JP2023515404A - ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト - Google Patents

ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト Download PDF

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Abstract

本開示は、式ＩまたはＩＩ：TIFF2023515404000259.tif4691式ＩまたはＩＩＧＬＰ－１アゴニスト（その医薬的に許容される塩および溶媒和物を含む）、およびこれを含む医薬組成物に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月１３日提出の国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０７５１０５号；および２０２０年２月１３日提出の国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０７５１０３号（これらの各々が参照により全体が本明細書に取り込まれる）の利益を請求する
技術分野
本開示は、ＧＬＰ－１アゴニスト、医薬組成物、これらの使用方法に関する。
グルカゴン様ぺプチド－１（ＧＬＰ－１）およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）を含むインクレチン代謝ホルモンは、グルコースホメオスタシスの調節に重要である。ＧＬＰ－１アゴニストなどの胃管ぺプチドのこのファミリーを標的とする医薬は、グルカゴン生成を抑制し、胃運動を低下し、満腹感を増加させることが示されている。
糖尿病は、持続的な高血糖によって特徴付けられる代謝性疾患の一群を意味する。最も一般的な型である２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、糖尿病の症例の９０％以上の割合を占める後天的な病気である。典型的な発症は、肥満または座りがちな成人で生じ、インスリン耐性から始まる。生活スタイルの変化は、この疾患の管理に有用であり得るが、Ｔ２ＤＭ患者は、とりわけ、ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびスルホニルウレアを含む糖尿病治療薬を摂取することが必要となり得る。
健全な個体では、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）およびグルカゴン様ぺプチド－１（ＧＬＰ－１）は、グルコース消化に対するインスリン分泌の反応の調節を供する。このインクレチン効果がＴ２ＤＭの場合（全ての場合）に著しく低下しているが、ＧＬＰ－１は、ＧＩＰに対する内分泌の膵臓反応が効果的に停止される場合であってもインスリン分泌特性を保持する。このように、インクレチン模倣物質およびその他のＧＬＰ－１系療法は、Ｔ２ＤＭ患者におけるインスリン産生を活性化することを補助することができる。
本出願は、ヘテロ環ＧＬＰ－１アゴニスト、ならびに本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を記載する。ＧＬＰ－１に関連する疾患、障害、および病気を治療するための方法もまた提供される。
よって、式Ｉ：
Figure 2023515404000002
 式Ｉ
［式中：
Figure 2023515404000003
 は、原子価が許容されるような、任意の単結合または二重結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各々は、独立して、Ｃ、ＣＨ、およびＮからなる群から選択されるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の少なくとも２つであって、４つ以下は、Ｎであり；
Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｔ２は、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、または（Ｃ２－Ｃ４）アルキニルで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであって、前記（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲｘで適宜置換されていてもよく；
各Ｒｘは、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）シアノアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｌ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ３）アルキレンであり；
Ｌ２は、結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、または－ＮＨ－であり；
各ＲＬは、独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
同一または隣接する炭素原子上の一対のＲＬは、各々が結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
環Ａは、
ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環式（Ｃ５－Ｃ８）シクロアルキレン；ならびに
ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環式５～８員ヘテロシクロアルキレン
からなる群から選択され；
ｍｍは、Ｌ２への結合点を示し、ならびにｎｎは、環Ｂへの結合点を示し；
環Ｂは、
Figure 2023515404000004
 からなる群から選択されるものであって、式中、
ａａは、環Ａへの結合点を示し；
Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々は、独立して、ＣＲ１およびＮから選択され；
Ｂ４およびＢ５の各々は、独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ、ＣＲ１、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるが、但し、Ｂ４およびＢ５を含む環は、ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（３～５員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、および（Ｃ１－Ｃ６）フルオロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ａは、０～３から選択される整数であり；
Ｚ１は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
環Ｃは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５－Ｃ１０）ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、 （Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；ならびに
ｂは、０～３から選択される整数である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書で提供される。
式ＩＩ：
Figure 2023515404000005
 式ＩＩ
［式中、
Figure 2023515404000006
 は、原子価が許容されるような、任意の単結合または二重結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各々は、独立して、Ｃ、ＣＨ、およびＮから選択されるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の少なくとも２つであって、４つ以下は、Ｎであり；
Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｔ２は、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであって、前記（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲｘで適宜置換されていてもよく；
各Ｒｘは、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）シアノアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｌ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ３）アルキレンであり；
Ｌ２は、結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、または－ＮＨ－であり；
各ＲＬは、独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
同一または隣接する炭素原子上の一対のＲＬは、各々が結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
環Ａは、
１～４個のＲＹで適宜置換されていてもよいフェニレン；
１～３個のＲＹで適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロアリーレン
からなる群から選択され、
ｍｍは、Ｌ２への結合点を示し、ならびにｎｎは、環Ｂへの結合点を示し；ならびに
各ＲＹは、独立して、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から選択され；
環Ｂは、
Figure 2023515404000007
 からなる群から選択されるものであって、式中、
ａａは、環Ａへの結合点を示し；
Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々は、独立して、ＣＲ１およびＮからなる群から選択され；
Ｂ４およびＢ５の各々は、独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ、ＣＲ１、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるが、但し、Ｂ４およびＢ５を含む環は、ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（３～５員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、および（Ｃ１－Ｃ６）フルオロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ａは、０～３から選択される整数であり；
Ｚ１は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
環Ｃは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５－Ｃ１０）ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；ならびに
ｂは、０～３から選択される整数である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書もまた提供される。
式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物もまた提供される。
治療を必要とする患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。
患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、２型糖尿病に罹っていると同定され、または診断された患者に投与することを含む方法もまた、本明細書で提供される。
患者における糖尿病の治療方法であって、患者が２型糖尿病に罹っていることを決定し；次いで治療上の有効量の式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法もまた提供される。ある実施態様において、前記患者が２型糖尿病に罹っていることを決定する工程には、前記患者からの試料からの試料における分析物のレベルを決定するためのアッセイを行うことが含まれ、前記分析物が、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、空腹時血中グルコース、非空腹時血中グルコース、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約６．５％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記空腹時血中グルコースレベルは、約１２６ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記非空腹時血中グルコースレベルは、約２００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。
ある実施態様において、前記方法は、前記患者からの試料を取得することをさらに含む。ある実施態様において、前記試料は、体液試料である。ある実施態様において、前記患者は、約４０～約７０歳であり、過体重または肥満である。ある実施態様において、前記患者は、約２２ｋｇ／ｍ２またはそれ以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。ある実施態様において、前記患者は、約３０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上のＢＭＩを有する。
ある実施態様において、前記２型糖尿病の治療方法は、空腹時血中グルコースレベルの減少を含む。ある実施態様において、前記空腹時血中グルコースレベルは、約１００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下まで減少させる。
ある実施態様において、前記２型糖尿病の治療方法は、ＨｂＡ１ｃレベルの減少を含む。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約５．７％またはそれ以下まで減少させる。
ある実施態様において、前記２型糖尿病の治療方法は、グルカゴンレベルの減少を含む。
ある実施態様において、前記２型糖尿病の治療方法は、インスリンレベルの減少を含む。
ある実施態様において、前記２型糖尿病の治療方法は、ＢＭＩの減少を含む。ある実施態様において、前記ＢＭＩは、約２５ｋｇ／ｍ２またはそれ以下まで減少させる。
ある実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物は、経口で投与される。
ある実施態様において、前記２型糖尿病の治療方法は、さらなる療法または治療薬を前記患者に投与することをさらに含む。ある実施態様において、前記さらなる療法または治療薬は、抗糖尿病薬、抗肥満薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）治療薬、胃電気刺激（gastric electrical stimulation）、食事モニタリング、身体活動、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記抗糖尿病薬は、ビグアナイド、スルホニルウレア、グリタザル（glitazar）、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）阻害剤、メグリチナイド、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グリタゾン、ＧＲＰ４０アゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）、インスリンまたはインスリン類似体、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１（ＳＧＬＴ１）阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記ビグアナイドは、メトホルミンである。ある実施態様において、前記抗肥満薬は、ニューロペプチドＹ受容体２型（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１またはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、ヒト前膵島ペプチド（human proislet peptide）（ＨＩＰ）、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、フェンテルミン、ゾニサミド、ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤、ＧＤＦ－１５類似体、オピオイド受容体アンタゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、セロトニン作用薬、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）修飾因子、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーター、ナトリウム－グルコーストランスポーター１（ＳＧＬＴ－１）阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記ＮＡＳＨ治療薬は、ＦＸＲアゴニスト、ＰＦ－０５２２１３０４、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート、抗リジル酸化酵素類似体２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体、カスパーゼ阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ガレクチン３阻害剤、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト、ナイアシン類似体、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物、およびさらなる治療薬は、別々の製剤としていずれかの順序で順次投与される。
調節を必要とする患者におけるインスリンレベルを調節するための方法であって、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法もまた、本明細書で提供される。ある実施態様において、前記調節は、インスリンレベルの増加を生じる。
調節を必要とする患者におけるグルコースレベルを調節するための方法であって、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法もまた、本明細書で提供される。ある実施態様において、前記調節は、グルコースレベルの減少を生じる。
ＧＬＰ－１関連疾患、障害、または病気の治療方法であって、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法もまた、本明細書で提供される。ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気は、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、突発性１型糖尿病（１ｂ型）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳損傷、末梢血管疾患、内皮障害、血管コンプライアンスの障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、中毒の治療、コカイン依存、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性大腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気は、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加，痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気には、以下に限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加s，痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、慢性腎不全、シンドロームＸ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、またはこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。
本明細書で記載の全ての刊行物、特許、および特許出願は、各刊行物、特許、または特許出願が参照により取り込まれることが具体的かつ個別に示されていた場合と同一の程度で参照により本明細書に取り込まれる。参照により取り込まれる刊行物、特許、および特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲においては、本明細書が、このような矛盾する文献のいずれかに対して優先し、および／または上位に位置するものとされる。
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
詳細な説明
Ｔ２ＤＭおよびＧＬＰ－１作用の活性化が有用である他の病気の処置における使用のためのヘテロ環ＧＬＰ－１アゴニストが本明細書で提供される。
定義
数値が範囲として記載される場合、このような範囲内の全ての可能な部分範囲、ならびにこのような範囲内の特定の数値の記載は、具体的な数値または具体的な部分範囲が明確に示されているかどうかに関わらず含まれるものと理解される。
本明細書で用いられるように、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、－Ｆ（「フルオロ」または「フルオロ」とも本明細書では称される）、－Ｃｌ（「クロロ」または「クロロ」とも本明細書では称される）、－Ｂｒ（「ブロモ」または「ブロモ」とも本明細書では称される）、および－Ｉ（「ヨード」または「ヨード」とも本明細書では称される）を意味する。
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」は、示される数の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、１－プロピル、イソプロピル、１－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチル－２－プロピル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「アルキレン」は、示される数の炭素原子を含む二価アルキルを意味する。例えば、「Ｃ１－Ｃ３アルキレン」は、１～３個の炭素原子を有する二価アルキル（例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）を意味する。同様に、用語「シクロアルキレン」、「ヘテロシクロアルキレン」、「アリーレン」、および「ヘテロアリーレン」は、それぞれ、二価シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールを意味する。
本明細書で用いられるように、用語「アルケニル」は、示される数の炭素原子を含む直鎖または分岐一価不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」は、２～６個の炭素原子の直鎖または分岐一価不飽和炭化水素鎖を意味する。アルケニルの非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはペンテニルが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「アルキニル」は、示される数の炭素原子を含む直鎖または分岐二価不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」は、２～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐二価不飽和炭化水素鎖を意味する。アルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、またはペンチニルが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「シクロアルキル」は、示される数の炭素原子を含む飽和または部分不飽和環状炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」は、３～６個の環炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状炭化水素を意味する。シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキルは、部分不飽和であってもよい。部分不飽和シクロアルキルの非限定的な例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれる。シクロアルキルには、複数の縮合および／または架橋環が含まれていてもよい。縮合／架橋シクロアルキルの非限定的な例には、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが含まれる。シクロアルキルにはまた、スピロ環（例えば、２つの環が単に１つの原子により結合しているスピロ環式二環）が含まれる。スピロ環シクロアルキルの非限定的な例として、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［２．６］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［３．６］デカン、スピロ［５．５］ウンデカンなどが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１～３個のヘテロ原子（単環の場合）、１～６個のヘテロ原子（二環の場合）、または１～９個のヘテロ原子（三環または多環式の場合）を有する、示される数の環原子を含む一環、二環、三環、または多環式非芳香族環基（例えば、３～８員単環式、８～１２員二環式、または１１～１４員三環式環基）を意味するものであって、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ、炭素原子および１～３個、１～６個、または１～９個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ））、各環の０、１、２、または３個の原子は、置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルには、複数の縮合および架橋環が含まれ得る。縮合／架橋ヘテロサイクリルの非限定的な例として、２－アザビシクロ［１．１．０］ブタン、２－アザビシクロ［２．１．０］ペンタン、２－アザビシクロ［１．１．１］ペンタン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、５－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、７－アザビシクロ［４．２．０］オクタン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２－オキサビシクロ［１．１．０］ブタン、２－オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン、２－オキサビシクロ［１．１．１］ペンタン、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、５－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン、３－オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン、７－オキサビシクロ［４．２．０］オクタン、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルにはまた、スピロ環（例えば、２つの環が単に１つの原子により結合しているスピロ環式二環）が含まれる。スピロ環ヘテロシクロアルキルの非限定的な例として、２－アザスピロ［２．２］ペンタン、４－アザスピロ［２．５］オクタン、１－アザスピロ［３．５］ノナン、２－アザスピロ［３．５］ノナン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、２－アザスピロ［４．４］ノナン、６－アザスピロ［２．６］ノナン、１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン、７－アザスピロ［４．５］デカン、２，５－ジアザスピロ［３．６］デカン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、２－オキサスピロ［２．２］ペンタン、４－オキサスピロ［２．５］オクタン、１－オキサスピロ［３．５］ノナン、２－オキサスピロ［３．５］ノナン、７－オキサスピロ［３．５］ノナン、２－オキサスピロ［４．４］ノナン、６－オキサスピロ［２．６］ノナン、１，７－ジオキサスピロ［４．５］デカン、２，５－ジオキサスピロ［３．６］デカン、１－オキサスピロ［５．５］ウンデカン、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカン、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカンなどが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アリール」は、示される数の炭素原子を含む一環、二環、三環、または多環式炭化水素基であって、当該基中の少なくとも１つの環が、芳香族である基（例えば、Ｃ６単環式、Ｃ１０二環式、またはＣ１４三環式芳香族環基）を意味する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロアリール」は、示される数の環原子（例えば、５～６個の環原子；例えば、５、６、９、１０、または１４環原子）を有し、環状アリールで共有される６、１０、または１４パイ電子を有する単環、二環、三環、または多環基であって、当該基中の少なくとも１つの環が、芳香族であり（ヘテロ原子を含む環（例えば、テトラヒドロイソキノリニル、例えば、テトラヒドロキノリニル）である必要はない）、当該基中の少なくとも１つの環が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む基を意味する。ヘテロアリール基は、置換されていないか、または１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例として、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］キサチイン、イソインドリンなどが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子が１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換される本明細書で定義されるアルキル基を意味する。非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、クロロメチル、ジクロロメチル、クロロエチル、トリクロロエチル、ブロモメチル、およびヨードメチルが含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基であって、前記基が、酸素原子上にある基を意味する。例えば、「Ｃ１－６アルコキシ」は、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）基であって、前記基が酸素原子上にある基を意味する。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。よって、本明細書で用いられるように、用語「ハロアルコキシ」は、－Ｏ－ハロアルキル基であって、前記基が酸素原子上にある基を意味する。
本明細書で用いられるように、「
Figure 2023515404000008
 」は、原子価が許容されるように、任意の単結合または二重結合を示す。本明細書で用いられるように、「
Figure 2023515404000009
 」は、親分子への結合点を示す。
本明細書で用いられるように、用語「化合物」は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むものとされる。１つの特定の互変異性体形態として名称または構造によって同定される本明細書の化合物は、特に示されていない限り、他の互変異性体型を含むものとされる。
本明細書で用いられるように、環が「芳香族」として記載される場合、前記環は、連続した脱局在化したπ－電子系を有することを意味する。典型的には、平面π－電子外の数は、ヒュッケル則に相当する（４ｎ＋２）。このような環の例には、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チオアゾール、イソキサゾール、イソチアゾールなどが含まれる。少なくとも２つの環を含む環基が「芳香族」として記載される場合、前記環基は、１つまたはそれ以上の芳香族環を含むことを意味する。よって、少なくとも２つの環を含む環基が「非芳香族」として記載される場合、前記環基の構成環のいずれも芳香族ではないものを意味する。
本明細書で用いられるように、環が「部分不飽和」として記載される場合、前記環は、１つまたはそれ以上のさらなる不飽和度を有する（環自体に関する不飽和度に加えて；例えば、構成環原子間の１つまたはそれ以上の二重結合）が、前記環は、芳香族ではないものを意味する。このような環の例には、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンなどが含まれる。少なくとも２つの環を含む環基が「部分不飽和」として記載される場合、前記環基は、１つまたはそれ以上の部分不飽和環を含むが、環基の構成環のいずれも芳香族ではないものを意味する。
本明細書で用いられるように、用語「カルボン酸バイオアイソスター」は、カルボン酸に極めて類似した生物学的特性を生じる化学的および物理学的な類似性を有する基を意味する（Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986,21,p283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, pages 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pages 34-38 25 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, pages 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"を参照のこと）。適切なカルボン酸バイオアイソスター例として、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ－メトキシカルバモイル、３－ヒドロキシ－３－シクロブテン－１，２－ジオン、３，５－ジオキソ－１，２，４－オキサジアゾリジニルまたはヘテロ環フェノール、例えば、３－ヒドロキシイソオキサゾリルおよび３－ヒドロキシ－１－メチルピラゾリルが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「互変異性体」は、化合物の構造が原子の配置において著しく異なるが、容易で迅速な平衡で存在する化合物を意味し、本明細書で供される化合物は、異なる互変異性体として示されてもよく、化合物が互変異性体型を有する場合、全ての互変異性体型は、本発明の範囲内にあるものとされ、化合物の名称は、互変異性体を除くものではないことが理解される。
本明細書で用いられる用語「ＧＬＰ－１Ｒ」または「ＧＬＰ－１受容体」は、以下に限定されないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ぺプチド、ポリぺプチド、タンパク質、相同および／またはオルソロガスなＧＬＰ－１Ｒ分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種、およびこれらの活性なフラグメントを含むものとされる。
本明細書で用いられる用語「ＧＬＰ－１関連疾患」は、以下に限定されないが、グルカゴン様ぺプチド１（ＧＬＰ－１）受容体シグナル伝達の調節が、疾患、障害、または病気の病態および／または症状および／または進行を変化しうる全ての疾患、障害、または病気を含むものとされる。
本明細書で用いられる用語「ＧＬＰ－１アゴニスト」または「ＧＬＰ－１ＲＡ」は、グルカゴン様ぺプチド１（ＧＬＰ－１）受容体のアゴニストを意味する。ＧＬＰ－１ＲＡは、グルコース依存性インスリン分泌を高め；空腹または食後の両方の状態で不適切に高まったグルカゴンレベルを抑制し；ならびに胃排出を遅延させる。Karla et al., Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future, Indian J Endocrinol Metab. 2016 Mar-Apr; 20(2): 254-267。ＧＬＰ－１ＲＡは、２型糖尿病を治療することが示されている。ＧＬＰ－１ＲＡの例として、以下に限定されないが、アルビグルチド（ＴＡＮＺＥΜＭ（登録商標））、デュラグルチド（ＬＹ２１８９２６５、ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標））、エフペグレナチド、エキセナチド（ＢＹＥＴＴＡ（登録商標）、ＢＹＤＵＲＥＯＮ（登録商標）、エキセンディン－４）、リラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標）、ＮＮ２２１１）、リキシセナチド（ＬＹＸΜＭＩＡ（登録商標））、セマグルチド（ＯＺＥＭＰＩＣ（登録商標））、チルゼパチド、ＺＰ２９２９、ＮＮＣ０１１３－０９８７、ＢＰＩ－３０１６、およびＴＴ４０１が含まれる。例えば、米国特許第１０，３７０，４２６号；第１０，３０８，７００号；第１０，２５９，８２３号；第１０，２０８，０１９号；第９，９２０，１０６号；第９，８３９，６６４号；第８，１２９，３４３号；第８，５３６，１２２号；第７，９１９，５９８号；第６，４１４，１２６号；第６，６２８，３４３号；および第ＲＥ４５３１３号；ならびに国際公開第ＷＯ２０１９／２３９３１９；ＷＯ２０１９／２３９３７１；ＷＯ２０２０／１０３８１５；ＷＯ２０２０／２０７４７４；ＷＯ２０２０２／３４７２６；ＷＯ２０２０／０４４２６６；ＷＯ２０２０１１７９８７；およびＷＯ２０２０２６３６９５に記載のさらなるＧＬＰ－１受容体アゴニストも参照のこと。
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」は、化合物、またはその塩もしくは組成物が、製剤を含む他の成分および／または治療される患者と化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
本明細書で用いられる用語「治療化合物」は、以下に限定されないが、式ＩまたはＩＩの全ての化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つ、あるいはＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、ならびに式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つ、あるいはＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）が組成物の構成成分である全ての組成物（例えば、医薬組成物）を含むものとされる。
用語「投与」または「投与する」は、化合物または医薬組成物の用量を脊椎動物または無脊椎動物（哺乳類、鳥類、魚類、または両生類を含む）に付与するための方法を意味する。投与の方法は、様々な因子、例えば、医薬組成物の構成成分、疾患の部位、および疾患の重症度に応じて変化させることができる。
本明細書で用いられる用語「有効量」、「有効用量」、「医薬的に有効な量」、または「治療上の有効量」は、治療される疾患または病気の症状の１つまたはそれ以上をある程度まで軽減し、疾患を治癒することを含み得る、投与される化学物質（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つ、あるいはＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物））の十分な量を意味する。「治癒する」は、活性な疾患の症状が取り除かれることを意味する。当該結果には、疾患の徴候、症状または病因の軽減および／または緩和、あるいは生物系のいずれか他の所望される変化が含まれる。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に顕著な減少を供するために必要とされる本明細書で開示される化合物を含む組成物の量である。いずれの各症例における適当な「有効」量は、用量漸増試験などのいずれか適切な技術を用いて決定される。ある実施態様において、本明細書で提供される化合物の「治療上の有効量」は、単剤療法または併用療法として有効である化合物の量を意味する。
用語「賦形剤」または「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬的に許容される物質、組成物、またはベヒクル、例えば、液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、担体、溶媒、またはカプセル物質を意味する。ある実施態様において、各構成成分は、医薬製剤のその他の成分と適合し、かつ過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的な利益／リスクの割合が釣り合う、ヒトおよび動物の組織または器官との接触による使用に適するという意味で「医薬的に許容される」。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照のこと。
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つ、あるいはＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、他の化学構成成分（本明細書では、「賦形剤」と総称する）、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、および／または充填剤などとの混合物を意味する。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。化合物を投与するための多くの技術が、以下に限定されないが、直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経口、眼、肺、および局所投与を含む技術に存在する。
疾患、障害、または病気を治療する文脈における用語「治療する」、「治療している」、および「治療」は、障害、疾患、または病気、あるいは前記障害、疾患、または病気に関連する１つまたはそれ以上の症状を軽減し、または抑止することを含み；あるいは疾患、障害、または病気、あるいはその１つまたはそれ以上の症状の進行、拡散、または悪化を遅らせることとされる。
本明細書で用いられる用語「予防する」は、全体として、または一部の本明細書に記載の疾患または病気、あるいはその症状の開始、再発または拡散の予防である。
本明細書で用いられる用語「対象」、「患者」、または「個体」は、交換可能に用いられ、哺乳類、例えば、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトを含むいずれの動物をも意味する。ある実施態様において、前記用語は、対象、特に、診断、予後、または治療が所望されるか、または必要とされる哺乳類対象を意味する。ある実施態様において、前記患者は、ヒトである。ある実施態様において、前記対象は、治療および／または予防されるべき疾患、障害、または病気の少なくとも１つの症状を経験しているか、および／または示している
用語「治療計画」および「投薬レジメン」は、本発明の組み合わせにおける各治療薬の用量および投与タイミングを意味するために交換可能に用いられる。
本明細書で用いられる用語「医薬的組み合わせ」は、１つより多くの活性成分を混合し、または合わせることとなる医薬的治療を意味し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。本明細書で用いられる用語「組み合わせ療法」は、２つの異なる治療活性薬剤（すなわち、前記組み合わせの構成成分または組み合わせの相手）の投薬レジメンを意味し、前記治療活性薬剤は、本明細書で定義されるように、医療従事者によって所望される方法または規制当局に従って、一緒にまたは別々に投与される。
本明細書で用いられる用語「調節」は、調節または調整（例えば、増加または減少）を意味し、例えば、受容体活性化作用、部分的な受容体活性化作用または拮抗作用を含み得る。
化合物
ある態様において、式Ｉ：
Figure 2023515404000010
 式Ｉ
［式中：
Figure 2023515404000011
 は、原子価が許容されるような、任意の単結合または二重結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各々は、独立して、Ｃ、ＣＨ、およびＮから選択されるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の少なくとも２つであって、４つ以下は、Ｎであり；
Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸 バイオアイソスターであり；
Ｔ２は、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、または（Ｃ２－Ｃ４）アルキニルで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであって、前記（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲｘで適宜置換されていてもよく；
各Ｒｘは、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）シアノアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｌ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ３）アルキレンであり；
Ｌ２は、結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、または－ＮＨ－であり；
各ＲＬは、独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
同一または隣接する炭素原子上の一対のＲＬは、各々が結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
環Ａは、
ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環式（Ｃ５－Ｃ８）シクロアルキレン；ならびに
ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から選択各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環式５～８員ヘテロシクロアルキレン
からなる群から選択され；
ｍｍは、Ｌ２への結合点を示し、ならびにｎｎは、環Ｂへの結合点を示し；
環Ｂは、
Figure 2023515404000012
 からなる群から選択されるものであって、式中、
ａａは、環Ａへの結合点を示し；
Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々は、独立して、ＣＲ１およびＮからなる群から選択され；
Ｂ４およびＢ５の各々は、独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ、ＣＲ１、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるが、但し、Ｂ４およびＢ５を含む環は、ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（３～５員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、および（Ｃ１－Ｃ６）フルオロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ａは、０～３から選択される整数であり；
Ｚ１は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
環Ｃは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５－Ｃ１０）ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；ならびに
ｂは、０～３から選択される整数である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書で提供される。
ある実施態様において、式Ｉ：
Figure 2023515404000013
 式Ｉ
［式中：
Figure 2023515404000014
 は、原子価が許容されるような、任意の単結合または二重結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各々は、独立して、Ｃ、ＣＨ、およびＮから選択されるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の少なくとも２つであって、４つ以下は、Ｎであり；
Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｔ２は、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであって、前記（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲｘで適宜置換されていてもよく；
各Ｒｘは、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）シアノアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｌ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ３）アルキレンであり；
Ｌ２は、結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、または－ＮＨ－であり；
各ＲＬは、独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
同一または隣接する炭素原子上の一対のＲＬは、各々が結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
環Ａは、
ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環式（Ｃ５－Ｃ８）シクロアルキレン；ならびに
ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環式５～８員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；
ｍｍは、Ｌ２への結合点を示し、ならびにｎｎは、環Ｂへの結合点を示し；
環Ｂは、
Figure 2023515404000015
 からなる群から選択されるものであって、式中、
ａａは、環Ａへの結合点を示し；
Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々は、独立して、ＣＲ１およびＮから選択され；
Ｂ４およびＢ５の各々は、独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ、ＣＲ１、Ｏ、およびＳから選択されるが、但し、Ｂ４およびＢ５を含む環は、ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（３～５員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、および（Ｃ１－Ｃ６）フルオロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ａは、０～３から選択される整数であり；
Ｚ１は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
環Ｃは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５－Ｃ１０）ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、 （Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；ならびに
ｂは、０～３から選択される整数である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書で提供される。
式Ｉの実施態様には、下記および／または特許請求の範囲に示される特徴のいずれか１つまたはそれ以上が含まれ得る。
ある実施態様において、Ｘ８は、Ｃであり；ならびにＸ５は、Ｃである。
ある実施態様において、Ｘ３は、Ｃである。
ある実施態様において、Ｘ２は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｘ４は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｘ３は、Ｃであり；Ｘ２は、Ｎであり；ならびにＸ４は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｘ７は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｘ８は、Ｃであり；Ｘ５は、Ｃであり；ならびにＸ７は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｘ８、Ｘ５、およびＸ３は、Ｃであり；Ｘ２およびＸ４は、Ｎであり；Ｘ７は、ＣＨであり；ならびにＸ１およびＸ６は、独立して、ＣＨまたはＮである。例えば、Ｘ１およびＸ６は、ＣＨである。別の非限定的な例として、Ｘ１は、Ｎであり；ならびにＸ６は、ＣＨである。さらに別の非限定的な例として、Ｘ１は、ＣＨであり；ならびにＸ６は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｘ８、Ｘ５、およびＸ３は、Ｃであり；Ｘ７およびＸ６は、ＣＨであり；Ｘ１は、Ｎであり；ならびにＸ２およびＸ４は、Ｎである。
ある実施態様において、前記
Figure 2023515404000016
 部分は、式：
Figure 2023515404000017
 で示される。
ある実施態様において、前記
Figure 2023515404000018
 部分は、式：
Figure 2023515404000019
 で示される。
ある実施態様において、前記
Figure 2023515404000020
 部分は、式：
Figure 2023515404000021
 で示される。
ある実施態様において、前記
Figure 2023515404000022
 部分は、式：
Figure 2023515404000023
 で示される。
ある実施態様において、Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
ある実施態様において、Ｔ１は、カルボン酸バイオアイソスターである。
ある実施態様において（Ｔ１が、カルボン酸バイオアイソスターである場合）、Ｔ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から各々独立して選択される２～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい。
ある実施態様において、Ｔ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１～２個の置換基で適宜置換されていてもよいテトラゾリルである。
例えば、Ｔ１は、
Figure 2023515404000024
 からなる群から選択される。
ある実施態様において、Ｔ１は、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルであって、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから各々独立して選択される１～２個の置換基で適宜置換されていてもよい。例えば、Ｔ１は、
Figure 2023515404000025
 である。
ある実施態様において、Ｔ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から各々独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含む環（例えば、４～６員環、例えば、５員環）であって、前記環は、１～２個のオキソで置換され、さらに、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１～２個の置換基で適宜置換されていてもよい。例えば、Ｔ１は、
Figure 2023515404000026
 である。
ある実施態様において、Ｔ１は、１～３個のヒドロキシで置換されている（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、さらに、１～１０個のフルオロで適宜置換されていてもよい。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｔ１は、１～３個のヒドロキシで置換されている（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、さらに１～１０個のフルオロで置換されている。
例えば、Ｔ１は、
Figure 2023515404000027
 である。
ある実施態様において、Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。例えば、Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅである。
ある実施態様において、Ｔ１は、下記：
Figure 2023515404000028
 からなる群から選択される。
ある実施態様において、Ｔ２は、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
ある実施態様において、Ｔ２は、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
ある実施態様において、Ｔ２は、３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
ある実施態様において、Ｔ２は、４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
ある実施態様において、Ｔ２は、オキセタニルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
ある実施態様において、Ｔ２は、
Figure 2023515404000029
 である。ある実施態様において、Ｔ２は、
Figure 2023515404000030
 であり；ならびにＴ２の立体中心は、（Ｓ）－立体配置を有する。
ある実施態様において、Ｔ２は、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであって、前記（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルは、１～４個のＲｘで適宜置換されていてもよい。ある実施態様において、Ｔ２は、シクロプロピルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであって、前記シクロプロピルは、ＣＮで適宜置換されていてもよい（例えば、ＣＮで置換されたシクロプロピル）。例えば、Ｔ２は、
Figure 2023515404000031
 であり得る。別の非限定的な例として、Ｔ２は、
Figure 2023515404000032
 であり得る。
ある実施態様において、Ｔ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。ある実施態様において、Ｔ２は、メトキシで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。例えば、Ｔ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり得る。
ある実施態様において、Ｔ２は、ＣＮで置換されている（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。ある実施態様において、Ｔ２は、ＣＮで置換されている分岐（Ｃ３－Ｃ６）アルキルである。例えば、Ｔ２は、
Figure 2023515404000033
 であり得る。
ある実施態様において、Ｔ２は、（Ｃ２－Ｃ４）アルキニルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。例えば、Ｔ２は、
Figure 2023515404000034
 であり得る。
非限定的な例として、前記
Figure 2023515404000035
 部分は、
Figure 2023515404000036
 であり得る。
ある実施態様において、Ｌ２は、結合である。
ある実施態様において、Ｌ２は、－Ｏ－である。
ある実施態様において、Ｌ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ２）アルキレンである。
ある実施態様において、Ｌ１は、ＣＨ２である。
ある実施態様において、Ｌ１は、ＣＨ２ＣＨ２である。
ある実施態様において、Ｌ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよいＣＨ２ＣＨ２である。
ある実施態様において、Ｌ２は、結合であり；ならびにＬ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよいＣ１－３（例えば、Ｃ１、Ｃ２、またはＣ３）アルキレンである。
ある実施態様において、Ｌ２は、結合であり；ならびにＬ１は、ＣＨ２である。
ある実施態様において、Ｌ２は、結合であり；ならびにＬ１は、ＣＨ２ＣＨ２である。
ある実施態様において、Ｌ２は、－Ｏ－であり；ならびにＬ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよいＣ１－２アルキレンである。非限定的な例として、Ｌ２は、－Ｏ－であり；ならびにＬ１は、ＣＨ２である。
ある実施態様において、ｍｍは、ｎｎに対してパラである。
ある実施態様において、環Ａは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環式（Ｃ５－Ｃ８）シクロアルキレンである。
ある実施態様において、環Ａは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環式Ｃ６シクロアルキレンである。
ある実施態様において、環Ａは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよいシクロヘキセニレンである。
ある実施態様において、環Ａは、無置換シクロヘキセニレンである。
ある実施態様において、環Ａは、
Figure 2023515404000037
 である。
ある実施態様において、環Ａは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環式５～８員ヘテロシクロアルキレンである。
ある実施態様において、環Ａは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環式５～６員ヘテロシクロアルキレンである。
ある実施態様において、環Ａは、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよいテトラヒドロピリジニレンである。ある実施態様において、環Ａは、無置換テトラヒドロピリジニレンである。
ある実施態様において、環Ａは、
Figure 2023515404000038
 である。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000039
 （Ｂ－Ｉ）
である。
（Ｂ－Ｉ）のある実施態様において、Ｂ２は、Ｎである。
（Ｂ－Ｉ）のある実施態様において、Ｂ１およびＢ３は、独立して、ＣＲ１である。
（Ｂ－Ｉ）のある実施態様において、Ｂ１およびＢ３の１つは、Ｎであり；ならびにＢ１およびＢ３のもう片方は、ＣＲ１である。例えば、Ｂ１は、Ｎであり；ならびにＢ３は、ＣＲ１である。別の非限定的な例として、Ｂ１は、ＣＲ１であり；ならびにＢ３は、Ｎである。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000040
 である。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000041
 である。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000042
 である。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000043
 （Ｂ－ＩＩ）
である。
（Ｂ－ＩＩ）のある実施態様において、Ｂ２は、ＣＲ１である。
（Ｂ－ＩＩ）のある実施態様において、Ｂ２は、Ｎである。
（Ｂ－ＩＩ）のある実施態様において、Ｂ１は、Ｎである。
（Ｂ－ＩＩ）のある実施態様において、Ｂ１は、ＣＲ１である。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000044
 である。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000045
 である。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000046
 （Ｂ－ＩＶ）
である。
（Ｂ－ＩＶ）のある実施態様において、Ｂ５は、Ｎである。
（Ｂ－ＩＶ）のある実施態様において、Ｂ４は、ＮＲ１、Ｓ、およびＯからなる群から選択される。例えば、Ｂ４は、Ｓであり得る。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000047
 である。
ある実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはハロゲンである。
ある実施態様において、各Ｒ１は、Ｈである。
ある実施態様において、ａは、０である。
ある実施態様において、Ｚ１は、－Ｏ－である。
ある実施態様において、Ｚ１は、－ＮＨ－である。
ある実施態様において、各Ｒｃは、Ｈである。
ある実施態様において、各Ｒｃは、独立して選択される（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルである。
ある実施態様において、Ｚ１は、Ｏであり；ならびに各Ｒｃは、Ｈである。
ある実施態様において、環Ｃは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、および５～１０員ビシクロヘテロアリールからなる群から選択される。
ある実施態様において、環Ｃは、フェニルである。
ある実施態様において、環Ｃは、ピリジルである。
ある実施態様において、ｂは、１～３である。
ある実施態様において、ｂは、２である。
ある実施態様において、環Ｃは、フェニルであり；ならびにｂは、２である。
ある実施態様において、前記
Figure 2023515404000048
 部分は、
Figure 2023515404000049
 である。
ある実施態様において、環Ｃは、ピリジル（例えば、２－ピリジル）であり；ならびにｂは、１である。
ある実施態様において、前記
Figure 2023515404000050
 部分は、
Figure 2023515404000051
 である。
ある実施態様において、Ｒｂの各々は、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、およびＣＮからなる群から選択される。
ある実施態様において、Ｒｂの各々は、独立して、ハロゲンまたはＣＮである。例えば、ｂは、２であり；Ｒｂの１つは、ハロゲン（例えば、－Ｆまたは－Ｃｌ）であり；ならびに第２のＲｂは、－ＣＮである。別の非限定的な例として、ｂは、２であり；ならびにＲｂの各々は、独立して選択されるハロゲンである（例えば、各Ｒｂは、独立して、－Ｃｌまたは－Ｆである）。
ある実施態様において、Ｒｂの各々は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、およびＣＮからなる群から選択される。
非限定的な例として、前記
Figure 2023515404000052
 部分は、
Figure 2023515404000053
 であり得る。
ある実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＡ：
Figure 2023515404000054
 式ＩＡ
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＢ：
Figure 2023515404000055
 式ＩＢ
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｘ１は、Ｎである。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｘ６は、ＣＨである。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｘ１は、Ｎであり；ならびにＸ６は、ＣＨである。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｔ２は、３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｔ２は、オキセタニルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｔ２は、
Figure 2023515404000056
 である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｔ２は、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルであって、前記（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルは、ＣＮで適宜置換されていてもよい（例えば、ＣＮで置換されたシクロプロピル；または無置換シクロプロピル）。例えば、Ｔ２は、
Figure 2023515404000057
 であり得る。別の非限定的な例として、Ｔ２は、
Figure 2023515404000058
 であり得る。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｔ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
ある実施態様において、Ｔ２は、メトキシで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。例えば、Ｔ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり得る。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｔ２は、ＣＮで置換されている（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。ある実施態様において、Ｔ２は、ＣＮで置換されている分岐（Ｃ３－Ｃ６）アルキルである。例えば、Ｔ２は、
Figure 2023515404000059
 であり得る。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｔ２は、（Ｃ２－Ｃ４）アルキニルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。例えば、Ｔ２は、
Figure 2023515404000060
 であり得る。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000061
 （Ｂ－Ｉ）
である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000062
 である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000063
 からなる群から選択される。例えば、環Ｂは、
Figure 2023515404000064
 であり得る。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000065
 （Ｂ－ＩＩ）
である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000066
 である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000067
 である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000068
 （Ｂ－ＩＶ）
である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000069
 である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはハロゲンである。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、各Ｒ１は、Ｈである。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、ａは、０である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｚ１は、－Ｏ－である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、各Ｒｃは、Ｈである。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、環Ｃは、フェニルである。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、ｂは、１～３である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、ｂは、２である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、環Ｃは、フェニルであり；ならびにｂは、２である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、
Figure 2023515404000070
 は、
Figure 2023515404000071
 である。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｒｂの各々は、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、およびＣＮからなる群から選択される。
式ＩＡまたはＩＢのある実施態様において、Ｒｂの各々は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、およびＣＮからなる群から選択される。
ある実施態様において、式Ｉの化合物は、表Ｃ１における化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
表Ｃ１
Figure 2023515404000072
Figure 2023515404000073
Figure 2023515404000074
Figure 2023515404000075
Figure 2023515404000076
ある実施態様において、前記化合物は、表Ｃ２における化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
表Ｃ２
Figure 2023515404000077
Figure 2023515404000078
Figure 2023515404000079
Figure 2023515404000080
Figure 2023515404000081
Figure 2023515404000082
別の態様において、式ＩＩ：
Figure 2023515404000083
 式ＩＩ
［式中、
Figure 2023515404000084
 は、原子価が許容されるような、任意の単結合または二重結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各々は、独立して、Ｃ、ＣＨ、およびＮから選択されるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の少なくとも２つであって、４つ以下は、Ｎであり；
Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸 バイオアイソスターであり；
Ｔ２は、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであって、前記（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲｘで適宜置換されていてもよく；
各Ｒｘは、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）シアノアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノからなる群から選択され；
Ｌ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ３）アルキレンであり；
Ｌ２は、結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、または－ＮＨ－であり；
各ＲＬは、独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
同一または隣接する炭素原子上の一対のＲＬは、各々が結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
環Ａは、
１～４個のＲＹで適宜置換されていてもよいフェニレン；
１～３個のＲＹで適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロアリーレン
からなる群から選択され；
ｍｍは、Ｌ２への結合点を示し、ならびにｎｎは、環Ｂへの結合点を示し；ならびに
各ＲＹは、独立して、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から選択され；
環Ｂは、
Figure 2023515404000085
 からなる群から選択されるものであって、式中、
ａａは、環Ａへの結合点を示し；
Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々は、独立して、ＣＲ１およびＮからなる群から選択され；
Ｂ４およびＢ５の各々は、独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ、ＣＲ１、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるが、但し、Ｂ４およびＢ５を含む環は、ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（３～５員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、および（Ｃ１－Ｃ６）フルオロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ａは、０～３から選択される整数であり；
Ｚ１は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
環Ｃは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５－Ｃ１０）ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；ならびに
ｂは、０～３から選択される整数である］
で示される化合物が本明細書で提供される。
式ＩＩの実施態様は、下記および／または特許請求の範囲に示される特徴のいずれか１つまたはそれ以上を含みうる。
ある実施態様において、Ｘ８は、Ｃであり；ならびにＸ５は、Ｃである。
ある実施態様において、Ｘ３は、Ｃである。
ある実施態様において、Ｘ２は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｘ４は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｘ３は、Ｃであり；Ｘ２は、Ｎであり；ならびにＸ４は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｘ７は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｘ８は、Ｃであり；Ｘ５は、Ｃであり；ならびにＸ７は、ＣＨである。
ある実施態様において、Ｘ８、Ｘ５、およびＸ３は、Ｃであり；Ｘ２およびＸ４は、Ｎであり；Ｘ７は、ＣＨであり；ならびにＸ１およびＸ６は、独立して、ＣＨまたはＮである。例えば、Ｘ１およびＸ６は、ＣＨである。別の非限定的な例として、Ｘ１は、Ｎであり；ならびにＸ６は、ＣＨである。さらに別の非限定的な例として、Ｘ１は、ＣＨであり；ならびにＸ６は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｘ８、Ｘ５、およびＸ３は、Ｃであり；Ｘ７およびＸ６は、ＣＨであり；Ｘ１は、Ｎであり；ならびにＸ２およびＸ４は、Ｎである。
ある実施態様において、Ｘ８、Ｘ５、およびＸ３は、Ｃであり；Ｘ７、Ｘ６、およびＸ１は、ＣＨであり；ならびにＸ２およびＸ４は、Ｎである。
ある実施態様において、前記
Figure 2023515404000086
 部分は、式：
Figure 2023515404000087
 で示される。
ある実施態様において、前記
Figure 2023515404000088
 部分は、式：
Figure 2023515404000089
 で示される。
ある実施態様において、前記
Figure 2023515404000090
 部分は、式：
Figure 2023515404000091
 で示される。
ある実施態様において、Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
ある実施態様において、Ｔ１は、カルボン酸バイオアイソスターである。
ある実施態様において（Ｔ１が、カルボン酸バイオアイソスターである場合）、Ｔ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から各々独立して選択される２～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい。
ある実施態様において、Ｔ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１～２個の置換基で適宜置換されていてもよいテトラゾリルである。例えば、Ｔ１は、
Figure 2023515404000092
 からなる群から選択される。
ある実施態様において、Ｔ１は、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルであって、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから各々独立して選択される１～２個の置換基で適宜置換されていてもよい。例えば、Ｔ１は、
Figure 2023515404000093
 である。
ある実施態様において、Ｔ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から各々独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含む環（例えば、４～６員環、例えば、５員環）であって、前記環は、１～２個のオキソで置換され、さらにヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい。例えば、Ｔ１は、
Figure 2023515404000094
 である。
ある実施態様において、Ｔ１は、１～３個のヒドロキシで置換され、１～１０個のフルオロでさらに置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。これらの実施態様のいずれかにおいて、Ｔ１は、１～３個のヒドロキシで置換され、１～１０個のフルオロでさらに置換されている（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。例えば、Ｔ１は、
Figure 2023515404000095
 である。
ある実施態様において、Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。例えば、Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅである。
ある実施態様において、Ｔ１は、下記：
Figure 2023515404000096
 からなる群から選択される。
ある実施態様において、Ｔ２は、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
ある実施態様において、Ｔ２は、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
ある実施態様において、Ｔ２は、３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
ある実施態様において、Ｔ２は、４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
ある実施態様において、Ｔ２は、オキセタニルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。
ある実施態様において、Ｔ２は、
Figure 2023515404000097
 である。ある実施態様において、Ｔ２は、
Figure 2023515404000098
 であり；ならびにＴ２の立体中心は、（Ｓ）－立体配置を有する。
非限定的な例として、前記
Figure 2023515404000099
 部分は、
Figure 2023515404000100
 であり得る。
別の非限定的な例として、前記
Figure 2023515404000101
 部分は、
Figure 2023515404000102
 であり得る。
ある実施態様において、Ｌ２は、結合である。
ある実施態様において、Ｌ２は、－Ｏ－である。
ある実施態様において、Ｌ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ２）アルキレンである。ある実施態様において、Ｌ１は、ＣＨ２である。ある実施態様において、Ｌ１は、ＣＨ２ＣＨ２である。ある実施態様において、Ｌ１は、１～３個のＲＬで置換されているＣＨ２ＣＨ２である。ある実施態様において、Ｌ１は、２つのＲＬで置換されているＣＨ２ＣＨ２であって、隣接する炭素原子上の一対のＲＬは、各々が結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ５ シクロアルキル環を形成する。
ある実施態様において、Ｌ２は、結合であり；ならびにＬ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ３）（例えば、Ｃ１、Ｃ２、またはＣ３）アルキレンである。ある実施態様において、Ｌ２は、結合であり；ならびにＬ１は、ＣＨ２である。ある実施態様において、Ｌ２は、結合であり；ならびにＬ１は、ＣＨ２ＣＨ２である。ある実施態様において、Ｌ２は、結合であり；ならびにＬ１は、
Figure 2023515404000103
 である。
ある実施態様において、Ｌ２は、－Ｏ－であり；ならびにＬ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ２）アルキレンである。非限定的な例として、Ｌ２は、－Ｏ－であり；ならびにＬ１は、ＣＨ２である。
ある実施態様において、ｍｍは、ｎｎに対してパラである。ある実施態様において、ｍｍは、ｎｎに対してメタである。
ある実施態様において、Ｌ２は、結合であり；Ｌ１は、ＣＨ２であり；ならびにｍｍは、ｎｎに対してパラである。
ある実施態様において、Ｌ２は、結合であり；Ｌ１は、ＣＨ２ＣＨ２または
Figure 2023515404000104
 であり；ならびにｍｍは、ｎｎに対してメタである。
ある実施態様において、Ｌ２は、－Ｏ－であり；Ｌ１は、ＣＨ２であり；ならびにｍｍは、ｎｎに対してメタである。
ある実施態様において、環Ａは、１～４個のＲＹで適宜置換されていてもよいフェニレンである。
ある実施態様において、環Ａは、１～２個のＲＹで適宜置換されていてもよい１，４－フェニレンまたは１，３－フェニレンである。
ある実施態様において、環Ａは、１～２個のＲＹで適宜置換されていてもよい１，４－フェニレンである。
非限定的な例として、環Ａは、
Figure 2023515404000105
 であり得る。
ある実施態様において、環Ａは、１～３個のＲＹで適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロアリーレンである。
ある実施態様において、環Ａは、１～３個のＲＹで適宜置換されていてもよい６員ヘテロアリーレンである。
ある実施態様において、環Ａは、１～２個のＲＹで適宜置換されていてもよい２，４－ピリジニレンまたは３，５－ピリジニレンである。ある実施態様において、環Ａは、１～２個のＲＹで適宜置換されていてもよい２，４－ピリジニレンである。非限定的な例として、環Ａは、
Figure 2023515404000106
 からなる群から選択され得る。
ある実施態様において、環Ａは、１～３個のＲＹで置換された６員ヘテロアリーレンであるが、但し、ＲＹの少なくとも１つは、オキソである。ある実施態様において、環Ａは、１～２個のＲＹでさらに適宜置換されていてもよいピリドニレンである。ある実施態様において、環Ａは、１～２個のＲＹでさらに適宜置換されていてもよい１，４－ピリドニレンである。非限定的な例として、環Ａは、
Figure 2023515404000107
 からなる群から選択され得る。
ある実施態様において、環Ａは、１～２個のＲＹで適宜置換されていてもよい５員ヘテロアリーレンである。ある実施態様において、環Ａは、１～２個のＲＹで適宜置換されていてもよいピラゾリレンである。ある実施態様において、環Ａは、
Figure 2023515404000108
 からなる群から選択されるものであって、これらの各々は、１つのＲＹで適宜置換されていてもよい。
ある実施態様において、各ＲＹは、独立して、ハロゲンおよび（Ｃ１－Ｃ３）アルキルからなる群から選択される。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000109
 （Ｂ－Ｉ）
である。
（Ｂ－Ｉ）のある実施態様において、Ｂ２は、Ｎである。
（Ｂ－Ｉ）のある実施態様において、Ｂ１およびＢ３は、独立して、ＣＲ１である。例えば、Ｂ２は、Ｎであり得、ならびにＢ１およびＢ３は、独立して選択されるＣＲ１であり得る。
（Ｂ－Ｉ）のある実施態様において、Ｂ１およびＢ３の１つは、Ｎであり、ならびにＢ１およびＢ３のもう片方は、ＣＲ１である。（Ｂ－Ｉ）のある実施態様において、Ｂ１は、Ｎであり、ならびにＢ３は、ＣＲ１である。（Ｂ－Ｉ）のある実施態様において、Ｂ１は、ＣＲ１であり、ならびにＢ３は、Ｎである。
（Ｂ－Ｉ）のある実施態様において、Ｂ２は、Ｎであり、Ｂ１は、Ｎであり、ならびにＢ３は、ＣＲ１である。
（Ｂ－Ｉ）のある実施態様において、Ｂ２は、Ｎであり、Ｂ１は、ＣＲ１であり、ならびにＢ３は、Ｎである。
（Ｂ－Ｉ）のある実施態様において、Ｂ２は、ＣＲ１である。
（Ｂ－Ｉ）のある実施態様において、Ｂ１およびＢ３は、独立して、ＣＲ１である。
（Ｂ－Ｉ）のある実施態様において、Ｂ２は、ＣＲ１であり、ならびにＢ１およびＢ３は、独立して選択されるＣＲ１である。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000110
 である。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000111
 である。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000112
 である。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000113
 である。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000114
 （Ｂ－ＩＩ）
である。
（Ｂ－ＩＩ）のある実施態様において、Ｂ２は、ＣＲ１である。
（Ｂ－ＩＩ）のある実施態様において、Ｂ２は、Ｎである。
（Ｂ－ＩＩ）のある実施態様において、Ｂ１は、Ｎである。
（Ｂ－ＩＩ）のある実施態様において、Ｂ１は、ＣＲ１である。
（Ｂ－ＩＩ）のある実施態様において、Ｂ１およびＢ２は、Ｎである。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000115
 である。
ある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000116
 である。
ある実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはハロゲンである。
ある実施態様において、各Ｒ１は、Ｈである。
ある実施態様において、ａは、０である。
ある実施態様において、Ｚ１は、－Ｏ－である。
ある実施態様において、Ｚ１は、－ＮＨ－である。
ある実施態様において、各Ｒｃは、Ｈである。
ある実施態様において、各Ｒｃは、独立して選択される（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルである。
ある実施態様において、Ｚ１は、Ｏであり、ならびに各Ｒｃは、Ｈである。
ある実施態様において、環Ｃは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、および５～１０員ビシクロヘテロアリールからなる群から選択される。
ある実施態様において、環Ｃは、フェニルである。
ある実施態様において、ｂは、１～３である。例えば、ｂは、２であり得る。
ある実施態様において、ｂは、０である。
ある実施態様において、環Ｃは、フェニルであり、ならびにｂは、２である。
ある実施態様において、前記
Figure 2023515404000117
 部分は、
Figure 2023515404000118
 である。
ある実施態様において、環Ｃは、フェニルであり、ならびにｂは、０である。
ある実施態様において、Ｒｂの各々は、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、およびＣＮからなる群から選択される。
ある実施態様において、Ｒｂの各々は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、およびＣＮからなる群から選択される。
非限定的な例として、前記
Figure 2023515404000119
 部分は、
Figure 2023515404000120
 であり得る。
ある実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡ：
Figure 2023515404000121
 式ＩＩＡ
［式中、ｎ１は、０または１である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式ＩＩＡのある実施態様において、ｎ１は、０である。
式ＩＩＡのある実施態様において、ｎ１は、１である。例えば、前記
Figure 2023515404000122
 部分は、
Figure 2023515404000123
 であり得る。別の非限定的な例として、前記
Figure 2023515404000124
 部分は、
Figure 2023515404000125
 であり得る。
ある実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＢ：
Figure 2023515404000126
 式ＩＩＢ
［式中、ｎ１は、０または１である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式ＩＩＢのある実施態様において、ｎ１は、０である。
式ＩＩＢのある実施態様において、ｎ１は、１である。
ある実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＣ：
Figure 2023515404000127
 式ＩＩＣ
［ｎ１は、０または１である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式ＩＩＣのある実施態様において、Ｌ１は、ＣＨ２であり、ならびにＬ２は、－Ｏ－である。
式ＩＩＣのある実施態様において、Ｌ１は、ＣＨ２ＣＨ２であり、ならびにＬ２は、結合である。
式ＩＩＣのある実施態様において、Ｌ１は、
Figure 2023515404000128
 であり、ならびにＬ２は、結合である。
式ＩＩＣのある実施態様において、ｎ１は、０である。
式ＩＩＣのある実施態様において、ｎ１は、１である。例えば、前記
Figure 2023515404000129
 部分は、
Figure 2023515404000130
 であり得る。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、Ｘ１は、Ｎである。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、Ｘ１は、ＣＨである。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、Ｘ６は、ＣＨである。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、Ｘ１は、Ｎであり；ならびにＸ６は、ＣＨである。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、Ｘ１およびＸ６は、独立して選択されるＣＨである。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、Ｔ２は、３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、Ｔ２は、オキセタニルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである。式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、Ｔ２は、
Figure 2023515404000131
 である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、ＲＹは、存在する場合、独立して、ハロゲンおよび（Ｃ１－Ｃ３）アルキルからなる群から選択される。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、ＲＹは、存在する場合、－Ｆおよびメチルからなる群から選択される。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000132
 （Ｂ－Ｉ）
である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000133
 である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000134
 からなる群から選択される。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000135
 である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000136
 （Ｂ－ＩＩ）
である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、環Ｂは、
Figure 2023515404000137
 である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはハロゲンである。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、各Ｒ１は、Ｈである。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、ａは、０である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、Ｚ１は、－Ｏ－である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、各Ｒｃは、Ｈである。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、環Ｃは、フェニルである。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、ｂは、１～３である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、ｂは、２である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、ｂは、０である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、環Ｃは、フェニルであり、ならびにｂは、２である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、
Figure 2023515404000138
 は、
Figure 2023515404000139
 である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、環Ｃは、フェニルであり、ならびにｂは、０である。
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、Ｒｂの各々は、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、およびＣＮからなる群から選択される。式ＩＩＡ、ＩＩＢ、またはＩＩＣのある実施態様において、Ｒｂの各々は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、およびＣＮからなる群から選択される。
ある実施態様において、式ＩＩの化合物は、表Ｃ１－Ｗにおける化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
表Ｃ１－Ｗ
Figure 2023515404000140
Figure 2023515404000141
Figure 2023515404000142
Figure 2023515404000143
ある実施態様において、前記化合物は、表Ｃ２－Ｗにおける化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
表Ｃ２－Ｗ
Figure 2023515404000144
Figure 2023515404000145
Figure 2023515404000146
Figure 2023515404000147
式ＩまたはＩＩの化合物には、その医薬的に許容される塩が含まれる。さらに、式ＩまたはＩＩの化合物には、必ずしも医薬的に許容される塩ではないこのような化合物の他の塩も含まれ、式ＩまたはＩＩの化合物を調製し、および／または精製し、および／または式ＩまたはＩＩの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体化合物として有用であり得る。式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸塩が含まれる。
さらに、式ＩまたはＩＩの化合物またはそれらの塩は、溶媒和物の形態で単離されてもよく、よって、このような溶媒和物のいずれもが本発明の発明の範囲内に含まれるものと理解される。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物およびその塩は、溶媒和されていない形態、ならびに医薬的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどと溶媒和された形態で存在することができる。
医薬組成物および投与
医薬品として用いられる場合、式ＩまたはＩＩの化合物（その医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む）は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で調製することができ、局所または全身治療が望ましいかどうか、ならびに治療されるべき領域に応じて様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣および直腸を含む粘膜への送達を含む）、肺（例えば、散剤またはエアロゾルの吸入または吹送法（ネブライザーを含む）；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。経口投与には、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与のために製剤化された製剤が含まれ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射または注入；あるいは脳内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回急速投与量の形態であってもよく、あるいは、例えば、持続型の灌流ポンプによってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、座薬、スプレー、液体および散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、充填剤などが、必要とされるか、または所望されてもよい。
活性成分として、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤（担体）と組み合わせて含む医薬組成物もまた、本明細書で提供される。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて調製された医薬組成物である。ある実施態様において、前記組成物は、局所投与に適切である。本明細書で供される組成物を調製する際、前記活性成分は、典型的に、賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でこのような担体内に包まれる。前記賦形剤が希釈剤として供される場合、活性成分のベヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。よって、前記組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）、軟膏剤（例えば、１０重量％の活性の化合物を含む）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座薬、無菌注射用溶液、および無菌包装散剤の形態であり得る。ある実施態様において、前記組成物は、経口投与のために製剤化される。ある実施態様において、前記組成物は、固形経口製剤である。ある実施態様において、前記組成物は、錠剤またはカプセルとして製剤化される。
式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を医薬的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物が本明細書でさらに提供される。式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、活性成分として含む医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を医薬担体と密接に混合することによって調製することができる。前記担体は、所望される投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて広範囲で様々な形態であり得る。ある実施態様において、前記組成物は、固形経口組成物である。
適切な医薬的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、The Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Associationおよびthe Pharmaceutical Society of Great Britainにより出版）で見出すことができる。
医薬組成物を製剤化するための方法は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.などの多くの刊行物に記載されている。
ある実施態様において、前記化合物または医薬組成物は、１つまたはそれ以上の従来の医薬賦形剤と組み合わせて投与することができる。医薬的に許容される賦形剤として、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物デリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸、医薬製剤で用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、ポロクサマーまたは他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝液物質、例えば、リン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解液、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン、例えば、α－、β、およびγ－シクロデキストリン、または化学修飾された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（２－および３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化された誘導体はまた、本明細書に記載の化合物の送達を高めるために用いることができる。本明細書に記載の化学物質を、０．００５％～１００％の範囲で非毒性賦形剤から構成されるバランスをとりながら含む組成物の製剤が調製され得る。意図されている組成物は、本明細書で供される化合物を０．００１％～１００％、１の実施態様において、０．１～９５％、別の実施態様において、７５～８５％、さらなる実施態様において、２０～８０％で含んでいてもよい。このような製剤を調製するための実際の方法は、公知でああるか、当業者にとって明らかであり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照のこと.
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物またはその医薬組成物は、いずれかの許容される投与経路によりこれを必要とする患者に投与することができる。許容可能な投与経路として、以下に限定されないが、バッカル、皮膚、子宮頸管内、洞内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、気道内、髄腔内、滑膜内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻（例えば、鼻腔内）、鼻腔胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道、および膣が挙げられる。
ある実施態様において、投与の好ましい経路は、非経口（例えば、腫瘍内）である。ある実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つあるいは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、またはその医薬組成物は、非経口投与のために製剤化し、例えば、動脈内、胸骨内、脳内、静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内経路による注射のために製剤化することができる。例えば、このような組成物は、注射可能な液体溶剤または懸濁液のいずれかとして調製することができ；射前に液体を加えることにより溶剤または懸濁液を調製するための使用に適切な固形形態もまた調製するｋとができ；ならびに製剤は乳化されていてもよい。このような製剤の調製は、本開示を考慮して当業者に公知である。ある実施態様において、装置が非経口投与のために用いられる。例えば、このような装置として、ニードルインジェクター、マイクロニードルインジェクター、ニードルなしインジェクター、および注入技術が挙げられ得る。
ある実施態様において、注射のために適する医薬形態には、無菌水溶液または分散剤；製剤（ゴマ油、落花生油、またはプロピレングリコール溶液を含む）；および無菌注射溶剤または分散剤の即時調製のための無菌散剤。ある実施態様において、前記形態は、滅菌され、容易に注射され得る程度まで流動性を有している必要がある。ある実施態様において、前記形態は、製造および保存の条件下で安定である必要であり、微生物、例えば、細菌および真菌などの混入作用に対して保存されなくてはならない。
ある実施態様において、前記担体はまた、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、これらの適する混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。ある実施態様において、適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散時に必要とされる粒径の維持、ならびに界面活性剤の使用によって保つことができる。ある実施態様において、微生物の作用は、様々な抗細菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって防止することができる。ある実施態様において、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムが含まれる。ある実施態様において、注射組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中の使用によって達成することができる。
ある実施態様において、無菌注射溶液は、適切な溶媒中の必要とされる量の式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）を、上記に列挙される様々な他の成分に取り込み、必要に応じて、続いて滅菌濾過することによって調製される。ある実施態様において、分散剤は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体を含む無菌ベヒクルおよび上記に列挙されるものからの必要とされる他の成分に取り込むことによって調製される。ある実施態様において、無菌散剤は、無菌注射溶液の調製のために用いられる。ある実施態様において、調製方法は、活性成分およびその以前に滅菌濾過した溶液からのさらなる所望される成分の粉末を得るための真空乾燥および凍結乾燥技術である。
ある実施態様において、ゲル、クリーム、かん腸剤、または直腸座薬として直腸組成物で用いることができる薬理学的に許容される賦形剤には、以下に限定されないが、ココアバターグリセリド、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ軟膏剤）、グリセリン、グリセリンゼラチン、水素化植物油、ポロクサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物、ヴァセリン、無水ラノリン、鮫肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンドオイル、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドＳＢＮ（anoxid SBN）、バニラエッセンシャルオイル）、エアロゾル、フェノキシエタノール中のパラベン、ｐ－オキソ安息香酸メチルナトリウム、ｐ－オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、カーボポール、オキシ安息香酸メチル、マクロゴール セトステアリルエーテル、ココイル カプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液体パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ－メタ重亜硫酸、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子抽出物、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）、乳酸、グリシン、ビタミン、例えば、ビタミンＡおよびＥ、ならびに酢酸カリウムのうちのいずれか１つまたはそれ以上が挙げられる。
ある実施態様において、座薬は、本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）または医薬組成物を、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、直腸で融解し、活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスと混合することによって調製することができる。ある実施態様において、直腸投与のための組成物は、かん腸剤の形態である。
ある実施態様において、本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）またはその医薬組成物は、経口投与による消化管またはＧＩ管への局所送達のために製剤化される（例えば、固体または液体製剤）。ある実施態様において、経口投与のための固体製剤には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。
ある実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、is mixed with １つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいは：ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシア、ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤（solution retarding agent）、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。例えば、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、製剤はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。ある実施態様において、同様のタイプの固形組成物は、軟および硬ゼラチンカプセル剤中に、例えば、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを充填剤として用いられていてもよい。
ある実施態様において、前記医薬組成物は、丸剤または錠剤などの単位製剤の形態であり、それゆえ前記組成物は、本明細書で提供される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）とともに、希釈剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウムなど；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含んでいてもよい。ある実施態様において、別の固形製剤、粉末、丸剤（marume）、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油、ＰＥＧ、ポロクサマー１２４またはトリグリセリド中）は、カプセル（ゼラチンまたはセルロース系カプセル）中でカプセル化される。ある実施態様において、１つまたはそれ以上の本明細書に供される化合物および医薬組成物またはさらなる活性薬剤が物理的に分離されている単位製剤、例えば、顆粒剤カプセル剤と顆粒剤（またはカプセル中の錠剤）の各薬；二層錠；２コンパートメントゲルカプセル（two-compartment gel cap）などもまた包含される。ある実施態様において、腸溶性または徐放性経口製剤もまた含まれる。
ある実施態様において、他の生理学的許容される化合物は、微生物の増殖または作用を防止するために特に有用である湿潤剤、乳化剤、分散剤、または保存剤が含まれ得る。例えば、様々な保存剤が周知であり、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸が含まれる。
ある実施態様において、前記賦形剤は、無菌であり、一般に、望ましくない物質を含まない。例えば、これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌され得る。錠剤およびカプセル剤などの様々な経口製剤賦形剤のためのある実施態様において、滅菌は要求されない。例えば、米国薬局方／国家規格（ＵＳＰ／ＮＦ）標準が十分であり得る。
ある実施態様において、本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいはその医薬組成物は、点眼のために製剤化される。ある実施態様において、点眼組成物には、下記に限定されないが、下記：ビスコーゲン（例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）；安定剤（例えば、プルロニック（トリブロックコポリマー）、シクロデキストリン）；保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ＥＴＤＡ、ＳｏｆＺｉａ（ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、および塩化亜鉛；Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｐｕｒｉｔｅ（安定化オキシロロ錯体；Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．））のいずれかのうちの１つまたはそれ以上が含まれ得る。
佐
ある実施態様において、本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいはその医薬組成物は、皮膚または粘膜への局所投与（例えば、皮膚または経皮で）のために製剤化される。ある実施態様において、局所組成物は、軟膏剤およびクリームを含み得る。ある実施態様において、軟膏剤は、典型的に、ワセリンまたは他の石油誘導体を基にした半固形調製物である。ある実施態様において、選択された活性薬剤を含むクリームは、典型的に、粘稠性液体または半固形乳濁液であり、多くの場合、水中油型または油中水型のいずれかである。例えば、クリーム基剤は、典型的に、水洗性であり、油相、乳化剤および水相を含む。例えば、前記油相はまた、「内部」相とも呼ばれ、一般に、ワセリンおよび脂肪アルコール、例えば、セチルまたはステアリルアルコールから構成され、水相は、通常、必ずしも必要なことではないが、油相の容量より多く、一般に、湿潤剤を含む。ある実施態様において、クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。ある実施態様において、他の担体またはベヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性である必要がある。
前記実施態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される医薬組成物は、下記：脂質、二重内部層架橋多重層ベヒクル（interbilayer crosslinked multilamellar vesicle）、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－コ－グリコール酸）［ＰＬＧＡ］系またはポリ無水物系ナノ粒子またはミクロ粒子、およびナノ多孔性粒子支持脂質二層のうちの１つまたはそれ以上を含み得る。
ある実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）のための用量は、以下に限定されないが、患者のタイプ、年齢、体重、性別、医学的状態、患者の医学的状態の重症度、投与経路、および化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の活性を含む多くの因子に基づいて決定される。ある実施態様において、特定の状況のための適性な用量は、医薬分野の当業者によって決定することができる。ある実施態様において、合計の１日用量は、分割され、１日を通して分けて投与されるか、または持続送達を供する手法により投与されてもよい。
ある実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、約０．０１～約１０００ｍｇの用量で投与される。例えば、約０．１～約３０ｍｇ、約１０～約８０ｍｇ、約０．５～約１５ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、または約７００ｍｇ～約１０００ｍｇである。ある実施態様において、前記用量は、治療上の有効量である。
ある実施態様において、本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約１００ｍｇ／Ｋｇ（例えば、約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約２５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約０．５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０００２ｍｇ／Ｋｇ～約０．１ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約２５ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約０.５ｍｇ／Ｋｇ；約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約０．１ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約２５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約０．５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約０．１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約２５ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約０．５ｍｇ／Ｋｇ）の用量で投与される。ある実施態様において、本明細書で記載される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、約１００ｍｇ／Ｋｇの用量として投与される。
ある実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）の前記用量は、１日を基礎として（例えば、単一用量または２回またはそれ以上の分割用量として）または１日を基礎とせず（例えば、１日置き、２日置き、３日置き、１週間に１回、１週間に２回、２週間に１回、１ヶ月に１回）投与することができる。
ある実施態様において、本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）の投与期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間またはそれ以上である。ある実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間またはそれ以上である。ある実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、患者に一定期間投与とされ、続いて式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）の投与が中止される分離期間がある。ある実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、第１の期間投与され、続いて第１の期間後の第２の期間があり、第２の期間中投与が中止され、次に、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）の投与が開始される第３の期間があり、次いで投与が中止される第３の期間後の第４の期間がある。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）の投与期間、続いて投与が停止される期間は、所定期間または定められていない期間繰り返される。ある実施態様において、投与期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、またはそれ以上である。ある実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、またはそれ以上である。
ある実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、１日１回またはそれ以上（例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回または毎日１回の用量）を患者に経口投与される。ある実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、１日１回またはそれ以上（例えば、１日１～４回、１日２回、１日３回、１日４回または毎日１回の用量）を患者に非経口される。
ある実施態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、１週間に１回患者に非経口投与される。
治療方法
ある実施態様において、本開示は、ＧＬＰ－１Ｒの調節（例えば、阻害されもしくは障害され、および／または増加されもしくは所望されないＧＬＰ－１Ｒ）が、疾患、障害、または病気の根底にある病態および／または症状および／または進行の治療に有益である疾患、障害、または病気に罹っている患者（例えば、ヒト）の治療方法を特徴とする。ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の病気のうちのいずれか１つまたはそれ以上に関連し、併存し、または続発する１つまたはそれ以上の病気を含むか、またはさらに含み得る。
ＧＬＰ－１関連疾患、障害、または病気の治療方法であって、有効量の本明細書に開示される式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいは医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気には、下記に限定されないが、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、突発性１型糖尿病（１ｂ型）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、肥満症（視床下部性肥満および単一遺伝子肥満を含む）、他の薬剤の使用による体重増加、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳損傷、末梢血管疾患、内皮障害、血管コンプライアンスの障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、中毒の治療、コカイン依存、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性大腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、および多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）が含まれる。
ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気には、下記に限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、腎臓疾患（例えば、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管に対する炎症促進変化）、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。
ある実施態様において、前記疾患、障害、または病気には、下記に限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、慢性腎不全、シンドロームＸ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、またはこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに患者の治療方法は、血中グルコースレベルの減少（例えば、血中グルコースレベルの減少）、血中ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルの減少、インスリン合成の促進、インスリン分泌の活性化、β細胞の集団の増加、胃酸分泌の調節、胃排出の調節、肥満度指数（ＢＭＩ）の減少、および／またはグルカゴン生成（例えば、レベル）の減少のうちの１つまたはそれ以上を生じる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに患者の治療方法は、血中グルコースレベルを減少させ、血中ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルを減少させ、インスリン合成を促進し、インスリン分泌を活性化し、β細胞の集団を増加させ、胃酸分泌を調節し、胃排出を調節し、肥満度指数（ＢＭＩ）を減少させ、グルカゴン生成（例えば、レベル）を減少させ、これらのいずれかの組み合わせを生じることができる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに患者の治療方法は、血清グルコースおよび血清インスリンレベル（例えば、血清グルコースおよび血清インスリン濃度）を安定化する。調節を必要とする患者におけるグルコースまたはインスリンレベルを調節するための方法であって、有効量の本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、または医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法もまた提供される。
ある実施態様において、減少を必要とする患者における主要心血管イベント（ＭＡＣＥ）のリスクを（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％まで）減少させるための方法であって、有効量の本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいは医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。これらの実施態様のいずれかにおいて、前記患者は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）および心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、前記患者は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）および心疾患に罹っている。
適応症
肥満症
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、肥満症および肥満症に付随するか、または関連する病気、疾患または障害である。肥満症および肥満症関連状態の非限定的な例には、症候性肥満症、単純性肥満症、小児肥満症、病的肥満症、および腹部肥満症（腹部の脂肪蓄積を特徴とする中心性肥満症）が含まれる。症候性肥満症の非限定的な例として、内分泌性肥満症（例えば、クッシング症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満性２型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、生殖機能不全）、視床下部性肥満、遺伝性肥満症（例えば、プラダー・ウィリー症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群）、および薬物誘発性肥満症（例えば、ステロイド、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア薬剤、またはβ遮断薬誘発性肥満症）が挙げられる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、肥満症に関連する。かかる病気、疾患または障害の例には、以下に限定されないが、グルコース耐性障害、糖尿病（例えば、２型糖尿病、肥満性糖尿病）、脂質代謝異常、高脂血症、高血圧症、心不全、高尿酸血症、痛風、脂肪肝（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む）、冠動脈心疾患（例えば、心筋梗塞、狭心症）、脳梗塞（例えば、脳血栓症、一過性脳虚血発作）、骨または関節疾患（例えば、変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎炎、腰痛症）、睡眠時無呼吸症候群、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、月経障害（例えば、異常な月経周期、月経出血および周期の異常、無月経症、月経随伴性症状の異常）、内臓肥満症候群、尿失禁、およびメタボリックシンドロームが含まれる。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、肥満症およびインスリン欠乏の両方の症状を示す患者を治療するために用いることができる。
糖尿病
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、糖尿病である。糖尿病の非限定的な例には、１型糖尿病、２型糖尿病（例えば、食事療法の２型糖尿病、スルホニルウレア治療の２型糖尿病、より進行した段階の２型糖尿病、長期インスリン治療の２型糖尿病）、糖尿病（例えば、インスリン非依存性糖尿病、インスリン依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、肥満性糖尿病、自己免疫性糖尿病、および境界型糖尿病が含まれる。ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、２型糖尿病（例えば、食事療法の２型糖尿病、スルホニルウレア治療の２型糖尿病、より進行した段階の２型糖尿病、長期インスリン治療の２型糖尿病）である。
患者における糖尿病の治療方法であって、（ａ）患者が２型糖尿病に罹っていることを決定し、次いで（ｂ）治療上の有効量の本明細書に開示される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいは医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の本明細書に開示される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいは医薬組成物を、２型糖尿病に罹っていると同定され、または診断された患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
治療を必要とする患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の本明細書に開示される式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、式ＩＡおよびＩＢのいずれか１つまたは式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣのいずれか１つの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、あるいは医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法もまた提供される。
ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害（例えば、２型糖尿病）の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、空腹時血中グルコースレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害（例えば、２型糖尿病）の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、非空腹時血中グルコースレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害（例えば、２型糖尿病）の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、ＨｂＡ１ｃレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害（例えば、２型糖尿病）の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、グルカゴンレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害（例えば、２型糖尿病）の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、インスリンレベルを増加させる。ある実施態様において、本明細書に記載される病気、疾患または障害（例えば、２型糖尿病）の患者を治療するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、ＢＭＩを減少させる。
ある実施態様において、約５％～約９５％の空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％の空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％の空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約１２６ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下、約１１０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下、あるいは約９０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下までの空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％の非空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％の非空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％の非空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約２００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下、約１５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下、あるいは約１３０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下までの非空腹時血中グルコースレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％のＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％のＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％のＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約６．５％またはそれ以下、約６．０％またはそれ以下、あるいは約５．０％またはそれ以下までのＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％のグルカゴンレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％のグルカゴンレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％のグルカゴンレベルの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約５％～約９５％のインスリンレベルの増加が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％のインスリンレベルの増加が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％のインスリンレベルの増加が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約１５％～約８０％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。約２５％～約６０％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約４０またはそれ以下、約３０またはそれ以下、あるいは約２０またはそれ以下までのＢＭＩの減少が、２型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、糖尿病に関連する（例えば、糖尿病の合併症）。糖尿病に関連する障害の非限定的な例には、肥満症、肥満症関連障害、メタボリックシンドローム、神経障害、腎障害（例えば、糖尿病性腎症）、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、高浸透圧性糖尿病性昏睡、感染症（例えば、呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴力障害、脳血管障害、糖尿病性悪液質、創傷治癒の遅延、 糖尿病性脂質異常症、末梢血循環障害、心血管リスク因子（例えば、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、高血圧症、ならびに制御されないコレステロールおよび／または脂質レベル、および／または炎症に関連するリスク因子）、ＮＡＳＨ、骨折、および認知機能障害が含まれる。
糖尿病に関連する障害の他の非限定的な例には、前糖尿病、高脂血症（例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＬＤＬコレステロール血症、食後脂質異常症）、メタボリックシンドローム（例えば、ＧＬＰ－１Ｒの活性化が有益である代謝障害、メタボリックシンドロームＸ）、高血圧症、耐糖能障害（ＩＧＴ）、インスリン耐性、およびサルコペニアが含まれる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、糖尿病および肥満症（ダイアベシティ）である。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物は、メトホルミンの治療上の有効性を改善させるために有用である。
代謝上重要な組織の障害
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、代謝上重要な組織の障害である。代謝上重要な組織の非限定的な例には、肝臓、脂肪、膵臓、腎臓、および腸が含まれる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、脂肪肝疾患である。脂肪肝疾患には、以下に限定されないが、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎から生じる脂肪肝疾患、肥満症から生じる脂肪肝疾患、糖尿病から生じる脂肪肝疾患、インスリン耐性から生じる脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症から生じる脂肪肝疾患、無ベータリポ蛋白血症、高リポ蛋白血症、糖原病、ウェーバ・クリスチャン病、ウォールマン病、妊娠の急性脂肪肝、およびリポジストロフィーが含まれる。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、アルコール乱用が存在しない中で生じる一連の疾患を示し、典型手には、脂肪肝（肝臓中の脂肪）の存在によって特徴付けられる。ＮＡＦＬＤは、様々な病気、例えば、メタボリックシンドローム（肥満症、糖尿病、および高トリグリセリド血症を含む）およびインスリン耐性に関連すると考えられている。これは、成人および子供において肝疾患を引き起こし得、最終的に、肝硬変を生じ得る（Skelly et al., J Hepatol 2001; 35: 195-9; Chitturi et al., Hepatology 2002; 35(2):373-9）。ＮＡＦＬＤの重症度は、比較的良性の主に単離される大滴性脂肪肝（すなわち、非アルコール性脂肪肝またはＮＡＦＬ）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）までである（Angulo et al., J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 Suppl:S186-90）。
代謝上重要な組織の障害の他の非限定的な例には、関節症（例えば、骨関節炎、二次的骨関節炎）、脂肪肝（例えば、肝臓）；線維症（例えば、肝臓）；肝硬変（例えば、肝臓）；胆石；胆嚢疾患；胃食道逆流；睡眠時無呼吸；肝炎；脂肪肝；骨代謝の変化を特徴とする骨障害、例えば、骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症を含む）、骨強度の減少、骨減少症、パジェット病、がん患者の溶骨性転移、肝疾患における骨異栄養症および腎不全または血液透析によって引き起こされる骨代謝の変化、骨折、骨の外科手術、加齢、妊娠、骨折からの保護、および栄養不良多嚢胞性卵巣症候群；腎疾患（例えば、慢性腎不全、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患）；筋ジストロフィー、狭心症、急性または慢性下痢、精巣機能障害、呼吸機能障害、フレイル、性機能障害（例えば、勃起機能障害）、および老年症候群が含まれる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、外科手術後の回復を改善し、および／または外科手術による外傷により生じる異化反応を予防することによって外科手術による外傷を治療するために用いることができる。
心血管および血管疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、循環器疾患である。循環器疾患の非限定的な例には、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、高血圧症、心不全、脳血管障害（例えば、脳梗塞）、血管機能不全、心筋梗塞、血圧の上昇（例えば、１３０／８５ｍｍＨｇまたはそれ以上）、および血栓形成促進状態（例えば、血中の高いフィブリノーゲンまたはプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤）が含まれる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、血管疾患に関連する。血管疾患の非限定的な例には、末梢血管疾患、巨大血管性合併症（例えば、脳卒中）、血管機能不全、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤、頸動脈疾患、脳血管障害（例えば、脳梗塞）、肺塞栓症、慢性静脈不全、重症虚血肢、網膜症、腎障害、および神経障害が含まれる。
神経疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、神経障害（例えば、神経変性障害）または精神障害である。神経障害の非限定的な例には、突発性頭蓋内圧亢進症（ＩＩＨ）、脳インスリン耐性、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、心配、認知症（例えば、老年認知症）、外傷性脳損傷、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進、躁病、パーキンソン病（Morbus Parkinson）、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群（steel-Richard syndrome）、ダウン症候群、重症筋無力症、神経外傷、脳外傷、血管アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、脳炎、フリードライヒ運動失調症、急性錯乱障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、緑内障、および中枢神経系のアポトーシス介在変性疾患（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ウシ海綿状脳症（狂牛病）、および慢性消耗症候群）が含まれる。例えば、米国公開番号第２００６０２７５２８８Ａ１号を参照のこと。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、突発性頭蓋内圧亢進症である。突発性頭蓋内圧亢進症は、頭蓋内圧亢進およびうっ血乳頭によって特徴付けられる。例えば、Virdee et al. Ophthalmol Ther. 2020; 9(4):767-781を参照のこと。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、突発性頭蓋内圧亢進症の患者における脳脊髄液の分泌を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、突発性頭蓋内圧亢進症の患者における脳圧を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、突発性頭蓋内圧亢進症の患者における１つまたはそれ以上の症状を減少させる。突発性頭蓋内圧亢進症の症状は、重度の頭痛および視力障害を含み得る。ある実施態様において、突発性頭蓋内圧亢進症の患者は、女性である。ある実施態様において、突発性頭蓋内圧亢進症の患者は、約２０～約３０歳である。ある実施態様において、突発性頭蓋内圧亢進症の患者は、肥満である。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、ウォルフラム症候群である。ウォルフラム症候群は、ウォルフラミンＥＲ膜貫通型糖タンパク質（Ｗｆｓ１）遺伝子の両アレル変異によって引き起こされる。例えば、Seppa et al. Sci Rep 9, 15742 (2019)を参照のこと。ウォルフラム症候群は、最初に糖尿病、続いて視神経委縮、難聴、および神経変性の症状として出現し得る。ウォルフラム症候群の患者は、脳幹委縮による運動失調の症状、睡眠時無呼吸、嚥下障害、難聴、および味覚消失を示し得る。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、ウォルフラム症候群の患者における神経炎症を減少させる。ある実施態様において、前記神経炎症は、患者の下オリーブで減少する。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、ウォルフラム症候群の患者における網膜神経節細胞死を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、ウォルフラム症候群の患者における軸索変性を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに方法は、ウォルフラム症候群の患者における１つまたはそれ以上の症状（例えば、本明細書に記載される症状のいずれか）を減少させる。
精神障害の非限定的な例には、薬物依存症／中毒（麻薬およびアンフェタミン）および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）が含まれる。本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、依存性薬物に対する行動反応を改善し、薬物依存を軽減し、薬物乱用の再発を予防し、および一定の依存物質の非存在によって引き起こされる不安を緩和するために有用であり得る。例えば、米国公開番号第２０１２００２１９７９Ａ１号を参照のこと。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、神経可塑性および細胞分化の促進を高めることによって学習と記憶を改善し、また、パーキンソン病（Morbus Parkinson）におけるドーパミン神経および運動機能を維持するために有用である。
インスリン関連
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、空腹時血中グルコース不良（ＩＦＧ）、空腹時高血糖（ＩＦＧ）、高血糖、インスリン耐性（グルコースホメオスタシス障害）、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、低血糖状態、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症によって引き起こされる異常知覚、高脂血症、高コレステロール血症、創傷治癒不良、レプチン抵抗性、グルコース不耐性、空腹時グルコースの上昇、脂質異常症（例えば、高脂血症、高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロールを特徴とするアテローム生成脂質異常症）、グルカゴノーマ、高尿酸血症、低血糖（例えば、夜間低血糖）、およびインスリンに関連する付随性の昏睡終点（concomitant comatose endpoint）である。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、境界型の空腹時血中グルコース不良または空腹時高血糖の糖尿病への進行を減少させ、または遅延させることができる。
自己免疫疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、自己免疫疾患である。自己免疫疾患の非限定的な例には、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎が含まれ、自己免疫疾患は、免疫拒絶、移植片対宿主病、ブドウ膜炎、視神経症、視神経炎、横断性脊髄炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、およびグレーブス病を付随する。例えば、米国公開番号第２０１２０１４８５８６Ａ１号を参照
胃腸関連障害
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、胃または腸に関連する障害である。これらの障害の非限定的な例には、いずれかの病因の潰瘍（例えば、胃潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、薬物誘発性潰瘍、感染または他の病原体に関連する潰瘍）、消化器疾患、吸収障害、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、セリアック病、低ガンマグロブリン血症、化学療法および／または放射線療法誘発性粘膜炎および下痢、胃腸炎、短腸症候群、潰瘍性結腸炎、胃粘膜傷害（例えば、アスピリンによる胃粘膜傷害）、小腸粘膜傷害、および悪液質（例えば、がん性悪液質、結核性悪液質、血液疾患に関連する悪液質、内分泌疾患に関連する悪液質、感染症に関連する悪液質、および後天性免疫不全症候群によって引き起こされる悪液質）が含まれる。
体重
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、患者（例えば、それを必要とする患者）において、体重（例えば、過剰体重）を減少させ、体重増加を防止し、体重減少を生じ、体脂肪を減少させ、または食物摂取を減少させるために用いることができる。ある実施態様において、患者の体重増加は、食物の過剰摂取またはアンバランスな食事を原因としていてもよく、あるいは併用薬（例えば、ＰＰＡＲγアゴニスト類似作用を有するインスリン感受性改善薬、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾンなど）に由来する体重増加であってもよい。ある実施態様において、前記体重増加は、肥満症になる前の体重増加であってもよく、あるいは肥満の患者における体重増加であってもよい。ある実施態様において、前記体重増加はまた、薬物誘発性の体重増加または禁煙後の体重増加であり得る。ある実施態様において、前記体重増加は、ステロイドまたは抗精神病薬の使用によって引き起こされる。
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、摂食障害、例えば、過食、大食、過食症、強制過食、または症候性肥満症、例えば、プラダー・ウィリー症候群およびバルデ・ビードル症候群である。
炎症疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、炎症疾患である。炎症疾患の非限定的な例には、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛症、痛風、術後または外傷後炎症、腹部膨満、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、代謝上重要な組織（肝臓、脂肪、膵臓、腎臓および腸を含む）の炎症、および炎症促進状態（例えば、血中の炎症類似Ｃ反応性タンパク質の炎症促進性サイトカインまたはマーカーのレベル上昇）が含まれる。
がん
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、がんである。がんの適切な例には、乳がん（例えば、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がん）、前立腺がん（例えば、ホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がん）、膵臓がん（例えば、膵管がん）、胃がん（例えば、乳頭状腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫）、結腸がん（例えば、消化管間質腫瘍）、直腸がん（例えば、消化管間質腫瘍）、大腸がん（例えば、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍）、小腸がん（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍）、食道がん、十二指腸がん、舌がん、咽頭がん（例えば、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん）、唾液腺がん、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、未分化星細胞腫）、神経鞘腫、肝臓がん（例えば、原発性肝臓がん、肝外胆管がん）、腎臓がん（例えば、腎細胞がん、腎盂および尿管の移行上皮がん）、胆管がん、子宮体がん、子宮頚がん、卵巣がん（例えば、卵巣上皮がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞性腫瘍、悪性可能性の低い卵巣腫瘍）、膀胱がん、尿道がん、皮膚がん（例えば、眼球内（眼球）メラノーマ、メルケル細胞がん）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性メラノーマ、甲状腺がん（例えば、甲状腺髄様がん）、副甲状腺がん、鼻腔がん、洞がん、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫）、血管線維腫、網膜の肉腫、陰茎がん、精巣腫瘍、小児固形腫瘍（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳによって引き起こされるカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、および白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病）が含まれる。
視床下部下垂体障害
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、視床下部下垂体性腺軸に関連する。例えば、前記病気、疾患または障害は、視床下部下垂体卵巣軸に関連する。別の例において、前記病気、疾患または障害は、視床下部下垂体精巣軸に関連する。視床下部下垂体性腺軸の疾患には、以下に限定されないが、生殖機能不全、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、性機能障害、およびクッシング病が含まれる。
ある実施態様において、糖尿病に関連する病気、疾患または障害は、視床下部下垂体性腺軸に関連する。
肺疾患
ある実施態様において、前記病気、疾患または障害は、肺疾患に関連する。肺疾患には、以下に限定されないが、喘息、特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば、肺気腫、慢性気管支炎、および難治性（非可逆性）喘息）が含まれる。
ある実施態様において、糖尿病に関連する病気、疾患または障害は、肺疾患である。
併用療法
ある実施態様において、本開示は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方が含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、１つまたはそれ以上のさらなる療法（例えば、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬および／または１つまたはそれ以上の治療レジメン）を、本明細書に記載の化合物の投与と組み合わせて投与することがさらに含まれ得る。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、本明細書に記載の化合物を、食事療法（例えば、糖尿病のための食事モニタリング、食事療法）、運動療法（例えば、身体活動）、血糖モニタリング、胃電気刺激（gastric electrical stimulation）（例えば、ＴＡＮＴＡＬＵＳ（登録商標））、および食事改善のうちの１つまたはそれ以上と組み合わせて投与することが含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。
代表的なさらなる治療薬には、以下に限定されないが、抗肥満薬、糖尿病のための治療薬、糖尿病合併症のための治療薬、高脂血症のための治療薬、降圧剤、利尿薬、化学療法薬、免疫療法薬、抗炎症薬、抗血栓薬、抗酸化薬、骨粗鬆症のための治療薬、ビタミン、認知症治療薬、勃起不全治療薬、尿意頻数または尿失禁のための治療薬、ＮＡＦＬＤのための治療薬、ＮＡＳＨのための治療薬、および排尿障害のための治療薬が含まれる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、抗肥満薬として有用なものが含まれる。非限定的な例として、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、トラマドール、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フルオキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体アゴニスト（例えば、ロルカセリン）、セロトニン６受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体修飾因子、ＧＡＢＡ修飾因子（例えば、トピラメート）（ＧＡＢＡ受容体アゴニスト（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）を含む）、ニューロぺプチドＹアンタゴニスト（例えば、ベルネペリト）、ペプチドＹＹまたはその類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバン、タラナバント（taranabant））、グレリンアンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、グレリンアシル化酵素阻害剤、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ－１５２１４９８、ナルトレキソン）、オレキシン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ－４０１７、ＢＶＴ－３４９８、ＩＮＣＢ－１３７３９）、膵臓リパーゼ阻害剤（例えば、オーリスタット、セチリスタット）、β３アゴニスト（例えば、Ｎ－５９８４）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＷＯ２０２０／２３４７２６、ＷＯ２０２０／０４４２６６、および米国特許第８，８５９，５７７号に記載の化合物）、ステアリン酸ＣｏＡ脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（例えば、Ｒ－２５６９１８）、ナトリウム・グルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ－２）阻害剤（例えば、ＪＮＪ－２８４３１７５４、ダパグリフロジン、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ－０３３、ＹＭ５４３、ＴＡ－７２８４、ＡＳＰ１９４１、レモグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、またはエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴ－１阻害剤、ＭＣＲ－４アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、食欲低下薬（例えば、ボンベシンアゴニスト）、甲状腺ホルモン様薬剤（thyromimetic agent）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、ニューロメジンＵアゴニスト、ＮＦＫ阻害剤（例えば、ＨＥ－３２８６）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＧＦＴ－５０５、ＤＲＦ－１１６０５、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＣＬＸ－０９４０、ＧＷ－１５３６、ＧＷ－１９２９、ＧＷ－２４３３、ＫＲＰ－２９７、Ｌ－７９６４４９、ＬＲ－９０、ＭＫ－０７６７、およびＳＢ－２１９９９４）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例えば、バナジン酸ナトリウム、トロダスクエミン）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＰＳＮ－８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＡＰＤ５９７、ＷＯ２０１０／１４００９２、ＷＯ２０１０／１２８４２５、ＷＯ２０１０／１２８４１４、ＷＯ２０１０／１０６４５７に記載の化合物）、グルコキナーゼアクチベーター（例えば、ピラグリアチン、 ＡＺＤ－１６５６、ＡＺＤ６３７０、ＴＴＰ－３５５、ＴＴＰ－３９９、ＴＴＰ５４７、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ－０５９９、ＴＡＫ－３２９、ＡＺＤ５６５８またはＧＫＭ－００１、ＷＯ２０１０／１０３４３７、ＷＯ２０１０／１０３４３８、ＷＯ２０１０／０１３１６１、ＷＯ２００７／１２２４８２、ＷＯ２００６／１１２５４９、ＷＯ２００７／０２８１３５、ＷＯ２００８／０４７８２１、ＷＯ２００８／０５０８２１、ＷＯ２００８／１３６４２８およびＷＯ２００８／１５６７５７に記載の化合物）、レプチン、レプチン誘導体（例えば、メトレレプチン）、レプチン耐性改善薬、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、アミリン調製物（例えば、プラムリンチド、ＡＣ－２３０７）、ニューロぺプチドＹアゴニスト（例えば、ＰＹＹ３－３６、ＰＹＹ３－３６誘導体、オビネプチド（obineptide）、ＴＭ－３０３３９、ＴＭ－３０３３５）、オキシントモジュリン（ＯＸＭ）調製物、食欲抑制薬（例えば、エフェドリン）、ＦＧＦ２１調製物（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出した動物ＦＧＦ２１調製物；大腸菌または酵母を用いて遺伝学的に合成したヒトＦＧＦ２１調製物；ＦＧＦ２１のフラグメントまたは誘導体）、食欲抑制剤（例えば、Ｐ－５７）、ヒト前膵島ペプチド（huｍan proislet peptide）（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト（例えば、セトメラノチド）、メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト、セロトニン作用薬（例えば、シブトラミン、ロルカセリン）、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えば、オベチコール酸、トロピフェクサー、シロフェキソール、ＬＹ２５６２１７５、Ｍｅｔ４０９、ＴＥＲＮ－１０１、ＥＤＰ３０５、ＷＯ２０２０／２３４７２６およびＷＯ２０２０／０４４２６６に記載の化合物）、フェンテルミン、ゾニサミド、ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤、ＧＤＦ－１５類似体、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）修飾因子、ビオチン、ＭＡＳ受容体修飾因子、グルカゴン受容体アゴニスト、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＷＯ２００５／１１６０３４および米国公開番号２００５／０２８７１００に記載の化合物）、およびＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーターが挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、抗糖尿病薬として有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、インスリンおよびインスリン調製物（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出した動物インスリン調製物；大腸菌または酵母を用いて遺伝学的に合成したヒトインスリン調製物；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛インスリン；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例えば、ＩＮＳ－１）、経口インスリン調製物、合成ヒトインスリン）、インスリン感受性改善薬（例えば、ピオグリタゾンまたはその塩）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン、ブホルミンまたはその塩（例えば、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、グルカゴン類似体（例えば、ＷＯ２０１０／０１１４３９に記載のグルカゴン類似体のいずれか）、グルカゴンの作用に拮抗するか、またはグルカゴンの分泌を減少させる薬剤、スルホニルウレア薬剤（例えば、クロロプロパミド、トラザミド、グリメピリド、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリブリド、グリピジド）、チアゾリジンジオン薬剤（例えば、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、トログリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ロベグリタゾンまたはピオグリタゾン）、グリタザル（glitazar）（例えば、アレグリタザル、チグリタザル（chiglitazar）、サログリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ＪＮＪ－２８４３１７５４、ダパグリフロジン、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ－０３３、ＹＭ５４３、ＴＡ－７２８４、ＡＳＰ１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ－０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、ＬＸ４２１１、レモグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、エルツグリフロジン、ＷＯ２０１０／０２３５９４に記載の化合物）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えば、ファシグリファム）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、プラディマイシン－Ｑ、サルボスタチン、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、インスリン分泌促進物質、例えば、食事グルコース調節因子（「短時間作用型分泌促進物質」とも称されることもある）、例えば、メグリチナイド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ－１／ＧＩＰ受容体二重アゴニスト（例えば、ＬＢＴ－２０００、ＺＰＤ１－７０）、ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト（例えば、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、ＡＶＥ－００１０、Ｓ４ＰおよびＢｏｃ５）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、ビルダグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、ベルベリン、アドグリプチン（adogliptin）、アナグリプチン（ＳＫ－０４０３）、テネリグリプチン、オマリグリプチン、ＢＩ１３５６、ＧＲＣ８２００、ＭＰ－５１３、ＰＦ－００７３４２００、ＰＨＸ１１４９、ＳＫ－０４０３、ＡＬＳ２－０４２６、ＴＡ－６６６６、ＴＳ－０２１、ＫＲＰ－１０４、トレラグリプチン）が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、ＮＡＦＬおよびＮＡＳＨの治療に有用な薬が含まれる。非限定的な例として、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ＰＦ－０５２２１３０４、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えば、エラフィブラノール）、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート（例えば、アランコール（aramchol））、抗リジル酸化酵素類似体２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（例えば、シムツズマブ（simtuzuｍab））、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、ＭＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７）、ガレクチン３阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２）、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）（例えば、ＢＭＳ－９８６０３６）、ナイアシン類似体（例えば、ＡＲＪ３０３７ＭＯ）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト）、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＮＤＩ０１０９７６、ならびにＷＯ２００９／１４４５５４、ＷＯ２００３／０７２１９７、ＷＯ２００９／１４４５５５、およびＷＯ２００８／０６５５０８に記載の化合物）、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）およびＣＣＲ５の二重アンタゴニスト（例えば、セニクリビロク）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤（例えば、ＷＯ２０２０／２３４７２６および米国公開第２０１８００５１０１２号に記載の化合物）、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、グリチルリチン、マツブサ属、アスコルビン酸、グルタチオン、シリマリン、リポ酸、およびｄ－アルファ－トコフェロール、アスコルビン酸、グルタチオン、ビタミンＢ錯体、グリタゾン／チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ロベグリタゾン）、メトホルミン、システアミン、スルホニルウレア、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、メグリチナイド、ビタミンＥ、テトラヒドロリプスタチン、マリアアザミタンパク質、抗ウイルス薬、および抗酸化薬が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、糖尿病合併症の治療に有用な薬が含まれる。非限定的な例として、アルドース還元酵素阻害剤（例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ－１１２、ラニレスタット、リドレスタット）、これらの神経栄養因子および増殖因子（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載の神経栄養生成／分泌促進薬剤（例えば、４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－［３－（２－メチルフェノキシル）プロピル］オキサゾール）、ＷＯ２００４／０３９３６５に記載の化合物）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、ルボキシスタウリンメシレート）、ＡＧＥ阻害剤（例えば、ＡＬＴ９４６、Ｎ－フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ－２２６、ピリドリン、ピリドキサミン）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、デュロキセチン）、ナトリウムチャネル阻害剤（例えば、ラコサミド）、活性酸素消去剤（例えば、チオクト酸）、脳血管拡張薬（例えば、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体アゴニスト（例えば、ＢＩＭ２３１９０）、およびアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ－１）阻害剤が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、高脂血症の治療に有用な薬が含まれる。非限定的な例として、ＨＭＧ－ＣＯＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはこれらの塩（例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－クロロ－５－（２，３－ジメトキシフェニル）－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセチル］ピペリジン－４－酢酸）、フィブラート系化合物（例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート）、アニオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン）、ニコチン酸薬物（例えば、ニコモール、ニセリトロール、ナイアスパン）、フィトステロール（例えば、ソイステロール、ガンマオリザノール（γ－オリザノール））、コレステロール吸収阻害剤（例えば、ゼチーア）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、ダルセトラピブ、アナセトラピブ）、およびオメガ－３脂肪酸調製物（例えば、オメガ－３脂肪酸エチルエステル９０）が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、降圧薬として有用な薬が含まれる。非限定的な例として、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミル）、カルシウムアンタゴニスト（例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピン）およびβ－遮断薬（例えば、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール）が含まれる。降圧剤のさらなる非限定的な例として、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン（tricrynafen）、クロルサリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、ムソリミン（musolimine）、アミロライド、スピロノラクトン）、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、およびアムロジピン）、血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、レニン阻害剤、ＡＴ－１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン、米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号に開示の化合物）、ＥＴ／ＡＩＩ二重アンタゴニスト（例えば、ＷＯ２０００／０１３８９に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、Ｉｆチャネル遮断薬（If channel blocker）イバブラジン、およびバソペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ－ＡＣＥ二重阻害剤）（例えば、ゲモパトリラトおよび硝酸塩）が含まれる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、利尿薬として有用な薬が含まれる。非限定的な例として、キサンチン誘導体（例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系薬剤（例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン系薬剤（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミド）、およびクロロベンゼンスルホンアミド系薬剤（例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、免疫治療薬として有用な薬が含まれる。非限定的な例として、微生物または細菌化合物（例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫亢進活性を有する多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝学的操作法によって得られたサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２）、およびコロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）が挙げられる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、抗血栓薬として有用な薬が含まれる。非限定的な例として、ヘパリン（例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例えば、ワルファリンカリウム）；アンチトロンビン薬物（例えば、アルガトロバン、ダビガトラン、ボロアルギニン（boroarginine）誘導体、ボロペプチド（boropeptide）、ヘパリン、ヒルジン、およびメラガトラン）、ＦＸａ阻害剤（例えば、 リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ＹＭ１５０、ＷＯ０２／０６２３４、ＷＯ２００４／０４８３６３、ＷＯ２００５／０３０７４０、ＷＯ２００５／０５８８２３、およびＷＯ２００５／１１３５０４に記載の化合物）、血栓溶解剤（例えば、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、第ＶＩｌａ因子阻害剤、ＰＡＩ－１阻害剤、アルファ２プラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体）、および血小板凝集阻害剤（例えば、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル、プラスグレル、Ｅ５５５５、ＳＨＣ５３０３４８、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、およびサルポグレラート塩酸塩）が含まれる。
ある実施態様において、前記１つまたはそれ以上のさらなる治療薬には、例えば、骨粗鬆症の治療に有用な薬が含まれる。非限定的な例として、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム、およびリセドロン酸二ナトリウムが挙げられる。ビタミンの適切な例には、ビタミンＢ１およびビタミンＢ１２が含まれる。勃起不全治療薬の適切な例には、アポモルヒネおよびクエン酸シルデナフィルが含まれる。尿意頻数または尿失禁の治療薬の適切な例には、フラボキサート塩酸塩、オキシブチニン塩酸塩およびプロピベリン塩酸塩が含まれる。排尿障害のための治療薬の適切な例には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ジスチグミン）が含まれる。抗炎症薬の適切な例には、非ステロイド系抗炎症薬、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンが含まれる。
他の例示的なさらなる治療薬には、肝臓グルコースバランスを調節する薬剤（例えば、フルクトース１，６－ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤、グルコキナーゼアクチベーター）、持続的な高血糖の合併症を治療するために設計された薬剤、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例えば、エパルレスタットおよびラニレスタット）、細小血管症に関連する合併症を治療するために用いられる薬剤、脂質異常症治療薬、例えば、ＨＭＧ－ＣＯＡレダクターゼ阻害剤（スタチン、例えば、ロスバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ－４５２２）、ＨＭＧ－ＣｏＡ合成酵素阻害剤、コレステロール低下薬、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミン、クエストラン、コレスチポール、およびコレセベラム）、コレステロール吸収阻害剤（例えば、フィトステロールなどの植物ステロール）、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、回腸胆汁酸輸送系阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤（例えば、ＡＺＤ７６８７、ＬＣＱ９０８、ＷＯ２００９／０１６４６２、ＷＯ２０１０／０８６８２０に記載の化合物）、モノアシルグリセロール Ｏ－アシルトランスフェラーゼ阻害剤、α－アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、ＡＬ－３６８８）、α－グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、ＳＩＲＴ－１活性化因子、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＴＧＲ５受容体修飾因子（例えば、記載の化合物）、ＧＰＢＡＲ１受容体修飾因子、ＧＰＲ１２０修飾因子、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）アクチベーター、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素阻害剤、鉱質コルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＧＰＲ８１修飾因子、ＧＰＲ３９修飾因子、ＧＰＲ４３修飾因子、ＧＰＲ４１修飾因子、ＧＰＲ１０５修飾因子、Ｋｖ１．３修飾因子、レチノール結合タンパク質４修飾因子、ソマトスタチン受容体修飾因子、ＰＤＨＫ２修飾因子、ＰＤＨＫ４修飾因子、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤、ＩＬ１ファミリー修飾因子（例えば、ＩＬＩベータ修飾因子）、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジリオタピド（diriotapide）、ミトラタピド、およびインプリタピド（implitapide））、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＰＣＳＫ９修飾因子（例えば、アリロクマブおよびエボロクマブ）、ＲＸＲアルファ修飾因子、システアミン、シスタミン、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰＲＵを阻害するためのＲＮＡアンチセンス構築物、ビタミンＢ複合体、ペントラキシンタンパク質、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤（例えば、トロダスクエミン、海綿抽出物（hyrtiosal extract）、およびZhang et al. Drug Discovery Today. 2007, 12(9-10): 373-381に記載の化合物）、エゼチミブ（ezitimbe）、ベタイン、ペントキシフィリン、アルファデルタ－９不飽和化酵素（alpha delta-9 desaturase）、ＢＣＫＤＫ阻害剤、分岐鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼ（ＢＣＢＫ）阻害剤、ＰＮＰＬＡ３阻害剤、ＦＧＦ１９類似体、ＳＣＤ１阻害剤、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸（ナイアシン）およびその類似体、抗酸化薬（例えば、プロブコール）、オメガ３脂肪酸、降圧剤、例えば、アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、ベータ遮断薬（例えば、アテノロール）、アルファ遮断薬（例えば、ドキサゾシン）、および混合型アルファ／ベータ遮断薬（例えば、ラベタロール）、アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルファ２アゴニスト（例えば、クロニジン）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、リシノプリル）、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ジヒドロピリジン（例えば、ニフェジピン）、フェニルアルキルアミン（例えば、ベラパミル）、およびベンゾチアゼピン（例えば、ジルチアゼム）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン）、アルドステロン受容体アンタゴニスト（例えば、エプレレノン、スピロノラクトン）、中枢作用アドレナリン系薬物、例えば、中枢性アルファアゴニスト（例えば、クロニジン）、利尿薬（例えば、フロセミド、トルセミド、ブメタニド（bemetanide）、エタクリン酸、チアジド系利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド）、フタルイミジン系利尿薬（例えば、クロルサリドン、メトラゾン）、キナゾリン系利尿薬（例えば、キネタゾン）、カリウム保持性利尿薬（例えば、トリアムテレンおよびアミロライド）、甲状腺受容体アゴニスト（例えば、ＷＯ２０２０／１１７９８７に記載の化合物）、止血修飾因子（抗血栓薬（例えば、線維素溶解活性化因子）を含む）、トロンビンアンタゴニスト、第ＶＩＩａ因子阻害剤、抗凝血剤（例えば、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、ワルファリン）、ヘパリンおよびその低分子量アナログ、第Ｘａ因子阻害剤、ならびに直接トロンビン阻害剤（例えば、アルガトロバン）、抗血小板薬（例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、アスピリン）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、トロンボキサン－Ａ２－受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン－Ａ２－合成酵素阻害剤、ＰＤＥ阻害剤（例えば、プレタール、ジピリダモール））、プリン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤（例えば、クロピドグレル）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シロスタゾール）、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＡ阻害剤（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ）、アデノシン再取り込み阻害剤（例えば、ジピリダモール）、ノルアドレナリン作動薬（例えば、フェンテルミン）、セロトニン作用薬（例えば、シブトラミン、ロルカセリン）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤、摂食行動改善薬、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（ＰＤＫ）修飾因子、セロトニン受容体修飾因子、モノアミン輸送修飾薬、例えば、選択性セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、フルオキセチン）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン－セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（例えば、トロキサトンおよびアミフラミン）、ＷＯ２００７／０１３６９４、ＷＯ２００７／０１８３１４、ＷＯ２００８／０９３６３９およびＷＯ２００８／０９９７９４に記載の化合物、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ファシグリファムまたはその水和物、ＷＯ２００４／０４１２６６、ＷＯ２００４／１０６２７６、ＷＯ２００５／０６３７２９、ＷＯ２００５／０６３７２５、ＷＯ２００５／０８７７１０、ＷＯ２００５／０９５３３８、ＷＯ２００７／０１３６８９およびＷＯ２００８／００１９３１に記載の化合物）、ＳＧＬＴ－１阻害剤、アディポネクチンまたはそのアゴニスト、ＩＫＫ阻害剤（例えば、ＡＳ－２８６８）、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ＡＣＣ２阻害剤、悪液質改善薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例えば、酢酸メゲストロール）、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン）、メトクロプラミド薬剤、テトラヒドロカンナビノール薬剤、脂肪代謝を改善するための薬（例えば、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、悪液質誘発因子ＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、およびオンコスタチンＭに対する抗体、代謝改善タンパク質またはぺプチド、例えば、グルコキナーゼ（ＧＫ）、グルコキナーゼ調節タンパク質（ＧＫＲＰ）、脱共役タンパク質２および３（ＵＣＰ２およびＵＣＰ３）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（ＰＰＡＲα）、ＭＣ４ｒアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、ＰＤＥ５阻害剤、グリケーション阻害剤（例えば、ＡＬＴ－７１１）、神経再生促進薬（例えば、Ｙ－１２８、ＶＸ８５３、プロサプチド（prosaptide））、抗うつ薬（例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例えば、ラモトリギン、トリレプタル、ケプラ、ゾネグラン、プレガバリン、ハーコセライド（harkoseride）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例えば、Ｋ＋チャネル開口薬、メキシレチン、プロパフェノン、メトプロロール、アテノロール、カルバジオール（carvadiol）、プロプラノロール、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミライド、イブチリド、ジルチアゼム（ditiazem）、およびベラパミル）、アセチルコリン受容体リガンド（例えば、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ＡＢＴ－６２７）、麻薬性鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、α２受容体アゴニスト（例えば、クロニジン）、局所麻酔薬（例えば、カプサイシン）、抗不安薬（例えば、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ドパミン受容体アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、細胞傷害性抗体（例えば、Ｔ細胞受容体およびＩＬ－２受容体特異的抗体）、Ｂ細胞枯渇療法薬（例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキサン）、ｉ－ＢＬｙＳ抗体）、Ｔ細胞遊走に影響する薬（例えば、抗インテグリンアルファ４／ベータ１抗体（例えば、タイサブリ）、イムノフィリンに作用する薬（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ラパマイシン）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－β）、免疫調節薬（例えば、グラチラマー）、ＴＮＦ－結合タンパク質（例えば、循環受容体）、免疫抑制剤（例えば、ミコフェノール酸）、メタグリダセン（metaglidasen）、ＡＭＧ－１３１、バラグリタゾン、ＭＢＸ－２０４４、リボグリタゾン、アレグリタザル、チグリタザル（chiglitazar）、サログリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ロベグリタゾン、ＰＬＸ－２０４、ＰＮ－２０３４、ＧＦＴ－５０５、ＴＨＲ－０９２１、エキセナチド、エキセンディン－４、メマンチン、ミダゾラム、ケトコナゾール、イコサペント酸エチル、クロニジン、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、エトポシド、ピロキシカム、ＮＯ供与剤（例えば、硝酸エステル）、およびＮＯ促進剤（例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤）が挙げられる。
ある実施態様において、前記さらなる治療薬またはレジメンは、前記化合物および医薬組成物の接触前または投与前（例えば、約１時間前、約６時間前、約１２時間前、約２４時間前、約４８時間前、約１週間前、または約１ヶ月前）に患者に投与される。
ある実施態様において、前記さらなる治療薬またはレジメンは、前記化合物および医薬組成物の接触または投与とほぼ同時に患者に投与される。一例として、前記さらなる治療薬またはレジメンならびに前記化合物および医薬組成物は、同一製剤中で同時に患者に供される。別の例として、前記さらなる治療薬またはレジメンならびに前記化合物および医薬組成物は、別個の製剤中で同時に患者に供される。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、（例えば、血液アッセイ、肥満度指数、または他の当該技術分野で公知の従来方法により）このような治療を必要とする患者（例えば、対象）を同定する工程がさらに含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、本明細書で供される疾患、障害、または病気（例えば、ＧＬＰ－１関連疾患、障害、または病気）に罹っている患者（例えば、患者）を同定する工程がさらに含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、２型糖尿病に罹っている患者（例えば、患者）を同定する工程がさらに含まれる。ある実施態様において、２型糖尿病に罹っている患者の決定には、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベル、空腹時血中グルコース、非空腹時血中グルコース、またはこれらのいずれかの組み合わせを決定するためのアッセイを行うことが含まれる。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約６．５％～約２４．０％である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約６．５％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約８．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１０．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１２．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１４．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１６．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約１８．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約２０．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約２２．０％またはそれ以上である。ある実施態様において、前記ＨｂＡ１ｃレベルは、約２４．０％またはそれ以上である。
ある実施態様において、前記空腹時血中グルコースレベルは、約１２０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約７５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記空腹時血中グルコースレベルは、約２００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約５００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記空腹時血中グルコースレベルは、約３００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約７００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。
ある実施態様において、前記非空腹時血中グルコースレベルは、約１９０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約７５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記非空腹時血中グルコースレベルは、約２５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約４５０ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。ある実施態様において、前記非空腹時血中グルコースレベルは、約４００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上から約７００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である。
ある実施態様において、患者が２型糖尿病に罹っているかどうかを決定することには、患者のＢＭＩを決定することがさらに含まれる。ある実施態様において、前記患者のＢＭＩは、約２２ｋｇ／ｍ２またはそれ以上から約１００ｋｇ／ｍ２またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者のＢＭＩは、約３０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上から約９０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者のＢＭＩは、約４０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上から約８０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者のＢＭＩは、約５０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上から約７０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上である.
ある実施態様において、患者が２型糖尿病に罹っているかどうかを決定するために用いられるさらなる因子（例えば、リスク因子）には、患者の年齢および民族性がさらに含まれる。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約１０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約１５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約２０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約２５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約３０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約３５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４２歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４４歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４６歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約４８歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５２歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５４歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５６歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約５８歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６２歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６４歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６６歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約６８歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７２歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７４歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７６歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約７８歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約８０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約８５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約９０歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の年齢は、約９５歳またはそれ以上である。ある実施態様において、前記患者の民族性は、may be アフリカ系アメリカ人、アメリカインディアンもしくはアラスカ先住民、アジア系アメリカ人、ヒスパニックもしくはラテンアメリカ人、またはハワイ先住民もしくは太平洋諸島の住民であり得る。
ある実施態様において、前記患者は、小児患者である。本明細書で用いられる用語「小児患者」は、診断または治療時に２１歳以下である患者を意味する。用語「小児」は、新生児（誕生から生後１ヶ月まで）；幼児（１ヶ月から２歳まで）；子供（２歳から１２歳まで）；および思春期（１２歳から２１歳（２２歳を含むがこれに限定されない））を含む様々な部分集団にさらに分けることができる（Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph’s Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994.）ある実施態様において、小児患者は、誕生から生後２８日まで、生後２９日から２歳まで、２歳から１２歳まで、または１２歳から２１歳（２２歳を含むがこれに限定されない）である。ある実施態様において、小児患者は、誕生から生後２８日まで、生後２９日から１歳まで、生後１ヶ月から４か月まで、生後３ヶ月から７ヶ月まで、生後６箇月から１歳まで、１歳から２歳まで、２歳から３歳まで、２歳から７歳まで、３歳から５歳まで、５歳から１０歳まで、６歳から１３歳まで、１０歳から１５歳まで、または１５歳から２２歳までである。ある実施態様において、前記患者は、成人患者である。
本発明は、以下の実施例でさらに記載され、請求項に記載の本発明の範囲に限定されない。
一般的な情報：全ての蒸発は、減圧中でロータリーエバポレーターを用いて行った。分析試料は、室温にて減圧（１～５ｍｍＨｇ）中で乾燥させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行い、スポットをＵＶ光（２１４および２５４ｎｍ）により視覚化した。カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル（２００～４００メッシュ）を用いて行った。溶媒系は、（容量による）混合物として報告した。全てのＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００またはＶＡＲＩＡＮ（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。１Ｈ 化学シフトは、重水素化溶媒を内部標準として用いてδ値（ｐｐｍ）で報告した。データは、以下のとおり報告した：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝広域シグナル、ｍ＝多重項）、結合定数（Ｈｚ）、統合。ＬＣＭＳスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化によるＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ６１１０または６１２０質量分光計を用いて取得し、特に示されている場合を除いて、一般的なＬＣＭＳ条件は以下のとおりであった：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）、流速：２．０ｍＬ／分、カラム温度：４０℃。
実施例１：２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１０２ａ）
Figure 2023515404000148
Figure 2023515404000149
 ステップＡ：２－ブロモ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジンの合成
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（４．２ｇ，１０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下において０℃で（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（１７．２ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、２，６－ジブロモピリジン（２１．２ｇ，９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌した。該反応の完了後、該混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬｘ３）、食塩水で洗浄し（５０ｍＬｘ３）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジンを白色の固形物として得た（２７ｇ，収率：９４％）。
MS理論値: 314.9; MS実測値: 316.0 [M+H]+.
ステップＢ：エチル ２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートの合成
ジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の２－ブロモ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（４００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、エチル ２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（４８３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３４９ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において１００℃で１２時間攪拌した。該混合物を冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５ｍｌ）。有機層を合わせて、水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートを黄色の油状物として得た（４９０ｍｇ，収率：８２％）。
MS理論値: 403.1; MS実測値: 404.2 [M+H]+.
ステップＣ：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オールの合成
二口ＲＢＦに、Ｎ２下でＬｉＡｌＨ４（１８８ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のエチル ２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。該反応物をＨ２Ｏ：ＮａＯＨ（水溶液，１５％）：Ｈ２Ｏ＝１：３：１でクエンチした。生じた混合物を濾過し、該濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬｘ３）。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、食塩水で洗浄し（１０ｍＬｘ３）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルにより精製して、２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－－エン－１－イル）エタン－１－オールを黄色の油状物として得た（１７０ｍｇ，収率：４０％）。
MS理論値: 361.1; MS実測値: 362.0 [M+H]+.
ステップＤ：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒドの合成
２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オール（１７０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（２６３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中で混合した。該混合物を８０℃で３０時間攪拌した。該残ったＩＢＸを濾過により除去した。該濾液から溶媒を除去して、粗生成物２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒドを黄色の油状物として得た（２００ｍｇ，収率：６３％）。
MS理論値: 359.1; MS実測値: 360.1 [M+H]+.
ステップＥ：メチル ２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびメチル （Ｓ）－５－アミノ－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート（１３８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（５ｍｌ）中で混合した。該混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで減圧中で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（１５０ｍｇ，収率：４５％）。
MS理論値: 576.2; MS実測値: 577.2 [M+H]+.
ステップＦ：２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
メタノール（３ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中のメチル ２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル） メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（４９．２ｍｇ，収率：３４％）。
MS理論値: 562.2; MS実測値: 563.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 (ddd, J = 47.7, 25.0, 7.8 Hz, 3H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 15.6, 8.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
実施例２：２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸 ジアステレオマー－１（化合物１０２ｂ）
実施例３：２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸 ジアステレオマー－２（化合物１０２ｃ）
化合物１０２ａ（４００ｍｇ）のシクロヘキサンとして構成ジアステレオマーへの分割を、超臨界流体クロマトグラフィー［装置：（Ｇｉｌｓｏｎ－２８１，カラム：ＩＧ２０＊２５０，１０μｍ，移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＦＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＦＡ）＝７：３］を用いて行った。最初に溶出したジアステレオマーを化合物１０２ｂとして命名した。これを逆相ＨＰＬＣ［カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８，１０μｍ，移動相Ａ：０．０５％ 炭酸水素アンモニウム，移動相Ｂ：アセトニトリル、２０－７０％ Ｂで８分、１６分で停止］によりさらに精製した（収率：８０ｍｇ，２０％）。
LCMS: m/z 563.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.35 - 5.23 (m, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 3.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.38 (m, 4H), 2.23 - 2.00 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H).
次に溶出したジアステレオマーを化合物１０２ｃと命名した。これを逆相ＨＰＬＣ［カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８，１０μｍ，移動相Ａ：０．０５％ 炭酸水素アンモニウム，移動相Ｂ：アセトニトリル、２０－７０％ Ｂで８分、１６分で停止］によりさらに精製した（収率：５３ｍｇ，１３％）。
LCMS: m/z 563.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 4.85 - 4.68 (m, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.41 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 4H), 2.23 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H).
実施例４：２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸 （化合物１０１ａ）
Figure 2023515404000150
Figure 2023515404000151
 ステップＡ：エチル ２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－－エン－１－イル）アセテートの合成
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４－（（（６－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（１．２ｇ，４ｍｍｏｌ）、エチル ２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（１．２ｇ，４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ，８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８５℃で１５時間攪拌し、生じた混合物を濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（１．４ｇ，収率：８６．５％）を無色油状物として得た。
MS理論値: 394.2; MS実測値: 395.1 [M+H]+.
ステップＢ：３－フルオロ－４－（（（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル ２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（１．１ｇ，２.７９ｍｍｏｌ）の混合物に、－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。－７８℃で４時間攪拌し、該反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層を合わせて、水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望生成物の３－フルオロ－４－（（（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルを白色の固形物として得た（０．５ｇ，収率：５０％）。
MS理論値: 352.2; MS実測値: 353.0 [M+H]+.
ステップＣ：３－フルオロ－４－（（（６－（４－（２－オキソエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（（（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１１００ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該混合物を８０℃で１５時間攪拌した。該混合物を濾過し、該濾液を濃縮して、粗生成物３－フルオロ－４－（（（６－（４－（２－オキソエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルを白色の固形物として得た（４００ｍｇ，収率：８０％）。
MS理論値: 350.1; MS実測値: 351.0 [M+H]+
ステップＤ：エチル ２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
トルエン（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（（（６－（４－（２－オキソエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（０．６ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびメチル （Ｓ）－５－アミノ－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート（０．４ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４８時間攪拌した。該混合物を減圧中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）、所望生成物のエチル ２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを褐色の固形物として得た（４６０ｍｇ，収率：４６％）。
MS理論値: 581.2; MS実測値: 582.2 [M+H]+.
ステップＥ：２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエチル ２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（２７０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（７８ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣによりそのまま精製して、所望生成物の２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（１２０ｍｇ，収率：４７％）。
MS理論値: 553.2; MS実測値: 554.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.55 (m, 4 H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74-6.70 (m, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 5.27-5.25 (m, 1 H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1 H), 4.62-4.60 (m, 1 H), 4.46-4.39 (m, 1 H), 3.25-3.12 (m, 2 H), 2.83-2.78 (m, 1 H), 2.68-2.63 (m, 1 H), 2.54-2.47 (m, 4 H), 2.15- 2.05 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 1H).
実施例５：２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸 ジアステレオマー－１
実施例６：２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸 ジアステレオマー－２
化合物１０１ａ（３００ｍｇ）のシクロヘキセンとして構成ジアステレオマーへの分割を、超臨界流体クロマトグラフィー［装置：（Ｇｉｌｓｏｎ－２８１，カラム：ＩＧ２０＊２５０，１０μｍ，移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＦＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＦＡ）＝７：３］により行った。
最初に溶出したジアステレオマーを化合物１０１ｂと命名した。これを逆相ＨＰＬＣ［カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８，１０μｍ，移動相Ａ：０．０５％ 炭酸水素アンモニウム，移動相Ｂ：アセトニトリル，２０－７０％ Ｂで８分、１６分で停止］を用いてさらに精製した（収率：５０ｍｇ，１７％）。
LCMS: m/z 554.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 4H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.34 - 5.20 (m, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.36 (m, 4H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 1H).
次に溶出したジアステレオマーを化合物１０１ｃと命名した。これを逆相ＨＰＬＣ［カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８，１０μｍ，移動相Ａ：０．０５％ 炭酸水素アンモニウム，移動相Ｂ：アセトニトリル、２０－７０％ Ｂで８分、１６分で停止］を用いてさらに精製した（収率：５０ｍｇ，１７％）。
LCMS: m/z 554.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.50 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.62 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 15.0, 6.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 3.18 (qd, J = 15.5, 7.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 2.24 - 1.97 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
実施例７：２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１０３ａ）
Figure 2023515404000152
Figure 2023515404000153
 ステップＡ：２－クロロ－４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジンの合成
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の化合物２，４－ジクロロピリミジン（５．０ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）および４－クロロ－２－フルオロベンジルアルコール（５．１ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．３ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）を氷水で冷却しながら１０分かけて少しずつ加えた。該混合物を３０℃で１６時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。該混合物を濾過し、該濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ／１ｍＬ）の混合物で希釈し、室温で１時間攪拌した。該混合物を濾過し、濾過ケーキをＰＥ（８ｍＬ）で洗浄した。次いで、該固形物をＰＥ（８ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌した。該沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、所望生成物２－クロロ－４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジンを灰色の固形物として得た（４．６ｇ，収率：５４％）。
MS理論値: 272.0; MS実測値: 273.0 [M+H]+.
ステップＢ：エチル ２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートの合成
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン（４００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、エチル ２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（５６０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０４ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において８５℃で１２時間攪拌した。該混合物を冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層を合わせて、水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートを黄色の油状物として得た（４００ｍｇ，収率：６７％）。
MS理論値: 404.1; MS実測値: 405.1 [M+H]+.
ステップＣ：２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オールの合成
ＬｉＡｌＨ４（１８７ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ）をＮ２下で二口底内に静置した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル ２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（４００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を０℃で２時間攪拌した。該反応物をＨ２Ｏ：ＮａＯＨ（水溶液，１５％）：Ｈ２Ｏ＝１：３：１でクエンチした。該生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬｘ３）、食塩水で洗浄し（１０ｍＬｘ３）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルにより精製して、所望生成物２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オールを黄色の油状物として得た（２４０ｍｇ，収率：６７％）。
MS理論値: 362.1; MS実測値: 363.1 [M+H]+.
ステップＤ：２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒドの合成
２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オール（２４０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（３７０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で混合した。該混合物を８０℃で３０時間攪拌した。残ったＩＢＸを濾過により除去した。濾液を濃縮して、粗生成物２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒドを黄色の油状物として得た（３３０ｍｇ，収率：９５％）。
MS理論値: 360.1; MS実測値: 361.1 [M+H]+.
ステップＥ：エチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル） シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（３３０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびエチル （Ｓ）－５－アミノ－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート（２３０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（６ｍＬ）中で混合した。該混合物を８０℃で１６時間攪拌し、減圧中で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルにより精製して、エチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（８０ｍｇ，収率：１５％）。
MS理論値: 591.2; MS実測値: 591.9 [M+H]+.
ステップＦ：２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
メタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のエチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。該反応混合物を、分取ＨＰＬＣによりそのまま精製して、所望生成物２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（２２．５ｍｇ，収率：３０％）。
MS理論値: 563.1; MS実測値: 564.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.7 Hz, 3H), 6.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.77 (dt, J = 29.5, 9.7 Hz, 2H), 4.60 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.81 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 2.18 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.61 (s, 1H).
実施例８：２－（（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１０４ａ）
Figure 2023515404000154
Figure 2023515404000155
 ステップＡ：エチル ２－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートの合成
１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（５ｇ，３３．５ｍＬ）、エチル ２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エンイル）アセテート（９．８７ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．２６ｇ，６７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２３ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、Ｎ２下において８０℃で１６時間攪拌した。該混合物を室温に冷まし、食塩水（４０ｍＬ）で希釈した。これをＥｔＯＡｃで抽出した（３５ｍＬ＊３）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１２／１～８／１）で溶出）、エチル ２－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートを淡黄色の油状物として得た（６．３ｇ，収率：６７．１％）。
MS理論値: 280.1; MS実測値: 281.1 [M+H]+.
ステップＢ：２－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オールの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル ２－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（４．０ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＤＩＢＡｌ－Ｈ（４２．９ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、該混合物を－４０℃に温め、１時間攪拌した。これを飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、０℃で１５分間攪拌した。これを濾過し、該濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分液処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オールを無色の油状物として得た（３．２ｇ，収率：９４．１％）。
MS理論値: 238.1; MS実測値: 239.1 [M+H]+.
ステップＣ：２－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒドの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の２－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オール（３．２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．１３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（７８０ｍｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、およびＫＢｒ（１６０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＣｌＯ（１３．９ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加えた。該生じた混合物を０℃で３０分間攪拌した。水層を分液処理し、ＤＣＭで抽出した（１５ｍＬ＊３）。有機層を合わせて、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１～６／１）で溶出）、２－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒドを淡黄色の油状物として得た（２ｇ，収率：６３．０％）。
MS理論値: 236.1; MS実測値: 236.9 [M+H]+.
ステップＤ：エチル ２－（（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
トルエン（２０ｍＬ）中の２－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（２ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－エチル ５－アミノ－６－（オキセタン－２－イルメチルアミノ）ピコリネート（２.１３ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）およびモレキュラ・シーブス（２．１３ｇ）を加えた。該混合物をＯ２雰囲気下において８０℃で４０時間攪拌した。これを室温に冷まし、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０／１～６０／１）で溶出）、エチル ２－（（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の固形物として得た（３．２ｇ，収率：８０．８％）。
MS理論値: 467.2; MS実測値: 468.0 [M+H]+.
ステップＥ：２－（（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中のエチル ２－（（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート （５００ｍｇ，１.０７ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（２１４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６９６ｍｇ，２.１４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で１６時間攪拌した。続いて、これを室温に冷まし、濾過した。濾液を濃縮した。これをＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＨ溶液（１０％）でｐＨ＝５まで酸性にした。次に、これをＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ＊３）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、２－（（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を淡黄色の固形物として得た（１３．５ｍｇ，収率：２．２％）。
MS Calcd.: 563.2; MS Found: 564.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.27-5.25 (m, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 4H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 1H).
実施例９：（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１１０ａ）
Figure 2023515404000156
 ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの合成
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（５００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（７３２ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５４ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において８５℃で１２時間攪拌した。該混合物を冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５ ｍＬ）。有機層を合わせて、水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（８００ｍｇ，収率：９６％）。
MS理論値: 418.1; MS実測値: 419.1 [M+H]+.
ステップＢ：６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジンの合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（８００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。該反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジンを栗色の油状物として得て（８００ｍｇ，収率：９９％）、これを次のステップにそのまま使用した。
MS理論値: 318.1; MS実測値: 319.0 [M+H]+.
ステップＣ：エチル （Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、エチル （Ｓ）－２－（クロロメチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（６３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬｘ３）、食塩水で洗浄し（１０ｍＬｘ３）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルにより精製して、エチル （Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（２６０ｍｇ，収率：３２％）。
MS理論値: 591.2; MS実測値: 591.9 [M+H]+.
ステップＤ：（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
メタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のエチル （Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（２６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（３９．９ｍｇ，収率：１４％）。
MS理論値: 563.1; MS実測値: 564.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 - 8.06 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.63 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 14.9, 6.8 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 14.9, 3.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.32 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 1H).
実施例１０：（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１１２ａ）
Figure 2023515404000157
Figure 2023515404000158
 ステップＡ：４－（（４－ブロモチアゾール－２－イルオキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリルの合成
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（６００ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物を０℃で０．５時間攪拌した。２，４－ジブロモチアゾール（２．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２５℃で６時間攪拌した。該反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（４５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（（４－ブロモチアゾール－２－イルオキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリルを白色の固形物として得た（１．９ｇ，収率：６１％）。
MS理論値: 311.9; MS実測値: 312.8 [M+H]+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）チアゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Ｄｏｘ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の４－（（４－ブロモチアゾール－２－イルオキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（１．８ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．６７ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．２２ｇ，１１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ２雰囲気下において８５℃で終夜攪拌した。該混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）チアゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートを白色の固形物として得た（１．１ｇ，収率：５０％）。
MS理論値: 415.1; MS実測値: 438.0 [M+Na]+.
ステップＣ： ３－フルオロ－４－（（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾール－２－イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル
ＨＦＩＰ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）チアゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液。該混合物をマイクロ波下で１４０℃で４時間攪拌した。該反応混合物を濃縮して、粗生成物３－フルオロ－４－（（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾール－２－イルオキシ）メチル）ベンゾニトリルを白色の固形物として得て（２１０ｍｇ，粗生成物）、次のステップでそのまま使用した。
MS理論値: 315.1; MS実測値: 316.0 [M+H]+.
ステップＤ：（Ｓ）－エチル ２－（（４－（２－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）チアゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル ２－（クロロメチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート （１８５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－フルオロ－４－（（４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾール－２－イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル（２１０，粗生成物）およびＫ２ＣＯ３（６９６ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２５℃で２時間攪拌した。次いで、該混合物を濾過した。濾液を濃縮し、該生じた残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、（Ｓ）－エチル ２－（（４－（２－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）チアゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを白色の固形物として得た（８０ｍｇ）。
MS理論値: 588.2; MS実測値: 589.1 [M+H]+.
ステップＥ：（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル ２－（（４－（２－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）チアゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２９．４ｍｇ，０.７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（２５ｍｇ，収率：３２％）。
MS理論値: 560.2; MS実測値: 561.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11-8.05 (m, 2H), 7.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.52(s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.32-5.30 (m,1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 3H), 2.56-2.51 (m, 3H).
実施例１１：２－（（４－（２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１０５ａ）
Figure 2023515404000159
 ステップＡ：エチル ２－（（４－（２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のエチル ２－（（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（７００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２８３ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９７４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で３時間攪拌した。続いて、これを室温に冷まし、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、エチル ２－（（４－（２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の固形物として得た（３２０ｍｇ，収率：３６．７％）。
MS理論値: 582.2; MS実測値: 582.9 [M+H]+.
ステップＢ：２－（（４－（２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＣＨ３ＯＨ（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のエチル ２－（（４－（２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（３２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６９ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。これをＡｃＯＨ（１０％）でｐＨ＝５まで酸性にし、ＤＣＭで抽出した（１５ｍＬ＊３）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（（４－（２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（１８２．５ｍｇ，収率：５９．９％）。
MS理論値: 554.2; MS実測値: 555.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63~7.58 (m, 2H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.29~5.25 (m, 1H), 4.81~4.76 (m, 1H), 4.72~4.68 (m, 1H), 4.63~4.58 (m, 1H), 4.44~4.38 (m, 1H), 3.24~3.15 (m, 2H), 2.81~2.78 (m, 1H), 2.69~2.62 (m, 1H), 2.57~2.48 (m, 4H), 2.23~2.07 (m, 2H), 1.65~1.58 (m, 1H).
実施例１２：２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１１３ａ）の合成スキーム
Figure 2023515404000160
 ステップＡ：６－クロロ－２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－フルオロピリジンの合成
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－３－フルオロピリジン（３．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）および（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（３．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１３時間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。該混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をＣｏｍｂｉ－フラッシュにより精製して（シリカゲル，エチル／石油（０％から２５％）で溶出）、６－クロロ－２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－フルオロピリジンを白色の固形物として得た（０．９ｇ，５ｍｍｏｌ，収率２５％）。
LCMS: m/z 290.0 [M+H]+.
ステップＢ：エチル ２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の６－クロロ－２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－フルオロピリジン（０．９ｇ，３．１ｍｍｏｌ）およびエチル ２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２５℃でＫ２ＣＯ３（０．９ｇ，６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、Ｎ２雰囲気下において８０℃で１６時間攪拌した。該混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。該粗生成物をＣｏｍｂｉ－フラッシュにより精製して（シリカゲル，エチル／石油（５から２５％）で溶出）、エチル ２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートを得た（０．６ｇ，１．５ｍｍｏｌ，収率５０％）。
LCMS: m/z 422.1 [M+H]+
ステップＣ：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オールの合成
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１８２ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル ２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（３４０ｍｇ，０.８１ｍｍｏｌ）の溶液を－２０℃で滴下して加えた。該混合物を－２０℃で１時間攪拌し、次いで－７８℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（０．２０６ｍＬ）を滴下して加えて反応物をクエンチした。ＮａＯＨ水溶液（１５％，０．２０６ｍＬ）を加え、次いでＨ２Ｏ（０．６１８ｍＬ）を加えた。該混合物を０℃に温め、３０分間攪拌した。生じた白色懸濁液を濾過し、該濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。該混合物を濾過し、該濾液を濃縮して、２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オールを橙色の油状物として得た（０．４ｇ，７０％）。
LCMS: m/z 380.1 [M+H]+
ステップＤ：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒドの合成
２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オール（３００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（６６５ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解した。該混合物を８０℃で１５時間攪拌した。該混合物を濾過し、該濾液を濃縮して、２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒドを白色の固形物（粗生成物）として得た（３００ｍｇ）。
MS実測値: 378.1 [M+H]+.
ステップＥ：エチル ２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（１３０ｍｇ）およびエチル （Ｓ）－５－アミノ－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート（８６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２０ｍｌ）中で混合した。該混合物を８０℃で４８時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを褐色の油状物として得た（１４０ｍｇ，収率：６０％）。
LCMS: m/z609.2 [M+H]
ステップＦ：２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のエチル ２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（６６ｍｇ，収率：４６％）。
LCMS: m/z 581.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2 H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.75-6.68 (m, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 5.30-5.25(m, 1 H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1 H), 4.62-4.58 (m, 1 H),4.46-4.39 (m, 1 H), 3.19-3.12 (m, 2 H), 2.83-2.78 (m, 1 H), 2.68-2.63 (m, 1 H), 2.54-2.47 (m, 4 H), 2.13- 2.05 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H).
実施例１３：２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１１４ａ）
Figure 2023515404000161
 ステップＡ：２－クロロ－４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジンの合成
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（６．０ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）および（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（５．６５ｇ，３５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．４ｇ，４６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジンが完全に消費され、所望生成物が生成されたことが示された。該混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物２－クロロ－４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジンを白色の固形物として得て（９ｇ，粗生成物）、これを次のステップにそのまま使用した。
MS理論値: 290.0; MS実測値: 291.0 [M+H]+.
ステップＢ：エチル－２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートの合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８５ｍＬ／１７ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン（５．５ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５．５５ｇ，１８．８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．２ｇ，３７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、Ｎ２雰囲気下において８５℃で終夜攪拌した。ＬＣＭＳにより、２－クロロ－４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジンが完全に消費され、所望生成物が生成されたことが示された。該混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル－２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートを白色の固形物として得た（５ｇ，収率：６３％)。
MS理論値: 422.1; MS実測値: 422.9 [M+1]+.
ステップＣ：２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オールの合成
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル－２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（２．５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＡＨ（４４８．７ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、２－クロロ－４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジンが完全に消費され、所望生成物が生成されたことが示された。該反応物を、４４８ｍｇのＨ２Ｏおよび４４８ｍｇのＮａＯＨ（１５％の水溶液）を加えることによりクエンチした。次いで、得られた懸濁液を濾過し、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、該濾液をＥＡで抽出した（２０ｍＬ＊３）。ＥＡ層を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オールを無色の油状物として得た（１．６ｇ，粗生成物）。
MS理論値: 380.1; MS実測値: 380.9 [M+H]+.
ステップＤ：２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒドの合成
ジクロロメタン／水混合液（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オール（１ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１５３．１ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２２０．６ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、およびおよびＫＢｒ（３１ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＣｌＯ水溶液（７．５％，２．６ｍＬ）を２０分かけて滴下して加えた。ＬＣＭＳにより、２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オールが完全に消費され、所望生成物が生成されたことが示された。該反応混合物をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ＊２）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。生じたＤＣＭ溶液を濃縮し、シリカゲル（ジクロロメタン中の０－３％ メタノール）上で精製して、表題生成物２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒドを得た（７５０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）。
MS理論値:378.1; MS実測値: 378.9 [M+H]+.
ステップＥ：エチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
乾燥トルエン（５ｍＬ）中の２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（２１０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－エチル ５－アミノ－６－（オキセタン－２－イルメチルアミノ）ピコリネート（１７１.４ｍｇ，０.６８ｍｍｏｌ）の混合物に、４Ａモレキュラ・シーブス（１３０ｍｇ）を加えた。該混合物を、Ｏ２雰囲気下において１００℃で４０時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒドが完全に消費され、所望生成物が生成されたことが示された。該反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ＤＣＭ＼ＭｅＯＨ＝２０＼１，ＵＶ２５４ｎｍ）、表題生成物を褐色の固形物として得た（２１０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）。
MS理論値: 609.2; MS実測値: 609.9 [M+H]+.
ステップＦ：２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２５．８８ｍｇ，０．５Ｍ）を加えた。該混合物を２０℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望生成物が生成されたことが示された。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を得た（６９ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）。
MS理論値: 581.2; MS実測値: 582.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.17 - 5.04 (m, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.23 - 2.95 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 4H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H).
Figure 2023515404000162
 化合物２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１１４ａ）を、ＳＦＣにより精製して（カラム：ＩＨ，溶離液：３０％ ＭｅＯＨ［０．２％メタノールアンモニア］；流速：４ｍｌ／分；温度：４０℃；ＰＢ：１２０ｂａｒ）、生成物ジアステレオマー１（２．３８ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）およびジアステレオマー２（２．６８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を得た。
ジアステレオマー１（化合物１１４ｂ）
MS理論値: 581.2; MS実測値: 582.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.23 - 2.95 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 4H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H).
ジアステレオマー２（化合物１１４ｃ）
MS理論値: 581.2; MS実測値: 582.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.20 - 4.95 (m, 1H), 4.74 - 4.49 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.20-2.92 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 3H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H).
実施例１４：２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１１５ａ）
Figure 2023515404000163
 ステップＡ：４－（（（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリルの合成
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－３－フルオロピリジン（１．１ｇ，６．７ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４ｇ，１４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。該混合物を８０℃で１３時間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。該混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、該濾液を濃縮し、フラッシュにより精製して（シリカゲル，酢酸エチル／石油エーテル＝１／５で溶出，ＵＶ２５４ｎｍ）、４－（（（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリルを白色の固形物として得た（０．７ｇ，２．５ｍｍｏｌ，収率３８％）。
LCMS: m/z 280.9 [M+H]+.
ステップＢ：エチル ２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の４－（（（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（０．６ｇ，２ｍｍｏｌ）およびエチル ２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（０．６ｇ，２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２５℃でＫ２ＣＯ３（０．９ｇ，６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、窒素雰囲気下において８０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１，ＵＶ２５４ｎｍ）により、出発物質が消費されたことが示された。該混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、該濾液を濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。この粗生成物をＣｏｍｂｉ－フラッシュにより精製して（シリカゲル，酢酸エチル／石油エーテル＝１／５で溶出）、エチル ２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートを得た（０．５ｇ，１．２ｍｍｏｌ，収率６０％）。
LCMS: m/z 413.1 [M+H]+
ステップＣ：３－フルオロ－４－（（（３－フルオロ－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの合成
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（４ｍｍｏｌ，トルエン中で１Ｍ溶液，４ｍＬ）の溶液に、－５０℃で無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル ２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（３２０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。該混合物を－５０℃で１時間攪拌し、次いで－７８℃に冷却した。水（０．２０６ｍＬ）を滴下して加えて、該反応物を－７８℃でクエンチした。生じた白色懸濁液を濾過し、該濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。該混合物を濾過し、該濾液を濃縮して、３－フルオロ－４－（（（３－フルオロ－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルを橙色の油状物として得た（０．２ｇ，７０％）。
LCMS: m/z 371.0 [M+H]+
ステップＤ：３－フルオロ－４－（（（３－フルオロ－６－（４－（２－オキソエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（（（３－フルオロ－６－（４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ）の混合物に、ＩＢＸ（６６５ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生じた混合物を８０℃で１５時間攪拌した。該混合物を室温に冷まし、濾過した。生じた濾液を濃縮して、粗生成物３－フルオロ－４－（（（３－フルオロ－６－（４－（２－オキソエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルを白色の固形物として得た（３００ｍｇ，収率：８０％）。
LCMS: m/z 369.0 [M+H]+.
ステップＥ：エチル ２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
無水トルエン（１０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（（（３－フルオロ－６－（４－（２－オキソエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ）およびエチル （Ｓ）－５－アミノ－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート（８６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４８時間攪拌した。真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを褐色の油状物として得た（１３０ｍｇ，収率：６０％）。
LCMS: m/z 600.2 [M+H]+.
ステップＦ：２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル ２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１０時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（３０ｍｇ，収率：４６％）。
LCMS: m/z 571.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1 H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.67-6.66 (m, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 5.28-5.27(m, 1 H), 4.77-4.60 (m, 2H), 4.61-4.59 (m, 1 H), 4.43-4.39 (m, 1 H), 3.19-3.14 (m, 2 H), 2.83-2.78 (m, 1 H), 2.68-2.58 (m, 1 H), 2.54-2.37 (m, 4 H), 2.13- 2.05 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 1H),
実施例１５：２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（化合物１１６ａ）
Figure 2023515404000164
 ステップＡ：メチル ２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレートの合成
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＥｔＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。生じた懸濁液を冷蔵庫で１２時間保存した。該懸濁液を濾過した。該沈殿物を収集し、乾燥させた。この生じた沈殿物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－５－アミノ－４－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート（１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。該混合物を１１０℃で３時間攪拌した。続いて、該反応混合物を冷まし、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、該濾液を濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をＣｏｍｂｉ－フラッシュにより精製して（シリカゲル，酢酸エチル／石油エーテル（０％から５０％）で溶出）、メチル ２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレートを褐色の油状物として得た（０．２ｇ，収率５６％）。
LCMS: m/z 577.1 [M+H]+.
ステップＢ：２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル ２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸を白色の固形物として得た（４０ｍｇ，収率：４６％）。
LCMS: m/z 563.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(s, 1 H),8.42 (s, 1 H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 10 Hz ,1 H), 7.30(dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz ,1 H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1 H),6.82-6.76 (m, 1 H), 6.72-6.70 (m, 1H), 5.40 (s, 2 H), 5.04-5.02(m, 1 H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1 H), 4.43-4.39 (m, 1 H), 4.35-4.29 (m, 1 H), 3.14-3.02(m, 2 H), 2.72-2.58 (m, 2 H), 2.42-2.33 (m, 4 H), 2.13- 2.05 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 1H),
実施例１６：２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（化合物１１７ａ）
Figure 2023515404000165
 ステップＡ：メチル ２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレートの合成
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（（（６－（４－（２－オキソエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（３３０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＥｔＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。生じた懸濁液を冷蔵庫で１２時間保った。該懸濁液を濾過した。該沈殿物を収集し、乾燥させた。この生じた沈殿物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル （Ｓ）－５－アミノ－４－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート（１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を１１０℃で３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を冷まし、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、該濾液を濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をＣｏｍｂｉ－フラッシュにより精製して（シリカゲル，酢酸エチル／石油エーテル（０％から５０％）で溶出）、メチル ２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレートを褐色の油状物として得た（０．２ｇ，収率３５％）。
LCMS: m/z 568.0 [M+H]+.
ステップＢ：２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル ２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸を白色の固形物として得た（６０ｍｇ，収率：６０％）。
LCMS: m/z 554.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(s, 1 H),8.44 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 10 Hz, 1 H),7.73-7.67 (m, 3 H), 7.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (m ,2 H), 5.50 (s, 2 H), 5.04-5.02(m, 1 H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.63-4.57 (m, 1 H), 4.43-4.39 (m, 1 H), 4.30-4.25 (m, 1 H), 3.20-3.00(m, 2 H), 2.75-2.50 (m, 2 H), 2.42-2.33 (m, 4 H), 2.13- 1.90 (m, 2H), 1.62-1.40 (m, 1H),
実施例１７：２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（化合物１１８ａ）
Figure 2023515404000166
 ステップＡ：メチル ２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートの合成
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の化合物２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（２５ｍｇ，０１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＥｔＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。生じた懸濁液を冷蔵庫で１２時間保温した。該懸濁液を濾過した。該沈殿物を収集し、乾燥させた。この生じた沈殿物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル （Ｓ）－６－アミノ－５－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ニコチネート（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を１１０℃で３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を冷まし、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、該濾液を濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物をＣｏｍｂｉ－フラッシュにより精製して（シリカゲル，酢酸エチル／石油エーテル（０％から５０％）で溶出）、化合物メチル ２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートを褐色の油状物として得た（０．０６ｇ，収率４２％）。
LCMS: m/z 577.2 [M+H]+.
ステップＢ：２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル ２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸を白色の固形物として得た（３０ｍｇ，収率：５３％）。
LCMS: m/z 563.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1 H),8.50 (s, 1 H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.70 - 6.60 (m, 1 H), 6.54 (d, = 8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2 H), 5.14-5.02 (m, 1 H), 4.70-4.58 (m, 1H), 4.58-4.40 (m, 2H), 4.38-4.20 (m, 1 H), 3.10-2.90 (m, 2 H), 2.75-2.65 (m, 1 H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 4 H), 2.10- 1.93 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 1H).
実施例１８：２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（化合物１１９ａ）
Figure 2023515404000167
 ステップＡ：メチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートの合成
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（３１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。該混合物を室温で６時間攪拌した。生じた懸濁液を濾過した。該混合物を収集し、乾燥させ、メチル （Ｓ）－６－アミノ－５－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ニコチネート（６３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を１１０℃で６時間攪拌した。該混合物を冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルにより精製して、メチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（４１ｍｇ，収率：２１％）。
MS理論値: 577.2; MS実測値: 578.2 [M+H]+.
ステップＢ：２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（３ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中のメチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（４１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸を白色の固形物として得た（１０ｍｇ，収率：２５％）。
MS理論値: 563.1; MS実測値: 564.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 6.71 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.25 - 5.18 (t, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.60 - 2.42 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H).
実施例１９：２－（（４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１２０ａ）
Figure 2023515404000168
 ステップＡ：２－クロロ－４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジンの合成
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１．８ｇ，１０．７８ｍｍｏｌ）および（５－クロロピリジン－２－イル）メタノール（１．５ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．０２ｇ，２１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物２－クロロ－４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジンを白色の固形物として得て（２．５ｇ，粗生成物，収率８５％）、次のステップにそのまま使用した。
MS理論値: 273.0; MS実測値: 274.0 [M+H]+.
ステップＢ：エチル ２－（４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートの合成
ジオキサン（３２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の２－クロロ－４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン（１ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．０７ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ２雰囲気下において８５℃で終夜攪拌した。濾過し、該濾液を濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートを白色の固形物として得た（１ｇ，２．４６ｍｍｏｌ，収率６７％）。
MS理論値: 405.1; MS実測値: 406.1 [M+1]+.
ステップＣ：２－（４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オールの合成
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル ２－（４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（１ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、－２０℃でＬＡＨ（１８７ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で２時間攪拌した。該反応物を、水（０．４ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加えることによりクエンチした。生じた懸濁液を濾過し、該濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の油状物として得た（６００ｍｇ，収率６７％）。
MS理論値: 363.1; MS実測値: 364.1 [M+H]+.
ステップＤ：２－（４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒドの合成
ジクロロメタン／水混合液（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の２－（４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オール（３００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（１．２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（６１．３ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４７．９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、およびＫＢｒ（９．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＣｌＯ水溶液（０．９８ｍＬ，７％，０．８２ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加えた。該混合物を前記温度で１５分間攪拌した。該混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。該生じた混合物をジクロロメタンで抽出した（６０ｍＬ＊３）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（５０ｍＬ＊２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、該濾液を濃縮して粗生成物を得て、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中の０～３％ メタノール）、表題生成物を得た（２８０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，収率９３％）。
MS理論値:361. 0; MS実測値: 362.1 [M+H]+.
ステップＥ：メチル ２－（（４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル） メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
乾燥トルエン（５ｍＬ）中の２－（４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（２８０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびメチル （Ｓ）－５－アミノ－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート（１８２．８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、４Ａモレキュラ・シーブス（１５０ｍｇ）を加えた。該混合物を、Ｏ２雰囲気下において１００℃で４０時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ＤＣＭ＼ＭｅＯＨ＝２０＼１，ＵＶ２５４ｎｍ）、表題生成物を褐色の固形物として得た（４００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，収率８９％）。
MS理論値: 578.2; MS実測値: 579.0 [M+H]+.
ステップＦ：２－（（４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のメチル ２－（（４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（４００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５２ｍｇ，０．５Ｍ）を加えた。該混合物を２０℃で４時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）により直接精製して、所望の目的生成物を得た（３５０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，収率８９％）。
MS理論値: 564.1; MS実測値: 565.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 1H), 3.18 - 2.91 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.22 (m, 4H), 2.15 - 2.00(m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.57 - 1.34 (m, 1H).
実施例２０：２－（（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１２１ａ）
Figure 2023515404000169
 ステップＡ：５－クロロ－２－（（（６－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジンの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリジン（１ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）および（５－クロロピリジン－２－イル）メタノール（８６５．０５ｍｇ，６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４４９ｍｇ）を加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬ＊３）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（８０ｍＬ＊２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、該濾液を濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を白色の固形物として得た（５００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ，収率３１％）。
MS理論値: 254.0; MS実測値: 255.0 [M+H]+.
ステップＢ：エチル ２－（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートの合成
ジオキサン（３２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の５－クロロ－２－（（（６－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン（４５０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５１９ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４８６．５ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．３８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、Ｎ２雰囲気下において８５℃で終夜攪拌した。濾過し、該濾液を濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテートを白色の固形物として得た（５００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，収率７３％）。
MS理論値: 386.1; MS実測値: 387.0 [M+1]+.
ステップＣ：２－（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オールの合成
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル ２－（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ） ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセテート（５００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、－２０℃でＬＡＨ（９８ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で２時間攪拌した。該混合物を、水（０．４ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加えることによりクエンチした。生じた懸濁液を濾過し、該濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オールを無色の油状物として得た（４００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率８９％）。
MS理論値: 344.1; MS実測値: 344.9 [M+H]+.
ステップＤ：２－（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒドの合成
ジクロロメタン／水混合液（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の２－（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オール（４５０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（１．５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（７６．５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１１０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、およびＫＢｒ（１５．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＣｌＯ水溶液（１．４ｍＬ，７％，１．３１ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加えた。該混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。生じた混合物をジクロロメタンで抽出した（６０ｍＬ＊３）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（５０ｍＬ＊２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、該濾液を濃縮して粗生成物を得て、シリカゲル上で精製して（ジクロロメタン中の０～３％ メタノール）、表題生成物を得た（３５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，収率７８％）。
MS理論値:342.1; MS実測値: 343.1 [M+H]+.
ステップＥ：メチル ２－（（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の２－（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（３５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびメチル （Ｓ）－５－アミノ－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート（２４１．２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、４Ａモレキュラ・シーブス（１５０ｍｇ）を加えた。該混合物を、Ｏ２雰囲気下において８０℃で４０時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ＤＣＭ＼ＭｅＯＨ＝２０＼１，ＵＶ２５４ｎｍ）、表題生成物を褐色の固形物として得た（５００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，収率８７％）。
MS理論値: 559.2; MS実測値: 560.2 [M+H]+.
ステップＦ：２－（（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のメチル ２－（（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（５００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５２ｍｇ，０．５Ｍ）を加えた。該混合物を２０℃で４時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して（高ｐＨ法）、２－（（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を得た（２１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，収率４３％）。
MS理論値: 545.2; MS実測値: 546.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (br.s, 1H), 5.46 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.20 - 5.12 (br.s, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.17 - 2.94 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.47 - 2.21 (m, 5H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.57 - 1.34 (m, 1H).
実施例２１：２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１２２）
Figure 2023515404000170
 ステップＡ：メチル ６－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－ニトロピコリネートの合成
アセトニトリル（５ｍＬ）中のメチル ６－クロロ－５－ニトロピコリネート（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ （１．２８ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンアミン（０．４ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下において３０℃で２４時間攪拌した。該混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製して（０～３５％（石油エーテル中の酢酸エチル））、メチル ６－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－ニトロピコリネートを得た（０．８ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）。
MS理論値: 251.1; MS実測値: 252.0 [M+H]+.
ステップＢ：メチル ５－アミノ－６－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピコリネートの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル ６－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－ニトロピコリネート（２００ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１０％，２０ｍｇ）を加えた。該混合物を、Ｈ２雰囲気下において室温で１２時間攪拌した。該混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮して、メチル ５－アミノ－６－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピコリネートを白色の固形物として得て（１２０ｍｇ，収率９２％）、次のステップでそのまま使用した。
MS理論値: 221.0; MS実測値: 222.1 [M+H]+.
ステップＣ：メチル ２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
乾燥トルエン（５ｍＬ）中のメチル ５－アミノ－６－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピコリネート（１２０ｍｇ）および３－フルオロ－４－（（（５－フルオロ－２－（４－（２－オキソエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１８２ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４Ａモレキュラ・シーブス（３６４ｍｇ）を加えた。該混合物を、Ｏ２雰囲気下において８０℃で４０時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ＤＣＭ＼ＭｅＯＨ＝１０＼１，ＵＶ２５４ｎｍ）、メチル ２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを褐色の固形物として得た（１５０ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）。
MS理論値: 570.0; MS実測値: 571.0 [M+H]+.
ステップＤ：２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル ２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２０℃で４時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して（高ｐＨ法）、２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を得た（６４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）。
MS理論値: 556.2; MS実測値 557.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.17 (br.s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 3H), 2.21 - 2.01 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.44 - 1.24 (m, 1H), 0.66 - 0.50 (m, 4H).
実施例２２：２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１２３）
Figure 2023515404000171
 ステップＡ：メチル ６－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）－５－ニトロピコリネートの合成
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１－（アミノメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（３００ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５０ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でエチル ６－クロロ－５－ニトロピコリネート（７００ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を３０℃で終夜攪拌した。該反応混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、エチル ６－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）－５－ニトロピコリネートを黄色の油状物として得た（１００ｍｇ，収率：１０％）。
MS理論値: 290.1; MS実測値: 291.0 [M+H] +.
ステップＢ：エチル ５－アミノ－６－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）ピコリネートの合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル ６－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）－５－ニトロピコリネート（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１０％，６０ｍｇ）を加えた。該混合物を、Ｈ２下において室温で４時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮して、エチル ５－アミノ－６－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）ピコリネートを黄色の固形物として得た（６４ｍｇ，収率：８２％）。
MS理論値: 260.1; MS実測値: 261.1 [M+H] +.
ステップＣ：エチル ２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
トルエン（５ｍＬ）中のメチル ５－アミノ－６－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）ピコリネート（６４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－（（（５－フルオロ－２－（４－（２－オキソエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１２１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびモレキュラ・シーブス（２５０ｍｇ）の混合物を、Ｏ２下において８０℃で３日間攪拌した。該反応混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液＝ＰＥ中の５％～８０％ＥＡ）、エチル ２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の固形物として得た（８０ｍｇ，収率：４５％）。
MS理論値: 609.2; MS実測値: 610 [M+H] +.
ステップＤ：２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
メタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のエチル ２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート （８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を黄色の固形物として得た（６ｍｇ，収率：８％）。
MS理論値: 581.2; MS実測値: 582.0[M+H] +.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.18 (br.s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.66 (d, J = 2 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.64-1.45 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 2H).
実施例２３：２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１２４）
Figure 2023515404000172
 ステップＡ：３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンニトリルの合成
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンアミド（１．０ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２．０ｇ，１７．２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気において９０℃で５時間攪拌した。該混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分液処理し、濃縮し、シリカゲル上で精製して（０－３５％，石油エーテル中の酢酸エチル）、３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンニトリルを得た（０．５ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）。
MS理論値: 98.1; MS実測値: 99.1(M+H).
ステップＢ：メチル ６－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）－５－ニトロピコリネートの合成
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンニトリル（５００ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）およびメチル ６－クロロ－５－ニトロピコリネート（１．０９ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３９４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。該反応混合物を３０℃で１３時間攪拌した。該混合物を室温に冷ました。該混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮し、Ｃｏｍｂｉ－フラッシュにより精製して（シリカゲル，酢酸エチル／石油エーテル（０％から２５％）で溶出，ＵＶ２５４ｎｍ）、メチル ６－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）－５－ニトロピコリネートを白色の固形物として得た（３００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，収率２１％）。
MS理論値: 278.1; MS実測値: 279.1(M+H)
ステップＣ：メチル ５－アミノ－６－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）ピコリネートの合成
メタノール（５ｍＬ）中のメチル ６－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）－５－ニトロピコリネート（３００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，１００ｍｇ）を加えた。該混合物を、Ｈ２雰囲気下において室温で１６時間攪拌した。次いで、該混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して（シリカ，ＵＶ２５４ｎｍ，ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、メチル ５－アミノ－６－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）ピコリネートを黄色の油状物として得た（２６０ｍｇ，収率：９７％）。
MS理論値: 248.1; MS実測値: 249.1 [M+H]+.
ステップＤ：メチル ２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
無水トルエン（５ｍＬ）中のメチル ５－アミノ－６－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）ピコリネート（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－４－（（（５－フルオロ－２－（４－（２－オキソエチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１４９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、４Ａモレキュラ・シーブス（２００ｍｇ）を加えた。該混合物を、Ｏ２雰囲気下において８０℃で４０時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望生成物が主なピークとして見出されたことが示された。該反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ＤＣＭ＼ＭｅＯＨ＝１０＼１，ＵＶ２５４ｎｍ）、メチル ２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを褐色の固形物として得た（１２０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）。
MS理論値: 597.2; MS実測値: 597.9 [M+H]+.
ステップＥ：２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル ２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ，０．８０４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２０℃で４時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して（高ｐＨ法）、２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を得た（１０．３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）。
MS理論値: 583.2; MS実測値 583.9[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.17 (br.s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.10 -2.00 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 1.52 (s, 6H).
実施例２４：２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１２５）
Figure 2023515404000173
 ステップＡ：メチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
トルエン（１０ｍＬ）中のメチル ５－アミノ－６－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）ピコリネート（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（１８１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびモレキュラ・シーブス（４Ａ，３６０ｍｇ）の混合物を、Ｏ２下において８０℃で４０時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液＝ＰＥ中の５％～８０％ＥＡ）、メチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の固形物として得た（１４０ｍｇ，収率：５８％）。
MS理論値: 604.2; MS実測値: 604.9 [M+H] +.
ステップＢ：２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
メタノール（４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中のメチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（８４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を黄色の固形物として得た（１９ｍｇ，収率：１４％）。
MS理論値: 590.2; MS実測値: 591.0 [M+H] +.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.34-8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.20 (br.s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.66-4.66 (d, J = 3 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.68 -1.55 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 2H).
実施例２５：２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１２６）
Figure 2023515404000174
 ステップＡ：メチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
無水トルエン（５ｍＬ）中のメチル ５－アミノ－６－（（２－シアノ－２－メチルプロピル）アミノ）ピコリネート（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（１５２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、４Ａモレキュラ・シーブス（２００ｍｇ）を加えた。該混合物を、Ｏ２雰囲気下において８０℃で４０時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ＤＣＭ＼ＭｅＯＨ＝１０＼１，ＵＶ２５４ｎｍ）、メチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを褐色の固形物として得た（７４ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）。
MS理論値: 606.2; MS実測値: 607.2 [M+H]+.
ステップＢ：２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１００ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２０℃で４時間攪拌した。該反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、所望の目的生成物２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を得た（２１．６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）。
MS理論値: 592.2; MS実測値 592.9[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (dd J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90 - 2.69 (m, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 2.00 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H) 1.52 (s, 6H).
実施例２６：２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１２７）
Figure 2023515404000175
 ステップＡ：メチル ６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－ニトロピコリネートの合成
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－メトキシエタン－１－アミン（２１０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル ６－クロロ－５－ニトロピコリネート（６００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、Ｎ２保護下において室温で終夜攪拌した。次いで、該混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ＊３）。有機層を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムで精製して（シリカ，ＵＶ２５４ｎｍ，ＰＥ／ＥＡ＝３／１）、メチル ６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－ニトロピコリネートを黄色の油状物として得た（６００ｍｇ，収率：８０％）。
MS理論値: 255.1; MS実測値: 256.1 [M+H]+.
ステップＢ：メチル ５－アミノ－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピコリネートの合成
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル ６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－ニトロピコリネート（６００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，９５ｍｇ）を加えた。該混合物を、Ｈ２下において室温で４時間攪拌した。次いで、該混合物を濾過し、該濾液を減圧濃縮して、所望生成物メチル ５－アミノ－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピコリネートを褐色の固形物として得た（５００ｍｇ，収率：９２％）。
MS理論値: 225.1; MS実測値: 226.1 [M+H]+.
ステップＣ：メチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－メトキシエチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
乾燥トルエン（２ｍＬ）中のメチル ５－アミノ－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピコリネート（１４０ｍｇ）の懸濁液に、２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（２０８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびモレキュラ・シーブス（４１６ｍｇ）を加えた。該混合物を、Ｏ２雰囲気下において８０℃で４８時間攪拌した。次いで、該混合物を、セライトパッドに通して濾過し、該固形物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、該濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して（シリカ，ＵＶ２５４ｎｍ，ＤＣＭ／ＭＥＯＨ＝３０／１）、所望生成物メチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－メトキシエチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（１６０ｍｇ，収率：５０％）。
MS理論値: 583.2; MS実測値: 583.9 [M+H]+.
ステップＤ：２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中のメチル ２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（２－メトキシエチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、該濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して（高ｐＨ法）、２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（５０ｍｇ，収率：３３％）。
MS理論値: 569.2; MS実測値: 570.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.19 (br. s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.57 - 2.36 (m, 3H), 2.20 - 1.95 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 1H).
実施例２７：３－（ブタ－２－イン－１－イル）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１２８）
Figure 2023515404000176
 ステップＡ：６－クロロ－５－ニトロピコリン酸の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－５－ニトロピコリン酸（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。該混合物を５０℃で終夜攪拌した。該混合物を真空下で濃縮して、粗生成物６－アミノ－５－ニトロピコリン酸を黄色の固形物として得て（１．９ｇ）、次のステップにそのまま使用した。
MS理論値: 183.0; MS実測値: 184.0 [M+H]+.
ステップＢ：メチル ６－アミノ－５－ニトロピコリネートの合成
無水メタノール（２０ｍＬ）中の６－アミノ－５－ニトロピコリン酸（１．８５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（１ｍＬ）を加えた。該混合物を還流下で２４時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷まし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した（２＊１００ｍＬ）。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、メチル ６－アミノ－５－ニトロピコリネートを黄色の固形物として得た（１．５６ｇ，７８％）。
MS理論値: 197.0; MS実測値: 197.9 [M+1]+.
ステップＣ：メチル ６－（ブタ－２－イン－１－イルアミノ）－５－ニトロピコリネートの合成
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル ６－アミノ－５－ニトロピコリネート（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、１－ブロモブタ－２－イン（１３２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下において６５℃で終夜攪拌した。該混合物を、シリカパッドに通して濾過し（ＥＡ（５０ｍＬ）で溶出）、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液＝ＣＨ２Ｃｌ２中で１％～１０％ ＭｅＯＨ）、メチル ６－（ブタ－２－イン－１－イルアミノ）－５－ニトロピコリネートを黄色の固形物として得た（９０ｍｇ，収率３７％）。
Ms理論値: 249.1; MS実測値: 250.1 [M+H]+.
ステップＤ：メチル ５－アミノ－６－（ブタ－２－イン－１－イルアミノ）ピコリネートの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル ６－（ブタ－２－イン－１－イルアミノ）－５－ニトロピコリネート（３２０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（１．２ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流下で終夜攪拌した。該混合物を冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈した。生じた混合水溶液を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ＊３）。抽出物を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液＝ＰＥ中の１０％～３０％ ＥＡ）、メチル ５－アミノ－６－（ブタ－２－イン－１－イルアミノ）ピコリネートを黄色の油状物として得た（２３０ｍｇ，収率８２％）。
MS理論値: 219.1; MS実測値: 220 [M+H]+.
ステップＥ：メチル ３－（ブタ－２－イン－１－イル）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
トルエン（２０ｍＬ）中のメチル ５－アミノ－６－（ブタ－２－イン－１－イルアミノ）ピコリネート（８８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）アセトアルデヒド（７２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃で７２時間攪拌した。該混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物メチル ３－（ブタ－２－イン－１－イル）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（２００ｍｇ，収率：６６％）。
MS理論値: 558.2; MS実測値: 559.0 [M+H]+.
ステップＦ：３－（ブタ－２－イン－１－イル）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の粗生成物メチル ３－（ブタ－２－イン－１－イル）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（２００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物を濾過し、該濾液を分取ＨＰＬＣにより直接精製して（高ＰＨ）、３－（ブタ－２－イン－１－イル）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（５５ｍｇ，収率：３３％）。
MS理論値: 544.2; MS実測値: 545.1 [M+H]+.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.78 (br.s, 1H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.27 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 3H), 1.65-1.61 (m, 1H).
実施例１Ｗ：（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸 （化合物１０３ａｗ）
Figure 2023515404000177
Figure 2023515404000178
Figure 2023515404000179
 ステップＡ：２－ブロモ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジンの合成
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（２．００ｇ，１２.４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．１７ｇ，３７．３７ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－６－フルオロピリジン（２．１９ｇ，１２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を２５℃で１６時間攪拌した。該黄色の懸濁液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た（３．７８ｇ）。該粗生成物をＣｏｍｂｉ－フラッシュにより精製して（シリカゲル，石油エーテル中の酢酸エチル（０～１０％））、２－ブロモ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジンを白色の固形物として得た（３．１８ｇ，収率８０．６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 6.74 (d, J=8.27 Hz, 1 H) 5.39 (s, 2 H)
ステップＢ：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－２（１Ｈ）－オン（４００．０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｉｎ２Ｂ２（６１３．０ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６８．２ｍｇ，２２９．８７μｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（６７６．９ｍｇ，６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を、Ｎ２下において８０℃で３時間攪拌した。該黄色の溶液を濾過し、該濾液をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＣ：６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－［２，４’－ビピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（３５０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５０８．４４ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０．９０ｍｇ，１１０．５７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５８．４３ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。該懸濁液を、Ｎ２下において８０℃で１．５時間攪拌した。該暗色の混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を暗色のガム状物として得た（８６３ｍｇ）。該粗生成物をＣｏｍｂｉ－フラッシュにより精製して（シリカゲル，石油中の酢酸エチル（５０～１００％））、６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－［２，４’－ビピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンを黄色の固形物として得た（３１６．５ｍｇ，収率８６．５％）（収率は２ステップ分であった）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.66 (br s, 1 H) 7.85 (t, J=7.44 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.42 - 7.55 (m, 2 H) 7.32 (dd, J=8.19, 1.71 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.96 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 5.49 (s, 2 H); LCMS: m/z 330.9[M+H]+.
ステップＤ：（Ｓ）－メチル ２－（クロロメチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの製造
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル （Ｓ）－メチル ５－アミノ－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート（中間体２，６００．０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－クロロ無水酢酸（４７５．６ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。該溶液を、Ｎ２下において２５℃で２時間攪拌した。次いで、該溶液を６０℃で１２時間攪拌した。深い黄色の溶液を水（６ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を黄色のガム状物として得た。該粗生成物をＣｏｍｂｉ－フラッシュにより精製して（シリカゲル，石油エーテル中の酢酸エチル（１０～６０％））、（Ｓ）－メチル ２－（クロロメチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを白色の固形物として得た（３３０．５ｍｇ，収率４４．２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11-8.18 (m, 2 H) 5.19 - 5.27 (m, 1 H) 5.09 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.71 - 4.85 (m, 2 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 4.27-4.36 (m, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 2.73-2.84 (m, 1 H) 2.38-2.50 (m, 1 H)
ステップＥ：（Ｓ）－メチル ２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－［２，４’－ビピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン（１５０．０ｍｇ，４５３．５３μｍｏｌ）および（Ｓ）－メチル ２－（クロロメチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１３４．１ｍｇ，４５３．４７μｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４３．３０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の懸濁液を、Ｎ２下において７０℃で０．５時間攪拌した。深い黄色の懸濁液を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を黄色のガム状物を得た。該粗生成物をＣｏｍｂｉ－フラッシュにより精製して（シリカゲル，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～１５％））、（Ｓ）－メチル ２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色のガム状物として得た（１５６．３ｍｇ，収率５８．４％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01-8.09 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 7.90 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.76 (t, J=7.18 Hz, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.14 - 7.24 (m, 3 H) 7.05 (dd, J=7.20, 2.00 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=16.14 Hz, 1 H) 5.54 (d, J=16.14 Hz, 1 H) 5.47 (s, 2 H) 5.18 - 5.28 (m, 1 H) 4.90 - 5.01 (m, 1 H) 4.78 - 4.85 (m, 1 H) 4.56 - 4.65 (m, 1 H) 4.37-4.46 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.40 - 2.50 (m, 1 H)
ステップＦ：（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル ２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１２６．０ｍｇ，２１３．５６μｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ，４２７．１２μＬ）を加えた。黄色の懸濁液を２５℃で２時間攪拌した。該黄色の溶液に、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを８～９に調整した。該混合物を濃縮して、粗生成物を黄色のガム状物として得た（２０９．５ｍｇ）。該粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を黄色の固形物として得た（３１．６６ｍｇ，収率２５．７％ 、純度１００％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.45 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.13 Hz, 1 H) 7.80 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 7.16-7.27 (m, 3 H) 7.13 (dd, J=7.20, 2.00 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 5.77 (d, J=16.13 Hz, 1 H) 5.55 (d, J= 16.13 Hz, 1 H) 5.51 (s, 2 H) 5.22-5.30 (m, 1 H) 4.92 - 5.03 (m, 1 H) 4.73 - 4.84 (m, 1 H) 4.59 - 4.65 (m, 1 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 2.74 - 2.85 (m, 1 H) 2.43 - 2.53 (m, 1 H).
実施例２Ｗ：（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５’－メチル－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸 （化合物１０４ａｗ）
Figure 2023515404000180
Figure 2023515404000181
Figure 2023515404000182
 ステップＡ：４－ブロモ－５－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－５－メチル－ピリジン（２．０ｇ，９.６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１．６３ｇ，２９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をＤＭＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液でトリチュレートした。該固形物を濾過し、収集し、減圧中で乾燥させた。４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オンを白色の固形物として得た（７９６ｍｇ，収率：３９．７％）。
LCMS: m/z 187.8 [M+H]+
ステップＢ：（Ｓ）－メチル ２－（（４－ブロモ－５－メチル－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの調製
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン （３８５ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル ２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（６０６ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８５０ｍｇ，６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、該混合物を５０℃で１６時間攪拌した。該反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬｘ３）。有機層を合わせ、収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１／０～１５／１）。メチル ２－［（４－ブロモ－５－メチル－２－オキソ－１－ピリジル）メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを淡黄色の固形物として得た（６６０ｍｇ，収率：６６．７％）。
LCMS: m/z 446.8 [M+H]+.
ステップＣ：（Ｓ）－（１－（（５－（メトキシカルボニル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ボロン酸の調製
ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル ２－［（４－ブロモ－５－メチル－２－オキソ－１－ピリジル）メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（５６３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｉｎ２Ｂ２（３２０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３７１ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９２ｍｇ，１２５．８７μｍｏｌ）を加えた。次いで、該混合物を、Ｎ２下において８５℃で１６時間攪拌した。該反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬｘ３）。有機層を合わせ、収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル＝０／１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１／０～０／１）。［１－［［５－メトキシカルボニル－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－５－メチル－２－オキソ－４－ピリジル］ボロン酸を黒色の固形物として得た（２００ｍｇ，収率：２８．５％）。
LCMS: m/z [M+H]+.
ステップＤ：（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５’－メチル－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の調製
ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の［１－［［５－メトキシカルボニル－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－５－メチル－２－オキソ－４－ピリジル］ボロン酸 （９０ｍｇ，２１８．３４μｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリジン（６９．１２ｍｇ，２１８．３４μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６９．４２ｍｇ，６５５．０２μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７．９３ｍｇ，６５．５０μｍｏｌ）を加えた。次いで、該混合物を、Ｎ２下において８０℃で１６時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル＝０／１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～０／１）。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－８０％，９．５分）。化合物（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５’－メチル－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（６０．２１ｍｇ，収率４６．４８％）。
LCMS: m/z590.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 - 8.16 (m, 2 H), 7.82 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.50 (t, J=8.28 Hz, 1 H), 7.14 - 7.28 (m, 3 H), 6.92 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.77 (d, J=16.06 Hz, 1 H), 5.55 (d, J=16.06 Hz, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.27 (br s, 1 H), 4.97 - 5.04 (m, 1 H), 4.82 - 4.86 (m, 1 H), 4.58 - 4.68 (m, 1 H), 4.40 - 4.50 (m, 1 H), 2.51 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H).
実施例３Ｗ：（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’－メチル－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１０５ａｗ）
Figure 2023515404000183
Figure 2023515404000184
Figure 2023515404000185
 ステップＡ：３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン （２００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３２４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８ｍｇ，１０６．３７μｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３１３ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、Ｎ２下において９０℃で１６時間攪拌した。該混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。化合物３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（６６２．５ｍｇ，粗生成物）を黒色の油状物として得た。
ステップＢ：６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’－メチル－［２，４’－ビピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンの調製
ジオキサン（６ｍＬ）中の３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５６２．５ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（７６１ｍｇ，７．１８ｍｍｏｌ）中の２－ブロモ－６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリジン（３３７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７５ｍｇ，２３９．２７μｍｏｌ）を加えた。該混合物を、Ｎ２下において９０℃で１６時間攪拌した。該混合物を濾過し、該有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）。化合物４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オンを黄色の油状物として得た（２８０．９ｍｇ，収率：３０．５％）。
LCMS: m/z345.1[M+H]+.
ステップＣ：（Ｓ）－メチル ２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’－メチル－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの調製
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（７０ｍｇ，２０３．０４μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８４ｍｇ，６０９．１１μｍｏｌ）およびメチル ２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（６０ｍｇ，２０３．０４μｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で１６時間攪拌した。該混合反応物をＥＡ（５０ｍＬｘ２）、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬｘ２）で抽出し、食塩水（６０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１：０～１：１）。化合物メチル ２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３－メチル－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（３９ｍｇ，収率：２８．６％）。
LCMS: m/z604.1[M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 5.72 - 5.67 (m, 1H), 5.47 - 5.35 (m, 3H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.16 (s, 3H).
ステップＤ：（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’－メチル－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の調製
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中のメチル ２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３－メチル－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（３９ｍｇ，６４．５７μｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の３，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジン（１８ｍｇ，１２９．１３μｍｏｌ）を加えた。該混合物を２５℃で２時間攪拌した。該混合反応物をｐＨ＝７に調整し、ＥＡで抽出し（２０ｍＬｘ２）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬｘ２）、食塩水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｘ３０ｍｍｘ３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％－６０％，９．５分）。（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’－メチル－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（４．４２ｍｇ，収率：１１．４％）。
LCMS: m/z590.3[M+H]+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.22 - 7.95 (m, 2H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.09 - 7.22 (m, 3H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.35 - 5.22 (m, 1H), 5.11 - 4.95 (m, 3H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.07 (s, 3H).
実施例４Ｗ：（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１０６ａｗ）
Figure 2023515404000186
Figure 2023515404000187
 ステップＡ：４－（（（６－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリルの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン（５００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（４７２ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８５ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８５℃で１２時間攪拌した。該反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬｘ３）。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムにより精製した（ＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）。４－（（（６－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリルを白色の固形物として得た（４００ｍｇ，収率：４５．８％）。
LCMS: m/z306.8[M+H]+.
ステップＢ：３－フルオロ－４－（（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの調製
ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４－［（６－ブロモ－２－ピリジル）オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（１５０ｍｇ，４８８．４１μｍｏｌ）の溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１６２ｍｇ，７３２．６２μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ，４８．８４μｍｏｌ）を加えた。該混合物を、Ｎ２下において８５℃で１２時間攪拌した。該反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬｘ３）。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムにより精製した（ＳｉＯ２，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）。３－フルオロ－４－（（（２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ，収率：８２．８％）を黄色の固形物として得た。
LCMS: m/z321.9[M+H]+.
ステップＣ：（Ｓ）－メチル ２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの調製
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［［６－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－ピリジル］オキシメチル］ベンゾニトリル（７６ｍｇ，２３６．７１μｍｏｌ）の溶液に、メチル２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（７０ｍｇ，２３６．７１μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９８ｍｇ，７１０．１３μｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で１２時間攪拌した。該反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬｘ３）。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムにより精製した（ＳｉＯ２，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）。（Ｓ）－メチル２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の固形物として得た（４０ｍｇ，収率：２９．１％）。
LCMS: m/z581.2[M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 - 8.08 (m, 1H), 8.06 - 7.82 (m, 4H), 7.79 - 7.61 (m, 3H), 7.10 - 6.89 (m, 3H), 5.69 - 5.42 (m, 4H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H).
ステップＤ：（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の調製
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル ２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（４０ｍｇ，６８．９０μｍｏｌ）の溶液に、３，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジン（１９ｍｇ，１３７．８０μｍｏｌ）を加えた。該混合物を２５℃で１時間攪拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬｘ２）。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｎｅｕ）により精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｘ３０ｍｍｘ３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－８０％，９．５分）。（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（１１ｍｇ，収率：２８．０％）。
LCMS: m/z567.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 8.03 (m, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 4H), 7.79 - 7.69 (m, 3H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.68 - 5.60 (m, 3H), 5.54 - 5.47 (m, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.36 - 2.32 (m, 1H).
実施例５Ｗ：２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（化合物１０７ａｗ）の調製
Figure 2023515404000188
Figure 2023515404000189
 ステップＡ：メチル ２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキシレートの調製
４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１６７ｍｇ，５０４．９３μｍｏｌ）、メチル ２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキシレート（１７８．５８ｍｇ，６０５．９１μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３ （３４８．９２ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気とパージを３回行った。該混合物を、Ｎ２雰囲気下において２０℃で１６時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル＝６０％～７５％）。メチル ２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（６７．３ｍｇ，収率２２．６％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 (s, 1 H) 7.91 - 7.99 (m, 2 H) 7.79 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 7.12 (dd, J=7.13, 1.88 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 5.68 (d, J=15.88 Hz, 1 H) 5.46 - 5.54 (m, 3 H) 5.15 - 5.26 (m, 1 H) 4.89 - 4.94 (m, 1 H) 4.71 - 4.79 (m, 1 H) 4.58 - 4.65 (m, 1 H) 4.45-4.40 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 2.75 - 2.84 (m, 1 H) 2.45 - 2.55 (m, 1 H)
ステップＢ：２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－オキソ－１ －ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル ２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－オキソ－１－ピリジル］－メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキシレート（６７．３ｍｇ，１１４．２６μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２Ｍ，１１４．２６μＬ）を加えた。該混合物を２０℃で４８時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。該粗生成物を２０℃でＭｅＯＨ（３ｍＬ）でトリチュレートした。２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（２２．３ｍｇ，収率３２．９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (s, 1 H) 7.97 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.53, 1.25 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.49 (dd, J=9.91, 1.88 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.16, 1.63 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.03 - 6.94 (m, 2 H) 5.37 - 5.70 (m, 4 H) 5.08 (m, 1 H) 4.80 - 4.94 (m, 1 H) 4.67 - 4.77 (m, 1 H) 4.43 - 4.54 (m, 1 H) 4.38 - 4.33 (m, 1 H) 2.62 - 2.80 (m, 1 H) 2.49 - 2.49 (m, 1 H) 2.30 - 2.43 (m, 1 H).
実施例６Ｗ：２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（化合物１１１ａｗ）
Figure 2023515404000190
Figure 2023515404000191
ステップＡ：メチル ２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキシレートの調製
４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１８７．６ｍｇ，５６７．２１μｍｏｌ）、メチル ２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキシレート（１８３．８９ｍｇ，６２３．９３μｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（４６９．２３ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合した。該混合物を、Ｎ２雰囲気下において３０℃で４８時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル＝４０％～１００％）。メチル ２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－メトキシ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキシレートを白色の固形物として得た（１０８．９ｍｇ，収率３２．６％）。
ステップＢ：２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル ２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキシレート（１０８．９ｍｇ，１８４．８９μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２Ｍ，１８４．８９μＬ）を加えた。該混合物を２０℃で３０時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２１％－４５％，８分）。２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（１２．７９ｍｇ，収率１１．９％）。
LCMS: m/z576.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 - 8.34 (m, 2 H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H) 7.84 (dd, J=8.53, 1.25 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=5.27, 1.25 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 3 H) 7.49 (dd, J=9.79, 2.01 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 5.64 - 5.82 (m, 2 H) 5.52 (s, 2 H) 5.04 - 5.14 (m, 1 H) 4.74 - 4.85 (m, 1 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 4.42 - 4.51 (m, 1 H) 4.33-4.28 (m, 1 H) 2.62 - 2.74 (m, 1 H) 2.31 - 2.42 (m, 1 H);
実施例７Ｗ：２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１１０ａｗ）
Figure 2023515404000192
Figure 2023515404000193
 ステップＡ：１－［（３－ブロモフェノキシ）メチル］－４－クロロ－２－フルオロ－ベンゼンの調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－クロロ－１－（クロロメチル）－２－フルオロ－ベンゼン （２．００ｇ，１１．１７ｍｍｏｌ）、３－ブロモフェノール（２，２．１３ｇ，１２．２９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．６３ｇ，３３．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気とパージを３回行い、次いで該混合物を、Ｎ２雰囲気下において２０℃で１６時間攪拌した。該反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ＊３）。有機層を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル＝０％～２０％）。１－［（３－ブロモフェノキシ）メチル］－４－クロロ－２－フルオロ－ベンゼンを白色の固形物として得た（２．４３ｇ，収率６８．９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 (t, J=8.00 Hz, 1 H) 7.09 - 7.24 (m, 5 H) 6.87 - 6.96 (m, 1 H) 5.07 (s, 2 H)
ステップＢ：４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－１Ｈ－ピリジン－２－オンの調製
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）中の１－［（３－ブロモフェノキシ）メチル］－４－クロロ－２－フルオロ－ベンゼン（２００ｍｇ，６３３．７８μｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１６８．１３ｍｇ，７６０．５４μｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１８６．６０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．２７ｍｇ，１２．６８μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気とパージを３回行い、次いで、該混合物を、Ｎ２雰囲気下において８０℃で１２時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０％～１０％）。４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オンを黄色の固形物として得た（１３２．５ｍｇ，収率６２．８％）。
LCMS: m/z330.0[M+H]+.
ステップＣ：メチル ２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１３２．５ｍｇ，４０１．８２μｍｏｌ）、メチル ２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１７８．２４ｍｇ，６０２．７３μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３９２．７６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気とパージを３回行い、続いて該混合物を、Ｎ２雰囲気下において２５℃で１６時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル＝６０％～１００％）。メチル ２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（７，７２．８ｍｇ，１２３．６０μｍｏｌ，収率３０．８％）。
LCMS: m/z589.1[M+H]+.
ステップＤ：２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル ２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（７，７２．８０ｍｇ，１２３．６０μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２Ｍ，１２３．６０μＬ）を加えた。該混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望される重量の１つの主なピークが検出されたことが示された。該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０Ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］； Ｂ％：２２％－５２％，８分）。２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（２５．３６ｍｇ，収率３５．３％）。
LCMS: m/z575.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 - 8.36 (m, 2 H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H) 7.83 (dd, J=8.41, 1.38 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=5.40, 1.38 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 3 H) 7.49 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.03, 2.01 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 5.66 - 5.80 (m, 2 H) 5.52 (s, 2 H) 5.11-5.06 (m, 1 H) 4.74 - 4.82 (m, 1 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 4.33-4.27 (m, 1 H) 2.62 - 2.73 (m, 1 H) 2.31 - 2.44 (m, 1 H);
実施例８Ｗ：２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１０８ａｗ）
Figure 2023515404000194
Figure 2023515404000195
 ステップＡ：メチル２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの調製
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（２１３ｍｇ，６４５．９４μｍｏｌ）、メチル ２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（２２９．２２ｍｇ，７７５．１３μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６７．８３ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気とパージを３回行い、該混合物を、Ｎ２雰囲気下において２５℃で１６時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル＝５０％～１００％）。メチル ２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（１２９．６ｍｇ，２０９．０３μｍｏｌ，収率３２．４％）。
LCMS: m/z589.0[M+H]+.
ステップＢ：２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル ２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－２－オキソ－１－ピリジル］－メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１２９．６ｍｇ，２２０．０３μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２Ｍ，２２０．０３μＬ）を加えた。該混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％－４４％，８分）。２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（２２．５９ｍｇ，収率１７．５％）。
LCMS: m/z575.1[M=H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 - 8.01 (m, 3 H) 7.63 (t, J=8.16 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.37-7.34 (m, 2 H) 7.14-7.12 (m, 1 H) 6.61 - 6.78 (m, 2 H) 5.41 - 5.72 (m, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 5.08 - 5.17 (m, 1 H) 4.78 - 4.89 (m, 1 H) 4.65 - 4.76 (m, 1 H) 4.44 - 4.56 (m, 1 H) 4.37-4.31 (m, 1 H) 2.62 - 2.77 (m, 1 H) 2.32 - 2.46 (m, 1 H);
実施例９Ｗ：（Ｓ）－２－（（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５’－フルオロ－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）オキシ）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１０９ａｗ）
Figure 2023515404000196
Figure 2023515404000197
 ステップＡ：５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンの調製
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２９１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６ｍｇ，１０４．１７μｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（３０７ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で１２時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、該濾液を減圧下で濃縮して、５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンを褐色の固形物として得た（２４０ｍｇ，粗生成物）。
ステップＢ：６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５’－フルオロ－［２，４’－ビピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンの調製
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２－ブロモ－６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリジン（２５０ｍｇ，７８９．７６μｍｏｌ）の溶液に、５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（２２７ｍｇ，９４７．７１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８ｍｇ，７８．９８μｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２５１ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、Ｎ２下において９５℃に１２時間加熱した。該反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１）、４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－５－フルオロ－１Ｈ－ピリジン－２－オンが褐色の固形物として供された（９２ｍｇ，収率：２４．６％）。
LCMS: m/z387.0[M+K]+.
ステップＣ：（Ｓ）－メチル ２－（（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５’－フルオロ－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）オキシ）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの調製
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－５－フルオロ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（９２ｍｇ，１９３．９０μｍｏｌ）の溶液に、メチル ２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（６３ｍｇ，２１３．２９μｍｏｌ）、ＫＩ（３．２２ｍｇ，１９．３９μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ，７７５．６１μｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１２時間攪拌した。該反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（１０ｍＬｘ２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１５／１）。メチル ２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－５－フルオロ－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（７９ｍｇ，収率：３６．９％）。
LCMS: m/z608.3[M+H]+.
ステップＤ：（Ｓ）－２－（（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５’－フルオロ－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）オキシ）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の調製
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のメチル ２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－５－フルオロ－２－オキソ－１－ピリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（７９ｍｇ，７１．４６μｍｏｌ）の溶液に、３，４，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジン（１９．９０ｍｇ，１４２．９３μｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１２時間攪拌した。該反応物を濃縮してＣＨ３ＣＮを除去し、該水層を０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性にした。該混合物をＥＡで抽出した（３０ｍＬｘ３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０ｘ３０ｍｍｘ３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－８０％，９．５分）、２（Ｓ）－２－（（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５’－フルオロ－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）オキシ）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸が白色の固形物として供された（７．６５ｍｇ，収率：１８．０％）。
LCMS: m/z594.1[M+H]+.
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.10 - 8.16 (m, 2H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 - 5.85 (m, 1H), 5.78 - 5.73 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H).
実施例１０Ｗ：（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）ベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１０１ａｗ）
Figure 2023515404000198
Figure 2023515404000199
 ステップＡ：２－クロロ－４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリミジンの調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メタノール（１．００ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（６９９．０８ｍｇ，６．２３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で０．５時間加熱した。該混合物を０℃に冷却した。生じた混合物を、－５０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（９２８．１３ｍｇ，６．２３ｍｍｏｌ，７２４．６４μＬ）の混合物にゆっくり加えた。該混合物を－５０℃で１時間攪拌し、次いで２５℃に温めた。該反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。該混合物を、冷却したＨ２Ｏの３０ｍＬに滴下して加えた。該混合物を１０℃にゆっくり温め、次いで酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ＊３）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物２－クロロ－４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリミジンを淡黄色の固形物として得た（１．５１ｇ）。
LCMS: m/z272.9[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.33 (d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.13 - 7.20 (m, 3 H) 6.71 (d, J=5.63 Hz, 1 H) 5.46 (s, 3 H)
ステップＢ：メチル ２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）フェニル）アセテートの調製
ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリミジン（５００ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびメチル ２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（６０６．６９ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５９．１２ｍｇ，５．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３３．９７ｍｇ，１８３．０９μｍｏｌ）を加えた。該混合物を、Ｎ２において８０℃で１６時間攪拌した。該混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して（１０ｍＬ＊３０％）、メチル ２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）フェニル）アセテートを白色の固形物として得た（３１７ｍｇ，収率４４．８％）。
LCMS: m/z386.9[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.47 (t, J=8.28 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.68 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 5.60 (s, 2 H) 3.72 - 3.75 (m, 5 H)
ステップＣ：２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）フェニル）酢酸の調製
メチル ２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）フェニル）アセテート（５，３１７ｍｇ，８１９．５４μｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＨ２Ｏ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（９８．３ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を１時間加えた。該混合物を水（８ｍＬ）で希釈した。該水層に、２Ｎ ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ＝５に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈した（８ｍＬ＊２）。該有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）フェニル）－酢酸を白色固形物として得た。これを次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.38 - 7.49 (m, 3 H) 7.16 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 6.69 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 5.60 (s, 2 H) 3.75 (s, 2 H)
ステップＤ：２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）フェニル）アセチル クロリドの調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）フェニル）酢酸（２１２．００ｍｇ，５６８．７０μｍｏｌ）溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（１３５．３２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，８２．５１μＬ）を加えた。該混合物を２５℃で１時間攪拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮して、２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）フェニル）アセチル クロリドを得て（２３１ｍｇ，粗生成物）、次のステップにそのまま使用した。
ステップＥ：（Ｓ）－メチル ５－（２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネートの調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）フェニル）アセチル クロリド（１０５ｍｇ，４４２．５６μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（１３４．３５ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，１８４．８０μＬ）を加えた。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル ５－アミノ－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート（２２５．０８ｍｇ，５７５．３３μｍｏｌ）の混合物を、該溶液に加え、２５℃で１６時間攪拌した。該混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ＊２）。該有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（４ｇのＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル＝３０％～１００％）、（Ｓ）－メチル ５－（２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネートを褐色のガム状物として得た（２７３ｍｇ，粗生成物）。
LCMS: m/z 591.1[M+H]+.
ステップＦ：（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）ベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の調製
ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル ５－（２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート（２７３ｍｇ，４６１．１４μｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１０３．４９ｍｇ，９２２．２７μｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で３０分間攪拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の重量を示す１つの主なピークが検出されたことが示された。反応溶液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）ベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（２．４９ｍｇ，４．４５μｍｏｌ，収率１．０％）。
LCMS: m/z 560.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.07 - 8.17 (m, 2 H) 7.55 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 6.82 (d, J=5.75 Hz, 1 H) 5.63 (s, 2 H) 5.24 (m, 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 1 H) 4.57 - 4.67 (m, 4 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 2.68 - 2.85 (m, 1 H) 2.39 - 2.55 (m, 1 H).
実施例１１Ｗ：２－［［４－（４－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１０２ａｗ）
Figure 2023515404000200
Figure 2023515404000201
 ステップＡ：４－ベンジルオキシ－２－クロロ－ピリミジンの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のフェニルメタノール（２．００ｇ，１８．４９ｍｍｏｌ，１．９２ｍＬ）の溶液に、８０℃でｔ－ＢｕＯＫ（２．４９ｇ，２２．１９ｍｍｏｌ）を０．５時間加えた。次いで、－７０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（２．７６ｇ，１８．４９ｍｍｏｌ）の混合物を加え、生じた混合物を－７０℃で２時間攪拌した。該混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊３）。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、粗残渣を白色の固形物として得た（３．６８ｇ）。残渣をＣｏｍｂｉ－フラッシュにより精製した（４０ｇのシリカゲルカラム，ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％～５０％））。４－ベンジルオキシ－２－クロロ－ピリミジンを白色の固形物として得た（２．７０ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.25-7.43 (m, 5H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H).
ステップＢ：メチル ２－［４－（４－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）フェニル］アセテートの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の４－ベンジルオキシ－２－クロロ－ピリミジン （１．０ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）およびメチル ２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アセテート（１．２５ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３１．６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８８ｇ，１３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を、Ｎ２下において８０℃で１６時間保った。該混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈した（３０ｍＬ＊２）。次いで、有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。該残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（２５ｇのＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル＝０％～５０％）。メチル ２－［４－（４－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）フェニル］アセテートを黄色の油状物として得た（５１７．３ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，収率３４．１％）。
LCMS: m/z 335.1[M+H]+.
ステップＣ：２－［４－（４－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）フェニル］酢酸の調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のメチル ２－［４－（４－ベンジルオキシピリミジン－２－イル） フェニル］アセテート（５００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１７９．９ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２５℃で１時間攪拌した。該混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈後（３０ｍＬ＊２）に水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得た（３０４．５ｍｇ）。２－［４－（４－ベンジルオキシピリミジン－２－イル） フェニル］酢酸を黄色の固形物として得た（３０４．５ｍｇ，粗生成物）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.52 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.42 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.33 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.75 Hz, 1 H) 5.59 (s, 2 H) 3.70 (s, 2 H)
ステップＤ：２－［４－［４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリミジン－２－イル］フェニル］アセチル クロリドの調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［４－（４－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）フェニル］酢酸（３００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（２２２．８ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ，０．１３ｍＬ）を加えた。次いで、該混合物を２５℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル／２：１，ＵＶ）により出発物質が消費され、新しいスポットが観察されたことが示された。該反応物を濃縮して、２－［４－［４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリミジン－２－イル］フェニル］アセチル クロリドが黄色の固形物として供された（３１５．６ｍｇ，粗生成物）。
ステップＥ：メチル ５－［［２－［４－（４－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）フェニル］アセチル］アミノ］－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレートの調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル ５－アミノ－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１４７．１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（２６８．８ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ，０．３７ｍＬ）を加えた。該混合物に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－［４－（４－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）フェニル］アセチル クロリド（３００ｍｇ，粗生成物）の溶液を加えた。生じた混合物を２５℃で１６時間攪拌し、そしてこれを濃縮して残渣を得た。残渣をカラム クロマトグラフィーにより精製した（４ｇのＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル＝０％～５０％）。メチル ５－［［２－［４－（４－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）フェニル］アセチル］アミノ］－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（２０８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，収率４３．５％）を黄色の固形物として得た。
LCMS: m/z540.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (d, J=5.75 Hz, 1 H) 8.46 (br d, J=8.13 Hz, 2 H) 7.91-7.97 (m, 1 H) 7.68 (br s, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 5 H) 7.32 - 7.43 (m, 3 H) 6.70 (d, J=5.75 Hz, 1 H) 5.57 (s, 2 H) 4.95 - 5.05 (m, 1 H) 4.82 - 4.92 (m, 1 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 4.44 - 4.52 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.80 - 3.87 (m, 2 H) 3.65 - 3.77 (m, 2 H) 2.57 - 2.68 (m, 1 H) 2.40 - 2.52 (m, 1 H)
ステップＦ：２－［［４－（４－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の調製
ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中のメチル ５－［［２－［４－（４－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）フェニル］アセチル］アミノ］－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ ピリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（８３．２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で３０分間攪拌した。該反応混合物を濾過した。該混合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７５％，１１分）。該フラクションを凍結乾燥させた。２－［［４－（４－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（２８．９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，収率１５．１％，純度９８．４％）。
LCMS: m/z508.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 8.10 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 4 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 6.91 (d, J=5.75 Hz, 1 H) 5.56 (s, 2 H) 5.05 - 5.13 (m,1 H) 4.61 - 4.71 (m, 1 H) 4.44 - 4.59 (m, 4 H) 4.32 - 4.40 (m, 1 H) 2.61-2.71 (m,1 H) 2.35-2.46 (m, 1 H).
実施例１２Ｗ：２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１２０ａｗ）
Figure 2023515404000202
Figure 2023515404000203
 ステップＡ：メチル ２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセテートの調製
Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）およびジオキサン（１８ｍＬ）中のメチル ２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アセテート（５００ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリジン（６３０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３２ｍｇ，１８１．０７μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３８４ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下において８０℃で１６時間攪拌した。該反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）。メチル ２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］フェニル］アセテートを黄色の油状物として得た（３６０ｍｇ，収率：５１．２％）。
LCMS: m/z386.3[M+H]+.
ステップＢ：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸の調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のメチル ２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］フェニル］アセテート（３６０ｍｇ，９３３．０９μｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９６ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２０分間攪拌した。生じた混合物のｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で７に調整した。該水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］フェニル］酢酸を白色の固形物として得た（２８０ｍｇ，収率：８０．７％）。
ステップＣ：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセチル クロリドの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］フェニル］酢酸（２８０ｍｇ，７５３．１２μｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（８９６ｍｇ，７．５３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応混合物を２５℃で３０分間攪拌した。該反応混合物を濃縮した。２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］フェニル］アセチル クロリドを黄色の油状物として得た（３１０ｍｇ，粗生成物）。
ステップＤ：（Ｓ）－メチル ５－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネートの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル ５－アミノ－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ，７１６．５３μｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３０ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］フェニル］アセチル クロリド（２７９ｍｇ，７１６．５３μｍｏｌ）を加え、該反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。該反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れた。該水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（３ｍＬｘ３）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）。メチル ５－［［２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］フェニル］アセチル］アミノ］－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレートを白色の固形物として得た（１４０ｍｇ，収率：３３．１％）。
LCMS: m/z613.0[M+Na]+.
ステップＥ：２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の調製
ｉ－ＰｒＯＨ（９ｍＬ）中のメチル ５－［［２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］フェニル］アセチル］アミノ］－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ，１５２．２８μｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３４ｍｇ，３０４．５５μｍｏｌ）を加えた。該混合物を８５℃で３０分間攪拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に調整した。該溶媒を減圧中で留去した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬｘ４）。該有機層を収集し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（ＦＡ）（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００ｘ４０ｍｍｘ３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６２％～７２％，８分）。２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を白色の固形物として得た（２０．１ｍｇ，収率：２１．８％）。
LCMS: m/z 559.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 - 8.08 (m, 2H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.75 - 4.54 (m, 4H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 1H).
実施例Ａ：ｃＡＭＰアッセイ
ＧＬＰ－１受容体の活性化は、Ｇタンパク質ヘテロ三量体のＧαｓサブユニットへの最初の結合を示す細胞における環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の生成を活性化することが公知である。Ｇαｓで誘導されたｃＡＭＰ活性化によるシグナル伝達が膵臓β細胞からのインスリン放出に関する望ましい薬理学的応答を示すことが示唆されている。
方法１：Ｇαｓ結合に関する機能活性を最適化するために、ＧＬＰ－１受容体を安定的に発現するＤｉｓｃｏｖｅｒＸによって開発されたＣＨＯ－Ｋ１細胞株を使用した。ＧＬＰ－１受容体を発現する細胞を、３８４ウェルマイクロタイタープレートにプレーティングし、５％ ＣＯ２において３７℃で終夜インキュベートして、細胞を接着させ、増殖させた。次いで、培地を細胞から吸引し、１５μＬの２：１ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）／１０ｍＭのＨｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ＋Ａｂ試薬に交換した。次いで活性化緩衝液中で４ｘ最終濃度の以前調製した化合物試料の５マイクロリットル（５μＬ）を、前記細胞に加え、３７℃で３０または６０分間インキュベートさせた。
インキュベート後、アッセイシグナルは、酵素フラグメント相補性（enzyme fragment complementation）（ＥＦＣ）を用いて発生させた。ＥＦＣにおいて、前記酵素Ｂ－ガラクトシダーゼは、２つの相補性部分（ＥＡおよびＥＤ）に分解する。前記フラグメントＥＤをｃＡＭＰに融合し、このアッセイ方法において、ｃＡＭＰ特異的な抗体への結合について内在性ｃＡＭＰと競合する。活性化されたＢ－Ｇａｌは、外因性ＥＡフラグメントが遊離のＥＤ－ｃＡＭＰ結合する場合（ｃＡＭＰ特異的な抗体には結合しない）、形成される。活性化された酵素レベルは、検出可能な発光シグナルを発生するＢ－ｇａｌ化学発光基質の変換により検出し、標準的なマイクロタイタープレートで読み取る。
ＥＦＣを用いるｃＡＭＰの検出方法は、室温で２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ＋ＥＤ／ＣＬ溶解混合物と１時間インキュベートし、次いで２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ＋ＥＡと３時間インキュベートすることが必要である。マイクロプレートを、化学発光シグナル検出を利用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置によるシグナル発生後に読み取った。化合物の活性は、ＣＢＩＳデータ分析一式（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ，カリフォルニア州）を用いて解析した。活性パーセンテージは、以下の等式：
活性％＝１００％ｘ（試験試料の平均ＲＬＵ－ベヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸコントロールの平均ＲＬＵ－ベヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）
を用いて算出した。
方法２：ＧＬＰ－１受容体の活性化は、Ｇタンパク質ヘテロ三量体のＧαｓサブユニットへの最初の結合を示す細胞における環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の生成を活性化することが公知である。Ｇαｓで誘導されたｃＡＭＰ活性化によるシグナル伝達が膵臓β細胞からのインスリン放出に関する望ましい薬理学的応答を示すことが示唆されている。
Ｇαｓ結合に関する機能活性を最適化するために、ＧＬＰ－１受容体を安定的に発現するＨＤＢによって開発されたＨＥＫ２９３／ＣＲＥ－Ｌｕｃ細胞株を使用した。２００×濃度の化合物ワーキング溶液（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｂｒａｖｏ）を、３８４ウェルＥｃｈｏ ＬＤＶプレート（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｃａｔ＃ＬＰ－０２００）中で１／２ｌｏｇ連続希釈で調製した。５０ｎＬ／ウェルの２００×濃度の化合物ワーキング溶液を、Ｌａｂｃｙｔｅ ＥＣＨＯ５５０を用いて３８４ウェル白色低容積プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｃａｔ＃７８４０７５）に移した。１×１０５細胞／ｍＬのＨＥＫ２９３／ＧＬＰ１Ｒ／ＣＲＥ－ＬＵＣ（ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）細胞懸濁液を、アッセイ緩衝液［０．５ｍＭ ＩＢＭＸ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃Ｉ５８７９）および０．１％ ＢＳＡ（ＧＥＮＶＩＥＷ，Ｃａｔ＃ＦＡ０１６－１００ｇ）を含むＤＰＢＳ］で調製し、１０μＬの細胞懸濁液を、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（１０００細胞／ウェル）を用いて、５０ｎＬの化合物を２００×濃度で含む以前調製したアッセイプレートの各ウェルに加えた。該プレートを密封し、５％ ＣＯ２にて３７℃で３０分間インキュベートする。
インキュベート後、ｃＡＭＰアッセイシグナルは、ｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ ２ Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ）を用いて発生させた。５μＬのｃＡＭＰ－ｄ２ワーキング溶液を桑ウェルに加え、続いて、５μＬの抗ｃＡＭＰ抗体－クリプテートワーキング溶液を、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを用いて各ウェルに加えた。光から保護して室温で１時間インキュベートする。前記発光をＲｅａｄｅｒ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎを用いて６６５ｎｍおよび６１５ｎｍで読み取った。
活性％＝１００％ｘ（試験試料の平均ＲＬＵ－ベヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸコントロールの平均ＲＬＵ－ベヒクルコントロールの平均ＲＬＵ）
ｎ＞＝２による報告されたＥＣ５０値を、ＥＣ５０の各測定値の幾何平均として示す。これは、ＥＣ５０値の複数の推定値の対数正規分布から算出される。実際には、幾何平均は、まず、ＥＣ５０のｌｏｇ値を生成し、複数の値を平均し、該平均値の逆対数を算出することによって算出する。
表１は、ＧＬＰ－１ＲアゴニストのｃＡＭＰ活性化アッセイ（ＥＣ５０）における化合物の生物学的活性を示す
Figure 2023515404000204
表１Ｗは、ＧＬＰ－１ＲアゴニストのｃＡＭＰ活性化アッセイ（ＥＣ５０）における化合物の生物学的活性を示す。
Figure 2023515404000205
他の実施態様
本発明は、その詳細な説明とともに記載されているが、前記記載は、例示することが意図されており、本発明の範囲を限定するものではなく、特許請求の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変は、下記の請求項の範囲内である。

Claims (203)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2023515404000206
     式Ｉ
    ［式中、
    Figure 2023515404000207
     は、原子価が許容されるような、任意の単結合または二重結合を示し；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各々は、独立して、Ｃ、ＣＨ、およびＮから選択されるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の少なくとも２つであって、４つ以下は、Ｎであり；
    Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
    Ｔ２は、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、または（Ｃ２－Ｃ４）アルキニルで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであって、前記（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲｘで適宜置換されていてもよく；
    各Ｒｘは、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）シアノアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノからなる群から選択され；
    Ｌ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ３）アルキレンであり；
    Ｌ２は、結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、または－ＮＨ－であり；
    各ＲＬは、独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
    同一または隣接する炭素原子上の一対のＲＬは、各々が結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
    環Ａは、
    ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環式（Ｃ５－Ｃ８）シクロアルキレン；ならびに
    ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環式５～８員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；
    ｍｍは、Ｌ２への結合点を示し、ならびにｎｎは、環Ｂへの結合点を示し；
    環Ｂは、
    Figure 2023515404000208
     からなる群から選択されるものであって、式中、
    ａａは、環Ａへの結合点を示し；
    Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々は、独立して、ＣＲ１およびＮから選択され；
    Ｂ４およびＢ５の各々は、独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ、ＣＲ１、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるが、但し、Ｂ４およびＢ５を含む環は、ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
    各Ｒａは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（３～５員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、および（Ｃ１－Ｃ６）フルオロアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
    ａは、０～３から選択される整数であり；
    Ｚ１は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり；
    各Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
    環Ｃは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５－Ｃ１０）ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；ならびに
    ｂは、０～３から選択される整数である］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2023515404000209
     式ＩＩ
    ［式中、
    Figure 2023515404000210
     は、原子価が許容されるような、任意の単結合または二重結合を示し；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の各々は、独立して、Ｃ、ＣＨ、およびＮから選択されるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の少なくとも２つであって、４つ以下は、Ｎであり；
    Ｔ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸 バイオアイソスターであり；
    Ｔ２は、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであって、前記（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールの各々は、１～４個のＲｘで適宜置換されていてもよく；
    各Ｒｘは、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）シアノアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミノからなる群から選択され；
    Ｌ１は、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ３）アルキレンであり；
    Ｌ２は、結合、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、または－ＮＨ－であり；
    各ＲＬは、独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
    同一または隣接する炭素原子上の一対のＲＬは、各々が結合している原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
    環Ａは、
    １～４個のＲＹで適宜置換されていてもよいフェニレン；
    １～３個のＲＹで適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロアリーレン
    からなる群から選択され；
    ｍｍは、Ｌ２への結合点を示し、ならびにｎｎは、環Ｂへの結合点を示し；ならびに
    各ＲＹは、独立して、ハロゲン、シアノ、－ＯＨ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から選択され；
    環Ｂは、
    Figure 2023515404000211
     からなる群から選択されるものであって、式中、
    ａａは、環Ａへの結合点を示し；
    Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の各々は、独立して、ＣＲ１およびＮからなる群から選択され；
    Ｂ４およびＢ５の各々は、独立して、Ｎ、ＮＲ１、Ｃ、ＣＲ１、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるが、但し、Ｂ４およびＢ５を含む環は、ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
    各Ｒａは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル（３～５員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、および（Ｃ１－Ｃ６）フルオロアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
    ａは、０～３から選択される整数であり；
    Ｚ１は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり；
    各Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
    環Ｃは、フェニル、５～６員ヘテロアリール、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５－Ｃ１０）ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリール、および３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；ならびに
    ｂは、０～３から選択される整数である］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. Ｘ８が、Ｃであり、ならびにＸ５が、Ｃである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘ３が、Ｃである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｘ２が、Ｎである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｘ４が、Ｎである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｘ７が、ＣＨである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 各Ｘ８、Ｘ５、およびＸ３が、Ｃであり、Ｘ２およびＸ４が、Ｎであり、Ｘ７が、ＣＨであり、ならびにＸ１およびＸ６が、独立して、ＣＨまたはＮである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｘ１およびＸ６が、ＣＨである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｘ１が、Ｎであり、ならびにＸ６が、ＣＨである、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｘ１が、ＣＨであり、ならびにＸ６が、Ｎである、請求項８に記載の化合物。
  12. Ｔ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｔ２が、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｔ２が、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｔ２が、３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｔ２が、４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｔ２が、オキセタニルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｔ２が、
    Figure 2023515404000212
     である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｌ２が、結合である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｌ２が、－Ｏ－である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｌ１が、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよいＣ１－２アルキレンである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｌ１が、ＣＨ２である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｌ１が、ＣＨ２ＣＨ２である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｌ１が、１～３個のＲＬで適宜置換されているＣＨ２ＣＨ２である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｌ１が、ＲＬで置換されているＣＨ２ＣＨ２であって、炭素原子上の隣接する一対のＲＬが、各々が結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ５ シクロアルキル環を形成する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｌ２が、結合であり、ならびにＬ１が、ＣＨ２である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｌ２が、結合であり、ならびにＬ１が、ＣＨ２ＣＨ２または
    Figure 2023515404000213
     である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｌ２が、－Ｏ－であり、ならびにＬ１が、１～３個のＲＬで適宜置換されていてもよいＣ１－２アルキレンである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｌ１が、ＣＨ２である、請求項２８に記載の化合物。
  30. （ｉ）ｍｍが、ｎｎに対してパラであり；
    （ｉｉ）ｍｍが、ｎｎに対してメタであり；
    （ｉｉｉ）Ｌ２が、結合であり、Ｌ１が、ＣＨ２であり、ならびにｍｍが、ｎｎに対してパラであり；
    （ｉｖ）Ｌ２が、結合であり、Ｌ１が、ＣＨ２ＣＨ２または
    Figure 2023515404000214
     であり、ならびにｍｍが、ｎｎに対してメタであり；または
    （ｖ）Ｌ２が、－Ｏ－であり、Ｌ１が、ＣＨ２であり、ならびにｍｍが、ｎｎに対してメタである、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 環Ａが、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環（Ｃ５－Ｃ８）シクロアルキレンである、請求項１または３～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 環Ａが、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環Ｃ６シクロアルキレンである、請求項１または３～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 環Ａが、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよいシクロヘキセニレンである、請求項１または３～３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 環Ａが、無置換シクロヘキセニレンである、請求項１または３～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. 環Ａが、
    Figure 2023515404000215
     である、請求項１または３～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 環Ａが、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環５～８員ヘテロシクロアルキレンである、請求項１または３～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 環Ａが、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよい部分不飽和単環式５～６員ヘテロシクロアルキレンである、請求項１、３～３０、または３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 環Ａが、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基で適宜置換されていてもよいテトラヒドロピリジニレンである、請求項１、３～３０、または３６～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. 環Ａが、無置換テトラヒドロピリジニレンである、請求項１、３～３０、または３６～３８いずれか１項に記載の化合物。
  40. 環Ａが、
    Figure 2023515404000216
     である、請求項１、３～３０、または３６～３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 環Ａが、１～４個のＲＹで適宜置換されていてもよいフェニレンである、請求項２～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. 環Ａが、１～２個のＲＹで適宜置換されていてもよい１，４－フェニレンまたは１，３－フェニレンである、請求項２～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  43. 環Ａが、１～２個のＲＹで適宜置換されていてもよい１，４－フェニレンである、請求項２～３０または４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. 環Ａが、
    Figure 2023515404000217
     である、請求項２～３０または４２～４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. 環Ａが、１～３個のＲＹで適宜置換されていてもよい５～６員ヘテロアリーレンである、請求項２～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  46. 環Ａが、１～３個のＲＹで適宜置換されていてもよい６員ヘテロアリーレンである、請求項２～３０または４５のいずれか１項に記載の化合物。
  47. 環Ａが、１～２個のＲＹで適宜置換されていてもよい２，４－ピリジニレンまたは３，５－ピリジニレンである、請求項２～３０または４５～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. 環Ａが、１～２個のＲＹで適宜置換されていてもよい２，４－ピリジニレンである、請求項２～３０または４５～４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. 環Ａが、
    Figure 2023515404000218
     からなる群から選択される、請求項２～３０または４５～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  50. 環Ａが、１～３個のＲＹで置換された６員ヘテロアリーレンであるが、但し、ＲＹの少なくとも１つが、オキソである、請求項２～３０または４５～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  51. 環Ａが、１～２個のＲＹでさらに適宜置換されていてもよいピリドニレンである、請求項２～３０、４５～４６、または５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. 環Ａが、１～２個のＲＹでさらに適宜置換されていてもよい１，４－ピリドニレンである、請求項２～３０、４５～４６、または５０～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  53. 環Ａが、
    Figure 2023515404000219
     からなる群から選択される、請求項２～３０、４５～４６、または５０～５２のいずれか１項に記載の化合物。
  54. 環Ａが、１～２個のＲＹで適宜置換されていてもよい５員ヘテロアリーレンである、請求項２～３０または４５～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  55. 環Ａが、１～２個のＲＹで適宜置換されていてもよいピラゾリレンである、請求項２～３０、４５～４６、または５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. 環Ａが、
    Figure 2023515404000220
     からなる群から選択されるものであって、これらの各々が、１つのＲＹで適宜置換されていてもよい、請求項２～３０、４５～４６、または５４～５５のいずれか１項に記載の化合物。
  57. 各ＲＹが、独立して、ハロゲンおよび（Ｃ１－Ｃ３）アルキルからなる群から選択される、請求項１～５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000221
     （Ｂ－Ｉ）
    である、請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物。
  59. Ｂ２が、Ｎである、請求項５８に記載の化合物。
  60. Ｂ１およびＢ３が、独立して、ＣＲ１である、請求項５８または５９に記載の化合物。
  61. Ｂ１およびＢ３のうちの１つが、Ｎであり、ならびにＢ１およびＢ３のもう一方が、ＣＲ１である、請求項５８または５９に記載の化合物。
  62. Ｂ１が、Ｎであり、ならびにＢ３が、ＣＲ１である、請求項５８または５９に記載の化合物。
  63. Ｂ１が、ＣＲ１であり、ならびにＢ３が、Ｎである、請求項５８または５９に記載の化合物。
  64. Ｂ２が、ＣＲ１である、請求項５８に記載の化合物。
  65. Ｂ１およびＢ３が、独立して、ＣＲ１である、請求項５８または６４に記載の化合物。
  66. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000222
     である、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  67. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000223
     である、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  68. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000224
     である、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  69. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000225
     である、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  70. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000226
     （Ｂ－ＩＩ）
    である、請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物。
  71. Ｂ２が、Ｎであるか、またはＢ２が、ＣＲ１である、請求項７０に記載の化合物。
  72. Ｂ１が、ＣＲ１である、請求項７０または７１に記載の化合物。
  73. Ｂ１が、Ｎである、請求項７０または７１に記載の化合物。
  74. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000227
     である、請求項１～５７または７０のいずれか１項に記載の化合物。
  75. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000228
     である、請求項１～５７または７０のいずれか１項に記載の化合物。
  76. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000229
     （Ｂ－ＩＶ）
    である、請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物。
  77. Ｂ５が、Ｎである、請求項７６に記載の化合物。
  78. Ｂ４が、ＮＲ１、Ｓ、およびＯからなる群から選択される、請求項７６～７７のいずれか１項に記載の化合物。
  79. Ｂ４が、Ｓである、請求項７８に記載の化合物。
  80. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000230
     である、請求項１～５７または７６のいずれか１項に記載の化合物。
  81. 各Ｒ１が、独立して、Ｈまたはハロゲンである、請求項１～８０のいずれか１項に記載の化合物。
  82. 各Ｒ１が、Ｈである、請求項１～８１のいずれか１項に記載の化合物。
  83. ａが、０である、請求項１～８２のいずれか１項に記載の化合物。
  84. Ｚ１が、－Ｏ－である、請求項１～８３のいずれか１項に記載の化合物。
  85. 各Ｒｃが、Ｈである、請求項１～８４のいずれか１項に記載の化合物。
  86. 環Ｃが、フェニル、５～６員ヘテロアリール、および５～１０員ビシクロヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物。
  87. 環Ｃが、フェニルである、請求項１～８６のいずれか１項に記載の化合物。
  88. ｂが、１～３である、請求項１～８７のいずれか１項に記載の化合物。
  89. ｂが、２である、請求項１～８８のいずれか１項に記載の化合物。
  90. 環Ｃが、フェニルであり、ならびにｂが、２である、請求項１～８５のいずれか１項に記載の化合物。
  91. Figure 2023515404000231
     が、
    Figure 2023515404000232
     である、請求項９０に記載の化合物。
  92. Ｒｂの各々が、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、およびＣＮからなる群から選択される、請求項１～９１のいずれか１項に記載の化合物。
  93. Ｒｂの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、およびＣＮからなる群から選択される、請求項１～９２のいずれか１項に記載の化合物。
  94. 式Ｉの化合物が、式ＩＡ：
    Figure 2023515404000233
     式ＩＡ
    の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  95. 式Ｉの化合物が、式ＩＢ：
    Figure 2023515404000234
     式ＩＢ
    の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  96. Ｘ１が、Ｎである、請求項９４または９５に記載の化合物。
  97. Ｘ６が、ＣＨである、請求項９４～９６のいずれか１項に記載の化合物。
  98. Ｘ１が、Ｎであり、ならびにＸ６が、ＣＨである、請求項９４または９５に記載の化合物。
  99. Ｔ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項９４～９８のいずれか１項に記載の化合物。
  100. Ｔ２が、３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、請求項９４～９９のいずれか１項に記載の化合物。
  101. Ｔ２が、オキセタニルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、請求項９４～１００のいずれか１項に記載の化合物。
  102. Ｔ２が、
    Figure 2023515404000235
     である、請求項７４～１０１のいずれか１項に記載の化合物。
  103. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000236
     （Ｂ－Ｉ）
    である、請求項９４～１０２のいずれか１項に記載の化合物。
  104. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000237
     である、請求項９４～１０３のいずれか１項に記載の化合物。
  105. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000238
     からなる群から選択される、請求項９４～１０３のいずれか１項に記載の化合物。
  106. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000239
     （Ｂ－ＩＩ）
    である、請求項９４～１０２のいずれか１項に記載の化合物。
  107. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000240
     である、請求項９４～１０２または１０６のいずれか１項に記載の化合物。
  108. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000241
     である、請求項９４～１０２または１０６のいずれか１項に記載の化合物。
  109. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000242
     （Ｂ－ＩＶ）
    である、請求項９４～１０２のいずれか１項に記載の化合物。
  110. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000243
     である、請求項９４～１０２または１０９のいずれか１項に記載の化合物。
  111. 各Ｒ１が、独立して、Ｈまたはハロゲンである、請求項９４～１１０のいずれか１項に記載の化合物。
  112. 各Ｒ１が、Ｈである、請求項９４～１１１のいずれか１項に記載の化合物。
  113. ａが、０である、請求項９４～１１２のいずれか１項に記載の化合物。
  114. Ｚ１が、－Ｏ－である、請求項９４～１１３のいずれか１項に記載の化合物。
  115. 各Ｒｃが、Ｈである、請求項９４～１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  116. 環Ｃが、フェニルである、請求項９４～１１５のいずれか１項に記載の化合物。
  117. ｂが、１～３である、請求項９４～１１６のいずれか１項に記載の化合物。
  118. ｂが、２である、請求項９４～１１７のいずれか１項に記載の化合物。
  119. 環Ｃが、フェニルであり、ならびにｂが、２である、請求項９４～１１８のいずれか１項に記載の化合物。
  120. Figure 2023515404000244
     が、
    Figure 2023515404000245
     である、請求項９４～１１９のいずれか１項に記載の化合物。
  121. Ｒｂの各々が、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、およびＣＮからなる群から選択される、請求項９４～１２０のいずれか１項に記載の化合物。
  122. Ｒｂの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、およびＣＮからなる群から選択される、請求項９４～１２１のいずれか１項に記載の化合物。
  123. 式Ｉの化合物が、表Ｃ１における化合物からなる群から選択される、請求項１または３～１２２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  124. 式Ｉの化合物が、表Ｃ２における化合物からなる群から選択される、請求項１または３～１２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  125. 請求項１～１２４のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  126. 式ＩＩの化合物が、式ＩＩＡ：
    Figure 2023515404000246
     式ＩＩＡ
    ［式中、ｎ１は、０または１である］
    の化合物である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  127. 式ＩＩの化合物が、式ＩＩＢ：
    Figure 2023515404000247
     式ＩＩＢ
    ［式中、ｎ１は、０または１である］
    の化合物である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  128. 式ＩＩの化合物が、式ＩＩＣ：
    Figure 2023515404000248
     式ＩＩＣ
    ［式中、ｎ１は、０または１である］
    の化合物である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  129. Ｌ１が、ＣＨ２であり、ならびにＬ２が、－Ｏ－である、請求項１２８に記載の化合物。
  130. Ｌ１が、ＣＨ２ＣＨ２であり、ならびにＬ２が、結合である、請求項１２８に記載の化合物。
  131. Ｌ１が、
    Figure 2023515404000249
     であり、ならびにＬ２が、結合である、請求項１２８に記載の化合物。
  132. Ｘ１が、Ｎである、請求項１２６～１２８のいずれか１項に記載の化合物。
  133. Ｘ１が、ＣＨである、請求項１２６～１２８のいずれか１項に記載の化合物。
  134. Ｘ６が、ＣＨである、請求項１２６～１３３のいずれか１項に記載の化合物。
  135. Ｘ１が、Ｎであり、ならびにＸ６が、ＣＨである、請求項１２６～１２８のいずれか１項に記載の化合物。
  136. Ｘ１およびＸ６が、各々、ＣＨである、請求項１２６～１２８のいずれか１項に記載の化合物。
  137. Ｔ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１２６～１３６のいずれか１項に記載の化合物。
  138. Ｔ２が、３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、請求項１２６～１３７のいずれか１項に記載の化合物。
  139. Ｔ２が、オキセタニルで置換されている（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、請求項１２６～１３８のいずれか１項に記載の化合物。
  140. Ｔ２が、
    Figure 2023515404000250
     である、請求項１２６～１３９のいずれか１項に記載の化合物。
  141. ｎ１が、０である、請求項１２６～１４０のいずれか１項に記載の化合物。
  142. ｎ１が、１である、請求項１２６～１４０のいずれか１項に記載の化合物。
  143. ＲＹが、独立して、ハロゲンおよび（Ｃ１－Ｃ３）アルキルからなる群から選択される、請求項１４２に記載の化合物。
  144. ＲＹが、－Ｆおよびメチルからなる群から選択される、請求項１４３に記載の化合物。
  145. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000251
     （Ｂ－Ｉ）
    である、請求項１２６～１４４のいずれか１項に記載の化合物。
  146. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000252
     である、請求項１２６～１４５のいずれか１項に記載の化合物。
  147. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000253
     からなる群から選択される、請求項１２６～１４５のいずれか１項に記載の化合物。
  148. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000254
     である、請求項１２６～１４５のいずれか１項に記載の化合物。
  149. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000255
     （Ｂ－ＩＩ）
    である、請求項１２６～１４４のいずれか１項に記載の化合物。
  150. 環Ｂが、
    Figure 2023515404000256
     である、請求項１２６～１４４または１４９のいずれか１項に記載の化合物。
  151. 各Ｒ１が、独立して、Ｈまたはハロゲンである、請求項１２６～１５０のいずれか１項に記載の化合物。
  152. 各Ｒ１が、Ｈである、請求項１２６～１５１のいずれか１項に記載の化合物。
  153. ａが、０である、請求項１２６～１５２のいずれか１項に記載の化合物。
  154. Ｚ１が、－Ｏ－である、請求項１２６～１５３のいずれか１項に記載の化合物。
  155. 各Ｒｃが、Ｈである、請求項１２６～１５４のいずれか１項に記載の化合物。
  156. 環Ｃが、フェニルである、請求項１２６～１５５のいずれか１項に記載の化合物。
  157. ｂが、１～３である、請求項１２６～１５６のいずれか１項に記載の化合物。
  158. ｂが、２である、請求項１２６～１５７のいずれか１項に記載の化合物。
  159. ｂが、０である、請求項１２６～１５６のいずれか１項に記載の化合物。
  160. 環Ｃが、フェニルであり、ならびにｂが、２である、請求項１２６～１５８のいずれか１項に記載の化合物。
  161. Figure 2023515404000257
     が、
    Figure 2023515404000258
     である、請求項１６０に記載の化合物。
  162. 環Ｃが、フェニルであり、ならびにｂが、０である、請求項１２６～１５５のいずれか１項に記載の化合物。
  163. Ｒｂの各々が、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、およびＣＮからなる群から選択される、請求項１２６～１６１のいずれか１項に記載の化合物。
  164. Ｒｂの各々が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、およびＣＮからなる群から選択される、請求項１２６～１６１または１６３のいずれか１項に記載の化合物。
  165. 式ＩＩの化合物が、表Ｃ１－Ｗおよび表Ｃ２－Ｗにおける化合物からなる群から選択される、請求項２～９３または１２６～１６４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  166. 請求項２～９３または１２６～１６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  167. 治療を必要とする患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の請求項１～１６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１２５または１６６に記載の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
  168. 患者における２型糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の請求項１～１２４または１２６～１６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１２５または１６６に記載の医薬組成物を、２型糖尿病に罹っていると同定され、または診断された患者に投与することを含む、方法。
  169. 患者における糖尿病の治療方法であって、
    ａ）患者が２型糖尿病に罹っていることを決定し；次いで
    ｂ）治療上の有効量の請求項１～１２４または１２６～１６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１２５または１６６に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
  170. 前記患者が２型糖尿病に罹定ることを決定する工程には、前記患者からの試料からの試料における分析物のレベルを決定するためのアッセイを行うことが含まれ、前記分析物が、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、空腹時血中グルコース、非空腹時血中グルコース、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６７～１６９のいずれか１項に記載の方法。
  171. 前記ＨｂＡ１ｃレベルが、約６．５％またはそれ以上である、請求項１７０に記載の方法。
  172. 前記空腹時血中グルコースレベルが、約１２６ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である、請求項１７０～１７１のいずれか１項に記載の方法。
  173. 前記非空腹時血中グルコースレベルが、約２００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上である、請求項１７０～１７１のいずれか１項に記載の方法。
  174. 前記患者からの試料を取得することをさらに含む、請求項１６７～１７３のいずれか１項に記載の方法。
  175. 前記試料が、体液試料である、請求項１７４に記載の方法。
  176. 前記患者が、約４０～約７０歳であり、過体重または肥満である、請求項１６７～１７５のいずれか１項に記載の方法。
  177. 前記患者が、約２２ｋｇ／ｍ２またはそれ以上の肥満度指数（ＢＭＩ）である、請求項１６７～１７６のいずれか１項に記載の方法。
  178. 前記患者が、約３０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上のＢＭＩである、請求項１６７～１７７のいずれか１項に記載の方法。
  179. ２型糖尿病の治療が、空腹時血中グルコースレベルの減少を含む、請求項１６７～１７８のいずれか１項に記載の方法。
  180. 前記空腹時血中グルコースレベルが、約１００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以下まで減少させる、請求項１７９に記載の方法。
  181. ２型糖尿病の治療が、ＨｂＡ１ｃレベルの減少を含む、請求項１６７～１８０のいずれか１項に記載の方法。
  182. 前記ＨｂＡ１ｃレベルが、約５．７％またはそれ以下まで減少させる、請求項１８１に記載の方法。
  183. ２型糖尿病の治療が、グルカゴンレベルの減少を含む、請求項１６７～１８２のいずれか１項に記載の方法。
  184. ２型糖尿病の治療が、インスリンレベルの増加を含む、請求項１６７～１８２のいずれか１項に記載の方法。
  185. ２型糖尿病の治療が、ＢＭＩの減少を含む、請求項１６７～１８２のいずれか１項に記載の方法。
  186. 前記ＢＭＩが、約２５ｋｇ／ｍ２またはそれ以下まで減少させる、請求項１８５に記載の方法。
  187. 請求項１～１６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１２５または１６６に記載の医薬組成物が、経口で投与される、請求項１６７～１８６のいずれか１項に記載の方法。
  188. さらなる療法または治療薬を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１６７～１８７のいずれか１項に記載の方法。
  189. 前記さらなる療法または治療薬が、抗糖尿病薬、抗肥満薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）治療薬、胃電気刺激（gastric electrical stimulation）、食事モニタリング、身体活動、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８８に記載の方法。
  190. 前記抗糖尿病薬が、ビグアナイド、スルホニルウレア、グリタザル（glitazar）、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）阻害剤、メグリチナイド、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グリタゾン、ＧＲＰ４０アゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）、インスリンまたはインスリン類似体、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１（ＳＧＬＴ１）阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８９に記載の方法。
  191. 前記ビグアナイドが、メトホルミンである、請求項１９０に記載の方法。
  192. 前記抗肥満薬が、ニューロペプチドＹ受容体２型（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１またはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、ヒト前膵島ペプチド（human proislet peptide）（ＨＩＰ）、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、フェンテルミン、ゾニサミド、ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤、ＧＤＦ－１５類似体、オピオイド受容体アンタゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、セロトニン作用薬、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）修飾因子、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーター、ナトリウム－グルコーストランスポーター１（ＳＧＬＴ－１）阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８９に記載の方法。
  193. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８９に記載の方法。
  194. 前記ＮＡＳＨ治療薬が、ＦＸＲアゴニスト、ＰＦ－０５２２１３０４、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート、抗リジル酸化酵素類似体２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体、カスパーゼ阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ガレクチン３阻害剤、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト、ナイアシン類似体、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８９に記載の方法。
  195. 請求項１～１２４または１２６～１６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１２５または１６６に記載の医薬組成物、およびさらなる治療薬が、別々の製剤としていずれかの順序で順次投与される、請求項１８８～１９４のいずれか１項に記載の方法。
  196. 調節を必要とする患者におけるインスリンレベルを調節するための方法であって、有効量の請求項１～１２４または１２６～１６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１２５または１６６に記載の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
  197. 前記調節が、インスリンレベルの増加を生じる、請求項１９６に記載の方法。
  198. 調節を必要とする患者におけるグルコースレベルを調節するための方法であって、有効量の請求項１～１２４または１２６～１６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１２５または１６６に記載の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
  199. 前記調節が、グルコースレベルの減少を生じる、請求項１９８に記載の方法。
  200. ＧＬＰ－１関連疾患、障害、または病気の治療方法であって、有効量の請求項１～１２４または１２６～１６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項１２５または１６６に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  201. 前記疾患、障害、または病気が、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、突発性１型糖尿病（１ｂ型）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳損傷、末梢血管疾患、内皮障害、血管コンプライアンスの障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、中毒の治療、コカイン依存、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性大腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項２００に記載の方法。
  202. 前記疾患、障害、または病気が、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項２０１に記載の方法。
  203. 前記疾患、障害、または病気が、下記に限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン耐性、肝インスリン耐性、慢性腎不全、シンドロームＸ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、突発性頭蓋内圧亢進症、ウォルフラム症候群、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む、請求項２０２に記載の方法。
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