WO2023143356A1 - 用于治疗mtap缺失型癌症的甲硫氨酸腺苷转移酶2a抑制剂 - Google Patents

用于治疗mtap缺失型癌症的甲硫氨酸腺苷转移酶2a抑制剂 Download PDF

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WO2023143356A1
WO2023143356A1 PCT/CN2023/073092 CN2023073092W WO2023143356A1 WO 2023143356 A1 WO2023143356 A1 WO 2023143356A1 CN 2023073092 W CN2023073092 W CN 2023073092W WO 2023143356 A1 WO2023143356 A1 WO 2023143356A1
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alkyl
halogen
amino
cyano
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PCT/CN2023/073092
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王奎锋
张贵平
李家鹏
法里东
郑计岳
童晨骅
张婉春
张涛
沈瑛
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勤浩医药（苏州）有限公司
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    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to a compound for cancer treatment, in particular to a methionine adenosyltransferase 2A inhibitor, its preparation method, its pharmaceutical composition, and its medical use.
  • Methionine adenosyltransferase also known as S-adenosylmethionine synthetase (S-adenosylmethionine synthetase)
  • S-adenosylmethionine synthetase S-adenosylmethionine synthetase
  • S-Adenosylmethionine, SAM, AdoMet, or SAMe is considered to be an important rate-limiting step in the methionine metabolic cycle.
  • the MAT family includes three family members, MAT1A, MAT2A and MAT2B.
  • MAT1A is specifically expressed in human liver, while MAT2A and MAT2B are widely distributed in multiple human tissues.
  • MAT1A and MAT2A are widely distributed in multiple human tissues.
  • MAT1A and MAT2A are widely distributed in multiple human tissues.
  • MAT1A and MAT2A are widely distributed in multiple human tissues.
  • HCC hepatocellular carcinoma
  • Gene expression shift towards MAT2A promotes cancer invasion and metastasis, and is closely associated with increased metastasis and poor recurrence-free survival (RFS) in HCC patients.
  • RFS recurrence-free survival
  • MAT2A In addition to hepatocellular carcinoma, the abnormally elevated expression level of MAT2A also exists in gastric cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer and other tumors, and is closely related to the occurrence and development of tumors. Because MAT2A plays an important role in the pathogenesis of various tumors, and gene silencing of MAT2A can inhibit the proliferation of cancer cells such as liver cancer cells or gastric cancer cells and induce cell apoptosis. Therefore, MAT2A has become a drug target for anti-tumor therapy. See eg T. Li et al., J. Cancer 7(10) (2016) 1317-1327; T. Zhang et al., Acta Histochemical 115 (2013) 48-55.
  • MTAP is S-methyl-5'-thioadenosine phosphorylase, which is widely distributed in normal tissue cells and mainly catalyzes the conversion of methylthioadenosine (MTA) into 5'-methylthioribose-1 -phosphate (MTRP) and adenine, the process is an important part of the methionine salvage pathway in the human body.
  • MTA methylthioadenosine
  • MTRP 5'-methylthioribose-1 -phosphate
  • the gene encoding human MTAP is located on chromosome 9p21. Studies have shown that the frequency of homozygous deletion of chromosome 9p21 in all tumors is about 15%, and the frequency of deletions in different types of tumors is different.
  • Cancers with a high frequency of MTAP deletion include glioma, mesothelioma, esophageal cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, melanoma, non-small cell lung cancer, head and neck cancer, cholangiocarcinoma, esophagogastric cancer, osteosarcoma, diffuse colloid Tumor, gastric cancer, adrenocortical carcinoma, breast cancer, thymic carcinoma, hepatocellular carcinoma, ovarian cancer, renal cell carcinoma, etc. Further, K Marjon et al.
  • MTAP S-methyl-5'-thioadenosine phosphorylase
  • MAT2A inhibitors can be used as an effective tumor therapy.
  • the application provides an effective methionine adenosyltransferase 2A inhibitor, its preparation method, comprising The pharmaceutical composition thereof, and the medical application thereof are especially used for treating MTAP-deficient cancer.
  • the application provides a compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable salts ,
  • the compound represented by the formula (I) or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable salts has the structure shown in formula (IA):
  • the compound represented by the formula (I) or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable salts having a structure as shown in formula (IB 1 ), (IB 2 ), (IB 3 ), (IB 4 ) or (IB 5 ):
  • the compound represented by the formula (I) or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable salts having a structure as shown in formula (IC 1 ), (IC 2 ), (IC 3 ), (IC 4 ) or (IC 5 ):
  • the compound represented by the formula (I) or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable salts with optionally the following structure:
  • the compound represented by the formula (I) or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable salts with optionally the following structure:
  • the present application provides a preparation method of the compound of the above formula (I).
  • the present application provides a composition
  • a composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) or its stereoisomer, tautomer, solvate, hydrate, pro- Drugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable salts, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present application provides the compound of formula (I) described in any one of the foregoing or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically Acceptable salts, or the composition described in any one of the foregoing, and its use in inhibiting methionine adenylyltransferase 2A (MAT2A), the inhibition can be inhibition in vitro or in vivo.
  • MAT2A methionine adenylyltransferase 2A
  • the application provides the compound of formula (I) or its stereoisomer described in any one of the foregoing, Tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable salts, or any of the compositions described above, which inhibit the transfer of methionine adenosine Enzyme 2A (MAT2A) use in medicine.
  • MAT2A methionine adenosine Enzyme 2A
  • the present application provides the compound of formula (I) described in any one of the foregoing or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically Acceptable salt, or the composition of any one of the foregoing, its use in the treatment and/or prevention of cancer, especially the gene encoding methylthio adenosine phosphorylase (MTAP) is missing and/or not fully functioning of cancer.
  • MTAP methylthio adenosine phosphorylase
  • the present application provides the compound of formula (I) described in any one of the foregoing or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically Acceptable salt, or the composition described in any one of the foregoing, its use in the preparation of therapeutic and/or preventive cancer drugs, especially the gene encoding methylthio adenosine phosphorylase (MTAP) is deleted and/or incomplete functioning cancer.
  • MTAP methylthio adenosine phosphorylase
  • the present application provides a method for treating and/or preventing cancer, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of any one of the compounds of formula (I) described above or its stereoisomers, tautomers Body, solvate, hydrate, prodrug, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable salts, or any of the compositions described above, the cancer includes encoding methylthio adenosine phosphorylase (MTAP) Gene missing and/or not fully functional.
  • MTAP methylthio adenosine phosphorylase
  • the methionine adenylyltransferase 2A inhibitor with a novel structure provided by the application has excellent inhibitory activity.
  • Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 6 an alkyl group of carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl Base, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methyl butyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methyl
  • Alkylene means a saturated straight or branched chain aliphatic hydrocarbon radical having 2 residues derived by removal of two hydrogen atoms from the same carbon atom or two different carbon atoms of a parent alkane, which is A linear or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkylene group containing 1 to 12 carbon atoms, more preferably an alkylene group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylene examples include, but are not limited to, methylene (-CH 2 -), 1,1-ethylene (-CH(CH 3 )-), 1,2-ethylene (-CH 2 CH 2 -), 1,1-propylene (-CH(CH 2 CH 3 )-), 1,2-propylene (-CH 2 CH(CH 3 )-), 1,3-propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-butylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), etc.
  • the alkylene group may be optionally substituted independently by one or more substituents described herein.
  • Alkynyl means a group having from 2 to 8 carbon atoms and having at least one site of unsaturation (ie, a carbon-carbon sp triple bond) A linear or branched monovalent hydrocarbon group, wherein the alkynyl groups are optionally independently substituted with one or more substituents described herein. Examples include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), propynyl (propargyl, -CH2C ⁇ CH ), and the like.
  • Carbocycle or “cycloalkyl”, as used herein alternatively, refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, the cycloalkyl ring containing 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 8 carbon atoms, most preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Base, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyl includes spirocycloalkyl, fused cycloalkyl and bridged cycloalkyl. Wherein the cycloalkyl group may be optionally substituted independently by one or more substituents described herein.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a polycyclic group of 5 to 20 membered monocyclic rings sharing one carbon atom (called a spiro atom), which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of spiro atoms shared between the rings, the spirocycloalkyl group can be divided into single spirocycloalkyl, double spirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl, preferably single spirocycloalkyl and double spirocycloalkyl.
  • Non-limiting examples of spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl means a 5 to 20 membered all-carbon polycyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, one or more of which may contain one or more a double bond. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyl groups, preferably bicyclic or tricyclic.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • Bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group of 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl rings include cycloalkyls as described above (eg, monocyclic, spiro, fused, and bridged rings) fused to aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl rings wherein the parent structure is bonded to
  • the rings taken together are cycloalkyl, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl, and the like.
  • Alkoxy means (alkyl)-O- wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy. Wherein the alkoxy group may be optionally substituted independently by one or more substituents described herein.
  • Heterocycle or “heterocyclyl”, as used interchangeably herein, refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic ring substituent comprising 3 to 20 ring atoms, one or more of which is Heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, which may be optionally oxo-substituted (i.e., to form sulfoxides or sulfones), excluding ring portions of -OO-, -OS-, or -SS-, the remainder of the ring
  • the atom is carbon.
  • 1, 2, 3 and 4 are hetero atoms; more preferably contain 3 to 8 ring atoms (eg 3, 4, 5, 6, 7 and 8), of which 1-3 (eg eg 1, 2 and 3) are heteroatoms.
  • monocyclic heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholine base, homopiperazinyl, etc.
  • Polycyclic heterocyclyls include spiroheterocyclyls, fused heterocyclyls and bridged heterocyclyls. Wherein the heterocyclic group may be optionally substituted independently by one or more substituents described in this application.
  • “Spiroheterocyclyl” refers to 5 to 20 membered polycyclic heterocyclic groups sharing one atom (called spiro atom) between monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur , the sulfur may optionally be oxo-substituted (ie to form a sulfoxide or sulfone), with the remaining ring atoms being carbon. It may contain one or more double bonds. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (eg 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • the spiroheterocyclyl can be divided into single spiroheterocyclyl, double spiroheterocyclyl or polyspiroheterocyclyl, preferably single spiroheterocyclyl and double spiroheterocyclyl.
  • spiroheterocyclyls include:
  • “Fused heterocyclyl” means a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more bis bonds, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, said sulfur optionally being oxo-substituted (ie to form sulfoxides or sulfones), and the remaining ring atoms are carbon.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (eg 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed heterocyclic groups, preferably bicyclic or tricyclic.
  • Non-limiting examples of fused heterocyclic groups include:
  • “Bridged heterocyclyl” refers to a 5 to 14 membered polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms not directly attached, which may contain one or more double bonds, wherein one or more ring atoms are A heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur, said sulfur being optionally substituted with oxo (ie to form a sulfoxide or sulfone), the remaining ring atoms being carbon.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (eg 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • bridged heterocyclyl groups include:
  • the heterocyclyl ring includes a heterocyclyl as described above (eg, monocyclic, spiroheterocyclic, fused heterocyclic and bridged heterocyclic) fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein with the parent
  • the rings the structures are joined together are heterocyclyl, non-limiting examples of which include:
  • Aromatic ring or “aryl” are used interchangeably herein to refer to 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic rings (a fused polycyclic ring is a ring that shares adjacent pairs of carbon atoms) with a conjugated pi-electron system. ) group, preferably 6 to 10 members, such as phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring includes an aryl ring as described above fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring bonded to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples of which include :
  • aryl group may be optionally substituted independently by one or more substituents described herein.
  • Heteroaromatic ring and “heteroaryl” are used interchangeably herein to refer to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 (eg 1, 2, 3 and 4) heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5 to 10 membered (eg 5, 6, 7, 8, 9 or 10 membered), more preferably 5 or 6 membered, eg furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkyl Pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, etc.
  • the heteroaryl ring includes a heteroaryl as described above fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a heteroaryl ring, non-limiting examples of which include :
  • heteroaryl can be optionally independently substituted by one or more substituents described in the application, when substituted by When substituted, it may be substituted at any available point of attachment.
  • cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups mentioned above include residues derived by removing one hydrogen atom from a parent ring atom, or residues derived by removing two hydrogen atoms from the same or two different ring atoms of the parent Derived residues, ie "divalent cycloalkyl”, “divalent heterocyclyl", “arylene”, “heteroarylene”.
  • Cycloalkyloxy means cycloalkyl-O- in which cycloalkyl is as defined above. Wherein the cycloalkyloxy group may be optionally substituted independently by one or more substituents described herein.
  • Heterocyclyloxy means a heterocyclyl-O- group in which heterocyclyl is as defined above. Wherein the heterocyclyloxy group may be optionally substituted independently by one or more substituents described herein.
  • Aryloxy means an aryl-O- group in which aryl is as defined above. Wherein the aryloxy group may be optionally substituted independently by one or more substituents described herein.
  • Heteroaryloxy means a heteroaryl-O- group in which heteroaryl is as defined above. Wherein the heteroaryloxy group may be optionally substituted independently by one or more substituents described herein.
  • “Sulfonyl” refers to -SO2- . Wherein the sulfonyl group can be optionally substituted by the substituents described in this application, such as alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, arylsulfonyl, wherein alkyl, cycloalkyl, hetero Cyclic group and aryl group are as defined above.
  • Alkylthio means alkyl-S- in which alkyl is as defined above.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Cyano refers to -CN.
  • Amino means -NH2 optionally substituted with one or more substituents described herein to form, for example, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, heterocyclylamino, arylamino , where the alkyl, Cycloalkyl, heterocyclyl and aryl are as defined above.
  • Alkylamino refers to RNH- group, R is alkyl as defined above, for example, C 1 -C 6 alkylamino can be methylamino, ethylamino, etc.
  • Dialkylamino refers to the RR'N- group, wherein R and R' are alkyl as defined above, for example, di(C 1 -C 6 )alkylamino can be dimethylamino, methylethylamino wait.
  • C 1 -C 6 alkyl acyl as an example, non-limiting examples thereof include formyl, acetyl, 3-methylpentanoyl and the like.
  • Compounds of the present disclosure include isotopic derivatives thereof.
  • isotopically derivative refers to compounds that differ in structure only by the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • hydrogen is replaced by "deuterium” or “tritium”
  • fluorine is replaced by 18 F-fluorine label ( 18 F isotope), or 11 C-, 13 C-, or 14 C-enriched
  • carbon 11 C-, 13 C-, or 14 C-carbon labels; 11 C-, 13 C-, or 14 C-isotopes
  • Such compounds are useful, for example, as analytical tools or probes in biological assays, or as tracers for in vivo diagnostic imaging of disease, or as tracers for pharmacodynamic, pharmacokinetic or receptor studies.
  • the various deuterated forms of the compounds of the present disclosure mean that each available hydrogen atom attached to a carbon atom can be independently replaced by a deuterium atom. Those skilled in the art can refer to the relevant literature to synthesize the deuterated form of the compound.
  • deuterated starting materials can be used in the preparation of deuterated forms of the compounds, or they can be synthesized using conventional techniques using deuterated reagents, including but It is not limited to deuterated borane, trideuterioborane tetrahydrofuran solution, deuterated lithium aluminum hydride, deuterated ethyl iodide, deuterated methyl iodide, and the like.
  • Deuterated compounds generally retain comparable activity to undeuterated compounds, and can achieve better metabolic stability when deuterated at certain sites, thereby gaining certain therapeutic advantages.
  • Optional means that the subsequently described event or circumstance can but need not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs or does not occur.
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes cases where the heterocycle group is substituted with an alkyl group and cases where the heterocycle group is not substituted with an alkyl group .
  • Each independently means that at least two groups (or ring systems) present in the structure with the same or similar value ranges may have the same or different meanings under specific circumstances.
  • X and Y are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl or aryl, then when X is hydrogen, Y can be hydrogen, or halogen, hydroxyl, cyano, alkyl or Aryl; Similarly, when Y is hydrogen, X can be hydrogen, or halogen, hydroxyl, cyano, alkyl or aryl.
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms are independently substituted by a corresponding number of substituents. Possible or impossible substitutions can be determined (by experiment or theory) by those skilled in the art without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when bonded to a carbon atom with an unsaturated (eg, ethylenic) bond.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to a non-toxic but sufficient amount of the drug or agent to achieve the desired effect.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also depends on the specific active substance. The appropriate effective amount in each case can be determined by those skilled in the art according to routine experiments.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, and other components such as a physiologically/pharmaceutically acceptable carrier and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration to the organism, facilitating the absorption of the active ingredient thereby exerting biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” or “acceptable salts” refer to salts of the disclosed compounds, which are safe and effective when used in mammals, and have proper biological activity. Salts can be prepared separately during the final isolation and purification of the compounds, or by reacting the appropriate group with a suitable base or acid.
  • Bases commonly used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic bases, such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and organic bases, such as ammonia. Acids commonly used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids as well as organic acids.
  • Solidvate means a physical association of a compound of the present disclosure with one or more, preferably 1-3, solvent molecules, whether organic or inorganic. This physical association includes hydrogen bonding. In some cases, for example, when one or more, preferably 1-3, solvent molecules are incorporated in the crystal lattice of a crystalline solid, solvates will be isolated. Exemplary solvates include, but are not limited to, hydrates, ethanolates, methanolates, and isopropanolates. Solvation methods are well known in the art.
  • “Hydrate” refers to a substance formed by combining the compound of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof with water through non-covalent intermolecular forces. Common hydrates include, but are not limited to, hemihydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate, and the like.
  • Prodrug refers to a compound that can be transformed in vivo under physiological conditions, eg, by hydrolysis in blood, to yield the active prodrug.
  • “Pharmaceutically acceptable” means those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with patient tissues without undue toxicity, irritation, allergic response or other problems or complications disease, have a reasonable benefit/risk ratio, and are effective for the intended use.
  • Stereoisomers refer to compounds that have the same chemical structure, but differ in the way the atoms or groups are arranged in space. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformers (rotamers), geometric (cis/trans) isomers, atropisomers, and the like.
  • Tautomers refer to isomers of compounds that differ from each other in the position of the protons and/or in the distribution of electrons.
  • In vitro refers to a biological entity, biological process or biological response under artificial conditions outside the body.
  • cells grown in vitro are understood to mean cells grown in an environment external to the body, eg in test tubes, culture dishes or microtiter plates.
  • the application provides a compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable salts ,
  • w is CR 3 or N
  • x is CR 4 or N
  • y is CR 5 or N
  • z is CR 6 or N
  • v and u are independently selected from C or N;
  • R and R are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, sulfonyl, halogen, cycloalkyl, cyano, amino, acyl , hydroxyl, heteroaryl, heteroaryl Oxygen, heterocyclyl, heterocyclyloxy and cycloalkyloxy; optionally R 3 is further substituted by one or more R 3a , optionally R 5 is further substituted by one or more R 5a , each of R 3a and R 5a is independently selected from Alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, halogen, sulfonyl, cycloalkyl, cyano, amino, acyl, hydroxy, heteroaryl, heteroaryloxy, Cycloalkyloxy, heterocyclyl and heterocyclyloxy; Optionally, R 3a is further substituted by one or more R 3b , R 5a is further
  • R and R are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, sulfonyl, halogen, cycloalkyl, cyano, amino and acyl; alternatively, R 4 is further substituted by one or more R 4a , R 6 is further substituted by one or more R 6a , each of R 4a and R 6a is independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, amino, alkylamino and dialkylamino ;
  • R 1 is -X 1 -R 7 , wherein X 1 is a bond or an alkylene group, optionally, the X 1 is substituted by one or more X 1a , and each X 1a is independently selected from halogen, alkane and cycloalkyl; said R 7 is selected from cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, wherein R 7 is optionally substituted by one or more R 7a , and each R 7a is selected from alkyl radical, alkoxy, hydroxyl, sulfonyl, halogen, cyano, alkenyl, alkynyl, carboxyl, acyl, amino, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, oxo and ureido Substitution ; Optionally, R 7a is further substituted by one or more R 7b selected from halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl, amino, alkenyl, alky
  • B is selected from 5, 6 or 7 membered aryl or heteroaryl, wherein B is optionally substituted by one or more R ;
  • Each R is independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, aryl, hetero Aryl, heteroaryloxy, cyano, amino, acyl, sulfonyl and oxo, or two adjacent R2 form a 3-7 membered carbocycle, heterocycle, aromatic ring or heteroaryl ring;
  • the R 2 or two adjacent R 2 form a 3-7 membered carbocycle, heterocycle, aromatic ring or heteroaryl ring.
  • each R 2a is independently selected from halogen, alkyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy, amino, heteroaryl, cycloalkyl, aryl, alkyl Amino, dialkylamino, hydroxyl, sulfonyl, alkoxy, cyano, alkenyl, acyl, alkynyl and oxo;
  • the R 2a is further substituted by one or more R 2b ,
  • Each R 2b is independently selected from alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy substituted by 0-3 halogen, halogen, hydroxyl, unsubstituted or alkyl substituted by 0-3 halogen substituted heterocyclyl, cyano and oxo, preferably selected from alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, halogen, hydroxy and oxo.
  • the B is a 6-membered heteroaryl.
  • the B is selected from:
  • the B is a 5-membered aryl or heteroaryl.
  • the B is a 5-membered heteroaryl group comprising at least two heteroatoms selected from N, O, and S.
  • B is optionally substituted with one or more R 2 , each R 2 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl with 3-10 ring atoms, cycloalkyloxy with 3-10 ring atoms, cycloalkyloxy with 4-10 ring atoms Heterocyclyl, heterocyclyloxy with 4-10 ring atoms, aryl with 6-10 ring atoms, heteroaryl with 5-10 ring atoms, heterocyclyl with 5-10 ring atoms Aryloxy, cyano, amino, acyl, sulfonyl and oxo; preferably, said R 2 is selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -
  • two adjacent R 2 form a 5-6 membered carbocycle, heterocycle or heteroaryl ring; preferably form a 5-6 membered heterocycle or heteroaryl ring; more preferably form where dotted line Indicates where the loop connects to the parent structure.
  • the R 2 or the ring structure formed by two adjacent R 2s is further substituted by one or more R 2a , and each R 2a is independently selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl , a heterocyclyl group having 4-10 ring atoms, a heterocyclyloxy group having 4-10 ring atoms, an amino group, a heteroaryl group having 5-10 ring atoms, a ring having 3-10 ring atoms Alkyl, aryl with 6-10 ring atoms, C 1 -C 6 alkylamino, di(C 1 -C 6 )alkylamino, hydroxyl, sulfonyl, C 1 -C 6 alkoxy, cyano group, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl and oxo; preferably, each R 2a is independently selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, having 5-6 rings atom heterocyclyl
  • the R 2a is further substituted by one or more R 2b , and each R 2b is selected from C 1 -C 3 alkyl substituted by 0-3 halogens, C 1 -C 3 alkyls substituted by 0-3 halogens Substituted C 1 -C 3 alkoxy, Halogen, hydroxy, 5-6 membered heterocyclyl unsubstituted or substituted by C 1 -C 3 alkyl, cyano and oxo, preferably C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy , halogen, hydroxyl and oxo; more preferably, each R 2b is independently selected from methoxy, methyl.
  • each R 2b is selected from alkyl substituted or unsubstituted piperazinyl, preferably C 1 -C 3 alkyl substituted piperazinyl.
  • each R 2b is independently selected from methoxy, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, N-methylpiperazinyl, and cyano.
  • the R 3 is selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, sulfonyl, Halogen, cycloalkyl having 3-10 ring atoms, cyano, amino, acyl, hydroxyl, heteroaryl having 5-10 ring atoms, heteroaryloxy having 5-10 ring atoms, having Heterocyclyl with 5-10 ring atoms, heterocyclyloxy with 5-10 ring atoms and cycloalkyloxy with 3-10 ring atoms; preferably, said R is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, cyano, Amino, acyl, hydroxyl,
  • each R 3a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 Alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, di(C 1 -C 6 alkyl)amino, halogen, sulfonyl, cycloalkyl having 3-10 ring atoms, Cyano, amino, acyl, hydroxyl, heteroaryl with 5-10 ring atoms, heteroaryloxy with 5-10 ring atoms, cycloalkyloxy with 3-10 ring atoms, A heterocyclyl group with 5-10 ring atoms and a heterocyclyloxy group with 5-10 ring atoms; preferably, each of the R 3a is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 Alkenyl, C 2 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4
  • the R 3a is further substituted by one or more R 3b , each R 3b is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, hydroxyl, C 1 -C 3 alkoxy, Amino.
  • the R 4 is selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, sulfonyl , halogen, cycloalkyl with 3-10 ring atoms, cyano, amino and acyl; preferably, said R is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, sulfonyl, halogen, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, cyano, amino and acyl; more preferably, said R is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano.
  • R 4 is further substituted by one or more R 4a , each R 4a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, amino, C 1 -C 6 alkylamino and di( C 1 -C 6 ) alkylamino; preferably, each R 4a is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, amino, C 1 -C 3 alkylamino and di(C 1 -C 3 ) Alkylamino.
  • R 5 is selected from halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy radical, cycloalkyl having 3-10 ring atoms, cycloalkyloxy having 3-10 ring atoms, heterocyclyl having 4-10 ring atoms, heteroaryl having 5-10 ring atoms group; preferably, said R 5 is selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, cycloalkyl with 3-6 ring atoms Cycloalkyloxy, heterocyclyl with 4-6 ring atoms, heteroaryl with 5-6 ring atoms; more preferably, said R is selected from chlorine, fluorine, bromine, iodine, cyano , ethyl, positive
  • R 5 is further substituted by one or more R 5a , each R 5a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, having 3-10 cycloalkyl, cyano, amino and hydroxyl of 3 ring atoms; preferably, each of said R 5a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, cyano, cycloalkane having 3-6 ring atoms group; more preferably, said R 5a are each independently selected from fluorine, cyano.
  • R 6 is selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 Alkylthio, sulfonyl, halogen, cycloalkyl with 3-10 ring atoms, cyano, amino and acyl; preferably, said R 6 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 - C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, sulfonyl, halogen, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, cyano , amino and acyl; more preferably, said R is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, me
  • R 6 is further substituted by one or more R 6a , each R 6a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, amino, C 1 -C 6 alkylamino and di( C 1 -C 6 ) alkylamino; preferably, each of said R 6a is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, amino, C 1 -C 3 alkylamino and di(C 1 -C 3 ) Alkylamino.
  • the R 1 is -X 1 -R 7 , wherein X 1 is a bond or methylene.
  • the X 1 is substituted by one or more X 1a , each X 1a is independently selected from halogen and C 1 -C 3 alkyl; preferably methyl.
  • the R is selected from cycloalkyl with 4-10 ring atoms, aryl with 6-12 ring atoms, heteroaryl with 5-12 ring atoms, 3- Heterocyclyl with 12 ring atoms;
  • said R 7 is selected from the following groups:
  • said R 7 is selected from the following groups:
  • R 7 is optionally substituted by one or more R 7a , each R 7a is independently selected from oxo, halogen, C 1 -C 6 alkyl, having 3-10 ring atoms Cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, cycloalkyloxy with 3-6 ring atoms, cyano, amino, hydroxyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl , sulfonyl, acyl, carboxyl, heterocyclyl with 3-12 ring atoms, heteroaryl and ureido with 5-10 ring atoms; preferably, each of the R 7a is independently selected from oxo , halogen, C 1 -C 4 alkyl, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, C 1 -C 4 alkoxy, cycloalkyloxy with 3-4 ring atoms, cyano, amino , hydroxyl, C
  • R 7a is further substituted by one or more R 7b selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxyl, amino, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkylamino, di(C 1 -C 6 ) alkylamino, sulfonyl, heterocyclyl having 3-6 ring atoms and Heteroaryl having 5-6 ring atoms; preferably, each R 7b is independently selected from halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxyl, amino, C 2 - C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 3 alkylamino, di(C 1 -C 3 ) alkylamino, sulfonyl, heterocyclyl having 3-6 ring atoms and having A heteroaryl
  • R when X is methylene, R is not substituted or unsubstituted aryl.
  • the R 1 is selected from the following structures, wherein the dotted line Indicates where R 1 connects to the parent structure:
  • w is CR 3
  • x is CR 4
  • y is CR 5
  • R 3 , R 4 , and R 5 are as defined in any one of the preceding embodiments.
  • the compound represented by any one of the aforementioned formula (I) or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable has the structure shown in formula (IA):
  • n is selected from N, O, S, NR 9 and CR 9 ;
  • t is selected from N, O, S, NR 8 and CR 8 ;
  • q is selected from N, O, S, NR 2 and CR 2 ;
  • w, x, y, z, v, u, R 1 or R 2 are as defined in any one of the previous embodiments.
  • At least two of m, t, q, v, u are substituted or unsubstituted heteroatoms, preferably, the heteroatoms are N, O or S.
  • R when X is methylene, R is not substituted or unsubstituted aryl.
  • w is CR 3
  • x is CR 4
  • y is CR 5
  • R 3 , R 4 , and R 5 are as defined in any one of the preceding embodiments.
  • the compound represented by any one of the aforementioned formula (I) or its stereoisomer, mutual Isomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable salts said compounds have formulas such as (IB 1 ), (IB 2 ), (IB 3 ), (IB 4 ) or the structure shown in (IB 5 ):
  • At least one of v, u, m and t is a substituted or unsubstituted heteroatom, preferably Preferably, the heteroatom is N, O or S.
  • v, u, m and t are substituted or unsubstituted heteroatoms, preferably, the heteroatoms are N, O or S.
  • R when X is methylene, R is not substituted or unsubstituted aryl.
  • w is CR 3
  • x is CR 4
  • y is CR 5
  • R 3 , R 4 , and R 5 are as defined in any one of the preceding embodiments.
  • the compound represented by any one of the aforementioned formula (I) or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable of Salt the compound has a structure as shown in formula (IC 1 ), (IC 2 ), (IC 3 ), (IC 4 ) or (IC 5 ):
  • w, x, z, v, u, m, t, R 1 , R 2 or R 5 are as defined in any one of the preceding embodiments.
  • At least one of v, u, m and t is a substituted or unsubstituted heteroatom, preferably Preferably, the heteroatom is N, O or S.
  • v, u, m and t are substituted or unsubstituted heteroatoms, preferably, the heteroatoms are N, O or S.
  • R when X is methylene, R is not substituted or unsubstituted aryl.
  • the w is CR 3
  • x is CR 4
  • R 3 and R 4 are as defined in any one of the previous embodiments.
  • the compound represented by any one of the aforementioned formula (I) or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable is selected from the following structures:
  • the compound represented by any one of the aforementioned formula (I) or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable is selected from the following structures:
  • the compound is selected from the following structures:
  • w, x, z, R 1 , R 2 or R 5 are as defined in any one of the preceding embodiments.
  • R when X is methylene, R is not substituted or unsubstituted aryl.
  • the w is CR 3
  • x is CR 4
  • R 3 and R 4 are as defined in any one of the previous embodiments.
  • R 2 , R 8 , and R 9 described in any one of the foregoing are independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl Oxy, heterocyclyl, heterocyclyloxy, aryl, heteroaryl, heteroaryloxy, cyano, amino, acyl, sulfonyl and oxo.
  • R 2 described in any of the foregoing is selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl with 3-10 ring atoms, cycloalkyloxy with 3-10 ring atoms, heterocyclyl with 4-10 ring atoms, cycloalkyl with 4-10 ring atoms Heterocyclyloxy, aryl with 6-10 ring atoms, heteroaryl with 5-10 ring atoms, heteroaryloxy with 5-10 ring atoms, cyano, amino, acyl, Sulfonyl and oxo; preferably, said R is selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 Alkynyl, cycloalkyl
  • R 8 and R 9 described in any one of the foregoing are independently selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkene radical, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl having 3-10 ring atoms, cycloalkyloxy having 3-10 ring atoms, heterocyclyl having 4-10 ring atoms, having 4 -heterocyclyloxy with 10 ring atoms, aryl with 6-10 ring atoms, heteroaryl with 5-10 ring atoms, heteroaryloxy with 5-10 ring atoms, cyano group, amino group, acyl group, sulfonyl group and oxo group;
  • said R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 2 -C 4 alkenyl, C 2
  • the adjacent R 8 and R 2 form a 3-7 membered carbocycle, heterocycle, aromatic ring or heteroaromatic ring; preferably form a 5-6 membered carbocycle, heterocycle or heterocycle An aromatic ring; more preferably a 5-6 membered heterocyclic or heteroaryl ring is formed.
  • the adjacent R 8 and R 9 form a 3-7 membered carbocycle, heterocycle, aromatic ring or heteroaromatic ring; preferably form a 5-6 membered carbocycle, heterocycle or heterocycle Aromatic ring; more preferably forming a 5-6 membered heterocyclic or heteroaromatic ring, for example forming where dotted line Indicates where the loop connects to the parent structure.
  • the R 2 is further substituted with one or more R 2a .
  • said R 8 is further substituted with one or more R 8a .
  • the R 9 is further substituted with one or more R 9a .
  • the ring formed by adjacent R 8 and R 2 is further substituted by one or more R 2a or R 8a .
  • the ring formed by the adjacent R 8 and R 9 is further substituted by one or more R 9a or R 8a ;
  • any one of the aforementioned R 2a , R 9a or R 8a is independently selected from halogen, alkyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy, amino, heteroaryl, acyl, cycloalkyl, Aryl, alkylamino, dioxane ylamino, hydroxy, sulfonyl, alkoxy, cyano, alkenyl, alkynyl and oxo.
  • each R 2a is independently selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, heterocyclyl having 4-10 ring atoms, heterocyclyloxy having 4-10 ring atoms , amino, heteroaryl having 5-10 ring atoms, cycloalkyl having 3-10 ring atoms, aryl having 6-10 ring atoms, C 1 -C 6 alkylamino, di(C 1 -C 6 ) alkylamino, hydroxy, sulfonyl, C 1 -C 6 alkoxy, cyano, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl and oxo; preferably, each One R 2a is independently selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, heterocyclyl with 5-6 ring atoms, heterocyclyloxy with 5-6 ring atoms, amino, 5-6 heteroaryl with 3-6 ring atoms, cycloalkyl with 3-6
  • said R 8a or R 9a are independently selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, heterocyclyl with 4-10 ring atoms, heterocycle with 4-10 ring atoms oxy, amino, heteroaryl with 5-10 ring atoms, cycloalkyl with 3-10 ring atoms, aryl with 6-10 ring atoms, C 1 -C 6 alkylamino, Di(C 1 -C 6 )alkylamino, hydroxy, sulfonyl, C 1 -C 6 alkoxy, cyano, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl and oxo; preferred Alternatively, each R 8a or R 9a is independently selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, heterocyclyl having 5-6 ring atoms, heterocyclyloxy having 5-6 ring atoms, Amino, heteroaryl with 5-6 ring atoms, cyclo
  • the R 2a is further substituted with one or more R 2b .
  • said R 8a is further substituted with one or more R 8b .
  • said R 9a is further substituted with one or more R 9b .
  • each of R 2b , R 8b or R 9b is selected from alkyl substituted by 0-3 halogen, alkoxy substituted by 0-3 halogen, halogen, hydroxyl, unsubstituted Or heterocyclyl, cyano and oxo substituted by alkyl, preferably selected from alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy and oxo.
  • each R 2b is independently selected from C 1 -C 3 alkyl substituted by 0-3 halogen, C 1 -C 3 alkoxy substituted by 0-3 halogen, halogen, hydroxyl, 5-6 membered heterocyclyl, cyano and oxo, unsubstituted or substituted by C 1 -C 3 alkyl, preferably C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogen, hydroxyl And oxo;
  • each R 2b is independently selected from methoxy, methyl.
  • the R 8b or R 9b are independently selected from C 1 -C 3 alkyl substituted by 0-3 halogen, C 1 -C 3 alkoxy substituted by 0-3 halogen , halogen, hydroxyl, 5-6 membered heterocyclyl unsubstituted or substituted by C 1 -C 3 alkyl, cyano and oxo, preferably C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy Group, halogen, hydroxyl and oxo group; preferably, said R 8b or R 9b are independently selected from methoxy, methyl.
  • said R 8b or R 9b are independently selected from methoxy, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, N-methylpiperazinyl and cyano base.
  • the compound represented by the formula (I) described in the present application or its stereoisomer, tautomer, solvate, hydrate, prodrug, stable isotope derivative and pharmaceutically acceptable salt For example package Brackets (IA), (IB 1 ), (IB 2 ), (IB 3 ), (IB 4 ), (IB 5 ), (IC 1 ), (IC 2 ), ( IC 3 ) , (IC 4 ) or (IC 5 ), or comprise a structure as shown in the following formula:
  • each substituent thereof can optionally be derived from any one of the above-mentioned embodiments or a combination of said embodiments.
  • the compound described in this application or its stereoisomer, tautomer, solvate, hydrate, prodrug, stable isotope derivative and pharmaceutically acceptable salt in:
  • the R 3 is selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, sulfonyl, halogen, having 3-10 Cycloalkyl, cyano, amino, acyl, hydroxyl, heteroaryl with 5-10 ring atoms, heteroaryloxy with 5-10 ring atoms, heteroaryloxy with 5-10 ring atoms The heterocyclyl group, the heterocyclyloxy group with 5-10 ring atoms and the cycloalkyloxy group with 3-10 ring atoms;
  • R 3 is further substituted by one or more R 3a , each R 3a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, di(C 1 -C 6 alkyl)amino, halogen, sulfonyl, cycloalkyl with 3-10 ring atoms, cyano, amino , acyl, hydroxyl, heteroaryl with 5-10 ring atoms, heteroaryloxy with 5-10 ring atoms, cycloalkyloxy with 3-10 ring atoms, cycloalkyloxy with 5-10 ring atom heterocyclyl and heterocyclyloxy having 5-10 ring atoms;
  • R 3a is further substituted by one or more R 3b , each R 3b is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, hydroxyl, C 1 -C 3 alkoxy, amino;
  • the R 4 is selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, Sulfonyl, halogen, cycloalkyl with 3-10 ring atoms, cyano, amino and acyl;
  • R 4 is further substituted by one or more R 4a , each R 4a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, amino, C 1 -C 6 alkylamino and di(C 1 -C 6 ) alkylamino;
  • the R 5 is selected from halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, with 3 - cycloalkyl with 10 ring atoms, cycloalkyloxy with 3-10 ring atoms, heterocyclyl with 4-10 ring atoms, heteroaryl with 5-10 ring atoms;
  • R 5 is further substituted by one or more R 5a , each R 5a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, having 3-10 rings Atoms of cycloalkyl, cyano, amino and hydroxyl;
  • the R 6 is selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, Sulfonyl, halogen, cycloalkyl with 3-10 ring atoms, cyano, amino and acyl;
  • R 6 is further substituted by one or more R 6a , each R 6a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, amino, C 1 -C 6 alkylamino and di(C 1 -C 6 ) alkylamino;
  • the R 1 is -X 1 -R 7 , wherein X 1 is a bond or methylene;
  • the X 1 is substituted by one or more X 1a , each X 1a is independently selected from halogen and C 1 -C 3 alkyl;
  • Said R is selected from cycloalkyl with 4-10 ring atoms, aryl with 6-12 ring atoms, heteroaryl with 5-12 ring atoms, heteroaryl with 3-12 ring atoms ring group;
  • R 7 is optionally substituted by one or more R 7a , and each R 7a is independently selected from oxo, halogen, C 1 -C 6 alkyl, cycloalkyl having 3-10 ring atoms, C 1 -C 6 alkoxy, cycloalkyloxy with 3-6 ring atoms, cyano, amino, hydroxyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, sulfonyl, acyl A group, a carboxyl group, a heterocyclic group with 3-12 ring atoms, a heteroaryl group with 5-10 ring atoms and a ureido group;
  • R 7a is further substituted by one or more R 7b selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxyl, amino , C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkylamino, di(C 1 -C 6 ) alkylamino, sulfonyl, heterocyclyl with 3-6 ring atoms and 5 -heteroaryl of 6 ring atoms;
  • R 7 is not substituted or unsubstituted aryl
  • the R 2 is selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, having 3-10 ring atoms Cycloalkyl, cycloalkyloxy with 3-10 ring atoms, heterocyclyl with 4-10 ring atoms, heterocyclyloxy with 4-10 ring atoms, 6-10 Aryl with ring atoms, heteroaryl with 5-10 ring atoms, heteroaryloxy with 5-10 ring atoms, cyano, amino, acyl, sulfonyl and oxo;
  • each R 2a is independently selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, heterocyclyl having 4-10 ring atoms, Heterocyclyloxy with 4-10 ring atoms, amino, heteroaryl with 5-10 ring atoms, cycloalkyl with 3-10 ring atoms, aryl with 6-10 ring atoms , C 1 -C 6 alkylamino, di(C 1 -C 6 )alkylamino, hydroxyl, sulfonyl, C 1 -C 6 alkoxy, cyano, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 - C alkynyl and oxo;
  • the R 2a is further substituted by one or more R 2b , and each R 2b is selected from C 1 -C 3 alkyl substituted by 0-3 halogen, C 1 -C 3 alkyl substituted by 0-3 halogen C 1 -C 3 alkoxy, halogen, hydroxy, 5-6 membered heterocyclyl unsubstituted or substituted by C 1 -C 3 alkyl, cyano and oxo, preferably C 1 -C 3 alkyl , C 1 -C 3 alkoxy, halogen, hydroxyl and oxo;
  • the R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, having Cycloalkyl with 3-10 ring atoms, cycloalkyloxy with 3-10 ring atoms, heterocyclyl with 4-10 ring atoms, heterocyclyloxy with 4-10 ring atoms , with 6-10 aryl with 5-10 ring atoms, heteroaryl with 5-10 ring atoms, heteroaryloxy, cyano, amino, acyl, sulfonyl and oxo with 5-10 ring atoms, or adjacent R 8 and R 9 form a 5-6 membered carbocycle, heterocycle or heteroaromatic ring;
  • the R 8 is further substituted by one or more R 8a ;
  • the R 9 is further substituted by one or more R 9a ;
  • the adjacent R 8 and The carbocycle, heterocycle or heteroaromatic ring formed by R9 is further substituted by one or more R8a or R9a ;
  • the R 8a or R 9a are independently selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, heterocyclyl having 4-10 ring atoms, heterocyclyloxy having 4-10 ring atoms, amino, Heteroaryl with 5-10 ring atoms, cycloalkyl with 3-10 ring atoms, aryl with 6-10 ring atoms, C 1 -C 6 alkylamino, di(C 1 -C 6 ) alkylamino, hydroxyl, sulfonyl, C 1 -C 6 alkoxy, cyano, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl and oxo;
  • the R 8a is further substituted by one or more R 8b ; optionally, the R 9a is further substituted by one or more R 9b ; the R 8b or R 9b are independently selected from C 1 -C 3 alkyl substituted by 0-3 halogen, C 1 -C 3 alkoxy substituted by 0-3 halogen, halogen, hydroxy, unsubstituted or substituted by C 1 -C 3 alkyl 5-6 membered heterocyclic group, cyano group and oxo group, preferably C 1 -C 3 alkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group, halogen, hydroxyl group and oxo group.
  • the compound described in this application or its stereoisomer, tautomer, solvate, hydrate, prodrug, stable isotope derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • the R 3 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen, having 3-6 ring atoms Cycloalkyl, cyano, amino, acyl, hydroxyl, heteroaryl with 5-6 ring atoms, heteroaryloxy with 5-6 ring atoms, heterocycle with 5-6 ring atoms A group, a heterocyclyloxy group with 5-6 ring atoms and a cycloalkyloxy group with 3-6 ring atoms;
  • R 3 is further substituted by one or more R 3a , each R 3a is independently selected from C 1 -C 3 Alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkylamino, di(C 1 -C 3 alkyl)amino, halogen , sulfonyl, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, cyano, amino, acyl, hydroxyl, heteroaryl with 5-6 ring atoms, heteroaryloxy with 5-6 ring atoms , cycloalkyloxy with 3-6 ring atoms, heterocyclyl with 5-6 ring atoms and heterocyclyloxy with 5-6 ring atoms;
  • R 3a is further substituted by one or more R 3b , each R 3b is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, hydroxyl, C 1 -C 3 alkoxy, amino;
  • the R 4 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, Sulfonyl, halogen, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, cyano, amino and acyl;
  • R 4 is further substituted by one or more R 4a , each R 4a is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, amino, C 1 -C 3 alkylamino and di(C 1 -C 3 ) alkylamino;
  • Said R is selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, cycloalkyloxy with 3-6 ring atoms , a heterocyclic group with 4-6 ring atoms, a heteroaryl group with 5-6 ring atoms;
  • R 5 is further substituted by one or more R 5a , each R 5a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, cyano, cycloalkyl having 3-6 ring atoms;
  • the R 6 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, Sulfonyl, halogen, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, cyano, amino and acyl;
  • R 6 is further substituted by one or more R 6a , each R 6a is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, amino, C 1 -C 3 alkylamino and di(C 1 -C 3 ) alkylamino;
  • the R 1 is -X 1 -R 7 , wherein X 1 is a bond or methylene;
  • the X 1 is substituted by one or more X 1a , and X 1a is methyl;
  • the R 7 is selected from the following groups:
  • said R 7 is selected from the following groups:
  • R 7 is optionally substituted by one or more R 7a , and each R 7a is independently selected from oxo, halogen, C 1 -C 4 alkyl, cycloalkyl having 3-6 ring atoms, C 1 -C 4 alkoxy, cycloalkyloxy with 3-4 ring atoms, cyano, amino, hydroxyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, sulfonyl, acyl , carboxyl, heterocyclyl with 3-6 ring atoms, heteroaryl and ureido with 5-6 ring atoms;
  • R 7a is further substituted by one or more R 7b , said R 7b are independently selected from halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxyl, amino, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 3 alkylamino, di(C 1 -C 3 ) alkylamino, sulfonyl, heterocyclyl having 3-6 ring atoms and Heteroaryl having 5-6 ring atoms;
  • R 7 is not substituted or unsubstituted aryl
  • the R 2 is selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, having 3-6 ring atoms Cycloalkyl with 3-6 ring atoms, cycloalkyloxy with 5-6 ring atoms sub-heterocyclyl, heterocyclyloxy with 5-6 ring atoms, aryl with 6-10 ring atoms, heteroaryl with 5-6 ring atoms, heteroaryl with 5-6 ring atoms heteroaryloxy, cyano, amino, acyl, sulfonyl and oxo;
  • each R 2a is independently selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, heterocyclyl having 5-6 ring atoms, Heterocyclyloxy with 5-6 ring atoms, amino, heteroaryl with 5-6 ring atoms, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, aryl with 6-10 ring atoms , C 1 -C 3 alkylamino, di(C 1 -C 3 )alkylamino, hydroxyl, sulfonyl, C 1 -C 4 alkoxy, cyano, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 - C alkynyl and oxo;
  • each R 2b is selected from methoxy, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, N - methylpiperazinyl and cyano, preferably methoxy, methyl;
  • the R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, with Cycloalkyl with 3-6 ring atoms, cycloalkyloxy with 3-6 ring atoms, heterocyclyl with 5-6 ring atoms, heterocyclyloxy with 5-6 ring atoms , aryl with 6 ring atoms, heteroaryl with 5-6 ring atoms, heteroaryloxy with 5-6 ring atoms, cyano, amino, acyl, sulfonyl and oxo, Or adjacent R 8 and R 9 form a 5-6 membered heterocyclic or heteroaromatic ring;
  • the R 8 is further substituted by one or more R 8a ;
  • the R 9 is further substituted by one or more R 9a ;
  • the adjacent R 8 and The heterocyclic or heteroaromatic ring formed by R 9 is further substituted by one or more R 8a or R 9a ;
  • the R 8a or R 9a are independently selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, heterocyclyl having 5-6 ring atoms, heterocyclyloxy having 5-6 ring atoms, amino, Heteroaryl with 5-6 ring atoms, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, aryl with 6 ring atoms, C 1 -C 3 alkylamino, bis(C 1 -C 3 ) Alkylamino, hydroxy, sulfonyl, C 1 -C 4 alkoxy, cyano, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl and oxo;
  • the R 8a is further substituted by one or more R 8b ; optionally, the R 9a is further substituted by one or more R 9b ; the R 8b or R 9b are independently selected from Methoxy, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, N-methylpiperazinyl and cyano, preferably methoxy, methyl.
  • the compound described in this application or its stereoisomer, tautomer, solvate, hydrate, prodrug, stable isotope derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • the R is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, piperidinyloxy;
  • R 3 is further substituted by one or more R 3a , each R 3a is independently selected from methyl, dimethylamino;
  • R 3a is further substituted by one or more R 3b , each R 3b is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, hydroxyl, C 1 -C 3 alkoxy, amino;
  • the R is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano;
  • R 4 is further substituted by one or more R 4a , each R 4a is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, amino, C 1 -C 3 alkylamino and di(C 1 -C 3 ) alkylamino;
  • the R is selected from chlorine, fluorine, bromine, iodine, cyano, ethyl, n-propyl, isopropyl, methyl, cyclopropyl, methoxy, cyclopropyloxy;
  • R 5 is further substituted by one or more R 5a , each R 5a is independently selected from fluorine, cyano;
  • the R is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, methoxy, cyclopropyloxy, cyano;
  • R 6 is further substituted by one or more R 6a , each R 6a is independently selected from C 1 -C 3 Alkyl, halogen, amino, C 1 -C 3 alkylamino and di(C 1 -C 3 )alkylamino;
  • the R 1 is -X 1 -R 7 , wherein X 1 is a bond or methylene;
  • the X 1 is substituted by one or more X 1a , and X 1a is methyl;
  • the R 7 is selected from the following groups:
  • said R 7 is selected from the following groups:
  • R 7 is optionally substituted by one or more R 7a , each R 7a is independently selected from fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano, methoxy, methyl, cyclopropyloxy, cyclopropyl A group, preferably selected from fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano, methoxy, methyl, cyclopropyloxy;
  • R 7a is further substituted by one or more R 7b , said R 7b are respectively selected from fluorine, chlorine, bromine;
  • R 7 is not substituted or unsubstituted aryl
  • the R is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyano, methoxy, oxo;
  • each R 2a is independently selected from methyl, chlorine, fluorine, phenyl, cyclopropyl, oxo, amino, methyl Amino, dimethylamino, methoxy, hydroxy, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, preferably selected from methyl, chloro, fluoro, phenyl, cyclopropyl, oxo, amino, methylamino, di Methylamino, methoxy, hydroxyl, pyridyl, pyrazolyl;
  • each R 2b is selected from a Oxygen, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, N-methylpiperazinyl and cyano, preferably methoxy, methyl;
  • the R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyano, methoxy, oxo, cyclopropyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuryl , phenyl, propenyl, or adjacent R 8 and R 9 form
  • the R 8 is further substituted by one or more R 8a ;
  • the R 9 is further substituted by one or more R 9a ;
  • the adjacent R 8 and The ring formed by R 9 is further substituted by one or more R 8a or R 9a ;
  • the R 8a or R 9a are independently selected from methyl, chlorine, fluorine, bromine, phenyl, cyclopropyl, oxo, amino, methylamino, dimethylamino, methoxy, hydroxyl, pyridine Base, pyrazolyl, sulfonyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, isoxazolyl, pyrimidinyl; preferably, each R 8a or R 9a is independently selected from methyl, chlorine, fluorine, bromine, phenyl , cyclopropyl, oxo, amino, methylamino, dimethylamino, methoxy, hydroxyl, pyridyl, pyrazolyl, sulfonyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, isoxazolyl;
  • the R 8a is further substituted by one or more R 8b ; optionally, the R 9a is further substituted by one or more R 9b ; the R 8b or R 9b are independently selected from Methoxy, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, N-methylpiperazinyl and cyano, preferably methoxy, methyl.
  • the application provides the compound represented by formula (I) or its stereoisomer, tautomer, solvate, hydrate, prodrug, stable isotope derivative and pharmaceutically acceptable salt, the compound has Optionally the following structure:
  • w is CR 3
  • R 3 is selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, Sulfonyl, halogen, cycloalkyl having 3-10 ring atoms, cyano, amino, acyl, hydroxyl, heteroaryl having 5-10 ring atoms, heteroaryloxy having 5-10 ring atoms A group, a heterocyclyl group having 5-10 ring atoms, a heterocyclyloxy group having 5-10 ring atoms and a cycloalkyloxy group having 3-10 ring atoms; preferably, the R3 is selected from from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen, cycloalkyl having 3-6 ring atom
  • R 3 is further substituted by one or more R 3a , each R 3a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, di(C 1 -C 6 alkyl)amino, halogen, sulfonyl, cycloalkyl with 3-10 ring atoms, cyano, amino , acyl, hydroxyl, heteroaryl with 5-10 ring atoms, heteroaryloxy with 5-10 ring atoms, cycloalkyloxy with 3-10 ring atoms, cycloalkyloxy with 5-10 A heterocyclyl group with ring atoms and a heterocyclyloxy group with 5-10 ring atoms; preferably, each of the R 3a is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1
  • R 3a is further substituted by one or more R 3b , each R 3b is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, hydroxyl, C 1 -C 3 alkoxy, amino.
  • x is CR 4
  • the R 4 is selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, sulfonyl, halogen, cycloalkyl having 3-10 ring atoms, cyano, amino and acyl; preferably, said R is selected from C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, sulfonyl, halogen, cycloalkyl with 3-6 ring atoms , cyano, amino and acyl; more preferably, said R is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, fluorine, chlorine, bromine, cyan
  • R 4 is further substituted by one or more R 4a , each R 4a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, amino, C 1 -C 6 alkylamino and di(C 1 -C 6 ) alkylamino; preferably, said R 4a are each independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, amino, C 1 -C 3 alkylamino and di(C 1 -C 3 ) alkane base amino.
  • the R 5 is selected from halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 Alkoxy, cycloalkyl having 3-10 ring atoms, cycloalkyloxy having 3-10 ring atoms, heterocyclyl having 4-10 ring atoms, cycloalkyl having 5-10 ring atoms Heteroaryl;
  • said R 5 is selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, cycloalkyl with 3-6 ring Atomic cycloalkyloxy, heterocyclyl with 4-6 ring atoms, heteroaryl with 5-6 ring atoms; more preferably, said R is selected from chlorine, fluorine, bromine, iodine, Cyano,
  • R 5 is further substituted by one or more R 5a , each R 5a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, having 3-10 rings Atoms of cycloalkyl, cyano, amino and hydroxyl; preferably, each of said R 5a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, cyano, having 3-6 ring atoms Cycloalkyl; more preferably, the R 5a are each independently selected from fluorine, cyano.
  • said z is CR 6 or N;
  • R 6 is selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, sulfo Acyl, halogen, cycloalkyl with 3-10 ring atoms, cyano, amino and acyl; preferably, said R 6 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, sulfonyl, halogen, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, cyano, amino and acyl; More preferably, said R is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, methoxy,
  • R 6 is further substituted by one or more R 6a , each R 6a is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, amino, C 1 -C 6 alkylamino and di(C 1 -C 6 ) alkylamino; preferably, said R 6a are each independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, amino, C 1 -C 3 alkylamino and di(C 1 -C 3 ) alkane base amino.
  • the R 1 is -X 1 -R 7 , wherein X 1 is a bond or methylene;
  • the X 1 is substituted by one or more X 1a , each X 1a is independently selected from halogen and C 1 -C 3 alkyl; preferably methyl;
  • Said R is selected from cycloalkyl with 4-10 ring atoms, aryl with 6-12 ring atoms, heteroaryl with 5-12 ring atoms, heteroaryl with 3-12 ring atoms ring group;
  • said R 7 is selected from the following groups:
  • said R 7 is selected from the following groups:
  • R 7 is optionally substituted by one or more R 7a , and each R 7a is independently selected from oxo, halogen, C 1 -C 6 alkyl, cycloalkyl having 3-10 ring atoms, C 1 -C 6 alkoxy, cycloalkyloxy with 3-6 ring atoms, cyano, amino, hydroxyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, sulfonyl, acyl , carboxyl, heterocyclyl with 3-12 ring atoms, heteroaryl and ureido with 5-10 ring atoms; preferably, each of R 7a is independently selected from oxo, halogen, C 1 -C 4 alkyl, cycloalkyl with 3-6 ring atoms, C 1 -C 4 alkoxy, cycloalkyloxy with 3-4 ring atoms, cyano, amino, hydroxyl, C 2 -C 6
  • R 7a is further substituted by one or more R 7b selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxyl, amino , C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkylamino, two (C 1 -C 6 )alkylamino, sulfonyl, heterocyclyl having 3-6 ring atoms and heteroaryl having 5-6 ring atoms; preferably, each R 7b is independently selected from Halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxyl, amino, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 3 alkylamino, di( C 1 -C 3 ) alkylamino, sulfonyl, heterocyclyl having 3-6 ring atoms and heteroaryl having 5-6 ring ring
  • R 7 is not substituted or unsubstituted aryl.
  • each of R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 - C alkynyl , cycloalkyl having 3-10 ring atoms, cycloalkyloxy having 3-10 ring atoms, heterocyclyl having 4-10 ring atoms, having 4-10 ring atoms Heterocyclyloxy, aryl with 6-10 ring atoms, heteroaryl with 5-10 ring atoms, heteroaryloxy with 5-10 ring atoms, cyano, amino, acyl , sulfonyl and oxo, or adjacent R 8 and R 9 form a 5-6 membered carbocycle, heterocycle or heteroaromatic ring; preferably, each of said R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, Halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy,
  • the R 8 is further substituted by one or more R 8a ;
  • the R 9 is further substituted by one or more R 9a ;
  • the adjacent R 8 and The carbocycle, heterocycle or heteroaromatic ring formed by R9 is further substituted by one or more R8a or R9a ;
  • the R 8a or R 9a are independently selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, heterocyclyl having 4-10 ring atoms, heterocyclyloxy having 4-10 ring atoms, amino, Heteroaryl with 5-10 ring atoms, cycloalkyl with 3-10 ring atoms, aryl with 6-10 ring atoms, C 1 -C 6 alkylamino, di(C 1 -C 6 ) alkylamino, hydroxyl, sulfonyl, C 1 -C 6 alkoxy, cyano, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl and oxo; preferably, each R 8a Or R 9a is independently selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, heterocyclyl with 5-6 ring atoms, heterocyclyloxy with 5-6 ring atoms, amino, 5-6 heteroaryl with 3 ring atoms, cycloalky
  • the R 8a is further substituted by one or more R 8b ; optionally, the R 9a is further substituted by one or more R 9b ; the R 8b or R 9b are independently selected from C 1 -C 3 alkyl substituted by 0-3 halogen, C 1 -C 3 alkoxy substituted by 0-3 halogen, halogen, hydroxy, unsubstituted or substituted by C 1 -C 3 alkyl 5-6 membered heterocyclyl, cyano and oxo, preferably C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogen, hydroxyl and oxo; preferably, the R 8b or R 9b are each independently selected from methoxy and methyl.
  • the application provides the compound shown in formula (I) or its stereoisomer, tautomer, solvate, hydrate, prodrug, stable isotope derivative and pharmaceutically acceptable Salt, the compound has the following structure:
  • the application provides a preparation method of exemplary compounds, including the following routes or steps:
  • R is an alkyl group
  • X is halogen
  • R is hydrogen or alkyl
  • M is boric acid, boric acid ester or metal.
  • the application provides a composition, which contains a therapeutically effective amount of any one of the aforementioned The compound of formula (I) or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically acceptable salts, and one or more pharmaceutically acceptable acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the present application provides the compound of formula (I) described in any one of the foregoing or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically Acceptable salts, or the composition described in any one of the foregoing, and its use in inhibiting methionine adenylyltransferase 2A (MAT2A), the inhibition can be inhibition in vitro or in vivo.
  • MAT2A methionine adenylyltransferase 2A
  • the present application provides the compound of formula (I) described in any one of the foregoing or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically An acceptable salt, or the composition described in any one of the foregoing, and its use in the preparation of a medicament for inhibiting methionine adenosyltransferase 2A (MAT2A).
  • MAT2A methionine adenosyltransferase 2A
  • the present application provides the compound of formula (I) described in any one of the foregoing or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically Acceptable salt, or the composition of any one of the foregoing, its use in the treatment and/or prevention of cancer, especially the gene encoding methylthio adenosine phosphorylase (MTAP) is missing and/or not fully functioning cancers, including but not limited to colon cancer.
  • MTAP methylthio adenosine phosphorylase
  • the present application provides the compound of formula (I) described in any one of the foregoing or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, prodrugs, stable isotope derivatives and pharmaceutically Acceptable salt, or the composition described in any one of the foregoing, its use in the preparation of therapeutic and/or preventive cancer drugs, especially the gene encoding methylthio adenosine phosphorylase (MTAP) is deleted and/or incomplete functioning cancer.
  • MTAP methylthio adenosine phosphorylase
  • the present application provides a method for treating and/or preventing cancer, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of any one of the compounds of formula (I) described above or its stereoisomers, tautomers body, solvate, hydrate, prodrug, stable isotope derivative and pharmaceutically acceptable salt, or any of the foregoing
  • a therapeutically effective amount of any one of the compounds of formula (I) described above or its stereoisomers, tautomers body, solvate, hydrate, prodrug, stable isotope derivative and pharmaceutically acceptable salt, or any of the foregoing comprising a gene encoding methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) that is missing and/or not fully functional.
  • MTAP methylthioadenosine phosphorylase
  • Embodiment 1 the synthesis of compound B2
  • Disperse B2-2 (1.0g, 3.97mmol), ethylhydrazine hydrochloride (0.50g, 5.16mmol) and acetic acid (2.38g, 39.7mmol) in ethanol (20mL) under a nitrogen atmosphere, heat to 100 degrees Celsius and stir React for 24 hours. Cool to room temperature, concentrate under reduced pressure, and separate by column chromatography to obtain brown solid B2-3 (0.3 g, 30.5%).
  • B2-3 (0.2g, 0.81mmol), iodobenzene (0.20g, 0.97mmol), cuprous iodide (0.031g, 0.16mmol), 8-hydroxyquinoline (0.047g, 0.32mmol) Disperse with potassium phosphate (0.34g, 1.62mmol) in DMF (10mL) and heat to 110°C for 18 hours. Cool to room temperature, add water to dilute, and extract with ethyl acetate. The organic phase was washed twice with saturated ammonium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. Spin the filtrate Drying and purification by column chromatography and preparative TLC afforded B2 as a pale pink solid (0.07 g, 27%).
  • Embodiment 2 the synthesis of compound B3
  • Embodiment 3 the synthesis of compound B4
  • Embodiment 4 the synthesis of compound B5
  • Embodiment 5 the synthesis of compound B6
  • Embodiment 6 the synthesis of compound B7
  • Embodiment 7 the synthesis of compound B8
  • B2-3 (100mg, 0.40mmol), 3-methoxyiodobenzene (377.9mg, 1.61mmol), cuprous iodide (76.71mg, 0.40mmol), 8-hydroxyquinoline (29.03mg , 0.20mmol) and potassium tert-butoxide (112.21mg, 1.01mmol) were dispersed in DMSO (15mL), heated to 135°C overnight. Cool to room temperature, add water to dilute, and extract with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was spin-dried, and purified by column chromatography and preparative thin-layer chromatography to obtain brown solid B8-1 (96.5 mg, 68%).
  • Dissolve B8-1 (60mg, 0.17mmol) in dichloromethane (10mL), add 1.0M boron tribromide solution in dichloromethane (0.5mL, 0.5mmol) dropwise under a nitrogen atmosphere at -78°C, and raise to room temperature React for 3 hours. 1 mL of methanol was added to quench, extracted three times with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and over filter. The filtrate was spin-dried, purified by preparative HPLC, and a white solid B8 (32.4 mg, 56%) was isolated.
  • Embodiment 8 the synthesis of compound B9
  • Embodiment 9 the synthesis of compound B10
  • Embodiment 10 the synthesis of compound B11
  • Embodiment 11 the synthesis of compound B12
  • Embodiment 12 the synthesis of compound B28
  • Embodiment 13 the synthesis of compound B13
  • Embodiment 14 the synthesis of compound B14
  • Embodiment 15 the synthesis of compound B15
  • Embodiment 16 the synthesis of compound B16
  • Embodiment 17 the synthesis of compound B17
  • the first step is to replace iodobenzene with 3-iodopyridine to synthesize compound B17.
  • Embodiment 18 Synthesis of compound B18
  • B18-2A 1 H NMR (400MHz, Chloroform-d) ⁇ 8.11(s,1H),7.45(s,1H),4.61(s,2H),1.68(s,9H).
  • B18-2B 1 H NMR (400MHz,Chloroform-d) ⁇ 8.11(s,1H),7.45(s,1H),4.61(s,2H),1.68(s,9H).
  • B2-3 (100 mg, 0.40 mmol) was dissolved in DMF (3 mL) under an ice-water bath, NaH (20.8 mg, 0.52 mmol, 60% purity) was added, and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • B18-2A (87mg, 0.40mmol) was dissolved in DMF (2mL) and stirred overnight at room temperature. Water was added for dilution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated ammonium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was spin-dried and purified by column chromatography to obtain a light yellow solid (125 mg, 73%).
  • Embodiment 19 Synthesis of compound B19
  • Embodiment 20 the synthesis of compound B20
  • Embodiment 22 the synthesis of compound B23
  • B23-3 (4.0 g, 18.2 mmol) and diethyl oxalate (20 mL) were mixed and heated to reflux overnight, and the reaction was completed as monitored by TLC. Cool to room temperature, filter, wash the filter cake with ethanol, and dry to obtain B23-4 (3g, 60%).
  • Embodiment 23 the synthesis of compound B29
  • B29-3 (100 mg, 0.25 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 mL), DBU (76 mg g, 0.05 mmol) was added, and the temperature was raised to 140° C. to react overnight. The reaction solution was separated by reverse phase preparation to obtain brown solid B29 (23 mg, 25%).
  • Embodiment 25 Synthesis of compound B47
  • Embodiment 26 the synthesis of compound B60
  • compound B172 was obtained by substituting 2-bromo-5-chloro-1,3-difluorobenzene for 1-bromo-4-chloro-2,5-difluorobenzene in the second step.
  • Boc will leave synchronously during the last step of ring closure to obtain compound B257.
  • REGIS S, S
  • WHELK-O1 250mm*25mm, 10um
  • methanol 45%, 70g/min, 4min
  • N-Boc-4-aminoindazole was used to replace 3-amino-1-methylpyridine, and 4-bromo-1-difluoromethyl-3-carboxy Pyrazole instead of 4-bromo-1-ethyl-3-carboxypyrazole affords compound B260.
  • B33-1 was used to replace B31-1
  • 3-aminopyridine was used to replace 2,4-dimethyl-3-aminopyridine to obtain compound B33.
  • Lithium hydroxide monohydrate (69 mg, 1.65 mmol) was added to a tetrahydrofuran (15 mL)/water (2 mL) mixture of B36-1 (210 mg, 0.55 mmol), and stirred at room temperature for 16 hours. Neutralize to weak acidity with dilute hydrochloric acid (1M), and extract with dichloromethane. The organic phase was concentrated and dried to obtain yellow solid B36-2 (200 mg, 70%).
  • Embodiment 63 the synthesis of compound B40, B170
  • Embodiment 65 the synthesis of compound B42, B167
  • N,N-dimethyl-3-bromopropylamine was used instead of 1,1-difluoro-2-iodoethane to obtain compounds B42 and B167.
  • N,N-dimethyl-2-bromoethylamine was used instead of 1,1-difluoro-2-iodoethane to obtain compound B43.
  • Embodiment 69 the synthesis of compound B48, B168
  • Potassium fluoride (78 mg, 1.35 mmol) was added to a mixture of B13 (200 mg, 0.67 mmol) and diethyl bromodifluoromethyl phosphate (180 mg, 0.67 mmol) in acetonitrile (10 mL), and stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was treated with water, extracted with ethyl acetate, the organic phase was concentrated, and the yellow solid B55 (46 mg, 18%) was obtained by reverse phase preparation.
  • B31-3 was replaced by B70-2, and B31-5 was replaced by 3-aminopyridine to obtain compound B70.
  • B71-3 (1.65g, 7.7mmol) was heated to 90°C in phosphorus oxychloride (20mL), and stirred for 3 hours. Phosphorus oxychloride was removed by distillation under reduced pressure, the residue was poured into ice water, treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution to pH ⁇ 8, and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried, concentrated, separated and purified by column chromatography to obtain yellow solid B71-4 (1.2 g, 67%).
  • B71-4 (276mg, 1.2mmol), B71-5 (480mg, 1.8mmol), Pd(dppf)Cl 2 (90mg, 0.12mmol) and potassium carbonate (498mg, 3.6mmol) in dioxane (10mL)/ A mixture of water (1 mL) was heated to 90°C under nitrogen protection and stirred for 2 hours. The reaction solution was treated with water, extracted with ethyl acetate, Concentrate and separate by column chromatography to obtain yellow solid B71-6 (260 mg, 74%).
  • B31-3 was replaced by B71-6, and B31-5 was replaced by 3-aminopyridine to obtain compound B71.
  • B95-1 was replaced by B178-1 to obtain B95.
  • compound B96 was synthesized by substituting 2-methyl-3-aminopyridine for 3-aminopyridine.
  • B101-1 was replaced by B178-1 to obtain B101.
  • step 1 4-bromo-1-methylpyrazole-3-carboxylic acid was used instead of 4-bromo-1-ethylpyrazole-3-carboxylic acid, and 2-chloro -3-aminopyridine in place of 3-aminopyridine to give compound B196.
  • B216-1 was used instead of B178-1 to obtain B216.
  • B218-2 was used to replace 4-bromo-1-ethylpyrazole-3-carboxylic acid, and aniline was used to replace 3-aminopyridine to obtain compound B218.
  • step 1 4-bromo-1-methylpyrazole-3-carboxylic acid was used instead of 4-bromo-1-ethylpyrazole-3-carboxylic acid, and 2-amino -6-Methylpyridine instead of 3-aminopyridine affords compound B220.
  • step 1 4-bromo-1-methylpyrazole-3-carboxylic acid was used instead of 4-bromo-1-ethylpyrazole-3-carboxylic acid, and 2-amino Pyrazine instead of 3-aminopyridine affords compound B227.
  • step 1 4-bromo-1-cyclopropylpyrazole-3-carboxylic acid was used to replace 4-bromo-1-ethylpyrazole-3-carboxylic acid, in step 3
  • step 3 Substituting 2-methyl-3-aminopyridine for 2,4-dimethyl-3-aminopyridine in step 1 affords compound B226.
  • B231-1 was used to replace B29-1, and aniline was used to replace 3-aminopyridine to obtain compound B231.
  • step 4 ethylamine was used instead of 2,2-difluoroethylamine to obtain compound B251.
  • B263 was synthesized.
  • Embodiment 200 Synthesis of Compound B281
  • Embodiment 201 Synthesis of compound B284
  • Embodiment 202 Synthesis of compound B411
  • MAT2A catalyzes the reaction of L-methionine and ATP to generate S-adenosylmethionine (SAM), inorganic phosphate and inorganic diphosphate.
  • SAM S-adenosylmethionine
  • Malachite green reacts with inorganic phosphoric acid to generate green products.
  • By detecting the content of inorganic phosphoric acid in the sample it can indirectly reflect the enzyme activity of MAT2A.
  • the compound to be tested was prepared in DMSO, and the compound to be tested was diluted in multiples so that the final initial concentration in the reaction system was 1000 nM, 1:3 multiple dilutions, a total of 10 gradients.
  • the compounds to be tested at different concentrations above were transferred to 384-well plates.
  • Prepare assay buffer 50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM KCl, 10 mM MgCl 2 , 10 mM DTT).
  • the application adopts the above assay method to test the compound to be tested, and scores the compound to be tested according to the IC50 value: (A) less than 100nM; (B) between 100nM and 1 ⁇ M; (C) Greater than 1 ⁇ M, and (NT) IC50 values not tested. As shown in Table 1.
  • MAT2A catalyzes the reaction of L-methionine and ATP to generate SAM, inorganic phosphate and inorganic diphosphate.
  • SAM is an important methyl donor and a substrate of arginine methyltransferase 5 (PRMT5).
  • PRMT5 catalyzes the SDMA modification of multiple proteins in cells.
  • the intracellular SDMA modification level was detected by ICW (In-cell Western), which indirectly reflected the inhibition of the test compound on the intracellular MAT2A enzyme activity.
  • the human colon cancer cell line HCT116 and the corresponding HCT116-MTAP knockout cell line were seeded in a 96-well cell culture plate at an appropriate cell density. After 24 hours, the cells were treated with the compound to be tested at the highest concentration of 6 ⁇ M, diluted 6 times at a 1:4 ratio, and a DMSO treatment group was additionally set. Incubate for 4 days in a 37°C/5% CO2 incubator. In order to test the inhibitory activity of the test compound on tumor cell SDMA, the culture medium was discarded, the plate was washed 3 times with PBST, and then fixed with 4% paraformaldehyde at room temperature for 20 minutes.
  • Discard the fixative wash the plate three times with PBST, and add special blocking solution to each well to seal at room temperature for 2 hours.
  • Discard the blocking solution wash the plate three times with PBST, and incubate overnight at 4°C with SDMA antibody.
  • the next day wash the plate 3 times with PBST, dilute the secondary antibody and DRAQ5 to an appropriate concentration with blocking solution, and incubate at room temperature for 2 hours; wash the plate 3 times with PBST, and use a Li-COR Odyssey two-color near-infrared laser imager to detect 700nm and 800nm the fluorescent signal.
  • Inhibition Rate(%) (1-SDMA dose/SDMA DMSO control)*100.
  • SDMA dose is the value of the drug treatment group
  • SDMA DMSO control is the value of the DMSO control group.
  • Exemplary compounds disclosed herein were tested in the above assays and determined to inhibit SDMA with an IC50 according to the following scores: (A) less than 200 nM, (B) between 200 nM and 1 ⁇ M, (C) between 1 ⁇ M and 3 ⁇ M , (D) greater than 3 ⁇ M, and (NT) not tested, as shown in Table 1 below.
  • HCT116-MTAP knockout (-/-) cell line HCT116-MTAP wild-type (+/+) cell line, DOHH-2 cell line or Hut-78 cell line with the compound to be tested for 5 days
  • use Promega's CellTiter -Glo kit detects the ATP level to evaluate the inhibitory effect of the test compound on the growth of tumor cell lines.
  • the HCT116-MTAP knockout (-/-) cell line, HCT116-MTAP wild-type (+/+) cell line, DOHH-2 cell line or Hut-78 cell line were inoculated at an appropriate cell density 96-well cell culture plate. After 24 hours, the cells were treated with the compound to be tested at the highest concentration of 10 ⁇ M, diluted 10 times at a ratio of 1:3, and a DMSO treatment group was additionally set. Incubate for 5 days in a 37°C/5% CO2 incubator.
  • the cells were equilibrated at room temperature for 10 minutes, then 30 ⁇ L of cell proliferation detection reagent CellTiter-Glo (CTG) was added to each well, shaken for 2 minutes and then incubated in the dark for 15 minutes.
  • CCG cell proliferation detection reagent
  • Thermo Varioskan LUX-3020 multifunctional microplate reader to read the chemiluminescence value, and convert it into a proliferation index to calculate the inhibitory rate of the compound on tumor cell proliferation, and use nonlinear regression (dose response- Variable slope) fit to get IC50 values of compounds.
  • Exemplary compounds disclosed herein were tested in the above assays and determined to inhibit cell proliferation with an IC50 according to the following scores: (A) less than 500 nM, (B) between 500 nM and 2 ⁇ M, (C) greater than or equal to 2 ⁇ M, and (NT) were not tested, as shown in Table 2.
  • test compounds in CD-1 mice, Sprague-Dawley rats, beagle dogs, cynomolgus monkeys and human liver microsomes was assessed.
  • the animal and human liver microsomes used in this test system were purchased from Xenotech, Corning or other qualified suppliers, and stored in a refrigerator below -60°C before use.
  • test article and the control compound were incubated with animal and human liver microsomes for a certain period of time at 37 ⁇ 1°C, respectively.
  • the longest incubation time is 60 minutes, take out the sample at the specified time point, and stop the reaction with acetonitrile or other organic solvents containing internal standard. After centrifugation, the resulting supernatant was detected by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS).
  • the powder of the test product is prepared into a stock solution of a certain concentration with DMSO or other organic solvents, and then further diluted with a suitable organic solvent.
  • the reference compounds testosterone, diclofenac and propafenone were prepared as 10 mM stock solutions in DMSO, and then further diluted with appropriate organic solvents.
  • NADP nicotinamide adenine phosphate dinucleotide
  • ISO isocitric acid
  • Incubation will be done in 96-well plates. Prepare 8 incubation plates and name them T0, T5, T15, T30, T45, T60, Blank60 and NCF60 respectively. The first 6 plates correspond to reaction time points of 0, 5, 15, 30, 45 and 60 minutes, respectively. No test or control compounds were added to Blank60 plates, and samples were taken after 60 minutes of incubation. In the NCF60 plate, potassium phosphate buffer was used to replace the NADPH regeneration system solution and incubated for 60 minutes. All conditional samples were run in triplicate.
  • Blank60, T5, T15, T30, T45 and T60 in a 37°C water bath for about 10 minutes except for T0 and NCF60.
  • the temperature of the reaction was 37 ⁇ 1°C, the final volume of the reaction was 200 ⁇ L, and the reaction system included 0.5 mg/mL microsomes, 1.0 ⁇ M substrate, 1 mM NADP, 6 mM ISO and 1 unit/mL IDH.
  • the CV of the internal standard peak area in each matrix in each analytical run should be within 20%.
  • the in vitro elimination rate constant ke of the compound is obtained by converting the ratio of the peak area of the compound to the internal standard in the following formula into the residual rate:
  • CL int(liver) CL int(mic) ⁇ amount of microsomal protein in the liver (mg/g) ⁇ liver weight to body weight ratio
  • the intrinsic liver clearance rate and the liver clearance rate can be converted by the following formula.
  • CL (liver) (CL int(liver) *Q h )/(CL int(liver) +Q h )
  • liver particle stability data of some compounds are shown in Table 4:
  • This experimental example is used to test the metabolic stability of compounds in hepatocytes.
  • a 0.5x10 6 /mL hepatocyte suspension was prepared with the pre-warmed medium, and then 198 ⁇ L of the pre-warmed cell suspension was added to a 96-well plate.
  • For samples at T 0 minutes, mix the compound and cells well for 1 minute, then immediately add 25 ⁇ L of the sample to 125 ⁇ L of stop solution (acetonitrile containing 200 ng/mL tolbutamide and 200 ng/mL labetalol) on ice solution) and mix well.
  • stop solution acetonitrile containing 200 ng/mL tolbutamide and 200 ng/mL labetalol
  • Plasma concentrations were determined using LC-MS/MS methods. Using WinNonlin Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA) pharmacokinetic software, the plasma drug concentration data of the compounds were processed with a non-compartmental model. Relevant pharmacokinetic parameters were calculated using the linear log trapezoidal method.
  • mice On the day of administration, the actual body weight of the mice was weighed and the administration volume was calculated. There were 9 mice in each group, and each compound was tested in two groups, one group was administered with a single intravenous injection, and the other group was administered with a single intragastric administration.
  • Whole blood samples were collected at specified times (0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 hours after administration) by orbital blood collection. Immediately after blood samples were collected, they were transferred to labeled commercial sample tubes containing K2-EDTA (0.85-1.15 mg), followed by centrifugation (3200 x g, 4°C, 10 minutes) and plasma was collected. Plasma was transferred to pre-chilled centrifuge tubes, snap-frozen in dry ice, and then stored in an ultra-low temperature freezer at -60°C or below until LC-MS/MS analysis.
  • Plasma concentrations were determined using LC-MS/MS methods. Using WinNonlin Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA) pharmacokinetic software, the plasma drug concentration data of the compounds were processed with a non-compartmental model. Relevant pharmacokinetic parameters were calculated using the linear log trapezoidal method.
  • mice pharmacokinetic results of some compounds are shown in Table 7:
  • the compound of the present invention has better oral exposure and oral bioavailability in mice; wherein B60, B181, B245, B254, B256, B257 and B258 have higher AUC and longer half-life (T1/2); B258 has higher Vz value and better tissue distribution.
  • HEK293 cells were cultured in DMEM medium containing 10% fetal bovine serum and 0.8 mg/mL G418 at a culture temperature of 37°C and a CO concentration of 5%.
  • the cells were digested with TrypLE TM Express and then centrifuged to adjust the cell density to 2 ⁇ 10 6 cells/mL, then the cells were gently mixed for 15-20 min on a room temperature balance shaker, and the patch clamp detection was carried out on the machine.
  • the culture medium of the prepared cells was replaced with extracellular fluid. The intracellular and extracellular fluids are sucked from the liquid pool and added to the intracellular pool, cell and test substance pool of the QPlate chip respectively.
  • the whole-cell patch clamp records the voltage stimulation of the whole-cell hERG potassium current, and the experimental data is collected and stored by Qpatch.
  • the compound was started at 30 ⁇ M, diluted 3 times, and 6 concentration points were set, and each drug concentration was set to be administered twice, and the time was at least 5 minutes.
  • the current detected by each cell in the external fluid without the compound was used as its own control group, and at least two cells were used for each concentration to repeat the detection twice independently. All electrophysiological experiments were performed at room temperature.
  • 100mM K-Buffer Mix 9.5mL stock solution A into 40.5mL stock solution B, adjust the total volume to 500mL with ultrapure water, and titrate the buffer with KOH or H 3 PO 4 to pH 7.4.
  • Raw material A (1M potassium dihydrogen phosphate): 136.5g potassium dihydrogen phosphate in 1L water;
  • the powder of the test substance is prepared into a stock solution of a certain concentration with DMSO or other organic solvents, and then further diluted with a suitable organic solvent.
  • the in vitro incubation system of liver microsomes for the study of CYP450 enzyme metabolic phenotypes is prepared by supplementing the prepared liver microsomes with redox-type coenzymes, and then adding enzyme-specific selective inhibitors, under simulated physiological temperature and physiological environment biochemical reactions under environmental conditions.
  • the concentration of the original drug or its metabolites in the incubation solution was determined by LC-MS/MS.
  • Each well of a 96-well cell culture plate was inoculated with 100 ⁇ L volume of DPX2 stably transfected cells (4.5 ⁇ 10 5 cells/mL, prepared in Puracyp medium), and then the 96-well plate was placed in a 37° C. incubator. After 24 hours, the 96-well plate was taken out of the incubator, and the medium was replaced with 100 ⁇ L of the test compound (final concentration of 10 ⁇ M and 30 ⁇ M), positive control compound rifampicin (final concentration of 10 ⁇ M) and DMSO treatment group (final concentration of 0.1 %), set 3 replicate holes. Return the plate to be tested to the incubator.
  • the medium was replaced with a freshly prepared solution of the test compound and rifampicin, and the test plate was put back into the incubator again.
  • 48 hours of compound treatment take the plate to be tested out of the incubator, discard the medium in the well, wash twice with PBS, add 50 ⁇ L of medium containing 1x CellTiter-Fluor TM Cell Viability Assay reagent, and incubate at 37°C for 30 minute. Take out the plate to be tested, equilibrate to room temperature, and detect the fluorescent signal under the conditions of 400nm excitation light/505nm emission light with a microplate reader.
  • the compound of the present invention has a weak activation activity on PXR at 10 ⁇ M, and a moderate activation activity on PXR at 30 ⁇ M.
  • the activation activity of B181 and B257 on PXR is also very weak at 30 ⁇ M, which is much lower than that of other compounds.
  • Human colorectal adenocarcinoma HCT116-MTAP-KO cells were cultured in vitro as a single layer, culture conditions: McCoy's 5A medium containing 10% fetal bovine serum, 1% penicillin and streptomycin, cultured at 37°C with 5% CO2. Trypsinize and passage three times a week. When the cell saturation is 80%-90%, collect the cells, count and inoculate. 0.1 mL (5 ⁇ 10 6 cells) of HCT116-MTAP-KO cells were inoculated subcutaneously on the right back of each mouse.
  • Human pancreatic cancer cell KP-4 cells were cultured in a single layer in vitro, culture conditions: 1640 medium containing 10% fetal bovine serum, 1% penicillin and streptomycin, cultured at 37°C with 5% CO2. Trypsinize and passage three times a week. When the cell saturation is 80%-90%, collect the cells, count and inoculate. 0.1 mL (5 ⁇ 10 6 cells) of KP-4 cells were subcutaneously inoculated on the right back of each mouse. On the 34th day after cell inoculation, the average tumor volume reached 154mm 3 , and the drugs were randomly divided into groups, administered orally once a day, and the changes in body weight and tumor volume were recorded. After 29 days of administration, the experiment was terminated. The changes in tumor volume and the body weight of mice were counted and analyzed. AG270 (CAS: 2201056-66-6) is a positive control compound.
  • FaSSIF solid was Weigh 112mg of FaSSIF solid into a 50mL volumetric flask, add the above buffer solution to dissolve, dilute to the mark, shake well, and let it stand at room temperature for more than 2h.
  • Test product Take about 1 mg of the test product, add 1 ml of FaSSIF solution, stir overnight at room temperature, centrifuge, and take the supernatant for analysis.
  • Reference substance solution Accurately weigh about 1.5mg of the test substance into a 50mL volumetric flask, add DMF to dissolve and dilute to the mark, mix well, and obtain.
  • Mobile phase A Accurately measure 1000mL of purified water, add 1mL of formic acid, mix well, and degas it by ultrasonic.

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Abstract

公开了一种式(I)所示的甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途，所述化合物具有优异的MAT2A抑制活性。

Description

用于治疗MTAP缺失型癌症的甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂 技术领域
本申请涉及癌症治疗的化合物，特别是涉及一种甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途。
背景技术
甲硫氨酸腺苷转移酶(methionine adenosyltransferase，MAT)，也称为S-腺苷甲硫氨酸合成酶(S-adenosylmethionine synthetase)，其主要的生物学功能是催化甲硫氨酸和ATP反应生成生物甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(S-Adenosylmethionine，SAM，AdoMet,或SAMe)，MAT催化的反应被认为是甲硫氨酸代谢循环中重要的限速步骤。
MAT家族包括MAT1A、MAT2A和MAT2B三个家族成员。其中，MAT1A特异性表达于人类肝脏之中，而MAT2A和MAT2B则广泛分布于人类多个组织中。在正常肝脏细胞中，MAT1A和MAT2A之间存在动态平衡，共同维持细胞内的SAM稳态，而在肝细胞癌(HCC)中，MAT1A表达出现异常下调，而MAT2A表达异常上调，这种从MAT1A向MAT2A转变的基因表达促进了癌症的侵袭和转移，且与HCC患者的转移增加以及较差的无复发存活率(recurrence-free survival，RFS)密切相关。参见例如Ruizhi Wang等人,Molecular Carcinogenesis57(9)(2018)1201-1212。除了肝细胞癌之外，MAT2A的表达水平异常升高也存在于胃癌、结直肠癌、胰腺癌等多种肿瘤之中，且与肿瘤的发生发展密切相关。由于MAT2A在多种肿瘤的发病过程中发挥了重要的作用，且通过将MAT2A进行基因沉默可以抑制肝癌细胞或胃癌细胞等癌症细胞的增殖并诱导细胞凋亡。因此，MAT2A成为了抗肿瘤治疗的药物靶点。参见例如T.Li等人,J.Cancer 7(10)(2016)1317-1327；T.Zhang等人,Acta Histochemica 115(2013)48–55。
进一步，文献报道MAT2A是MTAP缺失癌症中的合成致死靶标。MTAP即甲硫腺苷磷酸化酶(S-methyl-5'-thioadenosine phosphorylase)，其广泛分布于正常的组织细胞中，主要催化甲硫腺苷(MTA)转化为5′-甲硫核糖-1-磷酸(MTRP)和腺嘌呤，该过程是人体内甲硫氨酸补救途径的重要环节。编码人MTAP的基因位于染色体9p21区。研究表明，染色体9p21区域在所有肿瘤中纯合缺失的频率约为15％，且在不同种类肿瘤中的缺失频率不同。MTAP缺失频率较高的癌种包括胶质瘤、间皮瘤、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、胆管癌、食管胃癌、骨肉瘤、脑弥漫性胶质瘤、胃癌、肾上腺皮质癌、乳腺癌、胸腺癌、肝细胞癌、卵巢癌、肾细胞癌等。进一步，K Marjon等人发现甲硫腺苷磷酸化酶(S-methyl-5'-thioadenosine phosphorylase，MTAP)缺失的癌症对靶向MAT2A/PRMT5/RIOK1信号通路更加敏感(Cell Reports Volume 15,Issue 3,2016,574-587)。当MTAP缺失时，MTA的代谢途径受到抑制，进而导致体内MTA大量蓄积，MTA的大量蓄积会部分抑制PRMT5的活性。MAT2A是细胞内产生SAM的关键酶，抑制MAT2A活性后会导致SAM减少，使得PRMT5缺乏相应底物。因此，在MTAP缺失的肿瘤细胞中，抑制MAT2A会进一步抑制PRMT5的甲基化功能，进而引起RNA剪切、基因表达以及染色体完整性出现缺陷，从而抑制肿瘤细胞生长。
鉴于MAT2A在多种人类肿瘤(如肝癌、胰腺癌、胃癌，结肠癌)中异常表达，且抑制MAT2A能选择性降低MTAP缺失肿瘤细胞的增殖能力，而对MTAP正常表达的正常细胞作用较弱，因此，开发MAT2A抑制剂可以作为一种有效的肿瘤治疗手段。
发明内容
本申请提供一种有效的甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂，其制备方法，包含 其的药物组合物，及其医药用途，特别用于治疗MTAP缺失型癌症。
一方面，本申请提供一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，
在一些实施方式中，所述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，具有如式(IA)所示的结构：
在一些实施方式中，所述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，具有如式(IB1)、(IB2)、(IB3)、(IB4)或(IB5)所示的结构：

在一些实施方式中，所述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，具有如式(IC1)、(IC2)、(IC3)、(IC4)或(IC5)所示的结构：
在一些实施方式中，所述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，具有任选地以下结构：
在一些实施方式中，所述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，具有任选地以下结构：
另一方面，本申请提供了上述式(I)化合物的制备方法。
另一方面，本申请提供一种组合物，其含有治疗有效量的前述任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本申请提供了前述任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，或前述任一项所述的组合物，其在抑制甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)中的用途，所述抑制作用可以是体外抑制或体内抑制。
另一方面，本申请提供了前述任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、 互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，或前述任一项所述的组合物，其在制备抑制甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)药物中的用途。
另一方面，本申请提供了前述任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，或前述任一项所述的组合物，其在治疗和/或预防癌症中的用途，特别是编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因缺失和/或未完全发挥功能的癌症。
另一方面，本申请提供了前述任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，或前述任一项所述的组合物，其在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途，特别是编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因缺失和/或未完全发挥功能的癌症。
另一方面，本申请提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，包括给与患者治疗有效量的前述任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，或前述任一项所述的组合物，所述癌症包括编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因缺失和/或未完全发挥功能的。
本申请提供的结构新颖的甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂，具有优异的抑制活性。
具体实施方式
为更好的理解本申请内容，现对本申请术语解释如下。
“烷基”是指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选的是含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁 基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。其中所述烷基可任选独立被一个或多个本申请所述的取代基取代。
“亚烷基”是指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。其中所述亚烷基可任选独立被一个或多个本申请所述的取代基取代。
“烯基”是指具有2-8个碳原子且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp2双键)的直链或支链单价烃基，其中所述烯基可任选独立被本申请所述的一个或多个取代基取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向(或“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
“炔基”是指具有2-8个碳原子且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp三键) 的直链或支链单价烃基，其中所述炔基可任选独立被本申请所述的一个或多个取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
本文中可替换使用的“碳环”或“环烷基”，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。其中所述环烷基可任选独立被一个或多个本申请所述的取代基取代。
“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环。稠环烷基的非限制性实例包括：
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(例如单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
“烷氧基”指(烷基)-O-，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。其中所述烷氧基可任选独立被一个或多个本申请所述的取代基取代。
本文中可替换使用的“杂环”或“杂环基”，指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3个(例 如1、2和3个)是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。其中所述杂环基可任选独立被一个或多个本申请所述的取代基取代。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环。稠杂环基的非限制性实例包括：

“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(例如单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
本文中可替换使用的“芳环”或“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
其中所述芳基可任选独立被一个或多个本申请所述的取代基取代。
本文中可替换使用的“杂芳环”和“杂芳基”，指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
其中所述杂芳基可任选独立被一个或多个本申请所述的取代基取代，当被 取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。其中所述环烷基氧基可任选独立被一个或多个本申请所述的取代基取代。
“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。其中所述杂环基氧基可任选独立被一个或多个本申请所述的取代基取代。
“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。其中所述芳基氧基可任选独立被一个或多个本申请所述的取代基取代。
“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。其中所述杂芳基氧基可任选独立被一个或多个本申请所述的取代基取代。
“磺酰基”指-SO2-。其中所述磺酰基可任选被本申请所述的取代基取代，如烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环基磺酰基、芳基磺酰基，其中烷基、环烷基、杂环基、芳基如上定义。
“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氰基”指-CN。
“羟基”指-OH。
“氧代基”或“氧代”指“＝O”。
“羧基”指-C(＝O)OH。
“氨基”指-NH2，其任选地被一个或多个本申请所述的取代基取代，形成例如烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、芳基氨基，其中烷基、 环烷基、杂环基、芳基如上定义。
“烷基氨基”指RNH-基团，R是如上定义的烷基，例如C1-C6烷基氨基可以是甲基氨基、乙基氨基等。
“二烷基氨基”指RR’N-基团，其中R和R’分别如上定义的烷基，例如二(C1-C6)烷基氨基可以是二甲基氨基、甲基乙基氨基等。
“脲基”表示-NH-C(＝O)-NH2基团，任选地被一个或多个本申请所述的取代基取代。
“酰基”指“-C(＝O)-”基团，其任选地被任意取代基取代，形成例如烷基酰基、烷氧基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、芳基酰基、氨基酰基等，例如C1-C6烷基酰基，C1-C6烷氧基酰基，具有3-10个环原子的环烷基酰基，具有4-10个环原子的杂环基酰基、具有6-10个环原子的芳基酰基等，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基如上定义。以C1-C6烷基酰基为例，其非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、3-甲基戊酰基等。
本公开的化合物包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。本公开的各种氘化形式的化合物是指与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但 不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
“任选”、“任选地”或“可选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，X和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当X为氢时，Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当Y为氢时，X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收 进而发挥生物活性。
“可药用盐”或“可接受的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
“溶剂化物”是指本公开的化合物与一种或多种，优选地为1-3种，无论是有机的还是无机的溶剂分子的物理结合。该物理结合包括氢键。在某些情况下，例如，当在结晶固体的晶格中掺入一种或多种，优选1-3种溶剂分子时，溶剂化物将被分离。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域公知的。
“水合物”是指由本申请的化合物或其药学上可接受的盐与水通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的水合物包括(但不限于)半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
“前药”是指可以在生理条件下，例如通过在血液中水解，在体内转化以产生活性原药化合物。
“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体等。
“互变异构体”是指在质子位置和/或电子分布彼此不同的化合物的异构体。互变异构体的实例包括但不限于烯醇-酮互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体、酰胺-亚胺酸互变异构体、胺-亚胺互变异构体和杂芳基的互变异构形式，所述杂芳基包含与环的-NH-部分和环的＝N-部分连接的环原子，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、吡啶并三唑、哌啶并三唑和四唑。
“体外”是指在身体外部的人工条件下的生物实体、生物过程或生物反应。举例而言，体外生长的细胞应理解为身体外部环境中、例如试管、培养盘或微量滴定板中生长的细胞。
一方面，本申请提供一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，
其中：
w为CR3或N；
x为CR4或N；
y为CR5或N；
z为CR6或N；
v和u分别独立的选自C或N；
表示可为单键或双键；
R3和R5各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、磺酰基、卤素、环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧 基和环烷基氧基；可选地R3进一步被一个或多个R3a取代，可选地R5进一步被一个或多个R5a取代，每一个R3a和R5a各自独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、磺酰基、环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、杂芳基、杂芳基氧基、环烷基氧基、杂环基和杂环基氧基；可选地，R3a进一步被一个或多个R3b取代，R5a进一步被一个或多个R5b取代，每一个R3b和R5b各自独立地选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基和杂环基氧基；
R4和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、磺酰基、卤素、环烷基、氰基、氨基和酰基；可选地，R4进一步被一个或多个R4a取代，R6进一步被一个或多个R6a取代，每一个R4a和R6a各自独立地选自烷基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
R1为-X1-R7，其中X1是键或亚烷基，可选地，所述X1被一个或多个X1a所取代，每一个X1a分别独立地选自卤素、烷基和环烷基；所述R7选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，其中R7任选的被一个或多个R7a取代，每一个R7a分别选自烷基、烷氧基、羟基、磺酰基、卤素、氰基、烯基、炔基、羧基、酰基、氨基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、氧代基和脲基所取代；可选地，R7a进一步被一个或多个R7b取代，所述R7b分别选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、烯基、炔基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、杂环基和杂芳基；
B选自5、6或7元的芳基或杂芳基，其中B任选地被一个或多个R2所取代；
每一个R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基、杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻两个R2形成3-7元的碳环、杂环、芳环或杂芳环；可选地，所述R2或相邻两个R2形成3-7元的碳环、杂环、芳环或杂芳环进 一步被一个或多个R2a所取代，每一个R2a分别独立地选自卤素、烷基、杂环基、杂环基氧基、氨基、杂芳基、环烷基、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、磺酰基、烷氧基、氰基、烯基、酰基、炔基和氧代基；可选地，所述R2a进一步被一个或多个R2b所取代，每一个R2b分别选自被0-3个卤素取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、被0-3个卤素取代的烷氧基、卤素、羟基、未取代或被烷基取代的杂环基、氰基和氧代基，优选自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤素、羟基和氧代基。
在一些实施方式中，所述B为6元杂芳基。
在一些实施方式中，所述B选自：
其中虚线表示B与母体结构连接之处。
在一些实施方式中，所述B为5元芳基或杂芳基。
在一些实施方式中，所述B为5元杂芳基，其包含至少两个选自N，O，和S的杂原子。
在一些实施方式中，B任选地被一个或多个R2所取代，每一个R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基；优选地，所述R2选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、具有6-10 个环原子的芳基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基；更优选地，所述R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、甲氧基、氧代基。
在一些实施方式中，相邻两个R2形成5-6元的碳环、杂环或杂芳环；优选为形成5-6元的杂环或杂芳环；更优选地形成其中虚线表示环与母体结构连接之处。
在一些实施方式中，所述R2或相邻两个R2形成的环结构进一步被一个或多个R2a所取代，每一个R2a分别独立地选自卤素、C1-C6烷基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有3-10个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C6烷氧基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和氧代基；优选地，每一个R2a分别独立地选自卤素、C1-C4烷基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有3-6个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C4烷氧基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和氧代基；更优选地，每一个R2a分别独立地选自甲基、氯、氟、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基；最优选地，每一个R2a分别独立地选自甲基、氯、氟、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基。
在一些实施方式中，所述R2a进一步被一个或多个R2b所取代，每一个R2b分别选自被0-3个卤素取代的C1-C3烷基、被0-3个卤素取代的C1-C3烷氧基、 卤素、羟基、未取代或被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基、氰基和氧代基，优选为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基和氧代基；更优选地，每一个R2b分别选自甲氧基、甲基。
在一些实施方式中,每一个R2b选自烷基取代或未取代的哌嗪基，优选C1-C3烷基取代的哌嗪基。
在一些实施方式中,每一个R2b分别选自甲氧基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、N-甲基哌嗪基和氰基。
在一些实施方式中，所述R3选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、具有5-10个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂环基氧基和具有3-10个环原子的环烷基氧基；优选地，所述R3选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基和具有3-6个环原子的环烷基氧基；更优选地，所述R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、哌啶基氧基。
在一些实施方式中，所述R3进一步被一个或多个R3a取代，每一个R3a各自独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素、磺酰基、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有5-10个环原子的杂环基和具有5-10个环原子的杂环基氧基；优选地，所述R3a各自独立地选自C1-C3烷基、C2-C4 烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、卤素、磺酰基、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂环基氧基；更优选地，所述R3a各自独立地选自甲基、二甲基氨基。
在一些实施方式中，所述R3a进一步被一个或多个R3b取代，每一个R3b各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、氨基。
在一些实施方式中，所述R4选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；优选地，所述R4选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；更优选地，所述R4选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、氰基。
在一些实施方式中，R4进一步被一个或多个R4a取代，每一个R4a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；优选地，所述R4a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基。
在一些实施方式中，R5选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂芳基；优选地，所述R5选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有4-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂芳基；更优选地，所述R5选自氯、氟、溴、碘、氰基、乙基、正 丙基、异丙基、甲基、环丙基、甲氧基、环丙基氧基。
在一些实施方式中，R5进一步被一个或多个R5a取代，每一个R5a各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和羟基；优选地，所述R5a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基、具有3-6个环原子的环烷基；更优选地，所述R5a各自独立地选自氟、氰基。
在一些实施方式中，R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；优选地，所述R6选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；更优选地，所述R6选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、环丙基氧基、氰基。
在一些实施方式中，R6进一步被一个或多个R6a取代，每一个R6a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；优选地，所述R6a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基。
在一些实施方式中，所述R1为-X1-R7，其中X1是键或亚甲基。
在一些实施方式中，所述X1被一个或多个X1a所取代，每一个X1a分别独立地选自卤素和C1-C3烷基；优选为甲基。
在一些实施方式中，所述R7选自具有4-10个环原子的环烷基、具有6-12个环原子的芳基、具有5-12个环原子的杂芳基、具有3-12个环原子的杂环基；
优选地，所述R7选自以下基团：
更优选地，所述R7选自以下基团：
其中虚线表示R7与X1连接之处。
在一些实施方式中，R7任选的被一个或多个R7a取代，每一个R7a分别独立地选自氧代基、卤素、C1-C6烷基、具有3-10个环原子的环烷基、C1-C6烷氧基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、氰基、氨基、羟基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、磺酰基、酰基、羧基、具有3-12个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂芳基和脲基；优选地，所述R7a各自独立地选自氧代基、卤素、C1-C4烷基、具有3-6个环原子的环烷基、C1-C4烷氧基、具有3-4个环原子的环烷基氧基、氰基、氨基、羟基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、磺酰基、酰基、羧基、具有3-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂芳基和脲基；更优选地，所述R7a各自独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、甲氧基、甲基、环丙基氧基、环丙基；最优选地，所述R7a各自独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、甲氧基、甲基、环丙基氧基。
在一些实施方式中，R7a进一步被一个或多个R7b取代，所述R7b分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、磺酰基、具有3-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基；优选地，每一个R7b分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、氨基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、磺酰基、具有3-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基；更优选地，每一个R7b分别独立地选自氟、氯、溴。
在一些实施方式中，当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基。
在一些实施方式中，所述R1选自以下结构，其中虚线表示R1与母体结构连接处：
在一些实施方式中，所述w为CR3，x为CR4，y为CR5，其中R3、R4、R5如前任一项实施方式所定义。
在一些实施方式中，当y为CR5时，所述R5不为氢。
在一些实施方式中，前述任一项式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(IA)所示的结构：
其中：
m选自N、O、S、NR9和CR9；
t选自N、O、S、NR8和CR8；
q选自N、O、S、NR2和CR2；
表示可为单键或双键；
其中w、x、y、z、v、u、R1或R2定义如前任一项实施方式所述。
在一些实施方式中，所述m、t、q、v、u中至少两个为取代或未取代的杂原子，优选地，所述杂原子为N、O或S。
在一些实施方式中，当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基。
在一些实施方式中，所述w为CR3，x为CR4，y为CR5，其中R3、R4、R5如前任一项实施方式所定义。
在一些实施方式中，当y为CR5时，所述R5不为氢。
在一些实施方式中，前述任一项式(I)所示的化合物或其立体异构体、互 变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(IB1)、(IB2)、(IB3)、(IB4)或(IB5)所示的结构：
表示可为单键或双键；
其中w、x、y、z、v、u、m、t、R1或R2定义如前任一项实施方式所述，。
在一些实施方式中，所述式(IB1)、(IB2)、(IB4)或(IB5)中，v、u、m和t中至少一个为取代或未取代的杂原子，优选地，所述杂原子为N、O或S。
在一些实施方式中，所述式(IB3)中，v、u、m和t中至少两个为取代或未取代的杂原子，优选地，所述杂原子为N、O或S。
在一些实施方式中，当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基。
在一些实施方式中，所述w为CR3，x为CR4，y为CR5，其中R3、R4、R5如前任一项实施方式所定义。
在一些实施方式中，当y为CR5时，所述R5不为氢。
在一些实施方式中，前述任一项式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的 盐，所述化合物具有如式(IC1)、(IC2)、(IC3)、(IC4)或(IC5)所示的结构：
表示可为单键或双键；
其中w、x、z、v、u、m、t、R1、R2或R5定义如前任一项实施方式所述。
在一些实施方式中，式(IC1)、(IC2)、(IC4)或(IC5)中，所述v、u、m和t中至少一个为取代或未取代的杂原子，优选地，所述杂原子为N、O或S。
在一些实施方式中，式(IC3)中，所述v、u、m和t中至少两个为取代或未取代的杂原子，优选地，所述杂原子为N、O或S。
在一些实施方式中，当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基。
在一些实施方式中，所述w为CR3，x为CR4，其中R3、R4如前任一项实施方式所定义。
在一些实施方式中，前述任一项式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，所述化合物B环选自以下结构：
其中虚线表示B与母体结构连接之处。
在一些实施方式中，前述任一项式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，所述化合物选自以下结构：
优选地，所述化合物选自以下结构：
其中w、x、z、R1、R2或R5定义如前任一项实施方式所述。
在一些实施方式中，当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基。
在一些实施方式中，所述w为CR3，x为CR4，其中R3、R4如前任一项实施方式所定义。
在一些实施方式中，前述任一项所述的R2、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基、杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基。
在一些实施方式中，前述任一项所述的R2选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基；优选地，所述R2选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基；更优选地，所述R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、甲氧基、氧代基。
在一些实施方式中，前述任一项所述的R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基； 优选地，所述R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、具有6个环原子的芳基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基；更优选地，所述R8、R9各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、甲氧基、氧代基、环丙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、丙烯基。
在一些实施方式中，相邻的所述R8与R2形成3-7元的碳环、杂环、芳环或杂芳环；优选地形成5-6元的碳环、杂环或杂芳环；更优选地形成5-6元的杂环或杂芳环。
在一些实施方式中，相邻的所述R8与R9形成3-7元的碳环、杂环、芳环或杂芳环；优选地形成5-6元的碳环、杂环或杂芳环；更优选地形成5-6元的杂环或杂芳环，例如形成其中虚线表示环与母体结构连接之处。
在一些实施方式中，所述R2进一步被一个或多个R2a所取代。
在一些实施方式中，所述R8进一步被一个或多个R8a所取代。
在一些实施方式中，所述R9进一步被一个或多个R9a所取代。
在一些实施方式中，所述相邻的R8与R2形成的环进一步被一个或多个R2a或R8a所取代。
在一些实施方式中，所述相邻的R8与R9形成的环进一步被一个或多个R9a或R8a所取代；
在一些实施方式中，前述任一项R2a、R9a或R8a分别独立地选自卤素、烷基、杂环基、杂环基氧基、氨基、杂芳基、酰基、环烷基、芳基、烷基氨基、二烷 基氨基、羟基、磺酰基、烷氧基、氰基、烯基、炔基和氧代基。
在一些实施方式中，每一个R2a分别独立地选自卤素、C1-C6烷基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有3-10个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C6烷氧基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和氧代基；优选地，每一个R2a分别独立地选自卤素、C1-C4烷基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有3-6个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C4烷氧基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和氧代基；更优选地，每一个R2a分别独立地选自甲基、氯、氟、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基；最优选地，每一个R2a分别独立地选自甲基、氯、氟、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基。
在一些实施方式中，所述R8a或R9a分别独立地选自卤素、C1-C6烷基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有3-10个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C6烷氧基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和氧代基；优选地，每一个R8a或R9a分别独立地选自卤素、C1-C4烷基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有3-6个环原子的环烷基、具有6个环原子的芳基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C4烷氧基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和氧代基；更优选地，每一个R8a或R9a分别独立 地选自甲基、氯、氟、溴、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、磺酰基、吗啉基、四氢呋喃基、异恶唑基、嘧啶基；最优选地，每一个R8a或R9a分别独立地选自甲基、氯、氟、溴、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、磺酰基、吗啉基、四氢呋喃基、异恶唑基。
在一些实施方式中，所述R2a进一步被一个或多个R2b所取代。
在一些实施方式中，所述R8a进一步被一个或多个R8b所取代。
在一些实施方式中，所述R9a进一步被一个或多个R9b所取代。
在一些实施方式中，所述每一个R2b、R8b或R9b分别选自被0-3个卤素取代的烷基、被0-3个卤素取代的烷氧基、卤素、羟基、未取代或被烷基取代的杂环基、氰基和氧代基，优选自烷基、烷氧基、卤素、羟基和氧代基。
在一些实施方式中，每一个R2b分别选自被0-3个卤素取代的C1-C3烷基、被0-3个卤素取代的C1-C3烷氧基、卤素、羟基、未取代或被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基、氰基和氧代基，优选为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基和氧代基；优选地，每一个R2b分别选自甲氧基、甲基。
在一些实施方式中，所述R8b或R9b分别独立地选自被0-3个卤素取代的C1-C3烷基、被0-3个卤素取代的C1-C3烷氧基、卤素、羟基、未取代或被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基、氰基和氧代基，优选为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基和氧代基；优选地，所述R8b或R9b分别独立地选自甲氧基、甲基。
在一些实施方式中，所述R8b或R9b分别独立地选自甲氧基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、N-甲基哌嗪基和氰基。
应当理解，本申请所述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，例如包 括式(IA)、(IB1)、(IB2)、(IB3)、(IB4)、(IB5)、(IC1)、(IC2)、(IC3)、(IC4)或(IC5)，或包括如下式所示的结构：
其各取代基定义可以任选地来源于上述任一实施方式或所述实施方式的组合。
例如，在一个实施方式的中，本申请所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其中：
所述R3选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、具有5-10个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂环基氧基和具有3-10个环原子的环烷基氧基；
可选地，R3进一步被一个或多个R3a取代，每一个R3a各自独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素、磺酰基、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有5-10个环原子的杂环基和具有5-10个环原子的杂环基氧基；
可选地，R3a进一步被一个或多个R3b取代，每一个R3b各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、氨基；
所述R4选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；
可选地，R4进一步被一个或多个R4a取代，每一个R4a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
所述R5选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂芳基；
可选地，R5进一步被一个或多个R5a取代，每一个R5a各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和羟基；
所述R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；
可选地，R6进一步被一个或多个R6a取代，每一个R6a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
所述R1为-X1-R7，其中X1是键或亚甲基；
可选地，所述X1被一个或多个X1a所取代，每一个X1a分别独立地选自卤素和C1-C3烷基；
所述R7选自具有4-10个环原子的环烷基、具有6-12个环原子的芳基、具有5-12个环原子的杂芳基、具有3-12个环原子的杂环基；
其中R7任选的被一个或多个R7a取代，每一个R7a分别独立地选自氧代基、卤素、C1-C6烷基、具有3-10个环原子的环烷基、C1-C6烷氧基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、氰基、氨基、羟基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、磺酰基、酰 基、羧基、具有3-12个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂芳基和脲基；
可选地，R7a进一步被一个或多个R7b取代，所述R7b分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、磺酰基、具有3-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基；
其中当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基；
所述R2选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基；
可选地，所述R2进一步被一个或多个R2a所取代，每一个R2a分别独立地选自卤素、C1-C6烷基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有3-10个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C6烷氧基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和氧代基；
可选地，所述R2a进一步被一个或多个R2b所取代，每一个R2b分别选自被0-3个卤素取代的C1-C3烷基、被0-3个卤素取代的C1-C3烷氧基、卤素、羟基、未取代或被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基、氰基和氧代基，优选为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基和氧代基；
所述R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、具有6-10 个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻的R8与R9形成5-6元的碳环、杂环或杂芳环；
可选地，所述R8进一步被一个或多个R8a所取代；可选地，所述R9进一步被一个或多个R9a所取代；可选地，所述相邻的R8与R9形成的碳环、杂环或杂芳环进一步被一个或多个R8a或R9a所取代；
所述R8a或R9a分别独立地选自卤素、C1-C6烷基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有3-10个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C6烷氧基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和氧代基；
可选地，所述R8a进一步被一个或多个R8b所取代；可选地，所述R9a进一步被一个或多个R9b所取代；所述R8b或R9b分别独立地选自被0-3个卤素取代的C1-C3烷基、被0-3个卤素取代的C1-C3烷氧基、卤素、羟基、未取代或被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基、氰基和氧代基，优选为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基和氧代基。
在一个实施方式的中，本申请所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其中：
所述R3选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基和具有3-6个环原子的环烷基氧基；
可选地，R3进一步被一个或多个R3a取代，每一个R3a各自独立地选自C1-C3 烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、卤素、磺酰基、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂环基氧基；
可选地，R3a进一步被一个或多个R3b取代，每一个R3b各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、氨基；
所述R4选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；
可选地，R4进一步被一个或多个R4a取代，每一个R4a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基；
所述R5选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有4-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂芳基；
可选地，R5进一步被一个或多个R5a取代，每一个R5a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基、具有3-6个环原子的环烷基；
所述R6选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；
可选地，R6进一步被一个或多个R6a取代，每一个R6a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基；
所述R1为-X1-R7，其中X1是键或亚甲基；
可选地，所述X1被一个或多个X1a所取代，X1a为甲基；
所述R7选自以下基团：
优选地，所述R7选自以下基团：
其中虚线表示R7与X1连接之处；
其中R7任选的被一个或多个R7a取代，每一个R7a分别独立地选自氧代基、卤素、C1-C4烷基、具有3-6个环原子的环烷基、C1-C4烷氧基、具有3-4个环原子的环烷基氧基、氰基、氨基、羟基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、磺酰基、酰基、羧基、具有3-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂芳基和脲基；
可选地，R7a进一步被一个或多个R7b取代，所述R7b分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、氨基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、磺酰基、具有3-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基；
其中当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基；
所述R2选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原 子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基；
可选地，所述R2进一步被一个或多个R2a所取代，每一个R2a分别独立地选自卤素、C1-C4烷基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有3-6个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C4烷氧基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和氧代基；
可选地，所述R2a进一步被一个或多个R2b所取代，每一个R2b分别选自甲氧基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、N-甲基哌嗪基和氰基，优选为甲氧基、甲基；
所述R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、具有6个环原子的芳基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻的R8与R9形成5-6元的杂环或杂芳环；
可选地，所述R8进一步被一个或多个R8a所取代；可选地，所述R9进一步被一个或多个R9a所取代；可选地，所述相邻的R8与R9形成的杂环或杂芳环进一步被一个或多个R8a或R9a所取代；
所述R8a或R9a分别独立地选自卤素、C1-C4烷基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有3-6个环原子的环烷基、具有6个环原子的芳基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3) 烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C4烷氧基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和氧代基；
可选地，所述R8a进一步被一个或多个R8b所取代；可选地，所述R9a进一步被一个或多个R9b所取代；所述R8b或R9b分别独立地选自甲氧基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、N-甲基哌嗪基和氰基，优选为甲氧基、甲基。
在一个实施方式的中，本申请所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其中：
所述R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、哌啶基氧基；
可选地，R3进一步被一个或多个R3a取代，每一个R3a各自独立地选自甲基、二甲基氨基；
可选地，R3a进一步被一个或多个R3b取代，每一个R3b各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、氨基；
所述R4选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、氰基；
可选地，R4进一步被一个或多个R4a取代，每一个R4a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基；
所述R5选自氯、氟、溴、碘、氰基、乙基、正丙基、异丙基、甲基、环丙基、甲氧基、环丙基氧基；
可选地，R5进一步被一个或多个R5a取代，每一个R5a各自独立地选自氟、氰基；
所述R6选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、环丙基氧基、氰基；
可选地，R6进一步被一个或多个R6a取代，每一个R6a各自独立地选自C1-C3 烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基；
所述R1为-X1-R7，其中X1是键或亚甲基；
可选地，所述X1被一个或多个X1a所取代，X1a为甲基；
所述R7选自以下基团：
优选地，所述R7选自以下基团：
其中虚线表示R7与X1连接之处；
其中R7任选的被一个或多个R7a取代，每一个R7a分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、甲氧基、甲基、环丙基氧基、环丙基，优选自氟、氯、溴、羟基、氰基、甲氧基、甲基、环丙基氧基；
可选地，R7a进一步被一个或多个R7b取代，所述R7b分别选自氟、氯、溴；
其中当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基；
所述R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、甲氧基、氧代基；
可选地，所述R2进一步被一个或多个R2a所取代，每一个R2a分别独立地选自甲基、氯、氟、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基，优选自甲基、氯、氟、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基；
可选地，所述R2a进一步被一个或多个R2b所取代，每一个R2b分别选自甲 氧基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、N-甲基哌嗪基和氰基，优选为甲氧基、甲基；
所述R8、R9各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、甲氧基、氧代基、环丙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、丙烯基，或相邻的R8与R9形成
可选地，所述R8进一步被一个或多个R8a所取代；可选地，所述R9进一步被一个或多个R9a所取代；可选地，所述相邻的R8与R9形成的环进一步被一个或多个R8a或R9a所取代；
所述R8a或R9a分别独立地选自甲基、氯、氟、溴、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、磺酰基、吗啉基、四氢呋喃基、异恶唑基、嘧啶基；优选地，每一个R8a或R9a分别独立地选自甲基、氯、氟、溴、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、磺酰基、吗啉基、四氢呋喃基、异恶唑基；
可选地，所述R8a进一步被一个或多个R8b所取代；可选地，所述R9a进一步被一个或多个R9b所取代；所述R8b或R9b分别独立地选自甲氧基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、N-甲基哌嗪基和氰基，优选为甲氧基、甲基。
本申请提供式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，所述化合物具有任选地以下结构：
在一些实施方式中，w为CR3，R3选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、具有5-10个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂环基氧基和具有3-10个环原子的环烷基氧基；优选地，所述R3选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基和具有3-6个环原子的环烷基氧基；更优选地，所述R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、哌啶基氧基；
可选地，R3进一步被一个或多个R3a取代，每一个R3a各自独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素、磺酰基、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有5-10个环原子的杂环基和具有5-10个环原子的杂环基氧基；优选地，所述R3a各自独立地选自C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、卤素、磺酰基、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂环基氧基；更优选地，所述R3a各自独立 地选自甲基、二甲基氨基；
可选地，R3a进一步被一个或多个R3b取代，每一个R3b各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、氨基。
在一些实施方式中，x为CR4，所述R4选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；优选地，所述R4选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；更优选地，所述R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、氰基；
可选地，R4进一步被一个或多个R4a取代，每一个R4a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；优选地，所述R4a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基。
在一些实施方式中，所述R5选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂芳基；优选地，所述R5选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有4-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂芳基；更优选地，所述R5选自氯、氟、溴、碘、氰基、乙基、正丙基、异丙基、甲基、环丙基、甲氧基、环丙基氧基；
可选地，R5进一步被一个或多个R5a取代，每一个R5a各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和羟基；优选地，所述R5a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基、具有3-6个环原子 的环烷基；更优选地，所述R5a各自独立地选自氟、氰基。
在一些实施方式中，所述z为CR6或N；
其中R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；优选地，所述R6选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；更优选地，所述R6选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、环丙基氧基、氰基；
可选地，R6进一步被一个或多个R6a取代，每一个R6a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；优选地，所述R6a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基。
在一些实施方式中，所述R1为-X1-R7，其中X1是键或亚甲基；
可选地，所述X1被一个或多个X1a所取代，每一个X1a分别独立地选自卤素和C1-C3烷基；优选为甲基；
所述R7选自具有4-10个环原子的环烷基、具有6-12个环原子的芳基、具有5-12个环原子的杂芳基、具有3-12个环原子的杂环基；
优选地，所述R7选自以下基团：
更优选地，所述R7选自以下基团：
其中R7任选的被一个或多个R7a取代，每一个R7a分别独立地选自氧代基、卤素、C1-C6烷基、具有3-10个环原子的环烷基、C1-C6烷氧基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、氰基、氨基、羟基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、磺酰基、酰基、羧基、具有3-12个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂芳基和脲基；优选地，所述R7a各自独立地选自氧代基、卤素、C1-C4烷基、具有3-6个环原子的环烷基、C1-C4烷氧基、具有3-4个环原子的环烷基氧基、氰基、氨基、羟基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、磺酰基、酰基、羧基、具有3-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂芳基和脲基；更优选地，所述R7a各自独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、甲氧基、甲基、环丙基氧基、环丙基；
可选地，R7a进一步被一个或多个R7b取代，所述R7b分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基氨基、二 (C1-C6)烷基氨基、磺酰基、具有3-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基；优选地，每一个R7b分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、氨基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、磺酰基、具有3-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基；更优选地，每一个R7b分别独立地选自氟、氯、溴；
其中当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基。
在一些实施方式中，所述R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻的R8与R9形成5-6元的碳环、杂环或杂芳环；优选地，所述R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、具有6个环原子的芳基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻的R8与R9形成5-6元的杂环或杂芳环；更优选地，所述R8、R9各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、甲氧基、氧代基、环丙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、丙烯基，或相邻的R8与R9形成
可选地，所述R8进一步被一个或多个R8a所取代；可选地，所述R9进一步被一个或多个R9a所取代；可选地，所述相邻的R8与R9形成的碳环、杂环或杂芳环进一步被一个或多个R8a或R9a所取代；
所述R8a或R9a分别独立地选自卤素、C1-C6烷基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有3-10个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C6烷氧基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和氧代基；优选地，每一个R8a或R9a分别独立地选自卤素、C1-C4烷基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有3-6个环原子的环烷基、具有6个环原子的芳基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C4烷氧基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和氧代基；更优选地，每一个R8a或R9a分别独立地选自甲基、氯、氟、溴、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、磺酰基、吗啉基、四氢呋喃基、异恶唑基、嘧啶基；
可选地，所述R8a进一步被一个或多个R8b所取代；可选地，所述R9a进一步被一个或多个R9b所取代；所述R8b或R9b分别独立地选自被0-3个卤素取代的C1-C3烷基、被0-3个卤素取代的C1-C3烷氧基、卤素、羟基、未取代或被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基、氰基和氧代基，优选为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基和氧代基；优选地，所述R8b或R9b分别独立地选自甲氧基、甲基。
另一方面，本申请提供了如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，所述化合物具备如下结构：




















另一方面，本申请提供示例性化合物的制备方法，包括如下路线或步骤：
路线1：
其中R为烷基。
路线2：
其中X为卤素，R为氢或烷基，M为硼酸、硼酸酯或金属。
另一方面，本申请提供一种组合物，其含有治疗有效量的前述任一项所述 的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本申请提供了前述任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，或前述任一项所述的组合物，其在抑制甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)中的用途，所述抑制作用可以是体外抑制或体内抑制。
另一方面，本申请提供了前述任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，或前述任一项所述的组合物，其在制备抑制甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)药物中的用途。
另一方面，本申请提供了前述任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，或前述任一项所述的组合物，其在治疗和/或预防癌症中的用途，特别是编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因缺失和/或未完全发挥功能的癌症，包括但不限于结肠癌。
另一方面，本申请提供了前述任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，或前述任一项所述的组合物，其在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途，特别是编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因缺失和/或未完全发挥功能的癌症。
另一方面，本申请提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，包括给与患者治疗有效量的前述任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，或前述任 一项所述的组合物，所述癌症包括编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因缺失和/或未完全发挥功能的。
实施例1：化合物B2的合成
1)中间体B2-2的合成：
氮气气氛下将B2-1(2g,13.19mmol)和吡啶(1.36g,17.15mmol)溶于乙醚(40mL)中,0℃下加入草酰氯乙酯(2.16g,15.83mmol)，搅拌2小时。将生成的黄色沉淀滤出，水洗，干燥，到黄色固体(1.5g,45％)。
2)中间体B2-3的合成：
氮气气氛下将B2-2(1.0g,3.97mmol)、乙基肼盐酸盐(0.50g,5.16mmol)和醋酸(2.38g,39.7mmol)分散于乙醇(20mL)中，加热到100摄氏度搅拌反应24小时。冷却至常温，减压浓缩，柱层析分离得到褐色固体B2-3(0.3g，30.5％)。
3)产物B2的合成：
氮气气氛下，将B2-3(0.2g,0.81mmol)、碘苯(0.20g,0.97mmol)、碘化亚铜(0.031g,0.16mmol)、8-羟基喹啉(0.047g,0.32mmol)和磷酸钾(0.34g,1.62mmol)分散于DMF(10mL)，加热到110℃反应18小时。冷却至常温，水加入稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化铵洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液旋 干，经柱层析和制备薄层色谱纯化，得到淡粉色固体B2(0.07g,27％)。
实施例2：化合物B3的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第3步用3-碘吡啶代替碘苯，用叔丁醇钾代替磷酸钾合成得到化合物B3。
实施例3：化合物B4的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第3步用3-氟碘苯代替碘苯，用叔丁醇钾代替磷酸钾合成得到化合物B4。
实施例4：化合物B5的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第3步用4-氟碘苯代替碘苯，用叔丁醇钾代替磷酸钾合成得到化合物B5。
实施例5：化合物B6的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第3步用2-碘吡嗪代替碘苯，用叔丁醇钾代替磷酸钾合成得到化合物B6。
实施例6：化合物B7的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第3步用2-碘嘧啶代替碘苯，用叔丁醇钾代替磷酸钾合成得到化合物B7。
实施例7：化合物B8的合成
1)中间体B8-1的合成
氮气气氛下，将B2-3(100mg,0.40mmol)、3-甲氧基碘苯(377.9mg,1.61mmol)、碘化亚铜(76.71mg,0.40mmol)、8-羟基喹啉(29.03mg,0.20mmol)和叔丁醇钾(112.21mg,1.01mmol)分散于DMSO(15mL)，加热到135℃反应过夜。冷却至常温，水加入稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液旋干，经柱层析和制备薄层色谱纯化，得到褐色固体B8-1(96.5mg,68％)。
2)产物B8的合成：
将B8-1(60mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，-78℃氮气气氛下滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL,0.5mmol)，升至常温反应3小时。甲醇1mL加入淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤。将滤液旋干，经制备HPLC纯化，分离得到白色固体B8(32.4mg,56％)。
实施例8：化合物B9的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第3步用3-碘苯甲腈代替碘苯，用叔丁醇钾代替磷酸钾合成得到化合物B9。
实施例9：化合物B10的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第3步用4-碘吡啶代替碘苯，用叔丁醇钾代替磷酸钾合成得到化合物B10。
实施例10：化合物B11的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第3步用4-碘苯甲醚代替碘苯，用叔丁醇钾代替磷酸钾合成得到化合物B11。
实施例11：化合物B12的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第2步用甲基肼硫酸盐代替乙基肼盐酸盐，在第3步用3-碘吡啶代替碘苯，合成得到化合物B12。
实施例12：化合物B28的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第2步用对甲氧基苄肼代替乙基肼盐酸盐，在第3步用3-碘吡啶代替碘苯，合成得到化合物B28。
实施例13：化合物B13的合成
将化合物B28(1.0g,2.4mmol)融入三氟乙酸(20mL)中，并在40度下搅拌反应16小时，反应完毕后。反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝9，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得黄色固体化合物B13(600mg，65％)。
实施例14：化合物B14的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第3步用5-氟-3-碘吡啶代替碘苯，用叔丁醇钾代替磷酸钾合成得到化合物B14。
实施例15：化合物B15的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第3步用3-碘三氟甲苯代替碘苯，用叔丁醇钾代替磷酸钾合成得到化合物B15。
实施例16：化合物B16的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第1步用代替B2-1，在第2步用甲基肼硫酸盐代替乙基肼盐酸盐，在第3步用3-碘吡啶代替碘苯，合成得到化合物B16。
实施例17：化合物B17的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第1步用代替B2-1，在第3 步用3-碘吡啶代替碘苯，合成得到化合物B17。
实施例18：化合物B18的合成
中间体B18-2的合成
氮气气氛，冰水浴下将B18-1(0.2g,1.31mmol)溶于DMF(2mL)，慢慢加入三乙胺(0.15g,1.44mmol)的DMF(1.0mL)溶液和二碳酸二叔丁酯(0.31g,1.44mmol)的THF(1.5mL)溶液，升到常温反应过夜。水加入稀释，乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液旋干，经柱层析纯化，分别得到化合物B18-2A(110mg,39％)和B18-2B(90mg,32％)。B18-2A:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(s,1H),7.45(s,1H),4.61(s,2H),1.68(s,9H).B18-2B 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(s,1H),7.45(s,1H),4.61(s,2H),1.68(s,9H).
产物B18的合成
氮气气氛，冰水浴下将B2-3(100mg,0.40mmol)溶于DMF(3mL)，NaH(20.8mg,0.52mmol,60％纯度)加入，常温搅拌30分钟。B18-2A(87mg,0.40mmol)溶于DMF(2mL)，常温搅拌过夜。水加入稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化铵洗，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液旋干，经柱层析纯化，得到淡黄固体(125mg,73％)。将所得固体(100mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰水浴下加入三氟乙酸(1.0mL,6.71mmol)，常温搅拌4小时。减压浓缩，经制备HPLC纯化，得到白色固体(43mg,57％)。
实施例19：化合物B19的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第1步用代替B2-1，在第3步用3-碘吡啶代替碘苯，合成得到化合物B19。
实施例20：化合物B20的合成
将化合物B3(100mg,0.31mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(41.04mg,0.31mmol)分别加入到(6毫升)N-N二甲基甲酰胺，加热到60度，搅拌反应过夜。反应液降温到室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到灰白色固体化合物B20(57.6mg,52％)。
实施例21：化合物B21和B22的合成
室温下向化合物B13(400mg,1.35mmol)和碘代乙腈(270mg,1.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中加入碳酸钾(465mg,3.37mmol)并在室温下搅拌反应过夜。反应液用水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并的有机 相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用高效液相制备色谱纯化，分别得到白色固体化合物B21(4.1mg，0.8％)和白色固体化合物B22(84.5mg,17％)。
实施例22：化合物B23的合成
1)中间体B23-2的合成：
将B23-1(5g,32.15mmol)和3-氨基吡啶(4.13g,32.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入叔丁醇钾(7.55g,67.5mmol)，常温反应30分钟。水加入，有固体析出。抽滤，滤饼用水、异丙醇、异丙醚次序洗涤，干燥，得黑色固体(4.8g,60％)。
2)中间体B23-3的合成：
向B23-2(4.8g,19.3mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入还原铁粉(5.4g,96.4mmol)。升温至80度搅拌2小时。冷却至室温，用饱和NaHCO3调至pH＝8，乙酸乙酯萃取2次。有机相合并干燥，减压浓缩得到B23-3(4g,96％)。
3)中间体B23-4的合成：
将B23-3(4.0g,18.2mmol)和草酸二乙酯(20mL)混合加热回流过夜，薄层层析监测反应完成。冷却至常温，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得B23-4(3g,60％)。
4)中间体B23-5的合成：
将B23-4(1g,3.65mmol)溶于DMF(50mL)中，加入DIPEA(1g,7.3mmol)和POCl3(1.8g,11.68mmol)，升温到95℃反应1小时。冷却至常温，慢慢倒入到冰水中，二氯甲烷萃取两次。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液旋干，得到黄色固体B23-5(800mg,74.7％)。
5)产物B23的合成：
将B23-5(0.2g,0.68mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入乙酰肼(0.06g,0.81mmol)，升温到120℃反应2小时。冷却至常温，水加入稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液旋干，经制备薄层色谱纯化，得到白色固体B23(31mg,15％)。
实施例23：化合物B29的合成
1)中间体B29-2的合成：
将B29-1(500mg,2.2mmol)和3-氨基吡啶(244mg,2.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入二异丙基乙基胺(568mg,4.4mmol)和HATU(1.2g,3.3mmol)，常温反应30分钟。直接旋干，经柱层析纯化得B29-2(450mg,70％)。
2)中间体B29-3的合成：
将B29-2(450mg,1.5mmol)和2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-硼酸(360mg,1.6mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入碳酸钾(621mg,4.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(110mg,0.15mmol)。氮气保护，100℃下反应2小时。直接旋干，经柱层析纯 化得黄色固体B29-3(150mg,25％)。
3)产物B29的合成：
将B29-3(100mg,0.25mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入DBU(76mg g,0.05mmol)，升温到140℃反应过夜。反应液经反相制备分离得到棕色固体B29(23mg,25％)。
实施例24：化合物B30的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用2-甲基-3-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，在第2步用2-氟-4-氯苯硼酸代替2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-硼酸得到化合物B30。
实施例25：化合物B47的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第2步用3-吡啶甲基肼代替乙基肼，在第3步用3-碘吡啶代替碘苯得到化合物B47。
实施例26：化合物B60的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用代替3-氨基吡啶，在第2步用2-氟-4-氯苯硼酸代替2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-苯硼酸，在最后一步关环时Boc会同步离去，得到化合物B60。
实施例27：化合物B72的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，得到化合物B72。
实施例28：化合物B139的合成
1)中间体B139-1的合成：
根据实施例23中B29-2的制备方法，用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，得到化合物B139-1。
2)中间体B139-2的合成：
将B139-1(200mg,0.7mmol)和联硼酸频那醇酯(220mg,0.9mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加入醋酸钾(210mg,2.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(52mg,0.1mmol)。氮气保护，100℃下搅拌过夜。直接旋干，经柱层析纯化得棕色油状B139-2(230mg,86％)。
3)中间体B139-3的合成：
将B139-2(270mg,0.82mmol)和1-溴-4-氯-2,5-二氟苯(220mg,0.88mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)，加入碳酸钾(350mg,2.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(90mg,0.12mmol)。氮气保护，100℃下搅拌过夜。直接旋干，经柱层析纯化得橙色油状B139-3(140mg,98％)。
4)产物B139的合成：
将B139-3(140mg,0.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸铯(390mg,1.20mmol)，升温到60℃搅拌两天。反应液经反相制备分离得到白色固体B139(46mg,34％)。
实施例29：化合物B148的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-氨基苯酚代替3-氨基吡啶得到化合物B148。
实施例30：化合物B171的合成
根据类似实施例28的合成路线，在第2步用1-溴-4-氯-2-氟-5-甲氧基苯代替1-溴-4-氯-2,5-二氟苯得到化合物B171。
实施例31：化合物B172的合成
根据类似实施例28的合成路线，在第2步用2-溴-5-氯-1,3-二氟苯代替1-溴-4-氯-2,5-二氟苯得到化合物B172。
实施例32：化合物B176的合成
根据类似实施例28的合成路线，在第2步用2-溴-5-氯-1-氟-3-甲氧基苯代替1-溴-4-氯-2,5-二氟苯得到化合物B176。
实施例33：化合物B178的合成
1)中间体B178-1的合成：
根据实施例23中B29的制备方法，在第1步用4-溴-1-对甲氧基苄基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，得到中间体B178-1。
2)产物B178的合成：
向B178-1(90mg,0.18mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1.5mL)，室温搅拌过液。反应液经反相制备分离得到白色固体B178(14mg,20％)。
实施例34：化合物B76的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-氨基-2-甲基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B76。
实施例35：化合物B179与B180的合成
B76经手性拆分(IC-3.0cm,正己烷:乙醇＝30:70,25mL/min,230nm)得到B179(保留时间：8.11分钟)与B180(保留时间：14.98分钟)。
实施例36：化合物B181的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用代替3-氨基吡啶，在最后一步关环时Boc会同步离去，得到化合物B181。
实施例37：化合物B239的合成
根据类似实施例33的合成路线，在第1步用代替3-氨基吡啶得到化合物B239。
实施例38：化合物B245的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-二氟甲基吡唑-3-羧酸代替 4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用代替3-氨基吡啶，在最后一步关环时Boc会同步离去，得到化合物B245。
实施例39：化合物B250的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-环丙基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用代替3-氨基吡啶，在最后一步关环时Boc会同步离去，得到化合物B250。
实施例40：化合物B254的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用5-甲基-4-溴-1-二氟甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用代替3-氨基吡啶，在最后一步关环时Boc会同步离去，得到化合物B254。
实施例41：化合物B256的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-三氘代甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用代替3-氨基吡啶，在最后一步关环时Boc会同步离去，得到化合物B256。
实施例42：化合物B257的合成
根据类似实施例28的合成路线，在第1步用代替3-氨基吡啶，在最后一步关环时Boc会同步离去，得到化合物B257。
实施例43：化合物B182的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用邻氯苯胺代替3-氨基-1-甲基吡啶，用4-溴-1-甲基-3-羧基吡唑代替4-溴-1-乙基-3-羧基吡唑，得到化合物B182。
实施例44：化合物B183,B212,B213的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用2-环丙基-3-胺基吡啶代替3-氨基-1-甲基吡啶，用4-溴-1-甲基-3-羧基吡唑代替4-溴-1-乙基-3-羧基吡唑，得到化合物B183。
B183经手性拆分(REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm,10um),甲醇＝45％,70g/min,4min)得到B212(保留时间：1.97分钟)与B213(保留时间：2.35分钟)。
实施例45：化合物B258的合成
1)中间体B258-2的合成：
向B258-1(3.0g,22.04mmol)的醋酸(20mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(3.92g,22.04mmol)。升温到75℃搅拌5小时。冷却至常温，反应液浓缩，粗品经柱层析分离得到白色固体B258-2(3.5g,74％)。
2)中间体B258-3的合成：
向反应瓶中加入B258-2(500mg,2.33mmol)，溴化亚铜(280mg,2.80mmol)，乙腈(5mL)。0℃下加入亚硝酸叔丁酯(720mg,6.99mmol)，搅拌4小时。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，水洗(50mL)，浓缩有机相，粗品经柱层析法纯化得到白色固体产物B258-3(150mg,28％)。
3)中间体B258-4的合成：
根据类似实施例28中的B139-2的合成路线，用1-Boc-4-氨基吲唑代替3-氨基吡啶，得到化合物B258-4。
4)中间体B258-5的合成：
向反应瓶中加入B258-3(100mg,0.43mmol)，B258-4(150mg,0.52mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(31mg,0.04mmol)，碳酸钾(180mg,3.90mmol)，1,4-二氧六环(2mL)，水(0.2mL)。在100℃下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，水洗(50mL)，浓缩有机相，粗品经柱层析纯化得到白色固体产物B258-5(100mg,59％)。
5)中间体B258-6的合成：
向反应瓶中加入B258-5(100mg,0.25mmol)，碳酸钾(96mg,0.63mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。60℃条件下搅拌16小时。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，水洗(10mL)，浓缩有机相得到棕色油状物B258-6(70mg,74％)。
6)产物B258的合成：
向反应瓶中加入B258-6(70mg,0.064mmol)，三氟乙酸(0.5mL)，二氯甲烷(1mL)。室温下搅拌2小时。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，水洗(10mL)，浓缩有机相，粗品反相柱层析纯化得到白色固体物B258(12mg,20％)。
实施例46：化合物B260的合成
根据类似实施例28的合成路线，在第1步用N-Boc-4-胺基吲唑代替3-氨基-1-甲基吡啶，用4-溴-1-二氟甲基-3-羧基吡唑代替4-溴-1-乙基-3-羧基吡唑，得到化合物B260。
实施例47：化合物B273的合成
根据类似实施例45的合成路线，用2-溴-5-氯-3-氟吡啶代替B258-3，得到化合物B273。
实施例48：化合物B274的合成
1)中间体B274-2的合成：
向搅拌的B274-1(100mg，0.5mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，在-78℃条件下加入二异丙基氨基锂/四氢呋喃(0.5mL,1mmol,2mol/L)，-78℃条件下10分钟，加入碘(150mg，0.6mmol)，恢复室温反应2小时。加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL)萃取两次，合并有机相，旋干溶剂，得到粗品B274-2(150mg,收率：100％)直接下一步。
2)产物B274的合成：
根据类似实施例45的合成路线，用B274-2代替B258-3，得到化合物B274。
实施例49：化合物B332,B227的合成
1)产物B332的合成：
向搅拌中的B60(50mg,0.14mmol)的DMF(1mL)溶液中加入NBS(30mg,1.68mmol)。室温反应1小时。反应液直接经反相色谱柱纯化得到白色固体B332(13mg,22％)。
2)产物B227的合成：
向搅拌中的B332(50mg,0.117mmol)的1,4-二氧六环(1mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(8mg,0.01mmol)，二甲基锌/甲苯溶液(0.2mL,0.2mmol，1mol/L)，升温100℃室温反应3小时。加水淬灭反应，旋干溶剂，薄板层析纯化得到白色固体B227(6.2mg,11％)。
实施例50：化合物B24的合成
向B3(310mg,1mmol),TBHP(180mg,2mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入三氟甲磺酸钠(274mg,2mmol)。氮气保护下，加热至80℃，搅拌72小时。降到室温，反应液直接经反相制备分离纯化得到白色固体B24(35mg,9％)。
实施例51：化合物B25的合成
向B3(310mg,1mmol),TBHP(180mg,2mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入二氟甲磺酸钠(274mg,2mmol)。氮气保护下，加热至80℃，搅拌72小时。降到室温，反应液直接经反相制备分离纯化得到白色固体B25(15mg,4％)。
实施例52：化合物B26的合成
根据类似实施例50的合成路线，在第1步用B12代替B3，得到化合物B26。
实施例53：化合物B27的合成
根据类似实施例51的合成路线，在第1步用B12代替B3，得到化合物B27。
实施例54：化合物B339的合成
根据类似实施例28的合成路线，在第1步用2-三氟甲基-3-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，用4-溴-1-二氟甲基-3-羧基吡唑代替4-溴-1-甲基-3-羧基吡唑，得到化合物B339。
实施例55：化合物B337,B398,B399的合成
1)化合物B337的合成：
根据类似实施例28的合成路线，在第1步用2-环丙基-3-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，用4-溴-1-二氟甲基-3-羧基吡唑代替4-溴-1-甲基-3-羧基吡唑，得到化合物B337。
2)产物B398，B399的拆分：
B337经手性拆分(IB-3.0cm,正己烷:乙醇＝40:60,25mL/min,214nm)得到B398(保留时间：10.2分钟)与B399(保留时间：13.9分钟)。
实施例56：化合物B31的合成
1)中间体B31-3的合成：
将B31-1(2.32g,10mmol),B31-2(1.74g,10mmol)，碳酸钾(4.14g,30mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.73g,1mmol)在二氧六环(50mL)中的溶液，在氮气保护下于100℃加热搅拌16小时。冷却至室温，反应液直接经柱层析纯化得棕色固体B31-3(1.2g,42％)。
2)中间体B31-4的合成
向B31-3(1.13g,40mmol)的四氢呋喃(15mL)/水(20mL)混合物中加入氢氧化锂(115mg,48mmol)。室温搅拌半小时。反应液经浓缩干后得到的组品B31-4直接用于下一步反应。
3)中间体B31-6的合成
向B31-4(268mg,1mmol)与B31-5(122mg,1mmol)的DMF(5mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(387mg,3mmol)和HATU(456mg,1.2mmol)。在40℃下搅拌3小时。反应液直接经柱层析纯化得棕色油状物B31-6(130mg,36％)。
4)产物B31的合成：
B31-6(71mg,0.2mmol)与K2CO3(27mg,0.6mmol)在DMF(3mL)中的混合物，在60℃下搅拌16小时。冷却至室温，反应液直接经柱层析分离得到白色固体B31(50mg,73％).
实施例57：化合物B32的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第3步用2-三氟甲基-3-胺基吡啶代替2,4-二甲基-3-胺基吡啶，得到化合物B32。
实施例58：化合物B33的合成
1)中间体B33-1的合成：
将B31-1(5.0g,21.4mmol)和Select-F(30.3g,85.8mmol)的乙腈(100mL)溶液，在氮气保护下，加热到80℃搅拌反应4天。反应液经饱和碳酸氢钠水溶液洗，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后经柱层析分离纯化得到白色固体B33-1(1.73g,32％)。
2)产物B33的合成：
根据类似实施例56的合成路线，用B33-1代替B31-1，用3-氨基吡啶代替2,4-二甲基-3-氨基吡啶，得到化合物B33。
实施例59：化合物B34的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第一步用4-溴-2-甲基噁唑-5-羧酸甲酯代替B31-1，在第3步用3-胺基吡啶代替2,4-二甲基-3-胺基吡啶，得到化合物B34。
实施例60：化合物B35的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第一步用4-溴-2-环丙甲基-5-羧酸甲酯代替B31-1，在第3步用3-胺基吡啶代替2,4-二甲基-3-胺基吡啶，得到化合物B35。
实施例61：化合物B36，B37，B38的合成
1)中间体B36-1的合成：
向B13(600mg,2.02mmol)和溴乙酸乙酯(405mg,2.42mmol)的DMF(15mL)溶液，加入碳酸钾(836mg,6.06mmol)，室温搅拌16小时。水洗，乙酸乙酯萃取，浓缩，经反相制备纯化得黄色固体B36-1(200mg,19％)。
2)中间体B36-2的合成：
B36-1(210mg,0.55mmol)的四氢呋喃(15mL)/水(2mL)混合物中加入氢氧化锂一水合物(69mg,1.65mmol)，室温搅拌16小时。使用稀盐酸(1M)中和至弱酸性，用二氯甲烷萃取。有机相经浓缩干燥后得到黄色固体B36-2(200mg,70％)。
3)产物B36，B37，B38的合成：
向B36-2(50mg,0.14mmol),氯化铵(11mg,0.21mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(58mg,0.42mmol)和HATU(80mg,0.21mmol)。室温搅拌16小时。水处理，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后经反相制备纯化得到白色固体B36(4.0mg,6％)。根据类似制备B36的方法，用甲胺盐酸盐或二甲胺盐酸盐代替氯化铵，分别得到化合物B37和B38。
实施例62：化合物B39的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第二步用异丙基肼代替乙基肼，在第3步用3-碘吡啶代替碘苯，得到化合物B39。
实施例63：化合物B40,B170的合成
向B13(200mg,0.67mmol)和1,1-二氟-2-碘乙烷的DMF溶液(8mL)中加入碳酸钾(279mg,2.02mmol)。室温搅拌16小时，反应液用水处理，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩后经反相制备分离得到白色固体B40(18mg,7％)和B170(69mg, 27％)。
实施例64：化合物B41的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第二步用三氟乙基肼代替乙基肼，在第3步用3-碘吡啶代替碘苯，得到化合物B41。
实施例65：化合物B42,B167的合成
根据类似实施例63的合成路线，在第二步用N,N-二甲基-3-溴丙胺代替1,1-二氟-2-碘乙烷，得到化合物B42和B167。
实施例66：化合物B43的合成
根据类似实施例63的合成路线，在第二步用N,N-二甲基-2-溴乙胺代替1,1-二氟-2-碘乙烷，得到化合物B43。
实施例67：化合物B46的合成
根据类似实施例1的合成路线，在第二步用羟乙基肼代替乙基肼，在第3步用3-碘吡啶代替碘苯，得到化合物B46。
实施例68：化合物B45的合成
0℃下，向B46(100mg,0.3mmol)的DMF溶液(15mL)中加入NaH(12mg,60％,0.3mmol)，室温搅拌20分钟，加入碘甲烷(43mg,0.3mmol)，室温搅拌2小时。饱和食盐水处理，乙酸乙酯萃取。有机相经浓缩，柱层析分离得到B45(38mg,30％)。
实施例69：化合物B48,B168的合成
根据类似实施例63的合成路线，在第二步用1-甲基-3-甲磺酸甲酯基吡唑代替1,1-二氟-2-碘乙烷，得到化合物B48和异构体B168。
实施例70：化合物B50的合成
1)中间体B50-2的合成：
向B50-1(1g,7.17mmol),B31-2(1.38g,7.89mmol)和碳酸钠(3g,28.68 mmol)的乙二醇二甲醚(8mL)和水(4mL)的混合溶剂中加入醋酸钯(80mg,0.36mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(29mg,0.72mmol)。该反应液氮气保护下80度搅拌1小时。加水，乙酸乙酯萃取，有机相经浓缩，柱层析分离得黄色固体B50-2(1.2g,72％)。
2)中间体B50-3的合成：
向B50-2(500mg,2.14mmol)的叔丁醇(20mL)的悬浮液中加入氢氧化钾(0.6g,10.7mmol)。在120度搅拌1.5小时。待反应液冷却至室温后，加入20mL水，6N盐酸酸化得悬浮液，过滤，真空干燥得淡黄色固体B50-3(420mg,85％)。
3)产物B50的合成：
向B50-3(250mg,1.08mmol)和吡啶-3-硼酸(660mg,5.4mmol)的吡啶(15mL)溶液中加入醋酸铜(0.39g,2.16mmol)。该反应液敞口100度搅拌16小时。加水，乙酸乙酯萃取，有机相经浓缩，柱层析分离得白色固体B50(7mg,2％)。
实施例71：化合物B51的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第三步用4-甲基-3-胺基吡啶代替2,4-二甲基-3-胺基吡啶，得到化合物B51。
实施例72：化合物B55的合成
B13(200mg,0.67mmol)与一溴二氟甲基磷酸二乙酯(180mg,0.67mmol)在乙腈(10mL)的混合物中加入氟化钾(78mg,1.35mmol)，室温搅拌16小时。反应液经水处理，乙酸乙酯萃取，有机相经浓缩，反相制备分离得到黄色固体B55(46mg,18％)。
实施例73：化合物B57的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第一步用4-溴-1-甲基吡唑-3-甲酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-甲酸甲酯，在第三步用5-胺基吲唑代替2,4-二甲基-3-胺基吡啶，得到化合物B57。
实施例74：化合物B58的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第一步用4-溴-1-甲基吡唑-3-甲酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-甲酸甲酯，在第三步用1-甲基-5-胺基吡唑代替2,4-二甲基-3-胺基吡啶，得到化合物B58。
实施例75：化合物B65的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第一步用4-溴-1-甲基吡唑-3-甲酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-甲酸甲酯，在第三步用2-甲基-3-胺基吡啶代替2,4-二甲基-3-胺基吡啶，得到化合物B65。
实施例76：化合物B68的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第一步用4-溴-1-甲基吡唑-3-甲酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-甲酸甲酯，在第三步用2-三氟甲基-3-胺基吡啶代替2,4-二甲基-3-胺基吡啶，得到化合物B68。
实施例77：化合物B69的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第一步用4-溴-1-甲基吡唑-3-甲酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-甲酸，在第二步用2-氟-4-三氟甲基苯硼酸-4代替2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-硼酸，得到化合物B69。
实施例78：化合物B70的合成
1)中间体B70-1的合成：
根据实施例56中化合物B31-3的制备方法，用4-溴-1-甲基吡唑-3-甲酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-甲酸甲酯，得到化合物B70-1。
2)中间体B70-2的合成：
向B70-1(300mg,1.42mmol)的甲苯(6mL)的溶液中依次加入水(0.3mL)，磷酸钾(1.05g,4.97mmol)，三环己基磷(0.48M甲苯溶液,0.295mL,0.142mmol)，乙酸钯(16mg,0.071mmol)。氮气保护，100℃下搅拌4小时。冷却，加水，乙酸乙酯萃取。有机相经浓缩，柱层析分离得黄色固体B70-2(211mg,86％)。
3)产物B70的合成：
根据类似实施例56的合成路线，用B70-2代替B31-3，用3-胺基吡啶代替B31-5，得到化合物B70。
实施例79：化合物B71的合成
1)中间体B71-2的合成：
B71-1(5.0g,21mmol)，环丙基硼酸(1.97g,23mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.54g,2.1mmol)，磷酸钾(11.1g,53mmol)和三环己基磷(1.18g,4.2mmol)在二氧六环(100mL)中的混合物，在氮气保护下加热到100℃，搅拌17小时。水处理，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩，经柱层析分离得黄色固体B71-2(2.52g,60％)。
2)中间体B71-3的合成：
向B71-2(2.97g,15mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(5.16g,30mmol)，搅拌17小时。反应液经饱和亚硫酸钠水溶液洗，浓缩，柱层析分离纯化得黄色固体B71-3(1.65g,51％)。
3)中间体B71-4的合成：
B71-3(1.65g,7.7mmol)在三氯氧磷(20mL)中加热至90℃，搅拌3小时。三氯氧磷经减压蒸馏移除，残余物倒入冰水，饱和碳酸氢钠水溶液处理至pH≈8，二氯甲烷萃取。有机相经干燥，浓缩，柱层析分离纯化得黄色固体B71-4(1.2g,67％)。
4)中间体B71-6的合成：
B71-4(276mg,1.2mmol),B71-5(480mg,1.8mmol),Pd(dppf)Cl2(90mg,0.12mmol)和碳酸钾(498mg,3.6mmol)在二氧六环(10mL)/水(1mL)的混合物，在氮气保护下，加热到90℃，搅拌2小时。反应液经水处理，乙酸乙酯萃取， 浓缩，柱层析分离得黄色固体B71-6(260mg,74％)。
5)产物B71的合成：
根据类似实施例56的合成路线，用B71-6代替B31-3，用3-胺基吡啶代替B31-5，得到化合物B71。
实施例80：化合物B74的合成
根据类似实施例78的合成路线，在第三步用2-甲基-3-胺基吡啶代替3-胺基吡啶，得到化合物B74。
实施例81：化合物B75的合成
根据类似实施例79的合成路线，在第六步用2-甲基-3-胺基吡啶代替3-胺基吡啶，得到化合物B75。
实施例82：化合物B77的合成
根据类似实施例79的合成路线，在第4步用1-溴-2-氟-4-三氟甲氧基苯代替B71-4，第6步用2-甲基-3-胺基吡啶代替3-胺基吡啶，合成得到化合物B77。
实施例83：化合物B78的合成
根据类似实施例79的合成路线，在第4步用1-溴-2-氟-4-三氟甲氧基苯代替B71-4，合成得到化合物B78。
实施例84：化合物B80的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基-吡唑-3-羧酸代替B29-1，用2-三氟甲基-3-胺基吡啶代替3-胺基吡啶合成得到化合物B80。
实施例85：化合物B95的合成
1)中间体B95-1的合成：
根据实施例79的合成路线，在第4步用4-硼酸-1-对甲氧基苄基吡唑-3-羧酸甲基代替4-硼酸-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯，在第6步用2-甲基-3-胺基吡啶代替3-胺基吡啶，得到中间体B95-1。
2)产物B95的合成：
根据实施例33的合成路线，用B95-1代替B178-1，得到B95。
实施例86：化合物B96的合成
根据类似实施例33的合成路线，用2-甲基-3-胺基吡啶代替3-胺基吡啶合成得到化合物B96。
实施例87：化合物B99的合成
根据类似实施例85的合成路线，用3-胺基吡啶代替2-甲基-3-胺基吡啶，合成得到化合物B99。
实施例88：化合物B101的合成
1)中间体B101-1的合成：
根据类似实施例79的合成路线，在第4步用1-溴-2-氟-4-三氟甲氧基苯代替B71-4，用4-硼酸-1-对甲氧基苄基吡唑-3-羧酸甲基代替B71-5，合成得到化合物B101-1。
2)产物B101的合成：
根据实施例33的合成路线，用B101-1代替B178-1，得到B101。
实施例89：化合物B103的合成
根据类似实施例13的合成路线，用2-甲基-3-胺基吡啶代替3-胺基吡啶，合成得到化合物B103。
实施例90：化合物B109的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸甲酯，在第3步用反式-4-胺基-环己醇代替2,4-二甲基-3-胺基吡啶，合成得到化合物B109。
实施例91：化合物B117的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸甲酯，在第3步用3-胺甲基吡唑代替2,4-二甲基-3-胺基吡啶，合成得到化合物B117。
实施例92：化合物B122的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸甲酯，用3-胺甲基咪唑代替3-胺基吡啶，合成得到化合物B122。
实施例93：化合物B123的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸甲酯，用3-胺甲基吡唑代替3-胺基吡啶，合成得到化合物B123。
实施例94：化合物B150的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸甲酯，用3-羟基苯胺代替3-胺基吡啶，合成得到化合物B150。
实施例95：化合物B152的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸甲酯，在第3步用3-羟基苯胺代替2,4-二甲基-3-胺基吡 啶，合成得到化合物B152。
实施例96：化合物B169的合成
根据类似实施例79的合成路线，在第4步用1-溴-2-氟-4-三氟甲氧基苯代替B71-4，第6步用3-羟基苯胺代替3-胺基吡啶，合成得到化合物B169。
实施例97：化合物B173的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸甲酯，在第3步用(S)-3-胺基四氢呋喃代替2,4-二甲基-3-胺基吡啶，合成得到化合物B173。
实施例98：化合物B174的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸甲酯，在第3步用(R)-3-胺基四氢呋喃代替2,4-二甲基-3-胺基吡啶，合成得到化合物B174。
实施例99：化合物B175的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸甲酯，在第3步用1,3-二甲基-5-胺基吡唑代替2,4-二甲基-3-胺基吡啶，合成得到化合物B175。
实施例100：化合物B177的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B177。
实施例101：化合物B184的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-甲氧基苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B184。
实施例102：化合物B185的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1- 乙基吡唑-3-羧酸，在第3步用4-甲氧基苯胺代替2,4-二甲基-3-氨基吡啶，得到化合物B185。
实施例103：化合物B186的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，在第3步用4-二氟甲氧基苯胺代替2,4-二甲基-3-氨基吡啶，得到化合物B186。
实施例104：化合物B187的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用4-甲氧基苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B187。
实施例105：化合物B188的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用4-二氟甲氧基苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B188。
实施例106：化合物B189的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1,5-二甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用2-甲基-3氨基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B189。
实施例107：化合物B190的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-二氟甲氧基苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B190。
实施例108：化合物B191的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-环丙甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用2-甲基-3-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B191。
实施例109：化合物B192的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-氰基苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B192。
实施例110：化合物B193的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-氟苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B193。
实施例111：化合物B194的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-二氟甲基苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B194。
实施例112：化合物B195的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用2,6-二氟苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B195。
实施例113：化合物B196的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用2-氯-3-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B196。
实施例114：化合物B197的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用4-胺甲基吡唑代替3-氨基吡啶，得到化合物B197。
实施例115：化合物B198的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1,5-二甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，得到化合物B198。
实施例116：化合物B199的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-环丙甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，得到化合物B199。
实施例117：化合物B200的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3,5-二氟苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B200。
实施例118：化合物B201的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3,5-二氟-4-羟基苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B201。
实施例119：化合物B202的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-胺基-5-氟吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B202。
实施例120：化合物B203的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1- 乙基吡唑-3-羧酸，用2-甲氧基-3-胺基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B203。
实施例121：化合物B204的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-(3-四氢呋喃)吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，得到化合物B204。
实施例122：化合物B205的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，在第3步用代替2,4-二甲基-3-氨基吡啶，得到化合物B205。
实施例123：化合物B206的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，在第3步用代替2,4-二甲基-3-氨基吡啶，得到化合物B206。
实施例124：化合物B207的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用2-氰基-3-胺基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B207。
实施例125：化合物B208的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，在第3步用代替2,4-二甲基-3-氨基吡啶，得到化合物B208。
实施例126：化合物B209的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用代替3-氨基吡啶，得到化合物B209。
实施例127：化合物B210的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-(4-四氢吡喃)吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，得到化合物B210。
实施例128：化合物B211的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-环丙基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用2-甲基-3-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B211。
实施例129：化合物B214的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用代替3-氨基吡啶，得到化合物B214。
实施例130：化合物B215的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-环丙基吡唑-3-羧酸代替4- 溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，得到化合物B215。
实施例131：化合物B216的合成
1)中间体B216-1的合成：
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-对甲氧基苄基-5-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，得到化合物B216-1。
2)产物B216的合成：
根据实施例33的合成路线，用B216-1代替B178-1，得到B216。
实施例132：化合物B333的合成
1)中间体B333-2的合成：
将化合物B333-1(2g,11.59mmol)、三乙胺(2.35g,23.18mmol)加入乙醇(10mL)溶液中，搅拌条件下加入N-甲基哌嗪(1.2g,11.94mmol)，反应液升温到80℃搅拌过夜。反应液加水，二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗、硫酸钠干燥、过滤，浓缩得到黄色油状产物B333-2(2g,73％)。
2)中间体B333-3的合成：
将化合物B333-2(2g,7.99mmol)加入乙醇(20mL)溶液中，搅拌条件下加入硼氢化钠(1g,26.43mmol)，反应室温搅拌过夜。反应液过滤，浓缩得到类白色固体产物B333-3(1.5g,90％)。
3)中间体B333-4的合成：
将化合物B333-3(1.5g,7.20mmol)加入三氯氧磷(6mL)溶液中，升温至80℃搅拌4小时。反应液加水，乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液调pH到7-9，分液，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，浓缩，柱层析分离得到浅黄色油状产物B333-4(0.7g,42％)。
4)中间体B333-5的合成：
将化合物4-溴吡唑-3-羧酸甲酯(450mg,2.05mmol)，碳酸钾(850mg，6.15mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，搅拌条件下加入化合物B333-4(700mg,2.16mmol)室温下搅拌过夜。反应液加水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，浓缩，柱层析分离得到浅黄色油状产物B333-5(0.7g,86％)。
5)中间体B333-6的合成：
将化合物B333-5(700mg，1.77mmol)，2,5-二氟-3-氯苯硼酸(700mg,2.55mmol)，碳酸钾(730mg,5.28mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(120mg,0.16mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液中，氮气置换三次。升温至100℃并搅拌过夜。反应液浓缩后柱层析分离得到浅黄色油状产物B333-6(600mg,73％)。
6)产物B333的合成
根据类似实施例56的合成路线，用B333-6代替B31-3，用代替2,4-二甲基-3-氨基吡啶，最后再做一步脱保护反应，得到化合物B333。
实施例133：化合物B268的合成
1)中间体B268-1的合成：
将4-溴吡唑-3-羧酸甲酯(1g,4.88mmol)、碳酸钾(2.02g，5.37mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，搅拌条件下加入2-氟-5-吡啶甲基氯(780mg,2.16mmol)，室温下搅拌过夜。反应液加水，二氯甲烷萃取，有机相经浓缩，柱层析分离得到浅黄色油状产物B268-1(0.5g,65％)。
2)中间体B268-2的合成：
将B268-1(0.5g,1.59mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，搅拌条件下加入碳酸铯(1.55g,4.77mmol)，甲基哌嗪(290mg,2.86mmol)，反应80℃搅拌过夜。反应液直接经柱层析分离得到无色油状物B268-2(0.5g,79％)。
3)产物B268的合成
根据类似实施例132的合成路线，用B268-2代替B333-5，得到化合物B268。
实施例134：化合物B336的合成
根据类似实施例28的合成路线，在第1步用5-溴-1-甲基咪唑-4-羧酸代替4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸，用2-环丙基-3-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B336。
实施例135：化合物B376的合成
根据类似实施例28的合成路线，在第1步用5-溴-1-甲基咪唑-4-羧酸代替4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸，用1-氨基萘代替3-氨基吡啶，得到化合物B376。
实施例136：化合物B340的合成
根据类似实施例28的合成路线，在第1步用2-环丙基-3-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B340。
实施例137：化合物B370的合成
根据类似实施例28的合成路线，在第1步用1-氨基萘代替3-氨基吡啶，得到化合物B370。
实施例138：化合物B371的合成
根据类似实施例28的合成路线，在第1步用8-氨基喹啉代替3-氨基吡啶，得到化合物B371。
实施例139：化合物B373的合成
根据类似实施例45的合成路线，用1-氨基萘代替1-Boc-4-胺基吲唑，得到化合物B373。
实施例140：化合物B217的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用5-甲基-3-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B217。
实施例141：化合物B218的合成
1)中间体B218-1的合成：
向反应瓶中加入4-溴吡唑-3-羧酸甲酯(2g,9.76mmol)，6-甲氧基-3-硼酸(2.5g,16.45mmol)，醋酸铜(2g,10mmol)，2,2-联吡啶(1.5g,9.6mmol)，碳酸钠(2.5g,23.59mmol)，二氯乙烷(10mL)。70℃条件下搅拌16小时。反应液过滤，浓缩有机相，粗品经柱层析分离纯化得到白色固体B218-1(0.5g,16％)。
2)中间体B218-2的合成：
向反应瓶中加入B218-1(0.5g,1.61mmol)，氢氧化锂(0.2g,8.35mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)。60℃条件下搅拌16小时。反应液浓缩，调节pH至1，乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗，有机相经浓缩得到棕色油状产物B218-2(0.5g,79％)。
3)产物B218的合成：
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用B218-2代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B218。
实施例142：化合物B219的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-氨基苯甲酰甲胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B219。
实施例143：化合物B220的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用2-氨基-6-甲基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B220。
实施例144：化合物B221的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-氨基-5-羟基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B221。
实施例145：化合物B222的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-氨基-5-氰基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B222。
实施例146：化合物B223的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-氨基-6-甲基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B223。
实施例147：化合物B224,B225的合成
1)产物B224的合成：
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-氨基苯甲酸甲酯代替3-氨基吡啶，得到化合物B224。
2)产物B225的合成：
向反应瓶中加入B224(100mg,0.3mmol)，氢氧化锂(18mg,0.8mmol)，甲醇(2mL)，水(2mL)，60℃下搅拌16小时。向反应液中加入氯化氢二氧六环溶液(4M)酸化，用二氯甲烷(50mL)稀释，水洗。有机相经浓缩，反相柱层析纯化得到白色固体B225(8mg,8％)。
实施例148：化合物B227的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用2-氨基吡嗪代替3-氨基吡啶，得到化合物B227。
实施例149：化合物B226的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-环丙基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，在第3步用2-甲基-3-氨基吡啶代替2,4-二甲基-3-氨基吡啶，得到化合物B226。
实施例150：化合物B228的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-羟基-4-氟-苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B228。
实施例151：化合物B229的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，在第3步用(S)-3-氨基四氢吡喃代替2,4-二甲基-3-氨基吡啶，得到化合物B229。
实施例152：化合物B230的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，在第3步用(R)-3-氨基四氢吡喃代替2,4-二甲基-3-氨基吡啶， 得到化合物B230。
实施例153：化合物B231的合成
1)中间体B231-1的合成：
向反应瓶中加入4-溴吡唑-3-羧酸甲酯(2g,9.76mmol)，6-甲氧基-3-硼酸吡啶(1.49g,2.44mmol)，醋酸铜(1.21g,3.17mmol)，2,2-联吡啶(1.68g,10.74mmol)，碳酸钠(2.07g,19.52mmol)，二氯乙烷(10mL)。70℃条件下搅拌16小时。反应液过滤，浓缩有机相，粗品柱层析法纯化得到白色固体产物B231-1(1.2g,78％)。
2)产物B231的合成：
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用B231-1代替B29-1，用苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B231。
实施例154：化合物B234的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-氨基苯甲酰胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B234。
实施例155：化合物B235的合成
根据类似实施例56的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸甲脂，在第3步用4-氨甲基吡唑代替2,4-二甲基-3-氨基吡啶，得到化合物B235。
实施例156：化合物B236，B237的合成
1)化合物B237的合成：
向反应瓶中加入B177(400mg,1.16mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(310mg,1.74mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。60℃条件下搅拌16小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，柱层析纯化得到白色固体产物B237(300mg,61％)。
2)化合物B236的合成：
向反应瓶中加入B237(150mg,0.35mmol)，对甲氧基苯硼酸(80mg,0.52mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(23mg,0.035mmol)，氟化钾(61mg,1.05mmol)，1,4-二氧六环(3mL)，水(0.6mL)。80℃条件下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，浓缩有机相，粗品柱层析法纯化得到白色固体产物B236(50mg,31％)。
实施例157：化合物B238的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用1-(3-吡唑基)-乙胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B238。
实施例158：化合物B240的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-氨基-5-二氟甲基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B240。
实施例159：化合物B241，B244的合成
1)中间体B244-2的合成：
向搅拌的化合物B244-1(2g，9.76mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.15g，10.93mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.83g,，14.14mmol)并在室温下搅拌半小时。随后向混合液中 加入3-氨基吡啶(1.5g，15.9mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到橙色固体产物B244-2(2.2g,80％)。
2)化合物B244-3的合成：
将化合物B244-2(2g，7.11mmol)，2,6-二氯-3-吡啶硼酸(1.7g,8.86mmol)，氟化钾(1.25g,21.51mmol)和二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(II)(400mg,0.086mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液中，氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。反应液直接浓缩后经柱层析分离得到黑色油状产物B244-3(2g,80％)
3)化合物B244的合成：
向搅拌中的化合物B244-3(1.6g，4.6mmol)的二甲基亚砜(8mL)溶液中加入1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(2.1g，13.79mmol)，氮气置换三次。升温至120℃，并搅拌过夜。反应液加水，二氯甲烷，萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到白色固体B244(500mg,35％)。
4)化合物B241的合成：
将化合物B244(40mg，0.13mmol)，2,2-二氟乙胺(11mg,0.13mmol)，碳酸钾(50mg,0.36mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg,0.09mmol)和2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(40mg,0.08mmol)加入DMF(2mL)中，氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。反应液直接经柱层析分离得到类白色固体B241(24mg,54％)。
实施例160：化合物B242的合成
将化合物B244(80mg，0.26mmol)，碳酸钾(120mg,0.86mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(24mg,0.026mmol)和2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(82mg，0.17mmol)加入乙醇(1mL)的混合溶液中,氮气置换三次。加热至80℃并搅拌过夜。反应液经反相柱层析分离得到白色固体B242(28mg,33％)。
实施例161：化合物B243的合成
1)中间体B243-1的合成：
根据类似实施例58中间体B33-4的合成路线，在第1步用4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯代替B31-1，在第2步用2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-硼酸代替B31-2，得到化合物B243-1。
2)化合物B243的合成：
向搅拌中的B243-1(150mg,0.38mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(170mg,1.12mmol)。升温至120℃搅拌过夜。反应液加水，二氯甲烷萃取。有机相经浓缩、柱层析分离得到白色固体产物B243(23mg,12％)。
实施例162：化合物B251的合成
根据类似实施例159的合成路线，在第4步用乙胺代替2,2-二氟乙胺，得到化合物B251。
实施例163：化合物B252的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-二氟甲基-5-甲基吡唑-3-羧酸代替B29-1，得到化合物B252。
实施例164：化合物B253的合成
将B244(40mg，0.13mmol)，2,2-二氟乙醇(30mg,0.37mmol)，碳酸钾(60mg,0.43mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg,0.022mmol)和2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(60mg，0.13mmol)加入DMF(1mL)的混合溶液中。氮气置换三次，加热至80℃并搅拌过夜。反应液直接经柱层析分离，得到类白色固体产物B253(35mg,76％)。
实施例165：化合物B255的合成
根据类似实施例23的合成路线，在第1步用4-溴-1-二氟甲基吡唑-3-羧酸代替B29-1，得到化合物B255。
实施例166：化合物B263的合成
1)中间体B263-1的合成：
根据类似实施例28的合成路线，用4-溴-1-对甲氧基苄基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸，用1-Boc-4-氨基吲唑代替3-氨基吡啶，合成中间体B263-1。
2)化合物B263的合成：
根据类似实施例33中B178制备方法，合成B263。
实施例167：化合物B267的合成
根据类似实施例133的合成路线，在第1步用2-氯甲基-6-氟吡啶代替3-氯甲基-6-氟吡啶，得到化合物B267。
实施例168：化合物B342,B388,B389的合成
1)产物B342的合成：
根据类似实施例28的合成路线，用2-三氟甲基-3-氨基吡啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B342。
2)产物B388和B389的拆分：
B342经手性拆分(IA-3.0cm,正己烷/乙醇＝50:50,25mL/min,230nm)得到B388(保留时间：9.79分钟)与B389(保留时间：14.33分钟)。
实施例169：化合物B348的合成
根据类似实施例45的合成路线，用2-环丙基-3-氨基吡啶代替1-Boc-3-氨基吲唑，得到化合物B348。
实施例170：化合物B372的合成
1)中间体B372-1的合成：
根据类似实施例23中B29-2的制备方法，用5-溴-1-甲基咪唑-4-羧酸代替B29-1，用1-Boc-3-氨基吲唑代替3-氨基吡啶，得到化合物B372-1。
2)中间体B372-2的合成：
向反应瓶中加入B372-1(0.5g,1.19mmol)，(4-氯-2,5-二氟苯基)硼酸(0.34g,1.78mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(87mg,0.12mmol)，氟化钾(490mg,3.57mmol)，1,4-二氧六环(2.5mL)，水(0.5mL)。80℃氮气保护条件下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，浓缩有机相，粗品柱层析法纯化得到白色固体产物B372-2(70mg,8％)。
3)中间体B372-3的合成：
向反应瓶中加入B372-2(70mg,0.14mmol)，氟化铯(110mg,0.70mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。80℃条件下搅拌16小时。反应液用二氯甲烷稀释，水洗，浓缩有机相，粗品柱层析纯化得到黄色固体B372-3(60mg,89％)。
4)化合物B372的合成：
向反应瓶中加入B372-3(60mg,0.13mmol)，三氟乙酸(0.5mL)，二氯甲烷(0.5mL)。80℃条件下搅拌16小时。反应液浓缩后经反相柱层析纯化得到白色固体B372(22mg,43％)。
实施例171：化合物B351的合成
根据类似实施例170的合成路线，用2-三氟甲基-3-氨基吡啶代替1-Boc-3-氨基吲唑，得到化合物B351。
实施例172：化合物B374的合成
根据类似实施例45的合成路线，用8-氨基喹啉代替1-Boc-3-氨基吲唑，得到化 合物B374。
实施例173：化合物B375的合成
根据类似实施例170的合成路线，在第1步用2-氟-4-氯-5-氰基苯硼酸嚬哪醇酯代替4-氯-2,5-二氟苯硼酸，得到化合物B375。
实施例174：化合物B377的合成
根据类似实施例170的合成路线，用8-氨基喹啉代替1-Boc-3-氨基吲唑，得到化合物B377。
实施例175：化合物B378的合成
根据类似实施例170的合成路线，用2-氟-4-氯-5-氰基苯硼酸嚬哪醇酯代替4-氯-2,5-二氟苯硼酸,用1-氨基萘代替1-Boc-3-氨基吲唑，得到化合物B378。
实施例176：化合物B379的合成
根据类似实施例170的合成路线，用2-氟-4-氯-5-氰基苯硼酸嚬哪醇酯代替4-氯-2,5-二氟苯硼酸,用8-氨基喹啉代替1-Boc-3-氨基吲唑，得到化合物B379。
实施例177：化合物B381的合成
根据类似实施例28的合成路线，用2-甲基-4-氨基吲唑代替2-甲基-3氨基吡啶，得到化合物B381。
实施例178：化合物B382的合成
根据类似实施例28的合成路线，用2-甲基-7-氨基吲唑代替2-甲基-3氨基吡啶，得到化合物B382。
实施例179：化合物B394的合成
1)中间体B394-1的合成：
根据类似实施例45的合成路线，用4-溴-1-苄基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸，得到中间体B394-1。
2)化合物B394的合成：
根据类似实施例33中制备B178的条件，得到化合物B394。
实施例180：化合物B400的合成
根据类似实施例164中B253的合成方法，用B186代替B244，得到化合物B400。
实施例181：化合物B401的合成
根据类似实施例23的合成方法，在第一步用5-溴-1-甲基咪唑-4-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用6-氨基喹啉代替3-氨基吡啶，得到化合物B401。
实施例182：化合物B402的合成
根据类似实施例23的合成方法，在第一步用5-溴-1-甲基咪唑-4-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用2-氨基喹啉代替3-氨基吡啶，得到化合物B402。
实施例183：化合物B403的合成
根据类似实施例23的合成方法，在第一步用5-溴-1-甲基咪唑-4-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用3-氨基喹啉代替3-氨基吡啶，得到化合物B403。
实施例184：化合物B404的合成
根据类似实施例23的合成方法，在第一步用5-溴-1-甲基咪唑-4-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用2-氨基萘代替3-氨基吡啶，得到化合物B404。
实施例185：化合物B405的合成
根据类似实施例23的合成方法，在第一步用5-溴-1-甲基咪唑-4-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用2-氨基-1,5-二萘啶代替3-氨基吡啶，得到化合物B405。
实施例186：化合物B408的合成
根据类似实施例23的合成方法，在第一步用5-溴-1-甲基咪唑-4-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用5-氨基喹啉代替3-氨基吡啶，得到化合物B408。
实施例187：化合物B407的合成
根据类似实施例23的合成方法，在第一步用5-溴-1-甲基咪唑-4-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用8-氨基异喹啉代替3-氨基吡啶，得到化合物B407。
实施例188：化合物B409的合成
根据类似实施例33的合成方法，用邻氯苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B409。
实施例189：化合物B410的合成
根据类似实施例23的合成方法，在第1步用4-溴-2-甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用邻氯苯胺代替3-氨基吡啶，得到化合物B410。
实施例190：化合物B406的合成
根据类似实施例23的合成方法，在第一步用5-溴-1-甲基咪唑-4-羧酸代替4-溴-1-乙基吡唑-3-羧酸，用4-氨基异喹啉代替3-氨基吡啶，得到化合物B406。
实施例191：化合物B286的合成
根据类似实施例45的合成方法，用4-溴-1-对甲氧基苄基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸，得到化合物B286。
实施例192：化合物B293的合成
根据类似实施例45的合成方法，用4-溴-1-(1-甲基吡唑-3-甲基)吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸，得到化合物B293。
实施例193：化合物B393的合成
根据类似实施例45的合成方法，用4-溴-1,5-二甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸，得到化合物B393。
实施例194：化合物B396的合成
根据类似实施例45的合成方法，用4-溴-1-环丙甲基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸，得到化合物B396。
实施例195：化合物B412的合成
将B257(0.15g，0.41mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中， 在搅拌状态下加入N-氯代丁二酰亚胺(0.11g，0.82mmol)，在25℃下搅拌反应16小时。LCMS显示反应完成，将反应液过滤，得到滤液，通过反相柱层析(甲酸0.05％水溶液/乙腈)得到白色产物B412(7mg，4.22％)。
实施例196：化合物B413的合成
将B257(0.15g，0.41mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，在搅拌状态下加入N-溴代丁二酰亚胺(0.15g，0.82mmol)，在25℃下搅拌反应16小时。LCMS显示反应完成，将反应液过滤，得到滤液，通过反相柱层析(甲酸0.05％水溶液/乙腈)得到白色产物B413(33mg，18％)。
实施例197：化合物B414的合成
1)中间体B414-2的合成：
将B414-1(5.00g，19.62mmol)、环丙基硼酸(1.85g，21.58mmol)和磷酸钾(10.41g，49.05mmol)加入1,4-二氧六环(50mL)的溶液中,氮气置换三次后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.44g，1.96mmol)和三环己基膦(1.11g，3.92mmol)，在90℃下搅拌反应6小时。LCMS显示反应完成，将反应液倒入水中用二氯甲烷(50mL*2)萃取，浓缩，通过柱层析(石油醚/二氯甲烷)纯化得到白色油状物B414-2(2.3g，39％)。m/z[M+H]+＝215.9。
2)中间体B414-3的合成：
将B414-2(2g，9.26mmol)加入二氯甲烷(40mL)溶液中,在0℃搅拌状态下分批加入间氯过氧苯甲酸(3.2g，18.52mmol)，随后在25℃下反应16小时。LCMS显示反应完成。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(25mL*2)萃取，浓缩，得到白色油状物B414-3(0.53g，22％)。m/z[M+H]+＝231.9。
3)中间体B414-4的合成：
将B414-3(0.53g，2.28mmol)加入三氯氧磷(15mL)溶液中,在80℃下搅拌反应12小时。LCMS显示反应完成，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，浓缩，得到无色油状物B414-4(0.11g，收率：16.53％)。m/z[M+H]+＝249.9。
4)中间体B414-5的合成：
将4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸(0.3g，1.46mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中,在搅拌状态下按序分别加入1-萘胺(0.23g，1.61mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.61g，1.61mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.57g，4.38mmol)，在25℃下反应过夜。LCMS显示反应完成，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并有机相，浓缩，得到褐色固体B414-5(0.21g，43％)。m/z[M+H]+＝330.1。
5)中间体B414-6的合成：
将B414-5(0.21g，0.64mmol)溶解在1,4-二氧六环(4mL)溶液中，在搅拌状态下加入联硼频那醇酯(0.24g，0.96mmol)和乙酸钾(0.19g，1.92mmol)，氮气置换三次后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05g，0.06mmol)，在100℃下搅拌反应6小时。LCMS显示反应完成，通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到白色固体B414-6(0.15g，63％)。
6)中间体B414-7的合成：
将B414-4(0.1g，0.40mmol)、B414-6(0.15g，0.40mmol)和氟化钾(0.07g，1.2mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)和水(0.5mL)的混合溶液中,氮气置换三次后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.026g，0.04mmol)，在90℃下搅拌反应12小时。LCMS显示反应完成，将反应液倒入水中用二氯甲烷(50mL*2)萃取，浓缩，通过柱层析(石油醚/二氯甲烷)纯化得到白色油状物B414-7(40mg，24％)。m/z[M+H]+＝421.1。
7)产物B414的合成：
将B414-7(40mg，0.09mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，在搅拌状态下加入氟化钾(17mg，0.29mmol)，在80℃下搅拌反应16小时。LCMS显示反应完成，将反应液过滤，得到滤液，通过反相柱层析(甲酸0.05％水溶液/乙腈)得到白色产物B414(3mg，8％)。
实施例198：化合物B391的合成
根据类似实施例45中化合物B258的合成方法，在第一步用4-氨基-2-三氟甲基苯腈代替B258-1，得到B391。
实施例199：化合物B283的合成
根据类似实施例45中化合物B258的合成方法，用4-溴-1-二氟甲基吡唑-3-羧酸 代替4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸，得到化合物B283。
实施例200：化合物B281的合成
根据类似实施例48的合成方法，在第1步用6-氯-2-三氟甲基烟腈代替B274-1，得到化合物B281。
实施例201：化合物B284的合成
根据类似实施例45的合成方法，用4-溴-1-环丙基吡唑-3-羧酸代替4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸，得到化合物B284。
实施例202：化合物B411的合成
将B257(0.15g，0.41mmol)溶解在乙腈(2mL)溶液中，在搅拌状态下加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(0.23g，0.66mmol)，在25℃下搅拌反应36小时。将反应液过滤，滤液经反相柱层析分离得到白色产物B411(10mg,6％)。
本申请示例性化合物的核磁和质谱解析数据如下所示：






























































实验例1本申请化合物的生物活性测试
MAT2A抑制活性
MAT2A催化L-甲硫氨酸和ATP反应，生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、无机磷酸和无机二磷酸。孔雀石绿与无机磷酸反应生成绿色产物，通过检测样品中无机磷酸的含量，可以间接反映MAT2A的酶活活性。
待测化合物用DMSO配制，将待测化合物倍比稀释，使得最终在反应体系中的起始浓度为1000nM，1:3倍比稀释，共10个梯度。将上述不同浓度的待测化合物转移至384孔板中。配制实验缓冲液(50mM HEPES pH 7.5,50mM KCl,10mM MgCl2,10mM DTT)。用缓冲液配制2×MAT2A重组蛋白，加入384孔板。用缓冲液配制2×L-甲硫氨酸和ATP混合溶液，并加入384孔板，启动酶促反应，室温反应60分钟。在上述体系中加入20μL比色检测试剂，室温孵育15分钟，于630nm检测吸光度。计算化合物对酶活性的抑制率，将抑制率数值和化合物浓度对数值采用非线性回归(剂量响应-可变斜率)拟合得到待测化合物的IC50值。
本申请采用上述测定方法对待测化合物进行了测试，依据IC50值的大小对待测化合物进行评分：(A)小于100nM；(B)介于100nM和1μM之间；(C) 大于1μM，以及(NT)未测试IC50值。如表1所示。
细胞对称二甲基精氨酸(SDMA)测试
MAT2A催化L-甲硫氨酸和ATP反应，生成SAM、无机磷酸和无机二磷酸。SAM是重要的甲基供体，是精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的底物。PRMT5催化细胞内多个蛋白的SDMA修饰。通过ICW(In-cell Western)检测细胞内SDMA修饰水平，间接反映待测化合物对细胞内MAT2A酶活性的抑制情况。
在本申请中，将人结肠癌细胞系HCT116和对应的HCT116-MTAP敲除细胞株以适当的细胞密度接种于96孔细胞培养板中。24小时之后，使用待测化合物以最高浓度6μM，1:4倍比稀释6个梯度处理细胞，另外设置DMSO处理组。在37℃/5％CO2培养箱中培养4天。为测试待测化合物对于肿瘤细胞SDMA的抑制活性，弃去培养基，PBST洗板3次，随后用4％多聚甲醛室温固定20分钟。弃去固定液，PBST洗板3次，每孔加入专用封闭液室温封闭2小时。弃去封闭液，PBST洗板3次后，用SDMA抗体4℃孵育过夜。第二天，PBST洗板3次，将二抗和DRAQ5用封闭液稀释至合适的浓度，室温孵育2小时；PBST洗板3次，用Li-COR Odyssey双色近红外激光成像仪检测700nm和800nm的荧光信号。
随后对数据进行处理，每孔减去相应的本底值后，将每孔的800nm/700nm的比值进行统计分析，使用非线性回归模型绘制S型剂量-抑制率曲线，拟合并计算IC50值，Inhibition Rate(％)＝(1-SDMA dose/SDMA DMSO control)*100。SDMA dose为药物处理组的值，SDMA DMSO control为DMSO对照组的值。
在上述测定中测试了本文公开的示例性化合物，并根据以下评分确定它们以IC50抑制SDMA：(A)小于200nM，(B)在200nM和1μM之间，(C)在1μM和3μM之间，(D)大于3μM，以及(NT)未测试，如下表1所示。
表1本申请示例性化合物生物活性数据







由表1可见，大部分化合物对MAT2A蛋白有良好的抑制活性，对MATP敲除的HCT116细胞有良好SDMA抑制活性，而且对MATP野生型的HCT116细胞一定的选择性。
肿瘤细胞增殖抑制测定
将待测化合物处理HCT116-MTAP敲除(-/-)细胞株、HCT116-MTAP野生型(+/+)细胞株、DOHH-2细胞株或者Hut-78细胞株5天后，使用Promega公司的CellTiter-Glo试剂盒检测ATP水平，以评估待测化合物对于肿瘤细胞株生长的抑制情况。
在本申请中，将HCT116-MTAP敲除(-/-)细胞株、HCT116-MTAP野生型(+/+)细胞株、DOHH-2细胞株或者Hut-78细胞株以适当的细胞密度接种于96孔细胞培养板中。24小时之后，使用待测化合物以最高浓度10μM，1:3倍比稀释10个梯度处理细胞，另外设置DMSO处理组。在37℃/5％CO2培养箱中培养5天。为测试待测化合物对于肿瘤细胞的增殖抑制，将细胞于室温平衡10分钟，随后每孔加入30μL细胞增殖检测试剂CellTiter-Glo(CTG)，振荡2分钟后避光孵育15分钟。使用Thermo Varioskan LUX-3020多功能酶标仪读取化学发光值，以转化为增殖指数从而计算化合物对肿瘤细胞增殖的抑制率，将抑制率数值和化合物浓度对数值采用非线性回归(剂量响应-可变斜率)拟合得到 化合物的IC50值。
在上述测定中测试了本文公开的示例性化合物，并根据以下评分确定它们用IC50抑制细胞增殖：(A)小于500nM，(B)在500nM和2μM之间，(C)大于或等于2μM，和(NT)未测试，如表2所示。
表2本申请示例性化合物生物活性数据







由表2可见，大部分化合物对MATP敲除的HCT116细胞有良好的增殖抑制活性，而且对MATP野生型的HCT116细胞一定的选择性。对于MATP缺失的肿瘤细胞DOHH2和Hut-78，也有良好的抗增殖活性。
实验例2肝微粒体稳定性测试
评定受试化合物在CD-1小鼠、Sprague-Dawley大鼠、比格犬、食蟹猴和人的肝微粒体中的一相代谢稳定性。
实验体系：
该测试体系所用到的动物和人肝微粒体购买自Xenotech、Corning或其他有资质的供应商，在使用前储存在低于-60℃冰箱内。
实验简介：
供试品和对照化合物在37±1℃条件下，分别与动物和人肝微粒体孵育一定 的时间，最长孵育时间为60分钟，在指定的时间点取出样品，用含有内标的乙腈或其他有机溶剂终止反应。离心后，所产生的上清液用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法进行检测。
实验方法：
1.缓冲液的配制
用4000mL的超纯水溶解73.21g三水磷酸氢二钾和10.78g磷酸二氢钾。使用10％磷酸或者1M氢氧化钾调整溶液pH值在7.40±0.10之间，其终浓度为100mM。
2.工作液的配制
供试品粉末用DMSO或其他的有机溶剂配制成一定浓度的储备液，然后用合适的有机溶剂进行进一步的稀释。
对照化合物睾酮、双氯芬酸和普罗帕酮用DMSO配制成10mM的储备液，然后用合适的有机溶剂进行进一步的稀释。
3.肝微粒体溶液的配制
用100mM磷酸钾盐缓冲液将各种属的微粒体稀释成2×的工作液。在反应体系中微粒体的终浓度为0.5mg/mL。
4.还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)再生体系的配制
称量适量的烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸(NADP)和异柠檬酸(ISO)粉末，溶于氯化镁溶液中，振荡混匀。加入适量的异柠檬酸脱氢酶(IDH)轻轻的上下颠倒混合均匀。在反应体系中终浓度分别为：1mM NADP、1mM氯化镁、6mM ISO和1unit/mL IDH。
5.终止液的配制
终止液用含有内标(甲苯磺丁脲或其他合适的化合物)的乙腈或其他有机溶剂 来配制。配制好的终止液储存于2-8℃冰箱。
6.孵育过程
孵育将在96孔板中完成。准备8块孵育板，分别命名为T0、T5、T15、T30、T45、T60、Blank60和NCF60。前6块板对应反应时间点分别为0、5、15、30、45和60分钟。Blank60板中不加入供试品或对照化合物，并在孵育60分钟后取样。NCF60板中用磷酸钾盐缓冲液代替NADPH再生体系溶液进行孵育60分钟。所有条件样品为三个平行。
将微粒体和供试品或对照化合物混合，然后将除T0和NCF60外的孵育板Blank60、T5、T15、T30、T45和T60放置于37℃水浴锅中预孵育大约10分钟。孵育板T0中先加入终止液后再添加NADPH再生体系工作液，孵育板NCF60每个样品孔内添加98μL磷酸钾盐缓冲液以启动反应。孵育板Blank60、T5、T15、T30、T45和T60预孵育结束后，每个样品孔内添加98μL NADPH再生体系工作液以启动反应。反应的温度为37±1℃，反应的最终体积是200μL，反应体系中包括0.5mg/mL的微粒体、1.0μM的底物、1mM NADP、6mM ISO和1unit/mL IDH。
分别在5、15、30、45和60分钟时，将含有内标的冷的终止液加入到反应板中以终止反应。
将终止后的所有反应板摇匀，并在4℃，3220×g，离心20分钟。将上清液稀释一定比例后进行LC-MS/MS分析。
样品分析
样品分析采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法进行，不含标准曲线和质控样品。使用分析物峰面积与内标峰面积的比值进行半定量测定。分析物和内标的保留时间、色谱图采集和色谱图的积分采用软件Analyst(Sciex，Framingham， Massachusetts，USA)进行处理。
每个分析批中每种基质中的内标峰面积的CV应在20％之内。
数据分析
通过下面公式中化合物与内标峰面积的比值转化成剩余率求得化合物的体外消除速率常数ke：



CLint(mic)＝0.693/T1/2/微粒体蛋白含量(孵育时微粒体浓度mg/mL)
CLint(liver)＝CLint(mic)×肝脏中微粒体蛋白量(mg/g)×肝重体重比
根据充分搅拌模型(well stir model)，肝固有清除率和肝清除率可以通过如下公式换算。
CL(liver)＝(CLint(liver)*Qh)/(CLint(liver)+Qh)
公式中的参数见表3。
表3数据分析公式中的参数
部分化合物的肝微粒稳定性数据如表4所示：
表4部分化合物的肝微粒稳定性数据
实验例3肝细胞代谢稳定性测试
本实验例用于测试化合物在肝细胞中的代谢稳定性。
用预热的培养基制备0.5x106/mL的肝细胞悬液，随后将198μL预热的细胞悬液加入至96孔板中。在96孔板的每个孔中加入2μL待测化合物，使得终浓度为1μM，设置2复孔。对于T＝0分钟的样品，将化合物与细胞充分混匀1分钟，随后立即取25μL样品加入到冰浴的125μL终止溶液(含200ng/mL甲苯磺丁脲和200ng/mL拉贝洛尔的乙腈溶液)并混匀。同时，将所有板放置于37℃5％CO2的培养箱中，摇床设置为600rpm。分别在孵育15、30、60和90分钟时混匀样品，取25μL样品加入到冰浴的125μL终止溶液(含200ng/mL甲苯磺丁脲和200ng/mL拉贝洛尔的乙腈溶液)，混匀后于500rpm振荡10分钟。随后，4℃条件下，3220×g离心20分钟。离心结束后，从每孔中分别取80μL上清转移至另一个含有240μL超纯水的96孔板中。随后用LC-MS/MS分析并计算内在清除率(CLint)和半衰期(T1/2)。
部分化合物的肝细胞代谢稳定性数据如表5所示：
表5部分化合物的肝细胞代谢稳定性数据
实验例4大鼠药代动力学测试
本实验例中测试化合物经静脉注射(IV)和灌胃(PO)给药后在SD大鼠体内的药代动力学行为。
给药当天称量大鼠实际体重并计算给药体积。每组3只大鼠，每个化合物进行两组测试，一组单次静脉注射给药，另一组单次灌胃给药。通过颈静脉采血方式在规定的时间(给药后0.25、0.5、1、2、4、8、24h)采集全血样品。血样采集以后，立即转移至贴有标签的含K2-EDTA(0.85-1.15mg)的商品化样品管中，随后离心处理(3200x g，4℃，10分钟)并取血浆。将血浆转移至预冷的离心管，在干冰中速冻，随后储存在-60℃或更低的超低温冰箱中，直到进行LC-MS/MS分析。
血浆浓度使用LC-MS/MS方法进行测定。使用WinNonlin Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以非房室模型对化合物的血浆药物浓度数据进行处理。使用线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。
部分化合物的大鼠药代动力学结果如表6所示：
表6部分化合物的大鼠药代动力学结果
由表6结果可见，本发明化合物在大鼠中具有较好的口服暴露量和口服生物利用度。
实验例5小鼠药代动力学测试
本实验例中测试化合物经静脉注射(IV)和灌胃(PO)给药后在BALB/c小鼠体内的药代动力学行为。
给药当天称量小鼠实际体重并计算给药体积。每组9只小鼠，每个化合物进行两组测试，一组单次静脉注射给药，另一组小鼠单次灌胃给药。通过眼眶采血方式在规定的时间(给药后0.25、0.5、1、2、4、8、24h)采集全血样品。血样采集以后，立即转移至贴有标签的含K2-EDTA(0.85-1.15mg)的商品化样品管中，随后离心处理(3200x g，4℃，10分钟)并取血浆。将血浆转移至预冷的离心管，在干冰中速冻，随后储存在-60℃或更低的超低温冰箱中，直到进行LC-MS/MS分析。
血浆浓度使用LC-MS/MS方法进行测定。使用WinNonlin Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以非房室模型对化合物的血浆药物浓度数据进行处理。使用线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。
部分化合物的小鼠药代动力学结果如表7所示：
表7部分化合物的小鼠药代动力学结果

由表7结果可见，本发明化合物在小鼠中具有较好的口服暴露量和口服生物利用度；其中B60、B181、B245、B254、B256、B257和B258具有更高的AUC和更长的半衰期(T1/2)；B258具有更高的Vz值，组织分布更好。
实验例6 hERG抑制测试
将HEK293细胞在含有10％胎牛血清及0.8mg/mL G418的DMEM培养基中培养，培养温度为37℃，CO2浓度为5％。细胞用TrypLETM Express消化后离心，调整细胞密度为2×106cells/mL，然后用室温平衡摇床轻混细胞15-20min，上机进行膜片钳检测。将制备好的细胞的培养基置换为细胞外液。从液体池中吸取细胞内、外液分别加到QPlate芯片的细胞内液池、细胞与受试物池中。全细胞膜片钳记录全细胞hERG钾电流的电压刺激，并将试验数据由Qpatch进行采集并储存。化合物以30μM起始，3倍稀释，设置6个浓度点，每个药物浓度设定为两次给药，时间至少为5分钟。将每一个细胞在不含化合物的外液中检测到的电流作为自己的对照组，每个浓度至少使用两个细胞独立重复检测两次。所有电生理试验在室温下进行。
数据分析，首先将每一个药物浓度作用后的电流和空白对照电流标准化然后计算每一个药物浓度对应的抑制率对每一个浓度计算平均数和标准误，并计算每种化合物 的半抑制浓度：用以上方程对剂量依赖效应进行非线性拟合，其中Y代表抑制率、C代表受试物浓度，IC50为半抑制浓度，HillSlope代表希尔系数。曲线拟合以及IC50的计算利用Graphpad软件完成。
部分化合物的hERG抑制活性数据如表8所示：
表8部分化合物的hERG抑制活性数据
由表8结果可见，本发明化合物没有hERG抑制活性。
实验例7细胞色素氧化酶P450抑制测试
1)缓冲液的配制：
100mM K-Buffer：将9.5mL原液A混合到40.5mL原液B中，用超纯水将总体积调至500mL，用KOH或H3PO4滴定缓冲液至pH 7.4。
原料A(1M磷酸二氢钾):136.5g磷酸二氢钾在1L水中；
储备B(1M磷酸二氢钾):174.2g磷酸二氢钾在1L水。
2)受试物的配制
受试物粉末用DMSO或其他的有机溶剂配制成一定浓度的储备液，然后用合适的有机溶剂进行进一步的稀释。
3)体外孵育
CYP450酶代谢表型研究的肝微粒体体外孵育体系，是由制备的肝微粒体辅以氧化还原型辅酶，再加入酶特异的选择性抑制剂，在模拟生理温度及生理环 境的条件下进行的生化反应。
4)原型药物或代谢产物的检测
采用LC-MS/MS测定温孵液中原型药物或其代谢产物的浓度。
部分化合物的CYP抑制活性数据如表9所示：
表9部分化合物的CYP抑制活性数据
由表9结果可见，本发明化合物没有CYP肝酶抑制活性。
实验例8PXR激活测试
本实验例中测试化合物对PXR的激活作用。
96孔细胞培养板每孔接100μL体积DPX2稳转细胞(4.5×105个细胞/mL，用Puracyp培养基配制)，随后将96孔板置于37℃培养箱。24小时后，将96孔板从培养箱中取出，培养基换成100μL待测化合物(终浓度为10μM和30μM)、阳性对照化合物rifampicin(终浓度为10μM)和DMSO处理组(终浓度为0.1％)，设置3复孔。将待测板放回培养箱中。24小时后，将培养基更换为新鲜配制的待测化合物和rifampicin溶液，再次将待测板放回培养箱中。化合物处理48小时后，将待测板从培养箱中取出，弃去孔中的培养基，用PBS洗两遍，加入50μL含1x CellTiter-FluorTM Cell Viability Assay reagent的培养基，37℃孵育30分钟。取出待测板，平衡至室温，酶标仪检测400nm激发光/505nm发射光条件下的荧光信号。随后，每孔加入50μL含有ONE-Glo Assay reagent的培养基，振荡混匀，室温孵育5分钟，酶标仪检测化学发光。分析数据，以评价 待测化合物对PXR的激活作用。
部分化合物的PXR激活数据如表10所示：
表10部分化合物的PXR激活数据
由表10结果可见，本发明化合物在10μM时对PXR的激活活性较弱，在30μM时对PXR的激活活性中等。其中B181和B257在30μM时对PXR的激活活性也很弱，远远低于其它化合物。
实验例9小鼠肿瘤药效学模型
本实验例中测试化合物经灌胃(PO)给药后在小鼠移植瘤模型中的体内药效。
人结直肠腺癌细胞HCT116-MTAP-KO细胞体外单层培养，培养条件：含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素的McCoy’s 5A培养基，37℃5％CO2培养。一周三次用胰酶消化传代。当细胞饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数，接种。将0.1mL(5×106个)HCT116-MTAP-KO细胞皮下接种于每只小鼠的右后背。接种细胞后第16天，瘤体积平均值达到154mm3，随机分组给药，每天一次灌胃给药，并记录体重和肿瘤体积变化。给药一定天数后，结束实验。统计并分析肿瘤体积变化和小鼠体重变化。AG270(CAS:2201056-66-6)为阳性对照化合物。
表11.人结直肠腺癌细胞HCT116-MTAP-KO肿瘤药效学模型

人胰腺癌细胞KP-4细胞体外单层培养，培养条件：含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素的1640培养基，37℃5％CO2培养。一周三次用胰酶消化传代。当细胞饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数，接种。将0.1mL(5×106个)KP-4细胞皮下接种于每只小鼠的右后背。接种细胞后第34天，瘤体积平均值达到154mm3，随机分组给药，每天一次灌胃给药，并记录体重和肿瘤体积变化。给药29天后，结束实验。统计并分析肿瘤体积变化和小鼠体重变化。AG270(CAS:2201056-66-6)为阳性对照化合物。
表12.人胰腺癌细胞KP-4肿瘤药效学模型
由表11和表12结果可见，本发明化合物具有较好的体内药效。
实验例10：样品在FaSSIF溶液中饱和溶解度的测试
1.实验过程
1.1FaSSIF溶液配制
缓冲液(pH 6.5)配制：
称取氢氧化钠约0.21g，磷酸二氢钠二水合物约2.24g，氯化钠3.09g，加水500ml，溶解后，用1N氢氧化钠或1N盐酸调节pH至6.5。
称取FaSSIF固体112mg于50mL容量瓶中，加入上述缓冲液溶解，并稀释至刻度，摇匀，室温静置2h以上。
1.2样品配制
供试品：取供试品约1mg，加FaSSIF溶液1ml，室温搅拌过夜，离心，取上清液进样分析。
对照品溶液：精密称取供试品约1.5mg于50mL容量瓶中，加入DMF溶解并稀释至刻度，混匀，即得。
1.3流动相配制
流动相A：准确量取纯化水1000mL，加入甲酸1mL，混匀，超声脱气，即得。
流动相B：乙腈。
1.4色谱条件(表13)
表13

2.结果
将对照品主成份峰和供试品中与其保留时间一致的峰进行积分，按外标法计算其在FaSSIF溶液中的浓度。测试结果如表14所示
表14
由表13结果可见，本发明化合物具有较好的溶解度。
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本申请的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，不对本申请专利的保护范围进行限制。

Claims (30)

  1. 一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，
    其中：
    w为CR3或N；
    x为CR4或N；
    y为CR5或N；
    z为CR6或N；
    v和u分别独立的选自C或N；
    表示可为单键或双键；
    R3和R5各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、磺酰基、卤素、环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基和环烷基氧基；可选地R3进一步被一个或多个R3a取代，可选地R5进一步被一个或多个R5a取代，每一个R3a和R5a各自独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、磺酰基、环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、杂芳基、杂芳基氧基、环烷基氧基、杂环基和杂环基氧基；可选地，R3a进一步被一个或多个R3b取代，R5a进一步被一个或多个R5b取代，每一个R3b和R5b各自独立地选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基和杂环基氧基；
    R4和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、磺酰基、卤素、环烷基、氰基、氨基和酰基；可选地，R4进一步被一个或多个R4a取代， R6进一步被一个或多个R6a取代，每一个R4a和R6a各自独立地选自烷基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
    R1为-X1-R7，其中X1是键或亚烷基，可选地，所述X1被一个或多个X1a所取代，每一个X1a分别独立地选自卤素、烷基和环烷基；所述R7选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，其中R7任选的被一个或多个R7a取代，每一个R7a分别选自烷基、烷氧基、羟基、磺酰基、卤素、氰基、烯基、炔基、羧基、酰基、氨基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、氧代基和脲基所取代；可选地，R7a进一步被一个或多个R7b取代，所述R7b分别选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、烯基、炔基、烷基氨基、二烷基氨基、磺酰基、杂环基和杂芳基；
    B选自5、6或7元的芳基或杂芳基，其中B任选地被一个或多个R2所取代；
    每一个R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基、杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻两个R2形成3-7元的碳环、杂环、芳环或杂芳环；可选地，所述R2或相邻两个R2形成3-7元的碳环、杂环、芳环或杂芳环进一步被一个或多个R2a所取代，每一个R2a分别独立地选自卤素、烷基、杂环基、杂环基氧基、氨基、杂芳基、环烷基、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、磺酰基、烷氧基、氰基、烯基、酰基、炔基和氧代基；可选地，所述R2a进一步被一个或多个R2b所取代，每一个R2b分别选自被0-3个卤素取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、被0-3个卤素取代的烷氧基、卤素、羟基、未取代或被烷基取代的杂环基、氰基和氧代基，优选自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤素、羟基和氧代基。
  2. 如权利要求1所述的一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异 构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于，所述B为6元杂芳基，其选自：
    其中B任选地被一个或多个R2所取代。
  3. 如权利要求1所述的一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(IA)所示的结构：
    其中：
    m选自N、O、S、NR9和CR9；
    t选自N、O、S、NR8和CR8；
    q选自N、O、S、NR2和CR2；
    每一个R2、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基、杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻的R8与R2形成3-7元的碳环、杂环、芳环或杂芳环，或相邻的R8与R9形成3-7元的碳环、杂环、芳环或杂芳环；
    可选地，所述R2进一步被一个或多个R2a所取代；
    可选地，所述R8进一步被一个或多个R8a所取代；
    可选地，所述R9进一步被一个或多个R9a所取代；
    可选地，所述相邻的R8与R2形成3-7元的碳环、杂环、芳环或杂芳环进一步被一个或多个R2a或R8a所取代；
    可选地，所述相邻的R8与R9形成3-7元的碳环、杂环、芳环或杂芳环进一步被一个或多个R9a或R8a所取代；
    所述每一个R2a、R9a或R8a分别独立地选自卤素、烷基、杂环基、杂环基氧基、氨基、杂芳基、酰基、环烷基、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、磺酰基、烷氧基、氰基、烯基、炔基和氧代基；
    可选地，所述R2a进一步被一个或多个R2b所取代；
    可选地，所述R8a进一步被一个或多个R8b所取代；
    可选地，所述R9a进一步被一个或多个R9b所取代；
    每一个R2b、R8b或R9b分别选自被0-3个卤素取代的烷基、被0-3个卤素取代的烷氧基、卤素、羟基、未取代或被烷基取代的杂环基、氰基和氧代基，优选自烷基、烷氧基、卤素、羟基和氧代基。
  4. 如权利要求3所述的一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如式(IB1)、(IB2)、(IB3)、(IB4)或(IB5)所示的结构：

    其中，m选自N、O、S、NR9和CR9；
    t选自N、O、S、NR8和CR8；
    其中，R8或R9分别独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基、杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻的R8与R9形成3-7元的碳环、杂环或杂芳环；可选地，所述R8进一步被一个或多个R8a所取代；可选地，所述R9进一步被一个或多个R9a所取代；可选地，所述相邻的R8与R9形成3-7元的碳环、杂环或杂芳环进一步被一个或多个R8a或R9a所取代；所述R8a或R9a分别独立地选自卤素、烷基、杂环基、杂环基氧基、氨基、杂芳基、环烷基、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、酰基、磺酰基、烷氧基、氰基、烯基、炔基和氧代基；可选地，所述R8a进一步被一个或多个R8b所取代；可选地，所述R9a进一步被一个或多个R9b所取代；所述R8b或R9b分别独立地选自被0-3个卤素取代的烷基、被0-3个卤素取代的烷氧基、卤素、羟基、未取代或被烷基取代的杂环基、氰基和氧代基，优选自烷基、烷氧基、卤素、羟基和氧代基；
    其中，式(IB1)、(IB2)、(IB4)或(IB5)中，所述v、u、m和t中至少一个为取代或未取代的杂原子；式(IB3)中，所述v、u、m和t中至少两个为取代或未取代的杂原子；
    其中，y为CR5时，R5不为氢。
  5. 如权利要求3-4任一项所述的一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如式(IC1)、(IC2)、(IC3)、(IC4)或(IC5)所示的结构：
    其中，式(IC1)、(IC2)、(IC4)或(IC5)中，所述v、u、m和t中至少一个为取代或未取代的杂原子；式(IC3)中，所述v、u、m和t中至少两个为取代或未取代的杂原子；
    其中，w为CR3，x为CR4；
    其中R5选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、具有5-10个环原子的杂芳基；可选地R5进一步被一个或多个R5a取代，每一个R5a各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和羟基、烷基氨基、二烷基氨基、氧代基；
    所述R1为-X1-R7，其中X1是键或亚甲基；可选地，所述X1被一个或多个X1a所取代，每一个X1a分别独立地选自卤素和C1-C3烷基；所述R7选自具有4-10个环原子的环烷基、具有6-12个环原子的芳基、具有5-12个环原子的杂芳基、具有3-12个环原子的杂环基；其中R7任选的被一个或多个R7a取代，每一个R7a分别独立地选自氧代基、卤素、C1-C6烷基、具有3-10个环原子的环烷基、C1-C6烷氧基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、氰基、氨基、羟基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、磺酰基、酰基、羧基、具有3-12个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂芳基和脲基；可选地，R7a进一步被一个或多个R7b取代，所述R7b分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、磺酰基、具有3-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基；其中，当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基。
  6. 如权利要求1，3-5任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于，所述B环选自以下结构：
  7. 如权利要求1，3-6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、 溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有任选地以下结构：
  8. 如权利要求1，3-7任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有任选地以下结构：
  9. 如权利要求1-8任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    w为CR3，R3选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、具有5-10个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂环基氧基和具有3-10个环原子的环烷基氧基；优选地，所述R3选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具 有5-6个环原子的杂环基氧基和具有3-6个环原子的环烷基氧基；更优选地，所述R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、哌啶基氧基；
    可选地，R3进一步被一个或多个R3a取代，每一个R3a各自独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素、磺酰基、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有5-10个环原子的杂环基和具有5-10个环原子的杂环基氧基；优选地，所述R3a各自独立地选自C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、卤素、磺酰基、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂环基氧基；更优选地，所述R3a各自独立地选自甲基、二甲基氨基；
    可选地，R3a进一步被一个或多个R3b取代，每一个R3b各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、氨基。
  10. 如权利要求1-9任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    x为CR4，所述R4选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；优选地，所述R4选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨 基和酰基；更优选地，所述R4选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、氰基；
    可选地，R4进一步被一个或多个R4a取代，每一个R4a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；优选地，所述R4a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基。
  11. 如权利要求1-10任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    所述R5选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂芳基；优选地，所述R5选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有4-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂芳基；更优选地，所述R5选自氯、氟、溴、碘、氰基、乙基、正丙基、异丙基、甲基、环丙基、甲氧基、环丙基氧基；
    可选地，R5进一步被一个或多个R5a取代，每一个R5a各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和羟基；优选地，所述R5a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基、具有3-6个环原子的环烷基；更优选地，所述R5a各自独立地选自氟、氰基。
  12. 如权利要求1-11任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    所述z为CR6或N；
    其中R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；优选地，所述R6选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；更优选地，所述R6选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、环丙基氧基、氰基；
    可选地，R6进一步被一个或多个R6a取代，每一个R6a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；优选地，所述R6a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基。
  13. 如权利要求1-12任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    所述R1为-X1-R7，其中X1是键或亚甲基；
    可选地，所述X1被一个或多个X1a所取代，每一个X1a分别独立地选自卤素和C1-C3烷基；优选为甲基；
    所述R7选自具有4-10个环原子的环烷基、具有6-12个环原子的芳基、具有5-12个环原子的杂芳基、具有3-12个环原子的杂环基；
    优选地，所述R7选自以下基团：
    更优选地，所述R7选自以下基团：
    其中R7任选的被一个或多个R7a取代，每一个R7a分别独立地选自氧代基、卤素、C1-C6烷基、具有3-10个环原子的环烷基、C1-C6烷氧基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、氰基、氨基、羟基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、磺酰基、酰基、羧基、具有3-12个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂芳基和脲基；优选地，所述R7a各自独立地选自氧代基、卤素、C1-C4烷基、具有3-6个环原子的环烷基、C1-C4烷氧基、具有3-4个环原子的环烷基氧基、氰基、氨基、羟基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、磺酰基、酰基、羧基、具有3-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂芳基和脲基；更优选地，所述R7a各自独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、甲氧基、甲基、环丙基氧基、环丙基；最优选地，所述R7a各自独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、甲氧基、甲基、环丙基氧基；
    可选地，R7a进一步被一个或多个R7b取代，所述R7b分别选自卤素、C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、磺酰基、具有3-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基；优选地，每一个R7b分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、氨基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、磺酰基、具有3-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基；更优选地，每一个R7b分别独立地选自氟、氯、溴；
    其中当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基。
  14. 如权利要求1-13任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    所述R2选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基；优选地，所述R2选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基；更优选地，所述R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、甲氧基、氧代基；
    可选地，所述R2进一步被一个或多个R2a所取代，每一个R2a分别独立地选自卤素、C1-C6烷基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有3-10个环原子的环烷基、具 有6-10个环原子的芳基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C6烷氧基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和氧代基；优选地，每一个R2a分别独立地选自卤素、C1-C4烷基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有3-6个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C4烷氧基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和氧代基；更优选地，每一个R2a分别独立地选自甲基、氯、氟、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基；最优选地，每一个R2a分别独立地选自甲基、氯、氟、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基；
    可选地，所述R2a进一步被一个或多个R2b所取代，每一个R2b分别选自被0-3个卤素取代的C1-C3烷基、被0-3个卤素取代的C1-C3烷氧基、卤素、羟基、未取代或被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基、氰基和氧代基，优选为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基和氧代基；更优选地，每一个R2b分别选自甲氧基、甲基。
  15. 如权利要求3-14任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    所述R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻的R8与R9形成5-6元的碳环、 杂环或杂芳环；优选地，所述R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、具有6个环原子的芳基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻的R8与R9形成5-6元的杂环或杂芳环；更优选地，所述R8、R9各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、甲氧基、氧代基、环丙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、丙烯基，或相邻的R8与R9形成
    可选地，所述R8进一步被一个或多个R8a所取代；可选地，所述R9进一步被一个或多个R9a所取代；可选地，所述相邻的R8与R9形成的碳环、杂环或杂芳环进一步被一个或多个R8a或R9a所取代；
    所述R8a或R9a分别独立地选自卤素、C1-C6烷基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有3-10个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C6烷氧基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和氧代基；优选地，每一个R8a或R9a分别独立地选自卤素、C1-C4烷基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有3-6个环原子的环烷基、具有6个环原子的芳基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C4烷氧基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和氧代基；更优选地，每一个R8a或R9a分别独立地选自甲基、氯、氟、溴、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、磺酰基、吗啉基、四氢呋喃基、异恶唑基、嘧啶基； 最优选地，每一个R8a或R9a分别独立地选自甲基、氯、氟、溴、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、磺酰基、吗啉基、四氢呋喃基、异恶唑基；
    可选地，所述R8a进一步被一个或多个R8b所取代；可选地，所述R9a进一步被一个或多个R9b所取代；所述R8b或R9b分别独立地选自被0-3个卤素取代的C1-C3烷基、被0-3个卤素取代的C1-C3烷氧基、卤素、羟基、未取代或被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基、氰基和氧代基，优选为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基和氧代基；优选地，所述R8b或R9b分别独立地选自甲氧基、甲基。
  16. 如权利要求3-15任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    w为CR3，x为CR4，y为CR5，z为CR6或N；
    所述R3选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、具有5-10个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂环基氧基和具有3-10个环原子的环烷基氧基；
    可选地，R3进一步被一个或多个R3a取代，每一个R3a各自独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素、磺酰基、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有5-10个环原子的杂环基和具有5-10个环原子的杂环基氧基；
    可选地，R3a进一步被一个或多个R3b取代，每一个R3b各自独立地选自C1-C3 烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、氨基；
    所述R4选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；
    可选地，R4进一步被一个或多个R4a取代，每一个R4a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
    所述R5选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂芳基；
    可选地，R5进一步被一个或多个R5a取代，每一个R5a各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和羟基；
    所述R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；
    可选地，R6进一步被一个或多个R6a取代，每一个R6a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
    所述R1为-X1-R7，其中X1是键或亚甲基；
    可选地，所述X1被一个或多个X1a所取代，每一个X1a分别独立地选自卤素和C1-C3烷基；
    所述R7选自具有4-10个环原子的环烷基、具有6-12个环原子的芳基、具有5-12个环原子的杂芳基、具有3-12个环原子的杂环基；
    其中R7任选的被一个或多个R7a取代，每一个R7a分别独立地选自氧代基、卤素、C1-C6烷基、具有3-10个环原子的环烷基、C1-C6烷氧基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、氰基、氨基、羟基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、磺酰基、酰基、羧基、具有3-12个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂芳基和脲基；
    可选地，R7a进一步被一个或多个R7b取代，所述R7b分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、磺酰基、具有3-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基；
    其中当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基；
    所述R2选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基；
    可选地，所述R2进一步被一个或多个R2a所取代，每一个R2a分别独立地选自卤素、C1-C6烷基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有3-10个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C6烷氧基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和氧代基；
    可选地，所述R2a进一步被一个或多个R2b所取代，每一个R2b分别选自被0-3个卤素取代的C1-C3烷基、被0-3个卤素取代的C1-C3烷氧基、卤素、羟基、未取代或被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基、氰基和氧代基，优选为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基和氧代基；
    所述R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧 基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻的R8与R9形成5-6元的碳环、杂环或杂芳环；
    可选地，所述R8进一步被一个或多个R8a所取代；可选地，所述R9进一步被一个或多个R9a所取代；可选地，所述相邻的R8与R9形成的碳环、杂环或杂芳环进一步被一个或多个R8a或R9a所取代；
    所述R8a或R9a分别独立地选自卤素、C1-C6烷基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有3-10个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C6烷氧基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和氧代基；
    可选地，所述R8a进一步被一个或多个R8b所取代；可选地，所述R9a进一步被一个或多个R9b所取代；所述R8b或R9b分别独立地选自被0-3个卤素取代的C1-C3烷基、被0-3个卤素取代的C1-C3烷氧基、卤素、羟基、未取代或被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基、氰基和氧代基，优选为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基和氧代基。
  17. 如权利要求3-16任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    w为CR3，x为CR4，y为CR5，z为CR6或N；
    所述R3选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基和具有3-6个环原子的环烷基氧基；
    可选地，R3进一步被一个或多个R3a取代，每一个R3a各自独立地选自C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、卤素、磺酰基、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂环基氧基；
    可选地，R3a进一步被一个或多个R3b取代，每一个R3b各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、氨基；
    所述R4选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；
    可选地，R4进一步被一个或多个R4a取代，每一个R4a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基；
    所述R5选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有4-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂芳基；
    可选地，R5进一步被一个或多个R5a取代，每一个R5a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基、具有3-6个环原子的环烷基；
    所述R6选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；
    可选地，R6进一步被一个或多个R6a取代，每一个R6a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基；
    所述R1为-X1-R7，其中X1是键或亚甲基；
    可选地，所述X1被一个或多个X1a所取代，X1a为甲基；
    所述R7选自以下基团：
    优选地，所述R7选自以下基团：

    其中R7任选的被一个或多个R7a取代，每一个R7a分别独立地选自氧代基、卤素、C1-C4烷基、具有3-6个环原子的环烷基、C1-C4烷氧基、具有3-4个环原子的环烷基氧基、氰基、氨基、羟基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、磺酰基、酰基、羧基、具有3-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂芳基和脲基；
    可选地，R7a进一步被一个或多个R7b取代，所述R7b分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、氨基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、磺酰基、具有3-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基；
    其中当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基；
    所述R2选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基；
    可选地，所述R2进一步被一个或多个R2a所取代，每一个R2a分别独立地选自卤素、C1-C4烷基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有3-6个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C4烷氧基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和氧代基；
    可选地，所述R2a进一步被一个或多个R2b所取代，每一个R2b分别选自甲氧基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、N-甲基哌嗪基和氰基，优选 为甲氧基、甲基；
    所述R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、具有6个环原子的芳基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻的R8与R9形成5-6元的杂环或杂芳环；
    可选地，所述R8进一步被一个或多个R8a所取代；可选地，所述R9进一步被一个或多个R9a所取代；可选地，所述相邻的R8与R9形成的杂环或杂芳环进一步被一个或多个R8a或R9a所取代；
    所述R8a或R9a分别独立地选自卤素、C1-C4烷基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有3-6个环原子的环烷基、具有6个环原子的芳基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C4烷氧基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和氧代基；
    可选地，所述R8a进一步被一个或多个R8b所取代；可选地，所述R9a进一步被一个或多个R9b所取代；所述R8b或R9b分别独立地选自甲氧基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、N-甲基哌嗪基和氰基，优选为甲氧基、甲基。
  18. 如权利要求3-17任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    w为CR3，x为CR4，y为CR5，z为CR6或N；
    所述R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、 哌啶基氧基；
    可选地，R3进一步被一个或多个R3a取代，每一个R3a各自独立地选自甲基、二甲基氨基；
    可选地，R3a进一步被一个或多个R3b取代，每一个R3b各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、氨基；
    所述R4选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、氰基；
    可选地，R4进一步被一个或多个R4a取代，每一个R4a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基；
    所述R5选自氯、氟、溴、碘、氰基、乙基、正丙基、异丙基、甲基、环丙基、甲氧基、环丙基氧基；
    可选地，R5进一步被一个或多个R5a取代，每一个R5a各自独立地选自氟、氰基；
    所述R6选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、环丙基氧基、氰基；
    可选地，R6进一步被一个或多个R6a取代，每一个R6a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基；
    所述R1为-X1-R7，其中X1是键或亚甲基；
    可选地，所述X1被一个或多个X1a所取代，X1a为甲基；
    所述R7如权利要求17所定义；
    其中R7任选的被一个或多个R7a取代，每一个R7a分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、甲氧基、甲基、环丙基氧基、环丙基，优选自氟、氯、溴、羟基、氰基、甲氧基、甲基、环丙基氧基；
    可选地，R7a进一步被一个或多个R7b取代，所述R7b分别选自氟、氯、溴；
    其中当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基；
    所述R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、甲氧基、氧代基；
    可选地，所述R2进一步被一个或多个R2a所取代，每一个R2a分别独立地选自甲基、氯、氟、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基，优选自甲基、氯、氟、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基；
    可选地，所述R2a进一步被一个或多个R2b所取代，每一个R2b分别选自甲氧基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、N-甲基哌嗪基和氰基，优选为甲氧基、甲基；
    所述R8、R9各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、甲氧基、氧代基、环丙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、丙烯基，或相邻的R8与R9形成
    可选地，所述R8进一步被一个或多个R8a所取代；可选地，所述R9进一步被一个或多个R9a所取代；可选地，所述相邻的R8与R9形成的进一步被一个或多个R8a或R9a所取代；
    所述R8a或R9a分别独立地选自甲基、氯、氟、溴、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、磺酰基、吗啉基、四氢呋喃基、异恶唑基、嘧啶基；优选地，每一个R8a或R9a分别独立地选自甲基、氯、氟、溴、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、磺酰基、吗啉基、四氢呋喃基、异恶唑基；
    可选地，所述R8a进一步被一个或多个R8b所取代；可选地，所述R9a进一步被一个或多个R9b所取代；所述R8b或R9b分别独立地选自甲氧基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、N-甲基哌嗪基和氰基，优选为甲氧基、甲基。
  19. 如权利要求1，3-5任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有任选地以下结构：
    其中x、w、z、R1、R5、R8、R9如权利要求1，3-5任一项所定义，且R4不为H。
  20. 如权利要求19所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    w为CR3，R3选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、具有5-10个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂环基氧基和具有3-10个环原子的环烷基氧基；优选地，所述R3选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基和具有3-6个环原子的环烷基氧基；更优选地，所述R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、哌啶基氧基；
    可选地，R3进一步被一个或多个R3a取代，每一个R3a各自独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素、磺酰基、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有5-10个环原子的杂环基和具有5-10个环原子的杂环基氧基；优选地，所述R3a各自独立地选自C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、卤素、磺酰基、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基、酰基、羟基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂环基氧基；更优选地，所述R3a各自独立地选自甲基、二甲基氨基；
    可选地，R3a进一步被一个或多个R3b取代，每一个R3b各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、氨基。
  21. 如权利要求19-20任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    x为CR4，所述R4选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；优选地，所述R4选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；更优选地，所述R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、氰基；
    可选地，R4进一步被一个或多个R4a取代，每一个R4a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；优选地，所述R4a 各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基。
  22. 如权利要求19-21任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    所述R5选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂芳基；优选地，所述R5选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有4-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂芳基；更优选地，所述R5选自氯、氟、溴、碘、氰基、乙基、正丙基、异丙基、甲基、环丙基、甲氧基、环丙基氧基；
    可选地，R5进一步被一个或多个R5a取代，每一个R5a各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和羟基；优选地，所述R5a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基、具有3-6个环原子的环烷基；更优选地，所述R5a各自独立地选自氟、氰基。
  23. 如权利要求19-22任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    所述z为CR6或N；
    其中R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-10个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；优选地，所述R6选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷硫基、磺酰基、卤素、具有3-6个环原子的环烷基、氰基、氨基和酰基；更优选地，所述R6选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、环丙基氧基、氰基；
    可选地，R6进一步被一个或多个R6a取代，每一个R6a各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；优选地，所述R6a各自独立地选自C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基和二(C1-C3)烷基氨基。
  24. 如权利要求19-23任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    所述R1为-X1-R7，其中X1是键或亚甲基；
    可选地，所述X1被一个或多个X1a所取代，每一个X1a分别独立地选自卤素和C1-C3烷基；优选为甲基；
    所述R7选自具有4-10个环原子的环烷基、具有6-12个环原子的芳基、具有5-12个环原子的杂芳基、具有3-12个环原子的杂环基；
    优选地，所述R7选自以下基团：
    更优选地，所述R7选自以下基团：
    其中R7任选的被一个或多个R7a取代，每一个R7a分别独立地选自氧代基、卤素、C1-C6烷基、具有3-10个环原子的环烷基、C1-C6烷氧基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、氰基、氨基、羟基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、磺酰基、酰基、羧基、具有3-12个环原子的杂环基、具有5-10个环原子的杂芳基和脲基；优选地，所述R7a各自独立地选自氧代基、卤素、C1-C4烷基、具有3-6个环原子的环烷基、C1-C4烷氧基、具有3-4个环原子的环烷基氧基、氰基、氨基、羟基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、磺酰基、酰基、羧基、具有3-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂芳基和脲基；更优选地，所述R7a各自独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、甲氧基、甲基、环丙基氧基、环丙基；
    可选地，R7a进一步被一个或多个R7b取代，所述R7b分别选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基氨基、二 (C1-C6)烷基氨基、磺酰基、具有3-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基；优选地，每一个R7b分别独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、氨基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、磺酰基、具有3-6个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基；更优选地，每一个R7b分别独立地选自氟、氯、溴；
    其中当X1是亚甲基时，R7不是取代或未取代的芳基。
  25. 如权利要求19-24任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：
    所述R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有3-10个环原子的环烷基、具有3-10个环原子的环烷基氧基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有5-10个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻的R8与R9形成5-6元的碳环、杂环或杂芳环；优选地，所述R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、具有3-6个环原子的环烷基、具有3-6个环原子的环烷基氧基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、具有6个环原子的芳基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有5-6个环原子的杂芳基氧基、氰基、氨基、酰基、磺酰基和氧代基，或相邻的R8与R9形成5-6元的杂环或杂芳环；更优选地，所述R8、R9各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、甲氧基、氧代基、环丙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、苯基、丙烯基，或相邻的R8与R9形成
    可选地，所述R8进一步被一个或多个R8a所取代；可选地，所述R9进一步被一个或多个R9a所取代；可选地，所述相邻的R8与R9形成的碳环、杂环或杂芳环进一步被一个或多个R8a或R9a所取代；
    所述R8a或R9a分别独立地选自卤素、C1-C6烷基、具有4-10个环原子的杂环基、具有4-10个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-10个环原子的杂芳基、具有3-10个环原子的环烷基、具有6-10个环原子的芳基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C6烷氧基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和氧代基；优选地，每一个R8a或R9a分别独立地选自卤素、C1-C4烷基、具有5-6个环原子的杂环基、具有5-6个环原子的杂环基氧基、氨基、具有5-6个环原子的杂芳基、具有3-6个环原子的环烷基、具有6个环原子的芳基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羟基、磺酰基、C1-C4烷氧基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和氧代基；更优选地，每一个R8a或R9a分别独立地选自甲基、氯、氟、溴、苯基、环丙基、氧代基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、羟基、吡啶基、吡唑基、磺酰基、吗啉基、四氢呋喃基、异恶唑基、嘧啶基；
    可选地，所述R8a进一步被一个或多个R8b所取代；可选地，所述R9a进一步被一个或多个R9b所取代；所述R8b或R9b分别独立地选自被0-3个卤素取代的C1-C3烷基、被0-3个卤素取代的C1-C3烷氧基、卤素、羟基、未取代或被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基、氰基和氧代基，优选为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基和氧代基；优选地，所述R8b或R9b分别独立地选自甲氧基、甲基。
  26. 一种化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，所述化合物选自：




















  27. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  28. 权利要求1-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，或权利要求27所述的药物组合物，其在抑制甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)中的用途，或其制备成甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)抑制剂药物的用途。
  29. 权利要求1-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，或权利要求27所述的药物组合物，其在治疗和/或预防癌症中的用途，或其制备成癌症治疗和/或预防药物的用途；优选地，所述癌症包括编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因缺失和/或未完全发挥功能的。
  30. 治疗和/或预防癌症的方法，包括给与患者治疗有效量的权利要求1-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，或权利要求27所述的药物组合物；优选地，所述癌症包括编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因缺失和/或未完全发挥功能的。
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