TW202346279A - 補體因子ｂ抑制劑及其用途 - Google Patents

補體因子ｂ抑制劑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202346279A
TW202346279A TW112112237A TW112112237A TW202346279A TW 202346279 A TW202346279 A TW 202346279A TW 112112237 A TW112112237 A TW 112112237A TW 112112237 A TW112112237 A TW 112112237A TW 202346279 A TW202346279 A TW 202346279A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
dimethyl
indol
benzoic acid
piperidin
Prior art date
Application number
TW112112237A
Other languages
English (en)
Inventor
蘿拉 Ｃ 查巴紐克
麥可 克里斯多夫 海帝格
康斯坦斯 厄斯
吉格雷 南希 拉貝
馬汀 珊蒂斯克
安娜 沃佩提
Original Assignee
瑞士商諾華公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商諾華公司 filed Critical 瑞士商諾華公司
Publication of TW202346279A publication Critical patent/TW202346279A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

本文提供了可用於治療由補體因子B介導的疾病或障礙的具有式 (I) 的化合物及其藥物組成物。

Description

補體因子B抑制劑及其用途
本揭露關於對補體旁路途徑活化相關病症和疾病（例如年齡相關性黃斑退化、糖尿病視網膜病變和相關眼科疾病）患者中補體旁路途徑的抑制、特別是因子B的抑制。
補體系統係先天免疫系統的重要組成部分，並且包含一系列正常情況下以非活性狀態存在的蛋白質。該等蛋白質以三種活化途徑組織：經典途徑、凝集素途徑和旁路途徑（V. M. Holers, Clinical Immunology: Principles and Practice [臨床免疫學：原理與實踐], 編輯: R.R. Rich, Mosby Press [莫斯比出版社]; 1996, 363-391）。來自微生物的分子、抗體或細胞組分可活化該等途徑，從而導致被稱為C3-轉化酶和C5-轉化酶的蛋白酶複合物的形成。經典途徑係鈣/鎂依賴性級聯，其正常情況下藉由形成抗原-抗體複合物被活化。它還能藉由與配體複合的C反應蛋白的結合以及藉由許多病原體（包括革蘭氏陰性細菌）以抗體-非依賴性方式被活化。旁路途徑係鎂依賴性級聯，其藉由C3在某些敏感表面（例如，酵母和細菌的細胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料）上的沈積和活化而被活化。
因子B可作為用於抑制這種補體途徑放大的合適靶標，因為其在人體中的典型血漿濃度約200 μg/mL（或約2 μM），並且已經證明它係活化旁路補體途徑的關鍵酶（P.H. Lesavre和H.J. Müller-Eberhard. J. Exp. Med. [實驗醫學雜誌], 1978; 148: 1498-1510；J.E. Volanakis等人, New Eng. J. Med. [新英格蘭醫學雜誌], 1985; 312:395-401）。
黃斑退化係一個臨床術語，用於描述一類疾病，這類疾病特徵在於與Bruch氏膜（Bruch’s membrane）、脈絡膜、神經視網膜和/或視網膜色素上皮異常相關的中央視覺的進行性喪失。視網膜中央係黃斑，其直徑約為⅓至½ cm。黃斑提供詳細的視覺，特別是在中心（中央凹），因為視錐細胞密度更高，並且因為神經節細胞與感光細胞的比率高。血管、神經節細胞、內核層和細胞以及叢狀層都位於側面（並非停留在感光細胞上方），從而使得光藉由更直接的路徑到達視錐細胞。視網膜下面係脈絡膜（葡萄膜的一部分）和視網膜色素上皮（RPE），RPE位於神經視網膜和脈絡膜之間。脈絡膜血管為視網膜及其視覺細胞提供營養。
年齡相關性黃斑退化（AMD）係最常見的黃斑退化形式，與視野中央部分視敏度的進行性喪失、色覺改變以及異常的暗適應和敏感度相關。AMD的兩種主要臨床表現被描述為乾性或萎縮性形式以及新生血管性或滲出性形式。乾性形式與中央視網膜或黃斑的萎縮性細胞死亡相關，這係閱讀、駕駛或識別面孔等活動所用精細視覺所需的。該等AMD患者中約10%-20%發展為第二種形式的AMD，稱為新生血管性AMD（也稱為濕性AMD）。
新生血管性AMD的特徵在於黃斑下血管的異常生長和血管滲漏，導致視網膜移位、出血和瘢痕形成。這將導致視力在幾週到幾年的時間內下降。新生血管性AMD病例源於中期或晚期乾性AMD。新生血管性形式占AMD所致法定盲的85%。在新生血管性AMD中，隨著異常血管滲漏液體和血液，形成了破壞中央視網膜的瘢痕組織。
新生血管性AMD中的新血管通常來源於脈絡膜，被稱為脈絡膜新血管形成（CNV）。新脈絡膜血管的發病機制知之甚少，但炎症、缺血和血管性因子的局部產生等因素被認為是重要的。一項公開研究表明，在小鼠雷射模型中，CNV係由補體活化引起的（Bora P.S., J. Immunol.[免疫學雜誌] 2005;174; 491-497）。
人類遺傳學證據表明補體系統、特別是旁路途徑參與了年齡相關性黃斑退化（AMD）的發病機制。已發現AMD與如下補體因子的多態性之間存在顯著關聯：補體因子H（CFH）（Edwards AO等人. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration [補體因子H多態性與年齡相關性黃斑退化]. Science [科學]. 2005年4月15日;308(5720):421-4；Hageman GS等人 A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration [補體調節基因因子H（HF1/CFH）的一種常見單倍型使個體易患年齡相關性黃斑退化]. Proc Natl Acad Sci U S A.[美國國家科學院院刊] 2005年5月17日;102(20):7227-32；Haines JL等人 Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration [補體因子H變體增加年齡相關性黃斑退化的風險]. Science [科學]. 2005年4月15日;308(5720):419-21；Klein RJ等人 Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration [年齡相關性黃斑退化中的補體因子H多態性]. Science [科學]. 2005年4月15日;308(5720):385-9；Lau LI等人. Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients [中國患者中補體因子H基因中Y402H多態性與新生血管性年齡相關性黃斑退化的關係]. Invest Ophthalmol Vis Sci.[調查眼科學與視覺科學] 2006年8月;47(8):3242-6; Simonelli F等人 Polymorphism p.402Y＞H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population [在義大利人群中，補體因子H蛋白的多態性p.402Y＞H係年齡相關性黃斑退化的一個危險因素]. Br J Ophthalmol.[英國眼科學雜誌] 2006年9月;90(9):1142-5；以及Zareparsi S等人 Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32with susceptibility to age-related macular degeneration [補體因子H中1q32處Y402H變體與年齡相關性黃斑退化的易感性密切相關]. Am J Hum Genet.[美國人類遺傳學雜誌] 2005年7月;77(1):149-53.）、補體因子B（CFB）和補體C2（Gold B等人. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration [因子B（BF）和補體組分2（C2）基因的變異與年齡相關性黃斑退化相關]. Nat Genet.[自然遺傳學] 2006年4月;38(4):458-62以及Jakobsdottir J等人. C2 and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes [C2和CFB基因在年齡相關性黃斑退化中的作用以及與CFH和LOC387715基因的聯合作用]. PLoS One.[公共科學圖書館•綜合]2008年5月21日;3(5):e2199）、以及最近的補體C3（Despriet DD等人 Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration [補體組分C3和年齡相關性黃斑退化的風險]. Ophthalmology.[眼科學] 2009年3月;116(3):474-480.e2; Maller JB等人 Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration [補體因子3的變異與年齡相關性黃斑退化的風險相關]. Nat Genet.[自然遺傳學] 2007年10月;39(10):1200-1以及Park KH等人 Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration [補體組分3（C3）單倍型和晚期年齡相關性黃斑退化的風險].Invest Ophthalmol Vis Sci.[調查眼科學與視覺科學] 2009年7月;50(7):3386-93.電子出版 2009年2月21日.）。總之，旁路途徑組分CFH、CFB和C3的遺傳變異可以預測近80%病例的臨床結果。
目前，對於乾性AMD沒有有效的藥物療法，儘管目前使用抗VEGF藥劑如雷珠單抗（Lucentis）進行治療，但許多新生血管性AMD患者仍會成為法定盲。因此，需要提供用於治療或預防補體介導的疾病、特別是用於治療AMD的治療劑。
本揭露提供調節和/或抑制補體旁路途徑活化的化合物。在某些實施方式中，本揭露提供了調節和/或抑制因子B活性和/或因子B介導的補體途徑活化的化合物。這種因子B調節劑較佳的是高親和力因子B抑制劑，抑制補體因子B例如靈長類因子B和尤其是人類因子B的催化活性。
本揭露之化合物抑制或壓制由C3活化引起的補體系統放大，而與最初的活化機制（包括例如經典的、凝集素或旁路途徑的活化）無關。
本揭露還關於有效作為因子B調節劑的化合物、其藥學上可接受的鹽、其組成物，以及它們在用於本文詳述的病症和目的的療法中之用途。
在第一方面，本揭露提供了具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽， (I) 其中：m係0、1、2或3；n係0、1、2或3，條件係m和n不同時為0； R係氫、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、或羥基C 1-C 4烷基； R 1係氫、鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 3-C 6環烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、羥基C 3-C 6環烷基 胺基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-S-C 1-C 6烷基、-S(O)C 1-C 6烷基、-S(O) 2C 1-C 6烷基、CH 2NHC(O)C 1-C 4烷基或-OCH 2C(O)R 1a； R 1a係羥基、C 1-C 6烷氧基、胺基或單-和二-C 1-C 6烷基胺基； R 2係C 1-C 3烷基、C 3環烷基、C 1-C 3烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或鹵素，其中該C 1-C 3烷基、C 3環烷基、或C 1-C 3烷基未被取代或被1、2或3個鹵素取代基取代； p係0、1、2、或3； R 3係氫、鹵素或氰基； R 4係苯基、萘基或雜芳基，其中該雜芳基係5至10員的具有獨立地選自N、O或S的1、2或3個環雜原子的雜芳基，並且其中該苯基或雜芳基未被取代或被1個R 5取代，以及被0、1或2個R 5’取代；其中 R 5選自-CO 2R 5b、-CON(R 5c) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、-CH 2CO 2R 5b、-CH 2CON(R 5c) 2、-C(O)NHSO 2C 1-C 4烷基、-SO 2NHC(O)C 1-C 4烷基、-SO 2N(H) m(C 1-C 4烷基) 2-m、-SO 2C 1-C 4烷基、氰基、羥基、鹵素、5-至6-員的具有獨立地選自N、O和S的1-4個雜原子的雜芳基、以及4-至6-員的具有獨立地選自N、O和S(O) q的1-2個雜原子的雜環基，其中該5-至6-員的雜芳基和4-至6-員的雜環基未被取代或被1、2或3個R 5a取代； 每個R 5a獨立地選自氟、羥基和未被取代或被-COOH或1、2或3個氟取代的C 1-C 6烷基； 其中，當R 5係4-至6-員的雜環基時，兩個R 5a不是在同一位置上取代的氟和羥基； 每個R 5b獨立地選自氫或C 1-C 5烷基； 每個R 5c獨立地選自氫，未被取代或被鹵素、羥基或C 1-C 4烷基取代的C 1-C 4烷基； 每個R 5’獨立地選自由鹵代C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、鹵代C 1-C 4烷氧基、鹵素、氰甲基、羥基C 1-C 6烷基、和C 3-C 5環烷基組成之群組； W係O、C(R 6) 2或NR 7； R 6每次出現時獨立地選自由氫、鹵素、羥基、胺基、單-和二-C 1-C 4烷基胺基、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、氰基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或鹵代C 1-C 6烷氧基組成之群組；或兩個R 6結合它們所附接的碳原子形成具有3至6個環原子的螺環碳環，其中該螺環碳環未被取代或被選自鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基的1或2個取代基取代；或兩個R 6結合它們所附接的碳原子形成具有獨立地選自N、O或S(O) q的1或2個環雜原子的螺環雜環，其中該螺環雜環未被取代或被1或2個鹵素取代基、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代C 3-C 6環烷基取代； q係0、1或2； R 7係氫、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 2-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷基C 1-C 3烷基、鹵代C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、芳基、4-至6-員的具有獨立地選自N、O和S(O) q的1-2個雜原子的雜環基或5-至6-員的具有獨立地選自N、O和S的1-4個雜原子的雜芳基，其中C 1-C 6烷基未被取代或被4-至6-員的具有獨立地選自N、O或S(O) q的1-2個雜原子的雜環基取代，其中該4-至6-員的雜環基未被取代或被1、2或3個鹵素取代，進一步其中該芳基或雜芳基未被取代或被鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 5環烷基、鹵代C 3-C 5環烷基取代； 每個R 8獨立地是氫、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基或兩個R 8與它們所附接的碳原子一起形成C 3-C 5環烷基或鹵代C 3-C 5環烷基。
在第二方面，提供了藥物組成物，其包含治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
在協力廠商面，提供了治療或預防有需要的受試者的疾病或障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另外的方面，提供了調節受試者補體旁路途徑活性之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另外的方面，提供了治療有需要的受試者中由補體活化介導的、尤其是由補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另外的方面，提供了治療受補體旁路途徑調節影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另外的方面，提供了治療與補體旁路途徑失調相關的疾病或障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另外的方面，提供了抑制補體因子B的表現或活性之方法，該方法包括向受試者投與具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另外的方面，提供了治療年齡相關性黃斑退化之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的組成物。
在另外的方面，提供了具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。
在另外的方面，提供了具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽用於在有需要的受試者中抑制補體因子B的表現或活性。
在另外的方面，提供了具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療與補體旁路途徑失調相關的疾病或障礙。
在另外的方面，提供了具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療由補體活化或補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙的藥物中之用途。
在另外的方面，提供了具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療由補體活化或補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙之用途。
在另外的方面，提供了具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療受補體旁路途徑調節影響的疾病或障礙之用途。
如上文指出的，本揭露提供了調節因子B活化和/或因子B介導的補體系統的訊息傳遞的化合物。這種化合物可在體外或體內使用以在多種環境下調節因子B活性。本文揭露的化合物可有效用作因子B調節劑和/或抑制劑。不希望受任何理論的束縛，據信所揭露的化合物可治療與因子B相關的障礙，包括治療年齡相關性黃斑退化、地圖樣萎縮、糖尿病視網膜病變、眼色素層炎、色素沉著性視網膜炎、黃斑水腫、白塞眼色素層炎（Behcet’s uveitis）、多灶性脈絡膜炎、福格特-小柳-原田綜合症（Vogt-Koyangi-Harada syndrome）、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、青光眼、多因蜂窩狀視網膜營養不良（Doyne honeycomb retinal dystrophy）/Malattia leventinese、Sorsby眼底營養不良、晚發性視網膜黃斑失養症、北卡羅來納州黃斑失養症（North carolina macular dystrophy）、眼底黃色斑點症（Stargardt disease）、角膜炎、多發性硬化症等神經障礙、中風、吉蘭-巴雷綜合症（Guillain Barré Syndrome）、脊髓損傷、創傷性腦損傷、帕金森病（Parkinson's disease）、阿滋海默症（Alzheimer’s disease）、思覺失調症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、杭丁頓氏症（Huntington’s disease）、多灶性運動神經病、泛自閉症障礙、思覺失調症、藥物性神經毒性；不適當或不良補體活化的障礙，如血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、白介素-2治療期間的IL-2誘導毒性、炎症性障礙、陣發性夜間血紅素尿、C3腎絲球腎炎（包括密度沉積病和C3腎絲球腎炎）、免疫複合物膜性增生性腎絲球腎炎（IC-MPGN）、IgA腎病、包括特發性膜性腎病在內的膜性腎病、糖尿病腎病、非典型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、溶血性尿毒性症候群、STEC-HUS（產生志賀毒素（Shiga toxin）的大腸桿菌溶血性尿毒性症候群）、牙周炎、CD55缺乏所導致補體過度活化、血管病性血栓形成、蛋白丟失性腸病（CHAPLE綜合症）、克羅恩病等炎症或自體免疫性疾病、視神經脊髓炎（NMO）、IgA血管炎（以前稱為Henoch-Schönlein紫斑症或HSP）、CHAPLE綜合症、造血幹細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）、成人呼吸窘迫症候群（ARDS）、心肌炎、缺血再灌流後病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、心肺轉流術或腎轉流術中泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、急性腎損傷、主動脈重建術後腸系膜動脈再灌流、感染性疾病或敗血症；COVID-19、免疫複合物障礙和自體免疫性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節病變、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、SLE腎炎、增生性腎炎、重症肌無力、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、氣喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化塵病、肺纖維化、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群（Goodpasture's Syndrome）、肺血管炎、微量免疫（Pauci-immune）血管炎、抗嗜中性球胞質抗體（ANCA）相關血管炎（AAV）、柏格氏血管炎（Buerger’s vasculitis）、冷凝球蛋白血症、川崎病（Kawasaki disease）、大動脈炎、冷凝球蛋白血症、免疫複合物相關炎症、抗磷脂質症候群、腎絲球腎炎和肥胖症；免疫性血小板減少症、冷凝集素病、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）、血栓形成性血小板減少性紫瘢病（TTP）和腹主動脈瘤、以及葛瑞夫茲氏病（Grave’s disease）。 定義
除非另有說明，否則術語「本揭露之化合物（compounds of the present disclosure/compounds of the disclosure/compound of the disclosure）」係指具有式 (I)、(I-A)、(I-B)、(I-C) 的化合物、例示化合物、其鹽、特別是其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、以及所有立體異構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物（包括氘取代）以及固有形成的部分。
在下文定義的基團（group、radical）或部分中，通常在基團之前指出碳原子數目，例如C 1-C 10烷基意指具有1至10個碳原子的烷基基團。
此外，使用表示單價基團的術語而其中二價基團係合適的，則應理解為表示相應的二價基團，反之亦然。除非另有說明，否則假定術語對照的常規定義和常規的穩定原子的原子價，並在全部式和基團中體現。冠詞「一個/種（a/an）」係指一個/種或多於一個/種（例如，至少一個/種）該冠詞的語法對象。舉例來說，「元素（an element）」意指一個元素或多於一個元素。
除非另有指示，否則術語「和/或」意指「和」或者「或」。
術語「取代的」係指指定的基團或部分攜帶一或多個合適的取代基，其中該等取代基可以在一或多個位置處與所指定的基團或部分連接。例如，被環烷基取代的芳基可指示該環烷基藉由鍵或藉由與芳基稠合並共用兩個或更多個共同原子而與該芳基的一個原子連接。
如本文所用，術語「C 1-C 6烷基」係指如下直鏈或支鏈烴鏈基團，其僅由碳和氫原子組成、不含不飽和度、具有一至六個碳原子、並且藉由單鍵附接至分子的其餘部分。術語C 1-C 3烷基和C 1-C 4烷基應相應地進行解釋。C 1-C 6烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基（異丙基）、正丁基、1-甲基丙基（二級丁基）、2-甲基丙基（異丁基）、1,1-二甲基乙基（三級丁基）、正戊基和正己基。如本文所用，C 1-C 6烷基還包括附接在烷基基團上的環烷基，例如， 。
如本文所用，術語「C 1-C 6烷氧基」係指具有式-OR a的基團，其中R a係如上一般定義的C 1-C 6烷基基團。C 1-C 6烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、戊氧基和己氧基。
術語「鹵素」或「鹵代」意指氟、氯、溴、或碘。
如本文所用，術語「環烷基」意指含有3-18個碳原子的單環或多環飽和或部分不飽和碳環，其中在環碳之間沒有共用的非定域π電子（芳香性）。術語「C 3-C 5環烷基」應相應地進行解釋。術語多環涵蓋橋接（例如降莰烷）、稠合（例如十氫化萘）和螺環環烷基。較佳的是，環烷基，例如C 3-C 5環烷基係具有3至5個碳原子的單環烴基團。
環烷基基團實例包括但不限於環丙烯基、環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、雙環[1.1.1]戊烷基及其衍生物。
C 3-C 5環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基和環戊基。
「雜環基」意指含有碳和至少一個選自氧、氮和硫（O、N和S）的雜原子的飽和的或部分飽和的單環或多環的環，並且其中在環碳或雜原子之間沒有共用的非定域π電子（芳香性）。術語「4-至6-員雜環基」應相應地進行解釋。雜環基環結構可以被一或多個取代基取代。該等取代基本身可為視需要地取代的。雜環基可以經由碳原子或雜原子鍵合。術語多環涵蓋橋接、稠合和螺環雜環基。
雜環基環的實例包括但不限於氧環丁烷基、四氫吖唉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、㗁唑啉基、異㗁唑啉基、㗁唑啶基、四氫噻唑基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二㗁啉基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、硫代𠰌啉基S-氧化物、硫代𠰌啉基S-二氧化物、哌𠯤基、氮呯基、㗁呯基、二氮呯基、托品烷基、㗁唑烷酮基、1,4-二㗁𠮿基、二氫呋喃基、1,3-二氧戊環基、咪唑啶基、二氫異㗁唑啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、氧氮呯基、二噻口柬基、同托品烷基（homotropanyl）、二氫哌喃基（例如3,6-二氫-2 H-哌喃基）、氧雜螺庚烷基（例如2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基）等。
4-至6-員雜環基的實例包括但不限於四氫吖唉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌𠯤基、二氫異㗁唑啉基、四氫哌喃基、𠰌啉基、二氫哌喃基（例如3,6-二氫- 2H-哌喃基）和氧雜螺庚烷基（例如2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基）。
如本文所用，術語「雜芳基」旨在包括含有選自氧、氮和硫（O、N和S）的一或多個雜原子的單環雜環芳族環。代表性實例係吡咯基、呋喃基、噻吩基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異㗁唑基、三唑基（例如1,2,4-三唑基）、㗁二唑基（例如1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基）、噻二唑基（例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基）、四唑基、哌喃基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、1,2,3-三𠯤基、1,2,4-三𠯤基、1,3,5-三𠯤基、噻二𠯤基、氮呯基、吖癸因基（azecinyl）等。
雜芳基還旨在包括含有選自氧、氮和硫（O、N和S）的一或多個雜原子的雙環雜環芳族環。代表性實例係吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并哌喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁𠯤基、苯并三唑基、㖠啶基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、㖕啉基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、㗁唑并吡啶基、異㗁唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三𠯤基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基等。
雜芳基還旨在包括含有選自氧、氮和硫（O、N和S）的一或多個雜原子的多環雜環芳族環。代表性實例係咔唑基、吩㗁𠯤基、啡𠯤基、吖啶基、啡噻𠯤基、咔啉基、啡啉基等。
雜芳基環結構可以被一或多個取代基取代。該等取代基本身可為視需要地取代的。雜芳基環可以經由碳原子或雜原子鍵合。
術語「5或6員雜芳基」應相應地進行解釋。
5或6員雜芳基的實例包括但不限於呋喃、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、嗒𠯤基、三唑基（例如1,2,4-三唑基）、吡唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡咯基、㗁二唑基（例如1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基）、咪唑基、噻吩基、噻二唑基（例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基）、吡𠯤基、異㗁唑并吡啶基、二氫吡啶并㗁𠯤基和四唑基。術語「具有獨立地選自N、O和S的1-2個雜原子的5或6員雜芳基環」應相應地進行解釋。
如本文所用，「調節劑」意指例如本揭露之化合物，其調節、減少、或降低特定蛋白（例如補體因子B）的水平。可以藉由將用本揭露之化合物處理後剩餘的特定蛋白（例如補體因子B）的量與用本揭露之化合物處理前測量的存在的特定蛋白（例如補體因子B）的初始量或水平進行比較來測量所調節的特定蛋白（例如補體因子B）的量。
如本文所用「抑制劑」意指例如本揭露之化合物，其抑制或降低補體途徑的至少一種組分的活性，例如該化合物抑制該途徑的一種組分與另一種組分的結合。例如，補體途徑係補體旁路途徑。例如，該補體途徑的組分係補體因子B。
如本文所用，術語「抑制（inhibit、inhibition或inhibiting）」係指減少或抑制給定的病症、症狀、或障礙、或疾病，或生物活性或過程的基礎活性的顯著降低。
術語本文所述化合物的「有效量」係指在哺乳動物中實現其預期功能所必需或足以實現其預期功能的治療化合物的量。治療化合物的有效量可根據以下因素而變化，諸如哺乳動物中已存在的病原體的量，哺乳動物的年齡、性別和體重，以及本揭露之治療化合物治療補體因子B在其中起作用的病症的能力等。
因此，術語本揭露之化合物的「治療有效量」係指將引起受試者的生物學或醫學響應（例如，酶或蛋白活性的降低或抑制，或改善症狀、緩解病症、減慢或延遲疾病進展或預防疾病等）的本揭露之化合物的量。在一個實施方式中，術語「治療有效量」係指本揭露之化合物的如下量：當投與於受試者時有效地 (1) 至少部分緩解、預防和/或改善以下病症或障礙或疾病：(i) 由補體因子B介導，或 (ii) 與補體因子B活性相關，或者 (iii) 以補體因子B的活性（正常或異常）為特徵：(2) 降低或抑制補體因子B的活性；或 (3) 降低或抑制補體因子B的表現。在另一個實施方式中，術語「治療有效量」係指本揭露之化合物的以下量，當投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質時，該量有效地至少部分地降低或抑制補體因子B的活性；或至少部分地降低或抑制補體因子B的表現。
如本文所用，關於疾病或障礙，術語「治療（treat、treating或treatment）」在一些實施方式中，係指減輕疾病或障礙（即，減慢或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展）。在另一個實施方式中，「治療（treat、treating或treatment）」係指減輕或改善至少一種身體參數，包括不能被患者辨別的那些。在又另一個實施方式中，「治療（treat、treating或treatment）」係指在身體上（例如，可辨別的症狀的穩定化）、在生理上（例如，身體參數的穩定化）或兩者調節疾病或障礙。在又另一個實施方式中，「治療（treat、treating或treatment）」係指預防或延遲疾病或障礙或其症狀的發作或發展或進展。
如本文所用，術語「受試者」或「患者」係指人和非人哺乳動物，包括但不限於靈長類動物、兔、豬、馬、狗、貓、綿羊和牛。在特定的實施方式中，受試者或患者係人。在一些實施方式中，術語「患者」或「受試者」係指患有本文所述病症（即疾病或障礙）並且將從治療中受益的人。如本文所用，如果受試者（患者）會在生物學上、醫學上或生活品質方面從治療中獲益，那麼此類受試者係對此類治療「有需要的」。在特定的實施方式中，受試者係至少約18歲的成人。在特定的實施方式中，受試者係從約18至約75歲的成人。在一些實施方式中，受試者係至多約18歲的人類兒童。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「預防（prevent、preventing或prevention）」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展。
如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則此類受試者係對此類治療「有需要的」。
如本文所用，術語「約」係指值的範圍為指定值的 +/- 10%。
如本文所用，術語「一個/種（a、an）」、「該/該等（the）」以及在本揭露之上下文中（特別是在申請專利範圍的上下文中）使用的類似術語應被解釋為涵蓋單數和複數兩者，除非本文另外指示或與上下文明顯相矛盾。
如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」係指在製備或使用藥物組成物中有用的物質並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料及其組合，如熟悉該項技術者已知的（參見例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥物科學與實踐], 第22版 Pharmaceutical Press [藥學出版社], 2013, 第1049-1070頁）。
本文描述了本揭露之多個列舉的實施方式。應認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本揭露之另外實施方式。 列舉的實施方式
實施方式1.   一種具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽， (I) 其中：m係0、1、2或3；n係0、1、2或3，條件係m和n不同時為0； R係氫、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、或羥基C 1-C 4烷基； R 1係氫、鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 3-C 6環烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、羥基C 3-C 6環烷基 胺基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-S-C 1-C 6烷基、-S(O)C 1-C 6烷基、-S(O) 2C 1-C 6烷基、CH 2NHC(O)C 1-C 4烷基或-OCH 2C(O)R 1a； R 1a係羥基、C 1-C 6烷氧基、胺基或單-和二-C 1-C 6烷基胺基； R 2係C 1-C 3烷基、C 3環烷基、C 1-C 3烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或鹵素，其中該C 1-C 3烷基、C 3環烷基、或C 1-C 3烷基未被取代或被1、2或3個鹵素取代基取代； p係0、1、2、或3； R 3係氫、鹵素或氰基； R 4係苯基、萘基或雜芳基，其中該雜芳基係5至10員的具有獨立地選自N、O或S的1、2或3個環雜原子的雜芳基，並且其中該苯基或雜芳基未被取代或被1個R 5取代，以及被0、1或2個R 5’取代；其中 R 5選自-CO 2R 5b、-CON(R 5c) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、-CH 2CO 2R 5b、-CH 2CON(R 5c) 2、-C(O)NHSO 2C 1-C 4烷基、-SO 2NHC(O)C 1-C 4烷基、-SO 2N(H) m(C 1-C 4烷基) 2-m、-SO 2C 1-C 4烷基、氰基、羥基、鹵素、5-至6-員的具有獨立地選自N、O和S的1-4個雜原子的雜芳基、以及4-至6-員的具有獨立地選自N、O和S(O) q的1-2個雜原子的雜環基，其中該5-至6-員的雜芳基和4-至6-員的雜環基未被取代或被1、2或3個R 5a取代； 每個R 5a獨立地選自氟、羥基和未被取代或被-COOH或1、2或3個氟取代的C 1-C 6烷基； 其中，當R 5係4-至6-員的雜環基時，兩個R 5a不是在同一位置上取代的氟和羥基； 每個R 5b獨立地選自氫或C 1-C 5烷基； 每個R 5c獨立地選自氫，未被取代或被鹵素、羥基或C 1-C 4烷基取代的C 1-C 4烷基； 每個R 5’獨立地選自由鹵代C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、鹵代C 1-C 4烷氧基、鹵素、氰甲基、羥基C 1-C 6烷基、和C 3-C 5環烷基組成之群組； W係O、C(R 6) 2或NR 7； R 6每次出現時獨立地選自由氫、鹵素、羥基、胺基、單-和二-C 1-C 4烷基胺基、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、氰基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或鹵代C 1-C 6烷氧基組成之群組；或兩個R 6結合它們所附接的碳原子形成具有3至6個環原子的螺環碳環，其中該螺環碳環未被取代或被選自鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基的1或2個取代基取代；或兩個R 6結合它們所附接的碳原子形成具有獨立地選自N、O或S(O) q的1或2個環雜原子的螺環雜環，其中該螺環雜環未被取代或被1或2個鹵素取代基、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代C 3-C 6環烷基取代； q係0、1或2； R 7係氫、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 2-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷基C 1-C 3烷基、鹵代C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、芳基、4-至6-員的具有獨立地選自N、O和S(O) q的1-2個雜原子的雜環基或5-至6-員的具有獨立地選自N、O和S的1-4個雜原子的雜芳基，其中C 1-C 6烷基未被取代或被4-至6-員的具有獨立地選自N、O或S(O) q的1-2個雜原子的雜環基取代，其中該4-至6-員的雜環基未被取代或被1、2或3個鹵素取代，進一步其中該芳基或雜芳基未被取代或被鹵代、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 5環烷基、鹵代C 3-C 5環烷基取代； 每個R 8獨立地是氫、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基或兩個R 8與它們所附接的碳原子一起形成C 3-C 5環烷基或鹵代C 3-C 5環烷基。
實施方式2.   根據實施方式1所述之具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式 (I-A) (I-A) 其中，A選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、三唑基、四唑基、㗁二唑基、異㗁二唑基、嘧啶基、吡𠯤基和嗒𠯤基。
實施方式3.   根據實施方式1所述之化合物I-A或其藥學上可接受的鹽，具有式 (I-B) (I-B) 其中，A選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、三唑基、四唑基、㗁二唑基、異㗁二唑基、嘧啶基、吡𠯤基和嗒𠯤基。
實施方式4.   根據實施方式2或3所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、和 。
實施方式5.   根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W係C(R 6) 2或NR 7。
實施方式6.   根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W係C(R 6) 2。
實施方式7.   根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W係NR 7。
實施方式8.   根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 7係C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、或鹵代C 3-C 6環烷基。
實施方式9.   根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係苯環。
實施方式10. 根據實施方式9所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5在苯環的對位上被取代。
實施方式11. 根據實施方式10所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式 (I-C)： (I-C)
實施方式12. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式 (I-D)： (I-D)
實施方式13. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1選自氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、和C 1-C 6烷氧基。
實施方式14. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自鹵素、甲基、乙基和環丙基。
實施方式15. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自甲基、乙基和環丙基。
實施方式16. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係甲基。
實施方式17. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R係氫、鹵素、或C 1-C 4烷基。
實施方式18. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係氫或氯。
實施方式19. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係氫。
實施方式20. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5獨立地選自氫、-CO 2R 5b、-CON(R 5c) 2、C 1-C 6烷基、-CH 2CO 2R 5b、-CH 2CON(R 5c) 2、-C(O)NHSO 2C 1-C 4烷基、-SO 2NHC(O)C 1-C 4烷基、-SO 2N(H) m(C 1-C 4烷基) 2-m、-SO 2C 1-C 4烷基、氰基、鹵素、羥基C 1-C 6烷基、C 3-C 5環烷基、5-至6-員的具有獨立地選自N、O和S的1-4個雜原子的雜芳基、以及4-至6-員的具有獨立地選自N、O和S的1-2個雜原子的雜環基，其中5-至6-員的雜芳基和4-至6-員的雜環基未被取代或被1或2個R 5a取代。
實施方式21. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自-CO 2H、羥基C 1-C 6烷基、5-至6-員的具有獨立地選自N、O和S的1-4個雜原子的雜芳基，以及4-至6-員的具有1個O雜原子的雜環基，其中4-至6-員的雜環基被0-1個R 5a取代。
實施方式22. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自CO 2H、羥基C 1-C 6烷基、5員的具有2個N雜原子的雜芳基，以及4-至6-員的具有1個O雜原子的雜環基，其中4-至6-員的雜環基未被取代或被1個R 5a取代，其中R 5a係羥基。
實施方式23. 根據實施方式18所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係-CO 2H。
實施方式24. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係四唑基。
實施方式25. 根據前述實施方式中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4被獨立地選自由鹵代C 1-C 4烷基和鹵素組成之群組的1或2個R 5’取代。
實施方式26. 根據前述實施方式中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6每次出現時獨立地選自由以下組成之群組：氫、鹵素、鹵代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基，或兩個R 6結合它們所附接的碳原子形成具有3至6個環原子的螺環碳環，其中該螺環碳環未被取代或被1或2個選自鹵素或C 1-C 6烷氧基的取代基取代。
實施方式27. 根據前述實施方式中任一項的化合物，條件係m和n不同時為3。
實施方式28. 根據實施方式1所述之具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，選自： 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-1-(2,2-二氟乙基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-異丁基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-異丁基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-1-(環丙基甲基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-(環丙基甲基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-甲氧乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-甲氧乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((1 R,2 S)-2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-5,5-二氟環己基)苯甲酸； 4-(2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-5,5-二氟環己基)苯甲酸； 4-((6 R,7 S)-7-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-(7-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-((6 R,7 S)-7-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-2,2-二氟螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-(7-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-2,2-二氟螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-((1 R,2 S,5 S)-2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-5-乙氧基環己基)苯甲酸； 4-(2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-5-乙氧基環己基)苯甲酸； 4-((1 R,2 S,5 S)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)環己基)苯甲酸； 4-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)環己基)苯甲酸； 4-((1 R,2 S,5 S)-5-(環丙基甲氧基)-2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)環己基)苯甲酸； 4-(5-(環丙基甲氧基)-2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)環己基)苯甲酸； 4-((3 R,4 S)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 S)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮口半-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮口半-3-基)苯甲酸； 2-(4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-1 H-吡唑-1-基)乙酸； 2-(4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸； 4-(((3 R,4 R)-3-(1-(2-甲氧乙基)-1 H-吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(1-(2-甲氧乙基)-1 H-吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-乙基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-乙基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-異丙基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-異丙基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-((3-氟氧環丁烷-3-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-((3-氟氧環丁烷-3-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-1-(3,3-二氟環丁基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-(3,3-二氟環丁基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-丙基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-丙基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-((1r,3 R)-3-氟環丁基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(3-氟環丁基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-1-(3,3-二氟丙基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-(3,3-二氟丙基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 S)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苄腈； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苄腈； 4-((3 R,4 S)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基氮口半-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基氮口半-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮口半-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 S)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-乙基氮口半-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-乙基氮口半-3-基)苯甲酸； 4-((4 R,5 R)-5-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基氮口半-4-基)苯甲酸； 4-(5-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基氮口半-4-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5-氟-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-氟-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((4 R,5 R)-1-(3,3-二氟丙基)-5-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)氮口半-4-基)苯甲酸； 4-(1-(3,3-二氟丙基)-5-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)氮口半-4-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-1-甲基-4-((7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-甲基-4-((7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5-氯-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-氯-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二氯-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二氯-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((7-氯-5-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((7-氯-5-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((3-氯-5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((3-氯-5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-1-(3,3-二氟丙基)-4-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-(3,3-二氟丙基)-4-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苄腈； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苄腈； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(3,3-二氟丙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(3,3-二氟丙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-((3-氟氧環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-((3-氟氧環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(1,3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(1,3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 5,7-二甲基-4-(((3 R,4 R)-1-甲基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚； 5,7-二甲基-4-((1-甲基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚； 5,7-二甲基-4-(((3 R,4 R)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-1 H-吲哚； 5,7-二甲基-4-((3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-1 H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-1-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-((1-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-((1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-1-(3,3-二氟丙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-((1-(3,3-二氟丙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-1-(1,3-二氟丙烷-2-基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-((1-(1,3-二氟丙烷-2-基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-((3 R,4 S)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲醯胺； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲醯胺； 4-((3 R,4 S)-4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲酸； 4-(((3 S,4 R)-4-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((4-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-(((3 S,4 R)-4-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-乙基吡咯啶-3-基)甲基)-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚；以及 4-((4-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-乙基吡咯啶-3-基)甲基)-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚。
實施方式29. 根據實施方式1所述之具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，選自：
  
  
  
實施方式30. 一種藥物組成物，其包含治療有效量的根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
實施方式31. 一種治療或預防有需要的受試者的疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式32. 一種調節受試者中補體旁路途徑活性之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式33. 一種治療有需要的受試者中由補體活化介導的、尤其是由補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式34. 一種治療受補體旁路途徑調節影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式35. 一種治療與補體旁路途徑失調相關的疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式36. 一種抑制補體因子B表現或活性之方法，該方法包括向受試者投與根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式37. 根據實施方式31和33至35中任一項所述之方法，其中該疾病或障礙選自年齡相關性黃斑退化、地圖樣萎縮、糖尿病視網膜病變、眼色素層炎、色素沉著性視網膜炎、黃斑水腫、白塞眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、福格特-小柳-原田綜合症、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、青光眼、多因蜂窩狀視網膜營養不良/Malattia leventinese、Sorsby眼底營養不良、晚發性視網膜黃斑失養症、北卡羅來納州黃斑失養症、眼底黃色斑點症、角膜炎、多發性硬化症等神經障礙、中風、吉蘭-巴雷綜合症、脊髓損傷、創傷性腦損傷、帕金森病、阿滋海默症、思覺失調症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、杭丁頓氏症、多灶性運動神經病、泛自閉症障礙、思覺失調症、藥物性神經毒性；不適當或不良補體活化的障礙，如血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、白介素-2治療期間的IL-2誘導毒性、炎症性障礙、陣發性夜間血紅素尿、C3腎絲球腎炎（包括密度沉積病和C3腎絲球腎炎）、免疫複合物膜性增生性腎絲球腎炎（IC-MPGN）、IgA腎病、包括特發性膜性腎病在內的膜性腎病、糖尿病腎病、非典型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、溶血性尿毒性症候群、STEC-HUS（產生志賀毒素的大腸桿菌溶血性尿毒性症候群）、牙周炎、CD55缺乏所導致補體過度活化、血管病性血栓形成、蛋白丟失性腸病（CHAPLE綜合症）、克羅恩病等炎症或自體免疫性疾病、視神經脊髓炎（NMO）、IgA血管炎（以前稱為Henoch-Schönlein紫斑症或HSP）、CHAPLE綜合症、造血幹細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）、成人呼吸窘迫症候群（ARDS）、心肌炎、缺血再灌流後病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、心肺轉流術或腎轉流術中泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、急性腎損傷、主動脈重建術後腸系膜動脈再灌流、感染性疾病或敗血症；COVID-19、免疫複合物障礙和自體免疫性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節病變、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、SLE腎炎、增生性腎炎、重症肌無力、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、氣喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化塵病、肺纖維化、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、微量免疫血管炎、抗嗜中性球胞質抗體（ANCA）相關血管炎（AAV）、柏格氏血管炎、冷凝球蛋白血症、川崎病、大動脈炎、冷凝球蛋白血症、免疫複合物相關炎症、抗磷脂質症候群、腎絲球腎炎和肥胖症；免疫性血小板減少症、冷凝集素病、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）、血栓形成性血小板減少性紫瘢病（TTP）和腹主動脈瘤、以及葛瑞夫茲氏病。
實施方式38. 一種治療年齡相關性黃斑退化之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的包含根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽的組成物。
實施方式39. 根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。
實施方式40. 根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在有需要的受試者中抑制補體因子B的表現或活性。
實施方式41. 根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療與補體旁路途徑失調相關的疾病或障礙。
實施方式42. 根據實施方式41所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該疾病或障礙選自年齡相關性黃斑退化、地圖樣萎縮、糖尿病視網膜病變、眼色素層炎、色素沉著性視網膜炎、黃斑水腫、白塞眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、福格特-小柳-原田綜合症、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、青光眼、多因蜂窩狀視網膜營養不良/Malattia leventinese、Sorsby眼底營養不良、晚發性視網膜黃斑失養症、北卡羅來納州黃斑失養症、眼底黃色斑點症、角膜炎、多發性硬化症等神經障礙、中風、吉蘭-巴雷綜合症、脊髓損傷、創傷性腦損傷、帕金森病、阿滋海默症、思覺失調症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、杭丁頓氏症、多灶性運動神經病、泛自閉症障礙、思覺失調症、藥物性神經毒性；不適當或不良補體活化的障礙，如血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、白介素-2治療期間的IL-2誘導毒性、炎症性障礙、陣發性夜間血紅素尿、C3腎絲球腎炎（包括密度沉積病和C3腎絲球腎炎）、免疫複合物膜性增生性腎絲球腎炎（IC-MPGN）、IgA腎病、包括特發性膜性腎病在內的膜性腎病、糖尿病腎病、非典型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、溶血性尿毒性症候群、STEC-HUS（產生志賀毒素的大腸桿菌溶血性尿毒性症候群）、牙周炎、CD55缺乏所導致補體過度活化、血管病性血栓形成、蛋白丟失性腸病（CHAPLE綜合症）、克羅恩病等炎症或自體免疫性疾病、視神經脊髓炎（NMO）、IgA血管炎（以前稱為Henoch-Schönlein紫斑症或HSP）、CHAPLE綜合症、造血幹細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）、成人呼吸窘迫症候群（ARDS）、心肌炎、缺血再灌流後病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、心肺轉流術或腎轉流術中泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、急性腎損傷、主動脈重建術後腸系膜動脈再灌流、感染性疾病或敗血症；COVID-19、免疫複合物障礙和自體免疫性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節病變、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、SLE腎炎、增生性腎炎、重症肌無力、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、氣喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化塵病、肺纖維化、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、微量免疫血管炎、抗嗜中性球胞質抗體（ANCA）相關血管炎（AAV）、柏格氏血管炎、冷凝球蛋白血症、川崎病、大動脈炎、冷凝球蛋白血症、免疫複合物相關炎症、抗磷脂質症候群、腎絲球腎炎和肥胖症；免疫性血小板減少症、冷凝集素病、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）、血栓形成性血小板減少性紫瘢病（TTP）和腹主動脈瘤、以及葛瑞夫茲氏病。
實施方式43. 根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療由補體活化或補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙的藥物中之用途。
實施方式44. 根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療選自以下的疾病或障礙的藥物中之用途：年齡相關性黃斑退化、地圖樣萎縮、糖尿病視網膜病變、眼色素層炎、色素沉著性視網膜炎、黃斑水腫、白塞眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、福格特-小柳-原田綜合症、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、青光眼、多因蜂窩狀視網膜營養不良/Malattia leventinese、Sorsby眼底營養不良、晚發性視網膜黃斑失養症、北卡羅來納州黃斑失養症、眼底黃色斑點症、角膜炎、多發性硬化症等神經障礙、中風、吉蘭-巴雷綜合症、脊髓損傷、創傷性腦損傷、帕金森病、阿滋海默症、思覺失調症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、杭丁頓氏症、多灶性運動神經病、泛自閉症障礙、思覺失調症、藥物性神經毒性；不適當或不良補體活化的障礙，如血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、白介素-2治療期間的IL-2誘導毒性、炎症性障礙、陣發性夜間血紅素尿、C3腎絲球腎炎（包括密度沉積病和C3腎絲球腎炎）、免疫複合物膜性增生性腎絲球腎炎（IC-MPGN）、IgA腎病、包括特發性膜性腎病在內的膜性腎病、糖尿病腎病、非典型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、溶血性尿毒性症候群、STEC-HUS（產生志賀毒素的大腸桿菌溶血性尿毒性症候群）、牙周炎、CD55缺乏所導致補體過度活化、血管病性血栓形成、蛋白丟失性腸病（CHAPLE綜合症）、克羅恩病等炎症或自體免疫性疾病、視神經脊髓炎（NMO）、IgA血管炎（以前稱為Henoch-Schönlein紫斑症或HSP）、CHAPLE綜合症、造血幹細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）、成人呼吸窘迫症候群（ARDS）、心肌炎、缺血再灌流後病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、心肺轉流術或腎轉流術中泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、急性腎損傷、主動脈重建術後腸系膜動脈再灌流、感染性疾病或敗血症；COVID-19、免疫複合物障礙和自體免疫性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節病變、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、SLE腎炎、增生性腎炎、重症肌無力、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、氣喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化塵病、肺纖維化、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、微量免疫血管炎、抗嗜中性球胞質抗體（ANCA）相關血管炎（AAV）、柏格氏血管炎、冷凝球蛋白血症、川崎病、大動脈炎、冷凝球蛋白血症、免疫複合物相關炎症、抗磷脂質症候群、腎絲球腎炎和肥胖症；免疫性血小板減少症、冷凝集素病、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）、血栓形成性血小板減少性紫瘢病（TTP）和腹主動脈瘤、以及葛瑞夫茲氏病。
實施方式45. 根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療由補體活化或補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙之用途。
實施方式46. 根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療受補體旁路途徑調節影響的疾病或障礙之用途。
實施方式47. 根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在治療選自以下的疾病或障礙中之用途：年齡相關性黃斑退化、地圖樣萎縮、糖尿病視網膜病變、眼色素層炎、色素沉著性視網膜炎、黃斑水腫、白塞眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、福格特-小柳-原田綜合症、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、青光眼、多因蜂窩狀視網膜營養不良/Malattia leventinese、Sorsby眼底營養不良、晚發性視網膜黃斑失養症、北卡羅來納州黃斑失養症、眼底黃色斑點症、角膜炎、多發性硬化症等神經障礙、中風、吉蘭-巴雷綜合症、脊髓損傷、創傷性腦損傷、帕金森病、阿滋海默症、思覺失調症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、杭丁頓氏症、多灶性運動神經病、泛自閉症障礙、思覺失調症、藥物性神經毒性；不適當或不良補體活化的障礙，如血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、白介素-2治療期間的IL-2誘導毒性、炎症性障礙、陣發性夜間血紅素尿、C3腎絲球腎炎（包括密度沉積病和C3腎絲球腎炎）、免疫複合物膜性增生性腎絲球腎炎（IC-MPGN）、IgA腎病、包括特發性膜性腎病在內的膜性腎病、糖尿病腎病、非典型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、溶血性尿毒性症候群、STEC-HUS（產生志賀毒素的大腸桿菌溶血性尿毒性症候群）、牙周炎、CD55缺乏所導致補體過度活化、血管病性血栓形成、蛋白丟失性腸病（CHAPLE綜合症）、克羅恩病等炎症或自體免疫性疾病、視神經脊髓炎（NMO）、IgA血管炎（以前稱為Henoch-Schönlein紫斑症或HSP）、CHAPLE綜合症、造血幹細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）、成人呼吸窘迫症候群（ARDS）、心肌炎、缺血再灌流後病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、心肺轉流術或腎轉流術中泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、急性腎損傷、主動脈重建術後腸系膜動脈再灌流、感染性疾病或敗血症；COVID-19、免疫複合物障礙和自體免疫性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節病變、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、SLE腎炎、增生性腎炎、重症肌無力、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、氣喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化塵病、肺纖維化、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、微量免疫血管炎、抗嗜中性球胞質抗體（ANCA）相關血管炎（AAV）、柏格氏血管炎、冷凝球蛋白血症、川崎病、大動脈炎、冷凝球蛋白血症、免疫複合物相關炎症、抗磷脂質症候群、腎絲球腎炎和肥胖症；免疫性血小板減少症、冷凝集素病、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）、血栓形成性血小板減少性紫瘢病（TTP）和腹主動脈瘤、以及葛瑞夫茲氏病。
實施方式48. 根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療年齡相關性黃斑退化之用途。
實施方式49. 一種藥物組合，其包含根據實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一或多種附加治療劑。
根據起始材料和程序的選擇，化合物可以呈可能的異構物形式或作為其混合物（例如作為純的光學異構物或作為異構物混合物，如外消旋物和非鏡像異構物混合物）存在，這取決於不對稱中心的數目。本揭露旨在包括所有此類可能的異構物，包括外消旋混合物、鏡像異構物增濃的混合物、非鏡像異構物混合物和光學純的形式。光學活性 ( R)-和 ( S)-異構物可以使用手性合成組元或手性試劑來製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有二取代或三取代的環烷基，則該一或多個環烷基取代基可以具有順式或反式組態。本揭露包括取代的環烷基基團（例如環丁基基團）的順式組態和反式組態以及其混合物。所有互變異構形式也旨在包括在內。特別地，當含有作為環原子的N的雜芳基環係2-吡啶酮時，例如則包括其中羰基被描述為羥基（例如2-羥基吡啶）的互變異構物。
順式和反式異構物的分離可根據熟悉該項技術者已知的方法諸如層析法使用諸如HPLC（高效液相層析法）、薄層層析法、SFC（超臨界流體層析法）、GC（氣相層析法）或重結晶技術等工具來實現。 藥學上可接受的鹽
如本文所用，術語「鹽（salt或salts）」係指本揭露之化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本揭露化合物的生物有效性和特性，並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。由於胺基和/或羧基或與其類似的基團的存在，本揭露之化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺柳酸、甲酸、三氟乙酸等。在一個實施方式中，具有式 (I) 的化合物為HCl或甲酸鹽形式。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代胺（包括天然存在的取代胺）；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄乙二胺、膽鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和三木甲胺。
在另一個方面，本揭露提供了呈以下形式的化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽（chlortheophyllonate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺柳酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽（trifenatate）、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。
在另一個方面，本揭露提供了呈以下形式的化合物：鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅、異丙胺、苄乙二胺、膽鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤或三木甲胺鹽形式。 同位素標記的化合物
本文中給出的任何式還旨在代表化合物的非標記形式以及同位素標記形式。除了一或多個原子被具有選定原子量或質量數的原子替代以外，同位素標記的化合物具有本文中給出的式所描述的結構。可以摻入本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯和碘的同位素，例如，分別係 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 18O、 15N、 18F、 17O、 18O、 35S、 36Cl、 123I、 124I、 125I。本揭露包括如本文所定義的各種同位素標記的化合物，例如其中摻入放射性同位素（例如 3H和 14C）的那些化合物，或其中摻入非放射性同位素（例如 2H和 13C）的那些化合物。這種同位素標記的化合物可用於代謝研究（用 14C）、反應動力學研究（例如用 2H或 3H）、檢測或成像技術，例如正電子發射斷層攝影術（PET）或單光子發射電腦斷層掃描攝影術（SPECT），包括藥物或底物組織分佈測定，或用於患者的放射治療。特別地， 18F化合物對於PET或SPECT研究可能是特別理想的。同位素標記的具有式 (I) 或其子式的化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和通用方案中所述之那些類似的方法，使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。
此外，用較重的同位素、特別是氘（即， 2H或D）進行的取代可以提供來源於更大的代謝穩定性（例如，體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改善）的某些治療優點。應理解，在此上下文中的氘被認為是具有式 (I) 或其子式中之任一種的化合物的取代基。這種較重的同位素（特別是氘）的濃度可以由同位素增濃因數來定義。如本文所用，術語「同位素增濃因數」意指同位素豐度與指定同位素的天然豐度之間的比率。如果本揭露化合物中的取代基指示氘，這種化合物具有針對每個指定的氘原子的同位素增濃因數為至少3500（在每個指定的氘原子處52.5%氘摻入）、至少4000（60%氘摻入）、至少4500（67.5%氘摻入）、至少5000（75%氘摻入）、至少5500（82.5%氘摻入）、至少6000（90%氘摻入）、至少6333.3（95%氘摻入）、至少6466.7（97%氘摻入）、至少6600（99%氘摻入）、或至少6633.3（99.5%氘摻入）。
根據本揭露之藥學上可接受的溶劑合物包括其中結晶溶劑可以被同位素取代的那些，例如，D 2O、d 6-丙酮、d 6-DMSO。
本揭露之化合物，即含有能夠充當氫鍵供體和/或受體的基團的具有式 (I)、(I-A)、(I-B) 的化合物，能夠與適合的共晶形成體形成共晶體。該等共晶體可以藉由已知的共晶體形成程序由具有式 (I) 或其子式的化合物製備。此類程序包括在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔或使具有式 (I)、(I-A)、(I-B) 的化合物與共晶形成體在溶液中接觸，並分離由此形成的共晶體。合適的共晶形成體包括WO 2004/078163中描述的那些。
本文所述之所有方法能夠以任何合適順序進行，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言（如「例如」）的使用僅旨在更好地說明本揭露，而不對另外要求保護的本揭露範圍做出限制。
本揭露之一或多種化合物的任何不對稱中心（例如，碳等）可以以外消旋或鏡像異構物增濃的形式存在，例如，( R)-、( S)-或 ( R,S)-組態。在某些實施方式中，例如呈鏡像異構物的混合物，每個不對稱中心以至少10%鏡像異構物過量、至少20%鏡像異構物過量、至少30%鏡像異構物過量、至少40%鏡像異構物過量、至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量存在。在某些實施方式中，例如呈鏡像異構物增濃形式，每個不對稱中心以至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量存在。因此，本揭露之化合物可以以外消旋混合物或鏡像異構物增濃形式或鏡像異構物形式存在，或呈非鏡像異構物的混合物。
在一個實施方式中，提供了以至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量或至少99%鏡像異構物過量存在的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了以至少90%非鏡像異構物過量、至少95%非鏡像異構物過量或至少99%非鏡像異構物過量存在的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，具有式 (I) 的化合物係具有式 (I-A) 的化合物或其藥學上可接受的鹽： (I-A) 其中，A選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、三唑基、四唑基、㗁二唑基、異㗁二唑基、嘧啶基、吡𠯤基和嗒𠯤基，並且其中R、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 8、W、m、n、和p根據實施方式1所定義。特別地，R、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 8、W、m、n、和p可根據實施方式1至26中任一項所定義。
在另一個實施方式中，具有式 (I) 的化合物係具有式 (I-B) 的化合物或其藥學上可接受的鹽： (I-B) 其中，A選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、三唑基、四唑基、㗁二唑基、異㗁二唑基、嘧啶基、吡𠯤基和嗒𠯤基，其中R、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 8、W、m、n、和p根據實施方式1所定義。特別地，R、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 8、W、m、n、和p可根據實施方式1至26中任一項所定義。
在另一個實施方式中，具有式 (I) 的化合物係具有式 (I-C) 的化合物或其藥學上可接受的鹽： (I-C) 其中R、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 8、W、和p根據實施方式1所定義。特別地，R、R 1、R 2、R 5、R 6、R 8、W、和p可根據實施方式1至26中任一項所定義。
在另一個實施方式中，具有式 (I) 的化合物係具有式 (I-D) 的化合物或其藥學上可接受的鹽： (I-D) 其中R、R 1、R 2、R 5、R 7、和R 8根據實施方式1所定義。特別地，R、R 1、R 2、R 5、R 7、和R 8可根據實施方式1至26中任一項所定義。
在本申請的式中，在C-sp 3上的術語「 」指示絕對的立體化學，( R) 或 ( S)。在本申請的式中，在C-sp 3上的術語「 」指示絕對的立體化學，( R) 或 ( S)。在本申請的式中，在C-sp 3上的術語「 」表示共價鍵，其中沒有定義該鍵的立體化學。這意指，在C-sp 3上的術語「 」包括各自手性中心的 ( S) 組態或 ( R) 組態。此外，也可以存在混合物。因此，本揭露涵蓋立體異構物的混合物，例如鏡像異構物的混合物（如外消旋物），和/或非鏡像異構物的混合物。
為避免疑義，對於任何R基團，當描繪具有未明確的立體化學的化合物結構時，如用鍵（ ）表示，這意指不對稱中心具有 ( R)-或 ( S)-組態，或作為其混合物存在並如此陳述。
為避免疑義，在本申請的任何式中，當R 5基團顯示為與環A連接時，這意味著一或多個R 5基團可以藉由碳原子或雜原子例如氮鍵合。
為避免疑義，本文所示的化合物結構在適當時可以以其兩性離子形式存在。
因此，如本文所用，本揭露之化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、構型異構物、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，呈基本上純的幾何（順式或反式）立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物、外消旋物、或其混合物。
可以基於組分的物理化學差異，例如藉由層析法和/或分步結晶將任何所得的立體異構物混合物分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。
可以藉由已知方法將任何所得的本揭露之化合物或中間體的外消旋物拆分成光學異構物（鏡像異構物），例如藉由將用光學活性酸或鹼得到的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼性部分將本揭露之化合物拆分成它們的光學對映體，例如藉由分步結晶用光學活性酸，例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二- O,O'-對甲苯醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽來拆分。本揭露之外消旋化合物或外消旋中間體還可以藉由手性層析法（例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法（HPLC））拆分。
此外，本揭露之化合物（包括其鹽）也可以以其水合物的形式獲得，或包括用於其結晶的其他溶劑。本揭露之化合物可以固有地或藉由設計與藥學上可接受的溶劑（包括水）形成溶劑合物；因此，旨在將本揭露包括溶劑化形式和非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本揭露化合物（包括其藥學上可接受的鹽）與一或多種溶劑分子的分子複合物。此類溶劑分子（例如，水、乙醇等）係製藥領域常用的那些，已知它們對接受者係無害的。術語「水合物」係指溶劑分子為水的複合物。熟悉該項技術者可以使用工具（例如NMR）來鑒定溶劑合物的存在。
本揭露之化合物（包括其鹽、水合物和溶劑合物）可以固有地或藉由設計形成同質異晶物。 製備方法
本揭露之化合物可以以有機合成領域技術者熟知的許多方法製備。舉例來說，本揭露之化合物可以使用下述方法，以及合成有機化學領域中已知的合成方法，或如熟悉該項技術者所理解的其變體來合成。
通常，具有式 (I) 的化合物可根據下文提供的方案製備。
本文提供的化合物可以根據以下實例製備。在以下方案中，R、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 8、W、m、n、和p根據列舉的實施方式1所定義。在一個實施方式中，R、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 8、W、m、n、和p根據列舉的實施方式1至23中任一項所定義。PG係指保護基團。合適的保護基團係熟悉該項技術者已知的，並且相同或不同的保護基團可以用於任何方案中。以下通用方案中提供了適用的其他定義。 通用方案1
實例 S1-10可以按照 通用方案 1中概述製備。酮 S1-2與芳基溴 S1-1的芳基化可以利用布赫瓦爾德偶合（Buchwald coupling）條件進行。得到的中間體 S1-3可以去保護，得到中間體 S1-4，該中間體又可以在鹼的存在下與合適的親電體（例如烷基鹵化物或三氟甲磺酸鹽）反應，得到 S1-5。 S1-5轉化為相應的亞甲基衍生物 S1-6可以藉由威悌（Wittig）烯化或使用二碘甲烷、四氯化鈦和鋅來實現。所得 S1-6的硼氫化反應用9-BBN進行，得到硼酸鹽 S1-7，該硼酸鹽利用鈴木（Suzuki）偶合與 N-保護的4-Br吲哚衍生物 S1-8（藉由在DMAP存在下使相應的未保護的吲哚與合適的親電體反應製備）偶合，得到中間體 S1-9，進而將該中間體去保護，得到最終的實例 S1-10。 通用方案2
實例 S2-15可以按照 通用方案 2中概述製備。
β-酮酯 S2-1可以用三氟甲磺酸酐和鹼轉化成三氟甲磺酸乙烯酯 S2-2。與硼酸或酯 S2-3的鈴木偶合得到 S2-4。烯烴的氫化提供了 S2-5，並且鹼介導的差向異構化提供了鄰位立構中心之間的反式組態的 S2-6。用還原劑如硼氫化鋰進行酯還原得到一級醇 S2-7，其中當R 5亦為酯時，還原對烷基酯係化學選擇性的。使用親電試劑如四溴化碳，可以將醇轉化成一級鹵化物 S2-8，例如X’ = Br。鈀催化的硼化提供了硼酸酯 S2-9，然後用二氟化鉀將其轉化為 S2-10。BF 3K-鹽 S2-10利用鈴木偶合與 N-保護的4-Br吲哚衍生物 S2-11（藉由在DMAP存在下使相應的未保護的吲哚與合適的親電體反應製備）偶合，得到中間體 S2-12。中間體 S2-12可以選擇性地去保護，得到中間體 S2-13，該中間體又可以在鹼或合適的醛或酮的存在下，在還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的存在下，與合適的親電體如烷基鹵化物或三氟甲磺酸鹽反應，得到 S2-14。去保護得到最終的實例 S2-15。
在另外的方面，本揭露提供了製備游離形式或藥學上可接受鹽形式的具有式 (I) 的化合物之方法，該方法包括如上所述之步驟。 藥物組成物
在另一個方面，本揭露提供了藥物組成物，該藥物組成物包含一或多種本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一或多種藥學上可接受的載體。
在另外的實施方式中，組成物包含至少一或兩種藥學上可接受的載體（如本文所描述的那些）。出於本揭露之目的，除非另有指定，溶劑合物和水合物通常被認為是組成物。
本文所述之具有式 (I) 及其子式的化合物可單獨投與或作為藥物組成物的活性成分投與。因此，本文提供了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一或多種藥學上可接受的載體。
製備各種藥物組成物之方法係熟悉該項技術者已知的，並且可以在例如美國醫藥協會（American Pharmaceutical Association）的Handbook of Pharmaceutical Excipients [藥用賦形劑手冊]（現行版）；馬塞爾·德克公司（Marcel Dekker, Inc.）出版的Pharmaceutical Dosage Forms Tablets [藥物劑型片劑]（Lieberman、Lachman和Schwartz，編輯）現行版，以及Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學]（Arthur Osol，編輯），1553-1593（現行版）中進行描述。
可以將藥物組成物配製成用於特定的投與途徑，如口服投與、局部投與、腸胃外投與和直腸投與等。另外，本揭露之藥物組成物可以以固體形式（包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑）、或以液體形式（包括但不限於溶液、凝膠、懸浮液或乳液）製成。可以對藥物組成物進行常規的製藥操作，如滅菌和/或可以使其含有常規的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及輔助劑（如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑和緩衝液等）。
典型地，藥物組成物係包含活性成分及以下中之一或多種的片劑或明膠膠囊： a) 稀釋劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇； c) 黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮； d) 崩散劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；以及 e) 吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
在一個實施方式中，藥物組成物係僅包含活性成分的膠囊。
片劑可以根據本領域已知的方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。
投與模式和藥物組成物與對於給定的治療應用而言所期望的且有效的化合物或組成物的治療量密切相關。可將本文提供的藥物組成物配製成用於眼科、眼部、局部和透皮投與。在特定實施方式中，本文提供的藥物組成物適於眼部投與。為了製備藥物組成物，可以根據常規的藥物複合技術將活性成分與一或多種藥學上可接受的載體混合。載體可以呈多種形式，這取決於投與所需的製劑形式。
合適的用於口服投與的組成物包括有效量呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑、溶液或固體分散體的本揭露化合物。旨在用於口服使用的組成物根據本領域已知的用於製造藥物組成物的任何方法來製備，並且此類組成物可以含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑組成之群組的藥劑，以便提供藥學上精緻和可口的製劑。片劑可以含有與適用於製造片劑的非毒性、藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑係，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑和崩散劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑係未包衣的或藉由已知技術進行包衣以延緩在胃腸道中的崩散和吸收，從而在較長的時間段內提供持續作用。例如，可以採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用的配製物可以被呈現為其中活性成分與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合的硬明膠膠囊，或被呈現為其中活性成分與水或油介質（例如，花生油、液體石蠟或橄欖油）混合的軟明膠膠囊。
某些可注射組成物係水性等滲溶液或懸浮液，並且栓劑有利地由脂肪乳液或懸浮液製備。所述組成物可為滅菌的和/或含有輔助劑（例如，防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝液）。另外，它們還可以含有其他有治療價值的物質。所述組成物分別根據常規的混合、粒化或包衣方法來製備，並且含有約0.1%-75%、或含有約1%-50%的活性成分。
用於透皮應用的合適組成物包括有效量的本揭露化合物和合適的載體。適於透皮遞送的載體包括幫助藉由宿主皮膚的可吸收的藥理學上可接受的溶劑。例如，透皮裝置呈繃帶的形式，該繃帶包括襯件、含有化合物並視需要地含有載體的貯庫、視需要地在延長的一段時間內以受控且預定的速率將化合物遞送至宿主皮膚的控速屏障、以及將該裝置固定至皮膚的器具。
適用於局部應用（例如，應用至皮膚和眼睛）的組成物包括水溶液、懸浮液、軟膏劑、霜劑、凝膠或可噴霧配製物，例如，用於藉由氣溶膠等遞送。此類局部遞送系統將尤其適用於真皮應用，例如，用於治療皮膚癌，例如，用於防曬霜、洗劑、噴霧等中的預防用途。因此它尤其適用於局部中之用途，包括本領域中熟知的化妝品、配製物。此類系統可含有助溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝液和防腐劑。
如本文所用，局部應用還可以涉及吸入或鼻內應用。它們可以在使用或不使用合適的推進劑的情況下自乾燥粉末吸入器以乾燥粉末的形式（單獨的作為混合物，例如與乳糖的乾燥摻混物，或經混合的組分顆粒，例如與磷脂混合的組分顆粒）或自加壓容器、泵、噴霧、霧化器或噴霧器以氣溶膠噴霧形式便利地遞送。
在某些實施方式中，將本文提供的藥物組成物配製成溶液、懸浮液、凝膠、霜劑、軟膏劑、脂質體、眼部插入物或其他適合在特定實施方式中局部投與於眼表、角膜、眼瞼、眼緣、睫毛和/或眼瞼緣以將組成物遞送至眼部的藥物組成物。在一些實施方式中，可以使用液體（水性或非水性）溶液。在某些實施方式中，將藥物組成物配製成滴眼劑，用於局部投與於眼表、角膜、眼瞼、眼瞼緣、睫毛和/或眼緣，以便將組成物遞送至眼部。藥物組成物的施加可以用塗抹器諸如受試者的手指、Weck-Cel®、Q-tip®，或其他能夠將配製物遞送至眼瞼、睫毛和/或眼瞼緣的裝置來進行，以便將配製物遞送至眼部。本文提供的藥物組成物可為黏稠的或半黏稠的；液體、固體或半固體；水性的或非水性的，這取決於施加部位、劑量、藥物的溶解度以及熟悉該項技術者考慮的多種其他因素。
多種載體中之任何一種均可用於本文提供的藥物組成物中。在一個實施方式中，藥學上可接受的載體係黏度在約50 cps至約1000 cps、約50 cps至約500 cps、約50 cps至約200 cps或約60 cps至約120 cps的範圍內的非水性載體（例如，油或油混合物）。在某些實施方式中，非水性載體包括油，例如植物油、矽油、礦物油或其任何組合。在一些實施方式中，載體可為液體石蠟、白凡士林、純化的羊毛脂、膠凝碳氫化合物、聚乙二醇、親水性軟膏基、白色軟膏基、吸收性軟膏基、聚乙二醇軟膏基、簡單軟膏基等。在某些實施方式中，藥物組成物可包含單體多元醇，諸如甘油、丙二醇和乙二醇；聚合多元醇，諸如聚乙二醇；纖維素酯，諸如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙纖維素；右旋糖酐，諸如右旋糖酐70；水溶性蛋白質，諸如明膠；聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮和聚維酮；卡波姆，諸如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P；和樹膠，諸如HP-瓜爾膠。
在本文提供的藥物組成物中可視需要地包含其他賦形劑。其他賦形劑的實例包括，例如，張度增強劑、防腐劑、助溶劑、無毒賦形劑、緩和劑、螯合劑、pH調節劑、共溶劑、造黏劑及其組合。
本揭露之藥物組成物可為水性懸浮液或水溶液的形式。在一個實施方式中，本揭露之水性藥物組成物為水性懸浮液的形式。
根據本揭露之水性藥物組成物可使用熟悉該項技術者熟悉的標準程序製備，例如藉由將各種組分適當地在環境溫度和大氣壓下混合。在一個實施方式中，本揭露之水性藥物組成物適於眼部投與。
在另外的實施方式中，本揭露之藥物組成物為眼膏、眼凝膠、眼霜或滴眼劑的形式。
在另外的實施方式中，本揭露之藥物組成物在眼中局部投與於受試者。
呈游離形式或藥學上可接受的鹽形式的具有式 (I) 的化合物展示出有價值的藥理學特性，例如補體因子B調節特性，例如，如在實例中提供的體外測試所示，並且因此指示用於療法或用作研究化學品，例如作為工具化合物。
所揭露的化合物的另外的特性包括在本文所述之生物學測定中具有良好的效力，有利的安全性，以及有利的藥物動力學特性。 疾病和障礙以及使用方法
在另外的方面，本揭露提供了具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其在療法中使用。
在另外的方面，本揭露提供了具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其在治療補體因子B適用的疾病或障礙中使用。在一個實施方式中，疾病或障礙受補體因子B活性抑制的影響。
具有式 (I) 的化合物和其藥學上可接受的鹽具有補體因子B調節和/或抑制活性，且被視為具有用於治療或預防如下某些疾病或障礙的潛在用途：如年齡相關性黃斑退化、地圖樣萎縮、糖尿病視網膜病變、眼色素層炎、色素沉著性視網膜炎、黃斑水腫、白塞眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、福格特-小柳-原田綜合症、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、青光眼、多因蜂窩狀視網膜營養不良/Malattia leventinese、Sorsby眼底營養不良、晚發性視網膜黃斑失養症、北卡羅來納州黃斑失養症、眼底黃色斑點症、角膜炎、多發性硬化症等神經障礙、中風、吉蘭-巴雷綜合症、脊髓損傷、創傷性腦損傷、帕金森病、阿滋海默症、思覺失調症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、杭丁頓氏症、多灶性運動神經病、泛自閉症障礙、思覺失調症、藥物性神經毒性；不適當或不良補體活化的障礙，如血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、白介素-2治療期間的IL-2誘導毒性、炎症性障礙、陣發性夜間血紅素尿、C3腎絲球腎炎（包括密度沉積病和C3腎絲球腎炎）、免疫複合物膜性增生性腎絲球腎炎（IC-MPGN）、IgA腎病、包括特發性膜性腎病在內的膜性腎病、糖尿病腎病、非典型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、溶血性尿毒性症候群、STEC-HUS（產生志賀毒素的大腸桿菌溶血性尿毒性症候群）、牙周炎、CD55缺乏所導致補體過度活化、血管病性血栓形成、蛋白丟失性腸病（CHAPLE綜合症）、克羅恩病等炎症或自體免疫性疾病、視神經脊髓炎（NMO）、IgA血管炎（以前稱為Henoch-Schönlein紫斑症或HSP）、CHAPLE綜合症、造血幹細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）、成人呼吸窘迫症候群（ARDS）、心肌炎、缺血再灌流後病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、心肺轉流術或腎轉流術中泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、急性腎損傷、主動脈重建術後腸系膜動脈再灌流、感染性疾病或敗血症；COVID-19、免疫複合物障礙和自體免疫性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節病變、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、SLE腎炎、增生性腎炎、重症肌無力、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、氣喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化塵病、肺纖維化、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、微量免疫血管炎、抗嗜中性球胞質抗體（ANCA）相關血管炎（AAV）、柏格氏血管炎、冷凝球蛋白血症、川崎病、大動脈炎、冷凝球蛋白血症、免疫複合物相關炎症、抗磷脂質症候群、腎絲球腎炎和肥胖症；免疫性血小板減少症、冷凝集素病、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）、血栓形成性血小板減少性紫瘢病（TTP）和腹主動脈瘤、以及葛瑞夫茲氏病。
考慮到它們作為補體因子B調節劑或抑制劑的活性，游離或藥學上可接受的鹽形式的具有式 (I) 及其子式的化合物可用於治療可藉由抑制補體因子B活性來治療的病症。在一個方面，本揭露提供了治療或預防有需要的受試者的疾病或障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，本揭露提供了調節受試者的補體旁路途徑活性之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，本揭露提供了治療有需要的受試者中由補體活化介導的、尤其是由補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，本揭露提供了治療受補體旁路途徑調節影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，本揭露提供了治療與補體旁路途徑失調相關的疾病或障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，本揭露提供了抑制補體因子B的表現或活性之方法，該方法包括向受試者投與具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，本揭露提供了治療選自以下的疾病或障礙之方法：年齡相關性黃斑退化、地圖樣萎縮、糖尿病視網膜病變、眼色素層炎、色素沉著性視網膜炎、黃斑水腫、白塞眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、福格特-小柳-原田綜合症、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、青光眼、多因蜂窩狀視網膜營養不良/Malattia leventinese、Sorsby眼底營養不良、晚發性視網膜黃斑失養症、北卡羅來納州黃斑失養症、眼底黃色斑點症、角膜炎、多發性硬化症等神經障礙、中風、吉蘭-巴雷綜合症、脊髓損傷、創傷性腦損傷、帕金森病、阿滋海默症、思覺失調症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、杭丁頓氏症、多灶性運動神經病、泛自閉症障礙、思覺失調症、藥物性神經毒性；不適當或不良補體活化的障礙，如血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、白介素-2治療期間的IL-2誘導毒性、炎症性障礙、陣發性夜間血紅素尿、C3腎絲球腎炎（包括密度沉積病和C3腎絲球腎炎）、免疫複合物膜性增生性腎絲球腎炎（IC-MPGN）、IgA腎病、包括特發性膜性腎病在內的膜性腎病、糖尿病腎病、非典型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、溶血性尿毒性症候群、STEC-HUS（產生志賀毒素的大腸桿菌溶血性尿毒性症候群）、牙周炎、CD55缺乏所導致補體過度活化、血管病性血栓形成、蛋白丟失性腸病（CHAPLE綜合症）、克羅恩病等炎症或自體免疫性疾病、視神經脊髓炎（NMO）、IgA血管炎（以前稱為Henoch-Schönlein紫斑症或HSP）、CHAPLE綜合症、造血幹細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）、成人呼吸窘迫症候群（ARDS）、心肌炎、缺血再灌流後病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、心肺轉流術或腎轉流術中泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、急性腎損傷、主動脈重建術後腸系膜動脈再灌流、感染性疾病或敗血症；COVID-19、免疫複合物障礙和自體免疫性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節病變、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、SLE腎炎、增生性腎炎、重症肌無力、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、氣喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化塵病、肺纖維化、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、微量免疫血管炎、抗嗜中性球胞質抗體（ANCA）相關血管炎（AAV）、柏格氏血管炎、冷凝球蛋白血症、川崎病、大動脈炎、冷凝球蛋白血症、免疫複合物相關炎症、抗磷脂質症候群、腎絲球腎炎和肥胖症；免疫性血小板減少症、冷凝集素病、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）、血栓形成性血小板減少性紫瘢病（TTP）和腹主動脈瘤、以及葛瑞夫茲氏病。
在某些方面，提供了用於治療與補體途徑中C3放大環路活性增加相關的疾病之方法。在某些實施方式中，提供了治療或預防補體介導的疾病之方法，其中補體活化由抗體-抗原相互作用、自體免疫性疾病的組分或缺血性損傷誘導。
在特定實施方式中，本揭露提供了一種治療或預防年齡相關性黃斑退化（AMD）之方法，該方法藉由向有需要的受試者投與有效量的本揭露之具有式 (I) 的化合物來進行。在某些實施方式中，目前無症狀但處於患有症狀性黃斑退化有關障礙風險的患者適合投與本揭露之化合物。治療或預防AMD的方法包括但不限於治療或預防AMD的選自以下的一或多種症狀或方面的方法：眼玻璃疣形成、眼或眼組織炎症、感光細胞喪失、視力喪失（包括視敏度或視野喪失）、新血管形成（包括CNV）、視網膜剝離、感光細胞變性、RPE變性、視網膜變性、脈絡膜視網膜變性、視錐變性、視網膜功能障礙、光暴露反應性視網膜損傷、Bruch氏膜損傷和/或RPE功能喪失。
本揭露之具有式 (I) 的化合物尤其可用於預防AMD的發作，預防早期AMD進展為晚期形式的AMD（包括新生血管性AMD或地圖樣萎縮），減緩和/或預防地圖樣萎縮的進展，治療或預防AMD或其他病症（如糖尿病視網膜病變、眼色素層炎或術後或非手術創傷）引起的黃斑水腫，預防或減少AMD引起的視力喪失，以及改善先前存在的早期或晚期AMD引起的視力喪失。它還可以與抗VEGF療法聯合使用，用於治療新生血管性AMD患者或用於預防新生血管性AMD。
與治療前述疾病之方法有關的所有前述實施方式同樣適用於： 具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽，其在治療根據本揭露之前述疾病中使用； 具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療根據本揭露之前述疾病的藥物中之用途； 具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療根據本揭露之前述疾病之用途；以及 包含具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一或多種藥學上可接受的載體的藥物組成物，其在治療根據本揭露之前述疾病中使用。 劑量
本揭露之藥物組成物或組合針對約50-70 kg的受試者可為約1-1000 mg的一或多種活性成分的單位劑量。化合物、藥物組成物、或其組合的治療有效劑量取決於受試者之物種、體重、年齡及治療中的個別病症、障礙或疾病或其嚴重程度。
使用有利的哺乳動物（例如，小鼠、大鼠、狗、猴）或其分離的器官、組織和製劑在體外和體內測試中可證明上述劑量特性。本揭露之化合物能以溶液（例如水溶液）的形式體外應用，以及例如以懸浮液或以水溶液的形式腸內、腸胃外（有利地，靜脈內）體內應用。體外劑量可在約10 -3莫耳和10 -9莫耳濃度之間的範圍內。體內治療有效量可取決於投與途徑，例如在約0.1-500 mg/kg之間的範圍內變化。
化合物、藥物組成物、或其組合的治療有效劑量取決於受試者之物種、體重、年齡及治療中的個別病症、障礙或疾病或其嚴重程度。
可以藉由實例中所述之體外方法對根據本揭露之化合物的活性進行評估。 組合療法
在另一個方面，本揭露提供了藥物組合，其包含在療法中同時、分開或相繼使用的具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一或多種附加治療劑。
本揭露之化合物可以與一或多種其他的治療劑同時投與或在該一或多種治療劑之前或之後投與。本揭露之化合物可以藉由相同或不同的投與途徑分開投與，或在與其他藥劑相同的藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，該治療劑當與本揭露之化合物組合投與至患者時具有治療活性或增強治療活性。因此，在一個實施方式中，本揭露提供了組合，其包含治療有效量的具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一或多種治療活性劑。
在某些實施方式中，具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽可以與附加治療劑一起投與。
本揭露之藥物組成物（例如包含具有式 (I) 的化合物的藥物組成物）可以單獨投與或與已知對視網膜附著或受損視網膜組織具有有益作用的其他分子組合投與，包括能夠進行組織修復和再生和/或抑制炎症的分子。有用的輔因子的實例包括補體抑制劑（例如因子D、C5a受體和抗體或針對C5、C3、備解素（properidin）、因子H等的Fab的抑制劑）、抗VEGF劑（例如針對VEGF的抗體或FAB，例如雷珠單抗或安維汀（Avastin））、鹼性纖維母細胞生長因子（bFGF）、睫狀神經滋養素（CNTF）、阿索開（axokine）（CNTF的突變蛋白）、白血病抑制因子（LIF）、神經滋養素3（NT-3）、神經滋養素-4（NT-4）、神經生長因子（NGF）、似胰島素生長因子II、前列腺素E2、30 kD存活因子、牛磺酸和維生素A。其他有用的輔因子包括緩解症狀的輔因子，包括抗菌劑、抗生素、抗病毒和抗真菌藥劑和鎮痛劑和麻醉劑。適用於與本揭露化合物組合治療的藥劑包括本領域已知的能夠調節補體組分活性的藥劑。
在一些實施方式中，本揭露提供了用於預防和/或治療AMD或另一種如上所述之補體相關眼部疾病之組合療法，該組合療法使用本揭露之化合物和抗血管生成劑，例如抗VEGF劑（包括雷珠單抗、安維汀和VEGF-R2抑制劑，包括帕唑帕尼（pazopanib）、舒尼替尼（sutent）、伊尼法尼（inifanib）和WO 2010/066684中揭露的VEGF-R2抑制劑）或光動力療法（如維替泊芬（verteporfin））。
在一些實施方式中，本揭露提供了用於預防和/或治療如上所述之自體免疫性疾病之組合療法，該組合療法使用本揭露之化合物和B細胞或T細胞調節劑（例如環孢素或其類似物、雷帕黴素、RAD001或其類似物等）。特別地，對於多發性硬化症療法可以包括本揭露之化合物與選自芬戈莫德（fingolimod）、克拉屈濱（cladribine）、泰沙比（tysarbi）、拉喹莫德（laquinimod）、利比（rebif）、avonex等的第二MS藥劑的組合。此類藥劑的非限制性列表包括有效治療下述疾病和病症的藥劑，在該等疾病和病症中類香草素受體的活化發揮作用或涉及到類香草素受體的活化，包括環加氧酶-2（COX-2）抑制劑，如特異性COX-2抑制劑，例如塞來考昔（celecoxib）和羅非考昔（rofecoxib）；和非類固醇型消炎藥物（NSAID），例如乙醯水楊酸和丙酸衍生物；三環抗憂鬱藥，例如Anafranil®、Asendin®、Aventyl®、Elavil®、Endep®、Norfranil®、Norpramin®、Pamelor®、Sinequan®、Surmontil®、Tipramine®、Tofranil®、Vivactil®、Tofranil-PM®；抗發厥藥，例如卡馬西平（carbamazepine）、奧凱西平（oxcarbazepine）和加巴噴丁（gabapentin）；緩激肽B1或B2拮抗劑；以及GABA B促效劑，例如L-巴氯芬。
在某些實施方式中，其他治療劑可包括例如可用於治療眼部障礙的其他化合物和抗體。此類藥劑的非限制性列表包括維生素A酸X受體促效劑，諸如維生素A、視黃酸、植烷酸、石膽酸、貝沙羅汀（bexarotene）、二十二碳六烯酸或氟貝沙羅汀。其他附加治療劑係眼科用類固醇，諸如迪皮質醇、氟輕鬆、氯替潑諾、二氟潑尼酯、氟甲龍、強體松龍、強體松、美德松、曲安西龍（triamcinolone）、貝皮質醇（betamethasone）、利美索龍或其藥學上可接受的鹽。另外，其他附加治療劑包括用於靶向眼表疾病諸如乾眼病的那些。此類附加治療劑的非限制性實例包括Xiidra®（利非昔斯特（lifitegrast））、Restasis®（環孢素）、米諾環素、去氧羥四環素或其他四環素抗生素。其他實例包括角質層分離劑，例如二硫化硒、水楊酸、乙醇酸等，或其藥學上可接受的鹽。
在某些實施方式中，其他治療劑可包括例如可用於治療疼痛的其他化合物。在一個實施方式中，具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽可以與附加的鎮痛劑一起投與。此類鎮痛劑可為NSAID（例如乙醯水楊酸和丙酸衍生物，例如Aleve®）、阿片樣物質或類固醇。 化合物的製備
應當理解，在以下描述中，僅當所描繪式的取代基和/或變數的組合產生穩定化合物時，此類組合才是被允許的。
熟悉該項技術者還應理解，在下文所述之方法中，中間體化合物的官能基可能需要藉由合適的保護基團保護。此類官能基包括羥基、酚、胺基和羧酸。用於羥基或酚的合適保護基團包括三烷基甲矽烷基或二芳基烷基甲矽烷基（例如，三級丁基二甲基甲矽烷基、三級丁基二苯基甲矽烷基或三甲矽）、四氫哌喃基、苄基、經取代的苄基、甲基等。用於胺基、脒基和胍基的合適保護基團包括三級丁氧基羰基、苄氧羰基等。用於羧酸的合適保護基團包括烷基酯、芳基酯或芳基烷基酯。
保護基團可以根據標準技術添加或除去，該等標準技術係熟悉該項技術者熟知的並且如本文所述。保護基團之用途詳細地描述於J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry [有機化學中的保護基團]」, Plenum Press [Plenum出版社], 倫敦和紐約 1973；T. W. Greene和P. G. M. Wuts, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [格林有機合成中的保護基團]」, 第四版, Wiley [威利出版社], 紐約 2007；P. J. Kocienski, 「Protecting Groups [保護基團]」, 第三版, Georg Thieme Verlag [格奧爾格蒂梅出版社], 斯圖加特和紐約 2005；以及在「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry) [有機化學方法], Houben Weyl, 第4版, 第15卷/I, Georg Thieme Verlag [格奧爾格蒂梅出版社], 斯圖加特 1974。
保護基團也可為聚合物樹脂，例如王氏（Wang）樹脂或2-氯三苯甲基-氯樹脂。
以下反應實例說明了製備本揭露化合物之方法。應當理解，熟悉該項技術者將能夠藉由類似的方法或藉由熟悉該項技術者已知的方法來製造該等化合物。一般來講，起始組分和試劑可以從以下來源獲得，例如西格瑪奧德里奇公司（Sigma Aldrich）、蘭開斯特合成有限公司（Lancaster Synthesis, Inc.）、五月橋公司（Maybridge）、矩陣科學公司（Matrix Scientific）、TCI公司、美國氟化學公司（Fluorochem USA）、Strem公司、其他商業供應商，或可以根據熟悉該項技術者已知的來源合成，或根據本揭露所述進行製備。 分析方法、材料和儀器
除非另外注明，否則使用從商業供應商處收到的試劑和溶劑。除非另有說明，否則在Bruker Avance、Avance III或Avance Neo光譜儀（400 MHz）、Varian Oxford 400 MHz或Varian Mercury 300 MHz光譜儀上獲得質子核磁共振（NMR）光譜。光譜以ppm（δ）給出，並且以赫茲報告偶合常數J。將四甲基矽烷（TMS）用作內標。相對於二甲基亞碸（δ 2.50）、甲醇（δ 3.31）、氯仿（δ 7.26）或NMR光譜數據中所示的其他溶劑，以ppm報告化學位移。將少量乾燥樣本（2-5 mg）溶於適當的氘化溶劑（1 mL）中。化學名稱使用來自劍橋軟體（CambridgeSoft）的ChemBioDraw Ultra v19生成。
使用Waters系統（Acquity UPLC和Micromass ZQ光譜儀）或Agilent-1260 Infinity（6120四極桿）收集質譜（ESI-MS）；除非另有說明，否則報告的所有質量均為質子化的母離子的m/z。將樣本溶於合適的溶劑（如MeCN、DMSO、或MeOH）中，並且使用自動樣本處理器將其直接注入柱中。 縮寫 9-BBN              9-硼雙環[3.3.1]壬烷 ACN                 乙腈 AcOH               乙酸 aq                     水性 Boc                   三級丁基羧基 br                     寬峰 c                       濃度 CBr 4四溴甲烷 CO 2二氧化碳 d                       雙重峰 DAD                二極體陣列檢測 DBU                 1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCE                 1,2-二氯乙烷 DCM                二氯甲烷 dd                     雙雙重峰 DIPEA             二異丙基乙胺 DMAP N, N-二甲基胺基吡啶 DMF N, N-二甲基甲醯胺 DMSO              二甲亞碸 ee鏡像異構物過量 eq                     當量 EtOAc              乙酸乙酯 EtOH                乙醇 h                       小時 H 2氫 HCl                  鹽酸 HPLC               高效液相層析法 IPA                  異丙醇 KHF 2氟化氫鉀 K 2CO 3碳酸鉀 K 3PO 4磷酸三鉀 LC-MS             液相層析法和質譜法 m                      多重峰 m/z                   質荷比 MeOH              甲醇 Me-THF           2-甲基四氫呋喃 MgSO 4硫酸鎂 min                   分鐘 MS                   質譜法 N 2氮氣 NaCNBH 3氰基硼氫化鈉 Na 2CO 3碳酸鈉 NaHCO 3碳酸氫鈉 Na 2SO 4硫酸鈉 NaOH               氫氧化鈉 NH 4OH            氫氧化銨 NMR                核磁共振 NP                    正相 org                   有機 Pd 2(dba) 3三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) PdCl 2(dppf)      1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) PdCl 2(dtbpf)     [1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) PE                    石油醚 PPh 3三苯膦 ppm                  百萬分率 rac外消旋的 RM                   反應混合物 RP                    逆相 Rt                     滯留時間 RT                    室溫 s                       單峰 sat.                    飽和的 scCO 2超臨界二氧化碳 SFC                  超臨界流體層析法 SiO 2矽膠 soln.                 溶液 t                        三重峰 TBAF               四正丁基氟化銨 TBME              甲基三級丁基醚 tBu                   三級丁基 tert-Bu              三級丁基 tert-BuOH        三級丁醇 TFA                 三氟乙酸 TFAA               三氟乙酸酐 Tf                     三氟甲磺酸酯 THF                 四氫呋喃 TLC                  薄層層析法 UPLC               超高效液相層析法 Xantphos          4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿口星 Xphos Pd G2    氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II) wt%                  重量百分比 中間體 中間體 I-1 ： 三級丁基 4- 溴 -5,7- 二甲基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸酯
將DMAP（242 mg，1.98 mmol）添加到4-溴-5,7-二甲基-1H-吲哚（CAS# 1167056-53-2，8.87 g，39.6 mmol）和二 三級丁基二碳酸酯（10.4 g，47.5 mmol）在DCM（122 mL）中的懸浮液中。將RM在RT下攪拌40 min，然後蒸發至乾燥，得到棕色殘留物，將其經矽膠（330 g）純化，純化使用自動純化系統（NP；Teledyne ISCO®；在256/294 nm處收集；流速：200 mL/min；洗脫液：在23 min內加入庚烷 + 0至4.5% EtOAc），在50°C減壓濃縮後得到標題化合物，為灰白色晶體（9.05 g）。LC-MS 方法B-2：Rt = 8.55 min；MS m/z [M-Boc+H] += 223.9/225.9。 中間體 I-2 ： 三級丁基 4- 溴 -5- 甲氧基 -7- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸酯
將DMAP（25.95 mg，212.4 µmol）添加到4-溴-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚（CAS# 1352393-65-7，1.020 g，4.248 mmol）和二 三級丁基二碳酸酯（1.113 g，1.17 mL，5.098 mmol）在DCM（14 mL）中的溶液中。將RM在RT下攪拌2 h，然後減壓濃縮至乾燥。將殘留物經矽膠（40 g）純化，純化使用自動純化系統（NP；Teledyne ISCO®；在256/294 nm處收集；流速：40 mL/min；洗脫液：在15.2 min內加入庚烷+ 0.0至8.7% EtOAc），在50°C減壓濃縮後得到標題化合物，為無色油狀物（1.42 g）。LC-MS方法B-1：Rt = 1.54 min；MS m/z [M+H] += 340.0/342.0。 中間體 I-3： 三級丁基 4- 溴 -5- 環丙基 -7- 甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯 步驟1 ： 2- 環丙基 -4- 甲基 -5- 硝基苯胺（中間體I-3-1）
向2-溴-4-甲基-5-硝基苯胺（CAS# 102169-99-3，50 g，268.74 mmol）在二㗁𠮿（200 mL）和H 2O（66 mL）中的溶液中添加環丙基硼酸 （CAS# 411235-57-9 11.15 g，129.84 mmol）、K 3PO 4（55.12 g，260 mmol）、和Pd(dppf)Cl 2-DCM（3.53 g，4.33 mmol）。將所得混合物在90°C攪拌16 h。過濾RM，濾液用EtOAc（3 x 200 mL）萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘留物藉由矽膠柱層析法（EtOAc/PE = 0/100至30/70）純化，得到呈黑色固體的2-環丙基-4-甲基-5-硝基苯胺（12.0 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ [ppm] 7.27 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.48 - 5.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.75 (tt, J= 5.4, 8.3 Hz, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.65 - 0.56 (m, 2H)。 步驟2 ： 1- 溴 -2- 環丙基 -4- 甲基 -5- 硝基苯（中間體I-3-2）
將2-環丙基-4-甲基-5-硝基苯胺（中間體I-3-1，120 g，624.3 mmol）和亞硝酸三級丁酯（83.66 g，378.58 mmol）在MeCN（1.2 L）中的溶液在0°C攪拌0.5 h。在0°C，向混合物中添加CuBr 2（83.66 g，378.58 mmol），並在約25°C持續攪拌2 h。將RM用H 2O（1 L）稀釋，然後用EtOAc（3x 500 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（1 L）洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈黃色固體的1-溴-2-環丙基-4-甲基-5-硝基苯（120 g），其不經進一步純化用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 8.23 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.22 (tt, J= 5.3, 8.4 Hz, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 2H)。 步驟3 ： 4- 溴 -5- 環丙基 -7- 甲基 -1 H- 吲哚（中間體I-3-3）
在-78°C，向1-溴-2-環丙基-4-甲基-5-硝基苯（中間體I-3-2，117 g，144.5 mmol）在THF（1.2 L）中的溶液中添加乙烯基溴化鎂（3.2 L，3.20 mol）。添加完成後，將RM在-40°C攪拌2 h。RM用H 2O（3 L）淬滅，然後用EtOAc（3x 3 L）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 L）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物藉由矽膠柱層析法（EtOAc/PE = 0/100至10/90）純化，得到呈黃色固體的4-溴-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚（35 g）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 8.12 (br s, 1H), 7.25 - 2.22 (m, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 2.43 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.26 (tt, J= 5.3, 8.5 Hz, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H)。 步驟4： 三級丁基 4- 溴 -5- 環丙基 -7- 甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯（中間體I-3）
向4-溴-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚 （35 g，126 mmol）和二 三級丁基二碳酸酯（148.24 g, 700 mmol）的混合物中添加DMAP（1.68 g，14 mmol）。將RM在40°C攪拌2 h，然後冷卻至25°C。添加 N 1, N 1-二甲基乙烷-1,2-二胺（105 mL）並將混合物在25°C攪拌10 min。混合物用H 2O（100 mL）稀釋，然後用EtOAc（3x 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體的 三級丁基4-溴-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（38 g），其不經進一步純化直接使用。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 7.54 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.65 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (tt, J= 5.3, 8.5 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.76 - 0.66 (m, 2H)。 以下中間體係藉由應用上述類似方法從適當的起始材料合成的： 中間體 I-4： 三級丁基 4- 溴 -7- 甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
中間體I-4由4-溴-7-甲基-1H-吲哚（CAS# 936092-87-4）製備。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 7.62 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.93 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.67 (s, 9H)。 中間體 I-5： 三級丁基 4- 溴 -5- 氟 -7- 甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
中間體I-5由1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯（CAS# 224185-19-7）製備。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 7.62 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.67 (s, 9H)。 中間體 I-6： 三級丁基 4- 溴 -5- 氯 -7- 甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
中間體I-6由1-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基苯（CAS# 1126367-34-7）製備。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 7.49 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.55 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 2.50 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H)。 中間體 I-7： 三級丁基 4- 溴 -5,7- 二氯 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
中間體I-7由1-溴-2,4-二氯-5-硝基苯（CAS# 65001-80-1） 製備。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 7.54 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.59 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H)。 中間體 I-8： 三級丁基 4- 溴 -3- 氯 -5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯 步驟1： 4- 溴 -3- 氯 -5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚（中間體I-8-1）
在0°C，向4-溴-5,7-二甲基-1 H-吲哚（CAS# 1167056-53-2，345 mg，1.54 mmol）在DMF（4.0 mL）中的溶液中逐滴添加 N-氯代琥珀醯亞胺（246.7 mg，1.85 mg）在DMF（1 mL）中的溶液。將RM在0°C再攪拌10 min，然後用H 2O稀釋。過濾掉形成的沈澱物並減壓乾燥。藉由矽膠柱層析法（庚烷/EtOAc = 80/20）的純化提供了呈深綠色固體的4-溴-3-氯-5,7-二甲基-1 H-吲哚（185 mg）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 7.97 (s, 1H), 7.18 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。 步驟2： 三級丁基 4- 溴 -3- 氯 -5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯（中間體I-8）
中間體I-8按照與上述中間體I-1類似的方法由中間體I-8-1製備。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 7.54 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。 中間體 A-1： 甲基 4-(4- 亞甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -3- 基 ) 苯甲酸酯 步驟1： 三級丁基 3-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-4- 側氧基哌啶 -1- 甲酸酯（中間體A-1-1）
將K 3PO 4（40.86 g，15.94 mL，192.5 mmol）添加到 三級丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯（30.02 g，150.7 mmol）、甲基4-溴苯甲酸酯（18.0 g，83.7 mmol）和Xantphos（2.131 g，3.68 mmol）在甲苯（160 mL）中的溶液中。將混合物用N 2抽空/回填兩次。添加Pd 2(dba) 3（1.533 g，1.674 mmol），並將混合物再次用N 2抽空/回填兩次，然後在N 2氣氛下加熱至80°C過夜。將RM冷卻至RT，並在甲苯和水之間分配。漿液經矽藻土過濾，濾液用飽和NaHCO 3水溶液、鹽水和甲苯洗滌。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在50°C減壓除去揮發物。所得殘留物經矽膠（330 g）純化，純化使用自動純化系統（NP；Teledyne ISCO®；用250 nm監測；流速：200 mL/min；洗脫液：在31.0 min內加入庚烷 + 5%至40% EtOAc），然後經矽膠（330 g）再純化，再純化使用自動純化系統（正相；Teledyne ISCO®；用250 nm監測；流速：200 mL/min；洗脫液：在26.2 min內加入二氯甲烷 + 0.0至4.7% EtOAc），然後在RediSep C18柱（各360 g）上使用自動純化系統（Teledyne ISCO®；在240 nm處收集；流速：150 mL/min；洗脫液：水+ 25%至60% ACN）以兩部分再純化。合併純級分，並在50°C減壓除去ACN，得到水漿液。混合物用DCM（3x）萃取，合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在50°C減壓除去揮發物，得到呈白色固體的標題化合物（9.20 g）。LC-MS方法B-1：Rt = 1.02 min；MS m/z [M-H] -= 332.0。 步驟2： 甲基 4-(4- 側氧基哌啶 -3- 基 ) 苯甲酸酯（中間體A-1-2）
三級丁基3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸酯（中間體A-1-1，9.20 g，27.6 mmol）用HCl（4M於二㗁𠮿中，140.0 mL）處理。初始溶液變成黏稠的白色懸浮液，將該懸浮液在RT攪拌60 min。在50°C減壓除去約3/4的揮發物，得到二㗁𠮿中的漿液。混合物用TBME稀釋並過濾。用TBME（3x）洗滌固體並在50°C減壓乾燥，得到呈灰白色固體的標題化合物（HCl鹽，7.60 g，約85%純度）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ [ppm] 9.94 - 9.54 (s, 2H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 4.33 (dd, J= 11.1, 7.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 3H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m 1H), 2.63 - 2.49 (m, 1H, 與DMSO峰部分重疊)。 步驟3： 甲基 4-(4- 側氧基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -3- 基 ) 苯甲酸酯（中間體A-1-3）
將DIPEA（10.83 g，14.6 mL，83.8 mmol）添加到甲基4-(4-側氧基哌啶-3-基)苯甲酸酯HCl鹽 （中間體A-1-2，7.60 g，約85%純度）在ACN（93 mL）中的懸浮液中。添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯（6.90 mL，47.9 mmol），並將RM在50°C攪拌過夜，然後冷卻至RT。將揮發物在50°C減壓除去，並將殘留物在TBME與水之間分配。將各層分離並用鹽水和TBME洗滌。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在50°C減壓除去揮發物，得到橙色油狀物，該油狀物經矽膠（220 g）純化，純化使用自動純化系統（NP；Teledyne ISCO®；在245/260 nm處收集；流速：150 mL/min；洗脫液：在24 min內加入庚烷+ 5.0至30% EtOAc），減壓濃縮後得到呈黃色油狀物的標題化合物（7.29 g）。LC-MS方法B-1：Rt = 0.95 min；MS m/z [M+H] += 316.3。 步驟4： 甲基 4-(4- 亞甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -3- 基 ) 苯甲酸酯（中間體A-1）
將鋅粉（9.63 g，147.3 mmol）在THF（160 mL）中的懸浮液用N 2小心抽空/回填兩次。逐滴添加二碘甲烷（21.92 g，6.60 mL，81.83 mmol）。將RM在RT攪拌30 min。然後將RM冷卻至0至5°C，並逐滴添加四氯化鈦（1M於DCM中，16.37 mL，16.37 mmol），同時保持溫度低於18°C。在放熱反應停止後，將懸浮液在沒有冷卻浴的情況下在環境溫度下再攪拌30 min。逐滴添加甲基4-(4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸酯（中間體A-1-3，5.160 g，16.37 mmol）在THF（10.3 mL）中的溶液。將RM在RT下攪拌1.5 h，然後倒入充分攪拌的NaHCO 3飽和水溶液和TBME的混合物中。所得漿液經矽藻土過濾，固體用TBME（3x）洗滌。分離濾液層並用鹽水和TBME洗滌。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在50°C減壓除去揮發物。所得殘留物經矽膠（220 g）純化，純化使用自動純化系統（NP；Teledyne ISCO®；在238/254 nm處收集；流速：150 mL/min；洗脫液：在29.0 min內加入庚烷 + 30%至70% DCM）。合併純級分並在50°C減壓除去揮發物，得到呈無色油狀物的標題化合物，靜置後固化（3.27 g）。LC-MS方法B-1：Rt = 1.42 min；MS m/z [M+H] += 314.1。 中間體 A-2： 三級丁基 (3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 )-4-( 羥基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯 步驟1： 1-( 三級丁基 ) 4- 乙基 5-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 )-3,6- 二氫吡啶 -1,4(2 H)- 二甲酸酯（中間體A-2-1）
在-78°C在氮氣氣氛下，向1-( 三級丁基) 4-乙基 3-側氧基哌啶-1,4-二甲酸酯（CAS# 71233-25-5，30.23 g，111.4 mmol）在DCM（893 mL）中的攪拌溶液中緩慢逐滴依次添加DIPEA（18.72 g，144.8 mmol）和Tf 2O（37.72 g，22.59 mL，133.7 mmol）。將所得混合物在RT攪拌約1 h。將RM用DCM（150 mL）稀釋，並用NaHCO 3飽和水溶液（300 mL）洗滌。將分離的水層用DCM（300 mL）萃取並將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥。使混合物藉由Florisil®塞子並減壓濃縮，得到粗1-( 三級丁基) 4-乙基 5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2 H)-二甲酸酯，其不經進一步純化直接使用。LC-MS方法C-1：Rt = 1.29 min；MS m/z [M-Boc+H] += 304.1。 步驟2： 1-( 三級丁基 ) 4- 乙基 5-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 )-3,6- 二氫吡啶 -1,4(2 H)- 二甲酸酯（中間體A-2-2）
將K 3PO 4（70.94 g，334.2 mmol）在H 2O（248.4 mL）中的溶液添加到粗1-( 三級丁基) 4-乙基 5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2 H)-二甲酸酯（中間體A-2-1，44.94 g）和(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)硼酸（32.16 g，144.8 mmol）在二㗁𠮿（922 mL）中的溶液中。將混合物用N 2抽空/回填兩次。添加PdCl 2(dtbpf)（3.63 g，5.57 mmol），並將混合物再次用氮氣抽空。將RM在40°C攪拌約16 h。RM藉由Florisil®過濾，濾液在EtOAc和NaHCO 3飽和水溶液（各700 mL）之間分配。分離的有機層用NaHCO 3飽和水溶液和鹽水洗滌。分離的水層用EtOAc（700 mL）萃取。合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下使濾液減少至其體積的約1/3。將混合物經Silicycle SiliaMet®-S DMT（20 g）攪拌約1 h，過濾，並在減壓下濃縮濾液。將粗材料藉由矽膠柱層析法[750 g，EtOAc/庚烷 = 0/100至70/30]純化，得到呈淺黃色油狀物的1-( 三級丁基) 4-乙基 5-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2 H)-二甲酸酯（37.28 g），靜置後固化。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.92 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 0.91 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 步驟3：外消旋 1-( 三級丁基 ) 4- 乙基 ( 3R*,4 S*)-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 ) 哌啶 -1,4- 二甲酸酯（中間體A-2-3）
將( 三級丁基) 4-乙基 5-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2 H)-二甲酸酯（中間體A-2-2，3.50 g，8.11 mmol）和Pd/C（10 wt%，Degussa型，50%濕度，863.1 mg）在EtOH（150 mL）中的混合物脫氣，然後在環境溫度在氫氣氣氛（45 psi；500 mL Parr瓶）下振盪約14 h。混合物藉由Celite®墊（2x）過濾，然後將墊用EtOH沖洗/洗滌。將濾液減壓濃縮，並將所得殘留物藉由矽膠柱層析法[80 g，EtOAc/庚烷 = 0/100至60/40]純化，得到呈白色固體的外消旋1-( 三級丁基) 4-乙基 ( 3R*,4 S*)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯（2.94 g）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 4.02 (dd, J= 13.3, 8.1 Hz, 1H), 3.93 (dddd, J= 18.0, 10.9, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.05 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟4：外消旋 1-( 三級丁基 ) 4- 乙基 (3 R*,4 R*)-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 ) 哌啶 -1,4- 二甲酸酯（中間體A-2-4）
將外消旋1-( 三級丁基) 4-乙基 (3 R*,4 S*)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯（中間體A-2-3，2.53 g，5.84 mmol）在脫氣EtOH（60 mL）中的溶液用N 2吹掃。添加乙醇鈉的EtOH溶液（436 µL，21 wt%，1.167 mmol），並將所得混合物在50°C攪拌約8 h。將RM冷卻至RT，攪拌過夜，然後減壓濃縮至其體積的約1/2。所得混合物用KH 2PO 4飽和水溶液（60 mL）和鹽水（20 mL）稀釋，然後用Me-THF（2 x 60 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，產生兩相。殘留物用Me-THF稀釋，分離的有機相再次經Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物藉由矽膠柱層析法[40 g，EtOAc/庚烷 = 0/100至80/20]純化，得到呈無色油狀物的外消旋1-( 三級丁基) 4-乙基 (3 R*,4 R*)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯（1.93 g；含約3%的雙乙酯），靜置後固化。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 7.93 - 7.91 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 4.39 - 4.04 (m, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 0.99 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 步驟5： 外消旋三級丁基 (3 R*,4 R*)-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 )-4-( 羥基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯（中間體A-2-5）
在0°C，向 外消旋1-( 三級丁基) 4-乙基 (3 R*,4 R*)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯（中間體A-2-4，1.92 g，4.43 mmol）在THF（23 mL）和MeOH（269 µL，6.643 mmol）中的溶液中添加新鮮製備的LiBH 4的THF溶液（2M，5.54 mL，11.07 mmol）。將混合物在環境溫度下攪拌並升溫至35°C，持續約14 h。添加MeOH（50 uL）和LiBH 4在THF中的溶液（2M，1 mL，2.0 mmol），並繼續攪拌2 h。將RM冷卻至0°C，並用KH 2PO 4飽和水溶液（80 mL）和鹽水（30 mL）小心稀釋。分離的水層用EtOAc（2 x 60 mL，30 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物藉由矽膠柱層析法[40 g，EtOAc/庚烷 = 0/100至60/40]純化，得到呈白色固體的 外消旋三級丁基(3 R*,4 R*)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯（1.22 g）和回收的中間體A-2-4（335 mg）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 7.95 - 7.93 (m, 2H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.37 - 4.04 (m, 2H),  3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.48 - 1.07 (m, 10H)。報告了33個質子中的32個。 步驟6： 三級丁基 (3 R,4 R-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 )-4-( 羥基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯（中間體A-2）和 三級丁基 (3 S,4 S-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 )-4-( 羥基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯（中間體A-2-6）
根據方法SFC-3的鏡像異構物分離和分析： 外消旋三級丁基(3 R*,4 R*)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯（中間體A-2-5，3.70 g）提供中間體A-2（峰1）：1.70 g，白色固體。LC-MS方法B-1：Rt = 1.31 min；MS m/z [M+Na] += 414.3；分析型手性HPLC：Rt = 2.35 min；99.5% ee 。中間體A-2-6（峰2）：1.73 g，白色固體。LC-MS方法B-1：Rt = 1.30 min；MS m/z [M+Na] += 414.2；分析型手性HPLC：Rt = 1.42 min；99.5% ee 。 中間體 rac -A-3： 外消旋三級丁基 (3 R*,4 S*)-3-(4- 氰基苯基 )-4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸酯
將 外消旋(3 S*,4 R*)-1-( 三級丁氧基羰基)-4-(4-氰基苯基)吡咯啶-3-甲酸（CAS# 1217702-50-5，1.03 g，3.25 mmol）溶於THF（10 mL）並冷卻至0°C。逐滴加入硼烷-二甲硫醚複合物（0.61 mL，6.5 mmol），並將RM在0°C攪拌30 min，然後在RT繼續攪拌3 h。將混合物冷卻至0°C，用MeOH（10 mL）淬滅，並將所得混合物減壓濃縮。將殘留物藉由矽膠層析法（24 g，EtOAc/庚烷 = 0/100至80/20）純化，得到呈白色固體的 外消旋三級丁基(3 R*,4 S*)-3-(4-氰基苯基)-4-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸酯（1.01 g）。LCMS方法C-2：RT = 0.93 min；MS m/z [M- tBu+H] += 246.9。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 3.87 (dd, J= 11.0, 7.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J= 11.0, 7.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J= 10.8, 4.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 10.8, 6.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.19 (m, 3H), 2.62 - 2.41 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。 中間體 A-4： 三級丁基 (3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 )-4-( 羥基甲基 ) 氮口半 -1- 甲酸酯 步驟1： 1-( 三級丁基 ) 4- 乙基 (3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 ) 氮口半 -1,4- 二甲酸酯（中間體A-4-1）
步驟1-a：向1-(三級丁基) 4-乙基 2,5,6,7-四氫-1 H-氮呯-1,4-二甲酸酯（CAS# 2254213-29-9；由1- 三級丁基4-乙基 3-側氧基氮口半-1,4-二甲酸酯製備，CAS# 98977-38-9，類似於 Tetrahedron Lett.[四面體快報] 2018, 59, 4611中所述；2.370 g，8.799 mmol）在脫氣的MeOH/水（4/1, 50 mL）中的溶液中添加(4-(三級丁氧基羰基)苯基)硼酸（3.517 g，15.84 mmol）、(1 S,4 S)-2,5-二苯基二環[2.2.2]辛-2,5-二烯（CAS# 850409-83-5，68.20 mg，0.264 mmol）、1,1,3,3-四甲基胍（608.1 mg，5.280 mmol）和乙醯丙酮醯雙(伸乙基)銠(I)（CAS# 12082-47-2，68.14 mg，0.264 mmol）。將黃色溶液在N 2氣氛下加熱至65°C內部溫度並攪拌45 min。使混合物冷卻至RT，然後用TBME（100 mL）和鹽水（100 mL）稀釋。分離的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，分離的水層用TBME（100 mL）洗滌。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在45°C減壓濃縮。將殘留物藉由矽膠柱層析法（220 g，EtOAc/庚烷 = 0/100至50/50）純化，得到1-( 三級丁基) 4-乙基 (3 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)氮口半-1,4-二甲酸酯（4.10 g），呈黃色油狀物和反式/順式混合物，比率為65/35。LC-MS方法B-1：Rt = 1.49/1.54 min；MS m/z [M-Boc+H] += 348.4/348.3。
步驟1-b：在1 min內，在-60°C內部溫度下，向步驟1-a的反式/順式混合物1-( 三級丁基) 4-乙基 (3 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)氮口半-1,4-二甲酸酯（4.10 g，9.16 mmol）在THF（80 mL）中的溶液中逐滴添加三級丁醇鉀在THF（1M，4.58 mL，4.58 mmol）中的溶液。RM在-60°C攪拌30 min，然後倒入攪拌的NaHCO 3飽和水溶液（100 mL）和TBME（100 mL）的混合物中。攪拌2 min後，分離的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，分離的水層用TBME（100 mL）萃取。合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在45°C減壓濃縮，得到增濃的1-( 三級丁基) 4-乙基 (3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)氮口半-1,4-二甲酸酯（4.11 g），呈淡黃色油狀物且呈反式/順式混合物（比率為94/6），其不經進一步純化直接使用。LC-MS方法B-1：Rt = 1.51/1.46 min；MS m/z [M-Boc+H] += 348.3/348.3。 步驟2： 三級丁基 (3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 )-4-( 羥基甲基 ) 氮口半 -1- 甲酸酯（中間體A-4）
步驟2-a：向增濃的1-( 三級丁基) 4-乙基 (3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)氮口半-1,4-二甲酸酯（中間體A-4-1，4.10 g，9.17 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中添加MeOH（926 µL，22.90 mmol）。將混合物冷卻至0℃，然後在2 min內逐滴添加硼氫化鋰的THF溶液（2M，11.45 mL，22.9 mmol）。將RM加熱至35°C- 38°C（內部溫度）並攪拌過夜。向RM中添加更多MeOH（926 µL），並在38°C繼續攪拌1 h。另外添加MeOH（926 µL）並在38°C再繼續攪拌1 h。將RM冷卻至約10°C，倒入TBME（100 mL）和NaHCO 3飽和水溶液（100 mL）的攪拌混合物中，並在環境溫度下攪拌15 min。分離的有機相用NaHCO 3飽和水溶液（100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，分離的水層用TBME（100 mL）洗滌。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘留物藉由矽膠柱層析法（220 g，EtOAc/庚烷 = 15/85至100/0）純化，得到增濃的呈白色泡沫的 三級丁基(3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-4-(羥基甲基)氮口半-1-甲酸酯（2.81 g）。LC-MS方法B-1：Rt = 1.31 min；MS m/z [M-Boc+H] += 306.4。
步驟2-b：根據方法SFC-2的手性純化和分析：步驟2-a的增濃的 三級丁基(3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-4-(羥基甲基)氮口半-1-甲酸酯（2.75 g）提供呈白色結晶材料的中間體A4（2.29 g）。LC-MS方法B-2：Rt = 6.33 min；MS m/z [M-Boc+H- tBu+H] += 250.1。手性HPLC方法SFC-2：Rt = 2.11 min；100% ee 。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ [ppm] 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.03 Hz, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 3H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.42 - 1.37 (m, 9H), 1.30 - 1.15 (m, 1H)。 中間體 A-5： 三級丁基 (4 R,5 R)-4-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 )-5-( 羥基甲基 ) 氮口半 -1- 甲酸酯
中間體A-5根據上文針對中間體A-4所述之方法使用1-( 三級丁基) 4-乙基 2,3,6,7-四氫-1 H-氮呯-1,4-二甲酸酯（CAS# 912444-89-4）製備。
根據方法SFC-5的手性純化和分析：
LC-MS方法B-2：Rt = 6.41 min；MS m/z [M-Boc+H] += 306.2。
手性HPLC方法：Rt = 2.79 min；100% ee 。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ [ppm] 7.81 (dd, J= 8.3, 2.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.18 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 1H, 與水峰部分重疊), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 1H, 與溶劑峰部分重疊), 2.08 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.41 (d, J = 12.1 Hz, 9H)。 中間體 A-6： 苄基 (3 R,4 R)-3-(4- 氰基苯基 )-4-( 羥基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯 步驟1：1-苄基4-甲基3-(4-胺基甲醯基苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯（中間體A-6-1）
中間體A-6-1根據上文針對中間體A-4（步驟1-a）所述之方法使用1-苄基4-甲基3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯（CAS# 1784422-91-8）和(4-胺基甲醯基苯基)硼酸（CAS# 123088-59-5）製備。LC-MS方法B-2：Rt = 3.95/4.09 min（非鏡像異構物混合物）；MS m/z [M+H] += 397.1。 步驟2：1-苄基4-甲基3-(4-氰基苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯（中間體A-6-2）
在0°C至5°C，在約5 min內向1-苄基4-甲基3-(4-胺基甲醯基苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯（中間體A-6-1，4.250 g，10.72 mmol）和TEA（4.339 g，42.88 mmol）在DCM（150 mL）中的順式/反式混合物的溶液中逐滴添加TFAA（4.50 g，21.44 mmol）。在0°C至5°C，將RM再攪拌5 min，移除冰浴，並在環境溫度下繼續攪拌約1 h。將混合物倒入NaHCO 3飽和水溶液（200 mL）中並劇烈攪拌5 min。分離的有機相用NaHCO 3飽和水溶液（100 mL）洗滌，水層用DCM（100 mL）洗滌。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在45°C減壓濃縮。將殘留物藉由矽膠柱層析法（220 g，EtOAc/庚烷 = 15/85至100/00）純化，得到呈黃色油狀物的1-苄基4-甲基3-(4-氰基苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯（4.28 g）的順式/反式混合物。LC-MS方法B-2：Rt = 4.93/5.04 min；MS m/z [M+H] += 379.3。 步驟3：苄基(3 R,4 R)-3-(4-氰基苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯（中間體A-6）
中間體A-6根據上文針對中間體A-4所述之方法步驟1-a和步驟2製備。
根據方法SFC-6的手性純化和分析：
LC-MS方法B-2：Rt = 4.50 min；MS m/z [M+H] += 351.2。
手性HPLC方法：Rt = 1.88 min；100% ee 。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ [ppm] 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ [ppm] 7.79 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.13 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.83 (m, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.44 - 1.22 (m, 1H)。 中間體 A-7： 苄基 (3 R,4 R)-3-(4- 溴苯基 )-4-( 羥基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯
中間體A-7根據上文針對中間體A-4所述之方法使用1-苄基4-甲基3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯（CAS# 1784422-91-8）和(4-溴苯基)硼酸（CAS# 5467-74-3）製備。
根據方法SFC-7的手性純化和分析：
LC-MS方法B-2：Rt = 6.11 min；MS m/z [M+H] += 404.0。
手性HPLC方法：Rt = 1.54 min；100% ee 。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ [ppm] 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 1H), 3.90 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J= 10.6, 4.8, 2.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.79 (m, 3H), 2.46 (dd, J= 11.3, 4.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.42 - 1.20 (m, 1H)。 中間體 A-8： 苄基 (3 R,4 R)-3-(4-(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 )-4-( 羥基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯
將苄基(3 R,4 R)-3-(4-溴苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯（中間體A-7，1.810 g，4.477 mmol）、1 H-吡唑（914.4 mg，13.43 mmol）、 rac- 反式 -N,N’二甲基環己烷-1,2-二胺（254.7 mg，0.895 mmol）、碳酸銫（4.376，13.43 mmol）和DMF（18.0 mL）在密封小瓶中的混合物用N 2抽空/回填兩次。添加碘化銅（170.5 mg，0.895 mmol），然後再次將混合物用N 2抽空/回填。在3天內將RM在120°C攪拌。將混合物冷卻至RT，用TBME和水稀釋，並經Celite®過濾。分離濾液層，有機相用1M NaOH水溶液、水、鹽水洗滌，水相用TBME萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾，並在50°C減壓除去揮發物。將殘留物藉由矽膠柱層析法（80 g，庚烷/EtOAc = 90/10至30/70）純化，得到呈黃色油狀物的苄基(3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯（1.06 g）。
LC-MS方法B-1：Rt = 1.01 min；MS m/z [M+H] += 392.2。 中間體 A-9： 三級丁基 (3 R,4 R)-4-( 羥基甲基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯 步驟1： 1-( 三級丁基 ) 4- 乙基 5-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1,4(2 H)- 二甲酸酯（中間體A-9-1）
將1-( 三級丁基) 4-乙基 5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2 H)-二甲酸酯（中間體A-2-1，5.9 g，14.64 mmol）、(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)硼酸（CAS# 847818-55-7，4.55 g，21.9 mmol）、和碳酸銫（9.5 g，29.2 mmol）在二㗁𠮿（50 mL）和H 2O（6 mL）中的溶液用N 2脫氣30 min。添加XPhos Pd G2（CAS# 1310584-14-5，0.57 g，0.73 mmol），並將RM在80°C攪拌12 h。將混合物藉由Celite®過濾，用水洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，濃縮，並經由矽膠層析法（40 g，MeOH/DCM 0 - 10%）純化，得到呈黃色油狀物的1-( 三級丁基) 4-乙基 5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2 H)-二甲酸酯（4.8 g）。LC-MS方法A-1：Rt = 1.69 min；MS m/z [M+H] += 336.9。 步驟2： 外消旋 1-( 三級丁基 ) 4- 乙基 (3 R*,4 S*)-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 哌啶 -1,4- 二甲酸酯（中間體A-9-2）
在RT，將1-( 三級丁基) 4-乙基 5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2 H)-二甲酸酯（中間體A-9-1）和氧化鉑（10 wt%，基於碳，5 g）在EtOH（48 mL）中的混合物在1 atm氫氣壓力下攪拌16 h。將RM藉由Celite®墊過濾，濃縮，並經由矽膠層析法（40 g，EtOAc/庚烷0 - 20%）純化，產生呈黃色油狀物的 外消旋1-( 三級丁基) 4-乙基 (3 R*,4 S*)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-1,4-二甲酸酯（4.1 g）。LC-MS方法A-1：Rt = 1.78 min；MS m/z [M+H] += 338.5。 步驟3： 外消旋 1-( 三級丁基 ) 4- 乙基 (3 R*,4 R*)-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 哌啶 -1,4- 二甲酸酯（中間體A-9-3）
向 外消旋1-(三級丁基) 4-乙基 (3R*,4R*)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1,4-二甲酸酯（中間體A-9-2，3.2 g，9.78 mmol）在甲苯（30 mL）中的溶液中添加DBU（4.1 mL，29.34 mmol）。將RM在110°C攪拌16 h，然後用水淬滅。將混合物用EtOAc萃取。將有機相經Na 2SO 4乾燥，濃縮，並經由矽膠層析法（40 g，EtOAc/庚烷0 - 20%）純化，產生 外消旋1-(三級丁基) 4-乙基 (3 R*,4 R*)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-1,4-二甲酸酯，呈無色油狀物並呈與回收的中間體A-9-2的非鏡像異構物混合物，其不經進一步純化直接使用。LC-MS方法A-2：Rt = 2.28 min；MS m/z [M+H] += 338.2。 步驟4： 三級丁基 (3 R,4 R)-4-( 羥基甲基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯（中間體 A-9 ）
在氮氣氣氛下 將外消旋1-(三級丁基) 4-乙基 (3R*,4R*)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1,4-二甲酸酯（中間體A-9-3，作為與中間體A-9-2的混合物，3 g，8.89 mmol）在THF（30 mL）中的溶液冷卻至0°C。加入LAH溶液（1M THF溶液，10 mL，10 mmol），並將RM在0°C攪拌2 h。在0°C用EtOAc淬滅混合物，然後添加H 2O。收集有機相，並用EtOAc萃取水相。合併的有機相經Na 2SO 4乾燥並濃縮，產生 外消旋三級丁基(3 R*,4 R*)-4-(羥基甲基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸酯，作為與 外消旋三級丁基(3 R*,4 S*)-4-(羥基甲基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸酯的混合物
根據方法C-10的手性純化和分析：
LC-MS方法A-1：Rt = 1.70 min；MS m/z [M+H] += 296.5。
手性HPLC方法：Rt = 3.61 min；97.9% ee 。 1H NMR  (400 MHz, DMSO- d 6) δ [ppm] 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H) 4.06 -  3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 3H) 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1 H) 2.86 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.73 - 1.83 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.29 - 1.22 (m, 1H) 中間體 F-1： (((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基 )-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 三氟硼酸鉀 步驟1： 三級丁基 (3 R,4 R)-4-( 溴甲基 )-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯（中間體F-1-1）
將 三級丁基(3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-4-(羥基甲基)-哌啶-1-甲酸酯（中間體A-2，1.630 g，4.163 mmol）在ACN（64.5 mL）和DCM（5.0 mL）中的懸浮液藉由將該混合物加熱至約45°C溶解。使該混合物冷卻至RT，並添加PPh 3（1.420 g，5.412 mmol）。將混合物冷卻至3°C，並一次性加入CBr 4（1.795 g，5.412 mmol）。將RM在冰浴中攪拌30 min，然後在RT攪拌2 h 45 min。添加額外的PPh 3（328 mg）和CBr 4（414 mg）並在RT繼續攪拌90 min。在35°C減壓除去揮發物。將殘留物經矽膠（40 g）純化，純化使用自動純化系統（NP；Teledyne ISCO®；在245/260 nm處收集；流速：40 mL/min；洗脫液：在20 min內加入庚烷 + 5.0%至25% EtOAc），得到呈無色油狀物的 三級丁基(3 R,4 R)-4-(溴甲基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸酯（1.38 g）。LC-MS方法B-2：Rt = 7.95 min；MS m/z [M- tBu+H- tBu+H] += 342.0/344.0。 步驟2： 三級丁基 (3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 )-4-((4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯（中間體F-1-2）
將水（875.6 mg，875.6 µL，48.59 mmol）添加到 三級丁基(3 R,4 R)-4-(溴甲基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸酯（中間體F-1-1，1.380 g，3.037 mmol）和雙(酉品)二硼烷（2.121 g，8.352 mmol）在 tert-BuOH（10.50 mL）中的混合物中。將混合物用N 2抽空/回填。隨後添加雙(1,1-二甲基乙基)(甲基)四氟硼酸膦（CAS# 479094-62-7，135.6 mg, 546.7 µmol）、Pd 2(dba) 3（83.43 mg，91.11 µmol）和K 3PO 4（1.289 g，6.074 mmol）。將RM用N 2抽空/回填兩次並在65°C N 2氣氛下加熱過夜。使混合物冷卻至RT，用TBME稀釋，並倒入充分攪拌的NH 4Cl水溶液（10 wt%，10 mL）和TBME（10 mL）的混合物中。所得漿液經Celite®過濾，固體用TBME（2x）沖洗。分離濾液層並用鹽水和TBME洗滌。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在50°C減壓濃縮。殘留物經矽膠（40 g）純化，純化使用自動純化系統（NP；Teledyne ISCO®；在250/260 nm處收集；流速：40 mL/min；洗脫液：在15 min內加入庚烷 + 3.0%至19.5% EtOAc），得到呈黃色泡沫的 三級丁基(3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（1.35 g）。LC-MS方法B-2：Rt = 8.14 min；MS m/z [M-Boc+H- tBu+H] += 346.4。 步驟3： (((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基 )-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 三氟硼酸鉀（中間體F-1）
在RT，將 三級丁基(3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（中間體F-1-2，1.220 g，2.433 mmol）在MeOH（20.0 mL）中的溶液放入水浴。將KHF 2（950.0 mg，439.0 µL，12.16 mmol）在H 2O（10.0 mL）中的溶液藉由滴液漏斗添加，並添加額外的MeOH（5 mL）以確保攪拌。在RT攪拌90 min後，將RM用MeOH稀釋，蒸發至乾燥，將殘留物吸收在MeOH中，並在50°C減壓除去揮發物。將黃色固體粗品懸浮於丙酮中，加熱至50℃，超音波處理，過濾，濾液的揮發物在50°C減壓除去，得到呈灰白色固體的(((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)三氟硼酸鉀（1.13 g）。LC-MS方法B-2：Rt = 6.40 min；MS m/z [M-K+Na] -= 464.3。 中間體 rac -F-2： 外消旋 (((3 S*,4 R*)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(4- 氰基苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 三氟硼酸鉀 步驟1： 外消旋三級丁基 (3 S*,4 R*)-3-( 溴甲基 )-4-(4- 氰基苯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸酯（中間體 rac-F-2-1）
將 外消旋三級丁基(3 R*,4 S*)-3-(4-氰基苯基)-4-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸酯（中間體 rac-A-3，984 mg，3.25 mmol）溶於DCM（10 mL）中，並添加三苯膦（1.11 g，4.23 mmol）。RM冷卻至0°C，添加CBr 4（1.40 g，4.23 mmol），並將RM在0°C攪拌10 min，然後在RT攪拌2 h。將RM減壓濃縮，並將殘留物藉由矽膠層析法（40 g，EtOAc/庚烷 = 0/100至60/40）純化，得到呈無色油狀物的 外消旋三級丁基(3 S*,4 R*)-3-(溴甲基)-4-(4-氰基苯基)吡咯啶-1-甲酸酯（977 mg）。LCMS方法C-1：RT = 1.17 min；MS m/z [M- tBu+H] += 311.2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ [ppm] 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.22 (m, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。 步驟2： 外消旋三級丁基 (3 R*,4 S*)-3-(4- 氰基苯基 )-4-((4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸酯（中間體 rac-F-2-2）
在小瓶中，在N 2氣氛下，向 外消旋三級丁基(3 S*,4 R*)-3-(溴甲基)-4-(4-氰基苯基)吡咯啶-1-甲酸酯（中間體 rac-F-2-1，777 mg，2.13 mmol）、雙(酉品)二硼（902 mg，3.55 mmol）、K 3PO 4（993 mg，4.68 mmol）、Pd 2(dba) 3（58 mg，64 µmol）和雙(1,1-二甲基乙基)(甲基)四氟硼酸膦（95 mg，38 µmol）中添加 tert-BuOH（7 mL）和水（0.6 mL）。將RM用N 2吹掃，然後在65°C攪拌過夜。將RM藉由注射器過濾器（WHATMAN® 0.45 mm PTFE w/GMF 25 mm直徑）過濾，然後用DCM和NaHCO 3飽和水溶液稀釋濾液。分離的水層用DCM（3x）萃取。將合併的有機層藉由Isolute®相分離器乾燥，並減壓濃縮。將殘留物藉由矽膠層析法（24 g，EtOAc/庚烷 = 0/100至50/50）純化，獲得增濃的 外消旋三級丁基(3 R*,4 S*)-3-(4-氰基苯基)-4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸酯（937.0 mg），其不經進一步純化直接用於下一步驟。LCMS方法C-1：RT = 1.17 min；MS m/z [M-Boc+H] += 313.2。 步驟3： 外消旋 (((3 S*,4 R*)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(4- 氰基苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 三氟硼酸鉀（中間體 rac-F-2）
將增濃的 外消旋三級丁基(3 R*,4 S*)-3-(4-氰基苯基)-4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸酯（中間體 rac-F-2-2，937 mg，2.27 mmol）溶於MeOH（8.0 mL），並添加KHF 2（710 mg，328 µL，9.09 mmol）在H 2O（4.0 mL）中的溶液。將RM在RT攪拌2 h，然後減壓濃縮。將殘留物懸浮在MeOH/丙酮（20/80）的溶液中，過濾，並將固體用MeOH/丙酮（20/80）沖洗兩次。將濾液減壓濃縮，並將所得殘留物在環境溫度下用Et 2O研磨。濾出沈澱，用Et 2O洗滌，並在40°C減壓乾燥，得到呈淡黃色固體的標題化合物（634 mg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ [ppm] 7.83 - 7.62 (m, 2H), 7.56 - 7.31 (m, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 9H), 0.10 - -0.08 (m, 1H), -0.13 - -0.36 (m, 1H)。 中間體 F-3： (((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基 )-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 ) 氮口半 -4- 基 ) 甲基 ) 三氟硼酸鉀
中間體F-3根據上文針對中間體F-1所述之方法使用中間體A-4製備。LC-MS方法B-2：Rt = 6.42 min；MS m/z [M-K+Na] -= 478.1。 中間體 F-4： (((4 R,5 R)-1-( 三級丁氧基羰基 )-5-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 ) 氮口半 -4- 基 ) 甲基 ) 三氟硼酸鉀
中間體F-4根據上文針對中間體F-1所述之方法使用中間體A-5製備。LC-MS方法B-2：Rt = 6.59 min；MS m/z [M-K+Na] -= 478.4。 中間體 F-5： (((3 R,4 R)-1-(( 苄氧基 ) 羰基 )-3-(4- 氰基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 三氟硼酸鉀
中間體F-5根據上文針對中間體F-1所述之方法使用中間體A-6製備。LC-MS方法B-2：Rt = 4.73 min；MS m/z [M-K+Na] -= 423.2。 中間體 F-6： (((3 R,4 R)-3-(4-(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 )-1-(( 苄氧基 ) 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 三氟硼酸鉀
中間體F-6根據上文針對中間體F-1所述之方法使用中間體A-8製備。LC-MS方法B-2：Rt = 4.98 min；MS m/z [M-K+Na] -= 464.3。 中間體 F-7： (((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基 )-3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 三氟硼酸鉀
中間體F-7根據上文針對中間體F-1所述之方法使用中間體A-9製備。LC-MS方法B-2：Rt = 3.59 min；MS m/z [M-K+Na] -= 368.2。 中間體 rac- B-1： 三級丁基 4-(((3 RS,4 RS)-3-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸酯
將甲基4-(4-亞甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸酯（中間體A-1，1.382 g，4.41 mmol）在THF（16.0 mL）中的溶液用N 2抽空/回填兩次。緩慢加入9-BBN（0.5M，在THF中，8.82 mL，4.41 mmol）並將RM在帶蓋小瓶中於50°C攪拌4 h。然後將RM冷卻至RT。將K 3PO 4（2.553 g，12.03 mmol）在水（8.00 mL）中的脫氣溶液緩慢添加至混合物。然後添加 三級丁基4-溴-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸酯（中間體I-1，1.30 g，4.01 mmol）和PdCl 2(dtbpf)（130.7 mg，200.5 µmol）作為固體。將混合物用N 2抽空/回填，並將帶蓋小瓶在50°C攪拌2 h。使RM冷卻至RT，然後在水和TBME之間分配。將各層分離並用鹽水和TBME洗滌。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在50°C減壓除去揮發物，得到棕色油狀物，該油狀物經矽膠（220 g）純化，純化使用自動純化系統（NP；Teledyne ISCO®；在245/263 nm處收集；流速：150 mL/min；洗脫液：在25.9 min內加入庚烷 + 1%至9.7% EtOAc）。合併純級分並在50°C減壓除去揮發物，得到 a) 回收的起始材料（中間體A-1，308 mg）和 b) 呈白色泡沫的順式-異構物（1.34 g）；LC-MS方法B-2：Rt = 9.19 min；MS m/z [M+H] += 559.2； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ [ppm] 7.95 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.28 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.30 - 3.09 (m, 4H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.84 (dd, J= 11.4, 3.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H, 與DMSO峰部分重疊), 2.48 - 2.30 (m, 5H), 2.04 (s, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.43 - 1.30 (m, 2H)；c) 呈琥珀色油狀物的標題化合物（反式-異構物）（211 mg）；LC-MS方法B-2：Rt = 8.92 min；MS m/z [M+H]+= 559.4； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ [ppm] 7.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.47 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 3H), 2.59 - 2.45 (m, 2H, 與DMSO峰部分重疊), 2.43 - 2.37 (m, 4H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 1H)。 中間體 B-2 ： 三級丁基 4-(((3 S,4 S)-3-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸酯和 中間體 B-3 ： 三級丁基 4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸酯
根據方法SFC-1的鏡像異構物分離和分析： 三級丁基4-(((3 RS,4 RS)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸酯（中間體 rac-B-1，210 mg，375.9 µmol）。在50°C減壓除去揮發物，將殘留物用己烷和DCM研磨多次，然後在50°C減壓乾燥，得到：中間體B-2（峰1）：96.3 mg，白色泡沫。LC-MS方法B-2：Rt = 9.01 min；MS m/z [M+H] += 559.3；分析型手性HPLC：Rt = 3.19 min；99.5% ee 。中間體B-3（峰2），107.7 mg，琥珀色油狀物。LC-MS方法B-2：Rt = 9.04 min；MS m/z [M+H] += 559.2；分析型手性HPLC：Rt = 3.62 min；96.6% ee 。 中間體 rac- B-4： 三級丁基 5- 環丙基 -4-(((3 RS,4 RS)-3-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-7- 甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
中間體 rac-B-4根據上文針對中間體 rac-B-4所述之方法使用甲基4-(4-亞甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸酯（中間體A-1）和 三級丁基4-溴-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體I-3）製備。LC-MS方法B-2：Rt = 9.17 min；MS m/z [M+H] += 585.4。 中間體 B-5： 三級丁基 5- 環丙基 -4-(((3 S,4 S)-3-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-7- 甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯和 中間體 B-6： 三級丁基 5- 環丙基 -4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-7- 甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
根據方法SFC-8的中間體 rac-B-4的鏡像異構物分離和分析：
中間體B-5（峰1）：灰白色泡沫。LC-MS方法B-2：Rt = 9.11 min；MS m/z [M+H] += 585.4；分析型手性HPLC：Rt = 1.12 min；99.5% ee 。
中間體B-6（峰2）：灰白色。LC-MS方法B-2：Rt = 9.17 min；MS m/z [M+H] += 585.3 分析型手性HPLC：Rt = 1.52 min；99.5% ee 。 中間體 rac- B-7： 三級丁基 5- 甲氧基 -4-((3-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-7- 甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
中間體 rac-B-7的非鏡像異構物混合物根據上文針對中間體 rac-B-4所述之方法使用甲基4-(4-亞甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸酯（中間體A-1）和 三級丁基4-溴-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸酯製備
（中間體I-2）。LC-MS方法B-2：Rt = 8.44 min；MS m/z [M+H] += 575.3。 中間體 B-8： 三級丁基 5- 甲氧基 -4-(((3 S,4 S)-3-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-7- 甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯和 中間體 B-9： 三級丁基 5- 甲氧基 -4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-7- 甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
根據方法SFC-9的非鏡像異構物混合物中間體 rac-B-7的非鏡像異構物和鏡像異構物分離及分析：
中間體B-8（峰1）：白色泡沫。LC-MS方法B-2：Rt = 8.51 min；MS m/z [M+H] += 575.3；分析型手性HPLC：Rt = 1.67 min；99.5% ee 。
中間體B-9（峰4）：白色泡沫。LC-MS方法B-2：Rt = 8.51 min；MS m/z [M+H] += 575.3 分析型手性HPLC：Rt = 2.72 min；99.5% ee 。將分離的峰4藉由矽膠柱層析法（12 g，庚烷/EtOAc = 100/0至88/12）再純化，然後用於下一反應。 中間體 B-10： 三級丁基 4-(((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基 )-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
將(((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)三氟硼酸鉀 （中間體F-1，1.010 g，2.098 mmol）和 三級丁基4-溴-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體I-1，884.3 mg，2.727 mmol）在甲苯（16.60 mL）中的混合物放入小瓶。添加K 3PO 4（1.470 g，6.924 mmol）在水（4.15 mL）中的溶液。將混合物用N 2抽空/回填。添加PdCl 2(dppf)（153.5 mg，209.8 µmol），再次用N 2將混合物抽空/回填。將RM在帶蓋小瓶中於95°C攪拌過夜，然後冷卻至RT，用TBME/水稀釋，並經Celite®過濾。分離濾液層並用鹽水和TBME洗滌。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在50°C減壓濃縮。殘留物經矽膠（40 g）純化，純化使用自動純化系統（NP；Teledyne ISCO®；在245/260 nm處收集；流速：40 mL/min；洗脫液：在20 min內加入庚烷 + 0至9.6% EtOAc），得到呈灰白色泡沫的 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（1.03 g）。LC-MS方法B-2：Rt = 9.48 min；MS m/z [M+H] +619.3。 中間體 B-11： 三級丁基 4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
將於1,4-二㗁𠮿（4M，3.085 mL，12.34 mmol）中的HCl添加到 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-10，509.0 mg，822.5 µmol）在二㗁𠮿（15.0 mL）中的溶液中。將RM在RT攪拌70 min，加入額外的二㗁𠮿（4M，3.03 mL，12.12 mmol）中的HCl，並繼續再攪拌140 min。將RM倒入充分攪拌的Na 2CO 3水溶液（10 wt%）和EtOAc的混合物中。將各層合併並用EtOAc和鹽水洗滌。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在50°C減壓濃縮。殘留物經矽膠（24 g）純化，純化使用自動純化系統（NP；Teledyne ISCO®；在233/263 nm處收集；流速：35 mL/min；洗脫液：在25 min內加入DCM + 0至10% {EtOH/NH 4OH水溶液 25% = 9/1}），得到呈輕微琥珀色泡沫的 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-(三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（263 mg）。LC-MS方法B-1：Rt = 1.44 min；MS m/z [M+H] += 519.3。 中間體 B-12： 三級丁基 4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 )-1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
將甲醛水溶液（37% wt，110.5 µL，1.484 mmol）添加到 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-(三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-11，77.0 mg，148.4 µmol）在MeOH（1.70 mL）中的溶液中。添加AcOH（13.37 mg，12.75 µL，222.7 µmol）。將RM置於水浴（RT）中，加入氰基硼氫化鈉（18.66 mg，296.9 µmol），並將RM攪拌1 h。混合物在TBME和NaHCO 3飽和水溶液與水之間分配；將各層分離並用鹽水和TBME洗滌。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾，並在50°C減壓除去揮發物。將殘留物藉由製備型TLC（MERCK 1.05744.0001，PLC矽膠60 F254，0.5 mm；UV檢測；洗脫液：DCM/MeOH = 92/8；用DCM/MeOH = 92/8和80/20洗脫條帶）純化，得到呈白色泡沫的 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（68.6 mg）。LC-MS方法B-2：Rt = 6.41 min；MS m/z [M+H] += 533.3。 中間體 B-13： 三級丁基 4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 )-1-(2- 氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
將 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-11，50.0 mg，96.4 µmol）在ACN（0.5 mL）中的溶液置於微波小瓶中。添加DIPEA（31.15 mg，42.0 µL，241.0 µmol）和1-氟-2-碘乙烷（41.92 mg，19.63 µL，241.0 µmol）。將帶蓋小瓶在45°C攪拌24 h。將RM冷卻至RT，在TBME和水之間分配。將各層分離並用鹽水和TBME洗滌。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在50°C減壓除去揮發物，得到黃色油狀物，該油狀物藉由製備型TLC（MERCK 1.05744.0001，PLC矽膠60 F254，0.5 mm；洗脫液：DCM/MeOH = 94/6；用DCM/MeOH = 90/10洗脫條帶）純化。在50°C減壓除去濾液的揮發物，得到呈白色泡沫的 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（49.5 mg）。LC-MS方法B-1：Rt = 1.34 min；MS m/z [M+H] += 565.4。 中間體 B-14： 三級丁基 4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 苯基 )-1- 乙基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
向 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-11）（50.0 mg，96.4 µmol）在ACN（0.50 mL）中的溶液中添加DIPEA（31.15 mg，42 µL，241 µmol）和碘乙烷（37.59 mg，19.42 µL，241.0 µmol）。在帶蓋小瓶中將RM在45°C攪拌6 h。將混合物冷卻至RT，並且在TBME和水之間分配。將各層分離並用鹽水和TBME洗滌。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾，並在50°C減壓除去揮發物。將殘留物藉由製備型TLC（MERCK 1.05744.0001，PLC矽膠60 F254，0.5 mm；UV檢測；洗脫液= DCM/MeOH 95/5；用DCM/MeOH = 85/15洗脫條帶）純化，得到呈白色泡沫的 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-乙基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（30.2 mg）。LC-MS方法B-2：Rt = 6.28 min；MS m/z [M+H] += 547.5。 中間體 B-15： 三級丁基 4-(((3 R,4 R)-3-(4- 氰基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
將 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-((苄氧基)羰基)-3-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-66，565 mg，978 μmol）、Pd/C（72.85 mg，10%wt，68.4 μmol）和EtOH（20 mL）的混合物在H 2氣氛（氣球）下攪拌約2.5 h。將混合物經矽藻土過濾並將固體用DCM（3x）沖洗。濾液的揮發物在50℃減壓去除。將殘留物溶於TBME，並將所得溶液用活性炭處理，然後經Celite®過濾，並用TBME（2x）沖洗固體。將濾液用正己烷稀釋，並在50°C減壓濃縮，得到呈灰白色泡沫的粗三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-((苄氧基)羰基)-3-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（421 mg），其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS方法B-2：Rt = 5.00 min；[M+H] += 444.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ [ppm] 7.80 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.41 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.26 - 1.20 (m, 2H)。33H中的32報告。 中間體 rac- B-16： 外消旋三級丁基 4-(((3 S*,4 R*)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(4- 氰基苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
在N 2氣氛下，在小瓶中向 三級丁基4-溴-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體I-1，27 mg，83 µmol）、 外消旋(((3 S*,4 R*)-1-( 三級丁氧基羰基)-4-(4-氰基苯基)吡咯啶-3-基)甲基)三氟硼酸鉀（中間體 rac-F-2，21 mg，53 µmol）、K 3PO 4（34 mg，161 µmol）和PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物（6.1 mg，7.5 µmol）中添加甲苯（0.5 mL）和水（125 µL），然後將混合物在95°C加熱過夜。使RM冷卻至RT，然後用水稀釋。將混合物用DCM（3x）萃取並將合併的有機層用Isolute®相分離器乾燥並減壓濃縮。將殘留物藉由矽膠層析法（40 g，EtOAc/庚烷 = 0/100至50/50）純化，獲得 外消旋三級丁基4-(((3 S*,4 R*)-1-( 三級丁氧基羰基)-4-(4-氰基苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（19.8 mg）。LC-MS方法C-1：RT = 1.48 min；MS m/z [M- tBu+H] += 474.3。 中間體 rac- B-17： 外消旋三級丁基 4-(((3S*,4R*)-4-(4- 氰基苯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
將 外消旋三級丁基4-(((3 S*,4 R*)-1-( 三級丁氧基羰基)-4-(4-氰基苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體 rac-B-16，91 mg）懸浮於MeOH（2.0 mL），並添加於二㗁𠮿（4M，0.5 mL，2 mmol）中的HCl。將RM在RT攪拌4 h，然後減壓濃縮。將殘留物溶於DCM，用NaHCO 3飽和水溶液洗滌，用Isolute®相分離器乾燥並濃縮，得到 粗外消旋三級丁基4-(((3 S*,4 R*)-4-(4-氰基苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（73 mg；部分被其吲哚N-H形式污染），呈淡黃色油狀物。LC-MS方法C-1：RT = 1.00 min；MS m/z [M+H] += 430.4。 中間體 rac- B-18： 外消旋三級丁基 4-(((3 S*,4 R*)-4-(4- 氰基苯基 )-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸酯
向於MeOH（2.0 mL）和乙酸（30 µL，524 µmol）中的粗且增濃的 外消旋三級丁基4-(((3 S*,4 R*)-4-(4-氰基苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體 rac-B-17，73 mg）中添加甲醛水溶液（37 wt%，2.0 mL）。將混合物在RT攪拌15 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（144 mg,680 µmol）。將RM在RT攪拌過夜。添加額外的甲醛水溶液（37 wt%，1.0 mL）和三乙醯氧基硼氫化鈉（100 mg，472 µmol），並將RM在RT攪拌4 h。將混合物減壓濃縮並將殘留物用DCM和NaHCO 3飽和水溶液稀釋。分離的水層用DCM（3x）萃取，合併的有機層用Isolute®相分離器乾燥並減壓濃縮。將殘留物藉由矽膠層析法（12 g，{EtOAc/EtOH 3/1}/庚烷 = 0/100至100/0）純化，得到呈淡黃色油狀物的 外消旋三級丁基4-(((3 S*,4 R*)-4-(4-氰基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（48 mg）。LC-MS方法C-1：RT = 0.90 min；MS m/z [M+H] += 444.5。
以下實例係藉由應用上述實例中描述的類似方法從合適的起始材料合成的。
   化學結構 名稱 LC-MS MS m/z
中間體 B-19 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-異丙基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.15 min；[M+H] += 561.6
中間體 B-20 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 9.05 min；[M+H] += 583.4
中間體 B-21 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-1：Rt = 1.34 min；[M+H] += 577.4
中間體 B-22 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.32 min；[M+H] += 591.5
中間體 B-23 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.35 min；[M+H] += 573.5
中間體 B-24 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-((3-氟氧環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 7.60 min；[M+H] += 607.4
中間體 B-25 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 8.42 min；[M+H] += 609.5
中間體 B-26 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-1：Rt = 1.68 min；[M+H] += 631.5
中間體 B-27 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-丙基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.34 min；[M+H] += 561.4
中間體 B-28 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 7.12 min；[M+H] += 575.4
中間體 B-29 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-((1r,3 R)-3-氟環丁基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.59 min；[M+H] += 591.3
中間體 B-30 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(3,3-二氟丙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.62 min；[M+H] += 597.4
中間體 B-31 三級丁基4-(((3 R,4 S)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)氮口半-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 9.39 min；[M-Boc+H- tBu+H- tBu+H] += 421.3
中間體 B-32 三級丁基4-(((3 R,4 S)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)氮口半-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.27 min；[M+H] += 533.4
中間體 B-33 三級丁基4-(((3 R,4 S)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-甲基氮口半-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.31 min；[M+H] += 547.3
中間體 B-34 三級丁基4-(((3 R,4 S)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮口半-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 9.65 min；[M+H] += 615.3
中間體 B-35 三級丁基4-(((3 R,4 S)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-乙基氮口半-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.39 min；[M+H] += 561.4
中間體 B-36 三級丁基4-(((4 R,5 R)-1-( 三級丁氧基羰基)-5-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)氮口半-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 9.42 min；[M-Boc+H- tBu+H- tBu+H] += 421.3
中間體 B-37 三級丁基4-(((4 R,5 R)-5-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)氮口半-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.39 min；[M+H] += 533.4
中間體 B-38 三級丁基4-(((4 R,5 R)-5-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-甲基氮口半-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.24 min；[M+H] += 547.5
中間體 B-39 三級丁基4-(((4 R,5 R)-5-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮口半-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 9.62 min；[M+H] += 615.3
中間體 B-40 三級丁基4-(((4 R,5 R)-5-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(3,3-二氟丙基) 氮口半-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.32 min；[M+H] += 611.5
中間體 B-41 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 9.42 min；[M-Boc+H- tBu+H- tBu+H] += 393.2
中間體 B-42 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.08 min；[M+H] += 505.3
中間體 B-43 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.07 min；[M+H] += 519.3
中間體 B-44 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 9.54 min；[M-Boc+H- tBu+H- tBu+H] += 433.2
中間體 B-45 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.44 min；[M+H] += 545.4
中間體 B-46 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.61 min；[M+H] += 559.3
中間體 B-47 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5-氟-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 9.38 min；[M-Boc+H- tBu+H- tBu+H] += 411.3
中間體 B-48 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5-氟-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.19 min；[M+H] += 523.5
中間體 B-49 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-氟-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.14 min；[M+H] += 537.4
中間體 B-50 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5-氯-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 9.42 min；[M-Boc+H] += 539.3/541.3
中間體 B-51 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5-氯-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.54 min；[M+H] += 539.3/541.2
中間體 B-52 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-氯-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.17 min；[M+H] += 553.3/555.3
中間體 B-53 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二氯-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 9.37 min；[M-H] -= 657.3/659.2/661.4
中間體 B-54 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二氯-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.36 min；[M+H] += 559.2/561.2/563.2
中間體 B-55 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二氯-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.19 min；[M+H] += 573.4/575.3/577.4
中間體 B-56 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-7-氯-5-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 9.32 min；[M-H] -= 637.4/639.5
中間體 B-57 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-7-氯-5-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.15 min；[M+H] += 539.4/541.4
中間體 B-58 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7-氯-5-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.00 min；[M+H] += 553.3/555.4
中間體 B-59 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氯-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 9.50 min；[M-Boc+H- tBu+H- tBu+H] += 441.3/443.3
中間體 B-60 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氯-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.44 min；[M+H] += 553.3/555.3
中間體 B-61 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氯-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.29 min；[M+H] += 567.3/569.3
中間體 B-62 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 9.05 min；[M-Boc+H- tBu+H- tBu+H] += 423.2
中間體 B-63 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 5.93 min；[M+H] += 535.4
中間體 B-64 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.03 min；[M+H] += 549.5
中間體 B-65 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(3,3-二氟丙基)哌啶-4-基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 6.21 min；[M+H] += 613.3
中間體 B-66   三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-((苄氧基)羰基)-3-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 8.31 min；[M-H] -= 576.3
中間體 B-67 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-氰基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-1：Rt = 1.03 min；[M+H] += 458.3
中間體 B-68 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-氰基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 8.63 min；[M+H] += 526.3
中間體 B-69 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 8.58 min；[M+H] += 619.5
中間體 B-70 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 5.46 min；[M+H] += 485.6
中間體 B-71 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-1：Rt = 1.10 min；[M+H] += 499.4
中間體 B-72 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 8.77 min；[M+H] += 567.3
中間體 B-73 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(3,3-二氟丙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 5.45 min；[M+H] += 563.5
中間體 B-74 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-((3-氟氧環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-1：Rt = 1.32 min；[M+H] += 573.5
中間體 B-75 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-1：Rt = 1.27 min；[M+H] += 541.2
中間體 B-76 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(1,3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-1：Rt = 1.52 min；[M+H] += 563.4
中間體 B-77 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 7.73 min；[M+H] += 523.4
中間體 B-78 三級丁基5,7-二甲基-4-(((3 R,4 R)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 4.44 min；[M+H] += 423.1
中間體 B-79 三級丁基5,7-二甲基-4-(((3 R,4 R)-1-甲基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 4.32 min；[M+H] += 437.4
中間體 B-80 三級丁基5,7-二甲基-4-(((3 R,4 R)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-2：Rt = 7.81 min；[M+H] += 505.4
中間體 B-81 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-1：Rt = 0.97 min；[M+H] += 469.3
中間體 B-82 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-1：Rt = 1.33 min；[M+H] += 487.1
中間體 B-83 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-(3,3-二氟丙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-1：Rt = 0.98 min；[M+H] += 501.3
中間體 B-84 三級丁基4-(((3 R,4 R)-1-(1,3-二氟丙烷-2-基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法B-1：Rt = 1.19 min；[M+H] += 501.5
中間體 B-85 外消旋三級丁基4-(((3 S,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基)-4-(4-氰基苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法C-1：Rt = 1.51 min；[M- tBu+H] += 500.4
中間體 B-86 外消旋三級丁基4-(((3 S,4 R)-4-(4-氰基苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法C-1：Rt = 0.99 min；[M+H] += 456.2
中間體 B-87 外消旋三級丁基4-(((3 S,4 R)-4-(4-氰基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法C-1：Rt = 0.99 min；[M+H] += 470.4
中間體 B-88 外消旋三級丁基4-(((3 S,4 R)-4-(4-氰基苯基)-1-乙基吡咯啶-3-基)甲基)-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯 方法C-1：Rt = 1.12 min；[M+H] += 484.3
實例 實例 Ex-1 ： 4-((3 R,4 R)-4-((5,7- 二甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -3- 基 ) 苯甲酸
將NaOH水溶液（4M，482 µL，1.928 mmol）添加至 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-3，107.7 mg，192.8 µmol）在MeOH（1.00 mL）和THF（0.70 mL）中的溶液中。將RM加熱至50°C，持續4.5 h，然後冷卻至RT並用HCl水溶液（4M，482 µL，1.928 mmol）稀釋。添加EtOAc、鹽水和少量水。將各層分離並用鹽水和EtOAc洗滌。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在50°C減壓除去揮發物，得到微黃色油狀物，該油狀物經矽膠（12 g）純化，純化使用自動純化系統（NP；Teledyne ISCO®；在240/269 nm處收集；流速：30 mL/min；洗脫液：在9.4 min內加入DCM + 0至4.7% MeOH）。合併純級分並在50°C減壓除去揮發物，得到呈灰白色泡沫的標題化合物（72.9 mg）。 實例 2 ： 4-((3 S,4 S)-4-((5,7- 二甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )-1-(2,2,2- 三氟 - 乙基 ) 哌啶 -3- 基 ) 苯甲酸
實例2（72.8 mg，灰白色泡沫）的製備類似如上所述實例1，使用 三級丁基4-(((3 S,4 S)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-2，96.3 mg）。 實例 Ex-8： 4-((3 R,4 R)-4-((5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 苯甲酸
將NaOH水溶液（4M，511.5 µL，2.046 mmol）添加到 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-11，109.0 mg，204.6 µmol）在MeOH（1.8 mL）和THF（0.5 mL）中的溶液中。將所得乳狀RM加熱至55°C，從而形成澄清溶液，並在55℃繼續攪拌23 h。使RM冷卻至RT並用HCl水溶液（4M，511.5 µL，2.046 mmol）淬滅。添加EtOAc、鹽水和少量水。將各層分離，加入Me-THF，將各層分離，水層用Me-THF（3x）洗滌。合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾，並在50°C減壓除去揮發物。殘留物用ACN/水（9/1）研磨，過濾，固體在50°C減壓乾燥，得到呈白色固體的標題化合物（57.5 mg）。 實例 Ex-10： 4-((3 R,4 R)-4-((5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )-1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 苯甲酸
將NaOH水溶液（4M，138.1 µL，552.4 µmol）添加至 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-乙基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-14，30.2 mg，55.2 µmol）在MeOH（0.60 mL）和THF（0.20 mL）中的溶液中。將RM在RT攪拌48 h，然後在50°C再攪拌24 h。使混合物冷卻至RT並用HCl水溶液（4M，138 µL，552.4 µmol）淬滅，然後用MeOH稀釋。在50°C減壓除去大部分揮發物。將所得漿液加入MeOH溶液中，並在XBridge C18柱（30 x 100 mm，5 μm）上藉由製備型HPLC直接純化，用在NH 4OH水溶液中的5%至60% ACN（0.1%）洗脫，得到4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-乙基哌啶-3-基)苯甲酸（17.8 mg），減壓濃縮後為白色固體。 實例 Ex-12： 4-((3 R,4 R)-4-((5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )-1-(2- 氟乙基 ) 哌啶 -3- 基 ) 苯甲酸
將TFA（0.3 mL）添加至 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-13，48.0 mg，84.99 µmol）在DCM（0.9 mL）中的溶液中。將RM在RT攪拌1 h，用DCE稀釋，並在40°C減壓除去揮發物。將粗殘留物經C18（26 g）純化，純化使用自動純化系統（RP，Teledyne ISCO®；在220/270 nm處收集；流速：35 mL/min；洗脫液：在10 min內加入水+ 10%至60% ACN）。合併純餾分，並在50°C減壓除去ACN。將所得水性漿液凍乾過夜，得到呈白色固體的標題化合物（16.8 mg）。 實例 Ex-15： 4-((3 R,4 R)-4-((5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )-1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 哌啶 -3- 基 ) 苯甲酸
向 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-( 三級丁氧基羰基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-22，69.0 mg，116.8 mmol）在MeOH（0.80 mL）和THF（0.30 mL）中的溶液中添加NaOH水溶液（4M，292 uL，1.168 mmol），並將所得RM在50°C攪拌過夜。向混合物中添加HCl水溶液（4M，297 uL，1.168 mmol）和MeOH，並將所得混合物減壓濃縮成漿液。添加額外的MeOH和兩滴水，並將混合物藉由製備型HPLC在XBridge C18柱（30 x 100 mm，5 µm）上純化，其中使用在NH 4OH水溶液（0.1%）中的5%至28% ACN洗脫，得到4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)苯甲酸（43.8 mg），凍乾後為白色固體。 實例Ex-24和實例Ex-25： 4-((3 R,4 S)-4-((5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 苯甲酸和 4-((3 S,4 R)-4-((5,7- 二甲基 - 1H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 苯甲酸
步驟1-a：向 外消旋三級丁基4-(((3 S*,4 R*)-4-(4-氰基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體 rac-B-18，48 mg，19 µmol）在IPA（2.5 mL）中的溶液中添加KOH水溶液（5M，250 µL，1.25 mmol）和水（1.0 mL）。使用微波輻照（Biotage® Initiator +）將RM在150°C加熱4.5 h。添加額外的KOH水溶液（5M，75 µL）並在150°C繼續加熱3 h，然後使用微波輻照（Biotage® Initiator +）在165°C加熱1 h。將混合物減壓濃縮，並將粗殘留物藉由製備型HPLC在XBridge C18 OBD柱（30 x 50 mm，5 µm）上純化，其中使用在NH 4OH水溶液（5 mM）中的5%至20% ACN洗脫，得到呈白色固體的 外消旋4-((3 R*,4 S*)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲酸（23.4 mg）。LC-MS方法C-1：RT = 0.70 min；MS m/z [M+H] += 363.2。
步驟1-b：根據方法SFC-4的鏡像異構物分離和分析： 外消旋4-((3 R*,4 S*)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲酸（來自步驟1-a，上文，23 mg），得到實例Ex-25（峰1）：6.2 mg，白色固體。LC-MS方法C-3：Rt = 1.22 min；MS m/z [M+H] += 363.2；分析型手性HPLC：Rt = 2.35 min；100% ee 。實例Ex-24（峰2）：6.3 mg，白色固體。LC-MS方法C-3：Rt = 1.24 min；MS m/z [M+H] += 363.2；分析型手性HPLC：Rt = 3.02 min；98.6% ee 。 實例 Ex-42： 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 )-1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚
將疊氮化鈉（16.13 mg，248.1 μmol）和氯化銨（12.39 mg，231.6 μmol）添加至 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-氰基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-67，75.70 mg，165.4 μmol）在DMF（0.750 mL）中的溶液中，並在100°C將所得混合物在帶蓋小瓶中攪拌約1.5天。使RM冷卻至RT，並添加MeOH（2.0 mL）和K 2CO 3（325目114.3 mg，827.1 μmol）。在55°C繼續加熱18 h，並在環境溫度下繼續攪拌約2天。將混合物用MeOH稀釋，添加濃HCl（12M，137.9 uL，1.654 mmol），並將所得混合物在50°C減壓濃縮為漿液。添加水並將混合物藉由製備型HPLC在XBridge C18柱（30 x 100 mm，5 µm）上純化，其中使用在NH 4OH水溶液（0.1%）中的5%至36.2% ACN洗脫，得到4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚（26.1 mg），減壓濃縮、然後凍乾後為淺黃色蓬鬆固體。 實例 Ex-44： 4-((3 R,4 R)-4-((5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 苄腈
將 三級丁基4-(((3 R,4 R)-3-(4-氰基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-67，22.0 mg，48.07 μmol）用DCM/TFA（3/1，0.60 mL）處理，將所得RM在RT攪拌30 min。將混合物用DCM稀釋並倒入Na 2CO 3水溶液（10 wt%）。然後將各層分離並用DCM（2x）萃取水層。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾，並在50°C減壓濃縮。將殘留物藉由製備型TLC板（MERCK 1.05744.0001，PLC矽膠60 F254，0.5 mm；DCM/{MeOH/NH 4OH 25%，9/1} = 92/8），得到呈白色泡沫的4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苄腈（12.8 mg）。 實例 Ex-52： 5,7- 二甲基 -4-(((3 R,4 R)-1- 甲基 -3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-1 H- 吲哚
向 三級丁基5,7-二甲基-4-(((3 R,4 R)-1-甲基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-77，31.7 mg，72.6 μmol）在MeOH（1.20 mL）中的溶液中添加K 2CO 3（325目，50.2 mg，363 μmol），並將所得混合物在50°C攪拌過夜。將揮發物在50°C減壓除去，並將殘留物在水與DCM之間分配。分離的水層用DCM（2x）萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾，並在50°C減壓濃縮。將殘留物藉由製備型TLC板（MERCK 1.05744.0001，PLC矽膠60 F254，0.5 mm；DCM/(MeOH:NH 4OH 25% 9 : 1) = 88/12），得到呈灰白色固體的5,7-二甲基-4-(((3 R,4 R)-1-甲基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1 H-吲哚（21.0 mg）。 實例 Ex-58 外消旋 4-((3R*,4S*)-4-((5,7- 二甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
向 外消旋三級丁基4-(((3 S*,4 R*)-4-(4-氰基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體 rac-B-18，68 mg，15 µmol）在三級戊醇（2.5 mL）中的溶液中添加NaOH水溶液（1M，1.2 mL，1.20 mmol）。將RM在110°C加熱84 h，然後使用微波輻照（Biotage® Initiator +）在160°C加熱2 h。加入固體氫氧化鋰（50 mg，2.09 mmol），並使用微波輻照（Biotage® Initiator +）將RM在165°C加熱16 h。將混合物減壓濃縮，並將粗殘留物藉由製備型HPLC在XBridge C18 OBD柱（30 x 50 mm，5 µm）上純化，其中使用在NH 4OH水溶液（5 mM）中的10%至0% ACN洗脫，得到呈灰白色固體的 外消旋4-((3 R*,4 S*)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲醯胺（3.0 mg）。LC-MS 方法C-3：Rt = 0.92 min；[M+H] += 362.4 實例 Ex-59 4-((3 R,4 S)-4-((5- 環丙基 -7- 甲基 -1 H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 苯甲酸
步驟1-a： 外消旋4-((3 R*,4 S*)-4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲酸根據上文針對實例Ex-24所述方法的步驟1-a使用 外消旋三級丁基4-(((3 S*,4 R*)-4-(4-氰基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體B-87）製備。
步驟1-b：根據方法SFC-12的鏡像異構物分離和分析： 外消旋4-((3 R*,4 S*)-4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲酸（來自步驟1-a，上文，40 mg），提供實例Ex-59（峰2）：16.3 mg，白色固體。LC-MS方法C-3：Rt = 1.44 min；[M+H] += 389.3；分析型手性HPLC：Rt = 3.10 min；95.9% ee 。 實例 Ex-60 4-(((3 S,4 R)-4-(4-(2 H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 )-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-5,7- 二甲基 -1 H- 吲哚
步驟1-a：外消旋4-(((3 S*,4 R*)-4-(4-(2 H-四唑-5-基)苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚根據上文針對實例Ex-42所述之方法使用外消旋三級丁基4-(((3 S*,4 R*)-4-(4-氰基苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-1-甲酸酯（中間體 rac-B-18）製備。
步驟1-b：根據方法SFC-13的鏡像異構物分離和分析： 外消旋4-(((3 S*,4 R*)-4-(4-(2 H-四唑-5-基)苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚（25 mg），提供實例Ex-60（峰2）：3.5 mg，白色固體。LC-MS方法C-3：Rt = 1.15 min；[M+H] += 387.5；分析型手性HPLC：Rt = 3.48 min；98.9% ee 。
下表包括上述實例和使用合適的起始材料並應用上述實例中描述的類似方法合成的那些。
實例 化學結構 1H NMR LC-MS MS m/z
Ex-1 400 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 12.90 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.17 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H, 與水峰部分重疊), 2.92 - 2.75 (m, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 1H, 與DMSO峰部分重疊), 2.49 - 2.41 (m, 2H, 與DMSO峰部分重疊), 2.34 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.30 (m, 1H)。 27H中的27報告 方法B-2：Rt = 6.46 min；[M+H] += 445.4
Ex-2 400 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 12.88 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.17 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 2H, 與水峰部分重疊), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 1H, 與DMSO峰部分重疊), 2.48 - 2.40 (m, 2H, 與DMSO峰部分重疊), 2.34 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H)。 27H中的27報告 方法B-2：Rt = 6.50 min；[M+H] += 445.1
Ex-3 400 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 12.88 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.22 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.70 - 2.51 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.35 (dd, J= 13.5, 3.5 Hz, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 1H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.35 - 0.24 (m, 1H)。 29H中的29報告 方法B-2：Rt = 6.66 min；[M+H] += 471.2
Ex-4 400 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 12.88 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.22 (dd, J = 3.1, 1.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.06 (m, 2H), 2.96 - 2.75 (m, 3H), 2.71 - 2.52 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.35 (dd, J= 13.5, 3.5 Hz, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.57 - 0.44 (m, 2H), 0.35 - 0.26 (m, 1H)。 29H中的29報告 方法B-2：Rt = 6.68 min；[M+H] += 471.1
Ex-5 400 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 12.84 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.26 (dd, J= 3.0, 1.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.36 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 4H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.48 - 1.30 (m, 2H)。 27H中的27報告 方法B-2：Rt = 6.10 min；[M+H] += 461.1
Ex-6 400 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 12.84 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.26 (dd, J= 3.0, 1.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.36 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 4H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.48 - 1.30 (m, 2H)。 27H中的27報告 方法B-2：Rt = 6.10 min；[M+H] += 461.4
Ex-7 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.83 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.13 - 6.10 (m, 1H), 3.09 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.89 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.56 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H, 與DMSO峰部分重疊), 2.39 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.09 (d, J= 16.5 Hz, 4H), 1.46 - 1.31 (m, 2H)。 26H中的24報告（-COO H，哌啶-N H未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.55 min；[M+H] += 363.3
Ex-8 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.81 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 7H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.32 (d, J= 13.0 Hz, 1H)。 28H中的27報告（-COO H未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.41 min；[M+H] += 377.2 分析方法SFC-11：Rt = 3.73 min
Ex-9 400 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.79 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.16 - 6.12 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 3H), 2.50 - 2.37 (m, 與DMSO峰部分重疊, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.48 - 1.29 (m, 2H)。 28H中的27報告（-COO H未觀察到） LC-MS方法B-2：Rt = 2.39 min；MS m/z [M+H] += 377.4 分析方法SFC-11：Rt = 0.87 min
Ex-10 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.81 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.15 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.87 (dd, J= 20.9, 11.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 5H), 2.16 - 2.07 (m, 4H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 0.97 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 30H中的29報告（-COO H未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.49 min；[M+H] += 391.2
Ex-11 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.80 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.15 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 4H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 0.93 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。 32H中的31報告（-COO H未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.56 min；[M+H] += 405.3
Ex-12 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.81 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.16 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 4.49 (dt, J= 47.7, 4.9 Hz, 2H), 4.45 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.83 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 1H)。 TFA鹽；30H中的28報告（-COO H，N +H未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.58 min；[M+H] += 409.2
Ex-13 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.79 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.24 - 5.97 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.84 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 1H)。 28H中的27報告（-COO H未觀察到） 方法B-2：Rt = 4.27 min；[M+H] += 427.3
Ex-14 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.80 (s, 1H), 7.95 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.15 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 3.39 (t, J= 5.8 Hz, 2H, 與水峰部分重疊), 3.18 (s, 3H, 與水峰部分重疊), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.81 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.18 - 7.13 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 1H)。 32H中的31報告（-COO H未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.57 min；[M+H] += 421.4
Ex-15 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.80 (s, 1H), 7.95 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.17 - 7.18 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.14 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.99 - 2.95 (m, 1H), 2.85 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.06 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。 34H中的32報告（-COO H，-O H未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.51 min；[M+H] += 435.4
Ex-16 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.80 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.15 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J= 11.9, 3.9 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 0.84 - 0.76 (m, 1H), 0.44 - 0.36 (m, 2H), 0.06 - -0.04 (m, 2H)。 32H中的31報告（-COO H未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.55 min；[M+H] += 417.5
Ex-17 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.78 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.17 - 6.14 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 4H), 2.88 - 2.77 (m, 4H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 1H)。 31H中的30報告（-COO H未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.86 min；[M+H] += 451.2
Ex-18 400 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 12.88 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.15 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 3H), 2.48 - 2.28 (m, 7H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 2H)。 30H中的30報告 方法B-2：Rt = 3.53 min；[M+H] += 453.2
Ex-19 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 12.95 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.18 - 6.14 (m, 1H), 4.11 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 1H)。 29H中的29報告 方法B-2：Rt  3.52 min；[M+H] += 475.3
Ex-20 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.81 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.18 - 6.10 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 0.82 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 32H中的31報告（-COOH未觀察到） 方法B-2：Rt  2.71 min；[M+H] += 405.5
Ex-21 600 MHz, DMSO- d 6 (含1滴TFA) δ [ppm] 13.05 (br s, 1H), 11.09 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.12 - 6.07 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 2H, 與水峰部分重疊), 4.72 - 4.60 (m, 2H, 與水峰部分重疊), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H, 與DMSO峰部分重疊), 2.34 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H)。 TFA鹽；31H中的31報告 方法B-2：Rt  2.65 min；[M+H] += 419.5
Ex-22 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.81 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.15 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 2H)。 31H中的30報告（-COO H未觀察到） 方法B-2：Rt  2.52 min；[M+H] += 435.3
Ex-23 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.81 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.18 - 5.95 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 4H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 1H)。 30H中的29報告（-COO H 未觀察到） 方法B-2：Rt  2.64 min；[M+H] += 441.2
Ex-24 400 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.78 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.20 - 7.02 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.23 - 5.91 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 26H中的25報告（-COO H 未觀察到） 方法C-3：Rt = 1.12 min；[M+H] += 363.4
Ex-25 400 MHz, 甲醇- d 4 δ [ppm] 7.95 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.32 - 6.14 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 2H, 與溶劑峰部分重疊), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。 26H中的24報告（-COO H，N H 未觀察到） 方法C-3：Rt = 1.22 min；[M+H] += 363.2
Ex-26 外消旋混合物 400 MHz, 甲醇- d 4 δ [ppm] 7.86 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.32 - 6.18 (m, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 4H), 3.00 - 2.92 (m, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。 25H中的23報告（-COO H，N H 未觀察到） 方法C-3：Rt = 2.38 min；[M+H] += 431.3
Ex-27 400 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.77 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.89 - 5.82 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 4H, 與DMSO峰部分重疊), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 1H)。 30H中的29報告（-COO H 未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.64 min；[M+H] += 391.2
Ex-28 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.80 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.90 (dd, J= 3.1, 2.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.28 (m, 2H, 與水峰部分重疊), 3.21 (dd, J= 14.8, 9.7 Hz, 1H), 2.89 (dd, J= 11.4, 5.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 2.50 - 2.46 (m, 2H, 與DMSO峰部分重疊), 2.33 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 4H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 2H)。 29H中的28報告（-COO H 未觀察到） 方法B-2：Rt = 7.03 min；[M+H] += 459.2
Ex-29 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.79 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.90 - 5.86 (m, 1H), 2.85 (dd, J= 13.9, 7.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 5H, 與DMSO峰部分重疊), 2.32 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 4H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 0.90 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 32H中的31報告（-COOH未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.68 min；[M+H] += 405.5
Ex-30 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.81 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.88 - 5.84 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.49 (m, 1H, 與DMSO峰部分重疊), 2.36 - 2.28 (m, 6H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 1H)。 30H中的29報告（-COO H 未觀察到） 方法B-2：Rt  2.52 min；[M+H] += 391.3
Ex-31 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.81 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.94 - 5.88 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H, 與水峰部分重疊), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.54 - 2.49 (m, 1H, 與DMSO峰部分重疊), 2.46 (dd, J= 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H)。 29H中的28報告（-COO H 未觀察到） 方法B-2：Rt  6.25 min；[M+H] += 459.1
Ex-32 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.79 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.18 - 5.95 (m, 1H), 5.92 - 5.86 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 5H, 與DMSO峰部分重疊), 2.32 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 5H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H)。 32H中的31報告（-COOH未觀察到） 方法B-2：Rt 2.73 min；[M+H] += 455.4
Ex-33 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.97 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.73 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.13 - 6.08 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 3H), 2.62 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 4H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H) 26H中的25報告（-COO H 未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.11 min；[M+H] += 363.3
Ex-34 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.81 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.21 - 6.17 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 1H), 0.56 - 0.43 (m, 2H), 0.34 - 0.26 (m, 1H)。 30H中的29報告（-COO H 未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.64 min；[M+H] += 403.4
Ex-35 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 11.09 (br s, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 6.66 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 2H)。 25H中的24報告（-COO H 未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.34 min；[M+H] += 381.2
Ex-36 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 11.20 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.24 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 3H), 2.57 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 1H)。 25H中的24報告（-COO H 未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.74 min；[M+H] += 397.2/399.2
Ex-37 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 11.63 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.38 (dd, J= 3.2, 1.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 1H)。 22H中的21報告（-COO H 未觀察到） 方法B-2：Rt = 3.13 min；[M+H] += 417.2/419.2/ 421.1   
Ex-38 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 11.22 (s, 1H), 7.95 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.26 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 1.31 - 1.25 (m, 1H)。 25H中的24報告（-COO H未觀察到 ） 方法B-2：Rt  2.64 min；[M+H] += 397.2/399.2
Ex-39 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 11.13 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 1H, 與DMSO峰部分重疊)), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 1H)。 27H中的26報告（-COO H未觀察到 ） 方法B-2：Rt  2.85 min；[M+H] += 411.2/413.2
Ex-40 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.68 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.29 - 6.24 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 2H)。 28H中的27報告（-COO H未觀察到 ） 方法B-2：Rt  2.42 min；[M+H] += 393.2
Ex-41 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.70 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.28 - 6.24 (m, 1H), 6.18 - 5.95 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 2H)。 30H中的29報告（-COO H 未觀察到） 方法B-2：Rt  2.50 min；[M+H] += 457.3
Ex-42 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.87 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.17 - 6.12 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H, 與水峰部分重疊), 3.25 - 3.18 (m, 1H, 與水峰部分重疊), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 1H)。 28H中的27報告（四唑-N H未觀察到） 方法B-2：Rt = 2.40 min；[M+H] += 401.4
Ex-43 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.87 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.17 - 6.12 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H, 與水峰部分重疊), 3.25 - 3.18 (m, 1H, 與水峰部分重疊), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 1H)。 28H中的27報告（四唑-N H未觀察到） 方法B-2：Rt = 5.94 min；[M+H] += 469.4
Ex-44 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.82 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.15 - 6.12 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 1H)。 27H中的27報告 方法B-2：Rt = 2.94 min；[M+H] += 358.4
Ex-45 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.82 (s, 1H), 7.85 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.20 - 6.15 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H)。 26H中的26報告 方法B-2：Rt = 6.77 min；[M+H] += 426.3
Ex-46 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.82 (s, 1H), 8.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 6.19 - 6.16 (m, 1H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 1H)。 30H中的30報告 方法B-2：Rt = 3.32 min；[M+H] += 399.0
Ex-47 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.82 (s, 1H), 8.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 1H), 6.22 - 6.19 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H)。 29H中的29報告 方法B-2：Rt = 6.98 min；[M+H] += 467.4
Ex-48 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.81 (s, 1H), 8.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 6.19 - 5.96 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 4H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.44 - 1.29 (m, 2H)。 32H中的32報告 方法B-2：Rt  3.42 min；[M+H] += 463.3
Ex-49 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.80 (s, 1H), 8.51 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.54 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.19 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 4H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H, 與DMSO峰部分重疊), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 1H)。 33H中的33報告 方法B-2：Rt  3.63 min；[M+H] += 473.3
Ex-50 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.81 (s, 1H), 8.51 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 1H), 6.19 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 1H, 與水峰部分重疊), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H)。 32H中的32報告 方法B-2：Rt  3.43 min；[M+H] += 441.3
Ex-51 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.80 (s, 1H), 8.51 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 6.22 - 6.17 (m, 1H), 4.61 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.53 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 2H)。 32H中的32報告 方法B-2：Rt  4.22 min；[M+H] += 463.5
Ex-52 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.16 - 6.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 2H) 28H中的28報告 方法B-2：Rt  2.08 min；[M+H] += 337.3
Ex-53 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.80 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.25 - 6.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H)。 27H中的27報告 方法B-2：Rt  5.73 min；[M+H] += 405.3
Ex-54 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.19 - 6.14 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.37 - 1.21 (m, 2H)。 29H中的29報告 方法B-2：Rt  2.14 min；[M+H] += 369.3
Ex-55 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.20 - 5.98 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 4H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H)。 28H中的28報告 方法B-2：Rt  2.95 min；[M+H] += 387.3
Ex-56 600 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.17 - 5.94 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 2H)。 30H中的30報告 方法B-2：Rt  2.21 min；[M+H] += 401.3
Ex-57 400 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.18 (dd, J= 3.1, 1.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.49 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.10 - 2.92 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 2H, 與DMSO峰部分重疊), 2.42 - 2.31 (m, 4H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 2H)。 30H中的30報告 方法B-2：Rt  2.67 min；[M+H] += 401.4
Ex-58 外消旋混合物 400 MHz, 甲醇- d 4 δ [ppm] 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.26 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 2H, 與溶劑峰部分重疊), 3.08 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。 27H中的24報告（-CON H 2 ，四唑-N H未觀察到 ） 方法C-3：Rt = 0.92 min；[M+H] += 362.4
Ex-59 400 MHz, DMSO- d 6 δ [ppm] 10.76 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.11 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.83 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 1H, 與DMSO峰部分重疊), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 0.58 - 0.50 (m, 2H), 0.42 - 0.29 (m, 2H)。 28H中的27報告（-COO H未觀察到 ） 方法C-3：Rt = 1.44 min；[M+H] += 389.3
Ex-60 400 MHz, 甲醇- d 4 δ [ppm] 8.01 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。 26H中的24報告（四唑和吲哚N H未觀察到） 方法C-3：Rt = 1.15 min；[M+H] += 387.5
Ex-61 外消旋混合物 400 MHz, 甲醇- d 4 δ [ppm] 7.94 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.32 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 9.5, 7.2 Hz, 3H), 2.73 - 2.46 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 - 0.67 (m, 1H), 0.65 - 0.58 (m, 1H), 0.57 - 0.46 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 1H)。 30H中的28報告（四唑和吲哚N H未觀察到） 方法C-4：Rt = 1.34 min；[M+H] += 427.4
LC-MS 方法 方法 A-1： 柱：                 Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50 mm柱，1.7 μm 柱溫：              40°C 洗脫液：          A：水 + FA（0.1%） B：ACN 流速：              0.8 mL/min 梯度：              時間/%B：0.01/5；0.3/5；0.5/100；1.8/100；2.0/5；3.0/5（3 min方法） 方法 A-2： 柱：                 Waters XBridge C18，3.0 x 50 mm柱，3.5 μm 柱溫：              40°C 洗脫液：          A：水+ FA（0.1%） B：ACN 流速：              1.0 mL/min 梯度：              時間/%B：0.01/10；0.2/10 4.5/95；8.5/95；8.5/10；10.0/10；（10 min方法） 方法 B-1： 柱：                 CORTECS C18+，2.1 x 50 mm柱，2.7 μm 柱溫：              80°C 洗脫液：          A：水 + 0.05% FA + 3.75 mM乙酸銨NH 4(CH 3CO 2) B：IPA + 0.05% FA 流速：              1.0 mL/min 梯度：              初始5% B；1.4 min內5%至50% B，0.30 min內50%至98% B；0.10 min 98% B。 方法 B-2： 柱：                 Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 100 mm柱，1.7μm 柱溫：              80°C 洗脫液：          A：水 + 0.05% FA + 3.75 mM乙酸銨 B：IPA + 0.05% FA 流速：              0.4 mL/min 梯度：              用5% B預運行0.50 min；8.4 min內5%至60% B，1.00 min內60%至98% B；0.40 min 98% B。 方法 C-1： 柱：                 Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 30 mm柱，1.7μm 柱溫：              50°C 洗脫液：          A：水 + 0.1% FA B：ACN + 0.1% FA 流速：              1.0 mL/min 梯度：              2% B直至0.1 min；2%至98% B直至1.5 min，98% B直至1.8 min。 方法 C-2： 柱：                 Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 30 mm柱，1.7 μm 柱溫：              50°C 洗脫液：          A：於水中的5 mM NH 4OH B：於ACN中的5 mM NH 4OH 流速：              1.0 mL/min 梯度：              2% B直至0.1 min；2%至98% B直至1.5 min，98% B直至1.8 min。 方法 C-3： 柱：                 Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 30 mm柱，1.7μm 柱溫：              50°C 洗脫液：          A：於水中的0.1% FA B：於ACN中的0.1% FA 流速：              1.0 mL/min 梯度：              2%至98% B直至4.40 min，98% B直至5.15 min。 方法 C-4： 柱：                 Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 30 mm柱，1.7 μm 柱溫：              50°C 洗脫液：          A：於水中的5 mM NH 4OH B：於ACN中的5 mM NH 4OH 流速：              1.0 mL/min 梯度：              2%至98% B直至4.40 min，98% B直至5.15 min。 手性 HPLC 方法 方法 SFC-1 ：製備型手性HPLC 儀器：              Sepiatec prep SFC-100 柱：                 Chiralpak AD，250 mm x 30 mm 5 µm 洗脫液：          A：於IPA中的15% 0.05% NH 3，B：85% scCO 2（等度） 流速：              110.0 mL/min 檢測：              UV 230 nm 進樣體積：      3 x 1.30 mL 柱箱溫度：      40°C 壓力：              120巴 分析型手性HPLC 儀器：              分析型SFC-MS Waters UPC2 進樣：              5 μL 流動相：          A：於IPA中的12% 0.05% NH 3，B：88% scCO 2（等度） 流速：              3 mL/min 柱：                 Chiralpak AD（4.6 mm x 100 mm 5 µm） 檢測UV：        DAD 柱箱溫度：      40°C 壓力：              1800 psi 方法 SFC-2： 製備型手性HPLC 儀器：              Sepiatec prep SFC-100 柱：                 Chiralpak IH，250 x 30 mm 5 µm 洗脫液：          A：於IPA中的11% 0.05% NH 3，B：89% scCO 2（等度） 流速：              90.0 mL/min 檢測：              UV 239 nm 進樣體積：      55 x 1.00 mL 柱箱溫度：      40°C 壓力：              130巴 分析型手性HPLC 儀器：              分析型SFC-MS Waters UPC2 進樣：              5 μL 流動相：          A：於IPA中的10% 0.05% NH 3，B：90% scCO 2（等度） 流速：              3 mL/min 柱：                 Chiralpak IH（4.6 mm x 100 mm 5 µm） 檢測UV：        DAD 柱箱溫度：      40°C 壓力：              1800 psi 方法 SFC-3： 製備型手性HPLC 儀器：              Sepiatec prep SFC-250 柱：                 Chiralpak IG，250 x 30 mm 5 µm 洗脫液：          A：於MeOH/IPA 50/50中的55% 0.05% NH 3，B：45% scCO 2（等度） 流速：              80 mL/min 檢測：              UV 240 nm 進樣體積：      38 x 2.0 mL 柱箱溫度：      40°C 壓力：              120巴 分析型手性HPLC 儀器：              分析型SFC-MS Waters UPC2 進樣：              5 μL 流動相：          A：於MeOH/IPA 50/50中的50% 0.05% NH 3，B：50% scCO 2（等度） 流速：              3.0 mL/min 柱：                 Chiralpak IG（4.6 x 100 mm 5 µm） 檢測UV：        DAD 柱箱溫度：      40°C 壓力：              1800 psi 方法 SFC-4： 製備型手性HPLC 儀器：              Waters THAR80 systems 柱：                 Chiralpak IG，21 x 250 mm 5 µm 洗脫液：          A：45% MeOH w/10 mM NH 3，B：55% scCO 2（等度） 流速：              80 g/min 檢測：              UV 270 nm 進樣體積：      4 x 3.0 mL 柱箱溫度：      RT 壓力：              125巴 分析型手性HPLC 儀器：              分析型SFC-MS Waters UPC2 進樣：              3 μL 流動相：          A：CO 2，B：5%至55% MeOH含0.1% NH 3流速：              2.5 mL/min 柱：                 Chiralpak IG-3（3 x 100 mm 3 µm） 檢測UV：        DAD 柱箱溫度：      40°C 壓力：              1800 psi 方法 SFC-5 ：製備型手性SFC 儀器：              Sepiatec SFC 100 柱：                 2x Chiralcel oz，單排，250 x 30 mm 5 µm 洗脫液：          A：於MeOH中的22% 0.05% NH 3，B：78% scCO 2（等度） 流速：              105 mL/min 檢測：              UV 235 nm 進樣體積：      3.5 mL 柱箱溫度：      40°C 壓力：              100巴 分析型手性SFC 儀器：              分析型SFC-MS Waters UPC2 進樣：              5 μL 流動相：          A：於MeOH中的12% 0.05% NH 3，B：88% scCO 2（等度） 流速：              3 mL/min 柱：                 Chiralcel Oz（4.6 x 100 mm 5 µm） 檢測UV：        DAD 235 nm 柱箱溫度：      40°C 壓力：              1800 psi 方法 SFC-6 ：製備型手性SFC 儀器：              Sepiatec SFC 100 柱：                 Chiralpak IG，250 x 50 mm 5 µm 洗脫液：          A：於IPA中的55% 0.05% NH 3，B：45% scCO 2（等度） 流速：              120 mL/min 檢測：              UV 235 nm 進樣體積：      1.2 mL 柱箱溫度：      40°C 壓力：              120巴 分析型手性SFC 儀器：              分析型SFC-MS Waters UPC2 進樣：              5 μL 流動相：          A：於IPA中的40% 0.05% NH 3，B：60% scCO 2（等度） 流速：              3 mL/min 柱：                 Chiralpak AD（4.6 x 100 mm 5 µm） 檢測UV：        DAD 235 nm 柱箱溫度：      40°C 壓力：              1800 psi 方法 SFC-7 ：製備型手性SFC 儀器：              Sepiatec SFC 100 柱：                 Chiralpak AD-H，250 x 30 mm 5 µm 洗脫液：          A：於IPA中的42% 0.05% NH 3，B：58% scCO 2（等度） 流速：              80 mL/min 檢測：              UV 220 nm 進樣體積：      3.5 mL 柱箱溫度：      40°C 壓力：              120巴 分析型手性SFC 儀器：              分析型SFC-MS Waters UPC2 進樣：              5 μL 流動相：          A：於IPA中的40% 0.05% NH 3，B：60% scCO 2（等度） 流速：              3 mL/min 柱：                 Chiralpak AD（4.6 x 100 mm 5 µm） 檢測UV：        DAD 220 nm 柱箱溫度：      40°C 壓力：              1800 psi 方法 SFC-8： 製備型手性HPLC 儀器：              Sepiatec prep SFC-100 柱：                 Chiralpak AD，250 x 30 mm 5 µm 洗脫液：          A：於IPA中的20% 0.05% NH 3，B：80% scCO 2（等度） 流速：              80 mL/min 檢測：              UV 235 nm 進樣體積：      23 x 1.10 mL 柱箱溫度：      40°C 壓力：              120巴 分析型手性HPLC 儀器：              分析型SFC-MS Waters UPC2 進樣：              5 μL 流動相：          A：於IPA中的20% 0.05% NH 3，B：80% scCO 2（等度） 流速：              3 mL/min 柱：                 Chiralpak AD（4.6 x 100 mm 5 µm） 檢測UV：        DAD 柱箱溫度：      40°C 壓力：              1800 psi 方法 SFC-9： 製備型手性HPLC 儀器：              Sepiatec prep SFC-100 柱：                 Chiralpak IC，250 x 30 mm 5 µm 洗脫液：          A：於MeOH中的15% 0.05% NH 3，B：85% scCO 2（等度） 流速：              80 mL/min 檢測：              UV 240 nm 進樣體積：      28 x 0.80mL 柱箱溫度：      40°C 壓力：              130巴 分析型手性HPLC 儀器：              分析型SFC-MS Waters UPC2 進樣：              5 μL 流動相：          A：於MeOH中的10% 0.05% NH 3，B：90% scCO 2（等度） 流速：              3 mL/min 柱：                 Chiralpak IK（4.6 mm x 100 mm 5 µm） 檢測UV：        DAD 柱箱溫度：      40°C 壓力：              1800 psi 方法 C-10： 製備型手性HPLC 儀器：              Agilent 1260 Infinity 柱：                 Chiralpak IG，250 x 21 mm，5µm 洗脫液：          A：40%正己烷，B：60% EtOH/MeOH = 1/1（等度） 流速：              15.0 mL/min 檢測：              210 nm 箱/柱溫：         23°C 壓力：              80巴 分析型手性HPLC 儀器：              Agilent，1260 infinity II 進樣：              10 μL 流動相：          A：50%正己烷，B：於EtOH//MeOH中的50% 0.1% DEA = 70/30（等度） 流速：              1 mL/min 柱：                 Chiralpak IG（4.6 x 150 mm 5 µm） 檢測UV：        DAD 箱/柱溫：         25°C 壓力：              400巴 方法 SFC-11： 製備型手性HPLC 儀器：              Waters SFC-100（配備ABsys GmbH 升級版） 柱：                 Chiralpak IG，250 x 30 mm 5 µm 洗脫液：          A：於MeOH中的35%-45% 0.05% NH 3，B：65%-55% scCO 2流速：              110.0 mL/min 檢測：              DAD 進樣體積：      3 x 1.30 mL 柱箱溫度：      50°C 壓力：              120巴 分析型手性HPLC 儀器：              分析型SFC-MS Waters UPC2 進樣：              5 μL 流動相：          A：於MeOH中的38% 0.05% NH 3，B：62% scCO 2（等度） 流速：              3 mL/min 柱：                 Chiralpak IG（4.6 x 100 mm 5 µm） 檢測UV：        DAD 柱箱溫度：      40°C 壓力：              1800 psi 方法 SFC-12： 製備型手性HPLC 儀器：              Sepiatec prep SFC-100 柱：                 Chiralpak IC，250 x 21 mm 5 µm 洗脫液：          A：於4 : 1 MeOH/ACN中的40% 10 mM NH 3，B：60% scCO 2（等度） 流速：              80 g/min 檢測：              UV 272 nm 進樣體積：      13 x 2 mL 柱箱溫度：      40°C 壓力：              100巴 分析型手性HPLC 儀器：              分析型SFC-MS Waters UPC2 進樣：              5 μL 流動相：          A：於4 : 1 MeOH/ACN中的0.1% TEA，B：於scCO 2中的0.1% TEA；5 min內5%-55% A至B梯度 流速：              2.5 mL/min 柱：                 Chiralpak IC（3 x 100 mm 3 µm） 檢測UV：        DAD 柱箱溫度：      40 °C 壓力：              1800 psi 方法 SFC-13： 製備型手性HPLC 儀器：              Sepiatec prep SFC-100 柱：                 Chiralpak IE，250 x 21 mm 5 µm 洗脫液：          A：於MeOH中的45% 10 mM NH 3，B：55% scCO 2（等度） 流速：              80 g/min 檢測：              UV 248 nm 進樣體積：      5 x 1 mL 柱箱溫度：      40°C 壓力：              125巴 分析型手性HPLC 儀器：              分析型SFC-MS Waters UPC2 進樣：              5 μL 流動相：          A：於MeOH中的0.1% NH 3，B：scCO 2；5 min內5%-55% A至B梯度 流速：              2.5 mL/min 柱：                 Chiralpak IE（3 x 100 mm 3 µm） 檢測UV：        DAD 柱箱溫度：      40°C 壓力：              1800 psi 生物學數據補體因子B抑制的測定 生物學實例 1 ：人補體因子 B ELISA 分析
CVF-Bb複合物製備自純化的眼鏡蛇毒因子（1 µM）、重組人補體因子B（在果蠅細胞中表現並使用標準方法純化）和人補體因子D（在大腸桿菌中表現，使用標準方法重新折疊和純化）。將3 nM濃度的CVF-Bb複合物與不同濃度的測試化合物在RT下在含有10 mM MgCl 2和0.05%（w/v）CHAPS的PBS pH 7.4中孵育1 h。添加從血漿中純化的人補體C3底物至終濃度為1 µM。在RT下孵育1 h後，藉由添加濃縮的泛蛋白酶抑制劑混合物終止酶反應。反應產物C3a藉由酶聯免疫吸附測定法進行定量。IC 50值從作為測試化合物濃度的函數的CVF-Bb活性的抑制百分比計算。 生物學實例 2 ：人補體因子 B TR-FRET 測定
將用生物素標記的重組人因子B（在果蠅細胞中表現並使用標準方法純化）（10 nM）、銪標記的卵白素（5 nM）和 (+) 或 (-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-(( R)-3-胺基-3-苯基丙醯基)-1-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌𠯤-2-基)苯氧基)乙基)胺基)-6-側氧基己基)-3,3-二甲基-5-磺基吲哚-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-鎓（如WO 2015/009616所述製備，當使用生物學實例1的測定法測試時針對因子B的240 nM活性）（75 nM）與不同濃度的測試化合物在RT下在20 mM Tris/HCl（pH 7.4）、0.005%（v/v）Tween20中孵育長達2小時。
使用微孔板螢光分光光度計在337 nm激發後70 µs，在620 nm和665 nm均記錄了與標記和未標記因子B配體之間的競爭相關的螢光強度的時間門控降低。IC 50值從作為測試化合物濃度的函數的補體因子B-(+) 或 (-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-(( R)-3-胺基-3-苯基丙醯基)-1-(4-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌𠯤-2-基)苯氧基)乙基)胺基)-6-側氧基己基)-3,3-二甲基-5-磺基吲哚-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-鎓（當使用生物學實例1的測定法測試時針對因子B的240 nM活性）位移的抑制百分比計算。
本揭露之化合物對因子B有抑制作用。表1中的數據係使用生物學實例2的測定法收集的。 [表1]：
實例 h 因子 -B TR-FRET 合格 IC 50 A（≤ 0.1 µM）、 B（≤ 1 µM）、C（≤ 30 µM）
Ex-1 A
Ex-2 C
Ex-3 A
Ex-4 C
Ex-5 B
Ex-6 C
Ex-7 B
Ex-8 A
Ex-9 C
Ex-10 A
Ex-11 A
Ex-12 A
Ex-13 A
Ex-14 A
Ex-15 B
Ex-16 A
Ex-17 A
Ex-18 A
Ex-19 A
Ex-20 A
Ex-21 B
Ex-22 A
Ex-23 A
Ex-24 A
Ex-25 C
Ex-26 C
Ex-27 A
Ex-28 A
Ex-29 A
Ex-30 A
Ex-31 C
Ex-32 B
Ex-33 A
Ex-34 A
Ex-35 A
Ex-36 A
Ex-37 A
Ex-38 A
Ex-39 A
Ex-40 A
Ex-41 A
Ex-42 A
Ex-43 A
Ex-44 B
Ex-45 C
Ex-46 A
Ex-47 B
Ex-48 A
Ex-49 A
Ex-50 B
Ex-51 B
Ex-52 B
Ex-53 B
Ex-54 B
Ex-55 B
Ex-56 B
Ex-57 C
Ex-58 C
Ex-59 A
Ex-60 A
Ex-61 A
本揭露之化合物以微莫耳IC 50值抑制補體因子B活性。因此，本揭露之化合物可用於治療本文所述之疾病和/或障礙，例如由補體因子B介導的疾病/障礙。
本文引用的所有出版物和專利文件都藉由引用併入本文，就好像每個此類出版物或文件均被明確地和單獨地指出藉由引用併入本文。已經詳細地描述了本揭露及其實施方式。然而，本揭露之範圍不意圖限於本說明書中描述的任何製程、製成品、物質組成物、化合物、手段、方法和/或步驟的特定的實施方式。可在不脫離本揭露之精神和/或本質特徵的情況下對所揭露的材料做出各種修改、替換和變化。因此，熟悉該項技術者將容易地從本揭露瞭解，可根據本揭露之此類相關實施方式，利用與本文所述之實施方式執行基本上相同的功能或實現基本上相同結果的隨後的修改、替換和/或變化。因此，以下申請專利範圍意圖在其範圍內涵蓋對本文揭露的方法、製成品、物質組成物、化合物、手段、方法和/或步驟的修改、替換和變化。除非對其另有說明，否則不應將申請專利範圍理解為限於所描述的順序或要素。應當理解的是，在不脫離所附申請專利範圍的範圍的情況下，可以在形式和細節上進行各種改變。
無
無
無

Claims (49)

  1. 一種具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽， (I) 其中：m係0、1、2或3；n係0、1、2或3，條件係m和n不同時為0； R係氫、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、或羥基C 1-C 4烷基； R 1係氫、鹵素、羥基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 3-C 6環烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、羥基C 3-C 6環烷基 胺基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-S-C 1-C 6烷基、-S(O)C 1-C 6烷基、-S(O) 2C 1-C 6烷基、CH 2NHC(O)C 1-C 4烷基或-OCH 2C(O)R 1a； R 1a係羥基、C 1-C 6烷氧基、胺基或單-和二-C 1-C 6烷基胺基； R 2係C 1-C 3烷基、C 3環烷基、C 1-C 3烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或鹵素，其中該C 1-C 3烷基、C 3環烷基、或C 1-C 3烷基未被取代或被1、2或3個鹵素取代基取代； p係0、1、2、或3； R 3係氫、鹵素或氰基； R 4係苯基、萘基或雜芳基，其中該雜芳基係5至10員的具有獨立地選自N、O或S的1、2或3個環雜原子的雜芳基，並且其中該苯基或雜芳基未被取代或被1個R 5取代，以及被0、1或2個R 5’取代；其中 R 5選自-CO 2R 5b、-CON(R 5c) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、-CH 2CO 2R 5b、-CH 2CON(R 5c) 2、-C(O)NHSO 2C 1-C 4烷基、-SO 2NHC(O)C 1-C 4烷基、-SO 2N(H) m(C 1-C 4烷基) 2-m、-SO 2C 1-C 4烷基、氰基、羥基、鹵素、5-至6-員的具有獨立地選自N、O和S的1-4個雜原子的雜芳基、以及4-至6-員的具有獨立地選自N、O和S(O) q的1-2個雜原子的雜環基，其中該5-至6-員的雜芳基和4-至6-員的雜環基未被取代或被1、2或3個R 5a取代； 每個R 5a獨立地選自氟、羥基和未被取代或被-COOH或1、2或3個氟取代的C 1-C 6烷基； 其中，當R 5係4-至6-員的雜環基時，兩個R 5a不是在同一位置上取代的氟和羥基； 每個R 5b獨立地選自氫或C 1-C 5烷基； 每個R 5c獨立地選自氫，未被取代或被鹵素、羥基或C 1-C 4烷基取代的C 1-C 4烷基； 每個R 5’獨立地選自由鹵代C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、鹵代C 1-C 4烷氧基、鹵素、氰甲基、羥基C 1-C 6烷基、和C 3-C 5環烷基組成之群組； W係O、C(R 6) 2或NR 7； R 6每次出現時獨立地選自由氫、鹵素、羥基、胺基、單-和二-C 1-C 4烷基胺基、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、氰基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、或鹵代C 1-C 6烷氧基組成之群組；或兩個R 6結合它們所附接的碳原子形成具有3至6個環原子的螺環碳環，其中該螺環碳環未被取代或被選自鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基的1或2個取代基取代；或兩個R 6結合它們所附接的碳原子形成具有獨立地選自N、O或S(O) q的1或2個環雜原子的螺環雜環，其中該螺環雜環未被取代或被1或2個鹵素取代基、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代C 3-C 6環烷基取代； q係0、1或2； R 7係氫、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 2-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷基C 1-C 3烷基、鹵代C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、芳基、4-至6-員的具有獨立地選自N、O和S(O) q的1-2個雜原子的雜環基或5-至6-員的具有獨立地選自N、O和S的1-4個雜原子的雜芳基，其中C 1-C 6烷基未被取代或被4-至6-員的具有獨立地選自N、O或S(O)q的1-2個雜原子的雜環基取代，其中該4-至6-員的雜環基未被取代或被1、2或3個鹵素取代，進一步其中該芳基或雜芳基未被取代或被鹵代、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 5環烷基、鹵代C 3-C 5環烷基取代； 每個R 8獨立地是氫、鹵素、C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基或兩個R 8與它們所附接的碳原子一起形成C 3-C 5環烷基或鹵代C 3-C 5環烷基。
  2. 如請求項1所述之具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式 (I-A) (I-A) 其中，A選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、三唑基、四唑基、㗁二唑基、異㗁二唑基、嘧啶基、吡𠯤基和嗒𠯤基。
  3. 如請求項1所述之具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式 (I-B) (I-B) 其中，A選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、三唑基、四唑基、㗁二唑基、異㗁二唑基、嘧啶基、吡𠯤基和嗒𠯤基。
  4. 如請求項2或3所述之化合物 (I-A) 或 (I-B)，或其藥學上可接受的鹽，其中A選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、和 。
  5. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W係C(R 6) 2或NR 7。
  6. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W係C(R 6) 2。
  7. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W係NR 7。
  8. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 7係C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或鹵代C 3-C 6環烷基。
  9. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係苯環。
  10. 如請求項9所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5在該苯環的對位被取代。
  11. 如請求項9或10所述之具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式 (I-C)： (I-C)。
  12. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式 (I-D)： (I-D)。
  13. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1選自氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基和C 1-C 6烷氧基。
  14. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自鹵素、甲基、乙基和環丙基。
  15. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自甲基、乙基和環丙基。
  16. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係甲基。
  17. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R係氫、鹵素或C 1-C 4烷基。
  18. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係氫或氯。
  19. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係氫。
  20. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5獨立地選自氫、-CO 2R 5b、-CON(R 5c) 2、C 1-C 6烷基、-CH 2CO 2R 5b、-CH 2CON(R 5c) 2、-C(O)NHSO 2C 1-C 4烷基、-SO 2NHC(O)C 1-C 4烷基、-SO 2N(H) m(C 1-C 4烷基) 2-m、-SO 2C 1-C 4烷基、氰基、鹵素、羥基C 1-C 6烷基、C 3-C 5環烷基、5-至6-員的具有獨立地選自N、O和S的1-4個雜原子的雜芳基、以及4-至6-員的具有獨立地選自N、O和S的1-2個雜原子的雜環基，其中該5-至6-員的雜芳基和4-至6-員的雜環基未被取代或被1或2個R 5a取代。
  21. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自-CO 2H、羥基C 1-C 6烷基、5-至6-員的具有獨立地選自N、O和S的1-4個雜原子的雜芳基，以及4-至6-員的具有1個O雜原子的雜環基，其中該4-至6-員的雜環基被0-1個R 5a取代。
  22. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自CO 2H、羥基C 1-C 6烷基、5員的具有2個N雜原子的雜芳基，以及4-至6-員的具有1個O雜原子的雜環基，其中4-至6-員的雜環基未被取代或被1個R 5a取代，其中R 5a係羥基。
  23. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係-CO 2H。
  24. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係四唑基。
  25. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4被1或2個獨立地選自由鹵代C 1-C 4烷基和鹵素組成之群組的R 5’取代。
  26. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6每次出現時獨立地選自由以下組成之群組：氫、鹵素、鹵代C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基，或兩個R 6結合它們所附接的碳原子形成具有3至6個環原子的螺環碳環，其中該螺環碳環未被取代或被1或2個選自鹵素或C 1-C 6烷氧基的取代基取代。
  27. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，條件係m和n不同時為3。
  28. 如請求項1所述之具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，選自： 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-1-(2,2-二氟乙基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-異丁基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-異丁基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-1-(環丙基甲基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-(環丙基甲基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-甲氧乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-甲氧乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((1 R,2 S)-2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-5,5-二氟環己基)苯甲酸； 4-(2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-5,5-二氟環己基)苯甲酸； 4-((6 R,7 S)-7-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-(7-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-((6 R,7 S)-7-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-2,2-二氟螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-(7-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-2,2-二氟螺[3.5]壬烷-6-基)苯甲酸； 4-((1 R,2 S,5 S)-2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-5-乙氧基環己基)苯甲酸； 4-(2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-5-乙氧基環己基)苯甲酸； 4-((1 R,2 S,5 S)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)環己基)苯甲酸； 4-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)環己基)苯甲酸； 4-((1 R,2 S,5 S)-5-(環丙基甲氧基)-2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)環己基)苯甲酸； 4-(5-(環丙基甲氧基)-2-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)環己基)苯甲酸； 4-((3 R,4 S)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 S)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮口半-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮口半-3-基)苯甲酸； 2-(4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-1 H-吡唑-1-基)乙酸； 2-(4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸； 4-(((3 R,4 R)-3-(1-(2-甲氧乙基)-1 H-吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(1-(2-甲氧乙基)-1 H-吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-乙基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-乙基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-異丙基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-異丙基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-((3-氟氧環丁烷-3-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-((3-氟氧環丁烷-3-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-1-(3,3-二氟環丁基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-(3,3-二氟環丁基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-丙基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-丙基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-((1r,3 R)-3-氟環丁基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(3-氟環丁基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-1-(3,3-二氟丙基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-(3,3-二氟丙基)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 S)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苄腈； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苄腈； 4-((3 R,4 S)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基氮口半-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基氮口半-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮口半-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 S)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-乙基氮口半-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-乙基氮口半-3-基)苯甲酸； 4-((4 R,5 R)-5-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基氮口半-4-基)苯甲酸； 4-(5-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基氮口半-4-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5-氟-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-氟-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((4 R,5 R)-1-(3,3-二氟丙基)-5-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)氮口半-4-基)苯甲酸； 4-(1-(3,3-二氟丙基)-5-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)氮口半-4-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-1-甲基-4-((7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-甲基-4-((7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5-氯-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-氯-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二氯-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5,7-二氯-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((7-氯-5-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((7-氯-5-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-4-((3-氯-5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((3-氯-5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基哌啶-3-基)苯甲酸； 4-((3 R,4 R)-1-(3,3-二氟丙基)-4-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(1-(3,3-二氟丙基)-4-((5-甲氧基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-3-基)苯甲酸； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3 R,4 R)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苄腈； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)苄腈； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(3,3-二氟丙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(3,3-二氟丙基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-((3-氟氧環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-((3-氟氧環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(1,3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((3-(4-(1 H-吡唑-1-基)苯基)-1-(1,3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 5,7-二甲基-4-(((3 R,4 R)-1-甲基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚； 5,7-二甲基-4-((1-甲基-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚； 5,7-二甲基-4-(((3 R,4 R)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-1 H-吲哚； 5,7-二甲基-4-((3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-1 H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-1-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-((1-(2-氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-((1-(2,2-二氟乙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-1-(3,3-二氟丙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-((1-(3,3-二氟丙基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-(((3 R,4 R)-1-(1,3-二氟丙烷-2-基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-((1-(1,3-二氟丙烷-2-基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5,7-二甲基-1H-吲哚； 4-((3 R,4 S)-4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲醯胺； 4-(4-((5,7-二甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲醯胺； 4-((3 R,4 S)-4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲酸； 4-(4-((5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚-4-基)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲酸； 4-(((3 S,4 R)-4-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-((4-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-5,7-二甲基-1 H-吲哚； 4-(((3 S,4 R)-4-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-乙基吡咯啶-3-基)甲基)-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚；以及 4-((4-(4-(1 H-四唑-5-基)苯基)-1-乙基吡咯啶-3-基)甲基)-5-環丙基-7-甲基-1 H-吲哚。
  29. 如請求項1所述之具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，選自：         
    。
  30. 一種藥物組成物，其包含治療有效量的如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  31. 一種治療或預防有需要的受試者的疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  32. 一種調節受試者中補體旁路途徑活性之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  33. 一種治療有需要的受試者中由補體活化介導的、尤其是由補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  34. 一種治療受補體旁路途徑調節影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  35. 一種治療與補體旁路途徑失調相關的疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  36. 一種抑制補體因子B表現或活性之方法，該方法包括向受試者投與如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  37. 如請求項31和33至35中任一項所述之方法，其中該疾病或障礙選自年齡相關性黃斑退化、地圖樣萎縮、糖尿病視網膜病變、眼色素層炎、色素沉著性視網膜炎、黃斑水腫、白塞眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、福格特-小柳-原田綜合症、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、青光眼、多因蜂窩狀視網膜營養不良/Malattia leventinese、Sorsby眼底營養不良、晚發性視網膜黃斑失養症、北卡羅來納州黃斑失養症、眼底黃色斑點症、角膜炎、多發性硬化症等神經障礙、中風、吉蘭-巴雷綜合症、脊髓損傷、創傷性腦損傷、帕金森病、阿滋海默症、思覺失調症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、杭丁頓氏症、多灶性運動神經病、泛自閉症障礙、思覺失調症、藥物性神經毒性；不適當或不良補體活化的障礙，如血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、白介素-2治療期間的IL-2誘導毒性、炎症性障礙、陣發性夜間血紅素尿、C3腎絲球腎炎（包括密度沉積病和C3腎絲球腎炎）、免疫複合物膜性增生性腎絲球腎炎（IC-MPGN）、IgA腎病、包括特發性膜性腎病在內的膜性腎病、糖尿病腎病、非典型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、溶血性尿毒性症候群、STEC-HUS（產生志賀毒素的大腸桿菌溶血性尿毒性症候群）、牙周炎、CD55缺乏所導致補體過度活化、血管病性血栓形成、蛋白丟失性腸病（CHAPLE綜合症）、克羅恩病等炎症或自體免疫性疾病、視神經脊髓炎（NMO）、IgA血管炎（以前稱為Henoch-Schönlein紫斑症或HSP）、CHAPLE綜合症、造血幹細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）、成人呼吸窘迫症候群（ARDS）、心肌炎、缺血再灌流後病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、心肺轉流術或腎轉流術中泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、急性腎損傷、主動脈重建術後腸系膜動脈再灌流、感染性疾病或敗血症；COVID-19、免疫複合物障礙和自體免疫性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節病變、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、SLE腎炎、增生性腎炎、重症肌無力、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、氣喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化塵病、肺纖維化、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、微量免疫血管炎、抗嗜中性球胞質抗體（ANCA）相關血管炎（AAV）、柏格氏血管炎、冷凝球蛋白血症、川崎病、大動脈炎、冷凝球蛋白血症、免疫複合物相關炎症、抗磷脂質症候群、腎絲球腎炎和肥胖症；免疫性血小板減少症、冷凝集素病、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）、血栓形成性血小板減少性紫瘢病（TTP）和腹主動脈瘤、以及葛瑞夫茲氏病。
  38. 一種治療年齡相關性黃斑退化之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的包含如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽的組成物。
  39. 如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。
  40. 如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在有需要的受試者中抑制補體因子B的表現或活性。
  41. 如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療與補體旁路途徑失調相關的疾病或障礙。
  42. 如請求項41所述使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該疾病或障礙選自年齡相關性黃斑退化、地圖樣萎縮、糖尿病視網膜病變、眼色素層炎、色素沉著性視網膜炎、黃斑水腫、白塞眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、福格特-小柳-原田綜合症、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、青光眼、多因蜂窩狀視網膜營養不良/Malattia leventinese、Sorsby眼底營養不良、晚發性視網膜黃斑失養症、北卡羅來納州黃斑失養症、眼底黃色斑點症、角膜炎、多發性硬化症等神經障礙、中風、吉蘭-巴雷綜合症、脊髓損傷、創傷性腦損傷、帕金森病、阿滋海默症、思覺失調症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、杭丁頓氏症、多灶性運動神經病、泛自閉症障礙、思覺失調症、藥物性神經毒性；不適當或不良補體活化的障礙，如血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、白介素-2治療期間的IL-2誘導毒性、炎症性障礙、陣發性夜間血紅素尿、C3腎絲球腎炎（包括密度沉積病和C3腎絲球腎炎）、免疫複合物膜性增生性腎絲球腎炎（IC-MPGN）、IgA腎病、包括特發性膜性腎病在內的膜性腎病、糖尿病腎病、非典型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、溶血性尿毒性症候群、STEC-HUS（產生志賀毒素的大腸桿菌溶血性尿毒性症候群）、牙周炎、CD55缺乏所導致補體過度活化、血管病性血栓形成、蛋白丟失性腸病（CHAPLE綜合症）、克羅恩病等炎症或自體免疫性疾病、視神經脊髓炎（NMO）、IgA血管炎（以前稱為Henoch-Schönlein紫斑症或HSP）、CHAPLE綜合症、造血幹細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）、成人呼吸窘迫症候群（ARDS）、心肌炎、缺血再灌流後病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、心肺轉流術或腎轉流術中泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、急性腎損傷、主動脈重建術後腸系膜動脈再灌流、感染性疾病或敗血症；COVID-19、免疫複合物障礙和自體免疫性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節病變、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、SLE腎炎、增生性腎炎、重症肌無力、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、氣喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化塵病、肺纖維化、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、微量免疫血管炎、抗嗜中性球胞質抗體（ANCA）相關血管炎（AAV）、柏格氏血管炎、冷凝球蛋白血症、川崎病、大動脈炎、冷凝球蛋白血症、免疫複合物相關炎症、抗磷脂質症候群、腎絲球腎炎和肥胖症；免疫性血小板減少症、冷凝集素病、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）、血栓形成性血小板減少性紫瘢病（TTP）和腹主動脈瘤、以及葛瑞夫茲氏病。
  43. 如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療由補體活化或補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙的藥物中之用途。
  44. 如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療選自以下的疾病或障礙的藥物中之用途：年齡相關性黃斑退化、地圖樣萎縮、糖尿病視網膜病變、眼色素層炎、色素沉著性視網膜炎、黃斑水腫、白塞眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、福格特-小柳-原田綜合症、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、青光眼、多因蜂窩狀視網膜營養不良/Malattia leventinese、Sorsby眼底營養不良、晚發性視網膜黃斑失養症、北卡羅來納州黃斑失養症、眼底黃色斑點症、角膜炎、多發性硬化症等神經障礙、中風、吉蘭-巴雷綜合症、脊髓損傷、創傷性腦損傷、帕金森病、阿滋海默症、思覺失調症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、杭丁頓氏症、多灶性運動神經病、泛自閉症障礙、思覺失調症、藥物性神經毒性；不適當或不良補體活化的障礙，如血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、白介素-2治療期間的IL-2誘導毒性、炎症性障礙、陣發性夜間血紅素尿、C3腎絲球腎炎（包括密度沉積病和C3腎絲球腎炎）、免疫複合物膜性增生性腎絲球腎炎（IC-MPGN）、IgA腎病、包括特發性膜性腎病在內的膜性腎病、糖尿病腎病、非典型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、溶血性尿毒性症候群、STEC-HUS（產生志賀毒素的大腸桿菌溶血性尿毒性症候群）、牙周炎、CD55缺乏所導致補體過度活化、血管病性血栓形成、蛋白丟失性腸病（CHAPLE綜合症）、克羅恩病等炎症或自體免疫性疾病、視神經脊髓炎（NMO）、IgA血管炎（以前稱為Henoch-Schönlein紫斑症或HSP）、CHAPLE綜合症、造血幹細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）、成人呼吸窘迫症候群（ARDS）、心肌炎、缺血再灌流後病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、心肺轉流術或腎轉流術中泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、急性腎損傷、主動脈重建術後腸系膜動脈再灌流、感染性疾病或敗血症；COVID-19、免疫複合物障礙和自體免疫性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節病變、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、SLE腎炎、增生性腎炎、重症肌無力、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、氣喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化塵病、肺纖維化、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、微量免疫血管炎、抗嗜中性球胞質抗體（ANCA）相關血管炎（AAV）、柏格氏血管炎、冷凝球蛋白血症、川崎病、大動脈炎、冷凝球蛋白血症、免疫複合物相關炎症、抗磷脂質症候群、腎絲球腎炎和肥胖症；免疫性血小板減少症、冷凝集素病、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）、血栓形成性血小板減少性紫瘢病（TTP）和腹主動脈瘤、以及葛瑞夫茲氏病。
  45. 如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療由補體活化或補體旁路途徑活化介導的疾病或障礙之用途。
  46. 如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療受補體旁路途徑調節影響的疾病或障礙之用途。
  47. 如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療選自以下的疾病或障礙之用途：年齡相關性黃斑退化、地圖樣萎縮、糖尿病視網膜病變、眼色素層炎、色素沉著性視網膜炎、黃斑水腫、白塞眼色素層炎、多灶性脈絡膜炎、福格特-小柳-原田綜合症、中間眼色素層炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性缺血性視神經病變、術後炎症、視網膜靜脈阻塞、青光眼、多因蜂窩狀視網膜營養不良/Malattia leventinese、Sorsby眼底營養不良、晚發性視網膜黃斑失養症、北卡羅來納州黃斑失養症、眼底黃色斑點症、角膜炎、多發性硬化症等神經障礙、中風、吉蘭-巴雷綜合症、脊髓損傷、創傷性腦損傷、帕金森病、阿滋海默症、思覺失調症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、杭丁頓氏症、多灶性運動神經病、泛自閉症障礙、思覺失調症、藥物性神經毒性；不適當或不良補體活化的障礙，如血液透析併發症、超急性同種異體移植排斥、異種移植排斥、白介素-2治療期間的IL-2誘導毒性、炎症性障礙、陣發性夜間血紅素尿、C3腎絲球腎炎（包括密度沉積病和C3腎絲球腎炎）、免疫複合物膜性增生性腎絲球腎炎（IC-MPGN）、IgA腎病、包括特發性膜性腎病在內的膜性腎病、糖尿病腎病、非典型溶血性尿毒性症候群（aHUS）、溶血性尿毒性症候群、STEC-HUS（產生志賀毒素的大腸桿菌溶血性尿毒性症候群）、牙周炎、CD55缺乏所導致補體過度活化、血管病性血栓形成、蛋白丟失性腸病（CHAPLE綜合症）、克羅恩病等炎症或自體免疫性疾病、視神經脊髓炎（NMO）、IgA血管炎（以前稱為Henoch-Schönlein紫斑症或HSP）、CHAPLE綜合症、造血幹細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）、成人呼吸窘迫症候群（ARDS）、心肌炎、缺血再灌流後病症、心肌梗塞、球囊血管成形術、心肺轉流術或腎轉流術中泵後綜合症、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、急性腎損傷、主動脈重建術後腸系膜動脈再灌流、感染性疾病或敗血症；COVID-19、免疫複合物障礙和自體免疫性疾病、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎關節病變、牛皮癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、SLE腎炎、增生性腎炎、重症肌無力、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生、神經再生、呼吸困難、咳血、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、氣喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化塵病、肺纖維化、氣喘、過敏、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、古巴士德氏症候群、肺血管炎、微量免疫血管炎、抗嗜中性球胞質抗體（ANCA）相關血管炎（AAV）、柏格氏血管炎、冷凝球蛋白血症、川崎病、大動脈炎、冷凝球蛋白血症、免疫複合物相關炎症、抗磷脂質症候群、腎絲球腎炎和肥胖症；免疫性血小板減少症、冷凝集素病、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血（wAIHA）、血栓形成性血小板減少性紫瘢病（TTP）和腹主動脈瘤、以及葛瑞夫茲氏病。
  48. 如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療年齡相關性黃斑退化之用途。
  49. 一種藥物組合，其包含如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一或多種附加治療劑。
TW112112237A 2022-04-01 2023-03-30 補體因子ｂ抑制劑及其用途 TW202346279A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263326532P 2022-04-01 2022-04-01
US63/326,532 2022-04-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202346279A true TW202346279A (zh) 2023-12-01

Family

ID=86142896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112112237A TW202346279A (zh) 2022-04-01 2023-03-30 補體因子ｂ抑制劑及其用途

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202346279A (zh)
WO (1) WO2023187715A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
BR112014027359A2 (pt) * 2012-05-04 2017-07-18 Novartis Ag moduladores da série de reação complementar e usos dos mesmos
JO3425B1 (ar) 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b
KR20230049115A (ko) * 2020-08-07 2023-04-12 상하이 메이유에 바이오테크 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 보체 인자 b 억제제 및 이의 약학적 조성물, 제조 방법 및 용도

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023187715A1 (en) 2023-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI647214B (zh) 雙環稠合之雜芳基或芳基化合物類
TWI806073B (zh) 作為nav1.8抑制劑之2-氧基咪唑啶-4-甲醯胺
JP2023055855A (ja) 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
TW201835066A (zh) Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
TW201639827A (zh) ＴＧＦ－β抑制劑
TWI538912B (zh) Ｔｒｐｖ４拮抗劑
EA028722B1 (ru) Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
TW201722914A (zh) 醫藥化合物
BR112016008133B1 (pt) amino-heteroaril benzamidas como inibidores de quinase, seus usos, e composição farmacêutica
TWI583685B (zh) Ｒｏｒｃ２的經甲基及三氟甲基取代之吡咯並吡啶調節劑及其使用方法
JP6473420B2 (ja) 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
TW200946528A (en) Piperidine derivatives
JP2017525677A (ja) 治療用化合物及びその使用方法
JP2017521457A (ja) 可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化因子としてのヘテロ環式カルボン酸
TW201625586A (zh) 環己烯－１－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
SG188985A1 (en) Piperidinyl-substituted lactams as gpr119 modulators
TW202017916A (zh) 新穎緩激肽ｂ２受體拮抗劑及其用途
TW202309020A (zh) KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑
TW201113269A (en) New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
JP2017523213A (ja) 抗菌薬としてのキノロン誘導体
JPWO2021132422A1 (ja) ピリダジニルチアアゾールカルボキシアミド化合物
JP2023551110A (ja) Ｉｌ‐１７モジュレーターとしてのジシクロプロピルメチル誘導体
TW202039434A (zh) 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法
TW202308999A (zh) 作為ｎａｖ１．８抑制劑之環烷基３—側氧基哌𠯤甲醯胺及環雜烷基３—側氧基哌𠯤甲醯胺
CN115413279A (zh) P2x3调节剂