KR101345956B1 - Ｖｅｇｆ-ｒ2의 피리딜옥시인돌 억제제 및 질환의 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents

Ｖｅｇｆ-ｒ2의 피리딜옥시인돌 억제제 및 질환의 치료를 위한 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 유기 화합물, 및 동물 또는 인간 신체의 치료에서의 그의 용도, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 단백질 키나제 의존성 질환, 특히 증식성 질환의 치료, 예컨대 종양 질환 및 안구 신생혈관 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＶＥＧＦ-Ｒ2의 피리딜옥시인돌 억제제 및 질환의 치료를 위한 그의 용도 {PYRIDYLOXYINDOLES INHIBITORS OF VEGF-R2 AND USE THEREOF FOR TREATMENT OF DISEASE}
본 발명은 화학식 I의 양쪽 고리에서 치환된 비시클릭 헤테로시클릴 화합물, 및 동물 또는 인간 신체의 치료에서의 그의 용도, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 단백질 키나제 의존성 질환, 특히 증식성 질환, 예컨대 특정 종양 질환 및 안구 신생혈관형성 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제 (PK)는 세포 단백질에서 특정 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 기질 단백질의 이러한 후-번역 변형은 세포 증식, 활성화 및/또는 분화를 조절하는 분자 스위치의 역할을 한다. 비정상적이거나 과도한 야생형 또는 돌연변이형 PK 활성이 양성 및 악성 증식성 장애를 비롯한 많은 질환 상태에서 관찰되었다. 다수의 경우에서, PK 억제제를 사용함으로써 증식성 장애와 같은 질환을 치료할 수 있었다.
다수의 단백질 키나제 관련-질환, 및 무수한 증식성 질환 및 기타 PK-관련 질환을 고려할 때, PK 억제제로서 유용하며 이에 따라 이들 PK 관련 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공할 필요성이 항상 존재한다.
본 발명에 이르러 화학식 I의 화합물이 다수의 단백질 키나제의 억제를 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 하기 보다 상세하게 기재되는 화학식 I의 화합물은 특히 다음 중 하나 이상의 단백질 키나제: EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf 키나제, 예컨대 특히 B-Raf, 형질감염 동안 재배열된 (RET) 원발암 유전자, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGF-R), Lck, Hck, 및 가장 특히 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGF-R), 예컨대 특히 VEGF-R2의 억제를 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 추가로 또한 상기 키나제의 돌연변이체를 억제한다. 이러한 활성을 고려하여, 화학식 I의 화합물은 이러한 유형의 키나제, 특히 언급된 키나제의 특히 비정상적이거나 과도한 활성과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112011052372713-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이거나;
R2 및 R4는 조합되어 결합을 형성하고;
R5는 수소, C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
R6은 각 경우에 할로겐 또는 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기를 나타내고,
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 N 및 CR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 (CR11R12)nNR13R14, (CR11R12)n헤테로사이클, (CR11R12)nOR15, (CR11R12)nC(O)ER13 및 (CR11R12)nS(O)mR17로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R8 및 R9는 조합되어 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, 헤테로사이클C1-C4알킬, C1-C6알카노일, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 아미노술포닐 및 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
Ar2는 페닐, 나프틸, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, 및 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 잔기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 갖고, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 기는 C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, CO2C1-C6알킬, 페닐C0-C4알킬, C3-C7시클로알킬C0-C4알킬, 스피로시클릭 C3-C7시클로알킬, 아미노술포닐 및 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노술포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
E는 부재하거나, O 또는 NR18이고;
R11, R12 및 R18은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 각 경우에 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C3-C6시클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 및 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 온혈 동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는 키나제 의존성 및/또는 증식성 질환의 치료 방법, 및 특히 키나제 의존성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특히 키나제 의존성 질환 또는 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 그의 제조를 위한 신규 출발 물질 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 키나제 의존성 질환 치료용 제약 제제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 상기 및 하기 사용되는 일반적인 용어는 달리 나타내지 않는 한 바람직하게는 본 개시내용 내에서 하기 의미를 갖는다 (바람직한 실시양태는 하나 이상 내지 모든 일반적인 표현 또는 기호를 (a) 본원에서 제공된 보다 구체적인 또는 보다 바람직한 정의(들)로 대체함으로써 정의될 수 있음):
본원에 제공된 화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 II에 따른 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 II>
Figure 112011052372713-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
R8은 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 (CR11R12)nNR13R14, (CR11R12)n헤테로사이클, (CR11R12)nOR15, (CR11R12)nC(O)ER13 및 (CR11R12)nS(O)mR17로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R8 및 R9는 조합되어 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, 헤테로사이클C1-C4알킬, C1-C6알카노일, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알카노일, C1-C6알콕시카르보닐 및 C1-C6알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
Ar2는 페닐, 나프틸, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 기는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, 히드록실, CO2R, 페닐 및 C3-C7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
E는 O 또는 NR18이고;
R11, R12 및 R18은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 각 경우에 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록실, 아미노, 및 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환된다.
본원에 제공된 화학식 I의 다른 특정 화합물은 하기 화학식 III에 따른 화합물 또는 그의 염이다:
<화학식 III>
Figure 112011052372713-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
R8은 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 (CR11R12)nNR13R14, (CR11R12)n헤테로사이클, (CR11R12)nOR15, (CR11R12)nC(O)ER13 및 (CR11R12)nS(O)mR17로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R8 및 R9는 조합되어 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, 헤테로사이클C1-C4알킬, C1-C6알카노일, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알카노일, C1-C6알콕시카르보닐 및 C1-C6알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
Ar2는 페닐, 나프틸, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 기는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, 히드록실, CO2R, 페닐 및 C3-C7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
E는 O 또는 NR18이고;
R11, R12 및 R18은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 각 경우에 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록실, 아미노, 및 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 화합물은 R1 및 R3이 수소인 이들 화합물을 포함한다. 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 다른 특정 화합물에서, R1은 수소 또는 C1-C4알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고, R3은 수소이고, (1) R2 및 R4는 수소이거나 (2) R2 및 R4는 조합되어 결합을 형성한다.
특정 실시양태에서 R5는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다. 다른 특정 실시양태에서 R5는 수소 또는 플루오로로부터 선택된다. 화학식 I의 특정 화합물에서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R5는 플루오로이다.
다른 특정 실시양태에서, R6은 부재한다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 특정 화합물에서, R7은 수소 또는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 수소이다.
또 다른 실시양태에서, X는 산소이다.
화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 특정 화합물은 R1이 수소 또는 C1-C4알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고, R3이 수소이고, R5가 수소 또는 플루오로이고, R6이 부재하고, X가 산소이고, (1) R2 및 R4가 수소이거나 (2) R2 및 R4가 조합되어 결합을 형성하는 화합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, R8은 수소이다. 다른 실시양태에서 R10은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R8 및 R10은 수소이다.
특정 실시양태에서, R10은 수소이고 R8 및 R9는 조합되어 1개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, 헤테로사이클C1-C4알킬, C1-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노카르보닐, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노카르보닐C1-C4알킬, 아미노카르보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐 및 C1-C4알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환된다.
R8 및 R9가 고리를 형성하는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 특정 화합물은, 단편:
Figure 112011052372713-pct00004
이 하기 화학식의 잔기로부터 선택되는 화합물 및 그의 염을 포함한다.
Figure 112011052372713-pct00005
상기 식에서,
p는 0 또는 1이고;
R19, R19a, R20, R21, R21a, R23 및 R23a는 독립적으로 수소, 옥소, 히드록실, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 히드록시C1-C4알킬, HOC(O)CH2, NH2C(O)CH2, 모노- 및 디-C1-C4알킬NHMeC(O)CH2, C1-C4알카노일, 모노- 및 디-C1-C4알킬C1-C4알카노일, C1-C4술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R19 및 R19a, 또는 R21 및 R21a, 또는 R23 및 R23a는 조합되어 3 내지 7원 스피로 시클릭 고리를 형성한다. 특정 다른 화합물에서, R19a, R21a, R23 및 R23a는 수소이고, 변수 R19, R20 또는 R21 중 2개는 수소이고 나머지는 수소, 메틸, 에틸 또는 히드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태는 하기 화학식 IV에 의해 나타내어진 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물 및 그의 염을 제공한다:
<화학식 IV>
Figure 112011052372713-pct00006
상기 식에서,
p는 0 또는 1이고;
R19, R20 및 R21은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, NH2C(O)CH2 및 NHMeC(O)CH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV의 특정 화합물은 변수 R19, R20 또는 R21 중 2개는 수소이고 나머지는 수소, 메틸, 에틸 또는 히드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 이들 화합물을 포함한다. 화학식 IV의 다른 특정 화합물은 p가 0이고, R19 및 R21이 수소이고 R20이 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된 화합물을 포함한다.
특정 실시양태는 하기 화학식 V에 의해 나타내어진 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물 및 그의 염을 제공한다:
<화학식 V>
Figure 112011052372713-pct00007
상기 식에서,
R9는 CH2NR13R14, CH2OR15, CH2C(O)ER13 및 CH2S(O)2ER17로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E는 부재하거나, O 또는 NR18이고;
R18은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C4알킬 및 히드록시C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 V의 특정 화합물에서, R9는 (CH2)nNHR13, (CR11R12)n헤테로사이클, (CR11R12)nOR15, (CH2)nS(O)mR17 및 (CH2)nS(O)mN(R18)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
R13은 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R15는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R17은 C1-C4알킬이고;
R18은 각 경우에 수소, 메틸 또는 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 III의 다른 특정 화합물 또는 그의 염에서,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R3은 수소이고;
R5는 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
X는 O 또는 S이고;
R8은 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 CH2NR13R14, CH2헤테로사이클, CH2OR15, CH2C(O)ER13 및 CH2S(O)2ER17로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R8 및 R9는 조합되어 1개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, C1-C6알카노일 및 C1-C6알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
Ar2는 페닐, 5원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로아릴은 1개의 고리 질소, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖고, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, 히드록실, CO2R, 페닐 및 C3-C7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
E는 O 또는 NR18이고;
R18은 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록실, 아미노, 및 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 화합물 또는 그의 염에서, Ar2는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬 및 C1-C4할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 다른 화합물 또는 그의 염에서, Ar2는 1개의 고리 질소 원자, 및 N 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 할로겐, 아미노, 아미노C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 히드록실, CO2C1-C4알킬, 페닐C0-C4알킬, C3-C6시클로알킬C0-C2알킬, 아미노술포닐, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 다른 특정 화합물 또는 그의 염에서, Ar2는 고리 질소 원자, 및 N 및 O으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 부분 방향족 비시클릭 헤테로사이클 (예를 들어, 비시클릭 헤테로사이클이 하나 이상의 고리에서 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하도록, 헤테로아릴 또는 페닐 고리가 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리로 융합됨)이고, 여기서 비시클릭 헤테로사이클은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 할로겐, 아미노, 아미노C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 히드록실, CO2C1-C4알킬, 페닐C0-C4알킬, C3-C6시클로알킬C0-C2알킬, 아미노술포닐, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 비치환된다. Ar2가 5원 헤테로아릴 또는 비시클릭 헤테로사이클인 특정 화합물에서, Ar2는 C1-C4알킬 또는 히드록시C1-C4알킬로 치환되거나 비치환된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 화합물 또는 그의 염에서, Ar2는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112011052372713-pct00008
상기 식에서,
R22는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 히드록시C1-C4알킬, 페닐, 5 및 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Z는 O, NH 또는 N(C1-C4알킬)이다. 특정 화합물에서 R22는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 1-메틸-C3-C6시클로알킬, C1 - 2할로알킬 및 히드록시C1-C4알킬로부터 선택되고; Z는 O 또는 NH이다. 또 다른 화합물에서, R22는 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 1-메틸-시클로프로필, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-에틸-시클로프로필, 1-메틸시클로부틸, 1-메틸시클로부틸, 히드록실-tert-부틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; Z는 O이다. Z가 N인 특정 화합물에서, 화합물은 예를 들어 하기 화학식 1H 또는 2H의 피라졸 호변이성질체 중 하나 또는 둘다로 존재할 수 있다.
Figure 112011052372713-pct00009
화학식 I의 특정 화합물은 본원에서 제조된 예시적된 화합물을 포함한다. 화학식 I의 특정 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
5-(7-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
6-테트라졸-2-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(6-시클로프로필아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(6-(메틸술포닐메틸)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드;
N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(6-(메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드;
5-(7-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
5-[6-(2-히드록시-에틸)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸 페닐)-아미드;
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
(-)-(S)-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
(+)-(R)-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
4-플루오로-5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-이소부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드;
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-아미드;
5-(6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-아미드;
(-)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
(+)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
4-플루오로-2-메틸-5-(6-((메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일옥시)-N-(3(트리플루오로메틸)-페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드;
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드;
4-플루오로-5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
(+)-5-((S)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
(-)-5-((R)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드;
5-(2-(2-모르폴리노에틸)피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-이소프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-[6-((1R,4S)-5-아세틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(6-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-[7-(3-디에틸아미노-프로피오닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(2-시클로프로필카르바모일-피리딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
6-(5-메틸-테트라졸-2-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-((S)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드;
5-((R)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일]-아미드;
5-[6-(4-메탄술포닐아미노-피페리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-[7-(2-히드록시-에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2H-피라졸-3-일]-아미드;
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (1-메틸-1H-인돌-4-일)-아미드;
5-(6-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
5-(2-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸페닐)-아미드;
5-(6-이소부틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-페닐-2H-피라졸-3-일)-아미드;
2-메틸-5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
4-플루오로-5-((S)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드;
4-플루오로-5-((R)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드;
5-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(2-시클로프로필아미노메틸-피리딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
(-)-5-((S)-7-아세틸-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
4-플루오로-5-(2-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드; 및
그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염.
바람직한 실시양태에서 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
5-(7-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
6-테트라졸-2-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(6-(메틸술포닐메틸)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드;
5-(7-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
5-[6-(2-히드록시-에틸)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸 페닐)-아미드;
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
(-)-(S)-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
(+)-(R)-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
4-플루오로-5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드;
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드;
(+)-5-((S)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-이소프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
5-[7-(3-디에틸아미노-프로피오닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-((S)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드;
5-((R)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드;
5-((S)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-아미드;
5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아미드;
5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸 시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드;
5-((S)-7-아세틸-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드;
5-[(S)-6-메틸-7-(3-메틸-부티릴)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 [5-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드;
5-((S)-7-시클로프로필메틸-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드;
5-((S)-7-에틸-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드;
5-((S)-7-시클로프로판카르보닐-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
5-((S)-6,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
5-((S)-7-에틸-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4,4-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-아미드;
(-)-5-((S)-7-아세틸-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
4-메틸-5-((S)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
5-((S)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드;
5-((S)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (1-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-4-메틸-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1 트리플루오로메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드;
5-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-c]아제핀-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드;
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [4-메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드;
5-((S)-7-아세틸-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-4-메틸-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
4-메틸-5-((S)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (1-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
5-((S)-7-아세틸-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (1-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
5-((S)-7-부티릴-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
5-((S)-6-메틸-7-프로피오닐-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드;
4-[1-(5-시클로프로필-이속사졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸아미드;
N-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(2-((메틸아미노)메틸)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드;
5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (1,5-디시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아미드;
5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4 일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
4-메틸-5-((S)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드; 및 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 명세서를 이해하기 위한 목적으로, 하기 정의가 적용될 것이고 적절할 경우에는 언제라도 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다. 바람직하게는 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬, 예를 들어 퍼할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 12개 이하, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
용어 "아릴"은, 고리 부분에 6개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직하게는, 아릴은 (C6-C10)아릴이다. 아릴의 비제한적인 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함하며, 그의 각각은 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O--, 아릴-O--, 헤테로아릴-O--, 아미노, 티올, 알킬-S--, 아릴-S--, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)--, 카르바모일, 알킬-S(O)--, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등으로 임의로 치환될 수 있다.
또한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합되거나, 공유결합되거나, 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 공통 기에 연결된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다. 또한, 공통 연결기는 벤조페논에서와 같은 카르보닐, 또는 디페닐에테르에서와 같은 산소, 또는 디페닐아민에서와 같은 질소일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 알콕시기는 약 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알카노일"은 카르보닐 관능기를 통하여 모 구조에 부착된, 1 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 구조 또는 그의 조합인 기 R-C(O)-를 지칭한다. 알카노일 잔기에서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르바모일"은 H2NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아릴-알킬-NHC(O)- 및 알킬(아릴-알킬)-NC(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "술포닐"은 R-SO2--을 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아릴-알킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)- 및 헤테로아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)-을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 임의로 치환된, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭하며, 예를 들어, 이는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭, 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 고리계이고, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자 (여기서, N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있음)을 함유한다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합되거나 브릿지된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안 및 티오모르폴린을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 또한 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 지칭한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉 =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복실;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 브릿지를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 나타냄);
(j) 알킬-O-C(O)--;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O--;
(q) 아릴-C(O)-O--;
(r) 아릴-S--;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S--;
(u) 포르밀, 즉 HC(O)--;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬--; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH--, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 9개, 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭하고, 이는 각각, 1, 2 또는 3개, 또는 그 초과의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)--, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH--, (알킬)2N--, 티올, 알킬-S--, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)--, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 및 헤테로시클릴로 임의로 치환될 수 있다. 예시적 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예시적 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸 및 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 예시적 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "술파모일"은 H2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2-, 알킬(아릴)-NS(O)2-, (아릴)2NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, (아릴-알킬)-NHS(O)2- 및 (헤테로아릴-알킬)-NHS(O)2-를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 --O-아릴 및 --O-헤테로아릴 기 모두를 지칭하며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 폴리시클릭-방향족 고리계를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5 내지 10원, 또는 5 내지 7원 고리계이다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 상에 존재하는 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 전형적인 융합 헤테로아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
헤테로아릴 기는 모노-, 비-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 다른, 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩불가능한 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 가지나, 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상의 기술을 사용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하되 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 무기 산 및 유기 산을 사용하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산과 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 살리실산을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄을 포함하고; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 (자연 발생의 치환된 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 실시가능한 경우에 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 (1) 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체되고/거나 (2) 1개 이상의 원자의 동위원소 비율이 자연 발생 비율과 상이한, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 도입한 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분배 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 도입의 용이성 및 바로 이용가능한 검출 수단의 면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더욱 양호한 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인해 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 화학식 I의 특정 화합물에서, 잔기 R9, 또는 R8 및 R9의 조합에 의해 형성된 고리는 하나 이상의 중수소 원자를 포함하여 생체내 화합물의 대사 안정성을 향상시킨다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유의 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO와 같이 동위원소에 의해 치환된 것일 수 있는 것들을 포함한다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공결정 형성체를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 공지되어 있는 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차에는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공결정 형성체와 접촉시키고 형성된 공결정을 단리하는 것이 포함된다. 적합한 공결정 형성체에는 WO 2004/078163에 기재된 것들이 포함된다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 공결정을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같이 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 이러한 유사 물질 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 배합되지 않는 경우를 제외하고, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 저속화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) VEGF 또는 그의 수용체에 의해 매개되거나, 또는 (ii) VEGF 활성 또는 VEGF 수용체의 활성과 연관되거나, 또는 (iii) VEGF 또는 그의 수용체의 비정상적 활성을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 개선, 억제, 예방 및/또는 완화시키는 데 효과적이거나; (2) VEGF 또는 그의 수용체의 활성을 감소 또는 억제하는 데 효과적이거나; (3) VEGF 또는 그의 수용체의 발현을 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포성 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 VEGF 또는 그의 수용체의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적이거나, 또는 VEGF 또는 그의 수용체의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. VEGF 또는 그의 수용체에 대한 상기 실시양태에서 예시된 바와 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 임의의 다른 관련 단백질/펩티드/효소, 예컨대 Ret, PDGFR 알파 및 ckit에 동일한 의미로 적용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해를 지칭하거나, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발생의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식할 수 없는 것을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 경감 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다에서 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병, 발달 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배위에서 50％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95％ 이상의 거울상이성질체 과잉률, 또는 99％ 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성 성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기에 의해 얻어진 그의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 광학 대장체로 분할하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 잔기를 사용하여, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로 수득하였다.
염기성 기 및 산성 기 둘 다가 동일 분자 중에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조하기 바란다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 하나 이상의 보호기를 함유하여 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 전형적으로 수송 잔기의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 서방성 잔기, 예를 들어 특정 중합체 또는 여타 잔기, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 담체 전구약물은 하기 특성 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친유성, 약리 효과의 증가된 지속기간, 증가된 부위 특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않는 감각수용성 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친유성은 (a) 친유성 카르복실산 (예를 들어, 하나 이상의 친유성 잔기를 갖는 카르복실산)을 갖는 히드록실 기, 또는 (b) 친유성 알콜 (예를 들어, 하나 이상의 친유성 잔기를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)을 갖는 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예를 들어 -(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 것 등이 바람직하다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 분해되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예를 들어 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (슬론(Sloan) 및 리틀(Little))에는 만니히-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도가 개시되어 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수도 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 담체, 예를 들어 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 안구 투여 (예를 들어, 국소 투여, 유리체내 주사, 이식 (유리체내, 경공막, 서브-테논(sub-Tenon) 등), 데포 또는 유사한 것을 포함함) 및 비경구 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 비롯한 액체 형태로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 의해 처리될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 다음과 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 및 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 규산알루미늄, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 우아하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
주사가능한 특정 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75％, 또는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
특정 주사 가능한 조성물은 안내, 안구 주위, 결막하 및/또는 서브 테논 투여에 적합한 안구 이식 및 안구 데포 제제를 포함한다. 전형적으로 주사가능한 조성물은 생체적합성 또는 생분해성 중합체 물질과의 조합으로 화학식 I의 화합물을 포함한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무가능한 제제 (예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위함)를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히, 예를 들어 안구 질환 치료를 위한, 예를 들어 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 홍채혈관신생, 각막, 공막, 망막 또는 다른 안구 조직 등의 신생혈관형성의 치료에서 예방 또는 치료 용도를 위한 안구 적용에 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 잘 알려져 있는 국소 제제로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
특정 적합한 국소 점안제 제제는 화학식 I의 화합물의 수용액 또는 수성 현탁액을 포함하며, 이는 임의로 1종 이상의 보존제, 등장화제 및/또는 윤활제를 추가로 포함한다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비내 적용에 적합할 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기로부터, 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 형태로부터 건조 분말의 형태 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자)로 전달된다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 수분이 없거나 낮은 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습기 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려져 있는 물질을 이용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 유익한 약리 특성, 예를 들어 다음 섹션에 제공되는 바에 따른 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이 VEGF 수용체 조절 특성을 나타내며, 이에 따라 요법에 제안된다.
강력한 VEGF 수용체 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 특성을 기반으로, 화학식 I의 화합물은 탈조절된 혈관신생과 연관된 질환, 특히 안구 신생혈관형성에 의해 초래된 질환, 특히 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 연령-관련 황반 변성, 홍채혈관신생, 건선, 폰 히펠 린다우 질환, 혈관모세포종, 혈관종, 혈관간 세포 증식성 장애, 예컨대 만성 또는 급성 신장 질환, 예를 들어 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군 또는 이식 거부반응, 또는 특히 염증성 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 특히 사구체간질증식성 사구체신염, 용혈성-요독성 증후군, 당뇨병성 신장병증, 고혈압 신경화증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 섬유증 장애 (예를 들어 간경변증), 당뇨병, 자궁내막증, 만성 천식, 동맥 또는 이식후 아테롬성동맥경화증, 신경변성 장애, 및 특히 신생물성 질환 (특히 고형 종양, 그러나 또한 백혈병), 예컨대 특히 유방암, 선암종, 결장직장암, 폐암 (특히 비-소세포 폐암), 신장암, 간암, 췌장암, 난소암 또는 전립선의 암 뿐만 아니라 골수종, 특히 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, AML (급성 골수양 백혈병), AMM (원인불명 골수 화생), 중피종, 신경교종 및 교모세포종의 치료에 특히 적합하다. 화학식 I의 화합물은 또한 종양의 전이성 확장과 미세전이의 성장을 방지하는데 특히 적합하다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 하위화학식, 예를 들어 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 요법에서의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 VEGF 수용체 활성의 억제에 의해 개선되는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 안구 질환, 보다 적합하게는 습윤 및 건성 연령-관련 황반 변성, 지도형 위축, 중심성 장액 망막병증, 낭포 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막병증, 당뇨병 황반 부종, 홍채혈관신생, 미숙아 망막병증, 중심 및 분지 망막 정맥 폐쇄, 염증성/감염성 망막 신생혈관형성/부종 (예를 들어 후방 포도막염, 사르코이드, 톡소플라스마증, 히스토플라스마증, 보그트-코야나기-하라다 질환, 만성 포도막염, 결핵, 매독, 점상 및 다초점성 내층 맥락막병증), 망막모세포종, 흑색종, 안구 종양, 망막 박리, 근시성 신생혈관형성, 혈관양 선조, 일스병, 허혈성 망막병증 (망막 동맥 폐쇄, 다카야스 질환, 경동맥 폐쇄), 맥락막 파열, 콘택트 렌즈 착용, 건성안, 안검염, 각막 이영양증, 각막 (각막 이식, 라식, 라섹)에 대한 외상 및 이전 수술, 각막 감염 (박테리아, 바이러스, 기생충, 포진성), 각막 화상 (화학물질, 알칼리, 산), 각막 이식 거부반응, 면역학적 각막 질환 (유천포창, 스티븐스-존슨스 증후군) 및 변성 각막 질환으로부터 선택된다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 활성 성분(들) 약 1 내지 1000 mg, 또는 활성 성분 약 1 내지 500 mg, 약 1 내지 250 mg, 약 1 내지 150 mg, 약 0.5 내지 100 mg 또는 약 1 내지 50 mg의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 장기, 조직 및 그의 제제를 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내에서 적용될 수 있고, 경장, 비경구, 유리하게는 정맥내 경로를 통해, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI, 또는 그의 하위화학식 중 임의의 하나에 따른 1종 이상의 화합물 및 1종 이상의 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 조합물, 특히 치료 유효량의 청구항 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 선택된 1종 이상의 치료학적 활성제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식성 작용제와 조합하여 사용하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 항증식제는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성제; 알킬화제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물; 백금 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하거나/감소시키는 화합물 및 또한 항-혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 작용제; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)®); 및 류코보린을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물은 또한 마큐젠, VEGF 트랩, 광역학 요법, 아네코르타베 아세테이트, 스테로이드, 비-스테로이드성 항-염증성 (예를 들어 나프록센, 이부프로펜, 디클로페낙) Cox-1 및 Cox-2 억제제, 시클로스포린, 덱사메타손, mtor (라파마이신의 포유동물 표적) 억제제, 예컨대 라파마이신, 에버롤리무스 등, PKC (단백질 키나제 C) 베타 억제제, 종양 괴사 알파 억제제, 인터류킨 1 베타 억제제, 혈소판 유래 성장 인자 베타 및 알파 및 수용체 억제제, 루센티스, 아바스틴, VEGF 항체, PLGF 항체, VEGF 패밀리 (A-E, PLGF, 뉴로필린)/VEGF 수용체에 대한 siRNA, 고전 렉틴 경로 및 대체 렉틴 경로를 표적화하는 보체 억제제, IL-10 억제제, C5aR 억제제, C3aR 억제제 및 스핑고신 포스페이트 및 수용체의 억제제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌, 다른 안구 치료제와 조합하여 사용하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별도로 투여되거나, 또는 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 하기로부터 선택된다:
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성을 억제하는 화합물, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론을 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 엑세메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아로마신(AROMASIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 렌타론(LENTARON)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아페마(AFEMA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 오리메텐(ORIMETEN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 이 용어에는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 타목시펜은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에비스타(EVISTA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 이는 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루트아미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "토포이소머라제 I 억제제"에는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체인 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이리노테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (예를 들어, 리포좀 제제, 예를 들어 케릭스 (CAELYX)), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 에토포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 자베도스(ZAVEDOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 노반트론(NOVANTRON)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성제"는 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜히친 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어, 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 미세소관 안정화, 미세소관 불안정화 화합물 및 미세튜불린 중합 억제제에 관한 것이다. 파클리탁셀은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 탁솔(TAXOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 탁소테레(TAXOTERE)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 빈블라스틴 알.피.(VINBLASTIN R.P.)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리데스는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬화제"는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 시클로포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 홀록산(HOLOXAN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이에는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 추가로, 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)이 포함된다.
용어 "항신생물성 항대사물"은 5-플루오로우라실 (5-FU); 카페시타빈; 겜시타빈; DNA 탈메틸화제, 예를 들어 5-아자시티딘 및 데시타빈; 메토트렉세이트; 에다트렉세이트; 및 폴산 길항제, 예를 들어 페메트렉시드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 카페시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 젤로다(XELODA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 겜자르(GEMZAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 상표명 헤르셉틴 (HERCEPTIN) 하에 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있는, 모노클로날 항체 트라스투주맙이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "백금 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 카르보플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관신생 화합물"에는 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기 화합물들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
a) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGF-R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물;
b) 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-IR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 IGF-IR을 억제하는 화합물, 예를 들어 WO 02/092599에 개시된 화합물;
c) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물;
d) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물;
e) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물;
f) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 및 Ras/MAPK 패밀리의 구성원, 또는 PI(3) 키나제 패밀리, 또는 PI(3)-키나제-관련 키나제 패밀리, 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 및 특히, US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린 (추가의 화합물의 예는 예를 들어, UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스(Isis) 3521; LY333531/LY379196; WO 00/09495에 개시된 것들과 같은 이소키놀린 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제)가 포함됨);
g) 단백질-티로신 키나제, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLIVEC)/글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물. (티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴(Tyrphostin) A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG 957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임); 및
h) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGF-R, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및, 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴), 세툭시맙, 이레사(Iressa), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)TM), CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음).
추가의 항-혈관신생 화합물은 그의 활성에 대한 또 다른 메카니즘, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관한 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식성 활성을 갖는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)TM), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. "에트리돈산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 디드로넬(DIDRONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 보네포스(BONEFOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 스켈리드(SKELID)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "파미드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아레디아(AREDIA)TM의 시판 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 포사맥스(FOSAMAX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 본드라나트(BONDRANAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 악토넬(ACTONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 조메타의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어에는 PI-88이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포킨 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "Ras 종양원성 이소형 (예를 들어, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras)의 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아솜의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 PS-341 및 MLN 341이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" (또는 "MMP 억제제")에는 콜라겐 펩티드모방체(peptidomimetic) 및 비-펩티드모방체 억제제인 테트라시클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제인 바티마스타트(batimastat) 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체인 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "혈액종양의 치료에 사용되는 작용제"에는 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 Flt-3; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 악성 림프종 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물"은 특히 Flt-3을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "HSP90 억제제"에는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히, HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (헤르셉틴TM), 트라스투주맙-DM1, 라니비주맙(루센티스®)베바시주맙 (아바스틴(Avastin)TM), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 항체는, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2 가지 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 요법과 함께, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 함께 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들어 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 함께 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람인 "머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판, 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예컨대 IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 알아낼 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는, 상기 언급된 화합물은 당업계에, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 공지의 치료 과정, 예를 들어 호르몬의 투여 또는 특히 방사선조사와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 특히 방사선증감제로서, 특히 방사선요법에 불량한 민감도를 나타내는 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 VEGF 또는 VEGF 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은 동일한 제약 조성물에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 별도의 형태로, 예를 들어 키트 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같이 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 하나는 화학식 I의 화합물을 함유하는 2개 이상의 별도의 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 별도로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분할 병, 또는 분할 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별도의 조성물을 서로 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/되거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사에게 조합 생성물의 방출 전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에서); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법이 이루어질 수 있다.
따라서, 본 발명은 VEGF 또는 VEGF 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 VEGF 또는 VEGF 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 또 다른 치료제의 용도로 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다.
본 발명은 또한 VEGF 또는 VEGF 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 VEGF 또는 VEGF 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 VEGF 또는 VEGF 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위해 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 VEGF 또는 VEGF 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 VEGF 또는 VEGF 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료한 적이 있다. 본 발명은 또한 VEGF 또는 그의 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 화학식 I의 화합물로 치료한 적이 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도되고, 이에 대해 제한으로서 해석되지 않는다. 온도를 섭씨온도로 나타냈다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20 내지 133 mbar) 사이에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR로 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])으로 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법으로 제조될 수 있다.
강력한 VEGF 수용체 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 특성을 기반으로, 화학식 I의 화합물은 탈조절된 혈관신생과 연관된 질환, 특히 안구 신생혈관형성에 의해 초래된 질환, 특히 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 연령-관련 황반 변성, 건선, 폰 히펠 린다우 질환, 혈관모세포종, 혈관종, 혈관간 세포 증식성 장애, 예컨대 만성 또는 급성 신장 질환, 예를 들어 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군 또는 이식 거부반응 또는 특히 염증성 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 특히 사구체간질증식성 사구체신염, 용혈성-요독성 증후군, 당뇨병성 신장병증, 고혈압 신경화증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 류마티스 관절염을 비롯한 급성 염증, 섬유증 장애 (예를 들어 간경변증), 당뇨병, 자궁내막증, 만성 천식, 동맥 또는 이식후 아테롬성동맥경화증, 신경변성 장애, 예를 들어 다발성 경화증, 및 특히 신생물성 질환, 예컨대 암 (특히 고형 종양 그러나 또한 백혈병), 예컨대 특히 유방암, 선암종, 결장직장암, 폐암 (특히 비-소세포 폐암), 신장암, 간암, 췌장암, 난소암, 또는 전립선의 암 뿐만 아니라 골수종, 특히 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, AML (급성 골수양 백혈병), AMM (원인불명 골수 화생), 중피종, 신경교종 및 교모세포종의 치료에 특히 적합하다. 화학식 I의 화합물은 또한 종양의 전이성 확장 및 미세전이의 성장을 방지하는데 특히 적합하다. 키나제로서의 그의 활성으로 인해, 화학식 I의 화합물은 이식과 관련된 치료에서 또한 유용하다.
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 이를 설명하기 위해 제공된다.
<일반 합성 양태>
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제공되는 반응식에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112011052372713-pct00010
(7)과 같은 화합물 (여기서 R1은 H 또는 알킬이고, R8 및 R9는 치환된 알킬, H이거나 또는 조합되어 헤테로시클릭이 되고, Ar2는 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R5 및 R6은 H 또는 할로이고, Z2는 N 또는 CH임)은 반응식 1에 요약된 일반적 방법에 의해 제조될 수 있다. 히드록실 인돌 (1)과 관능화 피리미딘 또는 피리딘 (2) (여기서 LG는 할로 등 또는 활성화된 알콜임)의 커플링은 실온에서, 또는 바람직하게는 실온과 환류 온도 사이의 온도에서 가열하면서, 용매 (예컨대 아세토니트릴) 중 적합한 염기 (예컨대 DBU)로의 처리에 의해 달성되어 (3)을 제공한다. 우레아 (7)의 형성은 바람직하게는 0℃ 내지 최대 실온에서 용매 (예컨대 DMF 또는 THF) 중 적합한 염기 (예컨대 NaH 또는 LiTMP)로 (3)을 처리한 후, 이소시아네이트 (4) 또는 활성화된 카르바메이트 (5) (여기서 Ar2는 페닐 또는 치환된 페닐임)를 첨가하는 것과 같은 몇몇 방법에 의해 달성될 수 있다. 별법으로, (7)은 (3) 또는 (6)을 커플링 시약 (CR), 예컨대 CDI 등으로 미리 활성화시킨 후, 적합한 염기 (예컨대 Et3N, NaH)에 의해 사용가능해진 다른 성분에 커플링함으로써 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112011052372713-pct00011
(10)과 같은 화합물 (여기서 R1, Ar2 및 R5 및 R6은 상기 기재된 바와 같고, R11 및 R12는 H 또는 알킬이고, R13 및 R14는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나 또는 조합되어 헤테로시클릴 또는 헤테레오아릴이 되고, M은 N 또는 -S(O2)-임)은 반응식 2에 도시된 일반적 방법에 의해 제조된다. 화합물 (8)은 (7a)를 산 (TFA, MsOH 등)으로 처리하여 탈보호한 후, 생성된 알콜을 적합한 LG (메실레이트, 할로 등)으로 전환함으로써 형성된다. 카르보닐 (8a)는 이전 알콜을 (DMP 등으로)산화시켜 알데히드 (R2 = H)를 제공하거나, 또는 알데히드로의 일련의 산화 후 알킬 유기금속 시약 (예컨대 알킬 그리냐르)를 첨가하고 이어서 두번째 산화를 수행하여 상응하는 케토-화합물 (8a) (R2 = 알킬)를 제공함으로써 제조될 수 있다. 친핵체 (9)를 0℃와 환류 온도 사이의 온도에서 적합한 용매 중 적합한 염기 (Et3N, NaH 등) 및 (8)로 처리하여 (10)을 제공한다. 별법으로, (10)은 환원성 아미노화 조건 (Na(AcO)3BH 등) 하에 (9)와 카르보닐 (8a)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112011052372713-pct00012
(12)와 같은 화합물 (여기서 R1, Ar2 및 R5 및 R6은 상기 기재된 바와 같고, R19 및 R21은 H 또는 알킬이고, R20은 알킬, 아실 또는 술포닐이고, p는 0 또는 1임)은 반응식 3에 도시된 일반적 방법에 의해 제조된다. 화합물 (11)은 (7b) (여기서 R3은 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부틸 카르바메이트임)를 산 (TFA 등)으로 처리하여 탈보호함으로써 형성된다. 이어서 유리 아민 (11)을 알킬화, 아실화 또는 술포닐화시켜 화합물 (12)를 제공한다.
<반응식 4>
Figure 112011052372713-pct00013
유형 (15)의 화합물 (여기서 R1, Ar2 및 R5 및 R6은 상기 기재된 바와 같이 정의되고, R10은 알킬, 치환된 알킬, 카르복실산 아미드, 에스테르 또는 산임)은 일반적으로 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조된다. 히드록실 인돌 (1)과 관능화 피리미딘 또는 피리딘 (13) (여기서 LG는 할로 등 또는 활성화된 알콜이고, Y는 할로, 알킬 또는 카르복실임)의 커플링은 일반적으로 반응식 1에서 기재된 바와 같이, 실온에서, 또는 바람직하게는 실온과 환류 온도 사이의 온도에서 가열하면서, 적합한 용매 중 적합한 염기 (예컨대 DBU, NaH, NaOH 등)로의 처리에 의해 달성되고, 이후 우레아 형성이 이어져 (14)가 제공된다. 화합물 (14)의 Y를 추가로 개질 (예컨대 환원, 아미드화, 가수분해 및 유기금속 커플링)하여 유형 (15)의 화합물이 제공된다.
본 발명은 또한 본원의 방법의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 얻을 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 그 자체로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
이후 언급되는 화학식 I의 바람직한 화합물의 기에 대하여, 상기 언급된 일반적 정의로부터의 치환기의 정의는, 예를 들어 하나 이상 내지 모든 일반적인 정의를 보다 특정한 정의 또는 특히 바람직한 것으로 특징화된 정의로 대체하여 적합하게 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 다른 화합물에 대해 원칙적으로 당업계에 공지되어 있으나 본 발명의 화합물의 제조에 적용되는 경우는 신규한 것인 방법으로 유사하게 제조되고, 특히 하기 '실시예' 하에 기재되는 방법에 따라 또는 유사한 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가의 상세한 설명은 문헌 [Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용될 수 있는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다. 상응하는 보호기가 화학식 I의 화합물의 제조 중 임의의 단계 중 적절한 단계에 도입되고, 사용되고 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게 제조될 수 있거나, 또는 본 발명의 방법 중에 용매화물 (예컨대, 수화물)로서 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 유기 용매, 예컨대 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 방법 등에 의해 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
약어
ACN 아세토니트릴
app 식별가능한
aq 수성
atm 기압
ATP 아데노신 5'-트리포스페이트
BOC 3급 부틸 카르복시
BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
br 넓음
BSA 소 혈청 알부민
d 이중선
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCE 1,2-디클로로에탄
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4,4-디메틸아미노피리딘
DME 1,4-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMP 데스-마르틴 시약; 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온
DMSO 디메틸술폭시드
DTT 디티오트레이톨
EDTA 에틸렌디아민 테트라아세트산
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
FCC 플래쉬 칼럼 크로마토그래피
g 그램
h 시간(들)
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
HBTU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨헥사플루오로포스페이트(1-) 3-옥시드
HOBt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IR 적외선 분광분석법
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
LTMP 리튬 2,2',6,6'-테트라메틸피페리딘
M 몰
m 다중선
MeOH 메탄올
min 분
mL 밀리리터(들)
mmol 밀리몰
MS 질량 분광측정법
MsOH 메탄술폰산
MW 마이크로파
m/z 질량 대 전하 비율
N 노르말
NMR 핵 자기 공명
Pd/C 탄소상 팔라듐
ppm 백만분율
PyBOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rac 라세미
rt 실온
Rt 체류 시간
s 단일선
sat 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t 삼중선
TBSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
<실시예>
실시예 1: 2-메틸-1H-인돌-5-올
Figure 112011052372713-pct00014
100 mL DCM 중 5-메톡시-2-메틸-1H-인돌 (5.0 g, 31.0 mmol)의 사전에 냉각된 (0℃) 용액에 무수 질소 분위기 하에 BBr3 (1 M 용액, 46.5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온으로 2 시간 기간에 걸쳐 천천히 가온되도록 하였다. 이어서, 용액을 물에 붓고, 포화 중탄산나트륨 수용액에 의해 pH 7로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-메틸-1H-인돌-5-올을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00015
실시예 2: 6-플루오로-1H-인돌-5-올
2-A. 1-벤질옥시-2-플루오로-3-메틸-4-니트로-벤젠.
Figure 112011052372713-pct00016
탄산칼륨 (19.2 g, 138 mmol) 및 벤질 알콜 (22 mL)의 현탁물에 1,2-디플루오로-3-메틸-4-니트로벤젠 (12 g, 69 mmol, 참고문헌 WO2007121416)을 첨가하고, 혼합물을 180℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 FCC (EtOAc/헵탄 0 → 20％)로 분리하여 1-벤질옥시-2-플루오로-3-메틸-4-니트로벤젠을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00017
2-B. 4-플루오로-1H-인돌-5-올.
Figure 112011052372713-pct00018
1-벤질옥시-2-플루오로-3-메틸-4-니트로벤젠 (5 g, 19 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (15 mL) 중에 용해시키고, 밀폐된 바이알 중에서 마이크로웨이브 반응기로 180℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF 중에 용해시키고, Pd/C (1.0 g, 10％, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (EtOAc/헵탄 0 → 40％)로 분리하여 4-플루오로-1H-인돌-5-올 (1.5g, 52％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00019
2-C. 6-플루오로-1H-인돌-5-올.
Figure 112011052372713-pct00020
6-플루오로-1H-인돌-5-올을 참고문헌 WO2003064413에 따라 합성하였다.
Figure 112011052372713-pct00021
실시예 3: 5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-2H-피라졸-3-일아민
3-A. 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00022
3-히드록시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (5 g, 37.8 mmol), 이미다졸 (3.86 g, 56.8 mmol), 및 4-피롤리디노피리딘 (193 mg, 1.32 mmol)을 DCM (400 mL) 중에서 합한 후, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (6.84 g, 45.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (헵탄 대 EtOAc/헵탄 5:95)로 분리하여 생성물을 오일 (6.4 g, 69％)로서 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00023
3-B. 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴.
Figure 112011052372713-pct00024
n-부틸리튬의 용액 (17.9 mL, 28.6 mmol, 헵탄 중 1.6 M)을 디이소프로필아민 (4.26 mL, 29.9 mmol) 및 THF (45 mL)의 사전에 냉각된 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (3.2 g, 12.9 mmol) 및 아세토니트릴 (1.35 mL, 26 mmol)의 조합물을 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 실온으로 가온되도록 한 다음, pH를 4N HCl을 첨가하여 8로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00025
3-C. 5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-2H-피라졸-3-일아민.
Figure 112011052372713-pct00026
5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (3.32 g, 12.9 mmol), 히드라진 (0.62 g, 19.5 mmol), 및 MeOH (50 mL)의 용액을 70℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 FCC (50-100％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00027
실시예 4: 4-메틸-테트라히드로-피란-4-카르복실산 메틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00028
-78℃에서 THF (400 ml) 중 디이소프로필아민 (10.2 ml, 72.8 mmol)의 용액에, n-BuLi (25.2 ml, 헵탄 중 1.6 M)을 첨가하였다. 반응물을 조로부터 제거하고, 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 -78℃로 다시 냉각시키고, 메틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (6.48 ml, 48.6 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 요오도메탄 (6.07 ml, 97 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에 도달하도록 하였다. 이어서, 반응물을 1N HCl (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 4-메틸-테트라히드로-피란-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00029
실시예 5: 3-(1-메틸-시클로프로필)-5-페녹시카르보닐아미노-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5-A. 3-(1-메틸-시클로프로필)-3-옥소-프로피오니트릴.
Figure 112011052372713-pct00030
n-부틸리튬의 용액 (18.1 mL, 28.9 mmol, 헵탄 중 1.6 M)을 디이소프로필아민 (4.31 mL, 30.2 mmol) 및 THF (60 mL)의 사전에 냉각된 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 1-메틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (1.5 g, 13.1 mmol) 및 아세토니트릴 (1.37 mL, 26.3 mmol)의 조합물을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, pH를 AcOH를 첨가하여 8로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00031
5-B. 5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일아민.
Figure 112011052372713-pct00032
3-(1-메틸-시클로프로필)-3-옥소-프로피오니트릴 (1.0 g, 8.1 mmol), 히드라진 (0.52 g, 16.2 mmol) 및 MeOH (40 mL)의 용액을 70℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 반정제용 HPLC (X-브리지(Bridge) C18; 10-100％ ACN/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 별법으로 조 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용할 수 있다.
Figure 112011052372713-pct00033
5-C. 5-아미노-3-(1-메틸-시클로프로필)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
BOC 보호를 문헌 [Tetrahedron Letters 2003, 44, 4491]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
Figure 112011052372713-pct00034
Figure 112011052372713-pct00035
5-D. 3-(1-메틸-시클로프로필)-5-페녹시카르보닐아미노-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00036
DCM (150 mL) 중 5-아미노-3-(1-메틸-시클로프로필)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.90 g, 16.4 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트 (3.11 mL, 24.6 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (5.74 mL, 49.3 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 후, 용액을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 1M HCl (250 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00037
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00038
Figure 112011052372713-pct00039
Figure 112011052372713-pct00040
실시예 6:
6-A. 3-이소프로필-이속사졸-5-일아민.
Figure 112011052372713-pct00041
물 (4 mL) 중 히드록실아민 술페이트 (1.72 g, 20.9 mmol)의 용액을 물 (10 mL) 중 5-메틸-3-옥소-헥산니트릴 (2.38 g, 19.0 mmol) 및 수산화나트륨 (0.837 g, 20.9 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물의 pH를 5％ NaOH를 사용하여 8.20으로 조정한 후, 이것을 100℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 이 때, 진한 염산 (1.73 mL, 17.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 100℃에서 15 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, pH를 30％ NaOH를 사용하여 11로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-이소프로필-이속사졸-3-일아민을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00042
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00043
Figure 112011052372713-pct00044
실시예 7:
7-A. 5-이소프로필-이속사졸-3-일아민.
Figure 112011052372713-pct00045
4-메틸-3-옥소펜탄니트릴 (11 g, 99 mmol) 및 물 (200 mL)의 혼합물에 NaOH (4.95 g, 124 mmol)를 첨가하였다. NaOH 펠릿이 완전히 용해되었을 때, 히드록실아민 술페이트 (8.93 g, 109 mmol)를 첨가하고, 5 분 후 pH를 측정하였다 (pH 7-8). 반응물을 40℃로 가온하고, 72 시간 동안 교반하였다. 이 때, HCl (13.0 mL, 158 mmol, 37％)을 한 번에 첨가하고, 반응물을 50℃로 2.5 시간 동안 가온하였다. 반응물을 오일조로부터 제거하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 이 때, NaOH의 용액 (H2O 중 30％)을 첨가하여 pH 11의 용액을 수득하였다. 이어서, EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 수층의 LCMS에서 더 이상의 생성물이 나타나지 않을 때까지 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 5-이소프로필-이속사졸-3-일아민을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00046
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00047
Figure 112011052372713-pct00048
실시예 8:
8-A. 5-페닐-이속사졸-3-일아민.
Figure 112011052372713-pct00049
히드록실아민 술페이트 (2.5 g, 30.3 mmol)를 H2O (25 mL)/EtOH (25 mL) 중 3-옥소-3-페닐프로판니트릴 (4 g, 27.6 mmol) 및 NaOH (1.27 g, 31.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 80℃로 22 시간 동안 가열하였다. 이 때, 진한 HCl (3.39 ml, 41.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가의 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 pH 10으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하여 5-페닐-이속사졸-3-일아민을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00050
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
8-B. 5-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-3-일아민
Figure 112011052372713-pct00051
Figure 112011052372713-pct00052
실시예 9: 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐아민.
Figure 112011052372713-pct00053
0℃에서 THF (40 mL) 중 3-아미노-5-트리플루오로메틸-벤조산 (2.0 g, 9.76 mmol)의 용액에 THF 중 LiAlH4 (1 M, 39 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 가온하고, 62 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaF (2.2 g)를 첨가하고, 이어서 H2O (3.8 mL)를 첨가하였다. 슬러리를 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고 추가의 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc 및 MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 0℃에서 이미다졸 (2.66 g, 39 mmol) 및 DCM (30 mL)와 혼합하였다. TBSCl (3.5 g, 23.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축에 의해 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00054
실시예 10: 5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민.
Figure 112011052372713-pct00055
2-클로로-5-니트로-3-트리플루오로메틸-피리딘 (30 mg, 0.13 mmol), 10％ Pd/C (3 mg, 10％ w/w), 및 MeOH (5 mL)의 혼합물을 1 atm의 수소 하에 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트®로 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00056
실시예 11: 3-아미노-N-이소프로필-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드.
Figure 112011052372713-pct00057
DMF (3 mL) 중 3-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.25 g, 1.22 mmol)의 용액에 HOBt (0.494 g, 3.66 mmol)에 이어서 HATU (0.695 g, 1.83 mmol), 프로판-2-아민 (0.311 mL, 3.66 mmol) 및 DIEA (0.96 mL, 5.48 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00058
실시예 12: 3-아미노-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴.
Figure 112011052372713-pct00059
EtOH (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 2.31 mmol) 및 아세트산 (6.62 mL, 116 mmol)의 용액에 주석 (II) 클로라이드 (2.61 g, 11.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거한 다음, 잔류물을 DCM과 4N HCl 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (10-100％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 화합물을 황색 오일 (213 mg, 49％)로서 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00060
실시예 13
13-A. (5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00061
실시예 7-A, 5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민 (385 mg, 2.37 mmol)을 THF (25 mL) 및 피리딘 (0.38 mL, 4.75 mmol)에 0℃에서 녹인 후, 페닐 클로로포르메이트 (558 mg, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (EtOAc/헵탄 1:9에서 EtOAc/헵탄 1:1까지)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00062
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00063
Figure 112011052372713-pct00064
Figure 112011052372713-pct00065
Figure 112011052372713-pct00066
Figure 112011052372713-pct00067
Figure 112011052372713-pct00068
실시예 14
14-A. 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌.
Figure 112011052372713-pct00069
아세토니트릴 (20 mL) 중 5-히드록시 인돌 (1.33 g, 10 mmol) 및 4-벤질옥시메틸-6-클로로-피리미딘 (2.35 g, 10 mmol)의 용액에 DBU를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 후, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (EtOAc/헵탄 0％ → 40％)로 정제하여 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00070
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
14-B. 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌.
Figure 112011052372713-pct00071
Figure 112011052372713-pct00072
14-C. 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-4-플루오로-1H-인돌.
Figure 112011052372713-pct00073
Figure 112011052372713-pct00074
실시예 15
15-A. 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00075
-78℃에서 THF (40 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘 (1.07g, 7.6 mmol)의 용액에 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.9 mL)에 이어서 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (2.4 g, 7.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10 분 동안 교반한 후, 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-트리플루오로메틸-벤젠 (1.56 g, 7.6 mmol)을 첨가한 다음, 용액을 실온으로 천천히 가온하고 추가의 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (EtOAc/헵탄 0％ → 100％)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00076
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00077
실시예 16
16-A. 5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00078
TFA (20 mL) 중 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (2.0 g, 3.7 mmol)의 용액을 60℃에서 24 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 용액을 100 g 분쇄된 얼음에 부었다. 유성 생성물을 제거한 다음, FCC (EtOAc/헵탄 0％ → 100％)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00079
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00080
실시예 17
17-A. 4-플루오로-5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00081
5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (2.0 g, 3.6 mmol) 및 MsOH (15 mL)의 용액을 100℃에서 8 분 동안 가열한 다음, 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, FCC (EtOAc/헵탄 2:8 → EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00082
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
17-B. [6-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일]-메탄올
Figure 112011052372713-pct00083
Figure 112011052372713-pct00084
실시예 18
18-A. 5-(6-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00085
5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (260 mg, 0.6 mmol), 메탄술폰산 무수물 (240 mg, 1.4 mmol), 및 THF (15 mL)의 용액에 피리딘 (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00086
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00087
Figure 112011052372713-pct00088
실시예 19
19-A. 5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00089
5-(6-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 실시예 18A, (180 mg, 0.35 mmol)의 용액에 메틸 아민 (1 mL, 메탄올 중 2.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 제거하고, 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (MeOH, 1％ NH4OH 포함/DCM 0％ → 10％)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00090
다음의 화합물을 실시예 18A-G의 화합물로부터 출발하여 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00091
Figure 112011052372713-pct00092
Figure 112011052372713-pct00093
Figure 112011052372713-pct00094
Figure 112011052372713-pct00095
Figure 112011052372713-pct00096
Figure 112011052372713-pct00097
Figure 112011052372713-pct00099
Figure 112011052372713-pct00100
Figure 112011052372713-pct00101
Figure 112011052372713-pct00102
Figure 112011052372713-pct00103
실시예 20
20-A. 5-(6-메톡시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00104
5-(6-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (230 mg, 0.46 mmol)의 용액에 1 mL 메탄올을 첨가하고 이어서 수소화나트륨 (100 mg, 광유 중 60％) 5 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (MeOH, 1％ NH4OH 포함/DCM 0％ → 5％)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00105
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00106
실시예 21: 5-[6-(아세틸아미노-메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00107
5-(6-아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (50 mg, 0.12 mmol) 및 THF (5 mL)의 용액에 아세틸 클로라이드 (50 mg) 및 트리에틸아민 (50 mg)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가로 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00108
실시예 22: 5-[6-(3,3-디메틸-우레이도메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00109
5-(6-아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (50 mg, 0.12 mmol), THF (5 mL), 및 디메틸카르바밀 클로라이드 (50 mg)의 용액에 트리에틸아민 (50 mg)을 첨가하였다. 10 분 후, 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 추가로 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00110
실시예 23: 5-[6-(메탄술포닐아미노-메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00111
5-(6-아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (100 mg, 0.23 mmol) 및 THF (5 mL)의 용액에 메탄술폰산 무수물 (87 mg, 0.5 mmol) 및 피리딘 (0.2 mL)을 첨가하였다. 0.5 시간 후, 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가로 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (EtOAc/헵탄 10 → 100％)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00112
실시예 24:
24-A. 5-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00113
THF (10 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.79 mL, 4.71 mmol)의 사전에 냉각된 (-78℃) 용액에 n-부틸리튬 (1.76 mL, 2.5 M)을 첨가하였다. 10 분 후, THF (10 mL) 중 WO2006/034833에서와 같이 제조된 5-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (0.771 g, 3.32 mmol)의 용액을 첨가하였다. 추가의 15 분 후, 3-(트리플루오로메틸)-페닐 이소시아네이트 (0.88 mL, 6.28 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온으로 점진적으로 가온되도록 하였다. 1 시간 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 염수로 세척하였다. 표제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (10-30％ EtOAc/헵탄)로 단리시켰다.
Figure 112011052372713-pct00114
24-B. 5-(2-메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00115
5-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (실시예 24-A, 0.150 g, 0.347 mmol), Pd(tBu3P)2 (0.009 g, 0.017 mmol) 및 THF (5 mL)의 용액에 아르곤 분위기 하에 MeZnCl (0.35 mL, 2.0 M THF)을 첨가하였다.
이어서, 용액을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, THF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (30-75％ EtOAc/헵탄)로 분리하고, 이어서 추가로 반정제용 HPLC로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00116
Figure 112011052372713-pct00117
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00118
실시예 25: 5-(2-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸페닐)-아미드
25-A. 4-클로로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00119
4-클로로-피리딘-2-카르보닐 클로라이드ㆍ히드로클로라이드 (참고문헌 [Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 777]) (17.0 g, 81.3 mmol)을 THF (200 mL)에 녹이고, 나트륨 tert-부톡시드 (23.4 g, 243.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 1.5 시간 후, 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (10-30％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00120
25-B. 4-(1H-인돌-5-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00121
5-히드록시인돌 (100 mg, 0.72 mmol), 4-클로로-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (160 mg, 0.72 mmol) 및 탄산세슘 (245 mg, 0.72 mmol)을 DMSO (1.5 mL) 중에서 합하고, 밀폐된 튜브에서 105℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (EtOAc/헵탄 2:8 → EtOAc)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00122
25-C. 4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00123
n-부틸리튬의 용액 (0.75 mL, 1.20 mmol, 헥산 중 1.6M)을 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.22 mL, 1.30 mmol) 및 THF (5 mL)의 사전에 냉각된 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 4-(1H-인돌-5-일옥시)-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (310 mg, 1.00 mmol)의 THF 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 추가의 0.5 시간 후, 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (0.27 mL, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 3 시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 EtOAc와 pH 7 완충액 사이에 분배하였다. 유기물을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (EtOAc/헵탄 1:9에서 EtOAc/헵탄 7:3까지)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00124
25-D. 5-(2-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸페닐)-아미드
Figure 112011052372713-pct00125
4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (400 mg, 0.80 mmol)를 THF (10 mL) 중에 0℃에서 용해시킨 후, 수소화알루미늄리튬 (2.4 mL, 2.40 mmol, 1.0M 에테르 용액)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 3 시간 동안 가온되도록 한 후, 이것을 켄칭하고 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl 사이에서 추출하였다. 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, FCC (EtOAc/헵탄 3:7 → EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (182 mg, 53％)로서 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00126
실시예 26
26-A. 메탄술폰산 4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]피리딘-2-일메틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00127
메탄술포닐 클로라이드 (0.2 mL, 2.46 mmol)를 DCM (50 mL) 중 5-(2-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸페닐)-아미드, 실시예 25-D, (700 mg, 1.64 mmol) 및 트리에틸아민 (0.7 mL, 4.92 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, FCC (EtOAc/헵탄 2:4에서 EtOAc/헵탄 9:1까지)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00128
26-B. 5-[2-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112011052372713-pct00129
메탄술폰산 4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시] 피리딘-2-일메틸 에스테르 (150 mg, 0.30 mmol) 및 이소프로필 아민 (5 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 5-[2-(이소프로필아미노-메틸)-피리딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00130
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00131
Figure 112011052372713-pct00132
실시예 27
27-A. 6-테트라졸-2-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00133
DMF (3 mL) 중 1H-테트라졸 (48 mg, 0.68 mmol)의 용액에, NaH (27 mg, 0.68 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 메탄술폰산 6-[1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌 5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸 에스테르 (300 mg, 0.57 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에 도달하도록 한 다음, 밤새 교반하였다. 염화암모늄의 포화 용액 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (4 mL)을 첨가였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기물을 증발시키고, 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 FCC (구배 용리: 100％ DCM → 98％ DCM - 2％ MeOH)를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00134
Figure 112011052372713-pct00135
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00136
Figure 112011052372713-pct00137
Figure 112011052372713-pct00138
Figure 112011052372713-pct00139
실시예 28
28-A. 4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산
Figure 112011052372713-pct00140
4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 2.01 mmol) 및 TFA (20 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00141
28-B. 5-(2-메틸카르바모일-피리딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00142
4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 (150 mg, 0.27 mmol), DCM (3 mL), 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.81 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 옥살릴 클로라이드 (0.27 mL, 0.54 mmol, 2.0 M DCM 용액)를 첨가하였다. 30 분 후, 과량의 메틸아민 (2.0M DCM 용액)을 첨가하였다. 추가의 30 분 후, 반응물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다.
유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00143
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00144
Figure 112011052372713-pct00145
Figure 112011052372713-pct00146
실시예 29
4-플루오로-5-(2-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00147
실시예 28-K (960 mg, 1.86 mmol)을 MeOH (30 ml) 중에 용해시키고, 질소 하에 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 이 때, NaBH4 (392 mg, 10.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 멈춰졌고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 발포체를 EtOAc에 녹이고, 0.5N NaOH를 첨가하였다. 2상 용액을 격렬히 진탕시키고, 층을 분리되도록 하였다. 수성 층을 EtOAc로 다시 세척하고, 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 오일을 FCC로 분리하였다.
Figure 112011052372713-pct00148
실시예 30
5-(2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00149
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (20 mL) 중 실시예 29 (865 mg, 1.88 mmol)를 첨가하여 현탁물을 수득하였다. 반응 용기를 얼음/수조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. MsCl (300 μl, 3.85 mmol) 및 DIPEA (600 μl, 3.44 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물은 신속하게 균질화되었고, 교반하면서 실온으로 가온하였다. 2 시간 후, 반응이 멈춰졌고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 예비패킹된 12 g 실리카 겔 카트리지 상에 흡수시켰다. 생성물을 0-100％ EtOAc/헵탄 구배를 이용하여 용리시켜, 5-(2-(클로로메틸)피리딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드
Figure 112011052372713-pct00150
로서 식별되는 소량의 생성물과 함께 (4-(4-플루오로-2-메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트
Figure 112011052372713-pct00151
를 수득하였다.
1-DRAM 바이알에서, 상기 혼합물 (140 mg, 0.260 mmol)을 DCM (1.5 mL)에 녹여 오렌지색 용액을 수득하였다. MeOH 중 디메틸아민 (2.0 M, 0.4 mL, 0.800 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 밤새 정치한 후, 반응 혼합물을 12-g 실리카 겔이 예비패킹된 고체 로드 카트리지 상에 담지시켰다. 잔류 용매를 플러그를 통한 고압 공기 블로잉에 의해 제거하였다. 목적 생성물을 실리카 겔 카트리지로부터 0-10％ MeOH/DCM 구배를 이용하여 용리시켜 5-(2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00152
실시예 31
31-A. 4-옥소-4,5,6,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00153
7-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온 (참고문헌 [Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9, 80]) (36.9 g, 153 mmol) 및 BOC 무수물 (40.1 g, 184 mmol)을 MeOH (600 mL)에 녹였다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 탄소 상 팔라듐 (10％ w/w; 습윤) (5.0 g)을 첨가하였다. 이어서, 내용물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 18 시간 동안 교반하였다. 이 때, 현탁물을 셀라이트®로 여과하고, 생성된 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00154
31-B. 4-클로로-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00155
트리페닐포스핀 (17.3 g, 66.1 mmol)을 4-옥소-4,5,6,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.30 g, 33.0 mmol), CCl4 (9.6 mL, 99 mmol), 및 1,2-디클로로에탄 (250 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 70℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 용액을 진공 하에 약 50 mL로 농축시켰다. 이어서, 플라스크의 내용물을 60％ EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 실리카 겔 플러그로 여과하였다. 이어서, 농축 후의 잔류물을 추가로 플래쉬 크로마토그래피 (10-30％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00156
31-C. 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00157
4-클로로-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.46 g, 20.2 mmol), 5-히드록시인돌 (3.50 g, 26.3 mmol) 및 CH3CN (100 mL)의 용액에 DBU (4.0 mL, 26.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이 때, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 FCC (10-50％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00158
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
31-D. 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00159
Figure 112011052372713-pct00160
31-E. 4-(4-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00161
Figure 112011052372713-pct00162
31-F. 4-(6-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00163
Figure 112011052372713-pct00164
실시예 32
4-(2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00165
I (5 mL) 중 4-옥소-4,5,6,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 실시예 31-A, (300 mg, 1.2 mmol)의 교반 용액에 PyBOP (800 mg, 1.55 mmol) 및 DBU (0.2 mL, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후, 2-메틸-1H-인돌-5-올 (211 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (EtOAc/헵탄 0％ → 40％)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00166
실시예 33
33-A. 4-[1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00167
수소화나트륨 (0.025 g, 0.614 mmol, 광유 중 60％)을 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 실시예 31-C, (0.150 g, 0.409 mmol) 및 THF (5 mL)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 20 분 후, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (0.168 g, 0.819 mmol)를 첨가하였다. 추가의 1 시간 후, 플라스크의 내용물을 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 FCC (20-50％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00168
33-B. 5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00169
TFA (1 mL, 13.0 mmol)를 4-[1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.125 g, 0.219 mmol) 및 DCM (2.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, NH4OH를 첨가하여 pH 7로 중화시키고, 용액을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00170
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00171
Figure 112011052372713-pct00172
Figure 112011052372713-pct00173
Figure 112011052372713-pct00174
실시예 34
5-(7-아세틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00175
실시예 33-C (0.150 g, 0.331 mmol), Et3N (0.14 mL, 0.792 mmol) 및 DCM (5 mL)의 용액에 아세트산 무수물 (0.05 mL, 0.496 mmol)을 첨가하였다. 0.5 시간 후, 용액을 농축시킨 다음, 반정제용 HPLC (10-90％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00176
실시예 35
5-(7-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00177
실시예 33-C (0.150 g, 0.331 mmol), Et3N (0.14 mL, 0.792 mmol) 및 DCM (5 mL)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.04 mL, 0.496 mmol)를 첨가하였다. 0.5 시간 후, 용액을 농축시킨 다음, 반정제용 HPLC (10-90％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00178
실시예 36
4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 에틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00179
실시예 33-C (0.200 g, 0.441 mmol), 피리딘 (0.11 mL, 1.32 mmol) 및 DCM (5 mL)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.06 mL, 0.661 mmol)를 첨가하였다. 0.5 시간 후, 용액을 농축시킨 다음, 반정제용 HPLC (10-90％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00180
실시예 37
37-A. 5-(7-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00181
실시예 33-C의 TFA 염 (0.720 g, 1.59 mmol), 아세트알데히드 (0.18 mL, 3.18 mmol), Et3N (0.44 mL, 3.18 mmol) 및 DCE (10 mL)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.673 g, 0.3.18 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 현탁물을 염수 (50 mL)에 붓고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 반정제용 HPLC (10-90％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00182
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00183
Figure 112011052372713-pct00184
실시예 38
38-A. 5-[6-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00185
THF (8 mL) 및 DMF (8 mL) 중 메탄술폰산 6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸 에스테르, 실시예 18-B, (0.6 g, 1.19 mmol)의 용액에 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (0.713 g, 3.56 mmol)에 이어서 DIEA (0.62 mL, 3.56 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.534 g, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 추가로 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (20-80％ EtOAc/헵탄)로 분리하였다. 이어서, 생성물을 DCM 중 50％ TFA로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 반정제용 HPLC (20-55％ CAN/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00186
38-B. 5-[6-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00187
0℃에서 THF (2 mL) 및 DCM (2 mL) 중 5-[6-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.159 g, 0.312 mmol)의 용액에 DIEA (0.163 mL, 0.935 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (29 uL, 0.405 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 추가로 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 THF (8 mL) 및 MeOH (8 mL)에 녹이고, K2CO3로 실온에서 0.5 시간 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 반정제용 HPLC (20-50％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00188
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
38-C. 5-{6-[4-(시클로프로판카르보닐-아미노)-피페리딘-1-일메틸]-피리미딘-4-일옥시}-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00189
Figure 112011052372713-pct00190
실시예 39
5-[6-(4-메탄술포닐아미노-피페리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00191
실시예 35에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00192
실시예 40
5-[7-(3-디에틸아미노-프로피오닐)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00193
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 실시예 31-C, (120 mg, 0.26 mmol), HATU (198 mg, 0.52 mmol), DIEA (0.2 mL, 1.30 mmol) 및 DMF (5 mL)의 용액에 3-디에틸아미노-프로피온산 히드로클로라이드 (47 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 플라스크의 내용물을 DCM과 10％ 수성 LiCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00194
실시예 41
41-A. {4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4d]피리미딘-7-일}-아세트산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00195
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 실시예 33-C, (250 mg, 0.55 mmol), 브로모 tert-부틸아세테이트 (204 μL, 1.38 mmol), TEA (384 μL, 2.76 mmol) 및 ACN (5 mL)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 플라스크의 내용물을 DCM과 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 FCC (50-100％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00196
41-B. {4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-아세트산.
Figure 112011052372713-pct00197
{4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.44 mmol), DCM (5 mL), 및 TFA (5 mL)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00198
41-C. 5-(7-메틸카르바모일메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00199
{4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-아세트산 (246 mg, 0.48 mmol), HATU (366 mg, 0.56 mmol), DIEA (0.4 mL, 2.41 mmol) 메틸아민 (201 μL, 0.48 mmol, 2.0 M THF 용액) 및 DMF (10 mL)의 조합물을 밀폐된 튜브 중에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM과 10％ 수성 LiCl 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ TFA 포함)로 분리하였다. 회수한 분획물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00200
실시예 42
42-A. 4-옥소-3,5,7,8-테트라히드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00201
6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온 (36.9 g, 153 mmol) 및 BOC 무수물 (40.1 g, 184 mmol)을 MeOH (600 mL)에 녹였다. 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 탄소 상 팔라듐 (10％ w/w; 습윤) (5.0 g)을 첨가하였다. 이어서, 내용물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 18 시간 동안 교반하였다. 이 때, 현탁물을 셀라이트?로 여과하고, 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00202
42-B. 4-클로로-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00203
트리페닐포스핀 (12.8 g, 48.7 mmol)을 실시예 42-A (6.08 g, 24.1 mmol), CCl4 (7.0 mL, 72.3 mmol), 및 1,2-디클로로에탄 (250 mL)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 70℃로 가온하였다. 2.5 시간 후, 용액을 진공 하에 약 50 mL로 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (10-30％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00204
42-C. 4-(1H-인돌-5-일옥시)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00205
실시예 42-B (0.250 g, 0.926 mmol), 5-히드록시인돌 (0.160 g, 1.20 mmol) 및 CH3CN (5 mL)의 용액에 DBU (0.18 mL, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃로 3 시간 동안 가온하였다. 이 때, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 FCC (10-50％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00206
42-D. 4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00207
수소화나트륨 (0.030 g, 0.749 mmol, 광유 중 60％)을 실시예 42-C (0.183 g, 0.499 mmol) 및 THF (5 mL)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 15 분 후, 3-(트리플루오로메틸)-페닐 이소시아네이트 (0.14 mL, 0.0.998 mmol)를 첨가하였다. 추가의 1.5 시간 후, 플라스크의 내용물을 pH 7 완충액 (50 mL)에 붓고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 FCC (20-50％ EtOAc/헵탄)로 분리하였다.
Figure 112011052372713-pct00208
42-E. 5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00209
TFA (1 mL)를 실시예 42-D (0.136 g, 0.245 mmol) 및 DCM (5 mL)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, NH4OH를 첨가하여 pH 7로 중화시킨 다음, 반정제용 HPLC (10-90％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00210
실시예 43
43-A. 5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00211
5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (실시예 42-E, 125 mg, 0.28 mmol), 파라포름알데히드 (16.6 mg, 0.55 mmol), NaBH(Oac)3 (117 mg, 0.55 mmol) 및 아세트산 (32 uL, 0.55 mmol)을 1,2-DCE (7.5 mL) 중에 용해시키고, 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 FCC (MeOH/EtOAc 1:9에서 MeOH/EtOAc 2:8까지)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00212
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
43-B. 5-(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112011052372713-pct00213
1,2-DCE 중 5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (실시예 42-E, 125 mg, 0.28 mmol), 아세트알데히드 (31 μL, 0.55 mmol), NaBH(Oac)3 (117 mg, 0.55 mmol) 및 TEA (77 uL, 0.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 FCC (MeOH/EtOAc 1:9에서 MeOH/EtOAc 2:8까지)로 분리하여 표제 화합물 (74 mg, 55％)을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00214
실시예 44
44-A. 4-옥소-3,4,5,7-테트라히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00215
EtOH (78 mL) 중 4-옥소-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (2 g, 7.8 mmol)의 용액에, 포름아미딘 히드로클로라이드 (1.87 g, 25.5 mmol)를 첨가하고, 이어서 NaOEt (8.7 mL, 27.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 염화암모늄의 포화 용액 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 DCM (80 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 표제 화합물을 실리카 겔 FCC (구배 용리 100％ DCM에서 94％ DCM/6％ MeOH까지)를 이용하여 정제하였다.
Figure 112011052372713-pct00216
44-B. 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00217
아세토니트릴 (3 mL) 중 4-옥소-3,4,5,7-테트라히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (74 mg, 0.31 mmol)의 용액에, BOP (179 mg, 0.405 mmol)를 첨가하고, 이어서 DBU (0.094 mL, 0.624 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후, 5-히드록시인돌 (83 mg, 0.624 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 FCC (구배 용리 100％ 헵탄에서 60％ 헵탄/40％ 에틸 아세테이트까지)를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00218
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
44-C. 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00219
Figure 112011052372713-pct00220
44-D. 4-(4-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00221
방법을 상기 (실시예 44-B)와 같이 BOP 대신에 PyBOP를 사용하여 수행하였다.
Figure 112011052372713-pct00222
44-E. 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00223
방법을 상기 (실시예 44-B)와 같이 BOP 대신에 PyBOP를 사용하여 수행하였다.
Figure 112011052372713-pct00224
실시예 45
45-A. 4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,7-디히드로 피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00225
0℃에서 THF (100 mL) 중 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.59 g, 10.2 mmol)의 용액에, NaH (0.611 g, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 (2.93 mL, 20.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에 도달하도록 하였다. 2.5 시간 후, 물 중 NH4Cl의 포화 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켜 조 4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,7-디히드로 피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00226
45-B. 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸 페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00227
DCM (20 mL) 중 4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,7-디히드로 피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에, TFA (20 mL, 260 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에 도달하도록 하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. TFA/DCM을 증발시킨 다음, 생성물을 EtOAc (100 mL)에 녹이고, H2O 중 묽은 NH4OH (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 추가로 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 증발시켰다. 조 잔류물을 FCC (DCM/MeOH/NH4OH (100:0:0에서 93:6:1까지)를 사용하여 용리함)로 분리하여 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸 페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00228
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00229
Figure 112011052372713-pct00230
Figure 112011052372713-pct00231
Figure 112011052372713-pct00232
실시예 46
46-A. 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-메톡시-5 트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00233
DMF (4 mL) 중 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (158 mg, 0.44 mmol)의 용액에, CDI (145 mg, 0.89 mmol)를 한 번에 첨가하고, 이어서 TEA (0.37 mL, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 후, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐아민 (514 mg, 2.7 mmol) 및 DMAP (5.5 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (2 mL)를 첨가하고, 이어서 1N HCl 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 유기물을 EtOAc (x 3)로 추출하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TFA (10 mL, 130 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에 2 시간에 걸쳐 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, 몇 방울의 NH4OH를 유리염기 아민에 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 FCC (DCM /MeOH/NH4OH (100:0:0에서 93:6:1까지))로 분리하여 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-메톡시-5 트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00234
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
46-B. 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00235
Figure 112011052372713-pct00236
46-C. 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00237
Figure 112011052372713-pct00238
실시예 47
47-A. (±)-2-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00239
에틸 알라닌 히드로클로라이드 (5.5 g, 36.8 mmol), 벤즈알데히드 (7.9 mL, 77.8 mmol), TEA (10.8 mL, 77.8 mmol) 및 NaBH(Oac)3 (16.5 g, 77.8 mmol)을 1,2-DCE (200 mL)에 녹이고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00240
47-B. (±)-4-[벤질-(1-에톡시카르보닐-에틸)-아미노]-부티르산 메틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00241
2-벤질아미노-프로피온산 에틸 에스테르 (1.4 g, 6.7 mmol), 메틸 옥소-부타노에이트 (1.7 g, 13.5 mmol), TEA (1.9 mL, 13.5 mmol) 및 NaBH(Oac)3 (2.9 g, 13.5 mmol)을 1,2-DCE (35 mL)에 녹이고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00242
47-C. (±)-1-벤질-2-메틸-3-옥소-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00243
4-[벤질-(1-에톡시카르보닐-에틸)-아미노]-부티르산 메틸 에스테르 (1.5 g, 4.9 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (906 mg, 8.9 mmol) 및 톨루엔 (100 mL)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM과 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00244
47-D. (±)-7-벤질-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온.
Figure 112011052372713-pct00245
1-벤질-2-메틸-3-옥소-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.9 mmol), 포름아미딘 히드로클로라이드 (930 mg, 11.6 mmol), 및 EtOH (6 mL)의 혼합물을 NaOEt 용액 (5.5 mL, 13.57 mmol, EtOH 중 21％ w/w)으로 처리하고, 반응물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 pH 6으로 조정한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00246
47-E. (±)-8-메틸-4-옥소-4,5,6,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00247
7-벤질-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온
(359 mg, 1.41 mmol) 및 BOC-무수물 (368 mg, 1.69 mmol)을 MeOH (20 mL) 및 THF (20 mL)에 녹였다. 이 용액에 10％ Pd/C (75 mg, 20％ w/w)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00248
47-F. (±)-4-클로로-8-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00249
8-메틸-4-옥소-4,5,6,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (374 mg, 1.41 mmol), 트리페닐포스핀 (739 mg, 2.82 mmol) 및 사염화탄소 (409 uL, 4.23 mmol) 및 1,2-DCE (10 mL)의 조합물을 70℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 FCC (5-60％ EtOAc/헵탄)로 분리하였다.
Figure 112011052372713-pct00250
47-G. (±)-4-(1H-인돌-5-일옥시)-8-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00251
4-클로로-8-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (228 mg, 0.80 mmol), 5-히드록시인돌 (139 mg, 1.05 mmol) 및 MeCN (5 mL)의 용액에 DBU (0.15 mL, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 FCC (5-60％ EtOAc/헵탄)로 분리하였다.
Figure 112011052372713-pct00252
47-H. (±)-8-메틸-4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00253
4-(1H-인돌-5-일옥시)-8-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (224 mg, 0.50 mmol) 및 THF (8 mL)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 NaH (35 mg, 0.88 mmol, 광유 중 60％)에 이어서 3-트리플루오로메틸이소시아네이트 (164 uL, 1.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. LCMS가 반응의 완결을 보인 후, 혼합물을 DCM과 pH 7 완충액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 FCC (5-60％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00254
47-I. (±)-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00255
8-메틸-4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (217 mg, 0.38 mmol), DCM (5 mL), 및 TFA (5 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 때, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00256
실시예 48
48-A. 4-[1-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00257
4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 31-C, 300 mg, 0.82 mmol), CDI (265 mg, 1.64 mmol), TEA (342 uL, 2.46 mmol), 및 DCM (5 mL)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 3-트리플루오로메톡시 아닐린 (435 mg, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 추가의 24 시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, FCC (5-90％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00258
48-B. 5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00259
4-[1-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (212 mg, 0.37 mmol), DCM (5 mL), 및 TFA (5 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00260
실시예 49
49-A. 4-(1-{5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-2H-피라졸-3-일카르바모일}-1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00261
4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 31-C, 200 mg, 0.55 mmol), CDI (177 mg, 1.10 mmol), TEA (0.23 mL, 1.64 mmol), 및 DMF (5 mL)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-2H-피라졸-3-일아민 (441 mg, 1.64 mmol) 및 4-피롤리디노피리딘 (4 mg, 27 umol)을 첨가하였다. 24 시간 후, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 FCC (5-90％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00262
49-B. 5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-2H-피라졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00263
4-(1-{5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1,1-디메틸-에틸]-2H-피라졸-3-일카르바모일}-1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (252 mg, 0.38 mmol), DCM (2 mL), 및 TFA (2 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 때, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00264
실시예 50
50-A. 4-(1-페닐-에틸아미노)-펜탄산 에틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00265
라세미 1-페닐에틸아민 (10 g, 83 mmol), 에틸 레불리네이트 (11.76 mL, 83 mmol), NaBH(Oac)3 (35 g, 165 mmol) 및 1,2-DCE (200 mL)을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00266
50-B. 4-[에톡시카르보닐메틸-(1-페닐-에틸)-아미노]-펜탄산 에틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00267
4-(1-페닐-에틸아미노)-펜탄산 에틸 에스테르 (20.5 g, 82 mmol), 에틸 글리옥실레이트 (33 mL, 165 mmol, 50％ 톨루엔 용액), NaBH(Oac)3 (34.9 g, 165 mmol), 및 1,2-DCE (200 mL)의 조합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00268
50-C. 2-메틸-5-옥소-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00269
4-[에톡시카르보닐메틸-(1-페닐-에틸)-아미노]-펜탄산 에틸 에스테르 (13 g, 39 mmol), KtOBu (10.9 g, 97 mmol), 및 톨루엔 (300 mL)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM과 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 FCC (5-30％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00270
50-D. 6-메틸-7-(1-페닐-에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온.
Figure 112011052372713-pct00271
2-메틸-5-옥소-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르, (7.4 g, 25.6 mmol), 포름아미딘 아세테이트 (7.98 g, 77 mmol), 및 EtOH (60 mL)의 조합물을 NaOEt 용액 (36.7 mL, 90 mmol, 21％ w/w EtOH 용액)으로 처리한 다음, 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이 때, pH를 6으로 조정하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 FCC (1-10％ MeOH/DCM)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00272
50-E. (±)-6-메틸-4-옥소-4,5,6,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00273
6-메틸-7-(1-페닐-에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온, (6.8 g, 25.2 mmol)의 혼합물에, 암모늄 포르메이트 (7.96 g, 126 mmol), BOC-무수물 (8.27 g, 37.9 mmol), MeOH (250 mL), 및 THF (167 mL)의 혼합물에 10％ Pd/C (1.36 g, 20％ w/w)을 첨가하고 및 반응물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 FCC (1-10％ MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00274
50-F. (±)-4-클로로-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00275
1,2-DCE (100 mL) 중 (±)-6-메틸-4-옥소-4,5,6,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르, (7.5 g, 28.3 mmol), 트리페닐포스핀 (14.8 g, 56.5 mmol) 및 사염화탄소 (8.2 mL, 85 mmol)의 용액을 80℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이 때, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 FCC (5-60％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00276
50-G. (±)-4-(1H-인돌-5-일옥시)-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00277
(±)-4-클로로-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (220 mg, 0.77 mmol), 5-히드록시 인돌 (155 mg, 1.16 mmol) 및 MeCN (10 mL)의 용액을 DBU (0.2 mL, 1.16 mmol)로 처리하고, 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 부피를 진공 하에 감소시키고, 잔류물을 FCC (5-90％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00278
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
50-H. (±)-4-(4-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00279
Figure 112011052372713-pct00280
실시예 51
51-A. (±)-4-[1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00281
4-(1H-인돌-5-일옥시)-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (210 mg, 0.55 mmol), CDI (179 mg, 1.10 mmol), TEA (230 uL, 1.65 mmol), 및 DMF (5 mL)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일아민 (77 mg, 0.55 mmol) 및 4-피롤리디노피리딘 (16.4 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 24 시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, FCC (5-90％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00282
51-B. (±)-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00283
4-[1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.55 mmol), DCM (5 mL), 및 TFA (5 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 때, 용액을 농축시키고, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00284
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00285
Figure 112011052372713-pct00286
Figure 112011052372713-pct00287
Figure 112011052372713-pct00288
실시예 52
52-A. (±)-6-메틸-4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00289
4-(1H-인돌-5-일옥시)-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (150 mg, 0.39 mmol) 및 THF (5 mL)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 NaH (23.6 mg, 0.59 mmol, 광유 중 60％)에 이어서 3-트리플루오로메틸이소시아네이트 (0.11 mL, 0.79 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. LCMS가 반응의 완결을 보인 후, 혼합물을 DCM과 pH 7 완충액 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 FCC (5-90％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00290
52-B. 52-B-1: (-)-(S)-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 및 52-B-2: (+)-I-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00291
6-메틸-4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (74 mg, 0.13 mmol), DCM (5 mL), 및 TFA (5 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 때, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 이어서, 라세미체를 키랄 액체 크로마토그래피 (키랄팩 AD-칼럼; 헵탄/EtOH 1:1)로 분리하여 2종의 상응하는 거울상이성질체 B-1 및 B-2를 수득하였다.
52-B-1: Rt 5.5 분의 화합물은 (+)-(S)-거울상이성질체로서 지정되었다;
Figure 112011052372713-pct00292
52-B-2: Rt 6.7 분의 화합물은 (-)-I 거울상이성질체로서 지정되었다;
Figure 112011052372713-pct00293
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
52-C. (±)-4-플루오로-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00294
Figure 112011052372713-pct00295
실시예 53
53-A. 53-A-1: (S)-2-메틸-5-옥소-1-((S)-1-페닐-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 및 53-A-2: (R)-2-메틸-5-옥소-1-((S)-1-페닐-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00296
실시예 50A에서 라세미 1-페닐에틸아민 대신에 키랄 (-)-(S)-1-페닐에틸아민을 사용하여 실시예 50C와 유사한 방법으로 제조하였다. 부분입체이성질체 A-1 및 A-2를 FCC (2.5％ EtOAc/헵탄)로 분리하였다.
53-A-1:
Figure 112011052372713-pct00297
53-A-2:
Figure 112011052372713-pct00298
53-B. 53-B-1: (S)-4-(1H-인돌-5-일옥시)-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
및 53-B-2: (R)-4-(1H-인돌-5-일옥시)-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00299
거울상이성질체 53-B-1 및 53-B-2를 각각 실시예 50-G에 대해 기재된 바와 같이 실시예 53-A-1 및 실시예 53-A-2로부터 제조하였다.
53-B-1:
Figure 112011052372713-pct00300
53-B-2:
Figure 112011052372713-pct00301
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
53-C. 53-C-1: (S)-4-(4-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
및 53-C-2: I-4-(4-플루오로-1H-인돌-5-일옥시)-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00302
거울상이성질체 53-C-1 및 53-C-2를 각각 실시예 50-H에 대해 기재된 바와 같이 실시예 53-A-1 및 실시예 53-A-2로부터 제조하였다.
53-C-1:
Figure 112011052372713-pct00303
53-C-2:
Figure 112011052372713-pct00304
실시예 54
54-A. (S)-4-{1-[2-tert-부톡시카르보닐-5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일카르바모일]-1H-인돌-5-일옥시}-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00305
수소화나트륨 (0.024 g, 0.990 mmol; 오일 중 60％)을 (S)-4-(1H-인돌-5-일옥시)-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 실시예 53-B-1, (0.126 g, 0.330 mmol) 및 DMF (7.5 mL)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 5 분 후, 이어서, 3-(1-메틸-시클로프로필)-5-페녹시카르보닐아미노-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 실시예 5-D, (0.178 g, 0.495 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (20-70％ EtOAc/헵탄)로 직접 분리하였다.
Figure 112011052372713-pct00306
54-B. 5-((S)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00307
(S)-4-{1-[2-tert-부톡시카르보닐-5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일카르바모일]-1H-인돌-5-일옥시}-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.212 g, 0.330 mmol), DCM (5 mL), 및 TFA (2 mL)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, MeOH에 녹이고, 몇 방울의 수성 NH4OH를 첨가하여 중화시켰다. 이어서, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00308
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00309
Figure 112011052372713-pct00310
Figure 112011052372713-pct00311
Figure 112011052372713-pct00312
Figure 112011052372713-pct00313
Figure 112011052372713-pct00314
Figure 112011052372713-pct00315
실시예 55
55-A. 4-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00316
4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (92 mg, 0.25 mmol) 및 THF (5 mL)의 용액을 NaH (20 mg, 0.50 mmol, 60％ 광유)로 처리한 다음, 실시예 13-A (304 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 FCC (5-90％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00317
55-B. 5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00318
4-[1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (47 mg, 85 umol), DCM (2 mL), 및 TFA (2 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00319
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
55-C. (±)-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00320
Figure 112011052372713-pct00321
실시예 56
56-A. 4-[1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00322
THF (50 ml) 중 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 실시예 31-C, (1.1 g, 3.00 mmol)의 용액에, NaH (0.360 g, 9.01 mmol)를 질소 하에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, THF 중 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (1.56 g, 6.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭한 다음, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-70％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00323
56-B. 5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00324
4-[1-(5-Tert-부틸-이속사졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.4 g)를 DCM (200 ml) 및 TFA (2 ml)의 혼합물 중에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-10％, MeOH 중 2M NH3/ DCM)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00325
Figure 112011052372713-pct00326
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00327
Figure 112011052372713-pct00328
Figure 112011052372713-pct00329
Figure 112011052372713-pct00330
Figure 112011052372713-pct00331
Figure 112011052372713-pct00332
Figure 112011052372713-pct00333
실시예 57
57-A. 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00334
Tert-부틸 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (127 mg, 0.360 mmol)를 THF (8mL) 중에 용해시키고, 질소로 플러싱하고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (23 mg, 0.575 mmol, 광유 중 60％)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 페닐 5-tert-부틸이속사졸-3-일카르바메이트 (140 mg, 0.538 mmol)를 순수한 상태로 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 염화암모늄의 포화 용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성물을 추출하였다 (2x100 mL EtOAc). 유기 층을 합하고, 건조시키고, 갈색 오일로 농축시키고, 이를 DCM 10 mL 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, TFA 10 mL를 첨가하였다. 반응이 완결된 후, DCM 및 TFA를 제거하고, 에틸 아세테이트를 수산화암모늄과 함께 잔류물에 첨가하여 나머지 TFA를 켄칭하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 제거하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡수시키고, FCC (0-6％ 메탄올/DCM)로 분리하여 N-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00335
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00336
Figure 112011052372713-pct00337
Figure 112011052372713-pct00338
Figure 112011052372713-pct00339
Figure 112011052372713-pct00340
Figure 112011052372713-pct00341
Figure 112011052372713-pct00342
Figure 112011052372713-pct00343
실시예 58
58-A. 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 4-니트로-페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00344
THF (20 mL) 중 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (943 mg, 2.85 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (102 mg, 4.27 mmol, 광유 중 60％)을 질소 하에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 THF 중 p-니트로페닐 클로로메이트의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 잔류물을 FCC (0-60％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00345
58-B. 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00346
THF (20 mL) 중 5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아민 (876 mg, 5.80 mmol)의 용액에, NaH (348 mg, 8.70 mmol, 광유 중 60 ％)를 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 때, THF (10 mL) 중 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 4-니트로-페닐 에스테르 (1440 mg, 2.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 잔류물을 FCC (0-70％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00347
58-C. 5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00348
5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-아미드 (150 mg, 0.295 mmol) 및 TFA (1.5 mL)의 용액을 110℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 과량의 TFA를 제거한 후, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 잔류물을 FCC (0-100％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00349
58-D. 5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00350
5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드 (50 mg, 0.120 mmol)를 THF (5 mL) 중에 용해시키고, TEA (0.033 ml, 0.239 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 MsCl (0.014 ml, 0.179 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 이어서, 잔류물을 후속 단계에 직접 그대로 사용하였다.
THF (5 mL) 중 메탄술폰산 6-[1-(5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸 에스테르 (50 mg, 0.101 mmol)의 용액에, MeOH 중 메틸아민 (0.5 mL, 2.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반한 다음, 응축시켰다. 이어서, 잔류물을 반정제용 HPLC로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00351
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
58-E. 5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00352
Figure 112011052372713-pct00353
58-F. 5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00354
Figure 112011052372713-pct00355
58-G. 4-플루오로-5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드
Figure 112011052372713-pct00356
Figure 112011052372713-pct00357
58-H. 4-플루오로-5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-아미드
Figure 112011052372713-pct00358
Figure 112011052372713-pct00359
실시예 59
59-A. 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00360
THF (5 mL) 중 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 4-니트로-페닐 에스테르, 실시예 58A, (100 mg, 0.201 mmol) 및 5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일아민 (56.1 mg, 0.403 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.604 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 잔류물을 FCC (0-60％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00361
59-B. 5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00362
5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-아미드의 5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-아미드로의 합성을 실시예 58D에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
Figure 112011052372713-pct00363
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
59-C. 4-플루오로-5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00364
Figure 112011052372713-pct00365
실시예 60
60-A. tert-부틸 4-(1-((4-니트로페녹시)카르보닐)-1H-인돌-5-일옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트.
Figure 112011052372713-pct00366
THF 20 mL 중 tert-부틸 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트, 실시예 31-C, (1 g, 2.73 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (0.164 g, 4.09 mmol, 광유 중 60％)을 0℃에서 첨가하였다. 1.5 시간 후, THF (10 mL) 중 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (1.65 g, 8.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반한 후, 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (20-80％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00367
60-B. tert-부틸 4-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트.
Figure 112011052372713-pct00368
THF (1.5 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.067ml, 0.391mmol)의 용액에, n-BuLi (0.13 mL, 0.331 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 15 분 후, 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 첨가하였다. 추가의 15 분 후, THF (3mL) 중 tert-부틸 4-(1-((4-니트로페녹시)카르보닐)-1H-인돌-5-일옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (10-60％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00369
60-C. 5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-히드록시메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00370
tert-부틸 4-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 DCM 중 50％ TFA로 1 시간 동안 처리하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 HPLC (C18; 12-42％ I/H2O, 0.1％ TFA 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00371
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
60-D. (±)-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-히드록시메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00372
Figure 112011052372713-pct00373
60-E. 4-플루오로-5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00374
Figure 112011052372713-pct00375
60-F. (±)-4-플루오로-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00376
Figure 112011052372713-pct00377
실시예 61
61-A. (±)-5-메틸-4-옥소-3,4,5,7-테트라히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00378
톨루엔 (100 mL) 중 NaH (9.72 g, 243 mmol, 광유 중 60％)의 현탁물에, 에톡시카르보닐아미노-아세트산 에틸 에스테르 (38 g, 187 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 때, 부트-2-엔산 에틸 에스테르 (25.6 g, 224 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 에탄올 (30 mL)을 첨가한 다음, 반응물을 증발시켰다. 조 1-tert-부틸 3-에틸 2-메틸-4-옥소피롤리딘-1,3-디카르복실레이트를 EtOH (1500 mL) 중에 용해시킨 다음, 포름아미딘 아세테이트 (343 g, 1189 mmol)를 첨가하고, 이어서 나트륨 에톡시드 (47.2 g, 694 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 조 물질에 NH4Cl의 포화 용액 (200 mL)을 첨가하고, 이어서 DCM (1 L)을 첨가하였다. 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 FCC (DCM/MeOH 100:0에서 90:10까지)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00379
61-B. (±)-4-(1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00380
아세토니트릴 (40 ml) 중 5-메틸-4-옥소-3,4,5,7-테트라히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 3.98 mmol)의 용액에, PyBOP (2.69 g, 5.17 mmol)를 첨가하고, 이어서 DBU (1.200 ml, 7.96 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후, 5-히드록시인돌 (1.060 g, 7.96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 첨가하고, 헵탄/에틸 아세테이트 (100:0에서 60:40까지)로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00381
61-C. (±)-5-메틸-4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00382
0℃에서 THF (10 mL) 중 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (400 mg, 1.092 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (74.2 mg, 1.856 mmol, 광유 중 60％)을 첨가하였다. 10 분 후, 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 (0.314 ml, 2.183 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에 도달하도록 하였다. 2 시간 후, 물 중 NH4Cl의 포화 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 유기물을 EtOAc (x 3)로 추출하고, 건조시키고, 증발시켜 조 5-메틸-4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00383
61-D. (±)-5-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00384
DCM (20 mL) 중 5-메틸-4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에, TFA (20 ml, 134 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 이 때, 반응물을 증발시키고, 조 생성물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 몇 방울의 NH4OH를 유리염기 아민에 첨가한 다음, 전체 혼합물을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 첨가하고, DCM/MeOH/NH4OH (100:0:0에서 93:6:1까지)로 용리시켜 라세미 5-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00385
이어서 키랄 HPLC (IA 칼럼, 40％ 헵탄, 60％ 에탄올)을 사용하여 라세미체를 분리하여 상응하는 거울상이성질체 D-1 및 D-2를 수득하였다.
61-D-1. (+)-5-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00386
61-D-2. (-)-5-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00387
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
61-E. (±)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112011052372713-pct00388
Figure 112011052372713-pct00389
실시예 62
62-A. (±)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00390
실온에서 DMF (4 mL) 중 tert-부틸 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (150 mg, 0.409 mmol)의 용액에, 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (86 mg, 0.532 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (0.34 mL, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 후, 5-tert-부틸-1H-피라졸-3-아민 (342 mg, 2.46 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이 때, 물 중 1N HCl 용액 (2 mL)을 첨가하고, EtOAc (5 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 증발시켰다. DCM (4mL) 및 TFA (10 mL, 130 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이 때, 반응이 완결되었다. TFA/DCM을 증발시킨 다음, 생성물을 EtOAc (100 mL)에 녹였다. NH4OH (20 mL)를 첨가하고 이어서 물을 첨가하였다. 유기물을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 시간)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (ISCO)에 첨가하고, DCM/MeOH/NH4OH (100:0:0에서 93:6:1까지)로 용리시켜 5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-아미드를 단리시켰다.
Figure 112011052372713-pct00391
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
62-B. (±)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-아미드
Figure 112011052372713-pct00392
Figure 112011052372713-pct00393
실시예 63
63-A. 5-(6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00394
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드 (140 mg, 0.320 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (5 mL)에 현탁시키고, 포름알데히드 (50 μl, 0.672 mmol) 및 아세트산 (36 μl, 0.629 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (139 mg, 0.656 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물, 염수 및 DCM으로 희석하였다. 유기 상을 제거하고, 건조시키고, 오일로 농축시키고, 이를 FCC (0-10％ NH3/MeOH:DCM)로 정제하여 5-(6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00395
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00396
Figure 112011052372713-pct00397
Figure 112011052372713-pct00398
실시예 64
64-A. 5-[6-(2-히드록시-에틸)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00399
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드 (125.9 mg, 0.287 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, TEA (80 μL, 0.577 mmol)를 첨가하고, 이어서 2-브로모에탄올 (80 μL, 1.133 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 상에 흡수시키고, FCC (0-10％, MeOH 중 10％ NH4:DCM)로 분리하여 5-(6-(2-히드록시에틸)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00400
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00401
Figure 112011052372713-pct00402
실시예 65
65-A. {4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일}-아세트산.
Figure 112011052372713-pct00403
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드 (121.9 mg, 0.277 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, TEA (200 μl, 1.435 mmol)를 첨가하고, 이어서 t-부틸 브로모아세테이트 (101 μl, 0.693 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, DCM (10 mL)으로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TFA (5 mL)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 수산화암모늄으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서, 용액을 1N HCl로 처리하였다. 에틸 아세테이트를 제거하고, 건조시키고, 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, HPLC (C18; 20-100％ I/H2O, 0.1％ TFA 포함)로 정제하여 {4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일}-아세트산을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00404
실시예 66
66-A. 5-(6-카르바모일메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00405
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드 (217 mg, 0.494 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, TEA (160 μl, 1.15 mmol)를 첨가하고, 이어서 2-브로모아세트아미드 (250 mg, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, FCC (0-10％, MeOH 중 10％ NH4:DCM)로 분리하여 5-(6-카르바모일메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00406
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00407
실시예 67
67-A. 4-[4-플루오로-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00408
THF 중 LiHMDS의 1M 용액 (4.33 mL, 4.33 mmol)을 THF (50 mL) 중 메틸 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)피콜리네이트 (1 g, 3.33 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 10 분 후, 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.569 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 40 분 후, 포화 수성 NH4Cl 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (35％-90％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00409
67-B. 4-플루오로-5-(2-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00410
4-[4-플루오로-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (450 mg, 0.890 mmol)를 THF (10 mL)에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 헥산 (2.67 mL, 2.67 mmol) 중 DIBAL-H의 1M 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 추가의 45 분 후, LC가 여전히 중간체 알데히드의 존재를 나타내어 헥산 중 1M DIBAL-H 추가의 1 mL를 첨가하였다. 추가로 1 시간 후, 3 mL MeOH 및 NaBH4 (0.14 g, 3.70 mmol)을 첨가하여 반응을 강제로 완결시켰다. 반응물을 10 분 동안 교반한 다음, EtOAc 및 H2O로 희석하고, 10 g 나트륨 칼륨 타르트레이트와 함께 1 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (50％-100％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00411
67-C. 메탄술폰산 4-[4-플루오로-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-일메틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00412
4-플루오로-5-(2-히드록시메틸-피리딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (370 mg, 0.775 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 넣고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.15 mL, 1.92 mmol) 및 TEA (0.4 ml, 2.87 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 수성 층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00413
67-D. 5-(2-시클로프로필아미노메틸-피리딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00414
메탄술폰산 4-[4-플루오로-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-일메틸 에스테르 (80 mg, 0.144 mmol)를 THF (2 mL)에 넣고, 시클로프로필아민 (0.030 mL, 0.432 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 때, DMF (0.2 mL)를 첨가하고, 반응 온도는 50℃로 증가되었다. 추가의 4 시간 후, 반응의 완결은 LCMS 분석에 의해 판단하였다. 반응물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3x50 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (DCM 중 0-7％ MeOH, 5％ NH3 포함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00415
실시예 68
68-A. 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌.
Figure 112011052372713-pct00416
트리에틸실란 (4 mL, 24.7 mmol) 및 TFA (6 mL)를 아세토니트릴 6 mL 중 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (0.22 g, 0.682 mmol)에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 오일로 농축시키고, 이를 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 제거하고, 건조시키고, 농축시켜 조 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00417
68-B. 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00418
5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌 (0.17 g, 0.509 mmol)을 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 (80 μL, 0.571 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 반응물을 오일로 농축시키고, 실리카 겔 상에 흡수시키고, FCC (0-50％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00419
68-C. 5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00420
5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (4.11 g, 7.90 mmol)를 TFA (100 mL) 중에 용해시키고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, FCC (0-100％ 에틸 아세테이트:헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00421
68-D. 메탄술폰산 6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00422
5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.1001, 0.232 mmol)를 THF (6 mL) 중에 용해시키고, TEA (0.18 mL, 1.29 mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.028 mL, 0.361 mmol)를 첨가하였다. 용액을 15 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화나트륨 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 추가로 물로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 제거하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00423
68-E. 5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00424
THF 10 mL 중 메탄술폰산 6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸 에스테르 (0.1331g, 0.261 mmol)를 물 중 40％ 메틸아민의 용액 (0.4 mL, 4.58 mmol)에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 제거하고, 건조시키고, 오일로 농축시키고, 이를 에테르 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 에테르 중 0.3 mL 1N HCl로 처리하여 5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 HCl 염을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00425
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00426
Figure 112011052372713-pct00427
실시예 69
69-A. 5-(2-메틸-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌.
Figure 112011052372713-pct00428
5-히드록시 인돌 (133 mg, 3.76 mmol), 4-브로모-2-메틸피리딘 (711 mg, 4.13 mmol) 및 탄산세슘 (2.45 g, 7.52 mmol)을 DMSO (3 mL) 중에서 110℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (EtOAc/헵탄 2:8 → EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00429
69-B. 5-(2-메틸-피리딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00430
-78℃에서 THF (5 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.27 mL, 1.08 mmol)의 용액에 nBuLi (0.69 mL, 1.72 mmol, 헥산 중 2.5M)을 첨가하였다. 용액을 15 분 동안 교반되도록 한 후, 5-(2-메틸-피리딘-4-일옥시)-1H-인돌 (242 mg, 1.08 mmol)의 THF 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 30 분 동안 교반한 후, 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (0.30 mL, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반되도록 한 다음, EtOAc와 pH 7 완충액 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (10-70％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00431
실시예 70
70-A. 5-(벤질옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00432
-78℃에서 THF 200 mL 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (8.38 mL, 49.3 mmol)의 용액에, 2.5 M n-부틸 리튬 (18 mL, 44.8 mmol)을 첨가하였다. 15 분 후, 5-(벤질옥시)-1H-인돌을 첨가하였다. 15 분이 더 지난 후, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 -78℃에서 적가한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 생성된 고체를 헵탄으로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00433
70-B. 70-B-1 5-히드록시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드 및 70-B-2 5-히드록시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00434
EtOH 60 mL 및 EtOAc 30 mL 중 5-(벤질옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드 (6 g, 14.6 mmol)의 혼합물을 Pd/C (0.6 g)와 함께 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 3.5 시간 동안 교반하였다. 추가의 Pd/C (0.6g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 여과하고 농축시킨 후, 고체를 DCM 및 헵탄으로 연화처리하여 5-히드록시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드 및 5-히드록시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-1-카르복스아미드의 혼합물 (6:4)을 수득하였고, 이를 후속 단계에 사용하였다.
70-C. 5-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드
Figure 112011052372713-pct00435
5-히드록시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드 및 5-히드록시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)인돌린-1-카르복스아미드의 혼합물 (6:4) (3 g)을 0℃에서 아세톤 50 mL 및 물 50 mL 중 수산화나트륨 (0.45 g, 11.2 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (1.68 g, 11.2 mmol)과 혼합하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 추가의 수산화나트륨 (0.075g, 1.88 mmol) 및 (0.279 g, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 추가로 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 후, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (헵탄 중 5-50％ EtOAc)로 분리하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00436
70-D. 5-(2-시아노피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00437
DMSO 및 H2O의 혼합물 (85:15) 80 mL 중 5-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드 (1.76g, 4.074mmol)의 용액에, DABCO (0.92g, 8.148mmol)를 첨가하고, 이어서 KCN (0.53g, 8.148mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-50％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00438
70-E. 5-(2-(아미노메틸)피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00439
-78℃에서 THF 70 mL 중 5-(2-시아노피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드 (1.49 g, 3.52 mmol)의 용액에, DIBAL (DCM 중 1 M, 10.6 mL)을 적가하고, -78℃에서 45 분 동안 교반하였다. 반응물을 로쉘(Roechelle) 염 용액으로 켄칭하고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 HPLC (H2O 중 5-90％ I, 0.1％ TFA 포함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00440
실시예 71
71-A. 5-(피리딘-4-일메톡시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐) 아미드.
Figure 112011052372713-pct00441
5-히드록시-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 실시예 70-B-1, (150 mg, 0.47 mmol), 피리딘-4-일-메탄올 (51 mg, 0.47 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란 (0.17 mL, 0.70 mmol)을 밀폐된 튜브로 100℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, FCC (10-90 EtOAc/헵탄)로 직접 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00442
실시예 72
72-A. (2-이소프로필아미노-피리딘-4-일)-메탄올.
Figure 112011052372713-pct00443
1,4-디옥산 (5 mL) 중 (2-브로모-피리딘-4-일)-메탄올 (500 mg, 2.66 mmol), 이소프로필아민 (0.45 mL, 5.32 mmol), NatOBu (790 mg, 7.98 mmol) 및 Pd(tBu3P)2 (136 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기로 110℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00444
72-B. 5-(2-이소프로필아미노-피리딘-4-일메톡시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플
Figure 112011052372713-pct00445
5-히드록시-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (100 mg, 0.31 mmol), (2-이소프로필아미노-피리딘-4-일)-메탄올 (63 mg, 0.37 mmol) 및 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란 (112 mg, 0.46 mmol)을 밀폐된 튜브로 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ TFA 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00446
실시예 73
73-A. 5-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌.
Figure 112011052372713-pct00447
I 40 mL 중 1H-인돌-5-올 (5.0 g, 37.6 mmol)의 용액에, 2,4-디클로로피리미딘 (5.6 g, 37.6 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시키고, DBU (5.71 mL, 37.6 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, H2O (x 2), 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 생성된 고체를 DCM 및 헵탄으로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00448
73-B. 5-(2-비닐피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌.
Figure 112011052372713-pct00449
1,4-디옥산 (10 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 중 5-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (1g, 4.082mmol), 트리-부틸(비닐)스탄난 (1.79 mL, 6.12 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.377 g, 0.327 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기로 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, H2O (x 3), 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (0-50％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00450
73-C. 4-(2-(4-(1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)에틸)모르폴린.
Figure 112011052372713-pct00451
EtOH 15 mL 중 5-(2-비닐피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (0.45 g, 1.90 mmol), 모르폴린 (0.33 mL, 3.80 mmol) 및 아세트산 (0.20 mL, 3.42 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기로 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. 이 때, 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, H2O (x 2), 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 표제 화합물을 수득하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00452
73-D. 5-(2-(2-모르폴리노에틸)피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00453
-78℃에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (TMP, 0.18 mL, 1.05 mmol) 및 THF (12 mL)의 혼합물에, n-BuLi (0.42 mL, 헥산 중 1M)을 첨가하였다. 10 분 후, THF 5 mL 중 (4-(2-(4-(1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)에틸)모르폴린의 용액을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 적가하고, 교반을 -78℃에서 추가의 1 시간 동안 계속하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, H2O (x 2), 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (0-5％ MeOH/DCM)에 이어서 반정제용 HPLC (H2O (0.1％ NH4OH 포함) 중 20-60％ CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00454
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
73-E. 5-(2-(2-(이소프로필아미노)에틸)피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00455
Figure 112011052372713-pct00456
실시예 74
74-A. 5-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00457
DCM (5 mL) 중 산 4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산, 실시예 28-A, (0.100 g, 0.226 mmol)의 용액에 Et3N (0.09 mL), DMF (2 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (0.17 mL, 0.340 mmol, 2.0 M DCM)를 첨가하였다. 0.5 시간 후, tert-부틸 카르바제이트를 첨가하였다 (0.045 g, 0.340 mmol). 1.5 시간 후, 용액을 DCM (10 mL)으로 희석한 다음, pH 7 완충액 (15 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (30-60％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 N'-{4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-카르보닐}-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00458
이어서, N'-{4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-카르보닐}-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.105 g, 0.189 mmol)를 DCM (2 mL)에 녹이고, TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 2 시간 후, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 THF (3 mL) 및 Et3N (0.079 mL)에 녹이고, 카르보닐 디이미다졸을 첨가하였다 (0.046 g, 0.283 mmol). 0.5 시간 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 반정제용 HPLC (20-100 ％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00459
실시예 75
75-A. 1-{6-[1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸}-피페리딘-3-카르복실산.
Figure 112011052372713-pct00460
THF (5.5 mL) 중 1-{6-[1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸}-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 19와 유사한 방법으로 제조됨) (0.32 g, 0.55 mmol)의 용액에 H2O (8.75 mL) 중 LiOH (0.92 g, 22 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 다음, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 이어서, 화합물을 반정제용 HPLC (12-48％ CH3CN/H2O, 0.1％ TFA 포함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00461
실시예 76
76-A. 5-(6-(벤질옥시메틸)피리미딘-4-일옥시)-N-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00462
-78℃에서 THF 30 ml 중 TMP (1.15ml, 6.757mmol)의 용액에, n-BuLi (1.15 mL, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, THF 5 mL 중 5-(6-(벤질옥시메틸)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (0.868 g, 2.62 mmol)의 용액을 적가하고, -78℃에서 교반하였다. 반응 2: 0℃에서 DCE 20 mL 중 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.6 g, 3.14 mmol)의 용액에, 트리포스겐 (0.931 g, 3.14 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (1.74 mL, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 45 분 동안 교반하였다. 이 때, 반응물 2를 반응물 1에 -78℃에서 적가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, H2O (x 2), 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (5-65％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00463
76-B. 5-(6-(히드록시메틸)피리미딘-4-일옥시)-N-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00464
5-(6-(벤질옥시메틸)피리미딘-4-일옥시)-N-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드 (0.94 g, 1.72 mmol)를 TFA (9.5 mL)로 60℃에서 24 시간 동안 처리하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 NaHCO3 (x 2), 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (20-90％ EtOAc/헵탄)에 이어서 반정제용 HPLC (H2O (0.1％ NH4OH 포함) 중 20-60％ CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00465
76-C. 5-(6-포르밀피리미딘-4-일옥시)-N-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00466
DCM (8 mL) 중 5-(6-(히드록시메틸)피리미딘-4-일옥시)-N-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드 (0.260 g, 0.568 mmol)의 용액에 DMP (0.265 g, 0.624 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2 시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3/Na2S2O4로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 FCC (10-60％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00467
76-D. N-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(6-((메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00468
DCM 3 mL 중 5-(6-포르밀피리미딘-4-일옥시)-N-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드 (0.219 g, 0.479 mmol)의 용액에, THF 중 2M 메틸아민 (0.72 mL, 1.43 mmol)을 첨가하고, 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 이 때, Na(Oac)3BH (0.406g, 1.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (0.14 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (x 2) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 반정제용 HPLC (C-페닐; 20-60％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00469
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
76-E. N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(6-((메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00470
Figure 112011052372713-pct00471
76-F. 5-(6-(((1H-테트라졸-5-일)메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일옥시)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00472
Figure 112011052372713-pct00473
실시예 77
77-A. (±)-5-[6-(1-히드록시-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00474
메틸마그네슘 브로마이드 용액 (에테르 중 3 M, 20 mL)을 THF (400 mL) 중 5-(6-포르밀-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (5.0 g 11.7 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응물을 이어서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 30-100％ I/H2O, 0.1％ TFA 포함)로 정제하여 표제 화합물을 라세미체로서 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00475
라세미체 실시예 77-A를 키랄 HPLC (키랄팩 OD-칼럼; SFC, 20％ MeOH 포함, 유량: 3.2 mL/분)로 분리하여 2종의 상응하는 거울상이성질체 77-A-1 (Rt 3.33 분) 및 77-A-2 (Rt 4.65 분)를 수득하였다.
77-A-1. 5-[6-(1-히드록시-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00476
77-A-2. 5-[6-(1-히드록시-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00477
실시예 78
5-(6-포르밀-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00478
DCM (10 mL) 중 5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (310 mg, 0.724 mmol)의 현탁물에, DMP (337 mg, 0.795 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 LCMS가 반응의 완결을 보일 때까지 실온에서 교반하였다 (약 1 시간). 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 FCC (0-40％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00479
실시예 79
79-A. 5-[6-(1-메틸아미노-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00480
MeOH (10 mL) 중 5-(6-포르밀-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (200 mg, 0.45 mmol)의 용액에, 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하고, 이어서 MeOH 중 메틸아민 (0.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, Na(CN)BH3 (86 mg, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, MeOH를 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ TFA 포함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00481
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
79-A B.
5-[6-(1-시클로프로필아미노-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00482
Figure 112011052372713-pct00483
라세미체를 키랄 HPLC (키랄팩 AD-칼럼; 헵탄/EtOH 1:1, 유량: 14 mL/분)로 분리하여 2종의 상응하는 거울상이성질체 79-A B-1 (Rt 7.10 분) 및 79-A B-2 (Rt 7.80 분)를 수득하였다.
79-A B-1.
(-)-5-[6-(1-시클로프로필아미노-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00484
79-A B-2.
(+)-5-[6-((S)-1-시클로프로필아미노-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00485
실시예 80
5-(2-시아노-피리딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00486
DIBAL-H (0.75 mL, 1.0 M)를 DCM (5 mL) 중 4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.250 g, 0.502 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 추가의 1 시간 후, 반응물을 포화 수성 로쉘 염 용액으로 켄칭하였다. 후처리를 DCM 및 포화 수성 로쉘 염 용액을 사용하여 행하였다. 건조시킨 후, 조 알데히드를 농축시키고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
상기 제조된 알데히드를 DCM (2 mL) 및 Et3N (0.08 mL)에 녹이고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.021 g, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 1.5 시간 후, Et3N (0.9 mL)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.025 mL, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 잔류물을 반정제용 HPLC (10-90 ％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00487
실시예 81
5-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00488
메틸 마그네슘 요오다이드 (0.30 mL, 3.0 M)를 THF (5 mL) 중 4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.150 g, 0.302 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 MeOH (5 mL)로 희석하고, 후처리를 DCM 및 pH 7 완충액을 사용하여 행하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (80-100 ％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00489
실시예 82
82-A. 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌
Figure 112011052372713-pct00490
아세토니트릴 (40 ml) 중 1H-인돌-5-올 (3.0 g, 22.54 mmol) 및 4,6-디클로로-피리미딘 (3.7 g, 24.8 mmol)의 용액에, DBU (3.52 ml, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 아세토니트릴을 제거한 후, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 상을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-30％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00491
82-B. 82-B-1 4-[6-(1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 82-B-2 4-[6-(1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00492
DMF (15 ml) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.24 g, 4.0 mmol), 5-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (750 mg, 3.05 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (106 mg, 0.03 mmol) 및 탄산칼륨 (1.26 g, 9.15 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 밀폐된 마이크로웨이브 바이알 중에서 질소로 백필하였다. 이어서, 이 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 EtOAc/헵탄 (8:2)으로 희석하고, 물 (3 X) 및 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-50％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 둘 다 (B-1 및 B-2)를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00493
82-C. 4-[6-(1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00494
10％ Pd/C (20 mg)를 EtOAc (5 mL) 중 4-[6-(1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-[6-(1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 밤새 교반한 다음, 셀라이트®로 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00495
실시예 83
83-A. 4-{6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00496
-78℃에서 10 mL THF 중 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘 (46.8 mg, 0.33 mmol)의 용액에 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 0.22 mL)에 이어서 4-[6-(1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (130 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸-벤젠 (61.7 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-50％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00497
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
83-B. 4-{6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일}-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00498
Figure 112011052372713-pct00499
83-C. 4-{6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00500
Figure 112011052372713-pct00501
실시예 84
84-A. 5-[6-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112011052372713-pct00502
TFA (0.5 ml)를 DCM (5 mL) 중 4-{6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (160 mg, 0.276 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 밤새 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 생성물을 추가로 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-10％ MeOH 중 2M NH3/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00503
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
84-B. 5-[6-(1,2,3,4-테트라히드로-피리딘-4-일)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00504
Figure 112011052372713-pct00505
84-C. 5-(6-피페리딘-4-일-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00506
Figure 112011052372713-pct00507
실시예 85
(±)-5-{6-[히드록시-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-메틸]-피리미딘-4-일옥시}-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00508
-78℃에서 5 mL THF 중 1-메틸-1H-이미다졸 (77 mg, 0.94 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 0.44 mL)을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (5 mL) 중 5-(6-포르밀-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (200 mg, 0.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이 때, 반응물을 물로 켄칭한 다음, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 30-100％ I/H2O, 0.1％ TFA 포함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 분획물을 회수하고 pH를 중탄산나트륨을 사용하여 9로 조정하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00509
실시예 86
86-A. N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(6-(메틸술포닐메틸)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00510
THF 5 mL 및 DMF 3 mL 중 (6-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-4-일)메틸 메탄술포네이트 (0.22 g, 0.42 mmol)의 용액에, NaI (0.095 g, 0.63 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIEA (0.11 mL, 0.63 mmol) 및 나트륨 메탄술피네이트 (0.129 g, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 (x 2), 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (20-90％ EtOAc/헵탄)에 이어서 반정제용 HPLC (22-65％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00511
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
86-B. 4-플루오로-5-(6-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드
Figure 112011052372713-pct00512
Figure 112011052372713-pct00513
실시예 87
87-A. [6-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일]-메탄올
Figure 112011052372713-pct00514
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 메탄 술폰산 (15 ml) 중 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌 (2.59 g, 7.13 mmol)을 두고, 용액을 마이크로웨이브 반응기로 100℃에서 5 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 250 mL EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (4 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 물 (2 x 150 mL)에 이어서 염수 (1 x 60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-20％ MeOH/ DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00515
87-B. 4-플루오로-5-(6-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-1H-인돌.
Figure 112011052372713-pct00516
[6-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일]-메탄올 (1 g, 3.66 mmol)을 DCM (40 mL)에 넣었다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.34 mL, 4.39 mmol) 및 DIPEA (0.89 mL, 5.12 mmol)를 첨가한 다음, 15 분 후 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 메탄술폰산 6-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일메틸 에스테르를 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 메탄술피네이트 (1.12 g, 11.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-10％ MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00517
87-C. 4-플루오로-5-(6-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00518
THF (10 mL) 중 4-플루오로-5-(6-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-1H-인돌 (250 mg, 0.745 mmol)을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 LiHMDS의 1M 용액 (1.86 mL, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 12 분 후, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)-벤젠 (0.12 mL, 0.895 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 교반되도록 하였다. 1 시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭한 다음, EtOAc (3 x100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (0-3％ MeOH/DCM)로 정제하여 4-플루오로-5-(6-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00519
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
87-D. 5-(6-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00520
Figure 112011052372713-pct00521
87-E. 4-플루오로-5-(6-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00522
Figure 112011052372713-pct00523
실시예 88
5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-메틸-피리딘-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00524
실시예 14-A와 3-아미노-5-메틸피리딘을 커플링한 다음 실시예 16-A에 기재된 바와 같이 벤질 보호기를 제거함으로써 실시예 51-A와 유사한 방법에 의해 우레아를 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00525
실시예 89
1-((6-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산.
Figure 112011052372713-pct00526
THF/H2O (3:1) 40 mL 중 메틸 1-((6-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (0.13 g, 0.228 mmol)의 용액에, 2M 수성 LiOH 용액 (0.23 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 반정제용 HPLC (12-48％ CAN/H2O, 0.1％ TFA 포함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00527
실시예 90
90-A. (±)-5-(6-(벤질옥시메틸)피리미딘-4-일옥시)-N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00528
DCE 35 mL 중 5-(6-(벤질옥시메틸)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (0.8 g, 2.41 mmol)의 용액에, CDI (1.17 g, 7.24 mmol)를 첨가하고, 이어서 TEA (1 mL, 7.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.38 g, 7.24 mmol)을 첨가하고, 이어서 4 일 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (x 2), 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (5-60％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00529
90-B. 5-(6-((2-히드록시에틸아미노)메틸)피리미딘-4-일옥시)-N-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00530
실시예 19에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00531
실시예 91
91-A. 5-[6-(시아노-트리메틸실라닐옥시-메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00532
DCM (5 mL) 중 5-(6-포르밀-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (200 mg, 0.471 mmol) 및 메틸-트리페닐-포스포늄 요오다이드 (19 mg, 0.05 mmol)의 용액에, TMSCN (0.063 mL, 0.471 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 이것을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00533
91-B. (±)-5-[6-(2-아미노-1-히드록시-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00534
라니-니켈 (20 mg)을 MeOH (3 x 5 mL)로 세척한 후, MeOH (5 mL) 및 THF (3mL) 중 (±)-5-[6-(시아노-트리메틸실라닐옥시-메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 (풍선) 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-10％ MeOH/EtOAc)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00535
실시예 92
92-A. 5-[6-((S)-2-카르바모일-피롤리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112011052372713-pct00536
MeOH (5 mL) 중 5-(6-포르밀-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (60 mg, 0.141 mmol)의 용액에, AcOH (0.1 mL)를 첨가하고, 이어서 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (19 mg, 0.169 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, NaBH3(CN)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 때, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-10％, MeOH 중 2M 암모니아/DCM)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00537
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
92-B. 5-[6-(I-2-카르바모일-피롤리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00538
Figure 112011052372713-pct00539
92-C. 5-[6-((S)-2-에틸카르바모일-피롤리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00540
Figure 112011052372713-pct00541
실시예 93
93-A. (±)-3-({6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00542
THF (5 mL) 중 메탄술폰산 (±)-6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸 에스테르 (80 mg, 0.158 mmol)의 용액에, 3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (88 mg, 0.474 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (61 mg, 0.474 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 잔류물을 FCC (0-10％ MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00543
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00544
Figure 112011052372713-pct00545
Figure 112011052372713-pct00546
실시예 94
94-A. (±)-5-[6-(피롤리딘-3-일아미노메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00547
(±)-3-({6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 3.30 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 용액 중에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (3 X)로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 잔류물을 FCC (0-10％ MeOH 중 2M NH3/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00548
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
94-B. 5-{6-[(1S,4S)-1-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)메틸]-피리미딘-4-일옥시}-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00549
Figure 112011052372713-pct00550
실시예 95
(±)-5-[6-(3-카르바모일-피롤리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00551
3-카르바모일-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.22 g, 1.03 mmol)를 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, THF (5.0 mL)를 첨가하고, 이어서 메탄술폰산 6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸 에스테르 (0.347 g, 0.685 mmol) 및 DIEA (0.60 mL, 3.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 19 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 FCC (0-15％, 10％ NH3 MeOH/DCM)로 분리하여 (±)-5-[6-(3-카르바모일-피롤리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00552
실시예 96
96-A. 5-[7-(2-히드록시-에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00553
I (3 mL) 중 5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 실시예 33-C, (150 mg, 0.33 mmol), 2-브로모에탄올 (28 uL, 0.40 mmol) 및 TEA (0.1 mL, 0.66 mL)의 용액을 85℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00554
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
96-B. 4-플루오로-5-[7-(3-메톡시-프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00555
4-플루오로-2-메틸-5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (250 mg, 0.515 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 1-브로모-3-메톡시프로판 (79 mg, 0.515 mmol) 및 DIEA (0.11 mL, 0.618 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (20-100％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00556
실시예 97
97-A. (±)-3-(메탄술포닐-{6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00557
THF (5 mL) 중 (±)-3-({6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 0.033 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (6.0 mg, 0.05 mmol) 및 TEA (7 mg, 0.066 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척한 다음, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 잔류물을 FCC (0-10％, MeOH 중 2M NH3/DCM)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00558
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
97-B. 5-[6-((1R,4S)-5-메탄술포닐-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00559
Figure 112011052372713-pct00560
실시예 98
98-A. (±)-3-(아세틸-{6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00561
THF (5 mL) 중 (±)-3-({6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 0.10 mmol)의 용액에, 아세틸 클로라이드 (12 mg, 0.15 mmol) 및 TEA (20 mg, 0.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 잔류물을 FCC (0-10％, MeOH 중 2M NH3/DCM)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00562
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
98-B. 5-[6-((1R,4S)-5-아세틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00563
Figure 112011052372713-pct00564
실시예 99
99-A. 5-(6-((1H-테트라졸-1-일)메틸)피리미딘-4-일옥시)-N-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00565
THF 4 mL 중 (6-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-4-일)메틸 메탄술포네이트 (1.05 mmol)의 용액에, DMF 3 mL 중 1H-테트라졸 (0.221 g, 3.14 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 Cs2CO3 (1.02 g, 3.14 mmol) 및 NaI (0.472 g, 3.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 (x 2), 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (5-90 ％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 2종의 위치이성질체 테트라졸 실시예 99A 및 99B를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00566
99-B. 5-(6-((2H-테트라졸-2-일)메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00567
Figure 112011052372713-pct00568
실시예 100
(±)-5-{6-[(아세틸-피롤리딘-3-일-아미노)-메틸]-피리미딘-4-일옥시}-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00569
(±)-3-(아세틸-{6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.056 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 용액 중에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-10％, MeOH 중 2 mol NH3/DCM)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00570
실시예 101
101-A. (±)-5-{6-[(메탄술포닐-피롤리딘-3-일-아미노)-메틸]-피리미딘-4-일옥시}-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00571
(±)-3-(메탄술포닐-{6-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸}-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12 mg, 0.018 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 용액 중에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (0-10％, MeOH 중 2M NH3/DCM)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00572
실시예 102
102-A. (±)-5-(메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00573
실시예 57과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00574
키랄 HPLC (칼럼 IA, 40％ 아세토니트릴, 60％ 이소프로판올)에 의해 2종의 거울상이성질체 102-A-1 및 102-A-2를 수득하였다:
102-A-1: (-)-5-(메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00575
102-A-2: (+)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00576
실시예 103
103-A. N-(3-(이소프로필카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드
Figure 112011052372713-pct00577
0℃에서 THF 4 mL 중 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.16 g, 0.437 mmol)의 용액에, NaH (0.105g, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 45 분 동안 교반한 후, THF 2 mL 및 DMF 1 mL 중 페닐 3-(이소프로필카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바메이트, 실시예 13-B, (0.224 g, 0.611 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 차가운 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (헵탄/EtOAc)로 분리하였다. 이어서, 생성된 생성물 (0.23 g, 0.360 mmol)을 DCM 중 50％ TFA 70 mL로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 반정제용 HPLC (10-100％ CAN/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00578
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
103-B. N-(3-(메틸카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00579
Figure 112011052372713-pct00580
103-C. (±)-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-이소프로필카르바모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00581
Figure 112011052372713-pct00582
103-D. (±)-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-메틸카르바모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00583
Figure 112011052372713-pct00584
실시예 104
104-A. 아세트산 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-2-일메틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00585
DBU (5.48 mL, 36.3 mmol)를 CH3CN (60 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-올 (5.00 g, 30.3 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (4.60 g, 30.9 mmol)의 현탁물에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 23℃로 가온하여 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1:1 EtOAc-CH2Cl2 (300 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌을 수득하였다.
1,2-디브로모에탄 (425 μL, 5.0 mmol)을 무수 DMF (8 mL) 중 아연 분말 (2.83 g, 43.2 mmol)의 현탁물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. TMSCl (500 μL, 4.0 mmol)을 첨가하고 (주의: 발열!), 생성된 혼합물을 30 분 동안 초음파처리하였다. 아연 분말을 침강되도록 하고, 상청액을 시린지에 의해 제거하였다. DMF (8 mL)를 첨가하고, 이어서 브로모메틸 아세테이트 (2.12 mL, 21. 61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 아연을 침강되도록 한 다음, 아세톡시메틸아연 브로마이드의 용액을 23℃에서 DMF (10 mL) 중 5-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌 (2.00 g, 7.20 mmol), 아세트산팔라듐 (0.081 g, 0.360 mmol), 및 S-포스(phos) (0.355 g, 0.864 mmol)의 용액으로 옮겼다. 생성된 혼합물을 23℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (100 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (150 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 (4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)메틸 아세테이트를 수득하였다.
LHMDS (THF 중 1.0 M, 7.68 mL, 7.68 mmol)를 1분에 걸쳐서 THF (40 mL) 중 (4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)메틸 아세테이트 (1.21 g, 3.84 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.70 mL, 5.08 mmol)의 용액에 -78℃에서 40 분 동안 첨가하였다. 포화 수성 NH4Cl (100 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 X 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 아세트산 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-2-일메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00586
104-B. 4-플루오로-5-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00587
탄산칼륨 (289 mg, 2.09 mmol)을 MeOH (40 mL) 중 아세트산 4-[4-플루오로-2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-2-일메틸 에스테르 (1.05 g, 2.09 mmol)의 용액에 23℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (50 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-100％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 4-플루오로-5-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00588
실시예 105
105-A. 4-플루오로-5-{2-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-피리미딘-4-일옥시}-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00589
메탄술포닐 클로라이드 (0.046 mL, 0.586 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중 4-플루오로-5-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (180 mg, 0.391 mmol) 및 Et3N (0.109 mL, 0.782 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 10 분 후, 에탄올아민 (0.236 mL, 3.91 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 23℃로 가온하여 4 시간 동안 교반하였다. MeOH (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 추가로 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 X 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10 ％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 4-플루오로-5-{2-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-피리미딘-4-일옥시}-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00590
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
105-B. 4-플루오로-2-메틸-5-(2-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00591
Figure 112011052372713-pct00592
실시예 106
106-A. 4-플루오로-5-(2-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00593
메탄술포닐 클로라이드 (0.046 mL, 0.586 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중 4-플루오로-5-(2-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (180 mg, 0.391 mmol) 및 Et3N (0.109 mL, 0.782 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 10 분 후, 메탄올을 첨가하고, 이어서 나트륨 메탄술피네이트 (798 mg, 7.82 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃로 가온하여 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMF (5 mL)에 녹였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 24 시간 동안 교반한 다음, EtOAc (40 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 X 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100 ％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 4-플루오로-5-(2-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00594
실시예 107
107-A. Tert-부틸 4-(1-(3-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트.
Figure 112011052372713-pct00595
THF 6 mL 및 물 14 mL 중 tert-부틸 4-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.252 g, 0.361 mmol)의 용액에, 아세트산 26 mL를 첨가하였다. 혼합물을 32℃로 5 시간 동안 가열하였으며, 그 시점에 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물/피리딘, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00596
107-B. tert-부틸 4-(1-(3-((메틸술포닐옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트.
Figure 112011052372713-pct00597
0℃에서 DIEA (0.19 mL, 1.08 mmol)와 함께 DCM 6 mL 중 tert-부틸 4-(1-(3-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (0.211 g, 0.361 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.037 mL, 0.469 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축에 의해 표제 화합물 및 tert-부틸 4-(1-(3-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트의 혼합물 (3:7)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
107-C. N-(3-((이소프로필아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00598
DCM 3 mL 중 상기 혼합물 (0.15g, 0.227 mmol)의 용액에, 이소프로필 아민 (0.06 mL, 0.680 mmol)을 첨가하고, 이어서 요오드화나트륨 (0.1 g, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 45 분 후, LC-MS는 tert-부틸 4-(1-(3-((메틸술포닐옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트가 목적 생성물로 전환되고, tert-부틸 4-(1-(3-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트는 남아있음을 보여주었다. 이후 이소프로필 아민 3 mL (0.227 mmol)의 반응물에 NaI (0.1 g, 0.68 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (25-100％ EtOAc/헵탄)로 분리하였다. 이어서, 이 생성물을 50％ TFA/DCM 60 mL로 실온에서 1.5 시간 동안 처리하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 반정제용 HPLC (C-18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00599
실시예 108
108-A. 5-(2-아지도메틸-피리딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112011052372713-pct00600
DMSO (5 mL) 중 메탄술폰산 4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]피리딘-2-일메틸 에스테르 (505 mg, 1.03 mmol) 및 나트륨 아지드 (201 mg, 3.12 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (100 mL) 및 물로 희석하였다. 유기 층을 추가로 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (20-90％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00601
108-B. 5-(2-아미노메틸-피리딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
Figure 112011052372713-pct00602
5-(2-아지도메틸-피리딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (165 mg, 0.36 mmol)를 0℃에서 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 수소화알루미늄리튬 (0.55 mL, 0.55 mmol, 1.0M THF 용액)을 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 물로 켄칭한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NH4Cl로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00603
실시예 109
109-A. 4-[1-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00604
4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 실시예 31-F (140 mg, 0.38 mmol)를 THF (5 mL) 중에 용해시키고, NaH (31 mg, 0.76 mmol, 광유 중 60％)를 첨가하고, 이어서 (3-시아노-5-트리플루오로메틸-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르 (428 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 후, 반응물을 농축시킨 다음, DCM과 물 사이에 분배하였다. 조 잔류물을 FCC (5-90％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00605
109-D. 5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-시아노-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00606
DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL) 중 4-[1-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (132 mg, 0.28 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 반정제용 HPLC (C18; 10-100％ I/H2O, 0.1％ NH4OH 포함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00607
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
109-E. 5-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00608
Figure 112011052372713-pct00609
실시예 110
110-A. 5-{6-[(4-브로모-부티릴아미노)-메틸]-피리미딘-4-일옥시}-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00610
5-(6-아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (52.5 mg, 0.117 mmol)를 0℃에서 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. DIEA (0.025 mL, 0.143 mmol)를 첨가하고, 이어서 4-브로모-부티릴 클로라이드 (0.020 mL, 0.172 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 제거하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00611
110-B. 5-[6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00612
5-{6-[(4-브로모-부티릴아미노)-메틸]-피리미딘-4-일옥시}-인돌-1-카르복실산 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.353 g, 0.595 mmol)를 10 mL THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (63 mg, 1.5 mmol, 광유 중 60％)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 제거하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 반정제용 HPLC (C18; 20-100％ I/H2O, 0.1％ TFA 포함)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00613
실시예 111
111-A. 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산산 (2-메틸-벤조푸란-5-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00614
tert-부틸 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (152.2 mg, 0.432 mmol)를 THF (5mL)에 현탁시키고, 질소로 플러싱하고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (33 mg, 0.825 mmol, 광유 중 60％)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 페닐 2-메틸벤조푸란-5-일카르바메이트 (280 mg, 1.048 mmol)를 순수한 상태로 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 염화암모늄의 포화 용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성물을 추출하였다 (2 x 100 mL 에틸 아세테이트). 유기 층을 합하고, 건조시키고, 갈색 오일로 농축시키고, 이를 DCM 10 mL 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰으며, 이 때 TFA 10 mL를 첨가하였다. TFA를 제거하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 수산화암모늄을 첨가하여 나머지 TFA를 켄칭하였다. 용액을 농축시키고, DMSO 중에 용해시키고, 반정제용 HPLC (C18; 20-100％ I/H2O, 0.1％ TFA 포함)로 정제하여 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (2-메틸-벤조푸란-5-일)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00615
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
111-B. 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (1-메틸-1H-인돌-4-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00616
Figure 112011052372713-pct00617
실시예 112
112-A. [6-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일메틸]-메틸-아민.
Figure 112011052372713-pct00618
메탄술폰산 6-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일메틸 에스테르 (2.5 g, 8.78 mmol)를 THF 중 1M 메틸아민 (4.39 mL, 8.78 mmol)과 함께 DCM (40.0 mL) 중에서 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 우선 헵탄 중 10-100％ EtOAc로 용리시키고 이어서 EtOAc 중 0-25％ MeOH (NH3 포함)로 세척하는 FCC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00619
112-B. [6-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일메틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00620
THF (20 mL) 중 [6-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일메틸]-메틸-아민 (0.68 g, 2.37 mmol)의 용액에 BOC2O (0.551 ml, 2.37 mmol) 및 TEA (0.33 mL, 2.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3, 물, 및 150 mL EtOAc를 첨가하였다. 수성 상을 추가로 50 mL EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 FCC (DCM 중 0-5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00621
112-C. {6-[1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일카르바모일)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00622
THF (7 mL) 중 [6-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일메틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (275 mg, 0.712 mmol)의 용액에, NaH (85 mg, 2.13 mmol)를 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (370 mg, 1.42 mmol)를 이 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, FCC (0-70％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00623
112-D. 4-플루오로-2-메틸-5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00624
DCM (10 mL) 중 {6-[1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일카르바모일)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시]-피리미딘-4-일메틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (.25 g, 0.452 mmol)의 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 3 시간 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 DCM 및 물로 희석하였다. 진한 NH4OH를 첨가하여 중화시키고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00625
실시예 113
5-(7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00626
실시예 63-A에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 실시예 54-Q로부터 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00627
실시예 114
5-(7-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00628
실시예 37-A와 유사한 방법으로 실시예 54-Q로부터 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00629
실시예 115
115-A. (±)-5-[7-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00630
메틸 브로모아세테이트 (0.15 mL, 1.58 mmol)를 ACN (10 mL) 중 5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 실시예 52-B, (0.370 g, 0.792 mmol) 및 TEA (0.44 mL, 3.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 FCC (30-100％ EtOAc/헵탄)로 직접 분리하여 {6-메틸-4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.
LiAlH4 (0.46 mL, 1.0 M THF)을 THF (5 mL) 중 {6-메틸-4-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-아세트산 메틸 에스테르 (0.125 g, 0.232 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0.5 시간 후, 과량의 LiAlH4를 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 후처리를 포화 수성 NH4Cl 및 DCM (각각 25 mL)을 사용하여 행하였다. 이어서, 잔류물을 반정제용 HPLC로 분리하여 5-[7-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00631
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
115-B. 5-[(S)-7-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00632
Figure 112011052372713-pct00633
실시예 116
116-A. 디에틸-카르밤산 1H-인돌-5-일 에스테르
Figure 112011052372713-pct00634
5-히드록시 인돌 (4.4 g, 33.0 mmol)을 피리딘 (31 mL)에 넣고, TEA (5.8 mL, 41.6 mmol)를 첨가하였다. 디에틸카르바모일 클로라이드 (7 mL, 55.2 mmol)를 순수한 상태로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 오렌지색 오일로 농축시키고, 이를 실리카 상에 흡수시키고, FCC (0-50％ 에틸 아세테이트:헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00635
116-B. 디에틸-카르밤산 1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-1H-인돌-5-일 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00636
디에틸-카르밤산 1H-인돌-5-일 에스테르 (5.72 g, 24.6 mmol)를 THF (200 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 플라스크를 질소로 퍼징한 다음, 60％ NaH (1.1 g, 27.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 빙조 중에서 30 분 동안 교반하였다. 이 때, TBDMSCl (0.210 g, 1.39 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반되도록 하였다 (14 시간). 반응물을 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 제거하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00637
116-C. 디에틸-카르밤산 1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-4-클로로-1H-인돌-5-일 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00638
디에틸-카르밤산 1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-1H-인돌-5-일 에스테르 (9.26 g, 26.7 mmol)를 THF (250 mL) 중에 용해시키고, 질소로 플러싱하고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, TMEDA (5 mL, 33.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 sec-부틸리튬 (24.8 mL, 34.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. THF 50 mL 중 헥사클로로에탄 (12.73 g, 53.8 mmol)을 반응물에 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온되도록 하였다 (15 시간). 반응물을 빙조를 사용하여 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (수성) 용액을 첨가하였다 (150 mL). 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00639
116-D. 4-클로로-1H-인돌-5-올.
Figure 112011052372713-pct00640
디에틸-카르밤산 1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-4-클로로-1H-인돌-5-일 에스테르 (12.2 g, 31.9 mmol)를 디에틸 에테르 (250 mL) 중에 용해시키고, LAH (1.21 g, 31.9 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙조에 두고, 0.5 N NaOH (수성)으로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 제거하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시키고, 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00641
1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-4-클로로-1H-인돌-5-올 (5.35 g, 18.98 mmol)을 THF (90 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TBAF (4.96 g, 18.98 mmol)를 갈색 용액에 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 염화암모늄으로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 제거하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, FCC (0-40％ 에틸 아세테이트:헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00642
116-E. 4-(4-클로로-1H-인돌-5-일옥시)-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00643
실시예 44-B에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00644
실시예 117
117-A. 4-메틸-1H-인돌-5-올.
Figure 112011052372713-pct00645
5-메톡시-4-메틸-1H-인돌 (10 g, 62.0 mmol)을 DCM (400 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. BBr3 (155 mL, 155 mmol)을 1 시간에 걸쳐 적가하고, 흑색 혼합물을 실온으로 밤새 가온되도록 하였다 (17 시간). 반응물을 얼음 및 중탄산나트륨 (수성) 용액의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 추출하고, 흑색 오일로 농축시켰다. 오일을 실리카 상에 흡수시키고, FCC (0-50 ％ 에틸 아세테이트:헵탄)로 분리하여 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00646
117-B. 4-(4-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00647
실시예 44B에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00648
117-C. (S)-6-메틸-4-(4-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00649
실시예 31-C에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00650
실시예 118
118-A. 4-클로로-5,6,7,9-테트라히드로-피리미도[4,5-c]아제핀-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 118-B. 4-클로로-5,7,8,9-테트라히드로-1,3,6-트리아자-벤조시클로헵텐-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00651
3-옥소-아제판-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 및 4-옥소-아제판-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르의 혼합물을 문헌 [J Med Chem 1986, 29, 224]에 기재된 바와 같이 제조하고, 이어서 실시예 47D에 기재된 방법과 유사한 방법으로 4-옥소-3,4,5,7,8,9-헥사히드로-1,3,6-트리아자-벤조시클로헵텐-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-옥소-3,4,5,6,7,9-헥사히드로-피리미도[4,5-c]아제핀-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 혼합물로 전환시키고, 이후 이는 실시예 47F에 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물로 전환되었고, FCC (15-45％ EtOAc/헵탄)로 이성질체 118-A 및 118-B로 분리하였다. 각각에 대하여
Figure 112011052372713-pct00652
.
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
118-C. 4-클로로-5,6,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-d]아제핀-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00653
Figure 112011052372713-pct00654
실시예 119
다음의 화합물을 실시예 47-G와 유사한 방법으로 제조하였다.
119-A. 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,6,7,9-테트라히드로-피리도[2,3-c]아제핀-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00655
Figure 112011052372713-pct00656
119-B. 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,7,8,9-테트라히드로-1,3,6-트리아자-벤조시클로헵텐-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00657
Figure 112011052372713-pct00658
119-C. 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,6,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-d]아제핀-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00659
Figure 112011052372713-pct00660
실시예 120
120-A. 5,7-디히드로-3H-티에노[3,4-d]피리미딘-4-온.
Figure 112011052372713-pct00661
상업적으로 이용가능한 4-카르보메톡시테트라히드로-3-티오페논 (5 g, 31.2 mmol)을 EtOH (284 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 포름아미딘 아세테이트 (22 g, 211 mmol)를 첨가하고, 이어서 나트륨 에톡시드 (45 mL, 121 mmol, 21％ w/w)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 잔류물로 농축시키고, 이를 실리카 상에 흡수시키고, FCC (0-10％ 메탄올:CH2Cl2)로 분리하여 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00662
120-B. 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,7-디히드로-티에노[3,4-d]피리미딘.
Figure 112011052372713-pct00663
실시예 31-C에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00664
120-C. 5-(5,7-디히드로-티에노[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00665
실시예 45-A에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00666
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
120-D. 5-(5,7-디히드로-티에노[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1 트리플루오로메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00667
Figure 112011052372713-pct00668
120-E. 5-(5,7-디히드로-티에노[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00669
Figure 112011052372713-pct00670
120-F. 5-(5,7-디히드로-티에노[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-이소프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00671
Figure 112011052372713-pct00672
120-G. 5-(5,7-디히드로-티에노[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00673
Figure 112011052372713-pct00674
120-H. 5-(5,7-디히드로-티에노[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00675
Figure 112011052372713-pct00676
120-I. 5-(5,7-디히드로-티에노[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00677
Figure 112011052372713-pct00678
120-J. 5-(5,7-디히드로-티에노[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00679
Figure 112011052372713-pct00680
실시예 121
121-A. 5-(6,6-디옥소-6,7-디히드로-5H-6람다*6*-티에노[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00681
50％ w/v 수성 퍼옥시드 (0.6 mL) 중 몰리브덴산암모늄 4수화물 (240 mg, 0.19 mmol)의 원액을 0℃에서 제조하고, 원액 0.13 mL를 EtOH (8 mL) 중 5-(5,7-디히드로-티에노[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1 트리플루오로메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드 (55 mg, 0.113 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 표제 화합물을 DCM:MeOH 100:0 → 95:5로 용리시키면서 FCC를 이용하여 분리하였다.
Figure 112011052372713-pct00682
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
121-B. 5-(6,6-디옥소-6,7-디히드로-5H-6람다*6*-티에노[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00683
Figure 112011052372713-pct00684
121-C. 5-(6,6-디옥소-6,7-디히드로-5H-6람다*6*-티에노[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00685
Figure 112011052372713-pct00686
실시예 122
다음의 화합물을 실시예 16-A에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
122-A. 5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00687
Figure 112011052372713-pct00688
122-B. 5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00689
Figure 112011052372713-pct00690
122-C. 5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00691
Figure 112011052372713-pct00692
122-D. 5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-4-메틸-인돌-1-카르복실산 (5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00693
Figure 112011052372713-pct00694
122-E. 5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-이소프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00695
Figure 112011052372713-pct00696
122-F. 5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00697
Figure 112011052372713-pct00698
실시예 123
다음의 화합물을 실시예 27-A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
123-A. 5-(6-테트라졸-1-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00699
Figure 112011052372713-pct00700
123-B. 5-(6-테트라졸-2-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00701
Figure 112011052372713-pct00702
123-C. 5-(6-테트라졸-2-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00703
Figure 112011052372713-pct00704
123-D. 5-(6-테트라졸-2-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-이소프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00705
Figure 112011052372713-pct00706
123-E. 5-(6-테트라졸-1-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-이소프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00707
Figure 112011052372713-pct00708
123-F. 5-(6-테트라졸-1-일메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00709
Figure 112011052372713-pct00710
실시예 124
124-A. 1-메틸-3-(1-메틸-시클로프로필)-1H-피라졸-5-일아민.
Figure 112011052372713-pct00711
3-(1-메틸-시클로프로필)-3-옥소-프로피오니트릴 (1.0 g, 8.1 mmol), 메틸히드라진 (0.56 g, 12.2 mmol) 및 MeOH (40 mL)의 용액을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 5 mL DCM 및 20 mL 헵탄에 현탁시키고, 여과하여 생성물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00712
124-B. [2-메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-2H-피라졸-3-일]-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00713
실시예 5-D에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00714
실시예 125
1-메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-1H-피라졸-3-일아민.
Figure 112011052372713-pct00715
EtOH (10 mL) 중 3-(1-메틸-시클로프로필)-3-옥소-프로피오니트릴 (1.0 g, 8.1 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 MeOH (40 mL) 중에 용해시키고, 메틸히드라진 (0.56 g, 12.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00716
실시예 126
[1-메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00717
실시예 5-D에 기재된 것과 유사한 방법으로 실시예 125로부터 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00718
실시예 127
127-A. 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-1-메틸-1H-피라졸.
Figure 112011052372713-pct00719
톨루엔 (150 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (9.5 g, 98 mmol) 및 아세토닐아세톤 (11.2 g, 98 mmol)의 용액에, AcOH (1.5 mL)를 첨가하고, 물의 형성이 중단될 때까지 수분리기로 환류로 가열하였다. 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼으로 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00720
127-B. 5-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 디메틸아미드.
Figure 112011052372713-pct00721
-78℃에서 THF (100 mL) 중 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-1-메틸-1H-피라졸 (2.0 g, 11.4 mmol)의 용액에, 헥산 중 2.5M nBuLi (5.5 mL, 13.7 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 디메틸카르바밀 클로라이드 (1.26 mL, 13.7mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에 도달하도록 하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00722
127-C. 5-아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 디메틸아미드.
Figure 112011052372713-pct00723
물 (30 mL) 및 에탄올 (30 mL) 중 수산화칼륨 (1.1 g, 19.5 mmol)의 용액을 에탄올 (50 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.7 g, 39 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 5-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 디메틸아미드 (1.6 g, 6.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 환류하였다. 이어서, 플라스크의 내용물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 현탁시켰다. 현탁물을 환류 하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00724
127-D. (5-디메틸카르바모일-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00725
실시예 5-D에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00726
127-E. (1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르
Figure 112011052372713-pct00727
1-tert-부틸-1H-피라졸-3-일아민으로부터 출발하여 실시예 127-A 내지 127-D에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 알킬화 단계에서, 요오도메탄을 디메틸카르바밀 클로라이드 대신에 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00728
실시예 128
128-A. 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5-이소프로필-1H-피라졸
Figure 112011052372713-pct00729
5-이소프로필-1H-피라졸-3-일아민으로부터 출발하여 실시예 127-A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00730
128-B. 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸
Figure 112011052372713-pct00731
질소로 퍼징시킨 THF (400 mL) 중 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5-이소프로필-1H-피라졸 (7.7 g, 37.9 mmol)의 용액에 NaH (2.272 g, 56.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. MeI (4.74 mL, 76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 DCM으로 희석하고, 염화암모늄의 포화 용액 (10 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물과 DCM으로 분배하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카 상에 흡수시켜 FCC (0-30％ EtOAC/헵탄)로 정제하여 제1 피크로서의 5-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸 (2.4 g, 29％) 및 제2 피크로서의 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸 (5.24 g, 63％)을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00732
128-C. 5-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일아민
Figure 112011052372713-pct00733
3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸로부터 출발하여 실시예 127-C에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00734
128-D. (5-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르
Figure 112011052372713-pct00735
5-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일아민으로부터 출발하여 실시예 5-D에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00736
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00737
실시예 129
129-A. 5-시클로프로필-3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-1H-피라졸
Figure 112011052372713-pct00738
5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아민으로부터 출발하여 실시예 127-A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00739
129-B. 1,5-디시클로프로필-3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-1H-피라졸
Figure 112011052372713-pct00740
DCE (20 mL) 중 구리 (II) 아세테이트 (0.902 g, 4.97 mmol) 및 2,2'-비피리딘 (0.776 g, 4.97 mmol)의 현탁물을 70℃에서 15 분 동안 교반한 다음, DCE (40 mL) 중 시클로프로필 트리플루오로보레이트 칼륨 염 (1.47 g, 9.94 mmol) 및 5-시클로프로필-3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-1H-피라졸 (1 g, 4.97 mmol), 및 탄산나트륨 (1.053 g, 9.94 mmol)의 현탁물로 옮겼다. 생성된 암녹색 혼합물을 70℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 1N HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물 (1.64 g)을 ISCO (EtOAc-헵탄 0-30％)로 정제하여 목적 생성물 (1.25 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00741
129-C. 1,5-디시클로프로필-1H-피라졸-3-일아민
Figure 112011052372713-pct00742
1,5-디시클로프로필-3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-1H-피라졸로부터 출발하여 실시예 127-C에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00743
129-D. (1,5-디시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르
Figure 112011052372713-pct00744
1,5-디시클로프로필-1H-피라졸-3-일아민으로부터 출발하여 실시예 5-D에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00745
실시예 130
130-A. 2-[5-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올.
Figure 112011052372713-pct00746
-78℃에서 THF (100 mL) 중 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-1-메틸-1H-피라졸 (1.5 g, 8.6 mmol)의 용액에, 헥산 중 2.5M nBuLi (4.1 mL, 10.3 mmol)을 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 트리플루오로-아세트산 에틸 에스테르 (1.5 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에 도달하도록 하였다. 이어서, 반응물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (헥산 중 1.0 M 용액, 8.6 mL)를 첨가하였다. 5 분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00747
130-B. 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-1-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-메틸-에틸)-1H-피라졸.
Figure 112011052372713-pct00748
0℃에서 THF (10 mL) 중 2-[5-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 (0.5 g, 1.7 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (0.21 g, 60％, 5.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 이어서 메틸 요오다이드 (0.22 mL, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00749
130-C. 1-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-메틸-에틸)-1H-피라졸-3-일아민.
Figure 112011052372713-pct00750
물 (6 mL) 및 에탄올 (6 mL) 중 수산화칼륨 (280 mg, 5 mmol)의 용액을 에탄올 (9 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (700 mg, 10 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 이어서, 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-1-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-메틸-에틸)-1H-피라졸 (500 mg, 1.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. 이 때, 플라스크의 내용물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 DCM으로 분배하고 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00751
130-D. [1-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-메틸-에틸)-1H-피라졸-3-일]-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00752
실시예 5-D에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00753
실시예 131
131-A. 3-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-부탄-1-올.
Figure 112011052372713-pct00754
α,α-디메틸-γ-부티로락톤으로부터 출발하여, 상기 실시예 5-B에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00755
131-B. 4,4-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일아민.
Figure 112011052372713-pct00756
실온에서 THF (100 mL) 중 상기 피라졸 (3.35 g, 19.8 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (7.22 mL, 99 mmol)를 첨가하였다. 교반을 2 시간 동안 계속한 후, 혼합물을 28％ NH4OH 200 mL 및 100 g 얼음에 천천히 첨가하였다. 이어서, 수성 슬러리를 DCM (2 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (1-10％ MeOH/ DCM)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00757
131-C. (4,4-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00758
0℃에서 실시예 131-B (1.43 g, 9.46 mmol) 및 DCM (50 mL)의 용액에 루티딘 (3.30 mL, 28.4 mmol)에 이어서 페닐 클로로포르메이트 (1.31 mL, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반되도록 하였다. 이 때, 용액을 2M HCl로 세척한 다음, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 FCC (30-100％ EtOAc/헵탄)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00759
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
131-D. (3-클로로-4,4-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00760
상기 실시예 131-B의 제조 중 부산물로서 단리되는 3-클로로-4,4-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일아민으로부터 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00761
131-E. (5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00762
Figure 112011052372713-pct00763
131-F. (4,4-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00764
Figure 112011052372713-pct00765
실시예 132
132-A. (4-클로로-5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르
Figure 112011052372713-pct00766
(5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (0.25 g, 1.024 mmol)를 AcOH (7.31 mL) 중에 용해시키고, NCS (0.205 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 반응물을 79℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 500 mL로 세척하여 산을 제거하였다. 유기 층을 건조 (황산나트륨)시키고, 오일 (352 mg)로 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112011052372713-pct00767
다음을 유사한 방법으로 제조하였다.
132-B. (5-tert-부틸-4-클로로-이속사졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00768
Figure 112011052372713-pct00769
132-C. [4-클로로-5-(1-메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00770
Figure 112011052372713-pct00771
실시예 133
133-A. (5-시클로프로필-4-메틸-이속사졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르
Figure 112011052372713-pct00772
(5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (0.368 g, 1.51 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 질소로 플러싱하였다. 이어서, N-부틸리튬 (2.17 mL, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 조 중에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (0.10 mL, 1.66 mmol)를 순수한 상태로 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 20 mL의 포화 용액으로 켄칭하고 (0℃), 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 제거하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 오일로 농축시키고, 이를 FCC (0-40％ 에틸 아세테이트:헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00773
다음을 유사한 방법으로 제조하였다.
133-B. (5-tert-부틸-4-메틸-이속사졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00774
Figure 112011052372713-pct00775
133-C. [4-메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00776
Figure 112011052372713-pct00777
133-D. (5-tert-부틸-4-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00778
Figure 112011052372713-pct00779
실시예 134
다음의 화합물을 실시예 54 및 56에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00780
Figure 112011052372713-pct00781
Figure 112011052372713-pct00782
Figure 112011052372713-pct00783
Figure 112011052372713-pct00784
Figure 112011052372713-pct00785
Figure 112011052372713-pct00786
Figure 112011052372713-pct00787
Figure 112011052372713-pct00788
Figure 112011052372713-pct00789
Figure 112011052372713-pct00790
실시예 135
135-A. (-)-5-((S)-7-아세틸-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00791
실시예 56-S (0.350 g, 0.813 mmol), Et3N (0.57 mL, 4.07 mmol) 및 DCM (5 mL)의 용액에 아세트산 무수물 (0.084 mL, 0.894 mmol)을 첨가하였다. 0.5 시간 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 건조시킨 후, 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 FCC (1-10％ MeOH/DCM)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00792
실시예 135-A는 DMSO-d6 용액 중 27℃에서 아미드 회전이성질체의 혼합물로서 존재하였다. 이론에 얽매이고자 함 없이, 질소 카르보닐 결합에 대한 방해된 회전이 몇몇 양성자에 대해 2개의 자기적으로 제한된 환경을 초래하였다. 분리된 회전이성질체의 1H 피크를 합해지게 하는 온도보다 높은 80℃에서 1H NMR을 얻었다.
Figure 112011052372713-pct00793
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다. 이러한 화합물을 또한, 펩티드 커플링 시약 (예를 들면 HATU, 실시예 40 참조)을 사용하거나 상응하는 카르복실산 클로라이드를 사용하여, 상응하는 카르복실산 및 아민으로부터 제조하였다. 실시예 135-BN을 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 유사한 방법으로 제조하였다. 실시예 135-I, J, L, P, AC, AD, AE, AF, AG, AH에 대해, 질소로부터의 BOC 기의 제거 후의 아미드 형성은 이전 실시예에 기재된 바와 같이 DCM 중 TFA로 모 화합물을 처리함으로써 달성되었다.
Figure 112011052372713-pct00794
Figure 112011052372713-pct00795
Figure 112011052372713-pct00796
Figure 112011052372713-pct00797
Figure 112011052372713-pct00798
Figure 112011052372713-pct00799
Figure 112011052372713-pct00800
Figure 112011052372713-pct00801
Figure 112011052372713-pct00802
Figure 112011052372713-pct00803
Figure 112011052372713-pct00804
Figure 112011052372713-pct00805
Figure 112011052372713-pct00806
Figure 112011052372713-pct00807
Figure 112011052372713-pct00808
Figure 112011052372713-pct00809
Figure 112011052372713-pct00810
Figure 112011052372713-pct00811
Figure 112011052372713-pct00812
Figure 112011052372713-pct00813
Figure 112011052372713-pct00814
a 1H NMR 스펙트럼을 DMSO-d6 용액 중 27℃에서 수집하였다. 이 온도에서, 확인된 화합물은 (짐작컨대, 질소 카르보닐 결합 주위에 방해된 회전으로 인해) 아미드 회전이성질체의 혼합물로서 존재하였다. 이는 각각의 양성자 NMR 신호의 명백한 할당을 할 수 없게 하였다. 회전이성질체 둘다를 포함하는 신호에 대해서, 이동 (shift), 커플링 양성자 수의 할당에 대해 주의하였다. 개별적 회전이성질체에 상응하는 다른 피크는 이동 및 커플링에 대해 주의하였다.
b 1H NMR 스펙트럼을 DMSO-d6 용액 중 샘플에 대해 표에 기재된 온도에서 수집하였다. 규정된 온도에서, 아미드 결합에 대한 회전의 비율은 분리된 회전이성질체에 대한 1H NMR 신호가 단일 신호로 합쳐져 각각의 신호가 양성자 NMR 스펙트럼으로 할당되게 하도록 충분히 빨랐다.
실시예 136
136-A. 5-((S)-7-에틸-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00815
실시예 37에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00816
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00817
Figure 112011052372713-pct00818
Figure 112011052372713-pct00819
Figure 112011052372713-pct00820
실시예 137
137-A. 1-[5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-일]-에타논.
Figure 112011052372713-pct00821
THF (300 mL) 중 5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (12 g, 36.2 mmol)의 용액에, NaH (1.74 g, 43.5 mmol) 및 아세트산 무수물 (5.13 mL, 54.3 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 대부분의 불순물을 50:50 헵탄:EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 칼럼을 통해 통과시켜 제거하여 조 1-[5-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-일]-에타논을 수득하였다. 이어서, 이것을 TFA (300 mL) 중에 용해시키고, 100℃로 6 시간 동안 가열하였다. 이 때, 용매를 제거하고, 1-[5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-일]-에타논을 EtOAc로 용리시키면서 FCC로 단리시켰다.
Figure 112011052372713-pct00822
137-B. [6-(1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일메틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00823
DCM (300 mL) 중 1-[5-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-일]-에타논 (7.92 g, 28.0 mmol)의 용액에, MsCl (3.27 mL, 41.9 mmol) 및 트리에틸아민 (7.79 mL, 55.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP (0.342 g, 2.80 mmol)를 첨가하였다. 이 때, 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. THF (1000 mL) 중 농축 생성물 (11.2 g, 31.0 mmol)의 용액에, 메틸아민 (THF 중 2 M) (465 mL, 930 mmol)을 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 교반하였다. 이 때, 용매를 제거한 다음, 잔류물을 DCM (300 mL) 중에 재용해시키고, Boc-무수물 (8.64 mL, 37.2 mmol)을 첨가하였다. 10 시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 헵탄:EtOAc 100:0 → 50:50으로 용리시키면서 FCC를 이용하여 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00824
137-C. 5-(6-메틸아미노메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00825
[6-(1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-4-일메틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.846 mmol)를 DMF (8.46 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 질소로 플러싱하였다. NaH (102 mg, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 빙조 중에서 30 분 동안 교반한 후, 실시예 5-F (439 mg, 1.270 mmol)를 DMF 6 mL 중에 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 15 mL로 희석하고, 염화암모늄 2 mL의 포화 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리 깔때기에 두었다. 유기 층을 제거하고, 수층을 또 다른 50 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켰다. 고체를 DCM 10 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TFA 2 mL로 처리하였다. 빙조를 30 분 후에 제거하고, 추가의 1 시간 후 반응물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 10 mL로 희석하였다. 용액을 수산화암모늄 3 mL로 처리하였다. 용액을 백색 고체로 다시 농축시켰다. 고체를 실리카 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-10％ NH3/MeOH:DCM)로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00826
다음의 화합물을 실시예 19, 실시예 112-D, 및/또는 실시예 76-D에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00827
Figure 112011052372713-pct00828
Figure 112011052372713-pct00829
Figure 112011052372713-pct00830
Figure 112011052372713-pct00831
Figure 112011052372713-pct00832
Figure 112011052372713-pct00833
실시예 138
138-A. 5-(6-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (4,4-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00834
실시예 86A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00835
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
138-B. 5-(6-메탄술포닐메틸-피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00836
Figure 112011052372713-pct00837
실시예 139
139-A. 5-(7-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00838
실시예 35에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00839
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
139-B. 5-(7-메탄술포닐-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00840
Figure 112011052372713-pct00841
139-C. 5-((S)-7-메탄술포닐-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00842
Figure 112011052372713-pct00843
139-D. 5-(6-메탄술포닐-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00844
Figure 112011052372713-pct00845
실시예 140
140-A. 5-((S)-6-메틸-7-메틸카르바모일메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-시클로프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00846
실시예 41-C에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00847
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
140-B. 5-((S)-6-메틸-7-메틸카르바모일메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00848
Figure 112011052372713-pct00849
실시예 141
(S)-4-[1-(5-시클로프로필-이속사졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-6-메틸-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 에틸아미드.
Figure 112011052372713-pct00850
에틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 36에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00851
; DMSO-d6 중 27℃에서 회전이성질체가 존재하였다.
Figure 112011052372713-pct00852
실시예 142
142-A. 1-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00853
THF (180 mL) 중 시클로프로판-1,1-디카르복실산 메틸 에스테르 (9 g, 62.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (9.7 mL, 69.6 mmol) 및 3-메틸-부티릴 클로라이드 (9.1 mL, 9.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 분리된 플라스크에서, 수소화붕소나트륨 (7.1 g, 188 mmol)을 THF (100 mL)/H2O (25 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 혼합된 무수물을 소결 깔때기를 통해 여과하여 이전 반응으로부터의 염을 제거하고, 수소화붕소나트륨 및 반응물을 함유하는 플라스크에 첨가하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 첨가하고, 생성물을 EtOAc에 이어서 CCl3H/iPrOH로 추출하였다. 이어서, 이것을 FCC로 헵탄/EtOAc (100:0에서 20:80까지)로 용리시키면서 정제하여 1-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00854
142-B. 3-(1-히드록시메틸-시클로프로필)-3-옥소-프로피오니트릴.
Figure 112011052372713-pct00855
-78℃에서 THF (300 mL) 중 LDA (115 mmol)의 용액에, CH3CN (5.91 mL, 115 mmol) 중 1-히드록시메틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (5 g, 28.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에 도달하도록 하였다. 이 때, 이것을 1N HCl (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 이어서, 이것을 건조시키고, 증발시켜 3-(1-히드록시메틸-시클로프로필)-3-옥소-프로피오니트릴을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00856
142-C. [1-(3-아미노-이속사졸-5-일)-시클로프로필]-메탄올.
Figure 112011052372713-pct00857
실시예 7-A에 상기 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00858
142-D. {5-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로프로필]-이속사졸-3-일}-카르밤산 페닐 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00859
0℃에서 DCM (200 mL) 중 [1-(3-아미노-이속사졸-5-일)-시클로프로필]-메탄올 (3.6 g, 23.35 mmol)의 용액에, 이미다졸 (2.385 g, 35.0 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (4.22 g, 28.0 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응이 완결되었다. 유기물을 1N HCl로 세척한 후, 유기물을 농축시킨 다음, THF (200 mL) 중에 0℃에서 용해키고, 피리딘 (3.62 ml, 44.7 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트 (5.63 mL, 44.7 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응이 완결되었고, 이것을 물로 켄칭하였다. 이어서, 유기물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 이어서, 표제 화합물을 헵탄:EtOAc 100:0 → 90:10으로 용리시키면서 FCC로 단리시켰다.
Figure 112011052372713-pct00860
142-E. 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-히드록시메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00861
0℃에서 DMF (50 mL) 중 tert-부틸 4-(1H-인돌-5-일옥시)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (2 g, 5.68 mmol)의 용액에, NaH (0.681 g, 17.0 mmol) 및 {5-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로프로필]-이속사졸-3-일}-카르밤산 페닐 에스테르 (3.09 g, 7.95 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응이 완결되었다. 물로 켄칭한 후, 유기물을 EtOAc로 추출하고, 분획물을 합하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 0℃에서 THF (10 mL) 중에 용해시키고, TBAF (17.0 ml, 17.03 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 후, 반응이 완결되었고, NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 생성물을 50:50 헵탄:EtOAc로 용리시키면서 FCC로 분리하여 4-{1-[5-(1-히드록시메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일카르바모일]-1H-인돌-5-일옥시}-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였으며, 이어서 이를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, TFA (10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 유기물을 증발시키고, 조 생성물을 EtOAc에 녹이고, NH4OH (물 중 37％)를 유리-염기 아민에 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 다시 진공을 걸어 과량의 EtOAc를 제거하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에 담지시키고, DCM:MeOH:NH4OH 100:0:0 → 90:9.5:0.5로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00862
실시예 143
143-A. 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-아미노메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00863
0℃에서 THF (10 mL) 중 4-{1-[5-(1-히드록시메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일카르바모일]-1H-인돌-5-일옥시}-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 0.939 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (0.262 mL, 1.88 mmol) 메탄술포닐 클로라이드 (0.110 mL, 1.41 mmol) 및 DMAP (11.5 mg, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 반응이 완결되었고, 물로 켄칭하고, 유기물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 농축한 후의 조 생성물을 THF (30 mL) 중에 용해시키고, MeOH 중 NH3 (1.82 mL, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 36 시간 동안 교반하였다. 이 때, 휘발성 물질을 제거하고, 조 생성물을 DCM (10 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA (10 mL, 130 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 생성물을 EtOAc 중에 용해시킨 다음, NH4OH를 첨가하였다. 유기물을 제거하고, 조 생성물을 DCM:MeOH:NH4OH (100:0:0에서 92:7:1까지)로 용리시키면서 FCC를 이용하여 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00864
실시예 144
144-A. 4-{1-[5-(1-포르밀-시클로프로필)-이속사졸-3-일카르바모일]-1H-인돌-5-일옥시}-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
Figure 112011052372713-pct00865
0℃에서 SO3.피리딘 (0.992 g, 6.23 mmol), 트리에틸아민 (1.086 mL, 7.79 mmol) 및 DMSO (1.11 mL, 15.6 mmol)의 용액에, DCM (5 mL) 및 DMSO (1 mL) 중 4-{1-[5-(1-히드록시메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일카르바모일]-1H-인돌-5-일옥시}-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.83 g, 1.559 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 NH4Cl로 켄칭하고, 추출하고, 증발시켰다. 이어서, 4-{1-[5-(1-포르밀-시클로프로필)-이속사졸-3-일카르바모일]-1H-인돌-5-일옥시}-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 FCC를 사용하여 100:0 헵탄:EtOAc → 0:100 헵탄:EtOAc로 용리시키면서 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00866
144-B. 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-디메틸아미노메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00867
DCE (2 ml) 중 4-{1-[5-(1-포르밀-시클로프로필)-이속사졸-3-일카르바모일]-1H-인돌-5-일옥시}-5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.226 mmol)의 용액에, 디메틸아민 (0.34 mL, 0.679 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (192 mg, 0.905 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 반응이 완결되었고, 염수를 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석한 다음, TFA (10 ml, 130 mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 생성물을 EtOAc 중에 용해시킨 다음, NH4OH를 첨가하였다. 유기물을 제거하고, 조 생성물을 DCM:MeOH:NH4OH (100:0:0에서 92:7:1까지)로 용리시키면서 FCC를 이용하여 분리하여 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-디메틸아미노메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드를 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00868
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
144-C. 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸아미노메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00869
Figure 112011052372713-pct00870
144-D. 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-인돌-1-카르복실산 (5-{1-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-시클로프로필}-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00871
Figure 112011052372713-pct00872
실시예 145
145-A. 5-[6-(2-메틸아미노-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00873
실시예 73-D에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00874
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
145-B. 5-[6-(2-디메틸아미노-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 (5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00875
Figure 112011052372713-pct00876
145-C. 5-[6-(2-메틸아미노-에틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산
(5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-아미드
Figure 112011052372713-pct00877
Figure 112011052372713-pct00878
실시예 146
146-A. 5-{6-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-피리미딘-4-일옥시}-인돌-1-카르복실산 [5-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드.
Figure 112011052372713-pct00879
실시예 21에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00880
146-B. 5-{6-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-피리미딘-4-일옥시}-인돌-1-카르복실산 (5-이소프로필-이속사졸-3-일)-아미드.
Figure 112011052372713-pct00881
Figure 112011052372713-pct00882
146-C. 5-{6-[2-(아세틸-메틸-아미노)-에틸]-피리미딘-4-일옥시}-인돌-1-카르복실산 (5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-아미드
Figure 112011052372713-pct00883
Figure 112011052372713-pct00884
실시예 147
5-[6-(2-메톡시-에톡시메틸)-피리미딘-4-일옥시]-인돌-1-카르복실산 [5-(1-메틸-시클로프로필)-이속사졸-3-일]-아미드
Figure 112011052372713-pct00885
실시예 20-A에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00886
실시예 148
148-A. 4-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00887
DCM (100 mL) 중 4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (5 g, 20.4 mmol)의 용액에, 데스-마르틴 페리오디난 (12.97 g, 30.6 mmol)을 첨가하였다. TLC 판단으로 반응의 완결 후, 반응물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 포화 티오황산나트륨으로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 증발시키고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
148-B. B-1. 5-옥소-피페리딘-1,2,4-트리카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 2-메틸 에스테르 및 B-2 4-옥소-피페리딘-1,2,5-트리카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 5-에틸 에스테르 2-메틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00888
0℃에서 디에틸 에테르 (50 mL) 중 4-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (3.73 g, 15.3 mmol)의 용액에, 삼불화붕소 에테레이트 (2.14 ml, 16.9 mmol)에 이어서 에틸 디아조아세테이트 (2.39 mL, 23.0 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 헵탄:EtOAc 1:1으로 용리시키는 FCC를 사용하여 2종의 생성물을 (분리할 수 없는 혼합물로서) 단리하였다.
Figure 112011052372713-pct00889
148-C. (±)-C-1. 4-옥소-4,5,6,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-6,7-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 및 (±)-C-2. 4-옥소-3,5,7,8-테트라히드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-에틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00890
EtOH (20 mL) 중 5-옥소-피페리딘-1,2,4-트리카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 2-메틸 에스테르 및 4-옥소-피페리딘-1,2,5-트리카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 5-에틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (2.84 g, 8.62 mmol)의 용액에, 포름아미딘 아세테이트 (1.347 g, 12.93 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (6.99 g, 21.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 가열하였다. 3 시간 후, 0.75 당량의 포름아미딘 아세테이트를 첨가하였다. LCMS 판단으로 반응의 완결 후, 반응물을 증발시키고, NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 생성물을 FCC를 사용하여 헵탄:EtOAc 1:2로 용리시키면서 정제하고, 분리할 수 없는 혼합물로서 단리시켰다.
Figure 112011052372713-pct00891
148-D. (±)-D-1. 4-클로로-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-6,7-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 및 (±)-D-2. 4-클로로-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-에틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00892
DCE (25 mL) 중 4-옥소-4,5,6,8-테트라히드로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-6,7-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르의 혼합물 및 4-옥소-3,5,7,8-테트라히드로-4H-피리도[4,3-d]피리미딘-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-에틸 에스테르 (1.5 g, 4.64 mmol)의 용액에, 사염화탄소 (1.34 mL, 13.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.43 g, 9.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류로 가열하고 LCMS로 반응 완료를 판단하였다. 용매를 제거하고 생성물을 헵탄:EtOAc 80:20으로 용리시키면서 FCC로 단리시켰다. 이 때, 2종의 생성물을 분리하였다. 4-클로로-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-6,7-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00893
및 4-클로로-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6,7-디카르복실산 6-tert-부틸 에스테르 7-에틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00894
을 거의 4:1 비율로써 단리시켰다.
148-E. (±)-4-(1H-인돌-5-일옥시)-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-6,7-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00895
CH3CN (30 mL) 중 4-클로로-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-6,7-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (1 g, 2.93 mmol)의 용액에, 5-히드록시-인돌 (0.779 g, 5.85 mmol) 및 DBU (0.88 mL, 5.85 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 5 시간 동안 가열한 후, 반응물을 증발시키고, 생성물을 헵탄:EtOAc 1:1로 용리시키면서 FCC로 단리시켰다.
Figure 112011052372713-pct00896
148-F. (±)-4-[1-(5-시클로프로필-이속사졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-6,7-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르
Figure 112011052372713-pct00897
실시예 56-A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00898
148-G. (±)-4-[1-(5-시클로프로필-이속사졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸아미드
Figure 112011052372713-pct00899
THF/EtOH/H2O (3:1:1mL) 중 4-[1-(5-시클로프로필-이속사졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-6,7-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 (110 mg, 0.196 mmol)의 용액에, LiOH (0.016 g, 0.392 mmol)를 첨가하고, 반응물을 출발 물질이 소모될 때까지 교반하였다. 이 때, 반응물을 1N HCl (2 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 건조 및 증발 후, 조 생성물을 0℃에서 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.026 mL, 0.294 mmol) 및 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 이 때, 메틸아민 (THF 중 2 M) (0.49 mL, 0.981 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물로 후처리하고 EtOAc로 추출한 후, 조 생성물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 NH4OH로 염기성화시킨 후, 생성물을 DCM:MeOH:NH4OH 100:0:0 → 90:8:2로 용리시키면서 FCC를 이용하여 분리하였다.
Figure 112011052372713-pct00900
실시예 149
149-A. (4-(1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)메탄올
Figure 112011052372713-pct00901
DMF (12 mL) 중 (4-클로로피리딘-2-일)메탄올 (384 mg, 2.67 mmol)의 용액에 1H-인돌-5-올 (534 mg, 4.01 mmol) 및 탄산세슘 (1307 mg, 4.01 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사로 30 분 동안 160℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 및 DCM으로 희석하였다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 3회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (0-100％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00902
149-B. tert-부틸 (4-(1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)메틸(메틸)카르바메이트
Figure 112011052372713-pct00903
THF (40 mL) 중 (4-(1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)메탄올 (2 g, 8.32 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.48 ml, 24.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.973 mL, 12.49 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였으며, 이 때 반응물을 실온에 두고, 물 중 메틸아민의 40％ 용액 (7.21 mL, 83 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반한 다음, 염수로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.0 g, 9.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 대략 30 분 동안 교반되도록 하였으며, 이 때 이것을 포화 수성 NaHCO3로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (0-100％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00904
149-C. tert-부틸 (4-(1-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)메틸(메틸)카르바메이트
Figure 112011052372713-pct00905
DMF (5 ml) 중 tert-부틸 (4-(1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)메틸(메틸)카르바메이트 (115 mg, 0.325 mmol)의 용액에, 실시예 5-N에 기재된 바와 같이 제조된 페닐 5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일카르바메이트 (126 mg, 0.488 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에 두고, 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액; 39.0 mg, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반되도록 하였으며, 이 때 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 염수 및 DCM으로 희석하였다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (0-100％ EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00906
149-D. N-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-((메틸아미노)메틸)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드
Figure 112011052372713-pct00907
DCM (5 ml) 중 tert-부틸 (4-(1-(5-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)메틸(메틸)카르바메이트 (0.124 g, 0.240 mmol)의 용액에 TFA (2 ml, 0.240 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 대략 30 분 동안 교반한 다음, 진공 하에 거의 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 중화시켰다. 이어서, 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (0-15％ MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00908
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112011052372713-pct00909
실시예 150
150-A. (4-(1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)메틸 아세테이트
Figure 112011052372713-pct00910
DMF (8 ml) 중 나노 아연 금속성 분말 (스트렘 케미칼스 (Strem Chemicals); 평균 입도 75-125 nm) (1.34 g, 20.52 mmol)의 현탁물에 1,2-디브로모에탄 (0.19 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 불균질 혼합물을 60℃로 가열한 다음, 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로트리메틸실란 (0.24 mL, 1.8 mmol)을 배합하였다. 이어서, 반응 용기를 실온 수조에서 30 분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 현탁물을 고체가 침강되도록 약 30 분 동안 정치한 다음, 상청액을 시린지를 통해 제거하였다. 이어서, DMF (8 ml)를 첨가하고, 이어서 브로모메틸 아세테이트 (1.00 mL, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁물을 고체가 침강되도록 1 시간 동안 정치하였다. 다음에 분리된 플라스크에 실시예 73-A에 기재된 바와 같이 제조한 5-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌 (450 mg, 1.83 mmol)을 배합하고, 이어서, DMF (3 mL)를 5-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌에 첨가하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (230 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 이 용액에, 유기아연산염을 함유하는 플라스크로부터 시린지를 통해 상청액 (6 mL)의 일부를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, DCM 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (0-60％ EtOAc/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00911
150-B. (4-(1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)메탄올
Figure 112011052372713-pct00912
0℃에서 MeOH (18 mL) 중 (4-(1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)메틸 아세테이트 (0.51 g, 1.8 mmol)의 용액에 고체 K2CO3 (0.6 g, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 추가로 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00913
150-C. tert-부틸 (4-(1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)메틸(메틸)카르바메이트
Figure 112011052372713-pct00914
0℃에서 THF 중 (4-(1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)메탄올 (0.47 g, 1.95 mmol) 및 트리에틸아민 (0.815 ml, 5.84 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.228 mL, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 45 분 동안 교반되도록 하였으며, 이 때 물 중 메틸아민의 40％ 용액 (3.37 ml, 39.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에 두고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 생성된 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.42 g, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 대략 30 분 동안 교반되도록 하였으며, 이 때 이것을 포화 수성 NaHCO3로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (30-80％ EtOAc(2.5％EtOH)/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00915
150-D. tert-부틸 (4-(1-(5-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)메틸(메틸)카르바메이트
Figure 112011052372713-pct00916
THF (2 ml) 중 tert-부틸 (4-(1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)메틸(메틸)카르바메이트 (35 mg, 0.099 mmol)의 용액에 페닐 5-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-3-일카르바메이트 (29.5 mg, 0.109 mmol)를 첨가하고, 이를 실시예 5-S에 기재된 바와 같이 제조하였다. 혼합물을 0℃에 두고, NaH (오일 중 60％ 분산액; 11.85 mg, 0.296 mmol)를 이어서 첨가한 다음, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 10％ AcOH/MeOH (0.3 mL)로 켄칭하고, 추가로 DCM 및 포화 수성 NaHCO3로 희석하였다. 이어서, 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (10-100％ EtOAc(2.5％EtOH)/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00917
150-E. N-(5-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-((메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복스아미드.
Figure 112011052372713-pct00918
0℃에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (4-(1-(5-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-3-일카르바모일)-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)메틸(메틸)카르바메이트 (33 mg, 0.062 mmol)의 용액에 TFA (0.7mL, 9.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온에 추가의 20 분 동안 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 거의 건조되도록 농축시킨 다음, DCM 및 물로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 중화시키고, 생성된 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (0-20％ MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011052372713-pct00919
실시예 151: Ba/F3-Tel-KDR 세포 생존율 억제 검정
본 검정은 셀타이터(CellTiter)-GloTM로 상업적으로 공지된 루시페라제 생물발광 검정을 사용하여 Ba/F3 세포 증식 및 생존율의 화합물-매개 억제를 측정하기 위한 세포-기반 검정이다. 이 경우, 특이적으로 변형된 세포주, Ba/F3-Tel-KDR이 사용되었다. 이들 세포는 KDR의 티로신 키나제 도메인을 통한 무손상 신호전달이 그의 생존에 결정적이도록 설계되었다. KDR 신호전달의 억제는 세포 사멸을 초래하였으며, 이를 세포 생존율 검정을 사용하여 정량화하였다. 이는 세포에 존재하는 ATP의 양에 비례하는 발광 신호의 발생에 의해 배양주 중 생존 세포의 수를 빠르고 단순하고 민감하게 측정하는 균질 생물발광 검정이다. KDR 억제제 화합물 희석물을 48 시간에 걸쳐 Ba/F3-Tel-KDR 세포와 함께 인큐베이션하고 얻어진 세포 생존율을 적절한 발광측정기로 측정하였다.
본 검정을 Ba/F3-Tel-KDR 세포로 수행하였다. 세포를 RPMI-1640, 10％ 태아 소 혈청, 2 mM 글루타맥스(Glutamax), 100 유닛/ml Pen/Strep 및 0.8 mg/ml G418을 함유하는 배지 중 37℃ (5％ CO2)에서 배양하였다. 배지는 실험 전날 교체하였다. 1 일째에, 세포를 백색 고체 하부 384-웰 플레이트에, 25 μl 배양 배지 중 5000 세포/웰로 플레이팅하였다. 10-포인트 용량 반응 커브를 다음과 같이 제조하였다: 우선 화합물을 10 mM에서 출발하여, 100％ DMSO 중에서 3배로 연속적으로 희석하였다. 이어서, 화합물을 배양 배지에서 166.67배로 추가로 희석하였다. 5 μl의 희석된 화합물을 25 μl의 배양 배지를 갖는 세포 플레이트에 첨가하였다. 화합물의 최종 농도는 다음과 같았다: 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.123, 0.041, 0.0137, 0.0046, 0.0015 및 0.0005 μM. DMSO의 최종 농도는 0.1％이었다. 세포 + 0.1％ DMSO가 있거나 없는 웰을 대조군으로서 사용하였다. 3 일째에, 우선 동결건조된 셀타이터-Glo 완충제 및 기질 및 세포 플레이트를 실온으로 평형화시켰다. 기질을 완충제 중에서 복원시키고 30 μl의 복원된 기질을 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 발광측정기에서 판독하였다. 화합물을 10-포인트 용량 반응으로 시험하고 각각의 농도를 주어진 플레이트에 대해 3벌식으로 측정하였다. 각각의 플레이트에 대해 2벌식으로 측정하였다. 데이터 분석 및 IC50 작성을 엑셀 및 프리즘 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
Figure 112011052372713-pct00920
Figure 112011052372713-pct00921
Figure 112011052372713-pct00922

Claims (23)

  1. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염:
    <화학식 III>
    Figure 112013040165767-pct00930

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R8은 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 (CR11R12)nNR13R14, (CR11R12)n헤테로사이클, (CR11R12)nOR15, (CR11R12)nC(O)ER13 및 (CR11R12)nS(O)mR17로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R8 및 R9는 조합되어 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, 헤테로사이클C1-C4알킬, C1-C6알카노일, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐 및 C1-C6알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
    Ar2는 페닐, 나프틸, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 기는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, 히드록실, CO2R, 페닐 및 C3-C7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    E는 O 또는 NR18이고;
    R11, R12 및 R18은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 각 경우에 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13, R14, R15 및 R17은 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록실, 아미노, 및 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환되고,
    상기 헤테로사이클은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭, 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 고리계이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염:
    <화학식 V>
    Figure 112013040165767-pct00931

    상기 식에서,
    R9는 CH2NR13R14, CH2OR15, CH2C(O)ER13 및 CH2S(O)2ER17로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    E는 부재하거나, O 또는 NR18이고;
    R18은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R13, R14, R15 및 R17은 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C4알킬 및 히드록시C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서,
    R8이 수소이고;
    R9가 (CH2)nNHR13, (CR11R12)n헤테로사이클, (CR11R12)nOR15, (CH2)nS(O)mR17 및 (CH2)nS(O)mN(R18)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n이 1 또는 2이고;
    R13이 수소, C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
    R15가 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R17이 C1-C4알킬이고;
    R18이 각 경우에 수소, 메틸 또는 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R3이 수소이고;
    R5가 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
    X가 O 또는 S이고;
    R8이 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9가 CH2NR13R14, CH2헤테로사이클, CH2OR15, CH2C(O)ER13 및 CH2S(O)2R17로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R8 및 R9가 조합되어 1개의 고리 질소 원자를 갖는 포화 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, C1-C6알카노일 및 C1-C6알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환되고;
    Ar2가 페닐, 5원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 헤테로아릴은 1개의 고리 질소, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖고, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, 히드록실, CO2R, 페닐 및 C3-C7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    n이 0, 1, 2 또는 3이고;
    E가 O 또는 NR18이고;
    R18이 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13, R14, R15 및 R17이 독립적으로 각 경우에 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 히드록실, 아미노, 및 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 잔기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬 및 C1-C4할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 1개의 고리 질소 원자, 및 N 및 O로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴 기는 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 할로겐, 아미노, 아미노C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 히드록실, CO2C1-C4알킬, 페닐C0-C4알킬, C3-C6시클로알킬C0-C2알킬, 아미노술포닐 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112011052374535-pct00932

    상기 식에서,
    R22는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 히드록시C1-C4알킬, 페닐, 5 및 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Z는 O, NH 또는 N(C1-C4알킬)이다.
  8. 제7항에 있어서, R22가 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 1-메틸-C3-C6시클로알킬, C1-2할로알킬 및 히드록시C1-C4알킬로부터 선택되고;
    Z가 O 또는 NH인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R22가 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 1-메틸-시클로프로필, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-에틸-시클로프로필, 1-메틸시클로부틸, 1-에틸시클로부틸, 히드록실-tert-부틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    Z가 O인 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  11. 하나 이상의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 및 1종 이상의 담체를 포함하는, 암 또는 안구 신생혈관형성 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 홍채혈관신생, 또는 각막, 공막 또는 망막의 신생혈관형성을 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료학적 활성제를 포함하는, 암 또는 안구 신생혈관형성 질환을 치료하기 위한 제약 조합물.
  14. 제13항에 있어서, 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 홍채혈관신생, 또는 각막, 공막 또는 망막의 신생혈관형성을 치료하기 위한 제약 조합물.
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