冷却的反应混合物用DCM(20ml)和甲醇(2ml)稀释并用水(15ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过制备性HPLC纯化所述残余物[历时30分钟从0至30％MeCN于水(0.1％甲酸)中的溶液，35mL/min]得到标题化合物，其为米色固体(10mg，10％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.32(s，1H)，9.47(s，1H)，9.18(s，1H)，8.95(s，1H)，8.94(d，J＝2.3Hz，1H)，8.89(d，J＝2.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.37(s，4H)，1.52(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝6.55分钟，M+H+＝410。
实施例383：6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二 吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203032
按照与前述实施例相似的操作使用3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)异噁唑制备标题化合物得到灰白色固体(20％)。1HNMR(DMSO-D6，500MHz)：δ12.32(s，1H)，9.09(d，J＝2.3Hz，1H)，9.00(d，J＝1.0Hz，1H)，8.93(d，J＝2.3Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.63(s，3H)，2.45(s，3H)，2.36(s，4H)，1.51(m，4H)，1.40(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝6.44分钟，M+H+＝438。
实施例384：6-(2-甲基噻唑-5-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203041
按照与前述实施例相似的操作使用2-甲基-5-(三甲基锡烷基)噻唑制备标题化合物得到浅黄色固体(20％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.35(s，1H)，8.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.94(d，J＝2.2Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.82(s，1H)，8.21(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.69(s，3H)，2.36(s，4H)，1.57-1.47(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝7.42分钟，M+H+＝440。
实施例385：6-(1，2-二甲基-1H-咪唑并1-5-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯 基)-9H-二吡啶并(2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203042
按照与前述实施例相似的操作使用1，2-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑制备标题化合物得到浅黄色固体(20％)。1H NMR(DMSO-D6，500MHz)：δ12.25(s，1H)，9.04(d，J＝2.1Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.92(d，J＝2.1Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(s，1H)，3.86(s，3H)，3.49(s，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，4H)，1.51(m，4H)，1.40(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝6.72分钟，M+H+＝437。
实施例386：6-(1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
步骤1：3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酰 肼
Figure BPA00001310309203044
在氮气气氛中，将3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酸甲酯(425mg，1.06mmol)和水合肼(1.29ml，26.5mmol)于乙醇(4.6ml)中的溶液回流加热1小时。使溶液冷却至环境温度，过滤收集所得沉淀物，用乙醇洗涤并真空干燥得到黄色固体(337mg，79％)。将所述固体不经纯化即使用。
步骤2：6-(1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
将3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酰肼(87.3mg，0.218mmol)于甲酸(1.0ml)中的溶液回流加热30分钟，然后使其冷却至室温，用二甲苯(4.4ml)稀释并用五硫化二磷(174mg，0.392mmol)处理。将混合物在氮气气氛中回流加热24小时，然后使其冷却至环境温度并用五硫化二磷(116mg，0.263mmol)和甲酸(1.0ml)额外处理。将混合物再回流加热24小时，使其冷却并真空浓缩。所得残余物通过制备性HPLC纯化(2-60％MeCN/水(用0.1％氢氧化铵改性))，得到了标题化合物，其为橙色蓬松固体(9.5mg，10％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.63-12.59(s，1H)，9.62(s，1H)，9.26(s，1H)，9.24(d，J＝2.2Hz，1H)，9.02(s，1H)，8.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.38(m，4H)，1.52(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝8.71分钟，M+H+＝427。
实施例387：6-(1，3，4-噁二唑-2-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203052
将3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-甲酰肼(53.8mg，0.134mmol)和三甲氧基甲烷(1.21ml，11.0mmol)于DMF(0.81ml)中的溶液在120℃加热24小时。冷却混合物，用三甲氧基甲烷(1.0ml)和几滴乙酸处理并回流加热48小时。使混合物冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，过滤收集所得白色沉淀物并用水洗涤。滤液用DCM和20％甲醇于DCM中的溶液萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，与已分离的固体合并并真空浓缩。所得残余物通过制备性HPLC纯化[2-60％MeCN/水(用0.1％氢氧化铵改性)]得到浅黄色絮片状固体(6.0mg，27％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.77-12.69(s，1H)，9.41(s，1H)，9.26(d，J＝2.2Hz，1H)，9.18(s，1H)，9.08(s，1H)，9.00(d，J＝2.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.37(m，4H)，1.52(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝7.69分钟，M+H+＝411.
实施例388：6-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203061
步骤1：6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡 啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
将6-溴-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(170mg，0.40mmol)、碘化亚铜(I)(7.7mg，0.04mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.21ml，1.2mmol)于无水1，4-二噁烷(3ml)中的混合物用氮气脱气并吹洗。加入四(三苯基膦)钯(0)(47mg，0.04mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.34ml，2.4mmol)，将反应混合物在110℃加热1小时。冷却的反应混合物用DCM(20ml)和醇(2ml)稀释并用水(15ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，10g柱，Biotage，0-10％甲醇于DCM(含有1％7M氨的甲醇中的溶液)中的溶液)，得到了棕色残余物，将所述残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：6-乙炔基-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡 咯
Figure BPA00001310309203071
将6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(120mg，0.3mmol)和碳酸钾(170mg，1.2mmol)于甲醇(2ml)中的混合物在环境温度搅拌1小时。反应混合物用DCM(20ml)和甲醇(2ml)稀释并用水(15ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到棕色残余物，将所述残余物不经纯化即用于下一步骤。。
步骤3：6-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二 吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203072
将6-乙炔基-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(90mg，0.2mmol)、碘化亚铜(I)(4.7mg，0.02mmol)和叠氮基甲基-苯(36mg，0.27mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在60℃加热2小时。冷却的反应混合物用DCM(20ml)和甲醇(2ml)稀释并用水(15ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过制备性HPLC纯化所述残余物[历时30分钟从20％至60％MeCN/水(0.1％氢氧化铵)，35mL/min]得到标题化合物，其为灰白色固体(20mg，20％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.30(s，1H)，9.16(d，J＝2.2Hz，1H)，8.93(s，2H)，8.91(s，1H)，8.61(s，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40(m，7H)，5.69(s，2H)，3.49(s，2H)，2.36(s，4H)，1.57-1.46(m，4H)，1.40(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝9.35分钟，M+H+＝500。
实施例389：6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203073
步骤1：6′-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基苯 基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺
Figure BPA00001310309203081
将6′-溴-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(100mg，0.23mmol)、碘化亚铜(I)(4.3mg，0.02mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.08ml，0.45mmol)于无水1，4-二噁烷(2.5ml)中的混合物用氮气脱气并吹洗。加入四(三苯基膦)钯(0)(26mg，0.02mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.16ml，1.1mmol)，将反应混合物在100℃加热5小时。冷却的反应混合物用DCM(20ml)和甲醇(2ml)稀释并用水(15ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，10g柱，Biotage，0-10％甲醇/DCM(含有1％7M氨的甲醇))，得到了棕色残余物，将所述残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：6′-乙炔基-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺
将6′-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(90mg，0.2mmol)和碳酸钾(150mg，1.1mmol)于甲醇(2ml)中的混合物在环境温度搅拌1小时。冷却的反应混合物用DCM(20ml)和甲醇(2ml)稀释并用水(15ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到棕色残余物，将所述残余物不经纯化即用于下一步骤。
步骤3：6-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二 吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203083
将6′-乙炔基-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(60mg，0.16mmol)、碘化亚铜(I)(3.0mg，0.016mmol)和叠氮基甲基苯(29mg，0.22mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在60℃加热2小时。冷却的反应混合物用DCM(20ml)和甲醇(2ml)稀释并用水(15ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到棕色残余物，将所述残余物不经纯化即用于下一步骤。
步骤4：6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203091
氮气流中，向6′-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(80mg，0.16mmol)于无水四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1N的THF溶液，0.46ml，0.46mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。然后对反应混合物进行真空蒸发得到残余物，通过制备性HPLC纯化所述残余物(历时30分钟从20％至60％MeCN/水(0.1％氢氧化铵)，35mL/min)，得到了标题化合物，其为橙色固体(10mg，10％)。1H NMR(DMSO-D6，500MHz)：12.33(s，1H)，9.12(s，1H)，8.95(s，1H)，8.94(d，J＝2.2Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.31(s，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.36(s，4H)，1.52(m，4H)，1.41(m，2H)，未观察到三唑的NH。LCMS(方法D)：RT＝6.68分钟，M+H+＝410。
实施例390：6-(四唑-5-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203092
将6-甲腈-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(269mg，0.732mmol)和叠氮基三甲基锡(IV)(1.51g，7.32mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(5ml)和甲苯(24ml)的混合物中的混合物在110℃加热24小时。使反应混合物冷却并真空浓缩。将所得残余物溶于20％甲醇于DCM中的溶液中，真空吸收在硅藻土上并通过快速色谱法纯化(Amino Silica，Snap KP-NH，Biotage，1-20％甲醇于DCM(含有01％7M氨的甲醇溶液)中的溶液)，得到了深黄色固体(80.5mg)。通过制备性HPLC进一步纯化所述固体(2-60％MeCN/水(含有0.1％氢氧化铵))，得到了标题化合物，其为浅黄色固体(36.9mg，12％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.52(s，1H)，9.22(d，J＝2.2Hz，1H)，9.10(s，1H)，9.02(s，1H)，8.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，3.69(s，2H)，2.55(m，4H)，1.58(m，4H)，1.44(m，2H)。LCMS(方法E)：RT＝3.04分钟，M+H+＝411。
实施例391：6-吡啶-3-基-3-[4-(4-三氟甲基哌啶-1-基甲基)-苯基]-9H-二 吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
向吡啶-2-硼酸(27mg，0.22mmol)、6-溴-3-[4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(55mg，0.11mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(9mg，0.011mmol)于乙腈(1ml)和饱和碳酸钠水溶液(1ml)中的混合物在微波辐射下在140℃加热30分钟。冷却的反应混合物在DCM和水之间分配并使用疏水玻璃料分相，蒸发有机相。残余物通过HPLC纯化(C18柱，历时30分钟从50％至98％MeCN于水(含有20mM三乙胺)中的溶液)，合并含产物的馏分并浓缩，然后冷冻干燥得到标题化合物(6mg，11％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD，400MHz)：δ9.22(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，9.05(d，J＝1.1Hz，1H)，8.86-8.83(m，2H)，8.59-8.56(m，2H)，8.48-8.44(m，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.11-3.03(m，2H)，2.17-2.04(m，3H)，1.93-1.85(m，2H)，1.74-1.61(m，2H)。LCMS(方法A)：RT＝5.43分钟，M+H+＝488。
实施例392：6-(吡啶-3-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203102
按照与前述实施例相似的操作使用3-(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡啶制备标题化合物得到米色固体(40％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.30(s，1H)，9.36(d，J＝2.0Hz，1H)，9.05(d，J＝2.3Hz，1H)，9.04(s，1H)，8.99(s，1H)，8.94(d，J＝2.2Hz，1H)，8.60(dd，J＝1.6Hz，3.2，1H)，8.50(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，3.51(s，2H)，2.38(s，4H)，1.53(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝6.92分钟，M+H+＝420。
实施例393：6-(吡啶-3-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
按照与前述实施例相似的操作使用吡啶-4-基硼酸制备标题化合物得到米色固体(40％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.48(s，1H)，9.10(s，1H)，9.07(d，J＝2.2Hz，1H)，9.06(s，1H)，8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，8.70(d，J＝6.1Hz，2H)，8.15(d，J＝6.1Hz，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.37(s，4H)，1.58-1.47(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝7.01分钟，M+H+＝420。
实施例394：6-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203112
按照与前述实施例相似的操作使用5-4-甲氧基吡啶-3-基硼酸制备标题化合物得到米色固体(20％)。1H NMR(DMSO-D6，500MHz)：δ12.36(s，1H)，9.05(d，J＝2.2Hz，1H)，9.03(s，1H)，8.93(d，J＝2.1Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.71(s，1H)，8.48(d，J＝5.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝5.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.49(s，2H)，2.36(s，4H)，1.57-1.47(m，4H)，1.40(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝6.56分钟，M+H+＝450。
实施例395：6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶 并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203113
按照与前述实施例相似的操作使用3-甲氧基-5-(4，4，6，6-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡啶制备标题化合物得到米色固体(20％)。1H NMR(DMSO-D6，500MHz)：δ12.39(s，1H)，9.05(d，J＝2.5Hz，1H)，9.04(s，1H)，9.03(s，1H)，8.99(s，1H)，8.95(d，J＝2.5Hz，1H)，8.32(d，J＝2.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.50(s，2H)，2.36(s，4H)，1.52(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝7.68分钟，M+H+＝450。
实施例396：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3- 基]-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203121
步骤1：6-碘-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203122
将脱气过的6-溴-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(0.20g，0.44mmol)、碘化亚铜(I)(8.9mg，0.044mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(9.4μL，0.088mmol)和碘化钠(0.264mg，1.76mmol)于1，4-二噁烷(2ml)中的混合物在110℃加热3天。冷却的反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物，其为黄色固体(0.205g，92％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.88(d，J＝0.9Hz，1H)，8.78(d，J＝2.1Hz，1H)，8.41-8.36(m，2H)，7.84(s，1H)，7.71(s，1H)，5.92(s，2H)，4.02(s，3H)，3.58(t，J＝8.2Hz，2H)，0.92(t，J＝8.2Hz，2H)，-0.09(s，9H)。
步骤2：6-(4-氯-吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(2-三甲基硅烷基 乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203131
6-碘-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(0.21g，0.41mmol)、4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-吡啶(0.15g，0.615mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(17mg，0.021mmol)于饱和碳酸钠水溶液(1ml)和乙腈(4ml)中的混合物置于氩气气氛中并用微波辐射在100℃加热45分钟。冷却的反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，12g柱，ISCO，0-10％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为黄色油状物(0.13g，66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.22(d，J＝1.1Hz，1H)，8.91(d，J＝0.5Hz，1H)，8.79(d，J＝2.1Hz，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，8.32(d，J＝1.1Hz，1H)，7.86(d，J＝0.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.48(dd，J＝5.4，0.5Hz，1H)，6.01(s，2H)，4.01(s，3H)，3.70-3.63(m，2H)，1.02-0.94(m，2H)，-0.06(s，9H)。LCMS(方法G)：RT＝4.8分钟，M+H+＝491。
步骤3：4-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁 酯
Figure BPA00001310309203132
将氢化钠(60％的矿物油分散体，42mg，1.06mmol)加至叔丁基-4-羟基-1-哌啶甲醛(0.16g，0.795mmol)于DMF(2.5ml)中的溶液中，将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。加入6-(4-氯-吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(0.13g，0.265mmol)(其为于DMF(2.5ml)中的溶液)，将反应混合物在80℃加热1.5小时。将所得物质在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-10％甲醇/DCM)，得到了标题化合物，其为黄色油状物，其静置时即固化(0.1g，58％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.19(d，J＝1.1Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.79(d，J＝2.1Hz，1H)，8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，8.45(d，J＝1.1Hz，1H)，8.38(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.76(s，1H)，6.97(d，J＝5.8Hz，1H)，6.01(s，2H)，4.84-4.73(br s，1H)，4.02(s，3H)，3.71-3.62(m，2H)，3.60-3.39(m，4H)，1.97(br s，2H)，1.88(br s，2H)，1.41(s，9H)，1.01-0.93(m，2H)，-0.07(s，9H)。
步骤4：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-9H-二 吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203141
将4-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-基]-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.15mmol)于TBAF(1N的THF溶液，10ml)中的混合物在50℃加热19小时。冷却的反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，12g柱，ISCO，0-10％甲醇/DCM)。将该所得残余物溶于DCM(5ml)和TFA(1ml)中并使其搅拌30分钟。混合物用DCM和水稀释。分离水层，将所得残余物负载在SCX-2柱上并用甲醇和2M氨的甲醇溶液洗涤。合并的碱性馏分通过HPLC纯化(C18柱，历时20分钟用从5％至60％MeCN于水(含有20mM三乙胺)中的溶液洗脱)，得到了标题化合物，其为白色固体(25mg，39％)。1HNMR(MeOD，400MHz)：δ8.97(s，1H)，8.83-8.78(m，2H)，8.72(s，1H)，8.58(s，1H)，8.43(d，J＝5.9Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.28(d，J＝6.0Hz，1H)，4.91-4.80(m，1H)，3.98(s，3H)，3.01-2.91(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，2.11-2.00(m，2H)，1.83-1.73(m，2H)+2个交换的(未观察到)。LCMS(方法A)：RT＝4.0分钟，M+H+＝426。
实施例397：6-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203151
将氢化钠(60％的矿物油分散体，0.133g，3.32mmol)加至1-乙基-哌啶-4-醇(0.306g，2.37mmol)于DMF(5ml)中的溶液中，将反应混合物在环境温度搅拌45分钟。加入6-(4-氯-吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(0.121g，0.474mmol)，将反应混合物在80℃加热5小时。所得物在水和乙酸乙酯之间分配。过滤除去悬浮在水层中的固体，然后分离水层，吸收在HM-N上并通过快速色谱法纯化(硅胶，12g柱，ISCO，0-10％(2N氨的甲醇溶液)/DCM)。所得残余物用乙酸乙酯和环己烷研磨，得到标题化合物，其为黄色固体(28mg，13％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：δ8.97(d，J＝1.1Hz，1H)，8.83-8.80(m，2H)，8.73(s，1H)，8.60(d，J＝1.1Hz，1H)；8.43(d，J＝5.9Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.97(d，J＝0.8Hz，1H)，7.28(d，J＝6.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.65-2.54(m，2H)，2.53-2.43(m，2H)，2.39(q，J＝7.3Hz，2H)，2.13-2.03(m，2H)，1.97-1.86(m，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法A)：RT＝4.0分钟，M+H+＝454。
实施例398：二甲基-(2-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯-6-基]-吡啶-4-基氧基}-乙基)-胺
Figure BPA00001310309203152
将氢化钠(60％的矿物油分散体，38mg，0.96mmol)加至N，N-二甲基乙醇胺(63mg，0.71mmol)于DMF(5ml)中的溶液中，将混合物在环境温度搅拌75分钟。加入6-(4-氯-吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(85mg，0.24mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌26小时，然后在80℃搅拌2小时。之后，将反应混合物加至N，N-二甲基乙醇胺(0.48ml)和氢化钠(60％的矿物油分散体，288mg)于DMF(2ml)中的溶液中，已将所述溶液预搅拌15分钟。将反应混合物在80℃搅拌过夜，然后倒在水上，过滤收集所得固体。通过快速色谱法纯化所得物质(硅胶，12g柱，ISCO，0-20％甲醇于DCM中的溶液，然后20％(2N氨的甲醇溶液)/DCM)，得到了标题化合物，其为黄色油状物，其静置时即结晶(0.1g，58％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.94(d，J＝1.1Hz，1H)，8.81-8.77(m，2H)，8.71(s，1H)，8.58(d，J＝1.1Hz，1H)，8.48(d，J＝5.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.94(s，1H)，7.28(d，J＝5.9Hz，1H)，4.42(t，J＝5.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.03(t，J＝5.1Hz，2H)，2.42(s，6H)。LCMS(方法A)：RT＝3.93分钟，M+H+＝414。
实施例399：6-(吡嗪-2-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203161
按照与前述实施例相似的操作使用2-(三丁基锡烷基)吡嗪制备标题化合物得到浅橙色固体(20％)。1H NMR(DMSO-D6，500MHz)：δ12.43(s，1H)，9.62(d，J＝1.4Hz，1H)，9.28(s，1H)，9.19(d，J＝2.3Hz，1H)，9.06(s，1H)，8.95(d，J＝2.2Hz，1H)，8.78-8.72(m，1H)，8.66(d，J＝2.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.37(s，4H)，1.58-1.48(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法E)：RT＝2.93分钟，M+H+＝421。
实施例400：6-(哒嗪-4-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203162
步骤1：6′-(哒嗪-4-基)-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基 胺
Figure BPA00001310309203163
将6′-溴-2-氟-5-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(200mg，0.45mmol)、4-(三丁基锡烷基)哒嗪(334mg，0.91mmol)和氯化锂(192mg，4.5mmol)于1，4-二噁烷(5ml)中的混合物用氮气脱气并吹洗。加入四(三苯基膦)-钯(0)(39mg，0.034mmol)，将反应混合物在110℃加热24小时。冷却的反应混合物用DCM(20ml)和甲醇(2ml)稀释并用水(15ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过快速色谱法纯化所述残余物(硅胶，10g柱，Biotage，0-10％甲醇于DCM(含有01％氨)中的溶液)，得到了棕色残余物，得到棕色残余物，将所述残余物不经记一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：6-(哒嗪-4-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
氮气流中，向6′-(哒嗪-4-基)-2-氟-[3，4′]联吡啶-3′-基胺(120mg，0.27mmol)于无水四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1N的THF溶液，1.4ml，1.4mmol)。使反应混合物在室温搅拌5小时，然后用乙酸(1ml)淬灭。然后对反应混合物进行真空蒸发得到残余物，通过制备性HPLC纯化所述残余物[历时30分钟从20％至60％MeCN/水(0.1％氢氧化铵)，35mL/min]得到标题化合物，其为浅橙色固体(37mg，20％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.58(s，1H)，10.01(s，1H)，9.35(d，J＝5.4Hz，1H)，9.25(s，1H)，9.12(s，1H)，9.05(d，J＝2.1Hz，1H)，8.98(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(m，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.38(s，4H)，1.53(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝7.78分钟，M+H+＝421。
实施例401：6-(嘧啶-5-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203172
将6-氯-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(40mg，0.08mmol)、嘧啶-5-基硼酸(20mg，0.16mmol)、1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(3.2mg，0.004mmol)于饱和碳酸钠水溶液(0.15ml)和乙腈(1.50ml)中的混合物在微波辐射下在130℃加热30分钟。冷却的反应混合物用DCM(20ml)和甲醇(2ml)稀释并用水(15ml)洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物，通过制备性HPLC纯化所述残余物[历时30分钟从0至30％MeCN于水(0.1％甲酸)中的溶液，35mL/min]得到标题化合物，其为黄色/橙色固体(10mg，23％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.44(s，1H)，9.52(s，2H)，9.21(s，1H)，9.08(d，J＝1.7Hz，2H)，9.02(d，J＝2.2Hz，1H)，8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.37(s，4H)，1.53(m，4H)，1.41(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝6.84分钟，M+H+＝421。
实施例402：6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203181
将脱气过的6-氯-3-(4-哌啶-1-基甲基苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯(74.4mg，0.197mmol)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(45.8mg，0.207mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(8.1mg，9.87umol，5.0摩尔％)于乙腈(0.74ml)和1M、碳酸钾水溶液(0.74ml)中的混合物在微波辐射下(140℃)加热30分钟。加入另一份硼酸酯(1.0当量)和催化剂(5摩尔％)、乙腈(0.74ml)和1M碳酸钾水溶液(0.74ml)，将混合物在微波辐射下(140℃)再加热30分钟。真空浓缩混合物，将残余物溶于水和DMF中，并用10％(v/v)硫酸酸化。过滤除去所得固体，对滤液进行真空浓缩。将所得残余物溶于DMSO中并通过制备性HPLC纯化[0-30％MeCN/水(用0.1％甲酸改性)]得到橙色硼酸固体(5.1mg，14％)。LCMS(方法E)：RT＝5.45分钟，M+H+＝436。
实施例403：6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H- 二吡啶并[2，3-b；4’，3’-d]吡咯
Figure BPA00001310309203182
按照与前述实施例相似的操作使用3-(三甲基锡烷基)咪唑并[1，2-a]嘧啶制备标题化合物得到浅黄色固体(20％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.34(s，1H)，10.23(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，9.05(s，1H)，9.04(d，J＝2.4Hz，1H)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.64(s，1H)，8.46(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(s，1H)，3.52(s，2H)，2.39(s，4H)，1.54(m，4H)，1.42(m，2H)。LCMS(方法D)：RT＝7.32分钟，M+H+＝460.
实施例I chk1和chk2测定(chk初级测定)
将组氨酸标记的并在昆虫细胞中表达的全长人突变重组蛋白用作酶活性源(Invitrogen，来自产物PV3982的chk1和来自产物PV3983的chk2)。
在10μM ATP存在下，使用生物物素化的Akt底物-1肽(Cell Signalling Technology，product#1065)作为底物进行chk1 AlphaScreen测定30分钟。使用AlphaScreen技术对底物的磷酸化进行检测和量化。其由抗-磷酸化-Akt底物-1抗体(Cell Signalling technology Product#9611)和两个AlphaScreen珠子(Perkin Elmer)组成，一个产物(产物6760137)涂覆有蛋白A(结合抗体Ig链)，而一个产物(产物6760002)涂覆有抗生物素蛋白链菌素(在生物素化Akt底物肽-1上结合生物素)。chk1活性导致生成磷酸化的Akt底物肽-1，这是一个在抗体存在下造成两种珠子非常相似的事件，导致生成荧光，在Perkin Elmer读数器(Fusion)上检测所述荧光。
通过以下方式进行所述ATP Radiometric ChK1测定：在10μM ATP(每个样品含有0.3μCi 33P-ATP)存在下培育30分钟并使用ChKTide(肽序列为：KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)作为底物。然后用1％磷酸酸化并洗涤以除去未结合的ATP，通过使用Perkin Elmer Topcount测量结合的放射性对底物的磷酸化进行检测和量化。
在30μM ATP存在下，使用生物素化的酪氨酸羟化酶(ser 40)肽(Cell Signalling Technology，product#1132)作为底物进行chk2 AlphaScreen测定30分钟。使用AlphaScreen技术对底物的磷酸化进行检测和量化。其由抗-磷酸化-酪氨酸羟化酶(ser 40)肽抗体(Cell Signalling technology Product#2791)和两个AlphaScreen珠子(Perkin Elmer)组成，一个产物(Product 6760137)涂覆有蛋白A(结合抗体Ig链)，而一个产物(Product 6760002)涂覆有抗生物素蛋白链菌素(在生物素化的酪氨酸羟化酶(ser 40)肽上结合生物素)。chk2活性导致生成磷酸化的酪氨酸羟化酶肽，这是一个在抗体存在下造成两种珠子非常相似的事件，导致生成荧光，在Perkin Elmer读数器(Fusion)上检测所述荧光。
通过以下方式进行所述ATP Radiometric ChK2测定：在30μM ATP(每个样品含有0.3μCi 33P-ATP)存在下培育30分钟并使用ChKTide(肽序列为：KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)作为底物。然后用1％磷酸酸化并洗涤以除去未结合的ATP，通过使用Perkin Elmer Topcount测量结合的放射性对底物的磷酸化进行检测和量化。
在将试验化合物加至测定缓冲液之前将其稀释在DMSO中，测定中的最终DMSO浓度为1％。
将IC50定义为给定试验化合物对所控制的疾病实现50％抑制的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算IC50值。
在实施例i所述的测定中，实施例1-119、121-141、143、145-146、148-171、173、175-178、180-181、184和186-403的标题化合物表现出小于5μM的抗chk1的IC50。
实施例ii细胞测定(检测点废除)
在细胞测定中使用源自细胞系HT-29(ATCC HTB-38)的人结肠直肠腺癌测试化合物。
在37℃和在5％CO2湿加培养箱中，将所述细胞系保持在DMEM/F12(1∶1)培养基(Invitrogengibco，#31331)(补充有10％FCS)中。
将细胞以30,000细胞/孔接种在96-孔板上，24小时后，使它们暴露于浓度为20nM的SN-38于0.4％DMSO中。将每个板的一列8个孔用于产生最大信号对照。这些细胞用不含SN-38的0.4％DMSO处理。使细胞再生长16小时，然后除去含有DMSO(添加SN-38或缺少SN-38)的培养基并替换为只含有300nM诺考达唑(nocodazole)(以确定基线)的培养基或替换为与十种浓度的chk1抑制剂(最终DMSO浓度为0.4％)结合的培养基。使细胞再生长24小时。除去培养基并替换为50μl溶胞缓冲液(含有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)。该缓冲液含有洗涤剂以使细胞破碎。然后细胞完全破碎，将25μl溶胞产物转移到涂覆有抗组蛋白H3(MesoScale Discovery(MSD)Product K110EWA-3)的抗体的MesoScale 96孔4-点斑板上，所述板已经预先用3％于三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水中的牛血清白蛋白阻滞(blcok)。然后将溶胞产物转移到MSD板上，通过在室温培育2小时将于所述溶胞产物中的组蛋白H3捕捉到被涂覆的抗体上。在所述捕捉步骤后，洗涤所述板，然后与抗磷酸化组蛋白H3的抗体培育，所述磷酸化组蛋白H3结合有Sulfo-标签。当该标签靠近MSD板底物的电极时，其给出信号。标记的抗体与捕获的蛋白的结合能够在MSD读数器上检测。
将EC50定义为：与由300nM诺考达唑单独产生的信号相比，在正常S形剂量应答曲线范围内，给定化合物实现将磷酸-组蛋白H3测量水平减少50％的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)或Graphpad Prism(3.03版本)，使S形曲线与可变斜率拟合来计算EC50值。
实施例1、4-7、9-13、15-30、32-41、43-46、48-55、58-62、64-77、80、84-90、93-117、119、125、127、130-133、135、138、157、160、166、176、180、186、188、190、194-195、198-209、211-212、214、216-282、284-316、319-322、324-338、343-344、350-351、353-362、366、368、370-389、391-395、397-402的标题化合物在实施例ii所述的测定中表现出小于10μM的EC50。

Claims (32)

1.式(I)、(I-a)或(I-b)化合物或其溶剂化物、水合物或盐：
Figure FPA00001310309100011
X为CR2或N；
Y为CR4或N；
Z为CR8或N；条件是X、Y和Z中不超过一个同时为N；
R2为H、卤素、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、C1-C5烷基、-O(C1-C5烷基)、-S(C1-C5烷基)或N(R22)2；
R3为H、卤素、CN、-O-R9、-N(R22)-R9、-S(O)p-R9或R9；
p为0、1或2；
R4为H、卤素、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、-(CR14R15)nC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nS(O)pR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)R11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R13基团；
每个n独立地为0-5；
R5为H、卤素、CN、CF3、-OCF3、OH、-NO2、-(CR14R15)nC(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nS(O)pR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)OR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)R11、-(CR14R15)nOC(＝Y’)NR11R12、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R13基团；
R6为H、CN、-CF3、-OCF3、卤素、-C(＝Y’)OR11、-C(＝Y’)NR11R12、-OR11、-OC(＝Y’)R11、-NR11R12、-NR12C(＝Y’)R11、-NR12C(＝Y’)NR11R12、-NR12S(O)qR11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OC(＝Y’)NR11R12、-S(O)2NR11R12、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一至四个R13基团取代；
R7为H、OH、CN、O(C1-C3烷基)或C1-C4烷基，其中每个所述烷基任选取代有一至三个独立选自卤素、N(R22)2或OR22的基团；
R8为H、卤素、CN、NO2、N(R22)2、OH、O(C1-C3烷基)或C1-C3烷基，其中每个所述烷基任选取代有一至三个氟；
每个R9独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R9的每个成员独立地取代有一至三个R10基团；
每个R10独立地为H、CN、-CF3、-OCF3、-NO2、卤素、R11、-OR11、-NR12C(＝Y’)R11、-NR12C(＝NR12)R11、-NR12S(O)qR11、-SR11、-NR11R12、氧代、-C(＝Y’)OR11、-C(＝Y’)NR11R12、-S(O)qR11、-NR12C(＝Y’)OR11、-NR12C(＝Y’)NR11R12、-OC(＝Y’)R11、-OC(＝Y’)NR11R12或-S(O)2NR11R12；
每个q独立地为1或2；
R11和R12独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R13基团，其中两个成对的R13任选与它们所连接的原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的3-6元环，所述环任选取代有一至四个R18基团；
R11和R12任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的4-7元环，所述环任选取代有一至四个R13基团；
每个R13独立地为卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR14R15)nC(＝Y’)R16、-(CR14R15)nC(＝Y’)OR16、-(CR14R15)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nSR16、-(CR14R15)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR14R15)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR14R15)nNR17C(＝Y’)NR16R17、-(CR14R15)nNR17SO2R16、-(CR14R15)nOC(＝Y’)R16、-(CR14R15)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR14R15)nS(O)R16、-(CR14R15)nS(O)2R16、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17或R16；
R14和R15独立地选自：H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R18基团；
R16和R17独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R18基团；
R16和R17任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有一至四个R18基团；
每个R18独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-(CR19R20)nC(＝Y’)R23、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR23、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR23R24、-(CR19R20)nNR23R24、-(CR19R20)nOR23、-(CR19R20)n-SR23、-(CR19R20)nNR24C(＝Y’)R23、-(CR19R20)nNR24C(＝Y’)OR23、-(CR19R20)nNR22C(＝Y’)NR23R24、-(CR19R20)nNR24SO2R23、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R23、-(CR19R20)n OC(＝Y’)NR23R24、-(CR19R20)nS(O)R23、-(CR19R20)nS(O)2R23或-(CR19R20)nS(O)2NR23R24，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R21基团；
R19和R20独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R25基团；
R23和R24独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R21基团；
R23和R24任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有一至四个R21基团；
每个R21独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-C(＝Y’)R25、-C(＝Y’)OR25、-C(＝Y’)NR25R26、-NR25R26、-OR25、-SR25、-NR26C(＝Y’)R25、-NR26C(＝Y’)OR25、-NR22C(＝Y’)NR25R26、-NR26SO2R25、-OC(＝Y’)R25、-OC(＝Y’)NR25R26、-S(O)R25、-S(O)2R25或-S(O)2NR25R26，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R25基团；
每个R25和R26独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一至四个基团，所述基团选自：卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
R25和R26任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有一至四个基团，所述基团选自：卤素、-CN、-OCF3、CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
Y’独立地为O、NR22或S；以及
每个R22独立地为H或C1-C5烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X为CR2。
3.权利要求2的化合物，其中R2为H。
4.权利要求2或3的化合物，其中Y为CR4。
5.权利要求4的化合物，其中R4为H。
6.权利要求4或5的化合物，其中Z为CR8。
7.权利要求6的化合物，其中R8为H。
8.权利要求6或7的化合物，其中R3为Br。
9.权利要求6或7的化合物，其中R3为H。
10.权利要求6或7的化合物，其中R3为R9。
11.权利要求10的化合物，其中R9为C1-C6烷基、C2-C3炔基、C6芳基或具有1至2个选自N、O和S的环原子的5-6元单环杂芳基或具有1至2个选自N、O和S的环原子的8-10-元二环杂芳基；并且其中R9的每个成员独立地取代有一至两个R10。
12.权利要求11的化合物，其中R9为异丙基、丙炔基、苯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、噻唑基、四氢噻吩并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、异噻唑基、四氢吡啶基、四氢异喹啉基、三唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢吲哚基、噁唑基或四氢苯并噻吩基，其中R9的每个成员独立地取代有一至两个R10基团。
13.权利要求12的化合物，其中R10为卤素、R11、-OR11、CN、-CF3、-OCF3、-NR12C(＝O)R11、-NR12S(O)qR11、-SR11、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、氧代、-S(O)qR11、-S(O)2NR11R12或-C(＝O)OR11，其中R11和R12任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的4-7元环，所述环任选取代有一至四个R13基团。
14.权利要求12的化合物，其中R10为R11。
15.权利要求12的化合物，其中R11为C1-C6烷基或具有1至2个选自N和O的杂原子的4-6元单环杂环基或具有1至2个选自N和O的杂原子的8-10元二环杂环基，其中所述烷基和杂环基任选取代有一至四个R13基团，其中两个成对的R13基团任选与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自O、S和N的杂原子的六元环，所述环任选取代有一至四个R18基团。
16.权利要求15的化合物，其中R11为C1-C6烷基，其中烷基任选取代有一至两个R13基团，并且其中每个R13独立地为卤素、CN、CF3、-OCF3、氧代、-(CR14R15)nC(O)OR16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nNR16C(O)R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17或R16。
17.权利要求15的化合物，其中R11为具有1至2个选自N和O的杂原子的4-6元单环杂环基或具有1至2个选自N和O的杂原子的8-10元二环杂环基，其中所述烷基和杂环基任选取代有一至两个R13基团，并且其中每个R13独立地为卤素、CN、CF3、-OCF3、氧代、-(CR14R15)nC(O)OR16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nNR16C(O)R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17或R16。
18.权利要求12的化合物，其中R10为-OR11。
19.权利要求18的化合物，其中R11为H、C1-C4烷基或具有1至2个氮原子的4-6元单环杂环基或具有1至2个氮原子的8-10元二环杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至两个R13基团，其中每个R13独立地为卤素、CN、CF3、-OCF3、氧代、-(CR14R15)nC(O)OR16、-(CR14R15)nC(O)NR16R17、-(CR14R15)nNR16R17、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nNR16C(O)R17、-(CR14R15)nS(O)2NR16R17或R16。
20.权利要求8-19中任一项的化合物，其中R5为H。
21.权利要求8-19中任一项的化合物，其中R5为-(CR14R15)nC(O)NR11R12、-(CR14R15)nNR12C(O)R11、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、C1-C6烷基或具有1至2个氮原子的4-6元单环杂环基或具有1至2个氮原子的7-10元二环杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至两个R13基团；其中R14和R15为H；n为0-2；每个R11独立地为H、C1-C4烷基或具有1至2个氮原子的5-6元单环杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至两个R13基团；并且R13为OH、O(C1-C3烷基)或C1-C3烷基。
22.权利要求20或21的化合物，其中R6为CN、卤素、-C(O)NR11R12、-OR11、-NR11R12、-NR12C(O)R11、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、具有1至2个杂原子的5-6元杂环基、C6芳基或具有1至2个杂原子的5-6元杂芳基；其中所述烷基取代有一至两个非H的R13基团；并且所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选被一至两个R13基团取代；其中所述杂原子选自N、O和S；其中每个R12为H或C1-C3烷基，并且每个R11独立地为H或任选被一至两个R13基团取代的C1-C3烷基。
23.权利要求22的化合物，其中R6为CN。
24.权利要求22的化合物，其中R7为H或任选取代有一至三个卤素基团或OH的C1-C4烷基。
25.实施例1-403的标题化合物。
26.药物组合物，其包含权利要求1-25中任一项的化合物和可药用载体。
27.权利要求26的药物组合物，其还包含另一种化疗药物。
28.权利要求27的药物组合物，其中所述另一种化疗药物为DNA损伤剂。
29.抑制哺乳动物异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求26-28中任一项的药物组合物。
30.治疗哺乳动物癌症的方法，包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求26-28中任一项的药物组合物。
31.权利要求30的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、恶性脑肿瘤、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病。
32.权利要求29-31中任一项的方法，其中将所述另一种化疗药物依次或连续给予所述哺乳动物。
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