EA019681B1 - Пиридилоксииндолы - ингибиторы vegf-r2 и их применение для лечения заболевания - Google Patents

Пиридилоксииндолы - ингибиторы vegf-r2 и их применение для лечения заболевания Download PDF

Info

Publication number
EA019681B1
EA019681B1 EA201100873A EA201100873A EA019681B1 EA 019681 B1 EA019681 B1 EA 019681B1 EA 201100873 A EA201100873 A EA 201100873A EA 201100873 A EA201100873 A EA 201100873A EA 019681 B1 EA019681 B1 EA 019681B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
independently selected
mono
Prior art date
Application number
EA201100873A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100873A1 (ru
Inventor
Джералд Дейвид Артман III
Джейсон Маттью Эллиотт
Нань Цзи
Донлэй Лю
Фупэн Ма
Нелло Маинолфи
Эрик Мередит
Карл Миранда
Джеймс Дж. Пауэрс
Чан Рао
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42034535&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019681(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201100873A1 publication Critical patent/EA201100873A1/ru
Publication of EA019681B1 publication Critical patent/EA019681B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

В изобретении описаны новые органические соединения формулы (I)и их применение для лечения организма животного или человека, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, и применение соединения формулы I для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для использования при лечении зависимых от протеинкиназы заболеваний, предпочтительно пролиферативных заболеваний, такого как лечение опухолевых заболеваний и реваскуляризационных заболеваний глаз.

Description

Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероциклическим соединениям формулы I, замещенным в обоих циклах, и к применению соединения формулы I для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для применения для лечения зависимых от протеинкиназы заболеваний, предпочтительно пролиферативных заболеваний, таких как в особенности опухолевые заболевания и реваскуляризационные заболевания глаз.
Протеинкиназы (ПК) являются ферментами, которые катализируют фосфорилирование специфических сериновых, треониновых или тирозиновых остатков клеточных белков. Эти посттрансляционные изменения белков субстрата действуют в качестве молекулярных переключателей, регулирующих пролиферацию, активацию и/или дифференциацию клеток. Активность аберрантной или избыточной дикого типа или мутированной ПК наблюдали для многих патологических состояний, включая доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения. Во многих случаях было возможным лечение заболеваний, таких как пролиферативные нарушения, с помощью ингибиторов ПК.
Вследствие большого количества протеинкиназ и множества пролиферативных и других связанных с ПК заболеваний постоянно необходимы соединения, которые применимы в качестве ингибиторов ПК и поэтому применимы для лечения этих связанных с ПК заболеваний.
Согласно изобретению установлено, что соединения формулы I ингибируют целый ряд протеинкиназ. Соединения формулы I, более подробно описанные ниже, в частности, ингибируют одну или большее количество следующих протеинкиназ: Ер11В4. с-АЫ, Вег-АЫ, с-Κίΐ, киназы КаГ, предпочтительно такую как В-КаГ, перегруппировывающийся во время трансфекции (КЕТ) фотоонкоген, рецепторы тромбоцитарного фактора роста (РЭСЕ-Вк) и наиболее предпочтительно рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕ-Кк), такие как в особенности УЕСЕ-К2. Соединения формулы I также ингибируют мутантов указанных киназ. Вследствие такой активности соединения формулы I можно применять для лечения заболеваний, в особенности связанных с аберрантной или избыточной активностью таких типов киназ, предпочтительно указанных киназ.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
или их солям, в которой
К| обозначает водород или С1-С6-алкил;
К2 обозначает водород или С1-С6-алкил;
К3 обозначает водород или С1-С6-алкил;
К4 обозначает водород или С1-С6-алкил или
К2 и К4, взятые в комбинации, образуют связь;
К5 обозначает водород, С1-С6-алкил или галоген;
К6 представляют собой 0, 1 или 2 остатка, в каждом случае независимо выбранных из группы, включающей галоген или С1-С6-алкил;
К7 обозначает водород или С1-С6-алкил;
X обозначает О или 8;
Ζ1 и Ζ2 независимо выбраны из группы, включающей N и СК8;
К8 и К10 независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-С6-алкил;
К9 выбран из группы, включающей (СК11К12)ηNК13К14, (СК11К12)п-гетероциклил, (СК11К12)пОК15, (СК11К12)ПС(О)ЕК13 и (СК11КI2)п8(О)тК17, или
К8 и К9, взятые в комбинации, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей оксогруппу, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, С1-С6алкоксигруппу, С1-С6-галогеналкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, гидрокси-С1-С6алкил, амино-С1-С6-алкил, моно- и ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероцикл-С1-С4-алкил, С1-С6-алканоил, моно- и ди-С1-С6-алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- и ди-С1-С6-алкиламинокарбонил, моно- и ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алканоил, С1-С6-алкоксикарбонил, С1-С6-алкилсульфонил, аминосульфонил и моно- и ди-С1-С6-алкиламиносульфонил;
Аг2 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, моноциклический или бициклический гетероа- 1 019681 рил и бициклический или трициклический гетероциклил, где каждый гетероарильный или гетероциклильный остаток содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О или 3, и где фенильная, нафтильная, гетероарильная или гетероциклильная группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-С8алкил, С1-С8-галогеналкил, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С8-алкоксигруппу, С1-С8-галогеналкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, амино-С1-С6-алкил, моно- и ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, моно- и ди-С1-С6-алкиламиногруппу, СО2С1-С6-алкил, фенил-С0-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил-С0-С4алкил, спироциклический С3-С7-циклоалкил, аминосульфонил и моно- и ди-С1-С6-алкиламиносульфонил; т равно 0, 1 или 2;
η равно 0, 1, 2 или 3;
Е отсутствует или обозначает О или ΝΚ18;
Иц, И12 и И18 являются одинаковыми или разными и в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
К.|3. И14, И15, И16 и И17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, С1С6-алкил, С1-С6-алканоил, С3-С6-циклоалкил, фенил и гетероциклил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-С1-С6-алкиламиногруппу.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения зависимого от киназы и/или пролиферативного заболевания, включающему введение соединения формулы I теплокровному животному, предпочтительно человеку, и к применению соединения формулы I, предпочтительно для лечения зависимого от киназы заболевания или нарушения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, включающим соединение формулы I, предпочтительно для лечения зависимого от киназы заболевания или нарушения, к способу получения соединения формулы I и новых исходных веществ и промежуточных продуктов для их получения. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для приготовления фармацевтического препарата, предназначенного для лечения зависимого от киназы заболевания.
Общие термины, использующиеся выше и ниже в настоящем изобретении, в контексте настоящего раскрытия, если не указано иное, предпочтительно обладают приведенными ниже значениями (где предпочтительные варианты осуществления можно определить путем замены одного или большего количества и вплоть до всех общих выражений или обозначений на (а) более конкретное или более предпочтительное определение (определения), приведенное в настоящем изобретении).
Некоторые соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой соединения формулы II
или их соли, в которой
И1 обозначает водород или С1-С6-алкил;
И3 обозначает водород или С1-С6-алкил;
И5 обозначает водород или галоген;
И7 обозначает водород или С1-С6-алкил;
X обозначает О или 3;
И8 выбран из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
И9 выбран из группы, включающей (ΟΚηΚ12)ηΝΚ.13Κ14, (СК11К12)п-гетероциклил, (СК11К12)пОК15, (СК11К12)пС(О)ЕК13 и (СИцИ12)п3(О)тИ17 или
И8 и И9, взятые в комбинации, с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное 4-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О или 3, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, галоген, гидрокси-С1-С6-алкил, амино-С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероцикл-С1-С4-алкил, С1-С6-алканоил, моно- и диС1-С6-алкиламинокарбонил, моно- и ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алканоил, С1-С6-алкоксикарбонил и С1С8-алкилсульфонил;
Аг2 обозначает фенил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где каждый гетероарил содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О или 3, и
- 2 019681 где фенильная, нафтильная или гетероарильная группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей С1 -Сб-алкил, С1 -Сб-галогеналкил, галоген, гидроксигруппу, СО2Р. фенил и С3-С7-циклоалкил;
т равно 0, 1 или 2;
η равно 0, 1, 2 или 3;
Е обозначает О или ΝΚ18;
К11, К.|2 и К18 являются одинаковыми или разными и в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
К.13, К14, К15, К1б и К17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, С1Сб-алкил, С3-Сб-циклоалкил, фенил и гетероциклил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-С1-Сбалкиламиногруппу.
Некоторые другие соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой соединения формулы III
или их соли, в которой
К! обозначает водород или С1-Сб-алкил;
К3 обозначает водород или С1-Сб-алкил;
К5 обозначает водород или галоген;
К7 обозначает водород или С1-Сб-алкил;
X обозначает О или 8;
К8 выбран из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
К9 выбран из группы, включающей (ΟΚπΚ^ΝΚ,βΚ^, (СК11К12)п-гетероциклил, (СК11К12)ПОК15, (СК11К12)пС(О)ЕК13 и (СК11К12)η8(О)тК17, или
К8 и К9, взятые в комбинации, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-Сб-алкил, С1-Сб-галогеналкил, галоген, гидрокси-С1-Сбалкил, амино-С1-Сб-алкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероцикл-С1-С4-алкил, С1-Сб-алканоил, моно- и ди-С1-Сб-алкиламинокарбонил, моно- и ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алканоил, С1-Сбалкоксикарбонил и С1-Сб-алкилсульфонил;
Аг2 обозначает фенил, нафтил, 5- или б-членный моноциклический гетероарил, где каждый гетероарил содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8, и где фенильная, нафтильная или гетероарильная группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-Сб-алкил, С1-Сб-галогеналкил, галоген, гидроксигруппу, СО2К, фенил и С3-С7-циклоалкил;
т равно 0, 1 или 2;
η равно 0, 1, 2 или 3;
Е обозначает О или ΝΚ18;
К11, К12 и К18 являются одинаковыми или разными и в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
К13, К14, К15, К1б и К17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, С1Сб-алкил, С3-Сб-циклоалкил, фенил и гетероциклил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-С1-Сбалкиламиногруппу.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, II и/или III включают такие соединения, в которых К1 и К3 обозначают водород. В некоторых других соединениях формулы I, II и/или III К1 обозначает водород или С1-С4-алкил (например, метил или этил), К3 обозначает водород и/или (1) К2 и К4 обозначают водород или (2) К2 и К4, взятые в комбинации, образуют связь.
В некоторых вариантах осуществления К5 выбран из группы, включающей водород, метил, метоксигруппу, фтор или хлор. В некоторых других вариантах осуществления К5 выбран из группы, включающей водород или фтор. В некоторых соединениях формулы I К1 обозначает метил или этил и К5 обо
- 3 019681 значает фтор.
В некоторых других вариантах осуществления В6 отсутствует.
В некоторых соединениях формулы I, II или III В- обозначает водород или метил. В других вариантах осуществления В- обозначает водород.
В других вариантах осуществления X обозначает кислород.
Некоторые соединения формулы I, II и/или III включают такие, в которых В! обозначает водород или С1-С4-алкил (например, метил или этил), В3 обозначает водород, В5 обозначает водород или фтор, В6 отсутствует, X обозначает кислород и/или (1) В2 и В4 обозначают водород или (2) В2 и В4, взятые в комбинации, образуют связь.
В некоторых вариантах осуществления В8 обозначает водород. В других вариантах осуществления В10 обозначает водород. В других вариантах осуществления В8 и В10 обозначают водород.
В некоторых вариантах осуществления В10 обозначает водород и В8 и В9, взятые в комбинации, образуют насыщенное 5- или 6-членное гетероциклические кольцо, содержащее 1 кольцевой атом азота, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, гидрокси-С1-С4-алкил, амино-С1-С4-алкил, гетероцикл-С1-С4алкил, С1-С4-алканоил, моно- и ди-С1-С4-алкиламинокарбонил, моно- и ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4алканоил, моно- и ди-С1-С4-алкиламинокарбонил-С1-С4-алкил, аминокарбонил-С1-С4-алкил, С1-С4алкоксикарбонил и С1-С4-алкилсульфонил. Некоторые соединения формулы I, II или III, в которых В8 и В9 образуют цикл, включают такие, в которых фрагмент выбран из числа остатков формулы
и их соли, в которой р равно 0 или 1;
В19, В19а, В20, В21, В21а, В23 и В23а независимо выбраны из группы, включающей водород, оксогруппу, гидроксигруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, гидрокси-С1-С4-алкил, НОС(О)СН2, ΝΗ20’(Θ)0Ή2. моно- и ди-С1-С4-алкил-NНΜе(О)СН2, С1-С4-алканоил, моно- и ди-С1-С4-алкил-С1-С4-алканоил, С1-С4сульфонил, или В19 и В19а, взятые в комбинации, или В21 и В21а, взятые в комбинации, или В23 и В23а, взятые в комбинации, образуют 3-7-членное спироциклическое кольцо. В некоторых других соединениях В19а, В21а, В23 и В23а обозначают водород, 2 из переменных В19, В20 или В21 обозначают водород и другая выбрана из группы, включающей водород, метил, этил или гидроксиэтил.
Некоторые варианты осуществления относятся к соединениям формулы I или III, описывающимся формулой IV
и их солям, в которой р равно 0 или 1;
В19, В20, и В21 независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-С4-алкил, гидрокси-С1-С4алкил, ΝΗ;0’(Ο)0Ή; и 1МНМеС(О)СН2.
- 4 019681
Некоторые соединения формулы IV включают такие соединения, в которых 2 из переменных В19, К2о или Κ2ι обозначают водород и другая выбрана из группы, включающей водород, метил, этил или гидроксиэтил. Некоторые другие соединения формулы IV включают такие, в которых р равно 0, К19 и К21 обозначают водород и К20 выбран из группы, включающей водород, метил и этил.
Некоторые варианты осуществления относятся к соединениям формулы I или III, описывающимся формулой V
и их солям, в которой
К9 выбран из группы, включающей ΟΗ2ΝΚ13Κ14, СН2ОВ15, СН2С(О)ЕВ13 и СН28(О)2ЕВ17, или
Е отсутствует или обозначает О или ΝΚ18;
К18 обозначает водород, метил или этил;
К.|3. К14, К15, К16 и К17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, С1С4-алкил и гидрокси-С1-С4-алкил.
В некоторых соединениях формул I, II, III или V
В9 выбран из группы, включающей (СН2)пХНВ13, (СВ11В12)п-гетероциклил, (СВ11В12)пОВ15, (СН2)п8(О)тВ17 и (С11;)..8(О)..Л'(К8);;
η равно 1 или 2;
К.13 обозначает водород, С1-С4-алкил, гидрокси-С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил;
В15 обозначает водород или С1-С4-алкил;
В17 обозначает С1-С4-алкил;
В18 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей водород, метил или этил.
В некоторых других соединениях формулы I или III или их солях
В1 обозначает водород, метил или этил;
В3 обозначает водород;
В5 обозначает водород, фтор или хлор;
X обозначает О или 8;
К.8 выбран из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
К.9 выбран из группы, включающей СН2ХЕ13В14, СН2-гетероциклил, СН2ОВ15, СН2С(О)ЕВ13 и СН28(О)2ЕВ17, или
К.8 и К.9, взятые в комбинации, образуют насыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, галоген, С1-С6-алканоил и С1-С6алкилсульфонил;
Аг2 обозначает фенил, 5-членный моноциклический гетероарил, где каждый гетероарил содержит один кольцевой атом азота и 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О или 8, и где фенильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6галогеналкил, галоген, гидроксигруппу, СО2В, фенил и С3-С7-циклоалкил;
т равно 0, 1 или 2;
η равно 0, 1, 2 или 3;
Е обозначает О или ΝΒ18;
В18 выбран из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
В13, К14, В15, В16 и В17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, С1С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, фенил и гетероциклил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-С1-С6алкиламиногруппу.
В некоторых соединениях формул I, II, III, IV или V или их солях Аг2 обозначает фенил, который является незамещенным или замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкил и С1-С4-галогеналкоксигруппу. В других соединениях формул I, II, III, IV или V или их солях Аг2 обозначает 5-членный гетероарил, содержащий 1 кольцевой атом азота и 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν и О, и где указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, С1
- 5 019681
Сд-алкоксигруппу, Ц-Сд-галогеналкоксигруппу, галоген, аминогруппу, амино-Ц-Сд-алкил, моно- и диЦ-Сд-алкиламино-Ц-Сд-алкил, моно- и ди-С1-Сд-алкиламиногруппу, гидроксигруппу, СО2С1-Сд-алкил, фенил-С0-Сд-алкил, Сз-С6-циклоалкил-С0-С2-алкил, аминосульфонил и моно- и ди-С1-Сдалкиламиносульфонил. В некоторых других соединениях формул I, II, III, IV или V или их солях Аг2 обозначает бициклический гетероцикл, содержащий кольцевой атом азота и 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей N и О, который является насыщенным, частично насыщенным или частично ароматическим (например, гетероарильное или фенильное кольцо, сконденсированное с гетероциклическим или карбоциклическим кольцом, так что бициклический гетероцикл содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом по меньшей мере в одном кольце) и в котором бициклический гетероцикл является незамещенным или замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-Сд-алкил, С1-Сд-галогеналкил, С1-Сд-алкоксигруппу, С1-Сдгалогеналкоксигруппу, галоген, аминогруппу, амино-С1-Сд-алкил, моно- и ди-С1-Сд-алкиламино-С1-Сдалкил, моно- и ди-С1-Сд-алкиламиногруппу, гидроксигруппу, СО2С1-Сд-алкил, фенил-С0-Сд-алкил, С3-С6циклоалкил-С0-С2-алкил, аминосульфонил и моно- и ди-С1-Сд-алкиламиносульфонил. В некоторых соединениях, в которых Аг2 обозначает 5-членный гетероарил или бициклический гетероцикл, Аг2 является незамещенным или замещен С1-Сд-алкилом или гидрокси-С1-Сд-алкилом.
В некоторых соединениях формул I, II, III, IV или V или их солях Аг2 обозначает группу формулы
в которой В22 выбран из группы, включающей С1-Сд-алкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкилС1-Сд-алкил, С1-Сд-галогеналкил, гидрокси-С1-Сд-алкил, фенил, 5- и 6-членный гетероциклил;
Ζ обозначает О, ΝΗ или М^-Сд-алкил).
В некоторых соединениях В22 выбран из группы, включающей С1-Сд-алкил, С3-С6-циклоалкил, 1метил-С3-С6-циклоалкил, С1-С2-галогеналкил и гидрокси-С1-Сд-алкил; Ζ обозначает О или ΝΗ. В других соединениях В22 выбран из группы, включающей изопропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, 1метилциклопропил, 1-трифторметилциклопропил, 1-этилциклопропил, 1-метилциклобутил, 1метилциклобутил, гидрокси-трет-бутил и трифторметил; Ζ обозначает О. Некоторые соединения, в которых Ζ обозначает Ν, могут существовать в виде одного или обоих 1Н- или 2Н-таутомеров пиразола, например
Некоторые соединения формулы I включают приведенные в качестве примеров соединения, полученные в настоящем изобретении. Некоторые соединения формулы I включают соединения, выбранные из группы, включающей (3-трифторметилфенил)амид 5-(7-этил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,д-б]пиримидин-д-илокси)индол-
1-карбоновой кислоты;
(д-фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-д-илокси)индол-1карбоновой кислоты;
(д-фтор-3 -трифторметилфенил)амид (6-тетразол-2-илметилпиримидин-д-илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
(д-фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-(6-циклопропиламинометилпиримидин-д-илокси)индол-1карбоновой кислоты;
(3 -трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо [3 ,д-б]пиримидин-д-илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
М-(д-фтор-3-(трифторметил)фенил)-5-(6-(метилсульфонилметил)пиримидин-д-илокси)-1Н-индол-1карбоксамид;
М-(д-метокси-3-(трифторметил)фенил)-5-(6-((метиламино)метил)пиримидин-д-илокси)-1Н-индол-1карбоксамид;
(3-трифторметилфенил)амид 5-(7-метансульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,д-б]пиримидин-дилокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3 ,д-б]пиримидин-д-илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-[6-(2-гидроксиэтил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,д-б]пиримидин-дилокси]индол-1 -карбоновой кислоты;
(3 -трифторметилфенил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3 ,д-б]пиримидин-д-илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
- 6 019681 (4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид (-)-(8)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид (+)-(К)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
4-фтор-(3-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
(5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты;
(2-фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
(5-циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
(5-изобутилизоксазол-3 -ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
[5-( 1 -метилциклопропил)изоксазол-3 -ил]амид 5 -(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-ил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-(6-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
(3-фтор-5-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)амид (6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амид (-)-5-(метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амид (+)-5-(метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
4- фтор-2-метил-5-(6-((метиламино)метил)пиримидин-4-илокси)-Ы-(3-(трифторметил)фенил)-1Ниндол-1-карбоксамид;
[5-(1-метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)амид 4-фтор-5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амид (+)-5-((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амид (-)-5-((К)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
[5-(1 -метилциклопропил) -2Н-пиразол-3 -ил] амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-6] пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
5- (2-(2-морфолиноэтил)пиримидин-4-илокси)-Ы-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1карбоксамид;
(5-изопропилизоксазол-3 -ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
(3 -трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-6]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-[6-((1К,48)-5-ацетил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2илметил)пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты;
(2-фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-(6-метансульфонилметилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-[2-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиридин-4илокси]индол-1-карбоновой кислоты;
(3 -трифторметилфенил)амид 5-[7-(3 -диэтиламинопропионил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,46]пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-(2-циклопропилкарбамоилпиридин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-(5-метилтетразол-2-илметил)пиримидин-4-илокси]индол-1карбоновой кислоты;
- 7 019681 [5-(1-метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-((8)-6-мстил-5.6.7.8-тстрагидропиридо|3.4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
[5-(1-метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-((К)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
[5-(4-фторфенил)изоксазол-3-ил]амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-[6-(4-метансульфониламинопиперидин-1-илметил)пиримидин-4илокси] индол-1 -карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-[7-(2-гидроксиэтил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4илокси] индол-1 -карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-2Н-пиразол-3 -ил]амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-трифторметилпиридин-3-ил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
(1 -метил-1Н-индол-4-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амидгидрохлорид 5-(6-морфолин-4-илметилпиримидин-4-илокси)-2,3дигидроиндол-1-карбоновой кислоты;
(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4-илокси)-2метилиндол-1-карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-(2-гидроксиметилпиридин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-(6-изобутилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты;
2-метил-(3-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4- илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
4-фтор-[5-(1-метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-((8)-6-метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты;
4-фтор-[5-(1-метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-((К)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-(6-пирролидин-1-илметилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-(2-циклопропиламинометилпиридин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-циклопропилизоксазол-3-ил)амид (-)-5-((8)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 4-фтор-5-(2-метансульфонилметилпиримидин-4-илокси)-2метилиндол-1-карбоновой кислоты;
(5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
и их таутомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей (3-трифторметилфенил)амид 5-(7-этил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
(4-фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты;
(4-фтор-3 -трифторметилфенил)амид (6-тетразол-2-илметилпиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты;
М-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-5-(6-(метилсульфонилметил)пиримидин-4-илокси)-1Н-индол-1карбоксамид;
(3-трифторметилфенил)амид 5-(7-метансульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
(3-трифторметилфенил)амид 5-[6-(2-гидроксиэтил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4илокси]индол-1 -карбоновой кислоты;
(3 -трифторметилфенил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
- 8 019681 (-)-(8)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4(+)-(В)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты;
(3 -трифторметилфенил)амид илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(3 -трифторметилфенил)амид илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
4-фтор-(3-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
(2-фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
(5-циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
[5-(1 -метилциклопропил)изоксазол-3 -ил] амид илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
[5-(1 -метилциклопропил) -2Н-пиразол-3 -ил] амид илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)амид илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5 -изопропилизоксазол-3 -ил)амид карбоновой кислоты;
(3 -трифторметилфенил)амид
-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-45-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4(+)-5-((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-45-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-6] пиримидин-4-илокси)индол-1 5-((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,45-((В)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,45-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-15-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-15-[7-(3-диэтиламинопропионил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты;
[5-(1 -метилциклопропил) -2Н-пиразол-3 -ил] амид
б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
[5-(1 -метилциклопропил) -2Н-пиразол-3 -ил] амид
б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5 -изопропил-1Н-пиразол-3 -ил)амид карбоновой кислоты;
(5-циклопропил-1Н-пиразол-3 -ил)амид карбоновой кислоты;
(5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты;
[5-( 1 -метилциклопропил)изоксазол-3 -ил]амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
[5-(1-трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-((8)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты;
[5-(1-трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-[(8)-6-метил-7-(3-метилбутирил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси]индол-1 -карбоновой кислоты;
[5-(1-трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-((8)-7-циклопропилметил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты;
[5-(1-трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-((8)-7-этил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты;
(5-циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-((8)-7-циклопропанкарбонил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты;
(5-циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-((8)-6,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(4,4-диметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)амид 5-((8)-7-этил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты;
(5-циклопропилизоксазол-3-ил)амид (-)-5-((8)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
4-метил-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)амид
б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
[5-(1-трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(1-трет-бутил-1Н-пиразол-3-ил)амид илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-циклопропилизоксазол-3 -ил)амид метилиндол-1-карбоновой кислоты;
[5-(1 -трифторметилциклопропил)изоксазол-3 -ил] амид
б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
5-((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,45-((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-45-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4-илокси)-45 -(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4- 9 019681 [5-(1-трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5с] азепин-4 -илокси)индол-1 -карбоновой кислоты;
[4-метил-5 -(1 -метилциклопропил)изоксазол-3 -ил]амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-((8)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-илокси)-4-метилиндол-1-карбоновой кислоты;
4-метил-(5-циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-((8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(1 -трет-бутил-1Н-пиразол-3 -ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты;
(1 -метил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3 -ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(1-трет-бутил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-((8)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-((8)-7-бутирил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
(5-циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-((8)-6-метил-7-пропионил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты;
метиламид 4-[1-(5-циклопропилизоксазол-3-илкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
Ы-(1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-5-(2-((метиламино)метил)пиридин-4-илокси)-1Ниндол-1-карбоксамид;
(1,5-дициклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты;
(5-циклопропил-1 -этил-1Н-пиразол-3 -ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4 илокси)индол-1 карбоновой кислоты;
(1-метил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)амид 4-метил-5-((8)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты;
и к его таутомеру и/или его фармацевтически приемлемой соли.
Для разъяснения настоящего описания используются указанные ниже определения и, когда это является подходящим, термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот.
При использовании в настоящем изобретении термин алкил означает полностью насыщенный разветвленный или неразветвленный углеродный фрагмент. Предпочтительно, если алкил включает от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, нгептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п.
При использовании в настоящем изобретении термин галогеналкил означает алкил, определенный в настоящем изобретении, замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, определенных в настоящем изобретении. Предпочтительно, если галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать в алкильной группе два или большее количество одинаковых атомов галогенов или представлять собой комбинацию разных галогенидных групп с алкилом. Предпочтительно, если полигалогеналкил содержит до 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогенидные группы. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогенов.
Термин арил означает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы, содержащие в кольцевом фрагменте 6-20 атомов углерода. Предпочтительно, если арил означает (С6-Сю)арил. Неограничивающие примеры включают фенил, бифенил, нафтил или тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно может содержать 1-4 заместителя, таких как алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, ацил, алкил-С(О)-О-, арил-О-, гетероарил-О-, аминогруппу, тиогруппу, алкил-8-, арил-δ-, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкил-О-С(О)-, карбамоил, алкил-8(О)-, сульфонил, сульфонамидную группу, гетероциклил и т.п.
Кроме того, термин арил при использовании в настоящем изобретении, означает ароматический заместитель, который может являться одиночным ароматическим кольцом или несколькими ароматическими кольцами, которые сконденсированы друг с другом, связаны ковалентной связью или связаны с общей группой, такой как метиленовый или этиленовый фрагмент. Общей связывающей группой также
- 10 019681 может быть карбонил, как в бензофеноне, или кислород, как в дифениловом эфире, или азот, как в дифениламине.
При использовании в настоящем изобретении термин алкоксигруппа означает алкил-О-, где алкил определен выше в настоящем изобретении. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и т.п. Предпочтительно, если алкоксигруппы содержат примерно 1-7, более предпочтительно примерно 1-4 атома углерода.
При использовании в настоящем изобретении термин алканоил означает группу К-С(О)-, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, обладающую линейной, разветвленной или циклической конфигурацией, или их комбинацию, присоединенную к основной структуре через карбонильную группу. К в алканоильном остатке обозначает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил.
При использовании в настоящем изобретении термин карбамоил означает Н2ЫС(О)-, алкилΝΗί’(Ο)-. (алкил)2МС(О)-, арил-ЛНС(О)-, алкил(арил)-ЫС(О)-, гетероарил-ИНС(О)-, алкил(гетероарил)ЫС(О)-, арилалкил-NНС(О)- и алкил(арилалкил)^С(О)-.
При использовании в настоящем изобретении термин сульфонил означает К-8О2-, где К обозначает водород, алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, циклоалкил или гетероциклил.
При использовании в настоящем изобретении термин сульфонамидная группа означает алкил8(Ο)2-ΝΗ-, арил-8(Ο)2-NН-, арилалкил-8(Ο)2-NН-, гетероарил-8(Ο)2-NН-, гетероарилалкил-8(Ο)2-NН-, алкил-8(О)2-^алкил)-, арил-8(О)2-^алкил)-, арилалкил-8(О)2-^алкил)-, гетероарил-8(О)2-^алкил)- и гетероарилалкил-8(О)2-^алкил)-.
При использовании в настоящем изобретении термин гетероциклил или гетероцикло означает необязательно замещенное насыщенное или ненасыщенное ароматическое кольцо или кольцевую систему, например, которая представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11или 12-членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, 8 и Ν, где N и 8 необязательно могут быть окислены до различных состояний окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединена через гетероатом или атом углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан и тиоморфолин.
Термин гетероциклил также означает гетероциклические группы, определенные в настоящем изобретении, содержащие 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей следующие:
(a) алкил;
(b) гидроксигруппу (или защищенную гидроксигруппу);
(c) галоген;
(б) оксогруппу, т.е. =О;
(е) аминогруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу;
(I) алкоксигруппу;
(д) циклоалкил;
(II) карбоксигруппу;
(ί) гетероциклооксигруппу, где гетероциклооксигруппа означает гетероциклическую группу, присоединенную через кислородный мостик;
0) алкил-О-С(О)-;
(k) меркаптогруппу;
(l) нитрогруппу;
(т) цианогруппу;
(п) сульфамоил или сульфонамидную группу;
(о) арил;
(р) алкил-С(О)-О-;
(μ) арил-С(О)-О-;
(г) арил-8-;
(§) арилоксигруппу;
(1) алкил-8-;
(и) формил, т.е. НС(О)-;
(ν) карбамоил;
(те) арилалкил-;
(х) арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкил-С(О)-NН-, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой или галогеном.
При использовании в настоящем изобретении термин циклоалкил означает насыщенные или не- 11 019681 насыщенные моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-9 или 3-7 атомов углерода, каждый из которых необязательно может содержать 1, 2 или 3 либо большее количество заместителей, таких как алкил, галоген, оксогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкил-С(О)-, ациламиногруппу, карбамоил, алкил-ΝΗ-, (алкил)2№. тиогруппу, алкил-8-, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкил-О-С(О)-, сульфонил, сульфонамидную группу, сульфамоил и гетероциклил. Типичные моноциклические углеводородные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил. Типичные бициклические углеводородные группы включают борнил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6триметилбицикло[3.1.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил. Типичные трициклические углеводородные группы включают адамантил.
При использовании в настоящем изобретении термин сульфамоил означает Η2Ν8(Ο)2-, алкилΝΗ8(Ο)2-, (алкил)2№(0)2-, арил-NΗ8(Ο)2-, алкил(арил)-№(О)2-, (арил)2№(0)2-, гетероарил-NΗ8(Ο)2-, (арилалкил)-NΗ8(Ο)2- и (гетероарилалкил)-Ж8(О)2-.
При использовании в настоящем изобретении термин арилоксигруппа означает и -О-арильную, и -О-гетероарильную группу, где арил и гетероарил определены в настоящем изобретении.
При использовании в настоящем изобретении термин гетероарил означает 5-14-членную моноциклическую, или бициклическую, или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8. Предпочтительно, если гетероарил представляет собой 5-10-членную или 5-7-членную кольцевую систему. Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или
4- пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил.
Термин гетероарил также означает группу, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством арильных, циклоалифатических или гетероциклических колец, в которой радикал или положение присоединения находится в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются только ими, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-,
3- , 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- или 8-изохинолил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-, 5-,
6- , 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-4аН-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил,
I- , 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенантролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-Ь]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-7Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Нфуро[3,2-Ь]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Н-пиридо[2,3-й]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3й]оксазолил, 2-, 4- или 5Н-имидазо[4,5-й]тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3-й]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,4-с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- или
II- 4Н-пиридо[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинил, 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-,
4- , 5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10или 11-1Н-пирроло[1,2-Ь][2]бензазапинил. Типичные конденсированные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются только ими, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил.
Гетероарильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической.
При использовании в настоящем изобретении термин галоген или гало означает фтор, хлор, бром и йод.
При использовании в настоящем изобретении термин изомеры означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой, но различаются по расположению и конфигурации атомов. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин оптический изомер или стереоизомер означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1: 1 называется раце
- 12 019681 мической смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью К-8 системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую конфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать как К или 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии Ό натрия (право- или левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить, как (К)- или (8)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (К)- и (8)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е или Ζ конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы.
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемые соли означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетиноат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, птолуолсульфоновую кислоту и салициловую кислоту. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, основания натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, предпочтительно такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Ыа, Са, Мд или К) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикации КешшдФп'к Рйагтасеи11са1 8сюпсс5. 20111 еб., Маск РиЫщЫпд Сотрапу, Еак1оп, Ра., (1985); и в НапбЬоок о! Ркагтасеи11са1 8а11§: Рторетбек, 8е1есίίοη, апб Ике Ьу 81а111 апб \Уетш111 (^беу-УСН, ^ешйе1т, Оегтапу, 2002).
В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы (I), в которой (1) один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе, и/или (2) отношения количеств изотопов одного или большего количества атомов отличаются от обнаруживающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, например 2Н и 3Н, углерода, например 11С, 13С и 14 С, хлора, напри- 13 019681 9< ΙΟ 1 ΟΟ 1 ОС ΙΟ 1С мер С1, фтора, например Ε, йода, например I и I, азота, например N и Ν, кислорода, например
О, О и О, фосфора, например Р, и серы, например 8.
Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (I), например содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, являются особенно подходящими для этой цели вследствие легкости их включения и простых средств детектирования.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может привести к некоторым терапевтическим преимуществам, обусловленным большей метаболической стабильностью, например увеличенным периодом полувыведения ίη νίνο или возможностью использования меньших доз, и следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. В некоторых соединениях формулы I остатки К9 или кольца, образованные с помощью комбинаций К8 и К9, могут содержать один или большее количество атомов дейтерия, предназначенных для повышения метаболической стабильности соединения ίη νίνο.
18 15 13
Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как С, Ε, О и Ν, может быть полезно для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).
Изотопно-меченые соединения формулы (I) обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в приведенных ниже примерах и синтезах, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.
Фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых кристаллизационный растворитель может быть изотопно-замещенным, например Э2О. б6ацетон, б6-ДМСО.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы I, которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими веществами, образующими совместные кристаллы. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений формулы I по известным методикам совместной кристаллизации. Такие методики включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединения формулы I с веществом, образующим совместные кристаллы, при условиях кристаллизации с выделением образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие вещества, образующие совместные кристаллы, включают описанные в νθ 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение формулы I.
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные средства, фунгицидные средства), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, разрыхлители, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, аналогичные материалы и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники (см., например, публикацию Кеш1пд1оп'8 Рйагтасеийса1 8с1спес5, Ι8ΐΗ Еб. Маск Ρτίηΐίη§ Сотрапу, 1990, р. 1289-1329, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, например уменьшению или ингибированию активности фермента или белка, или смягчению симптомов, ослаблению патологических состояний, замедлению или задержке прогрессирования или предупреждению заболевания и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно для (1) по меньшей мере, частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния, или нарушения, или заболевания (ί) опосредуемого с помощью УЕОР или его рецептора, или (ίί) связанного с активностью УЕОР или активностью рецептора УЕОР, или (ίίί) характеризующегося аномальной активностью УЕОР или его рецептора; или (2) уменьшения или ингибирования активности УЕОР или его рецептора; или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии УЕОР или его рецептора. В другом неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку или ткань или в неклеточное биологическое вещество или среду эффективно, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования активности УЕОР или его рецептора; или, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования экспрессии УЕОР или его рецептора. Значение термина терапевтически эффективное количество, проиллюстрированное в приведен
- 14 019681 ном выше варианте осуществления для УЕСЕ или его рецептора, является таким же применительно к любым другим относящимся к этому белкам/пептидам/ферментам, таким как Ке!, РОСЕК альфа и ск11.
При использовании в настоящем изобретении термин субъект означает животное. Предпочтительно, если животным является млекопитающее. Субъект также означает, например, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.
При использовании в настоящем изобретении термин ингибирование или подавление означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса.
При использовании в настоящем изобретении термин лечить или лечение любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. замедление, остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома) или физиологическое, (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение означает предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.
При использовании в настоящем изобретении (в особенности в формуле изобретения) термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту.
Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, такой как) в настоящем изобретении предназначено просто для лучшего описания настоящего изобретения и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения, определяющийся формулой изобретения.
Любой асимметрический атом (например, углерода и т.п.) соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например в (К)-, (8)- или (К,8)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется энантиомерным избытком в (К)- или (8)-конфигурации, составляющим не менее 50%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 60%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 70%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 80%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%, или энантиомерным избытком, составляющим не менее 99%. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис- (Ζ)- или транс- (Е)-форме.
Поэтому при использовании в настоящем изобретении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться в форме одного из возможных изомеров, поворотных изомеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
С использованием различий физико-химических характеристик компонентов любые полученные смеси изомеров можно разделить на чистые или в основном чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные рацематы конечных или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически-активной кислотой или основанием, с последующим выделением оптическиактивной кислоты или основания. В частности, таким образом можно использовать основной фрагмент, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически-активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-птолуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме, в виде соли или в виде их пролекарственных производных.
Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы.
Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые ίη νίνο превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения субъекту
- 15 019681 химически изменяется вследствие физиологического воздействия ίη νίνο, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории, пролекарствабиологические предшественники и пролекарства-носители. См. публикацию ТЬе Ргасбсе οί Меб1С1па1 СНстЩгу, СЕ. 31-32 (Еб. ХУегтШк Асабетк Ргс55, Зап П1едо, СаЕС 2001). Обычно пролекарствабиологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, содержат одну или большее количество защитных групп и превращаются в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью.
Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, который улучшает всасывание или локализует высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарств, для которых фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарстваносители, например, можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем этерификации (а) гидроксигрупп липофильными карбоновыми кислотами (например, карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (Ь) карбоксигрупп липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например, алифатическими спиртами).
Типичными пролекарствами являются, например, эфиры свободных карбоновых кислот с 3ацилпроизводными тиолов и О-ацилпроизводными спиртов или фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые посредством гидролиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например низш. алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, низш. алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низш. алкиловые сложные эфиры, такие как а-(амино-, моно- или ди-низш.алкиламино-, карбокси-, низш. алкоксикарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, а-(низш. алканоилокси-, низш. алкоксикарбонил- или динизш. алкиламинокарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины маскируют путем образования арилкарбонилоксиметилпроизводных, которые ίη νίνο расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Випбдаагб, ί. Меб. СЬет. 2503 (1989)). Кроме того, лекарственные средства, содержащие кислую группу ΝΗ, такую как имидазольную, имидную, индольную и т.п., маскируют с помощью Ν-ацилоксиметильных групп (Випбдаагб, Оемдп оГ Ргобгидк, Е15е\зег (1985)). Гидроксигруппы маскируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051 (31оап апб Ь1Е1е) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и носитель, например фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, введение в глаза (например, местное введение, инъекцию в стекловидное тело, введение имплантата (включая введение в стекловидное тело, чрессклеральное, в субтеноново пространство и т.п., в форме депо и т.п.) и парентеральное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме, включая капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, включая растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.п.
- 16 019681
Обычно фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а также:
a) разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин;
b) смазывающие агенты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль;
для таблеток также:
c) связующие, например алюмосиликат магния, крахмальную пасту, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимости
й) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/или
е) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.
На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие.
Композиции, подходящие для перорального введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике, известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекций представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75% или содержат примерно 1-50% активного ингредиента.
Некоторые композиции для инъекции включают глазной имплантат и глазные препараты-депо, которые применимы для внутриглазного, окологлазного, субконъюнктивального введения или введения в субтеноново пространство. Обычно композиции для инъекции содержат соединение формулы (I) в комбинации с биологически совместимым или биологически разлагающимся полимерным материалом.
Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже.
Композиции, подходящие для местного введения, например на кожу или в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для использования для глаз, например для лечения заболеваний глаз, например для профилактического или терапевтического применения для лечения дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, покраснения радужки, реваскуляризации роговицы, склеры, сетчатки или другой ткани глаза и т.п. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие то
- 17 019681 ничность, буферные агенты и консерванты.
Некоторые подходящие предназначенные для местного введения препараты глазных капель представляют собой водный раствор или водную суспензию соединения формулы I и необязательно дополнительно содержат один или большее количество консервантов, агентов, регулирующих тоничность, и/или смазывающих веществ.
При использовании в настоящем изобретении местное введение также может представлять собой ингаляционное или назальное введение. Обычно введение проводят в виде сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, в виде смесей с компонентами, например с фосфолипидами) с помощью ингалятора для сухих порошков или в виде аэрозольного спрея, подаваемого из находящегося под давлением контейнера, с помощью насоса, распыляющего устройства, атомизатора или устройства типа небулайзер с использованием или без использования подходящего пропеллента.
Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, содержащим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно приготовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции предпочтительно упаковывать в материалы, для которых известно, что они защищают от воздействия воды, так чтобы их было можно включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам, которые включают один или большее количество агентов, которые снижают скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в настоящем изобретении называют стабилизаторами, включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновую кислоту, буферные агенты, регулирующие рН, или солевые буферные агенты и т.п.
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают ценными фармакологическими характеристиками, например способностью модулировать рецептор УЕСЕ, например, как показывают исследования ίη νίΐτο и ίη νίνο, приведенные в последующих разделах, и поэтому применимы для лечения.
Вследствие того, что соединения формулы I являются активными ингибиторами рецептора УЕСЕ, соединения формулы I являются особенно подходящими для лечения заболеваний, связанных с нарушенным регулированием ангиогенеза, в особенности заболеваний, вызванных глазной реваскуляризацией, предпочтительно ретинопатии, такой как диабетическая ретинопатия или возрастная дегенерация желтого пятна, покраснения радужки, псориаза, болезни Гиппеля-Линдау, гемангиобластомы, ангиомы, мезангиальных пролиферативных клеточных нарушений, таких как хронические или острые заболевания почек, например, диабетической нефропатии, злокачественного нефросклероза, синдромов тромботической микроангиопатии или отторжения трансплантата, или в особенности воспалительного заболевания почек, такого как громерулонефрит, предпочтительно мезангиопролиферативного громерулонефрита, гемолитически-уремического синдрома, диабетической нефропатии, гипертензивного нефросклероза, атеромы, артериального рестеноза, аутоиммунных заболеваний, острого воспаления, фиброзных нарушений (например, цирроза печени), диабета, эндометриоза, хронической астмы, артериального или посттрансплантационного атеросклероза, нейродегенеративных нарушений и предпочтительно опухолевых заболеваний (предпочтительно солидных опухолей, а также лейкозов), предпочтительно таких как рак молочной железы, аденокарцинома, колоректальный рак, рак легких (предпочтительно немелкоклеточный рак легких), рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак яичников или рак предстательной железы, а также миеломы, предпочтительно множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, ОМЛ (острого миелолейкоза), АММ (ангиогенной миелоидной метаплазии), мезотелиомы, глиомы и глиобластомы. Соединение формулы I также является особенно подходящим для предупреждения метастатического распространения опухолей и роста микрометастазов.
Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I или ее субформул, например соединений формулы II или III, для лечения. В другом варианте осуществления проводят лечение заболевания, выбранного из числа заболеваний, протекание которых облегчается при ингибировании активности рецептора УЕСЕ. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из приведенного выше перечня и предпочтительно представляет собой заболевания глаз, более предпочтительно мокрую и сухую формы возрастной дегенерации желтого пятна, географическую атрофию, центральную серозную ретинопатию, кистоидный отек желтого пятна, диабетическую ретинопатию, пролиферативную диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна, покраснение радужки, ретролетальную фиброплазию, окклюзии центральной вены и ветвей вены
- 18 019681 сетчатки, воспалительную/инфекционную реваскуляризацию сетчатки/отек (например, задний увеит, саркоид, токсоплазмоз, гистоплазмоз, болезнь Фогта-Конаяги-Харада, хронический увеит, туберкулез, сифилис, точечную и многоочаговую внутреннюю хориоидопатию), ретинобластому, меланому, опухоли глаз, отслоение сетчатки, миопическую реваскуляризацию, ангиоидные полосы сетчатки, болезнь Илза, ишемическую ретинопатию (окклюзию артерии сетчатки, окклюзию сонной артерии Такаясу), хориоидальный разрыв, нарушения, связанные с ношением контактных линз, сухой кератит, блефарит, дистрофию роговицы, травму и последствия проведенной ранее операции роговицы (трансплантации роговицы, лазерная коррекция зрения по методикам ЬА81К, ЬА8ЕК), инфекции роговицы (бактериальные, вирусные, паразитарные, герпетические), ожоги роговицы (химические, щелочные, кислотные), отторжение трансплантата роговицы, иммунологическую болезнь роговицы (пемфигоид, синдром СтивенсаДжонсона) и дегенеративные болезни роговицы.
Фармацевтическая композиция или комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, для субъекта массой примерно 50-70 кг может содержать в разовой дозе примерно 1-1000 мг активного ингредиента (ингредиентов), или примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергающегося лечению, или его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой должен легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.
Указанные выше характеристики доз можно определить с помощью провидимых ίη νίίτο и ίη νίνο исследований, предпочтительно с использованием млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать ίη νίίτο в виде растворов, например, предпочтительно водных растворов, и ίη νίνο энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Доза ίη νίίτο может находиться в диапазоне примерно от 10-3 до 10-9 М. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне примерно 0,1-500 мг/кг или примерно 1-100 мг/кг.
Другие варианты осуществления относятся к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение, описывающееся любой из формул I, II, III, IV, V или VI или их субформул, и по меньшей мере один носитель.
Соединение формулы I также с успехом можно использовать в комбинации с другими антипролиферативными средствами. Такие антипролиферативные средства включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; средства, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие средства; ингибиторы гистондезацетилазы; соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы тТОР; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, предназначенные для избирательного воздействия/уменьшения активности протеин- или липидкиназы, и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые предназначены для избирательного воздействия/уменьшения или ингибирования активности протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Раз; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеосомы; средства, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови; средства, которые предназначены для избирательного воздействия, уменьшения или ингибирования активности Ε1ί-3; ингибиторы Нзр90; темозоломид (ТЕМОДАЛ®) и лейковорин.
Соединение формулы I также с успехом можно использовать в комбинации с другими средствами лечения глаз, включая, но не ограничиваясь только ими, макуген, ловушку УЕСЕ, фотодинамическую терапию, анекортав ацетат, стероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (например, напроксен, ибупрофен, диклофенак), ингибиторы Сох-1 и Сох-2, циклоспорин, дексаметазон, ингибиторы πιΙογ (мишень для рапамицина у млекопитающих), такие как рапамицин, эверолимус и т.п., ингибиторы РКС (протеинкиназы С) бета, ингибиторы некроза опухоли альфа, ингибиторы интерлейкина 1-бета, ингибиторы рецепторов тромбоцитарного фактора роста бета и альфа, луцентис, авастин, антитела к УЕСЕ, антитела к РЬСЕ, малые интерферирующие РНК для семейства УЕСЕ (А-Е, РЬСЕ, нейропилин)/рецепторы УЕСЕ, комплементарные ингибиторы, избирательно воздействующие на классический и альтернативный пути лектина, ингибиторы ГЬ-Ю, ингибиторы С5аР, ингибиторы СЗаР и ингибиторы и рецепторы сфингозинфосфата.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить одновременно или до, или после по меньшей мере одного другого терапевтического средства. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности с помощью того же или другого пути введения или совместно в той же фармацевтической композиции.
Термин ингибитор ароматазы при использовании в настоящем изобретении означает соединение,
- 19 019681 которое ингибирует продуцирование эстрогена, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин предпочтительно включает, но не ограничивается только ими, атаместан, экземестан и форместан и предпочтительно нестероидные соединения, предпочтительно аминоглютетимид, роглетимид, пироглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АРОМАЗИН. Форместан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЛЕНТАРОН. Фадрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АФЕМА. Анастрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АРИМИДЕКС. Летрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФЕМАРА или ФЕМАР. Аминоглютетимид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ОРИМЕТЕН. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой ингибитор ароматазы, является особенно подходящей для лечения гормональнорецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы.
Термин антиэстроген при использовании в настоящем изобретении относится к соединению, которое противодействует воздействию эстрогена на уровне эстрогенного рецептора. Термин включает, но не ограничивается только ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифенгидрохлорид. Тамоксифен можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием НОЛВАДЕКС. Ралкосифенгидрохлорид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭВИСТА. Фулвестрант можно приготовить так, как это раскрыто в и8 4659516, или его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАЗЛОДЕКС. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая хемотерапевтическое средство, которое является антиэстрогеном, является особенно полезной для лечения эстрогенных рецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы.
Термин антиандроген при использовании в настоящем изобретении относится к любому соединению, которое может ингибировать биологические воздействие андрогенных гормонов, и включает, но не ограничивается только ими, бикалутамид (КАСОДЕКС), который можно приготовить, например, так, как это раскрыто в И8 4636505.
Термин агонист гонадорелина при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, абареликс, госерелин и госерелинацетат. Госерелин раскрыт в И8 4100274 и его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЗОЛАДЕКС. Абареликс можно приготовить, например, так, как это раскрыто в И8 5843901.
Термин ингибитор топоизомеразы I при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина ΡΝΒ-166148 (соединение А1 в \УО 99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КАПМТОСАР. Топотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГИКАМТИН.
Термин ингибитор топоизомеразы II при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомную композицию, например, КАЕЛИКС), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭТОПОФОС. Тенипозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием УМ 26-ВК18ТОЬ. Доксорубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АДРИБЛАСТИН или АДРИАМИЦИН. Эпирубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАРМОРУБИЦИН. Идарубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЗАВЕДОС. Митоксантрон можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием НОВАНТРОН.
Термин средство, активное по отношению к микротрубочкам относится к стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротубулина и включая, но не ограничиваясь только ими, таксаны, например паклитаксел и доцетаксел; алкалоиды барвинка, например винбластин, предпочтительно винбластинсульфат, винкристин, предпочтительно винкристинсульфат и винорелбин, дискодермолиды, колхицин и эпотилоны и их производные, например эпотилон В или Ό или его производные. Паклитаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, ТАКСОЛ. Доцетаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ТАКСОТЕР. Винбластинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ВИНБЛАСТИН Ρ.Ρ. Винкристинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАРМИСТИН. Дискодермолид можно получить, например, так, как это раскрыто в
- 20 019681
И8 5010099. Также включены производные эпотилона, которые раскрыты в 0О 98/10121, И8 619д181, 0О 98/25929, 0О 98/088д9, 0О 99Μ3653, 0О 98/22д61 и 0О 00/312д7. Особенно предпочтительными являются эпотилон А и/или В.
Термин алкилирующее средство при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и нитрозомочевину (Βί'Νυ или глиадель). Циклофосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЦИКЛОСТИН. Ифосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГОЛОКСАН.
Термин ингибиторы гистондезацетилазы или ингибиторы НИАС относится к соединениям, которые ингибируют гистондезацетилазу и которые обладают антипролиферативной активностью. Они включают соединения, раскрытые в 0О 02/22577, предпочтительно М-гидрокси-3-[д-[[(2гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, М-гидрокси-3-[д-[[[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли. Они также предпочтительно включают субероиланилид гидроксамовой кислоты (САГА).
Термин противоопухолевый антиметаболит включает, но не ограничивается только ими, 5фторурацил (5-ЕИ), капецитабин, гемцитабин, деметилирующие ДНК агенты, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат, эдатрексат и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КСЕЛОДА. Гемцитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГЕМЗАР. Также включены моноклональные антитела трастузумаб, который можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГЕРЦЕПТИН.
Термин соединение платины при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КАРБОПЛАТ. Оксалиплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭЛОКСАТИН.
Термин соединения, избирательно действующие/уменьшающие активность протеин- или липидкиназы и другие антиангиогенные соединения при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, ингибиторы протеинтирозинкиназы, и/или серин-, и/или треонинкиназы или ингибиторы липидкиназы, например:
a) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (ЕСЕ-Вк);
b) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора инсулиноподобного фактора роста I (ЮЕ-ГВ), предпочтительно соединения, которые ингибируют ЮЕГК, такие как соединения, раскрытые в 0О 02/092599;
c) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора Тгк группы тирозинкиназы;
б) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора Ах1 группы тирозинкиназы;
е) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора с-Ме1;
I) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей протеинкиназ С (РКС) и группы Ва! серин/треонинкиназ, представителей МЕК, 8ВС, 1АК, ЕАК, ΡΌΚ и представителей группы Вак/МАРК, или группы Р!(3) киназ, или группы Р[(3)-связанных с киназами киназ, и/или представителей группы циклинзависимых киназ (СОК) и в особенности производных стауроспорина, раскрытых в И8 5093330, например мидостаурин; примеры других соединений включают, например, ИСМ-01; сафингол; ВАУ д3-9006; бриостатин 1; перифосин; илмофосин; ВО 318220 и ВО 320д32; СО 6976; Шк 3521; ΕΥ333531/ΕΥ379196; изохинолиновые соединения, такие как раскрытые в 0О 00/09д95; ЕТЪ; РП18д352 и ΟΛΝ697 (ингибитор Р13К);
д) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, такие как соединения, которые предназначены для уменьшения или ингибирования активности ингибиторов протеинтирозинкиназы, включая иматинибмезилат (ГЛИВЕК/ГЛЕЕВЕК) и тирфостин. Тирфостин предпочтительно представляет собой соединение с низкой молекулярной массой (Мг < 1500) или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соединение, выбранное из группы, включающей класс бензилиденмалонитрилов или класс 8арилбензолмалонитрилов, или класс бисубстратных хинолинов, более предпочтительно любое соединение, выбранное из группы, включающей тирфостин А23/ВС-50810, АС 99, тирфостин АС 213, тирфостин АС 17д8, тирфостин АС д90, тирфостин Вдд, тирфостин Вдд (+) энантиомер, тирфостин АС 555, АС д9д, тирфостин АС 556, АС957 и адафостин (адамантиловый эфир д{[(2,5дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты, N80 680д10, адафостин);
II) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность группы
- 21 019681 рецепторов эпидермальных факторов роста рецепторных тирозинкиназ (ЕСЕК, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4 в виде гомо- и гетеродимеров), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность группы рецепторов эпидермальных факторов роста, предпочтительно соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей группы тирозинкиназ рецептора ЕСЕ, например рецептора ЕСЕ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3 и ЕгЬВ4 или связываются с относящимися к ЕСЕ или ЕСЕ лигандами и предпочтительно являются такими соединениями, белками или моноклональными антителами, которые в общем и конкретно раскрыты в АО 97/02266, например соединение примера 39, или в ЕР 0564409, АО 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, И8 5747498, АО 98/10767, АО 97/30034, АО 97/49688, АО 97/38983 и, в особенности, в АО 96/30347 (например, соединение, известное как СР 358774), АО 96/33980 (например, соединение ΖΌ 1839) и АО 95/03283 (например, соединение ΖΜ105180); например, трастузумаб (ГЕРЦЕПТИН), цетуксимаб, пресса, эрлотиниб (тарцева®), С1-1033, ЕКВ-569, СА-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3; и производные 7Н-пирроло-[2,3б]пиримидина, которые раскрыты в АО 03/013541. Другие антиангиогенные соединения включают соединения, характеризующиеся другим механизмом своей активности, например, не относящейся к ингибированию протеин- или липидкиназы, например талидомид (ТАЛОМИД) и ΤΝΡ-470.
Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеинили липидфосфатазы, представляют собой, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А, РΤЕN или СОС25, например, окадаевая кислота или ее производные.
Соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток, представляют собой, например, ретиноевую кислоту, α- γ- или δ-токоферол или α- γ- или δ-токотриенол.
Термин ингибитор циклооксигеназы при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, например, ингибиторы Сох-2, 5-алкилзамещенную 2ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (ЦЕЛЕБРЕКС), рофекоксиб (ВИОКС), эторикоксиб, валдекоксиб и 5-алкил-2-ариламинофенилуксусную кислоту, например 5-метил2-(2'-хлор-6'-фторамино)фенилуксусную кислоту и лумиракоксиб.
Термин ингибиторы тТОК относится к соединениям, которые ингибируют объект воздействия рапамицина (тТОК) у млекопитающих и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (рапамун®), эверолимус (цертикан™), СС1-779 и АВТ578.
Термин бисфосфонаты при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, риседроновую и золендроновую кислоту. Этридроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ДИДРОНЕЛ. Клодроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием БОНЭФОС. Тилудроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием СКЕЛИД. Памидроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием АРЕДИА™. Алендроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ФОСАМАКС. Ибандроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием БОНДРАНАТ. Риседроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием АКТОНЕЛ. Золендроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ЗОМЕТА.
Термин ингибитор гепариназы при использовании в настоящем изобретении относится к соединениям, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют разложение гепаринсульфата. Термин включает, но не ограничивается только им, Р1-88.
Термин модификатор биологического ответа при использовании в настоящем изобретении означает лимфокин или интерфероны, например интерферон.
Термин ингибитор онкогенных изоформ Как, например Н-Как, К-Как, или Ν-Как, при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Как, например ингибитор фарнезилтрансферазы, например Ь744832, ИК8С557 или К115777 (зарнестра).
Термин ингибитор теломеразы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, предпочтительно представляют собой соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин.
Термин ингибитор метионинаминопептидазы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производные.
Термин ингибитор протеосомы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы. Соедине
- 22 019681 ния, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы, включают, например, Р8-341 и МЬЫ 341.
Термин ингибитор матриксной металлопротеиназы или ингибитор ММР при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, пептидомиметические и непептидомиметические ингибиторы коллагена, производные тетрациклина, например пептидомиметический ингибитор гидроксамата - батимастат и его обладающий пероральной биологической доступностью аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (ЛС3340), метастат (N80 683551) ВМ8-279251, ΒΑΥ 12-9566, ТАА211, ММ1270В или ΑΑΤ996.
Термин средства, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, РМ8-подобные ингибиторы тирозинкиназы, например соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность Р11-3; интерферон, 1-Ь-Э-арабинофурансилцитозин (ага-с) и бисульфан; и ингибиторы алкила, например, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют киназу анапластической лимфомы.
Термин соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность Р11-3 предпочтительно означает соединения, белки или антитела, которые ингибируют Р11-3. например РКС412, мидостаурин, производное стауроспорина, 8И11248 и МТЫ518.
Термин ингибиторы Н8Р90 при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют специфическую АТФазную активность Н8Р90; разрушают, избирательно действуют, уменьшают или ингибируют клиентные белки Н8Р90 по убиквитиновому пути протеосомы. Соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие специфическую АТФазную активность Н8Р90, предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют специфическую АТФазную активность Н8Р90, например 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17ΑΑ0), производное гелданамицина, другие родственные гелданамицину соединения, радицикол и ингибиторы НОЛС.
Термин антипролиферативные антитела при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, трастузумаб (герцептин™), трастузумаб-ЭМ1, ранибизумаб (Луцентис®), бевацизумаб (авастин™), ритуксимаб (ритуксан™), РРО64553 (анти-СО40) и 2С4 антитела. Под антителами понимаются, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, поливалентные антитела, сформированные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, если они обладают необходимой биологической активностью.
Для лечения острого миелолейкоза (ОМЛ) соединения формулы (I) можно использовать в комбинации со стандартными противолейкозными препаратами, предпочтительно в комбинации с препаратами, применяющимися для лечения ОМЛ. В частности, соединения формулы (I) можно вводить в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными препаратами, применяющимися для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, ΑΓα-Ο УР-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и РКС412.
Структура активных агентов, у которых имеются кодовые номера, родовые или торговые названия, приведена в последнем издании справочника ТЬе Мегск 1и6ех и в базах данных, например, Ра1сШ5 1п1егпа1юпа1 (например, 1М8 \Уог1б РиЬНсайопк).
Указанные выше соединения, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы I, можно получить и вводить так, как описано в данной области техники, например, в цитированных выше документах.
Соединение формулы I также с успехом можно применять в комбинации с известными терапевтическими средствами, например, с введением гормонов или предпочтительно облучением.
Соединение формулы I, в частности, можно применять в качестве радиосенсибилизирующего средства, предпочтительно для лечения опухолей, которые обладают плохой чувствительностью к лучевой терапии.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство, в виде объединенной композиции для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения. В одном варианте осуществления лечением является лечение заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью рецептора УЕСР или УЕСР. Продукты, поставляемые в виде комбинированного препарата, содержат композицию, включающую соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство (средства) в одной и той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство (средства) в отдельных формах, например в форме набора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство (средства). Фармацевтическая композиция необязательно может включать фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, как это описано выше.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, включающему две
- 23 019681 или большее количество отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном варианте осуществления набор включает приспособление для раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которую обычно используют для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор, предлагаемый в настоящем изобретении, можно применять для введения различных дозированных форм, например, перорально и парентерально, для введения отдельных композиций с разными интервалами, или для предохранения отдельных композиций друг от друга. Чтобы содействовать соблюдению пациентом режима лечения, набор, предлагаемый в настоящем изобретении, обычно включает руководства по введению.
В комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или приготовлены одним и тем же или разными изготовителями. Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированном средстве: (ί) до передачи комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, включающего соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство); (ιί) самими врачами (или под руководством врача) незадолго до введения; (ίίί) в самом пациенте, например, во время последовательного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и другого терапевтического средства.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью УЕСЕ или рецептора УЕСЕ, где лекарственное средство приготовлено для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью УЕСЕ или рецептора УЕСЕ, где лекарственное средство приготовлено для введения вместе с соединением формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью УЕСЕ или рецептора УЕСЕ, где соединение формулы (I) приготовлено для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому средству, предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью УЕСЕ или рецептора УЕСЕ, где другое терапевтическое средство приготовлено для введения вместе с соединением формулы (I). Настоящее изобретение также относится к соединению формулыД), предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью УЕСЕ или рецептора УЕСЕ, где соединение формулы (I) вводят вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому средству, предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью УЕСЕ или рецептора УЕСЕ, где другое терапевтическое средство вводят вместе с соединением формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью УЕСЕ или рецептора УЕСЕ, при котором пациенту предварительно (например, не позднее чем за 24 ч) вводили другое терапевтическое средство. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью УЕСЕ или его рецептора, при котором пациенту предварительно (например, не позднее чем за 24 ч) вводили соединение формулы (I).
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует считать ограничивающими. Температуры указаны в градусах стоградусной шкалы. Если не указано иное, все выпаривания проводят при пониженном давлении, предпочтительно при давлении, примерно равном от 15 до 100 мм рт.ст. (= 20-133 мбар). Структуры конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных аналитических методов, например, с помощью микроанализа и/или спектроскопических методов (например, МС, ИК (инфракрасная спектроскопия), ЯМР). Использованные аббревиатуры являются такими, как принято в данной области техники.
Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (НоиЬеп-^еу1 4111 Еб. 1952, Мебюбк оГ Огдашс 8уп1Ьек15, ТЫеше, νοί. 21). Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам органического синтеза, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники, приведенным в представленных ниже примерах.
- 24 019681
Вследствие того, что соединения формулы I являются активными ингибиторами рецептора νΕΟΡ, соединения формулы I являются особенно подходящими для лечения заболеваний, связанных с нарушенным регулированием ангиогенеза, в особенности заболеваний, вызванных глазной реваскуляризацией, предпочтительно ретинопатии, такой как диабетическая ретинопатия или возрастная дегенерация желтого пятна, псориаза, болезни Гиппеля-Линдау, гемангиобластомы, ангиомы, мезангиальных пролиферативных клеточных нарушений, таких как хронические или острые заболевания почек, например, диабетической нефропатии, злокачественного нефросклероза, синдромов тромботической микроангиопатии или отторжения трансплантата, или в особенности воспалительного заболевания почек, такого как громерулонефрит, предпочтительно мезангиопролиферативного громерулонефрита, гемолитическиуремического синдрома, диабетической нефропатии, гипертензивного нефросклероза, атеромы, артериального рестеноза, аутоиммунных заболеваний, острого воспаления, включая ревматоидный артрит, фиброзных нарушений (например, цирроза печени), диабета, эндометриоза, хронической астмы, артериального или пост-трансплантационного атеросклероза, нейродегенеративных нарушений, например, рассеянного склероза, и предпочтительно опухолевых заболеваний, таких как рак (предпочтительно солидных опухолей, а также лейкозов), предпочтительно таких как рак молочной железы, аденокарцинома, колоректальный рак, рак легких (предпочтительно немелкоклеточный рак легких, рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак яичников или рак предстательной железы, а также миеломы, предпочтительно множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, ОМЛ (острого миелоидного лейкоза), АММ (ангиогенной миелоидной метаплазии), мезотелиомы, глиомы и глиобластомы. Соединение формулы I вследствие их активности, как киназ, также применимы для лечения, связанного с трансплантацией.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Общие методики синтеза
Обычно, соединения формулы (I) можно получить в соответствии с приведенными ниже схемами.
Схема 1
или г, + СН
Соединения, такие как 7 (в котором В1 обозначает Н или алкил, В8 и В9 обозначают замещенный алкил, Н или взятые вместе образуют гетероциклил, Аг2 обозначает замещенный фенил, гетероарил или гетероциклил, В5 и В6 обозначают Н или галоген, Ζ2 обозначает N или СН) можно получить по общей методике, описанной на схеме 1. Сочетание гидроксииндола 1 с содержащим функциональные группы пиримидином или пиридином 2 (в котором ЬО обозначает галоген и т.п. или активированный спирт) проводят путем обработки подходящим основанием (таким как ДБУ) в растворителе (таком как ацетонитрил) при КТ или предпочтительно при нагревании при температуре от КТ до температуры кипения и получают 3. Образование мочевины 7 можно провести по различным методикам, таким как обработка 3 подходящим основанием (таким как NаΗ или ЫТМР) в растворителе (таком как ДМФ или ТГФ) предпочтительно при температуре от 0°С до КТ, затем добавляют изоцианат 4 или активированный карбамат 5 (в котором Аг2 обозначает фенил или замещенный фенил). Альтернативно, 7 можно получить путем предварительной активации 3 или 6 реагентом сочетания (РС), таким как КДИ (1,1'карбонилдиимидазол) и т.п. с последующим сочетанием с другим компонентом, облегченным подходящим основанием (таким как Εΐ3Ν, Ν;·ιΗ).
Схема 2
- 25 019681
Соединения, такие как 10 (в котором Κι, Аг2, и К5 и Кб являются такими, как описано выше, Кп и Κι2 обозначают Н или алкил, и Κι3 и Ки обозначают Н, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или взятые вместе образуют гетероциклил или гетероарил и М обозначает N или -8(О2)-), получают по общей методике, описанной на схеме 2. Соединение 8 образуется путем удаления защитной группы 7а путем обработки кислотой (ТФК, М§ОН и т.п.) с последующим превращением полученного спирта в подходящую ЬС (мезилат, галоген и т.п.). Карбонил 8а можно получить окислением (с помощью РДМ и т.п.) полученного выше спирта с получением альдегида (К2 = Н) или с помощью последовательности реакций, включающей окисление в альдегид, последующее добавление содержащего алкильную группу металлоорганического реагента (такого как содержащий алкильную группу реагент Гриньяра), последующее второе окисление с получением соответствующего кето-соединения 8а (К2 = алкил). Обработка нуклеофила 9 подходящим основанием (Εΐ3Ν, ΝαΗ и т.п.) и 8 при температуре от 0°С до температуры кипения в подходящем растворителе дает 10. Альтернативно, 10 можно получить по реакции 9 при условиях восстановительного аминирования (№(АсО)3ВН и т.п.) с карбонилом 8а.
Схема 3
Соединения, такие как 12 (в котором Кь Аг2, К5 и К6 являются такими, как описано выше, К19 и К21 обозначают Н или алкил, К20 обозначает алкил, ацил или сульфонил и р равно 0 или 1), получают по общей методике, описанной на схеме 3. Соединение 11 образуют путем удаления защитной группы 7Ь (в котором К3 обозначает подходящую защитную группу атома азота, такую как трет-бутил карбамат) путем обработки кислотой (ТФК и т.п.). Затем свободную аминогруппу в 11 алкилируют, ацилируют или сульфонилируют и получают соединение 12.
Схема 4
Соединения типа 15 (в котором Кь Аг2, К5 и К6 определены, как описано выше, и К10 обозначает алкил, замещенный алкил, амид, эфир карбоновой кислоты или кислоту) обычно получают, как это описано на схеме 4. Сочетание гидроксииндола 1 с содержащим функциональные группы пиримидином или пиридином 13 (в котором ЬС обозначает галоген и т.п. или активированный спирт и Υ обозначает галоген, алкил или карбоксигруппу) проводят путем обработки подходящим основанием (таким как ДБУ, ΝαΗ, ΝαΟΗ и т.п.) в подходящем растворителе при КТ или при нагревании предпочтительно при температуре от КТ до температуры кипения с последующим образованием мочевины, в целом, как это описано на схеме 1, и получают 14. Дополнительное изменение Υ (такое как восстановление, амидирование, гидролиз и сочетание с металлоорганическим реагентом) в соединении 14 дает соединения типа 15.
В объем настоящего изобретения также входит любой вариант способов, предлагаемых в настоящем изобретении, в котором промежуточный продукт, полученный на любой его стадии, используется в качестве исходного вещества для остальных стадий, или в котором исходные вещества образуются ίη δίΐιι в условиях проведения реакций, или в котором компоненты реакции используются в виде их солей или оптически чистых антиподов.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и промежуточные продукты также можно превратить друг в друга по общеизвестным методикам.
В случае групп предпочтительных соединений формулы I, указанных ниже в настоящем изобретении, можно использовать определения заместителей, указанные в общих определениях, приведенных выше в настоящем изобретении, например, для замены одного или большего количества вплоть до всех более общих определений на более конкретные определения или, в особенности, на определения, описы ваемые как предпочтительные.
Соединения формулы I получают по аналогичным методикам, которые для других соединений, в принципе, известны в данной области техники, но являются новыми при использовании для получения
- 26 019681 соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и предпочтительно получают по методикам, описанным ниже в разделе примеры, или по аналогичным методикам.
Пролекарственные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (дополнительные подробности см., например, в публикации 8аи1шег е1 а1. (1994), Вюогдашс шчб Меб1сша1 СНениЦгу Ьейегк, νοί. 4, р. 1985). Например, подходящие пролекарства можно получить по реакции не являющегося производным соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с подходящим карбамоилирующим реагентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, п-нитрофенилкарбонатом и т.п.).
Содержащие защитные группы производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Подробное описание методик, применимых для введения защитных групп и их удаления, приведено в публикации Τ.ν. Отее^, Рго1ес1тд Огоирк ίη Огдашс СНет151гу, 3 ебНЮ!, ίοΐιη \УПеу амб δοηκ, Ечс., 1999. Соответствующие защитные группы можно ввести, использовать и удалить на соответствующих стадиях на любой стадии получения соединения формулы I.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно легко получить или образовать способом, предлагаемым в настоящем изобретении, в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно легко получить с помощью перекристаллизации из смеси водно/органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам, например, с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере-) кристаллизации и т.п.
Аббревиатуры.
АЦН - ацетонитрил;
атм - атмосфера;
АТФ - аденозин-5'-трифосфат;
ВОС - трет-бутилкарбоксигруппа;
ВОР - (бензотриазол-1-илокси)-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат;
Ьг - широкий;
БСА - бычий сывороточный альбумин;
б - дублет;
ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ДХЭ - 1,2-дихлорэтан;
бб - дублет дублетов;
ДХМ - дихлорметан;
ДИПЭА - диизопропилэтиламин;
ДМАП - 4,4-диметиламинопиридин;
ДМЭ - 1,4-диметоксиэтан;
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;
РДМ - реагент Десса-Мартина - 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензодиоксол-3(1Н)-он;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ДТТ - дитиотреитол;
ЭДТК - этилендиаминтетрауксусная кислота;
ИЭР - ионизация электрораспылением;
ЕЮАс - этилацетат;
КФХ - колоночная флэш-хроматография;
г - грамм(ы);
ч - час(ы);
НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НЦ№Ц'-тетраметилуронийгексафторфосфат;
НВТи - О-(бензотриазол-1-ил)-ЦЦ№Ц'-тетраметилуронийгексафторфосфат;
НОВ! - 1-гидрокси-7-азабензотриазол;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
ИК - инфракрасная спектроскопия;
ЖХМС - жидкостная хроматография и масс-спетрометрия;
ТМПЛ - 2,2',6,6'-тетраметилпиперидинлитий;
М - молярная концентрация;
т - мультиплет;
МеОН - метанол;
мин - мин;
мл - миллилитр(ы);
ммоль - моллимоль;
МС - масс-спектрометрия;
- 27 019681
М8ОН - метансульфоновая кислота;
МВ - микроволновое излучение;
т/ζ - отношение массы к заряду;
н. - нормальная концентрация;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
Р6/С - палладий на угле;
част./млн - частей на миллион;
РуВОР - бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфонийгексафторфосфат; рац - рацемический;
КТ - комнатная температура;
К - время удерживания;
- синглет;
НЖХ - надкритическая жидкостная хроматография;
ΐ - триплет;
ТВ8С1 - трет-бутилдиметилсилилхлорид;
ТФК - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран
Пример 1. 2-Метил-1Н-индол-5-ол.
К предварительно охлажденному (0°С) раствору 5-метокси-2-метил-1Н-индола (5,0 г, 31,0 ммоль) в 100 мл ДХМ в атмосфере сухого азота добавляют ВВг3 (1 М раствор, 4б,5 мл). Затем раствору в течение 2 ч дают медленно нагреваться до комнатной температуры. Затем раствор выливают в воду, нейтрализуют до рН 7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получают 2-метил-1Н-индол5-ол.
МС (ИЭР) т/ζ 148,2 (М+1).
Пример 2. б-Фтор-1Н-индол-5-ол.
2-А. 1 -Бензилокси-2-фтор-3 -метил-4-нитробензол.
К суспензии карбоната калия (19,2 г, 138 ммоль) и бензилового спирта (22 мл) добавляют 1,2дифтор-3-метил-4-нитробензол (12 г, б9 ммоль, публикация \УО 200712141б) и смесь нагревают при 180°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и промывают водой. Органический слой концентрируют, остаток очищают с помощью КФХ (ЕЮАс/гептан от 0 до 20%) и получают 1-бензилокси-2-фтор-3-метил-4-нитробензол.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 7,87 (66, 1=9,35, 2,02 Гц, 1Н), 7,44-7,47 (т, 2Н), 7,32-7,41 (т, 3Н), 7,17 (ΐ, Σ=8,72 Гц, 1Н), 5,2б (8, 2Н), 2,49 (6, Σ=2,78 Гц, 3Н).
2-В. 4-Фтор-1Н-индол-5-ол.
1-Бензилокси-2-фтор-3-метил-4-нитробензол (5 г, 19 ммоль) растворяют в Ν,Νдиметилформамиддиметилацетале (15 мл) и нагревают в микроволновом реакторе при 180°С в герметизированном сосуде в течение 1 ч. Затем раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ТГФ и добавляют Р6/С (1,0 г, 10%, 0,95 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1б ч, затем фильтруют через слой целита® и концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ (ЕЮАс/гептан от 0 до 40%) и получают 4-фтор-1Н-индол-5-ол (1,5 г, 52% выход).
МС (ИЭР) т/ζ 152,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6б) δ част./млн 11,02 (Ьг. 8., 1Н), 8,79 (8, 1Н), 7,2б (ΐ, Σ=2,78 Гц, 1Н), 7,00 (6, Σ=8,59 Гц, 1Н), б,75 (ΐ, 1=8,4б Гц, 1Н), б,34 (т, 1Н).
- 28 019681
2-С. 6-Фтор-1Н-индол-5-ол.
6-Фтор-1Н-индол-5-ол синтезируют, как описано в публикации \νϋ 2003064413.
МС (ИЭР) т/ζ 152,1 (М+1).
Пример 3. 5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1,1 -диметилэтил] -2Н-пиразол-3 -иламин. 3-А. Метиловый эфир 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропионовой кислоты.
Метиловый эфир 3-гидрокси-2,2-диметилпропионовой кислоты (5 г, 37,8 ммоль), имидазол (3,86 г, 56,8 ммоль) и 4-пирролидинопиридин (193 мг, 1,32 ммоль) объединяют в ДХМ (400 мл), затем добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (6,84 г, 45,4 ммоль). Затем смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч. Затем смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой отделяют, сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Затем остаток очищают с помощью КФХ (от гептаны до ЕЮАс/гептаны 5:95) и получают продукт в виде масла (6,4 г, 69%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ част./млн 3,63 (8, 3Н), 3,54 (8, 2Н), 1,13 (8, 6Н), 0,85 (8, 9Н), 0,00 (8, 6Н).
3-В. 5-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-4,4-диметил-3-оксопентаннитрил.
Раствор н-бутиллития (17,9 мл, 28,6 ммоль, 1,6 М в гептане) добавляют к предварительно охлажденному (-78°С) раствору диизопропиламина (4,26 мл, 29,9 ммоль) и ТГФ (45 мл). Через 30 мин добавляют комбинацию метилового эфира 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропионовой кислоты (3,2 г, 12,9 ммоль) и ацетонитрила (1,35 мл, 26 ммоль). Содержимому колбы дают нагреться до КТ и затем значение рН доводят до 8 путем добавления 4н. НС1. Затем смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой отделяют и сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют, концентрируют и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 256,1 (М+1).
-С. 5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси) -1,1 -диметилэтил] -2Н-пиразол-3 -иламин.
Раствор 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (3,32 г, 12,9 ммоль), гидразина (0,62 г, 19,5 ммоль) и МеОН (50 мл) нагревают при 70°С в течение 6 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью КФХ (50-100% ЕЮАс/гептаны), получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 270,3 (М+1).
Пример 4. Метиловый эфир 4-метилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты.
К раствору диизопропиламина (10,2 мл, 72,8 ммоль) в ТГФ (400 мл) при -78°С добавляют п-ВиЫ (25,2 мл, 1,6 М в гептане). Реакционную смесь извлекают из бани и перемешивают в течение 10 мин. Затем ее повторно охлаждают до -78°С и добавляют метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (6,48 мл, 48,6 ммоль). Через 30 мин добавляют йодметан (6,07 мл, 97 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до КТ. Затем реакцию останавливают с помощью 1н. НС1 (200 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой сушат, выпаривают и получают метиловый эфир 4-метилтетрагидропиран-4карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 159,3 (М+1).
- 29 019681
Пример 5. трет-Бутиловый эфир 3-(1-метилциклопропил)-5-феноксикарбониламинопиразол-1карбоновой кислоты.
5-А. 3-(1 -Метилциклопропил)-3 -оксопропионитрил.
Раствор н-бутиллития (18,1 мл, 28,9 ммоль, 1,6 М в гептане) добавляют к предварительно охлажденному (-78°С) раствору диизопропиламина (4,31 мл, 30,2 ммоль) и ТГФ (60 мл). Через 30 мин добавляют комбинацию метилового эфира 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты (1,5 г, 13,1 ммоль) и ацетонитрила (1,37 мл, 26,3 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и значение рН доводят до 8 путем добавления АсОН. Затем смесь концентрируют и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) ш/ζ 173,9 (М+1).
5-В. 5-(1 -Метилциклопропил)-2Н-пиразол-3 -иламин.
Раствор 3-(1-метилциклопропил)-3-оксопропионитрила (1,0 г, 8,1 ммоль), гидразина (0,52 г, 16,2 ммоль) и МеОН (40 мл) нагревают при 70°С в течение 6 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме и очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (Х-Впбде С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ЫН4ОН) и получают искомое соединение. Альтернативно, неочищенный остаток можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) ш/ζ 137,9 (М+1).
5-С. трет-Бутиловый эфир 5-амино-3-(1-метилциклопропил)пиразол-1-карбоновой кислоты.
Введение защитной группы ВОС проводят, как описано в публикации Те1гайебгоп Ьейегк 2003, 44, 4491.
МС (ИЭР) ш/ζ 238,0 (М+1).
5-Ό. трет-Бутиловый эфир 3-(1-метилциклопропил)-5-феноксикарбониламинопиразол-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 5-амино-3-(1-метилциклопропил)пиразол-1-карбоновой кислоты (3,90 г, 16,4 ммоль) и фенилхлорформиата (3,11 мл, 24,6 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляют 2,6-лутидин (5,74 мл, 49,3 ммоль). Через 18 ч раствор разбавляют с помощью ДХМ (100 мл) и промывают с помощью 1 М НС1 (250 мл). Затем органический слой сушат (Ыа28О4), фильтруют, концентрируют и получают ис комое соединение.
МС (ИЭР) ш/ζ 358,0 (М+1).
- 30 019681
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название МС (ИЭР) т/ζ (М-1)
5-Е о'^'о 4х трет-бутиловый эфир 3-(1-метилциклобутил)-5феноксикарбониламинопиразол-1-карбоновой кислоты 370,1
5-Р о^о 4 трет-бутиловый эфир З-изопропил-5- феноксикарбониламинопиразол-1-карбоновой кислоты 344,3
5-6 о^о 4^ трет-бутиловый эфир 3-(4-метилтетрагидропираи-4-ил)5-феноксикарбониламинопиразол-1 -карбоновой кислоты 400,2
5-Н о’^'о 4 трет-бутиловый эфир З-циклопропил-5- феноксикарбониламинопиразол-1-карбоновой кислоты 342,2
5-1 Г >-Ν Ά О 0 фениловый эфир (1-изопропил-1 Н-пиразол-З-ил)карбаминовой кислоты 246,2
- 31 019681
5-Л Г >-Ν х ° 0 фениловый эфир (1-изопропил-5-метил-1 Н-пиразол-3ил)-карбаминовой кислоты 260,2
5-К фениловый эфир (1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты 232,2
5-Ь ' о фениловый эфир (1 -трет-бутил- 1Н-пиразол-3-ил)карбамияовой кислоты 260,2
5М γ Χ-Ν X о 0 фениловый эфир (1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3ил)-карбаминовой кислоты 260,19
5-Ν Дум фениловый эфир (5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3ил)-карбаминовой кислоты 258,2
5-0 ζΝ'Ν го фениловый эфир (1-метил-5-трифторметил-1Н-пиразол3-ил)-карбаминовой кислоты 286,2
5-Р 0 ° о 300,1
- 32 019681
фениловый эфир [5-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиразол-З-илркарбаминовой кислоты
5-Ω ° о фениловый эфир (1-этил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3ил)-карбаминовой кислоты 300,1
5-К. фениловый эфир (5-циклопропил-1-пропил-1Н-пиразол- 3-ил)-карбаминовой кислоты 286,3
5-8 фениловый эфир (5-циклопропил-1-этил-1Н-пиразол-3ил)-карбаминовой кислоты 272,2
Пример 6.
Раствор гидроксиламинсульфата (1,72 г, 20,9 ммоль) в воде (4 мл) при КТ добавляют к раствору 5метил-3-оксогексаннитрила (2,38 г, 19,0 ммоль) и гидроксида натрия (0,837 г, 20,9 ммоль) в воде (10 мл). После доведения значения рН смеси до 8,20 с помощью 5% ΝαΟΗ ее нагревают при 100°С в течение 1,5 ч. Затем к реакционной смеси добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1,73 мл, 17,1 ммоль), затем нагревают при 100°С в течение 15 мин. После охлаждения значение рН доводят до 11 с помощью 30% ΝαΟΗ и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х). Органические экстракты сушат над Να28Ο.·|. концентрируют и получают 5-изопропилизоксазол-3-иламин.
МС (ИЭР) т/ζ 127,2 (М+1).
- 33 019681
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название МС (ИЭР) т/ζ (Μ+1)
6-В м.Р и р о /С η2ν 3-(4-фторфенил)'Изоксазол-5-нламин 179,3
6-С .Ν. Г /) о н2и З-фенилизоксазол-5-иламин 161,2
6-ц .Ν,.'-χ'Ι о Η2Ν 3-( 1 -метилциклопропил)-изоксазол-5-иламин 139,2
6-Е 0θ η2ν З-циклогексилизоксазол-5-иламин 167,5
6-Р .1% Г о η2ν З-изобутилизоксазол-5-иламин 141,5 (М-1)
6-0 η2ν З-циклопропилизоксазол-5-иламин 123,2 (М-1)
6-Н η2ν З-циклобутилизоксазол-5-иламин 139,2
6-1 X Λ'' ο Η2Ν 3-(2,2-диметилпропил)-изоксазол-5-иламин 155,5
Пример 7.
К смеси 4-метил-3-оксопентаннитрила (11 г, 99 ммоль) и воды (200 мл) добавляют №ОН (4,95 г, 124 ммоль). После полного растворения пеллет №1ОН добавляют гидроксиламинсульфат (8,93 г, 109 ммоль) и через 5 мин измеряют рН (рН 7-8). Реакционную смесь нагревают до 40°С и перемешивают в течение 72 ч. Затем одной порцией добавляют НС1 (13,0 мл, 158 ммоль, 37%) и реакционную смесь на
- 34 019681 гревают при 50°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь снимают с масляной бани и ей дают охладиться до КТ. Затем добавляют раствор ЫаОН (30% в Н2О) и получают раствор с рН 11. Затем добавляют ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х), пока с помощью ЖХМС в водном слое не перестанет обнаруживаться продукт. Объединенные органические вещества сушат (Ыа28О4), выпаривают и получают 5-изопропилизоксазол-3-иламин.
МС (ИЭР) ш/ζ 127,2 (М+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название МС (ИЭР) т/г (М+1)
7-В 0^ η2ν 5-(1-метилциклопропил)-изоксазол-3-иламин 151,2 (М-1)
7-С 0^ η2ν 5-(2,2-диметилпропил)-изоксазол-3-иламин 155,5
7-Ό У η2ν 5-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)-изоксазол-3-иламин 183,2
7-Е η2ν 5-цикл обутилнзоксазол-З-иламин 139,2
7-Р 0^θ η2ν 5-циклогексилизоксазол-З-иламин 167,5
7-0 0^ η2ν 5-циклопропилизоксазол-З-иламин 125,2
7-Н η2ν 5-изобутилизоксазол-З-иламин 141,5 (М-1)
7-1 0^θ η2ν 5-(тетрагидропиран-4-ил)-изоксазол-3-иламин 169,3
7-3 .О У Ь η2ν 5-(3,3,3-трифтор-1,1-диметилпропил)-изоксазол-3- иламин 209,1
- 35 019681
Пример 8.
8-А. 5-Фенилизоксазол-3-иламин.
Гидроксиламинсульфат (2,5 г, 30,3 ммоль) при перемешивании добавляют к раствору 3-оксо-3фенилпропаннитрила (4 г, 27,6 ммоль) и М1ОН (1,27 г, 31,7 ммоль) в смеси Н2О (25 мл)/Е1ОН (25 мл). Смесь перемешивают при КТ и затем нагревают при 80°С в течение 22 ч. Затем добавляют концентрированную НС1 (3,39 мл, 41,3 ммоль) и смесь нагревают при 80°С в течение еще 2 ч. Затем ее подщелачивают до рН 10, экстрагируют с помощью ЕЮАс и получают 5-фенилизоксазол-3-иламин.
МС (ИЭР) т/ζ 161,2 (М+1).
Указанное ниже соединение получают по аналогичной методике.
8-В. 5-(4-Фторфенил)изоксазол-3 -иламин.
МС (ИЭР) т/ζ 179,3 (М+1).
Пример 9. 3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-5-трифторметилфениламин.
К раствору 3-амино-5-трифторметилбензойной кислоты (2,0 г, 9,76 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°С добавляют ЫА1Н4 в ТГФ (1 М, 39 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 62 ч. Затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют ΝαΕ (2,2 г), затем Н2О (3,8 мл). Взвесь перемешивают в течение 10 мин, затем ей дают нагреться до КТ и перемешивают еще 40 мин. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают с помощью ЕЮАс и МеОН. Фильтрат концентрируют и неочищенный остаток при 0°С смешивают с имидазолом (2,66 г, 39 ммоль) и ДХМ (30 мл). Добавляют ТВ8С1 (3,5 г,
23,4 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают насыщенным водным раствором NаΗСОз, рассолом и сушат над №ь8О4. Концентрирование дает искомое соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 306,1 (М+1).
Пример 10. 5-Трифторметилпиридин-3-иламин.
Смесь 2-хлор-5-нитро-3-трифторметилпиридина (30 мг, 0,13 ммоль), 10% Ρά/С (3 мг, 10% мас./мас.) и МеОН (5 мл) перемешивают при давлении водорода, равном 1 атм, в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют через целит®, концентрируют в вакууме и получают искомое соединение в виде масла.
МС (ИЭР) т/ζ 162,9 (М+1).
Пример 11. 3-Амино-№изопропил-5-(трифторметил)бензамид.
К раствору 3-амино-5-(трифторметил)бензойной кислоты (0,25 г, 1,22 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют НОВ! (0,494 г, 3,66 ммоль), затем НАТи (0,695 г, 1,83 ммоль), пропан-2-амин (0,311 мл, 3,66 ммоль) и ДИПЭА (0,96 мл, 5,48 ммоль). После перемешивания при КТ в течение ночи раствор концентрируют и остаток растворяют в Е!ОАс, промывают насыщенным водным раствором NаΗСОз, рассолом и сушат над №28О4. После концентрирования остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 247,1 (М+1).
- 36 019681
Пример 12. 3-Амино-5-трифторметилбензонитрил.
К раствору 3-нитро-5-(трифторметил)бензонитрила (500 мг, 2,31 ммоль) и уксусной кислоты (б,б2 мл, 11б ммоль) в ЕЮН (10 мл) и воде (10 мл) добавляют хлорид олова(П) (2,б1 г, 11,б ммоль) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение б ч. Растворитель удаляют в вакууме и затем остаток подвергают распределению между ДХМ и 4н. раствором НС1. Органический слой отделяют и затем сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (10-100% ЕЮАс/гептан) и получают соединение в виде желтого масла (213 мг, 49%).
МС (ИЭР) т/ζ 185,3 (М+1).
Пример 13.
13-А. Фениловый эфир (5-трифторметилпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты.
Соединение примера 7-А, 5-трифторметилпиридин-3-иламин (385 мг, 2,37 ммоль), переносят в ТГФ (25 мл) и при 0°С добавляют пиридин (0,38 мл, 4,75 ммоль), затем фенилхлорформиат (558 мг, 3,5б ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ (50 мл) и промывают водой (50 мл). Органический слой отделяют, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (от ЕЮАс/гептаны 1:9 до ЕЮАс/гептаны 1:1) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 283,0 (М+1).
- 37 019681
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
I Структура/химическое название МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
1 з-в Е3С ° и фенил-3-(изопропилкарбамоил)-5(трифторметил)фенилкарбамат 367,1
13-С СЕ, Ο-ο^νΧΑ-ΟΤΒ3 н фенил-3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5(трифторметил)фенилкарбамат 426,1
13-Э н фениловый эфир (5-изопропилизоксазол-З-ил)карбаминовой кислоты 247,3
13-Е αονί н фениловый эфир (5-трет-бугилизоксазол-З-ил)карбаминовой кислоты 261,2
13-Г аХ1··. Е фениловый эфир (З-циано-5-грифторметилфенил)карбаминовой кислоты 305,0
13-0 олчГ н фениловый эфир (З-трет-бутилизоксазол-5-ил)карбаминовой кислоты 261,2
- 38 019681
13-Н о 281,2
н фениловый эфир (5-фенилизоксазол-З-ил)карбаминовой кислоты
13-1 Р н фениловый эфир [5-(4-фторфенил)-изоксазол-3-ил]карбаминовой кислоты 299,1
13-1 θίοχΝχ? н фениловый эфир [5-(1-метилциклопропил )изоксазол-3-ил]-карбаминовой кислоты 259,2
1 з-к Г1 л х° Η фениловый эфир [5-(2,2-диметилпропил)-изоксазол3-ил]-карбаминовой кислоты 275,2
13-Ь н фениловый эфир (5-изобутилизоксазол-З-ил)карбаминовой кислоты 261,3
13-М ал4 н фениловый эфир 5-циклобутилизоксазол-З-ил)карбаминовой кислоты 259,2
- 39 019681
13-Ν Ο-Λ-ν Η фениловый эфир 5-циклопропилизоксазол-З-ил)карбаминовой кислоты 245,2
13-0 СиЧ+° ^'Ό ν Ν—_ и Н Н фенил-3-(метилкарбамоил)-5(трифторметил)фенилкарбамат 339,1
13-Ρ си.д н фениловый эфир З-циклобутилизоксазол-5-ил)карбаминовой кислоты 259,2
13-0 сил? н фениловый эфир (З-трет-бутилизоксазол-5-ил)карбаминовой кислоты 261,2
13-Κ. О А х χ\ А-'А'-о н фениловый эфир З-фенилизоксазол-5-ил)- карбаминовой кислоты 281,2
13-8 Е гЧ сх а +ΛοΛ Μ ΛΌ н фениловый эфир 3-(4-фторфенил)-изоксазол-5-ил]карбаминовой кислоты 299,1
- 40 019681
13-Т Η фениловый эфир 3-(1-метилциклопропил)-изоксазол5-ил]-карбаминовой кислоты 259,2
13-и А α Α'Ο Αν'Ό Η фениловый эфир 3-(2,2-диметилпропил)-изоксазол-5ил]-карбаминовой кислоты 275,2
13-ν α ι хЗ н фениловый эфир З-изобутилизоксазол-5-ил)карбаминовой кислоты 261,3
13-Ψ ОлА н фениловый эфир З-изопропилизоксазол-5-ил)карбаминовой кислоты 247,3
13-х Ο-ΛΑ н фениловый эфир З-циклопропилизоксазол-5-ил)карбаминовой кислоты 245,2
13-Υ ОАО н фениловый эфир 5-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)изоксазол-3-ил]-карбаминовой кислоты 303,2
- 41 019681
13-Ζ н фениловый эфир 5-циклогексилизоксазол-З-ил)карбаминовой кислоты 287,2
13- АА н фениловый эфир 5-(тетрагидропиран-4-ил)изоксазол-3-ил]-карбаминовой кислоты 289,2
13-АВ н фениловый эфир З-циклогексилизоксазол-5-ил)карбаминовой кислоты 287,2
13-АС Н фениловый эфир 5-метилизоксазол-З-ил)карбамииовой кислоты 219,2
13- Αϋ о уХу О<Лй фениловый эфир 5-(3,3,3-трифтор-1,1диметилпропил))-изоксазол-3-илкарбаминовой кислоты 329,0
Пример 14.
14-А. 5-(6 -Бензилоксиметилпиримидин-4 -илокси)-1Н-индол.
К раствору 5-гидроксииндола (1,33 г, 10 ммоль) и 4-бензилоксиметил-6-хлорпиримидина (2,35 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют ДБУ. Через 16 ч при КТ раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью КФХ (Е!ОАс/гептан от 0 до 40%) и получают 5-(6бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-1Н-индол.
МС (ИЭР) т/ζ 447,0 (М+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
14-В. 5-(6-Бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-4-фтор-2-метил-1Н-индол.
Е
МС (ИЭР) т/ζ 364,0 (М+1).
- 42 019681
14-С. 5-(6-Бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-4-фтор-1Н-индол.
Р
МС (ИЭР) т/ζ 350,2 (Μ+1).
Пример 15.
15-А. (4-Фтор-3 -трифторметилфенил)амид 5 -(6-бензилоксиметилпиримидин-4 -илокси)индол-1 - карбоновой кислоты.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (1,07 г, 7,6 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°С добавляют нбутиллитий (2,5 М в гексане, 2,9 мл), затем 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-1Н-индол (2,4 г, 7,3 ммоль), поддерживая температуру ниже -70°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют 1-фтор-4-изоцианато-2-трифторметилбензол (1,56 г, 7,6 ммоль), затем раствору дают медленно нагреться до КТ и перемешивают в течение еще 16 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают распределению между Е1ОАс и водой. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (Е1ОАс/гептан от 0 до 100%) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 537,0 (Μ+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
15- В М ЧА/ 0 519,2
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(6бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты
15- С А.....? 537,0
(2-фтор-3-трифторметилфенил)-амид 5-(6бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты
- 43 019681
15ϋ ь О Ш 0 0 О Н Р 537,0
(2-фтор-5-трифторметилфенил)-амид 5-(6бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-индол-1 -карбоновой КИСЛОТЫ
15- Е О У уУ 0 он 551,0
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(6бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-4-фтор-2-метилиндол1-карбоновой кислоты
15Е О Ф’ЁоЪ ° он 537,0
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(ббензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-4-фториндол-1 карбоновой кислоты
Пример 16.
16-А. (д-Фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-(6-гидроксиметилпиримидин-д-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
Раствор (д-фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-д-илокси)индол-1карбоновой кислоты (2,0 г, 3,7 ммоль) в ТФК (20 мл) нагревают при 60°С в течение 2д ч и затем дают охладиться до КТ. Затем раствор выливают в 100 г измельченного льда. Маслообразный продукт отделяют, затем очищают с помощью КФХ (ЕЮАс/гептан от 0 до 100%) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ дд7,0 (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,д0 (к, 1Н), 8,65 (б, 6=1,01 Гц, 1Н), 8,29 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,09-8,12 (т, 2Н), 8,99-8,0д (т, 1Н), 7,58 (ΐ, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,51 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,16 (бб, 1=8,8д, 2,53 Гц, 1Н), 6,99 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 6,82 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 5,61 (ΐ, 1=5,05 Гц, 1Н), д,52 (б, 1=5,05 Гц, 2Н).
- дд 019681
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название 'НЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
16-В к ОН о н (З-трифторметилфенил)-амид 5-(6-гидроксиметилпиримидин4-илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (МеОИ) δ част./млн 8,61 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н), 8,37 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н), 8,07(з, 1 Н), 7,96 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 7,90 (44, 7=7,96, 1,39 Гц, 1 Н), 7,58 (1, 7=7,96 Гц, 1 Н), 7,45 (з, 1 Н), 7,43 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н), 7,13 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,08 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н), 6,76 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 4,63 (з, 2 Н). 429,1
16-С 00 с ОН ОН Р (2-фтор-Зтрифторметилфенил)-амид 5(6-гидроксиметилпиримиДин-4илокси)-индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част7млн 10,28 (я. 1 И), 8,65 (4,1=1,01 Гц, 1 Н), 8,27 (4, 1=8,84 Гц, 1 Н), 8,11 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н>, 7,92 - 7,96 (τη, 1 Н), 7,68- 7,73 (ш, 1 Н), 7,477,52 (ш, 2 Н), 7,16 (44,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,98 (4, 1=1,01 Гц, 1 Н), 6,83 (4,1=3,79 Гц, 1 Н), 5,60 - 5,62 (ш, 1 Н), 4,52 (4, 1=5,81 Гц, 2 Н). 466,9
16ϋ „ Р,С он о н р (2-фтор-5трифторметилфенил)-амид 5(б-гидроксиметилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4е) δ част./млн 10,27 (з, 1 Н), 8,65 (4,1=1,01 Гц, 1 Н), 8,27 (4,1=8,84 Гц, 1 Н), 8,10 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н), 8,05 (44, 1=6,95, 2,15 Гц, 1 Н), 7,72 (4,1=4,04 Гц, 1 Н), 7,62 (1,1=9,35 Гц, 1 И), 7.51 (4,1=2,27 Гц, 1 Н), 7,16 (44, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,98 (4, 1=1,01 Гц, 1 Н), 6,82 (4,1=3,79 Гц, 1 Н), 5,61 (1,1=5,68 Гц, 1 Н), 4.52 (4,1=5,31 Гц, 2 Н). 446,9
447,0
4-фтор-(3трифторметилфенил)-амид 5(6-гидроксиметилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-7^) δ част./млн 10,49 (8, 1 Н) 8,65 (з, 1 Н) 8,08 - 8,19 (т, 3 Н) 7,97 (4,1=8,59 Гц, 1 Н) 7,66 (I, 1=8,08 Гц, 1 Н) 7,52 (4, 1=7,83 Гц, 1 Н) 7,27 - 7,34 (т, 1 Н) 7,17 (5, 1 Н) 6,94 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 5,68 (Ьг. 8, 1Н) 4,57 (з, 2 Н).
Пример 17.
17-А. (3-Трифторметилфенил)амид 4-фтор-5-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)-2-метилиндол-
1-карбоновой кислоты.
Раствор (3-трифторметилфенил)амид 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-4-фтор-2метилиндол-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 3,6 ммоль) и МкОН (15 мл) нагревают при 100°С в течение 8 мин и затем выливают в насыщенный водный раствор NаНСОз. Водную фазу экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над безводным №28О4, очищают с помощью КФХ (от ЕЮАс/гептаны 2:8 до ЕЮАс) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 461,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,00 (к, 1Н), 8,61-8,65 (т, 1Н), 8,12 (к, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 7,66 (ΐ, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,12-7,22 (т, 2Н), 6,84 (Ьг. к., 1Н), 6,63 (к, 1Н), 5,66 (ΐ, 1=5,94 Гц, 1Н), 4,56 (б, 1=5,56 Гц, 2Н), 2,59 (к, 3Н).
- 45 019681
Указанное ниже соединение получают по аналогичной методике.
17-В. [6-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4-ил]метанол.
МС (ИЭР) т/ζ 274,2 (М+1).
Пример 18.
18-А. (4-Фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-(6-метансульфонилметилпиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты.
о
К раствору (4-фтор-3-трифторметилфенил)амида 5-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (260 мг, 0,6 ммоль), ангидрида метансульфоновой кислоты (240 мг, 1,4 ммоль) и ТГФ (15 мл) добавляют пиридин (0,2 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 ч и затем фильтруют. Фильтрат используют на следующей стадии без очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 525,0 (М+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
18- В 0 (З-трифторметилфенил)-амид 5-(6метансу льфони лметилпиримидин-4-и локси)-индол-1 карбоновой кислоты 507,0
- 46 019681
18- С V сГок^ср1 0-2' О Н Е О (2-фтор-3-трифторметилфенил)-амид 5-(6метаисульфонилметилпиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты 524,8
18ϋ л’Оз /ч 1 о О- '' О Н Е О (2-фтор-5 -трифторметилфенил)-амид 5 -(6метансульфонилмети лпиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты 524,8
18- Е Ο'ά+Ь Т о 0-2' О Н о 6-[4-фтор-2-метил-1 -(3 -трифторметилфенилкарбамоил)-1Ниндол-5-илокси]-пиримидин-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты 538,8
18- Г ί/άλ Ц.0 Н о 6-(4-фтор-2-метил-1 Н-индол-5-илокси)-пиримидин-4илметиловый эфир метансульфоновой кислоты 352,0
18- О < о О-'- О Н о 6-[4-фтор-1-(3-трнфторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]-пиримидин-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты 525,0
Пример 19.
19-А. (4-Фтор-3 -трифторметилфенил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-1 - карбоновой кислоты.
К раствору (4-фтор-3-трифторметилфенил)амида 5-(6-метансульфонилметилпиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты, соединения примера 18А (180 мг, 0,35 ммоль) добавляют метиламин (1 мл, 2,0 М в метаноле). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют с помощью ЕЮАс и промывают водой и рассолом. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (МеОН с добавлением 1% ХН4ОН/ДХМ от 0 до 10%) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 460,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,65 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,35 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,04 (бб, 1=6,19, 2,65 Гц, 1Н), 7,90-7,94 (т, 2Н), 7,41 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,35 (ΐ, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,11 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,00 (к, 1Н), 6,74 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 3,82 (к, 2Н), 2,43 (к, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике с использованием в качестве исходных веществ соединений примера 18А-С.
- 47 019681
Структура/химическое название 'НЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
19-В (ι 1 N ? А '-У-ν ^Л-СЕз < у И (МеОЭ) 5 част./млн 8,64 (5, 1 Н), 8,34 (6, 1=9,09 Гц, 1 Н), 8,05 (в, 1 Н), 7,93 (ά, 1=3,79 Гц, 1 Н), 7,89 (б, 442,1
ΝΗ 0 Н I 1=8,08 Гц, 1 Н), 7,56 (ΐ, 1=7,96 Гц, 1 Н), 7,40 - 7,46
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(6- (т, 2 Н), 7,10 (66, 1=8,97,
метиламинометилпиримидин-4- 2,40 Гц, 1 Н), 6,99 (5, 1 Н),
илокси)-индол-1 -карбоновой 6,73 (б, 1=3,79 Гц, 1 Н),
КИСЛОТЫ 3,77 (з, 2 Н), 2,40 (8, 3 Н).
19-С ί, Νγ°ΊΓχ5 /4 Х/-СР3 б „ (МеСЮ) δ част./млн 8,65 (6,7=1,01 Гц, 1 Н), 8,36(6, 7=8,84 Гц, 1 Н), 8,05 (66, 7=6,19, 2,91 Гц, 1 Н), 7,91 488,0
ΝΗ 0 Н X - 7,95 (т, 2 Н), 7,42 (6, 7=2,27 Гц, 1 Н), 7,36 (1,
(4-фтор-З-трифторметилфенил)- 7=9,60 Гц, 1 Н), 7,12(66,
амид 5-[6-(изопролиламинометил)- 7=8,84, 2,53 Гц, 1 Н), 7,03
пиримидин-4-илокси]-индол-1 - (5, 1 Н), 6,75 (6, 7=3,79 Гц,
карбоновой кислоты. 1 Н), 3,85 (з, 2 Н), 2,83 (т, 1 Н), 1,10(6,7=6,32 Гц, 6 Н).
19-0 ^ΝΗ 0 Η (МеОЭ) δ част./млн 8,64 (6,7=1,01 Гц, 1 Н), 8,35 (6, 7=9,09 Гц, 1 Н), 8,04 (66, 7=6,32, 2,78 Гц, 1 Н), 7,92 (6,7=3,79 Гц, 1 Н), 7,90- 7,94 (т, 1 Н) 7,41 (6, 504,0
(4-фтор-З-трифторметилфенил)- 7=2,27 Гц, 1 Н), 7,35 (1,
амид 5-{6-[(2-метоксиэгиламино)- 7=9,60 Гц, 1 Н), 7,11 (66,
метил]-пиримидин-4-илокси}- 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,02
индол-1-карбоновой кислоты. (6, 7=1,01 Гц, 1 Н), 6,74 (6, 7=3,79 Гц, 1 Н), 3,85 (з, 2 Н), 3,47-3,51 (т,2Н), 3,32(5, ЗН), 2,76-2,79 (т, 2Н).
- 48 019681
19-Е ί и их χν (ΜεΟϋ) δ част./млн 8,62 (4,7=1,01 Гц, 1 Н), 8,34 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н), 8,05 (з, 1 Н), 7,93 (4,7=3,54 Гц, 1 Н), 7,89 (4, 7=8,08 Гц, 1 Н), 7,56 ((,7=8,21 Гц, 1 Н), 498,0
ΝΧ 'ΧΑ---Ν у,_у-СР3 'Л оХ X
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(6- 7,40 7,45 (т, 2 И), 7,09
морфолии-4-илметилпиримидин-4- (8, 1 Н), 7,02 (з, 1 Н), 6,73
илокси)-индол-1 -карбоновой (4,7=3,79 Гц, 1 Н), 3,65
кислоты (Ьг. 8., 1 Н), 3,67 (4, т, 4 Н), 3,58(8, 2 Н), 2,50(4, т, 4 Н).
19-Г к / ок^СРз N ОН (МеСЮ) δ част./млн 8,64 (з, 1 Н>, 8,35 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н), 8,06 (з, 1 Н), 7,94 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н), 7,90 (4, 7=8,08 Гц, 1 Н), 7,57 (X, 7=7,96 Гц, 1 Н), 7,42 (4, 7=2,53 Гц, 2Н), 7,11 (44, 456,1
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(6-
диметиламинометилпиримидин-4- 7=8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 7,03
илокси)-индол-1-карбоновой (з, 1 Н), 6,74 (4, 7=3,54 Гц,
кислоты 1 Н), 3,55 (з, 2 Н), 2,29(5, 6 Н).
19-6 νΧ 4χ οΧ μ (МеСЮ) 0 част./млн 8,63 (4,7=1,01 Гц, 1 Н), 8,36(4, 7=8,84 Гц, 1 Н), 8,05 (44, 7=6,32, 2,78 Гц, 1 Н), 7,94 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 7,91 7,95 (т, 1 Н), 7,43 (4, 516,0
(4-фтор-З-трифторметил фенил)- 7=2,27 Гц, 1 Н), 7,36 (1,
амид 5-(6-морфолин-4- 7=9,47 Гц, 1 Н), 7,10-7,14
илметилпиримйдин-4-илокси)- (ш, 2 Н), 6,75 (4,7=3,79
индол-1-карбоновой кислоты Гц, 1 Н), 3,68 (т, 4 Н) 3,61 (з, 2 Н), 2,52 (т, 4 Н).
19-Н Ν'Χ ^''-'Ч ХУ~-СЕ, Чн оХ /V (З-трифторметилфенил)-амид 5-[6(изопропиламияометил)пиримидин-4-илокси]-индол-1 карбоновой кислоты (МеСЮ) б част./млн 8,64 (з, 1 Н), 8,35 (4,7=9,09 Гц, 1 Н), 8,06 (з, 1 Н), 7,94 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н), 7,89 (4, 7=8,08 Гц, 1 Н), 7,56 (1, 7=8,08 Гц, 1 Н), 7,40 - 7,46 (ш, 2 Н), 7,10 (44, 7=8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 7,02 (з, 1 Н), 6,74 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 3,82 (з, 2 Н), 2,81 (квинтет, 7=6,25 Гц, 1 Н), 1,09 (4, 7=6,32 Гц, 6 Н). 470,1
19-1 ЛЭХА ζ-, « 1 X / Χλ Ν,/ ХУсР3 Чх сГй и (З-трифторметилфенил)-амид 5-(6морфолин-4-илметилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част./млн 8,62 (4,7=1,01 Гц, 1 Н), 8,34 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н), 8,05 (з, 1 Н), 7,93 (4,7=3,54 Гц, 1 Н), 7,89 (4, 7=8,08 Гц, 1 Н), 7,56(1,7=8,21 Гц, 1 Н), 7,40 - 7,45 (т, 2 Н), 7,09 (з, 1 Н), 6,73 (4,7=3,79 Гц, 1 Н), 3,65 (Ьг. 8., 1 Н), 3,67 (4, т, 4 Н), 3,58 (з, 2 Н), 2,50 (4, т, 4 Н). 498,0
19-1 ХЧ°ОХ χι ΝΗ О Н (З-трифторметилфенил)-амид 5-{6[(2-метоксиэтиламино)-метил]пиримидин-4-илокси} -индол-1 карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част./млн 8,63 (4,7=1,01 Гц, 1 Н), 8,34 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н), 8,05 (з, 1 Н.) 7,93 (4,7=3,79 Гц, 1 Н), 7,89 (4,7=8,34 Гц, 1 Н), 7,56 (X, 7=8,08 Гц, 1 Н), 7,40 - 7,45 (т, 2 Н), 7,10 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,01 (з, 1 Н), 6,73 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 3,84 (з, 2 Н), 3,47 - 3,50 (т, 2 Н), 3,31 (з, ЗН), 2,75 -2,79 (т, 2 Н). 486,0
- 49 019681
19-К Ν·/ М-СР, ° (З-трифторметилфенил)-амид 5-(6пирролидин-1 -илметилпиримидин4-илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (МеОй) δ част./млн 8,64 (4,2=1,01 Гц, 1 Н), 8,36 (4, <7=8,84 Гц, 1 Н), 8,06 (δ, 1 Н), 7,95 (4, 2=3,79 Гц, 1 Н), 7,90 (4, 2=8,34 Гц, 1 Н), 7,57 (1,2=7,96 Гц, 1 Н), 7,43 (4, 2=2,27 Гц, 2 Н), 7,12 (44,2=8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 7,05 (б, 1 Н), 6,75 (4, 2=3,79 Гц, 1 Н), 3,74 (5, 2 Н), 2,61 (ш, 4 Н), 1,81 (ш, 4 И). 482,0
19-Ь 'ΝΗ θ Н ό (З-трифторметилфенил)-амид 5-{6[(тетрагидропиран-4-иламино)метил]-пиримидин-4-илокси} индол-1-карбоновой кислоты (ΜεΟΌ) δ част./млн 8,64 (4,2=1,01 Гц, 1 Н), 8,35 (4, 2=8,84 Гц, 1 Н), 8,06 (з, 1 Н), 7,94 (4, 2=3,79 Гц, 1 Н), 7,89 (4, 2=8,08 Гц, 1 Н), 7,56 (ί, 2=7,96 Гц, 1 Н), 7,40-7,45 (ш,2Н), 7,10 (44, 2=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,03 (з, 1 Н), 6,74 (4, 2=3,79 Гц, 1 Н), 3,92 (444, 2=11,87,4,04, 2,02 Гц, 2 Н), 3,86 (з, 2 Н), 3,38 (14, 2=11,75,2,02 Гц, 2 Н), 2,69 (11,2=10,74, 4,04 Гц, 1 Н), 1,83 (444,2=12,63, 4,04, 2,02 Гц, 2 Н), 1,35 - 1,45 (т, 2 Н). 512,0
19-М ί а. Ой и (З-трифторметилфенил)-амид 5-(6циклопентиламинометилпиримиди н-4-илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ΜβΟϋ) б част./млн 8,64 (з, 1 Н), 8,35 (4,2=8,84 Гц, 1 Н), 8,06 (з, 1 Н), 7,94 (4, 2=3,54 Гц, 1 Н), 7,89 (4, 2=6,57 Гц, 1 Н), 7,57 (1, 2=8,21 Гц, 1 Н), 7,41 - 7,46 (ш,2Н), 7,11 (44,2=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,02 (з, 1 Н), 6,74 (4, 2=3,79 Гц, 1 Н), 3,81 (з, 2 Н), 3,08 (квинтет, 2=6,88 Гц, 1 Н), 1,81 - 1,91 (т, 2 Н), 1,65 - 1,76 (т, 2 Н), 1,50 - 1,60 (т, 2 Н), 1,32 - 1,44 (т, 2 Н). 496,1
- 50 019681
19-Ν ίίνΤχΛ α Α ^СРз Л А « Ό (З-трифторметилфенил)-амид 5-{6[(2-пирролидин-1 -илэтиламино)метил]-пиримидин-4-илокси}индол-1-карбоновой кислоты (ΜεΟϋ) δ част./млн 8,65 (4,7=1,01 Гц, 1 Н), 8,37(4, 7=8,84 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,95 (4,7=3,79 Гц, 1 Н), 7,91 (4,7=2,02 Гц, 1 Н), 7,58 (1, 7=7,96 Гц, 1 Н), 7,46 (а, 1 Н), 7,43 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н), 7,12 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,02 (з, 1 Н), 6,75 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 3,85 (з, 2Н), 2,732,77 (т, 2 Н), 2,61-2,65 (т, 2 Н), 2,54 (т, 4 Н), 1,79 (т,4Н). 525,1
19-0 ν УА сц ηΎό \=Ν (З-трифторметилфенил)-амид 5-{6[(2-имидазол-1 -илэтиламнно)метил]-пиримидин-4-илокси}индол-1-карбоновой кислоты (МеСЮ) 5 част./млн 8,62 (4,7=1,01 Гц, 1 Н), 8,36 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н), 8,06 (з, 1 Н), 7,95 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 7,90 (4, 7=8,08 Гц, 1 Н), 7,65 (з, 1 Н), 7,58 (1, 7=8,08 Гц, 1 Н), 7,41 -7,46 (т, 2 Н), 7,11 («,7=1,39 Гн, 1 Н), 7,11 (44,7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,92-6,95 (т, 2 Н), 6,75 (4,7=3,79 Гц, 1 Н), 4,12 (1, 7=6,19 Гц, 2 Н), 3,82 (з, 2 Н), 2,97 (1,7=6,19 Гц, 2 Н). 522,0
19-Ρ УУ СУ (З-трифторметилфенил)-амид 5-(6циклопропиламинометилпиримиди н-4-илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ΜβΟϋ) δ част./млн 8,64 (4,7=1,01 Гц, 1 Н), 8,34 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н), 8,05 (з, 1 Н), 7,93 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 7,89 (4, 7=8,08 Гц, 1 Н), 7,56 (1, 7=7,96 Гц, 1 Н), 7,39 - 7,45 (т, 2 Н), 7,09 (44, 7=8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 7,00 (4,7=1,01 Гц, 1 Н), 6,73 (4,7=3,54 Гц, 1 Н), 3,87 (з, 2 Н), 2,13-2,19 (т, 1 Н), 0,35 - 0,48 (т, 4 Н). 468,0
- 51 019681
19-0 Νχ Ν0 η (МеСЮ) δ част./млн 8,67 (з, 1 Н), 8,37 <4, 7=8,84 Гц, 1 Н), 8,07 (8, 1 И), 7,96 (4, 7=3,79 Гц, 1 И), 7,90 (4, 553,1
Η\,,Π 7=8,34 Гц, 1 Н), 7,58 (ΐ,
Ρ 7=8,08 Гц, 1 Н), 7,43 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н), 7,46 (8, 1
0 Н), 7,12 (44,7=8,97, 2,40
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(6- Гц, 1 Н), 7,02 (з, 1 И), 6,76
{[2-(2-оксопиперидин-1 -ил)- (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 3,95 (я,
этиламино]-метил}-пиримидин-4- 2 Н), 3,53 (1,7=6,32 Гц, 2
илокси)-индол-1 -карбоновой Н), 3,35 (1,7=5,81 Гц, 2 Н),
КИСЛОТЫ 2,89 (1,7=6,32 Гц, 2 Н), 2,32 (1,7=6,06 Гц, 2 Н), 1,74 - 1,82 (т, 4 Н).
19-К ΝΥ кЛср3 ч° (СЭгСВ) δ част./млн 8,66 <з, 1 Н), 8,29 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н), 7,96 (8, 1 Н), 7,80 (з, 1 Н), 7,66 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н), 7,60 (1, 7=7,96 Гц, 2 Н), 7,49 - 7,52 (т, 1 Н), 7,45 (4,7=2,02 Гц, 1 Н), 7,18 526,0
(З-трифторметилфенил)-амид 5-[6- (44, 7=8,84, 2,27 Гц, 1 Н),
((2К,68)-2,6-диметилморфолин-4- 7,14 (Ьг. 8., 1 И), 6,79 (4,
илметил)-пиримидин-4-илокси]- 7=3,03 Гц, 1 Н), 3,71 (Ьг.
индол-1-карбоновой кислоты 8., 2 И), 3,60 (Ьг. 8., 2 Н), 2,74 (Ьг. 8., 2 Н), 1,91 (Ьг. 8., 2 Н), 1,15 (4,7=6,32 Гц, 6 Н).
19-8 Ν ν ~'ΝΗ О Н (ДМСО-4б) δ част./млн 10,39 (Ьг. 8., 1 Н), 8,65 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н), 8,29(4, 7=8,84 Гц, 1 Н), 8,13 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н), 8,10 (в, 1 И), 7,98 (4,7=8,34 Гц, 1 472,0
ύΟΗ
(З-трифторметилфенил)-амид 5-{6- Н), 7,65 ((, 7=8,08 Гц, 1 Н),
[(2-гидроксиэтиламино)-метил]- 7,51 (8, 1 Н), 7,49 (4,
пиримидин-4-илокси}-индол-1 - 7=2,53 Гц, 1 Н), 7,15 (44,
карбоновой кислоты 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,10 (з, 1 И), 6,81 (4,7=3,79 Гц, 1 Н), 4,50(1,7=5,31 Гц, 1 Н), 3,79 (з, 2 Н), 3,46 (ς, 7=5,73 Гц, 2 Н), 2,60 (1, 7=5,68 Гц, 2 Н).
- 52 019681
19-Т ί/СЧ £<... Ο'0 он (4-фтор-З-трифторметилфенил)амид 6-(3-гидроксипирролидин-1илметил)-пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты (МеОЭ) δ част./млн 8,65 (б, 3=1,01 Гц, 1 Н) 8,37 (а, 1 Н) 8,07 (з, 1 Н) 7,95 (ά, 1=3,79 Гц, 2 Н) 7,45 (б, 6=2,02 Гц, 1 Н) 7,38 (6, 1=19,70 Гц, 1 Н) 7,14 (бб, 1=9,09, 2,53 Гц, 1 Н) 7,12 (8, 1 Н) 6,78 (б, 1=3,79 Гц, 1 Н) 4,37 (б, 1=7,83 Гц, 1 Н) 3,78 (б, 1=4,29 Гц, 2 Н) 3,50 (61,1=3,28, 1,64 Гц, 1 Н) 3,15 (61,1=3,28, 1,64 Гц, 1 Н) 2,84 (6,1=16,17 Гц, 2 Н) 2,60 (з, 2 И) 516,9
19-и Υ СКср3 н Ее Г (З-трифторметилфенил)-амид 5-{6[(2,2,2-трифторэтипамино)-метил]пиримидин-4-илокси} -индол-1 карбоновой кислоты (СО2С12) б част./млн 8,70 (5, 1 Н), 8,29 (б, 7=8,84 Гц, 1 Н), 7,96 (8, I Н), 7,80(3, 1 Н), 7,66 (3,7=3,79 Гц, 1 Н), 7,60 (з, 1 Н), 7,49 -7,55 (т, 2Н), 7,45 (3,7=2,53 Гц, 1 Н), 7,19 (63,3=9,09, 2,27 Гц, 1 Н), 6,99 (з, 1 Н), 6,80 (6,7=3,54 Гц, 1 Н), 4,00 (з, 2Н), 3,27 - 3,34 (т, 2 Н). 509,9
19-ν N0 0% 0Л-СР3 00 (Лй О (4-фтор-З-трифторметилфенил)амид 6-(1,1-диоксо-1-лямбда*6*тиоморфолин-4-илметил)лиримидин-4-илокси]-индол-1 карбоновой кислоты (МеОО) δ част./млн 8,66 (8, 1 Н) 8,37 (6,1=9,09 Гц, 1 Н) 8,06 (б,1=6,06 Гц, 1 Н) 7,95 (Ьг. 5., 2 Н) 7,44 (у 1 Н) 7,37 (1,1=9,47 Гц, 1 Н) 7,12 (3,1=1,77 Гц, 1 Н) 7,14 (з, 1 Н) 6,77 (Ьг. 8., 1 Н) 3,33 (т. 8., 6 Н) 3,24 (т, 4 Н) 563,1
19-ХУ ел» сС 0 он (4-фтор-З-трифторметилфенил)амид 6-((8)-2гидроксиметилпирролидин-1 илметил)-пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты (ΜβΟϋ) δ част./млн 8,65 (Ьг. 8., 1 Н) 8,38 (Ьг. 8., 1 Н) 8,07 (Ьг. 8., 1 Н) 7,95 (Ьг. 8., 2 Н) 7,41 (з, 2 Н) 7,14 (Ьг. 8., 2Н) 6,78 (з, 1 Н) 4,19 (3, 1=16,0 Гц, 1 Н) 3,55 (3,1=16,0 Гц, 1 Н) 3,54 (т, 3 Н), 3,04 (т, 1 Н) 2,76 (т, 1 Н) 2,36 (т, 1 Н) 1,96 (т, 1 Н) 1,77 (т, 2 Н) 530,9
19-Χ 0°'0А ,_/р 0 У. 0 / /0 N0 0-Ν 00СЕ, <Аон (4-фтор-З-трифторметилфенил)амид [6-(4-гидроксипиперидин-1илметил)-пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты (МеСЮ) § част./млн 8,63 (8, 1 Н) 8,36 (3, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,05 (3, 1=6,32 Гц, 1 Н) 7,93 (3,1=3,79 Гц, 2 Н) 7,36 (1,1=9,47 Гц, 1 Н) 7,43 (3,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,12 (36, 1=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 7,08 (з, 1 Н) 6,75 (3, 1=3,54 Гц, 1 Н) 3,59 (т, 3 Н) 2,79 (т, 2 Н) 2,25 (т, 2 Н) 1,82 (т, 2 Н) 1,54 (т, 2 Н) 530,9
19-Υ ίιΝΎ°Ίθ3 00 ° н (4-фтор-З-трифторметилфенил)амид 5-(6цпклопропиламинометилпиримиди н-4-илокси)-индол-1-карбоновой кислоты (МеОО) δ част./млн 8,65 (3,7=1,01 Гц, 1 Н), 8,35 (б, 7=9,09 Гц, 1 Н), 8,05 (36, 7=6,32, 2,78 Гц, 1Н), 7,93 (3,7=3,79 Гц, 1 Н), 7,91 7,95 (т, 1 Н), 7,42 (6, 7=2,27 Гц, 1 Н), 7,36 (1, 7=9,73 Гц, 1 Н), 7,11 (33, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,02 (8, 1 Н), 6,75 (б, 7=3,79 Гц, 1 Н), 3,88(5, 2 Н), 2,152,20 (т, 1 Н), 0,35-0,49 (т, 4 Н). 485,9
- 53 019681
19-Ζ ί?’®? ά, νν ° η Η Γρ (4-фтор-З-трифторметилфенил)амид 5-(6-((2,2,2- три фторэти ламино)-мети л] пиримидин-4-илокси} -индол-1 карбоновой кислоты (ацетон-^) δ част./млн 9,60 (в, 1 Н), 8,63 (к, 1 Н), 8,40 (б, 7=9,09 Гц, 1 Н), 8,18 (60, 7=6,32, 2,78 Гц, 1 Н), 8,05 (ά, 7=3,79 Гц, 1 Н), 8,04-8,11 (т, 1 Н), 7,45-7,51 (т, 2 Н), 7,18 (Об, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 И), 7,12 (з, 1 Н), 6,79 (6, 7=3,54 Гц, 1 Н), 4,00-4,03 (т, 2 Н), 3,36 - 3,45 (т, 2 Н). 527,9
19- (МеОО) δ част./млн 8,62 446,9
АА %н2 О н (8, 1 Н) 8,33 (6,7=9,09 Гц, 1 Н) 8,03 (60,7=6,19, 2,65 Гц, 1 Н) 7,91 (Ьт. 8., 1 Н) 7,90 (6, 7=3,79 Гц, 1 Н)
(4-фтор-З-трифторметилфенил)- 7,39 (6, 7=2,27 Гц, 1 Н)
амид 6-аминометилпиримидин-4- 7,33 (1,7=9,60 Гц, 1 Н)
илокси)-индол-1 -карбоновой 7,08 (66, 7=8,97, 2,40 Гц, 1
КИСЛОТЫ Н) 7,00 (5, 1 Н) 6,72 (6, 7=3,54 Гц, 1 Н) 3,84 (з, 2 Н)
19-ΑΒ ίίΝΎ°Ίθ3 Лс ΝΗ 0 Н Аон (МеСЮ) δ част./млн 8,65 (6,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,36 (6, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,05 (66, 7=6,32, 2,78 Гц, 1 Н) 7,93 (6, 7=4,04 Гц, 1 Н) 7,85 7,95 (т, 1 Н) 7,42 (6, 490,9
(4-фтор-З-трифторметилфенил)- 7=2,02 Гц, 1 Н) 7,31 -7,44
амид 6-[(2-гидроксиэтиламино)- (т, 1 Н) 7,12 (66,7=8,97,
метил]-пиримидин-4-илокси}- 2,40 Гц, 1 Н) 7,04 (6,
индол-1-карбоновой кислоты 7=1,01 Гц, 1 Н) 6,75 (6, 7=3,79 Гц, 1 Н) 3,87 (з, 2 Н) 3,65 (0,7=5,56 Гц, 1 Н) 3,67 (з, 1 Н) 2,74 (8, 1 Н) 2,76 (0, 7=5,56 Гц, 1 Н)
- 54 019681
19-АС ν сРз ΝΗ 0 Η Ρ 1 (2-фтор-З-трифторметилфенил)амид 5-(6- метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4Ц 0 част./млн 8,66(4,7=1,01 Гц, 1 Н), 8,29 (4,7=8,84 Гц, I Н), 8,10 (4,7=3,79 Гц, 1 Н), 7,96 - 7,98 (т, 1 Н), 7,67 (1, 7=6,69 Гц, 1 Н), 7,45 7,50 (т, 2 Н), 7,14 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н,) 6,80 (4,7=3,79 Гц, 1 И), 3,73 («, 2 Н), 2,30 ($, 3 Н). 459,9
19- V СРз (ДМСО-4Ц δ част./млн 485,9
Αϋ 10,27 (Ьг. 5., 1 Н), 8,65 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н), 8,26 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н), 8,10 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 7,94 (1, 7=7,07 Гц, 1 Н), 7,70 (1,
X
5-(6- (2-фтор-З- 7=7,20 Гц, 1 Н), 7,47 - 7,52
трифторметилфенил)-амнд (т, 2 Н), 7,14 (44, 7=8,84, 2,53 Гц, 1 Н), 7,07 (4,
циклопропиламинометилпйримиди н-4-илокси)-индол-1-карбоновой кислоты 7=1,01 Гц, ГЙ)' 6,82 (4, 7=4,29 Гц, 1 Н), 3,80 (в, 2 Н), 2,10 (444,7=6,69, 3,28, 3,16 Гц, 1 Н), 0,34-0,38 (т, 2 Н), 0,23 -0,27 (т, 2 Н)
19-АЕ ρ-оу н 1 (ДМСО-4б)О8 част./млн 10,35 (Ьг. 3., 1 Н), 8,66 (4, >1,0 Гц, 1 Н), 8,29 (4, 1=8,8 Гц, 1 Н), 8,07-8,14 (т, 2 Н), 7,97 - 8,05 (т, 1 510,0
Е Н), 7,51 -7,62(т, 1 Н), 7,49 (4, 1=2,3 Гц, 1 Н), 7,15
(4-фтор-З-трифторметилфенил)- (44,1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н),
амид 5-{6-[(2,2-дифторэтиламино)- 7,09 (4,1=1,0 Гц, 1 Н), 6,78
метил]-пиримидин-4-илокси} - -6,82 (т, 1 Н), 5,85-6,19
индол-1-карбоновой кислоты (т, 1 Н), 3,81 -3,88 (т, 2 Н), 2,85-3,01 (т, 2 Н), 2,70 - 2,84 (т, 1 И)
- 55 019681
19-АР О'СОр/, ~ΝΗ О Н (ДМСО-сЦ)05 част./млн 10,39 (з, 1 Н), 8,65 /а, 7=1,0 Гц, 1 Н), 8,29(6, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,06-8,14 (ш, 2 Н), 7,96 - 8,05 (т, 1 Н), 7,57 ((,7=9,7 Гц, 1 Н), 7,48 (й, 7=2,5 Гц, 1 Н), 7,14 (йй, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 516,1
А
(4-фтор-З-трифторметилфенил)-
амид 5-(6- {[1-(тетрагидрофуран-3- 7,10 (з, 1 Н), 6,81 (й, 7=3,3
ил)амино]-метил)-пиримидин-4- Гц, 1 Н), 3,58 - 3,83 (т, 6
илокси)-индол-1 -карбоновой Н), 3,43 (ва, 7=8,7, 4,2 Гц,
КИСЛОТЫ 1 Н), 1,86 -2,00 (т, 1 Н), 1,61 - 1,73 (т, 1 Н)
19- г. ΑΆ Ь (ΜβΟϋ) δ част./млн 8,65 459,9
АО (5, 1 Н), 8,33 (а, 7=9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (йй, 7=6,95, 1,89
Гц, 1 Н), 7,92 (ά, 7=3,79
Ν ОнР Гн, ι н), 7,60 (ааа, 7=8,08,
н 4,29, 2,27 Гц, 1 Н), 7,43 (ά,
(2-фтор-5-трифторметилфенил)- 7=2,02 Гц, 1 Н), 7,44 < (,
амид 5-(6- 7=9,47 Гц, 1 Н), 7,12 (йй,
метиламинометилпиримидин-4- 7=8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 7,00
илокси)-индол-1 -карбоновой (з, 1 Н), 6,77 (6, 7=3,79 Гц,
КИСЛОТЫ 1 Н), 3,8О(з, 2 Н), 2,42 (з, 3 Н).
19- (МеСЮ) δ част./млн 8,65 520,9
АН %н о н но-А-'·'0* (а, 7=1,01 гц, ι Н) 8,36 <а, 7=9,09 Гц, 1 Н) 7,93 (й, 7=3,54 Гц, 1 Н) 7,42 (й, 7=2,02 Гц, 2 Н) 7,34-7,39 (т, 1 Н) 7,11 (з, 1 Н) 7,13
(4-фтор-З-трифторметилфенил)- (й, 7=2,53 Гц, 2 Н) 6,76 (й,
амид {6-[(2-гидрокси-1- 7=3,54 Гц, 1 Н) 3,99 (з, 2
гидроксиметилэтиламино)-метил]- Н) 3,63 (й, 7=5,31 Гц, 2 Н)
пиримидин-4-илокси} -индол-1 - 3,57 (й, 7=5,81 Гц, 2 Н)
карбоновой кислоты 2,77 (т, 1 Н)
- 56 019681
19-ΑΙ ί? Ж £ΰ 0 й Ατο (4-фтор-З-трифторметилфенил)амид 5-[6-(4-ацетилпиперазин-1илметил)-пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-4б) 6 част./млн 10,39 (Ьг. 3., 1 Н), 8,67 (4, 7=1,0 Гц, 1 Н), 8,29 (0, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,08 - 8,14 (гл, 2 Н), 7,95 - 8,04 (ш, 1 Н), 7,57 (1, 7=9,9 Гц, 1 Н), 7,50 (4,7=2,5 Гц, 1 Н), 7,16 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,10(3, 1 Н), 6,81 (4,7=3,5 Гц, 1 Н), 3,62 (з, 2 Н), 3,44 (Ч, 7=4,3 Гц, 4 Н), 2,47 (4, 7=4,8 Гц, 2 И), 2,40 (1, 7=4,9 Гц, 2Н), 1,98 (з, 3 Н) 557,2
19-Α1 ЖС® о-.. 'ν'·4 Лй Я (ДМСО-40 δ част./млн 10,39 (з, 1 Я), 8,68 (з, 1 Н), 8,28 (4,7=8,8 Гц, 1 Н), 8,07 -8,14(т, 2Н), 7,95-8,06 (т, 1 Н), 7,76 (з, 1 Н), 7,57 (1,7=9,9 Гц, 1 Н), 7,50(4, 529,1
о 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,16 (44,
(4-фтор-З-трифторметилфенил)- 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,06 (з,
амид 5-[6-(3-оксопиперазин-1- 1 Н), 6,80 (4, 7=3,8 Гц, 1
илметил)-пиримидин-4-илокси]- Н), 3,66 (з, 2 Н), 3,16 (1,
индол-1-карбоновой кислоты 7=4,3 Гц, 2 Н), 3,05 (з, 2 Н), 2,64 (1, 7=5,4 Гц, 2 Н)
19- (ДМСО-4б) δ част./млн 572,2
ΑΚ. “'Д θΡ О-'СРз 10,36 - 10,43 (т, 1 Н), 8,65 (4,7=1,0 Гц, 1 Н), 8,28 (4, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,09-8,13 (т, 2 Н), 7,97 - 8,04 (т, 1 Н), 7,57 (1,7=9,7 Гц, 1 Н), 7,50 (4,7=2,5 Гц, 1 Н), 7,15
1 Ж N N Я ОН 1
ОМе
метиловый эфир 1-{6-[1-(4-фтор-3- (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н),
трифторметилфенилкарбамоил)- 7,04 (4, 7=0,8 Гц, 1 Н), 6,80
1 Н-индол-5-илокси]-пиримидин-4- (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 3,60 (з,
илметил} -пиперидин-4-карбоновой 3 Н), 3,56 (з, 2 Н), 2,75-
КИСЛОТЫ 2,83 (т, 2 Н), 2,30-2,37 (т, 1 Н), 2,09-2,18 (т, 2 Н), 1,76 - 1,85 (т,2Н), 1,51 - 1,63 (т, 2 Н)
- 57 019681
19-Αί Νγ ^сСРз ОН Η (З-трифторметилфенил)-амид 5-{6[(2-фторэтиламино)-метил]пиримидин-4-илокси} -и идол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 10,34 - 10,45 (ш, 1 Н), 8,67 (а, 1 Н), 8,29 (4, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,13 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 8,10(5, 1 Н), 7,98 (4, 7=7,8 Гц, I Н), 7,65 (ί, 7=8,1 Гц, 1 Н), 7,47-7,53 (ш, 2 Н), 7,09 - 7,18 (т, 2 Н), 6,81 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 4,54 (1, 7=4,8 Гц, 1 Н), 4,40 - 4,47 (ш, 1 Н), 3,83 (з, 2 Н), 2,76 - 2,92 (т, 2 Н) 474,0
19ΑΜ Ιί) I .1 2 /у. Τ 3? 3 ο η н он (З-трифторметилфенил)-амид 5-(6[(1гидроксиметилциклопропиламино}метил]-пиримидин-4-илокси}индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-4$)ПЙ част./млн 10,39 (з, 1 Н), 8,62 (4, 4=1,0 Гц, 1 Н), 8,28 (4, 1=9,1 Гц, 1 Н), 8,13 (4, Л=3,5 Гц, 1 Н), 8,10 (4, 4=1,3 Гц, 1 Н), 7,98 (4, 4=8,1 Гц, 1 Н), 7,65 (1, 4=8,1 Гц, 1 Н), 7,46-7,53 (ш, 2 Н), 7,13 (44, 4=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,08 (4, 4=0,8 Гц, 1 Н), 6,80 (4, 4=3,8 Гц, 1 Н), 4,59 (1, 4=5,7 Гц, 1 Н), 3,86 (я, 2 Н), 3,34 3,40 (т, 2 Н), 0,39 - 0,50 (т, 4 Н) 498,1
19- ΑΝ ¢+¾ су... он этиловый эфир 1-(6-(1-(3трифторметилфенилкарбамоил)- 1 Н-индол-5-илокси]-пиримидин-4ил метил }-пиперидин-4-карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 10,40 (5, 1 Н), 8,66 (4, 7=1,0 Гц, 1 Н), 8,29 (4, 7=9,0 Гц, 1 Н), 8,13 (4, 7=3,7 Гц, 1 Н), 8,10 (з, 1 Н), 7,97 (4, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,65 (1, 7=8,0 Гц, 1 Н), 7,46 - 7,53 (т, 2 Н), 7,16 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,04 (8, 1 Н), 6,80 (4,7=3,7 Гц, 1 Н), 4,05 (ц, 7=7,1 Гц, 2 Н), 3,56 (з, 2 Н), 2,79 (4, 7=11,6 Гц, 2 Н), 2,24-2,32 (т, 1 Н), 2,12 (1,7=12,1 Гц, 2 Н), 1,74 - 1,86 (т, 2 Н), 1,48 - 1,63 (т, 2 Н), 1,16 0,7=7,1 Гц, 3 Н) 568,1
- 58 019681
19- АО 'ЫМе2 О Н 5-(6({диметиламино)метил)пиримидин-4-илокси)-4-фтор-2метил-У-(3-(трифторметил)фени л)-1 Н-индол-1 -карбоксамид (ДМСО-Нб) 5 част./млн 10,99 (Ьг. 8., 1 Н) 8,65 (з, 1 Н) 8,12 (з, 1 Н) 7,91 (Ьг. М, 1 Н) 7,66 (ί, 7 = 7,6 Гц, ί Н) 7,52 (т, 2 Н) 7,14 (т, 2 Н) 6,63 (з, 1 Н) 3,54 (в, 2 Н) 2,58 (з, 3 Н) 2,23 (в, 6 Н) 487,9
19-АР ίχόχό ^МНМе О Н (ДМСО-</«) δ част./млн 10,99 (Ьг. 8, 1Н), 8,64 (з, 1 Н) 8,12 (з, 1 Н) 7,90 (т, 1 Н) 7,66 (1,7= 7,6 Гц, 1 Н) 7,51 (т, 2 Н) 7,15-7,18 (т, 2 Н) 6,62 (з, 1 Н) 3,74 (з, 2 Н) 2,58 (з, 3 Н) 2,32 (з, 3 Н) 473,9
4-фтор-2-метил-5 -(6-
((метиламино)метил)пиримидин-4-
илокси)-//-(3(трифторметил)-
фенил)-1 //-индол-1 -карбоксамид
19- Р Р’°\ (МеСЮ)8 8,61 (0, 1=1,01 500,2
АО Гц, 1 Н) 8,07 (з, 1 Н) 7,87 (4,1=8,84 Гц, 1 Н) 7,55 7,62 (т, 1 Н) 7,45 7,51 (т, 2 Н) 7,14 (з, 1 Н) 7,07 <<М, 1=8,72, 7,45 Гц, 1 Н) 6,53 (з, 1 Н) 3,92 (з, 2 Н) 2,61 (з, 3 Н) 2,19 (т, 1 Н)
'“ΝΗ ° Н А
5-(6-((циклопропиламнно)метил)пиримидин-4-илокси)-4фтор-2-метпл-Л'-(3(трифторметил)фенил)-1 //-индол-1 карбоксамид 0,37 0.51 (т, 4 Н)
19-АК Е (ДМСО-<Ц) δ част./млн 538,8
10,99 (з, 1 Н) 8,69 (з, 1 Н) 8,12 (з, 1 Н) 7,92 (й, 1=8,84 Гц, 1 Н) 7,86 (Ьг. 8, 1Н) 7,66 ((, 1=7,96 Гц, 1 Н) 7,52 (б, 1=8,84 Гц, I Н) 7,24 (з.
А* 1 Н) 7,17 (1, 1=8,21 Гц, 1
О Н) 6,62 (5, 1 Н) 3,81 (Ьг. 8.,
(З-трифторметилфенил)-амид 4- 2 Н) 3,23 (Ьг. 8., 2 Н) 3,17
фтор-2-метил-5-[6-(3- (з, 2 Н) 2,77 (Ьг. 8., 2 Н)
оксопиперазин-1 -илметил)пиримидин-4-илокси]-индол-1карбоновой кислоты 2,59 (з, 3 Н)
19-АЗ 0°~ЧуЬ λ-, у (ДМСО-бб) δ част./млн 10,98 (з, 1 Н) 8,65 (й, 1=1,01 Гц, 1 Н) 8,12 (з, 1 Н) 7,90 (й,7 = 8,7 Гц, 1 Н) 7,66, (1, 7 = 8,2 Гц, 1Н), 7,53 (т,2Н) 7,25 (з, 1 Н) 7,15 (т, 1 Н) 6,62 (з, 1 Н) 570,9
(З-трифторметилфенил)-амид 5-[6(4-ацети лпиперазин-1 -и лметил)пиримидин-4-илокси]-4-фтор-2метилпндол-1 -карбоновой кислоты 3,48-3,55 (Ьг. М, 8 Н) 2,58 (з, 3 Н) 2,40 (т, 2 Н) 2,00 (з, 3 Н)
19-АТ ОШ’ (ДМСО-йб) б част./млн 10,44 (з, 1 Н), 8,68 (й, 7=1,0 Гц, 1 Н), 8,29 (й, 526,1
к л ы Ν 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,09-8,17
н нМ (т, 2 Н), 7,98 - 8,06 (т, 1 Н), 7,58 (1, 7=9,9 Гц, 1 Н),
(4-фтор-З-трифторметилфенил)- 7,49 (й, 7-2.5 Гц, 1 Н), 7,10
амид 5-(6-{[{1Н-имидазол-2- - 7,20 (т, 4 Н), 6,81 (1.
ипметил)-амино]-метил)- 7=3,8 Гц, 1 Н), 3,94 (з, 2
пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты Н), 3,91 (з, 2 Н).
- 59 019681
19ли Χ°Χ0 У) X Х-СР, '-Ν^·1 (Л Ογθ ΗΝ^__ (З-трифторметилфенил)-амид 5-[6(4-изопропилкарбамоилпиперидин1 -илметил)-пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-бб) δ част./млн 10,39(5, 1 Н), 8,65 (4, 7=1,0 Гц, 1 Н), 8,29 (4, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,13 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 8,10 (з, 1 Н), 7,97 (4, 7=8,1 Гц, 1 Н), 7,64 ((, 7=8,1 Гц, 1 Н), 7,55 (4, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,47 7,52 (т,2Н), 7,13-7,18 (т, 1 Н), 7,04 (4, 7=0,8 Гц, 1 Н), 6,80 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 3,71 - 3,88 (т, 1 Н), 3,55 (5, 2 Н), 2,85 (4, 7=11,6 Гц, 2Н), 1,95-2,12 (т, 3 Н), 1,48 - 1,70 (т, 4 Н), 1,01 (4,7=6,6 Гц, 6 Н) 581,3
19- АУ Νγ хЧ о η Η ΟΑ=Ο (З-трифторметилфенил)-амид 5-{6[(2-метансульфонилэтиламино)метил] -пиримидин-4-илокси} индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4е) δ част./млн 10,30- 10,43 (т, 1 Н), 8,67 (5, 1 Н), 8,29 (4, 1=8,8 Гц, 1 Н), 8,13 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 8,10(5, 1 Н), 7,98 (4,1=8,8 Гц, 1 Н), 7,65 (1,1=8,1 Гц, 1 Н), 7,47 - 7,54 (т, 2 Н), 7,15 (44,1=8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 7,08 (в, 1 Н), 6,81 (4, 1=3,8 Гц, 1 Н), 3,80 (з, 2 Н), 3,22 -3,28 (т, 2 Н), 2,99 (8, 3 Н), 2,95 (1,1=6,7 Гц, 2 Н) 534,0
19ΑΨ Х?р:, Чн О Н 1 4-фтор-2-метил-(4-фтор-3трифторметилфенил)-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10,96 (Ьг. 8, 1Н) 8,64 (4, 1=1,01 Гц, 1 Н) 8,13 (44, 1=6,57, 2,53 Гц, 1 Н) 7,96 (44,1=4,67,3,41 Гц, 1 Н) 7,59 (1,1=9,73 Гц, 1 Н) 7,53 (4,1=8,84 Гц, 1 Н) 7,19 (а, 1 Н) 7,16(44,1=8,84, 7,58 Гц, 1 Н) 6,62 (з, 1 Н) 3,75 (з, 2 Н) 2,58(3, ЗН) 2,32 (з, 3 Н). 492,1
- 60 019681
19- АХ ΝΗ ОН? 1 4-фтор-2-мети л-(2-фтор-5 трифторметилфенил)-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (МеОЮ) &□ част./млн 8,63 (з, 1 Н) 8,40 (НН, 1=7,07, 2,02 Гц, 1 Н) 7,62 (5, 2 Н) 7,47 (0,1=10,11 Гц, 1 Н) 7,11-7,13 (т, 1 Н) 7,09 (0, 1=1,26 Гц, 1 Н) 6,55 (з, 1 Н) 3,84 (з, 2 Н) 2,65 (5, 3 Н) 2,44 (5, 3 Н) 492,4 I
19- ΑΥ ίΥ Ь ОН Н 4-фтор-(3-трифторметилфенил)амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-Об) δ част./млн 8,67 (з, 1 Н) 8,16 (а, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,07 (з, I Н) 7,97 (0,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,90 (0, 1=8,34 Гц, 1 Н) 7,58 (1, 3=7,96 Гц, 1 Н) 7,46 (0, 1=7,83 Гц, 1 Н) 7,14-7,30 (т, 2 Н) 6,84 (0,1=3,79 Гц, 1 Н) 4,03 (з, 2 Н) 2,58 <з, 3 Н). 460,0
19-ΑΖ ίΥ €0 Г < Ύν Чл н 5-(6-((3-ацетамидопирролидин-1 ил)метил)пиримидин-4-илокси)-Я(4-фтор-З -(трифторметил)фенил)- 1 Я-индол-1 -карбоксамид (ДМСО-ά^) δ част./млн 10,39 (к, 1 Н), 8,65 (з, 1 Н), 8,28 (0, 4=9,1 Гц, 1 Н), 8,08 - 8,14 (та, 2 Н), 7,95 - 8,05 (ш, 2 Н), 7,57 (1, 4=9,9 Гц, 1 Н), 7,49 (0, 4=2,5 Гц, 1 Н), 7,15 (00, 4=9,0, 2,4 Гц, 1 И), 7,10(з, 1 И), 6,80(0, 4=3,5 Гц, I Н), 4,09-4,22 (т, 1 Н), 3,62 - 3,77 (т, 2 Н), 2,67 - 2,77 (т, 2 Н), 2,39-2,48 (т, 2 Н), 2,022,16 (т, 1 Н), 1,77 (з, 3 Н), 1,50- 1,64 (т, 1 Н) 557,2
Пример 20.
20-А. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(6-метоксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К раствору (3-трифторметилфенил)амида 5-(6-метансульфонилметилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (230 мг, 0,46 ммоль) добавляют 1 мл метанола, затем в течение 5 мин порциями добавляют гидрид натрия (100 мг, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 ч и затем выливают в воду, экстрагируют с помощью ЕЮАс. Экстракт сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью КФХ (МеОН с добавлением 1% ХН4ОН/ДХМ от 0 до 5%) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 443,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,63 (к, 1Н), 8,36 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 7,95 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,90 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,58 (ΐ, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=2,27 Гц, 2Н), 7,12 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,00 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 6,76 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,50 (к, 2Н), 3,46 (к, 3Н).
- 61 019681
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название ’НЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
20-В \ 4^СРз О ОН А. (МеОО) δ част./млн 8,61 (й, 7=1,01 Гц, 1 Н), 8,36 (6, 7=8,84 Гц, 1 Н), 8,06 (з, 1 Н), 7,95 (й, 7=3,54 Гц, 1 И), 7,90 (4,7=8,34 Гц, 1 Н), 7,57 (1, 7=7,96 Гц, 1 Н), 7,42 (6, 7=2,27 Гц, 2 Н), 7,12 (йй, 471,1
(З-трифторметилфенил)-амид 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,04 (з, 1
5-(6- Н), 6,75 (й, 7=3,79 Гц, 1 Н), 4,55
изопропоксиметилпиримидин- (й, 2 Н), 3,73 (квинтет, 7=6,06
4-илокси)-индол-1 -карбоновой Гц, 1 Н), 1,20 (й, 7=6,06 Гц, 6
КИСЛОТЫ Н).
20-С 'О он 1 (ДМСО-й^) δ част./млн 10,40 (з, Ί 1 Н), 8,69 (й, 7=1,01 Гц, 1 Н), 8,29 (й, 7=8,84 Гц, 1 Н),8,108,12 (т, 2Н), 7,98 - 8,03 (т, 1Н), 7,55 -7,58 (т, 1 Н), 7,51 (й, 460,9
(4-фтор-З- трифторметилфенил)-амид 5- 7=2,27 Гц, 1 Н), 7,16 (йй, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,94 (й, 7=1,01 Гц, 1 Н), 6,82 (й, 7=3,79 Гц, 1 Н),
(б-метоксиметилпиримидин-4- илокси)-индол- 1-карбоновой 4,48 (8, 2 Н), 3,39 (8, 3 Н).
кислоты
20- Α СРз 0 О Н Р (ДМСО-йб) δ част./млн 10,28 (в, 460,9
ϋ 1 Н), 8,69 (й, 7=1,01 Гц, 1 Н), 8,27 (й, 7=9,09 Гц, 1 Н), 8,11 (й, 7=3,79 Гц, 1 Н), 7,94 (т, 1 Н),
1 7,71 (1,7=7,20 Гц, 1 Н), 7,47 -
(2-фтор-З- трифторметилфенил)-амид 5- 7,52 (т, 2 Н), 7,16 (йй, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,93 (й, 7=1,01 Гц, 1 Н), 6,82 (й, 7=3,79 Гц, 1 Н),
(6-метоксиметилпиримидин-4- илокси)-индол-1 -карбоновой 4,48 (з, 2 Н), 3,39 (з, 3 Н).
КИСЛОТЫ
Пример 21. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[6-(ацетиламинометил)пиримидин-4-илокси]индол-1карбоновой кислоты.
оА.
К раствору (3-трифторметилфенил)амида 5-(6-аминометилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (50 мг, 0,12 ммоль) и ТГФ (5 мл) добавляют ацетилхлорид (50 мг) и триэтиламин (50 мг). Раствор перемешивают при КТ в течение 10 мин и затем подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Органический слой дополнительно промывают рассолом. Затем органический слой сушат (Ца28О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 470,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ част./млн 8,61 (й, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,34 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,05 (8, 1Η), 7,93 (й, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,89 (й, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,56 (ΐ, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,39-7,45 (т, 2Н), 7,09 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,88 (8, 1Н), 6,73 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,40 (8, 2Н), 2,01 (8, 3Н).
Пример 22. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[6-(3,3-диметилуреидометил)пиримидин-4илокси] индол-1 -карбоновой кислоты.
К раствору (3-трифторметилфенил)амида 5-(6-аминометилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (50 мг, 0,12 ммоль), ТГФ (5 мл) и диметилкарбамилхлорида (50 мг) добавляют триэтиламин (50 мг). Через 10 мин раствор подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Органический
- 62 019681 слой отделяют и дополнительно промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 499,0 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,б0 (8, 1Н), 8,34 (6, Σ=9,09 Гц, 1Н), 8,0б (8, 1Н), 7,8б-7,95 (т, 2Н), 7,5б (ΐ, .Т=7,9б Гц, 1Н), 7,38-7,4б (т, 2Н), 7,09 (66, 1=9,09, 2,27 Гц, 1Н), б,83 (6, 1=1,01 Гц, 1Н), б,73 (6, Л=3,79 Гц, 1Н), 4,3б (8, 2Н), 2,89 (8, бН).
Пример 23. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[б-(метансульфониламинометил)пиримидин-4илокси]индол-1 -карбоновой кислоты.
К раствору (3-трифторметилфенил)амида 5-(б-аминометилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (100 мг, 0,23 ммоль) и ТГФ (5 мл) добавляют ангидрид метансульфоновой кислоты (87 мг, 0,5 ммоль) и пиридин (0,2 мл). Через 0,5 ч раствор подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Органический слой дополнительно промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью КФХ (ЕЮАс/гептан от 10 до 100%) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 505,8 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН) δ част./млн 8,б4 (6, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,3б (6, Σ=9,09 Гц, 1Н), 8,0б (8, 1Н), 7,95 (6, Σ=3,79 Гц, 1Н), 7,90 (6, Σ=8,34 Гц, 1Н), 7,58 (ΐ, Σ=8,08 Гц, 1Н), 7,43 (6, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 7,12 (66, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,10 (6, 1=1,01 Гц, 1Н), б,75 (6, Σ=3,79 Гц, 1Н), 4,34 (8, 2Н), 2,99 (8, 3Н).
Пример 24.
24-А. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(2-хлорпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К предварительно охлажденному (-78°С) раствору 2,2,б,б-тетраметилпиперидина (0,79 мл, 4,71 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют н-бутиллитий (1,7б мл, 2,5 М). Через 10 мин добавляют раствор 5-(2хлорпиримидин-4-илокси)-1Н-индола, получен, как описано в \УО 200б/034833, (0,771 г, 3,32 ммоль) в ТГФ (10 мл). Еще через 15 мин добавляют 3-(трифторметил)фенилизоцианат (0,88 мл, б,28 ммоль). Затем раствору дают постепенно нагреться до КТ. Через 1 ч раствор концентрируют и остаток переносят в ЕЮАс и промывают рассолом. Искомое соединение выделяют с помощью флэш-хроматографии (10-30% ЕЮАс/гептан).
МС (ИЭР) т/ζ 433,0 и 434,9 (М+1).
24-В. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(2-метилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К раствору (3-трифторметилфенил)амида 5-(2-хлорпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (пример 24-А, 0,150 г, 0,347 ммоль), Р6(1Ви3Р)2 (0,009 г, 0,017 ммоль) и ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона добавляют МеΖηС1 (0,35 мл, 2,0 М ТГФ). Затем раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до КТ ТГФ удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэшхроматографии (30-75% ЕЮАс/гептан), затем дополнительно очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 413,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6б) δ част./млн 10,38 (8, 1Н), 8,54 (6, Л=5,б Гц, 1Н), 8,29 (6, Σ=8,8 Гц, 1Н), 8,13 (6, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 7,97 (6, Σ=7,8 Гц, 1Н), 7,б5 (ΐ, Σ=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (8, 1Н), 7,48 (6, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,14 (66, Σ=9,0, 2,4 Гц, 1Н), б,84 (6, 1=5,8 Гц, 1Н), б,81 (6, 1=3,5 Гц, 1Н), 2,43 (8, 3Н).
- б3 019681
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название 'Н ЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
24- V (ДМСО-4б) 5 част./млн 455,1
С 10,4 (з, 1 Н), 8,57 (4, 7=5,8
0 Ύ Т /л <+-Ν Гц, 1 Н), 8,29 (4,7=9,1 Гц, 1 Н), 8,13 (4,7=3,5 Гц, 1 Н), 8,10 (з, 1 Н), 7,97(4,
о н 7=8,6 Гц, 1 Н), 7,65 (1,
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(2- 7=8,0 Гц, 1 Н), 7,47 - 7,54
изобутилпиримидин-4-илокси)- (щ, 1 Н), 7,48 (4,7=2,5 Гц,
индол-1-карбоновой кислоты 1 Н), 7,14 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,83 (4,7=5,8 Гц, 1 Н), 6,80 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 2,56 (4,7=7,1 Гц, 2 Н), 2,00-2,13 (т, 1 Н), 0,84 (4, 7=6,8 Гц, 6 И)
24- (ДМСО-4б) δ Пчаст./млн 495,2
ϋ 10,38 (8, 1 Н), 8,56 (4, 7=5,8 Гц, 1 Н), 8,28 (4,
'Ζ'Ν 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,13 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 8,10(3, 1 Н), 7,98 (4,7=8,1 Гц, 1 Н),
0 Η 7,50 (4, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,48
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(2- (4,7=2,3 Гц, 1 Н), 7,14(44,
циклогексилметилпиримидин-4- 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,82 (4,
илокси)-индол-1 -карбоновой 7=5,8 Гц, 1 Н), 6,80 (4,
КИСЛОТЫ 7=3,5 Гц, 1 Н), 2,57 (4, 7=7,3 Гц, 2 Η), 1,70 - 1,83 (т, 1 Н), 1,52 - 1,65 (т, 6 Н), 1,08- 1,19 (т, 2 Н), 0,86 -0,98 (т, 2 И)
24-Е 1 оЪ (СОС13) б част./млн 8,69 1 (4, 7=0,8 Гц, 1 Н), 8,23 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 7,86 (з, 1 Н), 7,78 (4, 7=8,1 Гц, 1 И), 413,1
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(6- метилпиримидин-4-илокси)-индол- 7,60 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 7,50 - 7,58 (т, 2 Н), 7,44 - 7,49 (т, 1 Н), 7,41 (4,7=2,3 Гц,
1-карбоновой кислоты 1 Н), 7,16 (44,7=8,9, 2,3 Гц, 1 И), 6,76 (з, 1 Н), 6,72 (4, 7=3,4 Гц, 1 Н), 2,52 (з, 3 Н)
24-Е к γ ΌΟ . \ 0Ν О Н (ДМСО-4б) б част./млн 10,38 (я, 1 Н), 8,64 (4, 7=1,0 Гц, 1 Н), 8,28 (4, 7=9,0 Гц, 1 Н), 8,13 (4, 7=3,7 Гц, 1 Н), 8,10(з, 1 455,1
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(6- Н), 7,97 (4, 7=8,6 Гц, 1 Н), 7,65 (1,7=8,0 Гц, 1 Н), 7,47
изобутилпиримидин-4-илокси)- -7,53 (т, 2 Н), 7,14 (44,
индол-1-карбоновой кислоты 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,94 (4, 7=0,9 Гц, 1 Н), 6,80 (4, 7=3,4 Гц, 1 Н), 2,57 (4, 7=7,1 Гц, 2 Н), 2,00-2,18 (т, 1 Н), 0,90 (4,7=6,7 Гц, 6 Н)
Пример 25. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(2-гидроксиметилпиридин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
25-А. трет-Бутиловый эфир 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.
- 64 019681
4-Хлорпиридин-2-карбонилхлорид гидрохлорид (публикация Огд. Ргос. Кек. Эеу. 2002, 6, 777) (17,0 г, 81,3 ммоль) переносят в ТГФ (200 мл) и порциями добавляют трет-бутоксид натрия (23,4 г, 243,5 ммоль). Через 1,5 ч смесь разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют с помощью ЕΐОΑс (2x500 мл). Объединенные органические слои сушат (Ыа28О4), фильтруют и затем концентрируют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (10-30% ЕΐОΑс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 213,9 и 215,9 (М+1).
25-В. трет-Бутиловый эфир 4-(1Н-индол-5-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
5-Гидроксииндол (100 мг, 0,72 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (160 мг, 0,72 ммоль) и карбонат цезия (245 мг, 0,72 ммоль) объединяют в ДМСО (1,5 мл) и нагревают при 105°С в течение 3 ч в герметизированной пробирке. Реакционную смесь охлаждают до КТ и подвергают распределению между ЕΐОΑс и рассолом. Органический слой отделяют, сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ (от ЕΐОΑс/гептаны 2:8 до ΕίΌΑ^ и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 311,1 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ част./млн 11,29 (Ьг. к., 1Н), 8,50 (6, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,50 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,46 (ΐ, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,37 (т, 2Н), 7,07 (66, 1=5,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,91 (66, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,47 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 1,51 (к, 9Н).
25-С. трет-Бутиловый эфир 4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты.
Раствор н-бутиллития (0,75 мл, 1,20 ммоль, 1,6 М в гексанах) добавляют к предварительно охлажденному (-78°С) раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,22 мл, 1,30 ммоль) и ТГФ (5 мл). Через 15 мин добавляют раствор 4-(1Н-индол-5-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (310 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ (2 мл). Еще через 0,5 ч добавляют 3-трифторметилфенилизоцианат (0,27 мл, 2,00 ммоль). Затем реакционной смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение 3 ч. Затем реакционную смесь подвергают распределению между ЕΐОΑс и буферным раствором с рН 7. Органические вещества отделяют и сушат над безводным Ыа28О4. После концентрирования остаток очищают с помощью КФХ (от ЕΐОΑс/гептаны 1:9 до ЕΐОΑс/гептаны 7:3) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 498,2 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, С1ХС1;) δ част./млн 8,41-8,47 (т, 1Н), 8,37 (к, 1Н), 8,34 (6, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,97 (к, 1Н), 7,85 (6, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,73 (6, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,63 (6, 1Н), 7,57 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,46-7,51 (т, 1Н), 7,38 (6, 1Н), 7,13 (66, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,92 (66, 1=5,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,69 (6, 1=3,8 Гц, 1Н), 1,60 (к, 9Н).
25-Ό. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(2-гидроксиметилпиридин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты (400 мг, 0,80 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) при 0°С и затем добавляют алюмогидрид лития (2,4 мл, 2,40 ммоль, 1,0 М раствор в эфире). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч, затем реакцию останавливают и подвергают распределению между ЕΐОΑс и насыщенным водным раствором ХН4С1. Органические вещества сушат над безводным Ыа28О4, очищают с помощью КФХ (от ЕΐОΑс/гептаны 3:7 до ΕΐΌΑφ и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества (182 мг, 53%).
МС (ИЭР) т/ζ 428,1 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ част./млн 10,39 (к, 1Н), 8,29-8,37 (т, 2Н), 8,15 (6, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,09 (к, 1Н), 7,98 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (6, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,47 (6, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,13 (66, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,92 (6, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,77-6,85 (т, 2Н), 5,35 (ΐ, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,49 (6, 1=5,8 Гц, 2Н).
- 65 019681
Пример 26.
26-А. 4-[1-(3-Трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиридин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
Метансульфонилхлорид (0,2 мл, 2,46 ммоль) при КТ добавляют к раствору (3трифторметилфенил)амида 5-(2-гидроксиметилпиридин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты, соединения примера 25-Ό (700 мг, 1,64 ммоль) и триэтиламина (0,7 мл, 4,92 ммоль) в ДХМ (50 мл). Через 1 ч реакционную смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой отделяют, сушат над безводным Ыа28О4, концентрируют, затем очищают с помощью КФХ (от ЕЮАс/гептаны 2:4 до ЕЮАс/гептаны 9:1) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 506,0 (М+1).
26-В. (З-Трифторметилфенил)амид 5-[2-(изопропиламинометил)пиридин-4-илокси]индол-1карбоновой кислоты.
Раствор 4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиридин-2-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (150 мг, 0,30 ммоль) и изопропиламин (5 мл) перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ΝΗ4ΟΗ) и получают (3трифторметилфенил)амид 5-[2-(изопропиламинометил)пиридин-4-илокси] индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 469,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,25-8,37 (т, 2Н), 7,97 (8, 1Н), 7,88 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,80 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,48 (ί, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,30 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,00 (άά, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,90 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,81 (άά, 1=5,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,66 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,01 (8, 2Н), 3,09-3,18 (т, 1Н), 1,18 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н).
- 66 019681
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название ’НЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
26-С рс (МеСЮ) 5 част./млн 8,23 - 8,33 (ш, 2 Н), 7,97 (5, 1 Н), 7,87 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,80 (4, 467,2
ΝΗ ОН А 7=8,3 Гц, 1 Н), 7,48 (1, 7=8,1 Гц, 1 Н), 7,35 (4,
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(2- 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,30 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,00 (44,
циклопропиламинометилпиридин-4- 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,90
илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (4, 7=2,3 Гц, 1 Н) 6,78 (44,7=5,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,66 (4,7=3,5 Гц, 1 Н), 3,99 (5, 2 Н), 2,28 - 2,38 (Ш, 1 Н), 0,44 - 0,59 (т, 4 Н).
26-0 ΝΗ 0 Н | (ΜβΟϋ) δ част./млн 8,24-8,33 (т, 2 Н), 7,97 (з, 1 Н), 7,87 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,81 (4, 7=8,1 Гц, 1 Н), 7,48 (1, 7=8,0 Гц, 1 Н), 7,35 (4, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,30 (4, 441,2
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(2-
метиламинометилпиридин-4-илокси)- 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,00 (44,
индол-1-карбоновой кислоты 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,89 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 6,75 (44, 7=5,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,66 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 3,73 (з,2 Н), 2,33 (з, 3 Н).
26-Е О°ОЗ гл Ν1, 0 Н О (ΜβΟϋ) δ част./млн 8,28 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,21 (4,7=5,8 Гц, 1 Н), 7,97 (з, 1 Н), 7,87 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,81 (4, 7=8,1 Гц, 1 Н), 7,48 (1, 497,3
(З-трифторметилфенил)-амид 5-(2- 7=8,1 Гц, 1 Н), 7,35 (4,
морфолин-4-илметилпиридин-4- 7=7,3 Гц, 1 Н), 7,29 (4,
илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты 7=2,3 Гц, 1 Н), 6,95 7,03 (т, 2 Н), 6,75 (44, 7=5,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,66 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 3,52 -3,58 (т, 4 Н), 3,47 (з, 2 Н), 2,31 - 2,41 (т, 4 Н).
- 67 019681
26-Р П'°'Оэ юс /—\ ) Ой (ΜβΟϋ) δ част./млн 8,22 - 8,32 (ш, 2 Н), 7,97 (з, 1 Н), 7,87 (ά, 7=3,5 Гц, 1 Н), 7,80 (4, 7=8,1 Гц, 1 Н), 7,48 (ι, 7=8,0 Гц, 1 Н), 7,35 (4, 511,2
(З-трифторметилфенил)-амид 5-{2- 7=8,6 Гц, 1 Н), 7,29 (4,
[(тетрагидропиран-4-иламино)- 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,00 (44,
мети л]-пиридин-4-и локси} -индол-1 - 7=9,0,2,4 Гц, 1 Н), 6,91
карбоновой кислоты (4,7=2,3 Гц, 1 Н), 6,76 (44,7=5,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,66 (4,7=3,5 Гц, 1 Н), 3,78 - 3,88 (т, 4 Н), 3,24 - 3,32 (т, 2 Н), 2,59 -2,74 (т, 1 Н), 1,68 - 1,82 (т, 2 Н), 1,26 - 1,41 (т, 2 Н).
26-0 гл ΝΗ О Н (МеОЭ) 6 част7млн 8,21 - 8,33 (т, 2 Н), 7,97 (8, 1 Н), 7,87 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,81 (4, 7=8,1 Гц, 1 Н), 7,49 (1, 7=8,1 Гц, 1 Н), 7,35 (4, 471,3
(З-трифторметилфенил)-амид 5-{2- 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,30 (4,
[(2-гидроксиэтиламино)-метил]- 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,00 (44,
пиридин-4-илокси} -индол-1 - 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,92
карбоновой кислоты (4, 7=2,5 Гц, 1 Н), 6,74 (44, 7=5,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,66 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 3,75 (5, 2 Н), 3,55 ((, 7=5,6 Гц, 2 Н), 2,63 («, 7=5,6 Гц, 2 Н).
26-Н О н 1 (МеОО) δ част./млн 8,16 - 8,32 (т, 2 Н), 7,95 (44,7=6,3, 2,8 Гц, 1 Н), 7,77 - 7,87 (т, 2 Н), 7,18-7,32 (т, 2 Н), 6,99 (44, 7=8,8, 2,3 Гц, 1 И), 6,89 (4,7=2,3 Гц, 1 459,1
(4-фтор-3-трифторметилфенил)-амид
5-(2-метиламинометилпиридин-4- Н), 6,73 (44,7=5,8, 2,3
илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты Гц, 1 Н), 6,65 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 3,67 (8, 2 Н), 2,29 (з, 3 Н).
Пример 27.
27-А. (4-Фтор-3 -трифторметилфенил)амид (6-тетразол-2-илметилпиримидин-4-илокси)индол-1 - карбоновой кислоты.
К раствору 1Н-тетразола (48 мг, 0,68 ммоль) в ДМФ (3 мл) при 0°С добавляют ЫаН (27 мг, 0,68 ммоль). Через 30 мин добавляют 6-[1-(4-фтор-3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]пиримидин-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (300 мг, 0,57 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до КТ и затем перемешивают в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (2 мл), затем ЕЮАс (4 мл). Слои разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х). Объединенные органические вещества выпаривают, сушат и получают неочищенный продукт. Остаток очищают с помощью КФХ на силикагеле (элюирование в градиентном режиме: от 100% ДХМ до 98% ДХМ - 2% МеОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 499,1 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,78 (8, 1Н), 8,63 (ά, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,35 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,05 (άά, 1=6,06, 2,53 Гц, 1Н), 7,93 (ά, 1=3,79 Гц, 2Н), 7,42 (ά, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,36 (ΐ, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,11 (άά, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 6,88 (8, 1Н), 6,75 (ά, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,03 (8, 2Н).
- 68 019681
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название 'Н ЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
27-В (МеОЭ) δ част./млн 9,33 (5, 1 Н) 499,1
•О θΑ ССср3 8,62(6,1=1,01 Гц, 1 Н) 8,34 (4, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,04 (64, 1=6,32,
Αν оЪ 2,78 Гц, 1 Н) 7,92 (6, 1=3,79 Гц, 2 Н) 7,41 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,35 (1,
ν=ν 1=9,60 Гц, 1 Н) 7,10 (44, 1=8,97,
(4-фтор-З-трифторметилфенил)- 2,40 Гц, 1 Н) 6,97 (5, 1 Н) 6,74 (4,
амид 6-тетразои-1илметилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты 1=3,79 Гц, 1 Н) 5,82 ($, 2 Н)
27-С ίίΝγ°ΤχΑ хС Α Αν Лср] (МеОО) δ част./млн 8,53 (6,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,22 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 7,94 (44,7=6,19, 2,65 Гц, 1 Н) 7,79 525,9
к Ч Ча - 7,84 (ш, 2 Н) 7,22 - 7,28 (т, 2 Н)
ΑΝ О н 6,96 (44,7=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 6,61
0 (т, 2 Н) 6,34 (з, 1 Н) 5,04 (з, 2 Н) 2,17(5, 3 И) 1,91 (5,3 Н)
(4-фтор-З-трифторметилфенил)амид 6-(2,4-диметилимидазол-1илметил)-пиримидин-4*илокси]* индол-1-карбоновой кислоты
27-Э (ДМСО-4б) δ част./млн 10,39 (5, 1 498,0
Νγ Αν АСРз Н), 8,58 - 8,77 (т, 2 Н), 8,23 - 8,32 (т, 1 Н), 8,07 - 8,15 (т, 2 И), 7,96
Αν 00 - 8,05 (т, 2 Н), 7,57 (1, 7=9,7 Гц, 1 Н), 7,49 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,14 (44,
N=7 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,87 (4, 7=1,0
(4-фтор-З-трифторметилфенил)- Гц, 1 Н), 6,80 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н),
амид 5-(6-( 1,2,4]триазол-1 илметил пири мидин-4-илокси)нндол-1 -карбоновой кислоты 5,56(5, 2 Н)
27-Е САХ> о (ΜεΟϋ) & част./млн 8,64 (6,7=1,01 Гц, 1 Н), 8,30 (4,7=8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (64, 7=7,07, 2,02 Гц, 1 Н), 7,91 (6, 7=3,54 Гц, 1 Н), 7,80 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н), 7,56 (6, 7=1,77 Гц, 1 Н), 7,56 - 7,62 (т, 1 Н), 7,44 ((, 7=9,35 496,9
А -А
(2-фтор-5-трифторметилфенил)амид 5 -(6-пиразол-1 илметилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты Гц, 1 Н), 7,37 (6, 7=2,27 Гц, 1 Н), 7,07 (64,7=8,97, 2,40 Гц, 1 И), 6,75 (6, 7=3,79 Гц, 1 Н), 6,37 (I, 7=2,15 Гц, 1 Н), 6,39 (з, 1 Н), 5,45 (з, 2 Н).
27-Р САЛ -нА о н р (МеОЕ>) δ част./млн 8,66 (з, 1 Н), 8,31 (4,7=9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (44, 7=6,95, 2,15 Гц, 1 Н), 7,92 (6, 7=3,79 Гц, 1 Н), 7,80 (з, 1 Н), 7,60 (т, 1 Н), 7,40 (6, 7=2,53 Гц, 1 Н), 7,45 (¢, 7=9,35 Гц, 1 Н), 7,20 - 7,21 (т, 1 Н), 7,09 (66, 7=9,09, 2,27 Гц, 496,9
А
(2-фтор-5-трифторметилфенил)- 1 Н), 7,02 (з, 1 Н), 6,75 (4, 7=3,79
амид 5-(6-имидазол-1ил метил пиримиди н-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты Гц, 1 Н), 6,63 (з, 1 Н), 5,33 (з, 2 Н).
- б9 019681
27-0 (ДМСО-46) 6 част./млн 10,39 (Ьг. 3., 1 Н), 8,70 (4,2=1,0 Гц, 1 Н), 512,0 1
8,27 (4,2=8,8 Гц, 1 Н), 8,08 - 8,14 (т, 2 Н), 7,95 - 8,04 (т, 1 Н), 7,57
0 Н
(ί, 2=9,7 Гц, 1 Н), 7,47 (4, 2=2,5 Гц,
Υν Η,Ν 1 Н), 7,12 (44, 2=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,79 (4,2=3,5 Гц, 1 Н), 6,66(4,
(4-фтор-З-трифторметилфенил)- 2=1,3 Гц, 1 Н), 6,50 (4,2=0,8 Гц, 1 Н), 6,44 (4, 2=1,5 Гц, 1 Н), 5,37 -
амид з-[0-(2 амино-имидазол-1 - 5,46 (т, 2 Н), 5,05 (5, 2 Н)
илметил )-пирим ИДИН-4-ИП0КСИ]· индол-1‘карбоновой кислоты
27-Н От (анетон-46) δ част./млн 10,66 (з, 1 513,9
ίί Ύ I И) 9,19 (5, 1 Н) 8,98 (4, 2=9,09 Гц, 1
Ха Ν \Ν Н) 8,80 (44, 2=6,32, 2,53 Гц, I Н)
Ζ'Ν 8,76 (4, 2=3,79 Гц, 1 Н) 8,68 (44,
0 Н 2=8,84, 3,79 Гц, I Н) 8,03 (4, 2=2,27
ν~ν Гц, 1 Н) 7,99 (1, 2=9,73 Гц, 1 Н)
(4-фтор-З-трифторметилфенил)- 7,73 (44, 2=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,63
амид 6-(5-метилтетразол-1- (з, 1 Н) 7,30 (4, 2=3,79 Гц, 1 Н) 6,37
илметил)-пиримидин-4-илокси]индол-Ι-карбоновой кислоты (з, 2 Н) 3,20 (з, 3 Н).
27-1 ν ичг (ацетон-46) δ част./млн 10,67 (з, 1 513,9
(ί Ύ I Н) 9,24 (з, 1 Н) 9,01 (4, 2=9,09 Гц, 1
Ν.Α Н) 8,83 (44, 2=6,32, 2,53 Гц, 1 Н)
См. N N 8,78 (4, 2=3,79 Гц, 1 Н) 8,72 (44,
0 н 2=8,08, 3,79 Гц, 1 Н) 8,01 - 8,07 (т,
1 Н) 8,06 (4, 2=2,02 Гц, 1 Н) 7,76 (44,2=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,51 (8, 1
(4-фтор-З -тр ифтормети лфенил )- Н) 7,34 (4, 2=3,54 Гц, 1 Н) 6,57 (8, 2
амид 6-(5-метилтетразол-2илметил)-пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты Н) 3,09 (з, 3 Н).
27-7 О ' ζγ % -- 64 р ζ 0 (ДМСО-46) δ част./млн 10,38 (Ьг. 5., 1 Н), 8,70 (4, 1=1,0 Гц, 1 Н), 514,0
8,29 (4,1=9,1 Гц, 1 Н), 8,06 - 8,17
Υ-Ν о н (т, 2 Н), 7,96 - 8,05 (т, 1 Н), 7,57 (1, 3=9,9 Гц, 1 Н), 7,50 (4, 3=2,5 Гц, 1 Н), 7,15 (44, 3=9,0, 2,4 Гц, 1 Н),
Ν Ν /^= Ν
η2ν 6,77 - 6,88 (т, 4 Н), 5,50 (з, 2 Н)
(4-фтор-З-трифторметилфенил)амид 5-[6-(5-амино-тетразол-1илметил)-пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты
- 70 019681
27-К У ,Ν А > N О Н Ν=( νη2 (4-фтор-З-трифторметилфенил)амид 5-[6-(5-амино-тетразол-2илметил)-пиримидин-4-нлокси]индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-йб) δ част./млн 10,40 (з, 1 Н), 8,70 (4, 7-1.0 Гц, 1 Н), 8,28 (4, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,11 (4, 7=3,8 Гц, 2 Н), 7,95 - 8,06 (т, 1 Н), 7,57 (1, 7=9,9 Гц, I Н), 7,51 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,16 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,00 (з, 1 Н), 6,81 (4, 7=3,3 Гц, 1 Н), 6,08 (4, 7=5,3 Гц, 1 Н), 5,76 <з, 2Н) 514,0
27-Ь л Α (ДМСО-46) δ част./млн 8,69 (4, 1 Н), 8,28 (4, 7-8,8 Гц, 1 Н), 8,13 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 8,08 - 8,11 (ш, 1 Н), 480,0
1 -Ν 7,95 - 8,00 (ш, 1 Н), 7,88 (8, 2 Н),
N % О Н 7,65 (1, 7=8,0 Гц, 1 Н), 7,47 - 7,54
Ν=/ (т, 2 Н), 7,14(44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1
(З-трифторметилфенил)-амид 5- Н), 6,80 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 6,70 (4,
(6-(1,2,3]триазол-2илметилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты 7=0,8 Гц, 1 Н), 5,80 (з, 2 Н)
27-М ίίΝΎ°ΤΧ^ /χ (ДМСО-46) δ част./млн 10,39 (з, 1 Н), 8,70 (4, 7=1,0 Гц, 1 Н), 8,28 (4, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,25 (4,7=0,8 Гц, 1 480,0
У хХ Н), 8,13 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 8,08 -
νΑ о н 8,11 (т, 1 Н), 7,95 - 8,01 (т, 1 Н),
ν=ν 7,80 (4, 7=1,0 Гц, 1 Н), 7,65 ((,
(З-трифторметилфенил)-амид 5- 7=8,0 Гц, 1 Н), 7,47 - 7,53 (т, 2 Н),
(6-[1,2,3]триазол-1- 7,15 (44,7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,87
илметилпиримидин-4-илокси)- (4,7=0,8 Гц, 1 Н), 6,81 (4, 7=3,5 Гц,
индол-1-карбоновой кислоты 1 Н), 5,77 (з, 2 Н)
27-Ν ίι Ί Η . 1 ? пА --а УА-^ (Μβθϋ)δ част./млн 8,62 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 8,32 (4,7=9,09 Гц, 1 Н) 8,05 (44,7=6,19, 2,65 Гц, 1 Н) 7,90 526,9
Ун Ζν - 7,95 (т, 2 Н) 7,34 - 7,39 (т, 2 Н)
N ОН 7,22 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,05 (44,
Λν 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,94 (з, 1 Н)
6,73 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 5,46 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н} 4,37 (з, 2 Н) 3,63 (з,
(4-фтор-З-трифторметилфенил)амид 6-[(1-метил-1Н-пиразол-3иламино)-метил]-пиримидин-4илокеи} -индол-1 -карбоновой 3 Н)
КИСЛОТЫ
Пример 28.
28-А. 4-[1-(3-Трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиридин-2-карбоновая кислота.
Раствор трет-бутилового эфира
4-[1-(3 -трифторметилфенилкарбамоил) -1Н-индол-5 илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (1 г, 2,01 ммоль) и ТФК (20 мл) перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 442,0 (М+1).
28-В. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
Смесь 4-[1-(3 -трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5 -илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,27 ммоль), ДХМ (3 мл) и триэтиламина (0,11 мл, 0,81 ммоль) перемешивают при 0°С и добавляют оксалилхлорид (0,27 мл, 0,54 ммоль, 2,0 М раствор в ДХМ). Через 30 мин добавляют избыток метиламина (2,0 М раствор в ДХМ). Еще через 30 мин реакционную смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором №1НСО3. Органический слой отделяют и сушат над безводным №ь8О.3. После концентрирования остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10
- 71 019681
100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% NН4ΟН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 455,2 (Μ+1).
Ή ЯМР (400 МГц, \1еО1)) δ част./млн 8,36 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,29 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,97 (к, 1Н), 7,87 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,81 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,47-7,52 (т, 1Н), 7,45 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,35 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,31 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,01 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,96 (бб, 1=5,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,66 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 2,83 (к, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название 'н ЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) 1 т/ζ (М + 1)
28-С га (МеСЮ) 8 част./млн 8,42 (4, 7=5,6 Гц, 1 Н), 8,31 (4, 7-9,1 Гц, 1 Н), 7,97 (з, 1 Н), 7,87 (4, 521,1
Т И 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,81 (4,7=8,3
° Н Гц, 1 Н), 7,56(4,7=2,3 Гц, 1
Λν Н), 7,48 ((,7=8,1 Гц, 1 Н), 7,40
(4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,30 - 7,38 (т, 2 Н), 6,98 - 7,06 (т, 2 Н),
(З-трифторметилфенил)-амид 5- 6,67 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 6,55 (4,
[2-(1-метил-1 Н-пиразол-3илкарбамоил)-пиридин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты. 7=2,5 Гц, 1 Н), 3,73 (в, 3 Н).
28-И (МеСЮ) б част./млн 8,36 (ά, 538,2
V θΎ ^СРэ 1 н 7=5,6 Гц, 1 Н), 8,29 (4,7=9,1 Гц, 1 Н), 7,97 (8, 1 Н), 7,86 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,81 (4, 7=8,1
т о о Гц, 1 Н), 7,43 - 7,52 (т, 2 И), 7,27 - 7,38 (т, 2 Н), 6,93 - 7,04 (т, 2 Н), 6,66 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 3,46 (1, 7=6,7 Гц, 2 Н), 2,64 ((, 7=6,7 Гц, 2 Н), 2,54'(Ьг.®.,
(З-трифторметилфенил)-амид 5[2-(2-п иррол идин-1 илэтилкарбамоил)-пиридин-4илокси]-индол-1 -карбоновой 4Н), 1,64 - 1,77 (т, 4 Н).
КИСЛОТЫ
28-Е га Г К^СРз (Α' ΝΗ; О Н (З-трифторметилфенил)-амид 5(2-карбамоилпиридин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 10,42 (з, 1 Н), 8,51 (4,7=5,6 Гц, 1 Н), 8,35 (4,7=8,8 Гц, 1 Н), 8,17 (4, 7=3,8 Гц, 1 И), 8,10 (8, 2 Н), 7,98 (4, 7=8,3 Гц, 1 Н), 7,59 7,73 (т, 2 Н), 7,45 - 7,58 (т, 2 Н), 7,38 (4, 7=2,5 Гц, 1 Н), 7,11 - 7,25 (т, 2 И), 6,83 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н). 441,0
28-Г Πο€0 га ЕЛ-СР3 (ДМСО-46) δ част./млн 10,42 (з, 1 Н), 8,72 (4, 7=5,1 Гц, 1 Н), 8,49 (4, 7=5,6 Гц, 1 Н), 8,34 (4, 481,0
7=8,8 Гц, 1 Н), 8,17 (4,7=3,8
о<р о Н А Гц, 1 Н), 8,10 (8, 1 Н), 7,98 (4, 7=8,1 Гц, 1 Н), 7,65 (1,7=8,0 Гц, 1 Н), 7,45 - 7,54 (т, 2 Н),
(З-трифторметилфенил)-амид 5- 7,37 (4, 7=2,5 Гц, 1 Н), 7,12 -
(2- 7,23 (т, 2 Н), 6,83 (4, 7=3,5 Гц,
циклопропилкарбамоилпиридин- 1 Н), 2,79-2,90 (т, 1 Н), 0,66
4-илокси)-индол-1-карбоновой (4, 7=9,3 Гц, 4 Н)
КИСЛОТЫ
- 72 019681
28-С ζ,, Ах Аа (ДМСО-О*) δ част./млн 10,44 483,1
ίη I А Ск (Ьг. 8., 1 Н), 8,41 - 8,54 (гл, 3
Н), 8,16 (ά, 7=3,8 Гц, 1 Н), 8,07
1 н (з, 1 Н), 7,87 (Ьг. 8., 1 Н), 7,54
о Ν 0 Н (Ьг. 8., 1 Н), 7,46 (Ьг. 8., 1 Н),
Λ 7,26-7,41 (тп, 2 Н), 7,17 (00, 7=6,2, 1,6 Гц, 1 Н), 7,06-7,14
(З-трифторметилфенил)-амид 5- (τη, 1 Н), 6,71 (Ьг. 8., 1 Н), 4,00
(2-изопропнлкарбамоилпиридин- -4,11 (т, 1 Н), 1,16(4,7=6,6
4-илокси)-индол-1-карбоновой Гц, 6 Н)
КИСЛОТЫ
28-Н X-,. χΟχχ- (ДМСО-йб) δ част./млн 10,49 (ε, 499,1
ίιΓ Ι А СК 1 Н), 8,63 - 8,7! (т, 1 Н), 8,52
Ν-,Α 4 (0, 7=5,8 Гц, 1 Н), 8,41 (4, 7=9,1
1 н Рн 3 Гц, 1 Н), 8,21 (й, 7=3,8 Гц, 1
ο' 'Ν 0 н Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,95 (0,7=8,3
А Гц, 1 Н), 7,60 (1, 7=8,0 Гц, 1 Н),
(З-трифторметилфенил)-амид 5- 7,50 (а, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,43 (0,
[2-(2-метоксиэтилкарбамоил)- 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,39 (0, 7=2,5
пиридин-4-илокси]-индол-1- Гц, 1 Н), 7,19 (аа, 7=5,7, 2,7 Гц,
карбоновой кислоты 1 Н), 7,14 (аа, 7=8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,77 (а, 7=3,5 Гц, 1 Н), 3,40 - 3,46 (т, 4 Н), 3,28-3,38 (т, 3 Н).
28-1 ίιΓ I Ас% (ДМСО-06) δ част./млн 10,50 (з, 1 Н), 8,90 (а, 7=8,3 Гц, 1 Н), 495,1
ЬгК 4 8,52 (ά, 7=5,6 Гц, 1 И), 8,40 (О,
1 н %А 3 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,21 (0,7=3,5
θ'-Д ъ о Н Гц, 1 Н), 8,11 (з, 1 Н), 7,96(0, 7=8,3 Гц, 1 Н), 7,61 ((, 7=8,0 Гц, 1 Н), 7,49 (0,7=2,3 Гц, 1
(З-трифторметилфенил)-амид 5- Н), 7,44 (0,/=7,6 Гц, 1 Н), 7,37 ((1 7=2 5 Гц 1 Н) 7 10-721
(2-циклобутилкарбамоилпиридин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (т, 2 И), 6,78 (0,7=3,5 Гц, 1 Н), 4,32-4,45 (т, 1 Н), 2,09 - 2,21 (т, 4 Н), 1,59 - 1,71 (т, 2
Н).
28-7 Ζχ Ах пл Т Аск (ДМСО-Об) δ част./млн 10,46 (Ьг. 5., 1 Н), 8,80 (1, 7=6,1 Гц, 1 513,1
Ν.Κ 4 Н), 8,51 (0,7=5,6 Гц, 1 Н), 8,38
1 н (0,7=9,1 Гц, 1 Н), 8,18(0,7=3,3
θ С 0 Н Гц, 1 Н), 8,10 (з, 1 И), 7,96 (0,
\ 7=7,8 Гц, 1 И), 7,62 (Г, 7=8,0
(З-трифторметилфенил)-амид 5[2-(3-метоксипропилкарбамоил)пиридин-4-илокси] -индол-1 карбоновой кислоты Гц, 1 Н), 7,51 (0,7=2,3 Гц, 1 Н), 7,46(0, 7=7,1 Гц, 1 Н), 7,38 (0,7=2,5 Гц, 1 Н), 7,12 - 7,20 (тп, 2 Н), 6,80 (0, 7=3,5 Гц, 1 Н), 3,26 - 3,37 (т, 6 Н), 3,22 (з,
3 Н).
28-К ΖΧ.Χ°-Χ А I Р Ла-кк А А'ср, (ацетонитрил-Оз) част./млн 8,84 (з, 1 Н) 8,49 (0, 7=6,06 Гц, 1 Н) 8,08(з, 1 Н) 7,87 (з, 1 Н) 516,9
7,63 - 7,68 (тп, 2 Н) 7,54 -
3 7,58(гп, 1 Н) 7,14 (00,7=8,97,
Ст N О н 7,71 Гц, 1 Н) 7,01 - 7,07 (т, 2
ζο Н) 6,61 (з, 1 Н) 3,70 (з, 3 Н)
3,28 -3,34 (т, 3 Н) 2,66 (з, 3
(З-трифторметилфенил)-амид 4- Н)
фтор-5-[2-
(метоксиметилкарбамоил)пиридин-4-илокси]-2-метилиндол- 1-карбоновой кислоты
28-Ь Р (ацетонитрил-03) δ □част./млн 486,9
XX А- 8,83 (Ьг. 8, 1 Н) 8,36 (0, 7=5,81
АГ Ак ΚΝ Гц, 1 И) 7,97 (з, 2 Н) 7,77 (0,
Ν-^Α 1 н 7=8,34 Гц, 1 Н) 7,53 (0, 7=8,08 Гц, 2 Н) 7,44 (0,7=7,58 Гц, 1
О Н Н) 7,38 (0,7=2,53 1 Н) 6,93 7,07 (т, 2 Н) 6,48 (з, 1 Н) 2,79
4-фтор-2-метил-(3 трифторметилфенил)-амид 5-(2метилкарбамоилпиридин-4илокси)-индол-1 -карбоновой (т, 3 Н) 2,54 (з, 3 Н)
КИСЛОТЫ
- 73 019681
Пример 29.
(3-Трифторметилфенил)амид 4-фтор-5-(2-гидроксиметилпиридин-4-илокси)-2-метилиндол-1карбоновой кислоты.
Е
Соединение примера 28-Κ (960 мг, 1,86 ммоль) растворяют в МеОН (30 мл) и при перемешивании в атмосфере азота охлаждают до 0°С. Затем добавляют ΝαΒ^ (392 мг, 10,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакцию останавливают и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вспененное вещество переносят в ЕЮАс и добавляют 0,5н. №ЮН. Двухфазный раствор энергично встряхивают и слоям дают разделиться. Водный слой еще раз промывают с помощью ЕЮАс и объединенные органические вещества сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное неочищенное масло очищают с помощью КФХ.
МС (ИЭР) т/ζ 459,9 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 8,39 (б, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,90 (к, 1Н), 7,79 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,66 (к, 1Н), 7,56 (!, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,45-7,53 (т, 2Н), 7,04 (бб, 1=8,84, 7,33 Гц, 1Н), 6,84 (бб, 1=5,94, 2,40 Гц, 1Н), 6,78 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 6,54 (к, 1Н), 4,67 (к, 2Н), 2,67 (к, 3Н).
Пример 30.
5-(2-((Диметиламино)метил)пиридин-4-илокси)-4-фтор-2-метил-№(3-(трифторметил)фенил)-1Ниндол-1 -карбоксамид.
Е
В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляют соединение примера 29 (865 мг, 1,88 ммоль) в ДХМ (20 мл) и получают суспензию. Реакционный сосуд охлаждают до 0°С в бане из воды со льдом. Шприцем добавляют МкС1 (300 мкл, 3,85 ммоль) и ДИПЭА (600 мкл, 3,44 ммоль). Реакционная смесь быстро становится гомогенной и ее при перемешивании нагревают до КТ. Через 2 ч реакцию останавливают и концентрируют в вакууме. Полученное коричневое масло абсорбируют в предварительно заполненном картридже с 12 г силикагеля. Продукт элюируют в градиентном режиме смесью 0-100% ЕЮАс/гептан и получают (4-(4-фтор-2-метил-1-(3-(трифторметил)фенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси)пиридин-2-ил)метилметансульфонат [МС (ИЭР) т/ζ 538,9 (М+1)], а также содержащийся в небольшом количестве продукт, который идентифицируют как 5-(2-(хлорметил)пиридин-4-илокси)-4-фтор2-метил-№(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1-карбоксамид.
МС (ИЭР) т/ζ 479,9 (М+1).
В сосуд 1-ЭКАМ полученную выше смесь (140 мг, 0,260 ммоль) переносят в ДХМ (1,5 мл) и получают оранжевый раствор. Добавляют диметиламин в МеОН (2,0 М, 0,4 мл, 0,800 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ. После выдерживания в течение ночи реакционную смесь загружают в предварительно заполненный картридж с 12 г силикагеля. Оставшийся растворитель удаляют, продувая через слой воздух, находящийся при высоком давлении. Искомый продукт элюируют смесью 0-10% МеОН/ДХМ в градиентном режиме из картриджа с силикагелем и получают 5-(2((диметиламино)метил)пиридин-4-илокси)-4-фтор-2-метил-№(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1карбоксамид.
МС (ИЭР) т/ζ 486,9 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,01 (к, 1Н), 8,37 (б, 1=4,55 Гц, 1Н), 8,11 (к, 1Н), 7,91 (б, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,67 (!, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,55 (б, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,17 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 6,79-6,94 (т, 2Н), 6,66 (к, 1Н), 3,46 (к, 2Н), 2,59 (к, 3Н), 2,13 (к, 6Н).
Пример 31.
31-А. трет-Бутиловый эфир 4-оксо-4,5,6,8-тетрагидро-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
7-Бензил-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-он (публикация Огд.
Ргос.
Кек.
^еν.
- 74 019681
2005, 9, 80) (36,9 г, 153 ммоль) и ВОС-ангидрид (40,1 г, 184 ммоль) переносят в МеОН (600 мл). Сосуд продувают аргоном и добавляют палладий на угле (10% мас./мас.; влажный) (5,0 г). Затем содержимое перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 18 ч. Затем суспензию фильтруют через целит®, полученный раствор концентрируют и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 252,0 (М+1).
31-В. трет-Бутиловый эфир 4-хлор-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
С1
Трифенилфосфин (17,3 г, 66,1 ммоль) добавляют к раствору трет-бутилового эфира 4-оксо-4,5,6,8тетрагидро-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7-карбоновой кислоты (8,30 г, 33,0 ммоль), СС14 (9,6 мл, 99 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (250 мл). Раствор нагревают при 70°С в течение 2,5 ч. Раствор концентрируют в вакууме до объема, равного примерно 50 мл. Затем содержимое колбы фильтруют через слой силикагеля при элюировании смесью 60% ЕЮАс/гептан. Остаток после концентрирования дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии (10-30% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 270,0 и 272,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ част./млн 8,79 (8, 1Н), 4,65 (8, 2Н), 3,74 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,87 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 1,49 (8, 9Н).
31-С. трет-Бутиловый эфир 4-(1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-хлор-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5,46 г, 20,2 ммоль), 5-гидроксииндола (3,50 г, 26,3 ммоль) и 0Η^Ν (100 мл) добавляют ДБУ (4,0 мл, 26,3 ммоль). Затем смесь нагревают при 50°С в течение 4 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью КФХ (10-50% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 367,1 (М+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
31-Ό. трет-Бутиловый эфир 4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4й]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 399,0 (М+1).
31-Е. трет-Бутиловый эфир 4-(4-фтор-1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4й]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
МС(ИЭР) т/ζ 385,1 (М+1).
- 75 019681
31-Е. трет-Бутиловый эфир д-(6-фтор-1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,д-
МС (ИЭР) т/ζ 385,0 (М+1).
Пример 32.
трет-Бутиловый эфир д-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,д-б]пиримидин-7карбоновой кислоты.
При перемешивании к раствору трет-бутилового эфира д-оксо-д,5,6,8-тетрагидро-3Н-пиридо[3,дб]пиримидин-7-карбоновой кислоты, соединения примера 31-А (300 мг, 1,2 ммоль) в АЦН (5 мл) добавляют РуВОР (800 мг, 1,55 ммоль) и ДБУ (0,2 мл, 1,д3 ммоль). Через 20 мин добавляют 2-метил-1Ниндол-5-ол (211 мг, 1,д3 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в ЕЮАс и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью КФХ (ЕЮАс/гептан от 0 до д0%) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 381,0 (М+1).
Пример 33.
33-А. трет-Бутиловый эфир д-[1-(2-фтор-5-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,8дигидро-6Н-пиридо [3,д-б]пиримидин-7 -карбоновой кислоты.
Гидрид натрия (0,025 г, 0,61д ммоль, 60% в минеральном масле) добавляют к раствору третбутилового эфира д-(1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,д-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты, соединения примера 31-С (0,150 г, 0,д09 ммоль) и ТГФ (5 мл) при 0°С. Через 20 мин добавляют 2фтор-5-(трифторметил)фенилизоцианат (0,168 г, 0,819 ммоль). Еще через 1 ч содержимое колбы выливают в насыщенный водный раствор №1НСО3 (25 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x25 мл). Затем объединенные органические слои сушат (Ма28Од), фильтруют и концентрируют. Затем неочищенный остаток очищают с помощью КФХ (20-50% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 572,1 (М+1).
33-В. (2-Фтор-5-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,д-б]пиримидин-дилокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
ТФК (1 мл, 13,0 ммоль) добавляют к раствору трет-бутилового эфира д-[1-(2-фтор-5трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,д-б]пиримидин-7карбоновой кислоты (0,125 г, 0,219 ммоль) и ДХМ (2,5 мл). Через 1 ч раствор концентрируют в вакууме. Остаток переносят в МеОН и нейтрализуют до рН 7 путем добавления МНдОН и раствор очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% МНдОН) и получают (2
- 76 019681 фтор-5-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 472,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ част./млн 8,40 (8, 1Н), 8,25 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,07 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,03-8,07 (т, 1Н), 7,67-7,75 (т, 1Н), 7,56-7,64 (т, 1Н), 7,45 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,11 (άά, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,79 (ά, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,83 (8, 2Н), 3,04 (1, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,73 (1, 1=5,6 Гц, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название 'НЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
зз-с N О Н Н (З-трифторметилфенил)-амид 5(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10,43 (з, 1 Н), 8,54 (в, 1 Н), 8,30 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 8,11 (з, 1 Н), 7,98 (4, 7=8,3 Гц, 1 Н), 7,65 (X, 7=8,0 Гц, 1 Н), 7,44 -7,53 (т, 2 Н), 7,14 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,81 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 4,26 (з, 2 Н), 3,45 (X, 7=5,9 Гц, 2 Н), 3,00 (1,7=5,8 Гц, 2 Н) 454,0
33-й Λ ГаС - РРР Ν О Н Н (4-фтор-З-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол1-карбоновоЙ кислоты (ДМСО-4б) δ Очаст./млн 10,38 (Ьг. 8., 1 Н), 8,43 (®, 1 Н), 8,26 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,06 - 8,16 (т, 2 Н), 7,958,05 (гп, 1 Н), 7,57 (X, 7=9,7 Гц, 1 Н), 7,46 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,12 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 И), 6,80 (4, 7=3,3 Гц, 1 Н), 3,93 (з, 2 Н), 3,14 (X, 7=5,9 Гц, 2 Н), 2,79 (X, 7=5,7 Гц, 2 Н) 472,0
- 77 019681
33-Е N 0 Н Н 4-фтор-(3-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол1-карбоновой кислоты (ΜβΟϋ) δ част./млн 8,38 (а, 1 Н), 8,13 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н), 8,06 (в, 1 Н), 7,89 (4, 7=8,34 Гц, 1 Н), 7,94 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 7,58 (1, 7=7,96 Гц, 1 Н), 7,45 (4, 7=7,83 Гц, 1 Н), 7,19 (га, 1 Н), 6,82 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 3,96 (5, 2 Н), 3,19 (1,7=5,94 Гц, 2 Н), 2,91 ((, 7=5,68 Гц, 2 Н). 471,9
33-Г N О Н н 6-фтор-(3 -трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол1-карбоновой кислоты (МсОО) δ част./млн 8,39 (з, 1 Н), 8,19 (4, 7=11,62 Гц, 1 Н), 8,05 (з, 1 Н), 7,95 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н), 7,90 (4, 7=8,34 Гц, 1 Н), 7,58 (1, 7=7,96 Гц, 1 Н), 7,45 (4, 7=7,83 Гц, 1 Н), 7,50 (4, 7=7,58 Гц, 1 Н), 6,75 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 3,96 (з, 2 Н), 3,19(1, 7=5,94 Гц, 2 Н), 2,91 (1,7=5,56 Гц, 2 Н). 471,9
33-0 N Он Н 6-фтор-(4-фтор-3 трифторметилфенил)-амид 5(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты (МеОй) δ част./млн 8,38 (з, 1 Н), 8,18 (4, 7=11,37 Гц, 1 Н), 8,04 (44,7=6,19, 2,65 Гц, 1 Н), 7,92 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 7,95 (Ъг. 5., 1 Н), 7,50 (4, 7=7,58 Гц, 1 Н), 7,33 7,37 (ш, 1 Н), 6,75 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 3,96 (з, 2 Н), 3,19(1,7=5,94 Гц, 2 Н), 2,91 (1,7=5,56 Гц, 2 Н). 489,9
зз-н N 0 Н Н (З-фтор-5-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10,53 (Ьг. 8., 1 Н), 8,40 (з, 1 Н), 8,26(4,7=8,8 Гц, 1 Н), 8,09 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,83 - 7,94 (т, 2 Н), 7,46 (4, 7=2,5 Гц, 1 Н), 7,39 - 7,45 (т, 1 Н), 7,13 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,81 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 3,82 (з, 2 Н), 3,04 (1, 7=5,8 Гц, 2 Н), 2,73 (1, 7=5,7 Гц, 2 Н) 472,0
- 78 019681
33-1 ΝΌ Ν О Η Р Н (2-фтор-З-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,40]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты (ДМСО-Об) δ част./млн 10,22 (Ьг. 5., 1 Н), 8,40 (а, 1 Н), 8,24 (0,4=8,8 Гц, 1 Н), 8,08 (0, 4=3,5 Гц, 1 Н), 7,89 - 8,00 (ш, 1 Н), 7,64 - 7,74 (т, 1 Н), 7,36 - 7,53 (т, 2 Н), 7,12 (00, 4=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,80 (0, 4=3,5 Гц, 1 Н), 3,83 (з, 2 Н), 3,04 (ΐ, 4=5,8 Гц, 2 Н), 2,73 (1, 4=5,6 Гц, 2 Н). 472,0
33-1 £Ж'Ь· N О Н Н (4-х лор-3 -три фторметилфени л) амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,40]пиримидин-4-илокси)-индол1-карбоновой кислоты (ДМСО-Ов) δ част./млн 10,43 (Ьг. 8., 1 Н), 8,40(3, 1 Н), 8,26 (0,4=9,1 Гц, 1 Н), 8,22 (0, 4=2,8 Гц, 1 Н), 8,09 (0, 4=3,8 Гц, 1 Н), 8,00 (0, 1 Н), 7,75 (0, 4=8,8 Гц, 1 Н), 7,44 - 7,48 (т, 1 Н), 7,08 7,16 (т, 1 Н), 6,79 (0, 4=3,5 Гц, 1 Н), 3,82 (з, 2 Н), 3,03 (1, 4=5,8 Гц, 2 Н), 2,72 (1, 4=5,6 Гц, 2 Н) 488,0
зз-к 'Ν О Н С1 Н (2-хлор-5-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,40]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты (ДМСО-Ое) δ част./млн 8,40 (з, 1 Н), 8,28 (0, 4=8,8 Гц, 1 Н), 8,09 (0,4=3,5 Гц, 2 Н), 7,84 (0, 4=8,6 Гц, 1 Н), 7,68 (0, 4=7,8 Гц, 1 Н), 7,45 (0, 4=2,5 Гц, 1 Н), 7,10 (00, 4=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,78 (0,4=3,5 Гц, 1 Н), 3,84 (з, 2 Н), 3,05 (1,4=5,8 Гц, 2 Н), 2,74 (ί, 4=5,7 Гц, 2 Н). 488,0
зз-ь 'Ν 0 Н Н 2-метил-(3трифторметилфенил)-амид 5(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,40]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты (МсОГ)) δ част./млн 8,36 (8, 1 Н), 8,07 (з, 1 Н), 7,86 (з, 1 Н), 7,68 (0, 4=8,84 Гц, 1 Н), 7,59 (з, 1 Н), 7,46 (0,4=8,59 Гц, 1 Н), 7,27 (0,4=1,77 Гц, 1 Н), 6,99 (00, 4=9,09, 2,27 Гц, 1 Н), 6,44 (з, 1 Н), 3,94 (в, 2 Н), 3,17 (1,4=5,94 Гц, 2 Н), 2,85 = 2,89 (т, 2 Н) 2,61 (з, 3 Н). 467,9 ........
33-М ί,γάΛ О Н Н 4-фтор-2-метил-(3 трифторметилфенил)-амид 5(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,40]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты (ДМСО-Оз) δ част./млн 10,99 (з, 1 Н) 8,57 (з, 1 Н) 8,12 (з, 1 Н) 7,92 (0,1=6,57 Гц, 1 Н) 7,64- 7,69 (ш, 1 Н) 7,53 (0,1=8,84 Гц, 2 Н) 7,15 (00, 1=8,84, 7,83 Гц, 1 Н) 6,62 (з, 1 Н) 4,33 (з, 2 Н) 3,51 (ΐ, 1=6,06 Гц, 2 Н) 3,05 (з, 2 Н) 2,59 (з, 3 Н) 1,75 (з, 1 Н) 485,8
33-Ν Г4 0 Н н 4-фтор-2-метил-(4-фтор-3трифторметилфенил)-амид 5(5,6,7,8-τβτρ3ΓΗΛροπΗρΗΛθ[3,40]пиримидин-4-илоксп}-индол- 1 -карбоновой кислоты (МеОЭ) δα част./млн 8,37 (з, 1 Н) 8,07 (00,1=6,32, 2,78 Гц, 1 Н) 7,90 (Ьг. 8., 1 Н) 7,49 (0,1=8,84 Гц, 1 Н) 7,39 (ΐ, 1=9,60 Гц, 1 Н) 7,07 (00,1=8,72, 7,45 Гц, 1 Н) 6,52 (з, 1 Н) 3,96 (з, 2 Н) 3,19 (1,1=5,94 Гц, 2 Н) 2,90 (Г, 1=5,43 Гц, 2 Н) 2,61 (з, 3 Н) 503,1
- 79 019681
Пример 34. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(7-ацетил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
К раствору соединения примера 33-С (0,150 г, 0,331 ммоль), ЕΐзN (0,14 мл, 0,792 ммоль) и ДХМ (5 мл) добавляют уксусный ангидрид (0,05 мл, 0,496 ммоль). Через 0,5 ч раствор концентрируют и затем очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (10-90% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ΝΗ4ΟΗ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 496,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,38 (8, 1Н), 8,45-8,53 (т, 1Н), 8,27 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,12 (й, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 7,97 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,65 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,50 (й, 1=7,8 Гц, 1Η), 7,47 (й, 1=2,3 Гц, 1Η), 7,14 (йй, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Η), 6,80 (й, 1=3,5 Гц, 1Η), 4,63 (8, 2Н), 3,81 (ΐ, 1=5,9 Гц, 2Η), 2,93 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,16 (8, 3Н).
Пример 35. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(7-метансульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К раствору соединения примера 33-С (0,150 г, 0,331 ммоль), ЕΐзN (0,14 мл, 0,792 ммоль) и ДХМ (5 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,04 мл, 0,496 ммоль). Через 0,5 ч раствор концентрируют и затем очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (10-90% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ΝΗ4ΟΗ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 532,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,39 (8, 1Н), 8,51 (8, 1Н), 8,28 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,13 (й, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 7,97 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,65 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,51 (8, 1Н), 7,49 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,15 (йй, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,81 (й, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,39 (8, 2Н), 3,58 (ΐ, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,06 (8, 3Н), 2,97 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2Н).
Пример 36. Этиловый эфир 4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-Ш-индол-5-илокси]-5,8дигидро-6Н-пиридо [3,4-й]пиримидин-7 -карбоновой кислоты.
К раствору соединения примера 33-С (0,200 г, 0,441 ммоль), пиридина (0,11 мл, 1,32 ммоль) и ДХМ (5 мл) добавляют этилхлорформиат (0,06 мл, 0,661 ммоль). Через 0,5 ч раствор концентрируют и затем очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (10-90% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ΝΗ4ΟΗ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 526,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,38 (8, 1Н), 8,49 (8, 1Н), 8,27 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,12 (й, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 7,97 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,65 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,50 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,47 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,14 (йй, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,80 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,57 (Ьг. 8., 2Н), 4,12 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,76 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,86 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,24 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н).
- 80 019681
Пример 37.
37-А. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(7-этил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4Д]пиримидин-4-
К раствору соли с ТФК соединения примера 33-С (0,720 г, 1,59 ммоль), ацетальдегида (0,18 мл, 3,18 ммоль), Е13Ы (0,44 мл, 3,18 ммоль) и ДХЭ (10 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,673 г, 0,3,18 ммоль). Через 1 ч суспензию выливают в рассол (50 мл) и экстрагируют с помощью ДХМ (3х50 мл). Затем объединенные органические слои сушат (Ыа28О4) фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (10-90% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ХН4ОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 482,2 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ част./млн 10,38 (Ьг. 8., 1Н), 8,42 (8, 1Н), 8,28 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,11 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 7,96 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,63 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,13 (άά, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,57 (8, 2Н), 2,74-2,87 (т, 4Н), 2,59 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 1,12 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название Н ЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
37-В ил N О Н Л (4-фтор-Зтрифторметилфенил)-амид 5-(7-этил-5,6,7,8- тетраги дроп ири до [3,4- 4]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (МеОИ) δ част./млн 8,39 (я, 1 Н), 8,33 (4, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,04 (άά, 7=6,3, 2,8 Гц, 1 Н), 7,89 - 7,95 (ш, 2 Н), 7,40 (ά, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,36 (1, 7=9,6 Гц, 1 И), 7,10 (άά, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,74 (ά, 7=3,0 Гц, 1 Н), 3,68 (я, 2 Н), 2,94 - 3,00 (т, 2 Н), 2,87- 2,92 (т, 2 Н), 2,71 (ц, 7=7,2 Гц, 2 Н), 1,24 (1, 7=7,2 Гц, 3 Н). 500,1
37-С ил 'Ν О Н (3-трифторметилфенил)амид 5-(7-пропил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (МеОО) δ част./млн 8,53 (я, 1 Н), 8,36 (ά, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,07 (з, 1 Н), 7,96 (ά, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,90 (ά, 7=8,1 Гц, 1 Н), 7,58 (1, 7=8,0 Гц, 1 Н), 7,40 - 7,48 (т, 2 Н), 7,13 (άά, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (ά, 7=3,8 Гц, 1 Н), 4,46 (Ьг. 8., 2 Н), 3,70 (Ьг. 8., 2 Н), 3,24 (1, 7=5,7 Гц, 2 Н), 1,85 - 1,97 (т, 2 Н), 1,29 (з, 2 Н), 1,10 (1,7=7,5 Гц, 3 Н). 496,1
37-0 ил N ОН /Л (3-трифторметилфенил)амид 5-(7-изопропил5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4сЦпиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты. (МеОО) Й част./млн 8,53 (я, 1 Н), 8,36 (ά, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,07 (я, 1 И), 7,96 (ά, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,89 (ά, 7=8,8 Гц, 1 Н), 7,58 (1, 7=8,0 Гц, 1 Н), 7,38 - 7,47 (т, 2 Н), 7,12 (άά, 7=9,1, 2,3 Гц, 1 Н), 6,75 (ά, 7=3,8 Гц, 1 Н), 4,45 (Ьг. 8., 2 Н), 3,77 - 3,87 (т, 1 Н), 3,67 (Ьг. 8., 2 Н), 3,25 (Ьг. 8., 2 Н), 1,50 (ά, 7=6,6 Гц, 6 Н). 496,1
- 81 019681
37-Е ίΝΎ°Ί (МеОЭ) δ част./млн 8,39 (а, 1 Н), 8,33 (ά, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,06 (з, 1 Н), 7,93 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 7,90 468,0
Т 3 ТУ (4, 7=9,9 Гц, 1 Н), 7,57 (ί, 7=8,0
о н Гц, 1 Н), 7,44 (4,7=7,1 Гц, 1 Н),
ι 7,40 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,11 (44,
(3-трифторметилфенил)- 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,74 (4, 7=3,5
амид 5-(7 метил-5,6,7,8- Гц, 1 И), 3,64 (з, 2 Н), 2,98 (1,
тетрагидропиридо[3,4- 7=5,8 Гц, 2 Н), 2,83 - 2,90 (т, 2
4]пиримидин-4-илокси)- Н), 2,54 (5, 3 Н).
индол-1-карбоновой
КИСЛОТЫ
37-Е Е (ΜβΟϋ) δα част./млн 8,38 (в, 1 513,2
АхРз к Н) 8,07 (з, 1 Н) 7,87 (4, 7=8,08 Гц,
ί X ИГА 1 Н) 7,59 (1, 7=8,08 Гц, 1 Н) 7,48
(т, 2 Н) 7,06 (44, 7=8,72, 7,45 Гц,
< 3 1 Н) 6,51 (з, 1 Н) 3,68 (з, 2 Н)
N 1 2,97 (4,7=5,81 Гц, 2 Н) 2,91 (4,
2 7=5,31 Гц, 2 Н) 2,70 (д, 7=7,07 Гц,
(3-трифторметилфенил)- 2 Н) 2,61 (з, 3 Н) 1,23 ((,7=7,33
амид 5-(7- этил-5,6,7,8- Гц, 3 Н)
тетраги дропири до [3,4-
4]пиримидин-4-илокси)-4-
фтор-2 -метилиндол-1 -
карбоновой кислоты
Пример 38.
38-А. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[6-(д-аминопиперидин-1-илметил)пиримидин-дилокси]индол-1 -карбоновой кислоты.
К раствору 6-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиримидин-д-илметилового эфира метансульфоновой кислоты, соединения примера 18-В (0,6 г, 1,19 ммоль) в ТГФ (8 мл) и ДМФ (8 мл) добавляют трет-бутилпиперидин-д-илкарбамат (0,713 г, 3,56 ммоль), затем ДИПЭА (0,62 мл, 3,56 ммоль) и йодид натрия (0,53д г, 3,56 ммоль). Раствор перемешивают при КТ в течение 2,5 ч и затем подвергают распределению между ЕЮАс и насыщенным водным раствором №1НСО3. Слои разделяют и органический слой дополнительно промывают рассолом и затем сушат над Ма28Од, фильтруют и концентрируют. После концентрирования остаток очищают с помощью КФХ (20-80% ЕЮАс/гептан). Затем продукт обрабатывают с помощью 50% ТФК в ДХМ при КТ в течение 1 ч. После концентрирования остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (20-55% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% МНдОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 511,1 (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,66 (к, 1Н), 8,29 (б, Д=9,0 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,11 (к, 1Н), 7,98 (б, Д=8,2 Гц, 1Н), 7,65 (ΐ, Д=8,0 Гц, 1Н), 7,д6-7,5д (т, 2Н), 7,16 (бб, Д=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,03 (к, 1Н), 6,80 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 3,57 (к, 2Н), 2,7д-2,90 (т, 3Н), 2,11 (ΐ, 1=10,8 Гц, 2Н), 1,78 (б, Д=12,д Гц, 2Н),
1,31-1,51 (т, 2Н).
38-В. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[6-(д-ацетиламинопиперидин-1-илметил)пиримидин-дилокси] индол-1 -карбоновой кислоты.
К раствору (3-трифторметилфенил)амида 5-[6-(д-аминопиперидин-1-илметил)пиримидин-дилокси]индол-1-карбоновой кислоты (0,159 г, 0,312 ммоль) в ТГФ (2 мл) и ДХМ (2 мл) при 0°С добавляют ДИПЭА (0,163 мл, 0,935 ммоль) и ацетилхлорид (29 мкл, 0,д05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2,5 ч и затем подвергают распределению между ЕЮАс и насыщенным водным раствором №1НСО3. Слои разделяют, органический слой дополнительно промывают рассолом и затем сушат над №ь8Од. После концентрирования остаток переносят в ТГФ (8 мл) и МеОН (8 мл) и при КТ
- 82 019681 в течение 0,5 ч обрабатывают с помощью К2СО3. Затем смесь фильтруют и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (20-50% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% NН4ОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 553,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,66 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,49-8,61 (т, 1Н), 8,12 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 8,04 (к, 1Н), 7,69-7,83 (т, 2Н), 7,37-7,51 (т, 2Н), 7,14-7,26 (т, 1Н), 7,04 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,96 (к, 1Н), 6,55-6,63 (т, 1Н), 3,44-3,59 (т, 3Н), 2,72-2,82 (т, 2Н), 2,06-2,18 (т, 2Н), 1,76 (к, 3Н), 1,63-1,73 (т, 2Н), 1,27-1,42 (т, 2Н), 1,24 (к, 1Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
38-С. (3-Трифторметилфенил)амид 5-{6-[4-(циклопропанкарбониламино)пиперидин-1илметил]пиримидин-4-илокси}индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 579,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,66 (к, 1Н), 8,29 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,14 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 8,10 (к, 1Н), 7,96 (!, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,65 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,47-7,53 (т, 2Н), 7,17 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,04 (к, 1Н), 6,81 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,48-3,62 (т, 3Н), 2,80 (б, 1=11,1 Гц, 2Н), 2,14 (!, 1=10,7 Гц, 2Н), 1,72 (б, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,47-1,57 (т, 1Н), 1,33-1,48 (т, 2Н), 0,55-0,68 (т, 4Н).
Пример 39. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[6-(4-метансульфониламинопиперидин-1илметил)пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты.
Получают аналогично тому, как описано в примере 35.
МС (ИЭР) т/ζ 589,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,66 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,33-8,58 (т, 1Н), 8,12 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 7,74-7,93 (т, 1Н), 7,36-7,60 (т, 2Н), 7,01-7,13 (т, 2Н), 6,99 (к, 1Н), 6,56-6,74 (т, 1Н), 3,54 (к, 2Н), 3,04-3,21 (т, 1Н), 2,90 (к, 3Н), 2,72-2,84 (т, 2Н), 2,06-2,20 (т, 2Н), 1,74-1,87 (т, 2Н), 1,361,54 (т, 2Н).
Пример 40. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[7-(3-диэтиламинопропионил)-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси]индол-1 -карбоновой кислоты.
К раствору (3-трифторметилфенил)амида 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты, соединения примера 31-С (120 мг, 0,26 ммоль), НАТИ (198 мг, 0,52 ммоль), ДИПЭА (0,2 мл, 1,30 ммоль) и ДМФ (5 мл) добавляют гидрохлорид 3-диэтиламинопропионовой кислоты (47 мг, 0,26 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч содержимое колбы подвергают распределению между ДХМ и 10% водным раствором ЫС1. Органический слой отделяют, сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Затем остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% Ν^ΘΕ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 581,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,40-8,48 (т, 1Н), 8,33 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 7,94 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,57 (!, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,36-7,47 (т, 2Н), 7,10 (бб, 1=9,0, 2,1 Гц, 1Н), 6,74 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,71-4,79 (т, 2Н), 3,85-4,05 (т, 2Н), 3,20 (б, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,84-3,08 (т, 8Н), 1,23 (д, 1=7,1 Гц, 6Н).
- 83 019681
Пример 41.
41-А. трет-Бутиловый эфир {4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,8дигидро-6Н-пиридо [3,4б]пиримидин-7-ил}уксусной кислоты.
Раствор (3-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты, соединения примера 33-С (250 мг, 0,55 ммоль), бром-третбутилацетата (204 мкл, 1,38 ммоль), ТЭА (триэтаноламин) (384 мкл, 2,76 ммоль) и АЦН (5 мл) перемешивают при комнатной температуре. После завершения реакции содержимое колбы подвергают распределению между ДХМ и рассолом. Органический слой сушат над безводным №28О4, концентрируют, остаток очищают с помощью КФХ (50-100% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 568,1 (М+1).
41-В. {4-[1-(3-Трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4б]пиримидин-7-ил}уксусная кислота.
Раствор трет-бутилового эфира {4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,8дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-ил}уксусной кислоты (250 мг, 0,44 ммоль), ДХМ (5 мл) и ТФК (5 мл) перемешивают при КТ в течение 1 ч. Раствор концентрируют в вакууме, очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% NН4ОН) и получают искомое соеди нение.
МС (ИЭР) т/ζ 512,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,41 (к, 1Н), 8,33 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 7,93 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,57 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,38-7,47 (т, 2Н), 7,12 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,74 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,08 (к, 2Н), 3,56 (к, 2Н), 3,26 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,07 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2Н).
41-С. (3 -Трифторметилфенил)амид 5-(7 -метилкарбамоилметил-5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
Комбинацию {4-[1-(3 -трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5 -илокси] -5,8-дигидро-6Нпиридо[3,4-б]пиримидин-7-ил}уксусной кислоты (246 мг, 0,48 ммоль), НАТИ (366 мг, 0,56 ммоль), ДИПЭА (0,4 мл, 2,41 ммоль), метиламин (201 мкл, 0,48 ммоль, 2,0 М ТГФ раствор) и ДМФ (10 мл) перемешивают в герметизированной пробирке при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергают распределению между ДХМ и 10% водным раствором ЫС1. Затем органический слой сушат над безводным №28О4, концентрируют и остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ТФК). Объединенные фракции разбавляют насыщенным водным раствором NаНСОз и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Сушка органического слоя над №28О4, затем фильтро вание и концентрирование дает искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 525,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,38 (к, 1Н), 8,33 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 7,94 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 7,57 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,10 (бб, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,74 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,75 (к, 2Н), 3,00 (б, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,90-2,96 (т, 2Н), 2,80 (к, 3Н).
- 84 019681
Пример 42.
42-А. трет-Бутиловый эфир 4-оксо-3,5,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
6-Бензил-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-4-он (36,9 г, 153 ммоль) и ВОС-ангидрид (40,1 г, 184 ммоль) переносят в МеОН (600 мл). Сосуд продувают аргоном и добавляют палладий на угле (10% мас./мас.; влажный) (5,0 г). Затем содержимое перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 18 ч. Затем суспензию фильтруют через целит®, раствор концентрируют и получают искомое соеди нение.
МС (ИЭР) ш/ζ 252,0 (М+1).
42-В. трет-Бутиловый эфир 4-хлор-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Трифенилфосфин (12,8 г, 48,7 ммоль) добавляют к раствору соединения примера 42-А (6,08 г, 24,1 ммоль), СС14 (7,0 мл, 72,3 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (250 мл). Затем раствор нагревают при 70°С. Через 2,5 ч раствор концентрируют в вакууме до объема, равного примерно 50 мл. Затем остаток очищают с помощью КФХ (10-30% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) ш/ζ 270,0 и 271,9 (М+1).
42-С. трет-Бутиловый эфир 4-(1Н-индол-5-илокси)-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-6карбоновой кислоты.
К раствору соединения примера 42-В (0,250 г, 0,926 ммоль), 5-гидроксииндола (0,160 г, 1,20 ммоль) и СН3СЫ (5 мл) добавляют ДБУ (0,18 мл, 1,20 ммоль). Затем смесь нагревают при 50°С в течение 3 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают с помощью КФХ (10-50% ЕЮАс/гептан) и по лучают искомое соединение.
МС (ИЭР) ш/ζ 367,1 (М+1).
42-Ό. трет-Бутиловый эфир 4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-7,8дигидро-5Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
О
Гидрид натрия (0,030 г, 0,749 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С добавляют к раствору соединения примера 42-С (0,183 г, 0,499 ммоль) и ТГФ (5 мл). Через 15 мин добавляют 3(трифторметил)фенилизоцианат (0,14 мл, 0,0,998 ммоль). Еще через 1,5 ч содержимое колбы выливают в буфер с рН 7 (50 мл) и экстрагируют с помощью ДХМ (2x25 мл). Затем объединенные органические слои сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют. Затем неочищенный остаток очищают с помощью КФХ (20-50% ЕЮАс/гептан).
МС (ИЭР) ш/ζ 554,0 (М+1).
42-Е. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты.
ТФК (1 мл) добавляют к раствору соединения примера 42-Ό (0,136 г, 0,245 ммоль) и ДХМ (5 мл). Через 1 ч раствор концентрируют в вакууме. Остаток переносят в МеОН и нейтрализуют до рН 7 путем
- 85 019681 добавления ΝΗ4ΟΗ и затем очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (10-90% ΑΠ,4/Η2Ο с добавлением 0,1% ΝΗ4ΟΗ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 454,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,38 (8, 1Η), 8,46 (8, 1Η), 8,27 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,12 (й, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 7,97 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,65 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,46 (8, 1Η), 7,12 (йй, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,80 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,92-4,09 (т, 2Н), 3,17 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,81 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2Н).
Пример 43.
43-А. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-
(3-Трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (пример 42-Е, 125 мг, 0,28 ммоль), параформальдегид (16,6 мг, 0,55 ммоль), Ν;·ιΒΗ(Ο;·κ)3 (117 мг, 0,55 ммоль) и уксусную кислоту (32 мкл, 0,55 ммоль) растворяют в 1,2-ДХЭ (7,5 мл) и нагревают при 60°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором NаΗСΟз. Затем органический слой сушат над безводным Να28Ο.4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают с помощью КФХ (от ΜеΟΗ/ЕΐΟАс 1:9 до ΜеΟΗ/ЕΐΟАс 2:8) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 468,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеС)1)) δ част./млн 8,41 (8, 1Н), 8,33 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,93 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,90 (й, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,57 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,11 (йй, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,74 (й, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,74 (8, 2Н), 2,96-3,04 (т, 2Н), 2,87-2,94 (т, 2Н), 2,57 (8, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
43-В. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(6-этил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
Смесь (3-трифторметилфенил)амида 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты (пример 42-Е, 125 мг, 0,28 ммоль), ацетальдегида (31 мкл, 0,55 ммоль), Ν;·ιΒΗ(Ο;·κ)3 (117 мг, 0,55 ммоль) и ТЭА (77 мкл, 0,55 ммоль) в 1,2-ДХЭ перемешивают при КТ в течение 4 ч. Затем смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором NаΗСΟз. Органический слой сушат над безводным Να28Ο4 и концентрируют в вакууме. Затем неочищенный остаток очищают с помощью КФХ (от ΜеΟΗ/ЕΐΟАс 1:9 до ΜеΟΗ/ЕΐΟАс 2:8) и получают искомое соединение (74 мг, 55%).
МС (ИЭР) т/ζ 482,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеС)1)) δ част./млн 8,57 (8, 1Н), 8,36 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,07 (8, 1Н), 7,97 (й, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,89 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,58 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,42-7,48 (т, 2Н), 7,13 (йй, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,76 (й, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,43-3,54 (т, 3Н), 3,26 (Ьг. 8., 3Н), 1,51 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 44.
44-А. трет-Бутиловый эфир 4-оксо-3,4,5,7-тетрагидропирроло[3,4-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К раствору 1-трет-бутилового эфира 3-этилового эфира 4-оксопирролидин-1,3-дикарбоновой кислоты (2 г, 7,8 ммоль) в ЕΐΟΗ (78 мл) добавляют формамидингидрохлорид (1,87 г, 25,5 ммоль), затем NаΟЕΐ (8,7 мл, 27,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выпаривают и добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл), затем ДХМ (80 мл). Слои разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют с помощью ДХМ (50 млх3). Органические вещества объединяют, сушат, выпаривают и получают неочищенный продукт. Искомое соединение очищают с помощью КФХ на силикагеле (элюирование в градиентном режиме от 100% ДХМ до 94% ДХМ/6% ΜеΟΗ).
МС (ИЭР) т/ζ 238,2 (М+1).
- 86 019681
44-В. трет-Бутиловый эфир карбоновой кислоты.
4-(1Н-индол-5-илокси)-5,7-дигидропирроло[3,4-б]пиримидин-6-
К раствору трет-бутилового эфира 4-оксо-3,4,5,7-тетрагидропирроло[3,4-б]пиримидин-6карбоновой кислоты (74 мг, 0,31 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляют ВОР (179 мг, 0,405 ммоль), затем ДБУ (0,094 мл, 0,624 ммоль). Через 20 мин добавляют 5-гидроксииндол (83 мг, 0,624 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью КФХ на силикагеле (элюирование в градиентном режиме от 100% гептан до 60% гептан/40% этилацетат) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 353,1 (М+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
44-С. трет-Бутиловый эфир 4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5,7-дигидропирроло[3,4-
МС (ИЭР) т/ζ 385,9 (М+1).
44-Ό. трет-Бутиловый эфир 4-(4-фтор-1Н-индол-5-илокси)-5,7-дигидропирроло[3,4-б]пиримидин-6карбоновой кислоты.
Е
>=О
Методику проводят так, как описано выше (пример 44-В), с использованием РуВОР вместо ВОР. МС (ИЭР) т/ζ 369,1 (М-1).
44-Е. трет-Бутиловый эфир 4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5,7-дигидропирроло[3,4-б]пиримидин6-карбоновой кислоты.
>0 о
λτ
Методику проводят так, как описано выше (пример 44-В), с использованием РуВОР вместо ВОР. МС (ИЭР) т/ζ 365,1 (М-1).
Пример 45.
45-А. трет-Бутиловый эфир 4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,7дигидропирроло[3,4-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
О х- 87 019681
К раствору трет-бутилового эфира 4-(1Н-индол-5-илокси)-5,7-дигидропирроло[3,4-б]пиримидин-6карбоновой кислоты (3,59 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляют ЫаН (0,611 г, 15,3 ммоль). Через 10 мин добавляют 1-изоцианато-3-трифторметилбензол (2,93 мл, 20,4 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через 2,5 ч добавляют насыщенный раствор ЫН4С1 в воде (50 мл). Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (х3) и объединенные органические экстракты сушат, выпаривают и получают неочищенный трет-бутиловый эфир 4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Ниндол-5-илокси]-5,7-дигидропирроло[3,4-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) ш/ζ 540,9 (М+1).
45-В. (3 -Трифторметилфенил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,7дигидропирроло[3,4-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляют ТФК (20 мл, 260 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 1 ч. ТФК/ДХМ выпаривают и затем продукт переносят в ЕЮАс (100 мл) и промывают разбавленным раствором ЫН4ОН в Н2О (20 мл). Органический слой отделяют и водный слой дополнительно экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х). Объединенные органические вещества сушат и выпаривают. Неочищенный остаток очищают с помощью КФХ (элюируют смесью ДХМ/МеОН/ЫН4ОН (от 100:0:0 до 93:6:1)) и получают (3 -трифторметилфенил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) ш/ζ 440,9 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,55 (к, 1Н), 8,33 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,06 (Ьг. к., 1Н), 7,89 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,94 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,57 (ΐ, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,41-7,46 (ш, 2Н), 7,13 (бб, 1=9,09, 2,27 Гц, 1Н), 6,74 (б, 1=3,03 Гц, 1Н), 4,26 (б, 1=12,13 Гц, 4Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название ’НЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
45-С οζάφ +-Ν Н ОН (4-фтор-Зтрифторметилфенил)-амид 6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4й]пиримидин-4-илокси)-4фтор-2-мети линдол-1 карбоновой кислоты (МеСЮ) б част./млн 8,55 (з, 1 Н) 8,08 (ЙО, 1=6,32, 2,78 Гц, 1 Н) 7,91 (ЙС,1=9,03, 3,44 Гц, 1 Н) 7,49 (й, 1=8,84 Гц, 1 Н) 7,37 (1, 1=9,60 Гц, 1 Н) 7,08 (йй, 1=8,84, 7,33 Гц, 1 Н) 6,50(8, 1 Н) 4,48 (Ьг. 8., 2 Н) 4,37 (Ьг. 8., 2 Н) 2,60 (й, 1=1,01 Гц, 3 Н). 490,9
- 88 019681
45-ϋ ΑΑ Ь’ 1— Ν „А-Ν Η о Η (4-фтор-Зтрифторметилфенил)-амид 6,7дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част./млн 8,52 (5, 1 И) 8,32 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 8,04 (44,>6,19, 2,15 Гц, 1 И) 7,91 (4,1=3,54 Гц, 2 Н) 7,42 (4, 1=2,02 Гц, 1 Н) 7,34 (1,1=9,60 Гц, 1 Н) 7,11 (44, 1=8,97, 2,15 Гц, 1 Н) 6,72 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 4,18(4,1=8,84 Гц, 4 Н). 458,9
45-Е ХйЬ Н О н (З-трифторметилфенил)-амид 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)-4фтор-2-метилиндол-1 карбоновой кислоты (МеСЮ) 6 част./млн 8,57 (з, 1 Н) 8,09 (з, 1 Н) 7,87 (4,1=8,08 Гц, 1 Н) 7,59 (1,1=7,96 Гц, 1 Н) 7,45-7,51 (ш, 2Н) 7,10(44, 1=8,72, 7,45 Гц, 1 Н) 6,52 (з, 1 И) 4,53 (Ьг. 8., 2 Н) 4,41 (Ьг. 8., 2 Н) 2,61 (з, 3 Н). 472,0
45-Γ Ν н он (З-фтор-5трифторметилфенил)-амид 5(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,56 (з, 1 Н) 8,27 (4,1=8,84 Гц, 1 Н) 8,10 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,88 7,93 (т, 2 Н) 7,49 (4,1=2,02 Гц, 1 Н) 7,41 -7,45 (т, 1 Н) 7,14 7,18 (т, 1 И) 6,81 (Ьг. 8., 1 Н) 4,08 (з, 4 Н). 458,9
45-6 о; а с-. Н О Н р (2-фтор-Зтрифторметилфеиил)-амид 5(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4сЦпиримидин-4-илокси}индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-4{) δ част./млн 8,56 (з, 1 Н) 8,24 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 8,09 (4, >3,54 Гц, 1 Н) 7,89 8,01 (т, 1 Н) 7,66 - 7,73 (т, 1 И) 7,45 - 7,58 (т, 2 Н) 7,15 (44, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,81 (4, 1=3,03 Гц, 1 Н) 4,11 (4,1=13,89 Гц, 4 Н). 458,9
- 89 019681
45-Η αχό Ъ \-ы У'ЫХ Η ο Η ρ (2-φτορ-5трифторметилфенил)-амид 5(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты ( МеОО) 5 част./млн 8,53 (я, 1 Н) 8,30(4,1=8,84 Гц, 1 Н) 8,15 - 8,20 (ш, 1 Н) 7,88 - 7,92 (т, 1 Н) 7,58 (444,1=6,13, 3,98, 2,27 Гц, 1 Н) 7,39 - 7,46 (ш, 2 Н) 7,12(44,1=9,09,2,02 Гц, 1 Н) 6,74 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 4,19 (4, 1=9,35 Гц, 4 Н). 458,9
45-1 н О Н С1 (2-хлор-5трифторметилфенил)-амид 5(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (МеОЭ) 6 част./млн 8,53 (з, 1 Н) 8,30 (4, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,15 - 8,20 (т, 1 Н) 7,88 - 7,92 (т, 1 И) 7,58 (444,1=6,13, 3,98, 2,27 Гц, 1 Н) 7,39 - 7,46 (т, 2 Н) 7,12 (44,1=9,09, 2,02 Гц, 1 Н) 6,74(4,1=3,79 Гц, 1 Н) 4,19 (4, 1=9,35 Гц, 4 И). 475,9
454 N 04 н он (4-хлор-Зтрифторметилфенил)-амид 5(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (МеОИ) 5 част./млн 8,53 (з, I Н) 8,30 (4, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,15 - 8,20 (т, 1 Н) 7,88 - 7,92 (т, 1 Н) 7,58 (444,1=6,13, 3,98, 2,27 Гц, 1 Н) 7,39- 7,46 (т, 2 Н) 7,12 (44,1=9,09, 2,02 Гц, 1 Н) 6,74 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 4,19 (4, 1=9,35 Гц, 4 Н). 475,9
45-Κ “ίί 0% /к Ν Н 0 н (З-трифторметилфенил)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло [3,4-4]пиримидин-4илокси)-2-метилиндол-1 карбоновой кислоты (МеОО) й част./млн 8,52 (з, 1 Н), 8,07 (®, 1 Н), 7,87 (4, 7=7,83 Гц, 1 Н), 7,69 (4,7=8,59 Гц, 1 Н), 7,59(1,7=7,71 Гц, 1 Н), 7,46 (4, 7=8,08 Гц, 1 Н), 7,30 (4, 7=2,02 Гц, 1 Н), 7,02 (44, 7=8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 6,44 (з, 1 Н) 4,18 (Ьг. 8., 4 Н), 2,61 (з, 3 Н). 453,9
- 90 019681
45-Ь УУй н он (5-метил-1 -фенил-1 Н-пиразол4-ил)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (МеСЮ) 5 част./млн 8,56 (а, 1 Н) 8,33 (4,1=8,84 Гц, 1 Н) 7,93 (4, 4=3,54 Гц, 1 Н) 7,78 (з, 1 Н) 7,43 - 7,59 (ш, 6 Н) 7,12(44, 1=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 6,75 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 4,30 (4,1=12,38 Гц, 4 Н) 2,31 (з, 3 Н). 453,0
45-М н Он Ο-ψ- (2,2-диметил-2,3дигидробензофуран-7-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) δ част./млн 9,67 (з, 1 Н) 8,56 (з, 1 Н) 8,24 (4, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,09 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,47 (4, 1=2,53 Гц, 1 Н) 7,17 (4, 1=7,58 Гц, 1 Н) 7,12 (44,1=5,81, 3,03 Гц, 1 Н) 7,10 (з, 1 Н) 6,84 (1,1=7,71 Гц, 1 Н) 6,75 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 4,09 (4, 1=9,35 Гц, 2 Н) 4,06 - 4,12 (т, 2 Н) 3,08 (з, 2 Н) 1,44 (з, 6 Н) 442,1
45-Ν ОкД Ъ н он (З-трифторметилфенил)-амид 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)-4фториндол-1 -карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част./млн 8,53 (з, 1 Н) 8,14(4,1=9,09 Гц, 1 Н) 8,06 (з, 1 Н) 7,95 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,90 (В, 1=7,58 Гц, 1 Н) 7,58 (ί, 1=8,08 Гц, 1 Н) 7,45 (4, 1=7,58 Гц, 1 Н) 7,21 (44,1=8,84, 7,58 Гц, 1 Н) 6,83 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н) 4,33(з, 2 Н) 4,21 (ΐ, 1=1,64 Гц, 2 Н) 458,1
45-0 Л°т& У (2-фтор-Зтрифторметилфенил)-амид 6,7дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)-4фториндол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,57 (з, I Н) 8,13 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 8,08 (4, 1=8,84 Гц, 1 Н) 7,95 (ί, 1=7,58 Гц, 1 Н) 7,71 (ί, 1=7,33 Гц, 1 Н) 7,49 (Г, 1=8,08 Гц, 1 Н) 7,31 (4,1=7,83 Гц, 1 Н) 6,93 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 4,23 (з, 2 Н) 4,10-4,13 (ш, 2 Н) 476,1
Пример 46.
46-А. (3-Метокси-5-трифторметилфенил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(1Н-индол-5-илокси)-5,7-дигидропирроло[3,4-б]пиримидин-6карбоновой кислоты (158 мг, 0,44 ммоль) в ДМФ (4 мл) одной порцией добавляют КДИ (145 мг, 0,89 ммоль), затем ТЭА (0,37 мл, 2,7 ммоль). Через 3 ч при КТ добавляют 3-метокси-5трифторметилфениламин (514 мг, 2,7 ммоль) и ДМАП (5,5 мг, 0,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 40 ч. Добавляют этилацетат (2 мл), затем добавляют 1н. раствор НС1 (3 мл). Органические вещества экстрагируют с помощью ЕЮАс (х3) и концентрируют. Неочищенную смесь растворяют в СН2С12 (10 мл) и охлаждают до 0°С и добавляют ТФК (10 мл, 130 ммоль). Реакционной смеси дают нагреваться до КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают, повторно растворяют в ЕЮАс и к свободному основанию амина добавляют несколько капель N4^^ Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью КФХ (ДХМ/МеОН/NН4ОН (от 100:0:0 до 93:6:1)) и получают (3-метокси-5трифторметилфенил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 471,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,50-8,56 (т, 1Н), 7,93 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,59 (б, 1=19,71 Гц,
- 91 019681
2Н), 7,42 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,12 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,96 (8, 1Н), 6,73 (б, 6=3,79 Гц, 1Н), 6,52 (8, 1Н), 4,19 (б, 1=8,34 Гц, 4Н), 3,76 (8, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
46-В. (5-Трифторметил-2Н-пиразол-3 -ил)амид 5 -(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4-
МС (ИЭР) т/ζ 431,9 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ част./млн 8,44 (8, 1Η), 8,32 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,78 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,33 (8, 1Η), 7,05 (б, 1=7,33 Гц, 1Н), 6,66 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 6,43 (Ьг. 8., 1Н), 5,35 (8, 1Н), 4,12 (б, 1=13,14 Гц, 4Н).
46-С. (5-трет-Бутил-2Н-пиразол-3 -ил)амид 5 -(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 418,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ част./млн 8,51 (8, 1Η), 8,31 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,87 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,40 (б, 6=2,53 Гц, 1Н), 7,10 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,69 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 6,38 (8, 1Н), 4,17 (б, 1=7,07 Гц, 4Н), 1,36 (8, 9Н).
Пример 47.
47-А. Этиловый эфир (±)-2-бензиламинопропионовой кислоты.
Этилаланингидрохлорид (5,5 г, 36,8 ммоль), бензальдегид (7,9 мл, 77,8 ммоль), ТЭА (10,8 мл, 77,8 ммоль) и NаВΗ(Оас)з (16,5 г, 77,8 ммоль) переносят в 1,2-ДХЭ (200 мл) и перемешивают при КТ в течение 4 ч. Затем реакционную смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором NаΗСОз. Органический слой отделяют, сушат над безводным №ь3О4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток используют без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 208,2 (М+1).
47-В. Метиловый эфир (±)-4-[бензил-(1-этоксикарбонилэтил)амино]масляной кислоты.
Этиловый эфир 2-бензиламинопропионовой кислоты (1,4 г, 6,7 ммоль), метилоксобутаноат (1,7 г, 13,5 ммоль), ТЭА (1,9 мл, 13,5 ммоль) и NаВΗ(Оас)з (2,9 г, 13,5 ммоль) переносят в 1,2-ДХЭ (35 мл) и перемешивают при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором NаΗСОз. Органический слой отделяют, сушат над безводным №ь3О4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток используют без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 308,3 (М+1).
47-С. Метиловый эфир (±)-1-бензил-2-метил-3-оксопиперидин-4-карбоновой кислоты.
Смесь метилового эфира 4-[бензил-(1-этоксикарбонилэтил)амино]масляной кислоты (1,5 г, 4,9 ммоль), трет-бутоксида калия (906 мг, 8,9 ммоль) и толуола (100 мл) перемешивают при КТ в течение 3 ч. Затем смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο. Орга
- 92 019681 нический слой отделяют, сушат над безводным Να28Ο4 и концентрируют. Неочищенный остаток используют без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 262,2 (М+1).
47-Ό. (±)-7-Бензил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-3Η-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-он.
Смесь метилового эфира 1-бензил-2-метил-3-оксопиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,9 ммоль), формамидингидрохлорида (930 мг, 11,6 ммоль) и ЕΐΟΗ (6 мл) обрабатывают раствором NаΟЕΐ (5,5 мл, 13,57 ммоль, 21% мас./мас. в ΞίΟΗ) и реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 2 ч. Значение ρΗ доводят до 6 и затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% ΑΠ,4/Η2Ο с добавлением 0,1% ΝΗ4ΟΗ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 256,0 (М+1).
47-Е. (±)-8-Метил-трет-бутиловый эфир 4-оксо-4,5,6,8-тетрагидро-3Η-пиридо[3,4-й]пиримидин-7карбоновой кислоты.
7-Бензил-8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-3Η-пиридо[3,4-й]пиримидин-4-он (359 мг, 1,41 ммоль) и ВОСангидрид (368 мг, 1,69 ммоль) переносят в ΜеΟΗ (20 мл) и ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляют 10% Рй/С (75 мг, 20% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 3 ч. Смесь фильтруют через слой целита® и фильтрат концентрируют и получают искомое соединение, которое используют без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 266,1 (М+Н).
47-Е. трет-Бутиловый эфир карбоновой кислоты.
(±)-4-хлор-8-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7-
Комбинацию 8-метил-трет-бутилового эфира 4-оксо-4,5,6,8-тетрагидро-3Η-пиридо[3,4й]пиримидин-7-карбоновой кислоты (374 мг, 1,41 ммоль), трифенилфосфина (739 мг, 2,82 ммоль) и тетрахлорида углерода (409 мкл, 4,23 ммоль) и 1,2-ДХЭ (10 мл) нагревают при 70°С в течение 6 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью КФХ (5-60% ЕЮАс/гептан).
МС (ИЭР) т/ζ 284,2 (М+Н).
47-С. трет-Бутиловый эфир й]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
(±)-4-(1Н-индол-5-илокси)-8-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-
К раствору трет-бутилового эфира 4-хлор-8-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7карбоновой кислоты (228 мг, 0,80 ммоль), 5-гидроксииндола (139 мг, 1,05 ммоль) и МеСЫ (5 мл) добавляют ДБУ (0,15 мл, 1,05 ммоль). Полученную смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью КФХ (5-60% ЕЮАс/гептан).
МС (ИЭР) т/ζ 381,1 (М+Н).
- 93 019681
47-Н. трет-Бутиловый эфир (±)-8-метил-4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-Ш-индол-5илокси]-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-(1Н-индол-5-илокси)-8-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4й]пиримидин-7-карбоновой кислоты (224 мг, 0,50 ммоль) и ТГФ (8 мл) охлаждают до 0°С. К нему добавляют ΝαΗ (35 мг, 0,88 ммоль, 60% в минеральном масле), затем 3-трифторметилизоцианат (164 мкл, 1,18 ммоль) и смеси дают нагреться до комнатной температуры. После завершения реакции по данным ЖХМС смесь подвергают распределению между ДХМ и буферным раствором с ρΗ 7. Органический слой отделяют, сушат над безводным Ν;·ι28Ο2 и концентрируют. Неочищенный остаток очищают с помощью КФХ (5-60% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 568,1 (М+1).
47-1. (3-Трифторметилфенил)амид (±)-5-(8-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 8-метил-4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-Ш-индол-5илокси]-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7-карбоновой кислоты (217 мг, 0,38 ммоль), ДХМ (5 мл) и ТФК (5 мл) перемешивают при КТ в течение 2 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% ΑΠ,4/Η2Ο с добавлением 0,1% ΝΗ4ΟΗ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 468,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,39 (8, 1Н), 8,51 (8, 1Н), 8,28 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,06-8,15 (т, 2Н), 7,97 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,65 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43-7,53 (т, 2Н), 7,13 (йй, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,80 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,19 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,34-3,42 (т, 1Η), 3,08-3,20 (т, 1Н), 2,88 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2Н), 1,49 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 48.
48-А. трет-Бутиловый эфир 4-[1-(3-трифторметоксифенилкарбамоил)-1Η-индол-5-илокси]-5,8дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-(1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7карбоновой кислоты (пример 31-С, 300 мг, 0,82 ммоль), КДИ (265 мг, 1,64 ммоль), ТЭА (342 мкл, 2,46 ммоль) и ДХМ (5 мл) перемешивают при КТ в течение 1 ч, затем добавляют 3-трифторметоксианилин (435 мг, 2,46 ммоль). Еще через 24 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью КФХ (5-90% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 564,1 (М+1).
48-В. (3-Трифторметоксифенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4-
Раствор трет-бутилового эфира 4-[1-(3-трифторметоксифенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,8дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7-карбоновой кислоты (212 мг, 0,37 ммоль), ДХМ (5 мл) и ТФК (5 мл) перемешивают при КТ в течение 2 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме, очищают с помощью
- 94 019681 полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ΝΗ.-ОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 470,0 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,41 (8, 1Н), 8,33 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,74 (8, 1Н), 7,62 (бб, 1=8,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,46 (1, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,40 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,00-7,15 (т, 2Н), 6,73 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,05 (8, 2Н), 3,31-3,29 (наблюдающийся М, 2Н), 2,96 (1, 1=5,7 Гц, 2Н).
Пример 49.
49-А. трет-Бутиловый эфир 4-(1-{5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1,1-диметилэтил]-2Нпиразол-3-илкарбамоил}-1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
0ТВ8
Раствор трет-бутилового эфира 4-(1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7карбоновой кислоты (пример 31-С, 200 мг, 0,55 ммоль), КДИ (177 мг, 1,10 ммоль), ТЭА (0,23 мл, 1,64 ммоль) и ДМФ (5 мл) перемешивают при КТ в течение 1 ч, добавляют затем 5-[2-(третбутилдиметилсиланилокси)-1,1-диметилэтил]-2Н-пиразол-3-иламин (441 мг, 1,64 ммоль) и 4пирролидинопиридин (4 мг, 27 мкмоль). Через 24 ч раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью КФХ (5-90% Е1ОАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 662,3 (М+1).
49-В. [5-(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
Н
Раствор трет-бутилового эфира 4-(1-{5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1,1-диметилэтил]-2Нпиразол-3-илкарбамоил}-1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты (252 мг, 0,38 ммоль), ДХМ (2 мл) и ТФК (2 мл) перемешивают при КТ в течение 2 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ΝΗ^Η) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 448,1 (М+1).
1Η ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,33 (8, 6Н), 2,92 (1, 1=5,43 Гц, 2Н), 3,25 (1, 1=5,94 Гц, 2Н), 3,30 (8, 2Н), 3,57 (8, 2Н), 4,02 (8, 2Н), 6,40 (8, 1Н), 6,70 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,07 (бб, 1=8,97, 2,15 Гц, 1Н), 7,38 (8, 1Н), 7,88 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 8,31 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,39 (8, 1Η).
Пример 50.
50-А. Этиловый эфир 4-(1-фенилэтиламино)-пентановой кислоты.
Рацемический 1-фенилэтиламин (10 г, 83 ммоль), этиллевуленат (11,76 мл, 83 ммоль), NаВΗ(Оас)з (35 г, 165 ммоль) и 1,2-ДХЭ (200 мл) перемешивают при КТ в течение 4 ч. Затем смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором NаΗСОз. Органический слой отделяют, сушат над безводным №ь3О4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток используют без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 250,2 (М+1).
- 95 019681
50-В. Этиловый эфир д-[этоксикарбонилметил(1-фенилэтил)амино]пентановой кислоты.
Комбинацию этилового эфира д-(1-фенилэтиламино)-пентановой кислоты (20,5 г, 82 ммоль), этилглиоксилата (33 мл, 165 ммоль, 50% раствор в толуоле), №1ВН(Оас)3 (3д,9 г, 165 ммоль) и 1,2-ДХЭ (200 мл) перемешивают при КТ в течение д ч. Затем смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором №1НСО3. Органический слой отделяют, сушат над безводным Ма28Од и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток используют без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 336,д (М+1).
50-С. Этиловый эфир 2-метил-5-оксо-1-(1-фенилэтил)пиперидин-д-карбоновой кислоты.
Смесь этилового эфира д-[этоксикарбонилметил(1-фенилэтил)амино]пентановой кислоты (13 г, 39 ммоль), КЮВи (10,9 г, 97 ммоль) и толуола (300 мл) перемешивают при КТ в течение 3 ч. Затем смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором МНдС1. Органический слой отделяют, сушат над безводным №ь8Од и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают с помощью КФХ (5-30% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 290,3 (М+1).
50-Ό. 6-Метил-7-(1-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиридо[3,д-б]пиримидин-д-он.
Комбинацию этилового эфира 2-метил-5-оксо-1-(1-фенилэтил)пиперидин-д-карбоновой кислоты (7,д г, 25,6 ммоль), формамидинацетата (7,98 г, 77 ммоль) и ЕЮН (60 мл) обрабатывают раствором №1ОЕ1 (36,7 мл, 90 ммоль, 21% мас./мас. раствор в ЕЮН) и затем нагревают при 90°С в течение д ч. Затем значение рН доводят до 6 и смесь концентрируют в вакууме. Остаток подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором МНдС1. Органический слой отделяют, сушат над безводным №ь8Од и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают с помощью КФХ (1-10% МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 270,1 (М+1).
50-Е. (±)-6-Метил-трет-бутиловый эфир д-оксо-д,5,6,8-тетрагидро-3Н-пиридо[3,д-б]пиримидин-7карбоновой кислоты.
К смеси 6-метил-7-(1-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиридо[3,д-б]пиримидин-д-она (6,8 г, 25,2 ммоль), формиата аммония (7,96 г, 126 ммоль), ВОС-ангидрида (8,27 г, 37,9 ммоль), МеОН (250 мл) и ТГФ (167 мл) добавляют 10% Рб/С (1,36 г, 20% мас./мас.) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют через слой целита® и фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ (1-10% МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 266,1 (М+Н).
50-Е. трет-Бутиловый карбоновой кислоты.
эфир (±)-д -хлор-6 -метил-5,8 -дигидро -6Н -пиридо [3,д-б] пиримидин-7 -
Раствор (±)-6-метил-трет-бутилового эфира д-оксо-д,5,6,8-тетрагидро-3Н-пиридо[3,д-б]пиримидин7-карбоновой кислоты (7,5 г, 28,3 ммоль), трифенилфосфина (1д,8 г, 56,5 ммоль) и тетрахлорида углерода (8,2 мл, 85 ммоль) в 1,2-ДХЭ (100 мл) нагревают при 80°С в течение 6 ч. Затем раствор концентриру
- 96 019681 ют в вакууме, остаток очищают с помощью КФХ (5-60% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение. МС (ИЭР) т/ζ 284,1 (М+Н).
50-С. трет-Бутиловый эфир ά]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
(±)-4-(1Н-индол-5-илокси)-6-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-
N
О 4) 4
Раствор трет-бутилового эфира (±)-4-хлор-6-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4^]пиримидин-7карбоновой кислоты (220 мг, 0,77 ммоль), 5-гидроксииндола (155 мг, 1,16 ммоль) и МеСN (10 мл) обрабатывают с помощью ДБУ (0,2 мл, 1,16 ммоль) и нагревают при 80°С в течение 4 ч. Объем уменьшают в вакууме и остаток очищают с помощью КФХ (5-90% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 381,3 (М+Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
50-Н. трет-Бутиловый эфир (±)-4-(4-фтор-1Н-индол-5-илокси)-6-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4ά]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 399,1 (М+Н).
Пример 51.
51-А. трет-Бутиловый эфир (±)-4-[1-(5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-илкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]6-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4^]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-(1Н-индол-5-илокси)-6-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4ά]пиримидин-7-карбоновой кислоты (210 мг, 0,55 ммоль), КДИ (179 мг, 1,10 ммоль), ТЭА (230 мкл, 1,65 ммоль) и ДМФ (5 мл) перемешивают при КТ 1 ч, затем добавляют 5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-иламин (77 мг, 0,55 ммоль) и 4-пирролидинопиридин (16,4 мг, 0,11 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, очищают с помощью КФХ (5-90% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соедине ние.
МС (ИЭР) т/ζ 546,3 (М+1).
51-В. (5-трет-Бутил-2Н-пиразол-3-ил)амид (±)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-
ά]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-[1-(5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-илкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]-6-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4^]пиримидин-7-карбоновой кислоты (300 мг, 0,55 ммоль), ДХМ (5 мл) и ТФК (5 мл) перемешивают при КТ в течение 2 ч. Затем раствор концентрируют, остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% NΗ4ΟΗ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 446,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,37 (8, 1Н), 8,32 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,88 (ά, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,08 (άά, 1=9,1, 2,3 Гц, 1Н), 6,71 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,38 (Ьг. 8., 1Н), 6,06 (Ьг. 8., 1Н), 4,00
- 97 019681 (й, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,05-3,15 (т, 1Н), 3,00 (йй, 1=17,2, 3,5 Гц, 1Н), 2,47 (йй, 1=17,2, 10,4 Гц, 1Н), 1,36 (8, 9Н), 1,34 (й, 1=6,3 Гц, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название 'И ЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
51-С ОСО} V о¥ н (5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-ил)амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты (МеОЭ) 6 част./млн 8,37 (з, 1 Н), 8,32 (4,7=8,8 Гц, 1 Н), 7,88 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 7,38 (4,7=2,3 Гц, 1 Н), 7,08 (44,7=9,1, 2,3 Гц, 1 Н), 6,71 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 6,37 (з, 1 Н), 3,96 (з, 2 Н), 3,19 (1, 7=5,9 Гц, 2 Н), 2,89 (1, 7=5,7 Гц, 2 Н), 1,36 (з, 9 Н). 432,1
51-Э ООО} Ан V оО н (5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол1-карбоновой кислоты /МсОО) δ част./млн 8,32 8,40 (т, 2 Н), 7,92 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 7,73 (4, 7=7,6 Гц, 2 Н), 7,46 (1, 7=7,6 Гц, 2 Н), 7,34-7,41 (гл, 2 Н), 7,10 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,89 (Ьг. 8., 1 Н), 6,73 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 3,94 (з, 2 Н), 3,18 (1,7=5,9 Гц, 2 Н), 2,88 (1,7=5,8 Гц, 2 Н). 452,1
5 ЬЕ Р ό 007 Ан V оО н [5-(4-фторфенил)-2Н-пиразол-3ил]-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты (МеОО) δ част./млн 8,31 8,40 (ш, 2 Н), 7,91 (4,7=3,5 Гц, 1 Н), 7,75 (44,7=8,6, 5,3 Гц, 2 Н), 7,40 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,20 (ΐ, 7=8,8 Гц, 2 Н), 7,10 (44,7=9,1, 2,3 Гц, 1 Н), 6,86 (Ьг. 8., 1 И), 6,73 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 3,94 (з, 2 Н), 3,18 (1,7=5,8 Гц, 2 Н), 2,88 (1,7=5,7 Гц, 2 Н). 470,1
51-Г О ООО} р о оО н [5-(3-фторфенил)-2Н-пиразол-3ил]-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 13,10 (4,7=2,5 Гц, 1 Н), 10,77 (Ьг. 8., 1 Н), 8,40(3, 1 Н), 8,33 (4,7=9,1 Гц, 1 Н), 8,20 (Ьг. 8., 1 Н), 7,65 (4, 7=7,8 Гц, 2 Н), 7,52 (ц, 7=7,6 Гц, 1 Н), 7,43 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,20 (4, 7=16,2 Гц, 1 Н), 7,11 (44, 7=9,1,2,3 Гн, 2 Н), 6,74 (4, 7=3,3 Гц, 1 Н), 3,82 (з, 2 Н), 3,04 (1,7=5,7 Гц, 2Н), 2,73 (1,7=5,3 Гц, 2 Н). 470,2
- 98 019681
51-6 Вг (ДМСО-4б) δ част./млн 531,9
13,09 (Ьг. 8., 1 Н), 10,76
и (Ьг. 8., I Н), 8,40 (з, 1 Н),
8,33 (4,7=8,8 Гц, 1 Н), 8,20
(ί Ί, |Ι Ί > (Дм (4, 7=3,0 Гц, 1 Н), 7,72
Ά·~ν Γ ,νη 7,79 (ш, 2 Н), 7,63 - 7,70
к > Λν Ν (т, 2 Н), 7,43 (4, 7=2,3 Гц,
Ν 0Η Η 1 Н), 7,11 (44,7=9,0, 2,4
[5-(4-бромфенил)-2Н-пиразол-3- ил]-амид 5-(5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4}пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты Гц, 1 Н), 6,99 (Ьг. 8., 1 Н), 6,74 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 3,83 (з, 2 Н), 3,04 (1,7=5,8 Гц, 2 Н), 2,73 (Г, 7=5,6 Гц, 2 Н).
51-Н С1 (МеОО) δ част./млн 8,32 - 486,1
0 8,40 (т, 2 Н), 7,92 (4, 7=3,7 Гц, 1 Н), 7,73 (4,7=8,1 Гц,
у Со X 2 Н), 7,47 (4, 7=8,3 Гц, 2 Н), 7,40 (4,7=2,1 Гц, 1 Н), 7,11 (44,7=9,0,2,3 Гц, 1
< 3 Λ~Ν 14 Н), 6,96 (Ьг. 8., 1 Н), 6,74
Ν О Η (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 3,95 (з, 2
Н), 3,19 (1,7=5,9 Гц, 2 Н),
[5-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3- ил]-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты 2,89 (1,7=5,7 Гц, 2 Н).
51-1 оС| ¢000 А» (ДМСО-4б) 8 част./млн 13,12 (Ьг. 8., 1 Н), 10,77 (Ьг. 8., 1 Н), 8,40 (з, 1 Н), 8,33 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,20 (Ьг. 8., 1 Н), 7,89 (8, 1 Н), 7,77(4,7=7,8 Гц, 1 И), 7,38 486,1
N ОН н - 7,58 (т, 3 Н), 7,11 (44,
[5-(3-хлорфенил)-2Н-пиразол-3- ил]-амид 5-(5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)-индол- 7=9,0, 2,4 Гц, 2 И), 6,73 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 3,82 (в, 2 Н), 3,03 (1, 7=5,8 Гц, 2 Н), 2,72 (1,7=5,7 Гц, 2 Н).
1-карбоновой кислоты
- 99 019681
51-1 ¢¢00 А V «А н (2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3ил)-амил 5-(5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты (ДМСО-4^) δ част./млн 8,42 (в, 1 Н), 8,29 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,10 (4,7=3,5 Гц, 1 Н), 7,81 (4,7=7,1 Гц, 2 Н), 7,38 - 7,48 (ш, 3 Н), 7,31 ((,7=7,3 Гц, 1 Н), 7,12 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,80 (4,7=3,5 Гц, 1 Н), 6,77 (з, 1 Н), 3,88 (в, 2 Н), 3,81 (з, 3 Н), 3,09 ((, 7=5,8 Гц, 2 Н), 2,76 (Ьг. 8., 2 Н). 466,1
51-К -Ν О Н Н (5-метилпиридин-3-ил)-амид 5(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част./млн 8,64 (4, 7=2,0 Гц, 1 Н), 8,37 (в, 1 Н), 8,33 (4,7=8,8 Гц, ί Н), 8,18 (4,7=1,0 Гц, 1 Н), 8,03 (в, 1 Н), 7,92 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 7,40 (4,7=2,3 Гц, 1 Н), 7,10 (44,7=9,1, 2,3 Гц, 1 Н), 6,74 (4,7=3,0 Гц, 1 Н), 3,95 (в, 2 Н), 3,18((, 7=5,9 Гц, 2 Н), 2,88 (1, 7=5,8 Гц, 2 Н), 2,41 (з, 3 Н). 401,1
51-Г ОууО-./ Ό оХ н этиловый эфир 5-{[5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол1-карбонил]-амино}-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты (ДМСО-46) 5 част./млн 13,65 (Ьг. 8., 1 Н), 8,40 (в, 1 Н), 8,31 (4,7=8,8 Гц, I Н), 8,17 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 7,42 (4,7=2,3 Гц, 1 Н), 7,11 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,00 (Ьг. 8., 1 Н), 6,73 (4,7=3,5 Гц, 1 Н), 4,33 (ч, 7=7,2 Гц, 2 Н), 3,83 (в, 2 Н), 3,04 ((, 7=5,8 Гц, 2 Н), 2,73 (Г, 7=5,4 Гц, 2 Н), 1,33 ((,7=7,1 Гц, 3 Н). 448,1 ... ... ... .
51-М О Н Н М-1: (5-трифторметил-1Нпиразол-3-ил)-амид (+)-5-(6метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты М-2: (5-трифторметпл-1Нпиразол-3-ил)-амид (-)-5-(6метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол- 1-карбоновой кислоты Энантиомеры разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка ΙΑ, 2:8 гептан/Е(ОН) М-1: (МеСЮ) δ част./млн 8,32 - 8.47 (т, 2 Н), 7,88 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,39 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,10 (44, 7=9,1,2,3 Гц, 1 Н), 6,74 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 6,51 (в, 1 Н), 3,87 -4,07 (т, 2 Н), 3,05-3,17 (т, 1 Н), 3,00 (44, 7=16,9, 3,8 Гц, 1 Н), 2.39 -2,56 (т, 1 Н), 1,34 (4, 7=6,3 Гц, 3 Н); хиральная ВЭЖХ К( = 20,6 мин. М-2: (МеСЮ) б част./млн 8,29 - 8,47 (т, 2 Н), 7,88 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,39 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,10 (44, 7=9,1,2,3 Гц, 1 Н), 6,73 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 6,51 (в, 1 Н), 3,92 -4,05 (т, 2 Н), 3,05- 3,18 (т, 1 Н), 3,00 (44,7=17,3,3,7 Гц, 1 Н), 2.40 -2,58 (т, 1 Н), 1,34 (4, 7=6,3 Гц, 3 Н); хиральная ВЭЖХ К( = 29,7 мин. 458,0
- 100 019681
Пример 52.
52-А. трет-Бутиловый эфир (±)-6-метил-4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-(1Н-индол-5-илокси)-6-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4б]пиримидин-7-карбоновой кислоты (150 мг, 0,39 ммоль) и ТГФ (5 мл) охлаждают до 0°С. К нему добавляют ЫаН (23,6 мг, 0,59 ммоль, 60% в минеральном масле), затем 3-трифторметилизоцианат (0,11 мл, 0,79 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После завершения реакции по данным ЖХМС смесь подвергают распределению между ДХМ и буферным раствором с рН 7. Органический слой отделяют, сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют. Неочищенный остаток очищают с помощью КФХ (5-90% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) ш/ζ 568,3 (М+1).
52-В.
52-В-1: (3-трифторметилфенил)амид (-)-(8)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты и
52-В-2: (3-трифторметилфенил)амид (+)-1-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4-
Раствор трет-бутилового эфира 6-метил-4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты (74 мг, 0,13 ммоль), ДХМ (5 мл) и ТФК (5 мл) перемешивают при КТ в течение 2 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ЫН4ОН) и получают рацемическое искомое соединение. Затем рацемат разделяют с помощью хиральной жидкостной хроматографии (колонка СЫга1рак АО; гептан/ЕЮН 1:1) и получают 2 соответствующих энантиомера В-1 и В-2.
52-В-1: соединение, обладающее значением Κΐ, равным 5,5 мин, интерпретируют как (+)-(8)энантиомер;
МС (ИЭР) ш/ζ 468,3 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,37 (к, 1Н), 8,32 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 7,92 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,56 (ΐ, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,38 (б, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,08 (бб, 1=8,97, 1,89 Гц, 1Н), 6,72 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 3,92-4,08 (ш, 2Н), 3,04-3,15 (ш, 1Н), 2,98 (бб, 1=17,18, 3,28 Гц, 1Н), 2,46 (бб, 1=16,93, 10,61 Гц, 1Н), 1,33 (б, 1=6,32 Гц, 3Н).
52-В-2: соединение, обладающее значением Κΐ, равным 6,7 мин, интерпретируют как (-)-1 энантиомер;
МС (ИЭР) ш/ζ 468,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,37 (к, 1Н), 8,32 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 7,92 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,56 (ΐ, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,39 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,09 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,73 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 3,89-4,09 (ш, 2Н), 3,05-3,16 (ш, 1Н), 2,99 (бб, 1=17,18, 3,79 Гц, 1Н), 2,47 (бб, 1=17,18, 10,36 Гц, 1Н), 1,34 (б, 1=6,57 Гц, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
52-С. (3-Трифторметилфенил)амид (±)-4-фтор-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
Р
Н
МС (ИЭР) ш/ζ 486,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,58 (к, 1Н), 8,31 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,25 (к, 1Н), 8,01-8,17 (ш, 2Н), 7,76 (ΐ, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,63 (б, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,37 (ΐ, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,00 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,20 (б,
- 101 019681
1=5,05 Гц, 2Н), 3,29 (ббб, 1=10,48, 6,32, 4,17 Гц, 1Н), 3,20 (бб, 1=17,18, 3,79 Гц, 1Н), 2,69 (бб, 1=17,18, 10,36 Гц, 1Н), 1,53 (б, 1=6,32 Гц, 3Н).
Пример 53.
53-А.
53-А-1: этиловый эфир (3)-2-метил-5-оксо-1-((3)-1-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты и
53-А-2: этиловый эфир (И)-2-метил-5-оксо-1-((3)-1-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 50С, с использованием в методике примера 50А хирального (-)-(3)-1-фенилэтиламина вместо рацемического 1-фенилэтиламина. Диастереоизомеры А-1 и А-2 разделяют с помощью КФХ (2,5% Е1ОАс/гептан).
53-А-1: МС (ИЭР) т/ζ 290,2 (М+1).
1Η ЯМР (400 МГц, δ част./млн 11,81 (8, 1Н), 7,18-7,37 (т, 5Н), 4,16-4,27 (т, 2Н), 3,70 (ф
1=6,6 Гц, 1Н), 3,27-3,38 (т, 1Н), 2,82-3,13 (т, 2Н), 2,53 (бб, 1=15,5, 5,2 Гц, 1Н), 2,10 (бб, 1=15,5, 3,7 Гц, 1Н), 1,33 (б, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,30 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,05 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
53-А-2: МС (ИЭР) т/ζ 290,2 (М+1).
1Η ЯМР (400 МГц, δ част./млн 11,94 (8, 1Н), 7,19-7,36 (т, 5Н), 4,13-4,29 (т, 2Н), 3,63 (ф
1=6,6 Гц, 1Н), 3,09-3,52 (т, 2Н), 2,94-3,05 (т, 1Н), 2,34-2,47 (т, 1Н), 1,94 (б, 1=15,4 Гц, 1Н), 1,34 (б, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,28 (1, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,90 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
53-В.
53-В-1: (3)-трет-бутиловый эфир 4-(1Н-индол-5-илокси)-6-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4б]пиримидин-7-карбоновой кислоты и
53-В-2: (И)-трет-бутиловый эфир 4-(1Н-индол-5-илокси)-6-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4б]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
Энантиомеры 53-В-1 и 53-В-2 получают соответственно из соединения примера 53-А-1 и соединения примера 53-А-2, как это описано в примере 50-6. 53-В-1: МС (ИЭР) т/ζ 381,1 (М+1). 53-В-2: МС (ИЭР) т/ζ 381,1 (М+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике. 53-С.
53-С-1: трет-бутиловый эфир (3)-4-(4-фтор-Ш-индол-5-илокси)-6-метил-5,8-дигидро-6Нпиридо[3,4-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты и
53-С-2: трет-бутиловый эфир 1-4-(4-фтор-Ш-индол-5-илокси)-6-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4б]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
•о 53-С-1
Энантиомеры 53-С-1 и 53-С-2 получают соответственно из соединения примера 53-А-1 и соединения примера 53-А-2, как описано в примере 50-Н.
53-С-1: МС (ИЭР) т/ζ 399,1 (М+1).
53-С-2: МС (ИЭР) т/ζ 397,2 (М-1).
- 102 019681
Пример 54.
54-А. трет-Бутиловый эфир (8)-4-{1-[2-трет-бутоксикарбонил-5-(1-метилциклопропил)-2Н-пиразол3-илкарбамоил]-Ш-индол-5-илокси}-6-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
Гидрид натрия (0,024 г, 0,990 ммоль; 60% в масле) добавляют к раствору (8)-трет-бутилового эфира 4-(1Н-индол-5-илокси)-6-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7-карбоновой кислоты, соединения примера 53-В-1 (0,126 г, 0,330 ммоль) и ДМФ (7,5 мл) при КТ. Через 5 мин добавляют третбутиловый эфир 3-(1-метилциклопропил)-5-феноксикарбониламинопиразол-1-карбоновой кислоты, соединение примера 5-Ό (0,178 г, 0,495 ммоль). Через 1 ч реакцию останавливают путем добавления насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο и затем концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ (20-70% ЕЮАс/гептан).
МС (ИЭР) т/ζ 644,2 (М+1).
54-В. [5-(1-Метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]амид 5-((8)-6-метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо [3,4-й]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
Я
Раствор трет-бутилового эфир (8)-4-{1-[2-трет-бутоксикарбонил-5-(1-метилциклопропил)-2Нпиразол-3-илкарбамоил]-Ш-индол-5-илокси}-6-метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7карбоновой кислоты (0,212 г, 0,330 ммоль), ДХМ (5 мл) и ТФК (2 мл) перемешивают при КТ в течение 1 ч. Раствор концентрируют в вакууме, переносят в ΜеΟΗ и нейтрализуют путем добавления нескольких капель водного раствора ΝΗ4ΟΗ. Затем очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ΝΗ4ΟΗ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 444,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 12,13 (Ьг. 8., 1Н), 10,55 (8, 1Η), 8,40 (8, 1Η), 8,29 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,16 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,40 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,08 (йй, 1=9,1, 2,3 Гц, 1Н), 6,70 (й, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,30 (8, 1Н), 3,76-3,98 (т, 2Н), 2,92-3,05 (т, 1Н), 2,85 (йй, 1=16,5, 3,4 Гц, 1Н), 2,27-2,40 (т, 1Н), 1,41 (8, 3Н), 1,22 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,89-0,97 (т, 2Н), 0,73-0,82 (т, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название 'Н ЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
54-С уА Н [5-( 1 -метилциклопропил)-2Нпиразол-3-ил]-амид 5-(1-6метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (МеОО) & част./млн 8,51 (з, 1 Н), 8,34 (а, 7=9,0 Гц, 1 Н), 7,90 (¢1,7=3,8 Гц, 1 Н), 7,41 (4, 7=2,1 Гц, 1 Н), 7,10 (44, 7=9,0, 2,3 Гц, 1 Н), 6,72 (4, 7=3,7 Гц, 1 Н), 6,28 (з, 1 Н), 3,73 - 3,88 (т, 1 Н), 2,86 (44,7=17,9, 10,7 Гц, 1 Н), 1,59(4,7=6,4 Гц, 3 Н), 1,46 (з, ЗН), 0,92-1,03 (т, 2 Н), 0,75 - 0,88 (т, 2 Н). 444,1
- 103 019681
54-ϋ Ν 0 Η Η [5-(1 -метилциклобутил )-2Ηпиразол-3-ил]-амид (±)-5-(6метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (ΜβΟϋ) δ част./млн 8,52 (я, 1 Н), 8,35 (4,7=9,0 Гц, 1 Н), 7,91 (4,7=3,7 Гц, 1 Н), 7,41 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,10 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,73 (4,7=3,7 Гц, 1 Н), 6,39(5, 1 Н), 3,72-3,86 (т, 1 Н), 2,86 (44,7=17,8, 11,0 Гц, 1 Н), 2,36 -2,52 (т, 3 Н), 2,03 - 2,17 (т, 4 Н), 1,902,02 (т, 2 Н), 1,53 - 1,62 (т, 6 Н). 485,1
54-Е ¢00} X 0 > 4ν Ν гс о н н (5-изопропил-1 Н-пиразол-3ил)-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) 3 част./млн 12,21 (Ьг. 5., 1 Н), 10,56 (5, 1 Н), 8,39 (з, 1 Н), 8,29 (4,7=9,1 Гц, 1 Н), 8,16 (4,7=3,5 Гц, 1 Н), 7,41 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,08 (44, 7=9,1, 2,3 Гц, 1 Н), 6,70 (4,7=3,5 Гц, 1 Н), 6,34 (з, 1 Н), 3,81 (з, 2 Н), 2,87- 3,07 (т, 3 Н), 2,72 (1, 7=5,6 Гц, 2 И), 1,25 (4,7=6,8 Гц, 6 Н). 418,2
54-Ρ ООО? N О Н Н (5-циклопропил-1Н-пиразол3-ил)-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) 6 част./млн 12,23 (Ьг. 8., 1 Н), 10,54 (Ьг. 8., 1 Н), 8.39 (5, 1 Н), 8,28 (4,7=9,1 Гц, 1 Н), 8,15 (4,7=3,3 Гц, 1 Н), 7.40 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,08 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 И), 6,69 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 6,22 (Ьг. 8„ 1 Н), 3,81 (з,2 Н), 3,03 (1, 7=5,8 Гц, 2 Н), 2,72 (ί, 7-5,6 Гц, 2 Н), 1,82 -2,00 (ш, 1 Н), 0,90-1,01 (т,2Н), 0,650,76 (т, 2 Н). 416,2
54-6 X ί 1 X Ди η 'Ν ОН Η [5-(1-метилциклопропил)-2Нпиразол-3-ил]-амид (±)-4фтор-5-(6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)- (ΜβΟϋ) δ част./млн 8,39 (з, 1 Н), 8,12(4,1=8,84 Гц, 1 Н), 7,89 (4,1=3,79 Гц, 1 Н), 7,17 (44,1=8,84, 7,58 Гц, 1 Н), 6,80 (4,1=3,28 Гц, 1 Н), 6,30 (Ьг. 8., 1 Н), 4,02 (4,1=6,32 Гц, 2 Н), 3,13 (444,1=10,23,6,44, 3,79 Гц, 1 Н}, 3,03 (44, 1=17,18,3,28 Гц, 1 Н), 2,55 (44,1=17,18, 10,36 Гц, 1 Н), 1,46 (5, 3 Н), 1,35 (4, 1=6,32 462,1
- 10д 019681
индол-1-карбоновой кислоты Гц, 3 Н), 0,91 - 1,04 (т, 2 Н), 0,74 -0,88 (т, 2 Н).
54-Н & 1 Α, А н ν о н н 4-фтор-[5-(1метилциклопропил)-2Нпиразол-3-ил]-амид 5-((8)-6метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (МеОО) δ част./млн 8,39 (з, 1 Н), 8,12 (6,1=8,84 Гц, 1 Н), 7,89 (6,1=3,79 Гц, 1 Н), 7,17 (66, 1=8,84, 7,58 Гц, I Н), 6,80 (6,1=3,28 Гц, 1 Н), 6,30 (Ьг. 8., 1 Н), 4,02 (6,1=6,32 Гц, 2 Н), 3,13 (666,1=10,23,6,44, 3,79 Гц, I Н), 3,03 (66, 1=17,18,3,28 Гц, 1 Н), 2,55 (66, 1=17,18, 10,36 Гц, 1 Н), 1,46 (8, 3 Н), 1,35 (6, 1=6,32 Гц, 3 Н), 0,91 - 1,04 (т, 2 Н), 0,74 -0,88 (т, 2 Н). 462,1
54-1 Ά ύ N Он н 4-фтор-[5-(1метилциклопропил)-2Нпиразол-3-ил]-амид 5-((К.)-6метил-5,6,7,8тетрагидропир идо[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (МеСЮ) δ част./млн 8,39 (я, 1 Н), 8,12 (6, 1=8,84 Гц, 1 Н), 7,89 (6, 1=3,79 Гц, 1 Н), 7,17 (66,1=8,84, 7,58 Гц, 1 И), 6,80 (6,1=3,28 Гц, 1 Н), 6,30 (Ьг. 8., 1 Н), 4,02 (6,1=6,32 Гц, 2 Н), 3,13 (666,1=10,23, 6,44, 3,79 Гц, 1 Н), 3,03 (66, 1=17,18,3,28 Гц, 1 Н), 2,55 (66, 1=17,18, 10,36 Гц, 1 Н), 1,46 (5, 3 Н), 1,35 (6,1=6,32 Гц, 3 Н), 0,91 - 1,04 (т, 2 Н), 0,74 - 0,88 (т, 2 Н). 462,1
54-1 АА о н н н 4-фтор-[5-(1метилциклопропил)-2Нпиразол-3-ил]-амид 5(5,6,7,8- тетрагидропиридо [3,4- 6]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. ΜβΟϋ) δ част./млн 8,38 (8, 1 Н), 8,12(6,1=8,84 Гц, 1 Н), 7,88 (6, 1=3,79 Гц, 1 Н), 7,17 (66,1=8,84, 7,58 Гц, 1 Н), 6,80 (6,1=3,79 Гц, 1 Н), 6,31 (Ьг. 8., 1 Н), 3,96 (5, 2 Н), 3,19 (ί, 1=5,94 Гц, 2 Н), 2,91 (1,1=5,68 Гц, 2 И), 1,46 (8, 3 Н) 0,921,03 (ш,2Н), 0,76- 0,86 (т, 2 Н). 448,1
- 105 019681
54-К Ος0χ4 Ό Η 0 Η [5-(1-метилциклопропил)-1 Ηпиразол-3-ил]-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)-4фториндол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-46) δ част./млн 12,17 (Ьг. 8„ 1 Н), 10,71 (Ьг. 8., 1 Н), 8,56(5, 1 Н), 8,20 (4,1=3,54 Гц, 1 Н), 8,12 (4,1=8,84 Гц, 1 Н), 7,27 (4,1=7,83 Гц, 1 Н), 6,84 (4,1=3,79 Гц, 1 Н), 6,29 (з, 1 И), 4,21 (з, 2 Н), 4,10 (з, 2 Н), 1,41 (з, 3 Н), 0,85 - 1,01 (т, 2 Н), 0,70 - 0,85 (т, 2 Н). 434,1
54-Ь !? Ν Н н 0 н [5-(4-метилтетрагидропиран- 4- ил)-2Н-пиразол-3-ил]-амид 5- (6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1-карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) δ част./млн 12,27 (Ьг. 8., 1 Н) 10,62 (з, 1 Н) 8,55 (з, 1 Н) 8,30 (4,1=8,84 Гц, 1 Н) 8,18 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 7,45 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,11 (44, 4=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 6,71 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 6,39 (з, 1 Н) 3,96 - 4,26 (т, 4 Н) 3,603,78 (т, 2 Н) 3,46 (444,1=11,49,8,46, 2,78 Гц, 2 Н)2,01 (т, 2 Н) 1,63 (т, 2 Н) 1,29(5, 3 Н) 460,2
54-М Η Η Он (5-циклопропил-2Н-пиразол3-ил)-амид 5-(6,7-дигидро5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (ДМСО-4^) δ част./млн 12,24 (Ьг. 8., 1 Н) 10,56 (з, 1 Н) 8,55 (з, 1 Н) 8,29 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 8,17 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,44 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,12 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 6,70 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 6,22 (з, 1 Н) 4,07-4,13 (т,4Н) 1,91 (44, 1=13,39, 3,54 Гц, 1 Н) 0,95 (44, 1=8,34, 2,27 Гц, 2 Н) 0,70 -0,74 (т, 2 Н) 402,1
54-Ν \-м Ζ~Ν Η Η он (5-изопропил-2Н-пиразол-3ил)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-46) δ част./млн 12,22 (Ьг. 8., 1 Н) 10,58 (з, 1 Н) 8,55 (з, 1 Н) 8,30 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 8,18 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,44 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,11 (44, 1=8,59, 2,53 Гц, 1 Н) 6,71 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 6,34 (з, 1 Н) 4,07 - 4,12 (т, 2 Н) 4,09 (4, 1=14,15 Гц, 2 Н) 2,95 (4, 1=7,07 Гц, 1 Н) 1,25 (4, 1=6,82 Гц, 6 Н). 404,1
- 106 019681
54-0 Ν Η Η Ο Η [5-(1-метилциклоп ропи л)-2Нпиразол-3-ил]-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло(3,4 4]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-4б) 5 част./млн 12,13 (з, 1Н) 10,57 (з, 1 Н) 8,55 (з, 1 Н) 8,29 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 8,17 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,11 (44, 1=9,09, 2,53 Гц, 1 Н) 6,71 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 6,29 (з, 1 Н) 4,09 (4, 1=12,63 Гц, 4Н) 1,41 (в, 3 Н) 0,91-0,93 (ш, 2 Н) 0,74-0,78 (т, 2 Н) 416,2
54-Р ¢¢00 О-ν н Н ° Н [5 -(1 - метилциклобути л)-2Нпиразол-3-ил]-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10,11 (з, 1 Н) 8,54 (з, 1 Н) 8,43 (4, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,19 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,51 (4,1=2,53 Гц, 2 Н) 7,22 (44, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,76-6,90 (т, 2 Н) 4,21 (1, 1=2,15 Гц, 2Н) 4,14((, 1=2,27 Гц, 2 Н) 3,48 (з, 2 Н) 2,78 2,82 (т, 2 Н) 1,41 - 1,52 (т, 5 Н) 430,3
54-() ¢¢00 У 3 Όν н й ° Н [5-(1-метилциклопропил)-2Нпиразол-3-ил]-амид 5(5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 12,13 (Ьг. 8., 1 И), 10,55 (з, 1 Н), 8.40 (з, 1 И), 8,29 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,16(4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7.41 (4,7=2,3 Гц, 1 Н), 7,08 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,70 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 6,29 (з, 1 Н), 3,84 (з, 2 Н), 3,05 ((, 7=5,8 Гц, 2 Н), 2,69 - 2,78 (т, 2 Н), 1.41 (з, 3 Н), 1,25 (Ъг. 8., 2 Н), 0,89 - 0,97 (т, 2 Н) 430,2
- 107 019681
54-К. ¢¢¢0 '' О Η Η (5-изопропил-ΙΗ-пиразол-Зил)-амид 5-((8)-6-метил5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 3] пиримидин-4-п локси)индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-Зб) δ част./млн 10,56 (8, 1 Н), 8,40 (з, 1 Н), 8,29 (3, 3=9,1 Гц, 1 Н), 8,16 (3,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,40 (3,1=2,3 Гц, 1 Н), 7,08 (33,1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,70 (3,1=3,5 Гц, 1 Н), 6,34 (Ьг. 8., 1 Н), 3,79 -3,98 (т, 2 Н), 2,89-3,04 (т, 2 И), 2,85 (33, 1=16,8, 3,4 Гц, 1 Н), 2,27 -2,39 (т, 1 Н), 1,17 1,30 (т, 9 Н) 432,2
54-8 00 О Н Н (5-изопропил-1Н-пиразол-3ил)-амид 5-(К)-6-метил5,6,7,8- тетраги дроп ири до [3,4- 3]пиримидин-4-илокси)- индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-Зб) δ част./млн 10,56 (з, 1 Н), 8,40 (з, 1 Н), 8,29 (3, 1=9,1 Гц, 1 Н), 8,16(3,1=3,5 Гц, 1 Н), 7,40 (3,1=2,5 Гц, 1 Н), 7,08 (33,1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,70 (3,1=3,8 Гц, 1 Н), 6,34 (з, 1 Н), 3,77 - 3,98 (т, 2 Н), 2,90- 3,03 (т, 2 Н), 2,85 (33,1=16,9, 3,5 Гц, 1 Н), 2,27 -2,39 (т, 1 Н), 1,16- 1,33 (т, 9 Н) 432,2
54-Т 00 0^ о Н н (5-(1- трифторм етилциклопропи л) 1Н-пиразол-3-ил]-амид 5(5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 3] пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-36) δ част./млн 12,79 (Ьг. 8., 1 Н), 10,72 (Ьг. 8., 1 Н), 8,40 (з, 1 Н), 8,29 (3,1=9,0 Гц, 1 Н), 8,16 (Ьг. 8., 1 Н), 7,42 (3, 1=1,8 Гц, 1 Н), 7,10(3,1=10,9 Гц, 1 Н), 6,60 - 6,77 (т, 2 Н), 3,84 (Ьг. 8., 2 Н), 3,06 (Ьг. 8., 2 Н), 2,74 (Ьг. 8., 2 Н), 1,39 (Ьг. 8., 2 Н), 1,29 (Ьг. 8„2Н) 484,1
- 108 019681
54-и Άν Γ ,Ν \ +-Ν Ν Η θ Η (1 -трет-бутил-1 Η-π иразол-3 ил)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-й]пиримидин-4илокси)-индо л-1 -карбоновой кислоты (МеОО) 3 част./млн 8,53 (в, 1 Н) 8,33 (й, 1=8,84 Гц, 1 Н) 7,90 (й, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,67 (Й, 1=2,53 Гц, 1 Н) 7,42 (й, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,11 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,71 (й, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,55 (й, 1=2,27 Гц, 1 Н) 4,19 (й, 1=7,83 Гц, 4 Н) 1,59(5, 9 Н) 418,1
54-ν N О Н Н (1 -трет-бутил-1 Н-пиразол-3ил)-амид 5-((8)-6-метил5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-йб) δ част./млн 8,40 (в, 1 Н) 8,30 (й, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,20 (й, 1=3,79 Гц, 1 И) 7,78 (й, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,40 (й, 1=2,53 Гц, 1 Н) 7,08 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,70 (й, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,52 (й, 1=2,53 Гц, 1 Н) 3,87 (й, 1=6,82 Гц, 2 Н) 2,96 (ййй, 1=10,36, 6,06, 4,29 Гц, 1 Н) 2,85 (йй, 1=16,80, 3,92 Гц, 1 Н) 2,33 (йй, 1=16,42, 9,60 Гц, 1 Н) 1,54 (5, 9 Н) 1,21 (й, 1=6,32 Гц, 3 Н) 446,1
54-ΛΥ УАА N ОН Н (1,5 -диметил-1 Н-пиразол-3ил)-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4сЦпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-йб) б част./млн 10,57 (5, 1 Н) 8,39 (к, 1 Н) 8,28 (й, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,15 (й, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,41 (Й, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,08 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,70 (й, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,34 (5, 1 Н) 3,81 (в, 2 Н) 3,68 (к, 3 Н) 3,03 (1, 1=5,81 Гц, 2 Н) 2,72 0,1=5,68 Гц, 2 Н) 2,27 (в, ЗН) 404,0
54-Х 'Ν О Н н (Гтрет-бутил-1 Н-пиразол-3ил)-амид 5-(5,6,7,8тетраги дропиридо [3,4й]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-йб) δ част./млн 10,70 (а, 1 Н) 8,39 (в, 1 Н) 8,30 (й, 1=8,97 Гц, 1 Н) 8,20 (й, 1=3,54 Гц, 1 Н) 7,78 (й, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,41 (й, 1=2,53 Гц, 1 Н) 7,08 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,70 (й, 1=3,03 Гц, 1 Н) 6,52 (й, 1=2,53 Гц, 1 Н) 3,81 (а, 2 Н) 3,03 (1,1=5,94 Гц, 2 Н) 2,72 (1,1=5,68 Гц, 2 Н) 1,54 (в, 9 Н) 432,0
- 109 019681
54-Υ охс Α Ό Λ* Η ОН (1 -изопропил-5-метил-1 Ηпиразол-3-ил)-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,40]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част./млн 8,53 (з, 1 Н) 8,32 (4, 3=8,84 Гц, 1 Н) 7,88 (6, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,42 (0,1=2,53 Гц, 1 Н) 7,11 (άά, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,71 (0, 1=3,54 Гц, 1 Н) 6,32 (з, 1 Н) 4,51 (ч<1,1=6,61, 6,44 Гц, 1 Н) 4,19(0,1=6,06 Гц, 4Н) 2,32 (з, 3 Н) 1,44 (0, 1=6,82 Гц, 6 Н) 418,0
54-Ζ N О Н Н (1 -изопропил-5-мети л-1Нпиразол-3-ил)-амид 5(5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 0]пиримидин-4-илокси)- индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-Об) 6 част./млн 10,62 (8, 1 Н) 8,39 (з, 1 Н) 8,29 (0, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,19 (0,3=3,79 Гц, 1 Н) 7,40 (0, 1=2,78 Гц, 1 Н) 7,08 (00, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,69 (0,1=3,03 Гц, 1Н) 6,33 (з, 1 Н) 4,48 (квинтет, 1=6,57 Гц, 1 Н) 3,81 (з, 2 Н) 3,02 (1, 1=5,81 Гц, 2 Н) 2,72 (ί, 1=5,56 Гц, 2 Н) 2,29 (8, ЗН) 1,38(0, 1=6,57 Гц, 6 Н) 432,0
54-ΑΑ ааа N 0 Н Н (1-изопропил-1 Н-пиразол-3ил)-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,40)пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-0б) δ част./млн 10,72 (з, 1 Н) 8,39 (з, 1 Н) 8,30 (0, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,19 (0,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,73 (0,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,41 (0, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,08 (00,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,70 (0,1=3,79 Гц, 1 Н) 6,51 (0,1=2,27 Гц, 1 Н) 4,45 (0(, 1=13,33, 6,60 Гц, 1 Н) 3,81 (а, 2 Н) 3,03 (1,1=5,81 Гц, 2 Н) 2,72 (1,1=5,68 Гц, 2 Н) 1,44 (0, 1=6,57 Гц, 6 Н) 418,0
54-ΑΒ ΑΟΊΠ3 Р А ν^ν Н ОН (1,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-0]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-06) δ част./млн 10,58 (0,1=1,26 Гц, 1 Н) 8,55 (з, 1 Н) 8,30 (0, 1=8,59 Гц, 1 Н) 8,16(0,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,44 (0,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,11 (00, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,70 (0, 1=4,04 Гц, 1 Н) 6,34 (з, 1 Н) 4,06-4,11 (т, 4 Н) 3,68 (з, 3 Н) 2,27 (з, 3 Н) 390,0
54-АС ν А. АА АА А к* н он (1 -изопропил-1 Н-пиразол-3 ил)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-0]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (МеОО) δ част./млн 8,53 (з, 1 Н) 8,33 (0, 1=8,84 Гц, 1 Н) 7,90 (0, 1=3,54 Гц. 1 Н) 7,60 (0, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,42 (0, 1=2,27 Гц, 1 Н)7,12 (00, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,71 (0, 1=3,54 Гц, 1 Н) 6,53 (0, 1=2,53 Гц, 1 Н) 4,46 (01, 1=13,39,6,69 Гц, 1 Н) 4,19 (0, 1=6,82 Гц, 4 Н) 1,50 (0, 1=6,82 Гц, 6 Н) 404,1
54-АИ Р ίϊα> А ч оА [5-(1трифторметилциклопропил)1Н-пиразол-3-ил]-амид 5(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4- 0]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част./млн 12,80 (Ьг. 8., 1 Н) 10,74 (з, 1 Н) 8,55 (з, 1 Н) 8,30 (0,7=8,84 Гц, 1 Н) 8,18 (0,7=3,28 Гц, 1 Н) 7,45 (з, 1 Н) 7,13 (з, 1 Н) 6,72 (0, 7=3,28 Гц, 1 Н) 6,67 (з, 1 Н) 4,08 (0, 7=1,52 Гц, 2 Н) 4,06 4,13 (т, 2 Н) 1,40 (Ьг. 8., 2 Н) 1,30 (Ьг. 8., 2 Н) 470,9
- 110 019681
Пример 55.
55-А. трет-Бутиловый эфир 4-[1-(5-трифторметилпиридин-3-илкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,8дигидро-6Н-пиридо [3,4-б]пиримидин-7 -карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-(1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7карбоновой кислоты (92 мг, 0,25 ммоль) и ТГФ (5 мл) обрабатывают с помощью NаΗ (20 мг, 0,50 ммоль, 60% в минеральном масле) и затем добавляют соединение примера 13-А (304 мг, 0,75 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме и подвергают распределению между ДХМ и водой. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют. Неочищенный остаток очищают с помощью КФХ (590% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 555,1 (М+1).
55-В. (5-Трифторметилпиридин-3-ил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
н
Раствор трет-бутилового эфира 4-[1-(5-трифторметилпиридин-3-илкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты (47 мг, 85 мкмоль), ДХМ (2 мл) и ТФК (2 мл) перемешивают при КТ в течение 2 ч. Затем раствор концентрируют, остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ЯН4ОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 455,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,54 (к, 1Н), 9,11 (б, 4=2,3 Гц, 1Н), 8,72 (к, 1Н), 8,50 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,40 (к, 1Н), 8,30 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,11 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,46 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,13 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,81 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,82 (к, 2Н), 3,04 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,73 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
55-С. (5-Трифторметилпиридин-3-ил)амид (±)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 469,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 9,07 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,64 (к, 1Н), 8,57 (к, 1Н), 8,32-8,42 (т, 2Н), 7,95 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,41 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,12 (бб, 1=9,1, 2,3 Гц, 1Н), 6,77 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,05 (б, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,18 (ббб, 1=10,5, 6,3, 4,2 Гц, 1Н), 3,04 (бб, 1=17,4, 3,8 Гц, 1Н), 2,52 (бб, 1=17,4, 10,4 Гц, 1Н), 1,37 (б, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 56.
56-А. трет-Бутиловый эфир 4-[1-(5-трет-бутилизоксазол-3-илкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,8дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира
4-(1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4б]пиримидин-7-карбоновой кислоты, соединения примера 31-С (1,1 г, 3,00 ммоль) в ТГФ (50 мл), в атмосфере азота при 0°С добавляют NаΗ (0,360 г, 9,01 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют раствор фенилового эфира (5-трет-бутилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты (1,56
- 111 019681 г, 6,00 ммоль) в ТГФ. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение ночи. Затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (0-70% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 533,1 (М+1).
56-В. (5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-[1-(5-трет-бутилизоксазол-3-илкарбамоил)-1Η-индол-5-илокси]-5,8дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-7-карбоновой кислоты (1,4 г) перемешивают в смеси ДХМ (200 мл) и ТФК (2 мл) в течение ночи. После удаления растворителей остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над Να28Ο4, фильтруют и растворитель удаляют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (0-10%, 2 М ΝΗ3 в ΜеΟΗ/ ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 432,9 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ част./млн 8,37 (8, 1Н), 8,33 (й, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,88 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,38 (й, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,10 (йй, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 6,72 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 3,94 (8, 2Н), 3,17 (ΐ, 1=5,94 Гц, 2Н), 2,87 (ΐ, 1=5,68 Гц, 2Н), 1,38 (8, 9Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название ’НЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
56-С V Ν н 4- фтор-2-метил-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-амид 5- (5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты. (МеОИ) δ част./млн 8,35 (Ьг. 8., 1 Н) 7,48 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 7,04 (ί, 7=6,69 Гц, 1 Н) 6,66 (а, 1 Н) 6,49 (Ьг. 8., 1 Н) 3,93 (Ьг. 8., 2 И) 3,15 (Ьг. 8.,2 Н) 2,87 (Ьг. 8.,2 Н) 2,58 (Ьг. 8., 3 Н) 1,38 (з, 9 И). 464,9
56-И N О Н Н (5-трифторметилоксазол-2нл)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 карбоновой кислоты. (МеОИ) δ част./млн 8,35 - 8,39 (ш, 2 Н) 7,90 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,38 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,09 (н, 1 Н) 6,71 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,37 (з, 1 Н) 4,00 (в, 2 Н) 3,21 3,25 (ш, 2 Н) 2,91 (з, 2 Н) 1,36(8, 9 Н). 433,0
- 112 019681
56-Е N 0 Η Η (5-трет-бутилизоксазол-Зил)-амид (±)-5-(6-метил5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част./млн 8,37 (8, 1 Н), 8,34 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 7,90 (4, 7=3,8 Гн, 1 Н), 7,39 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,10 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,73 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 6,65 (δ, 1 Н), 3,90 - 4,08 (т, 2 Н), 3,05 3,16 (т, 1 Н), 3,00 (44,7=17,1, 3,7 Гц, 1 Н), 2,48 (44,7=17,1, 10,7 Гц, 1 Н), 1,39(5, 9 Н), 1,34 (4, 7=6,3 Гц, 3 Н). 447,1
56-Г ¢¢00 н (5-трет-бутилизоксазол-Зил)-амид (+)-5-((8)-6-метил5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индо л-1 - карбоно вой кислоты. (ДМСО-4б) δ част./млн 8,40 (з, 1 Н) 8,29 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,15 (4, 7=3,28 Гц, 1 Н) 7,43 (4, 7=1,26 Гц, 1 Н) 7,11 (44,7=8,72, 1,39 Гц, 1 Н) 6,75 (4, 7=3,03 Гц, 1 Н) 6,68 (з, 1 Н) 3,79 - 3,98 (т, 2 Н) 2,91 3,05 (т, 1 Н) 2,85 (4,7=16,17 Гц, 1 Н) 2,34 (44, 7=16,17, 9,60 Гц, 1 Н) 1,34 (з, 9 Н) 1,21 (4, 7=6,32 Гц, 3 Н). К( 8,92 мин (колонка СЫга1рак ΙΑ- ΜεΟΝ/ΕίΟΗ 4.6) 447,2
56-0 N О Н Н (5-трет-бутилизоксазол-Зил)-амид (-)-5-((К)-6-метил5,6,7,8- тетрагпдропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси}индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4$) δ част./млн 8,40 (δ, 1 Н) 8,29 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,15 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,43 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,11 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,75 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,68 (8, 1 Н) 3,81 - 3,95 (т, 2 Н) 2,90 3,02 (т, 1 Н) 2,85 (44, 7=17,05, 3,66 Гц, 1 Н) 2,34 (44, 7=16,67, 9,85 Гц, 1 Н) 1,34 (5, 9 Н) 1,21 (4, 7=6,32 Гц, 3 Н). В.( 11,77 мин (колонка СЫга1рак ΙΑ- ΜεΟΝ/ΕίΟΗ 4:6) 447,1
- 113 019681
56-Н Η 4- фтор-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-амид 5- (5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-ά^) δ част./млн 8,41 (з, 1 Н), 8,18 (0, 7=3,8 Гц, 1 Н), 8,12 (0, 4=9,1 Гц, 1 Н), 7,21 - 7,32 (т, 1 Н), 6,87 (0, 4=3,8 Гц, 1 Н), 6,67 (з, 1 Н), 3,85 (5, 2 Н), 3,06 (1, 4=5,8 Гц, 2 Н), 2,76 (1, 4=5,7 Гц, 2 Н), 1,34 (5, 9 Н). 451,1
56-1 N ' О Н Н (5-изопропилизоксазол-Зил)-амид (±)-5-(6-метил5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4а]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-Об) δ част./млн 8,40 (з, 1 Н), 8,29 (0, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,15 (О, 7=3,5 Гц, 1 Н), 7,43 (0, 4=2,5 Гц, 1 Н), 7,11 (4а, 4=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (ά, 7=3,5 Гц, 1 Н), 6,69 (ά, 7=0,8 Гц, 1 Н), 3,79 - 3,96 (ш, 2 Н), 3,04 - 3,18 (т, 1 Н), 2,90 3,03 (т, 1 Н), 2,85 (аа, 7=16,8, 3,4 Гц, 1 Н), 2,33 (аа, 7=16,7, 10,4 Гц, 1 Н), 1,29 (а, 7=6,8 Гц, 6 Н), 1,21 (а, 7=6,3 Гц, 3 Н). 433,1
56-1 ίΧΟΟ 'Ν ' о Н Н (5-циклопропилизоксазол-Зил)-амид (±)-5-(6-метил5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидии-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (ДМСО-а6) δ част./млн 8,40 (δ, 1 Н), 8,28 (а, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,14 (а, 7=3,5 Гц, 1 Н), 7,42 (а, 7=2,3 Гц, 1 И), 7,11 (аа, 7=8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,74 (а, 7=3,8 Гц, 1 Н), 6,65 (в, 1 Н), 3,80 - 3,95 (т, 2 Н), 2,90 3,03 (т, 1 Н), 2,84 (аа, 7=16,9, 3,5 Гц, 1 И), 2,33 (аа, 7=16,7, 10,4 Гц, 1 Н), 2,12 - 2,21 (т, 1 Н), 1,21 (а, 7=6,1 Гц, 3 Н), 1,03 - 1,12 (т, 2 Н), 0,91 -0,97 (т, 2 Н). 431,0
- 114 019681
56-К ¢¢00^ ν λ л» О Н н (5-циклобутилизоксазол-Зил)-амид (±)-5-(6-метил5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМС0-4() & част./млн 8,40 (з, 1 Н), 8,29 (4, >8,8 Гн, 1 Н), 8,16 (4, >3,8 Гц, 1 Н), 7,43 (4, >2,5 Гц, 1 Н), 7,11 (44, >8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,72- 6,78 (т, 2 Н), 3,813,95 (т, 2 Н), 3,64 - 3,76 (т, 1 Н), 2,90 -3,03 (т, 1 Н), 2,85 (44, >16,5, 3,4 Гц, 1 Н), 2,31 -2,41 (т, 3 Н), 2,18 - 2,31 (т, 2 Н), 1,98 - 2,12 (т, 1 Н), 1,87 - 1,98 (т, 1 Н), 1,18- 1,24 (т, 3 Н). 445,1
56-Ь хсо X Ό оХ н (5-циклобутилизоксазол-Зил)-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) δ част./млн 8,39 (з, 1 Н), 8,30 (4, >8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (4, >3,8 Гц, 1 Н), 7,43 (4, >2,5 Гц, 1 Н), 7,11 (44, >9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,71 - 6,78 (т, 2 Н), 3,82 (з, 2 И), 3,63 - 3,75 (т, 1 Н), 3,03 (1, >5,8 Гц, 2 И), 2,72 (1, >5,7 Гц, 2 И), 2,30 - 2,43 (т, 2 Н), 2,17 2,31 (т, 2 И), 1,99-2,11 (т, 1 Н), 1,86 - 1,99 (т, 1 Н). 431,3
56-М ¢¢00 X V XΝ н (5-циклопропилизоксазол-Зил)-амид 5-(5,6,7,8тетрагидроп иридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) δ част./млн 8,39 (з, 1 Н), 8,28 (4, >8,8 Гц, 1 Н), 8,14 (4, >3,8 Гц, 1 Н), 7,43 (4, >2,3 Гц, 1 Н), 7,11 (44, >9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,74 (4, >3,5 Гц, 1 Н), 6,65 (з, 1 Н), 3,82 (з, 2 Н), 3,03 (1, >5,8 Гц, 2 Н), 2,72 (1, >5,7 Гц, 2 Н), 2,12-2,22 (т, 1 Н), 1,04-1,13 (т, 2 Н), 0,89 - 0,98 (т, 2 Н). 417,2
- 115 019681
56-Ν ΌΌ-ί Ο Η Η (5-изопропилизоксазол-Зил)-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) δ част./млн 8,40 (з, 1 Н), 8,29(4,7=8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 7,43 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,11 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 6,69 (4,7=0,8 Гц, 1 Н), 3,82 (з, 2 Н), 3,06 - 3,16 (ш, 1 Н), 3,03 (1,7=5,8 Гц, 2 Н), 2,72 (1, 7=5,6 Гц, 2 Н), 1,29 (4,7=7,1 Гц, 6 Н). 419,0
56-0 'Ν О Н Н [5-( 1 -метилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4й) δ част./млн 8,40 (з, 1 Н), 8,29 (4,7=8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 7,43 (4, 7=2,5 Гц, 1 Н), 7,12 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 6,67 (з, 1 Н), 3,82 (з, 2 Н), 3,03 (1, 7=5,8 Гц, 2 Н), 2,72 (1, 7=5,7 Гц, 2 Н), 1,46 (з, 3 Н), 1,12 - 1,18 (т, 2 Н), 0,90 - 0,97 (т, 2 Н). 431,2
56-Ρ 0 Н н [5-(1 -метилциклопропи л)изоксазол-3-ил]-амид (±)-5(6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) δ част./млн 8,40 (з, 1 И), 8,28 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,43 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,11 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 6,66 (з, 1 Н), 3,80 - 3,95 (т, 2 Н), 2,91 3,03 (т, 1 Н), 2,85 (44, 7=16,9, 3,5 Гц, 1 Н), 2,34 (44, 7=16,8, 10,2 Гц, 1 Н), 1,46 (з, 3 Н), 1,21 (4, 7=6,3 Гц, 3 Н), 1,12 - 1,17 (т, 2 Н), 0,91 -0,96 (т, 2 Н). 445,3
- 116 019681
56-0 Ν 0 Η Η (5-трет-бутилизоксазол-Зил)-амид (±)-4-φτορ-5-(6метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-сЦ) δ част./млн 8,42 (з, 1 Н), 8,19 (4,1=3,79 Гц, 1 Н), 8,12 (4,1=8,84 Гц, 1 Н), 7,27 (4,1=7,58 Гц, 1 Н), 6,87 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н), 6,67 (з, 1 Н), 3,90 (4,1=7,07 Гц, 2 Н), 3,00 (444,1=10,23, 6,44, 3,79 Гц, 1 Н), 2,86 (44,1=17,18,3,28 Гц, 1 Н), 2,40 (44, 1=17,18, 10,36 Гц, 1 Н), 1,34 (8, 9 Н), 1,22 (4, 1=6,32 Гц, 3 Н). 465,1
56-К ор N ОН Н (5-трет-бутилизоксазол ил)-амид 4-фтор-5-((К)метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси индол-1-карбоновой кислоты А -3- 6- - (ДМСО-46) δ част./млн 8,42 (з, 1 Н), 8,19 (4,1=3,79 Гц, 1 Н), 8,12 (4,1=8,84 Гц, 1 Н), 7,27 (4,1=7,58 Гц, 1 Н), 6,87 (4,1=3,79 Гц, 1 Н), 6,67 («, 1 Н), 3,90 (4,1=7,07 Гц, 2 Н), 3,00 (444,1=10,23, 6,44, 3,79 Гц, 1 Н), 2,86 (44, 3=17,18,3,28 Гц, 1 Н), 2,40(44,1=17,18, 10,36 Гц, 1 Н), 1,34(8, 9 Н), 1,22 (4, 1=6,32 Гц, 3 Н). 465,1
56-8 ¢007 Р М- оХ“ н (5-циклопропилизоксазол-Зил)-амид 5-((5)-6-метил5,6,7,8- тетраги дро пи ρ идо [3,4- 4]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,40 (з, 1 Н), 8,27 (4,1=9,1 Гц, 1 Н), 8,15 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,43 (4, 1=2,3 Гц, 1 Н), 7,11 (44, 3=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,74 (4, 3=3,3 Гц, 1 Н), 6,65 (з, 1 Н), 3,79 - 3,95 (т, 2 Н), 2,90 3,01 (т, 1 Н), 2,85 (44, 3=16,9, 3,5 Гц, 1 Н), 2,34 (44, 3=16,8, 10,2 Гц, 1 Н), 2,12 - 2,23 (т, 1 Н), 1,21 (4, 1=6,3 Гц, 3 Н), 1,05 - 1,12 (т, 2 Н), 0,91 -0,97 (т, 2 Н) 431,2
- 117 019681
56-Т фсо X Ν ' О Η Η (5-циклопропилизоксазол-Зил)-амид 5-((К)-6-метил5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,40 (8, 1 Н), 8,27 (4, >8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (ά, 1=3,8 Гц, 1 Н), 7,43 (4,1=2,4 Гц, 1 И), 7,11 (44,1=9,0, 2,3 Гц, 1 Н), 6,75 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 6,65 (8, 1 Н), 3,78 -3,95 (т, 2 Н), 2,91 3,04 (т, 1 Н), 2,80 - 2,90 (т, 1 Н), 2,27 -2,40 (т, 1 Н), 2,12-2,22 (т, 1 Н), 1,21 (4, 1=6,3 Гц, 3 Н), 1,04 - 1,12 (т, 2 Н), 0,90-0,98 (т, 2 Н) 431,0
56-и фсо р Т λ >ΛΝ ’Ν О Н Н [5-(1трифторметилциклопропил) -изоксазол-3-ил]-амид 5((8)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,41 (я, 1 Н), 8,29 (4,1=8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,43 (4, >2,3 Гц, 1 Н), 7,12 (44,1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,75 (4, >3,5 Гц, 1 Н), 3,77 - 3,96 (т, 2 Н), 2,95 3,05 (т, 1 Н), 2,86 (44, 1=17,1, 3,4 Гц, 1 Н), 2,32 (44, 1=3,9, 1,9 Гц, 1 Н), 1,50 - 1,60 (т,4Н), 1,22 (4, >6,3 Гц, 3 Н) 499,1
56-ν уруХ ''Ν О Н Н (5-изопропилизоксазол-Зил)-амид 5-((5)-6-метил5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 1,21 (4, 7=6,3 Гц, 3 Н), 1,29 (4, 7=6,8 Гц, 6 Н), 2,27 - 2,40 (т, 1 Н), 2,85 (44, 7=16,9, 3,5 Гц, 1 Н), 2,92 3,02 (т, 1 Н), 3,05 - 3,18 (т, 1 Н), 3,80 - 3,95 (т, 2 Н), 6,69 (в, 1 И), 6,75 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 7,12 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,43 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 8,16 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 8,28 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,40 (я, 1 Н) 433,2
- 118 019681
56-Ψ Ν '' 0 Η Η [5-( 1 -метилциклопропи л)изоксазол-3-ил]-амид 5-((8)6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) δ част./млн 0,90 0,97 (т, 2 Н), 1,11 - 1,18 (т, 2 Н), 1,21 (4,7=6,3 Гц, 3 Н), 1,46 (в, 3 Н), 2,34 (44,7=16,8, 10,2 Гц, 1 Н), 2,85 (44, 7=16,9, 3,5 Гц, 1 Н), 2,90 - 3,03 (т, 1 Н), 3,79 - 3,96 (т, 2 Н), 6,67 (5, 1 Н), 6,75 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,11 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,43 (4,7=2,4 Гц, 1 Н), 8,16(4, 7=3,7 Гц, 1 Н), 8,28 (4, 7=9,0 Гц, 1 Н), 8,40 (5, 1 Н) 445,2
56-Х ¢¢00 X Ο?ΝΗ Λν ν (5-циклопропилизоксазол-Зил)-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[4,36]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,41 (з, 1 Н), 8,27(4,1=9,1 Гц, 1 Н), 8,15 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,43 (4,1=2,5 Гц, 1 Н), 7,11 (44, 1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,74 (6,1=3,8 Гц, 1 Н), 6,65 (к, 1 Н), 3,92 (з, 2 Н), 3,06 (ί, 1=5,7 Гц, 2 Н), 2,74 (ί, 1=5,7 Гц, 2 Н), 2,12-2,22 (т, 1 Н), 1,04-1,13 (т, 2 Н), 0,90-0,98 (т, 2 Н). 417,1
56-Υ ¢¢00 ¢0 0<н оЪ Ν (5-трет-бутилизоксазол-З ил)-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[4,36]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 8,44 (з, 1 Н), 8,29 (6,7=9,1 Гц, 1 И), 8,16 (6, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,44 (4, 7=2,5 Гц, 1 Н), 7,12 (64, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,76 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 6,68 (з, 1 Н), 4,00 (з, 2 Н), 3,14 (кажущийся (, 7=5,7 Гц, 2 Н), 2,79 (кажущийся ί, 7=5,7 Гц, 2 Н), 1,34 (з, 9 Н) 433,1
- 119 019681
56-Х X 3 X* Ν ~Ν о Н Н [5-(1трифторметилциклопропил) -изоксазол-3-ил]-амид 5(5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4$) δ част./млн 8,40 (з, 1 Н), 8,30 (4,1=8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,43 (4,1=2,3 Гц, 1 Н), 7,12 (44, 1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,04 (в, 1 Н), 6,75 (4, 1=3,8 Гц, 1 Н), 3,84 (з, 2 Н), 3,05 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2 Н), 2,73 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2 Н), 1,46-1,61 (т, 4 Н) 485,1
56-Υ Ν,/'·, -Х 'Ν Г Р N О Н Н [5-(1- трифторметилциклопропил) -изоксазол-3-ил]-амид 5(5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пирнмидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,40 (з, 1 Н), 8,30 (4,1=8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,43 (4,1=2,3 Гц, 1 Н), 7,12 (44,1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,04 (з, 1 Н), 6,75 (4, 1=3,8 Гц, 1 Н), 3,84 (з, 2 Н), 3,05 ((, 1=5,8 Гц, 2 Н), 2,73 (1, 1=5,7 Гц, 2 Н), 1,46- 1,61 (т, 4 Н) 485,1
56-Ζ χχχί' 4Ν О Н н (5-циклопропил-1 -метил1Н-пиразол-3-ил)-амид 5((8)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илоксн)индо л-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 10,58 (з, 1 Н) 8,39 (з, 1 Н) 8,27 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,14 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,40 (4, 7=2,02 Гц, 1 Н) 7,07(44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,70 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,16 (з, 1 Н) 3,87 (4, 7=6,32 Гц, 2 Н) 3,75 - 3,82 (ш, 3 Н) 2,94-2,96 (т, 1 Н) 2,822,87 (т, 1Н) 2,33 (444, 7=3,85, 1,83, 1,64 Гц, 1 Н) 1,85 - 1,96 (т, 1 Н) 1,21 (4, 7=6,32 Гц, 3 Н) 0,92 - 1,02 (т, 2 Н) 0,62 - 0,70 (т, 2 Н) 444,1
56- АА Ν О И Н (1-метил-5-трифторметил1Н-пиразол-3-ил)-амид 5((8)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)индо л-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) 5 част./млн 8,40 (з, 1 Н) 8,29 (4,7=9,09 Гц, 1 Н) 8,17 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,42 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,07-7,12 (т, 2 Н) 6,74 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 3,95 (з, 3 Н) 3,87 (4, 7=6,06 Гц, 2 Н) 2,92 - 3,00 (т, 1 Н) 2,85 (44, 7=16,93, 3,54 Гц, 1 Н) 2,33 (44, 7=16,55, 10,48 Гц, 1 Н) 1,21 (4, 7=6,06 Гц, 3 Н) 472,0
Пример 57.
57-А. (5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
трет-Бутил-4-(1Н-индол-5-илокси)-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-6(7Н)-карбоксилат (127 мг, 0,360 ммоль) растворяют в ТГФ (8 мл), продувают азотом и охлаждают до 0°С. Добавляют гидрид натрия (23 мг, 0,575 ммоль, 60% в минеральном масле) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют неразбавленный фенил-5-трет-бутилизоксазол-3-илкарбамат (140 мг, 0,538 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают в бане со льдом и
- 120 019681 реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл). Затем смесь разбавляют этилацетатом и продукт экстрагируют (2x100 мл ЕЮАс). Органические слои объединяют, сушат, концентрируют и получают коричневое масло, которое растворяют в 10 мл ДХМ и охлаждают в бане со льдом и добавляют 10 мл ТФК. После завершения реакции ДХМ и ТФК удаляют и к остатку добавляют этилацетат и для нейтрализации оставшейся ТФК гидроксид аммония. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Органические слои отделяют, сушат и концентрируют. Остаток абсорбируют на диоксиде кремния, очищают с помощью КФХ (0-б% метанол/ДХМ) и получают Ы-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-5 -(б,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-6]пиримидин-4-илокси)-1Н-индол-1-карбоксамид.
МС (ИЭР) т/ζ 419,2 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6б) δ част./млн 8,5б (8, 1Н), 8,29 (6, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,17 (6, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,47 (6, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,15 (66, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), б,7б (6, 1=3,28 Гц, 1Н), б,б8 (8, 1Н), 4,07-4,14 (т, 4Н), 1,34 (8, 9Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название ’НЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
57-В χαΧ ν Αν н он (3-трет-бутилизоксазол амид 6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-6]пиримид илокси)-индол-1 - карбоь кислоты О -5-ил)- ин-4ювой (ДМСО-άΐ) 8 част./млн 8,61 (з, 1 Н) 8,42 (6,1=9,09 Гц, 1 Н) 8,11 (ά, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,44 (6, Д=2,27 Гц, 1 Н) 7,11 (άά, 1=9,22, 2,40 Гц, 1 Н) 6,67 (ά, 1=3,54 Гц, 1 Н) 6,22 (в, 1 Н) 4,25 (Ьг. 3., 4 Н) 1,28(5, 9 Н). 419,9
57-С ΝΑ\ Αν м А н ° н (5-трет-бутилизоксазол амид 5-(6,7-дигидро-5Н пирроло[3,4-6]пиримид илокси)-2-метилиндолкарбоновой кислоты. О N -3-ил)- ин-41- (ΜβΟϋ) δ част./млн 8,52 (з, 1 Н), 7,70 (6,1=8,84 Гц, 1 Н), 7,29 (6,1=2,27 Гц, 1 Н), 7,02 (άά, 1=8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 6,65 (в, 1 Н), 6,44 (в, 1 Н), 4,19 (ά, 1=5,56 Гц, 2 Н), 4,18 (з, 2 Н), 2,60 (8, 3 Н), 1,39 (8, 9 Н). 433,2
57-ϋ ςοαχ.ο λ—ν Αν ν η 0 н 1,2-бензизоксазол-З-иламид 5(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (ДМСО-άΐ) 8 част./млн 8,58 ($, 1 Н) 8,35 (ά, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,19(6,1=3,54 Гц, 1 Н) 8,01 (6, 1=7,83 Гц, 1 Н) 7,72 - 7,75 (ш, 1 Н) 7,68 (66,1=6,82, 1,26 Гц, 1 Н) 7,50 (6, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,39 (1,1=7,58 Гц, 1 Н) 7,16 (66, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,79 (6, 1=3,79 Гц, 1 Н) 4,12 (6,1=14,91 Гц, 4 И). 413,1
- 121 019681
57-Е
[3-(4-фторфенил)-изоксазол-5ил]-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-3]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты.
(ДМСО-6б) δ част./млн 8,68 (з, 1 Н) 8,58 (3,1=8,84 Гц, 1 Н) 8,13 (3,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,88 (33,1=8,84, 5,56 Гц, 2 Н) 7,42 (3,1=2,53 Гц, 1 Н) 7,32 (33, 1=8,84, 4,55 Гц, 2 Н) 7,08 (33, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,60 (6, 1=3,54 Гц, 1 Н) 6,58 (з, 1 Н) 4,38 (6,1=5,31 Гц, 4 Н).
457,1
57-Е
(3-фенилизоксазол-5-ил)-амид
5-(6,7-дигидро-5 Нпирроло[3,4-6]пиримндин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты.___ (ДМСО-6б) 8 част./млн 8,68 (з,
Н) 8,58 (6,1=9,35 Гц, 1 Н) 8,13 (3,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,83 (3, 1=8,08 Гц, 2 Н) 7,42 - 7,52 (т, 5 Н) 7,09 (66, 1=8,97, 1,89 Гц, 1 Н) 6,61 (6,1=3,54 Гц, 1 Н) 6,59 (з, 1 Н) 4,36 (6,1=3,54 Гц, 4 Н).
439,1
57-0
(3-изопропил изоксазол-5-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-6]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты.
(ДМСО-6б) δ част./млн 8,62 (8, 1 Н) 8,44 (6, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,11 (6, 7=3,54 Гц, 1 Н) 7,44 (6, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,11 (36, 7=9,09, 2,53 Гц, 1 Н) 6,67 (3, 7=3,54 Гц, 1 Н) 6,17 (в, 1 Н) 4,26 (6, 7=5,56 Гц, 4 Н) 2,88 2,96 (т, 1 Н) 1,23 (6, 7=6,82 Гц, 6 Н).
405,1
- 122 019681
57-Н уж У κι >Ν Н ОН (З-изобутилизоксазол-5-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-ύβ) δ част./млн 8,62 (в, 1 Н) 8,43 (4, >8,84 Гц, 1 Н) 8,11 (4, >3,79 Гц, 1 Н) 7,43 (4, >2,27 Гц, 1 Н) 7,10 (44, >8,84, 2,53 Гц, 1 Н) 6,66 (4, >4,04 Гц, 1 Н) 6,11 (в, 1 Н) 4,25 (Ьг. 8.,3 Н) 4,08 (Ьг. 8., 1 Н) 2,41-2,45 (т, 2 Н) 1,96 (44, >13,52, 6,69 Гц, 1 Н) 0,94 (4, .1-6,57 Гц, 6 Н). 419,0
57-1 кя/ н он [3-(2,2-диметилпропил)изоксазол-5-ил]-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (МеСЮ) δ част./млн 8,54 (в, 1 Н) 8,39 (4, >9,09 Гц, 1 Н) 7,93 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,44 (4, >2,27 Гц, 1 Н) 7,15 (44, >8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,75 (4, >3,79 Гц, 1 Н) 6,32 (в, 1 Н) 4,26 (Ьг. 8., 4 Н) 2,56 (в, 2 Н) 0,98 - 1,04 (ш, 9 Н). 433,1
57-Л м Λ» Η он (З-циклогексилизоксазол-5ил)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) 6 част./млн 8,62 (з, 1 Н) 8,42 (4, >8,84 Гц, 1 Н) 8,10(4, 3=3,79 Гц, 1 Н) 7,43 (4, >2,27 Гц, 1 Н) 7,11 (44, >8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,67 (4, >3,79 Гц, 1 Н) 6,14 (в, 1 Н) 4,22 - 4,29 (ш, 4 Н) 2,63 (в, 1 Н) 1,89 (4, >12,13 Гц, 2 Н) 1,73 - 1,79 (т, 2 Н) 1,23 - 1,50 (т, 6 Н). 445,0
- 123 019681
57-К XX кА Ν λ и Л* 0 Η он [3-(1-метилцнклопропил}изоксазол-5-ил]-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (ДМСО-<1б) δ част./млн 8,58 (з, 1 Н) 8,51 (4,1=8,08 Гц, 1 Н) 8,06 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,37 (4, 1=2,78 Гц, 1 Н) 7,04 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 6,56(8, 1 Н) 5,86(3, 1 Н) 4,15 (з,4 Н) 1,37 (з, 3 Н) 0,92 (га, 2 Н) 0,77 (га, 2 Н) 417,1
57-Ь н он (З-циклопропилизоксазол-5ил)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты. (соль с ТФК) (ДМСО-46) δ част./млн 8,68 (з, 1 Н) 8,37 (4, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,12 (4,1=3,79 Гц, 1 И) 7,48 (4, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,15(4,1=8,84 Гц, 1 Н) 6,74 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 6,03 (з, 1 Н) 4,42 (4,1=10,11 Гц, 4 Н) 1,96 (ш, 1 Н) 0,97 - 1,03 (т, 2 И) 0,77 - 0,80 (т, 2 Н) 403,1
57-М н он (З-циклобутилизоксазол-5-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) δ част./млн 8,62 (а, 1 Н) 8,45 (4,1=8,84 Гц, 1 Н) 8,11 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,43 (4, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,11 (4, 1=8,84 Гц, 1 Н) 6,66 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 6,19 (з, 1 Н) 4,26 (4, 1=1,77 Гц, 4 Н) 2,24 - 2,34 (т, 4 Η) 1,822,08 (т, 3 Н) 417,2
57-Ν Н °Н (5-изобутилизоксазол-З-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Ннирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4$) δ част./млн 8,56 (з, 1 Н) 8,30 (з, 1 Н) 8,17 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,47 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,15 (44,1=8,84, 2,53 Гц, 1 Н) 6,76 (4,1=3,79 Гц, 1 И) 6,72 (з, 1 Н) 4,07 - 4,13 (т, 4 Н) 2,68 (4,1=6,82 Гц, 2 Н) 2,01-2,03 (т, 1 Н) 0,95 (4,1=6,82 Гц, 6 Н) 419,1
- 124 019681
57-0 и н он [5-(2,2-диметилпропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (ДМС0-4б) δ част./млн 8,56 (5, 1 Н) 8,29 (б, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,17(4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,47 (4, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,15 (44,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,76 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,72 (з, 1 Н) 4,06-4,30 (т, 4 Н) 2,69 (8, 2 Н) 0,98 (з, 9 Н) 433,1
57-Р αθυζ л Χ-Ν Ν н он (5-циклогексилизоксазол-Зил)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) 6 част./млн 8,56 (з, 1 Н) 8,30(5, 1 И) 8,16 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,47 (4,1=2,53 Гц, 1 Н) 7,15 (44,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,76 (а, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,67 (з, 1 Н) 4,07-4,13 (ш, 4 Н) 2,83 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 1,99 (Ьг. 8., 2 Н) 1,76 (4, 1=16,17 Гц, 2 Н) 1,34 - 1,51 (т, 6 Н). 445,0
57-<3 Α'θχί н он (5-изопропилизоксазол-З-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1-карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) 6 част./млн 8,56 (з, 1 Н) 8,29 (а, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,17(4,1=3,79 Гц, 1Н) 7,47 (4, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,15 (44,1=8,97, 2,40 Гц, I Н) 6,76 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,69 (з, 1 Н) 4,00 - 4,20 (ш, 4 Н) 3,11 (т, 1 Н) 1,29(4, 1=7,07 Гц, 6 Н). 405,1
57-К Ф» о н он (5-циклобутилизоксазол-З-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4^) δ част./млн 8,56 (з, 1 Н) 8,30 (4,1=8,84 Гц, 1 Н) 8,17(4,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,47 (4, 1=2,53 Гц, 1 Н) 7,15 (44,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,72 - 6,82 (т, 2 Н) 4,00 - 4,20 (т, 4 Н) 3,70 (т, 1 Н) 2,32 - 2,43 (т, 2 Н) 2,172,31 (т,2Н) 1,85 - 2,14 (т, 2 Н). 417,1
- 125 019681
57-8 ГЛ» 6 и л* Ν Н ° Н (5-циклопропилизоксазол-Зил)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-й]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-йб) δ част./млн 8,55 (з, 1 Н) 8,29 (й, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,16 (й, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,46 (й, 1=2,27 Гц, I Н) 7,14 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,75 (й, 1=3,28 Гц, 1 Н) 6,65 (б, 1 Н) 4,04-4,16 (га, 4 Н) 2,07 -2,26 (т, 1 Н) 1,01 1,15 (ш, 2 Н) 0,87-0,98 (т, 2 Н). 403,1
57-Т ν) Λ” н ° Η [5-(1-метилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4й]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (ДМСО-йб) δ част./млн 8,56 (з, 1 Н) 8,29 (й, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,16 (й, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,47 (й, 1=2,53 Гц, 1 Н) 7,15 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,76 (й, 1=3,28 Гц, 1 Н) 6,67 (з, I Н)4,01 -4,19(111, 4 Η + 1 Ν-Η) 1,46 (з, 3 Н) 1,07 1,21 (т, 2 Н) 0,86 - 1,02 (т, 2 Н). 417,1
57-и со» £ Н ° Н [5-(тетрагидропиран-4-ил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4й]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты. (ДМСО-йб) 8 част./млн 8,56 (з, 1 Н) 8,29 (й, 1=8,84 Гц, 1 И) 8,17 (й, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,47 (й, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,15 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,73 -6,78 (т, 2 Н) 4,06 - 4,13 (т, 4 Н) 3,89 3,94 (т, 2 Н) 3,43 - 3,45 (т, 1 Н) 3,09-3,18 (т, 2 Н) 1,90 1,96 (т, 2Н) 1,64- 1,75 (т, 2 Н). 447,1
- 126 019681
57-ν СССО к Η он [5-(4-метилтетрагидропиран-4ил)-изоксазол-3-ил]-амид 5(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) δ част./млн 8,56 (в, 1 Н) 8,29 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 8,17(4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,47 (4, 1=2,27 Гц, 1 Н) 6,78 (в, 1 Н) 6.76 (гл, 2 Н) 4,08 (4,1=2,02 Гц, 2 Н) 4,07-4,14 (т, 2 Н) 3,71 - 3.77 (т, 2 Н) 3,42 - 3,49 (т, 2 Н) 2,06 (4,1=5,56 Гц, 1 Н) 2,06 (44,1=18,19,3,54 Гц, 1 Н) 1,64 - 1,72 (т, 2 Н) 1,35 (в, 3 Н) 461,1
57-Ψ 0 6 Χ-Ν /~Ν Ν н он (5-фенилизоксазол-3-ил)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси (-индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) δ част./млн 8,56 (в, 1 Н) 8,21 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,94 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,95 (4, 1=8,08 Гц, 1 Н) 7,56 (4,1=5,56 Гц, 2 Н) 7,55 (в, 2 Н) 7,45 (в, 2 Н) 7,48 (4,1=2,53 Гц, 1 Н) 6,78 (в, 1 Н) 4,08 (4, 1=1,77 Гц, 4 Н) 439,1
57-Χ Р ί* н ° Η [5-(4-фторфенил)-изоксазол-3ил]-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты. (ДМСО-4б) δ част./млн 8,55 (в, 1 Н) 8,30 (в, 1 Н) 8,20 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,92 (т, 2 Н) 7,52 (т, 2 Н) 7,44 (4,1=2,53 Гц, 2 Н) 7,42 (в, 2 Н) 7,12 (т, 1 Н) 6,73 (в, 1 Н) 4,07 (т, 4 Н). 457,1
- 127 019681
57-Υ
(5-метилизоксазол-3-ил)-амид
5-(6,7-дигидро-5 Ηпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты.
(ДМСО-4б) δ част./млн 8,56 (в, 1 Н) 8,30 (з, 1 Н) 8,17(4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,47 (4,1=2,02 Гц, 1 И) 7,15 (44, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,76 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 6,71 (з, 1 Н) 4,09 - 4,13 (т, 4 Н) 2,44 (з, 3 Н).
337,1
57-Ζ
Е
57ΑΑ (5-трет-бутилизоксазол-З-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-4Р-индол-1 карбоновой кислоты.
[5-(3,3,3-трифтор-1,1диметилпропил)-изоксазол-3ил]-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4^) δ част./млн 8,56 (з, 435,2 (ΜΙ Н) 8,20 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 1) 8,12(4,1=9,09 Гц, 1 Н) 7,31 (44, 3=7,83 Гц, 9,09 Гц, 1 Н)
6,89 (4, 3=3,79 Гц, 1 Н) 6,67 (з,
Н) 4,23 (з, 2 Н) 4,10 - 4,12 (ш,
Н) 1,34 (з, 9 Н).
(ДМСО-4б) б част./млн 8,62 (в, 1 Н), 8,30 (4, 3=9,1 Гц, 1 Н), 8,18(4,3=3,8 Гц, 1 Н), 7,49 (4, 3=2,3 Гц, 1 Н), 7,17 (44,1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,81 (з, 1 Н), 6,78 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 4,31 (з, 2 Н), 4,27 (з, 2 Н), 2,71 - 2,91 (т, 2 Н), 1,46(5, 6 Н)
487,0
57- АВ Λ <ψθΕ, Υ-Ν %Ν Ν Η ° Η [5-(1- трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,56 (з, 1 Н) 8,30 (4,7=8,84 Гц, 1 Н) 8,16 (4,7=3,54 Гц, 1 Н) 7,47 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,15-7,16 (т, 1 Н) 7,16 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 7,04 (з, 1 Н) 6,76 (4,7=3,28 Гц, 1 Н) 4,06-4,18 (т, 2 Н) 4,11 (т, 2 Н) 1,53 - 1,60 (т, 4Н) 471,1
57- АС '-00 Г ί* Ν ,-0Ν Ν Η Ο Η (5-циклопропил- 1-метил-1 Ηпиразол-3-ил)-амид 5-(6,7дигидро- 5 Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10,60 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,64 (з, 1 Н) 8,29 (4,7=8,84 Гц, 1 Н) 8,16 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 7,46 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,13 (44,7=9,09, 2,53 Гц, 1 Н) 6,72 (4, 7=3,54 Гц, 1 И) 6,16(5,1Н) 4,59 (Ьг. 8., 4 Н) 3,79(5,3 И) 1,91 (з, 1 Н)О,871,06 (т, 2 Н) 0,50-0,71 (т, 2 Н) 416,1
57Αϋ оосо м Λ» Ν Н ° Н (1 -метил-5-трифторметил-1Нпиразол-3-ил)-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,55 (з, I Н) 8,30 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,17 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,46 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,14 (44, 7=9,09, 2,53 Гц, 1 Н) 7,07 (з, 1 Н) 6,75 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 4,03 -4,16 (т,4Н) 3,95 (з, 3 Н) 444,0
- 128 019681
Пример 58.
58-А. 4-Нитрофениловый эфир 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К раствору 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-1Н-индола (943 мг, 2,85 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляют гидрид натрия (102 мг, 4,27 ммоль, 60% в минеральном масле), полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем эту реакционную смесь при 0°С добавляют к раствору п-нитрофенилхлорхромата в ТГФ. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем реакцию останавливают водой, продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х). Объединенные органические фазы промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью КФХ (0-60% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 496,9 (М+1).
58-В. (5 -Трифторметил-2Н-пиразол-3 -ил)амид 5 -(6-бензилоксиметилпиримидин-4 -илокси)индол-1 карбоновой кислоты.
К раствору 5-трифторметил-2Н-пиразол-3-иламина (876 мг, 5,80 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют №1Н (348 мг, 8,70 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют 4-нитрофениловый эфир 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты (1440 мг, 2,90 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония. Продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью КФХ (0-70% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 509,0 (М+1).
58-С. (5-Трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
Раствор (5-трифторметил-2Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,295 ммоль) и ТФК (1,5 мл) перемешивают при 110°С в течение 1,5 ч. После удаления избытка ТФК, остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Затем смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью КФХ (0-100% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 418,9 (М+1).
58-Ό. (5-Трифторметил-2Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
(5-Трифторметил-1Н-пиразол-3 -ил)амид 5-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты (50 мг, 0,120 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и при 0°С добавляют ТЭА (0,033 мл, 0,239 ммоль), затем М8С1 (0,014 мл, 0,179 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч. Затем
- 129 019681 смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют. Затем остаток без обработки используют на следующей стадии.
К раствору 6-[1-(5-трифторметил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиримидин-4илметилового эфира метансульфоновой кислоты (50 мг, 0,101 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют метиламин в МеОН (0,5 мл, 2,0 М). Смесь перемешивают при КТ в течение 3 дней и затем растворитель удаляют. Затем остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 431,9 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,65 (8, 1Н), 8,43 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,89 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,11 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,00 (8, 1Н), 6,74 (й, 1=3,54 Гц, 1Н), 6,52 (8, 1Н), 3,82 (8, 2Н), 2,44 (8, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
58-Е. (5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 421,0 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,65 (8, 1Н), 8,37 (й, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,91 (й, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,12 (йй, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 7,00 (8, 1Н), 6,74 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 3,79 (8, 2Н), 2,41 (8, 3Н), 1,39 (8, 9Н).
58-Е. (3-трет-Бутилизоксазол-5-ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 421,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,65 (8, 1Н), 8,42 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,93 (й, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,36 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,05 (йй, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,94 (8, 1Н), 6,64 (й, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,30 (8, 1Н), 3,94 (8, 2Н), 2,54 (8, 3Н), 1,34 (8, 9Н).
58-С. 4-Фтор-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты.
Р
МС (ИЭР) т/ζ 439,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,66 (й, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,19 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 8,15 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 7,22 (й, 1=1,01 Гц, 1Н), 6,87 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,67 (8, 1Н), 3,79 (8, 2Н), 3,31 (8, 3Н), 1,34 (8, 9Н).
58-Н. (5-трет-Бутил-1Н-пиразол-3-ил)амид 4-фтор-5-(6-метиламинометилпиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
Г
МС (ИЭР) т/ζ 439,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,63 (й, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,13 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,90 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,17 (йй, 1=8,84, 7,58 Гц, 1Н), 7,13 (8, 1Н), 6,80 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,38 (8, 1Н), 3,83 (8, 2Н), 2,43 (8,
- 130 019681
3Н), 1,36 (8, 9Н).
Пример 59.
59-А. (5-трет-Бутил-1Η-пиразол-3-ил)амид 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
К раствору 4-нитрофенилового эфира 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты, соединения примера 58А (100 мг, 0,201 ммоль) и 5-трет-бутил-Ш-пиразол-3иламина (56,1 мг, 0,403 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,11 мл, 0,604 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 65°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакцию останавливают водой. Продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью КФХ (0-60% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 497,0(М+1).
59-В. (5-трет-Бутил-2Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
Превращение (5-трет-бутил-Ш-пиразол-3-ил)амида 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты в (5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты проводят аналогично тому, как описано выше в примере 58Ό.
МС (ИЭР) т/ζ 420,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ част./млн 8,65 (Ьг. 8., 1Н), 8,35 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,90 (й, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,41 (Ьг. 8., 1Н), 7,10 (й, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,99 (Ьг. 8., 1Н), 6,72 (й, 1=3,54 Гц, 1Н), 6,37 (Ьг. 8., 1Н), 3,78 (Ьг. 8., 2Н), 2,41 (Ьг. 8., 3Н), 1,36 (Ьг. 8., 9Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
59-С. (5-Трифторметил-Ш-пиразол-3-ил)амид 4-фтор-5-(6-метиламинометилпиримидин-4- илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 450,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 8,73 (8, 1Н), 8,32 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,09 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,23 (8, 1Η), 7,20 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,77 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,54 (8, 1Н), 4,02-4,14 (т, 1Н), 3,98 (8, 2Н), 2,45 (8, 3Н).
Пример 60.
60-А. трет-Бутил-4-(1-((4-нитрофенокси)карбонил)-1Η-индол-5-илокси)-5,6-дигидропиридо[3,4-
К раствору Ίрет-бутил-4-(1Η-индол-5 -илокси)-5,6-дигидропиридо [3,4-й]пиримидин-7 (8Н)карбоксилата, соединения примера 31-С (1 г, 2,73 ммоль) в 20 мл ТГФ при 0°С добавляют гидрид натрия (0,164 г, 4,09 ммоль, 60% в минеральном масле). Через 1,5 ч добавляют раствор 4нитрофенилхлорформиат (1,65 г, 8,19 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смеси дают нагреться до КТ и перемеши
- 131 019681 вают в течение ночи и затем реакцию останавливают водой со льдом и экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом и затем сушат (№ь3О4) и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (20-80% Е1ОАс/гептан) и получают искомое соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 8,54 (8, 1Н), 8,34-8,43 (т, 2Н), 7,79 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,49-7,57 (т, 2Н), 7,41 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,17 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,75 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 5,31 (8, 1Н), 4,65 (8, 2Н), 3,80 (1, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,95 (1, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,53 (8, 9Η).
60-В. трет-Бутил-4-(1-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-трифторметил)фенилкарбамоил)Ш-индол-5-илокси)-5,6-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(8Н)-карбоксилат.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,067 мл, 0,391 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при -78°С добавляют п-ВиЫ (0,13 мл, 0,331 ммоль). Через 15 мин добавляют 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-5трифторметилфениламин. Еще через 15 мин при -78°С по каплям добавляют раствор трет-бутил-4-(1-((4нитрофеноксикарбонилЕШ-индол^-илокси^^-дигидропиридо^Д-бХиримидин^^Щ-карбоксилата в ТГФ (3 мл). Через 1 ч реакционную смесь разбавляют с помощью Е1ОАс, реакцию останавливают водой со льдом и экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом и сушат (№ь3О4) и концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ (10-60% Е1ОАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 698,3 (М+1).
60-С. (3-Гидроксиметил-5-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-
4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
трет-Бутил-4-(1-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)-Шиндол-5-илокси)-5,6-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(8Н)-карбоксилат обрабатывают с помощью 50%ТФК в ДХМ в течение 1 ч. Затем раствор концентрируют и остаток переносят в Е1ОАс, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем сушат (№ь3О4) и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью ВЭЖХ (С18; 12-42% АЦН/Н2О с добавлением 0,1%ТФК) и получают ис комое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 484,1 (М+1).
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,37 (8, 1Н), 8,40 (8, 1Н), 8,27 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,97 (б, 1=10,9 Гц, 2Н), 7,38-7,49 (т, 2Н), 7,12 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,79 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,50 (1, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,62 (б, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,82 (8, 2Н), 3,03 (1, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,72 (1, 1=5,5 Гц, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
60-Ό. (3-Гидроксиметил-5-трифторметилфенил)амид (±)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
н
МС (ИЭР) т/ζ 498,1 (М+1).
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,35 (8, 1Н), 8,40 (8, 1Н), 8,27 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,97 (б, 1=11,1 Гц, 2Н), 7,40-7,46 (т, 2Н), 7,11 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 5,48 (1, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,62 (б, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,79-3,96 (т, 2Н), 2,90-3,03 (т, 1Н), 2,85 (бб, 1=17,1, 3,4 Гц, 1Н), 2,29-2,38 (т, 1Н), 1,22 (б, 1=6,3 Гц, 3Н).
- 132 019681
60-Е. (5-Трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)амид
б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
4-фтор-5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-
МС (ИЭР) т/ζ 462,3 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,38 (Ьг. к., 1Н), 8,13-8,24 (т, 1Н), 7,83-7,96 (т, 1Н), 7,12-7,24 (т, 1Н), 6,81-6,87 (т, 1Н), 6,54 (Ьг. к., 1Н), 3,97 (к, 2Н), 3,14-3,24 (т, 2Н), 2,92 (Ьг. к., 2Н).
60-Е. (5-Трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)амид (±)-4-фтор-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 476,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,44 (к, 1Н), 8,24 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,08 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,22 (ί, 4=8,08 Гц, 1Н), 6,80 (б, 1=4,04 Гц, 1Н), 6,57 (к, 1Н), 3,90-3,96 (т, 2Н), 3,07 (ббб, 1=10,11, 6,06, 4,04 Гц, 1Н), 2,90,2,94 (т, 1Н), 2,38-2,45 (т, 1Н), 1,24 (б, 1=4,04 Гц, 3Н).
Пример 61.
61-А. (±)-5-Метил-трет-бутиловый эфир 4-оксо-3,4,5,7-тетрагидропирроло[3,4-б]пиримидин-6- карбоновой кислоты.
К суспензии №1Н (9,72 г, 243 ммоль, 60% в минеральном масле) в толуоле (100 мл) при 0°С добавляют этиловый эфир этоксикарбониламиноуксусной кислоты (38 г, 187 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при такой же температуре. Затем добавляют этиловый эфир бут-2-еновой кислоты (25,6 г, 224 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение еще 2 ч. Добавляют этанол (30 мл) и затем реакционную смесь выпаривают. Неочищенный 1-трет-бутил 3-этил 2метил-4-оксопирролидин-1,3-дикарбоксилат растворяют в Е!ОН (1500 мл), затем добавляют формамидинацетат (343 г, 1189 ммоль), затем этоксид натрия (47,2 г, 694 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 8 ч. Затем растворитель удаляют и к неочищенному веществу добавляют насыщенный раствор ΝΉ4Ο (200 мл), затем ДХМ (1 л). Водный слой 2 раза экстрагируют с помощью ДХМ. Органические вещества сушат и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью КФХ (от ДХМ/МеОН 100:0 до 90:10) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 252,2 (М+1).
61-В. трет-Бутиловый эфир б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
(±)-4-(1Н-индол-5 -илокси) -5 -метил-5,7-дигидропирроло [3,4-
К раствору трет-бутилового эфира 5-метил-4-оксо-3,4,5,7-тетрагидропирроло[3,4-б]пиримидин-6карбоновой кислоты (1 г, 3,98 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляют РуВОР (2,69 г, 5,17 ммоль), затем ДБУ (1,200 мл, 7,96 ммоль). Через 20 мин добавляют 5-гидроксииндол (1,060 г, 7,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь выпаривают, неочищенный продукт вводят в колонку с силикагелем, элюируют смесью гептан/этилацетат (от 100:0 до 60:40) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 367,05 (М+1).
- 133 019681
61-С. (±)-5-Метил-трет-бутиловый эфир 4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5- илокси] -5,7-дигидропирроло [3,4Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(1Н-индол-5-илокси)-5-метил-5,7-дигидропирроло[3,4ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (400 мг, 1,092 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (74,2 мг, 1,856 ммоль, 60% в минеральном масле). Через 10 мин добавляют 1-изоцианато-3трифторметилбензол (0,314 мл, 2,183 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до КТ. Через 2 ч добавляют насыщенный раствор ЫН4С1 в воде (5 мл). Органические вещества экстрагируют с помощью ЕЮАс (х3), сушат, выпаривают и получают неочищенный 5-метил-трет-бутиловый эфир 4-[1-(3трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,7-дигидропирроло[3,4Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 554,9 (М+1).
61-Ό. (3-Трифторметилфенил)амид (±)-5-(5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4Д]пиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
К раствору 5-метил-трет-бутилового эфира 4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]-5,7-дигидропирроло[3,4Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляют ТФК (20 мл, 134 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь нагревают до КТ. Затем реакционную смесь выпаривают и неочищенный продукт растворяют в ЕЮАс. К свободному основанию амина добавляют несколько капель ХН4ОН и затем смесь выпаривают. Неочищенный продукт вводят в колонку с силикагелем, элюируют смесью ДХМ/МеОН/ХН4ОН (от 100:0:0 до 93:6:1) и получают рацемический (3трифторметилфенил)амид 5-(5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4Д]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 454,9 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,50 (8, 1Н), 8,33 (8, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,94 (Ьг. 8., 2Н), 7,57 (8,
1Н), 7,42 (Ьг. 8., 2Н), 7,12 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 6,75 (ά, 1=3,03 Гц, 1Н), 4,70 (Ьг. 8., 1Н), 4,10-4,22 (т, 2Н), 1,60 (ά, 1=6,57 Гц, 3Н).
Затем рацемат разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка 1А; 40% гептан, 60% этанол) и получают соответствующие энантиомеры Ό-1 и Ό-2.
61-Ό-1. (+)-(3 -Трифторметилфенил)амид 5-(5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4Д]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К1 = 6,09 мин; МС (ИЭР) т/ζ 454,9 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,48 (8, 1Н), 8,30 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,87 (ά, 1=3,54 Гц, 2Н), 7,52 (1, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1=2,27 Гц, 2Н), 7,07 (άά, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 6,67 (ά, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,66 (ф 1=6,57 Гц, 1Н), 4,12-4,22 (т, 2Н), 1,56 (ά, 1=6,57 Гц, 3Н).
61-Ό-2. (-)-(3-Трифторметилфенил)амид 5-(5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4Д]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К1 = 7,71 мин; МС (ИЭР) т/ζ 454,9 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,47 (ά, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,28 (άά, 1=9,09, 1,77 Гц, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,85 (άά, 1=3,66, 2,40 Гц, 2Н), 7,49 (1, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,36 (ά, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,06 (άά, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 6,65 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н), 4,63 (ά, 1=6,06 Гц, 1Н), 4,15-4,23 (т, 1Н), 4,05-4,12 (т, 1Н), 1,55 (ά, 1=6,57 Гц, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
-Е. (2-Фтор-5-трифторметилфенил)амид (±)-5 -(метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4Д]пиримидин4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 472,9 (М+1).
- 134 019681 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,49 (8, 1Н), 8,29 (й, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,17 (й, 1=6,82 Гц, 1Н), 7,89 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,57 (йй, 1=8,72, 1,39 Гц, 1Н), 7,29-7,45 (т, 2Н), 7,10 (йй, 1=8,84, 2,02 Гц, 1Н), 6,73 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,68 (д, 1=6,48 Гц, 1Н), 4,20 (й, 1=1,77 Гц, 1Н), 4,06-4,15 (т, 1Н), 1,58 (й, 1=6,82 Гц, 3Н).
Пример 62.
62-А. (5-трет-Бутил-2Н-пиразол-3-ил)амид (±)-5-(метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-
4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутил-4-(1Н-индол-5 -илокси)-5-метил-5Н-пирроло [3,4-й]пиримидин-6(7Н)карбоксилата (150 мг, 0,409 ммоль) в ДМФ (4 мл) при КТ добавляют ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (86 мг, 0,532 ммоль), затем ТЭА (0,34 мл, 2,46 ммоль). Через 3 ч при комнатной температуре добавляют 5трет-бутил-1Н-пиразол-3-амин (342 мг, 2,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 48 ч. Затем добавляют 1н. раствор НС1 в воде (2 мл) и ЕЮАс (5 мл). Слои разделяют и водный слой 3 раза экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органические вещества сушат и выпаривают. При 0°С добавляют ДХМ (4 мл) и ТФК (10 мл, 130 ммоль) и реакционной смеси дают нагреваться до КТ в течение 1 ч. В этот момент реакция завершается. ТФК/ДХМ выпаривают и затем продукт переносят в ЕЮАс (100 мл). Добавляют ПН4ОН (20 мл) и затем воду. Органические вещества отделяют и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (2 раза). Органические вещества сушат и выпаривают. Неочищенный продукт вводят в колонку с силикагелем (18СО), элюируют смесью ДХМ/МеОН/ЛН4ОН (от 100:0:0 до 93:6:1) и выделяют (5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-ил)амид 5-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 432,0 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,50 (8, 1Н), 8,33 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,89 (й, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,10 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,71 (й, 1=3,54 Гц, 1Н), 6,37 (8, 1Н), 4,71 (й, 1=6,57 Гц, 1Н), 4,10-4,22 (т, 2Н), 1,60 (й, 1=6,82 Гц, 3Н), 1,37 (8, 9Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
62-В. (5-Трифторметил-2Н-пиразол-3-ил)амид (±)-5-(метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-
й]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 444,9 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,50 (8, 1Н), 8,41 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,88 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,43 (й, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,14 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,77 (й, 1=3,79 Гц, 2Н), 4,71 (й, 1=6,32 Гц, 1Н), 4,22 (й, 1=1,77 Гц, 1Н), 4,16 (й, 1=1,26 Гц, 1Н), 1,60 (й, 1=6,82 Гц, 3Н).
Пример 63.
63-А. (3 -Трифторметилфенил)амид 5-(6-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-й]пиримидин-4- илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
5-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло [3,4-й]пиримидин-4-илокси)-Ы-(3 -(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1 карбоксамид (140 мг, 0,320 ммоль) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и добавляют формальдегид (50 мкл, 0,672 ммоль) и уксусную кислоту (36 мкл, 0,629 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (139 мг, 0,656 ммоль) и смесь нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разбавляют водой, рассолом и с помощью ДХМ. Органическую фазу отделяют, сушат, концентрируют и получают масло, которое очищают с помощью КФХ (0-10% ПН3/МеОН:ДХМ) и получают (3трифторметилфенил)амид 5-(6-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-й]пиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 454,95 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,38 (8, 1Н), 8,56 (8, 1Н), 8,27 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,09-8,13 (т, 2Н), 7,96 (8, 1Н), 7,65 (1, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,48-7,51 (т, 2 Н,), 7,15 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,80 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 3,91 (8, 4Н), 2,52 (8, 3Н).
- 135 019681
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название ’НЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/г (М+1)
63-В 0’0 Ъ \_ О Н (З-трифторметилфенил)-амид 5-(6-этил-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-6]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-<Ц) δ част./млн 10,38 (к, 1 Н) 8,56 (з, 1 Н) 8,27 (6, >9,09 Гц, 1 И) 8,09 - 8,13 (ш, 2 Н) 7,96 (з, 1 Н) 7,65 (з, 1 Н) 7,48 - 7,52 (т, 2 Н) 7,15 (66, >8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 6,80 (6, >3,79 Гц, 1 Н) 3,92 - 3,96 (т, 4 Н) 2,75 (ч, 7=7,33 Гц, 2 Н) 1,07 - 1,14 (1,1=7,07 Гц, 3 Н 468,9
63-С ъ Ν' Αν о н (З-трифторметилфенил)-амид 5-(6-изопропил-6,7-дигидро5Н-пирроло[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-6б) δ част./млн 10,38 (а, 1 Н) 8,56 (з, 1 Н) 8,27 (6, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,09 - 8,13 (т, 2 Н) 7,96 - 7,99 (т, 1 Н) 7,62 - 7,67 (т, 1 Н) 7,48 - 7,52 (т, 2 Н) 7,15 (66,7=8,84, 2,53 Гц, 1 Н) 6,80 (6, 7=3,79 Гц, 1 Н) 3,98 (6, 7=13,14 Гц, 4 Н) 2,83 (з, 1 Н) 1,07 1,14 (6,1=6,32 Гц, 6 Н) 483,0
63-Э \ он (2-фтор-Зтрифторметилфенил)-амид 5(6-метил-6,7-дигидро-5Нпирро ло[3,4-6]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-66) δ част./млн 8,56 (з, 1 Н) 8,27 (6,1=9,09 Гц, 1 Н) 8,09 (6, 1=3,79 Гц, 1 И) 7,91 (з, 1Н) 7,55-7,55 (т, 1Н) 7,40 7,55 (т, 2 Н) 7,14 (66, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,79 (6,1=3,79 Гц, 1 И) 3,90 (з, 4 Н) 2,52 (я, 3 И) 472,0
63-Е 0’0 ί '-ν „Αν \ О Η (5-трет-бутилизоксазол-Зил)-амид 5-(6-метил-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-66) δ част./млн 11,28 (з, 1 И) 8,56 (з, 1 Н) 8,30 (з, 1 Н) 8,17 (6, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,47 (6, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,15 (66,1=8,97, 2,40 Гц, 1 И) 6,76 (6, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,68 (з, 1 Н) 3,90 (6,1=1,52 Гц, 4 И) 2,52 (з, 3 Н) 1,34 (а, 9 Н) 433,1
63-Р 00 / Α „Αν О (5 -трет-бутилизоксазол-3 ил)-амид 5-[6- (тетрагидропиран-4-ил)-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,46]пиримидин-4-илокси]инлол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-6б) δ част./млн 11,28 (Ьг. 8., 1 И) 8,56 (в, 1 Н) 8,29 (6,1=9,09 Гц, 1 И) 8,17 (6,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,47 (6, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,15 (66,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,77 (6, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,68 (з, 1 Н) 3,96 - 4,04 (га, 4 И) 3,89 (61, 1=11,56, 3,44 Гц, 2 Н) 3,36 (16, 1=11,31, 1,89 Гц, 2 И) 2,71 (з, 1 Н) 1,85 (6, 1=1,26 Гц, 2 Н) 1,48 (6, 1=4,04 Гц, 2 И) 1,34 (я, 9 Н) 503,1
- 13б 019681
63-0 \ он 0Ч νν (2-фтор-Зтрифторметилфенил)-амид 5(6-1,4-диоксинан-2-илметил6,7-дигидро-5Нпирроло[3,44]пиримидин-4илокси)-индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,52 (в, 1 Н) 8,31 (4, 3=8,84 Гц, 1 Н) 8,01 (т, 1 Н) 7,93 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,57 (в, 1 Н) 7,34 - 7,50 (т, 2 Н) 7,13 (44,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,76 (4,1=3,79 Гц, 1 И) 4,02 (4,1=17,43 Гц, 4 Н) 3,84 - 3,96 (т, 1 Н) 3,71 - 3,81 (т. 3 Н) 3,64 3,71 (т, 2 Н) 3,53 - 3,64 (т, 2 Н) 3,33 -3,53 (т, 1 Н) 558,0
63-н ЦО? ί Ч Λ-Ν ОН [5-(1 -метилциклопропил)-1Нпиразол-3-ил]-амид 5-(6этил-6,7-дигидро-5Н пирроло [3,4-4] пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 12,13 (в, 1 Н) 10,57 (в, 1 И) 8,56 (в, 1 Н) 8,30(4, 1=8,84 Гц, 1 И) 8,17 (Ьг. 8., 1 Н) 7,44 (4,1=2,53 Гц, 1 Н) 7,11 (44, 1=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 6,71 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 6,29 (Ьг. 8., 1 Н) 3,92 (4, 1=1,52 Гц, 4 Н) 2,75 (ч, 1=7,07 Гц, 2 Н) 1,41 (в, 3 Н) 1,11 (1, 3=7,20 Гц, 3 Н) 0,86 - 1,03 (т, 2 Н) 0,78 (т, 2 Н) 444,1
63-1 Χζ'θχ ίн Ν Г у— θ н [5-( 1 -метилциклопропил)-1Нпиразол-3-ил]-амид 5-(6изопропил-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 12,13 (Ьг. 8., 1 Н) 10,57 (в, 1 Н) 8,55 (з, 1 Н) 8,30 (4,1=8,84 Гц, 1 Н) 8,17 (4,1=3,28 Гц, I Н) 7,44 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,11 (44, 1=8,84, 2,53 Гц, 1 Н) 6,71 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 6,29 (в, 1 Н) 3,83 - 4,08 (т, 4 Н) 2,68 -2,93 (т, 1 Н) 1,41 (в, 3 Н) 1,12 (4, 1=6,32 Гц, 6 Н) 0,88 - 0,97 (т, 2 Н) 0,63 - 0,80 (щ, 2 Н) 458,1
63-1 Ν Ν \ О Ц [ 5 -(1 -метилциклопропил)-1Ηпиразол-3-ил]-амид 5-(6метил-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4^) δ част./млн 12,13 (Ьг. 8., 1 Н) 10,57 (Ьг. 8., 1 Н) 8,56 (в, 1 Н) 8,30 (т, 1 Н) 8,16 (т, 1 Н) 7,44 (т, 1 Н) 7,12 (т, 1 Н) 6,70 (т, 1 Н) 6,29 (в, 1 Н) 3,90 (в, 4 Н) 2,55 (в, 3 Н) 1,40 (в, 3 Н) 0,92 (т, 2 Н) 0,78 (т, 2 Н) 430,1
Пример 64.
64-А. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[6-(2-гидроксиэтил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-
й]пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты.
5-(6,7-Дигидро-5Η-пирроло [3,4-й]пиримидин-4-илокси)-И-(3 -(трифторметил)фенил)-Ш-индол-1 карбоксамид (125,9 мг, 0,287 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл) и добавляют ТЭА (80 мкл, 0,577 ммоль), затем 2-бромэтанол (80 мкл, 1,133 ммоль). Раствор перемешивают при КТ в течение ночи. Затем реакци
- 137 019681 онную смесь концентрируют, абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью КФХ (0-10%, 10% ΝΉ4 в МеОН:ДХМ) и получают 5-(6-(2-гидроксиэтил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4-илокси)N-(3 -(трифторметил)фенил) -1Н-индол-1 -карбоксамид.
МС (ИЭР) т/ζ 484,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,38 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,27 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,09-8,14 (т, 2Н), 7,97 (б, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,65 (ί, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,48-7,52 (т, 2Н), 7,15 (бб, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 6,80 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 4,57 (ί, 1=5,56 Гц, 1Н), 3,98-4,03 (т, 4Н), 3,58 (д, 1=6,06 Гц, 2Н), 2,82 (ί, 1=6,06 Гц, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название ’н ЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
64-В (МеСЮ) 6 част./млн 10,27 (в, 1 Н) 8,56 (а, 1 Н) 8,24 (4, 4=8,84 Гц, 1 Н) 8,09 (4, 4=3,79 Гц, 1 Н) 7,94 (а, 1 И) 7,70 (а, 1 Н) 7,49 (4, 4=2,02 502,0
\ и н г Гц, 2 Н) 7,15 (44,1=9,09, 2,27 Гц, 1 И) 6,81 (4, 4=3,79 Гц, 1 Н) 4,56 (ΐ,
он 1=5,43 Гц, 1 Н) 3,90 - 4,08 (т, 4 Н)
(2-фтор-З-трифторметилфенил)- 3,58 (ц, 4=5,89 Гц,2 Н) 2,82 (1,
амид 5-[6-(2-гидроксиэтил)-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси]-индол- 1-карбоновой кислоты 1=6,06 Гц, 2 Н)
64-С N /т\ уу N 1 Р (ДМСО-46) Θ част./млн 9,95 (а, 1 Н) 8,36 (а, 1 Н) 8,27 (4, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,03 (4, Л=3,79 Гц, 1 Н) 7,36 (4, 4=2,53 Гц, 1 Н) 7,07 (44, 4=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,66 (4, 4=3,79 Гц, 1 Н) 6,61 (а, 1 Н) 3,95 - 3,98 (ш, 2 Н) 3,90 (1,1=2,27 Гц, 2 Н) 3,60 (Ч, 6=5,56 Гц, 2 Н) 3,42 - 3,46 (т, 1 Н) 463,4
кы N \ О Н
\ ОН
(5-трет-бутилизоксазол-З-ил)амид 5-[6-(2-гидроксиэтил)-б,7дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси]-индол- 1-карбоновой кислоты 2,82 (1,1=5,81 Гц, 2 Н) 1,21 - 1,27 (т, 9 Н)
64- (ДМСО-4$) δ част./млн 8,55 (а, 1 477,1
ϋ ¢¢00 7 и УУΝ \ о Н Н) 8,46 (4, 1=8,59 Гц, 1 Н) 8,11 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 7,38 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,04 (44,1=9,09, 2,53 Гц, 1 Н) 6,63 (в, 1 Н) 6,59 (Ъг. 8., 1 Н) 3,96 (а, 4 Н) 3,50 (ΐ, 1=5,81 Гц, 2 Н) 3,26 (а, 3 Н) 2,89 (1,1=5,68 Гц, 2 Н) 1,31 - 1,36 (т, 9 Н)
\
о /
(5-трет-бутилизоксазол-З-ил)амид 5-[6-(2-метоксиэтил)-6,7дигидро-5Нпирроло[3,4б]пиримидин-4илоксифиндол-1 -карбоновой
КИСЛОТЫ
- 138 019681
он [5-(1 -метилциклопропил)-1Нпиразол-3-ил]-амид 5-[6-(2гидроксиэтил)-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-с!]пНримидин-4илокси]-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 10,57 (Ьг.
8., 1 Н) 8,56 (з, 1 Н) 8,28 (4,1=8,59 Гц, 1 Н) 8,15 (8, 1 Н) 7,44 (4, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,11 (сИ, 1=9,09, 2,53 Гц, 1 Н) 6,68 (з, 1 Н) 6,29 (Ьг.
8., 1 Н) 4,00 (я, 4 Н) 3,58 (¾. 1=5,56 Гц, 2 И) 2,78-2,80 (т, 2 Н) 1,41 (з, 3 Н) 0,93 (т, 2 Н) 0,78 (т, 2 Н)
460,1
Пример 65.
65-А. {4-[1-(3-Трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,7-дигидропирроло[3,4-
ά]пиримидин-6-ил}уксусная кислота.
5-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло [3,4Д]пиримидин-4-илокси)-Л-(3 -(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1 карбоксамид (121,9 мг, 0,277 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл) и добавляют ТЭА (200 мкл, 1,435 ммоль), затем трет-бутилбромацетат (101 мкл, 0,693 ммоль). Раствор перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и затем разбавляют с помощью ДХМ (10 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют ТФК (5 мл) и баню со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, подщелачивают гидроксидом аммония и разбавляют этилацетатом. Затем раствор обрабатывают с помощью 1н. НС1. Этилацетат удаляют, сушат, концентрируют и получают остаток. Остаток растворяют в ДМСО и очищают с помощью ВЭЖХ (С18; 20100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ТФК) и получают {4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Ниндол-5-илокси]-5,7-дигидропирроло[3,4Д]пиримидин-6-ил}уксусную кислоту.
МС (ИЭР) т/ζ 498,9 (М+1).
' Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,50 (8, 1Н), 8,32 (ά, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,88-7,95 (т, 2Н), 7,57 (ΐ, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,40-7,45 (т, 2Н), 7,12 (άά, 1=9,09, 2,02 Гц, 1Н), 6,74 (ά, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,19 (ά, 1=9,35 Гц, 4Н), 3,43 (8, 2Н).
Пример 66.
66-А. (3 -Трифторметилфенил)амид 5-(6-карбамоилметил-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-
ά]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
5-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло [3,4Д]пиримидин-4-илокси)-Л-(3 -(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1 карбоксамид (217 мг, 0,494 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл) и добавляют ТЭА (160 мкл, 1,15 ммоль), затем 2-бромацетамид (250 мг, 1,81 ммоль). Раствор перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью КФХ (0-10%, 10% ΝΠ4 в МеОН:ДХМ) и получают (3-трифторметилфенил)амид 5-(6-карбамоилметил-6,7-дигидро-5Нпирроло [3,4Д]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 497,9 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 10,38 (Ьг. 8., 1Н), 8,58 (8, 1Н), 8,27 (ά, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,09-8,13 (т, 2Н), 7,96 (8, 1Н), 7,65 (ΐ, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,48-7,51 (т, 2Н), 7,38 (Ьг. 8., 1Н), 7,09-7,17 (т, 2Н), 6,80 (ά, 1=3,03 Гц, 1Н), 4,12 (άά, 1=10,61, 2,02 Гц, 4Н), 3,38 (8, 2Н).
- 139 019681
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/хим и ческое название ‘НЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
66-В (ДМСО-сЦ) δ част./млн 10,27 (з, 515,1
V- Ν 0Ν 1 Н) 8,58 (з, 1 Н) 8,27(3, 1 Н) 8,09 (6, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,96 (з, 1 Н) 7,66 (Ьг. 8., 1 Н) 7,44 - 7,52 (т, 1 Н) 7,14 (<1а, 1=8,84, 2,53 Гц,
3 Н) 6,79 (6,1=3,28 Гц, 1 Н) 4,11
о=< (66, 1=8,34, 2,02 Гц, 4 Н) 3,34 -
νη2 3,43 (т, 2 Н)
(2-фтор-Зтрифторметилфенил)-амид 5(6-карбамоилметил-6,7дигидро-5Нпирроло[3,46]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой
КИСЛОТЫ
66-С 0 (ДМСО-6б) δ част./млн 10,27 (з, 529,0
1 Н) 8,58 (з, 1 Н) 8,26 (з, 1 Н) 8,09 (6,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,95 (я, 1 Н) 7,67 (Ьг. 5., 1 Н) 7,48 (перекрывание, т, 2 Н) 7,13 (66,
\ он 1=9,09, 2,53 Гц, 1 Н) 6,80 <6,
О=К 1=3,79 Гц, 1 Н) 4,09 (66,1=7,45,
ΝΗ / 1,89 Гц, 4 Н) 3,40 (з, 2 Н) 2,63 (6, 1=4,55 Гц, 3 Н)
(2-фтор-З- трифторметилфенил)-амид 5(6-метилкарбамоилметил-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты
66- л Ас (ДМСО-6б) δ част./млн 11,28 (з, 476,1
ϋ ¢¢0 ό 1 Н) 8,57(5, 1 Н) 8,30 (з, 1 Н) 8,17 (6,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,47 (6,
3 00 1=2,53 Гц, 1 Н) 7,15 (66,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,77 (6, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,68 (з, 1 Н) 4,09-4,15 (т, 4
О=К νη2 Н) 3,38 (з, 2 Н) 1,34 (з, 9 Н)
(5-трет-бутилизоксазол-З-ил)амид 5-(6-карбамоилметил6,7-дигидро-5Нпирроло[3,46]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой
кислоты
66-Е ίΓΝΎ°ΤΎ> X \ О Н (ДМСО-6б) 5 част./млн 10,11 (з, 1 Н) 8,54 (5, 1 Н) 8,43 (6, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,19 (6,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,44-7,51 (т, 1 Н) 7,22 (66, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,81 (6, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,76 (з, 1 Н) 4,21 (1,1=2,15 Гц, 2 Н) 4,14 (1, 1=2,27 Гц, 2 Н) 3,48 (з, 2 Н) 2,77-2,81 490,4
о=\ ΝΗ /
(5-трет-бутилизоксазол-З-ил)амид 5-(6метилкарбамоилметил-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (т, 3 Н) 1,42 (з, 9 Н)
- 140 019681
Пример 67.
67-А. Метиловый эфир 4-[4-фтор-1-(4-фтор-3-трифторметилфенилкарбамоил)-2-метил-1Н-индол-5илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Е
М раствор Ε^ΜΌ^ в ТГФ (4,33 мл, 4,33 ммоль) при -78 °С добавляют к раствору метил-4-(4фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиколината (1 г, 3,33 ммоль) в ТГФ (50 мл). Через 10 мин добавляют 1фтор-4-изоцианато-2-(трифторметил)бензол (0,569 мл, 4,00 ммоль). Через 40 мин добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο и ЕЮАс. Водный слой дополнительно экстрагируют с помощью ЕЮАс (200 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом (40 мл), сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью КФХ (35%-90% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соеди нение.
МС (ИЭР) т/ζ 505,1 (Μ+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,02 (к, 1Н), 8,61 (б, 1=5,56 Гц, 1Н), 8,13 (бб, 1=6,32, 2,53 Гц, 1Н), 7,96 (Ьг. к., 1Н), 7,60 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,60 (1, 1=9,73 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (т, 2Н), 6,67 (к, 1Н), 3,84 (к, 3Н), 2,59 (к, 3Н).
67-В. (4-Фтор-3-трифторметилфенил)амид 4-фтор-5-(2-гидроксиметилпиридин-4-илокси)-2-
Метиловый эфир 4-[4-фтор-1-(4-фтор-3 -трифторметилфенилкарбамоил)-2-метил-1Н-индол-5илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (450 мг, 0,890 ммоль) помещают в ТГФ (10 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют 1 М раствор ОГВАЕ-Н (диизобутилалюминийгидрид) в гексанах (2,67 мл, 2,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин. Затем реакционной смеси дают нагреться до КТ. Еще через 45 мин ЖХ все же обнаруживает промежуточный альдегид, поэтому добавляют еще 1 мл 1 М П1ВАЬ-Н в гексанах. Через 1 ч для завершения реакции добавляют еще 3 мл ΜеΟН и NаВН4 (0,14 г, 3,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем разбавляют с помощью ЕЮАс и Н2О и перемешивают с 10 г тартрата натрия-калия в течение 1 ч. Органический слой промывают рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью КФХ (50%-100% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 477,9 (Μ+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,01 (к, 1Н), 8,36 (б, 1=5,56 Гц, 1Н), 8,13 (бб, 1=6,57, 2,53 Гц, 1Н), 7,94-7,98 (т, 1Н), 7,56-7,62 (т, 2Н), 7,14-7,19 (т, 1Н), 6,89 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 6,85 (бб, 1=5,56, 2,53 Гц, 1Н), 6,65 (к, 1Н), 5,37 (1, 1=5,68 Гц, 1Н), 4,49 (б, 1=5,81 Гц, 2Н), 2,59 (к, 3Н).
67-С. 4-[4-Фтор-1-(4-фтор-3-трифторметилфенилкарбамоил)-2-метил-1Н-индол-5-илокси]пиридин2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
(4-Фтор-3-трифторметилфенил)амид 4-фтор-5-(2-гидроксиметилпиридин-4-илокси)-2-метилиндол1-карбоновой кислоты (370 мг, 0,775 ммоль) помещают в дихлорметан (10 мл) и добавляют метансульфонилхлорид (0,15 мл, 1,92 ммоль) и ТЭА (0,4 мл, 2,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 20 мин и затем разбавляют дихлорметаном и насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο. Водный слой дополнительно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над №ь8О4. фильтруют, концентрируют и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 555,8 (Μ+1).
- 141 019681
67-Ό. (4-Фтор-3 -трифторметилфенил)амид фтор-2-метилиндол-1 -карбоновой кислоты.
5-(2-циклопропиламинометилпиридин-4-илокси)-4-
4-[4-Фтор-1-(4-фтор-3-трифторметилфенилкарбамоил)-2-метил-1Н-индол-5-илокси]пиридин-2илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (80 мг, 0,144 ммоль) помещают в ТГФ (2 мл) и добавляют циклопропиламин (0,030 мл, 0,432 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 18 ч. Затем добавляют ДМФ (0,2 мл) и температуру реакционной смеси повышают до 50°С. Еще через 4 ч реакция по данным анализа с помощью ЖХМС реакция завершается. Реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и Н2О. Водный слой промывают с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Затем органические слои промывают рассолом и сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью КФХ (0-7% МеОН с добавлением 5% Ν^ в ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 516,9 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ част./млн 8,34 (ά, 1=5,81 Гц, 1Н), 8,06 (άά, 1=6,06, 2,53 Гц, 1Н), 7,857,98 (т, 1Н), 7,53 (ά, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,38 (ί, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,06 (ί, 1=8,21 Гц, 1Н), 6,98 (ά, 1=2,27 Гц, 1Н), 6,81 (άά, 1=5,81, 2,27 Гц, 1Н), 6,53 (8, 1Н), 3,85 (8, 2Н), 2,61 (8, 3Н), 2,11 (άάά, 1=7,01, 3,35, 3,03 Гц, 1Н), 0,34-0,49 (т, 4Н).
Пример 68.
68-А. 5-(6-Бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-2,3-дигидро-1Н-индол.
Триэтилсилан (4 мл, 24,7 ммоль) и ТФК (6 мл) добавляют к 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4илокси)-1Н-индолу (0,22 г, 0,682 ммоль) в 6 мл ацетонитрила и перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и получают масло, которое растворяют в ЕЮАс и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат, концентрируют и получают неочищенный 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-2,3-дигидро-1Н-индол.
МС (ИЭР) т/ζ 334,2 (М+1).
68-В. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-2,3-дигидроиндол1-карбоновой кислоты.
5-(6-Бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-2,3-дигидро-1Н-индол (0,17 г, 0,509 ммоль) растворяют в ТГФ (3 мл) и охлаждают до 0°С и добавляют 1-изоцианато-3-трифторметилбензол (80 мкл, 0,571 ммоль) и реакционную смесь нагревают до КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и получают масло и его абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью КФХ (0-50% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 521,1 (М+1).
68-С. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
(3 -Трифторметилфенил)амид 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-2,3-дигидроиндол-1 карбоновой кислоты (4,11 г, 7,90 ммоль) растворяют в ТФК (100 мл) и нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ и подвергают распределению между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат, концентрируют и остаток абсорбируют на силикагеле, очищают с помощью КФХ (0-100% этилацетат:гептан) и получают
- 142 019681 искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 431,1 (М+1).
68-Ό. 6-[1-(3-Трифторметилфенилкарбамоил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илокси]пиримидин-4илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
(3 -Трифторметилфенил)амид 5-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)-2,3-дигидроиндол-1 карбоновой кислоты (0,1001, 0,232 ммоль) растворяют в ТГФ (6 мл) и добавляют ТЭА (0,18 мл, 1,29 ммоль), затем метансульфонилхлорид (0,028 мл, 0,361 ммоль). Раствор перемешивают в течение 15 мин и затем подвергают распределению между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Слои разделяют и органический слой дополнительно промывают водой. Затем органический слой отделяют, сушат, концентрируют и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 510,0 (М+1).
68-Е. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)-2,3-дигидроиндол1-карбоновой кислоты.
I
6-[1-(3-Трифторметилфенилкарбамоил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илокси]пиримидин-4илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (0,1331 г, 0,261 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют к 40% раствору метиламина в воде (0,4 мл, 4,58 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат, концентрируют и получают масло, которое растворяют в эфире, охлаждают до 0°С и обрабатывают с помощью 0,3 мл 1н. НС1 в эфире и получают соль с НС1 (3-трифторметилфенил)амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4-илокси)-2,3-дигидроиндол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 444,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 9,26 (Ьг. 8., 1Н), 8,93 (8, 1Н), 8,85 (8, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 7,94 (й, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,54 (1, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,36 (й, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,21 (8, 1Н), 7,11 (й, 1=2,53 Гц, 1Н), 6,98 (йй, 1=8,72, 2,40 Гц, 1Н), 4,31 (Ьг. 8., 2Н), 4,23 (1, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,23 (1, 1=8,46 Гц, 2Н), 2,64 (Ьг. 8., 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название 'Н ЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/г (М+1)
68-Г (ДМСО-<Ь) δ част./млн 8,93 (5, 1 Н) 8,85 (5, 1 Н) 8,05 (з, 1 Н) 7,88 - 7,96 (т, 2 Н) 7,54 (1,1=8,08 Гц, 1 500,0
ν-θ Н) 7,31 -7,38(т, 2 Н) 7,11 (4, 1=1,77 Гц, 1 Н)
(3-трифторметилфенил)- 6,99 (44, 3=8,72, 2,15 Гц, 1
амидгидрохлорид 5-(6-морфолин-4- Н) 4,47 (Ьг. 3., 2 Н) 4,23 {(,
илметилпиримидин-4-илокси)-2,3- 3=8,59 Гц, 2 Н) 3,86 (Ьг. 8.,
дигидроиндол-1 -карбоновой кислоты 3 Н) 3,78 (4, 1=5,05 Гц, 1 Н) 3,31 -3,40 (т, 2 Н) 3,24 (т, 4 Н)
- 143 019681
68- 6 Ύ Чн2 0 Η (3-трифторметилфенил)амидгидрохлорид 5-(6аминометилпиримидин-4-илокси)2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-4б) 6 част./млн 8,93 (5, 1 Н) 8,82 (з, 1 Н) 8,15 (Ьт. 8., 2 Н) 8,05 (з, 1 Н) 7,88 - 7,95 (ш, 2 Н) 7,54 (ί, 1=7,96 Гц, 1 Н) 7,36 (4,1=8,08 Гц, 1 Н) 7,18 (з, 1 Н) 7,10 (4, 1=2,53 Гц, 1 Н} 6,97 (44,1=8,59, 2,53 Гц, 1 Н) 4,15-4,26 (ш, 4 Н) 3,23 (1, 1=8,59 Гц, 2 Н). 430,0
68- Н ίι ) Й 1 > /О νΧ н (3-трифторметилфенил)амидгидрохлорид 5-{6[(тетрагидропиран-4-иламино)метил]-пиримидин-4-илокси}-2,3дигидроиндол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 9,45 (Ьг. 8., 1 Н) 8,93 (з, 1 Н) 8,86 (4,1=1,01 Гц, 1 Н} 8,05 (з, 1 Н) 7,88 - 8,00 (га, 2 Н) 7,54 (1, 1=7,83 Гц, 1 Н) 7,36 (4,1=7,83 Гц, 1 Н) 7,25 (з, 1 Н) 7,11 (4, 1=2,53 Гц, I Н) 6,98 (44,1=8,59, 2,53 Гц, 1 Н) 4,34-4,39 (т, 2 Н) 3,93 (4,1=11,37 Гц, 2 Н) 3,19 - 3,32 (т, 4 Н) 1,99 (4, 1=1,52 Гц, 2 Н) 1,67(44,1=12,13, 4,55 Гц, 2 Н) 1,04 (4,1=6,06 Гц, 3 Н). 514,1
68-1 «ΎΌΟ > ° ν (3-трифторметилфенил)амидгидрохлорид 5-(6-пиперидин-1 илметилпиримидин-4-илокси)-2,3дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-4е,) δ част./млн 10,71 (Ьг. 8., 1 Н) 9,00 (Ьг. 8., 1 Н) 8,85 (з, 1 Н) 8,07 (Ьг. 8., 1 Н) 7,93 (1, >7,45 Гц, 1 Н) 7,48 - 7,58 (ш, 1 Н) 7,43 (Ьг. 8„ 1 Н) 7,35 (4, >6,57 Гц, 1 Н) 7,11 (Ьг. 8., 1 И) 6,99 (4, >8,08 Гц, 1 Н) 4,41 (Ьг. 8., 2 Н) 4,20 - 4,30 (т, 2 Н) 3,29 3,48 (т, 3 Н) 3,23 (Ьг. 8., 2 И) 3,00 (Ьг. 8., 2 Н) 1,80 (Ьг. 8„ 4 Н) 1,36 (Ьг. 8., 1 И) 498,0
- 144 019681
68-1 А°<Х> N он К (ДМСО-сЦ) δ част./млн 10,35 (Ьг. 8., 1 Н) 8,94 (з, 1 Н) 8,87 (0,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,05 (з, 1 Н) 7,88 - 7,96 (т, 2 Н) 7,54 (1, 7=8,08 Гц, 1 Н) 7,32 - 7,37 (т, 1 Н) 472,0
(3 -трифтормети лфени л)- 7,12(0,7=2,27 Гц, 1 Н)
амидгидрохлорид 5-{6- 6,99 (00, 7=8,72, 2,65 Гц, 1
[(этилметиламино)-метил]- Н) 4,42 (Ьг. 8., 4 Н) 4,23 ((,
пиримидин-4-илокси} -2,3 - 7=8,72 Гц, 2 Н) 3,23 (1,
дигидроиндол-1 -карбоновой кислоты 7=8,59 Гц, 2 Н) 2,78 (з, 3 Н) 1,27 (1,7=7,20 Гц, 3 Н)
68- ~'ΝΧ'' О Н (ДМСО-0{) δ част./млн 486,1
К 8,90 (0,1=19,71 Гц, 2 Н) 8,05 (з, 1 Н) 7,88 - 7,96 (т, 2 Н) 7,54 (Г, 1=7,83 Гц, 1 Н) 7,32-7,37 (т, 2 Н) 7,12 <0,1=2,53 Гц, 1 Н)
К
(3-трлфторметилфенил)- 6,99 (00,1=8,84, 2,53 Гц, 1
амидгидрохлорид 5-(6- Н) 4,47 (0,1=3,79 Гц, 2 Н)
диэтилами нометилпиримидин-4- 4,23 (1,1=8,59 Гц, 2 Н)
илокси)-2,3-днгидроиндол-1- 3,14 - 3,26 (т, 6 Н) 1,15 -
карбоновой кислоты 1,28 (т, 6 Н).
68-Ь V ^^А АА Ч-к оА О (ДМСО-0^) δ част./млн 9,08 (Ьг. 8., 1 Н) 8,94 (в, 1 Н) 8,85 (з, 1 Н) 8,05 (з, 1 Н) 7,84 - 8,00 (т, 2 Н) 7,54 (1, 7=7,96 Гц, 1 Н) 7,29-7,42 (т, 1 Н) 7,11 516,2
(З-трифторметилфенил)- (0, 7=2,53 Гц, 1 Н) 6,99
амидгидрохлорид 5 -(6-тиоморфолин- (00, 7=8,59, 2,53 Гц, 1 Н)
4-илметилпиримидин-4-илокси)-2,3- 4,48 (Ьг. 8„ 2 Н) 4,23 (1,
дигидроиндол-1 -карбоновой кислоты 7=8,59 Гц, 2 Н) 3,53 (Ьг. 8., 4 Н) 3,17 - 3,29 (т, 3 Н) 2,99 (Ъг. 8., 2 Н) 2.81 2,90 (т, 1 Н)
- 145 019681
68- у Чм^СРз ΝΗ О Н Л- (ДМСО-4б) δ част./млн 472,0
М 9,23 (Ьг. 8., 1 Н) 8,94 (з, 1 Н) 8,86(4,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,05 (з, 1 Н) 7,88 -7,96 (т, 2 Н) 7,54 (1,7=7,96 Гц, 1 Н) 7,36 (4, 7=7,83 Гц, 1 Н)
(3-трифторметилфенил)- 7,26 (з, 1 Н) 7,11 (4,7=2,53
амидгидрохлорид 5-[6- Гц, 1 Н) 6,98 (44, 7=8,84,
(изопропиламинометил)-пиримидин- 2,53 Гц, 1 Н) 4,32 (з, 2 Н)
4-илокси]-2,3-ди гидроиндол-1- 4,23 (1, 7=8,59 Гц, 2 Н)
карбоновой кислоты 3,40-3,50 (т, 1Н) 3,23 (1, 7=8,59 Гц, 2 Н) 1,29 (4, 7=6,57 Гц, 6 Н)
68- N О°ХХ> мн о н (ДМСО-4б) δ част./млн 9,34 (Ьг. 8., 2 Н) 8,93 (з, 1 Н) 8,86 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,05 (з, 1 Н) 7,88 - 7,96 (т, 1 Н) 7,54 (1, 7=7,96 Гц, 1 Н) 7,36 (4, 7=7,83 Гц, 1 Н) 7,25 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 7,11 (4,7=2,53 Гц, 1 Н) 498,0
δ
(3-трифторметилфенил)-
амидгидрохлорид 5-(6- 6,98 (44, 7=8,59, 2,53 Гц, 1
циклопентиламинометилпиримидин- Н) 4,32 (1, 7=5,94 Гц, 2 Н)
4-илокси)-2,3-дигидроиндол-1 - 4,23 (ί, 7=8,59 Гц, 2 Н)
карбоновой кислоты 3,40-3,50 (т, 1Н) 3,23 (1, 7=8,72 Гц, 2 Н) 1,97 (Ьг. 8., 2 Н) 1,64 - 1,76 (т, 4 Н) 1,49- 1,58 (т, 2 Н)
68- ЧСО о. 4х О н 1 (ДМСО-4е) δ част7млн 458,0
О 10,50 (Ьг. 8., 1 Н) 8,94 (з, 1 Н) 8,86 (4, >1,01 Гц, 1 Н) 8,05 (з, 1 Н) 7,88 - 7,96 (т, 1 Н) 7,54 (1, >7,96 Гц, 1
(3-трифторметилфенил)амидгидрохлорид 5-(6- Н) 7,36 (4, >7,83 Гц, 1 Н) 7,30 (4, >1,01 Гц, 1 Н) 7,12 (4, >2,53 Гц, 1 Н)
диметиламинометилпиримидин-4илокси)-2,3-дигидроиндол-1 карбоновой кислоты 6,99 (44, >8,72, 2,65 Гц, 1 Н) 4,46 (з, 2 Н) 4,23 (1, >8,72 Гц, 2 Н) 3,23 (1, >8,46 Гц, 2 Н) 2,83 (з, 6 Н).
Пример 69.
69-А. 5-(2-Метилпиридин-д-илокси)-1Н-индол.
5-Гидроксииндол (133 мг, 3,76 ммоль), д-бром-2-метилпиридин (711 мг, д,13 ммоль) и карбонат цезия (2,д5 г, 7,52 ммоль) перемешивают в ДМСО (3 мл) при 110°С в течение 12 ч. Затем смесь подвергают распределению между ДХМ и водой. Органический слой отделяют, сушат над безводным Ыа28Од и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью КФХ (от ЕЮАс/гептаны 2:8 до ЕЮАс) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 225,1 (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,20 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,д6 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,33 (б, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,29 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,86 (бб, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,67-6,77 (т, 2Н), 6,д8 (б, 1=3,0 Гц, 1Н), 2,д3 (к, 3Н).
69-В. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(2-метилпиридин-д-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,27 мл, 1,08 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С добавляют иВиЫ (0,69 мл, 1,72 ммоль, 2,5 М в гексанах). Раствор перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют раствор 5-(2-метилпиридин-д-илокси)-1Н-индола (2д2 мг, 1,08 ммоль) в ТГФ (2 мл). Затем этот раствор перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 3-трифторметилфенилизоцианат (0,30 мл, 2,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем подвергают распределению между ЕЮАс и буферным раствором с рН 7. Органический слой сушат над безводным
- 1д6 019681 №28О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ (10-70% ЕЮАс/гептан) и получают иско мое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 412,3 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,38 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,24 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 7,97 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,91 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,59 (ί, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,09 (άά, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,80 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,72-6,78 (т, 2Н), 2,45 (8, 3Н).
Пример 70.
70-А. 5-(Бензилокси)-№(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1-карбоксамид.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (8,38 мл, 49,3 ммоль) в 200 мл ТГФ при -78°С добавляют 2,5 М н-бутиллитий (18 мл, 44,8 ммоль). Через 15 мин добавляют 5-(бензилокси)-1Н-индол. Еще через 15 мин при -78°С по каплям добавляют 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензол и затем перемешивают в течение 2 ч при КТ. Реакционную смесь концентрируют, полученное твердое вещество растирают с гептаном, собирают фильтрованием и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 411,1 (М+1).
70-В.
70-В-1: 5-гидрокси-№(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1-карбоксамид и
70-В-2: 5-гидрокси-№(3-(трифторметил)фенил)индолин-1-карбоксамид.
70-В-1 70-В-2
Смесь 5-(бензилокси)-№(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1-карбоксамида (6 г, 14,6 ммоль) в 60 мл ЕЮН и 30 мл ЕЮАс с Ρά/С (0,6 г) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при КТ в течение 3,5 ч. Добавляют дополнительное количество Ρά/С (0,6 г) и смесь перемешивают в течение ночи. После фильтрования и концентрирования твердое вещество растирают с ДХМ и гептаном и получают смесь 5гидрокси-№(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1-карбоксамида и 5-гидрокси-№(3(трифторметил)фенил)индолин-1-карбоксамида (6:4), которую используют на следующей стадии.
70-С. 5-(2-Хлорпиримидин-4-илокси)-№(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1-карбоксамид.
Смесь 5-гидрокси-№(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1-карбоксамида и 5-гидрокси-№(3(трифторметил)фенил)индолин-1-карбоксамида (6:4) (3 г) при 0°С смешивают с гидроксидом натрия (0,45 г, 11,2 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидином (1,68 г, 11,2 ммоль) в 50 мл ацетона и 50 мл воды и перемешивают в течение 1,5 ч. Добавляют дополнительное количество гидроксида натрия (0,075 г, 1,88 ммоль) и (0,279 г, 1,88 ммоль). После дополнительного перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь концентрируют, разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают водой и рассолом, затем органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ (5-50% ЕЮАс в гептане) и получают 5-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-№(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1карбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ част./млн 8,45 (ά, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,24 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,86 (8, 1Н), 7,78 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,60 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,55 (ί, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,50 (т, 2Н), 7,42 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,15 (άά, 1=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,82 (ά, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,73 (άά, 1=3,7, 0,6 Гц, 1Н).
70-Ό. 5-(2-Цианопиримидин-4-илокси)-№(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1-карбоксамид.
К раствору 5-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-№(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1-карбоксамида (1,76 г, 4,074 ммоль) в 80 мл добавляют смесь ДМСО и Н2О (85:15), ПАБСО (0,92 г, 8,148 ммоль), затем Κί','Ν (0,53 г, 8,148 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 2,5 ч и затем разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают с помощью Н2О и рассолом. Органический слой сушат над №-ь8О4. фильтруют и
- 147 019681 концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ (0-50% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 424,0 (Μ+1).
70-Е. 5-(2-(Аминометил)пиримидин-4-илокси)-Ж(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1карбоксамид.
К раствору 5-(2-цианопиримидин-4-илокси)-Ж(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1-карбоксамида (1,49 г, 3,52 ммоль) в 70 мл ТГФ при -78°С по каплям добавляют О1ВАЬ (1 Μ в ДХМ, 10,6 мл) и перемешивают в течение 45 мин при -78°С. Реакцию останавливают раствором тартрата натрия-калия и экстрагируют с помощью ДХМ (х3). Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над №ь8О.-|. После концентрирования остаток очищают с помощью ВЭЖХ (5-90% АЦН в Н2О с добавлением 0,1% ТФК и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 428,1 (Μ+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,41 (к, 1Н), 8,73 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,23-8,37 (т, 3Н), 8,17 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,10 (к, 1Н), 7,97 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,65 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,48-7,56 (т, 2Н), 7,18 (бб, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,02 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,82 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,12-4,20 (т, 2Н).
Пример 71.
71-А. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(пиридин-4-илметокси)индол-1-карбоновой кислоты.
(3-Трифторметилфенил)амид 5-гидроксииндол-1-карбоновой кислоты, соединение примера 70-В-1 (150 мг, 0,47 ммоль), пиридин-4-илметанол (51 мг, 0,47 ммоль) и цианометилентри-н-бутилфосфоран (0,17 мл, 0,70 ммоль) нагревают в герметизированной пробирке при 100°С в течение 15 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, очищают с помощью КФХ (10-90 Е1ОАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 412,3 (Μ+1);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,26 (к, 1Н), 8,58 (б, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,16 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,07 (к, 1Н), 8,03 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,63 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43-7,51 (т, 3Н), 7,23 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,05 (бб, 1=9,1, 2,5 Гц, 1Н), 6,71 (б, 1=3,3 Гц, 1Н), 5,24 (к, 2Н).
Пример 72.
72-А. (2-Изопропиламинопиридин-4-ил)метанол.
Смесь (2-бромпиридин-4-ил)метанола (500 мг, 2,66 ммоль), изопропиламина (0,45 мл, 5,32 ммоль), №1ЮВи (790 мг, 7,98 ммоль) и Рб(1Ви3Р)2 (136 мг, 0,26 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревают в микроволновом реакторе при 110°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο. Органический слой отделяют, сушат над безводным №28О4, концентрируют в вакууме и получают искомое соединение, которое используют без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 167,1 (Μ+1).
72-В. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(2-изопропиламинопиридин-4-илметокси)индол-1-карбоновой кислоты.
Н (3-Трифторметилфенил)амид 5-гидроксииндол-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,31 ммоль), (2изопропиламинопиридин-4-ил)метанол (63 мг, 0,37 ммоль) и цианометилентри-н-бутилфосфоран (112 мг, 0,46 ммоль) нагревают в герметизированной пробирке при 90°С в течение 2 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ТФК) и получают искомое соединение.
- 148 019681
МС (ИЭР) ш/ζ 469,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,26 (к, 1Н), 8,14 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,07 (к, 1Н), 8,02 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,90-7,98 (ш, 2Н), 7,63 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,19 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,00 (бб, 1=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 6,70 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,45-6,52 (ш, 2Н), 6,35 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,03 (к, 2Н), 3,904,03 (ш, 1Н), 1,12 (б, 1=6,6 Гц, 6Н).
Пример 73.
73-А. 5-(2 -Хлорпиримидин-4-илокси) -1Н-индол.
К раствору 1Н-индол-5-ола (5,0 г, 37,6 ммоль) в 40 мл АЦН добавляют 2,4-дихлорпиримидин (5,6 г, 37,6 ммоль) и раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют ДБУ (5,71 мл, 37,6 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение 2 ч и затем концентрируют. Остаток переносят в ЕЮАс, промывают с помощью Н2О (х2), рассолом и органический слой сушат над Ыа28О4. После концентрирования полученное твердое вещество растирают с ДХМ и гептаном, собирают фильтрованием и получают искомое соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, СП2С12) δ част./млн 8,29-8,50 (ш, 2Н), 7,35-7,49 (ш, 2Н), 7,29 (ΐ, 1=2,9 Гц, 1Н), 6,97 (бб, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,70 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,53-6,60 (ш, 1Н).
73-В. 5-(2-Винилпиримидин-4-илокси)-1Н-индол.
Смесь 5-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-1Н-индола (1 г, 4,082 ммоль), трибутил(винил)станнана (1,79 мл, 6,12 ммоль) и Рб(РРк3)4 (0,377 г, 0,327 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и толуол (10 мл) нагревают в микроволновом реакторе при 140°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают с помощью Н2О (х3), рассолом и органический слой сушат над Ыа28О4. После концентрирования остаток очищают с помощью КФХ (0-50% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соедине ние.
МС (ИЭР) ш/ζ 238,0 (М+1).
73-С. 4-(2-(4-(1Н-Индол-5-илокси)пиримидин-2-ил)этил)морфолин.
Смесь 5-(2-винилпиримидин-4-илокси)-1Н-индола (0,45 г, 1,90 ммоль), морфолина (0,33 мл, 3,80 ммоль) и уксусной кислоты (0,20 мл, 3,42 ммоль) в 15 мл ЕЮН нагревают в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. Затем раствор концентрируют и остаток переносят в ЕЮАс, промывают с помощью Н2О (х2), насыщенным водным раствором ЫаНСО3, рассолом и органический слой сушат над №ь8О4. После концентрирования получают искомое соединение и его используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) ш/ζ 325,1 (М+1).
73-Ό. 5-(2-(2-Морфолиноэтил)пиримидин-4-илокси)-Ы-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1карбоксамид.
К смеси 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (ТМП, 0,18 мл, 1,05 ммоль) и ТГФ (12 мл) при -78°С добавляют п-ВиЫ (0,42 мл, 1 М в гексане). Через 10 мин по каплям добавляют раствор (4-(2-(4-(1Н-индол-5илокси)пиримидин-2-ил)этил)морфолин в 5 мл ТГФ. Раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин и затем по каплям добавляют 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензол и перемешивание продолжают при -78°С в течение еще 1 ч. Реакцию останавливают с помощью МеОН и затем концентрируют. Остаток переносят в ЕЮАс, промывают с помощью Н2О (х2), рассолом и органический слой сушат над Ыа28О4. После концентрирования остаток очищают с помощью КФХ (0-5% МеОН/ДХМ) и затем с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (20-60% СН3СЫ в Н2О с добавлением 0,1% ПН4ОН), получают искомое соеди нение.
МС (ИЭР) ш/ζ 512,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,38 (Ьг. к., 1Н), 8,56 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,29 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,09 (к, 1Н), 7,97 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,64 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,44-7,53 (ш, 2Н), 7,14 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,78-6,82 (ш, 1Н), 3,46-3,52 (ш, 4Н), 2,85 (ΐ, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,64 (ΐ, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,27-2,37 (ш, 4Н).
- 149 019681
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
73-Е. 5-(2-(2-(Изопропиламино)этил)пиримидин-4-илокси)-№(3-(трифторметил)фенил)-1Н-индол1-карбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,56 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,30 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,09 (8, 1Н), 7,97 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,64 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,45-7,53 (т, 2Н), 7,15 (бб, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,87 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,79 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 2,80 (8, 4Н), 2,55-2,68 (т, 1Н), 0,85 (б, 1=6,1 Гц, 6Н).
Пример 74.
74-А. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[2-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиридин-4илокси]индол-1 -карбоновой кислоты.
Ζ-ΝΗ
О
К раствору 4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, соединения примера 28-А (0,100 г, 0,226 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют Εΐ3Ν (0,09 мл), ДМФ (2 капли) и оксалилхлорид (0,17 мл, 0,340 ммоль, 2,0 М ДХМ). Через 0,5 ч добавляют трет-бутилкарбазат (0,045 г, 0,340 ммоль). Через 1,5 ч раствор разбавляют с помощью ДХМ (10 мл) и затем промывают буфером с рН 7 (15 мл). Затем органический слой сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ (30-60% ЕЮАс/гептан) и получают Ν'-{4-[1-(3трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиридин-2-карбонил}гидразинкарбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
МС (ИЭР) т/ζ 484,3 (М+1).
Затем трет-бутиловый эфир №-{4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]пиридин-2-карбонил}гидразинкарбоновой кислоты (0,105 г, 0,189 ммоль) переносят в ДХМ (2 мл) и обрабатывают ТФК (0,5 мл). Через 2 ч раствор концентрируют в вакууме. Затем полученный остаток переносят в ТГФ (3 мл) и добавляют Εΐ3Ν (0,079 мл) и карбонилдиимидазол (0,046 г, 0,283 ммоль). Через 0,5 ч раствор концентрируют, остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (20-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ХН4ОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 484,3 (М+1).
Пример 75.
75-А. 1-{6-[1-(4-Фтор-3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиримидин-4- илметил}пиперидин-3 -карбоновая кислота.
К раствору этилового эфира 1-{6-[1-(4-фтор-3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]пиримидин-4-илметил}пиперидин-3-карбоновой кислоты (получают по методике, аналогичной описанной в примере 19) (0,32 г, 0,55 ммоль) в ТГФ (5,5 мл) добавляют ЫОН (0,92 г, 22 ммоль) в Н2О (8,75 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют до рН 4 с помощью 1н. НС1 и затем экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х). Затем соединение очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (12-48% СН3СК/Н2О с добавлением 0,1% ТФК) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 558,9 (М+1).
- 150 019681
Пример 76.
76-А. 5-(6-(Бензилоксиметил)пиримидин-4-илокси)-№(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)-1Н- индол-1 -карбоксамид.
К раствору ТМП (1,15 мл, 6,757 ммоль) в 30 мл ТГФ при -78°С добавляют п-ВиЫ (1,15 мл, 2,88 ммоль). Через 10 мин по каплям добавляют раствор 5-(6-(бензилоксиметил)пиримидин-4-илокси)-1Ниндол (0,868 г, 2,62 ммоль) в 5 мл ТГФ и перемешивают при -78°С. Реакция 2: К раствору 3-метокси-5(трифторметил)анилина (0,6 г, 3,14 ммоль) в 20 мл ДХЭ при 0°С добавляют трифосген (0,931 г, 3,14 ммоль), затем ТЭА (1,74 мл, 12,6 ммоль). Раствору дают нагреться до КТ и перемешивают в течение 45 мин. Затем реакционную смесь 2 при -78°С по каплям добавляют к реакционной смеси 1 и перемешивают в течение 2 ч. Затем реакцию останавливают с помощью МеОН и концентрируют. Остаток переносят в ЕЮАс, промывают с помощью Н2О (х2), рассолом и органический слой сушат над №28О4. После концентрирования остаток очищают с помощью КФХ (5-65% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение, которое используют на следующей стадии без обработки.
МС (ИЭР) т/ζ 549,1 (М+1).
76-В. 5-(6-(Гидроксиметил)пиримидин-4-илокси)-№(3-метокси-5-(1рифторметил)фенил)-1Н-индол1-карбоксамид.
5-(6-(Бензилоксиметил)пиримидин-4-илокси)-№(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1карбоксамид (0,94 г, 1,72 ммоль) при 60°С в течение 24 ч обрабатывают с помощью ТФК (9,5 мл). После концентрирования остаток переносят в ЕЮАс, промывают насыщенным раствором NаΠСО3 (х2), рассолом и органический слой сушат над №28О4. После концентрирования остаток очищают с помощью КФХ (20-90% ЕЮАс/гептан) и затем полупрепаративной ВЭЖХ (20-60% Ο^ΟΝ в Н2О с добавлением 0,1% NΠ4ОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 459,0 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ част./млн 10,35 (Ьг. 8., 1Н), 8,65 (8, 1Н), 8,31 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,12 (ά, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,69 (8, 1Н), 7,60 (ΐ, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,50 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,15 (άά, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,957,06 (т, 2Н), 6,80 (ά, 1=3,5 Гц, 1Н), 5,61 (ΐ, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,52 (ά, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,86 (8, 3Н).
76-С. 5-(6-Формилпиримидин-4-илокси)-№(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1карбоксамид.
К раствору 5-(6-(гидроксиметил)пиримидин-4-илокси)-№(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)-1Ниндол-1-карбоксамида (0,260 г, 0,568 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°С добавляют РДМ (0,265 г, 0,624 ммоль). Затем смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение 2 ч и затем разбавляют с помощью ЕЮАс и промывают водным раствором NаΠСО3/Nа282О4. Затем органический слой сушат и концентрируют и остаток очищают с помощью КФХ (10-60% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 457,0 (М+1).
76-Ό. №(3-Метокси-5-(трифторметил)фенил)-5-(6-((метиламино)метил)пиримидин-4-илокси)-1Ниндол-1-карбоксамид.
К раствору 5-(6-формилпиримидин-4-илокси)-№(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1карбоксамида (0,219 г, 0,479 ммоль) в 3 мл ДХМ добавляют 2 М метиламин в ТГФ (0,72 мл, 1,43 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 45 мин. Затем добавляют №(Оас)3ВН (0,406 г, 1,92 ммоль), затем ук
- 151 019681 сусную кислоту (0,14 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч и затем разбавляют с помощью Е1ОАс, промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (х2) и рассолом. Органический слой сушат над Ыа28О4. После концентрирования остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С-фенил; 20-60% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ЫН4ОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 472,0 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,34 (Ьг. 8., 1Н), 8,65 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,29 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,12 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,49 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,15 (йй, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,017,06 (т, 2Н), 6,80 (й, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,86 (8, 3Н), 3,71 (8, 2Н), 2,29 (8, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
76-Е. Ы-(4-Метокси-3-(трифторметил)фенил)-5-(6-((метиламино)метил)пиримидин-4-илокси)-1Ниндол-1 -карбоксамид.
МС (ИЭР) т/ζ 472,0 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,18 (Ьг. 8., 1Н), 8,65 (й,, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,28 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,10 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,95 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,90 (йй, 1=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,48 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,33 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,13 (йй, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,03 (й, 1=0,8 Гц, 1Н), 6,79 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,90 (8, 3Н), 3,70 (8, 2Н), 2,29 (8, 3Н).
76-Е. 5-(6-(((1Н-Тетразол-5-ил)метиламино)метил)пиримидин-4-илокси)-Ы-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1Н-индол-1 -карбоксамид.
МС (ИЭР) т/ζ 528,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,41 (8, 1Н), 8,84 (8, 1Н), 8,31 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,09-8,15 (т, 2Н), 7,95-8,05 (т, 1Н), 7,58 (1, 1=9,9 Гц, 1Н), 7,51 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 7,16 (йй, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,83 (й, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,56-4,67 (т, 2Н), 4,39-4,49 (т, 2Н).
Пример 77.
77-А. (3-Трифторметилфенил)амид (±)-5-[6-(1-гидроксиэтил)пиримидин-4-илокси]индол-1- карбоновой кислоты.
Раствор метилмагнийбромида (3 М в эфире, 20 мл) добавляют к раствору (3трифторметилфенил)амид 5-(6-формилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (5,0 г 11,7 ммоль) в ТГФ (400 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 ч, затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором ХН4С1. Продукт экстрагируют с помощью Е1ОАс (3х40 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 30-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ТФК) и получают искомое соединение в виде рацемата.
МС (ИЭР) т/ζ 441,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,62 (8, 1Н), 8,36 (й, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,95 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,90 (й, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,58 (1, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,43 (й, 1=2,27 Гц, 2Н), 7,12 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,09 (8, 1Н), 6,75 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,75 (й, 1=6,57 Гц, 1Н), 1,45 (й, 1=6,57 Гц, 3Н).
Рацемат соединения примера 77-А очищают с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак ΟΌ; НЖХ с добавлением 20% МеОН, скорость потока: 3,2 мл/мин) и получают два соответствующих энантиомера 77-А-1 (В, 3,33 мин) и 77-А-2 (В, 4,65 мин).
77-А-1. (3 -Трифторметилфенил)амид 5-[6-(1 -гидроксиэтил)пиримидин-4-илокси]индол-1 карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 443,0 (М+1).
- 152 019681
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,61 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,35 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н),
7,94 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,56 (ΐ, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,41 (б, 1=2,27 Гц, 2Н), 7,44 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,11 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,09 (к, 1Н), 6,74 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 4,76 (ф 1=6,65 Гц, 1Н), 1,45 (б, 1=6,57 Гц, 3Н).
77-А-2. (3 -Трифторметилфенил)амид 5-[6-(1 -гидроксиэтил)пиримидин-4-илокси]индол-1 карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 443,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,62 (к, 1Н), 8,36 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 7,94 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,56 (ΐ, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,42 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,11 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,09 (к, 1Н), 6,74 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,76 (б, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,45 (б, 1=6,57 Гц, 3Н).
Пример 78.
(3-Трифторметилфенил)амид 5-(6-формилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К суспензии (3-трифторметилфенил)амида 5-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты (310 мг, 0,724 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют РДМ (337 мг, 0,795 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ до завершения реакции по данным ЖХМС (примерно 1 ч). Реакцию останавливают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагируют с помощью ЕЮЛс (3x10 мл). Затем объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают с помощью КФХ (0-40% ЕЮЛс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 443,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,84 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,36 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н),
7,96 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,55-7,60 (т, 1Н), 7,45 (к, 1Н), 7,40 (б, 1=1,01 Гц, 2Н), 7,44 (б, 1=2,53
Гц, 1Н), 7,13 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,76 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 2,66 (к, 3Н).
Пример 79.
79-А. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[6-(1-метиламиноэтил)пиримидин-4-илокси]индол-1карбоновой кислоты.
ΝΗ
К раствору (3-трифторметилфенил)амида 5-(6-формилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,45 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют уксусную кислоту (0,1 мл), затем метиламин в МеОН (0,25 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют Ыа(СМ)ВН3 (86 мг, 1,35 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи и затем МеОН удаляют. Остаток подвергают распределению между насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и ЕЮЛс. Водный слой дополнительно экстрагируют с помощью ЕЮЛс (2x30 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ТФК) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 456,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,66 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,35 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н),
7,94 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,56 (ΐ, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,42 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,11 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,00 (к, 1Н), 6,74 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 3,71 (б, 1=6,82 Гц, 1Н), 2,28 (к, 3Н), 1,36 (б, 1=6,82 Гц, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
79-ЛВ. (3 -Трифторметилфенил)амид 5-[6-(1 -циклопропиламиноэтил)пиримидин-4-илокси]индол-1 карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 482,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,66 (к, 1Н), 8,34 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 7,93 (б,
- 153 019681
1=3,79 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,55 (1, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,40 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,09 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,02 (к, 1Н), 6,73 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 3,89 (б, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,98 (бб, 1=10,48, 2,91 Гц, 1Н), 1,35 (б, 1=6,82 Гц, 3Н), 0,34 (11, 1=4,01, 1,93 Гц, 4Н).
Рацемат разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак АО; гептан/Е1ОН 1:1), скорость потока: 14 мл/мин) и получают два соответствующих энантиомера 79-А В-1 (К1 7,10 мин) и 79-А В2 (К1 7,80 мин).
79-АВ-1. (3-Трифторметилфенил)амид (-)-5-[6-(1-циклопропиламиноэтил)пиримидин-4илокси] индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 482,1 (Μ+1).
Ή ЯМР (400 МГц, \ΚΌΙ)) δ част./млн 8,66 (к, 1Н), 8,35 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 7,94 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,56 (1, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,41 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,11 (бб, 1=9,09, 2,27 Гц, 1Н), 7,02 (к, 1Н), 6,74 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 3,89 (б, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,98 (бб, 1=10,48, 2,91 Гц, 1Н), 1,35 (б, 1=6,82 Гц, 3Н), 0,31-0,43 (т, 4Н).
79-АВ-2. (3-Трифторметилфенил)амид (+)-5-[6-((8)-1-циклопропиламиноэтил)пиримидин-4илокси]индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 482,1 (Μ+1).
Ή ЯМР (400 МГц, \ΚΌΙ)) δ част./млн 8,66 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,35 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н),
7,94 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,90 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,57 (1, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,42 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,11 (бб, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 7,02 (к, 1Н), 6,74 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 3,89 (ф 1=6,82 Гц, 1Н), 1,98 (бб, 1=10,48, 2,91 Гц, 1Н), 1,35 (б, 1=6,82 Гц, 3Н), 0,31-0,43 (т, 4Н).
Пример 80. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(2-цианопиридин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
N
О1ВАЬ-Н (0,75 мл, 1,0 Μ) при 0°С добавляют к раствору трет-бутилового эфира 4-[1-(3трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,250 г, 0,502 ммоль) в ДХМ (5 мл). Через 1 ч раствору дают нагреться до КТ. Еще через 1 ч реакцию останавливают насыщенным водным раствором тартрата калия-натрия. Обработку проводят с помощью ДХМ и насыщенным водным раствором тартрата калия-натрия. После сушки неочищенный альдегид концентрируют и используют на следующей стадии без обработки.
Полученный выше альдегид переносят в ДХМ (2 мл) и добавляют Е1зN (0,08 мл) и гидроксиламингидрохлорид (0,021 г, 0,300 ммоль). Через 1,5 ч добавляют Βΐ3Ν (0,9 мл), затем метансульфонилхлорид (0,025 мл, 0,300 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ и промывают рассолом. Остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (10-90% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ΝΉ^Ε) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 423,1 (Μ+1).
Пример 81. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-4-илокси]индол-1карбоновой кислоты.
Метилйодид магния (0,30 мл, 3,0 М) при КТ добавляют к раствору трет-бутилового эфира 4-[1-(3трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,150 г, 0,302 ммоль) в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют с помощью ΜеΟН (5 мл) и обработку проводят с помощью ДХМ и буфера с рН 7. После концентрирования остаток очищают с помощью КФХ (80-100% Е1ОАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 456,1 (Μ+1).
Пример 82.
82-А. 5-(6 -Хлорпиримидин-4-илокси) -1Н-индол
С1
К раствору 1Н-индол-5-ола (3,0 г, 22,54 ммоль) и 4,6-дихлорпиримидина (3,7 г, 24,8 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляют ДБУ (3,52 мл, 24,8 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. После удаления ацетонитрила остаток подвергают распределению между Е1ОАс и водой. Затем водную фазу
- 154 019681 дополнительно экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (0-30% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 246,1 (М+1).
82-В.
82-В-1: трет-бутиловый эфир 4-[6-(1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин1-карбоновой кислоты и
82-В-2: трет-бутиловый эфир 4-[6-(1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4-ил]-3,4-дигидро-2Н-пиридин1-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карбоновой кислоты (1,24 г, 4,0 ммоль), 5-(6-хлорпиримидин-4-илокси)-1Н-индола (750 мг, 3,05 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (106 мг, 0,03 ммоль) и карбоната калия (1,26 г, 9,15 ммоль) в ДМФ (15 мл) в герметизированном сосуде для микроволнового реактора дегазируют и затем заполняют азотом. Затем эту смесь перемешивают при 150°С в микроволновом реакторе в течение 40 мин. После охлаждения смеси до КТ ее разбавляют смесью ЕЮАс/гептан (8:2) и промывают водой (3х) и рассолом и органический слой сушат над безводным №ь8О4. фильтруют и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (0-50% ЕЮАс/гептан) и получают оба искомых соединения (В-1 и В-2).
МС (ИЭР) т/ζ 393,1 (М+1).
82-С. трет-Бутиловый эфир 4-[6-(1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
О
10% Рб/С (20 мг) добавляют к раствору трет-бутилового эфира 4-[6-(1Н-индол-5илокси)пиримидин-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира 4-[6(1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4-ил]-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (200 мг) в ЕЮАс (5 мл). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение ночи и затем фильтруют через це лит®, концентрируют в вакууме и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 395,0 (М+1).
Пример 83.
83-А. трет-Бутиловый эфир 4-{6-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]пиримидин-4-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (46,8 мг, 0,33 ммоль) в 10 мл ТГФ при -78°С добавляют н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 0,22 мл), затем трет-бутиловый эфир 4-[6-(1Н-индол-5илокси)пиримидин-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (130 мг, 0,33 ммоль), поддерживая температуру ниже -70°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют 1изоцианато-3-трифторметилбензол (61,7 мг, 0,33 ммоль).
Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают при КТ в те
- 155 019681 чение ночи. Концентрируют при пониженном давлении, затем остаток подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Водный слой дополнительно экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (0-50% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение. МС(ИЭР) т/ζ 579,9 (М+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
83-В. трет-Бутиловый эфир 4-{6-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]пиримидин-4-ил}-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты.
МС(ИЭР) т/ζ 579,9 (М+1).
83-С. трет-Бутиловый эфир 4-{6-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси] пиримидин-4-ил} пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
МС(ИЭР) т/ζ 581,9 (М+1).
Пример 84.
84-А. (3-Трифторметилфенил)амид илокси]индол-1-карбоновой кислоты.
5-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиримидин-4-
ТФК (0,5 мл) добавляют к раствору трет-бутилового эфира 4-{6-[1-(3трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиримидин-4-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты (160 мг, 0,276 ммоль) в ДХМ (5 мл). Раствор перемешивают в течение ночи и затем растворитель удаляют. Остаток растворяют в ДХМ и промывают насыщенным водным раствором NаΗСΟ3. Продукт дополнительно экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x25 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (0-10% 2 М Ν^ в МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 480,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,60 (8, 1Н), 8,36 (ά, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,95 (ά, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,58 (ί, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 7,42 (ά, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,12 (άά, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,00 (άί, 1=3,35, 1,74 Гц, 1Н), 6,98 (8, 1Н), 6,75 (ά, 1=3,79 Гц, 1Н), 3,70-3,75 (т, 2Н), 3,07 (ί, 1=5,81 Гц, 2Н), 1,87 (άάά, 1=6,44, 3,41, 3,28 Гц, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
- 156 019681
84-В. (3 -Трифторметилфенил)амид 5-[6-(1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил)пиримидин-4-
МС (ИЭР) т/ζ 480,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,59 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,63 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,35 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,94 (б, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,54-7,60 (т, 2Н), 7,41 (б, 1=1,77 Гц, 2Н), 7,44 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,11 (бб, 1=9,09, 1,52 Гц, 1Н), 6,84 (8, 1Н), 6,74 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,33-4,35 (т, 1Н), 3,03-3,21 (т, 2Н), 2,76 (б1, 1=11,37, 2,15 Гц, 2Н).
84-С. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(6-пиперидин-4-илпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 482,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,60 (8, 1Н), 8,35 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,94 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,57 (1, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,40 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,10 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,85 (8, 1Н), 6,74 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 3,13 (б, 1=12,63 Гц, 2Н), 2,70 (1б, 1=12,44, 2,40 Гц, 2Н), 2,66-2,83 (т, 1Н), 1,89 (б, 1=12,13 Гц, 2Н), 1,69 (бб, 1=12,63, 3,79 Гц, 2Н).
Пример 85.
(3-Трифторметилфенил)амид (±)-5-{6-[гидрокси-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил]пиримидин-4илокси}индол-1-карбоновой кислоты.
К раствору 1-метил-1Н-имидазола (77 мг, 0,94 ммоль) в 5 мл ТГФ при -78°С добавляют нбутиллитий (1,6 М в гексане, 0,44 мл). Раствор перемешивают при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляют раствор (3-трифторметилфенил)амид 5-(6-формилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционной смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение ночи. Затем реакцию останавливают водой и затем экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х25 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 30-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ТФК) и получают искомое соединение. Фракции объединяют и значение рН доводят до 9 бикарбонатом натрия. Продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 509,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,59 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,36 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н),
7,94 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,90 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,46 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,29 (8, 1Н), 7,16 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,05 (б, 1=1,26 Гц, 1Н), 6,85 (б, 1=1,26 Гц, 1Н), 6,75 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 5,91 (8, 1Н), 3,72 (8, 3Н).
Пример 86.
86-А. №(4-Фтор-3-(трифторметил)фенил)-5-(6-(метилсульфонилметил)пиримидин-4-илокси)-1Ниндол-1 -карбоксамид.
О
- 157 019681
К раствору (6-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4ил)метилметансульфоната (0,22 г, 0,42 ммоль) в 5 мл ТГФ и 3 мл ДМФ добавляют ΝηΙ (0,095 г, 0,63 ммоль), затем ДИПЭА (0,11 мл, 0,63 ммоль) и метансульфинат натрия (0,129 г, 1,26 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч и затем разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают насыщенным раство ром NаНСО3 (х2), рассолом и органический слой сушат над №28О4. После концентрирования остаток очищают с помощью КФХ (20-90% ЕЮАс/гептан) и затем с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (2265% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% NН4ОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) ш/ζ 509,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,38 (Ьг. к., 1Н), 8,78 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,30 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,06-8,17 (ш, 2Н), 7,97-8,05 (ш, 1Н), 7,58 (ΐ, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,52-7,54 (ш, 1Н), 7,21 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,18 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (бб, 1=3,7, 0,6 Гц, 1Н), 4,70 (к, 2Н), 3,11 (к, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике. 86-В. (5-трет-Бутилизоксазол-3 -ил)амид илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
4-фтор-5-(6-метансульфонилметилпиримидин-4-
МС (ИЭР) ш/ζ 488,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,78 (б, 1=1,01 Гц, 1 Н,), 8,21 (б, 1=4,04 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,38 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,34 (к, 1Н), 6,91 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,68 (к, 1Н), 4,74 (к, 2Н), 3,14 (к, 3Н),
1,35 (к, 9Н).
Пример 87.
87-А. [6-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4-ил]метанол.
В сосуд для микроволнового реактора объемом 20 мл помещают 5-(6-бензилоксиметилпиримидин4-илокси)-4-фтор-2-метил-1Н-индол (2,59 г, 7,13 ммоль) в метансульфоновой кислоте (15 мл) и раствор нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 5 мин. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью 250 мл ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаНСО3. Водный слой промывают с помощью ЕЮАс (4х100 мл). Органические фазы объединяют, промывают с помощью (2х150 мл) воды, затем (1х60 мл) рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью КФХ (0-20% МеОН/ ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) ш/ζ 274,1 (М+1).
87-В. 4-Фтор-5-(6-метансульфонилметилпиримидин-4-илокси)-2-метил-1Н-индол.
Е
[6-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4-ил]метанол (1 г, 3,66 ммоль) помещают в ДХМ (40 мл). Добавляют метансульфонилхлорид (0,34 мл, 4,39 ммоль) и ДИПЭА (0,89 мл, 5,12 ммоль) и затем через 15 мин реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью ДХМ. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Полученный 6-(4-фтор2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют метансульфинат натрия (1,12 г, 11,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь подвергают распределению между Н2О и этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью КФХ (0-10% МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) ш/ζ 336,0 (М+1).
87-С. (3-Трифторметилфенил)амид 4-фтор-5-(6-метансульфонилметилпиримидин-4-илокси)-2- 158 019681 метилиндол-1-карбоновой кислоты.
Ρ
4-Фтор-5-(6-метансульфонилметилпиримидин-4-илокси)-2-метил-1Н-индол (250 мг, 0,745 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждают до -78°С и добавляют 1 М раствор ЫНМОЗ в ТГФ (1,86 мл, 1,86 ммоль). Через 12 мин добавляют 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензол (0,12 мл, 0,895 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при -78°С. Через 1 ч реакцию останавливают насыщенным водным раствором №Н4С1 и затем экстрагируют с помощью (3х100 мл) Е1ОАс. Органические фазы объединяют и промывают рассолом, сушат над Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью КФХ (0-3% МеОН/ДХМ) и получают (3-трифторметилфенил)амид 4-фтор-5-(6-метансульфонилметилпиримидин-4илокси)-2-метилиндол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 523,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,99 (8, 1Н), 8,77 (й, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,66 (8, 1Н), 7,53 (й, 1=9,35 Гц, 2Н), 7,36 (й, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,20 (й, 1=7,33 Гц, 1Н), 6,64 (8, 1Н), 4,73 (8, 2Н), 3,13 (8, 3Н), 2,59 (8, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
87-Ό. (2-Фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-(6-метансульфонилметилпиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 509,0 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 8,78 (й, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,27 (й, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,11 (й, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,71 (8, 1Н), 7,47-7,54 (т, 2Н), 7,16-7,21 (т, 2Н), 6,83 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,69 (8, 2Н), 3,11 (8, 3Н).
87-Е. 4-Фтор-(3-трифторметилфенил)амид 5-(6-метансульфонилметилпиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты.
Р
МС (ИЭР) т/ζ 509,0 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,50 (Ьг. 8., 1Н), 8,79 (8, 1Н), 8,09-8,24 (т, 3Н), 7,97 (й, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,66 (1, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,51 (й, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,38 (8, 1Н), 7,33 (1, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,94 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,74 (8, 2Н), 3,14 (8, 3Н).
Пример 88.
(5-Метилпиридин-3-ил)амид 5-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
Мочевину получают аналогично получению в примере 51-А путем сочетания соединения примера 14-А с 3-амино-5-метилпиридином с последующим удалением бензильной защитной группы, как описано в примере 16-А.
МС (ИЭР) т/ζ 376,0 (М+1).
- 159 019681
Пример 89.
-((6-( 1 -(4-Фтор-3 -(трифторметил)фенилкарбамоил)-1Н-индол-5 -илокси)пиримидин-4ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
ОН
К раствору метил-1 -((6-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси)пиримидин-4-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (0,13 г, 0,228 ммоль) в 40 мл ТГФ/Н2О (3:1) добавляют 2 М водный раствор ЫОН (0,23 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 3,5 ч и затем концентрируют и очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (12-48% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ТФК) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 558,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,43 (к, 1Н), 9,93-10,12 (т, 1Н), 8,88 (к, 1Н), 8,32 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,08-8,17 (т, 2Н), 7,96-8,06 (т, 1Н), 7,58 (ί, 1=9,9 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,25 (Ьг. к., 1Н), 7,17 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,83 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,39-4,60 (т, 2Н), 3,45-3,57 (т, 2Н), 2,98-3,17 (т, 2Н), 1,95-2,14 (т, 3Н), 1,73-1,91 (т, 2Н).
Пример 90.
90-А. (±)-5-(6-(Бензилоксиметил)пиримидин-4-илокси)-Ы-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)-1Ниндол-1 -карбоксамид.
К раствору 5-(6-(бензилоксиметил)пиримидин-4-илокси)-1Н-индола (0,8 г, 2,41 ммоль) в 35 мл ДХЭ добавляют КДИ (1,17 г, 7,24 ммоль), затем ТЭА (1 мл, 7,24 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение ночи и затем добавляют 4-метокси-3-(трифторметил)анилин (1,38 г, 7,24 ммоль), затем перемешивают в течение 4 дней. Реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ, промывают насыщенным водным раствором №НСО3 (х2), рассолом и органический слой сушат над №28О4. После концентрирования остаток очищают с помощью КФХ (5-60% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 549,1 (М+1).
90-В. 5-(6-((2-Гидроксиэтиламино)метил)пиримидин-4-илокси)-Ы-(4-метокси-3- (трифторметил)фенил)-1Н-индол-1 -карбоксамид.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 19.
МС (ИЭР) т/ζ 502,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,15 (Ьг. к., 1Н), 8,65 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,28 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,10 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,91 (бб, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,33 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,13 (бб, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,09 (к, 1Н), 6,79 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,90 (к, 3Н), 3,78 (к, 2Н), 3,45 (ί, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,59 (ί, 1=5,8 Гц, 2Н).
Пример 91.
91-А. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[6-(цианотриметилмиланилоксиметил)пиримидин-4илокси]индол-1 -карбоновой кислоты.
К раствору (3-трифторметилфенил)амида 5-(6-формилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой
- 160 019681 кислоты (200 мг, 0,471 ммоль) и метилтрифенилфосфониййодида (19 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (5 мл) шприцем добавляют ТМ8СЫ (0,063 мл, 0,471 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч, затем ее разбавляют с помощью ДХМ (20 мл), промывают водой, рассолом и органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и растворитель удаляют и получают искомое соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 525,9 (М+1).
91-В. (3 -Трифторметилфенил)амид (±)-5-[6-(2-амино-1 -гидроксиэтил)пиримидин-4-илокси]индол1-карбоновой кислоты.
Никель Ренея (20 мг) промывают с помощью МеОН (3x5 мл), затем добавляют раствор (±)-(3трифторметилфенил)амид 5-[6-(цианотриметилмиланилоксиметил)пиримидин-4-илокси]индол-1карбоновой кислоты (100 мг, 0,19 ммоль) в МеОН (5 мл) и ТГФ (3 мл). Смесь перемешивают в атмосфере Н2 (из баллона) в течение ночи. Смесь фильтруют через целит® и фильтрат концентрируют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (0-10% МеОН/ЕЮЛс) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 458,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,60-8,70 (т, 1Н), 8,36 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,06 (Ьг. к., 1Н), 7,90 (б, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1=3,28 Гц, 2Н), 7,73 (б, 1=4,55 Гц, 1Н), 7,57 (ΐ, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,37-7,47 (т, 3Н), 7,12 (б, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,04 (к, 1Н), 6,75 (Ьг. к., 1Н), 4,89 (б, 1=5,05 Гц, 1Н), 3,67 (бб, 1=12,25, 7,71 Гц, 2Н).
Пример 92.
92-А. (3 -Трифторметилфенил)амид 5-[6-((8)-2-карбамоилпирролидин-1 -илметил)пиримидин-4- илокси] индол-1 -карбоновой кислоты.
νη2
К раствору (3-трифторметилфенил)амида 5-(6-формилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (60 мг, 0,141 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют АсОН (0,1 мл), затем амид (8)-пирролидин-2карбоновой кислоты (19 мг, 0,169 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют ЫаВН3(СМ). Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Продукт экстрагируют с помощью ЕЮЛс (3х). Объединенные органические слои промывают водой и рассолом и затем сушат над Ыа28О4, фильтруют и растворитель удаляют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (0-10%, 2 М раствор аммиака в МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 524,9 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,63 (к, 1Н), 8,34 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 7,94 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,57 (ΐ, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,41 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,07-7,14 (т, 1Н), 7,12 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 6,74 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 3,94 (б, 1=14,65 Гц, 1Н), 3,66 (б, 1=14,65 Гц, 1Н), 3,23 (бб, 1=9,73, 5,18 Гц, 1Н), 3,12 (бб, 1=8,72, 4,67 Гц, 1Н), 2,46 (ΐ, 1=8,21 Гц, 1Н), 2,23 (16, 1=9,09, 4,29 Гц, 1Н), 1,79-1,91 (т, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
92-В. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[6-(1-2-карбамоилпирролидин-1-илметил)пиримидин-4-
МС (ИЭР) т/ζ 524,9 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,63 (к, 1Н), 8,34 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 7,93 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,56 (ΐ, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,40 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,06-7,13 (т, 1Н), 7,11 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 6,73 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 3,93 (б, 1=14,65 Гц, 1Н), 3,65 (б,
- 161 019681
1=14,65 Гц, 1Н), 3,22 (άά, 1=9,73, 5,18 Гц, 1Н), 3,10 (ά, 1=4,55 Гц, 1Н), 2,44 (ΐ, 1=8,08 Гц, 1Н), 2,21 (άά, 1=7,83, 2,78 Гц, 1Н), 2,15-2,36 (т, 1Н), 1,78-1,92 (т, 3Н).
92-С. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[6-((8)-2-этилкарбамоилпирролидин-1-илметил)пиримидин-4илокси] индол-1 -карбоновой кислоты.
ΝΗ
МС (ИЭР) т/ζ 552,9 (М+1).
'11 ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,66 (8, 1Н), 8,36 (ά, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,95 (ά, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,90 (ά, 1=6,57 Гц, 1Н), 7,57 (ΐ, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,42 (ά, 1=2,27 Гц, 2Н), 7,11 (άά, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,07 (8, 1Н), 6,75 (ά, 1=3,79 Гц, 1Н), 3,88 (ά, 1=14,40 Гц, 1Н), 3,69 (ά, 1=14,40 Гц, 1Н), 3,18 (ςά, 1=7,28, 1,14 Гц, 2Н), 3,09-3,27 (т, 2Н), 2,44-2,52 (т, 1Н), 2,21 (ΐά, 1=9,09, 4,04 Гц, 1Н), 1,74-1,87 (т, 3Н), 1,07 (ΐ, 1=7,33 Гц, 3Н).
Пример 93.
93-А. трет-Бутиловый эфир (±)-3-({6-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5- илокси]пиримидин-4-илметил}амино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору (±)-6-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиримидин-4илметилового эфира метансульфоновой кислоты (80 мг, 0,158 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют третбутиловый эфир 3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (88 мг, 0,474 ммоль) и диизопропилэтиламин (61 мг, 0,474 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 60°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и промывают водой и затем рассолом. Органический слой сушат над безводным №28О4, фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью КФХ (0-10% МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 597,2 (М+1).
- 162 019681
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название ’Н ЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
93-В ί» гсХ К X 0 О N трет-бутиловый эфир (±)-1-{6-[1-(3трифтормети лфенилкарбамоил)-1Ниндол-5-илокси]-пиримидин-4илметил} -пирролидин-3-карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част./млн 8,59 (з, 1 Н), 8,39 (Ьг. 8., 1 Н), 8,14 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н), 7,72 (з, 1 Н), 7,67 (4, 7=8,08 Гц, 1 Н), 7,52 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н), 7,28 - 7,39 (ш, 1 Н), 7,23 (Ьг. 8., 1 Н), 6,95 -7,01 (т, 2 И), 6,47 (4, 7=2,78 Гц, 1 Н), 3,63 (4,7=8,34 Гц, 2 Н), 2,79-2,91 (т, 3 Н), 2,65 (4, 7=6,06 Гц, 1 Н), 2,53 (Ч, 7=7,75 Гц, 1 Н), 1,99 (1, 7=6,95 Гц, 2 Н), 1,35 (з, 9 Н). 582,2
93-С Х-А ЙА г х /ХА X ЧАХЛ? (3-трифторметилфенил)-амид (±)-5 {6-[3-(ацетилметиламино)пирролидин-1 -илметил] -пиримидин4-илокси} -индол-1 -карбоновой кислоты (МеСЮ) б част./млн 8,63 (з, 1 Н) 8,34 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,06 (з, 1 Н) 7,94 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,89 (4, 7=7,83 Гц, 1 Н) 7,57 (ί, 7=8,08 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=8,59 Гц, 1 Н) 7,07-7,14 (т, 3 Н) 6,74 (4,7=3,54 Гц, 1 Н) 4,85 (з, 2Н) 3,94 (т, 1 Н) 3,66 (т, 1 Н) 3,23 (т, 1 Н) 3,12 (т, 1 Н) 2,45 (т, 1 Н) 2,23 (т, 1 Н) 2,02 (з, ЗН) 1,79-1,91 (т,4Н) 553,2
93ϋ X χ XX’ йЧ ( 0 /ХА X хцк х 0 N (З-трифторметилфенил)-амид (±)-5[6-(3-карбамоилпирролидин-1илметил)-пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част./млн 8,64 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 8,35 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,06 (з, 1 Н) 7,95 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,90 (4, 7=7,83 Гц, 1 Н) 7,57 (1, 7=7,96 Гц, 1 Н) 7,42 (4, 7=2,02 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=7,83 Гц, 1 Н) 7,12 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,07 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 6,75 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 3,77 (4, 7=4,55 Гц, 2 Н) 2,98 (т, 1 Н) 2,89 (т, 1 Н) 2,68-2,79 (т, 3 Н) 2,04 (т, 2 Н) 524,9
- 163 019681
93-Е С' 7 X О ,ΝΗ 1 и X /ΎΥ г11 υχι Λχ (З-трифторметилфенил)-амид 5-{6[(диметилкарбамоилметиламино)метил]-пиримидин-4-илокси}индол-1-карбоновой кислоты (МеСЮ) 5 част./млн 8,63 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 8,35 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,06 (з, 1 Н) 7,94 (4, 7=3.79 Гц. 1 Н) 7,90 (4, 7=8,08 Гц, 1 Н) 7,57 (ί, 7=7,96 Гц, 1 Н) 7,42 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=7,83 Гц, 1 Н) 7,11 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,04 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 6,74(4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 3,86 (з, 2 Н) 3,51 (з, 2 Н) 2,95 (4, 7=15,41 Гц, 6Н) 512,9
93-Е * н Г /ΝΎΥι ихл хх О Ν метиловый эфир (8)-1-{6-[1-(3трифторметилфенилкарбамоил)-1Ниндол-5-илокси] -пиримидин-4илметил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част7млн 8,60 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 8,35 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,06 (з, 1 Н) 7,88 - 7,95 (т, 1 Н) 7,94 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 7,57 (1, 7=8,08 Гц, 1 Н) 7,42 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=7,83 Гц, 1 Н) 7,11 (ί, 7=4,42 Гц, 1 Н) 7,12 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 6,74 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 3,96 (в, 1 Н) 3,74 (4,7=15,16 Гц, 1 Н) 3,63 (з, 3 Н) 3,44 (44, 7=8,84, 5,56 Гц, 1 Н) 3,08 (444, 7=8,97, 6,69, 4,29 Гц, 1 Н) 2,54 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н)2,15 (44,7=11,37, 2,78 Гц, 1 Н) 1,81 - 1,96 (т, 3 Н). 539,8
93- 0 V Х? О Н ( ‘ОчЛА-’ метиловый эфир (28,4К)-4гидрокси-1-{6-[1-(3трифторметилфенилкарбамоил)-1Ниндол-5-илокси]-пиримидин-4илметил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част./млн 8,60 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 8,35 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,05 (з, 1 Н) 7,93 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 7,89 (4, 7=8,08 Гц, 1 Н) 7,56 (1, 7=8,08 Гц, 1 Н) 7,41 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,43 (4, 7=7,83 Гц, 1 Н) 7,13 (в, 1 Н) 7,11 (44,7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,73 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 4,35 (44, 7=8,97, 2,65 Гц, 1 Н) 4,02 (4,7=15,66 Гц, 1 Н) 3,83 (з, 1 Н) 3,73 (1,7=7,83 Гц, 1 Н) 3,64 (з, 3 Н) 3,34 (4, 7=4,80 Гц, 1 Н) 2,53 (44, 7=10,11, 3,54 Гц, 1 Н) 2,04 - 2,18 (т, 2 Н). 555,9
93Н а ° д \ ,ο Α'-Ζ Η χ χυχχχ - Ο Ν (З-трифторметилфенил)-амид 5-[6((8)-2-этилкарбамоилпирролидин-1 илметил)-пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты (МеСЮ) 6 част./млн 8,66 (з, 1 Н) 8,36 (4,7=8,84 Гц, 1 Н) 8,06 (з, 1 Н) 7,95 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,90 (4, 7=6,57 Гц, 1 Н) 7,57 (1, 7=7,96 Гц, 1 Н) 7,42 (4, 7=2,27 Гц, 2 И) 7,11 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,07 (з, 1 Н) 6,75 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 3,88 (4,7=14,40 Гц, 1 Н) 3,69 (4,7=14,40 Гц, 1 Н) 3,18 (ς4, 7=7,28, 1,14 Гц, 2 Н) 3,09 - 3,27 (т, 2 Н) 2,44 -2,52 (т, 1 Н) 2,21 (14, 7=9,09, 4,04 Гц, 1 Н) 1,741,87 (т, 3 Н) 1,07 (1,7=7,33 Гц, 3 Н) 552,9
- 164 019681
Пример 94.
94-А. (3 -Трифторметилфенил)амид (±)-5-[6-(пирролидин-3 -иламинометил)пиримидин-4- илокси] индол-1 -карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (±)-3-({6-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]пиримидин-4-илметил}амино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (20 мг, 3,30 ммоль) перемешивают в растворе в ДХМ (2 мл) и ТФК (0,5 мл) в течение ночи. После удаления растворителей остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Затем смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х) и объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью КФХ (0-10% 2 М ΝΉ3 в МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 496,8 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,65 (к, 1Н), 8,36 (6, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 7,95 (6, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,57 (ΐ, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,44 (6, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,42 (6, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,037,13 (т, 2Н), 6,75 (6, 1=3,79 Гц, 1Н), 3,80-3,85 (т, 2Н), 2,81-3,02 (т, 3Н), 2,52-2,75 (т, 2Н), 2,19-2,35 (т, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
94-В. (3-Трифторметилфенил)амид 5-{6-[(18,48)-1-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил)метил]пиримидин-4-илокси}индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 509,1 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,61 (6, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,35 (6, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 7,94 (6, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,89 (6, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,56 (ΐ, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,41 (6, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,40-7,45 (т, 1Н), 7,10 (66, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,06 (к, 1Н), 6,73 (6, 1=3,79 Гц, 1Н), 3,81 (6, 1=13,39 Гц, 1Н), 3,75-3,87 (т, 1Н), 3,57 (к, 1Н), 3,43 (к, 1Н), 3,09 (6, 1=10,61 Гц, 1Н), 2,87 (66, 1=9,85, 2,53 Гц, 1Н), 2,77 (66, 1=10,48, 2,40 Гц, 1Н), 2,57 (6, 1=9,85 Гц, 1Н), 1,85 (6, 1=10,36 Гц, 1Н), 1,58 (6, 1=9,60 Гц, 1Н).
Пример 95.
(3-Трифторметилфенил)амид (±)-5-[6-(3-карбамоилпирролидин-1-илметил)пиримидин-4илокси] индол-1 -карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 3-карбамоилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,22 г, 1,03 ммоль) растворяют в ДХМ (5 мл). Добавляют ТФК (2 мл, 26,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют ТГФ (5,0 мл), затем 6-[1-(3трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиримидин-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (0,347 г, 0,685 ммоль) и ДИПЭА (0,60 мл, 3,42 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 19 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью КФХ (0-15%, 10% ΝΉ3 МеОН/ДХМ) и получают (3-трифторметилфенил)амид (±)-5-[6-(3-карбамоилпирролидин-1илметил)пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 524,9 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ част./млн 10,41 (к, 1Н), 8,72 (к, 1Н), 8,30 (6, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,14 (6, 1=3,79 Гц, 1Н), 8,10 (к, 1Н), 7,97 (к, 1Н), 7,65 (ΐ, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,51 (6, 1=2,53 Гц, 2Н), 7,16 (66, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 7,12 (к, 1Н), 6,81 (6, 1=3,54 Гц, 1Н), 3,63 (Ьг. к., 1Н), 3,14 (6, 1=7,33 Гц, 1Н), 2,94 (Ьг. к., 1Н),
- 165 019681
1,99 (Ьг. 8., 1Н), 1,25 (6, 1=б,0б Гц, бН).
Пример 9б.
9б-А. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[7-(2-гидроксиэтил)-5,б,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты.
Раствор (3-трифторметилфенил)амид
5-(5,б,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты, соединения примера 33-С (150 мг, 0,33 ммоль), 2-бромэтанол (28 мкл, 0,40 ммоль) и ТЭА (0,1 мл, 0,бб мл) в I (3 мл) нагревают при 85°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ЫН4ОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 498,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,38 (8, 1Н), 8,33 (6, >8,8 Гц, 1Н), 8,0б (8, 1Н), 7,93 (6, >3,8 Гц, 1Н), 7,90 (6, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,58 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,44 (6, >7,8 Гц, 1Н), 7,41 (6, >2,3 Гц, 1Н), 7,11 (66, >9,0, 2,4 Гц, 1Н), б,74 (6, >3,5 Гц, 1Н), 3,81 (ΐ, >5,8 Гц, 2Н), 3,75 (8, 2Н), 2,9б (8, 4Н), 2,79 (ΐ, >5,8 Гц, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
9б-В. (3-Трифторметилфенил)амид 4-фтор-5-[7-(3-метоксипропил)-5,б,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-илокси]-2-метилиндол-1-карбоновой кислоты.
4-Фтор-2-метил-(3-трифторметилфенил)амид 5-(5,б,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты (250 мг, 0,515 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл) и добавляют 1бром-3-метоксипропан (79 мг, 0,515 ммоль) и ДИПЭА (0,11 мл, 0,б18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 72 ч. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывают водой и рассолом и затем сушат над Ыа28О4, фильтруют, концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ (20-100% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 557,9 (М+1).
Пример 97.
97-А. трет-Бутиловый эфир (±)-3-(метансульфонил-{б-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Ниндол-5-илокси]пиримидин-4-илметил}амино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (±)-3-({б-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]пиримидин-4-илметил}амино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (20 мг, 0,033 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (б,0 мг, 0,05 ммоль) и ТЭА (7 мг, 0,0бб ммоль). Через 30 мин смесь разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают водой, рассолом и затем органический слой сушат над №ь8О4. фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью КФХ (0-10%, 2 М ΝΉ3 в МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ б74,1 (М+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
- 1бб 019681
97-В. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[6-((1В,48)-5-метансульфонил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2илметил)пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 587,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,61 (й, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,35 (й, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,94 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,89 (й, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,57 (1, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,42 (й, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,41-7,46 (т, 1Н), 7,04-7,14 (т, 2Н), 6,74 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,63 (8, 1Н), 4,26 (8, 1Н), 3,87 (й, 1=5,31 Гц, 1Н), 3,61 (8, 1Н),
3,45 (й, 1=9,60 Гц, 1Н), 3,24 (йй, 1=9,35, 2,27 Гц, 1Н), 2,88 (8, 3Н), 2,82-2,91 (т, 3Н), 1,93 (й, 1=10,61 Гц, 1Н).
Пример 98.
98-А. трет-Бутиловый эфир (±)-3-(ацетил-{6-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]пиримидин-4-илметил}амино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (±)-3-({6-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]пиримидин-4-илметил}амино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (60 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляют ацетилхлорид (12 мг, 0,15 ммоль) и ТЭА (20 мг, 0,2 ммоль). Через 30 мин смесь разбавляют с помощью Е1ОАс, промывают водой, рассолом и органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью КФХ (0-10%, 2 М ЯН3 в МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 638,1 (М+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
98-В. (3-Трифторметилфенил)амид 5-[6-((1В,48)-5-ацетил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2илметил)пиримидин-4-илокси]индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 551,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,62 (й, 1=4,55 Гц, 1Н), 8,37 (йй, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 8,07 (8, 1Н), 7,96 (йй, 1=3,79, 2,27 Гц, 1Н), 7,90 (й, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,58 (1, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 7,44 (1, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,12 (ййй, 1=8,97, 3,79, 2,40 Гц, 1Н), 7,07 (й, 1=4,55 Гц, 1Н), 6,76 (1, 1=3,41 Гц, 1Н), 4,66 (8, 1Н), 3,86 (8, 2Н), 3,62 (8, 1Н), 3,56 (йй, 1=10,74, 6,95 Гц, 1Н), 3,24 (йй, 1=11,49, 1,89 Гц, 1Н), 2,71 (йй, 1=13,89, 9,85 Гц, 1Н), 2,08 (8, 3Н), 1,91-2,01 (т, 3Н).
- 167 019681
Пример 99.
99-А. 5-(6-((1Н-Тетразол-1-ил)метил)пиримидин-д-илокси)-Ы-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)1Н-индол-1 -карбоксамид.
/
Ν=Ν
К раствору (6-(1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-дил)метилметансульфоната (1,05 ммоль) в д мл ТГФ добавляют раствор 1Н-тетразол (0,221 г, 3,1д ммоль) в 3 мл ДМФ, затем Ск2СО3 (1,02 г, 3,1д ммоль) и ΝιΙ (0,д72 г, 3,1д ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и затем разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают насыщенным раствором NаΗСО3 (х2), рассолом и органический слой сушат над №28Од. После концентрирования остаток очищают с помощью КФХ (5-90% ЕЮАс/гептан) и получают два региоизомерных тетразола примера 99А и 99В.
МС (ИЭР) т/ζ 511,0 (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,35 (к, 1Н), 9,53 (к, 1Н), 8,68 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,29 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,12 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,70 (к, 1Н), 7,60 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,1д (к, 2Н), 6,99-7,0д (т, 1Н), 6,81 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 5,89 (к, 2Н), 3,86 (к, 3Н).
99-В. (3-Метокси-5-трифторметилфенил)амид 5-(6-((2Н-тетразол-2-ил)метилпиримидин-дилокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
/
МС (ИЭР) т/ζ 511,д (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,35 (к, 1Н), 9,0д (к, 1Н), 8,67 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,2д-8,35 (т, 1Н), 8,08-8,17 (т, 1Н), 7,67-7,7д (т, 1Н), 7,57-7,63 (т, 1Н), 7,52 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,15-7,19 (т, 1Н), 7,11 (к, 1Н), 7,01-7,05 (т, 1Н), 6,79-6,83 (т, 1Н), 6,13 (к, 2Н), 3,86 (к, 3Н).
Пример 100.
(3-Трифторметилфенил)амид (±)-5-{6-[(ацетилпирролидин-3-иламино)метил]пиримидин-дилокси}индол-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (±)-3-(ацетил-{6-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]пиримидин-д-илметил}амино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (30 мг, 0,056 ммоль) перемешивают в растворе в ДХМ (2 мл) и ТФК (0,5 мл) в течение ночи. После удаления растворителей остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывают водой и рассолом и органический слой сушат над №28Од, фильтруют и растворитель удаляют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (0-10%, 2 моль Ν^ в МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 538,9 (М+1).
- 168 019681
Пример 101.
101-А. (3-Трифторметилфенил)амид (±)-5-{6-[(метансульфонилпирролидин-3- иламино)метил]пиримидин-4-илокси}индол-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (±)-3-(метансульфонил-{6-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]пиримидин-4-илметил}амино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (12 мг, 0,018 ммоль) перемешивают в растворе в ДХМ (2 мл) и ТФК (0,5 мл) в течение ночи. После удаления растворителей остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывают водой и рассолом и органический слой сушат над Να28Ο.1, фильтруют и растворитель удаляют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (0-10%, 2 М ΝΉ3 в МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 574,8 (М+1).
Пример 102.
102-А. (5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)амид (±)-5-(метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 57.
МС (ИЭР) т/ζ 433,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,50 (8, 1Н), 8,35 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,90 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,41 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,12 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,73 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,66 (8, 1Н), 4,70 (ф 1=6,48 Гц, 1Н), 4,10-4,16 (т, 2Н), 1,59 (б, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,38 (8, 9Н).
Хиральная ВЭЖХ (колонка 1А, 40% ацетонитрил, 60% изопропанол) дает 2 энантиомера 102-А-1 и
102-А-2:
102-А-1: (5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)амид (-)-5-(метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К = 5,44 мин; МС (ИЭР) т/ζ 433,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,54 (8, 1Н), 8,30 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=3,79 Гц, 1Н),
7,46 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,14 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,76 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,68 (8, 1Н), 4,62 (б, 1=6,57 Гц, 1Н), 4,12 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 4,08 (б, 1=1,52 Гц, 1Н), 1,44 (б, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,34 (8, 9Н).
102- А-2: (5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)амид (+)-5-(метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К = 6,54 мин; МС (ИЭР) т/ζ 433,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,54 (8, 1Н), 8,30 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,79 Гц, 1Н),
7,46 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,14 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,76 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,68 (8, 1Н), 4,62 (ф 1=6,65 Гц, 1Н), 4,12 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 4,08 (б, 1=1,52 Гц, 1Н), 1,44 (б, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,34 (8, 9Н).
Пример 103.
103- А. №(3-(Изопропилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)-5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-
б]пиримидин-4-илокси)-1Н-индол-1-карбоксамид.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4б]пиримидин-7-карбоновой кислоты (0,16 г, 0,437 ммоль) в 4 мл ТГФ при 0°С добавляют №1Н (0,105 г, 2,62 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин по каплям добавляют раствор фенил-3(изопропилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенилкарбамата, соединение примера 13-В (0,224 г, 0,611 ммоль) в 2 мл ТГФ и 1 мл ДМФ. Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем подвергают распределению между ЕЮАс и холодной Н2О. Водный слой дополнительно экстрагируют с помощью
- 169 019681
ЕЮАс и объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NаНСО3, рассолом и сушат над №28О4. После концентрирования остаток очищают с помощью КФХ (гептан/ЕЮАс). Затем полученный продукт (0,23 г, 0,360 ммоль) обрабатывают с помощью 70 мл 50% ТФК в ДХМ при КТ в течение 1 ч. После концентрирования остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (10100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% NН4ОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) ш/ζ 539,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,49 (Ьг. к., 1Н), 8,54 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,38-8,46 (ш, 2Н), 8,25-8,32 (ш, 2Н), 8,15 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,98 (к, 1Н), 7,46 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,13 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 4,07-4,21 (ш, 1=13,9, 6,9, 6,7, 6,7 Гц, 2Н), 3,85 (к, 2Н), 3,07 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,75 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2Н), 1,20 (б, 1=6,6 Гц, 6Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
103-В. №(3-(Метилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)-5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-
б]пиримидин-4-илокси)-1Н-индол-1-карбоксамид.
Н
МС (ИЭР) ш/ζ 511,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,50 (Ьг. к., 1Н), 8,73 (ф 1=4,0 Гц, 1Н), 8,45 (к, 1Н), 8,40 (к, 1Н), 8,24-8,32 (ш, 2Н), 8,14 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,95 (к, 1Н), 7,46 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,13 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,80 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,82 (к, 2Н), 3,03 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,83 (б, 1=4,3 Гц, 3Н), 2,72 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н).
103-С. (3-Изопропилкарбамоил-5-трифторметилфенил)амид (±)-5-(6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) ш/ζ 533,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,49 (Ьг. к., 1Н), 8,53 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,39-8,44 (ш, 2Н), 8,25-8,33 (ш, 2Н), 8,14 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,97 (к, 1Н), 7,45 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,12 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,79 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,06-4,21 (ш, 1Н), 3,81-3,97 (ш, 2Н), 2,91-3,03 (ш, 1Н), 2,85 (бб, 1=16,9, 3,5 Гц, 1Н), 2,29-2,39 (ш, 1Н), 1,17-1,24 (ш, 9Н).
103-Ό. (3-Метилкарбамоил-5-трифторметилфенил)амид (±)-5-(6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
Н
МС (ИЭР) ш/ζ 525,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,49 (Ьг. к., 1Н), 8,70-8,77 (ш, 1Н), 8,42-8,47 (ш, 1Н), 8,44 (Ьг. к., 1Н), 8,40 (к, 1Н), 8,30 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,25-8,28 (ш, 1Н), 8,14 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,93 (Ьг. к., 1Н), 7,45 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,12 (бб, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,79 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,80-3,95 (ш, 2Н), 2,90-3,03 (ш, 1Н), 2,80-2,89 (ш, 4Н), 2,34 (бб, 1=16,3, 10,5 Гц, 1Н), 1,22 (б, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 104.
104-А. 4-[4-Фтор-2-метил-1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиримидин-2илметиловый эфир уксусной кислоты.
ДБУ (5,48 мл, 36,3 ммоль) при 0°С по каплям добавляют к суспензии 4-фтор-2-метил-1Н-индол-5ола (5,00 г, 30,3 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидина (4,60 г, 30,9 ммоль) в СН3С№ (60 мл). Полученную смесь нагревают и перемешивают при 23°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток
- 170 019681 подвергают распределению между смесью 1:1 ЕΐΟАс-СΗ2С12 (300 мл) и водой (150 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (100 мл), сушат (Να28Ο.4) и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс/гептан) и получают 5-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-4-фтор-2-метил-Ш-индол.
1,2-Дибромэтан (425 мкл, 5,0 ммоль) добавляют к суспензии порошкообразного цинка (2,83 г, 43,2 ммоль) в сухом ДМФ (8 мл). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют ТМ8С1 (500 мкл, 4,0 ммоль) (осторожно: экзотермическая реакция!) и полученную смесь обрабатывают ультразвуком в течение 30 мин. Порошкообразному цинку дают осесть и надосадочную жидкость удаляют шприцем. Добавляют ДМФ (8 мл), затем бромметилацетат (2,12 мл, 21,61 ммоль). Смесь перемешивают при 23°С в течение 2,5 ч. Цинку дают осесть и затем раствор ацетоксиметилбромида цинка при 23°С переносят в раствор 5-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-4-фтор2-метил-Ш-индола (2,00 г, 7,20 ммоль), ацетата палладия (0,081 г, 0,360 ммоль) и 8-р1ю8 (0,355 г, 0,864 ммоль) в ДМФ (10 мл). Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 15 ч. Добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο (100 мл) и затем смесь подвергают распределению между ЕЮАс (150 мл) и водой (150 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (60 мл), сушат (Να28Ο4) и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс/гептан) и получают (4-(4-фтор-2-метил-Ш-индол-5илокси)пиримидин-2-ил)метилацетат.
^ΗΜ^8 (гексаметилдисилазан лития) (1,0 М в ТГФ, 7,68 мл, 7,68 ммоль) в течение 1 мин добавляют к раствору (4-(4-фтор-2-метил-Ш-индол-5-илокси)пиримидин-2-ил)метилацетата (1,21 г, 3,84 ммоль) и в течение 40 мин добавляют 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензол (0,70 мл, 5,08 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°С. Добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο (100 мл) и воду (20 мл) и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х60 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат (Να28Ο4) и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс/гептан) и получают 4-[4-фтор-2-метил-1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-Ш-индол-5илокси]пиримидин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 503,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,99 (8, 1Н), 8,68 (й, 1=5,81 Гц, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 7,92 (й, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,66 (ΐ, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,51-7,55 (т, 2Н), 7,11-7,18 (т, 2Н), 6,64 (8, 1Η), 5,02 (8, 2Н), 2,59 (8, 3Н), 1,88 (8, 3Η).
104-В. (3-Трифторметилфенил)амид 4-фтор-5-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)-2метилиндол-1-карбоновой кислоты.
Карбонат калия (289 мг, 2,09 ммоль) добавляют к раствору 4-[4-фтор-2-метил-1-(3трифторметилфенилкарбамоил)-1Η-индол-5-илокси]пиримидин-2-илметилового эфира уксусной кислоты (1,05 г, 2,09 ммоль) в ΜеΟΗ (40 мл) при 23°С. Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ4(.Ί (50 мл) и воду (20 мл) и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х50 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом (30 мл), сушат (Να28Ο4) и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (10-100% ЕЮАс/гептан) и получают (3-трифторметилфенил)амид 4-фтор-5-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)-2-метилиндол1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 461,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 11,02 (8, 1Н), 8,69 (й, 1=5,56 Гц, 1Н), 8,12 (8, 1Η), 7,91 (8, 1Н), 7,66 (ΐ, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,52 (ΐ, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,17 (йй, 1=8,84, 7,83 Гц, 1Н), 7,05 (й, 1=5,56 Гц, 1Н), 6,63 (8, 1Н), 5,14 (ΐ, 1=6,19 Гц, 1Н), 4,38 (й, 1=6,32 Гц, 2Н), 2,59 (8, 3Н).
- 171 019681
Пример 105.
105-А. (3-Трифторметилфенил)амид 4-фтор-5-{2-[(2-гидроксиэтиламино)метил]пиримидин-4илокси}-2-метилиндол-1-карбоновой кислоты.
Е
Метансульфонилхлорид (0,046 мл, 0,586 ммоль) при 0°С добавляют к раствору (3трифторметилфенил)амида 4-фтор-5-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)-2-метилиндол-1карбоновой кислоты (180 мг, 0,391 ммоль) и Βΐ3Ν (0,109 мл, 0,782 ммоль) в СН2С12 (5 мл). Через 10 мин добавляют этаноламин (0,236 мл, 3,91 ммоль) и полученную смесь нагревают и перемешивают при 23°С в течение 4 ч. Добавляют МеОН (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 15 ч. Реакционную смесь подвергают распределению между ЕЮАс (40 мл) и водой (40 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х40 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат (№28О4) и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% МеОН/СН2С12) и получают (3-трифторметилфенил)амид 4-фтор-5-{2-[(2гидроксиэтиламино)метил]пиримидин-4-илокси}-2-метилиндол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 504,2 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,60 (ά, 1=5,81 Гц, 1Н), 8,07 (8, 1Н), 7,86 (8, 1Н), 7,57-7,62 (т, 1Н), 7,46-7,51 (т, 2Н), 7,09 (άά, 1=8,84, 7,33 Гц, 1Н), 6,98 (ά, 1=5,81 Гц, 1Н), 6,54 (8, 1Н), 3,82 (8, 2Н), 3,553,58 (т, 2Н), 2,65-2,71 (т, 2Н), 2,62 (8, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
105-В. (3-Трифторметилфенил)амид 4-фтор-2-метил-5-(2-метиламинометилпиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 474,0 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,67 (ά, 1=5,81 Гц, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 7,87 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,58-7,62 (т, 1Н), 7,47-7,53 (т, 2Н), 7,05-7,11 (т, 2Н), 6,53 (8, 1Н), 4,09 (8, 2Н), 2,63 (8, 3Н), 2,62 (8, 3Н).
Пример 106.
106-А. (3-Трифторметилфенил)амид 4-фтор-5-(2-метансульфонилметилпиримидин-4-илокси)-2метилиндол-1-карбоновой кислоты.
Метансульфонилхлорид (0,046 мл, 0,586 ммоль) при 0°С добавляют к раствору (3трифторметилфенил)амида 4-фтор-5-(2-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)-2-метилиндол-1карбоновой кислоты (180 мг, 0,391 ммоль) и Βΐ3Ν (0,109 мл, 0,782 ммоль) в СН2С12 (5 мл). Через 10 мин добавляют метанол, затем метансульфинат натрия (798 мг, 7,82 ммоль). Полученную смесь нагревают и перемешивают при 23°С в течение 14 ч. Смесь концентрируют и остаток переносят в ДМФ (5 мл). Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч, затем подвергают распределению между ЕЮАс (40 мл) и водой (40 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х40 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат (№ь8О4) и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс/гептан) и получают (3-трифторметилфенил)амид 4фтор-5-(2-метансульфонилметилпиримидин-4-илокси)-2-метилиндол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 474,0 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ част./млн 10,98 (8, 1Н), 8,76 (ά, 1=5,81 Гц, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 7,91 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,64-7,69 (т, 1Н), 7,53 (ά, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,18-7,25 (т, 2Н), 6,63 (8, 1Н), 4,55 (8, 2Н), 2,97
- 172 019681 (к, 3Н), 2,59 (к, 3Н).
Пример 107.
107-А. трет-Бутил-4-( 1 -(3 -(гидроксиметил)-5 -(трифторметил)фенилкарбамоил)-1Н-индол-5 - илокси)-5,6-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(8Н)-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-( 1 -(3 -((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5(трифторметил)фенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси)-5,6-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(8Н)карбоксилата (0,252 г, 0,361 ммоль) в 6 мл ТГФ и 14 мл воды добавляют 26 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают при 32°С в течение 5 ч, затем реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают смесью вода/пиридин, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 584,2 (М+1).
107-В. трет-Бутил-4-( 1 -(3 -((метилсульфонилокси)метил)-5 -(трифторметил)фенилкарбамоил)-1Н- индол-5-илокси)-5,6-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(8Н)-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(1-(3-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси)-5,6-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(8Н)-карбоксилата (0,211 г, 0,361 ммоль) в 6 мл ДХМ с ДИПЭА (0,19 мл, 1,08 ммоль) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (0,037 мл, 0,469 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и органический слой сушат над сульфатом натрия. Концентрирование дает смесь искомого соединения и трет-бутил-4-(1-(3-(хлорметил)-5(трифторметил)фенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси)-5,6-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(8Н)карбоксилата (3:7), которую используют на следующей стадии.
107-С. №(3-((Изопропиламино)метил)-5-(трифторметил)фенил)-5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-илокси)-1Н-индол-1-карбоксамид.
К раствору полученной выше смеси (0,15 г, 0,227 ммоль) в 3 мл ДХМ добавляют изопропиламин (0,06 мл, 0,680 ммоль), затем йодид натрия (0,1 г, 0,68 ммоль). Через 45 мин ЖХ-МС показывает, что трет-бутил-4-(1-(3-((метилсульфонилокси)метил)-5-(трифторметил)фенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси)-5,6-дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(8Н)-карбоксилат превратился в искомый продукт и остался трет-бутил-4-( 1 -(3 -(хлорметил)-5 -(трифторметил)фенилкарбамоил)-1Н-индол-5 -илокси)-5,6дигидропиридо[3,4-б]пиримидин-7(8Н)-карбоксилат. К реакционной смеси добавляют 3 мл (0,227 ммоль) изопропиламина, затем ΝαΙ (0,1 г, 0,68 ммоль) и смесь нагревают при 45°С в течение 2 ч. Затем растворитель удаляют и остаток разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают с помощью Н2О, рассолом и органический слой сушат над №28О4. После концентрирования остаток очищают с помощью КФХ (25100% ЕЮАс/гептан). Затем этот продукт при КТ в течение 1,5 ч обрабатывают с помощью 60 мл смеси 50% ТФК/ДХМ. После концентрирования остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% NН4ОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 525,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,33 (к, 1Н), 8,40 (к, 1Н), 8,27 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1=15,2 Гц, 2Н), 7,38-7,52 (т, 2Н), 7,11 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,81 (б, 1=7,6 Гц, 4Н), 3,03 (ί, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,68-2,79 (т, 3Н), 1,03 (б, 1=6,1 Гц, 6Н).
- 173 019681
Пример 108.
108-А. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(2-азидометилпиридин-4-илокси)индол-1-карбоновой кисло- ты.
Смесь 4-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]пиридин-2-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (505 мг, 1,03 ммоль) и азида натрия (201 мг, 3,12 ммоль) в ДМСО (5 мл) нагревают при 80°С в течение 2 ч. Затем смесь разбавляют с помощью ДХМ (100 мл) и водой. Органический слой дополнительно промывают рассолом и затем сушат над безводным Ыа28О4. После концентрирования остаток очищают с помощью КФХ (20-90% ЕЮЛс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 453,1 (М+1).
108-В. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(2-аминометилпиридин-4-илокси)индол-1-карбоновой кисло- ты.
(3-Трифторметилфенил)амид 5-(2-азидометилпиридин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (165 мг, 0,36 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) при 0°С и добавляют алюмогидрид лития (0,55 мл, 0,55 ммоль, 1,0 М раствор в ТГФ). Через 2 ч реакцию останавливают водой, затем экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Органический слой промывают насыщенным водным раствором ИН4С1 и затем сушат над безводным Ыа28О4. После концентрирования остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ЫН4ОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 427,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,29-8,39 (т, 2Н), 8,15 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,09 (к, 1Н), 7,97 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,64 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,45 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,12 (бб, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,00 (к, 1Н), 6,81 (б, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,76 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,76 (к, 2Н).
Пример 109.
109-А. трет-Бутиловый эфир 4-[1-(3-циано-5-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-(1Н-индол-5 -илокси)-5,8-дигидро-6Н-пиридо [3,4-б]пиримидин-7 карбоновой кислоты, соединение примера 31-Е (140 мг, 0,38 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют №1Н (31 мг, 0,76 ммоль, 60% в минеральном масле), затем фениловый эфир (3-циано-5трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (428 мг, 1,15 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь концентрируют и затем подвергают распределению между ДХМ и водой. Неочищенный остаток очищают с помощью КФХ (5-90% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 579,2 (М+1).
109-Ό. (3-Циано-5-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-[1-(3-циано-5-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5илокси]-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-карбоновой кислоты (132 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ТФК (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 10-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ИН4ОН) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 479,0 (М+1).
- 174 019681 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 8,38-8,42 (т, 2Н), 8,35 (8, 1Н), 8,28 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,078,12 (т, 2Н), 7,47 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,14 (йй, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,83 (й, 1=3,3 Гц, 1Н), 3,85 (8, 2Н), 3,06 (1, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,74 (1, 1=5,7 Гц, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
109-Е. (3-Метокси-5-трифторметилфенил)амид 5-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 484,3 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,33 (Ьг. 8., 1Н), 8,40 (8, 1Н), 8,26 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,10 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 7,12 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,02 (8, 1Н), 6,79 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,86 (8, 3Н), 3,82 (8, 2Н), 3,03 (1, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,67-2,76 (т, 2Н).
Пример 110.
110-А. (4-Фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-{6-[(4-бромбутириламино)метил]пиримидин-4илокси}индол-1-карбоновой кислоты.
5-((4-Фтор-3-трифторметилфенил)амид 6-аминометилпиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты (52,5 мг, 0,117 ммоль) растворяют в ДХМ (5 мл) при 0°С. Добавляют ДИПЭА (0,025 мл, 0,143 ммоль), затем 4-бромбутирилхлорид (0,020 мл, 0,172 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат, концентрируют и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 595,6 (М+1).
110-В. (4-Фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-[6-(2-оксопирролидин-1-илметил)пиримидин-4илокси] индол-1 -карбоновой кислоты.
(4-Фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-{6-[(4-бромбутириламино)метил]пиримидин-4илокси}индол-1-карбоновой кислоты (0,353 г, 0,595 ммоль) растворяют в 10 мл ТГФ и охлаждают до 0°С. Добавляют гидрид натрия (63 мг, 1,5 ммоль, 60% в минеральном масле) и реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию останавливают водой и разбавляют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют и остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 20-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ТФК) и получают искомое соеди нение.
МС (ИЭР) т/ζ 514,9 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 10,40 (8, 1Н), 8,68 (й, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,28 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,09-8,12 (т, 2Н), 7,99-8,03 (т, 1Н), 7,57 (1, 1=9,85 Гц, 1Н), 7,49 (й, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,15 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,94 (й, 1=1,01 Гц, 1Н), 6,81 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,45 (8, 2Н), 3,42 (1, 1=6,95 Гц, 2Н), 2,29-2,34 (т, 3Н), 2,00 (1, 1=7,58 Гц, 2Н).
Пример 111.
111-А. (2-Метилбензофуран-5-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-4- илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
- 175 019681 трет-Бутил-4-(1Н-индол-5-илокси)-5Н-пирроло [3,4-6]пиримидин-6(7Н)-карбоксилат (152,2 мг, 0,432 ммоль) суспендируют в ТГФ (5 мл), продувают азотом и охлаждают до 0°С. Добавляют NаН (33 мг, 0,825 ммоль, 60% в минеральном масле) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют неразбавленный фенил 2-метилбензофуран-5-илкарбамат (280 мг, 1,048 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают в бане со льдом и реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл). Затем раствор разбавляют этилацетатом и продукт экстрагируют (2x100 мл этилацетата). Органические слои объединяют, сушат, концентрируют и получают коричневое масло, которое растворяют в 10 мл ДХМ и охлаждают в бане со льдом и затем добавляют 10 мл ТФК. ТФК удаляют и к остатку добавляют этилацетат и для нейтрализации оставшейся ТФК добавляют гидроксид аммония. Раствор концентрируют и растворяют в ДМСО и очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (С18; 20-100% АЦН/Н2О с добавлением 0,1% ТФК) и получают (2-метилбензофуран-5-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 426,0 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,53 (к, 1Н), 8,30 (6, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,15-8,20 (т, 1Н), 7,887,92 (т, 1Н), 7,58 (666, 1=6,13, 3,98, 2,27 Гц, 1Н), 7,39-7,46 (т, 2Н), 7,12 (66, 1=9,09, 2,02 Гц, 1Н), 6,74 (6, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,46 (к, 1Н), 4,19 (6, 1=9,35 Гц, 4Н), 2,45 (к, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
111-В. (1-Метил-1Н-индол-4-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-6]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 425,0 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,54 (к, 1Н), 8,30 (6, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,00 (6, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,44 (6, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,19-7,33 (т, 4Н), 7,11 (66, 1=9,09, 2,27 Гц, 1Н), 6,75 (6, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,55 (6, 1=3,28 Гц, 1Н), 4,19 (6, 1=1,52 Гц, 4Н), 3,84 (к, 3Н).
Пример 112.
112-А. [6-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4-илметил]метиламин.
6-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (2,5 г, 8,78 ммоль) при КТ в течение 24 ч перемешивают в ДХМ (40,0 мл) с 1 М раствором метиламина в ТГФ (4,39 мл, 8,78 ммоль). Реакционную смесь разбавляют с помощью Н2О и ЕЮАс. Органический слой промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и очищают с помощью КФХ путем элюировании сначала с помощью 10-100% ЕЮАс в гептанах, затем с помощью 0-25% МеОН с добавлением Ν^ в ЕЮАс и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 287,2 (М+1).
'|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 8,63 (6, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,11 (6, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,02 (к, 1Н), 6,85 (66, 1=8,59, 7,33 Гц, 1Н), 6,23 (к, 1Н), 3,81 (к, 2Н), 2,41 (к, 3Н), 2,44 (к, 3Н).
112-В. трет-Бутиловый эфир [6-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4-
К раствору [6-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4-илметил]метиламина (0,68 г, 2,37 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют ВОС2О (0,551 мл, 2,37 ммоль) и ТЭА (0,33 мл, 2,37 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч, затем добавляют насыщенный водный раствор NаНСОз, воду и 150 мл ЕЮАс. Водную фазу дополнительно экстрагируют с помощью 50 мл ЕЮАс. Органические слои объединяют, промывают рассолом и сушат над №ь8О4. После концентрирования остаток очищают с помо
- 176 019681 щью КФХ (0-5% МеОН в ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 385,1 (М+1).
112-С. трет-Бутиловый эфир {б-[1-(5-трет-бутилизоксазол-3-илкарбамоил)-4-фтор-2-метил-1Ниндол-5-илокси]пиримидин-4-илметил}метилкарбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира [б-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)пиримидин-4илметил]метилкарбаминовой кислоты (275 мг, 0,712 ммоль) в ТГФ (7 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляют №1Н (85 мг, 2,13 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем к этой смеси добавляют фениловый эфир (5-трет-бутилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты (370 мг, 1,42 ммоль). Полученной смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение 18 ч. Затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водную фазу экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и очищают с помощью КФХ (0-70% ЕЮЛс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 553,1 (М+1).
112-Ό. 4-Фтор-2-метил-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амид 5-(б-метиламинометилпиримидин-4-
К раствору трет-бутилового эфира {б-[1-(5-трет-бутилизоксазол-3-илкарбамоил)-4-фтор-2-метил1Н-индол-5-илокси]пиримидин-4-илметил}метилкарбаминовой кислоты (25 г, 0,452 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют ТФК (1,5 мл). Через 3 ч растворитель удаляют с помощью роторного испарителя и остаток разбавляют с помощью ДХМ и водой. Для нейтрализации добавляют концентрированный раствор NН4ОН и водную фазу дважды экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои промывают рассолом, сушат над №-ь8О4. концентрируют и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 453,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6б) δ част./млн 8,б4 (6, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,52 (6, >8,59 Гц, 1Н), 7,19 (8, 1Н), 7,15 (66, >8,72, 7,71 Гц, 1Н), б,б5 (8, 1Н), б,58 (8, 1Н), 3,7б (8, 2Н), 2,5б (8, 3Н), 2,33 (8, 3Н), 1,34 (8, 9Н).
Пример 113.
[5-(1-Метилциклопропил)-1Н-пиразол-3-ил]амид 5-(7-метил-5,б,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
Получают из соединения примера 54-0 по методике, аналогичной описанной в примере б3-А.
МС (ИЭР) т/ζ 444,3 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6б) δ част./млн 12,13 (Ьг. 8., 1Н), 10,5б (8, 1Н), 8,42 (8, 1Н), 8,29 (6, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,1б (6, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,42 (6, >2,3 Гц, 1Н), 7,09 (66, >9,0, 2,4 Гц, 1Н), б,70 (6, >3,5 Гц, 1Н), б,29 (8, 1Н), 3,51 (8, 2Н), 2,84 (ΐ, >5,7 Гц, 2Н), 2,бб-2,7б (т, 2Н), 2,40 (8, 3Н), 1,41 (8, 3Н), 0,89-0,97 (т, 2Н), 0,74-0,83 (т, 2Н).
- 177 019681
Пример 11д.
[5-(1-Метилциклопропил)-1Н-пиразол-3-ил]амид 5-(7-этил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,дб]пиримидин-д-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
Получают из соединения примера 5дЮ по методике, аналогичной описанной в примере 37-А.
МС (ИЭР) т/ζ д58,д (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 12,13 (к, 1Н), 10,55 (к, 1Н), 8,д2 (к, 1Н), 8,29 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,д2 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,09 (бб, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,70 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,30 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,56 (к, 2Н), 2,80-2,88 (т, 2Н), 2,73-2,80 (т, 2Н), 2,58 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 1,д1 (к, 3Н), 1,12 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,89-0,96 (т, 2Н), 0,75-0,81 (т, 2Н).
Пример 115.
115-А. (3-Трифторметилфенил)амид (±)-5-[7-(2-гидроксиэтил)-6-метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо [3,д-б]пиримидин-д-илокси]индол-1 -карбоновой кислоты.
ОН
Метилбромацетат (0,15 мл, 1,58 ммоль) добавляют к раствору (3-трифторметилфенил)амида 5-(6метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,д-б]пиримидин-д-илокси)индол-1-карбоновой кислоты, соединения примера 52-В (0,370 г, 0,792 ммоль) и ТЭА (0,дд мл, 3,17 ммоль) в АЦН (10 мл). Раствор перемешивают в течение ночи. Затем раствор концентрируют и остаток очищают с помощью КФХ (30-100% ЕЮАс/гептан) и получают метиловый эфир {6-метил-д-[1-(3-трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол5-илокси]-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,д-б]пиримидин-7-ил}уксусной кислоты.
Ь1А1Нд (0,д6 мл, 1,0 М ТГФ) добавляют к раствору метилового эфира {6-метил-д-[1-(3трифторметилфенилкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,д-б]пиримидин-7ил}уксусной кислоты (0,125 г, 0,232 ммоль) в ТГФ (5 мл). Через 0,5 ч избыток ЫА1Нд удаляют путем добавления насыщенного водного раствора ИНдС1. Обработку проводят насыщенным водным раствором Ν^Π и ДХМ (по 25 мл каждого). Затем остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ и получают (3-трифторметилфенил)амид 5-[7-(2-гидроксиэтил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,дб]пиримидин-д-илокси]индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 512,3 (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,д2 (к, 1Н), 8,30 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,11 (б, 4=3,5 Гц, 1Н), 8,09 (к, 1Н), 7,9д (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,57-7,65 (т, 1Н), 7,д1-7,д6 (т, 2Н), 7,11 (бб, 1=9,0, 2,д Гц, 1Н), 6,726,78 (т, 1Н), д,д7 (ΐ, 1=5,д Гц, 1Н), 3,75 (к, 2Н), 3,57 (ф 1=6,1 Гц, 2Н), 3,12-3,22 (т, 1Н), 2,88-3,00 (т, 1Н), 2,5д-2,76 (т, 3Н), 1,10 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
115-В. (5-Циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-[(8)-7-(2-гидроксиэтил)-6-метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо [3,д-б]пиримидин-д-илокси]индол-1 -карбоновой кислоты.
он
МС (ИЭР) т/ζ д75,1 (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,21 (к, 1Н), 8,д2 (к, 1Н), 8,27 (б, 1=8,8д Гц, 1Н), 8,15 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,дд (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,13 (бб, 1=8,97, 2,д0 Гц, 1Н), 6,7д (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,65 (к, 1Н), д,д7 (ΐ, 1=5,д3 Гц, 1Н), 3,7д (к, 2Н), 3,57 (ф 1=6,06 Гц, 2Н), 3,13-3,19 (т, 1Н), 2,93 (бб, 1=16,67, 5,05 Гц, 1Н), 2,60-2,73 (т, 2Н), 2,56 (бб, 1=17,31, 5,68 Гц, 1Н), 2,17 (й, 1=8,д9, 5,02 Гц, 1Н), 1,05-1,11 (т, 5Н), 0,920,97 (т, 2Н).
- 178 019681
Пример 116.
116-А. 1Н-Индол-5-иловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты.
5-Гидроксииндол (4,4 г, 33,0 ммоль) помещают в пиридин (31 мл) и ТЭА (5,8 мл, 41,6 ммоль) добавляют. Добавляют неразведенный диэтилкарбамоилхлорид (7 мл, 55,2 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакцию останавливают водой со льдом и разбавляют этилацетатом. Слои разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют с помощью Е1ОАс (2х250 мл) и органические слои объединяют, сушат (сульфат натрия), концентрируют и получают оранжевое масло, которое абсорбируют на диоксиде кремния и очищают с помощью КФХ (0-50% этилацетат:гептаны) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 233,28 (М+1).
116-В. 1-(трет-Бутилдиметилсиланил)-1Н-индол-5-иловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты.
1Н-Индол-5-иловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты (5,72 г, 24,6 ммоль) растворяют в ТГФ (200 мл) и охлаждают до 0°С. Колбу продувают азотом и затем добавляют 60% №1Н (1,1 г, 27,5 ммоль) и смесь перемешивают в бане со льдом в течение 30 мин. Затем добавляют ТВЭМ8С1 (0,210 г, 1,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи (14 ч). Реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония и смесь разбавляют этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, сушат (сульфат натрия), концентрируют и получают искомое соединение в виде масла, которое используют без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 347,21 (М+1).
116-С. 1-(трет-Бутилдиметилсиланил)-4-хлор-1Н-индол-5-иловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты.
1-(трет-Бутилдиметилсиланил)-1Н-индол-5-иловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты (9,26 г, 26,7 ммоль) растворяют в ТГФ (250 мл), продувают азотом и охлаждают до -78°С. Затем добавляют ТМЭДА (тетраметилэтилендиамин) (5 мл, 33,1 ммоль), затем втор-бутиллитий (24,8 мл, 34,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. В течение 10 мин к реакционной смеси добавляют гексахлорэтан (12,73 г, 53,8 ммоль) в 50 мл ТГФ. Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи (15 ч). Реакционную смесь охлаждают с помощью бани со льдом и добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (водный) (150 мл). Затем смесь экстрагируют этилацетатом, сушат (сульфат натрия), концентрируют и получают искомое соединение в виде масла, которое используют без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 381,1 (М+1). 116-Ό. 4-Хлор-1Н-индол-5-ол.
1-(трет-Бутилдиметилсиланил)-4-хлор-1Н-индол-5-иловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты (12,2 г, 31,9 ммоль) растворяют в диэтиловом эфире (250 мл) и добавляют АГЛ (алюмогидрид лития (1,21 г, 31,9 ммоль) и нагревают при 40°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, помещают в баню со льдом и реакцию останавливают с помощью 0,5н. ЫаОН (водный раствор). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой отделяют, сушат (сульфат натрия) и концентрируют и неочищенный продукт используют без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 282,19 (М+1).
- 179 019681
1-(трет-Бутилдиметилсиланил)-4-хлор-1Н-индол-5-ол (5,35 г, 18,98 ммоль) растворяют в ТГФ (90 мл) и охлаждают до 0°С. К коричневому раствору в течение 5 мин добавляют ТБАФ (тетрабутиламмонийфторид) (4,96 г, 18,98 ммоль). Через 1 ч реакцию останавливают хлоридом аммония. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и затем рассолом. Органическую фазу отделяют, сушат (сульфат натрия) и концентрируют. Смесь абсорбируют на диоксиде кремния и очищают с помощью КФХ (0-40% этилацетат:гептаны) и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС (ИЭР) т/ζ 168,15 (М+1).
116-Е. трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлор-1Н-индол-5-илокси)-5,7-дигидропирроло[3,4-б]пиримидин6-карбоновой кислоты.
У о
N
С1
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 44-В. МС (ИЭР) т/ζ 388,96 (М+2).
Пример 117.
117-А. 4-Метил-1Н-индол-5-ол.
5-Метокси-4-метил-1Н-индол (10 г, 62,0 ммоль) растворяют в ДХМ (400 мл) и охлаждают до 0°С. В течение 1 ч по каплям добавляют ВВг3 (155 мл, 155 ммоль) и черной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи (17 ч). Реакционную смесь выливают в смесь льда и раствора бикарбоната натрия (водный раствор) и экстрагируют этилацетатом (1,5 л), концентрируют и получают черное масло. Масло абсорбируют на диоксиде кремния и очищают с помощью КФХ (0-50% этилацетат:гептаны) и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС (ИЭР) т/ζ 148,23 (М+1).
117-В. трет-Бутиловый эфир 4-(4-метил-1Н-индол-5-илокси)-5,7-дигидропирроло[3,4-б]пиримидин6-карбоновой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 44В. МС (ИЭР) т/ζ 367,01 (М+1).
117-С. трет-Бутиловый эфир (8)-6-метил-4-(4-метил-1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Нпиридо [3,4-б] пиримидин-7-карбоновой кислоты.
К1 !
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 31-С. МС (ИЭР) т/ζ 395,2 (М+1).
- 180 019681
Пример 118.
118-А: трет-бутиловый эфир 4-хлор-5,6,7,9-тетрагидропиримидо[4,5-с]азепин-8-карбоновой кисло- ты и
118-В: трет-бутиловый эфир 4-хлор-5,7,8,9-тетрагидро-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-карбоновой кислоты.
Смесь 1-трет-бутилового эфира, 4-этилового эфира 3-оксоазепан-1,4-дикарбоновой кислоты и 1трет-бутилового эфира, 3-этилового эфира 4-оксоазепан-1,3-дикарбоновой кислоты получают, как это описано в I. Меά. Сйет. 1986, 29, 224, и затем по методике, аналогичной описанной в примере 47Ό, превращают в смесь трет-бутилового эфира 4-оксо-3,4,5,7,8,9-гексагидро-1,3,6-триазабензоциклогептен-6карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира 4-оксо-3,4,5,6,7,9-гексагидропиримидо[4,5-с]азепин-8карбоновой кислоты, которую затем превращают в искомые соединения по методике, аналогичной описанной в примере 47Е, и затем разделяют на изомеры 118-А и 118-В с помощью КФХ (15-45% ЕЮАс/гептан.
МС (ИЭР) т/ζ 284,0 (М+1) для обоих изомеров.
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
118-С. трет-Бутиловый эфир 4-хлор-5,6,8,9-тетрагидропиримидо[4,5Д]азепин-7-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 284,0 (М+1).
Пример 119.
Указанные ниже соединения получают по методике, аналогичной описанной в примере 47-С.
119-А. трет-Бутиловый эфир карбоновой кислоты.
4-(1Н-индол-5-илокси)-5,6,7,9-тетрагидропиридо[2,3-с]азепин-8-
МС (ИЭР) т/ζ 381,1 (М+1). 119-В. трет-Бутиловый эфир триазабензоциклогептен-6-карбоновой кислоты.
4-(1Н-индол-5-илокси)-5,7,8,9-тетрагидро-1,3,6-
МС (ИЭР) т/ζ 381,1 (М+1).
119-С. трет-Бутиловый эфир карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 381,0 (М+1).
4-(1Н-индол-5-илокси)-5,6,8,9-тетрагидропиримидо[4,5Д]азепин-7-
- 181 019681
Пример 120.
120-А. 5,7-Дигидро-3Н-тиено[3,4-б]пиримидин-4-он.
Имеющийся в продаже 4-карбметокситетрагидро-3-тиофенон (5 г, 31,2 ммоль) растворяют в ЕЮН (284 мл). Затем добавляют формамидинацетат (22 г, 211 ммоль), затем этоксид натрия (45 мл, 121 ммоль, 21% мас./мас.) и смесь нагревают при 90°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и получают остаток, который абсорбируют на диоксиде кремния и очищают с помощью КФХ (0-10% метанол:СН2С12), и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС (ИЭР) ш/ζ 155,14 (М+1).
120-В. 4-(1Н-Индол-5-илокси)-5,7-дигидротиено[3,4-б]пиримидин.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 31-С.
МС (ИЭР) ш/ζ 270,07 (М+1).
120-С. (2-Фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-(5,7-дигидротиено[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-
1-карбоновой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 45-А.
МС (ИЭР) ш/ζ 475,4 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,27 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,25 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,09 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,91-7,95 (ш, 1Н), 7,68-7,72 (ш, 1Н), 7,47-7,51 (ш, 2Н), 7,17 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 6,82 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,33 (б, 1=1,77 Гц, 4Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике. 120-Ό. [5-(1 -Трифторметилциклопропил)изоксазол-3 -ил] амид
-(5,7-дигидротиено [3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) ш/ζ 488,9 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,44 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,30 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,18 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,04 (к, 1Н), 6,78 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,33 (б, 1=1.77 Гц, 4Н), 1,57 (б, 1=1,52 Гц, 2Н), 1,57 (б, 1=9,60 Гц, 2Н).
120-Е. [5-(1-Метилциклопропил)-1Н-пиразол-3-ил]амид 5-(5,7-дигидротиено[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) ш/ζ 433,0 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,55 (к, 1Н), 8,30 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,46 (б, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,13 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 6,72 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,28 (к, 1Н), 4,33 (б, 1=2,02 Гц, 4Н), 1,41 (к, 3Н), 0,93 (б, 1=2,02 Гц, 2Н), 0,78 (б, 1=2,02 Гц, 2Н).
- 182 019681
120-Е. (5-Изопропилизоксазол-3-ил)амид 5-(5,7-дигидротиено[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 422,12 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,27 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,30 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,17 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,77 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,70 (к, 1Н),
4,33 (б, 1=1,77 Гц, 4Н), 3,11 (квинтет, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,29 (б, 1=6,82 Гц, 6Н).
120-С. (5-Циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-(5,7-дигидротиено[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 420,11 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,23 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,29 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,17 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,77 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 6,65 (к, 1Н),
4,33 (б, 1=1,52 Гц, 4Н), 2,14-2,21 (т, 1Н), 1,06-1,11 (т, 2Н), 0,92-0,97 (т, 2Н).
120-Н. (5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)амид 5-(5,7-дигидротиено[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 436,14 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,28 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,30 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,17 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,77 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,68 (к, 1Н),
4,33 (б, 1=1,52 Гц, 4Н), 1,34 (к, 9Н).
120-1. (3-Трифторметилфенил)амид 5-(5,7-дигидротиено[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 457,09 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,39 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,28 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,08-8,15 (т, 2Н), 7,98 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,61-7,69 (т, 1Н), 7,47-7,54 (т, 2Н), 7,17 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,81 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 4,33 (б, 1=2,53 Гц, 4Н).
120-1. [5-(1-Метилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-(5,7-дигидротиено[3,4-б]пиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 434,12 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,24 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,30 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,17 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,77 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 6,67 (к, 1Н),
4,33 (б, 1=1,26 Гц, 4Н), 1,46 (к, 3Н), 1,13-1,17 (т, 2Н), 0,91-0,96 (т, 2Н).
- 183 019681
Пример 121.
121-А. [5-(1-Трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-(6,6-диоксо-6,7-дигидро-5Н-6лямбда*6*-тиено [3,4-й]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
При 0°С готовят исходный раствор тетрагидрата молибдата аммония (240 мг, 0,19 ммоль) в 50% мас./об. водном растворе пероксида (0,6 мл) и 0,13 мл исходного раствора при 0°С добавляют к раствору [5-(1 -трифторметилциклопропил)изоксазол-3 -ил] амида 5-(5,7-дигидротиено [3,4-й] пиримидин-4илокси)индол-1-карбоновой кислоты (55 мг, 0,113 ммоль) в ЕΐΟΗ (8 мл). После перемешивания в течение ночи реакцию останавливают водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Искомое соединение очищают с помощью КФХ при элюировании смесью ДХМ:ΜеΟΗ от 100:0 до 95:5.
МС (ИЭР) т/ζ 520,8 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 11,45 (8, 1Η), 8,68 (8, 1Н), 8,31 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,17 (й, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,52 (й, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,20 (йй, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,04 (8, 1Н), 6,79 (й, 1=4,29 Гц, 1Н), 4,72 (й, 1=12,88 Гц, 4Н), 1,52-1,64 (т, 4Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
121-В. (2-Фтор-3-трифторметилфенил)амид 5-(6,6-диоксо-6,7-дигидро-5Н-6-лямбда*6*-тиено[3,4й]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
О
МС (ИЭР) т/ζ 507,8 (М+1).
121-С. [5-(1-Метилциклопропил)-Ш-пиразол-3-ил]амид 5-(6,6-диоксо-6,7-дигидро-5Н-6-лямбда*6*тиено[3,4-й]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 465,9 (М+1).
Пример 122.
Указанные ниже соединения получают по методике, аналогичной описанной в примере 16-А.
122-А. [5-(1 -Метилциклопропил)изоксазол-3 -ил] амид 5 -(6-гидроксиметилпиримидин-4 -
МС (ИЭР) т/ζ 406,1 (М+1).
122-В. (5-Циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 392,1 (М+1).
- 184 019681
122-С. (5-Изопропил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 393,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 12,22 (Ьг. к., 1Н), 10,59 (к, 1Н), 8,65 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,32 (к, 1Н), 8,18 (Ьг. к., 1Н), 7,46 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,11-7,13 (т, 1Н), 6,98 (к, 1Н), 6,72 (б, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,34 (к, 1Н), 5,58-5,61 (т, 1Н), 4,51 (б, 1=5,81 Гц, 2Н), 2,97 (б, 1=6,82 Гц, 1Н), 1,25 (б, 1=7,07 Гц, 6Н).
122-Ό. (5-Изопропил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)-4метилиндол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 407,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 12,21 (к, 1Н), 10,57 (к, 1Н), 8,62 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,158,17 (т, 2Н), 7,05 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,96 (к, 1Н), 6,83 (б, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,34 (к, 1Н), 4,50-4,53 (т, 2Н), 2,94-2,97 (т, 1Н), 2,24 (к, 3Н), 1,25 (б, 1=6,82 Гц, 6Н).
122-Е. (5-Изопропилизоксазол-3-ил)амид 5-(6-гидроксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 394,05 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,28 (к, 1Н), 8,65 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,32 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,16 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,99 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 6,78 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,70 (к, 1Н), 5,61 (ΐ, 1=5,81 Гц, 1Н), 4,52 (б, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,08-3,15 (т, 1Н), 1,29 (б, 1=6,82 Гц, 6Н).
122-Е. [5-(1-Трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-(6-гидроксиметилпиримидин-4-
МС (ИЭР) т/ζ 460,12 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,45 (к, 1Н), 8,65 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,32 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,17 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,04 (к, 1Н), 6,99 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 6,79 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 5,59-5,63 (т, 1Н), 4,51-4,54 (т, 2Н), 1,54-1,60 (т, 4Н).
Пример 123.
Указанные ниже соединения получают по методике, аналогичной описанной в примере 27-А.
123-А. [5-(1 -Метилциклопропил)изоксазол-3 -ил] амид 5 -(6-тетразол-1 -илметилпиримидин-4- илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 458,0 (М+1).
- 185 019681
123-В. [5-(1-Метилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-(6-тетразол-2-илметилпиримидин-4илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 458,9 (М+1).
123-С. (5-Циклопропилизоксазол-3 -ил)амид 5 -(6-тетразол-2-илметилпиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 444,01 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,24 (к, 1Н), 9,04 (к, 1Н), 8,67 (к, 1Н), 8,30 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,17 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,10 (к, 1Н), 6,77 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,65 (к, 1Н), 6,13 (к, 2Н), 2,14-2,21 (т, 1Н), 1,06-1,11 (т, 2Н), 0,93-0,97 (т, 2Н).
123-Ό. (5-Изопропилизоксазол-3-ил)амид 5-(6-тетразол-2-илметилпиримидин-4-илокси)индол-1карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,29 (к, 1Н), 9,04 (к, 1Н), 8,67 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,31 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,51 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,18 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,11 (к, 1Н), 6,78 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,69 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 6,13 (к, 2Н), 3,11 (ί, 1=6,95 Гц, 1Н), 1,29 (б, 6Н).
123-Е. (5-Изопропилизоксазол-3 -ил)амид 5-(6-тетразол-1 -илметилпиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,29 (к, 1Н), 9,52 (к, 1Н), 8,68 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,31 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,13-7,19 (т, 2Н), 6,78 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,69 (к, 1Н), 5,89 (к, 2Н), 3,11 (ί, 1=6,57 Гц, 1Н), 1,29 (б, 1=6,82 Гц, 6Н).
123-Е. (5-Циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-(6-тетразол-1 -илметилпиримидин-4-илокси)индол-1 карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,24 (к, 1Н), 9,52 (к, 1Н), 8,68 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,31 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,13-7,18 (т, 2Н), 6,77 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,65 (к, 1Н), 5,88 (к, 2Н), 2,14-2,21 (т, 1Н), 1,09 (бб, 1=8,59, 2,53 Гц, 2Н), 0,95 (бб, 1=4,93, 2,40 Гц, 2Н).
- 186 019681
Пример 124.
124-А. 1 -Метил-3 -(1 -метилциклопропил) -1Н-пиразол-5 -иламин.
Раствор 3-(1-метилциклопропил)-3-оксопропионитрила (1,0 г, 8,1 ммоль), метилгидразин (0,56 г, 12,2 ммоль) и МеОН (40 мл) нагревают при 80°С в течение 16 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме и остаток суспендируют в 5 мл ДХМ и 20 мл гептана, фильтруют и получают продукт.
МС (ИЭР) т/ζ 152,3 (М+1).
124-В. Фениловый эфир [2-метил-5-(1-метилциклопропил)-2Н-пиразол-3-ил]карбаминовой кисло- ты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 5-Ό.
МС (ИЭР) т/ζ 272,2 (М+1).
Пример 125. 1-Метил-5-(1-метилциклопропил)-1Н-пиразол-3-иламин.
К раствору 3-(1-метилциклопропил)-3-оксопропионитрила (1,0 г, 8,1 ммоль) в Е1ОН (10 мл) добавляют 4н. НС1 в диоксане (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в МеОН (40 мл) и обрабатывают метилгидразином (0,56 г, 12,2 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение 16 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ и получают продукт.
МС (ИЭР) т/ζ 152,3 (М+1).
Пример 126.
Фениловый эфир [1-метил-5-(1-метилциклопропил)-1Н-пиразол-3-ил]карбаминовой кислоты.
Получают из соединения примера 125 по методике, аналогичной описанной в примере 5-Ό. МС (ИЭР) т/ζ 272,2 (М+1).
Пример 127.
127-А. 3-(2,5 -Диметилпиррол-1 -ил)-1 -метил-1Н-пиразол.
К раствору 1-метил-1Н-пиразол-3-амина (9,5 г, 98 ммоль) и ацетонилацетона (11,2 г, 98 ммоль) в толуоле (150 мл) добавляют АсОН (1,5 мл), кипятят с обратным холодильником вместе с устройством для отделения воды до прекращения образования воды. Концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэш-колонки и получают продукт.
МС (ИЭР) т/ζ 176,3 (М+1).
127-В. Диметиламид 5-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
К раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-метил-1Н-пиразола (2,0 г, 11,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляют 2,5М пВиЫ в гексане (5,5 мл, 13,7 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч добавляют диметилкарбамилхлорид (1,26 мл, 13,7 ммоль). Через 10 мин баню со льдом удаляют и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выливают в воду, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои объединяют и концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ и получают искомое соединение.
- 187 019681
МС (ИЭР) т/ζ 247,2 (М+1).
127-С. Диметиламид 5-амино-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Раствор гидроксида калия (1,1 г, 19,5 ммоль) в воде (30 мл) и этаноле (30 мл) добавляют к взвеси гидроксиламингидрохлорида (2,7 г, 39 ммоль) в этаноле (50 мл). Добавляют диметиламид 5-(2,5диметилпиррол-1-ил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,б г, б,5 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем содержимое колбы концентрируют при пониженном давлении и остаток суспендируют в ДХМ. Суспензию кипятят с обратным холодильником и затем охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, фильтрат концентрируют и получают неочищенный продукт.
МС (ИЭР) т/ζ 1б9,3 (М+1).
127-Ό. Фениловый эфир (5-диметилкарбамоил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 5-Ό.
МС (ИЭР) т/ζ 289,1 (М+1).
127-Е. Фениловый эфир (1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примерах 127-А-127-Э, с использованием в качестве исходного вещества 1-трет-бутил-1Н-пиразол-3-иламина. На стадии алкилирования вместо диметилкарбамилхлорида используют йодметан.
МС (ИЭР) т/ζ 274,3 (М+1).
Пример 128.
128-А. 3-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-5-изопропил-1Н-пиразол.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 127-А, с использованием в качестве исходного вещества 5-изопропил-1Н-пиразол-3-иламина.
МС (ИЭР) т/ζ 204,3 (М+1).
128-В. 3-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-5-изопропил-1-метил-1Н-пиразол.
К раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5-изопропил-1Н-пиразола (7,7 г, 37,9 ммоль) в ТГФ (400 мл), продутого азотом, при 0°С добавляют №1Н (2,272 г, 5б,8 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин в бане со льдом затем в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляют Ме1 (4,74 мл, 7б ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ и обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл). Смесь концентрируют досуха и остаток подвергают распределению между водой и ДХМ. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, концентрируют и абсорбируют на диоксиде кремния и очищают с помощью КФХ (0-30% ЕЮЛС/гептан) и получают 5-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-3-изопропил-1метил-1Н-пиразол (2,4 г, 29%), соответствующий первому пику, и 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5изопропил-1-метил-1Н-пиразол (5,24 г, б3%), соответствующий второму пику.
МС (ИЭР) т/ζ 218,3 (М+1).
128-С. 5-Изопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-иламин
- 188 019681
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 127-С, с использованием в качестве исходного вещества 3-(2,5 -диметилпиррол-1 -ил)-5 -изопропил-1 -метил-Ш-пиразола.
МС (ИЭР) т/ζ 140,3 (М+1).
128-Ό. Фениловый эфир (5-изопропил-1-метил-Ш-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 5-Ό, с использованием в качестве исходного вещества 5-изопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-иламина.
МС (ИЭР) т/ζ 260,2 (М+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название МС (ИЭР) т/ζ (М-1)
128-Е фениловый эфир (5-циклопропил-1-изопропил- 1Н-пиразол-3-ил)-карбаминовой кислоты 286,2
128-Е фениловый эфир [1-метил-5-(1трифторметилциклопропил)-1 Н-пиразол-З-ил]карбаминовой кислоты 326,2
Пример 129.
129-А. 5-Циклопропил-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-Ш-пиразол.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 127-А, с использованием в качестве исходного вещества 5-циклопропил-Ш-пиразол-3-иламина.
МС (ИЭР) т/ζ 202,4 (М+1).
129-В. 1,5-Дициклопропил-3 -(2,5-диметилпиррол-1 -ил)-Ш-пиразол.
Суспензию ацетата меди(11) (0,902 г, 4,97 ммоль) и 2,2'-бипиридина (0,776 г, 4,97 ммоль) в ДХЭ (20 мл) перемешивают при 70°С в течение 15 мин, затем переносят в суспензию циклопропилтрифторбората калия (1,47 г, 9,94 ммоль) и 5-циклопропил-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-Ш-пиразола (1 г, 4,97 ммоль) и карбоната натрия (1,053 г, 9,94 ммоль) в ДХЭ (40 мл). Полученную темно-зеленую смесь перемешивают при 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь подвергают распределению между Е1ОАс и 1н. ИС1. Водный слой экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Ыа23О4) и концентрируют. Остаток (1,64 г) очищают с помощью 13СО (Е1ОАс-гептан 0-30%) и получают искомый продукт (1,25 г) в виде бесцветного масла.
МС (ИЭР) т/ζ 242,3 (М+1).
129-С. 1,5-Дициклопропил-Ш-пиразол-3-иламин.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 127-С, с использованием в качестве исходного вещества 1,5-дициклопропил-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-Ш-пиразола.
МС (ИЭР) т/ζ 164,4 (М+1).
- 189 019681
129-Ό. Фениловый эфир (1,5-дициклопропил-1Н-пиразол-3-ил)карбаминовой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 5-Ό, с использованием в качестве исходного вещества 1,5-дициклопропил-1Н-пиразол-3-иламина.
МС (ИЭР) т/ζ 284,2 (М+1).
Пример 130.
130-А. 2-[5-(2,5-Диметилпиррол-1 -ил)-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил] -1,1,1 -трифторпропан-2-ол.
К раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-метил-1Н-пиразола (1,5 г, 8,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 78°С добавляют 2,5М иВиЫ в гексане (4,1 мл, 10,3 ммоль) и перемешивают в течение 1,5 ч, затем добавляют этиловый эфир трифторуксусной кислоты (1,5 г, 10,3 ммоль). Через 10 мин баню со льдом удаляют и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь повторно охлаждают до -78°С и добавляют метилмагнийбромид (1,0 М раствор в гексане, 8,6 мл). Через 5 мин баню со льдом удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, выливают в воду, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои объединяют и концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 288,1 (М+1).
130-В. 3-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-1-метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-метилэтил)-1Н-пиразол.
К раствору 2-[5-(2,5 -диметилпиррол-1 -ил)-2 -метил-2Н-пиразол-3 -ил] -1,1,1 -трифторпропан-2 -ола (0,5 г, 1,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (0,21 г, 60%, 5,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют метилйодид (0,22 мл, 3,5 ммоль). Баню со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, выливают в воду, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои объединяют и концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 302,0 (М+1).
130-С. 1 -Метил-5-(2,2,2-трифтор-1 -метокси-1-метилэтил)-1Н-пиразол-3 -иламин.
Раствор гидроксида калия (280 мг, 5 ммоль) в воде (6 мл) и этаноле (6 мл) добавляют к взвеси гидроксиламингидрохлорида (700 мг, 10 ммоль) в этаноле (9 мл). Затем добавляют 3-(2,5-диметилпиррол-1ил)-1-метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-метилэтил)-1Н-пиразол (500 мг, 1,7 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем содержимое колбы концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают распределению между водой и ДХМ и разделяют. Водный слой экстрагируют с помощью ДХМ и органические слои объединяют, концентрируют и получают неочищенное искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 224,2 (М+1).
130-Ό. Фениловый эфир [1-метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-метилэтил)-1Н-пиразол-3ил]карбаминовой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 5-Ό. МС (ИЭР) т/ζ 344,0 (М+1).
- 190 019681
Пример 131.
131-А. 3-(5-Амино-2Н-пиразол-3-ил)-3-метилбутан-1-ол.
Получают по методике, аналогичной описанной выше в примере 5-В, с использованием в качестве исходного вещества α,α-диметил-у-бутиролактона.
МС (ИЭР) т/ζ 170,1 (М+1).
131-В. 4,4-Диметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-6]пиразол-2-иламин.
К раствору полученного выше пиразола (3,35 г, 19,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) при КТ добавляют тионилхлорид (7,22 мл, 99 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 2 ч, затем смесь медленно добавляют к 200 мл 28% ХН4ОН и 100 г льда. Затем водную взвесь экстрагируют с помощью ДХМ (2х200 мл) и объединенные органические слои сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (1-10% МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 152,1 (М+1).
131-С. Фениловый эфир (4,4-диметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2^]пиразол-2-ил)карбаминовой кислоты.
К раствору соединения примера 131-В (1,43 г, 9,46 ммоль) и ДХМ (50 мл) при 0°С добавляют лутидин (3,30 мл, 28,4 ммоль), затем фенилхлорформиат (1,31 мл, 10,4 ммоль). Раствор перемешивают при КТ в течение 4 ч. Затем раствор промывают с помощью 2 М НС1 и затем органический слой сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью КФХ (30-100% Е1ОАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 272,1 (М+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
131-Ό. Фениловый эфир (3-хлор-4,4-диметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2ил)карбаминовой кислоты.
Получают из 3-хлор-4,4-диметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-иламина, который выделяют в качестве побочного продукта при проведенном выше получении соединения примера 131-В.
МС (ИЭР) т/ζ 306,0, 308,0 (М+1).
131-Е. Фениловый эфир (5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)карбаминовой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 244,086,1 (М+1).
131-Е. Фениловый эфир (4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)карбаминовой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 286,1 (М+1).
- 191 019681
Пример 132.
132-А. Фениловый эфир (4-хлор-5-циклопропилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты.
Фениловый эфир (5-циклопропилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты (0,25 г, 1,024 ммоль) растворяют в АсОН (7,31 мл) и добавляют NС8 (0,205 г, 1,53 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 79°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой и этилацетатом. Органический слой промывают с помощью 500 мл воды для удаления кислоты. Органический слой сушат (сульфат натрия), концентрируют и получают искомое соединение в виде масла (352 мг), которое используют без дополнительной очистки.
МС (ИЭР) т/ζ 279,00 (М+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
132-В. Фениловый эфир (5-трет-бутил-4-хлоризоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 295,02 (М+1).
132-С. Фениловый эфир [4-хлор-5-(1-метилциклопропил)изоксазол-3-ил]карбаминовой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 293,01 (М+1).
Пример 133.
133-А. Фениловый эфир (5-циклопропил-4-метилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты.
Фениловый эфир 5-циклопропилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты (0,368 г, 1,51 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и охлаждают до -78°С и продувают азотом. Затем добавляют н-бутиллитий (2,17 мл, 3,47 ммоль). Смесь перемешивают в бане твердый диоксид углерода/ацетон в течение 30 мин. Добавляют неразбавленный метилйодид (0,10 мл, 1,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°С. Реакцию останавливают (0°С) с помощью 20 мл насыщенного раствора хлорид аммония, разбавляют этилацетатом и органический слой отделяют, сушат (сульфат натрия), концентрируют и получают масло, которое очищают с помощью КФХ (0-40% этилацетат:гептаны) и получают искомое соединение в виде масла.
МС (ИЭР) т/ζ 259,20 (М+1).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
- 192 019681
133-В. Фениловый эфир (5-трет-бутил-4-метилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 275,24 (М+1).
133-С. Фениловый эфир [4-метил-5-(1-метилциклопропил)изоксазол-3-ил]карбаминовой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 273,17 (М+1).
133-Ό. Фениловый эфир (5-трет-бутил-4-метоксиметилизоксазол-3-ил)карбаминовой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 305,00 (М+1).
Пример 134.
Указанные ниже соединения получают по методикам, аналогичным описанным в примерах 54 и 56.
- 193 019681
Структура/химическое название 'НЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
134-А АССО X и оН ν н [5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6,7,8,9тетрагидро-5 Н-пиримидо[4,5 с]азепин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-ά^) δ част./млн 8,36 (в, 1 Н), 8,30 (ά, 19.1 Гц, 1 Н), 8,14 (ά, 1=3,8 Гц, 1 И), 7,40 (4, 1=2,5 Гц, 1 Н), 7,08 (44,1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,74 (4,1=3,5 Гц, 1 Н), 3,96 (з, 2 И), 3,00-3,12 (т, 4 Н), 1,70 - 1,81 (т, 2 Н), 1,49 - 1,60 (т, 4 Н) 499,1
134-В Ф ° н н (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-(6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-с]азепин-4илокси)-индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,35 (з, 1 Н), 8,30(4, 1=9,1 Гц, 1 И), 8,13 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,38 (4,1=2,5 Гц, 1 Н), 7,06 (44,1=9,0, 2,1 Гц, 1 Н), 6,70 (4, 1=2,8 Гц, 1 Н), 6,64 (з, 1 И), 3,93 (5, 2 Н), 2,96 - 3,13 (т, 4 Н), 2,09 ~ 2,22 (т, 1 Н), 1,68 - 1,82 (т, 2 Н), 1,03 - 1,15 (т, 2 Н), 0,88 0,97 (т, 2 Н) 431,1
134-С ФСО X Υ > уф X / о н (5-трет-бутилизоксазол-З-ил)амид 5-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н1,3,6-триазабензоциклогептен-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-» δ част./млн 8,37 (з, 1 Н), 8,29 (4,1=9,1 Гц, 1 Н), 8,15 (4,1=3,5 Гц, 1 Н), 7,40 (4,1=2,3 Гц, 1 Н>, 7,09 (44,1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,74 (4, 1=3,5 Гц, 1 Н), 6,68 (з, 1 Н), 4,03 (8, 2 Н), 3,02-3,13 (т, 4 Н), 1,63 - 1,75 (т, 2 Н), 1,34 (з, 9 Н) 447,1
- 194 019681
134-ϋ ¢¢¢0 0 V ΑΝ Η (5 -трет-бутилизоксазол-3-ил)амид 5-(6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-с]азепин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-йб) δ част./млн 8,36 (з, 1 Н) 8,28 (й, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,15 (й, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,40 (й, 1=2,53 Гц, 1 Н) 7,09 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,74 (й, 1=3,54 Гц, 1 Н) 6,68 (з, 1 Н) 3,94 (з, 2 Н) 3,01 3,10 (ш,4Н) 1,69- 1,81 (ш, 2 Н) 1,34 (з, 9 Н) 447,1
134-Е 0ССО 0 и сЧй Ν н [5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5й]азепин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-йб) 8 част./млн 8,32 - 8,38 (ш, 2 Н) 8,12 (й, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,37 (й, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,06 (йй, 1=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 7,03 (з, 1 Н) 6,68 (й, 1=3,54 Гц, 1 Н) 3,06 (1,1=9,22 Гц, 4 Н) 2,89 - 2,98 (т, 4 Н) 1,49 1,57 (т, 4 Н) 499,0
134-Γ ίΧΟΟ 0 Т ΝΗ Αν Ν \__7 0 Н (4,4-диметил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[ 1,5а]пиридин-2-ил)-амид 5-(6,7,8,9тетрагидро- 5 Η-1,3,6триазабензоциклогептен-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-йб) б част./млн 10,62 (з, 1 Н) 8,37(3, 1 Н) 8,28 (й, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,14 (й, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,37 (й, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,06 (йй, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 И) 6,69 (й, 1=3,28 Гц, 1 Н) 6,40 (з, 1 Н) 4,02 (з, 2 Н) 3,96 (1, 1=6,19 Гц, 2 Н) 3,02-3,11 (т, 4 Н) 1,95 - 2,06 (т, 2 Н) 1,64-1,74 (т, 4 Н) 1,30 (з, 6 Н) 472,2
- 195 019681
134-0 Цо? Е о__/ о Н (4,4-диметил-5,6-дигидро-4Нпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)амид 5-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н1,3,6-триазабензоциклогептен-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-66) δ част./млн 10,61 (Ъг. 8., 1 Н) 8,37 (в, 1 Н) 8,27 (4, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,13 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,38 (4,1=2,53 Гц, 1 Н) 7,06 (44, 1=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 6,70 (4,1=3,28 Гц, I Н) 6,27(3, 1 Н) 4,09 ((, 1=6,95 Гц, 2 Н) 4,04 (в, 2 Н) 3,08 (444, 1=10,80, 5,68, 5,49 Гц, 4 Н) 2,31 -2,36 (ш, 2 Н) 1,671,77 (т, 2 Н) 1,32 (в, 6 Н) 458,2
134-Н А 0 Η Η (4,4-диметил-5,6-дигидро-4Нпирроло[ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)амнд 5-(6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-с]азепин-4илокси)-индо л-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4$) δ част./млн 10,61 (в, 1 Н) 8,35 (в, 1 Н) 8,27 (6, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,13 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 7,38 (6, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,06 (46, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,70 (6, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,27 (в, 1 Н) 4,09 (1, 7=6,82 Гц, 2 Н) 3,94 (в, 2 Н) 3,00-3,10 (т, 4 Н) 2,34 (ί, 7=6,95 Гц, 2 Н) 1,70 - 1,79 (т, 2 Н) 1,32 (в, 6 Н) 458,2
134-1 ί А X и οΑν н (5-циклопропил изоксазол-3-ил)амид 5-(6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-6]азепин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-6б) б част./млн 8,36 (в, 1 Н) 8,28 (6, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,14 (6,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,39 (6,1=2,53 Гц, 1 Н) 7,08 (66,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,71 (6, 1=3,54 Гц, 1 Н) 6,64 (з, 1 Н) 3,04 (61, 1=10,04, 4,96 Гц, 4 Н) 2,85 - 2,93 (т, 4Н) 2,16(11,1=8,37, 5,02 Гц, 1 Н) 1,03 - 1,10 (т,2Н) 0,89- 0,96 (т, 2 Н) 431,1
- 196 019681
134-1 αο А Ν 0Ν Η 0 н (4,4-диметил-5,6-дигидро-4Нпирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло [3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-йб) δ част./млн 10,63 (Ьг. 8„ 1 Н), 8,55 (з, 1 Н), 8,28(4,1=9,1 Гц, 1 Н), 8,15 (4, 1=3,5 Гц, 1 Н), 7,45 (4, 1=2,5 Гц, 1 Н), 7,12 (44, 1=8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,71 (4, 1=3,5 Гц, 1 Н), 6,27 (з, 1 Н), 4,05 - 4,13 (т, 6 Н), 2,34 (кажущийся 1,1=6,9 Гц, 2 Н), 1,32 (з, 6 Н) 430,1
134-К ί»» кд Ν н (4,4-диметил-5,6-дигид ро-4Нпирроло[ 1,2-Ъ] пиразол-2-ил)амид 5-((3)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10,62 (з, 1 Н), 8,40 (з, 1 Н), 8.27 (4, 1=9,1 Гц, 1 Н), 8,14 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,41 (з, 1 Н), 7,08 (44, 1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,70 (4, 1=3,5 Гц, 1 Н), 6.27 (з, 1 Н), 4,09 (кажущийся 1, 1=6,9 Гц, 2 Н), 3,75 - 3,98 (т, 2 Н), 2,89- 3,05 (т, 1 Н), 2,85 (44,1=16,8, 3,4 Гц, 1 Н), 2,24 -2,40 (т, 3 Н), 1,32 (з, 6 Н), 1,21 (4,1=6,3 Гц, 3 И) 458,1
134-1.. ν-7 О Н н (4,4-диметил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5а]пиридин-2-ил)-амид 5-(6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5с]азепин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-4б) б част./млн 10,62 (з, 1 Н) 8,37 (з, 1 Н) 8,28 (4, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,15 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,38 (4, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,06 (44, 1=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 6,69 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 6,40 (з, 1 Н) 3,93-4,01 (т, 4 Н) 3,03 -3,13 (т, 4Н) 1,98-2,06 (т, 2 Н) 1,73 - 1,81 (т, 2 Н) 1,64 - 1,70 (т, 2 Н) 1,30 (5, 6 Н) 472,2
- 197 019681
134-М ¢007 Ρ Χ\„ ρΧ Ν 0 Η Η (4,4-диметил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5а]пиридии-2-ил)-амид 5-((8)-6метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) 8 част./млн 10,64 (з, 1 Н), 8,53 (з, 1 Н), 8,31 (4,1=8,8 Гц, 1 Н), 8,17 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,43 (4, 1=2,3 Гц, 1 Н), 7,10 (44, 1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,72 (4, 1=3,8 Гц, 1 Н), 6,40 (з, 1 Н), 4,18-4,41 (ш, 2 Н), 3,904,02 (т, 2 Н), 3,44-3,64 (т, 1 Н), 3,13 (44, 1=17,6, 4,2 Гц, 1 Н), 2,66 (44, 1=16,8, 10,7 Гц, 1 Н), 1,94 2,08 (т, 2 Н), 1,60 - 1,75 (т, 2 Н), 1,39 (4, 1=6,6 Гц, 3 Н), 1,30 (з, 6 Н) 472,2
134-Ν ΧΌ7Χ чХ оХ Ν н (5,6-дигидро-4Н-пирроло[ 1,2Ь]пиразол-2-ил)-амид 5-((8)-6метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо [3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10,59(8, 1 Н), 8,40(з, I Н), 8,28(4,1=8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,41 (4, 1=2,3 Гц, 1 Н), 7,08 (44, 1=8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,71 (4, 1=3,5 Гц, 1 Н), 6,28 (н, 1 Н), 4,04(1,1=7,2 Гц, 2 Н), 3,76 -3,94 (т,2Н), 2,91 -3,03 (т, 1 Н), 2,78 - 2,92 (т, 3 Н), 2,54 - 2,62 (т, 1 Н), 2,33 (44, 1=16,7, 10,4 Гц, 1 Н), 1,21 (4,1=6,3 Гц, 3 Н) 430,0
134-0 ¢¢07 р Т ΝΗ λ-Ν Ν К__/ 0 н [5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6,7,8,9тетрагидро-5Н-1,3,6триазабензоциклогептен-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,39 (з, 1 Н) 8,32 (4, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,14 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,39 (4,1=2,53 Гц, 1 Н) 7,08 (44,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,03 (з, 1 Н) 6,73 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 4,07 (в, 2 Н) 3,10 (41,1=17,75, 5,40 Гц, 4 Н) 1,67- 1,79 (т, 2 Н) 1,481,60 (т, 4Н) 499,0
- 198 019681
134-Р ίΧοσΧ ιλ Ν 0 Η Η (3-хлор-4,4-диметил-5,6дигидро-4Н-пирроло[ 1,2- Ь]пиразол-2-ил)-амид 5-((8)-6метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10,10 (Ьг. 8., 1 Н), 8,39(5, 1 Н), 8,23 (4, 1=9,1 Гц, 1 Н), 8,04 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,43 (4,1=2,5 Гц, 1 Н), 7,10(44, 1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,77 (4, 1=3,8 Гц, 1 Н), 4,18 (1, 1=7,1 Гц, 2 Н), 3,78 - 3,97 (т, 2 Н), 2,90 - 3,04 (т, 1 Н), 2,85 (44, 1=16,8, 3,9 Гц, 1 Н), 2,35 - 2,43 (т, 2 Н), 2,25 - 2,35 (т, 1 Н), 1,39 (з, 6 Н), 1,21 (4,1=6,3 Гц, 3 Н) 492,1, 494,0
134-0 ¢¢€0 к /ΝΗ Ν \__/ о н (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н- 1,3,6-триазабензоциклогептен-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,37 (з, 1 Н), 8,27 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,14 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 7,39 (4,7=2,5 Гц, 1 Н), 7,09 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,73 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 4,04 (8, 2 Н), 3,03 3,14 (т, 4 Н), 2,12 - 2,22 (т, 1 Н), 1,67 - 1,76 (т, 2 Н), 1,04- 1,12 (т, 2 Н), 0,91 -0,97 (т, 2 Н) 431,1
134-К. ¢¢00 X о) н он (5-диметилкарбамоил-1 -метил1 Н-пиразол-3-ил)-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част./млн 8,53 (з, 1 Н) 8,34 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 7,90 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,42 (4,1=2,53 Гц, 1 Н) 7,12 (44, 1=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 6,79 (з, 1 Н) 6,72 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 4,20 (4, 3=8,08 Гц, 4 Н) 3,86 (з, 3 Н) 3,19 (з, 3 Н) 3,13 (8, 3 Н) 447,0
- 199 019681
134-8 ¢¢00 X 'Ν ' ° Η Η [1-метил-5-(1метилциклопропил)-1 Н-пиразол3-ил]-амид 5-((8)-6-метил- 5,6,7,8 -тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (МеОЭ) δ част./млн 8,37 (з, 1 Н) 8,31 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 7,86 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 7,38 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,08 (44,1=8,97, 2,15 Гц, 1 Н) 6,70 (4,1=3,03 Гц, 1 Н) 6,32 (4,1=1,26 Гц, 1 Н) 4,00 (4, 1=5,05 Гц, 2 Н) 3,86 (к, 3 Н) 3,12 (444,1=3,35, 1,58, 1,39 Гц, 1 Н) 3,00 (444,1=17,05, 2,02, 1,89 Гц, 1 Н) 2,51 (в, 1 Н) 1,38(3, ЗН) 1,34 (4, 1=6,32 Гц, 3 Н) 0,89 (Ьг. 8., 2 Н) 0,77-0,84 (ш,2Н) 458,0
134-Т ¢000 ί 'Ν 0 Н Н [2-метил-5-(1метилциклопропил)-2Н-пиразол3-ил]-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4$) δ част./млн 8,40 (з, 1 Н) 8,25 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 8,04 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 7,44 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,10 (44,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,77 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 6,05 (з, 1 Н) 3,83 (з, 2 Н) 3,65 (з, ЗН) 3,04(1,1=5,81 Гц, 2 Н) 2,73 (ί, 1=5,68 Гц, 2 Н) 1,38 (з, 3 Н) 0,85 0.88 (ш, 2 Н) 0,67 - 0,70 (ш, 2 Н) 444,0
134-и Г ооооХ X 3 Υν 'Ν 0 Н Н [1 -метил-5-(2,2,2-трифтор-1 метокси-1 -мети лэтил)- 1Нпиразол-3-ил]-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,37 (з, 1 Н) 8,32 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 7,88 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,39 (4,1=1,77 Гц, 1 Н) 7,09 (44, 1=9,09, 2,27 Гц, 1 Н) 6,74 (з, 1 Н) 6,71 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 3,93 - 3,98 (т, 5 Н) 3,35 (8, 3 Н) 3,18 (1, 1=5,94 Гц, 2 Н) 2,88 (1, 1=5,68 Гц, 2 Н) 1,84 (з, 3 Н) 515,9
- 200 019681
134-ν ν.) Η 0 Η [1-метил-5-(1метилциклопропил)-1 Н-пиразол3-ил]-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (МеСЮ) 6 част./млн 8,53 (з, 1 Н) 8,31 (4, 1=9,09 Гц, 1 Н) 7,87 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,42 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,11 (44,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,71 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,33 (в, 1 Н) 4,19 (4,1=6,57 Гц, 4 Н) 3,86 (8, 3 И) 1,38 (а, 3 Н) 0,88-0,91 (ш, 2 Н) 0,790,83 (т, 2 Н) 430,0
134-\ν Р ¢¢00 Д О-Ν Ν н он [ 1 -мети л-5-(2,2,2-трифтор-1 метокси-1 -метилэтил)-1Нпиразол-3-ил]-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4^) δ част./млн 8,55 (8, 1 Н) 8,30 (4, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,17 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,45 (4,1=2,78 Гц, 1 Н) 7,12 (44,1=9,09, 2,27 Гц, 1 Н) 6,75 (а, 1 Н) 6,73 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 4,06-4,12 (т, 4 Н) 3,91 (з, 3 Н) 3,17 (з, 3 Н) 1,81 (з, 3 Н) 501,9
134-Χ ¢¢00 Д V «Ха Ν н [1-метил-5-(1метилциклопропил)-1 Н-пиразол3-ил]-амид 5-(5,6,7,8тетрагидропиридо [3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (МеСЮ) δ част./млн 8,36 (δ, 1 Н) 8,30 (4, 4=8,84 Гц, 1 Н) 7,85 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,37 (4, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,07 (44,1=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 6,69 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,32 (8, 1 Н) 3,93 (в, 2 Н) 3,85 (з, 3 Н) 3,16(1, 1=5,94 Гц, 2 Н) 2,86(1,1=5,81 Гц, 2 Н) 1,37 (8, 3 Н) 0,87 - 0,90 (т, 2 Н) 0,78-0,81 (т, 2 Н) 444,1
- 201 019681
134-Υ Οζά) Λ Α ΑΧ Η θ Η (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 4-хлор-5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-6]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-66) 8,55 (я, 1 Н) 8,26 (66,1=6,32, 2,53 Гц, 2 Н) 7,33 (6, 1=8,84 Гц, 1 Н) 6,83 (6,1=3,79 Гц, 1 Н) 6,65 (я, 1 Н)4,21 (8, 2 Н) 4,12 (я, 2 Н) 2,10 - 2,25 (т, 1 Н) 0,84 - 1,21 (т, 4 Н) 437,11
134-Ζ \-Ν' Αν ν η ° Η [5 -(1 -метилциклопропил)-1Ηпиразол-3-ил]-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,46]пиримидин-4-илокси)-4метилиндол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-6б) част./млн 12,13 (Ьг. δ., 1 Н) 10,56 (Ьг. δ„ 1 Н) 8,52 (з, 1 Н) 8,12-8,17 (т, 2 Н) 7,05 (6, >8,84 Гц, 1 Н)6,81 (6, >3,79 Гц, 1 Н) 6,29 (Ьг. 8., 1 И) 4,07 4,14 (т, 4 Н) 2,22-2,25 (т, 3 Н) 1,41 (з, 3 Н) 0,91 0,94 (т, 2 Н) 0,76 - 0,79 (т, 2 Н) 430,19
134-ΑΑ Ч-Ν ΑΝ Αν к о н (5-трет-бутилизоксазол-З-ил)амид 4-хлор-5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-6]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-6б) част./млн 8,55 (5, 1 Н) 8,23 - 8,32 (т, 2 Н) 7.33 (6,1=8,84 Гц, 1 Н) 6,83 (6,1=3,54 Гц, 1 Н) 6,67 (8, 1 Н) 4,21 (в, 2 Н) 4,12 (5, 2 Н) 1.34 (з, 9 Н) 453,14
134-ΑΒ о/Х А Μ ΑνΑν н ° Н (5-изопропилизоксазол-З-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-6]пиримидин-4илокси)-4-метилиндол-1карбоновой кислоты (ДМСО-6б) част./млн 8,52 (з, 1 Н) 8,11 - 8,16 (т, 2 Н) 7,09 (6, >9,09 Гц, 1 Н) 6,88 (6,7=3,79 Гц, 1 Н) 6,69 (з, 1 Н) 4,14 (з, 2 Н) 4,08 4,10 (т, 2 Н) 3,11 (1, >6,57 Гц, 1 Н) 2,24 (з, 3 Н) 1,29 (6, >7,07 Гц, 6 Н) 419,18
- 202 019681
13 4-АС ςοάο Λ Η θΗ (5-циклопропил изоксазол-3-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-4-мети линдол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) част./млн 8,52 (я, 1 Н) 8,10 - 8,15 (т, 2 Н) 7,09 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 6,87 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,65 (а, 1 Н) 4,14 (а, 2 Н) 4,064,10 (т, 2 Н) 2,24 (а, 3 И) 2,17 (а, 1 Н) 1,06- 1,11 (т, 2 Н) 0,92 - 0,96 (т, 2 Н) 417,16
134-Αϋ ОХ ί н ° н (5-изопропилизоксазол-З-ил)амид 4-хлор-5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-и идол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4е) част./млн 8,55 (а, 1 Н) 8,27 (44, 7=6,06, 2,27 Гц, 2 Н) 7,33 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 6,83 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 6,69 (а, 1 Н) 4,22 (5, 2 Н) 4,13 (а, 2 Н) 3,11 (квинтет, 7=6,88 Гц, 1 Н) 1,29 (4,7=6,82 Гц, 6 Н) 439,12
134-АЕ ίΧόδ 3' ч сг [5-(1- три фторм ети лциклопропи л)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)-4мети линдол-1 -карбоновой КИСЛОТВ1 (ДМСО-46) част./млн 8,53 (а, 1 Н) 8,11 -8,16(т, 2 Н) 7,10(4,7=9,09 Гц, 1 Н) 7,05 (з, 1 Н) 6,89 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 4,17 (а, 2 Н) 4,11 (а, 2 Н) 2,24 (а, 3 Н) 1,53 - 1,60 (т, 4 Н) 485,15
- 203 019681
134-АЕ А А о+с н 4-метил- [5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-((8)-6метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 0]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-Об) част./млн 8,37 (з, 1 Н) 8,13 (00,7=6,32, 2,53 Гц, 2 Н) 7,04 - 7,07 (ш, 2 Н) 6,87 (0,7=3,79 Гц, 1 Н) 3,89 (0,7=10,36 Гц, 2 Н) 3,00 (000, 7=10,11, 6,32, 4,04 Гц, 1 Н) 2,90 (00, 7=16,80, 3,41 Гц, 1 Н) 2,32 2,45 (т, 1 Н) 2,22 (з, 3 Н) 1,52- 1,60 (т, 4 Н) 1,23 (0, 7=6,32 Гц, 3 Н) 513,18
134-АС А А N ' о Н (ДМСО-Ο^) част./млн 8,36 (5, 1 Н) 8,10 - 8,14 (т, 2 Н) 7,05 (0, 7=9,09 Гц, 1 Н) 6,86 (0, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,65 (з, 1 Н) 3,88 (0,7=9,60 Гц, 2 445,19
Н Н) 2,94 - 3,02 (т, 1 Н) 2,88
4-метил-(5- (00,7=16,93, 3,79 Гц, 1 Н)
циклопропилизоксазол-3-ил)- 2,37 (00,7=16,93, 10,61 Гц,
амид 5-((8)-6-метил-5,6,7,8- 1 Н) 2,14-2,23 (т,4Н)
тетрагидропиридо[3,4- 1,22 (0, 7=6,06 Гц, 3 Н) 1,06
0]пиримидин-4-илокси)-индол-1 - - 1,11 (т, 2 Н) 0,92-0,96
карбоновой кислоты (т, 2 Н)
134-АН км ''' о н (ДМСО-Ο^) част./млн 8,36 (з, 1 Н) 8,09-8,16 (т, 2 Н) 7,05 (0, 7=8,84 Гц, 1 Н) 6,86 (0, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,67 (з, 1 Н) 3,80 - 3,96 (т, 2 Н) 459,21
н 2,87 (з, 1 Н) 2,67 (1,7=1,89
4-метил- [5-(1- Гц, 1 Н) 2,30 - 2,40 (т, 1
метилциклопропил)-изоксазол-3- Н) 2,22 (з, 3 Н) 1,46 (з, 3 Н)
ил]-амид 5-((8)-6-метил-5,6,7,8- 1,23 (0,7=6,32 Гц, 3 Н) 1,11
тетрагидропиридо[3,4- - 1,18 (т, 2 Н) 0,90-0,97
0]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (т, 2 Н)
- 204 019681
134-А! 'Ν 0 Н Н 4-метил-(5-изопропилизоксазол3-ил)-амид 5-((8)-6-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) част./млн 8,36 (з, 1 Н) 8,09 - 8,16 (т, 2 И) 7,05 (4, >8,84 Гц, 1 Н) 6,86 (4, >3,79 Гц, 1 Н) 6,69 (з, 1 Н) 3,81 -3,95 (т, 2 Н) 3,10 (4, 7=7,07 Гц, 1 Н) 2,99 (Ьг. 8., 1 Н) 2,89 (4, >14,65 Гц, 1 Н) 2,31 - 2,43 (т, 1 Н) 2,22 (з, 3 И) 1,29 (4, >6,82 Гц, 6 Н) 1,23 (4, >6,32 Гц, 3 Н) 447,21
134-А1 Ν „+~~Ν н он (5-циклопропил-4метилизоксазол-3-ил)-амид 5(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4- 4] пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) част./млн 8,55 (з, 1 Н) 8,25 (4, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,07 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,48 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,15 (44, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,78 (4, >3,54 Гц, 1 Н) 4,10 (4, >14,91 Гц, 4 Н) 2,12 - 2,19 (т, 1 Н) 1,95 (з, 3 Н) 0,94 - 1,10 (т, 4 Н) 417,03
134-АК ОССоХ V.) Χ-Ν н он (5-трет-бутил-4-метилизоксазол3-ил)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) част./млн 8,55 (з, 1 Н) 8,24 (4,1=8,84, 1 Н) 8,23 (з, 1 Н) 8,07 (4, >3,79 Гц, 1 Н) 7,48 (4, >2,27 Гц, I Н) 7,14 (44, >8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,79 (4, >3,79 Гц, 1 Н> 4,11 (4, >15,16 Гц, 4 Н) 1,98 (з, 3 Н) 1,38 (з, 9 Н) 433,19
134-АЬ X Ем н Он (4-хлор-5циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4^) част./млн 8,58 (з, 1 Н) 8,29 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,04 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,48 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,14 (44,7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,77 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 4,15(4,7=13,89 Гц, 4 Н) 2,17-2,24 (т, 1 Н) 1,07 1,20 (т, 4 Н) 437,11
- 205 019681
134-АМ 0ХХО0 и л» н он [4-метил-5-(1метилциклопропил)-изоксазол-3ил]-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-6]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-ά^) част./млн 8,55 (а, 1 Н) 8,24 (6, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,06(6, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,48 (6, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,14 (66, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,79 (6,7=3,54 Гц, 1 Н) 4,08 - 4,14 (ш, 4 Н) 1,96 (а, 3 Н) 1,41 (а, 3 Н) 1,03 (6, 7=2,27 Гц, 2 Н) 0,83 - 0,87 (га, 2 Н). 431,18
13 4-ΑΝ н он (5-трет-бутил-4-хлоризоксазол-3ил)-амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-6]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-6$) част./млн 8,56 (а, 1 Н) 8,28 (а, 1 Н) 8,03 (6, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,47 (6, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,13 (66, 7=9,09, 2,27 Гц, 1 Н) 6,77 (6, 7=3,79 Гц, 1Н)4,104,15 (т, 4 Н) 1,43 (а, 9 Н) 453,14
134-АО 0 Ο-Ν 0~Ν н °н (5-трет-бутил-4метоксиметилизоксазол-3-нл)амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-6]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-6б) част./млн 8,55 (а, 1 Н) 8,25 (а, 1 И) 8,22 (а, 1 Н) 8,05 (6, 7=3,54 Гц, 1 Н) 7,48 (6, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,15 (66, 7=8,84, 2,53 Гц, 1 Н) 6,79 (6, 7=3,79 Гц, 1 Н) 4,32 (з, 2Н) 4,13(5, 2 Н) 4,09 (6,7=1,77 Гц, 2 Н) 3,19 (а, 3 Н) 1,40 (з, 9Н) 463,20
134-АР Μ 0Ν н он [4-хлор-5-(1-метилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4- 6] пиримидин-4-и локси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-6б) част./млн 8,57 (8, 1 Н) 8,28 (6, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,02 (6, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,48 (6, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7.14 (66,7=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 6,77 (6,7=3,54 Гц, 1 Н) 4.14 (6, 7=12,88 Гц, 4 Н) 1,48 (5, 3 Н) 1,21 - 1,25 (т, 2 Н) 0,93 - 0,96 (т, 2 Н). 451,12
- 206 019681
134-АО х N 0 Н Н 4-метил-( 1 -трет-бутил-1Нпиразол-3-ил)-амид 5-((8)-6метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-йб) част./млн 10,69 (з, 1 Н) 8,35 (8, 1 Н) 8,18 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 8,13 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 7,78 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,01(4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 6,80 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,52 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 3,82 - 3,93 (т, 2 Н) 2,82 - 2,95 (т, 2 Н) 2,31 -2,42 (т, 1 Н) 2,21 (з, 3 Н) 1,54 (з, 9 Н) 1,22 (4, 7=6,32 Гц, 3 Н) 460,2
134-АК ¢¢¢00 V Λ, Ά-Ν Ν Ν О Н Н (1-этил-5-трифторметил-1Нпиразол-3-ил)-амид ((8)-6-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) част./млн 8,40 (з, 1 Н) 8,29 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,18(4,7=3,54 Гц, 1 Н) 7,42 (4, 7=2,02 Гц, 1 Н) 7,06 - 7,24 (т, 2 Н) 6,74 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 4,18-4,37 (т, 2 Н) 3,84 - 3,93 (т, 2 Н) 2,95 - 2,97 (т, 1 Н) 2,85 (4,7=16,67 Гц, 1 Н) 2,292,35 (т, 1 Н) 1,38-1,42 (т, 3 Н) 1,21 (4,7=6,32 Гц, ЗН) 486,1
134-А8 ¢0 X н (1 -метил-5-трифтормети л-1Нпиразол-3-ил)-амид 4-метил-5((8)-6-мети л-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) част./млн 11,02 (Ьг. з., 1 Н) 8,36 (з, 1 Н) 8,02 - 8,21 (т, 2 Н) 6,967,14 (т, 2 Н) 6,85 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 3,5 (з, 3 Н) 3,88 (4, 7=9,60 Гц, 2 Н) 2,93 - 3,04 (т, 1 Н) 2,89 - 2,93 (т, 1 Н) 2,36 -2,40 (т, 1 Н) 2,22 (з, 3 Н) 1,22 (4,7=6,32 Гц, 3 Н) 486,0
134-АТ ¢¢¢0 ίο ν. οΧν н (5 -циклопропил-1 -изопропил-1Н- пиразол-3-ил)-амид 5-((8)-6- метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокеи)-индол-1 - карбоновой кислоты (ДМСО-46) част./млн 10,63 (з, 1 Н) 8,39 (з, 1 Н) 8,28 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,18 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,39 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,07 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,68 (4,7=3,54 Гц, 1 Н) 6,16 (з, 1 Н) 4,76 (квинтет, 7=6,57 Гц, 1 Н) 3,77 - 3,96 (ш, 2 Н) 2,90 - 3,03 (т, 1 Н) 2,84 (44, 7=16,80, 3,66 Гц, 1 Н) 2,33 (44, 7=16,04, 10,23 Гц, 1 Н) 1,86- 1,98 (т, 1 Н) 1,42 (4,7=6,57 Гц, 6 Н) 1,21 (4, 7=6,32 Гц, 3 Н) 0,87 1,03 (т, 2Н) 0,59 - 0,76 (т, 2 Н) 472,0
134-ΑΌ 0 н н (1 -трет-бутил-5-метил-1Нпиразол-3-ил)-амид 5-((8)-6метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-4б) част./млн 8,36 (з, 1 Н) 8,30 (4,7=8,84 Гц, 1 Н) 7,85 (4,7=3,54 Гц, 1 Н) 7,37 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,07 (44,7=8,97, 2,15 Гц, 1 Н) 6,68 (4, 7=3,28 Гц, 1 Н) 6,37 (з, 1 Н) 3,98 (4, 7=4,55 Гц, 2 Н) 2,94 - 3,11 (т, 2 Н) 2,41 - 2,49 (т, 4 Н) 1,63 (з, 9 Н) 1,32 (4,7=6,32 Гц, 3 Н). 460,2
- 207 019681
Пример 135.
135-А. (5-Циклопропилизоксазол-3-ил)амид (-)-5-((8)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
К раствору соединения примера 56-8 (0,350 г, 0,813 ммоль), Βί3Ν (0,57 мл, 4,07 ммоль) и ДХМ (5 мл) добавляют уксусный ангидрид (0,084 мл, 0,894 ммоль). Через 0,5 ч раствор концентрируют и остаток подвергают распределению между ДХМ и насыщенным раствором NаНСО3. Органический слой промывают рассолом. После сушки органический слой концентрируют и остаток очищают с помощью КФХ (110% МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) ш/ζ 473,2 (М+1).
При 27°С в растворе в ДМСО-б6 соединение примера 135-А существует в виде смеси поворотных изомеров амида. Если не ограничиваться теоретическими соображениями, то можно полагать, что заторможенное вращение вокруг связи азот-карбонил приводит к двум характеризующимся разными магнитными характеристиками окружениям некоторых протонов. 1Н ЯМР снимают при 80°С, которая выше температуры, при которой сливаются отдельные пики 1Н поворотного изомера.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,95 (Ьг. к., 1Н), 8,50 (к, 1Н), 8,28 (б, 1=8,97 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1=3,66 Гц, 1Н), 7,45 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,14 (бб, 1=9,03, 2,34 Гц, 1Н), 6,73 (б, 1=3,66 Гц, 1Н), 6,59 (к, 1Н), 4,61-5,43 (ш, 2Н), 4,22 (Ьг. к., 1Н), 2,99 (Ьг. к., 1Н), 2,79-2,89 (ш, 1Н), 2,11-2,19 (ш, 4Н), 1,17 (б, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,06-1,13 (ш, 2Н), 0,91-0,96 (ш, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике. Такие соединения также получают из соответствующей карбоновой кислоты и амина с использованием реагентов, применяющихся при сочетании с образованием пептидной связи (например, НАТИ, см. пример 40), или с использованием соответствующего хлорангидрида карбоновой кислоты. Соединение примера 135-ΒΝ получают по аналогичной методике с использованием этилхлорформиата. В примерах 135-Ι, 1, Ь, Р, АС, ΆΌ, АЕ, АЕ, АС, АН отщепление группы ВОС от атома азота с последующим образованием амида проводят путем обработки исходного соединения с помощью ТФК в ДХМ, как описано в предыдущих примерах.
- 208 019681
Структура/химическое название *НЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
135-Ва X Ν-.С Ρ XX Л Ν 0 Η сА (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид (+)-5-(1-7-ацетил-6-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- 4] пиримидин-4-ииокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4^) δ част./млн 11,22 (з, 1 И), 8,52 (Ьг. 8.), 8,28 (4,6=8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (4, 6=3,5 Гц, 1 Н), 7,46 (4, 6=2,5 Гц, 1 Н), 7,15 (44, 6=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,76 (4, 6=3,3 Гц, 1 Н), 6,65 (а, 1 Н), 5,16-5,22 (т), 5,13(4), 4,73 - 4,79 (т), 4,48 - 4,63 (т), 4,04 (4),3,04 -3,15 (т), 2,78 -2,88 (т), 2,092,23 (т), 1,21 (4,6=6,6 Гц, 2 Н), 1,03 - 1,13 (т, 3 Н), 0,89 - 0,98 (т, 2 Н) 473,0
135-СЬ ιίΝΎ°Ό3 ХРз XX /'й Ν оА [5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-((8)-7ац етил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропир идо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (НО °С; ДМСО-46) δ част./млн 10,33 (Ьг. 8., 1 Н) 8,50 (в, 1 Н) 8,29 (4, 6=8,97 Гц, 1 И) 8,11 (4,6=3,79 Гц, 1 Н) 7,45 (4,6=2,27 Гц, 1 Н) 7,14(44,6=8,97,2,40 Гц, 1 Н) 6,96 (а, 1 Н) 6,73 (4, 6=3,66 Гц, 1 Н) 4,98 (4, 6=19,71 Гц, 1 Н) 4,87 (Ьг. 8., 1 Н) 4,26 (4,6=17,68 Гц, 1 Н) 2,97-3,07 (т, 1 Н) 2,88 (Ьг. 8., 1 Н) 2,15 (в, 3 Н) 1,49- 1,60 (т, 4 Н) 1,19 (4, 6=6,82 Гц, 3 Н) 541,1
135-Оа ¢¢00 X А 'Ν 0 Н οΛν (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-((8)-7циклопропанкарбонил-6-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-и локси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 11,22 (в, 1 Н), 8,51 (8, 1 Н), 8,28 (4, 1=9,1 Гц, 1 Н), 8,16 (4,1=3,5 Гц, 1 Н), 7,47 (4, 1=2,3 Гц, 1 И), 7,16 (44, 1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,76 (4, 1=3,5 Гц, 1 Н), 6,65 (в, 1 Н), 4,97 - 5,24 (т), 4,52 - 4,74 (т), 4,03 -4,23 (т), 2,99 3,17 (т), 2,76-2,96 (т), 2,14-2,23 (т), 2,02-2,16 (т), 1,19- 1,32 (т), 1,051,13 (т), 0,91 -0,98 (т), 0,81 -0,89 (т), 0,71 -0,81 (т) 499,1
- 209 019681
135-ЕЬ XX Ζν ν Ν 0 Η 1 (110 °С; ДМСО-46) δ част./млн 10,98 (Ьг. 8., 1 Н) 8,50 (5, 1 Н) 8,28 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,11 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 7,46 (4,7=1,77 Гц, 1 Н) 7,15(44,7=8,84, 1,77 Гц, 1 Н) 6,96 (а, 1 Н) 6,74 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 5,02 (4, 7=18,69 Гц, 1 Н) 4,92 (Ьг. 8., 1 Н) 4,25 (4, 7=18,95 Гц, 583,2
°χ [5-(1-
трифторметилциклопропил)- 1 Н) 2,95 - 3,05 (т, 1 Н)
изоксазол-3-ил]-амид 5-((5)-6- 2,83 (Ьг. 8., 1 Н)2,35 (4,
метил-7-(3-метилбутирил)- 7=5,68 Гц, 2 Н) 2,07-2,17
5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- (т, 1 Н) 1,48 - 1,62 (т, 4
4]пиримидин-4-илокси]-индол-1- Н) 1,19 (4,7=6,69 Гц, 3 Н)
карбоновой кислоты 0,98 (4, 7=5,05 Гц, 6 Н)
135-Р (ιΝΎ°Ό0 ХСРз Τλ 'Ν 0 Н (ДМСО-4б) δ част./млн 11,43 (8, 1 Н) 8,49 (8, 1 Н) 8,29(4,7=9,09 Гц, 1 Н)8,16 (4,7=3,54 Гц, 1 Н) 7,48 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,16 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,04 583,2
оД< (8, 1 Н) 6,77 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 5,10 (4, 7=19,20 Гц, 1
[5-(1- Н) 4,94 - 5,06 (т, 1 Н) 4,17
трифторметилциклопропил)- (4,7=19,20 Гц, 1 Н) 2,93-
изоксазол-3-ил]-амид 5-[(8)-7- 3,04 (т, 1 Н) 2,81 (4,
(2,2-диметилпропионил)-6- 7=16,93 Гц, 1 Н) 1,53 - 1,60
метил-5,6,7,8- (т, 4Н) 1,27 (8,9Н) 1,21
тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси]-индол-1 карбоновой кислоты (4, 7=6,82 Гц, 3 Н)
135-0 ¢¢00 X (ДМСО-4б) δ част./млн 11,22 (з, 1 Н), 8,50 ($, 1 Н), 8,28 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,45 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,14 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,76 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 6,65 (а, 1 Н), 459,2
сХ
(5-циклопропилизоксазол-З-ил)- 4,59-4,71 (т, 2 Н), 3,81 (1,
амид 5-(7-ацетил-5,6,7,8- 7=5,8 Гц, 2 Н), 2,76-2,98
тетрагидроп ири до [3,4- (т, 2 Н), 2,08 - 2,26 (т, 4
4]пиримидин-4-илокси)-индол-1 - Н), 1,05- 1,15 (т, 2 Н),
карбоновой кислоты 0,89 - 0,98 (т, 2 Н)
- 210 019681
135-Н N ОН сА- (5-трет-бутилизоксазол-З-ил)амид 5-(7-ацетил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-4Ц δ част./млн 11,27(5, 1 Н), 8,48 (з, 1 Н), 8,29 (4,1=8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,45 (4, 1=2,5 Гц, 1 Н), 7,14 (44, 1=8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,76 (4, 1=3,8 Гц, 1 Н), 6,68 (з, 1 Н), 4,62(8, 1 Н), 3,75 -3,85 (т, 2 Н), 2,89 -2,97 (т, 2 Н), 2,15 (ε, 3 Н), 1,34 (в, 9 Н) 475,2
135-1 ОА ί' < X, .Αν Ν Ν Ο Η (ДМСО-4б) δ част./млн 8,50 (5, 1 Н) 8,35 (4, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,14(4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 7,44 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,12 (44,1=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 7,03 (з, 1 Н) 6,70 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 5,18 (Ьг. 8., 2 Н) 4,25 (Ьг. 8., 1 Н) 2,93-3,20 (т, 1 Н) 2,80 (4,1=16,67 Гц, 1 Н) 1,45- 1,60 (т, 5 Н) 1,20 (4, 1=6,57 Гц, 3 Н) 0,94 - 1,04 (т, 1 Н) 0,81 0,90 (т, 1 Н) 0,65 - 0,79 581,9
νη2 [5-(1- трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-((8)-7-(1аминоциклопропанкарбонил)-6метил-5,6,7,8-
тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси]-индол-1 карбоновой кислоты (т, 2 Н)
135-1 ιΓύ°ΌΟ А Ά~ν ί Ρ 1 λ Λ” Ν ο Η (ДМСО-йб) 5 част./млн 8,50 (я, 1 Н) 8,33 (4, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,15 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,45 (4, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,13 (44,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,03 (в, 1 Н) 6,73 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 5,48 (Ьг. 8., 2 Н) 583,9
νη2 4,21 (Ьг. 8., 1 Н) 3,00 (Ьг.
[5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-((8)-7-(2амино-2-метилпропионил)-6- метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси]-индол-1 карбоновой кислоты 8., 1 Н) 2,78 (4,1=17,18 Гц, 1 Н) 1,50- 1,59 (т, 4 Н) 1,42 (з, 6 Н) 1,20 (4,1=6,82 Гц, 3 Н)
- 211 019681
135-К’ I А Л« N О Н °А (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-[(8)-6-метил-7-(3метилбутирил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-илокси]-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-йб) 8 част./млн 11,22 (8, 1 Н), 8,50 (Ьг. 8., 1 Н), 8,29 (й, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,15 (й, 7=3,5 Гц, 1 Н), 7,46 (й, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,14 (йй, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (й, 7=3,5 Гц, 1 Н), 6,65 (з, 1 Н), 5,20 - 5,29 (па), 5,16 (4, 7=18,9 Гц), 4,81 (й, 7=18,4 Гц), 4,61 - 4,72 (т), 4,49 (й, 7=19,2 Гц), 4,05 (й, 7=19,2 Гц), 2,97 · 3,09 (т), 2,75 2,88 (т), 2,29 - 2,40 (т), 2,12 - 2,22 (т, 1 Н), 1,98 2,11 (т, 1 Н), 1,20 (й, 7=6,1 Гц, 2 Н), 1,02 - 1,13 (т, 4 Н), 0,89 - 0,99 (т, 9 Н) 499,1
135-Ьа V- .А Ν А νη2 (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-[(8)-7-(2-аминоацетил)-6метил-5,6,7,8- тетраги дропири до [3,4й]пиримидин-4-илокси] -индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-йб) 8 част./млн 8,51 (з, 1 Н), 8,34 (й, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,13 (й, 7=3,5 Гц, 1 Н), 7,43 (й, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,10 (йй, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6.69 (й, 7=3,5 Гц, 1 Н), 6,63 (8, 1 Н), 5,07 - 5,53 (т), 4,65-4,81 (т), 4,37-4,61 (т), 4,04 - 4,19 (т) 3,43- 3.69 (т), 2,99-3,18 (т), 2,76-2,91 (т), 2,07 - 2,20 (т), 1,09- 1,26 (т), 1,02 1,09 (т, 2 Н), 0,86-0,94 (т, 2 Н) 488,1
135-Ма сссо Λ V. оА (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-((8)-7-изобутирил-6метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4й]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-йб) δ част./млн 11,22 (з, 1 Н), 8,50 (Ьг. 8., 1 Н), 8,28 (й, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,16 (й, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,46 (й, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,15 (йй, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (й, 7=3,5 Гц, 1 Н), 6,65 (з, 1 Н), 5,10-5,31 (т), 4,87 (й), 4,66 -4,78 (т), 4,54 (й), 4,06 (й), 2,94 - 3,13 (т), 2,76 -2,92 (т), 2,10-2,24 (т), 1,23 (й, 7=6,6 Гц, 2 Н), 1,04 - 1,13 (т), 0,97- 1,03 (т), 0,88 - 0,97 (т, 2 Н) 501,1
- 212 019681
135-Ν ода 'Ν 0 Η к (5-трет-бутилизоксазол-З-ил)амид 5-(7-(3диэтиламинопропионил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси]-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-ά^) δ част./млн 11,04 (Ьг. 8., 1 Н), 8,48 (в, 1 Н), 8,30 (4,1=9,1 Гц, 1 Н), 8,17(4,1=3,8 Гц, 1 И), 7,45 (4, 1=2,3 Гц, 1 Н), 7,13 (4, 1=9,1 Гц, 1 Н), 6,76(4, 1=3,5 Гц, 1 Н), 6,68 (в, 1 Н), 4,64 (в, 2 Н), 3,84 (ς, 1=6,0 Гц, 2 Н), 2,93 (ί, 1=4,9 Гц, 1 Н), 2,71 -2,84 (т, 3 Н), 2,52-2,66 (т, 6Н), 1,34 (в, 9Н), 0,90- 1,03 (т,6Н) 560,3
135-0 ода X V о+й оХ [5-( 1 -метилциклопропил)-1Нпиразол-3-ил]-амид 5-(7-ацетил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10,55 (Ьг. 8., 1 Н), 8,47 (з, 1 Н), 8,30 (4,1=8,8 Гц, 1 Н), 8,17(4,1=3,3 Гц, 2 Н), 7,42 (з, 1 Н), 7,10(4,1=7,8 Гц, 1 Н), 6,65 - 6,73 (т, 1 Н), 6,30(8, 1 Н), 4,61 (з, 2 Н), 3,74 - 3,85 (т, 2 Н), 2,88 2,97 (т, 1 Н), 2,76 - 2,84 (т, 1 Н), 2,15 (з, 3 Н), 1,41 (в, 3 Н), 0,89-0,97 (т, 2 Н), 0,73 - 0,80 (т, 2 Н) 472,3
135-РЬ да X V- оТ~ ΝΗ., [5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-((8)-7-(2аминоацетил)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси]-индол-1карбоновой кислоты (80 °С ДМСО-46) δ част./млн 8,51 (в, 1 Н) 8,35 (4,7=8,84 Гц, 1 Н) 8,12 (4, 7=3,66 Гц, 1 Н) 7,42 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,10 (44, 7=8,91, 2,34 Гц, 1 Н) 6,98 (в, 1 Н) 6,68 (4,7=3,66 Гц, 1 Н) 5,28 (Ьг. 8., 2 Н) 4,94 (Ьг. 8., 2 Н) 4,16 - 4,41 (т, 1 Н) 2,96-3,01 (т, 1 Н) 2,79-2,92 (т, 1 Н) 1,47 1,57 (т, 4 Н) 1,19(4,7=7,07 Гц, 3 Н) 556,1
- 213 019681
135-(}ь ¢¢00 X ТХ Л» N О Н Л. (100 °С ДМСО-06) δ част./млн 11,04 (Ьг. 8., 1 Н) 8,50 (з, 1 Н) 8,28 (0, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,12 (0,7=3,79 Гц, 1 Н) 7,46 (0,7=2,15 Гц, 1 Н) 7,15 (00, 7=8,84, 2,27 Гц, 569,2
1 Н) 6,97 (а, 1 Н) 6,75 (0, 7=3,66 Гц, 1 Н) 5,05 (0,
[5(1- 7=18,95 Гц, 1 Н) 4,94 (Ьг.
трифторметилциклопропил)- 8., 1 Н) 4,26 (0,7=18,95 Гц,
изоксазол-3-ил]-амид 5-((8)-7- 1 Н) 2,97 - 3,05 (гл, 2 Н)
изобутирил-6-метил-5,6,7,8- 2,81-2,91 (т, 1 Н) 1,47-
тетраги дроп иридо [3,4- 1,61 (т, 4Н) 1,20 (0,7=6,69
0]пиримидин-4-илокси)-индол-1 - Гц, ЗН) 1,10 (1,7=7,14 Гц,
карбоновой кислоты 6Н)
135-К.” ¢¢00 А X А, См Ν N 0 Н 0 (80 °С ДМСО-06) δ част./млн 11,17 (Ьг. 8., 1 Н) 8,51 (з, 1 Н) 8,30 (0,7=8,97 Гц, 1 Н) 8,13 (0,7=3,79 Гц, 1 Н) 7,46(0,7=2,15 Гц, 1 Н) 7,15 (00, 7=8,97, 2,40 Гц, 567,2
1 Н) 6,99 (в, 1 Н) 6,74 (0, 7=3,16 Гц, 1 Н) 5,11 (0,
[5-(1- 7=18,95 Гц, 2 Н) 4,33 (0,
трифторметилциклопропил)- 7=18,57 Гц, 1 Н) 2,99 - 3,04
изоксазол-3-ил]-амид 5-((8)-7- (т, 1 Н) 2,85-2,92 (т, 1
циклопропанкарбонил-6-метил- Н) 2,03 - 2,12 (т, 1 Н) 1,50
5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4- - 1,59 (т, 4 Н) 1,20 (0,
0]пиримидин-4-илокси)-индол-1 - 7=6,82 Гц, 3 Н) 0,78 - 0,89
карбоновой кислоты (т, 4 Н)
135-8а ¢¢00^ V- к сА·. (ДМСО-Об) δ част./млн 11,27 (з, 1 Н), 8,52 (Ьг. 8.), 8,50 (з), 8,29 (0,7=9,1 Гц, 1 Н), 8,17 (0,7=3,5 Гц, 1 Н), 7,47 (0, 7=2,5 Гц, 1 Н), 7,15 (00,7=8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,76 (0, 7=3,8 Гц, 1 Н), 6,68 489,1
(5-трет-бутилизоксазол-З-ил)- (з, 1 Н), 5,16 - 5,24 (т),
амид 5-((8)-7-ацетил-6-метил- 5,13 (0,7=19,5 Гц), 4,70 -
5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- 4,82 (т), 4,47 - 4,64 (т),
0]пиримидин-4-илокси)-индол-1 - 4,05 (0,7=19,7 Гц), 3,02-
карбоновой кислоты 3.16 (т), 2,77 - 2,89 (т), 2.17 (з), 2,12 (з), 1,34 (з), 1,21 (0, 7=6,6 Гц), 1,07 (0, 7=6,8 Гц)
- 214 019681
135-Та к λ уф Ν > 0 Н <Ф (5-изопропилизоксазол-З-ил)амид 5-((8)-7-ацетил-6-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-сЦ) δ част./млн 11,26 (8, 1 Н), 8,52 (Ьг. 5.), 8,50 (в), 8,29 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,17 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 7,47 (4,7=2,3 Гц, 1 Н), 7,15 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,76 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 6,70 (5, 1 Н), 5,16-5,22 (гл), 5,13 (4, 7=19,7 Гц), 4,76 (4, 7=18,7 Гц), 4,56 -4,64 (т), 4,43 - 4,55 (т), 4,05 (4, 7=20,0 Гц), 3,03-3,17 (т, 2 Н), 2,77 - 2,87 (т), 2,17 (в), 2,12 (з), 1,29 (4, 7=6,8 Гц, 6 Н), 1,21 (4, 7=6,8 Гц), 1,07 (4,7=6,8 Гц) 475,1
135-иа ςοοο X V- °Ά (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-((8)-7циклобутанкарбонил-6-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) 5 част./млн 11,19 (Ьг. 8., 1 Н), 8,49(з, 1 Н), 8,29 (4,7=8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,45 (4,7=2,3 Гц, 1 Н), 7,13 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,74 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 6,65 (в, 1 Н), 5,18 (Ьг. 8.), 5,14 (4,7=19,5 Гц), 4,59 (4,7=18,7 Гц), 4,33 -4,50 (т), 4,06 (4, 7=19,5 Гц), 3,40-3,59 (т, 1 Н), 2,92 - 3,04 (т), 2,71 2,90 (т), 2,04 - 2,36 (т), 1,86-2,02 (т), 1,67 - 1,83 (т, 1 Н), 1,18 (4,7=6,8 Гц), 1,01 - 1,11 (т), 0,89-0,98 (т) 513,2
135-ν3 Ф°ТФ гл Ν ф, /Я4 'Ν 0 Н (Ф (З-трифторметилфенил)-амид 5((8)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) 6 част./млн 10,38 (з, 1 Н), 8,52 (Ьг. 8.), 8,50 (з), 8,27 (4, 7=9,1 Гц, 1 Н), 8,12 (4,7=3,5 Гц, 1 Н), 8,10 (з, 1 Н), 7,97 (4,7=10,1 Гц, 1 Н), 7,65 (кажущийся 1, 7=8,0 Гц, 1 Н), 7,48 - 7,54 (т, 1 Н), 7,43 - 7,52 (т, 2 Н), 7,15 (44,7=8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,80 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 5,17 - 5,23 (т), 5,13 (4, 7=18,7 Гц), 4,69-4,81 (т), 4,43 - 4,65 (т), 4,05 (4, 7=19,5 Гц), 3,02- 3,14 (т), 2,78 -2,89 (т), 2,17 (Ьг. 8.), 2,12 (Ьг. 8.), 1,21 (4, 7=6,6 Гц), 1,08 (4,7=6,8 Гц) 510,1
135-\Уа ф X Ха аФ О Н сАу (5-циклопропилизоксазол-З -ил)амид 5-[(8)-6-метил-7-((8)-2метилбутирил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси]-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 11,22 (з, 1 Н), 8,52 (Ьг. 8), 8,50 (з), 8,28 (4,7=9,1 Гц, 1 Н), 8,16(4,7=3,8 Гц, 1 Н), 7,47 (4,7=2,3 Гц, 1 Н), 7,15 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,76 (4,7=3,5 Гц, 1 Н), 6,65 (з, 1 Н), 5,24 - 5,30 (т), 5,20 (4,7=19,5 Гц), 4,854,98 (т), 4,70 - 4,84 (т), 4,52 (4, 7=16,4 Гц), 4,07 (4, 7=18,7 Гц), 2,98-3,10 (т), 2,74 - 2,92 (т), 2,08-2,24 (т, 1 Н), 1,46 - 1,73 (т), 1,26 - 1,46 (т), 1,22 (4, 7=6,6 Гц), 1,01-1,13 (т), 0,91 - 0,99 (т), 0,87 (1, 7=7,3 Гц), 0,73 - 0,83 (т) 515,3
- 215 019681
135-Х” V- А (4,4-диметил-4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5а]пиридин-2-ил)-амид 5-((8)-7ацетил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) 8 част./млн 10,63 (а, 1 Н), 8,52 (Ьг. 8.), 8,49 (5),8,30 (4../=9,1 Гц, 1 Н), 8,16(4,7=3,5 Гц, 1 Н), 7,44(4,7=2,5 Гц, 1 Н), 7,11 (44,7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,71 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 6,40 (8, 1 Н), 5,16-5,23 (т), 5,12(4, 7=19,7 Гц), 4,76 (4, 7=17,4 Гц), 4,55 -4,64 (т), 4,43 -4,55 (т), 4,04 (4, 7=19,7 Гц), 3,96 ((,7=6,2 Гц, 2 Н), 3,00 - 3,14 (т), 2,75 -2,87 (т), 2,17(5), 2,12 (8), 1,96-2,06 (т, 2 Н), 1,61 - 1,72 (т, 2 Н), 1,30(5, 6 Н), 1,21 (4,7=6,8 Гц), 1,07 (4,7=6,6 Гц) 514,1
135-Υ” сссо X3 V λ Υν Ν О Η (А (4,4-диметил-5,6-дигидро-4Нпирроло[ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)амид 5-((8)-7-ацетил-6-метил- 5,6,7,8-тетрагидропир идо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-4$) 6 част./млн 10,63 (5, 1 Н), 8,52 (Ьг. 8.), 8,49 (8), 8,28 (4,7=9,1 Гц, 1 Н), 8,15 (4,7=3,5 Гц, 1 Н), 7,44 (4,7=2,5 Гц, 1 Н), 7,11 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,71 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 6,28 (а, 1 Н), 5,15 - 5,24 (т), 5,12(4,7=19,7 Гц), 4,76 (4, 7=18,9 Гц), 4,55 - 4,62 (т), 4,46 - 4,56 (т), 4,09 (1, 7=6,9 Гц, 2 Н), 3,04-3,14 (т), 2,77-2,89 (т), 2,34 (1, 7=6,8 Гц, 2 Н), 2,17(5), 2,12 (з), 1,32 (в, 6 Н), 1,21 (4,7=6,8 Гц), 1,07 (4,7=6,8 Гц) 500,1
135-Ζ3 ζχχχΧ О Н А (4,4-диметил-5,6-дигидро-4Нпирроло [ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)амид 5-((8)-7- циклопроланкарбонил-6-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 10,63 (з, 1 И), 8,51 (а, 1 Н), 8,28 (4,1=9,1 Гц, 1 Н), 8,15 (4,1=3,5 Гц, 1 Н), 7,45 (4, 1=2,5 Гц, 1 Н), 7,12 (44, 1=9,0,2,4 Гц, 1 Н), 6,71 (4, 1=3,5 Гц, 1 Н), 6,27 (з, 1 Н), 4,96 - 5,27 (т), 4,42-4,73 (т), 4,09 (кажущийся 1, 1=6,9 Гц, 2 Н), 2,99 — 3,17 (т), 2,76 - 2,95 (т), 2,28 2,39 (т), 2,07-2,21 (т), 1,24 (Ьг. 8.), 1,03-1,15 (т), 0,81 -0,91 (т), 0,70 — 0,81 (т) 526,2
135- ААа N О Н сА (1 -трет-бутил-1 Н-пиразол-З-и л)амид 5-((8)-7-ацетил-6-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4е) б част./млн 10,71 (з, 1 Н) 8,42 - 8,59 (т, 1 Н) 8,31 (4, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,21 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 7,78 (4, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,44 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,11 (44,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,70 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 6,52 (4, 1=2,53 Гц, 1 Н) 5,02 2,77 [обнаруживаются 2 набора сигналов с соотношением примерно 3/2, всего 5 Н; 5,02 - 5,27 (т) 4,76 (4,1=18,44 Гц) 4,43 - 4,64 (т) 4,05 (4, 1=19,20Гц) 3,01 - 3,13 (т,) 2,77-2,91 (т)] [2,17 (з) 2,12 (з) всего 3 Н] 1,54 (а, 9Н) [1,21 (4,1=6,57 Гц) 1,07 (4,1=6,57 Гц) всего 3 _ 488,1
- 216 019681
135-АВ Ν О Η к [5-(1 -метилциклопропил)-1Нпиразол-3-ил]-амид 5-[7-(3диэтиламинопропионил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси]-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 12,13 (Ьг. 8., 1 Н), 10,56 (Ьг. 8., 1 И), 8,48 (5, 1 Н), 8,30 (4, 1=8,8 Гц, 1 Н), 8,17 (4, 4=3,3 Гц, 1 Н), 7,42 (4, 1=2,0 Гц, 1 Н), 7,09 (4, 1=9,1 Гц, 1 Н), 6,71 (4, 1=3,5 Гц, 1 Н), 6,29 (Ьг. 3., 1 Н), 4,63 (з, 2 Н), 3,77 3,89 (т,2Н), 2,89-2,96 (т, 1 Н), 2,76-2,83 (т, 1 Н), 2,64 - 2,74 (т, 2 Н), 2,51-2,61 (т, 6 Н), 1,41 (я, 3 Н), 0,87-1,01 (т, 8 Н), 0,74 - 0,82 (т, 2 Н) 557,3
135-АС оса? V-. о¥ ьг Сложный спектр ЯМР вследствие наличия обоих поворотных изомеров и диастереоизомеров. 514,1
(5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-[(8)-7-(азетидин-2карбони л)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси]-индол-1 карбоновой кислоты
- 217 019681
135-Αϋ ¢00) X 0¼ ΝΗ2 (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-((8)-7-(1аминоциклопропанкарбонил)-6метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси]-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) β част./млн 11,20 (Ьг. 8., 1 Н) 8,50 (з, 1 Н) 8,28 (4,7=9,09 Гц, 1 Н) 8,16 (4,7=3,54 Гц, 1 Н) 7,46 (4,7=2,53 Гц, 1 Н) 7,15 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,75 (4,7=3,54 Гц, 1 Н) 6,65 (з, 1 Н) 5,18 (Ьг. 8., 2 Н) 4,26 (Ьг. 8., 1 Н) 3,06 (Ьг. 8., 1 Н) 2,80(4,7=16,93 Гц, 1 Н) 2,35 (Ьг. 8., 1 Н) 2,09-2,24 (т, 1 Н) 1,16-1,27 (т, 3 Н) 1,05- 1,14 (т, 2 Н) 0,91 - 1,03 (т, 3 Н) 0,81 -0,90 (т, 1 Н) 0,65 - 0,79 (т, 2 Н) 514,1
135-ΑΕ ¢000 X ΤΙ Λ» 'Ν '' 0 Н νη2 (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-[(8)-7-(2-амино-2метилпропионил)-6-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси]-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,49 (з, 1 Н) 8,29 (4, 7=8,84 Гц, 1 И) 8,15 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 7,45 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,13 (44,7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,74 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,65 (з, 1 Н) 4,09 -4,32 (т, 2 Н) 2,93-3,13 (т, 2 Н) 2,76 (4, 7=17,18 Гц, 2 Н) 2,64-2,69 (т, 1 Н) 2,10 2,22 (т, 1 Н) 1,36 (4, 7=4,80 Гц, 6 Н) 1,19 (4,7=6,82 Гц, 3 Н) 1,03 - 1,12 (т, 2 Н) 0,90 - 0,98 (т, 2 Н) 516,1
135- АРа Οζοο X? N 0 н οΛ.„,νη2 (4,4-диметил-5,6-дигидро-4Нпирроло[ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)амид 5-[(8)-7-(2-аминоацетил)-6метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4- 4] пиримидин-4-илокси]-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,50 (5, 1 Н), 8,28 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,14 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,44 (4,7=2,3 Гц, 1 Н), 7,11 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,71 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 6,27 (з, 1 Н), 5,06 - 5,25 (т), 4,64 -4,83 (т), 4,39-4,61 (т), 4,11 -4,15(т), 4,09 (ΐ, 7=6,8 Гц, 2 Н), 3,37-3,61 (т), 2,97 - 3,14 (т), 2,84 (Ьг. 8.), 2,79 (Ьг. 8.), 2,30 2,38 (т, 2 Н), 1,32 (з, 6 Н), 1,15 - 1,25 (т), 1,02-1,13 (т). 515,2
- 218 019681
135- АОа к Α ,ΧΝ Ν Ν о Η Α-νη (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-[(8)-7-(азетидин-3карбонил)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4- Щпиримидин-4-илокси]-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 8,53 (в), 8,46 (5) 8,33 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,14 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 7,43 (4,7=2,27 Гц, 1 Н) 7,10 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,70 (4,7=3,54 Гц, 1 Н) 6,63 (з, 1 Н) 5,17 (т) 5,15 (4,7=19,20 Гц) 4,43 (т) 4,24 - 4,31 (т) 4,10 (4, 7=19,45) 3,82 3,96 (т) 3,63-3,81 (т) 2,94 -3,06 (т) 2,72 - 2,89 (т) 2,08 2,19 (т, 1 Н) 1,18 (4,7=6,82 Гц) 1,02-1,13 (т)0,840,96 (т) 514,1
135-АН N О Н νη2 (4,4-диметил-5,6-дигидро-4Нпирроло[ 1,2-Ь]пиразол-2-ил)амид 5-[(8)-7-(2-амино-2метилпропионил)-6-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- 4] пиримидин-4-илокси]-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10,63 (5, 1 Н), 8,51 (з, 1 Н), 8,29 (4,1=8,8 Гц, 1 И), 8,15 (4, 1=3,8 Гц, 1 Н), 7,44 (4, 1=2,5 Гц, 1 Н), 7,12 (44, 1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,71 (4, 1=3,3 Гц, 1 Н), 6,27 (5, 1 Н), 5,28 (Ьг. 8., 1 Н), 4,27 (Ьг. 8., 1 Н), 4,09 (1,1=6,8 Гц, 2 Н), 2,95 -3,12 (т, 1 Н), 2,81 (4, 1=16,7 Гц, 1 Н), 2,27 -2,37 (т, 2 Н), 1,50 (Ьг. 8., 6 Н), 1,32 (з, 6 Н), 1,22 (4,1=6,6 Гц, 3 Н) 543,2
135-А1а 'Ν 0 Н оА [5-( 1 -метилциклопропил)-1Нпиразол-3-ил]-амид 5-((8)-7ацетил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 10,56 (з, 1 Н), 8,52 (Ьг. 8.), 8,50 (а), 8,30 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,17 (4,7=3,3 Гц, 1 Н), 7,44 (4,7=2,5 Гц, 1 Н), 7,11 (44,7=9,1, 2,3 Гц, 1 Н), 6,70 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 6,29 (з, 1 Н), 5,16-5,25 (т), 5,12 (4, 7=19,7 Гц), 4,76 (4, 7=18,7 Гц), 4,55 -4,63 (т), 4,48 - 4,54 (т), 4,04 (4, 7=19,5 Гц), 3,03-3,15 (т), 2,74 -2,88 (т), 2,17 (з), 2,12(5), 1,41 (з, 3 Н), 1,21 (4,7=6,6 Гц), 1,07(4,7=6,8 Гц), 0,89-0,97 (т, 2 Н), 0,74-0,80 (т, 2 Н) 486,2
135-ΑΙ а Ν О Н (5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-2-ил)-амид 5-((8)-7ацетил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-46) В част./млн 10,60 (в, 1 Н), 8,50 - 8,55 (т), 8,49 (з), 8,29 (4, 7=9,0 Гц, 1 Н), 8,16 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 7,44 (4, 7=2,4 Гц, 1 Н), 7,11 (44,7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,71 (4,7=3,7 Гц, 1 Н), 6,28 (8, 1 Н), 5,06 - 5,23 (т), 4,70 - 4,82 (т), 4,40 4,66 (т), 3,94-4,11 (т), 3,03 - 3,14 (т), 2,78 - 2,91 (т), 2,17 (з), 2,12(8), 1,21 (4,7=6,3 Гц), 1,00 - 1,10 _ 472,2
- 219 019681
135-АК а ссо> Л < Α Αν ν '-ν о Η (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-[(8)-6-метил-7-(2,2,3,3тетраметилциклопропанкарбонил )-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,46]пиримидии-4-илокси]-индол-1карбоновой кислоты Вследствие наличия поворотных изомеров относительно амидной связи спектр 'н ЯМР, снятый при 27 °С, является сложным и приведены только некоторые сигналы ЯМР. (ДМСО-66) δ част./млн 11,22 (в, 1 Н), 8,51 (я, 1 Н), 8,28 (6,7=9,1 Гц, 1 Н), 8,16(6,7=3,8 Гц, 1 Н), 7,47 (6, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,15 (66,7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,76 (6, 7=3,3 Гц, 1 Н), 6,65 (я, 1 Н), 2,11 -2,25 (т, 1 Н), 1,20 (8, 6Н), 1,13 (5, 6 Н) 555,3
135АЬ’ 000 А '' о Н о1 (5-метилизоксазол-3-ил)-амид 5((8)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,46]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-6б) δ част./млн 11,23 (з, 1 И), 8,52 (Ьг. 8.), 8,50 (з), 8,28 (6,7=8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (6, 7=3,8 Гц, 1 Н), 7,47(6,7=2,3 Гц, 1 Н), 7,15 (66,7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,76 (6,7=3,8 Гц, 1 Н), 6,71 (8, 1 Н), 5,17-5,25 (т), 5,06-5,17 (т), 4,76(6, 7=18,9 Гц), 4,42 - 4,64 (т), 4,05 (6,7=19,2 Гц), 3,02 3,16 (т), 2,73-2,89 (т), 2,44 (в, ЗН), 2,17(5), 2,12 (5), 1,21 (6,7=6,8 Гц), 1,07 (6, 7=6,8 Гц) 447,0
135-АМ 00 ώ Уа° н 0 471,0
(5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-(6-циклопропанкарбонил6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,46]пиримидин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты
- 220 019681
135-ΑΝ ίΧΟ) ί Η ° Η ο (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-(6-изобутирил-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты 473,0
135-ΑΟ у О И р о (2-фтор-З-трифторметилфенил)амид 5-(6-ацетил-6,7-дигидро5Н-пирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-йб) δ част./млн 10,27(8, 1 Н) 8,66 (4, 7=5,56 Гц, 1 Н) 8,27 (44, 7=8,84, 2,78 Гц, 1 Н) 8,10 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,92 8,05 (ш, 1 Н) 7,69 (1, 7=6,82 Гц, 1 Н) 7,46 - 7,55 (т, 1 Н) 7,16(44,7=4,80,2,27 Гц, 1 Н) 7,18 (44,7=4,80, 2,53 Гц, 1 Н) 6,82 (4,7=1,26 Гц, 1 Н) 4,97 (з, 1 Н) 4,90 (з, 1 Н) 4,63 (4, 7=3,79 Гц, 2 Н) 2,11 (4,7=6,57 Гц, 3 Н) 500,9
135-ΑΡ м Λ» Ν у ο Η о (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-(6-ацетил-6,7-дигидро5Н-пирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1-карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ частУмлн 11,13 (Ьг. 5., 1 Н) 8,59 (4, 7=5,05 Гц, 1 Н) 8,22 (4, 7=2,02 Гц, 1 Н) 8,10 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 7,42 (Ьг. 8., 1 Н) 7,10 (14,7=4,29,2,78 Гц, 1 Н) 6,69 (Ьг. 8., 1 Н) 6,58 (з, 1 Н) 4,90 (з, 1 Н) 4,83 (а, 1 Н) 4,56 (Ьг. 8., 2 Н) 2,04 (4, 7=5,81 Гц, 3 Н) 2,01 - 2,14 (т, 1 Н) 1,02 (44, 7=8,34, 2,27 Гц, 2 Н) 0,87 (44,7=4,55,2,27 Гц, 2 Н) 445,9
- 221 019681
135-АО 05 0 ° н о (5-изопропилизоксазол-З-ил)амид 5-(6-ацетил-6,7-дигидро5Н-пирроло[3,4-6]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-6б) 3 част./млн 11,26 (Ьг. 8., 1 И) 8,66 (а, 7=5,05 Гц, 1 Н) 8,31 (66, 7=9,09, 2,53 Гц, 1 Н) 8,18 (6, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,50 (6, 7=2,78 Гц, 1 Н) 7,15 - 7,23 (т, 1 Н) 6,77 (6, 7=2,53 Гц, 1 Н) 6,69 (5, 1 Н) 4,97 (а, 1 Н) 4,90 (а, 1 Н) 4,64 (а, 2 Н) 3,10 (6,7=7,33 Гц, 1 Н) 2,11 (6,7=6,32 Гц, 3 Н) 1,29 (6, 7=7,07 Гц, 6 Н) 447,9
135-АК ίΤ0 ί и / 0Н° (5-изопропилизоксазол-З-ил)амид 5-(6-изобутирил-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4- 6] пиримидин-4-и локси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-бв) & част./млн 11,28 (а, 1 Н) 8,66(6, 7=7,07 Гц, 1 И) 8,31-8,33 (т, 1Н) 8,18 (6,7=4,04 Гц, 1 Н) 7,50 (1,7=2,27 Гц, 1 Н) 7,16-7,20 (т, 1 И) 6,79(6, 7=1,77 Гц, 1 Н) 6,70(8, 1 Н) 5,03 (а, 1 Н) 4,95 (6,7=1,26 Гц, 1 Н) 4,65 (8, 2 Н) 3,08 3,15 (т, 1 Н) 2,79-2,85 (т, 1 Н) 1,29 (6, 7=6,82 Гц, 6Н) 1,09 (6,7=5,31 Гц, 2 Н) 1,08 (6,7=5,56 Гц, 4Н) 475,9
135-А5 0 <Ей о [5-( 1 -метилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6ацетил-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-6]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМС.О-бД δ част./млн 11,25 (Ьг. 8., 1 Н) 8,66(6, 7=4,80 Гц, 1 Н) 8,24-8,42 (т, 1 Н) 8,17 (6,7=3,54 Гц, 1 Н) 7,49 (6,7=3,28 Гц, 1 Н) 7,17 (6, 7=6,06 Гц, 1 Н) 6,77 (Ьг. 8., 1 Н) 6,67 (а, 1 Н) 4,97 (а, 1 Н) 4,90 (Ьг. 8., 1 Н) 4,64 (Ьг. 8., 2 Н) 2,10 2,11 (т, ЗН) 1,46 (а, 3 Н) 1,15 (6, 7=2,27 Гц, 2 Н) 0,93 (6, 7=2,53 Гц, 2 Н) 459,9
- 222 019681
135-АТ дау Уа °^й 0 [5-(1 -метилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6циклопропанкарбонил-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 11,25 (а, 1 Н) 8,66 (4, 7=8,34 Гц, 1 Н) 8,28-8,31 (ш, 1 Н) 8,18 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 7,50 (4,7=2,27 Гц, 1 Н) 7,17 - 7,18 (ш, 1 Н) 6,78 (4, 7=3,28 Гц, 1 Н) 6,67 (8, 1 Н) 5,15 (з, 1 Н) 5,07 (з, 1 Н) 4,67 (Ьг. 8., 2 Н) 1,92 1,99 (т, 1Н) 1,46(5, 3 Н) 1,16(4,7=2,53 Гц, 2Н) 1,16 (4,7=10,86 Гц, 1 Н) 0,94 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 0,89 - 0,99 (т, 1 Н) 0,83 (4, 7=3,03 Гц, 1 Н) 0,83 (4,7=8,84 Гц, 2 Н) 485,9
135-ли а / УЧ ° в о [5-( 1 -метил циклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6изобутири л-6,7-ди гидро-5 Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-пндол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 11,25 (з, 1 Н) 8,66 (4, 7=7,07 Гц, 1 Н) 8,30-8,31 (т, 1 Н)8,18 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,41 - 7,59 (т, 1 Н) 7,10- 7,29 (т, 1 Н) 6,79 (4, 7=2,02 Гц, 1 Н) 6,67 (з, 1 Н) 5,03 (з, 1 Н) 4,96 (5, 1 Н) 4,65 (з, 2 Н) 2,84 (44, 7=16,17, 6,82 Гц, 1 Н) 1,46 (з, 3 Н) 1,15 - 1,17 (т, 2 Н) 1,07 - 1,10 (т, 6Н) 0,93 0,95 (т, 2 Н) 487,9
135-АУ ί и л» У- ° н о (5-трет-бутилизоксазол-З-ил)амид 5-(6-ацетил-6,7-дигидро5Н-пирроло [3,4-4] пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 11,19 (Ьг. 8., 1 Н) 8,59(4, 7=5,05 Гц, 1 Н) 8,23 - 8,25 (т, 1 Н) 8,11 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 7,43 (Ьг. 8., 1 Н) 7,43 (4, 7=5,56 Гц, 1 Н) 7,08 7,18 (т, 1 Н) 6,70 (Ьг. 8., 1 Н) 6,71 (4,7=1,52 Гц, 1 Н) 6,61 (5, 2 Н) 4,90 (5, 2 Н) 4,83 (з, 2 Н) 4,57 (з, 3 Н) 2,04 (4,7=6,32 Гц, 5 Н) 1,28 (з, 9Н) 461,9
- 223 019681
135- Α\ν ¢000 № Ρρ ολ~“ ο [5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6циклопропанкарбонил-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4- 0] пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-сЦ) δ част./млн 11,45 (з, 1 Н) 8,66(0, 7=8,34 Гц, 1 Н) 8,31 (00, 7=9,09, 3,03 Гц, 1 Н) 8,18 (0,7=3,79 Гц, 1 Н) 7,51 (0,7=2,53 Гц, 1 Н) 7,19 (00, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,04 (5, 1 Н) 6,79 (ΐ, 7=3,28 Гц, 1 Н) 5,15 (з, 1 Н) 5,07 (5, 1 Н) 4,66 (0,7=3,28 Гц, 2 Н) 1,80 -2,10 (т, 1 Н) 1,44-1,70 (т, 4 Н) 0,71 -0,95 (т, 4 Н) 539,9
135-ΑΧ СА» 0 Н 0 н о [5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6изобутирил-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-0]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-Ο^) δ част./млн 11,46 (8, 1 Н) 8,66 (0, 7=6,82 Гц, 1 Н) 8,31 (00, 7=8,97, 1,89 Гц, 1 Н) 8,18 (0, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,50 (1, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,19 (01, 7=9,09, 2,27 Гц, 1 Н) 7,05 (з, 1 Н) 6,79 (00,7=3,28, 1,77 Гц, 1 Н) 5,03 (з, 1 Н) 4,95 (з, 1 Н) 4,65 (0, 7=6,32 Гц, 2 Н) 2,75 - 2,92 (т, 1 Н) 1,46 1,68 (т, 4 Н) 1,01 - 1,22 (т, 6 Н) 541,9
135-ΑΥ О/ЧО р Α Λ Ν У 0 н о (5-метилизоксазол-3-ил)-амид 5(6-ацетил-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-0]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-0б) δ част./млн 11,24 (з, 1 Н) 8,66 (0, 7=5,05 Гц, 1 Н) 8,30 (0, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,31 (0, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,18 (0, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,50 (0, 7=5,81 Гц, 1 Н) 7,16-7,20 (т, 1 Н) 6,78 (0, 7=5,56 Гц, 1 Н)6,71 (0,7=1,26 Гц, 1 Н) 4,97 (з, 1 Н) 4,90 (з, 1 Н) 4,64 (0,7=1,52 Гц, 2 Н) 2,11 (0, 7=6,57 Гц, 3 Н) 419,1
- 224 019681
135-Аза Ν 0 Η сЛ (5-изопропилизоксазол-З-ил)амид 5-((8)-7-ацетил-6-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-4метилиндол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) част./млн 11,28 (з, 1 Н) 8,49 (Ьг. 8.) 8,46 (Ьг. 8.) 8,13 - 8,17 (т) 8,12 (Ьг.8.) 7,10 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 6,88 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 6,70 (з, 1 Н) 5,20 (Ьг. 8.) 5,16 (Ьг. 8.) 5,11 (Ьг. 8.) 4,80 (Ьг. 8.) 4,75 (Ьг. 8 ) 4,57 -4,63 (т) 4,55 (Ьг. 8.) 4,50 (Ьг. 8.) 4,05 (4,7=19,45 Гц, 1 Н) 3,05-3,18 (т) 2,82-2,91 (т)2,21 (з, 3 Н) 2,18 (з, 2 Н) 2,13 (з, 1 Н) 1,29 (4,7=7,07 Гц, 6 Н) 1,21 (4,7=6,82 Гц, 2Н) 1,08 (4, 7=6,82 Гц, 1 Н) 489,2
135- ВАЬ N О Н сА [5-( 1 -метилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-((8)-7ацетил-6-мети л-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,44]пиримидин-4-илокси)-4мети линдол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-46) част./млн 11,25 (з, 1 Н) 8,49 (Ьг. 8.) 8,46 (Ьг. 8.) 8,13 - 8,16 (т) 8,12 (з, 1 Н) 7,10 (4,7=9,09 Гц, 1 Н) 6,87 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,68 (з, 1 Н) 5,17-5,24 (т) 5,16 (Ьг. 8.) 5,11 (Ьг. 8.) 4,80 (Ьг. 8.) 4,75 (Ьг. 8.) 4,56 - 4,64 (т) 4,54 (Ьг. 8.) 4,50 (Ьг. 3.) 4,08 (Ьг. 8.) 4,03 (Ьг. 8.) 3,13 - 3,18 (т) 3,07 - 3,13 (111) 2,85 -2,91 (т)2,84 (Ьг. 8.)2,21 (з, 3 Н) 2,18 ($, 2 Н) 2,13 (5, 1 Н) 1,21 (4,7=6,82 Гц, 2 Н) 1,13 - 1,18 (т, 2 Н) 1,08 (4, 7=6,82 Гц, 1 Н) 0,91 -0,97 (т, 2 Н) 501,2
- 225 019681
135-ВВ α°χ ί ρ· ο [5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6ацетнл-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4^) част./млн 11,45 (в, 1 Н) 8,66 (4, 7=5,05 Гц, 1 Н) 8,31 (44,7=8,97, 2,15 Гц, 1 Н) 8,17 (4,7=3,79 Гц, 1 Н)7,51 (1,7=2,91 Гц, 1 Н) 7,19(444,7=8,97, 4,55,2,40 Гц, 1 Н) 7,04 (з, 1 Н) 6,79 (44,7=4,04, 1,52 Гц, 1 Н) 4,97 (5, 1 Н) 4,90 (а, 1 Н) 4,64 (в, 2 Н) 2,11 (4,7=6,57 Гц, 3 Н) 1,54 - 1,60 (т, 4 Н) 513,1
135- ВС8 ¢000 А 0 λ Αν 0 Η οΑ [5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-((8)-7ацетил-б-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-4метилиндол-1 -карб оновой кислоты (ДМСО-4б) част./млн 11,42 (б, 1 Н) 8,48 (Ьг. 8.) 8,46 (Ьг. 8.) 8,13 - 8,16 (ш) 8,12 (Ьг. 8.)7,10(4,7=8,84 Гц, 1 Н) 7,04 (з, 1 Н) 6,88 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 5,17 - 5,23 (ш) 5,16 (Ьг. 8.) 5,11 (Ьт. 8.) 4,80 (Ьг. 8.) 4,75 (Ьг. 8.) 4,57-4,64 (т) 4,54 (Ьг. 8.) 4,50 (Ьг. 8.)4,07 (Ьг. 8.) 4,02 (Ьг. 8.) 3,15 (Ьг. 8.) 3,12 (т) 2,82-2,91 (т) 2,21 (з, 1 Н)2,17 (в, 1 Н) 2,12(з, 1 Н) 1,52- 1,59 (т, 2 Н) 1,21 (4,7=7,07 Гц, 1 Н) 1,08 (4,7=7,33 Гц, 1 Н) 555,1
135-Βϋ ί X ° -Ν 0 [5-(1 -метилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6ацетил-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-4-метилиндол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) част./млн 11,23 (Ьг. 8., 1 Н) 8,62 (4, 7=6,06 Гц, 1 Н) 8,03 - 8,25 (т, 2 Н) 7,12 (44,7=8,97, 6,19 Гц, 1 Н) 6,88 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,67 (в, 1 Н) 4,82 - 5,09 (т, 2 Н) 4,64 (в, 2 Н) 2,26 (4,7=4,04 Гц, 3 Н) 2,11 (4, 7=8,59 Гц, ЗН) 1,46 (в, 3 Н) 1,08- 1,24 (т, 2 Н) 0,87 1,01 (т, 2 Н) 473,2
- 226 019681
135- ВЕа окАч А к λ Λ Ν 0 Η сА' (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-((8)-7-ацетил-6-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-4метилиндол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-бе) част./млн 11,24 (в, 1 Н) 8,48 (Ьг. 8.) 8,46 (Ьг. 8.) 8,12 - 8,17 (т) 8,11 (з, 1 Н) 7,09 (4,7=8,84 Гц, 1 Н) 6,87(4,7=3,79 Гц, 1 Н) 6,66 (з, 1 И) 5,16-5,24 (т) 5,15 (Ьг. 8.) 5,11 (Ьг. 8.) 4,80 (Ьг. 8.) 4,75 (Ьг. 8.) 4,58(4, 1 Н) 4,54 (Ьг. 8.) 4,50 (Ьг. 8.) 3,99 - 4,10 (т) 3,16 (Ьг. 8.)3,12 (Ьг. 8.) 2,19-2,24 (т, ЗН) 2,152,19 (т, 2 Н) 2,12 (Ьг. 8.) 1,18 - 1,25 (т, 2 Н) 1,05 1,11 (т, 3 Н) 0,92-0,97 (т, 2 Н) 487,2
135-ВЕ рто У о [5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6ацетил-6,7-дигидро-5Нпирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-4-метилиндол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4й) част./млн 11,44 (з, 1 Н) 8,62 (4, 7=6,06 Гц, 1 Н) 8,04 - 8,26 (т, 2 Н) 7,12 (44,7=8,84, 5,81 Гц, 1 Н) 7,04 (з, 1 Н) 6,90 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 4,84 - 5,07 (т, 2 Н) 4,64 (з, 2 Н) 2,26 (4,7=3,79 Гц, 3 Н) 2,11 (4, 7=8,59 Гц, 3 Н) 1,44- 1,63 (т, 4 Н) 527,2
135-ВО Όο У л» О (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-(6-ацетил-6,7-дигидро5Н-пирроло[3,4-4]пиримидин-4илокси)-4-мети линдол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) част./млн 11,22 (з, 1 Н) 8,62 (4, 7=6,06 Гц, 1 Н) 8,02 - 8,25 (т, 2 Н) 7,11 (44,7=8,72, 5,94 Гц, 1 Н) 6,88(4,7=3,79 Гц, 1 Н) 6,65 (з, 1 Н) 4,84 - 5,08 (т, 2 Н) 4,64 (з, 2 Н) 2,26 (4, 7=3,79 Гц, 3 Н) 2,15-2,20 (т, 1 Н) 2,11 (4,7=8,59 Гц, 3 Н) 1,06-1,12 (т, 2 Н) 0,92 - 0,97 (т, 2 Н) 459,2
135- ВНа Оксо· кд -А- А (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-((8)-6-метил-7нропионил-5,6,7,8- тетрагидропиридо [3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-4е) б част./млн 11,22 (з, 1 Н), 8,50 (Ьг. 8., 1 Н), 8,28 (4,7=9,6 Гц, 1 Н), 8,15(4,7=3,8 Гц, 1 Н), 7,46 (4, 7=2,5 Гц, 1 Н), 7,14(44, 7=9,0, 2,5 Гц, 1 Н), 6,75 (4, 7=4,4 Гц, 1 Н), 6,65 (з, 1 Н), 5,07 - 5,30 (т, ОН), 4,78 (4, 7=22,1 Гц, 0 Н), 4,64 (Ьг. 8., ОН), 4,49 (4,7=18,9 Гц, 0 Н), 4,06 (4,7=18,6 Гц, 0 Н), 2,99-3,14 (т, ОН), 2,78 -2,89 (т, ОН), 2,102,25 (т, 1 Н), 1,16-1,26 (т, 0 Н), 0,99 - 1,12 (т, 0 Н), 0,90 - 0,98 (т, 0 Н) 487,1
135-ВГ ¢¢¢0 ТА О Н °Т (5-циклопропилизоксазол-З -ил)амид 5-((8)“7-бутирил-6-метил5„6,7,8-тетрагидропиридо[ЗЛд]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) & част./млн 11,13 (Ьг. 8., 1 Н), 8,50 (Ьг. 8., 1 Н), 8,30(4,7=9,0 Гц, 1 Н), 8,15 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 7,45(4,7=2,4 Гц, 1 Н), 7,13 (44,7=8,9, 2,3 Гц, 1 Н), 6,73 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 6,65 (з, 1 Н), 5,19-5,25 (т), 5.11- 5,18 (т), 4,79 (4, 7=18,6 Гц), 4,59-4,70 (т), 4,44 -4,53 (т), 4,01 -4,09 (т), 3,00 - 3,12 (т), 2,78 2,88 (т), 2,36 - 2,48 (т), 2.12- 2,21 (т, 1 Н), 1,471,64 (т, 2 Н), 1,20 (4,7=5,6 Гц, 2Н), 1,03- 1,11 (т), 0,90 - 0,97 (т) 501,1
- 227 019681
135-В1а ίί Υίπο 'Ν ο Η <Α (1 -этил-5 -трифторметил-1Ηпиразол-3-ил)-амид 5-((8)-7ацетил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,40]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-йб) 8 част./млн 11,08 (5, 1 Н) 8,48 - 8,55 (т, 1 Н) 8,30 (й, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,18 (0,7=3,79 Гц, 1 Н) 7,46 (й,7=2,27 Гц, 1 Н) 7,13 (0, 7=9,09 Гц, 1 Н) 7,06 (з, 1 Н) 6,75 (0,7=3,79 Гц, 1 Н) 5,10-5,12 (т) 4,74 (Ьг. з.) 4,52-4,54 (т) 4,24 (0, 7=7,07 Гц) 4,01 -4,10(т) 3.10 (Ьг. 3.)2,85 (Ьг. з.) 2,11 - 2,18 (т) 1,42 (1,7=7,33 Гц) 1,20 - 1,22 (т) 1,08 - 1.10 (т) 528,1
135- вка «те V' сА (1-трет-бутил-5-метил-1Нпиразол-3-ил)-амид 5-((8)-7ацетил-6-метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 0]пиримидин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-Об) δ част./млн 10,54 (з, 1 Н) 8,49 - 8,53 (т, 1 Н) 8,29 (0,7=9,09 Гц, 1 Н) 8,18 (0,7=3,54 Гц, 1 Н) 7,43 (0,7=2,53 Гц, 1 Н) 7,10 (00, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,69 (0, 7=3,03 Гц, 1 Н) 6,37 (з, 1 Н) 5,15-5,35 (т, 1 Н) 4,05-4,58 (т, 2 Н) 3,05-3,20 (т, 1Н) 2,79 -2,86 (т, 1 Н) 2,45 (з, ЗН) 2,12-2,17 (т, 3 ну 1,59 (3, 9 Н) 1,07-1,23 (т, 3 Н) 502,1
135- В1? ЧАД чы - о н сА (1 -метил-5 -трифторметил-1Нпиразол-3-ил)-амид 5-((8)-7ац етил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,40]пиримидин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-йб) 8 част./млн 11,04 (з, 1 Н) 8,46-8,56 (т, 1 Н) 8,30 (0,1=8,84 Гц, 1 Н) 8,17 (0, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,46 (0, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,14(00,1=9,09, 2,53 Гц, 1 Н) 7,07 (з, 1 Н) 6,75 (0, 1=3,79 Гц, 1 Н) 5,13 (т) 4,76 (т) 4,47 - 4,62 (т,) 4,06 (з) 3,99-4,04 (т) 3,95 (з, 3 Н) 3,11 (Ьг. 8.) 3,05 3,09 (т)2,85 (Ьг. 8.)2,17 (Ьг. 8,)2,12(Ьг. 8.) 1,231,28 (т) 1,17 - 1,23 (т) 1,10 (5) 514,2
- 228 019681
135- 1 V (ДМСО-66) δ част./млн 513,2
вма 07а А Χλ X N 0 Н 1 11,21 (8, 1 Н) 8,47 (5, 1 Н) 8,07 - 8,19 (т, 2 Н) 7,10 (6, 1=9,09 Гц, 1 Н) 6,87 (6, 1=3,03 Гц, 1 Н) 6,65 (а, 1 Н) 4,98 - 5,28 (т) 4,49 - 4,73
0 V (т) 4,02 - 4,19 (т) 3,12 (Ьг. з.) 2,90 (Ьг. з.) 2,22 (8, 3 Н)
(5-циклопропилизоксазол-З-ил)- 2,14 - 2,20 (т, 1 Н) 1,23 (Ьг.
амид 5-((8)-7- 5.) 1,05 - 1,13 (т) 0,91 -
циклопропапкарбонил-6-метил- 0,98 (т) 0,82 - 0,89 (т) 0,73
5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,46]пиримид ин-4-илокси)-4-метилиндол-1 карбоновой кислоты - 0,82 (т)
135- 1 V (ДМСО-66) 6 11,21 (8, 1 Н) 517,1
в№ СОш Λ А-· о0 Ν о^'о 8,46 (а, 1 Н) 8,01 - 8,20 (т, 2 Н) 7,09 (6,1=8,84 Гц, 1 Н) 6,86 (6,1=3,79 Гц, 1 Н) 6,65(5, 1 Н) 4,67 -4,88 (т) 4,22 -4,34 (т) 4,13 (ςά, 1=7,07, 1,26 Гц, 2 Н) 2,95 -
к. 3,07 (т) 2,78 - 2,92 (т) 2,21
этиловый эфир (8)-4-(1-(5циклопропилизоксазол-3илкарбамоил)-4-мети л-1 Н-индол5-илокси]-6-метил-5,8-дигидро6НругЫо[3,4-(1]пиримидин-7карбоновой кислоты (я, ЗН) 1,24(1,1=7,07 Гц, 3 Н) 1,15 (6,1=7,07 Гц, 3 Н) 1,05 - 1,11 (т, 2 Н) 0,920,97 (т, 2 Н).
135- 1 ν (ДМСО-ф,) 6011,21 (5, 1 Н) 501,2
воа лта Д X X. Λ-0 'Ν О Н 1 8,46 (Ьг. 8„ 1 Н) 8,03 - 8,21 (т, 2 Н) 7,09 (6, 1=8,84 Гц, 1 Н) 6,86 (6, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,65 (8, 1 Н) 5,08 - 5,27 (т, 1 Н) 4,80 (Ьг. 5.) 4,62
°п (Ьг. к.) 4,42 - 4,53 (т) 3,99 4,14 (т) 3,05 - 3,18 (т) 2,88
(5-циклопропилизоксазол-З-ил)- (Ьг. з.) 2,21 (з, 3 Н) 2,14 -
амид 4-метил-5-((8)-6-метил-7- 2,19 (т) 1,21 (Ьг. з.) 1,01 -
пропионил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,46]пиримид ин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты 1,12 (т) 0,91 - 0,97 (т, 2 Н)
- 229 019681
135-ВРа 0хТ 0 N О И сА (ДМСО-б6) «□ 11,03 (5, 1 Н) 8,43 - 8,51 (ш, 1 Н) 8,08 8,19 (т, 2 Н) 7,03 - 7,12 (т, 2 Н) 6,85 (6,1=3,79 Гц, 1 Н)5,13(т) 4,71 - 4,82 (т) 4,59 (Ьг. з.) 4,46 - 4,56 (т) 4,00 - 4,11 (т) 3,95 (з, 3 Н) 528,2
(1-метил-5-трифторметил-1Н- 3,07 - 3,18 (т) 2,81 - 2,92
пиразол-3-ил)-амид 5-((8)-7- (т)2,21 (з, 3 Н) 2,17 (з,2
ацетил-6-метил-5,6,7,8- Н)2,12 (5, 1 Н) 1,21 (6,
тетрагидропиридо[3,4- 1=6,57 Гц, 2 Н) 1,08 (6,
6]пиримидин-4-илокси)-4метилиндол-1 -карбоновой 1=6,57 Гц, 1 Н)
КИСЛОТЫ
135- (ДМСО-бб)бО 11,07 (8, 1 Н) 542,21
В<2а СОТ А < А, Ν '' О н 8,42 - 8,51 (т, 1 Н) 8,10 - 8,18 (т, 2 Н) 7,04 - 7,11 (т, 2 Н) 6,85 (б, 1=3,54 Гц, 1 Н) 5,13 (т) 4,75 (Ьг. з.) 4,54 (Ьг. з) 4,24 (ц, 1=7,07 Гц, 2 Н) 4,05 (т) 2,81 - 2,92 (т)
о
(1 -этил-5-трифторметил-1 Н- 2,21 (з, 3 Н) 2,17 (з) 2,12 (з)
пиразол-3-ил)-амид 5-((8)-7- 1,42 (1,1=7,20 Гц, 3 Н) 1,22
ацетил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-илокси)-4метилиндол-1 -карбоновой (т) 1,08 (т)
КИСЛОТЫ
а 1Н ЯМР спектры сняты при 27°С в растворе в ДМСО-б6. При этой же температуре идентифицированные соединения существуют в виде смеси поворотных изомеров амида (предположительно вследствие заторможенного вращения вокруг связи азот-карбонил). Это не позволяет провести однозначное отнесение сигнала ЯМР каждого протона. Для сигналов, которые относятся к обоим поворотным изомерам, указаны отнесения химических сдвигов, констант спин-спинового взаимодействия и количество протонов. Для других пиков, соответствующих отдельным поворотным изомерам, указаны химические сдвиги и константы спин-спинового взаимодействия.
ь 1Н ЯМР спектры сняты при температуре, указанной в таблице для образцов в растворе в ДМСО-б6. При указанной температуре скорость вращения вокруг амидной связи является достаточно высокой, поэтому сигналы 1Н ЯМР отдельных поворотных изомеров сливаются в один сигнал, что позволяет отнести каждый сигнал протонного спектра ЯМР.
Пример 136.
136-А. (5-Циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-((3)-7-этил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 37.
МС (ИЭР) т/ζ 459,2 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,21 (8, 1Н), 8,42 (8, 1Н), 8,27 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,15 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,13 (бб, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,75 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 3,593,75 (т, 2Н), 3,05-3,17 (т, 1Н), 2,93 (бб, 1=16,7, 5,3 Гц, 1Н), 2,67-2,77 (т, 1Н), 2,53-2,64 (т, 2Н), 2,11-2,23 (т, 1Н), 1,04-1,12 (т, 8Н), 0,91-0,98 (т, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
- 230 019681
Структура/химическое название ‘Н ЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
136-В ода Xν- о+г [5-(1- трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-((8)-7этил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-Нб) δ част./млн 11,45 (Ьг. 8., 1 Н), 8,42 (з, 1 Н), 8,29 <Н, 1=9,0 Гц, 1 Н), 8,15 (4, 1=3,8 Гц, 1 Н), 7,45 (4,1=2,3 Гц, 1 Н), 7,14 (44,1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,05 (в, 1 Н), 6,76 (4, 1=3,7 Гц, 1 Н), 3,66 (з, 2 Н), 3,06 - 3,16 (т, 1 Н), 2,93 (44, 1=17,0, 4,7 Гц, 1 Н), 2,65 - 2,77 (т, 1 Н), 2,53 -2,63 (т, 2Н), 1,52- 1,59 (т, 5 Н), 1,03- 1,12 (т, 5 Н) 527,2
136-С ода X Ν о Н 0 [5-( 1 -метилциклопропил)-1Нпиразол-3-ил]-амид 5-((8)-7этил-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 12,12 (5, 1 Н), 10,55 (з, 1 Н), 8,42 (з, 1 Н), 8,29 (4, 1=8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (4, 1=3,8 Гц, 1 Н), 7,42 (4, 1=2,3 Гц, 1 Н), 7,09 (44,1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,70 (4, 1=3,8 Гц, 1 Н), 6,30 (4,1=2,3 Гц, 1 Н), 3,66 (5, 2 Н), 3,03- 3,19 (т, 1 Н), 2,86 - 2,98 (т, 1 Н), 2,65 2,78 (т, 1 Н), 2,52 -2,65 (т, 2 Н), 1,41 (8, 3 Н), 1,02- 1,13 (т, 6 Н), 0,89 - 0,96 (т, 2 Н), 0,74 -0,81 (т,2 Н) 472,2 I
136-ϋ ХдаХ 'Ν О Н 0 (5-трет-бутилизоксазол-З-ил)- амид 5-((8)-7-этил-6-метил- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-йлокси)-индол-1карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 11,26 (Ьг. 8., 1 Н), 8,42 (з, 1 Н), 8,35 (4,1=8,8 Гц, 1 Н), 8,13 (4, 1=3,8 Гц, 1 Н), 7,41 (4,1=2,3 Гц, 1 Н), 7,08 (44,1=9,0,2,1 Гц, 1 Н), 6,67-6,71 (т, 1 Н), 6,66 (з, 1 Н), 3,56 (з, 2 Н), 2,81 - 2,87 (т, 2 Н), 2,72 - 2,79 (т, 2Н), 2,58(ч, 1=7.1 Гц, 2 И), 1,33 (з, 9 Н), 1,12 (1, 1=7,2 Гц, ЗН). 461,2
136-Е ода X 1 (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-((8)-7-изопропил-6метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 11,21 (Ьг. 8., 1 Н) 8,41 (з, 1 Н) 8,27 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 8,15 (4, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,44 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,13 (44, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,75 (4,1=3,28 Гц, 1 Н) 6,65 (з, 1 Н) 3,60-3,81 (т, 2 Н) 3,07 - 3,25 (т,2Н) 2,91 (44, 1=17,94, 2,53 Гц, 1 Н) 2,09 -2,24 (т, 1 Н) 1,11 - 1,18 (т, 6Н) 1,05- 1,11 (т, 3 Н) 1,02 (4,1=6,06 Гц, 3 Н) 0,90 - 0,97 (т, 2 Н) 473,1
- 231 019681
136-Е Ν О Н к (ДМСО-с1б) δ част./млн 10,62 (з, 1 Н), 8,42 (а, 1 Н), 8,29 (4, 1=9,1 Гц, 1 Н), 8,15 (4,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,42 (4,1=2,3 Гц, 1 Н), 7,09 (44,1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,70 (4, 1=3,5 Гц, 1 Н), 6,40 (а, 1 Н), 3,96 (1, 1=6,2 Гц, 2 Н), 500,1
(4,4-диметил-4,5,6,7- 3,57-3,71 (т, 2 Н), 3,05-3,17
тетрагидропиразоло[1,5- (т, 1 Н), 2,92 (44,1=17,1, 4,7
а]пиридин-2-ил)-амид 5-((8)-7- Гц, 1 Н), 2,65 - 2,78 (т, 1 Н),
этил-6-метил-5,6,7,8- 2,51 - 2,65 (т, 2 Н), 1,92 - 2,09
тетрагидропиридо[3,4- (т, 1 Н), 1,57- 1,74 (т, 1 Н),
4]пиримидин-4-илокси)-индол-1 - 1,30 (5, 6 Н), 1,10(4,3 Н), 1,08
карбоновой кислоты (1, 3 Н)
136-0 X з 'Ν 0 Н 1 (ДМСО-4е) δ част./млн 11,25 (Ьг. 8., 1 Н), 8,42 (а, 1 Н), 8,30 (4, 1=9,1 Гц, 1 Н), 8,16 (4, 1=3,8 Гц, 1 Н), 7,44 (4,1=2,0 Гц, 1 И), 7,13 (44, 1=8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,74 (4,1=3,5 Гц, 1 447,2
(5-трет-бутилизоксазол-З-ил)амид 5-(7-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты Н), 6,68 (а, 1 Н), 3,51 (8, 2Н), 2,84 ((, 1=5,4 Гц, 2 И), 2,71 (1, 1=5,7 Гц, 2 Н), 2,41 (5, 3 Н), 1,34 (8, 9 Н)
136-Н ссоэ Λ (ДМСО-4$) 6 част./млн 11,21 (8, 1 Н) 8,42 (в, 1 Н) 8,28 (4, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,15 (4,1=3,79 473,1
Гц, 1 Н) 7,44 (4,1=2,53 Гц, 1 Н) 7,12 (44,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 6,74 (4,1=3,54 Гц, 1 Н) 6,65 (з, 1 Н) 3,66 (4,1=5,05 Гц, 2 Н)
(5-циклопропилизоксазол-З-ил)- 3,06-3,17 (т, 1 Н) 2,92 (44,
амид 5-((8)-6-метил-7-пропил- 1=17,05, 4,67 Гц, 1 Н) 2,53 -
5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4- 2,62 (т, 2 Н) 2,11 -2,23 (т, 1
4]пиримидин-4-илокси)-индол-1 - Н) 1,43 - 1,61 (т, 2 Н) 1,01 -
карбоновой кислоты 1,13 (т, 5 Н) 0,82 -0,98 (т, 6 Н) (4, 1=6,06 Гц, 3 И) 0,90 0,97 (т, 2 Н)
- 232 019681
136-1 N О Н к (4,4-диметил-5,6-дигидро-4Нпирроло[1,2-Ъ]пиразол-2-ил)амид 5-((8)-7-этил-6-метил- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4с1]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10,62 (5, 1 Н), 8,42 (з, 1 Н), 8,27 (4, 1=9,1 Гц, 1 Н), 8,14(4,1=3,8 Гц, 1 Н), 7,42 (4, 3=2,3 Гц, 1 Н), 7,10(44, 1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,70 (4,1=3,5 Гц, 1 Н), 6,27 (з, 1 Н), 4,09 (1,1=6,9 Гц, 1 Н), 3,66 (Ьг. 8., 2 Н), 3,06-3,17 (т, 1 Н), 2,92 (44,1=17,2, 4,8 Гц, 1 Н), 2,65-2,77 (т, 1 Н), 2,52 - 2,64 (т, 2 Н), 2,29 - 2,38 (т, 3 Н), 1,32 (з, 6 Н), 1,09 (перекрывающийся 4, 3=6,8 Гц, 3 Н), 1,06 (перекрывающийся ί, 1=6,8 Гц, 3 Н). 486,1
136-1 χω V..... „А 1 (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-((8)-6,7-диметил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4- 4]пиримидин-4-и локси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 11,24 (з, 1 Н), 8,42 (з, 1 Н), 8,27 (4, 1=9,0 Гц, 1 Н), 8,15 (4, 3=3,7 Гц, 1 Н), 7,45 (4, 3=2,3 Гц, 1 Н), 7,13 (44, 1=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75(4,1=3,8 Гц, 1 Н), 6,66 (з, 1 Н), 3,75 (4, 1=17,6 Гц, 1 Н), 3,48 (4,1=17,6 Гц, 1 Н), 2,91 (44, 3=16,9, 4,0 Гц, 1 Н), 2,72 (4д, 3=12,5, 6,4 Гц, 1 Н), 2,55 (4,1=8,0 Гц, 1 Н), 2,36 (з, 3 Н), 2,11 -2,24 (т, 1 Н), 1,16 (4, 3=6,3 Гц, 3 Н), 1,03- 1,12 (т, 2 Н), 0,91 -0,99 (т, 2 Н) 445,1
136-К N О н ч [5-(1- трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-((8)-7циклопропилметил-6-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4- <1]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 11,43 (з, 1 Н) 8,42 (з, 1 Н) 8,28 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,15 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,45 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,14 (44,7=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 7,04 (з, 1 Н) 6,77 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 3,73 - 3,84 (т, 2 Н) 3,17-3,23 (т, 1 Н) 2,94(44, 7=17,43, 5,31 Гц, 1 Н) 2,542,63 (т, 1 Н) 2,43 -2,47 (т, 2 Н) 1,54- 1,59 (т, 4 Н) 1,07 (4, 7=6,57 Гц, 3 Н) 0,86 - 0,93 (т, 1 Н) 0,51 (4,7=8,34 Гц, 2 Н) 0,13 - 0,17 (т, 2 Н) 553,2
13б-Ь До г-каУ Άή Ε Ρ ТА у» N О Н к (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-(7-этил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,44]пиримидин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-4$) δ част./млн 11,21 (з, 1 И), 8,42 (з, 1 Н), 8,27 (4, 7=8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (4,7=3,8 Гц, 1 Н), 7,44 (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,13 (44, 7=9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (4, 7=3,8 Гц, 1 Н), 6,65 (з, 1 Н), 3,57 (з, 2 Н), 2,71 2,90 (т, 4 Н), 2,59 (η, 7=7,1 Гц, 2 Н), 2,10 - 2,22 (т, 1 Н), 1,02 - 1,19 (т, 5 Н), 0,86 - 0,98 (т, 2 Н), 445,2
Пример 137.
137-А. 1-[5-(6-Г идроксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1 -ил] этанон.
К раствору 5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)-Ш-индола (12 г, 36,2 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляют ΝαΗ (1,74 г, 43,5 ммоль) и уксусный ангидрид (5,13 мл, 54,3 ммоль). Через 1 ч реакцию останавливают водным раствором хлорида аммония и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Большую часть примесей удаляют путем пропускания через колонку с силикагелем при элюировании смесью 50:50 гептан:ЕЮАс и получают неочищенный 1-[5-(6-бензилоксиметилпиримидин-4-илокси)индол-1-ил]этанон.
- 233 019681
Затем его растворяют в ТФК (300 мл) и нагревают при 100°С в течение 6 ч. Затем растворитель удаляют и 1-[5-(6-гидроксиметилпиримидин-д-илокси)индол-1-ил]этанон очищают с помощью КФХ при элюировании с помощью ЕЮАс.
МС (ИЭР) т/ζ 28д,0 (М+1).
137-В. трет-Бутиловый эфир [6-(1Н-индол-5-илокси)пиримидин-д-илметил]метилкарбаминовой кислоты.
К раствору 1-[5-(6-гидроксиметилпиримидин-д-илокси)индол-1-ил]этанона (7,92 г, 28,0 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляют МкС1 (3,27 мл, д1,9 ммоль) и триэтиламин (7,79 мл, 55,9 ммоль), затем ДМАП (0,3д2 г, 2,80 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Затем добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. К раствору концентрированного продукта (11,2 г, 31,0 ммоль) в ТГФ (1000 мл) добавляют метиламин (2 М в ТГФ) (д65 мл, 930 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2д ч. Затем растворитель удаляют и затем остаток повторно растворяют в ДХМ (300 мл) и добавляют ВОС-ангидрид (8,6д мл, 37,2 ммоль). Через 10 ч растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью КФХ при элюировании смесью гептан:ЕЮАс от 100:0 до 50:50 и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 355,1 (М+1).
137-С. (5-Изопропил-1Н-пиразол-3 -ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-д-илокси)индол-1 карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир [6-(1Н-индол-5-илокси)пиримидин-д-илметил]метилкарбаминовой кислоты (300 мг, 0,8д6 ммоль) растворяют в ДМФ (8,д6 мл), охлаждают до 0°С и продувают азотом. Добавляют NаΗ (102 мг, 2,5д ммоль). Реакционную смесь перемешивают в бане со льдом в течение 30 мин, затем добавляют соединение примера 5-Е (д39 мг, 1,270 ммоль) в 6 мл ДМФ. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают в бане со льдом и разбавляют с помощью 15 мл этилацетата и реакцию останавливают с помощью 2 мл насыщенного раствора хлорид аммония. Смесь разбавляют этилацетатом и помещают в делительную воронку. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью еще 50 мл этилацетата. Объединенные органические вещества сушат и концентрируют. Твердое вещество растворяют в 10 мл ДХМ, охлаждают до 0°С и обрабатывают с помощью 2 мл ТФК. Баню со льдом удаляют через 30 мин и еще через 1 ч реакционную смесь концентрируют и затем разбавляют с помощью 10 мл этилацетата. Раствор обрабатывают с помощью 3 мл гидроксида аммония. Раствор повторно концентрируют и получают белое твердое вещество. Твердое вещество абсорбируют на диоксиде кремния и разделяют с помощью флэш-хроматографии (0-10% NΗ3/МеОΗ:ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ д06,0 (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 12,22 (Ьг. к., 1Н), 10,59 (Ьг. к., 1Н), 8,65 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,32 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,д5 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,11 (бб, 1=8,8д, 2,53 Гц, 1Н), 7,03 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 6,72 (б, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,3д (к, 1Н), 3,71 (к, 2Н), 2,96 (ΐ, 1=7,07 Гц, 1Н), 2,29 (к, 3Н), 1,25 (б, 1=6,82 Гц, 6Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике или по методике, аналогичной описанной в примере 19, примере 112-Ό и/или примере 76-Ό.
137-й
н (4,4-диметил-5,6-дигидро-4Нпирроло [ 1,2-Ь] пиразол-2-ил)амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10.64 (Ьг. 8., 1 Н), 8,65 (а, 1 Н), 8,30 (4,7=8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 7,45 (4,7=2,3 Гц, 1 Н), 7,12 (44,7=8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 7,03 (в, 1 Н), 6,72 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 6,27 (5, 1 Н), 4,04- 4,14 (т, 2 Н), 3,70 (8,2 Н), 2,31 - 2,38 (т, 2 Н), 2,29 (а, 3 Н), 1,32 (8, 6 Н)
432,1
- 23д 019681
137-Е 7 1 [5-( 1 -метилциклопропи л}изоксазол-3-ил]-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,66 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 8,32 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,17(4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,47 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,14 (44, 7=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 7,04 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 6,76(4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,67 (5, 1 Н) 3,73 (в, 2 Н) 2,29 (з, 3 Н) 1,46 (з, 3 Н) 1,12 - 1,14 (т, 2 Н) 0,84 - 1,00 (т, 2 Н) 419,0
137-Е ΗΝ ОН 1 (5-циклопропил-1 Н-пиразол-3 ил)-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 12,24 (Ьг. 8., 1 Н) 10,56 (Ьг. 8., 1 Н) 8,65 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,31 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,17 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=2,02 Гц, 1 Н) 7,11 (4,7=9,09 Гц, 1 Н) 7,03 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 6,71 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 6,22 (з, 1 Н) 3,71 (з, 2 Н) 2,29 (з, 3 Н) 1,88 1,95 (т, 1 Н) 0,84 - 0,99 (т, 2 Н) 0,72 (44, 7=4,80, 2,02 Гц, 2 Н) 404,1
137-0 О о¥ 1 (5-изопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)· амид 5-(6диметиламинометилпиримидин4-и локси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 12,22 (Ьг. 8., 1 Н) 10,59(8, 1 Н) 8,67 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,32 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,19 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 7,46 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,11 -7,14 (т, 1 Н) 6,97 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 6,72 (4,7=3,54 Гц, 1 Н) 6,34 (з, 1 Н) 3,51 (з, 2 Н) 2,21 (з, 6 Н) 2,19 (4, 7=4,04 Гц, 1 Н) 1,25 (4,7=6,82 Гц, 6 Н) 420,1
137-Н ίίΝΎ°ΥΧθ оЛ Τ 1 ΗΝ 0 н 1 (1 -трет-бутил-1 Н-пиразол-З-ил)амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 10,73 (Ьг. 8., 1 Н) 8,65 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,32 (4,7=8,84 Гц, 1 Н) 8,22 (4,7=3,54 Гц, 1 Н) 7,78 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,10-7,12 (т, 1 Н) 7,03 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 6,71 (4, 7=3,03 Гц, 1 Н) 6,52 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 3,70 (з, 2 Н) 2,28 (з, 3 Н) 1,54 (з, 9 Н) 420,1
- 235 019681
137-1 О' ί ΗΝ ОН λ (5-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6циклопропиламинометилпирими дин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-сЦ) δ част./млн 12,22 (Ьг. δ., 1 Н), 10,59 (Ьг. 8., 1 Н), 8,65 (4,7=1,0 Гц, 1 Н), 8,26 - 8.41 (т, 1 И), 8,17 (Ьг. 8., 1 И), 7.42 (Ьг. 8., 1 Н), 7,06-7,13 (т, 1 Н), 7,04 (з, 1 Н), 6,70 (Ьг. 8., 1 Н), 6,26-6,41 (т, 1 Н), 3,79 (з,2 Н), 2,86- 3,04 (т, 1 Н), 2,04-2,16 (т, 1 Н), 1,24 (4, 7=6,6 Гц, 6 Н), 0,30 - 0,40 (т, 2 Н), 0,21 - 0,27 (т, 2 Н) 432,1
137-4 ίΖ°Ό} X 7 (5-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6этиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част7млн 12,22 (Ьг. 8., 1 Н) 10,58 (з, 1 Н) 8,66 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,32 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,18 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,45 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,07 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 7,11 (44, 7=8,84, 2,53 Гц, 1 Н) 6,72 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 6,34 (з, 1 Н) 3,79 (з, 2 Н) 2,97 (4, 7=6,57 Гц, 1 Н) 2,57- 2,59 (т, 2Н) 1,25 (4,7=7,07 Гц, 6 Н) 1,03 (1, 7=7,07 Гц, 3 Н) 420,1
137-К О 'θχί ΗΝ 0 н (5-изопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)амид 5-(6пропиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 12,22 (Ьг. 8., 1 Н) 10,58 (з, 1 Н) 8,64 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,32(4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,18 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,11 -7,12(т, 1Н) 7,06 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 6,71 (4, 7=3,28 Гц, 1 Н) 6,34 (4, 7=1,26 Гц, 1 Н) 3,74 (з, 2 Н) 2,95 (4, 7=7,07 Гц, 1 Н) 1,40 -1,43 (т, 2Н) 1,25 (4,7=7,07 Гц, 6 Н) 1,22 (Ьг. 8„ 1 Н) 0,81 - 0,88 (т, 4 Н) 434,2
- 236 019681
137-Ь ίΤΟ) X X- (ДМСО-ά^) 6 част./млн 12,21 (Ьг. 8., 1 Н) 10,58 (8, 1 Н) 8,65 (5, 1 Н) 8,32 (ά, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,18 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,04 - 7,12 (гл, 1 И) 7,11 (4,7=8,84 Гц, 1 Н) 6,72 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 6,34 (я, 434,2 I
(5-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)- 1 Н) 3,79 (8, 2 Н) 2,94-2,99
амид 5-[6- (т, 1 Н) 2,73 - 2,76 (т, 1 Н)
(изопропиламинометил)- 1,25 (4, 7=6,82 Гц, 6 Н) 1,00 (4,
пиримидин-4-илокси]-индол-1- карбоновой кислоты 7=6,32 Гц, 6 Н)
137-М 1 (ДМСО-4б) δ част./млн 12,21 (Ьг. 8., 1 Н) 10,58 (а, 1 Н) 8,64 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,32 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,18 (4,7=3,54 Гц, 1 Н) 7,44 (4,7=2,53 Гц, 1 Н) 7,09-7,12 (т, 1Н) 7,05 (4, 446,2
<> 7=1,01 Гц, 1 Н) 6,72 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 6,34 (8, 1 Н) 3,68 (в, 2
(5-изопропил-1 Н-пиразол-З-ил)- Н) 3,17 (4,7=5,31 Гц, 1 Н) 2,95
амид 5-(6- (4, 7=6,57 Гц, 1 Н) 2,02 - 2,09
циклобутиламинометилпиримид (т, 2 Н) 1,51 - 1,72 (т, 4 Н)
ин-4-илокси)-индол-1 карбоновой кислоты 1,25 (4,7=7,07 Гц, 6 Н)
137-Ν ХСО X > Ρ* (ДМСО-4б) б част./млн 8,65 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 8,30 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,16 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=2,02 Гц, 1 Н) 7,11 (44, 7=8,84, 2,27 Гц, 1 Н) 7,02 418,1
ΗΝ ОН 1 (4,7=1,01 Гц, 1 И) 6,71 (4, 7=3,03 Гц, 1 Н) 6,16 (з, 1 Н)
(5 -циклопропил-1 -метил-1 Н- 3,79 (з, 3 Н) 3,70 (8, 2 Н) 2,28
пиразол-3-ил)-амид 5-(6- (з, 3 Н) 1,81 - 1,99 (т, 1 Н)
метиламинометилпиримидин-4- 0,96 - 0,99 (т, 2 Н) 0,59 - 0,73
илокси)-индол-1 -карбоновой (т, 2 Н)
кислоты
137-0 ίίΝΎ°θ3 Χΐ Ά'' Ν \ Я (ДМСО-4б) δ част./млн 8,66 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 8,32 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,18 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 7,47 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,13 (4,7=2,53 Гц, 1 Н) 7,04(4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 7,07 (з, 1 Н) 446,1
) X” ΗΝ 0 Η 1
(1 -мети л-5-трифторметил-1Ηпиразол-3-ил)-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой 6,76 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 3,95 (з, 3 Н) 3,72 (8, 2 Н) 2,29 (8, 3 Н)
КИСЛОТЫ
- 237 019681
137-Р ΗΝ Он 1 [5-метил-1 -(2,2,2-трифторэтил)1Н-пиразол-3-ил]-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-Об) δ част./млн 8,65 (О, 7=1,01 Гц, 1 Н) 8,31 (0,7=8,84 Гц, 1 Н) 8,20 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,45 (й, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,11 - 7,13 (т, 1 Н) 7,03 (й, 7=1,01 Гц, 1 Н) 6,72 (й, 7=4,29 Гц, 1 Н) 6,51 (к, 1 Н) 4,97 - 5,05 (т, 2 Н) 3,71 (з, 2 Н) 2,26-2,35 (т, 6 Н) 460,1
137-0 ί У хг 1 (5 -изопропилизоксазол-3-ил)амид 5-(6- метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-йб) δ част./млн 8,66 (а, 1=1,01 Гц, 1 Н) 8,32 (а, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,17(6,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,47 (а, 1=2,53 Гц, 1 Н) 7,14 (аа, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,04 (8, 1 Н) 6,76 (а, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,69 (з, 1 Н) 3,73 (з, 2 Н) 3,07 3,14 (т, 1 Н) 2,30 (з, 3 Н) 1,28 - 1,31 (т, 6 Н) 407,1
137-К 040 ί 0 к 1 (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-(6- метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-а6) δ част./млн 8,66 (з, 1 Н) 8,32 (а, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,16 (а, 1=3,79 Гц, 1 Н) 7,46 (а, 1=2,53 гц, ι н) 7,13 (аа, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,04 (в, 1 Н) 6,74 (а, 1=3,79 Гц, 1 Н) 6,65 (з, 1 Н) 3,71 (5, 2 Н) 2,29 (к, 3 Н) 2,13 - 2,20 (т, 1 Н) 1,08 (аа, 1=8,46, 2,65 Гц, 2 Н) 0,94 (аа, 1=4,80, 2,53 Гц, 2 Н) 405,1
137-8 1 [5-(1- трифторметилциклопропил)-1Нпиразол-3-ил]-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-а6) δ част./млн 12,79 (Ьг. 8., 1 Н) 8,66 (з, 1 Н) 8,32 (а, 1=8,84 Гц, 1 Н) 8,18 (Ьг. 8., 1 Н) 7,46 (а, 1=2,27 Гц, 1 Н) 7,12 (аа, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,04 (з, 1 Н) 6,73 (й, 1=3,28 Гц, 1 Н) 6,67 (Ьг. 8., 1 Н) 3,72 (з, 2 Н) 2,30 (з,3 Н) 1,40 (Ьг. 8., 2 Н) 1,29 (Ьг. 8., 2 Н) 472,2
- 238 019681
137-Т МеО~Х (5-циклопропилизоксазол-З-ил)амид 5-{6-[(2метоксиэтиламино)-метил]пирими дин-4-илокси} -индол-1 карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 8,65 (4, 1=1,01 Гц, 1 Н) 8,30 (4,1=9,09 Гц, 1 Н) 8,17 (4, 1=3,54 Гц, 1 Н) 7,47 (4,1=2,27 Гц, 1 Н) 7,14 (44, 1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,07 (5, 1 Н) 6,76 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 6,65 (я, 1 И) 3,78 (з, 2 Н) 3,38 (ί, 1=5,56 Гц, 2 Н) 3,22 (8, 3 Н) 2,68 (1, 1=5,68 Гц, 2 Н) 2,14 2,21 (ш, 1 Н) 1,06 - 1,11 (ш, 2 Н) 0,92 - 0,97 (ш, 2 Н) 449,0
137-и X- 1 (1,5-дим етил-1 Н-пиразол-З-ил)амид 5-(6- метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 8,65 (4, 1=1,01 Гц, 1 Н) 8,31 (4, 1=9,09 Гц, 1 Н) 8,17 (4,1=3,79 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 1=2,02 Гц, 1 Н) 7,11 (44,1=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,02 (4,1=1,01 Гц, 1 Н) 6,72 (4, 1=3,03 Гц, I Н) 6,34 (8, 1 Н) 3,67-3,71 (т, 5 Н) 2,27 - 2,30 (т, 6 Н) 392,2
137-ν [5-(4-метилтетрагидропиран-4ил)-изоксазол-3-ил]-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 8,66 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 8,33 (4,7=9,09 Гц, 1 Н) 8,18 (4,7=3,79 Гц, I Н) 7,47 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,14 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,05 (з, 1 Н) 6,75 -6,78 (т, 2 Н) 6,30-6,31 (т, 1 Н) 3,71 - 3,77 (т,4 Н) 3,46 (444, 7=11,75, 8,59, 2,91 Гц, 2 Н) 2,30 (з, 3 Н) 2,05 (4, 7=9,85 Гц, 2 Η) 1,64 1,71 (т, 2 Н) 1,34 (з, 3 Н) 463,2
137-АУ ΟΎΟ X оА 1 [5-( 1 -метилциклопропил)-1Нпиразол-3-ил]-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4^) δ част./млн 12,13 (з, 1 Н) 10,57 (Ьг. 8., 1 Н) 8,65 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,32 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,18 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,11 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,03 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 6,71 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,30 (4, 7=2,02 Гц, 1 Н) 3,71 (з, 2 Н) 2,29 (8, 3 Н) 1,41 (я, 3 Н) 0,91 0,95 (т. 2 Н) 0,76 - 0,80 (т, 2 Н). 418,2
- 239 019681
137-Х φ у н οΥΝ I (1 -изопропил-5-метил-1Ηпиразол-3-ил)-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-» 3 част./млн 10,64 (я, 1 Н) 8,65 (ά, 7=1,01 Гц, 1 Н) 8,31 (4,7=8,84 Гц, 1 Н) 8,20 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,11 (44,7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,02 (з, 1 Н) 6,70 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,33 (з, 1 Н) 4,37-4,58 (т, 1 Н) 3,70 (я, 2 Н) 2,29 (ά, 7=3,54 Гц, 6 Н) 1,38 (4, 7=6,57 Гц, 6 Н) 420,2
137-Υ н А 1 [5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-6б) 3 част./млн 8,67 (я, 1 Н) 8,35 (4,7=9,09 Гц, 1 Н) 8,16 (4,7=3,54 Гц, 1 Н) 7,46 (4, 7=2,27 Гц, 1 И) 7,13 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,04 (4, 7=5,31 Гц, 2 Н) 6,74 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 3,77 (я, 2 Н) 2,302,34 (ш, 3 Н) 1,50- 1,59 (т, 4 Н) 473,2
137-Ζ ф X А ан [5-(1трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]-амид 5-(6аминометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-46) δ част./млн 8,67 (з, 1 Н) 8,39 (4,7=8,84 Гц, 1 Н) 8,15 (4,7=3,54 Гц, 1 Н) 7,43 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,07 -7,13 (т, 2 Н) 7,03 (я, 1 Н) 6,71 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 3,85 (я, 2 Н) 1,49- 1,57 (т, 4 Н) 459,1
137-ΑΑ ΗΝ 0 н 1 (5-циклопропил-1 -этил-1Нпиразол-3-ил)-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4 илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10,64 (Ьг. я., 1 Н) 8,65 (з, 1 Н) 8,30 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,17(4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,11 (44,7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,03 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 6,71 (4, 7=4,29 Гц, 1 Н) 6,16 (5, 1 Н) 4,15(4,7=7,24 Гц, 2 Н) 3,72 (з, 2 Н) 2,30 (з,3 Н) 1,831,98 (т, 1 Н) 1,32 - 1,43 (т, 3 Н) 0,93 · 1,04 (т, 2 Н) 0,60 0,73 (т, 2 Н) 432,2
- 240 019681
137-ЛВ 900 ΗΝ 0 н 1 (1,5-дициклонропил-1 Н-пиразол3-ил)-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) 5 част./млн 10,64 (Ьг. 5., 1 Н) 8,65 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,30 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,16 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,10 (44, 7=8,84, 2,53 Гц, 1 Н) 7,02 (з, 1 Н) 6,70 (4,7=3,79 Гц, 1 Н) 6,16 (з, 1 Н) 3,70 (з, 2 Н) 3,57 - 3,63 (т, 1 Н) 2,28 (з, 3 Н) 2,03 2,10 (т, 1 Н) 0,99 - 1,12 (т, 6 Н) 0,69 - 0,74 (т, 2 Н) 444,2
137-АС АХ /л У сг 1 (5-циклопропил-1 -изопропил-1Нпиразол-3-ил)-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4б) δ част./млн 10,66 (Ьг. з„ 1 Н) 8,66 (з, 1 Н) 8,31 (4,7=8,84 Гц, 1 Н) 8,19 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 7,44 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,10 (44, 7=8,97,2,40 Гц, 1 Н) 7,03 (з, 1 Н) 6,70 (4, 7=3,03 Гц, 1 Н) 6,17 (з, 1 Н) 4,76 (квинтет, 7=6,57 Гц, 1 Н) 3,73 (з, 2 Н) 2,30 (8, 3 Н) 1,86 2,00 (га, 1 Н) 1,42 (4,7=6,57 Гц, 6 Н) 0,91 - 1,04 (т, 2 Н) 0,60 - 0,72 (т, 2 Н) 446,2
137-АЭ гу Е Ν..Α V ,Ν > λ Н1Ч ° н 1 ' [1-метил-5-(1трифторметилциклопропил}-1Нпиразол-3-ил]-амид 5-(бметиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4$) δ част./млн 8,65 (4, 7=1,26 Гц, 1 Н) 8,31 (4, 7=8,84 Гц, 1 Н) 8,17 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 7,45 (4, 7=2,27 Гц, 1 Н) 7,12 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,03 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 6,73 (4, 7=3,03 Гц, 1 Н) 6,66 (з, 1 Н) 3,83 (з, 3 Н) 3,70 (з, 2 Н} 2,29 (з,3 Н) 1,49- 1,52 (т, 2Н) 1,30 - 1,34 (т, 2 Н) 486,2
137-АЕ ίΤΟ) ί- У оХ 1 (5-изопропил-1 -метил-1Нпиразол-3-ил)-амид 5-(6метиламинометилпиримидин-4илокси)-индол-1 -карбоновой кислоты (ДМСО-4$) § част./млн 10,62 (Ьг. з., 1 Н) 8,66 (4,7=1,01 Гц, 1 Н) 8,32 (4,7=8,84 Гц, 1 Н) 8,17 (4, 7=3,54 Гц, 1 Н) 7,45 (4, 7=2,02 Гц, 1 Н) 7,11 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н) 7,03 (4, 7=1,01 Гц, 1 Н) 6,72 (4,7=3,03 Гц, 1 Н) 6,36 (а, 1 Н) 3,72 (з, 5 Н) 3,04 (41,7=13,64,6,82 Гц, 1 Н) 2,22 - 2,38 (т, 3 Н) 1,23 (4, 7=6,82 Гц, 6 Н) 420,2
Пример 138.
138-А. (4,4-Диметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)амид 5-(6- метансульфонилметилпиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 86А.
МС (ИЭР) т/ζ 481,0 (Μ+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,65 (к, 1Н), 8,77 (к, 1Н), 8,31 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,19 (к, 1Н), 7,15 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,73 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,28 (к, 1Н), 4,69 (к, 2Н), 4,09 (1, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,11 (к, 3Н), 2,29-2,38 (т, 2Н), 1,32 (к, 6Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
- 241 019681
138-В. (5,6-Дигидро-дН-пирроло[1,2-Ь]пиразол-2-ил)амид 5-(6-метансульфонилметилпиримидин-дилокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ д53,0 (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 10,62 (к, 1Н), 8,78 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,32 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,д8 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,18 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,1д (бб, 1=9,0, 2,д Гц, 1Н), 6,73 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,28 (к, 1Н), д,69 (к, 2Н), д,0д (ΐ, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,11 (к, 3Н), 2,88 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н).
Пример 139.
139-А. (5-Циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-(7-метансульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,дб]пиримидин-д-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 35.
МС (ИЭР) т/ζ д95,1 (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,22 (к, 1Н), 8,50 (к, 1Н), 8,28 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,д7 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,15 (бб, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,65 (к, 1Н), д,39 (к, 2Н), 3,57 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,06 (к, 3Н), 2,96 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,12-2,25 (т, 1Н), 1,0д-1,13 (т, 2Н), 0,89-0,99 (т, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
139-В. (5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)амид 5-(7-метансульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,дб]пиримидин-д-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 511,2 (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,27 (к, 1Н), 8,51 (к, 1Н), 8,29 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,д7 (б, 1=2,д Гц, 1Н), 7,16 (бб, 1=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 6,77 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,68 (к, 1Н), д,39 (к, 2Н), 3,57 (ΐ, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,06 (к, 3Н), 2,96 (ΐ, 2Н), 1,3д (к, 9Н).
139-С. (5-Циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-((§)-7-метансульфонил-6-метил-5,6,7,8- тетрагидропиридо [3,д-б]пиримидин-д-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 509,1 (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,22 (к, 1Н), 8,51 (к, 1Н), 8,28 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,д7 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,16 (бб, 1=9,0, 2,д Гц, 1Н), 6,76 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,65 (к, 1Н), д,29д,63 (т, 3Н), 3,06 (к, дН), 2,80 (б, 1=16,9 Гц, 1Н), 2,10-2,27 (т, 1Н), 1,23 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,03-1,1д (т, 2Н), 0,89-0,99 (т, 2Н).
- 2д2 019681
139-Ό. [5-(1 -Трифторметилциклопропил)изоксазол-3 -ил]амид 5-(6-метансульфонил-6,7-дигидро5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 549,15 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,45 (8, 1Н), 8,67 (8, 1Н), 8,31 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=4,04 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,18 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,04 (8, 1Н), 6,79 (б, 1=4,04 Гц, 1Н), 4,71-4,77 (т, 4Н), 3,10 (8, 3Н), 1,54-1,60 (т, 4Н).
Пример 140.
140-А. (5-Циклопропилизоксазол-3-ил)амид 5-((3)-6-метил-7-метилкарбамоилметил-5,6,7,8тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 41-С.
МС (ИЭР) т/ζ 502,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,22 (8, 1Н), 8,43 (8, 1Н), 8,28 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,15 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,82 (б, 1=4,55 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,12 (бб, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 6,75 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 3,74 (б, 1=4,55 Гц, 2Н), 3,08-3,22 (т, 3Н), 3,00 (бб, 1=17,05, 4,67 Гц, 1Н), 2,59-2,66 (т, 4Н), 2,09-2,24 (т, 1Н), 1,03-1,15 (т, 5Н), 0,89-1,00 (т, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
140-В. [5-(1-Метилциклопропил)-1Н-пиразол-3-ил]амид 5-((3)-6-метил-7-метилкарбамоилметил5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 501,3 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 12,13 (8, 1Н), 10,56 (8, 1Н), 8,43 (8, 1Н), 8,30 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,83 (б, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,41 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,08 (бб, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,71 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,29 (8, 1Н), 3,68 (8, 2Н), 3,19 (8, 2Н), 2,87 (бб, 1=15,8, 4,7 Гц, 4Н), 2,64 (б, 1=4,5 Гц, 3Н), 1,41 (8, 3Н), 0,89-0,96 (т, 2Н), 0,72-0,82 (т, 2Н).
Пример 141.
Этиламид (3)-4-[1-(5-циклопропилизоксазол-3-илкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-6-метил-5,8дигидро-6Н-пиридо [3,4-б]пиримидин-7 -карбоновой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 36, с использованием этилизоцианата.
МС (ИЭР) т/ζ 502,1 (М+1);
поворотные изомеры существуют при 27°С в ДМСО-б6 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), δ част./млн 11,22 (8, 1Н), 8,49 (8, 1Н), 8,28 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,15 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,46 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,15 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,75 (б, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,69 (1, 1=5,18 Гц, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 4,68-4,85 (т, 2Н), 4,14 (б,
- 243 019681
4=18,95 Гц, 1Н), 3,11 (ббб, 1=7,26, 5,12, 2,53 Гц, 2Н), 2,88-2,99 (т, 1Н), 2,72-2,82 (т, 1Н), 2,12-2,23 (т, 1Н), 1,02-1,13 (т, 8Н), 0,89-0,99 (т, 2Н).
Пример 142.
142-А. Метиловый эфир 1-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты.
/
ОН
Раствор метилового эфира циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (9 г, 62,4 ммоль) в ТГФ (180 мл) охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (9,7 мл, 69,6 ммоль) и 3-метилбутирилхлорид (9,1 мл, 9,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. В отдельной колбе борогидрид натрия (7,1 г, 188 ммоль) растворяют в ТГФ (100 мл)/Н2О (25 мл) и охлаждают до 0°С. Смешанный ангидрид фильтруют через воронку с фильтром из пористого стекла для удаления солей, полученных во время предыдущей реакции, и добавляют в колбу, содержащую борогидрид натрия, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Добавляют 1н. НС1 и продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс и затем смесью СС13/1РгОН. Затем его очищают с помощью КФХ при элюировании смесью гептан/ЕЮАс (от 100:0 до 20:80) и получают метиловый эфир 1-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 4,61 (ί, 1=5,81 Гц, 1Н), 3,59 (к, 3Н), 3,55 (б, 1=6,06 Гц, 2Н), 1,01 (б, 1=3,03 Гц, 2Н), 1,01 (б, 1=10,36 Гц, 1Н), 0,87 (б, 1=3,03 Гц, 1Н), 0,85-0,88 (т, 1Н).
142-В. 3-(1-Г идроксиметилциклопропил)-3 -оксопропионитрил.
К раствору диизопропиламида лития (115 ммоль) в ТГФ (300 мл) при -78°С добавляют раствор метилового эфира 1-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты (5 г, 28,4 ммоль) в Ο^ΟΝ (5,91 мл, 115 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до КТ. Затем реакцию останавливают с помощью 1н. НС1 (200 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (200 млх3). Затем смесь сушат, выпаривают и получают 3-(1гидроксиметилциклопропил)-3-оксопропионитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 4,26 (к, 2Н), 4,03 (к, 1Н), 3,58 (Ьг. к., 2Н), 1,15-1,16 (т, 2Н), 0,92-0,95 (т, 2Н).
142-С. [1-(3-Аминоизоксазол-5-ил)циклопропил]метанол.
Получают по методике, аналогичной описанной выше в примере 7-А.
МС (ИЭР) т/ζ 155,2 (М+1).
142-Ό. Фениловый эфир {5-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклопропил]изоксазол-3ил}карбаминовой кислоты.
К раствору [1-(3-аминоизоксазол-5-ил)циклопропил]метанола (3,6 г, 23,35 ммоль) в ДХМ (200 мл) при 0°С добавляют имидазол (2,385 г, 35,0 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (4,22 г, 28,0 ммоль). Через 1 ч реакция завершается. После промывки органических веществ с помощью 1н. НС1 органические вещества концентрируют и затем растворяют в ТГФ (200 мл) при 0°С и добавляют пиридин (3,62 мл, 44,7 ммоль) и фенилхлорформиат (5,63 мл, 44,7 ммоль). Через 1 ч реакция завершается и реакцию останавливают водой. Затем органические вещества экстрагируют с помощью ЕЮАс, сушат и выпаривают. Затем искомое соединение очищают с помощью КФХ при элюировании смесью гептан:ЕЮАс от 100:0 до 90:10.
МС (ИЭР) т/ζ 389,0 (М+1).
- 244 019681
1д2-Е. [5-(1-Гидроксиметилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,дб]пиримидин-д-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутил-д-(1Н-индол-5-илокси)-5Н-пирроло[3,д-б]пиримидин-6(7Н)-карбоксилата (2 г, 5,68 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 0°С добавляют №1Н (0,681 г, 17,0 ммоль) и фениловый эфир {5-[1(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклопропил]изоксазол-3-ил}карбаминовой кислоты (3,09 г, 7,95 ммоль). Через 1 ч реакция завершается. После остановки реакции водой органические вещества экстрагируют с помощью ЕЮАс и фракции объединяют, сушат и выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в ТГФ (10 мл) при 0°С и добавляют ТБАФ (17,0 мл, 17,03 ммоль). Через 2 ч при КТ реакция завершается и реакцию останавливают с помощью Ν^Ο и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Продукт очищают с помощью КФХ при элюировании смесью 50:50 гептан:ЕЮАс и получают трет-бутиловый эфир д-{1-[5-(1 -гидроксиметилциклопропил)изоксазол-3 -илкарбамоил] -1Н-индол-5-илокси}-5,7 дигидропирроло[3,д-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты, который затем растворяют в ДХМ (10 мл) и добавляют ТФК (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин. Затем органические вещества выпаривают и неочищенный продукт переносят в ЕЮАс и ΝΗдΟΗ (37% в воде), добавляют к свободному основанию амина. Затем колбу повторно откачивают для удаления избытка ЕЮАс. Затем неочищенный продукт вводят в колонку с силикагелем, элюируют смесью ДХМ:МеΟΗ:ΝΗдΟΗ от 100:0:0 до 90:9,5:0,5 и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ д33,9 (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,25 (к, 1Н), 8,65 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,31 (б, 1=8,8д Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,18 (бб, 1=9,09, 2,27 Гц, 1Н), 6,80-6,82 (т, 2Н), д,99 (к, 1Н), д,58-д,67 (т, дН), 3,66 (б, 1=5,81 Гц, 2Н), 1,10-1,11 (т, 2Н), 1,03-1,0д (т, 2Н).
Пример 1д3.
1д3-А. [5-(1-Аминометилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,дб]пиримидин-д-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира д-{1-[5-(1-гидроксиметилциклопропил)изоксазол-3илкарбамоил]-1Н-индол-5-илокси}-5,7-дигидропирроло[3,д-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (500 мг, 0,939 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (0,262 мл, 1,88 ммоль), метансульфонилхлорид (0,110 мл, 1,д1 ммоль) и ДМАП (11,5 мг, 0,09д ммоль). Через 2 ч реакция завершается и реакцию останавливают водой и органические вещества экстрагируют с помощью ЕЮАс. Неочищенный продукт после концентрирования растворяют в ТГФ (30 мл) и добавляют Ν^ в МеОН (1,82 мл, 12,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 36 ч. Затем летучие вещества удаляют и неочищенный продукт растворяют в ДХМ (10 мл) и затем добавляют ТФК (10 мл, 130 ммоль). Через 10 мин летучие вещества удаляют в вакууме. Продукт растворяют в ЕЮАс и затем добавляют Ν^Ο^ Органические вещества отделяют и неочищенный продукт очищают с помощью КФХ при элюировании смесью ДХМ:МеΟΗ:ΝΗдΟΗ (от 100:0:0 до 92:7:1) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ д32,0 (М+1).
Ή ЯМР (д00 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,55 (к, 1Н), 8,35 (б, 1=8,8д Гц, 1Н), 8,15 (б, Л=3,5д Гц, 1Н), 7,дд (б, 1=2.53 Гц, 1Н), 7,11 (бб, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 6,77 (к, 1Н), 6,70 (б, 1=д,0д Гц, 1Н), д,09 (б, 1=11,87 Гц, дН), 2,9д (к, 2Н), 1,05 (б, 1=3,03 Гц, дН).
Пример 1дд.
1дд-А. трет-Бутиловый эфир д-{1-[5-(1-формилциклопропил)изоксазол-3-илкарбамоил]-1Н-индол5 -илокси} -5,7-дигидропирроло [3,д-б] пиримидин-6 -карбоновой кислоты.
К раствору комплекса 8О3 пиридин (0,992 г, 6,23 ммоль) при 0°С добавляют триэтиламин (1,086 мл,
- 2д5 019681
7,79 ммоль) и ДМСО (1,11 мл, 15,6 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-{1-[5-(1гидроксиметилциклопропил)изоксазол-3 -илкарбамоил] -1Н-индол-5 -илокси}-5,7-дигидропирроло [3,4б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (0,83 г, 1,559 ммоль) в ДХМ (5 мл) и ДМСО (1 мл).
Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. После завершения реакции ее останавливают с помощью ИН4С1, экстрагируют и выпаривают. Затем трет-бутиловый эфир 4-{1-[5-(1формилциклопропил)изоксазол-3-илкарбамоил]-1Н-индол-5-илокси}-5,7-дигидропирроло[3,4б]пиримидин-6-карбоновой кислоты выделяют с помощью КФХ при элюировании смесью от 100:0 гептан:Е1ОАс до 0:100 гептан:Е1ОАс.
МС (ИЭР) т/ζ 531,0 (М+1).
144-В. [5-(1-Диметиламинометилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-{1-[5-(1-формилциклопропил)изоксазол-3-илкарбамоил]-1Ниндол-5-илокси}-5,7-дигидропирроло[3,4-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (120 мг, 0,226 ммоль) в ДХЭ (2 мл) добавляют диметиламин (0,34 мл, 0,679 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (192 мг, 0,905 ммоль). Через 2 ч реакция завершается, добавляют рассол и продукт экстрагируют с помощью Е1ОАс. Органические вещества сушат, выпаривают и получают неочищенный продукт. Смесь разбавляют с помощью ДХМ (10 мл) и затем добавляют ТФК (10 мл, 130 ммоль). Через 10 мин летучие вещества удаляют в вакууме. Продукт растворяют в Е1ОАс и затем добавляют ИН4ОН. Органические вещества отделяют и неочищенный продукт очищают с помощью КФХ при элюировании смесью ДХМ:МеОН:ИН4ОН (от 100:0:0 до 92:7:1) и получают [5-(1-диметиламинометилциклопропил)изоксазол3-ил]амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 460,9 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,55 (8, 1Н), 8,29 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,47 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,16 (8, 1Н), 6,82 (8, 1Н), 6,75 (б, 1=4,04 Гц, 1Н), 4,06-4,15 (т, 1Н), 2,57 (8, 2Н), 2,20 (8, 6Н), 1,17 (б, 1=2,27 Гц, 2Н), 0,93 (б, 1=2,27 Гц, 2Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
144-С. [5-( 1 -Метиламинометилциклопропил)изоксазол-3 -ил]амид 5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4б]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 446,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,55 (8, 1Н), 8,32 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,46 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,13-7,14 (т, 1Н), 6,78 (8, 1Н), 6,73 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,08-4,10 (т, 4Н), 2,84 (8, 2Н), 2,33 (8, 3Н), 1,05-1,18 (т, 2Н), 1,00-1,01 (т, 2Н).
144-Ό. (5-{1-[(2-Метоксиэтиламино)метил]циклопропил}изоксазол-3-ил)амид 5-(6,7-дигидро-5Нпирроло [3,4-б]пиримидин-4-илокси)индол-1 -карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 490,0 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,55 (8, 1Н), 8,30 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,46 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,13-7,16 (т, 1Н), 6,75 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 6,78 (8, 1Н), 4,10 (б, 1=15,16 Гц, 4Н), 3,37-3,39 (т, 2Н), 3,25 (8, 3Н), 2,88 (8, 2Н), 2,70-2,72 (т, 2Н), 1,07-1,10 (т, 2Н), 0,98-1,00 (т, 2Н).
- 246 019681
Пример 145.
145-А. [5-(1-Метилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-[6-(2-метиламиноэтил)пиримидин-4илокси] индол-1 -карбоновой кислоты.
ΝΗ
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 73-Ό.
МС (ИЭР) т/ζ 432,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 8,64 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,36 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,15 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,09-7,11 (т, 1Н), 6,97 (к, 1Н), 6,66 (к, 1Н), 6,71 (б, 1=3,79 Гц, 1Н),
2,84-2,89 (т, 4Н), 2,32 (к, 3Н), 1,45 (к, 3Н), 1,13-1,15 (т, 2Н), 0,90-0,92 (т, 2Н). Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
145-В. (5-Изопропил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-[6-(2-диметиламиноэтил)пиримидин-4-илокси]индол1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 434,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 12,24 (к, 1Н), 10,61 (к, 1Н), 8,63 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,31 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,10 (бб, 1=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,02 (к, 1Н), 6,71 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 6,34 (б, 1=1,26 Гц, 1Н), 2,90-3,01 (т, 1Н), 2,84 (ί, 1=7,07 Гц, 2Н), 2,60-2,70 (т, 2Н), 2,19 (к, 6Н), 1,25 (б, 1=7,07 Гц, 6Н).
145-С. (5-Изопропил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-[6-(2-метиламиноэтил)пиримидин-4-илокси]индол-1карбоновой кислоты.
χΝΗ
МС (ИЭР) т/ζ 420,1 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 12,24 (Ьг. к., 1Н), 8,63 (б, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,31 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,10 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 6,97 (б, 1=1,01 Гц, 1Н), 6,71 (б, 1=3,03 Гц, 1Н), 6,34 (к, 1Н), 2,89-3,01 (т, 1Н), 2,76-2,86 (т, 4Н), 2,28 (к, 3Н), 1,25 (б, 1=7,07 Гц, 6Н).
Пример 146.
146-А. [5-(1-Трифторметилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-{6-[(ацетилметиламино)метил]пиримидин-4-илокси}индол-1 -карбоновой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 21.
МС (ИЭР) т/ζ 515,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 11,44 (к, 1Н), 8,59-8,74 (т, 1Н), 8,30 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,43-7,53 (т, 1Н), 7,10-7,21 (т, 1Н), 7,04 (к, 1Н), 6,92 (к, 1Н), 6,78 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 4,63 (к, 1Н), 4,54 (к, 1Н), 3,09 (к, 2Н), 2,84 (к, 1Н), 2,10 (к, 2Н), 2,03 (к, 1Н), 1,48-1,65 (т, 4Н).
- 247 019681
14б-В. (5-Изопропилизоксазол-3-ил)амид 5-{б-[(ацетилметиламино)метил]пиримидин-4-
МС (ИЭР) т/ζ 449,19 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6б) δ част./млн 11,27 (8, 1Н), 8,б0-8,78 (т, 1Н), 8,27-8,35 (т, 1Н), 8,14-8,21 (т, 1Н), 7,44-7,51 (т, 1Н), 7,14 (66, >8,84, 2,53 Гц, 1Н), б,90-б,97 (т, 1Н), б,77 (ΐ, 1=2,91 Гц, 1Н), 4,594,б1 (т, 1Н), 4,б3 (8, 1Н), 4,54 (8, 1Н), 3,10-3,15 (т, 1Н), 3,09 (8, 2Н), 2,84 (8, 1Н), 2,10 (8, 2Н), 2,03 (8, 1Н), 1,2б-1,33 (т, бН).
14б-С. (5-Изопропил-1Н-пиразол-3-ил)амид 5-{б-[2-(ацетилметиламино)этил]пиримидин-4илокси}индол-1-карбоновой кислоты.
МС (ИЭР) т/ζ 4б2,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6б) δ част./млн 12,22 (8, 1Н), 10,58 (8, 1Н), 8,б7 (66, 1=14,91, 1,01 Гц, 1Н), 8,32 (6, >8,84 Гц, 1Н), 8,18 (6, >3,54 Гц, 1Н), 7,43 (6, >2,02 Гц, 1Н), 7,03-7,1б (т, 1Н), б,9б (8, 1Н), б,72 (6, 1=3,54 Гц, 1Н), б,34 (8, 1Н), 3,57-3,б9 (т, 2Н), 2,93-3,01 (т, 2Н), 2,93 (8, 2Н-поворотный изомер), 2,832,89 (т, 1Н), 2,78 (8, 1Н-поворотный изомер), 1,93 (6, >7,33 Гц, 3Н), 1,25 (6, >7,07 Гц, бН).
Пример 147.
[5-(1-Метилциклопропил)изоксазол-3-ил]амид 5-[б-(2-метоксиэтоксиметил)пиримидин-4илокси]индол-1 -карбоновой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 20-А.
МС (ИЭР) т/ζ 4б4,0 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6б) δ част./млн 11,25 (8, 1Н), 8,б8 (6, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,31 (6, >9,09 Гц, 1Н), 8,18 (6, >3,79 Гц, 1Н), 7,49 (6, >2,53 Гц, 1Н), 7,1б (66, >8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,00 (6, 1=1,01 Гц, 1Н), б,77 (6, >3,79 Гц, 1Н), б,б7 (8, 1Н), 4,57 (8, 2Н), 3,б3-3,б9 (т, 2Н), 3,4б-3,52 (т, 2Н), 3,21 (8, 3Н), 1,4б (8, 3Н), 1,13-1,17 (т, 2Н), 0,90-0,97 (т, 2Н).
Пример 148.
148-А. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир 4-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
НО
К раствору 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (5 г, 20,4 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляют перйодинан Десса-Мартина (12,97 г, 30,б ммоль). После завершения реакции по данным тонкослойной хроматографии реакцию останавливают насыщенным раствором NаНСОз, промывают насыщенным раствором тиосульфата натрия и экстрагируют с помощью ДХМ. Органические вещества сушат и выпаривают и используют на следующей стадии без очистки.
- 248 019681 эфир,4-этиловый эфир,2-метиловый эфир 5-оксопиперидин-1,2,4148-В.
В-1: 1-трет-бутиловый трикарбоновой кислоты и
К раствору 1-трет-бутилового эфира, 2-метилового эфира 4-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (3,73 г, 15,3 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) при 0°С добавляют эфират трифторида бора (2,14 мл, 16,9 ммоль), затем этилдиазоацетат (2,39 мл, 23,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакцию останавливают водой и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Эти два продукта выделяют (в виде неразделяющихся смесей) с помощью КФХ при элюировании гептан:ЕЮАс 1:1.
МС (ИЭР) т/ζ 328,1 (М-1).
148-С.
(±)-С-1: 7-трет-бутиловый эфир,6-этиловый
б]пиримидин-6,7-дикарбоновой кислоты и (±)-С-2: 6-трет-бутиловый эфир,7-этиловый
б]пиримидин-6,7-дикарбоновой кислоты.
эфир 4-оксо-4,5,6,8-тетрагидро-3Н-пиридо[3,4эфир 4-оксо-3,5,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо[4,3ΗΝ^Ν
С-1
С-2
К раствору 1-трет-бутилового эфира,4-этилового эфира,2-метилового эфира 5-оксопиперидин-1,2,4трикарбоновой кислоты и 1-трет-бутилового эфира,5-этилового эфира,2-метилового эфира 4оксопиперидин-1,2,5-трикарбоновой кислоты (2,84 г, 8,62 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавляют формамидинацетат (1,347 г, 12,93 ммоль) и этоксид натрия (6,99 г, 21,6 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 90°С. Через 3 ч добавляют 0,75 экв. формамидинацетата. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь выпаривают, реакцию останавливают с помощью ΝΉ4Ο и экстрагируют с помощью ДХМ. Продукты очищают с помощью КФХ при элюировании гептан:ЕЮАс 1:2 и выделяют в виде неразделяющейся смеси.
МС (ИЭР) т/ζ 324,1 (М+1).
148-Ό.
(±)-Ό-1: 7-трет-бутиловый эфир,6-этиловый эфир 4-хлор-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-
6,7-дикарбоновой кислоты и (±)-Ό-2: 6-трет-бутиловый эфир,7-этиловый эфир 4-хлор-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-
6,7-дикарбоновой кислоты.
К раствору смеси 7-трет-бутилового эфира,6-этилового эфира 4-оксо-4,5,6,8-тетрагидро-3Нпиридо[3,4-б]пиримидин-6,7-дикарбоновой кислоты и 6-трет-бутилового эфира,7-этилового эфира 4оксо-3,5,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-6,7-дикарбоновой кислоты (1,5 г, 4,64 ммоль) в ДХЭ (25 мл) добавляют тетрахлорид углерода (1,34 мл, 13,9 ммоль) и трифенилфосфин (2,43 г, 9,28 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником и после завершения реакции по данным ЖХМС растворители удаляют и продукты выделяют с помощью КФХ при элюировании смесью геп
- 249 019681 тан:Е1ОАс 80:20. Затем эти два продукта разделяют. 7-трет-Бутиловый эфир,6-этиловый эфир 4-хлор-5,8дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-6,7-дикарбоновой кислоты (МС (ИЭР) т/ζ 342,1 (М+1)) и 4-хлор-
7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-6,7-дикарбоновой кислоты 6-трет-бутиловый эфир 7-этиловый эфир (МС (ИЭР) т/ζ 342,1 (М+1)) выделяют почти точно в соотношении 4:1.
148-Е. 7-трет-Бутиловый эфир,6-этиловый эфир (±)-4-(1Н-индол-5-илокси)-5,8-дигидро-6Нпиридо [3,4-й]пиримидин-6,7-дикарбоновой кислоты.
К раствору 7-трет-бутилового эфира,6-этилового эфира 4-хлор-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4й]пиримидин-6,7-дикарбоновой кислоты (1 г, 2,93 ммоль) в СН3СЫ (30 мл) добавляют 5-гидроксииндол (0,779 г, 5,85 ммоль) и ДБУ (0,88 мл, 5,85 ммоль). После нагревания при 60°С в течение 5 ч реакционную смесь выпаривают и продукт очищают с помощью КФХ при элюировании смесью гептан:Е1ОАс 1:1.
МС (ИЭР) т/ζ 439,1 (М+1).
148-Е. 7-трет-Бутиловый эфир 6-этиловый эфир (±)-4-[1-(5-циклопропилизоксазол-3-илкарбамоил)1Н-индол-5-илокси]-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-6,7-дикарбоновой кислоты.
Получают по методике, аналогичной описанной в примере 56-А.
МС (ИЭР) т/ζ 589,1 (М+1).
148-С. (±)-Метиламид 4-[1-(5-циклопропилизоксазол-3-илкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К раствору 7-трет-бутилового эфира,6-этилового эфира 4-[1-(5-циклопропилизоксазол-3илкарбамоил)-1Н-индол-5-илокси]-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-6,7-дикарбоновой кислоты (110 мг, 0,196 ммоль) в смеси ТГФ/Е1ОН/Н2О (3:1:1 мл) добавляют ЫОН (0,016 г, 0,392 ммоль) и реакционную смесь перемешивают до израсходования исходного вещества. Затем реакцию останавливают с помощью 1н. НС1 (2 мл) и экстрагируют с помощью Е1ОАс. После сушки и выпаривания неочищенный продукт растворяют в ДХМ (3 мл), при 0°С добавляют оксалилхлорид (0,026 мл, 0,294 ммоль) и ДМФ (2 капли). Затем добавляют метиламин (2 М в ТГФ) (0,49 мл, 0,981 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ. После обработки водой и экстракции с помощью Е1ОАс неочищенный продукт растворяют в ДХМ (2 мл) и добавляют ТФК (1 мл). После удаления растворителя в вакууме и подщелачивания с помощью ЯН4ОН продукт очищают с помощью КФХ при элюировании смесью ДХМ:МеОН:ЯН4ОН от 100:0:0 до 90:8:2.
МС (ИЭР) т/ζ 474,1 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 11,21 (8, 1Н), 8,43 (8, 1Н), 8,21-8,33 (т, 1Н), 8,15 (й, >3,79 Гц, 1Н), 7,94 (й, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,44 (й, >2,27 Гц, 1Н), 7,12 (й, >9,09 Гц, 1Н), 6,75 (й, 1=3,03 Гц, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 3,91-4,15 (т, 2Н), 3,61 (Ьг. 8, 1Н), 2,83-2,95 (т, 2Н), 2,66 (й, >4,80 Гц, 3Н), 2,12-2,24 (т, 1Н), 1,031,17 (т, 2Н), 0,94 (йй, >4,80, 2,53 Гц, 2Н).
- 250 019681
Пример 149.
149-А. (4-(1Н-Индол-5-илокси)пиридин-2-ил)метанол.
\ // н
К раствору (4-хлорпиридин-2-ил)метанола (384 мг, 2,67 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавляют 1Ниндол-5-ол (534 мг, 4,01 ммоль) и карбонат цезия (1307 мг, 4,01 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывают и нагревают при 160°С микроволновым излучением в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют рассолом и с помощью ДХМ. Полученные слои разделяют и водный слой еще 3 раза экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои объединяют, сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью КФХ (0-100% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 241,2 (М+1).
149-В. трет-Бутил-(4-(1Н-индол-5-илокси)пиридин-2-ил)метил(метил)карбамат.
К раствору (4-(1Н-индол-5-илокси)пиридин-2-ил)метанола (2 г, 8,32 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют триэтиламин (3,48 мл, 24,97 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,973 мл, 12,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин и затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют 40% раствор метиламина в воде (7,21 мл, 83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем разбавляют рассолом. Полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Затем полученный остаток растворяют в ДХМ (50 мл) и добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,0 г, 9,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 30 мин при комнатной температуре и затем ее разбавляют насыщенным водным раствором №1НСО3. Полученную смесь дважды экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои объединяют, сушат над безводным №ь8О4. фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью КФХ (0-100% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 354,3 (М+1).
149-С. трет-Бутил-(4-(1-(5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)-1Н-индол-5илокси)пиридин-2-ил)метил(метил)карбамат
К раствору трет-бутил-(4-(1Н-индол-5-илокси)пиридин-2-ил)метил(метил)карбамата (115 мг, 0,325 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют фенил-5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамат (126 мг, 0,488 ммоль), полученный, как это описано в примере 5-Ν. Полученную смесь нагревают до 0°С и добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 39,0 мг, 0,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором ΝΉ4α. Полученную смесь разбавляют рассолом и ДХМ. Полученные слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои объединяют, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью КФХ (0-100% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 517,6 (М+1).
- 251 019681
149-Ό. №(5-Циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-((метиламино)метил)пиридин-4-илокси)1Н-индол-1 -карбоксамид.
К раствору трет-бутил-(4-(1-(5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)-1Н-индол-5илокси)пиридин-2-ил)метил(метил)карбамата (0,124 г, 0,240 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют ТФК (2 мл, 0,240 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 30 мин и затем концентрируют в вакууме почти досуха. Остаток растворяют в ДХМ, разбавляют водой и нейтрализуют путем добавления насыщенного водного раствора NаНСОз. Затем полученные слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои объединяют, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью КФХ (0-15% МеОН/ДХМ) и получают иско мое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 417,2 (М+1).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 0,64-0,70 (т, 2Н), 0,96-1,02 (т, 2Н), 1,87-1,96 (т, 1Н), 2,27 (к, 3Н), 3,71 (к, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 6,16 (б, 1=0,51 Гц, 1Н), 6,73 (бб, 1=3,79, 0,51 Гц, 1Н), 6,80 (бб, 1=5,56, 2,53 Гц, 1Н), 6,93 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,09 (бб, 1=8,97, 2,40 Гц, 1Н), 7,42 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,54 Гц, 1Н), 8,33 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,36 (б, 1=5,81 Гц, 1Н).
Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.
Структура/химическое название 'НЯМР (400 МГц) МС (ИЭР) т/ζ (М+1)
149- νν (ДМСО-<1б с добавлением ~1% 7- 403,3
Е ТФК) δ част./млн 0,73 - 0,83 (ш, 2
V Н) 0,92 - 1,07 (ш, 2 Н) 1,88 - 2,02 (т, 1 Н) 2,61 (5, 3 Н) 4,31 (5, 2 Н)
1 Дд 6,21 (5, 1 Н) 6,78 (4, 7=3,03 Гц, 1
Η ίιΊ Н) 7,16 (44, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 Н)
М-(5-циклопропил-1 Нпиразол-3-ил)-5-(2((метиламино)метил)пириди н-4-илокси)-1Я-индол-1 карбоксамид 7,20 - 7,27 (т, 2 Н) 7,50 (4, 7=2,53 Гц, 1 Н) 8,18 (4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 8,40 (4, 7=9,09 Гц, 1 Н) 8,58 - 8,75 (т, 1 И)
149- °ч\ Н Αν·' (ДМСО-4$) δ част./млн 2,26 (к, 3 445,2
Е Н) 3,70 (8, 2 Н) 3,94 (8, 3 Н) 6,75
(4, 7=3,79 Гц, 1 Н) 6,79 (44,
7=5,56, 2,53 Гц, 1 Н) 6,92 (4,
7=2,27 Гц, 1 Н) 7,06 ($, 1 Н) 7,11
1 ίιΊ (44, 7=8,84, 2,53 Гц, 1 Н) 7,42 (4,
7=2,27 Гц, 1 Н) 8,18 (4,7=3,79 Гц,
ЛЦ1-метил-5- 1 Н) 8,34 (4, 7=5,56 Гц, 1 Н) 8,35
(трифторметил)-1 Я-пиразол3-ил)-5-(2- ((метиламино)метил)пириди н-4-илокси)-1 Я-индол-1 карбоксамид (4, 7=2,53 Гц, 1 Н)
149- °ч\ н (ДМСО-4б) δ част./млн 1,34 (5, 9 420,2
С Н), 2,29 (5, 3 Н), 3,74 (в, 2 Н), 6,67 (з, 1 Н), 6,74 (4, 7=3,3 Гц, 1 Н), 6,81 (44, 7=5,7, 2,4 Гц, 1 Н), 6,94
1 /К (4, 7=2,3 Гц, 1 Н), 7,10 (44, 7=9,0,
1 ίιΊ 2,4 Гц, 1 Н), 7,42 (4, 7=2,5 Гц, 1
ην. у Н), 8,17 (4, 7=3,5 Гц, 1 Н), 8,33 -
А'-(5-трет-бутилизоксазол-3ил)-5-(2- ((метиламино)метил)пириди н-4-илокси)-1 Я-индол-1 карбоксамид 8,39 (т, 2 И)
- 252 019681
149Н
1У-(5-циклопропилизоксазол3-ил )-5-(2((метиламино)метил)пириди н-4-илокси)-1 //-индол-1 карбоксамид (ДМСО-бе) 6 част./млн 0,88 - 0,98 (го, 2 Н) 1,03 - 1,13 (го, 2 Н) 2,11 2,22 (т, 7=8,53, 8,53, 5,05, 4,93 Гц, 1 Н) 2,30 (а, 3 Н) 3,75 (з, 2 Н) 6,65 (з, 1 Н) 6,75 (6, 7=3,54 Гц, 1 Н) 6,82 (66, 7=5,56, 2,53 Гц, 1 Н) 6,94 (6, 7=2,53 Гц, 1 Н) 7,11 (66, 7=8,97, 2,40 Гц, 1 И) 7,43 (6, 7=2,27 Гц, 1 Н) 8,17 (6, 7=3,79 Гц, 1 Н) 8,33 - 8,40 (т, 2 Н)
404,2
Пример 150.
150-А. (4-(1Н-Индол-5-илокси)пиримидин-2-ил)метилацетат.
К суспензии нанопорошка металлического цинка (3(гет СЬетюа18; средний размер частиц 75-125 нм) (1,34 г, 20,52 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляют 1,2-дибромэтан (0,19 мл, 2,2 ммоль). Гетерогенную смесь нагревают при 60°С и затем перемешивают в течение 10 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней добавляют хлортриметилсилан (0,24 мл, 1,8 ммоль). Затем реакционный сосуд в течение 30 мин обрабатывают ультразвуком в бане с водой при комнатной температуре. Затем суспензию выдерживают в течение примерно 30 мин, чтобы дать осесть твердому веществу, и затем надосадочную жидкость удаляют шприцем. Затем добавляют ДМФ (8 мл), затем бромметилацетат (1,00 мл, 10,3 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем суспензию выдерживают в течение 1 ч, чтобы дать осесть твердому веществу. Затем в отдельную колбу помещают 5-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-1Н-индол (450 мг, 1,83 ммоль), полученный, как это описано в примере 73-А, затем к 5-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-1Н-индолу добавляют ДМФ (3 мл), затем Рб(бррГ)С12-СН2С12 (230 мг, 0,28 ммоль). К этому раствору шприцем добавляют порцию надосадочной жидкости (6 мл), взятую из колбы, содержащей цинкорганическое соединение. Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью ДХМ и насыщенным водным раствором ИН4С1. Слои разделяют и водный слой еще 2 раза экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои объединяют, сушат над безводным Ыа23О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью КФХ (0-60% Е1ОАс/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 284,0 (М+1).
150-В. (4-(1Н-Индол-5-илокси)пиримидин-2-ил)метанол.
К раствору (4-(1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-ил)метилацетата (0,51 г, 1,8 ммоль) в МеОН (18 мл) при 0°С добавляют твердый К2СО3 (0,6 г, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ и водой и слои разделяют. Водный слой еще 2 раза экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои объединяют, сушат над безводным Ыа23О4, фильтруют, концентрируют и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 242,1 (М+1).
- 253 019681
150-С. трет-Бутил-(4-(1Н-индол-5 -илокси)пиримидин-2-ил)метил(метил)карбамат.
К раствору (4-(1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-ил)метанола (0,47 г, 1,95 ммоль) и триэтиламина (0,815 мл, 5,84 ммоль) в ТГФ при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (0,228 мл, 2,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин и затем добавляют 40% раствор метиламина в воде (3,37 мл, 39,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляют рассолом и этилацетатом. Слои разделяют и водный слой еще 2 раза экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Затем полученный остаток разбавляют с помощью ДХМ (15 мл), к полученному раствору добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,42 г, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 30 мин при комнатной температуре и затем ее разбавляют насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Полученную смесь дважды экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои объединяют, сушат над безводным №ь8О4. фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью КФХ (30-80% ЕЮЛс(2,5%ЕЮН)/гептан) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 355,2 (М+1).
150-Ό. трет-Бутил-(4 -(1-(5 -циклопропил-1 -этил-1Н-пиразол-3 -илкарбамоил) -1Н-индол-5 илокси)пиримидин-2-ил)метил(метил)карбамат
К раствору трет-бутил-(4-(1Н-индол-5-илокси)пиримидин-2-ил)метил(метил)карбамата (35 мг, 0,099 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют фенил-5-циклопропил-1-этил-1Н-пиразол-3-илкарбамат (29,5 мг, 0,109 ммоль), который получают так, как описано в примере 5-8. Температуру смеси устанавливают равной 0°С и затем добавляют ЫаН (б0% дисперсия в масле; 11,85 мг, 0,29б ммоль) и затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем реакцию останавливают смесью 10% АсОН/МеОН (0,3 мл) и дополнительно разбавляют с помощью ДХМ и насыщенным водным раствором №НСО3. Затем полученные слои разделяют и водный слой еще 2 раза экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои объединяют, сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью КФХ (10-100% ЕЮЛс (2,5%ЕЮН)/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ 532,3 (М+1).
150-Е. Ы-(5-Циклопропил-1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-((метиламино)метил)пиримидин-4-илокси)1Н-индол-1 -карбоксамид.
К раствору трет-бутил-(4-( 1 -(5-циклопропил-1 -этил-1Н-пиразол-3 -илкарбамоил)-1Н-индол-5илокси)пиримидин-2-ил)метил(метил)карбамата (33 мг, 0,0б2 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С добавляют ТФК (0,7 мл, 9,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и затем выдерживают при комнатной температуре в течение еще 20 мин. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме почти досуха и затем разбавляют с помощью ДХМ и водой. Смесь нейтрализуют путем добавления насыщенного водного раствора ЫаНСО3 и полученные слои разделяют. Водный слой еще 2 раза экстрагируют с помощью ДХМ. Органические слои объединяют, сушат над безводным №ь8О4. фильтруют
- 254 019681 и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью КФХ (0-20% МеОН)/ДХМ) и получают искомое соединение.
МС (ИЭР) т/ζ д32,2 (М+1). (ДМСО-б6) δ част./млн 0,62-0,71 (т, 2Н), 0,93-1,02 (т, 2Н), 1,37 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,86-1,99 (т, 1Н), 2,30 (к, 3Н), 3,71 (к, 2Н), д,15 (ф 1=7,2д Гц, 2Н), 6,16 (к, 1Н), 6,71 (б, 1=д,29 Гц, 1Н), 6,87 (б, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,12 (бб, 1=9,09, 2,27 Гц, 1Н), 7,д6 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,17 (б, 1=3,79 Гц, 1Н), 8,31 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,61 (б, 1=5,56 Гц, 1Н), 10,6д (к, 1Н).
Пример 151. Исследование подавления жизнеспособности клеток Ва/Р3-Те1-КЭК
Этот анализ представляет собой анализ, основанный на использовании клеток, предназначенный для изучения опосредуемого соединением подавления пролиферации и жизнеспособности клеток Ва/Р3 путем исследования биолюминесценции люциферазы посредством имеющейся в продаже системы под названием Се11Тйег-С1о™. В этом случае используют специальным образом модифицированную линию клеток Ва/Р3-Те1-КОВ. Эти клетки с помощью генной инженерии сделаны такими, что для их жизнеспособности критически важна неизмененная передача сигнала посредством тирозинкиназного домена ΚΌΚ Ингибирование передачи сигнала посредством ΚΌΒ приводит к гибели клеток, количественное изучение которой проводят с помощью исследования жизнеспособности клеток. Оно представляет собой однородный биолюминесцентный анализ, который обеспечивает быстрое, простое и чувствительное определение количества жизнеспособных клеток в культуре путем генерации сигнала люминесценции, интенсивность которого пропорциональна количеству АТФ, содержащейся в клетках. Разведения соединения, ингибирующего ΚΏΒ, инкубируют с клетками Ва/Р3-Те1-КЭВ в течение д8 ч и характеристики жизнеспособности клеток определяют с помощью подходящего люминометра.
Это исследование проводят с клетками Ва/Р3-Те1-КЭК Клетки выращивают при 37°С (5% СО2) в среде, содержащей ВРМ1-16д0, 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ С1и1атах, 100 Ед/мл смеси пенициллин/стрептомицин и 0,8 мг/мл Сд18. За день до проведения эксперимента среду заменяют. В день 1 клетки помещают в белые со сплошным дном 38д-луночные планшеты по 5000 клеток/лунка в 25 мкл культуральной среды. Зависимость доза-ответ строят по 10 точкам следующим образом: сначала соединения серийно 3-кратно разводят в 100% ДМСО при исходной концентрации 10 мМ. Затем соединения дополнительно разводят в 166,67 раз в культуральной среде. 5 мкл Разведенного соединения добавляют в лунки планшета вместе с 25 мкл культуральной среды. Конечные концентрации соединений являются следующими: 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,123, 0,0д1, 0,0137, 0,00д6, 0,0015 и 0,0005 мкМ. Конечная концентрация ДМСО равна 0,1%. Лунки, не содержащие и содержащие клетки, с добавлением 0,1% ДМСО являются контрольными. В день 3 лиофилизированный буфер Се11ТПег-С1о и субстрат и планшеты с клетками сначала приводят в равновесие при комнатной температуре. Субстрат восстанавливают в буфере и в каждую лунку добавляют 30 мкл восстановленного субстрата. После инкубации в течение 10 мин при комнатной температуре планшеты считывают с помощью люминометра. Соединения исследуют для получения 10 значений зависимости ответа от дозы и в данном планшете каждую концентрацию исследуют трижды. Каждый планшет исследуют дважды. Анализ данных и расчет значений 1С50 проводят с помощью программного обеспечения Ехсе1 и Рпкт.
- 255 019681
Пример № 1С5О (нМ)
37-А 10
19-А 76
33-ϋ 189
27-А 5
19-Υ 23
33-С 10
86-А < 1
76-Е < 1
35 13
57-А 4
64-А 8
45-В < 1
56-В < 1
52-В-1 58
52-В-2 78
33-Е 9
59-В 4
45-0 3
57-8 49
57-Ν 91
57-Т 6
51-С 1
63-А 8
33-Н 330
96-А 1
28-В 11
49-В 22
55-В 107
111-В 10
136-В 2
135-Е < 1
134-А 3
134-АО 95
57-АВ < 1
54-У 63
13 4-АС 4
135-С < 1
135-А 2
136-1 1
136-К 91
137-С 3
- 256 019681
1. Соединение формулы I
57-В 167
102-А-1 2
102-А-2 12
19-АР 430
54-0 3
59-С 114
56-Е 8
56-0 2
54-0 < 1
73-ϋ 9
54-0 7
42-Е 81
98-В < 1
87-Е 7
74-А 162
40 13
24-Е 2
27-1 < 1
54-В 1
54-С 19
39 2
24-Р 24
51-Э 11
зз-ь 87
54-Н 1
54-1 < 1
19-К 222
20-С 6
137-0 10
136О 36
56-8 89
135-ВЕ < 1
134-АМ 6
56-и 2
135-ϋ < 1
137-Е 9
137-Г 19
137-Р 11
135-ΒΙ 3
57-С < 1
25-0 3
149-Р 6
137-АА 2
137-АВ 1
148-0 88
135-АА < 1
135-ВН 2
137-1 100
68-Р 8
137-Ν 14
135-А5 10
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где Е| обозначает водород или С1-С6-алкил; обозначает водород или С1-С6-алкил; обозначает водород или С1-С6-алкил; обозначает водород или С1-С6-алкил или и В4, взятые в комбинации, образуют связь;
    - 257 019681
    К5 обозначает водород, С1-С6-алкил или галоген;
    Кб представляет собой 0, 1 или 2 остатка, в каждом случае независимо выбранных из группы, включающей галоген или С1-С6-алкил;
    К7 обозначает водород или С1-С6-алкил;
    X обозначает О или 8;
    Ζ1 и Ζ2 независимо выбраны из группы, включающей N и СК8;
    К8 и К10 независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-С6-алкил;
    К9 выбран из группы, включающей (ΟΚ11Κ12)ηΝΚ.13Κ14, (СКпК12)п-гетероцикл, (СКпК12)пОК15, (СКцК12)пС(О)ЕК13, (СН2)п8(О)т^К18)2 и (СКцК12)п8(О)тК17; где гетероцикл представляет собой 4-, 5-, 6или 7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-С1-С6-алкиламиногруппу, или
    К8 и К9, взятые в комбинации, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей оксогруппу, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, С1-С6алкоксигруппу, С1-С6-галогеналкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, гидрокси-С1-С6алкил, амино-С1-С6-алкил, моно- и ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероциклил-С1-С4-алкил, С1-С6-алканоил, моно- и ди-С1-С6-алкиламиногруппу, аминокарбонил, монои ди-С1-С6-алкиламинокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, С1-С6-алкилсульфонил, аминосульфонил и моно- и ди-С1-С6-алкиламиносульфонил; где гетероцикл представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу и монои ди-С1-С6-алкиламиногруппу;
    Аг2 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, моноциклический или бициклический гетероарил и бициклический или трициклический гетероциклил, где каждый гетероарильный или гетероциклильный остаток содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8, и где фенильная, нафтильная, гетероарильная или гетероциклильная группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-С8алкил, С1-С8-галогеналкил, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С8-алкоксигруппу, С1-С8-галогеналкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, амино-С1-С6-алкил, моно- и ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, моно- и ди-С1-С6-алкиламиногруппу, СО2С1-С6-алкил, фенил-С0-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил-С0-С4алкил, спироциклический С3-С7-циклоалкил, аминосульфонил и моно- и ди-С1-С6-алкиламиносульфонил;
    т равно 0, 1 или 2;
    η равно 0, 1, 2 или 3;
    Е отсутствует или обозначает О или ΝΚ18;
    К.ц, К12 и К18 являются одинаковыми или разными и в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-С4-алкил; и
    К13, К14, К15, К16 и К17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, С1С6-алкил, С1-С6-алканоил, С3-С6-циклоалкил, фенил и гетероциклил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-С1-С6-алкиламиногруппу, где гетероцикл представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-С1-С6-алкиламиногруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы II или его фармацевтически приемлемая соль, в которой К! обозначает водород или С1-С6-алкил;
    - 258 019681
    К3 обозначает водород или С1-С6-алкил;
    К5 обозначает водород или галоген;
    К7 обозначает водород или С1-С6-алкил;
    X обозначает О или 8;
    К8 выбран из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
    К9 выбран из группы, включающей (СКпК12)пХВ13К14 и (СКпК12)п-гетероциклил, (СКпК12)пОК15, (СК11К12)пС(О)ЕК13 и (0^11^12),,8)0).^^ или
    К8 и К9, взятые в комбинации, с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное 4-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, галоген, гидрокси-С1-С6-алкил, амино-С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероциклил-С1-С4-алкил, С1-С6-алканоил, моно- и ди-С1-С6-алкиламинокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил и С1-С6-алкилсульфонил;
    Аг2 обозначает фенил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где каждый гетероарил содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8, и где фенильная, нафтильная или гетероарильная группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, галоген, гидроксигруппу, СО2С1-С6-алкил, фенил и С3-С7-циклоалкил;
    т равно 0, 1 или 2;
    п равно 0, 1, 2 или 3;
    Е обозначает О или ΝΚι8;
    Иц, Κι2 и Κι8 являются одинаковыми или разными и в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
    К.|3. К14, И15, Κι6 и Κι7 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, С1С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, фенил и гетероциклил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-С1-С6алкиламиногруппу.
  3. 3. Соединение по п. 1 формулы III или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
    К! обозначает водород или С1-С6-алкил;
    К3 обозначает водород или С1-С6-алкил;
    К5 обозначает водород или галоген;
    К7 обозначает водород или С1-С6-алкил;
    X обозначает О или 8;
    К8 выбран из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
    К9 выбран из группы, включающей (№ιιΚι2)ηΝΚι3Κι4, (СКцК12)п-гетероциклил, (СКцК12)пОК15, (СК11К12)пС(О)ЕК13 и (СК11К12)η8(О)тК17, или
    К8 и К9, взятые в комбинации, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, галоген, гидрокси-С1-С6алкил, амино-С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероциклил-С1-С4-алкил, С1-С6-алканоил, моно- и ди-С1-С6-алкиламинокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил и С1-С6-алкилсульфонил;
    Аг2 обозначает фенил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где каждый гетероарил содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8, и где фенильная, нафтильная или гетероарильная группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, галоген, гидроксигруппу, СО2С1-С6-алкил, фенил и С3-С7-циклоалкил;
    т равно 0, 1 или 2;
    п равно 0, 1, 2 или 3;
    Е обозначает О или ΝΚ18;
    - 259 019681
    Иц, Κι2 и Κι8 являются одинаковыми или разными и в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-С4-алкил; и
    И13, И14, К15 и И17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3-С6-циклоалкил, фенил и гетероциклил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-С1-С6алкиламиногруппу.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где И10 обозначает водород, а И8 и И9, взятые в комбинации, образуют насыщенное 5- или 6-членное гетероциклические кольцо, содержащее 1 кольцевой атом азота, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, гидрокси-С1-С4-алкил, амино-С1С4-алкил, гетероциклил-С1-С4-алкил, С1-С4-алканоил, моно- и ди-С1-С4-алкиламинокарбонил, моно- и диС1-С4-алкиламинокарбонил-С1-С4-алкил, аминокарбонил-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксикарбонил и С1-С4алкилсульфонил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где И8 и И9, взятые в комбинации, образуют насыщенное 5- или 6-членное гетероциклические кольцо, содержащее 1 кольцевой атом азота в бета-положении к пиримидиновому кольцу, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, гидрокси-С1-С4-алкил, амино-С1-С4-алкил, гетероциклил-С1-С4-алкил, С1-С4-алканоил, моно- и ди-С1-С4алкиламинокарбонил, моно- и ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алканоил, моно- и ди-С1-С4алкиламинокарбонил-С1-С4-алкил, аминокарбонил-С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксикарбонил и С1-С4алкилсульфонил.
  6. 6. Соединение по п.5 формулы IV и его фармацевтически приемлемая соль, в которой р равно 0 или 1;
    К19, И20 и Κ2ι независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-С4-алкил, гидрокси-С1-С4алкил, 1МН2С(О)СН2 и 1МНМеС(О)СН2.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором две из переменных И19, И20 или И21 обозначают водород и третья выбрана из группы, включающей водород, метил, этил или гидроксиэтил.
  8. 8. Соединение по п.1 формулы V или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
    И9 выбран из группы, включающей ίΉ2ΝΚ.13Κ14, СН2ОК15, СН2С(О)ЕК!3, (СН2)п8(О)т^К18)2 и С1178(О);ЕН·;
    Е отсутствует или обозначает О или ΝΚ18;
    И18 обозначает водород, метил или этил;
    И13, И14, К15 и И17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-С4алкил и гидрокси-С1-С4-алкил.
  9. 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    И9 выбран из группы, включающей №2ΝΚι3Κι4, в котором И8 обозначает водород;
    И9 выбран из группы, включающей (СН2)пХНК13, (СКцК12)п-гетероциклил, (СКцК12)пОК15, (СН2)п8(О)тК-17 и (СЩ^ЩКЖК^К
    - 260 019681 η равно 1 или 2;
    К.13 обозначает водород, С1-С4-алкил, гидрокси-С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил;
    Я15 обозначает водород или С1-С4-алкил;
    Я17 обозначает С1-С4-алкил;
    К.|8 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей водород, метил или этил.
  10. 10. Соединение по п.1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Я9 выбран из группы, включающей СН2ПК13К14;
    Я! обозначает водород, метил или этил;
    Я3 обозначает водород;
    Я5 обозначает водород, фтор или хлор;
    X обозначает О или 8;
    Я8 выбран из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
    Я9 выбран из группы, включающей СН2ХК13Р1.1. СН2-гетероциклил, С’Н3ОР13. С’Н3С’(О)ЕЕ13 и СН28(О)2Я17, или
    Я8 и Я9, взятые в комбинации, образуют насыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, галоген, С1-С6-алканоил и С1-С6алкилсульфонил;
    Аг2 обозначает фенил, 5-членный моноциклический гетероарил, где каждый гетероарил содержит один кольцевой атом азота и 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О или 8, и где фенильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил, С1-С6галогеналкил, галоген, гидроксигруппу, СО2С1-С6-алкил, фенил и С3-С7-циклоалкил;
    ш равно 0, 1 или 2;
    η равно 0, 1, 2 или 3;
    Е обозначает О или ΝΚ18;
    Я18 выбран из группы, включающей водород и С1-С4-алкил;
    Я13, Я14 Я15 и Я17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3-С6-циклоалкил, фенил и гетероциклил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-С1-С6алкиламиногруппу.
  11. 11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Аг2 обозначает 5-членный гетероарил, содержащий 1 кольцевой атом азота и 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν и О, и где указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкоксигруппу, галоген, аминогруппу, амино-С1-С4алкил, моно- и ди-С1-С4-алкиламино-С1-С4-алкил, моно- и ди-С1-С4-алкиламиногруппу, гидроксигруппу, СО2С1-С4-алкил, фенил-С0-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил-С0-С2-алкил, аминосульфонил и моно- и ди-С1С4-алкиламиносульфонил.
  12. 12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Аг2 обозначает группу формулы в которой Я22 выбран из группы, включающей С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкилС1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, гидрокси-С1-С4-алкил, фенил, 5- и 6-членный гетероциклил; и где гетероцикл представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4алкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-С1-С6-алкиламиногруппу;
    Ζ обозначает О, ΝΉ или ^С1-С4-алкил).
  13. 13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Я22 выбран из группы, включающей изопропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, 1метилциклопропил, 1-трифторметилциклопропил, 1-этилциклопропил, 1-метилциклобутил, 1этилциклобутил, гидрокси-трет-бутил и трифторметил;
    Ζ обозначает О.
  14. 14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я7 обозначает водород.
  15. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой
    - 261 019681
  16. 16. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность УЕСЕ-Я, содержащая по меньшей мере одно соединение по п.1 или 15 и по меньшей мере один носитель.
  17. 17. Фармацевтическая комбинация, ингибирующая активность УЕСЕ-Я, содержащая соединение по п.1 или 15 в терапевтически эффективном количестве и одно или большее количество дополнительных терапевтически активных средств.
  18. 18. Применение соединения по п.1 или 15 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления медикамента для ингибирования активности УЕСЕ-Я у субъекта, включающее введение субъекту соединения по п.1 или 15 в терапевтически эффективном количестве.
  19. 19. Применение соединения по п.1 или 15 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления медикамента для лечения у субъекта заболевания или нарушения, опосредуемого УЕСЕ-Я, включающее введение субъекту соединения по п.1 или 15 в терапевтически эффективном количестве, где заболевание и нарушение выбрано из дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, покраснения радужки, пигментной дистрофии сетчатки, географической атрофии.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201100873A 2008-12-09 2009-12-07 Пиридилоксииндолы - ингибиторы vegf-r2 и их применение для лечения заболевания EA019681B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20124308P 2008-12-09 2008-12-09
US23334109P 2009-08-12 2009-08-12
PCT/EP2009/066540 WO2010066684A2 (en) 2008-12-09 2009-12-07 Pyridyloxyindoles Inhibitors of VEGF-R2 and Use Thereof for Treatment of Disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100873A1 EA201100873A1 (ru) 2011-12-30
EA019681B1 true EA019681B1 (ru) 2014-05-30

Family

ID=42034535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100873A EA019681B1 (ru) 2008-12-09 2009-12-07 Пиридилоксииндолы - ингибиторы vegf-r2 и их применение для лечения заболевания

Country Status (39)

Country Link
US (6) US8242125B2 (ru)
EP (1) EP2376478B1 (ru)
JP (1) JP5580330B2 (ru)
KR (1) KR101345956B1 (ru)
CN (2) CN103193773B (ru)
AR (1) AR074499A1 (ru)
AU (1) AU2009326110B9 (ru)
BR (1) BRPI0922552A2 (ru)
CA (1) CA2745922C (ru)
CL (1) CL2011001378A1 (ru)
CO (1) CO6382119A2 (ru)
CR (1) CR20110270A (ru)
CU (1) CU24097B1 (ru)
CY (1) CY1119091T1 (ru)
DK (1) DK2376478T3 (ru)
EA (1) EA019681B1 (ru)
EC (1) ECSP11011113A (ru)
ES (1) ES2633959T3 (ru)
HN (1) HN2011001593A (ru)
HR (1) HRP20171075T1 (ru)
HU (1) HUE035292T2 (ru)
IL (1) IL213068A (ru)
JO (1) JO3265B1 (ru)
LT (1) LT2376478T (ru)
MX (1) MX2011006093A (ru)
MY (1) MY155649A (ru)
NZ (2) NZ601656A (ru)
PE (1) PE20110835A1 (ru)
PL (1) PL2376478T3 (ru)
PT (1) PT2376478T (ru)
RS (1) RS56076B1 (ru)
SG (1) SG171784A1 (ru)
SI (1) SI2376478T1 (ru)
SV (1) SV2011003939A (ru)
TN (1) TN2011000263A1 (ru)
TW (1) TWI429640B (ru)
UY (1) UY32302A (ru)
WO (1) WO2010066684A2 (ru)
ZA (1) ZA201103759B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2701188C2 (ru) * 2015-02-27 2019-09-25 Нэнтбайосайенс, Инк. Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы и их терапевтические применения

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2952692C (en) 2008-09-22 2020-04-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US20130197016A1 (en) * 2010-10-27 2013-08-01 Mitchell Brigell Dosing regimes for the treatment of ocular vascular disease
CN102786469B (zh) * 2011-05-18 2016-09-14 中国医学科学院药物研究所 邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物与用途
AP2014008040A0 (en) * 2012-05-04 2014-10-31 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
KR101315227B1 (ko) * 2012-05-30 2013-10-07 엘지디스플레이 주식회사 터치스크린 일체형 표시장치 및 그 구동 방법
JP6154897B2 (ja) * 2012-06-28 2017-06-28 ノバルティス アーゲー ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
KR20150035766A (ko) * 2012-06-28 2015-04-07 노파르티스 아게 피롤리딘 유도체 및 보체 경로 조절제로서의 그의 용도
WO2014002051A2 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
JP6209605B2 (ja) * 2012-06-28 2017-10-04 ノバルティス アーゲー ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
ES2647124T3 (es) * 2012-06-28 2017-12-19 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
US9487483B2 (en) * 2012-06-28 2016-11-08 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
ES2687983T3 (es) * 2012-07-12 2018-10-30 Novartis Ag Moduladores de la ruta del complemento y usos de los mismos
CN103570616B (zh) * 2012-07-18 2017-10-20 中国医学科学院药物研究所 N′‑直链烷酰基邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物与用途
JP6387391B2 (ja) 2013-03-14 2018-09-05 ノバルティス アーゲー 眼科疾患の処置に有用な補体因子Ｂ阻害剤としての２−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル誘導体
CN104072481B (zh) * 2013-03-28 2016-08-17 宁波市方昌医药有限公司 一种抗血管新生化合物
US20150018376A1 (en) * 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
US10174006B2 (en) * 2013-06-06 2019-01-08 Novartis Ag Topical aqueous ophthalmic compositions containing a 1H-indole-1-carboxamide derivative and use thereof for treatment of ophthalmic disease
JO3425B1 (ar) 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b
JP6522502B2 (ja) 2013-07-29 2019-05-29 協和発酵キリン株式会社 Ｗｎｔシグナル阻害剤
CN105849090A (zh) * 2013-10-30 2016-08-10 诺华股份有限公司 2-苄基-苯并咪唑补体因子b抑制剂及其用途
WO2015118598A1 (ja) * 2014-02-06 2015-08-13 株式会社Ｊｏｌｅｄ 表示装置
JP2017206437A (ja) * 2014-08-18 2017-11-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−アミノピリジン誘導体
JP2018519292A (ja) * 2015-07-01 2018-07-19 ファーマケア，インク． リシルオキシダーゼ様２阻害剤およびその使用
RS61485B1 (sr) 2015-07-16 2021-03-31 Array Biopharma Inc Supstituisana pirazolo [1,5-a] piridinska jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
TN2018000138A1 (en) 2015-10-26 2019-10-04 Array Biopharma Inc Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
CN108137561B (zh) 2015-11-06 2021-03-26 豪夫迈·罗氏有限公司 二氢吲哚-2-酮衍生物
JP6857651B2 (ja) 2015-11-06 2021-04-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｎｓ疾患の処置に有用なインドリン−２−オン誘導体
EP3371169B1 (en) 2015-11-06 2019-07-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders
PE20181885A1 (es) 2015-11-06 2018-12-07 Hoffmann La Roche Derivados de indolin-2-ona
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
RU2751636C2 (ru) 2016-04-04 2021-07-15 Локсо Онколоджи, Инк. Способы лечения детских раковых заболеваний
TN2018000335A1 (en) 2016-04-04 2020-01-16 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
ES2952056T3 (es) 2016-05-18 2023-10-26 Loxo Oncology Inc Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
CA3037116A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Novartis Ag Methods for treating ocular disease using inhibitors of csf-1r
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
ES2948194T3 (es) 2017-01-18 2023-09-01 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirazina sustituida como inhibidores de la cinasa RET
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
JOP20190245A1 (ar) 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
CN108586454B (zh) * 2018-02-13 2021-02-26 沈阳药科大学 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其用途
CN110386892B (zh) * 2018-04-16 2020-08-18 新发药业有限公司 一种4-氟-5-羟基-2-甲基-1h-吲哚的制备方法
CN110483482A (zh) * 2018-05-15 2019-11-22 北京诺诚健华医药科技有限公司 吲哚啉-1-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN117281803A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
KR20220123023A (ko) 2019-12-27 2022-09-05 슈뢰딩거, 인크. 시클릭 화합물 및 이의 사용 방법
CN113666911A (zh) * 2020-08-11 2021-11-19 河南迈英诺医药科技有限公司 Fgfr抑制剂化合物及其用途
WO2022055963A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP2024505890A (ja) 2021-01-26 2024-02-08 シュレーディンガー， インコーポレイテッド がん、自己免疫及び炎症性障害の治療に有用な三環式化合物
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
WO2023139534A1 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Novartis Ag Spirocyclic piperidinyl derivatives as complement factor b inhibitors and uses thereof
TW202346279A (zh) 2022-04-01 2023-12-01 瑞士商諾華公司 補體因子ｂ抑制劑及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099771A2 (en) * 2002-05-29 2003-12-04 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
WO2004043379A2 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2006034833A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Novartis Ag Cyclic diarly ureas suitable as tyrosine kinase inhibitors
WO2006059234A2 (en) * 2004-09-15 2006-06-08 Novartis Ag Bicyclic amides as kinase inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4837864B2 (ja) 2000-02-09 2011-12-14 ノバルティス アーゲー 血管形成および／またはｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体
HU230302B1 (hu) * 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
GB0126902D0 (en) 2001-11-08 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
KR100732440B1 (ko) 2002-08-30 2007-06-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
SE0302324D0 (sv) 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0420520D0 (en) * 2004-09-15 2004-10-20 Novartis Ag Organic compounds
DOP2006000051A (es) 2005-02-24 2006-08-31 Lilly Co Eli Inhibidores de vegf-r2 y métodos
GT200600411A (es) 2005-09-13 2007-05-21 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
MX2008012971A (es) 2006-04-07 2008-10-15 Novartis Ag Combinacion que comprende a) un compuesto de pirimidil-amino-benza mida, y b) un inhibidor de cinasa thr315lle.
MX2010001650A (es) 2007-08-10 2010-08-02 Glaxosmithkline Llc Entidades quimicas biciclicas que contienen nitrogeno para el tratamiento de infecciones virales.
WO2009036066A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
TWI440638B (zh) 2007-10-30 2014-06-11 Otsuka Pharma Co Ltd 雜環化合物及其藥學組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099771A2 (en) * 2002-05-29 2003-12-04 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
WO2004043379A2 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2006059234A2 (en) * 2004-09-15 2006-06-08 Novartis Ag Bicyclic amides as kinase inhibitors
WO2006034833A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Novartis Ag Cyclic diarly ureas suitable as tyrosine kinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2701188C2 (ru) * 2015-02-27 2019-09-25 Нэнтбайосайенс, Инк. Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы и их терапевтические применения

Also Published As

Publication number Publication date
US8501756B2 (en) 2013-08-06
CR20110270A (es) 2011-06-28
SG171784A1 (en) 2011-07-28
WO2010066684A3 (en) 2010-10-14
CO6382119A2 (es) 2012-02-15
PL2376478T3 (pl) 2017-10-31
KR20110098799A (ko) 2011-09-01
HN2011001593A (es) 2014-01-20
CY1119091T1 (el) 2018-01-10
AU2009326110A1 (en) 2011-06-23
AR074499A1 (es) 2011-01-19
PE20110835A1 (es) 2011-11-25
ECSP11011113A (es) 2011-07-29
US20130005751A1 (en) 2013-01-03
MX2011006093A (es) 2011-06-21
US8492393B2 (en) 2013-07-23
ZA201103759B (en) 2012-01-25
PT2376478T (pt) 2017-06-30
ES2633959T3 (es) 2017-09-26
IL213068A (en) 2017-02-28
EP2376478A2 (en) 2011-10-19
CN103193773B (zh) 2014-12-10
NZ593030A (en) 2013-11-29
MY155649A (en) 2015-11-13
US20130005750A1 (en) 2013-01-03
US8431584B2 (en) 2013-04-30
CA2745922C (en) 2017-06-27
HUE035292T2 (en) 2018-05-02
TW201026686A (en) 2010-07-16
BRPI0922552A2 (pt) 2021-11-03
CL2011001378A1 (es) 2011-11-25
KR101345956B1 (ko) 2014-02-06
SI2376478T1 (sl) 2017-07-31
EP2376478B1 (en) 2017-04-19
RS56076B1 (sr) 2017-10-31
US20130012529A1 (en) 2013-01-10
JP5580330B2 (ja) 2014-08-27
HRP20171075T1 (hr) 2017-10-06
CN102307870A (zh) 2012-01-04
CN103193773A (zh) 2013-07-10
NZ601656A (en) 2013-11-29
US8242125B2 (en) 2012-08-14
SV2011003939A (es) 2011-07-28
US8541432B2 (en) 2013-09-24
JP2012511535A (ja) 2012-05-24
CU24097B1 (es) 2015-06-30
JO3265B1 (ar) 2018-09-16
US8486954B2 (en) 2013-07-16
UY32302A (es) 2010-07-30
IL213068A0 (en) 2011-07-31
CN102307870B (zh) 2014-06-18
US20120245187A1 (en) 2012-09-27
CA2745922A1 (en) 2010-06-17
US20100168082A1 (en) 2010-07-01
AU2009326110B2 (en) 2013-09-12
LT2376478T (lt) 2017-07-10
US20130005753A1 (en) 2013-01-03
DK2376478T3 (en) 2017-07-31
CU20110129A7 (es) 2012-01-31
TWI429640B (zh) 2014-03-11
AU2009326110B9 (en) 2013-10-31
EA201100873A1 (ru) 2011-12-30
WO2010066684A2 (en) 2010-06-17
TN2011000263A1 (en) 2012-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8486954B2 (en) Heterobicyclic carboxamides as inhibitors for kinases
EP2074122B1 (en) Pyrido (2, 3-d) pyrimidin0ne compounds and their use as pi3 inhibitors
AU2016287335B2 (en) TBK/IKKepsilon inhibitor compounds and uses thereof
JP2018520992A (ja) アミドで置換されているシクロヘキサン誘導体
KR20170066566A (ko) Btk 억제제로서 헤테로아릴 화합물 및 이들의 용도
CN109689656B (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
US20230074669A1 (en) Cycloalkane-1,3-diamine derivative
TW202417458A (zh) 調節her2的化合物及方法
UA107451C2 (ru) Пиридилоксииндолы - ингибиторы vegf-r2 и их применение для лечения заболевания

Legal Events

Date Code Title Description
MA4A Surrender of the eurasian patent at the request of the proprietor in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ KG

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU