TW202016102A - Erk抑制劑及其應用 - Google Patents

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谷偉
唐曉婧
王維
湛波
馮東杰
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沈益飛
吳文茂
趙新濤
宏 蘭
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Abstract

本發明關於一種作為胞外訊號調節激酶(ERK)抑制劑的化合物(如式Ⅰ所示)及其藥物組合物、製備方法；以及其在治療ERK介導的疾病中的用途。本發明的化合物藉由參與調節細胞增殖、凋亡、遷移、新生血管生成等多個過程而發揮作用。

Description

ERK抑制劑及其應用
本發明關於一系列作為胞外訊號調節激酶(ERK)抑制劑的化合物及其製備方法、藥物組合物。本發明還關於上述化合物或其藥物組合物在治療ERK介導的疾病中的用途。
細胞具有極其複雜的生命活動，這些生命活動都必須受到嚴格的調控，作為一個開放系統，它不單單要與外界環境進行資訊交流，還要在細胞間進行資訊傳遞。在長期的進化發展和自然選擇的過程中逐步建立起一個複雜的訊號轉導網絡，它是由不同的訊號傳遞通路藉由相互聯繫和作用而形成的，即不同的訊號轉導通路間存在著"cross-talking"。在訊號網絡中絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)訊號通路起著極為重要的作用，控制著細胞多種生理過程，如細胞生長、發育、分裂、死亡等。
胞外訊號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase；ERK)是MAPK家族的一員，它的訊號傳遞途徑是涉及調節細胞生長、發育及分裂的訊號網絡的核心，從細胞外刺激作用於細胞，至細胞出現相應的生物學效應，須藉由MAPK訊號轉導通路的三級激酶級聯反應，即上游啟動蛋白→MAPK激酶的激酶(MAPKKK)→MAPK激酶(MAP-KK)→MAPK。在ERKs的傳遞途徑中Ras作為上游啟動蛋白，Raf作為MAPKKK，MAPK/ERK激酶(MEK)作為MAPKK，ERK即MAPK，即Ras-Raf-MEK-ERK途徑。MAPKKK對MAPKK的絲氨酸、蘇氨酸雙位點磷酸化而將其活化，進而使MAPKK對MAPK進行蘇氨酸、絲氨酸雙位點磷酸化。磷酸化啟動的ERK1/2由胞質轉位到核內，進而介導Elk-1、ATF、NF-κB、Ap-1、c-fos和c-Jun等多種轉錄因數和基因的的活化和轉錄，參與細胞增殖與分化、細胞形態維持、細胞骨架的構建、細胞凋亡和細胞的癌變等多種生物學反應。
ERK包括ERK1和ERK2，是將訊號從表面受體傳導至細胞核的關鍵。MAPK激酶ERKl和ERK2廣泛表達並參與RAS-RAF-MEK-ERK訊號級聯反應，它們都包含提供訊號特異性的獨特N和C末端，激酶結構域還有一個包含31個氨基酸的殘基，使其具有功能特異性。在多種細胞類型中，多種有絲分裂原或其他刺激可以啟動多種亞型的RAS(HRAS、NRAS和KRAS)，活化的RAS可以募集和活化各種RAF亞基(包括ARAF、BRAF和CRAF)，從而級聯啟動MEK1/2，介導下游ERKl和ERK2的磷酸化從而活化ERK1/2，調控其數百種胞漿和細胞核底物的活化和轉錄，及其相關生物效應的發生。(參考Yoon S,Seger R. The extracellular signal-regulated kinase: multiple substrates regulate diverse cellular functions; Growth Factors 2006, 24, 21-44)。
RAS-RAF-MEK-ERK訊號級聯反應在多種疾病，包括腦損傷、癌症、心肌肥厚、糖尿病和炎症等的發生發展中起著關鍵作用。特別是在癌症中，約98%的胰腺癌、52%結直腸癌和32%肺腺癌發生KRAS突變，以及28%的黑色素瘤發生NRAS基因突變。此外，約40 - 60%的黑色素瘤，40%的甲狀腺癌症和20%的結直腸癌有BRAF突變 (參考Vakiani E,solit DB. KRAS and BrAF; KRAS and BRAF; drug targets and predictive biomarkers; Journal of Pathology 2011, 223, 219-29)。RAS和RAF基因突變導致腫瘤細胞中的ERK被持續啟動，引起細胞過度增殖。因此，對於廣泛的人類腫瘤，RAS-RAF-MEK-ERK訊號通路是非常具有吸引力的抗腫瘤治療途徑。
目前處於臨床開發階段的ERK抑制劑有BVD-523、GDC-0994、KO-947、LY-3214996和LTT462等，但都處於臨床I/II期的早期研發階段，目前還沒有上市藥物，亟待開發有效的ERK抑制劑。
我們發現了一系列新的化合物，其可以在同一訊號級聯中選擇性地抑制ERK。本發明中所述ERK抑制劑應該理解為可以抑制ERK1和/或ERK2。
本發明關於一種作為胞外訊號調節激酶(ERK)抑制劑的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物。本發明所述化合物結構通式如式(I)所示：
Figure 02_image001
式(I) 其中，
Figure 02_image004
代表單鍵或雙鍵； X或Y任意地選自N或C； Z或U任意地選自O、S、NR10 或C(R10 )2 ，R10 任意地選自H或未取代的或任意取代的C1-8 烷基； V為(CH2 )n ； E、F、G或H任意地選自N或CH； R1 或R2 任意地選自不存在、H、鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基或C1-8 烷基取代；或 R1 和R2 一起連同其所連接的原子形成C5-10 環烷基、C5-10 雜環基或C5-10 雜芳基，所述C5-10 環烷基、C5-10 雜環基或C5-10 雜芳基未取代或任意地被鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、-C1-8 烷基-羥基、-C1-8 烷基-鹵素、-C1-8 烷基-C1-8 烷氧基、-C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基、-(C=O)OC1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基取代，或者所述C5-10 環烷基、C5-10 雜環基或C5-10 雜芳基與另外的C3-10 環烷基、C3-10 雜環基、C6-10 芳基或C5-10 雜芳基形成螺環，所述另外的C3-10 環烷基、C3-10 雜環基、C6-10 芳基或C5-10 雜芳基未取代或任意地被C1-8 烷基取代； R3 任意地選自鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基或C1-8 烷基取代； R4 任意地選自C5-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C5-10 雜環基，所述C5-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C5-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氨基、CN、C1-8 烷基、鹵代C1-8 烷基或NR5 R6 取代； R5 或R6 任意地選自H、鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、-(C=O)C1-8 烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基、C3-10 雜環基、-(C=O)C5-10 雜芳基或-(C=O)C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、-(C=O)C1-8 烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基、C3-10 雜環基、-(C=O)C5-10 雜芳基或-(C=O)C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氨基、CN、C1-8 烷基、鹵代C1-8 烷基、-(C=O)C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基取代； 所述雜環基或雜芳環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O或S的雜原子； m或n任意地選自0、1、2、3或4。
一些實施方式中，式(I)中的，X和Y均為N。
一些實施方式中，式(I)中的Z和U均為CH。
一些實施方式中，式(I)中的Z為S，U為CH；Z為CH，U為N或Z為N，U為CH。
一些實施方式中，式(I)中的X為C，Z為S，U為N。
一些實施方式中，式(I)中的R1 和R2 均為H。
一些實施方式中，式(I)中的R1 為不存在，R2 為H。
一些實施方式中，式(I)中的R1 和R2 一起連同其所連接的原子形成C5-8 環烷基或C5-8 雜環基，所述C5-8 環烷基或C5-8 雜環基未取代或任意地被F、Cl、羥基、CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-羥基、-C1-6 烷基-氯、-C1-6 烷基-C1-6 烷氧基、-(C=O)OC1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、C5-8 雜芳基或C3-6 雜環基取代，或者所述C5-8 環烷基或C5-8 雜環基與另外的C3-7 環烷基、C3-7 雜環基、苯基或C5-8 雜芳基形成螺環，所述另外的C3-7 環烷基、C3-7 雜環基、苯基或C5-8 雜芳基未取代或任意地被C1-6 烷基取代，所述雜環基或雜芳基任意地含有1或2個分別獨立地選自N、O或S的雜原子。
一些實施方式中，式(I)中的
Figure 02_image006
為
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
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或
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。
一些實施方式中，式(I)中的
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為
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或
Figure 02_image042
。
一些實施方式中，式(I)中的n為1。
一些實施方式中，式(I)中的E、F、G和H選自如下的組： (i)      E、F、G和H均為CH； (ii)    E、F、G為CH，H為N； (iii)  E為N，F、G、H為CH；或 (iv)  F為N，E、G、H為CH。
一些實施方式中，式(I)中的E、F、G和H均為CH。
一些實施方式中，式(I)中的R3 任意地選自羥基、CN、鹵素、C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷基。
一些實施方式中，式(I)中的R3 任意地選自羥基、CN、F、Cl、甲基或三氟甲基。
一些實施方式中，式(I)中的R4 任意地選自C5-6 環烷基、苯基、C5-6 雜芳基或C5-6 雜環基，所述C5-6 環烷基、苯基、C5-6 雜芳基或C5-6 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氨基、CN、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基或NR5 R6 取代。
一些實施方式中，式(I)中的R4 任意地選自苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基或嘧啶基未取代或任意地被F、Cl、CN、甲基、三氟甲基或NR5 R6 取代。
一些實施方式中，R5 或R6 任意地選自H、鹵素、羥基、C1-6 烷基、-(C=O)C1-6 烷基、C3-7 環烷基、苯基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-6 烷基、-(C=O)C1-6 烷基、C3-7 環烷基、苯基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被F、Cl、羥基、氨基、CN、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-(C=O)C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-C5-6 雜環基、-C5-6 雜芳基、-C5-6 雜環基-C1-6 烷基或-C5-6 雜芳基-C1-6 烷基取代。
一些實施方式中，R5 或R6 任意地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、
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。
一些實施方式中，式(I)中的R4 選自
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或
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。
一些實施方式中，式(I)中的R4 為
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。
一些實施方式中，式(I)中的m任意地選自0、1或2。
本發明進一步提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物選自： 1) 4-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(2-(羥甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲醯胺； 2) 5-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)噻唑-2-甲醯胺； 3) 5-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(2-(羥甲基)苄基)噻唑-2-甲醯胺； 4) 5-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(4-氟-2-(羥甲基)苄基)噻唑-2-甲醯胺； 5) 5-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(3-氟-2-(羥甲基)苄基)噻唑-2-甲醯胺； 6) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2’-(2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 7) 2'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5'-(2-(羥甲基)苄基)- 5',6,-二氫-4'H,8'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓]-4'-酮； 8) 2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(氯甲基)-7-(羥甲基)-5-(2-(羥甲基)苄基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-4-酮； 9) 2'-(4-氯-2-(羥甲基)苄基)-8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1' -酮； 10) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 11) 2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-8-(2-(羥甲基)苄基)-7,8-二氫-5H,9H-螺[咪唑并[1,2-a][1,4]二氮雜-6,3'-氧雜環丁烷] -9-酮； 12) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(3-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1'-酮； 13) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氮雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 14) 7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 15) 2-(4-氯-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 16) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)- 2-(2-(羥甲基)苄基)- 2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 17) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1'-酮； 18) 7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 19) 7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪1(2H)-酮； 20) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 21) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 22) N-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺； 23) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2- ((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；或 24) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-1-甲基-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[吖丁啶-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮 25) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氮雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 26) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)苄基)-2',2'-二甲基-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-4,5'-[1,3]二噁烷]-1-酮； 27) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-4,4-雙(羥甲基)-2-(2-(羥甲基)苄基)-2,3,4,5-四氫-1H吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 28) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',2'-二甲基-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-4,5'- [1,3]二噁烷]-1-酮； 29) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 30) 7-(5-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 31) 7-(5-氯-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 32) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 33) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 34) (R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 35) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 36) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-(異丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 37) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(羥甲基)-7-(5-甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 38) 2'-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-8'-(5-甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2',3'-二氫-1'H,5'H螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 39) 2'-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-8'-(5-甲基-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2',3'二氫-1'H,5'H螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮；或 40) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(羥甲基)-7-(5-甲基-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 41) 7-(5-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 42) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(羥基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 43) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮雜卓-4,5'-[1,3]二噁烷]-1-酮； 44) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 45) (R)-7-(5-氯-2- ((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 46) (R)-2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-(5H)-酮； 47) (R)-7-(5-氯-3-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 48) (R)-7-(5-氯-3-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 49) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(鄰甲苯基氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 50) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 51) (R)-7-(5-氯-2-((4-氟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 52) (R)-7-(5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 53) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3 -((甲氧基甲氧基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 54) (R)-7-(5-氯-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 55) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 56) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 57) 甲基7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯； 58) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氯-5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 59) (R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(羥甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 60) (R)-7-(5-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 61) (3R)-7-(5-氯-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 62) (R)-7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 63) (R)-7-(5-氯-2-((3,3-二氟環丁基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 64) (R)-7-(2-(叔丁基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 65) (R)-7-(5-氯-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 66) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基呱啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 67) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 68) (R)-7-(5-氯-2-((4,4-二氟環己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 69) (R)-7-(5-氯-2-((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 70) (R)-7-(5-氯-2-(環丁基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 71) (R)-7-(5-氯-2-(((1R,4R)-4-羥基環己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 72) (R)-7-(5-氯-2-(環己基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 73) 7-(5-氯-2-((1-異丙基呱啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 74) (R)-7-(5-氯-2-(環丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 75) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-氟-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 76) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-(異丙基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 77) (R)-7-(5-氯-2-(環戊基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 78) (3R)-7-(5-氯-2-((2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 79) (3R)-7-(5-氯-2-((5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 80) (R)-7-(5-氯-2-((5-甲基異噁唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 81) (R)-7-(5-氯-2-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 82) (R)-7-(5-氯-2-(噁唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 83) (R)-7-(5-氯-2-((3-甲基異噁唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 84) (R)-7-(5-氯-2-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 85) (R)-7-(5-氯-2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 86) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 87) (R)-7-(5-氯-2-((3-甲基異噁唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 88) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 89) (R)-7-(5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 90) (R)-7-(5-氯-2-((4,5-二甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 91) (R)-7-(5-氯-2-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 92) (R)-7-(5-氯-2-(異噁唑-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 93) (R)-7-(5-氯-2-(異噁唑-5-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 94) (R)-7-(5-氯-2-((6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 95) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 96) (R)-7-(5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 97) (R)-7-(5-氯-2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 98) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 99) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 100) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 101) (R)-4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)煙腈； 102) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 103) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 104) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羥甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 105) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((4-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 106) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羥甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 107) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 108) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((4-(羥基甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 109) (R)-7-(5-氯-3-氟-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 110) 7-(2-((1-乙醯基呱啶-4-基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 111) (R)-7-(5-氯-2-((4-甲氧基環己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 112) (R)-N-(5-氯-4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)乙醯胺； 113) (R)-7-(5-氯-2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 114) (R)-7-(5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 115) (R)-7-(5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 116) (R)-7-(5-氯-2-((噁唑-4-亞甲基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧甲基)-3,4-二氫吡咯[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 117) (R)-N-(5-氯-4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲醯胺； 118) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 119) (R)-3-((7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-(羥基甲基)苄腈； 120) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羥基甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 121) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 122) N-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(5-甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺； 123) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-(異丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 124) 7-(5-氯-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 125) 7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 126) 7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 127) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 128) 7-(5-氯-2-((3,3-二氟環丁基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 129) 7-(5-氯-2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 130) (R)-7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 131) (R)-7-(5-氯-2-(乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 132) 7-(2-((2-乙基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 133) 7-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 134) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2 -((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 135) 7-(2-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 136) 7-(2-((2,3-二甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 137) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 138) 7-(2-((4-氯-2-甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 139) 4-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-N-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲醯胺； 140) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2 -((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 141) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2 -((1-甲基-1H-吲唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 142) 7-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 143) 7-(2-(苯并[d]噁唑-4-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 144) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2 -((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)嘧啶呱啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 145) 7-(2-((2,3-二氫苯并呋喃-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 146) 7-(2-((2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 147) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氯-5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 148) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 149) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 150) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氟-2-(羥基甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 151) 4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-1-氧-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)煙腈； 152) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2 -((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 153) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 154) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羥甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 155) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羥甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 156) 7-(5-氯-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 157) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 158) 7-(2-((2,3-二甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 159) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-((6-異丙氧基吡啶-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 160) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 161) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 162) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-(異丙基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 163) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 164) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 165) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羥甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 166) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羥甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 167) 2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮；或 168) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-(3,4,5-三氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮。
本發明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效治療劑量的本發明的至少任意一種結構式(Ⅰ)所示化合物和至少一種藥學上可接受的輔料。
本發明進一步提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物中結構式(Ⅰ)所示化合物與所述輔料的重量比為0.0001-10。
本發明提供了結構式(Ⅰ)所示化合物或藥物組合物在製備藥物中的應用。
本發明進一步提供了所述應用的較佳技術方案： 作為較佳，所述應用為治療、預防、延遲或阻止癌症或癌症轉移的發生或進展。
作為較佳，所述應用為製備治療由ERK介導的疾病的藥物。作為較佳，所述疾病是癌症。
作為較佳，所述癌症選自乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
作為較佳，所述應用為用作ERK抑制劑。
作為較佳，所述應用為用作ERK1和/或ERK2抑制劑。
本發明還提供一種在治療物件上施用治療有效量的至少任意一種結構式(Ⅰ)所示化合物或藥物組合物治療和/或預防由ERK介導的疾病的方法。
作為較佳，在上述方法中，所述ERK包括ERK1和/或ERK2。
作為較佳，在上述方法中，所述ERK介導的疾病是癌症。
作為較佳，在上述方法中，所述的癌症選自乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌、脂肪肉瘤。
本發明還提供了一種治療癌症的方法，包括向治療物件施用治療有效量的至少任意一種結構式(Ⅰ)所示化合物或藥物組合物或藥物組合物，所述癌症是乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
作為較佳，在上述方法中，所述的治療物件為人類。
上述結構通式中使用的一般化學術語具有通常的含義。例如，除非另有說明，本文所用的術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。較佳的鹵素基團包括氟、氯和溴。
在本文中，除非另有說明，“烷基”包括直鏈或支鏈的一價飽和烴基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。類似的，“C1-8 烷基”中的“C1-8 ”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的直鏈或支鏈形式排列的基團。
烯基和炔基包括直鏈或支鏈的烯基和炔基。同樣地，“C2-8 烯基”和“C2-8 炔基”是指含有2、3、4、5、6、7或者8個碳原子以直鏈或支鏈形式排列的烯基或炔基。
“烷氧基”是指前述的直鏈或支鏈烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
在本文中，“一”、“一個”、 “該”、 “至少一個”和“一個或多個”可互換使用。因此，例如，包含“一種”藥學上可接受的賦形劑的組合物可以被解釋為表示該組合物包括“一種或多種”藥學上可接受的賦形劑。
術語“芳基”，在本文中，除非另有說明，是指未取代或取代的包括碳環的原子的單環或稠環芳香基團。較佳芳基為6到10員的單環或雙環的芳香環基團。較佳為苯基、萘基。最較佳為苯基。
術語“雜環基”，在本文中，除非另有說明，是指由碳原子和1-3個選自N、O或S的雜原子組成的未取代或取代的3-8員穩定單環系統，其中氮或硫雜原子可以選擇性地被氧化，並且氮雜原子可以選擇性地被季銨化。該雜環基可以被連接到任何的雜原子或碳原子上以形成穩定的結構。這些雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、氧代呱嗪基、氧代呱啶基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸基和四氫噁二唑基。
術語“雜芳基”，在本文中，除非另有說明，是指未取代或取代的穩定的5員或6員單環芳族環系統或未取代或取代的9員或10員苯并稠合雜芳族環系統或雙環雜芳族環系統，其由碳原子和1-4個選自N、O 或S的雜原子組成，並且其中所述氮或硫雜原子可以選擇性地被氧化，所述氮雜原子可以選擇性地被季銨化。雜芳基可以連接在任何雜原子或碳原子上以形成穩定的結構。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或異喹啉基。
術語“環烷基”是指具有3-10個碳原子的環狀飽和烷基鏈，例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語“取代的”是指基團中的一個或多個氫原子分別被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限於鹵素(F、Cl、Br或I)、C1-8 烷基、C3-12 環烷基、-OR1 、-SR1 、=O、=S、-C(O)R1 、-C(S)R1 、=NR1 、-C(O)OR1 、-C(S)OR1 、-NR1 R2 、-C(O)NR1 R2 、氰基、硝基、-S(O)2 R1 、-O-S(O2 )OR1 、-O-S(O)2 R1 、-OP(O)(OR1 )(OR2 )；其中R1 和R2 獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中，取代基獨立地選自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、-SCH3 、-SC2 H5 、甲醛基、-C(OCH3 )、氰基、硝基、-CF3 、-OCF3 、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺醯基和乙醯基的基團。
取代烷基的實例包括但不限於2-氨基乙基、2-羥乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基和呱嗪基甲基。
取代烷氧基的實例包括但不限於氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羥基丙氧基。
術語“藥學上可接受的鹽”是指從藥學上可接受的無毒的鹼或酸製備的鹽。當本發明提供的化合物是酸時，可以從藥學上可接受的無毒的鹼，包括無機鹼和有機鹼，方便地製得其相應的鹽。從無機鹼衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(高價和低價)、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(高價和低價)、鉀、鈉、鋅之類的鹽。特別較佳銨、鈣、鎂、鉀和鈉的鹽。藥學上可接受的能夠衍生成鹽的無毒有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括環胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能夠成鹽的其他藥學上可接受的無毒有機鹼，包括離子交換樹脂以及精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基呱啶、還原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸，甲基葡萄糖胺、嗎啉、呱嗪、呱啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當本發明提供的化合物是鹼時，可以從藥學上可接受的無毒的酸，包括無機酸和有機酸，方便製得其相應的鹽。這樣的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、羥乙基磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、鹽酸、羥乙磺酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、2-萘磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、糖精酸、三氟乙酸、酒石酸和對甲苯磺酸等。較優地，檸檬酸、氫溴酸、甲酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更優地，甲酸和鹽酸。 由於式(I)所示化合物將作為藥物應用，較優地，使用一定純度，例如，至少為60%純度，比較合適的純度為至少75%，特別合適地純度為至少98%(%是重量比)。
本發明化合物的藥物前體包含在本發明的保護範圍內。通常，所述藥物前體是指很容易在體內轉化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本發明化合物的任何藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，其在向受體施用後能夠直接或間接地提供本發明的化合物或其具有藥學活性的代謝物或殘基。特別較佳的衍生物或前藥是在施用於患者時可以提高本發明化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易於被吸收到血液中)，或者促進母體化合物向生物器官或作用位點(例如腦部或淋巴系統)遞送的那些化合物。因此，本發明提供的治療方法中的術語“給藥”是指施用能治療不同疾病的本發明公開的化合物，或雖未明確公開但對受試者給藥後能夠在體內轉化為本發明公開的化合物的化合物。有關選擇和製備合適藥物前體衍生物的常規方法，已記載在例如《藥物前體設計》(Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)這類書中。
顯然的，一個分子中任何取代基或特定位置的變數的定義是獨立於分子中其他位置的。很容易理解，本領域技術人員可以藉由現有技術手段及本發明中所述的方法來選擇本發明中的化合物的取代基或取代形式，以獲得化學上穩定且易於合成的化合物。
本發明所述化合物可能含有一個或多個不對稱中心，並可能由此產生非對映異構體和光學異構體。本發明包括所有可能的非對映異構體及其外消旋混合物、其基本上純的拆分對映異構體、所有可能的幾何異構體及其藥學上可接受的鹽。
上述式(I)沒有確切定義該化合物某一位置的立體結構。本發明包括式(I)所示化合物的所有立體異構體及其藥學上可接受的鹽。進一步地，立體異構體的混合物及分離出的特定的立體異構體也包括在本發明中。製備此類化合物的合成過程中，或使用本領域技術人員公知的外消旋化或差向異構化的過程中，製得的產品可以是立體異構體的混合物。
當式(I)所示化合物存在互變異構體時，除非特別聲明，本發明包括任何可能的互變異構體和其藥學上可接受的鹽，及它們的混合物。
當式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽存在溶劑化物或多晶型時，本發明包括任何可能的溶劑化物和多晶型。形成溶劑化物的溶劑類型沒有特別的限定，只要該溶劑是藥學上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等類似的溶劑都可以採用。
術語 “組合物”，在本文中，是指包括包含指定量的各指定成分的產品，以及直接或間接地由指定量的各指定成分的組合生產的任何產品。因此，含有本發明的化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法也是本發明的一部分。此外，化合物的一些結晶形式可以多晶型存在，並且此多晶型包括在本發明中。另外，一些化合物可以與水(即水合物)或常見的有機溶劑形成溶劑化物，並且此類溶劑化物也落入本發明的範圍內。
本發明提供的藥物組合物包括作為活性組分的式(I)所示化合物(或其藥學上可接受的鹽)、一種藥學上可接受的賦形劑及其他可選的治療組分或輔料。儘管任何給定的情況下，最適合的活性組分給藥方式取決於接受給藥的特定的主體、主體性質和病情嚴重程度，但是本發明的藥物組合物包括適於口腔、直腸、局部和不經腸道(包括皮下給藥、肌肉注射、靜脈給藥)給藥的藥物組合物。本發明的藥物組合物可以方便地以本領域公知的單位劑型存在和藥學領域公知的任何製備方法製備。
實際上，根據常規的藥物混合技術，本發明式(I)所示化合物，或藥物前體，或代謝物，或藥學上可接受的鹽，可以作為活性組分，與藥物載體混合成藥物組合物。所述藥物載體可以採取各種各樣的形式，這取決於期望採用的給藥方式，例如，口服或注射(包括靜脈注射)。因此，本發明的藥物組合物可以採用適於口服給藥的獨立單元，如包含預定劑量的活性組分的膠囊劑、扁囊劑或片劑。進一步地，本發明的藥物組合物可採用粉末、顆粒、溶液、水性懸浮液、非水液體、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常見的劑型，式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，也可以藉由控釋的方式和/或輸送裝置給藥。本發明的藥物組合物可以採用任何製藥學上的方法製備。一般情況下，這種方法包括使活性組分和組成一個或多個必要成分的載體締合的步驟。一般情況下，所述藥物組合物經由活性組分與液體載體或精細分割的固體載體或兩者的混合物經過統一的密切的混合製得。另外，該產品可以方便地製備成所需要的外觀。
因此，本發明的藥物組合物包括藥學上可接受的載體和式(I)所示化合物或其立體異構體、互變異構體，多晶型物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其藥物前體。式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，與其他一種或多種具有治療活性的化合物的聯合用藥也包括在本發明的藥物組合物中。
本發明採用的藥物載體可以是，例如，固體載體、液體載體或氣體載體。固體載體，包括但不限於乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸。液體載體，包括但不限於糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體，包括但不限於二氧化碳和氮氣。製備藥物口服製劑時，可以使用任何製藥學上方便的介質。例如，水、乙二醇、油類、醇類、增味劑、防腐劑、著色劑等可用於口服的液體製劑如懸浮劑、酏劑和溶液劑；而載體，如澱粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等可用於口服的固體製劑如散劑、膠囊劑和片劑。考慮到易於施用，口服製劑首選片劑和膠囊，在此應用固體藥學載體。可選地，片劑包衣可使用標準的水製劑或非水製劑技術。
含有本發明化合物或藥物組合物的片劑可藉由壓縮或模塑成型，可選地，可以與一種或多種輔助組分或輔藥一起製成片劑。活性組分以自由流動的形式如粉末或顆粒，與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合，在適當的機器中，藉由壓縮可以製得壓縮片。用一種惰性液體稀釋劑浸濕粉末狀的化合物或藥物組合物，然後在適當的機器中，藉由模塑可以製得模塑片。較優地，每個片劑含有大約0.05mg到5g的活性組分，每個扁囊劑或膠囊劑含有大約0.05mg到5g的活性組分。例如，擬用於人類口服給藥的配方包含約0.5mg到約5g的活性組分，與合適且方便計量的輔助材料複合，該輔助材料約占藥物組合物總量的5%至95％。單位劑型一般包含約1mg到約2g的活性組分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本發明提供的適用於胃腸外給藥的藥物組合物可將活性組分加入水中製備成水溶液或懸浮液。可以包含適當的表面活性劑如羥丙基纖維素。在甘油、液態聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以製得分散體系。進一步地，防腐劑也可以包含在本發明的藥物組合物中用於防止有害的微生物生長。
本發明提供適用於注射的藥物組合物，包括無菌水溶液或分散體系。進一步地，上述藥物組合物可以製備成無菌粉末形式以用於即時配製無菌注射液或分散液。無論如何，最終的注射形式必須是無菌的，且為了易於注射，必須是易於流動的。此外，所述藥物組合物在製備和儲存過程中必須穩定。因此，較佳地，所述藥物組合物要在抗微生物如細菌和真菌污染的條件下保存。載體可以是溶劑或分散介質，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇)、植物油及其適當的混合物。
本發明提供的藥物組合物可以是適於局部用藥的形式，例如，氣溶膠、乳劑、軟膏、洗液、撒粉或其他類似的劑型。進一步地，本發明提供的藥物組合物可以採用適於經皮給藥設備使用的形式。利用本發明式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，藉由常規的加工方法，可以製備這些製劑。作為一個例子，乳劑或軟膏藉由加入約5wt%到10wt%的親水性材料和水，製得具有預期一致性的乳劑或軟膏。
本發明提供的藥物組合物，可以以固體為載體，適用於直腸給藥的形式。單位劑量的栓劑是最典型的劑型。適當的輔料包括本領域常用的可可脂和其他材料。栓劑可以方便地製備，首先藥物組合物與軟化或熔化的輔料混合，然後冷卻和模具成型而製得。
除了上述提到的輔料組分外，上述製劑配方還可以包括，適當的，一種或多種附加的輔料組分，如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑和防腐劑(包括抗氧化劑)等。進一步地，其他的輔藥還可以包括調節藥物與血液等滲壓的促滲劑。包含式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，可以製備成粉劑或濃縮液的形式。
一般情況下，治療上述所示的狀況或不適，藥物的劑量水平約為每天0.01mg/kg體重到150mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癬、過敏/哮喘、免疫系統的疾病和不適、中樞神經系統(CNS)的疾病和不適，有效治療的藥物劑量水平為每天0.01mg/kg體重到50mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的劑量。任何特定病人的具體劑量水平和治療方案將取決於多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、綜合健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物聯用的情況和接受治療的特定疾病的嚴重程度。
為使上述內容更清楚、明確，本發明將用以下實施例來進一步闡述本發明的技術方案。以下實施例僅用於說明本發明的具體實施方式，以使本領域的技術人員能夠理解本發明，但不用於限制本發明的保護範圍。本發明的具體實施方式中，未作特別說明的技術手段或方法等為本領域的常規技術手段或方法等。
除非另有說明，本發明所有的一部分和百分比均按重量計算，所有溫度均指攝氏度。
實施例中使用了下列縮略語： ATP：三磷酸腺苷； BINAP：聯萘二苯磷； B2 (pin)或Pin2 B2 或(BPIN)2 ：聯硼酸頻那醇酯； CDCl3 ：氘代氯仿； DCE：二氯乙烷； DCM：二氯甲烷； DIBAl-H：二異丁基氫化鋁； DIEA或DIPEA：N,N-二異丙基乙胺； DMA：N,N-二甲基乙醯胺； DMAP：4-二甲氨基吡啶； DME：乙二醇二甲醚； DMF：N,N-二甲基甲醯胺； DMSO：二甲基亞碸； EA：丙烯酸乙酯； EDCI.HCl：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽； Et3 N：三乙胺； EtOAc：乙酸乙酯； h或hrs：小時； HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯； HOBt：1-羥基苯并三唑； KOAc：醋酸鉀； LAH：四氫鋁鋰； LDA：二異丙基氨基鋰； LC-MS：液相色譜-質譜； MeCN：乙腈； MeI：碘甲烷； MeOH：甲醇； min：分鐘； MOMCl：氯甲基甲醚； NEt3 或Et3 N 或TEA：三乙胺； NMM：N-甲基嗎啡啉； Pd2 (dba)3 或Pd2 dba3 ：三(二亞苄基丙酮)二鈀； Pd(dppf)Cl2 ：1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵二氯化鈀； Pd(PPh3 )4 ：四(三苯基膦)鈀； PE：石油醚； Pin2 B2 ：頻哪醇聯硼酯； (PPh3 )2 PdCl2 ：雙三苯基磷二氯化鈀； RT或rt：室溫； TBAI：四丁基碘化銨； TBDPSCl：叔丁基二苯基氯矽烷； TBSCl：叔丁基二甲基氯矽烷； t-BuOH：叔丁醇； TFA：三氟乙酸； THF：四氫呋喃； TLC：薄層色譜分析； xantphos：4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽； XPhos或x-phos：2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯。
中間體M1的製備：
Figure 02_image387
步驟1：化合物M1-2的製備
將化合物M1-1(4.500g)溶於乙醇(20mL)中，加入異丙胺(5.200g)，80℃下攪拌反應12hrs，反應液減壓濃縮，加入50mL水，50mL乙酸乙酯，分層，有機相用水50mL再洗一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得到3.500g淡黃色油狀液體。即M1-2。
LC-MS[M+H]+ =297.0。
步驟2：化合物M1-3的製備
將化合物M1-2(3.400g)溶於DME(20mL)中，加入(5-(甲氧基羰基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-基)硼酸(5.600g)，Pd(PPh3 )4 (1.300g)，碳酸鈉(2.400g)溶於水(3mL)加入反應液中，氮氣保護，80℃下攪拌反應12hrs。過濾，濾餅用10mL乙酸乙酯洗兩次，母液中加入50mL水，50mL乙酸乙酯，分層，有機相用50mL水再洗一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得到3.700 g 黃色固體。即M1-3。
LC-MS[M+H]+ =448.1。
步驟3：化合物M1的製備
將化合物M1-3(1.000g)溶於THF(20mL)中，LiOH.H2 O(0.280g)溶於水(2mL)加入反應液中，70℃下攪拌反應12hrs。將反應液直接減壓濃縮，殘餘物加入2mL水使之剛好溶解，慢慢加入鹽酸(6N)調pH=6-7，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用2mL水洗兩次，濾餅轉入100mL錐形瓶中，加入甲醇10mL溶解，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到0.700 g灰白色固體。即M1。
LC-MS[M+H]+ =280.1。
中間體M2的製備：
Figure 02_image389
將2-(氨基甲基)苄醇(M2-1，200mg)、TBSCl(94mg)和咪唑(3.5mg)溶解於CH3 CN (5mL)中，室溫下攪拌反應12hrs。反應液加入10mL EtOAc，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得210mg無色油狀物，即M2。
LC-MS[M+H]+ =252.2。
中間體M3的製備：
Figure 02_image391
步驟1：化合物M3-1的製備
將5-氯-4-碘-N-異丙基吡啶-2-胺(M1-2，5.000g)溶於DMF (50mL)中，依次加入Pin2 B2 (6.500g)和醋酸鉀(3.700g)，氮氣鼓泡5min後，置於105℃油浴反應16hrs。待反應液冷卻到室溫後，加入氫氧化鈉水溶液(1mol/L，100mL)，乙酸乙酯萃取(2*100mL)，除去部分未反應完全的原料以及雜質，水相用稀鹽酸(1mol/L)調節pH=7，乙酸乙酯萃取(3*100mL)，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮的油狀黃色產物4.400g。
LC-MS[M+H]+ =215.1。
步驟2：化合物M3的製備
將化合物(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)硼酸(M3-1，214mg)、5-溴噻唑-2-羧酸甲酯(M3-2，221mg)、Pd(PPh3 )4 (57mg)和碳酸銫(390mg)懸著於1,4-二氧六環(6mL)和水(1mL)中，鼓泡三分鐘後，氮氣置換三次，於100℃反應16hrs。反應液冷卻後，加入氫氧化鈉水溶液(1mol/L，10mL)，室溫攪拌2hrs。乙酸乙酯萃取除去部分雜質，水相用稀鹽酸(1mol/L)調節pH =5，析出固體後過濾得280mg產品。
LC-MS[M+H]+ =298.0。
中間體M4的製備：
Figure 02_image393
將化合物5-溴-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(M4-1，0.100g)溶於乙腈(2mL)中，加入(Boc)2 O(0.110g)、DMAP(0.020g)，室溫下攪拌反應12hrs。將反應液直接減壓濃縮，殘餘物加入10mL水，10mL乙酸乙酯，分層，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，柱層析分離純化得到80mg 淡黃色油狀液體，即M4。
LC-MS[M+H]+ =319.0。
中間體M5的製備：
Figure 02_image395
步驟1：化合物M5-2的製備
在100mL三口瓶中，加入1-(叔丁基)-3,3-二乙基氮雜環丁烷-1,3,3-三羧酸酯(M5-1，5.000g)和甲醇50mL，氮氣置換三次後，降溫至0℃, 分批加入硼氫化鈉(1.300g)，加畢，升至室溫後保溫反應3hrs。反應畢，減壓濃縮，殘餘物柱層析(DCM:MeOH=5:1)，分離得到白色固體產物3.400g。
LC-MS[M+H]+ =218.1。
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.80 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。
步驟2：化合物M5的製備
在100ml三口瓶中，將3,3-雙(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(M5-2，3.400g)和三苯基磷(9.100g)溶於120mL無水二氯甲烷中，降溫至0℃後，在氮氣保護下緩慢分批加入四溴化碳(11.500g)，保溫反應5hrs。反應畢，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc=9:1)，分離得到白色固體1.200g。
LC-MS[M+H]+ =342.0。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 3.77 (s, 4H), 3.76 (s, 4H), 1.47 (s, 9H)。
中間體M6的製備：
Figure 02_image397
步驟1：化合物M6-2的製備
將4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(M6-1，50.000g)和Boc酸酐(64.000g)溶於二氯甲烷(500mL)中，加入三乙胺(74.400g)和4-二甲氨基吡啶(2.000g)，抽真空N2 置換三次，降溫至0o C，滴加Boc酸酐(64.000g)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴加時間為1h，0o C下反應1h，反應畢，滴加水(100mL)，過濾，脫溶，快速柱層析分離產物56.200 g。 LC-MS[M+H]+ =304.0。
步驟2：化合物M6的製備
將化合物M6-2(100.000g)和聯硼酸頻那醇酯(167.000g)溶解於二氧六環(500mL)中，加入醋酸鉀(81.000 g)、(PPh3 )2 PdCl2 (5.000g)和Pd(dppf)Cl2 (5.000g)，抽真空N2 置換三次，混合物100℃保溫反應3hrs。反應畢，降溫至50o C以下，脫溶，加入石油醚(500mL)，過濾，脫溶後再次加入石油醚(1000mL)，攪拌45min，過濾，濾液冷卻至0-5o C，有固體析出，過濾，濾餅烘乾，得化合物180.000g。
LC-MS[M+H]+ =352.2。
中間體M7的製備：
Figure 02_image399
將二溴新戊二醇(M7-1，5.000g)溶於丙酮(50mL)中，加入對甲苯磺酸(1.300g)，反應混合物加熱回流反應10hrs。冷卻，反應混合物減壓濃縮，加水(50mL)和EtOAc (50mL)，用NaHCO3 調PH=7-8，分出有機相，EtOAc (50mL)繼續萃取，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc=100:1-10:1)純化得固體702mg，即化合物M7。
LC-MS[M+H]+ =301.0。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 3.81 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 1.43 (s, 6H)。
中間體M8的製備：
Figure 02_image401
步驟1：化合物M8-2的製備
將2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯(M8-1，1.000g)溶於THF (30mL) 中 ，冷卻至0℃，緩慢加入氫化鋰鋁(640mg)，室溫反應2hrs。將反應液冷卻到0℃，依次緩慢加入水(0.64mL)、15%氫氧化鈉水溶液(0.64mL)和水(1.9mL)，再加入無水硫酸鈉，攪拌10min後，過濾，濾液濃縮得850mg的M8-2，直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H]+ =156.1。
步驟2：化合物M8-4的製備
向化合物M8-3(1.000g)和M8-2(980.06mg)的DMF(10mL)溶液中加入HOBt(1.070g)、EDCI(1.230g)和DIEA(2.040g，2.83mL)，25℃下攪拌12hrs。反應液加水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥後濃縮，粗品經過柱機分離純化(PE:EA=5:1至1:1)得到化合物M8-4(2.000g)為棕色油狀物。
LC-MS[M+H]+ =327.0。
步驟3：化合物M8-5的製備
向化合物M8-4(1.900g)和碳酸銫(4.750g)的DMF(20mL)溶液中加入二溴乙烷(2.180g)，100℃下攪拌1h。反應液加水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥後濃縮，粗品經過柱機分離純化(PE:EA=5:1至1:1)得到化合物M8-4(1.300g)為棕色油狀物。
LC-MS[M+H]+ =353.0。
步驟4：化合物M8的製備
N2 保護下，向化合物M8-5(1.300g)和B2 (pin)(1.120g)的二氧六環(15mL)溶液中加入乙酸鉀(541.73mg)、Pd2 (dba)3 (168.39mg)和x-phos(350.87mg)，N2 置換三次，90℃下攪拌1h。反應液加水(30mL)稀釋，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥後濃縮，粗品經過柱機分離純化(PE:EA=5:1至1:1)到(DCM:MeOH=1:0至20:1)得到化合物M8(1.100g)為灰白色固體。
LC-MS[M+H]+ =401.2。
中間體M9的製備：
Figure 02_image403
將M9-1(0.500g)溶解於DCM(10mL)中，加入DMAP (30mg)、三乙胺(0.490g)，反應混合物降溫0℃，滴加TBSCl(0.550g)的DCM溶液，滴畢常溫攪拌反應過夜。反應混合物用DCM(10mL)稀釋，加水(20mL*2)洗滌，有機相無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc =100:0-1:1)純化得0.420g油狀物，即化合物M9。
LC-MS[M+H]+ =320.2。
中間體M10的製備：
Figure 02_image405
0℃、N2 保護下，向化合物M10-1(15.000g)的THF(400mL)溶液中分批加入NaH(8.030g)，0℃下攪拌0.5小時。-20℃下加入M10-2(41.750g)，25℃下攪拌2小時。0℃下反應液加冰水(500mL)淬滅反應，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(500mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥後濃縮，粗品用DCM(30mL)稀釋，PE(200mL)緩慢加入到反應液中，有固體析出，過濾後濾餅即為化合物M10(18.700g)為黃棕色固體。
LC-MS[M+H]+ =335.0。
實施例1：化合物1(4-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(2-(羥甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)的製備
Figure 02_image407
步驟1：化合物1a的製備
將化合物M1(200mg)、M2(214mg)、HOBt(115mg)、 EDCI(170mg)和DIEA(0.35mL)溶解於DMF (5mL)中，室溫下攪拌反應12hrs。反應液加入EtOAc (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得180mg無色油狀物，即1a。
LC-MS[M+H]+ =513.2。
步驟2：化合物1的製備
將化合物1a(100mg)溶於DCM(5mL)中，加入TFA(0.5mL), 室溫下攪拌反應2hrs。反應液加入DCM (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得7.4mg黃色油狀物，即化合物1。
LC-MS[M+H]+ =399.2。
實施例2：化合物2(5-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)噻唑-2-甲醯胺)的製備
Figure 02_image409
步驟2：化合物2的製備
將化合物M3(700mg)溶於DMF(10mL)中，依次加入DIPEA(1.2mL)和HATU(1.100g)，室溫攪拌5min後，加入M8-2(437mg)，室溫繼續攪拌30min。乙酸乙酯稀釋(50mL)，5%氯化鋰水溶液洗滌(3*30mL)，有機相分離，乾燥，濃縮，過柱得產品566mg。
LC-MS[M+H]+ =435.1。
以市售原料參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成實施例化合物3-5。
表1
Figure 108119658-A0304-0001
實施例6：化合物6 (8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2’-(2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮)的製備
Figure 02_image417
步驟1：化合物6a的製備
將M1(1.500g)溶解於DMF中，加入HOBt (869mg)、EDCI.HCl(2.049g)、DIEA (2.078g)和2-(氨基甲基)苄醇(883mg)，上述混合物攪拌反應過夜。向反應混合物中加入水，並用EtOAc(100mL*3)萃取，有機相用鹽水(30mL*4)洗滌，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得1.456g化合物 6a。
LC-MS[M+H]+ =399.2。
1 H NMR (600MHz ,DMSO-d6) = 12.04 - 11.59 (m, 1 H), 8.61 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.44 - 7.39 (m, 1 H), 7.36 (br. s., 1 H), 7.31 - 7.26 (m, 2 H), 7.26 - 7.21 (m, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.20 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.94 (qd, J = 6.6, 13.5 Hz, 1 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6 H)。
步驟2：化合物6的製備
在氮氣保護下，將化合物6a(1.456g)溶解於DMA (40mL)中，加入3,3-雙溴甲基-1-氧雜環丁烷(890mg)、碳酸銫(3.568g)，加熱100℃反應1h。LC-MS檢測反應完畢，混合物降溫後倒入冰水中，用EtOAc (100mL*3)萃取，合併有機相，飽和鹽水(30mL*4)洗滌，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc=1:1)純化得706mg化合物6。
LC-MS[M+H]+ =481.2。
實施例7：化合物7 (2'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5'-(2-(羥甲基)苄基)- 5',6,-二氫-4'H,8'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓]-4'-酮)的製備
Figure 02_image419
步驟1：化合物7b的製備
將7a(200mg)和M4(356mg)溶於二氧六環(5mL)中，碳酸銫(606mg)溶於1mL水中加入反應液中，氮氣保護下加入Pd(PPh3 )4 (107mg)，反應液升溫至100℃攪拌反應12hrs。反應液用矽藻土過濾，濾餅用EtOAc(50mL)洗一次，母液直接減壓濃縮後，殘餘物用柱層析純化得210mg無色油狀液體，即化合物7b。
LC-MS[M+H]+ =409.2。
步驟2：化合物7c的製備
將7b(210mg)溶於甲醇(10mL)中，加入濃鹽酸(1mL)，室溫下攪拌反應2hrs。反應液直接減壓濃縮，得到殘餘物320mg，即7c。
LC-MS[M+H]+ =309.1。
步驟3：化合物7d的製備
將化合物7c (320mg) 溶解於甲醇(5mL)中，加入NaOH(208mg)，回流反應12hrs，反應液直接減壓濃縮，殘餘物加入1mL水，用濃鹽酸調pH=6-7，有白色固體析出，過濾，濾餅用1mL水洗兩次，將濾餅轉入100mL錐形瓶中，用甲醇溶解後加入硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到200mg白色固體，即7d。
LC-MS[M+H]+ =281.1。
步驟4：化合物7e的製備
將化合物7d(200mg)、2-(氨基甲基)苄醇(117mg)、HOBt(116mg)、EDCl.HCl(165mg)和DIEA(0.38mL)溶解於DMF (10mL)中，室溫下攪拌反應12hrs。反應液加入EtOAc (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得180mg無水油狀化合物，即7e。
LC-MS[M+H]+ =400.2。
步驟5：化合物7的製備
將化合物7e(180mg)溶於DMA (5mL)中，加入3,3-雙溴甲基-1-氧雜環丁烷(107mg)，碳酸銫(440mg)，100℃下攪拌反應2hrs，反應液加入10mL乙酸乙酯，分層，有機相用水10mL再洗一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得到85mg白色固體化合物7。
LC-MS[M+H]+ =482.2。
實施例8：化合物8 (2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(氯甲基)-7-(羥甲基)-5-(2-(羥甲基)苄基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-4-酮)的製備
Figure 02_image421
將化合物7(50mg)溶於甲醇(3mL)中，加入濃鹽酸(1mL)，室溫下攪拌反應2hrs，反應液直接減壓濃縮後，殘餘物加入飽和碳酸鈉溶液調pH=7-8，再加入10mL乙酸乙酯，分層，有機相用水10mL再洗一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得到15mg白色固體化合物8。
LC-MS[M+H]+ =518.2。
以市售原料參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成表2中實施例化合物9-21。
表2
Figure 108119658-A0304-0002
實施例22：化合物22 (N-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)的製備
Figure 02_image449
步驟1：化合物22b的製備
將1-Boc-2-(甲氧基羰基)吡咯-4-硼酸頻那醇酯(M6，21.500g)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(22a，10.000 g)溶於二氧六環(200mL)中，加入磷酸鉀(39.000g)、Pd(PPh3 )4 (2.100g)以及水(50mL)，抽真空N2 置換三次，混合物80℃保溫反應3hrs。反應畢，減壓濃縮除去二氧六環，加入100mL水，EtOAc萃取(150mL*2)，合併有機相，並用100mL飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析分離產物36.102 g。
LC-MS[M+H]+ =352.1。
步驟2：化合物22c的製備
將化合物22b(5.000g)和1-甲基-5-氨基吡唑(22f，1.517g)溶解於t-BuOH(100mL)中，加入碳酸銫(10.200g)和3G Btrettphos Precatalyst (772mg)，抽真空N2 置換三次，混合物80℃保溫反應3hrs。減壓濃縮除去t-BuOH，加入80mL水，EtOAc萃取(100mL*2)，合併有機相，並用80mL飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析分離產物44.100 g。
LC-MS[M+H]+ =413.2。
步驟3：化合物22d的製備
將化合物22c(3.000 g)溶解於二氧六環(50mL)中，加入10mL 6N HCl室溫攪拌5hrs。反應畢，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至7-8，EtOAc萃取(50mL*3)，合併有機相，並用50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得2.200g化合物22d。
LC-MS[M+H]+ =313.1。
步驟4：化合物22e的製備
將化合物22d(2.200g)溶解於MeOH (50mL)中，加入氫氧化鈉(3.000g)和水(50mL), 60o C攪拌2hrs。反應畢，減壓濃縮除去甲醇，用PE:EA=2:1萃取，水相用鹽酸調pH至5-6，淡黃色固體析出，抽濾，得目標化合物61.8g。
LC-MS[M+H]+ =299.1。
步驟5：化合物22的製備
將化合物22e(500mg)和化合物2b(466mg)溶於DMF(15mL)中，加入HOBt(405mg)和EDCI. HCl(850mg)，最後加入DIPEA(970mg)，常溫反應3hrs，加入30mL水，EA萃取(20mL*3)，合併有機相，並用飽和鹽水(20mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得268 mg。
LC-MS[M+H]+ =436.2。
實施例23：化合物23 (2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2- ((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image451
將化合物22(100mg)和1,2-二溴乙烷(128mg)溶於DMF (5mL)中，加入碳酸銫(225mg)，80oC反應3hrs。反應畢，加入水(20mL)，EA萃取(20mL*3)，合併有機相，並用飽和鹽水(30mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得28 mg。
LC-MS[M+H]+ =462.2。
實施例24：化合物24(8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氮雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮)的製備
Figure 02_image453
步驟1：化合物24b的製備
將化合物6a(1.000g)和化合物M5(928mg)溶於DMA (30mL)中，加入碳酸銫(2.400g)，加熱100℃反應1h。TLC檢測反應完畢，反應混合物冷卻至室溫，加冰水(60mL)，EtOAc(50mL*2)萃取，合併有機相，飽和鹽水(100mL*4)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE:EtOAc=1:1)純化得880mg，即化合物24b。
LC-MS[M+H]+ =580.3。
步驟2：化合物24的製備
將化合物24b(880mg)於1,4-二氧六環(18mL)中，加入6N HCl(2mL)，常溫攪拌反應過夜。TLC檢測反應完畢，反應混合物減壓濃縮一半溶劑，加EtOAc (40mL)，用飽和NaHCO3 調pH=7-8，分出有機相，水相繼續用EtOAc:THF=1:1(50mL*4)萃取，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物EA打漿, 得700mg，即化合物 24。
LC-MS[M+H]+ =480.2。
實施例25：化合物25(8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-1-甲基-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[吖丁啶-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮)的製備
Figure 02_image455
將化合物24(200mg)溶於6mL二氯甲烷中，加入35%甲醛水溶液(288mg)和乙酸(60mg)，室溫攪拌2hrs，反應畢，降溫至0℃分批加入硼氫化鈉(100mg)，加畢，升至室溫攪拌2hrs。反應液直接拌樣柱層析(DCM:MeOH=10:1)，分離產物10mg。
LC-MS[M+H]+ =494.2。
實施例26和27：化合物26(8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)苄基)-2',2'-二甲基-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-4,5'-[1,3]二噁烷]-1-酮)和化合物27(8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-4,4-雙(羥甲基)-2-(2-(羥甲基)苄基)-2,3,4,5-四氫-1H吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮)的製備
Figure 02_image457
步驟1：化合物26的製備
將化合物6a(100mg)溶解於DMF (5mL)中，加入M7(80mg)，碳酸銫(244mg)，加熱80℃反應1.5hrs。TLC檢測反應完畢，反應混合物冷卻至室溫，加冰水(10mL)，EtOAc(15mL*2)萃取，合併有機相，飽和鹽水(3mL*4)洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析得粗品65mg，即化合物26。
LC-MS[M+H]+ =539.2。
步驟2：化合物27的製備
將化合物粗品26(65mg)溶於乙酸乙酯(5mL)中，加入1N HCl (2mL)，加熱30℃反應1h。反應混合物加NaHCO3 調pH=7-8，EtOAc(5mL*3)萃取，有機相無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(EtOAc)純化得固體18mg，即化合物27。
LC-MS[M+H]+ =499.3。
以市售原料參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成表3中的實施例化合物28和29。
表3
Figure 108119658-A0304-0003
實施例30：化合物30(7-(5-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image463
步驟1：化合物30c的製備
向化合物30a(2.000g)和30b(1.140g)的DMSO(20mL)溶液中加入三乙胺(5.500g，7.58mL)，90℃下攪拌4hrs。反應液加水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥後濃縮，粗品經過柱機分離純化(PE:EA=1:0至10:1)得到化合物30c(800mg)為黃色固體。
LC-MS[M+H]+ =311.0。
步驟2：化合物30的製備
N2 保護下，向化合物30c(300mg)和化合物M8(502.71mg)的二氧六環(5mL)和水(1mL)的混合溶液中加入碳酸鉀(400.57mg)和Pd(pph3 )4 (111.58mg)，N2 置換三次，80℃下攪拌1h。反應液加水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥後濃縮，粗品經過製備TLC版分離純化(DCM:MeOH=20:1)得到化合物30(134mg)為黃白色固體。
LC-MS[M+H]+ =457.1。
實施例31：化合物31(7-(5-氯-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image465
步驟1：化合物31b的製備
向化合物30a(1.000g)和31a(954.87mg)的DMSO(10mL)溶液中加入三乙胺(1.970g，2.71mL)，90℃下攪拌4hrs。反應液加水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥後濃縮，粗品經過柱機分離純化(PE:EA=1:0至10:1)得到化合物31b(650mg)為黃色固體。 LC-MS[M+H]+ =325.0。
步驟2：化合物31的製備
N2 保護下，向化合物31b(300mg)和化合物M8(443.98mg)的二氧六環(5mL)和水(1mL)的混合溶液中加入碳酸鉀(383.26mg)和Pd(pph3 )4 (106.76mg)，N2 置換三次，80℃下攪拌1h。反應液加水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥後濃縮，粗品經過製備TLC版分離純化(DCM:MeOH=20:1)得到化合物31(145mg)為灰白色固體。
LC-MS[M+H]+ =471.1。
實施例32：化合物32(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image467
步驟1：化合物32a的製備
將化合物22b(5.000g)溶於二氧六環(80mL)中，加入6N 鹽酸(20mL)，常溫攪拌反應2hrs，然後加熱60℃反應12hrs，TLC檢測反應畢。反應混合物減壓濃縮，加水50mL，直接過濾得白色固體即化合物32a，直接用於下一步。
LC-MS[M+H]+ =252.1。
步驟2：化合物32b的製備
將上述化合物32a(粗品)溶解於THF(100mL)中，然後加入LiOH(8.000g)的水(100mL)溶液，加熱回流反應5hrs。減壓濃縮除去有機溶劑，加4N HCl 調pH=6-7，過濾，濾餅水洗，烘乾得白色固體2.955g。
LC-MS[M+H]+ =238.0。
步驟3：化合物32c的製備
將化合物32b(2.955g)溶解於DMF(60mL)中，加入HOBt (2.013g)、EDCI.HCl(4.739g)、化合物M8-2(2.312g)和DIEA (4.808g)，上述混合物攪拌反應過夜。向反應混合物中倒入冰水(50mL)中，加EtOAc(30mL)，析出固體。過濾，濾餅水洗，PE:EA(1:1)洗滌，烘乾得4.025g化合物32c。
LC-MS[M+H]+ =375.1。
步驟4：化合物32d的製備
將化合物32c(1.000g)和1,2-二溴乙烷(752mg)溶於DMA (20mL)中，加入碳酸銫(2.600g)，80o C反應1.5hrs。反應畢，滴加水(40mL)析出固體，過濾，濾餅水洗，PE:EA(2:1)洗滌，烘乾得0.855g化合物32d。 LC-MS[M+H]+ =401.1。
步驟5：化合物32的製備
將化合物32d(200mg)和3-氧雜環丁胺(365mg)溶於DMSO(3mL)中，加入三乙胺(404mg)，封管加熱130℃反應7hrs。反應混合物冷卻至室溫，加水(10mL)，EA萃取(20mL*3)，合併有機相，並用飽和鹽水(10mL*4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得49.8mg。
LC-MS[M+H]+ =438.4。
實施例33：化合物33(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image469
將化合物32d(250mg)和3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽(540mg)溶於DMSO(10mL)中，加入三乙胺(1.134g)，封管加熱130℃反應8hrs。反應混合物冷卻至室溫，加水(20mL)，EA萃取(30mL*3)，合併有機相，並用飽和鹽水(10mL*4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得71.9mg。
LC-MS[M+H]+ =452.4。
實施例34：化合物34((R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image471
步驟1：化合物34b的製備
將化合物34a(25.000g)溶於無水THF (150mL)中，加入N-甲基嗎啡啉(12.5mL)，液氮降溫至-15℃，N2 保護下緩慢滴加氯甲酸異丁酯(15.0mL)，滴畢，開始滴加溶有硼氫化鈉(13.000g)的水溶液(30mL)，40min內滴完，-15℃攪拌2hrs。反應結束，反應混合物用EtOAc(300mL)稀釋，加入水(100mL),稀鹽酸調pH至6-7，再用EtOAc(100mL*2)萃取，合併有機相，飽和鹽水(100mL*3)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE:EtOAc=1:1)純化得21.000g，即化合物34b。
LC-MS[M+H]+ =206.1。
步驟2：化合物34c的製備
將咪唑(27.300g)、三乙胺(23.100g)和二氯甲烷(500mL)加入到1000mL三口燒瓶中，抽真空，N2 保護，液氮降溫至-50℃，開始滴加二氯亞碸(15.900g)，滴畢，將化合物34b(21.000g)溶於二氯甲烷(150mL)中，-50℃下滴加入上述反應體系中，40min內滴完，保溫反應2hrs。反應畢，將反應液加入到冰水(300mL)中，分液，水相再用二氯甲烷(150mL)萃取，合併有機相，飽和鹽水(150mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物柱層析(DCM)純化得21.300g，即化合物34c。
LC-MS[M+H]+ =252.1。
步驟3：化合物34d的製備
將化合物34c(21.300g)、乙腈(185mL)、水(100mL)和三氯化釕加入到500mL三口燒瓶中，降溫至0℃, 分批加入高碘酸鈉(22.400g)，0℃攪拌3hrs，反應畢，反應混合物中加入EtOAc(500mL)和水(300mL)，分液，水相再用EtOAc(300mL)萃取，合併有機相，飽和鹽水(300mL*2)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮得棕色液體21.900g，即化合物34d。
LC-MS[M+H]+ =268.1。
步驟4：化合物34f的製備
將化合物34d(10.000g)和4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(34e，5.100g)溶於二氧六環(150mL)中，加入18-冠醚-6，氮氣保護下加入碳酸鉀(31.000g)，60℃下保溫反應5hrs，反應畢，冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，濾液濃縮，濃縮殘餘物加入水(150mL)攪拌，用EtOAc(100mL*2)萃取，合併有機相，飽和鹽水(100mL*2)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮得淺棕色固體10.100g，即化合物34f。
LC-MS[M+H]+ =391.1。
步驟5：化合物34h的製備
將化合物34f(5.100g)溶於二氯甲烷(100mL)中，氮氣保護下，0℃加入15%三氟乙酸的二氯甲烷溶液(100mL)，室溫攪拌1h，反應畢，濃縮脫溶，接著加入7N氨的甲醇溶液(40mL)，室溫攪拌6hrs。反應液濃縮後加入二氯甲烷(200mL)，水洗(100mL*2)，飽和鹽水洗(100mL)，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮得固體3.000g，即化合物34h。
LC-MS[M+H]+ =259.0。
步驟6：化合物34j的製備
將化合物34h(3.000g)溶於二氯甲烷(50mL)中，氮氣保護下加入NaH(510mg)，室溫攪拌0.5h後分批加入2-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯(34i，2.900g)，室溫攪拌0.5h，反應畢，加入飽和氯化銨溶液(100mL)，用EtOAc(100mL*2)萃取，合併有機相，水(100mL)，洗飽和鹽水(100mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮得固體4.5g，即化合物34j。
LC-MS[M+H]+ =425.0。
步驟7：化合物34k的製備
將化合物34j(3.500g)、聯硼酸頻哪醇酯(5.200g)、醋酸鉀(1.300g)和XPhos(0.800g)溶於1，4-二氧六環(50mL)中，氮氣保護下加入Pd2 (dba)3 (380mg)，90℃保溫反應2hrs，反應畢，將反應混合物過濾，濾液濃縮，濃縮殘餘物加入水(100mL)攪拌，用EtOAc(50mL*3)萃取，合併有機相，飽和鹽水(50mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE:EtOAc=2:1)純化得3.600g，即化合物34k。
LC-MS[M+H]+ =473.2。
步驟8：化合物34l的製備
將化合物34k(3.600g)、5-氯-4-碘-N-異丙基吡啶-2-胺(M1-2，2.700g)、碳酸鈉(2.,00g)溶於DMF(36mL)和水(30mL)的混合液中，氮氣保護下加入(PPh3 )2 PdCl2 (380mg)，80℃保溫反應2hrs，反應畢，加入EtOAc(50mL)和水(50mL)攪拌，分液，水相用EtOAc(50mL*2)萃取，合併有機相，水洗(50mL*2)，飽和鹽水(50mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE:EtOAc=1:1)純化得2.200g，即化合物34l。
LC-MS[M+H]+ =515.2。
步驟9：化合物34的製備
將化合物34l(2.200g)溶於四氫呋喃(30mL)中，氮氣置換三次後，降溫至0℃,分批加入四氫鋁鋰(327mg)，0℃保溫反應1h，反應畢，緩慢加入水(0.3mL)淬滅反應，再加入15%的氫氧化鈉水溶液(0.3mL)，最後加入水(0.9mL)，攪拌5min後加入無水Na2 SO4 乾燥30min，過濾，濾餅四氫呋喃洗滌，濾液減壓濃縮，殘餘物柱層析(DCM:MeOH=50:1)純化得768mg，即化合物34。
LC-MS[M+H]+ =487.3。
實施例35：化合物35((R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image473
步驟1：化合物35b的製備
將化合物34k(1.900g)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(35a，648mg)溶於二氧六環(20mL)中，加入磷酸鉀(2.500g)，Pd(PPh3 )4 (139mg)以及水(5mL)，抽真空N2 置換三次，混合物80℃保溫反應3hrs。反應畢，減壓濃縮除去二氧六環，加入50mL水，EtOAc萃取(50mL*2)，合併有機相，並用50mL飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，有機相無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析分離產物35b為1.800g。
LC-MS[M+H]+ =473.1。
步驟2：化合物35d的製備
將化合物35b(1.800g)和1-甲基-5-氨基吡唑(22f，407mg)溶解於t-BuOH (20mL)中，加入碳酸銫(2.700g)和3G Btrettphos Precatalyst (207mg)，抽真空N2 置換三次，混合物80℃保溫反應3hrs。減壓濃縮除去t-BuOH，加入30mL水，EtOAc萃取(30mL*2)，合併有機相，並用30mL飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析分離產物35d為1.200g。
LC-MS[M+H]+ =534.2。
步驟3：化合物35的製備
將化合物35d(1.200g)溶於四氫呋喃(30mL)中，氮氣置換三次後，降溫至0℃,分批加入四氫鋁鋰(171mg)，0℃保溫反應1h，反應畢，緩慢加入水(0.2mL)淬滅反應，再加入15%的氫氧化鈉水溶液(0.2mL)，最後加入水(0.6mL)，攪拌5min後加入無水Na2 SO4 乾燥30min，過濾，濾餅四氫呋喃洗滌，濾液減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得500mg，即化合物35。
LC-MS[M+H]+ =506.2。
實施例36：化合物36((R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-(異丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image475
步驟1：化合物36a的製備
將化合物35b(1.500g)溶於四氫呋喃(30mL)中，氮氣置換三次後，降溫至0℃，分批加入四氫鋁鋰(243mg)，0℃保溫反應1h，反應畢，緩慢加入水(0.3mL)淬滅反應，再加入15%的氫氧化鈉水溶液(0.3mL)，最後加入水(0.9mL)，攪拌5min後加入無水Na2SO4乾燥30min，過濾，濾餅四氫呋喃洗滌，濾液減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得800mg，即化合物36a。
LC-MS[M+H]+ =445.1。
步驟2：化合物36的製備
將化合物36a(800mg)溶於DMSO(10mL)中，加入異丙胺(1.100g)和三乙胺(1.800g)，150℃微波反應1h。反應畢，加入水(20mL)，EA萃取(20mL*3)，合併有機相，並用飽和鹽水(20mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得350 mg，即化合物36。
LC-MS[M+H]+ =468.3。
以市售原料參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成表4中的實施例化合物37-41。
表4
Figure 108119658-A0304-0004
實施例42：化合物42(8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(羥基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮)的製備
Figure 02_image487
步驟1：化合物42b的製備
將3-溴-2-(溴甲基)丙酸甲酯(42a，1.000g)溶解於無水THF(20mL)中，氮氣保護下，降溫-70℃，滴加DIBAl-H(8.08mL)，滴完後自然升溫至0℃反應45分鐘。滴加1N HCl(20mL)淬滅反應，然後用MTBE萃取(20mL)，有機相水洗(20mL*2)，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析得油狀物753mg，即化合物42b。
LC-MS[M+H]+ =231.0。
步驟2：化合物42的製備
將化合物42b(620mg)和化合物6a(350mg)溶於DMF(18mL)中，加入碳酸銫(820mg)，100℃反應1h。反應畢，滴加水(20mL)，用EA(30mL*3)萃取，合併有機相，飽和鹽水洗，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析得淡黃色固體32mg，即化合物42。
LC-MS[M+H]+ =487.2。
實施例43：化合物43(8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮雜卓-4,5'-[1,3]二噁烷]-1-酮)的製備
Figure 02_image489
步驟1：化合物43b的製備
將二溴新戊二醇(43a，2.500g)加入甲醛溶液(3.5mL)中，加入con.HCl(2mL)，加熱回流反應12hrs，降溫，加水(25mL)，用DCM(25mL*2)萃取，合併有機相，飽和NaHCO3 (20mL*2)洗滌，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮得油狀物2.544g，即化合物43b。
LC-MS[M+H]+ =272.9。
步驟2：化合物43的製備
將化合物43b(66mg)和化合物6a(100mg)溶於DMF(5mL)中，加入碳酸銫(235mg)，100℃反應1h。反應畢，滴加水(20mL)，用EA(30mL)萃取，飽和鹽水(10mL*4)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析得白色固體83mg，即化合物43。
LC-MS[M+H]+ =529.2。
實施例44：化合物44(8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮)的製備
Figure 02_image491
步驟1：化合物44a的製備
將化合物M8-4(2.322g)、三乙胺(2.151g)和DMAP(173mg)溶解於DCM (35mL)中，降溫0℃滴加TBDPSCl(2.789g)，滴畢室溫下攪拌反應12hrs。反應液加入35mL DCM稀釋，加40mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得2.950g無色油狀物，即化合物44a。
LC-MS[M+H]+ =565.1。
步驟2：化合物44b的製備
在氮氣保護下，將化合物44a(2.950g)溶解於DMF (60mL)中，加入化合物M7(1.575g)、碳酸銫(5.083g)，加熱90℃反應1h。LC-MS檢測反應完畢，混合物降溫後倒入冰水中，用EtOAc(100mL*2)萃取，合併有機相，飽和鹽水(30mL*4)洗滌，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE:EtOAc=1:1)純化得1.767g化合物44b。
LC-MS[M+H]+ =705.2。
步驟3：化合物44c的製備
將化合物44b(1.567g)溶解於二氧六環 (75mL)中，加入1N HCl (30mL)，RT反應2.5hrs，TLC顯示反應完全。加水(50mL)和EA(50mL)，用NaHCO3 調PH=7-8，分出有機相，水洗(50mL*2)，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得1.100g化合物44c。
LC-MS[M+H]+ =665.2。
步驟4：化合物44d的製備
在氮氣保護下，將化合物44c(300mg)溶解於無水THF (10mL)中，降溫0℃，分批加入NaH(54mg)，攪拌反應30分鐘，滴加CH3 I(192mg)，滴畢RT反應2hrs。
處理：冰浴條件下滴加水(20mL)，加EA(20mL*2)萃取，水洗(10mL)，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得130mg化合物44d。
LC-MS[M+H]+ =693.2。
步驟5：化合物44e的製備
將化合物7a(80mg)和化合物44d(130mg)溶於二氧六環(5mL)中，碳酸鈉(60mg)溶於0.5mL水中加入反應液中，氮氣保護下加入Pd(dppf)Cl2 (8mg)，反應液升溫至80℃攪拌反應12hrs。反應液用矽藻土過濾，濾餅用EtOAc(10mL)洗一次，母液直接減壓濃縮後，殘餘物用柱層析純化得60mg固體，即化合物44e。
LC-MS[M+H]+ =783.3。
步驟6：化合物44的製備
將化合物44e(60mg)溶解於二氧六環 (2mL)中，加入6N HCl(1mL)，RT反應12hrs，TLC顯示反應完全。加水(10mL)和EA(10mL)，用NaHCO3 調PH=7-8,分出有機相，水洗(5mL)，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得白色固體14.6mg，即化合物44。
LC-MS[M+H]+ =545.2。
實施例45：化合物45((R)-7-(5-氯-2 - ((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image493
步驟1：化合物34j的製備
將原料(R)-7-溴-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(34h，12.0g)溶於DMF(23mL)中，加入碳酸銫(37.7g)和2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(34i，37.7g)，室溫反應16小時後LC-MS監測反應完全，加水淬滅(200mL)，乙酸乙酯稀釋(2*200mL)，有機相分離合併後用5%氯化鋰水溶液洗滌(3*200mL)，有機相分離後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮的粗品20.0g。粗品用石油醚比甲基叔丁基醚(4:1)體積比打漿得純品固體14.7g，母液濃縮過柱(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得純品4.2g，共計純產品18.9g，即化合物34j。
LC-MS[M+H]+ =425.0。
步驟2：化合物45d的製備
將化合物(R)-2-((7-溴-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(45c，14.7g)溶於THF(220mL)中，氮氣保護下冷卻至-50℃，緩慢分批加入四氫鋁鋰(1.3g)，控制溫度在-30℃到-40℃之間。一個半小時之後，TLC檢測反應完全，依次往反應液中加入水(1.3mL)，15%氫氧化鈉水溶液(1.3mL)，水(3.9mL)，無水硫酸鈉(70g)，反應液升到室溫反應10分鐘，過濾，濾液濃縮得產品13.7g，即化合物45d。
LC-MS[M+H]+ =397.1。
步驟3：化合物45e的製備
將(R)-7-溴-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(45d，13.7g)溶於1,4-二氧六環中，室溫下依次加入頻哪醇聯硼酯(22.0g)、醋酸鉀(5.4g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.5g)、XPhos(3.3g)，氮氣脫氣三次後，置於70℃油浴反應18hrs。反應完全後冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗(100mL*3)，濾液水洗(100mL*3)，有機相分離，乾燥，濃縮，過柱(先用純二氯甲烷沖洗掉色素，再用石油醚比乙酸乙酯2:1到1:2)得到產品16.5g，即化合物45e。
LC-MS[M+H]+ =445.2。
步驟4：化合物45g的製備
將((R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(45e，15.5g)溶於乙二醇二甲醚和水(300mL:60mL)中，室溫下依次加入2-溴-5-氯-4-碘吡啶(45f，11.1g)、碳酸氫鈉(8.8g)、Pd(dppf)Cl2 DCM(1.5g)，氮氣脫氣三次後，置於60℃油浴反應18hrs。LC-MS檢測有約20%原料未反應，補加Pd(dppf)Cl2 DCM(0.75g)繼續反應3hrs。反應完全後冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗(100mL*2)，濾液水洗(100mL*3)，有機相分離，乾燥，濃縮，過柱(二氯甲烷:甲醇=25:1)得到粗產品後用甲基叔丁基醚打漿(50mL)，過濾得固體產品6.0g，母液旋乾得粗品5.0g，即化合物45g。
LC-MS[M+H]+ =508.0。
步驟5：化合物45的製備
將(R)-7-(2-溴-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(45g，4.3g)溶於甲苯(70mL)中，室溫下依次加入1-甲基-5-氨基吡唑(45h，1.0g)、碳酸銫(8.3g)、BINAP(1.6g)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.8g)，氮氣脫氣三次後，置於70℃油浴反應18hrs。反應完全後冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗(50mL*2)，濾液濃縮，過柱(二氯甲烷:甲醇=25:1)得到粗產品4.0g，經Pre-TLC(二氯甲烷:異丙醇=10:1)純化得2.28g，即化合物45。
LC-MS[M+H]+ =525.2。
1 HNMR (600 MHz, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.59 – 4.47 (m, 2H), 4.42 – 4.26 (m, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.31 – 3.25 (m, 1H), 3.22 (s, 3H)。
實施例46：化合物46((R)-2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-(5H)-酮)的製備
Figure 02_image495
化合物46f的製備
將(R)-2-((2-溴-6-(甲氧基甲基)-8-氧代-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(46e，180mg)、(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)硼酸(M3-1，180mg)、四三苯基膦鈀(25mg)和碳酸鈉(136mg)混合於1,4-二氧六環(5mL)和水(1mL)中，氮氣置換三次後，置於90℃油浴反應16hrs。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋(10mL)，水洗(3*10mL)，分離得到有機相，乾燥，濃縮過層析柱(二氯甲烷/甲醇=97/3)得產品120mg，即化合物46f。
LC-MS[M+H]+ =516.2。
化合物46b、46c、46d、46e和46的合成參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成。
實施例47：化合物47((R)-7-(5-氯-3-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image497
步驟1：化合物47c的製備
將原料1-甲基-5-氨基吡唑(47b，566mg)溶於DMF中，冷卻至0℃，加入鈉氫(348mg)，攪拌30分鐘後，加入5-氯-2,3-二氟-4-碘吡啶(47a，1.600g)室溫反應30分鐘。反應液用水(1mL)淬滅，乙酸乙酯稀釋(50mL)，5%氯化鋰水溶液洗滌(20mL*3)，有機相分離，乾燥，濃縮，過柱(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得產品940mg，即化合物47c。
LC-MS[M+H]+ =352.9。
步驟2：化合物47的製備
將5-氯-3-氟-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(47c，352mg)、(R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(40e，444mg)、碳酸鈉(318mg)和(PPh3 )2 PdCl2 (35mg)混合於1,4-二氧六環和水(V:V=8mL:2mL)中，氮氣置換三次，置於70℃反應3小時。反應完全後，乙酸乙酯稀釋(20mL)，水洗(10mL* 3)，有機相分離，乾燥，濃縮，過柱(石油醚:乙酸乙酯=1:2)得產品113.5mg，即化合物47。
LC-MS[M+H]+ =543.2。
實施例48：化合物48((R)-7-(5-氯-3-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image499
步驟1：化合物48c的製備
將化合物5-氯-2-氟-3-甲基吡啶(48a，1.000g)溶於DMF中，冷卻至0℃，緩慢分批加入鈉氫，並低溫攪拌30分鐘，加入1-甲基-5-氨基吡唑(48b，0.700g)，緩慢升至室溫後加熱到45℃反應16hrs。反應液加水淬滅後，乙酸乙酯萃取(20mL *2)，5%氯化鋰水溶液洗滌(10mL*3)，有機相分離，濃縮，過柱得產品230mg，即化合物48c。
LC-MS[M+H]+ =223.1。
步驟2：化合物48d的製備
將原料5-氯-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(48c，230mg)溶於THF中，冷卻至-75℃，緩慢滴加LDA，並在-78℃反應2小時。將碘單質(320mg)溶於THF中，冷卻至-78℃後，將上述反應液滴加其中。1小時後，用飽和氯化銨水溶液淬滅(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，有機相用硫代硫酸鈉洗滌(20mL*2)，有機相分離，乾燥，濃縮，過柱(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得產品200mg，即化合物48d。
LC-MS[M+H]+ =349.0。
步驟3：化合物48e的製備
將5-氯-4-碘-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(48d，180mg)、(R)-4-氟-2-((3-(甲氧基甲基)-1-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3-(-3),4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲酸甲酯(272mg)、碳酸鈉(165mg)和(PPh3 )2 PdCl2 (18mg)，混合於1,4-二氧六環和水(V:V=8mL:2mL)中，氮氣置換三次，置於70℃反應3小時。反應完全後，乙酸乙酯稀釋(20mL)，水洗(10mL*3)，有機相分離，乾燥，濃縮，過柱(石油醚:乙酸乙酯=1:2)得產品20mg，即化合物48e。
LC-MS[M+H]+ =567.2。
步驟4：化合物48的製備
將化合物(R)-2-((7-(5-氯-3-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(48e，20mg)溶於無水THF 中，冷卻至0℃後，加入氫化鋰鋁(8mg)，室溫攪拌過夜。反應液濃縮後直接爬大板純化的7.3mg 產品，即化合物48。
LC-MS[M+H]+ =539.2。
實施例49：化合物49(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(鄰甲苯基氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image501
步驟1：化合物49a的製備
將化合物32a(5.010g)和氫氧化鋰(6.000g)加入至250mL反應瓶中，加入THF(50mL)和6mL水，加熱回流6hrs，補加6mL水和3.310g氫氧化鋰，繼續加熱12hrs。反應液加入800mL水至澄清狀態，滴加濃鹽酸調節pH=7，出現大量白色固體，過濾，收集濾餅，加甲醇攪拌，45-68℃脫溶，得到白色固體粉末3.020g，即化合物49a。
LC-MS[M+H]+ =238.0。
步驟2：化合物49b的製備
將化合物49a(3.000g)、化合物M8-2(4.010g)、HOBT(2.050g)、EDCI(2.940g)和DIPEA(4.890g)分別加入250mL反應瓶中，加入50mL DMF溶解，室溫下攪拌12hrs。反應液加入200mL水，150mL乙酸乙酯，充分攪拌後分液，水層加100mL乙酸乙酯萃取兩次，合併有機層，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液脫溶得到紅棕色黏稠液體，乙酸乙酯:石油醚=2:1打漿，過濾，濾餅乾燥，得到1.490g土黃色固體粉末，即化合物49b。
LC-MS[M+H]+ =375.1。
步驟3：化合物49c的製備
將化合物49b(1.490g)、1,2-二溴乙烷(3.730g)、碳酸銫(3.890g)和N,N-二甲基乙醯胺(18mL)，分別加入到100mL的反應瓶中，在98℃的油浴溫度下1.5hrs。向反應液中加入50mL水和100mL乙酸乙酯，充分攪拌，靜置後分液，水層加入50mL乙酸乙酯萃取一次，合併有機層，有機層加入30mL飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，分液，有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液脫溶，得到淡黃色固體，乙酸乙酯:石油醚=5:1打漿，過濾，濾餅乾燥，得到750mg白色固體粉末，即化合物49c。
LC-MS[M+H]+ =401.1。
步驟4：化合物49的製備
將化合物49c(0.100g)、鄰甲基苯胺(0.320g)、碳酸鉀(0.050g)、pd2 (dba)3 (0.020g)和BINAP(0.020g)加至25mL反應瓶中，加入1,4-二氧六環(4mL)溶解，N2 氣球置換保護，100℃油浴加熱反應12hrs。反應液使用矽藻土過濾，濾液脫溶，加入3mL水和5mL乙酸乙酯，充分震盪後，分液，有機層加無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液脫溶後拌樣，過矽膠柱，得到21.80mg紫紅色粉末。即化合物49。
LC-MS[M+H]+ =472.2。
實施例50：化合物50(7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image503
N2 保護下，向化合物M10(6.000g)和化合物M8(7.540g)的DMF(80mL)和水(20mL)的混合溶液中加入碳酸鉀(7.440g)和Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.260g)，N2 置換三次，90℃下攪拌4小時。反應液經矽藻土過濾，濾液加水(200mL)稀釋，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥後濃縮，粗品經過柱機分離純化(DCM:MeOH=20:1)得到化合物50(4.250g)為白色固體。
LC-MS[M+H]+ =481.2。
1 HNMR (600MHz，DMSO-d6) Shift = 8.86 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 6.1, 8.4 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.12 - 7.07 (m, 2 H), 7.03 (dd, J = 2.7, 10.0 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.24 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.22 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.55 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.32 - 4.22 (m, 2 H), 3.69 - 3.65 (m, 5 H)。
實施例51：化合物51((R)-7-(5-氯-2-((4-氟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image505
Figure 02_image507
化合物51c的製備
將化合物22f(1000mg)溶於二氯甲烷中，用冰水將體系降至0℃。在0℃下將化合物51b(3649mg)加入反應體系中，攪拌30分鐘後，升溫至室溫再攪拌2小時。停止反應，降壓除去溶劑，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，用乙酸乙酯(150mL*2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，柱層析分離得到302mg淡黃色液體，即為化合物51c。
LC-MS[M+H]+ =116.1。
化合物51的合成參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成。
實施例52：化合物52((R)-7-(5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image509
將(R)-7-(2-溴-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(45g，50mg)溶於甲苯(70mL)中，室溫下依次加入1-乙基-5-氨基吡唑(33mg)、碳酸銫(98mg)、BINAP(18mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(9mg)，氮氣脫氣三次後，置於70℃油浴反應6hrs。反應完全後冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗(5mL*2)，濾液濃縮，爬大板純化得產品29mg，即化合物52。
LC-MS[M+H]+ =539.2。
實施例53：化合物53((R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3 -((甲氧基甲氧基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image511
Figure 02_image513
步驟1：化合物53a的製備
將化合物34j(220mg)和DIPEA(274mg)溶於無水DCM(4mL)中，冰水浴冷卻下將MOMCl(128mg)加入反應液中，然後室溫攪拌反應16小時。反應液加入DCM (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得80mg無色油狀化合物，即化合物53a。
LC-MS[M+H]+ =455.1。
化合物53的合成參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成。
實施例54：化合物54((R)-7-(5-氯-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image515
Figure 02_image517
在氮氣保護下將化合物54a(3000mg)、化合物54b(8300mg)和碳酸氫鈉(6000mg)溶於DMF (120mL)中，升溫至90℃後攪拌過夜。停止加熱，體系冷卻至室溫後向體系加入飽和食鹽水(200mL)，再用乙酸乙酯(150mL*2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，柱層析分離得到445mg黃色液體，即為化合物54c。
LC-MS[M+H]+ =134.1。
化合物54的合成參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成。
以市售原料參照上述實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成表5中的實施例化合物55-167。
表5
Figure 108119658-A0304-0005
化合物57的1 H NMR (600MHz ,DMSO-d6) = 8.05 - 7.92 (m, 1 H), 7.66 - 7.57 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 6.4, 7.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.13 (m, 1 H), 7.11 - 6.96 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.35 - 5.23 (m, 1 H), 5.19 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.76 - 4.64 (m, 2 H), 4.61 - 4.43 (m, 3 H), 4.23 - 4.12 (m, 1 H), 3.99 - 3.90 (m, 1 H), 3.37 - 3.25 (m, 3 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6 H)。
化合物115的1 H NMR (600MHz ,DMSO-d6) = 8.92 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.51 - 7.41 (m, 2 H), 7.13 - 7.07 (m, 3 H), 7.00 (s, 1 H), 6.44 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.34 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.25 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 5.23 - 5.16 (m, 2 H), 4.58 - 4.48 (m, 3 H), 4.40 - 4.30 (m, 3 H), 3.92 - 3.86 (m, 1 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.29 (dd, J = 8.2, 9.8 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 1.99 (s, 1 H), 1.20 - 1.14 (m, 1 H)。
化合物120的1 H NMR (600MHz ,CHLOROFORM-d) = 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 5.0, 7.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.40 (br. s., 1 H), 6.19 - 6.14 (m, 1 H), 5.56 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.90 - 4.77 (m, 1 H), 4.30 - 4.13 (m, 1 H), 3.79 (s, 1 H), 3.73 - 3.66 (m, 1 H), 3.49 - 3.42 (m, 1 H), 3.41 - 3.35 (m, 1 H), 3.34 - 3.29 (m, 1 H), 1.62 - 1.55 (m, 1 H), 1.51 - 1.46 (m, 1 H), 1.31 - 1.23 (m, 1 H), 0.92 - 0.82 (m, 1 H), 0.09 - 0.06 (m, 7 H)。
化合物148的1 H NMR (500MHz ,DMSO-d6) 8.85 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.21 - 7.06 (m, 2 H), 6.99 - 6.81 (m, 2 H), 6.33 - 6.11 (m, 1 H), 5.16 (br. s., 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.57 (br. s., 2 H), 4.30 (br. s., 2 H), 3.70 (br. s., 2 H), 3.68 (s, 3 H)。
對比實施例
對比實施例1：對比化合物1 (D1：7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image747
步驟1：化合物D1a的製備
將化合物M1(200mg)、M9(271mg)、HOBt(115mg)、EDCI(170mg)和DIEA(0.35mL)溶解於DMF (5mL)中，室溫下攪拌反應12hrs。反應液加入EtOAc (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得180mg無色油狀物，即D1a。
LC-MS[M+H]+ =581.2。
步驟2：化合物D1b的製備
將化合物D1a(180mg)和1,2-二溴乙烷(651mg)溶於DCE(5mL)中，加入NaOH(3.5mL，1M)水溶液, TBAI(13mg)，80℃下攪拌反應12hrs。反應液加入DCM (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得120mg無色油狀物，即D1b。
LC-MS[M+H]+ =607.2。
步驟3：對比化合物D1的製備
將化合物D1b(120mg)溶於DCM(5 mL)中，加入TFA(0.5 mL), 室溫下攪拌反應2hrs。反應液加入DCM (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得5.3mg淡黃色油狀物，即D1。
LC-MS[M+H]+ =493.2。
對比實施例2：對比化合物2 (D2：(S)-4-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-1H-吡唑-1-甲醯胺)的製備
Figure 02_image749
步驟1：化合物D2b的製備
將M1-2(300mg)、D2a(270mg)、Pd(dppf)Cl2 (170mg)、K2 CO3 (480mg) 溶解於二氧六環 (10mL)中，氮氣保護，100℃下攪拌反應12hrs。反應液加入EtOAc (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化100mg無色油狀物，即D2b。
LC-MS[M+H]+ =237.1。
步驟2：對比化合物D2的製備
將D2b(100mg)溶於THF(10mL)中，冰浴下加入NaHCO3 (130mg)，D2c(150mg)慢慢加入上述反應中，並在冰浴下攪拌反應1h，再加入Et3 N (0.35mL)、D2d (170mg)並在冰浴下攪拌反應2hrs。反應液加入EtOAc (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得40mg白色固體，即D2。
LC-MS[M+H]+ =434.1。
對比實施例3：對比化合物3 (D3：(S)-4-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺)的製備
Figure 02_image751
步驟1：化合物D3b的製備
將4-溴-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(D3a，218mg)溶於DMF(10mL)中，冷卻至0oC，緩慢加入鈉氫(60mg)，反應30min後，加入碘甲烷，室溫攪拌過夜。加水(20ml)淬滅後，乙酸乙酯萃取(3*20mL)，合併有機相再用飽和氯化銨水溶液洗滌(3*20mL)，有機相分離，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，過矽膠層析柱(石油醚:乙酸乙酯=3:1)，得148 mg 產品。
LC-MS[M+H]+ =233.0。
步驟2：化合物D3c的製備
將D3b(148mg)、M1-2(133mg)、碳酸銫(240mg)和Pd(PPh3 )4 (37mg)溶於1,4-二氧六環(8mL)和水(2mL)中，氮氣置換三次後，置於100o C油浴反應16hrs。反應液冷卻至室溫，加乙酸乙酯稀釋後，水洗(3*10mL)，將產物溶於水相，水相再用稀鹽酸調pH=6，乙酸乙酯萃取(8*10mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過柱得60mg產品。
LC-MS[M+H]+ =295.1。
步驟3：對比化合物D3的製備
將D3c(60mg)、HATU(91mg)和DIPEA(0.1mL)溶於DMF(4mL)中，攪拌2min後，加入(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙-1-醇(42mg)，室溫攪拌4hrs。反應液用乙酸乙酯稀釋後，飽和氯化銨洗滌(3*10mL)，有機相乾燥，濃縮，純化得2.6mg 產品。
LC-MS[M+H]+ =448.1。
以市售原料參照實施例化合物和對比實施例化合物中類似化合物的合成方法合成表6中的對比實施例化合物4-10(D4-D10)。
表6
Figure 108119658-A0304-0006
藥理實驗
實施例A：激酶試驗
用DMSO將化合物稀釋至所需濃度，取100μL轉移至96孔板中，並進行梯度稀釋。從各孔中取10μL化合物與90μL激酶緩衝液混合均勻，再從各孔中取5μL轉移到384孔板。在1x激酶鹼性緩衝液中分別加入激酶以及FAM標記的肽和ATP，得到2.5x酶溶液和2.5x肽溶液。向384孔測定板中加入10μL的2.5x酶溶液，室溫下培養10分鐘後，再向384孔板中加入10μL的2.5x肽溶液，28℃反應特定時間後，加入25μL終止緩衝液以停止反應。在Caliper上讀取收集資料後，將資料轉換為抑制百分數： 抑制百分數=(最大值-轉化值)/(最大值-最小值)* 100。
“最大值”為DMSO對照；“最小值”表示低對照組。
用Graphpad Prism軟體進行曲線擬合併得到IC50 值。
所有實施例化合物都對ERK1和ERK2具有良好的抑制，大部分化合物抑制ERK1和ERK2的IC50 ＜10nM，實施例部分化合物和對比化合物3、6和7(D3、D6、D7)對ERK1和ERK2抑制的IC50 資料參見表7。
表7
Figure 108119658-A0304-0007
 註：“/”表示未測試。
實施例B：細胞增殖試驗(COLO205)
將COLO205細胞按2000細胞、135μL/孔鋪96孔板。培養隔夜後，配製梯度濃度的化合物溶液，分別向各孔細胞中加入15μL各濃度的待測化合物DMSO溶液，化合物終濃度為30000、10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、 0nM(DMSO終濃度均為0.5%)。37℃，5% CO2 培養120hrs。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震盪混勻後室溫培養10min，多功能酶標儀讀取Luminescence發光值，將發光值讀數轉換為抑制百分數： 抑制百分數=(最大值-讀數)/(最大值-最小值)* 100。
“最大值”為DMSO對照； “最小值”表示無細胞對照組。
用Graphpad Prism軟體進行曲線擬合併得到IC50 值。
所有實施例化合物都對COLO205細胞具有良好的抑制，大部分化合物抑制COLO205細胞的IC50 ＜100nM，實施例部分化合物和對比化合物1-8(D1-D8)以及AZD0364對COLO205細胞抑制的IC50 資料參見表8。
表8
Figure 108119658-A0304-0008
實施例C：細胞增殖試驗(HCT 116)
將HCT 116細胞按1200細胞、160μL/孔鋪96孔板。培養隔夜後，配製梯度濃度的化合物溶液，分別向各孔細胞中加入40μL各濃度的待測化合物DMSO溶液，化合物終濃度為30000、10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、 0nM(DMSO終濃度均為0.5%)。37℃，5% CO2 培養120hrs。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震盪混勻後室溫培養10min，多功能酶標儀讀取Luminescence發光值，將發光值讀數轉換為抑制百分數： 抑制百分數=(最大值-讀數)/(最大值-最小值)* 100。
“最大值”為DMSO對照； “最小值”表示無細胞對照組。
用Graphpad Prism軟體進行曲線擬合併得到IC50 值。
所有實施例化合物都對HCT 116細胞具有良好的抑制，大部分化合物抑制HCT 116細胞的IC50 ＜100nM，實施例部分化合物和對比化合物9-10(D9-D10)以及AZD0364對HCT 116細胞抑制的IC50 資料參見表9。
表9
Figure 108119658-A0304-0009
雖然本發明已藉由其實施方式進行了全面的描述，但是值得注意的是，各種變化和修改對於本領域技術人員都是顯而易見的。這樣的變化和修改都應該包括在本發明所附申請專利範圍的範圍內。
無。
無。
Figure 108119658-A0101-11-0001-1
無。

Claims (32)

  1. 一種式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，
    Figure 03_image001
    式I 其中，
    Figure 03_image004
    代表單鍵或雙鍵； X或Y任意地選自N或C； Z或U任意地選自O、S、NR10 或C(R10 )2 ，R10 任意地選自H或未取代的或任意取代的C1-8 烷基； V為(CH2 )n ； E、F、G或H任意地選自N或CH； R1 或R2 任意地選自不存在、H、鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基或C1-8 烷基取代；或 R1 和R2 一起連同其所連接的原子形成C5-10 環烷基、C5-10 雜環基或C5-10 雜芳基，所述C5-10 環烷基、C5-10 雜環基或C5-10 雜芳基未取代或任意地被鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、-C1-8 烷基-羥基、-C1-8 烷基-鹵素、-C1-8 烷基-C1-8 烷氧基、-C1-8 烷基-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基、-(C=O)OC1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基取代，或者所述C5-10 環烷基、C5-10 雜環基或C5-10 雜芳基與另外的C3-10 環烷基、C3-10 雜環基、C6-10 芳基或C5-10 雜芳基形成螺環，所述另外的C3-10 環烷基、C3-10 雜環基、C6-10 芳基或C5-10 雜芳基未取代或任意地被C1-8 烷基取代； R3 任意地選自鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基或C1-8 烷基取代； R4 任意地選自C5-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C5-10 雜環基，所述C5-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C5-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氨基、CN、C1-8 烷基、鹵代C1-8 烷基或NR5 R6 取代； R5 或R6 任意地選自H、鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、-(C=O)C1-8 烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基、C3-10 雜環基、-(C=O)C5-10 雜芳基或-(C=O)C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、-(C=O)C1-8 烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基、C3-10 雜環基、-(C=O)C5-10 雜芳基或-(C=O)C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氨基、CN、C1-8 烷基、鹵代C1-8 烷基、-(C=O)C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基取代； 所述雜環基或雜芳環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O或S的雜原子； m或n任意地選自0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，X和Y均為N。
  3. 如請求項1或2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，Z和U均為CH。
  4. 如請求項1或2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，Z為S，U為CH；Z為CH，U為N或Z為N，U為CH。
  5. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，X為C，Z為S，U為N。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R1 和R2 均為H。
  7. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R1 為不存在，R2 為H。
  8. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R1 和R2 一起連同其所連接的原子形成C5-8 環烷基或C5-8 雜環基，所述C5-8 環烷基或C5-8 雜環基未取代或任意地被F、Cl、羥基、CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-羥基、-C1-6 烷基-氯、-C1-6 烷基-C1-6 烷氧基、-(C=O)OC1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基、C5-8 雜芳基或C3-6 雜環基取代，或者所述C5-8 環烷基或C5-8 雜環基與另外的C3-7 環烷基、C3-7 雜環基、苯基或C5-8 雜芳基形成螺環，所述另外的C3-7 環烷基、C3-7 雜環基、苯基或C5-8 雜芳基未取代或任意地被C1-6 烷基取代，所述雜環基或雜芳基任意地含有1或2個分別獨立地選自N、O或S的雜原子。
  9. 如請求項1至5或8中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，
    Figure 03_image006
    為
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
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    、
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    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
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    、
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    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    或
    Figure 03_image062
    。
  10. 如請求項1至5、8或9中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，
    Figure 03_image006
    為
    Figure 03_image030
    或
    Figure 03_image042
    。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，n為1。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，E、F、G和H選自如下的組： (i)      E、F、G和H均為CH； (ii)    E、F、G為CH，H為N； (iii)  E為N，F、G、H為CH；或 (iv)   F為N，E、G、H為CH。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，E、F、G和H均為CH。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R3 任意地選自羥基、CN、鹵素、C1-6 烷基或鹵代C1-6 烷基。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R3 任意地選自羥基、CN、F、Cl、甲基或三氟甲基。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R4 任意地選自C5-6 環烷基、苯基、C5-6 雜芳基或C5-6 雜環基，所述C5-6 環烷基、苯基、C5-6 雜芳基或C5-6 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氨基、CN、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基或NR5 R6 取代。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R4 任意地選自苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基或嘧啶基未取代或任意地被F、Cl、CN、甲基、三氟甲基或NR5 R6 取代。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R5 或R6 任意地選自H、鹵素、羥基、C1-6 烷基、-(C=O)C1-6 烷基、C3-7 環烷基、苯基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-6 烷基、-(C=O)C1-6 烷基、C3-7 環烷基、苯基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被F、Cl、羥基、氨基、CN、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-(C=O)C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、-C5-6 雜環基、-C5-6 雜芳基、-C5-6 雜環基-C1-6 烷基或-C5-6 雜芳基-C1-6 烷基取代。
  19. 如請求項1至18中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R5 或R6 任意地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image125
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    或
    Figure 03_image208
    。
  20. 如請求項1至19中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R4 選自
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image248
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image272
    、
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    、
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    、
    Figure 03_image280
    、
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    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image294
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image382
    或
    Figure 03_image384
    。
  21. 如請求項1至20中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R4 為
    Figure 03_image280
    。
  22. 如請求項1至21中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，m任意地選自0、1或2。
  23. 如請求項1至22中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述化合物選自： 1) 4-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(2-(羥甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲醯胺； 2) 5-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)噻唑-2-甲醯胺； 3) 5-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(2-(羥甲基)苄基)噻唑-2-甲醯胺； 4) 5-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(4-氟-2-(羥甲基)苄基)噻唑-2-甲醯胺； 5) 5-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(3-氟-2-(羥甲基)苄基)噻唑-2-甲醯胺； 6) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2’-(2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 7) 2'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5'-(2-(羥甲基)苄基)- 5',6,-二氫-4'H,8'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓]-4'-酮； 8) 2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(氯甲基)-7-(羥甲基)-5-(2-(羥甲基)苄基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-4-酮； 9) 2'-(4-氯-2-(羥甲基)苄基)-8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1' -酮； 10) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 11) 2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-8-(2-(羥甲基)苄基)-7,8-二氫-5H,9H-螺[咪唑并[1,2-a][1,4]二氮雜-6,3'-氧雜環丁烷] -9-酮； 12) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(3-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1'-酮； 13) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氮雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 14) 7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 15) 2-(4-氯-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 16) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)苄基)- 2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 17) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1'-酮； 18) 7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 19) 7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪1(2H)-酮； 20) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 21) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 22) N-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺； 23) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2- ((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；或 24) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-1-甲基-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[吖丁啶-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮 25) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氮雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 26) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)苄基)-2',2'-二甲基-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-4,5'-[1,3]二噁烷]-1-酮； 27) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-4,4-雙(羥甲基)-2-(2-(羥甲基)苄基)-2,3,4,5-四氫-1H吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 28) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',2'-二甲基-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-4,5'- [1,3]二噁烷]-1-酮； 29) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 30) 7-(5-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 31) 7-(5-氯-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 32) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 33) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 34) (R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 35) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 36) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-(異丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 37) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(羥甲基)-7-(5-甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 38) 2'-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-8'-(5-甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-2',3'-二氫-1'H,5'H螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 39) 2'-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-8'-(5-甲基-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-2',3'二氫-1'H,5'H螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮；或 40) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(羥甲基)-7-(5-甲基-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 41) 7-(5-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 42) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(羥基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 43) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮雜卓-4,5'-[1,3]二噁烷]-1-酮； 44) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 45) (R)-7-(5-氯-2- ((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 46) (R)-2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-(5H)-酮； 47) (R)-7-(5-氯-3-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 48) (R)-7-(5-氯-3-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 49) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(鄰甲苯基氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 50) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 51) (R)-7-(5-氯-2-((4-氟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 52) (R)-7-(5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 53) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3 -((甲氧基甲氧基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 54) (R)-7-(5-氯-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 55) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 56) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 57) 甲基7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯； 58) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氯-5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 59) (R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(羥甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 60) (R)-7-(5-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 61) (3R)-7-(5-氯-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 62) (R)-7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 63) (R)-7-(5-氯-2-((3,3-二氟環丁基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 64) (R)-7-(2-(叔丁基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 65) (R)-7-(5-氯-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 66) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基呱啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 67) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 68) (R)-7-(5-氯-2-((4,4-二氟環己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 69) (R)-7-(5-氯-2-((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 70) (R)-7-(5-氯-2-(環丁基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 71) (R)-7-(5-氯-2-(((1R,4R)-4-羥基環己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 72) (R)-7-(5-氯-2-(環己基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 73) 7-(5-氯-2-((1-異丙基呱啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 74) (R)-7-(5-氯-2-(環丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 75) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-氟-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 76) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-(異丙基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 77) (R)-7-(5-氯-2-(環戊基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 78) (3R)-7-(5-氯-2-((2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 79) (3R)-7-(5-氯-2-((5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 80) (R)-7-(5-氯-2-((5-甲基異噁唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 81) (R)-7-(5-氯-2-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 82) (R)-7-(5-氯-2-(噁唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 83) (R)-7-(5-氯-2-((3-甲基異噁唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 84) (R)-7-(5-氯-2-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 85) (R)-7-(5-氯-2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 86) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 87) (R)-7-(5-氯-2-((3-甲基異噁唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 88) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 89) (R)-7-(5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 90) (R)-7-(5-氯-2-((4,5-二甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 91) (R)-7-(5-氯-2-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 92) (R)-7-(5-氯-2-(異噁唑-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 93) (R)-7-(5-氯-2-(異噁唑-5-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 94) (R)-7-(5-氯-2-((6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 95) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 96) (R)-7-(5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 97) (R)-7-(5-氯-2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 98) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 99) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 100) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 101) (R)-4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)煙腈； 102) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 103) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 104) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羥甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 105) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((4-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 106) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羥甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 107) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 108) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((4-(羥基甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 109) (R)-7-(5-氯-3-氟-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 110) 7-(2-((1-乙醯基呱啶-4-基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 111) (R)-7-(5-氯-2-((4-甲氧基環己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 112) (R)-N-(5-氯-4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)乙醯胺； 113) (R)-7-(5-氯-2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 114) (R)-7-(5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 115) (R)-7-(5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 116) (R)-7-(5-氯-2-((噁唑-4-亞甲基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧甲基)-3,4-二氫吡咯[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 117) (R)-N-(5-氯-4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲醯胺； 118) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 119) (R)-3-((7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-(羥基甲基)苄腈； 120) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羥基甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 121) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-((1-羥基丙-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 122) N-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(5-甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺； 123) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-(異丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 124) 7-(5-氯-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 125) 7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 126) 7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 127) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-(異丙基氨基)嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 128) 7-(5-氯-2-((3,3-二氟環丁基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 129) 7-(5-氯-2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 130) (R)-7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 131) (R)-7-(5-氯-2-(乙基氨基)嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 132) 7-(2-((2-乙基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 133) 7-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 134) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2 -((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 135) 7-(2-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 136) 7-(2-((2,3-二甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 137) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 138) 7-(2-((4-氯-2-甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 139) 4-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-N-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-1H-吡咯-2-甲醯胺； 140) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2 -((1-甲基-1H-吲唑-7-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 141) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2 -((1-甲基-1H-吲唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 142) 7-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 143) 7-(2-(苯并[d]噁唑-4-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 144) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2 -((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基)嘧啶呱啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 145) 7-(2-((2,3-二氫苯并呋喃-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 146) 7-(2-((2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 147) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氯-5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 148) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 149) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 150) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氟-2-(羥基甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 151) 4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-1-氧-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)煙腈； 152) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-甲基-2 -((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 153) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 154) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羥甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 155) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羥甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 156) 7-(5-氯-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 157) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 158) 7-(2-((2,3-二甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 159) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-((6-異丙氧基吡啶-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 160) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 161) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 162) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-(異丙基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 163) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 164) 2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 165) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羥甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 166) 7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羥甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 167) 2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮；或 168) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-(3,4,5-三氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮。
  24. 一種藥物組合物，包含治療有效量的至少一種請求項1至23中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物；和至少一種藥學上可接受的輔料。
  25. 如請求項24所述的藥物組合物，其中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物和所述藥學上可接受的輔料的重量比為0.0001:1-10。
  26. 一種請求項1至23中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，或請求項24或25所述的藥物組合物在製備藥物中的應用。
  27. 如請求項26所述的應用，其中，所述藥物用於治療、預防、延遲或阻止癌症或癌症轉移的發生或進展。
  28. 如請求項26所述的應用，其中，所述藥物用於治療由ERK介導的疾病。
  29. 如請求項28所述的應用，其中，所述疾病是癌症。
  30. 如請求項27或29所述的應用，其中，所述癌症選自乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
  31. 如請求項26所述的應用，其中，所述藥物用作ERK抑制劑。
  32. 如請求項28或31所述的應用，其中，所述ERK包括ERK1和/或ERK2。
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