JP6637641B1 - Glp−1受容体アゴニストおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
各R1は、独立に、ハロゲン、−CN、−C1〜3アルキル、または−OC1〜3アルキルであり、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、0〜3個のF原子で置換されており、
mは、0、1、2、または3であり、
各R2は、独立に、F、Cl、または−CNであり、
pは、0、1、または2であり、
各R3は、独立に、F、−OH、−CN、−C1〜3アルキル、−OC1〜3アルキル、もしくは−C3〜4シクロアルキルであり、または2つのR3は、一緒になって環化し、−C3〜4スピロシクロアルキルを形成していてもよく、C1〜3アルキル、OC1〜3アルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜3個のF原子および0〜1個の−OHで置換されていてもよく、
qは、0、1、または2であり、
Yは、CHまたはNであり、
R4は、−C1〜3アルキル、−C0〜3アルキレン−C3〜6シクロアルキル、−C0〜3アルキレン−R5、または−C1〜3アルキレン−R6であり、前記アルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜3個のF原子ならびに−C0〜1アルキレン−CN、−C0〜1アルキレン−ORO、および−N(RN)2から選択される0〜1の置換基から独立に選択される0〜3の置換基で独立に置換されていてもよく、
前記アルキレンおよびシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜2個のF原子ならびに−C0〜1アルキレン−CN、−C0〜1アルキレン−ORO、および−N(RN)2から選択される0〜1の置換基から独立に選択される0〜2の置換基で独立に置換されていてもよく、
R5は、4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜1のオキソ(=O)、
0〜1の−CN、
0〜2個のF原子、および
−C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルから独立に選択される0〜2の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、
0〜1の−CN、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよく、
R6は、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
0〜2のハロゲン、
−OROおよび−N(RN)2から選択される0〜1の置換基、および
0〜2の−C1〜3アルキル
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよく、
各ROは、独立に、Hまたは−C1〜3アルキルであり、C1〜3アルキルは、0〜3個のF原子で置換されていてもよく、
各RNは、独立に、Hまたは−C1〜3アルキルであり、
Z1は、CHまたはNであり、
Z2およびZ3は、それぞれ独立に、−CRZまたはNであり、但し、Z1またはZ3がNであるとき、Z2は、−CRZであり、
各RZは、独立に、H、F、Cl、または−CH3である。
mが、0または1であり、
qが、0または1であり、
R3が、−F、−CH3、−CH2CH3、−CH2OH、−CF3、イソプロピル、またはシクロプロピルである
式IもしくはIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
mは、0または1であり、
R2は、Fであり、
pは、0または1であり、
R3は、原子価の点で可能な限り、0〜3個のF原子で置換されていてもよい−C1〜2アルキルであり、
qは、0または1である。
R3が、−CH3であり、
qが、0または1であり、
R4が、−CH2CH2OCH3、C1〜3アルキレン−R5、またはC1〜3アルキレン−R6である
式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
R4が、−CH2−R5であり、R5は、4〜5員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜2個のF原子、および
−OCH3および−CH2OCH3から選択される0〜1の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基
で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
0〜1のオキソ(O=)、
0〜1の−CN、
0〜2個のF原子、および
−C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルから独立に選択される0〜2の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、
0〜1の−CN、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で独立に置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
0〜1の−CN、
0〜2個のF原子、および
−C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルから独立に選択される0〜2の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、
0〜1の−CN、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で独立に置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
−CN、
F原子、および
−C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルから独立に選択される0〜1の置換基
から選択される0〜1の置換基で置換されていてもよく、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、
0〜1の−CN、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
−CN、
F原子、および
−C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルから独立に選択される0〜1の置換基
から選択される0〜1の置換基で置換されていてもよく、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、
0〜1の−CN、および
0〜1の−ORO
を有する0〜3の置換基で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[4−(6−{[(4−シアノ−2−フルオロフェニル)(メチル−d2)]オキシ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;もしくは
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
またはこれらの薬学的に許容できる塩の1種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
FおよびClから独立に選択される0〜2のハロゲン、
0〜1の−OCH3、および
0〜1の−CH3、−CH2CH3、−CF3、または−CH2CH2OCH3
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
FおよびClから独立に選択される0〜2のハロゲン、
−OROおよび−N(RN)2から選択される0〜1の置換基、または
0〜2の−C1〜3アルキル
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
FおよびClから独立に選択される0〜2のハロゲン、
−OROおよび−N(RN)2から選択される0〜1の置換基、または
0〜2の−C1〜3アルキル
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
0〜3個のF原子、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよい、式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,2−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;もしくは
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
またはこれらの薬学的に許容できる塩の1種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;もしくは
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
またはこれらの薬学的に許容できる塩の1種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−7−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−7−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;もしくは
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メトキシシクロブチル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
またはこれらの薬学的に許容できる塩の1種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
医薬として使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩、
T2DM、糖尿病前症、NASH、および心血管疾患を始めとする、本明細書で論述する心血管代謝疾患および関連する疾患の予防および/または治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩、
そのような予防および/または治療を必要とする対象において、GLP−1Rのアゴニストの適応症である疾患を治療する方法であって、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩を、対象に治療有効量投与することを含む方法、
GLP−1Rのアゴニストの適応症である疾患または状態を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用、
GLP−1Rのアゴニストの適応症である疾患または状態の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩、または
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式I、II、もしくはIIIの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、GLP−1Rのアゴニストの適応症である疾患または状態を治療するための医薬組成物。
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、式−CnH(2n+1)の直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メチル−プロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
メタノール:MeOH
エタノール:EtOH
イソプロパノール:iPrOH
酢酸エチル:EtOAc
テトラヒドロフラン:THF
トルエン:PhCH3
炭酸セシウム:Cs2CO3
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド:LiHMDS
ナトリウムt−ブトキシド:NaOtBu
カリウムt−ブトキシド:KOtBu
リチウムジイソプロピルアミド:LDA
トリエチルアミン:Et3N
N,N−ジイソプロピルエチルアミン:DIPEA
炭酸カリウム:K2CO3
ジメチルホルムアミド:DMF
ジメチルアセトアミド:DMAc
ジメチルスルホキシド:DMSO
N−メチル−2−ピロリジノン:NMP
水素化ナトリウム:NaH
トリフルオロ酢酸:TFA
トリフルオロ酢酸無水物:TFAA
無水酢酸:Ac2O
ジクロロメタン:DCM
1,2−ジクロロエタン:DCE
塩酸:HCl
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン:DBU
ボラン−ジメチルスルフィド錯体:BH3−DMS
ボラン−テトラヒドロフラン錯体:BH3−THF
水素化アルミニウムリチウム:LAH
酢酸:AcOH
アセトニトリル:MeCN
p−トルエンスルホン酸:pTSA
ジベンジリデンアセトン:DBA
2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン:BINAP
1,1’−フェロセンジイル−ビス(ジフェニルホスフィン):dppf
1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン:DPPP
3−クロロ過安息香酸:m−CPBA
tert−ブチルメチルエーテル:MTBE
メタンスルホニル:Ms
N−メチルピロリジノン:NMP
薄層クロマトグラフィー:TLC
超臨界流体クロマトグラフィー:SFC
4−(ジメチルアミノ)ピリジン:DMAP
tert−ブチルオキシカルボニル:Boc
1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート:HATU
石油エーテル:PE
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート:HBTU
2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール:トリス
トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム:Pd2(dba)3
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
(ii)式Iの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、または
(iii)式Iの化合物のある塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法
の1つまたは複数によって調製することができる。
(i)式Iの化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含んでいる場合において、そのエステル、たとえば、式Iの化合物のカルボン酸官能基の水素が、C1−C8アルキル(たとえば、エチル)または(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−(たとえば、tBuC(=O)OCH2−)で置き換えられている化合物、
(ii)式Iの化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合において、そのエステル、たとえば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が、−CO(C1〜C8アルキル)(たとえば、メチルカルボニル)で置き換えられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物、
(iii)式Iの化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合において、そのエーテル、たとえば、たとえば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が、(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−または−CH2OP(=O)(OH)2で置き換えられている化合物、
(iv)式Iの化合物がアルコール官能基(−OH)を含んでいる場合において、そのリン酸エステル、たとえば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が、−P(=O)(OH)2または−P(=O)(ONa)2または−P(=O)(O−)2Ca2+で置き換えられている化合物、
(v)式Iの化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、R≠H)を含んでいる場合において、そのアミド、たとえば、場合によって、式Iの化合物のアミノ官能基の一方もしくは両方の水素が、(C1〜C10)アルカノイル、−COCH2NH2で置き換えられている、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、
(vi)式Iの化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、R≠H)を含んでいる場合において、そのアミン、たとえば、場合によって、式Iの化合物のアミノ官能基の一方もしくは両方の水素が、−CH2OP(=O)(OH)2で置き換えられている化合物、
(vii)式Iの化合物内のカルボン酸基がメチル基で置き換えられている場合において、−CH2OH基またはアルデヒド基。
本発明の化合物は、通常、本明細書に記載するような状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、化合物それ自体として、または別法として、薬学的に許容できる塩として投与することができる。投与および服用の目的では、化合物それ自体または薬学的に許容できるその塩を、簡潔に本発明の化合物と呼ぶ。
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体を用いた体裁の本発明の化合物を含む。薬理活性のある他の物質も存在してよい。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容できる担体」は、生理的に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌および抗カビ剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に許容できる担体の例としては、水、食塩水、リン酸緩衝溶液、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの1種または複数、ならびにこれらの組合せが挙げられ、組成物中の等張剤、たとえば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールやソルビトールなどの多価アルコールが含められる場合もある。湿潤剤などの薬学的に許容できる物質、または抗体もしくは抗体部分の有効期間または有効性を向上させる、湿潤もしくは乳化剤、保存剤、緩衝剤などのごく少量の助剤物質。
本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明は、本明細書における式Iのいずれかの実施形態の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が、本明細書で論じる他の1種または複数の治療薬と組み合わせて使用される、本明細書で規定するとおりの使用、方法、または組成物のいずれかを提供する。
本発明の別の態様は、本発明の式I、II、もしくはIIIの化合物または式I、II、もしくはIIIの化合物を含む医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、本発明の式I、II、もしくはIIIの化合物またはその医薬組成物に加えて、診断剤または治療剤を含む場合がある。キットは、診断または治療方法における使用についての説明書も含む場合がある。一部の実施形態では、キットは、式I、II、もしくはIIIの化合物またはその医薬組成物と、診断剤とを含む。他の実施形態では、キットは、式I、II、もしくはIIIの化合物またはその医薬組成物を含む。
式I、II、またはIIIの化合物は、合成有機化学業者の共通一般知識を使用しながら、以下に記載する概括的かつ詳細な方法によって調製することができる。そのような共通一般知識は、Comprehensive Organic Chemistry、BartonおよびOllis編、Elsevier;Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、Larock、John Wiley and Sons;Compendium of Organic Synthetic Methods、I〜XII巻(Wiley−Interscience刊)などの標準参考書籍において見ることができる。本明細書において使用する出発材料は、市販品として入手可能である、または当業界で公知である型通りの方法によって調製することができる。
tert−ブチル6−クロロ−3’,6’−ジヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボキシレート
還流冷却器を備え付けた反応容器に、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(1.5g、4.9mmol)、2,6−ジクロロピリジン(1.4g、9.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.34g、0.49mmol)、および炭酸セシウム(3.5g、11mmol)を装入した。1,4−ジオキサン(15mL)と水(3mL)からなるスパージングされた溶液を加え、混合物をN2(g)中で90℃に加熱した。7時間後、混合物を室温に冷まし、EtOAc(50mL)と共にCelite(登録商標)パッドで濾過した。混合物を水(20mL)で希釈し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、ヘプタン中10%のEtOAcを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体1を無色の油状物(1.1g、75%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.66 (br s, 1H), 4.11 (br
s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.57 (br s, 2H), 1.43-1.52 (m, 9H).
tert−ブチル4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
撹拌した中間体1(0.55g、1.9mmol)のMeOH(19mL)溶液に、PtO2(0.042g、0.19mmol)を加えた。溶液を室温で水素雰囲気(30PSI)にさらした。3時間後、溶液をCelite(登録商標)栓で濾過し、MeOH(2×15mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘプタン中30%のEtOAcを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体2(0.22g、40%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.23 (br s, 2H), 2.80
(d, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
2−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジンビス(4−メチルベンゼンスルホネート)
ステップ1
還流冷却器を備え付けた反応容器に、中間体2(6.5g、22mmol)、(4−クロロ−2−フルオロフェニル)メタノール(3.5g、22mmol)、Pd2(dba)3(1.0g、1.1mmol)、BINAP(1.4g、2.2mmol)、および炭酸セシウム(14g、44mmol)を装入した。トルエン(73mL)を加え、混合物を100℃に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷まし、EtOAc(100mL)と共にCelite(登録商標)で濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、PE中10%のEtOAcを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、tert−ブチル4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを黄色の油状物(7.6g、82%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.51 (dd, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.06-7.18 (m, 2H), 6.73 (d, 1H),
6.62 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.22 (br s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.73 (tt, 1H),
1.81-1.94 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
撹拌したtert−ブチル4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(50g、120mmol)のEtOAc(700mL)溶液に、pTSA・H2O(59g、310mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱した。30分後、溶液を室温に冷ました。得られた固体沈殿を16時間スラリー化し、濾過によって収集し、次いで、減圧下で乾燥させて、中間体3を固体(81g、定量的)として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48
(d, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.38 (s, 2H),
3.37 (d, 2H), 2.98-3.09 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.96-2.01 (m,
2H), 1.80-1.94 (m, 2H).
3−フルオロ−4−(((6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルビス(4−メチルベンゼンスルホネート)
ステップ1
−26℃のジイソプロピルアミン(92mL、656mmol)のTHF(350mL)溶液に、n−ブチルリチウムのヘプタン溶液(2.6M、250mL、650mmol)を15分かけて加えた。混合物を−30℃に冷却し、1−(tert−ブチル)4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(156g、641mmol)のTHF(150mL)溶液を25分かけて加えた。10分後、2,6−ジクロロピリジン(94g、635mmol)のTHF(150mL)溶液を2分かけて加えた。混合物を2.5時間かけて25℃に温め、次いで8℃に冷却し、6MのHCl(125mL)で20分かけて処理して、混合物のpHを約7〜8にした。混合物を水(100mL)およびMTBE(150mL)で希釈し、層を分離した。水層をMTBE(150mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、粗1−(tert−ブチル)4−メチル4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(241g)を黄色の油状物として得、これを精製せずに次のステップで使用した。精製されたサンプルの1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.14
(br s, 2H), 2.41 (d, 2H), 2.08 (ddd, 2H), 1.45 (s, 9H).
粗1−(tert−ブチル)4−メチル4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(241g、推定635mmol)を43℃でMeOH(400mL)に溶解させ、4MのNaOH水溶液(300mL)で20分かけて処理した。混合物を50℃に温め、35分間撹拌した。次いで、混合物を11℃に冷却し、6M HCl(200mL)を25分かけて、5℃に冷却し続けながら加えることで、pHを約2に調整し、その後、固体沈殿が生成した。スラリーを水(300mL)で希釈し、40分間撹拌し、その後、濾過によって固体を収集し、水で洗浄し、次いで50℃で真空乾燥して、白色の固体(224g)を得た。固体を45℃のヘプタン(750mL)中で45分間摩砕した。混合物を16℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(187g、549mmol、2ステップで86%)を白色の固体として得た。
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(187g、549mmol)のDCE(900mL)溶液を、終夜82℃で加熱し、次いで20℃に冷却した。混合物をMagnesol(登録商標)(30g)で40分間処理した。スラリーをMagnesol(登録商標)(30g)パッドで濾過し、固体を1:1のMTBE:ヘプタン(300mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体を得、これを50℃のヘプタン(250mL)で摩砕した。混合物を12℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、ヘプタンで洗浄し、45℃で真空乾燥して、tert−ブチル4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(143g、481mmol、88%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.25 (br s, 2H),
2.66-2.93 (m, 3H), 1.91 (d, 2H), 1.69 (qd, 2H), 1.47 (s, 9H).
tert−ブチル4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(100g、337mmol)、3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(53.9g、357mmol)、およびCs2CO3(170g、522mmol)のジオキサン(900mL)中の混合物を、5回の真空/窒素補充サイクルによって脱酸素化した。JohnPhos([1,1’−ビフェニル]−2−イル−ジ−tert−ブチルホスフィン、2.02g、6.77mmol)およびPd2(dba)3(3.10g、3.39mmol)を加え、さらなる2回の真空/窒素補充サイクルを適用した。次いで、混合物を95℃で3時間加熱した。追加のJohnPhos(660mg、2.21mmol)およびPd2(dba)3(990mg、1.08mmol)を加え、加熱を終夜継続した。混合物を20℃に冷却し、MTBE(250mL)で洗浄しながらCelite(登録商標)パッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、赤橙色の油状物(174g)を得た。この材料を30%のMTBE/ヘキサン(600mL)に溶解させ、Magnesol(登録商標)(20g)およびDarco(登録商標)G−60(10g)と共に70分間撹拌し、次いで、50%のMTBE/ヘキサン(600mL)で洗浄しながらシリカパッド(100g)で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、EtOAc(100mL)と共沸させて、tert−ブチル4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを油状物(147g)として得、これをそれ以上精製せずに使用した。精製されたサンプルの1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.75 (d,
1H), 6.65 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.70 (tt,
1H), 1.82 (d, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.49 (s, 9H).
撹拌した室温のtert−ブチル4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(147g、推定337mmol)のEtOAc(1.8L)溶液に、pTSA・H2O(161g、846mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、これによって、気体が発生し、固体が生成した。混合物を1.5時間撹拌し、その後、追加のpTSA・H2O(12g、63mmol)を加え、撹拌を45分間継続した。スラリーを17℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、EtOAc(200mL)で洗浄し、乾燥させて、205gの固体を得た。この材料を55℃でMeOH(500mL)に溶解させ、EtOAc(1L)で希釈した。得られるスラリーを20℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、9:1のEtOAc:MeOH(100mL)およびEtOAc(250mL)で洗浄し、乾燥させて、中間体4(176.6g、269mmol、2ステップで80%)を白色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67-7.78 (m, 3H),
7.48 (d, 4H), 7.11 (d, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.35 (d,
2H), 2.96-3.09 (m, 2H), 2.79-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.93-2.03 (m, 2H),
1.77-1.90 (m, 2H).
2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸
ステップ1
中間体3(70.0g、209mmol)およびK2CO3(118g、863mmol)のDMF(800mL)中の混合物に、2−ブロモ酢酸エチル(39.9g、236mmol)を少量ずつ加えた。混合物を30℃で1時間撹拌した。混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(400mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、10:1のPE/EtOAc)によって精製して、74gのエチル2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(84%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.61
(d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.07 (d, 2H), 2.54-2.65 (m,
1H), 2.32 (td, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
エチル2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(73g、179mmol)のEtOH(270mL)溶液に、5MのNaOH(156mL、780mmol)を加えた。溶液を25℃で2時間撹拌した。混合物を1MのHClでpH約3.5に酸性化した。得られる沈殿を濾過によって収集した。固体を水で洗浄し、真空乾燥して、54gの中間体5(78%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.72 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.92
(d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.16-3.26 (m,
2H), 2.89 (br s, 1H), 2.00-2.19 (m, 4H); LC-MS = 378.8.
tert−ブチル4−(5−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ステップ1
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(20g、110mmol)およびtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(35.1g、114mmol)のTHF(240mL)溶液に、Pd(PPh3)4(13.1g、11.4mmol)およびNa2CO3(24.1g、227mmol)を加えた。得られる黄色の反応混合物を90℃で48時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1〜20%のEtOAc/PEの勾配)によって精製して、tert−ブチル5−フルオロ−3’,6’−ジヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボキシレート(31g、98%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (t, 1H), 7.37 (dd, 2H), 6.52 (br s, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.65
(m, 2H), 2.57-2.70 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
無色のtert−ブチル5−フルオロ−3’,6’−ジヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボキシレート(31g、110mmol)のEtOAc(300mL)溶液に、湿潤10%Pd/C(1.2g、5.6mmol)を加えた。黒色の混合物をH2(15psi)中にて25℃で16時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(31g、99%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H), 7.34 (td, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H),
2.74-2.93 (m, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.69 (qd, 2H), 1.48 (s, 9H).
tert−ブチル4−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(31g、110mmol)のDCM(400mL)溶液に、0℃でm−CPBA(47.7g、276mmol)を加えた。得られる反応混合物を室温で16時間撹拌した。白色の懸濁液を濾過し、次いで、濾液をNa2SO3水溶液(200mL)で失活させた。水層を分離し、次いでDCM(3×200)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0.5〜4%のMeOH/DCMの勾配)によって精製して、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−5−フルオロピリジン1−オキシド(20g、61%)を固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (dd, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 4.26 (br s,
2H), 3.58 (m, 1H), 2.89 (br s, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.43-1.52 (m, 11H).
0℃の2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−5−フルオロピリジン1−オキシド(10g、34mmol)のTHF(150mL)溶液、Et3N(6.83g、67.5mmol)およびTFAA(70.9g、337mmol)を滴下して加えた。混合物を0℃で1時間、室温で16時間撹拌した。淡黄色の溶液をNaHCO3水溶液(400mL)で失活させた。TFAでpHを約4に調整し、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中4〜80%のEtOAc)によって精製して、中間体6(5.4g、54%)を固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 12.92 (br s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H),
2.86 (br s, 2H), 2.72 (t, 1H), 1.95 (d, 2H), 1.56 (qd, 2H), 1.48 (s, 9H).
2−(4−(6−((4−シアノベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸
ステップ1
N2雰囲気中で、中間体6(2.0g、6.8mmol)、4−シアノベンジルアルコール(1.35g、10.1mmol)、および1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.55g、10.1mmol)のPhCH3(30mL)溶液に、トリ−n−ブチルホスフィン(2.05g、10.1mmol)を滴下して加えた。得られる淡黄色の溶液をN2雰囲気中にて80℃で48時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%のEtOAc/PE)によって精製して、tert−ブチル4−(6−((4−シアノベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.72g、収率62%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.51 (s,
2H), 4.20 (br s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.69 (dt, 1H), 1.81 (d, 2H), 1.65 (br s,
2H), 1.49 (s, 9H).
tert−ブチル4−(6−((4−シアノベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.72g、4.18mmol)のDCM(15mL)溶液に、TFA(5mL)を滴下して加えた。得られる淡黄色の溶液を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、4−(((3−フルオロ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(1.3g、定量的)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 5.56 (s,
2H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.11 (td, 2H), 2.96 (tt, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H),
1.87-2.02 (m, 2H).
無色の4−(((3−フルオロ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(1.3g、4.2mmol)および2−ブロモ酢酸エチル(767mg、4.59mmol)のMeCN(20mL)溶液に、K2CO3(2.89g、20.9mmol)を加えた。得られる白色の懸濁液を60℃で3時間撹拌し、室温で16時間静置した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中0〜33%のEtOAc)によって精製して、エチル2−(4−(6−((4−シアノベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(1.07g、65%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.52 (s,
2H), 4.21 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.55 (tt, 1H), 2.29 (dt, 2H),
1.94 (dq, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.30 (m, 3H).
エチル2−(4−(6−((4−シアノベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(1.07g、2.69mmol)のMeOH(10mL)溶液に、NaOH(162mg、4.04mmol)の溶液(2mL)を滴下して加えた。得られる無色の溶液を25℃で3時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、MTBE(30mL)で抽出した。有機相を2MのHClでpH約7に酸性化し、16時間凍結乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のMeOH/DCMの勾配)によって精製して、中間体7(850mg、収率86%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.59 (s,
2H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.10-3.27 (m, 2H), 2.90-3.06 (m, 1H),
2.11-2.29 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), LC-MS(ES+): 369.9 (M+H).
rac−tert−ブチル(3R,4R)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
窒素雰囲気中にある0℃の中間体1(800mg、1.9mmol)のTHF(15mL)溶液に、ボラン−THF錯体(THF中1M、2.1mL、2.1mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、30分間30℃に温めた。次いで、反応容器を0℃に冷却し、空気にさらし、NaOH(190mg、4.8mmol)の水(5mL)溶液および過酸化水素(水中30wt%、0.86mL、9.6mmol)をゆっくりと加えた。次いで、混合物を26℃に温め、16時間撹拌した。得られる白色の懸濁液にNa2SO3水溶液(15mL)およびNaHCO3水溶液(15mL)を加え、混合物をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、PE中EtOAc(10%〜30%〜60%の勾配)で溶離させるカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体8を無色の油状物(320mg、38%)として得た。LC-MS(ES+): 437 (M+H), 459 (M+Na).
rac−(3R,4R)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−オールトリフルオロ酢酸塩
中間体8(60mg、0.14mmol)のDCM(2mL)溶液に、室温でTFA(0.5mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗中間体9を淡黄色の油状物として得、これを精製せずに使用した。LC-MS(ES+): 337 (M+H).
rac−2−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−6−((3R,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル)ピリジン塩酸塩
窒素雰囲気中にある0℃の中間体8(60mg、0.14mmol)のDCM(6mL)溶液に、DAST(三フッ化ジエチルアミノ硫黄、38mg、0.23mmol)を加えた。得られる混合物を0℃で10分間、次いで室温で2時間撹拌した。次いで、溶液に水を加え、混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(PE:EtOAc=10:1)によって精製して、rac−tert−ブチル(3R,4R)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(80mg)を得、これをそれ以上精製せずに使用した。材料を室温でDCM(2mL)に溶解させ、4M HCl EtOAc(1mL)を滴下して加えた。混合物を1時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、中間体10を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ
7.65-7.77 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (d, 1H),
5.45 (s, 2H), 5.09-5.33 (m, 1H), 3.72 (ddd, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.40-3.49
(m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.13-3.25 (m, 1H), 2.08-2.39 (m, 2H).注:ピペリジン置換基の立体化学は、公開されている先例(たとえば、WO2010/022055を参照されたい)からの類推によってトランスとして割り当てたが、実験によって確認されたものではない。
rac−(3R,4S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−オール塩酸塩
ステップ1
0℃の中間体8(170mg、0.39mmol)のDCM(5mL)溶液に、Et3N(0.16mL、1.2mmol)およびMsCl(58mg、0.51mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。この材料をDMSO(1.5mL)に溶解させ、ギ酸セシウム(140mg、0.78mmol)のDMSO(1mL)懸濁液に加えた。混合物を120℃で4時間、25℃で14時間撹拌した。混合物を水(15mL)中に注ぎ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(PE:EtOAc=4:1)によって精製して、無色の油状物(60mg)を得た。
SFC方法:カラム:OJ(250mm×30mm、5μm)、移動相:15%のiPrOH(0.1%のNH4OH)を添加したCO2、流速:60mL/分、波長:220nm。保持時間=3.65分。
0℃のrac−tert−ブチル(3R,4S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(20mg、0.046mmol)のEtOAc(4mL)溶液に、4MのHCl EtOAc溶液(4mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗実施例中間体11を淡黄色の油状物として得、これを精製せずに使用した。LC-MS(ES+): 337 (M+H).
rac−2−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−6−((3R,4S)−3−メチルピペリジン−4−イル)ピリジントリフルオロ酢酸塩
中間体12b
rac−2−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−6−((3R,4R)−3−メチルピペリジン−4−イル)ピリジントリフルオロ酢酸塩
ステップ1
rac−tert−ブチル(3R,4S)−4−(6−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレートおよびrac−tert−ブチル(3R,4R)−4−(6−クロロピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレートを、中間体1および2について記載したのと類似した経路を使用し、鈴木反応においてtert−ブチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートを使用して調製した。シスおよびトランス異性体の混合物を、PE中のEtOAc(0〜15%の勾配)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって分離した。トランス(rac−3R,4S)異性体が最初に溶出された。
s, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H),
0.70 (d, 3H).
s, 1H), 3.05 (dt, 2H), 2.79 (br s, 1H), 2.33 (q, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.71
(d, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.66 (d, 3H).
分離されたそれぞれのクロロピリジン異性体から、中間体3ステップ1に類似した要領でのエーテル化、および中間体9に類似した要領での脱保護によって、中間体12aおよび12bを調製し、精製せずに使用した。
3−フルオロ−4−(((6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル二塩酸塩
ステップ1
反応は、2つの並行バッチで実施しており、例となるバッチ調製は、次のとおりである。撹拌したKOtBu(313g、2.79mol)のTHF(4.0L)懸濁液に、10℃〜15℃の間で、4−シアノ−2−フルオロベンジルアルコール(281g、1.86mol)を少量ずつ加えた。混合物を15℃で45分間撹拌し、反応混合物に、2,6−ジクロロピリジン(230g、1.55mol)を数回に分けて15℃で加え、混合物を15℃で18時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(10L)中に注いだ。EtOAc(10L)を加え、混合物を15分間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×6.0L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5.0L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 10〜15%の勾配)によって精製して、4−(((6−クロロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た。合わせたバッチから、550g(67%)が得られた。1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.97 (d,
1H), 6.75 (d, 1H), 5.49 (s, 2H).
N2中にて、撹拌した4−(((6−クロロピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(180g、0.685mol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(140g、0.754mol)のPhCH3(2.0L)溶液に、15℃で、Cs2CO3(446g、1.37mol)、BINAP(42.6g、0.0685mol)、およびPd2(dba)3(31.4g、0.0343mol)を加えた。混合物を3回脱気およびN2再補充した。得られる混合物をN2中にて18時間120℃に加熱した。反応混合物を80℃に冷却し、Celite(登録商標)パッドで濾過した。濾過ケークをEtOAc(4×1.0L)で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 10〜15%の勾配)によって精製した。生成物を10℃で2時間撹拌しながらPE(1.0L)で摩砕した。濾過によって固体を収集して、tert−ブチル4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(168g、76%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (t, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.20 (dd, 2H), 5.45
(s, 2H), 3.37-3.57 (m, 8H), 1.49 (s, 9H).
EtOH(2.8mL、48mmol)のEtOAc(20mL)溶液に、塩化アセチル(2.0mL、28mmol)を滴下して加えた。40℃で1時間撹拌した後、tert−ブチル4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.75g、4.24mmol)を1回で加え、次いで、混合物を40℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷まし、1時間撹拌した。白色の懸濁液にEtOAc(10mL)を加え、得られたスラリーを室温で1時間激しく撹拌した。固体を濾過によって収集して、所望の生成物である中間体13の2HCl塩(1.45g、89%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.55 (m, 1H),
6.44 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.61-3.74 (m, 4H), 3.09 (br s, 4H).
(S)−1−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン塩酸塩
ステップ1
2,3,5−トリフルオロピリジン(1.5g、11mmol)および4−クロロ−2−フルオロベンジルアルコール(1.81g、11.3mmol)のNMP(20mL)溶液に、25℃でK2CO3(4.67g、33.8mmol)を加え、混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を水(30mL)中に注ぎ、次いで、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のEtOAc/PEの勾配)によって精製して、2−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−3,6−ジフルオロピリジン(2.45g、80%)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.54 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 2H), 6.47 (ddd, 1H), 5.44 (s, 2H).
2−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−3,6−ジフルオロピリジン(200mg、0.731mmol)およびtert−ブチル(S)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(161mg、0.804mmol)のDMSO(3mL)溶液に、室温でK2CO3(303mg、2.19mmol)を加えた。反応液を120℃で18時間撹拌した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(15%のEtOAc/PE)によって精製して、tert−ブチル(S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(60mg、18%)を無色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 397.9 (M+H-tBu).
(S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(60mg、0.13mmol)のDCM(3mL)溶液に、HCl/EtOAc(3mL)を加えた。溶液を30℃で0.5時間撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮して、中間体14(50mg、89%)を固体として得た。LC-MS(ES+): 353.9 (M+H).
(S)−1−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−3−フルオロピリジン−2−イル)−3−メチルピペラジン塩酸塩
ステップ1
2,3,5−トリフルオロピリジン(500mg、3.76mmol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(753mg、3.76mmol)のMeCN(8mL)溶液に、30℃でEt3N(1.14g、11.3mmol)を加え、反応液を加熱し、次いで、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)中に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のEtOAc/PE)によって精製して、tert−ブチル(S)−4−(3,6−ジフルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(870mg、74%)を淡褐色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.24-7.34 (m, 1H), 6.22 (ddd, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.09 (ddt, 1H),
3.92 (dt, 2H), 3.22 (td, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.93 (td, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.23
(d, 3H).
4−クロロ−2−フルオロベンジルアルコール(102mg、0.638mmol)のDMF(2mL)溶液に、NaH(44.7mg、1.12mmol、鉱油中60%)を加えた。黄色の混合物を30℃で15分間撹拌した。次いで、tert−ブチル(S)−4−(3,6−ジフルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(100mg、0.319mmol)のDMF(2mL)溶液を室温で加えた。反応混合物を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)中に注ぎ、次いで、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOAc:PE 5:1)によって精製して、tert−ブチル(S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(136mg、47%)を無色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 397.9 (M+H-tBu).
tert−ブチル(S)−4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)−3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(136mg、0.300mmol)のDCM(4mL)溶液に、HCl/EtOAc(4mL)を加えた。溶液を30℃で2時間撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮して、中間体15(132mg、定量的)を淡黄色の固体として得た。LC-MS(ES+): 354.1 (M+H).
メチル4−アミノ−3−(メチルアミノ)ベンゾエート
ステップ1
メチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート(5.10g、25.6mmol)のTHF(60mL)溶液に、メチルアミン(38.4mL、76.8mmol、2M THF溶液)を10分かけて滴下して加えた。加えると直ちに、淡黄色の溶液が濃橙色に変わり、室温で2時間撹拌した。混合物をEt2O(100mL)で希釈し、分離した有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5.26gのメチル3−(メチルアミノ)−4−ニトロベンゾエート(98%)を濃橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 3.94
(s, 3H), 3.08 (d, 3H); LC-MS(ES+): 211.1 (M+H).
メチル3−(メチルアミノ)−4−ニトロベンゾエート(5.26g、25.0mmol)をEtOH(150mL)に溶解させた。溶液を、1gの10%Pd/C(水分50%)が予め装入された500mLのParr(登録商標)ボトルに加えた。混合物を、50psiのH2雰囲気中にて室温で1時間振盪した。混合物を濾過し、濾過ケークをEtOH(100mL)ですすいだ。無色の濾液を減圧下で濃縮して、4.38gの中間体16(97%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br
s, 2H), 3.22 (br s, 1H), 2.92 (s, 3H); MS(APCI+): 181.1 (M+H).
メチル2−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
中間体16(206mg、1.14mmol)をジオキサン(11.5mL)に溶解させ、塩化クロロアセチル(109μL、1.37mmol)で処理した。混合物を100℃で3時間撹拌し、室温に冷却した。Et3N(0.8mL、7mmol)およびヘプタン(10mL)を加え、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、40%のEtOAc/ヘプタン)によって精製して、120mgの中間体17(44%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s,
3H), 3.94 (s, 3H); LC-MS(ES+): 239.1 (M+H).
メチル4−アミノ−3−((2−メトキシエチル)アミノ)ベンゾエート
ステップ1
無色のメチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート(50g、250mmol)のTHF(400mL)溶液に、室温で、滴下によって、Et3N(40.7g、402mmol、55.8mL)を加えた後、THF(100mL)中の2−メトキシエチルアミン(30.2g、402mmol)を加えた。得られた黄色の溶液を55℃で18時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮してTHFを除去した。得られた黄色の固体をEtOAc(800mL)に溶解させ、飽和NH4Cl水溶液(250mL)で洗浄した。水層を分離し、EtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(3×250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル3−((2−メトキシエチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(60.2g、94%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25(dd, 1H), 3.95 (s,
3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H); LC-MS(ES+): 255.4 (M+H).
メチル3−((2−メトキシエチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(30g、118mmol)のMeOH(500mL)溶液に、Pd/C(10g、94mmol)を加えた。この反応液を、15psiのH2中にて室温で18時間撹拌した。黒色の懸濁液をCelite(登録商標)で濾過し、濾過ケークをMeOH(500mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、中間体18(26.5g、定量的)を褐色の油状物として得たが、静置すると凝固した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77
(br.s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32 (t, 2H); LC-MS(ES+): 224.7 (M+H).
メチル2−(クロロメチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート塩酸塩
中間体18(5.0g、24mmol)のジオキサン(100mL)溶液を100℃に加熱し、クロロ酢酸無水物(4.1g、24.5mmol)のジオキサン(60mL)溶液を付加漏斗で10時間かけて加え、次いで、100℃でもう12時間撹拌した。翌日、反応液を室温に冷却し、減圧下でジオキサンを除去した。粗製反応混合物をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。EtOAc層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。生成物のEtOAc溶液に、4MのHClジオキサン溶液(1.1当量)を、絶えず撹拌しながら加えた。所望の生成物のHCl塩が淡黄色の固体として沈殿した。懸濁液を1時間撹拌し、次いで、生成物を濾過によって収集して、中間体19を黄色の固体(6.1g 86%)として得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.84 (m,
2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.31 (s, 3H). LC-MS(ES+): 283.2 (M+H).
(S)−オキセタン−2−イルメチルメタンスルホネート
ステップ1
カリウムt−ブトキシド(670g、5.98mol)のt−BuOH(5L)溶液に、25℃でヨウ化トリメチルスルホキソニウム(1.32kg、5.98mol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、30分間撹拌し、次いで、(S)−2−((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン(500g、2.99mol)を加えた。混合物を2時間80℃に加熱した。混合物を25℃に冷却し、Celite(登録商標)で濾過した。固体をPE(3×2L)で洗浄した。濾液を水(10L)で処理し、PE(2×5L)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(15:1から10:1へのPE/EtOAc勾配)によって精製して、(S)−2−((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン(280g、52.6%)を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.34 (m, 5H), 4.90 (tdd, 1H), 4.44-4.67 (m, 4H), 3.49-3.63 (m,
2H), 2.44-2.66 (m, 2H).
反応は、2つの並行バッチで実施しており、例となるバッチは、次のとおりである。窒素ブランケット内で、(S)−2−((ベンジルオキシ)メチル)オキセタン(140g、780mmol)のTHF(1.4L)溶液に、Pd(OH)2(14g)を加えた。混合物を45℃に加熱し、H2(50psi)中で16時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、Celite(登録商標)で濾過して、所望の化合物である(S)−オキセタン−2−イルメタノールをTHF溶液として得た。少ない一定量を1H NMRによって確認し、残りの溶液を次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.76-4.90 (m, 1H), 4.66 (tdd, 1H), 4.46 (ddd, 1H), 4.37 (td, 1H),
3.47 (dd, 2H), 2.32-2.58 (m, 2H).
反応は、2つの並行バッチで実施しており、例となるバッチは、次のとおりである。(S)−オキセタン−2−イルメタノール(ステップ2より、推定69g、780mmol)のTHF(1.4L)溶液に、0℃でEt3N(197g、1.95mol)を加えた。内部温度を10℃未満に保ちながら、メタンスルホン酸無水物(204g、1.17mol)を滴下して加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。2つのバッチを合わせ、混合物を水(1L)で処理し、層を分離した。水相をDCM(3×2L)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE 50〜100%の勾配)によって精製して、中間体20(250g、2ステップで96%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.98-5.09 (m, 1H), 4.69 (ddd, 1H), 4.59 (td, 1H), 4.37 (d, 2H),
3.11 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.64 (tdd, 1H).
メチル(S)−4−ニトロ−3−((オキセタン−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート
ステップ1
(S)−オキセタン−2−イルメチルメタンスルホネート(180g、1.08mol)のDMF(1.2L)溶液に、アジ化ナトリウム(105g、1.62mol)を加えた。混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、ジエチルエーテル(1.5L)で処理し、得られた懸濁液を30分間撹拌した。濾過して固体を除去し、濾過ケークをジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄した。25℃の真空中でジエチルエーテルを除去して、(S)−2−(アジドメチル)オキセタンのDMF溶液(約1.2L)を得、これを次のステップでそのまま使用した。
反応は、3つの並行バッチで実施しており、例となるバッチは、次のとおりである。窒素ブランケット内で、(S)−2−(アジドメチル)オキセタン(推定41g、360mmol)のDMF(約400mL)およびTHF(1L)溶液に、10%Pd/C(50wt%湿潤、13g)を加えた。混合物をH2(15psi)中にて25℃で16時間撹拌した。溶液をCelite(登録商標)で濾過し、10%Pd/C(乾燥、4.0g)を加え、混合物をH2(50psi)中にて40℃で3時間撹拌し、その後、TLC分析によって、反応が完了したことが示された。混合物を0℃に冷却し、3つすべてのバッチを合わせた。混合物をCelite(登録商標)で濾過して、(S)−2−(アミノメチル)オキセタンのDMF(約1.4L)およびTHF(約2.6L)溶液を得、これを次のステップでそのまま使用した。
(S)−2−(アミノメチル)オキセタン(推定94g、1.08mol)のDMF(約1.4L)およびTHF(約2.6L)溶液に、25℃で、Et3N(327g、3.24mol)およびメチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート(200g、1.0mol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、残りの溶液を水(1L)で希釈した。混合物をEtOAc(2×1.5L)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE 10〜50%の勾配)によって精製して、中間体21(158g、55%)を黄色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.38 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (d, 1H),
5.13-5.20 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 4.64 (td, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57-3.71
(m, 2H), 2.71-2.86 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H); MS(ES+) = 266.7.
メチル(S)−4−アミノ−3−((オキセタン−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート
Parr(登録商標)反応器において、中間体21(15g、56mmol)をTHF(100mL)に溶解させた。反応器にPd/C(10%w/w、1.5g)を加え、混合物を、50psiのH2中にて室温で4時間振盪した。混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体22(12.3g、92%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.05-5.18 (m, 1H), 4.76
(ddd, 1H), 4.62 (dt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H),
2.71-2.82 (m, 1H), 2.60 (ddt, 1H).
メチル(S)−2−(クロロメチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
中間体22(127g、0.54mol)のMeCN(500mL)溶液に、2−クロロ−1,1,1−トリメトキシエタン(76.2mL、0.57mol)およびpTSA・H2O(5.12g、26.9mmol)を加えた。混合物を1時間60℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を50%のEtOAc/ヘプタン中で摩砕した。濾過によって固体を収集して、中間体23(79g、50%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 5.16-5.26 (m, 1H), 5.03
(s, 2H), 4.57-4.66 (m, 2H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),
2.71-2.81 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H).
メチル6−クロロ−5−ニトロピコリネート
ステップ1
18MのH2SO4(400mL)が予め装入されたフラスコに、撹拌しながら、2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(97g、560mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物に、温度を50℃未満に保ちながら、三酸化クロム(169g、1.69mol)を少量ずつ加えた。反応混合物を15℃で20時間撹拌した。得られた緑色のゴム質を2Kgの氷中に注ぎ、得られた固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、6−クロロ−5−ニトロピコリン酸(103g、90%)を淡色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, 1H), 8.24 (d, 1H).
6−クロロ−5−ニトロピコリン酸(103g、508.51mmol)のCH2Cl2(1L)懸濁液に、0℃で塩化オキサリル(129g、1.02mol)およびDMF(6mL)を加えた。反応混合物を15℃で1時間撹拌した。反応混合物に、15℃でMeOH(60mL)を加えた。溶液を15℃でさらに10分間撹拌した。黄色の溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE 0〜20%の勾配)によって精製して、中間体24(106g、96%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 4.01 (s, 3H).
メチル(S)−5−ニトロ−6−((オキセタン−2−イルメチル)アミノ)ピコリネート
ステップ1
中間体21(ステップ1および2)について記載したとおりに、中間体20から、(S)−2−(アミノメチル)オキセタン(推定152g、1.7mol)のDMF(3L)およびTHF(3L)溶液を調製した。中間体20(152g、1.7mol)のDMF(3L)およびTHF(3L)溶液に、25℃で、中間体24(270g、1.25mol)およびEt3N(500g、5.1mol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、水(5L)を加えた。混合物をEtOAc(2×5L)で抽出し、合わせた有機溶液をブライン(2×)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、同様の実験からの第2のバッチの粗生成物(70g)と合わせ、固体をPE:EtOAc(4:1、500mL)で2時間摩砕した。濾過によって固体を収集し、乾燥させて、中間体25(304g、52%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H),
4.73 (ddd, 1H), 4.61 (td, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.97 (m,
1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.55 (tdd, 1H).
メチル(S)−5−アミノ−6−((オキセタン−2−イルメチル)アミノ)ピコリネート
中間体25(10g、37mmol)をMeOH(150mL)に懸濁させ、10%Pd/C(1.0g)で処理し、混合物を、50psiのH2中にて室温で4時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体26(8.4g、95%)を黄色の油状物として得たが、静置すると凝固した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H),
4.53-4.63 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.68-2.78
(m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H).
メチル(S)−2−(クロロメチル)−3−(オキセタン−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート
機械式オーバーヘッドスターラーを備え付けた2Lの3口フラスコにおいて、中間体26(43.0g、181mmol)をTHF(780mL)に溶かした。得られた淡いピンク色の懸濁液を、付加漏斗からのクロロ酢酸無水物の溶液(100mLのTHF中に33.5g、190mmol)で、30分かけて処理した。得られた淡い琥珀色の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで60℃で7時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。減圧下、ロータリーエバポレーターにおいて、反応液からおよそ400mLの溶媒を除去した。得られる溶液をEtOAc(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(200mL)で処理した。二相性混合物を室温で30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体27(52.5g、98%)を黄色がかった褐色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 2H), 5.19-5.28 (m, 1H), 4.99-5.16 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 2H),
4.55-4.67 (m, 1H), 4.24-4.44 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 1H),
2.37-2.53 (m, 1H); LC-MS(ES+): 296.4 (M+H).
cis(+/−)メチル3−(((2−メトキシシクロペンチル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート
ステップ1
cis(+/−)−2−(アミノメチル)シクロペンタン−1−オール(300mg、2.60mmol)、メチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート(571mg、2.87mmol)、およびEt3N(1.1mL、7.8mmol)を含有するフラスコに、DMFを加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、cis(+/−)メチル3−(((−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(493mg、64%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.38 (br
s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (ddd, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H),
1.84-2.01 (m, 3H), 1.57-1.78 (m, 4H).
cis(+/−)メチル3−(((−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(0.48g、1.6mmol)のDCM(50mL)溶液を含有するフラスコに、1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(0.35g、1.6mmol)を加えた。溶液を5分間撹拌し、次いで、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(0.48g、3.3mmol)を10分かけて少量ずつ加えた。次いで、反応混合物を室温でさらに18時間撹拌した。フラスコに水を加え、得られる混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、中間体28(0.4g、80%)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 3.93 (s, 3H),
3.57-3.50 (m, 1H), 3.43 (dd, 6.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 1.89-1.43
(m, 7H).
tert−ブチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート
3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸(2.60g、14.0mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、混合物をBoc無水物(6.13g、28.1mmol)およびDMAP(525mg、4.21mmol)で処理し、次いで室温で撹拌した。濃厚なスラリーが即座に生成し、次いで40℃で3時間撹拌し、その間、スラリーは、黄褐色の溶液になった。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAcに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、次いで、50%のEtOAc/ヘプタンで短いシリカゲルパッドから溶離させた。濾液を減圧下で濃縮して、中間体29(8.88g、68%)を黄色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.09 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 1.61 (s, 9H).
5−ブロモ−N3−メチルピリジン−2,3−ジアミン
中間体31
5−ブロモ−N3,6−ジメチルピリジン−2,3−ジアミン
中間体30は、文献手順(Choi,J.Y.ら、J.Med.Chem.2012、55、852〜870)に従って合成した。中間体31も、同じ方法を使用して合成した。
メチル2−(クロロメチル)−1−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
ステップ1
無色のメチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート(1.0g、5.0mmol)のDMF(10mL)溶液に、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタンアミン(670mg、6.0mmol)およびEt3N(762mg、7.53mmol)をゆっくりと加えた。溶液を60℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)中に注ぎ、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20%のMeOH/DCM)によって精製した。得られた黄色の固体を30:1のPE/EtOAcで摩砕して、メチル3−(((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(1.2g、82%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35
(dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
黄色のメチル3−(((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(5.46g、18.8mmol)のMeOH(160mL)懸濁液に、湿潤10%Pd/C(1g)を加えた。混合物を1気圧のH2中にて20℃で36時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH(200mL)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、メチル4−アミノ−3−(((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(4.8g、98%)を褐色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d,
1H), 5.50 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
メチル4−アミノ−3−(((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(780mg、3.00mmol)および2−ヒドロキシ酢酸(342mg、4.49mmol)のメシチレン(8mL)中の赤色の混合物を、N2中にて140℃で14時間、25℃で48時間撹拌した。透明な黄色の溶液をデカントして褐色の残渣を得、それをMeOH(50mL)に溶解させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20%のMeOH/DCM)によって精製して、メチル2−(ヒドロキシメチル)−1−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(318mg、35%)を黄色の泡沫として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59 (s,
1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
黄色の2−(ヒドロキシメチル)−1−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(500mg、1.66mmol)のDCM(10mL)およびDMF(3mL)懸濁液に、室温でSOCl2(990mg、0.60mL、8.32mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた褐色の残渣をDCM(10mL)で摩砕した。濾過によって固体を収集し、DCM(5mL)ですすぎ、真空乾燥して、中間体32(431mg、73%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H),
7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13 (s, 2H),) 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); MS(ES+):
319.0 (M+H).
5−クロロ−2−(クロロメチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
ステップ1
2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(200g、1.04mol)およびNa2CO3(132g、1.24mol)のEtOH(1L)懸濁液に、0℃で、2.0MのMeNH2 THF溶液(622mL、1.24mol)をシリンジによって滴下して加えた。加えた後、反応混合物を18℃で6時間撹拌した。黄色の混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc 0〜5%)によって精製して、6−クロロ−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(158g、収率81%)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.00 (d, 3H).
6−クロロ−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(15.8g、84.2mmol)のAcOH(100mL)中の混合物に、鉄粉(15.4g、276mmol)を加えた。黄色の混合物を80℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをEtOAc(2×100)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカゲル、50%のEtOAc/PE)によって精製して、3−アミノ−6−クロロ−2−メチルアミノピリジン(8.40g、収率63%)を褐色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.01 (s, 3H).
3−アミノ−6−クロロ−2−メチルアミノピリジン(50.0g、317mmol)のジオキサン(1.2L)溶液に、塩化クロロアセチル(55.5mL、698mmol)を加え、混合物を15℃で50分間撹拌した。褐色の混合物を減圧下で濃縮して褐色の固体を得、これをTFA(1.2L)に溶かし、80℃で60時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をEtOAc(1L)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。CO2発生が収まったとき、層を分離し、水層をEtOAc(200mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜25%のEtOAc/PEの勾配)によって精製して、中間体33(61.0g、収率79%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
中間体3(13.0g、23.8mmol)および中間体19(6.72g、23.8mmol)およびK2CO3(16.4g、119mmol)のMeCN(200mL)中の混合物を50℃で12時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(200mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120g、シリカゲル、0〜2%のMeOH/DCMの勾配)によって精製して、中間体34(12.5g、93%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.44 (t,
1H), 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.96
(s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.58-2.67 (m,
1H), 2.29 (t, 2H), 1.78-1.91 (m, 4H).
メチル1−(2−メトキシエチル)−2−((4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
撹拌した中間体34(500mg、0.88mmol)のMeOH(10mL)懸濁液に、4MのHClジオキサン溶液(4.5mL、20mmol)を加えた。反応液を70℃に加熱し、18時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液に溶かし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のDCMに溶解させ、PEを沈殿が生成するまでゆっくりと加えた。混合物を2時間撹拌して固体を粒状化した。固体を濾過によって単離し、PEですすいで、中間体35(280mg、75%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 11.43 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.36
(dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.61 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 2H),
3.75 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.51 (t, 1H), 2.30 (t, 2H), 1.93 (d,
2H), 1.72 (qd, 2H).
メチル2−((4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
ステップ1
無色の中間体2(6.00g、20.2mmol)のDCM(60mL)溶液に、4MのHCl/EtOAc(60mL)を加え、溶液は不透明になった。懸濁液を20℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、2−クロロ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン塩酸塩(5.45g、99%)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.32 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31
(d, 1H), 3.31 (d, 2H), 2.89-3.06 (m, 3H), 1.85-2.04 (m, 4H).
2−クロロ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン塩酸塩(5.45g、20.2mmol)およびK2CO3(8.38g、60.6mmol)のDMF(50mL)中の混合物に、2−ブロモ酢酸エチル(4.05g、24.3mmol)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、次いでEtOAc(300mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE 5〜15%の勾配)によって精製して、エチル2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(5.44g、95%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.26 (s,
2H), 3.08 (d, 2H), 2.72 (tt, 1H), 2.31 (dt, 2H), 1.82-2.02 (m, 4H), 1.29 (t,
3H).
エチル2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセテート(5.44g、19.2mmol)のEtOH(50mL)溶液に、5MのNaOH(156mL、57.5mmol)を加えた。溶液を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を1MのHClで失活させ、DCM/MeOH(10:1、5×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸(4.50g、92%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.71 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.13 (br s, 2H),
2.70-2.83 (m, 1H), 2.29 (br s, 2H), 1.83-2.06 (m, 4H).
黄色の2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)酢酸(4.50g、17.7mmol)および中間体16(3.50g、19.4mmol)のDMF(50mL)溶液に、室温でHATU(8.06g、21.2mmol)を加えた。反応混合物を15℃で20分間撹拌し、次いでEt3N(3.58g、35.3mmol)を加えた。黄色の混合物を50℃で2時間撹拌した。得られる褐色の混合物を水(160mL)中に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×100mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM 0〜5%の勾配)によって精製して、メチル4−アミノ−3−(2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド)−ベンゾエート(7.37g、定量的)を黄色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 417.1 (M+H).
メチル4−アミノ−3−(2−(4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド)−ベンゾエート(7.37g、17.7mmol)のAcOH(100mL)中の混合物を60℃で16時間撹拌した。褐色の混合物を減圧下で濃縮して褐色の油状物を得、これをEtOAc(300mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE 0〜50%の勾配)によって精製して、中間体36(3.51g、50%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.17 (d,
1H), 7.10 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (br s, 2H), 3.09 (d, 2H),
2.77 (br s, 1H), 2.43 (br s, 2H), 1.83-2.04 (m, 4H); LC-MS(ES+): 399.1 (M+H).
2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボン酸塩酸塩
ステップ1
中間体17(115mg、0.482mmol)、中間体3(178mg、0.554mmol)、およびK2CO3(133mg、0.96mmol)をMeCN(4.8mL)中で合わせ、混合物を35℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(24gのシリカ、0〜100%のEtOAc/ヘプタン)によって精製して、215mgのメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(85%)を白色の泡沫として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H),
7.07 (br s, 2H), 6.71 (br s, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.38 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H),
3.93 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.59 (br s, 1H), 2.27 (br s,
2H), 1.75-1.93 (m, 4H); LC-MS(ES+): 523.3 (M+H).
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(215mg、0.411mmol)をMeOH(4mL)に懸濁させ、2MのNaOH(820μL、1.64mmol)で処理した。反応液を40℃で3時間、室温で14時間撹拌した。反応液を再び40℃に加熱し、1MのHCl(2.50mL、2.50mmol)で酸性化した。混合物を室温に冷まし、沈殿が生成し始めたとき、反応液にN2流を吹き付けて、MeOHのおよそ半分を除去した。次いで、濾過によって固体を収集し、H2O(2×2mL)で洗浄し、次いでN2中で乾燥させて、実施例1A−01(155mg、69%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H),
7.54 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s,
2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.93 (d, 2H), 2.57 (t, 1H), 2.19 (t, 2H),
1.73-1.80 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H); LC-MS(ES+): 509.2 (M+H).
2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸塩酸塩
ステップ1
中間体3(92.3g、119mmol、4当量のTFA塩)、中間体33(25.9g、120mmol)、およびK2CO3(98.5g、713mmol)のMeCN(300mL)中の黄色の混合物を50℃で16時間撹拌した。黄色の混合物を水(300mL)中に注ぎ、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM 0〜5%の勾配)によって精製して、5−クロロ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(59.0g、99%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10-7.13
(m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.98 (s, 3H),
3.84 (s, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.51-2.73 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.73-1.97 (m, 4H).
5−クロロ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(59.0g、118mmol)、DPPP(6.80g、16.5mmol)、Pd(OAc)2(3.65g、16.3mmol)、およびEt3N(125g、1240mmol)をMeOH(800mL)およびDMF(100mL)に溶かした黄色の溶液を、50psiのCO中にて80℃で16時間撹拌した。得られる橙色の溶液を減圧下で濃縮して褐色の油状物とし、これをEtOAc(300mL)で希釈し、水(200mL)で洗浄した。有機層をブライン(2×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、11gスケールの同様の反応からの生成物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー(50〜100%のEtOAc/PEの勾配)によって精製して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート(62.6g、85%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.12 (t,
1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.09 (s, 3H),
4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 2.93-3.05 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.31 (dt,
2H), 1.79-1.97 (m, 4H).
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート(57.0g、109mmol)をMeOH(1L)に懸濁させ、2MのNaOH(218mL)で処理した。スラリーを室温で5分間撹拌し、次いで85℃で3時間加熱した。混合物をCelite(登録商標)で濾過し、透明な濾液を70℃に加熱し直した。反応液を2MのHCl(272mL)で酸性化し、室温に冷ました。固体が生成し、スラリーを室温で18時間撹拌した。濾過によって固体を収集して、実施例2A−01(57.1g、96%)を象牙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br s, 1H), 11.07 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.07 (d, 1H),
7.57-7.78 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.40
(s, 2H), 4.84 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 2.93
(br s, 1H), 1.85-2.36 (m, 4H);); LC-MS(ES+): 510.2 (M+H).
(実施例2A−02)
ステップ1
メトキシ酢酸(1.00g、11.1mmol)のDMF(30mL)溶液を含有するフラスコに、HATU(6.33g、16.7mmol)およびEt3N(3.37g、33.3mmol)を加えた。20分間撹拌した後、2,3−ジアミノ−5−ブロモピリジン(2.3g、12mmol)を少量ずつ加え、得られる反応混合物を終夜撹拌した。15時間後、水を加え、溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜80%のEtOAc/ヘプタンの勾配)によって精製して、N−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド(2.3g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.08 (s,
2H), 3.53 (s, 3H); LC-MS(ES+): 260.2 (M+H).
N−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド(3.3g、13mmol)のTHF溶液に、1MのBH3 THF溶液(14mL)を10分かけて加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水をゆっくりと加えて、余分なボランを失活させ、次いで、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOHに溶解させ、ジオキサン中のHCl(1.0当量)を加え、2時間撹拌した。余分なメタノールを減圧下で除去して、粗生成物を得た。化合物を、0〜70%のヘプタン中EtOAcの範囲で勾配をかけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−N3−(2−メトキシエチル)ピリジン−2,3−ジアミンを褐色の油状物(1.1g、35%)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.66 (t,
2H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (q, 2H); LC-MS(ES+): 246.1.
5−ブロモ−N3−(2−メトキシエチル)ピリジン−2,3−ジアミン(400mg、1.63mmol)を8mLのジオキサン(8mL)に溶かし、塩化クロロアセチル(0.284mL、3.58mmol)で処理した。混合物を室温で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をTFA(8mL)に溶かし、80℃で18時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の油状物をEtOAc(50mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液で中和した。CO2発生が収まった後、層を分離し、水層を追加のEtOAc(20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜80%のEtOAc/ヘプタンの勾配)によって精製して、6−ブロモ−2−(クロロメチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(176mg、36%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.72 (m,
2H), 3.29 (s, 3H); LC-MS(ES+): 306.1 (M+H).
中間体3(294mg、0.97mmol、遊離塩基)、6−ブロモ−2−(クロロメチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(341mg、1.06mmol)、KI(48mg、0.29mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.51mL、0.97mmol)のMeCN(8mL)中の混合物を、60℃で16時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘプタンの勾配)によって精製して、6−ブロモ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(406mg、71%)を黄褐色の油状物として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.11 (m,
2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.76
(m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.76-1.93
(m, 4H).
6−ブロモ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(610mg、1.04mmol)、酢酸パラジウム(II)(47mg、0.21mmol)、およびdppp(128mg、0.31mmol)の混合物に、DMF(4mL)、MeOH(16mL)、およびトリメチルアミン(1.44mL、10.4mmol)を加えた。反応液を、50psiのCO雰囲気中にて80℃で撹拌しながら20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とEtOAcとに分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のDCM中MeOHの勾配)によって精製して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレート(540mg、92%)を黄褐色のゴム質として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.10 (t,
2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.00-3.90 (m, 5H),
3.78 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H),
1.79-1.91 (m, 4H).
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキシレート(2.0g、3.5mmol)のMeOH(60mL)溶液に、2MのNaOH(8.9mL)を加え、混合物を60℃で1時間加熱した。反応液を室温に冷却し、1MのHClでpH約4になるまで酸性化した。混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、濾過によって固体を収集し、真空乾燥して、実施例2A−02(1.7g 82%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.70 (d, 1H),
7.69 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73
(d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.86 (br s, 2H), 4.70 (br s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.65
(m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.94 (br s, 1H), 2.08-2.25 (m, 4H); LC-MS(ES+): 554.2
(M+H).
2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸
ステップ1
撹拌した2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(0.21g、0.72mmol)のTHF(4.1mL)溶液に、メチルアミンTHF溶液(2M、1.2mL、2.5mmol)を加えた。0.5時間後、溶液を水(5mL)で希釈した。水相をEtOAc(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘプタン)を使用して精製して、2−ブロモ−N−メチル−5−ニトロピリジン−4−アミンを黄色の固体(0.15g、90%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.08 (d, 3H).
撹拌した2−ブロモ−N−メチル−5−ニトロピリジン−4−アミン(0.22g、0.96mmol)のAcOH(4.8mL)溶液に、Fe(0.053g、0.96mmol)を加えた。溶液を75℃に加熱した。5時間後、溶液をCelite(登録商標)栓で濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄し、次いで、飽和Na2CO3で失活させた。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、HClジオキサン溶液(4M、2.4mL、9.6mmol)で処理し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料をEt2O/PE中で30分間撹拌し、次いで、得られた固体を濾過によって収集し、PEで洗浄し、減圧下で乾燥させて、6−ブロモ−N4−メチルピリジン−3,4−ジアミン塩酸塩(0.20g、88%)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.04 (s, 3H).
撹拌した6−ブロモ−N4−メチルピリジン−3,4−ジアミン塩酸塩(0.15g、0.52mmol)のDMF(2.4mL)溶液に、中間体5(0.18g、0.48mmol)に続いて、DIPEA(0.25mL、1.4mmol)およびHBTU(0.18g、0.57mmol)を加えた。2時間後、溶液を減圧下で濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和Na2CO3で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗アミドであるN−(6−ブロモ−4−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミドを1,4−ジオキサン(5mL)に溶解させ、NaOH(2M、2.4mL、4.8mmol)で処理し、100℃に加熱した。0.5時間後、溶液を水(10mL)で希釈した。水相をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、EtOAcを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、6−ブロモ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを褐色の油状物(0.19g、72%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.71
(d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.94 (d, 2H),
2.60 (ddd, 1H), 2.28 (t, 2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H).
6−ブロモ−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.060g、0.11mmol)、DPPP(0.011g、0.028mmol)、およびPd(OAc)2(0.035g、0.015mmol)を含有するバイアルに、DMF(0.4mL)に続いて、MeOH(2.6mL)およびEt3N(0.13mL、1.1mmol)を加えた。溶液をCO(50psi)雰囲気中で80℃に加熱した。16時間後、溶液をブライン(5mL)で希釈した。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、CH2Cl2中5%のMeOHを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレートを黄色の油状物(0.060g、定量的)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H),
7.10 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s,
3H), 3.91 (s, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.32 (t, 2H), 1.74-1.95 (m,
4H).
撹拌したメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキシレート(0.041g、0.078mmol)のMeOH(0.78mL)溶液に、35℃で撹拌しながらNaOHの水溶液(2M、0.14mL)を加えた。2時間後、溶液をHCl水溶液(1M)でpH約4に酸性化し、0℃に冷却し、水(0.5mL)で希釈し、2時間静置した。得られた固体沈殿を1時間スラリー化し、濾過によって収集し、水(2×1mL)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、実施例2A−03を固体(21mg、48%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.10 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 7.67 (br. t, 1H), 7.52 (br. t,
1H), 7.13-7.33 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.92 (s, 2H),
3.92-4.18 (m, 5H), 3.45 (br s, 2H), 3.08 (br s, 1H), 2.11-2.46 (m, 4H).
LC-MS(ES+): 510.3 (M+H).
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
撹拌した中間体22(49.8g、211mmol)のMeCN(300mL)溶液に、2−クロロ−1,1,1−トリメトキシエタン(30.0mL、223mmol)に続いてpTSA・H2O(2.0g、10mmol)を加えた。60℃で1時間経過後、MeCN(400mL)、K2CO3(116g、841mmol)、および中間体3(52.4g、90.2mmol)を加えた。2時間後、溶液を水(1.6L)で処理し、室温に冷まし、2時間撹拌した。得られる固体沈殿を濾過によって収集し、水(2×300mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、メチル(S)−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレートを固体(102g、84%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (t,
1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (s, 2H),
5.04-5.16 (m, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.62-4.73 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.37
(dt, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.85 (d, 1H),
2.66-2.76 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.24 (t, 2.11-2.21 (m,
1H), 1.60-1.88 (m, 4H).
メチル(S)−2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(7.2g、12mmol)をMeOH(50mL)およびTHF(50mL)に溶かした撹拌した溶液に、2MのNaOH(25mL、50mmol)を加えた。45℃で2時間経過後、溶液を室温に冷まし、水(100mL)で希釈し、クエン酸水溶液(1M、20mL)でpH約6に酸性化した。得られた固体沈殿を1時間スラリー化し、濾過によって収集し、水(100mL)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、実施例3A−01を固体(6.4g、91%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H),
7.55 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37
(s, 2H), 5.06-5.17 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H),
4.38 (dt, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.85 (d, 1H),
2.64-2.77 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H),
2.17 (t, 1H), 1.61-1.85 (m, 4H). LC-MS(ES+): 565.4 (M+H).
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
撹拌した中間体22(33.6g、142mmol)のMeCN(285mL)溶液に、2−クロロ−1,1,1−トリメトキシエタン(20.1mL、149mmol)に続いてpTSA・H2O(1.35g、7.1mmol)を加えた。50℃で2時間経過後、MeCN(280mL)、K2CO3(79g、570mmol)、および中間体4(93.2g、142mmol)を加えた。2時間後、溶液を水(800mL)で処理し、室温に冷まし、2時間撹拌した。得られる沈殿を濾過によって収集し、水中10%MeCN(150mL)、水(2×200mL)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、メチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレートを無色の固体(77g、95%)として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.73 (m, 4H), 6.87
(d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.04-5.19 (m, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.66
(dd, 1H), 4.41-4.54 (m, 1H), 4.36 (dt, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76
(d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.63-2.77 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 1H),
2.37-2.46 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.47-1.82 (m, 4H).
撹拌したメチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(4g、7mmol)のMeCN(70mL)溶液に、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エンの水溶液(0.97M、14.7mL)を加えた。20時間後、溶液をクエン酸水溶液(2M、7mL)でpH約6に酸性化し、水(50mL)で希釈した。水相をEtOAc(2×75mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、オフホワイト色の固体を得た。粗材料を、MeOH/DCM(0:100〜8:92)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、実施例4A−01を固体(3.65g、90%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H),
7.68-7.72 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H),
5.11 (d, 1H), 4.74-4.86 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H),
4.35-4.42 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.84 (d, 1H),
2.65-2.77 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 2H),
1.57-1.84 (m, 4H). LC-MS(ES+): 556.6 (M+H).
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸トリス塩
70℃の撹拌した実施例4A−01(6.5g、11.7mmol)の1−プロパノール(275mL)溶液に、トリスの水溶液(2.0M、6.1mL、12.2mmol)を滴下して加え、その間、溶液は均質なままであった。5分間撹拌した後、種晶を加え、混合物を2時間かけて室温に冷ました。室温で終夜撹拌した後、固体が生成していた。固体を濾過によって収集し、1−プロパノール(2×30mL)で洗浄し、最初に窒素流中、次いで真空オーブン中にて45℃で15時間乾燥させて、実施例4A−01のトリス塩(6.95g、88%)を結晶質の固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.64
(t, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (qd, 1H),
4.77 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.93 (d, 1H),
3.76 (d, 1H), 3.35 (br s, 9H), 2.98 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H),
2.54-2.64 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 1.56-1.83 (m, 4H). mp
= 194°C.
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
中間体13(5g、14.4mmol)の5%MeOH:CH2Cl2(60mL)溶液を、飽和Na2CO3水溶液(60mL)で処理した。二相性の溶液を30分間激しく撹拌し、有機層を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4−(((6−(4−ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(4.4g、定量的)を半固体として得た。
4−(((6−(4−ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(1.58グラム、5.06mmol)のMeCN(15mL)溶液を含有するフラスコに、中間体23(1.40g、5.06mmol)およびK2CO3(3.50g、25.3mmol)を加えた。得られる懸濁液を50℃で2時間撹拌した。2時間後、混合物を水(30mL)で処理し、室温に冷まし、2時間撹拌した。濾過によって固体を収集し、水:MeCN(2:1)(2×30mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、メチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(2.47g、86%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (dt,
2H), 7.34 (d, 1H), 6.17 (dd, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.23 (dd, 1H), 4.77-4.58 (m,
3H), 4.38 (dt, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.46 (d, 4H), 2.80-2.69
(m, 1H), 2.62 (t, 4H), 2.50-2.38 (m, 1H).
メチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(オキセタン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(2.5g、4.3mmol)をiPrOHとTHFの1:1混合物(140mL)に溶かした溶液を含有するフラスコに、1.4当量のLiOH(0.14g、6.1mmol)を加え、得られる溶液を45℃で15時間加熱した。溶液を室温に冷まし、水(50mL)で希釈し、クエン酸水溶液でpH約6に酸性化した。得られる溶液をEtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl210%のMeOH)によって精製して、実施例5A−01(0.86g、35%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46-7.39
(m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.18 (dd, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H),
4.81-4.58 (m, 3H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.82-2.71 (m,
1H), 2.65 (m, 4H), 2.46 (dd, 1H). LC-MS(ES+): 557.2 (M+H).
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸
ステップ1
中間体4(106g、161mmol)が装入された、機械式撹拌機を備えた3Lの3口フラスコに、MeCN(886mL)、K2CO3(89.0g、644mmol)、および中間体27(52.4g、177mmol)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を4Lの三角フラスコに注ぎ、1.8Lの水で希釈した。得られる懸濁液を室温で4時間撹拌して、淡黄色の懸濁液を得た。濾過によって固体を収集し、真空オーブンにおいて45℃で終夜乾燥させて、所望のメチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−(オキセタン−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート(88.6g、96%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61-7.74 (m, 3H), 6.88
(d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11-5.26 (m, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.73
(dd, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 4.37 (dt, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.89-3.95 (m,
3H), 2.87-3.01 (m, 2H), 2.66-2.81 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.52 (br s, 3H),
2.24 (q, 2H), 1.64-1.81 (m, 3H); LC-MS(ES+): 571.5 (M+H).
機械式オーバーヘッドスターラーを備え付けた1Lの3口フラスコに、メチル(S)−2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−3−(オキセタン−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボキシレート(35.5g、62.21mmol)を装入した。フラスコに、MeCN(350mL)および水(70mL)を加えた。得られる混合物を室温で30分間撹拌して、濃厚な懸濁液を得た。LiOH・H2O(2.92g、68.4mmol)を固体としてゆっくりと加えた。得られる懸濁液を40℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1.0Mのクエン酸(15.5mL)を滴下して懸濁液のpHが約5になるまで処理した。得られる懸濁液を室温で4時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、固体を約20mLの水ですすぎ、次いで、N2流中で4時間乾燥させた。固体を真空オーブンにおいて40℃でさらに72時間乾燥させて乾かして、実施例6A−01(31.2g、90%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H),
7.67-7.73 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.45 (s, 2H),
4.93-5.03 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.23-4.35 (m,
1H), 4.05 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 2.93-3.06 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H),
2.54-2.69 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.25 (d, 2H), 2.05-2.21 (m, 1H), 1.73 (d,
3H), 1.47-1.67 (m, 1H); LC-MS(ES+): 557.6 (M+H).
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
オキサゾール−2−イルメタンアミンHCl塩(491mg、3.65mmol)および中間体29(800mg、3.32mmol)のDMF(5mL)懸濁液に、K2CO3(1.04g、6.63mmol)を加えた。反応液を60℃で2時間撹拌した。追加のオキサゾール−2−イルメタンアミンHCl塩(100mg、1.0mmol)を加え、反応液を60℃でさらに30分間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(60mL)で抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。橙色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカゲル、0〜50%のEtOAc/ヘプタンの勾配)によって精製して、tert−ブチル4−ニトロ−3−((オキサゾール−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(764mg、75%)を橙色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28
(dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (d, 2H), 1.60 (s, 9H).
tert−ブチル4−ニトロ−3−((オキサゾール−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(15g、47mmol)のTHF(100mL)溶液に、10%パラジウム炭素(1.5g、10%w/w)を加え、次いで、混合物を50psiのH2中にて室温で6時間撹拌した。次いで、反応混合物をCelite(登録商標)で濾過して、黒ずんだ溶液を得た。濾液を2枚目のCelite(登録商標)パッドで濾過しし、濾液を減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−アミノ−3−((オキサゾール−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(13.1g、92%)を黒ずんだ泡沫として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (d,
1H), 4.44 (s, 2H), 1.56 (s, 9H).
撹拌したtert−ブチル4−アミノ−3−((オキサゾール−2−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(13g、45mmol)のMeCN(100mL)溶液に、2−クロロ−1,1,1−トリメトキシエタン(9.0ml、65mmol)およびpTSA・H2O(400mg、2.1mmol)を加え、混合物を60℃で3時間加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120gのシリカゲル、0〜100%のEtOAc/ヘプタンの勾配)によって精製して、tert−ブチル2−(クロロメチル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(11.6g、74%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.12 (d,
1H), 5.64 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 1.62-1.66 (m, 9H).
tert−ブチル2−(クロロメチル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(10.1g、29mmol)および中間体4(11.2g、29.1mmol)のMeCN(100mL)懸濁液に、K2CO3(16.1g、116mmol)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで水(200mL)で希釈し、室温でさらに4時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集して、tert−ブチル2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(16.23g、89%)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (br
s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (d, 1H),
5.91 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.46 (d, 1H), 2.05-2.13
(m, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.35-1.43 (m, 2H).
tert−ブチル2−((4−(6−((4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(31.1g、50.0mmol)のDCE(300mL)溶液に、TFA(40mL、530mmol)を加えた。混合物を4時間70℃に加熱し、次いでゆっくりと室温に冷却し、終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(100mL)および水(300mL)に溶解させた。飽和NaHCO3水溶液(85mL)を滴下して加えて、溶液をpH約7とした。得られる固体を3時間撹拌して粒状化し、次いで濾過によって収集して、実施例7A−01(27.3g、96%)を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82
(d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (d,
1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.81 (d, 2H),
2.46 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H); LC-MS(ES+): 568.3
(M+H).
アンモニウム2−((4−(6−((4−メチルベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート
1ドラムのバイアルに、中間体35(20mg、47μmol)に続いて、4−メチルベンジルアルコール(100μmol)を加えた。THF(500μL)を加えた後、角田試薬(シアノメチレントリブチルホスホラン、0.5M THF溶液、400μL、0.20mmol)を加え、混合物を70℃で3時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(1mL)に溶解させた。1M NaOH(0.15mL、150μmol)を加え、混合物を60℃で3時間加熱し、次いで48時間室温で保った。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取SFCによって精製して、実施例8A−01(10.7mg、45%)を得た。SFC方法(カラム:Phenomenex Biphenyl 4.6×150mm)、5μm;移動相A:CO2(v/v);移動相B:0.2%のNH4OH(v/v)を添加したメタノール 85%のCO2/0.2%のNH4OHを添加した15%のメタノールを線形に8分、70%のCO2/0.2%のNH4OHを添加した30%のメタノールで10分までホールド。流速:75mL/分。背圧:120バール;保持時間2.56分。LC-MS(ES+): 515.4 (M+H).
2−((4−(6−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
中間体36(100mg、0.251mmol)、ベンジルアルコール(48.2mg、0.446mmol)、BINAP(23.2mg、0.0373mmol)、Pd2(dba)3(15.2mg、0.0166mmol)、およびCs2CO3(123mg、0.378mmol)のPhMe(2mL)中の混合物を100℃で14時間撹拌した。褐色の混合物をDCM(50mL)で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して褐色の油状物を得、これを分取TLC(DCM:MeOH=20:1)によって精製して、メチル2−((4−(6−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(99.7mg、84%)を黄色の固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59-7.70 (m, 1H),
7.40-7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H),
5.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.91 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (br
s, 1H), 2.14-2.38 (m, 4H).
メチル2−((4−(6−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(90.0mg、0.191mmol)のMeOH(3mL)溶液に、3.0MのNaOH(2.0mL、6.0mmol)を加えた。混合物を40℃で4時間撹拌した。反応混合物を1MのHClで中和し、得られたスラリーを(DCM:MeOH 10:1、2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 100×19mm×5μm、移動相:水中5%のMeCN[0.1%のTFA]から水中95%のMeCN[0.1%のTFA]、波長:220nm、流速:25mL/分)によって精製して、実施例9A−01(33mg、28%)を固体として得た。精製溶媒のせいで、最終化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.40-7.46
(m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s,
2H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H),
2.14-2.37 (m, 4H); LC-MS(ES+): 457.1 (M+H).
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
無色のメチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエート(302mg、1.52mmol)およびオキサゾール−5−イルメタンアミン(164mg、1.67mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、20℃でEt3N(460mg、4.55mmol)をゆっくりと加えた。褐色の溶液を60℃で36時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(50mL)で洗浄した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜100%のEtOAc/PE)によって精製して、メチル4−ニトロ−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(320mg、76%)を橙色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.11 (s,
1H), 4.68 (d, 2H), 3.96 (s, 3H).
黄色のメチル4−ニトロ−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(67mg、0.24mmol)のMeOH(8mL)懸濁液に、10%Pd/C(10.3mg)を加えた。混合物を1気圧のH2中にて室温で1時間撹拌した。濾過によって固体を除去し、MeOH(20mL)ですすいだ。次いで、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、メチル4−アミノ−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(56mg、94%)を白色の固体として得た。LC-MS(ES+): 247.9 (M+H).
中間体5(85mg、0.22mmol)、4−アミノ−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(55.5mg、0.224mmol)、およびHATU(111mg、0.292mmol)をDMF(2mL)に溶かした黄色の溶液に、Et3N(114mg、1.12mmol、0.15mL)を加えた。黄色の溶液を25℃で16時間撹拌した。次いで、混合物をH2O(8mL)中に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOAc)によって精製して、メチル4−(2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(58mg、43%)を黄色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 630.0 (M+Na).
黄色のメチル4−(2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)−3−((オキサゾール−5−イルメチル)アミノ)ベンゾエート(58mg、0.095mmol)のAcOH(0.5mL)溶液を、60℃で3時間、次いで室温で16時間撹拌した。黄色の残渣を飽和Na2CO3水溶液で中和し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(56mg、99%)を黄色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 612.0 (M+Na).
メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−(オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(56mg、0.095mmol)のTHF(1mL)およびMeOH(0.2mL)溶液に、2MのNaOH(0.0949mL、0.190mmol)を加えた。黄色の溶液を25℃で16時間撹拌し、次いで25℃で48時間静置した。黄色の溶液を減圧下で濃縮し、残渣をH2O(5mL)に溶解させ、1MのHClでpH約5に酸性化し、DCM(5×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30mm×5μm、移動相:水中5%のMeCN[0.1%のTFA]から水中95%のMeCN[0.1%のTFA]、波長:220nm、流速:25mL/分)によって精製して、実施例10A−01(22mg、33%)を固体として得た。精製溶媒のせいで、最終化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.70
(m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d,
1H), 5.78 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.91 (br s, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.42 (br s,
2H), 3.07 (br s, 1H), 2.17-2.33 (m, 4H); LC-MS(ES+): 576.1 (M+H).
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
ステップ1
中間体29(200mg、0.829mmol)のDMF(8mL)溶液に、(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタンアミン(104mg、0.829mmol)およびNaHCO3(348mg、4.15mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)中に注ぎ、次いで、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のMeOH/DCM)によって精製して、tert−ブチル3−(((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(105mg、37%)を淡赤色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28
(dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.00 (q, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.47 (t, 3H).
tert−ブチル3−(((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)−4−ニトロベンゾエート(105mg、0.303mmol)のMeOH(3mL)およびH2O(1mL)溶液に、Fe粉(59.2mg、1.06mmol)およびNH4Cl(292mg、5.46mmol)を加えた。反応混合物を80℃で50分間撹拌した。反応混合物を水(10mL)中に注ぎ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−アミノ−3−(((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(93mg、97%)を淡褐色の固体として得、これをそのまま次のステップで使用した。
中間体5(55mg、0.15mmol)およびDMF(1mL)からなる淡黄色の溶液に、HATU(66.2mg、0.174mmol)を加えた。混合物を30℃で10分間撹拌した。tert−ブチル4−アミノ−3−(((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(45.9mg、0.145mmol)およびDIPEA(56.3mg、0.436mmol)のDMF(1mL)溶液を加え、反応液を30℃で16時間撹拌した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNH4Cl水溶液(3×20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取TLC(5%のMeOH/DCM)によって精製して、tert−ブチル4−アミノ−3−(2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−N−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アセトアミド)ベンゾエート(60mg、61%)を淡褐色のゴム質として得た。LC-MS(ES+): 699.4 (M+Na).
淡褐色のtert−ブチル4−アミノ−3−(2−(4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)−N−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)アセトアミド)ベンゾエート(60mg、0.089mmol)のAcOH(2mL)溶液を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してAcOHを除去して、tert−ブチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(56mg、96%)を淡褐色のゴム質として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC-MS(ES+): 681.3 (M+Na).
淡褐色のtert−ブチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(56mg、0.085mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(1mL)を加えた。反応混合物を室温(10℃)で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30mm×5μm、移動相:水中5%のMeCN[0.1%のTFA]から水中95%のMeCN[0.1%のTFA]、波長:220nm、流速:25mL/分)によって精製して、実施例10A−02(37mg、48%)をベージュ色の固体として得た。精製溶媒のせいで、化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (t,
1H), 7.52 (t, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H),
5.88 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.41 (t,
2H), 3.06 (t, 1H), 2.14-2.40 (m, 4H), 1.58 (t, 3H); LC-MS(ES+): 603.1 (M+H).
2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボン酸、鏡像異性体1
(実施例12A−02)
2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボン酸、鏡像異性体2
ステップ1
4−クロロ−2−フルオロベンジルアルコール(15.0g、93.4mmol)のDMF(250mL)溶液に、0℃でNaH(4.48g、112mmol、60%懸濁液)を加えた。15℃で40分間撹拌した後、2,6−ジクロロピリジン(16.6g、112mmol)を加えた。得られる混合物を15℃で3時間撹拌した。混合物を水(1L)中に注ぎ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE)によって精製して、2−クロロ−6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン(19.2g、75%)を固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.71 (d,
1H), 5.40 (s, 2H).
tert−ブチル3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(100mg、0.393mmol)のMeCN(2mL)溶液に、中間体19(111mg、0.393mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(145mg、0.39mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(152mg、1.18mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下において150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取TLC(33%のEtOAc/PE)によって精製して、メチル2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(100mg、51%)を黄色の油状物として得た。MS(ES+): 501.1 (M+H).
メチル2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(100mg、0.2mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、HCl−EtOAc(5mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM(10mL)に溶解させ、飽和K2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル1−(2−メトキシエチル)−2−((2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(42mg、53%)を黄色の油状物として得た。MS(ES+): 401.0 (M+H).
メチル1−(2−メトキシエチル)−2−((2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(90mg、0.22mmol)のPhCH3(2mL)溶液に、2−クロロ−6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン(61.2mg、0.225mmol)、Pd2(dba)3(20.6mg、0.1mmol)、BINAP(28mg、0.045mmol)、およびCs2CO3(220mg、0.674mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取TLC(33%のEtOAc/PE)によって精製して、ラセミ生成物を黄色の油状物として得た。ラセミ混合物を分取キラルSFC(カラム:Whelk−01 250×30mm×10μm、移動相:45%のイソプロパノール(1%のNH4OH)/CO2、流速:50mL/分)によって分離して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレートの分離された鏡像異性体を得た。
鏡像異性体1:(28mg、20%)、保持時間(15.98分)、
鏡像異性体2:(33mg、23%)、保持時間(20.92分)。
ステップ4の鏡像異性体1(28mg、0.044mmol)のMeOH(5mL)溶液に、2MのNaOH(1mL)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1MのHClでpH約4に酸性化した。反応混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30mm×5μm、移動相:水中55%のMeOH[0.1%のTFA]から水中75%のMeOH[0.1%のTFA]、10分の勾配、波長:220nm、流速:25mL/分)によって精製して、実施例12A−01(12.2mg、37%)を固体として得た。精製溶媒のせいで、化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。分析LC−MSデータ:Xtimate C18 5×30mm、3μm、移動相:水中1%のMeCN(0.1%のTFA)から水中5%のMeCN(0.1%のTFA)までを1分、次いで水中5%のMeCN(0.1%のTFA)から100%のMeCN(0.1%のTFA)までを5分、100%のMeCN(0.1%のTFA)で2分間ホールド、8.01分の時点で水中1.0%のMeCN(0.1%のTFA)に戻し2分ホールド。流速:1.2mL/分、保持時間4.465分、MS(ES+): 622.2 (M+H).
trans2−{[4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペリジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸、鏡像異性体1および2
(実施例13A−03および13A−04)
cis2−{[4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペリジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸、鏡像異性体1および2
ステップ1
2−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]−6−(2−メチルピペリジン−4−イル)ピリジン(350mg、0.86mmol)[中間体3に使用した経路と同様の経路で立体異性体の混合物として調製した]、中間体19(220mg、0.78mmol)、およびK2CO3(540mg、3.9mmol)のMeCN(6mL)中の混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/PE(1:1)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、メチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート(250mg、55%、黄色の油状物)を、4種の立体異性体の混合物として得た。立体異性体の混合物を、以下の条件1を使用するキラルカラムでのSFCによって分離すると、明瞭なピーク1、3、および4、加えて純粋でないピーク2が得られた。ピーク2を、条件2を使用するSFCによって精製し直した。表示する保持時間は、SFC条件1に当てはまる。相対立体化学は、2D NMRによって割り当てた。各異性体の絶対立体配置は、割り当てなかった。
ピーク2(保持時間5.8分):transメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体2。
ピーク3(保持時間6.4分):cisメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体1。
ピーク4(保持時間6.9分):cisメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体2。
SFC条件2:カラム:AD(250mm×30mm、5μm)、移動相:40%のiPrOH(0.1%のNH4OH)を添加したCO2、流速:60ml/分、波長:220nm
ステップ1からのメチルエステルを、以前に記載したとおりにMeOH中にてNaOHで処理することにより遊離酸に変換して、4種の表題実施例を得た。
1H), 7.17-7.31 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.37-5.50 (m, 2H),
4.75-4.86 (m, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.19 (br s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.66 (d, 1H),
2.49 (ddd, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.10 (dt, 1H), 1.62 (d, 2H);
LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
実施例13A−02(transメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体2より):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (t,
1H), 7.22 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.47-5.38 (m, 2H), 4.80 (m, 1H),
4.61 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.80-3.59 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19
(m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.61 (d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
実施例13A−03(cisメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体1より):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.53
(m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H),
4.77 (d, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.01-3.82 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H),
3.15 (m, 1H), 2.35-2.05 (m, 4H), 1.57 (d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
実施例13A−04(cisメチル2−((4−(6−((4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)メチル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキシレート鏡像異性体2より):1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.53
(t, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H),
4.77 (d, 1H), 4.64 (t, 2H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H),
3.19-3.09 (m, 1H), 2.31-2.05 (m, 4H), 1.57 (d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
細胞中のcAMPレベルを測定するHTRF(均一時間分解蛍光)cAMP検出キット(cAMP HI Range Assay Kit、CisBioカタログ番号62AM6PEJ)を利用する細胞系機能アッセイによって、GLP−1Rを介したアゴニスト活性を明らかにした。この方法は、細胞が産生した天然cAMPと、色素d2で標識された外因性cAMP間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたmAb抗cAMPによって可視化される。特異的シグナル(すなわち、エネルギー移動)は、基準または実験いずれかのサンプル中のcAMPの濃度に反比例する。
細胞中のcAMPレベルを測定するHTRF(均一時間分解蛍光)cAMP検出キット(cAMP HI Range Assay Kit、Cis Bioカタログ番号62AM6PEJ)を利用する細胞系機能アッセイによって、GLP−1Rを介したアゴニスト活性を明らかにした。この方法は、細胞が産生した天然cAMPと、色素d2で標識された外因性cAMP間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたmAb抗cAMPによって可視化される。特異的シグナル(すなわち、エネルギー移動)は、基準または実験いずれかのサンプル中のcAMPの濃度に反比例する。
Claims (24)
- 式Iの化合物
各R1は、独立に、ハロゲン、−CN、−C1〜3アルキル、または−OC1〜3アルキルであり、ここでC1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、0〜3個のF原子で置換されており、
mは、0、1、2、または3であり、
各R2は、独立に、F、Cl、または−CNであり、
pは、0、1、または2であり、
各R3は、独立に、F、−OH、−CN、−C1〜3アルキル、−OC1〜3アルキル、もしくは−C3〜4シクロアルキルであり、または2つのR3が、共に環化して、−C3〜4スピロシクロアルキルを形成していてもよく、ここでC1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜3個のF原子および0〜1個の−OHで置換されていてもよく、
qは、0、1、または2であり、
Yは、CHまたはNであり、
R4は、−C1〜3アルキル、−C0〜3アルキレン−C3〜6シクロアルキル、−C0〜3アルキレン−R5、または−C1〜3アルキレン−R6であり、ここで前記アルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜3個のF原子ならびに−C0〜1アルキレン−CN、−C0〜1アルキレン−ORO、および−N(RN)2から選択される0〜1の置換基から独立に選択される0〜3の置換基で独立に置換されていてもよく、
前記アルキレンおよびシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、0〜2個のF原子ならびに−C0〜1アルキレン−CN、−C0〜1アルキレン−ORO、および−N(RN)2から選択される0〜1の置換基から独立に選択される0〜2の置換基で独立に置換されていてもよく、
R5は、4〜6員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜1のオキソ(=O)、
0〜1の−CN、
0〜2個のF原子、および
−C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルから独立に選択される0〜2の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、C1〜3アルキルおよびOC1〜3アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、
0〜1の−CN、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよく、
R6は、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
0〜2のハロゲン、
−OROおよび−N(RN)2から選択される0〜1の置換基、および
0〜2の−C1〜3アルキル
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜3個のF原子、および
0〜1の−ORO
から独立に選択される0〜3の置換基で置換されていてもよく、
各ROは、独立に、Hまたは−C1〜3アルキルであり、ここでC1〜3アルキルは、0〜3個のF原子で置換されていてもよく、
各RNは、独立に、Hまたは−C1〜3アルキルであり、
Z1は、CHまたはNであり、
Z2およびZ3は、それぞれ独立に、−CRZまたはNであり、但し、Z1またはZ3がNであるとき、Z2は、−CRZであり、
各RZは、独立に、H、F、Cl、または−CH3である]。 - 各R1が、独立に、F、Cl、−CN、−CH3、または−CF3である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R4が、−CH2−R5であり、R5は、4〜5員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
0〜2個のF原子、および
−OCH3および−CH2OCH3から選択される0〜1の置換基
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよい、請求項1から5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R4が、−CH2−R6であり、R6は、5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
FおよびClから独立に選択される0〜2のハロゲン、
0〜1の−OCH3、および
0〜1の−CH3、−CH2CH3、−CF3、または−CH2CH2OCH3
から独立に選択される0〜2の置換基で置換されていてもよい、請求項1から4および7のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[4−(6−{[(4−シアノ−2−フルオロフェニル)(メチル−d2)]オキシ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−3−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;もしくは
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
である化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 遊離酸である、請求項11に記載の化合物。
- トリス塩である、請求項11に記載の化合物。
- 2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 2−{[4−(6−{[(4−シアノ−2−フルオロフェニル)(メチル−d2)]オキシ}ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}−1−[(2S)−オキセタン−2−イルメチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,2−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,2−オキサゾール−3−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸;もしくは
2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−3−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸
である化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 2−[(4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−7−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−7−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−{[(2S)−4−{6−[(4−シアノベンジル)オキシ]−5−フルオロピリジン−2−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸;もしくは
2−[(4−{6−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−イル}ピペリジン−1−イル)メチル]−1−[(1−メトキシシクロブチル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
である化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 請求項1から22のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
- 心血管代謝疾患および関連する疾患を治療するための、治療有効量の請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物であって、疾患が、1型糖尿病、2型真性糖尿病、糖尿病前症、特発性1型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病、早期発症2型真性糖尿病、若年発症非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、腎臓疾患、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能異常、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、他の薬剤の使用からくる体重増加、過剰な糖分渇望、脂質異常症、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、線維症、硬変、肝細胞癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス不良、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、出血性卒中、虚血性卒中、外傷性脳損傷、肺高血圧、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリック症候群、シンドロームX、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝不良、空腹時血漿グルコース不良の状態、高尿酸血症、痛風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、乾癬、足潰瘍化、潰瘍性大腸炎、高アポBリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性大腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防または治療、ならびに嗜癖の治療である医薬組成物。
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