WO2022143864A1 - 三环类化合物及用途 - Google Patents

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WO2022143864A1
WO2022143864A1 PCT/CN2021/142847 CN2021142847W WO2022143864A1 WO 2022143864 A1 WO2022143864 A1 WO 2022143864A1 CN 2021142847 W CN2021142847 W CN 2021142847W WO 2022143864 A1 WO2022143864 A1 WO 2022143864A1
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李桢
唐锋
刘乐
赵春艳
陈平
唐任宏
任晋生
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江苏先声药业有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the application belongs to the field of medicine, and specifically relates to a novel tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing them, and their use as a MAT2A inhibitor.
  • Methionine adenosyltransferase also known as S-adenosylmethionine synthase, is able to catalyze the reaction of methionine (Met) with ATP to generate S-adenosylmethionine S-Adenosyl-L-methionine (SAM) class of enzymes.
  • SAM can act as the main methyl donor of methyltransferase in vivo, and regulate gene expression, transcription and translation through transmethylation reaction, and then have an important impact on cell growth, death and differentiation.
  • Protein arginine methyltransferase 5 protein arginine N-methyltransferase 5, PRMT5 is a methyltransferase with SAM as a substrate, which plays an important regulatory role in the proliferation of tumor cells.
  • MAT1A mainly exists in normal hepatocytes, while MAT2A is widely distributed in extrahepatic cells. The two isoforms differ in catalytic efficiency and regulation.
  • MAT2B does not have the ability to catalyze the synthesis of SAM, but as a regulatory subunit of MAT2A, after forming a complex with MAT2A, it regulates the catalytic activity of MAT2A.
  • MTAP methylthioadenosine phosphorylase
  • the massive accumulation of MTA will partially inhibit the activity of PRMT5, thereby increasing the sensitivity of PRMT5 to changes in SAM levels in vivo; therefore, in MTAP-deficient tumors, inhibiting MAT2A and reducing SAM levels in vivo will further inhibit PRMT5 activity. Produces a synthetic lethal effect.
  • the gene encoding human MTAP is located in the chromosome 9p21 region (chr9p21), and its frequency of homozygous deletion in all tumors is about 15%, and the deletion frequency varies in different tumors.
  • Tumors with higher deletion frequencies include glioma, mesothelioma, melanoma, gastric cancer, esophageal cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer, astrocytoma, osteosarcoma, head and neck cancer, and mucinous chondrosarcoma , ovarian cancer, endometrial cancer, breast cancer, soft tissue sarcoma, non-Hodgkin lymphoma, etc.
  • the region of human chromosome 9p21 contains not only the gene encoding MTAP, but also the tumor suppressor genes p16INK4A (also known as CDKN2A) and p15INK4B.
  • MTAP is also absent in 80%-90% of CDKN2A-deficient tumors.
  • MAT2A Given that the expression level of MAT2A is abnormally elevated in many types of tumors, including gastric cancer, colon cancer, liver cancer and pancreatic cancer, and selective inhibition of MAT2A can reduce the proliferative activity of MTAP-deficient cancer cells. Therefore, selective inhibition of MAT2A can be used as an effective tumor therapy.
  • Patent documents such as WO2018039972, WO2018045071, WO2019191470 and WO2020123395 disclose heterocyclic MAT2A inhibitors for the treatment of tumors.
  • L is selected from chemical bonds, NH or O;
  • R 1 is selected from halogen or the following groups optionally substituted by R 1a : C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl;
  • X 1 and X 2 are each independently selected from N or CH;
  • Ring A is selected from C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 4-7 membered heterocyclyl, said C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 4-7 membered heterocyclic Heterocyclyl is optionally substituted with R2 ;
  • X and Y are ring atoms of ring A, X and Y are each independently selected from C atom or N atom, and when at least one of X and Y is selected from N atom, X and Y are connected by a single bond; when X, Y, When Y is selected from C atoms, X and Y can be connected by single bond or by double bond;
  • Ring Q is selected from C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, and said C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by R 3 ;
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by formula (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • L is selected from chemical bonds, NH or O;
  • R 1 is selected from halogen or the following groups optionally substituted by R 1a : C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl;
  • X 1 and X 2 are each independently selected from N or CH;
  • Ring A is selected from C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 4-7 membered heterocyclyl, said C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 4-7 membered heterocyclic Heterocyclyl is optionally substituted with R2 ;
  • Ring Q is selected from C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, and said C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by R 3 ;
  • a 4-7 membered heterocyclyl group contains 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, or S.
  • a 5-10 membered heteroaryl group contains 1-3 or 1-5 heteroatoms independently selected from N, O, and S. In some embodiments, a 5-6 membered heteroaryl group contains 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, and S.
  • X and Y are ring atoms, and X and Y are both C, and X and Y are connected by a single or double bond; or one of X and Y is C and the other is N, and X and Y are represented by One-touch connection.
  • X and Y are both C, and X and Y are connected by a single or double bond; X1 is N, and X2 is CH or N ; or both X1 and X2 are CH . In some embodiments, X and Y are both C, and X and Y are connected by a double bond; X 1 is N, and X 2 is CH; or both X 1 and X 2 are CH; or both X 1 and X 2 N.
  • L is selected from NH
  • R 1 is selected from C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or 4-7 membered heterocyclyl
  • L is selected from NH and R 1 is selected from C 1 -C 6 alkyl.
  • L is selected from NH
  • X1 is selected from N
  • X2 is selected from CH .
  • L is selected from a bond or O.
  • L is selected from chemical bonds.
  • L is selected from O.
  • R 1 is selected from halogen or the following groups optionally substituted with R 1a : C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl.
  • R 1 is selected from halogen or the following groups optionally substituted with R 1a : C 1 -C 3 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl.
  • R 1 is selected from halogen or C 1 -C 3 alkyl optionally substituted with R 1a .
  • R1 is selected from halogen or the following groups optionally substituted with R1a : methyl, ethyl, oxetanyl.
  • R 1 is selected from halogen or the following groups optionally substituted with R 1a : methyl, ethyl.
  • R 1 is selected from methyl optionally substituted with R 1a .
  • each R 1a is independently selected from F, Cl, Br, I.
  • each R 1a is independently selected from F.
  • R1 is selected from Cl, CH3 , CF3 , ethyl, or oxetanyl.
  • R1 is selected from CF3 , ethyl, or oxetanyl.
  • R 1 is selected from Cl, CH 3 , CF 3 or ethyl.
  • R 1 is selected from Cl, CF 3 or ethyl.
  • R 1 is selected from CF 3 or ethyl.
  • R 1 is selected from CF 3 .
  • L is a chemical bond
  • L is a chemical bond
  • R 1 is selected from halogen or C 1 -C 3 alkyl optionally substituted with R 1a ; each R 1a is independently selected from F, Cl, Br, I.
  • L is O
  • L is O and R 1 is selected from C 1 -C 6 alkyl or 4-7 membered heterocyclyl.
  • the building blocks selected from Cl , CH3 , CF3 , OCH2CH3 , NHCH2CH3 or
  • the building blocks selected from CF 3 , OCH 2 CH 3 , NHCH 2 CH 3 or
  • the building blocks Selected from Cl , CH3 , CF3 or OCH2CH3 .
  • the building blocks Selected from Cl , CF3 or OCH2CH3 .
  • the building blocks Selected from CF 3 or OCH 2 CH 3 .
  • the building blocks is selected from CF 3 .
  • X 1 is selected from N.
  • X 1 is selected from CH.
  • X 2 is selected from CH.
  • X 1 is N and X 2 is CH. In some embodiments, X 1 and X 2 are both CH. In some embodiments, X 1 and X 2 are both N.
  • X 1 is selected from N or CH
  • X 2 is selected from CH
  • Ring A is selected from 5-6 membered heteroaryl or 4-7 membered heterocyclyl optionally substituted with R 2 .
  • Ring A is selected from 5-6 membered heteroaryl or 5-7 membered heterocyclyl containing at least one ring atom in the 5-6 membered heteroaryl or 5-7 membered heterocyclyl
  • a heteroatom or heteroatom group selected from N, O, S, S(O) 2 , the 5-6 membered heteroaryl or 5-7 membered heterocyclic group is optionally substituted by R 2 .
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with R: pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl,
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with R: pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl,
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with R:
  • Ring A is selected from imidazolyl, oxazolyl, The imidazolyl, oxazolyl, Optionally substituted with R 2 .
  • Ring A is selected from pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, The pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, Optionally substituted with R 2 .
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with R:
  • Ring A is selected from imidazolyl or pyrazolyl optionally substituted with R 2 .
  • R 2a is selected from deuterium atoms, F, Cl, Br, I, OH, C 1 -C 3 alkyl, NH optionally substituted with C 1 -C 3 alkyl, or optionally C 1 - C3 alkyl substituted 5-6 membered heteroaryl.
  • R 2a is selected from deuterium atoms, F, Cl, Br, I, OH, C 1 -C 3 alkyl, NH optionally substituted with C 1 -C 3 alkyl, or optionally C 1 - C3 alkyl substituted pyrazolyl.
  • R 2a is selected from deuterium atoms, F, Cl, Br, I, C 1 -C 3 alkyl, or NH 2 optionally substituted with C 1 -C 3 alkyl.
  • R 2a is selected from NH 2 optionally substituted with C 1 -C 3 alkyl.
  • R 2a is selected from a deuterium atom, methyl, F or N(CH 3 ) 2 .
  • R 2a is selected from N(CH 3 ) 2 .
  • Ring A is selected from the following groups optionally substituted with R:
  • Ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • Ring A is selected from In some embodiments, Ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • Ring Q is selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with R3 .
  • Ring Q is selected from phenyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, or pyrazinyl, which phenyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, or pyrazinyl is optionally replaced by R replace.
  • Ring Q is selected from phenyl or pyridyl optionally substituted with R 3 .
  • ring Q is selected from phenyl optionally substituted with R3 .
  • R 3a is selected from halogen, CN, or C 1 -C 3 alkyl.
  • R 3a is selected from halogen, eg, F.
  • R 3a is selected from F.
  • R 3 is selected from halogen, CN, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 3 alkynyl, C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with halogen, or optionally halogen substituted C 1 -C 6 alkoxy.
  • R 3 is selected from halogen, CN, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with halogen, or C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with halogen base.
  • R 3 is selected from halogen, CN, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with halogen.
  • R 3 is selected from halogen, CN, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 alkoxy optionally substituted with halogen.
  • R 3 is selected from halogen or C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with halogen.
  • R3 is selected from halogen, CN, isopropyl, cyclopropyl, methyl optionally substituted with halogen, or methoxy optionally substituted with halogen.
  • R3 is selected from halo, CN, methyl, isopropyl, or methoxy optionally substituted with halo.
  • R3 is selected from halo, CN, methyl, or methoxy optionally substituted with halo.
  • R3 is selected from halo or methoxy optionally substituted with halo.
  • R3 is selected from halogen, CN, isopropyl, cyclopropyl, methyl optionally substituted with F, or methoxy optionally substituted with F.
  • R3 is selected from halogen, CN, methyl, or methoxy optionally substituted with F.
  • R3 is selected from halogen or methoxy optionally substituted with F.
  • R3 is selected from F, Cl, Br, CN, SH, isopropyl, cyclopropyl, methyl, ethyl, trifluoromethyl, ethynyl, OCHF2 , methoxy or methyl Sulfur group.
  • R3 is selected from F, Cl, Br, CN, isopropyl, cyclopropyl, methyl, ethyl, trifluoromethyl, ethynyl, OCHF2 , or methoxy.
  • R3 is selected from F, Cl, Br, CN, isopropyl, cyclopropyl, methyl, trifluoromethyl, OCHF2 , or methoxy.
  • R 3 is selected from F, Cl, Br, CN, methyl, isopropyl, OCHF 2 or methoxy.
  • R 3 is selected from F, Cl, methyl, isopropyl, OCHF 2 or methoxy.
  • R 3 is selected from Cl, Br, CN, methyl, OCHF 2 or methoxy.
  • R3 is selected from Cl or OCHF2 .
  • Ring Q is selected from phenyl or pyridyl optionally substituted with R ; each R is independently selected from halogen, CN, isopropyl, cyclopropyl, any Methyl substituted with halogen (eg F) or methoxy optionally substituted with halogen (eg F) is selected.
  • Ring Q is selected from phenyl or pyridyl optionally substituted with R ; each R is independently selected from F, Cl, Br, CN, isopropyl, ring propyl, methyl, trifluoromethyl, OCHF 2 or methoxy.
  • Ring Q is selected from phenyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, or pyrazinyl, which phenyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, or pyrazinyl is optionally replaced by R Substituted; each R is independently selected from halogen, CN, C3 - C6 cycloalkyl, C2 - C3 alkynyl, C1 - C6 alkyl optionally substituted with halogen (eg F), or optionally Ci - C6alkoxy substituted with halogen (eg F).
  • R is independently selected from halogen, CN, C3 - C6 cycloalkyl, C2 - C3 alkynyl, C1 - C6 alkyl optionally substituted with halogen (eg F), or optionally Ci - C6alkoxy substituted with halogen (eg F).
  • Ring Q is selected from phenyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, or pyrazinyl, which phenyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, or pyrazinyl is optionally replaced by R Substituted; each R3 is independently selected from F, Cl, Br, CN, isopropyl, cyclopropyl, methyl, ethyl, trifluoromethyl, ethynyl, OCHF2 or methoxy.
  • ring Q is selected from
  • ring Q is selected from
  • ring Q is selected from
  • ring Q is selected from
  • ring Q is selected from
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present application also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present application relates to the use of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, in the preparation of an antitumor drug.
  • the present application relates to the use of a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, in the preparation of a medicament for preventing or treating tumors with reduced or absent MTAP activity.
  • the present application relates to the use of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in anti-tumor.
  • the present application relates to the use of a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, in the prevention or treatment of tumors with reduced or absent MTAP activity.
  • the present application relates to an anti-tumor compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present application relates to a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for preventing or treating tumors with reduced or absent MTAP activity.
  • the present application also relates to a method of treating tumors comprising administering to a patient a therapeutically effective dose of a pharmaceutical formulation comprising a compound of general formula (I) described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present application also relates to a method of treating tumors with reduced or absent MTAP activity, the method comprising administering to a patient a therapeutically effective dose of a pharmaceutical formulation comprising a compound of general formula (I) described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present application also relates to a method for treating tumors, the method comprising administering to a patient a therapeutically effective dose of the compound of general formula (I) described in the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present application also relates to a method for treating tumors with reduced or absent MTAP activity, the method comprising administering to a patient a therapeutically effective dose of a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical combination thereof described in the present application thing.
  • the tumor is gastric cancer, colon cancer, liver cancer, or pancreatic cancer.
  • a schematic representation of racemate or enantiomerically pure compounds herein is from Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120.
  • Use wedge and virtual wedge keys unless otherwise specified Indicate the absolute configuration of a stereocenter, using black solid and virtual bonds Indicates the relative configuration of a stereocenter (eg, cis-trans configuration of alicyclic compounds).
  • tautomer refers to an isomer of a functional group resulting from the rapid movement of an atom in two positions in a molecule.
  • the compounds of the present application may exhibit tautomerism.
  • Tautomeric compounds can exist as two or more interconvertible species. Tautomers generally exist in equilibrium, and attempts to separate individual tautomers usually result in a mixture whose physicochemical properties are consistent with a mixture of compounds. The position of equilibrium depends on the chemical properties within the molecule. For example, in many aliphatic aldehydes and ketones such as acetaldehyde, the ketone form predominates; in phenols, the enol form predominates. This application includes all tautomeric forms of compounds.
  • stereoisomers refers to isomers resulting from different arrangements of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of the present application may have asymmetric atoms such as carbon atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, phosphorus atoms or asymmetric double bonds, and thus the compounds of the present application may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • Particular geometric or stereoisomeric forms may be cis and trans isomers, E and Z geometric isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S) )-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, atropisomers, and racemic or other mixtures thereof, such as enantiomers isomers or diastereomerically enriched mixtures, all such isomers and their mixtures are within the scope of the definition of the compounds of the present application.
  • asymmetric carbon atoms there may be additional asymmetric carbon atoms, asymmetric sulfur atoms, asymmetric nitrogen atoms or asymmetric phosphorus atoms in substituents such as alkyl groups, and these isomers and their mixtures involved in all substituent groups are also included in the Within the definition of the compounds of the present application.
  • Compounds of the present application containing asymmetric atoms can be isolated in optically pure form or in racemic form, optically pure forms can be resolved from racemic mixtures, or synthesized by using chiral starting materials or chiral reagents .
  • the compounds of the present application may exist in the form of atropisomers, which are stereoisomers that occur when the rotation of an intramolecular single bond is hindered or greatly slowed down. If the rotational barrier around the single bond is high enough and the interconversion between the isomers is slow enough, the single isomer can be isolated by methods known in the art, such as crystallization or chiral chromatography. points obtained.
  • the atropisomers of the compounds of the present application can be represented in the "P” or "M” configuration, and can also be represented in other common ways known in the art. Detailed information on atropisomers can be found in: Andrew Clark, Introduction to Stereochemistry, 147-148 (2020, first edition).
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, which may be deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable.
  • an ethyl group “optionally” substituted with halogen means that the ethyl group can be unsubstituted ( CH2CH3 ) , monosubstituted ( eg, CH2CH2F , CH2CH2Cl , etc. ) , polysubstituted (eg CHFCH2F , CH2CHF2 , CHFCH2Cl , CH2CHCl2 , etc.
  • any variable eg, Ra , Rb
  • its definition in each case is independent. For example, if a group is substituted with 2 R bs , each R b has independent options.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CH 2 ) 0 -, it means that the linking group is a bond.
  • one of the variables is selected from a chemical bond or does not exist, it means that the two groups to which it is connected are directly connected, for example, when L in A-L-Z represents a bond, it means that the structure is actually A-Z.
  • a linking group referred to herein does not indicate its direction of attachment
  • its direction of attachment is arbitrary.
  • L 1 when the structural unit When L 1 is selected from “C 1 -C 3 alkylene-O", at this time L 1 can be connected with ring Q and R 1 in the direction from left to right to form “ring QC 1 -C 3 alkylene”
  • the group -OR 1 " can also connect ring Q and R 1 in a right-to-left direction to form “ring QOC 1 -C 3 alkylene-R 1 ".
  • substituents When a substituent's bond is cross-linked to two atoms on a ring, the substituent can bond to any atom on the ring.
  • structural unit Indicates that R 5 can be substituted at any position on the benzene ring.
  • Cm - Cn herein means having an integer number of carbon atoms in the range mn.
  • C 1 -C 10 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 carbon atoms, 7 carbon atoms, 8 carbon atoms, 9 carbon atoms or 10 carbon atoms.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the general formula CnH2n+1 , which may be straight or branched.
  • C 1 -C 10 alkyl is understood to mean a straight-chain or branched saturated hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, said alkyl Specific examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl , 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methyl Pentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-
  • C 1 -C 6 alkyl may be understood to mean an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specific examples including, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isopropyl Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, and the like.
  • C 1 -C 3 alkyl is understood to mean a straight-chain or branched saturated alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the "C 1 -C 10 alkyl group” may include the range of “C 1 -C 6 alkyl group” or "C 1 -C 3 alkyl group", and the “C 1 -C 6 alkyl group” may further include “C 1 -C 6 alkyl group” C 1 -C 3 alkyl”.
  • alkoxy refers to a group resulting from the loss of a hydrogen atom on a hydroxyl group of a straight or branched chain alcohol, which can be understood as “alkyloxy” or “alkyl-O-”.
  • C 1 -C 10 alkoxy can be understood as “C 1 -C 10 alkyloxy” or “C 1 -C 10 alkyl-O-”; the term “C 1 -C 6 alkoxy” Can be understood as “C 1 -C 6 alkyloxy” or "C 1 -C 6 alkyl-O-”.
  • the "C 1 -C 10 alkoxy” may include the ranges of “C 1 -C 6 alkoxy” and “C 1 -C 3 alkoxy", and the "C 1 -C 6 alkoxy”"C 1 -C 3 alkoxy” may be further included.
  • alkenyl refers to a straight or branched chain unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one double bond.
  • C 2 -C 10 alkenyl is understood to mean a linear or branched unsaturated hydrocarbon group containing one or more double bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms
  • C 2 -C 10 alkenyl is preferably "C 2 -C 6 alkenyl", more preferably "C 2 -C 4 alkenyl", still more preferably C 2 or C 3 alkenyl. It is understood that where the alkenyl group contains more than one double bond, the double bonds may be separated from each other or conjugated.
  • the alkenyl groups include but are not limited to vinyl, allyl, (E)-2-methylvinyl, (Z)-2-methylvinyl, (E)-but-2-enyl, (Z)- )-but-2-enyl, (E)-but-1-enyl, (Z)-but-1-enyl, isopropenyl, 2-methylprop-2-enyl, 1-methyl Prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, (E)-1-methylprop-1-enyl, (Z)-1-methylprop-1-enyl.
  • alkynyl refers to a straight or branched chain unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms having at least one triple bond.
  • C 2 -C 10 alkynyl is understood to mean a straight-chain or branched unsaturated hydrocarbon group containing one or more triple bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • C 2 -C 10 alkynyl examples include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), propynyl (-C ⁇ CCH 3 , -CH 2 C ⁇ CH), but-1-ynyl, butanyl -2-alkynyl or but-3-ynyl.
  • C 2 -C 10 alkynyl may include “C 2 -C 3 alkynyl”
  • examples of "C 2 -C 3 alkynyl” include ethynyl (-C ⁇ CH), prop-1-ynyl (-C ⁇ CCH3 ), prop- 2 -ynyl (-CH2C ⁇ CH).
  • cycloalkyl refers to a carbocyclic group that is fully saturated and exists in the form of a monocyclic, fused, bridged, or spirocyclic ring or the like. Unless otherwise indicated, the carbocycle is typically a 3- to 10-membered ring.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring carbon atoms, specific examples of which include but not Limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo[2.2. 2] Octyl, adamantyl, spiro[4.5]decane, etc.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl may include “C 3 -C 6 cycloalkyl”, and the term “C 3 -C 6 cycloalkyl” refers to a carbon atom having 3, 4, 5 or 6 ring carbon atoms. Cycloalkyl, specific examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • cycloalkyloxy is to be understood as “cycloalkyl-O-”.
  • C 3 -C 10 cycloalkyloxy may include “C 3 -C 6 cycloalkyloxy”.
  • heterocyclyl refers to a fully saturated or partially saturated monocyclic, fused, spiro or bridged ring group containing 1-5 heteroatoms or heteroatoms (ie, a heteroatom-containing atomic group) in the ring atoms.
  • heterocyclyl means a heterocyclyl group having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, and containing 1-5 ring atoms independently selected from the above the heteroatom or heteroatom group.
  • Heterocyclyl is generally non-aromatic.
  • the term “3-10 membered heterocyclyl” may contain 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatom groups.
  • “4-7 membered heterocyclyl” and “5-7 membered heterocyclyl” may each contain 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatom groups.
  • "3-10-membered heterocyclyl” includes “4-10-membered heterocyclyl", “4-7-membered heterocyclyl”, “5-7-membered heterocyclyl” and the like, wherein the 4-membered heterocyclyl
  • cyclic groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl
  • examples of 5-membered heterocyclic groups include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrolidinyl, imidazolidine group, pyrazolidine, pyrrolinyl, 4,5-dihydrooxazole, or 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl
  • examples of 6-membered heterocyclic groups include, but are not limited to, tetrahydropyranyl, piper pyridyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl
  • the heterocyclic group may also be a bicyclic group, wherein specific examples of the 5,5-membered bicyclic group include but are not limited to hexahydrocyclopento[c]pyrrol-2(1H)-yl; Specific examples include, but are not limited to, hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4 ,3-a]pyrazinyl or 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazinyl.
  • the heterocyclic group may be a benzo-fused ring group of the above-mentioned 4-7 membered heterocyclic group, examples including but not limited to dihydroisoquinolinyl and the like.
  • "3-10 membered heterocyclyl” may include “4-7 membered heterocyclyl", “5-7 membered heterocyclyl”, “5-6 membered heterocyclyl”, “4-7 membered heterocyclyl”"Cycloalkyl”,”5-7-memberedheterocycloalkyl”,”5-6-memberedheterocycloalkyl", etc.
  • "4-7-membered heterocyclyl” may further include "5-7-membered heterocyclyl” , “5-6-membered heterocyclyl", “5-7-membered heterocycloalkyl”, “5-6-membered heterocycloalkyl” and the like.
  • heterocyclyloxy may be understood as “heterocyclyl-O-" and the term “3-10 membered heterocyclyloxy” may be understood as “3-10 membered heterocyclyl-O-”.
  • heterocycloalkyl refers to a cyclic group that is fully saturated and exists in the form of a single ring, a condensed ring, a bridged ring or a spiro ring, the ring atoms of which contain 1-5 heteroatoms or heteroatoms.
  • Atomic groups ie, atomic groups containing heteroatoms
  • the term "3-10 membered heterocycloalkyl” may contain 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatom groups.
  • “4-7 membered heterocycloalkyl” and “5-7 membered heterocycloalkyl” may each contain 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatom groups.
  • heterocycloalkyl means a heterocycloalkyl group having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms and containing 1-5 ring atoms independently selected from A heteroatom or heteroatom group as described above.
  • "3-10-membered heterocycloalkyl” includes “4-7-membered heterocycloalkyl", wherein examples of 4-membered heterocycloalkyl include but are not limited to azetidinyl, oxetanyl, thibutane
  • Examples of 5-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl
  • Examples of tetrahydropyrazolyl, 6-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-thioxanyl , 1,4-dio
  • heterocycloalkyloxy is to be understood as “heterocycloalkyl-O-”.
  • heteroaryl refers to an aromatic monocyclic or fused polycyclic system containing at least one ring atom selected from N, O, S, and an aromatic ring group in which the remaining ring atoms are C.
  • heteroaryl refers to an aromatic monocyclic or fused polycyclic system containing at least one ring atom selected from N, O, S, and an aromatic ring group in which the remaining ring atoms are C.
  • 5-10 membered heteroaryl is to be understood as a monovalent monocyclic or bicyclic aromatic ring system having 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, in particular 5 or 6 or 9 or 10 ring atoms, and which contain 1-5, preferably 1-3, heteroatoms each independently selected from N, O, and S; and, in addition, may be benzofused in each case.
  • "5-10 membered heteroaryl” is selected from thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl , triazolyl, thiadiazolyl, etc.
  • 5-6 membered heteroaryl is to be understood as a monovalent aromatic ring system having 5 or 6 ring atoms and which contains 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • heteroaryloxy is to be understood as “heteroaryl-O-”.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic ring group having a conjugated pi electron system.
  • C 6 -C 10 aryl is understood to preferably denote a monovalent aromatic or partially aromatic hydrocarbon ring having 6 to 10 carbon atoms.
  • rings with 6 carbon atoms such as phenyl; or rings with 9 carbon atoms (“C 9 aryl”), such as indanyl or indenyl, or with 10
  • a ring of two carbon atoms (“ C10 aryl”), such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl, or naphthyl.
  • aryloxy is to be understood as “aryl-O-”.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • preventing means preventing the occurrence of a disease or disease state in a mammal, particularly when such mammals are susceptible to, but have not been diagnosed with, the disease state.
  • treating means administering a compound or formulation described herein to ameliorate or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • terapéuticaally effective amount means (i) treating a particular disease, condition or disorder, (ii) alleviating, ameliorating or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) delaying as described herein.
  • the amount of a compound of the present application for the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder will vary depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by those skilled in the art according to its own knowledge and the present disclosure.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients which are not significantly irritating to the organism and which do not impair the biological activity and properties of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, and the like.
  • the compounds of the present application can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by their combination with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent to alternatives, preferred embodiments include but are not limited to the examples of the present application.
  • the present application also includes isotopically-labeled compounds of the present application which are the same as those described herein, but wherein one or more atoms have been replaced by an atom having an atomic weight or mass number different from that normally found in nature.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of the present application include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H (ie, D), 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I and 36 Cl, etc.
  • isotopically-labeled compounds of the present application are useful in compound and/or substrate tissue distribution assays. Tritiated (ie 3 H) and carbon-14 (ie 14 C) isotopes are especially preferred for their ease of preparation and detectability.
  • Positron emitting isotopes such as15O , 13N , 11C and18F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present application can generally be prepared by the following procedures analogous to those disclosed in the Schemes and/or Examples below, by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium may provide certain therapeutic advantages (eg increased in vivo half-life or reduced dosage requirements) resulting from greater metabolic stability, and thus in certain It may be preferred in situations where the deuterium substitution may be partial or complete, and partial deuterium substitution means that at least one hydrogen is replaced by at least one deuterium.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be prepared by combining the compound of the present application with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, it can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders , granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols, etc.
  • Typical routes of administration of a compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, Intramuscular, subcutaneous, intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be manufactured by methods well known in the art, such as conventional mixing method, dissolving method, granulation method, sugar-coated pill method, grinding method, emulsification method, freeze-drying method and the like.
  • the pharmaceutical composition is in oral form.
  • the pharmaceutical compositions can be formulated by admixing the active compound with pharmaceutically acceptable excipients well known in the art. These excipients enable the compounds of the present application to be formulated into tablets, pills, lozenges, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions, etc., for oral administration to patients.
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional mixing, filling or tabletting methods. It can be obtained, for example, by mixing the active compound with solid excipients, optionally milling the resulting mixture, adding other suitable excipients if desired, and processing the mixture into granules to obtain tablets or icing core.
  • Suitable adjuvants include, but are not limited to, binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners or flavoring agents, and the like.
  • compositions may also be suitable for parenteral administration as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in suitable unit dosage forms.
  • the dose administered per day is 0.01 to 100 mg/kg body weight, preferably 0.05 to 50 mg/kg body weight, more preferably 0.1 to 30 mg/kg body weight, alone or in divided dose form.
  • the ratio indicated by the mixed solvent is the volume mixing ratio.
  • % refers to % by weight.
  • the structures of the compounds were determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the units of NMR shifts are 10-6 (ppm).
  • the solvents for NMR determination are deuterated dimethyl sulfoxide, deuterated chloroform, deuterated methanol, etc., and the internal standard is tetramethylsilane (TMS);
  • TMS tetramethylsilane
  • IC 50 refers to the half inhibitory concentration, which refers to the half of the maximum inhibitory effect. concentration.
  • Pin 2 B 2 Double pinacol borate
  • LiHMDS Lithium bis(trimethylsilyl)amide
  • HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • CD3I deuterated iodomethane
  • Chloroform Chloroform
  • Pd(PPh 3 ) 4 tetrakis(triphenylphosphine)palladium
  • Ruphos 2-dicyclohexylphosphine-2,6-diisopropoxy-1,1-biphenyl
  • Ruphos Pd G3 (2-Dicyclohexylphosphino-2,6-diisopropoxy-1,1-biphenyl)(2-amino-1,1-biphenyl-2-yl)palladium(II) ) mesylate
  • LiHMDS Lithium Bistrimethylsilylamide
  • Step 1 Synthesis of 2-((2-Chlorophenyl)amino)-6-(trifluoromethyl)-3-cyanopyridine (Intermediate 1-2)
  • the reaction mixture was quenched with 200 mL of water at 0°C, then diluted with 200 mL of ethyl acetate, extracted three times with ethyl acetate (200 mL*3), the organic phase was washed three times with brine (400 mL*3), dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. , concentrated under reduced pressure.
  • the concentrate was separated by column chromatography ( 120g flash silica column, eluent 0-2% ethyl acetate/petroleum ether, gradient @ 100 mL/min) to give the title compound (5.16 g).
  • Step 2 4-Amino-1-(2-chlorophenyl)-2-oxo-7-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-1,8-naphthalene-3-carboxylate Synthesis of Methyl Acid (Intermediate 1-3)
  • Step 3 Synthesis of 4-amino-1-(2-chlorophenyl)-7-(trifluoromethyl)-1,8-naphthalen-2(1H)-one (Intermediate 1-4)
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove methanol, the concentrated solution was diluted with water (150 mL), extracted four times with ethyl acetate (200 mL*4), the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to dryness under reduced pressure. separated by column chromatography ( 80g flash silica column, eluent 0-4% methanol/dichloromethane, gradient @ 100 mL/min) to give the title compound (4.5 g).
  • Step 6 5-(4-Amino-2-chlorophenyl)-7-(trifluoromethyl)-1,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c][1,8]di Synthesis of Azanaphthalen-4-ones (Intermediate 1-7)
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove tetrahydrofuran, and the residue was purified by high performance liquid chromatography ((column: YMC Triart C18 150*30mm*5 ⁇ m; mobile phase: [A: 0.05% ammonia water (v/v), B: acetonitrile]; B %: 30%-50%, 11 min)) to give the title compound (7.2 mg).
  • reaction solution was quenched with water (10 mL) at 0°C, extracted three times with ethyl acetate, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (column: 12g Mobile phase: ethyl acetate/petroleum ether; ethyl acetate %: 0-74%) to obtain the title compound (109 mg).
  • Step 3 1-(2-Chloro-4-nitrophenyl)-4-(methylamino)-3-nitro-7-(trifluoromethyl)-1,8-naphthyridine-2(1H )-ketone (intermediate 2-3) synthesis
  • Step 5 5-(4-Amino-2-chlorophenyl)-1-methyl-7-(trifluoromethyl)-1,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c][ Synthesis of 1,8]Naphthyridin-4-one (Intermediate 2-5)
  • reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by high performance liquid chromatography (column: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5 ⁇ m; mobile phase: [A: water (containing 0.05% ammonia v/v), B: acetonitrile) ]; B%: 38%-58%, 11 minutes) to obtain the title compound (3.1 mg).
  • reaction solution was quenched with water, diluted with methanol (1.5 mL), and purified by high performance liquid chromatography ((column: YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5 ⁇ m; mobile phase: [A: water (0.05% ammonia v/v), B: acetonitrile]; B%: 40%-60%, 11 minutes)) to give the title compound (5.2 mg).
  • Step 1 Synthesis of ethyl 4-iodo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate (Intermediate 6-2)
  • Step 2 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy Synthesis of ethyl)-methyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate (Intermediate 6-3)
  • Step 3 4-(2-Chloro-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole -Synthesis of ethyl 3-carboxylate (intermediate 6-5)
  • Step 4 5-(2-Chlorophenyl)-7-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-2,5-dihydro- Synthesis of 4H-pyrazolo[3,4-c][1,8]naphthyridin-4-one (intermediate 6-7)
  • Step 1 Synthesis of ethyl 5-iodo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (Intermediate 7-2)
  • reaction solution was filtered, concentrated to dryness under reduced pressure, and purified by preparative high performance liquid chromatography [YMC-Actus Triart C18 column 5 ⁇ m silica, 30 mm diameter, 150 mm length; polar with water (containing 0.05% NH 4 HCO 3 ) and acetonitrile Decreasing mixture was used as eluent; acetonitrile gradient ratio 55%-80%, elution time 13 minutes] to give the title compound (2 mg).
  • Step 1 Synthesis of 2-((2-Chlorophenyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid (Intermediate 8-3)
  • Step 2 Ethyl 5-(2-((2-chlorophenyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)oxazole-4-carboxylate (Intermediate 8-5) synthesis
  • Step 3 Synthesis of 5-(2-Chlorophenyl)-7-(trifluoromethyl)oxazolo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4(5H)-one (Compound 8) synthesis
  • Step 1 5-(4-Amino-2-chlorophenyl)-2,7-bis(trifluoromethyl)-1,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c][1, 8] Synthesis of Naphthyridin-4-one (Intermediate 9-1)
  • intermediate 10-1 (10 g, 57.80 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (200 mL), then sodium ethoxide (3.93 g, 57.80 mmol) was added, and the reaction solution was under nitrogen protection The reaction was stirred at 25°C for 16 hours. LCMS showed that the target product had formed. After the reaction, ethyl acetate (200 mL) and water (400 mL) were added to the reaction solution, extracted twice with an aqueous lithium chloride solution (500 mL), and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the organic phase was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The title compound (9.7 g) was obtained.
  • the reaction solution was stirred at 100°C for 16 hours. LCMS showed that the target product was formed.
  • Step 3 4-Amino-1-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-7-ethoxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3- Synthesis of Ethyl Formate (Intermediate 10-4)
  • intermediate 10-3 (5.2 g, 17.03 mmol) was dissolved in ethanol (60 mL), and sodium ethoxide (4.64 g, 68.13 mmol) and diethyl malonate (8.18 g were added to the reaction solution) , 51.10 mmol). Under nitrogen protection, the reaction solution was stirred at 90°C for 16 hours. LCMS showed target product formation. After the reaction, the organic phase was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. Ethyl acetate (100 mL) and water (200 mL) were added thereto, extracted and washed twice with water (200 mL), and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 4-Amino-1-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-7-ethoxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3- Synthesis of Carboxylic Acids (Intermediate 10-5)
  • intermediate 10-5 (900 mg, 2.30 mmol) was dissolved in toluene (8 mL) solution, and diphenylphosphoryl azide (1.27 g, 4.60 mmol) and triethylamine (349.08 g) were added to the reaction solution. mg, 3.45 mmol).
  • the reaction solution was stirred and reacted at 100°C for 16 hours.
  • LCMS showed target product formation.
  • ethyl acetate (20 mL) and water (40 mL) were added to the reaction solution, extracted twice with water (40 mL), and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 Synthesis of 4-iodo-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (Intermediate 12-2)
  • Step 3 Synthesis of 4-(2-Chloro-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (Intermediate 12-4)
  • Step 1 Synthesis of 4-(6-ethoxy-2-fluoropyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (Intermediate 13-2)
  • Step 3 Synthesis of 5-(6-ethoxy-2-fluoropyridin-3-yl)-1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (Intermediate 14-4)
  • Step 4 Synthesis of 5-(6-ethoxy-2-fluoropyridin-3-yl)-1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (Intermediate 14-5)
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 15-2)
  • Step 2 N-(4-(Difluoromethoxy)phenyl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) - Synthesis of 6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 15-3)
  • Step 3 5-(4-(Difluoromethoxy)phenyl)-1-methyl-7-(trifluoromethyl)-1,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c Synthesis of ][1,8]naphthyridin-4-one (compound 15).
  • the dioxane solution containing the intermediate 15-3 (100 mg, 232.46 ⁇ mol) was added to water (1 mL), and the intermediate 15-4 (152.75 mg, which could be synthesized according to the method reported in the patent document WO 2017218960), potassium carbonate (48.21 mg, 697.39 ⁇ mol), Pd(dtbpf)Cl 2 (15.15 mg, 23.25 ⁇ mol).
  • the reaction solution was stirred at 100°C for 1 hour under nitrogen protection.
  • Step 1 Synthesis of 2-((4-(difluoromethoxy)phenyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid (Intermediate 16-1)
  • Step 2 Ethyl 5-(2-((4-(difluoromethoxy)phenyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)oxazole-4-carboxylate (middle Synthesis of body 16-2)
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 18-1)
  • reaction solution was cooled to room temperature, to which was added Intermediate 18-2 (239.37 mg, 1.09 mmol), cesium carbonate (591 mg, 1.81 mmol), water (1 mL) and Pd(dtbpf)Cl 2 (59.0 mg, 90.66 ⁇ mol), The reaction solution was stirred at 90°C for 5h under nitrogen protection.
  • the reaction solution was filtered, concentrated to dryness under reduced pressure, and purified by preparative high performance liquid chromatography (chromatographic column: Gemini NX C18 5 ⁇ m*10*150mm; mobile phase: A: water (0.225% formic acid v/v), B: acetonitrile; B %: 30%-50%, 11 minutes) to give the title compound (50.0 mg).
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(4-chlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 19-1)
  • Step 2 Synthesis of N-(4-chlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-3-(trimethyltinyl)pyridin-2-amine (Intermediate 19-2)
  • Step 1 Synthesis of 1-methyl-5-(trimethyltinyl)-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (Intermediate 20-1)
  • Step 2 Synthesis of 3-bromo-N-(2-methylpyridin-3-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 20-3)
  • intermediate 20-2 (207.61 mg, 1.92 mmol) was dissolved in anhydrous N,N-dimethylformamide (8 mL), and the reaction solution was added with sodium hydride ( 60% effective content, 153.57 mg, 3.84 mmol), the reaction solution was stirred at 0° C. for 30 minutes. Subsequently, intermediate 15-1 (500 mg, 1.92 mmol) was added, and the reaction solution was stirred at 20° C. for 16 hours under nitrogen protection. After the reaction, water (200 mL) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (100 mL*3 times), and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • sodium hydride 60% effective content, 153.57 mg, 3.84 mmol
  • intermediate 20-3 (38.37 mg, 115.53 ⁇ mol) was added to anhydrous xylene (1 mL), and Pd(PPh 3 ) 4 (13.35 mg, 11.55 ⁇ mol) and intermediate 20 were added to the reaction solution. -1 (35 mg, 115.53 ⁇ mol). Subsequently, the reaction solution was stirred at 140° C. for 16 hours under nitrogen protection. After the reaction was completed, the reactant was filtered and concentrated under reduced pressure to remove the solvent.
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(3-chlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 22-2)
  • Step 2 Synthesis of N-(3-chlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-3-(trimethyltinyl)pyridin-2-amine (Intermediate 22-3)
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(2-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 23-2)
  • Reaction 23-1 (213.33 mg, 1.92 mmol, 185.50 ⁇ L) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 mL). The reaction solution was added with sodium hydride (60% effective content, 153.57 mg, 3.84 mmol) at 0° C. under nitrogen protection, and stirred for 30 minutes. The reaction solution was added with a solution of Intermediate 15-1 (500 mg, 1.92 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 mL) at 0°C, and the reaction solution was stirred at 20°C for 16 hours.
  • reaction solution was quenched with water (20 mL), extracted three times with ethyl acetate (20 mL), the organic phase was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography ( 12g Silica Flash column, gradient 0-100% ethyl acetate/petroleum ether @ 40 mL/min) to give the title compound (440 mg).
  • Step 2 Synthesis of N-(2-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-3-(trimethyltinyl)pyridin-2-amine (Intermediate 23-3)
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(2-chloro-5-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 24-2)
  • intermediate 24-1 (558.96 mg, 3.84 mmol) was dissolved in anhydrous N,N-dimethylformamide (10 mL), and when the temperature dropped to 0 ° C, sodium hydride was added to the reaction solution. (60% effective content, 230.38 mg, 5.76 mmol), the reaction solution was stirred at 0° C. for 30 minutes under nitrogen protection, and intermediate 15-1 (1 g, 3.84 mmol) was added to the reaction solution. Under nitrogen protection, the reaction solution was stirred at 20°C for 16 hours. The reaction was completed by LCMS detection.
  • Step 2 Synthesis of N-(2-Chloro-5-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-3-(trimethyltinyl)pyridin-2-amine (Intermediate 24-3)
  • the intermediate 24-2 (50 mg, 135.30 ⁇ mol) was dissolved in anhydrous xylene (1 mL) solution, and Pd(PPh 3 ) 4 (15.64 mg, 13.53 ⁇ mol) and hexamethylene were added to the reaction solution. distannane (44.33 mg, 135.30 ⁇ mol). Under nitrogen protection, the reaction solution was stirred at 140°C for 16 hours. LCMS showed formation of the target product. After the reaction, cesium fluoride (10 mL) was added to the reaction solution, extracted twice with ethyl acetate (10 mL), and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • intermediate 24-3 (35.00 mg, 77.19 ⁇ mol) was added to anhydrous xylene (1 mL), and Pd(PPh 3 ) 4 (8.92 mg, 7.72 ⁇ mol) and intermediate were added to the reaction solution.
  • 15-4 25.36 mg
  • the reaction solution was reacted under nitrogen at 140°C for 16 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure to remove the solvent.
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(2-chloro-3-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 25-2)
  • Reaction 25-1 (279.45 mg, 1.92 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 mL). The reaction solution was added with sodium hydride (60% effective content, 153.57 mg, 3.84 mmol) under nitrogen protection at 0°C, and stirred for 30 minutes. Subsequently, the reactant 15-1 (500 mg, 1.92 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (2 mL), added dropwise to the reaction solution, and the reaction was stirred at 20° C. for 16 hours.
  • reaction solution was quenched with water (20 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL*3 times), the organic phases were combined, dried and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography ( 12g Silica Flash column, gradient 0-100% ethyl acetate/petroleum ether @ 40 mL/min) to give the title compound (580 mg).
  • Step 2 Synthesis of N-(2-chloro-3-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-3-(trimethyltinyl)pyridin-2-amine (Intermediate 25-3)
  • Compound 25 (26mg) was prepared and resolved by supercritical fluid chromatography (column: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: A: carbon dioxide; B: isopropanol (0.1% ammonia water); B%: 50% ; flow rate: 80 mL/min) to obtain compound 25-P1 (7.7 mg, RT: 1.688 min) and compound 25-P2 (3.9 mg, RT: 2.349 min).
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(2-chloro-6-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 26-2)
  • Reactant 26-1 (279.48 mg, 1.92 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 mL), and sodium hydride (60% effective content, 115.20 mg, 2.88 mmol) was added at 0°C. The reaction solution was stirred at 0°C for 2 hours.
  • Intermediate 15-1 500 mg, 1.92 mmol was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 mL) and added dropwise to the reaction solution. The reaction solution was stirred at 0°C for 12 hours.
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(3-methylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 27-2)
  • intermediate 27-2 (43.85 mg, 132.04 ⁇ mol) was dissolved in anhydrous xylene (1 mL) solution, and Pd(PPh 3 ) 4 (15.26 mg, 13.20 ⁇ mol) and intermediate were added to the reaction solution.
  • Body 20-1 (40 mg, 132.04 ⁇ mol).
  • the reaction solution was stirred at 140°C for 16 hours.
  • LCMS showed target product formation.
  • ethyl acetate (10 mL) and water (20 mL) were added to the reaction solution, extracted twice with water (20 mL), and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the organic phase was concentrated under reduced pressure to remove the solvent.
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(4-methylpyridin-3-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 28-2)
  • intermediate 28-2 (43.85 mg, 132.04 ⁇ mol) was dissolved in anhydrous xylene (1 mL) solution, and Pd(PPh 3 ) 4 (15.26 mg, 13.20 ⁇ mol) and intermediate were added to the reaction solution.
  • Body 20-1 (40 mg, 132.04 ⁇ mol). Under nitrogen protection, the reaction solution was stirred at 140°C for 16 hours. LCMS showed target product formation. After the reaction, ethyl acetate (10 mL) and water (20 mL) were added to the reaction solution, washed twice with saturated sodium chloride solution (20 mL), and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(3-methylpyridin-2-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 29-2)
  • intermediate 29-2 (43.85 mg, 132.04 ⁇ mol) was dissolved in anhydrous xylene (1 mL) solution, and Pd(PPh 3 ) 4 (15.26 mg, 13.20 ⁇ mol) and intermediate were added to the reaction solution.
  • Body 20-2 (40 mg, 132.04 ⁇ mol). Under nitrogen protection, the reaction solution was stirred at 140°C for 16 hours. LCMS showed formation of the desired product.
  • ethyl acetate (10 mL) and water (20 mL) were added to the reaction solution, extracted twice with an aqueous solution (20 mL), and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(2-chlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 30-2)
  • Step 2 N-(2-Chlorophenyl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboropenan-2-yl)-6-(trifluoro Synthesis of methyl)pyridin-2-amine (intermediate 30-3)
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(2-methylphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 31-2)
  • reaction solution was cooled to 0°C, quenched by adding water (5 mL), extracted with ethyl acetate (30 mL), the organic phase was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by flash silica gel column ( 4g Silica gel column, 0-10% ethyl acetate/petroleum ether gradient elution @ 20 mL/min) to give the title compound (140 mg).
  • Step 2 Synthesis of N-(2-methylphenyl)-6-(trifluoromethyl)-3-(trimethyltinyl)pyridin-2-amine (Intermediate 31-3)
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(2-chloro-4-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 32-2)
  • the reactant 32-1 (279.45 mg, 1.92 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 mL), and sodium hydride (60% effective content, 115.19 mg, 2.88 mmol) was added at 0°C. The reaction solution was stirred at 0°C for 2 hours.
  • Intermediate 15-1 500 mg, 1.92 mmol was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 mL) and added dropwise to the reaction solution. The reaction solution was stirred at 0°C for 12 hours.
  • Step 2 Synthesis of N-(2-chloro-4-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-3-(trimethyltinyl)pyridin-2-amine (Intermediate 32-3)
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(2-methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 33-2)
  • intermediate 33-1 (236.43 mg, 1.92 mmol) was dissolved in anhydrous N,N-dimethylformamide (8 mL) solution, and the temperature was lowered to 0°C.
  • Sodium hydride (60% effective content, 153.57 mg, 3.84 mmol) was added, and the reaction solution was stirred at 0° C. for 30 minutes.
  • Intermediate 15-1 500 mg, 1.92 mmol. Under nitrogen protection, the reaction solution was stirred at 20°C for 16 hours. LCMS showed formation of the target product.
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(2-isopropylphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 34-2)
  • Step 1 Synthesis of 2-((2-Chloro-3-fluorophenyl)amino)-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid (Intermediate 35-2)
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(2-chloro-3-methylphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 36-2)
  • Step 2 Synthesis of N-(2-chloro-3-methylphenyl)-6-(trifluoromethyl)-3-(trimethyltinyl)pyridin-2-amine (Intermediate 36-3)
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(2,3-dichlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 37-2)
  • Step 2 Synthesis of N-(2,3-dichlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-3-(trimethyltinyl)pyridin-2-amine (Intermediate 37-3)
  • Step 2 N-(2-Chloro-3-fluorophenyl)-6-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 Synthesis of -yl)pyridin-2-amine (Intermediate 38-3)
  • Step 1 Synthesis of 5-chloro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)aniline (Intermediate 39-2)
  • Step 2 Synthesis of methyl 5-(2-amino-4-chlorophenyl)-1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate (intermediate 39-3)
  • reaction solution was filtered, concentrated to dryness under reduced pressure, and purified by preparative high performance liquid chromatography [YMC-Actus Triart C18 column 5 ⁇ m silica, 30 mm diameter, 150 mm length; water (containing 0.05% NH 4 HCO) 3 ) and acetonitrile with decreasing polarity mixture as eluent; acetonitrile gradient ratio 40%-70%, elution time 15 minutes] to obtain the title compound (5.0 mg).
  • Step 1 Synthesis of 2-((2-methylpyridine)amino)-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid (Intermediate 40-1)
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-6-(trifluoromethyl)-N-(2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)pyridin-2-amine (Intermediate 41-2)
  • intermediate 15-1 300 mg, 1.15 mmol
  • intermediate 41-1 186.74 mg, 1.15 mmol
  • anhydrous N,N-dimethylformamide 5 mL
  • Potassium tert-butoxide 323.14 mg, 2.88 mmol
  • the reaction solution was stirred at 20° C. for 16 hours.
  • intermediate 41-2 (127.45 mg, 330.09 ⁇ mol) was added to anhydrous xylene (6 mL), and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (38.14 mg, 33.01 ⁇ mol) and intermediate were added to the reaction solution.
  • Body 20-1 (100 mg, 330.09 ⁇ mol).
  • the reaction solution was stirred at 140° C. for 16 hours under nitrogen protection. After the reaction was completed, the reactant was filtered and concentrated under reduced pressure to remove the solvent.
  • Compound 41 (13.6mg) was prepared and resolved by supercritical fluid chromatography (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: A: carbon dioxide; B: ethanol (0.1% ammonia water); B%: 25%; Flow rate: 70 mL/min) to obtain compound 41-P1 (2.3 mg, RT: 3.547 min) and compound 41-P2 (2.3 mg, RT: 3.954 min).
  • intermediate 42-1 2.5 g, 15.77 mmol
  • intermediate 42-2 (4.67 g, 31.54 mmol) were dissolved in dioxane (50 mL) and water (17 mL), and added to the reaction solution
  • Cesium carbonate (10.28 g, 31.54 mmol) and Pd(dppf)Cl2 576.90 mg, 788.43 ⁇ mol) were added.
  • the reaction solution was stirred at 90°C for 16 hours.
  • water (40 mL) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (40 mL*3 times), and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • intermediate 42-3 (2.00 g, 12.15 mmol) was dissolved in methanol (30 mL) and water (15 mL), and iron powder (3.39 g, 60.76 mmol) and ammonium chloride (6.50 mL) were added to the reaction solution. g, 121.53 mmol). Under nitrogen protection, the reaction solution was stirred at 25°C for 16 hours. After the reaction, water (40 mL) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (40 mL*3 times), and the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of 3-bromo-N-(2-cyclopropylpyridin-3-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 42-5)
  • intermediate 42-4 (154.56 mg, 1.15 mmol) was dissolved in anhydrous N,N-dimethylformamide (3 mL), and NaH (69.11 mmol) was added to the reaction solution when the temperature dropped to 0 °C. mg, 1.73 mmol, 60% effective content), the reaction solution was stirred at 0° C. for 30 minutes.
  • Intermediate 15-1 300 mg, 1.15 mmol was then added, and the reaction solution was stirred at 20° C. for 16 hours under nitrogen protection.
  • water (10 mL) was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate (10 mL*3 times), the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • intermediate 42-5 (58.14 mg, 162.33 ⁇ mol) was added to anhydrous xylene (2 mL), and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (41.96 mg, 36.31 ⁇ mol) and intermediate were added to the reaction solution.
  • Body 20-1 (110.00 mg, 363.10 ⁇ mol). The reaction solution was stirred at 140°C for 16 hours under nitrogen protection. After the reaction was completed, the reactant was filtered and concentrated under reduced pressure to remove the solvent.
  • Compound 42 (17.0mg) was prepared and resolved by supercritical fluid chromatography (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: A: carbon dioxide; B: ethanol (0.1% ammonia water); B%: 30%; Flow rate: 70 mL/min) to obtain compound 42-P1 (3.3 mg, RT: 4.350 min) and compound 42-P2 (3.4 mg, RT: 4.073 min).
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-N-(3-fluoro-2-methylphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 43-2)
  • intermediate 15-1 300 mg, 1.15 mmol
  • intermediate 43-1 143.91 mg, 1.15 mmol
  • potassium tert-butoxide 322.60 mg, 2.88 mmol
  • the reaction solution was stirred at 20°C for 16 hours.
  • intermediate 43-2 (115.24 mg, 330.09 ⁇ mol) was added to anhydrous xylene (6 mL), and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (38.14 mg, 33.01 ⁇ mol) and intermediate were added to the reaction solution.
  • Body 20-1 (100 mg, 330.09 ⁇ mol).
  • the reaction solution was stirred at 140° C. for 16 hours under nitrogen protection. After the reaction was completed, the reactant was filtered and concentrated under reduced pressure to remove the solvent.
  • Step 1 Synthesis of methyl 5-bromo-1-(methyl- d3 )-1H-imidazole-4-carboxylate (intermediate 44-2)
  • Step 2 Synthesis of methyl 5-(2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl)-1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate (intermediate 45-3)
  • reaction solution was filtered, concentrated to dryness under reduced pressure, and purified by preparative high performance liquid chromatography [YMC-Actus Triart C18 column 5 ⁇ m silica, 30 mm diameter, 150 mm length; water (containing 0.05% NH 4 HCO) 3 ) and acetonitrile with decreasing polarity mixture as eluent; acetonitrile gradient ratio 55%-75%, elution time 12 minutes] to obtain the title compound (8 mg).
  • Step 1 Synthesis of 5-chloro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboropenan-2-yl)aniline (Intermediate 46-2)
  • the reactant 46-1 (5 g, 24.22 mmol) was dissolved in anhydrous 1,4-dioxane (50 mL), to which was added bispinacol boronate ((BPin) 2 ) (7.38 g, 29.06 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (1.77 g, 2.42 mmol) and potassium acetate (4.75 g, 48.43 mmol), the reaction solution was stirred at 100° C. for 12 hours under nitrogen protection.
  • BPin bispinacol boronate
  • Pd(dppf)Cl 2 (1.77 g, 2.42 mmol
  • potassium acetate 4.75 g, 48.43 mmol
  • Step 2 Synthesis of methyl 5-(2-amino-4-chlorophenyl)-1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate (intermediate 46-3)
  • Compound 46 (21 mg) was prepared by supercritical fluid chromatography (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10 ⁇ m; mobile phase: A: carbon dioxide; B: ethanol (0.1% ammonia water) B%: 40%) to obtain compound 46-P1 (5.2 mg, RT: 1.519 min) and compound 46-P2 (5.8 mg, RT: 2.025 min).
  • Compound 47 (35mg) was prepared by supercritical fluid chromatography (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: A: carbon dioxide; B: isopropanol (0.1% ammonia water); B%: 35%; Flow rate: 70 mL/min) to obtain compound 47-P1 (7.6 mg, RT: 1.385 min) and compound 47-P2 (10.6 mg, RT: 1.786 min).
  • Compound 48 (90 mg) was prepared by supercritical fluid chromatography (column: DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm*30 mm, 10 ⁇ m); mobile phase: A: carbon dioxide; B: ethanol (0.1% ammonia water); B%: 20%; flow rate: 70 mL/min) to obtain compound 48-P1 (31.3 mg, RT: 3.257 min) and compound 48-P2 (33.2 mg, RT: 3.564 min).
  • Step 1 Synthesis of 1-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (Intermediate 50-3)
  • intermediate 50-1 5 g was dissolved in anhydrous N,N-dimethylformamide (70 mL) solution, to which potassium carbonate (16.44 g) and intermediate 50-2 (11.38 g) were added. g), the reaction solution was stirred for 16 hours at 25°C under nitrogen protection. After the reaction, water (200 mL) and ethyl acetate (100 mL) were sequentially added to the reaction solution, the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution (200 mL*2), and the washed organic phase was dried with an appropriate amount of anhydrous sodium sulfate. After filtration, the organic phase was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was purified by column chromatography (0-50% tetrahydrofuran/petroleum ether, 40 mL/min) to give the title compound (6.5 g).
  • Step 2 Synthesis of methyl 5-bromo-1-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxylate (intermediate 50-4).
  • Step 3 Synthesis of 3-bromo-N-(2-chlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (Intermediate 50-5)
  • o-Chloroaniline (2.94g) was dissolved in N,N-dimethylformamide solution (50mL), sodium hydride (60%) (1.15g) was added at 0-5°C, and the reaction solution was stirred at 0°C for 0.5h , Add Intermediate 15-1 (5 g) to the reaction solution, and stir at room temperature for 12 hours after the addition.
  • Step 4 Synthesis of N-(2-chlorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-3-(trimethyltinyl)pyridin-2-amine (Intermediate 50-6)
  • Step 5 1-(2-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-5-(2-chlorophenyl)-7-(trifluoromethyl)-1,5-di Synthesis of Hydro-4H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4-one (Intermediate 50-7).
  • the intermediate 50-6 (60 mg) was dissolved in a solution of xylene (1 mL), and the catalyst Pd(PPh 3 ) 4 (19.08 mg) and the intermediate 50-4 (71.91 mg) were added thereto to react.
  • the liquid was stirred for 16 hours at 140°C under nitrogen protection.

Abstract

提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物及其制备方法，以及其作为MAT2A抑制剂的用途。式(I)中的环A、环Q、X、Y、X1、X2、L和R1如说明书中所定义。

Description

三环类化合物及用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年12月31日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202011637193.3，发明名称为“三环类化合物及用途”的中国专利申请、2021年2月26日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110213607.8，发明名称为“三环类化合物及用途”的中国专利申请、2021年4月29日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110477136.1，发明名称为“三环类化合物及用途”的中国专利申请、2021年7月9日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110780130.1，发明名称为“三环类化合物及用途”的中国专利申请以及2021年8月27日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110998242.4，发明名称为“三环类化合物及用途”的中国专利申请的优先权和权益。上述专利申请的全文通过引用的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请属于医药领域，具体涉及一种新型的三环类化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及其作为MAT2A抑制剂的用途。
背景技术
甲硫氨酸腺苷转移酶(methionine adenosyltransferase,MAT)，又称S-腺苷甲硫氨酸合成酶，是能够催化甲硫氨酸(methionine,Met)与ATP反应生成S-腺苷甲硫氨酸(S-Adenosyl-L-methionine,SAM)的一类酶。SAM能够作为体内甲基转移酶的主要甲基供体，通过转甲基反应调控基因的表达、转录与翻译，进而对细胞的生长、死亡及分化产生重要影响。蛋白精氨酸甲基转移酶5(protein arginine N-methyltransferase 5,PRMT5)即是以SAM为底物的甲基转移酶，其在肿瘤细胞的增殖等方面起到重要的调控作用。
MAT酶主要有三个亚型，MAT1A、MAT2A与MAT2B。MAT1A主要存在于正常肝细胞中，而MAT2A则广泛分布于肝外细胞。这两个亚型在催化效率及调控方式上存在差异。MAT2B不具有催化合成SAM的能力，而是作为MAT2A的调节亚基，与MAT2A形成复合物后，调节MAT2A的催化活性。
研究发现甲硫腺苷磷酸化酶(methylthioadenosine phosphorylase,MTAP)缺失的癌细胞系对MAT2A抑制敏感(Cell Reports 15(3)(2016)574–587)。MTAP在正常的组织细胞中广泛表达。该酶能够催化甲硫腺苷(5’methylthioadenosine,MTA)转化为5-甲基硫代核糖-1-磷酸及腺嘌呤。这一过程也是人体内甲硫氨酸重要的代偿途径。当MTAP缺失后，MTA的代谢途径受到抑制，导致体内MTA大量蓄积。MTA的大量蓄积将会部分抑制PRMT5的活性，进而 造成PRMT5对体内SAM水平变化的敏感性增强；因此，在MTAP缺失的肿瘤中，通过抑制MAT2A，降低体内SAM水平，将会进一步抑制PRMT5活性，产生合成致死的作用。
编码人MTAP的基因位于染色体9p21区域(chr9p21)，其在所有肿瘤中纯合缺失的频率约为15％左右，且在不同肿瘤中的缺失频率有所不同。缺失频率较高的瘤种包括胶质瘤、间皮瘤、黑色素瘤、胃癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤等。
在人染色体9p21区域不仅包含编码MTAP的基因，该区域还包含肿瘤抑制基因p16INK4A(又称CDKN2A)及p15INK4B。在80％-90％的CDKN2A缺失的肿瘤中，MTAP也同样处于缺失的状态。
鉴于MAT2A的表达水平在多类肿瘤中异常升高，包括胃癌，结肠癌，肝癌和胰腺癌等，并且选择性抑制MAT2A能够降低MTAP缺失癌细胞的增殖活性。因此，选择性抑制MAT2A能够作为一种有效的肿瘤治疗手段。
WO2018039972、WO2018045071、WO2019191470及WO2020123395等专利文献公开了用于治疗肿瘤的杂环类MAT2A抑制剂。
发明详述
本申请提供一种通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021142847-appb-000001
其中，
L选自化学键、NH或O；
R 1选自卤素或任选被R 1a取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 3-C 10环烷基、3-10元杂环基；
X 1、X 2各自独立地选自N或者CH；
环A选自C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基或4-7元杂环基，所述C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基或4-7元杂环基任选被R 2取代；
X、Y为环A的环原子，X、Y各自独立地选自C原子或N原子，且当X、Y中的至少一个选自N原子时，X、Y以单键相连；当X、Y均选自C原子时，X、Y既可以以单键相连，也可以以双键相连；
R 2选自卤素、＝O、OH、CN或任选被R 2a取代的下列基团：NH 2、C 1-C 10烷基、C 3-C 10环 烷基、3-10元杂环基、C 1-C 10烷氧基、C 3-C 10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基；
环Q选自C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基，所述C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选被R 3取代；
R 3选自卤素、＝O、OH、CN、NO 2或任选被R 3a取代的下列基团：SH、NH 2、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷基、C 3-C 10环烷基、3-10元杂环基、C 1-C 10烷氧基、C 3-C 10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基；
每一个R 1a、R 2a、R 3a独立地选自氘原子、F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O或任选被R b取代的下列基团：NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基氧基、4-7元杂环基氧基；
每一个R b独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NH 2、SH、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、＝O、OH、CN或任选被R 3a取代的下列基团：NH 2、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷基、C 3-C 10环烷基、3-10元杂环基、C 1-C 10烷氧基、C 3-C 10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基；每一个R 1a、R 2a、R 3a独立地选自氘原子、F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O或任选被R b取代的下列基团：NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基氧基、4-7元杂环基氧基；每一个R b独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NH 2、SH、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基。
在一些实施方案中，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐为式(Ia)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021142847-appb-000002
其中，
L选自化学键、NH或O；
R 1选自卤素或任选被R 1a取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 3-C 10环烷基、3-10元杂环基；
X 1、X 2各自独立地选自N或者CH；
环A选自C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基或4-7元杂环基，所述C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基或4-7元杂环基任选被R 2取代；
R 2选自卤素、＝O、OH、CN或任选被R 2a取代的下列基团：NH 2、C 1-C 10烷基、C 3-C 10环 烷基、3-10元杂环基、C 1-C 10烷氧基、C 3-C 10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基；
环Q选自C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基，所述C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选被R 3取代；
R 3选自卤素、＝O、OH、CN或任选被R 3a取代的下列基团：NH 2、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷基、C 3-C 10环烷基、3-10元杂环基、C 1-C 10烷氧基、C 3-C 10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基；
每一个R 1a、R 2a、R 3a独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O或任选被R b取代的下列基团：NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基氧基、4-7元杂环基氧基；
每一个R b独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NH 2、SH、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基。
在一些实施方案中，3-10元杂环基含有1-3个或1-5个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团独立地选自N、O、S、P、B、-S(＝O) 2-、-S(＝O)-、-P(＝O) 2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-。
在一些实施方案中，3-10元杂环基含有1-3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团独立地选自N、O、S、-S(＝O) 2-或-NH-。在一些实施方案中，4-7元杂环基含有1-3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团独立地选自N、O、S、-S(＝O) 2-或-NH-。在一些实施方案中，4-7元杂环基含有1、2或3个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O或S。
在一些实施方案中，5-10元杂芳基含有1-3个或1-5个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S。在一些实施方案中，5-6元杂芳基含有1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S。
在一些实施方案中，X和Y为环原子，且X和Y均为C，X和Y以单键或双键相连；或者X和Y中一个为C，另一个为N，X和Y以单键相连。
在一些实施方案中，X和Y均为C，X和Y以单键或双键相连；X 1为N，且X 2为CH或N；或者X 1和X 2均为CH。在一些实施方案中，X和Y均为C，X和Y以双键相连；X 1为N，且X 2为CH；或者X 1和X 2均为CH；或者X 1和X 2均为N。
在一些实施方案中，L选自NH，R 1选自C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基任选被F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)、N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基取代。
在一些实施方案中，L选自NH，R 1选自C 1-C 6烷基。
在一些实施方案中，L选自NH，X 1选自N，X 2选自CH。
在一些实施方案中，L选自化学键或O。
在一些实施方案中，L选自化学键。
在一些实施方案中，L选自O。
在一些实施方案中，R 1选自卤素或任选被R 1a取代的以下基团：C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基。
在一些实施方案中，R 1选自卤素或任选被R 1a取代的以下基团：C 1-C 3烷基、4-7元杂环基。
在一些实施方案中，R 1选自卤素或任选被R 1a取代的C 1-C 3烷基。
在一些实施方案中，R 1选自卤素或任选被R 1a取代的以下基团：甲基、乙基、氧杂环丁基。
在一些实施方案中，R 1选自卤素或任选被R 1a取代的以下基团：甲基、乙基。
在一些实施方案中，R 1选自任选被R 1a取代的甲基。
在一些实施方案中，每一个R 1a独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O或任选被R b取代的下列基团：NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基、C 1-C 6烷氧基。
在一些实施方案中，每一个R 1a独立地选自F、Cl、Br、I。
在一些实施方案中，每一个R 1a独立地选自F。
在一些实施方案中，R 1选自Cl、CH 3、CF 3、乙基或氧杂环丁基。
在一些实施方案中，R 1选自CF 3、乙基或氧杂环丁烷基。
在一些实施方案中，R 1选自Cl、CH 3、CF 3或乙基。
在一些实施方案中，R 1选自Cl、CF 3或乙基。
在一些实施方案中，R 1选自CF 3或乙基。
在一些实施方案中，R 1选自CF 3。
在一些实施方案中，L为化学键，R 1选自卤素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基任选被F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)、N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3烷基和C 1-C 3烷氧基取代。
在一些实施方案中，L为化学键，R 1选自卤素或任选被R 1a取代的C 1-C 3烷基；每一个R 1a独立地选自F、Cl、Br、I。
在一些实施方案中，L为O，R 1选自C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基任选被F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)、N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3烷基和C 1-C 3烷氧基取代。
在一些实施方案中，L为O，R 1选自C 1-C 6烷基或4-7元杂环基。
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2021142847-appb-000003
选自Cl、CH 3、CF 3、OCH 2CH 3、NHCH 2CH 3或
Figure PCTCN2021142847-appb-000004
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2021142847-appb-000005
选自CF 3、OCH 2CH 3、NHCH 2CH 3或
Figure PCTCN2021142847-appb-000006
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2021142847-appb-000007
选自Cl、CH 3、CF 3或OCH 2CH 3。
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2021142847-appb-000008
选自Cl、CF 3或OCH 2CH 3。
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2021142847-appb-000009
选自CF 3或OCH 2CH 3。
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2021142847-appb-000010
选自CF 3。
在一些实施方案中，X 1选自N。
在一些实施方案中，X 1选自CH。
在一些实施方案中，X 2选自CH。
在一些实施方案中，X 1为N，X 2为CH。在一些实施方案中，X 1和X 2均为CH。在一些实施方案中，X 1和X 2均为N。
在一些实施方案中，X 1选自N或者CH，X 2选自CH。
在一些实施方案中，环A选自5-6元杂芳基或4-7元杂环基，所述5-6元杂芳基或4-7元杂环基任选被R 2取代。
在一些实施方案中，环A选自5-6元杂芳基或5-7元杂环基，所述5-6元杂芳基或5-7元杂环基的环原子中含有至少一个选自N、O、S、S(O) 2的杂原子或杂原子团，所述5-6元杂芳基或5-7元杂环基任选被R 2取代。
在一些实施方案中，环A选自任选被R 2取代的以下基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、
Figure PCTCN2021142847-appb-000011
Figure PCTCN2021142847-appb-000012
在一些实施方案中，环A选自任选被R 2取代的以下基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁 唑基、异噁唑基、三氮唑基、
Figure PCTCN2021142847-appb-000013
Figure PCTCN2021142847-appb-000014
在一些实施方案中，环A选自任选被R 2取代的以下基团：
Figure PCTCN2021142847-appb-000015
Figure PCTCN2021142847-appb-000016
在一些实施方案中，环A选自咪唑基、噁唑基、
Figure PCTCN2021142847-appb-000017
Figure PCTCN2021142847-appb-000018
所述咪唑基、噁唑基、
Figure PCTCN2021142847-appb-000019
Figure PCTCN2021142847-appb-000020
任选被R 2取代。
在一些实施方案中，环A选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、
Figure PCTCN2021142847-appb-000021
所述吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、
Figure PCTCN2021142847-appb-000022
任选被R 2取代。
在一些实施方案中，环A选自任选被R 2取代的以下基团：
Figure PCTCN2021142847-appb-000023
Figure PCTCN2021142847-appb-000024
在一些实施方案中，环A选自咪唑基或吡唑基，所述咪唑基或吡唑基任选被R 2取代。
在一些实施方案中，R 2选自＝O或任选被R 2a取代的以下基团：NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6烷氧基。
在一些实施方案中，R 2选自＝O或任选被R 2a取代的以下基团：C 1-C 3烷基、C 1-C 6烷氧基。
在一些实施方案中，R 2选自＝O或任选被R 2a取代的C 1-C 3烷基。
在一些实施方案中，R 2a选自氘原子、F、Cl、Br、I、OH、C 1-C 3烷基、任选被C 1-C 3烷基取代的NH 2或任选被C 1-C 3烷基取代的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，R 2a选自氘原子、F、Cl、Br、I、OH、C 1-C 3烷基、任选被C 1-C 3烷基取代的NH 2或任选被C 1-C 3烷基取代的吡唑基。
在一些实施方案中，R 2a选自氘原子、F、Cl、Br、I、C 1-C 3烷基或任选被C 1-C 3烷基取代的NH 2。
在一些实施方案中，R 2a选自任选被C 1-C 3烷基取代的NH 2。
在一些实施方案中，R 2a选自氘原子、甲基、F或N(CH 3) 2。
在一些实施方案中，R 2a选自N(CH 3) 2。
在一些实施方案中，R 2选自＝O、甲基、乙基、CD 3、CH 2CH 2N(CH 3) 2、CH 2CH 2OH、CH 2CH 2NH(CH 3)、CH 2CH 2NH 2、OCH 3、NHCH 3、CHF 2、CF 3、环丙基或
Figure PCTCN2021142847-appb-000025
在一些实施方案中，R 2选自＝O、甲基、CD 3、CH 2CH 2N(CH 3) 2、OCH 3、NHCH 3、CF 3或环丙基。
在一些实施方案中，R 2选自＝O、甲基、CD 3或OCH 3。
在一些实施方案中，R 2选自＝O、甲基或CH 2CH 2N(CH 3) 2。
在一些实施方案中，R 2选自＝O、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，环A选自任选被R 2取代的以下基团：
Figure PCTCN2021142847-appb-000026
Figure PCTCN2021142847-appb-000027
R 2选自＝O、甲基、CD 3、OCH 3或CF 3。
在一些实施方案中，环A选自任选被R 2取代的以下基团：
Figure PCTCN2021142847-appb-000028
Figure PCTCN2021142847-appb-000029
R 2选自＝O、甲基、乙基、CD 3、CH 2CH 2N(CH 3) 2、CH 2CH 2OH、CH 2CH 2NH(CH 3)、CH 2CH 2NH 2、OCH 3、NHCH 3、CHF 2、CF 3、环丙基或
Figure PCTCN2021142847-appb-000030
在一些实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000031
Figure PCTCN2021142847-appb-000032
在一些实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000033
Figure PCTCN2021142847-appb-000034
在一些实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000035
Figure PCTCN2021142847-appb-000036
在一些实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000037
Figure PCTCN2021142847-appb-000038
在一些实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000039
Figure PCTCN2021142847-appb-000040
在一些实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000041
在一些实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000042
在一些实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000043
Figure PCTCN2021142847-appb-000044
Figure PCTCN2021142847-appb-000045
在一些实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000046
Figure PCTCN2021142847-appb-000047
在一些实施方案中，环A选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000048
在一些实施方案中，环Q选自苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选被R 3取代。
在一些实施方案中，环Q选自苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，所述苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基任选被R 3取代。
在一些实施方案中，环Q选自苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被R 3取代。
在一些实施方案中，环Q选自苯基，所述苯基任选被R 3取代。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、＝O、OH、CN或任选被R 3a取代的下列基团：SH、C 2-C 3炔基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、＝O、OH、CN或任选被R 3a取代的下列基团：C 2-C 3炔基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6烷氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、＝O、OH、CN或任选被R 3a取代的下列基团：乙炔基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、＝O、OH、CN或任选被R 3a取代的下列基团：C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基氧基。
在一些实施方案中，R 3a选自卤素、CN或C 1-C 3烷基。
在一些实施方案中，R 3a选自卤素，例如F。
在一些实施方案中，R 3a选自F。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、CN、C 3-C 6环烷基、C 2-C 3炔基、任选被卤素取代的C 1-C 6烷基或任选卤素取代的C 1-C 6烷氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、CN、C 3-C 6环烷基、任选被卤素取代的C 1-C 6烷基或任选被卤素取代的C 1-C 6烷氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、CN、C 1-C 6烷基或任选被卤素取代的C 1-C 6烷氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、CN、C 1-C 3烷基或任选被卤素取代的C 1-C 3烷氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素或任选被卤素取代的C 1-C 6烷氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、CN、异丙基、环丙基、任选被卤素取代的甲基或任选被卤素取代的甲氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、CN、甲基、异丙基或任选被卤素取代的甲氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、CN、甲基或任选被卤素取代的甲氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素或任选被卤素取代的甲氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、CN、异丙基、环丙基、任选被F取代的甲基或任选被F取代的甲氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、CN、甲基或任选被F取代的甲氧基。
在一些实施方案中，R 3选自卤素或任选被F取代的甲氧基。
在一些实施方案中，R 3选自F、Cl、Br、CN、SH、异丙基、环丙基、甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、OCHF 2、甲氧基或甲硫基。
在一些实施方案中，R 3选自F、Cl、Br、CN、异丙基、环丙基、甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、OCHF 2或甲氧基。
在一些实施方案中，R 3选自F、Cl、Br、CN、异丙基、环丙基、甲基、三氟甲基、OCHF 2或甲氧基。
在一些实施方案中，R 3选自F、Cl、Br、CN、甲基、异丙基、OCHF 2或甲氧基。
在一些实施方案中，R 3选自F、Cl、甲基、异丙基、OCHF 2或甲氧基。
在一些实施方案中，R 3选自Cl、Br、CN、甲基、OCHF 2或甲氧基。
在一些实施方案中，R 3选自Cl或OCHF 2。
在一些实施方案中，环Q选自苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被R 3取代；各个R 3独立地选自卤素、CN、异丙基、环丙基、任选被卤素(例如F)取代的甲基或任选被卤素(例如F)取代的甲氧基。
在一些实施方案中，环Q选自苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被R 3取代；各个R 3 独立地选自F、Cl、Br、CN、异丙基、环丙基、甲基、三氟甲基、OCHF 2或甲氧基。
在一些实施方案中，环Q选自苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，所述苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基任选被R 3取代；各个R 3独立地选自卤素、CN、C 3-C 6环烷基、C 2-C 3炔基、任选被卤素(例如F)取代的C 1-C 6烷基或任选被卤素(例如F)取代的C 1-C 6烷氧基。
在一些实施方案中，环Q选自苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，所述苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基任选被R 3取代；各个R 3独立地选自F、Cl、Br、CN、异丙基、环丙基、甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、OCHF 2或甲氧基。
在一些实施方案中，环Q选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000049
Figure PCTCN2021142847-appb-000050
在一些实施方案中，环Q选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000051
Figure PCTCN2021142847-appb-000052
在一些实施方案中，环Q选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000053
Figure PCTCN2021142847-appb-000054
在一些实施方案中，环Q选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000055
Figure PCTCN2021142847-appb-000056
在一些实施方案中，环Q选自
Figure PCTCN2021142847-appb-000057
在一些实施方案中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐，选自以下化合物 或其药学可接受的盐：
Figure PCTCN2021142847-appb-000058
Figure PCTCN2021142847-appb-000059
Figure PCTCN2021142847-appb-000060
Figure PCTCN2021142847-appb-000061
Figure PCTCN2021142847-appb-000062
Figure PCTCN2021142847-appb-000063
Figure PCTCN2021142847-appb-000064
Figure PCTCN2021142847-appb-000065
Figure PCTCN2021142847-appb-000066
Figure PCTCN2021142847-appb-000067
Figure PCTCN2021142847-appb-000068
本申请还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学可接受的盐和药学上可接受的辅料。
进一步，本申请涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步，本申请涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备预防或者治疗MTAP活性降低或缺失的肿瘤的药物中的用途。
进一步，本申请涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在抗肿瘤中的用途。
进一步，本申请涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗MTAP活性降低或缺失的肿瘤中的用途。
进一步，本申请涉及抗肿瘤的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
进一步，本申请涉及预防或者治疗MTAP活性降低或缺失的肿瘤的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本申请还涉及治疗肿瘤的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本申请所述的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本申请还涉及治疗MTAP活性降低或缺失的肿瘤的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本申请所述的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本申请还涉及治疗肿瘤的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的本申请所述的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本申请还涉及治疗MTAP活性降低或缺失的肿瘤的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的本申请所述的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述肿瘤为胃癌、结肠癌、肝癌或胰腺癌。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中，由实线和虚线描绘的键
Figure PCTCN2021142847-appb-000069
表示单键或双键。
本文中
Figure PCTCN2021142847-appb-000070
表示连接位点。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。 除非另有说明，用楔形键和虚楔键
Figure PCTCN2021142847-appb-000071
表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键
Figure PCTCN2021142847-appb-000072
表示一个立体中心的相对构型(如脂环化合物的顺反构型)。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本申请化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本申请包含化合物的所有互变异构形式。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本申请的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、阻转异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本申请化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本申请化合物的定义范围之内。本申请的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的化合物可以以阻转异构体的形式存在，其为分子内单键旋转受阻或大大减慢时出现的立体异构体。如果围绕单键的旋转势垒足够高，并且异构体之间的互变足够缓慢，那么可通过本领域已知的方法将单一异构体分离获得，例如结晶或手性色谱等方法进行拆分获得。本申请化合物的阻转异构体可以以“P”或“M”构型表示，也可以以本领域所熟知的常用的其他方式标记表示。有关阻转异构体的详细信息可参看下述文献：Andrew Clark,Introduction to Stereochemistry,147-148(2020,第一版)。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以是重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生 所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH 2CH 3)、单取代的(如CH 2CH 2F、CH 2CH 2Cl等)、多取代的(如CHFCH 2F、CH 2CHF 2、CHFCH 2Cl、CH 2CHCl 2等)或完全被取代的(CF 2CF 3、CF 2CCl 3、CCl 2CCl 3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如R a、R b)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个R b所取代，则每个R b都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH 2) 0-，表示该连接基团为键。
当其中一个变量选自化学键或不存在时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表键时表示该结构实际上是A-Z。
当本文中涉及到的连接基团若没有指明其连接方向，则其连接方向是任意的。例如当结构单元
Figure PCTCN2021142847-appb-000073
中的L 1选自“C 1-C 3亚烷基-O”时，此时L 1既可以按照与从左到右的方向连接环Q和R 1构成“环Q-C 1-C 3亚烷基-O-R 1”，也可以按照从右到左的方向连接环Q和R 1构成“环Q-O-C 1-C 3亚烷基-R 1”。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
Figure PCTCN2021142847-appb-000074
表示R 5可在苯环上的任意一个位置发生取代。
本文中的C m-C n，是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C 1-C 10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“烷基”是指通式为C nH 2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C 1-C 10烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和烃基，所述烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等。术语“C 1-C 6烷基”可理解为表示具有1至6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等。术语“C 1-C 3烷基”可 理解为表示具有1至3个碳原子的直链或支链饱和烷基。所述“C 1-C 10烷基”可以包含“C 1-C 6烷基”或“C 1-C 3烷基”等范围，所述“C 1-C 6烷基”可以进一步包含“C 1-C 3烷基”。
术语“烷氧基”是指直链或支链醇类失去羟基上的氢原子产生的基团，可理解为“烷基氧基”或“烷基-O-”。术语“C 1-C 10烷氧基”可理解为“C 1-C 10烷基氧基”或“C 1-C 10烷基-O-”；术语“C 1-C 6烷氧基”可理解为“C 1-C 6烷基氧基”或“C 1-C 6烷基-O-”。所述“C 1-C 10烷氧基”可以包含“C 1-C 6烷氧基”和“C 1-C 3烷氧基”等范围，所述“C 1-C 6烷氧基”可以进一步包含“C 1-C 3烷氧基”。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。术语“C 2-C 10烯基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，“C 2-C 10烯基”优选“C 2-C 6烯基”，进一步优选“C 2-C 4烯基”，更进一步优选C 2或C 3烯基。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。术语“C 2-C 10炔基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。“C 2-C 10炔基”的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-C≡CCH 3、-CH 2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。“C 2-C 10炔基”可以包含“C 2-C 3炔基”，“C 2-C 3炔基”实例包括乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH 3)、丙-2-炔基(-CH 2C≡CH)。
术语“环烷基”指完全饱和的且以单环、稠合环、桥环或螺环等形式存在的碳环基。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。例如，术语“C 3-C 10环烷基”是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个环碳原子的环烷基，所述环烷基具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷等。术语“C 3-C 10环烷基”可以包含“C 3-C 6环烷基”，术语“C 3-C 6环烷基”是指具有3、4、5或6个环碳原子的环烷基，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“环烷基氧基”可理解为“环烷基-O-”。优选地，“C 3-C 10环烷基氧基”可以包含“C 3-C 6环烷基氧基”。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的单环、稠环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1-5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不 限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O) 2-、-S(＝O)-、-P(＝O) 2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“3-10元杂环基”意指环原子数目为3、4、5、6、7、8、9或10的杂环基，且其环原子中含有1-5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。“杂环基”整体上是无芳香性的。术语“3-10元杂环基”可以包含1个、2个或3个杂原子或杂原子基团。例如，杂原子可以选自氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)或硼原子(B)；杂原子基团可以选自-S(＝O) 2-、-S(＝O)-、-P(＝O) 2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-。“4-7元杂环基”和“5-7元杂环基”可以各自可以包含1个、2个或3个杂原子或杂原子基团。优选地，“3-10元杂环基”包括“4-10元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-7元杂环基”等范围，其中，4元杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基；7元杂环基的实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5,5元双环基的具体实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基；5,6元双环基的具体实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基。任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，实例包括但不限于二氢异喹啉基等。优选地，“3-10元杂环基”可以包含“4-7元杂环基”、“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-7元杂环烷基”、“5-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围，“4-7元杂环基”进一步可以包含“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“5-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围。本申请中尽管有些双环类杂环基部分地含有一个苯环或一个杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“杂环基氧基”可理解为“杂环基-O-”，术语“3-10元杂环基氧基”可理解为“3-10元杂环基-O-”。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的且以单环、稠合环、桥环或螺环等形式存在的环状基团，其环的环原子中含有1-5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O) 2-、-S(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“3-10元杂环烷基”可以包含1个、2个或3个杂原子或杂原子基团。例如，杂原子可以选自氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)或硼原子(B)；杂原子基团可以选自-S(＝O) 2-、-S(＝O)-、-P(＝O) 2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-。“4-7元杂环烷基”和“5-7元杂环烷基”可以各自可以包含1个、2个或3个杂原子或杂原子基团。术语“3-10元杂环烷基”意指环原子数 目为3、4、5、6、7、8、9或10的杂环烷基，且其环原子中含有1-5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。优选地，“3-10元杂环烷基”包括“4-7元杂环烷基”，其中，4元杂环烷基的实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。
术语“杂环烷基氧基”可理解为“杂环烷基-O-”。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-10元杂芳基”应理解为这样的一价单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，特别是5或6或9或10个环原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子；并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，“5-10元杂芳基”选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等。
术语“5-6元杂芳基”应理解为具有5或6个环原子的一价芳族环系，且其包含1-3个独立选自N、O和S的杂原子。特别地选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
术语“杂芳基氧基”可理解为“杂芳基-O-”。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。术语“C 6-C 10芳基”应理解为优选表示具有6～10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的烃环。特别是具有6个碳原子的环(“C 6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C 9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者具有10个碳原子的环(“C 10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。
术语“芳基氧基”可理解为“芳基-O-”。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“预防”意为预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相 关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(i)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H(即D)、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用 3H及 14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即 2H，D))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备， 例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式(Ⅰ)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到100mg/kg体重，优选为0.05到50mg/kg体重，更优选0.1到30mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
具体实施方式
下面通过实施例对发明进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种改变和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。
除非另作说明，否则，％是指wt％。
化合物经手工或
Figure PCTCN2021142847-appb-000075
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为 10 -6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC 50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
术语或缩写说明：
Me：甲基
Et：乙基
Ph：苯基
t-Bu：叔丁基
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
LCMS/LC-MS：液相色谱质谱联用
DCE：1,2-二氯乙烷
t-BuONO：亚硝酸叔丁酯
THF：四氢呋喃
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
TEA：三乙胺
toluene：甲苯
DCM：二氯甲烷
SEMCl：2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯
SEM：2-(三甲硅烷基)乙氧甲基
Pd(dppf)Cl 2/PdCl 2(dppf)：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
dioxane：二氧六环
Pd(dtbpf)Cl 2：1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯
DMSO：二甲基亚砜
Pd 2(dba) 3：三(二亚苄基丙酮)二钯
XantPhos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
Pin 2B 2：双联频哪醇硼酸酯
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TFA：三氟乙酸
LiHMDS：二(三甲基硅基)氨基锂
BrettPhos：二环己基(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1-二联苯]-2-基)膦
BrettPhos Pd G3：(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)-2-(2’-氨 基-1,1’-联苯基)甲磺酸钯(II)甲磺酸酯
t-AmylOH：叔戊醇
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
DIEA：二异丙基乙胺
xylene：二甲苯
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
ACN：乙腈
CD 3I：氘代碘甲烷
Methanol：甲醇
-OTBS：(叔丁基二甲基硅基)氧基
MsCl：甲基磺酰氯
NCS：N-氯代丁二酰亚胺
EtI：碘乙烷
O(Tf) 2：三氟甲磺酸酐
Lutidine：2,6-二甲基吡啶
Chloroform：氯仿
Pd(PPh 3) 4：四(三苯基膦)钯
SOCl 2：氯化亚砜
LDA：二异丙基氨基锂
Ruphos：2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯
Ruphos Pd G3：(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)甲磺酸酯
LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂
TMAF：四甲基氟化铵
BTMPO：N,N’-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺
acetone：丙酮
实施例1、5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-4-酮(化合物1)
Figure PCTCN2021142847-appb-000076
步骤1：2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)-3-氰基吡啶(中间体1-2)的合成
将邻氯苯胺(7.20g,56.46mmol)溶于DMF(100mL)中，氮气保护0℃下加氢化钠(9.68g,242.07mmol，60％有效含量)，0℃保持1小时，0℃下向反体系中滴加反应物1-1(10g,48.41mmol)溶于DMF(20mL)的溶液并在25℃下搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应混合物在0℃下用200mL水淬灭，接着用200mL乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯萃取三次(200mL*3)，有机相用食盐水洗三次(400mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。浓缩液经柱层析分离(
Figure PCTCN2021142847-appb-000077
120g
Figure PCTCN2021142847-appb-000078
快速硅胶柱,洗脱剂0～2％乙酸乙酯/石油醚，梯度@100毫升/分钟)得到标题化合物(5.16g)。
MS m/z(ESI):297.9[M+H] +。
步骤2：4-氨基-1-(2-氯苯基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸甲酯(中间体1-3)的合成
将中间体1-2(5.16g,17.34mmol)和四氯化锡(18.06g,69.34mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)中，25℃氮气保护下加丙二酸二甲酯(6.87g,52.01mmol)，将反应液升温到70℃并在70℃下搅拌反应16小时。接着25℃氮气保护下补加四氯化锡(2.23g,8.56mmol)和丙二酸二甲酯(1.15g,8.70mmol)，反应液升温到70℃并在70℃下搅拌反应4小时。LC-MS显示反应完毕。反应液用水(150mL)淬灭，乙酸乙酯(150mL)稀释，乙酸乙酯(150mL*3)萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。浓缩液经柱层析分离(
Figure PCTCN2021142847-appb-000079
120g
Figure PCTCN2021142847-appb-000080
快速硅胶柱,洗脱剂0～100％乙酸乙酯/石油醚，梯度@100毫升/分钟；洗脱剂0～20％甲醇/乙酸乙酯，梯度@100毫升/分钟)得到标题化合物粗品(11.64g)。
MS m/z(ESI):389.0[M+H] +。
步骤3：4-氨基-1-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(中间体1-4)的合成
将中间体1-3(11.64g,29.27mmol)溶于甲醇(115mL)中，0℃下滴加氢氧化钠水溶液(10M,87.80mL)。反应体系温度升到25℃并在25℃下搅拌反应16小时。接着，反应体系温度 升到50℃并在50℃下搅拌反应70小时。LC-MS显示反应完成。反应液减压浓缩除去甲醇，浓缩液用水(150mL)稀释，乙酸乙酯(200mL*4)萃取四次，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。经柱色谱分离(
Figure PCTCN2021142847-appb-000081
80g
Figure PCTCN2021142847-appb-000082
快速硅胶柱,洗脱剂0～4％甲醇/二氯甲烷，梯度@100毫升/分钟)得到标题化合物(4.5g)。
MS m/z(ESI):340.1[M+H] +。
步骤4：4-氨基-1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-硝基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(中间体1-5)的合成
将中间体1-4(100mg,294.38μmol)溶于硫酸(552.00mg,5.63mmol)中，在0℃下加入发烟硝酸(92.75mg,1.47mmol),反应液在25℃下搅拌反应0.5小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，目标产物形成。在0℃下将反应液缓慢倒入水(20mL)中，接着用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8,乙酸乙酯萃取三次，有机层减压浓缩至干。得标题化合物粗品(135mg)。
MS m/z(ESI):430.1[M+H] +。
步骤5：3,4-二氨基-1-(4-氨基-2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(中间体1-6)的合成
将中间体1-5(110mg,256.00μmol)溶于甲醇(4mL)中，加入铁粉(220.00mg)，氯化铵(109.55mg,2.05mmol)和水(1mL)。反应液在90℃下搅拌反应16小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，目标产物形成。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取三次，有机层减压浓缩至干。得标题化合物粗品(94mg)。
MS m/z(ESI):370.1[M+H] +。
步骤6：5-(4-氨基-2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-4-酮(中间体1-7)的合成
将中间体1-6(90mg,243.42μmol)溶于原甲酸三乙酯(2.45g,16.56mmol)中。反应液于氮气保护下，120℃搅拌反应4小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，目标产物形成。反应液减压浓缩除去原甲酸三乙酯，得标题化合物粗品(92mg)。
MS m/z(ESI):379.9[M+H] +。
步骤7：5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]二氮杂萘-4-酮(化合物1)的合成
将中间体1-7(90mg,237.01μmol)溶于四氢呋喃(5mL)和DMF(0.5mL)中，25℃下加入亚硝酸叔丁酯(36.66mg,355.52μmol)。反应液于70℃下搅拌反应1小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，目标产物形成。反应液减压浓缩除去四氢呋喃，残余物经高效液相色谱纯化((柱子:YMC Triart C18 150*30mm*5μm；流动相:[A:0.05％氨水(v/v),B:乙腈]；B％: 30％-50％,11分钟))，得标题化合物(7.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝14.17(s,1H),8.79(d,J＝7.8Hz,1H),8.51(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.59-7.50(m,3H)；
MS m/z(ESI):365.0[M+H] +。
实施例2、5-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物2)
Figure PCTCN2021142847-appb-000083
步骤1：4-氨基-3-溴-1-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(中间体2-1)的合成
将中间体1-4(400mg,1.18mmol)溶于乙腈(8mL)中，在25℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(209.58mg,1.18mmol),反应液在25℃下搅拌反应0.1小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，目标产物形成。反应液减压浓缩至干，残余物经柱层析纯化(二氧化硅,石油醚/乙酸乙酯＝48％～100％)，得标题化合物(488.0mg)。
MS m/z(ESI):420.1[M+H] +。
步骤2：1-(2-氯苯基)-4-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(中间体2-2)的合成
将中间体2-1(488.0mg,1.17mmol)溶于THF(10mL)中，0℃氮气保护下加入氢化钠(93.59mg,2.34mmol,60％有效含量)，0℃下反应0.5小时，0℃下加入碘甲烷(166.07mg,1.17mmol)，反应液于20℃下搅拌反应16小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，目标产物形成。反应液在0℃下用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干，残余物经柱层析纯化(柱子:
Figure PCTCN2021142847-appb-000084
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000085
流动相:乙酸乙酯/石油醚；乙酸乙酯％:0～74％)得标题化合物(109mg)。
MS m/z(ESI):353.9[M+H] +。
步骤3：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(甲基氨基)-3-硝基-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(中间体2-3)的合成
将中间体2-2(109mg,308.15μmol)溶于硫酸(0.3mL)中，0℃下滴加入硝酸(38.83mg,616.30μmol)，0℃下反应1小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，目标产物形成。反应液在0℃下用水(50mL)稀释，碳酸钠饱和水溶液调pH＝8，乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干得标题化合物(129mg)。
MS m/z(ESI):444.0[M+H] +。
步骤4：3-氨基-1-(4-氨基-2-氯苯基)-4-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(中间体2-4)的合成
将中间体2-3(129mg,290.72μmol)溶于甲醇(2mL)中，25℃下加入铁粉(243.53mg,4.36mmol)，氯化铵(124.41mg,2.33mmol)和水(0.5mL)，反应液于90℃下反应16小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，目标产物形成。反应液过滤，减压浓缩除去甲醇，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干得标题化合物(97mg)。
MS m/z(ESI):384.0[M+H] +。
步骤5：5-(4-氨基-2-氯苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(中间体2-5)的合成
将中间体2-4(97mg,252.77μmol)溶于原甲酸三乙酯(864.27mg,5.83mmol,970.00μL)中，反应液于120℃下反应4小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，目标产物形成。反应液减压浓缩至干得标题化合物(110mg)。
MS m/z(ESI):393.9[M+H] +。
步骤6：5-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物2)的合成
将中间体2-5(110mg,279.37μmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，25℃下加入亚硝酸叔丁酯(129.64mg,1.26mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2.04mg,27.94μmol)，反应液于70℃下反应1小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，目标产物形成。反应液减压浓缩至干，残余物经高效液相色谱纯化(柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5μm；流动相:[A:水(含0.05％氨水v/v)，B:乙腈]；B％:38％-58％,11分钟)得标题化合物(3.1mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.90(d,J＝8.1Hz,1H),8.35-8.19(m,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.48-7.41(m,1H),4.35(s,3H)；
MS m/z(ESI):379.0[M+H] +。
实施例3、5-(2-氯苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物3)
Figure PCTCN2021142847-appb-000086
将化合物1(117mg,320.80μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，0℃下加入氢化钠(25.66mg,641.61μmol,60％有效含量)，反应液于0℃下反应0.1小时。0℃下向反应体系中滴加碘甲烷(45.53mg,320.80μmol)，反应液于0℃下反应0.9小时。LC-MS监测目标产物形成。反应液用水淬灭，甲醇(1.5mL)稀释，经高效液相色谱纯化((柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5μm；流动相:[A:水(0.05％氨水v/v)，B:乙腈]；B％:40％-60％,11分钟))得标题化合物(5.2mg)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.60-7.51(m,2H),7.50-7.44(m,1H),4.20(s,3H)；
MS m/z(ESI):379.0[M+H] +。
实施例4、5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2,4-二酮(化合物4)
Figure PCTCN2021142847-appb-000087
步骤1：中间体4-1的合成
将中间体1-3(1g,2.51mmol)溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(10M)，反应液于25℃搅拌反应16小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，目标产物形成。反应液中加入盐酸(6M)调节pH＝7，反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机层减压浓缩至干，得粗品标题化合物(590mg)。
MS m/z(ESI):384.0[M+H] +。
步骤2：5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2,4-二酮(化合物4)的合成
将中间体4-1(50mg,130.31μmol)溶于甲苯中，加入三乙胺(19.78mg,195.46μmol)和叠氮磷酸二苯酯(39.45mg,143.34μmol)，反应液于100℃搅拌反应16小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，目标产物形成。有机层减压浓缩至干，残余物经柱层析纯化(二氧化 硅，石油醚：(乙酸乙酯/乙醇＝3/1)＝1：1)，再经高效液相色谱法纯化(柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5μm；流动相:[A:水(0.05％氨水v/v)，B:乙腈]；B％:20％-40％,11分钟)，得标题化合物(3.4mg)
MS m/z(ESI):381.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝9.3Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.47-7.41(m,1H)。
实施例5、5-(2-氯苯基)-2-甲氧基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物5)
Figure PCTCN2021142847-appb-000088
将化合物4(60mg,157.60μmol)溶于二氯甲烷中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(46.62mg,315.20μmol)，反应液于40℃搅拌反应16小时。LC-MS监测原料已经全部反应完全，目标产物形成。有机层减压浓缩至干，经高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸v/v)，B:乙腈]；B％:25％-55％,12分钟)得标题化合物(3.7mg)。
MS m/z(ESI):395.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.48(s,1H),8.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(d,J＝9.1Hz,1H),7.70(d,J＝5.1Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),4.18(s,3H)。
实施例6、5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物6)
Figure PCTCN2021142847-appb-000089
步骤1：4-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体6-2)的合成
将中间体6-1(1g,3.75mmol)溶于THF(15mL)，将反应液降至0℃，加入氢化钠(300mg,7.51mmol,60％有效含量)，将反应液于25℃搅拌0.5h，在冰水浴下，将2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(936mg,5.63mmol)加入反应液中。反应液于氮气保护下25℃搅拌15h。LC-MS检测反应完毕。待反应冷却至室温，用冰水(10mL)缓慢淬灭，然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并的有机相用食盐水(50mL*3)洗，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩，经制备薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝10:3)得标题化合物(700mg)。
MS m/z(ESI):397[M+H] +。
步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体6-3)的合成
将中间体6-2(700mg,1.76mmol)和双联频哪醇硼酸酯(897mg,3.53mmol)溶于无水二甲基亚砜(10mL)，向其中加入乙酸钾(345mg,3.53mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl 2)(128mg,0.17mmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌15h。LC-MS检测反应完毕。待反应冷却至室温，依次加入水(20mL)和乙酸乙酯(40mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。经制备薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝10:1)得标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):397[M+H] +。
步骤3：4-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体6-5)的合成
将中间体6-3(500mg,1.25mmol)和中间体6-4(489mg,1.88mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(2mL)中，向其中加入磷酸钾(534mg,2.51mmol)和Pd(dtbpf)Cl 2(81.98mg,0.12mmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌16h。LC-MS检测反应完毕。待反应冷却至室温，依次加入水(30mL)和乙酸乙酯(40mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。经制备薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝5:1)得标题化合物(300mg)。
MS m/z(ESI):450[M+H] +。
步骤4：5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-酮(中间体6-7)的合成
将中间体6-5(150mg,0.33mmol)和中间体6-6(85mg,0.66mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(4mL)，向其中加入叔丁醇钠(63.56mg,0.64mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)(20mg,0.03mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd 2(dba) 3)(30.51mg,33.33μmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌15h。LC-MS检测反应完毕。待反应冷却至 室温，依次加入水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。经减压浓缩得标题化合物粗品(160mg)。
MS m/z(ESI):495[M+H] +。
步骤5：5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物6)的合成
将中间体6-7(160mg)溶于二氯甲烷(3mL)中。向其中加入三氟乙酸(1.5mL)，反应液25℃搅拌0.5h。TLC监控反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)调节pH＝8，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经制备高效液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:0.05％TFA v/v,B:乙腈；B％:40％-45％,12min)得标题化合物(2.3mg)。
MS m/z(ESI):365[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.70(s,1H),8.86(s,1H),8.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.79–7.67(m,1H),7.59–7.51(m,3H).
实施例7、5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物7)
Figure PCTCN2021142847-appb-000090
步骤1：5-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中间体7-2)的合成
将中间体7-1(4.0g,15.04mmol)溶于四氢呋喃溶液(40mL)中，0-5℃下加入氢化钠(60％有效含量)(820mg,20.5mmol)，反应液于5℃搅拌0.5h，往反应液中加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)(4.56g,26.34mmol)，加完室温搅拌12h。LC-MS检测反应结束，将反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(60mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，洗涤后的有机相用适量的无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩至干，残余物经制备薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得标题化合物(2.7g)。
MS m/z(ESI):397.0[M+H] +。
步骤2：5-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中间体7-4)的合成
将中间体7-2(1.4g,4.55mmol)和中间体7-3(2.17g,5.46mmol)溶于无水二氧六环(15mL)中，向其中加入水(4mL)，磷酸钾(1.93g,9.11mmol)和Pd(dtbpf)Cl 2(297mg,0.46mmol)，反应液于氮气保护下80℃搅拌2h。LC-MS检测反应完毕。待反应冷却至室温，依次加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，有机相用水(15mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩至干，残余物经制备薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得标题化合物(800mg)。
MS m/z(ESI):450.0[M+H] +。
步骤3：5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物7)的合成
将中间体7-4(250.0mg,0.56mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮溶液(3mL)中，加入中间体7-5(141.8mg，1.11mmol)，叔丁醇钠(106.8mg,1.11mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)(64.3mg,0.11mmol)和Pd 2(dba) 3(50.9mg,0.06mmol),反应液于氮气保护下100℃搅拌12h。LC-MS检测反应结束。反应液过滤，减压浓缩至干，通过高效液相制备色谱纯化[YMC-Actus Triart C18柱5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH 4HCO 3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例55％-80％,洗脱时间13分钟]得标题化合物(2mg)。
MS m/z(ESI):365.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.79(d,J＝7.7Hz,1H),8.59(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.65–7.63(m,1H),7.54–7.49(m,2H),7.44–7.41(m,1H).
实施例8、5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物8)
Figure PCTCN2021142847-appb-000091
步骤1：2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(中间体8-3)的合成
将中间体8-1(1.0g,4.5mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，-78℃下向其中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)的THF溶液(1M,9.76ml,9.76mmol),加完-78℃反应1h，再向反应液中加入中间体8-2(840.66mg,5.3mmol)。升至室温反应3h。反应液中依次加入饱和氯化铵(10mL)和乙酸乙酯(10mL*3)，有机相用水(10mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，浓缩。经制备高效液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％,11分钟)纯 化得标题化合物(400mg)
MS m/z(ESI):317.1[M+H] +。
步骤2：5-(2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-羧酸乙酯(中间体8-5)的合成
将中间体8-3(200mg,631.59μmol)和碳酸铯(412mg,1.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，0℃下向其中加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(347.63mg,1.26mmol)，加完室温反应1h，在0℃下加入中间体8-4(71.4mg,631.59μmol)，加完反应液于25℃搅拌2h。反应液中依次加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL*3)，分液，有机相用饱和食盐水(5mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，经制备薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝100：0～50：50)得标题化合物(90mg)。
MS m/z(ESI):411.9[M+H] +。
步骤3：5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物8)的合成
将中间体8-5(80mg,194.29μmol)和碳酸铯(190mg,582.86μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，60℃反应3h，反应液过滤，经制备高效液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％,11分钟)得标题化合物(30mg)。
MS m/z(ESI):366.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.15(s,1H),8.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.78–7.70(m,1H),7.62–7.55(m,3H).
实施例9、5-(2-氯苯基)-2,7-二(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物9)
Figure PCTCN2021142847-appb-000092
步骤1:5-(4-氨基-2-氯苯基)-2,7-二(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(中间体9-1)的合成
将中间体1-6(58mg,156.87μmol)加入三氟乙酸中，反应液于70℃，搅拌反应16小时。LCMS显示目标产物形成。反应液减压浓缩至干，得标题化合物(60mg)。
MS m/z(ESI):448.0[M+H] +。
步骤2：5-(2-氯苯基)-2,7-二(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物9)的合成
将中间体9-1(60mg,134.01μmol)溶于N,N-二甲基酰胺和四氢呋喃中，加入亚硝酸叔丁酯(62.19mg,603.05μmol)，反应液于70℃搅拌反应1小时。LCMS显示目标产物形成。反应液减压浓缩至干，经制备液相色谱纯化(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；B％:39％-59％,12分钟)得标题化合物(13.9mg)。
MS m/z(ESI):433.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.59-7.55(m,2H),7.51-7.46(m,1H)
实施例10、5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-乙氧基-3,5-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2,4-二酮(化合物10)
Figure PCTCN2021142847-appb-000093
步骤1：2-氯-6-乙氧基-3-氰基吡啶(中间体10-2)的合成
在25℃下，将中间体10-1(10g,57.80mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，后加入乙醇钠(3.93g,57.80mmol)，反应液于氮气保护下25℃搅拌反应16小时。LCMS显示目标产物已经形成。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(200mL)和水(400mL)，使用氯化锂水溶液(500mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。得标题化合物(9.7g)。
MS m/z(ESI):183.1[M+H] +。
步骤2：2-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-6-乙氧基-3-氰基吡啶(中间体10-3)的合成
在20℃下，将中间体10-2(7.7g,42.17mmol)溶于叔戊醇(120mL)中，向反应液中加入碳酸钾(17.48g,126.50mmol)，二环己基(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1-二联苯]-2-基)膦(BrettPhos)(1.13g,2.11mmol)，(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)- 2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(BrettPhos Pd G3)(1.91g,2.11mmol)和对二氟甲氧基苯胺(8.05g,50.60mmol)。在氮气保护下，反应液在100℃搅拌反应16小时。LCMS显示目标产物生成，反应结束后，有机相经减压浓缩除去溶剂，向其中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用水(100mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0到9/1)，得标题化合物(6g)。
MS m/z(ESI):305.9[M+H] +。
步骤3：4-氨基-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(中间体10-4)的合成
在20℃下，将中间体10-3(5.2g,17.03mmol)溶于乙醇(60mL)中，向反应液中加入乙醇钠(4.64g,68.13mmol)和丙二酸二乙酯(8.18g,51.10mmol)。在氮气保护下，反应液在90℃搅拌反应16小时。LCMS显示目标产物生成。反应结束后，有机相经减压浓缩除去溶剂。向其中加入乙酸乙酯(100mL)和水(200mL)，使用水(200mL)萃洗2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0到0/1)得标题化合物(4.5g)。
MS m/z(ESI):420.1[M+H] +。
步骤4：4-氨基-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸(中间体10-5)的合成
在20℃下，将中间体10-4(2g,4.77mmol)溶于甲醇(32mL)中，向反应液中加入一水合氢氧化锂(4.00g,95.38mmol)。在氮气保护下，反应液在50℃搅拌反应16小时。LCMS显示目标产物生成。反应结束后，有机相经减压浓缩除去溶剂。向其中加入乙酸乙酯(30mL)和水(60mL)，使用水(60mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。得标题化合物(1.8g)。
MS m/z(ESI):392.0[M+H] +。
步骤5：5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-乙氧基-3,5-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-2,4-二酮(化合物10)的合成
在20℃下，将中间体10-5(900mg,2.30mmol)溶于甲苯(8mL)溶液中，向反应液中加入叠氮磷酸二苯酯(1.27g,4.60mmol)和三乙胺(349.08mg,3.45mmol)。反应液在100℃时搅拌反应16小时。LCMS显示目标产物生成。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(40mL)，使用水(40mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩(0.01MPa)除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法纯化(石油醚/四氢呋喃＝1/0到0/1)得 标题化合物(700mg)。从中取标题化合物(50mg)以高效液相色谱法纯化(柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5μm；流动相:A:水(0.05％氨水),B:乙腈；B％:25％-45％,11分钟)，得标题化合物(6.5mg)。
MS m/z(ESI):389.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.80(d,J＝8.5Hz,1H),8.43(s,1H),7.38-7.29(m,4H),6.93(t,J＝74.4Hz,1H),6.75(d,J＝3.1Hz,1H),4.02(d,J＝7.0Hz,2H),1.18-1.13(m,3H).
实施例11、5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-乙氧基-2-甲氧基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物11)
Figure PCTCN2021142847-appb-000094
在20℃下，将化合物10(100mg,257.52μmol)溶于二氯甲烷(1mL)溶液中，向反应液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(76.18mg,515.03μmol)。反应液在40℃时搅拌反应16小时。LCMS显示目标产物生成。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(5mL)和水(10mL)，使用水(10mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物以高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:25％-55％,12分钟)得标题化合物(7.9mg)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.43(s,1H),7.35(s,4H),6.95(t,J＝73.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),4.23(s,3H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H).
MS m/z(ESI):403.1[M+H] +。
实施例12、5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物12)
Figure PCTCN2021142847-appb-000095
步骤1：4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体12-2)的合成
将中间体12-1(5g,18.79mmol)溶于DMF(50mL)，向反应液加入碳酸铯(12g,37.59mmol)和碘甲烷(5.3g,37.59mmol)。反应液于氮气保护下25℃搅拌18h。依次加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩，经制备薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝10:3)得标题化合物(2g)。
MS m/z(ESI):281.0[M+H] +。
步骤2：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体12-3)的合成
将中间体12-2(1.5g,5.33mmol)和双联频哪醇硼酸酯(2.7g,10.67mmol)溶于无水二甲基亚砜(10mL)，向其中加入乙酸钾(1.04g,10.67mmol)和Pd(dppf)Cl 2(387mg,0.53mmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌15h。待反应冷却至室温，依次加入水(60mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。经制备薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝10:1)得标题化合物(750mg)。
MS m/z(ESI):281.0[M+H] +。
步骤3：4-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体12-4)的合成
将中间体12-3(350mg,1.24mmol)和3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(483mg,1.86mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(2mL)中，向其中加入磷酸钾(534mg,2.51mmol)和Pd(dtbpf)Cl 2(81.98mg,0.12mmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌16h。待反应冷却至室温，依次加入水(30mL)和乙酸乙酯(40mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。经制备薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝5:1)得标题化合物(300mg)。
MS m/z(ESI):334.1[M+H] +。
步骤4：5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物12)的合成
将中间体12-4(70mg,0.21mmol)和中间体12-5(50mg,0.31mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，向其中加入叔丁醇钠(40mg,0.42mmol)和Pd 2(dba) 3(1.9mg,0.02mmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌15h。待反应冷却至室温，依次加入水(15mL)和乙酸乙酯(30mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥、减压浓缩。残余物通过TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，再经制备高效液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:0.05％三氟乙酸v/v,B:乙腈；B％:40％-45％,12分钟)得标题化合物(2.5mg)。
MS m/z(ESI):411.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.69(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.27(m,4H),7.16-6.73(m,1H),4.24(s,3H).
实施例13、5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-乙氧基-2-甲基-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物13)
Figure PCTCN2021142847-appb-000096
步骤1：4-(6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体13-2)的合成
将中间体12-3(350mg,1.24mmol)和中间体13-1(409mg,1.86mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(2mL)中，向其中加入磷酸钾(534mg,2.51mmol)和Pd(dtbpf)Cl 2(81.98mg,0.12mmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌16h。待反应冷却至室温，依次加入水(30mL)和乙酸乙酯(40mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。经制备薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝5:1)得标题化合物(250mg)。
MS m/z(ESI):294.0[M+H] +。
步骤2：5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-乙氧基-2-甲基-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物13)的合成
将中间体13-2(70mg,0.23mmol)和中间体12-5(50mg,0.31mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，向其中加入叔丁醇钠(40mg,0.46mmol)和Pd 2(dba) 3(1.9mg,0.02mmol)， 反应液于氮气保护下100℃搅拌15h。待反应冷却至室温，依次加入水(15mL)和乙酸乙酯(30mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥、减压浓缩。残余物通过TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，再经制备高效液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:0.05％三氟乙酸v/v,B:乙腈；B％:40％-48％,12分钟)得标题化合物(5.2mg)。
MS m/z(ESI):387.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.64(s,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.64–7.00(m,5H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(s,3H),3.87(q,J＝7.0Hz,2H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例14、5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-乙氧基-1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物14)
Figure PCTCN2021142847-appb-000097
步骤1：3-溴-6-乙氧基-2-氟吡啶(中间体14-2)的合成
将中间体14-1(0.9g,4.69mmol)溶于甲苯(5mL)中，并依次加入碳酸银(1.55g,5.63mmol)和碘乙烷(1.46g,9.38mmol)，升温至100℃搅拌16小时。反应完毕降至室温，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取3次，合并有机相，减压浓缩至干，残留物经快速硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000098
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000099
硅胶柱洗脱剂梯度为0-12％的乙酸乙酯/石油醚，30mL/分钟)得标题化合物(600mg)。
MS m/z(ESI):219.0[M+H] +。
步骤2：6-乙氧基-2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(中间体14-3)的合成
将中间体14-2(300mg,1.36mmol)和双联频哪醇硼酸酯(380.84mg,1.50mmol)溶于二氧六环(8mL)，加入乙酸钾(401.41mg,4.09mmol)，氮气保护下，加入PdCl 2(dppf)(49.88mg,68.17μmol)，反应在90℃搅拌反应2小时。反应完毕，反应液过滤，滤液浓缩，得标题化合物(364mg)。
步骤3：5-(6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(中间体14-4)的合成
将中间体14-3(360mg,1.35mmol)和5-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(206.65mg,943.45μmol,可根据专利文献WO 2017218960报道方法合成)溶于二氧六环(3mL)和水(0.5mL)，氮气保护下，加入Pd(dtbpf)Cl 2(87.84mg,134.78μmol)和磷酸钾(286.10mg,1.35mmol)，50℃搅拌反应16小时。反应完毕，降温至20℃，乙酸乙酯(10mL)萃取两次，有机相减压浓缩至干，残留物经制备薄层色谱纯化(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)。所得标题化合物(0.5g)。
MS m/z(ESI):280.0[M+H] +。
步骤4：5-(6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(中间体14-5)的合成
将中间体14-4(170mg,608.74μmol)溶于水(2mL)和甲醇(2mL)中，加入一水合氢氧化锂(80mg,1.91mmol)，反应在60℃搅拌2小时。反应完毕，减压浓缩至干。所得标题化合物(161mg)。
MS m/z(ESI):265.9[M+H] +。
步骤5：5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-乙氧基-1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物14)的合成
将中间体14-5(161mg,607.00μmol)与4-(二氟甲氧基)苯胺(193.19mg,1.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，依次加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(346.20mg,910.50μmol)和二异丙基乙胺(156.90mg,1.21mmol)，在20℃搅拌反应16小时，反应转化为中间体完毕，加入一水合氢氧化锂(76.42mg,1.82mmol)，反应在100℃搅拌反应5小时。反应完毕后过滤，滤液经制备高效液相色谱纯化(柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5μm；流动相:[A:水(0.05％氨水+10mM碳酸氢铵)，B:乙腈]；B％:36％-66％,10分钟)，残留物再经高效液相色谱纯化(甲酸条件,柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈]；B％:20％-50％,12分钟)得标题化合物(14.8mg)。
MS m/z(ESI):387.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.39-7.28(m,4H),6.94(t,J＝74.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.23(s,3H),3.95(q,J＝7.0Hz,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例15：5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物15)
Figure PCTCN2021142847-appb-000100
步骤1：3-溴-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体15-2)的合成
将对二氟甲氧基苯胺(611.02mg,3.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在0℃加入氢化钠(60％有效含量,230.38mg,5.76mmol)。反应液于0℃搅拌反应2小时后。将中间体15-1(1g,3.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并滴加入反应液。反应液于0℃搅拌反应12小时。将反应液加水(5mL)淬灭后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取三次，饱和食盐水洗涤有机层，有机层减压浓缩至干，残余物经硅胶柱层析法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得标题化合物(300mg)。
MS m/z(ESI):384.9[M+H] +。
步骤2：N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体15-3)的合成
将中间体15-2(100mg,261.02μmol)溶于二氧六环(4mL)中，加入双联频哪醇硼酸酯(79.54mg,313.23μmol)，醋酸钾(76.85mg,783.06μmol)，Pd(dppf)Cl 2(9.55mg,13.05μmol)。将反应液升至80℃氮气保护下搅拌反应2小时。所得标题化合物直接用于下一步。
MS m/z(ESI):431.1[M+H] +。
步骤3：5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物15)的合成。
将含有中间体15-3(100mg,232.46μmol)的二氧六环溶液加入水(1mL)，加入中间体15-4(152.75mg,可根据专利文献WO 2017218960报道方法合成)，碳酸钾(48.21mg,697.39μmol)，Pd(dtbpf)Cl 2(15.15mg,23.25μmol)。反应液于氮气保护下，100℃搅拌反应1小时。反应液压浓缩至干，制备高效液相色谱纯化(柱子：Boston Prime C18 150*30mm*5μm)；流动相:(A：水(0.05％氨水+10mM碳酸氢铵)，B：乙腈；B％:37％-67％,10分钟).得标题化合物(13.1mg)。
MS m/z(ESI):411.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,4H),6.98(t,J＝74Hz,1H),4.34(s,3H)
实施例16、5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物16)
Figure PCTCN2021142847-appb-000101
步骤1：2-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(中间体16-1)的合成
将中间体8-1(1.0g,4.5mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，-78℃下向其中滴加二(三甲基硅基)氨基锂的THF溶液(1M,9.76ml,9.76mmol)，加完-78℃反应1h，再向反应液中加入中间体12-5(842.7mg,5.3mmol)。升温至室温反应3h，反应液中依次加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL*3)，有机相用水(10mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，浓缩。经制备高效液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％)纯化得标题化合物(900.0mg)。
MS m/z(ESI):349.1[M+H] +。
步骤2：5-(2-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-羧酸乙酯(中间体16-2)的合成
将中间体16-1(150mg,430.76μmol)和碳酸铯(281mg,861.51μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，0℃下向其中加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(209.52mg,861.51mmol)，加完室温反应1h，再0℃下加入中间体8-4(48.72mg,430.76μmol)，加完反应液于25℃搅拌2h。反应液中依次加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL*3)，分液，有机相用饱和食盐水(5mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，经制备薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝100：0～50：50)得标题化合物(90mg)。
MS m/z(ESI):433.1[M+H] +。
步骤3：5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物16)的合成
将中间体16-2(100mg,225.57μmol)和碳酸铯(220.47mg,676.71μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，60℃反应3h，反应液过滤，经制备高效液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX  C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％,11分钟)得标题化合物(24.0mg)。
MS m/z(ESI):398.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.11(s,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.62–7.20(m,5H).
实施例17、5-(2-氯苯基)-7-乙氧基-1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物17)
Figure PCTCN2021142847-appb-000102
将中间体14-4(130mg,465.51μmol)和2-氯苯胺(59.39mg,465.51μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入叔丁醇钠(134.21mg,1.40mmol)，反应在80℃搅拌1小时。反应完毕，过滤得滤液，经制备高效液相色谱纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；B％:19％-49％,12分钟)得标题化合物(6.4mg)。
MS m/z(ESI):355.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.57(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.73-7.63(m,1H),7.59-7.50(m,2H),7.48-7.37(m,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.26(s,3H),3.99-3.85(m,2H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H)
实施例18、5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-(三氟甲基)噁唑并[5,4-c][1,8]萘啶-4(5H)酮(化合物18)
Figure PCTCN2021142847-appb-000103
步骤1：3-溴-N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体18-1)的合成
将中间体15-1(2.0g,7.72mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，-78℃下向其中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)(1M,9.26ml,9.26mmol)，加完-78℃反应1h，再向反应液中加入中间体12-5(1.23g,7.72mmol)。升温至室温反应3h，反应液中依次加入饱和氯化铵水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL*3)，有机相用水(20mL)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，浓缩。经制备薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝从100：0至50：50)得标题化合物(900mg)
MS m/z(ESI):383.1[M+H] +。
步骤2：5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-(三氟甲基)噁唑并[5,4-c][1,8]萘啶-4(5H)酮(化合物18)的合成
将中间体18-1(350mg,916.23μmol)和双联频哪醇硼酸酯(348mg,1.37mmol)溶于二氧六环(5mL)中，向其中加入醋酸钾(179mg,1.83mmol)和Pd(dppf)Cl 2(66.85mg,91.36μmol)，反应液于氮气保护下90℃搅拌1h。反应液冷却至室温，向其中加入中间体18-2(239.37mg,1.09mmol),碳酸铯(591mg,1.81mmol),水(1mL)和Pd(dtbpf)Cl 2(59.0mg,90.66μmol),反应液于氮气保护下90℃搅拌5h。反应液过滤，减压浓缩至干，经制备高效液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％,11分钟)得标题化合物(50.0mg)。
MS m/z(ESI):398.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.23(s,1H),8.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.61–7.21(m,5H).
实施例19、5-(4-氯苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物19)
Figure PCTCN2021142847-appb-000104
步骤1：3-溴-N-(4-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体19-1)的合成
4-氯苯胺(244.92mg,1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，在0℃加入氢化钠(60％有效含量,115.18mg,2.88mmol)，在0℃搅拌30分钟，加入中间体15-1(500mg,1.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，反应在20℃搅拌反应16小时，再次加入氢化钠(60％有效含量,76.79mg,1.92mmol)，在40℃搅拌30分钟。冷至0℃，加水(5mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL)萃取，食盐水洗，有机相减压浓缩至干，残留物经快速硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000105
4g
Figure PCTCN2021142847-appb-000106
硅胶柱，0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@20mL/分钟)得标题化合物(250mg)。
MS m/z(ESI):352.7[M+H] +。
步骤2：N-(4-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体19-2)的合成
将中间体19-1(250mg,711.14μmol)、六甲基二锡烷(465.97mg,1.42mmol)、四(三苯基磷)钯(82.18mg,71.11μmol)依次溶于二甲苯(5mL)，在氮气保护下，140℃搅拌反应5小时。反应完毕冷至20℃，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000107
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000108
硅胶柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@30mL/分钟)得标题化合物(240mg)。
MS m/z(ESI):436.9[M+H] +。
步骤3：5-(4-氯苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物19)的合成
中间体19-2(240mg,551.14μmol)，中间体15-4(120.72mg)和四(三苯基磷)钯(63.69mg,55.11μmol)溶于二甲苯(4mL)，氮气保护下，在140℃搅拌反应16小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩至干。残余物经制备高效液相色谱纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；B％:26％-46％,12分钟)得标题化合物(47.1mg)。
MS m/z(ESI):379.0[M+H] +；
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.86(d,J＝8.3Hz,1H),8.22(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),4.32(s,3H)。
实施例20、1-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物20)
Figure PCTCN2021142847-appb-000109
步骤1：1-甲基-5-(三甲基锡基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(中间体20-1)的合成
将中间体15-4(1g)溶于二甲苯(6mL)中，加入四(三苯基膦)钯(11.44mg,9.90μmol)和六甲基二锡烷(2.99g,9.13mmol)。将反应液升至140℃氮气保护下搅拌反应4h。反应结束后，将反应液滴加至饱和氟化钾溶液(10mL)搅拌2h，随后加入水(200mL),乙酸乙酯萃取(100mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将有机层减压浓缩至干，残余物经硅胶柱层析法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1至0:1)，得标题化合物(470mg)。
MS m/z(ESI):304.9[M+H] +。
步骤2：3-溴-N-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体20-3)的合成
氮气保护下，将中间体20-2(207.61mg,1.92mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，待温度降至0℃，向反应液中加入氢化钠(60％有效含量,153.57mg,3.84mmol)，反应液在0℃搅拌30分钟。随后再加入中间体15-1(500mg,1.92mmol)，氮气保护下，反应液在20℃搅拌16小时。反应结束后，向反应液加入水(200mL),使用乙酸乙酯萃取(100mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至50:1)得标题化合物(320mg)。
MS m/z(ESI):331.7[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.27(d,J＝4.9Hz,1H),8.14-8.03(m,2H),7.35-7.33(m,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),2.49(s,3H).
步骤3：1-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物20)的合成
氮气保护下，将中间体20-3(38.37mg,115.53μmol)加入到无水二甲苯(1mL)中,向反应液中加入Pd(PPh 3) 4(13.35mg,11.55μmol)和中间体20-1(35mg,115.53μmol)。随后，反应液在氮气保护下140℃搅拌16小时。反应结束后，反应物经过滤，减压浓缩除去溶剂。残留物制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:0％-30％,12分钟)得标题化合物(10mg，消旋体)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.93(d,J＝8.3Hz,1H),8.60(dd,J＝1.4,4.9Hz,1H),8.28(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),4.36(s,3H),2.21(s,3H).
MS m/z(ESI):360.1[M+H] +。
化合物20(80mg)经过超临界流体色谱制备拆分(柱子:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:A：二氧化碳；B:35％乙醇(0.1％氨水)；流速:80毫升/分钟)得到化合物20-P1(10.9mg,RT:1.349min)和化合物20-P2(10.7mg,RT:1.586min)。
化合物20-P1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.60(dd,J＝1.4,4.9Hz,1H),8.27(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.52(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),4.36(s,3H),2.21(s,3H).
MS m/z(ESI):360.1[M+H] +。
化合物20-P2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.60(dd,J＝1.4,4.9Hz,1H),8.27(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.53(dd,J＝5.0,8.0Hz,1H),4.36(s,3H),2.21(s,3H).
MS m/z(ESI):360.1[M+H] +。
实施例21、1-甲基-5-苯基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物21)
Figure PCTCN2021142847-appb-000110
将化合物19(50mg,132.02μmol)溶于甲醇(10mL)中，加入湿钯碳(7.02mg,6.60μmol,10％纯度)，通入氢气，反应在50℃搅拌24小时。反应完毕，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干。残留物经高效液相色谱纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；B％:22％-42％,12分钟)得标题化合物(10.2mg)。
MS m/z(ESI):345.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.86(d,J＝8.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.53-7.48(m,1H),7.28(d,J＝7.3Hz,2H),4.33(s,3H)。
实施例22、5-(3-氯苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物22)
Figure PCTCN2021142847-appb-000111
步骤1：3-溴-N-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体22-2)的合成
将中间体22-1(244.92mg,1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，在0℃加入氢化钠(60％有效含量,153.57mg,3.84mmol)，在0℃搅拌30分钟，加入中间体15-1(500mg,1.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，反应在20℃搅拌反应16小时。反应完毕，降温至0℃，加水(5mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相减压浓缩至干，残留物经快速硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000112
4g
Figure PCTCN2021142847-appb-000113
硅胶柱，0～5％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@20mL/分钟)得标题化合物(420mg)。
MS m/z(ESI):352.8[M+H] +。
步骤2：N-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体22-3)的合成
将中间体22-2(290mg,824.92μmol)，六甲基二锡烷(540.54mg,1.65mmol)，四(三苯基膦)钯(82.18mg,71.11μmol)依次溶于二甲苯(5mL)，氮气换气3次，在140℃搅拌反应5小 时。反应完毕冷至20℃，反应液过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000114
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000115
硅胶柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@30mL/分钟)得标题化合物(270mg)。
MS m/z(ESI):436.7[M+H] +。
步骤3：5-(3-氯苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物22)的合成
中间体22-3(270mg,620.04μmol)，中间体15-4(135.81mg)和四(三苯基磷)钯(71.65mg,62.00μmol)溶于二甲苯(4mL)，氮气保护下，在140℃搅拌反应16小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经制备高效液相色谱纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B：乙腈]；B％:26％-46％,12分钟)得标题化合物(78.2mg)。
MS m/z(ESI):379.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.41-7.34(m,1H),7.28-7.22(m,1H),4.32(s,3H)。
实施例23、5-(2-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物23)
Figure PCTCN2021142847-appb-000116
步骤1：3-溴-N-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体23-2)的合成
将反应物23-1(213.33mg,1.92mmol,185.50μL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液于0℃、氮气保护下加入氢化钠(60％有效含量,153.57mg,3.84mmol)，并搅拌30分钟。反应液于0℃加入中间体15-1(500mg,1.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，反应液于20℃下搅拌反应16小时。反应液用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL)萃取三遍，有机相减压浓缩，残余物经柱层析纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000117
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000118
Silica Flash色谱柱,梯度0-100％乙酸乙酯/石油醚@40mL/分钟)得标题化合物(440mg)。
MS m/z(ESI):334.9[M+H] +。
步骤2：N-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体23-3)的合成
将中间体23-2(150mg,447.63μmol)溶于二甲苯(2mL)中，20℃下加入Pd(PPh 3) 4(51.73mg,44.76μmol)和六甲基二锡烷(586.63mg,1.79mmol,371.28μL)。反应液于140℃氮气保护下搅拌反应1小时。反应液用氟化铯水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，有机相减压浓缩，残余物经制备薄层色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝15：1)，得标题化合物(170mg)。
MS m/z(ESI):419.0[M+H] +。
步骤3：5-(2-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物23)的合成
将中间体23-3(170mg,405.72μmol)和中间体15-4(133.30mg)溶于二甲苯(2mL)中，20℃下加入Pd(PPh 3) 4(70.33mg,60.86μmol)，反应液于140℃氮气保护下搅拌反应16小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取三遍，有机相减压浓缩，残余物经制备薄层色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝15：1)。随后再进一步经高效液相色谱纯化(柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5μm；流动相:[A:水(0.05％氨水v/v)，B:乙腈]；B％:42％-62％,11分钟))得标题化合物(25.5mg)
MS m/z(ESI):363.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.86(d,J＝8.3Hz,1H),8.35(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.53(m,1H),7.51-7.43(m,2H),7.43-7.36(m,1H),4.27(s,3H)
实施例24、5-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物24)
Figure PCTCN2021142847-appb-000119
步骤1：3-溴-N-(2-氯-5-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体24-2)的合成
在25℃下，将中间体24-1(558.96mg,3.84mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，待温度降至0℃,向反应液中加入氢化钠(60％有效含量,230.38mg,5.76mmol)，反应液在氮气保护下0℃搅拌30分钟，向反应液中加入中间体15-1(1g,3.84mmol)。在氮气保护下，反应液在20℃搅拌16小时。LCMS检测反应完毕。待温度降至0℃，加入水(10mL),使用乙酸乙酯(10mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱层析法纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝0～5％，流速：40毫升/分钟)得标题化合物(1g)。
MS m/z(ESI):368.8[M+H] +。
步骤2：N-(2-氯-5-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体24-3)的合成
在25℃下，将中间体24-2(50mg,135.30μmol)溶于无水二甲苯(1mL)溶液中，向反应液中加入Pd(PPh 3) 4(15.64mg,13.53μmol)和六甲基二锡烷(44.33mg,135.30μmol)。在氮气保护下，反应液在140℃搅拌16小时。LCMS显示目标产物形成。反应结束后，向反应液加入氟化铯(10mL)，使用乙酸乙酯(10mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残留物经制备薄层色谱法(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝1:1，流速：40毫升/分钟)得标题化合物(35mg)。
MS m/z(ESI):455.0[M+H] +。
步骤3：5-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物24)的合成
在25℃时，将中间体24-3(35.00mg,77.19μmol)加入到无水二甲苯(1mL)中，向反应液中加入Pd(PPh 3) 4(8.92mg,7.72μmol)和中间体15-4(25.36mg),反应液在氮气条件下140℃反应16小时。反应结束后，将反应液过滤后减压浓缩除去溶剂。残留物经制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；B％:30％-40％,12分钟)得标题化合物(2.2mg)。
MS m/z(ESI):397.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(dd,J＝5.4,8.7Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),4.35(s,3H).
实施例25、5-(2-氯-3-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物25)
Figure PCTCN2021142847-appb-000120
Figure PCTCN2021142847-appb-000121
步骤1：3-溴-N-(2-氯-3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体25-2)的合成
将反应物25-1(279.45mg,1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液于0℃氮气保护下加入氢化钠(60％有效含量,153.57mg,3.84mmol)，并搅拌30分钟。随后将反应物15-1(500mg,1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，滴加至反应液中，20℃下搅拌反应16小时。反应液用水(20mL)淬灭，加入乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，合并有机相，干燥后减压浓缩，残余物经柱层析纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000122
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000123
Silica Flash色谱柱,梯度0-100％乙酸乙酯/石油醚@40mL/分钟)得标题化合物(580mg)。
MS m/z(ESI):368.9[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.38(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.03-7.00(m,1H).
步骤2：N-(2-氯-3-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体25-3)的合成
将中间体25-2(150mg,405.91μmol)溶于二甲苯(2mL)中，20℃下加入Pd(PPh 3) 4(46.91mg,40.59μmol)和六甲基二锡烷(531.95mg,1.62mmol)，并于140℃氮气保护下搅拌反应1小时。反应液用饱和氟化铯水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相减压浓缩，残余物经制备薄层色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得标题化合物(165mg)。
MS m/z(ESI):454.9[M+H] +。
步骤3：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物25)的合成
将中间体25-3(160mg,352.85μmol)和中间体15-4(115.93mg)溶于二甲苯(2mL)中，20℃下加入Pd(PPh 3) 4(61.16mg,52.93μmol)，反应液于140℃氮气保护下搅拌反应16小时。反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，加入乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩，残余物经制备薄层色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)，随后再进一步经高效液相色谱纯化(柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5μm；流动相:[A:水(0.05％氨水v/v)，B:乙腈]；B％:40％-60％,11分钟)得标题化合物(24.7mg，消旋体)。
MS m/z(ESI):397.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.43-7.40(m,1H),4.28(s,3H)。
化合物25(26mg)经过超临界流体色谱制备拆分(柱子:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:A：二氧化碳；B:异丙醇(0.1％氨水)；B％:50％；流速:80毫升/分钟)得到化合物25-P1(7.7mg,RT:1.688min)和化合物25-P2(3.9mg,RT:2.349min)。
化合物25-P1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.43-7.39(m,1H),4.28(s,3H).
MS m/z(ESI):397.1[M+H] +。
化合物25-P2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.88(d,J＝8.3Hz,1H),8.36(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.45-7.38(m,1H),4.28(s,3H).
MS m/z(ESI):397.1[M+H] +。
实施例26：5-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物26)
Figure PCTCN2021142847-appb-000124
步骤1：3-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体26-2)的合成
将反应物26-1(279.48mg,1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃加入氢化钠(60％有效含量,115.20mg,2.88mmol)。反应液于0℃搅拌反应2小时后。将中间体15-1(500mg,1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并滴加入反应液。反应液于0℃搅拌反应12小时。将反应液加水(5mL)淬灭后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取三次，饱和食盐水洗有机层，有机层减压浓缩至干，残余物经硅胶柱层析法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得标题化合物(473mg)。
MS m/z(ESI):368.7[M+H] +。
步骤2：5-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物26)的合成
将中间体26-2(36.59mg,99.03μmol)溶于二甲苯(2mL)中，加入中间体20-1(30mg,99.03μmol)，四(三苯基膦)钯(11.44mg,9.90μmol)。将反应液升至140℃，氮气保护下搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩至干，制备高效液相色谱(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm)；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:25％-45％，12分钟)得标题化合物(2.5mg)。
MS m/z(ESI):397.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.93(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(s,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.41-7.33(m,1H),4.36(s,3H)
实施例27、1-甲基-5-(3-甲基吡啶-4-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物27)
Figure PCTCN2021142847-appb-000125
步骤1：3-溴-N-(3-甲基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体27-2)的合成
在25℃下，将中间体27-1(207.61mg,1.92mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，将温度降至0℃，向其中缓慢加入氢化钠(60％有效含量,153.57mg,3.84mmol)。搅拌30分钟后，将中间体15-1(500mg,1.92mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，再加入反应体系中，反应液于氮气保护下25℃搅拌反应16小时。LCMS显示目标产物已经形成。反应结束后，将温度降至0℃，用水溶液(5mL)淬灭，再向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚：0～70％,40毫升/分钟)得标题化合物(300mg)。
MS m/z(ESI):331.8[M+H] +。
步骤2：1-甲基-5-(3-甲基吡啶-4-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物27)的合成
在20℃下，将中间体27-2(43.85mg,132.04μmol)溶于无水二甲苯(1mL)溶液中，向反应液中加入Pd(PPh 3) 4(15.26mg,13.20μmol)和中间体20-1(40mg,132.04μmol)。在氮气保护下，反应液在140℃搅拌反应16小时。LCMS显示目标产物生成。反应结束后，向反应液 中加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，使用水(20mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物以高效液相色谱法纯化(柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5μm；流动相:A:水(0.05％氨水+10mM碳酸氢铵),B:乙腈；B％:25％-55％,10分钟)得标题化合物(9.2mg)。
MS m/z(ESI):360.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.60(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(d,J＝5.3Hz,1H),4.36(s,3H),2.05(s,3H).
实施例28、1-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物28)
Figure PCTCN2021142847-appb-000126
步骤1：3-溴-N-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体28-2)的合成
在25℃下，将中间体28-1(207.61mg,1.92mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，将温度降至0℃，向其中缓慢加入氢化钠(60％有效含量,153.57mg,3.84mmol)。搅拌30分钟后，将中间体15-1(500mg,1.92mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，再加入反应体系中，反应液于氮气保护下25℃搅拌反应16小时。LCMS显示目标产物已经形成。反应结束后，将温度降至0℃，用水溶液(5mL)淬灭氢化钠，再向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚：0～50％,40毫升/分钟)得标题化合物(350mg)。
MS m/z(ESI):331.8[M+H] +。
步骤2：1-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物28)的合成
在20℃下，将中间体28-2(43.85mg,132.04μmol)溶于无水二甲苯(1mL)溶液中，向反应液中加入Pd(PPh 3) 4(15.26mg,13.20μmol)和中间体20-1(40mg,132.04μmol)。在氮气保护下，反应液在140℃搅拌反应16小时。LCMS显示目标产物生成。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，使用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物以高效液相色谱法纯化(柱 子:Boston Prime C18 150*30mm*5μm；流动相:A:水(0.05％氨水+10mM碳酸氢铵),B:乙腈；B％:25％-55％,10分钟)得标题化合物(7.5mg)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.93(d,J＝8.3Hz,1H),8.56(d,J＝5.3Hz,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝5.0Hz,1H),4.36(s,3H),2.08(s,3H).
MS m/z(ESI):360.1[M+H] +。
实施例29、1-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物29)
Figure PCTCN2021142847-appb-000127
步骤1：3-溴-N-(3-甲基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体29-2)的合成
在25℃下，将中间体29-1(207.61mg,1.92mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，将温度降至0℃，向其中缓慢加入氢化钠(60％有效含量,153.57mg,3.84mmol)。搅拌30分钟后，将中间体15-1(500mg,1.92mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，再加入反应体系中，反应液于氮气保护下25℃搅拌反应16小时。LCMS显示目标产物已经形成。反应结束后，将温度降至0℃，用水溶液(5mL)淬灭氢化钠，再向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，使用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物以硅胶柱层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚：0～5％,40毫升/分钟)得标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):331.9[M+H] +。
步骤2：1-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物29)的合成
在20℃下，将中间体29-2(43.85mg,132.04μmol)溶于无水二甲苯(1mL)溶液中，向反应液中加入Pd(PPh 3) 4(15.26mg,13.20μmol)和中间体20-2(40mg,132.04μmol)。在氮气保护下，反应液在140℃搅拌反应16小时。LCMS显示目标产物生成。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，使用水溶液(20mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物以高效液相色谱法纯化(柱子:Waters  Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:37％-47％,12分钟)得标题化合物(1.7mg)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.50(d,J＝3.5Hz,1H),8.28(s,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(m,J＝5.0,7.8Hz,1H),4.36(s,3H),2.10(s,3H).
MS m/z(ESI):360.1[M+H] +。
实施例30：5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物30)
Figure PCTCN2021142847-appb-000128
步骤1：3-溴-N-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体30-2)的合成
将反应物30-1(489.83mg,3.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃加入氢化钠(60％有效含量,230.38mg,5.76mmol)。反应液于0℃搅拌反应2小时后。将中间体15-1(1g,3.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并滴加入反应液。反应液于0℃搅拌反应12小时。将反应液加水(5mL)淬灭后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取三次，有机层减压浓缩至干，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):350.8[M+H] +。
步骤2：N-(2-氯苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体30-3)的合成
将中间体30-2(450mg,1.28mmol)溶于二氧六环(6mL)中，加入双联频哪醇硼酸酯(390.06mg,1.54mmol)，醋酸钾(376.87mg,3.84mmol)，Pd(dppf)Cl 2(46.83mg,64.00μmol)。将反应液升至90℃氮气保护下搅拌反应1小时。反应液加水(5mL)用乙酸乙酯(5mL*3)萃取三次，有机层减压浓缩至干，制备薄层色谱(二氧化硅,石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):399.0[M+H] +。
步骤3：5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物30)的合成
将中间体30-3(95mg,238.33μmol)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，加入中间体30-4(145.87mg,714.98μmol)，碳酸钾(98.82mg,714.98μmol)，Pd(dtbpf)Cl 2(15.53mg,23.83μmol)。反应液于氮气保护下，100℃搅拌反应2h。反应液压浓缩至干，制备高效液相色谱纯化(柱 子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm)；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；B％:35％-55％,12分钟).得标题化合物(13.9mg)。
MS m/z(ESI):364.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.62(m,2H),7.58-7.49(m,3H),7.47-7.41(m,1H),7.11(t,J＝2.7Hz,1H)。
实施例31、1-甲基-5-(2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物31)
Figure PCTCN2021142847-appb-000129
步骤1：3-溴-N-(2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体31-2)的合成
中间体31-1(205.72mg,1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，在0℃加入氢化钠(60％有效含量,191.97mg,4.80mmol)，在0℃搅拌30分钟，加入中间体15-1(500mg,1.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，反应在20℃搅拌反应16小时，再次加入氢化钠(76.79mg,1.92mmol,60％有效含量)，在40℃搅拌30分钟。反应液降温至0℃，加水(5mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相减压浓缩至干，残留物经快速硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000130
4g
Figure PCTCN2021142847-appb-000131
硅胶柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@20mL/分钟)得标题化合物(140mg)。
MS m/z(ESI):330.9[M+H] +。
步骤2：N-(2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体31-3)的合成
将中间体31-2(110mg,332.20μmol)，六甲基二锡烷(217.67mg,664.39μmol)，四(三苯基磷)钯(38.39mg,33.22μmol)依次溶于二甲苯(5mL)，氮气保护下，在140℃搅拌反应5小时。反应完毕冷至20℃，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000132
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000133
硅胶柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@30mL/分钟)得标题化合物(137mg)。
MS m/z(ESI):414.9[M+H] +。
步骤3：1-甲基-5-(2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物31)的合成
中间体31-3(137mg,330.09μmol)，中间体15-4(72.30mg)和四(三苯基磷)钯(38.14mg, 33.01μmol)溶于二甲苯(4mL)，氮气保护下，在140℃搅拌反应16小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩至干。残余物经制备高效液相色谱纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；B％:30％-60％,12分钟)得标题化合物(5.1mg)。
MS m/z(ESI):359.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.40-7.34(m,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),4.34(s,3H),1.94(s,3H)。
实施例32：5-(2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物32)
Figure PCTCN2021142847-appb-000134
步骤1：3-溴-N-(2-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体32-2)的合成
将反应物32-1(279.45mg,1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃加入氢化钠(60％有效含量,115.19mg,2.88mmol)。反应液于0℃搅拌反应2小时后。将中间体15-1(500mg,1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并滴加入反应液。反应液于0℃搅拌反应12小时。将反应液加水(5mL)淬灭后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取三次，有机层减压浓缩至干，残余物硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得标题化合物(470mg)。
MS m/z(ESI):368.8[M+H] +。
步骤2：N-(2-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体32-3)的合成
将中间体32-2(200mg,541.21μmol)溶于二甲苯(3mL)中，加入六甲基二锡烷(709.27mg,2.16mmol)，四三苯基膦钯(62.54mg,54.12μmol)。将反应液升至140℃氮气保护下搅拌反应2h。反应液加饱和氟化钾溶液(5mL)用乙酸乙酯(5mL*3)萃取三次，有机层减压浓缩至干，制备薄层色谱(二氧化硅,二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得标题化合物(190mg)。
MS m/z(ESI):453.0[M+H]+。
步骤3：5-(2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物32)的合成
将中间体32-3(190mg,419.01μmol)溶于二甲苯(2mL)中，加入中间体15-4(91.78mg)，四三苯基膦钯(48.42mg,41.90μmol)。反应液于氮气保护下，140℃搅拌反应12h。反应液减 压浓缩至干，制备高效液相色谱纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm)；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:30％-50％,12分钟)得标题化合物(4.1mg)。
MS m/z(ESI):397.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.91(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.36-7.31(m,1H),4.35(s,3H)
实施例33、5-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物33)
Figure PCTCN2021142847-appb-000135
步骤1：3-溴-N-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体33-2)的合成
氮气条件下，在25℃，将中间体33-1(236.43mg,1.92mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中，待温度降至0℃，向反应液中加入氢化钠(60％有效含量,153.57mg,3.84mmol)，反应液在0℃搅拌30分钟。向其中加入中间体15-1(500mg,1.92mmol)。在氮气保护下，反应液在20℃搅拌16小时。LCMS显示目标产物形成。反应结束后，向反应液加入水(200mL),使用乙酸乙酯(100mL)萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至50：1)得标题化合物(185mg)。
MS m/z(ESI):346.8[M+H] +。
步骤2：5-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物33)的合成
氮气条件下，在25℃时，将中间体33-2(40.10mg,115.53μmol)加入到无水二甲苯(1mL)中,向反应液中加入Pd(PPh 3) 4(13.35mg,11.55μmol)和中间体20-1(35mg,115.53μmol),反应液在氮气条件下140℃反应16小时。反应结束后，反应物经过滤，减压浓缩除去溶剂。残留物制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:24％-44％,12分钟)得标题化合物(1.7mg)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.92(d,J＝8.3Hz,1H),8.33(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),7.37-7.28(m,2H),7.25-7.19(m,1H),4.38(s,3H),3.73(s,3H).
MS m/z(ESI):375.0[M+H] +。
实施例34、5-(2-异丙基苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物34)
Figure PCTCN2021142847-appb-000136
步骤1：3-溴-N-(2-异丙基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体34-2)的合成
中间体34-1(259.57mg,1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)，在0℃加入氢化钠(60％有效含量,230.36mg,5.76mmol)，在0℃搅拌30分钟，加入中间体15-1(500mg,1.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液，反应在20℃搅拌反应16小时。降温至0℃，加水(5mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相减压浓缩至干，残留物经快速硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000137
4g
Figure PCTCN2021142847-appb-000138
硅胶柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@40mL/分钟)得标题化合物(160mg)。
MS m/z(ESI):358.8[M+H] +
步骤2：5-(2-异丙基苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物34)的合成
将中间体34-2(160mg,356.36μmol)，中间体20-1(107.96mg,356.36μmol)，四(三苯基磷)钯(41.18mg,35.64μmol)依次溶于二甲苯(5mL)，氮气保护下，在140℃搅拌反应5小时。反应完毕，降温至20℃，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经制备高效液相色谱纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈；B为乙腈，B％:35％-45％,12分钟)，残留物又经制备高效液相色谱纯化(柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5μm；流动相:[A：水(0.05％氨水+10mM碳酸氢铵)，B：乙腈]；B％:40％-70％,10分钟)得标题化合物(5.3mg)。
MS m/z(ESI):387.1[M+H] +；
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.88(d,J＝8.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.46(m,2H),7.36-7.34(m,1H),7.13-7.05(m,1H),4.34(s,3H),2.48-2.36(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例35、5-(2-氯-3-氟苯基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物35)
Figure PCTCN2021142847-appb-000139
步骤1：2-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(中间体35-2)的合成
将中间体35-1(1.0g,4.5mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，-78℃下向其中滴加LiHMDS(1M,9.76ml,9.76mmol)，滴毕，在-78℃搅拌1小时，再向反应液中加入中间体25-1(768mg,5.3mmol)。缓慢升至室温搅拌3小时。反应液中依次加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL*3)，有机相用水(10mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备高效液相色谱纯化(柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％)纯化得标题化合物(460mg)。
MS m/z(ESI):335.1[M+H] +。
步骤2：5-(2-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-羧酸乙酯(中间体35-4)的合成
将中间体35-2(250mg,0.75mmol)和碳酸铯(489mg,1.50mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，0℃下向其中加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(412mg,1.50mmol)，室温搅拌1小时，再0℃下加入中间体35-3(85mg,0.75mmol)，反应液于25℃搅拌2小时。反应液中依次加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL*3)，有机相用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝100：0～50：50)得标题化合物(169mg)。
MS m/z(ESI):429.9[M+H] +。
步骤3：5-(2-氯-3-氟苯基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物35)的合成
将中间体35-4(80mg,0.19mmol)和碳酸铯(182mg,0.56mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，60℃搅拌3小时。反应液过滤，残余物经制备高效液相色谱纯化(柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％,11min)得标题化合物(29mg)。
MS m/z(ESI):383.9[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.15(s,1H),8.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.74–7.59(m,2H),7.49–7.47(m,1H).
实施例36：5-(2-氯-3-甲基苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物36)
Figure PCTCN2021142847-appb-000140
步骤1：3-溴-N-(2-氯-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体36-2)的合成
将中间体36-1(271.87mg,1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在0℃加入NaH(115.19mg,2.88mmol，60％有效含量)。反应液于0℃搅拌2小时后。将中间体15-1(500mg,1.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并滴加入反应液，于0℃搅拌12小时。反应结束，向反应液加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3次)，饱和食盐水(30ml)洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得标题化合物(400mg)。
MS m/z(ESI):364.9[M+H] +。
步骤2：N-(2-氯-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体36-3)的合成
将中间体36-2(400mg,1.09mmol)溶于二甲苯(4mL)中，加入六甲基二锡烷(716.96mg,2.19mmol)，四三苯基膦钯(126.44mg,109.42μmol)。将反应液升至140℃，氮气保护下搅拌反应2小时。反应结束后，反应液加饱和氟化钾溶液(5mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得标题化合物(320mg)。
MS m/z(ESI):451.0[M+H] +。
步骤3：5-(2-氯-3-甲基苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物36)的合成
将中间体36-3(320mg,711.93μmol)溶于二甲苯(3mL)中，加入中间体15-4(155.94mg,711.93μmol)，四三苯基膦钯(82.27mg,71.19μmol)。反应液于氮气保护下，140℃搅拌反应12小时。反应液压浓缩至干，残余物制备高效液相色谱纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm)；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B:乙腈；B％:35％-55％,12分钟).得标题化合物(29.9mg)。
MS m/z(ESI):393.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.90(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.79(d,J＝8.1 Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝6.9Hz,1H),4.36(s,3H),2.50(s,3H)
实施例37、5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物37)
Figure PCTCN2021142847-appb-000141
步骤1：3-溴-N-(2,3-二氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体37-2)的合成
将中间体37-1(273.72mg,1.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中。反应液于0℃氮气保护下加入NaH(122.86mg,3.07mmol,60％有效含量)，并搅拌30分钟。反应液于0℃加入中间体15-1(400mg,1.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，20℃下搅拌反应16小时。反应结束后，反应液用水(20ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(10ml*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析法纯化(柱子：
Figure PCTCN2021142847-appb-000142
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000143
流动相：100％石油醚@40mL/min)得标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):＝384.8[M+H] +。
步骤2：N-(2,3-二氯苯基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体37-3)的合成
将中间体37-2(300mg,777.21μmol)溶于二甲苯(3mL)中，20℃下加入Pd(PPh 3) 4(89.81mg,77.72μmol)，六甲基二锡烷(1.02g,3.11mmol,644.65μL)。反应液于140℃氮气保护下搅拌反应1小时。反应结束后，反应液用氟化铯水溶液(20ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(10ml*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析法纯化(柱子:
Figure PCTCN2021142847-appb-000144
20g
Figure PCTCN2021142847-appb-000145
100％石油醚@40mL/min)得标题化合物(283mg)。
MS m/z(ESI):470.9[M+H] +。
步骤3：5-(2,3-二氯苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物37)的合成
将中间体37-3(150mg,319.21μmol)和中间体15-4(104.88mg,478.82μmol)溶于二甲苯(2mL)中，20℃下加入Pd(PPh 3) 4(55.33mg,47.88μmol)，反应液于140℃氮气保护下搅拌反应16小时。反应结束后，反应液用水(20ml)稀释，乙酸乙酯萃取(10ml*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析法纯化(石油醚/四氢呋喃＝10：1)，随后再进一步经高效液相色谱纯化(柱子:YMC-Actus Triart C18  250*50mm*7μm；流动相:[A:水(0.05％氨水v/v)，B:乙腈]；B％:42％-62％,11分钟)得标题化合物(33.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(dd,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.62-7.52(m,2H),4.28(s,3H).
MS m/z(ESI):412.9[M+H] +。
实施例38、5-(2-氯-3-氟苯基)-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物38)
Figure PCTCN2021142847-appb-000146
步骤1：3-溴-N-(2-氯-3-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-胺(中间体38-2)的合成
将中间体25-1(2g,13.79mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，将反应液降至0℃，加入NaH(1.1g,27.5mmol,60％有效量)，将反应液于25℃搅拌0.5小时。反应液降至0℃，将中间体38-1(2.8g,13.79mmol)加入反应液中。室温搅拌4h。随后将反应液降至0℃，用冰水(10mL)缓慢淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并的有机相用食盐水(20mL*3)洗涤，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10:3)得标题化合物(900mg)。
MS m/z(ESI):315.1[M+H] +。
步骤2：N-(2-氯-3-氟苯基)-6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-胺(中间体38-3)的合成
将中间体38-2(900mg,2.87mmol)和双联频哪醇硼酸酯(1.4g,5.7mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，向其中加入乙酸钾(560mg,5.7mmol)和Pd(dppf)Cl 2(209mg,0.28mmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌15小时。待反应液冷却至室温，依次加入水(60mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):363.2[M+H] +。
步骤3：5-(2-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体38-4)的合成
将中间体38-3(200mg,0.55mmol)和中间体15-4(180mg,0.82mmol)溶于二氧六环(6 mL)和水(2mL)中，向其中加入氟化铯(249mg,1.65mmol)和Pd(dtbpf)Cl 2(35mg,0.05mmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌16小时。待反应冷却至室温，依次加入水(30mL)和乙酸乙酯(40mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝5:1)得标题化合物(55mg)。
MS m/z(ESI):375.3[M+H] +。
步骤4：5-(2-氯-3-氟苯基)-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物38)的合成
将中间体38-4(55mg,0.15mmol)溶于乙腈(2mL)，向其中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(112mg,0.73mmol)。反应液于25℃搅拌15小时。反应液减压浓缩，残余物经制备高效液相色谱纯化(柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:0.05％TFA v/v,B:乙腈；B％:40％-45％,12min)得标题化合物(15mg)。
MS m/z(ESI):343.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.53(d,J＝8.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.62–7.52(m,2H),7.40–7.30(m,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),4.21(s,3H),2.34(s,3H).
实施例39、7-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物39)
Figure PCTCN2021142847-appb-000147
步骤1：5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(中间体39-2)的合成
将中间体39-1(5g,24.2mmol)溶于无水1,4-二氧六环(50mL)中，向其中加入双联频哪醇硼酸酯(7.4g,29.0mmol)，Pd(dppf)Cl 2(1.8g,2.4mmol)和乙酸钾(4.8g,48.4mmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌12小时。待反应冷却至室温，依次加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相用水(50mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得标题化合物(5g)。
MS m/z(ESI):254.0[M+H] +。
步骤2：5-(2-氨基-4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体39-3)的合成
将中间体39-2(25mg,98.6μmol)和中间体15-4(21.6mg,98.6μmol)溶于1,4-二氧六环 (2.5mL)和水(0.5mL)中，向其中加入Pd(dtpf)Cl 2(6.4mg,9.8μmol)和K 3PO 4(62.7mg,295.8μmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌12小时。待反应冷却至室温，依次加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，有机相用水(5mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得标题化合物(15mg)。
MS m/z(ESI):266.0[M+H] +。
步骤3：7-氯-5-(2-氯-3-氟苯基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物39)的合成
将中间体39-3(10mg,37.6μmol)和中间体39-4(11mg,56.4μmol)溶于无水1,4-二氧六环溶液(5mL)中，向其中加入Pd 2(dba) 3(3.45mg,3.7μmol)，Cs 2CO 3(24mg,75μmol),4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(2.18mg,3.76μmol)反应液于氮气保护下100℃搅拌12小时。待反应冷却至室温，将反应液过滤，减压浓缩至干，通过制备高效液相色谱纯化[YMC-Actus Triart C18柱5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH 4HCO 3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例40％-70％,洗脱时间15分钟]得标题化合物(5.0mg)。
MS m/z(ESI):362.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.56–7.44(m,1H),7.42–7.36(m,1H),7.32–7.28(m,1H),7.22–7.17(m,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),4.22(s,3H).
实施例40、5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物40)
Figure PCTCN2021142847-appb-000148
步骤1：2-((2-甲基吡啶)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(中间体40-1)的合成
将中间体35-1(200mg,0.89mmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)中，-78℃下向其中滴加LiHMDS的THF溶液(1M,1.8ml,1.8mmol)，加完-78℃下搅拌1小时，再向反应液中加入3-氨基-2-甲基吡啶(115mg,1.1mmol)。自然升至室温反应3小时。反应液中依次加入饱和氯化铵水溶液(8mL)和乙酸乙酯(8mL*3)，有机相用水(8mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备高效液相色谱(柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸 v/v),B:乙腈；B％:30％-50％)纯化得标题化合物(105mg)。
MS m/z(ESI):298.0[M+H] +。
步骤2：5-(2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-羧酸乙酯(中间体40-2)的合成
将中间体40-1(105mg,0.35mmol)和碳酸铯(228mg,0.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，0℃下向其中加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(192mg,0.70mmol)，加完室温反应1小时，在0℃下加入中间体35-3(40mg,0.35μmol)，加完反应液于25℃搅拌2小时。反应液中依次加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL*3)，有机相用饱和食盐水(5mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝100：0-50：50)纯化得标题化合物(75mg)。
MS m/z(ESI):393.1[M+H] +。
步骤3：5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物40)的合成
将中间体40-2(58mg,0.15mmol)和碳酸铯(147mg,0.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，60℃搅拌3小时。反应液过滤，经制备高效液相色谱(柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％,11min)纯化得标题化合物(14mg)。
MS m/z(ESI):347.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,1H),8.75(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.39(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),2.06(s,3H).
实施例41、1-甲基-7-(三氟甲基)-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物41)
Figure PCTCN2021142847-appb-000149
Figure PCTCN2021142847-appb-000150
步骤1：3-溴-6-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶-2-胺(中间体41-2)的合成
氮气保护下，将中间体15-1(300mg,1.15mmol)和中间体41-1(186.74mg,1.15mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向反应液中加入叔丁醇钾(323.14mg,2.88mmol)，反应液在20℃搅拌16小时。反应结束后，向反应液加入水(20mL),使用乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经薄层色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得标题化合物(247.9mg)。
MS m/z(ESI):387.8[M+H] +。
步骤2：1-甲基-7-(三氟甲基)-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物41)的合成
氮气保护下，将中间体41-2(127.45mg,330.09μmol)加入到无水二甲苯(6mL)中,向反应液中加入四(三苯基膦)钯(38.14mg,33.01μmol)和中间体20-1(100mg,330.09μmol)。随后，反应液在氮气保护下140℃搅拌16小时。反应结束后，反应物经过滤，减压浓缩除去溶剂。残余物经制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:27％-47％,14分钟)得标题化合物(15.3mg)。
MS m/z(ESI):414.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.93(d,J＝8.1Hz,1H),8.89(d,J＝4.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.05-8.00(m,1H),7.93(dd,J＝4.7,8.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),4.36(s,3H)。化合物41(13.6mg)经过超临界流体色谱制备拆分(柱子:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)；B％:25％；流速:70毫升/分钟)，得到化合物41-P1(2.3mg,RT:3.547min)和化合物41-P2(2.3mg,RT:3.954min).
化合物41-P1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.93(d,J＝8.3Hz,1H),8.89(d,J＝4.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(dd,J＝4.6,8.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),4.36(s,3H).
MS m/z(ESI):414.0[M+H] +。
化合物41-P2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.93(d,J＝8.3Hz,1H),8.89(d,J＝3.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.92(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),4.36(s,3H).
MS m/z(ESI):414.0[M+H] +。
实施例42、5-(2-环丙基吡啶-3-基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物42)
Figure PCTCN2021142847-appb-000151
步骤1：2-环丙基-3-硝基吡啶(中间体42-3)的合成
氮气保护下，将中间体42-1(2.5g,15.77mmol)和中间体42-2(4.67g,31.54mmol)溶于二氧六环(50mL)和水(17mL)中，向反应液中加入碳酸铯(10.28g,31.54mmol)和Pd(dppf)Cl 2(576.90mg,788.43μmol)。氮气保护下，反应液在90℃搅拌16小时。反应结束后，向反应液加入水(40mL),使用乙酸乙酯萃取(40mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经flash纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000152
20g
Figure PCTCN2021142847-appb-000153
Silica Flash色谱柱,梯度0-12％乙酸乙酯/石油醚@80mL/分钟)，得标题化合物(2.0g)。
MS m/z(ESI):164.8[M+H] +。
步骤2：2-环丙基吡啶-3-胺(中间体42-4)的合成
氮气保护下，将中间体42-3(2.00g,12.15mmol)溶于甲醇(30mL)和水(15mL)中，向反应液中加入铁粉(3.39g,60.76mmol)和氯化铵(6.50g,121.53mmol)。氮气保护下，反应液在25℃搅拌16小时。反应结束后，向反应液加入水(40mL),使用乙酸乙酯萃取(40mL*3次)，合并 有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经柱色谱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000154
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000155
Silica Flash色谱柱,梯度0-15％乙酸乙酯/石油醚@40mL/分钟)，得标题化合物(254.7mg)。
MS m/z(ESI):134.9[M+H] +。
步骤3：3-溴-N-(2-环丙基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体42-5)的合成
氮气保护下，将中间体42-4(154.56mg,1.15mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，待温度降至0℃，向反应液中加入NaH(69.11mg,1.73mmol，60％有效含量)，反应液在0℃搅拌30分钟。再加入中间体15-1(300mg,1.15mmol)，氮气保护下，反应液在20℃搅拌16小时。反应结束后，向反应液加入水(10mL),使用乙酸乙酯萃取(10mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经柱色谱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000156
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000157
Silica Flash色谱柱,梯度0-13％乙酸乙酯/石油醚@40mL/分钟)，得标题化合物(60.9mg)。
MS m/z(ESI):357.9[M+H] +。
步骤4：5-(2-环丙基吡啶-3-基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物42)的合成
氮气保护下，将中间体42-5(58.14mg,162.33μmol)加入到无水二甲苯(2mL)中,向反应液中加入四(三苯基膦)钯(41.96mg,36.31μmol)和中间体20-1(110.00mg,363.10μmol)。反应液在氮气保护、140℃下搅拌16小时。反应结束后，反应物经过滤，减压浓缩除去溶剂。残余物经制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:16％-36％,12分钟)得标题化合物(19.1mg)。
MS m/z(ESI):386.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.92(d,J＝8.1Hz,1H),8.53(dd,J＝1.3,4.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.38(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),4.35(s,3H),1.60-1.51(m,1H),1.15-1.07(m,1H),0.90-0.82(m,1H),0.79-0.70(m,1H),0.65-0.55(m,1H)
化合物42(17.0mg)经过超临界流体色谱制备拆分(柱子:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)；B％:30％；流速:70毫升/分钟)，得到化合物42-P1(3.3mg,RT:4.350min)和化合物42-P2(3.4mg,RT:4.073min).
化合物42-P1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.92(d,J＝8.3Hz,1H),8.54(dd,J＝1.6,4.9Hz,1H),8.27(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H), 4.36(s,3H),1.60-1.52(m,1H),1.16-1.09(m,1H),0.91-0.83(m,1H),0.80-0.72(m,1H),0.64-0.56(m,1H).
MS m/z(ESI):386.1[M+H] +。
化合物42-P2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.92(d,J＝8.0Hz,1H),8.54(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(dd,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.39(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),4.36(s,3H),1.60-1.52(m,1H),1.16-1.09(m,1H),0.91-0.84(m,1H),0.80-0.71(m,1H),0.64-0.56(m,1H).
MS m/z(ESI):386.1[M+H] +。
实施例43、5-(3-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物43)
Figure PCTCN2021142847-appb-000158
步骤1：3-溴-N-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体43-2)的合成
氮气保护下，将中间体15-1(300mg,1.15mmol)和中间体43-1(143.91mg,1.15mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向反应液中加入叔丁醇钾(322.60mg,2.88mmol)。反应液在20℃搅拌16小时。反应结束后，向反应液加入水(20mL),使用乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经薄层色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得标题化合物(126.3mg)。
MS m/z(ESI):348.8[M+H] +。
步骤2：5-(3-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物43)的合成
氮气保护下，将中间体43-2(115.24mg,330.09μmol)加入到无水二甲苯(6mL)中,向反应液中加入四(三苯基膦)钯(38.14mg,33.01μmol)和中间体20-1(100mg,330.09μmol)。随后，反应液在氮气保护、140℃下搅拌16小时。反应结束后，反应物经过滤，减压浓缩除去溶剂。残余物经制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:25％-45％,14分钟)，随后再经制备超临界流体色谱法纯化(柱子:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:[A:二氧化碳),B:乙醇]；B％:20％)得化合物43-P1(1.0mg,RT:3.432min)和化合物43-P2(1.5mg,RT:3.643min)。
化合物43-P1：
MS m/z(ESI):377.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.91(d,J＝7.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),7.25(t,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),4.35(s,3H),1.88(s,3H)。
化合物43-P2：
MS m/z(ESI):377.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.79(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),4.23(s,3H),1.76(s,3H)。
实施例44、5-(2-氯-3-氟苯基)-1-(甲基-d 3)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物44)
Figure PCTCN2021142847-appb-000159
步骤1：5-溴-1-(甲基-d 3)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(中间体44-2)的合成
在0℃下，将NaH(117.06mg,2.93mmol,60％有效含量)加入中间体44-1(300mg,1.46mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中，搅拌反应30min，加入氘代碘甲烷(415.41mg,2.93mmol)，加完在20℃搅拌16小时。反应结束后，加入甲醇(10mL)淬灭，反应液减压浓缩至干，残余物经硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000160
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000161
硅胶柱,洗脱剂：15-70％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@40mL/min)得标题化合物(270mg)。
MS m/z(ESI):222.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝7.46(s,1H),4.03-3.82(s,3H)。
步骤2：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-(甲基-d 3)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物44)的合成
将中间体44-2(80mg,360.27μmol)与中间体25-3(163.37mg,360.27μmol)溶于二甲苯(8mL)，加入四(三苯基膦)钯(41.63mg,36.03μmol)，氮气保护下，在140℃下搅拌16小时。反应结束后，冷却至20℃，减压浓缩至干，残余物经薄层色谱纯化(四氢呋喃:二氯甲烷＝1:1)，随后再经制备高效液相色谱纯化(甲酸条件；柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B：乙腈]；B％:30％-50％,14min)得标题化合物(41.6mg)。
MS m/z(ESI):400.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.89(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.36-7.27(m,1H)。
实施例45、1-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物45)的合成
Figure PCTCN2021142847-appb-000162
步骤1：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺(中间体45-2)的合成
将中间体45-1(5g,20.83mmol)和双联频哪醇硼酸酯(6.35g,25.00mmol)溶于无水二氧六环(50mL)中，向其中加入乙酸钾(4.09g,41.66mmol)和Pd(dppf)Cl 2(1.52g,2.08mmol)，反应液于氮气保护、80℃下搅拌4小时，待反应冷却至室温，依次加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，有机相用水(50mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得标题化合物(5.22g)。
MS m/z(ESI):288.0[M+H] +。
步骤2：5-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体45-3)的合成
将中间体45-2(500mg,1.74mmol)和中间体15-4(318mg,1.45mmol)溶于无水二氧六环(5mL)中,向其中加入磷酸钾(616mg,2.9mmol),水(0.5mL)和Pd(dtbpf)Cl 2(95mg,0.1mmol)，反应液于氮气保护、100℃下搅拌4小时。待反应冷却至室温，依次加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，有机相用水(5mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱分离纯化(二 氯甲烷：甲醇＝40:1)得标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):300.0[M+H] +。
步骤3：1-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物45)的合成
将中间体45-3(60mg,0.2mmol)和中间体45-4(69mg,0.4mmol)溶于无水二氧六环(1mL)中,向其中加入碳酸铯(196mg,0.6mmol),XantPhos(23mg,0.04mmol)和Pd 2(dba) 3(11mg,0.02mmol)，反应液于氮气保护、100℃下搅拌12小时。待反应冷却至室温，将反应液过滤，减压浓缩至干，通过制备高效液相色谱纯化[YMC-Actus Triart C18柱5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH 4HCO 3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例55％-75％,洗脱时间12分钟]得标题化合物(8mg)。
MS m/z(ESI):359.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.71–8.69(m,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.84–7.82(m,1H),7.72–7.70(m,1H),7.57–7.54(m,1H),6.67(s,1H),4.29(s,3H),2.11(s,3H).
实施例46、7-氯-1-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物46)
Figure PCTCN2021142847-appb-000163
步骤1：5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(中间体46-2)的合成
将反应物46-1(5g,24.22mmol)溶于无水1,4-二氧六环(50mL)中,向其中加入双联频哪醇硼酸酯((BPin) 2)(7.38g,29.06mmol)，Pd(dppf)Cl 2(1.77g,2.42mmol)和乙酸钾(4.75g,48.43mmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌12小时。反应完毕后，待反应冷却至室温，依次加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相用水(50mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩，残余物经柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得标题化合物(5g)。
MS m/z(ESI):254.0[M+H] +。
步骤2：5-(2-氨基-4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体46-3)的合成
将中间体46-2(1.75g,6.89mmol)和中间体15-4(1g,4.57mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，向其中加入Pd(dppf)Cl 2(0.1g,0.138mmol)，K 3PO 4(1.9g,8.95mmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌12小时。反应完毕后，待反应冷却至室温，依次加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，静置分层后分离有机相，有机相用水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，残余物经柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物(0.8g)。
MS m/z(ESI):266.0[M+H] +
步骤3：7-氯-1-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物46)的合成
将中间体46-3(150mg,0.56mmol)和2-甲基-3-溴-吡啶(144.5mg,0.84mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，向其中加入Pd 2(dba) 3(51mg,56μmol)，Cs 2CO 3(360mg,1.10mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(32.7mg,56μmol)。反应液于氮气保护下100℃搅拌12小时。反应完毕后，待反应冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到粗品,再通过制备高效液相色谱纯化[YMC-Actus Triart C18柱，5μm，二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH 4HCO 3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例40％-70％,洗脱时间15分钟]得标题化合物(21.4mg)。
MS m/z(ESI):325.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69-8.67(m,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H),8.23(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.45-7.42(m,1H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),4.23(s,3H),2.11(s,3H).
化合物46(21mg)经超临界流体色谱法制备(柱子:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)B％:40％得到化合物46-P1(5.2mg,RT:1.519min)和化合物46-P2(5.8mg,RT:2.025min).
化合物46-P1:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝8.74(d,J＝3.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(dd,J＝4.9,7.7Hz,1H),7.32(dd,J＝1.9,8.7Hz,1H),6.63(d,J＝1.8Hz,1H),4.25(s,3H),2.30(s,3H).
MS m/z(ESI):325.1[M+H] +。
化合物46-P2:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝8.74(d,J＝4.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(dd,J＝5.0,7.8Hz,1H),7.32(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),6.63(d,J＝1.8Hz,1H),4.25(s,3H),2.30(s,3H).
MS m/z(ESI):325.1[M+H] +。
实施例47、7-氯-1-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物47)
Figure PCTCN2021142847-appb-000164
步骤1：7-氯-1-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物47)的合成
将中间体46-3(150mg,0.56mmol)和2-三氟甲基-3-溴-吡啶(189mg,0.84mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，向其中加入Pd 2(dba) 3(51mg,56μmol)，Cs 2CO 3(360mg,1.10mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(32.7mg,56μmol)。反应液于氮气保护下100℃搅拌12小时。反应完毕后，待反应冷却至室温，将反应液过滤，减压浓缩至干，经柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到粗品,通过制备高效液相色谱纯化[YMC-Actus Triart C18柱,5μm,二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH 4HCO 3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例40％-70％,洗脱时间15分钟]得标题化合物(37.7mg)。
MS m/z(ESI):379.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00-8.98(m,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,1H),8.23(s,1H),8.21-8.19(m,1H),8.08-8.05(m,1H),7.46-7.43(m,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),4.23(s,3H).
化合物47(35mg)经超临界流体色谱法制备(柱子:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:A:二氧化碳；B:异丙醇(0.1％氨水)；B％:35％；流速:70毫升/分钟)，得到化合物47-P1(7.6mg,RT:1.385min)和化合物47-P2(10.6mg,RT:1.786min).
化合物47-P1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.99(d,J＝4.0Hz,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.10-8.06(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.47(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),4.31(s,3H).
MS m/z(ESI):379.0[M+H] +。
化合物47-P2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.99(d,J＝4.3Hz,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.10-8.05(m,1H),8.04-7.98(m,1H),7.47(dd,J＝1.9,8.7Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),4.31(s,3H).
MS m/z(ESI):379.0[M+H] +。
实施例48、5-(2-环丙基吡啶-3-基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物48)
Figure PCTCN2021142847-appb-000165
将中间体45-3(250mg,0.83mmol)和3-溴-2-环丙基吡啶(181mg,0.91mmol)溶于无水甲苯溶液(3mL)中,向其中加入碳酸铯(541mg,1.66mmol),4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(96mg,0.17mmol)和Pd 2(dba) 3(76mg,0.08mmol)，反应液于氮气保护下100℃搅拌4h。反应完毕后，待反应冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，残余物通过制备高效液相色谱纯化[YMC-Actus Triart C18柱,5μm,二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH 4HCO 3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液； 乙腈梯度比例55％-75％,洗脱时间12分钟]得标题化合物(90mg)。
MS m/z(ESI):385.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67–8.64(m,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.80–7.78(m,1H),7.71–7.69(m,1H),7.46–7.43(m,1H),6.71(s,1H),4.28(s,3H),1.50–1.46(m,1H),1.12–1.09(m,1H),0.78–0.74(m,2H),0.62–0.53(m,1H).
化合物48(90mg)经超临界流体色谱法制备(柱子:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)；B％:20％；流速:70毫升/分钟)，得到化合物48-P1(31.3mg,RT:3.257min)和化合物48-P2(33.2mg,RT:3.564min).
化合物48-P1:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.66(d,J＝4.3Hz,1H),8.57(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.76-7.70(m,2H),7.50-7.40(m,1H),6.91(s,1H),4.36(s,3H),1.60-1.50(m,1H),1.25-1.20(m,1H),0.95-0.90(m,1H),0.84-0.80(m,1H),0.75-0.60(m,1H).
MS m/z(ESI):385.1[M+H] +。
化合物48-P2:
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.57(d,J＝8.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.47(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H),6.91(s,1H),4.37(s,3H),1.60-1.52(m,1H),1.26-1.18(m,1H),0.95-0.87(m,1H),0.87-0.79(m,1H),0.72-0.63(m,1H).
MS m/z(ESI):385.1[M+H] +。
实施例49、7-氯-5-(2-环丙基吡啶-3-基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物49)
Figure PCTCN2021142847-appb-000166
将中间体46-3(150mg,0.56mmol)和3-溴-2-环丙基吡啶(144.5mg,0.73mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，向其中加入Pd 2(dba) 3(51mg,56μmol)，Cs 2CO 3(360mg,1.10mmol),4,5- 双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(32.7mg,56μmol)。反应液于氮气保护下100℃搅拌12小时。待反应冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到粗品,通过制备高效液相色谱纯化[YMC-Actus Triart C18柱,5μm,二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH 4HCO 3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例40％-70％,洗脱时间15分钟]得标题化合物(73.3mg)。
MS m/z(ESI):351.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.64-8.62(m,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,1H),8.23(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.51-7.38(m,2H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),4.23(s,3H),1.53-1.43(m,1H),1.09–0.98(m,1H),0.90-0.72(m,2H),0.69-0.62(m,1H).
化合物49(73mg)经超临界流体色谱法制备(柱子:(S,S)WHELK-O1(250mm*30mm,5μm；流动相:A:二氧化碳；B:甲醇(0.1％氨水)，B％:55％)得到化合物49-P1(17mg,RT:2.385min)和化合物49-P2(21.2mg,RT:3.855min).
化合物49-P1：
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.65-8.60(m,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.70(d,J＝7.0Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),6.67(s,1H),4.31(s,3H),1.60-1.50(m,1H),1.25-1.10(m,1H),1.05-0.90(m,1H),0.88-0.80(m,1H),0.75-0.70(m,1H).
MS m/z(ESI):351.1[M+H] +。
化合物49-P2：
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ＝8.65-8.60(m,1H),8.36(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.70(d,J＝7.3Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),6.67(s,1H),4.31(s,3H),1.60-1.50(m,1H),1.20-1.10(m,1H),0.99-0.84(m,1H),0.83-0.75(m,1H),0.74-0.68(m,1H).
MS m/z(ESI):351.1[M+H] +。
实施例50、5-(2-氯苯基)-1-(2-羟基乙基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物50)
Figure PCTCN2021142847-appb-000167
步骤1：1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(中间体50-3)的合成
在25℃下，将中间体50-1(5g)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(70mL)溶液中，向其中加入碳酸钾(16.44g)和中间体50-2(11.38g)，反应液于氮气保护下25℃搅拌反应16小时。反应结束后，向反应液中依次加入水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相用饱和氯化钠水溶液(200mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物以柱色谱法纯化(0～50％四氢呋喃/石油醚,40毫升/分钟)，得标题化合物(6.5g)。
MS m/z(ESI):＝284.9[M+H] +。
步骤2：5-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(中间体50-4)的合成.
在25℃下，将中间体50-3(6.5g)溶于乙酸(130mL)中，向其中加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(4.07g)，反应液于氮气保护下60℃搅拌反应16小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，依次加入水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)，有机相用水(100mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干。经柱色谱法纯化(0～30％四氢呋喃/石油醚,60毫升/分钟)得标题化合物(1g)。
MS m/z(ESI):＝362.9[M+H] +。
步骤3：3-溴-N-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体50-5)的合成
将邻氯苯胺(2.94g)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)中,0-5℃下加入氢化钠(60％)(1.15g),反应液于0℃搅拌0.5h，往反应液中加入中间体15-1(5g),加完室温搅拌12小时。将反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(60mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，洗涤后的有机相用适量的无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩至干，残余物经制备薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得标题化合物(3.5g)。
MS m/z(ESI):351.0[M+H] +。
步骤4：N-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体50-6)的合成
将中间体50-5(500mg)和六甲基二锡(700mg)溶于无水二甲苯溶液(5mL)中，向其中加入Pd(PPh 3) 4(164mg)，反应液于氮气保护下120℃搅拌1小时。待反应冷却至室温，依次加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，有机相用水(50mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。经制备薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得标题化合物(300mg)。
MS m/z(ESI):437.0[M+H] +
步骤5：1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(中间体50-7)的合成.
在25℃下，将中间体50-6(60mg)溶于二甲苯(1mL)溶液中，向其中加入催化剂Pd(PPh 3) 4(19.08mg)和中间体50-4(71.91mg)，反应液于氮气保护下140℃搅拌反应16小时。反应结束后，待反应冷却至室温，依次加入水(10mL)和乙酸乙酯(5mL)，有机相用水(10mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩至干，经制备薄层色谱法纯化(二氧化硅,石油醚/四氢呋喃＝5/1)得标题化合物(60mg)。
MS m/z(ESI):＝523.0[M+H] +。
步骤6：5-(2-氯苯基)-1-(2-羟基乙基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物50)的合成
在20℃下，将中间体50-7(50mg)溶于无水甲醇(1mL)溶液中，向反应液中加入氟化铯(145.22mg),反应液于氮气保护下20℃搅拌15h。反应结束后，减压浓缩至干。依次加入水(10mL)和乙酸乙酯(5mL)，有机相用水(10mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩至干，经高效液相色谱纯化(酸性条件,柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:24％-44％,12分钟)得标题化合物(8.1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.88(d,J＝8.3Hz,1H),8.33(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz, 1H),7.70(dd,J＝3.4,6.1Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.52-7.48(m,1H),5.17(t,J＝5.3Hz,1H),4.74(t,J＝5.0Hz,2H),3.93-3.85(m,2H).
MS m/z(ESI):＝409.0[M+H] +。
实施例51、5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)噁唑[5,4-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物51)
Figure PCTCN2021142847-appb-000168
步骤1：4-(2-((2-氯苯基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-5-羧酸乙酯(中间体51-2)的合成
将中间体50-6(500mg)和中间体51-1(700mg)溶于无水二甲苯溶液(5mL)中，向其中加入Pd(PPh 3) 4(53.05mg)，反应液于氮气保护下140℃搅拌4小时。待反应冷却至室温，依次加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，有机相用水(50mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。经制备薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):412.0[M+H] +。
步骤2：5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)噁唑[5,4-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物51)的合成
将中间体51-2(100mg)溶于无水乙腈溶液(2mL)中，向其中加入K 3PO 4(257mg)反应液于氮气保护下25℃搅拌2小时。待反应冷却至室温，将反应液过滤，减压浓缩至干，通过高压制备纯化[YMC-Actus Triart C18柱5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH 4HCO 3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例50％-80％,洗脱时间15分钟]得标题化合物(20.0mg)。
MS m/z(ESI):366.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.27(s,1H),8.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.79–7.70(m,1H),7.63–7.58(m,3H).
实施例52：3-(1-甲基-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-5-基)苯甲腈(化合物52)
Figure PCTCN2021142847-appb-000169
步骤1：3-((3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯甲腈(中间体52-2)的合成
将反应物52-1(113.40mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入反应物15-1(250mg)。反应液于60℃搅拌反应12小时。反应结束后，向反应液加水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3次)，饱和食盐水(10mL*3次)洗有机层。有机相减压浓缩至干，残余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物(190mg)。
MS m/z(ESI):＝341.9[M+H] +。
步骤2：3-(1-甲基-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-5-基)苯甲腈(化合物52)的合成
将中间体52-2(190mg)溶于二甲苯(3mL)中，加入中间体20-1(168.25mg)，四三苯基膦钯(64.18mg)。将反应液升至140℃，在氮气保护下搅拌反应12h。反应结束后，将反应液减压浓缩至干，残余物经制备高效液相色谱纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm)；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:26％-46％,12分钟)得标题化合物(6.1mg)。
MS m/z(ESI):＝370.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.90(d,J＝8.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.82-7.75(m,3H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),4.35(s,3H)
实施例53、5-(2-氯苯基)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物53)
Figure PCTCN2021142847-appb-000170
步骤1：2-(5-(2-氯苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-1-基)乙 基甲磺酸酯(中间体53-1)的合成
在25℃下，将化合物50(100mg)溶于无水二氯甲烷(4mL)溶液中，向其中加入三乙胺(49.51mg)，将反应体系的温度降至0℃，甲基磺酰氯(56.05mg)溶于无水二氯甲烷(1mL)缓慢加入反应液，反应液于氮气保护下25℃搅拌反应3小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，得标题化合物(108mg)。
MS m/z(ESI):＝487.0[M+H] +。
步骤2：5-(2-氯苯基)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物53)的合成
在20℃下，将中间体53-1(36mg)溶于无水二氧六环(1mL)溶液中，向反应液中加入二甲胺水溶液(416.71mg)。在氮气保护下，反应液在100℃搅拌反应4小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，残留物以高效液相色谱法纯化(酸性条件,柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:12％-32％,12分钟)，得标题化合物(8.8mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.80(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(dd,J＝1.6,7.7Hz,1H),7.59-7.47(m,2H),7.35(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),4.96-4.92(m,2H),3.19(t,J＝6.4Hz,2H),2.58(s,6H).
MS m/z(ESI):＝436.0[M+H] +。
实施例54、5-(2-氯苯基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物54)
Figure PCTCN2021142847-appb-000171
在20℃下，将中间体53-1(36mg)溶于无水二氧六环(1mL)中，向反应液中加入甲胺水溶液(114.82mg)。在氮气保护下，100℃搅拌反应4小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，残留物以高效液相色谱法纯化(酸性条件,柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:7％-27％,12分钟)，得标题化合物(5.3mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.55(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.50(dt,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.35(dt,J＝1.3,7.7Hz,1H),6.79-6.72(m,1H),5.11(s,2H),3.82-3.62(m,2H),2.83(s,3H).
MS m/z(ESI):＝422.0[M+H] +。
实施例55、1-(2-氨基乙基)-5-(2-氯苯基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物55)
Figure PCTCN2021142847-appb-000172
在20℃下，将中间体53-1(36mg)溶于无水二氧六环(1mL)溶液中，向反应液中加入氨水溶液(392.64mg)。在氮气保护下，反应液在100℃搅拌反应4小时。反应结束后，有机相经减压浓缩至干，残留物经高效液相色谱法纯化(酸性条件,柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:17％-37％,12分钟)，得标题化合物(5.3mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.78(d,J＝8.3Hz,1H),8.37(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.52(dt,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.42(dt,J＝1.0,7.7Hz,1H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),5.09-4.96(m,2H),3.65(s,2H).
MS m/z(ESI):＝408.0[M+H] +。
实施例56、5-(2-氯苯基)-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物56)
Figure PCTCN2021142847-appb-000173
步骤1：3-溴-N-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-2-胺(中间体56-3)的合成
将反应物56-2(3.7g)溶于四氢呋喃(30mL)中，在0℃下，向反应液中加入氢化钠(1.9g)，室温搅拌30min。将反应液冷却至0℃，加入反应物56-1(5g)。反应液于氮气保护下25℃搅拌6小时。反应完毕后，待反应冷却至0℃，依次加入水(100mL)和乙酸乙酯(300mL)，有机相用水(60mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得标题化合物(6g)。
MS m/z(ESI):297.2[M+H] +.
步骤2：N-(2-氯苯基)-6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶-2-胺(中间体56-4)的合成
将中间体56-3(3g)和双联频哪醇硼酸酯(5.1g)溶于1,4-二氧六环(30mL)，向其中加入乙酸钾(2.9g)和Pd(dppf)Cl 2(738mg)。反应液于氮气保护下100℃搅拌15小时。反应完毕后，待反应液冷却至室温，依次加入水(200mL)和乙酸乙酯(90mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备高效液相色谱纯化(柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:0.05％TFA v/v,B:乙腈；B％:40％-45％,15min)得标题化合物(800mg)。
MS m/z(ESI):345.2[M+H] +.
步骤3：5-(2-((2-氯苯基)氨基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体56-5)的合成
将中间体56-4(200mg)和中间体15-4(195mg)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)中，向其中加入氟化铯(267mg)和Pd(PPh 3) 2Cl 2(39mg)，反应液于氮气保护下100℃搅拌16小时。反应完毕后，待反应冷却至室温，依次加入水(30mL)和乙酸乙酯(40mL)，有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得标题化合物(70mg)。
MS m/z(ESI):357.2[M+H] +.
步骤4：5-(2-氯苯基)-1,7-二甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物56)的合成
将中间体56-5(70mg)溶于乙腈(2mL)中，向其中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(89mg)，反应液于氮气保护下25℃搅拌16小时。反应结束后，向反应液中依次加入水(30mL)和乙酸乙酯(40mL)，有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥、减压浓缩至干。残余物经制备高效液相色谱纯化[YMC-Actus Triart C18柱5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含0.05％NH 4HCO 3)和乙腈的 极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例40％-75％,洗脱时间13分钟]得标题化合物(4mg)。
MS m/z(ESI):325.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.61-7.54(m,1H),7.48-7.39(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),4.19(s,3H),2.41(s,3H).
实施例57、1-甲基-7-(三氟甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物57)
Figure PCTCN2021142847-appb-000174
步骤1：3-溴-6-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(中间体57-2)的合成
将中间体15-1(200mg)和反应物57-1(123.73mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，向其中加入叔丁醇钠(184.50mg)，反应液于25℃搅拌16h。反应结束后，向反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将有机层减压浓缩至干，残余物经制备薄层色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得标题化合物(61.6mg)。
MS m/z(ESI):384.9[M+H] +。
步骤2：1-甲基-7-(三氟甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物57)的合成
将中间体57-2(60mg)和中间体20-1(47.2mg)溶于二甲苯(1mL)中，向其中加入四(三苯基膦)钯(18.0mg)，反应液于氮气保护下140℃搅拌16h。反应结束后，向反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将有机层减压浓缩至干，残余物经制备高效液相色谱纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:23％-53％,12min)。再经超临 界流体色谱法拆分(柱子:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[A：二氧化碳；B：0.1％氨水/乙醇]；B％:35％)得化合物57-P1(1.9mg,RT:3.805min)和化合物57-P2(1.9mg,RT:4.112min)。
化合物57-P1：
MS m/z(ESI):413.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.90(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.80-7.75(m,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),4.35(s,3H)。
化合物57-P2：
MS m/z(ESI):413.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.78(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.68-7.61(m,2H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),4.23(s,3H)。
实施例58、5-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物58)
Figure PCTCN2021142847-appb-000175
步骤1：2-氯-4-(二氟甲氧基)苯胺(中间体58-2)的合成
在25℃下，将反应物58-1(1g)溶于无水乙腈(10mL)溶液中，向其中加入N-氯代丁二 酰亚胺(839.13mg)，反应液于氮气保护下80℃搅拌反应16小时。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(40mL)，使用饱和氯化钠水溶液洗(40mL*2次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，残留物以柱层析法纯化(0～5％乙酸乙酯/石油醚,60毫升/分钟)，得标题化合物(830mg)。
MS m/z(ESI):＝193.8[M+H] +。
步骤2：3-溴-N-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体58-3)的合成
在25℃下，将中间体58-2(730mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(9mL)溶液中，将温度降至0℃，向其中缓慢加入氢化钠(301.66mg)，搅拌30分钟后，将中间体15-1(982.14mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，再加入反应体系中，反应液于氮气保护下25℃搅拌反应16小时。反应结束后，将温度降至0℃，加入水(5mL)，再向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(40mL)，使用饱和氯化钠水溶液洗(40mL*2次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，得标题化合物(1.5g)。
MS m/z(ESI):＝417[M+H] +。
步骤3：N-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体58-4)的合成.
在20℃下，将中间体58-3(300mg)溶于无水二甲苯(3mL)溶液中，向反应液中加入Pd(PPh 3) 4(83.02mg)和六甲基二锡烷(470.78mg)。在氮气保护下，反应液在140℃搅拌反应16小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氟化铯溶液(10mL)进行淬灭，再加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，使用乙酸乙酯萃取(20mL*2次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，残留物以薄层色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得标题化合物(80mg)。
MS m/z(ESI):＝503.0[M+H] +。
步骤4：5-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物58)的合成.
在20℃下，将中间体58-4(80mg)溶于无水二甲苯(1mL)溶液中，向反应液中加入Pd(PPh 3) 4(18.43mg)和中间体15-4(34.94mg,159.53μmol)。在氮气保护下，140℃搅拌反应16小时。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，使用乙酸乙酯萃取(20mL*2次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩至干，残留物以高效液相色谱法纯化(酸性条件,柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:32％-52％,12分钟)。再经超临界流体色谱法进一步纯化(碱性条件，柱子:Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％氨水],B:乙醇； B％:40％-40％)，得化合物58-P1(1.5mg,RT:2.495min)和化合物58-P2(1.9mg,RT:3.176min)。
化合物58-P1
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.91(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.34(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.24-6.84(m,1H),4.35(s,3H)。
MS m/z(ESI):＝445.0[M+H] +。
化合物58-P2
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.91(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.34(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.24-6.84(m,1H),4.35(s,3H).
MS m/z(ESI):＝445.0[M+H] +。
实施例59、5-(4-甲氧苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物59)
Figure PCTCN2021142847-appb-000176
步骤1：3-溴-N-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体59-2)的合成.
在25℃下，将中间体59-1(23.64mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中，将温度降至0℃，向其中缓慢加入氢化钠(15.36mg)，搅拌30分钟后，将中间体15-1(500mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，再加入反应体系中，反应液于氮气保护下25℃搅拌反应16小时。反应结束后，将温度降至0℃，用水溶液(1mL)淬灭氢化钠，再向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，使用饱和氯化钠水溶液(20mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将有机层减压浓缩至干，残留物经硅胶制备薄层色谱法纯化(石油醚/四氢呋喃＝10/1)，得标题化合物(40mg)。
MS m/z(ESI):＝346.8[M+H] +。
步骤2：5-(4-甲氧苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物59)的合成.
在20℃下，将中间体59-2(40mg)溶于无水二甲苯(1mL)中，向反应液中加入Pd(PPh 3) 4(13.32mg)和中间体20-1(34.91mg)。在氮气保护下140℃搅拌反应16小时。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，使用乙酸乙酯萃取(20mL*2次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残留物经高效液相色谱法纯 化(酸性条件,柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:A:水(0.225％甲酸),B:乙腈；B％:21％-41％,12分钟)得标题化合物(2.2mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.87(d,J＝8.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.15-7.07(m,2H),4.34(s,3H),3.92(s,3H)。
MS m/z(ESI):＝375.0[M+H] +。
实施例60、1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物60)
Figure PCTCN2021142847-appb-000177
步骤1：3-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体60-2)的合成
在25℃下，将中间体60-1(18.65mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，待温度降至0℃,向反应液中加入氢化钠(23.04mg)，反应液在氮气保护下0℃搅拌30分钟，向反应液中加入中间体15-1(50mg)。在氮气保护下20℃搅拌16小时。反应结束后，温度降至0℃，加入水(20mL),使用乙酸乙酯萃取(10mL*2次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将有机层减压浓缩至干，残余物经制备薄层色谱法(石油醚：四氢呋喃＝1:1)得标题化合物(45mg)。
MS m/z(ESI):＝320.8[M+H] +。
步骤2：N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体60-3)的合成
在25℃下，将中间体60-2(45mg)溶于无水二甲苯(1mL)中，向反应液中加入Pd(PPh 3) 4(16.19mg)和六甲基二锡烷(91.83mg)。在氮气保护下140℃搅拌反应16小时。反应结束后，向反应液加入饱和氟化铯水溶液(10mL)，使用乙酸乙酯萃取(10mL*2次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相减压浓缩至干，残余物经制备薄层色谱法(石油醚：四氢呋喃＝1:1)得标题化合物(40mg)。
MS m/z(ESI):＝407.1[M+H] +。
步骤3：1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物60)的合成
在25℃时，将中间体60-3(28mg)加入到无水二甲苯(1mL)中,向反应液中加入Pd(PPh 3) 4(7.99mg)和中间体15-4(22.71mg),反应液在氮气条件下140℃反应16小时。反应结束后，反应物过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:17％-27％,12分钟)得标题化合物(1.1mg)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),6.38(d,J＝2.3Hz,1H),4.35(s,3H),3.60(s,3H).
MS m/z(ESI):＝349.1[M+H] +。
实施例61、5-(2-氯苯基)-1-乙基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物61)
Figure PCTCN2021142847-appb-000178
步骤1：5-溴-1-乙基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(中间体61-2)的合成
将碳酸钾(606.75mg)20℃下加入到中间体61-1(300mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，搅拌反应0.5h，加入碘乙烷(273.89mg)，反应液在50℃搅拌16h。反应结束后，过滤得滤液，减压浓缩至干，残留物用四氢呋喃(10mL)打浆，再次过滤得滤液减压浓缩至干。残留物经薄层色谱纯化(四氢呋喃:石油醚＝2:1)所得标题化合物(130mg)。
MS m/z(ESI):233.0[M+H] +
步骤2：5-(2-氯苯基)-1-乙基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物61)的合成
将中间体61-2(56mg)和中间体50-6(104.63mg)溶于二甲苯(5mL)加入四(三苯基膦)钯(27.77mg)，在氮气氛围下，140℃搅拌反应16小时。随后反应液降温至至20℃，加入叔丁醇钾(40.44mg)在90℃反应16小时。反应结束后，反应液过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经薄层色谱纯化(四氢呋喃:石油醚＝3:1)，随后又经高效液相色谱纯化(甲酸条件；柱子柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；B％: 28％-48％,12min)得标题化合物(1.6mg)。
MS m/z(ESI):393.0[M+H] +。
1HNMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.79(d,J＝8.3Hz,1H),8.33(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.69-7.61(m,1H),7.58-7.49(m,2H),7.46-7.38(m,1H),4.75(q,J＝7.3Hz,2H),1.67(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例62、5-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物62)
Figure PCTCN2021142847-appb-000179
步骤1：3-溴-N-(2,4-二氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体62-2)的合成
将反应物62-1(273.72mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中。反应液于0℃氮气保护下加入氢化钠(122.86mg)，并搅拌30分钟。反应液于0℃加入中间体15-1(400mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，20℃下搅拌反应16小时。反应结束后，反应液用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相减压浓缩至干，残余物经柱层析纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000180
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000181
Silica Flash柱子,梯度0％乙酸乙酯/石油醚@40mL/min)得标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):384.8[M+H] +。
步骤2：N-(2,4-二氯苯基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体62-3)的合成
将中间体62-2(300mg)溶于二甲苯(3mL)中，20℃下加入Pd(PPh 3) 4(89.81mg)，和六甲基二锡烷(1.02g)。反应液于140℃氮气保护下搅拌反应1小时。反应结束后，反应液用饱和氟化铯水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱层析法纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000182
20g
Figure PCTCN2021142847-appb-000183
Silica Flash柱子,石油醚@40mL/min)得标题化合物(190mg)。
MS m/z(ESI):470.9[M+H] +。
步骤3：5-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物62)的合成
将中间体62-3(150mg)和中间体15-4(104.88mg)溶于二甲苯(2mL)中，20℃下加入 Pd(PPh 3) 4(55.33mg)，反应液于140℃氮气保护下搅拌反应16小时。反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱纯化(石油醚：四氢呋喃＝10：1)。再进一步经高效液相色谱纯化(柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5μm；流动相:[A:水(0.05％氨水v/v)，B:乙腈]；B％:45％-65％,11分钟)得标题化合物(10.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.61-7.55(m,1H),4.28(s,3H)。
MS m/z(ESI):412.9[M+H] +。
实施例63、5-(3-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4酮(化合物63)
Figure PCTCN2021142847-appb-000184
步骤1：3-溴-N-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体63-2)的合成
将反应物63-1(128.00mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。反应液于0℃氮气保护下加入氢化钠(69.11mg)，并搅拌30分钟。反应液于0℃加入中间体15-1(300mg)，20℃下搅拌反应16小时。反应结束后，反应液用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，有机相减压浓缩，残余物经柱层析纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000185
20g
Figure PCTCN2021142847-appb-000186
Silica Flash柱子,石油醚@60mL/min)得标题化合物(117mg)。
MS m/z(ESI):334.8[M+H] +。
步骤2：5-(3-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4酮(化合物63)的合成
将中间体63-2(100mg)和中间体20-1(120.54mg)溶于二甲苯(8mL)中，20℃下加入Pd(PPh 3) 4(34.48mg)，140℃氮气保护下搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物薄层色谱制备纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。再经高效液相色谱进一步纯化(柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸v/v)，B:乙腈]；B％:38％-58％,11分钟)得标题化合物(8.7mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.84(d,J＝8.1Hz,1H),8.33(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz, 1H),7.59(dt,J＝6.5,8.1Hz,1H),7.35(dt,J＝1.8,8.6Hz,1H),7.28(td,J＝2.1,9.8Hz,1H),7.18(dd,J＝0.9,7.8Hz,1H),4.27(s,3H)。
MS m/z(ESI):363.1[M+H] +。
实施例64：1-甲基-5-(吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物64)
Figure PCTCN2021142847-appb-000187
步骤1：3-溴-N-(吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体64-2)的合成
将叔丁醇钾(538.61mg)加入到中间体15-1(500mg)和中间体64-1(180.7mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。反应液在25℃搅拌16h。反应结束后，向反应液加入水(200mL),使用乙酸乙酯萃取(100mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至10:1)得标题化合物(380.7mg)。
MS m/z(ESI):＝317.9[M+H] +。
步骤2：N-(吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺(中间体64-3)的合成
将中间体64-2(380mg)溶于二甲苯(4mL)中，加入六甲基二锡烷(782.79mg)，四三苯基膦钯(138.05mg)。氮气保护下140℃搅拌反应4h。反应结束后，反应液加饱和氟化钾溶液(5mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL*3次)，有机相减压浓缩至干，残留物经制备薄层色谱(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得标题化合物(50mg)。
MS m/z(ESI):＝403.9[M+H] +。
步骤3：1-甲基-5-(吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物64)的合成
将中间体64-3(50mg)溶于二甲苯(2mL)中，加入中间体15-4(27.24mg)，四三苯基膦钯(14.37mg)。氮气保护下，140℃搅拌反应12h。反应结束后，反应液减压浓缩至干，残留物经制备高效液相色谱纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm)；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；B％:9％-29％,12分钟)得标题化合物(16.6mg)。
MS m/z(ESI):＝346.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.91(d,J＝8.3Hz,1H),8.70(dd,J＝1.5,5.0Hz, 1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.71(dd,J＝4.9,8.1Hz,1H),4.36(s,3H)。
实施例65、5-(2-氯-3-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(化合物65)
Figure PCTCN2021142847-appb-000188
步骤1：5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(中间体65-2)的合成
将中间体65-1(5g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，然后向反应液中加入N-溴代丁二酰亚胺(6.5g)。将反应液于50℃搅拌18h。待反应液冷却至室温，依次加入水(60mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得标题化合物(5g)。
MS m/z(ESI):243.2[M+H] +
步骤2：5-溴-N-(2-氯-3-氟苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(中间体65-4)的合成
将中间体65-2(500mg)和2,6-二甲基吡啶(330mg)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，-78℃下向其中滴加三氟甲磺酸酐(697mg)，0℃搅拌2h，再向反应液中加入中间体65-3(896mg)。反应液于70℃搅拌3h。反应液中依次加入H 2O(20mL)和乙酸乙酯(20mL*3)，有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，经制备薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝100：0-50：50)得标题化合物(270mg)。
MS m/z(ESI):370.2[M+H] +
步骤3：(4-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)硼酸(中间体65-5)的合成
将中间体65-4(300mg)和双联频哪醇硼酸酯(278mg)溶于1,4-二氧六环(3mL)，向其中加入乙酸钾(211mg)和Pd(dppf)Cl 2(46mg)，反应液于氮气保护下100℃搅拌15小时。待反应液冷却至室温，依次加入水(40mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):336.1[M+H] +
步骤4：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(化合物65)的合成
将中间体65-5(200mg)和中间体15-4(195mg)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)中，向其中加入氟化铯(267mg)和Pd(dtbpf)Cl 2(39mg)，反应液于氮气保护下100℃搅拌16小时。待反应冷却至室温，依次加入水(30mL)和乙酸乙酯(40mL)，有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥、减压浓缩。残余物经制备高效液相色谱纯化(柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:0.05％TFA v/v,B:乙腈；B％:40％-45％,12min)得标题化合物(13mg)。
MS m/z(ESI):398.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.76(s,1H),8.42(s,1H),7.69–7.60(m,2H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),4.32(s,3H)。
实施例66、5-(2-氯-3-氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物66)
Figure PCTCN2021142847-appb-000189
将中间体45-3(50mg)和中间体66-1(70mg)溶于无水二氧六环溶液(1mL)中,加入碳酸铯(163mg),XantPhos(19mg)和Pd 2(dba) 3(10mg)。反应液于氮气保护下100℃搅拌12h。待反应冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，浓缩后的残余物通过制备高效液相色谱纯化[YMC-Actus Triart C18柱5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH 4HCO 3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例55％-75％,洗 脱时间12分钟]得标题化合物(2mg)。
MS m/z(ESI):396.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.57–7.50(m,2H),7.43–7.41(m,1H),7.26–7.21(m,1H),6.88(s,1H),4.28(s,3H)。
实施例67、5-(2-乙基吡啶-3-基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物67)
Figure PCTCN2021142847-appb-000190
步骤1：3-硝基-2-乙烯基-吡啶(中间体67-3)的合成
氮气保护下，将中间体67-1(2.5g)加入到二氧六环(50mL)和水(16mL)中,向反应液中加入中间体67-2(4.22g)，PdCl 2(dppf)(10.62mg)和碳酸铯(10.28g)。反应液在氮气保护下，90℃搅拌反应16小时。反应结束后，向反应液加入水(40mL),使用乙酸乙酯萃取(40mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残留物经flash纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000191
20g
Figure PCTCN2021142847-appb-000192
Silica Flash色谱柱,梯度0-12％乙酸乙酯/石油醚@80mL/分钟)得标题化合物(1.98g)。
MS m/z(ESI):150.9[M+H] +。
步骤2：2-乙基吡啶-3-胺(中间体67-4)的合成
氮气保护下，将中间体67-3(140.49mg)溶于无水甲醇(50mL)中，向反应液中加入湿钯碳(300mg)，氢气氛围下，反应液在45℃搅拌16小时。反应结束后，过滤，滤液经减压浓缩除去溶剂，得标题化合物(1.22g)。
MS m/z(ESI):123.2[M+H] +。
步骤3：3-溴-N-(2-乙基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体67-5)的合成
氮气保护下，将中间体67-4(140.49mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，待温度降至0℃，向反应液中加入氢化钠(69.00mg)，反应液在0℃搅拌30分钟。将中间体15-1(300mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)加入到反应液中。氮气保护下，反应液在25℃搅拌16小时。反应结束后，向反应液加入水(10mL),使用乙酸乙酯萃取(10mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000193
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000194
Silica Flash色谱柱,梯度0-13％乙酸乙酯/石油醚@40mL/分钟)得标题化合物(31.8mg)。
MS m/z(ESI):345.9[M+H] +。
步骤4：5-(2-乙基吡啶-3-基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物67)的合成
氮气保护下，将中间体67-5(31.8mg)加入到无水二甲苯(1mL)中,向反应液中加入四(三苯基膦)钯(10.62mg)和中间体20-1(27.83mg)。随后，反应液在氮气保护下140℃搅拌16小时。反应结束后，向反应液加入水(10mL),使用乙酸乙酯萃取(10mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残留物制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:11％-41％,12分钟)得标题化合物(7mg)。冻干除去溶剂，残留物制备超临界流体色谱法纯化(柱子:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[A:超临界二氧化碳,B:乙醇(0.1％氨水)]；B％:25％-25％)得化合物67-P1(2.03mg,RT:4.35min)和化合物67-P2(2.02mg,RT:5.01min)。
化合物67-P1
MS m/z(ESI):374.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.66(d,J＝3.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),4.36(s,3H),2.48(q,J＝7.5Hz,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物67-P2
MS m/z(ESI):374.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.93(d,J＝8.3Hz,1H),8.66(dd,J＝1.5,5.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.52(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),4.36(s,3H),2.48(q,J＝7.7Hz,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例68、5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物68)
Figure PCTCN2021142847-appb-000195
步骤1：3-溴-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体68-2)的合成
氮气保护下，将中间体68-1(238.33mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，待温度降至0℃，向反应液中加入氢化钠(115.19mg)，反应液在0℃搅拌30分钟。将中间体15-1(500mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)加入到反应液中，氮气保护下，反应液在25℃搅拌16小时。反应结束后，向反应液加入水(10mL),使用乙酸乙酯萃取(10mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000196
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000197
Silica Flash色谱柱,梯度0-5％乙酸乙酯/石油醚@40mL/分钟)得标题化合物(231.4mg)。
MS m/z(ESI):347.9[M+H] +。
步骤2：5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物68)的合成
氮气保护下，将中间体68-2(231.4mg)加入到无水二甲苯(7mL)中,向反应液中加入四(三苯基膦)钯(76.81mg)和中间体20-1(201.37mg)。反应液在氮气保护下140℃搅拌16小时。反应结束后，反应液过滤，减压浓缩除去溶剂。残留物经薄层色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得粗品(20mg)。将粗品加入到无水二甲苯(7mL)，向反应液加入叔丁醇钾(30mg)，反应液在100℃搅拌2小时。反应结束后，反应物经过滤，减压浓缩除去溶剂。残留物制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:23％-43％,12分钟)得标题化合物(6.3mg)。
MS m/z(ESI):376.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.89(d,J＝8.1Hz,1H),8.32(dd,J＝1.7,5.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),7.20(dd,J＝5.1,7.4Hz,1H),4.35(s,3H),3.81(s,3H).
实施例69、5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物69)
Figure PCTCN2021142847-appb-000198
步骤1：3-溴-N-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体69-2)的合成
将反应物69-1(245.93mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，0℃下加入氢化钠(92.14mg)并搅拌30分钟，0℃下加入中间体15-1(400mg)。反应液于20℃氮气保护下搅拌反应16小时。反应结束后，反应液用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，有机相减压浓缩，残余物经柱层析纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000199
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000200
Silica Flash柱子，梯度0～5％乙酸乙酯/石油醚@40mL/min)得标题化合物(400mg)。
MS m/z(ESI):383.8[M+H] +。
步骤2：5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物69)的合成
将中间体69-2(100mg)和中间体20-1(119.50mg)溶于二甲苯(5mL)中，20℃下加入Pd(PPh 3) 4(30.08mg)，反应在140℃氮气保护下搅拌反应16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物薄层色谱制备纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)。再经高效液相色谱进一步纯化(柱子:Phenomenex C18150*30mm*5μm；流动相:[A:水(氨水+碳酸氢铵)，B:乙腈]；B％:35％-55％,2分钟)得标题化合物(46.3mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.86(d,J＝8.2Hz,1H),8.58(d,J＝2.7Hz,1H),8.35(s,1H),7.95(dd,J＝2.8,8.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(t,J＝73.2Hz,1H),4.27(s,3H)。
MS m/z(ESI):412.1[M+H] +。
实施例70、5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物70)
Figure PCTCN2021142847-appb-000201
步骤1：3-溴-N-(3-氟-2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体70-2)的合成
氮气保护下，将中间体70-1(270.97mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，待温度降至0℃，向反应液中加入氢化钠(115.19mg，60％有效含量)，反应液在0℃搅拌30分钟。将中间体15-1(500mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)加入到反应液中，氮气保护下，反应液在25℃搅拌16小时。反应结束后，向反应液加入水(10mL),使用乙酸乙酯萃取(10mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000202
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000203
Silica Flash色谱柱,梯度0-5％乙酸乙酯/石油醚@40mL/分钟)得标题化合物(231.4mg)。
MS m/z(ESI):365.0[M+H] +。
步骤2：5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物70)的合成
氮气保护下，将中间体70-2(100mg)加入到无水二甲苯(7mL)中,向反应液中加入四(三苯基膦)钯(41.96mg)和中间体20-1(110.00mg)。反应液在氮气保护下140℃搅拌16小时。反应结束后，反应液经过滤，减压浓缩除去溶剂。残留物制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:24％-44％,12分钟)，再经制备超临界流体色谱法纯化(柱子:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[A:超临界二氧化碳,B:乙醇(0.1％氨水)]；B％:40％-40％)得化合物70-P1(3.5mg,RT:5.883min)和化合物70-P2(3.8mg,RT:6.298min)。
化合物70-P1
MS m/z(ESI):393.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.89(d,J＝8.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.26(dt,J＝5.5,8.1Hz,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),4.35(s,3H),3.72(d,J＝1.9Hz,3H)。
化合物70-P2
MS m/z(ESI):393.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.77(d,J＝8.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),7.13(dt,J＝5.3,8.2Hz,1H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),4.23(s,3H),3.60(d,J＝1.9Hz,3H)。
实施例71、5-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物71)
Figure PCTCN2021142847-appb-000204
步骤1：3-溴-N-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体71-2)的合成
将中间体15-1(300mg)和中间体71-1(203.69mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向反应液中加入叔丁醇钾(322.60mg)。反应液在25℃搅拌16小时。反应结束后，向反应液加入水(20mL),使用乙酸乙酯萃取(10mL*3次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000205
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000206
Silica Flash色谱柱,梯度0-10％乙酸乙酯/石油醚@40mL/分钟)得标题化合物(218.9mg)。
MS m/z(ESI):401.0[M+H] +。
步骤2：5-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物71)的合成
氮气保护下，将中间体71-2(100mg)加入到无水二甲苯(4mL)中,向反应液中加入四(三苯基膦)钯(28.81mg)和中间体20-1(75.53mg)。随后，反应液在氮气保护下140℃搅拌16小时。反应结束后，反应液经过滤，减压浓缩除去溶剂。残留物制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:31％-51％,14分钟)得标题化合物(25.8mg)。
MS m/z(ESI):429.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.89(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(t,J＝8.5Hz,1H),7.34(dd,J＝2.3,10.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.00(t,J＝70.4Hz,1H),4.35(s,3H)。
实施例72、1-(甲基-d 3)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物72)
Figure PCTCN2021142847-appb-000207
步骤1：N-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-3-(三甲基锡基)吡啶-2-胺的合成
将中间体20-3(300mg)溶于二甲苯(8mL)，加入六甲基二锡烷(591.88mg)，四(三苯基膦)钯(104.38mg)。氮气保护下，密封加热至140℃反应1h，反应完毕冷至20℃，氟化钾溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相减压浓缩至干，残留物经硅胶柱纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000208
12g
Figure PCTCN2021142847-appb-000209
硅胶柱,洗脱剂为10～35％乙酸乙酯/石油醚梯度@30mL/min)得标题化合物(130mg)
MS m/z(ESI):417.9[M+H] +。
步骤2：1-(甲基-d 3)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物72)的合成
将中间体72-1(130mg)和中间体44-2(69.39mg)溶于二甲苯(5mL)，加入四(三苯基膦)钯(36.11mg)，氮气保护下140℃搅拌反应16h。反应结束后，减压浓缩至干，残留物经薄层色谱纯化(四氢呋喃:二氯甲烷＝1:1)，残留物又经制备高效液相色谱纯化(甲酸条件；柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；B％:4％-34％，12min)得标题化合物(22.3mg)。
MS m/z(ESI):363.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.91(d,J＝8.3Hz,1H),8.58(d,J＝3.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.50(dd,J＝5.0,7.8Hz,1H),2.19(s,3H)。
实施例73、2-氯-3-(1-甲基-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-5基)苯甲腈(化合物73)
Figure PCTCN2021142847-appb-000210
Figure PCTCN2021142847-appb-000211
步骤1：3-氨基-2-氯苯甲腈(中间体73-2)的合成
在25℃下，将中间体73-1(500mg)溶于无水乙醇(9mL)和水(3mL)中，向反应液中加入铁粉(458.84mg)和氯化铵(732.50mg)。在氮气保护下，反应液在70℃搅拌16小时。反应结束后温度降至25℃，加水(50mL)，使用乙酸乙酯萃取(50mL*2次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂得标题化合物(375mg)。
MS m/z(ESI):＝153.1[M+H] +。
步骤2：3-((3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氯苯甲腈(中间体73-3)的合成
在25℃下，将中间体73-2(256.03mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，待温度降至0℃，向反应物中加入氢化钠(117.96mg，60％有效含量)。氮气保护，反应液在0℃搅拌0.5小时，向反应物中加入中间体15-1(150mg)。反应结束后，向反应液加入水(200mL)，使用乙酸乙酯萃取(100mL*2次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂得标题化合物(120mg)。
MS m/z(ESI):＝375.7[M+H] +。
步骤3：2-氯-3-(1-甲基-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢-5H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-5基)苯甲腈(化合物73)的合成
在25℃时，将中间体73-3(120mg)加入到无水二甲苯(5mL)中，向反应液中加入四三苯基膦钯(36.82mg)和中间体20-1(144.81mg),反应液在氮气条件下140℃反应16小时。反应结束后，反应物经过滤，减压浓缩除去溶剂。残留物制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[水(0.225％)甲酸-乙腈]；B％：25％-45％，12分钟)得标题化合物(65mg)。
化合物73再经制备超临界流体色谱法(柱子:DAICEL CHIRALCEL  OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:A:二氧化碳B:乙醇(0.1％氨水))得化合物73-P1(13.3mg,RT:3.105min)和化合物73-P2(11mg,RT:3.557min).
化合物73-P1
MS m/z(ESI):＝404.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.03(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.86-7.80(m,2H),7.77-7.71(m,1H),4.36(s,3H).
MS m/z(ESI):＝404.0[M+H] +。
化合物73-P2
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.93(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.03(dd,J＝1.6,7.7Hz,1H),7.85-7.79(m,2H),7.77-7.69(m,1H),4.36(s,3H).
实施例74、1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物74)
Figure PCTCN2021142847-appb-000212
步骤1：4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(中间体74-2)的合成
将反应物74-1(2g)溶于二氯甲烷(23mL)中，0℃下加入氯化亚砜(3.18g)，反应液于25℃氮气保护下搅拌反应16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，得标题化合物粗品(3.02g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝7.79(s,1H),7.48(s,1H),4.68(s,2H),3.81(s,3H)
步骤2：5-溴-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(中间体74-4)的合成
将中间体74-2(300mg)和中间体74-3(471.01mg)溶于乙腈(10mL)中，25℃下加入碘化钠(344.39mg)和碳酸钾(952.60mg)，反应液于80℃下搅拌反应24小时。反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL*3次)，有机相减压浓缩，残余物经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得标题化合物(201mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δNMR(400MHz,DMSO-化48(s,1H),4.68(s,2H),3.81(s, 3H)3.79(s,3H),3.75(s,3H)。
MS m/z(ESI):＝299.0[M+H] +。
步骤3：1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物74)的合成
将中间体74-4(100mg)和中间体72-1(139.08mg)溶于二甲苯(5mL)中，25℃氮气保护下加入四(三苯基膦)钯(38.63mg)。140℃氮气保护下搅拌反应16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；再进一步经高效液相色谱纯化(柱子:C18-1 150*30mm*5μm；流动相:[A:水(氨水+碳酸氢铵)，B:乙腈]；B％:25％-45％,2分钟)得标题化合物(29.4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.77(d,J＝8.2Hz,1H),8.56(dd,J＝J＝1.4,4.8Hz,1H),8.49(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.70(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H),5.79(s,2H),3.77(s,3H),2.09(s,3H)。
MS m/z(ESI):＝440.2[M+H] +。
实施例75、1-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(化合物75)
Figure PCTCN2021142847-appb-000213
步骤1：5-溴-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(中间体75-2)的合成
将中间体65-2(500mg)和2,6-二甲基吡啶(330mg)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，-78℃下向其中滴加三氟甲磺酸酐(697mg)，0℃反应2h，再向反应液中加入中间体75-1(667mg)。反应液于70℃搅拌3h。反应液中依次加入H 2O(20mL)和乙酸乙酯(20mL*3)，有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，经制备薄层色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝100：0-50：50)得标题化合物(230mg)。
MS m/z(ESI):333.2[M+H] +。
步骤2：(4-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)硼酸(中间体75-3)的合成
将中间体75-2(220mg)和双联频哪醇硼酸酯(252mg)溶于1,4-二氧六环(3mL)，向其中加入乙酸钾(194mg)和Pd(dppf)Cl 2(42mg)。反应液于氮气保护下100℃搅拌15小时。待反应液冷却至室温，依次加入水(40mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相用水(30mL*2)洗涤，洗涤后 的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得标题化合物(160mg)。
MS m/z(ESI):299.1[M+H] +。
步骤3：1-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(化合物75)的合成
将中间体75-3(160mg)和中间体15-4(175mg)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)中，向其中加入氟化铯(156mg)和Pd(dtbpf)Cl 2(39mg)，反应液于氮气保护下100℃搅拌16小时。待反应冷却至室温，依次加入水(30mL)和乙酸乙酯(40mL)，有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥、减压浓缩。残余物经制备高效液相色谱纯化(柱子柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相流动相A:0.05％TFA v/v,B:乙腈；B％:40％-45％,12min)得标题化合物(15mg)。
MS m/z(ESI):361.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.75(s,1H),8.63–8.57(m,1H),8.41(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(s,1H),4.31(s,3H),2.12(s,3H).
实施例76、1-甲基-5-(嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物76)
Figure PCTCN2021142847-appb-000214
步骤1：2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中间体76-3)的合成
将中间体76-1(100g)溶于THF(1000mL)，向反应液加入中间体76-2(124g)。反应液于氮气保护下-78℃搅拌10min，分批加入二异丙基氨基锂(318mL)，将反应液于25℃搅拌4h。反应液降至0℃，加入HCl水溶液调节反应液pH＝4。然后用乙酸乙酯(1500mL*2)萃取，合并的有机相用食盐水(300mL*2)洗，洗涤后的有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩，经减压蒸馏(90℃)得标题化合物(130g)。
MS m/z(ESI):292.1[M+H] +。
步骤2：5-(2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体76-4)的合成
将中间体15-4(29.0g)和中间体76-3(58g)溶于1,4-二氧六环(250mL)和水(25mL)中，加 入氟化铯(60.25g)，Ruphos(6.2g)和Ruphos Pd G 3(11.10g)，反应液于氮气保护下于100℃搅拌4h。待反应液冷却至室温，加入290mL 6M K 2CO 3水溶液，25℃搅拌0.5h，用乙酸乙酯(300mL*2)萃取，将合并的有机相用食盐水(300mL*2)洗，洗涤后的有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩，经制备薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝20:1)得标题化合物(22.3g)。
MS m/z(ESI):304.1[M+H] +。
步骤3：1-甲基-5-(嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物76)的合成
将中间体76-4(100mg)和中间体76-5(31mg)溶于无水四氢呋喃(2mL)中，0℃下向其中滴加双三甲基硅基胺基锂(LiHMDS)(1ml,1.0N)，加完25℃搅拌1小时。反应结束后，向反应液中依次加入饱和氯化铵水溶液(8mL)和乙酸乙酯(8mL*3)，有机相用水(8mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物经制备高效液相色谱(柱子柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％)纯化得标题化合物(6mg)。
MS m/z(ESI):347.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.32(s,1H),8.95(s,2H),8.91(d,J＝8.2Hz,1H),8.38(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),4.30(s,3H).
实施例77、1-甲基-5-(吡嗪-2-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物77)的合成
Figure PCTCN2021142847-appb-000215
步骤1：1-甲基-5-(2-(吡嗪-2-基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体77-1)的合成
将中间体76-4(100mg)和2-氨基吡嗪(31mg)溶于无水四氢呋喃(2mL)中，0℃下向其中滴加双三甲基硅基胺基锂(1mL)，加完25℃搅拌1小时。反应液结束后，依次加入饱和氯化铵水溶液(8mL)和乙酸乙酯(8mL*3)，有机相用水(8mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残余物经flash纯化(
Figure PCTCN2021142847-appb-000216
20g
Figure PCTCN2021142847-appb-000217
Silica Flash色谱柱,梯度0-5％甲醇/二氯甲烷，80mL/分钟)，得标题化合物(60.0mg)。
MS m/z(ESI):379.0[M+H] +
步骤2：1-甲基-5-(吡嗪-2-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物77)的合成
将中间体77-2(100mg)溶于无水乙腈(3mL)中，加入磷酸钾(100mg)，于80℃搅拌4小时。反应液结束后，依次加入饱和氯化铵水溶液(8mL)和乙酸乙酯(8mL*3)，有机相用水(8mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂。残余物制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:33％-50％,12分钟)得标题化合物(23.5mg)。
MS m/z(ESI):347.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.93–8.81(m,4H)8.38(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),4.30(s,3H).
实施例78、5-(2,3-二氟苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物78)
Figure PCTCN2021142847-appb-000218
将中间体76-4(50mg)和中间体78-1(22mg,0.17mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，反应液于氮气保护下0℃搅拌10min。向反应液中加入双三甲基硅基胺基锂(0.34mL)。将反应液于24℃搅拌2h。将反应液温度降至0℃，加入5mL H 2O淬灭反应。依次加入水(15mL)和乙酸乙酯(30mL)，有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥、减压浓缩得粗品50mg。粗品经制备高效液相色谱纯化(柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:0.05％TFA v/v,B:乙腈；B％:40％-45％,12min)得标题化合物(5mg)。
MS m/z(ESI):381.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.88(d,J＝8.2Hz,1H),8.36(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.70–7.58(m,1H),7.47–7.30(m,2H),4.27(s,3H).
实施例79、1-甲基-5-(4-甲基嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶 -4-酮(化合物79)
Figure PCTCN2021142847-appb-000219
步骤1：1-甲基-5-(4-甲基嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物79)的合成
将中间体76-4(80mg)和中间体79-1(29g)溶于四氢呋喃(2mL)中，0℃下向其中滴加双三甲基硅基胺基锂溶液(1mol/L in THF,0.4mL)，反应液于0℃搅拌反应3h。反应液减压浓缩去除溶剂，经制备高效液相色谱纯化(柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:40％-60％,12min)得标题化合物(31mg)。
MS m/z(ESI):361.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.17(s,1H),8.91(d,J＝8.2Hz,1H),8.74(s,1H),8.38(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),4.29(s,3H),2.15(s,3H).
实施例80：5-(2-氯-3-乙炔基苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物80)
Figure PCTCN2021142847-appb-000220
步骤1：2-氯-3-((三异丙基硅基)乙炔基)苯胺(中间体80-3)的合成
将中间体80-1(316mg)，中间体80-2(562mg)，四(三苯基膦)钯(707mg)和碳酸铯(998mg)溶于无水四氢呋喃(8mL)中，60℃下反应10h。反应液中依次加入饱和氯化铵水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL*2)，有机相用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。残余物经制备薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸 乙酯＝4：1)得标题化合物(174mg)。
MS m/z(ESI):308.1[M+H] +。
步骤2：5-(2-氯-3-((三异丙基硅基)乙炔基)苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(中间体80-4)的合成
将中间体80-3(125mg)和中间体76-4(152mg)溶于无水四氢呋喃(4mL)中，0℃下向其中滴加双三甲基硅基胺基锂的THF溶液(1mol/L,0.8mL)，反应液于0℃搅拌反应2h。反应液减压浓缩去除溶剂，残余物经制备薄层色谱法(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝20：1)得标题化合物(165mg)。
MS m/z(ESI):558.9[M+H] +。
步骤3：5-(2-氯-3-乙炔基苯基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-酮(化合物80)的合成
将中间体80-4(160mg,0.3mmol)和四甲基氟化铵(56mg,0.6mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，25℃下反应5h。反应液用水(15mL)洗涤，乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相用适量无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂，经制备高效液相色谱纯化(柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％,11min)得标题化合物(32mg)。
MS m/z(ESI):403.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.87(d,J＝8.2Hz,1H),8.35(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.63-7.48(m,2H),4.67(s,1H),4.28(s,3H).
化合物80(46.5mg)经过超临界流体色谱法分离制备(柱子:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5um)；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)；B％:45％；流速:70毫升/分钟)，得到化合物80-P1(6.4mg,RT:1.499min)和化合物80-P2(9.1mg,RT:1.893min).
化合物80-P1:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.93-8.87(m,1H),8.25(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.48-7.43(m,1H),4.35(s,3H),3.94(s,1H).
MS m/z(ESI):403.1[M+H] +。
化合物80-P2:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.90(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.49-7.43(m,1H),4.35(s,3H),3.94(s,1H).
MS m/z(ESI):403.0[M+H] +。
实施例81、5-(2-环丙基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物 81)
Figure PCTCN2021142847-appb-000221
步骤1：2-((2-环丙基吡啶-3-基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(中间体81-1)的合成
将中间体35-1(300mg)溶于无水四氢呋喃(4mL)中，-78℃下向其中滴加LiHMDS(1M,5.0mL)，加完-78℃反应1h，再向反应液中加入中间体42-4(323mg)。自然升至室温反应3h。反应液中依次加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL*3)，有机相用水(20mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩得标题化合物(220mg)。
MS m/z(ESI):324.2[M+H] +。
步骤2：5-(2-((2-环丙基吡啶-3-基)氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-4-羧酸乙酯(中间体81-2)的合成
将中间体81-1(100mg)和碳酸铯(228mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，0℃下向其中加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(192mg)，加完室温反应1h，0℃下加入中间体35-3(40mg)，加完反应液于25℃搅拌2h。反应液中依次加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL*3)，有机相用饱和食盐水(5mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩至干，残余物经制备薄层色谱法(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝100：0-50：50)得标题化合物(70mg)。
MS m/z(ESI):419.2[M+H] +。
步骤3：5-(2-环丙基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物81)的合成
将中间体81-2(70mg)和碳酸铯(149mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，70℃反应2h。反应液过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经制备高效液相色谱纯化(柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％,11min)得标题化合物(15mg)。
MS m/z(ESI):373.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04(s,1H),8.74(d,J＝8.0Hz,1H),8.56-8.53(m,1H), 7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.32-7.24(m,1H),1.61-1.50(m,1H),1.03-0.92(m,1H),0.75-0.57(m,2H),0.55-0.43(m,1H).
化合物81(13mg)经过超临界流体色谱法分离制备(柱子:(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm,5μm)；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)；B％:50％；流速:70毫升/分钟)，得到化合物81-P1(3.2mg,RT:1.570min)和化合物81-P2(4.9mg,RT:2.675min).
化合物81-P1
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.80(s,1H),8.77(d,J＝8.0Hz,1H),8.56(dd,J＝1.5,5.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.39(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),1.66-1.58(m,1H),1.17-1.09(m,1H),0.94-0.86(m,1H),0.83-0.75(m,1H),0.68-0.59(m,1H).
MS m/z(ESI):373.1[M+H] +。
化合物81-P2
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.80(s,1H),8.77(d,J＝8.0Hz,1H),8.56(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),1.66-1.57(m,1H),1.18-1.09(m,1H),0.93-0.88(m,1H),0.83-0.75(m,1H),0.68-0.60(m,1H).
MS m/z(ESI):373.1[M+H] +。
实施例82、5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮(化合物82)
Figure PCTCN2021142847-appb-000222
步骤1：2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(中间体82-2)的合成
将中间体82-1(6g)和2-甲基吡啶-3-胺(3.62g)溶于无水二甲亚砜(30mL)中，向其中加入碘化亚铜(1.70g),N,N-二甲基甘氨酸(811mg)和碳酸钾(6.16g)，加完于100℃中搅拌12小时。反应结束过滤后，有机相经制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:23％-66％,25分钟)得标题化合物(2g)。
MS m/z(ESI):297.0[M+H] +。
步骤2：5-(2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4(三氟甲基)苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(中间体82-3)的合成
将中间体82-2(200mg,675.12μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL),0℃下加入碳酸铯(658mg,2.03mmol)和叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(371mg,1.35mmol)，反应液于0℃下搅拌0.5小时。向反应液中加入中间体35-3(152mg,1.35mmol)，于25℃下搅拌1小时。待反应完毕，依次加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，有机相用水(5mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:23％-50％,12分钟)得标题化合物(100mg)。
MS m/z(ESI):392.0[M+H] +。
步骤3：5-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮(化合物82)的合成
将中间体82-3(90mg,230μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，向其中加入碳酸铯(228mg,0.69mmol)，反应液于60℃下搅拌2小时。待反应完毕，依次加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，有机相用水(5mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:23％-50％,12分钟)得标题化合物(10mg)。
MS m/z(ESI):346.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.07(s,1H),8.73–8.71(m,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.88–7.86(m,1H),7.81–7.78(m,1H),7.58–7.55(m,1H),6.72(s,1H),2.16(s,3H).
化合物82(64.6mg)经过超临界流体色谱法分离制备(柱子:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)；B％:25％-25％；流速:70毫升/分钟)，得到化合物82-P1(20.8mg,RT:3.206min)和化合物82-P2(18.7mg,RT:4.274min)。
化合物82-P1
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.77(s,1H),8.75(dd,J＝1.4,4.9Hz,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),6.88(s,1H),2.26(s,3H).
MS m/z(ESI):346.1[M+H] +。
化合物82-P2
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.77(s,1H),8.75(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.64(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),6.88(s,1H),2.26(s,3H).
MS m/z(ESI):346.1[M+H] +。
实施例83、7-氯-5-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮(化合物83)
Figure PCTCN2021142847-appb-000223
步骤1：5-(2-溴-4-氯苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(中间体83-2)的合成
将中间体83-1(5.0g)和碳酸铯(13.8g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(42mL)中，0℃下向其中加入DPPA(10.3g)，室温反应1h，再0℃下加入中间体35-3(2.4g)，反应液于25℃搅拌2h。反应液中依次加入水(60mL)和乙酸乙酯(70mL*3)，有机相用饱和食盐水(60mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，经制备薄层色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得标题化合物(1.8g)。
MS m/z(ESI):329.9[M+H] +。
步骤2：5-(4-氯-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(中间体83-4)的合成
将中间体83-2(200.0mg)和中间体83-3(78.5mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，向其中加入RuPhos-Pd-G3(50.7mg)、RuPhos(28.2mg)和氟化铯(183.8mg)，氮气氛围下100℃反应15h。反应液减压浓缩去除溶剂，经制备薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得标题化合物(150mg)。
MS m/z(ESI):358.1[M+H] +。
步骤3：7-氯-5-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮(化合物83)的合成
将中间体83-3(150mg)和碳酸铯(410mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，60℃反应3h。反应液过滤，经制备高效液相色谱纯化(柱子:Gemini NX C18 5μm*10*150mm；流动相:A:水(0.225％甲酸v/v),B:乙腈；B％:30％-50％,11min)得标题化合物(33mg)。
MS m/z(ESI):312.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.99(s,1H),8.71–8.70(m,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.85–7.82(m,1H),7.58–7.50(m,2H),6.54(s,1H),2.16(s,3H).
化合物83(21mg)经过超临界流体色谱法分离制备(柱子:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)；B％:35％-35％；流速:70毫升/分钟)，得到化合物83-P1(5.9mg,RT:4.609min)和化合物83-P2(5.5mg,RT:6.014min).
化合物83-P1
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.72(dd,J＝1.4,4.9Hz,1H),8.68(s,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),7.52(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.8Hz,1H),2.26(s,3H).
MS m/z(ESI):312.1[M+H] +。
化合物83-P2
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.72(dd,J＝1.3,5.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝5.0,8.0Hz,1H),7.52(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),6.68(d,J＝1.8Hz,1H),2.26(s,3H).
MS m/z(ESI):312.1[M+H] +。
实施例84、1-甲基-7-(三氟甲基)-5-(2-三氟甲基吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物84)
Figure PCTCN2021142847-appb-000224
将中间体45-3(150mg)和2-三氟甲基-3-溴吡啶(136mg)溶于无水二氧六环溶液(2mL)中,向其中加入碳酸铯(327mg),XantPhos(58mg)和Pd 2(dba) 3(46mg)，反应液于氮气 保护下100℃搅拌12h。待反应冷却至室温，将反应液过滤，减压浓缩至干，残余物通过制备液相色谱法纯化[YMC-Actus Triart C18柱5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；用水(含有0.05％NH 4HCO 3)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液；乙腈梯度比例55％-75％,洗脱时间12分钟]得标题化合物(7mg)。
MS m/z(ESI):413.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04-9.02(m,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.26(d,J＝1.4Hz,1H),8.11-8.08(m,1H),7.73-7.71(m,1H),6.67(s,1H),4.29(s,3H).
实施例85、5-(2-环丙基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮(化合物85)
Figure PCTCN2021142847-appb-000225
步骤1：2-((2-环丙基吡啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(中间体85-2)的合成
将中间体85-1(1.3g)和中间体42-4(518mg)溶于无水二甲亚砜(20mL)中，加入碘化亚铜(368mg),N,N'-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺(BTMPO)(811mg)和碳酸钾(2.0g)，于100℃中搅拌12小时。反应结束后，将反应液过滤，将滤液通过制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:23％-66％,25分钟)得标题化合物(500mg)。
MS m/z(ESI):323.0[M+H] +。
步骤2：5-(2-((2-环丙基吡啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(中间体85-3)的合成
将中间体85-2(50mg,155.14μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL),0℃下加入碳酸铯(151mg)和叠氮磷酸二苯酯(75mg)。反应液于0℃下搅拌0.5小时。向反应液中加入中间体35-3(35.10mg)，于25℃下搅拌1小时。待反应完毕，依次加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，有机相用水(5mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18  100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:23％-50％,12分钟)得标题化合物(38mg)。
MS m/z(ESI):418.0[M+H] +。
步骤3：5-(2-环丙基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)噁唑并[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮(化合物85)的合成
将中间体85-3(20mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸铯(46mg)，反应液于60℃下搅拌2小时。待反应完毕，依次加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，有机相用水(5mL*2)洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相经减压浓缩除去溶剂，残余物制备高效液相色谱法纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸),B:乙腈]；B％:23％-50％,12分钟)得标题化合物(10mg)。
MS m/z(ESI):372.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,1H),8.68–8.65(m,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.90-7.72(m,2H),7.48-7.46(m,1H),6.75(s,1H),1.64-1.60(m,1H),1.15-1.10(m,1H),0.80-0.78(m,2H),0.77-0.75(m,1H).
化合物85(133.8mg)经过超临界流体色谱法分离制备(柱子:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)；B％:20％-20％；流速:70毫升/分钟)，得到化合物85-P1(46.8mg,RT:1.870min)和化合物85-P2(49mg,RT:2.094min).
化合物85-P1:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.76(s,1H),8.71-8.66(m,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H),6.94(s,1H),1.66-1.57(m,1H),1.27-1.19(m,1H),0.98-0.91(m,1H),0.90-0.82(m,1H),0.76-0.67(m,1H).
MS m/z(ESI):372.1[M+H] +。
化合物85-P2:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.76(s,1H),8.71-8.65(m,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H),6.94(s,1H),1.65-1.57(m,1H),1.27-1.19(m,1H),0.98-0.91(m,1H),0.90-0.83(m,1H),0.75-0.67(m,1H).
MS m/z(ESI):372.1[M+H] +。
实施例86：7-三氟甲基-5-(2-三氟甲基吡啶-3-基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物86)
Figure PCTCN2021142847-appb-000226
步骤1:2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-甲酸甲酯(中间体86-1)的合成
将中间体35-1(2g)和碳酸钾(3.68g)加入到丙酮(15mL)中，氮气保护，滴加碘甲烷(1.89g)，于35℃反应16h。将反应液倒入10mL水中，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机层并用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到标题化合物(2g)。
MS m/z(ESI):240.0[M+H] +。
步骤2:6-三氟甲基-2-((2-三氟甲基吡啶-3-基)氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(中间体86-3)的合成
将中间体86-1(2.06g)，中间体86-2(2.09g)，Pd 2(dba) 3(787.37mg)，Xantphos(497.53mg)和氟化铯(2.61g)加入到N-甲基吡咯烷酮(15mL)中。在氮气氛围下，100℃搅拌3小时后，将反应液冷却后倒入水中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机层并用水(30mL*2)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得标题化合物(2.82g)。
MS m/z(ESI):366.0[M+H] +。
步骤3:6-三氟甲基-2-((2-三氟甲基吡啶-3-基)氨基)吡啶-3-甲酸(中间体86-4)的合成
将中间体86-3(2g)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入氢氧化锂(655.75mg)的水溶液(15mL)。室温反应1小时后。将反应液倒入水中，用6M盐酸调节pH至5，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机层并用水(20mL*2)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物经反相柱层析纯化(乙腈:水＝1:4)得到标题化合物(0.98g)。
MS m/z(ESI):352.0[M+H] +。
步骤4:5-(6-三氟甲基-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)吡啶-3-基)噁唑-4-羧酸乙酯(中间体86-5)的合成
将中间体86-4(500mg)，碳酸铯(927.72mg)加入到DMF(5mL)中，在氮气氛围下，于0℃滴加DPPA(783.59mg)。室温反应1小时后加入中间体35-3(161.04mg,1.42mmol)。室温反应16h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机层并用水(10mL*2)洗涤，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到标题化合物(493mg)。
MS m/z(ESI):447.0[M+H] +。
步骤5:7-三氟甲基-5-(2-三氟甲基吡啶-3-基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(化合物86)的合成
将中间体86-5(300mg)，碳酸铯(657.04mg)加入到DMF(3mL)中，室温反应2小时后。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机层并用水(10mL*2)洗涤，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，经制备高效液相色谱纯化(柱子:Gemini NX C18 3.5μm*4.6*100mm；流动相:A:0.05％TFA v/v,B:乙腈；B％:40％-45％,8min)得到标题化合物(160mg)。
MS m/z(ESI):401.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.15(1H,s),8.95(1H,d,J＝4.0Hz),8.85(1H,d,J＝8.0Hz),8.19(1H,d,J＝7.7Hz),8.04–8.01(1H,m),7.97(1H,d,J＝8.1Hz)。
化合物86(160mg)经过超临界流体色谱法分离制备(柱子:(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm,5um)；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)；B％:35％-35％；流速:80毫升/分钟)，得到化合物86-P1(64.2mg,RT:3.345min)和化合物86-P2(62.9mg,RT:4.149min).
化合物86-P1:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.92(d,J＝4.0Hz,1H),8.81(s,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(dd,J＝4.7,7.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H)
MS m/z(ESI):401.0[M+H] +。
化合物86-P2:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.80(d,J＝4.3Hz,1H),8.69(s,1H),8.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(dd,J＝4.8,8.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H)
MS m/z(ESI):401.0[M+H] +。
实施例87、7-氯-5-(2-环丙基吡啶-3-基)-1-二氟甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物87)
Figure PCTCN2021142847-appb-000227
步骤1：5-溴-1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体87-3)的合成
氮气氛围下将反应物87-1(1g)溶解在THF(10mL)中，加入NaH(234.14mg)，室温搅拌10min，接着加入反应物87-2(1.17g)，室温搅拌16h。将反应液缓慢加入20mL饱和氯化铵水溶液中，再用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用50mL饱和食盐水洗涤，洗涤后的有机相用适量无水硫酸钠干燥，浓缩后通过柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得标题化合物(600mg)。
MS m/z(ESI):254.9[M+H] +。
步骤2：5-(4-氯-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体87-5)的合成
将中间体87-3(250mg)，中间体87-4(301.75mg)，K 3PO 4(624.27mg)，Pd(PPh 3) 2Cl 2(68.81mg)加入反应瓶，加入1,4-二氧六环(1.25mL)和H 2O(0.25mL)，在氮气氛围下，80℃反应4h。待反应冷却至室温，加水10mL，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后通过柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得标题化合物(200mg)。
MS m/z(ESI):305.0[M+H] +。
步骤3：7-氯-5-(2-环丙基吡啶-3-基)-1-二氟甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-酮(化合物87)的合成
在氮气保护下将中间体87-5(100mg),中间体42-2(41.84mg)加入THF(1mL)，降温至-40℃，缓慢滴加LiHMDS(1M,820.61μL)，搅拌30分钟，缓慢升温至25℃，继续搅拌10h。向体系加入10mL的水，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，分液，有机相用饱和NaCl水溶液洗一次， 分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩减压浓缩后通过柱层析色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得标题化合物(38.8mg)。
MS m/z(ESI):387.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.68(s,1H),8.64(dd,J＝1.6Hz,4.8Hz,1H),8.38(t,J＝58Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝1.6Hz,6.4Hz,1H),7.54(dd,J＝2.4Hz,6.4Hz,1H),7.44(dd,J＝4.8Hz,8.0Hz,1H),6.54(d,2.0Hz,1H),1.62-1.52(m,1H),1.09-1.00(m,1H),0.90-0.82(m,1H),0.82-0.73(m,1H),0.72-0.63(m,1H).
化合物87(38.8mg)经过超临界流体色谱法分离制备(柱子:柱子:(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm,5um)；流动相:A:二氧化碳；B:乙醇(0.1％氨水)；B％:40％-40％；流速:80毫升/分钟)，得到化合物87-P1(12.1mg,RT:1.783min)和化合物87-P2(10.1mg,RT:2.604min).
化合物87-P1:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.67(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.31(d,J＝6.8Hz,1H),8.18(t,J＝58.0Hz,1H),7.74(dd,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),6.74-6.71(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.22-1.14(m,1H),1.04-0.96(m,1H),0.91-0.82(m,1H),0.80-0.71(m,1H)
MS m/z(ESI):387.0[M+H] +。
化合物87-P2:
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.66(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.31(d,J＝6.8Hz,1H),8.18(t,J＝58.0Hz,1H),7.74(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.53-7.43(m,2H),6.74-6.71(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.22-1.15(m,1H),1.04-0.96(m,1H),0.90-0.82(m,1H),0.79-0.71(m,1H)
MS m/z(ESI):387.0[M+H] +。
生物学活性及相关性质测试例
测试例1、生物化学测试
试验原理简介：L-甲硫氨酸和ATP能够在MAT2A酶催化条件下转化为SAM、无机磷酸盐和无机二磷酸盐。通过向酶促反应混合物中加入显色剂，如钼酸铵等，可以定量地检测样品中无机磷酸盐的含量，进而反映MAT2A的酶活性。
参考文献：本实验参考专利WO2018045071中公开的方法。
材料：MAT2A筛选试剂盒购于BPS bioscience公司(美国)；384孔板购于康宁公司(美国)。
1.MAT2A蛋白(康龙化成(北京)新药技术股份有限公司)；
2.L-甲硫氨酸(Sigma#M9625-5G)
3.ATP(Sigma#A7699-1G)
4.KCl(Sigma#60142-500ML-F)
5.Tris(Sigma#T2663-1L)
6.MgCl 2(Sigma#M1028)
7.EDTA(Invitrogen#AM9260G)
8.BSA(Sangon Biotech#A500023-0100)
9.PiColorLock(abcam#ab270004)
检测方法：实验组将待测化合物用DMSO溶解，利用Echo将化合物稀释至终浓度10μM，3倍稀释，并转移80nL至384孔板中。
配制实验缓冲液(50mM Tris，50mM KCl，15mM MgCl 2,100μM EDTA，0.005％BSA)。用实验缓冲液稀释MAT2A蛋白(终浓度为4μg/mL)。于384孔板中加入40μL 2X的MAT2A溶液，1000rpm离心1分钟，室温孵育120分钟。
用实验缓冲液稀释L-甲硫氨酸和ATP(L-甲硫氨酸终浓度为200μM，ATP终浓度为400μM)。加入40μL 2X的L-甲硫氨酸和ATP溶液启动反应，1000rpm离心1分钟，室温孵育90分钟。
按照说明书将PiColorLock TM反应催化剂与PiColorLock TM缓冲液1:100混匀，每孔加入20μL后振荡30秒。加入8μL稳定试剂，振荡30秒。室温孵育30分钟后检测信号值。
另设阴性对照组和阳性对照组分别作为Bottom和Top。阴性对照组为不加MAT2A蛋白，其他操作与实验组一致；阳性对照组为不加受试化合物，仅加同体积的DMSO，其他操作与实验组一致。
数据分析：
计算％化合物抑制(Compound inhibition)并拟合得到化合物的IC 50。
化合物抑制百分数(％Compound inhibition)＝1-100％*(Signal-Bottom)/(Top-Bottom)。
Signal指实验组的信号值，Bottom指阴性对照组的平均信号值，Top指阳性对照组的平均信号值。
实验结果：
在本实验条件下，待测化合物对MAT2A的抑制作用可以用对酶促反应过程中磷酸产生水平抑制的IC 50值表示。待测化合物的MAT2A抑制活性具体见表1。
表1
Figure PCTCN2021142847-appb-000228
Figure PCTCN2021142847-appb-000229
Figure PCTCN2021142847-appb-000230
Figure PCTCN2021142847-appb-000231
在上表中，用于指示抑制活性的符号所表示的含义为：
“++++”表示待测化合物对酶抑制活性IC 50范围为<100nM。
“+++”表示待测化合物对酶抑制活性IC 50范围为100～500nM。
“++”表示待测化合物对酶抑制活性IC 50范围为500～1000nM。
测试例2、细胞内SAM水平检测
试验原理简介：将待测MAT2A抑制剂与癌细胞共孵育一段时间后，用终止试剂裂解细胞，淬灭MAT2A酶活性。通过LC-MS/MS的方法对细胞裂解液中的MAT2A催化产物SAM进行定量测定，进而反应细胞内MAT2A的活性。
参考文献：本实验参考专利WO2018045071中公开的方法。
材料与细胞：HCT116 MTAP -/-细胞购于康源博创；胎牛血清、McCoy's 5a培养基和青霉素-链霉素购于Gibco公司(美国)，96孔板购于康宁公司(美国)。
细胞培养：HCT116 MTAP -/-细胞用含10％胎牛血清+1％青霉素-链霉素的McCoy's 5a培养液于37℃、5％CO 2条件下培养。处于对数生长期细胞方可用于实验。
LC-MS/MS检测：利用LC-MS/MS检测化合物对HCT116 MTAP -/-细胞株中SAM生成水平的影响。调整细胞浓度为每孔50000个，接种96孔板，置于37℃、5％CO 2条件下培养过夜。实验组将待测化合物用DMSO溶解，依次用DMSO和培养基稀释化合物并转移至细胞板中，终浓度为10μM，3倍稀释。置于37℃、5％CO 2条件下继续培养6小时。吸去上清，PBS洗一遍后，加入冰醋酸裂解细胞。裂解液经过处理后，通过LC-MS/MS进样分析，测定SAM浓度。
另设阴性对照组和阳性对照组分别作为Bottom和Top。阴性对照组为加同体积的10μM阳性化合物(专利WO2021139775A1的实施例51化合物072)，其他操作与实验组一致；阳性对照组为不加受试化合物，仅加同体积的DMSO，其他操作与实验组一致。
数据分析：
计算％Compound inhibition并拟合得到化合物的IC 50。
％Compound inhibition＝1-100％*(Signal-Bottom)/(Top-Bottom)
Signal指实验组的信号值，Bottom指阴性对照组的平均信号值，Top指阳性对照组的平均信号值。
实验结果：
表2实验结果表明，本申请化合物对细胞内SAM生成的抑制达到纳摩尔水平，本申请化合物展现出了很强的MAT2A抑制活性。
表2
Figure PCTCN2021142847-appb-000232
测试例3、人结肠癌HCT116 WT细胞和HCT116 MTAP -/-细胞增殖抑制试验
试验原理简介：将待测MAT2A抑制剂与癌细胞共孵育一段时间后，采用基于ATP含量的细胞增殖计数方法来测量待测化合物对细胞增殖的影响。
参考文献：本实验参考专利WO2018045071中公开的方法。
材料与细胞：HCT116 WT细胞和HCT116 MTAP -/-细胞购于康源博创；胎牛血清、McCoy's 5a培养基和青霉素-链霉素购于Gibco公司(美国)，96孔板购于康宁公司(美国)，Cell-Titer Glo试剂购于普洛麦格公司(美国)。
细胞培养：HCT116 WT细胞和HCT116 MTAP -/-细胞均用含10％胎牛血清+1％青霉素-链霉素的McCoy's 5a培养液于37℃、5％CO 2条件下培养。处于对数生长期细胞方可用于实验。
细胞增殖活性检测：利用Cell-Titer Glo试剂检测化合物对HCT116 WT和HCT116 MTAP - /-两细胞株增殖的抑制活性。调整细胞浓度为每孔400个，接种96孔板，置于37℃、5％CO 2条件下培养过夜。
实验组将待测化合物，依次用DMSO和培养基稀释化合物并转移至细胞板中，终浓度为10μM，3倍稀释。置于37℃、5％CO 2条件下继续培养6天。加入Cell-Titer Glo试剂，检测细胞活性。
另设阴性对照组和阳性对照组分别作为Bottom和Top。阴性对照组为不加细胞，仅加同 体积的培养基，其他操作与实验组一致；阳性对照组为不加受试化合物，仅加同体积的DMSO，其他操作与实验组一致。
数据分析：
计算％Compound inhibition并拟合得到化合物的IC 50。
％Compound inhibition＝1-100％*(Signal-Bottom)/(Top-Bottom)。
Signal指实验组的信号值，Bottom指阴性对照组的平均信号值，Top指阳性对照组的平均信号值。
HCT116 MTAP -/-细胞是通过基因敲除手段对野生型HCT116(HCT116 WT)细胞进行定点敲除所获得的不表达MTAP蛋白的细胞。由于MAT2A抑制与MTAP的缺失能产生合成致死作用，导致肿瘤细胞死亡。通过测试MAT2A抑制剂对人结肠癌HCT116 MTAP -/-细胞和人结肠癌HCT116 WT的抗增殖会活性可以对MAT2A抑制剂的活性及选择性进行评价。
实验结果：
在本实验条件下，待测化合物对人结肠癌HCT116 MTAP -/-细胞展现出了较强的增殖抑制活性，并且相比于人结肠癌HCT116 WT细胞表现出较好的选择性。待测化合物相应的抗细胞增殖活性具体见表3。
表3
Figure PCTCN2021142847-appb-000233
Figure PCTCN2021142847-appb-000234
测试例4、本申请化合物在肝微粒体中的代谢稳定性测定
本申请化合物在肝微粒体中的代谢稳定性采用如下试验方法测定。
一、试验材料及仪器
1.人肝微粒体(Corning 452117)，比格犬肝微粒体(XENOTECH D1000)，SD大鼠肝微 粒体(XENOTECH R1000)和CD-1小鼠肝微粒体(XENOTECH M1000)
2.Na 2HPO 4(天津市光复精细化工研究所20180130)
3.KH 2PO 4(天津市光复精细化工研究所20180920)
4.MgCl 2(天津市光复精细化工研究所20191216)
5.NADPH(Solarbio 1216C022)
6.阳性对照化合物维拉帕米(Sigma MKBV4993V)
7.AB Sciex API4000液质联用仪
二、试验步骤
1.100mM磷酸缓冲液(PBS)的配制：称取7.098g Na 2HPO 4，加入500mL纯水超声溶解，作为溶液A。称取3.400g KH 2PO 4，加入250mL纯水超声溶解，作为溶液B。将A溶液放置在搅拌器上缓慢加入B溶液直至pH值达到7.4即配制成100mM的PBS缓冲液。
2.反应体系的配制
按下表配制反应体系：
Figure PCTCN2021142847-appb-000235
3.将反应体系置于37℃水浴中预孵育10分钟。向反应体系中加入40μL 10mM NADPH溶液(NADPH由100mM的磷酸缓冲液溶解)，NADPH的最终浓度为1mM。用40μL磷酸缓冲液代替NADPH溶液作为阴性对照。阴性对照的作用是排除化合物自身化学稳定性的影响。
4.在反应体系中加入4μL 100μM的本申请化合物和阳性对照化合物维拉帕米启动反应，化合物的最终浓度为1μM。
5.涡旋振荡器上充分混匀后，在0.5、15、30、45和60分钟分别取出50μL孵育样品，用200μL含有内标的冰乙腈终止反应。样品在3220g转速下离心45分钟。离心结束后转移90μL上清液到进样板，加入90μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
所有的数据均通过Microsoft Excel软件进行计算。提取离子图谱检测峰面积，通过对化合物消除百分比的自然对数与时间进行线性拟合，测定化合物的体外半衰期(t 1/2)。
体外(in vitro)半衰期(t 1/2)通过斜率计算：
in vitro t 1/2＝0.693/k
体外固有清除率(单位：μL/min/mg蛋白质(protein))用下列公式计算：
in vitro CL int＝k×volume of incubation(μL)/amount of proteins(mg)
CL int为固有清除率；k为消除速率常数；volume of incubation为孵育体积(μL)；amount of proteins为蛋白量(mg)
本申请化合物均展现出了良好的肝微粒体代谢稳定性，待测化合物相应的肝微粒体稳定性具体见表4。
表4
Figure PCTCN2021142847-appb-000236
NA：表示未测试。
测试例5、本申请化合物的膜渗透性及转运特性测定
本申请化合物的膜渗透性及转运特性采用如下试验方法测定。
一、试验材料及仪器
1.Caco-2细胞(ATCC)
2.HEPES(Solarbio 804D049)、青霉素/链霉素(Solarbio 20200109)和PBS(Solarbio 20200620)
3.胎牛血清(FBS)(Sigma WXBD0055V)、荧光黄(Sigma MKCJ3738)和NaHCO 3(Sigma SLBZ4647)
4.Hank’s平衡盐溶液(HBSS)(Gibco 2085528)、非必需氨基酸(NEAA)(Gibco 2211548)和Trypsin/EDTA(Gibco 2120732)
5.高糖DMEM(Corning 20319014)
6.HTS Transwell-96 Well Permeable(Corning,3391)
7.电阻检测仪(Millipore，
Figure PCTCN2021142847-appb-000237
ERS-2)
8.
Figure PCTCN2021142847-appb-000238
Vision(Nexcelom Bioscience)
9.Infinite 200 PRO酶标仪(Tecan，Infinite M200PRO)
10.阳性对照化合物美托洛尔(Sinopharm 100084-201403)、红霉素(MCE 84550)和西咪替丁(Sinopharm 100158-201406)
11.ABI QTrap 5500液质联用仪二、试验步骤
1.Caco-2细胞培养
1)转运缓冲液(含25mM HEPES的HBSS，pH 7.4)的配制：精确称量5.958g HEPES和0.35g NaHCO 3，加900mL纯水让其溶解，然后加100mL 10×HBSS搅拌均匀，调pH至7.4，过滤。
2)Caco-2细胞培养基的配制：高糖DMEM(含有L-谷氨酰胺)培养基中加入FBS、青霉素/链霉素、卡那霉素和NEAA配制成含10％FBS、100单位青霉素/0.1mg/mL链霉素、0.6μg/mL卡那霉素和1×NEAA的细胞培养基。
3)在37℃、5％CO 2的培养箱中用T-75培养瓶培养细胞，细胞生长达到80-90％密度时弃去培养基。用5mL PBS冲洗细胞，加入1.5mL Trypsin/EDTA，然后在37℃培养箱中孵育5-10分钟直至细胞呈流沙状脱落，最后用含FBS的培养基中和Trypsin/EDTA。
4)细胞混悬液在120g下离心10分钟，弃去上清液。
5)加细胞培养基重悬细胞，调至密度为6.86×10 5cells/mL的细胞悬浮液。
2.Caco-2细胞接种
1)Transwell小室每孔加入50μL培养基，下层加入25mL培养基，置于37℃，5％CO 2培养箱中预热1小时。
2)预热的Transwell小室每孔加入50μL细胞悬浮液，最终接种密度为2.4×10 5cells/cm 2。
3)培养14-18天，隔一天换一次培养基，在最初种板以后的48小时之内更换培养基。实验前一天培养基必须更换。
3.评估单层细胞膜完整性
1)细胞培养14天后融合并且分化，准备进行转运实验。
2)用电阻仪测量单层膜电阻，记录每孔电阻。
3)测量完毕后，将Transwell培养板重新孵育。
4)计算TEER值：
TEER值＝TEER测量值(Ω)×膜面积(cm 2)
单层细胞膜的电阻<230Ω·cm 2，表明单层细胞膜致密性差，不能用于试验。
4.转运实验
1)用DMSO稀释10mM的本申请化合物或阳性对照化合物的储备液得到2mM的储备液，然后用转运缓冲液稀释2mM的储备液得到10μM的本申请化合物或阳性对照化合物的工作液。
2)从培养箱中取出Caco-2细胞板，然后用预热的转运缓冲液清洗Transwell培养板两次，再置于37℃培养箱孵育30分钟。
3)为测定化合物从顶端到基底端(A→B)的转运速率，加108μL化合物的工作液到Transwell小室(顶端)，同时立即从顶端取出8μL样品至72μL转运缓冲液中，加入240μL含内标的终止液终止转运以作为初始顶端样品。同时，接收端(基底端)加入300μL转运缓冲液。试验设双样本。
4)为测定化合物从基底端到顶端(B→A)的转运速率，加308μL化合物的工作液到基底端，同时立即从基底端取出8μL样品至72μL转运缓冲液中，加入240μL含内标的终止液终止转运以作为初始基底端样品。同时，Transwell小室(顶端)加入100μL转运缓冲液。试验设双样本。
5)将细胞培养板置于37℃ CO 2培养箱中孵育2小时。
6)转运实验结束后，从给药端(即A→B方向的顶端和B→A方向的基底端)取8μL样品至72μL转运缓冲液中，然后加入240μL含内标的终止液终止转运。从接收端(即A→B方向的基底端和B→A方向的顶端)取80μL样品至240μL含内标的终止液中，1000rpm下涡旋10分钟，3220g下离心30分钟。取100μL上清液至进样板，加入100μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
7)转运实验结束后测量荧光值，用水配制10mM荧光黄储备液，然后用转运缓冲溶液稀释至100μM。往Transwell小室(顶端)中加入100μL荧光黄溶液，基底端加入300μL转运缓冲溶液，置于37℃的CO 2培养箱中孵育30分钟。从顶端和基底端取80μL溶液至96孔板中，在激发波长为485nm及发射波长为530nm下用酶标仪测量细胞荧光值(检测膜完整性)。
用以下公式计算Caco-2细胞单层膜的荧光值：
LY Leakage＝{I acceptor×0.3/(I acceptor×0.3+I donor×0.1)}×100％
I acceptor指接收侧(0.3mL)的荧光密度，I donor指给药侧(0.1mL)的荧光密度。LY>1.0％表明单层细胞膜致密性差，相应的结果将从评估中排除。
测定化合物在给药侧和接收侧的峰面积，计算化合物的表观渗透系数(P app，单位：cm/s)和外排比(Efflux ratio)：
P app＝{V A×[drug] acceptor/(Area×incubation time×[drug] initial donor}
V A为接收端溶液的体积(A→B是0.3mL，B→A是0.1mL)，Area为Transwell-96孔板膜面积(0.143cm 2)；incubation time为孵育时间(单位：s)；[drug] acceptor为接收端药物浓度；[drug] initial donor为给药侧药物初始浓度。
Figure PCTCN2021142847-appb-000239
P app(B-A)为由基底端到顶端的表观渗透系数；P app(A-B)为由顶端到基底端的表观渗透系数。
测试例6、本申请化合物的血浆蛋白结合率测定
本申请化合物在5个种属(人、猴、犬、大鼠和小鼠)血浆中的蛋白结合率采用如下试验方法测定。
一、试验材料及仪器
1.人血浆(BioIVT)、猴血浆(ADME-plasma-pooled monkey-05212020)、比格犬血浆(BioIVT)、SD大鼠血浆(BioIVT)、CD-1小鼠血浆(BioIVT)
2.Na 2HPO 4(Sigma S5136-500G)
3.NaH 2PO 4(Sigma S3139-500G)
4.NaCl(Sigma S5886-IKG)
5. 96孔平衡透析板(HTDialysis LLC,Gales Ferry,CT,HTD96B)和平衡透析膜(MWCO 12-14K,1101)
6.阳性对照化合物华法林
7.ABI QTrap 5500液质联用仪
二、试验步骤
1.浓度为100mM磷酸钠盐和150mM NaCl的缓冲液的配制：用超纯水配制浓度为14.2g/L Na 2HPO 4和8.77g/L NaCl的碱性溶液，用超纯水配制浓度为12.0g/L NaH 2PO 4和8.77g/L NaCl的酸性溶液，然后用酸性溶液滴定碱性溶液至pH值为7.4配制成浓度为100mM磷酸钠盐和150mM NaCl的缓冲液。
2.透析膜的准备：将透析膜浸泡在超纯水中60分钟以便将膜分离成两片，然后用20％乙醇浸泡20分钟，最后用透析用缓冲液浸泡20分钟。
3.血浆的准备：将冷冻的血浆迅速在室温下解冻，然后在4℃、3,220g下离心10分钟去除凝块，并将上清收集到新的离心管中。测定和记录血浆的pH值，使用pH值为7-8的血浆。
4.含化合物的血浆样品的配制：用DMSO稀释10mM的本申请化合物或阳性对照化合物的储备液得到200μM的工作液。597μL人、猴、犬、大鼠或小鼠血浆中加入3μL 200μM的化合物工作液得到终浓度为1μM的血浆样品。
5.平衡透析步骤：按照操作说明将透析装置组装起来。在透析膜的一侧加入120μL含1μM化合物的血浆样品，另一侧加入等体积的透析液(磷酸盐缓冲液)。试验设双样本。透析板封膜，置于孵育装置，在37℃、5％CO 2及约100rpm转速下孵育6小时。孵育结束后，去除封膜，从每个孔的缓冲液侧和血浆侧吸取50μL样品到新板的不同孔中。在磷酸盐缓冲液样品中加入50μL空白血浆，在血浆样品中加入等体积的空白磷酸盐缓冲液，然后加入300μL含内标的乙腈沉淀蛋白。涡旋5分钟，在4℃、3220g下离心30分钟。取100μL上清液至进样板，加入100μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
测定化合物在缓冲液侧和血浆侧的峰面积。计算化合物的血浆蛋白结合率公式如下：
％游离率＝(化合物峰面积与内标峰面积比值 缓冲液侧/化合物峰面积与内标峰面积比值 血浆侧)×100％
％结合率＝100％-％游离率
测试例7、本申请化合物对CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4酶活性的抑制作用
本申请化合物对CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4酶活性的抑制采用如下试验方法测定。
一、试验材料及仪器
1.人肝微粒体(Corning 452117)
2.NADPH(Solarbio 705Y021)
3.阳性底物双氯芬酸(Sigma SLBV3438)、右美沙芬(TRC 3-EDO-175-1)和咪达唑仑(Cerilliant FE01161704)
4阳性抑制剂磺胺苯吡唑(D.Ehrenstorfer GmbH 109012)、奎尼丁(TCI WEODL-RE)和酮康唑(Sigma 100M1091V)
5.AB Sciex Triple Quad 5500液质联用仪
二、试验步骤
1. 100mM磷酸缓冲液(PBS)的配制：称取7.098g Na 2HPO 4，加入500mL纯水超声溶解，作为溶液A。称取3.400g KH 2PO 4，加入250mL纯水超声溶解，作为溶液B。将A溶液放置在搅拌器上缓慢加入B溶液直至pH值达到7.4即配制成100mM的PBS缓冲液。
2.用100mM的PBS缓冲液配制10mM的NADPH溶液。用DMSO稀释10mM的本申请化合物储备液得到200×浓度的化合物工作液(6000、2000、600、200、60、20、0μM)。用DMSO稀释阳性抑制剂储备液得到200×浓度的阳性抑制剂工作液(磺胺苯吡唑，1000、300、100、30、10、3、0μM；奎尼丁/酮康唑，100、30、10、3、1、0.3、0μM)。用水、乙腈或乙 腈/甲醇配制200×浓度的底物工作液(120μM双氯芬酸、400μM右美沙芬和200μM咪达唑仑)。
3.取2μL 20mg/ml的肝微粒体溶液、1μL底物工作液、1μL化合物工作液和176μL PBS缓冲液，混合均匀，置于37℃水浴中预孵育15分钟。阳性对照组加入1μL磺胺苯吡唑、奎尼丁或酮康唑工作液代替化合物工作液。同时将10mM的NADPH溶液一起置于37℃水浴中预孵育15分钟。15分钟后，取20μL NADPH加入到各个孔中，启动反应，37℃下孵育5分钟(CYP2C9)、20分钟(CYP2D6)或5分钟(CYP3A4)。所有孵育样品设双样本。孵育相应时间后向所有样本中加入400μL含内标的冰甲醇终止反应。涡旋混匀，3220g、4℃下离心40分钟。离心结束后转移100μL上清液到进样板，加入100μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
通过样品与内标峰面积比值来比较加药组比对照组代谢物生成的减少，并用Excel XLfit 5.3.1.3计算IC 50值。
用下列公式计算剩余活性百分比：
剩余活性百分比＝代谢产物峰面积与内标峰面积比值 测试物/代谢产物峰面积与内标峰面积比值 空白溶剂×100％。
药物相互作用(drug-druginteraction，DDI)是指2种或2种以上的药物所产生的物理或者化学变化，以及由于这些变化所造成的药效改变。了解药物相互作用，可为患者提供更好的药学服务及促进合理用药，最大化地避免不良反应的发生。药物的相互作用以代谢性相互作用为主，代谢性相互作用主要与参与药物代谢的CYP450酶有关。表7的实验结果表明，本申请化合物对CYP450的抑制能力弱，预示本申请化合物发生DDI的潜在风险较小。
表7
Figure PCTCN2021142847-appb-000240
Figure PCTCN2021142847-appb-000241
测试例8、本申请化合物的hERG抑制活性测定
本申请化合物对hERG活性的抑制采用如下试验方法测定。
一、试验材料及仪器
1.透析胎牛血清 上海博晗生物科技有限公司(BS-0005-500)
2.DMEM培养基 赛默飞世尔科技(中国)有限公司(10569)
3.HEPES 赛默飞世尔科技(中国)有限公司(15630080)
4.胰蛋白酶 赛默飞世尔科技(中国)有限公司(2192509)
5.青霉素-链霉素溶液 赛默飞世尔科技(中国)有限公司(15140-122)
6.MEM非必需氨基酸溶液 赛默飞世尔科技(中国)有限公司(11140)
7.遗传霉素(G418) 赛默飞世尔科技(中国)有限公司(11811031)
8.杀稻瘟菌素 赛默飞世尔科技(中国)有限公司(R21001)
9.多聚赖氨酸 赛默飞世尔科技(中国)有限公司(P4832)
10.多菲莱德 北京伊普瑞斯技术开发有限公司(D525700)
11.强力霉素 西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公(D9891)
12.二氧化碳培养箱 赛默飞世尔科技(中国)有限公司(371)
13.拉制仪 美国Sutter公司(P-97)
14.微操纵器 美国Siskiyou公司(MC1000e)
15.微操纵器 美国Sutter公司(ROE-200；MP285)
16.放大器 德国HEKA公司(EPC10)
17.显微镜 奥林巴斯中国有限公司(IX51/71/73)
18.灌流系统 美国ALA公司(VM8型重力给药系统)
二、细胞系与细胞培养
稳定表达hERG离子通道的HEK293细胞株(货号：K1236)购自Invitrogen公司。该细胞株培养于含85％DMEM、10％透析胎牛血清、0.1mM非必需氨基酸溶液、100U/mL青霉素-链霉素溶液、25mM HEPES、5μg/mL杀稻瘟菌素和400μg/mL遗传霉素的培养基中。待细胞密度增长至培养皿底面积的40％～80％时，采用胰蛋白酶进行消化传代，每周传代三次。在实验前，细胞按照5×10 5的密度培养在6cm培养皿中，加入1μg/mL强力霉素诱导48小时，然后将细胞消化并接种在玻片上以备后续的手动膜片钳的实验。
三、溶液配制
1)细胞外液(以mM为单位)：132氯化钠，4氯化钾，3氯化钙，0.5氯化镁，11.1葡萄糖和10HEPES(用氢氧化钠调节pH至7.35)。
2)细胞内液(以mM为单位)：140氯化钾，2氯化镁，10EGTA，5ATP-镁盐和10HEPES(用氢氧化钾调节pH至7.35)。
注：溶液渗透压控制在280～300mOsmol/kg之间。溶液在使用前需要过滤并放在4℃保存。ATP-镁盐先配成100mM储备液，分装保存于-20℃冰箱。在实验当天，取一定量加入到细胞内液中，现配现用。
四、实验步骤
1)将培养皿中载有HEK293细胞的小玻片放置于显微操作台的灌流槽中。
2)在Olympus IX51，IX71或IX73倒置显微镜下将合适的细胞调置于视野中央，使用×10倍物镜找到玻璃电极的尖端，并置于视野的中央。然后使用微操纵器下移电极，同时调整粗准焦螺旋，使电极慢慢接近细胞。
3)当快接近细胞时，转换为×40倍物镜进行观察，通过微操纵器微调档，使电极逐渐接近细胞的表面。
4)给予负压，使电极尖与细胞膜之间形成电阻高于1GΩ的封接。
5)在电压钳模式下对瞬时电容电流Cfast进行补偿。然后重复给予短促的负压进行破膜，最终形成全细胞记录模式。
6)在膜电位钳制于-60mV的条件下，对缓慢电容电流Cslow、细胞膜电容(Cm)和输入膜电阻(Ra)分别进行补偿。
7)细胞稳定后，将钳制电压改为-90mV，采样频率设置为20kHz，过滤频率为10kHz。漏电流的检测条件为钳制电压转为-80mV，时程500ms。
8)hERG电流测试方法如下：施加4.8秒去极化命令电压将膜电位从-80mV去极化至+30mV，然后瞬间施加5.2秒的复极化电压使膜电位降至-50mV以去除通道失活，从而得以观察到hERG尾电流。尾电流的峰值为hERG电流的大小。
9)用于检测待测化合物的hERG电流在给药前均被持续记录120秒以评估受试细胞产生hERG电流的稳定性。只有在评价标准接受范围以内的稳定细胞才能进入后续化合物检测。
测定待测化合物对hERG电流的抑制作用：首先将在含0.1％DMSO的细胞外液中测定得到的hERG电流作为检测基线。在hERG电流保持稳定至少5分钟后将含有待测化合物的溶液从低浓度到高浓度依次灌注于细胞周围。每次灌流结束后等待约5分钟以使化合物充分作 用于细胞并同步记录hERG电流。待记录电流趋于稳定后记录最后5个hERG电流值，并取其平均值作为其最终在特定浓度下的电流值。在测试完化合物后，加入150nM多菲莱德至同一个细胞上，将其电流完全抑制，作为该细胞的阳性对照。同时，阳性化合物多菲莱德在测试化合物实验结束前后用同一膜片钳系统进行同步检测，以确保整个检测系统的可靠性和灵敏性。
五、数据分析
数据由PatchMaster软件输出，按以下步骤进行分析：。
1)灌注空白溶剂或化合物梯度溶液后，稳定得到的5个连续电
Figure PCTCN2021142847-appb-000242
值，求取平均值，分别作为“尾电流大小 空白”和“尾电流大小 化合物”。
2)电流抑制百分率通过以下公式进行计算。
Figure PCTCN2021142847-appb-000243
3)量效曲线通过Graphpad Prism 8.0软件进行拟合并计算IC 50值。
本申请化合物均对hERG钾离子通道无明显抑制，表明化合物因hERG钾离子通道抑制导致心脏毒性产生的风险低。待测化合物相应的hERG钾离子通道抑制活性具体见表8。
表8
化合物 IC 50(nM)
化合物20 >30
化合物25 >30
化合物25-P2 >30
化合物39 >30
化合物40 >30
化合物41-P2 >30
化合物42-P2 >30
化合物45 >30
化合物48-P2 >30
化合物49-P2 >30
化合物81-P2 >30
测试例9、本申请化合物的药代动力学性质测定
本申请化合物对小鼠药代动力学性质采用如下试验方法测定。
一、实验材料：
Balb/c Nude小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
NMP(N-甲基吡咯烷酮)、
Figure PCTCN2021142847-appb-000244
HS 15(聚氧乙烯化的12-羟基硬脂酸)、Vitamin E TPGS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)购自Sigma。
乙腈购自Merck(USA)。
二、溶媒配置方法：
10％VE TPGS水溶液：称取1gVE TPGS，加纯化水定容至10mL。
5％NMP+10％
Figure PCTCN2021142847-appb-000245
HS 15+85％水：移液枪量取0.5mL的NMP，称取1g的
Figure PCTCN2021142847-appb-000246
HS15，加水定容至10mL。
三、实验方法：
雌性Balb/c Nude小鼠6只(20-30g，4-6周)，随机分成2组，每组3只。第1组尾静脉注射(IV)给予1mpk(1mg/kg)受试化合物，溶媒为5％NMP+10％
Figure PCTCN2021142847-appb-000247
HS 15+85％水，第2组口服(PO)给予1或者3mpk受试化合物(具体剂量见下表)，溶媒为5％NMP+10％
Figure PCTCN2021142847-appb-000248
HS 15+85％水或10％Vitamin E TPGS水溶液。动物实验前正常喂食喂水。每组小鼠于给药前及给药后0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h进行静脉采血。收集的全血样品置于K 2EDTA抗凝管中，离心5min后(4000rpm，4℃)取血浆待测。
取小鼠血浆样品10μL，加入150μL乙腈溶剂(其中含内标化合物)沉淀蛋白，涡旋0.5min后，离心(14000rpm)5min，上清液用含0.1％(v/v)FA的水稀释2倍，于LC-MS/MS系统(AB Sciex Triple Quad 6500+)进行定量检测。在测定样品浓度时随行Balb/c Nude小鼠血浆标准曲线和质控样品。对10x稀释样品，取2μL样品加入18μL的空白血浆，涡旋0.5min后，加入300μL乙腈溶剂(其中含内标化合物)沉淀蛋白，其余处理步骤同不稀释样品。
本申请化合物在小鼠体内代谢稳定，吸收良好，口服生物利用度高，均具有良好的药代动力学性质。本申请化合物相应的小鼠药代动力学性质具体见表9-1和表9-2。
表9-1
Figure PCTCN2021142847-appb-000249
表9-2
Figure PCTCN2021142847-appb-000250
#：表示口服采用溶媒处方为5％NMP+10％
Figure PCTCN2021142847-appb-000251
HS 15+85％水。
*：表示口服采用溶媒处方为10％VE TPGS水溶液。

Claims (15)

  1. 一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2021142847-appb-100001
    其中，
    L选自化学键、NH或O；
    R 1选自卤素或任选被R 1a取代的以下基团：C 1-C 10烷基、C 3-C 10环烷基、3-10元杂环基；
    X 1和X 2各自独立地选自N或者CH；
    环A选自C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基或4-7元杂环基，所述C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基或4-7元杂环基任选被R 2取代；
    X和Y为环A的环原子，X、Y各自独立地选自C原子或N原子，且当X和Y中的至少一个选自N原子时，X、Y以单键相连；当X和Y均选自C原子时，X和Y以单键或双键相连；
    R 2选自卤素、＝O、OH、CN或任选被R 2a取代的下列基团：NH 2、C 1-C 10烷基、C 3-C 10环烷基、3-10元杂环基、C 1-C 10烷氧基、C 3-C 10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基；
    环Q选自C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基，所述C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基任选被R 3取代；
    R 3选自卤素、＝O、OH、CN、NO 2或任选被R 3a取代的下列基团：SH、NH 2、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷基、C 3-C 10环烷基、3-10元杂环基、C 1-C 10烷氧基、C 3-C 10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基；
    每一个R 1a、R 2a、R 3a独立地选自氘原子、F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O或任选被R b取代的下列基团：NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基氧基、4-7元杂环基氧基；
    每一个R b独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NH 2、SH、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1选自卤素或任选被R 1a取代的以下基团：C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基；和/或每一个R 1a独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O或任选被R b取代的下列基团：NH 2、C 1-C 6烷基、C 3- C 6环烷基、4-7元杂环基、C 1-C 6烷氧基；或者
    R 1选自卤素或任选被R 1a取代的以下基团：C 1-C 3烷基、4-7元杂环基；和/或每一个R 1a独立地选自F、Cl、Br和I；或者
    R 1选自卤素或任选被R 1a取代的以下基团：甲基、乙基、氧杂环丁基；和/或每一个R 1a独立地选自F、Cl、Br和I。
  3. 根据权利要求1或2所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
    Figure PCTCN2021142847-appb-100002
    选自Cl、CH 3、CF 3、OCH 2CH 3、NHCH 2CH 3或
    Figure PCTCN2021142847-appb-100003
    或者
    结构单元
    Figure PCTCN2021142847-appb-100004
    选自Cl、CH 3、CF 3、OCH 2CH 3。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中X 1为N，X 2为CH；或者X 1和X 2均为CH；或者X 1和X 2均为N。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y均为C，X和Y以单键或双键相连；或者X和Y中一个为C，另一个为N，X和Y以单键相连。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自5-6元杂芳基或5-7元杂环基，所述5-6元杂芳基或5-7元杂环基的环原子中至少含有一个选自N、O、S、S(O) 2的杂原子或杂原子团，所述5-6元杂芳基或5-7元杂环基任选被R 2取代；或者
    环A选自任选被R 2取代的以下基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、
    Figure PCTCN2021142847-appb-100005
    Figure PCTCN2021142847-appb-100006
    或者
    环A选自任选被R 2取代的以下基团：
    Figure PCTCN2021142847-appb-100007
    Figure PCTCN2021142847-appb-100008
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R 2选自＝O或任选被R 2a取代的以下基团：NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6烷氧基，所述R 2a选自氘原子、F、Cl、Br、I、C 1-C 3烷基、任选被C 1-C 3烷基取代的NH 2或任选被C 1-C 3烷基取代的5-6元杂芳基；或者
    R 2选自＝O、甲基、乙基、CD 3、CH 2CH 2N(CH 3) 2、CH 2CH 2OH、CH 2CH 2NH(CH 3)、CH 2CH 2NH 2、OCH 3、NHCH 3、CHF 2、CF 3、环丙基或
    Figure PCTCN2021142847-appb-100009
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自
    Figure PCTCN2021142847-appb-100010
    Figure PCTCN2021142847-appb-100011
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中环Q选自苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，所述苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基任选被R 3取代。
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中 R 3选自卤素、＝O、OH、CN或任选被R 3a取代的下列基团：SH、C 2-C 3炔基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基氧基；且R 3a选自卤素、CN或C 1-C 3烷基；或者
    R 3选自卤素、CN、C 3-C 6环烷基、C 2-C 3炔基、任选被卤素取代的C 1-C 6烷基或任选被卤素取代的C 1-C 6烷氧基；或者
    R 3选自F、Cl、Br、CN、SH、异丙基、环丙基、甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、OCHF 2、甲氧基或甲硫基。
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中环Q选自苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，所述苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基任选被R 3取代；各个R 3独立地选自卤素、CN、C 3-C 6环烷基、C 2-C 3炔基、任选被卤素取代的C 1-C 6烷基或任选被卤素取代的C 1-C 6烷氧基；或者
    环Q选自苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，所述苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基任选被R 3取代；各个R 3独立地选自F、Cl、Br、CN、异丙基、环丙基、甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、OCHF 2或甲氧基；或者
    环Q选自
    Figure PCTCN2021142847-appb-100012
    Figure PCTCN2021142847-appb-100013
  12. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I) 所示化合物或其药学上可接受的盐为式(Ia)所示化合物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2021142847-appb-100014
    其中，环A、环Q、X 1、X 2、L、R 1如权利要求1定义。
  13. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自如下结构之一：
    Figure PCTCN2021142847-appb-100015
    Figure PCTCN2021142847-appb-100016
    Figure PCTCN2021142847-appb-100017
    Figure PCTCN2021142847-appb-100018
    Figure PCTCN2021142847-appb-100019
    Figure PCTCN2021142847-appb-100020
    Figure PCTCN2021142847-appb-100021
    Figure PCTCN2021142847-appb-100022
    Figure PCTCN2021142847-appb-100023
    Figure PCTCN2021142847-appb-100024
    Figure PCTCN2021142847-appb-100025
    Figure PCTCN2021142847-appb-100026
  14. 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
  15. 用于预防或者治疗MTAP活性降低或缺失的肿瘤的权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求14所述的药物组合物。
PCT/CN2021/142847 2020-12-31 2021-12-30 三环类化合物及用途 WO2022143864A1 (zh)

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