JP2023537501A - ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト - Google Patents

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Abstract

本発明は、薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む式(Ｉ)：JPEG2023537501000727.jpg39104のＧＬＰ－１アゴニスト、およびこれらを含む医薬組成物に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月６日提出の国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１０７４３７号；および２０２１年１月２７日提出の国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０７３９５８号(これらの各々が参照により全体が本明細書に取り込まれる)の利益を請求する。
技術分野
本開示は、ＧＬＰ－１アゴニスト、医薬組成物およびこれらの使用方法に関する。
グルカゴン様ペプチド－１(ＧＬＰ－１)およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(ＧＩＰ)を含むインクレチン代謝ホルモンは、グルコースホメオスタシスの調節に重要である。ＧＬＰ－１アゴニストなどの胃管ペプチドのこのファミリーを標的とする医薬は、グルカゴン生成を抑制し、胃運動を低下し、満腹感を増加させることが示されている。
糖尿病は、持続的な高血糖によって特徴付けられる代謝性疾患の一群を意味する。最も一般的な型である２型糖尿病(Ｔ２ＤＭ)は、糖尿病の症例の９０％以上の割合を占める後天的な病気である。典型的な発症は、肥満または座りがちな成人で生じ、インスリン耐性から始まる。生活スタイルの変化は、この疾患の管理に有用であり得るが、Ｔ２ＤＭ患者は、とりわけ、ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤およびスルホニルウレアを含む糖尿病治療薬を摂取することが必要となり得る。
健常な個体では、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(ＧＩＰ)およびグルカゴン様ペプチド－１(ＧＬＰ－１)は、グルコース消化に対するインスリン分泌の反応の直列の調節を供する。このインクレチン効果がＴ２ＤＭの場合に(たとえ存在するとしても)著しく低下しているが、ＧＬＰ－１は、ＧＩＰに対する内分泌の膵臓反応が効果的に停止される場合であってもインスリン分泌特性を保持する。このように、インクレチン模倣物質およびその他のＧＬＰ－１系療法は、Ｔ２ＤＭ患者におけるインスリン産生を活性化することを補助することができる。
本出願は、ヘテロ環ＧＬＰ－１アゴニスト、ならびに本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を記載する。ＧＬＰ－１に関連する疾患、障害、および病気を処置するための方法もまた提供される。
したがって、式Ｉ：
｛式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は独立して、ＣまたはＮであり；
Ｘ３およびＸ４は独立して、Ｎ、ＮＲｘ、ＣＲｙ、Ｃ(＝Ｏ)、ＯおよびＳから成る群から選択され；
Ｘ６は結合、Ｎ、ＮＲｘ、ＣＲｙおよびＣ(＝Ｏ)から成る群から選択され；
各-----は単結合または二重結合であるが、但し、Ｘ１～Ｘ６の少なくとも１つは独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子性基であり；Ｘ１～Ｘ６の少なくとも１つはＣまたはＣＲｙであり；Ｘ１～Ｘ６を含む環は芳香族であり；
各Ｒｘは独立して、水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
各Ｒｙは独立して、水素、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ＣＮおよびハロゲンから成る群から選択され；
Ｌ０は結合または＃－Ｐ０－Ｐ１であり、ここで＃はＸ５への結合点を表し；
－Ｐ０は結合、－ＮＨ－、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－、－Ｏ－またはＳ(Ｏ)０－２であり；
－Ｐ１は(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニレン、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニレン、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキレンおよび４～８員ヘテロシクロアルキレンから成る群から選択され、これらの各々は１～３個のＲ０で場合により置換されていてよく；
各Ｒ０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシから成る群から選択され；
Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｔ２は水素、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキルまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－ＮＨ－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルコキシ、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリールで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで前記(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲＴで場合により置換されていてよく；
各ＲＴは独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、＝Ｏ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－Ｃ(Ｏ)－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)およびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｌ１は結合または１～３個のＲＬで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
Ｌ２は結合、－Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)０－２－または－ＮＨ－であり；
各ＲＬは独立して、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルから成る群から選択され；または同一のまたは隣接する炭素上の一対のＲＬは、各々が結合する原子と一体となって、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル環を形成し；
環Ａは、
〔式中、
ｎ１は０、１または２であり、
Ｗ１はＣＲＹ１またはＮであり、
Ｗ２はＣＲＹ２またはＮである〕
〔式中、
Ｗ３はＣ、ＣＲＹ３またはＮであり、
Ｌｗは(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり、
各-----は独立して、価数が許容するような単結合または二重結合である〕
１～４個のＲＹで場合により置換されていてよいフェニレン；
１～３個のＲＹで場合により置換されていてよい５～６員ヘテロアリーレン；
１～４個のＲＹで場合により置換されていてよい部分不飽和単環式(Ｃ５－Ｃ８)シクロアルキレン；および
１～４個のＲＹで場合により置換されていてよい部分不飽和単環式５～８員ヘテロシクロアルキレン；
から成る群から選択され；
ここで、ｍｍはＬ２への結合点を表し、ｎｎは環Ｂへの結合点を表し；
各々の場合のＲＹは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシから成る群から選択され；
ＲＹ１、ＲＹ２およびＲＹ３は各々、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシから成る群から選択され；または
Ｗ１がＣＲＹ１であり、Ｗ２がＣＲＹ２であるとき、ＲＹ１およびＲＹ２基は一体となって、(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンのＣＨ２単位の一つが、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１－３)アルキルから成る群から選択されるヘテロ原子で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンを形成し得て；
環Ｂは、(Ｂ－Ｉ)、(Ｂ－ＩＩ)、(Ｂ－ＩＩＩ)、(Ｂ－ＩＶ)、(Ｂ－Ｖ)および(Ｂ－ＶＩ)：
〔式中、
ａａは環Ａへの結合点を表し；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の各々は独立して、ＣＲ１およびＮから成る群から選択され；
Ｂ５およびＢ６の各々は独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ、ＣＲ１、ＯおよびＳから成る群から選択され、但し、Ｂ５およびＢ６を含む環はヘテロアリールである〕
(Ｂ－Ｖ)および(Ｂ－ＶＩ)；
〔式中、
ａａは環Ａへの結合点を表し；
Ｂ７およびＢ８は独立して、－Ｏ－、－ＮＲＮ－および－Ｃ(Ｒ１)２－から成る群から選択され；
Ｂ９はＮまたはＣＲａａであり；
ｎｂは０または１であり；
Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は独立して、ＣＲ１およびＮから成る群から選択され；
各Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル；(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(３～５員ヘテロシクロアルキル)および－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３から成る群から選択され；
各Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
各ＲＮは独立して、水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
Ｒａａ、ＲａｂおよびＲａｃは各々、独立して、Ｈ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｌ３は結合または－Ｚ１－Ｚ２－＊であり、ここで＊は環Ｃへの結合点を表し；
－Ｚ１は結合、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、ＯまたはＳ(Ｏ)０－２であり；
－Ｚ２は１～２個のＲｃで場合により置換されていてよいＣ１－３アルキレンであり；
各Ｒｃは独立して、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル；
環Ｃは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ５－Ｃ１０)ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは、独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲン、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルおよびＣＮからなる群から選択され；
ｂは０～３から選択される整数である｝
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物が、ここに提供される。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物もまた提供される。
治療を必要とする患者における２型糖尿病の処置方法であって、治療上の有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法もまたここに提供される。
患者における２型糖尿病の処置方法であって、治療上の有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、２型糖尿病に罹っていると同定され、または診断された患者に投与することを含む方法もまた、ここに提供される。
患者における糖尿病の処置方法であって、患者が２型糖尿病に罹っていることを決定し；次いで治療上の有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施態様において、前記患者が２型糖尿病に罹っていることを決定する工程には、前記患者からの試料における分析物のレベルを決定するためのアッセイを行うことが含まれ、前記分析物が、ヘモグロビンＡ１ｃ(ＨｂＡ１ｃ)、空腹時血糖、非空腹時血糖、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約６．５％またはそれ以上である。いくつかの実施態様において、前記空腹時血糖値は、約１２６ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。いくつかの実施態様において、前記非空腹時血糖値は、約２００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。
いくつかの実施態様において、前記方法は、前記患者からの試料を取得することをさらに含む。いくつかの実施態様において、前記試料は、体液試料である。いくつかの実施態様において、前記患者は、約４０～約７０歳であり、過体重または肥満である。いくつかの実施態様において、前記患者は、約２２ｋｇ／ｍ２またはそれ以上の肥満度指数(ＢＭＩ)を有する。いくつかの実施態様において、前記患者は、約３０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上のＢＭＩを有する。
いくつかの実施態様において、前記２型糖尿病の処置方法は、空腹時血糖値の減少を含む。いくつかの実施態様において、前記空腹時血糖値は、約１００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下まで減少される。
いくつかの実施態様において、前記２型糖尿病の処置方法は、ＨｂＡ１ｃレベルの減少を含む。いくつかの実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約５．７％またはそれ以下まで減少される。
いくつかの実施態様において、前記２型糖尿病の処置方法は、グルカゴンレベルの減少を含む。
いくつかの実施態様において、前記２型糖尿病の処置方法は、インスリンレベルの減少を含む。
いくつかの実施態様において、前記２型糖尿病の処置方法は、ＢＭＩの減少を含む。いくつかの実施態様において、前記ＢＭＩは、約２５ｋｇ／ｍ２またはそれ以下まで減少させる。
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物は経口投与される。
いくつかの実施態様において、前記２型糖尿病の処置方法は、さらなる療法または治療薬を前記患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様において、前記さらなる療法または治療薬は、抗糖尿病薬、抗肥満薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)治療薬、胃電気刺激(gastric electrical stimulation)、食事モニタリング、身体活動、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、前記抗糖尿病薬は、ビグアナイド、スルホニルウレア、グリタザル(glitazar)、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ４(ＤＰＰ－４)阻害剤、メグリチナイド、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター２(ＳＧＬＴ２)阻害剤、グリタゾン、ＧＲＰ４０アゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(ＧＩＰ)、インスリンまたはインスリン類似体、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１(ＳＧＬＴ１)阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、前記ビグアナイドは、メトホルミンである。いくつかの実施態様において、前記抗肥満薬は、ニューロペプチドＹ受容体２型(ＮＰＹＲ２)アゴニスト、ＮＰＹＲ１またはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、ヒト前膵島ペプチド(human proislet peptide)(ＨＩＰ)、カンナビノイド受容体１型(ＣＢ１Ｒ)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)アゴニスト、フェンテルミン、ゾニサミド、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤、ＧＤＦ－１５類似体、オピオイド受容体アンタゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、セロトニン作用薬、メチオニンアミノペプチダーゼ２(ＭｅｔＡＰ２)阻害剤、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)修飾因子、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ(ＡＭＰＫ)アクチベーター、ナトリウム－グルコーストランスポーター１(ＳＧＬＴ－１)阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、前記ＮＡＳＨ治療薬は、ＦＸＲアゴニスト、ＰＦ－０５２２１３０４、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート、抗リジル酸化酵素類似体２(ＬＯＸＬ２)モノクローナル抗体、カスパーゼ阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ガレクチン３阻害剤、線維芽細胞増殖因子２１(ＦＧＦ２１)アゴニスト、ナイアシン類似体、ロイコトリエンＤ４(ＬＴＤ４)受容体アンタゴニスト、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤、ケトヘキソキナーゼ(ＫＨＫ)阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター(ＩＢＡＴ)阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１(ＡＳＫ１)阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(ＰＰＡＲ)アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２(ＤＧＡＴ２)阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物、およびさらなる治療薬は、別々の製剤としていずれかの順序で順次投与される。
調節を必要とする患者におけるインスリンレベルを調節するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法もまた、ここに提供される。いくつかの実施態様において、前記調節は、インスリンレベルの増加を生じる。
調節を必要とする患者におけるグルコースレベルを調節するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法もまた、ここに提供される。いくつかの実施態様において、前記調節は、グルコースレベルの減少を生じる。
ＧＬＰ－１関連疾患、障害、または病気の処置方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法もまた、ここに提供される。いくつかの実施態様において、前記疾患、障害、または病気は、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、特発性１型糖尿病(１ｂ型)、若年発症非定型糖尿病(ＹＯＡＤ)、若年発症成人型糖尿病(ＭＯＤＹ)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、脂質異常症、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳損傷、末梢血管疾患、内皮障害、血管コンプライアンスの障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、耽溺の治療、コカイン依存、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性大腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、前記疾患、障害、または病気は、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加，痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、前記疾患、障害、または病気には、以下に限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、慢性腎不全、シンドロームＸ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、またはこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。
本明細書で記載の全ての刊行物、特許、および特許出願は、各刊行物、特許、または特許出願が参照により取り込まれることが具体的かつ個別に示されていた場合と同一の程度で参照により本明細書に取り込まれる。参照により取り込まれる刊行物、特許、および特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲においては、本明細書が、このような矛盾する文献のいずれかに対して優先し、および／または上位に位置するものとされる。
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
詳細な説明
Ｔ２ＤＭおよびＧＬＰ－１作用の活性化が有用である他の病気の処置における使用のためのヘテロ環ＧＬＰ－１アゴニストがここに提供される。
定義
数値が範囲として記載される場合、このような範囲内の全ての可能な部分範囲、ならびにこのような範囲内の特定の数値の記載は、具体的な数値または具体的な部分範囲が明確に示されているかどうかに関わらず含まれるものと理解される。
本明細書で用いられるように、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、－Ｆ(「フルオロ」とも本明細書では称される)、－Ｃｌ(「クロロ」とも本明細書では称される)、－Ｂｒ(「ブロモ」とも本明細書では称される)、および－Ｉ(「ヨード」とも本明細書では称される)を意味する。
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」は、示される数の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、１－プロピル、イソプロピル、１－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチル－２－プロピル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「アルキレン」は、示される数の炭素原子を含む二価アルキルを意味する。例えば、「Ｃ１－Ｃ３アルキレン」は、１～３個の炭素原子を有する二価アルキル(例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ(ＣＨ３)－、－ＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－)を意味する。同様に、用語「シクロアルキレン」、「ヘテロシクロアルキレン」、「アリーレン」、および「ヘテロアリーレン」は、それぞれ、二価シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールを意味する。
本明細書で用いられるように、用語「アルケニル」は、示される数の炭素原子を含む直鎖または分岐一不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」は、２～６個の炭素原子の直鎖または分岐一不飽和炭化水素鎖を意味する。アルケニルの非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはペンテニルが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「アルキニル」は、示される数の炭素原子を含む直鎖または分岐二不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」は、２～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐二不飽和炭化水素鎖を意味する。アルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、またはペンチニルが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「シクロアルキル」は、示される数の炭素原子を含む飽和または部分不飽和環状炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」は、３～６個の環炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状炭化水素を意味する。シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキルは、部分不飽和であってもよい。部分不飽和シクロアルキルの非限定的な例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれる。シクロアルキルには、複数の縮合および／または架橋環が含まれていてもよい。縮合／架橋シクロアルキルの非限定的な例には、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが含まれる。シクロアルキルにはまた、スピロ環(例えば、２つの環が単に１つの原子により結合しているスピロ環式二環)が含まれる。スピロ環シクロアルキルの非限定的な例として、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［２．６］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［３．６］デカン、スピロ［５．５］ウンデカンなどが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１～３個のヘテロ原子(単環の場合)、１～６個のヘテロ原子(二環の場合)、または１～９個のヘテロ原子(三環または多環式の場合)を有する、示される数の環原子を含む一環、二環、三環、または多環式非芳香族環基(例えば、３～８員単環式、８～１２員二環式、または１１～１４員三環式環基)を意味するものであって、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)１～２から選択され(例えば、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ、炭素原子および１～３個、１～６個、または１～９個のヘテロ原子(Ｎ、Ｏ、またはＳ))、各環の０、１、２、または３個の原子は、置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルには、複数の縮合および架橋環が含まれ得る。縮合／架橋ヘテロサイクリルの非限定的な例として、２－アザビシクロ［１．１．０］ブタン、２－アザビシクロ［２．１．０］ペンタン、２－アザビシクロ［１．１．１］ペンタン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、５－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、７－アザビシクロ［４．２．０］オクタン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２－オキサビシクロ［１．１．０］ブタン、２－オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン、２－オキサビシクロ［１．１．１］ペンタン、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、５－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン、３－オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン、７－オキサビシクロ［４．２．０］オクタン、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルにはまた、スピロ環(例えば、２つの環が単に１つの原子により結合しているスピロ環式二環)が含まれる。スピロ環ヘテロシクロアルキルの非限定的な例として、２－アザスピロ［２．２］ペンタン、４－アザスピロ［２．５］オクタン、１－アザスピロ［３．５］ノナン、２－アザスピロ［３．５］ノナン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、２－アザスピロ［４．４］ノナン、６－アザスピロ［２．６］ノナン、１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン、７－アザスピロ［４．５］デカン、２，５－ジアザスピロ［３．６］デカン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、２－オキサスピロ［２．２］ペンタン、４－オキサスピロ［２．５］オクタン、１－オキサスピロ［３．５］ノナン、２－オキサスピロ［３．５］ノナン、７－オキサスピロ［３．５］ノナン、２－オキサスピロ［４．４］ノナン、６－オキサスピロ［２．６］ノナン、１，７－ジオキサスピロ［４．５］デカン、２，５－ジオキサスピロ［３．６］デカン、１－オキサスピロ［５．５］ウンデカン、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカン、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカンなどが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アリール」は、示される数の炭素原子を含む一環、二環、三環、または多環式炭化水素基であって、当該基中の少なくとも１つの環が、芳香族である基(例えば、Ｃ６単環式、Ｃ１０二環式、またはＣ１４三環式芳香族環基)を意味する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロアリール」は、示される数の環原子(例えば、５～６個の環原子；例えば、５個、６個、９個、１０個または１４個の環原子)を有する単環、二環、三環、または多環基であって、当該基中の少なくとも１つの環が、芳香族であり(ヘテロ原子を含む環(例えば、テトラヒドロイソキノリニル、例えば、テトラヒドロキノリニル)である必要はない)、当該基中の少なくとも１つの環が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む基を意味する。ヘテロアリール基は、置換されていないか、または１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例として、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］キサチイン、イソインドリンなどが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子が１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換される本明細書で定義されるアルキル基を意味する。非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、クロロメチル、ジクロロメチル、クロロエチル、トリクロロエチル、ブロモメチル、およびヨードメチルが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「ヒドロキシアルキルアルキル」は、１以上の水素原子が１以上のヒドロキシル(－ＯＨ)基で置換された、上記で定義されるアルキル基を意味する。
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基であって、前記基が、酸素原子上にある基を意味する。例えば、「Ｃ１－６アルコキシ」は、－Ｏ－(Ｃ１－６アルキル)基であって、前記基が酸素原子上にある基を意味する。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。よって、本明細書で用いられるように、用語「ハロアルコキシ」は、－Ｏ－ハロアルキル基であって、前記基が酸素原子上にある基を意味する。
本明細書で用いられるように、「
」は、原子価が許容されるように、任意の単結合または二重結合を示す。本明細書で用いられるように、「
」は、親分子への結合点を示す。
本明細書で用いられるように、用語「化合物」は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むものとされる。１つの特定の互変異性体形態として名称または構造によって同定される本明細書の化合物は、特に示されていない限り、他の互変異性体型を含むものとされる。
本明細書で用いられるように、環が「芳香族」として記載される場合、前記環は、連続した脱局在化したπ－電子系を有することを意味する。典型的には、平面π電子外の数は、ヒュッケル則に相当する(４ｎ＋２)。このような環の例には、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チオアゾール、イソキサゾール、イソチアゾールなどが含まれる。少なくとも２つの環を含む環基が「芳香族」として記載される場合、前記環基は、１つまたはそれ以上の芳香族環を含むことを意味する。よって、少なくとも２つの環を含む環基が「非芳香族」として記載される場合、前記環基の構成環のいずれも芳香族ではないものを意味する。
本明細書で用いられるように、環が「部分不飽和」として記載される場合、前記環は、１つまたはそれ以上のさらなる不飽和度を有する(環自体に関する不飽和度に加えて；例えば、構成環原子間の１つまたはそれ以上の二重結合)が、前記環は、芳香族ではないものを意味する。このような環の例には、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンなどが含まれる。少なくとも２つの環を含む環基が「部分不飽和」として記載される場合、前記環基は、１つまたはそれ以上の部分不飽和環を含むが、環基の構成環のいずれも芳香族ではないものを意味する。
本明細書で用いられるように、用語「カルボン酸バイオアイソスター」は、カルボン酸に極めて類似した生物学的特性を生じる化学的および物理学的な類似性を有する基を意味する(Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986,21,p283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, pages 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pages 34-38 25 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, pages 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"を参照のこと)。適切なカルボン酸バイオアイソスター例として、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ－メトキシカルバモイル、３－ヒドロキシ－３－シクロブテン－１，２－ジオン、３，５－ジオキソ－１，２，４－オキサジアゾリジニルまたはヘテロ環フェノール、例えば、３－ヒドロキシイソオキサゾリルおよび３－ヒドロキシ－１－メチルピラゾリルが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「互変異性体」は、化合物の構造が原子の配置において著しく異なるが、容易で迅速な平衡で存在する化合物を意味し、ここに提供される化合物は、異なる互変異性体として示されてもよく、化合物が互変異性体型を有する場合、全ての互変異性体型は、本発明の範囲内にあるものとされ、化合物の名称は、互変異性体を除くものではないことが理解される。
本明細書で用いられる用語「ＧＬＰ－１Ｒ」または「ＧＬＰ－１受容体」は、以下に限定されないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同および／またはオルソロガスなＧＬＰ－１Ｒ分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種、およびこれらの活性なフラグメントを含むものとされる。
本明細書で用いられる用語「ＧＬＰ－１関連疾患」は、以下に限定されないが、グルカゴン様ペプチド１(ＧＬＰ－１)受容体シグナル伝達の調節が、疾患、障害、または病気の病態および／または症状および／または進行を変化しうる全ての疾患、障害、または病気を含むことを意味する。
本明細書で用いられる用語「ＧＬＰ－１アゴニスト」または「ＧＬＰ－１ＲＡ」は、グルカゴン様ペプチド１(ＧＬＰ－１)受容体のアゴニストを意味する。ＧＬＰ－１ＲＡは、グルコース依存性インスリン分泌を高め；空腹または食後の両方の状態で不適切に高まったグルカゴンレベルを抑制し；ならびに胃排出を遅延させる。Karla et al., Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future, Indian J Endocrinol Metab. 2016 Mar-Apr; 20(2): 254-267。ＧＬＰ－１ＲＡは、２型糖尿病を治療することが示されている。ＧＬＰ－１ＲＡの例として、以下に限定されないが、アルビグルチド(ＴＡＮＺＥΜＭ(登録商標))、デュラグルチド(ＬＹ２１８９２６５、ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ(登録商標))、エフペグレナチド、エキセナチド(ＢＹＥＴＴＡ(登録商標)、ＢＹＤＵＲＥＯＮ(登録商標)、エキセンディン－４)、リラグルチド(ＶＩＣＴＯＺＡ(登録商標)、ＮＮ２２１１)、リキシセナチド(ＬＹＸΜＭＩＡ(登録商標))、セマグルチド(ＯＺＥＭＰＩＣ(登録商標))、チルゼパチド、ＺＰ２９２９、ＮＮＣ０１１３－０９８７、ＢＰＩ－３０１６、およびＴＴ４０１が含まれる。例えば、米国特許第１０，３７０，４２６号；第１０，３０８，７００号；第１０，２５９，８２３号；第１０，２０８，０１９号；第９，９２０，１０６号；第９，８３９，６６４号；第８，１２９，３４３号；第８，５３６，１２２号；第７，９１９，５９８号；第６，４１４，１２６号；第６，６２８，３４３号；および第ＲＥ４５３１３号；ならびに国際公開第２０１９／２３９３１９号；国際公開第２０１９／２３９３７１号；国際公開第２０２０／１０３８１５号；国際公開第２０２０／２０７４７４号；国際公開第２０２０２／３４７２６号；国際公開第２０２０／０４４２６６号；国際公開第２０２０１１７９８７号；および国際公開第２０２０２６３６９５号に記載のさらなるＧＬＰ－１受容体アゴニストも参照のこと。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、化合物、またはその塩もしくは組成物が、製剤を構成する他の成分および／または治療される患者と化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
本明細書で用いられる用語「治療化合物」は、以下に限定されないが、式Ｉの全ての化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)、式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物)、および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)、式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２))のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物)のいずれかが構成成分である、全ての組成物(例えば、医薬組成物)を含むことを意味する。
用語「投与」または「投与する」は、化合物または医薬組成物の用量を脊椎動物または無脊椎動物(哺乳類、鳥類、魚類、または両生類を含む)に付与するための方法を意味する。投与の方法は、様々な因子、例えば、医薬組成物の構成成分、疾患の部位、および疾患の重症度に応じて変化し得る。
本明細書で用いられる用語「有効量」、「有効用量」、「薬学的に有効な量」、または「治療上の有効量」は、治療される疾患または病気の症状の１以上をある程度まで軽減し、疾患を治癒することを含み得る、投与される化学物質(例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)、式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物))の十分な量を意味する。「治癒する」は、活性な疾患の症状が取り除かれることを意味する。当該結果には、疾患の徴候、症状または病因の軽減および／または緩和、あるいは生物系のいずれか他の所望される変化が含まれる。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に顕著な減少を供するために必要とされる本明細書で開示される化合物を含む組成物の量である。いずれの各症例における適当な「有効」量は、用量漸増試験などのいずれか適切な技術を用いて決定される。いくつかの実施態様において、ここに提供される化合物の「治療上の有効量」は、単剤療法または併用療法として有効である化合物の量を意味する。
用語「賦形剤」または「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的に許容される物質、組成物、またはベヒクル、例えば、液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、担体、溶媒、またはカプセル物質を意味する。いくつかの実施態様において、各構成成分は、医薬製剤のその他の成分と適合し、かつ過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的な利益／リスクの割合が釣り合う、ヒトおよび動物の組織または器官との接触による使用に適するという意味で「薬学的に許容される」。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照のこと。
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＢ－１、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、およびＩＥ－１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)と、他の化学構成成分(本明細書では、「賦形剤」と総称する)、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、および／または充填剤などとの混合物を意味する。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。化合物を投与するための多くの技術が、以下に限定されないが、直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経腸、眼、肺、および局所投与を含む技術に存在する。
疾患、障害、または病気を治療する文脈における用語「治療する」、「治療している」、および「治療」は、障害、疾患、または病気、あるいは前記障害、疾患、または病気に関連する１つまたはそれ以上の症状を軽減し、または抑止することを含み；あるいは疾患、障害、または病気、あるいはその１つまたはそれ以上の症状の進行、拡散、または悪化を遅らせることとされる。
本明細書で用いられる用語「予防する」は、本明細書に記載の疾患または病気、あるいはその症状の、全体としてまたは一部の、開始、再発または拡散の予防である。
本明細書で用いられる用語「対象」、「患者」、または「個体」は、交換可能に用いられ、哺乳類、例えば、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトを含むいずれの動物をも意味する。いくつかの実施態様において、前記用語は、対象、特に、診断、予後、または治療が所望されるか、または必要とされる哺乳類対象を意味する。いくつかの実施態様において、前記患者は、ヒトである。いくつかの実施態様において、前記対象は、治療および／または予防されるべき疾患、障害、または病気の少なくとも１つの症状を経験しているか、および／または示している
用語「処置レジメン」および「投与レジメン」は、本発明の組み合わせにおける各治療薬の用量および投与タイミングを意味するために交換可能に用いられる。
本明細書で用いられる用語「薬学的組み合わせ」は、１つより多くの活性成分を混合し、または合わせることとなる薬学的処置を意味し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。
本明細書で用いられる用語「併用療法」は、２つの異なる治療活性薬剤(すなわち、前記組み合わせの構成成分または組み合わせの相手)の投薬レジメンを意味し、前記治療活性薬剤は、本明細書で定義されるように、医療従事者によって所望される方法または規制当局に従って、一緒にまたは別々に投与される。
本明細書で用いられる用語「調節」は、調節または調整(例えば、増加または減少)を意味し、例えば、受容体活性化作用、部分的な受容体活性化作用または拮抗作用を含み得る。
化合物
したがって、式Ｉ：
｛式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ５は独立して、ＣまたはＮであり；
Ｘ３およびＸ４は独立して、Ｎ、ＮＲｘ、ＣＲｙ、Ｃ(＝Ｏ)、ＯおよびＳから成る群から選択され；
Ｘ６は結合、Ｎ、ＮＲｘ、ＣＲｙおよびＣ(＝Ｏ)から成る群から選択され；
各-----は単結合または二重結合であるが、但し、Ｘ１～Ｘ６の少なくとも１つは独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子性基であり；Ｘ１～Ｘ６の少なくとも１つはＣまたはＣＲｙであり；Ｘ１～Ｘ６を含む環は芳香族であり；
各Ｒｘは独立して、水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
各Ｒｙは独立して、水素、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ＣＮおよびハロゲンから成る群から選択され；
Ｌ０は結合または＃－Ｐ０－Ｐ１であり、ここで＃はＸ５への結合点を表し；
－Ｐ０は結合、－ＮＨ－、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－、－Ｏ－またはＳ(Ｏ)０－２であり；
－Ｐ１は(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニレン、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニレン、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキレンおよび４～８員ヘテロシクロアルキレンから成る群から選択され、これらの各々は１～３個のＲ０で場合により置換されていてよく；
各Ｒ０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシから成る群から選択され；
Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｔ２は水素、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、または(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－ＮＨ－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルコキシ、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリールで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ６)アルキルあり、ここで前記(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲＴで場合により置換されていてよく；
各ＲＴは独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、＝Ｏ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－Ｃ(Ｏ)－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)およびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｌ１は結合または１～３個のＲＬで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
Ｌ２は結合、－Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)０－２－または－ＮＨ－であり；
各ＲＬは独立して、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルから成る群から選択され；または同一のまたは隣接する炭素上の一対のＲＬは、各々が結合する原子と一体となって、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル環を形成し；
環Ａは、
〔式中、
ｎ１は０、１または２であり、
Ｗ１はＣＲＹ１またはＮであり、
Ｗ２はＣＲＹ２またはＮである〕
〔式中、
Ｗ３はＣ、ＣＲＹ３またはＮであり、
Ｌｗは(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり、
各-----は独立して、価数が許容するような単結合または二重結合である〕
１～４個のＲＹで場合により置換されていてよいフェニレン；
１～３個のＲＹで場合により置換されていてよい５～６員ヘテロアリーレン；
１～４個のＲＹで場合により置換されていてよい部分不飽和単環式(Ｃ５－Ｃ８)シクロアルキレン；および
１～４個のＲＹで場合により置換されていてよい部分不飽和単環式５～８員ヘテロシクロアルキレン；
から成る群から選択され；
ここで、ｍｍはＬ２への結合点を表し、ｎｎは環Ｂへの結合点を表し；
各々の場合のＲＹは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシから成る群から選択され；
ＲＹ１、ＲＹ２およびＲＹ３は各々、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシから成る群から選択され；または
Ｗ１がＣＲＹ１であり、Ｗ２がＣＲＹ２であるとき、ＲＹ１およびＲＹ２基は一体となって、(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンのＣＨ２単位の一つが、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１－３)アルキルから成る群から選択されるヘテロ原子で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンを形成し得て；
環Ｂは、(Ｂ－Ｉ)、(Ｂ－ＩＩ)、(Ｂ－ＩＩＩ)、(Ｂ－ＩＶ)、(Ｂ－Ｖ)および(Ｂ－ＶＩ)：
〔式中、
ａａは環Ａへの結合点を表し；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の各々は独立して、ＣＲ１およびＮから成る群から選択され；
Ｂ５およびＢ６の各々は独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ、ＣＲ１、ＯおよびＳから成る群から選択されるが、但し、Ｂ５およびＢ６を含む環はヘテロアリールである〕
〔式中、
ａａは環Ａへの結合点を表し；
Ｂ７およびＢ８は独立して、－Ｏ－、－ＮＲＮ－および－Ｃ(Ｒ１)２－から成る群から選択され；
Ｂ９はＮまたはＣＲａａであり；
ｎｂは０または１であり；
Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は独立して、ＣＲ１およびＮから成る群から選択される〕
から成る群から選択され；
各Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル；(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(３～５員ヘテロシクロアルキル)および－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３から成る群から選択され；
各Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
各ＲＮは独立して、水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
Ｒａａ、ＲａｂおよびＲａｃは各々、独立して、Ｈ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｌ３は結合または－Ｚ１－Ｚ２－＊であり、ここで＊は環Ｃへの結合点を表し；
－Ｚ１は結合、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、ＯまたはＳ(Ｏ)０－２であり；
－Ｚ２は１～２個のＲｃで置換されていてよいＣ１－３アルキレンであり；
各Ｒｃは独立して、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルから成る群から選択され；
環Ｃはフェニル、５～６員ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ５－Ｃ１０)ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒｂは独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲン、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルおよびＣＮから成る群から選択され；
ｂは０～３から選択される整数である｝
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物が、ここに提供される。
式Ｉ：
｛式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は独立して、ＣまたはＮであり；
Ｘ３およびＸ４は独立して、Ｎ、ＮＲｘ、ＣＲｙ、Ｃ(＝Ｏ)、ＯおよびＳから成る群から選択され；
Ｘ６は結合、Ｎ、ＮＲｘ、ＣＲｙおよびＣ(＝Ｏ)から成る群から選択され；
各-----は単結合または二重結合であるが、但し、Ｘ１～Ｘ６の少なくとも１つは独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子性基であり；Ｘ１～Ｘ６の少なくとも１つはＣまたはＣＲｙであり；Ｘ１～Ｘ６を含む環は芳香族であり；
各Ｒｘは独立して、水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
各Ｒｙは独立して、水素、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ＣＮおよびハロゲンから成る群から選択され；
Ｌ０は結合または＃－Ｐ０－Ｐ１であり、ここで＃はＸ５への結合点を表し；
－Ｐ０は結合、－ＮＨ－、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－、－Ｏ－またはＳ(Ｏ)０－２であり；
－Ｐ１は(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニレン、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニレン、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキレンおよび４～８員ヘテロシクロアルキレンから成る群から選択され、これらの各々は１～３個のＲ０で場合により置換されていてよく；
各Ｒ０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシから成る群から選択され；
Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｔ２は水素であるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリールで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで前記(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は、場合により１～４個のＲＴで置換されていてよく；
各ＲＴは独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｌ１結合または１～３個のＲＬで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
Ｌ２は結合、－Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)０－２－または－ＮＨ－であり；
各ＲＬは独立して、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルから成る群から選択され；または同一のまたは隣接する炭素上の一対のＲＬは、各々が結合する原子と一体となって、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル環を形成し；
環Ａは、
〔式中、
ｎ１は０、１または２であり、
Ｗ１はＣＲＹ１またはＮであり、
Ｗ２はＣＲＹ２またはＮである〕
〔式中、
Ｗ３はＣ、ＣＲＹ３またはＮであり、
Ｌｗは(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり、
各-----は独立して、価数が許容するような単結合または二重結合である〕
１～４個のＲＹで場合により置換されていてよいフェニレン；
１～３個のＲＹで場合により置換されていてよい５～６員ヘテロアリーレン；
１～４個のＲＹで場合により置換されていてよい部分不飽和単環式(Ｃ５－Ｃ８)シクロアルキレン；および
１～４個のＲＹで場合により置換されていてよい部分不飽和単環式５～８員ヘテロシクロアルキレン
から成る群から選択され；
ここで、ｍｍはＬ２への結合点を表し、ｎｎは環Ｂへの結合点を表し；
各々の場合のＲＹは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシから成る群から選択され；
ＲＹ１、ＲＹ２およびＲＹ３は各々、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシから成る群から選択され；または
Ｗ１がＣＲＹ１であり、Ｗ２がＣＲＹ２であるとき、ＲＹ１およびＲＹ２基は一体となって、(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンのＣＨ２単位の一つが、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１－３)アルキルから成る群から選択されるヘテロ原子で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンを形成し得て；
環Ｂは、(Ｂ－Ｉ)、(Ｂ－ＩＩ)、(Ｂ－ＩＩＩ)、(Ｂ－ＩＶ)、(Ｂ－Ｖ)および(Ｂ－ＶＩ)：
〔式中、
ａａは環Ａへの結合点を表し；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の各々は独立して、ＣＲ１およびＮから成る群から選択され；
Ｂ５およびＢ６の各々は独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ、ＣＲ１、Ｏ、およびＳから成る群から選択されるが、但し、Ｂ５およびＢ６を含む環はヘテロアリールである〕
〔式中、
ａａは環Ａへの結合点を表し；
Ｂ７およびＢ８は独立して、－Ｏ－、－ＮＲＮ－および－Ｃ(Ｒ１)２－から成る群から選択され；
Ｂ９はＮまたはＣＲａａであり；
ｎｂは０または１であり；
Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は独立して、ＣＲ１およびＮから成る群から選択される〕
から成る群から選択され；
各Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル；(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(３～５員ヘテロシクロアルキル)および－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３から成る群から選択され；
各Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
各ＲＮは独立して、水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
Ｒａａ、ＲａｂおよびＲａｃは各々、独立して、Ｈ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｌ３は結合または－Ｚ１－Ｚ２－＊であり、ここで＊は環Ｃへの結合点を表し；
－Ｚ１は結合、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、ＯまたはＳ(Ｏ)０－２であり；
－Ｚ２は１～２個のＲｃで場合により置換されていてよいＣ１－３アルキレンであり；
各Ｒｃは独立して、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルから成る群から選択され；
環Ｃはフェニル、５～６員ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ５－Ｃ１０)ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒｂは独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲン、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルおよびＣＮから成る群から選択され；
ｂは０～３から選択される整数である｝
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物もまた、ここに提供される。
式Ｉ：
｛式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ５は独立して、ＣまたはＮであり；
Ｘ３およびＸ４は独立して、Ｎ、ＮＲｘ、ＣＲｙ、Ｃ(＝Ｏ)、ＯおよびＳから成る群から選択され；
Ｘ６は結合、Ｎ、ＮＲｘ、ＣＲｙおよびＣ(＝Ｏ)から成る群から選択され；
各-----は単結合または二重結合であるが、但し、Ｘ１～Ｘ６の少なくとも１つは独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子性基であり；Ｘ１～Ｘ６の少なくとも１つはＣまたはＣＲｙであり；Ｘ１～Ｘ６を含む環は芳香族であり；
各Ｒｘは独立して、水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
各Ｒｙは独立して、水素、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ＣＮおよびハロゲンから成る群から選択され；
Ｌ０は結合または＃－Ｐ０－Ｐ１であり、ここで＃はＸ５への結合点を表し；
－Ｐ０は結合、－ＮＨ－、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－、－Ｏ－またはＳ(Ｏ)０－２であり；
－Ｐ１は(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニレン、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニレン、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキレンおよび４～８員ヘテロシクロアルキレンから成る群から選択され、これらの各々は１～３個のＲ０で場合により置換されていてよく；
各Ｒ０はハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシから成る群から選択され；
Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｔ２は水素であるか、または、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ６)アルキルで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシであり、ここで前記(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲＴで場合により置換されていてよく；
各ＲＴは独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｌ１は結合または１～３個のＲＬで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
Ｌ２は結合、－Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)０－２－または－ＮＨ－であり；
各ＲＬは独立して、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルから成る群から選択され；または同一のまたは隣接する炭素上の一対のＲＬは、各々が結合する原子と一体となって、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル環を形成し；
環Ａは、
〔式中、
ｎ１は０、１または２であり、
Ｗ１はＣＲＹ１またはＮであり、
Ｗ２はＣＲＹ２またはＮである〕
〔式中、
Ｗ３はＣ、ＣＲＹ３またはＮであり、
Ｌｗは(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり、
各-----は独立して、価数が許容するような単結合または二重結合である〕
１～４個のＲＹで場合により置換されていてよいフェニレン；
１～３個のＲＹで場合により置換されていてよい５～６員ヘテロアリーレン；
１～４個のＲＹで場合により置換されていてよい部分不飽和単環式(Ｃ５－Ｃ８)シクロアルキレン；および
１～４個のＲＹで場合により置換されていてよい部分不飽和単環式５～８員ヘテロシクロアルキレン
から成る群から選択され；
ここで、ｍｍはＬ２への結合点を表し、ｎｎは環Ｂへの結合点を表し；
各々の場合のＲＹは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシから成る群から選択され；
ＲＹ１、ＲＹ２およびＲＹ３は各々、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシから成る群から選択され；または
Ｗ１がＣＲＹ１であり、Ｗ２がＣＲＹ２であるとき、ＲＹ１およびＲＹ２基は一体となって、(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンのＣＨ２単位の一つが、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１－３)アルキルから成る群から選択されるヘテロ原子で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンを形成し得て；
環Ｂは、(Ｂ－Ｉ)、(Ｂ－ＩＩ)、(Ｂ－ＩＩＩ)、(Ｂ－ＩＶ)、(Ｂ－Ｖ)および(Ｂ－ＶＩ)：
〔式中、
ａａは環Ａへの結合点を表し；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の各々は独立して、ＣＲ１およびＮから成る群から選択され；
Ｂ５およびＢ６の各々は独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ、ＣＲ１、Ｏ、およびＳから成る群から選択されるが、但し、Ｂ４およびＢ５を含む環はヘテロアリールである〕
〔式中、
ａａは環Ａへの結合点を表し；
Ｂ７およびＢ８は独立して、－Ｏ－、－ＮＲＮ－および－Ｃ(Ｒ１)２－から成る群から選択され；
Ｂ９はＮまたはＣＲａａであり；
ｎｂは０または１であり；
Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は独立して、ＣＲ１およびＮから成る群から選択される〕
から成る群から選択され；
各Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル；(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(３～５員ヘテロシクロアルキル)および－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３から成る群から選択され；
各Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
各ＲＮは水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
Ｒａａ、ＲａｂおよびＲａｃは各々、独立して、Ｈ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｌ３は結合または－Ｚ１－Ｚ２－＊であり、ここで＊は環Ｃへの結合点を表し；
－Ｚ１は結合、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、ＯまたはＳ(Ｏ)０－２であり；
－Ｚ２は１～２個のＲｃで場合により置換されていてよいＣ１－３アルキレンであり；
各Ｒｃは独立して、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルから成る群から選択され；
環Ｃはフェニル、５～６員ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ５－Ｃ１０)ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｒｂは独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲン、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルおよびＣＮから成る群から選択され；
ｂは０～３から選択される整数である｝
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物もまた、ここに提供される。
実施態様は、以下に記載される特徴および／または特許請求の範囲に記載される特徴を含み得る。
いくつかの実施態様において、Ｘ３はＮである。
いくつかの実施態様において、Ｘ６は結合である。疑念を避けるために、ｗｈｅｎ Ｘ６が結合であるとき、Ｘ１はＸ５に(例えば、単結合または二重結合を介して)直接結合し、それにより５員ヘテロ芳香環を提供する。
いくつかの実施態様において、Ｘ３はＮであり；Ｘ６は結合である。
いくつかの実施態様において、Ｘ１～Ｘ６を含む環は
である。いくつかの実施態様において、Ｘ２はＣである。いくつかの実施態様において、Ｘ１はＮである。いくつかの実施態様において、Ｘ５はＣである。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＣＲｙである。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＮである。
いくつかの実施態様において、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＣであり；Ｘ５はＣである。いくつかの実施態様において、いくつかの実施態様において、Ｘ１～Ｘ６を含む環は
〔式中、
Ｘ１はＮであり；
Ｘ２はＣである〕
である。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＮである。
いくつかの実施態様において、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＣであり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲｙまたはＮであり；Ｘ５はＣであり；Ｘ６は結合である。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＣＨまたはＮである。前記実施態様の非限定的な例として、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＣであり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＨであり；Ｘ５はＣであり；Ｘ６は結合である。別の非限定的な例として、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＣであり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＮであり；Ｘ５はＣであり；Ｘ６は結合である。
いくつかの実施態様において、Ｘ６はＮ、ＮＲｘ、ＣＲｙおよびＣ(＝Ｏ)から成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ｘ３はＮであり；Ｘ６はＮ、ＮＲｘ、ＣＲｙおよびＣ(＝Ｏ)から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｘ１～Ｘ６を含む環は
〔式中、Ｘ６はＮ、ＮＲｘ、ＣＲｙおよびＣ(＝Ｏ)から成る群から選択される〕
である。いくつかの実施態様において、Ｘ１はＣである。いくつかの実施態様において、Ｘ２はＣである。いくつかの実施態様において、Ｘ５はＣである。いくつかの実施態様において、Ｘ６はＣＲｙである。例えば、Ｘ６はＣＨであり得る。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＣＲｙである。例えば、Ｘ４はＣＨであり得る。
いくつかの実施態様において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５はＣであり；Ｘ４およびＸ６は独立して、ＮまたはＣＲｙである。いくつかの実施態様において、Ｘ４およびＸ６は独立して、選択されたＣＲｙである。前記実施態様の非限定的な例として、Ｘ４およびＸ６はＣＨであり得る。
いくつかの実施態様において、Ｌ０は結合である。いくつかの実施態様において、Ｌ０は＃－Ｐ０－Ｐ１であり、Ｐ０は結合である。
いくつかの実施態様において、Ｌ０は＃－Ｐ０－Ｐ１であり、Ｐ０は－ＮＨ－、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－、－Ｏ－またはＳ(Ｏ)０－２である。いくつかの実施態様において、Ｐ０は－Ｏ－である。いくつかの実施態様において、Ｐ０は－ＮＨ－である。
いくつかの実施態様において、Ｐ１は１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ６)アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ(Ｍｅ)－または－Ｃ(Ｍｅ)２－である。例えば、Ｐ１は－ＣＨ２ＣＨ２－であり得る。別の非限定的な例として、Ｐ１は－ＣＨ２－であり得る。さらなる非限定的な例として、Ｐ１は－ＣＨ(Ｍｅ)－または－Ｃ(Ｍｅ)２－であり得る。
いくつかの実施態様において、Ｐ１は(Ｃ２－Ｃ６)アルケニレンまたは(Ｃ２－Ｃ６)アルキニレンであり、これらの各々は、１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｐ１は１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ２－Ｃ６)アルケニレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ２－Ｃ４)アルケニレン(例えば、Ｃ２アルケニレンなどの(Ｃ２－Ｃ３)アルケニレン)である。
いくつかの実施態様において、Ｐ１は
〔式中、
Ｒ０－１およびＲ０－２は独立して、ＨまたはＲ０であり；
ｅｅはＴ１への結合点である〕
である。いくつかの実施態様において、Ｐ１は
〔式中、
Ｒ０－１およびＲ０－２は独立して、ＨまたはＲ０であり；
ｅｅはＴ１への結合点である〕
である。いくつかの実施態様において、Ｐ１は
〔式中、ｅｅはＴ１への結合点である〕
である。いくつかの実施態様において、Ｐ１は
〔式中、ｅｅはＴ１への結合点である〕
である。例えば、Ｐ１は
〔式中、ｅｅはＴ１への結合点である〕
であり得る。別の非限定的な例として、Ｐ１は
〔式中、ｅｅはＴ１への結合点である〕
であり得る。いくつかの実施態様において、Ｐ１は
〔式中、ｅｅはＴ１への結合点である〕
である。例えば、Ｐ１は
〔式中、ｅｅはＴ１への結合点である〕
であり得る。別の非限定的な例として、Ｐ１は
〔式中、ｅｅはＴ１への結合点である〕
であり得る。
いくつかの実施態様において、Ｐ１は
〔式中、
ｎｐは１、２または３であり；
ｅｅはＴ１への結合点である〕
である。いくつかの実施態様において、Ｐ１は
〔式中、ｅｅはＴ１への結合点である〕
である。例えば、Ｐ１は
〔式中、
Ｒ０は(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシであり；
ｅｅはＴ１への結合点である〕
であり得る。
いくつかの実施態様において、Ｐ１は(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキレンおよび４～８員ヘテロシクロアルキレンから成る群から選択され、これらの各々は、１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、Ｐ１は、１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は、１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキレンである。前記実施態様の非限定的な例として、Ｐ１は
であり得る。
いくつかの実施態様において、Ｐ１は、１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい４～８員ヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は、１～２個のＲ０で場合により置換されていてよい
〔式中、
ｎｐは１、２または３であり；
ｅｅはＴ１への結合点である〕
である。いくつかの実施態様において、Ｐ１は、１～２個のＲ０で場合により置換されていてよい
〔式中、
ｎｐは１、２または３であり；
ｅｅはＴ１への結合点である〕
である。
いくつかの実施態様において、Ｌ０は＃－Ｐ０－Ｐ１であり；Ｐ０は結合であり；Ｐ１は１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである。例えば、Ｐ１はＣＨ２ＣＨ２であり得る。別の例として、Ｐ１はＣＨ２であり得る。
いくつかの実施態様において、Ｌ０は＃－Ｐ０－Ｐ１であり；Ｐ０は－ＮＨ－、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ３アルキル)または－Ｏ－であり；Ｐ１は１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである。前記実施態様の非限定的な例として、Ｐ１はＣＨ２、ＣＨ(Ｍｅ)またはＣ(Ｍｅ)２である。
いくつかの実施態様において、Ｌ０は＃－Ｐ０－Ｐ１であり；Ｐ０は結合であり；Ｐ１は１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ２－Ｃ４)アルケニレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は
〔式中、
Ｒ０－１およびＲ０－２は独立して、ＨまたはＲ０であり；
ｅｅはＴ１への結合点である〕
である。前記実施態様の非限定的な例として、Ｐ１は
〔式中、ｅｅはＴ１への結合点である〕
であり得る。
いくつかの実施態様において、Ｌ０は＃－Ｐ０－Ｐ１であり；Ｐ０は結合であり；Ｐ１は１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は
である。
いくつかの実施態様において、Ｌ０は＃－Ｐ０－Ｐ１であり；Ｐ０は結合であり；Ｐ１は
〔式中、
ｎｐは１、２または３であり；
ｅｅはＴ１への結合点である〕
であり、これらの各々は、１～２個のＲ０で場合により置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、Ｔ１はＣ(Ｏ)ＯＨである。
実施態様において、Ｔ１はカルボン酸バイオアイソスターである。
いくつかの実施態様において、Ｔ１は(Ｃ１－Ｃ３)アルキルで場合により置換されていてよいテトラゾリルである。
いくつかの実施態様において、Ｔ１は、ヒドロキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルおよびハロゲンから各々独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されていてよいテトラゾリルである。例えば、Ｔ１は
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｔ１は、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびヒドロキシから各々独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されていてよいトリアゾリルまたはオキサジアゾリルである。例えば、Ｔ１は
である。
いくつかの実施態様において、Ｔ１は、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、ＣＮから各々独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されていてよいトリアゾリルである。例えば、Ｔ１は
である。
いくつかの実施態様において、Ｔ１はＮ、ＯおよびＳから成る群から各々独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含む環(例えば、４～６員環、例えば、５員環)であり、ここで前記環は１～２個のオキソで置換され、さらにヒドロキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されていてよい。例えば、Ｔ１は
である。
いくつかの実施態様において、Ｔ１は１～３個のヒドロキシで置換され、さらに１～１０個のフルオロで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ６)アルキル。これらの特定の実施態様において、Ｔ１は１～３個のヒドロキシで置換され、さらに１～１０個のフルオロで置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。例えば、Ｔ１は
である。
いくつかの実施態様において、Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ４)アルキルである。例えば、Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２Ｍｅである。
いくつかの実施態様において、Ｔ１は
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は水素であるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリールで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで前記(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲＴで場合により置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、各ＲＴは独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は水素であるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリールで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで前記(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲＴで場合により置換されていてよく；各ＲＴは独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は水素、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、または(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－ＮＨ－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルコキシ、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリールで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲＴで場合により置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、各ＲＴは独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、＝Ｏ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－Ｃ(Ｏ)－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)およびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は水素、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、または(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－ＮＨ－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルコキシ、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリールで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで前記(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲＴで場合により置換されていてよく；
各ＲＴは独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、＝Ｏ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－Ｃ(Ｏ)－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)およびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は水素である。
いくつかの実施態様において、Ｔ２はＣＮである。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｔ２はメチルである。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシで置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｔ２は(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
である。
いくつかの実施態様において、Ｔ２はＳ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)で置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｔ２はＳ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ３アルキル)で置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得る。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｔ２は(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｔ２はシクロブチルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得る。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は３～６員ヘテロシクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｔ２は３～５員ヘテロシクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｔ２はオキセタニルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得て、場合により、ここで
における立体中心は(Ｓ)配置を有する。いくつかの実施態様において、Ｔ２はテトラヒドロフラニルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得る。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は５～６員ヘテロアリールで置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで前記５～６員ヘテロアリールは１～４個のＲＴで場合により置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｔ２は５員ヘテロアリール置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記５員ヘテロアリールは１～２個のＲＴで場合により置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｔ２はイミダゾリルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記イミダゾリルはＲＴで場合により置換されていてよい。例えば、Ｔ２は
であり得る。別の非限定的な例として、Ｔ２は
であり得る。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルコキシで置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は３～６員ヘテロシクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで前記３～６員ヘテロシクロアルキルは、１～４個のＲＴで場合により置換されていてよい。これらの特定の実施態様において、ＲＴはＳ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)である。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)で置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は、－ＮＨ－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)で置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｔ２は(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は結合である。
いくつかの実施態様において、Ｌ１はＣＨ２である。いくつかの実施態様において、Ｌ１は結合である。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は結合であり；Ｌ１はＣＨ２である。
いくつかの実施態様において、Ｌ１は結合であり；Ｌ２は結合である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
である。いくつかの実施態様において、Ｗ１はＮである。いくつかの実施態様において、Ｗ２はＣＲＹ２である。いくつかの実施態様において、ＲＹ２は水素である。いくつかの実施態様において、Ｗ２はＮである。いくつかの実施態様において、ｎ１は０である。例えば、環Ａは
であり得る。別の非限定的な例として、環Ａは
であり得る。いくつかの実施態様において、ｎ１は１である。例えば、環Ａは
であり得る。
いくつかの実施態様において、環Ａは
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
である。いくつかの実施態様において、ＬＷはＣＨ２である。いくつかの実施態様において、Ｗ３はＮである。前記実施態様の非限定的な例として、環Ａは
であり得る。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は結合であり；Ｌ１はＣＨ２であり；環Ａは
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
である。
いくつかの実施態様において、Ｌ２は結合であり；Ｌ１は結合であり；環Ａは
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
である。
いくつかの実施態様において、環Ｂは
である。いくつかの実施態様において、Ｂ４はＣＲ１である。例えば、Ｂ４はＣＨであり得る。いくつかの実施態様において、Ｂ１はＣＲ１である。例えば、Ｂ１はＣＨであり得る。いくつかの実施態様において、Ｂ３はＣＲ１である。例えば、Ｂ３はＣＨであり得る。いくつかの実施態様において、Ｂ２はＮである。いくつかの実施態様において、環Ｂは
である。例えば、環Ｂは
であり得る。
いくつかの実施態様において、環Ｂは
である。いくつかの実施態様において、Ｂ４およびＢ３は独立して、選択されたＣＲ１である。前記実施態様の非限定的な例として、Ｂ４およびＢ３はＣＨであり得る。いくつかの実施態様において、Ｂ１はＣＲ１である。例えば、Ｂ１はＣＨであり得る。いくつかの実施態様において、Ｂ２はＮである。いくつかの実施態様において、環Ｂは
である。例えば、環Ｂは
であり得る。
いくつかの実施態様において、環Ｂは
である。いくつかの実施態様において、Ｂ９はＣＲａａである。いくつかの実施態様において、ＲａａはＨである。いくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｒａａメチルであり得る。いくつかの実施態様において、ｎｂは０である。いくつかの実施態様において、ｎｂは１である。いくつかの実施態様において、Ｂ９がＣＲａａであるとき、Ｂ８およびＲａａの両方が結合する炭素原子は(Ｒ)配置を有する。いくつかの実施態様において、Ｂ９がＣＲａａであるとき、Ｂ８およびＲａａの両方が結合する炭素原子は(Ｓ)配置を有する。
いくつかの実施態様において、環Ｂは
である。いくつかの実施態様において、Ｂ７は－Ｏ－である。いくつかの実施態様において、Ｂ８は－Ｏ－である。いくつかの実施態様において、Ｂ７は－Ｏ－であり；Ｂ８は－Ｏ－である。いくつかの実施態様において、ＲａａはＨである。いくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｒａａはメチルであり得る。いくつかの実施態様において、ＲａｂはＨである。いくつかの実施態様において、ＲａｃはＨである。いくつかの実施態様において、Ｒａａ、ＲａｂおよびＲａｃは各々、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり；ＲａｂおよびＲａｃはＨである。いくつかの実施態様において、Ｂ１０はＣＲ１である。例えば、Ｂ１０はＣＨであり得る。いくつかの実施態様において、Ｂ１１はＣＲ１である。例えば、Ｂ１１はＣＨであり得る。いくつかの実施態様において、Ｂ１２はＣＲ１である。例えば、Ｂ１２はＣＨであり得る。いくつかの実施態様において、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は各々、独立して、選択されたＣＲ１である。いくつかの実施態様において、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２はＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｂ８およびＲａａの両方が結合する炭素原子は(Ｒ)配置を有する。いくつかの実施態様において、Ｂ８およびＲａａの両方が結合する炭素原子は(Ｓ)配置を有する。
いくつかの実施態様において、Ｂは
である。いくつかの実施態様において、Ｂ７は－Ｏ－である。いくつかの実施態様において、Ｂ８は－Ｏ－である。いくつかの実施態様において、Ｂ７は－Ｏ－であり；Ｂ８は－Ｏ－である。いくつかの実施態様において、ＲａａはＨである。いくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｒａａはメチルであり得る。いくつかの実施態様において、Ｂ１０はＣＲ１である。例えば、Ｂ１０はＣＨであり得る。いくつかの実施態様において、Ｂ１１はＣＲ１である。例えば、Ｂ１１はＣＨであり得る。いくつかの実施態様において、Ｂ１２はＣＲ１である。例えば、Ｂ１２はＣＨであり得る。いくつかの実施態様において、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は各々、独立して、選択されたＣＲ１である。いくつかの実施態様において、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２はＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｂ８およびＲａａの両方が結合する炭素原子は(Ｒ)配置を有する。いくつかの実施態様において、Ｂ８およびＲａａの両方が結合する炭素原子は(Ｓ)配置を有する。
いくつかの実施態様において、環Ｂは
であり；Ｂ７およびＢ８は－Ｏ－であり；ＲａａはＨまたは(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、例えばＨまたはメチルである。いくつかの実施態様において、ＲａｂおよびＲａｃはＨである。いくつかの実施態様において、ＲａａはＨである。いくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、例えばメチルである。いくつかの実施態様において、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は各々、独立して、選択されたＣＲ１である。いくつかの実施態様において、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２はＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｂ８およびＲａａの両方が結合する炭素原子は(Ｒ)配置を有する。いくつかの実施態様において、Ｂ８およびＲａａの両方が結合する炭素原子は(Ｓ)配置を有する。
いくつかの実施態様において、環Ｂは
であり；Ｂ７およびＢ８は－Ｏ－であり；ＲａａはＨまたは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。いくつかの実施態様において、ＲａａはＨである。いくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、例えばメチルである。いくつかの実施態様において、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は各々、独立して、選択されたＣＲ１である。いくつかの実施態様において、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２はＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｂ８およびｒａａの両方が結合する炭素原子は(Ｒ)配置を有する。いくつかの実施態様において、Ｂ８およびＲａａの両方が結合する炭素原子は(Ｓ)配置を有する。
いくつかの実施態様において、環Ｂは
であり；＊＊が付された炭素原子が(Ｒ)配置を有する。
いくつかの実施態様において、環Ｂは
であり；＊＊が付された炭素原子は(Ｓ)配置を有する。
いくつかの実施態様において、環Ｂは
であり；＊＊が付された炭素原子は(Ｒ)配置を有する。
いくつかの実施態様において、環Ｂは
であり；＊＊が付された炭素原子は(Ｓ)配置を有する。いくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｒａａはメチルであり得る。例えば、環Ｂは
であり得る。
いくつかの実施態様において、環Ｂは
であり；＊＊が付された炭素原子は(Ｒ)配置を有する。いくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｒａａはメチルであり得る。例えば、環Ｂは
であり得る。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は結合である。いくつかの実施態様において、環Ｂは(Ｂ－Ｖ)および(Ｂ－ＶＩ)から成る群から選択され；Ｌ３は結合である。いくつかの実施態様において、環Ｂは(Ｂ－Ｖ)(例えば、環Ｂは１以上の上記実施態様で定義されるとおりである)であり；Ｌ３は結合である。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は－Ｚ１－Ｚ２－＊であり、ここで前記＊は環Ｃへの結合点を表す。いくつかの実施態様において、環Ｂは(Ｂ－Ｉ)、(Ｂ－ＩＩ)、(Ｂ－ＩＩＩ)および(Ｂ－ＩＶ)から成る群から選択され、Ｌ３は－Ｚ１－Ｚ２－＊であり、ここで前記＊は環Ｃへの結合点を表す。例えば、環Ｂは(Ｂ－Ｉ)または(Ｂ－ＩＩ)であり、Ｌ３は－Ｚ１－Ｚ２－＊である。
いくつかの実施態様において、Ｚ１は－Ｏ－である。
いくつかの実施態様において、Ｚ２は１～２個のＲｃで場合により置換されていてよい－ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ｚ２は－ＣＨ２－である。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は－Ｏ－ＣＨ２－＊であり、ここで前記＊は環Ｃへの結合点を表す。
いくつかの実施態様において、環Ｃはフェニル、５～６員ヘテロアリールおよび５～１０員ビシクロヘテロアリールから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、環Ｃはフェニルおよび６員ヘテロアリール(例えば、ピリジル)から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、ｂは１～３である。いくつかの実施態様において、ｂは２である。いくつかの実施態様において、ｂは１である。いくつかの実施態様において、ｂは０である。
いくつかの実施態様において、環Ｃはフェニルである。いくつかの実施態様において、環Ｃはフェニルであり；ｂは２である。いくつかの実施態様において、
は
である。いくつかの実施態様において、環Ｃはフェニルであり；ｂは１である。いくつかの実施態様において、
は
である。いくつかの実施態様において、環Ｃはフェニルであり；ｂは０である。
いくつかの実施態様において、各々の場合のＲｂは独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲンおよびＣＮから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、各々の場合のＲｂは独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＮから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、式(Ｉ－Ａ１)：
〔式中、ＲｃＡおよびＲｃＢは独立して、ＨおよびＲｃから成る群から選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ－Ａ１)のいくつかの実施態様において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環は
である。例えば、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環は
であり得る。
いくつかの実施態様において、化合物は式(Ｉ－Ａ２)：
〔式中、ＲｃＡおよびＲｃＢは独立して、ＨおよびＲｃから成る群から選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ－Ａ２)のいくつかの実施態様において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環は
である。例えば、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環は
であり得る。
式(Ｉ－Ａ１)または(Ｉ－Ａ２)のいくつかの実施態様において、Ｚ１は－Ｏ－である。式(Ｉ－Ａ１)または(Ｉ－Ａ２)のいくつかの実施態様において、ＲｃＡはＨである。式(Ｉ－Ａ１)または(Ｉ－Ａ２)のいくつかの実施態様において、ＲｃＢはＨである。
いくつかの実施態様において、化合物は、式(Ｉ－Ａ３)：
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ－Ａ３)のいくつかの実施態様において、ＲａｂおよびＲａｃはＨである。
いくつかの実施態様において、化合物は、式(Ｉ－Ａ４)：
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ－Ａ４)のいくつかの実施態様において、Ｂ７は－Ｏ－であり；Ｂ８は－Ｏ－である。
式(Ｉ－Ａ３)または(Ｉ－Ａ４)のいくつかの実施態様において、ＲａａはＨである。いくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｒａａはメチルであり得る。
式(Ｉ－Ａ３)または(Ｉ－Ａ４)のいくつかの実施態様において、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は独立して、選択されたＣＲ１である。いくつかの実施態様において、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２はＣＨである。
式(Ｉ－Ａ１)、(Ｉ－Ａ２)、(Ｉ－Ａ３)または(Ｉ－Ａ４)のいくつかの実施態様において、Ｘ１はＮである。
式(Ｉ－Ａ１)、(Ｉ－Ａ２)、(Ｉ－Ａ３)または(Ｉ－Ａ４)のいくつかの実施態様において、Ｘ２はＣである。
式(Ｉ－Ａ１)、(Ｉ－Ａ２)、(Ｉ－Ａ３)または(Ｉ－Ａ４)のいくつかの実施態様において、Ｘ５はＣである。
式(Ｉ－Ａ１)、(Ｉ－Ａ２)、(Ｉ－Ａ３)または(Ｉ－Ａ４)のいくつかの実施態様において、Ｘ４はＮである。式(Ｉ－Ａ１)、(Ｉ－Ａ２)、(Ｉ－Ａ３)または(Ｉ－Ａ４)のいくつかの実施態様において、Ｘ４はＣＲｙ、例えば、ＣＨである。
式(Ｉ－Ａ１)、(Ｉ－Ａ２)、(Ｉ－Ａ３)または(Ｉ－Ａ４)のいくつかの実施態様において、
部分は
である。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＮである。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＣＲｙである。例えば、Ｘ４はＣＨであり得る。
いくつかの実施態様において、化合物は、式(Ｉ－Ｂ１)：
〔式中、
Ｘ６はＮ、ＮＲｘ、ＣＲｙおよびＣ(＝Ｏ)から成る群から選択され；
ＲｃＡおよびＲｃＢは独立して、ＨおよびＲｃから成る群から選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｘ１はＣである。式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｘ２およびＸ５はＣである。式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｘ４およびＸ６は独立して、選択されたＣＲｙである。例えば、Ｘ４およびＸ６はＣＨであり得る。
式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、
部分は
である。いくつかの実施態様において、各ＲｙはＨである。
式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｌ０は＃－Ｐ０－Ｐ１である。
式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｚ１は－Ｏ－である。式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、ＲｃＡはＨであり；ＲｃＢはＨである。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｐ０は結合であり；Ｐ１は、１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである。例えば、Ｐ１は－ＣＨ２ＣＨ２－であり得る。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｐ０は－ＮＨ－、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ３アルキル)または－Ｏ－であり；Ｐ１は、１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである。例えば、Ｐ１はＣＨ２、ＣＨ(Ｍｅ)またはＣ(Ｍｅ)２であり得る。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｐ０は結合であり；Ｐ１は、１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ２－Ｃ４)アルケニレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は
〔式中、
Ｒ０－１およびＲ０－２は独立して、ＨまたはＲ０であり；
ｅｅはＴ１への結合点である〕
である。いくつかの実施態様において、Ｐ１は
〔式中、ｅｅはＴ１への結合点である〕
である。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｐ０は結合であり；Ｐ１は、１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｐ１は
である。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｐ０は結合であり；Ｐ１は
〔式中、
ｎｐは１、２または３であり；
ｅｅはＴ１への結合点である〕
であり、これらの各々は、１～２個のＲ０で場合により置換されていてよい。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｔ１はＣ(Ｏ)ＯＨである。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｔ２はＨまたは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｔ２は(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得る。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｔ２はＳ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ３アルキル)で置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得る。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｔ２は(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得る。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｔ２は３～５員ヘテロシクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｔ２はオキセタニルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得て、場合により、
における立体中心は(Ｓ)配置を有する。いくつかの実施態様において、Ｔ２はテトラヒドロフラニルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｔ２は
である。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｔ２は５員ヘテロアリールで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記５員ヘテロアリールは、１～２個のＲＴで場合により置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｔ２はイミダゾリルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記イミダゾリルは、ＲＴで場合により置換されていてよい。例えば、Ｔ２は
であり得る。別の非限定的な例として、Ｔ２は
であり得る。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｌ１はＣＨ２であり；環Ａは
である。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｌ１はＣＨ２であり；環Ａは
である。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｌ１はＣＨ２であり；環Ａは
である。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｌ１は結合であり；環Ａは
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
である。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、環Ｃはフェニルおよび６員ヘテロアリール(例えば、２－ピリジル、３－ピリジルまたは４－ピリジルなどのピリジル)から成る群から選択される。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、
は
である。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、
は
である。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、各々の場合のＲｂは独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲンおよびＣＮから成る群から選択される。
式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１)のいくつかの実施態様において、Ｒｂは独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＮから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｉ－Ａ４－１)：
〔式中、
-----は単結合または二重結合であり；
Ｒ０－１は水素および(Ｃ１－Ｃ３)アルキルから成る群から選択され；
Ｘ４はＮおよびＣＲｙから成る群から選択され；
Ｔ２は(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ３アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５～６員ヘテロアリールから成る群から選択される置換基で置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記フェニルまたは５～６員ヘテロアリールは各々、ハロゲンまたは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルで場合により置換されていてよく；
Ｒａａは水素および(Ｃ１－Ｃ３)アルキルから成る群から選択され；
環Ｃはフェニルおよび６員ヘテロアリールから成る群から選択され；
ｂは０、１または２であり；
各々の場合のＲｂは独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲンおよびＣＮ〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、-----は二重結合である。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、-----は単結合である。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、Ｒ０－１は水素である。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、Ｒ０－１は(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｒ０－１はメチルであり得る。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、-----は二重結合であり；Ｒ０－１は水素である。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、-----は二重結合であり；Ｒ０－１はメチルである。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、-----は単結合であり；Ｒ０－１は水素である。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、Ｘ４はＣＨである。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、Ｘ４はＮである。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、Ｔ２は３～６員ヘテロシクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｔ２はオキセタニルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得る(例えば、Ｔ２における立体中心は(Ｓ)配置を有し得る)。いくつかの実施態様において、Ｔ２はテトラヒドロフラニルで選択された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得る(例えば、Ｔ２における立体中心は(Ｓ)配置を有し得る)。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、Ｔ２は５員ヘテロアリール置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記５員ヘテロアリールは、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルで場合により置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｔ２イミダゾリルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記イミダゾリルは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルで場合により置換されていてよい。例えば、Ｔ２は
であり得る。別の非限定的な例として、Ｔ２は
であり得る。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、Ｔ２は(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得る。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｒａａはメチルである。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、Ｒａａは水素である。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、Ｒａａおよび環Ｃの両方が結合する炭素原子は(Ｓ)配置を有する。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり；Ｒａａおよび環Ｃの両方が結合する炭素原子は(Ｓ)配置を有する。いくつかの実施態様において、Ｒａａはメチルである。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、環Ｃはフェニルである。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、ｂは１または２である。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、
は
(例えば、
)である。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、
は
(例えば、
)である。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において、各Ｒｂは独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、および－ＣＮから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、各Ｒｂは独立して、－Ｆおよび－Ｃｌから成る群から選択される。例えば、各Ｒｂは独立して、－Ｆまたは－Ｃｌであり得る。
式(Ｉ－Ａ４－１)のいくつかの実施態様において：
Ｒ０－１は水素またはメチルであり；
Ｘ４はＮまたはＣＨであり；
Ｔ２は
から成る群から選択され；
Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここでＲａａおよび環Ｃの両方が結合する炭素は(Ｓ)配置を有し；
環Ｃはフェニルであり；
ｂは１または２である。
いくつかの実施態様において、Ｒａａはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＮである。いくつかの実施態様において、各Ｒｂは独立して、－Ｆまたは－Ｃｌである。
いくつかの実施態様において、式Ｉ(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)または式(Ｉ－Ｂ１))の化合物は、表Ｃ１の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、表Ｃ１に示される化合物１０１、１０２、１０２ａ、１０３、１０３ａ、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１２、１１３、１１４、１１４ａ、１１５、１１５ａ、１１６、１１６ａ、１１７、１１９、１２０、１２３、１２５、１２６、１２７、１２８および１２９またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、式Ｉ(例えば、式(Ｉ－Ａ４)または(Ｉ－Ａ４－１))の化合物は、表Ｃ１に示される化合物１３１、１３１ａ、１３１ｂ、１３２、１３２ａ、１３３、１３３ａ、１３３ｂ、１３４、１３４ａ、１３４ｂ、１３５、１３５ａ、１３５ｂ、１３６、１３６ａ、１３７、１３７ａ、１３８、１３８ａ、１３８ｂ、１３９、１３９ａ、１３９ｂ、１４０、１４０ａ、１４１、１４２、１４３および１４４またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、式(Ｉ－Ａ５)：
〔式中、ＲｃＡおよびＲｃＢは独立して、ＨおよびＲｃから成る群から選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ－Ａ５)のいくつかの実施態様において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環は
である。例えば、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環は
であり得る。
いくつかの実施態様において、化合物は、式(Ｉ－Ａ６)：
〔式中、ＲｃＡおよびＲｃＢは独立して、ＨおよびＲｃから成る群から選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ－Ａ６)のいくつかの実施態様において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環は
である。例えば、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環は
であり得る。
式(Ｉ－Ａ１)または(Ｉ－Ａ２)のいくつかの実施態様において、Ｚ１は－Ｏ－である。式(Ｉ－Ａ１)または(Ｉ－Ａ２)のいくつかの実施態様において、ＲｃＡはＨである。式(Ｉ－Ａ１)または(Ｉ－Ａ２)のいくつかの実施態様において、ＲｃＢはＨである。
いくつかの実施態様において、化合物は、式(Ｉ－Ａ７)：
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ－Ａ７)のいくつかの実施態様において、ＲａｂおよびＲａｃはＨである。
いくつかの実施態様において、化合物は、式(Ｉ－Ａ８)：
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ－Ａ８)のいくつかの実施態様において、Ｂ７は－Ｏ－であり；Ｂ８は－Ｏ－である。
式(Ｉ－Ａ７)または(Ｉ－Ａ８)のいくつかの実施態様において、ＲａａはＨである。いくつかの実施態様において、Ｒａａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｒａａはメチルであり得る。
式(Ｉ－Ａ７)または(Ｉ－Ａ８)のいくつかの実施態様において、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は独立して、選択されたＣＲ１である。いくつかの実施態様において、Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２はＣＨである。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)または式(Ｉ－Ａ８)のいくつかの実施態様において、Ｘ１はＮである。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)または式(Ｉ－Ａ８)のいくつかの実施態様において、Ｘ２はＣである。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)または式(Ｉ－Ａ８)のいくつかの実施態様において、Ｘ５はＣである。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)または式(Ｉ－Ａ８)のいくつかの実施態様において、Ｘ４はＮである。式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)または式(Ｉ－Ａ８)のいくつかの実施態様において、Ｘ４はＣＲｙ、例えばＣＨである。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)または式(Ｉ－Ａ８)のいくつかの実施態様において、
部分は
である。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＮである。いくつかの実施態様において、Ｘ４はＣＲｙである。例えば、Ｘ４はＣＨであり得る。
いくつかの実施態様において、化合物は、式(Ｉ－Ｂ２)：
〔式中、
Ｘ６はＮ、ＮＲｘ、ＣＲｙおよびＣ(＝Ｏ)から成る群から選択され；
ＲｃＡおよびＲｃＢは独立して、ＨおよびＲｃから成る群から選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｘ１はＣである。式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｘ２およびＸ５はＣである。式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｘ４およびＸ６は独立して、選択されたＣＲｙである。例えば、Ｘ４およびＸ６はＣＨであり得る。
式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、
部分は
である。いくつかの実施態様において、各ＲｙはＨである。
式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｌ０は＃－Ｐ０－Ｐ１である。
式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｚ１は－Ｏ－である。式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、ＲｃＡはＨであり；ＲｃＢはＨである。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｔ１はＣ(Ｏ)ＯＨである。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｔ１はカルボン酸バイオアイソスター(例えば、テトラゾリル、場合により置換されていてよいトリアゾリル)である。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｔ２はＨまたは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｔ２は(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得る。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｔ２はＳ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ３アルキル)で置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得る。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｔ２は(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得る。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｔ２は３～５員ヘテロシクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｔ２はオキセタニルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。例えば、Ｔ２は
であり得て、場合により、
における立体中心は(Ｓ)配置を有する。いくつかの実施態様において、Ｔ２はテトラヒドロフラニルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｔ２は
である。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｔ２は５員ヘテロアリールで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記５員ヘテロアリールは、１～２個のＲＴで場合により置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｔ２はイミダゾリルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記イミダゾリルは、ＲＴで場合により置換されていてよい。例えば、Ｔ２は
であり得る。別の非限定的な例として、Ｔ２は
であり得る。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｌ１はＣＨ２であり；環Ａは
である。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｌ１はＣＨ２であり；環Ａは
である。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｌ１はＣＨ２であり；環Ａは
である。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｌ１は結合であり；環Ａは
である。いくつかの実施態様において、環Ａは
である。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、環Ｃはフェニルおよび６員ヘテロアリール(例えば、２－ピリジル、３－ピリジルまたは４－ピリジルなどのピリジル)から成る群から選択される。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、
は
である。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、
は
である。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、各々の場合のＲｂは独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲンおよびＣＮから成る群から選択される。
式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)または式(Ｉ－Ｂ２)のいくつかの実施態様において、Ｒｂは独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＮから成る群から選択される。
式Ｉの化合物には、その薬学的に許容される塩が含まれる。さらに、式Ｉの化合物には、必ずしも薬学的に許容される塩ではないこのような化合物の他の塩も含まれ、式Ｉの化合物を製造し、および／または精製し、および／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体化合物として有用であり得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸塩が含まれる。
さらに、式Ｉの化合物またはそれらの塩は、溶媒和物の形態で単離されてもよく、よって、このような溶媒和物のいずれもが本発明の範囲内に含まれるものと理解される。例えば、式Ｉの化合物およびその塩は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどと溶媒和された形態で存在することができる。
医薬組成物および投与
医薬品として用いられる場合、式Ｉの化合物(その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む)は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で調製することができ、局所または全身治療が望ましいかどうか、ならびに治療されるべき領域に応じて様々な経路によって投与することができる。投与は、局所(経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣および直腸を含む粘膜への送達を含む)、肺(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入または吹送法(ネブライザーを含む)；気管内または鼻腔内)、経口または非経腸であり得る。経口投与には、１日１回または１日２回(ＢＩＤ)投与のために製剤化された製剤が含まれ得る。非経腸投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射または注入；あるいは脳内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が含まれる。非経腸投与は、単回急速投与量の形態であってもよく、あるいは、例えば、持続型の灌流ポンプによってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、座薬、スプレー、液体および散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、充填剤などが、必要とされるか、または所望されてもよい。
活性成分として、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤(担体)と組み合わせて含む医薬組成物もまた、ここに提供される。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて調製された医薬組成物である。いくつかの実施態様において、前記組成物は、局所投与に適切である。ここに提供される組成物を調製する際、前記活性成分は、典型的に、賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でこのような担体内に包まれる。前記賦形剤が希釈剤として供される場合、活性成分のベヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。よって、前記組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として、または液体媒体中で)、軟膏剤(例えば、１０重量％の活性の化合物を含む)、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座薬、無菌注射用溶液、および無菌包装散剤の形態であり得る。いくつかの実施態様において、前記組成物は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、前記組成物は、固形経口製剤である。いくつかの実施態様において、前記組成物は、錠剤またはカプセル剤として製剤化される。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物がここにさらに提供される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、活性成分として含む医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を医薬担体と密接に混合することによって調製することができる。前記担体は、所望される投与経路(例えば、経口、非経腸)に応じて広範囲で様々な形態であり得る。いくつかの実施態様において、前記組成物は、固形経口組成物である。
適切な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Associationおよびthe Pharmaceutical Society of Great Britainにより出版)で見出すことができる。
医薬組成物を製剤化するための方法は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.などの多くの刊行物に記載されている。
いくつかの実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、１つまたはそれ以上の従来の医薬賦形剤と組み合わせて投与することができる。薬学的に許容される賦形剤として、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物デリバリーシステム(ＳＥＤＤＳ)、例えば、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸、医薬製剤で用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、ポロクサマーまたは他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝液物質、例えば、リン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解液、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン、例えば、α－、β、およびγ－シクロデキストリン、または化学修飾された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン(２－および３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む)、または他の可溶化された誘導体はまた、本明細書に記載の化合物の送達を高めるために用いることができる。本明細書に記載の化学物質を、０．００５％～１００％の範囲で非毒性賦形剤から構成されるバランスをとりながら含む組成物の製剤が調製され得る。意図されている組成物は、ここに提供される化合物を０．００１％～１００％、１の実施態様において、０．１～９５％、別の実施態様において、７５～８５％、さらなる実施態様において、２０～８０％で含んでいてもよい。このような製剤を調製するための実際の方法は、公知であるか、当業者にとって明らかであり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照のこと。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物またはその医薬組成物は、いずれかの許容される投与経路によりこれを必要とする患者に投与され得る。許容可能な投与経路として、以下に限定されないが、頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内、気管内、腸内、硬膜外(peridural)、間質内、腹部内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、気道内、髄腔内、滑膜内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻(例えば、鼻腔内)、鼻腔胃、経口、非経腸、経皮、硬膜外(epidural)、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道、および膣が挙げられる。いくつかの実施態様において、投与の好ましい経路は、非経腸(例えば、腫瘍内)である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)、および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)、および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物)またはその医薬組成物は、非経腸投与のために、例えば、動脈内、胸骨内、脳内、静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内経路による注射のために製剤化され得る。例えば、このような組成物は、注射可能な液体溶剤または懸濁液のいずれかとして調製することができ；注射前に液体を加えることにより溶剤または懸濁液を調製するための使用に適切な固形形態もまた調製することができ；ならびに製剤は乳化されていてもよい。このような製剤の調製は、本開示を考慮して当業者に公知である。いくつかの実施態様において、装置が非経腸投与のために用いられる。例えば、このような装置として、針注射器、マイクロ針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられ得る。
いくつか実施態様において、注射のために適する医薬形態には、無菌水溶液または分散剤；ゴマ油、落花生油、またはプロピレングリコール溶液を含む製剤；および無菌注射溶剤または分散剤の即時調製のための無菌散剤が含まれる。いくつか実施態様において、前記形態は、滅菌され、容易に注射され得る程度まで流動性を有している必要がある。いくつか実施態様において、前記形態は、製造および保存の条件下で安定である必要であり、微生物、例えば、細菌および真菌などの混入作用に対して保存されるべきである。
いくつかの実施態様において、前記担体はまた、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、これらの適する混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。いくつかの実施態様において、適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散時に必要とされる粒径の維持、ならびに界面活性剤の使用によって保つことができる。いくつかの実施態様において、微生物の作用は、様々な抗細菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって防止され得る。いくつかの実施態様において、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムが含まれる。いくつかの実施態様において、注射組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中の使用によって達成され得る。
いくつかの実施態様において、無菌注射溶液は、適切な溶媒中の必要とされる量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)、および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物)を、上記に列挙される多様な他の成分と組み合わせ、必要に応じて、その後滅菌ろ過することにより調製される。いくつかの実施態様において、分散剤は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体を含む無菌ビークルおよび上記に列挙されるものからの必要とされる他の成分に取り込むことによって調製される。いくつかの実施態様において、無菌散剤は、無菌注射溶液の調製のために用いられる。いくつかの実施態様において、調製方法は、先に滅菌ろ過した溶液からの活性成分およびさらなる所望の成分の粉末を得る真空乾燥および凍結乾燥技術である。
いくつかの実施態様において、ゲル、クリーム、かん腸剤、または直腸座薬として直腸組成物で用いることができる薬理学的に許容される賦形剤には、以下に限定されないが、ココアバターグリセリド、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ(例えば、ＰＥＧ軟膏剤)、グリセリン、グリセリンゼラチン、水素化植物油、ポロクサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物、ヴァセリン、無水ラノリン、鮫肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンドオイル、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドＳＢＮ(anoxid SBN)、バニラエッセンシャルオイル)、エアロゾル、フェノキシエタノール中のパラベン、ｐ－オキソ安息香酸メチルナトリウム、ｐ－オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、カーボポール、オキシ安息香酸メチル、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイル カプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液体パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ－メタ重亜硫酸、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子抽出物、メチルスルホニルメタン(ＭＳＭ)、乳酸、グリシン、ビタミン、例えば、ビタミンＡおよびＥ、ならびに酢酸カリウムのうちのいずれか１つまたはそれ以上が挙げられる。
いくつかの実施態様において、坐剤は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)、および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物)または本明細書に記載の医薬組成物を、温度で固体であるが、体温で液体であり、そのため直腸で融解し、活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬蝋と混合することにより調製され得る。いくつかの実施態様において、直腸投与のための組成物は、かん腸剤の形態である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)、および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物)またはその医薬組成物は、経口投与による消化管またはＧＩ管への局所送達のために製剤化される(例えば、固体または液体投与形態)。
いくつかの実施態様において、経口投与のための固体製剤には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物)は、１以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または：ａ)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシア、ｃ)湿潤剤、例えば、グリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム、ｅ)溶解遅延剤(solution retarding agent)、例えば、パラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。例えば、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、製剤はまた、緩衝剤を含み得る。いくつかの実施態様において、同様のタイプの固形組成物は、軟および硬ゼラチンカプセル剤中に、例えば、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを充填剤として用いてもよい。
いくつかの実施態様において、前記医薬組成物は、丸剤または錠剤などの単位製剤の形態であり、それゆえ前記組成物は、ここに提供される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)とともに、希釈剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウムなど；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、別の固形製剤、粉末、丸剤(marume)、溶液または懸濁液(例えば、炭酸プロピレン、植物油、ＰＥＧ、ポロクサマー１２４またはトリグリセリド中)は、カプセル(ゼラチンまたはセルロース系カプセル)中でカプセル化される。いくつかの実施態様において、１つまたはそれ以上の本明細書に供される化合物および医薬組成物またはさらなる活性薬剤が物理的に分離されている単位製剤、例えば、顆粒剤カプセル剤と顆粒剤(またはカプセル中の錠剤)の各薬；二層錠；２コンパートメントゲルカプセル(two-compartment gel cap)などもまた包含される。いくつかの実施態様において、腸溶性または徐放性経口製剤もまた含まれる。
いくつかの実施態様において、他の生理学的に許容される化合物は、微生物の増殖または作用を防止するために特に有用である湿潤剤、乳化剤、分散剤、または保存剤が含まれ得る。例えば、様々な保存剤が周知であり、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸が含まれる。
いくつかの実施態様において、前記賦形剤は、無菌であり、一般に、望ましくない物質を含まない。例えば、これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌され得る。錠剤およびカプセル剤などの様々な経口製剤賦形剤のためのいくつかの実施態様において、滅菌は要求されない。例えば、米国薬局方／National Formulary(ＵＳＰ／ＮＦ)標準が十分であり得る。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)、あるいはその医薬組成物は、点眼のために製剤化される。いくつかの実施態様において、点眼組成物には、下記に限定されないが、下記：ビスコーゲン(例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール)；安定剤(例えば、プルロニック(トリブロックコポリマー)、シクロデキストリン)；保存剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、ＥＴＤＡ、ＳｏｆＺｉａ(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、および塩化亜鉛；Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．)、Ｐｕｒｉｔｅ(安定化オキシロロ錯体；Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．))のいずれかのうちの１つまたはそれ以上が含まれ得る。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)、あるいはその医薬組成物は、皮膚または粘膜への局所投与(例えば、皮膚または経皮で)のために製剤化される。いくつかの実施態様において、局所組成物は、軟膏剤およびクリームを含み得る。いくつかの実施態様において、軟膏剤は、典型的に、ワセリンまたは他の石油誘導体を基にした半固形調製物である。いくつかの実施態様において、選択された活性薬剤を含むクリームは、典型的に、粘稠性液体または半固形乳濁液であり、多くの場合、水中油型または油中水型のいずれかである。例えば、クリーム基剤は、典型的に、水洗性であり、油相、乳化剤および水相を含む。例えば、前記油相はまた、「内部」相とも呼ばれ、一般に、ワセリンおよび脂肪アルコール、例えば、セチルまたはステアリルアルコールから構成され、水相は、通常、必ずしも必要なことではないが、油相の容量より多く、一般に、湿潤剤を含む。いくつかの実施態様において、クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。いくつかの実施態様において、他の担体またはベヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性である必要がある。
前記実施態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される医薬組成物は、下記：脂質、二重内部層架橋多重層ベヒクル(interbilayer crosslinked multilamellar vesicle)、生分解性ポリ(Ｄ，Ｌ－乳酸－コ－グリコール酸)［ＰＬＧＡ］系またはポリ無水物系ナノ粒子またはミクロ粒子、およびナノ多孔性粒子支持脂質二層のうちの１つまたはそれ以上を含み得る。
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)のための用量は、以下に限定されないが、患者のタイプ、年齢、体重、性別、医学的状態、患者の医学的状態の重症度、投与経路、および化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の活性を含む多くの因子に基づいて決定される。いくつかの実施態様において、特定の状況のための適正な用量は、医薬分野の当業者によって決定することができる。いくつかの実施態様において、合計の１日用量は、分割され、１日を通して分けて投与されるか、または持続送達を供する手法により投与されてもよい。
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、約０．０１～約１０００ｍｇの用量で投与される。例えば、約０．１～約３０ｍｇ、約１０～約８０ｍｇ、約０．５～約１５ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、または約７００ｍｇ～約１０００ｍｇである。いくつかの実施態様において、前記用量は、治療上の有効量である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約１００ｍｇ／Ｋｇ(例えば、約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約２５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約０．５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約０．１ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約２５ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約０.５ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約０．１ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約２５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約０．５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約０．１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約２５ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約０．５ｍｇ／Ｋｇ)の用量で投与される。いくつかの実施態様において、本明細書で記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、約１００ｍｇ／Ｋｇの用量として投与される。
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)の前記用量は、１日を基礎として(例えば、単一用量または２回またはそれ以上の分割用量として)または１日を基礎とせず(例えば、隔日、２日毎、３日毎、１週間に１回、１週間に２回、２週間に１回、１ヶ月に１回)投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)の投与期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間またはそれ以上である。いくつかの実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間またはそれ以上である。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＢ－１、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、およびＩＥ－１のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、患者に一定期間投与され、続いて式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)の投与が中止される分離期間がある。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、第１の期間投与され、続いて第１の期間後の第２の期間があり、第２の期間中投与が中止され、次に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)の投与が開始される第３の期間があり、次いで投与が中止される第３の期間後の第４の期間がある。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)の投与期間、続いて投与が停止される期間は、所定期間または定められていない期間繰り返される。いくつかの実施態様において、投与期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、またはそれ以上である。いくつかの実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、またはそれ以上である。
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、１日１回またはそれ以上(例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回または毎日１回の用量)を患者に経口投与される。
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、１日１回またはそれ以上(例えば、１日１～４回、１日２回、１日３回、１日４回または毎日１回の用量)を患者に非経腸投与される。
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、１週間に１回患者に非経腸投与される。
処置方法
ある実施態様において、本開示は、ＧＬＰ－１Ｒの調節(例えば、阻害されもしくは障害され、および／または増加されもしくは所望されないＧＬＰ－１Ｒ)が、疾患、障害、または病気の根底にある病態および／または症状および／または進行の治療に有益である疾患、障害、または病気に罹っている患者(例えば、ヒト)の処置方法を特徴とする。ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の病気のうちのいずれか１つまたはそれ以上に関連し、併存し、または続発する１つまたはそれ以上の病気を含むか、またはさらに含み得る。
ＧＬＰ－１関連疾患、障害、または病気の処置方法であって、有効量の本明細書に開示される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)、あるいは医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法がここに提供される。
ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気には、下記に限定されないが、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、特発性１型糖尿病(１ｂ型)、若年発症非定型糖尿病(ＹＯＡＤ)、若年発症成人型糖尿病(ＭＯＤＹ)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、肥満症(視床下部性肥満および単一遺伝子肥満を含む)、他の薬剤の使用による体重増加、特発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、脂質異常症、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳損傷、末梢血管疾患、内皮障害、血管コンプライアンスの障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、耽溺の治療、コカイン依存、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性大腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、および多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)が含まれる。
ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気には、下記に限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、特発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、腎臓疾患(例えば、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管に対する炎症促進変化)、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、またはこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。
ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気には、下記に限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、特発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、慢性腎不全、シンドロームＸ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、またはこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに患者の処置方法は、血糖値の減少(例えば、血糖値の減少)、血中ヘモグロビンＡ１ｃ(ＨｂＡ１ｃ)レベルの減少、インスリン合成の促進、インスリン分泌の活性化、β細胞の集団の増加、胃酸分泌の調節、胃排出の調節、肥満度指数(ＢＭＩ)の減少、および／またはグルカゴン生成(例えば、レベル)の減少のうちの１つまたはそれ以上を生じる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに患者の処置方法は、血糖値を減少させ、血中ヘモグロビンＡ１ｃ(ＨｂＡ１ｃ)レベルを減少させ、インスリン合成を促進し、インスリン分泌を活性化し、β細胞の集団を増加させ、胃酸分泌を調節し、胃排出を調節し、肥満度指数(ＢＭＩ)を減少させ、グルカゴン生成(例えば、レベル)を減少させ、これらのいずれかの組み合わせを生じることができる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに患者の処置方法は、血清グルコースおよび血清インスリンレベル(例えば、血清グルコースおよび血清インスリン濃度)を安定化する。調節を必要とする患者におけるグルコースまたはインスリンレベルを調節するための方法であって、有効量の本明細書に記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)、または医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法もまた提供される。
ある実施態様において、減少を必要とする患者における主要心血管イベント(ＭＡＣＥ)のリスクを(例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％まで)減少させるための方法であって、有効量の本明細書に記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)および式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)、あるいは医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法がここに提供される。これらの実施態様のいずれかにおいて、前記患者は、２型糖尿病(Ｔ２Ｄ)と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、２型糖尿病(Ｔ２Ｄ)および心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、２型糖尿病(Ｔ２Ｄ)と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、２型糖尿病(Ｔ２Ｄ)および心疾患に罹っている。
適応症
肥満症
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、肥満症および肥満症に付随するか、または関連する病気、疾患または障害である。肥満症および肥満症関連状態の非限定的な例には、症候性肥満症、単純性肥満症、小児肥満症、病的肥満症、および腹部肥満症(腹部の脂肪蓄積を特徴とする中心性肥満症)が含まれる。症候性肥満症の非限定的な例として、内分泌性肥満症(例えば、クッシング症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満性２型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、生殖機能不全)、視床下部性肥満、遺伝性肥満症(例えば、プラダー・ウィリー症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群)、および薬物誘発性肥満症(例えば、ステロイド、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア薬剤、またはβ遮断薬誘発性肥満症)が挙げられる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、肥満症に関連する。かかる病気、疾患または障害の例には、以下に限定されないが、グルコース耐性障害、糖尿病(例えば、２型糖尿病、肥満性糖尿病)、脂質代謝異常、高脂血症、高血圧症、心不全、高尿酸血症、痛風、脂肪肝(非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)を含む)、冠動脈心疾患(例えば、心筋梗塞、狭心症)、脳梗塞(例えば、脳血栓症、一過性脳虚血発作)、骨または関節疾患(例えば、変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎炎、腰痛症)、睡眠時無呼吸症候群、肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)、月経障害(例えば、異常な月経周期、月経出血および周期の異常、無月経症、月経随伴性症状の異常)、内臓肥満症候群、尿失禁、およびメタボリックシンドロームが含まれる。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、肥満症およびインスリン欠乏の両方の症状を示す患者を治療するために用いることができる。
糖尿病
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、糖尿病である。糖尿病の非限定的な例には、１型糖尿病、２型糖尿病(例えば、食事療法の２型糖尿病、スルホニルウレア治療の２型糖尿病、より進行した段階の２型糖尿病、長期インスリン治療の２型糖尿病)、糖尿病(例えば、インスリン非依存性糖尿病、インスリン依存性糖尿病)、妊娠糖尿病、肥満性糖尿病、自己免疫性糖尿病、および境界型糖尿病が含まれる。ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、２型糖尿病(例えば、食事療法の２型糖尿病、スルホニルウレア治療の２型糖尿病、より進行した段階の２型糖尿病、長期インスリン治療の２型糖尿病)である。
患者における糖尿病の処置方法であって、(ａ)患者が２型糖尿病に罹っていることを決定し、次いで(ｂ)治療上の有効量の本明細書に開示される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＢ－１、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、およびＩＥ－１のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)、あるいは医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法がここに提供される。
患者における２型糖尿病の処置方法であって、治療上の有効量の本明細書に開示される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＢ－１、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、およびＩＥ－１のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)、あるいは医薬組成物を、２型糖尿病に罹っていると同定され、または診断された患者に投与することを含む方法がここに提供される。
治療を必要とする患者における２型糖尿病の処置方法であって、治療上の有効量の本明細書に開示される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＢ－１、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、およびＩＥ－１のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)、あるいは医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法もまた提供される。
ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害(例えば、２型糖尿病)の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、空腹時血糖値を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害(例えば、２型糖尿病)の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、非空腹時血糖値を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害(例えば、２型糖尿病)の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、ＨｂＡ１ｃレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害(例えば、２型糖尿病)の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、グルカゴンレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害(例えば、２型糖尿病)の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、インスリンレベルを増加させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害(例えば、２型糖尿病)の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、ＢＭＩを減少させる。
ある実施態様において、約５％～約９５％の空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％の空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％の空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約１２６ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下、約１１０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下、あるいは約９０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下までの空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％の非空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％の非空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％の非空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約２００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下、約１５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下、あるいは約１３０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下までの非空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％のＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％のＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％のＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約６．５％またはそれ以下、約６．０％またはそれ以下、あるいは約５．０％またはそれ以下までのＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％のグルカゴンレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％のグルカゴンレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％のグルカゴンレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約５％～約９５％のインスリンレベルの増加が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％のインスリンレベルの増加が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％のインスリンレベルの増加が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約４０またはそれ以下、約３０またはそれ以下、あるいは約２０またはそれ以下までのＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、糖尿病に関連する(例えば、糖尿病の合併症)。糖尿病に関連する障害の非限定的な例には、肥満症、肥満症関連障害、メタボリックシンドローム、神経障害、腎障害(例えば、糖尿病性腎症)、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、高浸透圧性糖尿病性昏睡、感染症(例えば、呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴力障害、脳血管障害、糖尿病性悪液質、創傷治癒の遅延、 糖尿病性脂質異常症、末梢血循環障害、心血管リスク因子(例えば、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、高血圧症、ならびに制御されないコレステロールおよび／または脂質レベル、および／または炎症に関連するリスク因子)、ＮＡＳＨ、骨折、および認知機能障害が含まれる。
糖尿病に関連する障害の他の非限定的な例には、前糖尿病、高脂血症(例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＬＤＬコレステロール血症、食後脂質異常症)、メタボリックシンドローム(例えば、ＧＬＰ－１Ｒの活性化が有益である代謝障害、メタボリックシンドロームＸ)、高血圧症、耐糖能障害(ＩＧＴ)、インスリン耐性、およびサルコペニアが含まれる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、糖尿病および肥満症(ダイアベシティ)である。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物は、メトホルミンの治療上の有効性を改善させるために有用である。
代謝上重要な組織の障害
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、代謝上重要な組織の障害である。代謝上重要な組織の非限定的な例には、肝臓、脂肪、膵臓、腎臓、および腸が含まれる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、脂肪肝疾患である。脂肪肝疾患には、以下に限定されないが、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、肝炎から生じる脂肪肝疾患、肥満症から生じる脂肪肝疾患、糖尿病から生じる脂肪肝疾患、インスリン耐性から生じる脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症から生じる脂肪肝疾患、無ベータリポ蛋白血症、高リポ蛋白血症、糖原病、ウェーバ・クリスチャン病、ウォールマン病、急性妊娠性脂肪肝、およびリポジストロフィーが含まれる。
非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)は、アルコール乱用が存在しない中で生じる一連の疾患を示し、典型手には、脂肪肝(肝臓中の脂肪)の存在によって特徴付けられる。ＮＡＦＬＤは、様々な病気、例えば、メタボリックシンドローム(肥満症、糖尿病、および高トリグリセリド血症を含む)およびインスリン耐性に関連すると考えられている。これは、成人および子供において肝疾患を引き起こし得、最終的に、肝硬変を生じ得る(Skelly et al., J Hepatol 2001; 35: 195-9; Chitturi et al., Hepatology 2002; 35(2):373-9)。ＮＡＦＬＤの重症度は、比較的良性の主に単離される大滴性脂肪肝(すなわち、非アルコール性脂肪肝またはＮＡＦＬ)から非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)までである(Angulo et al., J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 Suppl:S186-90)。
代謝上重要な組織の障害の他の非限定的な例には、関節症(例えば、骨関節炎、二次的骨関節炎)、脂肪肝(例えば、肝臓)；線維症(例えば、肝臓)；肝硬変(例えば、肝臓)；胆石；胆嚢疾患；胃食道逆流；睡眠時無呼吸；肝炎；脂肪肝；骨代謝の変化を特徴とする骨障害、例えば、骨粗鬆症(閉経後骨粗鬆症を含む)、骨強度の減少、骨減少症、パジェット病、がん患者の溶骨性転移、肝疾患における骨異栄養症および腎不全または血液透析によって引き起こされる骨代謝の変化、骨折、骨の外科手術、加齢、妊娠、骨折からの保護、および栄養不良多嚢胞性卵巣症候群；腎疾患(例えば、慢性腎不全、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患)；筋ジストロフィー、狭心症、急性または慢性下痢、精巣機能障害、呼吸機能障害、フレイル、性機能障害(例えば、勃起機能障害)、および老年症候群が含まれる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、外科手術後の回復を改善し、および／または外科手術による外傷により生じる異化反応を予防することによって外科手術による外傷を治療するために用いることができる。
心血管および血管疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、循環器疾患である。循環器疾患の非限定的な例には、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、高血圧症、心不全、脳血管障害(例えば、脳梗塞)、血管機能不全、心筋梗塞、血圧の上昇(例えば、１３０／８５ｍｍＨｇまたはそれ以上)、および血栓形成促進状態(例えば、血中の高いフィブリノーゲンまたはプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤)が含まれる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、血管疾患に関連する。血管疾患の非限定的な例には、末梢血管疾患、巨大血管性合併症(例えば、脳卒中)、血管機能不全、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤、頸動脈疾患、脳血管障害(例えば、脳梗塞)、肺塞栓症、慢性静脈不全、重症虚血肢、網膜症、腎障害、および神経障害が含まれる。
神経疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、神経障害(例えば、神経変性障害)または精神障害である。神経障害の非限定的な例には、特発性頭蓋内圧亢進症(ＩＩＨ)、脳インスリン耐性、軽度認知障害(ＭＣＩ)、アルツハイマー病(ＡＤ)、パーキンソン病(ＰＤ)、心配、認知症(例えば、老年認知症)、外傷性脳損傷、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進、躁病、パーキンソン病(Morbus Parkinson)、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群(steel-Richard syndrome)、ダウン症候群、重症筋無力症、神経外傷、脳外傷、血管アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、脳炎、フリードライヒ運動失調症、急性錯乱障害、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、緑内障、および中枢神経系のアポトーシス介在変性疾患(例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ウシ海綿状脳症(狂牛病)、および慢性消耗症候群)が含まれる。例えば、米国公開番号第２００６０２７５２８８Ａ１号を参照のこと。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、特発性頭蓋内圧亢進症である。特発性頭蓋内圧亢進症は、頭蓋内圧亢進およびうっ血乳頭によって特徴付けられる。例えば、Virdee et al. Ophthalmol Ther. 2020; 9(4):767-781を参照のこと。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、特発性頭蓋内圧亢進症の患者における脳脊髄液の分泌を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、特発性頭蓋内圧亢進症の患者における脳圧を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、特発性頭蓋内圧亢進症の患者における１つまたはそれ以上の症状を減少させる。特発性頭蓋内圧亢進症の症状は、重度の頭痛および視力障害を含み得る。ある実施態様において、特発性頭蓋内圧亢進症の患者は、女性である。ある実施態様において、特発性頭蓋内圧亢進症の患者は、約２０～約３０歳である。ある実施態様において、特発性頭蓋内圧亢進症の患者は、肥満である。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、ウォルフラム症候群である。ウォルフラム症候群は、ウォルフラミンＥＲ膜貫通型糖タンパク質(Ｗｆｓ１)遺伝子の両アレル変異によって引き起こされる。例えば、Seppa et al. Sci Rep 9, 15742 (2019)を参照のこと。ウォルフラム症候群は、最初に糖尿病、続いて視神経委縮、難聴、および神経変性の症状として出現し得る。ウォルフラム症候群の患者は、脳幹委縮による運動失調の症状、睡眠時無呼吸、嚥下障害、難聴、および味覚消失を示し得る。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、ウォルフラム症候群の患者における神経炎症を減少させる。ある実施態様において、前記神経炎症は、患者の下オリーブで減少する。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、ウォルフラム症候群の患者における網膜神経節細胞死を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、ウォルフラム症候群の患者における軸索変性を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、ウォルフラム症候群の患者における１つまたはそれ以上の症状(例えば、本明細書に記載される症状のいずれか)を減少させる。
精神障害の非限定的な例には、薬物依存症／耽溺(麻薬およびアンフェタミン)および注意欠陥多動障害(ＡＤＨＤ)が含まれる。本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、依存性薬物に対する行動反応を改善し、薬物依存を軽減し、薬物乱用の再発を予防し、および一定の依存物質の非存在によって引き起こされる不安を緩和するために有用であり得る。例えば、米国公開番号第２０１２００２１９７９Ａ１号を参照のこと。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、神経可塑性および細胞分化の促進を高めることによって学習と記憶を改善し、また、パーキンソン病(Morbus Parkinson)におけるドーパミン神経および運動機能を維持するために有用である。
インスリン関連
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、空腹時血中グルコース不良(ＩＦＧ)、空腹時高血糖(ＩＦＧ)、高血糖、インスリン耐性(グルコースホメオスタシス障害)、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、低血糖状態、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症によって引き起こされる異常知覚、高脂血症、高コレステロール血症、創傷治癒不良、レプチン抵抗性、グルコース不耐性、空腹時グルコースの上昇、脂質異常症(例えば、高脂血症、高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロールを特徴とするアテローム生成脂質異常症)、グルカゴノーマ、高尿酸血症、低血糖(例えば、夜間低血糖)、およびインスリンに関連する付随性の昏睡終点(concomitant comatose endpoint)である。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、境界型の空腹時血中グルコース不良または空腹時高血糖の糖尿病への進行を減少させ、または遅延させることができる。
自己免疫疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、自己免疫疾患である。自己免疫疾患の非限定的な例には、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、免疫拒絶に付随する自己免疫疾患、移植片対宿主病、ブドウ膜炎、視神経症、視神経炎、横断性脊髄炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、およびグレーブス病が含まれる。例えば、米国公開番号第２０１２０１４８５８６Ａ１号を参照。
胃腸関連障害
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、胃または腸に関連する障害である。これらの障害の非限定的な例には、いずれかの病因の潰瘍(例えば、胃潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、薬物誘発性潰瘍、感染または他の病原体に関連する潰瘍)、消化器疾患、吸収障害、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、セリアック病、低ガンマグロブリン血症、化学療法および／または放射線療法誘発性粘膜炎および下痢、胃腸炎、短腸症候群、潰瘍性結腸炎、胃粘膜傷害(例えば、アスピリンによる胃粘膜傷害)、小腸粘膜傷害、および悪液質(例えば、がん性悪液質、結核性悪液質、血液疾患に関連する悪液質、内分泌疾患に関連する悪液質、感染症に関連する悪液質、および後天性免疫不全症候群によって引き起こされる悪液質)が含まれる。
体重
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、患者(例えば、それを必要とする患者)において、体重(例えば、過剰体重)を減少させ、体重増加を防止し、体重減少を生じ、体脂肪を減少させ、または食物摂取を減少させるために用いることができる。ある実施態様において、患者の体重増加は、食物の過剰摂取またはアンバランスな食事を原因としていてもよく、あるいは併用薬(例えば、ＰＰＡＲγアゴニスト類似作用を有するインスリン感受性改善薬、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾンなど)に由来する体重増加であってもよい。ある実施態様において、前記体重増加は、肥満症になる前の体重増加であってもよく、あるいは肥満の患者における体重増加であってもよい。ある実施態様において、前記体重増加はまた、薬物誘発性の体重増加または禁煙後の体重増加であり得る。ある実施態様において、前記体重増加は、ステロイドまたは抗精神病薬の使用によって引き起こされる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、摂食障害、例えば、過食、大食、過食症、強制過食、または症候性肥満症、例えば、プラダー・ウィリー症候群およびバルデ・ビードル症候群である。
炎症疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、炎症疾患である。炎症疾患の非限定的な例には、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛症、痛風、術後または外傷後炎症、腹部膨満、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患(炎症性大腸疾患を含む)、代謝上重要な組織(肝臓、脂肪、膵臓、腎臓および腸を含む)の炎症、および炎症促進状態(例えば、血中の炎症促進性サイトカインまたはＣ反応性タンパク質などの炎症マーカーのレベル上昇)が含まれる。
がん
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、がんである。がんの適切な例には、乳がん(例えば、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がん)、前立腺がん(例えば、ホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がん)、膵臓がん(例えば、膵管がん)、胃がん(例えば、乳頭状腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がん)、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫)、結腸がん(例えば、消化管間質腫瘍)、直腸がん(例えば、消化管間質腫瘍)、大腸がん(例えば、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍)、小腸がん(例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍)、食道がん、十二指腸がん、舌がん、咽頭がん(例えば、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん)、唾液腺がん、脳腫瘍(例えば、松果体星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、未分化星細胞腫)、神経鞘腫、肝臓がん(例えば、原発性肝臓がん、肝外胆管がん)、腎臓がん(例えば、腎細胞がん、腎盂および尿管の移行上皮がん)、胆管がん、子宮体がん、子宮頚がん、卵巣がん(例えば、卵巣上皮がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞性腫瘍、低悪性度卵巣腫瘍)、膀胱がん、尿道がん、皮膚がん(例えば、眼球内(眼球)メラノーマ、メルケル細胞がん)、血管腫、悪性リンパ腫、悪性メラノーマ、甲状腺がん(例えば、甲状腺髄様がん)、副甲状腺がん、鼻腔がん、洞がん、骨腫瘍(例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫)、血管線維腫、網膜の肉腫、陰茎がん、精巣腫瘍、小児固形腫瘍(例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍)、カポジ肉腫、ＡＩＤＳによって引き起こされるカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、および白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病)が含まれる。
視床下部下垂体障害
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、視床下部下垂体性腺軸に関連する。例えば、前記病気、疾患または障害は、視床下部下垂体卵巣軸に関連する。別の例において、前記病気、疾患または障害は、視床下部下垂体精巣軸に関連する。視床下部下垂体性腺軸の疾患には、以下に限定されないが、生殖機能不全、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、性機能障害、およびクッシング病が含まれる。
ある実施態様において、糖尿病に関連する病気、疾患または障害は、視床下部下垂体性腺軸に関連する。
肺疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、肺疾患に関連する。肺疾患には、以下に限定されないが、喘息、特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば、肺気腫、慢性気管支炎、および難治性(非可逆性)喘息)が含まれる。
ある実施態様において、糖尿病に関連する病気、疾患または障害は、肺疾患である。
併用療法
ある実施態様において、本開示は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方が含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、１つまたはそれ以上のさらなる療法(例えば、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬および／または１つまたはそれ以上の治療レジメン)を、本明細書に記載の化合物の投与と組み合わせて投与することがさらに含まれ得る。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、本明細書に記載の化合物を、食事療法(例えば、糖尿病のための食事モニタリング、食事療法)、運動療法(例えば、身体活動)、血糖モニタリング、胃電気刺激(gastric electrical stimulation)(例えば、ＴＡＮＴＡＬＵＳ(登録商標))、および食事改善のうちの１つまたはそれ以上と組み合わせて投与することが含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載される式Ｉの化合物(例えば、式(Ｉ－Ａ１)、式(Ｉ－Ａ２)、式(Ｉ－Ａ３)、式(Ｉ－Ａ４)、式(Ｉ－Ａ４－１)、式(Ｉ－Ｂ１)または式(Ｉ－Ａ５)、式(Ｉ－Ａ６)、式(Ｉ－Ａ７)、式(Ｉ－Ａ８)および式(Ｉ－Ｂ２)のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。
代表的なさらなる治療薬には、以下に限定されないが、抗肥満薬、糖尿病のための治療薬、糖尿病合併症のための治療薬、高脂血症のための治療薬、降圧剤、利尿薬、化学療法薬、免疫療法薬、抗炎症薬、抗血栓薬、抗酸化薬、骨粗鬆症のための治療薬、ビタミン、認知症治療薬、勃起不全治療薬、尿意頻数または尿失禁のための治療薬、ＮＡＦＬＤのための治療薬、ＮＡＳＨのための治療薬、および排尿障害のための治療薬が含まれる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、抗肥満薬として有用なものが含まれる。非限定的な例として、モノアミン再取り込み阻害剤(例えば、トラマドール、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フルオキセチン、テソフェンシン)、セロトニン２Ｃ受容体アゴニスト(例えば、ロルカセリン)、セロトニン６受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体修飾因子、ＧＡＢＡ修飾因子(例えば、トピラメート)(ＧＡＢＡ受容体アゴニスト(例えば、ガバペンチン、プレガバリン)を含む)、ニューロペプチドＹアンタゴニスト(例えば、ベルネペリト)、ペプチドＹＹまたはその類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト(例えば、リモナバン、タラナバント(taranabant))、グレリンアンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、グレリンアシル化酵素阻害剤、オピオイド受容体アンタゴニスト(例えば、ＧＳＫ－１５２１４９８、ナルトレキソン)、オレキシン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ＡＺＤ－４０１７、ＢＶＴ－３４９８、ＩＮＣＢ－１３７３９)、膵臓リパーゼ阻害剤(例えば、オーリスタット、セチリスタット)、β３アゴニスト(例えば、Ｎ－５９８４)、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１(ＤＧＡＴ１)阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤(例えば、国際公開第２０２０／２３４７２６号、国際公開第２０２０／０４４２６６号、および米国特許第８，８５９，５７７号に記載の化合物)、ステアリン酸ＣｏＡ脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤(例えば、Ｒ－２５６９１８)、ナトリウム・グルコーストランスポーター２(ＳＧＬＴ－２)阻害剤(例えば、ＪＮＪ－２８４３１７５４、ダパグリフロジン、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ－０３３、ＹＭ５４３、ＴＡ－７２８４、ＡＳＰ１９４１、レモグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、またはエルツグリフロジン)、ＳＧＬＴ－１阻害剤、ＭＣＲ－４アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、食欲低下薬(例えば、ボンベシンアゴニスト)、甲状腺ホルモン様薬剤(thyromimetic agent)、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、ヒトアグーチ関連タンパク質(ＡＧＲＰ)阻害剤、ニューロメジンＵアゴニスト、ＮＦＫ阻害剤(例えば、ＨＥ－３２８６)、ＰＰＡＲアゴニスト(例えば、ＧＦＴ－５０５、ＤＲＦ－１１６０５、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＣＬＸ－０９４０、ＧＷ－１５３６、ＧＷ－１９２９、ＧＷ－２４３３、ＫＲＰ－２９７、Ｌ－７９６４４９、ＬＲ－９０、ＭＫ－０７６７、およびＳＢ－２１９９９４)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例えば、バナジン酸ナトリウム、トロダスクエミン)、ＧＰＲ１１９アゴニスト(例えば、ＰＳＮ－８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＡＰＤ５９７、国際公開第２０１０／１４００９２号、国際公開第２０１０／１２８４２５号、国際公開第２０１０／１２８４１４号、国際公開第２０１０／１０６４５７号に記載の化合物)、グルコキナーゼアクチベーター(例えば、ピラグリアチン、ＡＺＤ－１６５６、ＡＺＤ６３７０、ＴＴＰ－３５５、ＴＴＰ－３９９、ＴＴＰ５４７、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ－０５９９、ＴＡＫ－３２９、ＡＺＤ５６５８またはＧＫＭ－００１、国際公開第２０１０／１０３４３７号、国際公開第２０１０／１０３４３８号、国際公開第２０１０／０１３１６１号、国際公開第２００７／１２２４８２号、国際公開第２００６／１１２５４９号、国際公開第２００７／０２８１３５号、国際公開第２００８／０４７８２１号、国際公開第２００８／０５０８２１号、国際公開第２００８／１３６４２８号および国際公開第２００８／１５６７５７号に記載の化合物)、レプチン、レプチン誘導体(例えば、メトレレプチン)、レプチン耐性改善薬、ＣＮＴＦ(毛様体神経栄養因子)、ＢＤＮＦ(脳由来神経栄養因子)、コレシストキニンアゴニスト、アミリン調製物(例えば、プラムリンチド、ＡＣ－２３０７)、ニューロペプチドＹアゴニスト(例えば、ＰＹＹ３－３６、ＰＹＹ３－３６誘導体、オビネプチド(obineptide)、ＴＭ－３０３３９、ＴＭ－３０３３５)、オキシントモジュリン(ＯＸＭ)調製物、食欲抑制薬(例えば、エフェドリン)、ＦＧＦ２１調製物(例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出した動物ＦＧＦ２１調製物；大腸菌または酵母を用いて遺伝学的に合成したヒトＦＧＦ２１調製物；ＦＧＦ２１のフラグメントまたは誘導体)、食欲抑制剤(例えば、Ｐ－５７)、ヒト前膵島ペプチド(human proislet peptide)(ＨＩＰ)、メラノコルチン受容体４アゴニスト(例えば、セトメラノチド)、メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト、セロトニン作用薬(例えば、シブトラミン、ロルカセリン)、ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)アゴニスト(例えば、オベチコール酸、トロピフェクサー、シロフェキソール、ＬＹ２５６２１７５、Ｍｅｔ４０９、ＴＥＲＮ－１０１、ＥＤＰ３０５、国際公開第２０２０／２３４７２６号および国際公開第２０２０／０４４２６６号に記載の化合物)、フェンテルミン、ゾニサミド、ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤(例えば、ブプロピオン)、ＧＤＦ－１５類似体、メチオニンアミノペプチダーゼ２(ＭｅｔＡＰ２)阻害剤(例えば、ベロラニブまたはＺＧＮ－１０６１)、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)修飾因子、ビオチン、ＭＡＳ受容体修飾因子、グルカゴン受容体アゴニスト、ＣＣＫａアゴニスト(例えば、国際公開第２００５／１１６０３４号および米国公開番号２００５／０２８７１００に記載の化合物)、およびＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ(ＡＭＰＫ)アクティベーターが挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、抗糖尿病薬として有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、インスリンおよびインスリン調製物(例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出した動物インスリン調製物；大腸菌または酵母を用いて遺伝学的に合成したヒトインスリン調製物；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛インスリン；インスリンのフラグメントまたは誘導体(例えば、ＩＮＳ－１)、経口インスリン調製物、合成ヒトインスリン)、インスリン感受性改善薬(例えば、ピオグリタゾンまたはその塩)、ビグアナイド(例えば、メトホルミン、ブホルミンまたはその塩(例えば、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩))、グルカゴン類似体(例えば、国際公開第２０１０／０１１４３９に記載のグルカゴン類似体のいずれか)、グルカゴンの作用に拮抗するか、またはグルカゴンの分泌を減少させる薬剤、スルホニルウレア薬剤(例えば、クロロプロパミド、トラザミド、グリメピリド、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリブリド、グリピジド)、チアゾリジンジオン薬剤(例えば、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、トログリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ロベグリタゾンまたはピオグリタゾン)、グリタザル(glitazar)(例えば、アレグリタザル、チグリタザル(chiglitazar)、サログリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル)、ＳＧＬＴ２阻害剤(例えば、ＪＮＪ－２８４３１７５４、ダパグリフロジン、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ－０３３、ＹＭ５４３、ＴＡ－７２８４、ＡＳＰ１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ－０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、ＬＸ４２１１、レモグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、エルツグリフロジン、国際公開第２０１０／０２３５９４号に記載の化合物)、ＧＰＲ４０アゴニスト(例えば、ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えば、ファシグリファム)、α－グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アジポシン、カミグリボース、プラディマイシン－Ｑ、サルボスタチン、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、インスリン分泌促進物質、例えば、食事グルコース調節因子(「短時間作用型分泌促進物質」とも称されることもある)、例えば、メグリチナイド(例えば、レパグリニドおよびナテグリニド)、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン)、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ－１／ＧＩＰ受容体二重アゴニスト(例えば、ＬＢＴ－２０００、ＺＰＤ１－７０)、ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト(例えば、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、ＡＶＥ－００１０、Ｓ４ＰおよびＢｏｃ５)、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ(ＤＰＰ－４)阻害剤(例えば、ビルダグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、ベルベリン、アドグリプチン(adogliptin)、アナグリプチン(ＳＫ－０４０３)、テネリグリプチン、オマリグリプチン、ＢＩ１３５６、ＧＲＣ８２００、ＭＰ－５１３、ＰＦ－００７３４２００、ＰＨＸ１１４９、ＡＬＳ２－０４２６、ＴＡ－６６６６、ＴＳ－０２１、ＫＲＰ－１０４、トレラグリプチン)が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、ＮＡＦＬおよびＮＡＳＨの治療に有用な薬が含まれる。非限定的な例として、ＦＸＲアゴニスト(例えば、オベチコール酸)、ＰＦ－０５２２１３０４、ＰＰＡＲα／δアゴニスト(例えば、エラフィブラノール)、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート(例えば、アランコール(aramchol))、抗リジル酸化酵素類似体２(ＬＯＸＬ２)モノクローナル抗体(例えば、シムツズマブ(simtuzuｍab))、カスパーゼ阻害剤(例えば、エムリカサン)、ＭＡＰＫ５阻害剤(例えば、ＧＳ－４９９７)、ガレクチン３阻害剤(例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２)、線維芽細胞増殖因子２１(ＦＧＦ２１)(例えば、ＢＭＳ－９８６０３６)、ナイアシン類似体(例えば、ＡＲＪ３０３７ＭＯ)、ロイコトリエンＤ４(ＬＴＤ４)受容体アンタゴニスト(例えば、チペルカスト)、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤(例えば、ＮＤＩ０１０９７６号、ならびに国際公開第２００９／１４４５５４号、国際公開第２００３／０７２１９７号、国際公開第２００９／１４４５５５号、および国際公開第２００８／０６５５０８号に記載の化合物)、ケトヘキソキナーゼ(ＫＨＫ)阻害剤(国際公開第２０２０／２３４７２６号に記載の化合物)、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１(ＡＳＫ１)阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター(ＩＢＡＴ)阻害剤、ケモカイン受容体２(ＣＣＲ２)およびＣＣＲ５の二重アンタゴニスト(例えば、セニクリビロク)、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２(ＤＧＡＴ２)阻害剤(例えば、国際公開第２０２０／２３４７２６号および米国公開第２０１８００５１０１２号に記載の化合物)、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、グリチルリチン、マツブサ属抽出物、アスコルビン酸、グルタチオン、シリマリン、リポ酸、およびｄ－アルファ－トコフェロール、アスコルビン酸、グルタチオン、ビタミンＢ複合体、グリタゾン／チアゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ロベグリタゾン)、メトホルミン、システアミン、スルホニルウレア、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、メグリチナイド、ビタミンＥ、テトラヒドロリプスタチン、マリアアザミタンパク質、抗ウイルス薬、および抗酸化薬が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、糖尿病合併症の治療に有用な薬が含まれる。非限定的な例として、アルドース還元酵素阻害剤(例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ－１１２、ラニレスタット、リドレスタット)、これらの神経栄養因子および増殖因子(例えば、ＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ、国際公開第０１／１４３７２号に記載の神経栄養生成／分泌促進薬剤(例えば、４－(４－クロロフェニル)－２－(２－メチル－１－イミダゾリル)－５－［３－(２－メチルフェノキシル)プロピル］オキサゾール)、国際公開第２００４／０３９３６５号に記載の化合物)、ＰＫＣ阻害剤(例えば、ルボキシスタウリンメシレート)、ＡＧＥ阻害剤(例えば、ＡＬＴ９４６、Ｎ－フェナシルチアゾリウムブロミド(ＡＬＴ７６６)、ＥＸＯ－２２６、ピリドリン、ピリドキサミン)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(例えば、デュロキセチン)、ナトリウムチャネル阻害剤(例えば、ラコサミド)、活性酸素消去剤(例えば、チオクト酸)、脳血管拡張薬(例えば、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体アゴニスト(例えば、ＢＩＭ２３１９０)およびアポトーシスシグナル調節キナーゼ１(ＡＳＫ－１)阻害剤が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、高脂血症の治療に有用な薬が含まれる。非限定的な例として、ＨＭＧ－ＣＯＡレダクターゼ阻害剤(例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはこれらの塩(例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例えば、国際公開第９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ－［［(３Ｒ，５Ｓ)－１－(３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル)－７－クロロ－５－(２，３－ジメトキシフェニル)－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセチル］ピペリジン－４－酢酸)、フィブラート系化合物(例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート)、アニオン交換樹脂(例えば、コレスチラミン)、ニコチン酸薬物(例えば、ニコモール、ニセリトロール、ナイアスパン)、フィトステロール(例えば、ソイステロール、ガンマオリザノール(γ－オリザノール))、コレステロール吸収阻害剤(例えば、ゼチーア)、ＣＥＴＰ阻害剤(例えば、ダルセトラピブ、アナセトラピブ)およびω－３脂肪酸調製物(例えば、ω－３脂肪酸エチルエステル９０)が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、降圧薬として有用な薬が含まれる。非限定的な例として、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル(ceranopril)、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト(例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミル)、カルシウムアンタゴニスト(例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピン)およびβ－遮断薬(例えば、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール)が含まれる。降圧剤のさらなる非限定的な例として、利尿薬(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、ムソリミン(musolimine)、アミロライド、スピロノラクトン)、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬(例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、およびアムロジピン)、血管拡張薬(例えば、ヒドララジン)、レニン阻害剤、ＡＴ－１受容体アンタゴニスト(例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、ＥＴ受容体アンタゴニスト(例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン、米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号に開示の化合物)、ＥＴ／ＡＩＩ二重アンタゴニスト(例えば、国際公開第２０００／０１３８９号に開示の化合物)、中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、Ｉｆチャネル遮断薬(If channel blocker)イバブラジン、およびバソペプチダーゼ阻害剤(ＮＥＰ－ＡＣＥ二重阻害剤)(例えば、ゲモパトリラトおよび硝酸塩)が含まれる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、利尿薬として有用な薬が含まれる。非限定的な例として、キサンチン誘導体(例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系薬剤(例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン系薬剤(例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、アセタゾラミド)、およびクロロベンゼンスルホンアミド系薬剤(例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、免疫治療薬として有用な薬が含まれる。非限定的な例として、微生物または細菌化合物(例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫亢進活性を有する多糖類(例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝学的操作法によって得られたサイトカイン(例えば、インターフェロン、インターロイキン(ＩＬ)、例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２)、およびコロニー刺激因子(例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、抗血栓薬として有用な薬が含まれる。非限定的な例として、ヘパリン(例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム)、ワルファリン(例えば、ワルファリンカリウム)；アンチトロンビン薬物(例えば、アルガトロバン、ダビガトラン、ボロアルギニン(boroarginine)誘導体、ボロペプチド(boropeptide)、ヘパリン、ヒルジン、およびメラガトラン)、ＦＸａ阻害剤(例えば、 リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ＹＭ１５０、国際公開第２００２／０６２３４号、国際公開第２００４／０４８３６３号、国際公開第２００５／０３０７４０号、国際公開第２００５／０５８８２３号、および国際公開第２００５／１１３５０４号に記載の化合物)、血栓溶解剤(例えば、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(ＴＮＫ)、ラノテプラーゼ(ｎＰＡ)、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、第ＶＩｌａ因子阻害剤、ＰＡＩ－１阻害剤、アルファ２プラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体)、および血小板凝集阻害剤(例えば、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル、プラスグレル、Ｅ５５５５、ＳＨＣ５３０３４８、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、およびサルポグレラート塩酸塩)が含まれる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、骨粗鬆症の治療に有用な薬が含まれる。非限定的な例として、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム、およびリセドロン酸二ナトリウムが挙げられる。ビタミンの適切な例には、ビタミンＢ１およびビタミンＢ１２が含まれる。勃起不全治療薬の適切な例には、アポモルヒネおよびクエン酸シルデナフィルが含まれる。尿意頻数または尿失禁の治療薬の適切な例には、フラボキサート塩酸塩、オキシブチニン塩酸塩およびプロピベリン塩酸塩が含まれる。排尿障害のための治療薬の適切な例には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ジスチグミン)が含まれる。抗炎症薬の適切な例には、非ステロイド系抗炎症薬、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンが含まれる。
他の例示的なさらなる治療薬には、肝臓グルコースバランスを調節する薬剤(例えば、フルクトース１，６－ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤、グルコキナーゼアクチベーター)、持続的な高血糖の合併症を治療するために設計された薬剤、例えば、アルドース還元酵素阻害剤(例えば、エパルレスタットおよびラニレスタット)、細小血管症に関連する合併症を治療するために用いられる薬剤、脂質異常症治療薬、例えば、ＨＭＧ－ＣＯＡレダクターゼ阻害剤(スタチン、例えば、ロスバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ－４５２２)、ＨＭＧ－ＣｏＡ合成酵素阻害剤、コレステロール低下薬、胆汁酸捕捉剤(例えば、コレスチラミン、クエストラン、コレスチポール、およびコレセベラム)、コレステロール吸収阻害剤(例えば、フィトステロールなどの植物ステロール)、コレステリルエステル転送タンパク質(ＣＥＴＰ)阻害剤、回腸胆汁酸輸送系阻害剤(ＩＢＡＴ阻害剤)、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１(ＤＧＡＴ１)阻害剤(例えば、ＡＺＤ７６８７、ＬＣＱ９０８、国際公開第２００９／０１６４６２号、国際公開第２０１０／０８６８２０号に記載の化合物)、モノアシルグリセロール Ｏ－アシルトランスフェラーゼ阻害剤、α－アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタット、トレスタチン、ＡＬ－３６８８)、α－グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、ＳＩＲＴ－１活性化因子、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ(ＪＮＫ)阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＴＧＲ５受容体修飾因子(例えば、記載の化合物)、ＧＰＢＡＲ１受容体修飾因子、ＧＰＲ１２０修飾因子、高親和性ニコチン酸受容体(ＨＭ７４Ａ)アクチベーター、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素阻害剤、鉱質コルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＧＰＲ８１修飾因子、ＧＰＲ３９修飾因子、ＧＰＲ４３修飾因子、ＧＰＲ４１修飾因子、ＧＰＲ１０５修飾因子、Ｋｖ１．３修飾因子、レチノール結合タンパク質４修飾因子、ソマトスタチン受容体修飾因子、ＰＤＨＫ２修飾因子、ＰＤＨＫ４修飾因子、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤、ＩＬ１ファミリー修飾因子(例えば、ＩＬＩベータ修飾因子)、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤(例えば、ジリオタピド(diriotapide)、ミトラタピド、およびインプリタピド(implitapide))、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＰＣＳＫ９修飾因子(例えば、アリロクマブおよびエボロクマブ)、ＲＸＲアルファ修飾因子、システアミン、シスタミン、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰＲＵを阻害するためのＲＮＡアンチセンス構築物、ビタミンＢ複合体、ペントラキシンタンパク質、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ(ＰＴＰ－１Ｂ)阻害剤(例えば、トロダスクエミン、海綿抽出物(hyrtiosal extract)、およびZhang et al. Drug Discovery Today. 2007, 12(9-10): 373-381に記載の化合物)、エゼチミブ(ezitimbe)、ベタイン、ペントキシフィリン、アルファデルタ－９不飽和化酵素(alpha delta-9 desaturase)、ＢＣＫＤＫ阻害剤、分岐鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼ(ＢＣＢＫ)阻害剤、ＰＮＰＬＡ３阻害剤、ＦＧＦ１９類似体、ＳＣＤ１阻害剤、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸(ナイアシン)およびその類似体、抗酸化薬(例えば、プロブコール)、オメガ３脂肪酸、降圧剤、例えば、アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、ベータ遮断薬(例えば、アテノロール)、アルファ遮断薬(例えば、ドキサゾシン)、および混合型アルファ／ベータ遮断薬(例えば、ラベタロール)、アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルファ２アゴニスト(例えば、クロニジン)、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤(例えば、リシノプリル)、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ジヒドロピリジン(例えば、ニフェジピン)、フェニルアルキルアミン(例えば、ベラパミル)、およびベンゾチアゼピン(例えば、ジルチアゼム)、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト(例えば、カンデサルタン)、アルドステロン受容体アンタゴニスト(例えば、エプレレノン、スピロノラクトン)、中枢作用アドレナリン系薬物、例えば、中枢性アルファアゴニスト(例えば、クロニジン)、利尿薬(例えば、フロセミド、トルセミド、ブメタニド(bemetanide)、エタクリン酸、チアジド系利尿薬(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド)、フタルイミジン系利尿薬(例えば、クロルサリドン、メトラゾン)、キナゾリン系利尿薬(例えば、キネタゾン)、カリウム保持性利尿薬(例えば、トリアムテレンおよびアミロライド)、甲状腺受容体アゴニスト(例えば、国際公開第２０２０／１１７９８７号に記載の化合物)、止血修飾因子(抗血栓薬(例えば、線維素溶解活性化因子)を含む)、トロンビンアンタゴニスト、第ＶＩＩａ因子阻害剤、抗凝血剤(例えば、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、ワルファリン)、ヘパリンおよびその低分子量アナログ、第Ｘａ因子阻害剤、ならびに直接トロンビン阻害剤(例えば、アルガトロバン)、抗血小板薬(例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、アスピリン)、非ステロイド系抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳ)、トロンボキサン－Ａ２－受容体アンタゴニスト(例えば、イフェトロバン)、トロンボキサン－Ａ２－合成酵素阻害剤、ＰＤＥ阻害剤(例えば、プレタール、ジピリダモール))、プリン受容体アンタゴニスト(例えば、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２)、アデノシン二リン酸(ＡＤＰ)受容体阻害剤(例えば、クロピドグレル)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、シロスタゾール)、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＡ阻害剤(例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ)、アデノシン再取り込み阻害剤(例えば、ジピリダモール)、ノルアドレナリン作動薬(例えば、フェンテルミン)、セロトニン作用薬(例えば、シブトラミン、ロルカセリン)、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(ＤＧＡＴ)阻害剤、摂食行動改善薬、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ(ＰＤＫ)修飾因子、セロトニン受容体修飾因子、モノアミン輸送修飾薬、例えば、選択性セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)(例えば、フルオキセチン)、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(ＮＡＲＩ)、ノルアドレナリン－セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＮＲＩ)、およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤(ＭＡＯＩ)(例えば、トロキサトンおよびアミフラミン)、国際公開第２００７／０１３６９４号、国際公開第２００７／０１８３１４号、国際公開第２００８／０９３６３９号および国際公開第２００８／０９９７９４号に記載の化合物、ＧＰＲ４０アゴニスト(例えば、ファシグリファムまたはその水和物、国際公開第２００４／０４１２６６号、国際公開第２００４／１０６２７６号、国際公開第２００５／０６３７２９号、国際公開第２００５／０６３７２５号、国際公開第２００５／０８７７１０号、国際公開第２００５／０９５３３８号、国際公開第２００７／０１３６８９号および国際公開第２００８／００１９３１号に記載の化合物)、ＳＧＬＴ－１阻害剤、アディポネクチンまたはそのアゴニスト、ＩＫＫ阻害剤(例えば、ＡＳ－２８６８)、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ＡＣＣ２阻害剤、悪液質改善薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、インドメタシン)、プロゲステロン誘導体(例えば、酢酸メゲストロール)、グルココルチコイド(例えば、デキサメタゾン)、メトクロプラミド薬剤、テトラヒドロカンナビノール薬剤、脂肪代謝を改善するための薬(例えば、エイコサペンタエン酸)、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、悪液質誘発因子ＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、およびオンコスタチンＭに対する抗体、代謝改善タンパク質またはペプチド、例えば、グルコキナーゼ(ＧＫ)、グルコキナーゼ調節タンパク質(ＧＫＲＰ)、脱共役タンパク質２および３(ＵＣＰ２およびＵＣＰ３)、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α(ＰＰＡＲα)、ＭＣ４ｒアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、ＰＤＥ５阻害剤、グリケーション阻害剤(例えば、ＡＬＴ－７１１)、神経再生促進薬(例えば、Ｙ－１２８、ＶＸ８５３、プロサプチド(prosaptide))、抗うつ薬(例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬(例えば、ラモトリギン、トリレプタル、ケプラ、ゾネグラン、プレガバリン、ハーコセライド(harkoseride)、カルバマゼピン)、抗不整脈薬(例えば、Ｋ＋チャネル開口薬、メキシレチン、プロパフェノン、メトプロロール、アテノロール、カルバジオール(carvadiol)、プロプラノロール、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミライド、イブチリド、ジルチアゼム(ditiazem)、およびベラパミル)、アセチルコリン受容体リガンド(例えば、ＡＢＴ－５９４)、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ＡＢＴ－６２７)、麻薬性鎮痛薬(例えば、モルヒネ)、α２受容体アゴニスト(例えば、クロニジン)、局所麻酔薬(例えば、カプサイシン)、抗不安薬(例えば、ベンゾチアゼピン)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、シルデナフィル)、ドパミン受容体アゴニスト(例えば、アポモルヒネ)、細胞傷害性抗体(例えば、Ｔ細胞受容体およびＩＬ－２受容体特異的抗体)、Ｂ細胞枯渇療法薬(例えば、抗ＣＤ２０抗体(例えば、リツキサン)、ｉ－ＢＬｙＳ抗体)、Ｔ細胞遊走に影響する薬(例えば、抗インテグリンアルファ４／ベータ１抗体(例えば、タイサブリ)、イムノフィリンに作用する薬(例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ラパマイシン)、インターフェロン(例えば、ＩＦＮ－β)、免疫調節薬(例えば、グラチラマー)、ＴＮＦ－結合タンパク質(例えば、循環受容体)、免疫抑制剤(例えば、ミコフェノール酸)、メタグリダセン(metaglidasen)、ＡＭＧ－１３１、バラグリタゾン、ＭＢＸ－２０４４、リボグリタゾン、アレグリタザル、チグリタザル(chiglitazar)、サログリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ロベグリタゾン、ＰＬＸ－２０４、ＰＮ－２０３４、ＧＦＴ－５０５、ＴＨＲ－０９２１、エキセナチド、エキセンディン－４、メマンチン、ミダゾラム、ケトコナゾール、イコサペント酸エチル、クロニジン、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、エトポシド、ピロキシカム、ＮＯ供与剤(例えば、硝酸エステル)、およびＮＯ促進剤(例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤)が挙げられる。
いくつかの実施態様において、１以上のさらなる治療薬は、例えば、制吐薬として有用な治療薬を含む。本明細書で用いられるように、「制吐」薬とは、悪心または催吐(嘔吐)に対抗する(例えば、低減するか、または取り除く)いずれかの薬剤をいう。理論に縛られないが、１以上の制吐薬を本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物と組み合わせて投与することで、例えば、患者が通常の食事を摂取できるため、より高用量の式(Ｉ)の化合物を投与することが可能となり、それにより処置に対してより迅速に応答することができると考えられる。
制吐薬の非限定的な例は、５ＨＴ３－受容体アンタゴニスト(セロトニン受容体アンタゴニスト)、神経遮断薬／抗精神病薬、抗ヒスタミン薬、抗コリン作動薬、ステロイド(例えば、コルチコステロイド)、ＮＫ１－受容体アンタゴニスト(例えば、ニューロキニン１物質Ｐ受容体アンタゴニスト)、抗ドーパミン作動薬／ドーパミン受容体アンタゴニスト、ベンゾジアゼピンおよびカンナビノイドを含む。
例えば、制吐薬は、神経遮断剤、抗ヒスタミン薬、抗コリン剤、ステロイド、５ＨＴ－３－受容体アンタゴニスト、ＮＫ１－受容体アンタゴニスト、抗ドーパミン作動薬／ドーパミン受容体アンタゴニスト、ベンゾジアゼピンおよび非精神賦活性カンナビノイドから成る群から選択され得る。
いくつかの実施態様において、制吐薬は５ＨＴ３－受容体アンタゴニスト(セロトニン受容体アンタゴニスト)である。５ＨＴ３－受容体アンタゴニスト(セロトニン受容体アンタゴニスト)の非限定的な例は、グラニセトロン(Kytril)、ドラセトロン、オンダンセトロン(Zofran)、トロピセトロン、ラモセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、ザチセトロン、バタノピルド、ＭＤＬ－７３１４７ＥＦ；メトクロプラミド、Ｎ－３３８９(ｅｎｄｏ－３，９－ジメチル－３，９－ジアザビシクロ[３，３，１]ノン－７－イル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド二塩酸塩)、Ｙ－２５１３０塩酸塩、ＭＤＬ７２２２２、トロパニル－３，５－ジメチルベンゾエート、３－(４－アリルピペラジン－１－イル)－２－キノキサリンカルボニトリル マレアート、ザコプリド塩酸塩およびミルタザピンを含む。他の５ＨＴ３－受容体アンタゴニスト(セロトニン受容体アンタゴニスト)の非限定的な例は、シランセトロン(cilansetron)、クロザピン、シプロヘプタジン、ダゾプリド、ヒドロキシジン、レリセトロン、メトクロプラミド、ミアンセリン、オランザピン、パロノセトロン(＋ネツピタント)、クエチアピン、クアモセトロン、ラモセトロン、リカセトロン、リスペリドン、ジプラシドンおよびザトセトロンを含む。
特定の実施態様において、５ＨＴ－３－受容体アンタゴニストはグラニセトロン、ドラセトロン、オンダンセトロン塩酸塩、トロピセトロン、ラモセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、ベメセトロン、ザチセトロン、バタノピルド、ＭＤＬ－７３１４７ＥＦ、メトクロプラミド、Ｎ－３３８９、Ｙ－２５１３０塩酸塩、ＭＤＬ ７２２２２、トロパニル－３，５－ジメチルベンゾエート ３－(４－ＡＩＩｙＩ－ピペラジン－１－イル)－２－キノキサリンカルボニトリル マレアート、ザコプリド塩酸塩およびミルタザピンである。
特定の実施態様において、５ＨＴ－３－受容体アンタゴニストはグラニセトロン、ドラセトロン、オンダンセトロン塩酸塩、トロピセトロン、ラモセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、ベメセトロンおよびザチセトロンである。
特定の実施態様において、５ＨＴ－３－受容体アンタゴニストはグラニセトロン、ドラセトロンおよびオンダンセトロンである。
特定の実施態様において、５ＨＴ－３－受容体アンタゴニストはグラニセトロンである。
特定の実施態様において、５ＨＴ－３－受容体アンタゴニストはオンダンセトロンである。
いくつかの実施態様において、制吐薬は抗ヒスタミン薬である。抗ヒスタミン薬の非限定的な例は、ピペラジン誘導体(例えば、シクリジン、メクリジンおよびシンナリジン)；プロメタジン；ジメンヒドリナート(Ｄｒａｍアミン、Ｇｒａｖｏｌ)；Ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒアミン；ヒドロキシジン；ブクリジン；およびメクリジン塩酸塩(Ｂｏｎｉｎｅ、Ａｎｔｉｖｅｒｔ)、ドキシルアミンおよびミルタザピンを含む。
いくつかの実施態様において、制吐薬は抗コリン作動薬(アセチルコリン受容体阻害剤)である。抗コリン作動剤の非限定的な例は、アトロピン、スコポラミン、グリコピロン、ヒヨスチン、アーテン(トリヘキシ－５－トリヘキシフェニジル塩酸塩)、コゲンチン(ベンズトロピン メシレート)、アキネトン(ビペリデン塩酸塩)、ジシパル(ノルフレックス、オルフェナドリン シトレート)、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ヒヨスチアミンおよびカマドリン(プロシクリジン塩酸塩)を含む。
いくつかの実施態様において、制吐薬はステロイド(例えば、コルチコステロイド)である。ステロイドの非限定的な例は、ベタメタゾン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン(登録商標)およびトリメトベンズアミド(Ｔｉｇａｎ)を含む。
いくつかの実施態様において、制吐薬はＮＫ１－受容体アンタゴニスト(例えば、ニューロキニン１物質Ｐ受容体アンタゴニスト)である。ＮＫ１－受容体アンタゴニストの非限定的な例は、アプレピタント、カソピタント、エズロピタント、フォサプレピタント、マロピタント、ネツピタント、ロラピタントおよびベスティピタントを含む。
ＮＫ１－受容体アンタゴニストの他の非限定的な例は、ＭＰＣ－４５０５、ＧＷ５９７５９９、ＭＰＣ－４５０５、ＧＲ２０５１７１、Ｌ－７５９２７４、ＳＲ１４０３３３、ＣＰ－９６，３４５、ＢＩＩＦ１１４９、ＮＫＰ６０８Ｃ、ＮＫＰ６０８Ａ、ＣＧＰ６０８２９、ＳＲ１４０３３３(ノルピタンチウム ベシレート／クロライド)、ＬＹ３０３８７０(ラネピタント)、ＭＤＬ－１０５１７２Ａ、ＭＤＬ－１０３８９６、ＭＥＮ－１１１４９、ＭＥＮ－１１４６７、ＤＮＫ３３３Ａ、ＹＭ－４９２４４、ＹＭ－４４７７８、ＺＭ－２７４７７３、ＭＥＮ－１０９３０、Ｓ－１９７５２、Ｎｅｕｒｏｎｏｒｍ、ＹＭ－３５３７５、ＤＡ－５０１８、ＭＫ－８６９、Ｌ－７５４０３０、ＣＪ－１１９７４、Ｌ－７５８２９８、ＤＮＫ－３３Ａ、６ｂ－ｌ、ＣＪ－１１９７４ｊ。ベンセラジドおよびカルビドパｋ。ＴＡＫ－６３７[(ａＲ，９Ｒ)－７－[３，５－ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－９－メチル－５－(４－メチルフェニル)－７Ｈ－[１，４]ジアゾシノ[２，１－ｇ][１，７]ナフチリジン－６，１３－ジオン]、ＰＤ１５４０７５、([(２－ベンゾフラン)－ＣＨ２ＯＣＯ]－(Ｒ)－α－ＭｅＴｒｐ－(Ｓ)－ＮＨＣＨ(ＣＨ３)Ｐｈ)、ＦＫ８８８および(Ｄ－Ｐｒｏ４、Ｄ－Ｔｒｐ７，９，１０、Ｐｈｅ１１)ＳＰ４－１１を含む。
いくつかの実施態様において、制吐薬は抗ドーパミン作動薬／ドーパミン受容体アンタゴニスト(例えば、ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、Ｄ２またはＤ３アンタゴニスト)である。非限定的な例はフェノチアジン(例えば、プロメタジン、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ペルフェナジン、ヒドロキシジン、チエチルペラジン、メトピマジン)；ベンズアミド(例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン)、ブチロフェノン(例えば、ハロペリドール、ドロペリドール)；アリザプリド、ブロモプリド、クレボプリド、ドンペリドン、イトプリド、メトクロプラミド、トリメトベンズアミドおよびアミスルプリドを含む。
いくつかの実施態様において、制吐薬は、非精神賦活性カンナビノイド(例えば、カンナビジオール(ＣＢＤ)、カンナビジオール ジメチルヘプチル(ＣＢＤ－ＤＭＨ)、テトラヒドロカンナビノール(ＴＨＣ)、カンナビノイドアゴニスト、例えばＷＩＮ５５－２１２(ＣＢ１およびＣＢ２受容体アゴニスト)、ドロナビノール(Ｍａｒｉｎｏｌ(登録商標))およびナビロン(Ｃｅｓａｍｅｔ))である。
他の例示的な制吐薬は、ｃ－９２８０(Ｍｅｒｃｋ)；ベンゾジアゼピン(ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム)；神経遮断薬／抗精神病薬(例えば、ジキシラジン、ハロペリドールおよびプロクロルペラジン(Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ(登録商標)))；シュウ酸セリウム；プロポフォール；クエン酸ナトリウム；デキストロース；フルクトース(Ｎａｕｚｅｎｅ)；オルトリン酸；フルクトース；グルコース(Ｅｍｅｔｒｏｌ)；次サリチル酸ビスマス(Ｐｅｐｔｏ Ｂｉｓｍｏｌ)；エフェドリン；ビタミンＢ６；ペパーミント、ラベンダーおよびレモンエッセンシャルオイル；およびジンジャーを含む。
さらなる他の例示的な制吐薬は、全体の参照により包含させる、米国特許出願第２０１２０１０１０８９Ａ１号；米国特許第１０，０７１，０８８Ｂ２号；米国特許第６，６７３，７９２Ｂ１号；米国特許第６，１９７，３２９Ｂ１号；米国特許第１０，８２８，２９７Ｂ１号；米国特許第１０，３２２，１０６Ｂ２号；米国特許第１０，５２５，０３３Ｂ２号；国際公開第２００９０８０３５１Ａ１号；国際公開第２０１９２０３７５３Ａ２号；国際公開第２００２０２０００１Ａ２号；米国特許第８，１１９，６９７Ｂ２号；米国特許第５，０３９，５２８；米国特許出願第２００９０３０５９６４Ａ１号；および国際公開第２００６／１１１１６９号に開示されたものを含む。
ある実施態様において、前記さらなる治療薬またはレジメンは、前記化合物および医薬組成物の接触前または投与前(例えば、約１時間前、約６時間前、約１２時間前、約２４時間前、約４８時間前、約１週間前、または約１ヶ月前)に患者に投与される。
ある実施態様において、前記さらなる治療薬またはレジメンは、前記化合物および医薬組成物の接触または投与とほぼ同時に患者に投与される。一例として、前記さらなる治療薬またはレジメンならびに前記化合物および医薬組成物は、同一製剤中で同時に患者に供される。別の例として、前記さらなる治療薬またはレジメンならびに前記化合物および医薬組成物は、別個の製剤中で同時に患者に供される。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、(例えば、血液アッセイ、肥満度指数、または他の当該技術分野で公知の従来方法により)このような治療を必要とする患者(例えば、対象)を同定する工程がさらに含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、ここに提供される疾患、障害、または病気(例えば、ＧＬＰ－１関連疾患、障害、または病気)に罹っている患者(例えば、患者)を同定する工程がさらに含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、２型糖尿病に罹っている患者(例えば、患者)を同定する工程がさらに含まれる。ある実施態様において、２型糖尿病に罹っている患者の決定には、ヘモグロビンＡ１ｃ(ＨｂＡ１ｃ)レベル、空腹時血糖、非空腹時血糖、またはこれらのいずれかの組み合わせを決定するためのアッセイを行うことが含まれる。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約６．５％～約２４．０％である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約６．５％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約８．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１０．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１２．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１４．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１６．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１８．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約２０．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約２２．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約２４．０％またはそれ以上である。
ある実施態様において、前記空腹時血糖値は、約１２０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約７５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記空腹時血糖値は、約２００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約５００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記空腹時血糖値は、約３００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約７００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。
ある実施態様において、前記非空腹時血糖値は、約１９０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約７５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記非空腹時血糖値は、約２５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約４５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記非空腹時血糖値は、約４００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約７００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。
ある実施態様において、患者が２型糖尿病に罹っているかどうかを決定することには、患者のＢＭＩを決定することがさらに含まれる。ある実施態様において、前記患者のＢＭＩは、約２２ｋｇ／ｍ２またはそれ以上から約１００ｋｇ／ｍ２またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者のＢＭＩは、約３０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上から約９０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者のＢＭＩは、約４０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上から約８０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者のＢＭＩは、約５０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上から約７０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上である.
ある実施態様において、患者が２型糖尿病に罹っているかどうかを決定するために用いられるさらなる因子(例えば、リスク因子)には、患者の年齢および民族性がさらに含まれる。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約１０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約１５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約２０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約２５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約３０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約３５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４２歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４４歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４６歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４８歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５２歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５４歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５６歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５８歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６２歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６４歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６６歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６８歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７２歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７４歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７６歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７８歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約８０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約８５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約９０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約９５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の民族性は、may be アフリカ系アメリカ人、アメリカインディアンもしくはアラスカ先住民、アジア系アメリカ人、ヒスパニックもしくはラテンアメリカ人、またはハワイ先住民もしくは太平洋諸島の住民であり得る。
ある実施態様において、前記患者は、小児患者である。本明細書で用いられる用語「小児患者」は、診断または治療時に２１歳以下である患者を意味する。用語「小児」は、新生児(誕生から生後１ヶ月まで)；幼児(１ヶ月から２歳まで)；子供(２歳から１２歳まで)；および思春期(１２歳から２１歳(２２回目の誕生日までであるが、その日を含まない))を含む様々な部分集団にさらに分けることができる(Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph’s Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994.)ある実施態様において、小児患者は、誕生から生後２８日まで、生後２９日から２歳まで、２歳から１２歳まで、または１２歳から２１歳(２２回目の誕生日までであるが、その日を含まない)である。ある実施態様において、小児患者は、誕生から生後２８日まで、生後２９日から１歳まで、生後１ヶ月から４か月まで、生後３ヶ月から７ヶ月まで、生後６箇月から１歳まで、１歳から２歳まで、２歳から３歳まで、２歳から７歳まで、３歳から５歳まで、５歳から１０歳まで、６歳から１３歳まで、１０歳から１５歳まで、または１５歳から２２歳までである。ある実施態様において、前記患者は、成人患者である。
本発明は、以下の実施例でさらに記載され、請求項に記載の本発明の範囲に限定されない。
一般的な情報：全ての蒸発は、減圧中でロータリーエバポレーターを用いて行った。分析試料は、室温にて減圧(１～５ｍｍＨｇ)中で乾燥させた。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲルプレートで行い、スポットをＵＶ光(２１４および２５４ｎｍ)により視覚化した。カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル(１００～２００メッシュ)を用いて行った。溶媒系は、(容量による)混合物として報告した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００またはＶａｒｉａｎ(４００ＭＨｚ)分光計で記録した。１Ｈ 化学シフトは、重水素化溶媒を内部標準として用いてδ値(ｐｐｍ)で報告する。データは、以下のとおり報告する：化学シフト、多重度(ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝広域シグナル、ｍ＝多重項)、結合定数(Ｈｚ)、統合。ＬＣＭＳスペクトルは、特に示されているとき以外、エレクトロスプレーイオン化によるＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ２０－ＭＳ２０２０またはＡｇｉｌｅｎｔ １２６０シリーズ６１２５Ｂ質量分光計またはＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ６１１０または６１２０質量分光計を用いて取得する。
実施例１
(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１０３ａ)
工程Ａ：(Ｓ)－(２－メルカプト－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール
(Ｓ)－オキセタン－２－イルメタンアミン－２－メタノール ４－トルエンスルホネート(５.００ｇ、１９.３ｍｍｏｌ)、２，５－ビス(ヒドロキシメチル)－１，４－ジオキサン－２，５－ジオール(３.５０ｇ、１９３ｍｍｏｌ)およびチオシアン酸カリウム(１.８８ｇ、１９.３ｍｍｏｌ)のＡｃＯＨ／１－ブタノール(７.５ｍＬ／５０ｍＬ)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水(５００ｍＬ)に注ぎ、ＥＡ(１００ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出)により精製し、表題化合物の(Ｓ)－(２－メルカプト－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノールを白色固体(１.４８ｇ、収率３８％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.０８(ｓ、１Ｈ)、６.８１(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.１５(ｂｒｓ、１Ｈ)、４.９９－５.０６(ｍ、１Ｈ)、４.４７－４.５１(ｍ、１Ｈ)、４.４０－４.４４(ｍ、２Ｈ)、４.３４－４.３９(ｍ、１Ｈ)、４.３４－４.２３(ｍ、２Ｈ)、２.５２－２.６９(ｍ、２Ｈ).ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０１.２(Ｍ＋Ｈ)＋
工程Ｂ：(Ｓ)－(１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール
化合物(Ｓ)－(２－メルカプト－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール(１.４８ｇ、７.４０ｍｍｏｌ)の２０ｍＬ ＡｃＯＨ溶液に２ｍＬの３０％ 過酸化水素水溶液を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。その後０℃で、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチした。混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、化合物(Ｓ)－(１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール(２.００ｇ、粗製物)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６９.０７(Ｍ＋Ｈ)＋
工程Ｃ：(Ｓ)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール
０℃で、撹拌中の(Ｓ)－(１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール(１.００ｇ、５.９４ｍｍｏl)およびイミダゾール(８０８ｍｇ、１１.９ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)溶液に、ＴＩＰＳＣｌ(１.７０ｇ、８.９２ｍｍｏｌ、１.５当量)のＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)をゆっくりと添加した。反応物を室温まで昇温させ、反応が完了するまで２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出)により精製し、表題化合物の(Ｓ)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾールを白色固体(７６０ｍｇ、収率３９％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.６９(ｓ、１Ｈ)、６.９５(ｓ、１Ｈ)、５.０４－５.１９(ｍ、１Ｈ)、４.７５(ｓ、２Ｈ)、４.６２－４.６４(ｍ、１Ｈ)、４.３５－４.４１(ｍ、１Ｈ)、４.２１－４.３１(ｍ、２Ｈ)、２.６５－２.７３(ｍ、１Ｈ)、２.３２－２.３９(ｍ、１Ｈ)、１.０８－１.１７(ｍ、３Ｈ)、１.０２－１.０７(ｍ、１８Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３２５.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：(Ｓ)－(１－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メタノール
(Ｓ)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール(８５０ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ)およびパラホルムアルデヒド(１.２０ｇ、１３.３ｍｍｏｌ)の溶液にジメチルスルホキシド(２ｍＬ)を添加し、得られた溶液をグラスライニングチューブに封管した。溶液を１２０℃で加熱し、８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。有機相を逆相クロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１０／１で溶出)により精製し、(Ｓ)－(１－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メタノール(７５０ｍｇ、収率８１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ６.７２(ｓ、１Ｈ)、５.２１(ｄｄ、Ｊ＝６.４、４.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.００－５.０６(ｍ、１Ｈ)、４.７９(ｄ、Ｊ＝１２.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.７０(ｄ、Ｊ＝１２.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.４２－４.５６(ｍ、４Ｈ)、４.３５－４.４０(ｍ、１Ｈ)、４.２４(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、２.８Ｈｚ)、２.５９－２.６７(ｍ、１Ｈ)、２.３３－２.４１(ｍ、１Ｈ)、１.０８－１.１７(ｍ、３Ｈ)、１.０４(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、１８Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｅ：(Ｓ)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド
(Ｓ)－(１－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メタノール(７５０ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液にＭｎＯ２(９２２ｍｇ、１０.６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、(Ｓ)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒドを黄色油状物(７６０ｍｇ、粗製物)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５３.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｆ：(Ｓ)－２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((１－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン
(Ｓ)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド(６７０ｍｇ、１.９０ｍｍｏｌ)、２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン(６１１ｍｇ、１.９０ｍｍｏｌ)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(８０７ｍｇ、３.８０ｍｍｏｌ)の混合物の１，２－ジクロロエタン(１０ｍＬ)溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１)により精製し、表題化合物の(Ｓ)－２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((１－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジンを白色固体(８２０ｍｇ、収率６６％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５７.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｇ：(Ｓ)－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール
(Ｓ)－２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((１－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン(８２０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２０ｍｌ)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ(２ｍｌ、２ｍｍｏｌ)溶液を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ(１５ｍＬ)を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／１)により精製し、表題化合物の(Ｓ)－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノールを白色固体(４９０ｍｇ、収率７８％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.６３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、７.２Ｈｚ、４Ｈ)、７.５７(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｄｄ、Ｊ＝８.０、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６９(ｓ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３８(ｓ、２Ｈ)、５.０２－５.０８(ｍ、１Ｈ)、４.９９(ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.６０－４.６２(ｍ、１Ｈ)、４.５５－４.５７(ｍ、１Ｈ)、４.４１－４.４７(ｍ、３Ｈ)、４.２６－４.３０(ｍ、１Ｈ)、３.７２(ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.４３(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.９５(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.８１(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.６４－２.６９(ｍ、２Ｈ)、２.３６－２.４５(ｍ、１Ｈ)、２.１２－２.１７(ｍ、２Ｈ)、１.６３－１.７８(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｈ：(Ｓ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド
アルゴン雰囲気下、(Ｓ)－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール(４４０ｍｇ、０.８８０ｍｍｏｌ)およびＭｎＯ２(３８３ｍｇ、４.４０ｍｍｏｌ)の混合物の１５ｍＬ １，４－ジオキサン溶液を８０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝２：１)により精製し、(Ｓ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドを(淡白色固体１３０ｍｇ、０.２６１ｍｍｏｌ、収率３０％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ９.７０(ｓ、１Ｈ)、７.８３(ｓ、１Ｈ)、７.６３(ｄｄ、Ｊ＝８.０、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.３７(ｓ、２Ｈ)、４.９３－４.９８(ｍ、１Ｈ)、４.５６－４.６６(ｍ、２Ｈ)、４.４０－４.４９(ｍ、１Ｈ)、４.３１－４.３８(ｍ、１Ｈ)、３.８１(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.６６(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.９４(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.８２(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.６６－２.７１(ｍ、１Ｈ)、２.５５－２.６４(ｍ、１Ｈ)、２.３２－２.４０(ｍ、１Ｈ)、２.１１－２.２２(ｍ、２Ｈ)、１.６６－１.７８(ｍ、４Ｈ)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９.０、５０１.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｉ：エチル (Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート
０℃で、(Ｓ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(４０.０ｍｇ、０.０８００ｍｍｏｌ)の２ｍＬ ＴＨＦ溶液にＮａＨ(油中６０％、１３.０ｍｇ、０.３２０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、エチル ２－(ジエトキシホスホリル)アセテート(５３.８ｍｇ、０.２４０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＤＣＭ(３０ｍＬ)で抽出した。有機層を水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、エチル(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートを白色固体(４０.０ｍｇ、０.０７００ｍｍｏｌ、収率８８％)として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６９.０、５７１.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｊ：(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸
エチル(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(４０.０ｍｇ、０.０７００ｍｍｏｌ)およびＬｉＯＨ(８.００ｍｇ、０.２８０ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝２：１(３ｍＬ)溶液を室温で１２時間撹拌し、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をギ酸でｐＨ＝５に調整し、分取ＨＰＬＣにより精製し、(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(２３.６ｍｇ、０.０４４０ｍｍｏｌ、収率６３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５３－７.６６(ｍ、４Ｈ)、７.４６(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３７(ｓ、２Ｈ)、４.８８－５.００(ｍ、１Ｈ)、４.５４(ｄｄ、Ｊ＝１５.６、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.３９－４.４９(ｍ、２Ｈ)、４.３０－４.３６(ｍ、１Ｈ)、３.６９(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.５２(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.９３(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.７８(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.６４－２.７１(ｍ、１Ｈ)、２.５５－２.６１(ｍ、１Ｈ)、２.３５－２.４２(ｍ、１Ｈ)、２.１０(ｄｔ、Ｊ＝２１.６、１０Ｈｚ、２Ｈ)、１.６３－１.８０(ｍ、４Ｈ)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１.２、５４３.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１に記載の方法に従って、工程Ａで２－メトキシエタナミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１０６)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ：１２.２３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６４(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１－７.５３(ｍ、３Ｈ)、７.３０(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６８(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.２９(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.３７(ｓ、２Ｈ)，４.３６(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６５(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６１(ｓ、２Ｈ)、３.２３(ｓ、３Ｈ)、２.８６(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.５９－２.５２(ｍ、１Ｈ)、２.１１(ｔ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.５５－１.８３(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９.２(Ｍ＋Ｈ)＋
実施例１の経路に従って、工程Ｆで(Ｒ)－４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イウム クロライドを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１１６ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５５(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｓ、１Ｈ)、７.７３(ｄｄ、Ｊ＝１５.６、８.４Ｈｚ、４Ｈ)、６.７８－６.８３(ｍ、３Ｈ)、６.３９(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.１１－５.１５(ｍ、２Ｈ)、４.６２－４.６７(ｍ、２Ｈ)、４.４３－４.５１(ｍ、３Ｈ)、３.９１－４.０２(ｍ、３Ｈ)、３.１９(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.１２(ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.００(ｔ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.７５－２.８７(ｍ、１Ｈ)、２.４９－２.５５(ｍ、３Ｈ)、１.７８－１.９３(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１の経路に従って、工程Ｆで(Ｒ)－４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イウム クロライド、および工程Ｉでメチル ２－(ジエトキシホスホリル)プロパノエートを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１１５ａ)を合成した。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４.６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ ７.５５(ｓ、１Ｈ)、７.５０(ｓ、４Ｈ)、７.２１(ｓ、１Ｈ)、６.７７－６.８６(ｍ、３Ｈ)、５.２５(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.９３－４.９５(ｍ、１Ｈ)、４.４４－４.５５(ｍ、３Ｈ)、４.３４－４.４２(ｍ、２Ｈ)、３.９９－４.１１(ｍ、１Ｈ)、３.７０(ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.５６(ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.９４(ｄ、Ｊ＝１０.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.８１－２.８４(ｍ、２Ｈ)、２.６４－２.７３(ｍ、１Ｈ)、２.３３－２.４３(ｍ、１Ｈ)、２.０３－２.１９(ｍ、２Ｈ)、２.００(ｓ、３Ｈ)、１.７４(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、１.５２－１.６９(ｍ、３Ｈ)。
実施例２
(Ｓ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパン酸(化合物１０２ａ)
工程Ａ：(Ｓ)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド
(Ｓ)－(１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール(３００ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン(８ｍＬ)溶液にＭｎＯ２(７８０ｍｇ、８.９０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出)により精製し、表題化合物(Ｓ)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドを黄色油状物(２６０ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ、収率８８％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ９.７４(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０４(ｓ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.８７－４.９３(ｍ、１Ｈ)、４.５９－４.６４(ｍ、１Ｈ)、４.４４－４.５２(ｍ、２Ｈ)、４.２３－４.３３(ｍ、３Ｈ)、２.５９－２.６８(ｍ、１Ｈ)、２.２３－２.３１(ｍ、１Ｈ)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：エチル(Ｓ，Ｅ)－３－(１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート
エチル ２－(ジエトキシホスホリル)アセテート(７０２ｍｇ、３.１３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＮａＨ(油中６０％、１２５ｍｇ、３.１３ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で０.５時間撹拌し、その後(Ｓ)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(２６０ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)でクエンチし、ＥＡ(２×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出)により精製し、表題化合物のエチル(Ｓ，Ｅ)－３－(１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートを無色油状物(３０６ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ、収率８３％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.８２(ｓ、１Ｈ)、７.６６(ｓ、１Ｈ)、７.５８(ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ)、６.４０(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.８５－４.９１(ｍ、１Ｈ)、４.４１－４.４７(ｍ、１Ｈ)、４.３４－４.３７(ｍ、２Ｈ)、４.１６－４.２１(ｍ、３Ｈ)、２.６０－２.６８(ｍ、１Ｈ)、２.２２－２.３０(ｍ、１Ｈ)、１.１９(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：エチル(Ｓ)－３－(１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパノエート
エチル(Ｓ，Ｅ)－３－(１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(３００ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ)の混合物のＥｔＯＨ(６ｍＬ)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(３０ｍｇ)を添加した。Ｈ２雰囲気下、混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、表題化合物のエチル(Ｓ)－３－(１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパノエートを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.５７(ｓ、１Ｈ)、６.８２(ｓ、１Ｈ)、５.０１－５.０７(ｍ、１Ｈ)、４.５９－４.６４(ｍ、１Ｈ)、４.３２－４.３７(ｍ、１Ｈ)、４.１２－４.２３(ｍ、４Ｈ)、２.８７－２.９０(ｍ、２Ｈ)、２.６５－２.７１(ｍ、３Ｈ)、２.１９－２.３６(ｍ、１Ｈ)、１.２６(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：エチル(Ｓ)－３－(２－(ヒドロキシメチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパノエート
室温で、エチル(Ｓ)－３－(１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパノエート(３００ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(３ｍＬ)溶液に、パラホルムアルデヒド(２８３ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、逆相カラムフラッシュで精製し、エチル(Ｓ)－３－(２－(ヒドロキシメチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパノエートを黄色油状物(１００ｍｇ、収率３０％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ６.９２(ｂｒｓ、１Ｈ)、５.０５－５.１０(ｍ、１Ｈ)、４.８３－４.８５(ｍ、２Ｈ)、４.６２－４.６８(ｍ、１Ｈ)、４.４２－４.４８(ｍ、２Ｈ)、４.２６－４.３０(ｍ、１Ｈ)、４.１７(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.９７(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.７５－２.８３(ｍ、１Ｈ)、２.６８(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.４２－２.４９(ｍ、１Ｈ)、１.２５－１.２７(ｍ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｅ：エチル(Ｓ)－３－(２－ホルミル－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパノエート
エチル(Ｓ)－３－(２－(ヒドロキシメチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパノエート(１００ｍｇ、０.３７０ｍｍｏｌ)のジオキサン(５ｍＬ)溶液にＭｎＯ２(１６２ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却した。混合物をろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出)により精製し、表題化合物のエチル(Ｓ)－３－(２－ホルミル－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパノエートを無色油状物(４０ｍｇ、収率４１％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ９.７３(ｓ、１Ｈ)、７.１２(ｓ、１Ｈ)、５.０５－５.０９(ｍ、１Ｈ)、４.６４(ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、４.５７－４.６１(ｍ、１Ｈ)、４.３５－４.４１(ｍ、１Ｈ)、４.１６(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.０６－３.１１(ｍ、２Ｈ)、２.７０－２.７７(ｍ、３Ｈ)、２.３５－２.４０(ｍ、１Ｈ)、１.２６(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｆ：エチル(Ｓ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパノエート
室温で、エチル(Ｓ)－３－(２－ホルミル－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパノエート(４０.０ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＥ(３ｍＬ)溶液に２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン(４８.０ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(４８.０ｍｇ、０.２３０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ(５ｍＬ)でクエンチした。混合物をＤＣＭ(２×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出)により精製し、表題化合物のエチル(Ｓ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパノエートを無色油状物(７０.０ｍｇ、収率８２％)として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｇ：(Ｓ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパン酸
室温で、エチル(Ｓ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパノエート(７０.０ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(４ｍＬ／１ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ(２４.０ｍｇ、０.９８０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。ＨＣＯＯＨ(１ｍＬ)を混合物に添加した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物(Ｓ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパン酸を白色固体(３０.０ｍｇ、収率４６％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ７.５９(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７－７.２３(ｍ、２Ｈ)、６.８８(ｓ、１Ｈ)、６.８３(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６５(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.４１(ｓ、２Ｈ)、５.１１－５.１６(ｍ、１Ｈ)、４.４９－４.６９(ｍ、３Ｈ)、４.３８(ｄｄ、Ｊ＝１３.６ ２.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.９６(ｑ、Ｊ＝１４.４Ｈｚ、２Ｈ)。３.１０－３.１７(ｍ、２Ｈ)、２.９１(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.７２－２.８３(ｍ、２Ｈ)、２.６０(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.４８－２.５５(ｍ、３Ｈ)、１.８６－１.９２(ｍ、４Ｈ)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３
(Ｅ)－３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリル酸(化合物１２３)
工程Ａ：エチル (Ｅ)－３－(６－ホルミルピリジン－３－イル)アクリレート
Ｎ２雰囲気下、化合物５－ブロモピコリンアルデヒド(２.００ｇ、１０.８ｍｍｏｌ)、アクリル酸エチル(５.７２ｍＬ、５３.８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(６０４ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ)、Ｐ(ｏ－ｔｏｌ)３(６５６ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(５.３２ｍＬ、３２.２ｍｍｏｌ)の混合物の乾燥ＤＭＦ(８０ｍＬ)溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水(８０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１)により精製し、表題化合物のエチル (Ｅ)－３－(６－ホルミルピリジン－３－イル)アクリレートを黄色固体(８７０ｍｇ、収率３９％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：エチル (Ｅ)－３－(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)アクリレート：
０℃で、エチル (Ｅ)－３－(６－ホルミルピリジン－３－イル)アクリレート(８７０ｍｇ、４.２４ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(５ｍＬ)溶液にＮａＢＨ４(４８２ｍｇ、１２.７ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応物を水(３０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出)により精製し、表題化合物のエチル (Ｅ)－３－(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)アクリレートを黄色固体(７００ｍｇ、収率８０％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：エチル (Ｅ)－３－(６－(クロロメチル)ピリジン－３－イル)アクリレート
０℃で、エチル (Ｅ)－３－(６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)アクリレート(７００ｍｇ、３.３８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液にＳＯＣｌ２(０.５０ｍＬ、６.７６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液を水(３０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出)により精製し、表題化合物のエチル (Ｅ)－３－(６－(クロロメチル)ピリジン－３－イル)アクリレートを白色固体(７５０ｍｇ、収率８８％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：エチル (Ｅ)－３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリレート
Ｎ２雰囲気下、エチル (Ｅ)－３－(６－(クロロメチル)ピリジン－３－イル)アクリレート(３００ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ)、２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン(４２７ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(０.５５ｍＬ、４.００ｍｍｏｌ)のＣＨ３ＣＮ(２ｍＬ)溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出)により精製し、表題化合物のエチル (Ｅ)－３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリレートを無色油状物(５５２ｍｇ、収率５４％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｅ：(Ｅ)－３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリル酸
エチル (Ｅ)－３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリレート(１００ｍｇ、０.２２０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１ｍＬ／１ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１８.０ｍｇ、０.４４０ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いて反応混合物をｐＨ＝５～６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(１０ｍＬ)および塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、(Ｅ)－３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリル酸を白色固体(２０.０ｍｇ、収率１９％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ８.７５(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.０８(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８－７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.４４－７.５６(ｍ、３Ｈ)、７.１６－７.２７(ｍ、２Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６３－６.６９(ｍ、２Ｈ)、５.４３(ｓ、２Ｈ)、４.２１(ｓ、２Ｈ)、３.４２(ｄ、Ｊ＝１２.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.８６－２.９１(ｍ、３Ｈ)、２.０３－２.１３(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４
３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)プロパン酸(化合物１１８)
工程Ａ：エチル ３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)プロパノエート
Ｈ２雰囲気下、エチル (Ｅ)－３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリレート(１００ｍｇ、０.２００ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(２ｍＬ)にＰｄ／Ｃ(１０.０ｍｇ)を添加した。得られた混合物を脱気し、Ｈ２を再充填し、これを３回繰り返した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、表題化合物のエチル ３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)プロパノエート(１０.０ｍｇ、収率１００％、一晩)を得た。表題化合物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)プロパン酸
エチル ３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)プロパノエート(１００ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(２ｍＬ／２ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１６.０ｍｇ、０.３９０ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いて反応混合物をｐＨ＝５～６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(１０ｍＬ)および塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)プロパン酸を白色固体(１９.８ｍｇ、収率２１％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ８.５７(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７９(ｄｄ、Ｊ＝７.６、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.６１－７.６７(ｍ、１Ｈ)、７.５０(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０－７.２５(ｍ、２Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.４４(ｓ、２Ｈ)、４.３４(ｓ、２Ｈ)、３.５４(ｄ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、２Ｈ)、３.０９－３.１４(ｍ、２Ｈ)、２.９３－３.００(ｍ、３Ｈ)、２.６２(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.０９－２.１８(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５
(Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１０４)
工程Ａ：(２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール
５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール(１.５０ｇ、９.３１ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(５ｍＬ)溶液にパアラルデヒド(４.２０ｇ、４６.６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を封管中１３０℃で１２時間撹拌した。ろ過し、液体を濃縮し、残渣を得た。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、(２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノールを無色油状物(１.２３ｇ、収率６９％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ６.９１(ｓ、１Ｈ)、５.３７(ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.４８(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.５８(ｓ、３Ｈ)。
実施例３の経路に従って、工程Ａで(２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノールを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１０４)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ：８.２４(ｓ、１Ｈ)、７.８９(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６２(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５７(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９－７.３０(ｍ、２Ｈ)、７.０８(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.９８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４８(ｓ、２Ｈ)、４.８８(ｓ、２Ｈ)、４.０８(ｓ、３Ｈ)、３.７７(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.３８－３.４９(ｍ、２Ｈ)、３.０２－３.１４(ｍ、１Ｈ)、２.２０－２.３７(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５.４(Ｍ＋Ｈ)＋
実施例６
(Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物１３６ａ)
工程Ａ：((４－クロロ－２－フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン
４－クロロ－２－フルオロ－ｌ－ヨードベンゼン(１０.０ｇ、３９.０ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(５０ｍＬ)に、エチニル(トリメチル)シラン(４.６０ｇ、４６.８ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(０.１５ｇ、０.７８ｍｍｏｌ)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(１.０９ｇ、１.５６ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(５ｍＬ)を点亜kした。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水(１００ｍＬ)に添加し、セライトベッドでろ過した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ：１００％)により精製し、((４－クロロ－２－フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシランを白色固体(９.００ｇ、粗製物)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.３４－７.４０(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５－７.１２(ｍ、２Ｈ)、０.２６(ｓ、９Ｈ)。
工程Ｂ：４－クロロ－１－エチニル－２－フルオロベンゼン
((４－クロロ－２－フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(８.５０ｇ、３７.５ｍｍｏｌ、粗製物)のＤＣＭ(５０ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(２６.０ｇ、１８７ｍｍｏｌ)およびＭｅＯＨ(５０ｍＬ)を得た。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮し、４－クロロ－１－エチニル－２－フルオロベンゼンを白色固体(４.８０ｇ、２工程、８４.６％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.４１(ｄｄ、Ｊ＝８.４、７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.０９－７.１５(ｍ、２Ｈ)、３.３３(ｓ、１Ｈ)。
工程Ｃ：４－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール
４－クロロ－１－エチニル－２－フルオロベンゼン(１.００ｇ、６.４７ｍｍｏｌ)、３－ブロモベンゼン－１，２－ジオール(１.２２ｇ、６.４７ｍｍｏｌ)およびトリルテニウムドデカカルボニル(８３.０ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ)の混合物のトルエン(４ｍＬ)溶液を１分間脱気し、その後１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)で希釈し、珪藻土のパッドでろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ：１００％)により精製し、４－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソオルを黄色油状物(１.００ｇ、４５％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.５４(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１１－７.１８(ｍ、２Ｈ)、６.９５(ｄｄ、Ｊ＝８.０、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６６－６.７８(ｍ、２Ｈ)、２.１１(ｄ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、３Ｈ)。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－カルボキシレート
亜鉛粉末(１１.５ｇ、１７５ｍｍｏｌ)をジメチルアセトアミド(ＤＭＡ、３０ｍＬ)中で懸濁し、塩化トリメチルシリル／１，２－ジブロモエタン(７：５ ｗ／ｗ、３.１０ｇ)の混合物を数分間かけてシリンジで添加した。温度は６０℃まで上昇し、撹拌を１５分間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヨードピペリジン－１－カルボキシレート(４９.５ｇ、１５８.７ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(８０ｍＬ)溶液を、５分間かけてシリンジから添加した。温度は再び６６℃まで上昇した。撹拌を２時間継続し、混合物を再び室温まで冷却し、亜鉛試薬の１.２Ｍ ＤＭＡ溶液を得た。
４－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール(６６０ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ)をＤＭＡ(２ｍＬ)に溶解し、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(４７.０ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ)およびＣｕＩ(２２.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を交互にＮ２／高真空で(３回)脱気し、上記の１.２Ｍの亜鉛試薬溶液(５ｍＬ)を添加した。混合物を９０℃で４時間加熱し、その後、氷浴中で冷却した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(１０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)を添加した。混合物をセライトでろ過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１０～３／１０)により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色油状物(５７０ｍｇ、６６.２％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２.２(Ｍ－５６＋Ｈ)＋。
工程Ｅ：４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン
Figure 2023537501000249
 ｔｅｒｔ－ブチル ４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－カルボキシレート(５７０ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ)の１，４－ジオキサン(４ｍＬ)溶液にＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液(４Ｍ、４ｍＬ)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジンを黄色油状物(３９０ｍｇ、８８.３％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.５３(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.０９－７.１６(ｍ、２Ｈ)、６.７４－６.８０(ｍ、１Ｈ)、６.６７－６.７２(ｍ、２Ｈ)、３.１５－３.２６(ｍ、２Ｈ)、２.７３－２.８５(ｍ、３Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)、１.７５(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｆ：メチル ２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセテート
４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン(５００ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(１０ｍＬ)にメチル ２－ブロモアセテート(３３０ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(０.５６ｍｌ、４.３２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ(３×５０ｍＬ)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１)により精製し、メチル ２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセテートを白色固体(５３０ｍｇ、８７％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.５７(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、６.８Ｈｚ、２Ｈ)、７.３５(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６９－６.８７(ｍ、３Ｈ)、３.６２(ｓ、３Ｈ)、３.２５(ｓ、２Ｈ)、２.９２(ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.５４－２.６３(ｍ、１Ｈ)、２.２８(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、８.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.０３(ｓ、３Ｈ)、１.６５－１.８１(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｇ：２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセトヒドラジド
メチル ２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセテート(５３０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(１０ｍＬ)にヒドラジン(１９０ｍｇ、３.７９ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１)により精製し、２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセトヒドラジドを明黄色油状物(５０９ｍｇ、９６％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.８９(ｓ、１Ｈ)、７.５６(ｄｄ、Ｊ＝１３.６、５.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.３５(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７４－６.８０(ｍ、３Ｈ)、４.２３(ｓ、２Ｈ)、２.９３(ｓ、２Ｈ)、２.８９(ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.５５－２.６４(ｍ、１Ｈ)、２.１６(ｄｄ、Ｊ＝１１.６、９.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.０３(ｓ、３Ｈ)、１.６５－１.８５(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｈ：(Ｅ)－Ｎ’－(２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセチル)－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルモヒドラゾンアミド
２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセトヒドラジド(４００ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)の混合物のＭｅＯＨ(２ｍＬ)溶液にＤＭＦ・ＤＭＡ(１１９ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、(Ｅ)－Ｎ’－(２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセチル)－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルモヒドラゾンアミド(４６２ｍｇ、粗製物)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｉ：４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)－１－((４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)ピペリジン
Figure 2023537501000253
 [(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メタンアミン(２２０ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ、ＭｓＯＨ塩)および(Ｅ)－Ｎ’－(２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセチル)－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルモヒドラゾンアミド(４６０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)の混合物のＣＨ３ＣＮ(５ｍＬ)溶液にＡｃＯＨ(１.２１ｇ、２０.０ｍｍｏｌ)を添加した。窒素下、混合物を９５℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、ｐＨ＝７まで混合物に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。混合物を水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１)により精製し、４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)－１－((４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)ピペリジンを明黄色油状物(３３６ｍｇ、６８％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｊ：(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メタノール
４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)－１－((４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)ピペリジン(１００ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)の混合物のキシレン(２ｍＬ)溶液に、パラホルムアルデヒド(１２０ｍｇ、４.００ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１２５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を水(１０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１)により精製し、(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メタノールを明黄色油状物(４６.０ｍｇ、４５％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｋ：５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボアルデヒド
(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メタノール(４６.０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン(２ｍＬ)溶液に、ＭｎＯ２(７５.０ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を８０℃で７２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトでろ過し、ＤＣＭ(４×２０ｍＬ)で洗浄した。得られたろ液を真空中で濃縮し、５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボアルデヒドを明黄色油状物(４３.０ｍｇ、９５％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｌ：(Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸
０℃で、エチル ２－(ジエトキシホスホリル)アセテート(５６.０ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液にＮａＨ(１３.０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、油中６０％)を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メタノール(４３.０ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(１ｍＬ)でクエンチした後、ギ酸を用いて反応混合物をｐＨ＝５に調整し、分取ＨＰＬＣにより精製し、(Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸を白色固体(１２.４ｍｇ、８７％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.７４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５０－７.６６(ｍ、３Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.６８－６.８４(ｍ、４Ｈ)、４.９１－５.０３(ｍ、１Ｈ)、４.６１(ｄｄ、Ｊ＝１５.２、６.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.３３－４.４７(ｍ、３Ｈ)、３.７８(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.６７(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.９６(ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、２.８０(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.６０－２.７２(ｍ、２Ｈ)、２.３１－２.４２(ｍ、１Ｈ)、２.０８－２.２１(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.７２(ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)－２－メチルアクリル酸
実施例１に記載の方法(工程Ｉ～工程Ｊ)に従って、５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボアルデヒドおよびメチル ２－(ジエトキシホスホリル)プロパノエートから、(化合物１３７ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.７８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５３－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.４９(ｄｄ、Ｊ＝３.２、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７－６.８０(ｍ、２Ｈ)、６.７１－６.７６(ｍ、１Ｈ)、４.９３－５.０２(ｍ、１Ｈ)、４.４９－４.５７(ｍ、１Ｈ)、４.３１－４.４８(ｍ、３Ｈ)、３.７５－３.８２(ｍ、１Ｈ)、３.６３－３.７０(ｍ、１Ｈ)、２.９６(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.８０(ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、２.５９－２.７２(ｍ、２Ｈ)、２.３５－２.４３(ｍ、１Ｈ)、２.３１(ｄ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.１２－２.１９(ｍ、２Ｈ)、２.０７(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.７２－１.７４(ｍ、４Ｈ)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８３.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例７
(Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物１４２)
工程Ａ：メチル (Ｅ)－４－(２－(２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセチル)ヒドラジニル)－４－オキソブト－２－エノエート
２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセトヒドラジド(５００ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液にＴＥＡ(３６２ｍｇ、３.５７ｍｍｏｌ)および２，５－ジオキソピロリジン－１－イルメチル フマレート(２９８ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、その後水(２０ｍＬ)で希釈した。混合物をＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(２５ｍＬ)、塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１)により精製し、メチル (Ｅ)－４－(２－(２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセチル)ヒドラジニル)－４－オキソブト－２－エノエートを黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：メチル (Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)アクリレート
マイクロ波照射下、メチル (Ｅ)－４－(２－(２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセチル)ヒドラジニル)－４－オキソブト－２－エノエート(４５０ｍｇ、０.８４７ｍｍｏｌ)、メチル Ｎ－(トリエチルアンモニウムスルホニル)カルバメート[バージェス試薬](６０７ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４ｍＬ)を１２０℃で３５分間撹拌した。室温まで冷却した後、ＴＨＦを除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、メチル (Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)アクリレートを白色固体(３００ｍｇ、６９)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：メチル (Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリレート
メチル (Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)アクリレート(１７０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)および酢酸(１９９ｍｇ、３.３１ｍｍｏｌ)の混合物のＭｅＣＮ(２ｍＬ)溶液に(１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタンアミン二塩酸塩(６５５ｍｇ、３.３１ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(６６９ｍｇ、６.６２ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を１２０℃で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１)により精製し、メチル (Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリレートを白色固体(１００ｍｇ、４９)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：(Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸
メチル (Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリレート(４０.０ｍｇ、０.０６４５ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液に水酸化リチウム(７.７５ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)の水(２ｍＬ)溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ギ酸を用いて混合物をｐＨ＝４に調整し、４０℃で濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＤＣＭ(２×２０ｍＬ)で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)により精製し、(Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸を白色固体(７.３０ｍｇ、１９％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.６６(ｓ、１Ｈ)、７.５０－７.６０(ｍ、２Ｈ)、７.３１－７.４２(ｍ、２Ｈ)、６.７４－６.８１(ｍ、３Ｈ)、６.６２(ｄｄ、Ｊ＝６.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.２９(ｓ、１Ｈ)、５.５４(ｓ、２Ｈ)、４.０２(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、２Ｈ)、２.７５－２.７９(ｍ、２Ｈ)、２.５６－２.６１(ｍ、１Ｈ)、２.０５－２.０９(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.５８－１.６４(ｍ、２Ｈ)、１.３０－１.４４(ｍ、２Ｈ)、１.２６(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０７.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例８
(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物１１２)
工程Ａ：３－(クロロメチル)－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール塩酸塩
０℃で、ＳＯＣｌ２(４.２１ｇ、３５.４ｍｍｏｌ、２.５７ｍＬ)に(４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メタノール(２００ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、３－(クロロメチル)－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール塩酸塩を白色固体(２８０ｍｇ、９４.３％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ９.２９(ｓ、１Ｈ)、５.１３－５.０４(ｍ、２Ｈ)、３.８１(ｓ、３Ｈ)。
工程Ｂ：２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン
２－[(４－クロロ－２－フルオロ－フェニル)メトキシ]－６－(４－ピペリジル)ピリジン(２００ｍｇ、６２３μｍｏｌ)および３－(クロロメチル)－４－メチル－１，２，４－トリアゾール塩酸塩(１０５ｍｇ、６２３μｍｏｌ)のＤＭＦ(７ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(２５９ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水(８０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×８０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジンを黄色油状物(２１９ｍｇ、８４.５％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.１５－８.０９(ｍ、１Ｈ)、７.５４－７.３９(ｍ、２Ｈ)、７.１６－７.０８(ｍ、２Ｈ)、６.７４(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６２(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.４１(ｓ、２Ｈ)、３.９３－３.６９(ｍ、５Ｈ)、２.５３－２.６９(ｍ、１Ｈ)、２.２０－２.３６(ｍ、１Ｈ)、１.７５－１.９５(ｍ、３Ｈ)、１.３３－１.２２(ｍ、２Ｈ)、１.２１－１.０７(ｍ、１Ｈ)、０.９６－０.８０(ｍ、１Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボアルデヒド
０℃で、ＰＯＣｌ３(４０４ｍｇ、２.６３ｍｍｏｌ、２４５μＬ)をＤＭＦ(１０ｍＬ)に添加し、０℃で１時間撹拌した後、２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン(２１９ｍｇ、５２７μｍｏｌ)のＤＭＦ(２ｍＬ)を添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、その後２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１００ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(５×５０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボアルデヒドを黄色油状物(２３２ｍｇ、９９.３％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２.２(Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸
５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボアルデヒド(２３０ｍｇ、５１８μｍｏｌ)およびマロン酸(５３.９ｍｇ、５１８μｍｏｌ、５３.９μＬ)のピリジン(２ｍＬ)溶液にピペリジン(３５.３ｍｇ、４１４μｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ 水性ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ＝８に調整し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；１３％～４３％(ｖ／ｖ)水(０.０４％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ)により精製し、(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸を白色固体(８.７２ｍｇ、３.２０％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.６２－７.４５(ｍ、３Ｈ)、７.２３－７.１６(ｍ、２Ｈ)、６.９２(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８２(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.６３(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.４０(ｓ、２Ｈ)、３.８９－３.８１(ｍ、５Ｈ)、３.０９－２.９９(ｍ、２Ｈ)、２.７２－２.６０(ｍ、１Ｈ)、２.４３－２.２６(ｍ、２Ｈ)、１.９２－１.８１(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例９
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３１ｂ)および(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３１ａ)
工程Ａ：４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)－１－((１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン
４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン(１７０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)の１，２－ＤＣＥ(１０ｍＬ)溶液に(Ｓ)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド(１９０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)およびＡｃＯＨ(９滴)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３１１ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。これを水(１５ｍＬ)と混合し、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。有機層を塩水(３０ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０／１)＝４０％～５５％)により精製し、４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)－１－((１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジンを橙色ガム状物(２６５ｍｇ、７９％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８４.４(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル) ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール
４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)－１－((１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－５－(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン(２６５ｍｇ、０.３８７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に、ＴＢＡＦ(１ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ、１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水(１５ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。有機層を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０／１)＝２５％～４０％)により精製し、(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノールを無色ガム状物(１７０ｍｇ、８３％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド
(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール(１７０ｍｇ、０.３２２ｍｍｏｌ)のジオキサン(１３ｍＬ)溶液にＭｎＯ２(２８０ｍｇ、３.２２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。その後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドをガム状物(１７０ｍｇ、１００％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリレートおよびエチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリレート
０℃で、２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(１７０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４.５ｍＬ)溶液に６０％ ＮａＨ(２６.０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、エチル ２－(ジエトキシホスホリル)プロパノエートのＴＨＦ(３ｍＬ)溶液を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水(１５ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。有機層を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０／１)＝２０％～４５％)により精製し、ジアステレオマー生成物の混合物を黄色ガム状物として得た。２つの生成物への分離は。ＳＦＣにより実施した。白色固体として得られた初めに溶出したジアステレオマーは、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリレート(３０.０ｍｇ、１５％)と表した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。白色固体として得られ次に溶出したジアステレオマーは、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリレート(３９.０ｍｇ、２０％)と表した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１０.２(Ｍ＋Ｈ)＋)。
工程Ｅ：(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸
エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリレート(３０.０ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１.５ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１.５ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ(５.８８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、ギ酸を用いて反応溶液をｐＨ５～６に調整した。その後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸を白色固体(１４.６ｍｇ、５１％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.４９－７.６２(ｍ、３Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｓ、１Ｈ)、６.７１－６.８１(ｍ、３Ｈ)、４.９３－４.９９(ｍ、１Ｈ)、４.３３－４.５３(ｍ、４Ｈ)、３.７２(ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.５５(ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.９５(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.８２(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.６０－２.７０(ｍ、２Ｈ)、２.３７－２.４５(ｍ、１Ｈ)、２.１１－２.１９(ｍ、１Ｈ)、２.０６－２.０９(ｍ、１Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、２.００(ｓ、３Ｈ)、１.６４－１.７８(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｆ：(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸
エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリレート(３９.０ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１.５ｍＬ)およびＨ２Ｏ(１.５ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ(７.６８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ギ酸を用いて反応溶液をｐＨ５～６に調整し、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.５１－７.６０(ｍ、３Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８(ｓ、１Ｈ)、６.７０－６.８１(ｍ、３Ｈ)、４.９３－４.９５(ｍ、１Ｈ)、４.４３－４.５３(ｍ、２Ｈ)、４.３３－４.４０(ｍ、２Ｈ)、３.７３(ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.５４(ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.９６(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.８１(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.５８－２.７１(ｍ、２Ｈ)、２.３６－２.４６(ｍ、１Ｈ)、２.１２－２.１９(ｍ、１Ｈ)、２.０５－２.１２(ｍ、１Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、２.００(ｓ、３Ｈ)，１.６２－１.８１(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
備考：上記の実施態様において、ジオキソラン環の立体中心の絶対配置は、この位置でエピマー化した立体異性体の相対的な力価に基づいて暫定的に割り当てた。この立体中心の割り当ては、本願のジオキソランを含むアナログに適用した。
実施例９(工程Ａ～工程Ｆ)に記載の方法に従って、工程Ｄでメチル ２－(ジエトキシホスホリル)アセテートを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１３５ａ)および(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１３５ｂ)を合成した：
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１３５ａ)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１４(ｓ、１Ｈ)、７.５３－７.６５(ｍ、３Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７９(ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.７１－６.７７(ｍ、１Ｈ)、６.３０(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.９１－５.０１(ｍ、１Ｈ)、４.３１－４.５８(ｍ、４Ｈ)、３.７２－３.７６(ｍ、１Ｈ)、３.５５－３.５９(ｍ、１Ｈ)、２.９８(ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、２.８４(ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.５９－２.７４(ｍ、２Ｈ)、２.３２－２.４４(ｍ、１Ｈ)、２.０８－２.２７(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.６３－１.７９(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１３５ｂ)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.２２(ｓ、１Ｈ)、７.５３－５.５８(ｍ、３Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７９(ｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.７１－６.７７(ｍ、１Ｈ)、６.２９(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.９０－５.００(ｍ、１Ｈ)、４.２９－４.５８(ｍ、４Ｈ)、３.６９－３.７３(ｍ、１Ｈ)、３.５０－３.５４(ｍ、１Ｈ)、２.９５(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.７９(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.５８－２.７２(ｍ、２Ｈ)、２.３４－２.４１(ｍ、１Ｈ)、２.０８－２.２１(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.６２－１.７９(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例６の工程ＤおよびＥと同様の４－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソールの２工程の変換の後に得られる４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジンから出発して、実施例９の工程Ａ～工程Ｆに記載の方法に従って、(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３４ｂ)および(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３４ａ)を合成した。
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３４ｂ)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３２(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５８－７.６８(ｍ、３Ｈ)、７.４９－７.５１(ｍ、２Ｈ)、７.２３(ｓ、１Ｈ)、６.７３－７.７６(ｍ、３Ｈ)、４.９６－４.９７(ｍ、１Ｈ)、４.３４－４.５８(ｍ、４Ｈ)、３.７２(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.５５(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.９５(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.８２(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.５８－２.７３(ｍ、２Ｈ)、２.３３－２.４８(ｍ、１Ｈ)、２.０２－２.２０(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.９６(ｓ、３Ｈ)、１.６０－１.８２(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３４ａ)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３２(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５７－７.６３(ｍ、３Ｈ)、７.４３－７.５４(ｍ、２Ｈ)、７.２３(ｓ、１Ｈ)、６.６１－６.８８(ｍ、３Ｈ)、４.９１－４.９９(ｍ、１Ｈ)、４.２９－４.５９(ｍ、４Ｈ)、３.７３(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.５５(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.９６(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.８１(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.５７－２.７３(ｍ、２Ｈ)、２.３１－２.４５(ｍ、１Ｈ)、２.０３－２.２３(ｍ、２Ｈ)、１.９３－２.０３(ｍ、６Ｈ)、１.５７－１.８６(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１０
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｓ)－オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３２ａ)
工程Ａ：１，３－ジブロモ－２－(メトキシメトキシ)ベンゼン
０℃で、２，６－ジブロモフェノール(２.５２ｇ、１.２４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に水素化ナトリウム(６４５ｍｇ、１６.１ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％分散)を添加した。混合物を０℃で０.５時間撹拌した。その後、室温でブロモ(メトキシ)メタン(２.０１ｇ、１６.１ｍｍｏｌ)を混合物に滴下添加し、さらに３時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１)により精製し、１，３－ジブロモ－２－(メトキシメトキシ)ベンゼンを無色油状物(２.５０ｇ、８４％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.５２(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.８８(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.１８(ｓ、２Ｈ)、３.７３(ｓ、３Ｈ)。
工程Ｂ：(３－ブロモ－２－(メトキシメトキシ)フェニル)(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メタノール
Ｎ２下、－７０℃で、１，３－ジブロモ－２－(メトキシメトキシ)ベンゼン(７４０ｍｇ、２.５０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液にｎ－ＢｕＬｉ(１.３０ｍＬ、３.２５ｍｍｏｌ、２.５Ｍ ヘキサン溶液)を添加した。混合物を－７０℃で１.２時間撹拌した。その後、－７０℃で、４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド(５１５ｍｇ、３.２５ｍｍｏｌ)を混合物に３０分間かけて滴下添加し、Ｎ２下、－７０℃～－３０℃でさらに３時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。有機層を塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１)により精製し、(３－ブロモ－２－(メトキシメトキシ)フェニル)(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メタノールを無色油状物(５００ｍｇ、５３％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５.１、３７７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：２－ブロモ－６－((４－クロロ－２－フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)フェノール
０℃で、(３－ブロモ－２－(メトキシメトキシ)フェニル)(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メタノール(２３０ｍｇ、０.６１２ｍｍｏｌ)の１，４－ジオキサン(３ｍＬ)溶液にＨＣｌ－ジオキサン溶液(３ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ、４Ｍ ジオキサン溶液)を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、２－ブロモ－６－((４－クロロ－２－フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)フェノールを白色固体(１５０ｍｇ、７４％)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１３.１、３１５.１(Ｍ－１８＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：４－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール
２－ブロモ－６－((４－クロロ－２－フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)フェノール(１５０ｍｇ、０.４７９ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(６ｍＬ)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(２５６ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ)のＨ２Ｏ(１.５ｍＬ)溶液を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ＝１００％～ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１)により精製し、４－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソールを無色油状物(８０.０ｍｇ、５１％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.５４(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５(ｓ、１Ｈ)、７.２０(ｄｔ、Ｊ＝１０.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.００(ｄｄ、Ｊ＝８.０、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１－６.８３(ｍ、２Ｈ)。
実施例６の工程ＤおよびＥと同様の４－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソールの２工程の変換の後に得られる４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジンから出発して、実施例１に記載の方法(工程Ｆ～工程Ｊ)に従って化合物１３２ａを合成した。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｓ)－オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３２ａ)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５１－７.６２(ｍ、２Ｈ)、７.２４－７.３７(ｍ、３Ｈ)、７.２０(ｓ、１Ｈ)、６.７２－６.８３(ｍ、３Ｈ)、５.０８－５.１０(ｍ、１Ｈ)、４.３９－４.７０(ｍ、４Ｈ)、３.７４－３.９６(ｍ、２Ｈ)、２.９８－３.１１(ｍ、２Ｈ)、２.６９－２.７３(ｍ、２Ｈ)、２.２１－２.４９(ｍ、３Ｈ)、２.１０(ｓ、３Ｈ)、１.８６－１.９７(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６８.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１１
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３３ａ)および(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロフェニル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３３ｂ)
工程Ａ：２－ブロモ－６－((４－クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)フェノール
－７８℃で、１－ブロモ－４－クロロベンゼン(２.８６ｇ、１４.９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１２ｍＬ)溶液にｎ－ＢｕＬｉ(６ｍＬ、１４.９ｍｍｏｌ、２.５Ｍ ヘキサン溶液)を滴下添加した。反応物を－７８℃で０.５時間撹拌し、－７８℃で、３－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド(１.００ｇ、４.９８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１３ｍＬ)溶液を滴下添加した。反応混合物を－７８℃でさらに０.５時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(４０ｍＬ)でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ(３×３０ｍＬ)で抽出した。有機層を塩水(５０ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５％～１０％)により精製し、２－ブロモ－６－((４－クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)フェノールを白色固体(１.３８ｇ、８８％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９６.１、２９８.１(Ｍ－１８＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：４－ブロモ－２－(４－クロロフェニル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール
実施例１０の工程Ｄに記載の方法に従って、２－ブロモ－６－((４－クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)フェノールから表題化合物を得た。
その後、実施例６の工程ＤおよびＥと同様の４－ブロモ－２－(４－クロロフェニル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソールの２工程の変換の後に得られる４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジンから出発して、実施例９の工程Ａ～工程Ｆに記載の方法に従って、化合物１３３ａおよび化合物１３３ｂを合成した。
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３３ａ)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３２(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４９－７.６３(ｍ、５Ｈ)、７.２３(ｓ、１Ｈ)、７.１６(ｓ、１Ｈ)、６.６６－６.９０(ｍ、３Ｈ)、４.８９－４.９５(ｍ、１Ｈ)、４.２５－４.５３(ｍ、４Ｈ)、３.７０(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.５３(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.９３(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.７９(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.５５－２.７０(ｍ、２Ｈ)、２.２８－２.４１(ｍ、１Ｈ)、２.０２－２.１８(ｍ、２Ｈ)、２.００(ｓ、３Ｈ)、１.６３－１.８０(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロフェニル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３３ｂ)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４８－７.６５(ｍ、５Ｈ)、７.２３(ｓ、１Ｈ)、７.１６(ｓ、１Ｈ)、６.７０－６.８９(ｍ、３Ｈ)、４.８８－４.９４(ｍ、１Ｈ)、４.４７(ｄｄ、Ｊ＝１５.６、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.２７－４.４０(ｍ、３Ｈ)、３.７１(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.５１(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.９４(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.７８(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.５５－２.６９(ｍ、２Ｈ)、２.３０－２.４２(ｍ、１Ｈ)、２.０１－２.１７(ｍ、２Ｈ)、２.００(ｓ、３Ｈ)、１.６１－１.８５(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３８)、(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３８ａ)および(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３８ｂ)
工程Ａ：２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセトイミダミド
４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン(５００ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(７ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(５９６ｍｇ、４.３２ｍｍｏｌ)およびクロロアセトアミジン塩酸塩(２２３ｍｇ、１.７３ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を８０℃で７時間撹拌した。反応混合物をさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)－Ｎ－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)アセトイミダミド
工程Ａの反応混合物にＫ２ＣＯ３(５９６ｍｇ、４.３２ｍｍｏｌ)および(１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタンアミン(３３９ｍｇ、１.７３ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ塩)を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の大部分が完了したことを示した。反応混合物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル) ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド
工程Ｂの混合物に((Ｚ)－２－ブロモ－３－イソプロポキシアクリルアルデヒド(４１７ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×４０ｍＬ)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１)により精製し、(３－ブロモ－２－(メトキシメトキシ)フェニル)(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メタノールを明黄色固体(１５２ｍｇ、３工程、１９％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ９.７３(ｓ、１Ｈ)、７.７７(ｓ、１Ｈ)、７.４５－７.５７(ｍ、２Ｈ)、７.０９－７.１６(ｍ、２Ｈ)、６.７６(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６５－６.７２(ｍ、３Ｈ)、５.９５(ｓ、２Ｈ)、３.９６(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６４(ｓ、２Ｈ)、２.７８－２.９０(ｍ、２Ｈ)、２.６２－２.７３(ｍ、１Ｈ)、２.２２(ｔｄ、Ｊ＝１１.２、３.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)、１.７４－１.８８(ｍ、４Ｈ)、１.３２(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
その後、２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドおよびエチル ２－(ジエトキシホスホリル)プロパノエートを用いて、実施例１(工程Ｉ)に記載の方法に従って、化合物１３８を合成した。化合物１３８のキラル分離により、化合物１３８ｂおよび化合物１３８ａを得た。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３８)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.７４(ｓ、１Ｈ)、７.５５(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｓ、１Ｈ)、７.３３(ｓ、１Ｈ)、７.２７(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄｄ、Ｊ＝７.６、１.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６２(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.４０(ｓ、１Ｈ)、５.５４(ｓ、２Ｈ)、４.１３(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６４－３.７７(ｍ、２Ｈ)、２.８７(ｔ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.６０－２.５１(ｍ、１Ｈ)、２.０９－２.２６(ｍ、５Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.７２(ｔ、Ｊ＝１４.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.４８－１.５９(ｍ、２Ｈ)、１.４２(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２０.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３８ａ)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.６６(ｓ、１Ｈ)、７.４７－７.５２(ｍ、２Ｈ)、７.２８(ｓ、１Ｈ)、７.０４－７.１５(ｍ、２Ｈ)、６.９１(ｓ、１Ｈ)、６.７６(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６４(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)。５.４１－５.５９(ｍ、２Ｈ)、３.９３(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６９(ｓ、２Ｈ)、２.９２(ｂｒｓ、２Ｈ)、２.５９－２.７４(ｍ、１Ｈ)、２.２５(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.０９(ｓ、３Ｈ)、２.０４(ｓ、３Ｈ)、１.６２－１.８８(ｍ、４Ｈ)、１.２６(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１３８ｂ)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.６６(ｓ、１Ｈ)、７.４９(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、７.２８(ｓ、１Ｈ)、７.０８－７.１３(ｍ、２Ｈ)、６.８５(ｓ、１Ｈ)、６.７６(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６３(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.５８(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.４４－５.４９(ｍ、２Ｈ)、３.９３(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.７０(ｓ、２Ｈ)、２.９１(ｂｒｓ、２Ｈ)、２.６３－２.７１(ｍ、１Ｈ)、２.４８(ｔ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.１０(ｓ、３Ｈ)、２.０４(ｓ、３Ｈ)、１.５９－１.８６(ｍ、４Ｈ)、１.２０(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドおよびメチル ２－(ジエトキシホスホリル)アセテートから出発して、実施例９(工程Ｄ～工程Ｆ)に記載の方法に従って、化合物１３９ｂおよび化合物１３９ａを合成した。
(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１３９ａ)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.７１(ｓ、１Ｈ)、７.５５(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｓ、１Ｈ)、７.３８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.６１(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.３６－６.４０(ｍ、２Ｈ)、５.５４(ｓ、２Ｈ)、４.１３(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６５(ｓ、２Ｈ)、２.８３(ｔ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５９－２.６９(ｍ、１Ｈ)、２.１１(ｔ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６６－１.７３(ｍ、２Ｈ)、１.４４－１.５４(ｍ、２Ｈ)、１.４３(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１３９ｂ)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.７１(ｓ、１Ｈ)、７.５５(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｓ、１Ｈ)、７.３８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄｄ、Ｊ＝８.０、１.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６１(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.３６－６.４０(ｍ、２Ｈ)、５.５４(ｓ、２Ｈ)、４.１３(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６５(ｓ、２Ｈ)、２.８３(ｔ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５９－２.６３(ｍ、１Ｈ)、２.１１(ｔ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６５－１.７３(ｍ、２Ｈ)、１.４５－１.５４(ｍ、２Ｈ)、１.４３(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ) ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の工程Ｂ～Ｃに記載の方法と同様の２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセトイミダミドおよび(Ｓ)－(テトラヒドロフラン－２－イル)メタンアミンの２工程の変換後に得られる２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドから出発して、実施例１の工程Ｉ～工程Ｊに記載の方法に従って、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１４０ａ)を合成した。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１４０ａ)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５０－７.５７(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２－６.７９(ｍ、３Ｈ)、６.２７(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.２９(ｄ、Ｊ＝１４.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.０９－４.２０(ｍ、２Ｈ)、３.７１－３.７９(ｍ、２Ｈ)、３.６０－３.６３(ｍ、１Ｈ)、３.４８(ｄｄ、Ｊ＝１３.６、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、２.９４－２.９７(ｍ、１Ｈ)、２.７７－２.８１(ｍ、１Ｈ)、２.５８－２.６８(ｍ、１Ｈ)、２.１１－２.２１(ｍ、１Ｈ)、１.９３－２.０９(ｍ、５Ｈ)、１.８２－１.９０(ｍ、１Ｈ)、１.６８－１.７８(ｍ、５Ｈ)、１.５７－１.７４(ｍ、１Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の工程Ｂ～Ｃに記載の方法と同様の２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセトイミダミドおよび２－メトキシエタン－１－アミンの２工程の変換後に得られる２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドから出発して、実施例１の工程Ｉ～工程Ｊに記載の方法に従って、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１４１)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５５－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.４７(ｓ、１Ｈ)、７.２７(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄｄ、Ｊ＝８.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.７９(ｍ、１Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.３７(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.４４(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.８５(ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、２Ｈ)、３.３０(ｓ、３Ｈ)、３.０７－３.０８(ｍ、２Ｈ)、２.６８－２.７９(ｍ、１Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.８２－１.９４(ｍ、４Ｈ)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
メチル (Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリレートおよび酸化白金から出発して、実施例４(工程Ａ～工程Ｂ)と同様の経路に従って、３－(５－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)プロパン酸(化合物１４４)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.６６(ｓ、１Ｈ)、７.５１－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５－６.８３(ｍ、２Ｈ)、６.６４(ｄｄ、Ｊ＝６.４、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.４４(ｓ、１Ｈ)、５.３４(ｓ、２Ｈ)、４.００(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６１(ｓ、２Ｈ)、２.７５－２.８４(ｍ、４Ｈ)、２.６８(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５４－２.５９(ｍ、１Ｈ)、２.０１－２.０５(ｍ、５Ｈ)、１.５９－１.６５(ｍ、２Ｈ)、１.３７－１.４５(ｍ、２Ｈ)、１.２４(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートおよび酸化白金から出発して、実施例４(工程Ａ～工程Ｂ)と同様の経路に従って、３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパン酸(化合物１４３)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.６１(ｓ、１Ｈ)、７.５０(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.０９－７.１４(ｍ、２Ｈ)、６.８９(ｓ、１Ｈ)、６.７６(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.６８(ｄｄ、Ｊ＝７.６、１.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.１２－６.３５(ｍ、２Ｈ)、５.３８(ｓ、２Ｈ)、４.００(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６３(ｓ、２Ｈ)、２.９０(ｂｒｓ、２Ｈ)、２.８０(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.５９－２.６４(ｍ、３Ｈ)、２.２４(ｔ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.０４(ｓ、３Ｈ)、１.６５－１.８３(ｍ、４Ｈ)、１.４０(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１に記載の方法に従って、工程Ｉで２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドおよびエチル ２－(ジエトキシホスホリル)プロパノエートを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物１１０)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５４－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.４８(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８(ｓ、１Ｈ)、７.１６－７.２１(ｍ、２Ｈ)、６.８２(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４０(ｓ、２Ｈ)、３.７８(ｓ、５Ｈ)、３.０４(ｄ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.６１－２.６７(ｍ、１Ｈ)、２.３０－２.３６(ｍ、２Ｈ)、２.１１(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、３Ｈ)、１.８１－１.９２(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１に記載の方法に従って、工程Ａで２－(トリフルオロメトキシ)エタン－１－アミン、および工程Ｆでエチル(Ｓ)－４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン塩酸塩を用いて、(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(トリフルオロメトキシ)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１４５)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５２－７.５９(ｍ、３Ｈ)、７.４９(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７－６.８１(ｍ、２Ｈ)、６.６５－６.７２(ｍ、１Ｈ)、６.３２(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６－４.６０(ｍ、４Ｈ)、３.６２(ｄｄ、Ｊ＝２２.０、１３.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.８１－２.９５(ｍ、２Ｈ)、２.５７－２.７２(ｍ、１Ｈ)、２.０３－２.１７(ｍ、２Ｈ)、２.００(ｓ、３Ｈ)、１.６５－１.７８(ｍ、４Ｈ)。１９Ｆ ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ－５９.２８、－１１０.８６。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１０.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで(２－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((２－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１４６)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.６０(ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６４－７.６８(ｍ、２Ｈ)、７.４８－７.５５(ｍ、２Ｈ)、７.３２(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.９２(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３－６.７９(ｍ、２Ｈ)、６.２５－６.４１(ｍ、２Ｈ)、５.６９(ｓ、２Ｈ)、３.６１(ｄｄ、Ｊ＝２４.０、１４.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.６４(ｄｄ、Ｊ＝１９.６、１１.２、２Ｈ)、２.４２－２.４５(ｍ、１Ｈ)、２.００(ｓ、３Ｈ)、１.８９－１.９８(ｍ、２Ｈ)、１.４６(ｄｄ、Ｊ＝２４.０、１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、０.７６－０.９６(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５６.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで(２－メチルピリジン－３－イル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((２－メチルピリジン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１４７)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３６(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２８(ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６４(ｓ、１Ｈ)、７.４９－７.５５(ｍ、２Ｈ)、７.３３(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２(ｄｄ、Ｊ＝７.６、５.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１－６.８０(ｍ、２Ｈ)、６.５９(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.４３(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.２９(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４７(ｓ、２Ｈ)、３.５４－３.６４(ｍ、２Ｈ)、２.６５－２.７３(ｍ、１Ｈ)、２.５９(ｓ、３Ｈ)、２.５２－２.５６(ｍ、２Ｈ)、２.００(ｓ、３Ｈ)、１.９４－１.９６(ｍ、２Ｈ)、１.３８－１.５４(ｍ、２Ｈ)、０.８３－１.０９(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０２.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで(２－エチルピリジン－３－イル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((２－エチルピリジン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１４８)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.４７(ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８(ｓ、１Ｈ)、７.４８(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３５(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.０８－７.１８(ｍ、２Ｈ)、７.０３－７.０６(ｍ、１Ｈ)、６.７６(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６８(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.５４(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.２６(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.５５(ｓ、２Ｈ)、３.６０(ｓ、２Ｈ)、２.９５(ｑ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.７５－２.９０(ｍ、２Ｈ)、２.５４－２.７１(ｍ、１Ｈ)、２.０８－２.２５(ｍ、２Ｈ)、２.０３(ｓ、３Ｈ)、１.６８－１.７２(ｍ、２Ｈ)、１.４１－１.５１(ｍ、２Ｈ)、１.４０(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１７.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで(３－メトキシフェニル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(３－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１４９)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３０(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６０(ｓ、１Ｈ)、７.５４(ｄｔ、Ｊ＝１６.８、５.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.２９－７.３７(ｍ、２Ｈ)、７.２４(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８０－６.８５(ｍ、１Ｈ)、６.７４－６.７８(ｍ、２Ｈ)、６.６４(ｓ、１Ｈ)、６.５３－６.６１(ｍ、２Ｈ)、６.２６(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４４(ｓ、２Ｈ)、３.６９(ｓ、３Ｈ)、３.５３－３.６２(ｍ、２Ｈ)、２.８２－２.８５(ｍ、２Ｈ)、２.５４－２.６０(ｍ、１Ｈ)、２.０６(ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.００(ｓ、３Ｈ)、１.５９(ｔ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.２８－１.４６(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１７.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで(３－クロロフェニル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(３－クロロベンジル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１５０)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６１(ｓ、１Ｈ)、７.４９－７.５６(ｍ、２Ｈ)、７.２６－７.３９(ｍ、４Ｈ)、７.１５(ｓ、１Ｈ)、７.０１(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３－６.８０(ｍ、２Ｈ)、６.５５(ｄｄ、Ｊ＝６.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.２７(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４８(ｓ、２Ｈ)、３.６０(ｓ、２Ｈ)、２.７５－２.９１(ｍ、２Ｈ)、２.５４－２.６３(ｍ、１Ｈ)、２.０６(ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.００(ｓ、３Ｈ)、１.５９(ｔ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.２０－１.３９(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２１.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂでフェニルメタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(１－ベンジル－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１５１)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.６０(ｓ、１Ｈ)、７.５３(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、７.２９－７.３５(ｍ、４Ｈ)、７.２３(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.７５－６.７８(ｍ、２Ｈ)、６.５７(ｄｄ、Ｊ＝６.０、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.２６(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.４８(ｓ、２Ｈ)、３.５８(ｓ、２Ｈ)、２.８０－２.８５(ｍ、２Ｈ)、２.５６－２.５９(ｍ、１Ｈ)、２.０６(ｔ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６０(ｔ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.３３－１.４５(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８７.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで(Ｓ)－１－フェニルエタン－１－アミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｓ)－１－フェニルエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１５２)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.４５－７.５２(ｍ、１Ｈ)、７.４４(ｓ、１Ｈ)、７.３５－７.３８(ｍ、２Ｈ)、７.２９－７.３１(ｍ、１Ｈ)、７.２１－７.２５(ｍ、３Ｈ)、７.０７－７.１４(ｍ、２Ｈ)、６.７３－６.７７(ｍ、１Ｈ)、６.６８(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.６２(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.０８－６.１５(ｍ、２Ｈ)、３.７８(ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.６９(ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.８６－２.９８(ｍ、２Ｈ)、２.６５－２.７３(ｍ、１Ｈ)、２.２７－２.３０(ｍ、２Ｈ)、２.０３(ｓ、３Ｈ)、１.９３(ｄｄ、Ｊ＝６.８、２.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.７３－１.８７(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで(Ｒ)－１－フェニルエタン－１－アミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｒ)－１－フェニルエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１５３)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５１－７.５５(ｍ、１Ｈ)、７.４４(ｓ、１Ｈ)、７.３５－７.４０(ｍ、２Ｈ)、７.２６－７.３０(ｍ、４Ｈ)、７.１５－７.２５(ｍ、２Ｈ)、６.７４(ｔｄ、Ｊ＝７.６、１.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６２(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.１８－６.２３(ｍ、１Ｈ)、６.１４(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.７０－３.８０(ｍ、２Ｈ)、２.９３－３.００(ｍ、２Ｈ)、２.６２－２.６９(ｍ、１Ｈ)、２.１７－２.３０(ｍ、２Ｈ)、１.９９(ｓ、３Ｈ)、１.９５(ｄｄ、Ｊ＝７.２、２.４Ｈｚ、３Ｈ)、１.６９－１.８５(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで(Ｒ)－(テトラヒドロフラン－３－イル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｒ)－テトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１５４)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３２(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５０－７.５８(ｍ、３Ｈ)、７.４８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８２(ｍ、２Ｈ)、６.６７－６.７４(ｍ、１Ｈ)、６.３３(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１８(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.７９－３.８７(ｍ、１Ｈ)、３.５１－３.６７(ｍ、４Ｈ)、３.４４－３.４９(ｍ、１Ｈ)、２.９１－２.９３(ｍ、２Ｈ)、２.５９－２.７４(ｍ、２Ｈ)、２.０７－２.１８(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.８４－１.９３(ｍ、１Ｈ)、１.６３－１.７７(ｍ、５Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ａで(Ｓ)－４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン塩酸塩および工程Ｂで(Ｒ)－(テトラヒドロフラン－３－イル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｒ)－テトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１５５)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５３－７.６１(ｍ、２Ｈ)、７.４９(ｓ、１Ｈ)、７.２７(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７－７.２２(ｍ、１Ｈ)、６.７３－６.７９(ｍ、１Ｈ)、６.６７－６.７１(ｍ、２Ｈ)、６.４０(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.２１－４.３２(ｍ、２Ｈ)、３.９５－４.０１(ｍ、１Ｈ)、３.６６－３.８１(ｍ、４Ｈ)、３.５７(ｄｄ、Ｊ＝８.８、４.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.９８－３.０７(ｍ、２Ｈ)、２.７９－２.８８(ｍ、１Ｈ)、２.６７－２.７３(ｍ、１Ｈ)、２.２６－２.３４(ｍ、２Ｈ)、１.９７－２.０８(ｍ、４Ｈ)、１.７２－１.９６(ｍ、５Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで(Ｓ)－(テトラヒドロフラン－３－イル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－テトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１５６)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５１－７.６２(ｍ、３Ｈ)、７.４８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５－６.８３(ｍ、２Ｈ)、６.６９－６.７３(ｍ、１Ｈ)、６.３３(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１８(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.７８－３.８５(ｍ、１Ｈ)、３.５５－３.６５(ｍ、４Ｈ)、３.４５－３.４９(ｍ、１Ｈ)、２.９０－２.９３(ｍ、２Ｈ)、２.６１－２.７３(ｍ、２Ｈ)、２.０８－２.１４(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.８７－１.９３(ｍ、１Ｈ)、１.６２－１.７４(ｍ、５Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで(３－フルオロオキセタン－３－イル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((３－フルオロオキセタン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１５７)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５４－７.６６(ｍ、２Ｈ)、７.５１(ｓ、１Ｈ)、７.２８(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７４－６.７９(ｍ、１Ｈ)、６.７０(ｄｄ、Ｊ＝７.２、３.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.４０(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.９８(ｄ、Ｊ＝２１.６Ｈｚ、２Ｈ)、４.８０(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.７６(ｄｄ、Ｊ＝８.０、３.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.７２(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.６７(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.８０(ｓ、２Ｈ)、３.０４(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.６６－２.７７(ｍ、１Ｈ)、２.３１(ｔ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.７５－１.９６(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８６.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで２－イソプロポキシエタン－１－アミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－イソプロポキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１５８)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５１－７.５９(ｍ、３Ｈ)、７.４９(ｓ、１Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５－６.８１(ｍ、２Ｈ)、６.６９－６.７３(ｍ、１Ｈ)、６.２７(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.２７(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６７(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６０(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.４１－３.４７(ｍ、１Ｈ)、２.８７(ｔ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５７－２.６９(ｍ、１Ｈ)、２.０６－２.１２(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６４－１.７４(ｍ、４Ｈ)、０.９８(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、６Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで塩化２－メトキシプロパン－１－アミニウム クロライドを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１５９)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.１３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４６－７.６０(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄｔ、Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５－６.７９(ｍ、２Ｈ)、６.７１－６.７４(ｍ、１Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１９(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、３.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.０９(ｄｄ、Ｊ＝１５.６、９.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.６６－３.８０(ｍ、２Ｈ)、３.４５(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.０７(ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、３Ｈ)、２.９６(ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.７７－２.８１(ｍ、１Ｈ)、２.５６－２.６６(ｍ、１Ｈ)、２.１３－２.１９(ｍ、１Ｈ)、２.０３－２.０７(ｍ、１Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６４－１.８０(ｍ、４Ｈ)、１.１３(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、３Ｈ).ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで(Ｓ)－(テトラヒドロフラン－２－イル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１４０ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４６－７.６０(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７８－６.７９(ｍ、２Ｈ)、６.７２－６.７３(ｍ、１Ｈ)、６.２７(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.２９(ｄ、Ｊ＝１４.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.０９－４.１９(ｍ、２Ｈ)、３.６８－３.８０(ｍ、２Ｈ)、３.５７－３.６７(ｍ、１Ｈ)、３.４８(ｄｄ、Ｊ＝１３.２、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、２.９４－２.９７(ｍ、１Ｈ)、２.７５－２.８３(ｍ、１Ｈ)、２.５８－２.６８(ｍ、１Ｈ)、２.１１－２.２１(ｍ、１Ｈ)、１.９３－２.０９(ｍ、５Ｈ)、１.８２－１.９０(ｍ、１Ｈ)、１.６９－１.７９(ｍ、５Ｈ)、１.５７－１.６４(ｍ、１Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで(Ｒ)－(テトラヒドロフラン－２－イル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６０)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４８－７.６２(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８３(ｍ、２Ｈ)、６.６７－６.７４(ｍ、１Ｈ)、６.３０(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.３１(ｄ、Ｊ＝１４.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１４－４.２４(ｍ、１Ｈ)、４.０３－４.１３(ｍ、１Ｈ)、３.７７(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、６.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.５２－３.６８(ｍ、２Ｈ)、２.９５－３.１４(ｍ、１Ｈ)、２.７９－２.９４(ｍ、１Ｈ)、２.５９－２.６７(ｍ、１Ｈ)、２.０８－２.２９(ｍ、１Ｈ)、１.９０－２.０５(ｍ、５Ｈ)、１.６８－１.８９(ｍ、６Ｈ)、１.５５－１.６５(ｍ、１Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで２－(メチルスルホニル)エタン－１－アミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(メチルスルホニル)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６１)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.８２(ｓ、１Ｈ)、７.６５(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８１－６.８７(ｍ、２Ｈ)、６.７３(ｓ、１Ｈ)、６.４９(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.７４(ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、４.５５(ｓ、２Ｈ)、３.６１－３.７１(ｍ、４Ｈ)、３.３０(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.０８(ｓ、３Ｈ)、２.９７－２.９９(ｍ、１Ｈ)、２.１３－２.１５(ｍ、２Ｈ)、１.９１－２.０８(ｍ、５Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂでシクロプロピルメタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(シクロプロピルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６２)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５３－７.６２(ｍ、２Ｈ)、７.４９(ｓ、１Ｈ)、７.２７(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２－６.７９(ｍ、１Ｈ)、６.６５－６.７２(ｍ、２Ｈ)、６.４０(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.７７(ｓ、２Ｈ)、３.０３－３.０６(ｍ、２Ｈ)、２.６８－２.７３(ｍ、１Ｈ)、２.３２(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.７７－１.９６(ｍ、４Ｈ)、１.２５－１.２９(ｍ、１Ｈ)、０.５６－０.６４(ｍ、２Ｈ)、０.４３－０.５４(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで２－メトキシエタン－１－アミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１４１)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５２－７.６１(ｍ、２Ｈ)、７.４７(ｓ、１Ｈ)、７.２７(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３－６.８０(ｍ、１Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.３７(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４４(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.８５(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、２Ｈ)、３.３０(ｓ、３Ｈ)、３.０３－３.１２(ｍ、２Ｈ)、２.６６－２.７８(ｍ、１Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.７９－１.９６(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ｂで(Ｒ)－テトラヒドロフラン－３－アミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｒ)－テトラヒドロフラン－３－イル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６３)を実施例１２の経路に従って合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２０(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.７５(ｄ、Ｊ＝１４.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０－７.６７(ｍ、３Ｈ)、７.３５(ｓ、１Ｈ)、６.６６－６.８９(ｍ、３Ｈ)、６.２９(ｄ、Ｊ＝１４.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.４０－５.５２(ｍ、１Ｈ)、４.１８－４.２４(ｍ、１Ｈ)、３.８５－４.０２(ｍ、２Ｈ)、３.６０－３.８０(ｍ、３Ｈ)、２.７５－２.８８(ｍ、２Ｈ)、２.５６－２.７０(ｍ、３Ｈ)、１.９４－２.１０(ｍ、５Ｈ)、１.６５－１.７７(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６７.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂでメタンアミン塩酸塩を用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６４)を実施例１２の経路に従って合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２９(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５２－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.４９(ｓ、１Ｈ)、７.４６(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.６８－６.８１(ｍ、３Ｈ)、６.２９(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.７２(ｓ、３Ｈ)、３.６０(ｓ、２Ｈ)、２.８８－２.９０(ｍ、２Ｈ)、２.６０－２.６７(ｍ、１Ｈ)、２.０７－２.１７(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.６５－１.７１(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１３
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１，１－ジオキシドチエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６５)
工程Ａ：４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－３－ヒドロキシブタン酸
４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸(５.００ｇ、４２.０ｍｍｏｌ)のＨ２Ｏ(８０ｍＬ)溶液にＮａＯＨ(３.７０ｇ、９２.４ｍｍｏｌ)、Ｂｏｃ２Ｏ(１２.０ｇ、５４.６ｍｍｏｌ)および１，４－ジオキサン(１２ｍＬ)を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを２～３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１～２０／１)により精製し、４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－３－ヒドロキシブタン酸を無色油状物(９.００ｇ、収率９７％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １１.９６(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.７３(ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.７８－３.８９(ｍ、１Ｈ)、３.１７(ｓ、１Ｈ)、２.８７－２.９６(ｍ、２Ｈ)、２.３５(ｄｄ、Ｊ＝１５.２、４.４Ｈｚ、１Ｈ)、２.１１(ｄｄ、Ｊ＝１５.２、８.８Ｈｚ、１Ｈ)、１.３８(ｓ、９Ｈ)。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル(２，４－ジヒドロキシブチル)カルバメート
０℃で、ＢＨ３－ＴＨＦ(１Ｍ ＴＨＦ溶液、４０ｍＬ)に４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－３－ヒドロキシブタン酸(３.２０ｇ、１４.７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(７０ｍＬ)溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＡｃＯＨ－ＭｅＯＨ(６０ｍＬ)溶液でクエンチした。その後ＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)を添加し、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液(１００ｍＬ)および１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液(１００ｍＬ)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１～３０／１)により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル(２，４－ジヒドロキシブチル)カルバメートを無色液体(１.８５ｇ、収率６１％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ６.６１(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.５０(ｄ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.３２(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.５１－３.５９(ｍ、１Ｈ)、３.４１－３.５０(ｍ、２Ｈ)、２.８１－２.９７(ｍ、２Ｈ)、１.４６－１.５９(ｍ、１Ｈ)、１.３９(ｓ、９Ｈ)、１.３０－１.３５(ｍ、１Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０５.９(Ｍ－１００)＋。
工程Ｃ：４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン－１，３－ジイル ジメタンスルホネート
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル(２，４－ジヒドロキシブチル)カルバメート(１.８５ｇ、９.００ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(４０ｍＬ)溶液にＴＥＡ(７.０ｍＬ、５４.０ｍｍｏｌ)およびＭｓＣｌ(１.６ｍＬ、２０.７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ(２４０ｍＬ)を添加し、反応混合物を０.２Ｍ ＨＣｌ水溶液(１２０ｍＬ)、水(１５０ｍＬ)、０.２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１２０ｍＬ)および塩水(１００ｍＬ)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン－１，３－ジイル ジメタンスルホネートを黄色油状物(３.５０ｇ、粗製物)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.１６(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.６４－４.７３(ｍ、１Ｈ)、４.２１－４.３７(ｍ、２Ｈ)、３.２２－３.２７(ｍ、２Ｈ)、３.２０(ｓ、３Ｈ)、３.１９(ｓ、３Ｈ)、１.９２－２.１４(ｍ、２Ｈ)、１.３９(ｓ、９Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６１.９(Ｍ－１００)＋。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル(チエタン－２－イルメチル)カルバメート
４－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン－１，３－ジイル ジメタンスルホネート(１.００ｇ、２.７７ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(３０ｍＬ)溶液にＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ(１.６６ｇ、６.９３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。その後、メタノールを真空中で一部除去した。水(１０ｍＬ)を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム(ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝８０／１～２０／１)により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル(チエタン－２－イルメチル)カルバメートを無色油状物(２１０ｍｇ、収率３７％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ４.９５(ｓ、１Ｈ)、３.７２－３.８７(ｍ、１Ｈ)、３.３２－３.４９(ｍ、２Ｈ)、３.１１－３.２０(ｍ、１Ｈ)、２.９９－３.０９(ｍ、１Ｈ)、２.８７－２.９９(ｍ、１Ｈ)、２.５７－２.６９(ｍ、１Ｈ)、１.４５(ｓ、９Ｈ)。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル((１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル(チエタン－２－イルメチル)カルバメート(２１０ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液にｍ－ＣＰＢＡ(８５％、６２７ｍｇ、３.０９ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１５ｍＬ)およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液(１５ｍＬ)を添加した。反応混合物を短時間撹拌し、ＤＣＭ(３０ｍＬ×３)で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル((１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)カルバメートを白色固体(２５０ｍｇ、粗製物)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ５.１２(ｓ、１Ｈ)、４.４６－４.６５(ｍ、１Ｈ)、３.９１－４.１２(ｍ、２Ｈ)、３.５３－３.７５(ｍ、２Ｈ)、２.１９－２.３２(ｍ、１Ｈ)、１.８１－１.９４(ｍ、１Ｈ)、１.４５(ｓ、９Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７９.９(Ｍ－５６＋Ｈ)＋。
工程Ｆ：２－(アミノメチル)チエタン１，１－ジオキシド ＴＦＡ塩
ｔｅｒｔ－ブチル((１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)カルバメート(２５０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)のＴＦＡ／ＤＣＭ＝２ｍＬ／２ｍＬ溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２－(アミノメチル)チエタン１，１－ジオキシドＴＦＡ塩(粗製物、１８０ｍｇ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３５.８(Ｍ＋Ｈ－ＴＦＡ)＋。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６５)
その後、実施例１２と同様の経路に従って、工程Ｂで２－(アミノメチル)チエタン１，１－ジオキシドＴＦＡ塩を用いて、(化合物１６５)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４９－７.６０(ｍ、４Ｈ)、７.２９－７.３９(ｍ、１Ｈ)、６.６９－６.８２(ｍ、３Ｈ)、６.３３(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.８６－４.９９(ｍ、１Ｈ)、４.８０(ｄｄ、Ｊ＝１５.６、７.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.５７(ｄｄ、Ｊ＝１５.６、６.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.９５－４.１４(ｍ、２Ｈ)、３.７５(ｄｄ、Ｊ＝１３.２、４.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.５５(ｄｄ、Ｊ＝１３.６、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.８０－３.００(ｍ、２Ｈ)、２.５８－２.７１(ｍ、１Ｈ)、２.２２－２.３６(ｍ、１Ｈ)、２.０４－２.２２(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.８７－１.９８(ｍ、１Ｈ)、１.６４－１.８３(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１５.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１４
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－メトキシシクロブチル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６６)
工程Ａ：メチル １－メトキシシクロブタン－１－カルボキシレート
０℃で、１－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸(１.００ｇ、８.６１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２５ｍＬ)溶液にＮａＨ(油中６０％、３４４ｍｇ、３４.４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ＭｅＩ(３.６７ｇ、２５.８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(６０×３ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、メチル １－メトキシシクロブタン－１－カルボキシレートを透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ３.６９(ｓ、３Ｈ)、３.０８(ｓ、３Ｈ)、２.３０－２.３６(ｍ、２Ｈ)、２.０８－２.１６(ｍ、２Ｈ)、１.７０－１.８３(ｍ、２Ｈ)。
工程Ｂ：１－メトキシシクロブタン－１－カルボキサミド
メチル １－メトキシシクロブタン－１－カルボキシレート(７５０ｍｇ、４.３１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３.０ｍＬ)溶液にＮＨ３・Ｈ２Ｏ(２５％ Ｈ２Ｏ溶液、１０.０ｍＬ)を添加した。反応混合物を密封し、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩水で希釈し、ＤＣＭ(８０×３ｍＬ)で抽出した合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、１－メトキシシクロブタン－１－カルボキサミド(３７５ｍｇ、２工程、収率６７％)を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３０.２２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：(１－メトキシシクロブチル)メタンアミン塩酸塩
窒素下、１－メトキシシクロブタン－１－カルボキサミド(３７０ｍｇ、２.８６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１５ｍＬ)溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ(１Ｍ ＴＨＦ溶液、８.６ｍＬ、８.６０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、その後室温まで冷却した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、塩水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(８０×３ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を４Ｍ ＨＣｌ－１，４－ジオキサン溶液(２ｍＬ)で希釈し、濃縮し、(１－メトキシシクロブチル)メタンアミン塩酸塩(粗製物、１３５ｍｇ、収率３１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.０２(ｓ、３Ｈ)、３.１２(ｓ、３Ｈ)、３.０２(ｓ、２Ｈ)、２.０７－２.１６(ｍ、２Ｈ)、１.９２－１.９８(ｍ、２Ｈ)、１.５３－１.６９(ｍ、２Ｈ)。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－メトキシシクロブチル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６６)
その後、実施例１２と同様の経路に従って、工程Ｂで(１－メトキシシクロブチル)メタンアミン塩酸塩を用いて、化合物１６６を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.１８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４７－７.６４(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８０(ｍ、２Ｈ)、６.７０－６.７６(ｍ、１Ｈ)、６.２７(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４９(ｓ、２Ｈ)、３.６７(ｓ、２Ｈ)、３.１７(ｓ、３Ｈ)、２.８２－２.８８(ｍ、２Ｈ)、２.５９－２.６４(ｍ、１Ｈ)、２.０８－２.２１(ｍ、４Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６３－１.８０(ｍ、８Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１５
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((２，２－ジフルオロシクロブチル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６７)
工程Ａ：２－((ジベンジルアミノ)メチル)シクロブタン－１－オン
シクロブタノン(１０.０ｇ、０.１４３ｍｏｌ)、４０％ 水性ホルムアルデヒド(１０.５ｇ、０.１４３ｍｏｌ)およびジベンジルアミン(２７.６ｇ、０.１４３ｍｏｌ)をトルエン(１０ｍＬ)に添加した。その後、酢酸ナトリウム(２.３０ｇ、０.０２８０ｍｏｌ)および酢酸(１.７０ｇ、０.０２８０ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌し、その後混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２００ｍＬ)に注いだ。混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ×３)で抽出したあ。合わせた有機相を塩水(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１０／１～３／１)により精製し、２－((ジベンジルアミノ)メチル)シクロブタン－１－オンを黄色固体(１６.７ｇ、収率４２％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－(２，２－ジフルオロシクロブチル)メタンアミン
２－((ジベンジルアミノ)メチル)シクロブタン－１－オン(４.９８ｇ、１７.８ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(６０ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ)(７.５０ｇ、４２.８ｍｍｏｌ)を一回で添加した。添加後、温度を自然に室温まで上昇させ、さらに９６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(５０ｍＬ)に注ぎ、ＤＣＭ(５０ｍＬ×３)で抽出した。有機相を塩水(８０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～８／１)により精製し、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－(２，２－ジフルオロシクロブチル)メタンアミンを明黄色油状物(２.３０ｇ、収率４３％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：(２，２－ジフルオロシクロブチル)メタンアミン
Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－(２，２－ジフルオロシクロブチル)メタンアミン(１.５０ｇ、４.９８ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(２５ｍＬ)に溶解し、その後、４Ｎ ＨＣｌ－ＭｅＯＨ溶液(５ｍＬ)を添加した。水酸化パラジウム(炭素上１０％、１.００ｇ)を添加した後、２０バールのＨ２下で、反応混合物を４０℃で３５時間撹拌した。その後、混合物をろ過し、濃縮し、粗製物(２，２－ジフルオロシクロブチル)メタンアミンを暗褐色油状物(ＨＣｌ塩、６０３ｍｇ、収率７８％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２１.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((２，２－ジフルオロシクロブチル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６７)
その後、実施例１２と同様の経路に従って、工程Ｂで２－(２，２－ジフルオロシクロブチル)メタンアミンＨＣｌ塩を用いて、化合物１６７を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５４－７.６１(ｍ、２Ｈ)、７.４６(ｓ、１Ｈ)、７.２５－７.２９(ｍ、１Ｈ)、７.１９－７.２２(ｍ、１Ｈ)、６.７４－６.８０(ｍ、１Ｈ)、６.６６－６.７１(ｍ、２Ｈ)、６.３８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.６０(ｄｄ、Ｊ＝１５.２、７.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.３４(ｄｄ、Ｊ＝１５.２、６.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.８１(ｄ、Ｊ＝１４.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.６９(ｄ、Ｊ＝１４.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.３３－３.４４(ｍ、１Ｈ)、２.９３－３.０７(ｍ、２Ｈ)、２.６４－２.７５(ｍ、１Ｈ)、２.３９－２.５４(ｍ、２Ｈ)、２.１９－２.３５(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.６４－１.９８(ｍ、６Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１６
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(ジフルオロメトキシ)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６８)
工程Ａ：ベンジル(２－(ジフルオロメトキシ)エチル)カルバメート
ベンジル(２－ヒドロキシエチル)カルバメート(９.００ｇ、４６.２ｍｍｏｌ)を９０ｍＬのＡＣＮに溶解し、ＣｕＩ(１.７５ｇ、９.２３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を５０に加熱し、２，２－ジフルオロ－２－(フルオロスルホニル)酢酸(１０.６ｇ、５９.６ｍｍｏｌ)の１０ｍＬ ＡＣＮ溶液を５０分間かけて滴下添加した。反応混合物をさらに５０℃で３０分間加熱した。その後、ＡＣＮを真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で懸濁し、不溶性固体をろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル(２－(ジフルオロメトキシ)エチル)カルバメート(７.１０ｇ、収率６３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.２９－７.４４(ｍ、５Ｈ)、６.２０(ｔ、Ｊ＝７４.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.０８－５.１１(ｍ、３Ｈ)、３.９３(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.４４－３.４８(ｍ、２Ｈ)。
工程Ｂ：２－(ジフルオロメトキシ)エタン－１－アミン
Ｐｄ／Ｃ(１０％、３００ｍｇ)のＭｅＯＨ(４０ｍＬ)溶液をベンジル(２－(ジフルオロメトキシ)エチル)カルバメート(３.００ｇ、１２.２ｍｍｏｌ)に添加した。Ｈ２(６ＭＰａ)下、反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ×３)で洗浄した。ろ液を濃縮し、２－(ジフルオロメトキシ)エタン－１－アミンを黄色油状物(２.００ｇ、粗製物)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １１２.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(ジフルオロメトキシ)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６８)
工程Ｂで２－(ジフルオロメトキシ)エタン－１－アミンを用いて、化合物１６８を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５１－７.５９(ｍ、３Ｈ)、７.４８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７８－６.７９(ｍ、２Ｈ)、６.６９－６.７２(ｍ、１Ｈ)、６.６２(ｔ、Ｊ＝７５.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.３１(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４５(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、４.１８－４.２１(ｍ、２Ｈ)、３.６２(ｓ、２Ｈ)、２.８７(ｔ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.６０－２.６８(ｍ、１Ｈ)、２.０７－２.１１(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６４－１.７４(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９１.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１７
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｓ)－２－(ジフルオロメトキシ)プロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６９)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(２－(ジフルオロメトキシ)プロピル)カルバメート
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(２－ヒドロキシプロピル)カルバメート(１.４０ｇ、８.００ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２５ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２５ｍＬ)溶液に(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン(８.１２ｇ、４０.０ｍｍｏｌ)およびＫＨＦ２(３.７４ｇ、４８.０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ(６０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム(ＰＥ中０～２０％ ＥｔＯＡｃ)により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(２－(ジフルオロメトキシ)プロピル)カルバメートを透明油状物(１.１０ｇ、収率６１％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：(Ｓ)－２－(ジフルオロメトキシ)プロパン－１－アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(２－(ジフルオロメトキシ)プロピル)カルバメート(１.１０ｇ、４.８８ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(２.０ｍＬ)および１，４－ジオキサン(１５.０ｍＬ)溶液に４Ｍ ＨＣｌ－ジオキサン溶液(５.０ｍＬ)を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、(Ｓ)－２－(ジフルオロメトキシ)プロパン－１－アミン塩酸塩(５００ｍｇ、収率６４％)を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２６.１(Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ)＋。
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｓ)－２－(ジフルオロメトキシ)プロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６９ａ)
その後、実施例１２と同様の経路に従って、工程Ａで(Ｓ)－４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン塩酸塩および工程Ｂで(Ｓ)－２－(ジフルオロメトキシ)プロパン－１－アミン塩酸塩を用いて、化合物１６９ａ合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４７－７.５８(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８０(ｍ、２Ｈ)、６.６８－６.７２(ｍ、１Ｈ)、６.２７－６.６６(ｍ、２Ｈ)、４.８０－４.８３(ｍ、１Ｈ)、４.２１－４.３１(ｍ、２Ｈ)、３.８０(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.４２(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.０１(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.７７(ｄ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.５６－２.６３(ｍ、１Ｈ)、２.１４－２.２２(ｍ、１Ｈ)、１.９５－２.０７(ｍ、４Ｈ)、１.７２－１.８４(ｍ、２Ｈ)、１.６０－１.６８(ｍ、２Ｈ)、１.３１(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１７の経路に従って、工程Ａでｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－(２－ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｒ)－２－(ジフルオロメトキシ)プロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１６９ｂ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.５１－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.４６(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.３２(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８１(ｍ、２Ｈ)、６.６８－６.７４(ｍ、１Ｈ)、６.２４－６.６７(ｍ、２Ｈ)、４.６８－４.８８(ｍ、１Ｈ)、４.１３－４.３６(ｍ、２Ｈ)、３.７８(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.４４(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.９９(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.８１(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.５２－２.５５(ｍ、１Ｈ)、２.１２－２.２４(ｍ、１Ｈ)、２.０３－２.０９(ｍ、１Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６０－１.８０(ｍ、４Ｈ)、１.３０(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１８
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｒ)－２－シクロプロポキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７０ｂ)
工程Ａ：(Ｒ)－１－(ビス(４－メトキシベンジル)アミノ)プロパン－２－オール
ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－(２－ヒドロキシプロピル)カルバメート(２.００ｇ、１１.４ｍｍｏｌ)のジオキサン(１５ｍＬ)溶液にＨＣｌ－ジオキサン(４Ｎ、１５ｍＬ)を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＭＦ(２０ｍＬ)に溶解した。その溶液にＰＭＢＣｌ(３.９５ｇ、２５.２ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(３.９４ｇ、２８.６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(７０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ｍＬ)および塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１)により精製し、(Ｒ)－１－(ビス(４－メトキシベンジル)アミノ)プロパン－２－オールを黄色油状物(２.５４ｇ、収率７１％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：(Ｒ)－Ｎ，Ｎ－ビス(４－メトキシベンジル)－２－(ビニルオキシ)プロパン－１－アミン
(Ｒ)－１－(ビス(４－メトキシベンジル)アミノ)プロパン－２－オール(２.５４ｇ、８.０５ｍｍｏｌ)のブチルビニルエーテル(１２.１ｇ、１２１ｍｍｏｌ)溶液にバトフェナントロリン(１３４ｍｇ、０.４０３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(９１.０ｍｇ、０.４０３ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(３４２ｍｇ、３.３８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２５：１／１０：１)により精製し、(Ｒ)－Ｎ，Ｎ－ビス(４－メトキシベンジル)－２－(ビニルオキシ)プロパン－１－アミンを黄色油状物(１.００ｇ、収率３６％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：(Ｒ)－２－シクロプロポキシ－Ｎ，Ｎ－ビス(４－メトキシベンジル)プロパン－１－アミン
０℃で、(Ｒ)－Ｎ，Ｎ－ビス(４－メトキシベンジル)－２－(ビニルオキシ)プロパン－１－アミン(１.００ｇ、２.９３ｍｍｏｌ)の反応のＤＣＭ(１５ｍＬ)溶液にＣＨ２ＩＣｌ(３.９２ｇ、１４.６ｍｍｏｌ)およびＥｔ２Ｚｎ(１.８０ｇ、１４.６ｍｍｏｌ)を滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液をＮＨ４Ｃｌ(８０ｍＬ)で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ(７０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２５：１／１０：１)により精製し、(Ｒ)－２－シクロプロポキシ－Ｎ，Ｎ－ビス(４－メトキシベンジル)プロパン－１－アミンを無色油状物(４４０ｍｇ、収率４２％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：(Ｒ)－２－シクロプロポキシプロパン－１－アミン
(Ｒ)－２－シクロプロポキシ－Ｎ，Ｎ－ビス(４－メトキシベンジル)プロパン－１－アミン(４４０ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(６ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(１０％、６０ｍｇ)およびＫＯＡｃ(１２２ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ)を添加した。Ｈ２下、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、(Ｒ)－２－シクロプロポキシプロパン－１－アミンを灰色油状物(粗製物、２００ｍｇ)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｒ)－２－シクロプロポキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７０ｂ)
その後、実施例１２と同様の経路に従って、工程Ａで(Ｓ)－４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン塩酸塩および工程Ｂで(Ｒ)－２－シクロプロポキシプロパン－１－アミンを用いて、化合物１７０ｂを合成した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.１９(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５１－７.６０(ｍ、２Ｈ)、７.４８(ｄ、Ｊ＝１５.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.３３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５－６.８１(ｍ、２Ｈ)、６.７０－６.７２(ｍ、１Ｈ)、６.２５(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１３(ｄ、Ｊ＝１２.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.８６－４.０１(ｍ、２Ｈ)、３.７８(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.３９(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.０２－３.１０(ｍ、１Ｈ)、２.９９(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.７６(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.６１－２.６８(ｍ、１Ｈ)、２.１４－２.２３(ｍ、１Ｈ)、１.９８－２.０６(ｍ、４Ｈ)、１.６７－１.８１(ｍ、４Ｈ)、１.２１(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、３Ｈ)、０.２５－０.３８(ｍ、２Ｈ)、０.０６－０.１５(ｍ、１Ｈ)、－０.３５－－０.２５(ｍ、１Ｈ)。１９Ｆ ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)： δ－１１０.４４。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１８の経路に従って、工程Ａでｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(２－ヒドロキシプロピル)カルバメートを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｓ)－２－シクロプロポキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７０ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５４－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.４６－７.５０(ｍ、２Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７－６.８０(ｍ、２Ｈ)、６.６９－６.７３(ｍ、１Ｈ)、６.２６(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１４(ｄ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.９１－４.０１(ｍ、２Ｈ)、３.７９(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.３９(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.１５－３.２０(ｍ、１Ｈ)、３.０１(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.７６(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.５８－２.６４(ｍ、１Ｈ)、２.１５－２.２１(ｍ、１Ｈ)、１.９８－２.０４(ｍ、４Ｈ)、１.６９－１.８５(ｍ、４Ｈ)、１.２１(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、３Ｈ)、０.３０－０.３８(ｍ、２Ｈ)、０.１２－０.１９(ｍ、１Ｈ)、－０.２９－０.２３(ｍ、１Ｈ)。１９Ｆ ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)： δ－１１０.６８。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１９
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｒ)－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７１ｂ)および(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７１ａ)
工程Ａ：(５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メチル メタンスルホネート
０℃で、(５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メタノール(３.５８ｇ、２７.５ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(４.１７ｇ、４１.３ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１２０ｍＬ)溶液にＭｓＣｌ(４.７３ｇ、４１.３ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。その後、混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(５０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製物(５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メチル メタンスルホネートを黄色油状物(４.３０ｇ、収率７５％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ４.１４－４.２６(ｍ、２Ｈ)、３.９７(ｄｄ、Ｊ＝９.２、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.６３－３.６８(ｍ、１Ｈ)、３.０７(ｓ、３Ｈ)、２.７５－２.８４(ｍ、１Ｈ)、１.９９(ｄｄ、Ｊ＝１２.４、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、１.５３(ｄｄ、Ｊ＝１２.４、８.０Ｈｚ、１Ｈ)、１.２９(ｓ、３Ｈ)、１.２２(ｓ、３Ｈ)。
工程Ｂ：４－(アジドメチル)－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン
室温で、(５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メチル メタンスルホネート(４.３５ｇ、２０.９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１００ｍＬ)溶液にＮａＮ３(２.７２ｇ、４１.８ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０×３ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製物４－(アジドメチル)－２，２－ジメチルテトラヒドロフランを黄色油状物(１.７０ｇ、収率３２％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ３.９８(ｄｄ、Ｊ＝９.２、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.５８(ｄｄ、Ｊ＝９.２、６.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.２６－３.３９(ｍ、２Ｈ)、２.５７－２.６４(ｍ、１Ｈ)、１.９６(ｄｄ、Ｊ＝１２.４、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、１.４４(ｄｄ、Ｊ＝１２.４、８.０Ｈｚ、１Ｈ)、１.３０(ｓ、３Ｈ)、１.２２(ｓ、３Ｈ)。
工程Ｃ：(５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メタンアミン
４－(アジドメチル)－２，２－ジメチルテトラヒドロフラン(１.７０ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(３０ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(１０％、１.００ｇ)を添加した。Ｈ２下、混合物を室温で５時間撹拌した。その後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、粗製物(５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メタンアミンを黄色油状物(１.０１ｇ、収率７８％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３０.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｒ)－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７１ｂ)および(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７１ａ)
その後、実施例１２と同様の経路に従って、工程Ａで(Ｓ)－４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン塩酸塩および工程Ｂで(５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸を合成した。
その後、２３０ｍｇの(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸をＳＦＣにより精製し、(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｒ)－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７１ｂ)および(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７１ａ)を得た。
化合物１７１ｂ：(１０３ｍｇ、収率４５％)。保持時間２.９２４分[カラム：ＹＭＣセルロース－ＳＣ(４.６×１００ｍｍ、３μｍ)；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ(０.２％ メタノール－アンモニア)＝６５／３５、流速：３ｍＬ／分；温度：４０℃；背圧：２０００ｐｓｉ]。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.４７－７.６０(ｍ、２Ｈ)、７.４３(ｓ、１Ｈ)、７.２７(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２－６.７８(ｍ、１Ｈ)、６.６６－６.７１(ｍ、２Ｈ)、６.３９(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.３７(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.２３(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、６.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.８４(ｄｄ、Ｊ＝８.８、６.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.７２(ｑ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.６０(ｄｄ、Ｊ＝８.８、６.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.８５－３.０５(ｍ、３Ｈ)、２.６４－２.７６(ｍ、１Ｈ)、２.１８－２.３２(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.７６－１.９８(ｍ、５Ｈ)、１.６６(ｄｄ、Ｊ＝１２.４、８.０Ｈｚ、１Ｈ)、１.３５(ｓ、３Ｈ)、１.１９(ｓ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物１７１ａ：(１００ｍｇ、収率４３％)。保持時間１.７０８分(化合物１７１ｂについて用いたものと同一の分析ＳＦＣ条件)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５０－７.６１(ｍ、２Ｈ)、７.４８(ｓ、１Ｈ)、７.２６(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２－６.８０(ｍ、１Ｈ)、６.６７－６.７０(ｍ、２Ｈ)、６.４０(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.３６(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.２４(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、６.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.６７－３.８７(ｍ、３Ｈ)、３.５９(ｄｄ、Ｊ＝８.８、６.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.９５－３.１０(ｍ、２Ｈ)、２.８６－２.９４(ｍ、１Ｈ)、２.６７－２.７８(ｍ、１Ｈ)、２.２８－２.３２(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.７６－１.９８(ｍ、５Ｈ)、１.６５(ｄｄ、Ｊ＝１２.４、８.０Ｈｚ、１Ｈ)、１.３５(ｓ、３Ｈ)、１.１８(ｓ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２０
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｓ)－２－メトキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７２ａ)および(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｒ)－２－メトキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７２ｂ)
工程Ａ：エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｓ)－２－メトキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートおよびエチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｒ)－２－メトキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート
エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(２３０ｍｇ、実施例１２と同様の経路に従って、工程Ａで(Ｓ)－４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン塩酸塩および工程Ｂで塩化２－メトキシプロパン－１－アミニウムを用いて合成した)をＳＦＣにより分離し、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｓ)－２－メトキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(Ｐ１)およびエチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｒ)－２－メトキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(Ｐ２)を得た。
Ｐ１：８０.０ｍｇ、収率３９％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。保持時間１.６９７分[カラム：ＯＤ－３ ４.６×１００ｍｍ ３μｍ；移動相：ＭｅＯＨ[０.２％ ＮＨ３(７Ｍ ＭｅＯＨ溶液)]、流速：３ｍＬ／分；温度：４０℃；背圧：２０００ｐｓｉ]。
Ｐ２：８０.０ｍｇ、収率３９％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。保持時間２.３５５分(Ｐ１について用いたものと同一の分析ＳＦＣ条件)。
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｓ)－２－メトキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７２ａ)および(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｒ)－２－メトキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７２ｂ)
実施例１の工程Ｊに従って、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｓ)－２－メトキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(Ｐ１)を出発物質として用いて、化合物１７２ａを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５０－７.５６(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８３(ｍ、２Ｈ)、６.６７－６.７６(ｍ、１Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１９(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、３.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.０９(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.７４－３.７８(ｍ、２Ｈ)、３.４５(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.０９(ｓ、３Ｈ)、２.９６(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.７９(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.５９－２.６３(ｍ、１Ｈ)、２.１２－２.１８(ｍ、１Ｈ)、２.０５－２.０８(ｍ、１Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６０－１.８５(ｍ、４Ｈ)、１.１３(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１の工程Ｊに従って、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((Ｒ)－２－メトキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(Ｐ２)を出発物質として用いて、化合物１７２ｂを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４８－７.５９(ｍ、４Ｈ)、７.３３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７８(ｄｄ、Ｊ＝６.８、６.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.７１－６.７４(ｍ、１Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１９(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、３.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.０９(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.６５－３.８０(ｍ、２Ｈ)、３.４６(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.０７(ｓ、３Ｈ)、２.９５(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.８０(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.５９－２.６３(ｍ、１Ｈ)、２.１３－２.１９(ｍ、１Ｈ)、２.０１－２.０７(ｍ、４Ｈ)、１.７１－１.７３(ｍ、４Ｈ)、１.１３(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２１
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７３ａ)および(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｒ)－１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７３ｂ)
工程Ａ：エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートおよびエチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｒ)－１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート
エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(４３６ｍｇ、実施例１２と同様の経路に従って、工程Ａで(Ｓ)－４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン塩酸塩および工程Ｂで２－(アミノメチル)チエタン１，１－ジオキシドを用いて合成した)をＳＦＣにより精製し、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(Ｐ１、最初に溶出する化合物)およびエチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｒ)－１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(Ｐ２、次に溶出する化合物)を得た。
Ｐ１：１２５ｍｇ、収率２９％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６４４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。保持時間２.１３７分[カラム：ＯＺ－３(４.６×１００ｍｍ、３μｍ)；移動相：ＭｅＯＨ[０.２％ ＮＨ３(７Ｍ ＭｅＯＨ溶液)]、流速：３ｍＬ／分；温度：４０℃；背圧：２０００ｐｓｉ]。
Ｐ２：１３５ｍｇ、収率３１％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６４４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。保持時間３.６９９分(Ｐ１について用いたものと同一の分析ＳＦＣ条件)。
(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７３ａ))および(Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｒ)－１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７３ｂ)
実施例１の工程Ｊに従って、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(Ｐ１)を出発物質として用いて、化合物１７３ａを合成した。ｅｅ値：７７.２％、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、８０℃)δ ７.４４－７.６１(ｍ、３Ｈ)、７.４３(ｓ、１Ｈ)、７.３０(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７０－６.８２(ｍ、３Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.８４－４.９６(ｍ、１Ｈ)、４.７５－４.８３(ｍ、１Ｈ)、４.５５(ｄｄ、Ｊ＝１５.２、６.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.９３－４.１０(ｍ、２Ｈ)、３.７４(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.５７(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.８３－２.９２(ｍ、２Ｈ)、２.６７－２.７０(ｍ、１Ｈ)、２.２４－２.２９(ｍ、１Ｈ)、２.１０－２.２０(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.８７－１.９６(ｍ、１Ｈ)、１.６６－１.８１(ｍ、４Ｈ)。１９Ｆ ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ－１１０.７７、－１１０.８０。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１６.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１の工程Ｊに従って、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｒ)－１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(Ｐ２)を出発物質として用いて、化合物１７３ｂを合成した。ｅｅ値：８６.６％、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、８０℃)δ ７.４９－７.６０(ｍ、２Ｈ)、７.４０－７.４７(ｍ、２Ｈ)、７.３０(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６９－６.８１(ｍ、３Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.８４－４.９４(ｍ、１Ｈ)、４.７５－４.８３(ｍ、１Ｈ)、４.５６(ｄｄ、Ｊ＝１５.６、６.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.９３－４.１１(ｍ、２Ｈ)、３.７４(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.５８(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.８５－２.９６(ｍ、２Ｈ)、２.６２－２.６９(ｍ、１Ｈ)、２.２３－２.３５(ｍ、１Ｈ)、２.０９－２.２１(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.８８－１.９７(ｍ、１Ｈ)、１.７０－１.８０(ｍ、４Ｈ)。１９Ｆ ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ－１１０.７７、－１１０.８０。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１６.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２２
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－(メチルスルホニル)アゼチジン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７４)
工程Ａ：エチル (Ｅ)－３－(１－(アゼチジン－３－イルメチル)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート
ｔｅｒｔ－ブチル(Ｅ)－３－((２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(３－エトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル)－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)メチル)アゼチジン－１－カルボキシレート(８０.０ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ、実施例１２と同様の経路に従って、工程Ｂで、ｔｅｒｔ－ブチル ３－(アミノメチル)アゼチジン－１－カルボキシレートを用いて製造した)のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に、ＴＦＡ(０.２ｍＬ)を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、エチル (Ｅ)－３－(１－(アゼチジン－３－イルメチル)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(粗製物、ＴＦＡ塩、７２.０ｍｇ、収率８８％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－(メチルスルホニル)アゼチジン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート
０℃で、エチル (Ｅ)－３－(１－(アゼチジン－３－イルメチル)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(粗製物、ＴＦＡ塩、７２.０ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液にＭｓＣｌ(０.０５００ｍＬ、０.６４６ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(０.２００ｍＬ、１.４４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×２)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－(メチルスルホニル)アゼチジン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(８０.０ｍｇ、粗製物)を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７３.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－(メチルスルホニル)アゼチジン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７４)
エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－(メチルスルホニル)アゼチジン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(８０.０ｍｇ粗製物、０.１１５ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(２ｍＬ)およびＨ２Ｏ(０.４ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ(１４.０ｍｇ、０.５７５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、ギ酸を用いて反応混合物をｐＨ＝５に調整し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)により精製し、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－(メチルスルホニル)アゼチジン－３－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸を白色固体(２５.８ｍｇ、２工程、収率３９％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.４７－７.５８(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５－６.７８(ｍ、３Ｈ)、６.３４(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.８７－３.９２(ｍ、２Ｈ)、３.７９－３.８３(ｍ、２Ｈ)、３.６０(ｓ、２Ｈ)、２.９３－２.９８(ｍ、６Ｈ)、２.６３－２.６８(ｍ、１Ｈ)、２.０８－２.１２(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.７０－１.７７(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６４５.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２３
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(Ｎ－メチルアセトアミド)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７５)
工程Ａ：エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(メチルアミノ)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート
エチル (Ｅ)－３－(１－(２－((ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(５６０ｍｇ、０.０８２０ｍｍｏｌ、実施例１２と同様の経路に従って、工程Ｂでｔｅｒｔ－ブチル(２－アミノエチル)(メチル)カルバメートを用いて製造した)のＤＣＭ(０.８ｍＬ)溶液にトリフルオロ酢酸(０.２ｍＬ、２.６９ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３(水性)を用いて反応混合物をｐＨ＝８に調整した。その後、混合物を水(１０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(メチルアミノ)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートを黄色油状物(４０.０ｍｇ、粗製物)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８３.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(Ｎ－メチルアセトアミド)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート
エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(メチルアミノ)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(４０.０ｍｇ、０.０６９０ｍｍｏｌ、粗製物のピリジン(０.２ｍＬ)溶液に無水酢酸(８.４０ｍｇ、０.０８２０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(Ｎ－メチルアセトアミド)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートを黄色油状物(４０.０ｍｇ、粗製物)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(Ｎ－メチルアセトアミド)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７５)
エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(Ｎ－メチルアセトアミド)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(４０.０ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(０.４ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(５.０ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ)の水(０.２ｍＬ)溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、ギ酸を用いて反応混合物をｐＨ＝４に調整し、４０℃で濃縮し、ＴＨＦを除去した。残渣をＤＣＭ(１５ｍＬ×２)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)により精製し、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(Ｎ－メチルアセトアミド)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸を白色固体(１３.６ｍｇ、３工程、収率２８％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、８０℃)δ ７.５５(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７－７.１０(ｍ、２Ｈ)、６.６８－６.８０(ｍ、３Ｈ)、６.２１(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１８－４.２３(ｍ、２Ｈ)、３.５５－３.６１(ｍ、５Ｈ)、２.９１(ｓ、２Ｈ)、２.８３(ｓ、３Ｈ)、２.６３－２.６５(ｍ、１Ｈ)、２.０８－２.１１(ｍ、２Ｈ)、２.００(ｓ、３Ｈ)、１.９２－１.９７(ｍ、２Ｈ)、１.７３－１.８１(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９７.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２２と同様の経路に従って、工程Ａでエチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(メチルアミノ)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７６)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.５２－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.５０(ｓ、１Ｈ)、７.４４(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７８(ｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.７２－６.７５(ｍ、１Ｈ)、６.３２(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.３５(ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、３.６２(ｓ、２Ｈ)、３.４１(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.８５－２.８９(ｍ、２Ｈ)、２.８４(ｓ、３Ｈ)、２.７９(ｓ、３Ｈ)、２.５８－２.６３(ｍ、１Ｈ)、２.０６－２.１２(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.７０－１.７８(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３３.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２４
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((３－ヒドロキシシクロブチル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７７)
工程Ａ：１－((３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)メチル)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド
２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((３－ヒドロキシシクロブチル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(７０.０ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｅおよび工程Ｆの経路に従って、(塩化３－ヒドロキシシクロブチル)メタンアミニウムを用いて合成した)のＤＭＦ(４ｍＬ)溶液にＴＢＳＣｌ(１９６ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ)およびイミダゾール(１３３ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水(６０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０／１)＝３：１)により精製し、１－((３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)メチル)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドを黄色ガム状物(７０.０ｍｇ、収率８２％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５４.２(Ｍ＋Ｈ)＋
工程Ｂ：(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((３－ヒドロキシシクロブチル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７７)
０℃で、１－((３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)メチル)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(７０.０ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５.５ｍＬ)溶液にＮａＨ(油中６０％、９.００ｍｇ、０.２１０ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。エチル ２－(ジエトキシホスホリル)アセテート(４８.０ｍｇ、０.０２１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３ｍＬ)溶液を混合物に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物にＥｔＯＨ(４ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(４ｍＬ)およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１１.０ｍｇ、０.４４０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。１Ｍ ギ酸水溶液を用いて反応溶液をｐＨ５～６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)で精製し、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((３－ヒドロキシシクロブチル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸を白色固体(１４.８ｍｇ、収率２３％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５１－７.６０(ｍ、２Ｈ)、７.４９(ｓ、１Ｈ)、７.２８(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７４－６.８０(ｍ、１Ｈ)、６.６６－６.７３(ｍ、２Ｈ)、６.３７(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.３０(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、３.９２－４.０８(ｍ、１Ｈ)、３.７８(ｓ、２Ｈ)、３.０２－３.０８(ｍ、２Ｈ)、２.６８－２.７７(ｍ、１Ｈ)、２.３０－２.４３(ｍ、４Ｈ)、２.１１－２.２５(ｍ、１Ｈ)、２.０３(ｓ、３Ｈ)、１.７８－１.９７(ｍ、４Ｈ)、１.６９－１.７２(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２５
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(３－ヒドロキシシクロブチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７８)
工程Ａ：３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブタンアミン
３－アミノシクロブタノール(４００ｍｇ、４.６０ｍｍｏｌ)、ＴＢＳＣｌ(６９５ｍｇ、４.６０ｍｍｏｌ)およびイミダゾール(４６９ｍｇ、６.９０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(４ｍＬ)溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(１０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブタンアミンを油状物(８００ｍｇ、粗製物)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ３.８５－３.９６(ｍ、１Ｈ)、２.９５－３.０６(ｍ、１Ｈ)、２.５８－２.７１(ｍ、２Ｈ)、１.７５－１.８７(ｍ、２Ｈ)、０.８４(ｓ、９Ｈ)、０.００(ｓ、６Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(３－ヒドロキシシクロブチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド
１－(３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブチル)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(１２０ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ、実施例１２の工程Ｂおよび工程Ｃと同様の経路に従って、工程Ｂで３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロブタンアミンを用いて合成した)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液にＴＢＡＦのＴＨＦ溶液(１Ｍ、０.２３ｍＬ)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液およびアセトニトリル)により精製し、２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(３－ヒドロキシシクロブチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドを白色固体(４.００ｍｇ、収率４％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(３－ヒドロキシシクロブチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７８)
実施例１の経路に従って、工程Ｉで２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(３－ヒドロキシシクロブチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドを用いて、化合物１７８を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.４５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６１(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２－７.５８(ｍ、２Ｈ)、７.４７(ｓ、１Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８３(ｍ、２Ｈ)、６.７１－６.７５(ｍ、１Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.１６－５.４６(ｍ、２Ｈ)、４.４５(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.５９(ｓ、２Ｈ)、２.７２－２.８６(ｍ、４Ｈ)、２.５８－２.６６(ｍ、１Ｈ)、２.４１－２.４８(ｍ、２Ｈ)、２.０４－２.１４(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.６１－１.７９(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２６
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペラジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７９)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート
４－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール(１００ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート(５４.２ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ)のトルエン(５ｍＬ)溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ(３２.５ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１３.３ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ)およびキサントホス(２５.５ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。その後、Ｎ２雰囲気下、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×３)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１)により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレートを明黄色固体(２８.０ｍｇ、収率２２％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９.１(Ｍ＋Ｈ)＋、３９３.１(Ｍ－５６)＋。
工程Ｂ：１－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペラジンＨＣｌ塩
ｔｅｒｔ－ブチル ４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペラジン－１－カルボキシレート(１７０ｍｇ、０.３８０ｍｍｏｌ)の４Ｎ ＨＣｌ－ジオキサン溶液(３ｍＬ)の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、１－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペラジンＨＣｌ塩を白色固体(粗製物、１７０ｍｇ、収率１００％超)を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペラジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１７９)
その後、実施例１の経路に従って、工程Ｆで１－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペラジンＨＣｌ塩を用いて、化合物１７９を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.６１(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８－７.５３(ｍ、２Ｈ)、７.０８－７.１３(ｍ、２Ｈ)、６.７５(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.５１(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.３８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.３０(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.０７－５.０８(ｍ、１Ｈ)、４.４０－４.６４(ｍ、４Ｈ)、３.８４(ｓ、２Ｈ)、３.１８－３.２４(ｍ、４Ｈ)、２.７１(ｂｒｍ、５Ｈ)、２.３４－２.４７(ｍ、１Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６９.０(Ｍ＋Ｈ)＋、
実施例２６の経路に従って、工程Ａでｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて、(Ｅ)－３－(２－(((２Ｓ)－４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)－２－メチルピペラジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１８０)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.４２－７.６１(ｍ、４Ｈ)、７.３２－７.３６(ｍ、１Ｈ)、６.７４(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.５４(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.３７－６.４５(ｍ、１Ｈ)、６.２９(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.９８－５.０４(ｍ、１Ｈ)、４.３９－４.５７(ｍ、３Ｈ)、４.２２－４.２８(ｍ、１Ｈ)、４.０８－４.１６(ｍ、１Ｈ)、３.３２－３.４２(ｍ、３Ｈ)、２.７３－２.８５(ｍ、１Ｈ)、２.６３－２.６７(ｍ、４Ｈ)、２.３０－２.３３(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.０７－１.１３(ｍ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８３.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２７
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(イソキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１８１)および(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(イソキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)アクリル酸(化合物１８２)
工程Ａ：５－(クロロメチル)イソキサゾール
室温で、イソキサゾール－５－イルメタノール(６０.０ｍｇ、０.６０６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液に塩化チオニル(１４４ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒および塩化チオニルを真空中で除去し、５－(クロロメチル)イソキサゾール(７１.０ｍｇ、粗製物)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ：２－(４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)アセトイミダミド
４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イウム クロライド(１.００ｇ、２.６０ｍｍｏｌ)および２－クロロアセトアミジン塩酸塩(４００ｍｇ、３.１０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(１.０８ｇ、７.８１ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を８０℃で０.５時間撹拌した。得られた混合物を次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０３.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド
上記混合物を室温まで冷却し、その後、新たに調製した(Ｚ)－２－ブロモ－３－イソプロポキシ－プロプ－２－エナール(６５２ｍｇ、３.３８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を５０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１)により精製し、２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドを黄色固体(７２０ｍｇ、収率６０％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(イソキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドおよび２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(イソキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボアルデヒド
２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(１９０ｍｇ、０.４１７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(１３０ｍｇ、０.９２７ｍｍｏｌ)および５－(クロロメチル)イソキサゾール(粗製物、７１.０ｍｇ、０.６０６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を水(１０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液およびアセトニトリル)により精製し、２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(イソキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(６)を白色固体(３３.０ｍｇ、収率１５％)として得て、２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(イソキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボアルデヒド(７)を白色固体(４４.０ｍｇ、収率２０％)として得た。
(６)１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ９.７２(ｓ、１Ｈ)、８.１９(ｄ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.７４(ｓ、１Ｈ)、７.４６－７.５６(ｍ、１Ｈ)、７.０８－７.１６(ｍ、２Ｈ)、６.６３－６.８３(ｍ、３Ｈ)、６.２４(ｓ、１Ｈ)、６.０６(ｓ、２Ｈ)、３.８６(ｓ、２Ｈ)、２.８８－３.０１(ｍ、２Ｈ)、２.６３－２.７７(ｍ、１Ｈ)、２.２８(ｔ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)、１.７０－１.８８(ｍ、４Ｈ)；
(７)１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ９.８５(ｓ、１Ｈ)、８.２４(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.５０(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０－７.１５(ｍ、２Ｈ)、６.６２－６.８１(ｍ、３Ｈ)、６.１９(ｓ、１Ｈ)、５.６６(ｓ、２Ｈ)、３.７４(ｓ、２Ｈ)、２.８２－３.００(ｍ、２Ｈ)、２.６９(ｔ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.２５(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)、１.６７－１.８９(ｍ、４Ｈ)。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(イソキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１８１)
その後、実施例１の経路に従って、工程Ｉで２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(イソキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドを用いて、化合物１８１を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３０(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５１－７.６１(ｍ、４Ｈ)、７.４４(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７－６.８１(ｍ、２Ｈ)、６.７２－６.７６(ｍ、２Ｈ)、６.３６(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.９７(ｓ、２Ｈ)、３.８７(ｓ、２Ｈ)、２.８７－３.１５(ｍ、３Ｈ)、２.７０－２.８１(ｍ、１Ｈ)、２.０３(ｓ、３Ｈ)、１.９９－２.０１(ｍ、１Ｈ)、１.７１－１.８２(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(イソキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)アクリル酸(化合物１８２)
その後、実施例１の経路に従って、工程Ｉで２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(イソキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボアルデヒドを用いて、化合物１８２を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.０７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５２－７.６２(ｍ、４Ｈ)、７.４２(ｄ、Ｊ＝１５.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８０(ｄ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.７２－６.７７(ｍ、２Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.８５(ｓ、２Ｈ)、３.８８(ｓ、２Ｈ)、２.９７－３.１５(ｍ、３Ｈ)、２.７２－２.８０(ｍ、１Ｈ)、１.９８－２.０５(ｍ、４Ｈ)、１.７１－１.８５(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２７の経路に従って、工程Ｄで２－(クロロメチル)オキサゾールを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１８３)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.０９(ｄ、Ｊ＝０.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２－７.５６(ｍ、３Ｈ)、７.４６(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８(ｄ、Ｊ＝０.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５－６.８１(ｍ、２Ｈ)、６.６３(ｄｄ、Ｊ＝６.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.３２(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.６５(ｓ、２Ｈ)、３.６４(ｓ、２Ｈ)、２.７７(ｔ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.５５－２.５９(ｍ、１Ｈ)、１.９９－２.０５(ｍ、５Ｈ)、１.６０(ｔ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.２７－１.４２(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２７の経路に従って、工程Ａで(４－エチルオキサゾール－５－イル)メタノールを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((４－エチルオキサゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１８４)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２９(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２０(ｓ、１Ｈ)、７.４６－７.６１(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８１(ｍ、２Ｈ)、６.６８－６.７４(ｍ、１Ｈ)、６.２９(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.６３(ｓ、２Ｈ)、３.６７(ｓ、２Ｈ)、２.８２－２.９０(ｍ、２Ｈ)、２.５５－２.５９(ｍ、３Ｈ)、２.１０(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.５６－１.７６(ｍ、４Ｈ)、１.１４(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０６.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２７の経路に従って、工程Ｄで１－ブロモブタン－２－オールを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－ヒドロキシブチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１８５)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.４４－７.６６(ｍ、３Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.５８－６.８８(ｍ、４Ｈ)、６.２９(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３４－４.９２(ｍ、１Ｈ)、４.１２－４.３２(ｍ、１Ｈ)、３.７８－４.０５(ｍ、１Ｈ)、３.５１－３.７７(ｍ、３Ｈ)、２.８９－２.９３(ｍ、２Ｈ)、２.６１－２.６７(ｍ、１Ｈ)、２.０４－２.１８(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６４－１.７７(ｍ、４Ｈ)、１.３３－１.６２(ｍ、２Ｈ)、０.８８－１.３３(ｍ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２７の経路に従って、工程Ｄで(Ｒ)－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドおよび２－(クロロメチル)オキサゾールを用いて、(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１８６ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.１３(ｄ、Ｊ＝０.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５１(ｓ、１Ｈ)、７.４５－７.５０(ｍ、４Ｈ)、７.４３(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄ、Ｊ＝０.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７８－６.８６(ｍ、２Ｈ)、６.６６(ｄｄ、Ｊ＝６.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.３２(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.６４(ｓ、２Ｈ)、５.２２(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.０２(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.６３(ｓ、２Ｈ)、２.６７－２.８０(ｍ、３Ｈ)、１.９９(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.５５(ｄｄ、Ｊ＝２３.２、１２.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.１６－１.３４(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄで(Ｒ)－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドおよび５－(クロロメチル)イソキサゾールを用いて、(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(イソキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１８７ａ)を実施例２７の経路に従って合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５５(ｓ、１Ｈ)、７.４７－７.５３(ｍ、５Ｈ)、７.４２(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８６(ｍ、４Ｈ)、６.３３(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.２６(ｄｄ、Ｊ＝８.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.８６(ｓ、２Ｈ)、４.５１(ｄｄ、Ｊ＝１１.６、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.０６(ｄｄ、Ｊ＝１１.６、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.８３(ｓ、２Ｈ)、２.８７－３.０８(ｍ、３Ｈ)、２.３５－２.４５(ｍ、２Ｈ)、１.５８－１.８０(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２８
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((４－エチルチアゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１８８)
工程Ａ：エチル ４－エチルチアゾール－５－カルボキシレート
Ｎ２下、室温で、撹拌中の３－クロロ－１－エトキシヘキサン－２，４－ジオン(１.００ｇ、５.６０ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１０ｍＬ)溶液にチオホルムアミド(３.３０ｇ、５５.６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。その後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ) により精製し、エチル ４－エチルチアゾール－５－カルボキシレートを黄色固体(７１５ｍｇ、収率６９％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８６.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：(４－エチルチアゾール－５－イル)メタノール
Ｎ２下、０℃で、撹拌中のエチル ４－エチルチアゾール－５－カルボキシレート(３５０ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３ｍＬ)溶液に水素化アルミニウムリチウム(１Ｍ ＴＨＦ溶液、２.８ｍＬ、２.８０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を水(０.１ｍＬ)、１０％ ＮａＯＨ水溶液(０.１ｍＬ)および水(０.３ｍＬ)でクエンチし、セライトでろ過し、ＤＣＭ(１０ｍＬ)で洗浄した。ろ液を塩水(５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１)により精製し、(４－エチルチアゾール－５－イル)メタノール黄色固体(１８０ｍｇ、収率６６％)を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：５－(クロロメチル)－４－エチルチアゾール
室温で、(４－エチルチアゾール－５－イル)メタノール(４０.０ｍｇ、０.２７８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液に塩化チオニル(６６.０ｍｇ、０.５５５ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒および塩化チオニルを真空中で除去し、５－(クロロメチル)－４－エチルチアゾールを明黄色固体(４５.０ｍｇ、粗製物)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((４－エチルチアゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１８８)
その後、実施例２７の経路に従って、工程Ｄで５－(クロロメチル)－４－エチルチアゾールを用いて、化合物１８８を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.１１(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.８４(ｓ、１Ｈ)、７.５０－７.６０(ｍ、３Ｈ)、７.２９－７.４０(ｍ、２Ｈ)、６.７３－６.８２(ｍ、２Ｈ)、６.５９－６.６９(ｍ、１Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.６６(ｓ、２Ｈ)、３.６３(ｓ、２Ｈ)、２.８５(ｑ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、４Ｈ)、２.５４－２.５９(ｍ、１Ｈ)、１.９８－２.１０(ｍ、５Ｈ)、１.４８－１.６９(ｍ、４Ｈ)、１.２７(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２２.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２８の経路に従って、工程Ｂでエチル ４－メチルチアゾール－５－カルボキシレートを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((４－メチルチアゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１８９)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２７(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.８４(ｓ、１Ｈ)、７.５２－７.５６(ｍ、３Ｈ)、７.３１－７.４１(ｍ、２Ｈ)、６.７４－６.８２(ｍ、２Ｈ)、６.６２－６.６９(ｍ、１Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.６３(ｓ、２Ｈ)、３.６３(ｓ、２Ｈ)、２.８５(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.５５－２.６２(ｍ、１Ｈ)、２.４９(ｓ、３Ｈ)、２.０４－２.０９(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.４８－１.６９(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０９.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２９
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((４－メチルオキサゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１９０)
工程Ａ：(４－メチルオキサゾール－５－イル)メタノール
Ｎ２下、０℃で、撹拌中のエチル ４－メチルオキサゾール－５－カルボキシレート(７８０ｍｇ、５.０３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に水素化アルミニウムリチウム(１Ｍ ＴＨＦ溶液、７.５４ｍＬ、７.５４ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＯＨ溶液(０.３ｍＬ)、１０％ ＮａＯＨ溶液(０.３ｍＬ)および水(０.９ｍＬ)でクエンチし、セライトでろ過し、ＤＣＭ(１５ｍＬ)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１)により精製し、(４－メチルオキサゾール－５－イル)メタノールを黄色固体(３００ｍｇ、収率５３％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １１４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((４－メチルオキサゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド
２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(８０.０ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１ｍＬ)溶液に、(４－メチルオキサゾール－５－イル)メタノール(２４.０ｍｇ、０.２１２ｍｍｏｌ)およびＰ(ｎ－Ｂｕ)３(７１.０ｍｇ、０.３５０ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＤＩＡＤ(５３.０ｍｇ、０.２６３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((４－メチルオキサゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドを黄色固体(４５.０ｍｇ、収率４７％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((４－メチルオキサゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１９０)
その後、実施例１の経路に従って、工程Ｉで２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((４－メチルオキサゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドを用いて、化合物１９０を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.０８(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１９(ｓ、１Ｈ)、７.４７－７.５８(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８０(ｍ、２Ｈ)、６.６８－６.７４(ｍ、１Ｈ)、６.２９(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.６１(ｓ、２Ｈ)、３.６６(ｓ、２Ｈ)、２.８０－２.９１(ｍ、２Ｈ)、２.６２－２.６８(ｍ、１Ｈ)、２.１６(ｓ、３Ｈ)、２.０６－２.１３(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.５９－１.７３(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９３.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２９の経路に従って、工程Ｂで２－シクロプロピルエタン－１－オールを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－シクロプロピルエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１９１)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.５３－７.５７(ｍ、２Ｈ)、７.４７(ｓ、１Ｈ)、７.４３(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７８(ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.６９－６.７２(ｍ、１Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.２０(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６０(ｓ、２Ｈ)、２.８５－２.８７(ｍ、２Ｈ)、２.６０－２.６２(ｍ、１Ｈ)、２.０６－２.１１(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.５７－１.７２(ｍ、６Ｈ)、０.６９－０.７３(ｍ、１Ｈ)、０.３９(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、－０.０１－０.０５(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６５.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２９の経路に従って、工程Ｂで１－(ヒドロキシメチル)シクロプロパン－１－カルボニトリルを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－シアノシクロプロピル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１９２)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.５４－７.５８(ｍ、２Ｈ)、７.４２－７.４７(ｍ、２Ｈ)、７.３３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.７８－６.７９(ｍ、２Ｈ)、６.７２－６.７６(ｍ、１Ｈ)、６.３５(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.５０(ｓ、２Ｈ)、３.６８(ｓ、２Ｈ)、２.８９－２.９２(ｍ、２Ｈ)、２.５９－２.６７(ｍ、１Ｈ)、２.０８－２.１１(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.７１－１.７３(ｍ、４Ｈ)、１.３０－１.４０(ｍ、２Ｈ)、１.２２－１.３０(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７６.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２９の経路に従って、工程Ｂでブト－２－イン－１－オールを用いて、(Ｅ)－３－(１－(ブト－２－イン－１－イル)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１９３)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４７－７.６３(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７－６.８３(ｍ、２Ｈ)、６.６８－６.７５(ｍ、１Ｈ)、６.３５(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.０８(ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６６(ｓ、２Ｈ)、２.８８(ｓ、２Ｈ)、２.５９－２.７０(ｍ、１Ｈ)、２.０７－２.２５(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.７７－１.７８(ｍ、７Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２９の経路に従って、工程Ｂでオキセタン－３－イルメタノールを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－３－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１９４)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.４２(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４５－７.５９(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７－６.８１(ｍ、２Ｈ)、６.７０－６.７６(ｍ、１Ｈ)、６.３１(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.５７－４.６３(ｍ、２Ｈ)、４.４４－４.５２(ｍ、４Ｈ)、３.５９(ｓ、２Ｈ)、３.３４－３.４３(ｍ、１Ｈ)、２.９１(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５７－２.６４(ｍ、１Ｈ)、２.０５－２.１５(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６７－１.７９(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６７.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２９の経路に従って、工程Ｂで３－メトキシプロパン－１－オールを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(３－メトキシプロピル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１９５)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.４２(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５２－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.４８(ｓ、１Ｈ)、７.４１(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５－６.８０(ｍ、２Ｈ)、６.６７－６.７４(ｍ、１Ｈ)、６.３１(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.１８(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.５８(ｓ、２Ｈ)、３.３２(ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.８６－２.８９(ｍ、２Ｈ)、２.５６－２.６４(ｍ、１Ｈ)、２.０５－２.１６(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.８９－１.９７(ｍ、２Ｈ)、１.６２－１.７７(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６９.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２９の経路に従って、工程Ｂで(１－メトキシシクロプロピル)メタノールを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－メトキシシクロプロピル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１９６)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.４４－７.６８(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.６６－６.８９(ｍ、３Ｈ)、６.３０(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.５１(ｓ、２Ｈ)、３.６２(ｓ、２Ｈ)、３.１４(ｓ、３Ｈ)、２.８５－２.９４(ｍ、２Ｈ)、２.６０－２.６７(ｍ、１Ｈ)、２.０４－２.１６(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.６２－１.８２(ｍ、４Ｈ)、０.５９－０.８９(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８１.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２９の経路に従って、工程Ｂで２－エトキシエタン－１－オールを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－エトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１９７)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.１７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４６－７.６１(ｍ、４Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８１(ｍ、２Ｈ)、６.７０－６.７５(ｍ、１Ｈ)、６.２７(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.３１(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６７(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６１(ｓ、２Ｈ)、２.８６(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、３.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.６６－２.７０(ｍ、１Ｈ)、２.５９－２.６５(ｍ、２Ｈ)、２.０５－２.１５(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６３－１.７８(ｍ、４Ｈ)、１.０３(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６９.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２９の経路に従って、工程Ｂで(Ｓ)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドおよび２－(２，２，２－トリフルオロエトキシ)エタン－１－オールを用いて、(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(２，２，２－トリフルオロエトキシ)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１９８ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.５２－７.６０(ｍ、２Ｈ)、７.４８(ｄ、Ｊ＝１４.８Ｈｚ、２Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８１(ｍ、２Ｈ)、６.６８－６.７５(ｍ、１Ｈ)、６.２９(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４１(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、４.０２(ｑ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.９０(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６１(ｓ、２Ｈ)、２.８１－２.９５(ｍ、２Ｈ)、２.６０－２.７１(ｍ、１Ｈ)、２.０５－２.１８(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.５７－１.８２(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２４.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２９の経路に従って、工程Ｂで(Ｒ)－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドを用いて、(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((４－メチルオキサゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１９９ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.２０(ｓ、１Ｈ)、７.４７－７.５２(ｍ、４Ｈ)、７.２５－７.３８(ｍ、２Ｈ)、６.７９－６.８５(ｍ、２Ｈ)、６.７６(ｄｄ、Ｊ＝６.４、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.２４(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.５５(ｓ、２Ｈ)、５.２４(ｄｄ、Ｊ＝８.０、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.４９(ｄｄ、Ｊ＝１１.６、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.０４(ｄｄ、Ｊ＝１１.６、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.６３(ｓ、２Ｈ)、２.７８－２.８９(ｍ、３Ｈ)、２.１４(ｓ、３Ｈ)、２.０２－２.１０(ｍ、２Ｈ)、１.４７－１.７１(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３０
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(２－オキソオキサゾリジン－３－イル)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２００)
工程Ａ：３－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)オキサゾリジン－２－オン
０℃で、ＮａＨ(鉱油中６０％)の混合物のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にオキサゾリジン－２－オン(１.００ｇ、１１.５ｍｍｏｌ)を添加し、その後混合物を２０分間撹拌した。氷冷しながら(２－ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ－ブチル)ジメチルシラン(４.０４ｇ、１６.１ｍｍｏｌ)を添加し、その後反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカカラム(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～２／１で溶出)により精製し、３－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)オキサゾリジン－２－オンを無色油状物(２８５ｍｇ、収率１０％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ４.２５(ｄｄ、Ｊ＝８.８、７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.７２(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６５(ｄｄ、Ｊ＝８.８、７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.３１(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、０.８３(ｓ、９Ｈ)、０.００(ｓ、６Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：３－(２－ヒドロキシエチル)オキサゾリジン－２－オン
３－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)オキサゾリジン－２－オン(２８５ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(６ｍＬ)溶液に３Ｎ ＨＣｌ(水性、２ｍＬ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×３)で抽出した。水相を１Ｎ ＮａＯＨ(水性、６ｍＬ)で中和し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)に懸濁し、ろ過した。ろ液を濃縮し、３－(２－ヒドロキシエチル)オキサゾリジン－２－オンを無色油状物(４０ｍｇ、収率２６％、粗製物)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ４.３７(ｄｄ、Ｊ＝８.８、７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.８４(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.７１(ｄｄ、Ｊ＝８.８、７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.４３(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.０８(ｓ、１Ｈ)。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(２－オキソオキサゾリジン－３－イル)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２００)
その後、実施例２９の経路に従って、工程Ｂで３－(２－ヒドロキシエチル)オキサゾリジン－２－オンを用いて、化合物２００を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４９－７.５９(ｍ、３Ｈ)、７.４４(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８０(ｍ、２Ｈ)、６.７０－６.７６(ｍ、１Ｈ)、６.３３(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.３０(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.１８(ｔｄ、Ｊ＝８.０、３.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.５４－３.６４(ｍ、４Ｈ)、３.５１(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.８５－２.９７(ｍ、２Ｈ)、２.５７－２.６５(ｍ、１Ｈ)、２.０４－２.１６(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６４－１.８２(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３１
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－シクロプロポキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２０１)
工程Ａ：２－シクロプロポキシエタン－１－オール
Ｍｇ(２.６９ｇ、１１０ｍｍｏｌ)およびＩ２(２８.０ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(１４ｍＬ)溶液を脱気し、Ｎ２を再充填し、これを３回繰り返した。その後、４０℃～５５℃で、１，２－ジブロモエタン(１０.４ｇ、５５.２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４０ｍＬ)溶液を滴下添加した。得られた混合物を４０℃～５５℃で２０分間撹拌した。２－(２－ブロモエチル)－１，３－ジオキソラン(２.００ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)の溶液を添加し、混合物を４０℃～５５℃で１６時間撹拌した。０℃で、混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(６０ｍＬ)でゆっくりとクエンチした。混合物をろ過し、ＴＨＦを真空中で除去した。水溶液をＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ(１０／１、７０ｍＬ×３)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１)により精製し、２－シクロプロポキシエタン－１－オールを無色油状物(１４０ｍｇ、収率１３％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ３.６２－３.６８(ｍ、２Ｈ)、３.５２－３.５７(ｍ、２Ｈ)、３.２４－３.２８(ｍ、１Ｈ)、２.０６(ｓ、ＯＨ)、０.４８－０.５７(ｍ、２Ｈ)、０.３８－０.４５(ｍ、２Ｈ)。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－シクロプロポキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２０１)
実施例２９の経路に従って、工程Ｂで２－シクロプロポキシエタン－１－オールを用いて、化合物２０１を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５５－７.６４(ｍ、２Ｈ)、７.４９(ｓ、１Ｈ)、７.２７(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７８(ｄｄ、Ｊ＝８.４、６.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.３７(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４０(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.７８－３.８７(ｍ、４Ｈ)、３.２３－３.２７(ｍ、１Ｈ)、３.０４－３.１３(ｍ、２Ｈ)、２.６８－２.７９(ｍ、１Ｈ)、２.４０(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.７８－１.９６(ｍ、４Ｈ)、０.３２－０.４３(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８１.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３２
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((２－メチルオキサゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２０２)
工程Ａ：(２－メチルオキサゾール－５－イル)メタノール
－７８℃に冷却したメチル ２－メチルオキサゾール－５－カルボキシレート(１.００ｇ、７.０９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液に、１.０Ｍ ＬｉＡＩＨ４－ＴＨＦ溶液(７.０９ｍＬ、７.０９ｍｍｏｌ)を添加し、その溶液をゆっくりと－４０℃まで昇温させ、３時間撹拌した。水(０.５ｍＬ)をゆっくりと添加し、その後１５％ 水性ＮａＯＨ(０.５ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、(２－メチルオキサゾール－５－イル)メタノールを明黄色油状物(１５０ｍｇ、収率１９％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １１４.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((２－メチルオキサゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２０２)
その後、実施例２９の経路に従って、工程Ｂで(２－メチルオキサゾール－５－イル)メタノールを用いて、化合物２０２を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.６０(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８－７.５２(ｍ、２Ｈ)、７.３０(ｓ、１Ｈ)、７.０９－７.１４(ｍ、２Ｈ)、６.７１(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６９(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６５(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.２９(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.３８(ｓ、２Ｈ)、３.８５(ｓ、２Ｈ)、２.９８－３.０６(ｍ、２Ｈ)、２.６９－２.７４(ｍ、１Ｈ)、２.４０(ｓ、３Ｈ)、２.２６－２.３９(ｍ、２Ｈ)、２.０４(ｓ、３Ｈ)、１.７６－１.８８(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９２.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３３
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((３－エチルイソキサゾール－４－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２０３)
工程Ａ：(３－エチルイソキサゾール－４－イル)メタノール
室温で、３－エチルイソキサゾール－４－カルボン酸(４２３ｍｇ、３.００ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１２ｍＬ)溶液にＢＨ３・ＴＨＦ(１２.０ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ)を添加した。Ｎ２下、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をメタノール(３６ｍＬ)でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１)により精製し、(３－エチルイソキサゾール－４－イル)メタノールを透明油状物(１６０ｍｇ、収率３８％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.６３(ｓ、１Ｈ)、５.０７(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.３５(ｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.６５(ｑ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.２０(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、３Ｈ)。
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((３－エチルイソキサゾール－４－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２０３)
その後、実施例２９の経路に従って、工程Ｂで(３－エチルイソキサゾール－４－イル)メタノールを用いて、化合物２０３を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.２３(ｓ、１Ｈ)、７.５２－７.５６(ｍ、３Ｈ)、７.３２－７.３６(ｍ、２Ｈ)、６.７５－６.７８(ｍ、２Ｈ)、６.６２(ｄｄ、Ｊ＝６.４、３.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.２９(ｓ、２Ｈ)、３.６２(ｓ、２Ｈ)、２.７６－２.８２(ｍ、２Ｈ)、２.６５－２.７０(ｍ、２Ｈ)、２.５６－２.５８(ｍ、１Ｈ)、１.９８－２.０４(ｍ、５Ｈ)、１.５５－１.６４(ｍ、２Ｈ)、１.２７－１.４２(ｍ、２Ｈ)、１.２０(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０７.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３３の経路に従って、工程Ａで３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸を用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((３－メチルイソキサゾール－４－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２０４)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ８.２２(ｓ、１Ｈ)、７.４４－７.５９(ｍ、３Ｈ)、７.１６－７.３１(ｍ、２Ｈ)、６.７６(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６６(ｄｄｄ、Ｊ＝１４.４、８.０、１.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.３７(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３５(ｓ、２Ｈ)、３.７５(ｓ、２Ｈ)、２.９３(ｔ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.６５(ｔｔ、Ｊ＝１２.０、３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.３０(ｓ、３Ｈ)、２.２２(ｔｔ、Ｊ＝１２.０、３.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.５３－１.８０(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９３.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３４
(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２０５ａ)
工程Ａ：(Ｚ)－２－ブロモ－３－イソプロポキシアクリルアルデヒド
２－ブロモマロンアルデヒド(３００ｍｇ、１.９９ｍｍｏｌ)の混合物のシクロヘキサン(４ｍＬ)溶液に４－メチルベンゼンスルホン酸(６.８０ｍｇ、０.０４００ｍｍｏｌ)およびプロパン－２－オール(０.７ｍＬ)を添加した。反応混合物を９５℃で５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、(Ｚ)－２－ブロモ－３－イソプロポキシアクリルアルデヒド(２４０ｍｇ、粗製物)、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ：(Ｒ)－２－(４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)アセトイミダミド
(Ｒ)－４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン塩酸塩(５００ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(８ｍＬ)にＫ２ＣＯ３(７５５ｍｇ、５.４６ｍｍｏｌ)および２－クロロアセトイミダミド(１９４ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：(Ｒ)－２－(４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)－Ｎ－(オキサゾール－５－イルメチル)アセトイミダミド
工程Ａの混合物にオキサゾール－５－イルメタンアミニウムクロライド(２０２ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(５６５ｍｇ、４.０９ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、その後１００℃でさらに８時間撹拌した。反応混合物を次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：(Ｒ)－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド
工程Ｂの混合物に(Ｚ)－２－ブロモ－３－イソプロポキシアクリルアルデヒド(３４２ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５０℃で８時間撹拌した。混合物を水(２５ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)により精製し、(Ｒ)－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドを黄色油状物(７０.０ｍｇ、３工程、収率１０％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｅ：エチル(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート
Ｎ２下、０℃で、(Ｒ)－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(７０.０ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(３ｍＬ)溶液にエチル ２－(ジエトキシホスホリル)アセテート(３６.０ｍｇ、０.１６２ｍｍｏｌ)およびＮａＨ(油中６０％、７.００ｍｇ)を添加した。反応混合物を室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(１０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)により精製し、エチル(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートを明黄色ゲル状物(４１.０ｍｇ、収率５２％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｆ：(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２０５ａ)
エチル(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(４１.０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１.５ｍＬ)および水(１.５ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１２.０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加し、ｐＨを５～６に調整した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)により精製し、(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－５－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸を白色固体(２０.０ｍｇ、収率５１％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３６(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.３６(ｓ、１Ｈ)、７.５５(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、７.４８－７.５２(ｍ、４Ｈ)、７.０７(ｓ、１Ｈ)、６.７７－６.８８(ｍ、２Ｈ)、６.７３(ｄｄ、Ｊ＝６.４、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.３３(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.６３(ｓ、２Ｈ)、５.２４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.４９(ｄｄ、Ｊ＝１１.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.０４(ｄｄ、Ｊ＝１１.４、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.０６－３.６４(ｍ、２Ｈ)、２.７６－２.８９(ｍ、３Ｈ)、２.０２－２.１１(ｍ、２Ｈ)、１.３２－１.７７(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３４の経路に従って、工程Ｃで(１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタンアミンを用いて、(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２０６ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)(ＨＣｌ塩)δ １４.４７(ｂｒｓ、１Ｈ)、１０.９１(ｂｒｓ、１Ｈ)、９.１５(ｓ、１Ｈ)、７.９２(ｓ、１Ｈ)、７.４８－７.５３(ｍ、４Ｈ)、７.４６(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.０１(ｓ、１Ｈ)、６.８５－６.９０(ｍ、２Ｈ)、６.７１－６.７８(ｍ、１Ｈ)、６.５０(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.８４(ｓ、２Ｈ)、５.２８(ｄｄ、Ｊ＝８.０、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.４２－４.５６(ｍ、３Ｈ)、４.１０(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、８.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.９４(ｓ、３Ｈ)、３.６１－３.６４(ｍ、２Ｈ)、３.２０－３.３２(ｍ、２Ｈ)、３.０７－３.１８(ｍ、１Ｈ)、１.９８－２.１１(ｍ、２Ｈ)、１.８２－１.９６(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３４の経路に従って、工程Ｃで(１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタンアミンを用いて、(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２０７ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６８(ｓ、１Ｈ)、７.５９(ｓ、１Ｈ)、７.４４－７.５３(ｍ、４Ｈ)、７.４０(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７５－６.８７(ｍ、２Ｈ)、６.６４(ｄｄ、Ｊ＝７.２、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.３１(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.１８(ｓ、１Ｈ)、５.４８(ｓ、２Ｈ)、５.２３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.９５－４.１３(ｍ、３Ｈ)、３.６０(ｓ、２Ｈ)、２.７３－２.７６(ｍ、３Ｈ)、１.９８(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.５５(ｄｄ、Ｊ＝２２.８、１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.３２(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)、１.１１－１.２６(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３４の経路に従って、工程Ｃで(１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタンアミン、および工程Ｅでメチル ２－(ジエトキシホスホリル)プロパノエートを用いて、(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物２０８ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.７８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６６(ｓ、１Ｈ)、７.４６－７.５１(ｍ、４Ｈ)、７.４０(ｓ、１Ｈ)、７.３０(ｓ、１Ｈ)、６.７６－６.８６(ｍ、２Ｈ)、６.６５(ｄｄ、Ｊ＝７.２、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.２０(ｓ、１Ｈ)、５.４４(ｓ、２Ｈ)、５.２３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.９８－４.１３(ｍ、３Ｈ)、３.６２(ｓ、２Ｈ)、２.７５－２.７８(ｍ、３Ｈ)、１.９２－２.０７(ｍ、５Ｈ)、１.５６(ｄｄ、Ｊ＝２３.２、１２.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.３１(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)、１.２３－１３.０(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３４の経路に従って、工程Ｃでピリジン－３－イルメタンアミンを用いて、(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(ピリジン－３－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２０９ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.４９(ｔ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.３５(ｓ、１Ｈ)、７.５９(ｓ、１Ｈ)、７.４５－７.５２(ｍ、４Ｈ)、７.３８(ｄｄ、Ｊ＝３.２、１.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.３１(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７－６.８２(ｍ、２Ｈ)、６.５４(ｄｄ、Ｊ＝７.２、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.２８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.５２(ｓ、２Ｈ)、５.２２(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.４５(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.０１(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.６０(ｓ、２Ｈ)、２.６６－２.８２(ｍ、３Ｈ)、２.００(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.５１(ｄｄ、Ｊ＝２３.６、１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.０２－１.２０(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３４の経路に従って、工程Ｃでフェニルメタンアミンを用いて、(Ｒ，Ｅ)－３－(１－ベンジル－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２１０ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５９(ｓ、１Ｈ)、７.４５－７.５３(ｍ、４Ｈ)、７.２５－７.３７(ｍ、４Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.７８－６.８３(ｍ、２Ｈ)、６.５８(ｄｄ、Ｊ＝６.８、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.２６(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４８(ｓ、２Ｈ)、５.２２(ｄｄ、Ｊ＝８.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４５(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.０１(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.５７(ｓ、２Ｈ)、２.７２－２.８２(ｍ、３Ｈ)、２.０３(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.５４(ｄｄ、Ｊ＝２８.４、１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.２２－１.３１(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３４の経路に従って、工程Ｂで２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン、および工程Ｃでシクロブチルメタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(シクロブチルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２１１)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.７１(ｓ、１Ｈ)、７.６４(ｄｄ、Ｊ＝８.０、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.６０(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８－７.２６(ｍ、２Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.４６(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４２(ｓ、２Ｈ)、４.５２(ｓ、２Ｈ)、４.２４(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６３－３.７７(ｍ、２Ｈ)、３.１８－３.２９(ｍ、２Ｈ)、２.９２－３.０５(ｍ、１Ｈ)、２.６０－２.７３(ｍ、１Ｈ)、２.１１－２.２３(ｍ、４Ｈ)、１.９８－２.０６(ｍ、２Ｈ)、１.８６－１.９５(ｍ、２Ｈ)、１.７６－１.８５(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３９.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３４の経路に従って、工程Ｂで２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン、および工程Ｃで２－メチルスルホニルエタナミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(メチルスルホニル)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２１２)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.４８－７.６２(ｍ、４Ｈ)、７.１７－７.２８(ｍ、２Ｈ)、６.８５(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６４(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.４５(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４２(ｓ、２Ｈ)、４.７７(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.８５(ｓ、２Ｈ)、３.８０(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.０２－３.１１(ｍ、５Ｈ)、２.６９(ｄｄ、Ｊ＝１０.４、５.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.３０－２.４１(ｍ、２Ｈ)、１.８６－１.９６(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７７.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３４の経路に従って、工程Ｂで２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン、および工程Ｃで(テトラヒドロフラン－２－イル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２１３)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.４８－７.６４(ｍ、３Ｈ)、７.４６(ｓ、１Ｈ)、７.１５－７.２６(ｍ、２Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６５(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.３８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４１(ｓ、２Ｈ)、４.３７－４.４５(ｍ、１Ｈ)、４.２６－４.３４(ｍ、１Ｈ)、４.１５－４.２４(ｍ、１Ｈ)、３.７１－４.０４(ｍ、４Ｈ)、３.０２－３.２６(ｍ、２Ｈ)、２.６２－２.７９(ｍ、１Ｈ)、２.３７－２.５７(ｍ、２Ｈ)、２.１１－２.２３(ｍ、１Ｈ)、１.８３－１.９９(ｍ、６Ｈ)、１.６２－１.７５(ｍ、１Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３４の経路に従って、工程Ｂで２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン、および工程Ｃで(１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物２１４)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.８４(ｓ、１Ｈ)、７.５５－７.５８(ｍ、２Ｈ)、７.４８(ｄｄ、Ｊ＝１６.４、９.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.１７－７.２５(ｍ、２Ｈ)、６.７６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.４６(ｓ、１Ｈ)、６.３６(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.５８(ｓ、２Ｈ)、５.３９(ｓ、２Ｈ)、４.１４(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.７５(ｓ、２Ｈ)、２.９２(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.５３－２.６８(ｍ、１Ｈ)、２.２３(ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.７９(ｄ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.５４－１.６６(ｍ、２Ｈ)、１.４４(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３４の経路に従って、工程Ｂで２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン、工程Ｃで(Ｓ)－オキセタン－２－イルメタンアミン メタンスルホネート、および工程Ｅでエチル ２－ジエトキシホスホリル－２－フルオロ－アセテートを用いて、(Ｓ，Ｚ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－フルオロアクリル酸(化合物２１５ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５７－７.６６(ｍ、２Ｈ)、７.４８(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７－７.２４(ｍ、２Ｈ)、６.８５(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６６(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.３９(ｄ、Ｊ＝２０.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.４１(ｓ、２Ｈ)、５.０６－５.１４(ｍ、１Ｈ)、４.６２－４.７１(ｍ、１Ｈ)、４.３５－４.５９(ｍ、３Ｈ)、４.１６(ｓ、２Ｈ)、３.３３－３.４１(ｍ、２Ｈ)、２.７０－２.８８(ｍ、４Ｈ)、２.４５－２.５９(ｍ、１Ｈ)、１.８７－２.０７(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５９.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３５
(Ｓ，Ｅ)－２－((２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチレン)－４－メトキシブタン酸(化合物２１６ａ)
工程Ａ：エチル ２－ジエトキシホスホリル－４－メトキシ－ブタノエート
０℃で、エチル ２－ジエトキシホスホリルアセテート(２.１０ｇ、９.３７ｍｍｏｌ、１.８６ｍＬ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にＮａＨ(３７５ｍｇ、９.３７ｍｍｏｌ、純度６０％)を分割して添加した。０.５時間撹拌した後、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン(１.３０ｇ、９.３７ｍｍｏｌ、８８０μＬ)を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；溶離剤：１０％～４０％(ｖ／ｖ) 水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ；勾配時間：１０分；流速：９０ｍＬ／分)により精製し、エチル ２－ジエトキシホスホリル－４－メトキシ－ブタノエートを無色油状物(１ｇ、３.５４ｍｍｏｌ、収率３７.８％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８３.１(Ｍ＋Ｈ)＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ４.０８－４.２５(ｍ、６Ｈ)、３.３２－３.４９(ｍ、２Ｈ)、３.２９(ｓ、３Ｈ)、３.０７－３.１９(ｍ、１Ｈ)、２.０４－２.３２(ｍ、２Ｈ)、１.２５－１.３６(ｍ、９Ｈ)。
(Ｓ，Ｅ)－２－((２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチレン)－４－メトキシブタン酸(化合物２１６ａ)
その後、実施例３４の経路に従って、工程Ｂで２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン、工程Ｃで(Ｓ)－オキセタン－２－イルメタンアミン メタンスルホネートおよび工程Ｅでエチル ２－ジエトキシホスホリル－４－メトキシ－ブタノエートを用いて、化合物２１６ａを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５９(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｓ、１Ｈ)、７.４８(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｓ、１Ｈ)、７.２０(ｔ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６１－６.７４(ｍ、１Ｈ)、５.４１(ｓ、２Ｈ)、５.０３－５.１６(ｍ、１Ｈ)、４.５９－４.７１(ｍ、２Ｈ)、４.４２－４.５３(ｍ、２Ｈ)、３.８９－４.０７(ｍ、２Ｈ)、３.５８(ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.３４(ｓ、３Ｈ)、３.０４－３.２４(ｍ、２Ｈ)、２.８２－２.８８(ｍ、２Ｈ)、２.７０－２.７９(ｍ、２Ｈ)、２.４３－２.５７(ｍ、３Ｈ)、１.７２－２.０８(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９９.４(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３６
(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(６－((５－クロロピリジン－２－イル)メトキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物２１７ａ)
工程Ａ：２－(((６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)メチル)－５－クロロピリジン
０℃で、(５－クロロ－２－ピリジル)メタノール(１.００ｇ、６.９７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液にＮａＨ(３３４ｍｇ、８.３６ｍｍｏｌ、純度６０％)を添加した。添加した後、混合物をこの温度で１時間撹拌し、その後、２５℃で２，６－ジブロモピリジン(１.６５ｇ、６.９７ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～１０／１)により精製し２－(((６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)メチル)－５－クロロピリジンを白色固体(８１０ｍｇ、収率３８.８％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０１.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル ６－((５－クロロピリジン－２－イル)メトキシ)－３’，６’－ジヒドロ－[２，４’－ビピリジン]－１’(２’Ｈ)－カルボキシレート
Ｎ２雰囲気下、２－(((６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)メチル)－５－クロロピリジン(８１０ｍｇ、２.７０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート(１.００ｇ、３.２４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(７４７ｍｇ、５.４１ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１９８ｍｇ、２７０μｍｏｌ)の混合物のＨ２Ｏ(３ｍＬ)およびジオキサン(１０ｍＬ)溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(４０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１)により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ６－((５－クロロピリジン－２－イル)メトキシ)－３’，６’－ジヒドロ－[２，４’－ビピリジン]－１’(２’Ｈ)－カルボキシレートを無色油状物(８５０ｍｇ、収率７８.２％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－(６－((５－クロロピリジン－２－イル)メトキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－カルボキシレート
Ｎ２雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル ６－((５－クロロピリジン－２－イル)メトキシ)－３’，６’－ジヒドロ－[２，４’－ビピリジン]－１’(２’Ｈ)－カルボキシレート(８５０ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)溶液にＰｔＯ２(２０％、２００ｍｇ)を添加した。懸濁液を真空中で脱気し、Ｈ２で数回パージした。Ｈ２(１５ｐｓｉ)下、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～２０％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離剤、８０ｍＬ／分)により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(６－((５－クロロピリジン－２－イル)メトキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－カルボキシレートを無色油状物(２６０ｍｇ、収率３０.４％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：５－クロロ－２－(((６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン－２－イル)オキシ)メチル)ピリジンＴＦＡ塩
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(６－((５－クロロピリジン－２－イル)メトキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－カルボキシレート(１.３３ｇ、３.２９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(３.７５ｇ、３２.９３ｍｍｏｌ、２.４４ｍＬ)を滴下添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、５－クロロ－２－(((６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン－２－イル)オキシ)メチル)ピリジンＴＦＡ塩(粗製物、３００ｍｇ)を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(６－((５－クロロピリジン－２－イル)メトキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物２１７ａ)
その後、実施例１２と同様の経路に従って、工程Ａで５－クロロ－２－(((６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン－２－イル)オキシ)メチル)ピリジンＴＦＡ塩、および工程Ｂで(Ｓ)－オキセタン－２－イルメタンアミン メタンスルホネートを用いて、化合物２１７ａを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ８.５２(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.６１(ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｓ、１Ｈ)、７.４９(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９(ｓ、１Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.４６(ｓ、２Ｈ)、５.０４－５.１８(ｍ、１Ｈ)、４.６０－４.７２(ｍ、２Ｈ)、４.４２－４.５４(ｍ、２Ｈ)、３.８２－４.０４(ｍ、２Ｈ)、２.９８－３.１８(ｍ、２Ｈ)、２.７４－２.８４(ｍ、１Ｈ)、２.５９－２.７０(ｍ、１Ｈ)、２.３７－２.５５(ｍ、３Ｈ)、２.１０(ｓ、３Ｈ)、１.７４－１.８８(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ａで２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン、および工程Ｂで(Ｓ)－オキセタン－２－イルメタンアミン メタンスルホネートを用いて、(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物２１８ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.４４－７.６５(ｍ、３Ｈ)、７.３０(ｓ、１Ｈ)、７.２０(ｔ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６５(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４２(ｓ、２Ｈ)、５.０９－４.９７(ｍ、１Ｈ)、４.４４－４.５２(ｍ、２Ｈ)、３.９３－３.９９(ｍ、２Ｈ)、３.０７－３.２１(ｍ、１Ｈ)、２.３９－２.９１(ｍ、８Ｈ)、２.１１(ｓ、３Ｈ)、１.８４－１.９５(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５５.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ａで２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物２１９)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.７１(ｓ、１Ｈ)、７.５２－７.５９(ｍ、１Ｈ)、７.４４－７.５１(ｍ、２Ｈ)、７.３２－７.３４(ｍ、１Ｈ)、７.１７－７.２３(ｍ、２Ｈ)、６.７６(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６２(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.３９(ｓ、１Ｈ)、５.５７(ｓ、２Ｈ)、５.３８(ｓ、２Ｈ)、４.１２(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、２Ｈ)、２.８５－２.９２(ｍ、２Ｈ)、２.５１－２.６５(ｍ、１Ｈ)、２.１２－２.２２(ｍ、２Ｈ)、２.０９(ｓ、３Ｈ)、１.７２－１.８３(ｍ、２Ｈ)、１.５０－１.６４(ｍ、２Ｈ)、１.４１(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９３.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１２の経路に従って、工程Ａで５－クロロ－２－(((６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン－２－イル)オキシ)メチル)ピリジンを用いて、(Ｅ)－３－(２－((４－(６－((５－クロロピリジン－２－イル)メトキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物２２０)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ８.４７－８.５７(ｍ、１Ｈ)、７.７６－７.８６(ｍ、２Ｈ)、７.５８(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｓ、１Ｈ)、７.３０(ｓ、１Ｈ)、６.７６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６９(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.３９(ｓ、１Ｈ)、５.５４(ｓ、２Ｈ)、５.４５(ｓ、２Ｈ)、４.１３(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.７０(ｓ、２Ｈ)、２.８０－２.９０(ｍ、２Ｈ)、２.４４－２.５９(ｍ、１Ｈ)、２.１５(ｔ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.１１(ｓ、３Ｈ)、１.６５－１.７７(ｍ、２Ｈ)、１.４４－１.５８(ｍ、２Ｈ)、１.４０(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７６.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３７
(Ｚ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－３－フルオロアクリル酸(化合物２２１)
工程Ａ：(Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロプ－２－エン－１－オール
Ｎ２下、－７８℃で、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(８８５ｍｇ、１.５９ｍｍｏｌ、実施例３４の経路に従って、工程Ｂで４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イウムクロライド、工程Ｃで２－メトキシエタナミンを用いて合成した)の反応混合物のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にＤＩＢＡＬ－Ｈ(１１ｍＬ、１Ｍ ヘキサン溶液)を添加した。Ｎ２下、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチし、ろ過した。ＴＨＦを除去し、水層をＤＣＭ(１０ｍＬ×３)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した)により精製し、(Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロプ－２－エン－１－オールを明黄色油状物(２２３ｍｇ、収率６２％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：２－ブロモ－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－３－フルオロプロパン－１－オール
(Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロプ－２－エン－１－オール(３３５ｍｇ、０.６５０ｍｍｏｌ)の反応混合物のＤＣＭ(６ｍＬ)溶液にＴＥＡ・３ＨＦ(１５７ｍｇ、０.９７６ｍｍｏｌ)を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＮＢＳ(１２７ｍｇ、０.７１５ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、乾燥ＤＭＳＯを添加した。ＤＣＭを真空中で蒸発させ、残った残渣を次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１３.２／６１５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：(Ｚ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－３－フルオロプロプ－２－エン－１－オール
工程Ｂの反応混合物にＴＥＡ(１ｍＬ)を添加した。Ｎ２下、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)により精製し、(Ｚ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－３－フルオロプロプ－２－エン－１－オールを黄色油状物(７８.０ｍｇ、２工程、収率２２％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：(Ｚ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－３－フルオロアクリルアルデヒド
(Ｚ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－３－フルオロプロプ－２－エン－１－オール(７８.０ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ)の反応混合物のジオキサン(２.５ｍＬ)溶液にＭｎＯ２(１２７ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)により精製し、(Ｚ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－３－フルオロアクリルアルデヒドを明黄色油状物(２７.０ｍｇ、収率３５％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｅ：(Ｚ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－３－フルオロアクリル酸(化合物２２１)
(Ｚ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－３－フルオロアクリルアルデヒド(２７.０ｍｇ、０.０５１０ｍｍｏｌ)およびイソブチレン(２９.０ｍｇ、０.４０７ｍｍｏｌ)の反応混合物のｔ－ブタノール(２ｍＬ)溶液にＮａＣｌＯ２(３７.０ｍｇ、０.４０７ｍｍｏｌ)およびＮａＨ２ＰＯ４(４９.０ｍｇ、０.４０７ｍｍｏｌ)の水(０.９ｍＬ)溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液(１ｍＬ)および塩水(２ｍＬ)でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０ｍＬ)および塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)により精製し、(Ｚ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－３－フルオロアクリル酸を白色固体(１.２ｍｇ、収率４％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.６３(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.７２(ｄ、Ｊ＝３６.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.３６(ｓ、２Ｈ)、４.３５(ｓ、２Ｈ)、３.６０－３.７０(ｍ、４Ｈ)、３.２３(ｓ、３Ｈ)、２.８５(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.５６－２.６４(ｍ、１Ｈ)、２.１１(ｔ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.６０－１.８６(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４７.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３８
(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)アクリル酸(化合物２２２ａ)
工程Ａ：(Ｒ)－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド
０℃で、(Ｒ)－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(１００ｍｇ、０.２３０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液にＮａＨ(油中６０％、１８.３ｍｇ、０.４６０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で０.５時間撹拌し、(２－(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(７６.３ｍｇ、０.４６０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水(５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、(Ｒ)－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドを油状物(粗製物、１４０ｍｇ)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６８.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：エチル(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート
Figure 2023537501000471
 ０℃で、(Ｒ)－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(粗製物、１４０ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液にＮａＨ(油中６０％、２０.０ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、エチル ２－(ジエトキシホスホリル)アセテート(８２.９ｍｇ、０.３７０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で０.５時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水(５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)により精製し、エチル(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートを白色固体(１００ｍｇ、２工程、収率６３％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３８.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：エチル(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート
エチル(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(１００ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ)のＨＣｌ－ジオキサン溶液(２ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ)の溶液を室温で８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、エチル(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートを白色固体(粗製物、ＨＣｌ塩、１３０ｍｇ、収率１００％超)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：エチル(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート
Ｎ２雰囲気下、エチル(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(８０.０ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩)、２－(クロロメチル)オキサゾール(１８.８ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(６０.８ｍｇ、０.４４０ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液を４０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させおよび真空中で濃縮し、エチル(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(粗製物、８８.４ｍｇ)を得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｅ：(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)アクリル酸(化合物２２２ａ)
エチル(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(粗製物、８８.４ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ)、ＬｉＯＨ(１８.０ｍｇ、０.７５０ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(２ｍＬ／０.５ｍＬ)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をｐＨ＝５～６に調整し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)により精製し、(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキサゾール－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－４－イル)アクリル酸(１０.０ｍｇ、２工程、収率１２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２０(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１４(ｄ、Ｊ＝０.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.６８(ｓ、１Ｈ)、７.４７－７.５３(ｍ、４Ｈ)、７.４２(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３(ｄ、Ｊ＝０.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.８０－６.８６(ｍ、２Ｈ)、６.７０(ｄｄ、Ｊ＝７.２、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.２６(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.５４(ｓ、２Ｈ)、５.２４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.４８(ｄｄ、Ｊ＝１１.６、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.０３(ｄｄ、Ｊ＝１１.６、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.５９(ｓ、２Ｈ)、２.７６－２.７８(ｍ、３Ｈ)、２.０２(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.５４－１.６３(ｍ、２Ｈ)、１.２９－１.３６(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例３９
(Ｚ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１０９)
工程Ａ：(Ｚ)－メチル ３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート
Ｎ２下、－７８℃で、２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(２００ｍｇ、０.４５０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に１８－クラウン－６エーテル(２９９ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ)およびＫＨＭＤＳ(１.０Ｍ ＴＨＦ溶液、０.６８ｍＬ、０.６８０ｍｍｏｌ)を１０分間かけて滴下添加した。得られた混合物を－７８℃で０.５時間撹拌した。その後、エチル ２－(ビス(２，２，２－トリフルオロエトキシ)ホスホリル)アセテート(２００ｍｇ、０.４５０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を滴下添加した。得られた混合物を－７８℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(５ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２５／１)により精製し、(Ｚ)－メチル ３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートを黄色固体(１００ｍｇ、収率４３％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｚ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸(化合物１０９)
実施例１の経路に従って、工程Ｊで(Ｚ)－メチル ３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートを用いて、(化合物１０９)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.０２(ｓ、１Ｈ)、７.６２(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９(ｄｄ、Ｊ＝８.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８１－６.９９(ｍ、２Ｈ)、６.６６(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.７５(ｄ、Ｊ＝１２.８Ｈｚ、１Ｈ)、５.３６(ｓ、２Ｈ)、３.６８(ｓ、３Ｈ)、３.６０(ｓ、２Ｈ)、２.８７(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５３－２.６０(ｍ、１Ｈ)、２.１０(ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.６０－１.８０(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４０
(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物２２３)
工程Ａ：４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール
２－メトキシエタナミン(２.１２ｇ、２８.２ｍｍｏｌ、２.４５ｍＬ)およびＮ’－[(Ｅ)－ジメチルアミノメチレンアミノ]－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミジン(４.００ｇ、２８.１ｍｍｏｌ)の混合物のトルエン(４０ｍＬ)溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール明黄色油状物(３.９０ｇ、粗製物)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.２１(ｓ、２Ｈ)、４.１６(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.６２(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.３３(ｓ、３Ｈ)。
工程Ｂ：４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボアルデヒド
０℃で、ＤＭＦ(４５ｍＬ)をＰＯＣｌ３(２３.５ｇ、１５３ｍｍｏｌ、１４.３ｍＬ)に添加した。０℃で２時間撹拌した後、０℃で、４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール(３.９ｇ、２８.１ｍｍｏｌ)の(４５ｍＬ)溶液を滴下添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３００ｍＬ)に注ぎ、ｐＨ７～８に調整した。反応混合物をｎ－ＢｕＯＨ(２５０ｍＬ×３)で抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ(２００ｍＬ×３)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗製物４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボアルデヒドを褐色油状物(２.５８ｇ、２工程、収率５９.１％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ １０.１２(ｓ、１Ｈ)、８.３８(ｓ、１Ｈ)、４.５４(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.６２(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.３０(ｓ、３Ｈ)。
工程Ｃ：(４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メタノール
０℃で、４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボアルデヒド(２.５８ｇ、１６.６ｍｍｏｌ)の混合物のＭｅＯＨ(４０ｍＬ)溶液にＮａＢＨ４(６９２ｍｇ、１８.３ｍｍｏｌ)を分割して添加した。混合物を０℃で０.５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)でクエンチした。メタノールを真空中で除去した。反応混合物をｎ－ＢｕＯＨ(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、(４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メタノールを明黄色油状物(２.１４ｇ、収率８１.９％)として得て、これを次の工程で直接使用した。
(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物２２３)
実施例８の経路に従って、工程Ａで(４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メタノールを用いて、化合物２２３を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.４８(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８－７.４３(ｍ、２Ｈ)、７.０７－７.１２(ｍ、２Ｈ)、６.８３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２(ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.５３(ｄ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３０(ｓ、２Ｈ)、４.３８(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.７５(ｓ、２Ｈ)、３.６５(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.２２(ｓ、３Ｈ)、２.８９－２.９２(ｍ、２Ｈ)、２.５５－２.５７(ｍ、１Ｈ)、２.２０－２.２５(ｍ、２Ｈ)、１.７３－１.７８(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例８の経路に従って、工程Ａで(４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メタノール、および工程Ｄで２－メチルプロパン二酸を用いて、(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物２２４)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.４７(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２６(ｓ、１Ｈ)、７.０７－７.１２(ｍ、２Ｈ)、６.７１(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.５３(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.３０(ｓ、２Ｈ)、４.３３(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.７６(ｓ、２Ｈ)、３.６２(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.２０(ｓ、３Ｈ)、２.８９－２.９５(ｍ、２Ｈ)、２.５１－２.６０(ｍ、１Ｈ)、２.２０－２.２４(ｍ、５Ｈ)、１.７３－１.７７(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４１
(Ｓ，Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(オキセタン－２－イルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物２２５ａ)
工程Ａ：エチル ２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセテート
０℃で、２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン(１.４５ｇ、４.５２ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にＴＥＡ(６８６.０９ｍｇ、６.７８ｍｍｏｌ、９４３.７２μＬ)およびエチル ２－ブロモアセテート(８３０ｍｇ、４.９７ｍｍｏｌ、５５０μＬ)を添加した。反応混合物を７５℃で０.５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(１０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を乾燥させ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～１５％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離剤、４０ｍＬ／分)により精製し、エチル ２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセテートを明黄色油状物(１.２３ｇ、収率６６.９％)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ：２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセトヒドラジド
エチル ２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセテート(１.２３ｇ、３.０２ｍｍｏｌ)の混合物のＥｔＯＨ(１５ｍＬ)溶液にヒドラジン一水和物(６０５ｍｇ、１２.１ｍｍｏｌ、５８８μＬ)を添加した。反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を環境温度まで冷却し、混合物にＨ２Ｏ(１０ｍＬ)を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセトヒドラジドを明黄色油状物(１.１６ｇ、収率９７.７％)として得て、これを次の工程で直接使用した。
工程Ｃ：(Ｅ)－Ｎ’－(２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセチル)－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルモヒドラゾンアミド
２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセトヒドラジド(１.１６ｇ、２.９５ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(８ｍＬ)溶液にＤＭＦ・ＤＭＡ(３５２ｍｇ、２.９５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、(Ｅ)－Ｎ’－(２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセチル)－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルモヒドラゾンアミド(１.２９ｇ、粗製物)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：(Ｓ)－２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((４－(オキセタン－２－イルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン
[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メタンアミン(４９１ｍｇ、２.６８ｍｍｏｌ、ＭｓＯＨ塩)および(Ｅ)－Ｎ’－(２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセチル)－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルモヒドラゾンアミド(１.００ｇ、２.２３ｍｍｏｌ)の混合物のＣＨ３ＣＮ(１０ｍＬ)溶液にＨＯＡｃ(２.６３ｇ、４３.７ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、混合物を９５℃で１.５時間撹拌した。ｐＨ＝７になるまで混合物に１Ｎ ＮａＯＨ(約５ｍＬ)を添加した。混合物を水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～１０％ メタノール(０.０２５％ ＮＨ３－メタノール溶液(７Ｎ)／ＤＣＭ勾配の溶離剤、４０ｍＬ／分)により精製し(Ｓ)－２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((４－(オキセタン－２－イルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジンを明黄色油状物(９６０ｍｇ、収率９１.１％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｅ：(Ｓ)－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(オキセタン－２－イルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メタノール
(Ｓ)－２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((４－(オキセタン－２－イルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン(３００ｍｇ、６３６μｍｏｌ)の混合物のキシレン(５ｍＬ)溶液にパラホルムアルデヒド(３８１ｍｇ、１２.７ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を水(１０ｍＬ)と混合し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～１０％ メタノール(０.０２５ ＮＨ３－メタノール溶液、７Ｎ)／ＤＣＭ勾配の溶離剤、４０ｍＬ／分)により精製し、(Ｓ)－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(オキセタン－２－イルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メタノールを明黄色油状物(２３０ｍｇ、４０３μｍｏｌ、収率６３.５％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０２.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｆ：(Ｓ)－５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(オキセタン－２－イルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボアルデヒド
(Ｓ)－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(オキセタン－２－イルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メタノール(２２０ｍｇ、４３８μｍｏｌ)の混合物のジオキサン(６ｍＬ)溶液にＭｎＯ２(３８１ｍｇ、４.３８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ＤＣＭ(１０ｍＬ×４)で洗浄した。得られたろ液を真空中で濃縮し、(Ｓ)－５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(オキセタン－２－イルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボアルデヒドをピンク色油状物として得た。
工程Ｇ：(Ｓ，Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(オキセタン－２－イルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物２２５ａ)
(Ｓ)－５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(オキセタン－２－イルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボアルデヒド(１４０ｍｇ、２８０μｍｏｌ)の混合物のピリジン(３ｍＬ)溶液にピペリジン(１９.１ｍｇ、２２４μｍｏｌ)およびマロン酸(２９.１ｍｇ、２８０μｍｏｌ)を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：[水(１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ]；Ｂ％：８％－４８％、１４分間)により精製し、(Ｓ，Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(オキセタン－２－イルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸を白色固体(３０.１０ｍｇ、５５.１５μｍｏｌ、収率１９.７％、純度９９.３％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.３９－７.５０(ｍ、３Ｈ)、７.０９－７.１２(ｍ、２Ｈ)、６.８５(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２(ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.５３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３１(ｓ、２Ｈ)、５.０６－５.０７(ｍ、１Ｈ)、４.５２－４.５８(ｍ、２Ｈ)、４.３９－４.４５(ｍ、２Ｈ)、３.８１(ｄｄ、Ｊ＝３５.２、１４.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５６－３.０１(ｍ、４Ｈ)、２.２６－２.３８(ｍ、３Ｈ)、１.７０－１.７９(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４１の経路に従って、工程Ｇで２－メチルプロパン二酸を用いて、(Ｓ，Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(オキセタン－２－イルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物２２６ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５０(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４－７.４６(ｍ、２Ｈ)、７.０８－７.１３(ｍ、２Ｈ)、６.７３(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.５４(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３１(ｓ、２Ｈ)、５.０２－５.０４(ｍ、１Ｈ)、４.５２－４.５８(ｍ、２Ｈ)、４.３７－４.４１(ｍ、２Ｈ)、３.８４(ｄｄ、Ｊ＝３４.４、１４.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５７－２.９９(ｍ、４Ｈ)、２.２２－２.３７(ｍ、５Ｈ)、１.７７－２.１０(ｍ、５Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４２
(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(２－(メチルスルホニル)エチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物２２７)
工程Ａ：４－(２－(メチルスルホニル)エチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール
ホルモヒドラジド(２.３４ｇ、３８.９７ｍｍｏｌ)およびトリメトキシメタン(４.１４ｇ、３９.０ｍｍｏｌ、４.２７ｍＬ)の混合物のＭｅＯＨ(５０ｍＬ)溶液を７５℃で４時間撹拌した。冷却した後、２－メチルスルホニルエタナミン(２.４０ｇ、１９.５ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を７５℃で８時間撹拌した。２５℃に冷却した後、沈殿をろ過し、ＭｅＯＨ(５ｍＬ)で洗浄し、回収し、４－(２－メチルスルホニルエチル)－１，２，４－トリアゾール(２.６７ｇ、収率７８.２％)を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.５５(ｓ、２Ｈ)、４.５０(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.７２(ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.９８(ｓ、３Ｈ)。
工程Ｂ：２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((４－(２－(メチルスルホニル)エチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン
２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン(５００ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ)およびホルムアルデヒド(５６.１６ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(５ｍＬ)溶液にＬ－ＣＳＡ(３６２ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ)および無水Ｎａ２ＳＯ４(４４３ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を得て、残渣をＤＭＦ(４ｍＬ)に懸濁し、４－(２－メチルスルホニルエチル)－１，２，４－トリアゾール(２７３ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１００℃で３５時間撹拌した。その後、反応混合物を水(１００ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×３)で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗製物２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((４－(２－(メチルスルホニル)エチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジンを褐色油状物(６４０ｍｇ、収率８０.８％)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０８.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(２－(メチルスルホニル)エチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)－２－メチルアクリル酸(化合物２２７)
その後、実施例４１の経路に従って、工程Ｅで２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((４－(２－(メチルスルホニル)エチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン、工程Ｇで２－メチルプロパン二酸を用いて、化合物２２７を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.４４－７.６２(ｍ、２Ｈ)、７.０７－７.３０(ｍ、３Ｈ)、６.８２(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.６１(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３９(ｓ、２Ｈ)、４.６７－４.７６(ｍ、２Ｈ)、３.７７－３.９１(ｍ、４Ｈ)、３.０７(ｓ、３Ｈ)、３.００(ｄ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.５４－２.７１(ｍ、１Ｈ)、２.３２(ｓ、３Ｈ)、２.１８－２.２８(ｍ、２Ｈ)、１.７９－１.９１(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９２.４(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４３
(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物２２８)
工程Ａ：メチル ２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセテート
４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イウムクロライド(１.００ｇ、３.１０ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(１２ｍＬ)溶液に、メチル ２－ブロモアセテート(７１１ｍｇ、４.６５ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(９３９ｍｇ、９.３０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥＡ＝１０／１)により精製し、メチル ２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセテートを無色油状物(７７６ｍｇ、収率６５％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.５０(ｄｄ、Ｊ＝８.０、７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.０８－７.１４(ｍ、２Ｈ)、６.７４(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６０(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４１(ｓ、２Ｈ)、３.７４(ｓ、３Ｈ)、３.２９(ｓ、２Ｈ)、３.０７(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５７－２.６２(ｍ、１Ｈ)、２.３３(ｔ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.８８－２.０１(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９３.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセトヒドラジド
メチル ２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセテート(７７６ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１０ｍＬ)溶液にヒドラジン(８０％、３００ｍｇ、６.００ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１)により精製し、２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセトヒドラジドを無色油状物(７５０ｍｇ、収率９７％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.８６(ｓ、１Ｈ)、７.６３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４７(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.３８(ｓ、２Ｈ)、４.２３(ｓ、２Ｈ)、２.９３(ｓ、２Ｈ)、２.８９(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５３－２.５８(ｍ、１Ｈ)、２.１１－２.２０(ｍ、２Ｈ)、１.７２－１.８４(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９３.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：(Ｅ)－４－メトキシ－４－オキソブト－２－エン酸
ジメチル フマレート(２.００ｇ、１３.９ｍｍｏｌ)の混合物のアセトン(８０ｍＬ)溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１Ｍ、１３.９ｍＬ)を２０分以内に滴下添加した。添加した後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物に２Ｎ ＨＣｌ(約１５０ｍＬ)を添加し、ｐＨ＝２～３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ×３)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、(Ｅ)－４－メトキシ－４－オキソブト－２－エン酸を白色固体(１.８０ｇ、１３.８ｍｍｏｌ、収率９９.７％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ６.８４－６.９６(ｍ、２Ｈ)、３.８１(ｓ、３Ｈ)。
工程Ｄ：メチル (Ｅ)－４－(２－(２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセチル)ヒドラジニル)－４－オキソブト－２－エノエート
２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセトヒドラジド(７５０ｍｇ、１.９１ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(８ｍＬ)溶液に(Ｅ)－４－メトキシ－４－オキソブト－２－エン酸(２７３ｍｇ、２.１０ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(７９８ｍｇ、２.１０ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(５７９ｍｇ、５.７３ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を水(２０ｍＬ)で洗浄し、塩水(２０ｍＬ)、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をＰＥ／ＥＡ(１０：１、２０ｍＬ)に懸濁し、ろ過した。ろ過ケーキを真空中で乾燥させ、メチル (Ｅ)－４－(２－(２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセチル)ヒドラジニル)－４－オキソブト－２－エノエートを白色固体(４９５ｍｇ、収率５１％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １０.６１(ｓ、１Ｈ)、９.９５(ｓ、１Ｈ)、７.６４(ｄｄ、Ｊ＝８.０、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４７(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８８(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６８(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３８(ｓ、２Ｈ)、３.７４(ｓ、３Ｈ)、３.０８(ｓ、２Ｈ)、３.００(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５２－２.６０(ｍ、１Ｈ)、２.１７－２.２４(ｍ、２Ｈ)、１.７４－１.８５(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｅ：メチル (Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)アクリレート
メチル (Ｅ)－４－(２－(２－(４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)アセチル)ヒドラジニル)－４－オキソブト－２－エノエート(１.００ｇ、１.９８ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液にバージェス試薬(１.４３ｇ、６.００ｍｍｏｌ)を添加した。マイクロ波照射下、反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水(２０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１)により精製し、メチル (Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)アクリレートを白色固体(８６０ｍｇ、収率８９％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ７.５６(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９(ｄｄ、Ｊ＝８.４、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.０８－７.１２(ｍ、２Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６０(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４０(ｓ、２Ｈ)、３.９１(ｓ、２Ｈ)、３.８５(ｓ、３Ｈ)、３.０７(ｄ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.５４－２.６２(ｍ、１Ｈ)、２.２８－２.３９(ｍ、２Ｈ)、１.８５－１.９７(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｆ：メチル (Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリレート
メチル (Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)アクリレート(５０.０ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ)、ＡｃＯＨ(１５.０ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ)、((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)アミン二塩酸塩(２０３ｍｇ、１.０２５ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(２０４ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ)のＡＣＮ(２ｍＬ)溶液を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル (Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリレート(３０.０ｍｇ、収率４９％)を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９４.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物２２８)
その後、メチル (Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリレートを出発物質として用いて、化合物２２８を合成した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６) ７.６２(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、７.５６(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４７(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７８(ｓ、１Ｈ)、６.７７(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６６(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.２９(ｓ、１Ｈ)、５.５５(ｓ、２Ｈ)、５.３６(ｓ、２Ｈ)、４.０１(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.７０(ｓ、２Ｈ)、２.７６－２.７９(ｍ、２Ｈ)、２.５５－２.５８(ｍ、１Ｈ)、２.０３－２.０８(ｍ、２Ｈ)、１.６７－１.７０(ｍ、２Ｈ)、１.３４－１.４９(ｍ、２Ｈ)、１.２６(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４３と同様の経路に従って、工程Ｆでシクロブチルメタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(シクロブチルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物２２９)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５０－７.６２(ｍ、３Ｈ)、７.２０－７.２４(ｍ、２Ｈ)、６.９４(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６６(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.４３(ｓ、２Ｈ)、４.３２－４.３７(ｍ、２Ｈ)、３.８５(ｓ、２Ｈ)、３.０３－３.０６(ｍ、２Ｈ)、２.６８－２.８５(ｍ、２Ｈ)、２.３２－２.３６(ｍ、２Ｈ)、２.０４－２.０８(ｍ、２Ｈ)、１.９１－１.９３(ｍ、８Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４０.４(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４３と同様の経路に従って、工程Ｆで２，２－ジフルオロエタナミンを用いて、(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(２，２－ジフルオロエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物２３０)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５７(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４－７.５３(ｍ、２Ｈ)、７.１６－７.２６(ｍ、２Ｈ)、６.９９(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８４(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６５(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.４１(ｔ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.４２(ｓ、２Ｈ)、４.７６－４.５４(ｍ、２Ｈ)、３.８８(ｓ、２Ｈ)、２.９９(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５９－２.７１(ｍ、１Ｈ)、２.２３－２.３７(ｍ、２Ｈ)、１.７９－１.９１(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３６.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４３と同様の経路に従って、工程Ｆで(テトラヒドロフラン－２－イル)メタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物２３１)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.７４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６３(ｄｄ、Ｊ＝８.０、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２－７.５７(ｍ、２Ｈ)、７.４６(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９(ｄｄ、Ｊ＝８.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.３６(ｓ、２Ｈ)、４.３５(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.２０－４.２６(ｍ、１Ｈ)、４.１０－４.１８(ｍ、１Ｈ)、３.８１(ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.７６(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.５８－３.６６(ｍ、２Ｈ)、２.９６(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.７８(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.５６－２.６０(ｍ、１Ｈ)、２.２１(ｔ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、２.１０(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、１.９７－２.０５(ｍ、１Ｈ)、１.６９－１.９１(ｍ、５Ｈ)、１.５５－１.６７(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４３と同様の経路に従って、工程Ｆでテトラヒドロフラン－３－イルメタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((テトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物２３２)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.４７(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３－７.４２(ｍ、２Ｈ)、７.０５－７.１４(ｍ、２Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.５２(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.４０(ｓ、２Ｈ)、４.１２－４.２７(ｍ、２Ｈ)、３.８４－３.９２(ｍ、１Ｈ)、３.５９－３.７９(ｍ、４Ｈ)、３.４５－３.５３(ｍ、１Ｈ)、２.８６－２.９７(ｍ、２Ｈ)、２.７４－２.８４(ｍ、１Ｈ)、２.４９－２.６１(ｍ、１Ｈ)、２.１４－２.２７(ｍ、２Ｈ)、１.８８－１.９９(ｍ、１Ｈ)、１.６１－１.８２(ｍ、５Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６.４(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４３と同様の経路に従って、工程Ｆでテトラヒドロピラン－４－イルメタンアミンを用いて、(Ｅ)－３－[５－[[４－[６－[(４－クロロ－２－フルオロ－フェニル)メトキシ]－２－ピリジル]－１－ピペリジル]メチル]－４－(テトラヒドロピラン－４－イルメチル)－１，２，４－トリアゾール－３－イル]プロプ－２－エン酸(化合物２３３)。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５８(ｄｄ、Ｊ＝７.２、８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３－７.２５(ｍ、２Ｈ)、６.９７(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８２(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４０(ｓ、２Ｈ)、４.１７(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.８７－４.０１(ｍ、２Ｈ)、３.７９(ｓ、２Ｈ)、３.３３－３.４８(ｍ、２Ｈ)、２.９１－３.０９(ｍ、２Ｈ)、２.５６－２.７０(ｍ、１Ｈ)、２.１８－２.４１(ｍ、３Ｈ)、１.７４－１.９８(ｍ、４Ｈ)、１.３５－１.６０(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０.４(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４３と同様の経路に従って、工程Ａで(Ｒ)－４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン塩酸塩、および工程Ｆで((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)アミを用いて、(Ｒ，Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリル酸(化合物２３４ａ)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６) ７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.４６－７.５３(ｍ、４Ｈ)、７.２８(ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３－６.８７(ｍ、３Ｈ)、６.６４(ｄｄ、Ｊ＝７.２、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.２５(ｓ、１Ｈ)、５.５１(ｓ、２Ｈ)、５.２３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.００－４.０６(ｍ、３Ｈ)、３.６９(ｓ、２Ｈ)、２.７２－２.８０(ｍ、３Ｈ)、２.００－２.０５(ｍ、２Ｈ)、１.５１－１.６０(ｍ、２Ｈ)、１.２９(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)、１.１８－１.２３(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４４
３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ブト－２－エン酸(化合物２３５)
工程Ａ：(Ｅ)－４－メトキシ－２－メチル－４－オキソブト－２－エン酸
メチル ２－ジメトキシホスホリルアセテート(３.００ｇ、１６.５ｍｍｏｌ、２.４ｍＬ)の混合物のＤＭＳＯ(４５ｍＬ)溶液にＤＢＵ(３.７６ｇ、２４.７ｍｍｏｌ、３.７ｍＬ)およびＬｉＣｌ(１.１９ｇ、２８.０ｍｍｏｌ)を添加した。窒素下、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。その後、混合物にナトリウム２－オキソプロパノエート(１.８１ｇ、１６.５ｍｍｏｌ)を分割して添加した。Ｎ２下、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ(約２０ｍＬ)でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機層をＨ２Ｏ(２０ｍＬ×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ(登録商標)シリカフラッシュカラム、１０～４０％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離剤、４０ｍＬ／分)により精製し、２つの異性体のＥおよびＺ混合物(１.６ｇ)を得て、これをさらにペンタンから再結晶し、所望の(Ｅ)－４－メトキシ－２－メチル－４－オキソブト－２－エン酸を白色固体(６００ｍｇ、収率２５.３％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ６.８９(ｓ、１Ｈ)、３.７８(ｓ、３Ｈ)、２.３０(ｓ、３Ｈ)。
３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(２－メトキシエチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ブト－２－エン酸(化合物２３５))
その後、実施例４３の経路に従って、工程Ｄで(Ｅ)－４－メトキシ－２－メチル－４－オキソブト－２－エン酸、および工程Ｆで２－メトキシエタナミを用いて、化合物２３５を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.４７(Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７－７.４１(ｍ、１Ｈ)、７.０７－７.１２(ｍ、２Ｈ)、６.７２(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.５３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.１４－６.２４(ｍ、１Ｈ)、５.６１－５.６５(ｍ、１Ｈ)、５.３０(ｓ、２Ｈ)、４.３４－４.４３(ｍ、１Ｈ)、４.２６－４.３０(ｍ、１Ｈ)、３.５２－３.８１(ｍ、４Ｈ)、３.２１(ｓ、３Ｈ)、２.９２－２.９５(ｍ、２Ｈ)、２.５６－２.５７(ｍ、１Ｈ)、２.１２－２.３４(ｍ、４Ｈ)、１.７７－１.７９(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４.４(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４４と同様の経路に従って、工程Ｄで(Ｅ)－４－メトキシ－２－メチル－４－オキソブト－２－エン酸、および工程Ｆでシクロブチルメタンアミを用いて、３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－(シクロブチルメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ブト－２－エン酸(化合物２３６)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.４７(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６－７.４１(ｍ、１Ｈ)、７.０７－７.１１(ｍ、２Ｈ)、６.７２(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.５３(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.５１－６.２４(ｍ、１Ｈ)、５.３１(ｓ、２Ｈ)、４.００－４.２６(ｍ、２Ｈ)、３.６６－３.７１(ｍ、２Ｈ)、２.５５－２.９１(ｍ、４Ｈ)、２.３３(ｓ、２Ｈ)、１.９１－２.１９(ｍ、５Ｈ)、１.７２－１.７９(ｍ、８Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５４.４(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４５
実施例３に記載の方法に従って、工程Ａで(５－ブロモ－３－メチルピコリンアルデヒドを用いて、(Ｅ)－３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)アクリル酸(化合物１２０)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ８.７１(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.１０(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.０５(ｓ、１Ｈ)、７.７０(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６０(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０－７.３５(ｍ、４Ｈ)、６.６８(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.５５(ｓ、２Ｈ)、４.６６(ｓ、２Ｈ)、３.７６－３.８９(ｍ、２Ｈ)、３.４１－３.４９(ｍ、２Ｈ)、３.１８－３.２７(ｍ、１Ｈ)、３.４３(ｓ、３Ｈ)、２.２３－２.３９(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６.４(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４６
(Ｅ)－３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－((テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリル酸(化合物１２８)
工程Ａ：(Ｅ)－エチル ３－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－イル)アクリレート
Ｎ２雰囲気下、３，５－ジブロモ－２－メチルピリジン(２.５０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ)、(Ｅ)－エチル ３－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)アクリレート(２.５０ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.１０ｇ、１.００ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(４.１０ｇ、３０.０ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン／Ｈ２Ｏ(２０／５ｍＬ)を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、エチルエーテル(５０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１)により精製し、(Ｅ)－エチル ３－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－イル)アクリレートを白色固体(７５０ｍｇ、収率２９％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０.１、２７２.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：(Ｅ)－エチル ３－(５－ブロモ－６－(ブロモメチル)ピリジン－３－イル)アクリレート
Ｎ２雰囲気下、(Ｅ)－エチル ３－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－イル)アクリレート(４３０ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ)、ＮＢＳ(３１３ｍｇ、１.７６ｍｍｏｌ)および過酸化ベンゾイル(２７.０ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ)の混合物のＣＣｌ４(２０ｍＬ)溶液を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１)により精製し、(Ｅ)－エチル ３－(５－ブロモ－６－(ブロモメチル)ピリジン－３－イル)アクリレートを白色固体(１５０ｍｇ、収率２７％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：(Ｅ)－エチル ３－(５－ブロモ－６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリレート
(Ｅ)－エチル ３－(５－ブロモ－６－(ブロモメチル)ピリジン－３－イル)アクリレート(１５０ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ)、２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン(１６０ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１４０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液を７０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、エチルエーテル(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１)により精製し、(Ｅ)－エチル ３－(５－ブロモ－６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリレートを無色油状物(１４０ｍｇ、収率４７％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８８.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：(Ｅ)－３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－((テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリル酸(化合物１２８)
Ｎ２下、(Ｅ)－エチル ３－(５－ブロモ－６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリレート(２４０ｍｇ、０.４８０ｍｍｏｌ)、ペント－４－エン－１－オール(４２.０ｍｇ、０.２４０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２２.０ｍｇ、０.０２００ｍｍｏｌ)、ＤＰＥＰｈｏｓ(２６.０ｍｇ、０.０４００ｍｍｏｌ)およびｔＢｕＯＮａ(１０２ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ)の混合物の乾燥トルエン(２ｍＬ)溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣＯＯＨでｐＨ＝５～６まで酸性化し、水(１０ｍＬ)で希釈し、エチルエーテル(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)により精製し、(Ｅ)－３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－((テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリル酸を白色固体(１２.０ｍｇ、収率４％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ８.６３(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.９６(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６４(ｄｄ、Ｊ＝８.０、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０－７.２５(ｍ、２Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.６４(ｄ、Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４５(ｓ、２Ｈ)、４.４４－４.５３(ｍ、２Ｈ)、４.０６－４.１２(ｍ、１Ｈ)、３.８９(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、６.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.７０(ｄｄ、Ｊ＝１４.０、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.５３－３.５９(ｍ、２Ｈ)、３.１０－３.１６(ｍ、２Ｈ)、２.８７－３.０５(ｍ、３Ｈ)、２.０９－２.２４(ｍ、５Ｈ)、１.８８－１.９５(ｍ、２Ｈ)、１.６２－１.７１(ｍ、１Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４７
(Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸および酸化白金から出発して、実施例４と同様の経路に従って、３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパン酸(化合物２３７)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.４９－７.６１(ｍ、２Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７９(ｄｄ、Ｊ＝６.４、２.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.６９－６.７５(ｍ、１Ｈ)、６.５２(ｓ、１Ｈ)、４.１５(ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.６５(ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.５１(ｓ、２Ｈ)、３.２２(ｓ、３Ｈ)、２.８６－２.８９(ｍ、２Ｈ)、２.７７(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.５４－２.６９(ｍ、３Ｈ)、１.９７－２.１２(ｍ、５Ｈ)、１.６９－１.７２(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４と同様の経路に従って、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(ジフルオロメトキシ)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートおよび酸化白金から出発して、３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－(ジフルオロメトキシ)エチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパン酸(化合物２３８)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５３－７.５７(ｍ、２Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７－６.７８(ｍ、２Ｈ)、６.６９－６.７２(ｍ、１Ｈ)、６.６４(ｔ、Ｊ＝７５.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.５４(ｓ、１Ｈ)、４.１４－４.３２(ｍ、４Ｈ)、３.５２(ｄｄ、Ｊ＝１５.６、１３.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.８４－２.８９(ｍ、２Ｈ)、２.７７(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.６１－２.６７(ｍ、１Ｈ)、２.５７(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.０３－２.０７(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６１－１.７７(ｍ、４Ｈ)。１９Ｆ ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)： δ－８３.１７、－１１０.８２。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９３.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４と同様の経路に従って、メチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートおよび酸化白金から出発して、３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパン酸(化合物２３９)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５４－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.３５(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２－６.７９(ｍ、３Ｈ)、６.５３(ｓ、１Ｈ)、４.９４－５.０１(ｍ、１Ｈ)、４.３４－４.５２(ｍ、３Ｈ)、４.２０(ｄ、Ｊ＝１４.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.６５(ｄｄ、Ｊ＝１３.２、４.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.４１(ｄｄ、Ｊ＝１３.２、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.９４(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、２.７８－２.８２(ｍ、３Ｈ)、２.６１－２.６９(ｍ、２Ｈ)、２.５４－２.５８(ｍ、２Ｈ)、２.３７－２.４２(ｍ、１Ｈ)、２.０８－２.１５(ｍ、１Ｈ)、１.９３－２.１１(ｍ、４Ｈ)、１.６５－１.７８(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４と同様の経路に従って、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートおよび酸化白金から出発して、３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１，１－ジオキシドエタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパン酸(化合物２４０)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５１－７.６０(ｍ、２Ｈ)、７.３２－７.３８(ｍ、１Ｈ)、６.７２－６.８２(ｍ、３Ｈ)、６.５６(ｓ、１Ｈ)、４.９５－５.０８(ｍ、１Ｈ)、４.６１(ｄｄ、Ｊ＝１５.６、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.３５(ｄｄ、Ｊ＝１５.６、５.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.９３－４.１３(ｍ、２Ｈ)、３.６７(ｄｄ、Ｊ＝１３.６、５.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.４４(ｄｄ、Ｊ＝１３.２、３.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.９９－２.９０(ｍ、１Ｈ)、２.７２－２.８９(ｍ、３Ｈ)、２.５５－２.６５(ｍ、３Ｈ)、２.２５－２.３２(ｍ、１Ｈ)、２.０６－２.１６(ｍ、１Ｈ)、１.９９－２.０５(ｍ、４Ｈ)、１.８７－１.９７(ｍ、１Ｈ)、１.６２－１.８１(ｍ、４Ｈ)。１９Ｆ ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ－１１０.７７、－１１０.８０。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１７.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４と同様の経路に従って、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((４－メチルオキサゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートおよび酸化白金から出発して、３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((４－メチルオキサゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパン酸(化合物２４１)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.２０(ｓ、１Ｈ)、７.５２－７.６０(ｍ、２Ｈ)、７.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６－６.８１(ｍ、２Ｈ)、６.６９－６.７４(ｍ、１Ｈ)、６.５５(ｓ、１Ｈ)、５.４０(ｓ、２Ｈ)、３.５５(ｓ、２Ｈ)、２.８４(ｔ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.７５(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.５７－２.７０(ｍ、２Ｈ)、２.４６－２.４８(ｍ、１Ｈ)、２.１２(ｓ、３Ｈ)、２.０１－２.０８(ｍ、５Ｈ)、１.５７－１.７２(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４と同様の経路に従って、エチル (Ｅ)－３－(１－ベンジル－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートおよび酸化白金から出発して、３－(１－ベンジル－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパン酸(化合物２４２)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５１－７.５７(ｍ、２Ｈ)、７.２９－７.３７(ｍ、３Ｈ)、７.２１－７.２５(ｍ、１Ｈ)、７.０６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、６.７４－６.８０(ｍ、２Ｈ)、６.５７－６.６３(ｍ、２Ｈ)、５.２８(ｓ、２Ｈ)、３.４６(ｓ、２Ｈ)、２.８１－２.８３(ｍ、２Ｈ)、２.５７－２.６２(ｍ、３Ｈ)、２.４２－２.４６(ｍ、２Ｈ)、１.９６－２.０６(ｍ、５Ｈ)、１.６１(ｔ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.３２－１.５３(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８９.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４と同様の経路に従って、エチル (Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(３－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートおよび酸化白金から出発して、３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(３－メトキシベンジル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパン酸(化合物２４３)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２２(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５１－７.５６(ｍ、２Ｈ)、７.３３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２４(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３－６.８５(ｍ、３Ｈ)、６.５４－６.６８(ｍ、４Ｈ)、５.２６(ｓ、２Ｈ)、３.６９(ｓ、３Ｈ)、３.４６－３.５３(ｍ、２Ｈ)、２.８０－２.８９(ｍ、２Ｈ)、２.５５－２.６４(ｍ、３Ｈ)、２.４６－２.４９(ｍ、２Ｈ)、２.０３－２.０８(ｍ、２Ｈ)、２.０１(ｓ、３Ｈ)、１.６２(ｔ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.３３－１.５２(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１９.８(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４と同様の経路に従って、メチル (Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートおよび酸化白金から出発して、３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパン酸(化合物２４４)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.７８(ｓ、１Ｈ)、７.５７(ｄｄ、Ｊ＝８.０、７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７－７.２４(ｍ、２Ｈ)、６.８８(ｓ、１Ｈ)、６.７７(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.４５(ｓ、１Ｈ)、５.４７(ｓ、２Ｈ)、５.３９(ｓ、２Ｈ)、４.１２(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.６８(ｓ、２Ｈ)、２.９２(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.８３(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５４－２.６４(ｍ、３Ｈ)、２.２２(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.８０(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.６２－１.６８(ｍ、２Ｈ)、１.４２(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４と同様の経路に従って、(Ｒ，Ｅ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリル酸および酸化白金から出発して、(Ｒ)－３－(２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロパン酸(化合物２４５)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.６５(ｓ、１Ｈ)、７.４４－７.５３(ｍ、４Ｈ)、６.７８－６.８６(ｍ、２Ｈ)、６.６７(ｄｄ、Ｊ＝６.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.６０(ｓ、１Ｈ)、６.２６(ｓ、１Ｈ)、５.２８(ｓ、２Ｈ)、５.２３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｄｄ、Ｊ＝１１.６、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.９６－４.０７(ｍ、３Ｈ)、３.４７(ｓ、２Ｈ)、２.７５－２.７８(ｍ、３Ｈ)、２.６８(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.４７－２.４９(ｍ、２Ｈ)、１.９５(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.５７(ｄｄ、Ｊ＝２３.６、１１.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.２３－１.３５(ｍ、５Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４と同様の経路に従って、メチル(Ｒ，Ｅ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)アクリレートおよび酸化白金から出発して、(Ｒ)－３－(５－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－４－((１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)プロパン酸(化合物２４６)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.２３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６９(ｓ、１Ｈ)、７.４７－７.５３(ｍ、４Ｈ)、６.７６－６.８７(ｍ、２Ｈ)、６.６７(ｄｄ、Ｊ＝６.８、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.４２(ｓ、１Ｈ)、５.３３(ｓ、２Ｈ)、５.２３(ｄｄ、Ｊ＝８.０、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｄｄ、Ｊ＝１１.２、２.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.９７－４.０７(ｍ、３Ｈ)、３.５９(ｓ、２Ｈ)、２.８３(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.６６－２.８０(ｍ、５Ｈ)、２.００(ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.５８(ｄｄ、Ｊ＝１５.６、１２.４Ｈｚ、２Ｈ)、１.２１－１.３３(ｍ、５Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４８
３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル)プロパン酸(化合物１２１)および３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)プロパン酸(化合物１２４)
工程Ａ：メチル (Ｅ)－６－(３－エトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル)－２－メトキシニコチネート
メチル ６－クロロ－２－メトキシニコチネート(１.１０ｇ、５.４６ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(１３ｍＬ)および水(１.３ｍＬ)溶液にエチル (Ｅ)－３－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)アクリレート(１.４８ｇ、６.５５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(４４５ｍｇ、０.５４６ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３(１.１６ｇ、１０.９ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を脱気し、窒素を充填し、これを３回繰り返し、マイクロ波照射下、１２５℃で２時間撹拌した。混合物を水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水(６０ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)により精製し、メチル (Ｅ)－６－(３－エトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル)－２－メトキシニコチネートを白色固体(９００ｍｇ、収率６２％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：エチル (Ｅ)－３－(５－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)アクリレート
０℃で、メチル (Ｅ)－６－(３－エトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル)－２－メトキシニコチネート(８００ｍｇ、３.０２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２４ｍＬ)およびＥｔＯＨ(２４ｍＬ)溶液にＣａＣｌ２(４８３ｍｇ、１２.１ｍｍｏｌ)およびＮａＢＨ４(８３８ｍｇ、７.５５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(４０ｍＬでクエンチし、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ(６０ｍＬ)に溶解し、水(５０ｍＬ)および塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３)により精製し、エチル (Ｅ)－３－(５－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)アクリレートを無色油状物(３１２ｍｇ、収率４４％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：エチル ３－(５－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)プロパノエート
Ｈ２下、エチル (Ｅ)－３－(５－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)アクリレート(４７０ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(８ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(１０％、５０.０ｍｇ)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、エチル ３－(５－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)プロパノエートをガム状物(４７５ｍｇ、粗製物)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：エチル ３－(５－(クロロメチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)プロパノエート
エチル ３－(５－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)プロパノエート(４７５ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ、粗製物)のＤＣＭ(９ｍｌ)溶液にＳＯＣｌ２(４７２ｍｇ、３.９７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、エチル ３－(５－(クロロメチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)プロパノエートを黄色固体(５２２ｍｇ、粗製物)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｅ：エチル ３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)プロパノエートおよびエチル ３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－６－ヒドロキシピリジン－２－イル)プロパノエート
エチル ３－(５－(クロロメチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)プロパノエート(３２０ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ、粗製物)のＣＨ３ＣＮ(１２ｍＬ)溶液に２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン(３５７ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(３７６ｍｇ、３.７２ｍｍｏｌ)を添加した。その後、反応混合物を封管中、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１～２０／１)により精製し、エチル ３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)プロパノエート(化合物６、１８０ｍｇ、３工程、収率２７％)および３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－６－ヒドロキシピリジン－２－イル)プロパノエートを黄色固体(化合物６’、４３０ｍｇ、３工程、収率６６％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２.２(Ｍ＋Ｈ)＋(化合物６)；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８.２(Ｍ＋Ｈ)＋(化合物６’)。
工程Ｆ：３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル)プロパン酸(化合物１２１)および３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)プロパン酸(化合物１２４)
エチル ３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－６－ヒドロキシピリジン－２－イル)プロパノエート(１００ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)およびＨ２Ｏ(２ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(３２.０ｍｇ、０.７６０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ(２.５ｍＬ)で溶解した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて混合物をｐＨ＝５～６に調整し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)により精製し、３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル)プロパン酸を白色固体(１６.３ｍｇ、収率１７％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ８.０７(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８０(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５－７.３２(ｍ、２Ｈ)、７.１９(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、６.３４(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.５２(ｓ、２Ｈ)、４.２２(ｓ、２Ｈ)、３.６６(ｄ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、２Ｈ)、３.２３(ｔｄ、Ｊ＝１２.４、２.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.０７－３.１６(ｍ、１Ｈ)、２.８６－２.９５(ｍ、２Ｈ)、２.６８－２.７７(ｍ、２Ｈ)、２.０７－２.２６(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５００.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物１２１と同様の方法を用いて、エチル ３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)プロパノエートから３－(５－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－６－メトキシピリジン－２－イル)プロパン酸(化合物１２４)を合成した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.０５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６１－７.６９(ｍ、２Ｈ)、７.５８(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４７(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８８(ｄｄ、Ｊ＝７.２、４.０Ｈｚ、２Ｈ)、６.６８(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３７(ｓ、２Ｈ)、３.８７(ｓ、３Ｈ)、３.６２(ｓ、２Ｈ)、２.９７－３.０６(ｍ、２Ｈ)、２.９１(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.６５(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)、２.２７－２.３９(ｍ、２Ｈ)、１.７８－１.８６(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４９
３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロペンタン－１－カルボン酸(化合物２４７)
工程Ａ：エチル ３－(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロペント－３－エン－１－カルボキシレート
エチル ３－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート(５００ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(１.０５ｍＬ、６.３７ｍｍｏｌ)のトルエン(１０ｍＬ)溶液を４５℃まで加熱した。その後、Ｔｆ２Ｏ(１.０７ｍＬ、６.３７ｍｍｏｌ)を滴下添加した。反応混合物を４５℃でさらに０.５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１)により精製し、エチル ３－(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロペント－３－エン－１－カルボキシレートを黄色油状物(７４６ｍｇ、収率８１％)として得た。生成物は２つのオレフィン異性体の混合物であった。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ５.７１(ｄｄ、Ｊ＝４.０、２.０Ｈｚ、０.５Ｈ)、５.５７－５.６１(ｍ、０.５Ｈ)、４.１３－４.２３(ｍ、２Ｈ)、３.５６－３.６５(ｍ、０.５Ｈ)、３.２１－３.５２(ｍ、０.５Ｈ)、２.９２－３.０２(ｍ、０.５Ｈ)、２.７６－２.８８(ｍ、０.５Ｈ)、２.５７－２.７６(ｍ、２Ｈ)、２.２５－２.４０(ｍ、１Ｈ)、１.２４－１.５１(ｍ、３Ｈ)。
工程Ｂ：エチル ３－(２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロペント－３－エン－１－カルボキシレート
Ｎ２下、エチル ３－(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロペント－３－エン－１－カルボキシレート(５００ｍｇ、１.７３ｍｍｏｌ、２つの異性体の反応混合物)、(ＢＰｉｎ)２(５７１ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１２６ｍｇ、０.１７３ｍｍｏｌ)およびＫＯＡｃ(５０８ｍｇ、５.１９ｍｍｏｌ)の反応混合物の無水１，４－ジオキサン(３ｍＬ)溶液を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド(２５０ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１０８ｍｇ、０.１３３ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(５５０ｍｇ、３.９９ｍｍｏｌ)およびＨ２Ｏ(１.５ｍＬ)を添加した。得られた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物をＨ２Ｏ(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１)により精製し、エチル ３－(２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロペント－３－エン－１－カルボキシレートを黄色油状物(２３３ｍｇ、収率７０％)として得た。生成物は２つ異性体の混合物であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４９.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：エチル ３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロペント－３－エン－１－カルボキシレート
エチル ３－(２－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロペント－３－エン－１－カルボキシレート(４０.０ｍｇ、０.１６１ｍｍｏｌ、２つの異性体の反応混合物)、４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン塩酸塩(６１.７ｍｇ、０.１３３ｍｍｏｌ)、Ｔｉ(Ｏｉ－Ｐｒ)４(９１.４ｍｇ、０.３２２ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(４８.８ｍｇ、０.４８３ｍｍｏｌ)の反応混合物の無水ＴＨＦ(２ｍＬ)を室温で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１０２ｍｇ、０.４８３ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１)により精製し、エチル ３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロペント－３－エン－１－カルボキシレートを黄色油状物(９２.８ｍｇ、収率９９％)として得た。生成物は２つ異性体の混合物であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：エチル ３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロペンタン－１－カルボキシレート
エチル ３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロペント－３－エン－１－カルボキシレート(５０.０ｍｇ、０.０８６２ｍｍｏｌ、２つの異性体の混合物)のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(２ｍＬ／２ｍＬ)溶液にＰｔＯ２(１０.０ｍｇ)を添加した。Ｈ２下、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液およびアセトニトリル)により精製し、エチル ３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロペンタン－１－カルボキシレートを白色固体(２１.０ｍｇ、収率４２％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｅ：３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロペンタン－１－カルボン酸(化合物２４７)
エチル ３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロペンタン－１－カルボキシレート(２１.０ｍｇ、０.０３６０ｍｍｏｌ)の反応混合物のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ(４.３０ｍｇ、０.１８０ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを真空中で除去した。ギ酸を用いて水性混合物をｐＨ＝３～４まで酸性化し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)により精製し、３－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロペンタン－１－カルボン酸を白色固体(１０.０ｍｇ、収率５０％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.５２－７.６２(ｍ、２Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７０－６.８３(ｍ、４Ｈ)、３.６８(ｓ、２Ｈ)、３.６１(ｓ、３Ｈ)、３.０４－３.１７(ｍ、２Ｈ)、２.９２－３.０３(ｍ、２Ｈ)、２.８１－２.９０(ｍ、１Ｈ)、２.６３－２.７２(ｍ、１Ｈ)、２.１９－２.３５(ｍ、３Ｈ)、２.００－２.０９(ｍ、４Ｈ)、１.８７－１.９６(ｍ、２Ｈ)、１.７０－１.８０(ｍ、４Ｈ)、１.５４－１.６３(ｍ、１Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５０
２－((６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)オキシ)酢酸(化合物１１９)
工程Ａ：メチル ５－(２－エトキシ－２－オキソエトキシ)ピコリネート
メチル ５－ヒドロキシピコリネート(４００ｍｇ、２.６１ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(１２ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(７２２ｍｇ、５.２２ｍｍｏｌ)を得た。反応混合物を２０分間撹拌し、その後エチル ２－ブロモアセテート(６５４ｍｇ、３.９２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を水(２５ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させおよび濃縮し、メチル ５－(２－エトキシ－２－オキソエトキシ)ピコリネートを白色固体(６２０ｍｇ、粗製物)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：エチル ２－((６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)オキシ)アセテート
０℃で、メチル ５－(２－エトキシ－２－オキソエトキシ)ピコリネート(６２０ｍｇ、２.５９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(７ｍＬ)およびＥｔＯＨ(７ｍＬ)溶液にＣａＣｌ２(１.１５ｇ、１０.４ｍｍｏｌ)およびＮａＢＨ４(２４５ｍｇ、６.４８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(１５ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(２０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)により精製し、エチル ２－((６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)オキシ)アセテートを褐色油状物(３００ｍｇ、２工程、収率５５％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
２－((６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)オキシ)酢酸(化合物１１９)
その後、実施例３(工程Ｂ～工程Ｄ)の経路に従って、工程Ｂでエチル ２－((６－(ヒドロキシメチル)ピリジン－３－イル)オキシ)アセテートを用いて、化合物１１９を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １０.５４(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.３９(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９－７.７５(ｍ、３Ｈ)、７.４５－７.５５(ｍ、２Ｈ)、７.３３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３８(ｓ、２Ｈ)、４.８５(ｓ、２Ｈ)、４.２１－４.２５(ｍ、２Ｈ)、３.４１－３.５５(ｍ、２Ｈ)、３.０８－３.２２(ｍ、２Ｈ)、２.８３－２.９６(ｍ、１Ｈ)、１.９８－２.１９(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５０の経路に従って、工程Ａでエチル ２－ブロモプロパノエートを用いて、２－((６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)オキシ)プロパン酸(化合物１２５)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ８.３０－８.３４(ｍ、１Ｈ)、７.６３(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、３.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.３２(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９－７.２５(ｍ、２Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.７１(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.４３(ｓ、２Ｈ)、４.６９(ｑ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.３５(ｓ、２Ｈ)、３.５９(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.０９－３.２６(ｍ、２Ｈ)、２.８７－３.０６(ｍ、１Ｈ)、２.０５－２.２３(ｍ、４Ｈ)、１.６０(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５００.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５０の経路に従って、工程Ａでエチル ２－ブロモ－２－メチルプロパノエートを用いて、２－((６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)オキシ)－２－メチルプロパン酸(化合物１２２)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ８.４５(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.１２(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４－７.６７(ｍ、２Ｈ)、７.２３－７.３１(ｍ、４Ｈ)、５.５３(ｓ、２Ｈ)、４.５７(ｓ、２Ｈ)、３.６９(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.３４－３.４１(ｍ、２Ｈ)、３.１２－３.２２(ｍ、１Ｈ)、２.２３(ｓ、４Ｈ)、１.６９(ｓ、６Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５１
２－((６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アミノ)プロパン酸(化合物１３０)
工程Ａ：２－(クロロメチル)－５－ニトロピリジン
Ｎ２雰囲気下、０℃で、(５－ニトロピリジン－２－イル)メタノール(４５０ｍｇ、３.００ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(０.１ｍＬ)のＤＣＭ(１５ｍＬ)溶液にＳＯＣｌ２(７２０ｍｇ、６.００ｍｍｏｌ)を滴下添加した。その後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水(５０ｍＬ)でクエンチし、ＤＣＭ(５０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１)により精製し、２－(クロロメチル)－５－ニトロピリジンを黄色油状物(２７０ｍｇ、収率５２％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７３.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－ニトロピリジン
２－(クロロメチル)－５－ニトロピリジン(１７２ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)、２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン(３２０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(２７６ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(５０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１)により精製し、２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－ニトロピリジンを黄色油状物(２７０ｍｇ、収率５９％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－アミン
Ｈ２雰囲気下、２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－ニトロピリジン(２４５ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(１０％、２５ｍｇ)の混合物のＭｅＯＨ(１０ｍＬ)溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１)により精製し、６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－アミンを無色油状物(１８０ｍｇ、収率８４％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：エチル ２－((６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アミノ)プロパノエート
Ｎ２雰囲気下、６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－アミン(１７０ｍｇ、０.４００ｍｍｏｌ)、エチル ２－ブロモプロパノエート(１４５ｍｇ、０.８００ｍｍｏｌ)およびＮａＯＡｃ(９８.０ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ)の混合物のＣＨ３ＣＮ(４ｍＬ)溶液を２４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１)により精製し、エチル ２－((６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アミノ)プロパノエートを無色油状物(６０.０ｍｇ、収率２８％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｅ：２－((６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アミノ)プロパン酸
エチル ２－((６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アミノ)プロパノエート(６０.０ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ)およびＮａＯＨ(４４.０ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ)の混合物のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(３ｍＬ／０.３ｍＬ)３０℃で２時間撹拌した。ギ酸を用いて反応混合物をｐＨ＝５～７に酸性化し、水(１０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)により精製し、２－((６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アミノ)プロパン酸を白色固体(２５.０ｍｇ、収率４５％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ８.１８(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４７－７.６０(ｍ、４Ｈ)、７.１７－７.２２(ｍ、２Ｈ)、６.８２(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.８５(ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、５.４０(ｓ、２Ｈ)、３.８５(ｄ、Ｊ＝１４.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.６９(ｄ、Ｊ＝１４.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.００(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.８８(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.５９－２.６７(ｍ、１Ｈ)、２.２３－２.３４(ｍ、２Ｈ)、１.７７－１.９０(ｍ、７Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５２
２－{２－[(４－{６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メトキシ]ピリジン－２－イル}ピペリジン－１－イル)メチル]－１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－１Ｈ－イミダゾール－５－イル}シクロプロパン－１－カルボン酸(化合物１１４ａ)
工程Ａ：エチル ２－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロプロパン－１－カルボキシレート
０℃で、水素化ナトリウム(油中６０％、６.４０ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ)の乾燥ＤＭＳＯ(２ｍＬ)の懸濁液にヨウ化トリメチルスルホキソニウム(４１.０ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。０℃で、反応混合物にメチル(Ｓ，Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレート(７０.０ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ)の乾燥ＤＭＳＯ(１ｍＬ)溶液を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水(５ｍＬ)でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×３)で抽出した。抽出物を塩水(５ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１)により精製し、エチル ２－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロプロパン－１－カルボキシレート(４０.０ｍｇ、収率５６％)を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８３。４(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：２－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロプロパン－１－カルボン酸(化合物１１４ａ)
エチル ２－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロプロパン－１－カルボキシレート(８０.０ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(５ｍＬ／１ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２８.８ｍｇ、０.６８６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＨＣＯＯＨでｐＨ＝５～６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈し、水(１０ｍＬ)、塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)により精製し、２－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロプロパン－１－カルボン酸を白色固体(３４.０ｍｇ、収率４５％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １２.３５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６３(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８７(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.５３(ｓ、１Ｈ)、５.３８(ｓ、２Ｈ)、４.９７－５.１２(ｍ、１Ｈ)、４.４５－４.５０(ｍ、３Ｈ)、４.２１－４.３５(ｍ、１Ｈ)、３.６５(ｄｄ、Ｊ＝１７.２、１３.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.３９－３.４５(ｍ、１Ｈ)、２.８８－２.９２(ｍ、１Ｈ)、２.７４－２.７９(ｍ、１Ｈ)、２.６５－２.７２(ｍ、１Ｈ)、２.５３－２.５９(ｍ、１Ｈ)、２.３２－２.４４(ｍ、２Ｈ)、２.０７－２.１３(ｍ、１Ｈ)、１.９７－２.０４(ｍ、１Ｈ)、１.６５－１.８３(ｍ、４Ｈ)、１.５３－１.６５(ｍ、１Ｈ)、１.１８－１.３９(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５２の経路に従って、工程Ａでエチル (Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートを用いて、２－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロプロパンカルボン酸(化合物１０３)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.６２(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９(ｄｄ、Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.５２(ｓ、１Ｈ)、５.３６(ｓ、２Ｈ)、４.２０－４.２４(ｍ、２Ｈ)、３.６９(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.５１(ｄｄ、Ｊ＝２２.０、１３.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.２３(ｓ、３Ｈ)、２.８０－２.８６(ｍ、２Ｈ)、２.５１－２.６０(ｍ、１Ｈ)、２.２０－２.２９(ｍ、１Ｈ)、２.０２－２.０６(ｍ、２Ｈ)、１.５７－１.７９(ｍ、５Ｈ)、１.２３－１.３４(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４３.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５２に記載の方法に従って、工程Ａでエチル (Ｅ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートを用いて、２－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロプロパンカルボン酸(化合物１０８)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ)δ ７.６６(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４０(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１６(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.００(ｓ、１Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.２９(ｓ、２Ｈ)、４.４２(ｓ、２Ｈ)、３.７５(ｓ、３Ｈ)、３.４９(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.１０(ｔ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.８５－２.９２(ｍ、１Ｈ)、２.１５－２.２５(ｍ、１Ｈ)、１.９３－２.０２(ｍ、４Ｈ)、１.６３－１.７５(ｍ、１Ｈ)、１.３９－１.５２(ｍ、１Ｈ)、１.２３－１.２９(ｍ、１Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９.４(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５２に記載の方法に従って、工程Ａでメチル (Ｅ)－３－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アクリレートを用いて、２－(２－((４－((Ｒ)－２－(４－クロロフェニル)－２，３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン－５－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)シクロプロパン－１－カルボン酸(化合物２４８)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.４３(ｄｄ、Ｊ＝１４.８、８.４Ｈｚ、４Ｈ)、６.７３－６.８７(ｍ、４Ｈ)、５.１２－５.２３(ｍ、２Ｈ)、４.５５－４.７４(ｍ、３Ｈ)、４.３６－４.４８(ｍ、２Ｈ)、３.９５－４.１０(ｍ、３Ｈ)、３.２６－３.３０(ｍ、２Ｈ)、３.０１－３.０７(ｍ、１Ｈ)、２.７４－２.８６(ｍ、１Ｈ)、２.６１－２.６６(ｍ、２Ｈ)、２.５０－２.５７(ｍ、１Ｈ)、２.２４－２.３３(ｍ、１Ｈ)、１.８４－１.９６(ｍ、４Ｈ)、１.７４－１.７７(ｍ、０.６Ｈ)、１.６２－１.６６(ｍ、０.６Ｈ)、１.４５－１.４９(ｍ、１Ｈ)、１.２７－１.３１(ｍ、０.４Ｈ)、１.１９－１.２３(ｍ、０.４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５２に記載の方法に従って、工程Ａでエチル (Ｅ)－３－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)アクリレートを用いて、２－(６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ピリジン－３－イル)シクロプロパン－１－カルボン酸(化合物１２６)を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ８.９１(ｓ、１Ｈ)、８.３５－８.３９(ｍ、２Ｈ)、８.２８－８.３０(ｍ、１Ｈ)、７.６５(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０－７.３５(ｍ、２Ｈ)、５.５９(ｓ、２Ｈ)、４.８２(ｓ、２Ｈ)、３.７４(ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.５１(ｔ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.３１－３.３４(ｍ、１Ｈ)、２.７６－２.８１(ｍ、１Ｈ)、２.２６－２.３５(ｍ、５Ｈ)、１.７３－１.７８(ｍ、１Ｈ)、１.６３－１.６８(ｍ、１Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５３
２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸(化合物１０１)
工程Ａ：メチル ２－(ヒドロキシメチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
封管へメチル １－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート(１.００ｇ、７.１０ｍｍｏｌ)、パラホルムアルデヒド(２.２０ｇ、４９.０ｍｍｏｌ)およびＤＭＳＯ(７ｍＬ)を添加した。混合物を１３５℃で４８時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出)により精製し、メチル ２－(ヒドロキシメチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートを白色固体(７００ｍｇ、収率５７％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７１.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：メチル ２－(クロロメチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
０℃で、メチル ２－(ヒドロキシメチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート(１８０ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液にＳＯＣｌ２(４ｍＬ)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、メチル ２－(クロロメチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートを油状物(２１７ｍｇ、粗製物)として得て、これを次の工程で直接使用した。
工程Ｃ：メチル ２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
メチル ２－(クロロメチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート(２１７ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ、粗製物)およびＫ２ＣＯ３(３１８ｍｇ、２.３０ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液にＫＩ(３８.０ｍｇ、０.２３０ｍｍｏｌ)および４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イウム クロライド(３７５ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を水(５ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を水(１０ｍＬ)で洗浄し、塩水(１０ｍＬ)、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)により精製し、メチル ２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートを白色固体(３００ｍｇ、２工程、収率６０％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
メチル ２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート(３００ｍｇ、０.６３０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝２：１(４ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(５３.０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて、ｐＨ５に調整した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)により精製し、２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸を白色固体(２００ｍｇ、収率９６％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １１.２４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.８７(ｓ、１Ｈ)、７.６０－７.７４(ｍ、２Ｈ)、７.４７(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３９(ｓ、２Ｈ)、４.５８(ｓ、２Ｈ)、４.０２(ｓ、３Ｈ)、３.６１－３.７８(ｍ、２Ｈ)、３.１８－３.３８(ｍ、２Ｈ)、２.８２－２.９９(ｍ、１Ｈ)、２.１２－２.２９(ｍ、２Ｈ)、１.９６－２.１０(ｍ、２Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５４
２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((１－メチル－５－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン(化合物１０５)
工程Ａ：(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール
０℃で、メチル ２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート(４００ｍｇ、０.８４６ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液に水素化アルミニウムリチウム(１Ｍ ＴＨＦ溶液、１.６９ｍＬ、１.６９ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、ろ過した。ろ液を濃縮し、(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノールを無色油状物(３８５ｍｇ、粗製物)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド
(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メタノール(３８５ｍｇ、０.８６５ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン(８ｍＬ)にＭｎＯ２(３７６ｍｇ、４.３３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)により精製し、２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドを明黄色油状物(１９５ｍｇ、２工程、収率５１％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：(Ｅ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドオキシム
２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(１７５ｍｇ、０.３９５ｍｍｏｌ)の混合物のＭｅＯＨ(５ｍＬ)溶液にＮａＯＡｃ(４８.６ｍｇ、０.５９３ｍｍｏｌ)およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(３０.２ｍｇ、０.４３５ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出)により精製し、(Ｅ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドオキシムを淡黄色固体(１６３ｍｇ、収率９０％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８.４(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((１－メチル－５－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン
(Ｅ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドオキシム(１６３ｍｇ、０.３５６ｍｍｏｌ)の混合物のトルエン(６ｍＬ)溶液にＤＰＰＡ(１５０ｍｇ、０.５３４ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ(１６３ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２.５ｍＬ)を添加した。５分間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝２まで酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×９)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)により精製し、２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((１－メチル－５－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジンを白色固体(１６３ｍｇ、収率９０％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ８.２８(ｓ、１Ｈ)、８.００(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６－７.６２(ｍ、１Ｈ)、７.２３－７.３３(ｍ、２Ｈ)、７.１６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.５１(ｓ、２Ｈ)、４.９２(ｓ、２Ｈ)、４.３６(ｓ、３Ｈ)、３.８５(ｄ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.５１(ｔ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.１４－３.２０(ｍ、１Ｈ)、２.１９－２.４４(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５５
((Ｓ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－１，２，４－オキサジアゾール－５(４Ｈ)－オン(化合物２４９ａ)
工程Ａ：(Ｓ，Ｅ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドオキシム
(Ｓ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(１００ｍｇ、２００μｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(２７.７ｍｇ、２００μｍｏｌ)、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(１６.７ｍｇ、２４０μｍｏｌ)の混合物のＭｅＯＨ(５ｍＬ)溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、その後Ｎ２雰囲気下、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物(Ｓ，Ｅ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドオキシムを白色固体(９７.０ｍｇ、収率８９.５％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：(Ｓ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル
(Ｓ，Ｅ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒドオキシムのＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル水酸化アンモニウム(バージェス試薬、１５７ｍｇ、６６１μｍｏｌ)を、同量ずつ３回に分割して添加し脱気し、Ｎ２で３回パージし、その後Ｎ２雰囲気下、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物(Ｓ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリルを黄色油状物(８０.０ｍｇ、収率８５.５％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：(Ｓ，Ｚ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシミドアミド
(Ｓ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル(８０.０ｍｇ、１６１μｍｏｌ)のＥｔＯＨ(２ｍＬ)溶液にヒドロキシルアミン水溶液(８５.１ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ、純度５０％)を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物(Ｓ，Ｚ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシミドアミドを黄色油状物(７０ｍｇ、収率８２.０％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：(Ｓ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－１，２，４－オキサジアゾール－５(４Ｈ)－オン(化合物２４９ａ)
(Ｓ，Ｚ)－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシミドアミド(７０.０ｍｇ、１３２μｍｏｌ)、ＣＤＩ(３２.２ｍｇ、１９８μｍｏｌ)、ＤＢＵ(２２.２ｍｇ、１４６μｍｏｌ、２１.９μＬ)の混合物のジオキサン(３ｍＬ)溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、その後Ｎ２雰囲気下、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；溶離剤：７％～４７％ 水(０.０４％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ)により精製し、(Ｓ)－３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－１，２，４－オキサジアゾール－５(４Ｈ)－オン白色固体(７.９１ｍｇ、収率１０.４３％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.６１(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５－７.５５(ｍ、２Ｈ)、７.１６－７.２５(ｍ、２Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４２(ｓ、２Ｈ)、５.１６－５.２４(ｍ、１Ｈ)、４.６３－４.７２(ｍ、２Ｈ)、４.４５－４.５３(ｍ、１Ｈ)、４.２４(ｓ、２Ｈ)、３.３９(ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.６６－２.９０(ｍ、５Ｈ)、２.４４－２.５５(ｍ、１Ｈ)、１.９２－２.０６(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５５.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５６
５－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)イソキサゾール－３(２Ｈ)－オン(化合物２５０)
工程Ａ：２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((１－メチル－５－((トリメチルシリル)エチニル)－
１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン
５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボアルデヒド(９５０ｍｇ、５.０３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(３５３ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ)およびＣｕＩ(１９２ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)の反応混合物のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応混合物にエチニルトリメチルシラン(１.４８ｇ、１５.１ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(２.５５ｇ、２５.２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却した。２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン(１.８０ｇ、５.０３ｍｍｏｌ)、Ｔｉ(ＯｉＰｒ)４(２.８７ｇ、１０.１ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(１.５３ｇ、１５.１ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(５ｍＬ)を添加した。Ｎ２雰囲気下、室温で４時間撹拌した後、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３.２０ｇ、１５.１ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２雰囲気下、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液(２０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(２０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液およびアセトニトリル)により精製し、２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((１－メチル－５－((トリメチルシリル)エチニル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジンを白色固体(４２０ｍｇ、収率１６％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((５－エチニル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン
２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((１－メチル－５－((トリメチルシリル)エチニル)－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン(４２０ｍｇ、０.８２０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に１Ｍ ＴＢＡＦ－ＴＨＦ(１.０ｍＬ)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１)により精製し、２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((５－エチニル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジンを白色固体(３２０ｍｇ、収率８９％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：メチル ３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロピオレート
２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(１－((５－エチニル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ピリジン(１５０ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液に２Ｍ ＬＤＡ－ＴＨＦ溶液(０.１７０ｍＬ、０.３４０ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２雰囲気下、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物にクロロギ酸メチル(２５.８ｍｇ、０.２７３ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２雰囲気下、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１)により精製し、メチル ３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロピオレートを白色固体(５０.０ｍｇ、収率４４％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：５－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)イソキサゾール－３(２Ｈ)－オン(化合物２５０)
メチル ３－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)プロピオレート(５０.０ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ)およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(２１.０ｍｇ、０.３０１ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１ｍＬ)溶液にＫＯＨ(２８.２ｍｇ、０.５０３ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２雰囲気下、反応物を室温で一晩撹拌した。０℃で、ＨＣｌ(濃)を用いて反応混合物をｐＨ＝１まで酸性化した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×３)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣにより精製し、５－(２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)イソキサゾール－３(２Ｈ)－オンを白色固体(８.８０ｍｇ、収率１５％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ７.６２(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５－７.３３(ｍ、２Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６６(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.２３(ｓ、１Ｈ)、５.３６(ｓ、２Ｈ)、３.８０(ｓ、３Ｈ)、３.６３(ｓ、２Ｈ)、２.８８(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５４－２.６７(ｍ、１Ｈ)、２.０７－２.１４(ｍ、２Ｈ)、１.６４－１.７９(ｍ、４Ｈ)。１９Ｆ ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ－１１５.１５。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５７
３－((２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１，２，４－オキサジアゾール－５(４Ｈ)－オン(化合物２５１)
工程Ａ：２－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アセトニトリル
－７８℃で、ｔ－ＢｕＯＫ(１２３ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３ｍＬ)懸濁液に、ＴｏｓＭＩＣ(１０５ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、その後、２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボアルデヒド(２５０ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１ｍＬ)を滴下添加した。反応混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した。メタノール(８ｍＬ)を添加し、反応混合物を還流温度で５０分間加熱した。ＴＨＦを真空中で除去し、粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１－１０／１)により精製し、２－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アセトニトリルを黄色油状物(１４７ｍｇ、収率５８％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：(Ｚ)－２－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミダミド
２－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)アセトニトリル(１５０ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ)ＥｔＯＨ(２ｍＬ)溶液にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(８０.０ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(０.１ｍＬ、０.６００ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を８０℃で１.５時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１～１０／１)により精製し、(Ｚ)－２－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミダミドを薄黄色固体(１４０ｍｇ、収率８８％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：３－((２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１，２，４－オキサジアゾール－５(４Ｈ)－オン(化合物２５１)
(Ｚ)－２－(２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミダミド(１８０ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(２ｍＬ)溶液にＣＤＩ(４２０ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ(４９２ｍｇ、３.２０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水(５ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液およびアセトニトリル)により精製し、３－((２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(２－メトキシエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)－１，２，４－オキサジアゾール－５(４Ｈ)－オンを白色固体(３０.５ｍｇ、収率１６％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ７.５７(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｄｄｄ、Ｊ＝８.４、２.０、０.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９６(ｓ、１Ｈ)、６.７５－６.８１(ｍ、１Ｈ)、６.６８－６.７３(ｍ、２Ｈ)、４.３６(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.９７(ｓ、２Ｈ)、３.８５(ｓ、２Ｈ)、３.７０(ｔ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.３１(ｓ、３Ｈ)、３.０６－３.１６(ｍ、２Ｈ)、２.６８－２.８０(ｍ、１Ｈ)、２.３６－２.４７(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.７６－１.９７(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５８
６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチン酸(化合物１２９)
工程Ａ：メチル ５－ブロモ－３－メチルピコリネート
２，５－ジブロモ－３－メチルピリジン(２.５ｇ、１０.０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(８１６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(２.１ｇ、２０.０６ｍｍｏｌ)の混合物のＭｅＯＨ(１００ｍＬ)溶液を脱気し、ＣＯを再充填し、これを３回繰り返し、その後、ＣＯガス下６０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)により精製し、メチル ５－ブロモ－３－メチルピコリネートを白色固体(９００ｍｇ、３５.収率９％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２８.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：(５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル)メタノール
メチル ５－ブロモ－３－メチルピコリネート(３.０ｇ、１３.１ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(３０ｍＬ)溶液に、ＮａＢＨ４(１.５ｇ、３９.３ｍｍｏｌ)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水(１００ｍＬ)でクエンチし、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×２)で抽出した。有機層を塩水(１００ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１)により精製し、(５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル)メタノールを白色固体(２.５ｇ、収率９３％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０２.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：(５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル)メチル メタンスルホネート
０℃で、(５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル)メタノール(２.０ｇ、５０ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３０ｍＬ)溶液にＴＥＡ(２.１ｇ、２０ｍｍｏｌ)およびＭｓＣｌ(２.３ｇ、２０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水(５ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×２)で抽出した。有機層を塩水(１００ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１)により精製し、(５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル)メチル メタンスルホネートを赤色油状物(２.１ｇ、収率７５％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：５－ブロモ－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－メチルピリジン
(５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル)メチル メタンスルホネート(１.７ｇ、６.１ｍｍｏｌ)、２－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)－６－(ピペリジン－４－イル)ピリジン(２.７ｇ、６.１ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(３.４ｇ、２４.４ｍｍｏｌ)の混合物のＡＣＮ(５０ｍＬ)を室温で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１)により精製し、５－ブロモ－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－メチルピリジンを白色固体(２.１ｇ、収率６８.２％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｅ：メチル ６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチネート
５－ブロモ－２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－メチルピリジン(３００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(５０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(１３０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)の混合物のＭｅＯＨ(１０ｍＬ)溶液を脱気し、ＣＯを再充填し、これを３回繰り返し、その後、ＣＯガス下、６０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１)により精製し、メチル ６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチネートを無色油状物(９０ｍｇ、収率３１％)として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｆ：６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチン酸(化合物１２９)
メチル ６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチネート(９０.０ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１ｍＬ／１ｍＬ)溶液にＮａＯＨ(１Ｎ 水溶液、０.３７ｍＬ、０.３７３ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＨＣｌ(０.５Ｎ 水溶液)を用いて反応混合物をｐＨ＝４～５まで酸性化し、水(１０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.１％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液およびアセトニトリル)により精製し、６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチン酸を白色固体(５８.０ｍｇ、収率６６.３％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６) ８.８１(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.０５(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.６２(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｄｄ、Ｊ＝１０.４、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２８(ｄｄ、Ｊ＝８.０、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８６(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３６(ｓ、２Ｈ)、３.７１(ｓ、２Ｈ)、２.８９(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.５６－２.６２(ｍ、１Ｈ)、２.４８(ｓ、３Ｈ)、２.２２(ｔ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.６４－１.７８(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５９
２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピリジン(化合物１２７)
工程Ａ：２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピリジン
封管に６－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)ニコチノニトリル(１６５ｍｇ、０.３７８ｍｍｏｌ、６－(クロロメチル)ニコチノニトリルを出発物質として、実施例３の工程Ｄに従って合成した)、ＴＭＳＮ３(５２.０ｍｇ、０.４５３ｍｍｏｌ)、Ｆｅ(ＯＡｃ)２(１６.５ｍｇ、０.０３８０ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(４.５ｍＬ)およびＭｅＯＨ(０.５ｍＬ)を添加した。反応混合物を８５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ギ酸水溶液およびアセトニトリル)により精製し、２－((４－(６－((４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキシ)ピリジン－２－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２Ｈ－テトラゾール－５－イル)ピリジンを褐色固体(１１.９ｍｇ、収率７％)として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ １０.７１(ｓ、１Ｈ)、９.４１(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.６２(ｄｄ、Ｊ＝８.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.９４(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６１－７.７３(ｍ、２Ｈ)、７.４８(ｄｄ、Ｊ＝１０.０、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３(ｄｄ、Ｊ＝８.０、１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７４(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３９(ｓ、２Ｈ)、４.６０(ｓ、２Ｈ)、３.５４－３.６４(ｍ、２Ｈ)、３.１６－３.２９(ｍ、２Ｈ)、２.８６－２.９７(ｍ、１Ｈ)、２.００－２.２５(ｍ、４Ｈ)。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例６０
３－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－１，２，４－オキサジアゾール－５(４Ｈ)－オン(化合物２５２)
工程Ａ：メチル ５－ブロモ－３－メチルピコリネート
５－ブロモ－３－メチルピコリン酸(３.００ｇ、１３.９ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(２０ｍＬ)溶液にＳＯＣｌ２(２.４８ｇ、２０.８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を６５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。水性Ｋ２ＣＯ３溶液(１Ｍ、２０ｍＬ)を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物をＥＡ(２０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、メチル ５－ブロモ－３－メチルピコリネートを白色固体(２.７９ｇ、収率８７％)として得た。
ＭＳ計算値：２２９.０；ＭＳ実測値：２３０.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：(５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル)メタノール
メチル ５－ブロモ－３－メチルピコリネート(２００ｍｇ)のＭｅＯＨ(２ｍＬ)溶液にＮａＢＨ４(１６５ｍｇ、４.３５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を還流温度で４時間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製し、(５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル)メタノールを白色固体(９５.０ｍｇ、収率５４％)として得た。
ＭＳ計算値：２０１.０；ＭＳ実測値：２０２.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｃ：５－ブロモ－３－メチルピコリンアルデヒド
(５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル)メタノール(１.２９ｇ、６.３９ｍｍｏｌ)およびＭｎＯ２(５.５６ｇ、６３.９ｍｍｏｌ)の混合物のＣＨＣｌ３(１０ｍＬ)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、シリカゲルカラムにより精製し、５－ブロモ－３－メチルピコリンアルデヒドを白色固体(９７０ｍｇ、収率７６％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ １０.１３(ｄ、Ｊ＝０.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.７０(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７－７.８２(ｍ、１Ｈ)、２.６５(ｓ、３Ｈ)。
工程Ｄ：５－ブロモ－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－メチルピリジン
５－ブロモ－３－メチルピコリンアルデヒド(５００ｍｇ、２.５０ｍｍｏｌ)、４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン(１.１３ｇ、３.２５ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(５０６ｍｇ、５.００ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液を室温で１時間撹拌した。混合物にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(９５４ｍｇ、４.５０ｍｍｏｌ)を添加し、その後、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を水(５ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(５ｍＬ×３)で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し、５－ブロモ－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－メチルピリジンを油状物(１.０３ｇ、収率７７％)として得た。
ＭＳ計算値：５３０.１；ＭＳ実測値：５３１.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｅ：６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノニトリル
マイクロ波照射下、５－ブロモ－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－メチルピリジン(８０.０ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ)、Ｚｎ(ＣＮ)２(５３.０ｍｇ、０.４５０ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１７.０ｍｇ、０.０１５０ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液を１２０℃で２時間加熱した。混合物を水(５ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(５ｍＬ×３)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノニトリルを油状物(２２.０ｍｇ、収率３１％)として得た。
ＭＳ計算値：４７７.２；ＭＳ実測値：４７８.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｆ：６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－メチルニコチンイミダミド
６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノニトリル(２２.０ｍｇ、０.０４６０ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１６.０ｍｇ、０.２３０ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(３５.０ｍｇ、０.２５３ｍｍｏｌ)の混合物のＥｔＯＨ(３ｍＬ)溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物に水を添加し、微粒子の沈殿が形成されるまで混合物を撹拌した。ろ過した後、ろ過ケーキを乾燥させ、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－メチルニコチンイミダミド(２３.０ｍｇ、粗製物)を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
ＭＳ計算値：５１０.２；ＭＳ実測値：５１１.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｇ：３－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－１，２，４－オキサジアゾール－５(４Ｈ)－オン
６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－メチルニコチンイミダミド(３２.０ｍｇ)、ＣＤＩ(４１.０ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ(４８.０ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(２ｍＬ)を７０℃で一晩撹拌した。ギ酸を用いて混合物をｐＨ＝４に調整し、その後水(５ｍＬ)を添加した。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを分取ＨＰＬＣにより精製し、３－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－１，２，４－オキサジアゾール－５(４Ｈ)－オン(化合物２５２)を白色固体(５.８０ｍｇ、収率１７％)として得た。
ＭＳ計算値：５３６.２；ＭＳ実測値：５３７.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.５６(ｓ、１Ｈ)、７.９２(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５－７.１４(ｍ、２Ｈ)、６.６７－６.８０(ｍ、４Ｈ)、４.１５(ｓ、２Ｈ)、３.８３－４.００(ｍ、２Ｈ)、２.９２(ｔ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、３Ｈ)、２.４０(ｓ、３Ｈ)、２.２８－２.４１(ｍ、２Ｈ)、１.９５－２.１０(ｍ、５Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－１１１.１８。
実施例６１
２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－(１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル)ピリジン(化合物２５３)
６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノニトリル(２５ｍｇ、０.０５２４ｍｍｏｌ)、ＮａＮ３(５ｍｇ、０.０７８６ｍｍｏｌ)およびＮＨ４Ｃｌ(４ｍｇ、０.０７８６ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(０.５ｍｌ)溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣を直接的に分取ＨＰＬＣにより精製し、２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－(１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル)ピリジン(化合物２５３)を白色固体(１０.３ｍｇ、収率：３７.８％)として得た。
ＭＳ計算値：５２０.２；ＭＳ実測値：５２１.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)δ ９.１１(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.２６(ｓ、１Ｈ)、７.６２(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｄｄ、Ｊ１＝２.０Ｈｚ、Ｊ２＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３(ｄｄ、Ｊ１＝１.６Ｈｚ、Ｊ２＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９０－６.７５(ｍ、３Ｈ)、４.５１(ｓ、２Ｈ)、３.７８－３.６５(ｍ、２Ｈ)、３.４０－３.１５(ｍ、２Ｈ)、３.１５－３.００(ｍ、１Ｈ)、２.４４(ｓ、３Ｈ)、２.３７－２.２０(ｍ、２Ｈ)、２.１５－２.０６(ｍ、２Ｈ)、２.０６(ｓ、３Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－１１２.２３。
実施例６２
５－[６－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－メチルピリジン－３－イル]－２，３－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン(化合物２５４)
工程Ａ：６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチン酸
ＣＯ下、５－ブロモ－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－メチルピリジン(９８０ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ)、キサントホス(４２８ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(８３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(５１１ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ)の混合物のＮＭＰ／Ｈ２Ｏ(１５ｍＬ／５ｍＬ)溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチン酸を黄色固体(５８０ｍｇ、収率：６３.２％)として得た。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル ２－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノイル)－１ｌ４－ジアザン－１－カルボキシレート
６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチン酸(３００ｍｇ、０.６０５ｍｍｏｌ)、ＮＨ２ＮＨＢｏｃ(１６０ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(３４５ｍｇ、０.９０７ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.３ｍＬ、３.７ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(５ｍＬ)３０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ２－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノイル)－１ｌ４－ジアザン－１－カルボキシレートを白色固体(１２０ｍｇ、収率：３２.５％)として得た。
ＭＳ計算値：６１０.２；ＭＳ実測値：６１１.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｃ：６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノヒドラジド
ｔｅｒｔ－ブチル ２－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノイル)－１ｌ４－ジアザン－１－カルボキシレート(１２０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)およびＴＦＡ(１ｍＬ)の混合物のＤＣＭ(２ｍＬ)を室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノヒドラジドを白色固体(１２０ｍｇ、粗生成物)として得た。
ＭＳ計算値：５１０.２；ＭＳ実測値：５１１.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｄ：５－[６－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－メチルピリジン－３－イル]－２，３－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン(化合物２５４)
６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノヒドラジド(１２０ｍｇ)、ＣＤＩ(９３ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(１２２ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ)の混合物のＴＨＦ(５ｍＬ)を室温で２時間撹拌した。反応混合物を冷水(５０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、５－[６－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－メチルピリジン－３－イル]－２，３－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン(化合物２５４)を白色固体(１９.８ｍｇ、収率：１９.２％)として得た。
ＭＳ計算値：５３６.２；ＭＳ実測値：５３７.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ) ８.７６(ｓ、１Ｈ)、８.０２(ｓ、１Ｈ)、７.５８(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７(ｄｄ、Ｊ１＝２.０Ｈｚ、Ｊ２＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄｄ、Ｊ１＝１.６Ｈｚ、Ｊ２＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.８０－６.６５(ｍ、３Ｈ)、３.８０(ｓ、２Ｈ)、３.０６(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.８０－２.６８(ｍ、１Ｈ)、２.５２(ｓ、３Ｈ)、２.３６(ｔ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.９８－１.７５(ｍ、４Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－１１２.３０。
実施例６３
２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２５５)
工程Ａ：６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－メチルニコチンイミダミド
封管中、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１１７ｍｇ、１.６７６ｍｍｏｌ)、ＡｃＯＮａ(１６５ｍｇ、２.０１６ｍｍｏｌ)および６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノニトリル(８０ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ)の混合物のＥｔＯＨ(３.０ｍｌ)を９０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＨ２Ｏ(５０ｍＬ)で希釈し、ＥＡ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－メチルニコチンイミダミドを粗製物で、黄色固体(８５ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：５１０.２；ＭＳ実測値：５１１.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル]ピリジン
０℃で、撹拌中６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－メチルニコチンイミダミド(５０ｍｇ)の混合物のＴＨＦ(４.０ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(１２２ｍｇ、０.５８８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３(５０ｍＬ)を添加して混合物をクエンチし、ＥＡ(１５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル]ピリジンを白色固体(７.１８ｍｇ、１２.４％)として得た。
ＭＳ計算値：５８８.２；ＭＳ実測値：５８９.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ９.０３(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.３０(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７(ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄｄ、Ｊ＝８.８，１.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.８０－６.７３(ｍ、１Ｈ)、６.７３－６.６６(ｍ、２Ｈ)、３.７９(ｓ、２Ｈ)、３.０７－２.９９(ｍ、２Ｈ)、２.７７－２.６８(ｍ、１Ｈ)、２.５７(ｓ、３Ｈ)、２.３６－２.２８(ｍ、２Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.９６－１.８４(ｍ、２Ｈ)、１.８４－１.７２(ｍ、２Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６７.２９、－１１２.３１。
工程Ｃ：２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２５５)
２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル]ピリジン(５.０ｍｇ、０.００８５ｍｍｏｌ)およびＮ２Ｈ４Ｈ２Ｏ(０.０５ｍＬ)の混合物のＥｔＯＨ(１.０ｍＬ)溶液を７０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を直接分取ＨＰＬＣにより精製し、２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２５５)を白色固体(１.５７ｍｇ、収率：３１.４％)として得た。
ＭＳ計算値：５８７.２；ＭＳ実測値：５８８.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)δ ９.００(ｓ、１Ｈ)、８.１７(ｓ、１Ｈ)、７.５２(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８(ｄｄ、Ｊ＝１０.８，１.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３(ｄｄ、Ｊ＝８.４，１.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.７８－６.６５(ｍ、３Ｈ)、４.５０－４.３０(ｍ、４Ｈ)、３.５９－３.５０(ｍ、２Ｈ)、３.００－２.８５(ｍ、１Ｈ)、２.３７(ｓ、３Ｈ)、２.２０－２.０５(ｍ、２Ｈ)、１.９６(ｓ、３Ｈ)、２.０３－１.９０(ｍ、２Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６５.３７、－１１２.２６。
実施例６４
２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－メトキシエチル)－５－(１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル)ピリジン(化合物２５６)
工程Ａ：(５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メタノール
Ｎ２下、－７８℃で、メチル ５－ブロモ－２－メチルニコチネート(２.０ｇ、８.６９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液にＤＩＢＡＬ－Ｈ(１.０Ｍ、２１.７４ｍＬ、２１.７４ｍｍｏｌ)を滴下添加した。０.５時間後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水(０.９ｍＬ)でクエンチした。水性ＮａＯＨ(１５％、０.９ｍＬ)およびＨ２Ｏ(０.９ｍＬ)を続けて添加した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、(５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メタノールを黄色固体(１.４ｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：２０１.０；ＭＳ実測値：２０１.９[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：５－ブロモ－２－メチルニコチンアルデヒド
(５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メタノール(１.４ｇ)のＤＣＭ(２４ｍＬ)溶液にデスマーチン試薬(４.３９ｇ、１０.３４ｍｍｏｌ)を一回で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をろ過し、ろ液を水性ＮａＨＣＯ３(５０ｍＬ)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－２－メチルニコチンアルデヒドを黄色固体(９２６ｍｇ、収率６７％)として得た。
ＭＳ計算値：１９９.０；ＭＳ実測値：２００.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｃ：(Ｅ)－５－ブロモ－３－(２－メトキシビニル)－２－メチルピリジン
室温で、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド(３.１６ｇ、９.２２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にｔ－ＢｕＯＫ(１.０３ｇ、９.２２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で０.５時間撹拌した。５－ブロモ－２－メチルニコチンアルデヒド(９２６ｍｇ、４.６１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、(Ｅ)－５－ブロモ－３－(２－メトキシビニル)－２－メチルピリジンを黄色固体(８２０ｍｇ、収率７８％)として得た。
ＭＳ計算値：２２７.０；ＭＳ実測値：２２８.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｄ：(Ｅ)－５－(２－メトキシビニル)－６－メチルニコチノニトリル
Ａｒ下、マイクロ波反応器中で、(Ｅ)－５－ブロモ－３－(２－メトキシビニル)－２－メチルピリジン(８２０ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ)、Ｚｎ(ＣＮ)２(１.２７ｇ、１０.７９ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(４１６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、(Ｅ)－５－(２－メトキシビニル)－６－メチルニコチノニトリルを黄色固体(５８０ｍｇ、収率９２.６％)として得た。
ＭＳ計算値：１７４.１；ＭＳ実測値：１７５.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｅ：５－(２－メトキシエチル)－６－メチルニコチノニトリル
Ｈ２下、(Ｅ)－５－(２－メトキシビニル)－６－メチルニコチノニトリル(１００ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１０ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(１００ｍｇ)を添加し、混合物を３０℃で７０分間撹拌した。３バッチを別個に実施し、反応が完了した後、反応混合物を合わせ、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－(２－メトキシエチル)－６－メチルニコチノニトリルを白色固体(１１０ｍｇ、収率３６.５％)として得た。
ＭＳ計算値：１７６.１。ＭＳ実測値：１７７.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｆ：５－シアノ－３－(２－メトキシエチル)－２－メチルピリジン １－オキシド
０℃で、５－(２－メトキシエチル)－６－メチルニコチノニトリル(５０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(６ｍＬ)溶液にｍ－ＣＰＢＡ(２９４ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＳＯ３、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５－シアノ－３－(２－メトキシエチル)－２－メチルピリジン １－オキシドは白色固体(７５ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：１９２.１；ＭＳ実測値：１９３.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｇ：６－(ヒドロキシメチル)－５－(２－メトキシエチル)ニコチノニトリル
０℃で、５－シアノ－３－(２－メトキシエチル)－２－メチルピリジン １－オキシド(７５ｍｇ、粗製物、０.０２８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(６ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(１５滴)を添加し、混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＰＥ：ＥＡ＝１：１)により精製し、６－(ヒドロキシメチル)－５－(２－メトキシエチル)ニコチノニトリルを無色油状物(４３ｍｇ、収率：８０％)として得た。
ＭＳ計算値：１９２.１；ＭＳ実測値：１９３.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｈ：６－ホルミル－５－(２－メトキシエチル)ニコチノニトリル
６－(ヒドロキシメチル)－５－(２－メトキシエチル)ニコチノニトリル(４３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液にＭｎＯ２(５７ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を４０℃で３時間撹拌した。別分量のＭｎＯ２(５７ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を４０℃でさらに４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１)により精製し、６－ホルミル－５－(２－メトキシエチル)ニコチノニトリルを黄色油状物(２１ｍｇ、収率：５０％)として得た。
ＭＳ計算値：１９０.１；ＭＳ実測値：１９１.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｉ：６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－メトキシエチル)ニコチノニトリル
４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン(７７ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(４ｍＬ)溶液に ＴＥＡ(１１１ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)を添加した。１５分後、０℃で、６－ホルミル－５－(２－メトキシエチル)ニコチノニトリル(４２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)を添加し、その後、氷浴中で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１８７ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ)を上記の混合物に一回で添加した。１０分間撹拌した後、混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを混合物へ添加し、分離した。有機相を水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒をろ過し、ろ液を分取ＴＬＣにより精製し、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－メトキシエチル)ニコチノニトリルを黄色油状物(５８ｍｇ)として得た。
ＭＳ計算値：５２１.２；ＭＳ実測値：５２２.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｊ：２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－メトキシエチル)－５－(１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル)ピリジン(化合物２５６)
Ａｒ下、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－メトキシエチル)ニコチノニトリル(５８ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)、ＮａＮ３(１１ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)およびＮＨ４Ｃｌ(９ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ(０.１％ ＮＨ４ＨＣＯ３)により精製し、２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－メトキシエチル)－５－(１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル)ピリジン(化合物２５６)を白色固体(９.９８ｍｇ、収率１６.１％)として得た。
ＭＳ計算値：５６４.２；ＭＳ実測値：５６５.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ－ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)δ ９.１５(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.３５(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６２(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１(ｄｄ、Ｊ１＝１.６Ｈｚ、Ｊ２＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２２(ｄｄ、Ｊ１＝２.０Ｈｚ、Ｊ２＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.８８－６.８０(ｍ、１Ｈ)、６.８０－６.７７(ｍ、２Ｈ)、４.７０－４.４５(ｍ、２Ｈ)、３.８０－３.５２(ｍ、５Ｈ)、３.３４(ｓ、３Ｈ)、３.１０－３.００(ｍ、４Ｈ)、２.３５－２.１５(ｍ、２Ｈ)、２.１５－２.０６(ｍ、５Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－１１２.２２。
実施例６５
２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－[５－(ジフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]－３－メチルピリジン(化合物２５７)
工程Ａ：３－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(ジフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール
０℃で、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－メチルニコチンイミダミド(２２ｍｇ)のＴＨＦ(１ｍＬ)溶液に２，２－ジフルオロ酢酸無水物(３８ｍｇ、０.２１６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(０.５ｍＬ)溶液を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(ジフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾールを白色固体(１５ｍｇ、収率：６１.０％)として得た。
ＭＳ計算値：５７０.２；ＭＳ実測値：５７１.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－[５－(ジフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]－３－メチルピリジン(化合物２５７)
３－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(ジフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール(１５ｍｇ、０.０２６３ｍｍｏｌ)およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ(０.１ｍＬ)の混合物のＥｔＯＨ(１ｍＬ)を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－[５－(ジフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]－３－メチルピリジン(化合物２５７)を白色固体(１.７ｍｇ、収率：１１.３％)として得た。
ＭＳ計算値：５６９.２；ＭＳ実測値：５７０.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ) ８.９２(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.１４(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.５１(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９(ｄｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ／Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２(ｄｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９１－６.６０(ｍ、４Ｈ)、３.９６(ｓ、２Ｈ)、３.２６－３.２２(ｍ、２Ｈ)、２.８２－２.７０(ｍ、１Ｈ)、２.６７－２.５０(ｍ、２Ｈ)、２.４２(ｓ、３Ｈ)、２.０２－１.８８(ｍ、２Ｈ)、１.９１(ｓ、３Ｈ)、１.８８－１.７８(ｍ、２Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－１１２.２９、－１１６.８８、－１１６.９１。
実施例６６
１－{[２－({４－[(２Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン－３－イル]メチル}シクロプロパン－１－カルボニトリル(化合物２５８)
工程Ａ：５－ブロモ－３－(クロロメチル)－２－メチルピリジン
０℃で、(５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メタノール(５.５ｇ、２７.１１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５５ｍＬ)溶液にＳＯＣｌ２(４.８ｇ、４０.６ｍｍｏｌ)を滴下添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、５－ブロモ－３－(クロロメチル)－２－メチルピリジンを黄色固体(５.５ｇ、収率９１.８％)として得た。
ＭＳ計算値：２１９.０；ＭＳ実測値：２２１.９[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル １－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボキシレート
Ａｒ下、－７８℃で、ｔｅｒｔ－ブチル シクロプロパンカルボキシレート(６４２ｍｇ、４.５２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１５ｍＬ)溶液にＬＤＡ(２.２６ｍＬ、４.５２ｍｍｏｌ、２Ｎ)を滴下添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。その後、５－ブロモ－３－(クロロメチル)－２－メチルピリジン(５００ｍｇ、２.２６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を滴下添加した、反応温度を－７８℃から室温へゆっくりと上昇させ、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＥＡで希釈し、ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル １－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボキシレートを黄色油状物(３３９ｍｇ、収率４６％)として得た。
ＭＳ計算値：３２５.１；ＭＳ実測値：３２８.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｃ：１－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチル １－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボキシレート(３３９ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(６ｍＬ)溶液にＴＦＡ(３ｍＬ)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を濃縮し、粗製物１－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボン酸を黄色油状物(６６０ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：２６９.０；ＭＳ実測値：２７０.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｄ：１－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボキサミド
１－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボン酸(５６０ｍｇ)およびＤＩＥＡ(８ｍＬ)の混合物のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液を室温で１０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ(１.１１ｇ、２０.７ｍｍｏｌ)を添加し、その後ＨＡＴＵ(１.５７ｇ、４.１４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物ＥＡで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボキサミドを黄色油状物(３１０ｍｇ、収率５６％)として得た。
ＭＳ計算値：２６８.０；ＭＳ実測値：２６９.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｅ：１－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリル
０℃で、１－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボキサミド(３１０ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(６ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(２.４２ｇ、１１.５ｍｍｏｌ)を滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物ＥＡで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリルを黄色油状物(１６０ｍｇ、５５.収率４％)として得た。
ＭＳ計算値：２５０.０；ＭＳ実測値：２５１.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｆ：５－((１－シアノシクロプロピル)メチル)－６－メチルニコチノニトリル
Ａｒ下、マイクロ波反応器中で、１－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(２００ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ)、Ｋ２Ｆｅ(ＣＮ)６(１６７ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１８ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ)、Ｘ－ｐｈｏｓ(７５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(３２７ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン／Ｈ２Ｏ(３ｍＬ／０.６ｍＬ)溶液を１２０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝４／１、１／１、２回)により精製し、５－((１－シアノシクロプロピル)メチル)－６－メチルニコチノニトリル白色固体(４６ｍｇ、収率２９％)として得た。
ＭＳ計算値：１９７.１；ＭＳ実測値：１９８.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｇ：５－((１－シアノシクロプロピル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－６－メチルニコチンイミダミド
５－((１－シアノシクロプロピル)メチル)－６－メチルニコチノニトリル(４６ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(４ｍＬ)溶液に、ＮＨ２ＯＨ／Ｈ２Ｏ(１８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１ｍＬ)溶液を滴下添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。別分量のＮＨ２ＯＨ／Ｈ２Ｏ(１６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１ｍＬ)を滴下添加し、混合物を９０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を濃縮し、５－((１－シアノシクロプロピル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－６－メチルニコチンイミダミドを黄色油状物(５３ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：２３０.１；ＭＳ実測値：２３１.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｈ：１－((２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリル
０℃で、５－((１－シアノシクロプロピル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－６－メチルニコチンイミダミド(５３ｍｇ、粗製物)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に、ＴＦＡＡ(２９０ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１ｍＬ)溶液を滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物ＥＡで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝２／１)により精製し、１－((２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリルを黄色油状物(２６ｍｇ、収率：３６.７％)として得た。
ＭＳ計算値：３０８.１；ＭＳ実測値：３０９.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｉ：１－((２－ホルミル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリル
１－((２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(２１ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ)およびＳｅＯ２(７５ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン(２.５ｍＬ)溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝２／１)により精製し、１－((２－ホルミル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリルを黄色油状物(１５ｍｇ、収率：６８.５％)として得た。
ＭＳ計算値：３２２.１；ＭＳ実測値：３２３.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｊ：(Ｓ)－１－((２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリル
(Ｓ)－４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン ４－メチルベンゼンスルホネート(２４ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(２３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液を室温で１５分間撹拌した。１－((２－ホルミル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(１５ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(４ｍＬ)溶液を添加し、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３９ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝１／１)により精製し、(Ｓ)－１－((２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリルを無色油状物(１２ｍｇ、収率：４０％)として得た。
ＭＳ計算値：６５３.２；ＭＳ実測値：６５４.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｋ：１－{[２－({４－[(２Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン－３－イル]メチル}シクロプロパン－１－カルボニトリル(化合物２５８)
(Ｓ)－１－((２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(１２ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ)およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ(０.３ｍＬ)の混合物のＥｔＯＨ(２ｍＬ)溶液を６０℃で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ(０.１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ)により精製し、１－{[２－({４－[(２Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン－３－イル]メチル}シクロプロパン－１－カルボニトリル(化合物２５８)を白色固体(３.３４ｍｇ、２７.３％)として得た。
ＭＳ計算値：６５２.２；ＭＳ実測値：６５３.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)δ ９.２０(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ)、８.５１(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.６１(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｄｄ、Ｊ１＝２.０Ｈｚ、Ｊ２＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３(ｄｄ、Ｊ１＝１.２Ｈｚ、Ｊ２＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８４－６.８０(ｍ、１Ｈ)、６.８０－６.７２(ｍ、２Ｈ)、４.５０－４.３８(ｍ、２Ｈ)、３.６０－３.４０(ｍ、３Ｈ)、３.１１(ｓ、２Ｈ)、３.１０－２.９０(ｍ、２Ｈ)、２.２８－２.１０(ｍ、２Ｈ)、２.１０－１.９７(ｍ、５Ｈ)、１.４４－１.４０(ｍ、２Ｈ)、１.３２－１.２５(ｍ、２Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６５.０９、－１１２.２６。
実施例６７
２－({４－[(２Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－メトキシエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２５９)
工程Ａ：Ｎ’－ヒドロキシ－５－(２－メトキシエチル)－６－メチルニコチンイミダミド
マイクロ波バイアル中で、５－(２－メトキシエチル)－６－メチルニコチノニトリル(１４０ｍｇ)、ＮＨ２ＯＨ 水溶液(６３０ｍｇ、９.５４ｍｍｏｌ)およびＥｔＯＨ(３ｍＬ)の混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を冷水(１０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×１０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく、Ｎ’－ヒドロキシ－５－(２－メトキシエチル)－６－メチルニコチンイミダミドを無色油状物(１６０ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：２０９.１；ＭＳ実測値：２１０.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：３－(５－(２－メトキシエチル)－６－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール
０℃で、Ｎ’－ヒドロキシ－５－(２－メトキシエチル)－６－メチルニコチンイミダミド(１６０ｍｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(８０３.８ｍｇ、３.８３ｍｍｏｌ)を添加し、０℃で３０分間撹拌し、その後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３(水性)を用いて混合物をｐＨ＝７に調整し、冷水(１０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×２０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、３－(５－(２－メトキシエチル)－６－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾールを無色油状物(２００ｍｇ、収率：９１.０％)として、粗生成物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ＭＳ計算値：２８７.１；ＭＳ実測値：２８８.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｃ：３－(２－メトキシエチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピコリンアルデヒド
マイクロ波バイアル中で、３－(５－(２－メトキシエチル)－６－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール(１００ｍｇ)およびＳｅＯ２(１１６ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン(２ｍＬ)溶液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、３－(２－メトキシエチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピコリンアルデヒドを黄色油状物(１００ｍｇ、粗製物)として、粗生成物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ＭＳ計算値：３０１.１；ＭＳ実測値：３０２.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｄ：(Ｒ)－３－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－メトキシエチル)ピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール
(Ｒ)－４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン ４－メチルベンゼンスルホネート(５１.８ｍｇ)およびＴＥＡ(５０.４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液を室温で２０分間撹拌した。３－(２－メトキシエチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピコリンアルデヒド(３０ｍｇ)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(８４.５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を冷水(１０ｍＬ)に注ぎ、ＤＣＭ(２×１０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、(Ｒ)－３－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－メトキシエチル)ピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾールを黄色固体(３０ｍｇ、収率：４７.６％)として得た。
ＭＳ計算値：６３２.２；ＭＳ実測値：６３３.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｅ：２－({４－[(２Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－メトキシエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２５９)
(Ｒ)－３－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－メトキシエチル)ピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール(２０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ(０.２ｍＬ)の混合物のＥｔＯＨ(１ｍＬ)溶液を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２－({４－[(２Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－メトキシエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２５９)を白色固体(９.３４ｍｇ、収率：４６.５％)として得た。
ＭＳ計算値：６３１.２；ＭＳ実測値：６３２.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)：９.１２(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.３３(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.６１(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３５－７.２０(ｍ、２Ｈ)、６.８９－６.７３(ｍ、３Ｈ)、４.５７－４.４５(ｍ、２Ｈ)、３.７３(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.６５－３.５２(ｍ、２Ｈ)、３.３４(ｓ、３Ｈ)、３.２０－３.０９(ｍ、２Ｈ)、３.０８－２.９８(ｍ、３Ｈ)、２.３０－２.１４(ｍ、２Ｈ)、２.１０－２.００(ｍ、５Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６５.１７、－１１２.２３
実施例６８
３－フルオロ－４－[(２Ｓ)－４－(１－{[３－(２－メトキシエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン－２－イル]メチル}ピペリジン－４－イル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－２－イル]ベンゾニトリル(化合物２６０)
Ｎ２下、マイクロ波照射下で、(Ｒ)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(２－メトキシエチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン(化合物２５９、２０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)、Ｋ４Ｆｅ(ＣＮ)６.Ｈ２Ｏ(１３.３ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１３.１ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ)、Ｘ－ｐｈｏｓ(３ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(１ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン(１ｍＬ)およびＨ２Ｏ(０.２ｍｌ)溶液を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３－フルオロ－４－[(２Ｓ)－４－(１－{[３－(２－メトキシエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン－２－イル]メチル}ピペリジン－４－イル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－２－イル]ベンゾニトリル(化合物２６０)を白色固体(１.０１ｍｇ、収率：５.１％)として得た。
ＭＳ計算値：６２２.２；ＭＳ実測値：６２３.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)：９.１３(ｓ、１Ｈ)、８.３４(ｓ、１Ｈ)、７.８２(ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.６７(ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.６０(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.９０－６.７８(ｍ、３Ｈ)、４.６０－４.５０(ｍ、４Ｈ)、３.７４(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.６５－３.５２(ｍ、２Ｈ)、３.３５(ｓ、３Ｈ)、３.２０－３.１０(ｍ、１Ｈ)、３.０５(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.３０－２.１５(ｍ、２Ｈ)、２.０９(ｓ、３Ｈ)、２.１０－２.００(ｍ、２Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６５.３７，－６５.３８、－１１１.９５。
実施例６９
２－({４－[２－(４－クロロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－メトキシエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２６１)
工程Ａ：３－(６－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－メトキシエチル)ピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾールの合成
４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン塩酸塩(５４.８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(８３.９ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(１０ｍＬ)を室温で２０分間撹拌した。３－(２－メトキシエチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピコリンアルデヒド(５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１４０.９ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を冷水(１０ｍＬ)に注ぎ、ＤＣＭ(２×１０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、３－(６－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－メトキシエチル)ピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾールを白色固体(６０ｍｇ、収率：５８.８％)として得た。
ＭＳ計算値：６１４.２；ＭＳ実測値：６１５.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：２－({４－[２－(４－クロロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－メトキシエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２６１)
３－(６－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－メトキシエチル)ピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール(３０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ)およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ(０.３ｍＬ)の混合物のＥｔＯＨ(１ｍＬ)溶液を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ(０.１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ－ＣＨ３ＣＮ溶液)により精製し、２－({４－[２－(４－クロロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－メトキシエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジンを白色固体(１１.３６ｍｇ、収率：３７.９％)として得た。
ＭＳ計算値：６１３.２；ＭＳ実測値：６１４.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)：９.１７(ｓ、１Ｈ)、８.３７(ｓ、１Ｈ)、７.６２(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、２Ｈ)、７.４１(ｄ、Ｊ１＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.９０－６.７５(ｍ、３Ｈ)、４.７３(ｓ、２Ｈ)、３.８１－３.７０(ｍ、４Ｈ)、３.４０－３.２５(ｍ、５Ｈ)、３.０５－３.００(ｍ、３Ｈ)、２.４０－２.１３(ｍ、２Ｈ)、２.２０－２.１０(ｍ、２Ｈ)、１.９８(ｓ、３Ｈ)
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６６.７０。
実施例７０
２－({４－[２－(５－クロロピリジン－２－イル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２６４)
工程Ａ：(５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル)メタノール
０℃で、メチル ５－ブロモ－３－メチルピコリネート(５ｇ、２１.７４ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(５０ｍＬ)溶液にＮａＢＨ４(８.２７ｇ、２１７.３９ｍｍｏｌ)添加した。反応物を９０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水(５０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(１００ｍＬ×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(５０ｍＬ×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝３：１)により精製し、(５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル)メタノールを黄色油状物(３.４ｇ、収率７７％)として得た。
ＭＳ計算値：２０１.０；ＭＳ実測値：２０２.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：６－(ヒドロキシメチル)－５－メチルニコチノニトリル
Ｎ２下、(５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル)メタノール(３ｇ、１４.９ｍｍｏｌ)、Ｚｎ(ＣＮ)２(３.４８ｇ、２９.７ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１.７ｇ、１.４９ｍｍｏｌ)の乾燥ＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液を１４０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水(１００ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(１００ｍＬ×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(１００ｍＬ×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝１：１)により精製し、６－(ヒドロキシメチル)－５－メチルニコチノニトリル(１.２ｇ、収率５４％) ａｓ ａ 黄色固体。
ＭＳ計算値：１４８.１；ＭＳ実測値：１４９.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｃ：Ｎ’－ヒドロキシ－６－(ヒドロキシメチル)－５－メチルニコチンイミダミド
室温で、６－(ヒドロキシメチル)－５－メチルニコチノニトリル(１ｇ、６.８ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(５.６ｇ、４０.８ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(５.２３ｇ、４０.８ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(５ｍＬ)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(２.３３ｇ、３３.８ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝５：１)により精製し、Ｎ’－ヒドロキシ－６－(ヒドロキシメチル)－５－メチルニコチンイミダミドを黄色固体(１.８ｇ、不純物あり)として得た。
ＭＳ計算値：１８１.１；ＭＳ実測値：１８２.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｄ：(３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－２－イル)メタノール
０℃で、Ｎ’－ヒドロキシ－６－(ヒドロキシメチル)－５－メチルニコチンイミダミド(１.８ｇ、９.９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(２.３３ｇ、３３.８ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水(５０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(１００ｍＬ×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(５０ｍＬ×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝４：１)により精製し、(３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－２－イル)メタノールを無色油状物(１.１５ｇ、収率４５％)として得た。
ＭＳ計算値：２５９.１；ＭＳ実測値：２６０.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｅ：３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピコリンアルデヒド
室温で、(３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－２－イル)メタノール(１.１ｇ、４.２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２０ｍＬ)溶液にＭｎＯ２(７.３６ｇ、８４.６ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝５：１)により精製し、３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピコリンアルデヒドを黄色固体(６８０ｍｇ、収率６２％)として得た。
ＭＳ計算値：２５７.０；ＭＳ実測値：２５８.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｆ：３－(６－((４－(２－(５－クロロピリジン－２－イル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール
３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピコリンアルデヒド(１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)および５－クロロ－２－(２－メチル－４－(ピペリジン－４－イル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－２－イル)ピリジンＨＣｌ塩(１４２ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にＮａＯＡｃ(３２ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３を添加した反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水(２０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(５０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(５０ｍＬ×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、３－(６－((４－(２－(５－クロロピリジン－２－イル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾールを黄色油状物(１５０ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：５７１.２；ＭＳ実測値：５７２.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｇ：２－({４－[２－(５－クロロピリジン－２－イル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２６４)
３－(６－((４－(２－(５－クロロピリジン－２－イル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール(１５０ｍｇ)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ(６５ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、２－({４－[２－(５－クロロピリジン－２－イル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジンを白色固体(７７.６ｍｇ、収率５２％)として得た。
ＭＳ計算値：５７０.２；ＭＳ実測値：５７１.７[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.９９(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.７２(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.２０(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.０１(ｄｄ、Ｊ＝８.４、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.６２(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３－６.８５(ｍ、３Ｈ)、３.９４(ｓ、２Ｈ)、３.０８－３.１６(ｍ、２Ｈ)、２.７０－２.８０(ｍ、１Ｈ)、２.４８－２.５５(ｍ、２Ｈ)、２.４６(ｓ、３Ｈ)、２.０２(ｓ、３Ｈ)、１.７４－１.９０(ｍ、４Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６２.８０。
実施例７１
２－({４－[２－(２，４－ジフルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２６２)
工程Ａ：３－(６－((４－(２－(２，４－ジフルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール
３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピコリンアルデヒド(１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)および４－(２－(２，４－ジフルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジンＨＣｌ塩(１４３ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１６５ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水(２０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(５０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(５０ｍＬ×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗生成物の３－(６－((４－(２－(２，４－ジフルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾールを黄色油状物(２００ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：５７２.２；ＭＳ実測値：５７３.６[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：２－({４－[２－(２，４－ジフルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２６２)
３－(６－((４－(２－(２，４－ジフルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール(２００ｍｇ)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ(８７ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ)を添加した。反応物６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、２－({４－[２－(２，４－ジフルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジンを白色固体(７７.６１ｍｇ、収率３９％)として得た。
ＭＳ計算値：５７１.２；ＭＳ実測値：５７２.７[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ９.１２(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.３３(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５－７.７２(ｍ、１Ｈ)、７.３１－７.４０(ｍ、１Ｈ)、７.１０－７.１７(ｍ、１Ｈ)、６.８３－６.９１(ｍ、２Ｈ)、６.７８－６.８３(ｍ、１Ｈ)、４.６４(ｓ、２Ｈ)、３.５９－３.７０(ｍ、２Ｈ)、３.２４－３.３８(ｍ、２Ｈ)、２.９９－３.１０(ｍ、１Ｈ)、２.４４(ｓ、３Ｈ)、２.１２－２.２８(ｍ、２Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)、１.９４－２.１０(ｍ、２Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６３.８１、－１０８.０６、－１０８.０９、－１０８.７５、－１０８.７８。
実施例７２
２－({４－[２－(４－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２６３)
工程Ａ：３－(６－((４－(２－(４－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール
３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピコリンアルデヒド(１５０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)および４－(２－(４－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジンＨＣｌ塩(２００ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液にＮａＯＡｃ(４８ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２４７ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水(２０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(５０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(５０ｍＬ×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗生成物。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝４：１)により精製し、３－(６－((４－(２－(４－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾールを黄色油状物(１５０ｍｇ、収率４６％)として得た。
ＭＳ計算値：５５４.２；ＭＳ実測値：５５５.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：２－({４－[２－(４－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２６３)
３－(６－((４－(２－(４－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール(１５０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ(６８ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、２－({４－[２－(４－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジンを白色固体(１０６.０９ｍｇ、収率７１％)として得た。
ＭＳ計算値：５５３.２；ＭＳ実測値：５５４.６[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ ８.９７(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.１９(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８－７.６３(ｍ、２Ｈ)、７.２０－７.２８(ｍ、２Ｈ)、６.７０－６.８０(ｍ、３Ｈ)、３.９２(ｓ、２Ｈ)、３.０５－３.１５(ｍ、２Ｈ)、２.６８－２.８０(ｍ、１Ｈ)、２.５０－２.５８(ｍ、２Ｈ)、２.４６(ｓ、３Ｈ)、１.９６(ｓ、３Ｈ)、１.７３－１.８９(ｍ、４Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６２.８６、－１１２.８３。
実施例７３
２－({４－[２－(４－クロロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２６５)
工程Ａ：５－ブロモ－３－メチルピコリンアルデヒド
Ｎ２下、５－ブロモ－３－メチルピコリンｏニトリル(２ｇ、１０.２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液にＤＩＢＡＬ－Ｈ(１Ｍ、３０.６ｍＬ、３０.６ｍｍｏｌ)を添加し、－７８℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をＭｅＯＨ(１０ｍＬ)でクエンチし、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝１０／１)により精製し、５－ブロモ－３－メチルピコリンアルデヒドを白色固体(３５０ｍｇ、１５.３％)として得た。
ＭＳ計算値：１９９.０；ＭＳ実測値：２００.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：５－ブロモ－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－メチルピリジン
室温で、５－ブロモ－３－メチルピコリンアルデヒド(３０５ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ)、４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン(４９７ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(５６７ｍｇ、３.１０ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２下、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水(１０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝７／１)により精製し、５－ブロモ－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－メチルピリジンを無色油状物(２６１ｍｇ、収率３３.３％)として得た。
ＭＳ計算値：５１２.１；ＭＳ実測値：５１３.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｃ：６－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノニトリル
ＭＷ中、Ｎ２下、５－ブロモ－２－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－メチルピリジン(２１１ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ)、Ｚｎ(ＣＮ)２(１４１ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４８ｍｇ、０.０４１２ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液を１６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水(１０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(３０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１)により精製し、６－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノニトリルを無色油状物(６０ｍｇ、収率３１.７％)として得た。
ＭＳ計算値：４５９.２；ＭＳ実測値：４６０.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｄ：６－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－メチルニコチンイミダミド
室温で、６－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルニコチノニトリル(４０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(５ｍＬ)溶液にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(７ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(２６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を得た。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を水(１０ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(２０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(１０ｍＬ×５)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０／１)により精製し、６－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－メチルニコチンイミダミドを無色油状物(４０ｍｇ、収率９３.３％)として得た。
ＭＳ計算値：４９２.２；ＭＳ実測値：４９３.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｅ：３－(６－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール
室温で、６－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－メチルニコチンイミダミド(４０ｍｇ、０.０８１３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(０.０５ｍＬ)をてんかした。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応が完了した後、反応物を真空中で濃縮し、３－(６－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾールを白色固体(粗製物、４６ｍｇ)として得た。
ＭＳ計算値：５７０.２；ＭＳ実測値：５７１.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｆ：２－({４－[２－(４－クロロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２６５))
室温で、３－(６－((４－(２－(４－クロロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール(粗製物、４６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液にＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ(８ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２－({４－[２－(４－クロロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジンを白色固体(２ｍｇ、収率４.４％)として得た。
ＭＳ計算値：５６９.２；ＭＳ実測値：５７０.７[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)： δ ８.９５(ｓ、１Ｈ)、８.１７(ｓ、１Ｈ)、７.５９(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.４９(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.６９－６.８４(ｍ、３Ｈ)、３.７８(ｓ、２Ｈ)、２.９３－３.０５(ｍ、２Ｈ)、２.６０－２.７５(ｍ、１Ｈ)、２.４８(ｓ、３Ｈ)、２.２５－２.４０(ｍ、 ２Ｈ)、１.９７(ｓ、３Ｈ)、１.６６－１.８２(ｍ、４Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６２.５６。
実施例７４
２－{[２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン－３－イル]メチル}－１λ６－チオラン－１，１－ジオン(化合物２６６)
工程Ａ：２－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)テトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシド
Ａｒ下、－７８℃で、テトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシド(１.１ｇ、９.１３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１２ｍＬ)溶液にｎ－ＢｕＬｉ(３.６ｍＬ、９.１３ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。５－ブロモ－３－(クロロメチル)－２－メチルピリジン(４００ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１５ｍＬ)溶液を滴下添加し、－５０℃で１時間撹拌した。混合物を水(１２ｍＬ)に注ぎ、ろ過した。ろ液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(逆相)により精製し、２－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)テトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシドを黄色油状物(２３０ｍｇ、収率：４１.６％)として得た。
ＭＳ計算値：３０３.０；ＭＳ実測値：３０４.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－６－メチルニコチノニトリル
Ａｒ下、１８０℃で、２－((５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル)メチル)テトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシド(２３０ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ)、Ｚｎ(ＣＮ)２(４４４ｍｇ、３.７９ｍｍｏｌ)、Ｚｎ(１２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２８ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)およびｄｐｐｆ(３３ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＡ(２ｍＬ)溶液をマイクロ波照射下で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(逆相)により精製し、５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－６－メチルニコチノニトリルを黄色固体(１２５ｍｇ、収率：６５.８％)として得た。
ＭＳ計算値：２５０.１；ＭＳ実測値：２５１.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｃ：５－シアノ－３－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－２－メチルピリジン １－オキシド
０℃で、５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－６－メチルニコチノニトリル(２５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液にｍ－ＣＰＢＡ(１０４ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(逆相)により精製し、５－シアノ－３－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－２－メチルピリジン １－オキシドを白色固体(１５ｍｇ、収率：５６.４％)として得た。
ＭＳ計算値：２６６.１；ＭＳ実測値：２６７.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｄ：５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－６－(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリル
０℃で、５－シアノ－３－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－２－メチルピリジン １－オキシド(４５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(２０滴)を添加した。混合物を４０℃で４時間撹拌した。混合物を水(３０ｍＬ)に注ぎ、ＤＣＭ(２×３０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、残渣ｈを濃縮し、５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－６－(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリルを黄色油状物(５０ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：２６６.１；ＭＳ実測値：２６７.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｅ：５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－６－ホルミルニコチノニトリル
５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－６－(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリル(５０ｍｇ)およびデスマーチン試薬(９６ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液(３０ｍＬ)に注ぎ、およびＤＣＭ(２×３０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、残渣を濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－６－ホルミルニコチノニトリルを黄色固体(１５ｍｇ、収率：３０％)として得た。
ＭＳ計算値：２６４.１；ＭＳ実測値：２６５.２[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｆ：６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)ニコチノニトリル
４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン塩酸塩(２２ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(１７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(３ｍＬ)を室温で１５分間撹拌した。混合物に５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－６－ホルミルニコチノニトリル(１５ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ)を添加した。０℃で、混合物にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(４８ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を水(３０ｍＬ)に注ぎ、ＤＣＭ(２×３０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、残渣を濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)ニコチノニトリルを黄色固体(１０ｍｇ、収率：２９.６％)として得た。
ＭＳ計算値：５９５.２；ＭＳ実測値：５９６.２[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｇ：６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミダミド
６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)ニコチノニトリル(１０ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ)および水性ＮＨ２ＯＨ(１１ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)の混合物のＥｔＯＨ(２ｍＬ)溶液を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミダミドを白色固体(１０ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：６２８.２；ＭＳ実測値：６２９.２[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｈ：２－((２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)テトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシド
０℃で、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－((１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシニコチンイミダミド(１０ｍｇ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(１７ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(逆相)により精製し、２－((２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)テトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシドを白色固体(１０ｍｇ、収率：＞９９％)として得た。
ＭＳ計算値：７０６.２；ＭＳ実測値：７０７.１[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｉ：２－{[２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン－３－イル]メチル}－１λ ６ －チオラン－１，１－ジオン(化合物２６６)
２－((２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)テトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシド(１０ｍｇ)およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ(１滴)の混合物のＥｔＯＨ(０.５ｍＬ)溶液を７０℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２－{[２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン－３－イル]メチル}－１λ６－チオラン－１，１－ジオンを白色固体(１.０ｍｇ、収率：１０.０％)として得た。
ＭＳ計算値：７０５.２；ＭＳ実測値：７０６.２[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ) ９.０４(ｓ、１Ｈ)、８.３７(ｓ、１Ｈ)、７.６５－７.５６(ｍ、１Ｈ)、７.２８(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.８２－６.６８(ｍ、３Ｈ)、５.３６－５.３２(ｍ、１Ｈ)、４.５７(ｓ、２Ｈ)、３.６３－３.５０(ｍ、１Ｈ)、３.５０－３.４５(ｍ、１Ｈ)、３.２０－２.９５(ｍ、４Ｈ)、２.９０－２.７０(ｍ、１Ｈ)、２.４０－２.１５(ｍ、２Ｈ)、２.１２－１.８０(ｍ、７Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)、１.６５－１.５５(ｍ、１Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６４.９１、－１１２.２１。
実施例７５
２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－メタンスルホニルエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２６７)
工程Ａ：５－ブロモ－２－メチル－３－(２－(メチルスルホニル)エチル)ピリジン
Ａｒ下、－７８℃で、ジメチルスルホン(４２９ｍｇ、６.８５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液にｎ－ＢｕＬｉ(２.７ｍＬ、６.８５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。５－ブロモ－３－(クロロメチル)－２－メチルピリジン(３００ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を添加し、－５０℃で１時間撹拌した。混合物を水(１２ｍＬ)に注ぎ、ろ過した。ろ液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(逆相)により精製し、５－ブロモ－２－メチル－３－(２－(メチルスルホニル)エチル)ピリジンを黄色油状物(３００ｍｇ、収率：７９.１％)として得た。
ＭＳ計算値：２７７.０；ＭＳ実測値：２７８.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：６－メチル－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ニコチノニトリル
Ａｒ下、１８０℃で、５－ブロモ－２－メチル－３－(２－(メチルスルホニル)エチル)ピリジン(１００ｍｇ、０.３６１ｍｍｏｌ)、Ｚｎ(ＣＮ)２(１２７ｍｇ、１.０８３ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(４２ｍｇ、０.０３６１ｍｍｏｌ)の混合物のＮＭＰ(２ｍＬ)溶液を、マイクロ波照射下で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(逆相)により精製し、６－メチル－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ニコチノニトリルを黄色油状物(５０ｍｇ、収率：５１.５％)として得た。
ＭＳ計算値：２２４.１；ＭＳ実測値：２２５.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｃ：６－ホルミル－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ニコチノニトリル
６－メチル－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ニコチノニトリル(１７０ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ)およびＳｅＯ２(２５３ｍｇ、２.２８ｍｍｏｌ)の混合物の１，４－ジオキサン(１０ｍＬ)溶液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固させ、６－ホルミル－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ニコチノニトリルを黄色固体(５０ｍｇ、収率：５１.５％)として得た。
ＭＳ計算値：２３８.０；ＭＳ実測値：２３９.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｄ：６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ニコチノニトリル
４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン塩酸塩(９０ｍｇ、０.２３５ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(１９０ｍｇ、８.０ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液を室温で１５分間撹拌した。６－ホルミル－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ニコチノニトリル(５６ｍｇ、０.２３５ｍｍｏｌ)を添加した。０℃で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１９９ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水(３０ｍＬ)に注ぎ、ＤＣＭ(２×５０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、残渣を濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ニコチノニトリルを白色固体(４４ｍｇ、収率：３２.９％)として得た。
ＭＳ計算値：５６９.２；ＭＳ実測値：５７０.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｅ：６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ニコチンイミダミド
６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ニコチノニトリル(４４ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ)、ＮＨ２ＯＨ.ＨＣｌ(５４ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ)およびＮａＯＡｃ(７６ｍｇ、０.９２４ｍｍｏｌ)の混合物のＥｔＯＨ(５ｍＬ)溶液を９０℃で１時間撹拌した。混合物を水(５０ｍＬ)に注ぎ、ＤＣＭ(２×３０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、残渣を濃縮し、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ニコチンイミダミドを白色固体(２５ｍｇ、収率：５３.８％)として得た。
ＭＳ計算値：６０２.２；ＭＳ実測値：６０３.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｆ：３－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール
０℃で、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ニコチンイミダミド(２５ｍｇ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(４４ｍｇ、０.２０８ｍｍｏｌ)を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾールを白色固体(２０ｍｇ、収率：７０.９％)として得た。
ＭＳ計算値：６８０.２；ＭＳ実測値：６８１.２[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｇ：２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－メタンスルホニルエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２６７)
３－(６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－(メチルスルホニル)エチル)ピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール(２０ｍｇ、０.０２９ｍｍｏｌ)およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ(０.２ｍＬ)の混合物のＥｔＯＨ(０.５ｍＬ)溶液を７０℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ(０.１％ 水性ＮＨ４ＨＣＯ３－ＣＨ３ＣＮ)により精製し、２－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－メタンスルホニルエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジンを白色固体(４.１ｍｇ、収率：２０.５％)として得た。
ＭＳ計算値：６７９.２；ＭＳ実測値：６８０.２[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ) ８.９８(ｓ、１Ｈ)、８.２６(ｓ、１Ｈ)、７.５０(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１８(ｄｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.１２(ｄｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７３－６.６０(ｍ、３Ｈ)、４.０８(ｓ、２Ｈ)、３.６０－３.５４(ｍ、２Ｈ)、３.２８－３.２０(ｍ、４Ｈ)、２.９５(ｓ、３Ｈ)、２.８５－２.７０(ｍ、１Ｈ)、２.７０－２.５４(ｍ、２Ｈ)、２.０６－１.８８(ｍ、２Ｈ)、１.９４(ｓ、３Ｈ)、１.８７－１.７５(ｍ、２Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６５.１５、－１１２.２５。
実施例７６
３－[６－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－(２－メトキシエチル)ピリジン－３－イル]－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン(化合物２６８)
工程Ａ：６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－(２－メトキシエチル)ニコチンイミダミド
Ａｒ下、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(２－メトキシエチル)ニコチノニトリル(２８ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(３７ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)およびＮａＯＡｃ(５３ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ)の混合物のＥｔＯＨ(４ｍＬ)溶液を９０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をろ過し、ろ液を濃縮し、分取ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１)により精製し、６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－(２－メトキシエチル)ニコチンイミダミドを黄色油状物(１７ｍｇ、収率５６.８％)として得た。
ＭＳ計算値：５５４.２；ＭＳ実測値：５５５.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：３－[６－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－(２－メトキシエチル)ピリジン－３－イル]－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン(化合物２６８)
６－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－５－(２－メトキシエチル)ニコチンイミダミド(１７ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３ｍＬ)溶液にＣＤＩ(２５ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ(０.１％ ＮＨ４ＨＣＯ３)により精製し、３－[６－({４－[２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－(２－メトキシエチル)ピリジン－３－イル]－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オンを白色固体(２.９４ｍｇ、収率１６.３％)として得た。
ＭＳ計算値：５８０.２；ＭＳ実測値：５８１.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ－ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)δ ８.９２(ｓ、１Ｈ)、８.１５(ｓ、１Ｈ)、７.６１(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２２(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.８５－６.８０(ｍ、１Ｈ)、６.８０－６.７２(ｍ、２Ｈ)、４.４６(ｓ、２Ｈ)、３.７０(ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.６０－３.４８(ｍ、２Ｈ)、３.３３(ｓ、３Ｈ)、３.２０－２.９５(ｍ、５Ｈ)、２.３０－２.１０(ｍ、２Ｈ)、２.１０－１.９８(ｍ、５Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－１１２.２４。
実施例７７
２－({４－[(２Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(オキソラン－３－イル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２８２)
工程Ａ：５－ブロモ－Ｎ’－ヒドロキシ－６－メチルニコチンイミダミド
５－ブロモ－６－メチルニコチノニトリル(３１０ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１０ｍＬ)溶液にＮＨ２ＯＨ(１.０５ｇ、１５.８ｍｍｏｌ)、混合物を９０℃で１時間撹拌した。溶媒と過剰のＮＨ２ＯＨを減圧下で除去し、５－ブロモ－Ｎ’－ヒドロキシ－６－メチルニコチンイミダミドを黄色固体(３６０ｍｇ、収率：９９.４０％)として得た。
ＭＳ計算値：２２９.０；ＭＳ実測値：２３０.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：３－(２，５－ジヒドロフラン－３－イル)－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル) エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン
０℃で、ブロモ－Ｎ’－ヒドロキシ－６－メチルニコチンイミダミド(３６０ｍｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(１.７０ｇ、７.８５ｍｍｏｌ)を添加した。１０分後、混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥＡに溶解し、水性ＮａＨＣＯ３および水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾールを黄色固体(４２５ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：３０７.０；ＭＳ実測値：３０８.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｃ：３－ブロモ－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン
３－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール(４２５ｍｇ)のＥｔＯＨ(１０ｍＬ)溶液に ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ(５.０ｍＬ)を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、３－ブロモ－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジンを黄色固体(３７２ｍｇ)として得た。
ＭＳ計算値：３０６.０；ＭＳ実測値：３０６.９[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｄ：３－ブロモ－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン
Ａｒ下、０℃で、３－ブロモ－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン(３４２ｍｇ)のＤＭＦ(７ｍＬ)溶液にＮａＨ(８９ｍｇ、６０％ ｗ／ｗ、２.２３ｍｍｏｌ)を分割して添加した。１時間後、０℃で、ＳＥＭＣｌ(２２１ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ)を滴下添加し、混合物を室温まで昇温させ、Ａｒ下で１６時間撹拌した。混合物ＥＡで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジンの黄色油状物(１２５ｍｇ、収率２５.７％)として得た。
ＭＳ計算値：４３６.０；ＭＳ実測値：４３７.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
数個の位置異性体が存在し得る。本発明者らは、代表的な構造としてＡ－１を選択する。
他の実施例でも同様の場合が見られた。
工程Ｅ：３－(２，５－ジヒドロフラン－３－イル)－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン
Ａｒ下、３－ブロモ－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン(３０ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ)および２－(２，５－ジヒドロフラン－３－イル)－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン(１６.１ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(５ｍｇ、０.００６８ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(２８ｍｇ、０.２０４ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン／Ｈ２Ｏ(１ｍＬ／０.２ｍＬ)溶液を９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝４／１)により精製し、３－(２，５－ジヒドロフラン－３－イル)－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジンを黄色油状物(３０ｍｇ、収率＞９９.９％)として得た。
ＭＳ計算値：４２６.２；ＭＳ実測値：４２７.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｆ：２－メチル－３－(テトラヒドロフラン－３－イル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン
３－(２，５－ジヒドロフラン－３－イル)－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン(３０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ／ＥＡ(４ｍＬ／４ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(１５ｍｇ、１０％ｗ／ｗ)を添加し、Ｈ２下、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、２－メチル－３－(テトラヒドロフラン－３－イル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジンを黄色油状物(２９ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：４２８.２；ＭＳ実測値：４２９.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｇ：３－(テトラヒドロフラン－３－イル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピコリンアルデヒド
２－メチル－３－(テトラヒドロフラン－３－イル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン(２９ｍｇ)のジオキサン(６ｍＬ)溶液にＳｅＯ２(７５.５ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８０℃で３２時間撹拌した。混合物ＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３－(テトラヒドロフラン－３－イル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピコリンアルデヒドを黄色油状物(２９ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：４４２.２；ＭＳ実測値：４４３.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｈ：２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(テトラヒドロフラン－３－イル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン
(Ｓ)－４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン ４－メチルベンゼンスルホネート(３５ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(３４ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液を室温で１０分間撹拌した。３－(テトラヒドロフラン－３－イル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピコリンアルデヒド(３０ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液を添加し、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(５８ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝２／１)により精製し、２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(テトラヒドロフラン－３－イル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジンの黄色油状物(１２ｍｇ、収率：２２.８％)として得た。
ＭＳ計算値：７７３.３；ＭＳ実測値：７７４.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｉ：２－({４－[(２Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(オキソラン－３－イル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２８２)
２－((４－((Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(テトラヒドロフラン－３－イル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン(１２ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３ｍＬ)溶液にＴＢＡＦ(１.０Ｍ、２ｍＬ)を滴下添加し、混合物を６０℃で８時間撹拌した。混合物ＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ(０.１％ ＴＦＡ)により精製し、２－({４－[(２Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(オキソラン－３－イル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジンを白色固体(４.６９ｍｇ、収率４４.６％)として得た。
ＭＳ計算値：６４３.２；ＭＳ実測値：６４４.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)：δ ９.１９(ｓ、１Ｈ)、８.４６(ｓ、１Ｈ)、７.６３(ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９０－６.７７(ｍ、３Ｈ)、４.２０－４.１２(ｍ、２Ｈ)、４.０１－３.８６(ｍ、２Ｈ)、３.８６－３.７４(ｍ、２Ｈ)、３.７２－３.６２(ｍ、１Ｈ)、３.４４－３.３０(ｍ、１Ｈ)、３.３０－３.１８(ｍ、２Ｈ)、３.１８－３.０６(ｍ、１Ｈ)、２.６０－２.４９(ｍ、１Ｈ)、２.４０－２.２２(ｍ、２Ｈ)、２.２１－１.９８(ｍ、７Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６６.７０、－１１２.２０
実施例７８
２－({４－[(２Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－エトキシエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２８７)
工程Ａ：(Ｅ)－５－(２－エトキシビニル)－６－メチルニコチノニトリル
Ｎ２下、５－ブロモ－６－メチルニコチノニトリル(５００ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン／Ｈ２Ｏ(２０ｍＬ／５ｍＬ)溶液にＫ２ＣＯ３(１.４ｇ、１０.２ｍｍｏｌ)、(Ｅ)－２－(２－エトキシビニル)－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン(１.２２ｇ、６.２０ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１８７ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。今あ号物に水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色固体(４５０ｍｇ、収率：９３.９％)として得た。
ＭＳ計算値：１８８.１；ＭＳ実測値：１８９.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：５－((Ｅ)－２－エトキシビニル)－Ｎ’－ヒドロキシ－６－メチルニコチンイミダミド
(Ｅ)－５－(２－エトキシビニル)－６－メチルニコチノニトリル(１５０ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ)、水性ＮＨ２ＯＨ(５２８ｍｇ、８.０ｍｍｏｌ)の混合物のＥｔＯＨ(６ｍＬ)溶液を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、粗生成物を黄色固体(１７７ｍｇ)として得た。
ＭＳ計算値：２２１.１；ＭＳ実測値：２２２.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｃ：(Ｅ)－３－(５－(２－エトキシビニル)－６－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール
０℃で、５－((Ｅ)－２－エトキシビニル)－Ｎ’－ヒドロキシ－６－メチルニコチンイミダミド(１７７ｍｇ)の混合物のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(８４０ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ)を添加した。その後、混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物に水性ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃを添加し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮乾固させ、(Ｅ)－３－(５－(２－エトキシビニル)－６－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾールを黄色油状物(１８３ｍｇ、収率：６１.２％)として得た。
ＭＳ計算値：２９９.１；ＭＳ実測値：３００.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｄ：(Ｅ)－３－(２－エトキシビニル)－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン－２，２，２－トリフルオロ酢酸
(Ｅ)－３－(５－(２－エトキシビニル)－６－メチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール(１５３ｍｇ)、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ(１.５ｍＬ)の混合物のＥｔＯＨ(１０ｍＬ)を７０℃で１時間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(０.１％ ＴＦＡ－ＣＨ３ＣＮ溶液)により精製し、(Ｅ)－３－(２－エトキシビニル)－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジンを黄色油状物(２１０ｍｇ)として得た。
ＭＳ計算値：２９８.１；ＭＳ実測値：２９９.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｅ：３－(２－エトキシエチル)－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン
Ｈ２風船下、(Ｅ)－３－(２－エトキシビニル)－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン(１１０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(１２ｍＬ／１ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(３０ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(０.１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ－ＣＨ３ＣＮ溶液)により精製し、３－(２－エトキシエチル)－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジンを黄色油状物(８０ｍｇ、収率：９９％)として得た。
ＭＳ計算値：３００.１；ＭＳ実測値：３０１.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｆ：３－(２－エトキシエチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピコリンアルデヒド
(３－(２－エトキシエチル)－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン(２８ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ)の混合物のジオキサン(３ｍＬ)溶液にＳｅＯ２(１０４ｍｇ、０.９３３ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、３－(２－エトキシエチル)－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン黄色油状物(２６ｍｇ、収率：８９％)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ＭＳ計算値：３１４.１；ＭＳ実測値：３１５.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｇ：２－({４－[(２Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－エトキシエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２８７)
(Ｓ)－４－(２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)－１－トシル－１－ピペリジン(４３ｍｇ)、ＴＥＡ(０.０４ｍＬ、０.２４９ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(４ｍＬ)溶液を室温で３０分間撹拌した。３－(２－エトキシエチル)－２－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン(２６ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ)を添加し、その後ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(７０ｍｇ、０.３３２ｍｏｌ)を分割して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物に水およびＤＣＭを添加し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ)により精製し、２－({４－[(２Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－エトキシエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジンを白色固体(２.３０ｍｇ、収率：４.３１％)として得た。
ＭＳ計算値：６４５.２；ＭＳ実測値：６４６.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ－ｄ４)δ ９.１０(ｓ、１Ｈ)、８.３２(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５－７.５８(ｍ、１Ｈ)、７.３３－７.２０(ｍ、２Ｈ)、６.８５－６.７２(ｍ、３Ｈ)、４.８７(ｓ、２Ｈ)、３.７８(ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、３.５５－３.５０(ｍ、２Ｈ)、３.５０－３.４６(ｍ、２Ｈ)、３.１４－３.１０(ｍ、１Ｈ)、３.１０－３.０３(ｍ、２Ｈ)、２.１９(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.０７(ｓ、３Ｈ)、２.１０－１.９２(ｍ、４Ｈ)、１.１５(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６４.５７、－６５.００、－１１２.２５。
実施例７９
３－フルオロ－４－[(２Ｓ)－２－メチル－４－[１－({３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン－２－イル}メチル)ピペリジン－４－イル]－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－２－イル]ベンゾニトリル(化合物２８６)
工程Ａ：Ｎ’－ヒドロキシ－５，６－ジメチルニコチンイミダミド
５－イソシアノ－２，３－ジメチルピリジン(１ｇ、７.５７ｍｍｏｌ)およびヒドロキシルアミン水溶液(５ｍＬ、７５.７ｍｍｏｌ)の混合物のＥｔＯＨ(２０ｍＬ)を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎ’－ヒドロキシ－５，６－ジメチルニコチンイミダミドを黄色固体(１.２５ｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：１６５.１；ＭＳ実測値：１６６.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：３－(５，６－ジメチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール
０℃で、Ｎ’－ヒドロキシ－５，６－ジメチルニコチンイミダミド(１.２５ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(５.３ｍＬ、３７.８８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(１００ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、残渣を濃縮し、３－(５，６－ジメチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾールを黄色固体(１.５５ｇ、収率：８４.２％)として得た。
ＭＳ計算値：２４３.１；ＭＳ実測値：２４４.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｃ：２，３－ジメチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン
３－(５，６－ジメチルピリジン－３－イル)－５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール(７５０ｍｇ)およびヒドラジン水和物溶液(４ｍＬ)の混合物のＥｔＯＨ(１０ｍＬ)溶液を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、２，３－ジメチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジンを白色固体(７５０ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：２４２.１；ＭＳ実測値：２４３.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｄ：２，３－ジメチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン
０℃で、２，３－ジメチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン(１.５５ｇ)のＤＭＦ(１５ｍＬ)溶液にＮａＨ(６０％ｗ／ｗ)(５１２ｍｇ、１２.８１ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を０℃で０.５時間撹拌し、ＳＥＭＣｌ(２.３ｍＬ、１２.８１ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水(２００ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×２００ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、残渣を濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２，３－ジメチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジンを黄色油状物(１.６ｇ、収率：７７.１％)として得た。
ＭＳ計算値：３７２.２；ＭＳ実測値：３７３.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
数個の位置異性体が存在し得る。本発明者らは、代表的な構造としてＡ－１を選択する
他の実施例でも同様の場合が見られた。
工程Ｅ：２，３－ジメチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン １－オキシド
０℃で、２，３－ジメチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン(５５８ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液にｍ－ＣＰＢＡ(５１８ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液(１００ｍＬ)およびＤＣＭ(２×１００ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２，３－ジメチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン １－オキシドを黄色油状物(３００ｍｇ、収率：５１.５％)として得た。
ＭＳ計算値：３８８.２；ＭＳ実測値：３８９.２[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｆ：(３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン－２－イル)メタノール
０℃で、２，３－ジメチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン １－オキシド(３００ｍｇ、０.７７３ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液にＴＦＡＡ(０.５４ｍＬ、３.８６ｍｍｏｌ)を滴下添加した。混合物を４０℃で４時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(１００ｍＬ)に注ぎ、ＤＣＭ(２×１００ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、残渣を濃縮し、(３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン－２－イル)メタノールを黄色油状物(３００ｍｇ、粗製物)として得た。
ＭＳ計算値：３８８.２；ＭＳ実測値：３８９.１[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｇ：２－(クロロメチル)－３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン
０℃で、(３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン－２－イル)メタノール(３００ｍｇ)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液にＴＥＡ(０.３２ｍＬ、２.３１ｍｍｏｌ)およびＭｓＣｌ(０.１２ｍＬ、１.５５ｍｍｏｌ)を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水(１００ｍＬ)に注ぎ、ＤＣＭ(２×１００ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、残渣を濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－(クロロメチル)－３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジンを黄色油状物(２２４ｍｇ、収率：７１.４％)として得た。
ＭＳ計算値：４０６.１；ＭＳ実測値：４０７.１[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｈ：(Ｓ)－３－フルオロ－４－(２－メチル－４－(１－((３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－２－イル)ベンゾニトリル
(Ｓ)－３－フルオロ－４－(２－メチル－４－(ピペリジン－４－イル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－２－イル)ベンゾニトリル塩酸塩(５１ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(５６ｍｇ、０.４０８ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(４１ｍｇ、０.４０８ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＳＯ(２ｍＬ)を室温で１時間撹拌した。混合物に２－(クロロメチル)－３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン(５５ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(Ｓ)－３－フルオロ－４－(２－メチル－４－(１－((３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－２－イル)ベンゾニトリルを黄色油状物(６８ｍｇ、収率：７０.９％)として得た。
ＭＳ計算値：７０８.３；ＭＳ実測値：７０９.３[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｉ：２－({４－[(２Ｓ)－２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－(２－エトキシエチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン(化合物２８６)
(Ｓ)－３－フルオロ－４－(２－メチル－４－(１－((３－メチル－５－(５－(トリフルオロメチル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)ピリジン－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－２－イル)ベンゾニトリル(６８ｍｇ、０.０９６ｍｍｏｌ)の混合物のＴＢＡＦ(ＴＨＦ溶液、１Ｍ)(１.５ｍＬ)４０℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３－フルオロ－４－[(２Ｓ)－２－メチル－４－[１－({３－メチル－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン－２－イル}メチル)ピペリジン－４－イル]－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－２－イル]ベンゾニトリルを白色固体(１７.４０ｍｇ、収率：３１.３％)として得た。
ＭＳ計算値：５７８.２；ＭＳ実測値：５７９.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ８.９１(ｓ、１Ｈ)、８.２０(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９８(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.８０－７.７０(ｍ、２Ｈ)、６.８１－６.７２(ｍ、３Ｈ)、３.７０(ｓ、２Ｈ)、３.００－２.９０(ｍ、２Ｈ)、２.７２－２.６０(ｍ、１Ｈ)、２.４７(ｓ、３Ｈ)、２.２９－２.１８(ｍ、２Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)、１.７８－１.６７(ｍ、４Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６１.９４、－１１１.０９。
実施例８０
１－{[２－({４－[(２Ｓ)－２－(５－クロロピリジン－２－イル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン－３－イル]メチル}シクロプロパン－１－カルボニトリル(化合物２７７)
工程Ａ：(Ｓ)－１－((２－((４－(２－(５－クロロピリジン－２－イル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリル
(Ｓ)－５－クロロ－２－(２－メチル－４－(ピペリジン－４－イル)ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－２－イル)ピリジン塩酸塩(６０ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(８２ｍｇ、０.８１５ｍｍｏｌ)の混合物のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物に１－((２－ホルミル－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(５３ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ)を添加した。０℃で、混合物にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１３８ｍｇ、０.６５２ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を水(５０ｍＬ)に注ぎ、ＤＣＭ(２×５０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、残渣を濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(Ｓ)－１－((２－((４－(２－(５－クロロピリジン－２－イル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリルを黄色固体(１００ｍｇ)として得た。
ＭＳ計算値：６３６.２；ＭＳ実測値：６３７.３[Ｍ＋Ｈ]＋
工程Ｂ：１－{[２－({４－[(２Ｓ)－２－(５－クロロピリジン－２－イル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン－３－イル]メチル}シクロプロパン－１－カルボニトリル(化合物２７７)
(Ｓ)－１－((２－((４－(２－(５－クロロピリジン－２－イル)－２－メチルベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール－４－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－５－(５－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)ピリジン－３－イル)メチル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(１００ｍｇ、０.１５７ｍｍｏｌ)およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ(１０滴)の混合物のＥｔＯＨ(３ｍＬ)溶液を７０℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１－{[２－({４－[(２Ｓ)－２－(５－クロロピリジン－２－イル)－２－メチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル]ピペリジン－１－イル}メチル)－５－[５－(トリフルオロメチル)－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル]ピリジン－３－イル]メチル}シクロプロパン－１－カルボニトリルを白色固体(３８.０ｍｇ、収率：３８.１％)として得た。
ＭＳ計算値：６３５.２；ＭＳ実測値：６３６.１[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ９.２６(ｓ、１Ｈ)、８.７４(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.５７(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.０３(ｄｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９０－６.８２(ｍ、２Ｈ)、６.７９－６.７４(ｍ、１Ｈ)、４.７０(ｓ、２Ｈ)、３.６５－３.５５(ｍ、２Ｈ)、３.３５－３.２０(ｍ、２Ｈ)、３.１１(ｓ、２Ｈ)、３.０２－２.９１(ｍ、１Ｈ)、２.２４－２.１０(ｍ、２Ｈ)、２.０４(ｓ、３Ｈ)、２.０５－１.９０(ｍ、２Ｈ)、１.４５－１.４０(ｍ、２Ｈ)、１.２６－１.１８(ｍ、２Ｈ)。
１９Ｆ－ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ)：－６３.６９。
実施例Ａ：ｃＡＭＰアッセイ
ＧＬＰ－１受容体の活性化は、細胞内のサイクリックＡＭＰ(ｃＡＭＰ)産生を刺激することが知られており、これはＧタンパク質ヘテロ三量体複合体のＧαｓサブユニットに一次結合することを示す。ある証拠により、Ｇαｓ誘発性ｃＡＭＰ刺激を介したシグナル伝達は膵臓β細胞からのインスリン放出についての所望の薬理学的応答を引き出すことが示唆される。
Ｇαｓカップリングに対する機能活性を最適化するために、ＧＬＰ－１受容体を安定発現する、ＨＤＢにより開発されたＨＥＫ２９３／ＣＲＥ－Ｌｕｃ細胞株を使用した。３８４ウェルＥｃｈｏ ＬＤＶプレート(Ｌａｂｃｙｔｅ、カタログ番号ＬＰ－０２００)で１／２ｌｏｇ連続希釈し、２００×濃度の化合物標準溶液を調製した(Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｂｒａｖｏ)。Ｌａｂｃｙｔｅ ＥＣＨＯ５５０を用いて、５０ｎＬ／ウェル ２００×濃度の化合物標準溶液を３８４ウェル白色少体積プレート(Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４０７５)へ移した。アッセイ緩衝液[０.５ｍＭ ＩＢＭＸ(Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｉ５８７９)および０.１％ ＢＳＡ(ＧＥＮＶＩＥＷ、カタログ番号ＦＡ０１６－１００ｇ)を含むＤＰＢＳ]を用いて調整した１×１０５細胞／ｍＬ ＨＥＫ２９３／ＧＬＰ１Ｒ／ＣＲＥ－ＬＵＣ(ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ)細胞懸濁液を調製し、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ(１０００細胞／ウェル)を用いて、１０μＬの細胞懸濁液を２００×濃度で５０ｎｌの化合物が既に含まれる先に調製したアッセイプレートへ添加した。プレートを密封し、３７℃、５％ ＣＯ２で３０分間インキュベートした。
インキュベート後、ｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ ２ Ｋｉｔ(Ｃｉｓｂｉｏ)を用いてｃＡＭＰアッセイシグナルを発生させた。ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを用いて、５μＬのｃＡＭＰ－ｄ２標準溶液を各ウェルに添加し、その後５μＬ 抗ｃＡＭＰ抗体－クリプテート標準溶液を添加した。遮光し、室温で１時間インキュベートした。Ｒｅａｄｅｒ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎを用いて、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍでの蛍光を読み取った。
％活性＝１００％×(試験サンプルの平均ＲＬＵ－ビークル対照の平均ＲＬＵ)／(ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ－ビークル対照の平均ＲＬＵ))
表１は、ＧＬＰ－１ＲアゴニストｃＡＭＰ刺激アッセイにおける化合物の生物学的活性(ＥＣ５０)を示す。
他の実施態様
本発明は、その詳細な説明とともに記載されているが、前記記載は、例示することが意図されており、本発明の範囲を限定するものではなく、特許請求の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変は、下記の請求項の範囲内である。

Claims (337)

  1. 式Ｉ：
    ｛式中、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ５は独立して、ＣまたはＮであり；
    Ｘ３およびＸ４は独立して、Ｎ、ＮＲｘ、ＣＲｙ、Ｃ(＝Ｏ)、ＯおよびＳから成る群から選択され；
    Ｘ６は結合、Ｎ、ＮＲｘ、ＣＲｙおよびＣ(＝Ｏ)から成る群から選択され；
    各-----は単結合または二重結合であるが、但し、Ｘ１～Ｘ６の少なくとも１つは独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子性基であり；Ｘ１～Ｘ６の少なくとも１つはＣまたはＣＲｙであり；Ｘ１～Ｘ６を含む環は芳香族であり；
    各Ｒｘは独立して、水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
    各Ｒｙは独立して、水素、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ＣＮおよびハロゲンから成る群から選択され；
    Ｌ０は結合または＃－Ｐ０－Ｐ１であり、ここで＃はＸ５への結合点を表し；
    －Ｐ０は結合、－ＮＨ－、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－、－Ｏ－またはＳ(Ｏ)０－２であり；
    －Ｐ１は(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニレン、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニレン、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキレンおよび４～８員ヘテロシクロアルキレンから成る群から選択され、これらの各々は１～３個のＲ０で場合により置換されていてよく；
    各Ｒ０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシから成る群から選択され；
    Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
    Ｔ２は水素、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、または (Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、－ＮＨ－Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルコキシ、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリールで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで前記(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲＴで場合により置換されていてよく；
    各ＲＴは独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、＝Ｏ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－Ｃ(Ｏ)－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)およびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノから成る群から選択され；
    Ｌ１は結合または１～３個のＲＬで場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
    Ｌ２は結合、－Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)０－２－または－ＮＨ－であり；
    各ＲＬは独立して、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルから成る群から選択され；または同一のまたは隣接する炭素上の一対のＲＬは、各々が結合する原子と一体となって、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル環を形成し；
    環Ａは、
    〔式中、
    ｎ１は０、１または２であり、
    Ｗ１はＣＲＹ１またはＮであり、
    Ｗ２はＣＲＹ２またはＮである〕
    〔式中、
    Ｗ３はＣ、ＣＲＹ３またはＮであり、
    Ｌｗは(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり、
    各-----は独立して、価数が許容するような単結合または二重結合である〕
    １～４個のＲＹで場合により置換されていてよいフェニレン；
    １～３個のＲＹで場合により置換されていてよい５～６員ヘテロアリーレン；
    １～４個のＲＹで場合により置換されていてよい部分不飽和単環式(Ｃ５－Ｃ８)シクロアルキレン；および
    １～４個のＲＹで場合により置換されていてよい部分不飽和単環式５～８員ヘテロシクロアルキレン
    から成る群から選択され；
    ここで、ｍｍはＬ２への結合点を表し、ｎｎは環Ｂへの結合点を表し；
    各々の場合のＲＹは独立して、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシから成る群から選択され；
    ＲＹ１、ＲＹ２およびＲＹ３は各々、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシから成る群から選択され；または
    Ｗ１がＣＲＹ１であり、Ｗ２がＣＲＹ２であるとき、ＲＹ１およびＲＹ２基は一体となって、(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンのＣＨ２単位の一つが、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１－３)アルキルから成る群から選択されるヘテロ原子で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンを形成し得て；
    環Ｂは、(Ｂ－Ｉ)、(Ｂ－ＩＩ)、(Ｂ－ＩＩＩ)、(Ｂ－ＩＶ)、(Ｂ－Ｖ)および(Ｂ－ＶＩ)：
    〔式中、
    ａａは環Ａへの結合点を表し；
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の各々は独立して、ＣＲ１およびＮから成る群から選択され；
    Ｂ５およびＢ６の各々は独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ、ＣＲ１、Ｏ、およびＳから成る群から選択されるが、但し、Ｂ５およびＢ６を含む環はヘテロアリールである〕
    〔式中、
    ａａは環Ａへの結合点を表し；
    Ｂ７およびＢ８は独立して、－Ｏ－、－ＮＲＮ－および－Ｃ(Ｒ１)２－から成る群から選択され；
    Ｂ９はＮまたはＣＲａａであり；
    ｎｂは０または１であり；
    Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２は独立して、ＣＲ１およびＮから成る群から選択される〕
    から成る群から選択され；
    各Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル；(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(３～５員ヘテロシクロアルキル)および－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３から成る群から選択され；
    各Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
    各ＲＮは独立して、水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
    Ｒａａ、ＲａｂおよびＲａｃは各々、独立して、Ｈ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択され；
    Ｌ３は結合または－Ｚ１－Ｚ２－＊であり、ここで＊は環Ｃへの結合点を表し；
    －Ｚ１は結合、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、ＯまたはＳ(Ｏ)０－２であり；
    －Ｚ２は場合により１～２個のＲｃで置換されていてよいＣ１－３アルキレンであり；
    各Ｒｃは独立して、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルから成る群から選択され；
    環Ｃは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ５－Ｃ１０)ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
    各Ｒｂは独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲン、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルおよびＣＮから成る群から選択され；
    ｂは０～３から選択される整数である｝
    の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
  2. Ｘ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ６が結合である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘ１～Ｘ６を含む環が
    である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｘ２がＣである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｘ１がＮである、請求項４または５に記載の化合物。
  7. Ｘ５がＣである、請求項４～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｘ４がＣＲｙである、請求項４～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｘ４がＣＨである、請求項４～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｘ４がＮである、請求項４～７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣであり；Ｘ５がＣである、請求項４に記載の化合物。
  12. Ｘ４がＣＨである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｘ４がＮである、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｘ１がＮであり；Ｘ２がＣであり；Ｘ３がＮであり；Ｘ４がＣＲｙまたはＮであり；Ｘ５がＣであり；Ｘ６が結合である、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｘ４がＣＨまたはＮである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｘ６がＮ、ＮＲｘ、ＣＲｙおよびＣ(＝Ｏ)から成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  17. Ｘ１～Ｘ６を含む環が
    〔式中、Ｘ６はＮ、ＮＲｘ、ＣＲｙおよびＣ(＝Ｏ)から成る群から選択される〕
    である、請求項１～２および１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｘ１がＣである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｘ２がＣである、請求項１７または１８に記載の化合物。
  20. Ｘ５がＣである、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｘ６がＣＲｙである、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｘ６がＣＨである、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｘ４がＣＲｙである、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｘ４がＣＨである、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｘ１、Ｘ２およびＸ５がＣであり；Ｘ４およびＸ６が独立して、ＮまたはＣＲｙである、請求項１または１７に記載の化合物。
  26. Ｘ４およびＸ６は独立して、選択されたＣＲｙである、請求項１、１７および２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｘ４およびＸ６がＣＨである、請求項１、１７および２５～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｌ０が結合である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｌ０が＃－Ｐ０－Ｐ１であり；Ｐ０が結合である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｌ０が＃－Ｐ０－Ｐ１であり；Ｐ０が－ＮＨ－、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)－、－Ｏ－またはＳ(Ｏ)０－２である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｐ０が－Ｏ－である、請求項１～２７および３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｐ０が－ＮＨ－である、請求項１～２７および３０のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｐ１が、１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ６)アルキレンである、請求項１～２７および２９～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｐ１が、１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである、請求項１～２７および２９～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｐ１が(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである、請求項１～２７および２９～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｐ１が－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ(Ｍｅ)－または－Ｃ(Ｍｅ)２－である、請求項１～２７および２９～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｐ１が－ＣＨ２ＣＨ２－である、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｐ１が(Ｃ２－Ｃ６)アルケニレンまたは(Ｃ２－Ｃ６)アルキニレンであり、これらの各々は場合により１～３個のＲ０で置換されていてよいものである、請求項１～２７および２９～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｐ１が１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ２－Ｃ６)アルケニレンである、請求項１～２７、２９～３２および３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｐ１が１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ２－Ｃ４)アルケニレンである、請求項１～２７、２９～３２および３８～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｐ１が
    〔式中、
    Ｒ０－１およびＲ０－２は独立して、ＨまたはＲ０であり；
    ｅｅはＴ１との結合点を表す〕
    である、請求項１～２７、２９～３２および３８～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｐ１が
    〔式中、
    Ｒ０－１およびＲ０－２は独立して、ＨまたはＲ０であり；
    ｅｅはＴ１との結合点を表す〕
    である、請求項１～２７、２９～３２および３８～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｐ１が
    〔式中、ｅｅはＴ１との結合点を表す〕
    である、請求項１～２７、２９～３２および３８～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｐ１が(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキレンおよび４～８員ヘテロシクロアルキレンから成る群から選択され、これらの各々は、場合により１～３個のＲ０で置換されていてよいものである、請求項１～２７および２９～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｐ１が１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキレンである、請求項１～２７、２９～３２および４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｐ１が１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキレンである、請求項１～２７、２９～３２および４４～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｐ１が(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキレンである、請求項１～２７、２９～３２および４４～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｐ１が
    である、請求項１～２７、２９～３２および４４～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｐ１が１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい４～８員ヘテロシクロアルキレンである、請求項１～２７、２９～３２および４４のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｐ１が１～２個のＲ０で場合により置換されていてよい
    〔式中、
    ｎｐは１、２または３であり；
    ｅｅはＴ１への結合点である〕
    である、請求項１～２７、２９～３２、４４および４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｐ１が１～２個のＲ０で場合により置換されていてよい
    〔式中、
    ｎｐは１、２または３であり；
    ｅｅはＴ１への結合点である〕
    である、請求項１～２７、２９～３２、４４および４９のいずれか一項に記載の化合物。
  52. ＃－Ｐ０－Ｐ１であり；Ｐ０が結合であり；Ｐ１が１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｐ１が(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである、請求項５２に記載の化合物。
  54. Ｐ１がＣＨ２ＣＨ２である、請求項５２または５３に記載の化合物。
  55. Ｌ０が＃－Ｐ０－Ｐ１であり；Ｐ０が－ＮＨ－、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ３アルキル)または－Ｏ－であり；Ｐ１が１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｐ１が(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである、請求項５５に記載の化合物。
  57. Ｐ１がＣＨ２、ＣＨ(Ｍｅ)またはＣ(Ｍｅ)２である、請求項５５または５６に記載の化合物。
  58. Ｌ０が＃－Ｐ０－Ｐ１であり；Ｐ０が結合であり；Ｐ１が１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ２－Ｃ４)アルケニレンである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｐ１が
    〔式中、
    Ｒ０－１およびＲ０－２は独立して、ＨまたはＲ０であり；
    ｅｅはＴ１との結合点を表す〕
    である、請求項５８に記載の化合物。
  60. Ｐ１が
    〔式中、ｅｅはＴ１との結合点を表す〕
    である、請求項５８または５９に記載の化合物。
  61. Ｌ０が＃－Ｐ０－Ｐ１であり；Ｐ０が結合であり；Ｐ１が１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキレンである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｐ１が
    である、請求項６１に記載の化合物。
  63. Ｌ０が＃－Ｐ０－Ｐ１であり；Ｐ０は結合であり；Ｐ１が
    〔式中、
    ｎｐは１、２または３であり；
    ｅｅはＴ１への結合点である〕
    であり、これらの各々は、場合により１～２個のＲ０で置換されていてよいものである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｔ１がＣ(Ｏ)ＯＨである、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｔ１がカルボン酸バイオアイソスターである、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｔ１が(Ｃ１－Ｃ３)アルキルで場合により置換されていてよいテトラゾリルである、請求項１～６３および６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｔ２が水素である、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｔ２が(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｔ２がメチルである、請求項１～６６および６８のいずれか一項に記載の化合物。
  70. (Ｃ１－Ｃ６)アルコキシで置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｔ２が(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～６６および７０のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ｔ２が
    である、請求項１～６６および７１のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)で置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｔ２がＳ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ３アルキル)で置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～６６および７３のいずれか一項に記載の化合物。
  75. Ｔ２が
    である、請求項１～６６および７３～７４のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｔ２が(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  77. Ｔ２が(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～６６および７６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. Ｔ２がシクロブチルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～６６および７６～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  79. Ｔ２が
    である、請求項１～６６および７６～７８のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｔ２が３～６員ヘテロシクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｔ２が３～５員ヘテロシクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～６６および８０のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｔ２がオキセタニルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～６６および８０～８１のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｔ２が
    である、請求項１～６６および８０～８２のいずれか一項に記載の化合物。
  84. 次の構造式
    における立体中心が(Ｓ)配置を有するものである、請求項８３に記載の化合物。
  85. Ｔ２がテトラヒドロフラニルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～６６および８０～８１のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｔ２が
    である、請求項１～６６、８０～８１および８５のいずれか一項に記載の化合物。
  87. ５～６員ヘテロアリールで置換された(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで前記５～６員ヘテロアリールが１～４個のＲＴで場合により置換されていてよいものである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ｔ２が５員ヘテロアリールで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記５員ヘテロアリールが１～２個のＲＴで場合により置換されていてよいものである、請求項１～６６および８７のいずれか一項に記載の化合物。
  89. Ｔ２がイミダゾリルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記イミダゾリルがＲＴで場合により置換されていてよいものである、請求項１～６６および８７～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  90. Ｔ２が
    である、請求項１～６６および８７～８９のいずれか一項に記載の化合物。
  91. Ｌ２が結合である、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  92. Ｌ１がＣＨ２である、請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｌ１が結合である、請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物。
  94. 環Ａが
    である、請求項１～９３のいずれか一項に記載の化合物。
  95. Ｗ１がＮである、請求項９４に記載の化合物。
  96. Ｗ２がＣＲＹ２である、請求項９４または９５に記載の化合物。
  97. ＲＹ２が水素である、請求項９６に記載の化合物。
  98. Ｗ２がＮである、請求項９４または９５に記載の化合物。
  99. ｎ１が０である、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  100. ｎ１が１である、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  101. 環Ａが
    である、請求項１～９４のいずれか一項に記載の化合物。
  102. 環Ａが
    である、請求項１～９４のいずれか一項に記載の化合物。
  103. 環Ａが
    である、請求項１～９４のいずれか一項に記載の化合物。
  104. 環Ａが
    である、請求項１～９３のいずれか一項に記載の化合物。
  105. 環Ａが
    である、請求項１～９３および１０４のいずれか一項に記載の化合物。
  106. ＬＷがＣＨ２である、請求項１０４または１０５に記載の化合物。
  107. Ｗ３がＮである、請求項１０５または１０６に記載の化合物。
  108. 環Ａが
    である、請求項１～９３および１０４～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
  109. Ｌ２が結合であり；Ｌ１がＣＨ２であり；環Ａが
    である、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  110. 環Ａが
    である、請求項１０９に記載の化合物。
  111. 環Ａが
    である、請求項１０９に記載の化合物。
  112. Ｌ２が結合であり、Ｌ１が結合であり；環Ａが
    である、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  113. 環Ａが
    である、請求項１１２に記載の化合物。
  114. 環Ｂが
    である、請求項１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  115. Ｂ４がＣＲ１である、請求項１１４に記載の化合物。
  116. Ｂ４がＣＨである、請求項１１４または１１５に記載の化合物。
  117. Ｂ１がＣＲ１である、請求項１１４～１１６のいずれか一項に記載の化合物。
  118. Ｂ１がＣＨである、請求項１１４～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  119. Ｂ３がＣＲ１である、請求項１１４～１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  120. Ｂ３がＣＨである、請求項１１４～１１９のいずれか一項に記載の化合物。
  121. Ｂ２がＮである、請求項１１４～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
  122. 環Ｂが
    である、請求項１～１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  123. 環Ｂが
    である、請求項１～１１４および１２２のいずれか一項に記載の化合物。
  124. 環Ｂが
    である、請求項１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  125. Ｂ４およびＢ３が独立して、選択されたＣＲ１である、請求項１２４に記載の化合物
  126. Ｂ４およびＢ３がＣＨである、請求項１２４または１２５に記載の化合物。
  127. Ｂ１がＣＲ１である、請求項１２４～１２６のいずれか一項に記載の化合物
  128. Ｂ１がＣＨである、請求項１２４～１２７のいずれか一項に記載の化合物。
  129. Ｂ２がＮである、請求項１２４～１２８のいずれか一項に記載の化合物。
  130. 環Ｂが
    である、請求項１～１１３および１２４のいずれか一項に記載の化合物。
  131. 環Ｂが
    である、請求項１～１１３、１２４および１３０のいずれか一項に記載の化合物。
  132. 環Ｂが
    である、請求項１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  133. 環Ｂが
    である、請求項１～１１３および１３２のいずれか一項に記載の化合物。
  134. 環Ｂ
    である、請求項１～１１３および１３２のいずれか一項に記載の化合物。
  135. Ｂ７が－Ｏ－である、請求項１３２～１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  136. Ｂ８が－Ｏ－である、請求項１３２～１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  137. Ｂ７が－Ｏ－であり；Ｂ８が－Ｏ－である、請求項１３２～１３６のいずれか一項に記載の化合物。
  138. ＲａａがＨである、請求項１３２～１３７のいずれか一項に記載の化合物。
  139. Ｒａａが(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、請求項１３２～１３７のいずれか一項に記載の化合物。
  140. Ｒａａが(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１３２～１３７および１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  141. Ｒａａがメチルである、請求項１３２～１３７および１３９～１４０のいずれか一項に記載の化合物。
  142. ＲａｂがＨである、請求項１３２～１３３および１３５～１４１のいずれか一項に記載の化合物。
  143. ＲａｃがＨである、請求項１３２～１３３および１３５～１４２のいずれか一項に記載の化合物。
  144. Ｒａａ、ＲａｂおよびＲａｃが各々Ｈである、請求項１３３および１３５～１３７のいずれか一項に記載の化合物。
  145. Ｒａａが(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり；ＲａｂおよびＲａｃがＨである、請求項１３３および１３５～１３７のいずれか一項に記載の化合物。
  146. Ｂ１０がＣＲ１である、請求項１３２～１４５のいずれか一項に記載の化合物。
  147. Ｂ１０がＣＨである、請求項１３２～１４６のいずれか一項に記載の化合物。
  148. Ｂ１１がＣＲ１である、請求項１３２～１４７のいずれか一項に記載の化合物。
  149. Ｂ１１がＣＨである、請求項１３２～１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  150. Ｂ１２がＣＲ１である、請求項１３２～１４９のいずれか一項に記載の化合物。
  151. Ｂ１２がＣＨである、請求項１３２～１５０のいずれか一項に記載の化合物。
  152. Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２が各々、独立して、選択されたＣＲ１である、請求項１３２～１４５のいずれか一項に記載の化合物。
  153. Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２がＣＨである、請求項１３２～１４５および１５２のいずれか一項に記載の化合物。
  154. 環Ｂが
    であり；Ｂ７およびＢ８が－Ｏ－であり；ＲａａがＨまたは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～１１３および１３２のいずれか一項に記載の化合物。
  155. 環Ｂが
    であり；Ｂ７およびＢ８が－Ｏ－であり；ＲａａがＨ(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～１１３および１３２のいずれか一項に記載の化合物。
  156. ＲａａがＨである、請求項１５４または１５５に記載の化合物。
  157. Ｒａａが(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、場合によりメチルである、請求項１５４または１５５に記載の化合物。
  158. ＲａｂおよびＲａｃがＨである、請求項１５４および１５６～１５７のいずれか一項に記載の化合物。
  159. Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２が各々、独立して、選択されたＣＲ１である、請求項１５４～１５８のいずれか一項に記載の化合物。
  160. Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２がＣＨである、請求項１５４～１５９のいずれか一項に記載の化合物。
  161. Ｂ８およびＲａａの両方が結合する炭素原子が(Ｒ)配置を有するものである、請求項１３３～１６０のいずれか一項に記載の化合物。
  162. Ｂ８およびＲａａの両方が結合する炭素原子が(Ｓ)配置を有するものである、請求項１３３～１６０のいずれか一項に記載の化合物。
  163. (ｉ)環Ｂが
    であり；＊＊が付された炭素原子が(Ｒ)配置を有する；または
    (ii)環Ｂが
    であり；＊＊が付された炭素原子が(Ｓ)配置を有する
    ものである、請求項１～１３２のいずれか一項に記載の化合物。
  164. Ｌ３が結合である、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物。
  165. Ｌ３が結合である、請求項１３２～１６４のいずれか一項に記載の化合物。
  166. Ｌ３が－Ｚ１－Ｚ２－＊であり、ここで前記＊が環Ｃへの結合点を表すものである、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物。
  167. Ｌ３が－Ｚ１－Ｚ２－＊であり、ここで前記＊が環Ｃへの結合点を表すものである、請求項１１３～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  168. Ｚ１が－Ｏ－である、請求項１６６または１６７に記載の化合物。
  169. Ｚ２が１～２個のＲｃで場合により置換されていてよい－ＣＨ２－である、請求項１６６～１６８のいずれか一項に記載の化合物。
  170. Ｚ２が－ＣＨ２－である、請求項１６６～１６９のいずれか一項に記載の化合物。
  171. Ｌ３が－Ｏ－ＣＨ２－＊である、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物。
  172. 環Ｃが、フェニル、５～６員ヘテロアリールおよび５～１０員ビシクロヘテロアリールから成る群から選択される、請求項１～１７１のいずれか一項に記載の化合物。
  173. 環Ｃが、フェニルおよび６員ヘテロアリールから成る群から選択される、請求項１～１７２のいずれか一項に記載の化合物。
  174. 環Ｃがフェニルである、請求項１～１７３のいずれか一項に記載の化合物。
  175. ｂが１～３である、請求項１～１７４のいずれか一項に記載の化合物。
  176. ｂが２である、請求項１～１７５のいずれか一項に記載の化合物。
  177. ｂが１である、請求項１～１７５のいずれか一項に記載の化合物。
  178. ｂが０である、請求項１～１７４のいずれか一項に記載の化合物。
  179. 環Ｃがフェニルであり；ｂが２である、請求項１～１７４のいずれか一項に記載の化合物。
  180. 下記構造式：
    が
    である、請求項１～１７６および１７９のいずれか一項に記載の化合物。
  181. 環Ｃがフェニルであり；ｂが１である、請求項１～１７４のいずれか一項に記載の化合物。
  182. 下記構造式：
    が
    である、請求項１～１７４、１７７および１８１のいずれか一項に記載の化合物。
  183. 環Ｃがフェニルであり；ｂが０である、請求項１～１７４および１７８。
  184. Ｒｂが各々の場合に独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲンおよびＣＮから成る群から選択される、請求項１～１８３のいずれか一項に記載の化合物。
  185. Ｒｂが各々の場合に独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＮから成る群から選択される、請求項１８４に記載の化合物。
  186. 化合物が式(Ｉ－Ａ１)
    〔式中、ＲｃＡおよびＲｃＢは独立して、ＨおよびＲｃから成る群から選択される〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  187. Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環が
    である、請求項１８６に記載の化合物。
  188. Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環が
    である、請求項１８６または１８７に記載の化合物。
  189. 化合物が、式(Ｉ－Ａ２)：
    〔式中、ＲｃＡおよびＲｃＢは独立して、ＨおよびＲｃから成る群から選択される〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  190. Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環が
    である、請求項１８９に記載の化合物。
  191. Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４を含む環が
    である、請求項１８９または１９０に記載の化合物。
  192. Ｚ１が－Ｏ－である、請求項１８６～１９１のいずれか一項に記載の化合物。
  193. ＲｃＡがＨである、請求項１８６～１９２のいずれか一項に記載の化合物。
  194. ＲｃＢがＨである、請求項１８６～１９３のいずれか一項に記載の化合物。
  195. 化合物が、式(Ｉ－Ａ３)：
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  196. ＲａｂおよびＲａｃがＨである、請求項１９５に記載の化合物。
  197. 化合物が、式(Ｉ－Ａ４)：
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  198. Ｂ７が－Ｏ－であり；Ｂ８が－Ｏ－である、請求項１９５～１９７のいずれか一項に記載の化合物。
  199. ＲａａがＨである、請求項１９５～１９８のいずれか一項に記載の化合物。
  200. Ｒａａが(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１９５～１９８のいずれか一項に記載の化合物。
  201. Ｒａａがメチルである、請求項２００に記載の化合物。
  202. Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２が独立して、選択されたＣＲ１である、請求項１９５～２０１のいずれか一項に記載の化合物。
  203. Ｂ１０、Ｂ１１およびＢ１２がＣＨである、請求項１９５～２０２のいずれか一項に記載の化合物。
  204. Ｘ１がＮである、請求項１８６～２０３のいずれか一項に記載の化合物。
  205. Ｘ２がＣである、請求項１８６～２０４のいずれか一項に記載の化合物。
  206. Ｘ５がＣである、請求項１８６～２０５のいずれか一項に記載の化合物。
  207. 下記構造部分：
    が
    である、請求項１８６～２０３のいずれか一項に記載の化合物。
  208. Ｘ４がＮである、請求項２０７に記載の化合物。
  209. Ｘ４がＣＲｙである、請求項２０７に記載の化合物。
  210. Ｘ４がＣＨである、請求項２０７または２０９に記載の化合物。
  211. 化合物が、式(Ｉ－Ｂ１)：
    〔式中、
    Ｘ６はＮ、ＮＲｘ、ＣＲｙおよびＣ(＝Ｏ)から成る群から選択され；
    ＲｃＡおよびＲｃＢは独立して、ＨおよびＲｃから成る群から選択される〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  212. Ｘ１がＣである、請求項２１１に記載の化合物。
  213. Ｘ２およびＸ５がＣである、請求項２１１または２１２に記載の化合物。
  214. Ｘ４およびＸ６は独立して、選択されたＣＲｙである請求項２１１～２１３のいずれか一項に記載の化合物。
  215. Ｘ４およびＸ６がＣＨである、請求項２１４に記載の化合物。
  216. 下記構造部分：
    が
    である、請求項２１１に記載の化合物。
  217. 各ＲｙがＨである、請求項２１６に記載の化合物。
  218. Ｚ１が－Ｏ－である、請求項２１１～２１７のいずれか一項に記載の化合物。
  219. ＲｃＡがＨであり；ＲｃＢがＨである、請求項２１１～２１８のいずれか一項に記載の化合物。
  220. Ｐ０が結合であり；Ｐ１が１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである、請求項１８６～２１９のいずれか一項に記載の化合物。
  221. Ｐ１が(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである、請求項１８６～２２０のいずれか一項に記載の化合物。
  222. Ｐ１が－ＣＨ２ＣＨ２－である、請求項１８６～２２１のいずれか一項に記載の化合物。
  223. Ｐ０が－ＮＨ－、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ３アルキル)または－Ｏ－であり；Ｐ１が１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである、請求項１８６～２１９のいずれか一項に記載の化合物。
  224. Ｐ１が(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンである、請求項１８６～２１９および２２３のいずれか一項に記載の化合物。
  225. Ｐ１がＣＨ２、ＣＨ(Ｍｅ)またはＣ(Ｍｅ)２である、請求項２２４に記載の化合物。
  226. Ｐ０が結合であり；Ｐ１が１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ２－Ｃ４)アルケニレンである、請求項１８６～２１９のいずれか一項に記載の化合物。
  227. Ｐ１が
    〔式中、
    Ｒ０－１およびＲ０－２は独立して、ＨまたはＲ０であり；
    ｅｅはＴ１への結合点である〕
    である、請求項１８６～２１９および２２６のいずれか一項に記載の化合物。
  228. Ｐ１が
    〔式中、ｅｅはＴ１への結合点である〕
    である、請求項１８６～２１９および２２６～２２７のいずれか一項に記載の化合物。
  229. Ｐ０が結合であり；Ｐ１が、１～３個のＲ０で場合により置換されていてよい(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキレンである、請求項１８６～２１９のいずれか一項に記載の化合物。
  230. Ｐ１が
    である、請求項１８６～２１９および２２９のいずれか一項に記載の化合物。
  231. Ｐ０が結合であり；Ｐ１が
    であり、これらの各々は１～２個のＲ０で場合により置換されていてよく、ここでｎｐは１、２または３であり；ｅｅはＴ１への結合点を表すものである、請求項１８６～２１９のいずれか一項に記載の化合物。
  232. Ｔ１がＣ(Ｏ)ＯＨである、請求項１８６～２３１のいずれか一項に記載の化合物。
  233. Ｔ２がＨまたは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１８６～２３２のいずれか一項に記載の化合物。
  234. Ｔ２が(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１８６～２３２のいずれか一項に記載の化合物。
  235. Ｔ２が
    である、請求項２３４に記載の化合物。
  236. Ｔ２がＳ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ３アルキル)で置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１８６～２３２のいずれか一項に記載の化合物。
  237. Ｔ２が
    である、請求項２３６に記載の化合物。
  238. Ｔ２が(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１８６～２３２のいずれか一項に記載の化合物。
  239. Ｔ２が
    である、請求項２３８に記載の化合物。
  240. Ｔ２が３～５員ヘテロシクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１８６～２３２のいずれか一項に記載の化合物。
  241. Ｔ２がオキセタニルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項２４０に記載の化合物。
  242. Ｔ２が
    である、請求項２４１に記載の化合物。
  243. 下記構造式
    における立体中心が(Ｓ)配置を有するものである、請求項２４２に記載の化合物。
  244. Ｔ２がテトラヒドロフラニルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項２４０に記載の化合物。
  245. Ｔ２が
    である、請求項２４４に記載の化合物。
  246. Ｔ２が５員ヘテロアリールで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記５員ヘテロアリールが１～２個のＲＴで場合により置換されていてよいものである、請求項１８６～２３２のいずれか一項に記載の化合物。
  247. Ｔ２がイミダゾリルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記イミダゾリルがＲＴで場合により置換されていてよいものである、請求項２４６に記載の化合物
  248. Ｔ２が
    である、請求項２４７に記載の化合物。
  249. Ｌ１がＣＨ２であり；環Ａが
    である、請求項１８６～２４８のいずれか一項に記載の化合物。
  250. Ｌ１がＣＨ２であり；環Ａが
    である、請求項１８６～２４９のいずれか一項に記載の化合物。
  251. Ｌ１がＣＨ２であり；環Ａが
    である、請求項１８６～２４９のいずれか一項に記載の化合物。
  252. Ｌ１が結合であり、Ｌ１が結合であり；環Ａが
    である、請求項１８６～２４８のいずれか一項に記載の化合物。
  253. Ｌ１が結合であり；環Ａが
    である、請求項１８６～２４８および２５２のいずれか一項に記載の化合物。
  254. 環Ｃがフェニルおよび６員ヘテロアリールから成る群から選択される、請求項１８６～２５３のいずれか一項に記載の化合物。
  255. 下記構造式：
    が
    である、請求項１８６～２５４のいずれか一項に記載の化合物。
  256. 下記構造式：
    が
    である、請求項１８６～２５４のいずれか一項に記載の化合物。
  257. 各々の場合のＲｂが独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲンおよびＣＮから成る群から選択される、請求項１８６～２５６のいずれか一項に記載の化合物。
  258. 各々の場合のＲｂは独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＮから成る群から選択される、請求項２５７に記載の化合物。
  259. 化合物が、式(Ｉ－Ａ４－１)：
    〔式中、
    -----は単結合または二重結合であり；
    Ｒ０－１は水素および(Ｃ１－Ｃ３)アルキルから成る群から選択され；
    Ｘ４はＮおよびＣＲｙから成る群から選択され；
    Ｔ２は、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ３アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５～６員ヘテロアリールから成る群から選択される置換基で置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記フェニルまたは５～６員ヘテロアリールは各々、ハロゲンまたは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルで場合により置換されていてよく；
    Ｒａａは水素および(Ｃ１－Ｃ３)アルキルから成る群から選択され；
    環Ｃがフェニルおよび６員ヘテロアリールから成る群から選択され；
    ｂは０、１または２であり；
    各々の場合のＲｂは独立して、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲンおよびＣＮから成る群から選択される〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  260. -----が二重結合である、請求項２５９に記載の化合物。
  261. -----が単結合である、請求項２５９に記載の化合物。
  262. Ｒ０－１が水素である、請求項２５９～２６１のいずれか一項に記載の化合物。
  263. Ｒ０－１が(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項２５９～２６１のいずれか一項に記載の化合物。
  264. Ｒ０－１がメチルである、請求項２５９～２６１および２６３のいずれか一項に記載の化合物。
  265. -----が二重結合であり；Ｒ０－１が水素である、請求項２５９に記載の化合物。
  266. -----が二重結合であり；Ｒ０－１がメチルである、請求項２５９に記載の化合物。
  267. -----が単結合であり；Ｒ０－１が水素である、請求項２５９に記載の化合物。
  268. Ｘ４がＣＨである、請求項２５９～２６７のいずれか一項に記載の化合物。
  269. Ｘ４がＮである、請求項２５９～２６７のいずれか一項に記載の化合物。
  270. Ｔ２が３～６員ヘテロシクロアルキルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項２５９～２６９のいずれか一項に記載の化合物。
  271. Ｔ２がオキセタニルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項２５９～２７０のいずれか一項に記載の化合物。
  272. Ｔ２が
    である、請求項２５９～２７１のいずれか一項に記載の化合物。
  273. Ｔ２がテトラヒドロフラニルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項２５９～２７０のいずれか一項に記載の化合物。
  274. Ｔ２が
    請求項２５９～２７０および２７３のいずれか一項に記載の化合物。
  275. Ｔ２における立体中心が(Ｓ)配置を有するものである、請求項２７２または２７４に記載の化合物。
  276. Ｔ２が５員ヘテロアリールで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記５員ヘテロアリールが(Ｃ１－Ｃ３)アルキルで場合により置換されていてよいものである、請求項２５９～２６９のいずれか一項に記載の化合物。
  277. Ｔ２がイミダゾリルで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここで前記イミダゾリルが(Ｃ１－Ｃ３)アルキルで場合により置換されていてよいものである、請求項２５９～２６９および２７６のいずれか一項に記載の化合物。
  278. Ｔ２が
    である、請求項２５９～２６９および２７６～２７７のいずれか一項に記載の化合物。
  279. Ｔ２が
    である、請求項２５９～２６９および２７６～２７７のいずれか一項に記載の化合物。
  280. Ｔ２が(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシで置換された(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項２５９～２６９のいずれか一項に記載の化合物。
  281. Ｔ２が
    である、請求項２５９～２６９および２８０のいずれか一項に記載の化合物。
  282. Ｒａａが(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項２５９～２８１のいずれか一項に記載の化合物。
  283. Ｒａａがメチルである、請求項２５９～２８２のいずれか一項に記載の化合物。
  284. Ｒａａが水素である、請求項２５９～２８１のいずれか一項に記載の化合物。
  285. Ｒａａおよび環Ｃの両方が結合する炭素が(Ｓ)配置を有するものである、請求項２５９～２８４のいずれか一項に記載の化合物。
  286. Ｒａａが(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり；Ｒａａおよび環Ｃの両方が結合する炭素が(Ｓ)配置を有するものである、請求項２５９～２８１のいずれか一項に記載の化合物。
  287. Ｒａａがメチルである、請求項２８６に記載の化合物。
  288. 環Ｃがフェニルである、請求項２５９～２８７のいずれか一項に記載の化合物。
  289. ｂが１または２である、請求項２５９～２８８のいずれか一項に記載の化合物。
  290. 下記構造式：
    が
    である、請求項２５９～２８９のいずれか一項に記載の化合物。
  291. 下記構造式：
    が
    である、請求項２５９～２８９のいずれか一項に記載の化合物。
  292. 各Ｒｂが独立して、－Ｆ、－Ｃｌおよび－ＣＮから成る群から選択される、請求項２５９～２９１のいずれか一項に記載の化合物。
  293. 各Ｒｂが独立して、－Ｆおよび－Ｃｌから成る群から選択される、請求項２５９～２９２のいずれか一項に記載の化合物。
  294. 下記構造式：
    が
    である、請求項２５９～２８９および２９２～２９３のいずれか一項に記載の化合物。
  295. Ｒ０－１が水素またはメチルであり；
    Ｘ４がＮまたはＣＨであり；
    Ｔ２が
    から成る群から選択され；
    Ｒａａが(Ｃ１－Ｃ３)アルキルであり、ここでＲａａおよび環Ｃの両方が結合する炭素が(Ｓ)配置を有し；
    環Ｃがフェニルであり；
    ｂが１または２である、
    ものである、請求項２５９に記載の化合物。
  296. Ｒａａがメチルである、請求項２９５に記載の化合物。
  297. Ｘ４がＣＨである、請求項２９５または２９６に記載の化合物。
  298. Ｘ４がＮである、請求項２９５または２９６に記載の化合物。
  299. 表Ｃ１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物から成る群から選択されるものである、請求項１～２９８のいずれか一項に記載の化合物。
  300. 請求項１～２９９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  301. 処置を必要とする患者における２型糖尿病を処置する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１～２９９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または請求項３００に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  302. 処置を必要とする患者における２型糖尿病を処置する方法であって、２型糖尿病を有すると特定されたまたは診断された前記患者に治療有効量の請求項１～２９９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項３００に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  303. 患者における糖尿病を処置する方法であって、
    ａ)患者が２型糖尿病を有することを決定すること；および
    ｂ)患者に治療有効量の請求項１～２９９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項３００に記載の医薬組成物を投与すること
    を含む、方法。
  304. 患者が２型糖尿病を有することを決定する過程が患者からのサンプルにおける分析物のレベルを決定するためにアッセイを実施することを含み、ここで分析物がヘモグロビンＡ１ｃ(ＨｂＡ１ｃ)、空腹時血糖、非空腹時血糖またはこれらのいずれかの組み合わせから成る群から選択されるものである、請求項３０１～３０３のいずれか一項に記載の方法。
  305. ＨｂＡ１ｃレベルが６.５％を上回るか、または約６.５％である、請求項３０４に記載の方法。
  306. 空腹時血糖値が約１２６ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である、請求項３０４～３０５のいずれか一項に記載の方法。
  307. 非空腹時血糖値が約２００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である、請求項３０４～３０５のいずれか一項に記載の方法。
  308. 患者からの試料を取得することをさらに含む、請求項３０１～３０７のいずれか一項に記載の方法。
  309. 試料が体液試料である、請求項３０８に記載の方法。
  310. 患者が約４０～約７０歳であり、過体重または肥満である、請求項３０１～３０９のいずれか一項に記載の方法。
  311. 患者が約２２ｋｇ／ｍ２またはそれ以上の肥満度指数(ＢＭＩ)を有する、請求項３０１～３１０のいずれか一項に記載の方法。
  312. 患者が約３０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上のＢＭＩを有する、請求項３０１～３１１のいずれか一項に記載の方法。
  313. 空腹時血糖値の低下を含む、請求項３０１～３１２のいずれか一項に記載の方法。
  314. 空腹時血糖値が約１００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下まで減少する、請求項３１３に記載の方法。
  315. ２型糖尿病の処置がＨｂＡ１ｃレベルの減少を含む、請求項３０１～３１４のいずれか一項に記載の方法。
  316. ＨｂＡ１ｃレベルが約５.７％またはそれ以下まで減少する、請求項３１５に記載の方法。
  317. ２型糖尿病の処置がグルカゴンレベルの減少を含む、請求項３０１～３１６のいずれか一項に記載の方法。
  318. ２型糖尿病の処置がインスリンレベルの減少を含む、請求項３０１～３１７のいずれか一項に記載の方法。
  319. ２型糖尿病の処置がＢＭＩの減少を含む、請求項３０１～３１８のいずれか一項に記載の方法。
  320. ＢＭＩが約２５ｋｇ／ｍ２またはそれ以下まで減少する、請求項３１９に記載の方法。
  321. 請求項１～２９９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項３００に記載の医薬組成物が経口投与される、請求項３０１～３２０のいずれか一項に記載の方法。
  322. さらなる療法または治療薬を患者に投与することを含む、請求項３０１～３２１のいずれか一項に記載の方法。
  323. さらなる療法または治療薬が、抗糖尿病薬、抗肥満薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)治療薬、胃電気刺激(gastric electrical stimulation)、食事モニタリング、身体活動、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２２に記載の方法。
  324. 抗糖尿病薬が、ビグアナイド、スルホニルウレア、グリタザル(glitazar)、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ４(ＤＰＰ－４)阻害剤、メグリチナイド、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター２(ＳＧＬＴ２)阻害剤、グリタゾン、ＧＲＰ４０アゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(ＧＩＰ)、インスリンまたはインスリン類似体、α－グルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１(ＳＧＬＴ１)阻害剤またはこれらのいずれかの組み合わせから成る群から選択される、請求項３２３に記載の方法。
  325. ビグアナイドがメトホルミンである、請求項３２４に記載の方法。
  326. 抗肥満剤が、ニューロペプチドＹ受容体２型(ＮＰＹＲ２)アゴニスト、ＮＰＹＲ１またはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、ヒト前膵島ペプチド(human proislet peptide)(ＨＩＰ)、カンナビノイド受容体１型(ＣＢ１Ｒ)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)アゴニスト、フェンテルミン、ゾニサミド、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤、ＧＤＦ－１５類似体、オピオイド受容体アンタゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、セロトニン作用薬、メチオニンアミノペプチダーゼ２(ＭｅｔＡＰ２)阻害剤、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)修飾因子、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ(ＡＭＰＫ)アクチベーター、ナトリウム－グルコースコトランスポーター１(ＳＧＬＴ－１)阻害剤またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２３に記載の方法。
  327. ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２３に記載の方法。
  328. ＮＡＳＨ処置剤が、ＦＸＲアゴニスト、ＰＦ－０５２２１３０４、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート、抗リジル酸化酵素類似体２(ＬＯＸＬ２)モノクローナル抗体、カスパーゼ阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ガレクチン３阻害剤、線維芽細胞増殖因子２１(ＦＧＦ２１)アゴニスト、ナイアシン類似体、ロイコトリエンＤ４(ＬＴＤ４)受容体アンタゴニスト、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤、ケトヘキソキナーゼ(ＫＨＫ)阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター(ＩＢＡＴ)阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１(ＡＳＫ１)阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(ＰＰＡＲ)アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２(ＤＧＡＴ２)阻害剤またはこれらのいずれかの組み合わせから成る群から選択される、請求項３２３に記載の方法。
  329. 請求項１～２９９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項３００に記載の医薬組成物、およびさらなる治療薬が、別個の投与量で、任意の順序で逐次的に投与される、請求項３２２～３２８のいずれか一項に記載の方法。
  330. 調節を必要とする患者におけるインスリンレベルを調節する方法であって、前記患者に有効量の請求項１～２９９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項３００に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  331. 調節がインスリンレベルの増加をもたらすものである、請求項３３０に記載の方法。
  332. 調節を必要とする患者におけるグルコースレベルを調節する方法であって、前記患者に有効量の請求項１～２９９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項３００に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  333. 調節がグルコースレベルの減少をもたらすものである、請求項３３２に記載の方法。
  334. ＧＬＰ－１関連疾患、障害、または病気を処置する方法であって、処置を必要とする患者に有効量の請求項１～２９９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項３００に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  335. 疾患、障害または病気が、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、特発性１型糖尿病(１ｂ型)、若年発症非定型糖尿病(ＹＯＡＤ)、若年発症成人型糖尿病(ＭＯＤＹ)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、特発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、脂質異常症、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳損傷、末梢血管疾患、内皮障害、血管コンプライアンスの障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、耽溺の治療、コカイン依存、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性大腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項３３４に記載の方法。
  336. ２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前緊張症、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、特発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項３３５に記載の方法。
  337. 疾患、障害または病気が、限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病糖尿病、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、慢性腎不全、シンドロームＸ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、特発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、請求項３３６に記載の方法。
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