本発明は、式Iの両方の環で置換されている二環式ヘテロシクリル化合物および動物またはヒト身体の処置におけるそれらの使用、式Iの化合物を含む医薬組成物およびタンパク質キナーゼ依存性疾患、特に特に腫瘍疾患および眼血管新生疾患のような増殖性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための式Iの化合物の使用に関する。
タンパク質キナーゼ類(PKs)は、細胞性タンパク質の特異的セリン残基、スレオニン残基またはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質の翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化および/または分化を制御する分子スイッチとして働く。異常なまたは過度の野生型PKまたは変異したPKの活性が、良性および悪性増殖性障害を含む多くの疾患状態で観察されている。多くの場合、PK阻害剤の使用により、増殖性障害のような疾患を処置することができている。
数多くのタンパク質キナーゼ類および多数の増殖性疾患および他のPK関連疾患の点から、PK阻害剤として、それ故に、これらのPK関連疾患の処置に有用である化合物を提供する必要性が存在し続けている。
本発明により、式Iの化合物が、多数のタンパク質キナーゼ類を阻害することが示された。以下に詳述する式Iの化合物は、特に以下のタンパク質キナーゼ類の1種以上の阻害を示す:EphB4、c−Abl、Bcr−Abl、c−Kit、特にB−RafのようなRafキナーゼ類、RET(rearranged during transfection)癌原遺伝子、血小板由来増殖因子受容体(PDGF−Rs)、Lck、Hckおよび最も特別には特にVEGF−R2のような血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGF−Rs)。式Iの化合物は、さらにまた該キナーゼ類の変異体も阻害する。これらの活性の点から、式Iの化合物は、かかるキナーゼ類、特に記載のものの特に異常なまたは過度の活性に関連する疾患の処置に使用できる。
本発明は、式I
〔式中、
R
1は水素またはC
1−C
6アルキルであり;
R
2は水素またはC
1−C
6アルキルであり;
R
3は水素またはC
1−C
6アルキルであり;
R
4は水素またはC
1−C
6アルキルであるか;または
R
2およびR
4は、一体となって結合を形成し;
R
5は水素、C
1−C
6アルキル、またはハロゲンであり;
R
6は、各々独立してハロゲンまたはC
1−C
6アルキルから選択される0個、1個または2個の基を示し;
R
7は水素またはC
1−C
6アルキルであり;
XはOまたはSであり;
Z
1およびZ
2は独立してNおよびCR
8から成る群から選択され;
R
8およびR
10は独立して水素およびC
1−C
6アルキルから成る群から選択され;
R
9は(CR
11R
12)
nNR
13R
14、(CR
11R
12)
nヘテロ環、(CR
11R
12)
nOR
15、(CR
11R
12)
nC(O)ER
13、および(CR
11R
12)
nS(O)
mR
17から成る群から選択されるか;または
R
8およびR
9は、組み合わさり、それらが結合している原子と一体となって、N、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和4−7員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、オキソ、C
1−C
6アルキル、C
1−C
6ハロアルキル、C
1−C
6アルコキシ、C
1−C
6ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシC
1−C
6アルキル、アミノC
1−C
6アルキル、モノ−およびジ−C
1−C
6アルキルアミノC
1−C
6アルキル、C
3−C
7シクロアルキルC
1−C
4アルキル、ヘテロ環C
1−C
4アルキル、C
1−C
6アルカノイル、モノ−およびジ−C
1−C
6アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−C
1−C
6アルキルアミノカルボニル、モノ−およびジ−C
1−C
4アルキルアミノC
1−C
4アルカノイル、C
1−C
6アルコキシカルボニル、C
1−C
6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、およびモノ−およびジ−C
1−C
6アルキルアミノスルホニルから成る群から独立して選択される0個、1個または2個の基で置換されており;
Ar
2は、フェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリール、および二環式または三環式ヘテロ環から成る群から選択され、ここで、各ヘテロアリール基またはヘテロ環基は、N、OまたはSから選択される1個、2個、3個または4個の環ヘテロ原子を有し、該フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基またはヘテロ環基は非置換であるか、またはC
1−C
8アルキル、C
1−C
8ハロアルキル、ヒドロキシC
1−C
6アルキル、C
1−C
8アルコキシ、C
1−C
8ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノC
1−C
6アルキル、モノ−およびジ−C
1−C
6アルキルアミノC
1−C
6アルキル、モノ−およびジ−C
1−C
6アルキルアミノ、CO
2C
1−C
6アルキル、フェニルC
0−C
4アルキル、C
3−C
7シクロアルキルC
0−C
4アルキル、スピロ環式C
3−C
7シクロアルキル、アミノスルホニル、およびモノ−およびジ−C
1−C
6アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、または3であり;
Eは存在しないか、OまたはNR
18であり;
R
11、R
12およびR
18は、同一または異なり、そして、各々独立して水素およびC
1−C
4アルキルから成る群から選択され;そして
R
13、R
14、R
15、R
16およびR
17は、各々独立して水素、C
1−C
6アルキル、C
1−C
6アルカノイル、C
3−C
6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から成る群から選択され、この各々は、C
1−C
4アルキル、C
1−C
4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−C
1−C
6アルキルアミノから独立して選択される0個、1個または2個の基で置換されている。〕
の化合物またはその塩に関する。
本発明は、また式Iの化合物を温血動物、特にヒトに投与することを含むキナーゼ依存性および/または増殖性疾患の処置方法、および、特にキナーゼ依存性疾患または障害の処置のための式Iの化合物の使用にも関する。本発明はまた、特にキナーゼ依存性疾患または障害の処置のための式Iの化合物を含む医薬製剤、式Iの化合物の製造方法、および製造のための新規出発物質および中間体にも関する。本発明はまた、キナーゼ依存性疾患の処置用医薬製剤の製造における、式Iの化合物の使用にも関する。
上記および下記に使用する一般的用語は、好ましくは、この開示の範囲内で、特にことわらない限り、以下の意味を有する(ここで、好ましい態様は、一般的表現または記号の一つまたはそれ以上から最大で全てを、ここに記載するより具体的なまたはより好ましい定義に置き換えることにより定義できる):
ここに提供するある種の式Iの化合物は、式II:
〔式中、
R
1は水素またはC
1−C
6アルキルであり;
R
3は水素またはC
1−C
6アルキルであり;
R
5は水素またはハロゲンであり;
R
7は水素またはC
1−C
6アルキルであり;
XはOまたはSであり;
R
8は水素およびC
1−C
4アルキルから成る群から選択され;
R
9は(CR
11R
12)
nNR
13R
14、(CR
11R
12)
nヘテロ環、(CR
11R
12)
nOR
15、(CR
11R
12)
nC(O)ER
13、および(CR
11R
12)
nS(O)
mR
17から成る群から選択されるか;または
R
8およびR
9は、それらが結合している原子と一体となって、N、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和4−7員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、C
1−C
6アルキル、C
1−C
6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシC
1−C
6アルキル、アミノC
1−C
6アルキル、C
3−C
7シクロアルキルC
1−C
4アルキル、ヘテロ環C
1−C
4アルキル、C
1−C
6アルカノイル、モノ−およびジ−C
1−C
6アルキルアミノカルボニル、モノ−およびジ−C
1−C
4アルキルアミノC
1−C
4アルカノイル、C
1−C
6アルコキシカルボニル、およびC
1−C
6アルキルスルホニルから成る群から独立して選択される0個、1個または2個の基で置換されており;
Ar
2はフェニル、ナフチル、5または6員単環式ヘテロアリールであり、ここで、各ヘテロアリールは、N、OまたはSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を有し、該フェニル基、ナフチル基、またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または、C
1−C
6アルキル、C
1−C
6ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、CO
2R、フェニル、およびC
3−C
7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、または3であり;
EはOまたはNR
18であり;
R
11、R
12およびR
18は、同一または異なり、そして、各々独立して水素およびC
1−C
4アルキルから成る群から選択され;そして
R
13、R
14、R
15、R
16およびR
17は、各々独立して水素、C
1−C
6アルキル、C
3−C
6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から成る群から選択され、この各々は、ヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−C
1−C
6アルキルアミノから独立して選択される0個、1個または2個の基で置換されている。〕
の化合物、またはその塩である。
ここで提供されるある別の式Iの化合物は、式III:
〔式中、
R
1は水素またはC
1−C
6アルキルであり;
R
3は水素またはC
1−C
6アルキルであり;
R
5は水素またはハロゲンであり;
R
7は水素またはC
1−C
6アルキルであり;
XはOまたはSであり;
R
8は水素およびC
1−C
4アルキルから成る群から選択され;
R
9は(CR
11R
12)
nNR
13R
14、(CR
11R
12)
nヘテロ環、(CR
11R
12)
nOR
15、(CR
11R
12)
nC(O)ER
13、および(CR
11R
12)
nS(O)
mR
17から成る群から選択されるか;または
R
8およびR
9は、それらが結合している原子と一体となって、N、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和4−7員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、C
1−C
6アルキル、C
1−C
6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシC
1−C
6アルキル、アミノC
1−C
6アルキル、C
3−C
7シクロアルキルC
1−C
4アルキル、ヘテロ環C
1−C
4アルキル、C
1−C
6アルカノイル、モノ−およびジ−C
1−C
6アルキルアミノカルボニル、モノ−およびジ−C
1−C
4アルキルアミノC
1−C
4アルカノイル、C
1−C
6アルコキシカルボニル、およびC
1−C
6アルキルスルホニルから成る群から独立して選択される0個、1個または2個の基で置換されており;
Ar
2はフェニル、ナフチル、5または6員単環式ヘテロアリールは、N、OまたはSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を有し、該フェニル基、ナフチル基、またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または、C
1−C
6アルキル、C
1−C
6ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、CO
2R、フェニル、およびC
3−C
7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、または3であり;
EはOまたはNR
18であり;
R
11、R
12およびR
18は、同一または異なり、そして、各々独立して水素およびC
1−C
4アルキルから成る群から選択され;そして
R
13、R
14、R
15、R
16およびR
17は、各々独立して水素、C
1−C
6アルキル、C
3−C
6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から成る群から選択され、この各々は、ヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−C
1−C
6アルキルアミノから独立して選択される0個、1個または2個の基で置換されている。〕
の化合物、またはその塩である。
ある態様において、式I、II、および/またはIIIの化合物は、R1およびR3が水素である化合物を含む。ある別の式I、II、および/またはIIIの化合物において、R1は水素またはC1−C4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、R3は水素であり、そして(1)R2およびR4は水素であるか、または(2)R2およびR4は、一体となって結合を形成する。
ある態様において、R5は水素、メチル、メトキシ、フルオロ、またはクロロから選択される。ある別の態様において、R5は水素またはフルオロから選択される。ある式Iの化合物において、R1はメチルまたはエチルであり、そしてR5はフルオロである。
ある別の態様において、R6は存在しない。
ある式I、II、またはIIIの化合物において、R7は水素またはメチルである。さらに別の態様において、R7は水素である。
さらに別の態様において、Xは酸素である。
ある式I、II、および/またはIIIの化合物は、R1が水素またはC1−C4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、R3が水素であり、R5が水素またはフルオロであり、R6が存在せず、Xが酸素であり、そして(1)R2およびR4が水素であるか、または(2)R2およびR4が、一体となって結合を形成する化合物を含む。
ある態様において、R8は水素である。他の態様において、R10は水素である。さらに別の態様において、R8およびR10は水素である。
ある態様において、R10は水素であり、そしてR8およびR9は、一体となって、1個の環窒素原子を有する飽和5員または6員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、アミノC1−C4アルキル、ヘテロ環C1−C4アルキル、C1−C4アルカノイル、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノカルボニル、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノC1−C4アルカノイル、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノカルボニルC1−C4アルキル、アミノカルボニルC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、およびC1−C4アルキルスルホニルから成る群から独立して選択される0個、1個または2個の基で置換されている。
R
8およびR
9が環を形成する式I、II、またはIIIの化合物は、部分式:
が式:
〔式中、pは0または1であり;
R
19、R
19a、R
20、R
21、R
21a、R
23、およびR
23aは、独立して、水素、オキソ、ヒドロキシル、C
1−C
4アルキル、C
1−C
4ハロアルキル、ヒドロキシC
1−C
4アルキル、HOC(O)CH
2、NH
2C(O)CH
2、モノ−およびジ−C
1−C
4アルキルNHMeC(O)CH
2、C
1−C
4アルカノイル、モノ−およびジ−C
1−C
4アルキルC
1−C
4アルカノイル、C
1−C
4スルホニルから成る群から選択されるか、またはR
19およびR
19aは一体となってまたはR
21およびR
21aは一体となってまたはR
23およびR
23aは一体となって3−7員スピロ環式環を形成する。〕
の基、およびその塩から選択される化合物を含む。ある別の化合物において、R
19a、R
21a、R
23、およびR
23aは水素であり、可変基R
19、R
20またはR
21の2個は水素であり、そして残りは水素、メチル、エチル、またはヒドロキシエチルから成る群から選択される。
ある態様は、式IV:
〔式中、
pは0または1であり;
R
19、R
20、およびR
21は独立して水素、C
1−C
4アルキル、ヒドロキシC
1−C
4アルキル、NH
2C(O)CH
2、およびNHMeC(O)CH
2から成る群から選択される。〕
で示される、式IまたはIIIの化合物、およびその塩を提供する。
ある式IVの化合物は、可変基R19、R20またはR21の2個は水素であり、残りは水素、メチル、エチル、またはヒドロキシエチルから成る群から選択されるものを含む。ある他の式IVの化合物は、pは0であり、R19およびR21は水素であり、そしてR20は水素、メチル、およびエチルから成る群から選択されるものを含む。
ある態様は、式V:
〔式中、
R
9はCH
2NR
13R
14、CH
2OR
15、CH
2C(O)ER
13、およびCH
2S(O)
2ER
17から成る群から選択されるか;または
Eは存在しないか、OまたはNR
18であり;
R
18は水素、メチルまたはエチルであり;そして
R
13、R
14、R
15、R
16およびR
17は、各々独立して水素、C
1−C
4アルキル、およびヒドロキシC
1−C
4アルキルから成る群から選択される。〕
で示される、式IまたはIIIの化合物、およびその塩を提供する。
ある式I、II、III、またはVの化合物において、R9は(CH2)nNHR13、(CR11R12)nヘテロ環、(CR11R12)nOR15、(CH2)nS(O)mR17および(CH2)nS(O)mN(R18)2から成る群から選択され;
nは1または2であり;
R13は水素、C1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり;
R15は水素またはC1−C4アルキルであり;
R17はC1−C4アルキルであり;
R18は、各々独立して水素、メチルまたはエチルから成る群から選択される。
ある他の式IまたはIIIの化合物、またはその塩において、
R1は水素、メチルまたはエチルであり;
R3は水素であり;
R5は水素、フルオロまたはクロロであり;
XはOまたはSであり;
R8は水素およびC1−C4アルキルから成る群から選択され;
R9はCH2NR13R14、CH2ヘテロ環、CH2OR15、CH2C(O)ER13、およびCH2S(O)2ER17から成る群から選択されるか;または
R8およびR9は、一体となって、1個の環窒素原子を有する飽和4−7員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、C1−C6アルカノイル、およびC1−C6アルキルスルホニルから成る群から独立して選択される0個、1個または2個の基で置換されており;
Ar2はフェニルまたは5員単環式ヘテロアリールであり、ここで、各ヘテロアリールは、1個の環窒素と0個または1個のN、OまたはSから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、該フェニル基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、CO2R、フェニル、およびC3−C7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、または3であり;
EはOまたはNR18であり;
R18は水素およびC1−C4アルキルから成る群から選択され;そして
R13、R14、R15、R16およびR17は、各々独立して水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から成る群から選択され、この各々は、ヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノから独立して選択される0個、1個または2個の基で置換されている。
ある式I、II、III、IV、またはVの化合物、またはその塩において、Ar2はフェニルであり、これは、非置換であるか、またはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4ハロアルコキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されている。他の式I、II、III、IV、またはVの化合物、またはその塩において、Ar2は1個の環窒素原子およびNおよびOから選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基は非置換であるか、またはC1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミノC1−C4アルキル、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノC1−C4アルキル、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、CO2C1−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルC0−C2アルキル、アミノスルホニル、およびモノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1個または2個の基で置換されている。ある他の式I、II、III、IV、またはVの化合物、またはその塩において、Ar2は、1個の環窒素原子とNおよびOから選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環であり、これは、飽和、部分的不飽和、または部分的芳香族(例えば、二環式ヘテロ環が少なくとも1個の環に少なくとも1個の環ヘテロ原子を含むようにヘテロ環式環または炭素環式環に縮合したヘテロアリール環またはフェニル環)であり、二環式ヘテロ環は非置換であるか、またはC1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミノC1−C4アルキル、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノC1−C4アルキル、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、CO2C1−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルC0−C2アルキル、アミノスルホニル、およびモノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1個または2個の基で置換されている。Ar2は5員ヘテロアリールまたは二環式ヘテロ環であるある化合物において、Ar2は非置換であるか、またはC1−C4アルキルまたはヒドロキシC1−C4アルキルで置換されている。
ある式I、II、III、IV、またはVの化合物、またはその塩において、Ar
2は式:
〔式中、
R
22はC
1−C
4アルキル、C
3−C
6シクロアルキル、C
3−C
6シクロアルキルC
1−C
4アルキル、C
1−C
4ハロアルキル、ヒドロキシC
1−C
4アルキル、フェニル、5員および6員ヘテロ環から選択され;そしてZはO、NHまたはN(C
1−C
4アルキル)である。〕
の基である。ある化合物において、R
22はC
1−C
4アルキル、C
3−C
6シクロアルキル、1−メチル−C
3−C
6シクロアルキル、C
1−2ハロアルキル、およびヒドロキシC
1−C
4アルキルから選択され;そしてZはOまたはNHである。さらに別の化合物において、R
22はイソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、1−メチル−シクロプロピル、1−トリフルオロメチル−シクロプロピル、1−エチル−シクロプロピル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロブチル、ヒドロキシル−tert−ブチル、およびトリフルオロメチルから選択され;そしてZはOである。ZがNである、ある化合物において、本化合物は、1Hまたは2Hピラゾール互変異性体の一方または両方、例えば、
として存在し得る。
ある式Iの化合物は、ここで製造される例示化合物を含む。ある式Iの化合物は、次のものから成る群から選択される化合物を含む:
5−(7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
6−テトラゾール−2−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(6−シクロプロピルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−(メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−メタンスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチルフェニル)−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
(−)−(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(+)−(R)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
4−フルオロ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−イソブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−(6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−tert−ブチル−イソキサゾール−5−イル)−アミド;
(−)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
(+)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
4−フルオロ−2−メチル−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4ylオキシ)−N−(3(トリフルオロメチル)−フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
4−フルオロ−5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
(+)−5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
(−)−5−((R)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
5−(2−(2−モルホリノエチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−[6−((1R,4S)−5−アセチル−2,5−diアザ−ビシクロ[2.2.1]hept−2−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(6−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−[7−(3−ジエチルアミノ−プロピオニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(2−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
6−(5−メチル−テトラゾール−2−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
5−((R)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(4−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド;
5−[6−(4−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−[7−(2−ヒドロキシ−エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−アミド;
5−(6−モルホリン−4−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヒドロクロライド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−(2−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチルフェニル)−アミド;
5−(6−イソブチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
2−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
4−フルオロ−5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
4−フルオロ−5−((R)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
5−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(2−シクロプロピルアミノメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(−)−5−((S)−7−アセチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
4−フルオロ−5−(2−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;および
その互変異性体および/またはその薬学的に許容される塩。
好ましい態様において、本発明は次のものから成る群から選択される、化合物に関する:
5−(7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
6−テトラゾール−2−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−メタンスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチルフェニル)−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
(−)−(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(+)−(R)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
4−フルオロ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
(+)−5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−[7−(3−ジエチルアミノ−プロピオニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
5−((R)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチルシクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド;
5−((S)−7−アセチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド;
5−[(S)−6−メチル−7−(3−メチル−ブチリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸[5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド;
5−((S)−7−シクロプロピルメチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド;
5−((S)−7−エチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド;
5−((S)−7−シクロプロパンカルボニル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−((S)−6,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−((S)−7−エチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−アミド;
(−)−5−((S)−7−アセチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド;
5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド;
5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[4−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド;
5−((S)−7−アセチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−((S)−7−アセチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−((S)−7−ブチリル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−((S)−6−メチル−7−プロピオニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
4−[1−(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸メチルアミド;
N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(1,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
4−メチル−5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
およびその互変異性体および/またはその薬学的に許容される塩。
本明細書を解釈するために、以下の定義を適用し、いかなる場合でも適切であるならば、単数表現の用語は複数を包含し、その逆もまた同じである。
ここで使用する用語“アルキル”は、完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素部分を言う。好ましくは、アルキルは1〜20個の炭素原子、より好ましくは1〜16個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜7個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどを含み、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここに定義する1個以上のハロ基で置換されている、ここに定義するアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロをアルキル基内に有し得る。ジハロアルキル(alky)基およびポリハロアルキル基は、2個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せをアルキル内に有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは最大12個、または10個、または8個、または6個、または4個、または3個、または2個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子に置き換えられたアルキルを言う。
用語“アリール”は、環部分に6−20個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を言う。好ましくは、アリールは(C6−C10)アリールである。非限定例は、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、その各々は、所望により、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−C(O)−O−、アリール−O−、ヘテロアリール−O−、アミノ、チオール、アルキル−S−、アリール−S−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−O−C(O)−、カルバモイル、アルキル−S(O)−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような1−4個の置換基で置換されていてよい。
さらに、ここで使用する用語“アリール”は、一芳香環、または互いに縮合した、共有結合した、またはメチレン部分またはエチレン部分のような共有基に連結した複数芳香環であり得る芳香族性置換基を言う。共有連結基は、ベンゾフェノンにおけるようなカルボニルまたはジフェニルエーテルにおけるような酸素またはジフェニルアミンにおけるような窒素でもあり得る。
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−O−(ここで、アルキルは上に定義した通り)を言う。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は、約1−7個、より好ましくは約1−4個の炭素を有する。
ここで使用する用語“アルカノイル”は、カルボニル官能基を介して親構造に結合する直鎖、分枝鎖または環状配置またはそれらの組合せの1〜10個の炭素原子の基R−C(O)−を言う。アルカノイル基のRは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−アルキルである。
ここで使用する用語“カルバモイル”は、H2NC(O)−、アルキル−NHC(O)−、(アルキル)2NC(O)−、アリール−NHC(O)−、アルキル(アリール)−NC(O)−、ヘテロアリール−NHC(O)−、アルキル(ヘテロアリール)−NC(O)−、アリール−アルキル−NHC(O)−、およびアルキル(アリール−アルキル)−NC(O)−を言う。
ここで使用する用語“スルホニル”は、R−SO2−(ここで、Rは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである)を言う。
ここで使用する用語“スルホンアミド”は、アルキル−S(O)2−NH−、アリール−S(O)2−NH−、アリール−アルキル−S(O)2−NH−、ヘテロアリール−S(O)2−NH−、ヘテロアリール−アルキル−S(O)2−NH−、アルキル−S(O)2−N(アルキル)−、アリール−S(O)2−N(アルキル)−、アリール−アルキル−S(O)2−N(アルキル)−、ヘテロアリール−S(O)2−N(アルキル)−、およびヘテロアリール−アルキル−S(O)2−N(アルキル)−を言う。
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、所望により置換されていてよい、飽和または不飽和非芳香環または環系を言い、例えば、それは4員、5員、6員、または7員単環式、7員、8員、9員、10員、11員、または12員二環式または10員、11員、12員、13員、14員または15員三環式環系であり、少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、NおよびSは、また場合により種々の酸化状態に酸化され得る。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環ならびにスピロ環式環も含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4−ジオキサン、モルホリン、1,4−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジチアン、オキサチアン、およびチオモルホリンを含む。
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、次のものから成る群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換された、ここに定義したヘテロ環基を含む:
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)オキソ、すなわち、=O;
(e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)カルボキシル;
(i)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合するヘテロ環基を意味する);
(j)アルキル−O−C(O)−;
(k)メルカプト;
(l)ニトロ;
(m)シアノ;
(n)スルファモイルまたはスルホンアミド;
(o)アリール;
(p)アルキル−C(O)−O−;
(q)アリール−C(O)−O−;
(r)アリール−S−;
(s)アリールオキシ;
(t)アルキル−S−;
ホルミル、すなわち、HC(O)−;
カルバモイル;
(w)アリール−アルキル−;および
(x)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、3−12個の炭素原子、好ましくは3−9個、または3−7個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を言い、この各々は、所望により、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−C(O)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−NH−、(アルキル)2N−、チオール、アルキル−S−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−O−C(O)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、およびヘテロシクリルのような1個、または2個、または3個、またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含み、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基は、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、およびビシクロ[2.2.2]オクチルを含む。例示的三環式炭化水素基は、アダマンチルを含む。
ここで使用する用語“スルファモイル”は、H2NS(O)2−、アルキル−NHS(O)2−、(アルキル)2NS(O)2−、アリール−NHS(O)2−、アルキル(アリール)−NS(O)2−、(アリール)2NS(O)2−、ヘテロアリール−NHS(O)2−、(アリール−アルキル)−NHS(O)2−、および(ヘテロアリール−アルキル)−NHS(O)2−を言う。
ここで使用する用語“アリールオキシ”は、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリール基の両方を意味し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはここに定義した通りである。
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、1〜8個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を有する、5−14員単環式または二環式または多環式芳香環系を言う。好ましくは、ヘテロアリールは5−10または5−7員環系である。典型的ヘテロアリール基は2−または3−チエニル、2−または3−フリル、2−または3−ピロリル、2−、4−、または5−イミダゾリル、3−、4−、または5−ピラゾリル、2−、4−、または5−チアゾリル、3−、4−、または5−イソチアゾリル、2−、4−、または5−オキサゾリル、3−、4−、または5−イソオキサゾリル、3−または5−1,2,4−トリアゾリル、4−または5−1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−、または4−ピリジル、3−または4−ピリダジニル、3−、4−、または5−ピラジニル、2−ピラジニル、2−、4−、または5−ピリミジニルを含む。
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が1個以上のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環に結合し、結合基または結合点がヘテロ芳香環上にある、基も意味する。非限定的例は、1−、2−、3−、5−、6−、7−、または8−インドーリジニル、1−、3−、4−、5−、6−、または7−イソインドリル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−インダゾリル、2−、4−、5−、6−、7−、または8−プリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、または9−キノリジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−キノリニル(quinoliyl)、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−イソキノリニル(quinoliyl)、1−、4−、5−、6−、7−、または8−フタラジニル、2−、3−、4−、5−、または6−ナフチリジニル、2−、3−、5−、6−、7−、または8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−、または8−シンノリニル、2−、4−、6−、または7−プテリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−4aH−カルバゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−カルバゾリル(carbzaolyl)、1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、または9−カルボリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−、または10−フェナントリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、または9−アクリジニル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−、または9−ペリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−、または10−フェナトロリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、または9−フェナジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−、または10−フェノチアジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−、または10−フェノキサジニル、2−、3−、4−、5−、6−、またはl−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−、または10−ベンズイソキノリニル、2−、3−、4−、またはチエノ[2,3−b]フラニル、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−、または11−7H−ピラジノ[2,3−c]カルバゾリル,2−、3−、5−、6−、または7−2H−フロ[3,2−b]−ピラニル、2−、3−、4−、5−、7−、または8−5H−ピリド[2,3−d]−o−oxaジニル、1−、3−、または5−1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、2−、4−、または54H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル、3−、5−、または8−ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、2−、3−、5−、または6−イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、1−、3−、6−、7−、8−、または9−フロ[3,4−c]シンノリニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−、10、または11−4H−ピリド[2,3−c]カルバゾリル、2−、3−、6−、または7−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル、7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、4−、5−、6−、または7−ベンゾチアゾリル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−、または9−ベンズオキサピニル、2−、4−、5−、6−、7−、または8−ベンゾオキサジニル、1−、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−、または11−1H−ピロロ[1,2−b][2]ベンズアザピニルを含み、これらに限定されない。典型的縮合ヘテロアリール(ary)基は、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−イソキノリニル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾチアゾリルを含み、これらに限定されない。
ヘテロアリール基は、単、二、三、または多環式、好ましくは単、二、または三環式、より好ましくは単または二環式であり得る。
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子配列および配置が異なる、異なる化合物を言う。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物について存在し得る種々の立体異性配置の全てを言い、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると解釈すべきである。それ故に、本発明は、本化合物の鏡像体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“鏡像体”は、互いに重なり合うことができない鏡像の立体異性体の対である。鏡像体の対の1:1混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるとき、ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグR−Sシステムに従い特定する。化合物が純粋鏡像体であるとき、各キラル炭素での立体化学はRまたはSのいずれかに特定し得る。絶対配置が未知である分解された化合物は、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)によって、(+)または(−)と命名できる。ここに記載するある化合物は、1個以上の不斉中心を有し、それ故に、鏡像体、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点で(R)−または(S)−と定義し得る他の立体異性を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(R)−および(S)−異性体は、キラルシントン類またはキラル試薬を使用して製造でき、または慣用の技術を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含むとき、置換基はE配置またはZ配置であり得る。化合物が二置換されたシクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はcis−またはtrans−配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含されることが意図される。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を言う。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および/またはカルボキシル基またはそれに類する基が存在するために酸塩および/または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/クロライド、臭化水素酸塩/ブロマイド、ヨウ化水素酸塩/アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナパシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸イソ、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含む。塩を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸を含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基類と形成できる。塩を誘導できる無機塩基類は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムを含む;特に好ましいのはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩を誘導できる有機塩基類は、例えば、一級、二級および三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、および塩基性イオン交換樹脂、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基性または酸性部分から、慣用化学法により合成できる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態と、化学量論量の適当な塩基(例えばNa、Ca、Mg、またはKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適当な酸を反応させることにより、製造できる。かかる反応は、典型的に水または有機溶媒、またはこれら2種の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき、好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち(1)1個以上の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている、および/または(2)1個以上の原子の同位体比が天然に存在する比と異なる式Iの化合物を含む。
本発明の化合物に包含させるのに適する同位体の例は、水素の同位体、例えば2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば32P、および硫黄の同位体、例えば35Sを含む。
ある同位体標識された式Iの化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬剤および/または基質組織分布試験に有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14Cは、取り込みの容易さおよび直ぐに利用できる検出手段の点から、この目的に特に有用である。
重水素、すなわち2Hのような重い同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少を提供する可能性があり、それ故に、ある状況下では好ましいことがある。ある式Iの化合物において、基R9またはR8とR9の組合せにより形成される環は、インビボでの化合物の代謝安定性を改善するために1個以上の重水素原子を含み得る。
陽電子放出同位体、例えば11C、18F、15Oおよび13Nでの置換は、基質受容体占拠を試験するための陽電子放射型断層撮影法(Positron Emission Topography)(PET)試験に有用であり得る。
同位体標識された式Iの化合物は、一般に当業者に既知の慣用法により、または、付随する実施例および製造例に記載した方法に準じて、先に用いた標識されていない試薬に代えて、適当な同位体標識された試薬を使用することにより製造できる。
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体標識されていてよい、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOであるものを含む。
水素結合のドナーおよび/またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式Iの化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式Iの化合物から、既知の共結晶形成法により製造し得る。かかる方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または溶液中式Iの化合物と共結晶形成剤を結晶化条件下で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、WO2004/078163に記載されたものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式Iの化合物を含む共結晶を提供する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に既知の通り、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、医薬、医薬安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、色素、その様な物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何らかの慣用の担体が活性成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
本発明の化合物の“治療的有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の減少または阻害、または症状寛解、状態軽減、疾患進行減速または遅延、または疾患予防などを誘発する本発明の化合物の量を言う。一つの非限定的態様において、用語“治療的有効量”は、対象に投与したとき、(1)(i)VEGFまたはその受容体が仲介する、または(ii)VEGF活性またはVEGF受容体の活性が関与する、または(iii)VEGFまたはその受容体の異常活性により特徴付けられる状態、または障害または疾患を少なくとも部分的に緩和、阻止、予防および/または寛解させる;または(2)VEGFまたはその受容体の活性を減少または阻害する;または(3)VEGFまたはその受容体の発現を減少または阻害するのに有効である本発明の化合物の量を言う。他の非限定的態様において、用語“治療的有効量”は、細胞、または組織、または非細胞性生物学的物質、または媒体に投与したとき、VEGFまたはその受容体の活性を少なくとも部分的に減少または阻害する;またはVEGFまたはその受容体の発現を少なくとも部分的に減少または阻害する本発明の化合物の量を言う。VEGFまたはその受容体について上記態様で説明した用語“治療的有効量”の意味は、Ret、PDGFRアルファ、およびckitのような任意の他の関連タンパク質/ペプチド/酵素に同じ意味で適用される。
ここで使用する用語“対象”は動物を言う。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども言う。好ましい態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状、または障害、または疾患の減少または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を言う。
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置する”または“処置”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の寛解(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも1つの発症の遅延もしくは停止または減少)を言う。他の態様において、“処置する”または“処置”は、患者によって認識されていなくてもよい物理的パラメータの少なくとも1つの緩和または寛解を言う。さらに別の態様において、“処置する”または“処置”は、物理的(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理学的(例えば、物理的パラメータの安定化)、または両方での疾患または障害の調節を言う。さらに別の態様において、“処置する”または“処置”は、疾患または障害の発病または発症または進行の予防または遅延を言う。
ここで使用する単数表現および本発明の文脈で使用する類似表現(特に特許請求の範囲の文脈)は、ここで特にことわらない限り、または明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
ここに記載する全ての方法は、ここで特にことわらない限り、または明らかに状況に反しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここで提供される任意の例、または例示的用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図し、他に請求しない限り本発明の範囲を限定しない。
本発明の化合物の全ての不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたは鏡像体富化された、例えば(R)−、(S)−または(R,S)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は、(R)−または(S)−配置において少なくとも50%鏡像体過剰、少なくとも60%鏡像体過剰、少なくとも70%鏡像体過剰、少なくとも80%鏡像体過剰、少なくとも90%鏡像体過剰、少なくとも95%鏡像体過剰、または少なくとも99%鏡像体過剰である。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、cis−(Z)−またはtrans−(E)−形態で存在できる。
従って、ここで使用する、発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の形の一つで、例えば、実質的に純粋な幾何(cisまたはtrans)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物として存在できる。
全ての得られる異性体混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により分割できる。
最終産物または中間体の全ての得られるラセミ体は、既知方法で、例えば、光学活性酸または塩基と共に得たそのジアステレオマー塩の分離、および該光学活性酸性または塩基化合物により、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこうして用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−10−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により、本発明の化合物をその光学アンチポードに分割できる。ラセミ生成物も、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分割できる。
本発明の化合物は、遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得る。
塩基性記および酸基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はまた分子内塩、例えば、双性イオン性分子を形成し得る。
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に変換する、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象にプロドラッグを投与後に、インビボで加水分解、代謝などのような生理学的作用を介して本発明の化合物へと化学的に修飾される、活性または不活性化合物を言う。プロドラッグの製造および使用に関連する適性および技術は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリーである、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であるかまたは対応する活性医薬化合物と比べて低い活性を有し、1個以上の保護基を有し、代謝または加溶媒分解により活性形態に変換される、化合物である。活性医薬形態および全ての放出される代謝生成物の両方とも、許容できるような低毒性でなければならない。
担体プロドラッグは、例えば、取り込みおよび/または作用部位への局在化送達を改善する輸送部分を含む、医薬化合物である。かかる担体プロドラッグについて望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、プロドラッグが不活性であるかまたは医薬化合物より活性が低く、かつすべての放出される輸送部分が許容できるような非毒性であることである。輸送部分が取り込みの促進を目的とするプロドラッグについて、典型的に、輸送部分の放出は急速でなければならない。他の例で、遅延放出を提供する部分、例えば、ある種のポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望まれる。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性の1つ以上を改善するために仕様できる:増加した親油性、延長した薬理学的有効期間、増加した部位特異性、減少した毒性および有害応答、および/または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚刺激性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(a)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも1個の親油性部分を有するカルボン酸)でのエステル化、または(b)カルボン酸基の親油性アルコール類(例えば、少なくとも1個の親油性部分、例えば脂肪族アルコール類を有するアルコール)でのエステル化により高めることができる。
例示的プロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のS−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のO−アシル誘導体であり、ここで、アシルはここに定義した意味を有する。好ましいのは、生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で慣用的に使用される低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体として遮蔽されており、それは、インビボでエステラーゼ類により開裂されて、遊離薬剤およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどのような酸性NH基を含む医薬は、N−アシルオキシメチル基で遮蔽されている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類として遮蔽されている。EP039,051(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。
さらに、本発明の化合物は、その塩を含み、またその水和物の形で得ることができ、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
他の面において、本発明は、本発明の化合物および担体、例えば、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、眼投与(例えば、局所投与、硝子体内注射、インプラント(硝子体内、経強膜、テノン嚢下など、デポなどを含む)、および非経腸投与などのような特定の投与経路用に製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態、または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態で作ることができる。医薬組成物を滅菌のような慣用の製薬工程に付すことができおよび/または慣用の不活性希釈剤、滑剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含み得る。
典型的に、医薬組成物は、活性成分を
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;望むならば
d) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当分野で既知の方法に従いフィルムコートまたは腸溶性コートしてもよい。
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、美味の製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤から選択される1個以上の薬剤を含み得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア;および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないか、または胃腸管での崩壊および吸収を遅延し、それにより長時間にわたり作用を持続させるために既知牛術によりコーティングされる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供できる。
ある種の注射可能組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。かかる組成物は滅菌してよくおよび/またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含み得る。該組成物は各々慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約0.1−75%、または約1−50%の活性成分を含む。
ある種の注射可能組成物は、眼インプラントおよび眼デポ製剤を含み、それは眼内、眼周囲、結膜下および/またはテノン嚢下投与に適する。典型的に、注射可能組成物は、式Iの化合物を生体適合性または生分解性分子材料と共に含む。
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により本化合物を宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または、例えば、エアロゾルによる送達のためのスプレー可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、眼適用、例えば、眼疾患の処置のために、例えば、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、虹彩血管新生、角膜、強膜、網膜または他の眼組織の血管新生などの予防的または治療的使用に特に適する。それらは、故に、当分野で既知の局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
ある種の適当な局所点眼製剤は、式Iの化合物の水性溶液または水性懸濁液を含み、所望によりさらに1個以上の防腐剤、等張化剤、および/または滑剤を含み得る。
ここで使用する局所適用は、また吸入または経鼻適用にも関する。それらは、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合で、または、例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器または、適当な噴射剤を用いてまたは用いずに加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー押出で送達するのが好都合である。
本発明は、さらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水のまたは低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造し得る。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造し、貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは適当な製剤キット中に包含できるように、水への暴露を妨げることが既知の物質を使用して包装する。適当な包装の例は、密閉ホイル類、プラスチック類、単位用量容器(例えば、バイアル類)、ブリスターパック類、およびストリップパック類を含み、これらに限定されない。
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減じる、1種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる薬剤は、ここでは“安定化剤”と呼ぶが、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、pH緩衝剤、または塩緩衝剤などを含み、これらに限定されない。
遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Iの化合物は、例えば、次章に記すインビトロおよびインビボ試験で示される、価値ある薬理学的特性、例えばVEGF受容体調節特性を示し、それ故に治療に適応される。
強力なVEGF受容体阻害剤としての式Iの化合物の特性に基づき、式Iの化合物は、血管形成脱制御に関連する疾患、特に眼血管新生が原因の疾患、特に網膜症、例えば糖尿病性網膜症または加齢性黄斑変性症、虹彩血管新生、乾癬、フォンヒッペル・リンダウ病、血管芽腫、血管腫、メサンギウム細胞増殖性障害、例えば慢性または急性腎臓疾患、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群または移植拒絶反応、または特に炎症性腎臓疾患、例えば糸球体腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性疾患、急性炎症、線維性障害(例えば肝硬変)、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、アテローム性動脈硬化症または移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、および特に新生物疾患(特に固形腫瘍であるが、白血病も)、例えば特に乳癌、腺癌、結腸直腸癌、肺癌(特に非小細胞肺癌)、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、卵巣癌または前立腺の癌ならびに骨髄腫、特に多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、AML(急性骨髄性白血病)、AMM(原発性骨髄線維症)、中皮腫、神経膠腫および神経膠芽腫の処置に特に適当である。式Iの化合物は、特に転移の腫瘍性拡散および微小転移の増殖の予防に適する。
それ故に、さらなる態様として、本発明は、治療における式Iの化合物、またはその下位式、例えば、式IIまたはIIIの化合物の使用も提供する。さらなる態様において、治療は、VEGF受容体活性の阻害により改善される疾患から選択される。他の態様において、疾患は上記したもの、適切には癌疾患、より適切には滲出型および乾燥型加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、中心性漿液性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、虹彩血管新生、未熟児網膜症、網膜中心および分枝静脈閉塞、炎症性/感染性網膜血管新生/浮腫(例えば後部ブドウ膜炎、サルコイド、トキソプラズマ症、ヒストプラスマ症、フォークト・小柳・原田疾患、慢性ブドウ膜炎、結核、梅毒(syphyllis)、点状および多巣性内部脈絡膜症)、網膜芽細胞腫、黒色腫、眼腫瘍、網膜剥離、近視性血管新生、網膜色素線条症、イールズ病、虚血性網膜症(網膜動脈閉塞、高安、頚動脈閉塞)、脈絡膜破裂、コンタクトレンズ着用、ドライ・アイ、眼瞼炎、角膜ジストロフィー、角膜外傷および手術歴(角膜移植片、LASIK、LASEK)、角膜感染(細菌、ウイルス、寄生虫、ヘルペス)、角膜熱傷(化学物質、アルカリ、酸)、角膜移植拒絶反応、免疫学的角膜疾患(類天疱瘡(pemhigoid)、スティーブンス・ジョンソン症候群)、および変性角膜疾患から選択される。
本発明の医薬組成物または組合せは、約50−70kgの対象については、約1−1000mgの活性成分、または約1−500mgまたは約1−250mgまたは約1−150mgまたは約0.5−100mg、または約1−50mgの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療的有効量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、本障害または疾患の予防、処置または進行阻止に必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。
上記投与特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびそれらの調製物を使用する、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形で、およびインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水性溶液として適用できる。インビトロでの投与量は、約10−3モル〜10−9モル濃度範囲である。インビボでの治療的有効量は投与経路により、約0.1−500mg/kg、または約1−100mg/kgの範囲であり得る。
他の態様において、少なくとも1個の式I、II、III、IV、V、またはVI、またはそれらの下位式の化合物および少なくとも1個の担体を含む、医薬組成物が提供される。
他の態様において、治療的有効量の上記化合物および1種以上の次のものから選択される治療活性剤を含む、組合せ、特に医薬組合せ剤が提供される:
式Iの化合物は、他の抗増殖剤と組み合わせても有利に使用し得る。かかる抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化剤;アルキル化剤;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞分化過程を誘発する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;抗新生物代謝拮抗剤;プラチン化合物;タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的/減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物;タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;抗アンドロゲン;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート類;生物学的応答修飾剤;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液系腫瘍の処置に使用する薬剤;Flt−3の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物;Hsp90阻害剤;テモゾロミド(TEMODAL(登録商標));およびロイコボリンを含み、これらに限定されない。
式Iの化合物は、Macugen、VEGFトラップ、光線力学的治療、アネコルタブ酢酸エステル、ステロイド、非ステロイド性抗炎症性(例えばナプロキセン、イブプロフェン、ジクロフェナク)Cox−1およびCox−2阻害剤、シクロスポリン、デキサメサゾン、mtor(哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)阻害剤、例えばラパマイシン、エベロリムスなど、PKC(タンパク質キナーゼC)ベータ阻害剤、腫瘍壊死アルファ阻害剤、インターロイキン1ベータ阻害剤、血小板由来増殖因子ベータおよびアルファおよび受容体阻害剤、Lucentis、Avastin、VEGF抗体、PLGF抗体、VEGFファミリー(A−E、PLGF、ニューロピリン)/VEGF受容体に対するsiRNA、古典的経路、副経路およびレクチン経路を標的とする補体阻害剤、IL−10阻害剤、C5aR阻害剤、C3aR阻害剤、およびスフィンゴシンホスフェートおよび受容体の阻害剤を含み、これらに限定されない他の眼治療剤と組み合わせても有利に使用し得る。
本発明の化合物は、少なくとも1種の他の治療剤と同時に、またはその前にもしくは後に投与してよい。本発明の化合物は、別々に、同一のまたは異なる投与経路で、または同じ医薬組成物で一緒に投与してよい。
一つの態様において、他の治療剤は次のものから選択される:
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生を阻害する化合物、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンから、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する、化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、および、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含み、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲン類の作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含み、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。フルベストラントは、US4,659,516に記載の通りに製剤でき、またはそれは、例えば、商品名FASLODEXの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、例えばUS4,636,505に記載の通りに製剤できる、ビカルタミド(CASODEX)を含み、これに限定されない。
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含み、これらに限定されない。ゴセレリンはUS4,100,274に開示され、例えば、商品名ZOLADEXの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。アバレリクスは、例えばUS5,843,901に記載の通り製剤できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼI阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびその類似体、9−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートPNU−166148(WO99/17804の化合物A1)を含み、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含み、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。
用語“微小管活性剤”は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチン(cochicine)およびエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンBまたはDまたはその誘導体を含み、これらに限定されない微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合化阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば市販されている形、例えばタキソールで投与し得る。ドセタキセルは、例えば、商品名の下に、例えば、市販されている形で、投与できるタキソテール。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.の下に、例えば、市販されている形で、投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、US5,010,099に記載の通り得ることができる。また包含されるのは、WO98/10121、US6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461およびWO00/31247に開示されているエポチロン誘導体である。特に好ましいのはエポチロンAおよび/またはBである。
ここで使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含み、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“HDAC阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、WO02/22577に開示された化合物、特にN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩を含む。それはさらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む。
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、5−フルオロウラシル(5−FU);カペシタビン;ゲムシタビン;DNA脱メチル化剤、例えば5−アザシチジンおよびデシタビン;メトトレキサート;エダトレキサート;および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含み、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。また包含されるのは、例えば、商品名HERCEPTINの下に、例えば、市販されている形で、投与できるモノクローナル抗体トラスツマブである。
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含み、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的/減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物”は次のものを含み、これらに限定されない:タンパク質チロシンキナーゼおよび/またはセリンおよび/またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば:
a)線維芽細胞増殖因子−受容体(FGF−Rs)の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物;
b)インシュリン様増殖因子I受容体(IGF−IR)の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、特にIGF−IRを阻害する化合物、例えばWO02/092599に開示された化合物;
c)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物;
d)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物;
e)c−Met受容体の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物;
f)セリン/スレオニンキナーゼ類のタンパク質キナーゼC(PKC)およびRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKおよびRasのメンバー/MAPKファミリーメンバー、またはPI(3)キナーゼファミリー、またはPI(3)−キナーゼ関連キナーゼファミリー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、特にUS5,093,330に開示されたスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン;さらなる化合物の例は、例えばUCN−01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン1、ペリホシン;イルモホシン;RO 318220およびRO 320432;GO 6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;イソキノリン化合物、例えばWO00/09495に開示のもの;FTIs;PD184352またはQAN697(P13K阻害剤);
g)タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えばメシル酸イマチニブ(GLIVEC/GLEEVEC)またはチロホスチン。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Mr<1500)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル群またはS−アリールベンゼンマロニトリル(nirile)または二基質キノリン群の化合物から選択される化合物、より具体的にチロホスチンA23/RG-50810;AG 99;チロホスチンAG 213;チロホスチンAG 1748;チロホスチンAG 490;チロホスチンB44;チロホスチンB44(+)鏡像体;チロホスチンAG 555;AG 494;チロホスチンAG 556、AG957およびアダフォスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル;NSC 680410、アダフォスチン)から選択される任意の化合物;および
h)受容体チロシンキナーゼ類(ホモまたはヘテロダイマーとしてのEGF−R、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特にEGF受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばEGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害するまたはEGFまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にWO97/02266(例えば実施例39の化合物)、またはEP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983および、特に、WO96/30347(例えばCP 358774として既知の化合物)、WO96/33980(例えば化合物ZD 1839)およびWO95/03283(例えば化合物ZM105180)に一般的におよび具体的に開示された化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体;例えばトラスツマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、Iressa、エルロチニブ(TarcevaTM)、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、およびWO03/013541に開示された7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体である。
さらなる抗血管形成化合物は、活性について他の機構、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連しない機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、例えばホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTENまたはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α− γ−またはδ−トコフェロールまたはα− γ−またはδ−トコトリエノールである。
ここで使用する用語“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”は、例えばCox−2阻害剤、5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸、例えば5−メチル−2−(2’−クロロ−6’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含み、これらに限定されない。
用語“mTOR阻害剤”は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanTM)、CCI-779およびABT578に関する。
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含み、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIATMの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパリン硫酸塩分解を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。本用語は、PI−88を含み、これに限定されない。
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンγを言う。
ここで使用するH−Ras、K−Ras、またはN−Rasのような“Ras発癌性アイソフォームの阻害剤”なる用語は、Rasの発癌性活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を言う。
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を言う。テロメラーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を言う。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を言う。プロテアソームの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばPS-341およびMLN 341を含む。
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“MMP阻害剤”)は、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタットおよびその経口利用可能アナログマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含み、これらに限定されない。
ここで使用する用語“血液系腫瘍の処置に使用する薬剤”は、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばFlt−3の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物;インターフェロン、1−b−D−アラビノフラノシルシトシン(ara−c)およびビスルファン;およびALK阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物を含み、これらに限定されない。
ここで使用する用語“Flt−3の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物”は、特にFlt−3を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
ここで使用する用語“HSP90阻害剤”は、HSP90の内因性ATPase活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物;ユビキチンプロテアソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解し、標的とし、減少させ、または阻害する化合物を含み、これらに限定されない。HSP90の内因性ATPase活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特にHSP90のATPase活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、17−アリルアミノ,17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体;他のゲルダナマイシン関連化合物;ラジシコールおよびHDAC阻害剤である。
ここで使用する用語“抗増殖性抗体“は、トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−DM1、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、PRO64553(抗CD40)および2C4抗体を含み、これらに限定されない。抗体は、例えば完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2個の完全抗体から形成された多特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病(AML)の処置のために、式Iの化合物は、標準白血病治療と組み合わせて、特にAMLの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Iの化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および/またはAMLの処置に有用な他の医薬、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara−C、VP−16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から採り得る。
式Iの化合物と組み合わせることができる上記化合物は、文献に記載の通り、例えば、上記に引用した文献に記載の通り、製造および投与できる。
式Iの化合物は、既知治療法、例えば、ホルモン剤投与または特に放射線照射と組み合わせても有利に使用し得る。
式Iの化合物は、特に放射線療法に対する感受性が低い腫瘍の処置のために、特に放射線増感剤として有用であり得る。
一つの態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは連続的使用のための組合せ製剤として、式Iの化合物および少なくとも1種の他の治療剤を含む製品を提供する。一つの態様において、治療は、VEGFまたはVEGF受容体活性が仲介する疾患または状態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、式Iの化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物に含む組成物、または別々の形態の、例えば、キットの形態の式Iの化合物および他の治療剤を含む。
一つの態様において、本発明は、式Iの化合物および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、本医薬組成物は、上記の通り、薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
一つの態様において、本発明は、2個以上の別々の医薬組成物を含み、少なくともその1個が式Iの化合物を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、該組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、区分けされたビン、または区分けされたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されるようなブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸で投与するため、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するため、または別々の組成物を互いにタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを高めるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者らにより製造および/または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は:(i)医師に組合せ製品が渡される前に(例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合);(ii)医師自身により(または医師の指示の下に)投与直前に;(iii)患者自身が、例えば本発明の化合物と他の治療剤の連続投与の間に、互いに合わせて組合せ治療としてよい。
従って、本発明は、VEGFまたはVEGF受容体活性が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における式Iの化合物の使用を提供し、ここで、該医薬は、他の治療剤との投与用に製造されている。本発明はまた、VEGFまたはVEGF受容体活性が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における他の治療剤の使用も提供し、ここで、該医薬は、式Iの化合物との投与用に製造されている。
本発明はまた、VEGFまたはVEGF受容体活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式Iの化合物を提供し、ここで、式Iの化合物は、他の治療剤との投与用に製造されている。本発明はまた、VEGFまたはVEGF受容体活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は式Iの化合物との投与用に製造されている。本発明はまた、VEGFまたはVEGF受容体活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式Iの化合物を提供し、ここで、式Iの化合物を他の治療剤と投与する。本発明はまた、VEGFまたはVEGF受容体活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤を式Iの化合物と投与する。
本発明はまた、VEGFまたはVEGF受容体が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における式Iの化合物も提供し、ここで、患者は、予め(例えば24時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまた、VEGFまたはその受容体が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における他の治療剤も提供し、ここで、患者は予め(例えば24時間以内に)式Iの化合物で処置されている。
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。特にことわらない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約15mmHg〜100mmHg(=20〜133mbar)で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析および分光特徴付け、例えば、MS、IR、NMRで確認する。使用する訳語は、当分野で慣用的なものである。
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒、および触媒は市販されているか、または当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示す通り、当業者に既知の有機合成法により製造できる。
強力なVEGF受容体阻害剤としての式Iの化合物の特性に基づき、式Iの化合物は、血管形成脱制御に関連する疾患、特に眼血管新生が原因の疾患、特に網膜症、例えば糖尿病性網膜症または加齢性黄斑変性症、乾癬、フォンヒッペル・リンダウ病、血管芽腫、血管腫、メサンギウム細胞増殖性障害、例えば慢性または急性腎臓疾患、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群または移植拒絶反応、または特に炎症性腎臓疾患、例えば糸球体腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎を含む急性炎症、線維性障害(例えば肝硬変)、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、アテローム性動脈硬化症または移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、例えば多発性硬化症、および特に新生物疾患、例えば癌(特に固形腫瘍であるが、白血病も)、例えば特に乳癌、腺癌、結腸直腸癌、肺癌(特に非小細胞肺癌)、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、卵巣癌または前立腺の癌ならびに骨髄腫、特に多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、AML(急性骨髄性白血病)、AMM(原発性骨髄線維症)、中皮腫、神経膠腫および神経膠芽腫の処置に特に適当である。式Iの化合物はまた、転移の腫瘍性拡散および微小転移の増殖の予防に特に適する。式Iの化合物は、そのキナーゼ阻害剤としての活性のために、移植と関連する処置にも有用である。
以下の実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明する。
一般的合成法
典型的に、式Iの化合物は、以下に提供するスキームに従い製造できる。
スキーム1
7のような化合物(ここで、R
1はHまたはアルキルであり、R
8およびR
9は置換アルキル、Hであるか、または一体となってヘテロ環であり、Ar
2は置換フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、R
5およびR
6はHまたはハロであり、Z
2はNまたはCHである)は、スキーム1に略記する一般法により製造できる。ヒドロキシルインドール1の官能化ピリミジンまたはピリジン2(ここで、LGはハロなどまたは活性化アルコールである)へのカップリングは、溶媒(例えばアセトニトリル)中、rtでまたは加熱しながら、好ましくはrtから還流の温度で、適当な塩基(例えばDBU)で処理することにより達成し、3を得る。ウレア7の形成は、3を、溶媒(例えばDMFまたはTHF)中、好ましくは0℃からrtまでの温度で適当な塩基(例えばNaHまたはLiTMP)で処理し、イソシアネート4または活性化カルバメート5(ここで、Ar
2はフェニルまたは置換フェニルである)を添加するようないくつかの方法により達成できる。あるいは、7は、3または6のカップリング剤(CR)、例えばCDIなどでの前活性化、続く適当な塩基(例えばEt
3N、NaH)により促進される他の要素とのカップリングにより製造できる。
スキーム2
10のような化合物(ここで、R
1、Ar
2、およびR
5およびR
6は上に定義した通りであり、R
11およびR
12はHまたはアルキルであり、そしてR
13およびR
14はH、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または一体となってヘテロシクリルまたはヘテロ(hetereo)アリールであり、そしてMはNまたは−S(O
2)−である)は、スキーム2に記載する一般法により製造する。化合物8を、酸(TFA、MsOHなど)での処理による7aの脱保護と、得られたアルコールの適当なLG(メシレート、ハロなど)への変換により形成する。カルボニル8aを、先のアルコールの酸化(DMPなどを用いる)により製造でき、アルデヒド(R
2=H)を得るか、またはアルデヒドの酸化、続くアルキル有機金属性試薬(例えばアルキルグリニャール)、続く2回目の酸化の連続により、対応するケト化合物8a(R
2=アルキル)を得る。求核試薬9を、0℃から還流の温度で、適当な溶媒中、適当な塩基(Et
3N、NaHなど)および8で処理することにより、10を得る。あるいは、10を、還元的アミノ化条件下(Na(AcO)
3BHなど)、9とカルボニル8aを反応させることにより、製造できる。
スキーム3
12のような化合物(ここで、R
1、Ar
2、およびR
5およびR
6は上に定義した通りであり、R
19およびR
21はH、またはアルキルであり、R
20はアルキル、アシル、またはスルホニルであり、そしてpは0または1である)は、スキーム3に記載する一般法により製造する。化合物11を、酸(TFAなど)での処理による7b(ここで、R
3は適当な窒素保護基、例えばtert−ブチルカルバメートである)の脱保護により形成させる。次いで11における遊離アミンをアルキル化、アシル化またはスルホニル化して、化合物12を得る。
スキーム4
15のタイプの化合物(ここで、R
1、Ar
2、およびR
5およびR
6は上記で定義した通りであり、R
10はアルキル、置換アルキル(alky)、カルボン酸アミド、エステルまたは酸である)は、一般にスキーム4に記載する通りに製造する。ヒドロキシルインドール1の官能化ピリミジンまたはピリジン13(ここで、LGはハロなど、または活性化アルコールであり、そしてYはハロ、アルキルまたはカルボキシルである)へのカップリングは、適当な溶媒中、rtまたは加熱しながら、好ましくはrtから還流の温度で、適当な塩基(例えばDBU、NaH、NaOHなど)で、処理することにより達成し、続いて、一般にスキーム1に記載する通り、その後のウレア形成により、14を得る。化合物14中のYのさらなる修飾(例えば還元、アミド化、加水分解、および有機金属カップリング)により、15のタイプの化合物を得る。
本発明は、さらに、任意の工程で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質をその場で反応条件下に形成させるか、または、反応要素をその塩または光学的に純粋なアンチポードで使用する、本方法の任意の変法を含む。
本発明の化合物および中間体はまた、それ自体一般的に既知の方法に従い互いに変換できる。
後述する好ましい式Iの化合物の群について、前記の一般的な定義に由来する置換基の定義を使用して、例えば、1個以上から最大で全ての一般的な定義をより具体的な定義、または特に好ましいとして特徴付けられる定義に合理的に置き換え得る。
式Iの化合物は、他の化合物については、原則的に当分野であるが、本発明の化合物の製造に適用したときには新規である方法に準じて製造でき、特に、‘実施例’の下に記載する方法またはそれに準じる方法に従い製造する。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない本発明の化合物と適当なカルバミル化剤(例えば、1,1−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより、製造できる。
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基の製造およびその除去に適用可能な方法は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。対応する保護基を、式Iの化合物の製造の任意の適当な段階で導入し、使用し、そして除去できる。
本発明の化合物は、好都合に溶媒和物(例えば、水和物)として製造でき、またはそれらが本発明の方法の途中に形成される。本発明の化合物の水和物は、好都合には、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用した、水性/有機溶媒混合物からの再結晶により製造できる。
中間体および最終産物を、標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および/または精製できる。
実施例1:2−メチル−1H−インドール−5−オール
予め冷却した(0℃)5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール(5.0g、31.0mmol)の100mL DCM溶液に、BBr
3(1M溶液、46.5mL)を乾燥窒素雰囲気下添加する。溶液を、2時間かけて室温までゆっくり温める。溶液を水に注ぎ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でpH7に中和し、EtOAcで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2−メチル−1H−インドール−5−オールを得る。MS (ESI) m/z 148.2 (M+1)。
実施例2:6−フルオロ−1H−インドール−5−オール
2−A. 1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−3−メチル−4−ニトロ−ベンゼン
炭酸カリウム(19.2g、138mmol)およびベンジルアルコール(22mL)の懸濁液に、1,2−ジフルオロ−3−メチル−4−ニトロベンゼン(12g、69mmol、参考文献WO2007121416)を添加し、混合物を180℃で2時間加熱する。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機層を濃縮し、残留物をFCC(EtOAc/ヘプタン、0〜20%)で分離して、1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−3−メチル−4−ニトロベンゼンを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.87 (dd, J=9.35, 2.02 Hz, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 3 H), 7.17 (t, J=8.72 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 2.49 (d, J=2.78 Hz, 3 H)。
2−B. 4−フルオロ−1H−インドール−5−オール
1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−3−メチル−4−ニトロベンゼン(5g、19mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15mL)に溶解し、マイクロ波リアクター中、密閉バイアルで180℃で1時間加熱する。溶液を減圧下濃縮する。得られた残留物をTHFに溶解し、Pd/C(1.0g、10%、0.95mmol)を添加する。混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌し、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濃縮する。残留物をFCC(EtOAc/ヘプタン、0〜40%)により分離して、4−フルオロ−1H−インドール−5−オール(1.5g、52%収率)を得る。MS (ESI) m/z 152.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.02 (br. s., 1 H), 8.79 (s, 1 H), 7.26 (t, J=2.78 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 6.75 (t, J=8.46 Hz, 1 H), 6.34 (m, 1 H)。
2−C. 6−フルオロ−1H−インドール−5−オール
6−フルオロ−1H−インドール−5−オールを参考文献WO2003064413に従い合成する。MS (ESI) m/z 152.1 (M+1)。
実施例3:5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−2H−ピラゾール−3−イルアミン
3−A. 3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(5g、37.8mmol)、イミダゾール(3.86g、56.8mmol)、および4−ピロリジノピリジン(193mg、1.32mmol)をDCM(400mL)中で合わせ、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(6.84g、45.4mmol)を添加する。混合物をrtで4時間撹拌する。混合物をDCMおよび飽和水性NaHCO
3に分配する。有機層を分離し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をFCC(ヘプタン〜EtOAc/ヘプタン 5:95)を介して分離して、生成物を油状物として得る(6.4g、69%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 3.63 (s, 3 H) 3.54 (s, 2 H) 1.13 (s, 6 H) 0.85 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)。
3−B. 5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタンニトリル
n−ブチルリチウム(17.9mL、28.6mmol、ヘプタン中1.6M)の溶液を、予め冷却した(−78℃)ジイソプロピルアミン(4.26mL、29.9mmol)およびTHF(45mL)の溶液に添加する。30分間後3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(3.2g、12.9mmol)およびアセトニトリル(1.35mL、26mmol)の組合せを添加する。フラスコの内容物をrtに温め、4N HClの添加によりpHを9に調節する。混合物をDCMおよび飽和水性NaHCO
3に分配する。有機層を分離し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 256.1 (M+1)。
3−C. 5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−2H−ピラゾール−3−イルアミン
5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタンニトリル(3.32g、12.9mmol)、ヒドラジン(0.62g、19.5mmol)、およびMeOH(50mL)の溶液を、70℃で6時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、残留物をFCC(50−100%EtOAc/ヘプタン)により分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 270.3 (M+1)。
実施例4:4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸メチルエステル
ジイソプロピルアミン(10.2ml、72.8mmol)のTHF(400ml)溶液に、−78℃、n−BuLi(25.2ml、ヘプタン中1.6M)を添加する。反応を浴から離し、10分間撹拌する。−78℃に再冷却し、メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシレート(6.48ml、48.6mmol)を添加する。30分間後、ヨードメタン(6.07ml、97mmol)を添加し、反応をrtにする。反応を1N HCl(200mL)でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥させ、蒸発させて、4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸メチルエステルを得る。MS (ESI) m/z 159.3 (M+1)。
実施例5:3−(1−メチル−シクロプロピル)−5−フェノキシカルボニルアミノ−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−A. 3−(1−メチル−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオニトリル
n−ブチルリチウム(18.1mL、28.9mmol、ヘプタン中1.6M)の溶液を、予め冷却した(−78℃)ジイソプロピルアミン(4.31mL、30.2mmol)およびTHF(60mL)の溶液に添加する。30分間後1−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(1.5g、13.1mmol)およびアセトニトリル(1.37mL、26.3mmol)の組合せを添加する。反応を室温に温め、AcOHの添加によりpHを8に調節する。混合物を濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 173.9 (M+1)。
5−B. 5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
3−(1−メチル−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオニトリル(1.0g、8.1mmol)、ヒドラジン(0.52g、16.2mmol)およびMeOH(40mL)の溶液を、70℃で6時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、半分取HPLC(X-Bridge C18;10−100%ACN/H
2O、0.1%NH
4OH含有)で精製して、表題化合物を得る。あるいは粗残留物をそのままさらに精製せずに次工程に使用できる。MS (ESI) m/z 137.9 (M+1)。
5−C. 5−アミノ−3−(1−メチル−シクロプロピル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
BOC保護を、参考文献Tetrahedron Letters 2003, 44, 4491に記載の通り行う。
MS (ESI) m/z 238.0 (M+1)。
5−D. 3−(1−メチル−シクロプロピル)−5−フェノキシカルボニルアミノ−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−アミノ−3−(1−メチル−シクロプロピル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.90g、16.4mmol)およびクロロギ酸フェニル(3.11mL、24.6mmol)のDCM(150mL)溶液に、2,6−ルチジン(5.74mL、49.3mmol)を添加する。18時間後溶液をDCM(100mL)で希釈し、1M HCl(250mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na
2SO
4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 358.0 (M+1)。
実施例6:
6−A. 3−イソプロピル−イソキサゾール−5−イルアミン
ヒドロキシルアミンスルフェート(1.72g、20.9mmol)の水(4mL)溶液を、5−メチル−3−オキソ−ヘキサンニトリル(2.38g、19.0mmol)および水酸化ナトリウム(0.837g、20.9mmol)の水(10mL)溶液にrtで添加した。混合物を5%NaOHでpH8.20に調節した後、100℃で1.5時間加熱する。この時点で、濃塩酸(1.73mL、17.1mmol)を反応混合物に添加し、100℃で15分間加熱する。冷却後、30%NaOHでpHを11に調節し、混合物をEtOAc(3×)で抽出する。有機抽出物をNa
2SO
4で乾燥させ、濃縮して、5−イソプロピル−イソキサゾール−3−イルアミンを得る。MS (ESI) m/z 127.2 (M+1)。
実施例7:
7−A. 5−イソプロピル−イソキサゾール−3−イルアミン
4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(11g、99mmol)および水(200mL)の混合物に、NaOH(4.95g、124mmol)を添加する。NaOHペレットが完全に溶解したら、ヒドロキシルアミンスルフェート(8.93g、109mmol)を添加し、5分間後pHを測定する(pH7−8)。反応を40℃に温め、72時間撹拌する。この時点でHCl(13.0mL、158mmol、37%)を一度に添加し、反応を50℃で2.5時間温める。反応を油浴から離し、rtに冷却する。この時点でNaOH(H
2O中30%)の溶液を添加して、pH11の溶液とする。EtOAcを添加し、層を分離する。生成物がもはや水層のLCMSで見えなくなるまで、水層をEtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機物を乾燥させ(Na
2SO
4)、蒸発させて、5−イソプロピル−イソキサゾール−3−イルアミンを得る。MS (ESI) m/z 127.2 (M+1)。
実施例8:
8−A. 5−フェニル−イソキサゾール−3−イルアミン
ヒドロキシルアミンスルフェート(2.5g、30.3mmol)を、撹拌している3−オキソ−3−フェニルプロパンニトリル(4g、27.6mmol)およびNaOH(1.27g、31.7mmol)のH
2O(25mL)/EtOH(25mL)溶液に添加する。混合物をrtで撹拌し、80℃で22時間加熱する。この時点で、濃HCl(3.39ml、41.3mmol)を添加し、混合物を80℃でさらに2時間加熱する。pH10に塩基性化し、EtOAcで抽出して、5−フェニル−イソキサゾール−3−イルアミンを得る。MS (ESI) m/z 161.2 (M+1)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
8−B. 5−(4−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−3−イルアミン
MS (ESI) m/z 179.3 (M+1)。
実施例9:3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−安息香酸(2.0g、9.76mmol)のTHF(40mL)溶液に、0℃でLiAlH
4のTHF溶液(1M、39mL)を添加する。混合物を還流まで温め、62時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、NaF(2.2g)、続いてH
2O(3.8mL)を添加する。スラリーを10分間撹拌し、rtに温め、さらに40分間撹拌する。混合物を濾過し、固体をEtOAcおよびMeOHで濯ぐ。濾液を濃縮し、粗残留物をイミダゾール(2.66g、39mmol)およびDCM(30mL)と0℃で混合する。TBSCl(3.5g、23.4mmol)を添加し、混合物をrtで5時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO
3、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させる。濃縮により表題化合物を得て、それはさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 306.1 (M+1)。
実施例10:5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミン
2−クロロ−5−ニトロ−3−トリフルオロメチル−ピリジン(30mg、0.13mmol)、10%Pd/C(3mg、10%w/w)、およびMeOH(5mL)の混合物を、1気圧の水素下、3時間撹拌する。混合物をCelite(登録商標)で濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を油状物として得る。MS (ESI) m/z 162.9 (M+1)。
実施例11:3−アミノ−N−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(0.25g、1.22mmol)のDMF(3mL)溶液に、HOBt(0.494g、3.66mmol)、続いてHATU(0.695g、1.83mmol)、プロパン−2−アミン(0.311mL、3.66mmol)およびDIEA(0.96mL、5.48mmol)を添加する。rtで一夜撹拌後溶液を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、飽和水性NaHCO
3、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させる。残留物を濃縮して、さらに精製せずに次工程に用いる。MS (ESI) m/z 247.1 (M+1)。
実施例12:3−アミノ−5−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(500mg、2.31mmol)および酢酸(6.62mL、116mmol)のEtOH(10mL)および水(10mL)溶液に、塩化スズ(II)(2.61g、11.6mmol)を添加し、反応混合物を80℃で6時間加熱する。溶媒を真空で除去し、残留物をDCMおよび4N HCl溶液に分配する。有機層を分離し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(10−100%EtOAc/ヘプタン)により分離して、化合物を黄色油状物として得る(213mg、49%)。MS (ESI) m/z 185.3 (M+1)。
実施例13
13−A. (5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
実施例7−A、5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミン、(385mg、2.37mmol)をTHF(25mL)およびピリジン(0.38mL、4.75mmol)に0℃で取り込み、クロロギ酸フェニル(558mg、3.56mmol)を添加する。2時間後、反応をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄する。有機層を分離し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(EtOAc/ヘプタン 1:9〜EtOAc/ヘプタン 1:1)により分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 283.0 (M+1)。
実施例14
14−A. 5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール
5−ヒドロキシインドール(1.33g、10mmol)および4−ベンジルオキシメチル−6−クロロ−ピリミジン(2.35g、10mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、DBUを添加する。16時間rtの後溶液を減圧下濃縮する。残留物をFCC(EtOAc/ヘプタン、0%〜40%)で精製して、5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドールを得る。MS (ESI) m/z 447.0 (M+1)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
14−B. 5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール
MS (ESI) m/z 364.0 (M+1)
14−C. 5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−1H−インドール
MS (ESI) m/z 350.2 (M+1)
実施例15
15−A. 5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン(1.07g、7.6mmol)のTHF(40mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.9mL)、続いて5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(2.4g、7.3mmol)を、温度を−70℃以下に維持しながら添加する。反応を10分間撹拌し、1−フルオロ−4−イソシアナト−2−トリフルオロメチル−ベンゼン(1.56g、7.6mmol)を添加し、溶液をゆっくりrtに温め、さらに16時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留物をEtOAcおよび水に分配する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物をFCC(EtOAc/ヘプタン、0%〜100%)により分離して表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 537.0 (M+1)。
実施例16
16−A. 5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(2.0g、3.7mmol)のTFA(20mL)溶液を60℃で24時間加熱し、rtに冷却する。溶液を100gクラッシュアイスに注ぐ。油性生成物を採り、分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 447.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.40 (s, 1 H), 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 2H), 8.99 -8.04 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 5.61 (t, J=5.05 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=5.05 Hz, 2 H)。
実施例17
17−A. 4−フルオロ−5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(2.0g、3.6mmol)およびMsOH(15mL)の溶液を100℃で8分間で加熱し、飽和水性NaHCO
3に注ぐ。水性相をEtOAcで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、FCC(EtOAc/ヘプタン 2:8〜EtOAc)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 461.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.00 (s, 1 H) 8.61 - 8.65 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.66 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 6.84 (br. S., 1 H) 6.63 (s, 1 H) 5.66 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
17−B. [6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−メタノール
MS (ESI) m/z 274.2 (M+1)。
実施例18
18−A. 5−(6−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(260mg、0.6mmol)、メタンスルホン酸無水物(240mg、1.4mmol)、およびTHF(15mL)の溶液に、ピリジン(0.2mL)を添加する。混合物をrtで0.5時間撹拌し、濾過する。濾液をさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 525.0 (M+1)。
実施例19
19−A. 5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例18Aの5−(6−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(180mg、0.35mmol)の溶液に、メチルアミン(1mL、メタノール中2.0M)を添加する。混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下濃縮する。残留物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮する。残留物をFCC(MeOHと1%NH
4OH/DCM、0%t〜10%)により分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 460.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=6.19, 2.65 Hz, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 2 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H)。
以下の化合物を実施例18 A−Gの化合物から出発して、類似の方法で製造する。
実施例20
20−A. 5−(6−メトキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(230mg、0.46mmol)の溶液に、1mL メタノールを添加し、水素化ナトリウム(100mg、鉱油中60%)を5分間にわたり少しずつ添加する。混合物をrtで0.5時間撹拌し、水に注ぎ、EtOAcで抽出する。抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をFCC(MeOHと1%NH
4OH/DCM、0%〜5%)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 443.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H) 3.46 (s, 3 H)。
実施例21:5−[6−(アセチルアミノ−メチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−アミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(50mg、0.12mmol)およびTHF(5mL)の溶液に、アセチルクロライド(50mg)およびトリエチルアミン(50mg)を添加する。溶液をrtで10分間撹拌し、EtOAcおよび水に分配する。有機層をさらに塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na
2SO
4)、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 470.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H) 2.01 (s, 3 H)。
実施例22:5−[6−(3,3−ジメチル−ウレイドメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−アミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(50mg、0.12mmol)、THF(5mL)、およびジメチルカルバミルクロライド(50mg)の溶液に、トリエチルアミン(50mg)を添加する。10分間後溶液をEtOAcおよび水に分配する。有機層を分離し、さらに塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 499.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 2 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 2.89 (s, 6 H)。
実施例23:5−[6−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−アミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(100mg、0.23mmol)およびTHF(5mL)の溶液に、メタンスルホン酸無水物(87mg、0.5mmol)およびピリジン(0.2mL)を添加する。0.5時間後溶液をEtOAcおよび水に分配する。有機層をさらに塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残留物をFCC(EtOAc/ヘプタン、10〜100%)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 505.8 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.99 (s, 3 H)。
実施例24:
24−A. 5−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
予め冷却した(−78℃)2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.79mL、4.71mmol)のTHF(10mL)溶液に、n−ブチルリチウム(1.76mL、2.5M)を添加する。10分間後WO2006/034833の通りに製造した5−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(0.771g、3.32mmol)のTHF(10mL)溶液を添加する。さらに15分間後3−(トリフルオロメチル)−フェニルイソシアネート(0.88mL、6.28mmol)を添加する。溶液を徐々にrtに温める。1時間後溶液を濃縮し、残留物をEtOAcに取り込み、塩水で洗浄する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(10−30%EtOAc/ヘプタン)により単離する。
MS (ESI) m/z 433.0 & 434.9 (M+1)。
24−B. 5−(2−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(2−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例24−A、0.150g、0.347mmol)、Pd(tBu
3P)
2(0.009g、0.017mmol)およびTHF(5mL)の溶液に、MeZnCl(0.35mL、2.0M THF)をアルゴン雰囲気下に添加する。溶液を2時間加熱還流する。rtに冷却後、THFを真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(30−75%EtOAc/ヘプタン)により分離し、さらに半分取HPLCで分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 413.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.54 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H)。
実施例25:5−(2−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチルフェニル)−アミド
25−A. 4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−クロロ−ピリジン−2−カルボニルクロライドヒドロクロライド(参考文献Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 777)(17.0g、81.3mmol)をTHF(200mL)に取り込み、ナトリウムtert−ブトキシド(23.4g、243.5mmol)を少しずつ添加する。1.5時間後混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAcで抽出する(2×500mL)。合わせた有機層を乾燥させ(Na
2SO
4)、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(10−30%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 213.9 & 215.9 (M+1)
25−B. 4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ヒドロキシインドール(100mg、0.72mmol)、4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.72mmol)および炭酸セシウム(245mg、0.72mmol)をDMSO(1.5mL)中で合わせ、封管中、105℃で3時間加熱する。反応をrtに冷却し、EtOAcおよび塩水に分配する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(EtOAc/ヘプタン 2:8〜EtOAc)を介して分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 311.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.29 (br. S., 1 H), 8.50 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=2.8 Hz, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.07 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.47 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 1.51 (s, 9 H)。
25−C. 4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
n−ブチルリチウム(0.75mL、1.20mmol、ヘキサン中1.6M)を、予め冷却した(−78℃)2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.22mL、1.30mmol)およびTHF(5mL)の溶液に添加する。15分間後4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(310mg、1.00mmol)のTHF溶液(2mL)を添加する。さらに0.5時間後3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(0.27mL、2.00mmol)を添加する。反応をrtに温め、3時間撹拌する。その時点で反応をEtOAcおよびpH7緩衝溶液に分配する。有機物を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物をFCC(EtOAc/ヘプタン 1:9〜EtOAc/ヘプタン 7:3)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 498.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, CD
2Cl
2) δ ppm 8.41 - 8.47 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 1.60 (s, 9 H)。
25−D. 5−(2−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチルフェニル)−アミド
4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg、0.80mmol)をTHF(10mL)に0℃で溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド(2.4mL、2.40mmol、1.0M エーテル溶液)を添加する。反応を室温で3時間温め、クエンチし、EtOAcおよび飽和水性NH
4Clに分配する。有機物を無水Na
2SO
4で乾燥させ、FCC(EtOAc/ヘプタン 3:7〜EtOAc)で精製して、表題化合物を白色固体として得る(182mg、53%)。MS (ESI) m/z 428.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 8.29 - 8.37 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.77 - 6.85 (m, 2 H), 5.35 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 2 H)。
実施例26
26−A. メタンスルホン酸4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]ピリジン−2−イルメチルエステル
メタンスルホニルクロライド(0.2mL、2.46mmol)を、実施例25−Dの5−(2−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチルフェニル)−アミド(700mg、1.64mmol)およびトリエチルアミン(0.7mL、4.92mmol)のDCM(50mL)溶液に、rtで添加する。1時間後反応をDCMおよび飽和水性NaHCO
3に分配する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、FCC(EtOAc/ヘプタン 2:4〜EtOAc/ヘプタン 9:1)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 506.0 (M+1)。
26−B. 5−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
メタンスルホン酸4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]ピリジン−2−イルメチルエステル(150mg、0.30mmol)およびイソプロピルアミン(5mL)の溶液を、rtで2時間撹拌する。反応を減圧下濃縮し、残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、5−[2−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 469.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 - 8.37 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.88 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 6 H)。
実施例27
27−A. 6−テトラゾール−2−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
1H−テトラゾール(48mg、0.68mmol)のDMF(3mL)溶液に、NaH(27mg、0.68mmol)を0℃で添加する。30分間後、メタンスルホン酸6−[1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチルエステル(300mg、0.57mmol)を添加し、反応をrtにし、一夜撹拌する。塩化アンモニウムの飽和溶液(2mL)、EtOAc(4mL)を添加する。層を分離し、水性層をさらにEtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機物を蒸発させ、乾燥させて、粗生成物を得る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーFCC(勾配溶出:100%DCM〜98%DCM − 2%MeOH)を使用して精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 499.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.78 (s, 1 H) 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=6.06, 2.53 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=9.60 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.03 (s, 2 H)。
実施例28
28−A. 4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸
4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(1g、2.01mmol)およびTFA(20mL)の溶液をrtで2時間撹拌する。反応を真空で濃縮し、さらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 442.0 (M+1)。
28−B. 5−(2−メチルカルバモイル−ピリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(150mg、0.27mmol)、DCM(3mL)、およびトリエチルアミン(0.11mL、0.81mmol)の混合物を0℃で撹拌し、塩化オキサリル(0.27mL、0.54mmol、2.0M DCM溶液)を添加する。30分間後、過剰のメチルアミン(2.0M DCM溶液)を添加する。さらに30分間後、反応をDCMおよび飽和水性NaHCO
3に分配する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 455.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 2.83 (s, 3 H)。
実施例29
4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例28−K(960mg、1.86mmol)をMeOH(30ml)に溶解し、窒素下、撹拌しながら0℃に冷却する。この時点で、NaBH
4(392mg、10.4mmol)を添加し、反応を0℃で撹拌する。反応をrtに温め、1.5時間撹拌する。反応を停止させ、減圧下濃縮する。得られた泡状物をEtOAcに取り込み、0.5N NaOHを添加する。二相性溶液を激しく振盪し、層を分離させる。水性層を2回EtOAcで洗浄し、合わせた有機物をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。得られた粗油状物をFCCにより分離する。MS (ESI) m/z 459.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.39 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=8.84, 7.33 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=5.94, 2.40 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 2.67 (s, 3 H)。
実施例30
5−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
100mL丸底フラスコに、実施例29(865mg、1.88mmol)のDCM(20mL)溶液を添加して、懸濁液を得る。反応容器を氷/水浴を使用して0℃に冷却する。MsCl(300μl、3.85mmol)およびDIPEA(600μl、3.44mmol)をシリンジを介して添加する。反応混合物は急速に均一となり、撹拌しながらrtに温める。2時間後、反応を停止させ、真空で濃縮する。得られた褐色油状物を予充填12gシリカゲルカートリッジに吸着させる。生成物を0−100%EtOAc/ヘプタン勾配を使用して溶出して、(4−(4−フルオロ−2−メチル−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)ピリジン−2−イル)メチルメタンスルホネート[MS (ESI) m/z 538.9 (M+1)]を、5−(2−(クロロメチル)ピリジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミドとして同定された副生成物と共に得る。MS (ESI) m/z 479.9 (M+1)。
1−DRAMバイアル中、上記混合物(140mg、0.260mmol)をDCM(1.5mL)に取り込み、オレンジ色溶液を得る。ジメチルアミンのMeOH溶液(2.0M、0.4mL、0.800mmol)を添加し、反応をrtで撹拌する。一夜静置後反応混合物を12g シリカゲル予充填固体充填カートリッジに載せる。残存溶媒をプラグを通して高圧空気を通すことにより採取する。所望の生成物を0−10%MeOH/DCM勾配を使用してシリカゲルカートリッジから溶出して、5−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミドを得る。MS (ESI) m/z 486.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H), 8.37 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.91 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.79 - 6.94 (m, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 3.46 (s, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H)。
実施例31
31−A. 4−オキソ−4,5,6,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
7−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン(参考文献Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9, 80)(36.9g、153mmol)およびBOC無水物(40.1g、184mmol)をMeOH(600mL)に取り込む。容器をアルゴンで通気し、パラジウム炭素(10%w/w;湿)(5.0g)を添加する。内容物を水素雰囲気下(1気圧)で18時間撹拌する。この時点で懸濁液をCelite(登録商標)で濾過し、得られた溶液を濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 252.0 (M+1)。
31−B. 4−クロロ−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン(17.3g、66.1mmol)を、4−オキソ−4,5,6,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.30g、33.0mmol)、CCl
4(9.6mL、99mmol)、および1,2−ジクロロエタン(250mL)の溶液に添加する。溶液を70℃で2.5時間加熱する。溶液を真空で約50mLまで濃縮する。フラスコの内容物を60%EtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルプラグで濾過する。残留物を、濃縮して、さらにフラッシュクロマトグラフィー(10−30%EtOAc/ヘプタン)により分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 270.0 & 272.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.79 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.74 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 1.49 (s, 9 H)。
31−C. 4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−クロロ−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.46g、20.2mmol)、5−ヒドロキシインドール(3.50g、26.3mmol)およびCH
3CN(100mL)の溶液に、DBU(4.0mL、26.3mmol)を添加する。混合物を50℃で4時間加熱する。この時点で溶媒を真空で除去し、残留物をFCC(10−50%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 367.1 (M+1)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
31−D. 4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS (ESI) m/z 399.0 (M+1)
31−E. 4−(4−フルオロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS (ESI) m/z 385.1 (M+1)
31−F. 4−(6−フルオロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS (ESI) m/z 385.0 (M+1)
実施例32
4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
撹拌している実施例31−Aの4−オキソ−4,5,6,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(300mg、1.2mmol)のI(5mL)溶液に、PyBOP(800mg、1.55mmol)およびDBU(0.2mL、1.43mmol)を添加する。20分間後2−メチル−1H−インドール−5−オール(211mg、1.43mmol)を添加する。混合物を室温で16時間撹拌する。その時点で反応を減圧下濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、水および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残留物をFCC(EtOAc/ヘプタン、0%〜40%)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 381.0 (M+1)。
実施例33
33−A. 4−[1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム(0.025g、0.614mmol、鉱油中60%)を、4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル、実施例31−C、(0.150g、0.409mmol)およびTHF(5mL)の溶液に0℃で添加する。20分間後2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(0.168g、0.819mmol)を添加する。さらに1時間後フラスコの内容物を飽和水性NaHCO
3(25mL)に注ぎ、EtOAcで抽出する(3×25mL)。合わせた有機層を乾燥させ(Na
2SO
4)、濾過し、濃縮する。粗残留物をFCC(20−50%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 572.1 (M+1)。
33−B. 5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
TFA(1mL、13.0mmol)を、4−[1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.125g、0.219mmol)およびDCM(2.5mL)の溶液に添加する。1時間後溶液を真空で濃縮する。残留物をMeOHに取り込み、NH
4OHの添加によりpH7まで中和し、溶液を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 472.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.03 - 8.07 (m, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H)。
実施例34
5−(7−アセチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例33−C(0.150g、0.331mmol)、Et
3N(0.14mL、0.792mmol)およびDCM(5mL)の溶液に、酢酸無水物(0.05mL、0.496mmol)を添加する。0.5時間後溶液を濃縮し、半分取HPLC(10−90%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 496.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.45 - 8.53 (m, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.81 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H)。
実施例35
5−(7−メタンスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例33−C(0.150g、0.331mmol)、Et
3N(0.14mL、0.792mmol)およびDCM(5mL)の溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.04mL、0.496mmol)を添加する。0.5時間後溶液を濃縮し、半分取HPLC(10−90%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 532.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.58 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.97 (t, J=5.7 Hz, 2 H)。
実施例36
4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸エチルエステル
実施例33−C(0.200g、0.441mmol)、ピリジン(0.11mL、1.32mmol)およびDCM(5mL)の溶液に、クロロギ酸エチル(0.06mL、0.661mmol)を添加する。0.5時間後溶液を濃縮し、半分取HPLC(10−90%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 526.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.57 (br. S., 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
実施例37
37−A. 5−(7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例33−CのTFA塩(0.720g、1.59mmol)、アセトアルデヒド(0.18mL、3.18mmol)、Et
3N(0.44mL、3.18mmol)およびDCE(10mL)の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.673g、0.3.18mmol)を添加する。1時間後懸濁液を塩水(50mL)に注ぎ、DCMで抽出する(3×50mL)。合わせた有機層を乾燥させ(Na
2SO
4)、濾過し、濃縮する。残留物を半分取HPLC(10−90%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 482.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.74 - 2.87 (m, 4 H), 2.59 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
実施例38
38−A. 5−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
メタンスルホン酸6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチルエステル、実施例18−B、(0.6g、1.19mmol)のTHF(8mL)およびDMF(8mL)溶液に、tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(0.713g、3.56mmol)、DIEA(0.62mL、3.56mmol)およびナトリウムアイオダイド(0.534g、3.56mmol)を添加する。溶液をrtで2.5時間撹拌し、EtOAcおよび飽和水性NaHCO
3に分配する。層を分離し、有機層をさらに塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。濃縮後残留物をFCC(20−80%EtOAc/ヘプタン)で分離する。生成物を、50%TFAのDCM溶液で、rtで1時間処理する。濃縮後、残留物を半分取HPLC(20−55%CAN/H
2Oと0.1%NH
4OH)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 511.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.74 - 2.90 (m, 3 H), 2.11 (t, J=10.8 Hz, 2 H), 1.78 (d, J=12.4 Hz, 2 H), 1.31 - 1.51 (m, 2 H)。
38−B. 5−[6−(4−アセチルアミノ−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−[6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(0.159g、0.312mmol)のTHF(2mL)およびDCM(2mL)の溶液に、0℃で、DIEA(0.163mL、0.935mmol)およびアセチルクロライド(29μL、0.405mmol)を添加する。反応を0℃で2.5時間撹拌し、EtOAcおよび飽和水性NaHCO
3に分配する。層を分離し、有機層をさらに塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させる。濃縮後残留物をTHF(8mL)およびMeOH(8mL)に取り込み、K
2CO
3でrtで0.5時間処理する。混合物を濾過し、濃縮する。残留物を半分取HPLC(20−50%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 553.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.66 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.49 - 8.61 (m, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.69 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 - 7.51 (m, 2 H), 7.14 - 7.26 (m, 1 H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.55 - 6.63 (m, 1 H), 3.44 - 3.59 (m, 3 H), 2.72 - 2.82 (m, 2 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.63 - 1.73 (m, 2 H), 1.27 - 1.42 (m, 2 H), 1.24 (s, 1 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
38−C. 5−{6−[4−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 579.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.48 - 3.62 (m, 3 H), 2.80 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 2.14 (t, J=10.7 Hz, 2 H), 1.72 (d, J=12.4 Hz, 2 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.33 - 1.48 (m, 2 H), 0.55 - 0.68 (m, 4 H)。
実施例39
5−[6−(4−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例35に記載した方法に準じて製造する。MS (ESI) m/z 589.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.66 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.33 - 8.58 (m, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.74 - 7.93 (m, 1 H), 7.36 - 7.60 (m, 2 H), 7.01 - 7.13 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.56 - 6.74 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.04 - 3.21 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.72 - 2.84 (m, 2 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 1.74 - 1.87 (m, 2 H), 1.36 - 1.54 (m, 2 H)。
実施例40
5−[7−(3−ジエチルアミノ−プロピオニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例31−Cである5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(120mg、0.26mmol)、HATU(198mg、0.52mmol)、DIEA(0.2mL、1.30mmol)およびDMF(5mL)の溶液に、3−ジエチルアミノ−プロピオン酸ヒドロクロライド(47mg、0.26mmol)を添加する。rtで2時間撹拌後フラスコの内容物をDCMおよび10%水性LiClに分配する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 581.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.40 - 8.48 (m, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.71 - 4.79 (m, 2 H), 3.85 - 4.05 (m, 2 H), 3.20 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 2.84 - 3.08 (m, 8 H), 1.23 (q, J=7.1 Hz, 6 H)。
実施例41
41−A. {4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4d]ピリミジン−7−イル}−酢酸tert−ブチルエステル
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、実施例33−C、(250mg、0.55mmol)、ブロモtert−ブチルアセテート(204μL、1.38mmol)、TEA(384μL、2.76mmol)およびACN(5mL)の溶液を室温で撹拌する。反応完了後フラスコの内容物をDCMおよび塩水に分配する。有機層を無水Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、残留物をFCC(50−100%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 568.1 (M+1)。
41−B. {4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル}−酢酸
{4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル}−酢酸tert−ブチルエステル(250mg、0.44mmol)、DCM(5mL)、およびTFA(5mL)の溶液をrtで1時間撹拌する。溶液を真空で濃縮し、半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 512.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.26 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.07 (t, J=5.7 Hz, 2 H)。
41−C. 5−(7−メチルカルバモイルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
{4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル}−酢酸(246mg、0.48mmol)、HATU(366mg、0.56mmol)、DIEA(0.4mL、2.41mmol)、メチルアミン(201μL、0.48mmol、2.0M THF溶液)およびDMF(10mL)の組合せを、封管中、rtで2時間撹拌する。反応をDCMおよび10%水性LiClに分配する。有機層を無水Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%TFA)で分離する。貯留フラクションを飽和水性NaHCO
3で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 525.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.00 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 2.90 - 2.96 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H)。
実施例42
42−A. 4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オン(36.9g、153mmol)およびBOC無水物(40.1g、184mmol)をMeOH(600mL)に取り込む。容器をアルゴンで通気し、パラジウム炭素(10%w/w;湿)(5.0g)を添加する。内容物を水素雰囲気下(1気圧)で18時間撹拌する。この時点で懸濁液をCelite(登録商標)で濾過し、溶液を濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 252.0 (M+1)。
42−B. 4−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリフェニルホスフィン(12.8g、48.7mmol)を、実施例42−A(6.08g、24.1mmol)、CCl
4(7.0mL、72.3mmol)、および1,2−ジクロロエタン(250mL)の溶液に添加する。溶液を70℃に温める。2.5時間後溶液を真空で約50mLまで濃縮する。残留物をFCC(10−30%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 270.0 & 271.9 (M+1)。
42−C. 4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例42−B(0.250g、0.926mmol)、5−ヒドロキシインドール(0.160g、1.20mmol)およびCH
3CN(5mL)の溶液に、DBU(0.18mL、1.20mmol)を添加する。混合物を50℃で3時間温める。この時点で溶媒を真空で除去し、残留物をFCC(10−50%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 367.1 (M+1)。
42−D. 4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム(0.030g、0.749mmol、鉱油中60%)を、実施例42−C(0.183g、0.499mmol)およびTHF(5mL)の溶液に0℃で添加する。15分間後3−(トリフルオロメチル)−フェニルイソシアネート(0.14mL、0.0.998mmol)を添加する。さらに1.5時間後フラスコの内容物をpH7緩衝液(50mL)に注ぎ、DCM(2×25mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na
2SO
4)、濾過し、濃縮する。粗残留物をFCC(20−50%EtOAc/ヘプタン)で分離する。MS (ESI) m/z 554.0 (M+1)。
42−E. 5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
TFA(1mL)を、実施例42−D(0.136g、0.245mmol)およびDCM(5mL)の溶液に添加する。1時間後溶液を真空で濃縮する。残留物をMeOHに取り込み、NH
4OHの添加によりpH7まで中和し、半分取HPLC(10−90%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 454.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.92 - 4.09 (m, 2 H), 3.17 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 2 H)。
実施例43
43−A. 5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例42−E、125mg、0.28mmol)、パラホルムアルデヒド(16.6mg、0.55mmol)、NaBH(Oac)
3(117mg、0.55mmol)および酢酸(32μL、0.55mmol)を1,2−DCE(7.5mL)に溶解し、60℃で4時間加熱する。反応混合物をDCMおよび飽和水性NaHCO
3に分配する。有機層を無水Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をFCC(MeOH/EtOAc 1:9〜MeOH/EtOAc 2:8)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 468.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 2.96 - 3.04 (m, 2 H), 2.87 - 2.94 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
43−B. 5−(6−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例42−E、125mg、0.28mmol)、アセトアルデヒド(31μL、0.55mmol)、NaBH(Oac)
3(117mg、0.55mmol)およびTEA(77μL、0.55mmol)の1,2−DCE中の混合物をrtで4時間撹拌する。混合物をDCMおよび飽和水性NaHCO
3に分配する。有機層を無水Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をFCC(MeOH/EtOAc 1:9〜MeOH/EtOAc 2:8)で分離して、表題化合物(74mg、55%)を得る。MS (ESI) m/z 482.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.57 (s, 1 H), 8.36 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.54 (m, 3 H), 3.26 (br. S., 3 H), 1.51 (t, J=7.3 Hz, 3 H)。
実施例44
44−A. 4−オキソ−3,4,5,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−オキソ−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステル(2g、7.8mmol)のEtOH(78mL)溶液に、塩酸ホルムアミジン(1.87g、25.5mmol)、NaOEt(8.7mL、27.2mmol)を添加する。反応を90℃で2時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、塩化アンモニウムの飽和溶液(20mL)、DCM(80mL)を添加する。層を分離し、水性層をさらにDCM(50mL×3)で抽出する。有機物を合わせ、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得る。表題化合物をシリカゲルFCC(勾配溶出100%DCM〜94%DCM/6%MeOH)を使用して精製する。MS (ESI) m/z 238.2 (M+1)。
44−B. 4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−オキソ−3,4,5,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(74mg、0.31mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に、BOP(179mg、0.405mmol)、DBU(0.094mL、0.624mmol)を添加する。20分間後5−ヒドロキシインドール(83mg、0.624mmol)を添加する。反応をrtで3時間撹拌し続ける。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルFCC(勾配溶出100%ヘプタン〜60%ヘプタン/40%酢酸エチル)を使用して精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 353.1 (M+1)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
44−C. 4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS (ESI) m/z 385.9 (M+1)。
44−D. 4−(4−フルオロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法を、上記(実施例44−B)の通り、BOPの代わりにPyBOPを使用して行う。MS (ESI) m/z 369.1 (M-1)。
44−E. 4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法を、上記(実施例44−B)の通り、BOPの代わりにPyBOPを使用して行う。MS (ESI) m/z 365.1 (M-1)。
実施例45
45−A. 4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.59g、10.2mmol)のTHF(100mL)溶液に、0℃で、NaH(0.611g、15.3mmol)を添加する。10分間後、1−イソシアナト−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(2.93mL、20.4mmol)を添加し、反応を室温に到達させる。2.5時間後、NH
4Clの飽和水溶液(50mL)を添加する。混合物をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、粗4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。MS (ESI) m/z 540.9 (M+1)。
45−B. 5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチルフェニル)−アミド
4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,7−ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルのDCM(20mL)溶液に、TFA(20mL、260mmol)を0℃で添加する。反応を室温に到達させ、さらに1時間撹拌する。TFA/DCMを蒸発させ、生成物をEtOAc(100mL)に取り込み、希NH
4OHのH
2O溶液(20mL)で洗浄する。有機層を分離し、水層をさらにEtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させる。粗残留物をFCC(DCM/MeOH/NH
4OH(100:0:0〜93:6:1)で溶出)で分離して、5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチルフェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 440.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (br. S., 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=12.13 Hz, 4 H)。
実施例46
46−A. 5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(158mg、0.44mmol)のDMF(4mL)溶液に、CDI(145mg、0.89mmol)を一度に添加し、TEA(0.37mL、2.7mmol)を添加する。rtで3時間後、3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(514mg、2.7mmol)およびDMAP(5.5mg、0.04mmol)を添加し、反応を40時間撹拌し続ける。酢酸エチル(2mL)を添加し、1N HCl溶液(3mL)を添加する。有機物をEtOAc(×3)で抽出し、濃縮する。粗混合物をCH
2Cl
2(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、TFA(10mL、130mmol)を添加する。反応を2時間にわたり、rtに到達させる。反応混合物を蒸発させ、EtOAcに再溶解し、数滴のNH
4OHを遊離塩基アミンに添加する。溶媒を除去し、残留物をFCC(DCM/MeOH/NH
4OH(100:0:0〜93:6:1))で分離して、5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 471.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 - 8.56 (m, 1 H) 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=19.71 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 4.19 (d, J=8.34 Hz, 4 H) 3.76 (s, 3 H)
以下の化合物を類似の方法で製造する。
46−B. 5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド
MS (ESI) m/z 431.9 (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.44 (s, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.43 (br. S., 1 H) 5.35 (s, 1 H) 4.12 (d, J=13.14 Hz, 4 H)。
46−C. 5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド
MS (ESI) m/z 418.1 (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.51 (s, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 4.17 (d, J=7.07 Hz, 4 H) 1.36 (s, 9 H)。
実施例47
47−A. (±)−2−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル
エチルアラニンヒドロクロライド(5.5g、36.8mmol)、ベンズアルデヒド(7.9mL、77.8mmol)、TEA(10.8mL、77.8mmol)およびNaBH(Oac)
3(16.5g、77.8mmol)を1,2−DCE(200mL)に取り込み、rtで4時間撹拌する。反応をDCMおよび飽和水性NaHCO
3に分配する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 208.2 (M+1)。
47−B. (±)−4−[ベンジル−(1−エトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−酪酸メチルエステル
2−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル(1.4g、6.7mmol)、メチルオキソ−ブタノエート(1.7g、13.5mmol)、TEA(1.9mL、13.5mmol)およびNaBH(Oac)
3(2.9g、13.5mmol)を1,2−DCE(35mL)に取り込み、rtで4時間撹拌する。反応をDCMおよび飽和水性NaHCO
3に分配する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 308.3 (M+1)。
47−C. (±)−1−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル
4−[ベンジル−(1−エトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−酪酸メチルエステル(1.5g、4.9mmol)、カリウムtert−ブトキシド(906mg、8.9mmol)およびトルエン(100mL)の混合物をrtで3時間撹拌する。混合物をDCMおよび飽和水性NH
4Clに分配する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮する。粗残留物をさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 262.2 (M+1)。
47−D. (±)−7−ベンジル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン
1−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(1.0g、3.9mmol)、塩酸ホルムアミジン(930mg、11.6mmol)、およびEtOH(6mL)の混合物をNaOEt溶液(5.5mL、13.57mmol、EtOH中21%w/w)で処理し、反応を90℃で2時間撹拌する。pH6に調節し、反応を真空で濃縮する。残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 256.0 (M+1)。
47−E. (±)−8−メチル−4−オキソ−4,5,6,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
7−ベンジル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン(359mg、1.41mmol)およびBOC−無水物(368mg、1.69mmol)をMeOH(20mL)およびTHF(20mL)に取り込む。この溶液に10%Pd/C(75mg、20%w/w)を添加し、混合物を水素雰囲気下(1気圧)で3時間撹拌する。混合物をCelite(登録商標)パッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 266.1 (M+H)。
47−F. (±)−4−クロロ−8−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
8−メチル−4−オキソ−4,5,6,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(374mg、1.41mmol)、トリフェニルホスフィン(739mg、2.82mmol)および四塩化炭素(409μL、4.23mmol)および1,2−DCE(10mL)の組合せを、70℃で6時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、残留物をFCC(5−60%EtOAc/ヘプタン)により分離する。MS (ESI) m/z 284.2 (M+H)。
47−G. (±)−4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−8−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−クロロ−8−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(228mg、0.80mmol)、5−ヒドロキシインドール(139mg、1.05mmol)およびMeCN(5mL)の溶液に、DBU(0.15mL、1.05mmol)を添加する。得られた混合物(misture)を80℃で4時間加熱する。反応を真空で濃縮し、残留物をFCC(5−60%EtOAc/ヘプタン)により分離する。MS (ESI) m/z 381.1 (M+H)。
47−H. (±)−8−メチル−4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−8−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(224mg、0.50mmol)およびTHF(8mL)の溶液を0℃に冷却する。これに、NaH(35mg、0.88mmol、鉱油中60%)、3−トリフルオロメチルイソシアネート(164μL、1.18mmol)を添加し、混合物を室温に温める。LCMSで見て反応完了後混合物をDCMおよびpH7緩衝溶液に分配する。有機層を分離し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮する。粗残留物をFCC(5−60%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 568.1 (M+1)。
47−I. (±)−5−(8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
8−メチル−4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(217mg、0.38mmol)、DCM(5mL)、およびTFA(5mL)の溶液をrtで2時間撹拌する。その時点で溶液を真空で濃縮し、残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 468.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.06 - 8.15 (m, 2 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.19 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 2.88 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.49 (d, J=7.1 Hz, 3 H)。
実施例48
48−A. 4−[1−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例31−C、300mg、0.82mmol)、CDI(265mg、1.64mmol)、TEA(342μL、2.46mmol)、およびDCM(5mL)の溶液をrtで1時間撹拌し、3−トリフルオロメトキシアニリン(435mg、2.46mmol)を添加する。さらに24時間後、反応を真空で濃縮し、FCC(5−90%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 564.1 (M+1)。
48−B. 5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
4−[1−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(212mg、0.37mmol)、DCM(5mL)、およびTFA(5mL)の溶液をrtで2時間撹拌する。溶液を真空で濃縮し、半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 470.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 - 7.15 (m, 2 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.31 - 3.29 (obs. M, 2 H), 2.96 (t, J=5.7 Hz, 2 H)。
実施例49
49−A. 4−(1−{5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル}−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例31−C、200mg、0.55mmol)、CDI(177mg、1.10mmol)、TEA(0.23mL、1.64mmol)、およびDMF(5mL)の溶液をrtで1時間撹拌し、5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−2H−ピラゾール−3−イルアミン(441mg、1.64mmol)および4−ピロリジノピリジン(4mg、27μmol)を添加する。24時間後、溶液を真空で濃縮し、残留物をFCC(5−90%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 662.3 (M+1)。
49−B. 5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド
4−(1−{5−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル}−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(252mg、0.38mmol)、DCM(2mL)、およびTFA(2mL)の溶液をrtで2時間撹拌する。その時点で溶液を真空で濃縮し、残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 448.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.33 (s, 6 H) 2.92 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.30 (s, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.70 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H)。
実施例50
50−A. 4−(1−フェニル−エチルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル
ラセミ体1−フェニルエチルアミン(10g、83mmol)、レブリン酸エチル(11.76mL、83mmol)、NaBH(Oac)
3(35g、165mmol)および1,2−DCE(200mL)をrtで4時間撹拌する。混合物をDCMおよび飽和水性NaHCO
3に分配する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 250.2 (M+1)。
50−B. 4−[エトキシカルボニルメチル−(1−フェニル−エチル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
4−(1−フェニル−エチルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル(20.5g、82mmol)、グリオキシル酸エチル(33mL、165mmol、50%トルエン溶液)、NaBH(Oac)
3(34.9g、165mmol)、および1,2−DCE(200mL)の組合せをrtで4時間撹拌する。混合物をDCMおよび飽和水性NaHCO
3に分配する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 336.4 (M+1)。
50−C. 2−メチル−5−オキソ−1−(1−フェニル−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
4−[エトキシカルボニルメチル−(1−フェニル−エチル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル(13g、39mmol)、KtOBu(10.9g、97mmol)、およびトルエン(300mL)の混合物をrtで3時間撹拌する。混合物をDCMおよび飽和水性NH
4Clに分配する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をFCC(5−30%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 290.3 (M+1)。
50−D. 6−メチル−7−(1−フェニル−エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン
2−メチル−5−オキソ−1−(1−フェニル−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、(7.4g、25.6mmol)、酢酸ホルムアミジン(7.98g、77mmol)、およびEtOH(60mL)の組合せを、NaOEt溶液(36.7mL、90mmol、21%w/w EtOH溶液)で処理し、90℃で4時間加熱する。その時点でpHを6に調節し、混合物を真空で濃縮する。残留物をDCMおよび飽和水性NH
4Clに分配する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をFCC(1−10%MeOH/DCM)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 270.1 (M+1)。
50−E. (±)−6−メチル−4−オキソ−4,5,6,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−メチル−7−(1−フェニル−エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン、(6.8g、25.2mmol)、ギ酸アンモニウム(7.96g、126mmol)、BOC−無水物(8.27g、37.9mmol)、MeOH(250mL)、およびTHF(167mL)の混合物に10%Pd/C(1.36g、20%w/w)を添加し、反応を3時間加熱還流する。混合物をCelite(登録商標)パッドを通して濾過し、濾液を濃縮する。残留物をFCC(1−10%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 266.1 (M+H)。
50−F. (±)−4−クロロ−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
(±)−6−メチル−4−オキソ−4,5,6,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル、(7.5g、28.3mmol)、トリフェニルホスフィン(14.8g、56.5mmol)および四塩化炭素(8.2mL、85mmol)の1,2−DCE(100mL)溶液を80℃で6時間加熱する。この時点で溶液を真空で濃縮し、残留物をFCC(5−60%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 284.1 (M+H)。
50−G. (±)−4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
(±)−4−クロロ−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(220mg、0.77mmol)、5−ヒドロキシインドール(155mg、1.16mmol)およびMeCN(10mL)の溶液をDBU(0.2mL、1.16mmol)で処理し、80℃で4時間加熱する。真空にして体積を減らし、残留物をFCC(5−90%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 381.3 (M+H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
50−H. (±)−4−(4−フルオロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS (ESI) m/z 399.1 (M+H)。
実施例51
51−A. (±)−4−[1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(210mg、0.55mmol)、CDI(179mg、1.10mmol)、TEA(230μL、1.65mmol)、およびDMF(5mL)の溶液をrtで1時間撹拌し、5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(77mg、0.55mmol)および4−ピロリジノピリジン(16.4mg、0.11mmol)を添加する。24時間後、反応を真空で濃縮し、FCC(5−90%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 546.3 (M+1)。
51−B. (±)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド
4−[1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(300mg、0.55mmol)、DCM(5mL)、およびTFA(5mL)の溶液をrtで2時間撹拌する。その時点で溶液を濃縮し、残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 446.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.38 (br. S., 1 H), 6.06 (br. S., 1 H), 4.00 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 3.00 (dd, J=17.2, 3.5 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J=17.2, 10.4 Hz, 1 H), 1.36 (s, 9 H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3 H)。
実施例52
52−A. (±)−6−メチル−4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(150mg、0.39mmol)およびTHF(5mL)の溶液を0℃に冷却する。これに、NaH(23.6mg、0.59mmol、鉱油中60%)、3−トリフルオロメチルイソシアネート(0.11mL、0.79mmol)を添加し、反応を室温に温める。LCMSで見て反応完了後混合物をDCMおよびpH7緩衝溶液に分配する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮する。粗残留物をFCC(5−90%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 568.3 (M+1)。
52−B. 52−B−1:(−)−(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび52−B−2:(+)−I−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
6−メチル−4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(74mg、0.13mmol)、DCM(5mL)、およびTFA(5mL)の溶液をrtで2時間撹拌する。その時点で溶液を真空で濃縮し、残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、ラセミ体表題化合物を得る。ラセミ体をキラル液体クロマトグラフィー(Chiralpak AD-カラム;ヘプタン/EtOH 1:1)で分離して、2個の対応する鏡像体B−1およびB−2を得る。
52−B−1:Rt 5.5分の化合物を(+)−(S)−鏡像体と指定する;MS (ESI) m/z 468.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 1.89 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 3.92 - 4.08 (m, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=17.18, 3.28 Hz, 1 H) 2.46 (dd, J=16.93, 10.61 Hz, 1 H) 1.33 (d, J=6.32 Hz, 3 H)。
52−B−2:Rt 6.7分の化合物を(−)−I−鏡像体と指定する;MS (ESI) m/z 468.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 - 4.09 (m, 2 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 2.99 (dd, J=17.18, 3.79 Hz, 1 H) 2.47 (dd, J=17.18, 10.36 Hz, 1 H) 1.34 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
52−C. (±)−4−フルオロ−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 486.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.01 - 8.17 (m, 2 H), 7.76 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=8.59 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 3.29 (ddd, J=10.48, 6.32, 4.17 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J=17.18, 3.79 Hz, 1 H), 2.69 (dd, J=17.18, 10.36 Hz, 1 H), 1.53 (d, J=6.32 Hz, 3 H)。
実施例53
53−A. 53−A−1:(S)−2−メチル−5−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルおよび53−A−2:(R)−2−メチル−5−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
実施例50Cと同様の方法で、キラル(−)−(S)−1−フェニルエチルアミンを実施例50Aのラセミ体1−フェニルエチルアミンに置き換えて製造。ジアステレオマーA−1およびA−2をFCC(2.5%EtOAc/ヘプタン)で分離する。
53−A−1:MS (ESI) m/z 290.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.81 (s, 1 H), 7.18 - 7.37 (m, 5 H), 4.16 - 4.27 (m, 2 H), 3.70 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.27 - 3.38 (m, 1 H), 2.82 - 3.13 (m, 2 H), 2.53 (dd, J=15.5, 5.2 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J=15.5, 3.7 Hz, 1 H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
53−A−2:MS (ESI) m/z 290.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.94 (s, 1 H), 7.19 - 7.36 (m, 5 H), 4.13 - 4.29 (m, 2 H), 3.63 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.09 - 3.52 (m, 2 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 1.94 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
53−B. 53−B−1:(S)−4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
および53−B−2:(R)−4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
鏡像体53−B−1および53−B−2を、各々実施例53−A−1および実施例53−A−2から、実施例50−Gに記載の通り製造する。53−B−1:MS (ESI) m/z 381.1 (M+1)。53−B−2:MS (ESI) m/z 381.1 (M+1)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
53−C. 53−C−1:(S)−4−(4−フルオロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
および53−C−2:I−4−(4−フルオロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
鏡像体53−C−1および53−C−2を、各々実施例53−A−1および実施例53−A−2から、実施例50−Hに記載の通り製造する。53−C−1:MS (ESI) m/z 399.1 (M+1)。
53−C−2:MS (ESI) m/z 397.2 (M-1)。
実施例54
54−A. (S)−4−{1−[2−tert−ブトキシカルボニル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム(0.024g、0.990mmol;油中60%)を、(S)−4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル、実施例53−B−1、(0.126g、0.330mmol)およびDMF(7.5mL)の溶液にrtで添加する。5分間後実施例5−Dの3−(1−メチル−シクロプロピル)−5−フェノキシカルボニルアミノ−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.178g、0.495mmol)を添加する。1時間後混合物を飽和水性NH
4Clの添加によりクエンチし、濃縮する。残留物を直接FCC(20−70%EtOAc/ヘプタン)で分離する。MS (ESI) m/z 644.2 (M+1)。
54−B. 5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド
(S)−4−{1−[2−tert−ブトキシカルボニル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.212g、0.330mmol)、DCM(5mL)、およびTFA(2mL)の溶液をrtで1時間撹拌する。溶液を真空で濃縮し、MeOHに取り込み、数滴の水性NH
4OHの添加により中和する。残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 444.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 12.13 (br. S., 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.76 - 3.98 (m, 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.5, 3.4 Hz, 1 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 0.89 - 0.97 (m, 2 H), 0.73 - 0.82 (m, 2 H)。
実施例55
55−A. 4−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(92mg、0.25mmol)およびTHF(5mL)の溶液をNaH(20mg、0.50mmol、60%鉱油)で処理し、実施例13−A(304mg、0.75mmol)を添加する。24時間後、反応を真空で濃縮し、DCMおよび水に分配する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮する。粗残留物をFCC(5−90%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 555.1 (M+1)。
55−B. 5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミド
4−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(47mg、85μmol)、DCM(2mL)、およびTFA(2mL)の溶液をrtで2時間撹拌する。溶液を濃縮し、残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 455.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.54 (s, 1 H), 9.11 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.50 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
55−C. (±)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミド
MS (ESI) m/z 469.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.07 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.32 - 8.42 (m, 2 H), 7.95 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 3.18 (ddd, J=10.5, 6.3, 4.2 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J=17.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.52 (dd, J=17.4, 10.4 Hz, 1 H), 1.37 (d, J=6.3 Hz, 3 H)。
実施例56
56−A. 4−[1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例31−Cの4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.1g、3.00mmol)の溶液にTHF(50ml)、NaH(0.360g、9.01mmol)を窒素下、0℃で添加し、得られた混合物を1時間撹拌する。(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(1.56g、6.00mmol)のTHF溶液を添加する。得られた混合物を0℃で1時間撹拌する。混合物をrtに温め、一夜撹拌する。混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−70%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 533.1 (M+1)。
56−B. 5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
4−[1−(5−Tert−ブチル−イソキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.4g)を、DCM(200ml)とTFA(2ml)の混合物中、一夜撹拌する。溶媒除去後、残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムで中和し、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−10%、2M NH
3のMeOH/DCM溶液)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 432.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 3.17 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 2.87 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 1.38 (s, 9 H)。
実施例57
57−A. 5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
Tert−ブチル4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(127mg、0.360mmol)をTHF(8mL)に溶解し、窒素を通し、0℃に冷却する。水素化ナトリウム(23mg、0.575mmol、鉱油中60%)を添加し、混合物を10分間撹拌する。フェニル5−tert−ブチルイソキサゾール−3−イルカルバメート(140mg、0.538mmol)をそのまま(neat)添加し、反応を室温で一夜撹拌する。反応を氷浴で冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液(100mL)でクエンチする。混合物を酢酸エチルで希釈し、生成物を抽出する(2×100mL EtOAc)。有機層を合わせ、乾燥させ、褐色油状物まで濃縮して、それを10mLのDCMに溶解し、氷浴で冷却し、10mLのTFAを添加する。反応完了後DCMおよびTFAを除去し、酢酸エチルを残留物に水酸化アンモニウムと共に添加して、残ったTFAを消費させる。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカに吸着させ、FCC(0−6%メタノール/DCM)で分離して、N−(5−tert−ブチルイソキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミドを得る。MS (ESI) m/z 419.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.07 -4.14 (m, 4 H) 1.34 (s, 9 H)。
実施例58
58−A. 5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸4−ニトロ−フェニルエステル
5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(943mg、2.85mmol)のTHF(20mL)溶液に、水素化ナトリウム(102mg、4.27mmol、鉱油中60%)を窒素下、0℃で添加し、得られた混合物を1時間撹拌する。この反応混合物をクロロギ酸p−ニトロフェニルのTHF溶液に0℃で添加する。混合物を0℃で1時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、生成物をEtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−60%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 496.9 (M+1)。
58−B. 5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド
5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(876mg、5.80mmol)のTHF(20mL)溶液に、NaH(348mg、8.70mmol、鉱油中60%)を0℃で窒素下に添加する。混合物を0℃で1時間撹拌する。その時点で5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸4−ニトロ−フェニルエステル(1440mg、2.90mmol)のTHF(10mL)を添加する。得られた混合物を一夜撹拌する。混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチする。生成物をEtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−70%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 509.0(M+1)。
58−C. 5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド(150mg、0.295mmol)およびTFA(1.5mL)の溶液を、110℃で1.5時間撹拌する。過剰のTFA除去後、残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でクエンチする。混合物をEtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−100%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 418.9(M+1)。
58−D. 5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド
5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド(50mg、0.120mmol)をTHF(5mL)に溶解し、TEA(0.033ml、0.239mmol)を0℃で添加し、MsCl(0.014ml、0.179mmol)を添加する。混合物を0℃で0.5時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をそのまま直接次工程に使用する。メタンスルホン酸6−[1−(5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチルエステル(50mg、0.101mmol)のTHF(5mL)溶液に、メチルアミンのMeOH溶液(0.5mL、2.0M)を添加する。混合物をrtで3日間撹拌し、濃縮する。残留物を半分取HPLCで分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 431.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.43 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 2.44 (s, 3 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
58−E. 5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS (ESI) m/z 421.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1 H) 8.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.79 (s, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 1.39 (s, 9 H)。
58−F. 5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−tert−ブチル−イソキサゾール−5−イル)−アミド
MS (ESI) m/z 421.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.42 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.64 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H)。
58−G. 4−フルオロ−5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS (ESI) m/z 439.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.22 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H)。
58−H. 4−フルオロ−5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
MS (ESI) m/z 439.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.84, 7.58 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.36 (s, 9 H)。
実施例59
59−A. 5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸4−ニトロ−フェニルエステル、実施例58A、(100mg、0.201mmol)および5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(56.1mg、0.403mmol)のTHF(5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.604mmol)を添加する。得られた混合物を65℃で一夜撹拌する。rtに冷却後、混合物を水でクエンチする。生成物をEtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−60%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 497.0(M+1)
59−B. 5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド
5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミドの5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミドへの同化を、実施例58Dについて上に記載した方法に準じて行う。MS (ESI) m/z 420.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (br. S., 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.41 (br. S., 1 H), 7.10 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.99 (br. S., 1 H), 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 6.37 (br. S., 1 H), 3.78 (br. S., 2 H), 2.41 (br. S., 3 H), 1.36 (br. S., 9 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
59−C. 4−フルオロ−5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
MS (ESI) m/z 450.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.73 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.02 -4.14 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H)。
実施例60
60−A. tert−ブチル4−(1−((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート
実施例31−Cのtert−ブチル4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート(1g、2.73mmol)の20mLのTHF溶液に、水素化ナトリウム(0.164g、4.09mmol、鉱油中60%)を0℃で添加する。1.5時間後、4−ニトロフェニルカルボノクロリダート(1.65g、8.19mmol)のTHF(10mL)溶液を添加する。混合物をrtに温め、一夜撹拌し、氷水でクエンチしEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮する。残留物をFCC(20−80%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.54 (s, 1 H), 8.34 - 8.43 (m, 2 H), 7.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 2 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.80 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.53 (s, 9 H)。
60−B. tert−ブチル4−(1−(3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−5−トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.067ml、0.391mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、n−BuLi(0.13mL、0.331mmol)を−78℃で添加する。15分間後、3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンを添加する。さらに15分間後、tert−ブチル4−(1−((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレートのTHF(3mL)溶液を−78℃で滴下する。1時間後反応をEtOAcで希釈し、氷水でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮する。残留物をFCC(10−60%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 698.3 (M+1)。
60−C. 5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−ヒドロキシメチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
tert−ブチル4−(1−(3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレートを、50%TFAのDCM溶液で1時間処理する。溶液を濃縮し、残留物をEtOAcに取り込み、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮する。残留物をHPLC(C18;12−42%I/H
2Oと0.1%TFA)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 484.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.37 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=10.9 Hz, 2 H), 7.38 - 7.49 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 5.50 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.5 Hz, 2 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
60−D. (±)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−ヒドロキシメチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 498.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.48 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.79 - 3.96 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=17.1, 3.4 Hz, 1 H), 2.29 - 2.38 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H)。
60−E. 4−フルオロ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
MS (ESI) m/z 462.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (br. S., 1 H), 8.13 - 8.24 (m, 1 H), 7.83 - 7.96 (m, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.54 (br. S., 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.14 - 3.24 (m, 2 H), 2.92 (br. S., 2 H)。
60−F. (±)−4−フルオロ−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
MS (ESI) m/z 476.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.24 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.90-3.96 (m, 2 H), 3.07 (ddd, J=10.11, 6.06, 4.04 Hz, 1 H), 2.90.2.94 (m, 1 H), 2.38-2.45 (m 1H), 1.24 (d, J=4.04 Hz, 3H)。
実施例61
61−A. (±)−5−メチル−4−オキソ−3,4,5,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
NaH(9.72g、243mmol、鉱油中60%)のトルエン(100mL)懸濁液に、エトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステル(38g、187mmol)を0℃で添加する。反応を同じ温度で5時間撹拌し続ける。その時点でブト−2−エノン酸エチルエステル(25.6g、224mmol)を添加し、反応をrtに温め、さらに2時間撹拌する。エタノール(30mL)を添加し、反応を蒸発させる。粗1−tert−ブチル3−エチル2−メチル−4−オキソピロリジン−1,3−ジカルボキシレートをEtOH(1500mL)に溶解し、酢酸ホルムアミジン(343g、1189mmol)、ナトリウムエトキシド(47.2g、694mmol)を添加する。反応を90℃で8時間撹拌し続ける。溶媒を除去し、粗物質にNH
4Cl飽和溶液(200mL)、DCM(1L)を添加する。水層を2回DCMで抽出する。有機物を乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をFCC(DCM/MeOH 100:0〜90:10)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 252.2 (M+1)。
61−B. (±)−4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5−メチル−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−メチル−4−オキソ−3,4,5,7−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(1g、3.98mmol)のアセトニトリル(40ml)懲役に、PyBOP(2.69g、5.17mmol)、DBU(1.200ml、7.96mmol)を添加する。20分間後、5−ヒドロキシインドール(1.060g、7.96mmol)を添加する。反応をrtで一夜撹拌し続ける。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘプタン/酢酸エチル(100:0〜60:40)で溶出して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 367.05 (M+1)。
61−C. (±)−5−メチル−4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5−メチル−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg、1.092mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(74.2mg、1.856mmol、鉱油中60%)を添加する。10分間後、1−イソシアナト−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.314ml、2.183mmol)を添加し、反応をrtにする。2時間後、NH
4Clの飽和水溶液(5mL)を添加する。有機物をEtOAc(×3)で抽出し、乾燥させ、蒸発させて、粗5−メチル−4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。MS (ESI) m/z 554.9 (M+1)
61−D. (±)−5−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−メチル−4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルのDCM(20mL)溶液に、TFA(20ml、134mmol)を0℃で添加する。30分間後反応をrtに温める。この時点で、反応を蒸発させ、粗生成物をEtOAcに溶解する。数滴のNH
4OHを遊離塩基アミンに添加し、全混合物を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、DCM/MeOH/NH
4OH(100:0:0〜93:6:1)で溶出して、ラセミ体5−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 454.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (br. S., 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.42 (br. S., 2 H) 7.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.70 (br. S., 1 H) 4.10-4.22 (m, 2 H) 1.60 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。ラセミ体をキラルHPLC(IAカラム;40%ヘプタン、60%エタノール)を使用して分離して、対応する鏡像体D−1およびD−2を得る。
61−D−1。(+)−5−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。
Rt = 6.09分; MS (ESI) m/z 454.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.48 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.87 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 7.52 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.66 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 4.12-4.22 (m, 2 H) 1.56 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。
61−D−2。(−)−5−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。
Rt = 7.71分; MS (ESI) m/z 454.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=9.09, 1.77 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=3.66, 2.40 Hz, 2 H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 4.15 -4.23 (m, 1 H) 4.05 -4.12 (m, 1 H) 1.55 (d, J=6.57 Hz, 3 H)
以下の化合物を類似の方法で製造する。
61−E. (±)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 472.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.49 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.72, 1.39 Hz, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 2 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.68 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.20 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 4.06 -4.15 (m, 1 H) 1.58 (d, J=6.82 Hz, 3 H)。
実施例62
62−A. (±)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド
tert−ブチル4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(150mg、0.409mmol)のDMF(4mL)溶液に、rtで、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(86mg、0.532mmol)、TEA(0.34mL、2.46mmol)を添加する。室温で3時間後5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−アミン(342mg、2.46mmol)を添加し、反応をrtで48時間撹拌し続ける。この時点で1N HCl水溶液(2mL)を添加し、EtOAc(5mL)を添加する。層を分離し、水層を3回EtOAcで抽出する。有機物を乾燥させ、蒸発させる。DCM(4mL)およびTFA(10mL、130mmol)を0℃で添加し、反応を1時間にわたりrtに温める。この時点で反応は完了する。TFA/DCMを蒸発させ、生成物をEtOAc(100mL)に取り込む。NH
4OH(20mL)を添加し、水。有機物を分離し、水層をEtOAcで抽出する(2回)。有機物を乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラム(ISCO)に添加し、DCM/MeOH/NH
4OH(100:0:0〜93:6:1)で溶出して、5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミドを単離する。MS (ESI) m/z 432.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.33 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 4.71 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 4.10-4.22 (m, 2 H) 1.60 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.37 (s, 9 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
62−B. (±)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド
MS (ESI) m/z 444.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.41 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 4.71 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 4.16 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 1.60 (d, J=6.82 Hz, 3 H)。
実施例63
63−A. 5−(6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド(140mg、0.320mmol)を1,2−ジクロロエタン(5mL)に懸濁し、ホルムルデヒド(50μl、0.672mmol)および酢酸(36μl、0.629mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(139mg、0.656mmol)を添加し、混合物を60℃で一夜加熱する。反応をrtに冷却し、水、塩水およびDCMで希釈する。有機相を採取し、乾燥させ、油状物まで濃縮して、それをFCC(0−10%NH
3/MeOH:DCM)で精製して、5−(6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 454.95 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 - 8.13 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 2 H,) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.91 (s, 4 H), 2.52 (s, 3 H)。
実施例64
64−A. 5−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド(125.9mg、0.287mmol)をDMF(5mL)に溶解し、TEA(80μL、0.577mmol)、2−ブロモエタノール(80μL、1.133mmol)を添加する。溶液をrtで一夜撹拌する。反応を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、FCC(0−10%、10%NH
4のMeOH溶液:DCM)で分離して、5−(6−(2−ヒドロキシエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミドを得る。MS (ESI) m/z 484.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.38 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 - 8.14 (m, 2 H) 7.97 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 3.98 -4.03 (m, 4 H) 3.58 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=6.06 Hz, 2 H)。
実施例65
65−A. {4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}−酢酸
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド(121.9mg、0.277mmol)をDMF(5mL)に溶解し、TEA(200μl、1.435mmol)、t−ブチルブロモアセテート(101μl、0.693mmol)を添加する。溶液をrtで一夜撹拌する。反応を濃縮し、DCM(10mL)で希釈し、0℃に冷却する。TFA(5mL)を添加し、氷浴を外し、反応を室温で撹拌する。反応を濃縮し、水酸化アンモニウムで塩基性化し、酢酸エチルで希釈する。溶液を1N HClで処理する。酢酸エチル溶液を採取し、乾燥させ、濃縮して、残留物を得る。残留物をDMSOに溶解し、HPLC(C18;20−100%I/H
2Oと0.1%TFA)で精製して、{4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}−酢酸を得る。MS (ESI) m/z 498.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 2 H) 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=9.35 Hz, 4 H), 3.43 (s, 2H)。
実施例66
66−A. 5−(6−カルバモイルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド(217mg、0.494mmol)をDMF(5mL)に溶解し、TEA(160μl、1.15mmol)、2−ブロモアセトアミド(250mg、1.81mmol)を添加する。溶液をrtで1時間撹拌する。反応を濃縮し、残留物をシリカゲルに吸着させ、FCC(0−10%、10%NH
4のMeOH溶液:DCM)で分離して、5−(6−カルバモイルメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 497.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 10.38 (br. S., 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.09 - 8.13 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 2 H) 7.38 (br. S., 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 6.80 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=10.61, 2.02 Hz, 4H) 3.38 (s, 2 H)。
実施例67
67−A. 4−[4−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
LiHMDSのTHF中1M溶液(4.33mL、4.33mmol)を、メチル4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)ピコリナート(1g、3.33mmol)のTHF(50mL)溶液に、−78℃で添加する。10分間後、1−フルオロ−4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.569mL、4.00mmol)を添加する。40分間後飽和水性NH
4ClおよびEtOAcを添加する。水性層をさらにEtOAc(200mL)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し(40mL)、Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をFCC(35%−90%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 505.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.02 (s, 1 H), 8.61 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.32, 2.53 Hz,1 H), 7.96 (br. S., 1 H), 7.60 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=9.73 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 6.67 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H)。
67−B. 4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4−[4−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(450mg、0.890mmol)をTHF(10mL)に入れ、0℃に冷却する。ヘキサン中DIBAL−Hの1M溶液(2.67mL、2.67mmol)を添加する。反応を0℃で40分間撹拌する。反応をrtに温める。さらに45分間後、LCでは中間体アルデヒドの存在がまだ示されたため、さらに1mLのヘキサン中DIBAL−Hの1M溶液を添加する。さらに1時間後、3mL MeOHおよびNaBH
4(0.14g、3.70mmol)を添加して、反応を完了まで進行させる。反応を10分間撹拌し、EtOAc、H
2Oで希釈し、10g 酒石酸ナトリウムカリウムと1時間撹拌する。有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をFCC(50%−100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 477.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.01 (s, 1 H), 8.36 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H), 7.94 - 7.98 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 6.89 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=5.56, 2.53 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.37 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 4.49 (d, J=5.81 Hz, 2 H), 2.59 (s, 3 H)。
67−C. メタンスルホン酸4−[4−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イルメチルエステル
4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(370mg、0.775mmol)をジクロロメタン(10mL)に入れ、メタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.92mmol)およびTEA(0.4ml、2.87mmol)を添加する。反応をrtで20分間撹拌し、ジクロロメタンおよび飽和水性NH
4Clで希釈する。水性層をさらにジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 555.8 (M+1)
67−D. 5−(2−シクロプロピルアミノメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
メタンスルホン酸4−[4−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−イルメチルエステル(80mg、0.144mmol)をTHF(2mL)に入れ、シクロプロピルアミン(0.030mL、0.432mmol)を添加し、反応を40℃で18時間撹拌する。その時点でDMF(0.2mL)を添加し、反応温度を50℃に上げる。さらに4時間後反応はLCMS分析で完了したと判断される。反応をEtOAc、H
2Oで希釈する。水性層をEtOAc(3x50mL)で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物をFCC(0−7%MeOHと5%NH
3のDCM溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 516.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.34 (d, J=5.81 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=6.06, 2.53 Hz, 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=5.81, 2.27 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.11 (ddd, J=7.01, 3.35, 3.03 Hz, 1 H), 0.34 - 0.49 (m, 4 H)。
実施例68
68−A. 5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
トリエチルシラン(4mL、24.7mmol)およびTFA(6mL)を5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(0.22g、0.682mmol)の6mLのアセトニトリル溶液に添加し、rtで一夜撹拌する。反応を油状物まで濃縮して、それをEtOAcに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮して、粗5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インドールを得る。MS (ESI) m/z 334.2 (M+1)。
68−B. 5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(0.17g、0.509mmol)をTHF(3mL)に溶解し、0℃に冷却し、1−イソシアナト−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(80μL、0.571mmol)を添加し、反応をrtに一夜温める。反応を濃縮して油状物を得て、シリカゲルに吸着させ、FCC(0−50%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 521.1 (M+1)。
68−C. 5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(4.11g、7.90mmol)をTFA(100mL)に溶解し、60℃で一夜加熱する。反応をrtに冷却し、酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムに分配する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルに吸着させ、FCC(0−100%酢酸エチル:ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 431.1 (M+1)。
68−D. メタンスルホン酸6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチルエステル
5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(0.1001、0.232mmol)をTHF(6mL)に溶解し、TEA(0.18mL、1.29mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.028mL、0.361mmol)を添加する。溶液を15分間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和水性塩化ナトリウムに分配する。層を分離し、有機層をさらに水で洗浄する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 510.0 (m+1)。
68−E. 5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
メタンスルホン酸6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチルエステル(0.1331g、0.261mmol)の10mLのTHF溶液を、40%メチルアミン水溶液(0.4mL、4.58mmol)に添加し、室温で一夜撹拌する。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を採取し、乾燥させ、油状物まで濃縮して、それをエーテルに溶解し、0℃に冷却し、0.3mL エーテル中1N HClで処理して、5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドHCl塩を得る。MS (ESI) m/z 444.1 (m+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 9.26 (br. S., 1 H) 8.93 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.54 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 4.31 (br. S., 2 H) 4.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.23 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 2.64 (br. S., 3 H)。
実施例69
69−A. 5−(2−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール
5−ヒドロキシインドール(133mg、3.76mmol)、4−ブロモ−2−メチルピリジン(711mg、4.13mmol)および炭酸セシウム(2.45g、7.52mmol)をDMSO(3mL)中、110℃で12時間撹拌する。混合物をDCMおよび水に分配する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をFCC(EtOAc/ヘプタン 2:8〜EtOAc)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 225.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.67 - 6.77 (m, 2 H), 6.48 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H)。
69−B. 5−(2−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチルフェニル)−アミド
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.27mL、1.08mmol)のTHF(5mL)溶液に、−78℃で、n−BuLi(0.69mL、1.72mmol、ヘキサン中2.5M)を添加する。溶液を15分間撹拌し、5−(2−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(242mg、1.08mmol)のTHF溶液(2mL)を添加する。この溶液を30分間撹拌し、3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(0.30mL、2.16mmol)を添加する。反応を室温で3時間撹拌し、EtOAcおよびpH7緩衝溶液に分配する。有機層を無水Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮する。残留物をFCC(10−70%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 412.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H)。
実施例70
70−A. 5−(ベンジルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(8.38mL、49.3mmol)の200mLのTHF溶液に、−78℃で、2.5M n−ブチルリチウム(18mL、44.8mmol)を添加する。15分間後、5−(ベンジルオキシ)−1H−インドールを添加する。さらに15分間後、1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを−78℃で滴下し、2時間rtで撹拌する。反応を濃縮し、得られた固体をヘプタンと摩砕し、濾過により回収して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 411.1 (M+1)。
70−B. 70−B−1 5−ヒドロキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミドおよび70−B−2 5−ヒドロキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン−1−カルボキサミド
5−(ベンジルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド(6g、14.6mmol)の60mLのEtOHおよび30mLのEtOAc中の混合物とPd/C(0.6g)を水素雰囲気下(1気圧)、rtで3.5時間撹拌する。さらにPd/C(0.6g)を添加し、混合物を一夜撹拌する。濾過および濃縮後、固体をDCMおよびヘプタンと摩砕して、5−ヒドロキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミドおよび5−ヒドロキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン−1−カルボキサミド(6:4)の混合物を得て、これを次工程に使用する。
70−C. 5−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
5−ヒドロキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミドおよび5−ヒドロキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン−1−カルボキサミド(6:4)(3g)の混合物を水酸化ナトリウム(0.45g、11.2mmol)および2,4−ジクロロピリミジン(1.68g、11.2mmol)と、50mLのアセトンおよび50mLの水中、0℃で混合し、1.5時間撹拌する。さらに水酸化ナトリウム(0.075g、1.88mmol)および(0.279g、1.88mmol)を添加する。さらに30分間撹拌後反応を濃縮し、EtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をFCC(5−50%EtOAcのヘプタン溶液)により分離して、5−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミドを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 8.45 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.42 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=3.7, 0.6 Hz, 1 H)。
70−D. 5−(2−シアノピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
5−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド(1.76g、4.074mmol)の、80mLのDMSOおよびH
2O(85:15)混合物中の溶液に、DABCO(0.92g、8.148mmol)、KCN(0.53g、8.148mmol)を添加する。混合物をrtで2.5時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H
2Oおよび塩水で洗浄する。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 424.0 (M+1)
70−E. 5−(2−(アミノメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
5−(2−シアノピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド(1.49g、3.52mmol)の70mLのTHF溶液に、−78℃で、DIBAL(DCM中1M、10.6mL)を滴下し、45分間、−78℃で撹拌する。反応をロッシェル塩溶液でクエンチし、DCM(×3)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物をHPLC(5−90%IのH
2Oと0.1%TFA溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 428.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 8.73 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.23 - 8.37 (m, 3 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.12 -4.20 (m, 2 H)
実施例71
71−A. 5−(ピリジン−4−イルメトキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)アミド
実施例70−B−1である5−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(150mg、0.47mmol)、ピリジン−4−イル−メタノール(51mg、0.47mmol)およびシアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(0.17mL、0.70mmol)を、封管中、100℃で15時間加熱する。反応を真空で濃縮し、直接FCC(10−90 EtOAc/ヘプタン)により分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 412.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.26 (s, 1 H), 8.58 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.03 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 3 H), 7.23 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H)。
実施例72
72−A. (2−イソプロピルアミノ−ピリジン−4−イル)−メタノール
(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−メタノール(500mg、2.66mmol)、イソプロピルアミン(0.45mL、5.32mmol)、NatOBu(790mg、7.98mmol)およびPd(tBu
3P)
2(136mg、0.26mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中、110℃で45分間加熱する。反応をDCM(50mL)で希釈し、飽和水性NH
4Clで洗浄する。有機層を採取し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 167.1 (M+1)。
72−B. 5−(2−イソプロピルアミノ−ピリジン−4−イルメトキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(100mg、0.31mmol)、(2−イソプロピルアミノ−ピリジン−4−イル)−メタノール(63mg、0.37mmol)およびシアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(112mg、0.46mmol)を、封管中、90℃で2時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%TFA)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 469.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.26 (s, 1 H), 8.14 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.02 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.90 - 7.98 (m, 2 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.45 - 6.52 (m, 2 H), 6.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.90 -4.03 (m, 1 H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 6 H)。
実施例73
73−A. 5−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール
1H−インドール−5−オール(5.0g、37.6mmol)の40mLのI溶液に、2,4−ジクロロピリミジン(5.6g、37.6mmol)を添加し、溶液を0℃に冷却し、DBU(5.71mL、37.6mmol)を滴下する。反応をrtに温め、2時間撹拌し、濃縮する。残留物をEtOAcに取り込み、H
2O(×2)、塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、得られた固体をDCMおよびヘプタンと摩砕し、濾過により回収して、表題化合物を得る。
1H NMR (400 MHz, CD
2Cl
2) δ ppm 8.29 - 8.50 (m, 2 H), 7.35 - 7.49 (m, 2 H), 7.29 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.53 - 6.60 (m, 1 H)。
73−B. 5−(2−ビニルピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール
5−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(1g、4.082mmol)、トリ−ブチル(ビニル)スタンナン(1.79mL、6.12mmol)およびPd(PPh
3)
4(0.377g、0.327mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)およびトルエン(10mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中、140℃で30分間加熱する。反応をEtOAcで希釈し、H
2O(×3)、塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物をFCC(0−50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 238.0 (M+1)。
73−C. 4−(2−(4−(1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)エチル)モルホリン
5−(2−ビニルピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(0.45g、1.90mmol)、モルホリン(0.33mL、3.80mmol)および酢酸(0.20mL、3.42mmol)の15mLのEtOH中の混合物を、マイクロ波リアクター中、120℃で30分間加熱する。その時点で溶液を濃縮し、残留物をEtOAcに取り込み、H
2O(×2)、飽和水性NaHCO
3、塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させる。濃縮後表題化合物を得て、次工程にさらに精製せずに用いる。MS (ESI) m/z 325.1 (M+1)。
73−D. 5−(2−(2−モルホリノエチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(TMP、0.18mL、1.05mmol)およびTHF(12mL)の混合物に、−78℃で、n−BuLi(0.42mL、ヘキサン中1M)を添加する。10分間後、(4−(2−(4−(1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)エチル)モルホリンの5mLのTHF溶液を滴下する。溶液を−78℃で30分間撹拌し、1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを滴下し、撹拌を−78℃でさらに1時間続ける。反応をMeOHでクエンチし、濃縮する。残留物をEtOAcに取り込み、H
2O(×2)、塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物をFCC(0−5%MeOH/DCM)、分取HPLC(20−60%CH
3CNのH
2Oと0.1%NH
4OH溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 512.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.56 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.78 - 6.82 (m, 1 H), 3.46 - 3.52 (m, 4 H), 2.85 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.27 - 2.37 (m, 4 H)
以下の化合物を類似の方法で製造する。
73−E. 5−(2−(2−(イソプロピルアミノ)エチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
MS (ESI) m/z 484.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.56 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 2.80 (s, 4 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H), 0.85 (d, J=6.1 Hz, 6 H)
実施例74
74−A. 5−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
酸である実施例28−Aの4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(0.100g、0.226mmol)のDCM(5mL)溶液に、Et
3N(0.09mL)、DMF(2滴)および塩化オキサリル(0.17mL、0.340mmol、2.0M DCM)を添加する。0.5時間後tert−ブチルカルバゼート(0.045g、0.340mmol)を添加する。1.5時間後溶液をDCM(10mL)で希釈し、pH7緩衝液(15mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na
2SO
4)、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(30−60%EtOAc/ヘプタン)で分離して、N’−{4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを得る。MS (ESI) m/z 484.3 (M+1)。
N’−{4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボニル}−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(0.105g、0.189mmol)をDCM(2mL)に取り込み、TFA(0.5mL)で処理する。2時間後溶液を真空で濃縮する。得られた残留物をTHF(3mL)およびEt3N(0.079mL)に取り込み、カルボニルジイミダゾール(0.046g、0.283mmol)を添加する。0.5時間後溶液を濃縮し、残留物を半分取HPLC(20−100%I/H2Oと0.1%NH4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 484.3 (M+1)。
実施例75
75−A. 1−{6−[1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−ピペリジン−3−カルボン酸
1−{6−[1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(実施例19の方法に準じて製造)(0.32g、0.55mmol)のTHF(5.5mL)溶液に、LiOH(0.92g、22mmol)のH
2O(8.75mL)溶液を添加し、反応を一夜撹拌する。反応を1N HClでpH4まで酸性化し、EtOAc(3×)で抽出する。化合物を半分取HPLC(12−48%CH
3CN/H
2Oと0.1%TFA)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 558.9 (M+1)。
実施例76
76−A. 5−(6−(ベンジルオキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
TMP(1.15ml、6.757mmol)の30mlのTHF溶液に、−78℃で、n−BuLi(1.15mL、2.88mmol)を添加する。10分間後、5−(6−(ベンジルオキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(0.868g、2.62mmol)の5mLのTHF溶液を滴下し、−78℃で撹拌する。反応液2:3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(0.6g、3.14mmol)の20mLのDCE溶液に、0℃で、トリホスゲン(0.931g、3.14mmol)、TEA(1.74mL、12.6mmol)を添加する。溶液をrtに温め、45分間撹拌する。その時点で反応液2を反応液1に−78℃で滴下し、2時間撹拌する。反応をMeOHでクエンチし、濃縮する。残留物をEtOAcに取り込み、H
2O(×2)、塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物をFCC(5−65%EtOAc/ヘプタン(haptane))で精製して、表題化合物を得て、それをそのまま次工程に使用する。MS (ESI) m/z 549.1 (M+1)。
76−B. 5−(6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
5−(6−(ベンジルオキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド(0.94g、1.72mmol)を、TFA(9.5mL)で60℃で24時間処理する。濃縮後、残留物をEtOAcに取り込み、飽和NaHCO
3(×2)、塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物をFCC(20−90%EtOAc/ヘプタン)、半分取HPLC(20−60%CH
3CNのH
2Oと0.1%NH
4OH溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 459.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm10.35 (br. S., 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.60 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.61 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H)。
76−C. 5−(6−ホルミルピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
5−(6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド(0.260g、0.568mmol)のDCM(8mL)溶液に、DMP(0.265g、0.624mmol)を0℃で添加する。混合物をrtに温め、2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水性NaHCO
3/Na
2S
2O
4で洗浄する。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をFCC(10−60%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 457.0 (M+1)。
76−D. N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド
5−(6−ホルミルピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド(0.219g、0.479mmol)の3mLのDCM溶液に、THF中2M メチルアミン溶液(0.72mL、1.43mmol)を添加し、rtで45分間撹拌する。その時点でNa(Oac)
3BH(0.406g、1.92mmol)、酢酸(0.14mL)を添加し、混合物をrtで1.5時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO
3(×2)および塩水で洗浄する。有機層をNa
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物を半分取HPLC(C−フェニル;20−60%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 472.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.34 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 6.80 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
76−E. N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド
MS (ESI) m/z 472.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.18 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H)。
76−F. 5−(6−(((1H−テトラゾール−5−イル)メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
MS (ESI) m/z 528.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 2 H), 7.95 - 8.05 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.56 -4.67 (m, 2 H), 4.39 -4.49 (m, 2 H)。
実施例77
77−A. (±)−5−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
メチルマグネシウムブロマイド溶液(エーテル中3M、20mL)を、5−(6−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(5.0g、11.7mmol)のTHF(400mL)溶液に0℃で添加する。混合物をその温度で、3時間撹拌し、反応を飽和水性NH
4Clでクエンチする。生成物をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を半分取HPLC(C18;30−100%I/H
2Oと0.1%TFA)で精製して、表題化合物をラセミ体として得る。MS (ESI) m/z 441.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。
ラセミ体実施例77−AをキラルHPLC(Chiralpak OD-カラム;SFCと20%MeOH、流速:3.2mL/分)で分離して、2個の対応する鏡像体77−A−1(Rt 3.33分)および77−A−2(Rt 4.65分)を得る。
77−A−1. 5−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。MS (ESI) m/z 443.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 4.76 (q, J=6.65 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。
77−A−2. 5−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。MS (ESI) m/z 443.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。
実施例78
5−(6−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(310mg、0.724mmol)のDCM(10mL)懸濁液に、DMP(337mg、0.795mmol)を添加する。反応混合物をLCMSで見て反応が完了するまで、rtで撹拌する(約1時間)。反応を飽和水性NaHCO
3でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濾過し、濃縮する。粗残留物をFCC(0−40%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 443.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.84 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.40 (d, J=1.01 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H)。
実施例79
79−A. 5−[6−(1−メチルアミノ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(200mg、0.45mmol)のMeOH(10mL)溶液に、酢酸(0.1mL)、メチルアミンのMeOH溶液(0.25mL)を添加する。混合物を10分間撹拌し、Na(CN)BH
3(86mg、1.35mmol)を添加する。混合物を一夜撹拌し、MeOHを除去する。残留物を飽和水性NaHCO
3およびEtOAcに分配する。水性層をさらにEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%TFA)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 456.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.36 (d, J=6.82 Hz, 3 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
79−A B.
5−[6−(1−シクロプロピルアミノ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 482.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H), 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 0.34 (tt, J=4.01, 1.93 Hz, 4 H)。
ラセミ体をキラルHPLC(Chiralpak AD-カラム;ヘプタン/EtOH 1:1、流速:14mL/分)で精製して、2個の対応する鏡像体79−A B−1(R
t 7.10分)および79−A B−2(R
t 7.80分)を得る。
79−A B−1.
(−)−5−[6−(1−シクロプロピルアミノ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 482.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.31 - 0.43 (m, 4 H)。
79−A B−2.
(+)−5−[6−((S)−1−シクロプロピルアミノ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 482.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.31 - 0.43 (m, 4 H)。
実施例80
5−(2−シアノ−ピリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
DIBAL−H(0.75mL、1.0M)を、4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.250g、0.502mmol)のDCM(5mL)溶液に、0℃で添加する。1時間後溶液をrtに温める。さらに1時間後反応を飽和水性ロッシェル塩溶液でクエンチする。後処理をDCMおよび飽和水性ロッシェル塩溶液を用いて行う。乾燥後粗アルデヒドを濃縮し、そのまま次工程に使用する。
上記で製造したアルデヒドをDCM(2mL)およびEt3N(0.08mL)に取り込み、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(0.021g、0.300mmol)を添加する。1.5時間後、Et3N(0.9mL)、メタンスルホニルクロライド(0.025mL、0.300mmol)を添加する。一夜撹拌後反応をDCMで希釈し、塩水で洗浄する。残留物を半分取HPLC(10−90%I/H2Oと0.1%NH4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 423.1 (M+1)。
実施例81
5−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
メチルマグネシウムアイオダイド(0.30mL、3.0M)を、4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.150g、0.302mmol)のTHF(5mL)溶液にrtで添加する。一夜撹拌後反応をMeOH(5mL)で希釈し、後処理をDCMおよびpH7緩衝液で行う。濃縮後、残留物をFCC(80−100%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 456.1 (M+1)。
実施例82
82−A. 5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール
1H−インドール−5−オール(3.0g、22.54mmol)および4,6−ジクロロ−ピリミジン(3.7g、24.8mmol)のアセトニトリル(40ml)溶液に、DBU(3.52ml、24.8mmol)を添加する。混合物を一夜撹拌する。アセトニトリル除去後、残留物をEtOAcおよび水に分配する。水性相をさらにEtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−30%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 246.1 (M+1)。
82−B. 82−B−1 4−[6−(1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび82−B−2 4−[6−(1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.24g、4.0mmol)、5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(750mg、3.05mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(106mg、0.03mmol)および炭酸カリウム(1.26g、9.15mmol)のDMF(15ml)中の混合物を、密閉マイクロ波バイアル中脱気し、窒素で逆充填する。この混合物をマイクロ波リアクター中、150℃で40分間撹拌する。混合物がrtに冷めた後、EtOAc/ヘプタン(8:2)で希釈し、水(3×)および塩水で洗浄し、有機層を無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、両方の表題化合物(B−1およびB−2)を得る。MS (ESI) m/z 393.1 (M+1)。
82−C. 4−[6−(1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
10%Pd/C(20mg)を、4−[6−(1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび4−[6−(1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg)のEtOAc(5mL)溶液に添加する。混合物を水素雰囲気下(1気圧)で一夜撹拌し、Celite(登録商標)で濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 395.0 (M+1)。
実施例83
83−A. 4−{6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン(46.8mg、0.33mmol)の10mL THF溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.22mL)、4−[6−(1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.33mmol)を、温度を−70℃以下に維持しながら添加する。反応混合物を10分間撹拌し、1−イソシアナト−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(61.7mg、0.33mmol)を添加する。反応混合物をゆっくり室温に温め、rtで一夜撹拌する。減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcおよび水に分配する。水性層をさらにEtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−50%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 579.9 (M+1)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
83−B. 4−{6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI) m/z 579.9 (M+1)。
83−C. 4−{6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI) m/z 581.9 (M+1)。
実施例84
84−A. 5−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
TFA(0.5ml)を、4−{6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.276mmol)のDCM(5mL)溶液に添加する。溶液を一夜撹拌し、溶媒を除去する。残留物をDCMに溶解し、飽和水性NaHCO
3で洗浄する。生成物をさらにEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−10%2M NH
3のMeOH/DCM溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 480.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.58 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (dt, J=3.35, 1.74 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.70 - 3.75 (m, 2 H), 3.07 (t, J=5.81 Hz, 2 H), 1.87 (ddd, J=6.44, 3.41, 3.28 Hz, 2 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
84−B. 5−[6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 480.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.41 (d, J=1.77 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.09, 1.52 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.33 -4.35 (m, 1 H), 3.03 - 3.21 (m, 2 H), 2.76 (dt, J=11.37, 2.15 Hz, 2 H)。
84−C. 5−(6−ピペリジン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 482.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.13 (d, J=12.63 Hz, 2 H), 2.70 (td, J=12.44, 2.40 Hz, 2 H), 2.66 - 2.83 (m, 1 H), 1.89 (d, J=12.13 Hz, 2 H), 1.69 (dd, J=12.63, 3.79 Hz, 2 H)。
実施例85
(±)−5−{6−[ヒドロキシ−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール(77mg、0.94mmol)の5mL THF溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.44mL)を添加する。溶液を−78℃で1時間撹拌する。5−(6−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(200mg、0.47mmol)のTHF(5mL)を添加する。反応ををrtに温め、一夜撹拌する。この時点で反応を水でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を半分取HPLC(C18;30−100%I/H
2Oと0.1%TFA)で精製して、表題化合物を得る。フラクションを貯め、炭酸ナトリウムでpH9に調節する。生成物をEtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 509.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H)。
実施例86
86−A. N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド
(6−(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)メチルメタンスルホネート(0.22g、0.42mmol)の5mLのTHFおよび3mLのDMF中の溶液に、NaI(0.095g、0.63mmol)、DIEA(0.11mL、0.63mmol)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(0.129g、1.26mmol)を添加する。混合物をrtで2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO
3(×2)、塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物をFCC(20−90%EtOAc/ヘプタン)、半分取HPLC(22−65%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 509.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 - 8.17 (m, 2 H), 7.97 - 8.05 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.52 - 7.54 (m, 1 H), 7.21 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=3.7, 0.6 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
86−B. 4−フルオロ−5−(6−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS (ESI) m/z 488.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.78 (d, J=1.01 Hz, 1 H,) 8.21 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.91 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H)。
実施例87
87−A. [6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−メタノール
20mL マイクロ波バイアルに、5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール(2.59g、7.13mmol)のメタンスルホン酸(15ml)溶液を入れ、溶液をマイクロ波リアクター中、100℃で5分間加熱する。反応を250mL EtOAcおよび飽和水性NaHCO
3で希釈する。水性層をEtOAc(4×100mL)で洗浄する。有機相を合わせ、(2×150mL)水、(1×60mL)塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をFCC(0−20%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 274.1 (M+1)。
87−B. 4−フルオロ−5−(6−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチル−1H−インドール
[6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−メタノール(1g、3.66mmol)を、DCM(40mL)に入れる。メタンスルホニルクロライド(0.34mL、4.39mmol)およびDIPEA(0.89mL、5.12mmol)を添加し、15分間後反応を水で希釈し、DCMで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。得られたメタンスルホン酸6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルメチルエステルをDMF(10mL)に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム(1.12g、11.0mmol)を添加し、反応をrtで18時間撹拌する。反応をH
2Oおよび酢酸エチルに分配する。有機相を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をFCC(0−10%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 336.0 (M+1)
87−C. 4−フルオロ−5−(6−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4−フルオロ−5−(6−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチル−1H−インドール(250mg、0.745mmol)のTHF(10mL)を−78℃に冷却し、THF中LiHMDSの1M溶液(1.86mL、1.86mmol)を添加する。12分間後1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼン(0.12mL、0.895mmol)を添加し、反応を−78℃で撹拌する。1時間後反応を飽和水性NH
4Clでクエンチし、(3×100mL)EtOAcで抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をFCC(0−3%MeOH/DCM)で精製して、4−フルオロ−5−(6−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 523.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.99 (s, 1 H), 8.77 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.53 (d, J=9.35 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
87−D. 5−(6−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 509.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.78 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 6.83 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H)。
87−E. 4−フルオロ−5−(6−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 509.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.50 (br. S., 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.09 - 8.24 (m, 3 H), 7.97 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.33 (t, J=8.34Hz, 1 H), 6.94 (d,J=3.79 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H)。
実施例88
5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−3−イル)−アミド
実施例51−Aに準じて、実施例14−Aと3−アミノ−5−メチルピリジンのカップリングによりウレアを製造し、実施例16−Aに記載の通り、ベンジル保護基を除去する。MS (ESI) m/z 376.0 (M+1)。
実施例89
1−((6−(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸
メチル1−((6−(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキシレート(0.13g、0.228mmol)の40mLのTHF/H
2O(3:1)溶液に、2M水性LiOH溶液(0.23mL)を添加する。混合物をrtで3.5時間撹拌し、濃縮し、半分取HPLC(12−48%CAN/H
2Oと0.1%TFA)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 558.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.43 (s, 1 H), 9.93 - 10.12 (m, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.08 - 8.17 (m, 2 H), 7.96 - 8.06 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.25 (br. S., 1 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.39 -4.60 (m, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 2.98 - 3.17 (m, 2 H), 1.95 - 2.14 (m, 3 H), 1.73 - 1.91 (m, 2 H)
実施例90
90−A. (±)−5−(6−(ベンジルオキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
5−(6−(ベンジルオキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(0.8g、2.41mmol)の35mLのDCE溶液に、CDI(1.17g、7.24mmol)、TEA(1mL、7.24mmol)を添加する。混合物をrtで一夜撹拌し、4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.38g、7.24mmol)を添加し、4日間撹拌する。反応をDCMで希釈し、飽和水性NaHCO
3(×2)、塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物をFCC(5−60%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 549.1(M+1)。
90−B. 5−(6−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
実施例19に記載の方法に準じて製造する。MS (ESI) m/z 502.1(M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.15 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.45 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.59 (t, J=5.8 Hz, 2 H)。
実施例91
91−A. 5−[6−(シアノ−トリメチルシラニルオキシ−メチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(200mg、0.471mmol)およびメチル−トリフェニル−ホスホニウムアイオダイド(19mg、0.05mmol)のDCM(5mL)溶液に、TMSCN(0.063mL、0.471mmol)をシリンジを介して添加する。混合物を3時間撹拌し、DCM(20mL)で希釈し、水、塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 525.9 (M+1)。
91−B. (±)−5−[6−(2−アミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
ラネイNi(20mg)をMeOH(3×5mL)で洗浄し、(±)−5−[6−(シアノ−トリメチルシラニルオキシ−メチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(100mg、0.19mmol)のMeOH(5mL)およびTHF(3mL)中の溶液を添加する。混合物をH
2雰囲気下(バルーン)、一夜撹拌する。混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、濾液を濃縮する。残留物をFCC(0−10%MeOH/EtOAc)により分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 458.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.60 - 8.70 (m, 1 H), 8.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.06 (br. S., 1 H), 7.90 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=3.28 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 3 H), 7.12 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.75 (br. S., 1 H), 4.89 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J=12.25, 7.71 Hz, 2 H)。
実施例92
92−A. 5−[6−((S)−2−カルバモイル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−ホルミル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(60mg、0.141mmol)のMeOH(5mL)溶液に、AcOH(0.1mL)、(S)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド(19mg、0.169mmol)を添加する。混合物を10分間撹拌し、NaBH
3(CN)を添加する。得られた混合物を一夜撹拌する。その時点で混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチする。生成物をEtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機層を水、および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−10%、2M アンモニアのMeOH/DCM溶液)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 524.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.23 (dd, J=9.73, 5.18 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J=8.72, 4.67 Hz, 1 H), 2.46 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 2.23 (td, J=9.09, 4.29 Hz, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 3 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
92−B. 5−[6−(I−2−カルバモイル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 524.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=9.73, 5.18 Hz, 1 H), 3.10 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 2.44 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 2.21 (dd, J=7.83, 2.78 Hz, 1 H), 2.15 - 2.36 (m, 1 H), 1.78 - 1.92 (m, 3 H)。
92−C. 5−[6−((S)−2−エチルカルバモイル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 552.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 3.18 (qd, J=7.28, 1.14 Hz, 2 H), 3.09 - 3.27 (m, 2 H), 2.44 - 2.52 (m, 1 H), 2.21 (td, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H), 1.74 - 1.87 (m, 3 H), 1.07 (t, J=7.33 Hz, 3 H)。
実施例93
93−A. (±)−3−({6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタンスルホン酸(±)−6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチルエステル(80mg、0.158mmol)のTHF(5mL)溶液に、3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(88mg、0.474mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(61mg、0.474mmol)を添加する。得られた溶液を60℃で一夜撹拌する。rtに冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄する。有機層を無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−10%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 597.2 (M+1)。
実施例94
94−A. (±)−5−[6−(ピロリジン−3−イルアミノメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
(±)−3−({6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(20mg、3.30mmol)を、DCM(2mL)およびTFA(0.5mL)の溶液中、一夜撹拌する。溶媒除去後、残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチする。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−10%2M NH
3のMeOH/DCM溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 496.8 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 2 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.80 - 3.85 (m, 2 H), 2.81 - 3.02 (m, 3 H), 2.52 - 2.75 (m, 2 H), 2.19 - 2.35 (m, 2 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
94−B. 5−{6−[(1S,4S)−1−(2,5−Diアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 509.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=13.39 Hz, 1 H), 3.75 - 3.87 (m, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.43 (s, 1 H), 3.09 (d, J=10.61 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J=9.85, 2.53 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J=10.48, 2.40 Hz, 1 H), 2.57 (d, J=9.85 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=10.36 Hz, 1 H), 1.58 (d, J=9.60 Hz, 1 H)。
実施例95
(±)−5−[6−(3−カルバモイル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
3−カルバモイル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.22g、1.03mmol)をDCM(5mL)に溶解する。TFA(2mL、26.0mmol)を添加し、反応をrtで一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、THF(5.0mL)、メタンスルホン酸6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチルエステル(0.347g、0.685mmol)およびDIEA(0.60mL、3.42mmol)を添加する。反応を60℃で19時間加熱する。溶媒を真空で除去し、残留物をFCC(0−15%、10%NH3 MeOH/DCM)で分離して、(±)−5−[6−(3−カルバモイル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 524.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.53 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.63 (br. S., 1 H), 3.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 2.94 (br. S., 1 H), 1.99 (br. S., 1 H), 1.25 (d, J=6.06 Hz, 6 H)。
実施例96
96−A. 5−[7−(2−ヒドロキシ−エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、実施例33−C、(150mg、0.33mmol)、2−ブロモエタノール(28μL、0.40mmol)およびTEA(0.1mL、0.66mL)のI(3mL)溶液を、85℃で24時間加熱する。反応を真空で濃縮し、残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 498.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.81 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 2.96 (s, 4 H), 2.79 (t, J=5.8 Hz, 2 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
96−B. 4−フルオロ−5−[7−(3−メトキシ−プロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4−フルオロ−2−メチル−5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(250mg、0.515mmol)をDMF(5mL)に溶解し、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(79mg、0.515mmol)およびDIEA(0.11mL、0.618mmol)を添加する。反応をrtで72時間撹拌する。その時点で反応をEtOAc、H
2Oで希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(20−100%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 557.9 (M+1)。
実施例97
97−A. (±)−3−(メタンスルホニル−{6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(±)−3−({6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(20mg、0.033mmol)のTHF(5mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(6.0mg、0.05mmol)およびTEA(7mg、0.066mmol)を0℃で添加する。30分間後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−10%、2M NH
3のMeOH/DCM溶液)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 674.1 (M+1)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
97−B. 5−[6−((1R,4S)−5−メタンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 587.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 3.87 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 3.61 (s, 1 H), 3.45 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=9.35, 2.27 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 3 H), 1.93 (d, J=10.61 Hz, 1 H)。
実施例98
98−A. (±)−3−(アセチル−{6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(±)−3−({6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(60mg、0.10mmol)のTHF(5mL)溶液に、アセチルクロライド(12mg、0.15mmol)およびTEA(20mg、0.2mmol)を0℃で添加する。30分間後、混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−10%、2M NH
3のMeOH/DCM溶液)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 638.1 (M+1)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
98−B. 5−[6−((1R,4S)−5−アセチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 551.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=3.79, 2.27 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.44 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 7.12 (ddd, J=8.97, 3.79, 2.40 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 6.76 (t, J=3.41 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.62 (s, 1 H), 3.56 (dd, J=10.74, 6.95 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=11.49, 1.89 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J=13.89, 9.85 Hz, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.91 - 2.01 (m, 3 H)。
実施例99
99−A. 5−(6−((1H−テトラゾール−1−イル)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
(6−(1−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)メチルメタンスルホネート(1.05mmol)の4mLのTHF溶液に、1H−テトラゾール(0.221g、3.14mmol)の3mLのDMF溶液、Cs
2CO
3(1.02g、3.14mmol)およびNaI(0.472g、3.14mmol)を添加する。混合物をrtで1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO
3(×2)、塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物をFCC(5−90%EtOAc/ヘプタン)で精製して、2個の位置異性体テトラゾール実施例99Aおよび99Bを得る。
MS (ESI) m/z 511.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm10.35 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.68 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.14 (s, 2 H), 6.99 - 7.04 (m, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H)
99−B. 5−(6−((2H−テトラゾール−2−イル)メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 511.4 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.67 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.24 - 8.35 (m, 1 H), 8.08 - 8.17 (m, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 6.13 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H)。
実施例100
(±)−5−{6−[(アセチル−ピロリジン−3−イル−アミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
(±)−3−(アセチル−{6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(30mg、0.056mmol)を、DCM(2mL)およびTFA(0.5mL)の溶液中一夜撹拌する。溶媒除去後、残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチする。混合物をEtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−10%、2mol NH
3のMeOH/DCM溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 538.9 (M+1)。
実施例101
101−A. (±)−5−{6−[(メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル−アミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
(±)−3−(メタンスルホニル−{6−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(12mg、0.018mmol)を、DCM(2mL)およびTFA(0.5mL)の溶液中一夜撹拌する。溶媒除去後、残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチする。混合物をEtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(0−10%、2M NH
3のMeOH/DCM溶液)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 574.8 (M+1)。
実施例102
102−A. (±)−5−(メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
実施例57の方法に準じて製造する。MS (ESI) m/z 433.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 4.70 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.10-4.16 (m, 2H) 1.59 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H)。
キラルHPLC(カラムIA、40%アセトニトリル、60%イソプロパノール)により、2個の鏡像体102−A−1および102−A−2を得る:
102−A−1:(−)−5−(メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド。
Rt = 5.44分; MS (ESI) m/z 433.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.62 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 1.44 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H)。
102−A−2:(+)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド。
Rt = 6.54分; MS (ESI) m/z 433.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.62 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 1.44 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H)
実施例103
103−A. N−(3−(イソプロピルカルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド
4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.16g、0.437mmol)の4mLのTHF溶液に、0℃で、NaH(0.105g、2.62mmol)を添加する。45分間撹拌後、実施例13−Bのフェニル3−(イソプロピルカルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(0.224g、0.611mmol)の2mLのTHFおよび1mLのDMF中の溶液を滴下する。得られた混合物を4時間撹拌し、EtOAcおよび冷H
2Oに分配する。水性層をさらにEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO
3、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物をFCC(ヘプタン/EtOAc)で分離する。得られた生成物(0.23g、0.360mmol)を70mLの50%TFAのDCM溶液で、rtで1時間処理する。濃縮後、残留物を半分取HPLC(10−100%CAN/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 539.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.38 - 8.46 (m, 2 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.07 -4.21 (m, J=13.9, 6.9, 6.7, 6.7 Hz, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.07 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.75 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 6 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
103−B. N−(3−(メチルカルバモイル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド
MS (ESI) m/z 511.1(M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.50 (br. S., 1 H), 8.73 (q, J=4.0 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.24 - 8.32 (m, 2 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.83 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 2 H)。
103−C. (±)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−イソプロピルカルバモイル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 533.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.39 - 8.44 (m, 2 H), 8.25 - 8.33 (m, 2 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.06 -4.21 (m, 1 H), 3.81 - 3.97 (m, 2 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.29 - 2.39 (m, 1 H), 1.17 - 1.24 (m, 9 H)。
103−D. (±)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−メチルカルバモイル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS (ESI) m/z 525.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.70 - 8.77 (m, 1 H), 8.42 - 8.47 (m, 1 H), 8.44 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.25 - 8.28 (m, 1 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.93 (br. S., 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.80 - 3.95 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.80 - 2.89 (m, 4 H), 2.34 (dd, J=16.3, 10.5 Hz, 1 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H)。
実施例104
104−A. 酢酸4−[4−フルオロ−2−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−2−イルメチルエステル
DBU(5.48mL、36.3mmol)を、4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−オール(5.00g、30.3mmol)および2,4−ジクロロピリミジン(4.60g、30.9mmol)のCH
3CN(60mL)懸濁液に0℃で滴下する。得られた混合物を23℃に温め、15時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を1:1 EtOAc−CH
2Cl
2(300mL)および水(150mL)に分配する。水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、5−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−1H−インドールを得る。
1,2−ジブロモエタン(425μL、5.0mmol)を、亜鉛末(2.83g、43.2mmol)の乾燥DMF(8mL)懸濁液に添加する。反応混合物を60℃で10分間加熱し、室温に冷却する。TMSCl(500μL、4.0mmol)を添加し(注意:発熱!)、得られた混合物を30分間音波処理する。亜鉛末を沈殿させ、上清をシリンジで除去する。DMF(8mL)、ブロモ酢酸メチル(2.12mL、21.61mmol)を添加する。混合物を23℃で2.5時間撹拌する。亜鉛を沈殿させ、アセトキシメチル亜鉛ブロマイドを、5−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール(2.00g、7.20mmol)、酢酸パラジウム(0.081g、0.360mmol)、およびS−phos(0.355g、0.864mmol)のDMF(10mL)溶液に、23℃で移す。得られた混合物を23℃で15時間撹拌する。飽和水性NH4Cl(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(150mL)および水(150mL)に分配する。水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(60mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、(4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)酢酸メチルを得る。
LHMDS(THF中1.0M、7.68mL、7.68mmol)を、1分間にわたり、(4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)酢酸メチル(1.21g、3.84mmol)および1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.70mL、5.08mmol)のTHF(40mL)溶液に加え、−78℃で40分間維持する。飽和水性NH4Cl(100mL)および水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×60mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、酢酸4−[4−フルオロ−2−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−2−イルメチルエステルを得る。MS(ESI) m/z 503.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1 H) 8.68 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.51-7.55 (m, 2 H) 7.11-7.18 (m, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 1.88 (s, 3H)。
104−B. 4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
炭酸カリウム(289mg、2.09mmol)を、酢酸4−[4−フルオロ−2−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−2−イルメチルエステル(1.05g、2.09mmol)のMeOH(40mL)溶液に、23℃で添加する。得られた混合物を23℃で1時間撹拌する。飽和水性NH
4Cl(50mL)および水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出する。有機層を合わせ、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10−100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS(ESI) m/z 461.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.02 (s, 1 H) 8.69 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.66 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=8.34 Hz, 2 H) 7.17 (dd, J=8.84, 7.83 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 5.14 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H)。
実施例105
105−A. 4−フルオロ−5−{2−[(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
メタンスルホニルクロライド(0.046mL、0.586mmol)を、4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(180mg、0.391mmol)およびEt
3N(0.109mL、0.782mmol)のCH
2Cl
2(5mL)溶液に、0℃で添加する。10分間後、エタノールアミン(0.236mL、3.91mmol)を添加し、得られた混合物を23℃に温め、4時間撹拌する。MeOH(2mL)を添加し、反応をさらに15時間撹拌する。反応混合物をEtOAc(40mL)および水(40mL)に分配する。水性層をEtOAc(2×40mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%MeOH/CH
2Cl
2)で精製して、4−フルオロ−5−{2−[(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS(ESI) m/z 504.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 7.09 (dd, J=8.84, 7.33 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.55 - 3.58 (m, 2 H) 2.65 - 2.71 (m, 2 H) 2.62 (s, 3 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
105−B. 4−フルオロ−2−メチル−5−(2−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS(ESI) m/z 474.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.67 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.58 - 7.62 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H)。
実施例106
106−A. 4−フルオロ−5−(2−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
メタンスルホニルクロライド(0.046mL、0.586mmol)を、4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(180mg、0.391mmol)およびEt
3N(0.109mL、0.782mmol)のCH
2Cl
2(5mL)溶液に、0℃で添加する。10分間後、メタノール、メタンスルフィン酸ナトリウム(798mg、7.82mmol)を添加する。得られた混合物を23℃に温め、14時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をDMF(5mL)に取り込む。得られた混合物を23℃で24時間撹拌し、EtOAc(40mL)および水(40mL)に分配する。水性層をEtOAc(2×40mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、4−フルオロ−5−(2−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチル−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS(ESI) m/z 474.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.76 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H)
実施例107
107−A. Tert−ブチル4−(1−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート
tert−ブチル4−(1−(3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート(0.252g、0.361mmol)の6mLのTHFおよび14mLの水中の溶液に、26mLの酢酸を添加する。混合物を32℃で5時間加熱し、その時点で反応をEtOAcで希釈し、水/ピリジン、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 584.2 (M+1)。
107−B. tert−ブチル4−(1−(3−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート
tert−ブチル4−(1−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート(0.211g、0.361mmol)の6mLのDCM溶液とDIEA(0.19mL、1.08mmol)に、0℃、メタンスルホニルクロライド(0.037mL、0.469mmol)を添加し、反応3時間撹拌する。その時点で反応をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ。濃縮により、表題化合物とtert−ブチル4−(1−(3−(クロロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレート(3:7)の混合物を得て、それを次工程に使用する。
107−C. N−(3−((イソプロピルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド
上記混合物(0.15g、0.227mmol)の3mLのDCM中の溶液に、イソプロピルアミン(0.06mL、0.680mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.1g、0.68mmol)を添加する。45分間後、LC−MSで、tert−ブチル4−(1−(3−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレートが所望の生成物に変換し、tert−ブチル4−(1−(3−(クロロメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシレートが残っていることが示される。反応に、3ml(0.227mmol)のイソプロピルアミン、NaI(0.1g、0.68mmol)を添加し、混合物を45℃で2時間加熱する。溶媒を除去し、残留物EtOAcで希釈し、H
2O、塩水で洗浄し、有機層をNa
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物をFCC(25−100%EtOAc/ヘプタン)で分離する。この生成物を60mLの50%TFA/DCMでrtで1.5時間処理する。濃縮後、残留物を半分取HPLC(C−18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 525.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.33 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=15.2 Hz, 2 H), 7.38 - 7.52 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=7.6 Hz, 4 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 3 H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6 H)。
実施例108
108−A. 5−(2−アジドメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
メタンスルホン酸4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]イリジン−2−イルメチルエステル(505mg、1.03mmol)およびナトリウムアジド(201mg、3.12mmol)のDMSO(5mL)溶液の混合物を、80℃で2時間加熱する。混合物をDCM(100mL)および水で希釈する。有機層をさらに塩水で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物をFCC(20−90%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 453.1 (M+1)。
108−B. 5−(2−アミノメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(2−アジドメチル−ピリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(165mg、0.36mmol)を、THF(5mL)に0℃で溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド(0.55mL、0.55mmol、1.0M THF溶液)を添加する。2時間後、混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を飽和水性NH
4Clで洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物を半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 427.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.29 - 8.39 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H)。
実施例109
109−A. 4−[1−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル、実施例31−F(140mg、0.38mmol)をTHF(5mL)に溶解し、NaH(31mg、0.76mmol、鉱油中60%)、(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸フェニルエステル(428mg、1.15mmol)を添加する。24時間後、反応を濃縮し、DCMおよび水に分配する。粗残留物をFCC(5−90%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 579.2 (M+1)。
109−D. 5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4−[1−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(132mg、0.28mmol)のDCM(2mL)およびTFA(2mL)中の溶液を室温で2時間撹拌する。反応を真空で濃縮し、半分取HPLC(C18;10−100%I/H
2Oと0.1%NH
4OH)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 479.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.38 - 8.42 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 - 8.12 (m, 2 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.06 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.74 (t, J=5.7 Hz, 2 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
109−E. 5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS(ESI) m/z 484.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.33 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.26 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.67 - 2.76 (m, 2 H)。
実施例110
110−A. 5−{6−[(4−ブロモ−ブチリルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−アミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(52.5mg、0.117mmol)をDCM(5mL)に0℃で溶解する。DIEA(0.025mL、0.143mmol)、4−ブロモ−ブチリルクロライド(0.020mL、0.172mmol)を添加する。反応を30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 595.6 (M+1)。
110−B. 5−[6−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−{6−[(4−ブロモ−ブチリルアミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−インドール−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(0.353g、0.595mmol)を10mL THFに溶解し、0℃に冷却する。水素化ナトリウム(63mg、1.5mmol、鉱油中60%)を添加し、反応を室温に一夜温める。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮し、残留物を半分取HPLC(C18;20−100%I/H
2Oと0.1%TFA)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 514.9 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.40 (s, 1 H), 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 2 H), 7.99 - 8.03 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.85 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.42 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 2.29 - 2.34 (m, 3 H), 2.00 (t, J=7.58 Hz, 2 H)。
実施例111
111−A. 5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(2−メチル−ベンゾフラン−5−イル)−アミド
tert−ブチル4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(152.2mg、0.432mmol)をTHF(5mL)に懸濁し、窒素を通し、0℃に冷却する。NaH(33mg、0.825mmol、鉱油中60%)を添加し、混合物を10分間撹拌する。フェニル2−メチルベンゾフラン−5−イルカルバメート(280mg、1.048mmol)をそのまま(neat)添加し、反応を室温で一夜撹拌する。反応を氷浴で冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液(100mL)でクエンチする。溶液を酢酸エチルで希釈し、生成物を抽出する(2×100mL 酢酸エチル)。有機層を合わせ、乾燥させ、褐色油状物まで濃縮して、それを10mLのDCMに溶解し、氷浴で冷却して、そこで10mLのTFAを添加する。TFAを除去し、酢酸エチルを残留物に添加し、水酸化アンモニウムを添加して、残ったTFAをクエンチする。溶液を濃縮し、DMSOに溶解し、半分取HPLC(C18;20−100%I/H
2Oと0.1%TFA)で精製して、5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(2−メチル−ベンゾフラン−5−イル)−アミドを得る。MS(ESI) m/z 426.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.53 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 - 8.20 (m, 1 H) 7.88 - 7.92 (m, 1 H) 7.58 (ddd, J=6.13, 3.98, 2.27 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 4.19 (d, J=9.35 Hz, 4 H) 2.45 (s, 3 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
111−B. 5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 425.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 4 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 3.84 (s, 3 H)。
実施例112
112−A. [6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−アミン
メタンスルホン酸6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルメチルエステル(2.5g、8.78mmol)を、DCM(40.0mL)中と、THF中1M メチルアミン溶液(4.39mL、8.78mmol)と、rtで24時間撹拌する。反応をH
2OおよびEtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、最初に10−100%EtOAcのヘプタン溶液で溶出し、EtOAc中の0−25%MeOHとNH
3で洗浄するFCCにより精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 287.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.85 (dd, J=8.59, 7.33 Hz, 1 H) 6.23 (s, 1 H) 3.81 (s, 2 H) 2.41(s, 3 H) 2.44 (s, 3 H)。
112−B. [6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−アミン(0.68g、2.37mmol)のTHF(20mL)溶液に、BOC
2O(0.551ml、2.37mmol)およびTEA(0.33mL、2.37mmol)を添加する。混合物をrtで18時間撹拌し、飽和水性NaHCO
3、水、および150mL EtOAcを添加する。水性相をさらに50mL EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させる。濃縮後、残留物をFCC(0−5%MeOHのDCM溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 385.1 (M+1)。
112−C. {6−[1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イルカルバモイル)−4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(275mg、0.712mmol)のTHF(7mL)溶液に、NaH(85mg、2.13mmol)を窒素下、0℃で添加する。得られた混合物を2時間撹拌する。(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(370mg、1.42mmol)をこの混合物に添加する。得られた混合物をrtに温め、18時間撹拌する。混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチする。水性相をEtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、FCC(0−70%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 553.1 (M+1)。
112−D. 4−フルオロ−2−メチル−5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
{6−[1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イルカルバモイル)−4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルメチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(.25g、0.452mmol)のDCM(10mL)溶液に、TFA(1.5mL)を添加する。3時間後溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をDCMおよび水で希釈する。濃NH
4OHを添加して中和し、水性相を2回DCMで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 453.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1H) 7.15 (dd, J=8.72, 7.71 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 3.76 (s, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 1.34 (s, 9 H)。
実施例113
5−(7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド
実施例63−Aに記載の方法に準じて、実施例54−Qから製造する。MS(ESI) m/z 444.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 12.13 (br. S., 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 2.84 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 0.89 - 0.97 (m, 2 H), 0.74 - 0.83 (m, 2 H)。
実施例114
5−(7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド
実施例37−Aに記載の方法に準じて、実施例54−Qから製造する。MS(ESI) m/z 458.4 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 12.13 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 2.73 - 2.80 (m, 2 H), 2.58 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 0.75 - 0.81 (m, 2 H)。
実施例115
115−A. (±)−5−[7−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
メチルブロモアセテート(0.15mL、1.58mmol)を、実施例52−Bの5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(0.370g、0.792mmol)およびTEA(0.44mL、3.17mmol)のACN(10mL)溶液に添加する。溶液を一夜撹拌する。溶液を濃縮し、残留物を直接FCC(30−100%EtOAc/ヘプタン)で分離して、{6−メチル−4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル}−酢酸メチルエステルを得る。
LiAlH4(0.46mL、1.0M THF)を、{6−メチル−4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル}−酢酸メチルエステル(0.125g、0.232mmol)のTHF(5mL)溶液に添加する。0.5時間後過剰のLiAlH4を飽和水性NH4Clの添加により消費させる。後処理を飽和水性NH4ClおよびDCM(各25mL)で行う。残留物を半分取HPLCで分離して、5−[7−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS(ESI) m/z 512.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 4.47 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.57 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 1 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 2.54 - 2.76 (m, 3 H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
115−B. 5−[(S)−7−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−lオキシ]−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 475.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.21 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.47 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 3.57 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H) 2.93 (dd, J=16.67, 5.05 Hz, 1 H) 2.60 - 2.73 (m, 2 H) 2.56 (dd, J=17.31, 5.68 Hz, 1 H) 2.17 (tt, J=8.49, 5.02 Hz, 1 H) 1.05 - 1.11 (m, 5 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H)。
実施例116
116−A. ジエチル−カルバミン酸1H−インドール−5−イルエステル
5−ヒドロキシインドール(4.4g、33.0mmol)を、ピリジン(31mL)およびTEA(5.8mL、41.6mmol)に入れる。ジエチルカルバモイルクロライド(7mL、55.2mmol)をそのまま(neat)添加し、得られた溶液を室温で4時間撹拌する。反応を氷水でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水性層をさらにEtOAc(2×250mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、オレンジ色油状物まで濃縮させ、それをシリカに吸着させ、FCC(0−50%酢酸エチル:ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 233.28 (M+1)。
116−B. ジエチル−カルバミン酸1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−1H−インドール−5−イルエステル
ジエチル−カルバミン酸1H−インドール−5−イルエステル(5.72g、24.6mmol)をTHF(200mL)に溶解し、0℃に冷却する。フラスコに窒素を通気し、60%NaH(1.1g、27.5mmol)を添加し、混合物を氷浴中で30分間撹拌する。その時点でTBDMSCl(0.210g、1.39mmol)を添加し、反応を一夜(14時間)撹拌する。反応を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層を採取し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、表題化合物を油状物として得て、それをさらに精製せずに使用する。MS(ESI) m/z 347.21 (M+1)。
116−C. ジエチル−カルバミン酸1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−4−クロロ−1H−インドール−5−イルエステル
ジエチル−カルバミン酸1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−1H−インドール−5−イルエステル(9.26g、26.7mmol)をTHF(250mL)に溶解し、窒素を通し、−78℃に冷却する。TMEDA(5mL、33.1mmol)、sec−ブチルリチウム(24.8mL、34.7mmol)を添加し、反応を30分間撹拌する。ヘキサクロロエタン(12.73g、53.8mmol)の50mLのTHF溶液を10分間にわたり反応に添加する。反応を室温に一夜(15時間)温める。反応を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム(水性)溶液(150mL)を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、表題化合物を油状物として得て、それをさらに精製せずに使用する。MS(ESI) m/z 381.1 (M+1)。
116−D. 4−クロロ−1H−インドール−5−オール
ジエチル−カルバミン酸1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−4−クロロ−1H−インドール−5−イルエステル(12.2g、31.9mmol)をジエチルエーテル(250mL)に溶解し、LAH(1.21g、31.9mmol)を添加し、40℃で5時間加熱する。反応を室温に冷却し、氷浴に入れ、0.5N NaOH(水性)でクエンチする。反応を酢酸エチルで希釈し、有機層を採取し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、粗生成物をさらに精製せずに使用する。MS(ESI) m/z 282.19 (M+1)。
1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−4−クロロ−1H−インドール−5−オール(5.35g、18.98mmol)をTHF(90mL)に溶解し、0℃に冷却する。TBAF(4.96g、18.98mmol)を5分間にわたり褐色溶液に添加する。1時間後反応を塩化アンモニウムでクエンチする。反応を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄する。有機相を採取し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮する。混合物をシリカに吸着させ、FCC(0−40%酢酸エチル:ヘプタン)で精製して、表題化合物を固体として得る。MS(ESI) m/z 168.15 (M+1)。
116−E. 4−(4−クロロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例44−Bに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 388.96 (M+2)。
実施例117
117−A. 4−メチル−1H−インドール−5−オール
5−メトキシ−4−メチル−1H−インドール(10g、62.0mmol)をDCM(400mL)に溶解し、0℃に冷却する。BBr
3(155mL、155mmol)を1時間にわたり滴下し、黒色混合物を室温に一夜(17時間)温める。反応を氷と重炭酸ナトリウム(水性)溶液の混合物に注ぎ、酢酸エチル(1.5L)で抽出し、黒色油状物まで濃縮する。油状物をシリカに吸着させ、FCC(0−50%酢酸エチル:ヘプタン)で分離して、表題化合物を固体として得る。MS(ESI) m/z 148.23 (M+1)。
117−B. 4−(4−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例44Bに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 367.01 (M+1)。
117−C. (S)−6−メチル−4−(4−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例31−Cに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 395.2 (M+1)。
実施例118
118−A. 4−クロロ−5,6,7,9−テトラヒドロ−ピリミド[4,5−c]アゼピン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび118−B. 4−クロロ−5,7,8,9−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−オキソ−アゼパン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステルおよび4−オキソ−アゼパン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステルの混合物を、J Med Chem 1986, 29, 224に記載の通り製造し、実施例47Dに記載した方法に準じて、4−オキソ−3,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−1,3,6−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび4−オキソ−3,4,5,6,7,9−ヘキサヒドロ−ピリミド[4,5−c]アゼピン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物に変換し、それを、実施例47Fに記載した方法に準じて表題化合物に変換し、異性体118−Aおよび118−BをFCC(15−45%EtOAc/ヘプタンにより分離する。各々MS(ESI) m/z 284.0 (M+1)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
118−C. 4−クロロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ピリミド[4,5−d]アゼピン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI) m/z 284.0 (M+1)
実施例119
以下の化合物を実施例47−Gに準じる方法で製造する。
119−A. 4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6,7,9−テトラヒドロ−ピリド[2,3−c]アゼピン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI) m/z 381.1 (M+1)
119−B. 4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,7,8,9−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI) m/z 381.1 (M+1)
119−C. 4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6,8,9−テトラヒドロ−ピリミド[4,5−d]アゼピン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS(ESI) m/z 381.0 (M+1)
実施例120
120−A. 5,7−ジヒドロ−3H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
市販の4−カルボメトキシテトラヒドロ−3−チオフェノン(5g、31.2mmol)をEtOH(284mL)に溶解する。酢酸ホルムアミジン(22g、211mmol)、ナトリウムエトキシド(45mL、121mmol、21%w/w)を添加し、混合物を90℃で14時間加熱する。反応を室温に冷却し、濃縮して、残留物を得て、それをシリカに吸着させ、FCC(0−10%メタノール:CH
2Cl
2)で分離して、表題化合物を固体として得る。MS(ESI) m/z 155.14 (M+1)。
120−B. 4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,7−ジヒドロ−チエノ[3,4−d]ピリミジン
実施例31−Cに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 270.07 (M+1)。
120−C. 5−(5,7−ジヒドロ−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例45−Aに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 475.4 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.27 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.25 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.91 - 7.95 (m, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=1.77 Hz, 4 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
120−D. 5−(5,7−ジヒドロ−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
MS(ESI) m/z 488.9 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.44 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=1.77 Hz, 4 H) 1.57 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 1.57 (d, J=9.60 Hz, 2 H)。
120−E. 5−(5,7−ジヒドロ−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド
MS(ESI) m/z 433.0 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 4.33 (d, J=2.02 Hz, 4 H) 1.41 (s, 3 H) 0.93 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 0.78 (d, J=2.02 Hz, 2 H)。
120−F. 5−(5,7−ジヒドロ−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 422.12 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.27 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.77 Hz, 4 H) 3.11 (quin, J=6.82 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H)。
120−G. 5−(5,7−ジヒドロ−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 420.11 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.23 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H)。
120−H. 5−(5,7−ジヒドロ−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 436.14 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.28 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 1.34 (s, 9 H)。
120−I. 5−(5,7−ジヒドロ−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS(ESI) m/z 457.09 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.39 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.08 - 8.15 (m, 2 H) 7.98 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=2.53 Hz, 4 H)。
120−J. 5−(5,7−ジヒドロ−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
MS(ESI) m/z 434.12 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.24 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.26 Hz, 4 H) 1.46 (s, 3 H) 1.13 - 1.17 (m, 2 H) 0.91 - 0.96 (m, 2 H)。
実施例121
121−A. 5−(6,6−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−6ラムダ*6*−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
モリブデン酸アンモニウム四水和物(240mg、0.19mmol)の50%w/v 水性過酸化物(0.6mL)中の貯蔵溶液を、0℃で調製し、0.13mLの貯蔵溶液を5−(5,7−ジヒドロ−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド(55mg、0.113mmol)のEtOH(8mL)溶液に0℃で添加する。一夜撹拌後反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出する。表題化合物をDCM:MeOH 100:0〜95:5で溶出するFCCを使用して分離する。MS(ESI) m/z 520.8 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.45 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.79 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=12.88 Hz, 4 H) 1.52 - 1.64 (m, 4 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
121−B. 5−(6,6−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−6ラムダ*6*−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
MS(ESI) m/z 507.8 (M+1)。
121−C. 5−(6,6−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−5H−6ラムダ*6*−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド
MS(ESI) m/z 465.9 (M+1)。
実施例122
以下の化合物を実施例16−Aに記載の方法に準じて製造する。
122−A. 5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
MS(ESI) m/z 406.1 (M+1)
122−B. 5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 392.1 (M+1)
122−C. 5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 393.1 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.59 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.18 (br. S., 1 H) 7.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.11 - 7.13 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.72 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 5.58-5.61 (m, 1 H) 4.51 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 2.97 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H)。
122−D. 5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 407.1 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 12.21 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H) 8.62 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.15 - 8.17 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.83 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 4.50 -4.53 (m, 2 H) 2.94 - 2.97 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H)。
122−E. 5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 394.05 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.28 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 5.61 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 3.08 - 3.15 (m, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H)。
122−F. 5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
MS(ESI) m/z 460.12 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.45 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.99 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.59 - 5.63 (m, 1 H) 4.51 -4.54 (m, 2 H) 1.54 - 1.60 (m, 4 H)。
実施例123
以下の化合物を実施例27−Aに記載の方法に準じて製造する。
123−A. 5−(6−テトラゾール−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
MS(ESI) m/z 458.0 (M+1)。
123−B. 5−(6−テトラゾール−2−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
MS(ESI) m/z 458.9 (M+1)
123−C. 5−(6−テトラゾール−2−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 444.01 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.24 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.13 (s, 2 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 0.93 - 0.97 (m, 2 H)。
123−D. 5−(6−テトラゾール−2−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 446.99 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.29 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.67 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.13 (s, 2 H) 3.11 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 1.29 (d, 6 H)。
123−E. 5−(6−テトラゾール−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 446.98 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.29 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 5.89 (s, 2 H) 3.11 (t, J=6.57 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H)。
123−F. 5−(6−テトラゾール−1−イルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 444.99 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.24 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 2 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 5.88 (s, 2 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.09 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 2 H) 0.95 (dd, J=4.93, 2.40 Hz, 2 H)。
実施例124
124−A. 1−メチル−3−(1−メチル−シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イルアミン
3−(1−メチル−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオニトリル(1.0g、8.1mmol)、メチルヒドラジン(0.56g、12.2mmol)およびMeOH(40mL)の溶液を、80℃で16時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、残留物を5mL DCMおよび20mL ヘプタンに懸濁し、濾過して、生成物を得る。MS(ESI) m/z 152.3 (M+1)。
124−B. [2−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−カルバミン酸フェニルエステル
実施例5−Dに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 272.2 (M+1)。
実施例125
1−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン
3−(1−メチル−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオニトリル(1.0g、8.1mmol)のEtOH(10mL)に、ジオキサン中4N HCl(10mL)を添加する。混合物を室温で16時間撹拌する。減圧下濃縮し、残留物をMeOH(40mL)に溶解し、メチルヒドラジン(0.56g、12.2mmol)で処理する。混合物を80℃で16時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、残留物をHPLCで精製して、生成物を得る。MS(ESI) m/z 152.3 (M+1)。
実施例126
[1−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−カルバミン酸フェニルエステル
実施例125から、実施例5−Dに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 272.2 (M+1)。
実施例127
127−A. 3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール
1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(9.5g、98mmol)およびアセトニルアセトン(11.2g、98mmol)のトルエン(150mL)溶液に、AcOH(1.5mL)を添加し、水分離器を用いて、水の形成が止むまで加熱還流する。濃縮乾固する。残留物をフラッシュカラムで精製して、生成物を得る。MS(ESI) m/z 176.3 (M+1)。
127−B. 5−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール(2.0g、11.4mmol)のTHF(100mL)溶液に、−78℃で、ヘキサン中2.5M nBuLi(5.5mL、13.7mmol)を添加する。1.5時間撹拌後ジメチルカルバミルクロライド(1.26mL、13.7mmol)を添加する。10分間後氷浴を外し、反応室温に到達させ、室温で2時間撹拌し、水に注ぎ、分離し、水層をDCMで抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残留物をFCCで精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 247.2 (M+1)。
127−C. 5−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
水酸化カリウム(1.1g、19.5mmol)の水(30mL)およびエタノール(30mL)中の溶液を、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(2.7g、39mmol)のエタノール(50mL)中のスラリーに添加する。5−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド(1.6g、6.5mmol)を添加し、混合物を48時間還流する。フラスコの内容物を減圧下濃縮し、残留物をDCMに懸濁する。懸濁液を加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得る。MS(ESI) m/z 169.3 (M+1)。
127−D. (5−ジメチルカルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
実施例5−Dに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 289.1 (M+1)。
127−E. (1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミンから出発して、実施例127−A〜127−Dに記載の方法に準じて製造する。アルキル化工程においてヨードメタンをジメチルカルバミルクロライドの代わりに使用する。MS(ESI) m/z 274.3 (M+1)。
実施例128
128−A. 3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール
5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミンを得るから出発して、実施例127−Aに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 204.3 (M+1)。
128−B. 3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール
3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5−イソプロピル−1H−ピラゾール(7.7g、37.9mmol)のTHF(400mL)に、窒素を流し、NaH(2.272g、56.8mmol)を0℃で添加する。混合物を10分間氷浴中、続いて10分間、室温で撹拌する。MeI(4.74mL、76mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌する。その時点で反応をDCMで希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液(10mL)で処理する。混合物を濃縮乾固し、残留物を水およびDCMに分配する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカに吸着させ、FCC(0−30%EtOAC/ヘプタン)で精製して、5−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール(2.4g、29%)を第一ピークとして、および3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール(5.24g、63%)を第二ピークとして得る。MS(ESI) m/z 218.3 (m+1)。
128−C. 5−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン
3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾールから出発して、実施例127−Cに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 140.3 (M+1)。
128−D. (5−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
5−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミンから出発して、実施例5−Dに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 260.2 (M+1)。
実施例129
129−A. 5−シクロプロピル−3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1H−ピラゾール
5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミンから出発して、実施例127−Aに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 202.4 (M+1)。
129−B. 1,5−ジシクロプロピル−3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1H−ピラゾール
酢酸銅(II)(0.902g、4.97mmol)および2,2’−ビピリジン(0.776g、4.97mmol)のDCE(20mL)懸濁液を、70℃で15分間撹拌し、シクロプロピルトリフルオロボレートカリウム塩(1.47g、9.94mmol)および5−シクロプロピル−3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1H−ピラゾール(1g、4.97mmol)、および炭酸ナトリウム(1.053g、9.94mmol)のDCE(40mL)懸濁液に移す。得られた暗緑色混合物を70℃で24時間撹拌する。反応混合物をEtOAcおよび1N HClに分配する。水性層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濃縮する。残留物(1.64g)ISCO(EtOAc−ヘプタン0−30%)で精製して、所望の生成物(1.25g)を無色油状物として得る。MS(ESI) m/z 242.3 (M+1)。
129−C. 1,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミン
1,5−ジシクロプロピル−3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1H−ピラゾールから出発して、実施例127−Cに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 164.4 (M+1)。
129−D. (1,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
1,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミンを得るから出発して、実施例5−Dに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 284.2 (M+1)。
実施例130
130−A. 2−[5−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール
3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール(1.5g、8.6mmol)のTHF(100mL)溶液に、−78℃、ヘキサン中2.5M nBuLi(4.1mL、10.3mmol)を添加し、1.5時間撹拌し、トリフルオロ−酢酸エチルエステル(1.5g、10.3mmol)を添加する。10分間後氷浴を外し、反応を室温に到達させる。反応を再び−78℃に冷却し、メチルマグネシウムブロマイド(ヘキサン中1.0M溶液、8.6mL)を添加する。5分間後氷浴を外し、混合物を室温で3時間撹拌し、水に注ぎ、分離し、水層をDCMで抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残留物をFCCで精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 288.1 (M+1)。
130−B. 3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−メチル−エチル)−1H−ピラゾール
2−[5−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(0.5g、1.7mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(0.21g、60%、5.2mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌し、ヨウ化メチル(0.22mL、3.5mmol)を添加する。氷浴を外し、反応混合物を室温で5時間撹拌し、水に注ぎ、分離し、水層をDCMで抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残留物をFCCで精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 302.0 (M+1)。
130−C. 1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−メチル−エチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン
水酸化カリウム(280mg、5mmol)の水(6mL)およびエタノール(6mL)中の溶液を、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(700mg、10mmol)のエタノール(9mL)中のスラリーに添加する。3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−メチル−エチル)−1H−ピラゾール(500mg、1.7mmol)を添加し、混合物を24時間還流する。この時点でフラスコの内容物を減圧下濃縮し、残留物を水およびDCMに分配し、分離する。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせ、濃縮して、粗表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 224.2 (M+1)。
130−D. [1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−メチル−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−カルバミン酸フェニルエステル
実施例5−Dに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 344.0 (M+1)。
実施例131
131−A. 3−(5−アミノ−2H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−butan−1−オール
α,α−ジメチル−γ−ブチロラクトンから出発して、上の実施例5−Bに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 170.1 (M+1)。
131−B. 4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イルアミン
上記ピラゾール(3.35g、19.8mmol)のTHF(100mL)溶液に、rtで塩化チオニル(7.22mL、99mmol)を添加する。撹拌を2時間続け、混合物をゆっくり200mLの28%NH
4OHおよび100g氷に添加する。水性スラリーをDCM(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na
2SO
4)、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(1−10%MeOH/DCM)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 152.1 (M+1)。
131−C. (4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
実施例131−B(1.43g、9.46mmol)およびDCM(50mL)の溶液に、0℃で、ルチジン(3.30mL、28.4mmol)、クロロギ酸フェニル(1.31mL、10.4mmol)を添加する。溶液をrtで4時間撹拌し続ける。その時点で溶液を2M HClで洗浄し、有機層を乾燥させ(Na
2SO
4)、濾過し、濃縮する。残留物をFCC(30−100%EtOAc/ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 272.1 (M+1)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
131−D. (3−クロロ−4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
上記実施例131−Bの副産物として単離した3−クロロ−4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イルアミンから製造する。MS(ESI) m/z 306.0, 308.0 (M+1)。
131−E. (5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
MS(ESI) m/z 244.086.1 (M+1)。
131−F. (4,4−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
MS(ESI) m/z 286.1 (M+1)。
実施例132
132−A. (4−クロロ−5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(0.25g、1.024mmol)をAcOH(7.31mL)に溶解し、NCS(0.205g、1.53mmol)を添加し、反応を79℃で2時間加熱する。反応を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈する。有機層を500mLの水で洗浄して、該酸を除去する。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、油状物(352mg)まで濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。MS(ESI) m/z 279.00 (M+1)。
次のものを類似の方法で製造する。
132−B. (5−tert−ブチル−4−クロロ−イソキサゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
MS(ESI) m/z 295.02 (M+1)。
132−C. [4−クロロ−5−(1−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−カルバミン酸フェニルエステル
MS(ESI) m/z 293.01 (M+1)。
実施例133
133−A. (5−シクロプロピル−4−メチル−イソキサゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(0.368g、1.51mmol)をTHF(10mL)に溶解し、−78℃に冷却し、窒素を通気する。N−ブチルリチウム(2.17mL、3.47mmol)を添加する。混合物をドライアイス/アセトン浴で30分間撹拌する。ヨウ化メチル(0.10mL、1.66mmol)をそのまま(neat)添加し、反応を2時間−78℃で撹拌する。反応を20mLの塩化アンモニウムの飽和溶液で急冷し(0℃)、酢酸エチルで希釈し、有機層を採取し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、油状物まで濃縮して、それをFCC(0−40%酢酸エチル:ヘプタン)で精製して、表題化合物を油状物として得る。MS(ESI) m/z 259.20 (M+1)。
次のものを類似の方法で製造する。
133−B. (5−tert−ブチル−4−メチル−イソキサゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
MS(ESI) m/z 275.24 (M+1)
133−C. [4−メチル−5−(1−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−カルバミン酸フェニルエステル
MS(ESI) m/z 273.17 (M+1)。
133−D. (5−tert−ブチル−4−メトキシメチル−イソキサゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
MS(ESI) m/z 305.00 (M+1)。
実施例134
以下の化合物を実施例54および56に記載の方法に準じて製造する。
実施例135
135−A. (−)−5−((S)−7−アセチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
実施例56−S(0.350g、0.813mmol)、Et
3N(0.57mL、4.07mmol)およびDCM(5mL)の溶液に、酢酸無水物(0.084mL、0.894mmol)を添加する。0.5時間後溶液を濃縮し、残留物をDCMおよび飽和NaHCO
3に分配する。有機層を塩水で洗浄する。乾燥後、有機層を濃縮し、残留物FCC(1−10%MeOH/DCM)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 473.2 (M+1);27℃でDMSO−d
6溶液中、実施例135−Aはアミド回転異性体混合物として存在する。理論に縛られることを望まないが、窒素カルボニル結合についての回転の妨げが、いくつかのプロトンについて二つの磁気的に異なる環境をもたらす。
1H NMRを80℃で獲得し、これは、別々の回転異性体
1Hピークが合体する温度を超える。(400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.95 (br. S., 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.03, 2.34 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 4.61 - 5.43 (m, 2 H) 4.22 (br. S., 1 H) 2.99 (br. S., 1 H) 2.79 - 2.89 (m, 1 H) 2.11 - 2.19 (m, 4 H) 1.17 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.06 - 1.13 (m, 2 H) 0.91 - 0.96 (m, 2 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
かかる化合物をまた対応するカルボン酸およびアミンから、ペプチド(petide)カップリング剤(例えばHATU、実施例40参照)を使用して、または対応するカルボン酸クロライドを使用しても製造する。実施例135−BNをクロロギ酸エチルを使用する類似の方法で製造する。実施例135−I、J、L、P、AC、AD、AE、AF、AG、AHについて、窒素からのBOC基の除去と続くアミドを、先の実施例に記載の通り、親化合物をTFAで、DCM中処理することにより達成する。
a DMSO−d
6溶液中27℃で集めた
1H NMRスペクトル。この温度で、同定した化合物はアミド回転異性体混合物として存在する(恐らく、窒素カルボニル結合の周りの回転妨害のため)。これは、各プロトンNMRシグナルの明確な割り当てを不可能にする。両方の回転異性体を含むシグナルについて、シフト、カップリング、およびプロトン番号の割り当てを記す。個々の回転異性体に対応する他のピークは、シフトおよびカップリングにより記す。
b DMSO−d
6溶液中、表に示す温度で集めた
1H NMRスペクトル。この特定の温度で、アミド結合についての回転の割合は、個々の回転異性体についての
1H NMRシグナルが、一つのシグナル(a signal signal)へと崩壊(collasced)し、それにより各シグナルについてシグナルプロトンNMRスペクトルの割り当てを可能にするのに充分に速い。
実施例136
136−A. 5−((S)−7−エチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
実施例37に記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 459.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.21 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.59 - 3.75 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 2.93 (dd, J=16.7, 5.3 Hz, 1 H), 2.67 - 2.77 (m, 1 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 1.04 - 1.12 (m, 8 H), 0.91 - 0.98 (m, 2 H)。
実施例137
137−A. 1−[5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−エタノン
5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(12g、36.2mmol)のTHF(300mL)溶液に、NaH(1.74g、43.5mmol)および酢酸無水物(5.13mL、54.3mmol)を添加する。1時間後反応を水性塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで抽出する。大部分の不純物を、50:50 ヘプタン:EtOAcで溶出するシリカゲルカラムを通すことにより除去し、粗1−[5−(6−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−エタノンを得る。これをTFA(300mL)に溶解し、100℃で6時間加熱する。この時点で溶媒を除去し、1−[5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−エタノンを、EtOAcで溶出するFCCにより単離する。MS(ESI) m/z 284.0 (M+1)。
137−B. [6−(1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1−[5−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−エタノン(7.92g、28.0mmol)のDCM(300mL)溶液に、MsCl(3.27mL、41.9mmol)およびトリエチルアミン(7.79mL、55.9mmol)、DMAP(0.342g、2.80mmol)を添加する。この時点で反応を1時間、0℃で撹拌する。水を添加し、反応をEtOAcで抽出する。濃縮した生成物(11.2g、31.0mmol)のTHF(1000mL)溶液に、メチルアミン(THF中2M)(465mL、930mmol)を添加し、反応を24時間撹拌する。この時点で溶媒を除去し、残留物をDCM(300mL)に再溶解し、Boc−無水物(8.64mL、37.2mmol)を添加する。10時間後溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタン:EtOAc 100:0〜50:50で溶出するFCCを使用して、分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 355.1 (M+1)。
137−C. 5−(6−メチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
[6−(1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(300mg、0.846mmol)をDMF(8.46mL)に溶解し、0℃に冷却し、窒素を通気する。NaH(102mg、2.54mmol)を添加する。反応を氷浴中30分間撹拌し、実施例5−F(439mg、1.270mmol)を6mLのDMF中添加する。2時間後反応を氷浴で冷却し、15mLの酢酸エチルで希釈し、2mLの塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチする。混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に入れる。有機層を除去し、水層をさらに50mL 酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮する。固体を10mLのDCMに溶解し、0℃に冷却し、2mLのTFAで処理する。30分間後に氷浴を外し、さらに1時間後反応を濃縮し、10mLの酢酸エチルで希釈する。溶液を3mLの水酸化アンモニウムで処理する。溶液を再び白色固体まで濃縮する。固体をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(0−10%NH
3/MeOH:DCM)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 406.0 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.59 (br. S., 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 2.96 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H)。
以下の化合物を類似の方法で、または実施例19、実施例112−D、および/または実施例76−Dの記載に準じる方法で製造する。
実施例138
138−A. 5−(6−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−アミド
実施例86Aに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 481.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.65 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.09 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.29 - 2.38 (m, 2 H), 1.32 (s, 6 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
138−B. 5−(6−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 453.0 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 10.62 (s, 1 H), 8.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.04 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 2 H)。
実施例139
139−A. 5−(7−メタンスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
実施例35に記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 495.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.22 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.57 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.96 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 1.04 - 1.13 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
139−B. 5−(7−メタンスルホニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 511.2 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.27 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.57 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.96 (t, 2 H), 1.34 (s, 9 H)。
139−C. 5−((S)−7−メタンスルホニル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 509.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.22 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.29 -4.63 (m, 3 H), 3.06 (s, 4 H), 2.80 (d, J=16.9 Hz, 1 H), 2.10 - 2.27 (m, 1 H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.03 - 1.14 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H)。
139−D. 5−(6−メタンスルホニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
MS(ESI) m/z 549.15 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.45 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.79 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.71 -4.77 (m, 4 H) 3.10 (s, 3 H) 1.54 - 1.60 (m, 4 H)。
実施例140
140−A. 5−((S)−6−メチル−7−メチルカルバモイルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
実施例41−Cに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 502.1 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.22 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.74 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 3 H) 3.00 (dd, J=17.05, 4.67 Hz, 1 H) 2.59 - 2.66 (m, 4 H) 2.09 - 2.24 (m, 1 H) 1.03 - 1.15 (m, 5 H) 0.89 - 1.00 (m, 2 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
140−B. 5−((S)−6−メチル−7−メチルカルバモイルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド
MS(ESI) m/z 501.3 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 12.13 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.19 (s, 2 H), 2.87 (dd, J=15.8, 4.7 Hz, 4 H), 2.64 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 0.72 - 0.82 (m, 2 H)。
実施例141
(S)−4−[1−(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−6−メチル−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−カルボン酸エチルアミド
実施例36に記載した方法に準じて、イソシアン酸エチルを使用して製造する。MS(ESI) m/z 502.1 (M+1); 回転異性体が, DMSO-d
6中, 27℃で存在,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.22 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.69 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.68 -4.85 (m, 2 H) 4.14 (d, J=18.95 Hz, 1 H) 3.11 (ddd, J=7.26, 5.12, 2.53 Hz, 2 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.72 - 2.82 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 1.02 - 1.13 (m, 8 H) 0.89 - 0.99 (m, 2 H)。
実施例142
142−A. 1−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸メチルエステル(9g、62.4mmol)のTHF(180mL)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(9.7mL、69.6mmol)および3−メチル−ブチリルクロライド(9.1mL、9.6mmol)を添加し、反応1時間撹拌する。別のフラスコで、水素化ホウ素ナトリウム(7.1g、188mmol)をTHF(100mL)/H
2O(25mL)に溶解し、0℃に冷却する。混合した無水物を焼結漏斗を通して濾過して、先の反応からの塩を除去し、水素化ホウ素ナトリウムが入ったフラスコに添加し、反応を1時間、0℃で撹拌する。1N HClを添加し、生成物をCCl
3H/iPrOH含有EtOAcで抽出する。ヘプタン/EtOAc(100:0〜20:80)で溶出するFCCで精製して、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 4.61 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.55 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 1.01 (d, J=3.03 Hz, 2 H) 1.01 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 0.87 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 0.85 - 0.88 (m, 1 H)。
142−B. 3−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオニトリル
LDA(115mmol)のTHF(300mL)溶液に、−78℃で、1−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(5g、28.4mmol)のCH
3CN(5.91mL、115mmol)溶液を添加する。反応をrtにする。この時点で1N HCl(200mL)でクエンチし、EtOAc(200mL×3)で抽出する。それを乾燥させ、蒸発させて、3−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 4.26 (s, 2 H) 4.03 (s, 1 H) 3.58 (br. s., 2 H) 1.15 - 1.16 (m, 2 H) 0.92 - 0.95 (m, 2 H)。
142−C. [1−(3−アミノ−イソキサゾール−5−イル)−シクロプロピル]−メタノール
上に記載した実施例7−Aの方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 155.2 (M+1)。
142−D. {5−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−3−イル}−カルバミン酸フェニルエステル
[1−(3−アミノ−イソキサゾール−5−イル)−シクロプロピル]−メタノール(3.6g、23.35mmol)のDCM(200mL)溶液に、0℃で、イミダゾール(2.385g、35.0mmol)およびtert−ブチルクロロジメチルシラン(4.22g、28.0mmol)を添加する。1時間後反応は完了する。有機物を1N HClで洗浄後、有機物を濃縮し、THF(200mL)に0℃で溶解し、ピリジン(3.62ml、44.7mmol)およびクロロギ酸フェニル(5.63mL、44.7mmol)を添加する。1時間後反応は完了し、水でクエンチする。有機物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をFCCを使用し、ヘプタン:EtOAc 100:0〜90:10で溶出して、単離する。MS(ESI) m/z 389.0 (M+1)。
142−E. 5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
tert−ブチル4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(2g、5.68mmol)のDMF(50mL)溶液に、0℃で、NaH(0.681g、17.0mmol)および{5−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−3−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(3.09g、7.95mmol)を添加する。1時間後反応は完了する。水でクエンチ後、有機物をEtOAcで抽出し、フラクションを合わせ、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をTHF(10mL)に0℃で溶解し、TBAF(17.0ml、17.03mmol)を添加する。2時間、rtの後、反応は完了し、NH
4Clでクエンチし、EtOAcで抽出する。生成物を50:50 ヘプタン:EtOAcで溶出するFCCで分離して、4−{1−[5−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イルカルバモイル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、それをDCM(10mL)に溶解し、TFA(10mL)を添加する。反応を20分間撹拌する。有機物を蒸発させ、粗生成物をEtOAcに取り込み、NH
4OH(37%の水溶液)を遊離塩基アミンに添加する。フラスコを再び真空にして、過剰のEtOAcを除去する。粗生成物をシリカゲルカラムに載せ、DCM:MeOH:NH
4OH 100:0:0〜90:9.5:0.5で溶出して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 433.9 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.25 (s, 1 H) 8.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.80 - 6.82 (m, 2 H) 4.99 (s, 1 H) 4.58 -4.67 (m, 4 H) 3.66 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 1.10 - 1.11 (m, 2 H) 1.03 - 1.04 (m, 2 H)。
実施例143
143−A. 5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−アミノメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
4−{1−[5−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イルカルバモイル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、0.939mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃で、トリエチルアミン(0.262mL、1.88mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.110mL、1.41mmol)およびDMAP(11.5mg、0.094mmol)を添加する。2時間後反応は完了し、水でクエンチし、有機物をEtOAcで抽出する。濃縮後、粗生成物をTHF(30mL)に溶解し、MeOH中NH
3(1.82mL、12.8mmol)を添加する。反応を36時間撹拌する。この時点で揮発物を除去し、粗生成物をDCM(10mL)に溶解し、TFA(10mL、130mmol)を添加する。10分間後揮発物を真空で除去する。生成物をEtOAcに溶解し、NH
4OHを添加する。有機物を除去し、粗生成物を、DCM:MeOH:NH
4OH(100:0:0〜92:7:1)で溶出するFCCで分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 432.0 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.70 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=11.87 Hz, 4 H) 2.94 (s, 2 H) 1.05 (d, J=3.03 Hz, 4 H)。
実施例144
144−A. 4−{1−[5−(1−ホルミル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イルカルバモイル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
SO3.ピリジン(0.992g、6.23mmol)、トリエチルアミン(1.086mL、7.79mmol)およびDMSO(1.11mL、15.6mmol)の溶液に、0℃で、4−{1−[5−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イルカルバモイル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.83g、1.559mmol)のDCM(5mL)およびDMSO(1mL)を添加する。反応を0℃で2時間撹拌する。反応完了後、NH
4Clでクエンチし、抽出し、蒸発させる。4−{1−[5−(1−ホルミル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イルカルバモイル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルを、FCCを使用し、100:0 ヘプタン:EtOAc〜0:100 ヘプタン:EtOAcで溶出して得る。MS(ESI) m/z 531.0 (M+1)。
144−B. 5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−ジメチルアミノメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
4−{1−[5−(1−ホルミル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イルカルバモイル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.226mmol)のDCE(2ml)溶液に、ジメチルアミン(0.34mL、0.679mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(192mg、0.905mmol)を添加する。2時間後反応は完了し、塩水を添加し、生成物をEtOAcで抽出する。有機物を乾燥させ、蒸発させて、粗生成物。混合物をDCM(10mL)で希釈し、TFA(10ml、130mmol)を添加する。10分間後揮発物を真空で除去する。生成物をEtOAcに溶解し、NH
4OHを添加する。有機物を除去し、粗生成物を、DCM:MeOH:NH
4OH(100:0:0〜92:7:1)で溶出するFCCで分離して、5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−ジメチルアミノメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミドを得る。MS(ESI) m/z 460.9 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.06 -4.15 (m, 1 H) 2.57 (s, 2 H) 2.20 (s, 6 H) 1.17 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 0.93 (d, J=2.27 Hz, 2 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
144−C. 5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチルアミノメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
MS(ESI) m/z 446.1 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 -7.14 (m, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.08 -4.10 (m, 4 H) 2.84 (s, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 1.05 - 1.18 (m, 2 H) 1.00 - 1.01 (m, 2 H)。
144−D. 5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−{1−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−シクロプロピル}−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 490.0 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 - 7.16 (m, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 4.10 (d, J=15.16 Hz, 4 H) 3.37 - 3.39 (m, 2 H) 3.25 (s, 3 H) 2.88 (s, 2 H) 2.70 - 2.72 (m, 2 H) 1.07 - 1.10 (m, 2 H) 0.98 - 1.00 (m, 2 H)。
実施例145
145−A. 5−[6−(2−メチルアミノ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
実施例73−Dに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 432.2 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.09 - 7.11 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 2.84 - 2.89 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.45 (s, 3 H) 1.13 - 1.15 (m, 2 H) 0.90 - 0.92 (m, 2 H)。
以下の化合物を類似の方法で製造する。
145−B. 5−[6−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 434.2 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 12.24 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H) 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 2.84 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 2.60 - 2.70 (m, 2 H) 2.19 (s, 6 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H)。
145−C. 5−[6−(2−メチルアミノ−エチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 420.1 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 12.24 (br. s., 1 H) 8.63 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d,J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 2.89 - 3.01 (m, 1 H) 2.76 - 2.86 (m,4 H) 2.28 (s, 3 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H)
実施例146
146−A. 5−{6−[(アセチル−メチル−アミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−インドール−1−カルボン酸[5−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
実施例21に記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 515.2 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.44 (s, 1 H) 8.59 - 8.74 (m, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 3.09 (s, 2 H) 2.84 (s, 1 H) 2.10 (s, 2 H) 2.03 (s, 1 H) 1.48 - 1.65 (m, 4 H)。
146−B. 5−{6−[(アセチル−メチル−アミノ)−メチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 449.19 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.27 (s, 1 H) 8.60 - 8.78 (m, 1 H) 8.27 - 8.35 (m, 1 H) 8.14 - 8.21 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 6.77 (t, J=2.91 Hz, 1 H) 4.59 -4.61 (m, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 3.10 - 3.15 (m, 1 H) 3.09 (s, 2 H) 2.84 (s, 1 H) 2.10 (s, 2 H) 2.03 (s, 1 H) 1.26 - 1.33 (m, 6 H)。
146−C. 5−{6−[2−(アセチル−メチル−アミノ)−エチル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−インドール−1−カルボン酸(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
MS(ESI) m/z 462.1 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 12.22 (s, 1 H) 10.58 (s, 1 H) 8.67 (dd, J=14.91, 1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz,1 H) 7.43 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 2 H) 2.93 - 3.01 (m, 2 H) 2.93(s, 2 H-rotamer) 2.83 - 2.89 (m, 1 H) 2.78 (s, 1 H-rotamer) 1.93 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H)
実施例147
5−[6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−3−イル]−アミド
実施例20−Aに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 464.0 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.25 (s, 1 H) 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 3.63 - 3.69 (m, 2 H) 3.46 - 3.52 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 1.46 (s, 3 H) 1.13 - 1.17 (m, 2 H) 0.90 - 0.97 (m, 2 H)。
実施例148
148−A. 4−オキソ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル
4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(5g、20.4mmol)のDCM(100mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(12.97g、30.6mmol)を添加する。TLCで判断して、反応完了後、反応を飽和NaHCO
3でクエンチし、飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、DCMで抽出する。有機物を乾燥させ、蒸発させ、粗製のまま次工程に使用する。
148−B. B−1 5−オキソ−ピペリジン−1,2,4−トリカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル2−メチルエステルおよびB−2 4−オキソ−ピペリジン−1,2,5−トリカルボン酸1−tert−ブチルエステル5−エチルエステル2−メチルエステル
4−オキソ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(3.73g、15.3mmol)のジエチルエーテル(50mL)溶液に、0℃で、三フッ化ホウ素エーテラート(2.14ml、16.9mmol)、エチルジアゾアセテート(2.39mL、23.0mmol)を添加する。一夜撹拌後反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出する。2個の生成物を(分離不可能な混合物として)、ヘプタン:EtOAc 1:1で溶出するFCCを使用して単離する。MS(ESI) m/z 328.1 (M-1)。
148−C. (±)−C−1。4−オキソ−4,5,6,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6,7−ジカルボン酸7−tert−ブチルエステル6−エチルエステルおよび(±)−C−2。4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6,7−ジカルボン酸6−tert−ブチルエステル7−エチルエステル
5−オキソ−ピペリジン−1,2,4−トリカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル2−メチルエステルおよび4−オキソ−ピペリジン−1,2,5−トリカルボン酸1−tert−ブチルエステル5−エチルエステル2−メチルエステル(2.84g、8.62mmol)のEtOH(20mL)溶液に、酢酸ホルムアミジン(1.347g、12.93mmol)およびナトリウムエトキシド(6.99g、21.6mmol)を添加し、反応を90℃で加熱する。3時間後、0.75当量の酢酸ホルムアミジンを添加する。LCMSで判断して反応完了後反応を蒸発させ、NH
4Clでクエンチし、DCMで抽出する。生成物ヘプタン:EtOAc 1:2で溶出するFCCを使用して精製し、分離不可能な混合物として単離する。MS(ESI) m/z 324.1 (M+1)
148−D. (±)−D−1。4−クロロ−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6,7−ジカルボン酸7−tert−ブチルエステル6−エチルエステルおよび(±)−D−2。4−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6,7−ジカルボン酸6−tert−ブチルエステル7−エチルエステル
4−オキソ−4,5,6,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6,7−ジカルボン酸7−tert−ブチルエステル6−エチルエステルおよび4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6,7−ジカルボン酸6−tert−ブチルエステル7−エチルエステル(1.5g、4.64mmol)の混合物のDCE(25mL)溶液に、四塩化炭素(1.34mL、13.9mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.43g、9.28mmol)を添加する。反応を加熱還流し、LCMSで判断して反応完了後、溶媒を除去し、生成物をヘプタン:EtOAc 80:20で溶出するFCCを使用して単離する。この時点で2個の生成物を分離する。4−クロロ−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6,7−ジカルボン酸7−tert−ブチルエステル6−エチルエステル(MS(ESI) m/z 342.1 (M+1))および4−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6,7−ジカルボン酸6−tert−ブチルエステル7−エチルエステル(MS(ESI) m/z 342.1 (M+1))を約4:1比で単離する。
148−E. (±)−4−(1H−インドール−5−イルオキシ)−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6,7−ジカルボン酸7−tert−ブチルエステル6−エチルエステル
4−クロロ−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6,7−ジカルボン酸7−tert−ブチルエステル6−エチルエステル(1g、2.93mmol)のCH
3CN(30mL)溶液に、5−ヒドロキシ−インドール(0.779g、5.85mmol)およびDBU(0.88mL、5.85mmol)を添加する。60℃で5時間加熱後、反応を蒸発させ、生成物をヘプタン:EtOAc 1:1で溶出するFCCを使用して単離する。MS(ESI) m/z 439.1 (M+1)。
148−F. (±)−4−[1−(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6,7−ジカルボン酸7−tert−ブチルエステル6−エチルエステル
実施例56−Aに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 589.1 (M+1)
148−G. (±)−4−[1−(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸メチルアミド
4−[1−(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−5,8−ジヒドロ−6H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−6,7−ジカルボン酸7−tert−ブチルエステル6−エチルエステル(110mg、0.196mmol)のTHF/EtOH/H
2O(3:1:1mL)溶液に、LiOH(0.016g、0.392mmol)を添加し、反応を出発物質が消費されるまで撹拌する。この時点で反応を1N HCl(2mL)でクエンチし、EtOAcで抽出する。乾燥および蒸発後、粗生成物をDCM(3mL)に0℃で溶解し、塩化オキサリル(0.026mL、0.294mmol)およびDMF(2滴)を添加する。この時点でメチルアミン(THF中2M)(0.49mL、0.981mmol)を添加し、反応を1時間、rtで撹拌する。水で後処理し、EtOAcで抽出後粗生成物をDCM(2mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加する。溶媒を真空で除去し、NH
4OHで塩基性化後、生成物をDCM:MeOH:NH
4OH 100:0:0〜90:8:2で溶出するFCCを使用して分離する。MS(ESI) m/z 474.1 (M+1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 11.21 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.21 - 8.33 (m, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.91 -4.15 (m, 2 H) 3.61 (br. s, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 2 H) 2.66 (d, J=4.80 Hz, 3 H) 2.12 - 2.24 (m, 1 H) 1.03 - 1.17 (m, 2 H) 0.94 (dd, J=4.80, 2.53 Hz, 2 H)。
実施例149
149−A. (4−(1H−インドール−5−イルオキシ)ピリジン−2−イル)メタノール
(4−クロロピリジン−2−イル)メタノール(384mg、2.67mmol)のDMF(12mL)溶液に、1H−インドール−5−オール(534mg、4.01mmol)、および炭酸セシウム(1307mg、4.01mmol)を添加する。反応を密閉し、マイクロ波照射により、160℃で30分間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、塩水およびDCMで希釈する。得られた層を分離し、水性層をさらに3回DCMで抽出する。有機層を合わせ、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をFCC(0−100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 241.2 (M+1)。
149−B. tert−ブチル(4−(1H−インドール−5−イルオキシ)ピリジン−2−イル)メチル(メチル)カルバメート
(4−(1H−インドール−5−イルオキシ)ピリジン−2−イル)メタノール(2g、8.32mmol)のTHF(40mL)溶液に、トリエチルアミン(3.48ml、24.97mmol)を添加する。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(0.973mL、12.49mmol)を滴下する。反応を0℃で45分間撹拌し、その時点で反応を室温に置き、メチルアミンの40%水溶液(7.21mL、83mmol)を添加する。反応を30分間撹拌し、塩水で希釈する。得られた混合物を2回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をDCM(50mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.0g、9.15mmol)を添加する。反応を約30分間、室温で撹拌し、その時点で飽和水性NaHCO
3で希釈する。得られた混合物を2回DCMで抽出する。有機層を合わせた無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をFCC(0−100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 354.3 (M+1)。
149−C. tert−ブチル(4−(1−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)ピリジン−2−イル)メチル(メチル)カルバメート
tert−ブチル(4−(1H−インドール−5−イルオキシ)ピリジン−2−イル)メチル(メチル)カルバメート(115mg、0.325mmol)のDMF(5ml)溶液に、実施例5−Nに記載の通り製造したフェニル5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバメート(126mg、0.488mmol)を添加する。得られた混合物を0℃にし、水素化ナトリウム(油中60%分散;39.0mg、0.98mmol)を添加する。反応を0℃で30分間撹拌し、その時点で反応を飽和水性NH
4Clでクエンチする。得られた混合物を塩水およびDCMで希釈する。得られた層を分離し、水性層を2回DCMで抽出する。有機層を合わせ、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をFCC(0−100%EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 517.6 (M+1)。
149−D. N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド
tert−ブチル(4−(1−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)ピリジン−2−イル)メチル(メチル)カルバメート(0.124g、0.240mmol)のDCM(5ml)溶液に、TFA(2ml、0.240mmol)を添加する。反応を約30分間撹拌し、真空でほとんど乾固するまで濃縮する。残留物をDCMに溶解し、水で希釈し、飽和水性NaHCO
3を添加して中和する。得られた層を分離し、水性層を2回DCMで抽出する。有機層を合わせた無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をFCC(0−15%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 417.2 (M+1).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 0.64 - 0.70 (m, 2 H) 0.96 - 1.02 (m, 2 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.16 (d, J=0.51 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=3.79, 0.51 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=5.56, 2.53 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=5.81 Hz, 1 H)。
実施例150
150−A. (4−(1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)酢酸メチル
nano zinc metallic powder(Strem Chemicals;平均粒子径75−125nm)(1.34g、20.52mmol)のDMF(8ml)懸濁液に、1,2−ジブロモエタン(0.19mL、2.2mmol)を添加する。不均質混合物を60℃で加熱し、10分間撹拌する。混合物を室温に冷却し、クロロトリメチルシラン(0.24mL、1.8mmol)を入れる。反応容器を室温で水浴で30分間音波処理する。懸濁液を約30分間静置して、固体を沈降させ、上清をシリンジで除去する。DMF(8ml)、ブロモ酢酸メチル(1.00mL、10.3mmol)を添加する。反応混合物を2時間、室温で撹拌する。懸濁液を1時間静置して、固体を沈降させる。次に別のフラスコに実施例73−Aの通りに製造した5−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(450mg、1.83mmol)を入れ、DMF(3mL)を5−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドールに添加し、Pd(dppf)Cl
2・CH
2Cl
2(230mg、0.28mmol)を添加する。この溶液に、有機亜鉛酸を含むフラスコから、シリンジを介して上清(6mL)を一部添加する。反応を50℃で16時間加熱し、室温に冷却し、DCMおよび飽和水性NH
4Clで希釈する。層を分離し、水性層をさらに2回DCMで抽出する。有機層を合わせ、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をFCC(0−60%EtOAc/DCM)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 284.0 (M+1)。
150−B. (4−(1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)メタノール
(4−(1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)酢酸メチル(0.51g、1.8mmol)のMeOH(18mL)溶液に、0℃で、固体K
2CO
3(0.6g、4.5mmol)を添加する。反応を30分間、0℃で撹拌し、室温に温め、さらに30分間撹拌する。反応混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離する。水性層をさらに2回DCMで抽出する。有機層を合わせ、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 242.1 (M+1)。
150−C. tert−ブチル(4−(1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)メチル(メチル)カルバメート
(4−(1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)メタノール(0.47g、1.95mmol)およびトリエチルアミン(0.815ml、5.84mmol)のTHF溶液に、0℃で、メタンスルホニルクロライド(0.228mL、2.92mmol)を添加する。反応を0℃で45分間撹拌し、その時点でメチルアミンの40%水溶液(3.37ml、39.0mmol)を添加する。反応を室温に置き、30分間撹拌する。反応を塩水および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水性層をさらに2回酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をDCMで希釈し(15mL)、得られた溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.42g、1.9mmol)を添加する。反応を約30分間、室温で撹拌し、その時点で飽和水性NaHCO
3で希釈する。得られた混合物を2回DCMで抽出する。有機層を合わせた無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をFCC(30−80%EtOAc(2.5%EtOH)/ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 355.2 (M+1)。
150−D. tert−ブチル(4−(1−(5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)メチル(メチル)カルバメート
tert−ブチル(4−(1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)メチル(メチル)カルバメート(35mg、0.099mmol)のTHF(2ml)溶液に、実施例5−Sに記載の通りに製造したフェニル5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバメート(29.5mg、0.109mmol)を添加する。混合物を0℃に置き、NaH(油中60%分散;11.85mg、0.296mmol)を添加し、反応を30分間撹拌する。反応を10%AcOH/MeOH(0.3mL)でクエンチし、さらにDCMおよび飽和水性NaHCO
3で希釈する。得られた層を分離し、水性層をさらに2回DCMで抽出する。有機層を合わせ、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をFCC(10−100%EtOAc(2.5%EtOH)/DCM)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 532.3 (M+1)。
150−E. N−(5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(2−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド
tert−ブチル(4−(1−(5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)メチル(メチル)カルバメート(33mg、0.062mmol)のDCM(2mL)溶液に、0℃で、TFA(0.7mL、9.1mmol)を添加する。反応を30分間、0℃で撹拌し、室温でさらに20分間置く。反応混合物を真空でほぼ乾固するまで濃縮し、DCMおよび水で希釈する。混合物を飽和水性NaHCO
3の添加により中和し、得られた層を分離する。水性層をさらに2回DCMで抽出する。有機層を合わせ、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をFCC(0−20%MeOH)/DCM)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 432.2 (M+1). (DMSO-d
6) δ ppm 0.62 - 0.71 (m, 2 H) 0.93 - 1.02 (m, 2 H) 1.37 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.86 - 1.99 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 4.15 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 6.16 (s, 1 H) 6.71 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 10.64 (s, 1 H)。
実施例151:Ba/F3−Tel−KDR細胞生存能阻害アッセイ
このアッセイは、CellTiter-GloTMとして商業的に既知のルシフェラーゼ生物発光アッセイを用いる、Ba/F3細胞増殖および生存能の化合物による抑制を測定するための、細胞に基づくアッセイである。この場合、特異的に修飾された細胞株、Ba/F3−Tel−KDRを使用する。これらの細胞は、KDRのチロシンキナーゼドメインを介する完全シグナリングが生存に必須であるように操作されている。KDRシグナリングの阻害は細胞死をもたらし、それを細胞生存能アッセイを使用して定量する。これは、細胞に存在するATP量に比例する、発光性シグナルの産生により、培養細胞における生存可能細胞の数の速く、単純で、鋭敏な決定をもたらす、均質生物発光アッセイである。KDR阻害剤化合物希釈物を、Ba/F3−Tel−KDR細胞と48時間にわたりインキュベートし、得られた細胞生存能を適当な照度計で測定する。
このアッセイをBa/F3−Tel−KDR細胞で行う。細胞を、37℃(5%CO2)で、RPMI−1640、10%ウシ胎児血清、2mM Glutamax、100単位/ml Pen/Strep、および0.8mg/ml G418を含む培地中培養する。培地を実験の前日に交換する。1日目、細胞を白色不透明底384ウェルプレートに、25μl培養培地中、5000細胞/ウェルで播種する。10点応答用量曲線を次の通り作成する:化合物を、最初に10mMから出発して100%DMSO中3倍に連続的に希釈する。次いで、化合物をさらに培養培地で166.67倍に希釈する。5μlの希釈化合物を、25μl培養培地と共に細胞プレートに添加する。化合物の最終濃度は:10、3.33、1.11、0.37、0.123、0.041、0.0137、0.0046、0.0015、および0.0005μMである。DMSOの最終濃度は0.1%である。細胞無しまたは細胞+0.1%DMSOのウェルはコントロールとして作用する。3日目、CellTiter-Glo緩衝液および基質を凍結乾燥し、細胞プレートを最初に室温に平衡化する。基質を緩衝液で再構成し、30μlの再構成した基質を各ウェルに添加する。10分間、室温でインキュベーション後、プレートを照度計で読む。化合物を10点用量応答で試験し、各濃度を、そのプレートでトリプリケートで行う。各プレートをデュプリケートで行う。データ解析およびIC50作成をExcelおよびPrismソフトウェアで行う。