ES2312785T3 - Pirrolinas sustituidas utiles como inhibidores de quinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I): (Ver fórmula) donde R se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, tienilo, pirimidinilo, benzotienilo y quinolinilo; R 1 se selecciona entre -alquenil(C2-C8)-R 5 o -heteroaril-R 6 ; donde un átomo de carbono del anillo de heteroarilo forma el punto de unión al átomo de nitrógeno del indol; R 5 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -O-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-OH, -O-alquil(C1-C8)-O-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-NH2, -O-alquil(C1-C8)-NH(alquilo C1-C8), -O-alquil(C1-C8)-N(C1 - 8)alquil)2, -O-alquil(C1-C8)-S-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-SO2-alquilo C1-C8, -O-alquil( C1-C8)-SO2-NH2, -O-alquil(C1-C8)-SO2-NH(alquilo C1-C8), -O-alquil(C1-C8)-SO2-N(alquilo C1-C8)2, -O-C(O) H, -O-C(O)-alquilo C1-C8, -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(alquilo C1-C8), -O-C(O)-N(alquilo C1-C8)2, -O-alquil(C1-C8)-C( O)H, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-CO2H, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-O-alquilo C1-C8, -O-alquil( C1-C8)-C(O)-NH2, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-NH(alquilo C1-C8), -O-alquil(C1-C8)-C(O)-N(alquilo C1-C8)2, -C(O) H, -C(O)-alquilo C1-C8, -CO2H, -C(O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C8), -C(O)-N( alquilo C1-C8)2, -SH, -S-alquilo C1-C8, -S-alquil(C1-C8)-S-alquilo C1-C8, -S-alquil(C1-C8)-O-alquilo C1-C8, -S-alquil( C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-OH, -S-alquil(C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-NH2, -S-alquil(C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-NH(al-quilo C1-C8), -S-alquil(C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-N(alquilo C1-C8)2, -S-alquil(C1-C8)-NH(alquilo C1-C8), -SO2 - alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2NH(alquilo C1-C8), -SO2-N(alquilo C1-C8)2, -N-R 7 , -alquil(C1-C4)-N-R 7 , ciano, (halo)1 - 3, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil-R 6 , -alquil(C1-C4)-cicloalquil-R 6 , -heterociclil-R 6 -alquil(C1-C4)-heterociclil-R 6 , -aril-R 6 , -alquil(C1-C4)-aril-R 6 , -heteroaril-R 6 y -alquil(C1-C4)-heteroaril-R 6 ; R 6 es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-(halo)1 - 3 y -alquil(C1-C3)-OH; con la condición de que, cuando R 6 está unido a un átomo de carbono, R 6 se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C1-C8, -C(O)NH2, -NH2, -NH(alquilo C1-C8), -N(alquilo C1-C8)2, ciano, halo, -alcoxi(C1-C3)-( halo)1 - 3, hidroxi y nitro; R 7 son 2 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C8, -alquenilo C2-C3, -alquinilo C2-C8, - alquil(C1-C8)-OH, -alquil(C1-C8)-O-alquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-NH2, -alquil (C1-C8)-NH(alquilo C1-C8), -alquil(C1-C8)-N(alquilo C1-C8)2, -(C1 - 3)alquil-S-alquilo C1-C8, -C(O)-alquilo C1-C8, -C (O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1 - 8-alquil), -C(O)-N(alquilo C1-C8)2, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-C8), -SO2-N(alquilo C1-C8)2, -C(N)-NH2, -cicloalquil-R 8 , -alquil(C1-C8)-heterociclil-R 8 , -aril-R 8 , -alquil(C1-C8)-aril-R 8 y -alquil(C1-C8)-heteroaril-R 8 ; R 8 es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-(halo)1 - 3 o -alquil(C1-C8)-OH; con la condición de que...
Description
Pirrolinas sustituidas útiles como inhibidores
de quinasa.
Esta solicitud reclama el beneficio de la
solicitud de patente provisional Núm. 60/386002 presentada el 5 de
Junio de 2002, que es incorporada como referencia en la presente
memoria.
Esta invención se refiere a ciertos compuestos
novedosos, los métodos para producirlos y los métodos para tratar o
mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales. Más
concretamente, esta invención se refiere a compuestos de pirrolina
sustituidos útiles como inhibidores de quinasas o quinasas duales
selectivos, los métodos para producir tales compuestos y los
métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o
quinasas
duales.
duales.
\vskip1.000000\baselineskip
La Patente de los Estados Unidos 5.057.614 de
Davis, et. al., describe compuestos de pirrol sustituidos de
fórmula I como sustancias terapéuticamente activas para su uso en el
control o la prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos,
broncopulmonares y cardiovasculares:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} significa hidrógeno,
alquilo, arilo, aralquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo,
haloalquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, trialquil-aminoalquilo,
aminoalquilaminoalquilo, azidoalquilo, acilaminoalquilo,
aciltioalquilo, alquilsulfonilamino-alquilo,
arilsulfonilaminoalquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo,
alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonil-alquilo,
alquilsulfoniloxialquilo, alquilcarboniloxi-alquilo,
cianoalquilo, amidinoalquilo,
isotiocianato-alquilo, glucopiranosilo,
carboxialquilo, alcoxi-carbonilalquilo,
aminocarbonilalquilo, hidroxialquiltio-alquilo,
mercaptoalquiltioalquilo, ariltioalquilo o carboxialquiltioalquilo
o un grupo de
fórmula:
| -(CH_{2})_{n}-W-Het | (a), | -(CH_{2})_{n}-T-C(=V)-Z | (b), | |
| -(CH_{2})_{n}-NH-C(=O)-Im | (c), | o | -(CH_{2})_{n}-NH-C(=NH)-Ar | (d) |
en la que Het significa un grupo
heterociclilo, W significa NH, S o un enlace, T significa NH o S, V
significa O, S, NH, NNO_{2}, NCN o CHNO_{2}, Z significa
alquiltio, amino, monoalquilamino o dialquilamino, Im significa
1-imidazolilo, Ar significa arilo, y n representa
2-6; R^{2} significa hidrógeno, alquilo,
aralquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo,
aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo,
dialquilamino-alquilo, acilaminoalquilo,
alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo,
mercaptoalquilo, alquiltio-alquilo, carboxialquilo,
alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiltio o
alquilsulfinilo; R^{3} significa un grupo aromático carbocíclico
o heterocíclico; R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan cada
uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi,
ariloxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; y uno
de X e Y significa O y el otro significa O, S, (H,OH) o (H,H); con
la condición de que R^{1} tiene un significado diferente de
hidrógeno cuando R^{2} significa hidrógeno, R^{3} significa
3-indolilo o
6-hidroxi-3-indolilo,
R^{4}, R^{5} y R^{7} significan cada uno hidrógeno, R^{6}
significa hidrógeno o hidroxi y X e Y significan ambos O y cuando
R^{2} significa hidrógeno, R^{3} significa
3-indolilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
significan cada uno hidrógeno, X significa (H,H) e Y significa O;
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
ácidos de fórmula I con bases y de los compuestos alcalinos de
fórmula I con ácidos; donde el grupo carbocíclico aromático R^{3}
se define como un grupo monocíclico o policíclico, preferiblemente
un grupo monocíclico o bicíclico tal como fenilo o naftilo que
puede estar no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente
de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7} no sustituido,
(halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; donde el grupo carbocíclico aromático R^{3} se selecciona entre fenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2- o 3-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 2- o 3-trifluorometilfenilo, 2-, 3- o 4-nitrofenilo, 3- o 4-aminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo o 1- o 2-naftilo; donde el grupo aromáticos heterocíclico R^{3} se define como un grupo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros fusionado opcionalmente con un anillo de benceno y sustituido o no sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -NH(alquilo C_{1}-C_{7}), -N(alquilo C_{1}-C_{7})_{2}, -S-alquilo C_{1}-C_{7}, -C(SO)-alquilo C_{1}-C_{7} o -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}; donde el grupo aromático heterocíclico R^{3} es 2- o 3-tienilo, 3-benzotienilo, 1-metil-2-pirrolilo, 1-benzimidazolilo, 3-indolilo, 1- o 2-metil-3-indolilo, 1-metoximetil-3-indolilo, 1-(1-metoxietil)-3-indolilo, 1-(2-hidroxipropil)-3-indolilo, 1-(4-hidroxibutil)-3-indolilo, 1-[1-(2-hidroxietiltio)-etil]-3-indolilo, 1-[1-(2-mercaptoetiltio)etil]-3-indolilo, 1-(1-feniltioetil)-3-indolilo, 1-[1-(carboxi-metiltio)-etil]-3-indolilo o 1-bencil-3-indolilo; y, cuando el grupo aromático heterocíclico R^{3} es 3-indolilo, el átomo de nitrógeno de 3-indolilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo), -alquil C_{1}-C_{7}-arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo), -alquil(C_{1}-C_{7}) alcoxi C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-hidroxi, -alquil C_{1}-C_{7}-(halo)_{1-3}, -alquil C_{1}-C_{7}-NH_{2}, -alquil C_{1}-C_{7}-NH(alquilo C_{1}-C_{7}), -alquil C_{1}-C_{7}-N(alquil C_{1}-C_{7})_{2},
-alquil C_{1}-C_{7}-N^{+}(alquilo C_{1}-C_{7})_{3}, -alquil C_{1}-C_{7}-NH(alquil C_{1}-C_{7})NH_{2}, -alquil C_{1}-C_{7}-N_{3}, -alquil(C_{1}-C_{7})-NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{7})-S-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{7})-NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{7})-NH-SO_{2}-arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo), -alquil C_{1}-C_{7}-SH, -alquil C_{1}-C_{7}-S-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-C(SO)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-O-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-C(N), -alquil C_{1}-C_{7}-C(NH)-NH_{2}, glucopiranosilo, -alquil C_{1}-C_{7}-CO_{2}H, -alquil C_{1}-C_{7}-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-C(O)-NH_{2}, -alquil C_{1}-C_{7}-S-alquil C_{1}-C_{7}-OH, -alquil C_{1}-C_{7}-S-alquil C_{1}-C_{7}-SH, -alquil(C_{1}-C_{7})-S-arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo), -alquil C_{1}-C_{7}-S-alquil C_{1}-C_{7}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{2-6}-W-Het (donde W se selecciona entre NH, S o un enlace; donde Het es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático fusionado opcionalmente con un anillo de benceno y sustituido o no sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-NH(alquilo C_{1}-C_{7}), -alquil C_{1}-C_{7}-N(alquilo C_{1}-C_{7})_{2}, -S-alquilo C_{1}-C_{7}, -C(SO)-alquilo C_{1}-C_{7} o -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}; donde cuando Het es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno aromático, un átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo óxido; y, donde Het se selecciona entre imidazolilo, imidazolinilo, tiazolinilo, piridilo o pirimidinilo), -(CH_{2})_{2-6}-T-C(V)-Z (donde T se selecciona entre NH o S; V se selecciona entre O, S, NH, NNO_{2}, NCN o CHNO_{2}; y, Z se selecciona entre -S-alquilo C_{1}-C_{7}, NH_{2}, NH(alquil C_{1}-C_{7}) o N(alquil C_{1}-C_{7})_{2}), -(CH_{2})_{2-6}-NH-C(O)-1-imidazolilo o -(CH_{2})_{2-6}-NH-C(=NH)arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquil-sulfinilo o alquilsulfonilo).
(halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; donde el grupo carbocíclico aromático R^{3} se selecciona entre fenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2- o 3-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 2- o 3-trifluorometilfenilo, 2-, 3- o 4-nitrofenilo, 3- o 4-aminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo o 1- o 2-naftilo; donde el grupo aromáticos heterocíclico R^{3} se define como un grupo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros fusionado opcionalmente con un anillo de benceno y sustituido o no sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -NH(alquilo C_{1}-C_{7}), -N(alquilo C_{1}-C_{7})_{2}, -S-alquilo C_{1}-C_{7}, -C(SO)-alquilo C_{1}-C_{7} o -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}; donde el grupo aromático heterocíclico R^{3} es 2- o 3-tienilo, 3-benzotienilo, 1-metil-2-pirrolilo, 1-benzimidazolilo, 3-indolilo, 1- o 2-metil-3-indolilo, 1-metoximetil-3-indolilo, 1-(1-metoxietil)-3-indolilo, 1-(2-hidroxipropil)-3-indolilo, 1-(4-hidroxibutil)-3-indolilo, 1-[1-(2-hidroxietiltio)-etil]-3-indolilo, 1-[1-(2-mercaptoetiltio)etil]-3-indolilo, 1-(1-feniltioetil)-3-indolilo, 1-[1-(carboxi-metiltio)-etil]-3-indolilo o 1-bencil-3-indolilo; y, cuando el grupo aromático heterocíclico R^{3} es 3-indolilo, el átomo de nitrógeno de 3-indolilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo), -alquil C_{1}-C_{7}-arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo), -alquil(C_{1}-C_{7}) alcoxi C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-hidroxi, -alquil C_{1}-C_{7}-(halo)_{1-3}, -alquil C_{1}-C_{7}-NH_{2}, -alquil C_{1}-C_{7}-NH(alquilo C_{1}-C_{7}), -alquil C_{1}-C_{7}-N(alquil C_{1}-C_{7})_{2},
-alquil C_{1}-C_{7}-N^{+}(alquilo C_{1}-C_{7})_{3}, -alquil C_{1}-C_{7}-NH(alquil C_{1}-C_{7})NH_{2}, -alquil C_{1}-C_{7}-N_{3}, -alquil(C_{1}-C_{7})-NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{7})-S-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{7})-NH-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil(C_{1}-C_{7})-NH-SO_{2}-arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo), -alquil C_{1}-C_{7}-SH, -alquil C_{1}-C_{7}-S-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-C(SO)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-O-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-C(N), -alquil C_{1}-C_{7}-C(NH)-NH_{2}, glucopiranosilo, -alquil C_{1}-C_{7}-CO_{2}H, -alquil C_{1}-C_{7}-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-C(O)-NH_{2}, -alquil C_{1}-C_{7}-S-alquil C_{1}-C_{7}-OH, -alquil C_{1}-C_{7}-S-alquil C_{1}-C_{7}-SH, -alquil(C_{1}-C_{7})-S-arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo), -alquil C_{1}-C_{7}-S-alquil C_{1}-C_{7}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{2-6}-W-Het (donde W se selecciona entre NH, S o un enlace; donde Het es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático fusionado opcionalmente con un anillo de benceno y sustituido o no sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, -NH-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7}, -alquil C_{1}-C_{7}-NH(alquilo C_{1}-C_{7}), -alquil C_{1}-C_{7}-N(alquilo C_{1}-C_{7})_{2}, -S-alquilo C_{1}-C_{7}, -C(SO)-alquilo C_{1}-C_{7} o -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{7}; donde cuando Het es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno aromático, un átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo óxido; y, donde Het se selecciona entre imidazolilo, imidazolinilo, tiazolinilo, piridilo o pirimidinilo), -(CH_{2})_{2-6}-T-C(V)-Z (donde T se selecciona entre NH o S; V se selecciona entre O, S, NH, NNO_{2}, NCN o CHNO_{2}; y, Z se selecciona entre -S-alquilo C_{1}-C_{7}, NH_{2}, NH(alquil C_{1}-C_{7}) o N(alquil C_{1}-C_{7})_{2}), -(CH_{2})_{2-6}-NH-C(O)-1-imidazolilo o -(CH_{2})_{2-6}-NH-C(=NH)arilo (donde arilo es fenilo no sustituido o sustituido con 1 o más, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} no sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} no sustituido, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquil-sulfinilo o alquilsulfonilo).
La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.037.475
de Faul, et. al., describe un método para elaborar una
indolilmaleimida sustituida en N de fórmula I como sustancia
terapéuticamente activa para su uso el control o la prevención de
trastornos inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares y
cardiovasculares:
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utilizando un reactivo
organometálico y una 3-indolomaleimida
organometálica activada sustituida opcionalmente en presencia de un
catalizador metálico de transición de paladio donde R^{2} se
selecciona entre un grupo eliminable e
indol-3-ilo opcionalmente
sustituido, R^{3} se selecciona entre hidrógeno y un grupo
protector, los R^{7} son hidrógeno o hasta cuatro sustituyentes
opcionales seleccionados independientemente entre halo, alquilo,
hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, -NHCO-(alquilo), o
-NR^{9}R^{10}; donde R^{9} y R^{10} son independientemente
hidrógeno, o metilo, R^{8} es hidrógeno o un sustituyente opcional
seleccionado entre, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilalquilo,
alcoxialquilo, hidroxialquilo, monoalquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, acilamino-alquilo,
aciloxialquilo, cianoalquilo, amidinoalquilo, carboxialquilo,
alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonil-alquilo,
arilo, alquilarilo, aminoalquilo, heteroarilo, carbonilalquilo,
amidinotioalquilo, nitroguanidino-alquilo, un grupo
protector, un resto alquilglucosa, o un grupo de
fórmula:
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| -(CH_{2})_{n}-W-Het, | -(CH_{2})_{n}-T-C(=V)-A, |
| -(CH_{2})_{n}-NH-C(=NH)-Ar, | -C_{1}-C_{4}, |
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-(CH_{2})-O-C(=O)-NH-cicloalquilo,
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donde Het significa un grupo
heterociclilo, W significa NH, S o un enlace, T significa NH o S, V
significa O, S, NH o NCN, A significa alquiltio, amino,
monoalquilamino o dialquilamino, y Ar significa arilo; R^{16} es
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, acetilo, arilo,
-CH(aril)_{2}, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, guanidino,
-C(=N(alcoxi-carbonil))-NH-(alcoxicarbonilo),
amidino, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo o heterociclilo;
R^{14} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o R^{8}
y R^{14} se unen entre sí a través de un grupo de fórmula
(-(CH_{2})_{r}-X-(CH_{2})-) donde X es
-(C(-(CH_{2})_{6}-R^{17})(-(CH_{2})_{6}-R^{18}))-
donde R^{17} y R^{18} son independientemente hidroxi, carboxi,
aciloxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, trialquilamino,
azido, acilamino, ciano, amidino o aminocarbonilo, y n es 1, 2, 3,
4, 5 o 6, p y q son 1, 2, 3 o 4, r es 1, 2 o 3, s es 0, 1, 2 o 3, t
es 1 o 2, y u es 0 o
1.
\newpage
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.721.245
de Davis, et. al., describe compuestos de
4-[3-indolil]-1H-pirrolona
sustituidos de fórmula I:
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donde R es hidrógeno o hidroxi,
R^{1} y R^{2} tomados juntos son un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}- y R^{7} es hidrógeno o R^{1} y
R^{7} tomados juntos son un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}- y R^{2} es hidrógeno; R^{3} es un
grupo arilo o heterocíclico aromático; R^{4}, R^{5} y R^{6}
son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo,
hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio,
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; R^{8} es un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{p}-R^{9} o
-(CH_{2})_{q}-R^{10}; R^{9} es hidrógeno,
alquilcarbonilo, aminoalquilcarbonilo, ciano, amidino,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo o
aminotiocarbonilo; R^{10} es hidroxi, alcoxi, halógeno, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, trialquilamino, azido, acilamino,
alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquiltio,
alcoxicarbonilamino, aminoacilamino, aminocarbonilamino,
isotiocianato, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi o
arilsulfoniloxi, un heterociclo que contiene nitrógeno saturado de 5
o 6 miembros unido a través del átomo de nitrógeno o un grupo de
fórmula -U-C(V)-W; U es S o
NH; V es NH, NNO_{2}, NCN, CHNO_{2}; W es amino,
monoalquilamino o dialquilamino; uno de X e Y es O y el otro es O o
(H,H); Z es CH o N; m, p y q son, independientemente, un número
entero de 0 a 5, y n es un número entero de 1 a 5, con la condición
de que q y m son, independientemente, de 2 a 5 cuando Z es N; así
como las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
ácidos de fórmula I con bases y de los compuestos alcalinos de
fórmula I con ácidos, como sustancias terapéuticamente activas para
su uso en el control o la prevención de trastornos inflamatorios,
inmunológicos, broncopulmonares y
cardiovasculares.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.624.949
de Heath, Jr., et. al., describe derivados de
bis-indolomaleimida de fórmula:
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donde
W es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, alquileno
C_{2}-C_{6}, alquileno sustituido, alquenileno
C_{2}-C_{6}, -arilo-,
-aril(CH_{2})_{m}O-, -heterociclo-,
-heterociclo-(CH_{2})_{m}O-, -bicíclico fusionado-,
-bicíclico fusionado-(CH_{2})_{m}O-, -NR_{3}-,
-NOR_{3}-, -CONH- o -NHCO-; X e Y son independientemente
C_{1}-C_{4} alquileno, alquileno sustituido, o
juntos, X, Y y W se combinan para formar
(CH_{2})_{n}-AA-; R_{1} es independientemente
hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo, nitro,
NR_{4}R_{5} o
-NHCO(C_{1}-C_{4})alquilo; R_{2}
es hidrógeno, CH_{3}CO-, NH_{2} o hidroxi; R_{3} es hidrógeno,
(CH_{2})_{m}arilo, alquilo
C_{1}-C_{4}, -COO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -CONR_{4}R_{5},
-C(C=NH)NH_{2}, -SO(alquilo
C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(NR_{4}R_{5})
o -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}); R_{4}
y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, o se combinan con
el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 o 6
miembros saturado o insaturado; AA es un resto aminoácido; m es
independientemente 0, 1, 2 o 3; y n es independientemente 2, 3, 4 o
5 como inhibidores de la proteína quinasa C (PKC) y como inhibidores
selectivos de PKC\beta-I y
PKC\beta-II.
\newpage
La Solicitud de Patente WO 00/06564 describe
compuestos de maleimida disustituidos de Fórmula (I):
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donde R^{1} representa hidrógeno
o alquilo; R^{2} representa arilo, cicloalquilo o un heterociclo;
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno
hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo o alcoxi; y R^{4} es
W, o R^{4} y R^{3} o R^{4} y R^{5} pueden formar juntos un
anillo sustituido con W; donde W representa
-(CH_{2})_{l}-(Y)_{m}-(CH_{2})_{n}-Z
como inhibidores de
PKC\beta.
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La Solicitud de Patente WO 00/21927 describe
compuestos de
3-amino-4-arilmaleimida
que tienen la fórmula (I):
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o un derivado farmacéuticamente
aceptable de los mismos, donde: R es hidrógeno, alquilo, arilo o
aralquilo; R^{1} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo
o alcoxialquilo; R^{2} es arilo sustituido o no sustituido o
heterociclilo sustituido o no sustituido; R^{3} es hidrógeno,
alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, alcoxialquilo,
arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no
sustituido o aralquilo donde el radical arilo está sustituido o no
sustituido; o, R^{1} y R^{3} junto con el nitrógeno al que
están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
sencillo o fusionado, opcionalmente sustituido y un método para el
tratamiento de afecciones asociadas con la necesidad de inhibición
de GSK-3, tales como la diabetes, demencias tales
como la enfermedad de Alzheimer y la depresión
maníaca.
Los compuestos de pirrolina sustituidos de la
presente invención no han sido descritos hasta ahora.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es proporcionar compuestos de pirrolina sustituidos útiles como
inhibidores de quinasas o quinasas duales (en concreto, una quinasa
seleccionada entre la proteína quinasa C o la glucógeno sintasa
quinasa-3; y, más concretamente, una quinasa
seleccionada entre la proteína quinasa C \alpha, la proteína
quinasa C \beta-II, la proteína quinasa C \gamma
o la glucógeno sintasa quinasa-3\beta), los
métodos para su producción y los métodos para tratar o mejorar un
trastorno mediado por quinasas o quinasas duales.
\newpage
La presente invención se refiere a compuestos de
pirrolina sustituidos de Fórmula (I)
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donde
- R
- se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, pirimidinilo, benzotienilo y quinolinilo;
- R^{1}
- se selecciona entre -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{5} o -heteroaril-R^{6}; donde un átomo de carbono del anillo de heteroarilo forma el punto de unión al átomo de nitrógeno del indol;
- R^{5}
- es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -O-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquil-R^{6}, -heterociclil-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclil-R^{6}, -aril-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-aril-R^{6}, -heteroaril-R^{6} o -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroaril-R^{6};
- R^{6}
- es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3} o -alquil(C_{1}-C_{8})-OH; con la condición de que, cuando R^{6} está unido a un átomo de carbono, R^{6} se selecciona adicionalmente entre -alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)NH_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, halo, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}, hidroxi o nitro;
- R^{7}
- son 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -cicloalquil-R^{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-aril-R^{8} o -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroaril-R^{8};
- R^{8}
- es de 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3} o -alquil(C_{1}-C_{8})-OH; con la condición de que, cuando R^{8} está unido a un átomo de carbono, R^{8} se selecciona adicionalmente entre -alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, halo, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}, hidroxi o nitro;
- R^{2}
- es un sustituyente unido a un átomo de carbono seleccionado entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{5}, -alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -C(O)H, -C(O)-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}), -C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -C(O)-NH(aril-R^{8}), -C(O)-cicloalquil-R^{8}, -C(O)-heterociclil-R^{8}, -C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -SO_{2}-aril-R^{8}, -cicloalquil-R^{6}, -aril-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N-R^{7}, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo (donde oxo está unido a un átomo de carbono saturado), -heterociclil-R^{6} o -heteroaril-R^{6};
- R^{9}
- es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi o nitro;
- R^{3}
- es de 1 a 4 sustituyentes unido a un átomo de carbono seleccionado independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{10}, -alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -C(O)H, -C(O)-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)NH_{2}, -C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}), -C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -C(O)-cicloalquil-R^{8}, -C(O)-heterociclil-R^{8}, -C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SO_{2}(C_{1-8})alquil-R^{9}, -SO_{2}-aril-R^{8}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquil-R^{8}, -heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8} o -heteroaril-R^{8};
- R^{4}
- es de 1 a 4 sustituyentes unido a un átomo de carbono seleccionado independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{10}, -alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -C(O)H, -C(O)-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}), -C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -C(O)-cicloalquil-R^{8}, -C(O)-heterociclil-R^{8,} -C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -SO_{2}-aril-R^{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquil-R^{8}, -heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8} o -heteroaril-R^{8};
- R^{10}
- es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro o oxo;
- X
- se selecciona de CR^{11}; y,
- R^{11}
- se selecciona entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{10}, -C_{2-6}alkinil-R^{10}, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{10}, -aril-R^{8}, -heteroaril-R^{8} o halógeno;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos de
pirrolina sustituidos útiles como inhibidores de quinasas o
quinasas duales selectivos; en concreto, una quinasa seleccionada
entre la proteína quinasa C o glucógeno sintasa
quinasas-3; y, más concretamente, una quinasa
seleccionada entre la proteína quinasa C \alpha, la proteína
quinasa C \beta-II, la proteína quinasa C \gamma
o la glucógeno sintasa quinasa-3\beta.
La presente invención también se refiere a los
métodos para producir los presentes compuestos de pirrolina
sustituidos y composiciones farmacéuticas y medicamentos de los
mismos.
La presente invención se refiere adicionalmente
a los métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por
quinasas o quinasas duales.
Los aspectos de la presente invención incluyen
compuestos de Fórmula (I) donde R se selecciona entre fenilo,
naftilo, tienilo o benzotienilo.
Los aspectos de la presente invención incluyen
compuestos de Fórmula (I) donde R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidrógeno,
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH,
-O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2},
-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-O-alquil(C_{1}-C_{4})-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-O-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SH, -S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquil-R^{6}, -heterociclil-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclil-R^{6}, -aril-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-aril-R^{6}, -heteroaril-R^{6} o -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroaril-R^{6}.
-O-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SH, -S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo (C_{1}-C_{4}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquil-R^{6}, -heterociclil-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclil-R^{6}, -aril-R^{6}, -alquil(C_{1}-C_{4})-aril-R^{6}, -heteroaril-R^{6} o -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroaril-R^{6}.
Otro aspecto de la presente invención incluye
compuestos de Fórmula (I) donde R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidrógeno,
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-C(O)H, -N-R^{7},
-alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7},
hidroxi, -heterociclil-R^{6} o
-alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclil-R^{6}.
Un aspecto adicional de la presente invención
incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{5} es de 1 a 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno,
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-C(O)H, -N-R^{7},
-alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7},
hidroxi, -pirrolidinil-R^{6},
-morfolinil-R^{6},
-tiazolidinil-R^{6},
-alquil(C_{1}-C_{4})-piperidinil-R^{6}
o -piperazinil-R^{6}.
Los aspectos de la presente invención incluyen
compuestos de Fórmula (I) donde R^{6} es 1 a 4 sustituyentes
unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados
independientemente entre hidrógeno, -alquilo
C_{1}-C_{4},
-alquil(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3}
o
-alquil(C_{1}-C_{4})-OH;
con la condición de que, cuando
R^{6} está unido a un átomo de carbono, R^{6} se selecciona
adicionalmente entre alcoxi C_{1}-C_{4},
-C(O)NH_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, halo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3},
hidroxi o
nitro.
nitro.
Otro aspecto de la presente invención incluye
compuestos de Fórmula (I) donde R^{6} es 1 a 4 sustituyentes
unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados
independientemente entre hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; con la condición de que, cuando
R^{6} está unido a un átomo de carbono, R^{6} se selecciona
adicionalmente entre halo.
Los aspectos de la presente invención incluyen
compuestos de Fórmula (I) donde R^{7} son 2 sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquenilo
C_{2}-C_{6}, -alquinilo
C_{2}-C_{6},
-alquil(C_{1}-C_{4})-OH,
-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo
C_{1}-C_{6},
-alquil(C_{1}-C_{4})-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{6},
-C(O)-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2},
-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH-alquilo
C_{1}-C_{6},
-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2},
-C(N)-NH_{2},
-cicloalquil-R^{8},
-alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclil-R^{8},
-aril-R^{8},
-alquil(C_{1}-C_{4})-aril-R^{8}
o
-alquil(C_{1}-C_{4})-heteroaril-R^{8}.
Otro aspecto de la presente invención incluye
compuestos de Fórmula (I) donde R^{7} son 2 sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquenilo
C_{2}-C_{6}, -alquinilo
C_{2}-C_{6},
-alquil(C_{1}-C_{4})-OH,
-alquil(C_{1}-C_{4})-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} o
-alquil(C_{1}-C_{4})-heteroaril-R^{8}.
Un aspecto adicional de la presente invención
incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{7} son 2 sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -alquenilo
C_{2}-C_{6}, -alquinilo
C_{2}-C_{6},
-alquil(C_{1}-C_{4})-OH,
-alquil(C_{1}-C_{4})-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} o
-alquil(C_{1}-C_{4})-furil-R^{8}.
Los aspectos de la presente invención incluyen
compuestos de Fórmula (I) donde R^{8} es 1 a 4 sustituyentes
unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados
independientemente entre hidrógeno, -alquilo
C_{1}-C_{4},
-alquil(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3}
o
-alquil(C_{1}-C_{4})-OH;
con la condición de que, cuando
R^{8} está unido a un átomo de carbono, R^{8} se selecciona
adicionalmente entre alcoxi C_{1}-C_{4},
-NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
ciano, halo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3},
hidroxi o
nitro.
Otro aspecto de la presente invención incluye
compuestos de Fórmula (I) donde R^{8} es 1 a 4 sustituyentes
unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionados
independientemente entre hidrógeno o -alquilo
C_{1}-C_{4}.
Los aspectos de la presente invención incluyen
compuestos de Fórmula (I) donde R^{2} es un sustituyente unido a
un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado entre hidrógeno,
-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{5},
-alquenil(C_{2}-C_{4})-R^{5},
-alquinil(C_{2}-C_{4})-R^{5},
-C(O)H,
-C(O)-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}),
-C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9})_{2},
-C(O)-NH(aril-R^{8}),
-C(O)-cicloalquil-R^{8},
-C(O)-heterociclil-R^{8},
-C(O)-aril-R^{8},
-C(O)-heteroaril-R^{8},
-CO_{2}H,
-C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9},
-C(O)-O-aril-R^{8},
-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9},
-SO_{2}-aril-R^{8},
-cicloalquil-R^{6}, -aril-R^{6}
o -alquil(C_{1}-C_{4})-N-
R^{7};
con la condición de que, cuando
R^{2} está unido a un átomo de carbono, R^{2} se selecciona
adicionalmente entre
-alcoxi(C_{1}-C_{4})-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo (donde oxo está unido a un átomo de carbono saturado), -heterociclil-R^{6} o -heteroaril-R^{9,}
-alcoxi(C_{1}-C_{4})-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo (donde oxo está unido a un átomo de carbono saturado), -heterociclil-R^{6} o -heteroaril-R^{9,}
Otro aspecto de la presente invención incluye
compuestos de Fórmula (I) donde R^{2} es un sustituyente unido a
un átomo de carbono seleccionado entre hidrógeno,
-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{5}
-alcoxi(C_{1}-C_{4})-R^{5},
halógeno o hidroxi.
Un aspecto adicional de la presente invención
incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{2} es un sustituyente
unido a un átomo de carbono seleccionado entre hidrógeno,
-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{5},
-alcoxi(C_{1}-C_{4})-R^{5},
bromo, yodo o hidroxi.
Los aspectos de la presente invención incluyen
compuestos de Fórmula (I) donde R^{9} es de 1 a 2 sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidrógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, ciano,
(halo)_{1-3}, hidroxi o nitro.
Otro aspecto de la presente invención incluye
compuestos de Fórmula (I) donde R^{9} es hidrógeno.
Los aspectos de la presente invención incluyen
compuestos de Fórmula (I) donde R^{3} es 1 a 4 sustituyentes
unidos a un átomo de carbono seleccionados independientemente entre
hidrógeno,
-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{10},
-alquenil(C_{2}-C_{4})-R^{10},
-alquinil(C_{2}-C_{4})-R^{10},
-alcoxi(C_{1}-C_{4})-R^{10},
-C(O)H,
-C(O)-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}),
-C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9})_{2},
-C(O)-cicloalquil-R^{8},
-C(O)-heterociclil-R^{8},
-C(O)-aril-R^{8},
-C(O)-heteroaril-R^{8},
-C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H,
-C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9},
-C(O)-O-aril-R^{8},
-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9},
-SO_{2}-aril-R^{8},
-N-R^{7},
-alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7},
ciano, halógeno, hidroxi, nitro,
-cicloalquil-R^{8},
-heterociclil-R^{8}, -aril-R^{3}
o -heteroaril-R^{8}.
Otro aspecto de la presente invención incluye
compuestos de Fórmula (I) donde R^{3} es 1 a 4 sustituyentes
unido a un átomo de carbono seleccionado independientemente entre
hidrógeno o halógeno.
Un aspecto adicional de la presente invención
incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{3} es hidrógeno.
Los aspectos de la presente invención incluyen
compuestos de Fórmula (I) donde R^{4} es 1 a 4 sustituyentes
unido a un átomo de carbono seleccionado independientemente entre
hidrógeno,
-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{10},
-alquenil(C_{2}-C_{4})-R^{10},
-alquinil(C_{2}-C_{4})-R^{10},
-alcoxi(C_{1}-C_{4})-R^{10},
-C(O)H,
-C(O)-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}),
-C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9})_{2},
-C(O)-cicloalquil-R^{8},
-C(O)-heterociclil-R^{8},
-C(O)-aril-R^{8},
-C(O)-heteroaril-R^{8},
-C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H,
-C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9},
-C(O)-O-aril-R^{8},
-SH,
-S-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{10},
-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9},
-SO_{2}-aril-R^{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9})_{2}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquil-R^{8}, -heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8} o -heteroaril-R^{8}.
-SO_{2}-aril-R^{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{4})-R^{9})_{2}, -N-R^{7}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquil-R^{8}, -heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8} o -heteroaril-R^{8}.
Otro aspecto de la presente invención incluye
compuestos de Fórmula (I) donde R^{4} es 1 a 4 sustituyentes
unido a un átomo de carbono seleccionado independientemente entre
hidrógeno,
-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{10}
o halógeno.
Un aspecto adicional de la presente invención
incluye compuestos de Fórmula (I) donde R^{4} es 1 a 4
sustituyentes unido a un átomo de carbono seleccionado
independientemente entre hidrógeno,
-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{10}
o cloro.
Los aspectos de la presente invención incluyen
compuestos de Fórmula (I) donde R^{10} es de 1 a 2 sustituyentes
independientemente, seleccionados entre hidrógeno, -NH_{2},
-NH(alquilo C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro o
oxo.
Otro aspecto de la presente invención incluye
compuestos de Fórmula (I) donde R^{10} es hidrógeno.
Los aspectos de la presente invención incluyen
compuestos de Fórmula (I) donde R^{11} se selecciona entre
hidrógeno,
-alquil(C_{1}-C_{4})-R^{10},
-alquenil(C_{2}-C_{4})-R^{10},
-alquinil(C_{2}-C_{4})-R^{10},
-alcoxi(C_{1}-C_{4})-R^{10},
-aril-R^{8}, -heteroaril-R^{8} o
halógeno.
Otro aspecto de la presente invención incluye
compuestos de Fórmula (I) donde R^{11} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula (I) ilustrados
incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y X
se seleccionan dependientemente
entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Los compuestos de Fórmula (I) ilustrados
incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde R^{1} y R^{2} se
seleccionan dependientemente
entre
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Los compuestos de Fórmula (I) ilustrados
incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (Ic):
donde R^{1} y R^{4} se
seleccionan dependientemente
entre
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Los compuestos de Fórmula (I) ilustrados
incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (Id):
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
donde R, R^{1} y R^{2} se
seleccionan dependientemente
entre
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Los compuestos de la presente invención también
pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente
aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de
esta invención hacen referencia a "sales farmacéuticamente
aceptables" no tóxicas. Las formas salinas farmacéuticamente
aceptables aprobadas por la FDA (Ref. International J.
Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan,
66(1), p1) incluyen sales ácidas/aniónicas o
básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales
ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están
limitadas a acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato,
cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro,
hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato,
lactobioniato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro,
metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato,
pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato,
estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato,
teoclato, tosilato y trietyoduro. Las sales básicas/catiónicas
farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están limitadas a
aluminio, benzatina, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina,
etilendiamina, litio, magnesio, meglumina, potasio, procaína, sodio
y cinc. Otras sales pueden ser útiles, no obstante, en la
preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o de
sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o
inorgánicos también incluyen, y no están limitados a, ácido
yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico,
glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico,
2-naftalenosulfónico,
p-toluenosulfónico,
ciclohexano-sulfámico, sacarínico o
trifluoroacético.
La presente invención incluye dentro de su
alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general,
tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que
son convertibles fácilmente en vivo en el compuesto
requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente
invención, el término "administración" abarcará el tratamiento
de los diferentes trastornos descritos con el compuesto descrito
específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito
específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado
en vivo tras la administración al sujeto. Los procedimientos
convencionales para la selección y preparación de los derivados
profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of
Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta
invención tienen al menos un centro quiral, estos pueden existir
por lo tanto en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen
dos o más centros quirales, estos pueden existir adicionalmente en
forma de diastereómeros. Cuando los procedimientos para la
preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar
a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar
mediante técnicas convencionales tales como cromatografía
preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o
los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante mecanismos
normalizados conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo,
mediante síntesis o resolución enantioespecífica, formación de pares
diastereoméricos mediante formación de sales con un ácido
ópticamente activo, seguido de cristalización fraccionada y
regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden
resolver mediante formación de ésteres o amidas diastereoméricos,
seguido de separación cromatográfica y eliminación del agente
auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden
resolver utilizando una columna de HPLC quiral. Se debe entender que
todos estos isómeros y sus mezclas están dentro del alcance de la
presente invención.
Durante cualquiera de los procedimientos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de
cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por
medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos
en Protective Groups en Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie,
Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups en Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos
protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente
utilizando métodos conocidos en la técnica.
Además, algunas de las formas cristalinas para
los compuestos pueden existir en forma de polimorfismos y como
tales se pretende que estén incluidos en la presente invención.
Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua
(es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes y también se
pretende que tales solvatos estén incluidos en el alcance de esta
invención.
A no ser que se especifique de otro modo, el
término "alquilo" hace referencia a una cadena lineal o
ramificada que consiste únicamente en 1-8 átomos de
carbono sustituidos con hidrógeno; preferiblemente,
1-6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; y,
muy preferiblemente, 1-4 átomos de carbono
sustituidos con hidrógeno. El término "alquenilo" hace
referencia una cadena lineal o ramificada parcialmente insaturada
que consiste únicamente en 2-8 átomos de carbono
sustituidos con hidrógeno que contiene al menos un enlace doble. El
término "alquinilo" hace referencia una cadena lineal o
ramificada parcialmente insaturada que consiste únicamente en
2-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno que
contiene al menos un enlace triple. El término "alcoxi" hace
referencia a -O-alquilo, donde alquilo se ha
definido más arriba. El término "hidroxialquilo" hace
referencia a radicales donde la cadena alquílica termina con un
radical hidroxi de fórmula HO-alquilo, donde
alquilo se ha definido más arriba. Las cadenas alquílicas,
alquenílicas y
\hbox{alquinílicas están sustituidas
opcionalmente en la cadena alquílica o en un átomo de carbono
terminal.}
El término "cicloalquilo" hace referencia a
un anillo alquílico monocíclico saturado o parcialmente insaturados
que consiste en 3-8 átomos de carbono sustituidos
con hidrógeno o un anillo bicíclico saturado o parcialmente
insaturado que consiste en 9 o 10 átomos de carbono sustituidos con
hidrógeno. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "heterociclilo" según se utiliza
en la presente memoria hace referencia a un sistema anular
monocíclico saturado o parcialmente insaturado de tres a siete
miembros estable que consiste en átomos de carbono y de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre N, O o S, o un sistema anular
bicíclico saturado o parcialmente insaturado de ocho a nueve
miembros estable que consistes en átomos de carbono y de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O, o S. En cualquiera de
los anillos monocíclicos o bicíclicos los heteroátomos de nitrógeno
o azufre se pueden oxidar opcionalmente, y el heteroátomo de
nitrógeno se puede cuaternarizar opcionalmente. Son preferidos los
anillos saturados o parcialmente insaturados que tienen cinco o seis
miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S
y que contiene opcionalmente un átomo de N, O o S adicional; los
anillos bicíclicos saturados o parcialmente insaturados que tienen
nueve o diez miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo
de N, O o S y que contiene opcionalmente uno o dos átomos de N, O o
S adicionales; donde dichos anillos bicíclicos de nueve o diez
miembros pueden tener un anillo aromático y un anillo no aromático.
En otra realización de esta invención el heterociclilo definido
previamente tiene como heteroátomo adicional N, donde a lo sumo son
adyacentes dos nitrógenos. Los ejemplos incluyen, y no están
limitados a, pirrolinilo, pirrolidinilo,
1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo o piperazinilo.
El término "arilo" hace referencia a un
anillo monocíclico aromático que contiene carbono e hidrógeno, tal
como un anillo carbonado que contiene 6 átomos de carbono con átomos
de hidrógeno sustituidos, un sistema anular bicíclico aromático que
contiene 10 átomos de carbono con átomos de hidrógeno sustituidos o
un sistema anular tricíclico que contiene 14 átomos de carbono con
átomos hidrógeno sustituidos. También están incluidos en el alcance
de la definición de arilo los sistemas anulares bicíclicos y
tricíclicos (que contienen carbono e hidrógeno) donde sólo uno de
los anillos es aromático tal como tetrahidronaftaleno y indano. Los
átomos de hidrógeno de los anillos monocíclicos, bicíclicos y
tricíclicos pueden ser remplazados por otros grupos o sustituyentes
según se indique. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a,
fenilo, naftalenilo o antracenilo.
El término "heteroarilo" según se utiliza
en la presente memoria representa un sistema anular heteroaromático
monocíclico de cinco o seis miembros estable no sustituido o
sustituido o un sistema anular heteroaromático bicíclico de nueve o
diez miembros estable no sustituido o sustituido y sistemas anulares
tricíclicos de doce a catorce miembros estables no sustituidos o
sustituidos que consisten en átomos de carbono y de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados entre N, O o S, y donde el heteroátomo de
nitrógeno de cualquiera de estos heteroarilos se puede oxidar
opcionalmente, o se puede cuaternarizar opcionalmente. Los
heteroarilos preferidos son anillos monocíclicos aromáticos que
contienen cinco miembros de los cuales al menos un miembro es un
átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres
átomos de N adicionales; un anillo monocíclico aromático que tiene
seis miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son átomos de
N; un anillo bicíclico aromático que tiene nueve miembros de los
cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene
opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo
bicíclico aromático que tiene diez miembros de los cuales uno, dos,
tres o cuatro miembros son átomos de N; o, un sistema anular
aromático tricíclico que contiene 13 miembros de los cuales al
menos un miembro es un átomo de N, O o S y que opcionalmente
contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales. En otra
realización de esta invención, los heteroarilo definidos previamente
tienen como heteroátomo de N adicional, donde a lo sumo cuatro
átomos de nitrógeno son adyacentes. Los ejemplos incluyen, y no
están limitados a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, triazolilo, oxatriazol, tetrazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazina, indolilo, indazolilo,
benzo(b)tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo o
quinazolinilo.
Siempre que el término "alquilo" o
"arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo aparezcan en el
nombre de un sustituyente (p. ej., aralquilo, alquilamino) se debe
interpretar que incluye las limitaciones dadas antes para
"alquilo" y "arilo". Los números de átomos de carbono
designados (p. ej., C_{1}-C_{6}) harán
referencia independientemente al número de átomos de carbono en un
radical alquilo o cicloalquilo o a la porción alquílica de un
sustituyente mayor en el que alquilo aparece como su raíz
prefijo.
En las reglas de nomenclatura normalizadas
utilizadas a lo largo de esta descripción, se describe primero la
porción terminal de la cadena lateral designada seguido de la
funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo,
un sustituyente
"fenilalquil(C_{1}-C_{6})amidoalquilo
C_{1}-C_{6}" hace referencia un grupo de
fórmula:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
También se puede indicar un punto de anclaje del
sustituyente mediante una línea discontinua para indicar el punto o
los puntos de unión, seguido de la funcionalidad adyacente y
terminando con la funcionalidad terminal tal como, por ejemplo,
-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo.
Se pretende que la definición de cualquier
sustituyente o variable en una localización concreta en una molécula
sea independiente de sus definiciones en cualquier parte de esa
molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de
sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser
seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar
compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar
fácilmente mediante mecanismos conocidos en la técnica así como los
métodos mostrados en la presente memoria.
Un aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable
y cualquiera de los compuestos descritos antes. El ilustrativa de la
invención una composición farmacéutica elaborada mezclando
cualquiera de los compuestos descritos antes y un portador
farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la invención es un
procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que
comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos antes y un
portador farmacéuticamente aceptable. También son ilustrativas de
la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden
uno o más compuestos de esta invención asociados con un portador
farmacéuticamente aceptable.
Según se utiliza en la presente memoria, se
pretende que el término "composición" abarque un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que resulte,
directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de quinasas o quinasas duales selectivos útiles en un
método para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o
quinasas duales. En concreto, la quinasa se selecciona entre la
proteína quinasa C o la glucógeno sintasa quinasa-3,
más concretamente, la quinasa se selecciona entre proteína quinasa
C \alpha, proteína quinasa C \beta-II, proteína
quinasa C \gamma o glucógeno sintasa
quinasa-3\beta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que la proteína quinasa C juega un papel
clave en la transducción de la señal intracelular (señalización
célula a célula), la expresión génica y en el control del
crecimiento y la diferenciación celular. La familia PKC está
compuesta de doce isoformas que se clasifican adicionalmente en 3
subfamilias: las isoformas de PKC clásicas dependientes de calcio
(\alpha), beta-I (\beta-I),
beta-II (\beta-II) y gamma
(\gamma); las isoformas de PKC independientes de calcio
(\delta), épsilon (\epsilon), eta (\eta), theta (\theta) y
mu (\mu); y, las isoformas de PKC atípicas zeta (\xi), lambda
(\lambda) e iota (\iota).
Ciertas condiciones de enfermedad tienden a
estar asociadas con la elevación de isoformas de PKC concretas. Las
isoformas de PKC muestran distinta distribución en tejidos,
localización subcelular y cofactores dependientes de la activación.
Por ejemplo, las isoformas \alpha y \beta de PKC son inducidas
selectivamente en células vasculares estimuladas con agonistas
tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (P.
Xia, et al., J. Clin. Invest., 1996, 98, 2018) y han sido
implicadas en el crecimiento celular, la diferenciación, y la
permeabilidad vascular (H. Ishii, et al., J. Mol. Med., 1998,
76, 21). Los elevados niveles de glucosa en sangre encontrados en
la diabetes conducen a una elevación específica de la isoforma de la
isoforma \beta-II en tejidos vasculares
(Inoguchi, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89,
11059-11065). Una elevación ligada a la diabetes de
la isoforma \beta en plaquetas humanas ha sido correlacionada con
su respuesta alterada a los agonistas (Bastyr III, E. J. y Lu, J.,
Diabetes, 1993, 42, (Suppl. 1) 97A). Se ha demostrado que el
receptor de la vitamina D humano es fosforilado selectivamente por
PKC\beta. Esta fosforilación ha sido ligada a alteraciones en el
funcionamiento del receptor (Hsieh, et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 1991, 88, 9315-9319; Hsieh, et
al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15118-15126).
Además, el trabajo ha demostrado que la isoforma
\beta-II es sensible a la proliferación celular en
la eritroleucemia mientras que la isoforma \alpha está implicada
en la diferenciación de megacariocitos en estas mismas células
(Murray, et al., J. Biol. Chem., 1993, 268,
15847-15853).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de PKC juega un papel importante en
las enfermedades cardiovasculares. Se ha demostrado que el aumento
de la actividad PKC en la vasculatura ocasiona aumento de
vasoconstricción e hipertensión (Bilder, G. E., et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252, 526-530). Los
inhibidores de PKC bloquean la proliferación celular de la
musculatura lisa inducida por agonistas (Matsumoto, H. y Sasaki, Y.,
Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 158,
105-109). La PKC \beta desencadena eventos que
conducen a la inducción de Egr-1 (Factor de
Crecimiento Temprano 1) y del factor tisular en condiciones
hipóxicas (como parte de la ruta mediada por la privación de
oxígeno para el desencadenamiento de eventos procoagulantes) (Yan,
S-F, et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 16,
11921-11928). La PKC \beta es sugerida como
mediador para la producción de PAI-1 (Inhibidor del
Activador de Plasminógeno-1) y está implicada en el
desarrollo de la trombosis y la ateroesclerosis (Ren, S, et
al., Am. J. Physiol., 2000, 278, (4, Pt. 1),
E656-E662). Los inhibidores de PKC son útiles para
tratar la isquemia cardiovascular y mejorar la función cardíaca
siguiente a la isquemia (Muid, R. E., et al., FEBS Lett.,
1990, 293, 169-172; Sonoki,, H. et al.,
Kokyu-To Junkan, 1989, 37, 669-674).
Los niveles de PKC elevados han sido correlacionados con un aumento
de la respuesta de la función plaquetaria a los agonistas (Bastyr
III, E. J. y Lu, J., Diabetes, 1993, 42, (Suppl. 1) 97A). La PKC ha
sido implicada en la ruta bioquímica en la modulación por el factor
de activación plaquetario (PAF) de la permeabilidad microvascular
(Kobayashi, et al., Amer. Phys. Soc., 1994, H^{1}214-
H^{1}220). Los inhibidores de PKC afectan a la agregación inducida
por agonistas en plaquetas (Toullec, D., et al., J. Biol.
Chem., 1991, 266, 15771-15781). Por lo tanto, los
inhibidores de PKC se pueden indicar para su uso en el tratamiento
de las enfermedades cardiovasculares, la isquemia, las afecciones
trombóticas, la ateroesclerosis y la reestenosis.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad excesiva de PKC ha sido ligada a
defectos en la señalización de insulina y por lo tanto a la
resistencia a la insulina observada en la diabetes de Tipo II
(Karasik, A., et al., J. Biol. Chem., 1990, 265,
10226-10231; Chen, K. S., et al., Trans.
Assoc. Am. Physicians, 1991, 104, 206-212; Chin, J.
E., et al., J. Biol. Chem., 1993, 268,
6338-6347).
\vskip1.000000\baselineskip
Los estudios han demostrado un aumento de la
actividad PKC en tejidos conocidos por ser susceptibles a las
complicaciones diabéticas cuando se exponen a condiciones
hiperglucémicas (Lee, T-S., et al., J. Clin.
Invest., 1989, 83, 90-94; Lee,
T-S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
1989, 86, 5141-5145; Craven, P. A. y DeRubertis, F.
R., J. Clin. Invest., 1989, 87, 1667-1675; Wolf, B.
A., et al., J. Clin. Invest., 1991, 87, 31- 38; Tesfamariam,
B., et al., J. Clin. Invest., 1991, 87,
1643-1648). Por ejemplo, la activación de la
isoforma PKC-\beta-II juega un
importante papel en complicaciones vasculares diabéticas tales como
la retinopatía (Ishii, H., et al., Science, 1996, 272,
728-731) y PKC\beta ha sido implicada en el
desarrollo de la hipertrofia cardíaca asociada con la insuficiencia
cardíaca (X. Gu, et al., Circ. Res., 1994, 75, 926; R. H.
Strasser, et al., Circulation, 1996, 94, 1551). La expresión
en exceso de PKC\betaII cardíaca en ratones transgénicos ocasionó
cardiomiopatía que implicaba hipertrofia, fibrosis y descenso de la
función ventricular izquierda (H. Wakasaki, et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 9320).
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de PKC bloquean respuestas
inflamatorias tales como la explosión oxidativa de los neutrófilos,
la disminución de la expresión de CD3 en linfocitos T y el edema de
la pata inducido por forbol (Twoemy, B., et al., Biochem.
Biophys. Res. Commun., 1990, 171, 1087-1092;
Mulqueen, M. J., et al. Agents Actions, 1992, 37,
85-89). La PKC \beta tiene un papel esencial en la
desgranulación de los mastocitos derivados de médula ósea,
afectando de este modo la capacidad de las células para producir
IL-6 (Interlequina-6) (Nechushtan,
H., et al., Blood, 2000 (March), 95, 5,
1752-1757). La PKC juega un papel en el aumento del
crecimiento celular de la MLS (Musculatura Lisa Respiratoria) en
modelos de rata de dos riesgos potenciales para el asma:
hipersensibilidad a agonistas contráctiles y a estímulos de
crecimiento (Ren, S, et al., Am. J. Physiol., 2000, 278, (4,
Pt. 1), E656-E662). La expresión en exceso de PKC
\beta-1 propicia un aumento de la permeabilidad
endotelial, sugiriendo una función importante en la regulación de
la barrera endotelial (Nagpala, P.G., et al., J. Cell
Physiol., 1996, 2, 249-55). La PKC \beta media la
activación de la NADPH oxidasa de neutrófilos por PMA y mediante la
estimulación de los receptores Fc\gamma en neutrófilos (Dekker,
L.V., et al., Biochem. J., 2000, 347,
285-289). De este modo, los inhibidores de PKC
pueden estar indicados para su uso en el tratamiento de la
inflamación y el asma.
\vskip1.000000\baselineskip
La PKC puede ser útil para tratar o mejorar
ciertos trastornos inmunológicos. Si bien un estudio sugiere que la
inhibición del HCMV (Citomegalovirus humano) no está correlacionada
con la inhibición de PKC (Slater, M.J., et al., Biorg. &
Med. Chem., 1999, 7, 1067-1074), otro estudio
demostró que la ruta de transducción de la señal de PKC
interactuaba sinergísticamente con la ruta de PKA dependiente de
AMPc activando o aumentando la transcripción del
VIH-1 y la replicación viral y se anuló con un
inhibidor de PKC (Rabbi, M.F., et al., Virology, 1998 (5 de
Junio), 245, 2, 257-69). Por consiguiente, un
trastorno inmunológico se puede tratar o mejorar en función de la
respuesta de las rutas subyacentes afectadas a la disminución de la
expresión de PKC.
La deficiencia de PKC \beta también da como
resultado una inmunodeficiencia caracterizada por el deterioro de
las respuestas inmunológicas humorales y la reducción de la
respuesta de las células B, de una manera similar a la
inmunodeficiencia ligada a X en ratones, jugando un papel importante
en la transducción de la señal mediada por el receptor de antígeno
(Leitges, M., et al., Science (Wash., D.C.), 1996, 273, 5276,
788-789). Por lo tanto, el rechazo del trasplante
de tejidos se puede mejorar o prevenir suprimiendo la respuesta
inmunitaria utilizando un inhibidor de PKC \beta.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad anómala de PKC ha sido ligada a
trastornos dermatológicos caracterizados por la proliferación
anómala de queratinocitos, tales como la psoriasis (Horn, F., et
al., J. Invesf. Dermatol., 1987, 88, 220-222;
Rainaud, F. y Evain-Brion, D., Br. J. Dermatol.,
1991, 124, 542-546). Se ha demostrado que los
inhibidores de PKC inhiben la proliferación de queratinocitos de
una manera dependiente de la dosis (Hegemann, L., et al.,
Arch. Dermatol. Res., 1991, 283, 456-460; Bollag, W.
B., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 100,
240-246).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de PKC ha sido asociada con el
crecimiento celular, la promoción de tumores y el cáncer (Rotenberg,
S. A. y Weinstein, I. B., Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer, 1991,
1, 25-73; Ahmad, et al., Molecular
Pharmacology, 1993, 43, 858-862); se sabe que los
inhibidores de PKC son eficaces en la prevención del crecimiento
tumoral en animales (Meyer, T., et al., Int. J. Cancer,
1989, 43, 851-856; Akinagaka, S., et al.,
Cancer Res., 1991, 51, 4888-4892). La expresión de
PKC \beta-1 y \beta-2 en células
de carcinoma de colon HD3 diferenciadas bloqueó su diferenciación,
posibilitando su proliferación en respuesta a FGF básico (Factor de
Crecimiento de Fibroblastos) como en las células no diferenciadas,
aumentando su tasa de crecimiento y activando algunas quinasas MBP
(Proteínas Básicas de Mielina), incluyendo la quinasa MAP p57
(Proteína Activada por Mitógenos) (Sauma, S., et al., Cell
Growth Differ., 1996, 7, 5, 587-94). Los inhibidores
de PKC \alpha, que tienen un efecto terapéutico aditivo
combinadas con otros agentes anticancerosos, inhibieron el
crecimiento de células de leucemia linfocítica (Konig, A., et
al., Blood, 1997, 90, 10, Suppl. 1 Pt. 2). Los inhibidores de
PKC potenciaron la apoptosis inducida por MMC
(Mitomicina-C) de una manera dependiente de la dosis
en una línea celular de cáncer gástrico, indicando potencialmente
el uso como agentes para la apoptosis inducida por quimioterapia
(Danso, D., et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1997, 38,
88 Meet., 92). Por consiguiente, los inhibidores de PKC pueden
estar indicados para su uso en la mejora del crecimiento celular y
tumoral, en el tratamiento o mejora de cánceres (tales como
leucemia o cáncer de colon) y como agentes accesorios para
quimioterapia.
La PKC \alpha (potenciando la migración
celular) pueden mediar algunos efectos proangiogénicos de la
activación de PKC mientras la PKC \delta puede dirigir los
efectos antiangiogénicos de la activación de PKC global (inhibiendo
el crecimiento y la proliferación celular) en células endoteliales
capilares, regulando de este modo la proliferación endotelial y la
angiogénesis (Harrington, E.O., et al., J. Biol. Chem., 1997,
272, 11, 7390-7397). Los inhibidores de PKC inhiben
el crecimiento celular e inducen la apoptosis en líneas celulares
de glioblastomas humanos, inhiben el crecimiento de xenoinjertos de
astrocitomas humanos y actúan como sensibilizadores a la radiación
en líneas celulares de glioblastoma (Begemann, M., et al.,
Anticancer Res. (Greece), 1998 (Jul-Aug), 18, 4A,
2275-82). Los inhibidores de PKC, combinados con
otros agentes anticancerosos, son sensibilizadores a la radiación y
quimiosensibilizadores útiles en la terapia del cáncer (Teicher,
B.A., et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1998, 39, 89
Meet., 384). Los inhibidores de PKC \beta (bloqueando las rutas de
transducción de la señal de las quinasas MAP para VEGF (Factor de
Crecimiento Endotelial Vascular) y bFGF (Factor de Crecimiento de
Fibrinógeno básico) en células endoteliales), en un régimen
combinado con otros agentes anticancerosos, tienen un efecto
anti-angiogénico y antitumoral en un modelo de
xenoinjerto multiforme de glioblastoma T98G humano (Teicher, B.A.,
et al., Clinical Cancer Research, 2001 (March), 7,
634-640). Por lo tanto, los inhibidores de PKC
pueden estar indicados para su uso en la mejora de la angiogénesis y
en el tratamiento o la mejora de cánceres (tales como cánceres de
mama, cerebro, riñón, vejiga, ovario o colon) y como agentes
accesorios para quimioterapia y radiación.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de PKC juega un papel fundamental
en el funcionamiento del sistema nervioso central (SNC) (Huang, K.
P., Trends Neurosci., 1989, 12, 425-432) y la PKC
está implicada en la enfermedad de Alzheimer (Shimohama, S., et
al., Neurology, 1993, 43, 1407-1413) y se ha
demostrado que los inhibidores previenen el daño observado en la
lesión cerebral isquémica focal y central y el edema cerebral (Hara,
H., et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10,
646-653; Shibata, S., et al., Brain Res.,
1992, 594, 290-294). Por lo tanto, los inhibidores
de PKC pueden estar indicados para su uso en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer y en el tratamiento de las enfermedades
neurotraumáticas y relacionadas con la isquemia.
El aumento a largo plazo de la expresión del
receptor de PKC\gamma (como componente del sistema del segundo
mensajero de fosfoinositido) y del receptor de acetilcolina
muscarínico en un modelo de rata con la amígdala estimulada
periódica y repetidamente "kindled" ha sido asociado a la
epilepsia, sirviendo como base para el estado de hiperexcitabilidad
permanente de la rata (Beldhuis, H.J.A., et al.,
Neuroscience, 1993, 55, 4, 965-73). Por lo tanto,
los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en el
tratamiento de la epilepsia.
Los cambios subcelulares en el contenido de las
isoenzimas PKC \gamma y PKC \beta-II para
animales en un modelo de hiperalgesia térmica en vivo
sugiere que la lesión en el nervio periférico contribuye al
desarrollo de dolor persistente (Miletic, V., et al.,
Neurosci. Lett., 2000, 288, 3, 199-202). Los ratones
que carecen de PKC \gamma presentan respuestas normales a
estímulos dolorosos agudos, pero fracasan casi completamente al
desarrollar un síndrome de dolor neuropático después de la sección
parcial del nervio ciático (Chen, C., et al., Science
(Wash., D.C.), 1997, 278, 5336, 279-283). La
modulación de PKC puede estar indicada de este modo para su uso en
el tratamiento del dolor crónico y del dolor neuropático.
Se ha demostrado el papel de PKC en la patología
de afecciones tales como, pero no limitadas a, enfermedades
cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con la diabetes,
enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos
dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del sistema
nervioso central.
\vskip1.000000\baselineskip
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es una
serina/treonina proteína quinasa compuesta de dos isoformas
(\alpha y \beta) que son codificadas por genes distintos. La
GSK3 es una de las varias proteína quinasas que fosforilan la
glucógeno sintasa (GS) (Embi, et al., Eur. J. Biochem, 1980,
107, 519-527). Las isoformas \alpha y \beta
tienen una estructura monomérica de 49 y 47kD respectivamente y
ambas se encuentran en células de mamíferos. Ambas isoformas
fosforilan la glucógeno sintasa del músculo (Cross, et al.,
Biochemical Journal, 1994, 303, 21-26) y estas dos
isoformas muestran una buena homología entre especies (las
GSK3\alpha humana y de conejo son idénticas en 96%).
\vskip1.000000\baselineskip
La diabetes de tipo II (o Diabetes Mellitus
No-Insulino Dependiente, NIDDM) es una enfermedad
multifactorial. La hiperglucemia es debida a la resistencia a la
insulina en el hígado, el músculo y otros tejidos acoplados a la
secreción inadecuada o insuficiente de insulina desde los islotes
pancreáticos. El músculo esquelético es el sitio principal para la
absorción de glucosa estimulada por insulina y en este tejido la
glucosa retirada de la circulación es metabolizada a través de la
glúcolisis y el ciclo de los TCA (ácidos tricarboxílicos) o se
almacena en forma de glucógeno. El depósito de glucógeno muscular
juega el papel más importante en la homeostasis de la glucosa y los
sujetos diabéticos de Tipo II tienen un almacenamiento de glucógeno
muscular insuficiente. La estimulación de la síntesis de glucógeno
por insulina en el músculo esquelético resulta de la
desfosforilación y activación de la glucógeno sintasa
(Villar-Palasi C. y Larner J., Biochim. Biophys.
Acta, 1960, 39, 171-173, Parker P.J., et al.,
Eur. J. Biochem., 1983, 130, 227-234, y Cohen P.,
Biochem. Soc. Trans., 1993, 21, 555-567). La
fosforilación y desfosforilación de GS están mediadas por quinasas y
fosfatasas específicas. La GSK3 es sensible a la fosforilación y
desactivación de GS, mientras que la proteína fosfatasa 1 unida a
glucógeno (PP1 G) desfosforila y activa GS. La insulina inactiva
GSK3 y activa PP1 G (Srivastava A.K. y Pandey S.K., Mol. and
Cellular Biochem., 1998, 182,
135-141).
135-141).
Los estudios sugieren que un aumento de la
actividad de GSK3 podría ser importante en el músculo diabético de
Tipo II (Chen, et al., Diabetes, 1994, 43,
1234-1241). La expresión aumentada de mutantes de
GSK3\beta y GSK3\beta constitutivamente activa (S9A, S9e) en
células HEK-293 dio como resultado la supresión de
la actividad glucógeno sintasa (Eldar-Finkelman,
et al., PNAS, 1996, 93, 10228-10233) y la
expresión aumentada de GSK3\beta en células CHO, que expresaban
el receptor de insulina y el sustrato 1 del receptor de insulina
(IRS-1) dio como resultado el deterioro de la acción
insulínica (Eldar-Finkelman y Krebs, PNAS, 1997, 94,
9660-9664). La evidencia reciente de la implicación
de la elevada actividad de GSK3 y el desarrollo de resistencia a la
insulina y diabetes de Tipo II en tejido adiposo ha emergido de
estudios acometidos en ratones C_{5}7BL/6J propensos a la
diabetes y la obesidad (Eldar-Finkelman, et
al., Diabetes, 1999, 48, 1662-1666).
\vskip1.000000\baselineskip
El descubrimiento de que la estabilización
transitoria de la \beta-catenina puede jugar un
papel en el desarrollo del cabello (Gat, et al., Cell, 1998,
95, 605-614) sugiere que los inhibidores de GSK3 se
podrían utilizar también en el tratamiento de la calvicie.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios sobre fibroblastos de ratones con
GSK3\beta desactivada indican que la inhibición de GSK3 podría
ser útil en el tratamiento de trastornos o enfermedades
inflamatorios a través de la regulación negativa de la actividad
NFkB (Hoeflich K. P., et al., Nature, 2000, 406,
86-90).
\vskip1.000000\baselineskip
Además de la modulación de la actividad
glucógeno sintasa, GSK3 también juega un papel importante en los
trastornos del SNC. Los inhibidores de GSK3 pueden ser valiosos
como neuroprotectores en el tratamiento de la apoplejía aguda y
otras lesiones neurotraumáticas (Pap y Cooper, J. Biol. Chem., 1998,
273, 19929-19932). Se ha demostrado que el litio,
un inhibidor de GSK3 a baja concentración mM, protege de la muerte
las neuronas granulares cerebelares (D'Mello, et al., Exp.
Cell Res., 1994, 211, 332-338) y el tratamiento
crónico con litio tiene eficacia demostrable en el modelo de
apoplejía por oclusión de la arteria cerebral media en roedores
(Nonaka y Chuang, Neuroreport, 1998, 9(9),
2081-2084).
Tau y \beta-catenina, dos
sustratos en vivo conocidos de GSK3, tienen relevancia
directa en la consideración de aspectos adicionales del valor de
los inhibidores de GSK3 con relación al tratamiento de las
afecciones neurodegenerativas crónicas. La hiperfosforilación de
Tau es un evento temprano en afecciones neurodegenerativas tales
como la enfermedad de Alzheimer y se postula que promueve la
desagregación de los microtúbulos. Se ha informado que el litio
reduce la fosforilación de tau, potencia la unión de tau a los
microtúbulos y promueve el ensamblaje de los microtúbulos a través
de la inhibición directa y reversible de GSK3 (Hong M. et al
J. Biol. Chem., 1997, 272(40), 25326-32). La
\beta-catenina es fosforilada por GSK3 como parte
de un complejo proteico de axina tripartito dando como resultado la
degradación de la \beta-catenina (Ikeda, et
al., EMBO J., 1998, 17, 1371-1384). La
inhibición de la actividad GSK3 está implicada en la estabilización
de la catenina y por tanto promueve la actividad transcripcional de
\beta-catenina-LEF-1/TCF
(Eastman, Grosschedl, Curr. Opin. Cell Biol., 1999, 11, 233). Los
estudios también han sugerido que los inhibidores de GSK3 pueden ser
valiosos asimismo en el tratamiento de la esquizofrenia (Cotter D.,
et al. Neuroreport, 1998, 9, 1379-1383;
Lijam N., et al., Cell, 1997, 90, 895-905) y
la depresión maníaca (Manji, et al., J. Clin. Psychiatry,
1999, 60, (Suppl 2) 27-39 para su revisión).
Por lo tanto, los compuestos encontrados útiles
como Inhibidores de GSK3 podrían tener utilidad terapéutica
adicional en el tratamiento de la diabetes, los trastornos
dermatológicos, las enfermedades inflamatorias y los trastornos del
sistema nervioso central.
Las realizaciones del método de la presente
invención incluyen un método para tratar o mejorar un trastorno
mediado por quinasas o quinasas duales en un sujeto que lo necesite
que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición
farmacéutica del mismo. La cantidad terapéuticamente eficaz de los
compuestos de Fórmula (I) ilustrados en tal método es de
aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
Las realizaciones de la presente invención
incluyen el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación
de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por
quinasas o quinasas duales en un sujeto que lo necesite.
De acuerdo con los métodos de la presente
invención, un compuesto individual de la presente invención o una
composición farmacéutica del mismo pueden ser administrados
separadamente en momentos diferentes en el curso de la terapia o
concurrentemente en formas combinadas divididas o sencillas. Se debe
entender por lo tanto que la presente invención abarca todos estos
regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término
"administrar" se debe interpretar de acuerdo con esto.
Las realizaciones del presente método incluyen
un compuesto o una composición farmacéutica del mismo administrados
simultáneamente ventajosamente combinados con otros agentes para
tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas
duales. Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes, especialmente
la diabetes de Tipo II, se puede utilizar un compuesto de Fórmula
(I) o una composición farmacéutica del mismo combinados con otros
agentes, especialmente agentes insulínicos o antidiabéticos
incluyendo, pero no limitados a, secretagogos de insulina (tales
como sulfonilureas), sensibilizadores a la insulina incluyendo, pero
no limitados a, sensibilizadores a la insulina de glitazona (tales
como tiazolidinodionas) o biguanidas o inhibidores de la
\alpha-glucosidasa.
El producto combinado comprende la
administración simultánea de un compuesto de Fórmula (I) o una
composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para
tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas
duales, la administración sucesiva de un compuesto de Fórmula (I) o
una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para
tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas
duales, la administración de una composición farmacéutica que
contiene un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica
del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno
mediado por quinasas o quinasas duales o la administración
esencialmente simultánea de una composición farmacéutica separada
que contiene un compuesto de Fórmula (I) o composición farmacéutica
del mismo y una composición farmacéutica separada que contiene un
agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por
quinasas o quinasas duales.
El término "sujeto" según se utiliza en la
presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente un
mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de
tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" según se utiliza en la presente memoria, significa que la
cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la
respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o
humano, que está siendo buscada por un investigador veterinario,
doctor en medicina, u otro facultativo, que incluye el alivio de
los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo
tratado.
La naturaleza ubicua de las isoformas de PKC y
GSK y sus importantes papeles en la fisiológica proporciona un
incentivo para producir inhibidores de PKC y GSK altamente
selectivos. Dada la evidencia que demuestra la conexión de ciertas
isoformas con las condiciones de enfermedad, es razonable suponer
que los compuestos inhibidores son selectivos de una o dos
isoformas de PKC o de una isoforma de GSK con respecto a otras
isoformas de PKC y GSK y otras proteínas quinasas son agentes
terapéuticos superiores. Tales compuestos deben demostrar una mayor
eficacia y menor toxicidad en virtud de su especificidad. Por lo
tanto, un experto en la técnica apreciará que un compuesto de
Fórmula (I) es terapéuticamente eficaz para ciertos trastornos
mediados por quinasas o quinasas duales basándose en la modulación
del trastorno mediante la inhibición selectiva de las quinasas o
quinasas duales. La utilidad de un compuesto de Fórmula (I) como
inhibidor selectivo de quinasas o quinasas duales se puede
determinar de acuerdo con los métodos descritos en la presente
memoria y el alcance de tal uso incluye el uso en uno o más
trastornos mediados por quinasas o quinasas duales.
Por lo tanto, el término "trastornos mediados
por quinasas o quinasas duales" según se utiliza en la presente
memoria, incluye, y no está limitado a, enfermedades
cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con la diabetes,
enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos
dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del SNC.
Las enfermedades cardiovasculares incluyen, y no
están limitadas a, apoplejía aguda, insuficiencia cardíaca,
isquemia cardiovascular, trombosis, ateroesclerosis, hipertensión,
reestenosis, retinopatía de prematuros o degeneración macular
relacionada con la edad. La diabetes incluye la diabetes
insulino-dependiente o la diabetes mellitus no
insulino-dependiente de Tipo II. Los trastornos
asociados con la diabetes incluyen, y no están limitados a,
tolerancia alterada a la glucosa, retinopatía diabética, retinopatía
proliferativa, oclusión de la vena retiniana, edema macular,
cardiomiopatía, nefropatía o neuropatía. Las enfermedades
inflamatorias incluyen, y no están limitadas a, permeabilidad
macular, inflamación, asma, artritis reumatoide u osteoartritis.
Los trastornos inmunológicos incluyen, y no están limitados a,
rechazo al transplante de tejidos, VIH-1 o
trastornos inmunológicos tratados o mejorados por la modulación de
PKC. Trastornos dermatológicos que incluyen, y no están limitados
a; psoriasis, pérdida de cabello o calvicie. Los trastornos
oncológicos incluyen, y no están limitados a, cánceres o
crecimiento tumoral (tales como cáncer de mama, cerebro, riñón,
vejiga, ovario o colon o leucemia), angiopatía proliferativa y
angiogénesis; e, incluye el uso de compuestos de Fórmula (I) como
agente accesorio para la quimioterapia y la terapia mediante
radiación. Los trastornos del SNC incluyen, y no están limitados a,
dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia, afecciones
neurodegenerativas crónicas (tales como la demencia o la enfermedad
de Alzheimer), los trastornos del estado de ánimo (tales como la
esquizofrenia), la depresión maníaca o las enfermedades
neurotraumáticas, con descenso cognitivo y relacionadas la isquemia
{como resultado de traumatismo craneal (a partir de apoplejía
isquémica, lesión o cirugía) o de apoplejía isquémica transitoria
(a partir de cirugía con bypass coronario u otras afecciones
isquémicas transitorias)}.
Un compuesto se puede administrar a un sujeto
que necesite tratamiento mediante cualquier ruta de administración
convencional incluyendo, pero no limitadas a oral, nasal,
sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal y parenteral (es
decir subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa
etc.).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de
Fórmula (I) o sales de los mismos como ingrediente activo, con un
portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de formulación
farmacéutica convencionales, cuyo portador puede adoptar una amplia
variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración (p. ej. oral o parenteral). Los portadores
farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la
técnica. Las descripciones de algunos de estos portadores
farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of
Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica
Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.
Los métodos para formular composiciones
farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y
Ampliada, Volúmenes 1-3, editado por Lieberman,
et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications,
Volúmenes 1-2, editado por Avis, et al.; y
Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes
1-2, editado por Lieberman, et al.; publicado
por Marcel Dekker, Inc.
Al preparar una composición farmacéutica de la
presente invención en una forma de dosificación líquida para la
administración oral, tópica y parenteral, se puede emplear
cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales. De
este modo, para las formas de dosificación líquidas, tales como las
suspensiones (es decir coloides, emulsiones y dispersiones) y las
soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen pero no
están limitados a agentes humectantes, dispersantes, agentes
floculantes, espesantes, agentes para el control del pH (es decir
tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, aromas,
fragancias, conservantes (es decir para controlar el crecimiento
microbiano, etc.) farmacéuticamente aceptables y se puede emplear un
vehículo líquido. No se requerirán todos los componentes enumerados
antes para cada forma de dosificación líquida.
En preparaciones orales sólidas tales como, por
ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas
de gel, píldoras y comprimidos (incluyendo cada una formulaciones de
liberación inmediata, de liberación controlada y de liberación
sostenida), los portadores y aditivos adecuados incluyen pero no
están limitados a diluyentes, agentes granulantes, lubricantes,
aglutinantes, anti-apelmazantes, agentes
disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración,
los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de
dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente
portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos
pueden ser recubiertas con azúcar, recubiertas con gelatina,
recubiertas con película o recubiertas entéricamente mediante
técnicas normalizadas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
memoria contendrán, por unidad de dosificación, p. ej., comprimido,
cápsula, polvo, inyectable, cucharadita y similares, una cantidad
del ingrediente activo necesaria para liberar una dosis eficaz como
se ha descrito antes. Las composiciones farmacéuticas de la presente
memoria contendrán, por unidad de dosificación unitaria, p. ej.,
comprimido, cápsula, polvo, inyectable, supositorio, cucharadita y
similares, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 300 mg
(preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100
mg; y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 30 mg) y se puede administrar a una dosis de
aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día
(preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a
aproximadamente 100 mg/kg/día; y, más preferiblemente, de
aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día).
Preferiblemente, en el método para tratar o mejorar un trastorno
mediado por quinasas o quinasas duales descrito en la presente
invención y utilizando cualquiera de los compuestos definidos en la
presente memoria, la forma de dosificación contendrá un portador
farmacéuticamente aceptable que contiene entre aproximadamente 0,01
mg y 100 mg; y, más preferiblemente, entre aproximadamente 5 mg y
50 mg de el compuesto; y, puede estar constituida en cualquier forma
adecuada para el modo de administración seleccionado. Las
dosificaciones, no obstante, pueden variar dependiendo del
requerimiento de los sujetos, la gravedad de la condición que esté
siendo tratada y el compuesto que esté siendo empleado. Se puede
emplear el uso de administración diaria o dosificación
post-periódica.
Preferiblemente estas composiciones están en
formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras,
cápsulas, polvos, gránulos, grageas, soluciones o suspensiones
parenterales estériles, aerosoles medidos o pulverizaciones
líquidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o
supositorios para la administración por medios orales,
intranasales, sublinguales, intraoculares, transdérmicos,
parenterales, rectales, vaginales, inhalación o insuflación.
Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma
adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al
mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto
activo, tal como la sal decanoato, para proporcionar una preparación
de depósito para la inyección intramuscular.
Para preparar composiciones farmacéuticas
sólidas tales como los comprimidos, el ingrediente activo principal
se mezcla con un portador farmacéutico, p. ej. ingredientes para la
formación de comprimidos convencionales tales como diluyentes,
aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes, antiadherentes y
anti-apelmazantes. Los diluyentes adecuados
incluyen, pero no están limitados a, almidón (es decir almidón de
maíz, trigo, o patata, que puede estar hidrolizado), lactosa
(granulada, secada por rocío o anhidra), sacarosa, diluyentes con
una base de sacarosa (azúcar de repostería; sacarosa más
aproximadamente 7 a 10 por ciento en peso de azúcar invertido;
sacarosa más aproximadamente 3 por ciento en peso de dextrinas
modificadas; sacarosa más azúcar invertido, aproximadamente 4 por
ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente 0,1 a 0,2 por
ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio),
dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es
decir AVICEL^{TM} celulosa microcristalina asequible de FMC
Corp.), fosfato dicálcico, decahidrato de sulfato de calcio,
trihidrato de lactato de calcio y similares. Los aglutinantes y
adhesivos adecuados incluyen, pero no están limitados a goma de
acacia, goma guar, goma de tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa,
almidón, y compuestos celulósicos (es decir metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y similares),
aglutinantes solubles o dispersables en agua (es decir ácido
algínico y sus sales, silicato de aluminio y magnesio,
hidroxietilcelulosa (es decir TYLOSE^{TM} asequible de Hoechst
Celanese), polietilenglicol, polisacáridos ácidos, bentonitas,
polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y
similares. Los disgregantes adecuados incluyen, pero no están
limitados a, almidones (maíz, patata, etc.), glicolatos de almidón
sódicos, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de aluminio
y magnesio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica
entrecruzada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones
pregelatinizados (es decir almidón de maíz, etc.), gomas (es decir
goma de agar, guar, algarrobo, karaya, pectina y tragacanto),
polivinilpirrolidona entrecruzada y similares. Los lubricantes y
antiadherentes adecuados incluyen, pero no están limitados a,
estearatos (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, talco,
ceras, Stearowet, ácido bórico, cloruro de sodio,
DL-leucina, Carbowax 4000, Carbowax 6000, oleato de
sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, laurilsulfato de sodio,
laurilsulfato de magnesio y similares. Los antiapelmazantes
adecuados incluyen, pero no están limitados a, talco, almidón de
maíz, sílice (es decir sílice
CAB-O-SIL^{TM} asequible de Cabot,
sílice SYLOID^{TM} asequible de W.R. Grace/Davison y sílice
AEROSIL^{TM} asequible de Degussa) y similares. Se pueden añadir
edulcorantes y aromatizantes a las formas de dosificación sólidas
masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de
dosificación oral. Adicionalmente, se pueden añadir colorantes y
recubrimientos o aplicar a la forma de dosificación sólida para
facilitar la identificación del fármaco o con fines estéticos. Estos
portadores se formulan con el compuesto farmacéutico activo para
proporcionar una dosis apropiada, exacta del compuesto farmacéutico
activo con un perfil de liberación terapéutico.
Generalmente estos portadores se mezclan con el
compuesto farmacéutico activo para formar una composición de
prefórmulación sólida que contiene una mezcla homogénea del
compuesto farmacéutico activo de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente la
prefórmulación se formará mediante uno de tres métodos comunes: (a)
granulación húmeda, (b) granulación seca y (c) mezcla seca. Cuando
se hace referencia a estas composiciones de preformulación como
homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está
dispersado uniformemente en toda la composición de manera que la
composición se puede subdividir fácilmente en formas de
dosificación igualmente efectivas tales como los comprimidos, las
píldoras y las cápsulas. Esta composición de prefórmulación sólida
se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo
descrito antes que contienen de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 500 mg de ingrediente activo de la presente
invención. Los comprimidos o las píldoras que contienen las
composiciones novedosas se pueden formular también en comprimidos o
píldoras multicapa para proporcionar productos de liberación
sostenida o dual. Por ejemplo, un comprimido o píldora de
liberación dual puede comprender un componente de dosificación
interno y un componente de dosificación externo, estando el último
en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes
pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para
resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente
interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se
pueden utilizar diversas sustancias para tales capas o
recubrimientos entéricos, incluyendo tales sustancias algunas
sustancias poliméricas tales como goma laca, acetato de celulosa
(es decir acetato ftalato de celulosa), poli(acetato ftalato
de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato
succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato
y acrilato de etilo, copolímeros de metacrilato y metacrilato de
metilo y similares. Los comprimidos de liberación sostenida también
se pueden elaborar mediante recubrimiento pelicular o granulación
húmeda utilizando sustancias ligeramente solubles o insolubles en
solución (que para la granulación húmeda actúan como agentes
aglutinantes) o sólidos de bajo punto de fusión en forma
reblandecida (que en granulación húmeda pueden incorporar el
ingrediente activo). Estas sustancias incluyen ceras poliméricas
naturales y sintéticas, aceites hidrogenados, ácidos grasos y
alcoholes (es decir cera de abejas, cera de carnauba, alcohol
cetílico, alcohol cetilestearílico y similares), ésteres de jabones
metálicos de ácidos grasos y otras sustancias aceptables que se
pueden utilizar para granular, recubrir, atrapar o limitar de otro
modo la solubilidad de un ingrediente activo para lograr un
producto de liberación prolongada o
sostenida.
sostenida.
Las formas líquidas a las que se pueden
incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para
la administración oralmente o mediante inyectables incluyen, pero
no están limitadas a soluciones acuosas, jarabes aromatizados
adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones
aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla
de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete,
así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes
suspensores adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas
sintéticas y naturales tales como, goma de acacia, agar, alginato
(es decir alginato de propileno, alginato de sodio y similares),
guar, karaya, algarrobo, pectina, tragacanto y xantana, compuestos
celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa y sus combinaciones, polímeros sintéticos
tales como polivinil-pirrolidona, carbómero (es
decir carboxipolimetileno) y polietilenglicol; arcillas tales como
bentonita, hectorita, attapulgita o sepiolita; y otros agentes
suspensores farmacéuticamente aceptables tales como lecitina,
gelatina o similares. Los tensioactivos adecuados incluyen pero no
están limitados a docusato de sodio, laurilsulfato de sodio,
polisorbato, octoxinol-9,
nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40,
polisorbato 60, polisorbato 80, poloxámero 188, poloxámero 235 y
sus combinaciones. Los agentes desfloculantes o dispersantes
adecuados incluyen lecitinas de grado farmacéutico. Los agentes
floculantes adecuados incluyen pero no están limitados a
electrolitos neutros simples (es decir cloruro de sodio, cloruro de
potasio, y similares), polímeros insolubles altamente cargados y
especies polielectrolíticas, iones divalentes o trivalentes
solubles en agua (es decir sales de calcio, alumbres o sulfatos,
citratos y fosfatos (que se pueden utilizar conjuntamente en
formulaciones como tampones y agentes floculantes). Los
conservantes adecuados incluyen pero no están limitados a parabenos
(es decir metilo, etilo, n-propilo y n-butilo), ácido
sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico,
ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares.
Existen muchos vehículos líquidos que se pueden utilizar en las
formas de dosificación farmacéuticas líquidas, no obstante, el
vehículo líquido que se utiliza en una forma de dosificación
concreta debe ser compatible con el agente o los agentes
suspensores. Por ejemplo, vehículos líquidos no polares tales como
los ésteres grasos y los vehículos líquidos oleosos se utilizan
mejor con agentes tales suspensores tales como tensioactivos con
bajo HLB (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo)
tensioactivos, hectorita de estearalconio, resinas insolubles en
agua, polímeros formadores de película insolubles en agua y
similares. Por el contrario, líquidos polares tales como agua,
alcoholes, polioles y glicoles se utilizan mejor con agentes
suspensores tales como tensioactivos con HLB más alto, silicatos de
arcillas, gomas, compuestos celulósicos solubles en agua, polímeros
solubles en agua y similares. Para la administración parenteral, se
desean suspensiones y soluciones estériles. Las formas líquidas para
la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y
suspensiones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen
generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea la
administración
intravenosa.
intravenosa.
Además, los compuestos de la presente invención
se pueden administrar en una forma de dosificación intranasal a
través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través
de parches cutáneos transdérmicos, cuyas composiciones son bien
conocidas por los expertos normales en la técnica. Para la
administración en forma de un sistema de liberación transdérmica,
la administración de una dosis terapéutica será, por supuesto,
continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de
dosificación.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar también en forma de sistemas de liberación de
liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes, vesículas multilamelares y similares. Los
liposomas se pueden formar a partir de una gran variedad de
fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina,
fosfatidilcolinas y similares.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden liberar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como
portadores individuales a los que están acopladas las moléculas de
compuesto. Los compuestos de la presente invención también se
pueden acoplar a polímeros solubles como portadores de fármacos
dirigibles. Tales polímeros pueden incluir, pero no están limitados
a polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamidefenol,
polihidroxietil-aspartamidofenol, o
polietilenoxidopolilisina sustituidos con restos palmitoilo. Además,
los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una
clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación
controlada de un fármaco, por ejemplo, a homopolímeros y copolímeros
(que significan polímeros que contienen dos o más unidades
repetitivas distinguibles químicamente) de lactida (que incluye
ácido láctico d-, 1- y meso- lactida), glicólido (incluyendo ácido
glicólico), \varepsilon-caprolactona,
p-dioxanona
(1,4-dioxan-2-ona),
carbonato de trimetileno
(1,3-dioxan-2-ona),
derivados alquílicos de carbonato de trimetileno,
\delta-valerolactona,
\beta-butirolactona,
\gamma-butirolactona,
\varepsilon-decalactona, hidroxibutirato,
hidroxivalerato,
1,4-dioxepan-2-ona
(incluyendo su dímero
1,5,8,12-tetraoxaciclotetradecano-7,14-diona),
1,5-dioxepan-2-ona,
6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona,
poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o
anfipáticos de hidrogeles y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes de
dosificación precedentes o por medio de aquellas composiciones y
regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se
requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o
quinasas duales para un sujeto que lo necesite; en concreto,
siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por
quinasas mediante la inhibición selectiva de una quinasa
seleccionada entre proteína quinasa C o glucógeno sintasa
quinasa-3; y, siempre que se requiera tratar o
mejorar un trastorno mediado por quinasas mediante la inhibición
dual de al menos dos quinasas seleccionadas entre proteína quinasa
C y glucógeno sintasa quinasa-3; y, más
concretamente, siempre que se requiera tratar o mejorar un
trastorno mediado por quinasas mediante inhibición selectiva de una
quinasa seleccionada entre proteína quinasa C \alpha, proteína
quinasa C \beta-I, proteína quinasa C
\beta-II, proteína quinasa C \gamma o glucógeno
sintasa quinasa 3\beta; y, siempre que se requiera tratar o
mejorar un trastorno mediado por quinasas mediante la inhibición
dual de al menos dos quinasas seleccionadas entre proteína quinasa
C \alpha, proteína quinasa C \beta-I, proteína
quinasa C \beta-II, proteína quinasa C \gamma o
glucógeno sintasa quinasa-3\beta.
La dosis diaria de una composición farmacéutica
de la presente invención puede variar a lo largo de un amplio
intervalo de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 21.000 mg por
70 kilogramos (kg) de humano adulto por día; preferiblemente en el
intervalo de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 7.000 mg por
humano adulto por día; y, más preferiblemente, en el intervalo de
aproximadamente 7 mg a aproximadamente 2.100 mg por humano adulto
por día. Para la administración oral, las composiciones son
proporcionadas preferiblemente en forma de comprimidos que
contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0,
50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de ingrediente activo
para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que se vaya
a tratar. Una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco es
suministrada normalmente a un nivel de dosificación de
aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso
corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de
aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso
corporal por día; y, muy preferiblemente, de aproximadamente 0,1
mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en una sola dosis diaria o la dosis diaria total se
puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al
día.
Las dosificaciones óptimas que se van a
administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en
la técnica y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo
de administración, la fuerza de la preparación y el avance de la
condición de enfermedad. Además, factores asociados al sujeto
concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del sujeto, el
peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado
la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico
apropiado.
Las abreviaturas utilizadas en la presente
memoria, concretamente los Esquemas y los Ejemplos, son las
siguientes:
- ATP =
- trifosfato de adenosina
- BSA =
- seralbúmina bovina
- DCM =
- diclorometano
- DMF =
- N,N-dimetilformamida
- DMSO =
- dimetilsulfóxido
- EGTA =
- ácido etilenbis(oxietilenonitrilo)tetraacético
- h =
- hora
- HEPES =
- ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino-etanosulfónico
- min =
- minuto
- rt =
- temperatura ambiente
- TCA =
- ácido tricloroacético
- THF =
- tetrahidrofurano
- TFA =
- ácido trifluoroacético
- TMSCHN_{2} =
- trimetilsilildiazometano
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representativos de la presente
invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos
generales descritos más abajo y se ilustran más concretamente en
los esquemas que siguen. Puesto que los esquemas son ilustrativos,
no se debe considerar que la invención está limitada por las
reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de
las diferentes sustancias de partida utilizadas en los esquemas se
encuentra en el conocimiento práctico de las personas versadas en
la técnica.
Los esquemas siguientes describen métodos
sintéticos generales en los que los que se pueden preparar los
intermedios y los compuestos diana de la presente invención. Los
compuestos representativos adicionales de la presente invención se
pueden sintetizar utilizando los intermedios preparados de acuerdo
con los esquemas y otras sustancias, compuestos y reactivos
conocidos por los expertos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
AA
El Esquema AA describe la preparación de indoles
sustituidos con R^{1}, donde el Compuesto indólico sustituido AA1
se ariló con un haluro de arilo o heteroarilo apropiadamente
sustituido y una base tal como carbonato de cesio o potasio y óxido
de cobre en un disolvente aprótico dipolar tal como DMF para dar el
Compuesto AA2, el Compuesto AA2 se aciló con cloruro de oxalilo en
un disolvente aprótico tal como éter dietílico o DCM y se sofocó
con metóxido de sodio para proporcionar un Compuesto éster
glioxílico intermedio AA3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro Compuesto AA5 intermedio se preparó a
partir del Compuesto AA1 vía acilación con cloruro de oxalilo
seguido de tratamiento con metóxido de sodio para proporcionar el
Compuesto éster glicoxílico AA4 que después se alquiló con
1,2-dibromoetano en condiciones alcalinas para
obtener el Compuesto AA5.
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\vskip1.000000\baselineskip
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El Compuesto intermedio AA6 se preparó a partir
del Compuesto AA4 vía alquilación con un agente alquilante
apropiado en condiciones alcalinas. nivel terapéutico.
Las abreviaturas utilizadas en la presente
memoria, concretamente en los Esquemas y Ejemplos, son las
siguientes:
- ATP =
- trifosfato de adenosina
- BSA =
- seralbúmina bovina
- DCM =
- diclorometano
- DMF =
- N,N-dimetilformamida
- DMSO =
- dimetilsulfóxido
- EGTA =
- ácido etilenbis(oxietilenonitrilo)tetraacético
- h =
- hora
- HEPES =
- ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino-etanosulfónico
- min =
- minuto
- rt =
- temperatura ambiente
- TCA =
- ácido tricloroacético
- THF =
- tetrahidrofurano
- TFA =
- ácido trifluoroacético
- TMSCHN_{2} =
- trimetilsilildiazometano
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Los compuestos representativos de la presente
invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos
generales descritos más abajo y se ilustran más concretamente en
los esquemas que siguen. Puestos que los esquemas son ilustrativos,
no se debe considerar que la invención está limitada por las
reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de
las diferentes sustancias de partida utilizadas en los esquemas se
encuentra en el conocimiento práctico de las personas versadas en la
técnica.
Los esquemas siguientes describen métodos
sintéticos generales en los que los que se pueden preparar los
intermedios y los compuestos diana de la presente invención. Los
compuestos representativos adicionales de la presente invención se
pueden sintetizar utilizando los intermedios preparados de acuerdo
con los esquemas y otras sustancias, compuestos y reactivos
conocidos por los expertos en la técnica.
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Esquema
AA
El Esquema AA describe la preparación de indoles
sustituidos con R^{1}, donde el Compuesto indólico sustituido AA1
se ariló con un haluro de arilo o heteroarilo apropiadamente
sustituido y una base tal como carbonato de cesio o potasio y óxido
de cobre en un disolvente aprótico dipolar tal como DMF para dar el
Compuesto AA2, el Compuesto AA2 se aciló con cloruro de oxalilo en
un disolvente aprótico tal como éter dietílico o DCM y se sofocó
con metóxido de sodio para proporcionar un Compuesto éster
glioxílico intermedio AA3.
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Otro Compuesto AA5 intermedio se preparó a
partir del Compuesto AA1 vía acilación con cloruro de oxalilo
seguido de tratamiento con metóxido de sodio para proporcionar el
Compuesto éster glicoxílico AA4 que después se alquiló con
1,2-dibromoetano en condiciones alcalinas para
obtener el Compuesto AA5.
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\newpage
El Compuesto intermedio AA6 se preparó a partir
del Compuesto AA4 vía alquilación con un agente alquilante
apropiado en condiciones alcalinas.
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El Compuesto diana AA8, se puede preparar
utilizando el Compuesto AA3, el Compuesto AA5 o el Compuesto AA6 en
reacción con el Compuesto amídico AA7.
El Compuesto éster AA3 (donde R^{1} es arilo o
heteroarilo) se puede hacer reaccionar con el Compuesto amídico AA7
agitado en un disolvente aprótico tal como THF con refrigeración
mediante un baño de hielo y una base, tal como
terc-butóxido de potasio o hidruro de sodio, para dar un
Compuesto diana AA8.
Alternativamente, el Compuesto éster AA5 se
puede condensar con el Compuesto AA7 en condiciones fuertemente
alcalinas, utilizando la eliminación de HBr, para dar un Compuesto
diana AA8 (donde R^{1} es vinil) como producto.
Adicionalmente, el Compuesto éster AA6 se puede
hacer reaccionar con el Compuesto AA7 en condiciones alcalinas para
dar un Compuesto de indolopirrolidina sustituido AA8 como
producto.
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Esquema
AB
El Esquema AB describe la preparación de
análogos basados en indazol, donde Compuesto ácido de indazol AB1
se convirtió en el Compuesto amídico AB2 vía reacción de
acoplamiento con hidróxido de amonio en presencia de reactivos de
acoplamiento tales como DCC/HOBt.
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\newpage
El Compuesto AB2 se alquiló con un Compuesto AB3
con R^{1} protegido con Br en presencia de una base tal como
Cs_{2}CO_{3} en DMF para dar un Compuesto amídico sustituido con
R^{1} AB4.
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Un Compuesto éster metílico AB5 se combinó con
el Compuesto amídico AB4 en un disolvente tal como THF seco y se
enfrió con una base tal como KtBuO (terc-butóxido de potasio)
en un disolvente tal como THF y después se añadió un ácido tal como
HCl Conc. (concentrado) para proporcionar un compuesto de
indazolopirrolina sustituido AB6.
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Los compuestos específicos que son
representativos de esta invención se prepararon mediante los
siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los
diagramas que describen las secuencias de reacción se ofrecen a
modo de ilustración, para ayudar a la comprensión de la invención y
no se debe considerar que limitan de ningún modo la invención
mostrada en las reivindicaciones que siguen después de eso. Los
intermedios descritos también se pueden utilizar en los posteriores
ejemplos para producir compuestos adicionales de la presente
invención. No se ha realizado ningún intento para optimizar los
rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. Un experto en
la técnica sabría cómo aumentar tales rendimientos a través de
variaciones rutinarias de los tiempos de reacción, las
temperaturas, los disolventes y/o los reactivos.
Todos los productos químicos se obtuvieron de
suministradores comerciales y se utilizaron sin purificación
adicional. Los espectros de RMN H^{1} y C^{13} se registraron en
un espectrómetro Bruker AC 300B (protón de 300 MHz) o Bruker
AM-400 (protón de 400 MHz) con Me_{4}Si como
patrón interno (s = singlete, d = doblete, t = triplete, br =
ancho). APCI-MS y ES-MS se
registraron en un espectrómetro de masas VG Platform II; se utilizó
metano para la ionización química, a no ser que se indique lo
contrario. Las mediciones de la masa exacta se obtuvieron
utilizando un espectrómetro VG ZAB 2-SE en el modo
FAB. La TLC se realizó con placas de gel de sílice Whatman de 250
\mum. La TLC preparativa se realizó con placas GF de gel de sílice
Analtech de 1000 \mum. La cromatografía en columna instantánea se
realizó con una columna de gel de sílice instantánea
(40-63 \mum) y la cromatografía en columna se
realizó con gel de sílice normalizada. Las separaciones mediante
HPLC se llevaron a cabo en tres Cartuchos Waters PrepPak® (25 x 100
mm, Bondapak® C18, 15-20 \mum, 125 A) conectados
en serie; la detección fue a 254 nm en un detector Waters 486 UV. La
HPLC analítica se llevó a cabo en una columna Supelcosil ABZ+PLUS
(5 cm x 2,1 mm), con detección a 254 nm en un detector Hewlett
Packard 1100 UV. El microanálisis lo realizó Robertson Microlit
Laboratories,
Inc.
Inc.
Los nombres de tipo índice del Chemical
Abstracts Service (CAS) representativos para los compuestos de la
presente invención fueron obtenidos utilizando el programa de
soporte lógico de nomenclatura Index Name Pro Version 4.5 de
ACD/LABS SOFTWARE^{TM} proporcionado por Advanced Chemistry
Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada.
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Ejemplo
1
Una suspensión del Compuesto 1a (10,0 g, 0,053
moles) en diclorometano:metanol (razón 6:1; 350 mL) se agitó y se
enfrió en un baño de hielo mientras se añadía gota a gota una
solución de TMSCHN_{2} (79 mL, 2,0 M) en hexano a lo largo de un
período de 1 hr. La mezcla se dejó templando a rt y se agitó durante
la noche. El sólido de color amarillo claro resultante se filtró y
se lavó con éter para proporcionar el Compuesto 1b (7,5 g, 70%).
RMN H1 (DMSO-d_{6}) \delta 12,5 (s, 1H), 8,45
(d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 3,95 (s, 3H).
El Compuesto 1b (4,0 g, 0,0197 moles) y
1,2-dibromoetano (18,5 g, 0,0985 moles) se
combinaron en DMF anhidra (80 mL) y se trataron con carbonato de
cesio (12,8 g, 0,0394 moles). La mezcla se agitó en atmósfera de
argón a rt durante 1 h, después la temperatura se aumentó a 50ºC
durante 4 h. La mezcla se agitó a rt durante la noche. Los sólidos
de color blanco resultantes se eliminaron mediante filtración,
después se repartieron entre 600 mL de éter y 300 mL de agua. La
capa orgánica se lavó con agua (3X) y salmuera, después se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a vacío y
el residuo oleoso resultante se trituró con hexano para dar un
producto sólido bruto. El sólido bruto se recristalizó en acetato de
etilo/hexano y se sometió a cromatografía instantánea sobre sílice
eluyendo con acetato de etilo/hexano para dar el Compuesto 1c (5,5
g, 47%).
Se añadieron isopropanol (7 mL), el Compuesto 1d
(0,800 g, 5,3 mm) y epiclorhidrina (4,12 mL, 52,7 mm) a una
solución de hidróxido de sodio (0,212 g, 5,3 mm) en agua (1,4 mL).
La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 2 hrs. La solución
caliente se filtró y el producto filtrado se evaporó a vacío para
dar el Compuesto 1e (1,35 g) en forma de un semisólido.
ES-MS m/z 208 (MH^{+}). El Compuesto
1e (0,400 g, 1,9 mm) y metanol (13 mL) se añadieron a una solución
de dimetilamina 2,0 M en metanol (9,5 mL, 19 mm). La mezcla se agitó
a 50ºC durante 1,5 hrs., después se enfrió y se filtró y el
producto filtrado se evaporó a vacío para dar Compuesto 1f (0,450
g) sólido. ES-MS m/z 253 (MH^{+}).
El Compuesto 1f (0,200 g, 0,80 mm) y el Compuesto 1c (0,3101 g, 1,0
mm) se disolvieron en THF/DMF (34 mU6 mL) seguido de la adición de
NaH al 60% (0,0320 g, 0,80 mm). La mezcla se agitó durante la
noche, después a temperatura ambiente durante 24 hrs. Se añadió NaH
al 60% adicional (0,032 g, 0,80 mm) seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 1 hr y después a 50ºC durante 1 hr. La
mezcla se enfrió y se agitó durante 24 hrs. a temperatura ambiente,
después se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua (1x45 mL) y salmuera (1x90 mL),
después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar el
producto bruto en forma de un sólido. El producto se purificó
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM 93%/MeOH
5%/NH_{4}OH 2% a DCM 91%/MeOH 7%/NH_{4}OH 2%) para
proporcionar el Compuesto 4 (0,0082 g, 2%). RMN H^{1} (CD_{3}OD)
\delta 2,33 (s, 6H, CH_{3}) 2,56 (m, 2H),
3,36-3,54 (m, 2H, CH_{2}),
3,86-4,00 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 6,47
(d, 1 H), 6,72 (t, 1 H), 6,91-7,57 (m, 7H), 8,28 (s,
1H). ES-MS m/z 432 (MH^{+}).
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y los
reactivos apropiados y las sustancias de partida conocidas por los
expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la
invención incluyendo, pero no limitados a:
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Ejemplo de Referencia
1
El p-tosilato de
3-butinilo Compuesto 2a (0,90 g, 4,0 mmoles) y
2-metilaminoetanol (0,30 g, 4,0 mmoles) se
disolvieron en DMF (2 mL) y se añadió bicarbonato de sodio (0,34 g,
4,0 mmoles). La mezcla se calentó a 75ºC en argón durante 2 h
después se enfrió a rt y se repartió entre DCM (30 mL) y bicarbonato
de sodio saturado (15 mL). La capa orgánica se lavó una vez con
bicarbonato de sodio (15 mL), una vez con salmuera (10 mL), después
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar el
Compuesto 2b en forma de un aceite incoloro (0,98 g). El Compuesto
2b se añadió al Compuesto 1b (0,43 g, 2,1 mmoles) seguido de
trifenilfosfina (0,73 g, 2,8 mmoles) en THF (15 mL) y
azodicarboxilato de dietilo (0,49 g, 2,8 mmoles) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se evaporó a
vacío hasta un aceite, que se purificó vía cromatografía en columna
instantánea (acetato de etilo) para dar el Compuesto 2c (0,37 g,
56%) en forma de un sólido de color tostado. ES-MS
m/z 313 (MH^{+}). Una porción del Compuesto indólico 2c (34 mg,
0,11 mmoles) y 1-naftalenacetamida (Compuesto 2d,
18 mg, 0,11 mmoles) en THF (1 mL) se trataron con
t-butóxido de potasio 1 M en THF (0,33 mL, 0,33
mmoles) mientras se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 3 h, después se trató con HCl 12 N
(0,15 mL), se agitó durante 10 min y se evaporó a vacío para dar un
aceite. El aceite se repartió entre cloroformo y bicarbonato de
sodio saturado. La capa orgánica se lavó de nuevo con bicarbonato
de sodio saturado, una vez con salmuera, después se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar una mezcla del
Compuesto 17 y el Compuesto 18 (50 mg) en forma de un aceite de
color naranja. La sustancia se purificó mediante TLC preparativa
para separar el Compuesto 17 y el Compuesto 18, el Compuesto 17:
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,81 (s, 3 H), 2,31 (s, 3H), 2,81
(m, 2H), 3,30 (s ancho, 2H), 4,22 (m, 2H), 6,18 (d, J = 8,0 Hz, 1
H), 6,52 (m, 1 H), 7,0 (m, 1H), 7,15 - 8,0 (m, 8H), 8,07 (s, 1 H);
ES-MS m/z 448 (MH^{+}). Compuesto 18: RMN H^{1}
(CDCl_{3}) \delta 1,97 (m, 1 H), 2,24 (m, 2H), 2,29 (s, 3H),
2,61 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,77 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 6,18 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 6,51 (m, 1 H), 7,0 (m, 1H), 7,20 - 7,93 (m, 8H), 8,04
(s, 1 H); ES-MS m/z 448 (MH^{+}).
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 1 y los reactivos apropiados y las sustancias de partida
conocidas por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros
compuestos de la invención incluyendo, pero no limitados a:
Ejemplo de Referencia
2
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2, el Compuesto indólico 2c (68 mg, 0,22 mmoles) se combinó
con
5-Cloro-benzotiazol-3-ilo
acetamida (Compuesto 4b, 45 mg, 0,20 mmoles) en THF (2 mL) y se
trató con t-butóxido de potasio 1,0 M en THF (0,66
mL, 0,66 mmoles). Después del tratamiento, se recuperó un sólido de
color naranja (130 mg) y se purificó mediante TLC preparativa para
dar el Compuesto 34: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,84 (s, 3
H), 2,37 (s, 3H), 2,88 (dd, J = 7,0/7,1 Hz, 2H), 3,34 (s ancho, 2H),
4,28 (dd, J = 7,1/7,1 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,64 (m, 1
H), 7,06 (m, 1H), 7,0-7,73 (m, 4H), 7,82 (s, 1H),
8,03 (s, 1H); ES-MS m/z 488 (MH^{+}), y el
Compuesto 35: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,99 (m, 1H). 2,33
(m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,67 (dd, J = 7,2/7,2 Hz, 2H), 2,84 (m, 2H),
4,27 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (m,
1H), 7,0-7,50 (m, 4H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,81 (s, 1H), 8,07 (s, 1H); ES-MS m/z 488
(MH^{+}).
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Ejemplo de Referencia
3
Se añadieron HOBT (2,94 g, 21,8 mm) y DCC (4,29
g, 20,8 mm) a una solución del Compuesto 4a (4,50 g, 19,8 mm) en
DCM (80 mL) y DMF (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 min, después se añadió NH_{3} al 28% (2,00 mL, 29,7
mm) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La
mezcla se filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM (2x). El
producto filtrado se diluyó con acetato de etilo (225 mL) y se lavó
con bicarbonato de sodio saturado (2 x 45 mL), después se secó
(NaSO_{4}) para proporcionar un sólido de color blanco, Compuesto
4b (1,13 g). RMN H^{1} (DMSO) \delta 3,65 (s, CH_{2}), 7,02
(s, NH_{2}), 7,62 (s, H-2 y H-7),
7,90-7,91 (m, H-6), 8,00 (d,
H-4). ES-MS m/z 432 (MH^{+}).
El Compuesto 1b (2,50 g, 12,3 mm) se disolvió en
DMF seca (50 mL) seguido de la adición de hidrocloruro de cloruro
de 3-dimetilaminopropilo (2,34 g, 14,8 mm) y
carbonato de cesio (10,00 g, 30,7 mm). La mezcla se agitó a 60ºC
durante 24 hrs. Se añadió hidrocloruro de cloruro de
3-dimetilaminopropilo adicional (0,5848 g, 3,7 mm)
y la reacción se agitó a 60ºC C durante 4 hrs. La mezcla se filtró y
el producto filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
agua (4x) y salmuera (1x), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía (gel
de sílice DCM 97%/MeOH 3% a DCM 95%/MeOH 5%) para proporcionar el
Compuesto 4c (1,35 g). RMN H^{1} (DMSO) \delta
1,88-2,00 (m, 2H, CH_{2}), 2,12 (s, 8H, CH_{2}
y CH_{3}), 3,89 (s, 2H, CH_{3}), 4,34 (t, 2H, CH_{2}),
7,29-7,38 (m, 2H, H-5 y
H-6), 7,67 (d, 1H, H-7), 8,17 (d,
1H, H-4) y 8,49 (s, 1H, H-2).
ES-MS m/z 289 (MH^{+}). El Compuesto
4b (0,060 g, 0,26 mm) y el Compuesto 4c (0,1124 g, 0,39 mm) se
disolvieron en THF seco (1 mL) seguido de la adición de NaH al 60%
(0,104 g, 2,6 mm). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
3 hrs. y después la reacción se sofocó con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (1x15 mL) y
salmuera (1x15 mL), después se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
evaporó a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía (gel
de sílice - DCM 97%/MeOH 1%/NH_{4}OH 2%) para proporcionar el
Compuesto 31 (0,0275 g, 23%). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta
0,3793-0,4566 (m, 2H, CH_{2}), 0,6618 (s, 6H,
CH_{3}), 0,759 (t, 2H, CH_{2}), 2,71 (t, 2H, CH_{2}),
4,85-4,99 (m, 2H, aromáticos),
5,42-5,61 (m, 3H, aromáticos), 5,80 (d, 2H,
aromáticos), 6,19 (d, 1H, aromáticos), 6,38 (d, 2H, aromático).
ES-MS m/z 464 (MH^{+}).
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 3 y los reactivos apropiados y las sustancias de partida
conocidas por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros
compuestos de la invención incluyendo, pero no limitados a:
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Ejemplo de Referencia
4
El Compuesto 1b (1,50 g, 7,4 mm) y
1,3-dibromopropano (3,75 mL, 37,0 mm) se disolvieron
en DMF seca (30 mL) seguido de la adición de carbonato de cesio
(4,89 g, 15,0 mm). La mezcla se agitó a 47ºC durante 24 hrs.,
después se enfrió a rt y se filtró. El producto filtrado se diluyó
con acetato de etilo, se lavó con agua (4x) y salmuera (1x),
después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío. El producto
bruto se sometió a cromatografía (gel de sílice - EtOAc 10%/Hex 90%
a EtoAC 20%/Hex 80%) para proporcionar el Compuesto 5a (0,890 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,39-2,47 (m, 2H,
CH_{2}), 3,33 (t, 2H, CH_{2}), 3,96 (s, 3H, CH_{3}), 4,44 (t,
2H, CH_{2}), 7,35-7,46 (m, 3H, aromáticos),
8,45-8,47 (m, 2H, aromáticos). ES-MS
m/z 324 (MH^{+}).
Se añadieron diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,62
mm) y N-metilpropargilamina (0,026 mL, 0,31 mm) a
una solución del Compuesto 5a (0,100 g, 0,310 mm) en THF (5 mL). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 hrs. Se añadió
N-metilpropargilamina adicional (0,0043 g, 0,062 mm)
y la mezcla se agitó a 40ºC durante 2 hrs., después se enfrió y se
evaporó a vacío para dar el Compuesto 5b (0,1517 g). RMN H^{1}
(CD_{3}OD) \delta 2,02-2,07 (m, 2H, CH_{2}),
2,29 (s, 3H, CH_{3}), 2,42 (t, 2H, CH_{2}),
2,57-2,58 (m, 2H, CH), 3,17-3,29
(m, 2H, CH_{2}), 3,94 (s, 3H, CH_{3}), 4,39 (t, 2H, CH_{2}),
7,30-7,35 (m, 2H, H-5 y
H-6), 7,57 (d, 1H, H-7), 8,26 (d,
1H, H-4), 8,47 (s, 1 H, H-2).
ES-MS m/z 313 (MH^{+}). El Compuesto
4b (0,0937 g, 0,30 mm) y el Compuesto 5b (0,040 g, 0,18 mm) en THF
seco (3 mL) se enfriaron a 0ºC en un baño de agua con hielo. Se
añadió en porciones una solución de NaH al 60% (0,044 g, 1,1 mm) en
THF seco (2 mL) a lo largo de 3 min. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 5 min y después se templó a temperatura ambiente y se agitó
durante 4 hrs. La reacción se sofocó con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera (8 mL),
después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío en forma de
un sólido de color naranja. El producto bruto se sometió a
cromatografía (gel de sílice-DCM a DCM 95%/MeOH 3%)
para proporcionar el Compuesto 33 (0,0115, 13%). RMN H^{1}
(CO_{3}OD) \delta 1,97-2,02 (m, 2H, CH_{2}),
2,32 (s, 3H, CH_{3}), 2,44 (t, 2H, CH_{2}), 2,62 (s, 1H, CH),
3,30-3,37 (m, 2H, CH_{2}), 4,31 (t, 2H, CH_{2}),
6,45-6,58 (m, 2H, aromáticos,
6,98-7,39 (m, 4H, aromáticos),
7,78-8,02 (m, 3H, aromáticos). ES-MS
m/z 488 (MH^{+}).
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 4 y los reactivos apropiados y las sustancias de partida
conocidas por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros
compuestos de la invención incluyendo, pero no limitados a:
\newpage
Ejemplo
2
Se disolvieron el Compuesto de bromopirimidina
6a (10,46 g, 65,7 mmoles) y el Compuesto indólico 6b (7 g, 59,8
mmoles) en DMF (150 mL). Se añadieron carbonato de potasio (8,26 g,
59,8 mmoles) y CuO (475 mg, 6 mmoles) y la mezcla se sometió a
reflujo en argón durante 18 h. El disolvente se evaporó y se
repartió entre cloroformo (500 mL) y agua (200 mL). La capa
orgánica se lavó con agua (3 X 50 mL) y salmuera (2 X 50 mL),
después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío hasta un
aceite de color pardo. El aceite se filtró a través de una pequeña
capa de sílice y se lavó varias veces con cloroformo. Los
disolventes orgánicos se combinaron y se evaporaron para dar un
Compuesto 6c producto bruto (11,9 g, que contenía aproximadamente
14% de Compuesto 6b, sustancia de partida).
El Compuesto 6c bruto (8,07 g, 0,041 moles) en
cloruro de metileno (150 mL) se enfrió en un baño de hielo y se
trató gota a gota con cloruro de oxalilo (10,5 g, 0,083 moles)
mientras se agitaba en argón. La mezcla se templó a rt y después se
calentó a 30ºC durante 20 h. La suspensión de color amarillo
resultante se enfrió después a -65ºC y ser añadió gota a gota MeOH
(20 mL). La mezcla fría se dejó templando a rt y se agitó a rt
durante la noche. El producto se filtró y se lavó con MaOH para
proporcionar el Compuesto 6d (8,0 g, 69%) en forma de un sólido de
color amarillo claro. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 9,37 (s,
1H), 9,04 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 3,99
(s, 3H). ES-MS m/z 282 (MH)^{+}.
El Compuesto éster metílico 6d (0,5 g, 1,78
mmoles) y el Compuesto amídico 6e (0,2 g, 1,27 mmoles) se combinaron
en THF seco (8 mL) en argón y se enfrió en un baño de hielo a
medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en
THF (6 mL, 6 mmoles) agitando a lo largo de un período de 10 min. Al
cabo de 40 min, la reacción se sofocó en un baño de hielo mientras
se añadía lentamente HCl 12 N (2 mL, 24 mmoles). La mezcla se agitó
durante 15 min a rt, se alcalinizó ligeramente mediante la adición
de NaOH 3N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se
combinaron y se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, después
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar un
sólido bruto. El sólido se purificó después mediante cromatografía
en columna instantánea (97:3:0,3; DCM: MeOH: NH_{4}OH para
proporcionar el Compuesto 26 (102 mg, 20ºC) en forma de un sólido
escamoso de color amarillo. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 9,29
(s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,21 (m, 1H),
7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
3,37 (s, 3H). ES-MS m/z 397 (MH^{+}).
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Ejemplo
3
El Compuesto indólico 6b (2,34 g, 20 mmoles) y
3-bromopiridina (3,16 g, 20 mmoles) se disolvieron
en DMF (10 mL) y carbonato de potasio (2,76 g, 20 mmoles). Se
añadió CuO (130 mg, 1,6 mmoles) y la reacción se sometió a reflujo
en argón durante 16 h. La mezcla se enfrió a rt y se repartió entre
DCM (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3
X 50 mL) y salmuera (2 X 50 mL), después se secó (Na_{2}SO_{4})
y se evaporó a vacío hasta un aceite de color pardo. El producto se
purificó vía cromatografía en columna instantánea (acetato de
etilo:hexano; 1:1) para dar el Compuesto 7a (3,16 g, 81%) en forma
de un aceite incoloro. El Compuesto indólico 7a (0,78 g, 4,0
mmoles) en DCM (12 mL) se trató con cloruro de oxalilo (0,52 g, 4,1
mmoles) enfriando con un baño de hielo y después se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. La solución se enfrió a -65ºC y
se añadió lentamente metóxido de sodio (0,46 g, 8,0 mmoles) en
metanol (10 mL); la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h y después se evaporó a vacío hasta un sólido. El sólido
se extrajo con cloroformo (25 mL), se filtró y el producto filtrado
se secó (K_{2}CO_{3}) y se evaporó a vacío para proporcionar un
Compuesto éster metílico 7b (0,73 g, 65%) en forma de un sólido de
color gris. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,88 (d, J = 2,3 Hz,
1H), 8,77 (dd, J = 4,7,1,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,1
Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 3,98 (s, 3H).
ES-MS m/z 281 (MH^{+}).
El Compuesto 7b (0,2 g, 0,71 mmoles) y el
Compuesto amídico 6e (84 mg, 0,51 mmoles) se combinaron en THF seco
(5 mL) en argón y se enfriaron en un baño de hielo a medida que se
añadía t-butóxido de potasio 1 M en THF (2,5 mL,
2,5 mmoles) agitando a lo largo de un período de 5 min. Al cabo de
40 min, la reacción se sofocó en un baño de hielo mientras se
añadía lentamente HCl 12 N (2 mL, 24 mmoles). La mezcla se agitó
durante 15 min a rt, se alcalinizó ligeramente mediante la adición
de NaOH 3N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se
combinaron y se lavaron con NaHCO_{3} saturado y salmuera, después
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar un
sólido bruto (0,25 g). El sólido se purificó después mediante
cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH;
97:3:0,3) para proporcionar el Compuesto 27 (45 mg, 23%) en forma
de un sólido escamoso de color amarillo. El Compuesto 27 se disolvió
en HCl diluido en exceso, después se congeló y liofilizó para dar
la sal hidrocloruro. RMN H^{1} (DMSO) \delta 8,87 (s, 1H), 8,69
(m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99
(m, 2H), 6,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33
(s, 3H). ES-MS m/z 396(MH^{+}). Anal.
Calcd. para C_{24}H_{17}N_{3}O_{3,} 0,24 HCl.0,07 H_{2}O:
C, 71,11; H, 4,33; Cl, 2,10; N,10,37; KF, 0,32, Encontrado: C,
70,98; H, 4,12; N, 10,09; Cl, 1,78; KF, 0,1.
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 3 y los
reactivos apropiados y las sustancias de partida conocidas por los
expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la
invención incluyendo, pero no limitados a:
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\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo
4
El Compuesto éster metílico 6d (0,2 g, 0,71
mmoles) y el Compuesto amídico 8a (94 mg, 0,51 mmoles) se combinaron
en THF seco (5 mL) en argón y se enfriaron en un baño de hielo a
medida que se añadía t-butóxido de potasio 1 M en
THP (2,5 mL, 2,5 mmoles) agitando a lo largo de un período de 5 min.
Al cabo de 40 min, la reacción se sofocó en un baño de hielo
mientras se añadía lentamente HCl 12 N (2 mL, 24 mmoles). La mezcla
se agitó durante 15 min a rt, se alcalinizó ligeramente mediante la
adición de NaOH 3 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se
combinaron y se lavaron con saturado NaHCO_{3} y salmuera, después
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar un
sólido bruto (0,25 g). El sólido se purificó después mediante
cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH;
97:3:0,3) para proporcionar el Compuesto 30 (30 mg, 15%) en forma
de un sólido escamoso de color amarillo. El Compuesto 30 se disolvió
en HCl diluido en exceso, después se congeló y liofilizó para dar
la sal hidrocloruro. RMN H1 (CD3OD) \delta 9,22 (s, 1H), 9,06 (s,
2H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,53
(m, 2H), 7,39 (m, 3H),
\hbox{7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,53
(t, J = 7,9, Hz, 1H), 6,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
ES-MS m/z 417(MH ^{+} ).}
Ejemplo de Referencia
5
Se añadieron carbonato de potasio (2,42 g, 17,5
mmoles) e hidrocloruro de cloruro de
3-dimetilaminopropilo (1,03 g, 6,51 mmoles) al
Compuesto fenólico 9a (0,92 g, 4,34 mmoles) en DMF (20 mL) y se
calentaron en un baño de aceite a 60ºC durante 3 h. La mezcla se
enfrió y se repartió entre DCM (75 mL) y agua (25 mL); el DCM se
lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, después se secó
(K_{2}CO_{3}) y se evaporó a vacío hasta un Compuesto oleoso 9b
(1,08 g). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,95 (m, 2H), 2,30 (s,
3H), 2,45 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,0 (m, 2H), 6,78 (d ancho, d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,05 (s ancho, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
ES-MS m/z 297 (MH^{+}). Éste se disolvió en
t-butanol (30 mL) y se añadió hidróxido de potasio
(1,02 g, 17,5 mmoles) y la reacción se sometió a reflujo durante 45
min. La reacción se enfrió y se evaporó a vacío hasta un Compuesto
9c oleoso de color pardo (0,35 g); ES-MS m/z 315
(MH^{+}). Una porción del Compuesto amídico 9c (350 mg, 1,11
mmoles) y Compuesto éster 1b (250 mg, 1,22 mmoles) en THF (20 mL) se
agitó a rt a medida que se añadía NaH al 60% (266 mg, 6,66 mmoles).
Al cabo de 5 h, la reacción se sofocó con HCl 12 N (4,0 mL, 48
mmoles), se agitó durante 10 min y después se repartió entre EA y
bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó una vez con
bicarbonato de sodio y dos veces con salmuera, después se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para dar el producto bruto,
Compuesto 24 (250 mg) en forma de un aceite de color amarillo. El
producto se purificó mediante TLC preparativa para dar el Compuesto
24. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H),
2,45 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H),
6,85 (s, 1H), 7,10 - 7,60 (m, 4H), 8,05 (s, 1H), 8,80 (s, 1H);
ES-MS m/z 468 (MH^{+}).
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 5 y los reactivos apropiados y las sustancias de partida
conocidas por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros
compuestos de la invención incluyendo, pero no limitados a:
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Ejemplo de Referencia
6
El Compuesto ácido de indazol 10a (5,28 g, 30
mmoles) se disolvió en DCM (120 mL) y DMF (30 mL) en argón. Se
añadieron HOBT (4,45 g, 33 mmoles) y DCC (6,51 g, 32 mmoles) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió
hidróxido de amonio (28%, 2,7 g, 44 mmoles) a lo largo de 5 min y la
mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 16 h. Se
separó mediante filtración un sólido de color blanco, se diluyó con
DCM (180 mL) y se filtró de nuevo. La solución de DCM se extrajo
cuatro veces con NaHCO_{3} al 5% (150 mL). La solución acusa
combinada se trató con cloruro de sodio (190 g) y se extrajo con
acetato de etilo (6 X 300 mL). El extracto orgánico se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío hasta un sólido (6,25 g),
que se trituró con éter dietílico (100 mL) y se filtró para
proporcionar un Compuesto 10b (3,52 g, 67%) en forma de un sólido
de color blanco. El Compuesto 10b (5 g, 28,6 mmoles) se combinó con
un Compuesto de
3-bromo-1-propanol
protegido con sililo 10c (8,33 g, 32,9 mmoles) en presencia de
Cs_{2}CO_{3} (12,11 g, 37 mmoles) en DMF (50 mL) a 68ºC durante
3 h. La mezcla se enfrió a rt, se añadió agua y después la mezcla se
extrajo con EtOAc varias veces. Las capas orgánicas se combinaron y
se lavaron con salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se
purificó mediante cromatografía en columna instantánea (95:5:0,5;
DCM:MeOH:NH_{4}OH) para dar un Compuesto amídico 10d (9,9 g,
100%). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,65 (m, 1H), 7,38 (m,
2H), 7,13 (m, 1H), 6,53 (s ancho, 1H), 5,44 (s ancho, 1H), 4,44 (t,
J = 6,82 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,56 (t, J = 5,73 Hz, 2H), 2,08 (m,
2H), 0,89 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). ES-MS m/z 348
(MH^{+}).
El Compuesto éster metílico 10e (0,1 g, 0,62
mmoles) y el Compuesto amídico 10d (0,15 g, 0,44 mmoles) se
combinaron en THF seco (3 mL) en argón y se enfriaron en un baño de
hielo a medida que se añadía t-butóxido de potasio
1 M en THF (2,2 m, 2,2 mmoles) mientras se agitaba la mezcla a lo
largo de un período de 15 min. Al cabo de 40 min, la reacción se
sofocó en un baño de hielo mientras se añadía lentamente HCl 12 N (2
mL). La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, se
alcalinizó ligeramente mediante la adición de NaOH 3N y se extrajo
con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con
NaHCO_{3} saturado y salmuera, después se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar un sólido bruto.
El sólido se purificó mediante cromatografía en columna instantánea
(DCM:MeOH:NH_{4}OH; 95:5:0,5) para proporcionar el Compuesto 53
(60 mg, 40%) en forma de un sólido de color naranja. RMN H^{1}
(DMSO) \delta 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,40 (m,
5H), 7,07 (m, 1H). 4,59 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,49 (t, J = 6,7 Hz,
2H), 3,38 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), ES-MS m/z
348
(MH^{+})
(MH^{+})
\newpage
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 6 y los reactivos apropiados y las sustancias de partida
conocidas por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros
compuestos de la invención incluyendo, pero no limitados a:
Ejemplo
5
(Referencia)
El 5-cloroindol 11a (2,00 g,
13,2 mmoles) y el 5-bromonicotinato de metilo 11b
(2,85 g, 13,2 mmoles) se disolvieron en DMF (8 mL) y se añadieron
carbonato de potasio (1,82 g, 13,2 mmoles) y CuO (87,4 mg, 1,1
mmoles) y la reacción se sometió a reflujo en nitrógeno durante 16
h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre
acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se lavó
3 veces con agua (33 mL), dos veces con salmuera (33 mL), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío hasta un sólido de color
pardo. Éste se purificó vía cromatografía en columna instantánea
(DCM:AAeOH:AcOH 50:50:0,5) para dar un sólido de color pardo. El
sólido se disolvió en DCM y se filtró. El producto filtrado se
concentró y se secó para dar 11c (1,74 g, 48%). RMN H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta 9,08 (s, 2H), 8,38 (s, 1H),
7,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J =1,9 Hz, 1H),
7,60 (d, J =, 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz,
1H), 6,78 (d, J = 3,1 Hz, 1H). ES-MS m/z 271
(M).
Una suspensión del Compuesto 11c (1,00 g, 3,7
mmoles) en diclorometano:metanol (6:1,20 mL) se agitó y se enfrió
en un baño de hielo mientras se añadían 5,5 mL de una solución 2,0 M
de TMSCHN_{2} en hexano gota a gota a lo largo de 10 min. La
mezcla se dejó templando a rt y se agitó a rt durante la noche. La
mezcla de reacción se evaporó a vacío y se purificó vía
cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo:hexano,
30:70) para dar 11d (0,48 g, 45%). RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta 9,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,6
Hz, 1H), 8,41 (t, 1H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,21 (m,
1H),
\hbox{6,71 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).
ES-MS m/z 287 (MH ^{+} ).}
Una solución del Compuesto 11d (0,21 g, 0,74
mmoles) en diclorometano (3 mL) se trató con cloruro de oxalilo (97
mg, 0,76 mmoles) enfriando con un baño de hielo y después se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se añadió cloruro de oxalilo
(97 mg, 0,76 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 30ºC durante 5
h y después se enfrió a -65ºC y se añadió lentamente metóxido de
sodio (81 mg, 1,5 mmoles) en metanol (3 mL), y se dejó que la
reacción volviera a rt. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y
se purificó vía cromatografía en columna instantánea (acetato de
etilo:hexano 40:60) para dar 11e (120 mg, 44%). RMN H^{1}
(CDCl_{3}) \delta 9,36 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,5 Hz,
1H), 8,64 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,48 (t, 1H),
7,36 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 3H). ES-MS m/z
373 (MH^{+}).
El éster 11e (480 mg, 1,3 mmoles) y la amida 11f
(150 mg, 0,91 mmoles) se combinaron en THF seco (7 mL) en nitrógeno
y se enfriaron a 0ºC a medida que se añadía
t-butóxido de potasio 1M en THF (3,6 mL, 3,6 mmoles)
agitando a lo largo de los 10 min. siguientes. La reacción se
templó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente
durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se sofocó con
HCl conc. (4,5 ml) y se templó a temperatura ambiente y se agitó
durante 1 hr. La solución orgánica se diluyó con acetato de etilo
(200 ml) y se lavó con agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó a vacío. La sustancia bruta se purificó vía
cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH, 99:1:2;
después DCM:MeOH:HOAc, 90:10:0,5) para dar el Compuestos 57 (108
mg, 24%) y 56 (280 mg, 65%). Para el Compuesto 56: RMN H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta 9,09 (s, 1H), 8,91 (s, 1H),
8,31-8,25 (m, 1 H), 7,49-7,19 (m,
7H), 7,04 (t, 2H), 3,30 (s, 3H). ES-MS m/z 474
(MH^{+}). Para el Compuesto 57: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
9,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
8,45 (t, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,51-7,32 (m, 3H),
7,16-7,09 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,48 (s, 3H), 4,03 (s, 3H).
ES-MS m/z 488 (MH^{+}).
\newpage
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Ejemplo
6
A una solución en agitación del Compuesto 56 (80
mg, 0,17 mmoles) en DCM (2 mL) y DMF (0,5 mL) se le añadieron HOBT
(25,7 mg, 0,19 mmoles) y DCC (37 mg, 0,18 mmoles). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió
NH_{3} acuoso al 28% (15 mg, 0,36 mmoles). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
filtró y el sólido filtrado se lavó con DCM (2 mL). El producto
filtrado se diluyó con acetato de etilo (6 mL), se lavó dos veces
con NaHCO_{3} (2 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a
vacío. El producto bruto se purificó vía cromatografía en
columna instantánea (DCM:MeOH:NH_{4}OH 93:5:2) para dar el
Compuesto 58 (36,7 mg, 46%). El Compuesto 58 se disolvió en metanol
y se trató con HCl 1N/CH_{3}CN (2:1) y se liofilizó para dar la
sal de HCl. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta
11,2 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (d,
J=12,0, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,58-7,47 (m, 3H),
7,34-7,01 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 3,34 (s, 3H).
ES-MS m/z 473
(MH^{+}).
(MH^{+}).
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Ejemplo
7
Como ejemplo específico de una composición oral,
se formulan 100 mg del Compuesto 26 con suficiente lactosa
finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590
mg para cargar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
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La utilidad de los compuestos para tratar los
trastornos mediados por quinasas o quinasas duales (en concreto,
quinasas seleccionadas entre la proteína quinasa C y la glucógeno
sintasa quinasa-3; y, más concretamente, quinasas
seleccionadas entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C
\beta-II, proteína quinasa C\gamma o glucógeno
sintasa quinasa-3\beta) se determinó utilizando
los siguientes procedimientos.
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Ejemplo
1
Los compuestos se evaluaron en cuanto a la
selectividad de PKC utilizando histona III como sustrato. Las
isoformas \alpha, \beta-II o \gamma de PKC se
añadieron a una mezcla de reacción que contenía HEPES 20 mM, (pH
7,4), CaCl_{2} 940 \muM, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, 100
\mug/mL de fosfatidilserina, 20 \mug/mL de diacilglicerol, ATP
30 \muM, ATP(^{33}P) 1 \muCi y 200 \mug/mL de histona
III. La reacción se incubó durante 10 min a 30ºC. Las reacciones se
terminaron mediante precipitación en TCA y aplicación a filtros
Whatman P81. Los filtros se lavaron en ácido fosfórico 75 mM y la
radiactividad se cuantificó mediante conteo por centelleo
líquido.
\newpage
La Tabla 1 muestra la actividad biológica en el
análisis basado en histona en forma de los valores de CI_{50}
(\muM) para los compuestos representativos de la presente
invención.
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Ejemplo
2
Los compuestos se sometieron a ensayo en cuanto
a la capacidad para inhibir la proteína GSK3\beta de conejo
recombinante utilizando el siguiente protocolo. El compuesto de
ensayo se añadió a la mezcla de reacción que contenía
Inhibidor-2 de la proteína fosfatasa
(PPI-2) (Calbiochem) (45 ng), proteína GSK3\beta
de conejo (New England Biolabs) (0,75 unidades) y
ATP-P^{33} (1 \muCi) en Tris-HCl
50 mM (pH 8,0), MgCl_{2} 10 mM, BSA al 0,1%, DTT 1 mM y Vanadato
de Sodio 100 \muM. La mezcla se hizo reaccionar durante 90 minutos
a 30ºC para permitir la fosforilación de la proteína
PPI-2 y después la proteína de la reacción se hizo
precipitar utilizando TCA al 10%. La proteína precipitada se
recogió sobre placas de filtro
(MultiScreen-DV/Millipore), que con posterioridad
se lavaron. Finalmente, la radiactividad se cuantificó utilizando un
Contador de Centelleo TopCount (Packard). Los compuestos
inhibidores de GSK3 dieron como resultado menos
PPI-2 fosforilada y de este modo una menor señal
radiactiva en la proteína precipitada. La Estaurosporina o el
Valproato, inhibidores conocidos de GSK3\beta, se utilizaron como
control positivo para el
escrutinio.
escrutinio.
\newpage
La Tabla 2 muestra la actividad biológica en el
análisis GSK3\beta en forma de valores de CI_{50} (\muM) para
los compuestos representativos de la presente invención.
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Los resultados de lo anterior indican que se
podría esperar que un compuesto de la presente invención fuera útil
en el tratamiento o la mejoría de un trastorno mediado por quinasas
o quinasas duales.
Claims (8)
1. Un compuesto de Fórmula (I):
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donde
R se selecciona del grupo que consiste en
fenilo, naftilo, tienilo, pirimidinilo, benzotienilo y
quinolinilo;
R^{1} se selecciona entre
-alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{5}
o -heteroaril-R^{6}; donde un átomo de carbono
del anillo de heteroarilo forma el punto de unión al átomo de
nitrógeno del indol;
R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
-O-alquilo C_{1}-C_{8},
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH,
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo
C_{1}-C_{8},
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2},
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo
C_{1}-C_{8}),
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(C_{1-8})alquil)_{2},
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo
C_{1}-C_{8},
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{8},
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH_{2},
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH(alquilo
C_{1}-C_{8}),
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{8})_{2},
-O-C(O)H,
-O-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{8},
-O-C(O)-NH_{2},
-O-C(O)-NH(alquilo
C_{1}-C_{8}),
-O-C(O)-N(alquilo
C_{1}-C_{8})_{2},
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)H,
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{8},
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H,
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{8},
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH_{2},
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH(alquilo
C_{1}-C_{8}),
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N(alquilo
C_{1}-C_{8})_{2}, -C(O)H,
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H,
-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{8},
-C(O)-NH_{2},
-C(NH)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquilo
C_{1}-C_{8}),
-C(O)-N(alquilo
C_{1}-C_{8})_{2}, -SH,
-S-alquilo C_{1}-C_{8},
-S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo
C_{1}-C_{8},
-S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo
C_{1}-C_{8},
-S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH,
-S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2,}
-S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo
C_{1}-C_{8}),
-S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo
C_{1}-C_{8})_{2},
-S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo
C_{1}-C_{8}), -SO_{2-}alquilo
C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{8}),
-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{8})_{2},
-N-R^{7},
-alquil(C_{1}-C_{4})-N-R^{7},
ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo,
-cicloalquil-R^{6},
-alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquil-R^{6},
-heterociclil-R^{6}
-alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclil-R^{6},
-aril-R^{6},
-alquil(C_{1}-C_{4})-aril-R^{6},
-heteroaril-R^{6} y
-alquil(C_{1}-C_{4})-heteroaril-R^{6};
R^{6} es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo
de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8},
-alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}
y
-alquil(C_{1}-C_{3})-OH;
con la condición de que, cuando
R^{6} está unido a un átomo de carbono, R^{6} se selecciona
adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi
C_{1}-C_{8}, -C(O)NH_{2},
-NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}),
-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2},
ciano, halo,
-alcoxi(C_{1}-C_{3})-(halo)_{1-3},
hidroxi y
nitro;
R^{7} son 2 sustituyente seleccionado
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo
C_{1}-C_{8},
-alquenilo C_{2}-C_{3}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, - alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -(C_{1-3})alquil-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(C_{1-8}-alquil), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -cicloalquil-R^{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-aril-R^{8} y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroaril-R^{8};
-alquenilo C_{2}-C_{3}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, - alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -(C_{1-3})alquil-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(C_{1-8}-alquil), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -cicloalquil-R^{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-aril-R^{8} y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroaril-R^{8};
R^{8} es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo
de carbono o nitrógeno seleccionados independientemente del grupo
que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8},
-alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}
o
-alquil(C_{1}-C_{8})-OH;
con la condición de que, cuando
R^{8} está unido a un átomo de carbono, R^{8} se selecciona
adicionalmente entre -alcoxi C_{1}-C_{8},
-NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{8}),
-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2},
ciano, halo,
-alcoxi(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3},
hidroxi y
nitro;
R^{2} es un sustituyente unido a un átomo de
carbono seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno,
-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{5},
-alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{5},
-alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{5},
-C(O)H,
-C(O)-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}),
-C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2},
-C(O)-NH(aril-R^{8}),
-C(O)-cicloalquil-R^{8},
-C(O)-heterociclil-R^{8},
-C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SO_{2}-(C_{1-8})alquil)-R^{9}, -SO_{2}
aril-R^{8}, -cicloalquil-R^{6}, -aril-R^{6} o -alquil(C_{1}-C_{8})-N-R^{7}, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo (donde oxo está unido a un átomo de carbono saturado), -heterociclil-R^{6} y -heteroaril-R^{6};
-C(O)-aril-R^{8}, -C(O)-heteroaril-R^{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}, -C(O)-O-aril-R^{8}, -SO_{2}-(C_{1-8})alquil)-R^{9}, -SO_{2}
aril-R^{8}, -cicloalquil-R^{6}, -aril-R^{6} o -alquil(C_{1}-C_{8})-N-R^{7}, -alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -N-R^{7}, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo (donde oxo está unido a un átomo de carbono saturado), -heterociclil-R^{6} y -heteroaril-R^{6};
R^{9} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alcoxi
C_{1}-C_{8}, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1}-C_{8}), -N(alquilo
C_{1}-C_{8})_{2}, ciano,
(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro;
R^{3} es 1 a 4 sustituyentes unido a un átomo
de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste
en hidrógeno,
-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10},
-alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{10},
-alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{10},
-C_{1-3}alcoxi-R^{10},
-C(O)H,
-C(O)-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9},-C(O)-NH_{2,}
-C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{8}),
-C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2},
-C(O)-cicloalquil-R^{8},
-C(O)-heterociclil-R^{8},
-C(O)-aril-R^{8},
-C(O)-heteroaril-R^{8},
-C(NH)-H_{2}, -CO_{2}H,
-C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9},
-C(O)-O-aril-R^{8},
-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9},
-SO_{2}-aril-R^{8},
-N-R^{7},
-alquil(C_{1}-C_{8})-N-R^{7},
ciano, halógeno, hidroxi, nitro,
-cicloalquil-R^{8},
-heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8} y -heteroaril-R^{8};
-heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8} y -heteroaril-R^{8};
R^{4} es 1 a 4 sustituyentes unido a un átomo
de carbono seleccionado independientemente del grupo que consiste
en hidrógeno,
alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10},
-alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{10},
-alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{10},
-alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{10},
-C(O)H,
-C(O)-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9},
-C(O)-NH_{2,}
-C(O)-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})
-C(O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})2,
-C(O)-cicloalquil-R^{8},
-C(O)-heterociclil-R^{8},
-C(O)-aril-R^{8},
-C(O)-heteroaril-R^{8},
-C(NH)-NH_{2}, -CO_{2}H,
-C(O)-O-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9},
-C(O)-O-aril-R^{8},
-SH,
-S-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10},
-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9},
-SO_{2-}aril-R^{8},
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9}),
-SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{8})-R^{9})_{2},
-N-R^{7},
-(alquil(C_{1}-C_{8})-N-R^{7},
ciano, halógeno, hidroxi, nitro,
-cicloalquil-R^{8},
-heterociclil-R^{8}, -aril-R^{8}
y -heteroaril-R^{8};
R^{10} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NH_{2},
-NH(alquilo C_{1}-C_{8}),
-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2},
ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro y
oxo;
X es CR^{11};
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno,
-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{10},
-alquenil(C_{2}-C_{8})-R^{10},
-alquinil(C_{1}-C_{8})-R^{10},
-alcoxi(C_{1}-C_{8})-R^{10},
-aril-R^{8}, -heteroaril-R^{8} y
halógeno;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1 donde R
se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, tienilo y
benzotienilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1 donde el
compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre la Fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y X
se seleccionan dependientemente del grupo que consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde el
compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre la Fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} se
seleccionan dependientemente del grupo que consiste
en
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
5. El compuesto de la reivindicación 1 donde el
compuesto de fórmula (I) se selecciona entre fórmula (Ic):
donde R^{1} y R^{4} se
seleccionan dependientemente del grupo que consiste
en
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 donde el
compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre Fórmula (Id):
donde R, R^{1} y R^{2} se
seleccionan dependientemente del grupo que consiste
en
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
7. Una composición que comprende un compuesto de
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 o una composición de la reivindicación 7,
para su uso en el tratamiento o la mejoría de un trastorno
relacionado con la diabetes, un trastorno dermatológico, un
trastorno oncológico o un trastorno del sistema nervioso central,
por ejemplo tolerancia alterada a la glucosa, retinopatía
diabética, retinopatía proliferativa, oclusión de la vena retiniana,
edema macular, cardiomiopatía, nefropatía, neuropatía, psoriasis,
pérdida de cabello, calvicie, cáncer o crecimiento tumoral, dolor
crónico por angiopatía proliferativa o angiogénesis, dolor
neuropático, epilepsia, afecciones neurodegenerativas crónicas,
demencia, enfermedad de Alzheimer, trastornos del estado de ánimo,
esquizofrenia, depresión maníaca o enfermedad neurotraumática, con
descenso cognitivo o relacionada con la isquemia (como resultado de
traumatismo craneal o ictus isquémico transitorio).
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