TW201835066A - Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供苯並咪唑及4-氮雜、5-氮雜、7-氮雜和4,7-二氮雜苯並咪唑之6-羧酸作為GLP-1R促效劑、製造該化合物之方法及包含對需要其之哺乳動物投予該化合物之方法。

Description

ＧＬＰ－１受體促效劑及其用途
本發明提供苯並咪唑及4-氮雜、5-氮雜、7-氮雜和4,7-二氮雜苯並咪唑之6-羧酸作為GLP-1R促效劑、製造該化合物之方法及包含對需要其之哺乳動物投予該化合物之方法。
糖尿病係由於其越來越普遍及相關的健康風險而為重要的公共衛生問題。此疾病係以胰島素生產、胰島素作用或二者的缺陷所引起之高血糖含量為特徵。已辨認出兩種主要的糖尿病型式，第1型及第2型。第1型糖尿病(T1D)係在身體免疫系統破壞胰臟β細胞時發展，該細胞為體內製造調節血糖之胰島素的唯一細胞。為了存活，患有第1型糖尿病的人必須具有以注射或泵投予之胰島素。第2型糖尿病(通常稱為T2DM)經常始於胰島素抗性或當胰島素生產不足以維持可接受之葡糖糖含量時。 　　目前各種藥理學方法有效用於治療高血糖症及後來用於治療T2DM (Hampp, C.等人之Use of Antidiabetic Drugs in the U.S. , 2003-2012,Diabetes Care 2014, 37, 1367-1374)。該等方法可分成六個主要類別，各類別係通過不同的主要機制起作用：(A)胰島素促泌素，包括磺醯脲(例如格列吡秦(glipizide)、格列美吡拉(glimepiride)、格列本脲(glyburide))、美格替耐(meglitinide)(例如那格列奈(nateglidine)、雷帕格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑(例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜特列汀(dutogliptin)、林那列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxogliptin))及類升糖素肽-1受體(GLP-1R)促效劑(例如利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利塞那肽(lixisenatide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、希馬魯肽(semaglutide))，該等係藉由在胰臟β細胞上起作用而提高胰島素分泌。磺醯脲及美格替耐具有的效率及耐受性有限，引起增重及常誘發低血糖症。DPP-IV抑制劑具有的效率有限。所銷售之GLP-1R促效劑為經皮下注射投予之肽。利拉魯肽另外經批准用於治療肥胖症。(B)雙胍(例如甲福明(metformin))被認為主要藉由降低肝臟葡萄糖生產而起作用。雙胍常引起胃腸紊亂及乳酸中毒，進一步限制彼等用途。(C)α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))降低腸道葡萄糖吸收。該等劑常引起胃腸紊亂。(D)噻唑啶二酮(Thiazolidinedione)(例如匹格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone))係在肝、肌肉及脂肪組織之特定受體(過氧化物酶體增生物活化受體γ)上起作用。彼等調節脂質代謝，隨後提高該等組織對胰島素作用的反應。常使用該等藥物可導致增重且可誘發水腫及貧血。(E)胰島素係單獨或與上述劑之組合用於更嚴重的病例，且常使用亦可導致增重及帶有低血糖症風險。(F)鈉-葡萄糖連結之轉運蛋白共轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑(例如達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、依格列淨(ertugliflozin))抑制葡萄糖在腎臟中再吸收且從而降低血液的葡萄糖含量。此新興藥物類別可能與酮酸中毒及尿道感染相關聯。 　　然而，除了GLP-1R促效劑及SGLT2抑制劑以外，該等藥物具有的效率有限且未解決最重要的問題：β細胞功能衰退及相關的肥胖症。 　　肥胖症為慢性疾病，其在現代社會高度普遍且與許多醫學問題相關聯，包括高血壓、高膽固醇血症和冠狀心臟疾病。其進一步與T2DM及胰島素抗性高度相關，後者通常伴隨高胰島素血症或高血糖症或二者。另外，T2DM係與冠狀動脈疾病的風險增加2至4倍相關聯。目前以減重手術為高效率消除肥胖症的唯一治療，但是此治療的費用昂貴且有風險。藥理學干預通常不太有效且與副作用相關聯。因此，顯然需要更有效的藥理學干預，具有較少的副作用及方便投藥。 　　儘管T2DM最常與高血糖症和胰島素抗性相關聯，但是與T2DM相關聯的其他疾病包括肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、肥胖症、異常血脂症、高血壓、高胰島素血症和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。 　　NAFLD為代謝性症候群之肝臟表現，且為涵蓋脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、纖維變性、硬化及最終肝細胞癌之肝症狀範圍。NAFLD及NASH被認為是主要的脂肪肝疾病，因為彼等導致最大比例之個體具有升高的肝脂質。NAFLD/NASH的嚴重性係基於脂質的存在、發炎性細胞浸潤、肝細胞氣球樣變及纖維化程度。儘管並非患有脂肪變性的所有個體皆進展成NASH，但是大部分確實如此。 　　GLP-1為腸內L細胞反應食物攝取所分泌的30種胺基酸長度之腸促胰液激素。已顯示GLP-1係以生理及葡萄糖依賴性方式刺激胰島素分泌、降低升糖素分泌、抑制胃排空、降低食慾及刺激β細胞增生。在非臨床試驗中，GLP-1係藉由刺激對葡萄糖依賴性胰島素分泌重要的基因轉錄及藉由促進β細胞新生而促進持續的β細胞能力(Meier等人之Biodrugs. 2003; 17 (2): 93-102)。 　　在健康的個體中，GLP-1係藉由刺激以胰臟的葡萄糖依賴性胰島素分泌，導致末稍的葡萄糖吸收增加而扮演調節餐後血糖含量的重要角色。GLP-1亦抑制升糖素分泌，造成肝臟葡萄糖排出量減少。另外，GLP-1延遲胃排空及減慢小腸運動而延遲食物吸收。在患有T2DM的人中，不出現或降低正常的餐後GLP-1上升(Vilsboll T.等人之Diabetes . 2001. 50; 609-613)。 　　Holst (Physiol. Rev. 2007, 87, 1409)及Meier (Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728)說明GLP-1受體促效劑(諸如GLP-1、利拉魯肽及愛生丁(exendin)-4)具有藉由降低空腹和餐後葡萄糖(FPG和PPG)以改善患有T2DM的患者之血糖控制的3種主要的藥理學活性：(i)增加的葡萄糖依賴性胰島素分泌(經改善之第一及第二期)，(ii)在高血糖狀況下的升糖素抑制活性，(iii)延遲胃排空速率，導致膳食衍生之葡萄糖的吸收延緩。 　　對輕易地投藥以預防及/或治療心臟代謝及相關疾病仍有需求。
本發明之詳細說明 　　本發明關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 　　各R1 獨立為鹵素、-CN、-C1-3 烷基或-OC1-3 烷基，其中C1-3 烷基和OC1-3 烷基之烷基經0至3個F原子取代； 　　m為0、1、2或3； 　　各R2 獨立為F、Cl或-CN； 　　p為0、1或2； 　　各R3 獨立為F、-OH、-CN、-C1-3 烷基、-OC1-3 烷基或 -C3-4 環烷基，或2個R3 可一起環化以形成-C3-4 螺環烷基，其中C1-3 烷基和OC1-3 烷基、環烷基或螺環烷基之烷基可在價數容許時經0至3個F原子及經0至1個-OH取代； 　　q為0、1或2； 　　Y為CH或N； 　　R4 為-C1-3 烷基、-C0-3 伸烷基-C3-6 環烷基、-C0-3 伸烷基-R5 或-C1-3 伸烷基-R6 ，其中該烷基可在價數容許時經0至3個獨立地選自0至3個F原子之取代基及經0至1個選自-C0-1 伸烷基-CN、-C0‑1 伸烷基-ORO 和-N(RN )2 之取代基取代，以及 　　其中該伸烷基和環烷基可在價數容許時獨立地經0至2個獨立地選自0至2個F原子之取代基及經0至1個選自-C0-1 伸烷基-CN、-C0-1 伸烷基‑ORO 和-N(RN )2 之取代基取代； 　　R5 為4至6員雜環烷基，其中該雜環烷基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代： 　　0至1個側氧基(=O)， 　　0至1個-CN， 　　0至2個F原子，及 　　0至2個獨立地選自-C1-3 烷基和-OC1-3 烷基之取代基，其中C1‑3 烷基和OC1-3 烷基之烷基可在價數容許時經0至3個獨立地選自下列的取代基取代： 　　　　0至3個F原子， 　　　　0至1個-CN，及 　　　　0至1個-ORO ； 　　R6 為5至6員雜芳基，其中該雜芳基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代： 　　0至2個鹵素， 　　0至1個選自-ORO 和-N(RN )2 之取代基，及 　　0至2個-C1-3 烷基，其中烷基可在價數容許時經0至3個獨立地選自下列的取代基取代： 　　　　0至3個F原子，及 　　　　0至1個-ORO ； 　　各RO 獨立為H或-C1-3 烷基，其中C1-3 烷基可經0至3個F原子取代； 　　各RN 獨立為H或-C1-3 烷基； 　　Z1 為CH或N； 　　Z2 和Z3 各自獨立為-CRZ 或N，其先決條件為當Z1 或Z3 為N時，則Z2 為-CRZ ；且 　　各RZ 獨立為H、F、Cl或-CH3 。 　　另一實施態樣關於式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 　　m為0或1； 　　R2 為F； 　　p為0或1；且 　　q為0或1。 　　另一實施態樣關於式I或II化合物，其中 　　m為0或1； 　　q為0或1；且 　　R3 為-F、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 OH、-CF3 、異丙基或環丙基，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於式III化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 　　m為0或1； 　　R2 為F； 　　p為0或1； 　　R3 為-C1-2 烷基，其中-C1-2 烷基可在價數容許時經0至3個F原子取代；且 　　q為0或1。 　　另一實施態樣關於式I、II或III化合物，其中各R1 獨立為F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 ，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於式I、II或III化合物，其中 　　R3 為-CH3 ； 　　q為0或1；且 　　R4 為-CH2 CH2 OCH3 、C1-3 伸烷基-R5 或C1-3 伸烷基-R6 ，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於式I、II或III化合物，其中 　　R4 為-CH2 -R5 ，其中R5 為4至5員雜環烷基，其中該雜環烷基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代： 　　0至2個F原子，及 　　0至1個選自-OCH3 和-CH2 OCH3 之取代基； 　　或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於式I、II或III化合物，其中雜環烷基為其中雜環烷基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代(例如代替氫)： 　　0至1個側氧基(O=)， 　　0至1個-CN， 　　0至2個F原子，及 　　0至2個獨立地選自-C1-3 烷基和-OC1-3 烷基之取代基，其中C1‑3 烷基和OC1-3 烷基之烷基可在價數容許時獨立地經0至3個獨立地選自下列的取代基取代： 　　　　0至3個F原子， 　　　　0至1個-CN，及 　　　　0至1個-ORO ， 或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於式I、II或III化合物，其中雜環烷基為其中雜環烷基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代(例如代替氫)： 　　0至1個-CN， 　　0至2個F原子，及 　　0至2個獨立地選自-C1-3 烷基和-OC1-3 烷基之取代基，其中C1-3 烷基和OC1-3 烷基之烷基可在價數容許時獨立地經0至3個獨立地選自下列的取代基取代： 　　　　0至3個F原子， 　　　　0至1個-CN，及 　　　　0至1個-ORO ，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於式I、II或III化合物，其中雜環烷基為其中雜環烷基可在價數容許時經0至1個選自下列的取代基取代(例如代替氫)： 　　-CN， 　　F原子，及 　　0至1個獨立地選自-C1-3 烷基和-OC1-3 烷基之取代基，其中C1-3 烷基和OC1-3 烷基之烷基可在價數容許時經0至3個獨立地選自下列的取代基取代： 　　　　0至3個F原子， 　　　　0至1個-CN，及 　　　　0至1個-ORO ，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於式I、II或III化合物，其中雜環烷基為且其中雜環烷基可在價數容許時經0至1個選自下列的取代基取代(例如代替氫)： 　　-CN， 　　F原子，及 　　0至1個獨立地選自-C1-3 烷基和-OC1-3 烷基之取代基，其中C1-3 烷基和OC1-3 烷基之烷基可在價數容許時經0至3個下列的取代基取代： 　　　　0至3個F原子， 　　　　0至1個-CN，或 　　　　0至1個-ORO ，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於式I、II或III化合物，其中雜環烷基為且其中雜環烷基可在價數容許時經0至1個甲基取代，其中該甲基可經0至3個F原子取代，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於獨立地選自下列中之一或任何組合的化合物： 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2R)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[4-(6-{[(4-氰基-2-氟苯基)(甲基-d2)]氧基}吡啶-2-基)哌啶-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸；或 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣為2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸之tris鹽。 　　另一實施態樣為2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸之游離酸。 　　另一實施態樣關於2-{[4-(6-{[(4-氰基-2-氟苯基)(甲基-d2)]氧基}吡啶-2-基)哌啶-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於式I、II或III化合物，其中 　　R4 為-CH2 -R6 ，其中R6 為5員雜芳基，其中該雜芳基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代： 　　0至2個鹵素，其中鹵素獨立地選自F和Cl， 　　0至1個-OCH3 ，及 　　0至1個-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 或-CH2 CH2 OCH3 ； 　　或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於式I、II或III化合物，其中雜芳基為其中該雜芳基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代(例如代替氫)： 　　0至2個鹵素，其中鹵素獨立地選自F和Cl， 　　0至1個選自-ORO 和-N(RN )2 之取代基，或 　　0至2個-C1-3 烷基，其中烷基可在價數容許時經0至3個獨立地選自下列的取代基取代： 　　　　0至3個F原子，及 　　　　0至1個-ORO ； 或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於式I、II或III化合物，其中雜芳基為其中該雜芳基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代(例如代替氫)： 　　0至2個鹵素，其中鹵素獨立地選自F和Cl， 　　0至1個選自-ORO 和-N(RN )2 之取代基，或 　　0至2個-C1-3 烷基，其中烷基可在價數容許時經0至3個獨立地選自下列的取代基取代： 　　　　0至3個F原子，及 　　　　0至1個-ORO ； 或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於式I、II或III化合物，其中雜芳基為其中在該雜芳基上的C1-3 烷基可在價數容許時經0至3個獨立地選自下列的取代基取代(例如，置換氫)： 　　0至3個F原子，及 　　0至1個-ORO ； 　　或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於獨立地選自下列中之一或任何組合的化合物： 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,2-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸；或 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於獨立地選自下列中之一或任何組合的化合物： 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸；或 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸 ; 　　或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於獨立地選自下列中之一或任何組合的化合物： 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸；或 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-甲氧基環丁基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於本文其他實施態樣之化合物，例如其中Z1 、Z2 和Z3 各自為CRZ 之式I、II或III化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於本文其他實施態樣之化合物，例如其中RZ 為H之式I、II或III化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於本文其他實施態樣之化合物，例如其中Z1 、Z2 和Z3 各自為CH之式I、II或III化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於本文其他實施態樣之化合物，例如其中p為0或1；且R2 為F之式I、II或III化合物。 　　另一實施態樣關於本文其他實施態樣之化合物，例如其中R3 為‑CH3 或-CF3 ；且q為1之式I、II或III化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於本文其他實施態樣之化合物，例如其中各R1 獨立為F、Cl或-CN之式I、II或III化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於本文其他實施態樣之化合物，例如其中R4 為-CH2 -R5 之式I、II或III化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於本文其他實施態樣之化合物，例如其中R4 為-CH2 -R6 之式I、II或III化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 　　另一實施態樣關於本文其他實施態樣之化合物，例如式I、II或III化合物，其中化合物為游離酸。 　　在另一實施態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含如本文所述之實施態樣中任一者所定義之式I、II或III化合物或其醫藥上可接受之鹽與摻合的至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 　　本發明亦包括下列的實施態樣： 　　如本文所述之實施態樣中任一者所定義之式I、II或III化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作為藥劑； 　　如本文所述之實施態樣中任一者所定義之式I、II或III化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於預防及/或治療本文所討論的心臟代謝及相關疾病，包括T2DM、糖尿病前期、NASH和心血管疾病； 　　治療在需要此等預防及/或治療之個體中以GLP-1R促效劑成為必要的疾病之方法，其包含對個體投予治療有效量的如本文所述之實施態樣中任一者所定義之式I、II或III化合物或其醫藥上可接受之鹽； 　　如本文所述之實施態樣中任一者所定義之式I、II或III化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療以GLP-1R促效劑成為必要的疾病或症狀之藥劑； 　　如本文所述之實施態樣中任一者所定義之式I、II或III化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療以GLP-1R促效劑成為必要的疾病或症狀；或 　　用於治療以GLP-1R促效劑成為必要的疾病或症狀之醫藥組成物，其包含如本文所述之實施態樣中任一者所定義之式I、II或III化合物或其醫藥上可接受之鹽。 　　每個實例或其醫藥上可接受之鹽可單獨或與任何數量的本文所述之各個及每個實施態樣以任何組合一起提出申請。 　　本發明亦關於包含如本文所述之實施態樣中任一者所定義之式I、II或III化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其係用於治療及/或預防本文所討論的心臟代謝及相關疾病，包括T2DM、糖尿病前期、NASH和心血管疾病。 　　本發明之另一實施態樣關於如本文所述之實施態樣中任一者所定義之式I、II或III化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防心臟代謝及相關疾病，包括糖尿病(T1D及/或T2DM，包括糖尿病前期)、特發性T1D (第1b型)、潛伏性成人自體免疫糖尿病(LADA)、早發性T2DM(EOD)、青少年發作型非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成年發作型糖尿病(MODY)、營養不良相關性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、腎疾病(例如急性腎病症、腎小管功能障礙、近曲小管之促發炎變化)、糖尿病視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪細胞囤積、睡眠窒息症、肥胖症(包括下視丘性肥胖症和單基因性肥胖症)及相關性合併症(例如骨關節炎和尿失禁)、飲食異常(包括劇食症候群、暴食症和症候群性肥胖症，諸如普拉得威利(Prader-Willi)和巴德-畢德(Bardet-Biedl)症候群)、使用其他劑的增重(例如使用類固醇和抗精神病藥)、過度嗜糖、異常血脂症(包括高脂血症、高三酸甘油脂血症、增加的總膽固醇、高的LDL膽固醇和低的HDL膽固醇)、高胰島素血症、NAFLD(包括相關性疾病，諸如脂肪變性、NASH、纖維變性、硬化和肝細胞癌)、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包括冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能障礙、受損的血管順應性、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞(例如壞死和凋亡)、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後血脂症、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、帕金森(Parkinson)氏症、左心室肥厚、周邊動脈疾病、黃斑部病變、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝性症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓症、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝不良、受損的空腹血糖症狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚和結締組織異常、牛皮癬、足部潰瘍、潰瘍性結腸炎、apo B高脂蛋白血症、阿茲海默(Alzheimer)氏症、精神分裂症、認知功能受損、發炎性腸病、短腸症候群、克隆(Crohn)氏症、結腸炎、大腸激躁症、多囊性卵巢症候群的預防或治療及成癮治療(例如酒精及/或藥物濫用)。 　　本文所使用的縮寫如下： 　　如本文所使用的術語〝烷基〞意指式-Cn H(2n+1) 之直鏈或支鏈單價烴基。非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、1,1-二甲基乙基、戊基和己基。 　　如本文所使用的術語〝伸烷基〞意指式-Cn H2n -之直鏈或支鏈二價烴基。非限制性實例包括伸乙基和伸丙基。 　　如本文所使用的術語〝環烷基〞意指含有至少三個碳原子的式-Cn H(2n-1) 之環狀單價烴基。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。 　　如本文所使用的術語〝鹵素〞係指氟、氯、溴或碘。 　　如本文所使用的術語〝雜環烷基〞係指其中環亞甲基(-CH2 -)中之一或多者經選自-O-、-S-或氮之基團代替的環烷基，其中氮可提供附著點或可如各實施態樣內所提供方式取代。在氮提供附著點處，雜環烷基之結構圖可在該氮上具有氫。雜環烷基通常可在價數容許時經0至2個獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、烷基和-O烷基之取代基取代，且烷基可進一步經取代。應注意當有0個取代時，則雜環烷基未經取代。 　　如本文所使用的術語〝雜芳基〞係指含有從5至6個碳原子的單環狀芳族烴，其中環碳原子中至少一者經選自氧、氮和硫的雜原子代替。此雜芳基可通過環碳原子或在價數容許處通過環氮原子附著。雜芳基通常可在價數容許時經0至2個獨立地選自鹵素、OH、烷基、O-烷基和胺基(例如NH2 、NH烷基、N(烷基)2 )之取代基取代，且烷基可進一步經取代。應注意當有0個取代時，則雜芳基未經取代。 　　室溫：RT。 　　甲醇：MeOH。 　　乙醇：EtOH。 　　異丙醇：iPrOH。 　　乙酸乙酯：EtOAc。 　　四氫呋喃：THF。 　　甲苯：PhCH3 。 　　碳酸銫：Cs2 CO3 。 　　雙(三甲基矽基)胺化鋰：LiHMDS。 　　三級丁醇鈉：NaOtBu。 　　三級丁醇鉀：KOtBu。 　　二異丙基胺化鋰：LDA。 　　三乙胺：Et3 N。 　　N,N-二異丙基乙胺：DIPEA。 　　碳酸鉀：K2 CO3 。 　　二甲基甲醯胺：DMF。 　　二甲基乙醯胺：DMAc。 　　二甲基亞碸：DMSO。 　　N-甲基-2-吡咯啶酮：NMP。 　　氫化鈉：NaH。 　　三氟乙酸：TFA。 　　三氟乙酸酐：TFAA。 　　乙酸酐：Ac2 O。 　　二氯甲烷：DCM。 　　1,2-二氯乙烷：DCE。 　　氫氯酸：HCl。 　　1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯：DBU。 　　硼烷-二甲硫複合物：BH3 -DMS。 　　硼烷-四氫呋喃複合物：BH3 -THF。 　　氫化鋰鋁：LAH。 　　乙酸：AcOH。 　　乙腈：MeCN。 　　對-甲苯磺酸：pTSA。 　　二亞苯甲基丙酮：DBA。 　　2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘：BINAP。 　　1,1’-二茂鐵二基-雙(二苯膦)：dppf。 　　1,3-雙(二苯膦基)丙烷：DPPP。 　　3-氯過氧苯甲酸：m-CPBA。 　　三級丁基甲醚：MTBE。 　　甲磺醯基：Ms。 　　N-甲基吡咯啶酮：NMP。 　　薄層層析術：TLC。 　　超臨界流體層析術：SFC。 　　4-(二甲基胺基)吡啶：DMAP。 　　三級丁氧基羰基：Boc。 　　六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物：HATU。 　　石油醚：PE。 　　六氟磷酸2-(1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓：HBTU。 　　2-胺基-2-(羥甲基)丁-1,3-二醇：tris。 　　參(二亞苯甲基丙酮)二鈀：Pd2 (dba)3 。1 H核磁共振(NMR)光譜在所有的例子中與所提出之結構一致。特徵性化學位移(δ)係在氘化溶劑中相對於殘餘質子信號(在7.27 ppm之CHCl3 ；在3.31 ppm之CD2 HOD；在1.94 ppm之MeCN；在2.50 ppm之DMSO)而以百萬分率給出，且使用主要峰命名的常規縮寫記述：例如s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。若未說明，則1 H NMR光譜係以400或600 MHz之場強度獲得。 　　如本文所使用的波形線〝〞代表取代基至另一基團之附著點。 　　下文所述之化合物及中間物係使用以ChemBioDraw Ultra，13.0版(CambridgeSoft Corp., Cambridge, Massachusetts)或ACD/Labs，12版(Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario)所提供的命名約定命名。以ChemBioDraw Ultra，13.0版及ACD/Labs，12版所提供的命名約定為那些熟習本技術領域者所熟知且咸信以ChemBioDraw Ultra，13.0版及ACD/Labs，12版所提供的命名約定通常與有機化學命名法的IUPAC (國際純粹及應用化學聯合會(International Union for Pure and Applied Chemistry))建議及CAS索引規則相符。應注意化學名稱可能僅有圓括號或可能有圓括號及方括號。立體化學說明符號亦可取決於命名約定而放置在名稱本身內的不同位置。熟諳本技藝者能識別該等格式變化且瞭解該等變化係提供相同的化學結構。 　　式I化合物的醫藥上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼鹽。 　　適合的酸加成鹽係自形成無毒性鹽的酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽及昔萘酸鹽(xinafoate)。 　　適合的鹼鹽係自形成無毒性鹽的鹼形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星(benzathine)鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、雙(2-羥乙基)胺(二乙醇胺(diolamine))鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺(meglumine)鹽、2-胺基乙醇(乙醇胺(olamine))鹽、鉀鹽、鈉鹽、2-胺基-2-(羥甲基)丙-1,3-二醇(tris或胺丁三醇(tromethamine))鹽及鋅鹽。 　　亦可以形成酸及鹼的半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。對適合的鹽之綜述，參見Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH，2002)。 　　式I化合物的醫藥上可接受之鹽可以下列三種方法中之一或多者製備： 　　(i) 藉由將式I化合物與所欲酸或鹼反應； 　　(ii) 藉由使用所欲酸或鹼自式I化合物之適合的前驅物移除酸或鹼不穩定性保護基或使適合的環狀前驅物(例如內酯或內醯胺)開環；或 　　(iii) 藉由將式I化合物的一種鹽與適當的酸或鹼反應或藉助於適合的離子交換管柱而轉化成另一種鹽。 　　所有三種反應通常係以溶液進行。所得鹽可沈澱出且以過濾收集或可以蒸發溶劑而回收。所得鹽之離子化程度可從完全離子化至幾乎未離子化有所不同。 　　式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可呈非溶劑化及溶劑化形式存在。本文使用術語〝溶劑合物〞說明包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。當該溶劑為水時，則使用術語〝水合物〞。 　　目前公認之有機水合物的分類系統為界定經隔離之部位、通道或金屬離子配位水合物的系統，參見K. R. Morris 之Polymorphism in Pharmaceutical Solids (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)。經隔離之部位水合物為其中水分子係藉由插入有機分子而彼此隔離不直接接觸的水合物。在通道水合物中，水分子係位於晶格通道內，在此與其他的水分子相鄰。在金屬離子配位水合物中，水分子係與金屬離子鍵結。 　　當溶劑或水緊密結合時，複合物可具有與濕度無關的明確界定之化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量可取決於濕度及乾燥條件。在此等例子中，非化學計量將為常態。 　　多組份複合物(除了鹽及溶劑合物以外)亦包括在本發明之範圍內，其中藥物及至少一種其他組份係以化學計量或非化學計量之量存在。此類型之複合物包括晶籠化合物(藥物-主體包合複合物(drug-host inclusion complexe))及共晶體。後者通常經定義為通過非共價交互作用結合在一起的中性分子成分之結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、自溶劑再結晶或將組份一起經物理研磨而製備，參見O. Almarsson和M. J. Zaworotko 之Chem Commun, 17, 1889-1896, (2004)。多組份複合物之概括綜述，參見Haleblian 之J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, (1975年8月)。 　　本發明化合物亦可以完全非晶形至完全結晶為範圍之連續固體狀態存在。術語〝非晶形〞係指其中材料以分子層級缺乏長範圍有序性且取決於溫度而可能展現固體或液體之物理性質的狀態。此等材料通常不給出獨特的X-射線繞射圖案，且雖然展現固體性質，但更正式地說明為液體。一經加熱，發生自固體性質改變成液體性質，其係以狀態改變為特徵，典型為二級改變(〝玻璃轉變〞)。術語〝結晶〞係指其中材料以分子層級具有規則有序的內部結構且給出具有明確的峰之獨特的X-射線繞射圖案之固相。此等材料當經充分加熱時亦展現液體性質，但是自固體改變成液體係以相改變為特徵，典型為一級改變(〝熔點〞)。 　　當經受適當的條件時，式I化合物亦可以介晶態(中間相或液晶)存在。介晶態為介於真正結晶態與真正液態(熔融或溶液)之間的中間態。由於溫度改變所引起之介晶現象經說明為〝熱致性(thermotropic)〞，及起因於加入第二組份(諸如水或另一溶劑)之介晶現象經說明為〝溶致性(lyotropic)〞。具有形成溶致性中間相之可能性的化合物經說明為〝兩親性(amphiphilic)〞且由具有離子性頭端基(head group)(諸如-COO- Na+ 、-COO- K+ 或-SO3 - Na+ )或非離子性頭端基(諸如-N- N+ (CH3 )3 )之分子所組成。關於更多資訊，參看N. H. Hartshorne和A. Stuart之第四版Crystals and the Polarizing Microscope (Edward Arnold, 1970)。 　　式I化合物可展現多晶形現象及/或一或多種異構現象(例如光學、幾何或互變異構現象)。式I化合物亦可經同位素標記。此等變化係藉由參考彼等的結構特性而無疑為所定義之式I化合物且因此在本發明之範圍內。 　　含有一或多個不對稱碳原子的式I化合物可以二或更多種立體異構物存在。當式I化合物含有烯基或伸烯基時，有可能為幾何順式/反式(或Z/E)異構物。當結構異構物係經由低能障壁而互相轉換時，可能出現互變異構現象(〝互變異構現象(tautomerism)〞)。這在含有例如亞胺基、酮基或肟基之式I化合物中可呈質子互變異構現象，或在含有芳族部分之化合物中可呈所謂的價互變異構現象的形式。由此得出單一化合物可展現一種類型以上的異構現象。 　　式I化合物的醫藥上可接受之鹽亦可含有具有光學活性(例如d-乳酸鹽或l-離胺酸)或消旋性(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)之相對離子。 　　順式/反式異構物可以那些熟習本技術領域者熟知的常規技術分離，例如層析術及分步結晶。 　　用於製備/分離個別的鏡像異構物之常規技術包括自適合的光學純前驅物之手性合成，或使用例如手性高壓液相層析術(HPLC)之消旋物(或鹽或衍生物之消旋物)解析。另一選擇地，消旋物(或消旋前驅物)可與適合的光學活性化合物(例如醇)反應，或在其中式I化合物含有酸性或鹼性部分的例子中與鹼或酸(諸如1-苯基乙胺或酒石酸)反應。所得非鏡像異構物混合物可以層析術及/或分步結晶分離，且非鏡像異構物中之一或二者可以技術人員熟知的方式轉化成對應之純鏡像異構物。式I之手性化合物(及其手性前驅物)可使用層析術(通常為HPLC)在具有流動相的不對稱樹脂上以鏡像異構物濃化形式獲得，該流動相係由含有0至50體積%(通常為2體積%至20體積%)之異丙醇及0至5體積%之烷胺(通常為0.1體積%之二乙胺)的烴(通常為庚烷或己烷)所組成。以濃縮溶析液供給濃化之混合物。可利用使用亞臨界及超臨界流體之手性層析術。在本發明之一些實施態樣中有用的手性層析術之方法為本技術中已知(參見例如Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK；Chromatographic Science Series (1998), 75(Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), pp. 223-249，及其中引用的參考文獻)。在本文的一些相關實例中，管柱係自Daicel® Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan之子公司Chiral Technologies, Inc, West Chester, Pennsylvania, USA獲得。 　　當任何消旋物結晶時，可能有兩個不同類型的晶體。第一類型為上文述及之消旋性化合物(真正消旋物)，其中產生含有等莫耳量的兩種鏡像異構物之均質形式的晶體。第二類型為消旋性混合物或晶團，其中產生等莫耳量的兩種形式的晶體，各包含單一鏡像異構物。雖然在消旋性混合物中存在的兩種晶體形式具有相同的物理特性，但是與真正消旋物相比，彼等可能具有不同的物理性質。消旋性混合物可以那些熟習本技術領域者已知的常規技術分離，參見例如E. L. Eliel和S. H. Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley, 1994)。 　　必須強調式I化合物在本文已以單一互變異構物形式繪製，但是所有可能的互變異構物形式皆包括在本發明之範圍內。 　　本發明包括所有醫藥上可接受的經同位素標記之式I化合物，其中將一或多個原子以具有相同的原子數，但原子質量或質量數不同於自然界中佔優勢的原子質量或質量數之原子代替。 　　適合於內含在本發明化合物中的同位素之實例包括下列者之同位素：氫，諸如2 H和3 H；碳，諸如11 C、13 C和14 C；氯，諸如36 Cl；氟，諸如18 F；碘，諸如123 I和125 I；氮，諸如13 N和15 N；氧，諸如15 O、17 O和18 O；磷，諸如32 P；及硫，諸如35 S。 　　特定的經同位素標記之式I化合物(例如那些併入放射活性同位素者)有用於藥物及/或基質組織分布研究。放射活性同位素氚(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)係鑑於彼之容易併入及現成的偵測方式而特別有用於此目的。 　　以較重的同位素(諸如氘，亦即2 H)取代可起因於較大的代謝穩定性而供給特定的治療優勢，例如增加活體內半生期或降低劑量需求。 　　以正子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O和13 N)取代可用於檢查基質受體佔有率之正子放射斷層攝影術(PET)研究。 　　經同位素標記之式I化合物通常可以那些熟習本技術領域者已知的常規技術或以類似於那些在所附實施例和製法中所述之方法使用適當的經同位素標記之試劑取代先前所使用的未經標記之試劑來製備。 　　依照本發明的醫藥上可接受之溶劑合物包括那些其中結晶溶劑可經同位素取代之溶劑合物，例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO。 　　一種進行本發明之方式係投予呈前藥形式的式I化合物。因此，本身可具有少許或不具有藥理活性之式I化合物的特定衍生物在投予身體內或身體上時可轉化成具有所欲活性之式I化合物，例如藉由水解分裂，特別為以酯酶或肽酶酵素促進之水解分裂。將此等衍生物稱為〝前藥〞。更多前藥用途的資訊可見於‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems’, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and ‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)。亦可參考Nature Reviews/ Drug Discovery, 2008,7 , 355及Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007,10 , 550。 　　依照本發明之前藥可藉由例如將式I化合物中存在之適當的官能基以那些熟習本技術領域者已知為〝前部分〞的特定部分代替而製得，如例如在H. Bundgaard (Elsevier, 1985)和Y. M. Choi-Sledeski之 ‘Design of Prodrugs’及C. G. Wermuth之‘Designing Prodrugs and Bioprecursors’ in Practice of Medicinal Chemistry, (第四版), Chapter 28, 657-696 (Elsevier, 2015)中所述。 　　因此，依照本發明之前藥為(a)式I化合物中的羧酸之酯或醯胺衍生物；(b)式I化合物中的羥基之酯、碳酸酯、胺甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物；(c)式I化合物中的胺基之醯胺、亞胺、胺甲酸酯或胺衍生物；(d)式I化合物中的羰基之肟或亞胺衍生物；或(e)式I化合物中可經代謝氧化成羧酸的甲基、一級醇或醛基團。 　　依照本發明之前藥的一些特定實例包括： 　　(i) 其中式I化合物含有羧酸官能基(-COOH)，其酯，諸如其中式I化合物之羧酸官能基的氫經C1 -C8 烷基(例如乙基)或(C1 -C8 烷基) C(=O)OCH2 -(例如t BuC(=O)OCH2 -)代替之化合物； 　　(ii) 其中式I化合物含有醇官能基(-OH)，其酯，諸如其中式I化合物之醇官能基的氫經-CO(C1 -C8 烷基)(例如甲基羰基)代替或醇經胺基酸酯化之化合物； 　　(iii) 其中式I化合物含有醇官能基(-OH)，其醚，諸如其中式I化合物之醇官能基的氫經(C1 -C8 烷基)C(=O)OCH2 -或-CH2 OP(=O)(OH)2 代替之化合物； 　　(iv) 其中式I化合物含有醇官能基(-OH)，其磷酸酯，諸如其中式I化合物之醇官能基的氫經 -P(=O)(OH)2 或-P(=O)(ONa)2 或-P(=O)(O- )2 Ca2+ 代替之化合物； 　　(v) 其中式I化合物含有一級或二級胺基官能基(‑NH2 或-NHR，其中R≠H)，其醯胺，例如其中式I化合物之胺基的一或兩個氫(可視情況)經(C1 -C10 )烷醯基、-COCH2 NH2 代替或胺基係以胺基酸衍化之化合物； 　　(vi) 其中式I化合物含有一級或二級胺基官能基( -NH2 或-NHR，其中R≠H)，其胺，例如其中式I化合物之胺基的一或兩個氫(可視情況)經 -CH2 OP(=O)(OH)2 代替之化合物； 　　(vii) 其中在式I化合物內的羧酸經甲基、-CH2 OH基團或醛基團代替。 　　特定的式I化合物本身可充當其他的式I化合物之前藥。亦有可能以兩種式I化合物連結在一起呈前藥形式。在特定的情況中，式I化合物之前藥可藉由內部連結式I化合物中的兩個官能基(例如藉由形成內酯)而產生。 　　述及之式I化合物包括化合物本身及其前藥。本發明包括此等式I化合物，以及此等化合物的醫藥上可接受之鹽及此等化合物和鹽的醫藥上可接受之溶劑合物。 投予及給藥 　　本發明化合物通常以有效治療如本文所述之症狀的量投予。本發明化合物可以化合物本身或另一選擇地以醫藥上可接受之鹽投予。出於投予及給藥目的之化合物本身或其醫藥上可接受之鹽將簡單地稱為本發明化合物。 　　本發明化合物係由任何適合的途徑以適合於此途徑之醫藥組成物形式及對意欲治療有效的劑量投予。本發明化合物可經口、直腸、陰道、非經腸或局部投予。 　　本發明化合物可經口投予。經口投予可包含吞服，使得化合物進入胃腸道，或可使用頰內或舌下投予，藉此使化合物從嘴巴直接進入血流中。 　　在另一實施態樣中，本發明化合物亦可直接投予血流中、肌肉中或內部器官中。適合於非經腸投予的方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、脊髓內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內和皮下。適合於非經腸投予的裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器和輸液技術。 　　在另一實施態樣中，本發明化合物亦可局部投予皮膚或黏膜，亦即經皮膚或穿透皮膚。在另一實施態樣中，本發明化合物亦可經鼻內或以吸入投予。在另一實施態樣中，本發明化合物亦可經直腸或陰道投予。在另一實施態樣中，本發明化合物亦可直接投予眼或耳。 　　本發明化合物及/或含有該化合物之組成物的劑量方案係建基於許多因素，包括患者的類型、年齡、體重、性別和醫學症狀；症狀的嚴重性；投予投徑；及所使用之特殊化合物的活性。因此，劑量方案可廣泛地改變。在一個實施態樣中，用於治療本文所討論之適應症狀的本發明化合物之總日劑量通常為約0.001至約100毫克/公斤(亦即以每公斤體重計毫克本發明化合物。在另一實施態樣中，本發明化合物之總日劑量為約0.01至約30毫克/公斤，且在另一實施態樣中為約0.03至約10毫克/公斤，且在又另一實施態樣中為約0.1至約3毫克/公斤。以一天內重複投予本發明化合物很多次並不罕見(通常不超過4次)。若需要，通常可使用每天多次劑量以增加總日劑量。 　　用於經口投予之組成物可以錠劑形式提供，其含有對患者進行症候調整之劑量的0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、30.0 50.0、75.0、100、125、150、175、200、250和500毫克活性成分。藥通常含有約0.01毫克至約500毫克活性成分，或在另一實施態樣中為約1毫克至約100毫克活性成分。在固定的速率輸液期間經靜脈內之劑量可在約0.01至約10毫克/公斤/分鐘之範圍內。 　　根據本發明之適合的個體包括哺乳動物個體。在一個實施態樣中，人類為適合的個體。人類個體可為任何性別及處於任何發育階段。 醫藥組成物 　　在另一實施態樣中，本發明包含醫藥組成物。此等醫藥組成物包含以醫藥上可接受之載劑呈示之本發明化合物。亦可有其他的藥理活性物質存在。如本文所使用的〝醫藥上可接受之載劑〞包括任何及所有的溶劑、分散介質、包膜、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑及生理上可相容的類似者。醫藥上可接受之載劑的實例包括水、食鹽水、磷酸鹽緩衝食鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇及類似者中之一或多者，以及彼等之組合，且可在組成物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，諸如甘露醇或山梨醇。醫藥上可接受之物質(諸如潤濕劑)或少量輔助物質(諸如潤濕劑或乳化劑、保存劑或緩衝劑)提高抗體或抗體部分的儲存壽命或有效性。 　　本發明組成物可呈多種形式。該等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射和可輸液溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、粉劑、脂質體和栓劑。該形式係取決於意欲投予模式及治療應用而定。 　　典型的組成物係呈可注射和可輸液溶液，諸如類似於那些通常用於以抗體的人類被動免疫之組成物。一種投予模式為非經腸(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在另一實施態樣中，抗體係經靜脈內輸液或注射投予。在又另一實施態樣中，抗體係經肌肉內或皮下注射投予。 　　固體劑型之經口投予可以例如個別單元呈示，諸如硬或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、菱形錠或錠劑，各含有預定量的至少一種本發明化合物。在另一實施態樣中，經口投予可呈粉末或顆粒形式。在另一實施態樣中，經口劑型為舌下形式，諸如菱形錠。在此等固體劑型中，式I化合物慣常與一或多種佐劑組合。此等膠囊或錠劑可含有控制釋放型調配物。在膠囊、錠劑和丸劑的例子中，劑型亦可包含緩衝劑或可以腸溶衣製備。 　　在另一實施態樣中，經口投予可呈液體劑型。用於經口投予之液體劑型包括例如含有本技術常使用的惰性稀釋劑(例如水)的醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。此等組成物亦可包含佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如甜味劑)及/或芳香劑。 　　在另一實施態樣中，本發明包含非經腸劑型。〝非經腸投予〞包括例如皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌肉內注射、胸骨內注射和輸液。可注射製劑(亦即無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知的技術使用適合的分散劑、潤濕劑及/或懸浮劑調配。 　　在另一實施態樣中，本發明包含局部用劑型。〝局部投予〞包括例如經皮投予，諸如經由經皮貼片或電離子透入裝置、眼內投予或鼻內或吸入投予。用於局部投予之組成物亦包括例如局部用凝膠、噴霧、軟膏和乳膏。局部用調配物可包括提高活性成分通過皮膚或其他受感染區域吸收或穿透之化合物。當本發明化合物係以經皮裝置投予時，則投予將使用儲集器及多孔膜類型或固體基質種類的貼片實現。出於此目的之典型的調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒布劑、敷料、發泡體、薄膜、皮膚貼片、粉片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型的載劑包括醇、水、礦物油、液態石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入穿透增強劑，參見例如B. C. Finnin和T. M. Morgan之J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999。 　　適合於局部投予睛眼之調配物包括例如眼滴劑，其中將本發明化合物溶解或懸浮於適合的載劑中。適合於經眼或耳投予之典型的調配物可呈於等滲、pH經調整之無菌食鹽水中的微粉化懸浮液或溶液的滴劑形式。適合於經眼及耳投予之其他調配物包括軟膏、生物可降解(亦即可吸收凝膠海綿、膠原蛋白)和非生物可降解(亦即聚矽氧)植入物、粉片、鏡片及微粒或囊泡系統，諸如泡囊體(niosome)或脂質體。聚合物(諸如經交聯之聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或異元多醣聚合物(例如結蘭膠(gelan gum))可與保存劑(諸如羥基氯苯胺(benzalkonium chloride))一起併入。此等調配物亦可藉由電離子透入法遞輸。 　　用於鼻內投予或以吸入投予之本發明化合物係以來自由患者擠壓或泵吸的泵噴霧容器的溶液或懸浮液形式，或以來自使用適合的推進劑之施壓容器或氣霧器的烟霧劑噴霧呈現而方便地遞輸。適合於鼻內投予之調配物通常係以來自乾粉吸入器的乾粉形式(單獨；呈例如與乳糖乾燥摻合之混合物，或呈例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合之混合型組份粒子)，或以來自使用或不使用適合的推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之施壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力產生細霧之霧化器)或氣霧器的烟霧劑噴霧形式投予。用於鼻內的粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。 　　在另一實施態樣中，本發明包含直腸劑型。此直腸劑型可呈例如栓劑形式。可可脂為傳統栓劑基底，但在適當時可使用各種替代物。 　　亦可使用在醫藥技術中已知的其他載劑材料及投予模式。本發明之醫藥組成物可以熟知的醫藥技術中任一者(諸如有效的調配及投予程序)製備。上述關於有效的調配及投予程序的考量為本技術中所熟知且說明於標準教科書中。藥物的調配於例如Hoover, John E.之Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975；Liberman等人編輯之Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Kibbe等人編輯之Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999中討論。 共同投予 　　本發明化合物可單獨或與其他的治療劑組合使用。本發明提供如本文所定義之用途、方法或組成物中任一者，其中本文任何實施態樣的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，或該化合物或鹽的醫藥上可接受之溶劑合物係與本文所討論之一或多種其他治療劑組合使用。 　　二或更多種化合物〝組合〞投予意指所有的化合物在足夠接近的時間內投予，使各者可在相同的時間框架內產生生物效應。一種劑的存在可改變其他化合物的生物效應。二或更多種化合物可同時、並行或依序投予。另外，同時投予可藉由在投予前混合化合物或藉由在相同的時間點但以單獨的劑型在相同或不同的投予位點上投予化合物進行。 　　短語〝並行投予〞、〝共同投予〞、〝同時投予〞及〝同時地投予〞意指化合物係組合投予。 　　在另一實施態樣中，本發明提供治療方法，其包括將本發明化合物與一或多種其他的醫藥劑組合投予，其中一或多種其他的醫藥劑可選自本文所討論的劑。 　　在一個實施態樣中，本發明化合物係與抗糖尿病劑投予，該抗糖尿病劑包括但不限於雙胍(例如甲福明)、磺醯脲(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺氮卓脲(tolazamide)、醋磺環已脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美吡拉或格列吡秦)、噻唑啶二酮(例如匹格列酮、羅格列酮或洛貝格列酮(lobeglitazone))、格列紮(glitazar)(例如沙格列紮(saroglitazar)、阿格列紮(aleglitazar)、莫格列紮(muraglitazar)或替格列紮(tesaglitazar))、美格替耐(例如那格列奈(nateglinide)、雷帕格列奈)、二肽基肽酶 4 (DPP-4)抑制劑(例如西他列汀、維格列汀、沙克列汀(saxagliptin)、林那列汀、吉密列汀(gemigliptin)、阿那列汀(anagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀、翠拉列汀(trelagliptin)、杜特列汀或歐馬列汀(omarigliptin))、格列酮(glitazone)(例如匹格列酮、羅格列酮、貝拉格列酮(balaglitazone)、瑞沃格列酮(rivoglitazone)或洛貝格列酮)、鈉-葡萄糖連結之轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑(例如恩格列淨、卡格列淨、達格列淨、艾格列淨(ipragliflozin)、艾格列淨(Ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、依碳酸舍格列淨(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)或依格列淨)、SGLTL1抑制劑、GPR40促效劑(FFAR1/FFA1促效劑，例如法斯利方(fasiglifam))、葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)及其類似物、α葡萄糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖或米格列醇(miglitol))或胰島素或胰島素類似物，包括具體指明之劑的醫藥上可接受之鹽及該劑和鹽的醫藥上可接受之溶劑合物。 　　在另一實施態樣中，本發明化合物係與抗肥胖劑投予，該抗肥胖劑包括但不限於肽YY或其類似物、神經肽Y受體第2型(NPYR2)促效劑、NPYR1或NPYR5拮抗劑、大麻素受體第1型(CB1R)拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如羅氏鮮(orlistat))、人類前胰島肽(human proislet peptide)(HIP)、黑皮質素受體4促效劑(例如賽特美泰(setmelanotide))、黑色素凝集激素受體1拮抗劑、類法尼醇(farnesoid)X受體(FXR)促效劑(例如歐貝提膽酸(obeticholic acid))、唑尼沙胺(zonisamide)、苯丁胺(phentermine)(單獨或與托吡酯(topiramate)組合)、正腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑(例如必博寧(buproprion))、類鴉片受體拮抗劑(例如納曲酮(naltrexone))、正腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑與類鴉片受體拮抗劑之組合(例如必博寧與納曲酮之組合)、GDF-15類似物、諾美婷(sibutramine)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素及其類似物(例如普蘭林肽(pramlintide))、瘦素及其類似物(例如美曲普汀(metroleptin))、血清素激活劑(serotonergic agent)(例如氯卡色林(Iorcaserin))、甲硫胺酸胺基肽酶2(MetAP2)抑制劑(例如貝洛拉尼(beloranib)或ZGN-1061)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非拉酮(diethylpropion)、苄非他明(benzphetamine)、SGLT2抑制劑(例如恩格列淨、卡格列淨、達格列淨、艾格列淨(ipragliflozin)、艾格列淨(Ipragliflozin)、托格列淨、依碳酸舍格列淨、依碳酸瑞格列淨或依格列淨)、SGLTL1抑制劑、雙SGLT2/SGLT1抑制劑、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP活化之蛋白激酶(AMPK)活化劑、生物素、MAS受體調節劑或升糖素受體促效劑(單獨或與另一GLP-1R促效劑(例如利拉魯肽、艾塞那肽、杜拉魯肽、阿必魯肽、利塞那肽或希馬魯肽)之組合)，包括具體指明之劑的醫藥上可接受之鹽及該劑和鹽的醫藥上可接受之溶劑合物。 　　在另一實施態樣中，本發明化合物係與治療NASH之劑一起投予，該劑包括但不限於PF-05221304、FXR促效劑(例如歐貝提膽酸)、PPARα/δ促效劑(例如艾拉非諾(elafibranor))、合成脂肪酸−膽酸共軛物(例如阿拉曲(aramchol))、半胱天冬酶(caspase)抑制劑(例如恩利卡生(emricasan))、抗離胺醯基氧化酶同系物(anti-lysyl oxidase homologue) 2 (LOXL2)單株抗體(例如辛圖珠單抗(simtuzumab))、半乳糖凝集素(galectin)3抑制劑(例如GR-MD-02)、MAPK5抑制劑(例如GS-4997)、趨化激素受體2 (CCR2)與CCR5之雙重拮抗劑(例如森尼韋若(cenicriviroc))、纖維母細胞生長因子21 (FGF21)促效劑(例如BMS-986036)、白三烯D4(LTD4)受體拮抗劑(例如泰魯司特(tipelukast))、菸鹼酸類似物(例如ARI 3037MO)、ASBT抑制劑(例如沃利巴特(volixibat))、乙醯基-CoA羧酶(ACC)抑制劑(例如NDI 010976)、己酮糖激酶(ketohexokinase)(KHK)抑制劑、二乙醯基甘油醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑、CB1受體促效劑、抗CB1R抗體或細胞凋亡信號調節激酶1 (ASK1)抑制劑，包括具體指明之劑的醫藥上可接受之鹽及該劑和鹽的醫藥上可接受之溶劑合物。 　　該等劑及本發明化合物可與醫藥上可接受之媒劑組合，諸如食鹽水、林葛爾(Ringer)氏溶液、葡萄糖溶液及類似者。特別的劑量方案(亦即劑量、時程及重複)係取決於特別的個體及該個體的病史而定。 　　可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所使用的劑量及濃度下對接受者無毒性，且可包含緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其他的有機酸；鹽，諸如氯化鈉；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫胺酸；保存劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲銨、六甲氯銨、羥基氯苯胺、氯化苄乙氧銨、酚、丁醇或苯甲醇、對羥苯甲酸烷酯(諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯)、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇和間-甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯基吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；鹽形成相對離子，諸如鈉；金屬複合物(例如Zn-蛋白複合物)及/或非離子性界面活性劑，諸如TWEENTM 、PLURONICSTM 或聚乙二醇(PEG)。 　　含有該等劑及/或本發明化合物之脂質體係以本技術中已知的方法製備，諸如美國專利案號4,485,045及4,544,545中所述。具有提高之循環時間的脂質體揭示於美國專利案號5,013,556中。特別有用的脂質體可藉由反相蒸發方法以包含磷脂醯膽鹼、膽固醇及經PEG衍生之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)之脂質組成物產生。脂質體經擠壓通過限定孔徑大小的過濾器以得到具有所欲直徑之脂質體。 　　亦可將該等劑及/或本發明化合物包封在例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備之微膠囊中，例如分別呈膠體藥物遞輸系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子和奈米膠囊)或巨乳液的羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。該等技術係揭示於Remington之The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing (2000)中。 　　可使用持續釋放型製劑。持續釋放型製劑之適合的實例包括含有式I、II或III化合物的固體疏水性聚合物之半透性基質，該基質係呈成形物件的形式，例如膜或微膠囊。持續釋放型基質的實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美國專利案號3,773,919)、L-麩胺酸與7-L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羥乙酸共聚物(諸如那些在LUPRON DEPOTTM (由乳酸-羥乙酸共聚物及乙酸柳菩林(leuprolide acetate)所組成的可注射微球)中所使用者)、蔗糖乙酸異丁酯及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。 　　用於靜脈內投予之調配物必須為無菌。這係藉由例如通過無菌過濾薄膜過濾而輕易地實現。通常將本發明化合物放入具有無菌出入口的容器中，例如具有以皮下注射針可刺穿的塞子之靜脈內溶液袋或小瓶。 　　適合的乳液可使用市場上可取得的脂肪乳液(諸如IntralipidTM 、LiposynTM 、InfonutrolTM 、LipofundinTM 和LipiphysanTM )製備。可將活性成分溶解在預混合之乳液組成物中，或另一選擇地可將其溶解在油中(例如大豆油、紅花子油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)且在與磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合時形成乳液。應理解可添加其他的成分(例如甘油或葡萄糖)以調整乳液的滲壓性。適合的乳液通常含有至多20%之油，例如介於5與20%之間。脂肪乳液可包含介於0.1與1.0微米之間，特別為0.1至0.5微米之間的脂肪滴，且具有5.5至8.0之範圍的pH。 　　乳液組成物可為那些藉由將本發明化合物與IntralipidTM 或其組份(大豆油、卵磷脂、甘油及水)混合而製備之組成物。 　　用於吸入或吹入之組成物包括在醫藥上可接受之水性或有機溶劑或彼之混合物中的溶液及懸浮液，及粉末。液體或固體組成物可含有如上文提出之適合的醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施態樣中，組成物係經口或鼻呼吸途徑投予以達局部或全身性效應。在較佳的醫藥上可接受之無菌溶劑中的組成物可藉由使用氣體而氣霧化。氣霧化溶液可自氣霧化裝置直接吸入或氣霧化裝置可附接至面罩、帷幕或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可自以適當的方式遞輸調配物的裝置投予，較佳地經口或鼻。 套組 　　本發明之另一態樣係提供套組，其包含本發明之式I、II或III化合物或醫藥組成物(包含本發明之式I、II或III化合物)。除了本發明之式I、II或III化合物或其醫藥組成物以外，套組可包括診斷或治療劑。套組亦可包括用於診斷或治療方法的用法說明。在一些實施態樣中，套組包括式I、II或III化合物或其醫藥組成物及診斷劑。在其他的實施態樣中，套組包括式I、II或III化合物或其醫藥組成物。 　　在又另一實施態樣中，本發明包含適合於執行本文所述之治療方法的套組。在一個實施態樣中，套組含有第一劑型，其包含量足以進行本發明之方法的一或多種本發明化合物。在另一實施態樣中，套組包含量足以進行本發明之方法的一或多種本發明化合物及用於劑型的容器。 製備作用 　　式I、II或III化合物可使用熟習合成有機化學技術領域者常見的通用知識以下文所述之通用且特定的方法製備。此等常見的通用知識可見於標準的參考書，諸如Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton and Ollis, Elsevier；Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley and Sons；及Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (由Wiley-Interscience發行)。本文所使用的起始材料於市場上取得或可以本技術中已知的慣例方法製備。 　　在式I、II或III化合物之製備中，應注意本文所述之一些製備方法可能需要保護遠端官能基(例如在式I前驅物中的一級胺、二級胺、羧基)。此保護的需求係取決於遠端官能基的本性及製備方法的條件而改變。此保護的需求係由熟習本技術領域者輕易地決定。此保護/去保護方法的使用亦在本技術領域範圍內。保護基及彼之用途的概括說明參見T.W. Greene之Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。 　　例如，特定的化合物含有一級胺或羧酸官能基，若未經保護，其可能干擾在分子其他位點的反應。因此，可將此等官能基以可在後續步驟移除之適當的保護基保護。適合於胺及羧酸保護之保護基包括那些常用於肽合成的保護基(諸如用於胺之N-三級丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)和9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)及用於羧酸之低碳烷酯或苯甲酯)，其在所述之反應條件下通常不具有化學反應性且通常可移除而無需化學改變在式I化合物中的其他官能基。 　　下文所述之流程意欲提供在製備本發明化合物所使用之方法的概括說明。一些本發明化合物可含有具有立體化學名稱(R)或(S)之單一或多個手性中心。熟習本技術領域者明白所有的合成轉變可以類似的方式進行，不論材料是否為濃化之鏡像異構性或消旋性。而且，所欲光學活性材料之解析可使用諸如本文及化學參考文獻中所述之熟知方法發生在順序中的任何所欲點上。 　　在隨後的流程中，變型Y、Z1 、Z2 、Z3 、R1 、R2 、R3 、R4 、m、p和q係如本文以式I、II或III化合物所述，除非另有其他註明。關於下文所提供之流程，各X1 、X2 、X3 和X4 可獨立為脫離基，諸如任何磺酸烷酯或芳酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)或鹵素或可以胺代替或用於金屬媒介之偶合反應的任何其他基團。X4 亦可為經保護之羧酸(亦即酯)。當保護基經確定為Pg1 時，其可為烷基胺保護基，諸如苯甲基、二苯甲基或類似者；胺甲酸酯保護基，諸如Boc、Cbz或類似者；或醯胺保護基，諸如三氟乙醯胺。當保護基經確定為Pg2 時，其可為酸保護基，諸如甲基、乙基、苯甲基、三級丁基或類似者。R4a 為C1-2 烷基、C0-2 伸烷基-C3-6 環烷基、C0-2 伸烷基-R5 或C1-2 伸烷基-R6 ，其中該烷基、伸烷基或環烷基可在價數容許時獨立地經0至3個F原子及0至1個獨立地選自C0-1 伸烷基 -ORO 和-N(RN )2 之取代基取代。 　　經取代之吡啶6 可如流程1所討論方式製備。2,6-二鹵吡啶(1 ，經合成或於市場上購得)可與經取代之硼酸或硼酸酯(2 )在鈀觸媒及配體複合物的存在下以鈴木(Suzuki)反應的方式反應(Maluenda和Navarro之Molecules, 2015, 20, 7528-7557)，以提供通式3 之化合物。為了最好的鈴木反應結果，X2 鹵素較佳為Cl、Br或I。還原烯烴以提供通用結構4 之化合物可在氫氛圍下(15-100 psi H2 )在醇溶劑中(諸如MeOH或EtOH)或另一選擇地在非質子性有機溶劑中(諸如EtOAc或THF)於適當的觸媒(諸如鈀/碳、Pd(OH)2 /碳(佩爾曼(Pearlman)氏觸媒)或PtO2 (亞當斯(Adams)觸媒))存在下進行。另一選擇地，還原可以那些熟習本技術領域者已知的替代方法實現，該方法係在酸或金屬催化下使用諸如三乙基矽烷或其他矽烷之試劑，或使用金屬還原劑，諸如鎂或類似者。另一選擇地，烯烴可以熟習本技術領域者已知的方法官能化以引入R3 基團。例如，可將烯烴氫硼化以產生醇，可將該醇烷基化或進一步轉化成腈、F或烷基。轉化成通用結構5 之化合物可藉由通用結構4 之化合物與經適當地取代之苯甲醇在鈀或銅觸媒及配體複合物存在下的布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig) C-O偶合(Lundgren和Stradiotto之Aldrich Chimica Acta, 2012, 45, 59-65)的此方式實現。較佳的X1 鹵素為Cl。該等反應通常係在介於0與110℃之間於非質子性有機溶劑中(諸如但不限於1,4-二噁烷和PhCH3 )以添加之鹼(諸如Cs2 CO3 、LiHMDS或NaOtBu)進行。另一選擇地，4 與經適當地取代之苯甲醇在非質子性溶劑中(諸如DMF或THF)於強鹼(諸如NaH、KOtBu或LiHMDS)存在下的反應可產出通用結構5 之化合物。用於此反應之較佳的X1 取代基包括F和Cl或碸(例如SO2 Me)。Pg1 之移除可以文獻中所述之許多方法完成以提供胺6 。另一選擇地，如流程2所示，通用結構7 的經適當地取代之哌啶酯可與1 在強鹼(諸如LiHMDS或LDA)或其他適合的鹼存在下於非質子性有機溶劑中(諸如THF)反應以產出通用結構8 之化合物。為了最好的化合物製備(諸如8 )結果，X2 較佳為F或Cl。通過酯水解移除Pg2 以產出羧酸9 可以傳統方式進行，諸如以水性氫氧化鋰、鈉或鉀在水混溶性溶劑中，諸如MeOH, EtOH, THF或類似者。羧酸9 在適當的溶劑中(諸如DCE或PhCH3 )經受熱(60至120℃)將引起去羧基化，以產出通式4 之化合物，使用其獲得胺6 ，如流程1所述。流程3提供製備化合物5 之替代法。1 與經適當地取代之苯甲醇在非質子性溶劑中(諸如DMF或THF)於強鹼(諸如NaH、KOtBu或LiHMDS)存在下的反應可產出通用結構10 之化合物。用於此反應之較佳的X1 取代基包括F和Cl，而X2 取代基可包括Cl、Br或I。另一選擇地，可使用類似於製備5 之布赫瓦爾德-哈特維希C-O偶合條件製備具有較佳的X1 取代基Cl、Br或I之10 。可使用類似於製備通用結構3 之鈴木反應條件自10 製備通用結構11 之化合物。用於此偶合之較佳的X2 取代基包括Cl、Br或I。烯烴可經由先前於流程1所述之方法還原以產出通用結構5 之化合物，接著使用其獲得胺6 。如流程4所提供，10 轉化成通用結構12 之化合物可藉由通用結構10 之化合物與經適當地取代及保護之哌在鈀或銅觸媒及配體複合物存在下的布赫瓦爾德-哈特維希C-N偶合的此方式實現。用於此偶合之較佳的X2 取代基包括Cl、Br或I。該等反應通常係在介於0與110℃之間於非質子性有機溶劑中(諸如但不限於1,4-二噁烷和PhCH3 )以添加之鹼(諸如Cs2 CO3 、LiHMDS或NaOtBu)進行。Pg1 之移除可以文獻中所述之許多方法完成以提供胺13 。結構14 之化合物(流程5)可通過先前於流程1或流程2所述之方法轉化成通用結構15 之化合物。用於此偶合之較佳的X2 取代基包括Cl、Br或I。中間物15 轉化成彼等各自的N -氧化物16 可以氧化劑(諸如3-氯過氧苯甲酸、Oxone® 或其他適合的氧化劑)進行。結構17 之化合物的重排可藉由以有機酸酐(諸如Ac2 O或TFAA)在非質子性溶劑與適當的有機胺鹼(諸如Et3 N、DIPEA或其他適合的鹼)處理而完成。通用結構18 之苯甲醚的製備可藉由標準的烷基化方法以經適當地取代之苯甲基溴或通過標準的光延(Mitsunobu)烷基化程序(Swamy等人之Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651)以經適當地取代之苯甲醇達成。Pg1 之移除可以文獻中所述之許多方法完成以提供胺19 。化合物20 (流程6)可與經適當地取代及保護之哌在適合的鹼(諸如Cs2 CO3 、 K2 CO3 、NaH或LiHMDS)或有機鹼(諸如Et3 N、DIPEA或DBU)存在下於極性非質子性溶劑中(諸如但不限於DMF、DMAc、DMSO或NMP)反應以產出通用結構21 之化合物。用於此偶合之較佳的X1 和X2 取代基包括F和Cl；以F最佳。苯甲醚22 可以類似於流程3之化合物10 的方式製備。另一選擇地，通用結構25 之化合物可自相同的起始材料20 以相反的次序進行上述步驟而製得。Pg1 之移除可以文獻中所述之許多方法完成以提供胺23 和26 。經由流程1至6所述之方法製備的胺化合物(統稱為胺27 )可以經保護之2-溴乙酸酯在適合的鹼(諸如K2 CO3 、Et3 N、NaH或LiHMDS)存在下於極性非質子性溶劑中(諸如但不限於DMF、DMAc、DMSO或NMP)烷基化以產出通用結構28 之化合物。可進行標準的酯水解以提供酸29 。若Pg2 為三級丁基，則可使用標準的酸去保護方法(諸如TFA/DCM、HCl/1,4-二噁烷、HCl/EtOAc或其他適合的條件)產出酸29 。通用結構30 之化合物(流程8)可與胺R4 NH2 在鹼(諸如碳酸鈉、鉀或銫；碳酸氫鈉、鉀或銫；氫氧化鈉、鉀或銫；乙酸鈉、鉀或銫)或有機胺鹼(諸如Et3 N、DIPEA、DBU及類似者)的存在下於極性非質子性溶劑(諸如但不限於THF、DMF、DMAc、DMSO或NMP)或質子性溶劑中(諸如水、MeOH、EtOH或iPrOH)或彼等之混合物中反應以產出通用結構31 之化合物。應注意若實施例提供具有經解析之鏡像異構中心的R4 ，則其他的鏡像異構物或其消旋性混合物可藉由選擇適當的起始材料而獲得。較佳的X3 取代基包括F、Cl和Br，較佳的X4 基團包括Cl、Br、-CO2 -Pg2 。硝基還原可藉由在1至6大氣壓H2 下以金屬觸媒(諸如鈀/碳或雷氏鎳)在質子性溶劑(諸如MeOH或EtOH)或非質子性溶劑中(諸如DMF、THF或EtOAc)氫化而完成。另一選擇地，硝基可以鐵、鋅、SnCl2 或其他適合的金屬在THF中的酸性介質中(諸如1N HCl、AcOH或水性NH4 Cl)還原以提供通用結構32 之化合物(流程8a)。化合物(諸如33 )可以醯基鹵經標準的方式或以羧基化物經由標準的醯胺偶合程序醯化以提供化合物34 。還原成化合物35 可在標準的條件下以還原劑(諸如LAH或BH3 -THF或BH3 -DMS)進行(流程8b)。經由流程8a和8b所述之方法製備的二胺化合物32 和35 (統稱為二胺37 (流程9))可以通用結構29 之酸在標準的醯胺偶合程序下醯化以產出胺38 ，其以從100%38a 至100%38b 之混合物存在。胺38 之此混合物可以多種方法環化以產出通用結構39 之化合物。胺38 可與脫水劑(諸如T3 P® )或烷基醇(諸如正丁醇)在微波條件下加熱(在120-180℃下10至60分鐘)以產出化合物39 。另一選擇地，化合物38之混合物可在酸性條件下(諸如AcOH)從60℃加熱至100℃或在鹼性條件下(諸如在1,4-二噁烷中的水性NaOH或KOH)從60℃加熱至100℃以提供39 。通用結構39 之化合物(X4 =Cl、Br或I)可在15至100 psi之一氧化碳氛圍下於20至100℃之溫度下以適當的醇(諸如MeOH或EtOH或其他的烷基醇)經鈀催化之羰基化作用轉化成結構40 之酯。酯40 之水解可如流程7所述方式進行以提供酸41 。關於其中X4 =CO2 -Pg2 之化合物38 ，轉化成酯40 係在類似於先前所述之條件下進行，除了使用鹼性環化方法以外，其中化合物41 可自反應混合物直接分離。關於其中X4 為CO2 tBu之化合物40 ，酸41 之去保護可在流程7所述之酸性條件下進行。另外，二胺37 可以許多方法轉化成2-氯甲基苯並咪唑42 (流程10)。在非質子性溶劑中(諸如1,4-二噁烷)以2-氯乙醯氯處理，繼而在40至100℃下加熱2至18小時可產出其中Z1 、Z2 和Z3 為CH之所欲苯並咪唑42 。在其中Z1 、Z2 和Z3 不全為CRz 的例子中，在非質子性溶劑中(諸如1,4-二噁烷)以2-氯乙醯氯處理30分鐘至4小時之後，將溶劑交換成酸性介質(諸如AcOH或TFA)，繼而在40至100℃下加熱2至18小時以提供所欲化合物42 。二胺37 亦可在介於0與80℃之溫度下在非質子性溶劑中(諸如但不限於1,4-二噁烷、THF或MeCN)以氯乙酸酐處理，繼而在60至100℃下加熱2至18小時以產出所欲化合物42 。另外，二胺37 可在非質子性溶劑中(諸如但不限於1,4-二噁烷、THF或MeCN)或質子性溶劑中(例如MeOH或EtOH)在酸觸媒(例如pTSA)的存在下於20至100℃下以2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷處理。另一選擇地，二胺37 可與2-羥基乙酸在非質子性溶劑中(諸如但不限於均三甲苯)加熱100至180℃以提供羥甲基中間物。羥甲基轉化成氯甲基化合物42 可以標準的方法實現，包括在非質子性溶劑中以SOCl2 處理。通用結構42 之化合物可與化合物27 在鹼(諸如碳酸鈉、鉀或銫，碳酸氫鈉、鉀或銫，NaH)或有機胺鹼(諸如Et3 N、DIPEA、DBU及類似者)的存在下於極性非質子性溶劑中(諸如但不限於THF、MeCN、DMF、DMAc、DMSO或NMP)反應以產出化合物39 (X4 =Cl、Br、I)或化合物40 (X4 =CO2 -Pg2 )，接著用於經由流程9所述之方法以獲得化合物41 。另一選擇地，通用結構42 之化合物可與經適當地取代及保護之哌反應以提供化合物43 (流程11)。移除Pg1 可以文獻中所述之許多方法完成以提供胺44 。轉化成通用結構39 (X4 =Cl, Br或I)或40 (X4 =CO2 -Pg2 )之化合物可藉由如通用結構10 之化合物之間的布赫瓦爾德-哈特維希C-N偶合及如先前於流程4所述之此方式實現。通用結構39 或40 之化合物接著可用於經由流程9所述之方法以獲得結構41 之化合物。
實施例6-氯-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸三級丁酯 　　將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(1.5克，4.9毫莫耳)、2,6-二氯吡啶(1.4克，9.7毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (0.34克，0.49毫莫耳)及碳酸銫(3.5克，11毫莫耳)裝入配備有回流冷凝器的反應容器中。加入1,4-二噁烷(15毫升)及水(3毫升)之噴洗溶液且將混合物在N2 (g)下加熱至90℃。在7小時之後，容許混合物冷卻至RT且通過矽藻土(Celite)® 墊以EtOAc (50毫升)過濾。將混合物以水(20毫升)稀釋，將水層以EtOAc (3 x 50毫升)萃取且將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。將粗製材料使用以庚烷中的10% EtOAc溶析之管柱層析術純化，以獲得成為無色油的中間物1 (1.1克，75%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.57 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.66 (br s, 1H), 4.11 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.57 (br s, 2H), 1.43-1.52 (m, 9H)。4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 　　將PtO2 (0.042克，0.19毫莫耳)添加至MeOH (19毫升)中的中間物1 (0.55克，1.9毫莫耳)之攪拌溶液中。將溶液在RT下經受氫氛圍(30 PSI)。在3小時之後，將溶液通過矽藻土® 塞過濾，以MeOH (2 x 15毫升)清洗且在減壓下濃縮。將粗製材料使用以庚烷中的30% EtOAc溶析之管柱層析術純化，以獲得成為無色油的中間物2 (0.22克，40%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.57 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.23 (br s, 2H), 2.80 (d, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-(哌啶-4-基)吡啶雙(4-甲基苯磺酸酯) 步驟1 　　將中間物2 (6.5克，22毫莫耳)、(4-氯-2-氟苯基)甲醇(3.5克，22毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (1.0克，1.1毫莫耳)、BINAP (1.4克，2.2毫莫耳)及碳酸銫(14克，44毫莫耳)裝入配備有回流冷凝器的反應容器中。添加甲苯(73毫升)且將混合物加熱至100℃。在16小時之後，容許混合物冷卻至RT，以EtOAc (100毫升)通過矽藻土® 過濾且在減壓下濃縮。將粗製材料使用以PE中的10% EtOAc溶析之管柱層析術純化，以獲得成為黃色油質的4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(7.6克，82%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ: 7.51 (dd, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.06-7.18 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.22 (br s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.73 (tt, 1H), 1.81-1.94 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。 步驟2 　　將pTSA•H2 O (59克，310毫莫耳)添加至EtOAc (700毫升)中的4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(50克，120毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物加熱至60℃。在30分鐘之後，容許溶液冷卻至RT。所得固體沈澱物經16小時成漿液，以過濾收集且接著在減壓下乾燥，以獲得成為固體的中間物3 (81克，定量)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (d, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.98-3.09 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.96-2.01 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 2H)。3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)甲腈雙(4-甲基苯磺酸酯) 步驟1 　　將庚烷中的正丁基鋰(2.6 M，250毫升，650毫莫耳)經15分鐘添加至-26℃下在THF (350毫升)中的二異丙胺(92毫升，656毫莫耳)之溶液中。將混合物冷卻至-30℃且經25分鐘添加在THF (150毫升)中的哌啶-1,4-二羧酸1-(三級丁基)4-甲酯(156克，641毫莫耳)之溶液。在10分鐘之後，經2分鐘添加在THF (150毫升)中的2,6-二氯吡啶(94克，635毫莫耳)之溶液。將混合物經2.5小時溫熱至25℃及接著冷卻至8℃且以6 M HCl (125毫升)處理20分鐘，使混合物之pH來到~7-8。將混合物以水(100毫升)及MTBE (150毫升)稀釋且將層分離。將水層以MTBE (150毫升)萃取且將合併的有機層以水(150毫升)清洗，經MgSO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，以提供成為黃色油質的粗製物4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1,4-二羧酸1-(三級丁基)4-甲酯(241克)，其無需純化而用於下一步驟。純化之樣品的1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ: 7.62 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (br s, 2H), 2.41 (d, 2H), 2.08 (ddd, 2H), 1.45 (s, 9H)。 步驟2 　　將粗製物4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1,4-二羧酸1-(三級丁基)4-甲酯(241克，假定635毫莫耳)在43℃下溶解在MeOH (400毫升)中且以4 M水性NaOH (300毫升)處理20分鐘。將混合物溫熱至50℃且攪拌35分鐘。接著將混合物冷卻至11℃且經25分鐘添加6 M HCl (200毫升)以調整pH至~2，同時持續冷卻至5℃，隨後形成固體沈澱物。將漿液以水(300毫升)稀釋且攪拌40分鐘，隨後以過濾收集固體，以水清洗且接著在50℃之真空下乾燥以提供白色固體(224克)。將固體在45℃下於庚烷(750毫升)中濕磨45分鐘。將混合物冷卻至16℃且以過濾收集固體，以庚烷清洗且乾燥，以提供成為白色固體的1-(三級丁氧基羰基)-4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(經兩個步驟提供187克，549毫莫耳，86%)。 步驟3 　　將DCE (900毫升)中的1-(三級丁氧基羰基)-4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(187克，549毫莫耳)之溶液在82℃下加熱隔夜且接著冷卻至20℃。將混合物以Magnesol® (30克)處理40分鐘。將漿液通過Magnesol® (30克)墊過濾且將固體以1:1之MTBE:庚烷(300毫升)清洗。將過濾物在減壓下濃縮以給出淡黃色固體，將其在50℃下於庚烷(250毫升)中濕磨。將混合物冷卻至12℃且以過濾收集固體，以庚烷清洗且在45℃之真空下乾燥，以提供成為固體的4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(143克，481毫莫耳，88%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ: 7.58 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.66-2.93 (m, 3H), 1.91 (d, 2H), 1.69 (qd, 2H), 1.47 (s, 9H)。 步驟4 　　將在二噁烷(900毫升)中的4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(100克，337毫莫耳)、3-氟-4-(羥甲基)甲腈(53.9克，357毫莫耳)與Cs2 CO3 (170克，522毫莫耳)之混合物以5次真空/氮填充循環脫氧。添加JohnPhos ([1,1'-聯苯基]-2-基-二-三級丁膦，2.02克，6.77毫莫耳)及Pd2 (dba)3 (3.10克，3.39毫莫耳)且再施予2次真空/氮填充循環。接著將混合物在95℃下加熱3小時。添加額外的JohnPhos (660毫克，2.21毫莫耳)及Pd2 (dba)3 (990毫克，1.08毫莫耳)且持續加熱隔夜。將混合物冷卻至20℃且通過矽藻土® 墊過濾，以MTBE (250毫升)清洗。將過濾物在減壓下濃縮以給出紅橘色油(174克)。將此材料溶解在30% MTBE/己烷(600毫升)中，與Magnesol® (20克)及Darco® G-60 (10克)攪拌70分鐘且接著通過矽石(100克)墊過濾，以50% MTBE/己烷(600毫升)清洗。將過濾物在減壓下濃縮且與EtOAc (100毫升)共沸，以提供成為油的4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(147克)，其無需進一步純化而使用。純化之樣品的1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ: 7.62 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.70 (tt, 1H), 1.82 (d, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.49 (s, 9H)。 步驟5 　　將pTSA•H2 O (161克，846毫莫耳)添加至RT下在EtOAc (1.8公升)中的4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(147克，假定337毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物加熱至60℃，這導致氣體逸出及固體形成。將混合物攪拌1.5小時，隨後添加額外的pTSA•H2 O (12克，63毫莫耳)且持續攪拌45分鐘。將漿液冷卻至17℃且以過濾收集固體，以EtOAc (200毫升)清洗且乾燥以提供205克固體。將此材料在55℃下溶解在MeOH (500毫升)中且以EtOAc (1公升)稀釋。將所得漿液冷卻至20℃且以過濾收集固體，以9:1之EtOAc:MeOH (100毫升)及EtOAc (250毫升)清洗且乾燥，以提供成為白色固體的中間物4 (經兩個步驟提供176.6克，269毫莫耳，80%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.48 (d, 4H), 7.11 (d, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.96-3.09 (m, 2H), 2.79-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H)。2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸 步驟1 　　將2-溴乙酸乙酯(39.9克，236毫莫耳)分批添加至DMF (800毫升)中的中間物3 (70.0克，209毫莫耳)與K2 CO3 (118克，863毫莫耳)之混合物中。將混合物在30℃下攪拌1小時。將混合物以水(500毫升)稀釋且以EtOAc (400毫升 x 3)萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(矽膠管柱，10:1之PE/EtOAc)，以供給成為黃色油質的74克2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(84%)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 7.51 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.07 (d, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.32 (td, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)。 步驟2 　　將5 M NaOH (156毫升，780毫莫耳)添加至EtOH (270毫升)中的2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(73克，179毫莫耳)之溶液中。將溶液在25℃下攪拌2小時。將混合物以1 M HCl酸化至pH ~3.5。以過濾收集所得沈澱物。將固體以水清洗且在真空下乾燥，以供給成為淡黃色固體的54克中間物5 (78%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.72 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.89 (br s, 1H), 2.00-2.19 (m, 4H); LC-MS = 378.8。4-(5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 步驟1 　　將Pd(PPh3 )4 (13.1克，11.4毫莫耳)及Na2 CO3 (24.1克，227毫莫耳)添加至THF (240毫升)中的2-溴-5-氟吡啶(20克，110毫莫耳)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(35.1克，114毫莫耳)之溶液中。將所得黃色反應混合物在90℃下攪拌48小時。將反應冷卻至RT，以水(100毫升)稀釋且以EtOAc (3 x 200毫升)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水(100毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(1-20% EtOAc/PE梯度)，以產出成為無色油的5-氟-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸三級丁酯(31克，98%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.41 (t, 1H), 7.37 (dd, 2H), 6.52 (br s, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。 步驟2 　　將10%濕Pd/C (1.2克，5.6毫莫耳)添加至EtOAc (300毫升)中的5-氟-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸三級丁酯(31克，110毫莫耳)之無色溶液中。將黑色混合物在25℃下及H2 (15 psi)下攪拌16小時。將混合物通過矽藻土® 墊過濾且在減壓下濃縮，以產出成為無色油的4-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(31克，99%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.39 (d, 1H), 7.34 (td, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.74-2.93 (m, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.69 (qd, 2H), 1.48 (s, 9H)。 步驟3 　　將m-CPBA (47.7克，276毫莫耳)在0℃下添加至DCM (400毫升)中的4-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(31克，110毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物在RT下攪拌16小時。將白色懸浮液過濾且接著將過濾物以水性Na2 SO3 (200毫升)淬滅。將水層分離且接著以DCM (3 x 200)萃取。將合併的有機層以食鹽水(50毫升)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(0.5-4% MeOH/DCM梯度)，以產出成為固體的2-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-氟吡啶1-氧化物(20克，61%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.21 (dd, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.89 (br s, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.43-1.52 (m, 11H)。 步驟4 　　將Et3 N (6.83克，67.5毫莫耳)及TFAA (70.9克，337毫莫耳)逐滴添加至0℃下在THF (150毫升)中的2-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-氟吡啶1-氧化物(10克，34毫莫耳)之溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時及在RT下攪拌16小時。將淺黃色溶液以水性NaHCO3 (400毫升)淬滅。將pH以TFA調整至~4且將混合物以EtOAc (3 x 200毫升)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水(50毫升)清洗，經乾燥無水Na2 SO4 ，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(在PE中的4-80% EtOAc)，以給出成為固體的中間物6 (5.4克，54%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 12.92 (br s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.86 (br s, 2H), 2.72 (t, 1H), 1.95 (d, 2H), 1.56 (qd, 2H), 1.48 (s, 9H)。2-(4-(6-((4-氰基苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸 步驟1 　　將三-正丁基膦(2.05克，10.1毫莫耳)在N2 氛圍下逐滴添加至PhCH3 (30毫升)中的中間物6 (2.0克，6.8毫莫耳)、4-氰基苯甲醇(1.35克，10.1毫莫耳)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(2.55克，10.1毫莫耳)之溶液中。將所得淺黃色溶液在N2 氛圍下於80℃下攪拌48小時。將混合物以EtOAc (100毫升)稀釋且以水(100毫升)清洗。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(0-15% EtOAc/PE)，以給出成為無色油的4-(6-((4-氰基苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.72克，62%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.67 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.69 (dt, 1H), 1.81 (d, 2H), 1.65 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H)。 步驟2 　　將TFA (5毫升)逐滴添加至DCM (15毫升)中的4-(6-((4-氰基苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.72克，4.18毫莫耳)之溶液中。將所得淺黃色溶液在25℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮以給出成為淺黃色固體的4-(((3-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)甲腈三氟乙酸鹽(1.3克，定量)。1 H NMR (CD3 OD) δ 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.11 (td, 2H), 2.96 (tt, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 2H)。 步驟3 　　將K2 CO3 (2.89克，20.9毫莫耳)添加至MeCN (20毫升)中的4-(((3-氟-6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)甲腈三氟乙酸鹽(1.3克，4.2毫莫耳)及2-溴乙酸乙酯(767毫克，4.59毫莫耳)之無色溶液中。將所得白色懸浮液在60℃下攪拌3小時且留置於RT下16小時。將混合物過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(在PE中的0-33% EtOAc)，以給出成為淺黃色固體的2-(4-(6-((4-氰基苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(1.07克，65%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.67 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.55 (tt, 1H), 2.29 (dt, 2H), 1.94 (dq, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.30 (m, 3H)。 步驟4 　　將水(2毫升)中的NaOH (162毫克，4.04毫莫耳)之溶液逐滴添加至MeOH (10毫升)中的2-(4-(6-((4-氰基苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(1.07克，2.69毫莫耳)之溶液中。將所得無色溶液在25℃下攪拌3小時。將混合物以水(30毫升)稀釋，以MTBE (30毫升)萃取。將有機相以2 M HCl酸化至pH ~7且經16小時凍乾。將粗製產物以快速層析術純化(0-5% MeOH/DCM梯度)，以給出成為固體的中間物7 (850毫克，86%產率)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 7.75 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.10-3.27 (m, 2H), 2.90-3.06 (m, 1H), 2.11-2.29 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), LC-MS(ES+)：369.9 (M+H)。rac-(3R,4R)-4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯 　　將硼烷-THF複合物(在THF中的1 M，2.1毫升，2.1毫莫耳)添加至0℃及氮氛圍下在THF (15毫升)中的中間物1 (800毫克，1.9毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘且接著經30分鐘溫熱至30℃。接著將反應容器冷卻至0℃，在大氣下打開且緩慢地添加在水(5毫升)中的NaOH (190毫克，4.8毫莫耳)之溶液及過氧化氫(在水中的30重量%，0.86毫升，9.6毫莫耳)。接著將混合物溫熱至26℃且攪拌16小時。將水性Na2 SO3 (15毫升)及NaHCO3 (15毫升)添加至所得白色懸浮液中且將混合物以DCM (3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水(50毫升)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將粗製材料使用以PE中的EtOAc (10%至30%至60%梯度)溶析之管柱層析術純化，以獲得成為無色油的中間物8 (320毫克，38%)。LC-MS(ES+)：437 (M+H), 459 (M+Na)。 rac -(3R ,4R )-4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇三氟乙酸鹽 　　將TFA (0.5毫升)在RT下添加至DCM (2毫升)中的中間物8 (60毫克，0.14毫莫耳)之溶液中且將混合物攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得成為淺黃色油質的粗製中間物9，其無需純化而使用。LC-MS(ES+)：337 (M+H)。 rac -2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-((3R ,4R )-3-氟哌啶-4-基)吡啶鹽酸鹽 　　將DAST (三氟化二乙基胺基硫，38毫克，0.23毫莫耳)添加至0℃及氮氛圍下在DCM (6毫升)中的中間物8 (60毫克，0.14毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘且接著在RT下攪拌2小時。接著將水添加至溶液中且將混合物以EtOAc (3 x 100毫升)萃取。將合併的有機溶液以食鹽水清洗且接著在減壓下濃縮。將粗製產物以製備性TLC純化(PE:EtOAc=10:1)，以給出rac -(3R,4R)-4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟哌啶-1-羧酸三級丁酯(80毫克)，其無需進一步純化而使用。將材料在RT下溶解在DCM (2毫升)中且逐滴添加在EtOAc中的4 M HCl (1毫升)。將混合物攪拌1小時，然後在減壓下濃縮以給出成為白色固體的中間物10。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 7.65-7.77 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.09-5.33 (m, 1H), 3.72 (ddd, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.13-3.25 (m, 1H), 2.08-2.39 (m, 2H)。注意：哌啶取代基之立體化學係以類似於已發表之先例選定為反式(參見例如WO 2010/022055)，但未以實驗確定。 rac -(3 R,4 S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-醇鹽酸鹽 步驟1 　　將Et3 N (0.16毫升，1.2毫莫耳)及MsCl (58毫克，0.51毫莫耳)添加至0℃下在DCM (5毫升)中的中間物8 (170毫克，0.39毫莫耳)之溶液中且將混合物攪拌2小時。將混合物以DCM (30毫升)稀釋，以飽和水性NH4 Cl及食鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥且接著在減壓下濃縮以供給黃色油。將此材料溶解在DMSO (1.5毫升)中且添加至DMSO (1毫升)中的甲酸銫(140毫克，0.78毫莫耳)之懸浮液中。將混合物在120℃下攪拌4小時及在25℃下攪拌14小時。將混合物倒入水(15毫升)中且以EtOAc (3 x 15毫升)萃取。將合併的有機溶液以食鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將粗製產物以製備性TLC純化(PE:EtOAc = 4:1)，以供給無色油(60毫克)。 　　將油在RT下溶解在MeOH (2毫升)中，添加K2 CO3 且將混合物攪拌1小時。將混合物以EtOAc稀釋，以食鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以給出粗製產物。將產物以製備性SFC純化，以供給成為黃色膠的rac-(3R,4S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯(20毫克，12%)。LC-MS(ES+)：437 (M+H), 459 (M+Na) 　　SFC方法：管柱：OJ (250毫米 x 30毫米，5微米)；移動相：CO2 w/15% iPrOH (0.1% NH4 OH)；流速：60毫升/分鐘；波長：220奈米。滯留時間= 3.65分鐘。 步驟2 　　將EtOAc中的4 M HCl (4毫升)添加至0℃下在EtOAc (4毫升)中的rac-(3R,4S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯(20毫克，0.046毫莫耳)之溶液中且將混合物攪拌2小時。接著將混合物在減壓下濃縮以供給成為淺黃色油質的粗製實施例中間物11，其無需純化而使用。LC-MS(ES+)：337 (M+H)。 rac -2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-((3R ,4S )-3-甲基哌啶-4-基)吡啶三氟乙酸鹽 中間物12b rac -2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-6-((3R ,4R )-3-甲基哌啶-4-基)吡啶三氟乙酸鹽 步驟1 　　rac-(3R,4S)-4-(6-氯吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯及rac-(3R,4R)-4-(6-氯吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯係使用類似於以中間物1及2所述之途徑製備，該製備係於鈴木反應中使用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯。將順式與反式異構物之混合物以PE中的EtOAc (0-15%梯度)溶析之管柱層析術分離。先溶析反式(rac-3R,4S)-異構物。 　　rac-(3R,4S)-4-(6-氯吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯：1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 7.56 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.22 (br s, 2H), 2.76 (br s, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.70 (d, 3H)。rac-( 3R,4R)-4-(6-氯吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯：1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 7.59 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.05 (dt, 2H), 2.79 (br s, 1H), 2.33 (q, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.71 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.66 (d, 3H)。 步驟2 　　中間物12a及12b係自各自分離之氯吡啶異構物以類似於中間物3，步驟1的方式醚化及以類似於中間物9的方式去保護而製得，且無需純化而使用。3-氟-4-(((6-(哌-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈雙鹽酸鹽 步驟1 　　反應係以兩個並行的批組進行；實施例批組製備係如下：將4-氰基-2-氟苯甲醇(281克，1.86莫耳)在介於10至15℃之間分批添加至THF (4.0公升)中的KOtBu (313克，2.79莫耳)之攪拌懸浮液中。將混合物在15℃下攪拌45分鐘，將2,6-二氯吡啶(230克，1.55莫耳)以幾部分添加至15℃下的反應混合物中且將將混合物在15℃下攪拌18小時。將混合物倒入飽和水性NH4 Cl (10公升)中。添加EtOAc (10公升)且將混合物攪拌15分鐘。將混合物通過矽藻土® 墊過濾。將有機層分離且將水機層以EtOAc (2 x 6.0公升)萃取。將合併的有機層以食鹽水(5.0公升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物在矽膠上以管柱層析術純化(PE/EtOAc，10-15%梯度)，以給出成為淺黃色固體的4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈。合併的批組得到550克(67%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.67 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.49 (s, 2H)。 步驟2 　　將Cs2 CO3 (446克，1.37莫耳)、BINAP (42.6克，0.0685莫耳)及Pd2 (dba)3 (31.4克，0.0343莫耳)在N2 及15℃下添加至PhCH3 (2.0公升)中的4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(180克，0.685莫耳)及哌-1-羧酸三級丁酯(140克，0.754莫耳)之攪拌溶液中。將混合物脫氣且以N2 再填充三次。將所得混合物在N2 下加熱至120℃經18小時。將反應混合物冷卻至80℃且通過矽藻土® 墊過濾。將濾餅以EtOAc (4 x 1.0公升)清洗且將合併的有機層在減壓下濃縮。將粗製產物在矽膠上以管柱層析術純化(PE/EtOAc，10-15%梯度)。將產物在10℃下以PE (1.0公升)攪拌濕磨2小時。以過濾收集固體以得到成為灰白色固體的4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌-1-羧酸三級丁酯(168克，76%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.62 (t, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.20 (dd, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.37-3.57 (m, 8H), 1.49 (s, 9H)。 步驟3 　　將乙醯氯(2.0毫升，28毫莫耳)逐滴添加至EtOAc (20毫升)中的EtOH (2.8毫升，48毫莫耳)之溶液中。在40℃下攪拌1小時之後，添加一份4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌-1-羧酸三級丁酯(1.75克，4.24毫莫耳)且接著將混合物在40℃下攪拌2小時。容許反應冷卻至RT且攪拌1小時。將EtOAc (10毫升)添加至白色懸浮液中且將所得漿液在RT下劇烈攪拌1小時。以過濾收集固體以提供成為固體的所欲產物中間物13之雙HCl鹽(1.45克，89%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.61-3.74 (m, 4H), 3.09 (br s, 4H)。(S )-1-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-3-甲基哌鹽酸鹽 步驟1 　　將K2 CO3 (4.67克，33.8毫莫耳)在25℃下添加至NMP (20毫升)中的2,3,5-三氟吡啶(1.5克，11毫莫耳)及4-氯-2-氟苯甲醇(1.81克，11.3毫莫耳)之溶液中且將混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物倒入水(30毫升)中且接著以EtOAc (3 x 50毫升)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水(3 x 40毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(0至5% EtOAc/PE梯度)，以給出成為無色油的2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3,6-二氟吡啶(2.45克，80%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.41-7.54 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 2H), 6.47 (ddd, 1H), 5.44 (s, 2H)。 步驟2 　　將K2 CO3 (303毫克，2.19毫莫耳)在RT下添加至DMSO (3毫升)中的2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3,6-二氟吡啶(200毫克，0.731毫莫耳)及(S)-2-甲基哌-1-羧酸三級丁酯(161毫克，0.804毫莫耳)之溶液中。將反應在120℃下攪拌18小時。將混合物倒入水(10毫升)中且接著以EtOAc (3 x 20毫升)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水(3 x 20毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以製備性TLC純化(15% EtOAc/PE)，以給出成為無色油的(S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-甲基哌-1-羧酸三級丁酯(60毫克，18%)。LC-MS(ES+)：397.9 (M+H‒tBu)。 步驟3 　　將HCl/EtOAc (3毫升)添加至DCM (3毫升)中的(S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟吡啶-2-基)-2-甲基哌-1-羧酸三級丁酯(60毫克，0.13毫莫耳)之溶液中。將溶液在30℃下攪拌0.5小時。將懸浮液在減壓下濃縮以產出成為固體的中間物14 (50毫克，89%)。LC-MS(ES+)：353.9 (M+H)。(S )-1-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基哌鹽酸鹽 步驟1 　　將Et3 N (1.14克，11.3毫莫耳)在30℃下添加至MeCN (8毫升)中的2,3,5-三氟吡啶(500毫克，3.76毫莫耳)及哌-1-羧酸三級丁酯(753毫克，3.76毫莫耳)之溶液中，將反應加熱且接著在70℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(20毫升)中且以EtOAc (3 x 30毫升)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水(2 x 20毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(0至5% EtOAc/PE)，以給出成為淡棕色油的(S)-4-(3,6-二氟吡啶-2-基)-2-甲基哌-1-羧酸三級丁酯(870毫克，74%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.24-7.34 (m, 1H), 6.22 (ddd, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.09 (ddt, 1H), 3.92 (dt, 2H), 3.22 (td, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.93 (td, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (d, 3H)。 步驟2 　　將NaH (44.7毫克，1.12毫莫耳，在礦物油中的60%)添加至DMF (2毫升)中的4-氯-2-氟苯甲醇(102毫克，0.638毫莫耳)之溶液中。將黃色混合物在30℃下攪拌15分鐘。接著在RT下添加在DMF (2毫升)中的(S)-4-(3,6-二氟吡啶-2-基)-2-甲基哌-1-羧酸三級丁酯(100毫克，0.319毫莫耳)之溶液。將反應混合物在90℃下攪拌18小時。將反應混合物倒入水(30毫升)中且接著以EtOAc (3 x 30毫升)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水(3 x 20毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以製備性TLC純化(5:1之EtOAc:PE)，以給出成為無色油的(S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基哌-1-羧酸三級丁酯(136毫克，47%)。LC-MS(ES+)：397.9 (M+H - tBu)。 步驟3 　　將HCl/EtOAc (4毫升)添加至DCM (4毫升)中的(S)-4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基哌-1-羧酸三級丁酯(136毫克，0.300毫莫耳)之溶液中。將溶液在30℃下攪拌2小時。將懸浮液在減壓下濃縮以給出成為淡黃色固體的中間物15 (132毫克，定量)。LC-MS(ES+)：354.1 (M+H)。4-胺基-3-(甲基胺基)苯甲酸甲酯 步驟1 　　將甲胺(38.4毫升，76.8毫莫耳，在THF中的2 M)經10分鐘逐滴添加至THF (60毫升)中的3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.10克，25.6毫莫耳)之溶液中。在一經加入時，淡黃色溶液立即轉變成深橘色且在RT下攪拌2小時。將混合物以Et2 O (100毫升)稀釋且將分離的有機層以水(50毫升)及食鹽水(50毫升)清洗。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到成為深橘色固體的5.26克3-(甲基胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(98%)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 8.21 (d, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.08 (d, 3H)；LC-MS(ES+)：211.1 (M+H)。 步驟2 　　將3-(甲基胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(5.26克，25.0毫莫耳)溶解在EtOH (150毫升)中。將溶液添加至事先已裝入1克10% Pd/C (50%水)的500毫升Parr® 瓶中。將混合物在RT下於50 psi H2 氛圍下搖動1小時。將混合物過濾且將濾餅以EtOH (100毫升)沖洗。將無色過濾物在減壓下濃縮以得到成為灰白色固體的4.38克中間物16 (97%)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 7.47 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.22 (br s, 1H), 2.92 (s, 3H); MS(APCI+): 181.1 (M+H)。2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯 　　將中間物16 (206毫克，1.14毫莫耳)溶解在二噁烷(11.5毫升)中且以氯乙醯氯(109微升，1.37毫莫耳)處理。將混合物在100℃下攪拌3小時且冷卻至RT。添加Et3 N (0.8毫升，7毫莫耳)及庚烷(10毫升)且過濾。將過濾物在減壓下濃縮且將粗製產物以快速層析術純化(矽膠管柱，40% EtOAc/庚烷)，以供給120毫克中間物17 (44%)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)；LC-MS(ES+)：239.1 (M+H)。4-胺基-3-((2-甲氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯 步驟1 　　將Et3 N (40.7克，402毫莫耳，55.8毫升)添加至THF (400毫升)中的3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(50克，250毫莫耳)之無色溶液中，繼而在RT下逐滴添加在THF (100毫升)中的2-甲氧基乙胺(30.2克，402毫莫耳)。將所得黃色溶液在55℃下攪拌18小時。將溶液冷卻至RT且在減壓下濃縮以移除THF。將所得黃色固體溶解在EtOAc (800毫升)中且以飽和水性NH4 Cl (250毫升)清洗。將水相分離且以EtOAc (200毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水(3 x 250毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到成為黃色固體的3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(60.2克，94%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.23 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25(dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H)；LC-MS(ES+)：255.4 (M+H)。 步驟2 　　將Pd/C (10克，94毫莫耳)添加至MeOH (500毫升)中的3-((2-甲氧基乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(30克，118毫莫耳)之溶液中。將此反應在RT下於15 psi H2 下攪拌18小時。將黑色懸浮液通過矽藻土® 過濾且將濾餅以MeOH (500毫升)清洗。將合併的過濾物在真空下濃縮以給出成為棕色油的中間物18 (26.5克，定量)，其在靜置時固化。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (br.s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32 (t, 2H)；LC-MS(ES+)：224.7 (M+H)。2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯鹽酸鹽 　　將二噁烷(100毫升)中的中間物18 (5.0克，24毫莫耳)之溶液加熱至100℃，經由加料漏斗經10小時期間添加在二噁烷(60毫升)中的氯乙酸酐(4.1克，24.5毫莫耳)之溶液且接著在100℃下再攪拌12小時。反應在隔天冷卻至RT且在減壓下移除二噁烷。將粗製反應混合物溶解在EtOAc中且以NaHCO3 飽和溶液清洗。將EtOAc層分離，經Na2 SO4 乾燥且過濾。將二噁烷中的4 M HCl溶液(1.1當量)添加至固定攪拌的產物之EtOAc溶液中。沈澱出成為淡黃色固體的所欲產物之HCl鹽。將懸浮液攪拌1小時且接著以過濾收集產物以獲得成為黃色固體的中間物19 (6.1克，86%)。1 H NMR (600 MHz，CD3 OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.31 (s, 3H)。LC-MS(ES+)：283.2 (M+H)。甲烷磺酸(S)-氧呾-2-基甲酯 步驟1 　　將碘化三甲氧硫鎓(1.32 kg, 5.98莫耳)在25℃下添加至t-BuOH (5公升)中的三級丁醇鉀(670克，5.98莫耳)之溶液中。將混合物加熱至60℃且攪拌30分鐘，接著添加(S)-2-((苯甲氧基)甲基)環氧乙烷(500克，2.99莫耳)。將混合物加熱至80℃經2小時。將混合物冷卻至25℃且通過矽藻土® 過濾。將固體以PE (3 x 2公升)清洗。將過濾物以水(10公升)處理且以PE (2 x 5公升)萃取。將有機層以食鹽水清洗，乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以管柱層析術純化(從15:1至10:1之PE/EtOAc梯度)，以產出成為澄清油的(S)-2-((苯甲氧基)甲基)氧呾(280克，52.6%)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 7.15-7.34 (m, 5H), 4.90 (tdd, 1H), 4.44-4.67 (m, 4H), 3.49-3.63 (m, 2H), 2.44-2.66 (m, 2H)。 步驟2 　　反應係以兩個並行的批組進行；實施例批組製備係如下：將Pd(OH)2 (14克)在氮氣層下添加至THF (1.4公升)中的(S)-2-((苯甲氧基)甲基)氧呾(140克，780毫莫耳)之溶液中。將混合物加熱至45℃且在H2 (50 psi)下攪拌16小時。將混合物冷卻至25℃且通過矽藻土® 過濾，以產出在THF中成為溶液的所欲化合物(S)-氧呾-2-基甲醇。將少量等分物以1 H NMR檢查且將剩餘的溶液直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.76-4.90 (m, 1H), 4.66 (tdd, 1H), 4.46 (ddd, 1H), 4.37 (td, 1H), 3.47 (dd, 2H), 2.32-2.58 (m, 2H)。 步驟3 　　反應係以兩個並行的批組進行；實施例批組製備係如下：將Et3 N (197克，1.95莫耳)在0℃下添加至THF (1.4公升)中的(S)-氧呾-2-基甲醇(來自步驟2，假定69克，780毫莫耳)之溶液中。以保持內溫低於10℃逐滴添加甲烷磺酸酐(204克，1.17莫耳)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將兩個批組合併，將混合物以水(1公升)處理且將層分離。將水相以DCM (3 x 2公升)萃取。將合併的有機溶液乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以管柱層析術純化(EtOAc/PE，50-100%梯度)，以得到成為黃色油質的中間物20 (經兩個步驟得到250克，96%)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 4.98-5.09 (m, 1H), 4.69 (ddd, 1H), 4.59 (td, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.64 (tdd, 1H)。(S )-4-硝基-3-((氧呾-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 步驟1 　　將疊氮鈉(105克，1.62莫耳)添加至DMF (1.2公升)中的甲烷磺酸(S )-氧呾-2-基甲酯(180克，1.08莫耳)之溶液中。將混合物加熱至80℃且攪拌16小時。將混合物冷卻至0℃，以二乙醚(1.5公升)處理且將所得懸浮液攪拌30分鐘。以過濾移除固體且將濾餅以二乙醚(2 x 200毫升)清洗。在25℃之真空下移除二乙醚，以產出在DMF (~1.2公升)中的(S )-2-(疊氮基甲基)氧呾之溶液，其直接用於下一步驟。 步驟2 　　反應係以三個並行的批組進行；實施例批組製備係如下：將10% Pd/C (50重量%濕，13克)在氮氣層下添加至DMF (~400毫升)及THF (1公升)中的(S )-2-(疊氮基甲基)氧呾(假定41克，360毫莫耳)之溶液中。將混合物在25℃下於H2 (50 psi)下攪拌16小時。將溶液通過矽藻土® 過濾，添加10% Pd/C (無水，4.0克)且將混合物在40℃下於H2 (50 psi)下攪拌3小時，隨後以TLC分析顯示完全反應。將混合物冷卻至0℃且將全部三個批組合併。將混合物通過矽藻土® 過濾以獲得在DMF (~1.4公升)及THF (~2.6公升)中的(S )-2-(胺基甲基)氧呾之溶液，其直接用於下一步驟。 步驟3 　　將Et3 N (327克，3.24莫耳)及3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(200克，1.0莫耳)在25℃下添加至DMF (~1.4公升)及THF (~2.6公升)中的(S )-2-(胺基甲基)氧呾(假定94克，1.08莫耳)之溶液中。將混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮以移除THF且將剩餘溶液以水(1公升)稀釋。將混合物以EtOAc (2 x 1.5公升)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水(2 x)清洗，乾燥且在減壓下濃縮。將粗製產物以管柱層析術純化(EtOAc/PE = 10-50%梯度)，以產出成為黃色固體的中間物21 (158克，55%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 8.38 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 4.64 (td, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57-3.71 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H); MS(ES+) = 266.7。(S )-4-胺基-3-((氧呾-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯 　　將中間物21 (15克，56毫莫耳)溶解在Parr® 反應器中的THF (100毫升)中。將Pd/C (10% w/w，1.5克)添加至反應器中且將混合物在RT下於50 psi H2 下搖動4小時。將混合物過矽藻土® 過濾且將過濾物在減壓下濃縮，以產出成為黃褐色固體的中間物22 (12.3克，92%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 7.49 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.05-5.18 (m, 1H), 4.76 (ddd, 1H), 4.62 (dt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.60 (ddt, 1H)。(S )-2-(氯甲基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯 　　將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(76.2毫升，0.57莫耳)及pTSA•H2 O (5.12克，26.9毫莫耳)添加至MeCN (500毫升)中的中間物22 (127克，0.54莫耳)之溶液中。將混合物加熱至60℃經1小時。將反應冷卻至RT且在減壓下濃縮。將所得粗製產物在50% EtOAc/庚烷中濕磨。以過濾收集固體以產出成為黃褐色固體的中間物23 (79克，50%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 5.16-5.26 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.57-4.66 (m, 2H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H)。6-氯-5-硝基吡啶甲酸甲酯 步驟1 　　將2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(97克，560毫莫耳)緩慢地添加至事先已裝入18 M H2 SO4 (400毫升)的攪拌燒瓶中。將三氧化鉻(169克，1.69莫耳)以保持溫度低於50℃之少份量添加至反應混合物中。將反應混合物在15℃下攪拌20小時。將所得綠色膠倒入2公斤冰中，以過濾收集所得固體且在真空下乾燥以得到成為淡白色固體的6-氯-5-硝基吡啶甲酸(103克，90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.70 (d, 1H), 8.24 (d, 1H)。 步驟2 　　將草醯氯(129克，1.02莫耳)及DMF (6毫升)在0℃下添加至CH2 Cl2 (1公升)中的6-氯-5-硝基吡啶甲酸(103克，508.51毫莫耳)之懸浮液中。將反應混合物在15℃下攪拌1小時。將MeOH (60毫升)添加至15℃下的反應混合物中。將溶液在15℃下再攪拌10分鐘。將黃色溶液在減壓下濃縮且將所得粗製產物以管柱層析術純化(EtOAc/PE：0-20%梯度)，以產出成為固體的中間物24 (106克，96%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 8.55 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 4.01 (s, 3H)。(S )-5-硝基-6-((氧呾-2-基甲基)胺基)吡啶甲酸甲酯 步驟1 　　在DMF (3公升)及THF (3公升)中的(S )-2-(胺基甲基)氧呾(假定152克，1.7莫耳)之溶液係如中間物21 (步驟1及2)所述方式自中間物20製得。將中間物24 (270克，1.25莫耳)及Et3 N (500克，5.1莫耳)添加至25℃下在DMF (3公升)及THF (3公升)中的中間物20 (152克，1.7莫耳)之溶液中。將混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮以移除THF且添加水(5公升)。將混合物以EtOAc (2 x 5公升)萃取且將合併的有機溶液以食鹽水(2 x)清洗，乾燥且在減壓下濃縮。將粗製材料與來自類似實驗的第二批粗製材料(70克)合併且將固體以PE:EtOAc (4:1，500毫升)濕磨2小時。以過濾收集固體且乾燥以提供成為黃色固體的中間物25 (304克，52%)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 8.58 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.73 (ddd, 1H), 4.61 (td, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.55 (tdd, 1H)。(S)-5-胺基-6-((氧呾-2-基甲基)胺基)吡啶甲酸甲酯 　　將中間物25 (10克，37毫莫耳)懸浮在MeOH (150毫升)中，以10% Pd/C (1.0克)處理且將混合物在RT下於及50 psi H2 下攪拌4小時。將混合物通過矽藻土® 過濾且將過濾物在減壓下濃縮以得到成為黃色油質的中間物26 (8.4克，95%)，其在靜置時固化。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 7.49 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H)。(S )-2-(氯甲基)-3-(氧呾-2-基甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯 　　在配備有頂置機械攪拌器的2公升3頸燒瓶中，將中間物26 (43.0克，181毫莫耳)溶解在THF (780毫升)中。將所得淡粉紅色懸浮液以經由加料漏斗的氯乙酸酐溶液(在100毫升THF中的33.5克，190毫莫耳)處理30分鐘。將所得淺琥珀色溶液在RT下攪拌2小時且接著在60℃下加熱7小時。將反應混合物冷卻至RT。在減壓下於旋轉蒸發器上自反應移除約400毫升溶劑。將所得溶液以EtOAc (500毫升)稀釋且以飽和水性NaHCO3 (200毫升)處理。將兩相混合物在RT下攪拌30分鐘。將有機層分離且將水層以EtOAc (500毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水(500毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到成為黃棕色固體的中間物27 (52.5克，98%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 8.14 (d, 2H), 5.19-5.28 (m, 1H), 4.99-5.16 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.24-4.44 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 1H), 2.37-2.53 (m, 1H)；LC-MS(ES+)：296.4 (M+H)。順式(+/-)3-(((2-甲氧基環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯 步驟1 　　將DMF添加至含有順式(+/-)-2-(胺基甲基)環戊-1-醇(300毫克，2.60毫莫耳)、3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(571毫克，2.87毫莫耳)及Et3 N (1.1毫升，7.8毫莫耳)的燒瓶中且將混合物攪拌隔夜。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機萃取物在減壓下濃縮且將粗製產物以快速層析術純化(EtOAc/庚烷)，以產出順式(+/-)3-(((-2-羥基環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(493毫克，64%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.21 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (ddd, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 1.84-2.01 (m, 3H), 1.57-1.78 (m, 4H)。 步驟2 　　將1,8-雙(二甲基胺基)萘(0.35克，1.6毫莫耳)添加至含在有DCM (50毫升)中的順式(+/-) 3-(((2-羥基環戊基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(0.48克，1.6毫莫耳)之溶液的燒瓶中。將溶液攪拌5分鐘且接著經10分鐘分數次添加四氟硼酸三甲基氧鎓(0.48克，3.3毫莫耳)。接著將反應混合物在RT下再攪拌18小時。將水添加至燒瓶中且將所得混合物以DCM萃取。將合併的有機層過濾且將溶液在減壓下濃縮。將粗製混合物以快速層析術純化(EtOAc/庚烷)，以獲得中間物28 (0.4克，80%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 8.19 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.43 (dd, 6.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 1.89-1.43 (m, 7H)。3-氟-4-硝基苯甲酸三級丁酯 　　將3-氟-4-硝基苯甲酸(2.60克，14.0毫莫耳)溶解在THF (30毫升)中，將混合物以Boc酐(6.13克，28.1毫莫耳)及DMAP (525毫克，4.21毫莫耳)處理且接著在RT下攪拌。快速形成稠漿液且接著在40℃下攪拌3小時，漿液在此期間變成黃褐色溶液。在反應混合物在減壓下濃縮之後，將殘餘物溶解在EtOAc中，吸附在矽膠上且接著通過短矽膠墊以50% EtOAc/庚烷溶析。將過濾物在減壓下濃縮以得到成為黃色固體的中間物29 (8.88克，68%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 8.05-8.09 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 1.61 (s, 9H)。5-溴-N3 -甲基吡啶-2,3-二胺 中間物31 5-溴-N3 ,6-二甲基吡啶-2,3-二胺 　　中間物30係根據文獻程序合成(Choi, J. Y.等人之J. Med. Chem .2012 ,55 , 852-870)。中間物31係使用相同的方法合成。2-(氯甲基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯 步驟1 　　將(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺(670毫克，6.0毫莫耳)及Et3 N (762毫克，7.53毫莫耳)緩慢地添加至DMF (10毫升)中的3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.0克，5.0毫莫耳)之無色溶液中。將溶液在60℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入H2 O (30毫升)中且以DCM (3 x 30毫升)萃取。將合併的有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(20% MeOH/DCM)。將所獲得的黃色固體以30:1之PE/EtOAc濕磨，以產出成為黃色固體的3-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.2克，82%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.26 (d, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。 步驟2 　　將濕10% Pd/C (1克)添加至MeOH (160毫升)中的3-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(5.46克，18.8毫莫耳)之黃色懸浮液中。將混合物在20℃下於1大氣壓H2 下攪拌36小時。將反應混合物過濾且將濾餅以MeOH (200毫升)沖洗。將過濾物在減壓下濃縮以產出成為棕色固體的4-胺基-3-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(4.8克，98%)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H)。 步驟3 　　將均三甲苯(8毫升)中的4-胺基-3-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(780毫克，3.00毫莫耳)及2-羥基乙酸(342毫克，4.49毫莫耳)之紅色混合物在140℃下於N2 下攪拌14小時及在25℃下攪拌48小時。將澄清黃色溶液傾析以給出棕色殘餘物，將其溶解在MeOH (50毫升)中且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(20% MeOH/DCM)，以給出成為黃色膠的2-(羥甲基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(318毫克，35%)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H)。 步驟4 　　將SOCl2 (990毫克，0.60毫升，8.32毫莫耳)在RT下逐滴至DCM (10毫升)及DMF (3毫升)中的2-(羥甲基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(500毫克，1.66毫莫耳)之黃色懸浮液中。將反應混合物在RT下攪拌1小時，在減壓下濃縮且將所得棕色殘餘物以DCM (10毫升)濕磨。以過濾收集固體，以DCM (5毫升)沖洗且在真空下乾燥以給出成為灰白色固體的中間物32 (431毫克，73%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13 (s, 2H),) 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); MS(ES+)：319.0 (M+H)。5-氯-2-(氯甲基)-3-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶 步驟1 　　將THF中的2.0 M MeNH2 (622毫升，1.24莫耳)在0℃下經由注射器逐滴添加至EtOH (1公升)中的2,6-二氯-3-硝基吡啶(200克，1.04莫耳)及Na2 CO3 (132克，1.24莫耳)之懸浮液中。在加完之後，將反應混合物在18℃下攪拌6小時。將黃色混合物過濾且將過濾物在減壓下濃縮以給出黃色固體。將粗製產物以快速層析術純化(PE/EtOAc 0-5%)，以供給成為黃色固體的6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(158克，81%產率)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.00 (d, 3H)。 步驟2 　　將鐵粉(15.4克，276毫莫耳)添加至AcOH (100毫升)中的6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(15.8克，84.2毫莫耳)之混合物中。將黃色混合物在80℃下攪拌3小時。將反應冷卻至RT且過濾。將濾餅以EtOAc (2 x 100)清洗。將合併的有機層在減壓下濃縮且將粗製產物以快速層析術純化(120克矽膠，50% EtOAc/PE)，以供給成為棕色固體的3-胺基-6-氯-2-甲基胺基吡啶(8.40克，63%產率)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 6.80 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.01 (s, 3H)。 步驟3 　　將氯乙醯氯(55.5毫升，698毫莫耳)添加至二噁烷(1.2公升)中的3-胺基-6-氯-2-甲基胺基吡啶(50.0克，317毫莫耳)之溶液中且將混合物在15℃下攪拌50分鐘。將棕色混合物在減壓下濃縮以給出棕色固體，將其溶解在TFA (1.2公升)中且在80℃下攪拌60小時。將混合物在減壓下濃縮以給出棕色油。將油以EtOAc (1公升)稀釋且以飽和水性NaHCO3 中和。當CO2 逸出消退時，將層分離且將水層以EtOAc (200毫升)萃取。將有機萃取物合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(10-25% EtOAc/PE梯度)，以供給成為黃色固體的中間物33 (61.0克，79%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯 　　將MeCN (200毫升)中的中間物3 (13.0克，23.8毫莫耳)及中間物19 (6.72克，23.8毫莫耳)與K2 CO3 (16.4克，119毫莫耳)之混合物在50℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至RT且倒入水(200毫升)中。將混合物以EtOAc (3 x 500毫升)萃取且將合併的有機層以食鹽水(2 x 500毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(120克，矽膠，0-2% MeOH/DCM梯度)，以產出成為淡黃色固體的中間物34 (12.5克，93%)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.29 (t, 2H), 1.78-1.91 (m, 4H)。1-(2-甲氧基乙基)-2-((4-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯 　　將二噁烷中的4 M HCl (4.5毫升，20毫莫耳)添加至MeOH (10毫升)中的中間物34 (500毫克，0.88毫莫耳)之攪拌懸浮液中。將反應加熱至70℃且攪拌18小時。接著將混合物冷卻至RT且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在飽和水性NaHCO3 中且以DCM (3 x)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在最少量的DCM中且緩慢地添加PE，直到形成沈澱物為止。將混合物攪拌2小時成粒狀固體。將固體以過濾分離且以PE沖洗以給出成為灰白色固體的中間物35 (280毫克，75%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 11.43 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.61 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.51 (t, 1H), 2.30 (t, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.72 (qd, 2H)。2-((4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯 步驟1 　　將4 M HCl/EtOAc (60毫升)添加至DCM (60毫升)中的中間物2 (6.00克，20.2毫莫耳)之無色溶液中且溶液變混濁。將懸浮液在20℃下攪拌2小時且接著在減壓下濃縮以給出成為固體的2-氯-6-(哌啶-4-基)吡啶鹽酸鹽(5.45克，99%)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.32 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.31 (d, 2H), 2.89-3.06 (m, 3H), 1.85-2.04 (m, 4H)。 步驟2 　　將2-溴乙酸乙酯(4.05克，24.3毫莫耳)添加至DMF (50毫升)中的2-氯-6-(哌啶-4-基)吡啶鹽酸鹽(5.45克，20.2毫莫耳)與K2 CO3 (8.38克，60.6毫莫耳)之混合物。將混合物在20℃下攪拌2小時，接著以EtOAc (300毫升)稀釋且以水(100毫升)清洗。將有機層以食鹽水(200毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(EtOAc/PE，5-15%梯度)，以供給成為黃色油質的2-(4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(5.44克，95%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.59 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.72 (tt, 1H), 2.31 (dt, 2H), 1.82-2.02 (m, 4H), 1.29 (t, 3H)。 步驟3 　　將5 M NaOH (11.5毫升，57.5毫莫耳)添加至EtOH (50毫升)中的2-(4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(5.44克，19.2毫莫耳)之溶液中。將溶液在25℃下攪拌2小時。將反應混合物以1 M HCl淬滅且以DCM/MeOH (10:1之5 x 80毫升)萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以供給成為黃色固體的2-(4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸(4.50克，92%)。1 H NMR (CD3 OD) δ 7.71 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.70-2.83 (m, 1H), 2.29 (br s, 2H), 1.83-2.06 (m, 4H)。 步驟4 　　將HATU (8.06克，21.2毫莫耳)在RT下添加至DMF (50毫升)中的2-(4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸(4.50克，17.7毫莫耳)及中間物16 (3.50克，19.4毫莫耳)之黃色溶液中。將反應混合物在15℃下攪拌20分鐘且接著添加Et3 N (3.58克，35.3毫莫耳)。將黃色混合物在50℃下攪拌2小時。將所得棕色混合物倒入水(160毫升)中且以EtOAc (3 x 100毫升)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水(3 x 100毫升)清洗。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(MeOH/DCM，0-5%梯度)，以供給成為黃色油質的4-胺基-3-(2-(4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙醯胺基)­苯甲酸甲酯(7.37克，定量)。LC-MS(ES+)：417.1 (M+H)。 步驟5 　　將AcOH (100毫升)中的4-胺基-3-(2-(4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-甲基­乙醯胺基)苯甲酸甲酯(7.37克，17.7毫莫耳)之混合物在60℃下攪拌16小時。將棕色混合物在減壓下濃縮以給出棕色油，將其溶解在EtOAc (300毫升)中且以飽和水性NaHCO3 (100毫升)清洗。將有機層以食鹽水(3 x 100毫升)清洗，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(EtOAc/PE，0-50%梯度)，以供給成為黃色固體的中間物36 (3.51克，50%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ1 H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (br s, 2H), 3.09 (d, 2H), 2.77 (br s, 1H), 2.43 (br s, 2H), 1.83-2.04 (m, 4H)；LC-MS(ES+)：399.1 (M+H)。實施例1A-01 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸鹽酸鹽 步驟1 　　將中間物17 (115毫克，0.482毫莫耳)、中間物3 (178毫克，0.554毫莫耳)與K2 CO3 (133毫克，0.96毫莫耳)在MeCN (4.8毫升)中組合且容許混合物在35℃下攪拌3小時。將反應冷卻至RT，以EtOAc稀釋且以水萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得粗製產物以快速層析術純化(24克矽膠，0-100% EtOAc/庚烷)，以產出成為白色發泡體的215毫克2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(85%)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 8.10 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.07 (br s, 2H), 6.71 (br s, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.38 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.59 (br s, 1H), 2.27 (br s, 2H), 1.75-1.93 (m, 4H)；LC-MS(ES+)：523.3 (M+H)。 步驟2 　　將2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(215毫克，0.411毫莫耳)懸浮在MeOH (4毫升)中且以2 M NaOH (820微升，1.64毫莫耳)處理。容許反應在40℃下攪拌3小時及在RT下攪拌14小時。將反應加熱回到40℃且以1 M HCl (2.50毫升，2.50毫莫耳)酸化。容許混合物冷卻至RT，且在開始形成沈澱物時將N2 氣流吹過反應以移除約一半的MeOH。接著以過濾收集固體，以H2 O (2 x 2毫升)清洗且接著在N2 下乾燥以產出成為固體的實施例1A-01 (155毫克，69%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.93 (d, 2H), 2.57 (t, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H)；LC-MS(ES+)：509.2 (M+H)。 　　以下表1所列示之化合物係使用類似於那些上文所述用於化合物1A-01合成之程序製備，該製備係使用市場上可取得、使用那些熟習本技術領域者熟知的製法製備或以類似於上文所述用於其他中間物之途徑的方式製備之適當的起始材料。化合物係使用那些熟習本技術領域者熟知的方法純化，且該方法可包括矽膠層析術、HPLC或自反應混合物結晶。最終化合物可經分離為中性、酸或鹼鹽。 表1 實施例2A-01 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸鹽酸鹽 步驟1 　　將MeCN (300毫升)中的中間物3 (92.3克，119毫莫耳，4當量TFA鹽)、中間物33 (25.9克，120毫莫耳)與K2 CO3 (98.5克，713毫莫耳)之黃色混合物在50℃下攪拌16小時。將黃色混合物倒入水(300毫升)中且以EtOAc (3 x 500毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水(500毫升)清洗，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(MeOH/DCM，0-5%梯度)，以供給成為黃色固體的5-氯-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(59.0克，99%)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 7.92 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.51-2.73 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.73-1.97 (m, 4H)。 步驟2 　　將MeOH (800毫升)及DMF (100毫升)中的5-氯-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶(59.0克，118毫莫耳)、DPPP (6.80克，16.5毫莫耳)、Pd(OAc)2 (3.65克，16.3毫莫耳)及Et3 N (125克，1240毫莫耳)之黃色溶液在80℃下於50 psi CO下攪拌16小時。將所得橘色溶液在減壓下濃縮成棕色油，將其以EtOAc (300毫升)稀釋且以水(200毫升)清洗。將有機層以食鹽水(2 x 200毫升)清洗，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物與來自類似的11克規模反應之產物合併且以快速層析術純化(50-100% EtOAc/PE梯度)，以供給成為淡黃色固體的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(62.6克，85%)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 8.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 2.93-3.05 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.31 (dt, 2H), 1.79-1.97 (m, 4H)。 步驟3 　　將2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(57.0克，109毫莫耳)懸浮在MeOH (1公升)中且以2 M NaOH (218毫升)處理。將漿液在RT下攪拌5分鐘且接著在85℃下加熱3小時。將混合物通過矽藻土® 過濾且將澄清過濾物再加熱至70℃。將反應以2 M HCl (272毫升)酸化且接著容許冷卻至RT。形成固體且容許漿液在RT下靜置18小時。以過濾收集固體以產出成為象牙色固體的實施例2A-01 (57.1克，96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br s, 1H), 11.07 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.57-7.78 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.84 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 2.93 (br s, 1H), 1.85-2.36 (m, 4H); )；LC-MS(ES+)：510.2 (M+H)。2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸鹽酸鹽 實施例2A-02 步驟1 　　將HATU (6.33克，16.7毫莫耳)及Et3 N (3.37克，33.3毫莫耳)添加至含有在DMF (30毫升)中的甲氧基乙酸(1.00克，11.1毫莫耳)之溶液的燒瓶中。在攪拌20分鐘之後，分批添加2,3-二胺基-5-溴吡啶(2.3克，12毫莫耳)且將所得反應混合物攪拌隔夜。在15小時之後，添加水且將溶液以EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥且在減壓下移除溶劑。將粗製化合物以快速層析術純化(0至80% EtOAc/庚烷梯度)，以得到N-(2-胺基-5-溴­吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺(2.3克，80%)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.53 (s, 3H)；LC-MS(ES+)：260.2 (M+H)。 步驟2 　　將THF中的BH3 之1 M溶液(14毫升)經10分鐘期間添加至THF中的N-(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺(3.3克，13毫莫耳)之溶液中且在RT下攪拌隔夜。將水緩慢地添加至反應中以淬滅過量硼烷且接著將混合物以EtOAc萃取。將EtOAc層乾燥且在減壓下濃縮。將粗製產物溶解在MeOH中，添加在二噁烷中的HCl (1.0當量)且攪拌2小時。在減壓下移除過量甲醇以獲得粗製產物。將化合物以庚烷中的0至70% EtOAc之梯度範圍的快速層析術純化，以獲得成為棕色油的5-溴-N 3 -(2-甲氧基乙基)吡啶-2,3-二胺(1.1克，35%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 7.83 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (q, 2H)；LC-MS(ES+)：246.1。 步驟3 　　將5-溴-N 3 -(2-甲氧基乙基)吡啶-2,3-二胺(400毫克，1.63毫莫耳)溶解在8毫升二噁烷(8毫升)中且以氯乙醯氯(0.284毫升，3.58毫莫耳)處理。將混合物在RT下攪拌。在減壓下移除溶劑，將所得殘餘物溶解在TFA (8毫升)中且在80℃下攪拌18小時。將反應冷卻至RT且在減壓下濃縮。將所得棕色油溶解在EtOAc (50毫升)中且以飽和水性NaHCO3 中和。在CO2 逸出(evolution)消退之後，將層分離且將水層以額外的EtOAc (20毫升)萃取。將有機萃取物合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得粗製產物以快速層析術純化(0-80% EtOAc/庚烷梯度)，以得到成為黃褐色固體的6-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶(176毫克，36%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 8.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H)；LC-MS(ES+)：306.1 (M+H)。 步驟4 　　將MeCN (8毫升)中的中間物3 (294毫克，0.97毫莫耳，游離鹼)、6-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶(341毫克，1.06毫莫耳)、KI (48毫克，0.29毫莫耳)與N,N- 二異丙基乙胺(0.51毫升，0.97毫莫耳)之混合物在60℃下攪拌16小時。將混合物倒入水中且以EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(0-100% EtOAc/庚烷梯度)，以供給成為黃褐色油的6-溴-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶(406毫克，71%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 4H)。 步驟5 　　將DMF (4毫升)、MeOH (16毫升)及三甲胺(1.44毫升，10.4毫莫耳)添加至6-溴-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶(610毫克，1.04毫莫耳)、乙酸鈀(II)(47毫克，0.21毫莫耳)與dppp (128毫克，0.31毫莫耳)之混合物中。將反應在80℃下於50 psi CO氛圍下以攪拌加熱20小時。將反應混合物冷卻至RT且分溶在水與EtOAc之間。將有機層分離且經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製材料以快速層析術純化(在DCM中的0至5% MeOH梯度)，以得到成為黃褐色膠的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯(540毫克，92%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.00-3.90 (m, 5H), 3.78 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 4H)。 步驟6 　　將2 M NaOH (8.9毫升)添加至MeOH (60毫升)中的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲酯(2.0克，3.5毫莫耳)之溶液中且將混合物在60℃下加熱1小時。將反應冷卻至RT且以1 M HCl酸化，直到pH ~4為止。將混合物在減壓下濃縮以移除MeOH，以過濾收集固體且在真空下乾燥以得到成為固體的實施例2A-02 (1.7克，82%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.86 (br s, 2H), 4.70 (br s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.94 (br s, 1H), 2.08-2.25 (m, 4H)；LC-MS(ES+)：554.2 (M+H)。實施例2A-03 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-羧酸 步驟1 　　將THF中的甲胺(2 M，1.2毫升，2.5毫莫耳)添加至THF (4.1毫升)中的2,4-二溴-5-硝基吡啶(0.21克，0.72毫莫耳)之攪拌溶液中。在0.5小時之後，將溶液以水(5毫升)稀釋。將水相以EtOAc (3 x 15毫升)萃取，將合併的有機層以食鹽水(20毫升)清洗，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。將粗製材料使用管柱層析術純化(50% EtOAc/庚烷)，以獲得成為黃色固體的2-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺(0.15克，90%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.08 (d, 3H)。 步驟2 　　將Fe (0.053克，0.96毫莫耳)添加至AcOH (4.8毫升)中的2-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺(0.22克，0.96毫莫耳)之攪拌溶液中。將溶液加熱至75℃。在5小時之後，將溶液通過矽藻土® 塞過濾，以EtOAc (10毫升)清洗且接著以飽和Na2 CO3 淬滅。將水相以EtOAc (2 x 10毫升)萃取，將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，以二噁烷中的HCl (4 M，2.4毫升，9.6毫莫耳)處理且在減壓下移除溶劑。將粗製材料在Et2 O/PE中攪拌30分鐘且接著以過濾收集所得固體，以PE清洗且在減壓下乾燥以提供6-溴-N 4 -甲基吡啶-3,4-二胺鹽酸鹽(0.20克，88%)。1 H NMR (CD3 OD) δ 7.48 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.04 (s, 3H)。 步驟3 　　將中間物5 (0.18克，0.48毫莫耳)添加至DMF (2.4毫升)中的6-溴-N 4 -甲基吡啶-3,4-二胺鹽酸鹽(0.15克，0.52毫莫耳)之攪拌溶液中，繼而添加DIPEA (0.25毫升，1.4毫莫耳)及HBTU (0.18克，0.57毫莫耳)。在2小時之後，將溶液在減壓下濃縮，以EtOAc (20毫升)稀釋且以飽和Na2 CO3 清洗。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。將粗製醯胺N-(6-溴-4-(甲基胺基)吡啶-3-基)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺溶解在1,4-二噁烷(5毫升)中，以NaOH (2 M，2.4毫升，4.8毫莫耳)處理且加熱至100℃。在0.5小時之後，將溶液以水(10毫升)稀釋。將水相以CH2 Cl2 (3 x 10毫升)萃取，將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。將粗製材料使用以EtOAc溶析之管柱層析術純化，以獲得成為棕色油的6-溴-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶(0.19克，72%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.74 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.60 (ddd, 1H), 2.28 (t, 2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H)。 步驟4 　　將DMF (0.4毫升)添加至含有6-溴-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶(0.060克，0.11毫莫耳)、DPPP (0.011克，0.028毫莫耳)及Pd(OAc)2 (0.035克，0.015毫莫耳)的小瓶中，繼而添加MeOH (2.6毫升)及Et3 N (0.13毫升，1.1毫莫耳)。將溶液在CO (50 psi)氛圍下加熱至80℃。在16小時之後，將溶液以食鹽水(5毫升)稀釋。將水相以EtOAc (2 x 10毫升)萃取，將合併的有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。將粗製材料使用以CH2 Cl2 中的5% MeOH溶析之管柱層析術純化，以獲得成為黃色油質的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(0.060克，定量)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.32 (t, 2H), 1.74-1.95 (m, 4H)。 步驟5 　　將水中的NaOH溶液(2 M，0.14毫升)在35℃下以攪拌添加至MeOH (0.78毫升)中的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(0.041克，0.078毫莫耳)之攪拌溶液中。在2小時之後，將溶液以水中的HCl (1 M)酸化至pH ~4，冷卻至0℃，以水(0.5毫升)稀釋且容許靜置2小時。所得固體沈澱物經1小時成漿液，以過濾收集，以水(2 x 1毫升)清洗且接著在減壓下乾燥以提供成為固體的實施例2A-03 (21毫克，48%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ: 9.10 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 7.67 (br. t, 1H), 7.52 (br. t, 1H), 7.13-7.33 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.92-4.18 (m, 5H), 3.45 (br s, 2H), 3.08 (br s, 1H), 2.11-2.46 (m, 4H)。LC-MS(ES+)：510.3 (M+H)。 　　以下表2所列示之化合物係使用類似於那些上文所述用於實施例2A-01、2A-02及2A-03合成之程序製備，該製備係使用市場上可取得、使用那些熟習本技術領域者熟知的製法製備或以類似於上文所述用於其他中間物之途徑的方式製備之適當的起始材料。化合物係使用那些熟習本技術領域者熟知的方法純化，且該方法可包括矽膠層析術、HPLC或自反應混合物結晶。最終化合物可經分離為中性、酸或鹼鹽。 表2 實施例3A-01 2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸 步驟1 　　將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(30.0毫升，223毫莫耳)添加至MeCN (300毫升)中的中間物22 (49.8克，211毫莫耳)之攪拌溶液中，繼而添加pTSA•H2 O (2.0克，10毫莫耳)。在60℃下1小時之後，添加MeCN (400毫升)、K2 CO3 (116克，841毫莫耳)及中間物3 (52.4克，90.2毫莫耳)。在2小時之後，將溶液以水(1.6公升)處理，容許冷卻至RT且攪拌2小時。以過濾收集所得固體沈澱物，以水(2 x 300毫升)清洗且在減壓下乾燥，以提供成為固體的(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(102克，84%)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.04-5.16 (m, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.62-4.73 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.37 (dt, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.24 (t, 2.11-2.21 (m, 1H), 1.60-1.88 (m, 4H)。 步驟2 　　將2 M NaOH (25毫升，50毫莫耳)添加至MeOH (50毫升)及THF (50毫升)中的(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(7.2克，12毫莫耳)之攪拌溶液中。在45℃下2小時之後，容許溶液冷卻至RT，以水(100毫升)稀釋且以水中的檸檬酸(1 M，20毫升)酸化至pH ~6。所得固體沈澱物經1小時成漿液，以過濾收集，以水(100毫升)清洗且接著在減壓下乾燥以獲得成為固體的實施例3A-01 (6.4克，91%)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.06-5.17 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.77 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.17 (t, 1H), 1.61-1.85 (m, 4H)。LC-MS(ES+)：565.4 (M+H)。實施例4A-01 2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸 步驟1 　　將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(20.1毫升，149毫莫耳)添加至MeCN (285毫升)中的中間物22 (33.6克，142毫莫耳)之攪拌溶液中，繼而添加pTSA•H2 O(1.35克，7.1毫莫耳)。在50℃下2小時之後，添加MeCN (280毫升)、K2 CO3 (79克，570毫莫耳)及中間物4 (93.2克，142毫莫耳)。在2小時之後，將溶液以水(800毫升)處理，容許冷卻至RT且攪拌2小時。以過濾收集所得沈澱物，以水中的10% MeCN (150毫升)、水(2 x 200毫升)清洗且接著在減壓下乾燥以提供成為無色固體的(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(77克，95%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.73 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.04-5.19 (m, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.41-4.54 (m, 1H), 4.36 (dt, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.63-2.77 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.47-1.82 (m, 4H)。 步驟2 　　將水中的1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(0.97 M，14.7毫升)之溶液添加至MeCN (70毫升)中的(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(4克，7毫莫耳)之攪拌溶液中。在20小時之後，將溶液以水中的檸檬酸(2 M，7毫升)酸化至pH ~6且以水(50毫升)稀釋。將水相以EtOAc (2 x 75毫升)萃取，將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑以給出灰白色固體。將粗製材料使用以MeOH/DCM (0:100至8:92)溶析之管柱層析術純化，以獲得成為固體的實施例4A-01 (3.65克，90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.74-4.86 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 2H), 1.57-1.84 (m, 4H)。LC-MS(ES+)：556.6 (M+H)。 實施例4A-01之Tris鹽 2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸 Tris鹽 　　將tris水性溶液(2.0 M，6.1毫升，12.2毫莫耳)逐滴添加至70℃下在1-丙醇(275毫升)中的實施例4A-01 (6.5克，11.7毫莫耳)之攪拌溶液中，使溶液在此期間維持均勻。在攪拌5分鐘之後，添加晶種且容許混合物經2小時冷卻至RT。在RT下攪拌隔夜之後形成固體。以過濾收集固體，以1-丙醇(2 x 30毫升)清洗且乾燥，先在氮氣流下及接著在45℃之真空烘箱中15小時以給出成為結晶固體的實施例4A-01之Tris鹽(6.95克，88%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (qd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.35 (br s, 9H), 2.98 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 1.56-1.83 (m, 4H)。熔點=194℃。實施例5A-01 2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸 步驟1 　　將5% MeOH:CH2 Cl2 (60毫升)中的中間物13 (5克，14.4毫莫耳)之溶液以飽和水性Na2 CO3 (60毫升)處理。將兩相溶液劇烈攪拌30分鐘且將有機層分離。將有機層乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產出成為半固體的4-(((6-(4-哌-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟甲腈(4.4克，定量)。 步驟2 　　將中間物23 (1.40克，5.06毫莫耳)及K2 CO3 (3.50克，25.3毫莫耳)添加至含有在MeCN (15毫升)中的4-(((6-(4-哌-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(1.58克，5.06毫莫耳)之溶液的燒瓶中。將所得懸浮液在50℃下攪拌2小時，在2小時之後，將混合物以水(30毫升)處理，容許冷卻至RT且攪拌2小時。以過濾收集固體，以水：MeCN (2:1)(2 x 30毫升)清洗且在減壓下乾燥，以提供成為固體的(S )-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌-1-基)甲基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(2.47克，86%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (dt, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.17 (dd, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.23 (dd, 1H), 4.77-4.58 (m, 3H), 4.38 (dt, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.46 (d, 4H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.62 (t, 4H), 2.50-2.38 (m, 1H)。 步驟3　　將1.4當量LiOH (0.14克，6.1毫莫耳)添加至含有在iPrOH與THF之1:1混合物(140毫升)中的(S )-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌-1-基)甲基)-1-(氧呾-2-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(2.5克，4.3毫莫耳)之溶液的燒瓶中且將所得溶液在45℃下加熱15小時。容許溶液冷卻至RT，以水(50毫升)稀釋且以水中的檸檬酸酸化至pH ~6。將所得溶液 以EtOAc萃取。將EtOAc層乾燥且在減壓下移除溶劑以獲得粗製產物。將粗製產物以快速層析術純化(在CH2 Cl2 中的10% MeOH)，以獲得成為固體的實施例5A-01 (0.86克，35%)。1 H NMR (600 MHz，CDCl3 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.18 (dd, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 3H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.46 (dd, 1H)。LC-MS(ES+)：557.2 (M+H)。實施例6A-01 2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸 步驟1 　　將MeCN (886毫升)、K2 CO3 (89.0克，644毫莫耳)及中間物27 (52.4克，177毫莫耳)添加至已裝入中間物4 (106克，161毫莫耳)之配備有機械攪拌器的3公升3頸燒瓶中。將混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入4公升錐形瓶中且以1.8公升水稀釋。將所得懸浮液在RT下攪拌4小時以給出淺黃色懸浮液。以過濾收集固體且在45℃之真空中經隔夜乾燥以得到成為淺黃色固體的所欲(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧呾-2-基甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(88.6克，96%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61-7.74 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11-5.26 (m, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 4.37 (dt, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 3H), 2.87-3.01 (m, 2H), 2.66-2.81 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.52 (br s, 3H), 2.24 (q, 2H), 1.64-1.81 (m, 3H)；LC-MS(ES+)：571.5 (M+H)。 步驟2 　　將(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧呾-2-基甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(35.5克，62.21毫莫耳)裝入配備有頂置機械攪拌器的1公升3頸燒瓶中。將MeCN (350毫升)及水(70毫升)添加至燒瓶中。將所得混合物在RT下攪拌30分鐘以形成稠懸浮液。緩慢地添加固體LiOH•H2 O (2.92克，68.4毫莫耳)。將所得懸浮液在40℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至RT且以1.0 M檸檬酸(15.5毫升)逐滴處理，直到懸浮液之pH到達~5為止。將所得懸浮液在RT下攪拌4小時。以過濾收集所得固體，將固體以~20毫升水沖洗且接著在N2 氣流下經4小時乾燥。將固體在40℃之真空烘箱中再經72小時乾燥以得到成為固體的實施例6A-01 (31.2克，90%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.93-5.03 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 2.93-3.06 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.25 (d, 2H), 2.05-2.21 (m, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.47-1.67 (m, 1H)；LC-MS(ES+)：557.6 (M+H)。實施例7A-01 2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸 步驟1 　　將K2 CO3 (1.04克，6.63毫莫耳)添加至DMF(5毫升)中的噁唑-2-基甲胺HCl鹽(491毫克，3.65毫莫耳)及中間物29 (800毫克，3.32毫莫耳)之懸浮液中。將反應在60℃下攪拌2小時。添加額外的噁唑-2-基甲胺HCl鹽(100毫克，1.0毫莫耳)且將反應在60℃下再攪拌30分鐘。將反應冷卻至RT，接著以水(30毫升)稀釋且以EtOAc(60毫升)萃取。將有機層以水及接著以食鹽水清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將橘色殘餘物以快速層析術純化(12克矽膠，0-50% EtOAc/庚烷梯度)，以產出成為橘色固體的4-硝基-3-((噁唑-2-基甲基)胺基)苯甲酸三級丁酯(764毫克，75%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.48 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (d, 2H), 1.60 (s, 9H)。 步驟2 　　將10%鈀/碳(1.5克，10% w/w)添加至THF(100毫升)中的4-硝基-3-((噁唑-2-基甲基)胺基)苯甲酸三級丁酯(15克，47毫莫耳)之溶液中且接著將混合物在RT下於50 psi H2 下攪拌6小時。接著將反應混合物通過矽藻土® 過濾以給出深色溶液。將過濾物通過第二矽藻土® 墊過濾且將過濾物在減壓下濃縮以產出成為深色發泡體的4-胺基-3-((噁唑-2-基甲基)胺基)苯甲酸三級丁酯(13.1克，92%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.62 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.56 (s, 9H)。 步驟3 　　將2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(9.0毫升，65毫莫耳)及pTSA•H2 O (400毫克，2.1毫莫耳)添加至MeCN (100毫升)中的4-胺基-3-((噁唑-2-基甲基)胺基)苯甲酸三級丁酯(13克，45毫莫耳)之攪拌溶液中且將混合物在60℃下加熱3小時。接著將反應冷卻至RT且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(120克矽膠，0-100% EtOAc/庚烷梯度)，以得到成為淺黃色固體的2-(氯甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸三級丁酯(11.6克，74%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.19 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 1.62-1.66 (m, 9H)。 步驟4 　　將K2 CO3 (16.1克，116毫莫耳)添加至MeCN (100毫升)中的2-(氯甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸三級丁酯(10.1克，29毫莫耳)及中間物4 (11.2克，29.1毫莫耳)之懸浮液中。將混合物在60℃下攪拌2小時，接著以水(200毫升)稀釋且在RT下再攪拌4小時。以過濾收集所得固體以產出成為固體的2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸三級丁酯(16.23克，89%)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.46 (d, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.35-1.43 (m, 2H)。 步驟5 　　將TFA (40毫升，530毫莫耳)添加至DCE (300毫升)中的2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-2-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸三級丁酯(31.1克，50.0毫莫耳)之溶液中。將混合物加熱至70℃經4小時，接著緩慢地冷卻至RT且攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物溶解在MeOH (100毫升)及水(300毫升)中。逐滴添加飽和水性NaHCO3 (85毫升)，使溶液來到pH~7。將所得固體攪拌3小時成粒狀固體且接著以過濾收集以產出成為固體的實施例7A-01 (27.3克，96%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H)；LC-MS(ES+)：568.3 (M+H)。實施例8A-01 2-((4-(6-((4-甲基苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸鋁 　　將中間物35 (20毫克，47微莫耳)添加1打蘭(dram)小瓶中，繼而添加4-甲基苯甲醇(100微莫耳)。添加THF (500微升)，繼而添加角田(Tsunoda)試劑(氰基亞甲基三丁基磷烷，在THF中的0.5 M，400微升，0.20毫莫耳)且將混合物在70℃下加熱3小時。將反應冷卻至RT且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在MeOH (1毫升)中。添加1 M NaOH (0.15毫升，150微莫耳)，將混合物在60℃下加熱3小時且接著在RT下保持48小時。將混合物在減壓下濃縮且將粗製產物以製備性SFC純化以產出實施例8A-01 (10.7毫克，45%)。SFC方法(管柱：Phenomenex Biphenyl 4.6 x150毫米)，5微米；移動相A：CO2 (v/v)；移動相B：以8分鐘線性甲醇w/0.2% NH4 OH (v/v) 85% CO2 /15%甲醇 w/0.2% NH4 OH，保持在70% CO2 /30%甲醇 w/0.2% NH4 OH至10分鐘。流速：75毫升/分鐘。反壓：120巴；滯留時間2.56分鐘；LC-MS(ES+)：515.4 (M+H)。 　　以下表3所列示之化合物係使用類似於那些上文所述用於實施例8A-01合成之程序製備，該製備係使用市場上可取得、使用那些熟習本技術領域者熟知的製法製備或以類似於上文所述用於其他中間物之途徑的方式製備之適當的起始材料。化合物係使用那些熟習本技術領域者熟知的方法純化，且該方法可包括矽膠層析術、HPLC或自反應混合物結晶。最終化合物可經分離為中性、酸或鹼鹽。 表3 實施例9A-01 2-((4-(6-(苯甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸 步驟1 　　將PhMe (2毫升)中的中間物36 (100毫克，0.251毫莫耳)、苯甲醇(48.2毫克，0.446毫莫耳)、BINAP (23.2毫克，0.0373毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (15.2毫克，0.0166毫莫耳)與Cs2 CO3 (123毫克，0.378毫莫耳)之混合物在100℃下攪拌14小時。將棕色混合物以DCM (50毫升)稀釋且過濾。將過濾物在減壓下濃縮以給出棕色油，將其以製備性TLC純化(DCM:MeOH=20:1)，以供給成為黃色固體的2-((4-(6-(苯甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(99.7毫克，84%)。1 H NMR (CD3 OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59-7.70 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.91 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.14-2.38 (m, 4H)。 步驟2 　　將3.0 M NaOH (2.0毫升，6.0毫莫耳)添加至MeOH (3毫升)中的2-((4-(6-(苯甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(90.0毫克，0.191毫莫耳)之溶液中。將混合物在40℃下攪拌4小時。將反應混合物以1 M HCl中和且將所得漿液以(DCM:MeOH 10:1，2 x 40毫升)萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以給出黃色固體。將黃色固體以製備性HPLC純化(管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 100 x 19毫米 x 5微米；移動相：從在水中5% MeCN [0.1% TFA]至在水中的95% MeCN [0.1% TFA]；波長：220奈米；流速：25毫升/分鐘)，以產出成為固體的實施例9A-01 (33毫克，28%)。由於純化溶劑，使最終化合物有可能為三氟乙酸鹽。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.14-2.37 (m, 4H)；LC-MS(ES+)：457.1 (M+H)。 　　以下表4所列示之化合物係使用類似於那些上文所述用於實施例9A-01合成之程序製備，該製備係使用市場上可取得、使用那些熟習本技術領域者熟知的製法製備或以類似於上文所述用於其他中間物之途徑的方式製備之適當的起始材料。化合物係使用HPLC純化。由於純化溶劑，使用方法PF-AB01及PF-AB10所分離之最終化合物有可能為三氟乙酸酯鹽，而使用方法PF-CD05所分離之化合物有可能為銨鹽。 表4 *實測MV：MS(ES+)：如(M+H) **HPLC純化方法PF-AB01：移動相A：在H2 O中的0.0375% TFA。移動相B：在MeCN中的0.01875% TFA。最初條件：B：1%，A：99%。梯度：B：1%，A：99%至B：5%，A：95%，從t=0.00分鐘至0.60分鐘，接著至B：100%，從t=0.60分鐘至4.00分鐘，接著至B：1%，A：99%，從t= 4.00分鐘至4.30分鐘，保持直到t=4.70分鐘。流速=0.8毫升/分鐘，2微升注射體積。 **HPLC純化方法PF-CD05：移動相A：在H2 O中的0.05% NH4 OH。移動相B：100% MeCN。最初條件：B：5%，A：95%。梯度：B：5%，A：95%至B：100%，從t=0.50分鐘至3.40分鐘，保持直到t=4.20分鐘，接著至B：5%，A：95%，從t=4.21分鐘至4.70分鐘，保持直到t=4.70分鐘。流速=0.8毫升/分鐘，2微升注射體積。實施例10A-01 2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸 步驟1 　　將Et3 N (460毫克，4.55毫莫耳)在20℃下緩慢地添加至DMF (5.0毫升)中的3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(302毫克，1.52毫莫耳)及噁唑-5-基甲胺(164毫克，1.67毫莫耳)之無色溶液中。將棕色溶液在60℃下攪拌36小時。將混合物以EtOAc (50毫升)稀釋且以H2 O (50毫升)清洗。將有機相分離且將水相以EtOAc (2 x 50毫升)萃取。將合併的有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(10-100% EtOAc/PE)，以給出成為橘色固體的4-硝基-3-((噁唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(320毫克，76%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.26 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.96 (s, 3H)。 步驟2 　　將10% Pd/C (10.3毫克)添加至MeOH (8毫升)中的4-硝基-3-((噁唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(67毫克，0.24毫莫耳)之黃色懸浮液中。將混合物在RT下於1大氣壓H2 下攪拌1小時。以過濾移除固體且以MeOH (20毫升)沖洗。接著將合併的有機層在減壓下濃縮以給出成為白色固體的4-胺基-3-((噁唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(56毫克，94%)。LC-MS(ES+)：247.9 (M+H)。 步驟3 　　將Et3 N (114毫克，1.12毫莫耳，0.15毫升)添加至DMF (2毫升)中的中間物5 (85毫克，0.22毫莫耳)、4-胺基-3-((噁唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(55.5毫克，0.224毫莫耳)及HATU (111毫克，0.292毫莫耳)之黃色溶液中。將黃色溶液在25℃下攪拌16小時。接著將混合物倒入H2 O (8毫升)中且以EtOAc (3 x 10毫升)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水(20毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以製備性TLC (EtOAc)純化，以給出成為黃色油質的4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺基)-3-((噁唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(58毫克，43%)。LC-MS(ES+)：630.0 (M+Na)。 步驟4 　　將AcOH (0.5毫升)中的4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺基)-3-((噁唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(58毫克，0.095毫莫耳)之黃色溶液在60℃下攪拌3小時且接著在RT下攪拌16小時。將黃色殘餘物以飽和水性Na2 CO3 中和且以DCM (3 x 10毫升)萃取。將合併的有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以給出成為黃色油質的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-5-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(56毫克，99%)。LC-MS(ES+)：612.0 (M+Na)。 步驟5 　　將2 M NaOH (0.0949毫升，0.190毫莫耳)添加至THF (1毫升)及MeOH (0.2毫升)中的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(噁唑-5-基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(56毫克，0.095毫莫耳)之溶液中。將黃色溶液在25℃下攪拌16小時且接著在25℃放置48小時。將黃色溶液在減壓下濃縮，接著將殘餘物溶解在H2 O (5毫升)中，以1 M HCl酸化至pH ~5且以DCM (5 x 10毫升)萃取。將合併的有機萃取物在減壓下濃縮且將所得粗製產物以製備性HPLC純化(管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30毫米 x 5微米；移動相：從在水中5% MeCN [0.1% TFA]至在水中的95% MeCN [0.1% TFA]；波長：220奈米；流速：25毫升/分鐘)，以產出成為固體的實施例10A-01 (22毫克，33%)。由於純化溶劑，使最終化合物有可能經分離為三氟乙酸鹽。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.91 (br s, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.07 (br s, 1H), 2.17-2.33 (m, 4H)；LC-MS(ES+)：576.1 (M+H)。實施例10A-02 2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸 步驟1 　　將(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺(104毫克，0.829毫莫耳)及NaHCO3 (348毫克，4.15毫莫耳)添加至DMF (8毫升)中的中間物29 (200毫克，0.829毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在60℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(10毫升)中且接著以EtOAc (2 x 30毫升)萃取。將合併的有機萃取物以食鹽水(2 x 20毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(0至5% MeOH/DCM)，以給出成為淡紅色油的3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸三級丁酯(105毫克，37%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.23 (d, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.00 (q, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.47 (t, 3H)。 步驟2 　　將Fe粉(59.2毫克，1.06毫莫耳)及NH4 Cl (292毫克，5.46毫莫耳)添加至MeOH (3毫升)及H2 O (1毫升)中的3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸三級丁酯(105毫克，0.303毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在80℃下攪拌50分鐘。將反應混合物倒入水(10毫升)中且以EtOAc (3 x 15毫升)萃取。將合併的有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產出成為淡棕色固體的4-胺基-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸三級丁酯(93毫克，97%)，其直接用於下一步驟。 步驟3 　　將HATU (66.2毫克，0.174毫莫耳)添加至中間物5 (55毫克，0.15毫莫耳)及DMF (1毫升)之淡黃色溶液中。將混合物在30℃下攪拌10分鐘。添加在DMF (1毫升)中的4-胺基-3-(((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸三級丁酯(45.9毫克，0.145毫莫耳)及DIPEA (56.3毫克，0.436毫莫耳)之溶液且將反應在30℃下攪拌16小時。將混合物倒入水(10毫升)中且接著以EtOAc (3 x 20毫升)萃取。將合併的有機萃取物以水性NH4 Cl (3 x 20毫升)、食鹽水(2 x 20毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以製備性TLC純化(5% MeOH/DCM)，以給出成為淡棕色膠的4-胺基-3-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)乙醯胺基)苯甲酸三級丁酯(60毫克，61%)。LC-MS(ES+)：699.4 (M+Na)。 步驟4 　　將AcOH (2毫升)中的4-胺基-3-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)­乙醯胺基)苯甲酸三級丁酯(60毫克，0.089毫莫耳)之淡棕色溶液在60℃下攪拌16小時。將反應混合物在真空下濃縮以移除AcOH，以產出成為淡棕色膠的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸三級丁酯(56毫克，96%)，其無需進一步純化而用於下一步驟。LC-MS(ES+)：681.3 (M+Na)。 步驟5 　　將TFA (1毫升)添加至DCM (2毫升)中的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸三級丁酯(56毫克，0.085毫莫耳)之淡棕色溶液中。將反應混合物在RT (10℃)下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮且將粗製產物以製備性HPLC純化(管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30毫米 x 5微米；移動相：從在水中的5% MeCN [0.1% TFA]至在水中的95% MeCN [0.1% TFA]；波長：220奈米；流速：25毫升/分鐘)，以產出成為米黃色固體的實施例10A-02 (37毫克，48%)。由於純化溶劑，使化合物有可能經分離為三氟乙酸鹽。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 9.10 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.14-2.40 (m, 4H), 1.58 (t, 3H)；LC-MS(ES+)：603.1 (M+H)。 　　以下表5所列示之化合物係使用類似於那些上文所述用於實施例10A-01或10A-02合成之程序製備，該製備係使用市場上可取得、使用那些熟習本技術領域者熟知的製法製備或以類似於上文所述用於其他中間物之途徑的方式製備之適當的起始材料。化合物係使用那些熟習本技術領域者熟知的方法純化，且該方法可包括矽膠層析術、HPLC或自反應混合物結晶。最終化合物可經分離為中性、酸或鹼鹽。 表5 以下表6所列示之化合物係以並行合成方式使用類似於那些上文所述用於實施例10A-01合成之程序製備，該製備係使用市場上可取得、使用那些熟習本技術領域者熟知的製法製備或以類似於上文所述用於其他中間物之途徑的方式製備之適當的起始材料。化合物係使用HPLC純化。由於純化溶劑，使用方法PF-AB01及PF-AB10所分離之最終化合物有可能為三氟乙酸酯鹽，而使用方法PF-CD05所分離之化合物有可能為銨鹽。 表6 *實測MV: MS(ES+)：如(M+H) **HPLC純化方法PF-AB01：移動相A：在H2 O中的0.0375% TFA。移動相B：在MeCN中的0.01875% TFA。最初條件：B：1%，A：99%。梯度：B：1%，A：99%至B：5%，A：95%，從t=0.00分鐘至0.60分鐘，接著至B：100%，從t=0.60分鐘至4.00分鐘，接著至B：1%，A：99%，從t= 4.00分鐘至4.30分鐘，保持直到t=4.70分鐘。流速=0.8毫升/分鐘，2微升注射體積 **HPLC純化方法PF-AB10：移動相A：在H2 O中的0.0375% TFA。移動相B：在MeCN中的0.01875% TFA。最初條件：B：10%，A：90%。梯度：B：10%，A：90%，從t=0.00分鐘至0.50分鐘，接著至B：100%，從t=0.60分鐘至4.00分鐘，接著至B：10%，A：90%，從t=4.00分鐘至4.30分鐘，保持直到t=4.70分鐘。流速=0.8毫升/分鐘，2微升注射體積 **HPLC純化方法PF-CD05：移動相A：在H2 O中的0.05% NH4 OH。移動相B：100% MeCN。最初條件：B：5%，A：95%。梯度：B：5%，A：95%至B：100%，從t=0.50分鐘至3.40分鐘，保持直到t=4.20分鐘接著至B：5%，A：95%，從t=4.21分鐘至4.70分鐘，保持直到t=4.70分鐘。流速=0.8毫升/分鐘，2微升注射體積實施例12A-01 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)哌-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸，鏡像異構物1 實施例12A-02 2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)哌-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸，鏡像異構物2 步驟1 　　將NaH (4.48克，112毫莫耳，60%懸浮液)在0℃下添加至DMF (250毫升)中的4-氯-2-氟苯甲醇(15.0克，93.4毫莫耳)之溶液中。在15℃下攪拌40分鐘之後，添加2,6-二氯吡啶(16.6克，112毫莫耳)。將所得混合物在15℃下攪拌3小時。將混合物倒入水(1公升)中且以EtOAc (2 x 200毫升)萃取。將合併的有機層以飽和NH4 Cl (500毫升)、食鹽水(500毫升)清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以快速層析術純化(PE)，以給出成為固體的2-氯-6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶(19.2克，75%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.55 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.40 (s, 2H)。 步驟2 　　將中間物19 (111毫克，0.393毫莫耳)、碘化四丁基銨(145毫克，0.39毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(152毫克，1.18毫莫耳)添加至MeCN (2毫升)中的3-(三氟甲基)哌-1-羧酸三級丁酯(100毫克，0.393毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在微波條件下以150℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮且以製備性TLC純化(33% EtOAc/PE)，以產出成為黃色油質的2-((4-(三級丁氧基羰基)-2-(三氟甲基)哌-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(100毫克，51%)。MS(ES+)：501.1 (M+H)。 步驟3 　　將HCl-EtOAc (5毫升)添加至EtOAc (5毫升)中的2-((4-(三級丁氧基羰基)-2-(三氟甲基)哌-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(100毫克，0.2毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在RT下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製產物溶解在DCM (10毫升)中，以飽和水性K2 CO3 清洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以給出成為黃色油質的1-(2-甲氧基乙基)-2-((2-(三氟甲基)哌-1-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(42毫克，53%)。MS(ES+)：401.0 (M+H)。 步驟4 　　將2-氯-6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶(61.2毫克，0.225毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (20.6毫克，0.1毫莫耳)、BINAP (28毫克，0.045毫莫耳)及Cs2 CO3 (220毫克，0.674毫莫耳)添加至PhCH3 (2毫升)中的1-(2-甲氧基乙基)-2-((2-(三氟甲基)哌-1-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(90毫克，0.22毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮且將粗製產物以製備性TLC純化(33% EtOAc/PE)，以給出成為黃色油質的消旋性產物。將消旋性混合物以製備性手性SFC分離(管柱：Whelk-01 250 x 30毫米 x 10微米；移動相：45%異丙醇(1% NH4 OH)/CO2 流速：50毫升/分鐘)，以產出經分離之2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)哌-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯鏡像異構物： 　　鏡像異構物1：(28毫克，20%)；滯留時間(15.98分鐘)； 　　鏡像異構物2：(33毫克，23%)；滯留時間(20.92分鐘)。 步驟5 　　將2 M NaOH (1毫升)添加至MeOH (5毫升)中的步驟4鏡像異構物1 (28毫克，0.044毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃且以1 M HCl酸化至pH~4。將反應混合物以EtOAc (3 x 10毫升)萃取，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮。將粗製產物以製備性HPLC純化(管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30毫米 x 5微米；移動相：從在水中的55% MeOH [0.1% TFA]至在水中的75% MeOH [0.1% TFA]；10分鐘梯度；波長：220奈米；流速：25毫升/分鐘)，以產出成為固體的實施例12A-01 (12.2毫克，37%)。由於純化溶劑，使化合物有可能經分離為三氟乙酸鹽。分析性LC-MS數據：Xtimate C18 5 x 30毫米，3微米；移動相：以1分鐘從在水中的1% MeCN (0.1% TFA)至在水中的5% MeCN(0.1% TFA)；接著以5分鐘從在水中的5% MeCN (0.1% TFA)至100% MeCN (0.1% TFA)；以100% MeCN (0.1% TFA)保持2分鐘；在8.01分鐘返回在水中的1.0% MeCN(0.1% TFA)且保持2分鐘。流速：1.2毫升/分鐘；滯留時間4.465分鐘，MS(ES+)：622.2 (M+H)。 　　實施例12A-02係以類似的方式自步驟4，鏡像異構物2 (33毫克，0.052毫莫耳)製備且使用相同的製備性HPLC方法純化，以產出成為固體的實施例12A-02 (9.8毫克，28%)。由於純化溶劑，使化合物有可能經分離為三氟乙酸鹽。分析性LC-MS數據：滯留時間4.469分鐘，MS(ES+)：622.2 (M+H)。 　　以下表7所列示之化合物係使用類似於那些上文所述用於實施例12A-01及12A-02合成之程序製備，該製備係使用市場上可取得、使用那些熟習本技術領域者熟知的製法製備或以類似於上文所述用於其他中間物之途徑的方式製備之適當的起始材料。化合物係使用那些熟習本技術領域者熟知的方法純化，且該方法可包括矽膠層析術、HPLC或自反應混合物結晶。最終化合物可經分離為中性、酸或鹼鹽。 表7 實施例13A-01及13A-02 反式2-{[4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌啶-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸，鏡像異構物1及2 實施例13A-03及13A-04 順式2-{[4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌啶-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸，鏡像異構物1及2 步驟1 　　將MeCN (6毫升)中的2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]-6-(2-甲基哌啶-4-基)吡啶(350毫克，0.86毫莫耳)[經由類似用於中間物3之途徑以立體異構物之混合物製得]、中間物19 (220毫克，0.78毫莫耳)與K2 CO3 (540毫克，3.9毫莫耳)之混合物在60℃下攪拌16小時。將混合物過濾且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物使用以EtOAc/PE (1:1)溶析之管柱層析術純化，以獲得成為四種立體異構物之混合物的2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯(250毫克，55%，黃色油)。將立體異構物之混合物使用以下條件1在手性管柱上以SFC分離，以供給單純的峰1、3及4與不純的峰2。峰2係使用條件2以SFC再純化。所顯示之滯留時間係指SFC條件1。相對立體化學係以2D NMR選定。未選定各異構物之絕對組態。 　　峰1 (滯留時間5.6分鐘)：反式2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯鏡像異構物1。 　　峰2 (滯留時間5.8分鐘)：反式2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯鏡像異構物2。 　　峰3 (滯留時間6.4分鐘)：順式2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯鏡像異構物1。 　　峰4 (滯留時間6.9分鐘)：順式2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯鏡像異構物2。 　　SFC條件1：管柱：AD (250毫米 x 30毫米，5微米)；移動相：CO2 w/35% EtOH (0.1% NH4 OH)；流速：70毫升/分鐘；波長：220奈米。 　　SFC條件2：管柱：AD (250毫米 x 30毫米，5微米)；移動相：CO2 w/40% iPrOH (0.1% NH4 OH)；流速：60毫升/分鐘；波長：220奈米 步驟2 　　將來自步驟1的甲酯如先前所述以MeOH中的NaOH處理而轉化成游離酸，以供給四種標題實施例。 　　實施例13A-01 (來自反式2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯鏡像異構物1)：1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ：8.32 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.17-7.31 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.37-5.50 (m, 2H), 4.75-4.86 (m, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.19 (br s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.66 (d, 1H), 2.49 (ddd, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.10 (dt, 1H), 1.62 (d, 2H)；LC-MS(ES+)：567.1 (M+H)。 　　實施例13A-02 (來自反式2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯鏡像異構物2)：1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 8.31 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.47-5.38 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.80-3.59 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.61 (d, 3H)；LC-MS(ES+)：567.1 (M+H)。 　　實施例13A-03 (來自順式2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯鏡像異構物1)：1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.01-3.82 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.35-2.05 (m, 4H), 1.57 (d, 3H)；LC-MS(ES+)：567.1 (M+H)。 　　實施例13A-04 (來自順式2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸甲酯鏡像異構物2)：1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.64 (t, 2H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.31-2.05 (m, 4H), 1.57 (d, 3H)；LC-MS(ES+)：567.1 (M+H)。 　　以下表8所列示之化合物的甲酯係使用類似於那些上文所述用於實施例10A-01合成之程序製備，該製備係使用消旋性2-胺基甲基四氫呋喃或3-胺基甲基四氫呋喃及市場上可取得、使用那些熟習本技術領域者熟知的製法製備或以類似於上文所述用於其他中間物之途徑的方式製備之適當的起始材料。THF立體異構物係以SFC分離以給出成為單一立體異構物之酯中間物。接著將甲酯如實施例10A-01所述方式水解以提供表8所列示之化合物。甲酯中間物之滯留時間及層析術方法顯示於表中。未選定各化合物之THF立體中心的立體化學。 表8 * 實施例之甲酯的分離方法及滯留時間：方法 A ： 製備性方法：管柱：AD (250毫米 x 30毫米，10微米)；移動相：CO2 w/50% MeOH (0.1% NH4 OH)；流速：80毫升/分鐘；波長：220奈米。分析性方法：管柱：AD (50毫米 x 4.6毫米，3微米)；移動相：CO2 w/40% EtOH (0.05% NHEt2 )；流速：4毫升/分鐘；波長：220奈米方法 B ： 管柱：AD (250毫米 x 30毫米，10微米)；移動相：CO2 w/40% MeOH (0.1% NH4 OH)；流速：80毫升/分鐘；波長：220奈米方法 C ： 管柱：IC (250毫米 x 30毫米，10微米)；移動相：CO2 w/50% MeOH (0.1% NH4 OH)；流速：80毫升/分鐘；波長：220奈米方法 D ： 管柱：AD (250毫米 x 30毫米，10微米)；移動相：CO2 w/50% MeOH (0.1% NH4 OH)；流速：80毫升/分鐘；波長：220奈米方法 E ： 管柱：OD (250毫米 x 30毫米，10微米)；移動相：CO2 w/45% EtOH (0.1% NH4 OH)；流速：70毫升/分鐘；波長：220奈米方法 F ： 管柱：OJ (250毫米 x 30毫米，10微米)；移動相：CO2 w/30% EtOH (0.1 NH4 OH)；流速：80毫升/分鐘；波長：220奈米 CHO GLP-1R殖株H6-檢定法1 　　經GLP-1R-媒介之促效劑活性係基於細胞之功能性檢定法測定，其係利用測量細胞中的cAMP含量之HTRF (均質性時間解析螢光(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)) cAMP偵測套組(cAMP HI Range Assay Kit；CisBio cat #62AM6PEJ)。該方法為由細胞所生產之天然cAMP與以染料d2標記之外源性cAMP之間的競爭免疫檢定法。追蹤劑結合係由以穴狀化合物(Cryptate)標記之mAb抗cAMP顯現。特定信號(亦即能量轉移)係與標準或實驗樣品中的cAMP濃度成反比。 　　將人類GLP-1R編碼序列(包括天然生成的變體Gly168Ser之NCBI參考序列NP_002053.3)次選殖成pcDNA3 (Invitrogen)且將穩定表現受體之細胞株分離(標示為殖株H6)。使用125 I-GLP-17-36 (Perkin Elmer)之飽和結合分析(過濾檢定程序)顯示自此細胞株衍生之細胞膜表現高的GLP-1R密度(Kd ：0.4 nM，Bmax ：1900飛莫耳/毫克(fmol/mg)蛋白質)。 　　細胞係自冷凍保存取出，再懸浮於40毫升杜爾貝科(Dulbecco)氏磷酸鹽緩衝食鹽水中(DPBS - Lonza目錄# 17-512Q)且在22℃下以800 x g離心5分鐘。接著將細胞沈澱物再懸浮於10毫升生長培養基中[具有HEPES、L-Gln之DMEM/F12 1:1混合物500毫升(DMEM/F12 Lonza目錄# 12-719F)、10%熱失活之胎牛血清(Gibco目錄# 16140-071)、5毫升100X Pen-Strep (Gibco目錄# 15140-122)、5毫升100X L-麩醯胺酸(Gibco目錄# 25030-081)及500微克/毫升遺傳黴素(Geneticin)(G418)(Invitrogen #10131035)]。將1毫升於生長培養基中的細胞懸浮液樣品在Becton Dickinson ViCell上計數以測定細胞存活率及每毫升細胞數。接著將剩餘細胞懸浮液以生長培養基調整，使用Matrix Combi Multidrop試劑分注器給出每一槽孔2000個活細胞，且將細胞分注至白色384槽孔之經組織培養物處理之檢定盤(Corning 3570)中。接著將檢定盤在37℃下於5%二氧化碳之加濕環境中培育48小時。 　　欲測試之各化合物的不同濃度(在DMSO中)係在含有100 µM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX；Sigma目錄# I5879)之檢定緩衝液(具有鈣/鎂之HBSS (Lonza/ BioWhittaker目錄# 10-527F)/0.1% BSA (Sigma Aldrich目錄# A7409-1L)/ 20 mM HEPES (Lonza/BioWhittaker目錄# 17-737E))中稀釋。最終DMSO濃度為1%。 　　在48小時之後，自檢定盤槽孔移出生長培養基，且將細胞在37℃下於5%二氧化碳之加濕環境中以20微升在檢定緩衝液中連續稀釋之化合物處理30分鐘。在30分鐘培育之後，將10微升經標記之d2 cAMP及10微升抗cAMP抗體(二者係在細胞溶解緩衝液中以1:20稀釋；如製造商檢定程序中所述)添加至檢定盤的各槽孔中。接著將盤在室溫下培育，且在60分鐘之後，HTRF信號的變化以使用330奈米激發及615與665奈米發射之Envision 2104多標記盤讀取機讀取。原始數據係以自cAMP標準曲線內插而轉換成nM cAMP (如製造商檢定程序中所述)且測定相對於各盤所包括的完全促效劑GLP-17-36 (1 mM)之飽和濃度的效應百分比。EC50 測定係使用4參數邏輯劑量反應公式以曲線擬合程式分析之促效劑劑量反應曲線進行。 CHO GLP-1R殖株C6-檢定法2 　　經GLP-1R-媒介之促效劑活性係基於細胞之功能性檢定法測定，其係利用測量細胞中的cAMP含量之HTRF (均質性時間解析螢光) cAMP偵測套組(cAMP HI Range Assay Kit；Cis Bio cat #62AM6PEJ)。該方法為由細胞所生產之天然cAMP與以染料d2標記之外源性cAMP之間的競爭免疫檢定法。追蹤劑結合係由以穴狀化合物標記之mAb抗cAMP顯現。特定信號(亦即能量轉移)係與標準或實驗樣品中的cAMP濃度成反比。 　　將人類GLP-1R編碼序列(包括天然生成的變體Leu260Phe之NCBI參考序列NP_002053.3)次選殖成pcDNA5-FRT-TO且將穩定表現低受體密度之無性繁殖CHO細胞株使用Flp-In™ T-Rex™系統分離(如製造商(ThermoFisher)所述)。使用125 I-GLP-1 (Perkin Elmer)之飽和結合分析(過濾檢定程序)顯示自此細胞株(標示為殖株C6)衍生之細胞膜相對於殖株H6細胞株而表現低的GLP-1R密度(Kd ：0.3 nM，Bmax ：240飛莫耳/毫克蛋白質)。 　　細胞係自冷凍保存取出，再懸浮於40毫升杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝食鹽水中(DPBS - Lonza目錄# 17-512Q)且在22℃下以800 x g離心5分鐘。將DPBS吸出且將細胞沈澱物再懸浮於10毫升完全生長培養基中(具有HEPES、L-Gln之DMEM/F12 1:1混合物500毫升(DMEM/F12 Lonza目錄# 12-719F)、10%熱失活之胎牛血清(Gibco目錄# 16140-071)、5毫升100X Pen-Strep (Gibco目錄# 15140-122)、5毫升100X L-麩醯胺酸(Gibco目錄# 25030-081)、700微克/毫升潮黴素(Hygromycin)(Invitrogen目錄# 10687010)及15微克/毫升之殺稻瘟菌素(Blasticidin)(Gibco 目錄# R21001))。將1毫升於生長培養基中的細胞懸浮液樣品在Becton Dickinson ViCell上計數以測定細胞存活率及每毫升細胞數。接著將剩餘細胞懸浮液以生長培養基調整，使用Matrix Combi Multidrop試劑分注器給出每一槽孔1600個活細胞，且將細胞分注至白色384槽孔經組織培養物處理之檢定盤(Corning 3570)中。接著將檢定盤在37℃下於加濕環境中(95% O2 ，5% CO2 )培育48小時。 　　欲測試之化合物的不同濃度(在DMSO中)係在含有100 µM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX；Sigma目錄# I5879)之檢定緩衝液[具有鈣/鎂之HBSS (Lonza/BioWhittaker目錄# 10-527F)/0.1% BSA (Sigma Aldrich目錄# A7409-1L)/20 mM HEPES (Lonza/BioWhittaker cat #17-737E)]中稀釋。在化合物/檢定緩衝液混合物中的最終DMSO濃度為1%。 　　在48小時之後，自檢定盤槽孔移出生長培養基，且將細胞在37℃下於加濕環境中(95% O2 ，5% CO2 )以20微升在檢定緩衝液中連續稀釋之化合物處理30分鐘。在30分鐘培育之後，將10微升經標記之d2 cAMP及10微升抗cAMP抗體(二者係在細胞溶解緩衝液中以1:20稀釋；如製造商檢定程序中所述)添加至檢定盤的各槽孔中。接著將盤在室溫下培育，且在60分鐘之後，HTRF信號的變化以使用330奈米激發及615與665奈米發射之Envision 2104多標記盤讀取機讀取。原始數據係以自cAMP標準曲線內插而轉換成nM cAMP (如製造商檢定程序中所述)且測定相對於各盤所包括的完全促效劑GLP-1 (1 mM)之飽和濃度的效應百分比。EC50 測定係使用4參數邏輯劑量反應公式以曲線擬合程式分析之促效劑劑量反應曲線進行。 　　在表9中，檢定數據係根據所列示之重複次數(次數)以幾何平均值(EC50 s)及算數平均值(Emax)的兩個(2個)有效數字呈示。空白格代表該實施例沒有數據或未計算Emax。 本文所述及之所有專利、專利申請案及參考文獻係將彼等以整體引用方式併入本文。

Claims (24)

  1. 一種式I化合物：或其醫藥上可接受之鹽，其中 　　各R1 獨立為鹵素、-CN、-C1-3 烷基或-OC1-3 烷基，其中C1‑3 烷基和OC1-3 烷基之烷基經0至3個F原子取代； 　　m為0、1、2或3； 　　各R2 獨立為F、Cl或-CN； 　　p為0、1或2； 　　各R3 獨立為F、-OH、-CN、-C1-3 烷基、-OC1-3 烷基或 -C3-4 環烷基，或2個R3 可一起環化以形成-C3-4 螺環烷基，其中C1-3 烷基和OC1-3 烷基之烷基、環烷基或螺環烷基可在價數容許時經0至3個F原子及經0至1個-OH取代； 　　q為0、1或2； 　　Y為CH或N； 　　R4 為-C1-3 烷基、-C0-3 伸烷基-C3-6 環烷基、-C0-3 伸烷基-R5 或-C1-3 伸烷基-R6 ，其中該烷基可在價數容許時經0至3個獨立地選自0至3個F原子之取代基及經0至1個選自-C0-1 伸烷基-CN、-C0-1 伸烷基-ORO 和-N(RN )2 之取代基取代，及 　　其中該伸烷基和環烷基可在價數容許時獨立地經0至2個獨立地選自0至2個F原子之取代基及經0至1個選自-C0-1 伸烷基-CN、-C0-1 伸烷基-ORO 和-N(RN )2 之取代基取代； 　　R5 為4至6員雜環烷基，其中該雜環烷基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代： 　　0至1個側氧基(=O)， 　　0至1個-CN， 　　0至2個F原子，及 　　0至2個獨立地選自-C1-3 烷基和-OC1-3 烷基之取代基，其中C1-3 烷基和OC1-3 烷基之烷基可在價數容許時經0至3個獨立地選自下列的取代基取代： 　　　　0至3個F原子， 　　　　0至1個-CN，及 　　　　0至1個-ORO ； 　　R6 為5至6員雜芳基，其中該雜芳基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代： 　　0至2個鹵素， 　　0至1個選自-ORO 和-N(RN )2 之取代基，及 　　0至2個-C1-3 烷基，其中該烷基可在價數容許時經0至3個獨立地選自下列的取代基取代： 　　　　0至3個F原子，及 　　　　0至1個-ORO ； 　　各RO 獨立為H或-C1-3 烷基，其中C1-3 烷基可經0至3個F原子取代； 　　各RN 獨立為H或-C1-3 烷基； 　　Z1 為CH或N； 　　Z2 和Z3 各自獨立為-CRZ 或N，其先決條件為當Z1 或Z3 為N時，則Z2 為‑CRZ ；且 　　各RZ 獨立為H、F、Cl或-CH3 。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 　　m為0或1； 　　R2 為F； 　　p為0或1；且 　　q為0或1。
  3. 根據申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中該化合物為式III化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 　　m為0或1； 　　R2 為F； 　　p為0或1； 　　R3 為-C1-2 烷基，其中C1-2 烷基可在價數容許時經0至3個F原子取代；且 　　q為0或1。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中各R1 獨立為F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 ，或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中該雜環烷基為其中該雜環烷基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代： 　　0至1個側氧基(O=)， 　　0至1個-CN， 　　0至2個F原子，及 　　0至2個獨立地選自-C1-3 烷基和-OC1-3 烷基之取代基，其中C1-3 烷基和OC1-3 烷基之烷基可在價數容許時獨立地經0至3個獨立地選自下列的取代基取代： 　　　　0至3個F原子， 　　　　0至1個-CN，及 　　　　0至1個-ORO ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中 　　R4 為-CH2 -R5 ，其中R5 為4至5員雜環烷基，其中該雜環烷基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代： 　　0至2個F原子，及 　　0至1個選自-OCH3 和-CH2 OCH3 之取代基， 　　或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中該雜芳基為且其中該雜芳基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代： 　　0至3個鹵素， 　　0至1個選自-ORO 和-N(RN )2 之取代基，及 　　0至2個-C1-3 烷基，其中該烷基可在價數容許時經0至3個獨立地選自下列的取代基取代： 　　　　0至3個F原子，及 　　　　0至1個-ORO ； 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 根據申請專利範圍第1至4和7項中任一項之化合物，其中 　　R4 為-CH2 -R6 ，其中R6 為5員雜芳基，其中該雜芳基可在價數容許時經0至2個獨立地選自下列的取代基取代： 　　0至2個鹵素，其中該鹵素獨立地選自F和Cl， 　　0至1個-OCH3 ，及 　　0至1個-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 或-CH2 CH2 OCH3 ； 　　或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 一種化合物，其為 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2R)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[4-(6-{[(4-氰基-2-氟苯基)(甲基-d2)]氧基}吡啶-2-基)哌啶-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-3-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸；或 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 一種化合物，其為或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種化合物，其為2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其為游離酸。
  13. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其為tris鹽。
  14. 一種化合物，其為2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 一種化合物，其為2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 一種化合物，其為2-{[4-(6-{[(4-氰基-2-氟苯基)(甲基-d2)]氧基}吡啶-2-基)哌啶-1-基]甲基}-1-[(2S)-氧呾-2-基甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 一種化合物，其為 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,2-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸；或 　　2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-3-(1,3-噁唑-2-基甲基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-羧酸； 　　或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種化合物，其為或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 一種化合物，其為2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-5-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 一種化合物，其為2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸或其醫藥上可接受之鹽。
  21. 一種化合物，其為2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 一種化合物，其為 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌-1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-{[(2S)-4-{6-[(4-氰基苯甲基)氧基]-5-氟吡啶-2-基}-2-甲基哌-1-基]甲基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯並咪唑-6-羧酸；或 　　2-[(4-{6-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(1-甲氧基環丁基)甲基]-1H-苯並咪唑-6-羧酸； 　　或其醫藥上可接受之鹽。
  23. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至22項中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
  24. 一種治療心臟代謝及相關疾病之方法，其包含對需要此治療之哺乳動物投予治療有效量的根據申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該疾病為T1D、T2DM、糖尿病前期、特發性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、營養不良相關性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、腎疾病、糖尿病視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪細胞囤積、睡眠窒息症、肥胖症、飲食異常、使用其他劑的增重、過度嗜糖、異常血脂症、高胰島素血症、NAFLD、NASH、纖維變性、硬化、肝細胞癌、心血管疾病、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、高血壓、內皮功能障礙、受損的血管順應性、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後血脂症、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆症、帕金森(Parkinson)氏症、左心室肥厚、周邊動脈疾病、黃斑部病變、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝性症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、血栓症、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝不良、受損的空腹血糖症狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚和結締組織異常、牛皮癬、足部潰瘍、潰瘍性結腸炎、apo B高脂蛋白血症、阿茲海默(Alzheimer)氏症、精神分裂症、認知功能受損、發炎性腸病、短腸症候群、克隆(Crohn)氏症、結腸炎、大腸激躁症、多囊性卵巢症候群的預防或治療及成癮治療。
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