ES2263681T3 - Compuestos de pirrolina indazolil-substituidos como inhibidores de la kinasa. - Google Patents

Compuestos de pirrolina indazolil-substituidos como inhibidores de la kinasa.

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ES2263681T3
ES2263681T3 ES01990971T ES01990971T ES2263681T3 ES 2263681 T3 ES2263681 T3 ES 2263681T3 ES 01990971 T ES01990971 T ES 01990971T ES 01990971 T ES01990971 T ES 01990971T ES 2263681 T3 ES2263681 T3 ES 2263681T3
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Han-Cheng Zhang
Bruce Maryanoff
Bruce Conway
Kimberly White
Hong Ye
Leonard R. Hecker
David F. Mccomsey
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Abstract

Un compuesto de **Fórmula** el heterociclilo es seleccionado entre el grupo consistente en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene cinco miembros, de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene un átomo de O adicional o uno, dos o tres átomos de N adicional, un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene seis miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N, un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene nueve miembros de los que al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales y un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene diez miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N, y donde el heteroarilo es seleccionado entre el grupo consistente en un sistema de anillos monocíclicos aromáticos que contiene cinco miembros de los que al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contieneuno, dos o tres átomos de N adicionales, teniendo el anillo monocíclico aromático seis miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N, teniendo un anillo bicíclico aromático diez miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N.

Description

Compuestos de pirrolina indazolil-substituidos como inhibidores de la kinasa.
Campo de la invención
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional Número de Serie 60/254.166, depositada el 8 de Diciembre de 2000, aquí incorporada como referencia.
Esta invención se dirige a ciertos nuevos compuestos, a métodos para producirlos y a métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por kinasa o por doble kinasa. Más concretamente, esta invención se dirige a compuestos de pirrolina indazolil-substituidos útiles como inhibidores selectivos de la kinasa o de la doble kinasa, a métodos para producir dichos compuestos y a métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por kinasa o por doble kinasa.
Antecedentes de la invención
La Patente Estadounidense 5.057.614 de Davis y col. describe compuestos de pirrol substituidos de fórmula I:
1
donde R^{1} significa hidrógeno, alquilo, arilo (limitado a fenilo), aralquilo (limitado a fenilalquilo), alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, trialquilaminoalquilo, aminoalquilaminoalquilo, azidoalquilo, acilaminoalquilo, aciltioalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, mercaptoalquilo, alquitioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, cianoalquilo, amidinoalquilo, isotiocianatoalquilo, glucopiranosilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, hidroxialquiltioalquilo, mercaptoalquiltioalquilo, ariltioalquilo o carboxialquiltioalquilo, o un grupo de fórmula
2 
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donde Het significa un grupo heterociclilo; W significa NH, S o un enlace; T significa NH o S; V significa O, S, NH, NNO_{2} o NCN OR CHNO_{2}; Z significa alquiltío, amino, monoalquilamino o dialquilamino; Im significa 1-imidazolilo; Ar significa arilo, y n representa 2-6; R^{2} significa hidrógeno, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, acilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiltío o alquilsulfinilo; R^{3} significa un grupo aromático carbocíclico o heterocíclico; R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltío, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, y uno de X e Y significa O y el otro significa O, S, (H,OH) o (H,H); con la condición de que R^{1} tenga un significado diferente de hidrógeno cuando R^{2} significa hidrógeno, R^{3} significa 3-indolilo o 6-hidroxi-3-indolilo, R^{4}, R^{5} y R^{7} significan cada uno hidrógeno, R^{6} significa hidrógeno o hidroxi y X e Y significan ambos O, y cuando R^{2} significa hidrógeno, R^{3} significa 3-indolilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan cada uno hidrógeno, X significa (H,H) e Y significa O, así como sales farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos de fórmula I con bases y de compuestos básicos de fórmula I con ácidos, como substancias terapéuticamente activas para uso en control o prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares y cardiovasculares.
Los nuevos compuestos de la presente invención son estructuralmente diferentes de los descritos por la patente 5.057.614 de Davis. En particular, la patente 5.057.614 de Davis describe compuestos de pirrol indolil-substituidos de fórmula I que pueden estar además substituidos en la posición R^{3} con un grupo aromático carbocíclico o heterocíclico. El grupo aromático carbocíclico representado por R^{3} puede ser un grupo monocíclico o policíclico, preferiblemente un grupo monocíclico o bicíclico, es decir, fenilo o naftilo, que pueden estar substituidos o sin substituir, por ejemplo, con uno o más, preferiblemente uno a tres, substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltío, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. A diferencia de los compuestos de la presente invención, son ejemplos de grupos aromáticos carbocíclicos representados en la patente '614 de Davis por R^{3} fenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2- o 3-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 2- o 3-trifluorometilfenilo, 2-, 3- o 4-nitrofenilo, 3- o 4-aminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo y 1- o 2-naftilo. El grupo aromático heterocíclico representado por R^{3} puede ser un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede llevar eventualmente un anillo de benceno fusionado y que puede estar substituido o no substituido, por ejemplo, con uno o más, preferiblemente uno a tres, substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, mono- o dialquilamino, alquiltío, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. A diferencia de los compuestos de la presente invención, son ejemplos de grupos aromáticos heterocíclicos representados en la patente '614 de Davis por R^{3} 2- o 3-tienilo, 3-benzotienilo, 1-metil-2-pirrolilo, 1-benzimidazolilo, 3-indolilo, 1- o 2-metil-3-indolilo, 1-metoximetil-3-indolilo, 1-(1-metoxietil)-3-indolilo, 1-(2-hidroxipropil)-3-indolilo, 1-(4-hidroxibutil)-3-indolilo, 1-[1-(2-hidroxietiltio)etil]-3-indolilo, 1-[1-(2-mercaptoetiltio)etil]-3-indolilo, 1-(1-feniltioetil)-3-indolilo, 1-[1-(carboximetiltio)etil]-3-indolilo y 1-bencil-3-indolilo.
La Patente Estadounidense 5.721.245 de Davis y col. describe compuestos de 4-[3-indolil]-1H-pirrolona substituidos de fórmula I:
3
donde R es hidrógeno o hidroxi, R^{1} y R^{2} tomados juntos son un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}- y R^{7} es hidrógeno, o R^{1} y R^{7} tomados juntos son un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}- y R^{2} es hidrógeno; R^{3} es un grupo arilo o heterocíclico aromático; R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltío, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; R^{8} es un grupo de fórmula -(CH_{2})_{p}-R^{9} o -(CH_{2})_{p}-R^{10}; R^{9} es hidrógeno, alquilcarbonilo, aminoalquilcarbonilo, ciano, amidino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo o aminotiocarbonilo; R^{10} es hidroxi, alcoxi, halógeno, amino, monoalquilamino, dialquilamino, trialquilamino, azido, acilamino, alquilsulfoniloamino, arilsulfonilamino, alquiltío, alcoxicarbonilamino, aminoacilamino, aminocarbonilamino, isotiocianato, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, un heterociclo que contiene nitrógeno saturado de 5 ó 6 miembros unido a través del átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula -U-C(V)-W; U es S o NH; V es NH, NNO_{2}, NCN o CHNO_{2}; W es amino, monoalquilamino o dialquilamino; uno de X e Y es O y el otro es O o (H,H); Z es CH o N; m, p y q son independientemente un número entero de 0 a 5 y n es un número entero de 1 a 5, con la condición de que q y m sean independientemente 2 a 5 cuando Z es N; así como sales farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos de fórmula I con bases y de compuestos básicos de fórmula I con ácidos, como substancias terapéuticamente activas para uso en el control o la prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares y cardiovasculares.
Los nuevos compuestos de la presente invención son estructuralmente distintos a los descritos en la patente 5.721.245 de Davis. En particular, la patente 5.721.245 de Davis describe compuestos de 4-[3-indolil]-1H-pirrolona de fórmula I que pueden estar además substituidos en la posición R^{3} con un grupo arilo o heterociclo aromático. El término "arilo", solo o en combinación, representa un grupo monocíclico o policíclico, preferiblemente un grupo monocíclico o bicíclico, por ejemplo fenilo o naftilo, que puede estar substituido o no substituido, por ejemplo, con uno o más, preferiblemente uno a tres, substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltío, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. A diferencia de los compuestos de la presente invención, son ejemplos de dichos grupos arilo en la patente '245 de Davis fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares. El término "heterocíclico aromático" significa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede llevar eventualmente un anillo de benceno fusionado y que puede estar substituido o sin substituir, por ejemplo, con uno o más, preferiblemente uno a tres, substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltío, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. A diferencia de los compuestos de la presente invención, son ejemplos de dichos grupos heterocíclicos en la patente '245 de Davis 2-tienilo, 3-tienilo, 3-benzotienilo, 3-benzofuranilo, 2-pirrolilo, 3-indolilo y similares, que pueden estar sin substituir o substituidos de la forma indicada. El heterociclo que contiene nitrógeno saturado de 5 ó 6 miembros unido por el átomo de nitrógeno puede contener un átomo de nitrógeno u oxígeno o azufre adicional; son ejemplos de dichos heterociclos pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino.
La Patente Estadounidense 5.624.949 de Health, Jr. y col. describe derivados bisindolmaleimida de la fórmula:
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4 
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donde W es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, alquileno C_{2}-C_{6}, alquileno substituido, alquenileno C_{2}-C_{6}, -arilo-, -aril(CH_{2})_{m}
O-, -heterociclo-, -heterociclo-(CH_{2})_{m}O-, -bicíclico fusionado- -bicíclico fusionado-(CH_{2})_{m}O-, -NR_{3}-, -CONH- o -NHCO-; X e Y son independientemente alquileno C_{1}-C_{4} o alquileno substituido, o juntos X, Y y W se combinan para formar (CH_{2})_{n}-AA-; R_{1} es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo, nitro, NR_{4}R_{5} o -NHCOalquilo(C_{1}-C_{4}; R_{2} es hidrógeno, CH_{3}CO-, NH_{2} o hidroxi; R_{3} es hidrógeno, (CH_{2})_{m}arilo, alquilo C_{1}-C_{4}, -COO(alquilo C_{1}-C_{4}), -CONR_{4}R_{5}, -C(C=NH)NH_{2}, -SO(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(NR_{4}R_{5}) o -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}); R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo o se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado; AA es un residuo de aminoácido; m es independientemente 0, 1, 2 ó 3, y n es independientemente 2, 3, 4 ó 5, como inhibidores de la proteína kinasa C (PKC) y como inhibidores selectivos de PKC\beta-I y PKC\beta-II.
La solicitud de patente WO 00/06564 describe compuestos de maleimida disubstituidos de Fórmula (I):
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donde R^{1} representa hidrógeno o alquilo; R^{2} representa arilo, cicloalquilo o un heterociclo; R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo o alcoxi, y R^{4} es W, o R^{4} y R^{3} o R^{4} y R^{5} pueden formar juntos un anillo substituido por W sobre el mismo, donde W representa -(CH_{2})_{l}-(Y)_{m}-(CH_{2})_{n}-Z como inhibidores de PKC\beta.
\newpage
La solicitud de patente WO 00/21927 describe compuestos de 3-amino-4-arilmaleimida que tienen la fórmula (I):
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o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, donde: R es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R^{1} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R^{2} es arilo substituido o no substituido o heterociclilo substituido o no substituido; R^{3} es hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo substituido o no substituido, heterociclilo substituido o no substituido o aralquilo, donde el resto arilo está substituido o sin substituir; o R^{1} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, sencillo o fusionado, eventualmente substituido, y un método de tratamiento de condiciones asociadas con una necesidad de inhibición de GSK-3, tales como la diabetes, las demencias, tal como la enfermedad de Alzheimer, y la depresión maníaca.
Los compuestos de pirrolina indazolil-substituidos de la presente invención no han sido descritos hasta la fecha.
En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos de pirrolina indazolil-substituidos útiles como inhibidores de la kinasa o de la doble kinasa (en particular, una kinasa seleccionada entre proteína kinasa C o glicógeno sintasa kinasa-3, y más particularmente una kinasa seleccionada entre proteína kinasa C \alpha, proteína kinasa C \beta-II, proteína kinasa C \gamma o glicógeno sintasa kinasa-3\beta) y métodos para su producción y métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por kinasa o por doble kinasa.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a compuestos de pirrolina indazolil-substituidos de fórmula (I):
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Fórmula (I)
donde
R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en: hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} {donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están eventualmente substituidos por uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-OH, -O-alquil(C_{1-8})-O-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-8})-NH-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -O-alquil(C_{1-8})-S-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil-SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-8})-SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo(C_{1-8}), -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -O-C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -O-(alquilo(C_{1-8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1-8})-C(O)-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1-8})-C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-8})-C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-C(O)N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-8}), -S-alquil(C_{1-8})-S-alquilo(C_{1-8}), -S-alquil(C_{1-8})-O-alquilo(C_{1-8}), -S-alquil(C_{1-8})-O-alquil(C_{1-8})-OH, -S-alquil(C_{1-8})-O-{alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -S-alquil
(C_{1-8})-O-alquil-(C_{1-8})-NH-alquilo(C_{1-8}), -S-alquil(C_{1-8})-O-alquil(C_{1-8})-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -S-alquil(C_{1-8})-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-OH, -alquil(C_{1-8})-O-alquilo(C_{1-8}), -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -alquil(C_{1-8})-NH-alquilo(C_{1-8}), -alquil(C_{1-8})-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -alquil(C_{1-8})-S-alquil(C_{1-8})-C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N-[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo (C_{1-8}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo (C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo(C_{1-8}) (donde el arilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo (C_{1-8}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-8}) y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde el heterociclilo, el arilo y el hetero-arilo están eventualmente substituidos con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-8}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-8}) y nitro)},
-C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-arilo, arilo y heteroarilo {donde el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, -C(O)H, -C(O)_{4}alquilo(C_{1-8}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo (C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquilo(C_{1-8}) (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo,(halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-8})-, (ha-
lo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8})-, hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-8}), nitro, arilo, -alquil(C_{1-8})arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1-8})heteroarilo};
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-7} no substituido y -alquil(C_{1-7})(halo)_{1-3}, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-7}, arilo (limitado a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-7} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-7} no substituido, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-7}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-7})arilo (donde el arilo se limita a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-7} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-7}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-7})alcoxi(C_{1-7}), -alquil(C_{1-7})hidroxi, -alquil(C_{1-7})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1-7})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo(C_{1-7}), alquil(C_{1-7})aminoalquil(C_{1-7})amino, -alquil(C_{1-7})-NH-C(O)-alquilo (C_{1-7}), -alquil C_{1-7-}NH-SO_{2}-alquilo(C_{1-7}), -alquil(C_{1-7})-SH, -alquil(C_{1-7})-S-alquilo(C_{1-7}), alquil-SO_{2}-alquilo(C_{1-7}), -alquil(C_{1-7})-O-C(O)-alquilo(C_{1-7}), -alquil(C_{1-7})-C(N), -alquil(C_{1-7})-C(NH)-NH_{2}, -alquil(C_{1}._{7})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-7})-C(O)-O-alquilo(C_{1-7}), -alquil(C_{1-7})-C(O)-NH_{2}, -heterociclilo(CH_{2})_{2-6},
-(CH_{2})_{2-6}-T-C(V)-Z(donde T es NH, y V es O y Z es amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-7}));
X es seleccionado entre el grupo consistente en N y CR^{5};
R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquil(C_{1-8})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquil(C_{1-8})- (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1.8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-8})-, (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8})-, hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-8})-, nitro, arilo, -alquil(C_{1-8})arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1-8})heteroarilo;
Y y Z son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en O, S, (H,OH) y (H,H); con la condición de que uno de Y y Z sea O y el otro sea seleccionado entre el grupo consistente en O, S, (H,OH) y (H,H); y
R^{5} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} (donde el alquilo, el alquenilo y el alquinilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-8}), ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo (donde el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-8}), ciano, halo, hidroxi y nitro):
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
donde el heterociclilo es seleccionado entre el grupo consistente en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene cinco miembros, de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene un átomo de O adicional o uno, dos o tres átomos de N adicional, un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene seis miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N, un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene nueve miembros de los que al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales y un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene diez miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N, y donde el heteroarilo es seleccionado entre el grupo consistente en un sistema de anillos monocíclicos aromáticos que contiene cinco miembros de los que al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales, teniendo el anillo monocíclico aromático seis miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N, teniendo un anillo bicíclico aromático diez miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N.
La presente invención se dirige a compuestos de pirrolina indazolil-substituidos útiles como inhibidores selectivos de la kinasa o de la doble kinasa, en particular una kinasa seleccionada entre proteína kinasa C o glicógeno sintasa kinasa-3, y más particularmente una kinasa seleccionada entre proteína kinasa C\alpha, proteína kinasa C \beta-II, proteína kinasa C \gamma o glicógeno sintasa kinasa-3\beta.
La presente invención se dirige también a métodos para producir los presentes compuestos de pirrolina indazolil-substituidos y composiciones farmacéuticas y medicamentos de los mismos.
La presente invención se dirige también a compuestos de pirrolina indazolil-substituidos de Fórmula (I):
8
Fórmula (I)
donde
R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en: hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} {donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están eventualmente substituidos por uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil{C_{1-8})-OH, -O-alquil(C_{1-8})-O-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-8})-NH-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -O-alquil(C_{1-8})-S-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil-SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-8})-SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-4})-SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo(C_{1-8}), -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -O-C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -O-(alquilo(C_{1-8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1-8})-C(O)-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1-8})-C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-8})-C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-C(O)N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-4}), -S-alquil(C_{1-8})-S-alquilo(C_{1-8}), -S-alquil(C_{1-8})-O-alquilo(C_{1-8}), -S-alquil(C_{1-8})-O-alquil(C_{1-4})-OH, -S-alquil(C_{1-4})-O-{alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1-8})-O-alquil(C_{1-8})-NH-alquilo(C_{1-8}), -S-alquil(C_{1-8})-O-alquil(C_{1-8})-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -S-alquil(C_{1-8})-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-OH, -alquil(C_{1-8})-O-alquilo(C_{1-8}), -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -alquil(C_{1-8})-NH-alquilo(C_{1-8}), -alquil(C_{1-8})-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -alquil(C_{1-8})-S-alquil(C_{1-8})-C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N-[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo(C_{1-8}) (donde el arilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-8}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-8}) y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde el heterociclilo, el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-8}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-8}) y nitro)},
-C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-arilo, arilo y heteroarilo {donde el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, -C(O)H, -C(O)alquilo(C_{1-8}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquilo(C_{1-8}) (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo,(halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-8})-, (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8})-, hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-8}), nitro, arilo, -alquil(C_{1-8})arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1-8})heteroarilo};
X es seleccionado entre el grupo consistente en N y CR^{5};
R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquil(C_{1-8})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquil(C_{1-8})- (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1.8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-8})-, (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8})-, hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-8})-, nitro, arilo, -alquil(C_{1-8})arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1-8})heteroarilo;
Y y Z son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en O, S, (H,OH) y (H,H); con la condición de que uno de Y y Z sea O y el otro sea seleccionado entre el grupo consistente en O, S, (H,OH) y (H,H); y
R^{5} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} (donde el alquilo, el alquenilo y el alquinilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-8}), ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo (donde el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-8}), ciano, halo, hidroxi y nitro):
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
donde el heterociclilo es seleccionado entre el grupo consistente en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene cinco miembros, de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene un átomo de O adicional o uno, dos o tres átomos de N adicional, un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene seis miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N, un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene nueve miembros de los que al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales y un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene diez miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N, y donde el heteroarilo es seleccionado entre el grupo consistente en un sistema de anillos monocíclicos aromáticos que contiene cinco miembros de los que al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales, teniendo un anillo monocíclico aromático seis miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N, teniendo un anillo bicíclico aromático nueve miembros de los que al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales y teniendo un anillo bicíclico aromático diez miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N; para uso en el tratamiento o el mejoramiento de un trastorno mediado por la kinasa, tal como: trastornos asociados a la diabetes, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del sistema nervioso central, o para uso como accesorio en la terapia de quimioterapia o de radiación.
Descripción detallada de la invención
Como realizaciones preferidas de la presente invención, se incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en: hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} {donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están eventualmente substituidos por uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil{C_{1-4})-OH, -O-alquil(C_{1-4})-O-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -O-alquil(C_{1-4})-S-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-4})-SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -O-(alquilo(C_{1-4})-C(O)H, -O-alquil(C_{1-4})-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1-4})-C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-4})-C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-4}), -S-alquil(C_{1-4})-S-alquilo(C_{1-4}), -S-alquil(C_{1-4})-O-alquilo(C_{1-4}), -S-alquil(C_{1-4})-O-alquil(C_{1-4})-OH, -S-alquil(C_{1-4})-O-{alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -S-alquil
(C_{1-4})-O-alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -S-alquil(C_{1-4})-O-alquil(C_{1-4})-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -S-alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, -alquil(C_{1-4})-OH, -alquil(C_{1-4})-O-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -alquil(C_{1-4})-S-alquil(C_{1-4})-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N-[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo (C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo(C_{1-4}) (donde el arilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-4}) y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde el heterociclilo, el arilo y el hetero-arilo están eventualmente substituidos con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-4}) y nitro)}, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-arilo, arilo y hetero-arilo {donde el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, -C(O)H, -C(O)alquilo(C_{1-4}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, -alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquilo(C_{1-4}) (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, -alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4})-, (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-4})-, hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-4}), nitro, arilo, -alquil(C_{1-4})arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1-4})heteroarilo};
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4} no substituido y -alquil(C_{1-4})(halo)_{1-3}, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo (limitado a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4} no substituido, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})arilo (donde el arilo se limita a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})alcoxi(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})hidroxi, -alquil(C_{1-4})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1-4})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})aminoalquil(C_{1-4})amino, -alquil(C_{1-4})-NH-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -alquil C_{1-4}-NH-SO_{2-}alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-SH, -alquil(C_{1-4})-S-alquilo(C_{1-4}), alquil-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-C(N), -alquil(C_{1-4})-C(NH)-NH_{2},
-alquil(C_{1-7})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-4})-C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-C(O)-NH_{2}, (CH_{2})_{2-4}-heterociclilo(C_{2})_{2-4},
-(CH_{2})_{2-4}-T-C(V)-Z (donde T es NH, V es O y Z es amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4})).
Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en:
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} (donde el alquilo está substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-OH, -O-alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)H, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -alquil(C_{1-4})-OH, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}) y aril(alquilo(C_{1-4})), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde el heterociclilo, el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4} y halo)), arilo y heteroarilo (donde el arilo y el hetero-arilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-4}), arilo y heteroarilo);
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4} no substituido, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo (limitado a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})arilo (donde el arilo se limita a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo y alquilo C_{1-4} no substituido), -alquil(C_{1-4})alcoxi(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})hidroxi, -alquil(C_{1-4})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-4})-C(O)-O-alquilo(C_{1-4}) y -(CH_{2})_{2-4}-heterociclilo.
Como realizaciones preferidas de la presente invención, se incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} {donde el alquilo está substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde el heterociclilo, el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con dos a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4} y halo)}, arilo y heteroarilo {donde el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-4}), arilo y
heteroarilo};
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4} no substituido y -alquil(C_{1-4})-(halo)_{1-3}, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo (limitado a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})arilo (donde el arilo se limita a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo y alquilo C_{1-4} no substituido), -alquil(C_{1-4})hidroxi, -alquil(C_{1-4})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}) y -(CH_{2})_{2-4}-heterociclilo.
Más preferiblemente, R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-3} {donde el alquilo está substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquil(C_{1-4})-NH-alquil(C_{1-4}), amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), hidroxi, pirrolidino, morfolinilo, piperazinilo (donde el piperazinilo está eventualmente substituido con metilo), fenilo, naftalenilo, benzo[b]tienilo y quinolinilo (donde el fenilo y el benzo[b]tienilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes cloro)}, fenilo, naftalenilo, furilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, benzo[b]tienilo, quinolinilo e isoquinolinilo (donde el fenilo, el naftalenilo y el piridinilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo e hidroxi, y donde el fenilo está eventualmente substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en fenilo y tienilo);
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4} no substituido y -alquil(C_{1-4})-(halo)_{1-3}, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo (donde el fenilo está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi y alcoxi C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})fenilo (donde el fenilo está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes cloro), -alquil(C_{1-4})hidroxi, -alquil(C_{1-4})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}) y -(CH_{2})_{2-4}-heterociclilo.
Como realizaciones preferidas de la presente invención, se incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en:
hidrógeno, alquilo C_{1-4} {donde el alquilo está substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-OH, -O-alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)H, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -alquil(C_{1-4})-OH, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}) y aril-alquilo(C_{1-4})), hidroxi y heterociclilo (donde el heterociclilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes alquilo C_{1-4})} y heteroarilo;
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4} no substituido, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo (limitado a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})arilo (donde el arilo se limita a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})alcoxi(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})hidroxi, -alquil(C_{1-4})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1-4})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})aminoalquilamino(C_{1-4}), -alquil C_{1-4}-NH-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -alquil C_{1-4}-NH-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-SH, -alquil(C_{1-4})-S-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-C(N), -alquil(C_{1-4})-C(NH)_{-}NH_{2}, -alquil(C_{1-4})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-4})-C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-C(O)-NH_{2}, -(CH_{2})_{2-4}-heterociclilo, -(CH_{2})_{2-4}-T-C(V)-Z (donde T es NH, V es O y Z es amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4})).
Más preferiblemente, R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en:
hidrógeno, alquilo C_{1-4} {donde el alquilo está substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-OH, -O-alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)H, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -alquil(C_{1-4})-OH, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}) y fenil(alquilo(C_{1-4})), hidroxi, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, morfolinilo y piperazinilo (donde el piperazinilo está eventualmente substituido con metilo)} y piridinilo;
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4} no substituido, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo (limitado a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})arilo (donde el arilo se limita a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})alcoxi(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})hidroxi, -alquil(C_{1-4})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1-4})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})amino-alquilamino(C_{1-4}), -alquil C_{1-4}-NH-C(O)-alquil(C_{1-4}), -alquil C_{1-4}-NH-SO_{2}-alquil(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-SH, -alquil(C_{1-4})-S-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-SO_{2}-alquilo C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -alquil(c_{1-4})-C(N), -alquil(C_{1-4})-C(NH)NH_{2}, -alquil(C_{1-4})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-4})-C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-C(O)-NH_{2}, -(CH_{2})_{2-4}-heterociclilo, -(CH_{2})_{2-4}-T-C(V)-Z (donde T es NH, V es O y Z es amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4})).
Como realizaciones preferidas de la presente invención, se incluyen compuestos de Fórmula (I) donde X es seleccionado entre el grupo consistente en N y CR^{5}.
Como realizaciones preferidas de la presente invención, se incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, -alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquil(C_{1-4})- (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, -alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo,(halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-4}), nitro, arilo, -alquil(C_{1-4})arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1-4})heteroarilo.
Más preferiblemente, R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano y halógeno.
Más preferiblemente, R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, metilo, metoxi, ciano y cloro.
Como realizaciones preferidas de la presente invención, se incluyen compuestos de Fórmula (I) donde Y y Z son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en O, S, (H,OH) y (H,H), con la condición de que uno de Y y Z sea O y el otro sea seleccionado entre el grupo consistente en O, S, (H,OH) y (H,H).
Más preferiblemente, Y y Z son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en O y (H,H), con la condición de que uno de Y y Z sea O y el otro sea seleccionado entre el grupo consistente en O y (H,H).
Como realizaciones preferidas de la presente invención, se incluyen compuestos de Fórmula (I) donde R^{5} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} {donde el alquilo, el alquenilo y el alquinilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, arilo y heteroarilo}, arilo y heteroarilo (donde el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), ciano, halo, hidroxi y nitro}.
Más preferiblemente, R^{5} es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4} y arilo.
Más preferiblemente, R^{5} es seleccionado entre el grupo consistente en metilo y naftalenilo.
Como compuestos ejemplificados de Fórmula (I), se incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (Ia) (N1 y N2 para el substituyente R^{2} indican que R^{2} se une a la posición N1 o N2 del anillo de indazol, respectivamente).
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Fórmula (Ia)
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son seleccionados entre
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Como compuestos ejemplificados de Fórmula (I), se incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (Ib) (N1 y N2 para el substituyente R^{2} indican que R^{2} se une a la posición N1 o N2 del anillo de indazol, respectivamente):
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Fórmula (Ib)
donde Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son seleccionados entre
Nº Y Z R^{1} R^{2} R^{3} R^{4}
36 H,H O 2-tienilo N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H
37 O H,H 2-tienilo N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H
o
125 O H,H 3-piridinilo N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como compuestos ejemplificados de Fórmula (I), se incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (Ic) (N1 y N2 para el substituyente R^{2} indican que R^{2} se une a la posición N1 o N2 del anillo de indazol, respectivamente):
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Fórmula (Ic)
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son seleccionados entre
Nº X R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5}
17 C-R^{5} 3-piridinilo N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H 2-naftilo
20 C-R^{5} 3-piridinilo N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H 5-Cl CH_{3}
30 N H_{2}C=CHCH_{2} N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H - - -
57 N H N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H - - -
o
58 N Me_{2}N(CH_{2})_{3} N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H - - -
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención pueden también estar presentes en forma de "sales farmacéuticamente aceptables". Las formas de sales farmacéuticamente aceptables aprobadas por la FDA (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Enero, 66(1), p1) incluyen las sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Como sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables, se incluyen, aunque sin limitación, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietioduro. Como sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables, se incluyen, aunque sin limitación, aluminio, benzatina, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, megiumina, potasio, procaína, sodio y zinc. Otras sales pueden ser, sin embargo, útiles en la preparación de compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Como ácidos orgánicos o inorgánicos, también se incluyen, aunque sin limitación, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico o trifluoroacético.
La presente invención incluye en su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no estar específicamente descrito, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo tras su administración al sujeto. Se describen procedimiento convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados por técnicas convencionales, tales como cromatografía preparatoria. Los compuestos pueden ser preparados en forma racémica o se pueden preparar los enantiómeros individuales por técnicas estándar conocidas para los expertos en este campo, por ejemplo por síntesis o resolución enantioespecífica, o por formación de pares diastereoméricos por formación de sales con un ácido ópticamente activo, seguida de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. También se pueden resolver los compuestos por formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos usando una columna de HPLC quiral. Hay que entender que todos esos isómeros y mezclas de los mismos quedan abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas en cuestión. Se puede conseguir esto por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Más aún, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende incluirlas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes y también se pretende que dichos solvatos queden incluidos en el alcance de esta invención.
A menos que se especifique en contrario, el término "alquilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada saturada consistente únicamente en 1-8 átomos de carbono substituidos con hidrógeno, preferiblemente 1-6 átomos de carbono substituidos con hidrógeno y más preferiblemente 1-4 átomos de carbono substituidos con hidrógeno. El término "alquenilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada parcialmente insaturada consistente únicamente en 2-8 átomos de carbono substituidos con hidrógeno que contiene al menos un doble enlace. El término "alquinilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada parcialmente insaturada consistente únicamente en 2-8 átomos de carbono substituidos con hidrógeno que contiene al menos un triple enlace. El término "alcoxi" se refiere a -O-alquilo, donde el alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "hidroxialquilo" se refiere a radicales en los que la cadena de alquilo acaba con un radical hidroxilo de fórmula HO-alquilo, donde el alquilo es como se ha definido anteriormente. Las cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo están eventualmente substituidas en la cadena de alquilo o en un átomo de carbono terminal.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de alquilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado consistente en 3-8 átomos de carbono substituidos con hidrógeno o a un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado consistente en 9 ó 10 átomos de carbono substituidos con hidrógeno. Como ejemplos, se incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene cinco miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene eventualmente un átomo de O adicional o uno, dos o tres átomos de N adicionales, un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene seis miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N, un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene nueve miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene eventualmente uno, dos o tres átomos de N adicionales o un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene diez miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N. Como ejemplos se incluyen, aunque sin limitación, pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo.
El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono substituidos con hidrógeno, un sistema de anillos bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono substituidos con hidrógeno o un sistema de anillos tricíclico aromático que contiene 14 átomos de carbono substituidos con hidrógeno. Como ejemplos se incluyen, aunque sin limitación, fenilo, naftalenilo o antracenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico aromático que contiene cinco miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales, un anillo monocíclico aromático que tiene seis miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N, un anillo bicíclico aromático que tiene nueve miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales o un anillo bicíclico aromático que tiene diez miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N. Como ejemplos se incluyen, aunque sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, benzo[b]tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo.
Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo aparezca en un nombre de un substituyente (v.g., aralquilo, alquilamino), se interpretará como que incluye aquellas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (v.g., C_{1}-C_{6}) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un resto de alquilo o de cicloalquilo o a la porción alquilo de un substituyente mayor en el que aparece alquilo como su raíz prefijo.
Bajo las reglas de nomenclatura estándar usadas en toda esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada es descrita primeramente seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un substituyente "fenilalquilC_{1-6}amidoalquiloC_{1-6}" se refiere a un grupo de fórmula:
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Se pretende que la definición de cualquier substituyente o variable en una localización particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otro lugar en esa molécula. Se entiende que los substituyentes y patrones de substitución de los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por alguien con conocimientos ordinarios en la técnica para obtener compuestos que son químicamente estables y que pueden ser fácilmente sintetizados por técnicas conocidas en este campo, así como por los métodos aquí expuestos.
Una realización de la invención es una composición farmacéutica consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos antes descritos. Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos antes descritos y un soporte farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica consistente en mezclar cualquiera de los compuestos antes descritos y un soporte farmacéuticamente aceptable. También son ilustrativas de la presente invención composiciones farmacéuticas consistentes en uno o más compuestos de esta invención en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto consistente en los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores selectivos de la kinasa o de la doble kinasa útiles en un método para tratar o mejorar un trastorno mediado por kinasa o por doble kinasa. En particular, la kinasa es seleccionada entre la proteína kinasa C o la glicógeno sintasa kinasa-3. Más particularmente, la kinasa es seleccionada entre la proteína kinasa C \alpha, la proteína kinasa C \beta-II, la proteína kinasa C \gamma o la glicógeno sintasa kinasa-3\beta.
Isoformas de la proteína kinasa C
Se sabe que la proteína kinasa C tiene un papel clave en la transducción de señales intracelular (señalización célula a célula), en la expresión génica y en el control de la diferenciación y el crecimiento celular. La familia PKC está compuesta por doce isoformas que se clasifican aún en 3 subfamilias: las isoformas PKC clásicas dependientes de calcio alfa (\alpha), beta-I (\beta-I), beta-II (\beta-II) y gamma (\gamma); las isoformas PKC independientes del calcio delta (\delta), épsilon (\varepsilon), eta (\eta), theta (\theta) y mu (\mu), y las isoformas PKC atípicas zeta (\zeta), lambda (\lambda) y iota (\iota).
Ciertos estados de la enfermedad tienden a asociarse con una elevación de isoformas PKC particulares. Las isoformas PKC exhiben una distribución de tejidos, una localización subcelular y cofactores dependientes de activación distintos. Por ejemplo, las isoformas \alpha y \beta de PKC son selectivamente inducidas en células vasculares estimuladas con agonistas, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (P. Xia y col., J. Clin. Invest., 1996, 98, 2018) y han sido implicadas en el crecimiento celular, la diferenciación y la permeabilidad vascular (H. Ishii y col., J. Mol. Med., 1998, 76, 21). Los elevados niveles de glucosa en sangre encontrados en la diabetes conducen a una elevación específica de isoforma de la isoforma \beta-II en los tejidos vasculares (Inoguchi y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 11059-11065). Una elevación ligada a la diabetes de la isoforma \beta en plaquetas humanas ha sido correlacionada con su respuesta alterada a agonistas (Bastyr III, E.J. y Lu, J., Diabetes, 1993, 42 (Supl. 1), 97A). El receptor humano de la vitamina D ha mostrado ser fosforilado selectivamente por la PKC\beta. Esta fosforilación ha sido ligada a alteraciones en el funcionamiento del receptor (Hsieh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 9315-9319; Hsieh y col., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15118-15126). Además, el trabajo ha mostrado que la isoforma \beta-II es responsable de la proliferación de células de eritroleucemia, mientras que la isoforma \alpha está implicada en la diferenciación de megacariocitos en estas mismas células (Murray y col., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15847-15853).
Enfermedades cardiovasculares
La actividad PKC tiene un importante papel en enfermedades cardiovasculares. Una mayor actividad PKC en la vasculatura ha mostrado provocar una mayor vasoconstricción e hipertensión (Bilder, G.E. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252, 526-530. Los inhibidores de la PKC bloquean la proliferación de células musculares lisas inducida por agonistas (Matsumoto, H. y Sasaki, Y., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 158, 105-109). La PKC \beta dispara los sucesos que llevan a inducción de Egr-1 (Factor de Crecimiento Precoz-1) y de factor tisular en condiciones hipóxicas (como parte de la ruta mediada por deprivación de oxígeno para disparar sucesos procoagulantes) (Yan, S-F. y col., J. Biol. Chem., 2000, 275, 16, 11921-11928). Se sugiere la PKC \beta como un mediador para la producción de PAI-1 (Inhibidor del Activador del Plasminógeno-1) y está implicada en el desarrollo de trombosis y aterosclerosis (Ren, S. y col., Am. J. Physiol., 2000, 278 (4, Pt. 1), E656-E662). Los inhibidores de la PKC son útiles en el tratamiento de la isquemia cardiovascular y para mejorar la función cardíaca tras una isquemia (Muid, R.E. y col., FEBS Lett., 1990, 293, 169-172; Sonoki, H. y col., Kokyu-To Junkan, 1989, 37, 669-674). Se han correlacionado niveles elevados de PKC con una mayor respuesta de la función plaquetaria a los agonistas (Bastyr III, E.J. y Lu, J., Diabetes, 1993, 42 (Supl. 1) 97A). Se ha implicado a la PKC en la ruta bioquímica en la modulación por el factor activador de plaquetas (PAF) de la permeabilidad microvascular (Kobayashi y col., Amer. Phys. Soc., 1994, H1214-H1220). Los inhibidores de la PKC afectan a la agregación inducida por agonistas en plaquetas (Toullec, D. y col., J. Biol. Chem., 1991, 266, 15771-15781). En consecuencia, los inhibidores de la PKC pueden estar indicados para uso en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, de la isquemia, de las condiciones trombóticas, de la aterosclerosis y de la re-estenosis.
Diabetes
Se ha ligado una excesiva actividad de la PKC a defectos de señalización de la insulina y, por lo tanto, a la resistencia a la insulina observada en la diabetes de Tipo II (Karasik, A. y col., J. Biol. Chem., 1990, 265, 10226-10231; Chen, K.S. y col., Trans. Assoc. Am. Physicians, 1991, 104, 206-212; Chin, J.E. y col., J. Biol. Chem., 1993, 268, 6338-6347).
Trastornos asociados a la diabetes
Estudios han demostrado un aumento en la actividad PKC en tejidos que se sabe son susceptibles a las complicaciones diabéticas cuando se exponen a condiciones hiperglicémicas (Lee, T-S. y col., J. Clin. Invest., 1989, 83, 90-94; Lee, T-S. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 5141-5145; Craven, P.A. y DeRubertis, F.R., J. Clin. Invest., 1989, 87, 1667-1675; Wolf, B.A. y col., J. Clin. Invest., 1991, 87, 31-38; Tesfamariam, B. y col., J. Clin. Invest., 1991, 87, 1643-1648). Por ejemplo, la activación de la isoforma PKC-\beta-II juega un importante papel en las complicaciones vasculares diabéticas, tales como la retinopatía (Ishii, H. y col., Science, 1996, 272, 728-731) y se ha implicado a la PKC\beta en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca asociada a fallo cardíaco (X. Gu y col., Circ. Res., 1994, 75, 926; R.H. Strasser y col., Circulation, 1996, 94, 1551). La sobreexpresión de la PKC\betaII cardíaca en ratones transgénicos causaba cardiomiopatía, que implicaba hipertrofia, fibrosis y menor función ventricular izquierda (H. Wakasaki y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 9320).
Enfermedades inflamatorias
Los inhibidores de la PKC bloquean las respuestas inflamatorias, tales como el estallido oxidativo de neutrófilos, la regulación decreciente de CD3 en linfocitos T y el edema de la pata inducido por forbol (Twoemy, B. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990, 171, 1087-1092; Mulqueen, M.J. y col., Agents Actions, 1992, 37, 85-89). La PKC \beta tiene un papel esencial en la desgranulación de las células cebadas derivadas de médula ósea, afectando así a la capacidad celular para producir IL-6 (interleukina-6) (Nechushtan, H. y col., Blood, 2000 (Marzo), 95, 5, 1752-1757). La PKC juega un papel en el aumento del crecimiento de las células ASM (Músculo Liso de Vías Aéreas) en modelos de rata de dos riesgos potenciales para el asma: la hiperrespuesta a los agonistas contráctiles y a estímulos de crecimiento (Ren, S. y col., Am. J. Physiol., 2000, 278 (4, Pt. 1), E656-E662). La sobreexpresión de PKC \beta-1 produce un aumento en la permeabilidad endotelial, lo que sugiere una importante función en la regulación de la barrera endotelial (Nagpala, P.G. y col., J. Cell Physiol., 1996, 2, 249-55). La PKC \beta media en la activación de la NADPH oxidasa de neutrófilos por PMA y por estimulación de los receptores Fc\gamma en neutrófilos (Dekker, L.V. y col., Biochem. J., 2000, 347, 285-289). Así, los inhibidores de la PKC pueden estar indicados para uso en el tratamiento de la inflamación y del asma.
Trastornos inmunológicos
La PKC puede ser útil en el tratamiento o el mejoramiento de ciertos trastornos inmunológicos. Aunque un estudio sugiere que la inhibición del HCMV (Citomegalovirus Humano) no se correlaciona con la inhibición de PKC (Slater, M.J. y col., Biorg. & Med. Chem., 1999, 7, 1067-1074), otro estudio mostró que la ruta de transducción de señal de la PKC interaccionaba de forma sinérgica con la ruta de PKA dependiente de AMPc para activar o aumentar la transcripción de HIV-1 y la replicación vírica y se anulaba con un inhibidor de la PKC (Rabbi, M.F. y col., Virology, 1998 (5 de Junio), 245, 2, 257-69). Por lo tanto, se puede tratar o mejorar un trastorno inmunológico en función de la respuesta de la ruta subyacente afectada a la regulación a más o a menos de la PKC.
La deficiencia en PKC \beta también da lugar a inmunodeficiencia, caracterizada por respuestas inmunes humorales alteradas y una reducida respuesta de células B, similar a la inmunodeficiencia ligada a X en ratones, teniendo un importante papel en la transducción de señal mediada por receptor de antígeno (Leitges, M. y col., Science (Wash., D.C.), 1996, 273, 5276, 788-789). Por consiguiente, el rechazo de tejidos trasplantados puede ser mejorado o evitado suprimiendo la respuesta inmune usando un inhibidor de la PKC \beta.
Trastornos dermatológicos
Se ha ligado la actividad anormal de la PKC a trastornos dermatológicos caracterizados por proliferación anormal de los queratinocitos, tales como la psoriasis (Horn, F. y col., J. Invest. Dermatol., 1987, 88, 220-222; Reynaud, F. y Evain-Brion, D., Br. J. Dermatol., 1991, 124, 542-546). Los inhibidores de la PKC han mostrado inhibir la proliferación de queratinocitos de un modo dosis-dependiente (Hegemann, L. y col., Arch. Dermatol. Res., 1991, 283, 456-460; Rollag, W.B. y col., J. Invest. Dermatol., 1993, 100, 240-246).
Trastornos oncológicos
Se ha asociado la actividad PKC al crecimiento celular, a la promoción de tumores y al cáncer (Rotenberg, S.A. y Weinstein, I.B., Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer, 1991, 1, 25-73; Ahmad y col., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 858-862); se sabe que los inhibidores de la PKC son efectivos en la prevención del crecimiento tumoral en animales (Meyer, T. y col., Int. J. Cancer, 1989, 43, 851-856; Akinagaka, S. y col., Cancer Res., 1991, 51, 4888-4892). La expresión de la PKC \beta-1 y \beta-2 en células de carcinoma de colon HD3 diferenciadas bloqueaba su diferenciación, permitiéndoles proliferar en respuesta a FGF (Factor de Crecimiento de Fibroblastos) básico como células indiferenciadas, aumentando su tasa de crecimiento y activando varias MBP (Proteína Básica de Mielina) kinasas, incluyendo la p57 MAP (Proteína Activada por Mitógenos) kinasa (Sauma, S. y col., Cell Growth Differ., 1996, 7, 5, 587-94). Los inhibidores de la PKC \alpha, que tienen un efecto terapéutico aditivo en combinación con otros agentes anticancerosos, inhibían el crecimiento de células de leucemia linfocítica (Konig, A. y col., Blood, 1997, 90, 10, Supl. 1, Pt. 2). Los inhibidores de la PKC aumentaban la apoptosis inducida por MMC (Mitomicina C) de un modo dependiente del tiempo en una línea celular de cáncer gástrico, indicando potencialmente su uso como agentes para la apoptosis inducida por quimioterapia (Danso, D. y col., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1997, 38, 88 Encuentro 92). Por lo tanto, los inhibidores de la PKC pueden estar indicados para uso en el mejoramiento del crecimiento de células y tumores, en el tratamien-
to o el mejoramiento de cánceres (tales como la leucemia o el cáncer de colon) y como auxiliares en quimioterapia.
La PKC \alpha (aumentando la migración celular) puede mediar en algunos efectos proangiogénicos de la activación de PKC, mientras que la PKC \delta puede dirigir los efectos antiangiogénicos de la activación global de PKC (inhibiendo el crecimiento y la proliferación celular) en células endoteliales capilares, regulando así la proliferación endotelial y la angiogénesis (Harrington, E.O. y col., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11, 7390-7397). Los inhibidores de la PKC inhiben el crecimiento celular e inducen apoptosis en líneas celulares de glioblastoma humanas, inhiben el crecimiento de xenoinjertos de astrocitomas humanos y actúan como sensibilizadores a la radiación en líneas celulares de glioblastoma (Begemann, M. y col., Anticancer Res. (Grecia), 1998 (Julio-Agosto), 18, 4A, 2275-82). Los inhibidores de la PKC, en combinación con otros agentes anticancerosos, son sensibilizadores a la radiación y a agentes químicos útiles en la terapia del cáncer (Teicher, B.A. y col., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1998, 39, 89 Encuentro, 384). Los inhibidores de la PKC \beta (bloqueando las rutas de transducción de señal de la MAP kinasa para el VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular) y bFGF (Factor de Crecimiento del Fibrinógeno básico) en células endoteliales, en un régimen de combinación con otros agentes anticancerosos, tienen un efecto antiangiogénico y antitumoral en un modelo de xenoinjerto multiforme de glioblastoma T98G humano (Teicher, B.A. y col., Clinical Cancer Research, 2001 (Marzo), 7, 634-640). En consecuencia, los inhibidores de la PKC pueden estar indicados para uso en el mejoramiento de la angiogénesis y en el tratamiento o mejoramiento de cánceres (tales como los cánceres de mama, cerebro, riñón, vejiga, ovario o colon) y como accesorios para la quimioterapia y la terapia de radiación.
Trastornos del sistema nervioso central
La actividad PKC juega un papel central en el funcionamiento del sistema nervioso central (SNC) (Huang, K.P., Trends Neurosci., 1989, 12, 425-432) y la PKC está implicada en la enfermedad de Alzheimer (Shimohama, S. y col., Neurology, 1993, 43, 1407-1413) y se ha visto que los inhibidores evitan la lesión observada en la lesión cerebral isquémica focal y central y el edema cerebral (Hara, H. y col., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 646-653; Shibata, S. y col., Brain Res., 1992, 594, 290-294). En consecuencia, los inhibidores de la PKC pueden estar indicados para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y en el tratamiento de enfermedades neurotraumáticas y relacionadas con la isquemia.
El aumento a largo plazo en la PKC \gamma (como componente del sistema del 2º mensajero del fosfoinosítido) y la expresión del receptor de acetilcolina muscarínico en un modelo de rata activado por la amígdala ha sido asociada con la epilepsia, sirviendo como base para el estado permanente de la rata de hiperexcitabilidad (Bedhuis, H.J.A. y col., Neuroscience, 1993, 55, 4, 965-73). Por lo tanto, los inhibidores de la PKC pueden estar indicados para uso en el tratamiento de la epilepsia.
Los cambios subcelulares en el contenido de las isoenzimas PKC \gamma y PKC \beta-II para animales en un modelo de hiperalgesia térmica in vivo sugieren que la lesión de nervios periféricos contribuye al desarrollo de dolor persistente (Miletic, V. y col., Neurosci. Lett., 2000, 288, 3, 199-202). Los ratones que carecen de PKC \gamma muestran respuestas normales a estímulos dolorosos agudos, pero fallan casi por completo en el desarrollo de un síndrome de dolor neuropático después de una sección parcial del nervio ciático (Chen, C. y col., Science (Wash., D.C.), 1997, 278, 5336, 279-283). La modulación de la PKC puede estar, por lo tanto, indicada para uso en el tratamiento del dolor crónico y del dolor neuropático.
La PKC ha demostrado tener un papel en la patología de condiciones tales como, aunque sin limitación, enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados a la diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del sistema nervioso central.
Glicógeno sintasa kinasa-3
La glicógeno sintasa kinasa-3 (GSK-3) es una proteína kinasa de serina/treonina compuesta por dos isoformas (\alpha y \beta) codificadas por distintos genes. La GSK-3 es una de las varias proteína kinasas que fosforilan la glicógeno sintasa (GS) (Embi y col., Eur. J. Biochem., 1980, 107, 519-527). Las isoformas \alpha y \beta tienen una estructura monomérica de 49 y 47 kD, respectivamente, y se encuentran ambas en células de mamífero. Ambas isoformas fosforilan la glicógeno sintasa muscular (Cross y col., Biochemical Journal, 1994, 303, 21-26) y estas dos isoformas muestran una buena homología entre especies (las GSK-3\alpha humana y de conejo son idénticas en un 96%).
Diabetes
La diabetes de tipo II (o Diabetes Mellitus No-Insulino Dependiente, NIDDM) es una enfermedad multifactorial. La hiperglicemia es debida a la resistencia a la insulina en el hígado, el músculo y otros tejidos junto con una secreción inadecuada o defectuosa de insulina por los islotes pancreáticos. El músculo esquelético es el sitio principal para la captación de glucosa estimulada por la insulina y en este tejido la glucosa retirada de la circulación se metaboliza por la glicolisis y por el ciclo TCA (ácidos tricarboxílicos) o se almacena como glicógeno. La deposición de glicógeno muscular juega el papel más importante en la homeostasis de la glucosa y los sujetos diabéticos de Tipo II tienen un almacenamiento defectuoso de glicógeno en músculo. La estimulación de la síntesis de glicógeno por insulina en el músculo esquelético se produce como resultado de la desfosforilación y la activación de la glicógeno sintasa (Villar-Palasi C. y Lamer, J., Biochim. Biophys. Acta, 1960, 39, 171-173; Parker P.J. y col., Eur. J. Biochem., 1983, 130, 227-234, y Cohen P., Biochem. Soc. Trans., 1993, 21, 555-567). La fosforilación y la desfosforilación de la GS están mediadas por kinasas y fosfatasas específicas. La GSK-3 es responsable de la fosforilación y desactivación de la GS, mientras que la proteína fosfatasa ligada a glicógeno 1 (PP1G) desfosforila y activa la GS. La insulina inactiva la GSK-3 y activa la PP1G (Srivastava A.K. y Pandey, S.K., Mol. and Cellular Biochem., 1998, 182, 135-141).
Estudios sugieren que un aumento en la actividad GSK-3 podría ser importante en el músculo diabético de Tipo II (Chen y col., Diabetes, 1994, 43, 1234-1241). La sobreexpresión de GSK-3\beta de mutantes de GSK-3\beta constitutivamente activos (S9A, S9e) en células HEK-293 dio lugar a supresión de la actividad de la glicógeno sintasa (Eldar-Finkelman y col., PNAS, 1996, 93, 10228-10233) y la sobreexpresión de GSK-3\beta en células CHO, que expresan tanto el receptor de insulina como el substrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) dio lugar a alteración de la acción de la insulina (Eldar-Finkelman y Krebs, PNAS, 1997, 94, 9660-9664). Ha surgido una evidencia reciente de la implicación de la actividad GSK-3 elevada y del desarrollo de resistencia a la insulina y de diabetes de Tipo II en tejido adiposo gracias a estudios llevados a cabo en ratones C57BL/6J propensos a la diabetes y a la obesidad (Eldar-Finkelman y col., Diabetes, 1999, 48, 1662-1666).
Trastornos dermatológicos
El hallazgo de que la estabilización transitoria de \beta-catequinas puede tener una función en el desarrollo del pelo (Gat y col., Cell, 1998, 95, 605-614) sugiere que los inhibidores de la GSK-3 podrían ser usados también en el tratamiento de la calvicie.
Enfermedades inflamatorias
Estudios en fibroblastos de ratones suprimidos en GSK-3\beta indican que la inhibición de la GSK-3 puede ser útil en el tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorias por regulación negativa de la actividad NFkB (Hoeflich K.P. y col., Nature, 2000, 406, 86-90).
Trastornos del sistema nervioso central
Además de la modulación de la actividad de la glicógeno sintasa, la GSK-3 tiene también un importante papel en los trastornos del SNC. Los inhibidores de la GSK-3 pueden tener un valor como neuroprotectores en el tratamiento del ictus agudo y de otras lesiones neurotraumáticas (Pap y Cooper, J. Biol. Chem., 1998, 273, 19929-19932). Se ha visto que el litio, un inhibidor bajo mM de la GSK-3, protege a las neuronas granulares cerebelares de la muerte (D'Mello y col., Exp. Cell Res., 1994, 211, 332-338) y el tratamiento crónico con litio tiene una eficacia demostrada en el modelo de oclusión de la arteria cerebral media de ictus en roedores (Nonaka y Chuang, Neuroreport, 1998, 9(9), 2081-2084).
Tau y \beta-catenina, dos conocidos substratos in vivo de la GSK-3, son de importancia directa considerando otros aspectos del valor de los inhibidores de la GSK-3 en relación al tratamiento de condiciones neurodegenerativas crónicas. La hiperfosforilación de Tau es un suceso temprano en condiciones neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y se postula que promueve la desorganización de los microtúbulos. Se ha descrito que el litio reduce la fosforilación de tau, aumenta la unión de tau a los microtúbulos y promueve la organización de los microtúbulos por inhibición directa y reversible de la GSK-3 (Hong M. y col., J. Biol. Chem., 1997, 272(40), 25326-32). La \beta-catenina es fosforilada por la GSK-3 como parte de un complejo proteico de axina tripartita que da lugar a la degradación de la \beta-catenina (Ikeda y col., EMBO J., 1998, 17, 1371-1384). La inhibición de la actividad de la GSK-3 está implicada en la estabilización de la catenina y por ello promueve la actividad transcripcional de \beta-catenina-LEF-1/TCF (Eastman, Grosschedl, Curr. Opin. Cell Biol., 1999, 11, 233). Estudios han sugerido también que los inhibidores de la GSK-3 pueden tener también valor en el tratamiento de la esquizofrenia (Cotter D. y col., Neuroreport, 1998, 9, 1379-1383; Lijam N. y col., Cell, 1997, 90, 895-905) y de la depresión maníaca (Manji y col., J. Clin. Psychiatry, 1999, 60 (Supl. 2), 27-39 para revisión).
En consecuencia, los compuestos que resultan ser útiles como inhibidores de la GSK-3 podrían tener también utilidad terapéutica en el tratamiento de la diabetes, de trastornos dermatológicos, de enfermedades inflamatorias y de trastornos del sistema nervioso central.
Las realizaciones de la presente invención incluyen el uso de un compuesto según se define aquí para el tratamiento o el mejoramiento de un trastorno mediado por kinasa o por doble kinasa en un sujeto que lo necesite, consistente en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o de una composición farmacéutica del mismo. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de Fórmula (I) ejemplificada en dicho método es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
Las realizaciones de la presente invención incluyen el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por kinasa o doble kinasa en un sujeto que lo necesite.
Un compuesto individual de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo pueden ser administrados por separado en tiempos diferentes durante el curso de la terapia o al mismo tiempo en formas de combinación divididas o únicas. Se ha de entender, por lo tanto, que la presente invención incluye todos esos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y se ha de interpretar el término "administración" correspondientemente.
Un compuesto o composición farmacéutica del mismo puede ser ventajosamente coadministrado en combinación con otros agentes para tratar o mejorar un trastorno mediado por kinasa o doble kinasa. Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes, especialmente la diabetes de Tipo II, se puede usar un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo en combinación con otros agentes, especialmente insulina o agentes antidiabéticos, incluyendo, aunque sin limitación, secretagogos de la insulina (tales como sulfonilureas), sensibilizadores de insulina, incluyendo, aunque sin limitación, sensibilizadores de insulina glitazona (tales como tiazolidinadionas) o biguanidas o inhibidores de la \alpha-glucosidasa.
El producto de combinación consiste en la coadministración de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por kinasa o doble kinasa, la administración secuencial de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por kinasa o doble kinasa, la administración de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por kinasa o doble kinasa o la administración esencialmente simultánea de una composición farmacéutica separada que contiene un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y una composición farmacéutica separada que contiene un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por kinasa o doble kinasa.
El término "sujeto", tal como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se usa aquí, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que esté siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno en tratamiento.
La naturaleza ubicua de las isoformas de PKC y GSK y sus importantes funciones en fisiología proporcionan un incentivo para producir inhibidores de PKC y GSK altamente selectivos. Dada la evidencia que demuestra la relación de ciertas isoformas con estados de enfermedad, es razonable suponer que compuestos inhibitorios que son selectivos para una o dos isoformas PKC o para una isoforma GSK en relación a las otras isoformas de PKC y GSK y otras proteína kinasas son agentes terapéuticos superiores. Dichos compuestos deben demostrar mayor eficacia y menor toxicidad en virtud de su especificidad. En consecuencia, un experto en la técnica apreciará que un compuesto de Fórmula (I) es terapéuticamente efectivo para ciertos trastornos mediados por kinasa o doble kinasa en base a la modulación del trastorno por inhibición selectiva de la kinasa o doble kinasa. La utilidad de un compuesto de Fórmula (I) como inhibidor selectivo de la kinasa o de la doble kinasa puede ser determinada según los métodos aquí descritos y el alcance de dicho uso incluye el uso en uno o más trastornos mediados por kinasa o doble kinasa.
Por lo tanto, el término "trastornos mediados por kinasa o doble kinasa", tal como se usa aquí, incluye, sin limitación, enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados a la diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del SNC.
Como enfermedades cardiovasculares, se incluyen, aunque sin limitación, ictus agudo, fallo cardíaco, isquemia cardiovascular, trombosis, aterosclerosis, hipertensión, re-estenosis, retinopatía de premadurez o degeneración macular relacionada con la edad. La diabetes incluye la diabetes insulino-dependiente o de diabetes mellitus no insulino-dependiente de Tipo II. Los trastornos asociados a la diabetes incluyen, sin limitación, una tolerancia alterada a la glucosa, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, oclusión de las venas retinianas, edema macular, cardiomiopatía, nefropatía o neuropatía. Las enfermedades inflamatorias incluyen, sin limitación, permeabilidad vascular, inflamación, asma, artritis reumatoide u osteoartritis. Los trastornos inmunológicos incluyen, sin limitación, rechazo de tejidos trasplantados y trastornos por HIV-1 o inmunológicos tratados o mejorados por modulación de la PKC. Los trastornos dermatológicos incluyen, sin limitación, psoriasis, pérdida de pelo o calvicie. Los trastornos oncológicos incluyen, sin limitación, cánceres o crecimiento tumoral (tal como tumores de mama, cerebro, riñón, vejiga, ovario o colon o leucemia), angiopatía proliferativa y angiogénesis e incluye el uso de compuestos de Fórmula (I) como accesorio de la quimioterapia y a la terapia de radiación. Los trastornos del SNC incluyen, sin limitación, dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia, condiciones neurodegenerativas crónicas (tales como la demencia o la enfermedad de Alzheimer), trastornos del humor (tales como la esquizofrenia), depresión maníaca o enfermedades neurotraumáticas, de declinación cognitiva y relacionadas con la isquemia como resultado de traumatismo de la cabeza (por accidente cerebrovascular agudo, lesión o cirugía) o de accidente cerebrovascular isquémico transitorio (por cirugía de bypass coronario u otras condiciones isquémicas transitorias)).
Un compuesto puede ser administrado a un sujeto que necesite tratamiento por cualquier vía convencional de administración, incluyendo, aunque sin limitación, la oral, nasal, sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal y parenteral (es decir, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, etc.).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de Fórmula (I) o sus sales como principio activo con un soporte farmacéutico según las técnicas de composición farmacéuticas convencionales, cuyo soporte puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración (v.g., oral o parenteral). Los soportes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Se pueden encontrar descripciones de algunos de estos soportes farmacéuticamente aceptables en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.
Se han descrito métodos de formulación de composiciones farmacéuticas en numerosas publicaciones, tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y Ampliada, Volúmenes 1-3, editada por Lieberman y col.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editada por Avis y col., y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editada por Lieberman y col., publicada por Marcel Dekker, Inc.
Al preparar una composición farmacéutica de la presente invención en forma de dosificación líquida para administración oral, tópica y parenteral, se puede emplear cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos habituales. Así, para formas de dosificación líquidas, tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, como soportes y aditivos adecuados se incluyen, aunque sin limitación, agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes para el control del pH (es decir, tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, sabores, fragancias y conservantes (es decir, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) y se puede emplear un vehículo líquido. No todos los componentes antes enumerados serán necesarios para cada forma de dosificación líquida.
En preparaciones orales sólidas, tales como, por ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, capsulitas, cápsulas de gel, píldoras y tabletas (incluyendo cada uno formulaciones de liberación inmediata, de liberación cronometrada y de liberación mantenida), como soportes y aditivos adecuados se incluyen, aunque sin limitación, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes, deslizantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente soportes farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas de azúcar, revestidas de gelatina, revestidas de película o con revestimiento entérico por técnicas estándar.
Las composiciones farmacéuticas contendrán aquí, por unidad de dosificación, v.g., tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del principio activo necesaria para administrar una dosis efectiva según se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas contendrán aquí por unidad de dosificación, v.g., tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 300 mg (preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg y más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 30 mg) y pueden ser dadas a una dosificación de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día (preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día y más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día). Preferiblemente, en el método para tratar o mejorar un trastorno mediado por kinasa o doble kinasa descrito en la presente invención y utilizando cualquiera de los compuestos aquí definidos, la forma de dosificación contendrá un soporte farmacéuticamente aceptable que contenga entre aproximadamente 0,01 mg y 100 mg y más preferiblemente entre aproximadamente 5 mg y 50 mg del compuesto y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo del requerimiento de los sujetos, de la gravedad de la condición que se esté tratando y del compuesto empleado. Se puede emplear el uso de administración diaria o de dosificación post-periódica.
Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, sellos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, sprays en aerosol o líquidos dosificados, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios para administración por medios orales, intranasales, sublinguales, intraoculares, transdérmicos, parenterales, rectales, vaginales, inhalatorios o de insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para obtener una preparación depot para inyección intramuscular.
Para preparar composiciones farmacéuticas sólidas, tales como tabletas, se mezcla el principio activo principal con un soporte farmacéutico, v.g., ingredientes de tabletas convencionales, tales como diluyentes, ligantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes. Como diluyentes adecuados, se incluyen, aunque sin limitación, almidón (es decir, almidón de maíz, trigo o patata, que puede estar hidrolizado), lactosa (granulada, deshidratada por aspersión o anhidra), sacarosa, diluyentes basados en sacarosa (azúcar de pastelería, sacarosa más aproximadamente un 7 a un 10 por ciento en peso de azúcar invertida, sacarosa más aproximadamente un 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas, sacarosa más azúcar invertida, aproximadamente un 4 por ciento en peso de azúcar invertida, aproximadamente un 0,1 a un 0,2 por ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir, celulosa microcristalina AVICEL™, de FMC Corp.), fosfato dicálcico, sulfato de calcio dihidrato, lactato de calcio trihidrato y similares. Como ligantes y adhesivos adecuados, se incluyen, aunque sin limitación, goma de acacia, goma guar, goma tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón y celulósicos (es decir, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares), ligantes solubles o dispersables en agua (es decir, ácido algínico y sus sales, silicato de magnesio y aluminio, hidroxietilcelulosa (es decir, TYLOSE™, de Hoechst Celanese), polietilenglicol, ácidos polisacáridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Como agentes desintegrantes adecuados, se incluyen, aunque sin limitación, almidones (maíz, patata, etc.), glicolatos de sodio y almidón, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de magnesio y aluminio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica entrecruzada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, agar, guar, algarrobilla, karaya, pectina y goma tragacanto), polivinilpirrolidona entrecruzada y similares. Como lubricantes y antiadherentes adecuados, se incluyen, aunque sin limitación, estearatos (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, ceras de talco, stearowet, ácido bórico, cloruro de sodio, DL-leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio y similares. Como agentes deslizantes adecuados se incluyen, aunque sin limitación, talco, almidón de maíz, sílice (es decir, sílice CAB-O-SIL™, de Cabot, sílice SYLOID™, de W.R. Grace/Davison, y sílice AEROSIL™, de Degussa) y similares. Se pueden añadir edulcorantes y saborizantes a formas de dosificación sólidas masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de dosificación oral. Adicionalmente, se pueden añadir colorantes y revestimientos o aplicarlos a la forma de dosificación sólida para facilidad de identificación del fármaco o con fines estéticos. Estos soportes son formulados con el principio activo farmacéutico para obtener una dosis exacta y apropiada del principio activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico.
Generalmente, estos soportes son mezclados con el principio activo farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea del principio activo farmacéutico de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En general, la preformulación se formará por uno de tres métodos comunes: (a) granulación húmeda, (b) granulación seca y (c) mezcla seca. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el principio activo está disperso uniformemente por toda la composición, de tal forma que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosificación igualmente efectivas tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es entonces subdividida en formas de dosificación unitarias del tipo antes descrito que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invención. Las tabletas o píldoras que contienen las nuevas composiciones pueden ser también formuladas en tabletas o píldoras de múltiples capas para obtener productos de liberación mantenida o dual. Por ejemplo, una tableta o píldora de liberación dual puede consistir en un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, estando el último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para resistir a la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o retrasarse en su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o revestimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de materiales poliméricos, tales como goma laca, acetato de celulosa (es decir, acetato ftalato de celulosa), acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato y etacrilato, copolímeros de metacrilato y metilmetacrilato y similares. También se pueden hacer tabletas de liberación mantenida por revestimiento de película o granulación húmeda usando substancias ligeramente solubles o insolubles en solución (que para una granulación húmeda actúan como agentes ligantes) o sólidos de bajo punto de fusión en forma fundida (que en una granulación húmeda pueden incorporar el principio activo). Estos materiales incluyen ceras de polímeros naturales y sintéticas, aceites hidrogenados, ácidos y alcoholes grasos (es decir, cera de abejas, cera carnauba, alcohol cetilico, alcohol cetilestearílico y similares), ésteres de ácidos grasos, jabones metálicos y otros materiales aceptables que pueden ser usados para granular, revestir, atrapar o limitar de algún otro modo la solubilidad de un principio activo para conseguir un producto de liberación prolongada o mantenida.
Las formas líquidas a las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen, aunque sin limitación, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Como agentes suspensores adecuados para suspensiones acuosas, se incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como acacia, agar, alginato (es decir, alginato de propileno, alginato de sodio y similares), guar, karaya, algarrobilla, pectina, tragacanto y goma xantano, celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y sus combinaciones, polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, carbómero (es decir, carboxipolimetileno) y polietilenglicol; arcillas, tales como bentonita, hectorita, attapulguita o sepiolita, y otros agentes suspensores farmacéuticamente aceptables, tales como lecitina, gelatina o similares. Como surfactantes adecuados, se incluyen, aunque sin limitación, docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, poloxámero 188, poloxámero 235 y sus combinaciones. Como agentes desfloculantes o dispersantes adecuados, se incluyen lecitinas de grado farmacéutico. Como agente floculante adecuado, se incluyen, aunque sin limitación, electrolitos neutros simples (es decir, cloruro de sodio, cloruro de potasio y similares), polímeros insolubles altamente cargados y especies polielectrolíticas, iones divalentes o trivalentes hidrosolubles (es decir, sales de calcio, alumbres o sulfatos, citratos y fosfatos (que pueden ser usados conjuntamente en formulaciones como tampones del pH y agentes floculantes)). Como conservantes adecuados, se incluyen, aunque sin limitación, parabenes (es decir, metil, etil, n-propil y n-butil), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Hay muchos vehículos líquidos que pueden ser usados en formas de dosificación farmacéutica líquidas; sin embargo, el vehículo líquido que se usa en una forma de dosificación particular debe ser compatible con el/los agente(s) suspensor(es). Por ejemplo, se usan mejor vehículos líquidos no polares, tales como ésteres grasos y vehículos líquidos oleosos, con agentes suspensores, tales como surfactantes de bajo "HLB" (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo), hectorita estearalconio, resinas insolubles en agua, polímeros formadores de película insolubles en agua y similares. Por el contrario, se usan mejor líquidos polares tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles con agentes suspensores tales como surfactantes de mayor HLB, silicatos de arcillas, gomas, celulósicos hidrosolubles, polímeros hidrosolubles y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las formas líquidas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados cuando se desea administración intravenosa.
Más aún, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de dosificación intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados o por parches cutáneos transdérmicos, cuya composición es bien conocida para quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica. Para ser administrada en forma de sistema de administración transdérmica, la administración de una dosis terapéutica será, por supuesto, continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos de la presente invención pueden ser también administrados en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, vesículas multilamelares y similares. Los liposomas pueden estar formados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden ser también administrados mediante el uso de anticuerpos monoclonales como soportes individuales a los que se copulan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden ser también copulados a polímeros solubles, tales como soportes de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir, aunque sin limitación, polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno polilisina substituida con un residuo de palmitoílo. Más aún, los compuestos de la presente invención pueden copularse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo a homopolímeros y copolímeros (que significa polímeros que contienen dos o más unidades repetitivas químicamente distinguibles) de lactida (que incluye d-, l- y meso-lactida de ácido láctico), glicolida (que incluye ácido glicólico), \varepsilon-capro-lactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona), derivados alquílicos de carbonato de trimetileno, \delta-valerolactona, \beta-butirolactona, \gamma-butirolactona, \varepsilon-decalactona, hidroxibutirato, hidroxivalerato, 1,4-dioxepan-2-ona (incluyendo su dímero 1,5,8,12-tetraoxaciclotetradecano-7,14-diona), 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles y sus mezclas.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores o por medio de aquellas composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento o el mejoramiento de un trastorno mediado por kinasa o doble kinasa para un sujeto que lo necesite; en particular, siempre que se requiera el tratamiento o mejoramiento de un trastorno de kinasas mediado por inhibición selectiva de una kinasa seleccionada entre proteína kinasa C o glicógeno sintasa kinasa-3 y siempre que se requiera un tratamiento o mejoramiento de un trastorno de kinasas mediado por inhibición doble de al menos dos kinasas seleccionadas entre proteína kinasa C y glicógeno sintasa kinasa-3, y más particularmente siempre que se requiera un tratamiento o mejoramiento de un trastorno de kinasas mediado por inhibición selectiva de una kinasa seleccionada entre proteína kinasa C \alpha, proteína kinasa C \beta-II, proteína kinasa C \gamma o glicógeno sintasa kinasa-3\beta y siempre que se requiera un tratamiento o mejoramiento de un trastorno de kinasas mediado por inhibición doble de al menos dos kinasas seleccionadas entre proteína kinasa C \alpha, proteína kinasa C \beta-II, proteína kinasa C \gamma o glicógeno sintasa kinasa-3\beta.
La dosis diaria de una composición farmacéutica de la presente invención puede variar en un amplio margen desde aproximadamente 0,7 mg hasta aproximadamente 21.000 mg por 70 kilogramos (kg) de humano adulto al día; preferiblemente en el margen de desde aproximadamente 7 mg hasta aproximadamente 7.000 mg por humano adulto al día y más preferiblemente en el margen de desde aproximadamente 7 mg hasta aproximadamente 2.100 mg por humano adulto al día. Para administración oral, las composiciones son preferiblemente presentadas en forma de tabletas que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 milígramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que ha de ser tratado. Una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco es ordinariamente suministrada a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, el margen es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día y más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal al día. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una sola dosis diaria o la dosificación diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Las dosificaciones óptimas para administración serán fácilmente determinadas por los expertos en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación y el avance de la condición de la enfermedad. Además, factores asociados al sujeto particular en tratamiento, incluyendo la edad del sujeto, su peso, la dieta y el momento de la administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado.
Las abreviaturas usadas en la presente descripción, particularmente en los Esquemas y en los Ejemplos, son las siguientes:
ATP
= {}\hskip0.3cm trifosfato de adenosina
BSA
= {}\hskip0.3cm seroalbúmina bovina
DCM
= {}\hskip0.3cm diclorometano
DMF
= {}\hskip0.3cm N,N-dimetilformamida
DMSO
= {}\hskip0.3cm sulfóxido de dimetilo
EDTA
= {}\hskip0.3cm ácido etilendiaminatetraacético
EGTA
= {}\hskip0.3cm ácido etilenbis(oxietilennitrilo)tetraacético
h
= {}\hskip0.3cm hora
HEPES
= {}\hskip0.3cm ácido 4-(2-hidroxietil)piperazinaetano-sulfónico
min
= {}\hskip0.3cm minuto
ta
= {}\hskip0.3cm temperatura ambiente
TCA
= {}\hskip0.3cm ácido tricloroacético
THF
= {}\hskip0.3cm tetrahidrofurano
TFA
= {}\hskip0.3cm ácido trifluoroacético
TMSCHN_{2}
= {}\hskip0.3cm trimetilsilildiazometano
Métodos sintéticos generales
Se pueden sintetizar compuestos representativos de la presente invención según los métodos sintéticos generales descritos a continuación y se ilustran más particularmente en los esquemas que siguen. Como los esquemas son una ilustración, la invención no debería ser considerada como limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas está dentro del conocimiento de personas versadas en la técnica.
Los siguientes esquemas describen métodos sintéticos generales mediante los cuales se pueden preparar compuestos intermedios y objeto de la presente invención. Se pueden sintetizar compuestos representativos adicionales de la presente invención usando los intermediarios preparados según los esquemas y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos para los expertos en la técnica.
En el Esquema AA, se ariló el Compuesto indol substituido AA1 con un haluro de arilo o heteroarilo apropiadamente substituido y una base, tal como carbonato de cesio o de potasio, y óxido de cobre en un solvente aprótico dipolar, tal como DMF, para obtener el Compuesto AA2. Se aciló el Compuesto AA2 con cloruro de oxalilo en un solvente aprótico, tal como éter dietílico o DCM, y se apagó con metóxido de sodio, para obtener un Compuesto éster glioxílico intermediario AA3.
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Se preparó otro Compuesto intermediario AA5 a partir del Compuesto AA1 por acilación con cloruro de oxalilo seguida de tratamiento con metóxido de sodio, para obtener el Compuesto éster glioxílico AA4, que fue entonces alquilado con 1,2-dibromoetano en condiciones básicas para derivar el Compuesto AA5.
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Se preparo el Compuesto intermediario AA6 a partir del Compuesto AA4 por alquilación con un agente alquilante apropiado en condiciones básicas.
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Se preparó el Compuesto ácido 3-indazolacético sustituido AA8 a partir del Compuesto aldehído AA7 por reacción con ácido malónico y formiato de amonio, seguida de ciclación reductora en condiciones básicas (B. Mylari y col., J. Med. Chem., 1992, 38, 2155). Se copuló el Compuesto ácido AA8 con hidróxido de amonio en un solvente aprótico, tal como DCM o acetonitrilo, usando un agente deshidratante, como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), para obtener el Compuesto amida AA9, que fue tratado con un agente alquilante apropiado en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, para obtener el Compuesto indazol AA10 como una mezcla de producto N1-alquilado (mayor) y N2-alquilado (menor).
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Se puede preparar el Compuesto objeto AA11, que tiene una variedad de substituyentes R^{1} y R^{2}, usando el Compuesto AA3, el Compuesto AA5 o el Compuesto AA6 en reacción con el Compuesto amida AA10.
El Compuesto éster AA3 (donde R^{1} es un arilo o heteroarilo) puede reaccionar con el Compuesto amida AA10 agitado en un solvente aprótico, tal como THF, con refrigeración mediante un baño de hielo y una base, tal como terc-butóxido de potasio o hidruro de sodio, para obtener un Compuesto buscado AA11. Alternativamente, el Compuesto éster AA5 puede condensarse con el Compuesto AA10 en condiciones básicas fuertes, causando concomitantemente la eliminación de HBr, para obtener un Compuesto buscado AA11 (donde R^{1} es vinilo) como producto. Además, el Compuesto éster AA6 (donde R^{1} es seleccionado entre alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, dialquilaminoalquilo, etc.) puede reaccionar con el Compuesto AA10 en condiciones básicas para dar un Compuesto buscado AA11 como producto.
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Métodos sintéticos específicos
Se prepararon compuestos específicos representativos de esta invención según los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que representan las secuencias de reacción son ofrecidos a modo de ilustración para ayudar a comprender la invención y no han de ser considerados como limitantes en modo alguno de la invención expuesta en las reivindicaciones que se darán más adelante. Los intermediarios representados pueden ser también usados en ejemplos posteriores para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se ha hecho ningún intento por optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. Un experto en la técnica sabría cómo aumentar dichos rendimientos por variaciones rutinarias en los tiempos de reacción, en las temperaturas, en los solventes y/o en los reactivos. Todos los agentes químicos fueron obtenidos de proveedores comerciales y usados sin mayor purificación. Los espectros de ^{1}H y ^{13}C RMN fueron registrados en un espectrómetro Bruker AC 300B (protón 300 MHz) o Bruker AM-400 (protón 400 MHz) con Me_{4}Si como patrón interno (s = singlete, d = doblete,
t = triplete, amp. = amplio). Los APCI-MS y ES-MS fueron registrados en un espectrómetro de masas VG Platform II; se usó metano para la ionización química, a menos que se indique en contrario. Se obtuvieron mediciones precisas de masas usando un espectrómetro VG ZAB 2-SE en el modo FAB. La TLC fue realizada con placas de gel de sílice de 250 \mum Whatman. Se realizó la TLC preparatoria con placas GF de gel de sílice de 1.000 \mum Analtech. Se realizó la cromatografía en columna instantánea con gel de sílice de columna instantánea (40-63 \mum) y se realizó la cromatografía en columna con gel de sílice estándar. Se realizaron las separaciones por HPLC en tres Cartuchos Waters PrepPak® (25 x 100 mm, Bondapak® C18, 15-20 \mum, 125 A) conectados en series; la detección fue a 254 nm en un detector UV Waters 486. Se llevó a cabo la HPLC analítica en una columna Supelcosil ABZ+PLUS (5 cm x 2,1 mm), con detección a 254 nm en un detector UV Hewlett Packard 1100. Se realizó el microanálisis por Robertson Microlit Laboratories, Inc.
Los nombres representativos del tipo Chemical Abstracts Services (CAS) para los compuestos de la presente invención fueron derivados usando el programa de nomenclatura ACD/LABS SOFTWARE™ Index Name Pro Version 4.5 proporcionado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canadá.
Ejemplo 1 3-[1-[3-(Dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(3-piridinil)-1H-indol-3-il]-H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 12)
Se disolvieron el Compuesto indol 1a (2,34 g, 20 mmol) y 3-bromopiridina (3,16 g, 20 mmol) en DMF (10 ml) y se añadieron carbonato de potasio (2,76 g, 20 mmol) y CuO (130 mg, 1,6 mmol) y se sometió la reacción a reflujo bajo argón durante 16 h. Se enfrió la reacción a ta y se repartió entre DCM (100 ml) y agua (100 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío a un aceite marrón. Se purificó el producto por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo:hexano 1:1) para obtener el Compuesto 1b (3,16 g, 81%) como un aceite incoloro. Se trató el Compuesto indol 1b (0,78 g, 4,0 mmol) en DCM (12 ml) con cloruro de oxalilo (0,52 g, 4,1 mmol) con refrigeración en baño de hielo y se agitó después a temperatura ambiente durante 16 h. Se enfrió la solución a -65ºC y se añadió lentamente metóxido de sodio (0,46 g, 8,0 mmol) en metanol (10 ml); se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó entonces a vacío hasta obtener un sólido. Se extrajo el sólido con cloroformo (25 ml), se filtró y se secó el filtrado (K_{2}CO_{3}) y se evaporó a vacío, para obtener el Compuesto 1c (0,73 g, 65%) como un sólido gris. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,88 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,77 (dd, J=4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 3,98 (s, 3H). ES-MS m/z 281 (MH^{+}).
Usando el procedimiento descrito para preparar el Compuesto 2e (véase el Ejemplo 2), se disolvió el Compuesto ácido 1d (5,28 g, 30 mmol) en DCM (120 ml) y DMF (30 ml) bajo argón. Se añadieron HOBT (4,45 g, 33 mmol) y DCC (6,51 g, 32 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió hidróxido de amonio (28%, 2,7 g, 44 mmol) a lo largo de 5 min y se agitó entonces la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se filtró un sólido blanco. Se diluyó el filtrado con DCM (150 ml) y se filtró de nuevo. Se extrajo la solución de DCM cuatro veces con NaHCO_{3} al 5% (150 ml). Se trató la solución acuosa combinada con cloruro de sodio (190 g) y se extrajo con acetato de etilo (6 x 300 ml). Se secó el extracto orgánico (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío hasta obtener un sólido (6,25 g), que fue triturado con éter dietílico (100 ml) y se filtró para obtener el Compuesto 1e (3,52 g, 67%) como un sólido blanco.
Se combinó el Compuesto indazol 1e (2,62 g, 15 mmol) en DMF (35 ml) con clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (2,61 g, 16,5 mmol) y se enfrió en un baño de hielo a medida que se añadía hidruro de sodio al 95% (0,80 g, 31,5 mmol) por porciones a lo largo de un período de 20 min. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 10 min y se puso entonces en un baño de aceite a 55ºC durante 3 h. Después de enfriar hasta la ta, se diluyó la reacción con DCM (200 ml) y se lavó con NaOH 0,3 N (200 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml), se secó después (K_{2}CO_{3}) y se evaporó a vacío para obtener una primera cosecha de sólido amarillo claro (2,50 g). Se reextrajeron las soluciones acuosas con DCM (3 x 100 ml) y se lavó el DCM con salmuera, se secó después (K_{2}CO_{3}) y se evaporó a vacío para obtener una segunda cosecha (1,63 g). Se combinaron estas dos cosechas y se purificaron por cromatografía en colum-
na instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 90:9:1) para obtener el Compuesto 1f (2,63 g, 64%) como un sólido blanco.
Se combinaron el Compuesto éster 1c (700 mg, 2,5 mmol) y el Compuesto amida 1f (546 mg, 2,1 mmol) en THF seco (10 ml) bajo argón y se enfriaron en un baño de hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (8,4 ml, 8,4 mol) con agitación a lo largo de un período de 20 min. Después de 1 h, se apagó la reacción en un baño de hielo y se añadió lentamente HCl 12 N (3,5 ml, 42 mmol) a lo largo de un período de 3 min. Se agitó la mezcla durante 5 min y se repartió entonces entre cloroformo: 2-propanol (10:1, 200 ml) y NaHCO_{3} saturado. Se lavó la solución orgánica con salmuera, se secó entonces (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío a un sólido escamoso. Se purificó entonces el sólido por cromatografía en columna instantánea (90:9:1 DCM:MeOH:NH_{4}OH) para obtener el Compuesto 12 (0,70 g, 68%) como un sólido escamoso naranja. Se disolvió una porción del Compuesto 12 en HCl diluido en exceso, se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,97 (s, 1H), 8,75 (s amp., 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,88 (dd, J=7,5, 7,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,47 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,01 (m, 2H). ES-MS m/z 491 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{29}H_{26}N_{6}O_{2}\cdot2 HCl\cdot2,5 H_{2}O (490,56/608,52): C, 57,24; H, 5,46; N, 13,81; H_{2}O, 7,40. Encontrado: C, 57,06; H, 5,26; N, 13,89; H_{2}O, 6,92.
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Usando el procedimiento del Ejemplo 1 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo, aunque sin limitación:
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Ejemplo 2 3-[5-Cloro-1-[3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil]-1H-indazol-3-il]-4-(1-etenil-1H-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 4)
Se agitó una suspensión de 10,0 g (0,053 moles) de Compuesto 2a en una mezcla de diclorometano:metanol 6:1 (350 ml) y se enfrió en un baño de hielo mientras se añadían 79 ml de una solución 2,0 M de TMSCHN_{2} en hexano gota a gota a lo largo de un período de 1 h. Se dejó que la mezcla se calentara hasta la ta y se continuó agitando durante la noche. Se filtró el sólido amarillo claro resultante y se lavó con éter, para obtener el Compuesto 2b (7,5 g, 70%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,5 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 3,95 (s, 3H).
Se combinaron el Compuesto 2b (4,0 g, 0,0197 moles) y 1,2-dibromoetano (18,5 g, 0,0985 moles) en DMF anhidra (80 ml) y se trataron con carbonato de cesio (12,8 g, 0,0394 moles). Se agitó la mezcla bajo una atmósfera de argón a ta durante 1 h. Se elevó la temperatura a 50ºC durante 4 h y se agitó luego la mezcla a ta durante la noche. Se eliminaron los sólidos blancos resultantes por filtración. Se repartió el filtrado entre 600 ml de éter y 300 ml de agua. Se lavó la capa orgánica con agua (3 X) y salmuera y se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el solvente a vacío y se trituró el residuo oleoso resultante con hexano para obtener un producto sólido bruto. Se recristalizó el sólido bruto con acetato de etilo/hexano y se cromatografió instantáneamente en sílice eluida con acetato de etilo/hexano, para obtener el Compuesto 2c (5,5 g, 47%).
Se calentaron el Compuesto 2d (48 g, 0,22 moles), acetato de amonio (25,4 g, 0,33 moles) y ácido malónico (22,9 g, 0,22 moles) en etanol absoluto (200 ml) a reflujo durante un período de 9 h mientras se agitaba bajo una atmósfera de argón. Se filtró la suspensión caliente y se lavaron los sólidos con etanol, seguido de éter, para obtener un sólido de color tostado (21,0 g, 0,086 moles). Se disolvió el sólido de color tostado e hidróxido de sodio acuoso al 5% (125 ml) y se trató después con hidrazina monohidrato (4,8 g, 0,095 moles). Se calentó la mezcla resultante a 80ºC. Se añadió entonces níquel Raney (aproximadamente 70 mg) con cuidado a la solución caliente en dos porciones con agitación. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a aproximadamente 90ºC y se observó desprendimiento de gas. Se continuó calentando durante otros 20 min hasta cesar el desprendimiento de gas y se enfrió luego la mezcla a ta. Se eliminaron los sólidos por filtración y se ajustó el filtrado a pH 2 con ácido clorhídrico 6 N, para obtener un sólido dorado. Se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó al aire, para obtener el Compuesto 2e (14,6 g, 81%) como un sólido tostado claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 13,1 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,0 (s, 2H). ES-MS m/z 211 (MH^{+}).
Se agitó una suspensión de 25 g de "resina Rink" en una mezcla de DMF anhidra (120 ml) y piperidina (30 g) a ta durante 2 h. Se lavó la resina desprotegida secuencialmente con DMF, diclorometano, metanol y DMF. Se suspendió la resina resultante en DMF (150 ml) y se trató con Compuesto 2e (4,41 g, 0,021 moles), seguido de HOBT (3,54 g, 0,026 moles) y DCC (5,36 g, 0,026 moles). Se agitó la mezcla a ta durante 24 h y se filtró la resina y se lavó con DMF. Se suspendió la resina en DMF fresca (150 ml) y se trató luego de nuevo con Compuesto 2e (1,0 g, 0,0048 moles), HOBT (0,88 g, 0,0066 moles) y DCC (1,34 g, 0,0065 moles) y se agitó a ta durante la noche bajo argón. Se lavó la resina resultante como antes para producir la Resina 2f (26,3 g). ES-MS m/Z 210 (MH^{+}) de muestra escindida con TFA.
Se trató una suspensión de Resina 2f (13 g) en DMF (100 ml) con epiclorohidrina (6,0 g, 0,065 moles) y carbonato de cesio (4,23 g, 0,046 moles) y se agitó bajo argón a 70ºC durante 4 h y luego a ta durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó la resina bruta secuencialmente con DMF, agua, metanol, diclorometano y éter, para obtener la Resina 2g (12,7 g). ES-MS m/z 266 (MH^{+}) de la muestra escindida con TFA.
Se trató una suspensión de Resina 2g (2,0 g) en una mezcla 3:1 de etanol y THF (12 ml) con una solución 2 N de dimetilamina (4 ml) en THF y se agitó a 50ºC bajo argón durante 1,5 h y se agitó luego durante la noche a ta. Se lavó la resina resultante sucesivamente con metanol, diclorometano y éter, para producir 2,2 g de resina. Se agitó la resina a ta durante 1,5 h en una mezcla 3:7:0,5 de TFA, diclorometano y anisol (20 ml). Se filtró la resina escindida y se lavó con una solución de TFA al 30% en diclorometano. Se concentraron los filtrados combinados a vacío y se trituró el residuo con éter, para obtener el Compuesto 2h bruto (400 mg) como un sólido higroscópico. ES-MS m/z 311
(MH^{+}).
Se combinaron el Compuesto 2h (400 mg, aprox. 0,9 mmol) y el Compuesto 2c (418 mg, 1,35 mmol) en THF anhidro (3 ml) y se agitó la mezcla bajo argón y se enfrió en un baño de hielo mientras se trataba gota a gota con 5 ml de t-butóxido de potasio 1 N en THF. Se agitó la mezcla durante 5 min más en un baño de hielo y luego a ta durante tres horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución de carbonato de sodio al 10% (30 ml), seguido de un lavado con salmuera y de desecación sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró la solución seca y se concentró a vacío, para obtener el producto bruto como un cristal naranja brillante. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con una mezcla 92:7:1 de DCM:metanol:hidróxido de amonio) dio el Compuesto 4 (110 mg, 25%) como un sólido naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,35 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,6-7,1 (m, 6H), 6,8 (t, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 4,3 (m, 3H), 3,7 (m, 1H), 2,4-2,05 (m, 8H). ES-MS m/z 490
(MH^{+}).
28
Usando el procedimiento del Ejemplo 2 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
29
Ejemplo 3 3-[5-Cloro-1-[3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil]-1H-indazol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 40)
Se combinaron el Compuesto 2b (406 mg, 0,002 moles), yodometano (1,4 g, 0,01 moles) y carbonato de cesio (1,3 g, 0,004 moles) en DMF anhidra (5 ml) y se agitó a 30ºC durante 4 h bajo una atmósfera de argón. Se repartió entonces la mezcla de reacción entre éter (300 ml) y agua (3 x 50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para obtener el Compuesto 3a (434 mg, 100%) como un producto oleoso que cristalizó con el reposo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,45 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,9 (s, 3H).
Se combinaron el Compuesto 2h (300 mg, 0,0007 moles) y el Compuesto 3a (230 mg, 0,0011 moles) en THF anhidro (3 ml). Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se agitó bajo argón mientras se añadía una solución 1 N de t-butóxido de potasio (4,2 ml) en THF gota a gota. Se dejó que la mezcla se calentara hasta la ta y se agitó durante 3 h. Se diluyó entonces la mezcla con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con una solución de carbonato de sodio al 15%, seguido de salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío, para obtener el Compuesto 40 como un producto bruto. Se purificó el Compuesto 40 por cromatografía en columna instantánea sobre sílice (eluyendo con una mezcla 92:7:1 de diclorometano:metanol:amoníaco) para obtener el Compuesto 40 (85 mg) como un cristal naranja. ES-MS m/z 478 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45-7,3 (m, 3H), 7,15 (t, 1H), 6,7 (t, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,2 (c, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 2,3-2,2 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,1 (t, 2H). Anál. calc. para C_{25}H_{24}ClN_{5}O_{3}: C, 62,83; H, 5,06; N, 14,65. Encontrado: C, 61,45; H, 5,13; N, 14,75.
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Usando el procedimiento del Ejemplo 3 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
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Ejemplo 4 3-(5-Cloro-1-etenil-1H-indol-3-il)-4-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 6) 3-(5-Cloro-1-etenil-1H-indol-3-il)-4-[2-[2-(dimetilamino)etil]-2H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 29)
Se enfrió un Compuesto 4a 5-cloroindol (7,7 g, 0,057 moles) en éter (80 ml) en un baño de hielo y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (6,5 g, 0,051 moles) agitando con argón. Se agitó la suspensión amarilla resultante a 5ºC durante 30 min y se enfrió después a -65ºC. Se añadió metóxido de sodio (5,5 g, 0,1 moles) en metanol anhidro (50 ml) gota a gota a la mezcla fría a lo largo de un período de 30 min. Se dejó que la mezcla se calentara hasta la ta y se apagó entonces por adición gota a gota de agua (25 ml). Se agitó la mezcla durante 5 min y se filtró el sólido amarillo claro bruto resultante y se lavó con agua. Se suspendió el sólido en éter (200 ml), se filtró después y se lavó con éter, para obtener el Compuesto 4b (8,0 g, 68%) como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 3,9 (s, 3H).
Se agitó una mezcla de Compuesto 4b (2,37 g, 0,01 moles) y 1,2-dibromoetano (9,4 g, 0,05 moles) en DMF anhidro (25 ml) a ta bajo argón y se trató con carbonato de cesio (6,5 g, 0,02 moles). Se calentó la mezcla a 30ºC durante 4 h y se agitó luego durante la noche a ta. Se filtraron los sólidos blancos y se repartieron entre éter (300 ml) y agua (3 x 100 ml) y luego una solución de salmuera (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre carbonato de sodio anhidro y se concentró a vacío, para obtener un aceite amarillo bruto. Se trituró el aceite bruto con hexano para producir un sólido bruto. Se cromatografió entonces instantáneamente el sólido sobre sílice con acetato de etilo:hexano 1:1, para obtener el Compuesto 4c (1,9 g, 56%) como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,8 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,9 (s, 3H).
Se calentó una mezcla de Compuesto 1e (preparado en el Ejemplo 1) (0,86 g, 0,0049 moles), carbonato de potasio (4,1 g, 0,029 moles) y clorhidrato de N,N-dimetil-3-cloropropilamina (3,87 g, 0,0245 moles) en DMF anhidra (25 ml) a 70ºC y se agitó bajo argón durante 4 h. Después de agitar durante la noche a ta, se diluyó la mezcla con salmuera (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para obtener un sólido tostado, el Compuesto 4d (400 mg, 32%) como una mezcla 9:1 de dos productos isoméricos. La evaluación de la ^{1}H RMN de la mezcla concluyó que el isómero N-1-substituido era el componente mayor. Componente mayor: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,9-7,1 (m, 6H), 4,45 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 2,18 (m, 2H); ES-MS m/z 261 (MH^{+}). Componente menor: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,9-7,1 (m, 6H), 4,49 (t, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,1 (s, 6H), 2,0-2,3 (m, 2H); ES-MS m/z 261 (MH^{+}).
Se combinaron el Compuesto 4d (208 mg, 0,0008 moles) y el Compuesto 4c (413 mg, 0,0012 moles) en THF anhidro (3 ml) y se agitó la mezcla bajo argón mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se trató entonces la mezcla gota a gota con una solución 1 N de t-butóxido de potasio en THF (4,8 ml) a lo largo de un período de 5 min. Se dejó que la mezcla se calentara a ta y se continuó agitando durante otras 5 h. Se diluyó entonces la mezcla de reacción obscura con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución al 10% de carbonato de sodio (10 ml), seguido de salmuera (2 x 10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío, para obtener un producto bruto (380 mg) que contenía dos componentes mayores. Se eliminaron las impurezas menores por cromatografía en columna instantánea (eluyendo con una mezcla 9:1 de diclorometano:metanol) para obtener una mezcla 9:1 de Compuesto 6 y Compuesto 29, respectivamente (200 mg, 53%). La separación de una muestra de 40 mg de los indazoles isoméricos fue realizada por cromatografía en placa de capa fina (2.000 \mu) en sílice eluida con una mezcla 85:13:2 de cloroformo/metanol/amoníaco, para obtener el Compuesto 6 (22 mg) y el Compuesto 29 (5 mg). Para el Compuesto 6: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,35 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,6-7,05 (m, 5H), 6,25 (s, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,4 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,85 (t, 2H); ES-MS m/z 474 (MH^{+}). Para el Compuesto 29: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,3-6,8 (m, 6H), 5,8 (s, 1H), 5,3 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 4,65-4,2 (m, 2H), 2,6-2,2 (m, 8H), 1,9 (t, 2H); ES-MS m/z 474 (MH^{+}).
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Usando el procedimiento del Ejemplo 4 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
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Ejemplo 5 3-[1-[3-(Dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 42) 3-[2-[3-(Dimetilamino)propil]-2H-indazol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 56)
A lo largo de un período de 10 min., se añadió gota a gota una solución 1,0 N de t-butóxido de potasio en THF (2,2 ml, 2,2 mmol) a una suspensión de Compuesto 3a (135 mg, 0,63 mmol) y Compuesto 4d (115 mg, 0,44 mmol) en THF anhidro (1 ml) enfriada a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 10 min y a ta durante 3 h. Se diluyó entonces la mezcla de reacción obscura resultante con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua y salmuera, se secó después sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se separó el residuo por TLC prep. (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 85:13:2) para obtener dos isómeros, el Compuesto 42 (110 mg, 58% de rendimiento) y el Compuesto 56 (8 mg, 4% de rendimiento). Se disolvió el Compuesto 42 en MeOH y se añadió HCl 1,0 N en Et_{2}O. Se evaporaron los volátiles a vacío para obtener la sal HCl del Compuesto 42 (120 mg) como un sólido rojo anaranjado. Para el Compuesto 42: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,10 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,27 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J=7,3, 7,9 Hz, 1H), 6,92 (t, J=7,3, 7,8 Hz, 1H), 6,58 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,23 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,59 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,19 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,29 (m, 2H); ES-MS m/z 428 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{25}H_{25}NO_{2}\cdot1,25 HCl\cdot1,10 H_{2}O: C, 60,92; H, 5,82; N, 14,21; Cl, 8,99; KF, 4,02. Encontrado: C, 61,13; H, 5,70; N, 14,16; Cl 9,15; KF, 3,92. Para el Compuesto 56 (base libre): ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,44-7,30 (m, 3H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,54 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,81 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,20 (m, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,89 (m, 1H); ES-MS m/z 428 (MH^{+}).
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Ejemplo 6 3-[1-[3-(Dimetilamino)propil-1H-indazol-3-il]-4-[1-(3-piridinilmetil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 26)
Se combinaron el Compuesto 2b (203,2 mg, 0,001 moles) y carbonato de cesio (1,3 g, 0,004 moles) en DMF anhidra (5 ml). Se agitó la mezcla bajo argón a 30ºC durante 1 h y se añadió luego bromhidrato de 3-bromometilpiridina (379 mg, 0,0015 moles). Se agitó la mezcla de reacción durante 6 horas más y se diluyó después con éter (200 ml) y se lavó con salmuera (2 x 50 ml). Se separó la capa orgánica, se secó después sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para obtener el Compuesto 6a (275 mg, 94%) como un aceite marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,6 (m, 2H), 8,45 (m, 2H), 7,5-7,25 (m, 5H), 5,4 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). ES-MS m/z 295 (MH^{+}).
Se combinaron el Compuesto 6a (275 mg, 0,0009 moles) y el Compuesto 1f (162 mg, 0,006 moles) en THF anhidro (10 ml). Se agitó la mezcla bajo argón y se enfrió en un baño de hielo mientras se añadía gota a gota t-butóxido de potasio 1 N en THF (3,6 ml). Se agitó la mezcla durante 5 min más en un baño de hielo y luego a ta durante la noche. Se concentró entonces la mezcla obscura a vacío y se cromatografió instantáneamente en sílice (usando una mezcla 85:13:2 de diclorometano:metanol:hidróxido de amonio), para obtener el Compuesto 26 (104 mg, 35%) como un sólido naranja. Se disolvió el Compuesto 26 en agua (5 ml) y se ajustó a pH\sim2 con una solución de ácido clorhídrico 1 N. Se liofilizó la solución durante la noche para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,8 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,6-7,35 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,3 (d, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,65 (s, 6H), 2,05 (m, 2H). EM-MS m/z 505 (MH^{+}).
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Usando el procedimiento del Ejemplo 6 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
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Ejemplo 7 3-(5-Cloro-1-etil-1H-indol-3-il)-4-[1-[3-(dimetilamino)-propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 46)
Se combinaron el Compuesto 4b (119,2 mg, 0,0005 moles) y carbonato de cesio (326 mg, 0,001 moles) en DMF anhidra (5 ml) y se agitó la mezcla resultante a 30ºC bajo argón durante 1 h. Se añadió entonces yodoetano gota a gota y se continuó agitando a 30ºC a ta durante la noche. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con éter (100 ml) y se repartió con agua (25 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con éter (50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron entonces sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío, para obtener el Compuesto 7a (110 mg, 81%) como un sólido blanco.
Se combinaron el Compuesto 1f (preparado en el Ejemplo 1) (110 mg, 0,0004 moles) y el Compuesto 7a (70 mg, 0,00027 moles) en THF anhidro (3 ml) y se agitó la mezcla en un baño de hielo bajo argón. Se añadió gota a gota una solución 1 N de t-butóxido de potasio en THF (1,6 ml, 0,0016 moles) con agitación bajo argón. Se agitó la mezcla 3 h más a ta y se evaporó después a vacío a ta para obtener el producto bruto. Se purificó el producto bruto por cromatografía en capa gruesa (2.000 \mu) en sílice (eluida con diclorometano: 2% de metanol), para obtener el Compuesto 46 (18 mg) como un cristal naranja. ES-MS m/z 476 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,4 (t, 2H), 4,15 (c, 2H), 2,25 (c, 2H), 2,2 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,5 (t, 3H).
40
Usando el procedimiento del Ejemplo 7 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
41
Ejemplo 8 3-(5-Cloro-1-fenil-1H-indol-3-il)-4-[1-[3-(dimetilamino)-propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 48)
Se disolvieron el Compuesto 4a indol (véase el Ejemplo 4) (3,02 g, 20 mmol) y bromobenceno (3,14 g, 20 mmol) en DMF (10 ml). Se añadieron carbonato de potasio (2,76 g, 20 mmol) y CuO (130 mg, 1,6 mmol) y se sometió la reacción a reflujo bajo argón durante 16 h. Se enfrió la reacción a ta y se repartió entre DCM (100 ml) y agua (100 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó entonces (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío hasta obtener un aceite marrón. Se purificó el aceite por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo:hexano 1:10) para obtener el Compuesto 8a (2,56 g, 56%) como un aceite incoloro.
Se añadió cloruro de oxalilo (0,52 g, 4,1 mmol) al Compuesto 8a indol (0,91 g, 4,0 mmol) en éter dietílico (8 ml) mientras se enfriaba la mezcla en un baño de hielo. Se agitó entonces la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y se enfrió después a -65ºC. Se añadió lentamente metóxido de sodio (0,46 g, 8,0 mmol) en metanol (10 ml) y se dejó que la reacción llegara a la ta. Se añadió agua (5 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min y se filtró luego un sólido amarillo claro del Compuesto 8b (1,04 g, 83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,60 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,65-7,25 (m, 7H), 3,98 (s, 3H).
Se combinaron el Compuesto éster 8b (56 mg, 0,18 mmol) y el Compuesto amida 1f (40 mg, 0,15 mmol, preparado en el Ejemplo 1) en THF seco (4 ml) bajo argón y se enfrió en un baño de hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (0,60 ml, 0,60 mmol) con agitación a lo largo de un período de 2 min. Después de agitar durante 2 h a ta, se apagó la reacción por lenta adición de HCl 12 M (0,25 ml, 3 mmol), se agitó durante 15 min y se repartió después entre cloroformo y NaHCO_{3} saturado. Se lavó la solución orgánica con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un sólido escamoso. Se purificó entonces el sólido por cromatografía en capa fina preparatoria (EtOAc:MeOH:NH_{4}OH 80:16:2) para obtener el Compuesto 48 (26 mg, 33%) como un sólido amarillo escamoso. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,3 (s, 1H), 7,75 (d, J=7 Hz, 1H), 7,60-7,30 (m, 8H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (d, J=7 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,43 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,01 (m, 2H). ES-MS m/z 524 (MH^{+}).
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43 
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Usando el procedimiento del Ejemplo 8 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
44
Ejemplo 9 3-[1-[3-(Dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(2-propenil)-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 30) 3-[1-[3-(dimetilamino)propil-1H-indazol-3-il]-4-(1H-indazol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 57) 3,4-Bis[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 58)
Se añadió yodo (21,3 g, 84,0 mmol) al Compuesto 9a indazol (4,95 g, 42,0 mmol) en DMF (80 ml), seguido de KOH (8,84 g, 158 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 1 h y se vertió en NaHCO_{3} al 10% (260 ml) y se extrajo después con Et_{2}O (2 x 200 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para obtener el Compuesto 9b (10,0 g) como un sólido incoloro. Se añadió gota a gota EtMgBr (3,0 M en Et_{2}O, 6,0 ml, 18,0 mmol) a lo largo de un período de 10 minutos a una solución del Compuesto 9b indazólico (1,22 g, 5,0 mmol) en THF (45 ml) enfriada a 0ºC. Se agitó entonces la mezcla de reacción a 0ºC durante 20 min y se añadió una solución de Me_{3}SnCl (2,4 g, 12,0 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a lo largo de un período de 10 min. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 15 min y luego a ta durante 10 min. Se añadió NH_{4}Cl saturado (40 ml), seguido de EtOAc (150 ml) y agua (20 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se secó después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío, para obtener el Compuesto 9c (1,35 g) como un sólido amarillo claro.
Se combinó el Compuesto 9c (1,07 g, 3,8 mmol) con 1-bencil-3,4-dibromomaleimida, el Compuesto 9d (438 mg, 1,27 mmol, preparado como se describe en G. Xie y col., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 5555), y LiCl (215 mg, 5,08 mmol) en tolueno (25 ml) bajo argón y se añadió Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (178 mg, 0,25 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 90ºC durante 20 h y se diluyó después con EtOAc (150 ml), se lavó con agua (60 ml) y salmuera (60 ml), se secó luego (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se separó el residuo por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH 97:3) para obtener el Compuesto 9e (430 mg) como un sólido rojo anaranjado. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,55 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,40-7,28 (m, 9H), 6,98 (t, J=7,3 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H). ES-MS m/z 420 (MH^{+}).
Se agitó una mezcla de Compuesto 9e (126 mg, 0,30 mmol) y K_{2}CO_{3} (166 mg, 1,20 mmol) en DMF (6 ml) a ta durante 5 min y se añadió luego en porciones clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (47 mg, 0,30 mmol). Después de agitar a 60ºC durante 16 h, se transfirió la mitad de la mezcla de reacción a un matraz de fondo redondo aparte y se trató con cloruro de alilo (17 mg, 0,22 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 60ºC durante 4 h, se diluyó luego con EtOAc (60 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (20 ml), se secó después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío, para obtener el Compuesto 9f como una mezcla de tres productos. Se disolvió la mezcla del Compuesto 9f en EtOH (5 ml) y se añadió KOH (84 mg, 1,5 mmol). Después de agitar a 80ºC durante 16 h, se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml), se acidificó con ácido cítrico al 10% (10 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml). Se evaporó la solución acuosa a vacío y se combinó el residuo resultante con NH_{4}OAc neto (10 g) y se agitó a 140ºC durante 1,5 h. Se enfrió la mezcla a ta, se disolvió en agua (30 ml), se alcalinizó con NaOH 3N a pH 10 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío. Se separó el residuo por TLC preparatoria (DCM:EtOAc:MeOH:NH_{4}OH 30:70:20:3) para obtener el Compuesto 30 (2,2 mg). Se aislaron también el Compuesto 57 (1,0 mg) y el Compuesto 58 (4,5 mg). Para el Compuesto 30: sólido amarillo anaranjado, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,46 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,38-7,20 (m, 4H), 7,07 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,98-6,88 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 5,21-5,08 (m, 2H), 5,04 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,42 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (t, J=6,8 Hz, 2H). ES-MS m/z 455 (MH^{+}). Para el Compuesto 57: sólido amarillo anaranjado, ES-MS m/z 415 (MH^{+}). Para el Compuesto 58: sólido amarillo anaranjado, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,46 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,14 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,92 (t, J=8,2 Hz, 2H), 4,45 (t, J=6,8 Hz, 4H), 2,26 (t, J=6,8 Hz, 4H), 2,21 (s, 12H), 1,97 (t, J=6,8 Hz, 4H). ES-MS m/z 500 (MH^{+}).
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Ejemplo 10 3-[1-[3-(Dimetilamino)propil-1H-indazol-3-il]-1,5-dihidro-4-[1-(2-tienil)-1H-indol-3-il]-2H-pirrol-2-ona (Compuesto 36) 4-[1-[3-(Dimetilamino)propil-1H-indazol-3-il]-1,5-dihidro-3-[1-(2-tienil)-1H-indol-3-il]-2H-pirrol-2-ona (Compuesto 37)
Se enfrió el Compuesto 9 (0,85 g, 1,7 mmol) (preparado usando el procedimiento del Ejemplo 12) en THF (75 ml) en un baño de hielo a medida que se añadía LAH 1 M en éter dietílico (10,5 ml, 10,5 mmol) a lo largo de un período de 5 min. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 6 h y se enfrió después en un baño de hielo a medida que se añadía agua (25 ml) cuidadosamente con agitación vigorosa. Se acidificó la solución (pH 2,0) con adición de HCl 2 N y se agitó a ta durante 10 min. Se añadió bicarbonato de sodio saturado hasta que el pH fue mayor de 9,0. Se extrajo entonces la solución con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con salmuera (2 X), se secó después (K_{2}CO_{3}) y se evaporó a vacío hasta obtener un sólido amarillo (0,90 g). Se purificó el material por cromatografía en columna instantánea sobre 200 g de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo:metanol:hidróxido de amonio 80:20:2). Se recogió primero el Compuesto 36 lactama impuro que eluía más rápidamente (200 mg) y luego el Compuesto 37 isomérico más lento (80 mg). Se cromatografió en columna instantáneamente la primera lactama una segunda vez (50 g de sílice) para obtener el Compuesto 36 (60 mg): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 1H), 7,55 (d, J=8 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8 Hz, 1H), 7,30-6,75 (m, 9H), 4,67 (s, 2H), 4,45 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,05 (m, 2H); ES-MS m/z 482 (MH^{+}). Se purificó la segunda lactama por cromatografía en capa fina preparatoria (DCM:metanol:hidróxido de amonio 80:16:1) para obtener el Compuesto 37 (25 mg): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,78 (s, 1H), 7,75 (d, J=8 Hz, 1H), 7,50-6,90 (m, 10H), 4,73 (s, 2H), 4,43 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,05 (m, 2H); ES-MS m/z 482 (MH^{+}).
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Ejemplo 11 3-[1-[3-(Dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(2-naftalenil)-1H-indol-3-il]1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 14)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando 2-bromonaftaleno en lugar de 3-bromopiridina, se filtró un análogo de éster metílico 1-(2-naftalenil)indol-3-ilglioxílico del Compuesto 1c como un sólido amarillo claro (1,23 g, 94%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,68 (s, 1H), 8,55 (d, J=7 Hz, 1H), 8,0 (m, 4H), 7,6 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 3,98 (s, 3H).
Se combinaron el éster metílico 1-(2-naftalenil)indol-3-ilglioxílico (1,18 g, 3,6 mmol) y el Compuesto amida 1f (0,78 g, 3,0 mmol) en THF seco (20 ml) bajo argón y se enfrió con un baño de hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (12 ml, 12 mmol) con agitación a lo largo de un período de 8 min. Después de 1,1 h de agitación, se apagó la reacción en un baño de hielo. Se añadió lentamente HCl 12 N (5,0 ml, 60 mmol) a lo largo de un período de 3 min. Se agitó la mezcla durante 15 min y se repartió después entre cloroformo (125 ml) y NaHCO_{3} saturado. Se lavó la solución orgánica con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío hasta obtener un sólido escamoso. Se purificó entonces el sólido por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo:MeOH:NH_{4}OH 80:16:2) para obtener el Compuesto 14 (1,32 g, 82%) como un sólido escamoso naranja. El Compuesto 14 cristalizó con acetato de etilo:metanol (10:1, 10 ml) como un sólido naranja (1,02 g). Se disolvió entonces el sólido en DCM (20 ml) que contenía metanol (5 ml). Se añadió HCl 1 N en éter dietílico (3,0 ml, 3,0 mmol). Se evaporó la solución a vacío para obtener el Compuesto 14 (1,31 g) como un sólido rojo. Se disolvió el Compuesto 14 en agua (100 ml) con ligero calentamiento, se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,44 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,84-7,60 (m, 6H), 7,47 (dd, 1H, J=7,5, 7,6 Hz), 7,18 (dd, 2H, J=7,5, 7,7 Hz), 6,86 (dd, 1H, J=7,5, 7,6 Hz), 6,47 (d, 1H, J=8,0 Hz), 4,49 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,93 (m, 2H), 2,57 (s, 6H), 2,03 (m, 2H). ES-MS m/z 540 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{34}H_{29}N_{5}O_{2}\cdot2,0 H_{2}O\cdot1,5 HCl: C, 64,78; H, 5,51; N, 11,11; KF, 5,71. Encontrado: C, 65,15; H, 5,51; N, 11,29; KF 6,19.
Ejemplo 12 3-[1-[3-(Dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(2-tienil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 9)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando 2-bromotiofeno en lugar de 3-bromopiridina, se preparó un análogo de éster metílico 1-(2-tienil)indol-3-ilglioxílico del Compuesto 1c. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,55 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (dd, J=1,4, 5,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=1,4, 3,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=3,7, 5,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
Se combinaron el éster metílico 1-(2-tienil)indol-3-ilglioxílico (787 mg, 2,76 mmol) y el Compuesto amida 1f (600 mg, 2,3 mmol) en THF seco (10 ml) bajo argón y se enfriaron en un baño de hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (9,2 ml, 9,2 mmol) con agitación a lo largo de un período de 20 min. Después de 1 h, se apagó la reacción en un baño de hielo y se añadió lentamente HCl 12 N (3,5 ml, 42 mmol) a lo largo de un período de 3 min. Se agitó la mezcla durante 5 min más y se repartió entonces entre cloroformo: 2-propanol (10:1, 200 ml) y NaHCO_{3} saturado. Se lavó la solución orgánica con salmuera, se secó después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío hasta obtener un sólido escamoso (1,1 g, 98%). Se purificó el sólido por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 90:9:1) para obtener el Compuesto 9 (0,84 g, 69%) como un sólido escamoso naranja. Se disolvió una porción del Compuesto 9 en HCl diluido en exceso, se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,26 (s, 1H), 8,76 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,86 (dd, J=7,5, 7,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=6,9, 7,0 Hz, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,50 (s, 6H), 1,99 (m, 2H). ES-MS m/z 496 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{28}H_{25}N_{5}O_{2}S\cdotHCl\cdot1,5 H_{2}O (495,6/559,08): C, 60,15; H, 5,22; N, 12,53; H_{2}O, 4,83. Encontrado: C, 59,87; H, 4,96; N, 12,45; H_{2}O, 4,39.
Ejemplo 13 3-(4-Cloro-1-etenil-1H-indol-3-il)-4-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-3,5-diona (Compuesto 10)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, usando el Compuesto 4-cloroindol 13a en lugar del Compuesto 5-cloroindol 4a, se enfrió una mezcla de Compuesto 13a (2,0 g, 0,013 moles) en éter (50 ml) en un baño de hielo y se trató gota a gota con 1,66 g (0,013 moles) de cloruro de oxalilo mientras se agitaba bajo argón. Se agitó la suspensión amarilla resultante a 5ºC durante 30 min y se enfrió después a -65ºC. Se añadió gota a gota una solución de metóxido de sodio (1,42 g, 0,026 moles) en metanol anhidro (25 ml) a la mezcla fría a lo largo de un período de 30 min y se dejó luego que la mezcla se calentara hasta la ta. Se apagó entonces la mezcla por adición gota a gota de agua (20 ml), se agitó durante 5 min y se separó la mezcla resultante de dos fases. Se lavó la capa acuosa con 30 ml de éter. Se lavaron los extractos etéricos combinados con salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio anhidro. Se eliminó el solvente a vacío para obtener el Compuesto 13b (2,6 g), que cristalizó gradualmente. Se usó el producto bruto en la siguiente etapa sin mayor purificación. Se agitó una mezcla de Compuesto 13b (1,0 g, 0,0042 moles) y 1,2-dibromoetano (3,9 g, 0,021 moles) en DMF anhidra (20 ml) a ta bajo argón y se trató con carbonato de cesio (2,74 g, 0,0084 moles). Se calentó la mezcla a 50ºC durante 4 h y se agitó después durante la noche a ta. Se filtraron los sólidos blancos y se lavaron con acetato de etilo (150 ml). Se repartió el filtrado con tres porciones de agua y luego una porción de salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó después sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío, para obtener una mezcla 60/40 de Compuesto 13c y Compuesto 13d (162 mg) como un aceite amarillo claro. Se usó el aceite en la siguiente etapa sin mayor purificación.
Se combinaron el Compuesto 13c y el Compuesto 13d éster (150 mg, como mezcla) y el Compuesto amida 1f (84 mg, 0,0003 moles) en THF seco (5 ml) bajo argón y se enfriaron en un baño de hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (1,8 ml) gota a gota con agitación a lo largo de un período de 5 min. Se agitó la mezcla a ta durante 2 h y luego se depositó sobre una placa prep. de sílice de 2.000 \mu y se eluyó con una mezcla 85:13:2 de acetato de etilo:metanol:amoníaco. Se raspó la mancha que contenía el producto y se lavó para liberarla de la sílice con una mezcla 90:10 de cloroformo:metanol. Se eliminó el solvente a vacío para obtener el Compuesto 10 como un sólido naranja brillante. ES-MS m/z 474 (MH^{+}).
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Ejemplo 14 3-[1-[3-(Dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-4-(1-etil-5-metil-1H-indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 51)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, usando 5-metilindol en lugar de 5-cloroindol, se enfrió 5-metilindol (2,0 g, 0,0152 moles) en una mezcla de éter (50 ml) en un baño de hielo y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (1,96 g, 0,0154 moles) con agitación bajo argón. Se agitó la suspensión amarilla resultante a 5ºC durante 30 min y se enfrió después a -65ºC. Se añadió gota a gota una solución de metóxido de sodio (1,7 g, 0,031 moles) en metanol anhidro (25 ml) a la mezcla fría a lo largo de un período de 30 min y se dejó luego que la mezcla se calentara a ta. Se enfrió entonces la mezcla en un baño de hielo, se apagó por adición gota a gota de agua (50 ml) y se agitó durante 5 min. Se filtró la mezcla de tres fases resultante y se lavaron los sólidos con agua y se secaron después al aire para obtener un análogo de éster metílico de 5-metilindol del Compuesto 4b (2,8 g). Se usó el producto bruto en la etapa siguiente sin mayor purificación.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, se agitó una mezcla de éster metílico de 5-metilindol (217 mg, 0,001 moles) y carbonato de cesio (650 mg, 0,002 moles) en DMF anhidra (10 ml) a 30ºC bajo argón durante 1 h. Se añadió entonces gota a gota yodoetano (780 mg, 0,005 moles) y se continuó agitando a 25-30ºC durante la noche. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con éter (150 ml) y se repartió con agua (25 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con éter (50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío, para obtener un análogo de éster metílico de 5-metilindol N-etil-substituido del Compuesto 7a (233 mg) como un aceite transparente. Se usó el aceite en la etapa siguiente sin mayor purificación.
Se agitó una mezcla de Compuesto 1f (véase el Ejemplo 1) (35 mg, 0,13 mmol) y del éster metílico de 5-metilindol N-etil-substituido (50 mg, 0,2 mmol) en THF anhidro (5 ml) en un baño de hielo bajo argón. Se añadió entonces gota a gota una solución 1 N de t-butóxido de potasio en THF (0,8 ml, 0,0008 moles) mientras se agitaba bajo argón. Se agitó la mezcla durante 3 h más a ta y se evaporó después a vacío a ta para obtener el producto bruto. Se purificó el producto bruto por TLC preparatoria, eluyendo con una mezcla 85:13:2 de diclorometano:metanol:amoníaco, para obtener el Compuesto 51 (1,5 mg) como un cristal naranja. ES-MS m/z 456 (MH^{+}).
Usando el procedimiento del Ejemplo 14 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
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Ejemplo 15 3-[1-[3-(Dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(1-naftalenil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 15)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando 1-bromonaftaleno en lugar de 3-bromopiridina, se preparó un análogo éster metílico 1-(1-naftil)indol-3-ilglioxílico del Compuesto 1c. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,60 (s, 1H), 8,56 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,65 (m, 4H), 7,40-7,20 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 3,97 (s, 3H).
Se combinaron el éster metílico 1-(1-naftil)indol-3-ilglioxílico (59 mg, 0,18 mmol) y el Compuesto amida 1f (40 mg, 0,15 mmol) en THF (2,0 ml) con t-butóxido de potasio 1 M en THF (0,60 ml, 0,60 mmol) a 0ºC para obtener un sólido naranja (90 mg). Se purificó el sólido usando placas de TLC de sílice preparatoria (1.500 \mu, EtOAc:MeOH:NH_{4}OH 40:8:1) para dar el Compuesto 15 (37 mg, 46%) como un sólido naranja. ES-MS m/z 540 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,30 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,41 (m, 3H), 7,14 (dd, J=7,4, 7,5 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,79 (dd, J=7,0, 8,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,41 (dd, J=6,9, 7,0 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,88 (m, 2H).
Ejemplo 16 3-[1-[3-(Dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(4-isoquinolinil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 16)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando 4-bromoisoquinolina en lugar de 3-bromopiridina, se preparó un análogo de éster metílico 1-(4-isoquinolinil)-indol-3-ilglioxílico del Compuesto 1c. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,45 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,02 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
Se combinaron el éster metílico 1-(4-isoquinolini)indol-3-ilglioxílico (175 mg, 0,53 mmol) y el Compuesto amida 1f (117 mg, 0,45 mmol) en THF (5,0 ml) con t-butóxido de potasio 1 M en THF (1,80 ml, 1,80 mmol) a 0ºC para obtener un sólido naranja (250 mg). Se purificó el sólido usando cromatografía en columna instantánea (EtOAc:MeOH:NH_{4}OH 40:4:1) para obtener el Compuesto 16 (100 mg, 41%) como un sólido naranja. Se disolvió el Compuesto 16 en HCl acuoso, se congeló después y se liofilizó a la sal clorhidrato (115 mg, 40%). ES-MS m/z 541 (MH^{+}). ^{1}H RMN (DMSO) \delta 9,60 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,65 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,68 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,10 (m, 2H).
Ejemplo 17 3-[5-Cloro-2-metil-1-(3-piridinil)-1H-indol-3-il]-4-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-dio- na (Compuesto 20)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando 2-Me-5-Cl-indol (2,00 g, 17,1 mmol) en lugar del Compuesto indol 1a, se obtuvo un análogo de éster metílico 1-(3-piridinil)-5-cloro-2-metilindol-3-ilglioxílico del Compuesto 1c (2,6 g) como una goma ámbar. Se usó el producto en la etapa siguiente sin mayor purificación.
Se combinaron el éster metílico 1-(3-piridinil)-5-cloro-2-metilindol-3-ilglioxílico (492 mg, 0,0015 moles) y el Compuesto amida 1f (260 mg, 0,001 moles) en THF seco (10 ml) bajo argón y se enfriaron en un baño de hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (6 ml) con agitación a lo largo de un período de 20 min. Después de 4 h, se purificó la reacción a vacío para obtener un residuo obscuro. Se purificó el residuo por cromatografía en columna instantánea sobre sílice usando una mezcla 85:13:2 de cloruro de metileno:metanol:amoníaco para eluir el producto. Se eliminó el eluyente a vacío para obtener el Compuesto 20 (0,26 g) como un sólido escamoso naranja. Se disolvió el Compuesto 20 en un equivalente de HCl diluido, se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,80 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,10-7,00 (m, 3H), 4,60-4,50 (t, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,65 (2s, 6H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,80 (s, 3H). ES-MS m/z 539 (MH^{+}).
Ejemplo 18 3-[1-[3-(Dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(5-pirimidinil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 34)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando 5-bromopirimidina (2,72 g, 17,1 mmol) en lugar de 3-bromopiridina, se obtuvo un análogo de éster metílico 1-(5-pirimidinil)indol-3-ilglioxílico del Compuesto 1c como un sólido amarillo (260 mg, 25%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,36 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,56-8,53 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 3H), 3,91 (s, 3H). ES-MS m/z 282 (MH^{+}).
Se combinaron el éster metílico 1-(5-pirimidinil)indol-3-ilglioxílico (219 mg, 0,78 mmol) y el Compuesto amida 1f (150 mg, 0,58 mmol) en THF seco (15 ml) bajo nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (2,3 ml, 2,3 mmol) con agitación a lo largo de un período de 5 min. Después de 2 h, se apagó la reacción en un baño de hielo, se añadió lentamente HCl 12 N (0,97) y se agitó la mezcla durante 15 min. Se diluyó la reacción con cloroformo (43 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml), se secó después (K_{2}CO_{3}) y se evaporó a vacío hasta obtener un sólido. Se purificó el sólido por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 91:7:2) para obtener el Compuesto 34 (0,069 g, 24%) como un sólido rojo. Se disolvió el producto en HCl:CH_{3}CN 1 N (2:1), se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,31 (s, 1H), 9,21 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,81 (dd, J=8,53, 8,25 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,36 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 6,88 (t, J=7,76 Hz, 1H), 6,49 (d, J=7,95 Hz, 1H), 4,46 (t, J=6,83, 6,99 Hz, 2H), 3,09-2,93 (m, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,29-1,91 (m, 2H). ES-MS m/z 492 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{28}H_{25}N_{7}O_{2}\cdot1,73 HCl\cdot1,89 H_{2}O (491,54/588,67): C, 57,13; H, 5,23; N, 16,66; Cl, 10,42; KF, 5,79. Encontrado: C, 56,76; H, 5,50; N, 17,43; Cl, 9,99; KF, 5,43.
Ejemplo 19 3-[1-[3-(Dimetilamino)propil]-1H-indol-3-il]-4-[1-(3-piridinil)-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 59)
Se combinaron el éster metílico indol-3-ilglioxílico (0,50 g, 2,46 mmol), el Compuesto 2b, y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (0,44 g, 2,78 mmol) en DMF (5 ml) y se enfriaron a 0ºC a medida que se añadía NaH al 95% (135 mg, 5,34 mmol). Se puso el recipiente de reacción en un baño de aceite a 55ºC durante 2 h y se enfrió después hasta la temperatura ambiente. Se diluyó la solución con DCM (30 ml), se lavó con agua, 3 veces con NaHCO_{3} saturado y una vez con salmuera, se secó después (K_{2}CO_{3}) y se evaporó a vacío para obtener un aceite (0,44 g, 62%). Se purificó el aceite por columna instantánea (DCM:MeOH 10:1) para obtener el Compuesto 19a. ES-MS m/z 289 (MH^{+}).
Siguiendo el procedimiento para convertir el Compuesto 1a en el Compuesto 1b, se combinó el Compuesto indazol 1e (350 mg, 2,0 mmol) con 3-bromopiridina (332 mg, 2,1 mmol) para obtener un producto bruto, el Compuesto 19b (410 mg). Se purificó el Compuesto 19b por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH 10:1) a un sólido de color tostado. ES-MS m/z 253 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,1 (s, 1H), 8,62 (d, J=2 Hz, 1H), 8,1 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 4,10 (s, 2H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se combinaron el Compuesto éster 19a (55 mg, 0,19 mmol) y el Compuesto amida 19b (37 mg, 0,147 mmol) en THF (3 ml) con t-butóxido de potasio 1 M en THF (0,60 ml, 0,60 mmol) a 0ºC para obtener un producto bruto, el Compuesto 59 (60 mg) como un sólido naranja. Se purificó entonces el Compuesto 59 por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 90:9:1) (50 mg, 69%), se disolvió entonces en HCl acuoso, se congeló después y se liofilizó a la sal clorhidrato. ES-MS m/z 491 (MH^{+}). ^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,54 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,6 (m, 3H, 7,32 (dd, J=7,4, 7,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=7,3, 7,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=7,4, 7,7 Hz, 1H), 6,23 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,73/2,75 (2s, 6H), 2,21 (m, 2H).
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Ejemplo 20 3-(1-Benzo[b]tien-3-il-1H-indol-3-il)-4-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Com- puesto 60)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando 3-bromobenzo[b]tiofeno (3,64 g, 17,1 mmol) en lugar de 3-bromopiridina, se obtuvo un análogo de éster metílico 1-(3-benzo[b]tienil)indol-3-ilglioxílico del Compuesto 1c como un sólido amarillo (0,97 g, 69%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,55 (s, 1H), 8,47 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44-7,18 (m, 6H), 3,89 (s, 3H). ES-MS m/z 336 (MH^{+}).
Se combinaron el éster metílico 1-(3-benzo[b]tienil)indol-3-ilglioxílico (272 mg, 0,81 mmol) y el Compuesto amida 1f (150 mg, 0,58 mmol) en THF seco (8 ml) bajo nitrógeno y se enfriaron en un baño de hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (2,3 ml, 2,3 mmol) con agitación a lo largo de un período de 15 min. Se calentó la reacción hasta la ta y se agitó a ta durante 3 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (138 ml) y se lavó con agua (2 x 28 ml), NaHCO_{3} saturado (56 ml) y salmuera (56 ml), se secó después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un sólido. Se purificó el sólido por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 97,5:0,5:2) para obtener el Compuesto 60 (0,12 g, 40%) como un sólido rojo. Se disolvió el Compuesto 60 en HCl:CH_{3}CN 1 N (2:1), se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}) \delta 8,29 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55-7,35 (m, 5H), 7,23-7,04 (m, 3H), 6,80 (t, J=7,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J=6,94 Hz, 2H), 2,26-2,13 (m, 8H), 1,89-1,62 (m, 2H). ES-MS m/z 546 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{32}H_{27}N_{5}O_{2}S\cdot1,03 HCl\cdot1,75 H_{2}O (545,66/614,74): C, 62,53; H, 5,17; N, 11,40; Cl, 5,95; KF, 5,13. Encontrado: C, 62,32; H, 4,98; N, 11,53; Cl, 5,93; KF, 5,11.
Ejemplo 21 3-[1-[1,1'-Bifenil]-3-il-1H-indol-3-il)-4-[1-[3-(dimetil-amino)propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Com- puesto 61)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando 3-bromobifenilo (2,13 ml, 12,8 mmol) en lugar de 3-bromopiridina, se obtuvo un análogo de éster metílico 1-(3-fenilfenil)indol-3-ilglioxílico del Compuesto 1c como un sólido amarillo (1,01 g, 77%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,63 (s, 1H), 8,53 (d, J=7,22 Hz, 1H), 7,75-7,62 (m, 4H), 7,55-7,33 (m, 8H), 3,97 (s, 3H). ES-MS m/z 356 (MH^{+}).
Se combinaron el éter metílico 1-(3-fenilfenil)indol-3-ilglioxílico (288 mg, 0,81 mmol) y el Compuesto amida 1f (150 mg, 0,58 mmol) en THF seco (8 ml) bajo nitrógeno y se enfriaron en un baño de hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (2,3 ml, 2,3 mmol) con agitación a lo largo de un período de 15 min. Se calentó la reacción a ta y se agitó a ta durante 2 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (138 ml), se lavó con agua (2 x 28 ml), NaHCO_{3} saturado (56 ml) y salmuera (56 ml), se secó después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para obtener un sólido. Se purificó el sólido por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 97,5:0,5:2) para obtener el Compuesto 61 (0,099 g, 30%) como un sólido rojo. Se disolvió entonces el Compuesto 61 en HCl:CH_{3}CN 1 N (2:1), se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}) \delta 8,34 (s, 1H), 7,80-7,38 (m, 13H), 7,26-7,08 (m, 2H), 6,77 (t, J=7,28, 7,25 Hz, 1H), 6,46 (d, J=8,05 Hz, 1H), 4,37 (t, J=6,92, 6,96 Hz, 2H), 2,22-2,10 (m, 8H), 1,85-1,78 (m, 2H). ES-MS m/z 566 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{36}H_{31}N_{5}O_{2}\cdot1,14 HCl\cdot1,98 H_{2}O (565,66/642,92): C, 67,26; H, 5,66; N, 10,90; Cl, 6,29; KF, 5,52. Encontrado: C, 66,86; H, 5,62; N, 10,87; Cl, 5,50; KF, 5,19.
Usando el procedimiento del Ejemplo 21 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
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Ejemplo 22 3-[1-[3-(4-Morfolinil)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(3-piridinil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 68)
Siguiendo el procedimiento para convertir el Compuesto 1e en el Compuesto 1f, se combinó el Compuesto indazol 1e (1,58 g, 9 mmol) en DMF (20 ml) con 3-cloro-propilmorfolina (1,62 g, 9,90 mmol) y se enfrió en un baño de hielo a medida que se añadía por porciones NaH (hidruro de sodio) al 95% (0,25 g, 9,90 mmol) a lo largo de un período de 20 min. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos y se puso luego en un baño de aceite a 55ºC durante 2 h. Después de enfriar a la ta, se diluyó la reacción con DCM (200 ml), se lavó 3 veces con salmuera (60 ml), se secó después (K_{2}CO_{3}) y se evaporó a vacío, para obtener un aceite (2,60 g). Se purificó el aceite por cromatografía en columna instantánea (EtOAc:MeOH:NH_{4}OH 80:10:1) para obtener un análogo 1-[3-(morfolino)propil]-1H-indazol-3-ilo del Compuesto 1f como un sólido blanco (1,34 g, 49%).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se agitaron el 1-[3-(morfolino)propil]-1H-indazol-3-ilo (151 mg, 0,50 mmol) y el Compuesto éster 1c (170 mg, 0,6 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC a medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (2,0 ml, 2,0 mmol) a lo largo de 3 min y se agito la reacción durante 1 h. Se apagó la reacción a 0ºC con HCl (12 N, 0,90 ml), se agitó durante 15 min y se vertió después en NaHCO_{3} saturado y se extrajo con cloroformo. Se lavó la solución orgánica con salmuera, se secó después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío, para obtener un sólido naranja. Se purificó el sólido por cromatografía en columna instantánea (EtOAc:MeOH:NH_{4}OH 80:8:2) para obtener el Compuesto 68 (160 mg, 62%) como un sólido naranja. Se disolvió el Compuesto 68 en HCl acuoso, se congeló después y se liofilizó a la sal clorhidrato (170 mg). ES-MS m/z 533 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 9,26 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,55 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,81 (dd, J=7,6, 7,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,54 (dd, J=6,4, 6,4 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,25 (m, 2H).
Ejemplo 23 3-[1-[3-(4-Morfolinil)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(2-naftalenil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 70)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 para combinar el Compuesto 1c y el Compuesto 1f para obtener un compuesto buscado, se combinaron el análogo éster metílico 1-(2-naftil)indol-3-ilglioxílico (296 mg, 0,90 mmol) del Compuesto 1c (preparado en el Ejemplo 11) en THE (6,0 ml) y el análogo 1-[3-(morfolino)propil]-1H-indazol-3-ilo (226 mg, 0,75 mmol) del Compuesto 1f (preparado en el Ejemplo 22) con t-butóxido de potasio 1 M en THF (3,0 ml, 3,0 mmol) para obtener un producto bruto. Se purificó el producto en columna instantánea para obtener el Compuesto 70 (200 mg, 46%) como un sólido naranja. Se disolvió el Compuesto 70 en HCl acuoso, se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato (219 mg). ES-MS m/z 582 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 8,34 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,60 (m, 6H), 7,45 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,75 (dd, J=7,3, 7,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,53 (dd, J=6,3, 6,4 Hz, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,01 (m, 6H), 2,22 (m, 2H).
Ejemplo 24 3-[1-(3-Hidroxipropil)-1H-indazol-3-il]-4-[1-(2-naftalenil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 84)
Se combinó el Compuesto indazol 1e (5 g, 28,6 mmol) con un Compuesto 24a 3-bromo-1-propanol silil-protegido (8,33 g, 32,9 mmol) en presencia de Cs_{2}CO_{3} (12,11 g, 37 mmol) en DMF (50 ml) a 68ºC durante 3 h. Se enfrió la mezcla hasta la ta, se añadió agua y se extrajo con EtOAc varias veces. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con salmuera, se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para obtener un aceite. Se purificó el aceite por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 95:5:0,5) para obtener un Compuesto amida 24b (9,9 g, 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,65 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,53 (s amplio, 1H), 5,44 (s amplio, 1H), 4,44 (t, J=6,82 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,56 (t, J=5,73 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). ES-MS m/z 348 (MH^{+}).
Se combinaron el análogo éster metílico 1-(2-naftil)indol-3-ilglioxílico (0,13 g, 0,40 mmol) del Compuesto 1c (preparado en el Ejemplo 11) y el Compuesto amida 24b (0,1 g, 0,29 mmol) en THF seco (8 ml) bajo argón y se enfriaron en un baño de hielo mientras se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (1,4 ml, 1,4 mmol) con agitación a lo largo de un período de 5 min. Después de 40 min, se apagó la reacción en un baño de hielo mientras se añadía HCl 12 N (2 ml, 24 mmol) lentamente a lo largo de un período de 2 min. Se agitó la mezcla durante 5 min, se alcalinizó a ligeramente básica por adición de NaOH 3 N y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para obtener el Compuesto 84 (72 mg, 49%) como un sólido escamoso naranja. Se purificó entonces el sólido por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 96:4:0,4). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,34 (s, 1H), 7,93 (m, 4H), 7,79 (m, 2H), 7,68 (d, J=2,13 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,50 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,47 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,40 (t, J=5,8 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H). ES-MS m/z 513 (MH^{+}).
51 
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Usando el procedimiento del Ejemplo 24 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
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Ejemplo 25 3-(5-Cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 74)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, se combinaron un análogo éster indolmetílico N-metil-substituido del Compuesto 7a (0,37 g, 1,47 mmol) y el Compuesto amida 24b (0,34 g, 0,98 mmol) (preparado en el Ejemplo 24 y que contenía una pequeña cantidad del isómero indazol N-2-alquilado) en THF seco (5 ml) bajo argón y se enfriaron en un baño de hielo mientras se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (4,9 ml, 4,90 mmol) con agitación a lo largo de un período de 10 min. Después de 40 min, se apagó la reacción en un baño de hielo mientras se añadía lentamente HCl 12 N (5 ml, 60 mmol) a lo largo de un período de 5 min. Se agitó la mezcla durante 10 min, se alcalinizó después a ligeramente básica con NaOH 3 N y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para obtener el Compuesto 74 (0,13 g, 30%) como un sólido escamoso naranja. Se purificó el Compuesto 74 por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 96:4:0,4). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,14 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,02 (t, J=7,1 Hz, 2H), 6,04 (d, J=1,2 Hz, 1H), 4,51 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,52 (t, J=5,84 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H). ES-MS m/z 435 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{23}H_{19}ClN_{4}O_{3}: C, 63,53; H, 4,41; Cl, 8,16; N, 12,89. Encontrado: C, 63,47; H, 4,28; N, 12,63; Cl, 8,49.
Ejemplo 26 3-(5-Cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-[3-[(2-hidroxi-etil)metilamino]propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 79)
Se añadieron piridina (0,37 g, 4,62 mmol) y anhídrido metanosulfónico (0,54 g, 3,08 mmol) al Compuesto 74 (0,67 g, 1,54 mmol) en THF (10 ml). Se calentó la mezcla a 50ºC durante 2 h y se enfrió después a ta. Se añadió otra porción de THF (5 ml), seguido de HCl 1 N (5 ml). Se agitó la mezcla durante otros 15 min y se extrajo después con EtOAc varias veces. Se lavaron las capas de EtOAc combinadas una vez con HCl 1 N (10 ml), agua (2 x 20 ml) y NaCl saturado (20 ml), se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío, para obtener 3-(5-cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-[3-[(metilsulfonil)-oxi]propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona como Compuesto 26a (0,73 g, 92%), como un sólido rojizo. ES-MS m/z 513 (MH^{+}).
Se añadió 2-(metilamino)etanol (0,4 ml) al Compuesto 26a (0,1 g, 0,2 mmol) en DMA (5 ml). Se calentó la mezcla a 65ºC durante 3 h y se enfrió después a la ta. Se añadió agua (5 ml) y se extrajo entonces la mezcla con EtOAc (3 x 50 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío a un aceite obscuro. Se purificó el aceite por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 96:4:0,4) para obtener el Compuesto 79 (25 mg, 25%) como un sólido escamoso naranja. Se disolvió el Compuesto 79 en HCl diluido en exceso, se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,01 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,88 (d, J=1,9 Hz, 1H), 4,33 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,47 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,33 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,26 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,84 (m, 2H). ES-MS m/z 492 (MH^{+}).
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Usando el procedimiento del Ejemplo 26 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limi-
tación:
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Ejemplo 27 3-[1-(2-Naftalenil)-1H-indol-3-il]-4-[1-[3-(1-pirrolidinil)propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 85)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 26, se añadieron piridina (0,7 g, 8,35 mmol) y anhídrido metanosulfónico (1,09 g, 6,26 mmol) al Compuesto 84 (1,07 g, 2,09 mmol) (preparado en el Ejemplo 24) en THF (20 ml). Se calentó la mezcla a 50ºC durante 2 h y se enfrió después a la ta. Se añadió otra porción de THF (10 ml), seguido de adición de HCl 1 N (10 ml). Se agitó la mezcla durante 15 min y se extrajo después con EtOAc varias veces. Se lavaron las capas de EtOAc combinadas una vez con HCl 1 N (10 ml), agua (2 x 20 ml) y NaCl saturado (20 ml), se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para obtener un análogo 3-[1-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(2-naftalenil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona del Compuesto 26a (1,1 g, 92%) como un sólido rojizo. ES-MS m/z 591 (MH^{+}).
Se añadió pirrolidina (1 ml) a la 3-[1-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(2-naftalenil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (0,5 g, 0,975 mmol) en DMA (10 ml). Se calentó la mezcla a 65ºC durante 3 h y se enfrió después a ta. Se añadió agua (5 ml), seguido de extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío hasta obtener un aceite marrón obscuro. Se purificó el aceite por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 97:3:0,3) para obtener el Compuesto 85 (0,1 g, 18%) como un sólido escamoso naranja. Se disolvió el Compuesto 85 en HCl diluido en exceso, se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,22 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,49 (m, 7H), 7,00 (m, 2H), 6,64 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,47 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,07 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,93 (m, 4H). ES-MS m/z 566
(MH^{+}).
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Usando el procedimiento del Ejemplo 27 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
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Ejemplo 28 3-[1-(3-Hidroxipropil)-1H-indazol-3-il]-4-[1-(3-piridinil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 94)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25, se combinaron el Compuesto éster 1c (2,4 g, 8,56 mmol) y el Compuesto amida 24b (2 g, 5,75 mmol) en THF seco (10 ml) bajo argón y se enfriaron en un baño de hielo mientras se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (28 ml, 28 mmol) con agitación a lo largo de un período de 20 min. Después de 40 min, se apagó la reacción en un baño de hielo y se añadió lentamente HCl 12 N (10 ml, 120 mmol) a lo largo de un período de 5 min. Se agitó la mezcla durante 10 min y se alcalinizó a ligeramente básica con NaOH 3 N y se extrajo luego con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío hasta obtener un sólido escamoso. Se purificó el sólido por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 96:4:0,4) para obtener el Compuesto 94 (1,70 g, 64%) como un sólido escamoso naranja. Se disolvió el Compuesto 94 en HCl diluido en exceso, se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,33 (s, 1H), 8,91 (m, 2H), 8,29 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,39 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,19 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,77 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,39 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,40 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,36 (t, J=5,6 Hz, 2H), 1,80 (t, J=6,0 Hz, 2H). ES-MS m/z 464 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{27}H_{21}N_{5}O_{3}\cdot1,3 HCl\cdot1,03 H_{2}O (463,49/515,29): C, 61,26; H, 4,64; N, 13,23; Cl, 8,71; KF, 3,51. Encontrado: C, 61,63; H, 4,64; N, 13,48; Cl, 9,13; KF, 3,97.
Usando el procedimiento del Ejemplo 28 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
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Ejemplo 29 3-(7-Cloro-1-etil-1H-indol-3-il)-4-[1-[3-(dimetilamino)-propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 95)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, usando 7-cloroindol en lugar de 5-cloroindol, se enfrió 7-cloroindol (12,5 g, 0,082 moles) en una mezcla con éter (150 ml) en un baño de hielo y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (10,9 g, 0,086 moles) mientras se agitaba bajo argón. Se agitó la suspensión amarilla resultante a 5ºC durante 30 min y se enfrió después a -65ºC. Se añadió metanol anhidro (25 ml) gota a gota a la mezcla fría a lo largo de un período de 30 min. Se dejó que la mezcla se calentara hasta la ta y se agitó durante 4 h. Se filtró la suspensión resultante de sólido amarillo y se lavó el sólido con éter y se secó al aire para obtener un análogo éster 7-cloroindolmetílico del Compuesto 4b (13,6 g). Se usó el producto bruto en la etapa siguiente sin mayor purificación.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, se agitó una mezcla del éster 7-cloroindolmetílico (3,0 g, 0,013 moles) y carbonato de cesio (8,5 g, 0,026 moles) en DMF anhidra (75 ml) a 30ºC bajo argón durante 1 h. Se añadió yodoetano (9,8 g, 0,063 moles) gota a gota y se agitó la mezcla durante la noche a 25-30ºC. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con éter (1 L) y se repartió con agua (100 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con éter (200 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para obtener un análogo éster 7-cloroindolmetílico N-etil-substituido del Compuesto 7a (3,3 g) como un sólido blanco. Se usó el sólido en la etapa siguiente sin mayor purificación.
Se agitó una mezcla de Compuesto 1f (véase el Ejemplo 1) (170 mg, 0,65 mmol) y del éster 7-cloroindolmetílico N-etil-substituido (207 mg, 0,78 mmol) en THF anhidro (6 ml) en un baño de hielo bajo argón. Se añadió una solución 1 N de t-butóxido de potasio (2,6 ml) en THF a la mezcla gota a gota mientras se agitaba bajo argón. Se agitó entonces la mezcla durante 2,5 h más a ta y se enfrió después en un baño de hielo y se apagó con ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml). Se agitó la mezcla durante 15 min y se repartió luego entre cloroformo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se lavó la capa clorofórmica con salmuera, se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para obtener un cristal naranja (334 mg). Se disolvió el cristal naranja en una mezcla 90:10 de cloroformo:metanol, se filtró después a través de un tapón de sílice y se purificó a vacío, para obtener un sólido naranja residual. Se purificó el sólido naranja por HPLC de fase invertida usando un gradiente de 30%-100% de acetonitrilo/agua (que contenía un 0,2% de TFA) para eluir el producto como una sal de TEA. Se liofilizó la sal para obtener el Compuesto 95 (130 mg) como un sólido naranja velloso. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,20 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,65 (c, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,70 (s, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). ES-MS m/z 476 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{26}H_{26}ClN_{5}O_{2}\cdot1,15 TFA\cdot0,5 H_{2}O: C, 55,17; H, 4,61; N, 11,37; F, 10,64; H_{2}O, 1,46. Encontrado: C, 55,36; H, 4,53; N, 11,42; F, 10,61; H_{2}O,
1,12.
Ejemplo 30 3-[4-[1-[3-(Dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-2,5-dihidro-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il]-1-etil-1H-indol-5-carbonitrilo (Compuesto 98)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, usando 5-cianoindol en lugar de 5-cloroindol, se enfrió 5-cianoindol (13,7 g, 0,096 moles) en una mezcla con éter (200 ml) en un baño de hielo y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (12,7 g, 0,1 moles) mientras se agitaba bajo argón. Se agitó la suspensión amarilla resultante a 5ºC durante 30 min y se enfrió después a -65ºC. Se añadió metanol anhidro (25 ml) gota a gota a la mezcla fría a lo largo de un período de 30 min. Se dejó que la mezcla se calentara hasta la ta y se agitó durante 4 h. Se filtró la suspensión resultante de sólido amarillo y se lavó el sólido con éter y se secó al aire, para obtener un análogo éster 5-cianoindolmetílico del Compuesto 4b (18,4 g). Se usó el producto bruto en la etapa siguiente sin mayor purificación.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, se agitó una mezcla del éster 5-cianoindolmetílico (2,97 g, 0,013 moles) y carbonato de cesio (8,5 g, 0,026 moles) en DMF anhidra (75 ml) a 30ºC bajo argón durante 1 h. Se añadió entonces yodoetano (9,8 g, 0,063 moles) gota a gota y se agitó la mezcla durante la noche a 25-30ºC. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con éter (1 L) y se repartió con agua (100 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con éter (200 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron entonces sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío, para obtener un análogo éster 5-cianoindol-metílico N-etil-substituido del Compuesto 7a (1,7 g) como un sólido blanco. Se usó el sólido en la etapa siguiente sin mayor purificación.
Se agitó una mezcla de Compuesto 1f (véase el Ejemplo 1) (170 mg, 0,65 mmol) y del éster 5-cianoindolmetílico N-etil-substituido (207 mg, 0,78 mmol) en THF anhidro (6 ml) en un baño de hielo bajo argón. Se añadió una solución 1 N de t-butóxido de potasio (2,6 ml) en THF a la mezcla gota a gota mientras se agitaba bajo argón. Se agitó entonces la mezcla durante 2,5 h más a ta y se enfrió después en un baño de hielo y se apagó con ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml). Se agitó la mezcla durante 15 min y se repartió luego entre cloroformo y una solución de bicarbonato de sodio saturada. Se lavó la capa clorofórmica con salmuera, se secó después sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío, para obtener un cristal naranja. Se purificó el cristal naranja por HPLC de fase invertida usando un gradiente de 30%-100% de acetonitrilo/agua (que contenía un 0,2% de TFA) para eluir el producto como una sal de TFA. Se liofilizó la sal para obtener el Compuesto 98 (155 mg) como un sólido naranja velloso. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,45 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,55-7,40 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,35 (c, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). ES-MS m/z 467 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{27}H_{26}N_{6}O_{2}\cdot1,15 TFA\cdot0,5 H_{2}O: C, 58,02; H, 4,65; N, 13,86; F, 10,81; H_{2}O, 1,48. Encontrado: C, 58,34; H, 4,76; N, 13,89; F, 10,72; H_{2}O, 1,58.
Ejemplo 31 3-[1-[3-Hidroxipropil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(3-quinolinil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 107)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando 3-bromoquinolina en lugar de 3-bromopiridina, se preparó un análogo éster metílico 1-(3-quinolinil)indol-3-ilglioxílico del Compuesto 1c. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,15 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,55 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 3,98 (s, 3H).
Se combinaron el éster quinolínico (280 mg, 0,85 mmol) y el Compuesto amida 24b (260 mg, 0,75 mmol) en THF (8,0 ml) con t-butóxido de potasio 1 M en THF (3,0 ml, 3,0 mmol) a 0ºC. La adición de HCl 12 N dio un sólido naranja (430 mg). Se purificó el sólido usando cromatografía en columna instantánea, primero con un sistema de EtOAc (EtOAc:MeOH 50:1) y luego con un sistema de DCM (DCM:MeOH 10:1), para obtener el Compuesto 107 (220 mg, 57%) como un sólido naranja. Se disolvió el Compuesto 107 en ACN (20 ml) y HCl acuoso 0,25 M (20 ml), se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato (220 mg). ES-MS m/z 514 (MH^{+}). ^{1}H RMN (DMSO, 300 MHz) \delta 9,23 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,63 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,84 (dd, J=7,2, 7,7 Hz, 1H), 6,58 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,74 (m, 2H). Anál. calc. para C_{31}H_{23}N_{5}O_{3}\cdot1,33 HCl\cdot3,0 H_{2}O (513,55/616,09): C, 60,44; H, 4,96; N, 11,36; Cl, 7,65; KF, 8,76. Anál. encontrado: C, 60,41; H, 4,60; N, 11,08; Cl, 7,86; KF, 7,45.
Ejemplo 32 3-(1-Benzo[b]tien-3-il-1H-indol-3-il-4-[1-[3-(amino)propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 108)
Se combinó el Compuesto indazólico 1e (1,50 g, 8,6 mmol) en DMF (34 ml) con 1-(3-bromopropil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano (3,64 g, 13,0 mmol) y carbonato de cesio (4,77, 14,6 mmol) y se puso después en un baño de aceite a 65ºC durante 2 h. Después de enfriar hasta la ta, se filtró la reacción, se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 88:10:2) para obtener el Compuesto 32a (0,70 g, 35%) como un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,75 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,14 (t, J=7,2, 7,7 Hz, 1H), 4,46 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,85-2,62 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H). ES-MS m/z 233 (MH^{+}).
Se combinaron el análogo éster metílico 1-(3-benzo[b]tienilindol-3-ilglioxílico del Compuesto 1c (preparado en el Ejemplo 20) (302 mg, 0,90 mmol) y el Compuesto amida 32a (150 mg, 0,64 mmol) en THF seco (6 ml) bajo nitrógeno y se enfriaron en un baño de hielo mientras se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (2,6 ml, 2,6 mmol) con agitación a lo largo de un período de 10 min. Después de 2 h, se apagó la reacción en un baño de hielo, se añadió lentamente HCl 12 N (3,2 ml) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 x 32 ml), NaHCO_{3} saturado (55 ml) y salmuera (55 ml), se secó después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío hasta obtener un sólido. Se purificó el sólido por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 95:3:2) para obtener un Compuesto 108 sólido rojo (0,047 g, 14%). Se disolvió el producto en HCl 1 N/CH_{3}CN (2:1), se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato del Compuesto 108. Para el Compuesto 108: ^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}) \delta 8,29 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51-7,38 (m, 5H), 7,26-7,06 (m, 3H), 6,82 (t, J=7,16, 7,92 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,03 Hz, 1H), 4,42 (t, J=6,72 Hz), 2H, 2,54 (t, J=6,79, 6,75 Hz, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H). ES-MS m/z 518 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{30}H_{23}N_{5}O_{2}S\cdot1,02 HCl\cdot1,5 H_{2}O (517,60/581,83): C, 61,94; H, 4,69; N, 12,04; Cl, 6,22; KF, 4,65. Encontrado: C, 61,97; H, 4,37; N, 11,95; Cl, 6,23; KF, 4,69.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Usando el procedimiento del Ejemplo 32 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
60
Ejemplo 33 3-[1-(3-Aminopropil)-1H-indazol-3-il]-4-[1-(3-piridinil)-1H-indol-3-il]-H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 109)
Se combinaron el Compuesto éster 1c (336 mg, 1,2 mmol) y el Compuesto amida 32a (preparado en el Ejemplo 32) (200 mg, 0,86 mmol) en THF seco (8 ml) bajo nitrógeno y se enfriaron en un baño de hielo mientras se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (3,4 ml, 3,4 mmol) con agitación a lo largo de un período de 15 min. Después de 1 h, se calentó la reacción hasta la ta. Después de 2 h, se apagó la reacción en un baño de hielo, se añadió lentamente HCl 12 N (4,3 ml) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se diluyó la reacción con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (2 x 43 ml), NaHCO_{3} saturado (74 ml) y salmuera (74 ml), se secó después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío hasta obtener un sólido. Se purificó el sólido por cromatografía en columna instantánea DCM:MeOH:NH_{4}OH 93:5:2) para obtener el Compuesto 109 (0,041 g, 10%) como un sólido rojo. Se disolvió el Compuesto 109 en HCl 1 N:CH_{3}CN (2:1), se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}) \delta 8,89 (s, 1H), 8,70 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,55-7,39 (m, 4H), 7,28-7,12 (m, 2H), 6,80 (t, J=7,9, 7,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,49 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,55 (t, J=6,74 Hz, 2H), 1,79 (t, J=6,73, 6,78 Hz, 2H). ES-MS m/z 463 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{27}H_{22}N_{6}O_{2}\cdot2,23 HCl\cdot3,0 H_{2}O (462,50/597,87): C, 54,25; H, 5,10; N, 14,06; Cl, 13,23; KF, 9,04. Encontrado: C, 54,25; H, 5,06; N, 13,86; Cl, 13,46 KF, 9,29.
Ejemplo 34 1H-Indazol-1-propanal, 3-[2,5-dihidro-2,5-dioxo-4-[1-(3-piridinil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 112)
Se añadió ácido 1H-indazol-1-propanoico, 3-[2,5-dihidro-2,5-dioxo-4-[1-(3-piridinil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 113) reactivo de Dess-Martin (0,34 g, 0,80 mmol) al Compuesto 94 (preparado en el Ejemplo 28) (0,31 g, 0,664 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml). Se agitó la mezcla a ta durante 3 h, se añadió luego otra porción de reactivo de Dess-Martin (50 mg, 0,12 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h hasta que la TLC mostró que ya no estaba presente el Compuesto 94. Se apagó la reacción con Na_{2}S_{2}O_{3} al 25% en agua (3 ml). Se extrajo la capa acuosa con cloroformo varias veces. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con agua y salmuera, se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío hasta obtener un sólido rojo. Se purificó el sólido por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 95:5:0,5) para obtener el Compuesto 112 (300 mg, 98%) como un sólido rojo. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,43 (s, 1H), 8,84 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,75 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,46 (t, J=6,9 Hz, 2H), 1,96 (m, 2H). ES-MS m/z 462 (MH^{+}).
Se aisló también una pequeña cantidad de Compuesto 113 bruto (4 mg) de la columna (usando DCM:MeOH:HOAc 75:20:5). Se purificó aún más el Compuesto 113 por TLC preparatoria (DCM:MeOH:AcOH 95:5:0,5). ^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,90 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,49 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,85 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,54 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,58 (t, J=6,9 Hz, 2H). ES-MS m/z 478 (MH^{+}).
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61 
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Usando el procedimiento del Ejemplo 34 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
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Ejemplo 35 3-[1-(3-Metoxipropil)-1H-indazol-3-il]-4-[1-(3-piridinil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 117)
Siguiendo el procedimiento para convertir el Compuesto 1e en el compuesto 1f, se trató el Compuesto indazolamida 1e (0,31 g, 17,8 mmol) con 1-bromo-3-metoxipropano (0,3 g, 19,6 mmol) en presencia de NaH al 95% (0,05 g, 19,6 mmol) en DMF (50 ml) a 0ºC durante 20 min y luego se calentó a 60ºC durante 2 h. Se enfrió la mezcla hasta la ta. Se añadió agua y se extrajo la solución acuosa con EtOAc varias veces. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con salmuera, se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para obtener un aceite. Se purificó el aceite por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 96:4:0,4) para obtener un análogo 3-metoxipropilindazolamida del Compuesto 1f (0,32 g, 73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,69 (d, J=8,13 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,57 (s amp., 1H), 5,39 (s amp., 1H), 4,47 (t, J=6,65 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,30 (t, J=5,78 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,16 (m, 2H). ES-MS m/z 248 (MH^{+}).
Se combinaron el Compuesto éster 1c (0,17 g, 0,61 mmol) y la 3-metoxipropilindazolamida (0,1 g, 0,4 mmol) en THF seco (6 ml) bajo argón y se enfriaron en un baño de hielo mientras se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (2 ml, 2 mmol) con agitación a lo largo de un período de 5 min. Después de 40 min, se apagó la reacción en un baño de hielo y se añadió HCl 12 N (2 ml, 24 mmol) lentamente a lo largó de un período de 2 min. Se agitó la mezcla durante 5 min y se alcalinizó después a ligeramente básica por adición de NaOH 3 N y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío hasta obtener un sólido escamoso. Se purificó el sólido por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 96:4:0,4) para obtener el Compuesto 117 (70 mg, 36%) como un sólido escamoso naranja. Se disolvió el Compuesto 117 en HCl diluido en exceso, se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,31 (s, 1H), 8,90 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,73 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,78 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,41 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,40 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,13 (t, J=5,9 Hz, 2H), 1,83 (m, 2H). ES-MS m/z 478 (MH^{+}).
Ejemplo 36 3-(1H-Indazol-3-il)-4-[1-(3-piridinil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 118)
Se combinaron el Compuesto éster 1c (0,22 g, 0,8 mmol) y el Compuesto amida 1e (0,1 g, 0,57 mmol) en THF seco (5 ml) bajo argón y se enfriaron en un baño de hielo mientras se añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (2,9 ml, 2,9 mmol) con agitación a lo largo de un período de 5 min. Después de 40 min, se apagó la reacción en un baño de hielo y se añadió HCl 12 N (2 ml, 24 mmol) lentamente a lo largo de un período de 5 min. Se agitó la mezcla durante 10 min y se alcalinizó luego a ligeramente básica por adición de NaOH 3 N y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron después (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para obtener un sólido escamoso. Se purificó el sólido por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 96:6:0,6) para obtener el Compuesto 118 (70 mg, 30%) como un sólido escamoso naranja. Se disolvió el Compuesto 118 en HCl diluido en exceso, se congeló después y se liofilizó para obtener la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,3 (s, 1H), 8,88 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,37 (t, J=6,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,78 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J=7,8 Hz, 1H). ES-MS m/z 406 (MH^{+}).
Usando el procedimiento del Ejemplo 36 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación:
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Ejemplo 37 3-(6-Cloro-1-etil-1H-indol-3-il)-4-[1-[3-(dimetilamino)-propil]-1H-indazol-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona (Compuesto 90)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, usando 6-cloroindol en lugar de 5-cloroindol, se enfrió 6-cloroindol (10,5 g, 0,069 moles) en una mezcla con éter (150 ml) en un baño de hielo y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (9,2 g, 0,072 moles) con agitación bajo argón. Se agitó la suspensión amarilla resultante a 5ºC durante 4 h y se enfrió después a -65ºC. Se añadió metanol anhidro (25 ml) gota a gota a la mezcla fría a lo largo de un período de 30 min, se dejó luego que la mezcla se calentara hasta la ta y se agitó durante 4 h. Se filtró la suspensión resultante de sólido amarillo y se lavó el sólido con éter y se secó al aire para obtener un análogo éster 6-cloroindolmetílico del Compuesto 4b (15,8 g). Se usó el producto bruto en la etapa siguiente sin mayor purificación.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, se agitó una mezcla del éster 6-cloroindolmetílico (3,0 g, 0,013 moles) y carbonato de cesio (8,5 g, 0,026 moles) en DMF anhidra (75 ml) a 30ºC bajo argón durante 1 h. Se añadió entonces yodoetano (9,8 g, 0,063 moles) gota a gota y se continuó agitando a 25-30ºC durante la noche. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con éter (1 L) y se repartió con agua (100 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con éter (100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para obtener un análogo éster 6-cloroindolmetílico N-etil-substituido del Compuesto 7a (3,5 g, 100%) como un sólido blanco. Se usó el sólido en la etapa siguiente sin mayor purificación.
Se agitó una mezcla de Compuesto 1f (véase el Ejemplo 1) (170 mg, 0,65 mmol) y del éster 6-cloroindolmetílico N-etil-substituido (207 mg, 0,78 mmol) en THF anhidro (6 ml) en un baño de hielo bajo argón. Se añadió entonces una solución 1 N de t-butóxido de potasio (2,6 ml) en THF gota a gota con agitación bajo argón. Se agitó la mezcla durante 2,5 h más a ta, se enfrió después en un baño de hielo y se apagó con ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml). Se agitó la mezcla durante 15 min y se repartió después entre cloroformo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se lavó la capa clorofórmica con salmuera, se secó después sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para obtener un cristal naranja. Se purificó el cristal naranja por HPLC de fase invertida usando un gradiente de 30%-90% de acetonitrilo/agua (que contenía un 0,2% de TFA) para eluir el producto como una sal de TFA. Se liofilizó la sal para obtener el Compuesto 90 (45 mg) como un sólido naranja velloso. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,25 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,45 (t, 2H), 4,30 (c, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,70 (2s, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,35 (t, 3H). ES-MS m/z 476 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{26}H_{26}ClN_{5}O_{2}\cdot1,0 TFA\cdot0,7 H_{2}O: C, 55,81; H, 4,75; N, 11,62; F, 9,46; H_{2}O, 2,09. Encontrado: C, 55,40; H, 4,51; N, 11,48; F, 9,66; H_{2}O, 1,48.
Ejemplo 38 4-[1-[3-(Dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-1,5-dihidro-3-[1-(3-piridinil)-1H-indol-3-il]-2H-pirrol-2-ona (Compuesto 125)
Se agitaron el Compuesto amida 1f (1,04 g, 4,0 mmol) y el reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro) (0,97 g, 2,4 mmol) en dioxano (20 ml) a ta durante 40 h. Se añadió reactivo de Lawesson adicional (0,97 g, 2,4 mmol) y se agitó la mezcla otras 3 h. Se evaporó la reacción hasta obtener un aceite y se purificó por cromatografía en columna instantánea (EtOAc:MeOH:NH_{4}OH 40:8:1) para obtener un Compuesto tioamida 38a (0,98 g, 89%) como un sólido blanco. ES-MS m/z 277 (M^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,73 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,42 (dd, J=6,8, 6,8 Hz, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,06 (m, 2H).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se combinaron el Compuesto éster 1c (1,1 g, 3,90 mmol) y el Compuesto tioamida 38a (0,90 g, 3,26 mmol) con t-butóxido de potasio 1 M en THF (12,8 ml, 12,8 mmol) en THF (30 ml) para obtener un Compuesto tiomaleimida 38b como un sólido escamoso rojo anaranjado (1,95 g). Se disolvió el Compuesto 38b en THF (50 ml) y etanol (20 ml) y se añadió níquel Raney (20 g) en porciones, después de lavar primero con etanol, y se agitó la mezcla durante otros 30 min. Se decantó la solución y se evaporó a vacío para obtener el Compuesto 125 como un sólido naranja claro. Se purificó el Compuesto 125 por cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 80:8:1) para obtener un sólido naranja claro (0,28 g, 18%), que se disolvió en HCl acuoso, se congeló después y se liofilizó. ES-MS m/z 477 (M^{+}). ^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,76 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,61 (dd, J=1,5, 4,9 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,15 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,76 (dd, J=7,1, 7,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,45 (dd, J=6,8, 6,8 Hz, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,04 (m, 2H).
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Ejemplo 39
Como realización específica de una composición oral, se formulan 100 mg de Compuesto 14 con lactosa suficientemente finamente dividida para obtener una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula dura de gel de tamaño O.
Ejemplos experimentales biológicos
Se determinó la utilidad de los compuestos para tratar trastornos mediados por kinasa o doble kinasa (en particular, kinasas seleccionadas entre proteína kinasa C y glicógeno sintasa kinasa-3 y más particularmente kinasas seleccionadas entre proteína kinasa C \alpha, proteína kinasa C \beta-II, proteína kinasa C \gamma o glicógeno sintasa kinasa 3-p) usando los siguientes procedimientos.
Ejemplo 1 Ensayo basado en histona de la proteína kinasa C
Se evaluaron los compuestos en cuanto a la selectividad de las PKC usando histona III como substrato. Se añadieron las isoformas de PKC \alpha, \beta-II o \gamma a una mezcla de reacción que contenía HEPES 20 mM (pH 7,4), CaCl_{2} 940 \muM, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, 100 \mug/ml de fosfatidilserina, 20 \mug/ml de diacilglicerol, ATP 30 \muM, 1 \muCi de (^{33}P)ATP y 200 \mug/ml de histona III. Se incubó la reacción durante 10 min a 30ºC. Se finalizaron las reacciones por precipitación con TCA y se depositaron sobre filtros Whatman P81. Se lavaron los filtros en ácido fosfórico 75 mM y se cuantificó la radiactividad por recuento de centelleo líquido.
La Tabla 1 muestra la actividad biológica en el ensayo basado en histona como valores de CI_{50} (\muM) para compuestos representativos de la presente invención.
TABLA 1 Actividad PKC (CI_{50} \muM, ensayo basado en histona)
65 
\newpage
Ejemplo 2 Ensayo de glicógeno sintasa kinasa-3
Se estudiaron los compuestos en cuanto a la capacidad para inhibir la proteína GSK-3\beta de conejo recombinante usando el siguiente protocolo. Se añadió el compuesto de ensayo a una mezcla de reacción que contenía inhibidor-2 de la proteína fosfatasa (PPI-2) (Calbiochem) (45 ng), proteína GSK-3\beta de conejo (New England Biolabs) (0,75 unidades) y ^{33}P-ATP (1 \muCi) en Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), MgCl_{2} 10 mM, 0,1% de BSA, DTT 1 mM y vanadato de sodio 100 \muM. Se hizo reaccionar a la mezcla durante 90 minutos a 30ºC para permitir la fosforilación de la proteína PPI-2 y se precipitó después la proteína en la reacción usando TCA al 10%. Se recogió la proteína precipitada sobre placas de filtro (MultiScreen-DV/Millipore), que fueron lavadas a continuación. Finalmente, se cuantificó la radiactividad usando un Contador de Centelleo TopCount (Packard). Los compuestos inhibidores de la GSK-3 dieron lugar a menos PPI-2 fosforilado y por lo tanto a una menor señal radiactiva en la proteína precipitada. Se usaron estaurosporina o valproato, inhibidores conocidos de la GSK-3\beta, como control positivo para el rastreo.
La Tabla 2 muestra la actividad biológica en el ensayo GSK-3\beta como valores de CI_{50} (\muM) para compuestos representativos de la presente invención.
TABLA 2 Actividad en el ensayo de GSK-3\beta (CI_{50} \muM)
67
Los resultados de lo anterior indican que se esperaría que un compuesto de la presente invención fuera útil en el tratamiento o el mejoramiento de un trastorno mediado por kinasa o doble kinasa-.
Aunque la descripción que antecede muestra los principios de la presente invención, aportando ejemplos con fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales en la medida en que entren dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (22)

1. Un compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
68
Fórmula (I)
donde
R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en: hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} {donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están eventualmente substituidos por uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil{C_{1-8})-OH, -O-alquil(C_{1-8})-O-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-8})-NH-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -O-alquil(C_{1-8})-S-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil-SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-8})-SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo(C_{1-8}), -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -O-C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -O-(alquilo(C_{1-8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1-8})-C(O)-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1-8})-C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-8})-C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -O-alquil(C_{1-8})-C(O)N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-8}), -S-alquil(C_{1-8})-S-alquilo(C_{1-8}), -S-alquil(C_{1-8})-O-alquilo(C_{1-8}), -S-alquil(C_{1-8})-O-alquil(C_{1-8})-OH, -S-alquil(C_{1-8})-O-{alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1-8})-O-alquil-(C_{1-8})-NHalquilo(C_{1-8}), -S-alquil(C_{1-8})-O-alquil(C_{1-8})-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -S-alquil(C_{1-8})-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-OH, -alquil(C_{1-8})-O-alquilo(C_{1-8}), -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -alquil(C_{1-8})-NH-alquilo(C_{1-8}), -alquil(C_{1-8})-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -alquil(C_{1-8})-S-alquil(C_{1-8})-C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N-[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo(C_{1-8}) (donde el arilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-8}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-8}) y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde el heterociclilo, el arilo y el hetero-arilo están eventualmente substituidos con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-8}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-8}) y nitro)},
-C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-arilo, arilo y heteroarilo {donde el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, -C(O)H, -C(O)alquilo(C_{1-8}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquilo(C_{1-8}) (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-8})-, (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8})-, hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-8}), nitro, arilo, -alquil(C_{1-8})arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1-8})heteroarilo};
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-7} no substituido y -alquil(C_{1-7})(halo)_{1-3}, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-7}, arilo (limitado a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-7} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-7} no substituido, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-7}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-7})arilo (donde el arilo se limita a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-7} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-7}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-7})alcoxi(C_{1-7}), -alquil(C_{1-7})hidroxi, -alquil(C_{1-7})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1-7})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo(C_{1-7}), alquil(C_{1-7})aminoalquil(C_{1-7})amino, -alquil(C_{1-7})-NH-C(O)-alquilo(C_{1-7}), -alquil C_{1-7-}NH-SO_{2}-alquilo(C_{1-7}), -alquil(C_{1-7})-SH, -alquil(C_{1-7})-S-alquilo(C_{1-7}), alquil-SO_{2}-alquilo(C_{1-7}), -alquil(C_{1-7})-O-C(O)-alquilo(C_{1-7}), -alquil(C_{1-7})-C(N), -alquil(C_{1-7})-C(NH)-NH_{2}, -alquil(C_{1}._{7})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-7})-C(O)-O-alquilo(C_{1-7}), -alquil(C_{1-7})-C(O)-NH_{2}, -heterociclilo(CH_{2})_{2-6}, -(CH_{2})_{2-6}-T-C(V)-Z (donde T es NH, y V es O y Z es amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-7}));
X es seleccionado entre el grupo consistente en N y CR^{5};
R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquil(C_{1-8})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquil(C_{1-8})- (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, -alquil(C_{1-8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)NH-alquilo(C_{1-8}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-8})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-8}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-8})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-8})-, (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8})-, hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-8})-, nitro, arilo, -alquil(C_{1-8})arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1-8})heteroarilo;
Y y Z son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en O, S, (H,OH) y (H,H); con la condición de que uno de Y y Z sea O y el otro sea seleccionado entre el grupo consistente en O, S, (H,OH) y (H,H); y
R^{5} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} (donde el alquilo, el alquenilo y el alquinilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-8}), ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo (donde el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-8}), ciano, halo, hidroxi y nitro):
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
donde el heterociclilo es seleccionado entre el grupo consistente en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene cinco miembros, de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene un átomo de O adicional o uno, dos o tres átomos de N adicional, un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene seis miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N, un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene nueve miembros de los que al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales y un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene diez miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N, y donde el heteroarilo es seleccionado entre el grupo consistente en un sistema de anillos monocíclicos aromáticos que contiene cinco miembros de los que al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que eventualmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales, teniendo el anillo monocíclico aromático seis miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N, teniendo un anillo bicíclico aromático diez miembros de los que uno, dos o tres miembros son un átomo de N.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en:
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} {donde el alquilo, alquenilo y alquinilo están eventualmente substituidos por uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil{C_{1-4})-OH, -O-alquil(C_{1-4})-O-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -O-alquil(C_{1-4})-S-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-4})-SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -O-(alquilo(C_{1-4})-C(O)H, -O-alquil(C_{1-4})-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1-4})-C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1-4})-C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-4}), -S-alquil(C_{1-4})-S-alquilo(C_{1-4}), -S-alquil(C_{1-4})-O-alquilo(C_{1-4}), -S-alquil(C_{1-4})-O-alquil(C_{1-4})-OH, -S-alquil(C_{1-4})-O-alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1-4})-O-alquil-(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -S-alquil(C_{1-4})-O-alquil(C_{1-4})-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -S-alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, -alquil(C_{1-4})-OH, -alquil(C_{1-4})-O-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -alquil(C_{1-4})-S-alquil(C_{1-4})-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N-[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo(C_{1-4}) (donde el arilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-4}) y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde el heterociclilo, el arilo y el hetero-arilo están eventualmente substituidos con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-4}) y nitro)}, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-arilo, arilo y hetero-arilo {donde el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, -C(O)H, -C(O)alquilo(C_{1-4}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, -alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquilo(C_{1-4}) (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, -alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4})-, (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-4})-, hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-4}), nitro, arilo, -alquil(C_{1-4})arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1-4})
heteroarilo};
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4} no substituido y -alquil(C_{1-4})(halo)_{1-3}, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo (limitado a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4} no substituido, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})arilo (donde el arilo se limita a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})alcoxi(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})hidroxi, -alquil(C_{1-4})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1-4})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})aminoalquil(C_{1-4})amino, -alquil(C_{1-4})-NH_{-}C(O)-alquilo(C_{1-4}), -alquil C_{1-4}-NH-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-SH, -alquil(C_{1-4})-S-alquilo(C_{1-4}), alquil-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-C(N), -alquil(C_{1-4})-C(NH)-NH_{2},
-alquil(C_{1-7})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-4})-C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-C(O)-NH_{2}, (CH_{2})_{2-4}-heterociclilo(C_{2})_{2-4},
-(CH_{2})_{2-4}-T-C(V)-Z (donde T es NH, V es O y Z es amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4})).
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en:
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} (donde el alquilo está substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-OH, -O-alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)H, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -alquil(C_{1-4})-OH, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}) y aril(alquilo(C_{1-4})), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde el heterociclilo, el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4} y halo)), arilo y heteroarilo (donde el arilo y el hetero-arilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-4}), arilo y heteroarilo);
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4} no substituido, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo (limitado a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})arilo (donde el arilo se limita a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo y alquilo C_{1-4} no substituido), -alquil(C_{1-4})alcoxi(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})hidroxi, -alquil(C_{1-4})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-4})-C(O)-O-alquilo(C_{1-4}) y -(CH_{2})_{2-4}-heterociclilo.
\newpage
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en:
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} {donde el alquilo está substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde el heterociclilo, el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con dos a tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4} y halo)}, arilo y heteroarilo {donde el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-4}), arilo y heteroarilo};
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4} no substituido y -alquil(C_{1-4})-(halo)_{1-3}, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo (limitado a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})arilo (donde el arilo se limita a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo y alquilo C_{1-4} no substituido), -alquil(C_{1-4})hidroxi, -alquil(C_{1-4})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}) y -(CH_{2})_{2-4}-heterociclilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en:
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-3} {donde el alquilo está substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquil(C_{1-4})-NH-alquil(C_{1-4}), amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), hidroxi, pirrolidino, morfolinilo, piperazinilo (donde el piperazinilo está eventualmente substituido con metilo), fenilo, naftalenilo, benzo[b]tienilo y quinolinilo (donde el fenilo y el benzo[b]tienilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes cloro)}, fenilo, naftalenilo, furilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, benzo[b]tienilo, quinolinilo e isoquinolinilo (donde el fenilo, el naftalenilo y el piridinilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo e hidroxi, y donde el fenilo está eventualmente substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en fenilo y
tienilo);
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4} no substituido y -alquil(C_{1-4})-(halo)_{1-3}, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo (donde el fenilo está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi y alcoxi C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})fenilo (donde el fenilo está sin substituir o substituido con uno o más substituyentes cloro), -alquil(C_{1-4})hidroxi, -alquil(C_{1-4})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}) y -(CH_{2})_{2-4}-heterociclilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en:
hidrógeno, alquilo C_{1-4} {donde el alquilo está substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-OH, -O-alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)H, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -alquil(C_{1-4})-OH, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}) y aril-alquilo(C_{1-4})), hidroxi y heterociclilo (donde el heterociclilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes alquilo C_{1-4})} y heteroarilo;
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4} no substituido, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo (limitado a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo (C_{1-4}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})arilo (donde el arilo se limita a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})alcoxi(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})hidroxi, -alquil(C_{1-4})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1-4})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})aminoalquilamino(C_{1-4}), -alquil C_{1-4}-NH-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -alquil C_{1-4}-NH-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-SH, -alquil(C_{1-4})-S-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-C(N), -alquil(C_{1-4})-C(NH)_{-}NH_{2}, -alquil(C_{1-4})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-4})-C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-C(O)-NH_{2}, -(CH_{2})_{2-4}-heterociclilo, -(CH_{2})_{2-4}-T-C(V)-Z (donde T es NH, V es O y Z es amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4})).
\newpage
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en:
hidrógeno, alquilo C_{1-4} {donde el alquilo está substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -O-alquilo(C_{1-4}), -O-alquil(C_{1-4})-OH, -O-alquil(C_{1-4})-NH-alquilo(C_{1-4}), -O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)H, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -alquil(C_{1-4})-OH, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}) y fenil(alquilo(C_{1-4})), hidroxi, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, morfolinilo y piperazinilo (donde el piperazinilo está eventualmente substituido con metilo)} y piridinilo;
con la condición de que, si R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4} no substituido, entonces R^{1} sea seleccionado entre el grupo consistente en otros distintos de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo (limitado a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})arilo (donde el arilo se limita a fenilo no substituido o substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo C_{1-4} no substituido, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), nitro, amino no substituido y ciano), -alquil(C_{1-4})alcoxi(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})hidroxi, -alquil(C_{1-4})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1-4})amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})amino-alquilamino(C_{1-4}), -alquil C_{1-4}-NH-C(O)-alquil(C_{1-4}), -alquil C_{1-4}-NH-SO_{2}-alquil(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-SH, -alquil(C_{1-4})-S-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-SO_{2}-alquilo C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-O-C(O)-alquilo(C_{1-4}), -alquil(c_{1-4})-C(N), -alquil(C_{1-4})-C(NH)NH_{2}, -alquil(C_{1-4})-CO_{2}H, -alquil(C_{1-4})-C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -alquil(C_{1-4})-C(O)-NH_{2}, -(CH_{2})_{2-4}-heterociclilo, -(CH_{2})_{2-4}-T-C(V)-Z (donde T es NH, V es O y Z es amino (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4})).
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es seleccionado entre el grupo consistente en N y CR^{5}.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, -C(O)H, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SH, -S-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, amino (substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, -alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquil(C_{1-4})- (donde el amino está substituido con dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, -alquil(C_{1-4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-O-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-N[alquilo(C_{1-4})]_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1-4}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo (C_{1-4}), -SO_{2}-N[alquilo(C_{1-4})]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), (ha-
lo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo(C_{1-4}), nitro, arilo, -alquil(C_{1-4})arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1-4})heteroarilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano y halógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, metilo, metoxi, ciano y cloro.
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y y Z son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en O, S, (H,OH) y (H,H), con la condición de que uno de Y y Z sea O y el otro sea seleccionado entre el grupo consistente en O, S, (H,OH) y (H,H).
13. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y y Z son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en O y (H,H), con la condición de que uno de Y y Z sea O y el otro sea seleccionado entre el grupo consistente en O y (H,H).
14. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{5} es seleccionado entre el grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} {donde el alquilo, el alquenilo y el alquinilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, arilo y heteroarilo}, arilo y heteroarilo (donde el arilo y el heteroarilo están eventualmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino (substituido con dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}), ciano, halo, hidroxi y nitro}.
15. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{5} es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4} y arilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{5} es seleccionado entre el grupo consistente en metilo y naftalenilo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto seleccionado entre la Fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
69
Fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
70
71
72
73 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
18. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto seleccionado entre la Fórmula (Ib):
74
Fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en:
Y Z R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} H,H O 2-tienilo N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H O H,H 2-tienilo N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H Y O H,H 3-piridinilo N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
19. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto seleccionado entre la Fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
75
Fórmula (Ic)
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en:
\newpage
X R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5} C-R^{5} 3-piridinilo N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H 2-naftilo C-R^{5} 3-piridinilo N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H 5-Cl CH_{3} N H_{2}C=CHCH_{2} N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H - - - N H N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H - - - Y N Me_{2}N(CH_{2})_{3} N1-[Me_{2}N(CH_{2})_{3}] H H - - -
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. Una composición farmacéutica consistente en un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
21. La composición de la reivindicación 20, que está adaptada para aportar una dosis de 0,001 mg/kg/día a 300 mg/kg/día.
22. Un compuesto de Fórmula (I) según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, excepto por la omisión de la condición de la reivindicación 1, o una composición de la reivindicación 20 o de la reivindicación 21, para uso en el tratamiento o el mejoramiento de un trastorno mediado por kinasas, tal como: trastornos asociados a la diabetes, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del sistema nervioso central, o para uso como accesorio en la quimioterapia o en la terapia de radiación.
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