KR20220156535A - 헤테로사이클릭 glp-1 작용제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하는 화학식 (I)의 GLP-1 작용제:
,
및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 8월 14일자로 출원된 국제 특허 출원 번호 PCT/CN2020/109304; 및 2020년 2월 7일자로 출원된 국제 특허 출원 번호 PCT/CN2020/074537의 이익을 주장하며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 GLP-1 작용제, 약제학적 조성물, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1; glucagon-like peptide-1) 및 글루코스-의존성 인슐린 분비 폴리펩티드(GIP; glucose-dependent insulinotropic polypeptide)를 포함하는 인크레틴 대사 호르몬은 글루코스 항상성의 조절에 중요하다. GLP-1 작용제와 같은 이러한 장 펩티드 계열을 표적으로 하는 약제는 글루카곤 생성을 억제하고, 위 운동성을 감소시키며, 및 포만감을 증가시키는 것으로 나타났다.
진성 당뇨병(diabetes mellitus)은 지속적인 고혈당증을 특징으로 하는 대사 장애의 군을 지칭한다. 가장 통상적인 형태인 제2형 진성 당뇨병(T2DM; type 2 diabetes mellitus)은 당뇨병 사례의 90% 초과를 차지하는 후천성 병태이다. 전형적인 발병은 비만이거나 그렇지 않으면 주로 앉아서 지내는 성인에게서 발생하고 인슐린 저항성으로 시작된다. 생활 방식의 변화가 이러한 장애의 관리에 유용할 수 있지만, T2DM을 갖는 환자는 특히, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제, SGLT2 억제제, 및 설포닐우레아를 포함하는 항-당뇨병 약물을 복용해야 할 수 있다.
건강한 개인의 경우, 인크레틴 호르몬 글루코스-의존성 인슐린 분비 폴리펩티드(GIP) 및 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1)은 글루코스 섭취에 대한 인슐린 분비 반응의 탠덤 조절(tandem modulation)을 제공한다. 이러한 인크레틴 효과는 T2DM의 경우 상당히 감소하지만(존재하는 경우), GIP에 대한 내분비 췌장 반응이 효과적으로 중단되더라도 GLP-1은 인슐린 분비 특성을 유지한다. 따라서, 인크레틴 모방체(incretin mimetic) 및 기타 GLP-1 기반 요법은 T2DM 환자의 인슐린 생성을 촉진하는 데 도움이 될 수 있다.
본 출원은 헤테로사이클릭 GLP-1 작용제뿐만 아니라 본원에 개시되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 기재한다. 또한, GLP-1 연관 질환, 장애, 및 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물:
화학식 (I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물이 본원에 제공되고, 여기서:
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 하기 ( AA ) 또는 ( BB )에 따라 정의되고:
(AA)
Q1 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q2, Q3, 및 Q4는 N, CH, CRQA, 및 CRQB로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, Q2, Q3, 및 Q4 중 적어도 하나는 CRQB이고;
각각의 
는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단, Q1-Q5를 포함하는 고리는 방향족임;
(BB)
Q1은 결합이고;
Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 O, S, N, NH, NRc, CH, CRQA, 및 CRQB로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, Q2, Q3, Q4, 및 Q5 중 적어도 하나는 CRQB이고;
각각의 
는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단, Q1-Q5를 포함하는 고리는 방향족임;
RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; C1-3 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 및 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1-3 알킬로 임의로 치환된 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb는 각각이 부착되어 있는 인 원자와 함께 5-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 (Ra 및 Rb에 부착된 인 이외의) 0-2개의 고리 원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로 원자이며, 상기 고리는 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 RQA는 (a) 할로; (b) 시아노; (c) OH; (d) -NRcRd; (e) C(=O)NRcRd; (f) S(=O)0-2Re; (g) 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬; (h) 하이드록시, 할로, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시; (i) C1-6 알킬 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴; (j) 1-3개의 독립적으로 선택되는 C(=O)(C1-6 알킬)로 임의로 치환된 C6-10 아릴; 및 (k) 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rg로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 5-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 0-2개의 고리 원자는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자이며, 상기 고리는 1-2개의 독립적으로 선택되는 Rh 기로 임의로 치환되고;
L2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 aa는 Q1-Q5를 함유하는 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
n1은 1-3의 정수이고;
L2A는 결합 또는 C1-10 알킬렌이고;
RLa는 H, C1-6 알킬, 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RLb 및 RLc는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
고리 A는 C6-10 아릴, C5-7 사이클로알킬, 5-7원 헤테로사이클릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-5개의 치환기로 임의로 치환되며;
R1, R2 및 R3은 H 및 할로, -OH, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L1은 -C(=O)-, -CH2-, -CH(C1-6 알킬)-, 및 -S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서 bb는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고;
R4, R5, R6, 및 R7은 H, 할로, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L3은 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
L4는 결합 또는 C1-5 알킬렌이고;
R8a 및 R8b는 H 및 할로 및 C3-15 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-15 사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환되며;
R9는 C(=O)OH, C(=O)(OC1-6 알킬), C(=O)NR9aR9b, (IX-1), (IX-2), (IX-3), 및 (IX-4)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
R9a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R9b는 H, C1-6 알킬, C(=O)(C1-6 알킬), S(O)0-2(C1-6 알킬), 또는 시아노이고;
R9c, R9d, R9e, R9f, 및 R9g는 H; 1-6개의 독립적으로 선택되는 할로 및 C1-6 알콕시로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
고리 C는 3-12원 헤테로사이클릴; C3-15 사이클로알킬; 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 1-3개의 RCa로 임의로 치환되며;
각각의 RCa는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일하거나 상이한 고리 원자 상의 한 쌍의 RCa는 각각이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 3-8개의 고리 원자를 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C(=O)(C1-6 알킬), C(=O)(C3-6 사이클로알킬), C(=O)O(C1-6 알킬), S(O)1-2(C1-6 알킬), 및 S(O)1-2(C3-6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C(=O)(C1-6 알킬), C(=O)(C3-6 사이클로알킬), C(=O)O(C1-6 알킬), S(O)1-2(C1-6 알킬), 및 S(O)1-2(C3-6 사이클로알킬)은 -OH, 할로, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 각각 임의로 치환되며;
Re는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Rf는 할로, -OH, NRcRd, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 -OH, C1-6 알킬, 및 3-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rg는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, NRcRd, 및 C1-6 알킬 및 C(=O)C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 Rh는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OH, NH2, NH(C1-3 알킬), N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 필요로 하는 환자의 제2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 환자의 제2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 제2형 진성 당뇨병을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 환자의 진성 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 환자가 제2형 진성 당뇨병을 갖고 있는지 결정하는 단계; 및 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 환자가 제2형 진성 당뇨병을 갖고 있는지 결정하는 단계는 환자의 샘플에서 분석물의 수준을 결정하기 위한 분석을 수행하는 것을 포함하고, 여기서 분석물은 헤모글로빈 A1c(HbA1c), 공복 혈장 글루코스, 비-공복 혈장 글루코스, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, HbA1c의 수준은 약 6.5% 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 공복 혈장 글루코스의 수준은 약 126 mg/dL 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비-공복 혈장 글루코스의 수준은 약 200 mg/dL 이상이다.
일부 구현예에 있어서, 방법은 환자로부터 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 샘플은 체액 샘플이다. 일부 구현예에 있어서, 환자는 약 40세 내지 약 70세이고 과체중 또는 비만이다. 일부 구현예에 있어서, 환자는 약 22 kg/m2 이상의 체질량 지수(BMI; body mass index)를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 환자는 약 30 kg/m2 이상의 BMI를 갖는다.
일부 구현예에 있어서, 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법은 공복 혈장 글루코스 수준의 감소를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 공복 혈장 글루코스 수준은 약 100 mg/dL 이하로 감소된다.
일부 구현예에 있어서, 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법은 HbA1c 수준의 감소를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, HbA1c 수준은 약 5.7% 이하로 감소된다.
일부 구현예에 있어서, 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법은 글루카곤 수준의 감소를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법은 인슐린 수준의 증가를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법은 BMI의 감소를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, BMI는 약 25 kg/m2 이하로 감소된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물은 경구 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법은 환자에게 추가적인 요법 또는 치료제를 시행/투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 추가적인 요법 또는 치료제는 항-당뇨병제, 항-비만제, GLP-1 수용체 작용제, 비-알코올성 지방간염(NASH; non-alcoholic steatohepatitis)을 치료하기 위한 제제, 위 전기 자극, 식이 모니터링, 신체 활동, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 항-당뇨병제는 비구아니드, 설포닐우레아, 글리타자, 티아졸리디네디온, 디펩티딜 펩티다제 4(DPP-4; dipeptidyl peptidase 4) 억제제, 메글리티니드, 소듐-글루코스 연결 수송체 2(SGLT2; sodium-glucose linked transporter 2) 억제제, 글리타존, GRP40 작용제, 글루코스-의존성 인슐린 분비 펩티드(GIP), 인슐린 또는 인슐린 유사체, 알파 글루코시다제 억제제, 소듐-글루코스 연결 수송체 1(SGLT1; sodium-glucose linked transporter 1) 억제제, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 비구아니드는 메트포르민이다. 일부 구현예에 있어서, 항-비만제는 신경펩티드 Y 수용체 제2형(NPYR2; neuropeptide Y receptor type 2) 작용제, NPYR1 또는 NPYR5 길항제, 인간 전구소도 펩티드(HIP; human proislet peptide), 칸나비노이드 수용체 제1형(CB1R; cannabinoid receptor type 1) 길항제, 리파제 억제제, 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, 파네소이드 X 수용체(FXR; farnesoid X receptor) 작용제, 펜터민, 조니사미드, 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제, GDF-15 유사체, 오피오이드 수용체 길항제, 콜레시스토키닌 작용제, 세로토닌성 제제, 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2; methionine aminopeptidase 2) 억제제, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페타민, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR; fibroblast growth factor receptor) 조절제, AMP-활성화 단백질 키나제(AMPK; AMP-activated protein kinase) 활성화제, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, GLP-1 수용체 작용제는 리라글루티드(liraglutide), 엑세나티드(exenatide), 둘라글루티드(dulaglutide), 알비글루티드(albiglutide), 타스포글루티드(taspoglutide), 릭시세나티드(lixisenatide), 세마글루티드(semaglutide), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, NASH를 치료하기 위한 제제는 FXR 작용제, PF-05221304, 합성 지방산-담즙 접합체, 항-리실 산화효소 동족체 2(LOXL2; lysyl oxidase homologue 2) 단일클론 항체, 카스파제 억제제, MAPK5 억제제, 갈렉틴 3 억제제, 섬유아세포 성장 인자 21(FGF21; fibroblast growth factor 21) 작용제, 니아신 유사체, 류코트리엔 D4(LTD4; leukotriene D4) 수용체 길항제, 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC; acetyl-CoA carboxylase) 억제제, 케토헥소키나제(KHK; ketohexokinase) 억제제, 회장 담즙산 수송체(IBAT; ileal bile acid transporter) 억제제, 아폽토시스 신호-조절 키나제 1(ASK1; apoptosis signal-regulating kinase 1) 억제제, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물, 및 추가적인 치료제는 임의의 순서로 순차적으로 별도의 투여량으로 투여된다.
또한, 인슐린 수준 조절을 필요로 하는 환자의 인슐린 수준을 조절하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 조절은 인슐린 수준의 증가를 초래한다.
또한, 글루코스 수준 조절을 필요로 하는 환자의 글루코스 수준을 조절하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 조절은 글루코스 수준의 감소를 초래한다.
또한, GLP-1 연관 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 조기 발병 제2형 진성 당뇨병, 특발성 제1형 진성 당뇨병(제1b형), 청소년-발병 비정형 당뇨병(YOAD; youth-onset atypical diabete), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병(MODY; maturity onset diabetes of the young), 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA; latent autoimmune diabetes in adults), 비만, 다른 제제의 사용으로 인한 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고중성지질혈증, 이상지질혈증, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 신장 질환, 지방세포 기능장애, 수면 무호흡증, 내장 지방 침착, 섭식 장애, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 심근 경색, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 동맥경화성 심혈관 질환, 외상성 뇌 손상, 말초 혈관 질환, 내피 기능장애, 혈관 순응도 장애, 혈관 재협착증, 혈전증, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 혈관성형술 후 재협착증, 간헐적 파행증, 고혈당증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 알코올 사용 장애, 만성 신부전, 대사 증후군, X 증후군, 금연, 월경 전 증후군, 협심증, 당뇨병성 신증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 황반변성, 백내장, 사구체 경화증, 관절염, 골다공증, 중독 치료, 코카인 의존성, 양극성 장애/주요 우울 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 건선, 원발성 다음증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 대장염, 과민성 장 증후군, 크론병, 단장 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 다낭성 난소 증후군(PCOS; Polycystic Ovary Syndrome), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 제2형 진성 당뇨병, 조기 발병 제2형 진성 당뇨병, 비만, 다른 제제의 사용으로 인한 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고중성지질혈증, 이상지질혈증, 임신성 당뇨병, 신장 질환, 지방세포 기능장애, 수면 무호흡증, 내장 지방 침착, 섭식 장애, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 심근 경색, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 동맥경화성 심혈관 질환, 고혈당증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 알코올 사용 장애, 만성 신부전, 대사 증후군, X 증후군, 금연, 월경 전 증후군, 협심증, 당뇨병성 신증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 양극성 장애/주요 우울 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 건선, 원발성 다음증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 단장 증후군, 파킨슨병, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 제2형 진성 당뇨병, 조기 발병 제2형 진성 당뇨병, 비만, 다른 제제의 사용으로 인한 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고중성지질혈증, 이상지질혈증, 임신성 당뇨병, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 심근 경색, 말초 동맥 질환, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 고혈당증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 만성 신부전, X 증후군, 협심증, 당뇨병성 신증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별적인 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 간행물 및 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 포함된 개시내용과 모순되는 경우, 본 명세서는 그러한 모순되는 자료를 대체 및/또는 우선한다.
본 발명의 기타 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
제2형 진성 당뇨병(T2DM) 및 GLP-1 활성의 활성화가 유용한 다른 병태의 관리에 사용하기 위한 헤테로사이클릭 GLP-1 작용제가 본원에 제공된다.
정의
값이 범위로 기재되는 경우, 그러한 개시내용은 그러한 범위 내의 모든 가능한 하위범위의 개시내용뿐만 아니라 그러한 범위 내에 속하는 특정 수치의 개시내용을 특정 수치 또는 특정 하위범위가 명확히 명시되어 있는지에 관계없이 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -F(때때로 본원에서 "플루오로(fluoro 또는 fluoros)"로 지칭됨), -Cl(때때로 본원에서 "클로로(chloro 또는 chloros)"로 지칭됨), -Br(때때로 본원에서 "브로모(bromo 또는 bromos)"로 지칭됨), 및 -I(때때로 본원에서 "아이오도(iodo 또는 iodos)"로 지칭됨)를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자를 함유하는, 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬렌"은 나타낸 수의 탄소 원자를 함유하는 2가 알킬을 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알킬렌"은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 2가 알킬(예를 들어, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알케닐"은 나타낸 수의 탄소 원자를 함유하는, 선형 또는 분지형 모노-불포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 모노 불포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알케닐의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 또는 펜테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알키닐"은 나타낸 수의 탄소 원자를 함유하는, 선형 또는 분지형 이불포화(di-unsaturated) 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 이불포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알키닐의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 또는 펜티닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "사이클로알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자를 함유하는, 포화 또는 부분 포화 사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, "C3-6 사이클로알킬"은 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 포화 사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다. 사이클로알킬은 다중 융합 및/또는 가교 고리를 포함할 수 있다. 융합/가교 사이클로알킬의 비제한적인 예는 바이사이클로[1.1.0]부탄, 바이사이클로[2.1.0]펜탄, 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 바이사이클로[3.1.0]헥산, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[3.2.0]헵탄, 바이사이클로[4.1.0]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다. 사이클로알킬은 또한 스피로사이클릭 고리(예를 들어, 2개의 고리가 단지 하나의 원자를 통해 연결된 스피로사이클릭 바이사이클)를 포함한다. 스피로사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[3.5]노난, 스피로[3.5]노난, 스피로[3.5]노난, 스피로[4.4]노난, 스피로[2.6]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[3.6]데칸, 스피로[5.5]운데칸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로사이클릴"은 모노사이클릭인 경우 1-3개의 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6개의 헤테로원자, 또는 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭인 경우 1-9개의 헤테로원자를 갖는, 나타낸 수의 고리 원자를 함유하는 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리사이클릭 비방향족 고리 시스템(예를 들어, 3-8원 모노사이클릭, 8-12원 바이사이클릭, 또는 11-14원 트리사이클릭 고리 시스템)을 지칭하고, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되며(예를 들어, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭인 경우, 각각, N, O 또는 S의 1-3개, 1-6개, 또는 1-9개의 헤테로원자 및 탄소 원자), 여기서 각 고리의 0개, 1개, 2개 또는 3개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릴은 다중 융합 및 가교 고리를 포함할 수 있다. 융합/가교 헤테로사이클릴의 비제한적 예는 2-아자바이사이클로[1.1.0]부탄, 2-아자바이사이클로[2.1.0]펜탄, 2-아자바이사이클로[1.1.1]펜탄, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산, 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 7-아자바이사이클로[4.2.0]옥탄, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2-옥사바이사이클로[1.1.0]부탄, 2-옥사바이사이클로[2.1.0]펜탄, 2-옥사바이사이클로[1.1.1]펜탄, 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산, 5-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산, 3-옥사바이사이클로[3.2.0]헵탄, 3-옥사바이사이클로[4.1.0]헵탄, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 6-옥사바이사이클로[3.1.1]헵탄, 7-옥사바이사이클로[4.2.0]옥탄, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄 등을 포함한다. 헤테로사이클릴은 또한 스피로사이클릭 고리(예를 들어, 2개의 고리가 단지 하나의 원자를 통해 연결된 스피로사이클릭 바이사이클)를 포함한다. 스피로사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 2-아자스피로[2.2]펜탄, 4-아자스피로[2.5]옥탄, 1-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[4.4]노난, 6-아자스피로[2.6]노난, 1,7-디아자스피로[4.5]데칸, 7-아자스피로[4.5]데칸 2,5-디아자스피로[3.6]데칸, 3-아자스피로[5.5]운데칸, 2-옥사스피로[2.2]펜탄, 4-옥사스피로[2.5]옥탄, 1-옥사스피로[3.5]노난, 2-옥사스피로[3.5]노난, 7-옥사스피로[3.5]노난, 2-옥사스피로[4.4]노난, 6-옥사스피로[2.6]노난, 1,7-디옥사스피로[4.5]데칸, 2,5-디옥사스피로[3.6]데칸, 1-옥사스피로[5.5]운데칸, 3-옥사스피로[5.5]운데칸, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴"은 나타낸 수의 탄소 원자를 함유하는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 지칭하고, 여기서 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이다(예를 들어, C6 모노사이클릭, C10 바이사이클릭, 또는 C14 트리사이클릭 방향족 고리 시스템). 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로아릴"은 나타낸 수의 고리 원자(예를 들어, 5-6개의 고리 원자; 예를 들어, 5개, 6개, 9개, 10개, 또는 14개의 고리원자)를 갖는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리사이클릭기를 지칭하고; 여기서 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이며(그러나, 예를 들어, 테트라하이드로퀴놀리닐, 예를 들어, 테트라하이드로이소퀴놀리닐과 같이 헤테로원자를 함유하는 고리일 필요는 없음), 시스템의 적어도 하나의 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 티에닐, 피리디닐, 퓨릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티오디아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티아졸릴 벤조티에닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 퓨리닐, 티에노피리디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 테트라졸릴, 크로만, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 벤조[d][1,3]디옥솔, 2,3-디하이드로벤조푸란, 테트라하이드로퀴놀린, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인, 이소인돌린 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 대체된, 본원에서 정의되는 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 비제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로에틸, 트리클로로에틸, 브로모메틸, 및 아이오도메틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 지칭하고, 여기서 라디칼은 산소 원자 상에 존재한다. 예를 들어, "C1-6 알콕시"는 -O-(C1-6 알킬) 라디칼을 지칭하고, 여기서 라디칼은 산소 원자에 존재한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알콕시"는 라디칼이 산소 원자 상에 존재하는 -O-할로알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "
"는 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 임의의 단일 또는 이중 결합을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "
"는 모 분자(parent molecule)에 대한 부착 지점을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변 이성질체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 본원에서 확인되는 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "호변 이성질체"는 그 구조가 원자 배열에서는 현저하게 상이하지만, 용이하고 신속한 평형 상태로 존재하는 화합물을 지칭하고, 본원에서 제공되는 화합물은 상이한 호변 이성질체로 묘사될 수 있으며, 화합물이 호변 이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 존재하는 것으로 의도되고, 화합물의 명명은 임의의 호변 이성질체를 배제하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "GLP-1R" 또는 "GLP-1 수용체"는 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 센스 및 안티센스 폴리뉴클레오티드 가닥, 보완적 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 상동 및/또는 이종상동 GLP-1R 분자, 이소폼(isoform), 전구체, 돌연변이체, 변이체, 유도체, 스플라이스 변이체, 대립 유전자, 상이한 종, 및 이들의 활성 단편을, 제한 없이, 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "GLP-1 연관 질환"은 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 신호전달을 조절하여 질환, 장애, 또는 병태의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행을 변경할 수 있는 모든 질환, 장애, 또는 병태를, 제한 없이, 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "GLP-1 작용제" 또는 "GLP-1 RA"는 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체의 작용제를 지칭한다. GLP-1 RA는 글루코스-의존성 인슐린 분비를 향상시키고; 공복 및 식후 상태 모두에서 부적절하게 상승된 글루카곤 수준을 억제하며; 위 배출을 둔화시킨다. Karla 등의 Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future, Indian J Endocrinol Metab. 2016년 3월-4월; 20(2): 254-267. GLP-1 RA는 제2형 당뇨병을 치료하는 것으로 나타났다. GLP-1 RA의 예는 알비글루티드(TANZEUM®), 둘라글루티드(LY2189265, TRULICITY®), 에페글레나티드(efpeglenatide), 엑세나티드(BYETTA®, BYDUREON®, Exendin-4), 리라글루티드(VICTOZA1®, NN2211), 릭시세나티드(LYXUMIA®), 세마글루티드(OZEMPIC®), 티르제파티드(tirzepatide), ZP2929, NNC0113-0987, BPI-3016, 및 TT401을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 예를 들어, 미국 특허 번호 제10,370,426호; 제10,308,700호; 제10, 259,823호; 제10,208,019호; 제9,920,106호; 제9,839,664호; 제8,129,343호; 제8,536,122호; 제7,919,598호; 제6,414,126호; 제6,628,343호; 및 RE45313; 및 국제 공개 번호 WO 2019/239319; WO 2019/239371; WO 2020/103815; WO 2020/207474; WO 20202/34726; WO 2020/044266; WO 2020117987; 및 WO 2020263695에 기재되는 추가적인 GLP-1 수용체 작용제를 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 화합물, 또는 이의 염 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이에 의해 치료되는 환자와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성임을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료학적 화합물"은 화학식 (I)의 모든 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물), 및 모든 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)을, 제한 없이, 포함하는 것을 의미하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)은 조성물의 성분이다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 포유동물, 조류, 어류, 또는 양서류를 포함하는 척추동물 또는 무척추동물에게 투여량의 화합물 또는 약제학적 조성물을 제공하는 방법을 지칭한다. 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들어, 약제학적 조성물의 성분, 질환의 부위, 및 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "유효량" 또는 "유효 투여량" 또는 "약제학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화하기에 충분한 양의 화학 물질(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물))이 투여되는 것을 지칭하고, 질환의 치유를 포함할 수 있다. "치유"는 활동성 질환의 증상이 제거됨을 의미한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 기타 바람직한 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료학적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에서 개시되는 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 사례에서 적절한 "유효"량은 용량 증량 연구와 같은 임의의 적합한 기술을 사용하여 결정된다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 바와 같은 화합물의 "치료학적 유효량"은 단일요법 또는 병용 요법으로서 효과적인 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "부형제" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매, 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로-허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "약제학적으로 허용가능"하고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe 등의 Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash 및 Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009를 참조한다.
용어 "약제학적 조성물"은 본원에서 기재되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 및/또는 증점제와 같은 기타 화학적 성분(본원에서 집합적으로 "부형제"로 지칭됨)의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 직장, 경구, 정맥내, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 및 국소 투여를 포함되지만, 이에 제한되지 않는, 화합물을 투여하는 다수의 기술이 기술분야에 존재한다.
질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 맥락에서, 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 장애, 질환, 또는 병태, 또는 장애, 질환, 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 완화하거나 저해시키는 것; 또는 질환, 장애, 또는 병태 또는 이들의 하나 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 둔화시키는 것을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "예방"은 본원에서 기재되는 바와 같은 질환 또는 병태, 또는 이들의 증상의 전체 또는 일부의 발병, 재발 또는 확산을 예방하는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "대상체", "환자" 또는 "개인"은 상호교환적으로 사용되고, 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 인간과 같은 포유동물을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 용어는 진단, 예후, 또는 요법이 바람직하거나 필요한 대상체, 특히 포유동물 대상체를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 치료 및/또는 예방되는 질환, 장애, 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 경험 및/또는 나타냈다.
용어 "치료 양생법" 및 "투여 양생법"은 본 발명의 조합으로 각각의 치료제의 용량 및 투여 시기를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약제학적 조합"은 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로 인한 약제학적 치료를 지칭하고 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합 모두를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "병용 요법"은 2개의 상이한 치료학적 활성화제(즉, 조합의 성분 또는 조합 파트너)의 투여 양생법을 지칭하고, 여기서 치료학적 활성화제는 의료인에 의해 처방되는 방식으로 또는 본원에서 정의되는 바와 같은 규제 기관에 따라 함께 또는 별도로 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "조절(modulation)"은 조절(regulation) 또는 조정(예를 들어, 증가 또는 감소)을 지칭하고, 예를 들어, 작용, 부분 작용 또는 길항작용을 포함할 수 있다.
화합물
일 측면에 있어서, 화학식 (I)의 화합물:
화학식 (I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본원에 제공되고, 여기서:
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 하기 ( AA ) 또는 ( BB )에 따라 정의되고:
(AA)
Q1 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q2, Q3, 및 Q4는 N, CH, CRQA, 및 CRQB로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, Q2, Q3, 및 Q4 중 적어도 하나는 CRQB이고;
각각의 
는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단, Q1-Q5를 포함하는 고리는 방향족임;
(BB)
Q1은 결합이고;
Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 O, S, N, NH, NRc, CH, CRQA, 및 CRQB로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, Q2, Q3, Q4, 및 Q5 중 적어도 하나는 CRQB이고;
각각의 
는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단, Q1-Q5를 포함하는 고리는 방향족임;
RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; C1-3 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 및 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1-3 알킬로 임의로 치환된 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb는 각각이 부착되어 있는 인 원자와 함께 5-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 (Ra 및 Rb에 부착된 인 이외의) 0-2개의 고리 원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로 원자이며, 상기 고리는 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 RQA는 (a) 할로; (b) 시아노; (c) OH; (d) -NRcRd; (e) C(=O)NRcRd; (f) S(=O)0-2Re; (g) 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬; (h) 하이드록시, 할로, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시; (i) C1-6 알킬 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴; (j) 1-3개의 독립적으로 선택되는 C(=O)(C1-6 알킬)로 임의로 치환된 C6-10 아릴; 및 (k) 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rg로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 5-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 0-2개의 고리 원자는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자이며, 상기 고리는 1-2개의 독립적으로 선택되는 Rh 기로 임의로 치환되고;
L2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 aa는 Q1-Q5를 함유하는 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
n1은 1-3의 정수이고;
L2A는 결합 또는 C1-10 알킬렌이고;
RLa는 H, C1-6 알킬, 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RLb 및 RLc는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
고리 A는 C6-10 아릴, C5-7 사이클로알킬, 5-7원 헤테로사이클릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-5개의 치환기로 임의로 치환되며;
R1, R2, 및 R3은 H 및 할로, -OH, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L1은 -C(=O)-, -CH2-, -CH(C1-6 알킬)-, 및 -S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서 bb는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고;
R4, R5, R6, 및 R7은 H, 할로, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L3은 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
L4는 결합 또는 C1-5 알킬렌이고;
R8a 및 R8b는 H 및 할로 및 C3-15 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-15 사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환되며;
R9는 C(=O)OH, C(=O)(OC1-6 알킬), C(=O)NR9aR9b, (IX-1), (IX-2), (IX-3), 및 (IX-4)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
R9a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R9b는 H, C1-6 알킬, C(=O)(C1-6 알킬), S(O)0-2(C1-6 알킬), 또는 시아노이고;
R9c, R9d, R9e, R9f, 및 R9g는 H; 1-6개의 독립적으로 선택되는 할로 및 C1-6 알콕시로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
고리 C는 3-12원 헤테로사이클릴; C3-15 사이클로알킬; 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 1-3개의 RCa로 임의로 치환되며;
각각의 RCa는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일하거나 상이한 고리 원자 상의 한 쌍의 RCa는 각각이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 3-8개의 고리 원자를 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C(=O)(C1-6 알킬), C(=O)(C3-6 사이클로알킬), C(=O)O(C1-6 알킬), S(O)1-2(C1-6 알킬), 및 S(O)1-2(C3-6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C(=O)(C1-6 알킬), C(=O)(C3-6 사이클로알킬), C(=O)O(C1-6 알킬), S(O)1-2(C1-6 알킬), 및 S(O)1-2(C3-6 사이클로알킬)은 -OH, 할로, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 각각 임의로 치환되며;
Re는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Rf는 할로, -OH, NRcRd, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 -OH, C1-6 알킬, 및 3-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rg는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, NRcRd, 및 C1-6 알킬 및 C(=O)C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 Rh는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OH, NH2, NH(C1-3 알킬), N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물:
화학식 (I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본원에 제공되고, 여기서:
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 하기 ( AA ) 또는 ( BB )에 따라 정의되고:
(AA)
Q1 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q2, Q3, 및 Q4는 N, CH, CRQA, 및 CRQB로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, Q2, Q3, 및 Q4 중 적어도 하나는 CRQB이고;
각각의 
는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단, Q1-Q5를 포함하는 고리는 방향족임;
(BB)
Q1은 결합이고;
Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 O, S, N, NH, NRc, CH, CRQA, 및 CRQB로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, Q2, Q3, Q4, 및 Q5 중 적어도 하나는 CRQB이고;
각각의 
는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단, Q1-Q5를 포함하는 고리는 방향족임;
RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1-3 알킬로 임의로 치환된 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb는 각각이 부착되어 있는 인 원자와 함께 5-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 (Ra 및 Rb에 부착된 인 이외의) 0-2개의 고리 원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로 원자이며, 상기 고리는 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 RQA는 (a) 할로; (b) 시아노; (c) OH; (d) -NRcRd; (e) C(=O)NRcRd; (f) S(=O)0-2Re; (g) 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬; (h) 하이드록시, 할로, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시; (i) C1-6 알킬 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴; (j) 1-3개의 독립적으로 선택되는 C(=O)(C1-6 알킬)로 임의로 치환된 C6-10 아릴; 및 (k) 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rg로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 5-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 0-2개의 고리 원자는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자이며, 상기 고리는 1-2개의 독립적으로 선택되는 Rh 기로 임의로 치환되고;
L2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 aa는 Q1-Q5를 함유하는 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
n1은 1-3의 정수이고;
L2A는 결합 또는 C1-10 알킬렌이고;
RLa는 H, C1-6 알킬, 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RLb 및 RLc는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
고리 A는 C6-10 아릴, C5-7 사이클로알킬, 5-7원 헤테로사이클릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-5개의 치환기로 임의로 치환되며;
R1, R2 및 R3은 H 및 할로, -OH, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L1은 -C(=O)-, -CH2-, -CH(C1-6 알킬)-, 및 -S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서 bb는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고;
R4, R5, R6, 및 R7은 H, 할로, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L3은 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
L4는 결합 또는 C1-5 알킬렌이고;
R8a 및 R8b는 H 및 할로 및 C3-15 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-15 사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환되며;
R9는 C(=O)OH, C(=O)(OC1-6 알킬), C(=O)NR9aR9b, (IX-1), (IX-2), (IX-3), 및 (IX-4)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
R9a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R9b는 H, C1-6 알킬, C(=O)(C1-6 알킬), S(O)0-2(C1-6 알킬), 또는 시아노이고;
R9c, R9d, R9e, R9f, 및 R9g는 H; 1-6개의 독립적으로 선택되는 할로 및 C1-6 알콕시로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
고리 C는 3-12원 헤테로사이클릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 1-3개의 RCa로 임의로 치환되며;
각각의 RCa는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일하거나 상이한 고리 원자 상의 한 쌍의 RCa는 각각이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 3-8개의 고리 원자를 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C(=O)(C1-6 알킬)은 -OH, 할로, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 각각 임의로 치환되며;
Re는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Rf는 할로, -OH, NRcRd, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 -OH, C1-6 알킬, 및 3-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rg는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, NRcRd, 및 C1-6 알킬 및 C(=O)C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 Rh는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OH, NH2, NH(C1-3 알킬), N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
구현예들은 하기 및/또는 청구범위에 기술되는 특징 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 (AA)에 따라 정의된다.
특정 구현예에 있어서, Q3은 CRQB이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Q4는 N, CH, 또는 CRQA이다.
특정 구현예에 있어서, Q4는 CRQB이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Q3은 N, CH, 또는 CRQA이다.
특정 구현예에 있어서, Q1은 CH 또는 CRQA이다. 특정 구현예에 있어서, Q1은 CH이다.
특정 구현예에 있어서, Q2는 CH 또는 CRQA이다. 특정 구현예에 있어서, Q2는 CH이다.
특정 구현예에 있어서, Q5는 CH 또는 CRQA이다. 특정 구현예에 있어서, Q5는 CH이다. 특정 구현예에 있어서, Q5는 CRQA이다.
특정 구현예에 있어서, Q3은 CRQB이고; Q1, Q2, Q4, 및 Q5 각각은 독립적으로 CH 또는 CRQA이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Q1, Q2, Q4, 및 Q5 각각은 CH이다.
특정 구현예에 있어서(Q3은 CRQB이고; Q1, Q2, Q4, 및 Q5 각각은 독립적으로 CH 또는 CRQA인 경우), Q1, Q2, Q4, 및 Q5 중 하나는 CRQA이고; Q1, Q2, Q4, 및 Q5 중 각각의 나머지 하나는 CH이다. 전술한 구현예들의 비제한적인 예로서, Q4는 CRQA이고; Q1, Q2, 및 Q5는 CH이다.
특정 구현예에 있어서(Q3은 CRQB이고; Q1, Q2, Q4, 및 Q5 각각은 독립적으로 CH 또는 CRQA인 경우), Q1, Q2, Q4, 및 Q5 중 2개는 독립적으로 선택되는 CRQA이고; Q1, Q2, Q4, 및 Q5 중 각각의 나머지 하나는 CH이다.
특정 구현예에 있어서, Q3은 CRQB이고; Q1, Q2, Q4, 및 Q5 중 하나는 N이며; Q1, Q2, Q4, 및 Q5 중 각각의 나머지 하나는 독립적으로 CH 또는 CRQA이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Q4는 N이다. 전술한 것들 중 특정 구현예에 있어서, Q1, Q2, 및 Q5는 CH이다.
특정 구현예에 있어서, Q3은 CRQB이고; 
모이어티는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에 있어서, Q3은 CRQB이고; 
모이어티는 
, 
, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
비제한적인 예로서, 
모이어티는 
일 수 있다.
또 다른 비제한적인 예로서, 
모이어티는 
일 수 있다.
특정 구현예에 있어서, Q3은 CRQB이고; 
모이어티는 
, 
, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
비제한적인 예로서, 
모이어티는 
일 수 있다.
또 다른 비제한적인 예로서, 
모이어티는 
일 수 있다.
특정 구현예에 있어서, Q4는 CRQB이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q5 각각은 독립적으로 CH 또는 CRQA이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Q1, Q2, Q3, 및 Q5 각각은 CH이다.
특정 구현예에 있어서(Q4는 CRQB이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q5 각각은 독립적으로 CH 또는 CRQA인 경우), Q1, Q2, Q3, 및 Q5 중 하나는 CRQA이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q5 중 각각의 나머지 하나는 CH이다. 전술한 구현예들의 비제한적인 예로서, Q5는 CRQA이고; Q1, Q2, 및 Q3은 CH이다.
특정 구현예에 있어서(Q4는 CRQB이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q5 각각은 독립적으로 CH 또는 CRQA인 경우), Q1, Q2, Q3, 및 Q5 중 2개는 독립적으로 선택되는 CRQA이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q5 중 각각의 나머지 하나는 CH이다. 전술한 구현예들의 비제한적인 예로서, Q2 및 Q3은 독립적으로 선택되는 CRQa이고; Q1 및 Q5는 CH이다.
특정 구현예에 있어서, Q4는 CRQB이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q5 중 하나는 N이며; Q1, Q2, Q3, 및 Q5 중 각각의 나머지 하나는 독립적으로 CH 또는 CRQA이다.
특정 구현예에 있어서, Q4는 CRQB이고; 
모이어티는 
, 
, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에 있어서, Q4는 CRQB이고; 
모이어티는 
, 
, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에 있어서, 
모이어티는 
이고, 여기서 Q4 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Q4 및 Q5 각각은 CH이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, Q4는 CRQA이고; Q5는 CH이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, Q4는 N이고; Q5는 CRQA 또는 CH이다. 특정 구현예에 있어서, Q5는 CH이다.
특정 구현예에 있어서, 
모이어티는 
이고, 여기서 Q2, Q3, 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Q2, Q3, 및 Q5 각각은 CH이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, Q5는 CRQA이고; Q2 및 Q3 각각은 CH이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, Q5는 CH이고; Q2 및 Q3은 독립적으로 선택되는 CRQA이다.
일부 구현예에 있어서, RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이다.
특정 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 동일하다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 메틸이다(즉, RQB는 P(=O)Me2임).
특정 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 에틸이다(즉, RQB는 P(=O)Et2임).
특정 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 프로필, 예컨대, 이소프로필이다. 예를 들어, RQB는 P(=O)iPr2일 수 있다.
특정 구현예에 있어서, RQB는 P(=O)RaRb이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이며; Ra 및 Rb는 상이하다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Ra는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고; Rb는 C4-6 알킬(예를 들어, tert-부틸과 같은 부틸)이다. 예를 들어, Ra는 메틸일 수 있고; Rb는 tert-부틸일 수 있다(즉, RQB는 P(=O)(Me)(tBu)일 수 있음). 특정 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 독립적으로 선택되는 C1-3 알킬이되, 단, Ra 및 Rb는 상이하다.
일부 구현예에 있어서, RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C3-6 사이클로알킬이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 동일하다. 예를 들어, Ra 및 Rb는 모두 사이클로프로필일 수 있다(즉, RQB는 
일 수 있음).
일부 구현예에 있어서, RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각이 부착되어 있는 인 원자와 함께 5-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, (Ra 및 Rb에 부착된 인 이외의) 0-2개의 고리 원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자이며, 상기 고리는 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1- 6 알킬로 임의로 치환된다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각이 부착되어 있는 인 원자와 함께 5-6개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, (Ra 및 Rb에 부착된 인 이외의) 0-1개의 고리 원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이며, 상기 고리는 1-2개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된다.
전술한 구현예들의 비제한적인 예로서, RQB는 
일 수 있고, 여기서 LQ는 결합, CH2, O, S, NH, 또는 N(C1-6 알킬)이다. 예를 들어, RQB는 
또는 
일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 RQA는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, OH, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 RQA는 할로, 시아노, OH, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 할로이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 -F이다.
일부 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 -OH이다.
일부 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 NRcRd이다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 NH(C1-3 알킬)(예를 들어, NHMe, NHEt, 또는 NHiPr)이다.
특정 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 NH2이다.
특정 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 N(C1-3 알킬)2(예를 들어, NMe2)이다.
특정 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 NHC(=O)(C1-6 알킬), NHC(=O)(C3-6 사이클로알킬), NHC(=O)O(C1-6 알킬), NHS(O)1-2(C1-6 알킬), 및 NHS(O)1-2(C3-6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 NHC(=O)(C1-3 알킬), NHC(=O)(C3-6 사이클로알킬)(예를 들어, NHC(=O)(사이클로프로필)), 또는 NHS(O)2(C1-3 알킬)(예를 들어, NHS(O)2Me)이다.
일부 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 C1-6 알킬 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 모르폴리닐이다.
일부 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 하이드록시, 할로, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 1-6개(예를 들어, 1-3개)의 독립적으로 선택되는 할로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다. 전술한 구현예들의 비제한적인 예로서, RQA는 -OMe, -OCF3, 또는 -OCHF2일 수 있다. 예를 들어, RQA는 -OMe일 수 있다. 예를 들어, RQA는 -OCF3일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, RQA는 -OCHF2일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, RQA는 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, RQA는 C1-3 알킬이다. 전술한 구현예들의 비제한적인 예로서, RQA는 메틸일 수 있다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 1-6개의 독립적으로 선택되는 할로로 치환된 C1-3 알킬이다. 예를 들어, RQA는 CF3, CHF2, 또는 CH2F(예를 들어, CF3 또는 CHF2)일 수 있다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, RQA의 하나의 경우는 NRcRd로 치환된 C1-3 알킬이다. 예를 들어, RQA는 CH2NHMe일 수 있다.
특정 구현예에 있어서, 존재하는 경우 각각의 나머지 RQA는 -F와 같은 독립적으로 선택되는 할로이다.
일부 구현예에 있어서, 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 5-6개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 1-2개의 고리 원자는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자이며, 상기 고리는 1-2개의 독립적으로 선택되는 Rh 기로 임의로 치환된다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 
를 형성한다.
특정 구현예에 있어서, 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 
를 형성한다.
일부 구현예에 있어서, 존재하는 경우 각각의 나머지 RQA는 독립적으로 할로, 시아노, 또는 C1-3 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 
이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, L2A는 결합이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, L2A는 CH2이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 
이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 
이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, n1은 1이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, n1은 2 또는 3이다. 특정 구현예에 있어서, L2A는 결합이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, L2A는 C1-2 알킬렌이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 
또는 
이다. 특정 구현예에 있어서, L2A는 결합이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, L2A는 C1-2 알킬렌이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 
이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 A는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 피리딜이고, 이들의 각각은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2-4개의 치환기로 임의로 치환된다.
전술한 것들 중 특정 구현예에 있어서, 고리 A는 할로(예를 들어, -F) 및 C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2-4개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이다. 전술한 구현예들의 비제한적인 예로서, 고리 A는 
일 수 있고, 여기서 RAA, RAB, 및 RAC는 독립적으로 할로 또는 C1-6 알킬일 수 있다. 예를 들어, RAA 및 RAC는 독립적으로 선택되는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)일 수 있고; 및/또는 RAB는 할로(예를 들어, -F)일 수 있다.
특정 구현예에 있어서, 고리 A는 할로 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2-4개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜이다. 예를 들어, 고리 A는 할로 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2-4개의 치환기로 임의로 치환된 4-피리딜일 수 있다. 또 다른 예로서, 고리 A는 할로 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2-4개의 치환기로 임의로 치환된 3-피리딜일 수 있다. 또 다른 예로서, 고리 A는 할로 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2-4개의 치환기로 임의로 치환된 2-피리딜일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, R1은 H이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 H이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, R3은 H이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸과 같은 C1-3 알킬)이다.
특정 구현예에 있어서, R1, R2, 및 R3은 H이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, R1 및 R2는 H이고; R3은 C1-6 알킬이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, R3은 메틸이다.
특정 구현예에 있어서, R1은 H이고; R2 및 R3은 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 C(=O)이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 -CH2- 또는 -CH(C1-6 알킬)-이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 -S(=O)2이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 B는 
이다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, R4, R5, 및 R6은 각각 H 또는 할로이다. 특정 구현예에 있어서, R4, R5, 및 R6은 각각 H 또는 -F이다. 전술한 구현예들의 비제한적인 예로서, R4, R5, 및 R6은 각각 H이다. 또 다른 비제한적인 예로서, R4 및 R5는 H이고; R6은 -F이다. 특정 구현예에 있어서, R7은 H이다. 특정한 다른 구현예에 있어서, R7은 -F이다.
특정 구현예에 있어서, 고리 B는 
이고; R4, R5, R6, 및 R7은 각각 H이다.
특정한 다른 구현예에 있어서, 고리 B는 
이고; R4, R5, 및 R6은 각각 H이며; R7은 -F이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 B는 
, 
, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다(예를 들어, 고리 B는 
일 수 있음).
이들 중 특정 구현예에 있어서, 존재하는 경우 R4, R5, R6, 및 R7 각각은 -H 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 존재하는 경우 R4, R5, R6, 및 R7 각각은 -H 및 -F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, L3 및 L4 중 적어도 하나는 결합이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, L3 및 L4는 모두 결합이다.
특정 구현예에 있어서, L3은 결합이고; L4는 C1-2 알킬렌이다.
특정한 다른 구현예에 있어서, L4는 결합이고; L3은 C1-2 알킬렌이다.
특정 구현예에 있어서, L3 및 L4는 각각 독립적으로 C1-2 알킬렌이다.
일부 구현예에 있어서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-2개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C1-6 알킬은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된다.
특정 구현예에 있어서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-2개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-5 사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C1-6 알킬은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된다.
특정 구현예에 있어서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-2개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬 고리를 형성한다.
전술한 구현예들의 비제한적인 예로서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 
, 
(예를 들어, 
), 또는 
를 형성한다. 예를 들어, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 
를 형성한다.
일부 구현예에 있어서, R8a 및 R8b는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 예를 들어, R8a 및 R8b는 모두 H일 수 있다. 또 다른 예로서, R8a 및 R8b는 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬)일 수 있다. 또 다른 예로서, R8a는 H일 수 있고; R8b는 C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬)일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, L3-C(R8aR8b)-L4-R9 모이어티는 
이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, R9d는 H 또는 C1-6 알킬이다. 예를 들어, R9d는 H일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, L3-C(R8aR8b)-L4-R9 모이어티는 
이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, R9d는 H 또는 C1-6 알킬이다. 예를 들어, R9d는 H일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, R9는 
(IX-2)이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, R9d는 H 또는 C1-6 알킬이다. 예를 들어, R9d는 H일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, R9는 
(IX-1)이다. 일부 구현예에 있어서, R9는 
(IX-3)이다. 일부 구현예에 있어서, R9는 
(IX-4)이다.
일부 구현예에 있어서, R9는 C(=O)OH이다.
일부 구현예에 있어서, R9는 C(=O)(OC1-6 알킬)이다.
일부 구현예에 있어서, R9는 C(=O)NR9aR9b이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, R9a는 H이다. 특정 구현예에 있어서, R9b는 H이다. 특정 구현예에 있어서, R9b는 C1-6 알킬이다. 특정 구현예에 있어서, R9b는 C(=O)(C1-6 알킬), S(O)0-2(C1-6 알킬), 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 
모이어티는 
이고, 여기서 고리 D는 C3-6 사이클로알킬이며; R8c는 H 및 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비제한적인 예는 
, 
(예를 들어, 
), 또는 
를 포함한다.
특정 구현예에 있어서(
모이어티가 
인 경우), R9는 
(IX-2)이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, R9d는 H 또는 C1-6 알킬이다. 예를 들어, R9d는 H일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴이다.
특정 구현예에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 4-8원 헤테로사이클릴이다.
특정 구현예에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴이다.
특정 구현예에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 RCa로 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 예를 들어, 고리 C는 
및 
(예를 들어, 
)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 고리 C는 
(예를 들어, 
)일 수 있다.
특정 구현예에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 모르폴리닐이다. 예를 들어, 고리 C는 
(예를 들어, 
)일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 C는 1-3개의 RCa로 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬이다. 예를 들어, 고리 C는 
(예를 들어, 
)일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 RCa는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 RCa는 할로 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 RCa는 독립적으로 C1-6 알킬이다. 예를 들어, 각각의 RCa는 메틸일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 RCa는 독립적으로 선택되는 할로이다. 예를 들어, 각각의 RCa는 -F일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 동일하거나 상이한 고리 원자 상의 한 쌍의 RCa는 각각이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 3-6개의 고리 원자를 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성한다. 특정 구현예에 있어서, 동일한 고리 원자 상의 한 쌍의 RCa는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 3-5개의 고리 원자를 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IA)의 화합물:
화학식 (IA)
여기서 Q4 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
화학식 (IA)의 일부 구현예에 있어서, Q4 및 Q5 각각은 CH이다.
화학식 (IA)의 일부 구현예에 있어서, Q4는 CRQA이고; Q5는 CH이다.
화학식 (IA)의 일부 구현예에 있어서, Q4는 CRQA이고; Q5는 CRQA이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Q4는 CRQA이고; Q5는 CF와 같은 C-할로이다.
화학식 (IA)의 일부 구현예에 있어서, Q4는 N이고; Q5는 CRQA 또는 CH이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Q5는 CH이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IB)의 화합물:
화학식 (IB)
여기서 Q2, Q3, 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
화학식 (IB)의 일부 구현예에 있어서, Q2, Q3, 및 Q5 각각은 CH이다.
화학식 (IB)의 일부 구현예에 있어서, Q5는 CRQA이고; Q2 및 Q3 각각은 CH이다.
화학식 (IB)의 일부 구현예에 있어서, Q5는 CH이고; Q2 및 Q3은 독립적으로 선택되는 CRQA이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 
이다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, L3 및 L4 중 적어도 하나는 결합이다. 전술한 구현예들의 비제한적인 예로서, L3 및 L4는 모두 결합이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 일부 구현예에 있어서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-2개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-5 사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 C1-6 알킬은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-2개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬 고리를 형성한다.
전술한 구현예들의 비제한적인 예로서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 
, 
, 또는 
를 형성한다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 일부 구현예에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 RCa로 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 전술한 구현예들의 비제한적인 예로서, 고리 C는 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 모르폴리닐이다. 예를 들어, 고리 C는 
일 수 있다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 일부 구현예에 있어서, 고리 C는 1-3개의 RCa로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬이다. 예를 들어, 고리 C는 
일 수 있다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RCa는 독립적으로 C1-6 알킬이다. 예를 들어, 각각의 RCa는 H일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 각각의 RCa는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RCa는 독립적으로 선택되는 할로(예를 들어, -F)이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 일부 구현예에 있어서, 동일하거나 상이한 고리 원자 상의 한 쌍의 RCa는 각각이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 3-6개의 고리 원자를 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 일부 구현예에 있어서, 동일한 고리 원자 상의 한 쌍의 RCa는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 3-5개의 고리 원자를 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IC)의 화합물:
화학식 (IC)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서:
고리 D는 C3-6 사이클로알킬이고;
R8c는 H 및 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
각각의 RCb는 H 및 RCa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (IC)의 일부 구현예에 있어서, 고리 D는 사이클로프로필이다.
화학식 (IC)의 일부 구현예에 있어서, 고리 D는 사이클로부틸이다.
화학식 (IC)의 일부 구현예에 있어서, R8c는 H이다.
화학식 (IC)의 일부 구현예에 있어서, R8c는 C1-3 알킬이다. 예를 들어, R8c는 메틸일 수 있다.
화학식 (IC)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RCb는 H이다.
화학식 (IC)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RCb는 독립적으로 C1-6 알킬(예를 들어, C1-3 알킬(예를 들어, 메틸))이다.
화학식 (IC)의 일부 구현예에 있어서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 (AA)에 따라 정의되는 바와 같다.
화학식 (IC)의 일부 구현예에 있어서, 
모이어티는 
이고, 여기서 Q4 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, Q4 및 Q5 각각은 CH이다.
특정한 다른 구현예에 있어서, Q4는 CRQA이고; Q5는 CH이다.
특정 구현예에 있어서, Q4는 CRQA이고; Q5는 CRQA이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Q4는 CRQA이고; Q5는 CF와 같은 C-할로이다.
특정한 다른 구현예에 있어서, Q4는 N이고; Q5는 CRQA 또는 CH이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Q5는 CH이다.
화학식 (IC)의 일부 구현예에 있어서, 
모이어티는 
이고, 여기서 Q2, Q3, 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, Q2, Q3, 및 Q5 각각은 CH이다.
특정한 다른 구현예에 있어서, Q5는 CRQA이고; Q2 및 Q3 각각은 CH이다.
특정한 다른 구현예에 있어서, Q5는 CH이고; Q2 및 Q3은 독립적으로 선택되는 CRQA이다.
화학식 (IC)의 일부 구현예에 있어서, L1은 C(=O)이다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이다. 예를 들어, Ra 및 Rb는 각각 메틸일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, Ra 및 Rb는 각각 에틸일 수 있다. 추가의 비제한적인 예로서, Ra 및 Rb는 각각 이소프로필일 수 있다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, Ra는 메틸이고; Rb는 tert-부틸이다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 독립적으로 선택되는 C3-6 사이클로알킬이다. 예를 들어, Ra 및 Rb는 모두 사이클로프로필일 수 있다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RQA는 할로; 시아노; OH; NRcRd; 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 하이드록시, 할로, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시; 및 C1-6 알킬 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, 각각의 RQA는 -F, OH, NH2 NHMe, NHEt, NHiPr, N(Me)2, NHC(=O)(사이클로프로필), NHS(O)2Me, 메틸, CF3, CHF2, OMe, OCF3, OCHF2, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, RQA는 -F, OH, NH2 NHMe, NHEt, NHC(=O)(사이클로프로필), NHS(O)2Me, 메틸, OMe, OCF3, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RQA는 할로, 시아노, OH, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, 각각의 RQA는 -F, OH, 및 NHMe로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 5-6개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 1-2개의 고리 원자는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자이며, 상기 고리는 1-2개의 독립적으로 선택되는 Rh 기로 임의로 치환된다. 예를 들어, 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 
를 형성할 수 있다. 또 다른 제한적인 예로서, 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 
(예를 들어, Rh는 메틸임)를 형성할 수 있다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, L2는 
이다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 피리딜이고, 이들의 각각은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2-4개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, 고리 A는 할로 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2-4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
전술한 구현예들의 비제한적인 예로서, 고리 A는 
이고, 여기서 RAA, RAB, 및 RAC는 독립적으로 할로 또는 C1-6 알킬이다. 예를 들어, RAA 및 RAC 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, 예컨대, C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)일 수 있고; 및/또는 RAB는 할로(예를 들어, -F)일 수 있다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, R1 및 R2는 H이다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, R3은 H이다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, R3은 C1-6 알킬이다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 특정 구현예에 있어서, R1 및 R2는 H이고; R3은 C1-6 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸일 수 있다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, R4, R5, 및 R6은 각각 H 또는 할로이다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, R4, R5, 및 R6은 각각 H 또는 -F이다. 화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 특정 구현예에 있어서, R4, R5, 및 R6은 각각 H이다. 화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 특정 구현예에 있어서, R4 및 R5는 H이고; R6은 -F이다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, R7은 H이다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, R7은 -F이다.
화학식 (IA), (IB), 또는 (IC)의 일부 구현예에 있어서, R9는 
(IX-2)이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, R9d는 H이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (ID)의 화합물:
화학식 (ID)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서:
RAA, RAB, 및 RAC는 독립적으로 할로 또는 C1-6 알킬이고;
RQC는 H 또는 할로이고; 그리고
각각의 RCb는 H 및 RCa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, R1 및 R2는 H이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, R3은 C1-3 알킬이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, R3은 메틸이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7은 H이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, R9d는 H이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, RAA 및 RAC는 독립적으로 C1-6 알킬이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, RAA 및 RAC는 메틸이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, RAB는 할로이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, RAB는 -F이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RCb는 H이다. 화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RCb는 C1-3 알킬이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, 각각의 RCb는 메틸이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-3 알킬이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 메틸이다. 특정 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 에틸이다. 특정 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 이소프로필이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, Ra는 메틸이고; Rb는 tert-부틸이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 독립적으로 C3-6 사이클로알킬이다. 예를 들어, Ra 및 Rb는 모두 사이클로프로필일 수 있다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, P(=O)RaRb는 
이고, 여기서 LQ는 결합, CH2, O, S, NH, 또는 N(C1-6 알킬)이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, P(=O)RaRb는 
또는 
이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, RQA는 -F이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, RQA는 -OH이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, RQA는 NRcRd이다. 특정 구현예에 있어서, RQA는 NH(C1-3 알킬)(예를 들어, NHMe 또는 NHEt)이다. 특정 구현예에 있어서, RQA는 NH2이다. 특정 구현예에 있어서, RQA는 N(C1-3 알킬)2(예를 들어, NMe2)이다. 특정 구현예에 있어서, RQA는 NHC(=O)(C1-3 알킬), NHC(=O)(C3-6 사이클로알킬), 또는 NHS(O)2(C1-3 알킬)이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, RQA는 C1-6 알킬 및 C(=O)(C1-6 알킬) 로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, RQA는 1-6개의 독립적으로 선택되는 할로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, RQA는 -OMe, -OCF3, 또는 -OCHF2이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, RQA는 C1-3 알킬이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, RQA는 메틸이다. 화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, RQA는 1-3개의 독립적으로 선택되는 할로로 치환된 C1-3 알킬이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, RQA는 -CF3 또는 -CHF2이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, RQC는 H이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, RQC는 할로이다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, RQC는 -F이다. 특정 구현예에 있어서, RQC는 P(=O)RaRb에 대해 메타이다. 특정 구현예에 있어서, RQC는 P(=O)RaRb에 대해 메타이고 RQA에 대해 오르토이다. 특정 구현예에 있어서, RQC는 RQA에 대해 오르토인 -F이다. 특정 구현예에 있어서, RQC는 P(=O)RaRb에 대해 메타이고 RQA에 대해 오르토인 -F이다.
화학식 (ID)의 일부 구현예에 있어서, 화합물은 화학식 (S, S, S)-(ID)의 화합물
화학식 (S, S, S)-(ID)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R3은 C1-3 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IE)의 화합물:
화학식 (IE)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서:
RAA, RAB, 및 RAC는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-3 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-3 알킬이고;
RQC는 H 또는 할로이고;
RQD는 (a) H; (b) -NH2; (c) -NH(C1-3 알킬); (d) 할로; (e) 1-3개의 독립적으로 선택되는 할로로 임의로 치환된 C1-3 알콕시; 및 (f) 1-3개의 독립적으로 선택되는 할로로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Ra 및 Rb는 C1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb는 각각이 부착되어 있는 인 원자와 함께 5-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 (Ra 및 Rb에 부착된 인 이외의) 0-1개의 고리 원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이며;
R8c는 H 또는 C1-3 알킬이고;
XB는 CH 또는 N이고; 및
각각의 RCb는 H 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, RAA 및 RAC는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이다. 예를 들어, RAA 및 RAC는 각각 메틸일 수 있다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, RAB는 할로이다. 예를 들어, RAB는 F일 수 있다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, RAA 및 RAC는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이고; RAB는 할로이다. 예를 들어, RAA 및 RAC는 각각 메틸일 수 있고; RAB는 F일 수 있다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, R3은 C1-3 알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸일 수 있다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, RQD는 H이다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, RQD는 -NH2 및 -NH(C1-3 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, RQD는 -NH2일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, RQD는 -NHMe일 수 있다. 추가의 비제한적인 예로서, RQD는 -NHEt일 수 있다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, RQD는 할로이다. 예를 들어, RQD는 -F 또는 -Cl일 수 있다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, RQD는 1-3개의 독립적으로 선택되는 할로로 임의로 치환된 C1-3 알콕시이다. 예를 들어, RQD는 -OMe일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, RQD는 OCF3일 수 있다. 추가의 비제한적인 예로서, RQD는 OCHF2일 수 있다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, RQD는 1-3개의 독립적으로 선택되는 할로로 임의로 치환된 C1-3 알킬이다. 예를 들어, RQD는 메틸일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, RQD는 CF3일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, R3은 -CHF2일 수 있다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 선택되는 C1-4 알킬이다. 예를 들어, Ra 및 Rb는 각각 메틸일 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, Ra 및 Rb는 각각 에틸일 수 있다. 추가의 비제한적인 예로서, Ra 및 Rb는 각각 이소프로필일 수 있다. 추가의 비제한적인 예로서, Ra는 메틸일 수 있고; Rb는 tert-부틸일 수 있다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 선택되는 C3-6 사이클로알킬이다. 예를 들어, Ra 및 Rb는 각각 사이클로프로필일 수 있다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, Ra 및 Rb는 각각이 부착되어 있는 인 원자와 함께 5-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 (Ra 및 Rb에 부착된 인 이외의) 0-1개의 고리 원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이다. 예를 들어, Ra 및 Rb는 각각이 부착되어 있는 인 원자와 함께 
를 형성할 수 있다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, RQC는 H이다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, RQC는 할로이다. 예를 들어, RQC는 -F일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, RQC는 RQD에 대해 오르토이다. 일부 구현예에 있어서, RQC는 RQD에 대해 파라이다. 일부 구현예에 있어서, RQC는 RQD에 대해 메타이다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, R8c는 H이다. 화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, R8c는 C1-3 알킬이다. 예를 들어, R8c는 메틸일 수 있다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, XB는 CH이다. 화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, XB는 N이다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RCb는 H이다. 화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, 각각의 RCb는 독립적으로 선택되는 C1-3 알킬이다. 예를 들어, 각각의 RCb는 메틸일 수 있다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, XB는 CH이고; 각각의 RCb는 H이다. 화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, XB는 CH이고; 각각의 RCb는 독립적으로 선택되는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, XB는 N이고; 각각의 RCb는 H이다. 화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, XB는 N이고; 각각의 RCb는 독립적으로 선택되는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서, 화합물은 화학식 (S, S, S)-(IE)의 화합물
화학식 (S, S, S)-(IE)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R3은 C1-3 알킬이다.
화학식 (IE)의 일부 구현예에 있어서:
RAA 및 RAC는 메틸이고;
RAB는 -F이고;
R3은 메틸이고;
RQC는 H 또는 -F이고;
RQD는 H; -NHMe; -NHEt; -NH2; -OMe; -OCF3; -OCHF2; -Me; -CF3; 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8c는 H 또는 메틸이고;
XB는 CH이고; 및
각각의 RCb는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
이들 중 특정 구현예에 있어서, 화합물은 화학식 (S, S, S)-(IE)의 화합물이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 표 C1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 화합물은 표 C2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 또한 반드시 약제학적으로 허용가능한 염은 아니며, 화학식 (I)의 화합물의 제조 및/또는 정제 및/또는 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체의 분리를 위한 중간체로서 유용할 수 있는, 이러한 화합물의 다른 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 비제한적 예는 트리플루오로아세트산 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 용매화물의 형태로 단리될 수 있고, 따라서 임의의 이러한 용매화물이 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여
약제로서 이용되는 경우, 그 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료할 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 상피, 안구 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막 포함), 폐(예를 들어, 네뷸라이저에 의한 것을 포함하는, 분말 또는 에어로졸 흡입 또는 취입(insufflation); 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 경구 투여는 1일 1회 또는 1일 2회(BID) 투여용으로 제형화된 투여 형태를 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량(bolus dose)의 형태일 수 있거나, 예를 들어, 연속 관류 펌프(continuous perfusion pump)에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
또한, 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(담체)와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 사용하여 제조되는 약제학적 조성물. 일부 구현예에 있어서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본원에서 제공되는 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는, 예를 들어, 캡슐, 사쉐(sachet), 종이, 또는 기타 컨테이너의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐(cachet), 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질로서), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장된 분말 형태일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 구현예에 있어서, 조성물은 고체 경구 제형이다. 일부 구현예에 있어서, 조성물은 정제 또는 캡슐로 제형화된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 함유하는 약제학적 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 통상적인 약제학적 조제 기술에 따라 약제학적 담체와 긴밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 바람직한 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 조성물은 고체 경구 조성물이다.
적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 담체 중 일부에 대한 설명은 미국 약학 협회 및 영국 약학 협회에서 발행한 The Handbook of Pharmaceutical Excipients에서 찾을 수 있다.
약제학적 조성물을 제형화하는 방법은 Marcel Dekker, Inc에 의해 간행되며; Lieberman 등에 의해 편집된 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3; Avis 등에 의해 편집된 Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2; 및 Lieberman 등에 의해 편집된 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2와 같은 수많은 간행물에 기재되어 있다.
일부 구현예에 있어서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 통상적인 약제학적 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS; self-emulsifying drug delivery system), 예컨대, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 약제학적 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대, Tweens, 폴록사머 또는 기타 유사한 중합체성 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 포스페이트, 트리스, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 하이드로젠 포스페이트, 소듐-클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 양모 지방을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 사이클로덱스트린, 예컨대, α-, β, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대, 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 기타 가용화된 유도체가 또한 사용되어 본원에서 기재되는 화합물의 전달을 향상시킬 수 있다. 본원에서 기재되는 바와 같은 화학 물질을 0.005% 내지 100% 범위로 함유하고 나머지는 무독성 부형제로 구성되는 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 본원에서 제공되는 화학 물질을 0.001% 내지 100%, 일 구현예에 있어서 0.1% 내지 95%, 또 다른 구현예에 있어서 75% 내지 85%, 추가 구현예에 있어서 20% 내지 80% 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 자명할 것이며; 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물 및 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적 조성물은 임의의 허용되는 투여 경로에 의해 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 허용가능한 투여 경로는 협측(buccal), 피부(cutaneous), 자궁경내(endocervical), 부비동내(endosinusial), 기관내(endotracheal), 장내(enteral), 경막외(epidural), 간질내(interstitial), 복막내(intra-abdominal), 동맥내(intra-arterial), 기관지내(intrabronchial), 점액내(intrabursal), 뇌내(intracerebral), 낭내(intracisternal), 관상동맥내 (intracoronary), 피내(intradermal), 관강내(intraductal), 십이지장내(intraduodenal), 경막내(intradural), 표피내(intraepidermal), 식도내(intraesophageal), 위내(intragastric), 치은내(intragingival), 회장내(intraileal), 림프관내(intralymphatic), 골수내(intramedullary), 뇌막내(intrameningeal), 근내(intramuscular), 난소내(intraovarian), 복강내(intraperitoneal), 전립선내(intraprostatic), 폐내(intrapulmonary), 부비강내(intrasinal), 척수내(intraspinal), 활막내(intrasynovial), 고환내(intratesticular), 난포막내(intrathecal), 세뇨관내(intratubular), 종양내(intratumor), 자궁내(intrauterine), 혈관내(intravascular), 정맥내(intravenous), 비내(nasal)(예를 들어, 비강내(intranasal)), 비위(nasogastric), 경구(oral), 비경구(parenteral), 경피적(percutaneous), 경막주변(peridural), 직장(rectal), 호흡기(respiratory)(흡입(inhalation)), 피하(subcutaneous), 설하(sublingual), 점막하(submucosal), 국소(topical), 경피(transdermal), 경점막(transmucosal), 경기관(transtracheal), 요관(ureteral), 요도(urethral) 및 질(vaginal)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 바람직한 투여 경로는 비경구(예를 들어, 종양내)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물) 또는 이의 약제학적 조성물은 비경구 투여용으로 제형화될 수 있고, 예를 들어, 동맥내, 흉골내, 두개내, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 경로를 통한 주사용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액과 같은 주사제로 제조될 수 있고; 주사 전에 액체를 첨가하여 용액 또는 현탁액을 제조하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태로도 제조될 수 있으며; 조제물은 유화될 수도 있다. 이러한 제형의 제조는 본 개시내용에 비추어 통상의 기술자에게 공지될 것이다. 일부 구현예에 있어서, 비경구 투여를 위해 장치가 사용된다. 예를 들어, 이러한 장치는 니들 인젝터, 마이크로니들 인젝터, 니들-프리 인젝터, 및 주입 기술을 포함할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 주사제 용도에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 참기름, 땅콩 오일, 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형; 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 형태는 멸균되어야 하고 용이하게 주사될 수 있을 정도로 유체여야 한다. 일부 구현예에 있어서, 형태는 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하고 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
일부 구현예에 있어서, 담체는 또한, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 등장화제, 예를 들어, 당 또는 소듐 클로라이드가 포함된다. 일부 구현예에 있어서, 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물에서의 사용에 의해 이루어질 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 멸균 주사 용액은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)을 필요한 양으로 적절한 용매에서 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 혼입시킨 후, 여과 멸균하여 제조된다. 일부 구현예에 있어서, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 일부 구현예에 있어서, 멸균 분말은 멸균 주사 용액의 제조에 사용된다. 일부 구현예에 있어서, 제조 방법은 활성 성분의 분말에 더하여 이의 사전 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가적인 바람직한 성분을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
일부 구현예에 있어서, 겔, 크림, 관장제, 또는 직장용 좌약으로서 직장용 조성물에서 사용가능한 약리학적으로 허용가능한 부형제는 코코아 버터 글리세리드, 합성 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, PEG(PEG 연고와 같은), 글리세린, 글리세린화 젤라틴, 식물성 경화유(hydrogenated vegetable oil), 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물, 바셀린, 무수 라놀린, 상어 간유(shark liver oil), 소듐 사카리네이트, 멘톨, 스위트 아몬드 오일, 소르비톨, 소듐 벤조에이트, 아녹시드 SBN(anoxid SBN), 바닐라 에센셜 오일, 에어로졸, 페녹시에탄올 중 파라벤, 소듐 메틸 p-옥시벤조에이트, 소듐 프로필 p-옥시벤조에이트, 디에틸아민, 카르보머, 카르보폴, 메틸옥시벤조에이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 코코일 카프릴로카프레이트, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 크산탄 검, 카르복시-메타바이설파이트, 소듐 에데테이트, 소듐 벤조에이트, 포타슘 메타바이설파이트, 그레이프프루트 종자 추출물, 메틸 설포닐 메탄(MSM; methyl sulfonyl methane), 락트산, 글리신, 비타민, 예컨대, 비타민 A 및 E 및 포타슘 아세테이트 중 임의의 하나 이상을, 제한 없이, 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 좌약은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물) 또는 본원에서 기재되는 바와 같은 약제학적 조성물을 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비-자극성 담체 또는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 직장 투여용 조성물은 관장제의 형태이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물) 또는 이의 약제학적 조성물은 경구 투여(예를 들어, 고체 또는 액체 투여 형태)를 통해 소화관 또는 GI 관으로의 국소 전달을 위해 제형화된다.
일부 구현예에 있어서, 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는: a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대, 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대, 한천, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트, 및 소듐 카르보네이트, e) 용액 지연제(solution retarding agent), 예컨대, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제, 예컨대, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 예를 들어, 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 이용될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 환제 또는 정제와 같은 단위 투여 형태의 형태를 취할 것이고, 따라서 조성물은 본원에서 제공되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물), 희석제, 예컨대, 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트 등; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 등; 및 결합제, 예컨대, 전분, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 또 다른 고체 투여 형태, 분말, 마룸(marume), 용액 또는 현탁액(예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드 중)은 캡슐(젤라틴 또는 셀룰로스 베이스 캡슐)에 캡슐화된다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 바와 같은 하나 이상의 화합물 및 약제학적 조성물 또는 추가적인 활성화제가 물리적으로 분리된 단위 투여 형태, 예를 들어, 각각의 약물의 과립이 포함된 캡슐(또는 캡슐 내 정제); 2-층 정제; 2-구획 겔 캡 등이 또한 고려된다. 일부 구현예에 있어서, 장용 코팅 또는 지연 방출 경구 투여 형태가 또한 고려된다.
일부 구현예에 있어서, 기타 생리학적으로 허용가능한 화합물은 미생물의 성장 또는 작용을 방지하는 데 특히 유용한 습윤제, 유화제, 분산제 또는 보존제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다양한 보존제는 공지되어 있고, 예를 들어, 페놀 및 아스코르브산을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 부형제는 멸균되고 일반적으로 바람직하지 않은 물질이 포함되지 않는다. 예를 들어, 이들 조성물은 통상적이고, 공지된 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 정제 및 캡슐과 같은 다양한 경구 투여 형태 부형제의 경우, 멸균이 요구되지 않는다. 예를 들어, 미국 약전/국민의약품집(USP/NF; United States Pharmacopeia/National Formulary) 표준으로 충분할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물) 또는 이의 약제학적 조성물은 안구 투여용으로 제형화된다. 일부 구현예에 있어서, 안구 조성물은 비스코겐(viscogen)(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜); 안정화제(예를 들어, 플루로닉(트리블록 공중합체), 사이클로덱스트린); 보존제(예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, ETDA, SofZia(붕산, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 및 아연 클로라이드; Alcon Laboratories, Inc.), Purite(안정화된 옥시클로로 복합체; Allergan, Inc.)) 중 임의의 하나 이상을, 제한 없이, 포함할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물) 또는 이의 약제학적 조성물은 피부 또는 점막(예를 들어, 피부 또는 경피)에 국소 투여하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에 있어서, 국소 조성물은 연고 및 크림을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 연고는 전형적으로 페트롤라툼(petrolatum) 또는 다른 석유 유도체를 기반으로 하는 반고체 조제물이다. 일부 구현예에 있어서, 선택되는 활성화제를 함유하는 크림은 전형적으로 점성 액체 또는 반고체 에멀젼, 종종 수중유 또는 유중수이다. 예를 들어, 크림 베이스는 전형적으로 물 세척 가능하고, 유성 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 예를 들어, 때때로 "내부" 상이라고도 하는 유성 상은 일반적으로 페트롤라툼 및 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 구성되고; 반드시는 아니지만, 수성 상은 대개 부피가 유성 상을 초과하며, 일반적으로 보습제를 함유한다. 일부 구현예에 있어서, 크림 제형의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양성(amphoteric) 계면활성제이다. 일부 구현예에 있어서, 다른 담체 또는 비히클과 마찬가지로, 연고 베이스는 불활성, 안정성, 비자극성 및 비-민감성이어야 한다.
전술한 것들 중 임의의 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 바와 같은 약제학적 조성물은 지질, 이중층간 가교결합된 멀티라멜라 소포, 생분해성 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산)[PLGA]-기반 또는 폴리 무수물-기반 나노입자 또는 마이크로입자, 및 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)의 투여량은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 의학적 병태, 환자의 의학적 병태의 중증도, 투여 경로, 및 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 활성을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 다중 인자를 기반으로 하여 결정된다. 일부 구현예에 있어서, 특정 상황에 대한 적절한 투여량은 의료 분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 총 1일 투여량은 분할되어 하루 종일 부분적으로 또는 연속 전달을 제공하는 수단에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 0.5 mg 내지 약 15 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 800 mg, 약 600 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 700 mg 내지 약 1000 mg. 일부 구현예에 있어서, 용량은 치료학적 유효량이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)은 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg(예를 들어, 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 25 mg/Kg; 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg; 약 0.0002 mg/Kg 내지 약 0.1 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 25 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg; 약 0.001 mg/Kg 내지 약 0.1 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 25 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.1 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 25 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg)의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)은 약 100 mg/Kg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)은 매일(예를 들어, 단일 용량으로 또는 2회 이상의 분할 용량으로) 또는 비-일일(예를 들어, 격일 마다, 2일 마다, 3일 마다, 매주 1회, 일주일에 2회(twice weeks), 2주 마다 1회, 한 달에 1회) 투여될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)의 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상 동안이다. 일부 구현예에 있어서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상 동안이다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)은 일정 기간 동안 환자에게 투여된 후 별도의 기간 동안 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)의 투여가 중단된다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)은 제1 기간 동안 투여되고, 제1 기간 후 제2 기간이 이어지되, 제2 기간 동안 투여가 중단되며, 이어서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)의 투여가 시작되는 제3 기간 후 투여가 중단되는 제4 기간이 제3 기간 후에 이어진다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)의 투여 기간에 이어서 투여가 결정되거나 미결정된 기간 동안 중단되는 기간이 반복된다. 일부 구현예에 있어서, 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상 동안이다. 일부 구현예에 있어서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상 동안이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)은 하루에 1회 이상(예를 들어, 하루에 1회, 하루에 2회, 하루에 3회, 하루에 4회 또는 단일 1일 용량) 환자에게 경구 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)은 하루에 1회 이상(예를 들어, 하루에 1회 내지 4회, 하루에 2회, 하루에 3회, 하루에 4회 또는 단일 1일 용량) 환자에게 비경구 투여에 의해 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)은 매주 환자에게 비경구 투여에 의해 투여된다.
치료 방법
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 GLP-1R의 조절(예를 들어, 억제되거나 손상된 및/또는 상승되거나 원치 않는 GLP-1R)이 질환, 장애, 또는 병태의 근본적인 병리 및/또는 증상 및/또는 진행의 치료에 유익한 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 환자(예를 들어, 인간)를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 방법은 본원에서 기재되는 임의의 하나 이상의 병태와 연관되거나, 동반-이환되거나, 이의 후유증인 하나 이상의 병태를 치료하는 것을 포함하거나 추가로 포함할 수 있다.
GLP-1 연관 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물), 또는 본원에서 개시되는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 조기 발병 제2형 진성 당뇨병, 특발성 제1형 진성 당뇨병(제1b형), 청소년-발병 비정형 당뇨병(YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 비만(시상하부 비만 및 단일유전성 비만(monogenic obesity) 포함), 다른 제제의 사용으로 인한 체중 증가, 특발성 두개내 고혈압, 볼프람 증후군, 통풍, 과다 당 갈망, 고중성지질혈증, 이상지질혈증, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 신장 질환, 지방세포 기능장애, 수면 무호흡증, 내장 지방 침착, 섭식 장애, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 심근 경색, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 동맥경화성 심혈관 질환, 외상성 뇌 손상, 말초 혈관 질환, 내피 기능장애, 혈관 순응도 장애, 혈관 재협착증, 혈전증, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 혈관성형술 후 재협착증, 간헐적 파행증, 고혈당증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 알코올 사용 장애, 만성 신부전, 대사 증후군, X 증후군, 금연, 월경 전 증후군, 협심증, 당뇨병성 신증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 황반변성, 백내장, 사구체 경화증, 관절염, 골다공증, 중독 치료, 코카인 의존성, 양극성 장애/주요 우울 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 건선, 원발성 다음증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 대장염, 과민성 장 증후군, 크론병, 단장 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 및 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 제2형 진성 당뇨병, 조기 발병 제2형 진성 당뇨병, 비만, 특발성 두개내 고혈압, 볼프람 증후군, 다른 제제의 사용으로 인한 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고중성지질혈증, 이상지질혈증, 임신성 당뇨병, 신장 질환(예를 들어, 급성 신장 장애, 세뇨관 기능장애, 근위 세뇨관에 대한 전염증성 변화), 지방세포 기능장애, 수면 무호흡증, 내장 지방 침착, 섭식 장애, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 심근 경색, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 동맥경화성 심혈관 질환, 고혈당증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 알코올 사용 장애, 만성 신부전, 대사 증후군, X 증후군, 금연, 월경 전 증후군, 협심증, 당뇨병성 신증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 양극성 장애/주요 우울 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 건선, 원발성 다음증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 단장 증후군, 파킨슨병, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 제2형 진성 당뇨병, 조기 발병 제2형 진성 당뇨병, 비만, 특발성 두개내 고혈압, 볼프람 증후군, 다른 제제의 사용으로 인한 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고중성지질혈증, 이상지질혈증, 임신성 당뇨병, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 심근 경색, 말초 동맥 질환, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 고혈당증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 만성 신부전, X 증후군, 협심증, 당뇨병성 신증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 혈액 글루코스 수준의 감소(예를 들어, 혈액 글루코스 수준을 감소시킴), 혈액 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준의 감소, 인슐린 합성의 촉진, 인슐린 분비의 자극, β-세포의 질량 증가, 위산 분비의 조절, 위 배출의 조절, 체질량 지수(BMI)의 감소, 및/또는 글루카곤 생성(예를 들어, 수준)의 감소 중 하나 이상을 유도한다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 혈액 글루코스 수준을 감소시키고, 혈액 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준을 감소시키며, 인슐린 합성을 촉진하고, 인슐린 분비를 자극하며, β-세포의 질량을 증가시키고, 위산 분비를 조절하며, 위 배출을 조절하고, 체질량 지수(BMI)를 감소시키며, 글루카곤 생성(예를 들어, 수준)을 감소시키거나, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 혈청 글루코스 및 혈청 인슐린 수준(예를 들어, 혈청 글루코스 및 혈청 인슐린 농도)을 안정화시킨다. 또한, 글루코스 또는 인슐린 수준 조절을 필요로 하는 환자의 글루코스 또는 인슐린 수준을 조절하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물), 또는 본원에서 개시되는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 필요로 하는 환자의 주요 심혈관계 사건(MACE; major adverse cardiovascular event)의 위험을 (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%) 감소시키는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물), 또는 본원에서 개시되는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 이들 중 특정 구현예에 있어서, 환자는 제2형 당뇨병(T2D)으로 진단된 성인이다. 특정 구현예에 있어서, 환자는 심장 질환으로 진단된 성인이다. 특정 구현예에 있어서, 환자는 제2형 당뇨병(T2D) 및 심장 질환으로 진단된 성인이다. 특정 구현예에 있어서, 환자는 제2형 당뇨병(T2D)을 갖는 성인이다. 특정 구현예에 있어서, 환자는 심장 질환을 갖는 성인이다. 특정 구현예에 있어서, 환자는 제2형 당뇨병(T2D) 및 심장 질환을 갖는다.
적응증
비만
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 비만 및 비만과 연관되거나 관련된 병태, 질환 또는 장애이다. 비만 및 비만 관련 병태의 비제한적인 예는 증상성 비만(symptomatic obesity), 단순 비만, 소아 비만, 병적 비만, 및 복부 비만(복부 지방 과다를 특징으로 하는 중심성 비만)을 포함한다. 증상성 비만의 비제한적인 예는 내분비 비만(예를 들어, 쿠싱 증후군, 갑상선 기능 저하증, 인슐린종, 비만 제II형 당뇨병, 가부갑상선 기능 저하증(pseudohypoparathyroidism), 생식선 기능 저하증(hypogonadism)), 시상하부 비만, 유전성 비만(예를 들어, 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 로렌스-문-비들 증후군(Laurence-Moon-Biedl syndrome)), 및 약물-유도된 비만(예를 들어, 스테로이드, 페노티아진(phenothiazine), 인슐린, 설포닐우레아 제제, 또는 β-차단제-유도된 비만)을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 비만과 연관된다. 이러한 병태, 질환 또는 장애의 예는 글루코스 내성 장애, 당뇨병(예를 들어, 제2형 당뇨병, 비만 당뇨병), 지질 대사 이상, 고지질혈증, 고혈압, 심부전, 고요산혈증, 통풍, 지방간(비-알코올성 지방간염(NASH) 포함), 관상동맥 심장 질환(예를 들어, 심근 경색, 협심증), 뇌경색(예를 들어, 뇌 혈전증, 일과성 뇌 허혈 발작), 골 또는 관절 질환(예를 들어, 무릎 골관절염, 고관절 골관절염, 변형성 척추증(spondylitis deforman), 요통(lumbago)), 수면 무호흡증 증후군, 비만 저환기 증후군(obesity hypoventilation syndrome)(피크위크 증후군(Pickwickian syndrome)), 월경 장애(예를 들어, 월경 주기 이상, 월경 흐름 및 주기 이상, 무월경(amenorrhea), 월경 이상 증상(abnormal catamenial symptom)), 내장 비만 증후군, 요실금, 및 대사 증후군을, 제한 없이, 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화학적 화합물 및 약제학적 조성물은 비만 및 인슐린 결핍 증상 모두를 나타내는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
당뇨병
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 당뇨병이다. 당뇨병의 비제한적인 예는 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병(예를 들어, 식이-치료되는 제2형-당뇨병, 설포닐우레아-치료되는 제2형-당뇨병, 고도로 진행된 제2형-당뇨병, 장기간 인슐린-치료되는 제2형-당뇨병), 진성 당뇨병(예를 들어, 인슐린-비의존성 진성 당뇨병, 인슐린-의존성 진성 당뇨병), 임신성 당뇨병, 비만 당뇨병, 자가면역 당뇨병, 및 경계선형 당뇨병을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 제2형 진성 당뇨병(예를 들어, 식이-치료되는 제2형-당뇨병, 설포닐우레아-치료되는 제2형-당뇨병, 고도로 진행된 제2형-당뇨병, 장기간 인슐린-치료되는 제2형-당뇨병)이다.
환자의 진성 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 (a) 환자가 제2형 진성 당뇨병을 갖고 있는지 결정하는 단계, 및 (b) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물) 또는 본원에서 개시되는 바와 같은 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
환자의 제2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물), 또는 본원에서 개시되는 바와 같은 약제학적 조성물을 제2형 진성 당뇨병을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 필요로 하는 환자의 제2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물), 또는 본원에서 개시되는 바와 같은 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 병태, 질환, 또는 장애(예를 들어, 제2형 진성 당뇨병)를 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 공복 혈장 글루코스 수준을 감소시킨다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 병태, 질환, 또는 장애(예를 들어, 제2형 진성 당뇨병)를 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 비-공복 혈장 글루코스 수준을 감소시킨다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 병태, 질환, 또는 장애(예를 들어, 제2형 진성 당뇨병)를 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 HbA1c 수준을 감소시킨다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 병태, 질환, 또는 장애(예를 들어, 제2형 진성 당뇨병)를 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 글루카곤 수준을 감소시킨다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 병태, 질환, 또는 장애(예를 들어, 제2형 진성 당뇨병)를 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 인슐린 수준을 증가시킨다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 병태, 질환, 또는 장애(예를 들어, 제2형 진성 당뇨병)를 갖는 환자를 치료하기 위한 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 BMI를 감소시킨다.
일부 구현예에 있어서, 약 5% 내지 약 95%의 공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 15% 내지 약 80%의 공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 25% 내지 약 60%의 공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 126 mg/dL 이하, 약 110 mg/dL 이하, 또는 약 90 mg/dL 이하로의 공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 약 5% 내지 약 95%의 비-공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 15% 내지 약 80%의 비-공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 25% 내지 약 60%의 비-공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 200 mg/dL 이하, 약 150 mg/dL 이하, 또는 약 130 mg/dL 이하로의 비-공복 혈장 글루코스 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 약 5% 내지 약 95%의 HbA1c 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 15% 내지 약 80%의 HbA1c 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 25% 내지 약 60%의 HbA1c 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 6.5% 이하, 약 6.0% 이하, 또는 약 5.0% 이하로의 HbA1c 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 약 5% 내지 약 95%의 글루카곤 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 15% 내지 약 80%의 글루카곤 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 25% 내지 약 60%의 글루카곤 수준의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 5% 내지 약 95%의 인슐린 수준의 증가는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 15% 내지 약 80%의 인슐린 수준의 증가는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 25% 내지 약 60%의 인슐린 수준의 증가는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 약 5% 내지 약 95%의 BMI의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 15% 내지 약 80%의 BMI의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 25% 내지 약 60%의 BMI의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%의 BMI의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 약 40 이하, 약 30 이하, 또는 약 20 이하로의 BMI의 감소는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 당뇨병(예를 들어, 당뇨병의 합병증)과 연관된다. 당뇨병과 연관된 장애의 비제한적인 예는 비만, 비만-관련 장애, 대사 증후군, 신경병증, 신증(예를 들어, 당뇨병성 신증), 망막병증, 당뇨병성 심근병증, 백내장, 대혈관증(macroangiopathy), 골감소증(osteopenia), 고삼투성 당뇨병성 혼수, 감염성 질환(예를 들어, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장 감염, 진피 연조직 감염, 하지 감염), 당뇨병성 괴저(diabetic gangrene), 구강 건조증(xerostomia), 청각 저하(hypacusis), 뇌혈관 장애, 당뇨병성 악액질, 상처 치유 지연, 당뇨병성 이상지질혈증 말초 혈액 순환 장애, 심혈관 위험 인자(예를 들어, 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 고혈압, 및 관리되지 않은 콜레스테롤 및/또는 지질 수준, 및/또는 염증과 관련된 위험 인자), NASH, 골절, 및 인지 기능장애를 포함한다.
장애의 다른 비제한적 예는 당뇨병 전증, 고지질혈증(예를 들어, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고 LDL-콜레스테롤혈증, 저 HDL-콜레스테롤혈증, 식후 고지질혈증), 대사 증후군(예를 들어, GLP-1R의 활성화가 유익한 대사 장애, X 대사 증후군), 고혈압, 글루코스 내성 장애(IGT), 인슐린 저항성, 및 근감소증(sarcopenia)을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 당뇨병 및 비만(당뇨비만(diabesity))이다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물은 메트포르민의 치료학적 효과를 개선하는 데 유용하다.
대사적으로 중요한 조직의 장애
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 대사적으로 중요한 조직의 장애이다. 대사적으로 중요한 조직의 비제한적인 예는 간, 지방, 췌장, 신장, 및 소화관을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 지방간 질환이다. 지방간 질환은 비-알코올성 지방산 간 질환(NAFLD), 지방간염, 비-알코올성 지방간염(NASH), 간염으로 인한 지방간 질환, 비만으로 인한 지방간 질환, 당뇨병으로 인한 지방간 질환, 인슐린 저항성으로 인한 지방간 질환, 고중성지질혈증, 무베타지질단백혈증, 고리포단백혈증, 글리코겐 저장 질환, 웨버-크리스찬병(Weber-Christian disease), 월만병(Wolman disease), 임신성 급성 지방간, 및 지방이영양증으로 인한 지방간 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 알코올 남용 없이 발생하는 질환의 스펙트럼을 나타내고 전형적으로 지방증(간 내 지방)의 존재를 특징으로 한다. NAFLD는 다양한 병태, 예를 들어, 대사 증후군(비만, 당뇨병 및 고중성지질혈증 포함) 및 인슐린 저항성과 관련이 있는 것으로 여겨진다. 이는 성인 및 어린이에게 간 질환을 유발할 수 있고 궁극적으로 간경변으로 이어질 수 있다(Skelly 등의 J Hepatol 2001; 35: 195-9; Chitturi 등의 Hepatology 2002; 35(2):373-9). NAFLD의 중증도는 비교적 양성인 단독성의 주로 거대수포성 지방증(macrovesicular steatosis)(즉, 비알코올성 지방간 또는 NAFL)에서 비-알코올성 지방간염(NASH)에 이르기까지 다양하다(Angulo 등의 J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 Suppl: S186-90).
대사적으로 중요한 조직의 장애의 다른 비제한적인 예는 관절 장애(예를 들어, 골관절염, 속발성 골관절염), 지방증(예를 들어, 간 내); 섬유증(예를 들어, 간 내); 간경변(예를 들어, 간 내); 담석; 담낭 장애; 위식도 역류; 수면 무호흡증증; 간염; 지방간; 골 대사 변화를 특징으로 하는 골 장애, 예컨대, 폐경 후 골다공증을 포함하는 골다공증, 골강도 저하, 골감소증, 파제트병(Paget's disease), 암 환자의 골용해성 전이, 간 질환의 골이영양증 및 신부전 또는 혈액투석으로 유발되는 골 대사 변화, 골절, 골 수술, 노화, 임신, 골절로부터의 보호, 및 영양실조성 다낭성 난소 증후군; 신장 질환(예를 들어, 만성 신부전, 사구체신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신장 질환); 근이영양증, 협심증, 급성 또는 만성 설사, 고환 기능장애, 호흡 기능장애, 노쇠, 성 기능장애(예를 들어, 발기 부전), 및 노인병 증후군을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물 및 약제학적 조성물은 수술 후 회복을 개선하고/하거나 외과적 외상에 의해 유발되는 이화 반응을 예방함으로써 외과적 외상을 치료하는 데 사용될 수 있다.
심혈관 및 혈관 질환
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 심혈관 질환이다. 심혈관 질환의 비제한적인 예는 울혈성 심부전, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 관상 동맥 질환, 울혈성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 심부전, 뇌혈관 장애(예를 들어, 뇌경색), 혈관 기능장애, 심근 경색, 상승된 혈압(예를 들어, 130/85 mmHg 이상), 및 전혈전 상태(혈액 내 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성화제 억제제에 의해 예시됨)를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 혈관 질환과 관련된다. 혈관 질환의 비제한적인 예는 말초 혈관 질환, 대혈관 합병증(예를 들어, 뇌졸중), 혈관 기능장애, 말초 동맥 질환, 복부 대동맥류, 경동맥 질환, 뇌혈관 장애(예를 들어, 뇌경색), 폐색전증, 만성 정맥 부전, 임계 하지 허혈, 망막병증, 신증, 및 신경병증을 포함한다.
신경성 질환
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 신경성 장애(예를 들어, 신경퇴행성 장애) 또는 정신 장애이다. 신경성 장애의 비제한적 예는 특발성 두개내 고혈압(IIH; idiopathic intracranial hypertension), 뇌 인슐린 저항성, 경도 인지 장애(MCI; mild cognitive impairment), 알츠하이머병(AD; Alzheimer's disease), 파킨슨병(PD; Parkinson's disease), 불안, 치매(예를 들어, 노인성 치매), 외상성 뇌 손상, 헌팅턴 무도병, 지연운동이상증(tardive dyskinesia), 운동과다증(hyperkinesia), 조증, 모부스 파킨슨병(Morbus Parkinson), 스틸-리차드 증후군(steel-Richard syndrome), 다운 증후군, 중증근무력증(myasthenia gravis), 신경 외상, 뇌 외상, 혈관 아밀로이드증, 아밀로이드증이 포함된 뇌 출혈 제I형, 뇌염, 프리드리히 운동실조증(Friedrich's ataxia), 급성 혼돈 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS; amyotrophic lateral sclerosis), 녹내장, 및 중추 신경계의 아폽토시스-매개 퇴행성 질환(예를 들어, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob Disease), 소해면상뇌증(bovine spongiform encephalopathy)(광우병), 및 만성 소모성 증후군)을 포함한다. 예를 들어, 미국 공개 번호 20060275288A1을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 특발성 두개내 고혈압이다. 특발성 두개내 고혈압은 증가된 두개내압 및 유두부종(papilloedema)을 특징으로 한다. 예를 들어, Virdee 등의 Ophthalmol Ther. 2020; 9(4):767-781을 참조한다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 특발성 두개내 고혈압을 갖는 환자의 뇌척수액 분비를 감소시킨다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 특발성 두개내 고혈압을 갖는 환자의 두개내압을 감소시킨다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 특발성 두개내 고혈압을 갖는 환자의 하나 이상의 증상을 감소시킨다. 특발성 두개내 고혈압의 증상은 심한 두통 및 시각 장애를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 특발성 두개내 고혈압을 갖는 환자는 여성이다. 일부 구현예에 있어서, 특발성 두개내 고혈압을 갖는 환자는 약 20세 내지 약 30세이다. 일부 구현예에 있어서, 특발성 두개내 고혈압을 갖는 환자는 비만이다.
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 볼프람 증후군이다. 볼프람 증후군은 볼프라민 ER 막관통 당단백질(Wfs1) 유전자의 이중 대립 형질 돌연변이(biallelic mutation)에 의해 유발된다. 예를 들어, Seppa 등의 Sci Rep 9, 15742 (2019)를 참조한다. 볼프람 증후군은 우선 진성 당뇨병으로 나타날 수 있고, 이어서 시신경 위축, 난청, 및 신경퇴행성 증상이 나타날 수 있다. 볼프람 증후군을 갖는 환자는 운동 실조증, 수면 무호흡증, 연하 곤란, 청력 상실, 및 뇌간 위축증으로 인한 미각 상실의 증상을 가질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 볼프람 증후군을 갖는 환자의 신경염증을 감소시킨다. 일부 구현예에 있어서, 신경염증은 환자의 하올리브(inferior olive)에서 감소된다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 볼프람 증후군을 갖는 환자의 망막 신경절 세포 사멸을 감소시킨다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 볼프람 증후군을 갖는 환자의 축삭 변성을 감소시킨다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물 및 약제학적 조성물 및 방법은 볼프람 증후군을 갖는 환자의 하나 이상의 증상(예를 들어, 본원에서 기재되는 증상 중 임의의 것)을 감소시킨다.
정신 장애의 비제한적 예는 약물 의존/중독(마취제(narcotics) 및 암페타민 및 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD; attention deficit/hyperactivity disorder))을 포함한다. 본원에서 기재되는 화합물 및 약제학적 조성물은 중독 약물에 대한 행동 반응 개선, 약물 의존 감소, 약물 남용 재발 예방, 및 주어진 중독성 물질의 부재로 인한 불안 완화에 유용할 수 있다. 예를 들어, 미국 공개 번호 20120021979A1을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물 및 약제학적 조성물은 신경 가소성을 향상시키고 세포 분화를 촉진함으로써 학습 및 기억을 개선하고, 또한 모부스 파킨슨병에서 도파민 뉴런 및 운동 기능을 보존하는 데 유용하다.
인슐린-관련
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 공복 글루코스 장애(IFG; impaired fasting glucose), 공복 당혈증 장애(IFG; impaired fasting glycemia), 고혈당증, 인슐린 저항성(글루코스 항상성 장애), 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 상승된 혈액 수준, 저혈당 병태, 인슐린 저항성 증후군, 고인슐린혈증으로 유발되는 감각이상, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 상처 치유 장애, 렙틴 저항성, 글루코스 불내성, 공복 글루코스 증가, 이상지질혈증(예를 들어, 고지질혈증, 높은 트리글리세리드 및 낮은 HDL 콜레스테롤을 특징으로 하는 죽상경화성 이상지질혈증), 글루카곤종, 고요산혈증, 저혈당증(예를 들어, 야간 저혈당증(nighttime hypoglycemia)), 및 인슐린과 연관되어 수반되는 혼수 엔드포인트(comatose endpoint)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물 및 약제학적 조성물은 경계선형, 공복 글루코스 장애 또는 공복 당혈증 장애의 당뇨병으로의 진행을 감소시키거나 둔화시킬 수 있다.
자가면역 장애
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 자가면역 장애이다. 자가면역 장애의 비제한적 예는 다발성 경화증(multiple sclerosis), 실험적 자가면역 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis), 면역 거부와 연관된 자가면역 장애, 이식편대숙주질환(graft versus host disease), 포도막염(uveitis), 시신경병증(optic neuropathy), 시신경염(optic neuritis), 횡단 척수염(transverse myelitis), 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 중증 근무력증. 및 그레이브스병(Graves disease)을 포함한다. 예를 들어, 미국 공개 번호 20120148586A1을 참조한다.
위 및 장-관련 장애
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 위 또는 장 관련 장애이다. 이러한 장애의 비제한적인 예는 임의의 병인(etiology)의 궤양(예를 들어, 소화성 궤양, 졸린거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 약물-유도된 궤양, 감염 또는 기타 병원체와 관련된 궤양), 소화 장애, 흡수 장애, 단장 증후군, 맹낭 증후군(cul-de-sac syndrome), 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염), 셀리악 스프루(celiac sprue), 저감마글로불린혈증 스프루(hypogammaglobulinemic sprue), 화학요법 및/또는 방사선 요법-유도된 점막염 및 설사, 위장 염증, 단장 증후군, 궤양성 대장염, 위 점막 손상(예를 들어, 아스피린에 의해 유발되는 위 점막 손상), 소장 점막 손상, 및 악액질(예를 들어, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 혈액 질환과 연관된 악액질, 내분비 질환과 연관된 악액질, 감염성 질환과 연관된 악액질, 및 후천성 면역결핍 증후군에 의해 유발되는 악액질)을 포함한다.
체중
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 화합물 및 약제학적 조성물은 체중(예를 들어, 과체중)을 감소시키거나, 체중 증가를 예방하거나, 체중 감량을 유도하거나, 체지방을 감소시키거나, 또는 환자(예를 들어, 필요로 하는 환자)의 음식 섭취를 감소시킨다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 체중 증가는 음식의 과도한 섭취 또는 불균형한 식이에 기인할 수 있거나, 병용 약물(예를 들어, 트로글리타존(troglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 엔글리타존(englitazone), 시글리타존(ciglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 등과 같은 PPARγ 작용제 유사 작용을 갖는 인슐린 감작제)로 인한 체중 증가일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 체중 증가는 비만에 도달하기 전의 체중 증가일 수 있거나, 비만 환자의 체중 증가일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 체중 증가는 또한 약물-유도된 체중 증가 또는 금연 후 체중 증가일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 체중 증가는 스테로이드 또는 항정신병제의 사용에 의해 유도된다.
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 섭식 장애, 예컨대, 과식(hyperphagia), 폭식(binge eating), 다식증(bulimia), 강박성 섭식(compulsive eating), 또는 프라더-윌리(Prader-Willi) 및 바르데-비들 증후군(Bardet-Biedl syndromes)과 같은 증후군성 비만이다.
염증성 질환
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 염증성 장애이다. 염증성 장애의 비제한적 예는 만성 류마티스 관절염, 변형성 척추증, 변형성 관절염, 요통, 통풍, 수술 후 또는 외상 후 염증, 복부 팽만, 신경통(neuralgia), 인후염(laryngopharyngitis), 방광염(cystitis), 폐렴, 췌장염, 장염, 염증성 장 질환(염증성 대장 질환 포함), 간, 지방, 췌장, 신장 및 소화관을 포함하는 대사적으로 중요한 조직의 염증, 및 전염증성 상태(예를 들어, 향상된 수준의 전염증성 사이토카인 또는 혈액 내 염증 유사 C-반응성 단백질 마커)를 포함한다.
암
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 암이다. 암의 적합한 예는 유방암(예를 들어, 침윤성 유관 유방암(invasive ductal breast cancer), 비침윤성 유관 유방암, 염증성 유방암), 전립선암(예를 들어, 호르몬-의존성 전립선암, 호르몬-비의존성 전립선암), 췌장암(예를 들어, 췌관 암), 위암(예를 들어, 유두선암(papillary adenocarcinoma), 점막성선암(mucous adenocarcinoma), 선편평상피암(adenosquamous carcinoma)), 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성 중피종(malignant mesothelioma)), 결장암(예를 들어, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor)), 직장암(예를 들어, 위장관 기질 종양), 대장암(예를 들어, 가족성 대장암, 유전성 비-용종성 대장암, 위장관 기질 종양), 소장암(예를 들어, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 위장관 기질 종양), 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암(예를 들어, 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구인두암(oropharynx cancer), 하인두암(hypopharyngeal cancer)), 침샘암, 뇌종양(예를 들어, 송과선 성상세포종(pineal astrocytoma), 모양세포 성상세포종(pilocytic astrocytoma), 미만성 성상세포종(diffuse astrocytoma), 미분화 성상세포종(anaplastic astrocytoma)), 신경초종(neurilemmoma), 간암(예를 들어, 원발성 간암, 간외 담관암(extrahepatic bile duct cancer)), 신장암(예를 들어, 신장 세포암, 신우 및 수뇨관의 이행세포암(transition cell cancer)), 담관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암(예를 들어, 상피성 난소암, 성선외 배세포 종양(extragonadal germ cell tumor), 난소성 배세포 종양, 난소성 저악성도 종양(ovarian tumor of low malignant potential)), 방광암, 요도암, 피부암(예를 들어, 안내(안구) 흑색종, 메르켈 세포(Merkel cell) 암종), 혈관종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암(예를 들어, 갑상선 수질암(medullary thyroid cancer)), 부갑상선암, 비강암, 부비강암, 골 종양(예를 들어, 골육종, 유잉 종양(Ewing tumor), 자궁 육종(uterine sarcoma), 연조직 육종(soft tissue sarcoma)), 혈관섬유종, 망막육종, 음경암, 고환암, 소아 고형 종양(pediatric solid tumor)(예를 들어, 윌름스 종양(Wilms' tumor), 소아 신장 종양), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), AIDS에 의해 유발되는 카포시 육종, 상악동(maxillary sinus) 종양, 섬유성 조직구종(fibrous histiocytoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 및 백혈병(예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병)을 포함한다.
시상하부-뇌하수체 장애
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 시상하부-뇌하수체-생식선 축과 관련된다. 예를 들어, 병태, 질환 또는 장애는 시상하부-뇌하수체-난소 축과 관련된다. 또 다른 예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 시상하부-뇌하수체-고환 축과 관련된다. 시상하부-뇌하수체-생식선 축 질환은 성선기능저하증(hypogonadism), 다낭성 난소 증후군, 갑상선기능저하증(hypothyroidism), 뇌하수체기능저하증(hypopituitarism), 성 기능장애, 및 쿠싱병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 당뇨병과 연관된 병태, 질환 또는 장애는 시상하부-뇌하수체-생식선 축과 관련된다.
폐질환
일부 구현예에 있어서, 병태, 질환 또는 장애는 폐 질환과 관련된다. 폐 질환은 천식, 특발성 폐섬유증, 폐고혈압, 폐쇄성 수면 무호흡-저호흡 증후군, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD; chronic obstructive pulmonary disease)(예를 들어, 폐기종(emphysema), 만성 기관지염, 및 난치성(비가역적) 천식)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 당뇨병과 연관된 병태, 질환 또는 장애는 폐 질환이다.
병용 요법
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 단일요법 양생법뿐만 아니라 병용 요법 양생법 모두를 고려한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 방법은 본원에서 기재되는 화합물의 투여와 조합하여 하나 이상의 추가적인 요법(예를 들어, 하나 이상의 추가적인 치료제 및/또는 하나 이상의 치료학적 양생법)을 투여/시행하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 방법은 본원에서 기재되는 화합물을 하나 이상의 식이 요법(예를 들어, 당뇨병에 대한 식이 모니터링, 식이 요법), 운동 요법(예를 들어, 신체 활동), 혈당 모니터링, 위 전기 자극(예를 들어, TANTALUS®), 및 식이 조절과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
대표적인 추가적인 치료제는 항-비만제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 고지질혈증 치료제, 항고혈압제, 이뇨제, 화학요법제, 면역요법제, 항-염증성 약물, 항혈전제, 항산화제, 골다공증 치료제, 비타민, 항치매 약물, 발기 부전 약물, 빈뇨 또는 요실금 치료 약물, NAFLD 치료제, NASH 치료제, 및 배뇨곤란 치료제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는, 예를 들어, 항-비만제로서 유용한 것들을 포함한다. 비제한적인 예는 모노아민 흡수 억제제(예를 들어, 트라마돌(tramadol), 펜터민(phentermine), 시부트라민(sibutramine), 마진돌(mazindol), 플루옥세틴(fluoxetine), 테소펜신(tesofensine)), 세로토닌 2C 수용체 작용제(예를 들어, 로카세린(lorcaserin)), 세로토닌 6 수용체 길항제, 히스타민 H3 수용체 조절제, GABA 수용체 작용제(예를 들어, 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin))를 포함하는 GABA 조절제(예를 들어, 토피라메이트(topiramate)), 뉴로펩티드 Y 길항제(예를 들어, 벨네페리트(velneperit)), 펩티드 YY 또는 이의 유사체, 칸나비노이드 수용체 길항제(예를 들어, 리모나반트(rimonabant), 타라나반트(taranabant)), 그렐린 길항제, 그렐린 수용체 길항제, 그렐린 아실화 효소 억제제, 오피오이드 수용체 길항제(예를 들어, GSK-1521498, 날트렉손), 오렉신 수용체 길항제, 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제(예를 들어, AZD-4017, BVT-3498, INCB-13739), 췌장 리파제 억제제(예를 들어, 오르리스타트(orlistat), 세틸리스타트(cetilistat)), β3 작용제(예를 들어, N-5984), 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1(DGAT1; diacylglycerol acyltransferase 1) 억제제, 아세틸CoA 카르복실라제(ACC) 억제제(예를 들어, WO 2020/234726, WO 2020/044266, 및 미국 특허 번호 제8,859,577호에 기재되는 화합물), 스테아로일-CoA 불포화 효소 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 운반 단백질 억제제(예를 들어, R-256918), 소듐-글루코스 공동수송체 2(SGLT-2; sodium-glucose cotransporter 2) 억제제(예를 들어, JNJ-28431754, 다파글리플로진(dapagliflozin), AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, ASP1941, 레모글리플로진(remogliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 이프라글리플로진(ipragliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin), 세르글리플로진 에타보네이트(sergliflozin etabonate), 레모글리플로진 에타보네이트(remogliflozin etabonate), 또는 에르투글리플로진(ertugliflozin)), SGLT-1 억제제, MCR-4 작용제, 모노아민 재흡수 억제제, 멜라닌세포자극 호르몬 유사체, 5HT2c 작용제, 갈라닌 길항제, 식욕 감퇴제(anorectic agent)(예컨대, 봄베신(bombesin) 작용제), 갑상성호르몬 유사 효과제(thyromimetic agent), 디하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 인간 아구티-관련 단백질(AGRP; human agouti-related protein) 억제제, 뉴로메딘 U 작용제, NFK 억제제(예를 들어, HE-3286), PPAR 작용제(예를 들어, GFT-505, DRF-11605, 젬피브로질(gemfibrozil), 페노피브레이트(fenofibrate), 발라글리타존(balaglitazone), 시글리타존, 다르글리타존(darglitazone), 엔글리타존, 이사글리타존(isaglitazone), 피오글리타존, 로시글리타존, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, 및 SB-21 9994), 포스포티로신 포스파타제 억제제(예를 들어, 소듐 바나데이트, 트로두스쿠에민(trodusquemin)), GPR119 작용제(예를 들어, PSN-821, MBX-2982, APD597, WO 2010/140092, WO 2010/128425, WO 2010/128414, WO 2010/106457에 기재되는 화합물), 글루코키나제 활성화제(예를 들어, 피라글리아틴(piragliatin), WO 2010/103437, WO 2010/103438, WO 2010/013161, WO 2007/122482, WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 및 WO 2008/156757에 기재되는 AZD-1656, AZD6370, TTP-355, TTP-399, TTP547, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001 화합물), 렙틴, 렙틴 유도체(예를 들어, 메트렐렙틴(metreleptin)), 렙틴 저항성 개선 약물, CNTF(섬모 신경영양 인자; ciliary neurotrophic factor), BDNF(뇌-유래 신경영양 인자; brain-derived neurotrophic factor), 콜레시스토키닌 작용제, 아밀린 조제물(예를 들어, 프람린티드(pramlintide), AC-2307), 신경펩티드 Y 작용제(예를 들어, PYY3-36, PYY3-36의 유도체, 오비넵티드(obineptide), TM-30339, TM-30335), 옥신토모듈린(OXM; oxyntomodulin) 조제물, 식욕 억제제(appetite suppressant)(예를 들어, 에페드린(ephedrine)), FGF21 조제물(예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 FGF21 조제물; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전적으로 합성된 인간 FGF21 조제물; FGF21의 단편 또는 유도체), 식욕 부진제(anorexigenic agent)(예를 들어, P-57), 인간 전구소도 펩티드(HIP; human proislet peptide), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제(예를 들어, 세트멜라노티드(setmelanotide), 멜라닌 응집 호르몬 수용체 1 길항제, 세로토닌성 제제(예를 들어, 시부트라민, 로카세린), 파르네소이드 X 수용체(FXR; farnesoid X receptor) 작용제(예를 들어, 오베티콜산(obeticholic acid), 트로피펙소르(tropifexor), 실로펙소르(cilofexor), LY2562175, Met409, TERN-101, EDP305, WO 2020/234726 및 WO 2020/044266에 기재되는 화합물), 펜터민, 조니사미드, 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제(예를 들어, 부프로피온), GDF-15 유사체, 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2; methionine aminopeptidase 2) 억제제(예를 들어, 벨로라닙(beloranib) 또는 ZGN-1061), 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페타민, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 조절제, 비오틴, MAS 수용체 조절제, 글루카곤 수용체 작용제, CCKa 작용제(예를 들어, WO 2005/116034 및 미국 공개 번호 제2005/0287100호에 기재되는 화합물), 및 AMP-활성화 단백질 키나제(AMPK) 활성화제를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는, 예를 들어, 항-당뇨병제로서 유용한 것들을 포함한다. 비제한적인 예는 인슐린 및 인슐린 조제물(예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 조제물; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전적으로 합성된 인간 인슐린 조제물, 아연 인슐린, 프로타민 아연 인슐린, 인슐린의 단편 또는 유도체(예를 들어, INS-1), 경구 인슐린 조제물, 합성 인간 인슐린), 인슐린 감작제(예를 들어, 피오글리타존 또는 이의 염), 비구아니드(예를 들어, 메트포르민, 부포르민 또는 이의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 숙시네이트)), 글루카곤 유사체(예를 들어, WO 2010/011439에 기재되는 글루카곤 유사체 중 임의의 것), 글루카곤의 작용을 길항하거나 글루카곤의 분비를 감소시키는 제제, 설포닐우레아 제제(예를 들어, 클로르프로파미드(chlorpropamide), 톨라자미드(tolazamide), 글리메피리드(glimepiride), 톨부타미드(tolbutamide), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리클라지드(gliclazide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 글리코피라미드(glyclopyramide), 글리부졸(glybuzole), 글리부라이드(glyburide), 글리피지드(glipizide)), 티아졸리디네디온 제제(예를 들어, 로시글리타존, 로베글리타존(lobeglitazone), 트로글리타존, 발라글리타존, 리보글리타존(rivoglitazone), 로베글리타존 또는 피오글리타존), 글리타자(예를 들어, 알레글리타자(aleglitazar), 치글리타자(chiglitazar), 사로글리타자(saroglitazar), 무라글리타자(muraglitazar), 테사글리타자(tesaglitazar)), SGLT2 억제제(예를 들어, JNJ-28431754, 다파글리플로진(dapagliflozin), AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, ASP1941, THR1474, TS-071, ISIS388626, LX4211, 레모글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트, 에르투글리플로진, WO 2010/023594에 기재되는 화합물), GPR40 작용제(예를 들어, FFAR1/FFA1 작용제, 예를 들어, 파시글리팜(fasiglifam)), α-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아디포신(adiposin), 카미글리보스(camiglibose), 프라디미신-Q(pradimicin-Q), 살보스타틴(salbostatin), 보글리보스(voglibose), 아카르보스(acarbose), 미글리톨(miglitol), 에미글리테이트(emiglitate)), 인슐린 분비촉진제, 예컨대, 식중 글루코스 조절제(때때로 "속효성 분비촉진제(short-acting secretagogues)"라고도 함), 예를 들어, 메글리티니드(예를 들어, 레파글리니드(repaglinide) 및 나테글리니드(nateglinide)), 콜린에스테라제 억제제(예를 들어, 도네페질(donepezil), 갈란타민(galantamine), 리바스티그민(rivastigmine), 타크린(tacrine)), NMDA 수용체 길항제, 이중 GLP-1/GIP 수용체 작용제(예를 들어, LBT-2000, ZPD1-70), GLP-1R 작용제(예를 들어, 엑세나티드, 리라글루티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 아비글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드, 세마글루티드, AVE-0010, S4P 및 Boc5), 및 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-4) 억제제(예를 들어, 빌다글립틴(vildagliptin), 두토글립틴(dutogliptin), 제미글립틴(gemigliptin), 알로글립틴(alogliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 시타글립틴(sitagliptin), 리나글립틴(linagliptin), 베르베린(berberine), 아도글립틴(adogliptin), 아나글립틴(anagliptin)(SK-0403), 테네리글립틴(teneligliptin), 오마리글립틴(omarigliptin), BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 트레라글립틴(trelagliptin))을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는, 예를 들어, NAFL 및 NASH를 치료하는 데 유용한 것들을 포함한다. 비제한적인 예는 FXR 작용제(예를 들어, 오베티콜산), PF-05221304, PPAR α/δ 작용제(예를 들어, 엘라피브라노(elafibranor)), 합성 지방산-담즙 접합체(예를 들어, 아람콜(aramchol)), 항-리실 산화효소 동족체 2(LOXL2) 단일클론 항체(예를 들어, 심투주맙(simtuzumab)), 카스파제 억제제(예를 들어, 엠리카산(emricasan)), MAPK5 억제제(예를 들어, GS-4997), 갈렉틴 3 억제제(예를 들어, GR-MD-02), 섬유아세포 성장 인자 21(FGF21)(예를 들어, BMS-986036), 니아신 유사체(예를 들어, ARJ 3037MO), 류코트리엔 D4(LTD4) 수용체 길항제(예를 들어, 티펠루카스트(tipelukast)), 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC) 억제제(예를 들어, NDI 010976 및 WO 2009/144554, WO 2003/072197, WO 2009/144555, 및 WO 2008/065508에 기재되는 화합물), 케토헥소키나제(KHK) 억제제(예를 들어, WO 2020/234726에 기재되는 화합물), 아폽토시스 신호-조절 키나제 1(ASK1) 억제제, 회장 담즙산 수송체(IBAT) 억제제, 케모카인 수용체 2(CCR2; chemokine receptor 2) 및 CCR5의 이중 길항제(예를 들어, 세니크리비록(cenicriviroc)), 디아실글리세릴 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 억제제(예를 들어, WO 2020/234726 및 미국 공개 번호 제20180051012호에 기재되는 화합물), CB1 수용체 길항제, 항-CB1R 항체, 글리시리진(glycyrrhizin), 오미자 추출물, 아스코르브산, 글루타티온, 실리마린, 리포산, 및 d-알파-토코페롤, 아스코르브산, 글루타티온, 비타민 B-복합체, 글리타존/티아졸리디네디온(예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존, 발라글리타존, 리보글리타존, 로베글리타존), 메트포르민, 시스테아민, 설포닐우레아, 알파-글루코시다제 억제제, 메글리티니드, 비타민 E, 테트라하이드로립스타틴, 밀크씨슬 단백질, 항-바이러스제, 및 항산화제를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는, 예를 들어, 당뇨병 합병증을 치료하는 데 유용한 것들을 포함한다. 비제한적인 예는 알도스 환원효소 억제제(예를 들어, 톨레스타트(tolrestat), 에팔레스타트(epalrestat), 조폴레스타트(zopolrestat), 피다레스타트(fidarestat), CT-112, 라니레스타트(ranirestat), 리도레스타트(lidorestat)), 신경영양 인자 및 이의 증강제(예를 들어, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372에 기재되는 신경영양 생성/분비 촉진제)(예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹실)프로필]옥사졸), WO 2004/039365에 기재되는 화합물), PKC 억제제(예를 들어, 루복시스타우린 메실레이트), AGE 억제제(예를 들어, ALT946, N-페나실티아졸륨 브로마이드(ALT766), EXO-226, 피리도린, 피리독사민), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(예를 들어, 둘록세틴(duloxetine)), 소듐 채널 억제제(예를 들어, 라코사미드(lacosamide)), 활성 산소 제거제(예를 들어, 티옥트산), 뇌혈관 확장제(예를 들어, 티아푸리드(tiapuride), 멕실레틴(mexiletine)), 소마토스타틴 수용체 작용제(예를 들어, BIM23190), 및 아폽토시스 신호 조절 키나제-1(ASK-1) 억제제를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는, 예를 들어, 고지질혈증을 치료하는 데 유용한 것들을 포함한다. 비제한적인 예는 HMG-COA 환원효소 억제제(예를 들어, 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 또는 이들의 염(예를 들어, 소듐 염, 칼슘 염)), 스쿠알렌 합성효소 억제제(예를 들어, WO97/10224에 기재되는 화합물, 예를 들어, N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산), 피브레이트 화합물(예를 들어, 베자피브레이트(bezafibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 심피브레이트(simfibrate), 클리노피브레이트(clinofibrate)), 음이온 교환 수지(예를 들어, 콜레스티라민(colestyramine)), 니코틴산 약물(예를 들어, 니코몰(nicomol), 니세리트롤(niceritrol), 니아스판(niaspan)), 피토스테롤(예를 들어, 소이스테롤(soysterol), 감마 오리자놀(γ-오리자놀; gamma oryzanol)), 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들어, 제키아(zechia)), CETP 억제제(예를 들어, 달세트라핍(dalcetrapib), 아나세트라핍(anacetrapib)) 및 ω-3 지방산 조제물(예를 들어, ω-3-지방산 에틸 에스테르 90)을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는, 예를 들어, 항-고혈압제로서 유용한 것들을 포함한다. 비제한적인 예는 안지오텐신 전환 효소 억제제(예를 들어, 캅토프릴(captopril), 조페노프릴(zofenopril), 프시노프릴(fbsinopril), 에날라프릴(enalapril), 세라노프릴(ceranopril), 실라조프릴(cilazopril), 델라프릴(delapril), 펜토프릴(pentopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 리시노프릴(lisinopril)), 안지오텐신 II 길항제(예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil), 칸데사르탄, 로사르탄(losartan), 로사르탄 포타슘, 에프로사르탄(eprosartan), 발사르탄(valsartan), 텔미사르탄(telmisartan), 이르베사르탄(irbesartan), 타소사르탄(tasosartan), 올메사르탄(olmesartan), 올메사르탄 메독소밀(olmesartan medoxomil), 아질사르탄(azilsartan), 아질사르탄 메독소밀), 칼슘 길항제(예를 들어, 마니디핀(manidipine), 니페디핀(nifedipine), 암로디핀(amlodipine), 에포니디핀(efonidipine), 니카르디핀(nicardipine), 실니디핀(cilnidipine)) 및 β-차단제(예를 들어, 메토프롤롤(metoprolol), 아테놀롤(atenolol), 프로프라놀롤(propranolol), 카베딜롤(carvedilol), 핀돌롤(pindolol))을 포함한다. 항고혈압제의 추가 비제한적 예는 이뇨제(예를 들어, 클로로티아지드(chlorothiazide), 하이드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 플루메티아지드(flumethiazide), 하이드로플루메티아지드(hydroflumethiazide), 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide), 메틸클로로티아지드(methylchlorothiazide), 트리클로로메티아지드(trichloromethiazide), 폴리티아지드(polythiazide), 벤즈티아지드(benzthiazide), 에타크린산 트리크리나펜(ethacrynic acid tricrynafen), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 토르세미드(torsemide), 푸로세미드(furosemide), 무솔리민(musolimine), 부메타니드(bumetanide), 트리암트렌넨(triamtrenene), 아밀로리드(amiloride), 스피로노락톤(spironolactone)), 알파 아드레날린성 차단제, 베타 아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 딜티아젬(diltiazem), 베라파밀(verapamil), 니페디핀(nifedipine) 및 암로디핀(amlodipine)), 혈관 확장제(예를 들어, 하이드랄라진(hydralazine)), 레닌 억제제, AT-1 수용체 길항제(예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제(예를 들어, 시탁센탄(sitaxsentan), 아트르센탄(atrsentan), 미국 특허 번호 제5,612,359호 및 제6,043,265호에 개시되는 화합물), 이중 ET/AII 길항제(예를 들어, WO 2000/01389에 개시되는 화합물), 중성 엔도펩티다제(NEP; neutral endopeptidase) 억제제, If 채널 차단제 이바브라디난드(If channel blocker ivabradinand), 바소펩시다제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제)(예를 들어, 게모파트릴라트(gemopatrilat) 및 나이트레이트)를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는, 예를 들어, 이뇨제로서 유용한 것들을 포함한다. 비제한적인 예는 크산틴 유도체(예를 들어, 테오브로민 소듐 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트), 티아지드 조제물(예를 들어, 에티아지드(ethiazide), 사이클로펜티아지드(cyclopenthiazide), 트리클로로메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤질하이드로클로로티아지드(benzylhydrochlorothiazide), 펜플루티아지드(penfluthiazide), 폴리티아지드, 메티클로티아지드(methyclothiazide)), 항알도스테론 조제물(예를 들어, 스피로노락톤, 트리암테렌(triamterene)), 탄산 무수화효소 억제제(예를 들어, 아세타졸아미드(acetazolamide)) 및 클로로벤젠설폰아미드 제제(예를 들어, 클로르탈리돈(chlortalidone), 메프루시드(mefruside), 인다파미드(indapamide))를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는, 예를 들어, 면역치료제로서 유용한 것들을 포함한다. 비제한적인 예는 미생물 또는 세균성 화합물(예를 들어, 무라밀 디펩티드 유도체(muramyl dipeptide derivative), 피시바닐(picibanil)), 면역증강 활성을 갖는 다당류(예를 들어, 렌티난(lentinan), 시조피란(sizofiran), 크레스틴(krestin)), 유전공학적 접근에 의해 수득되는 사이토카인(예를 들어, 인터페론, 인터루킨(IL), 예컨대, IL-1, IL-2, IL-12) 및 콜로니-자극 인자(예를 들어, 과립구 콜로니-자극 인자, 에리트로포이에틴(erythropoietin))를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는, 예를 들어, 항-혈전제로서 유용한 것들을 포함한다. 비제한적인 예는 헤파린(예를 들어, 헤파린 소듐, 헤파린 칼슘, 에녹사파린 소듐(enoxaparin sodium), 달테파린 소듐(dalteparin sodium)) 와파린(예를 들어, 와파린 포타슘); 항-트롬빈 약물(예를 들어, 아라가트로반(aragatroban), 다비가트란(dabigatran), 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘(hirudin), 및 멜라가트란(melagatran)), FXa 억제제(예를 들어, 리바록사반(rivaroxaban), 아픽사반(apixaban), 에독사반(edoxaban), YM150, WO02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823, 및 WO 2005/113504에 기재되는 화합물) 혈전용해제(예를 들어, 아니스트레플라제(anistreplase), 스트렙토키나제(streptokinase), 테넥테플라제(tenecteplase)(TNK), 라노테플라제(lanoteplase)(nPA), 유로키나제(urokinase), 티소키나제(tisokinase), 알테플라제(alteplase), 나테플라제(nateplase), 몬테플라제(monteplase), 파미테플라제(pamiteplase), VIla 인자 억제제, PAI-1 억제제, 알파2-항플라스민 억제제, 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체), 및 혈소판 응집 억제제(예를 들어, 티클로피딘 하이드로클로라이드(ticlopidine hydrochloride), 클로피도그렐(clopidogrel), 프라수그렐(prasugrel), E5555, SHC530348, 실로스타졸(cilostazol), 에틸 이코사펜테이트(ethyl icosapentate), 베라프로스트 소듐(beraprost sodium), 및 사르포그렐레이트 하이드로클로라이드(sarpogrelate hydrochloride))를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는, 예를 들어, 골다공증을 치료하는 데 유용한 것들을 포함한다. 비제한적 예는 알파칼시돌(alfacalcidol), 칼시트리올(calcitriol), 엘카토닌(elcatonin), 칼시토닌 살몬(calcitonin salmon), 에스트리올(estriol), 이프리플라본(ipriflavone), 파미드로네이트 디소듐(pamidronate disodium), 알렌드로네이트 소듐 하이드레이트(alendronate sodium hydrate), 인카드로네이트 디소듐(incadronate disodium), 및 리세드로네이트 디소듐(risedronate disodium)을 포함한다. 비타민의 적합한 예는 비타민 B1 및 비타민 B12를 포함한다. 발기 부전 약물의 적합한 예는 아포모르핀(apomorphine) 및 실데나필 시트레이트(sildenafil citrate)를 포함한다. 빈뇨 또는 요실금 치료제의 적합한 예는 플라복세이트 하이드로클로라이드(flavorxate hydrochloride), 옥시부티닌 하이드로클로라이드(oxybutynin hydrochloride) 및 프로피베린 하이드로클로라이드(propiverine hydrochloride)를 포함한다. 배뇨곤란에 대한 치료제의 적합한 예는 아세틸콜린 에스테라제 억제제(예를 들어, 디스티그민(distigmine))을 포함한다. 항-염증제의 적합한 예는 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신과 같은 비스테로이드성 항-염증 약물을 포함한다.
다른 예시적인 추가적인 치료제는 간 글루코스 균형을 조절하는 제제(예를 들어, 프럭토스 1,6-비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 합성효소 키나제 억제제, 글루코키나제 활성화제), 알도스 환원효소 억제제와 같은 장기적인 고혈당증의 합병증을 치료하도록 설계된 제제(예를 들어, 에팔레스타트 및 라니레스타트), 미세혈관병증과 관련된 합병증을 치료하는 데 사용되는 제제, 항-이상지질혈증 제제, 예컨대, HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴, 예를 들어, 로수바스타틴 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴(itavastatin), ZD-4522), HMG-CoA 합성효소 억제제, 콜레스테롤-저하제, 담즙산 격리제(bile acid sequestrant)(예를 들어, 콜레스티라민(cholestyramine), 퀘스트란(questran), 콜레스티폴(colestipol), 및 콜레세벨람(colesevelam)), 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들어, 식물성 스테롤, 예컨대, 피토스테롤), 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP; cholesteryl ester transfer protein) 억제제, 회장 담즙산 수송 시스템의 억제제(IBAT 억제제), 디아실글리세릴 아실트랜스퍼라제 1(DGAT1) 억제제(예를 들어, AZD7687, LCQ908, WO 2009/016462, WO 2010/086820에 기재되는 화합물), 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, α-아밀라제 억제제(예를 들어, 텐다미스타트(tendamistat), 트레스타틴(trestatin), AL-3688), α-글루코시드 가수분해효소 억제제, SIRT-1 활성화제, c-Jun N-말단 키나제(JNK; c-Jun N-terminal kinase) 억제제, VPAC2 수용체 작용제, TGR5 수용체 조절제(예를 들어, 에 기재되는 화합물), GPBAR1 수용체 조절제, GPR120 조절제, 고친화성 니코틴산 수용체(HM74A) 활성화제, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, 지방산 합성효소 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제, GPR81 조절제, GPR39 조절제, GPR43 조절제, GPR41 조절제, GPR105 조절제, Kv1.3 조절제, 레티놀 결합 단백질 4 조절제, 소마토스테인 수용체 조절제, PDHK2 조절제, PDHK4 조절제, MAP4K4 억제제, IL1 계열 조절제(예를 들어, ILI 베타 조절제), ACAT 억제제, MTP 억제제(예를 들어, 디리오타피드(diriotapide), 미트라타피드(mitratapide), 및 임플리타피드(implitapide)), 리포옥시제나제 억제제, PCSK9 조절제(예를 들어, 알리로쿠맙(alirocumab) 및 에볼로쿠맙(evolocumab)), RXR알파 조절제, 시스테아민, 시스타민, 단백질 티로신 포스파타제 PTPRU를 억제하는 RNA 안티센스 작제물, 비타민 B 복합체, 펜트락신 단백질, 단백질 티로신 포스파타제-1 B(PTP-1 B; protein tyrosine phosphatase-1 B) 억제제(예를 들어, 트로두스쿠에민, 히르티오살 추출물(hyrtiosal extract), 및 Zhang 등의 Drug Discovery Today. 2007, 12(9-10): 373-381에 기재되는 화합물), 에지팀브(ezitimbe), 베타인, 펜톡시필린(pentoxifylline), 알파 델타-9 불포화효소, BCKDK 억제제, 분지쇄 알파 케토산 탈수소효소 키나제(BCBK) 억제제, PNPLA3 억제제, FGF1 9 유사체, SCD1 억제제, 담즙산 결합 수지, 니코틴산(니아신) 및 이의 유사체, 항산화제(예를 들어, 프로부콜(probucol)), 오메가-3 지방산, 하기를 포함하는 항고혈압제, 아드레날린성 수용체 길항제, 예컨대, 베타 차단제(예를 들어, 아테놀롤), 알파 차단제(예를 들어, 독사조신(doxazosin)), 및 혼합 알파/베타 차단제(예를 들어, 라베탈롤(labetalol)), 하기를 포함하는 아드레날린성 수용체 작용제, 알파-2 작용제(예를 들어, 클로니딘), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(예를 들어, 리시노프릴), 칼슘 채널 차단제, 예컨대, 디하이드로프리딘(예를 들어, 니페디핀), 페닐알킬아민(예를 들어, 베라파밀), 및 벤조티아제핀(예를 들어, 딜티아젬), 안지오텐신 II 수용체 길항제(예를 들어, 칸데사르탄), 알도스테론 수용체 길항제(예를 들어, 에플레레논(eplerenone), 스피로놀락톤), 중추 작용 아드레날린성 약물, 예컨대, 중추성 알파 작용제(central alpha agonist)(예를 들어, 클로디닌), 이뇨 제제(예를 들어, 푸로세미드, 토르세미드, 베메타니드(bemetanide), 에타크린산, 티아지드형 이뇨제(예를 들어, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 벤즈티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메티클로르티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 인다파미드), 프탈이미딘형 이뇨제(예를 들어, 클로르탈리돈, 메톨라존(metolazone)), 퀴나졸린형 이뇨제(예를 들어, 퀴네타존(quinethazone)), 포타슘-보존성 이뇨제(potassium-sparing diuretic)(예를 들어, 트리암테렌 및 아밀로리드), 갑상선 수용체 작용제(예를 들어, WO 2020/117987에 기재되는 화합물), 하기를 포함하는 지혈 조절제, 항혈전제(예를 들어, 섬유소용해 활성화제), 트롬빈 길항제, VIIa 인자 억제제, 항응고제(예를 들어, 비타민 K 길항제, 예컨대, 와파린), 헤파린 및 이의 저분자량 유사체, Xa 인자 억제제, 및 직접적인 트롬빈 억제제(예를 들어, 아르가트로반(argatroban)), 항혈소판제(예를 들어, 사이클로옥시제나제 억제제(예를 들어, 아스피린), 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAIDS; non-steroidal anti-inflammatory drugs), 트롬복산-A2-수용체 길항제(예를 들어, 이페트로반(ifetroban)), 트롬복산-A2-합성효소 억제제, PDE 억제제(예를 들어, 프레탈(Pletal), 디피리다몰(dipyridamole)), 퓨린성 수용체의 길항제(예를 들어, P2Y1 및 P2Y12), 아데노신 디포스페이트(ADP; adenosine diphosphate) 수용체 억제제(예를 들어, 클로피도그렐), 포스포디에스테라제 억제제(예를 들어, 실로스타졸), 당단백질 IIB/IIA 억제제(예를 들어, 티로피반(tirofiban), 엡티피바티드(eptifibatide), 및 압식시마(abcixima)), 아데노신 재흡수 억제제(예를 들어, 디피리다몰), 노르아드레날린성 제제(예를 들어, 펜터민), 세로토닌성 제제(예를 들어, 시부트라민, 로카세린), 디아실 글리세롤아실트랜스퍼라제(DGAT) 억제제, 섭식 행동 조절 제제, 피루브산 탈수소효소 키나제(PDK; pyruvate dehydrogenase kinase) 조절제, 세로토닌 수용체 조절제, 모노아민 전달-조절 제제, 예컨대, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI; selective serotonin reuptake inhibitor)(예를 들어, 플루옥세틴), 노르아드레날린 재흡수 억제제(NARI; noradrenaline reuptake inhibitor), 노르아드레날린-세로토닌 재흡수 억제제(SNRI; noradrenaline-serotonin reuptake inhibitor), 및 모노아민 산화효소 억제제(MAOI; monoamine oxidase inhibitor)(예를 들어, 톨록사톤(toloxatone) 및 아미플라민(amiflamine)), WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 및 WO 2008/099794에 기재되는 화합물, GPR40 작용제(예를 들어, 파시글리팜 또는 이의 하이드레이트, WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 및 WO 2008/001931에 기재되는 화합물), SGLT1 억제제, 아디포넥틴(adiponectin) 또는 이의 작용제, IKK 억제제(예를 들어, AS-2868), 소마토스타틴 수용체 작용제, ACC2 억제제, 악액질-개선제, 예컨대, 사이클로옥시제나제 억제제(예를 들어, 인도메타신), 프로게스테론 유도체(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)), 글루코코르티코이드(glucocorticoid)(예를 들어, 덱사메타손(dexamethasone)), 메토클로프라미드 제제(metoclopramide agent), 테트라하이드로칸나비놀 제제(tetrahydrocannabinol agent), 지방 대사 개선용 제제(예를 들어, 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid)), 성장 호르몬, IGF-1, 악액질-유도 인자 TNF-α, LIF, IL-6, 및 온코스타틴 M(oncostatin M)에 대한 항체, 대사-조절 단백질 또는 펩티드, 예컨대, 글루코키나제(GK; glucokinase), 글루코키나제 조절 단백질(GKRP; glucokinase regulatory protein), 언커플링 단백질 2 및 3(UCP2; uncoupling protein 2 및 UCP3; uncoupling protein 3), 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 α(PPARα; peroxisome proliferator-activated receptor α), MC4r 작용제, 인슐린 수용체 작용제, PDE 5 억제제, 당화 억제제(예를 들어, ALT-711), 신경 재생-촉진 약물(예를 들어, Y-128, VX853, 프로사프티드(prosaptide)), 항우울제(예를 들어, 데시프라민(desipramine), 아미트립틸린(amitriptyline), 이미프라민(imipramine)), 항간질 약물(예를 들어, 라모트리진(lamotrigine), 트리렙탈(trileptal), 케프라(keppra), 조네그란(zonegran), 프레가발린(pregabalin), 하코세리드(harkoseride), 카르바마제핀(carbamazepine)), 항부정맥 약물(예를 들어, K+ 채널 오프너, 멕실레틴, 프로파페논(propafenone), 메토프롤롤, 아테놀롤, 카르바디올(carvadiol), 프로프라놀롤, 소탈롤(sotalol), 도페틸리드(dofetilide), 아미오다론(amiodarone), 아지밀리드(azimilide), 이부틸리드(ibutilide), 디티아젬(ditiazem), 및 베라파밀(verapamil)), 아세틸콜린 수용체 리간드(예를 들어, ABT-594), 엔도텔린 수용체 길항제(예를 들어, ABT-627), 마약성 진통제(예를 들어, 모르핀), α2 수용체 작용제(예를 들어, 클로니딘), 국소 진통제(예를 들어, 캡사이신), 항불안 약물(예를 들어, 벤조티아제핀), 포스포디에스테라제 억제제(예를 들어, 실데나필), 도파민 수용체 작용제(예를 들어, 아포모르핀), 세포독성 항체(예를 들어, T-세포 수용체 및 IL-2 수용체-특이적 항체), B 세포 고갈 요법(예를 들어, 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭산(rituxan), i-BLyS 항체), T 세포 이동에 영향을 미치는 약물(예를 들어, 항-인테그린 알파 4/베타 1 항체(예를 들어, 티사브리(tysabri)), 이뮤노필린(immunophilin)에 작용하는 약물(예를 들어, 사이클로스포린(cyclosporine), 타크로리무스(tacrolimus), 시롤리무스(sirolimus), 라파미신(rapamicin)), 인터페론(예를 들어, IFN-β), 면역조절제(예를 들어, 글라티라머(glatiramer)), TNF-결합 단백질(예를 들어, 순환 수용체), 면역억제제(예를 들어, 마이코페놀레이트(mycophenolate)), 메타글리다센(metaglidasen), AMG-131, 발라글리타존, MBX-2044, 리보글리타존, 알레글리타자, 치글리타자, 사로글리타자, 무라글리타자, 테사글리타자, 로베글리타존, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, 엑세나티드, 엑센딘-4, 메만틴(memantine), 미다졸람(midazolam), 케토코나졸(ketoconazole), 에틸 이코사펜테이트, 클로니딘, 아조세미드(azosemide), 이소소르비드(isosorbide), 에타크린산, 피레타니드(piretanide), 부메타니드, 에토포시드(etoposide), 피록시캄(piroxicam), NO 기여제(donating agent)(예를 들어, 유기나이트레이트), 및 NO 촉진제(예를 들어, 포스포디에스테라제 억제제)를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 추가적인 치료제 또는 양생법은 화합물 및 약제학적 조성물과 접촉하거나 이들을 투여하기 전에(예를 들어, 약 1시간 전, 또는 약 6시간 전, 또는 약 12시간 전, 또는 약 24시간 전, 또는 약 48시간 전, 또는 약 1주 전, 또는 약 1개월 전에) 환자에게 투여된다.
일부 구현예에 있어서, 추가적인 치료제 또는 양생법은 화합물 및 약제학적 조성물과 접촉하거나 이들을 투여하는 것과 거의 동시에 환자에게 투여된다. 예로서, 추가적인 치료제 또는 양생법 및 화합물 및 약제학적 조성물은 동일한 투여 형태로 환자에게 동시에 제공된다. 또 다른 예로서, 추가적인 치료제 또는 양생법 및 화합물 및 약제학적 조성물은 별개의 투여 형태로 환자에게 동시 제공된다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 방법은 (예를 들어, 혈액 분석, 체질량 지수, 또는 기술분야에 공지된 다른 통상적인 방법을 통해) 이러한 치료를 필요로 하는 환자(예를 들어, 대상체)를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 방법은 본원에서 제공되는 바와 같은 질환, 장애, 또는 병태(예를 들어, GLP-1 연관 질환, 장애, 또는 병태)를 갖는 환자(예를 들어, 환자)를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 방법은 제2형 진성 당뇨병을 갖는 환자(예를 들어, 환자)를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 환자가 제2형 진성 당뇨병을 갖는지 결정하는 것은 헤모글로빈 A1c(HbA1c), 공복 혈장 글루코스, 비-공복 혈장 글루코스, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 결정하기 위한 분석을 수행하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, HbA1c의 수준은 약 6.5% 내지 약 24.0%이다. 일부 구현예에 있어서, HbA1c의 수준은 약 6.5% 이상이다. 일부 구현예에 있어서, HbA1c의 수준은 약 8.0% 이상이다. 일부 구현예에 있어서, HbA1c의 수준은 약 10.0% 이상이다. 일부 구현예에 있어서, HbA1c의 수준은 약 12.0% 이상이다. 일부 구현예에 있어서, HbA1c의 수준은 약 14.0% 이상이다. 일부 구현예에 있어서, HbA1c의 수준은 약 16.0% 이상이다. 일부 구현예에 있어서, HbA1c의 수준은 약 18.0% 이상이다. 일부 구현예에 있어서, HbA1c의 수준은 약 20.0% 이상이다. 일부 구현예에 있어서, HbA1c의 수준은 약 22.0% 이상이다. 일부 구현예에 있어서, HbA1c의 수준은 약 24.0% 이상이다.
일부 구현예에 있어서, 공복 혈장 글루코스의 수준은 약 120 mg/dL 이상 내지 약 750 mg/dL 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 공복 혈장 글루코스의 수준은 약 200 mg/dL 이상 내지 약 500 mg/dL 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 공복 혈장 글루코스의 수준은 약 300 mg/dL 이상 내지 약 700 mg/dL 이상이다.
일부 구현예에 있어서, 비-공복 혈장 글루코스의 수준은 약 190 mg/dL 이상 내지 약 750 mg/dL 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비-공복 혈장 글루코스의 수준은 약 250 mg/dL 이상 내지 약 450 mg/dL 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비-공복 혈장 글루코스의 수준은 약 400 mg/dL 이상 내지 약 700 mg/dL 이상이다.
일부 구현예에 있어서, 환자가 제2형 진성 당뇨병을 갖는지 결정하는 것은 환자의 BMI를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 BMI는 약 22 kg/m2 이상 내지 약 100 kg/m2 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 BMI는 약 30 kg/m2 이상 내지 약 90 kg/m2 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 BMI는 약 40 kg/m2 이상 내지 약 80 kg/m2 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 BMI는 약 50 kg/m2 이상 내지 약 70 kg/m2 이상이다.
일부 구현예에 있어서, 환자가 제2형 진성 당뇨병을 갖는지 결정하기 위해 사용되는 추가적인 인자(예를 들어, 위험 인자)는 환자의 연령 및 민족성을 추가로 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 10세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 15세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 20세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 25세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 30세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 35세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 40세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 42세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 44세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 46세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 48세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 50세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 52세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 54세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 56세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 58세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 60세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 62세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 64세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 66세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 68세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 70세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 72세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 74세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 76세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 78세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 80세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 85세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 90세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 연령은 약 95세 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 환자의 민족성은 아프리카계 미국인, 북미 원주민 또는 알래스카 원주민, 아시아계 미국인, 히스패닉 또는 라틴계, 또는 하와이 원주민 또는 태평양 섬 주민일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 환자는 소아 환자이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "소아 환자"는 진단 또는 치료 당시 21세 미만의 환자를 지칭한다. 용어 "소아"는 하기를 포함하는 다양한 하위집단으로 추가로 나누어질 수 있다: 신생아(출생부터 생후 첫 달까지); 유아(1개월 내지 최대 2세); 어린이(2세 내지 최대 12세); 및 청소년(12세부터 21세까지(최대 22세 생일까지, 22세 생일은 미포함)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM 등의 Rudolph’s Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 및 Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. 일부 구현예에 있어서, 소아 환자는 출생부터 생후 28일까지, 29일 내지 2세 미만, 2세 내지 12세 미만, 또는 12세부터 21세까지(최대 22세 생일까지, 22세 생일은 불포함)이다. 일부 구현예에 있어서, 소아 환자는 출생부터 생후 28일까지, 29일 내지 1세 미만, 1개월 내지 4개월 미만, 3개월 내지 7개월 미만, 6개월 내지 1세 미만, 1세 내지 2세 미만, 2세 내지 3세 미만, 2세 내지 7세 미만, 3세 내지 5세 미만, 5세 내지 10세 미만, 6세 내지 13세 미만, 10세 내지 15세 미만, 또는 15세 내지 22세 미만이다. 일부 구현예에 있어서, 환자는 성인 환자이다.
실시예
본 발명은 청구범위에 기재되는 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에서 추가로 기재된다.
스킴 1-3은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I) 화합물의 합성에 유용한 중간체의 예시적인 제조 방법을 기술한다.
스킴 1을 참조하면, 에스테르 I1(여기서, R4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고; 
는 
, 
, 
, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R5, R6, 및 R7은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)은 화학식 (고리 C)-Y의 시약(여기서, 고리 C는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고; Y는 B(OH)2 또는 보로네이트 에스테르, 예컨대, BPin임)과 같은 적절한 커플링 파트너와 금속-촉매화 교차-커플링 반응(예를 들어, 포타슘 카르보네이트의 존재 하에 Pd(dppf)ClCH2Cl2를 사용하는 스즈키 커플링)을 거쳐 화합물 I2를 제공한다. 임의로 고리 C가 포화 헤테로사이클릴인 경우, I1은 화학식 (고리 C')-Y의 시약과 커플링될 수 있고, 여기서 고리 C'는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴임, 이어서 수소화(예를 들어, 탄소 상의 팔라듐을 이용)하여 I2를 산출할 수 있다. 비제한적인 예로서, 고리 C가 테트라하이드로피란-4-일인 경우, I1은 화학식 
의 (고리-C')-Y와 커플링될 수 있다.
I2와 I3의 후속 반응(예를 들어, DMF 중 NaH의 존재 하에)은 화합물 I4를 제공하고, 그 결과 표준 조건(예를 들어, H2O/THF 중 LiOH를 이용) 하의 에스테르기의 가수분해는 화합물 I5를 산출한다. 표준 조건(예를 들어, HATU 및 휴니그 염기(Hunig’s base)) 하의 I5와 NHMePh의 아미드 커플링은 I6을 제공한다. 이어서, 염기성 조건(예를 들어, KHMDS, DMPU) 하의 I6과 시약 I6b의 반응(여기서 점선 Lx는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C2-5 알킬렌을 나타내고, C1-6 알킬은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환됨)은 I7을 제공하고, 여기서 고리 D'는 임의로 C1-6 알킬과 존재하는 C3-6 사이클로알킬이며, C1-6 알킬은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된다. 비제한적인 예로서, I6b는 
일 수 있고, 여기서 대응하는 생성물의 고리 D'는 
이다.
I7을 하이드록실아민 공급원(예를 들어, 환류 하의 EtOH 중 NH2OH.HCl)으로 처리한 후 포스겐 등가물(예를 들어, CDI(예를 들어, 80℃에서 DBU 및 DMSO의 존재 하에))과 반응시켜 화합물 I8을 제공한다. I8에서의 아미드기의 가수분해(예를 들어, 125℃에서, 예를 들어, CH3OCH2CH2OH 중 KOH를 이용)는 화합물 I9를 제공한다.
스킴 2를 참조하면, R3이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 카르복실산 I10은 아미드-결합 형성을 위한 표준 조건(예를 들어, 휴니그 염기와 같은 염기 존재 하에 HATU와 같은 카르복실 활성화제를 이용) 하에서 암모늄 공급원(예를 들어, NH4Cl)을 이용하는 아미드화를 거쳐 화합물 I11을 제공한다. 탈수 조건(예를 들어, 실온에서 TFAA 및 피리딘을 이용) 하에서, I11은 화합물 I12로 전환되고, 이는 산성 조건(예를 들어, 65℃에서, 예를 들어, THF 중 MeSO3H)을 거쳐 화합물 I13을 산출한다. 이어서, 화합물 I13은 마이클-유형 첨가(Michael-type addition)에서 I13b(여기서, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)와 커플링되어 적절한 보호기(즉, Pg)로 아미노 질소를 보호한 후, 화합물 I14를 제공한다(예를 들어, 70℃와 같은 승온에서 EtOH와 같은 극성 양성자성 용매 중 NEt3의 존재 하에). 비제한적인 예로서, Pg는 Boc와 같은 카르바메이트 보호기일 수 있다. 염기성 조건 하에서, I14는 분자내 디에크만-유형 축합(Dieckmann-type condensation)(예를 들어, 실온에서 t-BuOK를 이용)을 거쳐 I15를 제공한다. 보호된 하이드라진 화합물 I16b(여기서, 고리 A는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고; 각각의 Pg는 Boc와 같은 카르바메이트 보호기와 같은 질소 보호기임)를 I15와 축합시켜 화합물 I16을 산출한다(예를 들어, 실온에서 DCM 중 TFA로 처리한 후, 환류 하에서 EtOH 중 Py-HCl로 처리함). I16과 I17b 사이의 반응(예를 들어, DMA와 같은 극성 비양성자성 용매의 존재 하에)은 화합물 I17을 제공하고, 그 결과 산(예를 들어, MeSO3H, THF, 60℃) 하에서 처리한 후 2차 아미노기(예를 들어, Boc2O)를 재보호하여 화합물 I18을 제공하며, 여기서 Pg는 Boc와 같은 카르바메이트 보호기와 같은 질소 보호기이다. 이어서, 화합물 I18을 화합물 I18b와 커플링시켜, 여기서 Q1-Q5는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고 X는 할로(예를 들어, -Br 또는 -I) 또는 슈도할로(pseudohalo)(예를 들어, -OTf)임, (예를 들어, 기술분야에 공지된 전형적인 울만 커플링(Ullman coupling) 조건 하에서) 화합물 I19를 제공한다. 비제한적 예로서, 커플링은 NMP 중 CuI, K2CO3, 및 
의 존재 하에 (예를 들어, 130℃에서) 수행될 수 있다. I19 상의 질소 보호기(즉, Pg)를 제거하여(예를 들어, 디옥산 중 HCl과 같은 산성 조건 하에서) 화합물 I20을 제공한다.
스킴 3을 참조하면, 표준 아미드 결합 형성 조건 하에서(예를 들어, HATU와 같은 카르복실 활성화제의 존재 하에(예를 들어, DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 중)) I20과 I9의 커플링은 화학식 I의 화합물인 화합물 I21을 제공한다.
상기 기술된 합성 순서(스킴 1-3 참조)에서, NH2, NH, 및 OH와 같은 반응기는 적절한 보호기로 보호되고, 이어서 합성의 적절한 시기에 탈보호 단계가 이어질 수 있다는 것이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 다른 화학식 I 화합물을 합성하기 위해 전술한 방법의 변형을 고안하는 것도 통상의 기술자의 범위 내에 또한 존재한다. 예를 들어, I6b를 다른 친전자성 시약으로 교환함으로써, 다른 L3-C(R8aR8b)-L4-R9기가 포함된 화합물을 수득할 수 있다. 또 다른 예로서, I16을 다른 적절한 시약으로 대체함으로써, 다른 L2 모이어티가 포함된 화합물을 수득할 수 있다.
일반적인 정보 모든 NMR 스펙트럼은 Bruker 400(400 MHz) 분광계에서 기록되었다. 1H 화학적 이동은 중수소화 용매를 내부 표준으로 이용하여 ppm 단위의 δ 값으로 기록된다. 데이터는 하기와 같이 기록된다: 화학적 이동, 다중도(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, br = 광범위 신호, m = 다중선), 커플링 상수(Hz), 면적(integration). 달리 명시되지 않는 한 전자분무 이온화를 이용하여 Agilent 시리즈 상에서 LCMS 스펙트럼을 수득하였다.
실시예 1: 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 101a)의 합성
단계 A:
에틸 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트
디옥산/H2O(240 mL/60 mL) 중 에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트(10.0 g, 37.3 mmol)의 용액에 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(8.60 g, 41.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(3.00 g, 3.73 mmol), K2CO3(15.4 g, 112 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 배출시키고(evacuated) N2로 3회 백필링하였다(backfilled). 반응 혼합물을 N2 분위기 하의 80℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 이를 여과시키고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 및 실리카 겔 컬럼(PE / EtOAc = 10/1 내지 4/1)으로 정제하여 에틸 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트를 백색 내지 황색 고체(7.00 g, 69% 수율)로서 제공하였다.
LC-MS: m/z 272.0(M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.01 - 6.17 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.62 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 B:
에틸 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트
MeOH/THF(50 mL/150 mL) 중 에틸 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트(7.00 g, 25.8 mmol)의 용액에 10% w/w Pd/C(700 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하의 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, MeOH로 슬러리화하고, 및 여과시켜 에틸 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트를 백색 고체(6.00 g, 85% 수율)로서 제공하였다.
LC-MS: m/z 274.0(M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.87 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.19 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.88 (m, 1H), 1.80 - 1.90 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 C: 에틸
1-(시아노메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트
DMF(170 mL) 중 에틸 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트(6.00 g, 22.0 mmol)의 용액에 NaH(오일 중 60%)(1.30 g, 33.0mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 2-클로로아세토나이트릴(3.30 g, 43.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)로 0℃에서 켄칭하였다. 현탁액을 여과시키고 건조시켜 에틸 1-(시아노메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트를 크림색-백색 고체(6.30 g, 92% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 313.0(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.42 - 3.48 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 1H), 1.70 - 1.75 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 D: 1-(시아노메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산
H2O/THF(40 mL/70 mL) 중 에틸 1-(시아노메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트(4.90 g, 15.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH(564 mg, 23.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, THF를 진공에서 제거하고 1 N HCl 용액으로 pH를 약 4 내지 5로 조정하였다. 현탁액을 여과시켜 1-(시아노메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산을 회백색 고체(4.30 g, 97% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 285.0(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.3 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.45 - 3.49 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 1H), 1.71 - 1.76 (m, 4H).
단계 E:
1-(시아노메틸)-N-메틸-N-페닐-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드
DMF(70 mL) 중 1-(시아노메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산(4.70 g, 16.6 mmol) 및 HATU(9.43 g, 24.8 mmol)의 용액에 DIPEA(8.65 mL, 49.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, N-메틸아닐린(2.68 mL, 24.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 물(150 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 및 실리카 겔 컬럼(PE / EA = 6/1 내지 4/1)으로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(4.30 g, 70% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 374.0(M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 - 7.38 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 7.24 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.04 - 4.07 (m, 2H), 3.47 - 3.54 (m, 5H), 2.73 - 2.80 (m, 1H), 1.72 - 1.84 (m, 4H)
단계 F: 1-((1S,2S)-1-시아노-2-메틸사이클로프로필)-N-메틸-N-페닐-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드
DMPU(15 mL) 중 1-(시아노메틸)-N-메틸-N-페닐-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드(2.90 g, 7.80 mmol) 및 (R)-4-메틸-1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥사이드(2.70 g, 19.5 mmol)의 용액에 KHMDS(THF 중 1.0 mol/L, 31.2 mL, 31.2 mmol)를 N2 분위기 하의 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCOOH(10 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축시키고, 및 플래시 크로마토그래피(PE / EtOAc = 1 / 1)로 정제하여 미정제(crude) 1-((1S,2S)-1-시아노-2-메틸사이클로프로필)-N-메틸-N-페닐-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드(3.20 g)를 황색 오일로서 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: m/z 414.1(M+H)+
단계 G:
N-메틸-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-N-페닐-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드
EtOH(50 mL) 중 미정제 1-((1S,2S)-1-시아노-2-메틸사이클로프로필)-N-메틸-N-페닐-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드(3.20 g, 7.80 mmol), NH2OH.HCl(2.70 g, 39.0 mmol), 및 K2CO3(5.90 g, 43.0 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 H2O(100 mL)로 희석하였다. 현탁액을 여과시키고 진공 하에서 건조시켰다. 고체를 DMSO(10 mL)에 용해시킨 후, 카르보닐 디이미다졸(2.50 g, 15.6 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로운데스-7-엔(3.00 g, 19.5 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포름산(5 mL)을 첨가한 후 혼합물을 농축시키고 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴 / H2O = 7 / 3, 0.1% 포름산)로 정제하여 N-메틸-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-N-페닐-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 백색 고체(1.00 g, 27% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 473.1(M+H)+
단계 H:
1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산
CH3CH2CH2OH(4 mL) 중 N-메틸-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-N-페닐-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드(1.00 g, 2.10 mmol) 및 KOH(1.20 g, 21.0 mmol)의 용액을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 N HCl 용액으로 pH = 3으로 산성화시켰고, 갈색 침전물이 관찰되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O(5 mL)로 세척하고, 및 감압 하에서 건조시켜 1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산을 갈색 고체(700 mg, 86% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 384.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (s, 1H), 12.29 (s, 0.4H), 12.02 (s, 0.6H), 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 11.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 2H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 2.79 - 2.88 (m, 1H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 1.54 - 1.82 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 1.3 H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 1.7H).
단계 I: (S)-tert-부틸(4-아미노-4-옥소부탄-2-일)카르바메이트
THF(150 mL) 중 메틸 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(10.0 g, 49.2 mmol)의 혼합물에 HATU(22.5 g, 59.0 mmol), DIPEA(19.0 g, 148 mmol), 및 NH4Cl(6.60 g, 123 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 EtOAc(150 mL)로 희석시키고, H2O(50 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 및 플래시 크로마토그래피(PE / EtOAc = 1 / 1)로 정제하여 (S)-tert-부틸(4-아미노-4-옥소부탄-2-일)카르바메이트를 황색 고체(12.2 g, 100% 수율)로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.84 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 J: (S)-tert-부틸(1-시아노프로판-2-일)카르바메이트
(S)-tert-부틸(4-아미노-4-옥소부탄-2-일)카르바메이트(10.0 g, 49.5 mmol)의 혼합물에 TFAA(6.90 mL, 49.5 mmol) 및 피리딘(8.00 mL, 99.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고 EtOAc(100 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고 및 플래시 크로마토그래피(PE / EtOAc = 20 / 1)로 정제하여 (S)-tert-부틸(1-시아노프로판-2-일)카르바메이트를 백색 고체(6.00 g, 65% 수율)로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.74 (m, 1H), 2.57 - 2.69 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 K:
(S)-3-아미노부탄나이트릴
디옥산(20 mL) 중 4 N HCl 용액 중 (S)-tert-부틸(1-시아노프로판-2-일)카르바메이트(2.10 g, 11.4 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (S)-3-아미노부탄나이트릴 HCl 염을 백색 고체(1.50 g, 100% 수율)로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (br. s, 2H), 3.38 - 3.53 (m, 1H), 2.90 - 3.06 (m, 2H), 1.27 - 1.38 (m, 3H).
단계 L: (S)-에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(1-시아노프로판-2-일)아미노)프로파노에이트
EtOH(20 mL) 중 (s)-3-아미노부탄나이트릴(2.80 g, 23.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TEA(3.50 g, 34.6 mmol, 1.5 당량) 및 에틸 아크릴레이트(2.33 g, 23.1 mmol, 1.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 (Boc)2O(6.10 mL, 27.8 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, H2O(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 및 플래시 크로마토그래피(PE / EtOAc = 10 / 1)로 정제하여 (s)-에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(1-시아노프로판-2-일)아미노)프로파노에이트(4.00 g, 68% 수율)를 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 - 4.18 (m, 3H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 2.51 - 2.78 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.34 - 1.36 (m, 3H), 1.25 - 1.29 (m, 3H).
단계 M: tert-부틸 (2S)-3-시아노-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
THF(100 mL) 중 (s)-에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(1-시아노프로판-2-일)아미노)프로파노에이트(3.00 g, 10.6 mmol)의 용액에 t-BuOK(1.20 g, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2 N HCl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 및 플래시 크로마토그래피(PE / EtOAc = 8 / 1)로 정제하여 tert-부틸 (2S)-3-시아노-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(2.60 g, 100% 수율)를 산출하였다.
단계 N:
tert-부틸 (S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트
DCM(40 mL) 중 디-tert-부틸 1-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)하이드라진-1,2-디카르복실레이트(4.46 g, 12.6 mmol)의 용액에 TFA(18 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. Py.HCl(145 mg, 1.26 mmol) 및 tert-부틸 (2S)-3-시아노-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(2.40 g, 10.1 mmol)의 EtOH(40 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaOH 수용액(20 mL)으로 희석하고 및 DCM(20 mL *3)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 진공에서 농축시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(PE / EtOAc = 20 / 1)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(2.70 g, 57% 수율)를 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.20 (br. s, 2H), 5.01 - 5.12 (m, 1H), 4.02 - 4.16 (m, 1H), 2.98 - 3.07 (m, 1H), 2.42 - 2.46 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.24 - 1.26 (m, 3H).
단계 O: tert-부틸 (S)-3-(3-(2,2-디메톡시에틸)우레이도)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트
DMA(20 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-아미노-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(400 mg, 1.10 mmol) 및 N-(2,2-디메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-카르복스아미드(426 mg, 2.2 mmol)의 용액에 t-BuOK(358 mg, 3.20 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축시키고 및 플래시 크로마토그래피(PE / EtOAc = 1 / 1)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-(3-(2,2-디메톡시에틸)우레이도)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 황색 고체(181 mg, 33% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 506.4(M+H)+
단계 P: tert-부틸 (S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트
tert-부틸 (S)-3-(3-(2,2-디메톡시에틸)우레이도)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(181 mg, 0.360 mmol)를 THF(10 mL)에 현탁시켰다. 메탄설폰산(35.0 mg, 0.360 mmol)을 외부 온도 60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(10 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc(10 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE / EtOAc = 1 / 1)로 정제하여 tert-부틸 (S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 황색 고체(139 mg, 88% 수율)로서 제공하였다.
LC-MS: m/z 442.3(M+H)+
단계 Q: tert-부틸(S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트
N-메틸 피롤리돈(15 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(139 mg, 0.320 mmol), (4-브로모페닐) 디메틸포스핀 옥사이드(110 mg, 0.470 mmol), (1S,2S)-1-N,2-N-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(67.0 mg, 0.470 mmol), 및 포타슘 카르보네이트(88.0 mg, 0.640 mmol)의 혼합물에 요오드화구리(I)(90.0 mg, 0.470 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2를 3회 재충전하였다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하의 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 황색 고체(76.0 mg, 41% 수율)로서 제공하였다.
LC-MS: m/z 594.4(M+H)+
단계 R: (S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-이움 클로라이드
디옥산(50 ml) 중 tert-부틸 (S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(76.0 mg, 0.130 mmol) 및 4 N HCl 용액의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 (S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-이움 클로라이드를 황색 고체(54.0 mg, 34% 수율)로서 제공하였다.
LC-MS: m/z 494.2(M+H)+
단계 S: 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
DMF(4 ml) 중 (S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-이움 클로라이드(54.0 mg, 0.110 mmol), 1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산(46.0 mg, 0.120 mmol), HATU(125 mg, 0.320 mmol) 및 Et3N(220 mg, 2.20 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ml)로 처리하고 EtOAc(10 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 및 프리-HPLC(pre-HPLC)로 정제하여 화합물 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 황색 고체(29.0 mg, 33% 수율)로서 제공하였다.
LC-MS: m/z 859.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 7.79 - 7.90 (m, 4H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.10 - 7.30 (m, 4H), 6.95 (br, 1H), 6.57 (br, 1H), 5.41 - 5.52 (m, 1H), 4.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 10.8, 3.6 Hz, 2H), 2.98 - 3.01 (m, 1H), 2.75 - 2.83 (m, 2H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.71 - 1.76 (s, 4H), 1.56 - 1.70 (m, 8H), 1.15 - 1.40 (m, 6H).
실시예 2: 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 121a)의 합성
단계 A: (4-브로모-2-플루오로페닐)디에틸포스핀 옥사이드
40 mL의 1,4-디옥산 중 4-브로모-2-플루오로-1-아이오도벤젠(2.00 g, 6.60 mmol), 디에틸포스핀 옥사이드(775 mg, 7.30 mmol), Pd2(dba)3(302 mg, 0.330 mmol) 및 XantPhos(382 mg, 0.660 mmol)의 혼합물에 아르곤을 스파징하였다(sparged). 이어서, 트리에틸아민(1.30 g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하의 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 및 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA/메탄올 = 1:2:0.1)로 정제하여 (4-브로모-2-플루오로페닐)디에틸포스핀 옥사이드(1.50 g, 5.37 mmol, 80.6% 수율)를 옅은 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: m/z = 279.0, 281.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.73 (m, 3 H), 1.95 - 2.08 (m, 2 H), 1.80 - 1.92 (m, 2 H), 0.80 - 1.10 (m, 6 H).
단계 B: (4-브로모-2-(메틸아미노)페닐)디에틸포스핀 옥사이드
2 mL의 메탄올 중 (4-브로모-2-플루오로페닐)디에틸포스핀 옥사이드(360 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 메틸아민(메탄올 중 9.8 M, 4 mL, 39.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 및 물(30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 생성되는 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA/메탄올 = 1:2:0.1)로 정제하여 (4-브로모-2-(메틸아미노)페닐)디에틸포스핀 옥사이드(179 mg, 0.617 mmol, 47.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: m/z = 290.0, 292.0 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.76 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.63 - 6.80 (m, 2 H), 2.71 (d, J = 5.4 Hz, 3 H), 1.88 - 1.94 (m, 4 H), 0.90- 1.05 (m, 6 H).
단계 C: tert-부틸 (S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트
NMP(25 mL) 중 (4-브로모-2-(메틸아미노)페닐)디에틸포스핀 옥사이드(310 mg, 1.07 mmol), tert-부틸 (S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(428 mg, 0.970 mmol), CuI (278 mg, 1.46 mmol), 포타슘 카르보네이트(268 mg, 1.94 mmol), 및 (1S,2S)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(208 mg, 1.46 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하의 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물에 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고 물(50 mL*3)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA/메탄올 = 1:4:0.3)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(530 mg, 0.810 mmol, 84.0% 수율)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: m/z = 651.3 (M+H)+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.12 (br. s, 1 H), 4.13 - 4.34 (m, 1 H), 3.02 - 3.19 (m, 1 H), 2.69 - 2.74 (m, 4 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.19 (s, 6 H), 1.89 - 1.95 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H), 1.17 - 1.18 (m, 3 H), 0.95 - 1.05 (m, 6 H).
단계 D: (S)-1-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-3-(2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 하이드로클로라이드
1,4-디옥산 중 (6 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(520 mg, 0.800 mmol)의 혼합물에 염화수소(1,4-디옥산 중 4 M, 12 mL, 48.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 40 mL의 에틸 에테르에 분산시켰다. 생성되는 고체를 수집하고 진공에서 건조시켜 (S)-1-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-3-(2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 하이드로클로라이드(430 mg, 0.730 mmol, 91.7% 수율)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS: m/z = 551.2 (M + H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1 H), 9.46 - 9.53 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.90 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.86 - 6.87 (m, 1 H), 4.55 - 4.59 (m, 2 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.28 - 3.33 (m, 1 H), 3.03 - 3.10 (m, 1 H), 2.90-3.05 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 6 H), 1.88 - 1.97 (m, 4 H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 - 1.05 (m, 6 H).
단계 E: 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
50 mL 플라스크(플라스크 A) 중 1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산(272 mg, 0.710 mmol) 및 DMF(7 mL)의 혼합물에 HATU(810 mg, 2.13 mmol) 및 트리에틸아민(1.45 g, 14.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 또 다른 50 mL 플라스크(플라스크 B)에, 7 mL의 DMF 중 (S)-1-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-3-(2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 하이드로클로라이드(420 mg, 0.710 mmol) 및 트리에틸아민(2.90 g, 28.7 mmol)을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 플라스크 B의 혼합물을 플라스크 A에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 물(50 mL*3)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC(물 및 아세토나이트릴 중 0.01% 염산)로 정제하여 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(290 mg)을 백색 고체로서 제공하였다.
LCMS: m/z = 916.4 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1 H), 7.66 (br. s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05 - 7.30 (m, 5 H), 6.70 - 6.95 (m, 4 H), 5.56 (br. s, 1 H), 4.45 (br. s, 1 H), 3.95 - 3.99 (m, 2 H), 3.40 - 3.70 (m, 3 H), 2.83 - 2.90 (m, 3 H), 2.60-2.80 (m, 3 H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6 H), 1.88 - 1.96 (m, 4 H), 1.58 - 1.80 (m, 7 H), 1.43 (br. s, 3 H), 1.17 (br. s, 3 H), 0.95 - 1.10 (m, 6 H).
화합물 121a에 대해 실시예 2에 기재되는 바와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-(디메틸포스포릴)-2-하이드록시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 107a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.84 (br. s, 1H), 11.60 (br. s, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.02 (br. s, 1H), 6.80 - 6.95(m, 2H), 6.72 (br. s, 1H), 5.60 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 3.40 - 3.70 (m, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 2.25 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.55 - 1.90 (m, 14H), 1.47 (s, 3H), 1.19 (s, 3H). LC-MS: m/z 875.2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 118a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 7.77 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.87 - 6.90 (m, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.43 - 3.65 (m, 3H), 2.98 - 3.16 (m, 1H), 2.81 - 2.97 (m, 2H), 2.23 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.83 - 2.00 (m, 4H), 1.58 - 1.82 (m, 7H), 1.40 - 1.50 (br. s, 3H), 1.09 - 1.30 (m, 3H), 0.90 - 1.00 (m, 6H). LC-MS: m/z 917.4 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(에틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 120a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.57 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.84 - 6.89 (m, 4H), 5.56 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 3H), 3.08 - 3.11 (m, 3H), 2.85 - 2.94 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.88 - 1.97 (m, 4H), 1.71 - 1.81 (m, 6H), 1.64 (br. s, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z = 466.0 (M/2+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(6-(디메틸포스포릴)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 113a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.62 (br. s, 1H), 8.31 (br. s, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.59 (br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.59 (m, 3H), 3.01 - 3.11 (m, 1H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 2.21 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.61 - 1.79 (m, 12H), 1.56 (br. s, 1H), 1.43 (br. s, 3H), 1.17 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 860.2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(이소프로필아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 119a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.93 (m, 4H), 5.55 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.57 (m, 5H), 3.07 (br. s, 1H), 2.84 - 3.91 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.88 - 1.96 (m, 4H), 1.72 - 1.78 (m, 6H), 1.64 (s, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.15 - 1.17 (m, 9H), 1.00 - 1.10 (m, 6H). LC-MS: m/z 944.4 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)-3-모르폴리노페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 125a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.61 (br. s, 1H), 7.81 - 7.87 (m, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.91 (m, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.97 - 3.99 (m, 2H), 3.74 - 3.79 (m, 4H), 3.50 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 4H), 2.80 - 3.10 (m, 6H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.65 - 1.78 (m, 13H), 1.44 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). LC-MS: m/z 944.4 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 123a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.76 (br. s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.39 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (br. s, 1H), 5.56 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 3H), 3.12 - 3.14 (m, 2H), 2.83 - 2.91 (m, 1H), 2.21 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.61 - 1.78 (m, 13H), 1.41 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). LC-MS: m/z 943.3 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(6-(디메틸포스포릴)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 105a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.22 (br. s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.94 (br. s, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 5.55 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 2H), 3.44 - 3.61 (m, 3H), 2.97 - 3.16 (m, 1H), 2.82 - 2.90 (m, 2H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.56 - 1.81(m, 13H), 1.42 -1.43 (m, 3H), 1.16 (s, 3H). LC-MS: m/z 860.2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 106a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.59 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 4H), 5.57 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.97 - 3.99 (m, 2H), 3.49 - 3.58 (m, 3H), 2.85 - 2.94 (m, 3H), 2.74 (br. s, 3H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.64 - 1.77 (m, 13H), 1.44 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). LC-MS: m/z 888.2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)-3-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 108a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.55 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.44 - 3.56 (m, 3H), 2.98 - 3.08 (m, 1H), 2.82 - 2.89 (m, 2H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.59 - 1.78 (m, 13H), 1.41 (s, 3H), 1.15 (s, 3H). LC-MS: m/z 877.2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-(디메틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 109a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 7.58 (br. s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.93 - 4.03 (m, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 2H), 3.05 (br. s, 1H), 2.81 - 2.89 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.82 - 1.57 (m, 13H), 1.43 (s, 3H), 1.15 (s, 3H). LC-MS: m/z 859.2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 129a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.56 (br. s, 1H), 7.75 - 7.78 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 - 6.87 (m, 2H), 5.54 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.55 (br. s, 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.15 (m, 1H), 2.82 - 2.89 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.99 - 1.81 (m, 4H), 1.71 -1.76 (m, 6H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.02 - 0.91 (m, 6H). LCMS: m/z = 444.2 (M/2+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디이소프로필포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 128a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.57 (br. s, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.53 - 3.57 (m 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 2.97 - 3.16 (m, 1H), 2.81- 2.94 (m, 2H), 2.27 - 2.36 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.70 - 1.76 (m, 6H), 1.63 - 1.65(m, 1H), 1.42 - 1.43(m 3H), 1.07 - 1.15 (m, 9H), 0.85 - 1.00 (m, 6H). LC-MS: m/z 915.3 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)-3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 124a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.56 (br. s, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.57 (br. s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 2H), 5.54 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.94 - 3.98 (m, 2H), 3.54 (br. s, 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.15 (m, 1H), 2.83 - 2.89 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.68 - 1.75 (m, 13H), 1.41 - 1.42 (br. s, 3H), 1.15 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 873.2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)-2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 122a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.57 (br. s, 1H), 7.60 - 7.80 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.75 - 6.95 (m, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 3.6 Hz, 2H), 3.11 - 3.15 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.67 - 1.74 (m, 13H), 1.44 - 1.45 (m 3H), 1.17 (s, 3H). LC-MS: m/z 877.2 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(디메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 HCl 염(화합물 117a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.58 (br. s, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.85 (br. s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 -7.42 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.93 (br. s, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 5.56 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.95 - 3.97 (m, 2H), 3.55 (br. s, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 3H), 2.84 - 2.89(m, 8H), 2.19 - 2.24 (m, 6H), 2.04 - 2.14 (m, 4H), 1.60 - 1.80 (m, 7H), 1.42 (br. s, 3H), 1.15 (br. s, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 6H). LC-MS: m/z 930.4 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-모르폴리노페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 114a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.56 (br. s, 1H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 7.67 (br. s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 5.52 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.94 - 3.98 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.56 (br. s, 1H), 3.47 (td, J = 10.8, 3.2 Hz, 2H), 3.02- 3.08 (m, 1H), 2.82 - 2.88 (m, 6H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.95 - 2.12 (m, 4H), 1.60 - 1.75 (m, 7H), 1.42 (br. s, 3H), 1.15 (br. s, 3H), 0.92 - 1.02 (m, 6H). LC-MS: m/z 972.4 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-아미노-4-(디메틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 111a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.55 (br. s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (br. s, 1H), 6.70 - 6.90 (m, 3H), 5.53 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 3.44 - 3.49 (m, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.69 - 1.80 (m, 6H), 1.67 (br. s, 3H), 1.61 - 1.62 (m, 4H), 1.35 - 1.45 (m, 3H), 1.16 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 874.2 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디메틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 102a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.58 (s, 1H), 7.80 - 7.81 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.86 - 6.88 (m, 2H), 5.57 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 2H), 3.55 (br. s, 1H), 3.00 - 3.03 (m, 2H), 2.80 - 2.95 (m, 1H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.62 - 1.72 (m, 12H), 1.47 - 1.56 (m, 2H), 1.41 - 1.42 (m, 3H), 1.27 (br. s, 3H), 1.15 - 1.18 (m, 5H). LC-MS: m/z 887.3 (M+H)+.
(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 135a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 11.81 (br. s, 1H), 7.49 - 7.50 (m, 2H), 7.23 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.81 - 6.92 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.54 (br. s, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 3.98 - 4.00 (m, 2H), 3.44 - 3.55 (m, 3H), 2.82 - 2.92 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.90 - 1.95 (m, 4H), 1.75 - 1.79 (m, 7H), 1.54 (br. s, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 - 1.10 (m, 6H). LC-MS: m/z 901.8 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 136a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.57 (s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 7.70 (br. s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.36 (m, 3H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.96 (br. s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 5.57 (br. s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.95 - 4.05 (m, 2H), 3.42 - 3.65 (m, 3H), 2.88 - 2.92 (m, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.84 - 2.09 (m, 4H), 1.60 - 1.82 (m, 7H), 1.44 (br. s, 3H), 1.18 (br. s, 3H), 0.91 - 1.05 (m, 6H). LC-MS: m/z 952.9 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-아미노-4-(디에틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 138a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.39 (br. s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.42 (br. s, 1H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.40 - 3.55 (m, 3H), 2.95 - 3.01 (m, 1H), 2.82 - 2.89 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.85 - 1.94 (m, 4H), 1.70 - 1.75 (m, 6H), 1.62 (br. s, 1H), 1.39 (br. s, 3H), 1.10 - 1.25 (m, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 6H). LC-MS: m/z 452.0 (M/2+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(6-(디에틸포스포릴)-5-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 139a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 5.57 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.90 - 4.10 (m, 2H), 3.43 - 3.62 (m, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 3H), 2.75 (br. s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.88 - 2.01 (m, 5H), 1.56 - 1.80 (m, 7H), 1.44 (s, 3H), 1.10 - 1.30 (m, 3H), 0.90 - 1.09 (m, 6H). LCMS: m/z = 917.4 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-메틸-5-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 140a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.67 - 7.00 (m, 4H), 5.55 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.98 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 3H), 2.87 - 2.91 (m, 3H), 2.67 (br. s, 3H), 2.27 (br. s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.95 - 2.07 (m, 4H), 1.60 - 1.81 (m, 7H), 1.44 (s, 3H), 1.12 - 1.30 (m, 3H), 1.13 - 0.99 (m, 6H). LC-MS: m/z 466.0 (M/2+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디이소프로필포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 141a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.56 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.00 - 7.20 (m, 3H), 6.87 (br. s, 4H), 5.57 (br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.94 - 4.03 (m, 2H), 3.54 (br. s, 1H), 3.49 (td, J = 11.2, 4.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.91 (m, 3H), 2.71 (br. s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.72 - 1.77 (m, 6H), 1.64 (br. s, 1H), 1.44 (br. s, 3H), 0.97 - 1.20 (m, 9H), 0.95-1.20 (m, 6H). LC-MS: m/z 473.2 (M/2+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(디플루오로메틸)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 142a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.60 (br. s, 1H), 7.77 - 8.27(m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.30 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.58 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.96 - 4.03 (m, 2H), 3.46 - 3.60 (m, 3H), 2.84 - 2.91 (m, 3H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.99 - 2.08 (m, 4H), 1.64 - 1.77 (m, 7H), 1.44 (br. s, 3H), 1.10 - 1.30 (m, 3H), 0.80 - 1.05 (m, 6H). LC-MS: m/z 937.2 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-플루오로-5-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 143a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 8.39 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 5.54 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 3.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.51 (m, 3H), 2.85 - 2.95 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.85 - 1.99 (m, 4H), 1.60 - 1.79 (m, 7H), 1.42 (m, 3H), 1.15 (br. s, 3H), 1.02 - 1.15 (m,6H). LC-MS: m/z 934.4 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-2-플루오로-5-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 144a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.60 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.97 (br. s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 6.62 (br. s, 1H), 5.57 (br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.55 (br. s, 1H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 2.98 - 3.03 (m, 1H), 2.88 - 2.91 (m, 2H), 2.72 (br. s, 3H), 2.25 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.94 - 2.03 (m, 4H), 1.73 - 1.78 (m, 6H), 1.64 (br. s, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.12 - 1.30 (m, 3H), 1.00 - 1.10 (m, 6H). LC-MS: m/z 934.3(M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-2-플루오로-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 145a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 1H), 6.74 - 6.93 (m, 4H), 5.57 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.55 (m, 3H), 2.88 - 2.94 (m, 6H), 2.25 (s, 6H), 1.94 - 2.00 (m, 4H), 1.64 - 1.75 (m, 7H), 1.45 (br. s, 3H), 1.15 - 1.31 (m, 4H), 1.01 - 1.10 (m, 6H). LC-MS: m/z 934.2 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-((R)-2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 146a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.57 (br. s, 1H), 7.68 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 4H), 5.56 (br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.99 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.93 (m, 2H), 2.65 - 2.80 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.88 - 1.97 (m, 4H), 1.69 - 1.77 (m, 4H), 1.59 - 1.67 (m, 2H), 1.50 - 1.58 (m, 1H), 1.44 (br. s, 3H), 1.30 (br. s, 3H), 1.27 (br. s, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.15 - 1.25 (m, 2H), 0.99 - 1.08 (m, 6H). LC-MS: m/z 473.0 (M/2+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-((S)-2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물146b)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.59 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (br. s, 4H), 5.55 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 3.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.95 (m, 1H), 2.72 (br. s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.88 - 1.96 (m, 4H), 1.51 - 1.77 (m, 7H), 1.44 (br. s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (br. s, 3H), 0.95 - 1.10 (m, 6H). LC-MS: m/z 944.4 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(3-(디메틸포스포릴)벤질)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 147a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.56 (br. s, 1H), 7.66 - 7.75 (m, 2H), 7.53 (s, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.20 - 7.38 (m, 2H), 7.08 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87(br. s, 1H), 6.77(br. s, 1H), 6.59(br. s, 1H), 5.50(br. s, 1H), 4.82(br. s, 2H), 4.43 (br. s, 1H), 3.96 - 3.99 (m, 2H). 3.45 - 3.54 (m, 3H), 2.83 - 2.91 (m, 2H), 2.16 (d, J = 0.8 Hz, 6H), 1.72 - 1.77 (m, 6H), 1.61 - 1.65 (m, 8H), 1.36(br. s, 3H), 1.17 (br. s, 3H). LCMS: m/z = 873.3(M+H)+.
실시예 3: N-(2-(디에틸포스포릴)-5-(3-((S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-5-(1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 115a)의 합성
단계 A: (2-아미노-4-브로모페닐)디에틸포스핀 옥사이드
디옥산(10 mL) 중 5-브로모-2-아이오도아닐린(1.00 g, 3.36 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(154 mg, 0.168 mmol), Xantphos(194 mg, 0.336 mmol), TEA(680 mg, 6.71 mmol 및 디에틸포스핀 옥사이드(356 mg, 3.36 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 분위기 하의 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물 (2-아미노-4-브로모페닐)디에틸포스핀 옥사이드를 갈색 오일(1.10 g, 중량 초과(overweight), 100% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 276.0, 278.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.75 - 6.81 (m, 3H), 5.63 (br. s, 2H), 1.84 - 2.01 (m, 4H), 1.12 - 1.20 (m, 6H).
단계 B: N-(5-브로모-2-(디에틸포스포릴)페닐)사이클로프로판카르복스아미드
DCM(5 mL) 중 (2-아미노-4-브로모페닐)디에틸포스핀 옥사이드(200 mg, 0.730 mmol)의 용액에 TEA(221 mg, 2.19 mmol) 및 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(114 mg, 1.09 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 1/2로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물 N-(5-브로모-2-(디에틸포스포릴)페닐)사이클로프로판카르복스아미드를 황색 오일(120 mg, 48% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 344.0, 346.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.85 (s, 1H), 8.94 - 8.96 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 1.89 - 2.07 (m, 4H), 1.59 - 1.63 (m, 1H), 1.14 - 1.22 (m, 6H), 1.04 - 1.08 (m, 2H), 0.82 - 0.87 (m, 2H).
N-(2-(디에틸포스포릴)-5-(3-((S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-5-(1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 115a)를 실시예 2에 기재되는 방법에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 12.01 (s, 1H), 11.59 (br. s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.30 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00 - 7.25 (m, 3H), 6.88 (s, 2H), 5.56 (br. s, 1 H), 4.47 (br. s, 1 H), 3.97 - 3.99 (m, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 3H), 3.12 - 3.14 (m, 1H), 2.83 - 2.91 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.01 - 2.11 (m, 4H), 1.72 - 1.78 (m, 6H), 1.64 - 1.67 (m, 1H), 1.53 - 1.58 (m, 1H), 1.43 (br. s, 3H), 1.17 - 1.27 (m, 3H), 1.02 - 1.10 (m, 6H), 0.84 - 0.91 (m, 4H). LC-MS: m/z 970.4 (M+H)+.
화합물 115a에 대해 실시예 2에 기재되는 바와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.
N-(2-(디에틸포스포릴)-5-(3-((S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-5-(1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄설폰아미드(화합물 116a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.51 - 11.62 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.44 (m, 2H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.16 (m, 2H), 6.87 - 6.92 (m, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 3H), 2.99 - 3.20 (m, 2H), 2.87 - 2.91 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.04 - 2.12 (m, 5H), 1.65 - 1.77 (m, 8H), 1.44 (br. s, 3H), 1.18 (br. s, 3H), 1.00 - 1.10 (m, 6H). LC-MS: m/z 980.3 (M+H)+
실시예 4
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(7-(디메틸포스포릴)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 110a)
단계 A: 4-브로모-2-아이오도-6-나이트로아닐린
AcOH(30 mL) 중 4-브로모-2-나이트로아닐린(4.40 g, 20.2 mmol)의 용액에 NIS(8.80 g, 40.4 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 분위기 하의 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(60 mL)로 희석하고, 및 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물 4-브로모-2-아이오도-6-나이트로아닐린을 황색 고체(6.00 g, 88% 수율)로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H).
단계 B: 5-브로모-3-아이오도벤젠-1,2-디아민
EtOH(30 mL) 중 4-브로모-2-아이오도-6-나이트로아닐린(3.00 g, 8.70 mmol)의 용액에 SnCl2(6.00 g, 43.5 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하여 황색 고체가 발생하였다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 건조시켜 5-브로모-3-아이오도벤젠-1,2-디아민을 황색 고체(2.60 g, 미정제)로서 제공하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 312.8, 314.8 (M+H)+
단계 C: 5-브로모-7-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸
HCOOH(20 mL) 중 5-브로모-3-아이오도벤젠-1,2-디아민(3.50 g, 11.2 mmol)의 용액을 N2 분위기 하의 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 과량의 HCOOH를 제거하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼을 통해 정제하여 미정제 표제 화합물 5-브로모-7-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸을 황색 고체(2.60 g, 72% 수율)로서 산출하였다. LC-MS: m/z 322.8, 324.8(M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(7-(디메틸포스포릴)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 110a)를 실시예 2에 기재되는 바와 같은 방법을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (br. s, 1H), 8.10 - 8.46 (m, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 4H), 6.85 - 6.88 (m, 3H), 5.59 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.96 - 3.98 (m, 2H), 3.54 - 3.63 (m, 1H), 3.45 - 3.54 (m, 2H), 3.02 - 3.11 (m, 1H), 2.87 - 2.91 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.83 - 1.74 (m, 13H), 1.47 (s, 3H), 1.10-1.25 (m, 3H). LC-MS: m/z 450.6 (M/2+H)+
화합물 110a에 대해 실시예 4에 기재되는 바와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(7-(디메틸포스포릴)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 112a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (br. s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 7.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.88 (br. s, 2H), 5.60 - 5.63 (m, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.46 - 4.58 (m, 1H), 3.96 - 3.99 (m, 2H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 3.02 - 3.07 (m, 1H), 2.88 - 2.91 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.62 - 2.00 (m, 13H), 1.47 (br. s, 3H), 1.17 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 913.4(M+H)+
실시예 5
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(3-(4-(1-옥시도포스포란-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 127a)
단계 A: (4-브로모페닐)포스포닉 디클로라이드
디에틸 (4-브로모페닐)포스포네이트(4.00 g, 13.6 mmol) 및 DMF(948 mg, 13.0mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드(49.2 g, 413 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 진공에서 건조시켜 미정제 (4-브로모페닐)포스포닉 디클로라이드를 황색 오일(3.88 g)로서 산출하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: 디알릴(4-브로모페닐)포스핀 옥사이드
무수 THF(10 mL) 중 (4-브로모페닐)포스포닉 디클로라이드(3.88 g)의 용액에 -70℃에서 알릴마그네슘 클로라이드(THF 중 1.0 M, 42.6 mL, 42.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)으로 -70℃에서 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/3로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물 디알릴(4-브로모페닐)포스핀 옥사이드를 황색 고체(1.80 g, 두 단계에 대한 46% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 285.2, 287.0(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.75 (m, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 5.58 - 5.70 (m, 2H), 5.06 - 5.10 (m, 4H), 2.82 - 2.98 (m, 4H).
단계 C: 1-(4-브로모페닐)-2,5-디하이드로포스폴 1-옥사이드
디클로로메탄(40 mL) 중 디알릴(4-브로모페닐)포스핀 옥사이드(400 mg, 1.58 mmol)의 용액에 그럽스 촉매(2세대(2nd generation), 70.0 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar 분위기 하의 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(PE/EA/메탄올 = 1/4/0.1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물 1-(4-브로모페닐)-2,5-디하이드로포스폴 1-옥사이드를 옅은 백색 고체(154 mg, 38% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 257.0, 259.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 28.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.77 (m, 4H).
단계 D: 1-(4-브로모페닐)포스포란 1-옥사이드
EtOAc(8 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-2,5-디하이드로포스폴 1-옥사이드(154 mg, 0.600 mmol)의 용액에 백금 디옥사이드(15.0 mg, 0.0660 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타냈다. 고체를 여과시키고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(PE/EA/메탄올 = 1/4/0.2로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물 1-(4-브로모페닐)포스포란 1-옥사이드를 옅은 백색 고체(107 mg, 69% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 259.0, 261.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.73 - 7.76 (m, 2H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 1.93 - 2.07 (m, 4H), 1.77 - 1.90 (m, 4H).
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(3-(4-(1-옥시도포스포란-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 127a)을 실시예 2에 기재되는 방법을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1H), 7.81 (br. s, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.88 (br. s, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.96 - 3.99 (m, 2H), 3.45 - 3.65 (m, 3H), 3.18 - 3.24 (m, 1H), 2.84 - 2.91 (m, 2H), 2.21 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.60 - 2.08 (m, 15H), 1.44 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H). LC-MS: m/z 885.3 (M+H)+ .
실시예 6
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(3-(4-(1-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 HCl 염(화합물 126a)
단계 A: 4-(4-브로모페닐)-1-메틸-1,4-아자포스피난 4-옥사이드
메탄올(10 mL) 중 (4-브로모페닐)디비닐포스핀 옥사이드(585 mg, 2.28 mmol)의 용액에 메탄아민(메탄올 중 0.98 M, 2.79 mL, 2.74 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(DCM/메탄올 = 10/1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물 4-(4-브로모페닐)-1-메틸-1,4-아자포스피난 4-옥사이드를 황색 고체(278 mg, 42% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 288.0, 290.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.77 (m, 4H), 2.68 - 2.78 (m, 4H), 2.19 - 2.29 (m, 5H), 1.84 - 1.99 (m, 2H).
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-3-(3-(4-(1-메틸-4-옥시도-1,4-아자포스피난-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 HCl 염(화합물 126a)을 실시예 2에 기재되는 방법을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.62 (br. s, 2H), 7.92 (br. s, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (br. s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 5.56 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 3.94 - 3.99 (m, 2H), 3.59 - 3.81 (m, 4H), 3.43 - 3.52 (m, 3H), 3.00 - 3.40 (m, 1H), 2.80 - 2.92 (m, 7H), 2.21 - 2.32 (m, 8H), 1.65 - 1.77 (m, 7H), 1.43 (br. s, 3H), 1.17 (br. s, 3H). LC-MS: m/z 914.4 (M+H)+
화합물 121a에 대해 실시예 2에 기재되는 바와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-((S)-2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 130b)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.47 (br. s, 1H), 7.79 - 7.80 (br. s, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 5.57 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 3.73 - 3.75 (m, 2H), 3.56 (br. s, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 2.82 - 2.95 (m, 1H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.82 - 2.04 (m, 4H), 1.52 - 1.76 (m, 7H), 1.35 - 1.50 (m, 3H), 1.25 - 1.35 (m, 3H), 1.18 - 1.21 (m, 6H), 0.92 - 1.05 (m, 6H). LC-MS: m/z 915.4 (M+H)+.
실시예 7
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디사이클로프로필포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 132a)
단계 A: 디에틸 (4-브로모-2-플루오로페닐)포스포네이트
1,4-디옥산(27 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-아이오도벤젠(2.02 g, 6.70 mmol), 디에틸 포스포네이트(1.11 g, 8.04 mmol), Pd2(dba)3(311 mg, 0.34 mmol), XantPhos(388 mg, 0.67 mmol), 및 트리에틸아민(1.36 g, 13.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하의 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)로 정제하여 표제 화합물 디에틸 (4-브로모-2-플루오로페닐)포스포네이트를 황색 오일(1.40 g, 67% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 311.0, 313.0(M+H)+.
단계 B: (4-브로모-2-플루오로페닐)포스포닉 디클로라이드
티오닐 클로라이드(49.2 g, 414 mmol) 중 디에틸 (4-브로모-2-플루오로페닐)포스포네이트(1.40 g, 4.50 mmol)의 혼합물에 무수 DMF(1.42 g, 19.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 72시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 진공에서 건조시켜 (4-브로모-2-플루오로페닐)포스포닉 디클로라이드를 무색 오일(1.50 g, 미정제)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: (4-브로모-2-플루오로페닐)디사이클로프로필포스핀 옥사이드
무수 THF(10 mL) 중 (4-브로모-2-플루오로페닐)포스포닉 디클로라이드(1.50 g, 미정제)의 혼합물에 -70℃에서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(THF 중 2.0 M, 5.13 mL, 10.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)으로 -70℃에서 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/2로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물 (4-브로모-2-플루오로페닐)디사이클로프로필포스핀 옥사이드를 황색 고체(420 mg, 27% 수율)로서 산출하였다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.75 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 1.15 - 1.24 (m, 2H), 1.01 - 1.12 (m, 2H), 0.71 - 0.97 (m, 6H).
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디사이클로프로필포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 132a)을 실시예 2에 기재되는 바와 같은 방법을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 10.95 (br. s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.24 (m, 3H), 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.82 - 6.84 (m, 3H), 5.54 (br. s, 1H), 4.41 (br. s, 1H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.50 (m, 3H), 2.81 - 2.89 (m, 3H), 2.62 - 2.78 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.62 - 1.74 (m, 7H), 1.40 (br. s, 3H), 1.17 - 1.25 (m, 5H), 0.71 - 0.93 (m, 6H), 0.57 - 0.70 (m, 2H). LC-MS: m/z 940.4 (M+H)+.
화합물 121a에 대해 실시예 2에 기재되는 바와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.
(S)-3-(1-(2-(3-(3-(4-(디사이클로프로필포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 148a)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 7.45 - 7.50 (m, 3H), 7.18 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.81 - 6.88 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.51 (br. s, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.51 (m, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.81 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.65 - 1.73 (m, 6H), 1.40 -1.55 (br. s, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 - 1.30 (m, 3H), 0.72 - 0.92 (m, 6H), 0.58 - 0.69 (m, 2H). LC-MS: m/z 926.4 (M+H)+
3-((1S,2S)-1-(2-((4S)-3-(3-(4-(tert-부틸(메틸)포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 131a)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ11.57 (br. s, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.26 (m, 5H), 6.87 (br. s, 4H), 5.56 (br,s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.57 (m, 3H), 2.83 - 2.91 (m, 3H), 2.72 (br. s, 3H), 2.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.64 - 1.75 (m, 10H), 1.45 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.08 (d, J = 14.4Hz, 9H). LCMS: m/z = 930.4 (M+H)+.
3-(1-(2-((4S)-3-(3-(4-(tert-부틸(메틸)포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인돌-1-일)사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 149a)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ11.76 (br. s, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 7.14 - 7.26 (m, 5H), 6.79 - 6.87 (m, 4H), 5.54 (br. s, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 3H), 2.83 - 2.91 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.69 - 1.82 (m, 10H), 1.52 - 1.54 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 11.8 Hz, 9H). LCMS: m/z = 916.4 (M+H)+.
실시예 8
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 133a)
단계 A: 5-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-N-메틸-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-N-페닐-1H-인돌-2-카르복스아미드
디옥산/H2O=5/1(20 mL) 중 5-브로모-N-메틸-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-N-페닐-1H-인돌-2-카르복스아미드(400 mg, 0.86 mmol) 및 2-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(629.4 mg, 2.58 mmol)의 용액에 K2CO3(237 mg. 1.72 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(70.1 mg, 0.0860 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 N2 분위기 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA=3/1 내지 2/1인 실리카 겔로 정제하여 5-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-N-메틸-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-N-페닐-1H-인돌-2-카르복스아미드를 황색 글루(360 mg, 83% 수율)로서 산출하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.19 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 5H), 7.15 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.64 - 2.71 (m, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.83 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 505.2 (M+H)+.
단계 B: 5-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-메틸-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-N-페닐-1H-인돌-2-카르복스아미드
에틸 아세테이트(10 mL) 중 5-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-N-메틸-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-N-페닐-1H-인돌-2-카르복스아미드(360 mg, 0.71 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 64 mg)를 Ar 하의 실온에서 첨가하였다. 이어서, 생성되는 용액을 H2 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 프리-HPLC(HCOOH/CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-메틸-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)사이클로프로필)-N-페닐-1H-인돌-2-카르복스아미드를 백색 고체(50 mg, 14% 수율)로서 제공하였다.
LC-MS: m/z 507.2 (M+H)+.
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 133a)을 실시예 2에 기재되는 바와 같은 방법을 사용하여 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ11.57 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 5H), 6.84 (br. s, 4H), 5.55 (br. s, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 3.54 (br. s, 1H), 3.17 (br. s, 1H), 2.70 - 2.89 (m, 5H), 2.24 - 2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.86 - 2.12 (m, 10H), 1.62 - 1.78 (m, 5H), 1.35 - 1.50 (m, 3H), 1.15 - 1.25 (m, 3H), 1.01 (dt, J = 7.6, 16.4 Hz, 6H). LC-MS: m/z 950.4 (M+H)+.
실시예 9
3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(2,2-디메틸모르폴리노)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(화합물 150a)
단계 A: 5-(2,2-디메틸모르폴리노)-N-메틸-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-N-페닐-1H-인돌-2-카르복스아미드
THF(20 mL) 중 5-브로모-N-메틸-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-N-페닐-1H-인돌-2-카르복스아미드(585 mg, 1.25 mmol), 2,2-디메틸모르폴린(173 mg, 1.50 mmol), Pd2(dba)3(115 mg, 0.13 mmol) 및 Davephos(98 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 LiHMDS(2.8 mL, 2.75 mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사를 통해 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 M HCl(10 mL)을 첨가하고 EA(30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 및 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH = 60/1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물 5-(2,2-디메틸모르폴리노)-N-메틸-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-N-페닐-1H-인돌-2-카르복스아미드를 황색 고체(341 mg, 54% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 502.2(M+H)+
단계 B: 5-(2,2-디메틸모르폴리노)-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-1H-인돌-2-카르복실산
THF(16 mL) 중 5-(2,2-디메틸모르폴리노)-N-메틸-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-N-페닐-1H-인돌-2-카르복스아미드(341 mg, 0.68 mmol)의 용액에 t-BuOK(2.3 g, 20.5 mmol)에 이어서 H2O(116 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 1 N HCl 수용액을 사용하여 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 및 역상으로 정제하여 표제 화합물 5-(2,2-디메틸모르폴리노)-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-1H-인돌-2-카르복실산을 백색 고체(225 mg, 80% 수율)로서 산출하였다.
LC-MS: m/z 411.2(M-H, 음성 모드)+.
단계 C: 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(2,2-디메틸모르폴리노)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
DMF(4 mL) 중 (S)-1-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-3-(2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(118 mg, 0.210 mmol), 5-(2,2-디메틸모르폴리노)-1-((1S,2S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로프로필)-1H-인돌-2-카르복실산(80 mg, 0.190 mmol) 및 HATU(221 mg, 0.580 mmol)의 혼합물에 DIEA(150 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 및 분취-HPLC로 정제하여 3-((1S,2S)-1-(2-((S)-3-(3-(4-(디에틸포스포릴)-3-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-5-(2,2-디메틸모르폴리노)-1H-인돌-1-일)-2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 백색 고체(71.0 mg, 35% 수율)로서 산출하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃) δ 11.58 (br. s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.21 (m, 6H), 6.83 (br. s, 3H), 6.77 (br. s, 1H), 5.50 (br. s, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.54 (br. s, 2H), 2.98 - 3.03 (m, 2H), 2.85 - 2.95 (m, 3H), 2.71 (br. s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.85 - 1.96 (m, 4H), 1.65 - 1.72 (m, 1H), 1.60 (br. s, 1H), 1.42 (br. s, 3H), 1.20 - 1.32 (m, 7H), 1.14 (br. s, 3H), 0.95 - 1.07 (m, 6H). LC-MS: m/z 473.2 (M/2+H)+.
실시예 A: cAMP 분석
GLP-1 수용체의 활성화는 세포에서 사이클릭 AMP(cAMP) 생성을 자극하는 것으로 공지되어 있고, 이는 G 단백질 이종삼량체 복합체의 Gαs 서브유닛에 대한 1차 커플링을 나타낸다. 증거는 Gαs 유도된 cAMP 자극을 통한 신호전달이 췌장 β-세포로부터의 인슐린 방출에 대한 바람직한 약리학적 반응을 유도함을 시사한다.
방법 1: Gαs 커플링에 대한 기능적 활성을 최적화하기 위해, GLP-1 수용체를 안정적으로 발현하는 DiscoverX에 의해 개발된 CHO-K1 세포주를 사용한다. GLP-1 수용체를 발현하는 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트(microtiter plate)에 플레이팅하고(plated) 5% CO2로 37℃에서 밤새 인큐베이션하여 세포가 부착되고 성장할 수 있도록 하였다. 이어서, 배지를 세포로부터 흡인하고 15 μL의 행크 평형 염 용액(HBSS; Hanks Balanced Salt Solution)/5 mM Hepes: 0.5 mM IBMX 0.1% BSA(pH 7.4)[자극 완충액]으로 교체하였다. 플레이팅된 세포를 자극 완충액에 재현탁시키고 5 마이크로리터(5 μL)의 현탁액을 자극 완충액의 4x 최종 농도로 이전에 생성된 화합물 샘플 스톡에 첨가한 후 세포에 첨가하여 37℃에서 30분 또는 60분 동안 인큐베이션되도록 하였다.
인큐베이션 후 분석 신호는 ULighttm 염료로 표지된 cAMP-특이적 단일클론 항체의 결합 부위에 대해 cAMP와 경쟁하는 유로퓸 킬레이트-표지된 cAMP 추적자(cAMP tracer)를 사용하여 생성된다. 항체가 Eu-표지된 cAMP 추적자에 결합되면 Eu 킬레이트와 ULIighttm 표지된 항체 사이의 FRET 전이가 검출된다. 자극된 세포로부터 생성되는 유리 cAMP는 ULight-mAb에 결합하기 위해 Eu-cAMP 추적자와 경쟁하여 용량 의존적 방식으로 TR-FRET 신호의 감소를 유발한다.
Eu-킬레이트 기술을 사용하여 cAMP를 검출하는 방법은 Eu-cAMP 추적자 용액 + ULight-항-cAMP 용액으로의 실온에서 1시간 동안의 인큐베이션을 필요로 한다. 마이크로플레이트는 TR-FRET 신호 검출을 이용하는 PerkinElmer Envision 기기로 신호 생성 후 판독된다. 활성 백분율은 하기 공식을 사용하여 계산된다:
%활성 = 100% x (테스트 샘플의 평균 RLU - 비히클 대조군의 평균 RLU)/(MAX 대조군의 평균 RLU - 비히클 대조군의 평균 RLU))
방법 2: Gαs 커플링에 대한 기능적 활성을 최적화하기 위해, GLP-1 수용체를 안정적으로 발현하는 DiscoverX에 의해 개발된 CHO-K1 세포주를 사용한다. GLP-1 수용체를 발현하는 세포를 384-웰 마이크로타이터 플레이트에 플레이팅하고 5% CO2로 37℃에서 밤새 인큐베이션하여 세포가 부착되고 성장할 수 있도록 하였다. 이어서, 배지를 세포로부터 흡인하고 15 μL의 2:1 행크 평형 염 용액(HBSS)/10 mM Hepes: cAMP XS+ Ab 시약으로 교체하였다. 이어서, 분석 완충액 중 4x 최종 농도로 이전에 생성된 화합물 샘플 스톡 5 마이크로리터(5 μL)를 세포에 첨가하고 37℃에서 30분 또는 60분 동안 인큐베이션되도록 하였다.
인큐베이션 후 분석 신호는 효소 단편 보완(EFC; enzyme fragment complementation)을 사용하여 생성된다. EFC에서, 효소 B-갈락토시다제는 두 개의 보완적인 부분(EA 및 ED)으로 나누어진다. 단편 ED는 cAMP에 융합되고 분석 형식(assay format)에서 cAMP 특이적 항체에 대한 결합에 대해 내인성 cAMP와 경쟁한다. 활성화된 B-Gal은 외인성 EA 단편이 유리 ED-cAMP에 결합(cAMP 특이적 항체에 결합되지 않음)할 때 형성된다. 활성화된 효소 수준은 검출 가능한 발광 신호를 생성하고 표준 마이크로타이터 플레이트에서 판독되는 B-gal 화학발광 기질의 전환을 통해 검출된다.
EFC를 사용하여 cAMP를 검출하는 방법론은 20 μL의 cAMP XS+ ED/CL 용해 칵테일(lysis cocktail)로 1시간 동안 인큐베이션한 후 20 μL의 cAMP XS+ EA 시약으로 실온에서 3시간 동안 인큐베이션해야 한다. 마이크로플레이트는 화학발광 신호 검출을 이용하는 PerkinElmer Envision 기기로 신호 생성 후 판독된다. 화합물 활성은 CBIS 데이터 분석 스위트(data analysis suite)(ChemInnovation, CA)를 사용하여 분석된다. 활성 백분율은 하기 공식을 사용하여 계산된다:
%활성 = 100% x (테스트 샘플의 평균 RLU - 비히클 대조군의 평균 RLU)/(MAX 대조군의 평균 RLU - 비히클 대조군의 평균 RLU))
방법 3: GLP-1 수용체의 활성화는 세포에서 사이클릭 AMP(cAMP) 생성을 자극하는 것으로 공지되어 있고, 이는 G 단백질 이종삼량체 복합체의 Gαs 서브유닛에 대한 1차 커플링을 나타낸다. 증거는 Gαs 유도된 cAMP 자극을 통한 신호전달이 췌장 β-세포로부터의 인슐린 방출에 대한 바람직한 약리학적 반응을 유도함을 시사한다.
Gαs 커플링에 대한 기능적 활성을 최적화하기 위해, GLP-1 수용체를 안정적으로 발현하는 HDB에 의해 개발된 HEK293/CRE-Luc 세포주를 사용하였다. 384-웰 Echo LDV 플레이트(Labcyte, Cat# LP-0200)에서 1/2log 연속 희석(serial dilution)으로 200× 농도의 화합물 작업 용액(working solution)을 제조하였다(Agilent Technologies Bravo). 50 nL/웰 200× 농도의 화합물 작업 용액을 Labcyte ECHO550을 사용하여 384-웰 백색 저용적 플레이트(Greiner, Cat# 784075)로 이동시켰다. 분석 완충액[0.5mM IBMX(Sigma, Cat# I5879) 및 0.1% BSA(GENVIEW, Cat# FA016-100g)를 함유하는 DPBS]으로 1x105 세포/mL HEK293/GLP1R/CRE-LUC(HD Biosciences) 세포 현탁액을 제조하고, 10 μL의 세포 현탁액을 ThermoFisher Multidrop Combi(1000세포/웰)를 사용하여 200 × 농도에서 50 nL의 화합물을 이미 함유하고 있는 이전에 생성된 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 37℃에서 5% CO2로 30분 동안 인큐베이션한다.
인큐베이션 후 cAMP dynamic 2 키트(Cisbio)를 사용하여 cAMP 분석 신호를 생성하였다. 5 μL의 cAMP-d2 작업 용액을 각 웰에 첨가한 후, 5 μL의 항-cAMP antibody-cryptate 작업 용액을 ThermoFisher Multidrop Combi를 사용하여 각 웰에 첨가하였다. 빛으로부터 보호된 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. Reader PerkinElmer EnVision으로 665 nm 및 615 nm에서 형광을 판독한다.
%활성 = 100% x (테스트 샘플의 평균 RLU - 비히클 대조군의 평균 RLU)/(MAX 대조군의 평균 RLU - 비히클 대조군의 평균 RLU))
표 1은 GLP-1R 작용제 cAMP 자극 분석(EC50)[nM](방법 3)에서의 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
참고:
EC50 범위: A: 0 < EC50 ≤ 0.1; B: 0.1 < EC50 ≤ 0.2; C: 0.2 < EC50 ≤ 0.5; D: 0.5 < EC50 < 5
pEC50 범위: A: pEC50 ≥ 10; B: 9 ≤ pEC50 < 10; C: 8 ≤ pEC50 < 9
실시예 B 랫트 약물동력학(PK; Pharmacokinetics) 연구
약물동력학(PK) 연구를 정맥내(IV) 및/또는 경구 위관 영양(oral gavage)(PO)의 두 가지 전달 경로를 통해 수컷 Sprague Dawley(SD) 랫트에 대해 수행하였다. IV 경로의 랫트(n=3)는 음식 및 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. PO 경로의 랫트(n=3)를 밤새 금식시키고 투여 4시간 후에 먹이를 주었다. 테스트 물질(test article)은 IV 경로의 경우 용액으로 및 PO 경로의 경우 용액 또는 현탁액으로 각각 제형화하였다. 실험 당일, 테스트 물질은 IV 경로의 경우 정맥(예를 들어, 발등 정맥) 주사(통상적으로 0.2 mg/kg 내지 1 mg/kg 및 2 mL/kg)를 통해 또는 PO 경로의 경우 경구 위관 영양(통상적으로 5 mg/kg 내지 100 mg/kg 및 10 mL/kg)을 통해 각각 투여되었다. 혈액 샘플은 투여 후 0.083시간 내지 24시간의 ~8개의 시점에서 연속 채혈(serial bleeding)을 통해 수집하였다. 대략 150 μL의 혈액/시점을 꼬리 정맥을 통해 K2EDTA 튜브에 수집하였다. 혈액 샘플을 젖은 얼음 상에 놓고 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하고 혈장 샘플을 샘플 분석을 위해 LC-MS/MS에 제출하였다. 청소율(clearance)(IV), 곡선 아래 면적(AUC; area under the curve) 및 경구 생체이용률(F%) 등을 포함하는 약물동력학 매개변수는 WinNonlin을 사용하여 비-구획 모델에 의해 계산하였다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물(예를 들어, 화학식 (IE)의 특정한 화합물)을 상기 프로토콜을 사용하여 테스트하였다. 테스트된 화합물은 0.20 내지 1.60(예를 들어, 0.20 내지 0.80(예를 들어, 0.30 내지 0.50); 또는 1.00 내지 1.60(예를 들어, 1.20 내지 1.60)) 범위의 혈장 청소율(L/hr/kg); 및 0.40 내지 0.70(L/Kg) 범위의 분포 부피(L/Kg)를 나타냈다.
실시예 C 비-인간 영장류(NHP)에서의 글루코스 내성 테스트
시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)(2.5 kg 내지 6.0 kg)를 18℃ 내지 26℃의 온도 및 30% 내지 70%의 상대 습도, 최소 10회의 공기 교환/시간을 유지하도록 설정된 제어된 환경 하에서 연구 기간 동안 스테인리스 스틸 케이지에 개별적으로 수용하였다. 시간-제어 조명 시스템(조명 오전 7:00 내지 오후 7:00)을 사용하여 규칙적인 12-시간 조명/12-시간 어둠 일일 사이클을 제공하였다. 원숭이에게 아침 9:00 내지 10:00에 100 g의 사설 보통 음식(proprietary normal diet), 오후 14:00 내지 15:00에 일반적인 과일 1개(150 g), 및 오후 16:00 내지 17:00에 100 g의 사설 보통 음식으로 이루어진 하루 3끼 식사를 제공하였다. 식수는 무제한으로(ad libitum) 제공하였다. 모든 동물에 대해 기준선 ivGTT를 수행한 후 기준선 ivGTT 인슐린 AUC 및 이들의 체중을 기준으로 사전-설정된 그룹으로 지정된 동물을 선택하였다.
일반적인 연구 개요는 하기 표에 제시된다:
연구 시작 전, 동물을 1주일 동안 순응시켰다. 1일차에, 모든 동물에게 IV 글루코스 부하(glucose challenge) 전 5분 동안 IV 주사를 통해 비히클을 투여하였다. 9일차에, 모든 동물에게 IV 글루코스 부하 전 5분 동안 IV 주사를 통해 비히클 또는 화합물을 투여하였다.
ivGTT는 각각 1일차 및 9일차에 수행하였다. 밤새 금식한 동물을 마취시켰다(Zoletil 50, 근육내, 5 mg/kg의 초기 용량, 및 이어서 필요한 경우 2.5 mg/kg 내지 5 mg/kg의 유지 용량).
화합물 또는 비히클 투여 5분 후, 동물에게 복재 정맥(saphenous vein) 또는 적절한 말초 정맥을 통해 0.5 g/kg(1 mL/kg)의 용량으로 50% 글루코스를 30초 동안 정맥내 주사하였다. 전혈 샘플(1.2 mL)을 하기 시점에서 말초 정맥으로부터 EDTA-K2 튜브에 수집하였다: -6(화합물 투여 전) 및 글루코스 부하 1분, 3분, 5분, 10분, 20분, 40분 및 60분 후.
수집된 혈액 샘플은 젖은 얼음 하에서 보관한 후 60분 이내에 3500 rpm, 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 수집된 혈장 샘플(각각 0.5 mL)은 글루코스, 인슐린 및 C-펩티드에 대해 분석할 때까지 -80℃를 유지하도록 설정된 냉동고에 보관하였다.
테스트 화합물 그룹의 경우, 9일차에 IVGTT의 각 시점에서 복재 또는 요측피 정맥(cephalic vein)으로부터 대략 1.0 mL의 전혈을 EDTA-K2 튜브에 수집하였다. 수집된 혈액 샘플을 원심분리할 때까지 젖은 얼음 상에서 유지하였다. 혈장은 수집 60분 이내에 3500 rpm, 4℃에서 10분 동안 원심분리에 의해 분리하였다. 데이터의 통계 분석은 GraphPad Prism(버전 9, GraphPad Software Inc, La Jolla, CA)을 사용하여 완료하였다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물(예를 들어, 화학식 (IE)의 특정한 화합물)을 상기 프로토콜을 사용하여 테스트하였다. 구체적으로, 테스트 화합물을 0.03 mg/kg 내지 0.30 mg/kg에서 선택되는 용량으로 건강한 NHP에 iv 주사하였다(예를 들어, 0.05 mg/kg으로 투여). 상기 기재되는 절차에 따라, ivGTT에서 2.0배 내지 6.0배(예를 들어, 3.0배 내지 5.0배) 인슐린 분비가 유도되었고, 글루코스 청소율이 10% 내지 40%(예를 들어, 30% 내지 40%) 증가하였음이 관찰되었다.
기타 구현예
본 발명은 그 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 전술한 설명은 첨부된 청구범위의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시하기 위한 것임을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점, 및 변형은 하기 청구범위의 범위 내에 존재한다.
Claims (258)
- 화학식 (I)의 화합물:
화학식 (I)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로서, 여기서:
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 하기 ( AA ) 또는 ( BB )에 따라 정의되고:
(AA)
Q1 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q2, Q3, 및 Q4는 N, CH, CRQA, 및 CRQB로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, Q2, Q3, 및 Q4 중 적어도 하나는 CRQB이고;
각각의는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단, Q1-Q5를 포함하는 고리는 방향족임;
(BB)
Q1은 결합이고;
Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 O, S, N, NH, NRc, CH, CRQA, 및 CRQB로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, Q2, Q3, Q4, 및 Q5 중 적어도 하나는 CRQB이고;
각각의는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단, Q1-Q5를 포함하는 고리는 방향족임;
RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; C1-3 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 및 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1-3 알킬로 임의로 치환된 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb는 각각이 부착되어 있는 인 원자와 함께 5-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 (Ra 및 Rb에 부착된 인 이외의) 0-2개의 고리 원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로 원자이며, 상기 고리는 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 RQA는 (a) 할로; (b) 시아노; (c) OH; (d) -NRcRd; (e) C(=O)NRcRd; (f) S(=O)0-2Re; (g) 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬; (h) 하이드록시, 할로, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시; (i) C1-6 알킬 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴; (j) 1-3개의 독립적으로 선택되는 C(=O)(C1-6 알킬)로 임의로 치환된 C6-10 아릴; 및 (k) 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rg로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 5-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 0-2개의 고리 원자는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자이며, 상기 고리는 1-2개의 독립적으로 선택되는 Rh 기로 임의로 치환되고;
L2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
,
,
,
, 및
,
여기서 aa는 Q1-Q5를 함유하는 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
n1은 1-3의 정수이고;
L2A는 결합 또는 C1-10 알킬렌이고;
RLa는 H, C1-6 알킬, 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 RLb 및 RLc는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
고리 A는 C6-10 아릴, C5-7 사이클로알킬, 5-7원 헤테로사이클릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-5개의 치환기로 임의로 치환되며;
R1, R2, 및 R3은 H 및 할로, -OH, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L1은 -C(=O)-, -CH2-, -CH(C1-6 알킬)-, 및 -S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
,
,
, 및
,
여기서 bb는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고;
R4, R5, R6, 및 R7은 H, 할로, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L3은 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
L4는 결합 또는 C1-5 알킬렌이고;
R8a 및 R8b는 H 및 할로 및 C3-15 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-15 사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환되며;
R9는 C(=O)OH, C(=O)(OC1-6 알킬), C(=O)NR9aR9b, (IX-1), (IX-2), (IX-3), 및 (IX-4)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(IX-1),
(IX-2),
(IX-3), 및
(IX-4);
R9a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R9b는 H, C1-6 알킬, C(=O)(C1-6 알킬), S(O)0-2(C1-6 알킬), 또는 시아노이고;
R9c, R9d, R9e, R9f, 및 R9g는 H; 1-6개의 독립적으로 선택되는 할로 및 C1-6 알콕시로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
고리 C는 3-12원 헤테로사이클릴; C3-15 사이클로알킬; 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들의 각각은 1-3개의 RCa로 임의로 치환되며;
각각의 RCa는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 및 NRcRd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일하거나 상이한 고리 원자 상의 한 쌍의 RCa는 각각이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 3-8개의 고리 원자를 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C(=O)(C1-6 알킬), C(=O)(C3-6 사이클로알킬), C(=O)O(C1-6 알킬), S(O)1-2(C1-6 알킬), 및 S(O)1-2(C3-6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C(=O)(C1-6 알킬), C(=O)(C3-6 사이클로알킬), C(=O)O(C1-6 알킬), S(O)1-2(C1-6 알킬), 및 S(O)1-2(C3-6 사이클로알킬)은 -OH, 할로, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 각각 임의로 치환되며;
Re는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각각의 Rf는 할로, -OH, NRcRd, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 -OH, C1-6 알킬, 및 3-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rg는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, NRcRd, 및 C1-6 알킬 및 C(=O)C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3원 내지 12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 Rh는 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OH, NH2, NH(C1-3 알킬), N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물. - 제1항에 있어서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 (AA)에 따라 정의된 바와 같은 것인, 화합물.
- 제2항에 있어서, Q3은 CRQB인, 화합물.
- 제3항에 있어서, Q4는 N, CH, 또는 CRQA인, 화합물.
- 제2항에 있어서, Q4는 CRQB이고; Q3은 N, CH, 또는 CRQA인, 화합물.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 CH인, 화합물.
- 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 CH인, 화합물.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Q5는 CRQA인, 화합물.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Q5는 CH인, 화합물.
- 제2항에 있어서, Q3은 CRQB이고; Q1, Q2, Q4, 및 Q5 각각은 독립적으로 CH 또는 CRQA인, 화합물.
- 제10항에 있어서, Q1, Q2, Q4, 및 Q5 각각은 CH인, 화합물.
- 제10항에 있어서, Q1, Q2, Q4, 및 Q5 중 하나는 CRQA이고; Q1, Q2, Q4, 및 Q5 중 각각의 나머지 하나는 CH인, 화합물.
- 제12항에 있어서, Q4는 CRQA이고; Q1, Q2, 및 Q5는 CH인, 화합물.
- 제10항에 있어서, Q1, Q2, Q4, 및 Q5 중 2개는 독립적으로 선택되는 CRQA이고; Q1, Q2, Q4, 및 Q5 중 각각의 나머지 하나는 CH인, 화합물.
- 제2항에 있어서, Q3은 CRQB이고; Q1, Q2, Q4, 및 Q5 중 하나는 N이며; Q1, Q2, Q4, 및 Q5 중 각각의 나머지 하나는 독립적으로 CH 또는 CRQA인, 화합물.
- 제15항에 있어서, Q4는 N인, 화합물.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, Q1, Q2, 및 Q5는 CH인, 화합물.
- 제2항에 있어서, Q3은 CRQB이고; 상기모이어티는
,
,
,
,
,
,
, 및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
- 제2항에 있어서, Q4는 CRQB이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q5 각각은 독립적으로 CH 또는 CRQA인, 화합물.
- 제19항에 있어서, Q1, Q2, Q3, 및 Q5 각각은 CH인, 화합물.
- 제19항에 있어서, Q1, Q2, Q3, 및 Q5 중 하나는 CRQA이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q5 중 각각의 나머지 하나는 CH인, 화합물.
- 제21항에 있어서, Q5는 CRQA이고; Q1, Q2, 및 Q3은 CH인, 화합물.
- 제19항에 있어서, Q1, Q2, Q3, 및 Q5 중 2개는 독립적으로 선택되는 CRQA이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q5 중 각각의 나머지 하나는 CH인, 화합물.
- 제23항에 있어서, Q2 및 Q3은 독립적으로 선택되는 CRQA이고; Q1 및 Q5는 CH인, 화합물.
- 제2항에 있어서, Q4는 CRQB이고; Q1, Q2, Q3, 및 Q5 중 하나는 N이며; Q1, Q2, Q3, 및 Q5 중 각각의 나머지 하나는 독립적으로 CH 또는 CRQA인, 화합물.
- 제2항에 있어서, Q4는 CRQB이고; 상기모이어티는
,
,
, 및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-3 알킬인, 화합물.
- 제28항에 있어서, Ra 및 Rb는 동일한 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, RQB는 P(=O)Me2인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, RQB는 P(=O)Et2인, 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, RQB는 P(=O)iPr2인, 화합물.
- 제28항에 있어서, Ra 및 Rb는 상이한 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제27항 또는 제33항 중 어느 한 항에 있어서, RQB는 P(=O)(Me)(tBu)인, 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C3-6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제27항 또는 제35항 중 어느 한 항에 있어서, RQB는인, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각이 부착되어 있는 인 원자와 함께 5-8개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하며, (Ra 및 Rb에 부착된 인 이외의) 0-2개의 고리 원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 상기 고리는 1-3개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 또는 제37항 중 어느 한 항에 있어서, RQB는 P(=O)RaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각이 부착되어 있는 인 원자와 함께 5-6개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하며, (Ra 및 Rb에 부착된 인 이외의) 0-1개의 고리 원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 상기 고리는 1-2개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 또는 제37항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, RQB는이고, 여기서 LQ는 결합, CH2, O, S, NH, 또는 N(C1-6 알킬)인, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 또는 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, RQB는또는
인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 할로인, 화합물.
- 제41항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 -F인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 -OH인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 NRcRd인, 화합물.
- 제44항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 NH(C1-3 알킬)인, 화합물.
- 제44항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 NH2인, 화합물.
- 제44항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 N(C1-3 알킬)2인, 화합물.
- 제44항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 NHC(=O)(C1-6 알킬), NHC(=O)(C3-6 사이클로알킬), NHC(=O)O(C1-6 알킬), NHS(O)1-2(C1-6 알킬), 및 NHS(O)1-2(C3-6 사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
- 제48항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 NHC(=O)(C1-3 알킬), NHC(=O)(C3-6 사이클로알킬), 또는 NHS(O)2(C1-3 알킬)인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 C1-6 알킬 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제50항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 모르폴리닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 하이드록시, 할로, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항 또는 제52항 중 어느 한 항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 1-6개의 독립적으로 선택되는 할로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시인, 화합물.
- 제53항에 있어서, RQA는 -OMe, -OCF3, 또는 -OCHF2인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항 또는 제55항 중 어느 한 항에 있어서, RQA의 하나의 경우는 C1-3 알킬 또는 1-6개의 독립적으로 선택되는 할로로 치환된 C1-3 알킬이고, 임의로 RQA는 메틸, -CF3, 또는 -CHF2인, 화합물.
- 제41항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 나머지 RQA는 독립적으로 선택되는 할로인, 화합물.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 5-6개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 1-2개의 고리 원자는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자이며, 상기 고리는 1-2개의 독립적으로 선택되는 Rh 기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
- 제58항에 있어서, 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께를 형성하는 것인, 화합물.
- 제58항에 있어서, 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께를 형성하는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, L2는인, 화합물.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 피리딜이고, 이들의 각각은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2-4개의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
- 제63항에 있어서, 고리 A는 할로 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2-4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
- 제63항에 있어서, 고리 A는 할로 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2-4개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜인, 화합물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는이고, 여기서 RAA, RAB, 및 RAC는 독립적으로 할로 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, 및 R3은 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 H이고; R3은 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제68항에 있어서, R3은 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H이고; R2 및 R3은 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 C(=O)인, 화합물.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는인, 화합물.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, 및 R6은 각각 H 또는 할로인, 화합물.
- 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, 및 R6은 각각 H 또는 -F인, 화합물.
- 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, 및 R6은 각각 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 H이고; R6은 -F인, 화합물.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -F인, 화합물.
- 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, L3 및 L4 중 적어도 하나는 결합인, 화합물.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, L3 및 L4는 모두 결합인, 화합물.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 결합이고; L4는 C1-2 알킬렌인, 화합물.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 결합이고; L3은 C1-2 알킬렌인, 화합물.
- 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, L3 및 L4는 각각 독립적으로 C1-2 알킬렌인, 화합물.
- 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-2개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-2개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-5 사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-2개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬 고리를 형성하는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께,
, 또는
를 형성하는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제83항 또는 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께를 형성하는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R9는(IX-2)인, 화합물.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L3-C(R8aR8b)-L4-R9 모이어티는인, 화합물.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L3-C(R8aR8b)-L4-R9 모이어티는인, 화합물.
- 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R9d는 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제89항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R9d는 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 4-8원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 RCa로 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 모르폴리닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제96항 또는 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는인, 화합물.
- 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 1-3개의 RCa로 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제93항 또는 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 1-3개의 RCa로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제93항 또는 제101항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는인, 화합물.
- 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RCa는 할로 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RCa는 독립적으로 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 동일하거나 상이한 고리 원자 상의 한 쌍의 RCa는 각각이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 3-6개의 고리 원자를 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성하는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제103항 또는 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 고리 원자 상의 한 쌍의 RCa는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 3-5개의 고리 원자를 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성하는 것인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IA)의 화합물:
화학식 (IA)
여기서 Q4 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 화합물. - 제108항에 있어서, Q4 및 Q5 각각은 CH인, 화합물.
- 제108항에 있어서, Q4는 CRQA이고; Q5는 CH인, 화합물.
- 제108항에 있어서, Q4는 N이고; Q5는 CRQA 또는 CH이며, 임의로 Q5는 CH인, 화합물.
- 제108항에 있어서, Q4는 CRQA이고; Q5는 CRQA인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IB)의 화합물:
화학식 (IB)
여기서 Q2, Q3, 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것임;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 화합물. - 제113항에 있어서, Q2, Q3, 및 Q5 각각은 CH인, 화합물.
- 제113항에 있어서, Q5는 CRQA이고; Q2 및 Q3 각각은 CH인, 화합물.
- 제113항에 있어서, Q5는 CH이고; Q2 및 Q3은 독립적으로 선택되는 CRQA인, 화합물.
- 제108항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는인, 화합물.
- 제108항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, L3 및 L4 중 적어도 하나는 결합인, 화합물.
- 제108항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, L3 및 L4는 모두 결합인, 화합물.
- 제108항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-2개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-5 사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
- 제120항에 있어서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1-2개의 독립적으로 선택되는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬 고리를 형성하는 것인, 화합물.
- 제108항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께,
, 또는
를 형성하는 것인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IC)의 화합물:
화학식 (IC)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서:
고리 D는 C3-6 사이클로알킬이고;
R8c는 H 및 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
각각의 RCb는 H 및 RCa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물. - 제123항에 있어서, 고리 D는 사이클로프로필인, 화합물.
- 제123항에 있어서, 고리 D는 사이클로부틸인, 화합물.
- 제123항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R8c는 H인, 화합물.
- 제123항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R8c는 C1-3 알킬인, 화합물.
- 제127항에 있어서, R8c는 메틸인, 화합물.
- 제123항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RCb는 H인, 화합물.
- 제123항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RCb는 독립적으로 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제123항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기모이어티는
이고, 여기서 Q4 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
- 제131항에 있어서, Q4 및 Q5 각각은 CH인, 화합물.
- 제131항에 있어서, Q4는 CRQA이고; Q5는 CH인, 화합물.
- 제131항에 있어서, Q4는 N이고; Q5는 CRQA 또는 CH이며, 임의로 Q5는 CH인, 화합물.
- 제131항에 있어서, Q4는 CRQA이고; Q5는 CRQA인, 화합물.
- 제123항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기모이어티는
이고, 여기서 Q2, Q3, 및 Q5는 N, CH, 및 CRQA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
- 제136항에 있어서, Q2, Q3, 및 Q5 각각은 CH인, 화합물.
- 제136항에 있어서, Q5는 CRQA이고; Q2 및 Q3 각각은 CH인, 화합물.
- 제136항에 있어서, Q5는 CH이고; Q2 및 Q3은 독립적으로 선택되는 CRQA인, 화합물.
- 제108항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
- 제108항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-3 알킬인, 화합물.
- 제108항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 메틸인, 화합물.
- 제108항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 에틸인, 화합물.
- 제108항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 이소프로필인, 화합물.
- 제108항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 메틸이고; Rb는 tert-부틸인, 화합물.
- 제108항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 독립적으로 선택되는 C3-6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제108항 내지 제140항 또는 제146항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 모두 사이클로프로필인, 화합물.
- 제108항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RQA는 할로; 시아노; OH; NRcRd; 1-6개의 독립적으로 선택되는 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 하이드록시, 할로, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-6개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시; 및 C1-6 알킬 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
- 제108항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RQA는 -F, OH, NH2, NHMe, NHEt, NHiPr, N(Me)2, NHC(=O)(사이클로프로필), NHS(O)2Me, 메틸, CF3, CHF2, OMe, OCF3, OCHF2, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
- 제108항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 5-6개의 고리 원자를 포함하는 고리를 형성하고, 여기서 1-2개의 고리 원자는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자이며, 상기 고리는 1-2개의 독립적으로 선택되는 Rh 기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
- 제108항 내지 제147항 또는 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께를 형성하는 것인, 화합물.
- 제108항 내지 제147항 또는 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RQA는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께를 형성하는 것인, 화합물.
- 제123항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, L2는인, 화합물.
- 제108항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 페닐 또는 피리딜이고, 이들의 각각은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2-4개의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
- 제108항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 할로 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2-4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
- 제108항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는이고, 여기서 RAA, RAB, 및 RAC는 독립적으로 할로 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제108항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 H인, 화합물.
- 제108항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 화합물.
- 제108항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제108항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 H이고; R3은 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제159항 또는 제160항에 있어서, R3은 메틸인, 화합물.
- 제108항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 C(=O)인, 화합물.
- 제108항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, 및 R6은 각각 H 또는 할로인, 화합물.
- 제108항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, 및 R6은 각각 H 또는 -F인, 화합물.
- 제108항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, 및 R6은 각각 H인, 화합물.
- 제108항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 H이고; R6은 -F인, 화합물.
- 제108항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H인, 화합물.
- 제108항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -F인, 화합물.
- 제108항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, R9는(IX-2)인, 화합물.
- 제169항에 있어서, R9d는 H인, 화합물.
- 제108항 내지 제122항 또는 제140항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제108항 내지 제122항 또는 제140항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제108항 내지 제122항 또는 제140항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 RCa로 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐인, 화합물.
- 제108항 내지 제122항 또는 제140항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
- 제108항 내지 제122항 또는 제140항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 1-3개의 독립적으로 선택되는 RCa로 임의로 치환된 모르폴리닐인, 화합물.
- 제108항 내지 제122항, 제140항 내지 제172항, 또는 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는인, 화합물.
- 제108항 내지 제122항 또는 제140항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 1-3개의 RCa로 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬인, 화합물.
- 제108항 내지 제122항, 제140항 내지 제170항, 또는 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는인, 화합물.
- 제108항 내지 제122항 또는 제140항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RCa는 독립적으로 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제108항 내지 제122항 또는 제140항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RCa는 -F인, 화합물.
- 제108항 내지 제122항 또는 제140항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 동일하거나 상이한 고리 원자 상의 한 쌍의 RCa는 각각이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 3-6개의 고리 원자를 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성하는 것인, 화합물.
- 제108항 내지 제122항 또는 제140항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 고리 원자 상의 한 쌍의 RCa는 각각이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 3-5개의 고리 원자를 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성하는 것인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (ID)의 화합물:
화학식 (ID)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 여기서:
RAA, RAB, 및 RAC는 독립적으로 할로 또는 C1-6 알킬이고;
RQC는 H 또는 할로이고; 그리고
각각의 RCb는 H 및 RCa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물. - 제183항에 있어서, R1 및 R2는 H인, 화합물.
- 제183항 또는 제184항에 있어서, R3은 C1-3 알킬인, 화합물.
- 제183항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸인, 화합물.
- 제183항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7은 H인, 화합물.
- 제183항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, R9d는 H인, 화합물.
- 제183항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, RAA 및 RAC는 독립적으로 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제183항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, RAA 및 RAC는 메틸인, 화합물.
- 제183항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, RAB는 할로인, 화합물.
- 제183항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, RAB는 -F인, 화합물.
- 제183항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RCb는 H 또는 메틸이고, 임의로 각각의 RCb는 H인, 화합물.
- 제183항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-3 알킬인, 화합물.
- 제183항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 메틸인, 화합물.
- 제183항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 에틸인, 화합물.
- 제183항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 이소프로필인, 화합물.
- 제183항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 메틸이고; Rb는 tert-부틸인, 화합물.
- 제183항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 독립적으로 C3-6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제183항 내지 제193항 또는 제199항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 사이클로프로필인, 화합물.
- 제183항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, P(=O)RaRb는이고, 여기서 LQ는 결합, CH2, O, S, NH, 또는 N(C1-6 알킬)인, 화합물.
- 제201항에 있어서, P(=O)RaRb는또는
인, 화합물.
- 제183항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, RQA는 -F인, 화합물.
- 제183항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, RQA는 -OH인, 화합물.
- 제183항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, RQA는 NRcRd인, 화합물.
- 제183항 내지 제202항 또는 제205항 중 어느 한 항에 있어서, RQA는 NH(C1-3 알킬)인, 화합물.
- 제183항 내지 제202항 또는 제205항 중 어느 한 항에 있어서, RQA는 NH2인, 화합물.
- 제183항 내지 제202항 또는 제205항 중 어느 한 항에 있어서, RQA는 N(C1-3 알킬)2인, 화합물.
- 제183항 내지 제202항 또는 제205항 중 어느 한 항에 있어서, RQA는 NHC(=O)(C1-3 알킬), NHC(=O)(C3-6 사이클로알킬), 또는 NHS(O)2(C1-3 알킬)인, 화합물.
- 제183항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, RQA는 C1-6 알킬 및 C(=O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제183항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, RQA는 1-6개의 독립적으로 선택되는 할로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시인, 화합물.
- 제183항 내지 제202항 또는 제211항 중 어느 한 항에 있어서, RQA는 -OMe, -OCF3, 또는 -CHF2인, 화합물.
- 제183항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, RQA는 1-6개의 독립적으로 선택되는 할로로 임의로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물.
- 제183항 내지 제202항 또는 제213항 중 어느 한 항에 있어서, RQA는 메틸, -CF3, 또는 CHF2인, 화합물.
- 제183항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, RQC는 H인, 화합물.
- 제183항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, RQC는 -F인, 화합물.
- 제216항에 있어서, RQC는 P(=O)RaRb에 대해 메타인, 화합물.
- 제216항 또는 제217항에 있어서, RQC는 RQA에 대해 오르토인, 화합물.
- 제183항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (S, S, S)-(ID)의 화합물
화학식 (S, S, S)-(ID)
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R3은 C1-3 알킬인, 화합물. - 제1항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 표 C1 및 표 C2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제220항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제2형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 제1항 내지 제220항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제221항에 따른 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
- 환자의 제2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 제1항 내지 제220항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제221항에 따른 약제학적 조성물을 제2형 진성 당뇨병을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
- 환자의 진성 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은:
a) 환자가 제2형 진성 당뇨병을 갖고 있는지 결정하는 단계; 및
b) 치료학적 유효량의 제1항 내지 제220항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제221항에 따른 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는 것인, 방법. - 제222항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 제2형 진성 당뇨병을 갖고 있는지 결정하는 단계는 상기 환자의 샘플에서 분석물의 수준을 결정하기 위한 분석을 수행하는 것을 포함하고, 여기서 상기 분석물은 헤모글로빈 A1c(HbA1c), 공복 혈장 글루코스, 비-공복 혈장 글루코스, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제225항에 있어서, 상기 HbA1c의 수준은 약 6.5% 이상인, 방법.
- 제225항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공복 혈장 글루코스의 수준은 약 126 mg/dL 이상인, 방법.
- 제225항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-공복 혈장 글루코스의 수준은 약 200 mg/dL 이상인, 방법.
- 제222항 내지 제228항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자로부터 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제229항에 있어서, 상기 샘플은 체액 샘플인, 방법.
- 제222항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 약 40세 내지 약 70세이고 과체중 또는 비만인, 방법.
- 제222항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 약 22 kg/m2 이상의 체질량 지수(BMI)를 갖는 것인, 방법.
- 제222항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 약 30 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 것인, 방법.
- 제222항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2형 진성 당뇨병의 치료는 공복 혈장 글루코스 수준의 감소를 포함하는 것인, 방법.
- 제234항에 있어서, 상기 공복 혈장 글루코스 수준은 약 100 mg/dL 이하로 감소되는 것인, 방법.
- 제222항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2형 진성 당뇨병의 치료는 HbA1c 수준의 감소를 포함하는 것인, 방법.
- 제236항에 있어서, 상기 HbA1c 수준은 약 5.7% 이하로 감소되는 것인, 방법.
- 제222항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2형 진성 당뇨병의 치료는 글루카곤 수준의 감소를 포함하는 것인, 방법.
- 제222항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2형 진성 당뇨병의 치료는 인슐린 수준의 증가를 포함하는 것인, 방법.
- 제222항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2형 진성 당뇨병의 치료는 BMI의 감소를 포함하는 것인, 방법.
- 제240항에 있어서, 상기 BMI는 약 25 kg/m2 이하로 감소되는 것인, 방법.
- 제222항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제190항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제191항에 따른 약제학적 조성물은 경구 투여되는 것인, 방법.
- 제222항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 추가적인 요법 또는 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제243항에 있어서, 상기 추가적인 요법 또는 치료제는 항-당뇨병제, 항-비만제, GLP-1 수용체 작용제, 비-알코올성 지방간염(NASH)을 치료하기 위한 제제, 위 전기 자극, 식이 모니터링, 신체 활동, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제244항에 있어서, 상기 항-당뇨병제는 비구아니드, 설포닐우레아, 글리타자, 티아졸리디네디온, 디펩티딜 펩티다제 4(DPP-4) 억제제, 메글리티니드, 소듐-글루코스 연결 수송체 2(SGLT2) 억제제, 글리타존, GRP40 작용제, 글루코스-의존성 인슐린 분비 펩티드(GIP), 인슐린 또는 인슐린 유사체, 알파 글루코시다제 억제제, 소듐-글루코스 연결 수송체 1(SGLT1) 억제제, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제245항에 있어서, 상기 비구아니드는 메트포르민인, 방법.
- 제244항에 있어서, 상기 항-비만제는 신경펩티드 Y 수용체 제2형(NPYR2) 작용제, NPYR1 또는 NPYR5 길항제, 인간 전구소도 펩티드(HIP), 칸나비노이드 수용체 제1형(CB1R) 길항제, 리파제 억제제, 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제, 펜터민, 조니사미드, 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제, GDF-15 유사체, 오피오이드 수용체 길항제, 콜레시스토키닌 작용제, 세로토닌성 제제, 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2) 억제제, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페타민, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 조절제, AMP-활성화 단백질 키나제(AMPK) 활성화제, 소듐-글루코스 공동수송체 1(SGLT-1) 억제제, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제244항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 작용제는 리라글루티드, 엑세나티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드, 세마글루티드, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제244항에 있어서, 상기 NASH를 치료하기 위한 제제는 FXR 작용제, PF-05221304, 합성 지방산-담즙 접합체, 항-리실 산화효소 동족체 2(LOXL2) 단일클론 항체, 카스파제 억제제, MAPK5 억제제, 갈렉틴 3 억제제, 섬유아세포 성장 인자 21(FGF21) 작용제, 니아신 유사체, 류코트리엔 D4(LTD4) 수용체 길항제, 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC) 억제제, 케토헥소키나제(KHK) 억제제, 회장 담즙산 수송체(IBAT) 억제제, 아폽토시스 신호-조절 키나제 1(ASK1) 억제제, 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체(PPAR) 작용제, 디아실글리세릴 아실트랜스퍼라제 2(DGAT2) 억제제, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제243항 내지 제249항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제220항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제221항에 따른 약제학적 조성물, 및 상기 추가적인 치료제는 임의의 순서로 순차적으로 별도의 투여량으로 투여되는 것인, 방법.
- 인슐린 수준 조절을 필요로 하는 환자의 인슐린 수준을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제220항 중 어느 한 항에 청구되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제221항에 따른 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
- 제251항에 있어서, 상기 조절은 인슐린 수준의 증가를 초래하는 것인, 방법.
- 글루코스 수준 조절을 필요로 하는 환자의 글루코스 수준을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제220항 중 어느 한 항에 청구되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제221항에 따른 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
- 제253항에 있어서, 상기 조절은 글루코스 수준의 감소를 초래하는 것인, 방법.
- GLP-1 연관 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제220항 중 어느 한 항에 청구되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제221항에 따른 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
- 제255항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 조기 발병 제2형 진성 당뇨병, 특발성 제1형 진성 당뇨병(제1b형), 청소년-발병 비정형 당뇨병(YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 비만, 다른 제제의 사용으로 인한 체중 증가, 특발성 두개내 고혈압, 볼프람 증후군, 통풍, 과다 당 갈망, 고중성지질혈증, 이상지질혈증, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 신장 질환, 지방세포 기능장애, 수면 무호흡증, 내장 지방 침착, 섭식 장애, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 심근 경색, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 동맥경화성 심혈관 질환, 외상성 뇌 손상, 말초 혈관 질환, 내피 기능장애, 혈관 순응도 장애, 혈관 재협착증, 혈전증, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 혈관성형술 후 재협착증, 간헐적 파행증, 고혈당증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 알코올 사용 장애, 만성 신부전, 대사 증후군, X 증후군, 금연, 월경 전 증후군, 협심증, 당뇨병성 신증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 황반변성, 백내장, 사구체 경화증, 관절염, 골다공증, 중독 치료, 코카인 의존성, 양극성 장애/주요 우울 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 건선, 원발성 다음증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 대장염, 과민성 장 증후군, 크론병, 단장 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제256항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 제2형 진성 당뇨병, 조기 발병 제2형 진성 당뇨병, 비만, 다른 제제의 사용으로 인한 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고중성지질혈증, 이상지질혈증, 임신성 당뇨병, 신장 질환, 지방세포 기능장애, 수면 무호흡증, 내장 지방 침착, 섭식 장애, 심혈관 질환, 울혈성 심부전, 심근 경색, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 동맥경화성 심혈관 질환, 고혈당증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 알코올 사용 장애, 만성 신부전, 대사 증후군, X 증후군, 금연, 월경 전 증후군, 협심증, 당뇨병성 신증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 양극성 장애/주요 우울 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 건선, 원발성 다음증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 단장 증후군, 파킨슨병, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 특발성 두개내 고혈압, 볼프람 증후군, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제257항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 제2형 진성 당뇨병, 조기 발병 제2형 진성 당뇨병, 비만, 다른 제제의 사용으로 인한 체중 증가, 통풍, 과다 당 갈망, 고중성지질혈증, 이상지질혈증, 임신성 당뇨병, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 심근 경색, 말초 동맥 질환, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 고혈당증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 고인슐린혈증, 글루코스 대사 장애, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 만성 신부전, X 증후군, 협심증, 당뇨병성 신증, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 특발성 두개내 고혈압, 볼프람 증후군, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 것인, 방법.
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