JP6982054B2 - Glp−1受容体アゴニストおよびその使用 - Google Patents
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Description
本明細書では、GLP−1Rアゴニストとしての、ベンゾイミダゾール、4−アザ−、5−アザ−、7−アザ−、および4,7−ジアザ−ベンゾイミダゾールの6−カルボン酸、前記化合物の製造方法、ならびに前記化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
糖尿病は、その罹患率および関連する健康リスクが高まっているため、重大な公衆衛生上の懸念である。この疾患は、インスリン産生、インスリン作用、または両方に欠陥があるために生じる、高い血中グルコースレベルを特徴とする。糖尿病の二大形態である1型と2型は、識別されている。1型糖尿病(T1D)は、血中グルコースを調節するインスリンホルモンを作る身体で唯一の細胞である膵ベータ細胞が身体の免疫系によって破壊されると発症する。1型糖尿病の患者は、生存するために、注射またはポンプによるインスリン投与を行わなければならない。2型真性糖尿病(一般に、T2DMと呼ばれる)は、インスリン抵抗性を伴って、または許容されるグルコースレベルを維持するのに不十分なインスリン産生しか存在しないときに始まるのが普通である。
現在、高血糖、およびその後T2DMを治療するのに、種々の薬理学的手法が利用可能である(Hampp,C.ら、Use of Antidiabetic Drugs in the U.S.、2003〜2012、Diabetes Care 2014、37、1367〜1374)。そうした手法は、6つの主要な部類にグループ分けすることができ、それぞれが異なる主機序によって作用する。すなわち、(A)膵β細胞に作用することによりインスリンの分泌を増強する、スルホニル尿素(たとえば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド)、メグリチニド(たとえば、ナテグリジン(nateglidine)、レパグリニド)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤(たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン(dutogliptin)、リナグリプチン、サキソグリプチン(saxogliptin))、およびグルカゴン様ペプチド1受容体(GLP−1R)アゴニスト(たとえば、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド)を始めとする、インスリン分泌促進物質。スルホニル尿素およびメグリチニドは、有効性および忍容性が限定的であり、体重増加を引き起こし、多くの場合、低血糖を誘発する。DPP−IV阻害剤は、有効性が限定的である。市販されているGLP−1Rアゴニストは、皮下注射によって投与されるペプチドである。リラグルチドは、肥満の治療についても付加的に承認されている。(B)ビグアナイド(たとえば、メトホルミン)は、主として肝臓のグルコース産生を減少させることにより作用すると考えられている。ビグアナイドは、多くの場合、胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こし、その使用はさらに限定的になる。(C)アルファ−グルコシダーゼの阻害剤(たとえば、アカルボース)は、腸のグルコース吸収を低下させる。こうした薬剤は、多くの場合、胃腸障害を引き起こす。(D)チアゾリジンジオン(たとえば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)は、肝臓、筋肉、および脂肪組織において特定の受容体(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ)に作用する。チアゾリジンジオンは、脂質代謝を調節し、続いて、インスリンの作用に対するこうした組織の反応を増強する。こうした薬物の頻繁な使用は、体重増加につながる場合もあり、浮腫および貧血を誘発する場合もある。(E)インスリンは、より重症な症例において、単独で、または上記薬剤と組み合わせて使用され、頻繁な使用は、体重増加につながる場合もあり、低血糖のリスクを伴う。(F)ナトリウムグルコース共輸送体2(sodium−glucose linked transporter cotransporter2)(SGLT2)阻害剤(たとえば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン(ertugliflozin))は、腎臓におけるグルコースの再吸収を阻害し、それによって、血中のグルコースレベルを低下させる。この台頭しつつある部類の薬物は、ケトアシドーシスおよび尿路感染症と関連付けられる場合がある。
しかし、GLP−1RアゴニストおよびSGLT2阻害剤を除いて、こうした薬物は、有効性が限定的であり、最も重要な問題である、衰えゆくβ細胞機能および関連する肥満には対処していない。
肥満は、現代社会において高度に蔓延し、高血圧、高コレステロール血症、および冠動脈心疾患を始めとする数多くの医学的問題と関連付けられている慢性疾患である。肥満は、T2DMおよびインスリン抵抗性とに、さらに強い相互関係が示されており、後者には、一般に、高インスリン血症もしくは高血糖または両方が伴う。加えて、T2DMは、冠動脈疾患の2〜4倍のリスク増と関連付けられている。現在、肥満を高い有効性で解消する唯一の治療は、肥満外科手術であるが、この治療は、費用がかかり、危険である。薬理学的介入は、一般に、それほど有効でなく、副作用を伴う。したがって、副作用がより少なく、投与が簡便である、より有効な薬理学的介入が明らかに求められている。
T2DMは、高血糖およびインスリン抵抗性と最もよく関連付けられているとはいえ、T2DMと関連する他の疾患として、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症、高血圧、高インスリン血症、および非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)が挙げられる。
NAFLDは、メタボリック症候群の肝臓での症状発現であり、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、線維化、硬変、および最終的には肝細胞癌を含む範囲の肝臓の状態である。NAFLDおよびNASHは、肝臓脂質の上昇を示す個人の最も高い割合を占めるので、原発性の脂肪性肝疾患であると考えられる。NAFLD/NASHの重症度は、脂質、炎症性細胞浸潤物、肝細胞風船化の存在、および線維化の度合いに基づく。脂肪症を有するすべての個体がNASHに進行するとは限らないとはいえ、かなりの割合がNASHに進行する。
GLP−1は、食物摂取に応じて腸内でL細胞によって分泌される、30アミノ酸長のインクレチンホルモンである。GLP−1は、生理的かつグルコース依存的にインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させ、胃内容排出を阻害し、食欲を低下させ、ベータ細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床実験において、GLP−1は、グルコース依存的なインスリン分泌にとって重要な遺伝子の転写を刺激し、ベータ細胞新生を促進することにより、ベータ細胞反応能の継続を促進している(Meierら、Biodrugs.2003;17(2):93〜102)。
健康な個体において、GLP−1は、膵臓によるグルコース依存的なインスリン分泌を促進し、結果として末梢におけるグルコース吸収を増加させることにより、食後血中グルコースレベルを調節する重要な役割を果たす。GLP−1は、グルカゴン分泌も抑制し、肝グルコース放出を減少させる。加えて、GLP−1は、胃内容排出を遅らせ、小腸運動性を緩慢にして食物吸収を遅らせる。T2DMの患者では、GLP−1の正常な食後上昇が存在しない、または弱まっている(Vilsboll T,ら、Diabetes.2001.50;609〜613)。
Holst(Physiol.Rev.2007、87、1409)およびMeier(Nat.Rev.Endocrinol.2012、8、728)は、GLP−1、リラグルチド、エキセンディン4などのGLP−1受容体アゴニストが、T2DM患者において、空腹時および食後グルコース(FPGおよびPPG)を下げることにより血糖コントロールを改善する3大薬理活性、すなわち、(i)グルコース依存的なインスリン分泌の増加(第1および第2相の改善)、(ii)高血糖条件下でのグルカゴン抑制活性、(iii)食事由来グルコースの吸収の減速につながる胃内容排出速度の遅延を示すことを記載している。
心血管代謝疾患および関連する疾患のための容易に施される予防および/または治療が依然として求められている。
本発明は、式Iの化合物
各R1は、独立に、ハロゲン、−CN、−C1〜3アルキル、または−OC1〜3アルキルであり、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、0〜3個のF原子で置換されており、
mは、0、1、2、または3であり、
各R2は、独立に、F、Cl、または−CNであり、
pは、0、1、または2であり、
各R3は、独立に、F、−OH、−CN、−C1〜3アルキル、−OC1〜3アルキル、もしくは−C3〜4シクロアルキルであり、または2つのR3は、一緒になって環化し、−C3〜4スピロシクロアルキルを形成していてもよく、C1〜3アルキル、OC1〜3アルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜3個のF原子および0〜1個の−OHで置換されていてもよく、
qは、0、1、または2であり、
Yは、CHまたはNであり、
R4は、−C1〜3アルキル、−C0〜3アルキレン−C3〜6シクロアルキル、−C0〜3アルキレン−R5、または−C1〜3アルキレン−R6であり、前記アルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜3個のF原子ならびに−C0〜1アルキレン−CN、−C0〜1アルキレン−ORO、および−N(RN)2から選択される0〜1の置換基から独立に選択される0〜3の置換基で独立に置換されていてもよく、
前記アルキレンおよびシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜2個のF原子ならびに−C0〜1アルキレン−CN、−C0〜1アルキレン−ORO、および−N(RN)2から選択される0〜1の置換基から独立に選択される0〜2の置換基で独立に置換されていてもよく、
R5は、4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜1のオキソ(=O)、
0〜1の−CN、
0〜2個のF原子、および
−C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルから独立に選択される0〜2の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、
0〜1の−CN、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよく、
R6は、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
0〜2のハロゲン、
−OROおよび−N(RN)2から選択される0〜1の置換基、および
0〜2の−C1〜3アルキル
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよく、
各ROは、独立に、Hまたは−C1〜3アルキルであり、C1〜3アルキルは、0〜3個のF原子で置換されていてもよく、
各RNは、独立に、Hまたは−C1〜3アルキルであり、
Z1は、CHまたはNであり、
Z2およびZ3は、それぞれ独立に、−CRZまたはNであり、但し、Z1またはZ3がNであるとき、Z2は、−CRZであり、
各RZは、独立に、H、F、Cl、または−CH3である。
別の実施形態は、式IIの化合物
別の実施形態は、
mが、0または1であり、
qが、0または1であり、
R3が、−F、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CF3、イソプロピル、またはシクロプロピルである
式IもしくはIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
mが、0または1であり、
qが、0または1であり、
R3が、−F、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CF3、イソプロピル、またはシクロプロピルである
式IもしくはIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、式IIIの化合物
mは、0または1であり、
R2は、Fであり、
pは、0または1であり、
R3は、原子価の点で可能な限り、0〜3個のF原子で置換されていてもよい−C1〜2アルキルであり、
qは、0または1である。
別の実施形態は、各R1が、独立に、F、Cl、−CN、−CH3、または−CF3である式I、II、またはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。別の実施形態は、
R3が、−CH3であり、
qが、0または1であり、
R4が、−CH2CH2OCH3、C1〜3アルキレン−R5、またはC1〜3アルキレン−R6である
式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
R3が、−CH3であり、
qが、0または1であり、
R4が、−CH2CH2OCH3、C1〜3アルキレン−R5、またはC1〜3アルキレン−R6である
式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、
R4が、−CH2−R5であり、R5は、4〜5員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜2個のF原子、および
−OCH3および−CH2OCH3から選択される0〜1の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基
で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
R4が、−CH2−R5であり、R5は、4〜5員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜2個のF原子、および
−OCH3および−CH2OCH3から選択される0〜1の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基
で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
0〜1のオキソ(O=)、
0〜1の−CN、
0〜2個のF原子、および
−C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルから独立に選択される0〜2の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、
0〜1の−CN、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で独立に置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
0〜1の−CN、
0〜2個のF原子、および
−C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルから独立に選択される0〜2の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、
0〜1の−CN、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で独立に置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
−CN、
F原子、および
−C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルから独立に選択される0〜1の置換基
から選択される0〜1の置換基で置換されていてもよく、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、
0〜1の−CN、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
−CN、
F原子、および
−C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルから独立に選択される0〜1の置換基
から選択される0〜1の置換基で置換されていてもよく、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、
0〜1の−CN、および
0〜1の−ORO
を有する0〜3の置換基で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
別の実施形態は、以下の
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[4−(6−{[(4−シアノ−2−フルオロフェニル)(メチル−d2)]オキシ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;もしくは
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
またはこれらの薬学的に許容できる塩の1種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[4−(6−{[(4−シアノ−2−フルオロフェニル)(メチル−d2)]オキシ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;もしくは
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
またはこれらの薬学的に許容できる塩の1種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
別の実施形態は、2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸のトリス塩である。
別の実施形態は、2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸の遊離酸である。
別の実施形態は、2−{[4−(6−{[(4−シアノ−2−フルオロフェニル)(メチル−d2)]オキシ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、R4が、−CH2−R6であり、R6は、5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
FおよびClから独立に選択される0〜2のハロゲン、
0〜1の−OCH3、および
0〜1の−CH3、−CH2CH3、−CF3、または−CH2CH2OCH3
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
FおよびClから独立に選択される0〜2のハロゲン、
0〜1の−OCH3、および
0〜1の−CH3、−CH2CH3、−CF3、または−CH2CH2OCH3
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
FおよびClから独立に選択される0〜2のハロゲン、
−OROおよび−N(RN)2から選択される0〜1の置換基、または
0〜2の−C1〜3アルキル
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
FおよびClから独立に選択される0〜2のハロゲン、
−OROおよび−N(RN)2から選択される0〜1の置換基、または
0〜2の−C1〜3アルキル
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
0〜3個のF原子、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、以下の
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,2−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;もしくは
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
またはこれらの薬学的に許容できる塩の1種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,2−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;もしくは
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
またはこれらの薬学的に許容できる塩の1種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
別の実施形態は、以下の
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;もしくは
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
またはこれらの薬学的に許容できる塩の1種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;もしくは
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
またはこれらの薬学的に許容できる塩の1種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
別の実施形態は、以下の
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−7−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−7−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;もしくは
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メトキシシクロブチル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
またはこれらの薬学的に許容できる塩の1種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−7−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−7−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;もしくは
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メトキシシクロブチル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
またはこれらの薬学的に許容できる塩の1種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、Z1、Z2、およびZ3が、それぞれCRZである式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、RZがHである式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、Z1、Z2、およびZ3が、それぞれCHである式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、pが0または1であり、R2がFである式I、II、またはIIIの化合物に関する。
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、R3が−CH3または−CF3であり、qが1である式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、各R1が、独立に、F、Cl、または−CNである式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、R4が−CH2−R5である式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、R4が−CH2−R6である式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、遊離酸である式I、II、またはIIIの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤が混合された、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、以下の実施形態も含む。
医薬として使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩、
T2DM、糖尿病前症、NASH、および心血管疾患を始めとする、本明細書で論述する心血管代謝疾患および関連する疾患の予防および/または治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩、
そのような予防および/または治療を必要とする対象において、GLP−1Rのアゴニストの適応症である疾患を治療する方法であって、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩を、対象に治療有効量投与することを含む方法、
GLP−1Rのアゴニストの適応症である疾患または状態を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用、
GLP−1Rのアゴニストの適応症である疾患または状態の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩、または
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、GLP−1Rのアゴニストの適応症である疾患または状態を治療するための医薬組成物。
医薬として使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩、
T2DM、糖尿病前症、NASH、および心血管疾患を始めとする、本明細書で論述する心血管代謝疾患および関連する疾患の予防および/または治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩、
そのような予防および/または治療を必要とする対象において、GLP−1Rのアゴニストの適応症である疾患を治療する方法であって、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩を、対象に治療有効量投与することを含む方法、
GLP−1Rのアゴニストの適応症である疾患または状態を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用、
GLP−1Rのアゴニストの適応症である疾患または状態の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩、または
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、GLP−1Rのアゴニストの適応症である疾患または状態を治療するための医薬組成物。
あらゆる実施例または薬学的に許容できるその塩が、個々にクレームされる場合もあり、または本明細書に記載のいくつものありとあらゆる実施形態といずれかに組み合わされて一まとめにされる場合もある。
本発明はまた、T2DM、糖尿病前症、NASH、および心血管疾患を始めとする、本明細書で論述する心血管代謝疾患および関連する疾患の治療および/または予防において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、糖尿病(T1Dおよび/またはT2DM、糖尿病前症を含める)、特発性T1D(1b型)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、早期発症T2DM(EOD)、若年発症非定型糖尿病(youth−onset atypical diabete)(YOAD)、若年発症成人型糖尿病(MODY)、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、腎臓疾患(たとえば、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管に対する炎症誘発性の変化)、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能異常、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満(視床下部性肥満および単一遺伝子性肥満を含める)および関連併存疾患(たとえば、骨関節炎や尿失禁)、摂食障害(気晴らし食い症候群、神経性過食症、ならびにPrader−WilliおよびBardet−Biedl症候群などの症候性肥満を含める)、他の薬剤の使用からくる(たとえば、ステロイドおよび抗精神病剤の使用からくる)体重増加、過剰な糖分渇望、脂質異常症(高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの上昇、高いLDLコレステロール、および低いHDLコレステロールを含める)、高インスリン血症、NAFLD(脂肪症、NASH、線維症、硬変、肝細胞癌などの関連疾患を含める)、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症(冠動脈疾患を含める)、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス不良、うっ血性心不全、心筋梗塞(たとえば、壊死やアポトーシス)、卒中、出血性卒中、虚血性卒中、外傷性脳損傷、肺高血圧、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリック症候群、シンドロームX、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝不良、空腹時血漿グルコース不良の状態、高尿酸血症、痛風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、乾癬、足潰瘍化、潰瘍性大腸炎、高アポBリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性大腸症候群を始めとする心血管代謝疾患および関連する疾患の治療および/または治療、多嚢胞性卵巣症候群の予防または治療、ならびに嗜癖(たとえば、アルコールおよび/または薬物乱用)の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書で使用する略語は、次のとおりである。
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、式−CnH(2n+1)の直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メチル−プロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、式−CnH(2n+1)の直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メチル−プロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する用語「アルキレン」とは、式−CnH2n−の直鎖または分岐鎖二価炭化水素基を意味する。非限定的な例として、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」とは、少なくとも3個の炭素原子を含んでいる式−CnH(2n−1)の環式一価炭化水素基を意味する。非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」とは、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物を指す。
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」とは、環メチレン基(−CH2−)の1つまたは複数が、−O−、−S−、または窒素から選択される基で置き換えられており、窒素は、結合点になってもよく、または各実施形態内で示したとおりに置換されていてもよい、シクロアルキル基を指す。窒素が結合点になるときは、ヘテロシクロアルキルの構造図は、前記窒素上に水素を有することになる。一般に、ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、オキソ、−CN、ハロゲン、アルキル、および−Oアルキルから独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、さらに置換されていてもよい。置換が0であるときは、ヘテロシクロアルキルが非置換になるということは、承知されるところとなる。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」とは、5〜6個の炭素原子を含んでおり、環炭素原子の少なくとも1個が、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、単環式芳香族炭化水素を指す。このようなヘテロアリール基は、環炭素原子を介して、または、原子価の点で可能である場合、環窒素原子を介して結合していてもよい。一般に、ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、ハロゲン、OH、アルキル、O−アルキル、およびアミノ(たとえば、NH2、NHアルキル、N(アルキル)2)から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、さらに置換されていてもよい。置換が0であるときは、ヘテロアリールが非置換になるということは、承知されるところとなる。
室温:RT
メタノール:MeOH
エタノール:EtOH
イソプロパノール:iPrOH
酢酸エチル:EtOAc
テトラヒドロフラン:THF
トルエン:PhCH3
炭酸セシウム:Cs2CO3
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド:LiHMDS
ナトリウムt−ブトキシド:NaOtBu
カリウムt−ブトキシド:KOtBu
リチウムジイソプロピルアミド:LDA
トリエチルアミン:Et3N
N,N−ジイソプロピルエチルアミン:DIPEA
炭酸カリウム:K2CO3
ジメチルホルムアミド:DMF
ジメチルアセトアミド:DMAc
ジメチルスルホキシド:DMSO
N−メチル−2−ピロリジノン:NMP
水素化ナトリウム:NaH
トリフルオロ酢酸:TFA
トリフルオロ酢酸無水物:TFAA
無水酢酸:Ac2O
ジクロロメタン:DCM
1,2−ジクロロエタン:DCE
塩酸:HCl
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン:DBU
ボラン−ジメチルスルフィド錯体:BH3−DMS
ボラン−テトラヒドロフラン錯体:BH3−THF
水素化アルミニウムリチウム:LAH
酢酸:AcOH
アセトニトリル:MeCN
p−トルエンスルホン酸:pTSA
ジベンジリデンアセトン:DBA
2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン:BINAP
1,1’−フェロセンジイル−ビス(ジフェニルホスフィン):dppf
1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン:DPPP
3−クロロ過安息香酸:m−CPBA
tert−ブチルメチルエーテル:MTBE
メタンスルホニル:Ms
N−メチルピロリジノン:NMP
薄層クロマトグラフィー:TLC
超臨界流体クロマトグラフィー:SFC
4−(ジメチルアミノ)ピリジン:DMAP
tert−ブチルオキシカルボニル:Boc
1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート:HATU
石油エーテル:PE
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート:HBTU
2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール:トリス
トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム:Pd2(dba)3
メタノール:MeOH
エタノール:EtOH
イソプロパノール:iPrOH
酢酸エチル:EtOAc
テトラヒドロフラン:THF
トルエン:PhCH3
炭酸セシウム:Cs2CO3
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド:LiHMDS
ナトリウムt−ブトキシド:NaOtBu
カリウムt−ブトキシド:KOtBu
リチウムジイソプロピルアミド:LDA
トリエチルアミン:Et3N
N,N−ジイソプロピルエチルアミン:DIPEA
炭酸カリウム:K2CO3
ジメチルホルムアミド:DMF
ジメチルアセトアミド:DMAc
ジメチルスルホキシド:DMSO
N−メチル−2−ピロリジノン:NMP
水素化ナトリウム:NaH
トリフルオロ酢酸:TFA
トリフルオロ酢酸無水物:TFAA
無水酢酸:Ac2O
ジクロロメタン:DCM
1,2−ジクロロエタン:DCE
塩酸:HCl
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン:DBU
ボラン−ジメチルスルフィド錯体:BH3−DMS
ボラン−テトラヒドロフラン錯体:BH3−THF
水素化アルミニウムリチウム:LAH
酢酸:AcOH
アセトニトリル:MeCN
p−トルエンスルホン酸:pTSA
ジベンジリデンアセトン:DBA
2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン:BINAP
1,1’−フェロセンジイル−ビス(ジフェニルホスフィン):dppf
1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン:DPPP
3−クロロ過安息香酸:m−CPBA
tert−ブチルメチルエーテル:MTBE
メタンスルホニル:Ms
N−メチルピロリジノン:NMP
薄層クロマトグラフィー:TLC
超臨界流体クロマトグラフィー:SFC
4−(ジメチルアミノ)ピリジン:DMAP
tert−ブチルオキシカルボニル:Boc
1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート:HATU
石油エーテル:PE
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート:HBTU
2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール:トリス
トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム:Pd2(dba)3
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、すべての場合において、提案する構造と一致した。特徴的な化学シフト(δ)を、重水素化溶媒中の残留プロトンシグナルを基準とした百万分率で示し(7.27ppmのCHCl3、3.31ppmのCD2HOD、1.94ppmのMeCN、2.50ppmのDMSO)、主要なピークを示すための従来の略語、たとえば、s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、br:ブロードを使用して報告する。1H NMRは、明記していなければ、400または600MHzの磁場強度で取得した。
本明細書で使用するとき、波線「
以下で記載する化合物および中間体は、ChemBioDraw Ultra、バージョン13.0(CambridgeSoft Corp.、マサチューセッツ州ケンブリッジ)またはACD/Labs、バージョン12(Advanced Chemistry Development,Inc.、オンタリオ州トロント)が備えている命名規則を使用して命名した。ChemBioDraw Ultra、バージョン13.0およびACD/Labs、バージョン12が備えている命名規則は、当業者に周知であり、ChemBioDraw Ultra、バージョン13.0およびACD/Labs、バージョン12が備えている命名規則は、有機化学命名法に関するIUPAC(国際純正・応用化学連合)勧告およびCAS Index規則に概ね適合すると考えられる。化学名に、丸括弧しか用いられない場合もあり、または丸括弧および角括弧が用いられる場合もあることは、承知されるところとなる。立体化学記述子も、命名規則に応じて、名称それ自体の範囲内の異なる場所に配置される場合がある。当業者には、こうした書式設定の相違が認識され、それらが同じ化学構造を示していることが理解される。
式Iの化合物の薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、1,5−ナフタレンジスルホン酸、およびキシナホ酸塩が挙げられる。
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ビス(2−ヒドロキシエチル)アミン(ジオールアミン)、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、2−アミノエタノール(オールアミン)、カリウム、ナトリウム、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(トリスまたはトロメタミン)、および亜鉛塩が挙げられる。
酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。適切な塩に関する総説については、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley−VCH、2002)を参照されたい。
式Iの化合物の薬学的に許容できる塩は、3通りの方法:
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
(ii)式Iの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、または
(iii)式Iの化合物のある塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法
の1つまたは複数によって調製することができる。
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
(ii)式Iの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、または
(iii)式Iの化合物のある塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法
の1つまたは複数によって調製することができる。
3通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施される。得られる塩は、沈殿し、濾過によって収集される場合もあり、または溶媒を蒸発させて回収される場合もある。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となりうる。
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態で存在する場合も、溶媒和した形態で存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩と、1つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえば、エタノールとを含む分子錯体を述べるのに使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いられる。
現在受け入れられている有機水和物分類体系は、隔離部位(isolated site)、チャネル、または金属イオン配位水和物を規定するものである。K.R.MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain編、Marcel Dekker、1995)を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって、互いとの接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、そこで、他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水がしっかりと結合しているとき、その錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を備えうる。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いとき、水/溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右されることがある。このような場合では、非化学量論性が標準となる。
本発明の範囲には、薬物および他の少なくとも1種の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する(塩および溶媒和物以外の)多成分錯体も含まれる。この種類の錯体には、クラスレート(薬物−ホスト包接錯体)および共結晶が含まれる。後者は、通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合っている中性の分子構成要素の結晶質錯体であると定義されるが、中性分子の塩との錯体になることもありうる。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒から再結晶させて、または成分を合わせて物理的に粉砕することにより調製される場合がある。O.AlmarssonおよびM.J.ZaworotkoによるChem Commun、17、1889〜1896(2004)を参照されたい。多成分錯体の総説については、HaleblianによるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288(1975年8月)を参照されたい。
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の一連の固体状態で存在する場合がある。用語「非晶質」とは、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示す場合がある状態を指す。通常、そのような材料は、固体の性質を見せながらも、特有のX線回折パターンを示さず、より正式には液体であると記述される。加熱すると、通常は二次の状態変化(「ガラス転移」)を特徴とする、固体の性質から液体の性質への変化が起こる。用語「結晶質」とは、材料が分子レベルで規則正しい整然とした内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のX線回折パターンを示す固相を指す。このような材料も、十分に加熱されると、液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相転移(「融点」)を特徴とする。
式Iの化合物は、適切な条件下に置かれたとき、中間相状態(中間相または液晶)として存在する場合もある。中間相状態は、真の結晶状態と真の液体状態(融成物または溶液)の中間である。温度変化の結果として生じる中間相性を「サーモトロピック」であるといい、水や他の溶媒などの第2の成分が加えられた結果として生じるものを「リオトロピック」であるという。リオトロピック中間相をなす可能性を有する化合物は、「両親媒性」であるといわれ、イオン性(−COO−Na+、−COO−K+、−SO3 −Na+など)または非イオン性(−N−N+(CH3)3など)の極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報については、N.H.HartshorneおよびA.StuartによるCrystals and the Polarizing Microscope、第4版(Edward Arnold、1970)を参照されたい。
式Iの化合物は、多形および/または1種もしくは複数の異性(たとえば、光学、幾何、または互変異性)を示す場合がある。式Iの化合物は、同位体標識される場合もある。このような変形形態は、その構造上の特色に関して、そのままに規定される式Iの化合物に必然的に含まれ、したがって、本発明の範囲内にある。
1つまたは複数の不斉炭素原子を含んでいる式Iの化合物は、2種以上の立体異性体として存在しうる。式Iの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含んでいるときは、シス/トランス(またはZ/E)幾何異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能であるときは、互変異性体の異性(「互変異性」)が起こりうる。互変異性は、たとえば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式Iの化合物ではプロトン互変異性、または、芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。これは、単一化合物が、1種類を超える異性を示す場合もあるということである。
式Iの化合物の薬学的に許容できる塩は、光学活性を有する(たとえば、d−乳酸もしくはl−リシン)、またはラセミである(たとえば、dl−酒石酸もしくはdl−アルギニン)対イオンを含んでいる場合もある。
シス/トランス異性体は、当業者に周知である従来技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別晶析法によって分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製/単離するための従来技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。別法として、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または、式Iの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいるときは、1−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させてもよい。得られるジアステエレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび/または分別晶析法によって分離し、ジアステエレオマーの一方または両方を、当業者に周知である手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。0〜50体積%、通常は2%〜20%のイソプロパノール、および0〜5体積%のアルキルアミン、通常は0.1%のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた、不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はHPLCを使用して、キラルな式Iの化合物(およびキラルなその前駆体)を、鏡像異性体富化された形で取得することができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを用いてもよい。本発明の一部の実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーの方法は、当業界で公知である(たとえば、Smith,Roger M.、Loughborough University(英国ラフバラ)、Chromatographic Science Series(1998)、75(Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns)、223〜249頁、およびその中で引用されている参考文献を参照されたい)。本明細書における一部の該当実施例では、Daicel(登録商標)化学工業株式会社(日本国東京)の子会社であるChiral Technologies,Inc(米国ペンシルヴェニア州ウェストチェスター)からカラムを取得した。
ラセミ体が結晶するとき、異なる2タイプの結晶が考えられる。第1のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する同質の1つの形態の結晶が生成される、上で言及したラセミ化合物(真のラセミ体)である。第2のタイプは、それぞれが単一の鏡像異性体を含む2つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集成体である。ラセミ混合物中に存在する結晶形は、両方とも同一の物理的性質を有するが、これらは、真のラセミ体と比べると異なる物理的性質を有する場合がある。ラセミ混合物は、当業者に公知である従来技術によって分離することができる。たとえば、E.L.ElielおよびS.H.WilenによるStereochemistry of Organic Compounds(Wiley、1994)を参照されたい。
式Iの化合物は、本明細書では単一の互変異性体型として描画しており、考えられるすべての互変異性体型が本発明の範囲内に含まれることを強調しておかなければならない。
本発明は、1個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優勢である原子質量または質量数とは異なっている原子で置き換えられている、同位体標識された薬学的に許容できるすべての式Iの化合物を包含する。
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、2Hや3Hなどの水素、11C、13C、14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iや125Iなどのヨウ素、13Nや15Nなどの窒素、15O、17O、18Oなどの酸素、32Pなどのリン、および35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。
ある特定の同位体標識された式Iの化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式Iの化合物は、薬物および/または基質組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち3H、および炭素14、すなわち14Cは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。
ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、たとえば、in vivo半減期の延長または投与必要量の削減をもたらす場合がある。
11C、18F、15O、13Nなどの陽電子放出同位体での置換は、陽電子放射断層撮影法(PET)調査において基質受容体占有率を調べるのに有用となりうる。
同位体標識された式Iの化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬に代えて、適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に公知である従来技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、たとえば、D2O、d6−アセトン、d6−DMSOである場合があるものが含まれる。
本発明を実施する一手段は、式Iの化合物をプロドラッグの形態で投与することである。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたない場合もある式Iの化合物のある特定の誘導体は、身体に投与されたとき、たとえば、加水分解による切断、特に、エステラーゼまたはペプチダーゼ酵素によって促進された加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Iの化合物へと変換を遂げることができる。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」第14巻、ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella)、ならびに「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987(E.B.Roche、American Pharmaceutical Association編)において見ることができる。参考文献として、Nature Reviews/Drug Discovery、2008、7、355およびCurrent Opinion in Drug Discovery and Development、2007、10、550も挙げることができる。
本発明によるプロドラッグは、たとえば、H.Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985)、ならびにY.M.Choi−SledeskiおよびC.G.Wermuth、Practice of Medicinal Chemistry(第4版)第28章、657〜696の「Designing Prodrugs and Bioprecursors」(Elsevier、2015)に記載されているとおり、たとえば、式Iの化合物に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分」として公知である特定の部分で置き換えることにより製造することができる。
したがって、本発明によるプロドラッグは、(a)式Iの化合物中のカルボン酸のエステルもしくはアミド誘導体、(b)式Iの化合物中のヒドロキシル基のエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、リン酸エステル、もしくはエーテル誘導体、(c)式Iの化合物中のアミノ基のアミド、イミン、カルバミンエステル、もしくはアミン誘導体、(d)式Iの化合物中のカルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体、または(e)式Iの化合物において、代謝によってカルボン酸に酸化されうるメチル、第一級アルコール、もしくはアルデヒド基である。
本発明によるプロドラッグの一部の詳細な例として、以下のものが挙げられる。
(i)式Iの化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含んでいる場合において、そのエステル、たとえば、式Iの化合物のカルボン酸官能基の水素が、C1−C8アルキル(たとえば、エチル)または(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−(たとえば、tBuC(=O)OCH2−)で置き換えられている化合物、
(ii)式Iの化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合において、そのエステル、たとえば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が、−CO(C1〜C8アルキル)(たとえば、メチルカルボニル)で置き換えられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物、
(iii)式Iの化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合において、そのエーテル、たとえば、たとえば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が、(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−または−CH2OP(=O)(OH)2で置き換えられている化合物、
(iv)式Iの化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合において、そのリン酸エステル、たとえば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が、−P(=O)(OH)2または−P(=O)(ONa)2または−P(=O)(O−)2Ca2+で置き換えられている化合物、
(v)式Iの化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、R≠H)を含んでいる場合において、そのアミド、たとえば、場合によって、式Iの化合物のアミノ官能基の一方もしくは両方の水素が、(C1〜C10)アルカノイル、−COCH2NH2で置き換えられている、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、
(vi)式Iの化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、R≠H)を含んでいる場合において、そのアミン、たとえば、場合によって、式Iの化合物のアミノ官能基の一方もしくは両方の水素が、−CH2OP(=O)(OH)2で置き換えられている化合物、
(vii)式Iの化合物内のカルボン酸基がメチル基で置き換えられている場合において、−CH2OH基またはアルデヒド基。
(i)式Iの化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含んでいる場合において、そのエステル、たとえば、式Iの化合物のカルボン酸官能基の水素が、C1−C8アルキル(たとえば、エチル)または(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−(たとえば、tBuC(=O)OCH2−)で置き換えられている化合物、
(ii)式Iの化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合において、そのエステル、たとえば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が、−CO(C1〜C8アルキル)(たとえば、メチルカルボニル)で置き換えられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物、
(iii)式Iの化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合において、そのエーテル、たとえば、たとえば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が、(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−または−CH2OP(=O)(OH)2で置き換えられている化合物、
(iv)式Iの化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合において、そのリン酸エステル、たとえば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が、−P(=O)(OH)2または−P(=O)(ONa)2または−P(=O)(O−)2Ca2+で置き換えられている化合物、
(v)式Iの化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、R≠H)を含んでいる場合において、そのアミド、たとえば、場合によって、式Iの化合物のアミノ官能基の一方もしくは両方の水素が、(C1〜C10)アルカノイル、−COCH2NH2で置き換えられている、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、
(vi)式Iの化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、R≠H)を含んでいる場合において、そのアミン、たとえば、場合によって、式Iの化合物のアミノ官能基の一方もしくは両方の水素が、−CH2OP(=O)(OH)2で置き換えられている化合物、
(vii)式Iの化合物内のカルボン酸基がメチル基で置き換えられている場合において、−CH2OH基またはアルデヒド基。
ある特定の式Iの化合物は、それ自体が他の式Iの化合物のプロドラッグとして働く場合もある。2つの式Iの化合物をプロドラッグの形態でつなぎ合わせることも可能である。ある特定の状況では、式Iの化合物中の2つの官能基を、たとえば、ラクトンを生成して内部で連結することにより、式Iの化合物のプロドラッグを創出することができる。
式Iの化合物への言及は、化合物それ自体およびそのプロドラッグを含むように解釈される。本発明は、このような式Iの化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に許容できる塩、前記化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を包含する。
投与および服用
本発明の化合物は、通常、本明細書に記載するような状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、化合物それ自体として、または別法として、薬学的に許容できる塩として投与することができる。投与および服用の目的では、化合物それ自体または薬学的に許容できるその塩を、簡潔に本発明の化合物と呼ぶ。
本発明の化合物は、通常、本明細書に記載するような状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、化合物それ自体として、または別法として、薬学的に許容できる塩として投与することができる。投与および服用の目的では、化合物それ自体または薬学的に許容できるその塩を、簡潔に本発明の化合物と呼ぶ。
本発明の化合物は、適切ないずれかの経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、目的の治療に有効な用量で投与される。本発明の化合物は、経口、直腸、経膣、非経口、または局所投与される場合がある。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下するものである場合もあり、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与が用いられる場合もある。
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与される場合もある。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する仕組みとしては、針(微細針を含める)注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち真皮に(dermally)または経皮的に(transdermally)投与される場合もある。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣から投与される場合がある。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与される場合もある。
本発明の化合物および/または前記化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を始めとする、様々な要素に基づく。したがって、投与計画は、多種多様となりうる。一実施形態では、本発明の化合物の合計日用量は、本明細書で論じる指摘した状態の治療について、通常、約0.001〜約100mg/kg(すなわち、体重1kgあたりの本発明の化合物mg)である。別の実施形態では、本発明の化合物の合計日用量は、約0.01〜約30mg/kg、別の実施形態では、約0.03〜約10mg/kg、さらに別の実施形態では、約0.1〜約3である。本発明の化合物の投与が1日に複数回繰り返されることはまれでない(通常は、4回以下)。通常は、必要なら、1日あたりに多数の用量を使用して、合計日用量を増やしてもよい。
経口投与については、組成物は、患者への投薬を対症的に調整するために、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、30.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250、および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される場合がある。医薬は、通常、約0.01mg〜約500mgの活性成分、または別の実施形態では、約1mg〜約100mgの活性成分を含有する。静脈内に関して、用量は、定速注入の間、約0.01〜約10mg/kg/分に及ぶ場合がある。
本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性別でもよく、いずれの発達段階にあってもよい。
医薬組成物
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体を用いた体裁の本発明の化合物を含む。薬理活性のある他の物質も存在してよい。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容できる担体」は、生理的に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌および抗カビ剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に許容できる担体の例としては、水、食塩水、リン酸緩衝溶液、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの1種または複数、ならびにこれらの組合せが挙げられ、組成物中の等張剤、たとえば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールやソルビトールなどの多価アルコールが含められる場合もある。湿潤剤などの薬学的に許容できる物質、または抗体もしくは抗体部分の有効期間または有効性を向上させる、湿潤もしくは乳化剤、保存剤、緩衝剤などのごく少量の助剤物質。
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体を用いた体裁の本発明の化合物を含む。薬理活性のある他の物質も存在してよい。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容できる担体」は、生理的に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌および抗カビ剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に許容できる担体の例としては、水、食塩水、リン酸緩衝溶液、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの1種または複数、ならびにこれらの組合せが挙げられ、組成物中の等張剤、たとえば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールやソルビトールなどの多価アルコールが含められる場合もある。湿潤剤などの薬学的に許容できる物質、または抗体もしくは抗体部分の有効期間または有効性を向上させる、湿潤もしくは乳化剤、保存剤、緩衝剤などのごく少量の助剤物質。
本発明の組成物は、様々な形態になりうる。それらには、たとえば、液体、半固体、および固体剤形、たとえば、液体溶液剤(たとえば、注射用および注入用溶液剤)、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、粉末剤、リポソーム剤、坐剤が含まれる。形態は、目的の投与方式および治療用途に応じて決まる。
典型的な組成物は、一般に抗体によるヒトの受動免疫化に使用される組成物に類似した組成物などの、注射用または注入用溶液の形態である。一投与方式は、非経口(たとえば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内)である。別の実施形態では、抗体は、静脈内注入または注射によって投与される。さらに別の実施形態では、抗体は、筋肉内または皮下注射によって投与される。
固体用量形態の経口投与は、たとえば、所定の量の少なくとも1種の本発明の化合物をそれぞれが含有する、硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、錠剤などの、別個の単位の体裁になる場合がある。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態になる場合がある。別の実施形態では、経口用量形態は、たとえばロゼンジ剤などの、舌下である。このような固体剤形では、式Iの化合物は、普通は1種または複数のアジュバントと組み合わせられる。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有する場合もある。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤を含む場合もあり、または腸溶コーティングを施して調製される場合もある。
別の実施形態では、経口投与は、液体用量形態になる場合がある。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤(たとえば、水)を含有する、薬学的に許容できる乳剤、溶液剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤(たとえば、甘味剤)、および/または着香剤などのアジュバントも含む場合がある。
別の実施形態では、本発明は、非経口用量形態を含む。「非経口投与」には、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。注射用製剤(すなわち、注射可能な水性または油脂性の滅菌懸濁液)は、適切な分散化剤、湿潤剤、および/または懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤することができる。
別の実施形態では、本発明は、局所用量形態を含む。「局所投与」には、たとえば、経皮パッチもしくはイオン導入デバイスによるものなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が含まれる。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用ゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所製剤は、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含む場合もある。本発明の化合物を経皮的デバイスによって投与するとき、投与は、レザバーおよび多孔質膜型、または固体基剤の取合せのいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散粉剤、ドレッシング剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェーハ剤、埋め込み剤、スポンジ剤、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルション剤が挙げられる。リポソーム剤が使用される場合もある。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤が混ぜられる場合もある。たとえば、B.C.FinninおよびT.M.Morgan、J.Pharm.Sci.、第88巻、955〜958頁、1999を参照されたい。
眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁している、点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、pH調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形態でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏剤、生分解性(すなわち、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(すなわち、シリコーン)埋め込み剤、ウェーハ剤、レンズ剤、ならびに微粒子系またはベシクル系、たとえば、ニオソーム剤やリポソーム剤が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムなどのポリマーが、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に混ぜられる場合もある。このような製剤は、イオン導入法によって送達される場合もある。
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の化合物は、患者が圧搾もしくはポンプ操作する、ポンプスプレー容器から、溶液もしくは懸濁液の形態で、または加圧容器もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレー体裁として、適切な噴射剤を使用して送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は、通常、乾燥粉末吸入器から、乾燥粉末(単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合型成分粒子として)の形態で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー)、もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレーとして、1,1,1,2−テトラフルオロエタンや1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、または使用せずに投与される。鼻腔内の使用については、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含む場合がある。
別の実施形態では、本発明は、直腸用量形態を含む。そうした直腸用量形態は、たとえば、坐剤の形態になる場合がある。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、適宜種々の代用品を使用してよい。
医薬品業界で公知である他の担体材料および投与方式が使用される場合もある。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化および投与手順などの、周知である薬学技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤化および投与手順に関する上記検討事項は、当業界で周知であり、標準教本に記載されている。薬物の製剤化については、たとえば、Hoover,John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、ペンシルヴェニア州イーストン、1975;Libermanら編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、ニューヨーク州ニューヨーク、1980;およびKibbeら編、Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版)、American Pharmaceutical Association、ワシントン、1999において論述されている。
共投与
本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明は、本明細書における式Iのいずれかの実施形態の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が、本明細書で論じる他の1種または複数の治療薬と組み合わせて使用される、本明細書で規定するとおりの使用、方法、または組成物のいずれかを提供する。
本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明は、本明細書における式Iのいずれかの実施形態の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が、本明細書で論じる他の1種または複数の治療薬と組み合わせて使用される、本明細書で規定するとおりの使用、方法、または組成物のいずれかを提供する。
2種以上の化合物の「組み合わせて」の投与とは、化合物のすべてが、同じ時間枠においてそれぞれ生物学的効果をもたらしうるだけの時間的近さで投与されることを意味する。1つの薬剤の存在によって、他の化合物の生物学的効果が変化する場合もある。2種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与される場合がある。加えて、同時投与は、投与の前に化合物を混合する、または同じもしくは異なる投与部位に、同じ時点でも別の剤形として化合物を投与することにより行われる場合がある。
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物が組み合わされて投与されることを意味する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、本明細書で論述する薬剤から選択することのできる1種または複数の他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法を提供する。
一実施形態では、本発明の化合物は、詳細に挙げる薬剤の薬学的に許容できる塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含めて、限定はしないが、ビグアナイド(たとえば、メトホルミン)、スルホニル尿素(たとえば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド)、チアゾリジンジオン(たとえば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン(lobeglitazone))、グリタザル(たとえば、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル)、メグリチニド(たとえば、ナテグリニド、レパグリニド)、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP−4)阻害剤(たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン(gemigliptin)、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン(dutogliptin)、オマリグリプチン)、グリタゾン(たとえば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ロベグリタゾン(lobeglitazone))、ナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤(たとえば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート(sergliflozin etabonate)、レモグリフロジンエタボネート(remogliflozin etabonate)、エルツグリフロジン(ertugliflozin))、SGLTL1阻害剤、GPR40アゴニスト(FFAR1/FFA1アゴニスト、たとえば、ファシグリファム)、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)およびその類似体、アルファグルコシダーゼ阻害剤(たとえば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール)、またはインスリンもしくはインスリン類似体を始めとする抗糖尿病剤と共に投与される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、詳細に挙げる薬剤の薬学的に許容できる塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含めて、限定はしないが、ペプチドYYもしくはその類似体、2型神経ペプチドY受容体(NPYR2)アゴニスト、NPYR1もしくはNPYR5アンタゴニスト、1型カンナビノイド受容体(CB1R)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤(たとえば、オーリスタット)、ヒト膵島ペプチド(human proislet peptide)(HIP)、メラノコルチン受容体4アゴニスト(たとえば、セトメラノチド(setmelanotide))、メラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニスト、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト(たとえば、オベチコール酸)、ゾニサミド、フェンテルミン(単独またはトピラメートと組み合わされたもの)、ノルエピネフリン/ドーパミン再取込み阻害剤(たとえば、ブプロプリオン)、オピオイド受容体アンタゴニスト(たとえば、ナルトレキソン)、ノルエピネフリン/ドーパミン再取込み阻害剤とオピオイド受容体アンタゴニストの組合せ(たとえば、ブプロプリオンとナルトレキソンの組合せ)、GDF−15類似体、シブトラミン、コレシストキニンアゴニスト、アミリンおよびその類似体(たとえば、プラムリンチド)、レプチンおよびその類似体(たとえば、メトロレプチン)、セロトニン作用剤(たとえば、ロルカセリン)、メチオニンアミノペプチダーゼ2(MetAP2)阻害剤(たとえば、ベロラニブ(beloranib)もしくはZGN−1061)、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、SGLT2阻害剤(たとえば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート(sergliflozin etabonate)、レモグリフロジンエタボネート(remogliflozin etabonate)、エルツグリフロジン(ertugliflozin))、SGLTL1阻害剤、SGLT2/SGLT1二重阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)モジュレーター、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)活性化剤、ビオチン、MAS受容体モジュレーター、またはグルカゴン受容体アゴニスト(単独、または別のGLP−1Rアゴニスト、たとえば、リラグルチド、エクセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、もしくはセマグルチドと組み合わされたもの)を始めとする抗肥満剤と共に投与される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、詳細に挙げる薬剤の薬学的に許容できる塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含めて、限定はしないが、PF−05221304、FXRアゴニスト(たとえば、オベチコール酸)、PPARα/δアゴニスト(たとえば、エラフィブラノル(elafibranor))、合成脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート(たとえば、aramchol)、カスパーゼ阻害剤(たとえば、エムリカサン(emricasan))、抗リシルオキシダーゼ相同体2(LOXL2)モノクローナル抗体(たとえば、シムツズマブ(simtuzumab))、ガレクチン3阻害剤(たとえば、GR−MD−02)、MAPK5阻害剤(たとえば、GS−4997)、ケモカイン受容体2(CCR2)とCCR5の二重アンタゴニスト(たとえば、セニクリビロク)、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)アゴニスト(たとえば、BMS−986036)、ロイコトリエンD4(LTD4)受容体アンタゴニスト(たとえば、チペルカスト(tipelukast))、ナイアシン類似体(たとえば、ARI3037MO)、ASBT阻害剤(たとえば、ボリキシバット(volixibat))、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤(たとえば、NDI010976)、ケトヘキソキナーゼ(KHK)阻害剤、ジアシルグリセリルアシル基転移酵素2(DGAT2)阻害剤、CB1受容体アンタゴニスト、抗CB1R抗体、またはアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤を始めとする、NASHを治療するための薬剤と共に投与される。
こうした薬剤および本発明の化合物は、食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液などの薬学的に許容できる媒体と組み合わせることができる。特定の投与計画、すなわち、用量、時機、および反復は、特定の個人およびその個人の病歴に応じて決まる。
許容できる担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投与量および濃度では受容者にとって非毒性であり、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤;塩化ナトリウムなどの塩;アスコルビン酸やメチオニンなどの酸化防止剤;保存剤(たとえば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、m−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、Igなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リシンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを始めとする単糖、二糖、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの、塩を形成する対イオン;金属錯体(たとえば、Zn−タンパク質錯体);および/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)、ポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む場合がある。
こうした薬剤および/または本発明の化合物を含有するリポソームは、米国特許第4,485,045号および第4,544,545号に記載されているものなどの、当業界で公知である方法によって調製される。循環時間を向上させたリポソームが、米国特許第5,013,556号で開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリンとコレステロールとPEGで誘導体化されたホスファチジルエタノールアミン(PEG−PE)とを含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法によって生成することができる。リポソームを、定められた孔径のフィルターから押し出すと、所望の直径を有するリポソームが得られる。
こうした薬剤および/または本発明の化合物は、コロイド薬物送達系(たとえば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、ナノカプセル)、またはマクロエマルション中で、たとえば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、たとえば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル、およびポリ(メチルメタクリレート)マイクロカプセルに閉じ込めることもできる。このような技術は、Remington,The Science and Practice of Pharmacy、第20版、Mack Publishing(2000)において開示されている。
持効性製剤が使用される場合もある。持効性製剤の適切な例としては、式I、II、またはIIIの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性母材が挙げられ、半透性母材は、造形品、たとえば、フィルムやマイクロカプセルの形態である。持効性母材の例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(たとえば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)やポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、L−グルタミン酸と7エチル−L−グルタメートのコポリマー、非分解性のエチレン−酢酸ビニル、分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー、たとえば、LUPRON DEPOT(商標)(乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドで構成された注射用マイクロスフェア)において使用されるもの、イソ酪酸酢酸スクロース、およびポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
静脈内投与に使用される製剤は、無菌でなければならない。これは、たとえば、無菌濾過膜での濾過によって容易に実現される。本発明の化合物は、一般に、無菌アクセスポートを備えた容器、たとえば、皮下注射針で突き刺すことのできる栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルに入れられる。
適切なエマルションは、市販品として入手可能な脂肪乳剤、たとえば、Intralipid(商標)、Liposyn(商標)、Infonutrol(商標)、Lipofundin(商標)、Lipiphysan(商標)を使用して調製することができる。活性成分は、予混エマルション組成物に溶解させる場合もあり、または別法として、油(たとえば、大豆油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油、または扁桃油)に溶解させ、リン脂質(たとえば、卵リン脂質、大豆リン脂質、または大豆レシチン)および水と混合して、エマルションを生成する場合もある。他の成分、たとえば、グリセロールやグルコースを加えてエマルションの張度を調整してもよいことは理解されよう。適切なエマルションは、通常、20%まで、たとえば、5%〜20%の間の油を含有する。脂肪乳剤は、0.1μm〜1.0μm、特に、0.1μm〜0.5μmの間の脂肪小滴を含み、5.5〜8.0の範囲のpHを有するものでよい。
エマルション組成物は、本発明の化合物を、Intralipid(商標)またはその成分(大豆油、卵リン脂質、グリセロール、および水)と混合することにより調製されたものでよい。
吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒またはこれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末がある。液体または固体組成物は、上で明記したとおりの薬学的に許容できる適切な賦形剤を含有する場合がある。一部の実施形態では、組成物は、局所的または全身性効果を得るために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。無菌であることが好ましい薬学的に許容できる溶媒中の組成物を、気体を使用して噴霧することができる。噴霧された溶液が、噴霧装置から直接吸い込まれる場合もあり、または噴霧装置を、フェースマスク、テント、または断続的陽圧呼吸機器に取り付ける場合もある。溶液、懸濁液、または粉末組成物を、製剤を適切な要領で送達する装置から、好ましくは経口または経鼻で投与することができる。
キット
本発明の別の態様は、本発明の式I、II、もしくはIIIの化合物または式I、II、もしくはIIIの化合物を含む医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、本発明の式I、II、もしくはIIIの化合物またはその医薬組成物に加えて、診断剤または治療剤を含む場合がある。キットは、診断または治療方法における使用についての説明書も含む場合がある。一部の実施形態では、キットは、式I、II、もしくはIIIの化合物またはその医薬組成物と、診断剤とを含む。他の実施形態では、キットは、式I、II、もしくはIIIの化合物またはその医薬組成物を含む。
本発明の別の態様は、本発明の式I、II、もしくはIIIの化合物または式I、II、もしくはIIIの化合物を含む医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、本発明の式I、II、もしくはIIIの化合物またはその医薬組成物に加えて、診断剤または治療剤を含む場合がある。キットは、診断または治療方法における使用についての説明書も含む場合がある。一部の実施形態では、キットは、式I、II、もしくはIIIの化合物またはその医薬組成物と、診断剤とを含む。他の実施形態では、キットは、式I、II、もしくはIIIの化合物またはその医薬組成物を含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の治療方法を行う際の使用に適するキットを含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の1種または複数を本発明の方法の実施に十分な量で含む第1の剤形を収容する。別の実施形態では、キットは、本発明の方法の実施に十分な量の1種または複数の本発明の化合物と、投与のための容器と、剤形のための容器と、剤形のための容器とを含む。
調製
式I、II、またはIIIの化合物は、合成有機化学業者の共通一般知識を使用しながら、以下に記載する概括的かつ詳細な方法によって調製することができる。そのような共通一般知識は、Comprehensive Organic Chemistry、BartonおよびOllis編、Elsevier;Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、Larock、John Wiley and Sons;Compendium of Organic Synthetic Methods、I〜XII巻(Wiley−Interscience刊)などの標準参考書籍において見ることができる。本明細書において使用する出発材料は、市販品として入手可能である、または当業界で公知である型通りの方法によって調製することができる。
式I、II、またはIIIの化合物は、合成有機化学業者の共通一般知識を使用しながら、以下に記載する概括的かつ詳細な方法によって調製することができる。そのような共通一般知識は、Comprehensive Organic Chemistry、BartonおよびOllis編、Elsevier;Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、Larock、John Wiley and Sons;Compendium of Organic Synthetic Methods、I〜XII巻(Wiley−Interscience刊)などの標準参考書籍において見ることができる。本明細書において使用する出発材料は、市販品として入手可能である、または当業界で公知である型通りの方法によって調製することができる。
式I、II、またはIIIの化合物の調製において、本明細書に記載の調製方法のいくつかには、遠隔官能基(たとえば、式I前駆体における第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル)の保護が必要となる場合もあることが指摘される。そのような保護の必要は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なる。このような保護の必要は、当業者によって容易に判断される。このような保護/脱保護方法の使用も、当分野の技量の範囲内である。保護基およびその使用の全般的な記述につては、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley&Sons、ニューヨーク、1991を参照されたい。
たとえば、ある特定の化合物は、保護しないでおくと、分子の他の部位における反応の妨げとなりかねない第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含んでいる。これに応じて、そのような官能基は、後続のステップで除去することのできる適切な保護基で保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に適する保護基には、記載する反応条件下で一般に化学的反応性がなく、通常、式I化合物における他の官能基を化学的に変化させずに除去することのできる、ペプチド合成において一般に使用される保護基(たとえば、アミンについては、N−t−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、および9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)、カルボン酸については、低級アルキルまたはベンジルエステル)が含まれる。
以下に記載するスキームは、本発明の化合物の調製において用いる方法の概要を示すものである。本発明の化合物のいくつかは、立体化学表記(R)または(S)を伴う単一または複数のキラル中心を含んでいる場合がある。当業者には、合成変換はすべて、材料が鏡像異性体富化されていようと、ラセミ体であろうと、同様にして実施できることは言うまでもない。さらに、所望の光学活性材料への分割は、順序の中の所望のいずれかの時点において、本明細書および化学文献に記載のものなどの、周知である方法を使用して行うことができる。
以下のスキームにおいて、可変要素Y、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、m、p、およびqは、別段指摘しない限り、式I、II、もしくはIIIの化合物について本明細書に記載したとおりである。以下で示すスキームについて、各X1、X2、X3、およびX4は、独立に、脱離基、たとえば、いずれかのアルキルもしくはアリールスルホネート(たとえば、メシレート、トシレート、トリフレート)、ハロゲン、またはアミンによって置換され、もしくは金属を媒介とするカップリング反応において利用されうる他のいずれかの基になる場合もある。X4は、保護されたカルボン酸(すなわち、エステル)になる場合もある。保護基は、Pg1として識別されるとき、ベンジル、ベンズヒドリルなどのアルキルアミン保護基、Boc、Cbzなどのカルバメート保護基、またはトリフルオロアセトアミドなどのアミド保護基になる場合がある。Pg2として識別されるとき、保護基は、メチル、エチル、ベンジル、t−ブチルなどの酸保護基になる場合がある。R4aは、C1〜2アルキル、C0〜2アルキレン−C3〜6シクロアルキル、C0〜2アルキレン−R5、またはC1〜2アルキル−R6であり、前記アルキル、アルキレン、またはシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜3個のF原子およびC0〜1アルキレン−OROおよび−N(RN)2から独立に選択される0〜1の置換基で独立に置換されていてもよい。
置換ピリジン6は、スキーム1で論じるとおりに調製することができる。2,6−ジハロピリジン(1、合成または市販品として購入したもの)を、パラジウム触媒および配位子錯体の存在下、鈴木反応の要領(MaluendaおよびNavarro、Molecules、2015、20、7528〜7557)で、置換ボロン酸またはボロン酸エステル(2)と反応させると、一般式3の化合物を得ることができる。鈴木反応において最良の結果を得るには、X2ハロゲンがCl、Br、またはIであることが好ましい。一般構造4の化合物を得るためのオレフィンの還元は、水素雰囲気中(15〜100psiのH2)で、MeOHやEtOHなどのアルコール性溶媒、または別法としてEtOAcやTHFなどの非プロトン性有機溶媒中にて、パラジウム炭素、炭素担持Pd(OH)2(パールマン触媒)、PtO2(アダムス触媒)などの適切な触媒の存在下で実施されることになる。別法として、酸もしくは金属触媒、またはマグネシウムや類似物などの金属還元剤を用いながら、トリエチルシランや他のシランなどの試薬を使用する、当業者に公知である代替法によって還元を実現してもよい。別法として、オレフィンを、当業者に公知である方法によって官能基化して、R3基を導入することもできる。たとえば、オレフィンをヒドロホウ素化すると、アルキル化、またはニトリル、F、もしくはアルキル基にさらに変換することのできるアルコールを生成することができる。一般構造5の化合物への変換は、パラジウムまたは銅触媒および配位子錯体存在下、一般構造4の化合物と適切に置換されたベンジルアルコール間で、ブッフバルト−ハートウィッグC−Oカップリングなどの要領(LundgrenおよびStradiotto、Aldrich Chimica Acta、2012、45、59〜65)で実現することができる。好ましいX1ハロゲンは、Clである。これらの反応は、限定はしないが、1,4−ジオキサンやPhCH3などの適切な有機溶媒中にて、Cs2CO3、LiHMDS、NaOtBuなどの塩基を加えて、0℃〜110℃の間で一般に実施される。別法として、DMFやTHFなどの非プロトン性溶媒中にて、NaH、KOtBu、LiHMDSなどの強塩基の存在下、4を適切に置換されたベンジルアルコールと反応させても、一般構造5の化合物を得ることができる。この反応に好まれるX1置換基としては、FおよびCl、またはスルホン(たとえば、SO2Me)が挙げられる。文献に記載されている多くの方法を用いてPg1の除去が行われれば、アミン6を得ることができる。
別法として、スキーム2に示すとおり、一般構造7の適切に置換されたピペリジンエステルを、THFなどの非プロトン性有機溶媒中にて、LiHMDSもしくはLDAまたは他の適切な塩基などの強塩基の存在下で1と反応させると、一般構造8の化合物を得ることができる。8などの化合物の調製において最良の結果を得るには、X2がFまたはClであることが好ましい。カルボン酸9を得るためのエステル加水分解によるPg2の除去は、MeOH、EtOH、THFなどの水混和性溶媒中で、水酸化リチウム、ナトリウム、またはカリウム水溶液などの、伝統的な要領で実施することができる。カルボン酸9を、DCEやPhCH3などの適切な溶媒中で加熱(60〜120℃)することで脱炭酸が実現されて、アミン6を得るのにスキーム1に記載のとおりに使用される一般式4の化合物が得られる。
スキーム3には、化合物5の別の調製を示す。DMFやTHFなどの非プロトン性溶媒中にて、NaH、KOtBu、LiHMDSなどの強塩基の存在下、1を適切に置換されたベンジルアルコールと反応させると、一般構造10の化合物を得ることができる。この反応に好まれるX1置換基としては、FおよびClが挙げられ、X2置換基としては、Cl、Br、またはIを挙げることができる。別法として、好ましいX1置換基Cl、Br、またはIを用い、5の調製と同様のブッフバルト−ハートウィッグC−Oカップリング条件を使用して、10を調製してもよい。一般構造3の調製と同様の鈴木反応条件を使用して、10から、一般構造11の化合物を調製することができる。このカップリングにおける使用に好まれるX2置換基としては、Cl、Br、またはIが挙げられる。スキーム1において予め記載した方法によってオレフィンを還元すると、一般構造5の化合物を得ることができ、こうした化合物は次いで、アミン6の取得に使用される。
スキーム4に示すとおり、10の一般構造12の化合物への変換は、パラジウムまたは銅触媒および配位子錯体存在下、一般構造10の化合物と適切に置換および保護されたピペラジン間で、ブッフバルト−ハートウィッグC−Nカップリングなどの要領で実現することができる。このカップリングにおける使用に好まれるX2置換基としては、Cl、Br、またはIが挙げられる。こうした反応は、限定はしないが、1,4−ジオキサンやPhCH3などの適切な有機溶媒中にて、Cs2CO3、LiHMDS、NaOtBuなどの塩基を加えて、0℃〜110℃の間で一般に実施される。文献に記載されている多くの方法を用いてPg1の除去が行われれば、アミン13を得ることができる。
構造14の化合物(スキーム5)は、スキーム1またはスキーム2において予め記載した方法によって、一般構造15の化合物に変換することができる。このカップリングにおける使用に好まれるX2置換基としては、Cl、Br、またはIが挙げられる。中間体15のそのそれぞれのN−オキシド16への変換は、3−クロロ過安息香酸、Oxone(登録商標)、または他の適切な酸化体などの酸化体を用いて実施することができる。構造17の化合物にするための転位は、非プロトン性溶媒中にて、Et3N、DIPEA、または他の適切な塩基などの適切な有機アミン塩基を用い、Ac2OやTFAAなどの有機酸無水物で処理することにより実現することができる。一般構造18のベンジルエーテルの調製は、適切に置換された臭化ベンジルを用いる標準のアルキル化法によって、または適切に置換されたベンジルアルコールを用いる標準の光延アルキル化プロトコール(Swamyら、Chem.Rev.2009、109、2551〜2651)によって実現することができる。文献に記載されている多くの方法を用いてPg1の除去が行われれば、アミン19を得ることができる。
化合物20(スキーム6)を、限定はしないがDMF、DMAc、DMSO、NMPなどの極性非プロトン性溶媒中にて、Cs2CO3、K2CO3、NaH、LiHMDSなどの適切な塩基、またはEt3N、DIPEA、DBUなどの有機塩基の存在下で、適切に置換および保護されたピペラジンと反応させると、一般構造21の化合物を得ることができる。このカップリングにおける使用に好まれるX1およびX2置換基としては、FおよびClが挙げられ、Fが最も好ましい。ベンジルエーテル22は、スキーム3における化合物10と似たようにして調製できる。別法として、上記ステップを逆の順序で行うことにより、同じ出発材料20から一般構造25の化合物を調製することもできる。文献に記載されている多くの方法を用いてPg1の除去が行われれば、アミン23および26を得ることができる。
一括してアミン27と呼ぶ、スキーム1〜6に記載の方法によって調製されたアミン化合物を、限定はしないがDMF、DMAc、DMSO、NMPなどの極性非プロトン性溶媒中にて、K2CO3、Et3N、NaH、LiHMDSなどの適切な塩基の存在下、保護された2−ブロモアセテートでアルキル化すると、一般構造28の化合物を得ることができる。標準のエステル加水分解を行って、酸29を得ることができる。Pg2がt−ブチルである場合、TFA/DCM、HCl/1,4−ジオキサン、HCl/EtOAc、または他の適切な条件などの標準の酸性脱保護法を使用して、酸29を得ることができる。
一般構造30の化合物(スキーム8)を、限定はしないがTHF、DMF、DMAc、DMSO、NMPなどの極性非プロトン性溶媒、または水、MeOH、EtOH、iPrOHなどのプロトン性溶媒、またはこれらの混合物中にて、炭酸、炭酸水素、水酸化、酢酸ナトリウム、カリウム、もしくはセシウムなどの塩基、またはEt3N、DIPEA、DBUなどの有機アミン塩基の存在下、アミンR4NH2と反応させると、一般構造31の化合物を得ることができる。実施例において、R4に分割された鏡像異性体中心が示されている場合、適切な出発材料を選択することで、他の鏡像異性体またはそのラセミ混合物を取得できるようになることは承知されるところとなる。好ましいX3置換基としては、F、Cl、およびBrが挙げられ、好ましいX4基としては、Cl、Br、−CO2−Pg2が挙げられる。MeOHやEtOHなどのプロトン性溶媒、またはDMF、THF、EtOAcなどの非プロトン性溶媒中にて、パラジウム炭素やラネーニッケルなどの金属触媒を用い、1〜6気圧のH2で水素化にかけることにより、ニトロ基を還元することができる。別法として、THF中1NのHCl、AcOH、NH4Cl水溶液などの酸性媒質中にて、鉄、亜鉛、SnCl2、または他の適切な金属を用いてニトロ基を還元して、一般構造32の化合物(スキーム8a)を得てもよい。33などの化合物を、ハロゲン化アシルによって標準式で、またはカルボキリレートによって標準のアミドカップリングプロトコールでアシル化すると、化合物34を得ることができる。化合物35への還元は、標準の条件下で、LAHやBH3−THFまたはBH3−DMSなどの還元剤を用いて行うことができる(スキーム8b)。
一括してジアミン37と呼ぶ、スキーム8aおよび8bに記載の方法によって調製されたジアミン化合物32および35(スキーム9)を、標準のアミドカップリングプロトコールで一般構造29の酸によってアシル化すると、100%38a〜100%38bの混合物として存在するアミン38を得ることができる。このアミン38混合物を、様々な方法によって環化して、一般構造39の化合物を得ることができる。アミン38を、T3P(登録商標)などの脱水剤、またはn−ブタノールなどのアルキルアルコールと共に、マイクロ波条件下で加熱(120〜180℃で10〜60分)すると、化合物39を得ることができる。別法として、化合物38の混合物を、AcOHなどの酸性条件下にて60〜100℃で、または1,4−ジオキサン中のNaOHもしくはKOH水溶液などの塩基性条件下にて60〜100℃で加熱して、39を得ることもできる。一般構造39の化合物(X4=Cl、Br、またはI)は、15〜100psiの一酸化炭素雰囲気中にて、MeOHもしくはEtOHまたは他のアルキルアルコールなどの適切なアルコールを用い、20〜100℃の温度で、パラジウムを触媒とするカルボニル化にかけることにより、構造40のエステルに変換することができる。エステル40の加水分解を、スキーム7に記載のとおりに実施して、酸41を得ることができる。X4=CO2−Pg2である化合物38については、化合物41を反応混合物から直接単離することのできる塩基性環化法を使用することを除き、予め記載したものと同様の条件下でエステル40への変換を進める。X4がCO2tBuである化合物40については、スキーム7において記載した酸性条件下で、酸41への脱保護を行うことができる。
加えて、ジアミン37は、いくつかの方法によって、2−クロロメチルベンゾイミダゾール42(スキーム10)に変換することもできる。1,4−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中にて2−クロロアセチルクロリドで処理した後、40〜100℃で2〜18時間加熱すると、Z1、Z2、およびZ3がCHである所望のベンゾイミダゾール42を得ることができる。Z1、Z2、およびZ3のすべてがCRzではない場合では、1,4−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中にて2−クロロアセチルクロリドで30分〜4時間処理した後、溶媒をAcOHやTFAなどの酸性媒質に交換してから、40〜100℃で2〜18時間加熱して、所望の化合物42を得る。ジアミン37を、限定はしないが1,4−ジオキサン、THF、MeCNなどの非プロトン性溶媒中にて、0℃〜80℃の間の温度でクロロ酢酸無水物によって処理した後、60〜100℃で2〜18時間加熱して、所望の化合物42を得ることもできる。加えて、ジアミン37は、限定はしないが1,4−ジオキサン、THF、MeCNなどの非プロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒、たとえば、MeOHやEtOH中にて、酸触媒、たとえば、pTSAの存在下、20〜100℃で、2−クロロ−1,1,1−トリメトキシエタン処理することもできる。別法として、ジアミン37を、限定はしないがメシチレンなどの非プロトン性溶媒中で2−ヒドロキシ酢酸と共に100〜180℃で加熱して、ヒドロキシメチル中間体を得てもよい。クロロメチル化合物42にするためのヒドロキシメチル基の変換は、非プロトン性溶媒中でのSOCl2処理を始めとする標準の方法によって実現することができる。一般構造42の化合物を、限定はしないがTHF、MeCN、DMF、DMAc、DMSO、NMPなどの極性非プロトン性溶媒中にて、炭酸、炭酸水素ナトリウム、カリウム、もしくはセシウム、NaHなどの塩基、またはEt3N、DIPEA、DBUなどの有機アミン塩基の存在下、化合物27と反応させると、化合物39(X4=Cl、Br、I)または化合物40(X4=CO2−Pg2)を得ることができ、これら化合物は次いで、スキーム9に記載の方法による化合物41の取得に使用される。
別法として、一般構造42の化合物を、適切に置換および保護されたピペラジンと反応させて、化合物43(スキーム11)を得ることもできる。文献に記載されている多くの方法を用いてPg1の除去が行われれば、アミン44を得ることができる。一般構造39(X4=Cl、Br、もしくはI)または40(X4=CO2−Pg2)の化合物への変換は、一般構造10の化合物間のブッフバルト−ハートウィッグC−Nカップリングなどの要領で、スキーム4において予め記載したとおりに実現することができる。次いで、一般構造39または40の化合物を使用して、スキーム9に記載の方法で構造41の化合物を得ることができる。
tert−ブチル6−クロロ−3’,6’−ジヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボキシレート
還流冷却器を備え付けた反応容器に、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(1.5g、4.9mmol)、2,6−ジクロロピリジン(1.4g、9.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.34g、0.49mmol)、および炭酸セシウム(3.5g、11mmol)を装入した。1,4−ジオキサン(15mL)と水(3mL)からなるスパージングされた溶液を加え、混合物をN2(g)中で90℃に加熱した。7時間後、混合物を室温に冷まし、EtOAc(50mL)と共にCelite(登録商標)パッドで濾過した。混合物を水(20mL)で希釈し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、ヘプタン中10%のEtOAcを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体1を無色の油状物(1.1g、75%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (t, 1H), 7.23
(d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.66 (br s, 1H), 4.11 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.57
(br s, 2H), 1.43-1.52 (m, 9H).
tert−ブチル4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
撹拌した中間体1(0.55g、1.9mmol)のMeOH(19mL)溶液に、PtO2(0.042g、0.19mmol)を加えた。溶液を室温で水素雰囲気(30PSI)にさらした。3時間後、溶液をCelite(登録商標)栓で濾過し、MeOH(2×15mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘプタン中30%のEtOAcを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体2(0.22g、40%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (t, 1H), 7.15
(d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.23 (br s, 2H), 2.80 (d, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.60-1.73
(m, 2H), 1.45 (s, 9H)
2−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジンビス(4−メチルベンゼンスルホネート)
ステップ1
還流冷却器を備え付けた反応容器に、中間体2(6.5g、22mmol)、(4−クロロ−2−フルオロフェニル)メタノール(3.5g、22mmol)、Pd2(dba)3(1.0g、1.1mmol)、BINAP(1.4g、2.2mmol)、および炭酸セシウム(14g、44mmol)を装入した。トルエン(73mL)を加え、混合物を100℃に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷まし、EtOAc(100mL)と共にCelite(登録商標)で濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、PE中10%のEtOAcを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、tert−ブチル4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを黄色の油状物(7.6g、82%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.51 (dd, 1H),
7.39-7.47 (m, 1H), 7.06-7.18 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.40 (s, 2H),
4.22 (br s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.73 (tt, 1H), 1.81-1.94 (m, 2H), 1.64-1.79 (m,
2H), 1.50 (s, 9H).
ステップ2
撹拌したtert−ブチル4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(50g、120mmol)のEtOAc(700mL)溶液に、pTSA・H2O(59g、310mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱した。30分後、溶液を室温に冷ました。得られた固体沈殿を16時間スラリー化し、濾過によって収集し、次いで、減圧下で乾燥させて、中間体3を固体(81g、定量的)として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (br s, 1H),
8.28 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (d, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d,
4H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.98-3.09 (m, 2H),
2.87-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.96-2.01 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 2H).
撹拌したtert−ブチル4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(50g、120mmol)のEtOAc(700mL)溶液に、pTSA・H2O(59g、310mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱した。30分後、溶液を室温に冷ました。得られた固体沈殿を16時間スラリー化し、濾過によって収集し、次いで、減圧下で乾燥させて、中間体3を固体(81g、定量的)として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (br s, 1H),
8.28 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (d, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d,
4H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.98-3.09 (m, 2H),
2.87-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.96-2.01 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 2H).
3−フルオロ−4−(((6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルビス(4−メチルベンゼンスルホネート)
ステップ1
−26℃のジイソプロピルアミン(92mL、656mmol)のTHF(350mL)溶液に、n−ブチルリチウムのヘプタン溶液(2.6M、250mL、650mmol)を15分かけて加えた。混合物を−30℃に冷却し、1−(tert−ブチル)4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(156g、641mmol)のTHF(150mL)溶液を25分かけて加えた。10分後、2,6−ジクロロピリジン(94g、635mmol)のTHF(150mL)溶液を2分かけて加えた。混合物を2.5時間かけて25℃に温め、次いで8℃に冷却し、6MのHCl(125mL)で20分かけて処理して、混合物のpHを約7〜8にした。混合物を水(100mL)およびMTBE(150mL)で希釈し、層を分離した。水層をMTBE(150mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、粗1−(tert−ブチル)4−メチル4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(241g)を黄色の油状物として得、これを精製せずに次のステップで使用した。精製されたサンプルの1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (t, 1H), 7.21
(d, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (br s, 2H), 2.41 (d, 2H), 2.08
(ddd, 2H), 1.45 (s, 9H).
ステップ2
粗1−(tert−ブチル)4−メチル4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(241g、推定635mmol)を43℃でMeOH(400mL)に溶解させ、4MのNaOH水溶液(300mL)で20分かけて処理した。混合物を50℃に温め、35分間撹拌した。次いで、混合物を11℃に冷却し、6M HCl(200mL)を25分かけて、5℃に冷却し続けながら加えることで、pHを約2に調整し、その後、固体沈殿が生成した。スラリーを水(300mL)で希釈し、40分間撹拌し、その後、濾過によって固体を収集し、水で洗浄し、次いで50℃で真空乾燥して、白色の固体(224g)を得た。固体を45℃のヘプタン(750mL)中で45分間摩砕した。混合物を16℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(187g、549mmol、2ステップで86%)を白色の固体として得た。
粗1−(tert−ブチル)4−メチル4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(241g、推定635mmol)を43℃でMeOH(400mL)に溶解させ、4MのNaOH水溶液(300mL)で20分かけて処理した。混合物を50℃に温め、35分間撹拌した。次いで、混合物を11℃に冷却し、6M HCl(200mL)を25分かけて、5℃に冷却し続けながら加えることで、pHを約2に調整し、その後、固体沈殿が生成した。スラリーを水(300mL)で希釈し、40分間撹拌し、その後、濾過によって固体を収集し、水で洗浄し、次いで50℃で真空乾燥して、白色の固体(224g)を得た。固体を45℃のヘプタン(750mL)中で45分間摩砕した。混合物を16℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(187g、549mmol、2ステップで86%)を白色の固体として得た。
ステップ3
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(187g、549mmol)のDCE(900mL)溶液を、終夜82℃で加熱し、次いで20℃に冷却した。混合物をMagnesol(登録商標)(30g)で40分間処理した。スラリーをMagnesol(登録商標)(30g)パッドで濾過し、固体を1:1のMTBE:ヘプタン(300mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体を得、これを50℃のヘプタン(250mL)で摩砕した。混合物を12℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、ヘプタンで洗浄し、45℃で真空乾燥して、tert−ブチル4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(143g、481mmol、88%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (t, 1H), 7.17
(d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.66-2.93 (m, 3H), 1.91 (d, 2H), 1.69
(qd, 2H), 1.47 (s, 9H).
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(187g、549mmol)のDCE(900mL)溶液を、終夜82℃で加熱し、次いで20℃に冷却した。混合物をMagnesol(登録商標)(30g)で40分間処理した。スラリーをMagnesol(登録商標)(30g)パッドで濾過し、固体を1:1のMTBE:ヘプタン(300mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体を得、これを50℃のヘプタン(250mL)で摩砕した。混合物を12℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、ヘプタンで洗浄し、45℃で真空乾燥して、tert−ブチル4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(143g、481mmol、88%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (t, 1H), 7.17
(d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.66-2.93 (m, 3H), 1.91 (d, 2H), 1.69
(qd, 2H), 1.47 (s, 9H).
ステップ4
tert−ブチル4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(100g、337mmol)、3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(53.9g、357mmol)、およびCs2CO3(170g、522mmol)のジオキサン(900mL)中の混合物を、5回の真空/窒素補充サイクルによって脱酸素化した。JohnPhos([1,1’−ビフェニル]−2−イル−ジ−tert−ブチルホスフィン、2.02g、6.77mmol)およびPd2(dba)3(3.10g、3.39mmol)を加え、さらなる2回の真空/窒素補充サイクルを適用した。次いで、混合物を95℃で3時間加熱した。追加のJohnPhos(660mg、2.21mmol)およびPd2(dba)3(990mg、1.08mmol)を加え、加熱を終夜継続した。混合物を20℃に冷却し、MTBE(250mL)で洗浄しながらCelite(登録商標)パッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、赤橙色の油状物(174g)を得た。この材料を30%のMTBE/ヘキサン(600mL)に溶解させ、Magnesol(登録商標)(20g)およびDarco(登録商標)G−60(10g)と共に70分間撹拌し、次いで、50%のMTBE/ヘキサン(600mL)で洗浄しながらシリカパッド(100g)で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、EtOAc(100mL)と共沸させて、tert−ブチル4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを油状物(147g)として得、これをそれ以上精製せずに使用した。精製されたサンプルの1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (t, 1H), 7.53
(t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.49 (s, 2H),
4.20 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.70 (tt, 1H), 1.82 (d, 2H), 1.67 (d, 2H),
1.49 (s, 9H).
tert−ブチル4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(100g、337mmol)、3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(53.9g、357mmol)、およびCs2CO3(170g、522mmol)のジオキサン(900mL)中の混合物を、5回の真空/窒素補充サイクルによって脱酸素化した。JohnPhos([1,1’−ビフェニル]−2−イル−ジ−tert−ブチルホスフィン、2.02g、6.77mmol)およびPd2(dba)3(3.10g、3.39mmol)を加え、さらなる2回の真空/窒素補充サイクルを適用した。次いで、混合物を95℃で3時間加熱した。追加のJohnPhos(660mg、2.21mmol)およびPd2(dba)3(990mg、1.08mmol)を加え、加熱を終夜継続した。混合物を20℃に冷却し、MTBE(250mL)で洗浄しながらCelite(登録商標)パッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、赤橙色の油状物(174g)を得た。この材料を30%のMTBE/ヘキサン(600mL)に溶解させ、Magnesol(登録商標)(20g)およびDarco(登録商標)G−60(10g)と共に70分間撹拌し、次いで、50%のMTBE/ヘキサン(600mL)で洗浄しながらシリカパッド(100g)で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、EtOAc(100mL)と共沸させて、tert−ブチル4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを油状物(147g)として得、これをそれ以上精製せずに使用した。精製されたサンプルの1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (t, 1H), 7.53
(t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.49 (s, 2H),
4.20 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.70 (tt, 1H), 1.82 (d, 2H), 1.67 (d, 2H),
1.49 (s, 9H).
ステップ5
撹拌した室温のtert−ブチル4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(147g、推定337mmol)のEtOAc(1.8L)溶液に、pTSA・H2O(161g、846mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、これによって、気体が発生し、固体が生成した。混合物を1.5時間撹拌し、その後、追加のpTSA・H2O(12g、63mmol)を加え、撹拌を45分間継続した。スラリーを17℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、EtOAc(200mL)で洗浄し、乾燥させて、205gの固体を得た。この材料を55℃でMeOH(500mL)に溶解させ、EtOAc(1L)で希釈した。得られるスラリーを20℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、9:1のEtOAc:MeOH(100mL)およびEtOAc(250mL)で洗浄し、乾燥させて、中間体4(176.6g、269mmol、2ステップで80%)を白色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (br s, 1H),
8.26 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.48 (d, 4H), 7.11 (d, 4H),
6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.96-3.09 (m, 2H),
2.79-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H).
撹拌した室温のtert−ブチル4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(147g、推定337mmol)のEtOAc(1.8L)溶液に、pTSA・H2O(161g、846mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、これによって、気体が発生し、固体が生成した。混合物を1.5時間撹拌し、その後、追加のpTSA・H2O(12g、63mmol)を加え、撹拌を45分間継続した。スラリーを17℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、EtOAc(200mL)で洗浄し、乾燥させて、205gの固体を得た。この材料を55℃でMeOH(500mL)に溶解させ、EtOAc(1L)で希釈した。得られるスラリーを20℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、9:1のEtOAc:MeOH(100mL)およびEtOAc(250mL)で洗浄し、乾燥させて、中間体4(176.6g、269mmol、2ステップで80%)を白色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (br s, 1H),
8.26 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.48 (d, 4H), 7.11 (d, 4H),
6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.96-3.09 (m, 2H),
2.79-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H).
2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸
ステップ1
中間体3(70.0g、209mmol)およびK2CO3(118g、863mmol)のDMF(800mL)中の混合物に、2−ブロモ酢酸エチル(39.9g、236mmol)を少量ずつ加えた。混合物を30℃で1時間撹拌した。混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(400mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、10:1のPE/EtOAc)によって精製して、74gのエチル2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(84%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (t, 1H), 7.45
(t, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (q,
2H), 3.27 (s, 2H), 3.07 (d, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.32 (td, 2H), 1.93-2.07
(m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
ステップ2
エチル2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(73g、179mmol)のEtOH(270mL)溶液に、5MのNaOH(156mL、780mmol)を加えた。溶液を25℃で2時間撹拌した。混合物を1MのHClでpH約3.5に酸性化した。得られる沈殿を濾過によって収集した。固体を水で洗浄し、真空乾燥して、54gの中間体5(78%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.72 (m, 1H),
7.62 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40
(s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.89 (br s, 1H),
2.00-2.19 (m, 4H); LC-MS = 378.8.
エチル2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(73g、179mmol)のEtOH(270mL)溶液に、5MのNaOH(156mL、780mmol)を加えた。溶液を25℃で2時間撹拌した。混合物を1MのHClでpH約3.5に酸性化した。得られる沈殿を濾過によって収集した。固体を水で洗浄し、真空乾燥して、54gの中間体5(78%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.72 (m, 1H),
7.62 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40
(s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.89 (br s, 1H),
2.00-2.19 (m, 4H); LC-MS = 378.8.
tert−ブチル4−(5−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ステップ1
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(20g、110mmol)およびtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(35.1g、114mmol)のTHF(240mL)溶液に、Pd(PPh3)4(13.1g、11.4mmol)およびNa2CO3(24.1g、227mmol)を加えた。得られる黄色の反応混合物を90℃で48時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1〜20%のEtOAc/PEの勾配)によって精製して、tert−ブチル5−フルオロ−3’,6’−ジヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボキシレート(31g、98%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (t, 1H), 7.37
(dd, 2H), 6.52 (br s, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 2H), 1.49
(s, 9H).
ステップ2
無色のtert−ブチル5−フルオロ−3’,6’−ジヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボキシレート(31g、110mmol)のEtOAc(300mL)溶液に、湿潤10%Pd/C(1.2g、5.6mmol)を加えた。黒色の混合物をH2(15psi)中にて25℃で16時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(31g、99%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H), 7.34
(td, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.74-2.93 (m, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.69
(qd, 2H), 1.48 (s, 9H).
無色のtert−ブチル5−フルオロ−3’,6’−ジヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボキシレート(31g、110mmol)のEtOAc(300mL)溶液に、湿潤10%Pd/C(1.2g、5.6mmol)を加えた。黒色の混合物をH2(15psi)中にて25℃で16時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(31g、99%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H), 7.34
(td, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.74-2.93 (m, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.69
(qd, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップ3
tert−ブチル4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(31g、110mmol)のDCM(400mL)溶液に、0℃でm−CPBA(47.7g、276mmol)を加えた。得られる反応混合物を室温で16時間撹拌した。白色の懸濁液を濾過し、次いで、濾液をNa2SO3水溶液(200mL)で失活させた。水層を分離し、次いでDCM(3×200)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0.5〜4%のMeOH/DCMの勾配)によって精製して、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−5−フルオロピリジン1−オキシド(20g、61%)を固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (dd, 1H),
7.11-7.18 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.89 (br
s, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.43-1.52 (m, 11H).
tert−ブチル4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(31g、110mmol)のDCM(400mL)溶液に、0℃でm−CPBA(47.7g、276mmol)を加えた。得られる反応混合物を室温で16時間撹拌した。白色の懸濁液を濾過し、次いで、濾液をNa2SO3水溶液(200mL)で失活させた。水層を分離し、次いでDCM(3×200)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0.5〜4%のMeOH/DCMの勾配)によって精製して、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−5−フルオロピリジン1−オキシド(20g、61%)を固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (dd, 1H),
7.11-7.18 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.89 (br
s, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.43-1.52 (m, 11H).
ステップ4
0℃の2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−5−フルオロピリジン1−オキシド(10g、34mmol)のTHF(150mL)溶液、Et3N(6.83g、67.5mmol)およびTFAA(70.9g、337mmol)を滴下して加えた。混合物を0℃で1時間、室温で16時間撹拌した。淡黄色の溶液をNaHCO3水溶液(400mL)で失活させた。TFAでpHを約4に調整し、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中4〜80%のEtOAc)によって精製して、中間体6(5.4g、54%)を固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 12.92 (br s, 1H),
7.17 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.86 (br s, 2H), 2.72 (t, 1H),
1.95 (d, 2H), 1.56 (qd, 2H), 1.48 (s, 9H).
0℃の2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−5−フルオロピリジン1−オキシド(10g、34mmol)のTHF(150mL)溶液、Et3N(6.83g、67.5mmol)およびTFAA(70.9g、337mmol)を滴下して加えた。混合物を0℃で1時間、室温で16時間撹拌した。淡黄色の溶液をNaHCO3水溶液(400mL)で失活させた。TFAでpHを約4に調整し、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中4〜80%のEtOAc)によって精製して、中間体6(5.4g、54%)を固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 12.92 (br s, 1H),
7.17 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.86 (br s, 2H), 2.72 (t, 1H),
1.95 (d, 2H), 1.56 (qd, 2H), 1.48 (s, 9H).
2−(4−(6−((4−シアノベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸
ステップ1
N2雰囲気中で、中間体6(2.0g、6.8mmol)、4−シアノベンジルアルコール(1.35g、10.1mmol)、および1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.55g、10.1mmol)のPhCH3(30mL)溶液に、トリ−n−ブチルホスフィン(2.05g、10.1mmol)を滴下して加えた。得られる淡黄色の溶液をN2雰囲気中にて80℃で48時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%のEtOAc/PE)によって精製して、tert−ブチル4−(6−((4−シアノベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.72g、収率62%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.58
(d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 2.81 (t,
2H), 2.69 (dt, 1H), 1.81 (d, 2H), 1.65 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H).
ステップ2
tert−ブチル4−(6−((4−シアノベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.72g、4.18mmol)のDCM(15mL)溶液に、TFA(5mL)を滴下して加えた。得られる淡黄色の溶液を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、4−(((3−フルオロ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(1.3g、定量的)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.74 (d, 2H), 7.63
(d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.11
(td, 2H), 2.96 (tt, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 2H).
tert−ブチル4−(6−((4−シアノベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.72g、4.18mmol)のDCM(15mL)溶液に、TFA(5mL)を滴下して加えた。得られる淡黄色の溶液を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、4−(((3−フルオロ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(1.3g、定量的)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.74 (d, 2H), 7.63
(d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.11
(td, 2H), 2.96 (tt, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 2H).
ステップ3
無色の4−(((3−フルオロ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(1.3g、4.2mmol)および2−ブロモ酢酸エチル(767mg、4.59mmol)のMeCN(20mL)溶液に、K2CO3(2.89g、20.9mmol)を加えた。得られる白色の懸濁液を60℃で3時間撹拌し、室温で16時間静置した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中0〜33%のEtOAc)によって精製して、エチル2−(4−(6−((4−シアノベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(1.07g、65%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.58
(d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.26 (s,
2H), 3.06 (d, 2H), 2.55 (tt, 1H), 2.29 (dt, 2H), 1.94 (dq, 2H), 1.77-1.86 (m,
2H), 1.30 (m, 3H).
無色の4−(((3−フルオロ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(1.3g、4.2mmol)および2−ブロモ酢酸エチル(767mg、4.59mmol)のMeCN(20mL)溶液に、K2CO3(2.89g、20.9mmol)を加えた。得られる白色の懸濁液を60℃で3時間撹拌し、室温で16時間静置した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中0〜33%のEtOAc)によって精製して、エチル2−(4−(6−((4−シアノベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(1.07g、65%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.58
(d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.26 (s,
2H), 3.06 (d, 2H), 2.55 (tt, 1H), 2.29 (dt, 2H), 1.94 (dq, 2H), 1.77-1.86 (m,
2H), 1.30 (m, 3H).
ステップ4
エチル2−(4−(6−((4−シアノベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(1.07g、2.69mmol)のMeOH(10mL)溶液に、NaOH(162mg、4.04mmol)の溶液(2mL)を滴下して加えた。得られる無色の溶液を25℃で3時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、MTBE(30mL)で抽出した。有機相を2MのHClでpH約7に酸性化し、16時間凍結乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のMeOH/DCMの勾配)によって精製して、中間体7(850mg、収率86%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, 2H), 7.67
(d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.35
(s, 2H), 3.10-3.27 (m, 2H), 2.90-3.06 (m, 1H), 2.11-2.29 (m, 2H), 2.01-2.10 (m,
2H), LC-MS(ES+): 369.9 (M+H).
エチル2−(4−(6−((4−シアノベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(1.07g、2.69mmol)のMeOH(10mL)溶液に、NaOH(162mg、4.04mmol)の溶液(2mL)を滴下して加えた。得られる無色の溶液を25℃で3時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、MTBE(30mL)で抽出した。有機相を2MのHClでpH約7に酸性化し、16時間凍結乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のMeOH/DCMの勾配)によって精製して、中間体7(850mg、収率86%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, 2H), 7.67
(d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.35
(s, 2H), 3.10-3.27 (m, 2H), 2.90-3.06 (m, 1H), 2.11-2.29 (m, 2H), 2.01-2.10 (m,
2H), LC-MS(ES+): 369.9 (M+H).
rac−tert−ブチル(3R,4R)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
窒素雰囲気中にある0℃の中間体1(800mg、1.9mmol)のTHF(15mL)溶液に、ボラン−THF錯体(THF中1M、2.1mL、2.1mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、30分間30℃に温めた。次いで、反応容器を0℃に冷却し、空気にさらし、NaOH(190mg、4.8mmol)の水(5mL)溶液および過酸化水素(水中30wt%、0.86mL、9.6mmol)をゆっくりと加えた。次いで、混合物を26℃に温め、16時間撹拌した。得られる白色の懸濁液にNa2SO3水溶液(15mL)およびNaHCO3水溶液(15mL)を加え、混合物をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、PE中EtOAc(10%〜30%〜60%の勾配)で溶離させるカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体8を無色の油状物(320mg、38%)として得た。LC-MS(ES+): 437 (M+H), 459 (M+Na).
rac−(3R,4R)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−オールトリフルオロ酢酸塩
中間体8(60mg、0.14mmol)のDCM(2mL)溶液に、室温でTFA(0.5mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗中間体9を淡黄色の油状物として得、これを精製せずに使用した。LC-MS(ES+): 337 (M+H).
rac−2−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−6−((3R,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル)ピリジン塩酸塩
窒素雰囲気中にある0℃の中間体8(60mg、0.14mmol)のDCM(6mL)溶液に、DAST(三フッ化ジエチルアミノ硫黄、38mg、0.23mmol)を加えた。得られる混合物を0℃で10分間、次いで室温で2時間撹拌した。次いで、溶液に水を加え、混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、rac−tert−ブチル(3R,4R)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(80mg)を得、これをそれ以上精製せずに使用した。材料を室温でDCM(2mL)に溶解させ、4M HCl EtOAc(1mL)を滴下して加えた。混合物を1時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、中間体10を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.77 (m, 1H), 7.51 (t, 1H),
7.18-7.32 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.09-5.33 (m, 1H),
3.72 (ddd, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H),
3.13-3.25 (m, 1H), 2.08-2.39 (m, 2H).注:ピペリジン置換基の立体化学は、公開されている先例(たとえば、WO2010/022055を参照されたい)からの類推によってトランスとして割り当てたが、実験によって確認されたものではない。
rac−(3R,4S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−オール塩酸塩
ステップ1
0℃の中間体8(170mg、0.39mmol)のDCM(5mL)溶液に、Et3N(0.16mL、1.2mmol)およびMsCl(58mg、0.51mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。この材料をDMSO(1.5mL)に溶解させ、ギ酸セシウム(140mg、0.78mmol)のDMSO(1mL)懸濁液に加えた。混合物を120℃で4時間、25℃で14時間撹拌した。混合物を水(15mL)中に注ぎ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(PE:EtOAc=4:1)によって精製して、無色の油状物(60mg)を得た。
油状物を室温でMeOH(2mL)に溶解させ、K2CO3を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取SFCによって精製して、rac−tert−ブチル(3R,4S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを黄色のゴム質(20mg、12%)として得た。LC-MS(ES+): 437 (M+H), 459 (M+Na)
SFC方法:カラム:OJ(250mm×30mm、5μm)、移動相:15%のiPrOH(0.1%のNH4OH)を添加したCO2、流速:60mL/分、波長:220nm。保持時間=3.65分。
SFC方法:カラム:OJ(250mm×30mm、5μm)、移動相:15%のiPrOH(0.1%のNH4OH)を添加したCO2、流速:60mL/分、波長:220nm。保持時間=3.65分。
ステップ2
0℃のrac−tert−ブチル(3R,4S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(20mg、0.046mmol)のEtOAc(4mL)溶液に、4MのHCl EtOAc溶液(4mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗実施例中間体11を淡黄色の油状物として得、これを精製せずに使用した。LC-MS(ES+): 337 (M+H).
0℃のrac−tert−ブチル(3R,4S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(20mg、0.046mmol)のEtOAc(4mL)溶液に、4MのHCl EtOAc溶液(4mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗実施例中間体11を淡黄色の油状物として得、これを精製せずに使用した。LC-MS(ES+): 337 (M+H).
rac−2−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−6−((3R,4S)−3−メチルピペリジン−4−イル)ピリジントリフルオロ酢酸塩
中間体12b
rac−2−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−6−((3R,4R)−3−メチルピペリジン−4−イル)ピリジントリフルオロ酢酸塩
ステップ1
rac−tert−ブチル(3R,4S)−4−(6−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレートおよびrac−tert−ブチル(3R,4R)−4−(6−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレートを、中間体1および2について記載したのと類似した経路を使用し、鈴木反応においてtert−ブチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートを使用して調製した。シスおよびトランス異性体の混合物を、PE中のEtOAc(0〜15%の勾配)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって分離した。トランス(rac−3R,4S)異性体が最初に溶出された。
rac−tert−ブチル(3R,4S)−4−(6−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (t, 1H), 7.71
(d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.22 (br s, 2H), 2.76 (br s, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H),
2.02-1.92 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.70 (d, 3H).
(d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.22 (br s, 2H), 2.76 (br s, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H),
2.02-1.92 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.70 (d, 3H).
rac−tert−ブチル(3R,4R)−4−(6−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (t, 1H), 7.16
(d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.05 (dt, 2H), 2.79
(br s, 1H), 2.33 (q, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.71 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.66
(d, 3H).
(d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.05 (dt, 2H), 2.79
(br s, 1H), 2.33 (q, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.71 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.66
(d, 3H).
ステップ2
分離されたそれぞれのクロロピリジン異性体から、中間体3ステップ1に類似した要領でのエーテル化、および中間体9に類似した要領での脱保護によって、中間体12aおよび12bを調製し、精製せずに使用した。
分離されたそれぞれのクロロピリジン異性体から、中間体3ステップ1に類似した要領でのエーテル化、および中間体9に類似した要領での脱保護によって、中間体12aおよび12bを調製し、精製せずに使用した。
3−フルオロ−4−(((6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル二塩酸塩
ステップ1
反応は、2つの並行バッチで実施しており、例となるバッチ調製は、次のとおりである。撹拌したKOtBu(313g、2.79mol)のTHF(4.0L)懸濁液に、10℃〜15℃の間で、4−シアノ−2−フルオロベンジルアルコール(281g、1.86mol)を少量ずつ加えた。混合物を15℃で45分間撹拌し、反応混合物に、2,6−ジクロロピリジン(230g、1.55mol)を数回に分けて15℃で加え、混合物を15℃で18時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(10L)中に注いだ。EtOAc(10L)を加え、混合物を15分間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×6.0L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5.0L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 10〜15%の勾配)によって精製して、4−(((6−クロロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た。合わせたバッチから、550g(67%)が得られた。1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (t, 1H), 7.58
(t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.49 (s,
2H).
ステップ2
N2中にて、撹拌した4−(((6−クロロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(180g、0.685mol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(140g、0.754mol)のPhCH3(2.0L)溶液に、15℃で、Cs2CO3(446g、1.37mol)、BINAP(42.6g、0.0685mol)、およびPd2(dba)3(31.4g、0.0343mol)を加えた。混合物を3回脱気およびN2再補充した。得られる混合物をN2中にて18時間120℃に加熱した。反応混合物を80℃に冷却し、Celite(登録商標)パッドで濾過した。濾過ケークをEtOAc(4×1.0L)で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 10〜15%の勾配)によって精製した。生成物を10℃で2時間撹拌しながらPE(1.0L)で摩砕した。濾過によって固体を収集して、tert−ブチル4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(168g、76%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (t, 1H),
7.41-7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.20 (dd, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.37-3.57 (m,
8H), 1.49 (s, 9H).
N2中にて、撹拌した4−(((6−クロロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(180g、0.685mol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(140g、0.754mol)のPhCH3(2.0L)溶液に、15℃で、Cs2CO3(446g、1.37mol)、BINAP(42.6g、0.0685mol)、およびPd2(dba)3(31.4g、0.0343mol)を加えた。混合物を3回脱気およびN2再補充した。得られる混合物をN2中にて18時間120℃に加熱した。反応混合物を80℃に冷却し、Celite(登録商標)パッドで濾過した。濾過ケークをEtOAc(4×1.0L)で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 10〜15%の勾配)によって精製した。生成物を10℃で2時間撹拌しながらPE(1.0L)で摩砕した。濾過によって固体を収集して、tert−ブチル4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(168g、76%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (t, 1H),
7.41-7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.20 (dd, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.37-3.57 (m,
8H), 1.49 (s, 9H).
ステップ3
EtOH(2.8mL、48mmol)のEtOAc(20mL)溶液に、塩化アセチル(2.0mL、28mmol)を滴下して加えた。40℃で1時間撹拌した後、tert−ブチル4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.75g、4.24mmol)を1回で加え、次いで、混合物を40℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷まし、1時間撹拌した。白色の懸濁液にEtOAc(10mL)を加え、得られたスラリーを室温で1時間激しく撹拌した。固体を濾過によって収集して、所望の生成物である中間体13の2HCl塩(1.45g、89%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 2H),
7.89 (d, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42
(s, 2H), 3.61-3.74 (m, 4H), 3.09 (br s, 4H).
EtOH(2.8mL、48mmol)のEtOAc(20mL)溶液に、塩化アセチル(2.0mL、28mmol)を滴下して加えた。40℃で1時間撹拌した後、tert−ブチル4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.75g、4.24mmol)を1回で加え、次いで、混合物を40℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷まし、1時間撹拌した。白色の懸濁液にEtOAc(10mL)を加え、得られたスラリーを室温で1時間激しく撹拌した。固体を濾過によって収集して、所望の生成物である中間体13の2HCl塩(1.45g、89%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 2H),
7.89 (d, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42
(s, 2H), 3.61-3.74 (m, 4H), 3.09 (br s, 4H).
(S)−1−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン塩酸塩
ステップ1
2,3,5−トリフルオロピリジン(1.5g、11mmol)および4−クロロ−2−フルオロベンジルアルコール(1.81g、11.3mmol)のNMP(20mL)溶液に、25℃でK2CO3(4.67g、33.8mmol)を加え、混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を水(30mL)中に注ぎ、次いで、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のEtOAc/PEの勾配)によって精製して、2−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−3,6−ジフルオロピリジン(2.45g、80%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.54 (m, 2H),
7.11-7.20 (m, 2H), 6.47 (ddd, 1H), 5.44 (s, 2H).
ステップ2
2−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−3,6−ジフルオロピリジン(200mg、0.731mmol)およびtert−ブチル(S)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(161mg、0.804mmol)のDMSO(3mL)溶液に、室温でK2CO3(303mg、2.19mmol)を加えた。反応液を120℃で18時間撹拌した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(15%のEtOAc/PE)によって精製して、tert−ブチル(S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(60mg、18%)を無色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 397.9 (M+H-tBu).
2−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−3,6−ジフルオロピリジン(200mg、0.731mmol)およびtert−ブチル(S)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(161mg、0.804mmol)のDMSO(3mL)溶液に、室温でK2CO3(303mg、2.19mmol)を加えた。反応液を120℃で18時間撹拌した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(15%のEtOAc/PE)によって精製して、tert−ブチル(S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(60mg、18%)を無色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 397.9 (M+H-tBu).
ステップ3
(S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(60mg、0.13mmol)のDCM(3mL)溶液に、HCl/EtOAc(3mL)を加えた。溶液を30℃で0.5時間撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮して、中間体14(50mg、89%)を固体として得た。LC-MS(ES+): 353.9 (M+H).
(S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(60mg、0.13mmol)のDCM(3mL)溶液に、HCl/EtOAc(3mL)を加えた。溶液を30℃で0.5時間撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮して、中間体14(50mg、89%)を固体として得た。LC-MS(ES+): 353.9 (M+H).
(S)−1−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン塩酸塩
ステップ1
2,3,5−トリフルオロピリジン(500mg、3.76mmol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(753mg、3.76mmol)のMeCN(8mL)溶液に、30℃でEt3N(1.14g、11.3mmol)を加え、反応液を加熱し、次いで、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)中に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のEtOAc/PE)によって精製して、tert−ブチル(S)−4−(3,6−ジフルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(870mg、74%)を淡褐色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.24-7.34 (m, 1H),
6.22 (ddd, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.09 (ddt, 1H), 3.92 (dt, 2H), 3.22 (td, 1H),
3.13 (dd, 1H), 2.93 (td, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (d, 3H).
ステップ2
4−クロロ−2−フルオロベンジルアルコール(102mg、0.638mmol)のDMF(2mL)溶液に、NaH(44.7mg、1.12mmol、鉱油中60%)を加えた。黄色の混合物を30℃で15分間撹拌した。次いで、tert−ブチル(S)−4−(3,6−ジフルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(100mg、0.319mmol)のDMF(2mL)溶液を室温で加えた。反応混合物を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)中に注ぎ、次いで、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOAc:PE 5:1)によって精製して、tert−ブチル(S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(136mg、47%)を無色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 397.9 (M+H-tBu).
4−クロロ−2−フルオロベンジルアルコール(102mg、0.638mmol)のDMF(2mL)溶液に、NaH(44.7mg、1.12mmol、鉱油中60%)を加えた。黄色の混合物を30℃で15分間撹拌した。次いで、tert−ブチル(S)−4−(3,6−ジフルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(100mg、0.319mmol)のDMF(2mL)溶液を室温で加えた。反応混合物を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)中に注ぎ、次いで、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOAc:PE 5:1)によって精製して、tert−ブチル(S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(136mg、47%)を無色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 397.9 (M+H-tBu).
ステップ3
tert−ブチル(S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(136mg、0.300mmol)のDCM(4mL)溶液に、HCl/EtOAc(4mL)を加えた。溶液を30℃で2時間撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮して、中間体15(132mg、定量的)を淡黄色の固体として得た。LC-MS(ES+): 354.1 (M+H).
tert−ブチル(S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(136mg、0.300mmol)のDCM(4mL)溶液に、HCl/EtOAc(4mL)を加えた。溶液を30℃で2時間撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮して、中間体15(132mg、定量的)を淡黄色の固体として得た。LC-MS(ES+): 354.1 (M+H).
メチル4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾエート
ステップ1
メチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート(5.10g、25.6mmol)のTHF(60mL)溶液に、メチルアミン(38.4mL、76.8mmol、2M THF溶液)を10分かけて滴下して加えた。加えると直ちに、淡黄色の溶液が濃橙色に変わり、室温で2時間撹拌した。混合物をEt2O(100mL)で希釈し、分離した有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5.26gのメチル3−(メチルアミノ)−4−ニトロベンゾエート(98%)を濃橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, 1H), 7.99
(br s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.08 (d, 3H);
LC-MS(ES+): 211.1 (M+H).
ステップ2
メチル3−(メチルアミノ)−4−ニトロベンゾエート(5.26g、25.0mmol)をEtOH(150mL)に溶解させた。溶液を、1gの10%Pd/C(水分50%)が予め装入された500mLのParr(登録商標)ボトルに加えた。混合物を、50psiのH2雰囲気中にて室温で1時間振盪した。混合物を濾過し、濾過ケークをEtOH(100mL)ですすいだ。無色の濾液を減圧下で濃縮して、4.38gの中間体16(97%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, 1H), 7.35
(d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.22 (br s, 1H), 2.92 (s,
3H); MS(APCI+): 181.1 (M+H).
メチル3−(メチルアミノ)−4−ニトロベンゾエート(5.26g、25.0mmol)をEtOH(150mL)に溶解させた。溶液を、1gの10%Pd/C(水分50%)が予め装入された500mLのParr(登録商標)ボトルに加えた。混合物を、50psiのH2雰囲気中にて室温で1時間振盪した。混合物を濾過し、濾過ケークをEtOH(100mL)ですすいだ。無色の濾液を減圧下で濃縮して、4.38gの中間体16(97%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, 1H), 7.35
(d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.22 (br s, 1H), 2.92 (s,
3H); MS(APCI+): 181.1 (M+H).
メチル2−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
中間体16(206mg、1.14mmol)をジオキサン(11.5mL)に溶解させ、塩化クロロアセチル(109μL、1.37mmol)で処理した。混合物を100℃で3時間撹拌し、室温に冷却した。Et3N(0.8mL、7mmol)およびヘプタン(10mL)を加え、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、40%のEtOAc/ヘプタン)によって精製して、120mgの中間体17(44%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.01
(d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); LC-MS(ES+):
239.1 (M+H).
メチル4−アミノ−3−((2−メトキシエチル)アミノ)ベンゾエート
ステップ1
無色のメチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート(50g、250mmol)のTHF(400mL)溶液に、室温で、滴下によって、Et3N(40.7g、402mmol、55.8mL)を加えた後、THF(100mL)中の2−メトキシエチルアミン(30.2g、402mmol)を加えた。得られた黄色の溶液を55℃で18時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮してTHFを除去した。得られた黄色の固体をEtOAc(800mL)に溶解させ、飽和NH4Cl水溶液(250mL)で洗浄した。水層を分離し、EtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(3×250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル3−((2−メトキシエチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(60.2g、94%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 8.17
(br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25(dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.56
(m, 2H), 3.45 (s, 3H); LC-MS(ES+): 255.4 (M+H).
ステップ2
メチル3−((2−メトキシエチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(30g、118mmol)のMeOH(500mL)溶液に、Pd/C(10g、94mmol)を加えた。この反応液を、15psiのH2中にて室温で18時間撹拌した。黒色の懸濁液をCelite(登録商標)で濾過し、濾過ケークをMeOH(500mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、中間体18(26.5g、定量的)を褐色の油状物として得たが、静置すると凝固した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.36
(d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (br.s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s,
3H), 3.32 (t, 2H); LC-MS(ES+): 224.7 (M+H).
メチル3−((2−メトキシエチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(30g、118mmol)のMeOH(500mL)溶液に、Pd/C(10g、94mmol)を加えた。この反応液を、15psiのH2中にて室温で18時間撹拌した。黒色の懸濁液をCelite(登録商標)で濾過し、濾過ケークをMeOH(500mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、中間体18(26.5g、定量的)を褐色の油状物として得たが、静置すると凝固した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.36
(d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (br.s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s,
3H), 3.32 (t, 2H); LC-MS(ES+): 224.7 (M+H).
メチル2−(クロロメチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート塩酸塩
中間体18(5.0g、24mmol)のジオキサン(100mL)溶液を100℃に加熱し、クロロ酢酸無水物(4.1g、24.5mmol)のジオキサン(60mL)溶液を付加漏斗で10時間かけて加え、次いで、100℃でもう12時間撹拌した。翌日、反応液を室温に冷却し、減圧下でジオキサンを除去した。粗製反応混合物をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。EtOAc層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。生成物のEtOAc溶液に、4MのHClジオキサン溶液(1.1当量)を、絶えず撹拌しながら加えた。所望の生成物のHCl塩が淡黄色の固体として沈殿した。懸濁液を1時間撹拌し、次いで、生成物を濾過によって収集して、中間体19を黄色の固体(6.1g 86%)として得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.30
(d, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (t, 2H),
3.31 (s, 3H). LC-MS(ES+): 283.2 (M+H).
(S)−オキセタン−2−イルメチルメタンスルホネート
ステップ1
カリウムt−ブトキシド(670g、5.98mol)のt−BuOH(5L)溶液に、25℃でヨウ化トリメチルスルホキソニウム(1.32kg、5.98mol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、30分間撹拌し、次いで、(S)−2−((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン(500g、2.99mol)を加えた。混合物を2時間80℃に加熱した。混合物を25℃に冷却し、Celite(登録商標)で濾過した。固体をPE(3×2L)で洗浄した。濾液を水(10L)で処理し、PE(2×5L)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(15:1から10:1へのPE/EtOAc勾配)によって精製して、(S)−2−((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン(280g、52.6%)を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.34 (m, 5H),
4.90 (tdd, 1H), 4.44-4.67 (m, 4H), 3.49-3.63 (m, 2H), 2.44-2.66 (m, 2H).
ステップ2
反応は、2つの並行バッチで実施しており、例となるバッチは、次のとおりである。窒素ブランケット内で、(S)−2−((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン(140g、780mmol)のTHF(1.4L)溶液に、Pd(OH)2(14g)を加えた。混合物を45℃に加熱し、H2(50psi)中で16時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、Celite(登録商標)で濾過して、所望の化合物である(S)−オキセタン−2−イルメタノールをTHF溶液として得た。少ない一定量を1H NMRによって確認し、残りの溶液を次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.76-4.90 (m, 1H),
4.66 (tdd, 1H), 4.46 (ddd, 1H), 4.37 (td, 1H), 3.47 (dd, 2H), 2.32-2.58 (m,
2H).
反応は、2つの並行バッチで実施しており、例となるバッチは、次のとおりである。窒素ブランケット内で、(S)−2−((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン(140g、780mmol)のTHF(1.4L)溶液に、Pd(OH)2(14g)を加えた。混合物を45℃に加熱し、H2(50psi)中で16時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、Celite(登録商標)で濾過して、所望の化合物である(S)−オキセタン−2−イルメタノールをTHF溶液として得た。少ない一定量を1H NMRによって確認し、残りの溶液を次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.76-4.90 (m, 1H),
4.66 (tdd, 1H), 4.46 (ddd, 1H), 4.37 (td, 1H), 3.47 (dd, 2H), 2.32-2.58 (m,
2H).
ステップ3
反応は、2つの並行バッチで実施しており、例となるバッチは、次のとおりである。(S)−オキセタン−2−イルメタノール(ステップ2より、推定69g、780mmol)のTHF(1.4L)溶液に、0℃でEt3N(197g、1.95mol)を加えた。内部温度を10℃未満に保ちながら、メタンスルホン酸無水物(204g、1.17mol)を滴下して加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。2つのバッチを合わせ、混合物を水(1L)で処理し、層を分離した。水相をDCM(3×2L)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE 50〜100%の勾配)によって精製して、中間体20(250g、2ステップで96%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.98-5.09 (m, 1H),
4.69 (ddd, 1H), 4.59 (td, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 1H),
2.64 (tdd, 1H).
反応は、2つの並行バッチで実施しており、例となるバッチは、次のとおりである。(S)−オキセタン−2−イルメタノール(ステップ2より、推定69g、780mmol)のTHF(1.4L)溶液に、0℃でEt3N(197g、1.95mol)を加えた。内部温度を10℃未満に保ちながら、メタンスルホン酸無水物(204g、1.17mol)を滴下して加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。2つのバッチを合わせ、混合物を水(1L)で処理し、層を分離した。水相をDCM(3×2L)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE 50〜100%の勾配)によって精製して、中間体20(250g、2ステップで96%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.98-5.09 (m, 1H),
4.69 (ddd, 1H), 4.59 (td, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 1H),
2.64 (tdd, 1H).
メチル(S)−4−ニトロ−3−((オキセタン−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート
ステップ1
(S)−オキセタン−2−イルメチルメタンスルホネート(180g、1.08mol)のDMF(1.2L)溶液に、アジ化ナトリウム(105g、1.62mol)を加えた。混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、ジエチルエーテル(1.5L)で処理し、得られた懸濁液を30分間撹拌した。濾過して固体を除去し、濾過ケークをジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄した。25℃の真空中でジエチルエーテルを除去して、(S)−2−(アジドメチル)オキセタンのDMF溶液(約1.2L)を得、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ2
反応は、3つの並行バッチで実施しており、例となるバッチは、次のとおりである。窒素ブランケット内で、(S)−2−(アジドメチル)オキセタン(推定41g、360mmol)のDMF(約400mL)およびTHF(1L)溶液に、10%Pd/C(50wt%湿潤、13g)を加えた。混合物をH2(15psi)中にて25℃で16時間撹拌した。溶液をCelite(登録商標)で濾過し、10%Pd/C(乾燥、4.0g)を加え、混合物をH2(50psi)中にて40℃で3時間撹拌し、その後、TLC分析によって、反応が完了したことが示された。混合物を0℃に冷却し、3つすべてのバッチを合わせた。混合物をCelite(登録商標)で濾過して、(S)−2−(アミノメチル)オキセタンのDMF(約1.4L)およびTHF(約2.6L)溶液を得、これを次のステップでそのまま使用した。
反応は、3つの並行バッチで実施しており、例となるバッチは、次のとおりである。窒素ブランケット内で、(S)−2−(アジドメチル)オキセタン(推定41g、360mmol)のDMF(約400mL)およびTHF(1L)溶液に、10%Pd/C(50wt%湿潤、13g)を加えた。混合物をH2(15psi)中にて25℃で16時間撹拌した。溶液をCelite(登録商標)で濾過し、10%Pd/C(乾燥、4.0g)を加え、混合物をH2(50psi)中にて40℃で3時間撹拌し、その後、TLC分析によって、反応が完了したことが示された。混合物を0℃に冷却し、3つすべてのバッチを合わせた。混合物をCelite(登録商標)で濾過して、(S)−2−(アミノメチル)オキセタンのDMF(約1.4L)およびTHF(約2.6L)溶液を得、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ3
(S)−2−(アミノメチル)オキセタン(推定94g、1.08mol)のDMF(約1.4L)およびTHF(約2.6L)溶液に、25℃で、Et3N(327g、3.24mol)およびメチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート(200g、1.0mol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、残りの溶液を水(1L)で希釈した。混合物をEtOAc(2×1.5L)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE 10〜50%の勾配)によって精製して、中間体21(158g、55%)を黄色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.38 (br s, 1H),
8.25 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H),
4.64 (td, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57-3.71 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 1H), 2.55-2.70
(m, 1H); MS(ES+) = 266.7.
(S)−2−(アミノメチル)オキセタン(推定94g、1.08mol)のDMF(約1.4L)およびTHF(約2.6L)溶液に、25℃で、Et3N(327g、3.24mol)およびメチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート(200g、1.0mol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、残りの溶液を水(1L)で希釈した。混合物をEtOAc(2×1.5L)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE 10〜50%の勾配)によって精製して、中間体21(158g、55%)を黄色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.38 (br s, 1H),
8.25 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H),
4.64 (td, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57-3.71 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 1H), 2.55-2.70
(m, 1H); MS(ES+) = 266.7.
メチル(S)−4−アミノ−3−((オキセタン−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート
Parr(登録商標)反応器において、中間体21(15g、56mmol)をTHF(100mL)に溶解させた。反応器にPd/C(10%w/w、1.5g)を加え、混合物を、50psiのH2中にて室温で4時間振盪した。混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体22(12.3g、92%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, 1H), 7.39
(d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.05-5.18 (m, 1H), 4.76 (ddd, 1H), 4.62 (dt, 1H), 3.87
(s, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.60 (ddt,
1H).
メチル(S)−2−(クロロメチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
中間体22(127g、0.54mol)のMeCN(500mL)溶液に、2−クロロ−1,1,1−トリメトキシエタン(76.2mL、0.57mol)およびpTSA・H2O(5.12g、26.9mmol)を加えた。混合物を1時間60℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を50%のEtOAc/ヘプタン中で摩砕した。濾過によって固体を収集して、中間体23(79g、50%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.00
(d, 1H), 7.79 (d, 1H), 5.16-5.26 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.57-4.66 (m, 2H),
4.48-4.56 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.36-2.47 (m,
1H).
メチル6−クロロ−5−ニトロピコリネート
ステップ1
18MのH2SO4(400mL)が予め装入されたフラスコに、撹拌しながら、2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(97g、560mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物に、温度を50℃未満に保ちながら、三酸化クロム(169g、1.69mol)を少量ずつ加えた。反応混合物を15℃で20時間撹拌した。得られた緑色のゴム質を2Kgの氷中に注ぎ、得られた固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、6−クロロ−5−ニトロピコリン酸(103g、90%)を淡色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, 1H), 8.24
(d, 1H).
ステップ2
6−クロロ−5−ニトロピコリン酸(103g、508.51mmol)のCH2Cl2(1L)懸濁液に、0℃で塩化オキサリル(129g、1.02mol)およびDMF(6mL)を加えた。反応混合物を15℃で1時間撹拌した。反応混合物に、15℃でMeOH(60mL)を加えた。溶液を15℃でさらに10分間撹拌した。黄色の溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE 0〜20%の勾配)によって精製して、中間体24(106g、96%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, 1H), 8.27
(d, 1H), 4.01 (s, 3H).
6−クロロ−5−ニトロピコリン酸(103g、508.51mmol)のCH2Cl2(1L)懸濁液に、0℃で塩化オキサリル(129g、1.02mol)およびDMF(6mL)を加えた。反応混合物を15℃で1時間撹拌した。反応混合物に、15℃でMeOH(60mL)を加えた。溶液を15℃でさらに10分間撹拌した。黄色の溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE 0〜20%の勾配)によって精製して、中間体24(106g、96%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, 1H), 8.27
(d, 1H), 4.01 (s, 3H).
メチル(S)−5−ニトロ−6−((オキセタン−2−イルメチル)アミノ)ピコリネート
ステップ1
中間体21(ステップ1および2)について記載したとおりに、中間体20から、(S)−2−(アミノメチル)オキセタン(推定152g、1.7mol)のDMF(3L)およびTHF(3L)溶液を調製した。中間体20(152g、1.7mol)のDMF(3L)およびTHF(3L)溶液に、25℃で、中間体24(270g、1.25mol)およびEt3N(500g、5.1mol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、水(5L)を加えた。混合物をEtOAc(2×5L)で抽出し、合わせた有機溶液をブライン(2×)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、同様の実験からの第2のバッチの粗生成物(70g)と合わせ、固体をPE:EtOAc(4:1、500mL)で2時間摩砕した。濾過によって固体を収集し、乾燥させて、中間体25(304g、52%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br s, 1H),
8.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.73 (ddd, 1H), 4.61 (td, 1H),
4.06-4.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.55
(tdd, 1H).
メチル(S)−5−アミノ−6−((オキセタン−2−イルメチル)アミノ)ピコリネート
中間体25(10g、37mmol)をMeOH(150mL)に懸濁させ、10%Pd/C(1.0g)で処理し、混合物を、50psiのH2中にて室温で4時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体26(8.4g、95%)を黄色の油状物として得たが、静置すると凝固した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, 1H), 6.86
(d, 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 2H), 3.91 (s, 3H),
3.80-3.86 (m, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H).
メチル(S)−2−(クロロメチル)−3−(オキセタン−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート
機械式オーバーヘッドスターラーを備え付けた2Lの3口フラスコにおいて、中間体26(43.0g、181mmol)をTHF(780mL)に溶かした。得られた淡いピンク色の懸濁液を、付加漏斗からのクロロ酢酸無水物の溶液(100mLのTHF中に33.5g、190mmol)で、30分かけて処理した。得られた淡い琥珀色の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで60℃で7時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。減圧下、ロータリーエバポレーターにおいて、反応液からおよそ400mLの溶媒を除去した。得られる溶液をEtOAc(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(200mL)で処理した。二相性混合物を室温で30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体27(52.5g、98%)を黄色がかった褐色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 2H),
5.19-5.28 (m, 1H), 4.99-5.16 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H),
4.24-4.44 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 1H), 2.37-2.53 (m, 1H);
LC-MS(ES+): 296.4 (M+H).
cis(+/−)メチル3−(((2−メトキシシクロペンチル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート
ステップ1
cis(+/−)−2−(アミノメチル)シクロペンタン−1−オール(300mg、2.60mmol)、メチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート(571mg、2.87mmol)、およびEt3N(1.1mL、7.8mmol)を含有するフラスコに、DMFを加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、cis(+/−)メチル3−(((−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(493mg、64%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (br s, 1H),
8.19 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60
(ddd, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 1.84-2.01 (m, 3H), 1.57-1.78
(m, 4H).
ステップ2
cis(+/−)メチル3−(((−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(0.48g、1.6mmol)のDCM(50mL)溶液を含有するフラスコに、1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(0.35g、1.6mmol)を加えた。溶液を5分間撹拌し、次いで、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(0.48g、3.3mmol)を10分かけて少量ずつ加えた。次いで、反応混合物を室温でさらに18時間撹拌した。フラスコに水を加え、得られる混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、中間体28(0.4g、80%)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.61
(s, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.43 (dd, 6.3 Hz,
1H), 3.30 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 1.89-1.43 (m, 7H).
cis(+/−)メチル3−(((−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(0.48g、1.6mmol)のDCM(50mL)溶液を含有するフラスコに、1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(0.35g、1.6mmol)を加えた。溶液を5分間撹拌し、次いで、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(0.48g、3.3mmol)を10分かけて少量ずつ加えた。次いで、反応混合物を室温でさらに18時間撹拌した。フラスコに水を加え、得られる混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、中間体28(0.4g、80%)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.61
(s, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.43 (dd, 6.3 Hz,
1H), 3.30 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 1.89-1.43 (m, 7H).
tert−ブチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート
3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸(2.60g、14.0mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、混合物をBoc無水物(6.13g、28.1mmol)およびDMAP(525mg、4.21mmol)で処理し、次いで室温で撹拌した。濃厚なスラリーが即座に生成し、次いで40℃で3時間撹拌し、その間、スラリーは、黄褐色の溶液になった。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAcに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、次いで、50%のEtOAc/ヘプタンで短いシリカゲルパッドから溶離させた。濾液を減圧下で濃縮して、中間体29(8.88g、68%)を黄色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.09 (m, 1H),
7.86-7.90 (m, 2H), 1.61 (s, 9H).
5−ブロモ−N3−メチルピリジン−2,3−ジアミン
中間体31
5−ブロモ−N3,6−ジメチルピリジン−2,3−ジアミン
中間体30は、文献手順(Choi,J.Y.ら、J.Med.Chem.2012、55、852〜870)に従って合成した。中間体31も、同じ方法を使用して合成した。
メチル2−(クロロメチル)−1−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
ステップ1
無色のメチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート(1.0g、5.0mmol)のDMF(10mL)溶液に、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタンアミン(670mg、6.0mmol)およびEt3N(762mg、7.53mmol)をゆっくりと加えた。溶液を60℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)中に注ぎ、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20%のMeOH/DCM)によって精製した。得られた黄色の固体を30:1のPE/EtOAcで摩砕して、メチル3−(((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(1.2g、82%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 7.96
(br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.55 (d,
2H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
ステップ2
黄色のメチル3−(((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(5.46g、18.8mmol)のMeOH(160mL)懸濁液に、湿潤10%Pd/C(1g)を加えた。混合物を1気圧のH2中にて20℃で36時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH(200mL)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、メチル4−アミノ−3−(((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(4.8g、98%)を褐色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.18
(d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.84 (t, 1H),
4.23 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
黄色のメチル3−(((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(5.46g、18.8mmol)のMeOH(160mL)懸濁液に、湿潤10%Pd/C(1g)を加えた。混合物を1気圧のH2中にて20℃で36時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH(200mL)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、メチル4−アミノ−3−(((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(4.8g、98%)を褐色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.18
(d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.84 (t, 1H),
4.23 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
ステップ3
メチル4−アミノ−3−(((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(780mg、3.00mmol)および2−ヒドロキシ酢酸(342mg、4.49mmol)のメシチレン(8mL)中の赤色の混合物を、N2中にて140℃で14時間、25℃で48時間撹拌した。透明な黄色の溶液をデカントして褐色の残渣を得、それをMeOH(50mL)に溶解させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20%のMeOH/DCM)によって精製して、メチル2−(ヒドロキシメチル)−1−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(318mg、35%)を黄色の泡沫として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.83
(dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 (s, 2H),
3.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
メチル4−アミノ−3−(((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(780mg、3.00mmol)および2−ヒドロキシ酢酸(342mg、4.49mmol)のメシチレン(8mL)中の赤色の混合物を、N2中にて140℃で14時間、25℃で48時間撹拌した。透明な黄色の溶液をデカントして褐色の残渣を得、それをMeOH(50mL)に溶解させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20%のMeOH/DCM)によって精製して、メチル2−(ヒドロキシメチル)−1−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(318mg、35%)を黄色の泡沫として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.83
(dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 (s, 2H),
3.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
ステップ4
黄色の2−(ヒドロキシメチル)−1−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(500mg、1.66mmol)のDCM(10mL)およびDMF(3mL)懸濁液に、室温でSOCl2(990mg、0.60mL、8.32mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた褐色の残渣をDCM(10mL)で摩砕した。濾過によって固体を収集し、DCM(5mL)ですすぎ、真空乾燥して、中間体32(431mg、73%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.31
(s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13
(s, 2H),) 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); MS(ES+): 319.0 (M+H).
黄色の2−(ヒドロキシメチル)−1−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(500mg、1.66mmol)のDCM(10mL)およびDMF(3mL)懸濁液に、室温でSOCl2(990mg、0.60mL、8.32mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた褐色の残渣をDCM(10mL)で摩砕した。濾過によって固体を収集し、DCM(5mL)ですすぎ、真空乾燥して、中間体32(431mg、73%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.31
(s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13
(s, 2H),) 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); MS(ES+): 319.0 (M+H).
5−クロロ−2−(クロロメチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
ステップ1
2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(200g、1.04mol)およびNa2CO3(132g、1.24mol)のEtOH(1L)懸濁液に、0℃で、2.0MのMeNH2 THF溶液(622mL、1.24mol)をシリンジによって滴下して加えた。加えた後、反応混合物を18℃で6時間撹拌した。黄色の混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc 0〜5%)によって精製して、6−クロロ−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(158g、収率81%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H),
8.41 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.00 (d, 3H).
ステップ2
6−クロロ−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(15.8g、84.2mmol)のAcOH(100mL)中の混合物に、鉄粉(15.4g、276mmol)を加えた。黄色の混合物を80℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをEtOAc(2×100)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカゲル、50%のEtOAc/PE)によって精製して、3−アミノ−6−クロロ−2−メチルアミノピリジン(8.40g、収率63%)を褐色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (d, 1H), 6.50
(d, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.01 (s, 3H).
6−クロロ−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(15.8g、84.2mmol)のAcOH(100mL)中の混合物に、鉄粉(15.4g、276mmol)を加えた。黄色の混合物を80℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをEtOAc(2×100)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカゲル、50%のEtOAc/PE)によって精製して、3−アミノ−6−クロロ−2−メチルアミノピリジン(8.40g、収率63%)を褐色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (d, 1H), 6.50
(d, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.01 (s, 3H).
ステップ3
3−アミノ−6−クロロ−2−メチルアミノピリジン(50.0g、317mmol)のジオキサン(1.2L)溶液に、塩化クロロアセチル(55.5mL、698mmol)を加え、混合物を15℃で50分間撹拌した。褐色の混合物を減圧下で濃縮して褐色の固体を得、これをTFA(1.2L)に溶かし、80℃で60時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をEtOAc(1L)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。CO2発生が収まったとき、層を分離し、水層をEtOAc(200mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜25%のEtOAc/PEの勾配)によって精製して、中間体33(61.0g、収率79%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.37
(d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
3−アミノ−6−クロロ−2−メチルアミノピリジン(50.0g、317mmol)のジオキサン(1.2L)溶液に、塩化クロロアセチル(55.5mL、698mmol)を加え、混合物を15℃で50分間撹拌した。褐色の混合物を減圧下で濃縮して褐色の固体を得、これをTFA(1.2L)に溶かし、80℃で60時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をEtOAc(1L)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。CO2発生が収まったとき、層を分離し、水層をEtOAc(200mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜25%のEtOAc/PEの勾配)によって精製して、中間体33(61.0g、収率79%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.37
(d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
中間体3(13.0g、23.8mmol)および中間体19(6.72g、23.8mmol)およびK2CO3(16.4g、119mmol)のMeCN(200mL)中の混合物を50℃で12時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(200mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120g、シリカゲル、0〜2%のMeOH/DCMの勾配)によって精製して、中間体34(12.5g、93%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.97
(d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, 1H),
6.61 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (t,
2H), 3.31 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.29 (t, 2H), 1.78-1.91 (m,
4H).
メチル1−(2−メトキシエチル)−2−((4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
撹拌した中間体34(500mg、0.88mmol)のMeOH(10mL)懸濁液に、4MのHClジオキサン溶液(4.5mL、20mmol)を加えた。反応液を70℃に加熱し、18時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液に溶かし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のDCMに溶解させ、PEを沈殿が生成するまでゆっくりと加えた。混合物を2時間撹拌して固体を粒状化した。固体を濾過によって単離し、PEですすいで、中間体35(280mg、75%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 11.43 (br s, 1H),
8.13 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.02 (d,
1H), 4.61 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99
(d, 2H), 2.51 (t, 1H), 2.30 (t, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.72 (qd, 2H).
メチル2−((4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
ステップ1
無色の中間体2(6.00g、20.2mmol)のDCM(60mL)溶液に、4MのHCl/EtOAc(60mL)を加え、溶液は不透明になった。懸濁液を20℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、2−クロロ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン塩酸塩(5.45g、99%)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.32 (br s, 1H),
8.95 (br s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.31 (d, 2H), 2.89-3.06
(m, 3H), 1.85-2.04 (m, 4H).
ステップ2
2−クロロ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン塩酸塩(5.45g、20.2mmol)およびK2CO3(8.38g、60.6mmol)のDMF(50mL)中の混合物に、2−ブロモ酢酸エチル(4.05g、24.3mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、次いでEtOAc(300mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE 5〜15%の勾配)によって精製して、エチル2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(5.44g、95%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (t, 1H), 7.16
(d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.72 (tt, 1H),
2.31 (dt, 2H), 1.82-2.02 (m, 4H), 1.29 (t, 3H).
2−クロロ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン塩酸塩(5.45g、20.2mmol)およびK2CO3(8.38g、60.6mmol)のDMF(50mL)中の混合物に、2−ブロモ酢酸エチル(4.05g、24.3mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、次いでEtOAc(300mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE 5〜15%の勾配)によって精製して、エチル2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(5.44g、95%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (t, 1H), 7.16
(d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.72 (tt, 1H),
2.31 (dt, 2H), 1.82-2.02 (m, 4H), 1.29 (t, 3H).
ステップ3
エチル2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(5.44g、19.2mmol)のEtOH(50mL)溶液に、5MのNaOH(156mL、57.5mmol)を加えた。溶液を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を1MのHClで失活させ、DCM/MeOH(10:1、5×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸(4.50g、92%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.71 (t, 1H), 7.24
(d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.70-2.83 (m, 1H), 2.29 (br s, 2H),
1.83-2.06 (m, 4H).
エチル2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(5.44g、19.2mmol)のEtOH(50mL)溶液に、5MのNaOH(156mL、57.5mmol)を加えた。溶液を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を1MのHClで失活させ、DCM/MeOH(10:1、5×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸(4.50g、92%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.71 (t, 1H), 7.24
(d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.70-2.83 (m, 1H), 2.29 (br s, 2H),
1.83-2.06 (m, 4H).
ステップ4
黄色の2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸(4.50g、17.7mmol)および中間体16(3.50g、19.4mmol)のDMF(50mL)溶液に、室温でHATU(8.06g、21.2mmol)を加えた。反応混合物を15℃で20分間撹拌し、次いでEt3N(3.58g、35.3mmol)を加えた。黄色の混合物を50℃で2時間撹拌した。得られる褐色の混合物を水(160mL)中に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×100mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM 0〜5%の勾配)によって精製して、メチル4−アミノ−3−(2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド)−ベンゾエート(7.37g、定量的)を黄色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 417.1 (M+H).
黄色の2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸(4.50g、17.7mmol)および中間体16(3.50g、19.4mmol)のDMF(50mL)溶液に、室温でHATU(8.06g、21.2mmol)を加えた。反応混合物を15℃で20分間撹拌し、次いでEt3N(3.58g、35.3mmol)を加えた。黄色の混合物を50℃で2時間撹拌した。得られる褐色の混合物を水(160mL)中に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×100mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM 0〜5%の勾配)によって精製して、メチル4−アミノ−3−(2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド)−ベンゾエート(7.37g、定量的)を黄色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 417.1 (M+H).
ステップ5
メチル4−アミノ−3−(2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド)−ベンゾエート(7.37g、17.7mmol)のAcOH(100mL)中の混合物を60℃で16時間撹拌した。褐色の混合物を減圧下で濃縮して褐色の油状物を得、これをEtOAc(300mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE 0〜50%の勾配)によって精製して、中間体36(3.51g、50%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.17 (d,
1H), 7.10 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (br s, 2H), 3.09 (d, 2H),
2.77 (br s, 1H), 2.43 (br s, 2H), 1.83-2.04 (m, 4H); LC-MS(ES+): 399.1 (M+H).
メチル4−アミノ−3−(2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド)−ベンゾエート(7.37g、17.7mmol)のAcOH(100mL)中の混合物を60℃で16時間撹拌した。褐色の混合物を減圧下で濃縮して褐色の油状物を得、これをEtOAc(300mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE 0〜50%の勾配)によって精製して、中間体36(3.51g、50%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.17 (d,
1H), 7.10 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (br s, 2H), 3.09 (d, 2H),
2.77 (br s, 1H), 2.43 (br s, 2H), 1.83-2.04 (m, 4H); LC-MS(ES+): 399.1 (M+H).
2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボン酸塩酸塩
ステップ1
中間体17(115mg、0.482mmol)、中間体3(178mg、0.554mmol)、およびK2CO3(133mg、0.96mmol)をMeCN(4.8mL)中で合わせ、混合物を35℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(24gのシリカ、0〜100%のEtOAc/ヘプタン)によって精製して、215mgのメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(85%)を白色の泡沫として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (br s, 1H),
7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.07 (br s, 2H), 6.71 (br s,
1H), 6.57 (d, 1H), 5.38 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (br s,
2H), 2.97 (br s, 2H), 2.59 (br s, 1H), 2.27 (br s, 2H), 1.75-1.93 (m, 4H);
LC-MS(ES+): 523.3 (M+H).
ステップ2
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(215mg、0.411mmol)をMeOH(4mL)に懸濁させ、2MのNaOH(820μL、1.64mmol)で処理した。反応液を40℃で3時間、室温で14時間撹拌した。反応液を再び40℃に加熱し、1MのHCl(2.50mL、2.50mmol)で酸性化した。混合物を室温に冷まし、沈殿が生成し始めたとき、反応液にN2流を吹き付けて、MeOHのおよそ半分を除去した。次いで、濾過によって固体を収集し、H2O(2×2mL)で洗浄し、次いでN2中で乾燥させて、実施例1A−01(155mg、69%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27
(d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 2H),
2.93 (d, 2H), 2.57 (t, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H);
LC-MS(ES+): 509.2 (M+H).
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(215mg、0.411mmol)をMeOH(4mL)に懸濁させ、2MのNaOH(820μL、1.64mmol)で処理した。反応液を40℃で3時間、室温で14時間撹拌した。反応液を再び40℃に加熱し、1MのHCl(2.50mL、2.50mmol)で酸性化した。混合物を室温に冷まし、沈殿が生成し始めたとき、反応液にN2流を吹き付けて、MeOHのおよそ半分を除去した。次いで、濾過によって固体を収集し、H2O(2×2mL)で洗浄し、次いでN2中で乾燥させて、実施例1A−01(155mg、69%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27
(d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 2H),
2.93 (d, 2H), 2.57 (t, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H);
LC-MS(ES+): 509.2 (M+H).
以下で表1に挙げる化合物は、化合物1A−01の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して調製した。化合物は、当業者に周知であり、シリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または反応混合物からの結晶化を含みうる方法を使用して精製した。最終化合物は、中性化合物または酸もしくは塩基塩として単離されている場合がある。
2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸塩酸塩
ステップ1
中間体3(92.3g、119mmol、4当量のTFA塩)、中間体33(25.9g、120mmol)、およびK2CO3(98.5g、713mmol)のMeCN(300mL)中の黄色の混合物を50℃で16時間撹拌した。黄色の混合物を水(300mL)中に注ぎ、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM 0〜5%の勾配)によって精製して、5−クロロ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(59.0g、99%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H), 7.49
(m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.72 (d,
1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.97 (d, 2H),
2.51-2.73 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.73-1.97 (m, 4H).
ステップ2
5−クロロ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(59.0g、118mmol)、DPPP(6.80g、16.5mmol)、Pd(OAc)2(3.65g、16.3mmol)、およびEt3N(125g、1240mmol)をMeOH(800mL)およびDMF(100mL)に溶かした黄色の溶液を、50psiのCO中にて80℃で16時間撹拌した。得られる橙色の溶液を減圧下で濃縮して褐色の油状物とし、これをEtOAc(300mL)で希釈し、水(200mL)で洗浄した。有機層をブライン(2×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、11gスケールの同様の反応からの生成物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー(50〜100%のEtOAc/PEの勾配)によって精製して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート(62.6g、85%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 8.07
(d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.73 (d,
1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 2H),
2.93-3.05 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.31 (dt, 2H), 1.79-1.97 (m, 4H).
5−クロロ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(59.0g、118mmol)、DPPP(6.80g、16.5mmol)、Pd(OAc)2(3.65g、16.3mmol)、およびEt3N(125g、1240mmol)をMeOH(800mL)およびDMF(100mL)に溶かした黄色の溶液を、50psiのCO中にて80℃で16時間撹拌した。得られる橙色の溶液を減圧下で濃縮して褐色の油状物とし、これをEtOAc(300mL)で希釈し、水(200mL)で洗浄した。有機層をブライン(2×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、11gスケールの同様の反応からの生成物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー(50〜100%のEtOAc/PEの勾配)によって精製して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート(62.6g、85%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 8.07
(d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.73 (d,
1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 2H),
2.93-3.05 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.31 (dt, 2H), 1.79-1.97 (m, 4H).
ステップ3
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート(57.0g、109mmol)をMeOH(1L)に懸濁させ、2MのNaOH(218mL)で処理した。スラリーを室温で5分間撹拌し、次いで85℃で3時間加熱した。混合物をCelite(登録商標)で濾過し、透明な濾液を70℃に加熱し直した。反応液を2MのHCl(272mL)で酸性化し、室温に冷ました。固体が生成し、スラリーを室温で18時間撹拌した。濾過によって固体を収集して、実施例2A−01(57.1g、96%)を象牙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br s, 1H),
11.07 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.57-7.78 (m, 2H), 7.47 (m, 1H),
7.32 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.84 (br s, 2H), 3.97
(s, 3H), 3.86 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 2.93 (br s, 1H), 1.85-2.36 (m,
4H);); LC-MS(ES+): 510.2 (M+H).
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート(57.0g、109mmol)をMeOH(1L)に懸濁させ、2MのNaOH(218mL)で処理した。スラリーを室温で5分間撹拌し、次いで85℃で3時間加熱した。混合物をCelite(登録商標)で濾過し、透明な濾液を70℃に加熱し直した。反応液を2MのHCl(272mL)で酸性化し、室温に冷ました。固体が生成し、スラリーを室温で18時間撹拌した。濾過によって固体を収集して、実施例2A−01(57.1g、96%)を象牙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br s, 1H),
11.07 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.57-7.78 (m, 2H), 7.47 (m, 1H),
7.32 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.84 (br s, 2H), 3.97
(s, 3H), 3.86 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 2.93 (br s, 1H), 1.85-2.36 (m,
4H);); LC-MS(ES+): 510.2 (M+H).
(実施例2A−02)
ステップ1
メトキシ酢酸(1.00g、11.1mmol)のDMF(30mL)溶液を含有するフラスコに、HATU(6.33g、16.7mmol)およびEt3N(3.37g、33.3mmol)を加えた。20分間撹拌した後、2,3−ジアミノ−5−ブロモピリジン(2.3g、12mmol)を少量ずつ加え、得られる反応混合物を終夜撹拌した。15時間後、水を加え、溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜80%のEtOAc/ヘプタンの勾配)によって精製して、N−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド(2.3g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.06
(d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.53 (s, 3H); LC-MS(ES+):
260.2 (M+H).
ステップ2
N−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド(3.3g、13mmol)のTHF溶液に、1MのBH3 THF溶液(14mL)を10分かけて加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水をゆっくりと加えて、余分なボランを失活させ、次いで、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOHに溶解させ、ジオキサン中のHCl(1.0当量)を加え、2時間撹拌した。余分なメタノールを減圧下で除去して、粗生成物を得た。化合物を、0〜70%のヘプタン中EtOAcの範囲で勾配をかけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−N3−(2−メトキシエチル)ピリジン−2,3−ジアミンを褐色の油状物(1.1g、35%)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 6.95
(d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (q, 2H);
LC-MS(ES+): 246.1.
N−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド(3.3g、13mmol)のTHF溶液に、1MのBH3 THF溶液(14mL)を10分かけて加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水をゆっくりと加えて、余分なボランを失活させ、次いで、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOHに溶解させ、ジオキサン中のHCl(1.0当量)を加え、2時間撹拌した。余分なメタノールを減圧下で除去して、粗生成物を得た。化合物を、0〜70%のヘプタン中EtOAcの範囲で勾配をかけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−N3−(2−メトキシエチル)ピリジン−2,3−ジアミンを褐色の油状物(1.1g、35%)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 6.95
(d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (q, 2H);
LC-MS(ES+): 246.1.
ステップ3
5−ブロモ−N3−(2−メトキシエチル)ピリジン−2,3−ジアミン(400mg、1.63mmol)を8mLのジオキサン(8mL)に溶かし、塩化クロロアセチル(0.284mL、3.58mmol)で処理した。混合物を室温で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をTFA(8mL)に溶かし、80℃で18時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の油状物をEtOAc(50mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液で中和した。CO2発生が収まった後、層を分離し、水層を追加のEtOAc(20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜80%のEtOAc/ヘプタンの勾配)によって精製して、6−ブロモ−2−(クロロメチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(176mg、36%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.90
(s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H); LC-MS(ES+):
306.1 (M+H).
5−ブロモ−N3−(2−メトキシエチル)ピリジン−2,3−ジアミン(400mg、1.63mmol)を8mLのジオキサン(8mL)に溶かし、塩化クロロアセチル(0.284mL、3.58mmol)で処理した。混合物を室温で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をTFA(8mL)に溶かし、80℃で18時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の油状物をEtOAc(50mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液で中和した。CO2発生が収まった後、層を分離し、水層を追加のEtOAc(20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜80%のEtOAc/ヘプタンの勾配)によって精製して、6−ブロモ−2−(クロロメチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(176mg、36%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.90
(s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H); LC-MS(ES+):
306.1 (M+H).
ステップ4
中間体3(294mg、0.97mmol、遊離塩基)、6−ブロモ−2−(クロロメチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(341mg、1.06mmol)、KI(48mg、0.29mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.51mL、0.97mmol)のMeCN(8mL)中の混合物を、60℃で16時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘプタンの勾配)によって精製して、6−ブロモ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(406mg、71%)を黄褐色の油状物として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.91
(s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H),
5.41 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (d,
2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 4H).
中間体3(294mg、0.97mmol、遊離塩基)、6−ブロモ−2−(クロロメチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(341mg、1.06mmol)、KI(48mg、0.29mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.51mL、0.97mmol)のMeCN(8mL)中の混合物を、60℃で16時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘプタンの勾配)によって精製して、6−ブロモ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(406mg、71%)を黄褐色の油状物として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.91
(s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H),
5.41 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (d,
2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 4H).
ステップ5
6−ブロモ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(610mg、1.04mmol)、酢酸パラジウム(II)(47mg、0.21mmol)、およびdppp(128mg、0.31mmol)の混合物に、DMF(4mL)、MeOH(16mL)、およびトリメチルアミン(1.44mL、10.4mmol)を加えた。反応液を、50psiのCO雰囲気中にて80℃で撹拌しながら20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とEtOAcとに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のDCM中MeOHの勾配)によって精製して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレート(540mg、92%)を黄褐色のゴム質として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.39
(s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H),
5.40 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.00-3.90 (m, 5H), 3.78 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99
(d, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 4H).
6−ブロモ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(610mg、1.04mmol)、酢酸パラジウム(II)(47mg、0.21mmol)、およびdppp(128mg、0.31mmol)の混合物に、DMF(4mL)、MeOH(16mL)、およびトリメチルアミン(1.44mL、10.4mmol)を加えた。反応液を、50psiのCO雰囲気中にて80℃で撹拌しながら20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とEtOAcとに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のDCM中MeOHの勾配)によって精製して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレート(540mg、92%)を黄褐色のゴム質として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.39
(s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H),
5.40 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.00-3.90 (m, 5H), 3.78 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99
(d, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 4H).
ステップ6
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレート(2.0g、3.5mmol)のMeOH(60mL)溶液に、2MのNaOH(8.9mL)を加え、混合物を60℃で1時間加熱した。反応液を室温に冷却し、1MのHClでpH約4になるまで酸性化した。混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、濾過によって固体を収集し、真空乾燥して、実施例2A−02(1.7g 82%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (br s, 1H),
10.90 (br s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.47
(dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.86 (br s,
2H), 4.70 (br s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.94 (br s,
1H), 2.08-2.25 (m, 4H); LC-MS(ES+): 554.2 (M+H).
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレート(2.0g、3.5mmol)のMeOH(60mL)溶液に、2MのNaOH(8.9mL)を加え、混合物を60℃で1時間加熱した。反応液を室温に冷却し、1MのHClでpH約4になるまで酸性化した。混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、濾過によって固体を収集し、真空乾燥して、実施例2A−02(1.7g 82%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (br s, 1H),
10.90 (br s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.47
(dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.86 (br s,
2H), 4.70 (br s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.94 (br s,
1H), 2.08-2.25 (m, 4H); LC-MS(ES+): 554.2 (M+H).
2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸
ステップ1
撹拌した2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(0.21g、0.72mmol)のTHF(4.1mL)溶液に、メチルアミンTHF溶液(2M、1.2mL、2.5mmol)を加えた。0.5時間後、溶液を水(5mL)で希釈した。水相をEtOAc(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘプタン)を使用して精製して、2−ブロモ−N−メチル−5−ニトロピリジン−4−アミンを黄色の固体(0.15g、90%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 6.95
(s, 1H), 3.08 (d, 3H).
ステップ2
撹拌した2−ブロモ−N−メチル−5−ニトロピリジン−4−アミン(0.22g、0.96mmol)のAcOH(4.8mL)溶液に、Fe(0.053g、0.96mmol)を加えた。溶液を75℃に加熱した。5時間後、溶液をCelite(登録商標)栓で濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄し、次いで、飽和Na2CO3で失活させた。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、HClジオキサン溶液(4M、2.4mL、9.6mmol)で処理し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料をEt2O/PE中で30分間撹拌し、次いで、得られた固体を濾過によって収集し、PEで洗浄し、減圧下で乾燥させて、6−ブロモ−N4−メチルピリジン−3,4−ジアミン塩酸塩(0.20g、88%)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 6.95
(s, 1H), 3.04 (s, 3H).
撹拌した2−ブロモ−N−メチル−5−ニトロピリジン−4−アミン(0.22g、0.96mmol)のAcOH(4.8mL)溶液に、Fe(0.053g、0.96mmol)を加えた。溶液を75℃に加熱した。5時間後、溶液をCelite(登録商標)栓で濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄し、次いで、飽和Na2CO3で失活させた。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、HClジオキサン溶液(4M、2.4mL、9.6mmol)で処理し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料をEt2O/PE中で30分間撹拌し、次いで、得られた固体を濾過によって収集し、PEで洗浄し、減圧下で乾燥させて、6−ブロモ−N4−メチルピリジン−3,4−ジアミン塩酸塩(0.20g、88%)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 6.95
(s, 1H), 3.04 (s, 3H).
ステップ3
撹拌した6−ブロモ−N4−メチルピリジン−3,4−ジアミン塩酸塩(0.15g、0.52mmol)のDMF(2.4mL)溶液に、中間体5(0.18g、0.48mmol)に続いて、DIPEA(0.25mL、1.4mmol)およびHBTU(0.18g、0.57mmol)を加えた。2時間後、溶液を減圧下で濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和Na2CO3で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗アミドであるN−(6−ブロモ−4−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミドを1,4−ジオキサン(5mL)に溶解させ、NaOH(2M、2.4mL、4.8mmol)で処理し、100℃に加熱した。0.5時間後、溶液を水(10mL)で希釈した。水相をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、EtOAcを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、6−ブロモ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを褐色の油状物(0.19g、72%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.74 (s, 1H),
7.44-7.51 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.39
(s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.60 (ddd, 1H), 2.28 (t,
2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H).
撹拌した6−ブロモ−N4−メチルピリジン−3,4−ジアミン塩酸塩(0.15g、0.52mmol)のDMF(2.4mL)溶液に、中間体5(0.18g、0.48mmol)に続いて、DIPEA(0.25mL、1.4mmol)およびHBTU(0.18g、0.57mmol)を加えた。2時間後、溶液を減圧下で濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和Na2CO3で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗アミドであるN−(6−ブロモ−4−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミドを1,4−ジオキサン(5mL)に溶解させ、NaOH(2M、2.4mL、4.8mmol)で処理し、100℃に加熱した。0.5時間後、溶液を水(10mL)で希釈した。水相をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、EtOAcを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、6−ブロモ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを褐色の油状物(0.19g、72%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.74 (s, 1H),
7.44-7.51 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.39
(s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.60 (ddd, 1H), 2.28 (t,
2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H).
ステップ4
6−ブロモ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.060g、0.11mmol)、DPPP(0.011g、0.028mmol)、およびPd(OAc)2(0.035g、0.015mmol)を含有するバイアルに、DMF(0.4mL)に続いて、MeOH(2.6mL)およびEt3N(0.13mL、1.1mmol)を加えた。溶液をCO(50psi)雰囲気中で80℃に加熱した。16時間後、溶液をブライン(5mL)で希釈した。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、CH2Cl2中5%のMeOHを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレートを黄色の油状物(0.060g、定量的)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.29
(s, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61
(d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 2.98 (d, 2H),
2.58-2.68 (m, 1H), 2.32 (t, 2H), 1.74-1.95 (m, 4H).
6−ブロモ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.060g、0.11mmol)、DPPP(0.011g、0.028mmol)、およびPd(OAc)2(0.035g、0.015mmol)を含有するバイアルに、DMF(0.4mL)に続いて、MeOH(2.6mL)およびEt3N(0.13mL、1.1mmol)を加えた。溶液をCO(50psi)雰囲気中で80℃に加熱した。16時間後、溶液をブライン(5mL)で希釈した。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、CH2Cl2中5%のMeOHを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレートを黄色の油状物(0.060g、定量的)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.29
(s, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61
(d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 2.98 (d, 2H),
2.58-2.68 (m, 1H), 2.32 (t, 2H), 1.74-1.95 (m, 4H).
ステップ5
撹拌したメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレート(0.041g、0.078mmol)のMeOH(0.78mL)溶液に、35℃で撹拌しながらNaOHの水溶液(2M、0.14mL)を加えた。2時間後、溶液をHCl水溶液(1M)でpH約4に酸性化し、0℃に冷却し、水(0.5mL)で希釈し、2時間静置した。得られた固体沈殿を1時間スラリー化し、濾過によって収集し、水(2×1mL)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、実施例2A−03を固体(21mg、48%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.10 (br s, 1H),
8.57 (br s, 1H), 7.67 (br. t, 1H), 7.52 (br. t, 1H), 7.13-7.33 (m, 2H), 6.95
(d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.92-4.18 (m, 5H), 3.45 (br
s, 2H), 3.08 (br s, 1H), 2.11-2.46 (m, 4H). LC-MS(ES+): 510.3 (M+H).
撹拌したメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレート(0.041g、0.078mmol)のMeOH(0.78mL)溶液に、35℃で撹拌しながらNaOHの水溶液(2M、0.14mL)を加えた。2時間後、溶液をHCl水溶液(1M)でpH約4に酸性化し、0℃に冷却し、水(0.5mL)で希釈し、2時間静置した。得られた固体沈殿を1時間スラリー化し、濾過によって収集し、水(2×1mL)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、実施例2A−03を固体(21mg、48%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.10 (br s, 1H),
8.57 (br s, 1H), 7.67 (br. t, 1H), 7.52 (br. t, 1H), 7.13-7.33 (m, 2H), 6.95
(d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.92-4.18 (m, 5H), 3.45 (br
s, 2H), 3.08 (br s, 1H), 2.11-2.46 (m, 4H). LC-MS(ES+): 510.3 (M+H).
以下で表2に挙げる化合物は、実施例2A−01、2A−02、および2A−03の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して調製した。化合物は、当業者に周知であり、シリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または反応混合物からの結晶化を含みうる方法を使用して精製した。最終化合物は、中性化合物または酸もしくは塩基塩として単離されている場合がある。
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
撹拌した中間体22(49.8g、211mmol)のMeCN(300mL)溶液に、2−クロロ−1,1,1−トリメトキシエタン(30.0mL、223mmol)に続いてpTSA・H2O(2.0g、10mmol)を加えた。60℃で1時間経過後、MeCN(400mL)、K2CO3(116g、841mmol)、および中間体3(52.4g、90.2mmol)を加えた。2時間後、溶液を水(1.6L)で処理し、室温に冷まし、2時間撹拌した。得られる固体沈殿を濾過によって収集し、水(2×300mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、メチル(S)−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレートを固体(102g、84%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.82
(d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (d, 1H),
6.87 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.04-5.16 (m, 1H), 4.82 (dd, 1H),
4.62-4.73 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.37 (dt, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.87 (s,
3H), 3.78 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.54-2.64 (m,
1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.24 (t, 2.11-2.21 (m, 1H), 1.60-1.88 (m, 4H).
ステップ2
メチル(S)−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(7.2g、12mmol)をMeOH(50mL)およびTHF(50mL)に溶かした撹拌した溶液に、2MのNaOH(25mL、50mmol)を加えた。45℃で2時間経過後、溶液を室温に冷まし、水(100mL)で希釈し、クエン酸水溶液(1M、20mL)でpH約6に酸性化した。得られた固体沈殿を1時間スラリー化し、濾過によって収集し、水(100mL)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、実施例3A−01を固体(6.4g、91%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H),
8.27 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H),
7.29 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.06-5.17 (m, 1H),
4.80 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.95 (d, 1H),
3.78 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.77 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H),
2.40-2.48 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.17 (t, 1H), 1.61-1.85 (m, 4H).
LC-MS(ES+): 565.4 (M+H).
メチル(S)−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(7.2g、12mmol)をMeOH(50mL)およびTHF(50mL)に溶かした撹拌した溶液に、2MのNaOH(25mL、50mmol)を加えた。45℃で2時間経過後、溶液を室温に冷まし、水(100mL)で希釈し、クエン酸水溶液(1M、20mL)でpH約6に酸性化した。得られた固体沈殿を1時間スラリー化し、濾過によって収集し、水(100mL)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、実施例3A−01を固体(6.4g、91%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H),
8.27 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H),
7.29 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.06-5.17 (m, 1H),
4.80 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.95 (d, 1H),
3.78 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.77 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H),
2.40-2.48 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.17 (t, 1H), 1.61-1.85 (m, 4H).
LC-MS(ES+): 565.4 (M+H).
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
撹拌した中間体22(33.6g、142mmol)のMeCN(285mL)溶液に、2−クロロ−1,1,1−トリメトキシエタン(20.1mL、149mmol)に続いてpTSA・H2O(1.35g、7.1mmol)を加えた。50℃で2時間経過後、MeCN(280mL)、K2CO3(79g、570mmol)、および中間体4(93.2g、142mmol)を加えた。2時間後、溶液を水(800mL)で処理し、室温に冷まし、2時間撹拌した。得られる沈殿を濾過によって収集し、水中10%MeCN(150mL)、水(2×200mL)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、メチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレートを無色の固体(77g、95%)として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.87
(d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.73 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.45 (s,
2H), 5.04-5.19 (m, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.41-4.54 (m, 1H), 4.36
(dt, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.82 (d, 1H),
2.63-2.77 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H),
2.05-2.18 (m, 1H), 1.47-1.82 (m, 4H).
ステップ2
撹拌したメチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(4g、7mmol)のMeCN(70mL)溶液に、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エンの水溶液(0.97M、14.7mL)を加えた。20時間後、溶液をクエン酸水溶液(2M、7mL)でpH約6に酸性化し、水(50mL)で希釈した。水相をEtOAc(2×75mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、オフホワイト色の固体を得た。粗材料を、MeOH/DCM(0:100〜8:92)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、実施例4A−01を固体(3.65g、90%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H),
8.27 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H),
6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.74-4.86 (m, 1H),
4.62-4.72 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.77 (d,
1H), 2.98 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H),
2.37-2.45 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 2H), 1.57-1.84 (m, 4H). LC-MS(ES+): 556.6
(M+H).
撹拌したメチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(4g、7mmol)のMeCN(70mL)溶液に、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エンの水溶液(0.97M、14.7mL)を加えた。20時間後、溶液をクエン酸水溶液(2M、7mL)でpH約6に酸性化し、水(50mL)で希釈した。水相をEtOAc(2×75mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、オフホワイト色の固体を得た。粗材料を、MeOH/DCM(0:100〜8:92)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、実施例4A−01を固体(3.65g、90%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H),
8.27 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H),
6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.74-4.86 (m, 1H),
4.62-4.72 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.77 (d,
1H), 2.98 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H),
2.37-2.45 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 2H), 1.57-1.84 (m, 4H). LC-MS(ES+): 556.6
(M+H).
実施例4A−01のトリス塩
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸トリス塩
70℃の撹拌した実施例4A−01(6.5g、11.7mmol)の1−プロパノール(275mL)溶液に、トリスの水溶液(2.0M、6.1mL、12.2mmol)を滴下して加え、その間、溶液は均質なままであった。5分間撹拌した後、種晶を加え、混合物を2時間かけて室温に冷ました。室温で終夜撹拌した後、固体が生成していた。固体を濾過によって収集し、1−プロパノール(2×30mL)で洗浄し、最初に窒素流中、次いで真空オーブン中にて45℃で15時間乾燥させて、実施例4A−01のトリス塩(6.95g、88%)を結晶質の固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.89
(d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.89 (d,
1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (qd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H),
4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.35 (br s, 9H),
2.98 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.40-2.49 (m,
1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 1.56-1.83 (m, 4H). mp = 194°C.
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸トリス塩
70℃の撹拌した実施例4A−01(6.5g、11.7mmol)の1−プロパノール(275mL)溶液に、トリスの水溶液(2.0M、6.1mL、12.2mmol)を滴下して加え、その間、溶液は均質なままであった。5分間撹拌した後、種晶を加え、混合物を2時間かけて室温に冷ました。室温で終夜撹拌した後、固体が生成していた。固体を濾過によって収集し、1−プロパノール(2×30mL)で洗浄し、最初に窒素流中、次いで真空オーブン中にて45℃で15時間乾燥させて、実施例4A−01のトリス塩(6.95g、88%)を結晶質の固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.89
(d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.89 (d,
1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (qd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H),
4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.35 (br s, 9H),
2.98 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.40-2.49 (m,
1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 1.56-1.83 (m, 4H). mp = 194°C.
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
中間体13(5g、14.4mmol)の5%MeOH:CH2Cl2(60mL)溶液を、飽和Na2CO3水溶液(60mL)で処理した。二相性の溶液を30分間激しく撹拌し、有機層を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4−(((6−(4−ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(4.4g、定量的)を半固体として得た。
ステップ2
4−(((6−(4−ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(1.58グラム、5.06mmol)のMeCN(15mL)溶液を含有するフラスコに、中間体23(1.40g、5.06mmol)およびK2CO3(3.50g、25.3mmol)を加えた。得られる懸濁液を50℃で2時間撹拌した。2時間後、混合物を水(30mL)で処理し、室温に冷まし、2時間撹拌した。濾過によって固体を収集し、水:MeCN(2:1)(2×30mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、メチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(2.47g、86%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.98
(d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (dt, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.17 (dd,
2H), 5.42 (s, 2H), 5.23 (dd, 1H), 4.77-4.58 (m, 3H), 4.38 (dt, 1H), 4.05-3.95
(m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.46 (d, 4H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.62 (t, 4H), 2.50-2.38
(m, 1H).
4−(((6−(4−ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(1.58グラム、5.06mmol)のMeCN(15mL)溶液を含有するフラスコに、中間体23(1.40g、5.06mmol)およびK2CO3(3.50g、25.3mmol)を加えた。得られる懸濁液を50℃で2時間撹拌した。2時間後、混合物を水(30mL)で処理し、室温に冷まし、2時間撹拌した。濾過によって固体を収集し、水:MeCN(2:1)(2×30mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、メチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(2.47g、86%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.98
(d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (dt, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.17 (dd,
2H), 5.42 (s, 2H), 5.23 (dd, 1H), 4.77-4.58 (m, 3H), 4.38 (dt, 1H), 4.05-3.95
(m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.46 (d, 4H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.62 (t, 4H), 2.50-2.38
(m, 1H).
ステップ3
メチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(2.5g、4.3mmol)をiPrOHとTHFの1:1混合物(140mL)に溶かした溶液を含有するフラスコに、1.4当量のLiOH(0.14g、6.1mmol)を加え、得られる溶液を45℃で15時間加熱した。溶液を室温に冷まし、水(50mL)で希釈し、クエン酸水溶液でpH約6に酸性化した。得られる溶液をEtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl210%のMeOH)によって精製して、実施例5A−01(0.86g、35%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.06
(d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.18 (dd,
2H), 5.43 (s, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 3H), 4.44-4.33 (m, 1H),
4.04 (d, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.46 (dd, 1H).
LC-MS(ES+): 557.2 (M+H).
メチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(2.5g、4.3mmol)をiPrOHとTHFの1:1混合物(140mL)に溶かした溶液を含有するフラスコに、1.4当量のLiOH(0.14g、6.1mmol)を加え、得られる溶液を45℃で15時間加熱した。溶液を室温に冷まし、水(50mL)で希釈し、クエン酸水溶液でpH約6に酸性化した。得られる溶液をEtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl210%のMeOH)によって精製して、実施例5A−01(0.86g、35%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.06
(d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.18 (dd,
2H), 5.43 (s, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 3H), 4.44-4.33 (m, 1H),
4.04 (d, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.46 (dd, 1H).
LC-MS(ES+): 557.2 (M+H).
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸
ステップ1
中間体4(106g、161mmol)が装入された、機械式撹拌機を備えた3Lの3口フラスコに、MeCN(886mL)、K2CO3(89.0g、644mmol)、および中間体27(52.4g、177mmol)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を4Lの三角フラスコに注ぎ、1.8Lの水で希釈した。得られる懸濁液を室温で4時間撹拌して、淡黄色の懸濁液を得た。濾過によって固体を収集し、真空オーブンにおいて45℃で終夜乾燥させて、所望のメチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−(オキセタン−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート(88.6g、96%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, 1H), 8.01
(d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61-7.74 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.46 (s,
2H), 5.11-5.26 (m, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 4.37
(dt, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 3H), 2.87-3.01 (m, 2H), 2.66-2.81
(m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.52 (br s, 3H), 2.24 (q, 2H), 1.64-1.81 (m, 3H);
LC-MS(ES+): 571.5 (M+H).
ステップ2
機械式オーバーヘッドスターラーを備え付けた1Lの3口フラスコに、メチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−(オキセタン−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート(35.5g、62.21mmol)を装入した。フラスコに、MeCN(350mL)および水(70mL)を加えた。得られる混合物を室温で30分間撹拌して、濃厚な懸濁液を得た。LiOH・H2O(2.92g、68.4mmol)を固体としてゆっくりと加えた。得られる懸濁液を40℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1.0Mのクエン酸(15.5mL)を滴下して懸濁液のpHが約5になるまで処理した。得られる懸濁液を室温で4時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、固体を約20mLの水ですすぎ、次いで、N2流中で4時間乾燥させた。固体を真空オーブンにおいて40℃でさらに72時間乾燥させて乾かして、実施例6A−01(31.2g、90%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (br s, 1H),
8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 6.88
(d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.93-5.03 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.70 (d,
1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.79 (d, 1H),
2.93-3.06 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H),
2.25 (d, 2H), 2.05-2.21 (m, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.47-1.67 (m, 1H); LC-MS(ES+):
557.6 (M+H).
機械式オーバーヘッドスターラーを備え付けた1Lの3口フラスコに、メチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−(オキセタン−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート(35.5g、62.21mmol)を装入した。フラスコに、MeCN(350mL)および水(70mL)を加えた。得られる混合物を室温で30分間撹拌して、濃厚な懸濁液を得た。LiOH・H2O(2.92g、68.4mmol)を固体としてゆっくりと加えた。得られる懸濁液を40℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1.0Mのクエン酸(15.5mL)を滴下して懸濁液のpHが約5になるまで処理した。得られる懸濁液を室温で4時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、固体を約20mLの水ですすぎ、次いで、N2流中で4時間乾燥させた。固体を真空オーブンにおいて40℃でさらに72時間乾燥させて乾かして、実施例6A−01(31.2g、90%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (br s, 1H),
8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 6.88
(d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.93-5.03 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.70 (d,
1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.79 (d, 1H),
2.93-3.06 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H),
2.25 (d, 2H), 2.05-2.21 (m, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.47-1.67 (m, 1H); LC-MS(ES+):
557.6 (M+H).
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
オキサゾール−2−イルメタンアミンHCl塩(491mg、3.65mmol)および中間体29(800mg、3.32mmol)のDMF(5mL)懸濁液に、K2CO3(1.04g、6.63mmol)を加えた。反応液を60℃で2時間撹拌した。追加のオキサゾール−2−イルメタンアミンHCl塩(100mg、1.0mmol)を加え、反応液を60℃でさらに30分間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(60mL)で抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。橙色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカゲル、0〜50%のEtOAc/ヘプタンの勾配)によって精製して、tert−ブチル4−ニトロ−3−((オキサゾール−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(764mg、75%)を橙色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (br s, 1H),
8.23 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (d,
2H), 1.60 (s, 9H).
ステップ2
tert−ブチル4−ニトロ−3−((オキサゾール−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(15g、47mmol)のTHF(100mL)溶液に、10%パラジウム炭素(1.5g、10%w/w)を加え、次いで、混合物を50psiのH2中にて室温で6時間撹拌した。次いで、反応混合物をCelite(登録商標)で濾過して、黒ずんだ溶液を得た。濾液を2枚目のCelite(登録商標)パッドで濾過しし、濾液を減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−アミノ−3−((オキサゾール−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(13.1g、92%)を黒ずんだ泡沫として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.43
(dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.56 (s, 9H).
tert−ブチル4−ニトロ−3−((オキサゾール−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(15g、47mmol)のTHF(100mL)溶液に、10%パラジウム炭素(1.5g、10%w/w)を加え、次いで、混合物を50psiのH2中にて室温で6時間撹拌した。次いで、反応混合物をCelite(登録商標)で濾過して、黒ずんだ溶液を得た。濾液を2枚目のCelite(登録商標)パッドで濾過しし、濾液を減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−アミノ−3−((オキサゾール−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(13.1g、92%)を黒ずんだ泡沫として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.43
(dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.56 (s, 9H).
ステップ3
撹拌したtert−ブチル4−アミノ−3−((オキサゾール−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(13g、45mmol)のMeCN(100mL)溶液に、2−クロロ−1,1,1−トリメトキシエタン(9.0ml、65mmol)およびpTSA・H2O(400mg、2.1mmol)を加え、混合物を60℃で3時間加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカゲル、0〜100%のEtOAc/ヘプタンの勾配)によって精製して、tert−ブチル2−(クロロメチル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(11.6g、74%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.98
(dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.00 (s, 2H),
1.62-1.66 (m, 9H).
撹拌したtert−ブチル4−アミノ−3−((オキサゾール−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(13g、45mmol)のMeCN(100mL)溶液に、2−クロロ−1,1,1−トリメトキシエタン(9.0ml、65mmol)およびpTSA・H2O(400mg、2.1mmol)を加え、混合物を60℃で3時間加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカゲル、0〜100%のEtOAc/ヘプタンの勾配)によって精製して、tert−ブチル2−(クロロメチル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(11.6g、74%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.98
(dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.00 (s, 2H),
1.62-1.66 (m, 9H).
ステップ4
tert−ブチル2−(クロロメチル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(10.1g、29mmol)および中間体4(11.2g、29.1mmol)のMeCN(100mL)懸濁液に、K2CO3(16.1g、116mmol)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで水(200mL)で希釈し、室温でさらに4時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集して、tert−ブチル2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(16.23g、89%)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.04
(s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (t,
1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.84
(s, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.46 (d, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.55 (s,
9H), 1.35-1.43 (m, 2H).
tert−ブチル2−(クロロメチル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(10.1g、29mmol)および中間体4(11.2g、29.1mmol)のMeCN(100mL)懸濁液に、K2CO3(16.1g、116mmol)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで水(200mL)で希釈し、室温でさらに4時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集して、tert−ブチル2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(16.23g、89%)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.04
(s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (t,
1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.84
(s, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.46 (d, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.55 (s,
9H), 1.35-1.43 (m, 2H).
ステップ5
tert−ブチル2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(31.1g、50.0mmol)のDCE(300mL)溶液に、TFA(40mL、530mmol)を加えた。混合物を4時間70℃に加熱し、次いでゆっくりと室温に冷却し、終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(100mL)および水(300mL)に溶解させた。飽和NaHCO3水溶液(85mL)を滴下して加えて、溶液をpH約7とした。得られる固体を3時間撹拌して粒状化し、次いで濾過によって収集して、実施例7A−01(27.3g、96%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H),
8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.65
(d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 5.90 (s,
2H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 1.64
(d, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H); LC-MS(ES+): 568.3 (M+H).
tert−ブチル2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(31.1g、50.0mmol)のDCE(300mL)溶液に、TFA(40mL、530mmol)を加えた。混合物を4時間70℃に加熱し、次いでゆっくりと室温に冷却し、終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(100mL)および水(300mL)に溶解させた。飽和NaHCO3水溶液(85mL)を滴下して加えて、溶液をpH約7とした。得られる固体を3時間撹拌して粒状化し、次いで濾過によって収集して、実施例7A−01(27.3g、96%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H),
8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.65
(d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 5.90 (s,
2H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 1.64
(d, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H); LC-MS(ES+): 568.3 (M+H).
アンモニウム2−((4−(6−((4−メチルベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
1ドラムのバイアルに、中間体35(20mg、47μmol)に続いて、4−メチルベンジルアルコール(100μmol)を加えた。THF(500μL)を加えた後、角田試薬(シアノメチレントリブチルホスホラン、0.5M THF溶液、400μL、0.20mmol)を加え、混合物を70℃で3時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(1mL)に溶解させた。1M NaOH(0.15mL、150μmol)を加え、混合物を60℃で3時間加熱し、次いで48時間室温で保った。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取SFCによって精製して、実施例8A−01(10.7mg、45%)を得た。SFC方法(カラム:Phenomenex Biphenyl 4.6×150mm)、5μm;移動相A:CO2(v/v);移動相B:0.2%のNH4OH(v/v)を添加したメタノール 85%のCO2/0.2%のNH4OHを添加した15%のメタノールを線形に8分、70%のCO2/0.2%のNH4OHを添加した30%のメタノールで10分までホールド。流速:75mL/分。背圧:120バール;保持時間2.56分。LC-MS(ES+): 515.4 (M+H).
以下で表3に挙げる化合物は、実施例8A−01の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して調製した。化合物は、当業者に周知であり、シリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または反応混合物からの結晶化を含みうる方法を使用して精製した。最終化合物は、中性化合物または酸もしくは塩基塩として単離されている場合がある。
2−((4−(6−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
中間体36(100mg、0.251mmol)、ベンジルアルコール(48.2mg、0.446mmol)、BINAP(23.2mg、0.0373mmol)、Pd2(dba)3(15.2mg、0.0166mmol)、およびCs2CO3(123mg、0.378mmol)のPhMe(2mL)中の混合物を100℃で14時間撹拌した。褐色の混合物をDCM(50mL)で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して褐色の油状物を得、これを分取TLC(DCM:MeOH=20:1)によって精製して、メチル2−((4−(6−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(99.7mg、84%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.02
(dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59-7.70 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 2H),
7.23-7.32 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96
(s, 6H), 3.91 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.14-2.38 (m, 4H).
ステップ2
メチル2−((4−(6−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(90.0mg、0.191mmol)のMeOH(3mL)溶液に、3.0MのNaOH(2.0mL、6.0mmol)を加えた。混合物を40℃で4時間撹拌した。反応混合物を1MのHClで中和し、得られたスラリーを(DCM:MeOH 10:1、2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 100×19mm×5μm、移動相:水中5%のMeCN[0.1%のTFA]から水中95%のMeCN[0.1%のTFA]、波長:220nm、流速:25mL/分)によって精製して、実施例9A−01(33mg、28%)を固体として得た。精製溶媒のせいで、最終化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.03
(dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.35 (t, 2H),
7.25-7.31 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96
(s, 3H), 3.90 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.14-2.37 (m, 4H);
LC-MS(ES+): 457.1 (M+H).
メチル2−((4−(6−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(90.0mg、0.191mmol)のMeOH(3mL)溶液に、3.0MのNaOH(2.0mL、6.0mmol)を加えた。混合物を40℃で4時間撹拌した。反応混合物を1MのHClで中和し、得られたスラリーを(DCM:MeOH 10:1、2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 100×19mm×5μm、移動相:水中5%のMeCN[0.1%のTFA]から水中95%のMeCN[0.1%のTFA]、波長:220nm、流速:25mL/分)によって精製して、実施例9A−01(33mg、28%)を固体として得た。精製溶媒のせいで、最終化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.03
(dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.35 (t, 2H),
7.25-7.31 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96
(s, 3H), 3.90 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.14-2.37 (m, 4H);
LC-MS(ES+): 457.1 (M+H).
以下で表4に挙げる化合物は、実施例9A−01の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して調製した。化合物は、HPLCを使用して精製した。精製溶媒のせいで、方法PF−AB01およびPF−AB10を使用して単離された最終化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩であり、方法PF−CD05を使用して単離された化合物は、おそらくアンモニウム塩であった。
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
無色のメチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート(302mg、1.52mmol)およびオキサゾール−5−イルメタンアミン(164mg、1.67mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、20℃でEt3N(460mg、4.55mmol)をゆっくりと加えた。褐色の溶液を60℃で36時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(50mL)で洗浄した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜100%のEtOAc/PE)によって精製して、メチル4−ニトロ−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(320mg、76%)を橙色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 2H), 7.89
(s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.96 (s, 3H).
ステップ2
黄色のメチル4−ニトロ−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(67mg、0.24mmol)のMeOH(8mL)懸濁液に、10%Pd/C(10.3mg)を加えた。混合物を1気圧のH2中にて室温で1時間撹拌した。濾過によって固体を除去し、MeOH(20mL)ですすいだ。次いで、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、メチル4−アミノ−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(56mg、94%)を白色の固体として得た。LC-MS(ES+): 247.9 (M+H).
黄色のメチル4−ニトロ−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(67mg、0.24mmol)のMeOH(8mL)懸濁液に、10%Pd/C(10.3mg)を加えた。混合物を1気圧のH2中にて室温で1時間撹拌した。濾過によって固体を除去し、MeOH(20mL)ですすいだ。次いで、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、メチル4−アミノ−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(56mg、94%)を白色の固体として得た。LC-MS(ES+): 247.9 (M+H).
ステップ3
中間体5(85mg、0.22mmol)、4−アミノ−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(55.5mg、0.224mmol)、およびHATU(111mg、0.292mmol)をDMF(2mL)に溶かした黄色の溶液に、Et3N(114mg、1.12mmol、0.15mL)を加えた。黄色の溶液を25℃で16時間撹拌した。次いで、混合物をH2O(8mL)中に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOAc)によって精製して、メチル4−(2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(58mg、43%)を黄色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 630.0 (M+Na).
中間体5(85mg、0.22mmol)、4−アミノ−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(55.5mg、0.224mmol)、およびHATU(111mg、0.292mmol)をDMF(2mL)に溶かした黄色の溶液に、Et3N(114mg、1.12mmol、0.15mL)を加えた。黄色の溶液を25℃で16時間撹拌した。次いで、混合物をH2O(8mL)中に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOAc)によって精製して、メチル4−(2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(58mg、43%)を黄色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 630.0 (M+Na).
ステップ4
黄色のメチル4−(2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(58mg、0.095mmol)のAcOH(0.5mL)溶液を、60℃で3時間、次いで室温で16時間撹拌した。黄色の残渣を飽和Na2CO3水溶液で中和し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(56mg、99%)を黄色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 612.0 (M+Na).
黄色のメチル4−(2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(58mg、0.095mmol)のAcOH(0.5mL)溶液を、60℃で3時間、次いで室温で16時間撹拌した。黄色の残渣を飽和Na2CO3水溶液で中和し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(56mg、99%)を黄色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 612.0 (M+Na).
ステップ5
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(56mg、0.095mmol)のTHF(1mL)およびMeOH(0.2mL)溶液に、2MのNaOH(0.0949mL、0.190mmol)を加えた。黄色の溶液を25℃で16時間撹拌し、次いで25℃で48時間静置した。黄色の溶液を減圧下で濃縮し、残渣をH2O(5mL)に溶解させ、1MのHClでpH約5に酸性化し、DCM(5×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30mm×5μm、移動相:水中5%のMeCN[0.1%のTFA]から水中95%のMeCN[0.1%のTFA]、波長:220nm、流速:25mL/分)によって精製して、実施例10A−01(22mg、33%)を固体として得た。精製溶媒のせいで、最終化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.18
(s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.36 (s,
1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.45 (s, 2H),
4.91 (br s, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.07 (br s, 1H), 2.17-2.33 (m,
4H); LC-MS(ES+): 576.1 (M+H).
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(56mg、0.095mmol)のTHF(1mL)およびMeOH(0.2mL)溶液に、2MのNaOH(0.0949mL、0.190mmol)を加えた。黄色の溶液を25℃で16時間撹拌し、次いで25℃で48時間静置した。黄色の溶液を減圧下で濃縮し、残渣をH2O(5mL)に溶解させ、1MのHClでpH約5に酸性化し、DCM(5×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30mm×5μm、移動相:水中5%のMeCN[0.1%のTFA]から水中95%のMeCN[0.1%のTFA]、波長:220nm、流速:25mL/分)によって精製して、実施例10A−01(22mg、33%)を固体として得た。精製溶媒のせいで、最終化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.18
(s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.36 (s,
1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.45 (s, 2H),
4.91 (br s, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.07 (br s, 1H), 2.17-2.33 (m,
4H); LC-MS(ES+): 576.1 (M+H).
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
中間体29(200mg、0.829mmol)のDMF(8mL)溶液に、(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタンアミン(104mg、0.829mmol)およびNaHCO3(348mg、4.15mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)中に注ぎ、次いで、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のMeOH/DCM)によって精製して、tert−ブチル3−(((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(105mg、37%)を淡赤色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 7.96
(br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.54 (d,
2H), 4.00 (q, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.47 (t, 3H).
ステップ2
tert−ブチル3−(((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(105mg、0.303mmol)のMeOH(3mL)およびH2O(1mL)溶液に、Fe粉(59.2mg、1.06mmol)およびNH4Cl(292mg、5.46mmol)を加えた。反応混合物を80℃で50分間撹拌した。反応混合物を水(10mL)中に注ぎ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−アミノ−3−(((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(93mg、97%)を淡褐色の固体として得、これをそのまま次のステップで使用した。
tert−ブチル3−(((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(105mg、0.303mmol)のMeOH(3mL)およびH2O(1mL)溶液に、Fe粉(59.2mg、1.06mmol)およびNH4Cl(292mg、5.46mmol)を加えた。反応混合物を80℃で50分間撹拌した。反応混合物を水(10mL)中に注ぎ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−アミノ−3−(((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(93mg、97%)を淡褐色の固体として得、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ3
中間体5(55mg、0.15mmol)およびDMF(1mL)からなる淡黄色の溶液に、HATU(66.2mg、0.174mmol)を加えた。混合物を30℃で10分間撹拌した。tert−ブチル4−アミノ−3−(((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(45.9mg、0.145mmol)およびDIPEA(56.3mg、0.436mmol)のDMF(1mL)溶液を加え、反応液を30℃で16時間撹拌した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNH4Cl水溶液(3×20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(5%のMeOH/DCM)によって精製して、tert−ブチル4−アミノ−3−(2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−N−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アセトアミド)ベンゾエート(60mg、61%)を淡褐色のゴム質として得た。LC-MS(ES+): 699.4 (M+Na).
中間体5(55mg、0.15mmol)およびDMF(1mL)からなる淡黄色の溶液に、HATU(66.2mg、0.174mmol)を加えた。混合物を30℃で10分間撹拌した。tert−ブチル4−アミノ−3−(((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(45.9mg、0.145mmol)およびDIPEA(56.3mg、0.436mmol)のDMF(1mL)溶液を加え、反応液を30℃で16時間撹拌した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNH4Cl水溶液(3×20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(5%のMeOH/DCM)によって精製して、tert−ブチル4−アミノ−3−(2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−N−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アセトアミド)ベンゾエート(60mg、61%)を淡褐色のゴム質として得た。LC-MS(ES+): 699.4 (M+Na).
ステップ4
淡褐色のtert−ブチル4−アミノ−3−(2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−N−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アセトアミド)ベンゾエート(60mg、0.089mmol)のAcOH(2mL)溶液を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してAcOHを除去して、tert−ブチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(56mg、96%)を淡褐色のゴム質として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC-MS(ES+): 681.3 (M+Na).
淡褐色のtert−ブチル4−アミノ−3−(2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−N−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アセトアミド)ベンゾエート(60mg、0.089mmol)のAcOH(2mL)溶液を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してAcOHを除去して、tert−ブチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(56mg、96%)を淡褐色のゴム質として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC-MS(ES+): 681.3 (M+Na).
ステップ5
淡褐色のtert−ブチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(56mg、0.085mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(1mL)を加えた。反応混合物を室温(10℃)で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30mm×5μm、移動相:水中5%のMeCN[0.1%のTFA]から水中95%のMeCN[0.1%のTFA]、波長:220nm、流速:25mL/分)によって精製して、実施例10A−02(37mg、48%)をベージュ色の固体として得た。精製溶媒のせいで、化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (d, 1H), 8.26
(s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.19-7.28 (m,
2H), 7.08 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.84
(s, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.14-2.40 (m,
4H), 1.58 (t, 3H); LC-MS(ES+): 603.1 (M+H).
淡褐色のtert−ブチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(56mg、0.085mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(1mL)を加えた。反応混合物を室温(10℃)で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30mm×5μm、移動相:水中5%のMeCN[0.1%のTFA]から水中95%のMeCN[0.1%のTFA]、波長:220nm、流速:25mL/分)によって精製して、実施例10A−02(37mg、48%)をベージュ色の固体として得た。精製溶媒のせいで、化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (d, 1H), 8.26
(s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.19-7.28 (m,
2H), 7.08 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.84
(s, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.14-2.40 (m,
4H), 1.58 (t, 3H); LC-MS(ES+): 603.1 (M+H).
以下で表5に挙げる化合物は、実施例10A−01または10A−02の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して調製した。化合物は、当業者に周知であり、シリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または反応混合物からの結晶化を含みうる方法を使用して精製した。最終化合物は、中性化合物または酸もしくは塩基塩として単離されている場合がある。
以下で表6に挙げる化合物は、実施例10A−01の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して、パラレル合成によって調製した。化合物は、HPLCを使用して精製した。精製溶媒のせいで、方法PF−AB01およびPF−AB10を使用して単離された最終化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩であり、方法PF−CD05を使用して単離された化合物は、おそらくアンモニウム塩であった。
2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボン酸、鏡像異性体1
(実施例12A−02)
2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボン酸、鏡像異性体2
ステップ1
4−クロロ−2−フルオロベンジルアルコール(15.0g、93.4mmol)のDMF(250mL)溶液に、0℃でNaH(4.48g、112mmol、60%懸濁液)を加えた。15℃で40分間撹拌した後、2,6−ジクロロピリジン(16.6g、112mmol)を加えた。得られる混合物を15℃で3時間撹拌した。混合物を水(1L)中に注ぎ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE)によって精製して、2−クロロ−6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン(19.2g、75%)を固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (t, 1H), 7.47
(t, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.40 (s, 2H).
ステップ2
tert−ブチル3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(100mg、0.393mmol)のMeCN(2mL)溶液に、中間体19(111mg、0.393mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(145mg、0.39mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(152mg、1.18mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下において150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取TLC(33%のEtOAc/PE)によって精製して、メチル2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(100mg、51%)を黄色の油状物として得た。MS(ES+): 501.1 (M+H).
tert−ブチル3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(100mg、0.393mmol)のMeCN(2mL)溶液に、中間体19(111mg、0.393mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(145mg、0.39mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(152mg、1.18mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下において150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取TLC(33%のEtOAc/PE)によって精製して、メチル2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(100mg、51%)を黄色の油状物として得た。MS(ES+): 501.1 (M+H).
ステップ3
メチル2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(100mg、0.2mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、HCl−EtOAc(5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM(10mL)に溶解させ、飽和K2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル1−(2−メトキシエチル)−2−((2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(42mg、53%)を黄色の油状物として得た。MS(ES+): 401.0 (M+H).
メチル2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(100mg、0.2mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、HCl−EtOAc(5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM(10mL)に溶解させ、飽和K2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル1−(2−メトキシエチル)−2−((2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(42mg、53%)を黄色の油状物として得た。MS(ES+): 401.0 (M+H).
ステップ4
メチル1−(2−メトキシエチル)−2−((2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(90mg、0.22mmol)のPhCH3(2mL)溶液に、2−クロロ−6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン(61.2mg、0.225mmol)、Pd2(dba)3(20.6mg、0.1mmol)、BINAP(28mg、0.045mmol)、およびCs2CO3(220mg、0.674mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取TLC(33%のEtOAc/PE)によって精製して、ラセミ生成物を黄色の油状物として得た。ラセミ混合物を分取キラルSFC(カラム:Whelk−01 250×30mm×10μm、移動相:45%のイソプロパノール(1%のNH4OH)/CO2、流速:50mL/分)によって分離して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレートの分離された鏡像異性体を得た。
鏡像異性体1:(28mg、20%)、保持時間(15.98分)、
鏡像異性体2:(33mg、23%)、保持時間(20.92分)。
メチル1−(2−メトキシエチル)−2−((2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(90mg、0.22mmol)のPhCH3(2mL)溶液に、2−クロロ−6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン(61.2mg、0.225mmol)、Pd2(dba)3(20.6mg、0.1mmol)、BINAP(28mg、0.045mmol)、およびCs2CO3(220mg、0.674mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取TLC(33%のEtOAc/PE)によって精製して、ラセミ生成物を黄色の油状物として得た。ラセミ混合物を分取キラルSFC(カラム:Whelk−01 250×30mm×10μm、移動相:45%のイソプロパノール(1%のNH4OH)/CO2、流速:50mL/分)によって分離して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレートの分離された鏡像異性体を得た。
鏡像異性体1:(28mg、20%)、保持時間(15.98分)、
鏡像異性体2:(33mg、23%)、保持時間(20.92分)。
ステップ5
ステップ4の鏡像異性体1(28mg、0.044mmol)のMeOH(5mL)溶液に、2MのNaOH(1mL)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1MのHClでpH約4に酸性化した。反応混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30mm×5μm、移動相:水中55%のMeOH[0.1%のTFA]から水中75%のMeOH[0.1%のTFA]、10分の勾配、波長:220nm、流速:25mL/分)によって精製して、実施例12A−01(12.2mg、37%)を固体として得た。精製溶媒のせいで、化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。分析LC−MSデータ:Xtimate C18 5×30mm、3μm、移動相:水中1%のMeCN(0.1%のTFA)から水中5%のMeCN(0.1%のTFA)までを1分、次いで水中5%のMeCN(0.1%のTFA)から100%のMeCN(0.1%のTFA)までを5分、100%のMeCN(0.1%のTFA)で2分間ホールド、8.01分の時点で水中1.0%のMeCN(0.1%のTFA)に戻し2分ホールド。流速:1.2mL/分、保持時間4.465分、MS(ES+): 622.2 (M+H).
ステップ4の鏡像異性体1(28mg、0.044mmol)のMeOH(5mL)溶液に、2MのNaOH(1mL)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1MのHClでpH約4に酸性化した。反応混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30mm×5μm、移動相:水中55%のMeOH[0.1%のTFA]から水中75%のMeOH[0.1%のTFA]、10分の勾配、波長:220nm、流速:25mL/分)によって精製して、実施例12A−01(12.2mg、37%)を固体として得た。精製溶媒のせいで、化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。分析LC−MSデータ:Xtimate C18 5×30mm、3μm、移動相:水中1%のMeCN(0.1%のTFA)から水中5%のMeCN(0.1%のTFA)までを1分、次いで水中5%のMeCN(0.1%のTFA)から100%のMeCN(0.1%のTFA)までを5分、100%のMeCN(0.1%のTFA)で2分間ホールド、8.01分の時点で水中1.0%のMeCN(0.1%のTFA)に戻し2分ホールド。流速:1.2mL/分、保持時間4.465分、MS(ES+): 622.2 (M+H).
実施例12A−02は、ステップ4、鏡像異性体2(33mg、0.052mmol)から同様にして調製し、同じ分取HPLC方法によって精製して、実施例12A−02(9.8mg、28%)を固体として得た。精製溶媒のせいで、化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。分析LC−MSデータ:保持時間4.469分、MS(ES+): 622.2 (M+H).
以下で表7に挙げる化合物は、実施例12A−01および12A−02の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して調製した。化合物は、当業者に周知であり、シリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または反応混合物からの結晶化を含みうる方法を使用して精製した。最終化合物は、中性化合物または酸もしくは塩基塩として単離されている場合がある。
trans2−{[4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペリジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸、鏡像異性体1および2
(実施例13A−03および13A−04)
cis2−{[4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペリジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸、鏡像異性体1および2
ステップ1
2−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]−6−(2−メチルピペリジン−4−イル)ピリジン(350mg、0.86mmol)[中間体3に使用した経路と同様の経路で立体異性体の混合物として調製した]、中間体19(220mg、0.78mmol)、およびK2CO3(540mg、3.9mmol)のMeCN(6mL)中の混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/PE(1:1)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(250mg、55%、黄色の油状物)を、4種の立体異性体の混合物として得た。立体異性体の混合物を、以下の条件1を使用するキラルカラムでのSFCによって分離すると、明瞭なピーク1、3、および4、加えて純粋でないピーク2が得られた。ピーク2を、条件2を使用するSFCによって精製し直した。表示する保持時間は、SFC条件1に当てはまる。相対立体化学は、2D NMRによって割り当てた。各異性体の絶対立体配置は、割り当てなかった。
ピーク1(保持時間5.6分):transメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体1。
ピーク2(保持時間5.8分):transメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体2。
ピーク3(保持時間6.4分):cisメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体1。
ピーク4(保持時間6.9分):cisメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体2。
ピーク2(保持時間5.8分):transメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体2。
ピーク3(保持時間6.4分):cisメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体1。
ピーク4(保持時間6.9分):cisメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体2。
SFC条件1:カラム:AD(250mm×30mm、5μm)、移動相:35%のEtOH(0.1%のNH4OH)を添加したCO2、流速:70mL/分、波長:220nm。
SFC条件2:カラム:AD(250mm×30mm、5μm)、移動相:40%のiPrOH(0.1%のNH4OH)を添加したCO2、流速:60ml/分、波長:220nm
SFC条件2:カラム:AD(250mm×30mm、5μm)、移動相:40%のiPrOH(0.1%のNH4OH)を添加したCO2、流速:60ml/分、波長:220nm
ステップ2
ステップ1からのメチルエステルを、以前に記載したとおりにMeOH中にてNaOHで処理することにより遊離酸に変換して、4種の表題実施例を得た。
ステップ1からのメチルエステルを、以前に記載したとおりにMeOH中にてNaOHで処理することにより遊離酸に変換して、4種の表題実施例を得た。
実施例13A−01(transメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体1より):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.32 (d, 1H), 8.01
(dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.17-7.31 (m, 2H), 6.97
(d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.37-5.50 (m, 2H), 4.75-4.86 (m, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.19
(br s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.66 (d, 1H), 2.49 (ddd, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.16-2.24
(m, 1H), 2.10 (dt, 1H), 1.62 (d, 2H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
実施例13A−02(transメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体2より):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 8.00
(dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.96 (d,
1H), 6.75 (d, 1H), 5.47-5.38 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.18 (m, 1H),
3.80-3.59 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.61
(d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
実施例13A−03(cisメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体1より):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.05
(dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d,
1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.64 (m, 2H),
4.01-3.82 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.35-2.05 (m,
4H), 1.57 (d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
実施例13A−04(cisメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体2より):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.05
(dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d,
1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.64 (t, 2H),
3.99-3.83 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H),
2.31-2.05 (m, 4H), 1.57 (d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
(dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.17-7.31 (m, 2H), 6.97
(d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.37-5.50 (m, 2H), 4.75-4.86 (m, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.19
(br s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.66 (d, 1H), 2.49 (ddd, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.16-2.24
(m, 1H), 2.10 (dt, 1H), 1.62 (d, 2H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
実施例13A−02(transメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体2より):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 8.00
(dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.96 (d,
1H), 6.75 (d, 1H), 5.47-5.38 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.18 (m, 1H),
3.80-3.59 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.61
(d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
実施例13A−03(cisメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体1より):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.05
(dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d,
1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.64 (m, 2H),
4.01-3.82 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.35-2.05 (m,
4H), 1.57 (d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
実施例13A−04(cisメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体2より):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.05
(dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d,
1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.64 (t, 2H),
3.99-3.83 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H),
2.31-2.05 (m, 4H), 1.57 (d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
以下で表8に挙げる化合物のメチルエステルは、実施例10A−01の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、ラセミの2−アミノメチルテトラヒドロフランまたは3−アミノメチルテトラヒドロフランと他の適切な出発材料を使用して調製した。THF立体異性体をSFCによって分離して、エステル中間体を単一立体異性体として得た。次いで、メチルエステルを、実施例10A−01について記載したとおりに加水分解して、表8に挙げる化合物を得た。メチルエステル中間体についての保持時間およびクロマトグラフィー方法は、表に示している。各化合物におけるTHF立体中心の立体化学は、割り当てなかった。
CHO GLP−1RクローンH6−アッセイ1
細胞中のcAMPレベルを測定するHTRF(均一時間分解蛍光)cAMP検出キット(cAMP HI Range Assay Kit、CisBioカタログ番号62AM6PEJ)を利用する細胞系機能アッセイによって、GLP−1Rを介したアゴニスト活性を明らかにした。この方法は、細胞が産生した天然cAMPと、色素d2で標識された外因性cAMP間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたmAb抗cAMPによって可視化される。特異的シグナル(すなわち、エネルギー移動)は、基準または実験いずれかのサンプル中のcAMPの濃度に反比例する。
細胞中のcAMPレベルを測定するHTRF(均一時間分解蛍光)cAMP検出キット(cAMP HI Range Assay Kit、CisBioカタログ番号62AM6PEJ)を利用する細胞系機能アッセイによって、GLP−1Rを介したアゴニスト活性を明らかにした。この方法は、細胞が産生した天然cAMPと、色素d2で標識された外因性cAMP間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたmAb抗cAMPによって可視化される。特異的シグナル(すなわち、エネルギー移動)は、基準または実験いずれかのサンプル中のcAMPの濃度に反比例する。
ヒトGLP−1Rコード配列(自然発生変異体Gly168Serを含む、NCBI参照配列NP_002053.3)を、pcDNA3(Invitrogen)にサブクローニングし、受容体を安定して発現する細胞株を単離した(クローンH6と呼ぶ)。125I−GLP−17−36(Perkin Elmer)を使用する飽和結合分析(濾過アッセイ手順)によって、この細胞株から得られた形質膜が高いGLP−1R密度(Kd:0.4nM、Bmax:1900fmol/タンパク質mg)を示すことがわかった。
細胞を凍結保存から解除し、40mLのダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS−Lonzaカタログ番号17−512Q)に再懸濁し、22℃で5分間800×gで遠心分離した。次いで、細胞ペレットを、10mLの増殖培地[HEPES、L−Glnが添加されたDMEM/F12 1:1混合物、500mL(DMEM/F12 Lonzaカタログ番号12−719F)、10%の熱不活化ウシ胎児血清(Gibcoカタログ番号16140−071)、5mLの100X Pen−Strep(Gibcoカタログ番号15140−122)、5mLの100X L−グルタミン(Gibcoカタログ番号25030−081)、および500μg/mLのGeneticin(G418)(Invitrogen #10131035)]に再懸濁した。細胞の増殖培地懸濁液の1mLサンプルをBecton Dickinson ViCellでカウントして、細胞生存度および1mLあたりの細胞カウントを求めた。次いで、残りの細胞懸濁液を、Matrix Combi Multidrop試薬計量分配装置を使用してウェルあたり2000個の生細胞が送達されるように増殖培地で調整し、細胞を、組織培養処理された384ウェル白色アッセイプレート(Corning 3570)に分注した。次いで、アッセイプレートを、5%二酸化炭素の加湿された環境において37℃で48時間インキュベートした。
試験する(DMSO中の)種々の濃度の各化合物を、100μMの3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX、Sigmaカタログ番号I5879)を含有するアッセイ緩衝液(カルシウム/マグネシウムが添加されたHBSS(Lonza/BioWhittakerカタログ番号10−527F)/0.1%のBSA(Sigma Aldrichカタログ番号A7409−1L)/20mMのHEPES(Lonza/BioWhittakerカタログ番号17−737E))に希釈した。最終DMSO濃度は、1%とする。
48時間後、アッセイプレートウェルから増殖培地を取り出し、細胞を、5%二酸化炭素の加湿された環境において、37℃で、アッセイ緩衝液中の連続希釈された化合物20μLによって30分間処理した。30分間インキュベートした後、10μLの標識されたd2 cAMPおよび10μLの抗cAMP抗体(製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおり、両方とも、細胞溶解緩衝液に1:20希釈した)をアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温でインキュベートし、60分後、HTRFシグナルの変化を、330nmの励起ならびに615および665nmの発光を使用しながらEnvision 2104多標識プレートリーダーで読み取った。生データを、(製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおり)cAMP検量線から内挿することでnM cAMPに変換し、各プレートに含まれる飽和濃度の全アゴニストGLP−17−36(1μM)に対するパーセント効果を求めた。曲線適合プログラムを用い、4パラメーターロジスティック用量反応式を使用して解析したアゴニスト用量反応曲線から、EC50を求めた。
CHO GLP−1RクローンC6−アッセイ2
細胞中のcAMPレベルを測定するHTRF(均一時間分解蛍光)cAMP検出キット(cAMP HI Range Assay Kit、Cis Bioカタログ番号62AM6PEJ)を利用する細胞系機能アッセイによって、GLP−1Rを介したアゴニスト活性を明らかにした。この方法は、細胞が産生した天然cAMPと、色素d2で標識された外因性cAMP間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたmAb抗cAMPによって可視化される。特異的シグナル(すなわち、エネルギー移動)は、基準または実験いずれかのサンプル中のcAMPの濃度に反比例する。
細胞中のcAMPレベルを測定するHTRF(均一時間分解蛍光)cAMP検出キット(cAMP HI Range Assay Kit、Cis Bioカタログ番号62AM6PEJ)を利用する細胞系機能アッセイによって、GLP−1Rを介したアゴニスト活性を明らかにした。この方法は、細胞が産生した天然cAMPと、色素d2で標識された外因性cAMP間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたmAb抗cAMPによって可視化される。特異的シグナル(すなわち、エネルギー移動)は、基準または実験いずれかのサンプル中のcAMPの濃度に反比例する。
Flp−In(商標)T−Rex(商標)システムを製造者(ThermoFisher)による記載どおりに使用して、ヒトGLP−1Rコード配列(自然発生変異体Leu260Pheを含むNCBI参照配列NP_002053.3)をpcDNA5−FRT−TOにサブクローニングし、低い受容体密度を安定して発現するクローンCHO細胞株を単離した。125I−GLP−1(Perkin Elmer)を使用する飽和結合分析(濾過アッセイ手順)によって、この細胞株(クローンC6と呼ぶ)から得られた形質膜が、クローンH6細胞株に比べて低いGLP−1R密度(Kd:0.3nM、Bmax:240fmol/タンパク質mg)を示すことがわかった。
細胞を凍結保存から解除し、40mLのダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS−Lonzaカタログ番号17−512Q)に再懸濁し、22℃で5分間800×gで遠心分離した。DPBSを吸引し、細胞ペレットを、10mLの完全増殖培地(HEPES、L−Glnが添加されたDMEM:F12 1:1混合物、500mL(DMEM/F12 Lonzaカタログ番号12−719F)、10%の熱不活化ウシ胎児血清(Gibcoカタログ番号16140−071)、5mLの100X Pen−Strep(Gibcoカタログ番号15140−122)、5mLの100X L−グルタミン(Gibcoカタログ番号25030−081)、700μg/mLのハイグロマイシン(Invitrogenカタログ番号10687010)、および15μg/mLのブラスチシジン(Gibcoカタログ番号R21001))に再懸濁した。細胞の増殖培地懸濁液の1mLサンプルをBecton Dickinson ViCellでカウントして、細胞生存度および1mLあたりの細胞カウントを求めた。次いで、残りの細胞懸濁液を、Matrix Combi Multidrop試薬計量分配装置を使用してウェルあたり1600個の生細胞が送達されるように増殖培地で調整し、細胞を、組織培養処理された384ウェル白色アッセイプレート(Corning 3570)に分注した。次いで、アッセイプレートを、加湿された環境(95%O2、5%CO2)において37℃で48時間インキュベートした。
試験する(DMSO中の)種々の濃度の各化合物を、100μMの3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX、Sigmaカタログ番号I5879)を含有するアッセイ緩衝液[カルシウム/マグネシウムが添加されたHBSS(Lonza/BioWhittakerカタログ番号10−527F)/0.1%のBSA(Sigma Aldrichカタログ番号A7409−1L)/20mMのHEPES(Lonza/BioWhittakerカタログ番号17−737E))に希釈した。化合物/アッセイ緩衝液混合物中の最終DMSO濃度は、1%とする。
48時間後、アッセイプレートウェルから増殖培地を取り出し、細胞を、加湿された環境(95%O2、5%CO2)において、37℃で、アッセイ緩衝液中の連続希釈された化合物20μLによって30分間処理した。30分間インキュベートした後、10μLの標識されたd2 cAMPおよび10μLの抗cAMP抗体(製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおり、両方とも、細胞溶解緩衝液に1:20希釈した)をアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温でインキュベートし、60分後、HTRFシグナルの変化を、330nmの励起ならびに615および665nmの発光を使用しながらEnvision 2104多標識プレートリーダーで読み取った。生データを、(製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおり)cAMP検量線から内挿することでnM cAMPに変換し、各プレートに含まれる飽和濃度の全アゴニストGLP−1(1μM)に対するパーセント効果を求めた。曲線適合プログラムを用い、4パラメーターロジスティック用量反応式を使用して解析したアゴニスト用量反応曲線から、EC50を求めた。
表9において、アッセイデータを、示した反復回数(回数)に基づく幾何平均(EC50)および算術平均(Emax)としての2つの重要な有効数字に示す。空のセルは、その実施例についてのデータが存在しなかった、またはEmaxが算出されなかったことを意味する。
本明細書で言及するすべての特許、特許出願、および参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
Claims (27)
- 化合物が、式I:
各R1は、独立に、ハロゲン、−CN、−C1〜3アルキル、または−OC1〜3アルキルであり、ここでC1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、0〜3個のF原子で置換されており、
mは、0、1、2、または3であり、
各R2は、独立に、F、Cl、または−CNであり、
pは、0、1、または2であり、
各R3は、独立に、F、−OH、−CN、−C1〜3アルキル、−OC1〜3アルキル、もしくは−C3〜4シクロアルキルであり、または2つのR3が、共に環化して、−C3〜4スピロシクロアルキルを形成していてもよく、ここでC1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜3個のF原子および0〜1個の−OHで置換されていてもよく、
qは、0、1、または2であり、
Yは、CHまたはNであり、
R4は、−C1〜3アルキル、−C0〜3アルキレン−C3〜6シクロアルキル、−C0〜3アルキレン−R5、または−C1〜3アルキレン−R6であり、ここで前記アルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜3個のF原子ならびに−C0〜1アルキレン−CN、−C0〜1アルキレン−ORO、および−N(RN)2から選択される0〜1の置換基から独立に選択される0〜3の置換基で独立に置換されていてもよく、
前記アルキレンおよびシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜2個のF原子ならびに−C0〜1アルキレン−CN、−C0〜1アルキレン−ORO、および−N(RN)2から選択される0〜1の置換基から独立に選択される0〜2の置換基で独立に置換されていてもよく、
R5は、4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜1のオキソ(=O)、
0〜1の−CN、
0〜2個のF原子、および
−C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルから独立に選択される0〜2の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、
0〜1の−CN、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよく、
R6は、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
0〜2のハロゲン、
−OROおよび−N(RN)2から選択される0〜1の置換基、および
0〜2の−C1〜3アルキル
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよく、
各ROは、独立に、Hまたは−C1〜3アルキルであり、ここでC1〜3アルキルは、0〜3個のF原子で置換されていてもよく、
各RNは、独立に、Hまたは−C1〜3アルキルであり、
Z1は、CHまたはNであり、
Z2およびZ3は、それぞれ独立に、−CRZまたはNであり、但し、Z1またはZ3がNであるとき、Z2は、−CRZであり、
各RZは、独立に、H、F、Cl、または−CH3である]の化合物または薬学的に許容できるその塩である、他の1種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。 - 各R1が、独立に、F、Cl、−CN、−CH3、または−CF3である、請求項1から3のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- R4が、−CH2−R5であり、R5は、4〜5員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜2個のF原子、および
−OCH3および−CH2OCH3から選択される0〜1の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよい、請求項1から5のいずれか1項に記載の組合せ医薬。 - R4が、−CH2−R6であり、R6は、5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
FおよびClから独立に選択される0〜2のハロゲン、
0〜1の−OCH3、および
0〜1の−CH3、−CH2CH3、−CF3、または−CH2CH2OCH3
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよい、請求項1から4および7のいずれかに記載の組合せ医薬。 - 化合物が、
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[4−(6−{[(4−シアノ−2−フルオロフェニル)(メチル−d2)]オキシ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;もしくは
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
または薬学的に許容できるその塩である、他の1種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。 - 化合物が2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の1種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
- 化合物が2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸である、請求項11に記載の組合せ医薬。
- 化合物が2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸のトリス塩である、請求項11に記載の組合せ医薬。
- 化合物が2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の1種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
- 化合物が2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の1種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
- 化合物が2−{[4−(6−{[(4−シアノ−2−フルオロフェニル)(メチル−d2)]オキシ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の1種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
- 化合物が
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,2−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;もしくは
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸
または薬学的に許容できるその塩である、他の1種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。 - 化合物が2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の1種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
- 化合物が2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の1種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
- 化合物が2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の1種または複数の治療薬と投与される、組合せ医薬。
- 化合物が
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−7−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−7−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;もしくは
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メトキシシクロブチル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
または薬学的に許容できるその塩である、他の1種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。 - 式I:
各R1は、独立に、ハロゲン、−CN、−C1〜3アルキル、または−OC1〜3アルキルであり、ここでC1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、0〜3個のF原子で置換されており、
mは、0、1、2、または3であり、
各R2は、独立に、F、Cl、または−CNであり、
pは、0、1、または2であり、
各R3は、独立に、F、−OH、−CN、−C1〜3アルキル、−OC1〜3アルキル、もしくは−C3〜4シクロアルキルであり、または2つのR3が、共に環化して、−C3〜4スピロシクロアルキルを形成していてもよく、ここでC1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜3個のF原子および0〜1個の−OHで置換されていてもよく、
qは、0、1、または2であり、
Yは、CHまたはNであり、
R4は、−C1〜3アルキル、−C0〜3アルキレン−C3〜6シクロアルキル、−C0〜3アルキレン−R5、または−C1〜3アルキレン−R6であり、ここで前記アルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜3個のF原子ならびに−C0〜1アルキレン−CN、−C0〜1アルキレン−ORO、および−N(RN)2から選択される0〜1の置換基から独立に選択される0〜3の置換基で独立に置換されていてもよく、
前記アルキレンおよびシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜2個のF原子ならびに−C0〜1アルキレン−CN、−C0〜1アルキレン−ORO、および−N(RN)2から選択される0〜1の置換基から独立に選択される0〜2の置換基で独立に置換されていてもよく、
R5は、4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜1のオキソ(=O)、
0〜1の−CN、
0〜2個のF原子、および
−C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルから独立に選択される0〜2の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、
0〜1の−CN、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよく、
R6は、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
0〜2のハロゲン、
−OROおよび−N(RN)2から選択される0〜1の置換基、および
0〜2の−C1〜3アルキル
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよく、
各ROは、独立に、Hまたは−C1〜3アルキルであり、ここでC1〜3アルキルは、0〜3個のF原子で置換されていてもよく、
各RNは、独立に、Hまたは−C1〜3アルキルであり、
Z1は、CHまたはNであり、
Z2およびZ3は、それぞれ独立に、−CRZまたはNであり、但し、Z1またはZ3がNであるとき、Z2は、−CRZであり、
各RZは、独立に、H、F、Cl、または−CH3である]
の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる賦形剤、ならびに他の1種または複数の治療薬を含む医薬組成物。 - 心血管代謝疾患および関連する疾患を治療するための医薬組成物であって、疾患が、1型糖尿病、2型真性糖尿病、糖尿病前症、特発性1型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病、早期発症2型真性糖尿病、若年発症非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、腎臓疾患、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能異常、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、他の薬剤の使用からくる体重増加、過剰な糖分渇望、脂質異常症、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、線維症、硬変、肝細胞癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス不良、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、出血性卒中、虚血性卒中、外傷性脳損傷、肺高血圧、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリック症候群、シンドロームX、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝不良、空腹時血漿グルコース不良の状態、高尿酸血症、痛風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、乾癬、足潰瘍化、潰瘍性大腸炎、高アポBリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性大腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防または治療、ならびに嗜癖の治療である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 他の1種または複数の治療薬が、抗糖尿病剤、抗肥満剤、PF−05221304、FXRアゴニスト、PPARα/δアゴニスト、合成脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート、カスパーゼ阻害剤、抗リシルオキシダーゼ相同体2(LOXL2)モノクローナル抗体、ガレクチン3阻害剤、MAPK5阻害剤、ケモカイン受容体2(CCR2)とCCR5の二重アンタゴニスト、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)アゴニスト、ロイコトリエンD4(LTD4)受容体アンタゴニスト、ナイアシン類似体、ASBT阻害剤、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、ケトヘキソキナーゼ(KHK)阻害剤、ジアシルグリセリルアシル基転移酵素2(DGAT2)阻害剤、CB1受容体アンタゴニスト、抗CB1R抗体、またはアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤からなる群から選択される、請求項23または24に記載の医薬組成物。
- 他の1種または複数の治療薬が、抗糖尿病剤、抗肥満剤、PF−05221304、FXRアゴニスト、PPARα/δアゴニスト、合成脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート、カスパーゼ阻害剤、抗リシルオキシダーゼ相同体2(LOXL2)モノクローナル抗体、ガレクチン3阻害剤、MAPK5阻害剤、ケモカイン受容体2(CCR2)とCCR5の二重アンタゴニスト、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)アゴニスト、ロイコトリエンD4(LTD4)受容体アンタゴニスト、ナイアシン類似体、ASBT阻害剤、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、ケトヘキソキナーゼ(KHK)阻害剤、ジアシルグリセリルアシル基転移酵素2(DGAT2)阻害剤、CB1受容体アンタゴニスト、抗CB1R抗体、またはアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤からなる群から選択される、請求項1から22のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 化合物が、同時に、並行して、または順次投与される、請求項1から22および26のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
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