ES2311161T3 - Derivados indazolil(indolil)maleimida sustituidos como inhibidores de quinasa. - Google Patents

Derivados indazolil(indolil)maleimida sustituidos como inhibidores de quinasa. Download PDF

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ES2311161T3 ES04754066T ES04754066T ES2311161T3 ES 2311161 T3 ES2311161 T3 ES 2311161T3 ES 04754066 T ES04754066 T ES 04754066T ES 04754066 T ES04754066 T ES 04754066T ES 2311161 T3 ES2311161 T3 ES 2311161T3
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Han-Cheng Zhang
Bruce E. Maryanoff
Hong Ye
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Abstract

Los compuestos de Fórmula (I) (Ver fórmula) donde R 1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y cicloalquilo C3-C8 {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C3-C8 están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-OH, -O-alquil(C1-C8)-O-alquilo C1-C8, -O-alquil( C1-C8)-NH2, -O-alquil(C1-C8)-NH-alquilo C1-C8, -O-(C1 - 8)-alquil-N[alquilo C1-C8]2, -O-alquil(C1-C8)-S- alquilo C1-C8,-O-alquil(C1-C8)-SO2-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-SO2-NH2, -O-alquil(C1-C8)-SO2-NH-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-SO2N[alquilo C1-C8]2, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C1-C8, -O-C(O)-NH2, -O-C( O)-NH-alquilo C1-C8, -O-C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -O-alquil(C1-C8)-C(O)H, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-CO2H, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-O-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-NH2, -O-alquil( C1-C8)-C(O)-NH-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -C(O)H, -C(O)-alquilo C1-C8, -CO2H, -C(O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-C8, -C(O)-N[alquilo C1-C8] 2, -SH, -S-alquilo C1-C8, -S-alquil(C1-C8)-S-alquilo C1-C8, -S-alquil(C1-C8)-O-alquilo C1-C8, -S-alquil(C1-C8)- O-alquil(C1-C8)-OH, -S- alquil(C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-NH2, -S-alquil(C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-NH-alquilo C1-C8, -S-alquil(C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-N[alquilo C1-C8]2, -S-alquil(C1-C8)-NH-alquilo C1-C8, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2NH-alquilo C1-C8, -SO2-N[alquilo C1-C8]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -alquil(C1-C8)-OH, -alquil(C1-C8)-O-alquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-NH2, -alquil(C1-C8)-NH-alquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-N[alquilo C1-C8]2, -alquil(C1-C8)-S-alquilo C1-C8, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-C8, -C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2-NH- alquilo C1-C8, -SO2-N[alquilo C1-C8]2, -C(N)-NH2, arilo y arilalquilo C1-C8 (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C8), ciano, halo, (halo)1 - 3alquilo C1-C8, (halo)1 - 3alcoxi C1-C8, hidroxi, hidroxialquilo C1-C8 y nitro)), ciano, (halo)1 - 3, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C8), ciano, halo, (halo)1 - 3alquilo C1-C8, (halo)1 - 3alcoxi C1-C8, hidroxi, hidroxialquilo C1-C8 y nitro)}, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-O- arilo, -C(O)-NH-alquilo C1-C8, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-arilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, -C(O)H, -C(O)-alquilo C1-C8, -CO2H, -C(O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-C8, -C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -SH, -S-alquilo C1-C8, -SO2alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C8, -SO2-N[alquilo C1-C8]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -alquil(C1-C8)-NH2, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-C8, -C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C8, -SO2-N[alquilo C1-C8]2 y -C (NH)-NH2), amino-alquil(C1-C8)- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -alquil(C1-C8)- NH2, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-C8, -C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C8, -SO2 - N[alquilo C1-C8]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halo, (halo)1 - 3alquil C1-C8-, (halo)1 - 3alcoxi C1-C8-, hidroxi, hidroxialquilo C1-C8, nitro, arilo, -alquil(C1-C8)- arilo, heteroarilo y -alquil(C1-C8)-heteroarilo}; R 2 se selecciona del grupo que consiste en -alquil C1-C8-Z, -alquenil C1-C8-Z y -alquinil C2-C8-Z; donde el -alquilo C1-C8, -alquenilo C1-C8 y -alquinilo C2-C8 está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C1-C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, (halo)1 - 3alquilo C1-C4, (halo)1 - 3alcoxi C1-C4 e hidroxialquilo C1-C4; Z es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 2 a 4 heteroátomos que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de nitrógeno; donde Z está sustituido opcionalmente con R 5 ; R 5 es...

Description

Derivados indazolil(indolil)maleimida sustituidos como inhibidores de quinasa.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional con el Núm. de Serie 60/478.516 presentada el 13 de Junio de 2003 incorporada como referencia en la presente memoria.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a ciertos compuestos novedosos, los métodos para producirlos y los métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales. Más concretamente, esta invención se refiere a compuestos de pirrolina sustituidos con indazolilo útiles como inhibidores de quinasas o quinasas duales selectivos, los métodos para producir tales compuestos y los métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales.
Antecedentes de la invención
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.057.614 de Davis, et. al., describe compuestos de pirrólicos sustituidos de fórmula I:
1
donde R^{1} significa hidrógeno, alquilo, arilo (limitado a fenilo), aralquilo (limitado a fenilalquilo), alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, trialquil-aminoalquilo, aminoalquilaminoalquilo, azidoalquilo, acilaminoalquilo, aciltioalquilo, alquilsulfonil-aminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonil-alquilo, alquilsulfoniloxialquilo, alquilcarboniloxi-alquilo, cianoalquilo, amidinoalquilo, isotiocianato-alquilo, glucopiranosilo, carboxialquilo, alcoxicarbonil-alquilo, aminocarbonilalquilo, hidroxialquiltioalquilo, mercaptoalquiltioalquilo, ariltioalquilo o carboxialquil-tioalquilo o un grupo de fórmula
2
en el que Het significa un grupo heterociclilo, W significa NH, S o un enlace, T significa NH o S, V significa O, S, NH, NNO_{2}, NCN OR CHNO_{2}, Z significa alquiltio, amino, monoalquilamino o dialquilamino, Im significa 1-imidazolilo, Ar significa arilo, y n representa 2-6; R^{2} significa hidrógeno, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilamino-alquilo, acilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, mercaptoalquilo, alquiltio-alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiltio o alquilsulfinilo; R^{3} significa un grupo aromático carbocíclico o heterocíclico; R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; y uno de X e Y significa O y el otro significa O, S, (H,OH) o (H,H); con la condición de que R^{1} tiene un significado diferente de hidrógeno cuando R^{2} significa hidrógeno, R^{3} significa 3-indolilo o 6-hidroxi-3-indolilo, R^{4}, R^{5} y R^{7} significan hidrógeno, R^{6} significa hidrógeno o hidroxi y X e Y significan ambos O y cuando R^{2} significa hidrógeno, R^{3} significa 3-indolilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan hidrógeno, X significa (H,H) e Y significa O; así como las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos de fórmula I con bases y de compuestos alcalinos de fórmula I con ácidos, como sustancias terapéuticamente activas para el uso en el control o la prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares y cardiovasculares.
Los compuestos novedosos de la presente invención son distintos estructuralmente de los descritos en la Patente de Davis Núm. 5.057.614. En concreto, la Patente de Davis Núm. 5.057.614 describe compuestos pirrólicos sustituidos con indolilo de fórmula I que pueden estar sustituidos adicionalmente en la posición R^{3} con un grupo aromático carbocíclico o heterocíclico. El grupo aromático carbocíclico indicado por R^{3} puede ser un grupo monocíclico o policíclico, preferiblemente un grupo monocíclico o bicíclico, es decir fenilo o naftilo, que puede estar sustituido o no sustituido, por ejemplo, con uno o más, preferiblemente uno a tres, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. A diferencia de los compuestos de la presente invención, los ejemplos de los grupos aromáticos carbocíclicos indicados en la patente de Davis Núm. '614 por R^{3} son fenilo, 2-, 3-, o 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2- o 3-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 2- o 3-trifluorometilfenilo, 2-, 3-, o 4-nitrofenilo, 3-, o 4-aminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo y 1-, o 2-naftilo. El grupo aromático heterocíclico indicado por R^{3} puede ser un grupo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede portar opcionalmente un anillo de benceno fusionado y que puede estar sustituido o no sustituido, por ejemplo, con uno o más, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. A diferencia de los compuestos de la presente invención, los ejemplos de los grupos heterocíclicos aromáticos indicados en la patente de Davis Núm. '614 por R^{3} son 2-, o 3-tienilo, 3-benzotienilo, 1-metil-2-pirrolilo, 1-benzimidazolilo, 3-indolilo, 1- o 2-metil-3-indolilo, 1-metoximetil-3-indolilo, 1-(1-metoxietil)-3-indolilo, 1-(2-hidroxipropil)-3-indolilo, 1-(4-hidroxibutil-3-indolilo, 1-[1-(2-hidroxietiltio)etil]-3-indolilo, 1-[1-(2-mercaptoetiltio)etil]-3-indolilo, 1-(1-feniltioetil)-3-indolilo, 1-[1-(carboximetiltio)etil]-3-indolilo y 1-bencil-3-indolilo.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.721.245 de Davis, et. al., describe compuestos de 4-[3-indolil]-1H-pirrolona sustituidos de fórmula I:
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donde R es hidrógeno o hidroxi, R^{1} y R^{2} tomados juntos son un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}- y R^{7} es hidrógeno o R^{1} y R^{7} tomados juntos son un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}- y R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo o un grupo heterocíclico aromático; R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; R^{8} es un grupo de fórmula -(CH_{2})_{p}-R^{9} o -(CH_{2})_{q}-R^{10}; R^{9} es hidrógeno, alquilcarbonilo, aminoalquilcarbonilo), ciano, amidino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo o aminotiocarbonilo; R^{10} es hidroxi, alcoxi, halógeno, amino, monoalquilamino, dialquilamino, trialquilamino, azido, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquiltio, alcoxicarbonilamino, aminoacilamino, aminocarbonilamino, isotiocianato, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, un heterociclo que contiene nitrógeno saturado de 5 o 6 miembros unido a través del átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula -U-C(V)-W; U es S o NH; V es NH, NNO_{2}, NCN, CHNO_{2}; W es amino, monoalquilamino o dialquilamino; uno de X e Y es O y el otro es O o (H,H); Z es CH o N; m, p y q son, independientemente, un entero de 0 a 5, y n es un entero de 1 a 5, con la condición de que q y m son, independientemente, de 2 a 5 cuando Z es N; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de fórmula I con bases y de los compuestos alcalinos de fórmula I con ácidos, como sustancias terapéuticamente activas para su uso en el control o la prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares y cardiovasculares.
Los compuestos novedosos de la presente invención son distintos estructuralmente de los descritos por la patente de Davis Núm. 5.721.245. En concreto, la patente de Davis Núm. 5.721.245 describe compuestos de 4-[3-indolil]-1H-pirrolona de fórmula I que pueden estar sustituidos adicionalmente en la posición R^{3} con un grupo arilo o heterocíclico aromático. El término "arilo", solo o combinado indica un grupo monocíclico o policíclico, preferiblemente un grupo monocíclico o bicíclico, por ejemplo, fenilo o naftilo, que puede estar sustituido o no sustituido, por ejemplo, con uno o más, preferiblemente uno a tres, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonil. A diferencia de los compuestos de la presente invención, los ejemplos de tales grupo arilo de la patente de Davis Núm. '245 son fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares. El término "heterocíclico aromático" significa un grupo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede portar opcionalmente un anillo de benceno fusionado y que puede estar sustituido o no sustituido, por ejemplo, con uno o más, preferiblemente uno a tres, sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonil. A diferencia de los compuestos de la presente invención, los ejemplos de tales grupos heterocíclicos de la patente de Davis Núm. '245 son 2-tienilo, 3-tienilo, 3-benzotienilo, 3-benzofuranilo, 2-pirrolilo, 3-indolilo y similares que pueden estar no sustituidos o sustituidos de la manera indicada. El heterociclo que contiene nitrógeno saturado de 5 o 6 unido a través del átomo de nitrógeno puede contener un átomo de nitrógeno o oxígeno o azufre adicional, los ejemplos de tales heterociclos son pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.624.949 de Heath, Jr., et. al., describe derivados de bis-indolomaleimida de fórmula:
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4
donde W es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, alquileno C_{2}-C_{6}, sustituidos alquileno, alquenileno C_{2}-C_{6}, -arilo-, -aril(CH_{2})_{m}O-, -heterociclo-, -heterociclo-(CH_{2})_{m}O-, -bicíclico fusionado-, -bicíclico fusionado-(CH_{2})_{m}O-, -NR_{3}-,
-NOR_{3}-, -CONH- o -NHCO-; X e Y son independientemente alquileno C_{1}-C_{4}, alquileno sustituido, o juntos, X, Y y W se combinan para formar (CH_{2})_{n}-AA-; R_{1} es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo, nitro, NR_{4}R_{5} o -NHCO(C_{1}-C_{4})alquilo; R_{2} es hidrógeno, CH_{3}CO-, NH_{2} o hidroxi; R_{3} es hidrógeno, (CH_{2})_{m}arilo, alquilo C_{1}-C_{4}, -COO(C_{1}-C_{4} alquilo), -CONR_{4}R_{5}, -C(C=NH)NH_{2}, -SO(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(NR_{4}R_{5}) o -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}); R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, o se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado; AA es un resto aminoácido; m es independientemente 0, 1, 2 o 3; y n es independientemente 2, 3, 4 o 5 como inhibidores de proteína quinasa C (PKC) y como inhibidores selectivos de PKC\beta-I y PKC\beta-II.
La solicitud de patente WO 00/06564 describe compuestos de maleimida disustituidos de Fórmula (I):
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donde R^{1} representa hidrógeno o alquilo; R^{2} representa arilo, cicloalquilo o heterociclo; R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo o alcoxi; y R^{4} es W, o R^{4} y R^{3} o R^{4} y R^{5} pueden formar juntos un anillo sustituido con W; donde W representa -(CH2)_{l}-(Y)_{m}-(CH2)_{n}-Z como inhibidores de PKC\beta.
La solicitud de patente WO 00/21927 describe compuestos de 3-amino-4-arilmaleimida que tienen la fórmula (I):
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o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R^{1} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R^{2} es arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; R^{3} es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o aralquilo donde el radical arilo está sustituido o no sustituido; o, R^{1} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, sencillo o fusionado, y un método para el tratamiento de afecciones asociadas con la necesidad de inhibición de GSK3, tal como la diabetes, demencias tales como la enfermedad de Alzheimer y la depresión
maníaca.
Los compuestos de pirrolina sustituidos con indazolilo de la presente invención no han sido descritos hasta ahora.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos de pirrolina sustituidos con indazolilo útiles como inhibidores de quinasa o quinasas duales (en particular, una quinasa seleccionada entre proteína quinasa C o glucógeno sintasa quinasa-3; y, más concretamente, una quinasa seleccionada entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C \beta (p. ej. proteína quinasa C \beta-I y proteína quinasa C \beta-II), proteína quinasa C \gamma o glucógeno sintasa quinasa-3\beta), los métodos para su producción y los métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales.
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Compendio de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de pirrolina sustituidos con indazolilo de Fórmula (I)
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donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C_{3}-C_{8} están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)hN[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo C_{1}-C_{8} (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-arilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO2-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo};
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en -alquil C_{1}-C_{8}-Z, -alquenil C_{1}-C_{8}-Z y -alquinil C_{2}-C_{8}-Z; donde el -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{1}-C_{8} y -alquinilo C_{2}-C_{8} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}- C_{4};
\quad
Z es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 2 a 4 heteroátomos que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de nitrógeno; donde Z está sustituido opcionalmente con R^{5};
\quad
R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
\quad
con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C_{1}-C_{8}, -alcoxi C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -N-R^{6}, ciano, halo, hidroxi, y nitro;
\quad
R^{6} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -C(N)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}) y -C(N)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-8}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}-, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a compuestos de pirrolina sustituidos con indazolilo útiles como inhibidores de quinasas o quinasas duales selectivos; en concreto, quinasas seleccionadas entre proteína quinasa C o glucógeno sintasa quinasa-3; y, más concretamente, quinasas seleccionadas entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C \beta (p. ej. proteína quinasa C \betaI y proteína quinasa C \beta-II), proteína quinasa C \gamma o glucógeno sintasa quinasa 3\beta.
La presente invención también se refiere a métodos para producir los presentes compuestos de pirrolina sustituidos con indazolilo y sus composiciones farmacéuticas y medicamentos.
La presente invención se refiere adicionalmente a métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales. En concreto, el método de la presente invención se refiere al tratamiento o la mejora de un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales tal como, pero no limitado a, enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con la diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del SNC.
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Descripción detallada de la invención
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C_{3}-C_{8} están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo C_{1}-C_{4} (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} y nitro)}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-arilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquilo C_{1}-C_{4}- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo}.
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Más preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, C_{2-4}alquenilo {donde alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)H, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4} y arilalquilo C_{1}-C_{4}), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halo)}, arilo y heteroarilo {donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1}-_{3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, arilo y heteroarilo}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, C_{2-4}alquenilo {donde alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halo)}, arilo y heteroarilo {donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, arilo y heteroarilo}.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, C_{2-3}alquenilo {donde alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), hidroxi, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo (donde piperazinilo está sustituido opcionalmente con metilo), fenilo, naftalenilo, benzo[b]tienilo y quinolinilo (donde fenilo y benzo[b]tienilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos cloro sustituyentes)}, fenilo, naftalenilo, furilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, benzo[b]tienilo, quinolinilo y isoquinolinilo (donde fenilo, naftalenilo y piridinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo e hidroxi; y, donde fenilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fenilo y tienilo).
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Como aclaración, cuando R^{2} es alquinil-Z, en enlace o los enlaces insaturados en alquinilo no estarán conectados directamente a un átomo de nitrógeno en Z o el indazolilo de Fórmula I.
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Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde, R^{2} se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
alquil C_{1}-C_{4}-Z, -alquenil C_{2}-C_{4}-Z y - alquinil C_{2}-C_{4}-Z; donde -alquil C_{1}-C_{4}, - alquenilo C_{2-4} y -alquinilo C_{2}-C_{4} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo que consiste en: -alquil C_{1}-C_{4}-Z donde el -alquilo C_{1}-C_{4} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxi(C_{1-4})alquilo.
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula I donde Z es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 2 a 4 heteroátomos que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de nitrógeno seleccionados del grupo que consiste en pirazina, pirimidina, imidazol, piridazina, triazina, furazano, isoxazol, isotiazol, tiazol, isotiazol, triazol, oxatriazol y tetrazol.
Muy preferiblemente Z se selecciona del grupo que consiste en imidazol, triazol, oxatriazol y tetrazol.
Muy preferiblemente Z se selecciona del grupo que consiste en oxatriazol y tetrazol.
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula I donde R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{4}, -alquenilo C_{2}-C_{4}, -alquinilo C_{2}-C_{4}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)-N-alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO2-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -alquilo C_{1}-C_{4}- N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -arilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo; con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C_{1}-C_{4}, -alcoxi C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -N-R^{6}, ciano, halo, hidroxi, y nitro.
Más preferiblemente R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{4}, -alquenilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -alquilo C_{1}-C_{4}- N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo; con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C_{1}-C_{4}, -alcoxi C_{1}-C_{4}-
(halo)_{1-3}, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -N-R^{6}, halo, e hidroxi.
Muy preferiblemente R^{5} es -alquilo C_{1}-C_{4}.
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula I donde R^{6} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{4}, -alquenilo C_{2}-C_{4}, -alquinilo C_{2}-C_{4}, -cicloalquilo C_{3}-C_{4}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-N-alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -C(N)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}) y -C(N)-N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}.
Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquilo C_{1}-C_{4}- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo.
Más preferiblemente, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, ciano y halógeno.
Muy preferiblemente, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, metoxi, ciano y cloro.
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Los compuestos ilustrados de Fórmula (I) incluyen compuestos seleccionados de la Fórmula (Ia) (N1 y N2 para los sustituyentes R^{2} indican que R^{2} está unido a la posición N1 o N2 del anillo de indazol, respectivamente):
8
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las formas salinas farmacéuticamente aceptables aprobadas por la FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1) incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están limitadas a acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobioniato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están limitadas a aluminio, benzatina, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, meglumina, potasio, procaína, sodio y cinc. Otras sales pueden ser útiles, no obstante, en la preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no están limitados a, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexano-sulfámico, sacarínico o trifluoroacético.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son convertibles fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" abarcará el tratamiento de los diferentes trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo tras la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, estos pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, estos pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante mecanismos normalizados conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante síntesis o resolución enantioespecífica, formación de pares diastereoméricos mediante formación de sales con un ácido ópticamente activo, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del agente auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLC quiral. Se debe entender que todos estos isómeros y sus mezclas están dentro del alcance de la presente invención.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir en forma de polimorfismos y como tales se pretende que estén incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes y también se pretende que tales solvatos estén incluidos en el alcance de esta invención.
A no ser que se especifique de otro modo, el término "alquilo" hace referencia a una cadena lineal o ramificada que consiste únicamente en 1-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; preferiblemente, 1-6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; y, muy preferiblemente, 1-4 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. El término "alquenilo" hace referencia una cadena lineal o ramificada parcialmente insaturada que consiste únicamente en 2-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno que contiene al menos un enlace doble. El término "alquinilo" hace referencia una cadena lineal o ramificada parcialmente insaturada que consiste únicamente en 2-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno que contiene al menos un enlace triple. El término "alcoxi" hace referencia a -O-alquilo, donde alquilo se ha definido más arriba. El término "hidroxialquilo" hace referencia a radicales donde la cadena alquílica termina con un radical hidroxi de fórmula HO-alquilo, donde alquilo se ha definido más arriba. Las cadenas alquílicas, alquenílicas y alquinílicas están sustituidas opcionalmente en la cadena alquílica o en un átomo de carbono terminal.
El término "cicloalquilo" hace referencia a un anillo alquílico monocíclico saturado o parcialmente insaturados que consiste en 3-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno o un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste en 9 o 10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "heterociclilo" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a un sistema anular monocíclico saturado o parcialmente insaturado de tres a siete miembros estable que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S, o un sistema anular bicíclico saturado o parcialmente insaturado de ocho a nueve miembros estable que consistes en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O, o S. En cualquiera de los anillos monocíclicos o bicíclicos los heteroátomos de nitrógeno o azufre se pueden oxidar opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno se puede cuaternarizar opcionalmente. Son preferidos los anillos saturados o parcialmente insaturados que tienen cinco o seis miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente un átomo de N, O o S adicional; los anillos bicíclicos saturados o parcialmente insaturados que tienen nueve o diez miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno o dos átomos de N, O o S adicionales; donde dichos anillos bicíclicos de nueve o diez miembros pueden tener un anillo aromático y un anillo no aromático. En otra realización de esta invención el heterociclilo definido previamente tiene como heteroátomo adicional N, donde a lo sumo son adyacentes dos nitrógenos. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a, pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo.
El término "arilo" hace referencia a un anillo monocíclico aromático que contiene carbono e hidrógeno, tal como un anillo carbonado que contiene 6 átomos de carbono con átomos de hidrógeno sustituidos, un sistema anular bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono con átomos de hidrógeno sustituidos o un sistema anular tricíclico que contiene 14 átomos de carbono con átomos hidrógeno sustituidos. También están incluidos en el alcance de la definición de arilo los sistemas anulares bicíclicos y tricíclicos (que contienen carbono e hidrógeno) donde sólo uno de los anillos es aromático tal como tetrahidronaftaleno y indano. Los átomos de hidrógeno de los anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos pueden ser remplazados por otros grupos o sustituyentes según se indique. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a, fenilo, naftalenilo o antracenilo.
El término "heteroarilo" según se utiliza en la presente memoria representa un sistema anular heteroaromático monocíclico de cinco o seis miembros estable no sustituido o sustituido o un sistema anular heteroaromático bicíclico de nueve o diez miembros estable no sustituido o sustituido y sistemas anulares tricíclicos de doce a catorce miembros estables no sustituidos o sustituidos que consisten en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O o S, y donde el heteroátomo de nitrógeno de cualquiera de estos heteroarilos se puede oxidar opcionalmente, o se puede cuaternarizar opcionalmente. Los heteroarilos preferidos son anillos monocíclicos aromáticos que contienen cinco miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo monocíclico aromático que tiene seis miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son átomos de N; un anillo bicíclico aromático que tiene nueve miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo bicíclico aromático que tiene diez miembros de los cuales uno, dos, tres o cuatro miembros son átomos de N; o, un sistema anular aromático tricíclico que contiene 13 miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales. En otra realización de esta invención, los heteroarilo definidos previamente tienen como heteroátomo de N adicional, donde a lo sumo cuatro átomos de nitrógeno son adyacentes. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxatriazol, tetrazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazina, indolilo, indazolilo, benzo(b)tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo.
Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo aparezcan en el nombre de un sustituyente (p. ej., aralquilo, alquilamino) se debe interpretar que incluye las limitaciones dadas antes para "alquilo" y "arilo". Los números de átomos de carbono designados (p. ej., C_{1}-C_{6}) harán referencia independientemente al número de átomos de carbono en un radical alquilo o cicloalquilo o a la porción alquílica de un sustituyente mayor en el que alquilo aparece como su raíz prefijo.
En las reglas de nomenclatura normalizadas utilizadas a lo largo de esta descripción, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquil(C_{1}-C_{6})amidoalquilo C_{1}-C_{6}" hace referencia un grupo de fórmula:
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También se puede indicar un punto de anclaje del sustituyente mediante una línea discontinua para indicar el punto o los puntos de unión, seguido de la funcionalidad adyacente y terminando con la funcionalidad terminal tal como, por ejemplo, -alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización concreta en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente mediante mecanismos conocidos en la técnica así como los métodos mostrados en la presente memoria.
Una realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos antes. El ilustrativa de la invención una composición farmacéutica elaborada mezclando cualquiera de los compuestos descritos antes y un portador farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos antes y un portador farmacéuticamente aceptable. También son ilustrativas de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un portador farmacéuticamente aceptable.
Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de quinasas o quinasas duales selectivos útiles en un método para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales. En concreto, la quinasa se selecciona entre la proteína quinasa C o la glucógeno sintasa quinasa-3, más concretamente, la quinasa se selecciona entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C \beta-II, proteína quinasa C \gamma o glucógeno sintasa quinasa-3\beta.
Isoformas de proteína Quinasa C
Se sabe que la proteína quinasa C juega un papel clave en la transducción de la señal intracelular (señalización célula a célula), la expresión génica y en el control del crecimiento y la diferenciación celular. La familia PKC está compuesta de doce isoformas que se clasifican adicionalmente en 3 subfamilias: las isoformas de PKC clásicas dependientes de calcio (\alpha), beta-I (\beta-I), beta-II (\beta-II) y gamma (\gamma); las isoformas de PKC independientes de calcio (\delta), épsilon (\varepsilon), eta (\eta), theta (\theta) y mu (\mu); y, las isoformas de PKC atípicas zeta (\xi), lambda (\lambda) e iota (i).
Ciertas condiciones de enfermedad tienden a estar asociadas con la elevación de isoformas de PKC concretas. Las isoformas de PKC muestran distinta distribución en tejidos, localización subcelular y cofactores dependientes de la activación. Por ejemplo, las isoformas \alpha y \beta de PKC son inducidas selectivamente en células vasculares estimuladas con agonistas tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (P. Xia, et al., J. Clin. Invest., 1996, 98, 2018) y han sido implicadas en el crecimiento celular, la diferenciación, y la permeabilidad vascular (H. Ishii, et al., J. Mol. Med., 1998, 76, 21). Los elevados niveles de glucosa en sangre encontrados en la diabetes conducen a una elevación específica de la isoforma de la isoforma \beta-II en tejidos vasculares (Inoguchi, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 11059-11065). Una elevación ligada a la diabetes de la isoforma \beta en plaquetas humanas ha sido correlacionada con su respuesta alterada a los agonistas (Bastyr III, E. J. y Lu, J., Diabetes, 1993, 42, (Suppl. 1) 97A). Se ha demostrado que el receptor de la vitamina D humano es fosforilado selectivamente por PKC\beta. Esta fosforilación ha sido ligada a alteraciones en el funcionamiento del receptor (Hsieh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 9315-9319; Hsieh, et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15118-15126). Además, el trabajo ha demostrado que la isoforma \beta-II es sensible a la proliferación celular en la eritroleucemia mientras que la isoforma \alpha está implicada en la diferenciación de megacariocitos en estas mismas células (Murray, et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15847-15853).
Enfermedades Cardiovasculares
La actividad de PKC juega un papel importante en las enfermedades cardiovasculares. Se ha demostrado que el aumento de la actividad PKC en la vasculatura ocasiona aumento de vasoconstricción e hipertensión (Bilder, G. E., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252, 526-530). Los inhibidores de PKC bloquean la proliferación celular de la musculatura lisa inducida por agonistas (Matsumoto, H. y Sasaki, Y., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 158, 105-109). La PKC \beta desencadena eventos que conducen a la inducción de Egr-1 (Factor de Crecimiento Temprano 1) y del factor tisular en condiciones hipóxicas (como parte de la ruta mediada por la privación de oxígeno para el desencadenamiento de eventos procoagulantes) (Yan, S-F, et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 16, 11921-11928). La PKC \beta es sugerida como mediador para la producción de PAI-1 (Inhibidor del Activador de Plasminógeno-1) y está implicada en el desarrollo de la trombosis y la ateroesclerosis (Ren, S, et al., Am. J. Physiol., 2000, 278, (4, Pt. 1), E656-E662). Los inhibidores de PKC son útiles para tratar la isquemia cardiovascular y mejorar la función cardíaca siguiente a la isquemia (Muid, R. E., et al., FEBS Lett., 1990, 293, 169-172; Sonoki,, H. et al., Kokyu-To Junkan, 1989, 37, 669-674). Los niveles de PKC elevados han sido correlacionados con un aumento de la respuesta de la función plaquetaria a los agonistas (Bastyr III, E. J. y Lu, J., Diabetes, 1993, 42, (Suppl. 1) 97A). La PKC ha sido implicada en la ruta bioquímica en la modulación por el factor de activación plaquetario (PAF) de la permeabilidad microvascular (Kobayashi, et al., Amer. Phys. Soc., 1994, H^{1}214- H^{1}220). Los inhibidores de PKC afectan a la agregación inducida por agonistas en plaquetas (Toullec, D., et al., J. Biol. Chem., 1991, 266, 15771-15781). Por lo tanto, los inhibidores de PKC se pueden indicar para su uso en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, la isquemia, las afecciones trombóticas, la ateroesclerosis y la reestenosis.
Diabetes
La actividad excesiva de PKC ha sido ligada a defectos en la señalización de insulina y por lo tanto a la resistencia a la insulina observada en la diabetes de Tipo II (Karasik, A., et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 10226-10231; Chen, K. S., et al., Trans. Assoc. Am. Physicians, 1991, 104, 206-212; Chin, J. E., et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 6338-6347).
Trastornos Asociados a la Diabetes
Los estudios han demostrado un aumento de la actividad PKC en tejidos conocidos por ser susceptibles a las complicaciones diabéticas cuando se exponen a condiciones hiperglucémicas (Lee, T-S., et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, 90-94; Lee, T-S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 5141-5145; Craven, P. A. y DeRubertis, F. R., J. Clin. Invest., 1989, 87, 1667-1675; Wolf, B. A., et al., J. Clin. Invest., 1991, 87, 31- 38; Tesfamariam, B., et al., J. Clin. Invest., 1991, 87, 1643-1648). Por ejemplo, la activación de la isoforma PKC-\beta-II juega un importante papel en complicaciones vasculares diabéticas tales como la retinopatía (Ishii, H., et al., Science, 1996, 272, 728-731) y PKC\beta ha sido implicada en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca asociada con la insuficiencia cardíaca (X. Gu, et al., Circ. Res., 1994, 75, 926; R. H. Strasser, et al., Circulation, 1996, 94, 1551). La expresión en exceso de PKC\betaII cardíaca en ratones transgénicos ocasionó cardiomiopatía que implicaba hipertrofia, fibrosis y descenso de la función ventricular izquierda (H. Wakasaki, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 9320).
Enfermedades Inflamatorias
Los inhibidores de PKC bloquean respuestas inflamatorias tales como la explosión oxidativa de los neutrófilos, la disminución de la expresión de CD3 en linfocitos T y el edema de la pata inducido por forbol (Twoemy, B., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990, 171, 1087-1092; Mulqueen, M. J., et al. Agents Actions, 1992, 37, 85-89). La PKC \beta tiene un papel esencial en la desgranulación de los mastocitos derivados de médula ósea, afectando de este modo la capacidad de las células para producir IL-6 (Interlequina-6) (Nechushtan, H., et al., Blood, 2000 (March), 95, 5, 1752-1757). La PKC juega un papel en el aumento del crecimiento celular de la MLS (Musculatura Lisa Respiratoria) en modelos de rata de dos riesgos potenciales para el asma: hipersensibilidad a agonistas contráctiles y a estímulos de crecimiento (Ren, S, et al., Am. J. Physiol., 2000, 278, (4, Pt. 1), E656-E662). La expresión en exceso de PKC \beta-1 propicia un aumento de la permeabilidad endotelial, sugiriendo una función importante en la regulación de la barrera endotelial (Nagpala, P.G., et al., J. Cell Physiol., 1996, 2, 249-55). La PKC \beta media la activación de la NADPH oxidasa de neutrófilos por PMA y mediante la estimulación de los receptores Fc\gamma en neutrófilos (Dekker, L.V., et al., Biochem. J., 2000, 347, 285-289). De este modo, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en el tratamiento de la inflamación y el asma.
Trastornos Inmunológicos
La PKC puede ser útil para tratar o mejorar ciertos trastornos inmunológicos. Si bien un estudio sugiere que la inhibición del HCMV (Citomegalovirus humano) no está correlacionada con la inhibición de PKC (Slater, M.J., et al., Biorg. & Med. Chem., 1999, 7, 1067-1074), otro estudio demostró que la ruta de transducción de la señal de PKC interactuaba sinergísticamente con la ruta de PKA dependiente de AMPc activando o aumentando la transcripción del VIH-1 y la replicación viral y se anuló con un inhibidor de PKC (Rabbi, M.F., et al., Virology, 1998 (5 de Junio), 245, 2, 257-69). Por consiguiente, un trastorno inmunológico se puede tratar o mejorar en función de la respuesta de las rutas subyacentes afectadas a la disminución de la expresión de PKC.
La deficiencia de PKC \beta también da como resultado una inmunodeficiencia caracterizada por el deterioro de las respuestas inmunológicas humorales y la reducción de la respuesta de las células B, de una manera similar a la inmunodeficiencia ligada a X en ratones, jugando un papel importante en la transducción de la señal mediada por el receptor de antígeno (Leitges, M., et al., Science (Wash., D.C.), 1996, 273, 5276, 788-789). Por lo tanto, el rechazo del trasplante de tejidos se puede mejorar o prevenir suprimiendo la respuesta inmunitaria utilizando un inhibidor de PKC \beta.
Trastornos Dermatológicos
La actividad anómala de PKC ha sido ligada a trastornos dermatológicos caracterizados por la proliferación anómala de queratinocitos, tales como la psoriasis (Horn, F., et al., J. Invesf. Dermatol., 1987, 88, 220-222; Raynaud, F. y Evain-Brion, D., Br. J. Dermatol., 1991, 124, 542-546). Se ha demostrado que los inhibidores de PKC inhiben la proliferación de queratinocitos de una manera dependiente de la dosis (Hegemann, L., et al., Arch. Dermatol. Res., 1991, 283, 456-460; Bollag, W. B., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 100, 240-246).
Trastornos Oncológicos
La actividad de PKC ha sido asociada con el crecimiento celular, la promoción de tumores y el cáncer (Rotenberg, S. A. y Weinstein, I. B., Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer, 1991, 1, 25-73; Ahmad, et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 858-862); se sabe que los inhibidores de PKC son eficaces en la prevención del crecimiento tumoral en animales (Meyer, T., et al., Int. J. Cancer, 1989, 43, 851-856; Akinagaka, S., et al., Cancer Res., 1991, 51, 4888-4892). La expresión de PKC \beta-1 y \beta-2 en células de carcinoma de colon HD3 diferenciadas bloqueó su diferenciación, posibilitando su proliferación en respuesta a FGF básico (Factor de Crecimiento de Fibroblastos) como en las células no diferenciadas, aumentando su tasa de crecimiento y activando algunas quinasas MBP (Proteínas Básicas de Mielina), incluyendo la quinasa MAP p57 (Proteína Activada por Mitógenos) (Sauma, S., et al., Cell Growth Differ., 1996, 7, 5, 587-94). Los inhibidores de PKC \alpha, que tienen un efecto terapéutico aditivo combinadas con otros agentes anticancerosos, inhibieron el crecimiento de células de leucemia linfiocítica (Konig, A., et al., Blood, 1997, 90, 10, Suppl. 1 Pt. 2). Los inhibidores de PKC potenciaron la apoptosis inducida por MMC (Mitomicina-C) de una manera dependiente de la dosis en una línea celular de cáncer gástrico, indicando potencialmente el uso como agentes para la apoptosis inducida por quimioterapia (Danso, D., et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1997, 38, 88 Meet., 92). Por consiguiente, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en la mejora del crecimiento celular y tumoral, en el tratamiento o mejora de cánceres (tales como leucemia o cáncer de colon) y como agentes accesorios para quimioterapia.
La PKC \alpha (potenciando la migración celular) pueden mediar algunos efectos proangiogénicos de la activación de PKC mientras la PKC \delta puede dirigir los efectos antiangiogénicos de la activación de PKC global (inhibiendo el crecimiento y la proliferación celular) en células endoteliales capilares, regulando de este modo la proliferación endotelial y la angiogénesis (Harrington, E.O., et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11, 7390-7397). Los inhibidores de PKC inhiben el crecimiento celular e inducen la apoptosis en líneas celulares de glioblastomas humanos, inhiben el crecimiento de xenoinjertos de astrocitomas humanos y actúan como sensibilizadores a la radiación en líneas celulares de glioblastoma (Begemann, M., et al., Anticancer Res. (Greece), 1998 (Jul-Aug), 18, 4A, 2275-82). Los inhibidores de PKC, combinados con otros agentes anticancerosos, son sensibilizadores a la radiación y quimiosensibilizadores útiles en la terapia del cáncer (Teicher, B.A., et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1998, 39, 89 Meet., 384). Los inhibidores de PKC \beta (bloqueando las rutas de transducción de la señal de las quinasas MAP para VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular) y bFGF (Factor de Crecimiento de Fibrinógeno básico) en células endoteliales), en un régimen combinado con otros agentes anticancerosos, tienen un efecto anti-angiogénico y antitumoral en un modelo de xenoinjerto multiforme de glioblastoma T98G humano (Teicher, B.A., et al., Clinical Cancer Research, 2001 (March), 7, 634-640). Por lo tanto, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en la mejora de la angiogénesis y en el tratamiento o la mejora de cánceres (tales como cánceres de mama, cerebro, riñón, vejiga, ovario o colon) y como agentes accesorios para quimioterapia y radiación.
Trastornos del Sistema Nervioso Central
La actividad de PKC juega un papel fundamental en el funcionamiento del sistema nervioso central (SNC) (Huang, K. P., Trends Neurosci., 1989, 12, 425-432) y la PKC está implicada en la enfermedad de Alzheimer (Shimohama, S., et al., Neurology, 1993, 43, 1407-1413) y se ha demostrado que los inhibidores previenen el daño observado en la lesión cerebral isquémica focal y central y el edema cerebral (Hara, H., et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 646-653; Shibata, S., et al., Brain Res., 1992, 594, 290-294). Por lo tanto, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y en el tratamiento de las enfermedades neurotraumáticas y relacionadas con la isquemia.
El aumento a largo plazo de la expresión del receptor de PKC\gamma (como componente del sistema del segundo mensajero de fosfoinositido) y del receptor de acetilcolina muscarínico en un modelo de rata con la amígdala estimulada periódica y repetidamente "kindled" ha sido asociado a la epilepsia, sirviendo como base para el estado de hiperexcitabilidad permanente de la rata (Beldhuis, H.J.A., et al., Neuroscience, 1993, 55, 4, 965-73). Por lo tanto, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en el tratamiento de la epilepsia.
Los cambios subcelulares en el contenido de las isoenzimas PKC \gamma y PKC \beta-II para animales en un modelo de hiperalgesia térmica in vivo sugiere que la lesión en el nervio periférico contribuye al desarrollo de dolor persistente (Miletic, V., et al., Neurosci. Lett., 2000, 288, 3, 199-202). Los ratones que carecen de PKC \gamma presentan respuestas normales a estímulos dolorosos agudos, pero fracasan casi completamente al desarrollar un síndrome de dolor neuropático después de la sección parcial del nervio ciático (Chen, C., et al., Science (Wash., D.C.), 1997, 278, 5336, 279-283). La modulación de PKC puede estar indicada de este modo para su uso en el tratamiento del dolor crónico y del dolor neuropático.
Se ha demostrado el papel de PKC en la patología de afecciones tales como, pero no limitadas a, enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con la diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del sistema nervioso central.
Glucógeno Sintasa quinasa 3
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es una serina/treonina proteína quinasa compuesta de dos isoformas (\alpha y \beta) que son codificadas por genes distintos. La GSK3 es una de las varias proteína quinasas que fosforilan la glucógeno sintasa (GS) (Embi, et al., Eur. J. Biochem, 1980, 107, 519-527). Las isoformas \alpha y \beta tienen una estructura monomérica de 49 y 47kD respectivamente y ambas se encuentran en células de mamíferos. Ambas isoformas fosforilan la glucógeno sintasa del músculo (Cross, et al., Biochemical Journal, 1994, 303, 21-26) y estas dos isoformas muestran una buena homología entre especies (las GSK3\alpha humana y de conejo son idénticas en 96%).
Diabetes
La diabetes de tipo II (o Diabetes Mellitus No-Insulino Dependiente, NIDDM) es una enfermedad multifactorial. La hiperglucemia es debida a la resistencia a la insulina en el hígado, el músculo y otros tejidos acoplados a la secreción inadecuada o insuficiente de insulina desde los islotes pancreáticos. El músculo esquelético es el sitio principal para la absorción de glucosa estimulada por insulina y en este tejido la glucosa retirada de la circulación es metabolizada a través de la glúcolisis y el ciclo de los TCA (ácidos tricarboxílicos) o se almacena en forma de glucógeno. El depósito de glucógeno muscular juega el papel más importante en la homeostasis de la glucosa y los sujetos diabéticos de Tipo II tienen un almacenamiento de glucógeno muscular insuficiente. La estimulación de la síntesis de glucógeno por insulina en el músculo esquelético resulta de la desfosforilación y activación de la glucógeno sintasa (Villar-Palasi C. y Larner J., Biochim. Biophys. Acta, 1960, 39, 171-173, Parker P.J., et al., Eur. J. Biochem., 1983, 130, 227-234, y Cohen P., Biochem. Soc. Trans., 1993, 21, 555-567). La fosforilación y defosforilación de GS están mediadas por quinasas y fosfatasas específicas. La GSK3 es sensible a la fosforilación y desactivación de GS, mientras que la proteína fosfatasa 1 unida a glucógeno (PP1 G) desfosforila y activa GS. La insulina inactiva GSK3 y activa PP1 G (Srivastava A.K. y Pandey S.K., Mol. and Cellular Biochem., 1998, 182, 135-141).
Los estudios sugieren que un aumento de la actividad de GSK3 podría ser importante en el músculo diabético de Tipo II (Chen, et al., Diabetes, 1994, 43, 1234-1241). La expresión aumentada de mutantes de GSK3\beta y GSK3\beta constitutivamente activa (S9A, S9e) en células HEK-293 dio como resultado la supresión de la actividad glucógeno sintasa (Eldar-Finkelman, et al., PNAS, 1996, 93, 10228-10233) y la expresión aumentada de GSK3\beta en células CHO, que expresaban el receptor de insulina y el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) dio como resultado el deterioro de la acción insulínica (Eldar-Finkelman y Krebs, PNAS, 1997, 94, 9660-9664). La evidencia reciente de la implicación de la elevada actividad de GSK3 y el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes de Tipo II en tejido adiposo ha emergido de estudios acometidos en ratones C57BL/6J propensos a la diabetes y la obesidad (Eldar-Finkelman, et al., Diabetes, 1999, 48, 1662-1666).
Trastornos Dermatológicos
El descubrimiento de que la estabilización transitoria de la \beta-catenina puede jugar un papel en el desarrollo del cabello (Gat, et al., Cell, 1998, 95, 605-614) sugiere que los inhibidores de GSK3 se podrían utilizar también en el tratamiento de la calvicie.
Enfermedades Inflamatorias
Estudios sobre fibroblastos de ratones con GSK3\beta desactivada indican que la inhibición de GSK3 podría ser útil en el tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorios a través de la regulación negativa de la actividad NFkB (Hoeflich K. P., et al., Nature, 2000, 406, 86-90).
Trastornos del Sistema Nervioso Central
Además de la modulación de la actividad glucógeno sintasa, GSK3 también juega un papel importante en los trastornos del SNC. Los inhibidores de GSK3 pueden ser valiosos como neuroprotectores en el tratamiento de la apoplejía aguda y otras lesiones neurotraumáticas (Pap y Cooper, J. Biol. Chem., 1998, 273, 19929-19932). Se ha demostrado que el litio, un inhibidor de GSK3 a baja concentración mM, protege de la muerte las neuronas granulares cerebelares (D'Mello, et al., Exp. Cell Res., 1994, 211, 332-338) y el tratamiento crónico con litio tiene eficacia demostrable en el modelo de apoplejía por oclusión de la arteria cerebral media en roedores (Nonaka y Chuang, Neuroreport, 1998, 9(9), 2081-2084).
Tau y \beta-catenina, dos sustratos in vivo conocidos de GSK3, tienen relevancia directa en la consideración de aspectos adicionales del valor de los inhibidores de GSK3 con relación al tratamiento de las afecciones neurodegenerativas crónicas. La hiperfosforilación de Tau es un evento temprano en afecciones neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y se postula que promueve la desagregación de los microtúbulos. Se ha informado que el litio reduce la fosforilación de tau, potencia la unión de tau a los microtúbulos y promueve el ensamblaje de los microtubulos a través de la inhibición directa y reversible de GSK3 (Hong M. et al J. Biol. Chem., 1997, 272(40), 25326-32). La \beta-catenina es fosforilada por GSK3 como parte de un complejo proteico de axina tripartito dando como resultado la degradación de la \beta-catenina (Ikeda, et al., EMBO J., 1998, 17, 1371-1384). La inhibición de la actividad GSK3 está implicada en la estabilización de la catenina y por tanto promueve la actividad transcripcional de \beta-catenina-LEF-1/TCF (Eastman, Grosschedl, Curr. Opin. Cell Biol., 1999, 11, 233). Los estudios también han sugerido que los inhibidores de GSK3 pueden ser valiosos asimismo en el tratamiento de la esquizofrenia (Cotter D., et al. Neuroreport, 1998, 9, 1379-1383; Lijam N., et al., Cell, 1997, 90, 895-905) y la depresión maníaca (Manji, et al., J. Clin. Psychiatry, 1999, 60, (Suppl 2) 27-39 para su revisión).
Por lo tanto, los compuestos encontrados útiles como Inhibidores de GSK3 podrían tener utilidad terapéutica adicional en el tratamiento de la diabetes, los trastornos dermatológicos, las enfermedades inflamatorias y los trastornos del sistema nervioso central.
Las realizaciones del método de la presente invención incluyen un método para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. La cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de Fórmula (I) ilustrados en tal método es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
Las realizaciones de la presente invención incluyen el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales en un sujeto que lo necesite.
De acuerdo con los métodos de la presente invención, un compuesto individual de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo pueden ser administrados separadamente en momentos diferentes en el curso de la terapia o concurrentemente en formas combinadas divididas o sencillas. Se debe entender por lo tanto que la presente invención abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administrar" se debe interpretar de acuerdo con esto.
Las realizaciones del presente método incluyen un compuesto o una composición farmacéutica del mismo administrados simultáneamente ventajosamente combinados con otros agentes para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales. Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes, especialmente la diabetes de Tipo II, se puede utilizar un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo combinados con otros agentes, especialmente agentes insulínicos o antidiabéticos incluyendo, pero no limitados a, secretagogos de insulina (tales como sulfonilureas), sensibilizadores a la insulina incluyendo, pero no limitados a, sensibilizadores a la insulina de glitazona (tales como tiazolidinodionas) o biguanidas o inhibidores de la \alpha-glucosidasa.
El producto combinado comprende la administración simultánea de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales, la administración sucesiva de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales, la administración de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales o la administración esencialmente simultánea de una composición farmacéutica separada que contiene un compuesto de Fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo y una composición farmacéutica separada que contiene un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales.
El término "sujeto" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" según se utiliza en la presente memoria, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano, que está siendo buscada por un investigador veterinario, doctor en medicina, u otro facultativo, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado.
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La naturaleza ubicua de las isoformas de PKC y GSK y sus importantes papeles en la fisiológica proporciona un incentivo para producir inhibidores de PKC y GSK altamente selectivos. Dada la evidencia que demuestra la conexión de ciertas isoformas con las condiciones de enfermedad, es razonable suponer que los compuestos inhibidores son selectivos de una o dos isoformas de PKC o de una isoforma de GSK con respecto a otras isoformas de PKC y GSK y otras proteínas quinasas son agentes terapéuticos superiores. Tales compuestos deben demostrar una mayor eficacia y menor toxicidad en virtud de su especificidad. Por lo tanto, un experto en la técnica apreciará que un compuesto de Fórmula (I) es terapéuticamente eficaz para ciertos trastornos mediados por quinasas o quinasas duales basándose en la modulación del trastorno mediante la inhibición selectiva de las quinasas o quinasas duales. La utilidad de un compuesto de Fórmula (I) como inhibidor selectivo de quinasas o quinasas duales se puede determinar de acuerdo con los métodos descritos en la presente memoria y el alcance de tal uso incluye el uso en uno o más trastornos mediados por quinasas o quinasas duales.
Por lo tanto, el término "trastornos mediados por quinasas o quinasas duales" según se utiliza en la presente memoria, incluye, y no está limitado a, enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con la diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del SNC.
Las enfermedades cardiovasculares incluyen, y no están limitadas a, apoplejía aguda, insuficiencia cardíaca, isquemia cardiovascular, trombosis, ateroesclerosis, hipertensión, reestenosis, retinopatía de prematuros o degeneración macular relacionada con la edad. La diabetes incluye la diabetes insulino-dependiente o la diabetes mellitus no insulino-dependiente de Tipo II. Los trastornos asociados con la diabetes incluyen, y no están limitados a, tolerancia alterada a la glucosa, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, oclusión de la vena retiniana, edema macular, cardiomiopatía, nefropatía o neuropatía. Las enfermedades inflamatorias incluyen, y no están limitadas a, permeabilidad macular, inflamación, asma, artritis reumatoide u osteoartritis. Los trastornos inmunológicos incluyen, y no están limitados a, rechazo al transplante de tejidos, VIH-1 o trastornos inmunológicos tratados o mejorados por la modulación de PKC. Trastornos dermatológicos que incluyen, y no están limitados a; psoriasis, pérdida de cabello o calvicie. Los trastornos oncológicos incluyen, y no están limitados a, cánceres o crecimiento tumoral (tales como cáncer de mama, cerebro, riñón, vejiga, ovario o colon o leucemia), angiopatía proliferativa y angiogénesis; e, incluye el uso de compuestos de Fórmula (I) como agente accesorio para la quimioterapia y la terapia mediante radiación. Los trastornos del SNC incluyen, y no están limitados a, dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia, afecciones neurodegenerativas crónicas (tales como la demencia o la enfermedad de Alzheimer), los trastornos del estado de ánimo (tales como la esquizofrenia), la depresión maníaca o neurotraumática, las enfermedades relacionadas con el descenso cognitivo y la isquemia {como resultado de traumatismo craneal (a partir de apoplejía isquémica, lesión o cirugía) o de apoplejía isquémica transitoria (a partir de cirugía con bypass coronario u otras afecciones isquémicas transitorias)}.
En otra realización un método para tratar o mejorar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastornos asociados con la diabetes, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos de sistema nervioso central comprende administrar a un sujeto que necesite tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I):
11
donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C_{3}-C_{8} están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH2, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo C_{1}-C_{8} (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-arilo, arilo y heteroarilo {donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo)};
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en -alquil C_{1}-C_{8}-Z, -alquenil C_{1}-C_{8}-Z y -alquinil C_{2}-C_{8}-Z; donde el -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{1}-C_{8} y -alquinilo C_{2}-C_{8} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
Z es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 2 a 4 heteroátomos que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de nitrógeno; donde Z está sustituido opcionalmente con R^{5};
\quad
R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -C(O)H, -C(Ohalquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
\quad
con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C_{1}-C_{8}, -alcoxi C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -N-R^{6}, ciano, halo, hidroxi, y nitro;
\quad
R^{6} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, - cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -C(N)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}) y -C(N)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(OFO-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}-, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Un compuesto se puede administrar a un sujeto que necesite tratamiento mediante cualquier ruta de administración convencional incluyendo, pero no limitadas a oral, nasal, sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal y parenteral (es decir subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa etc.).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de Fórmula (I) o sales de los mismos como ingrediente activo, con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de formulación farmacéutica convencionales, cuyo portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (p. ej. oral o parenteral). Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Las descripciones de algunos de estos portadores farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.
Los métodos para fórmulas composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y Ampliada, Volúmenes 1-3, editado por Lieberman, et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editado por Avis, et al.; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman, et al.; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Al preparar una composición farmacéutica de la presente invención en una forma de dosificación líquida para la administración oral, tópica y parenteral, se puede emplear cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales. De este modo, para las formas de dosificación líquidas, tales como las suspensiones (es decir coloides, emulsiones y dispersiones) y las soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen pero no están limitados a agentes humectantes, dispersantes, agentes floculantes, espesantes, agentes para el control del pH (es decir tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, aromas, fragancias, conservantes (es decir para controlar el crecimiento microbiano, etc.) farmacéuticamente aceptables y se puede emplear un vehículo líquido. No se requerirán todos los componentes enumerados antes para cada forma de dosificación líquida.
En preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gel, píldoras y comprimidos (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, de liberación controlada y de liberación sostenida), los portadores y aditivos adecuados incluyen pero no están limitados a diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, anti-apelmazantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertas con azúcar, recubiertas con gelatina, recubiertas con película o recubiertas entéricamente mediante técnicas normalizadas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación, p. ej., comprimido, cápsula, polvo, inyectable, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para liberar una dosis eficaz como se ha descrito antes. Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación unitaria, p. ej., comprimido, cápsula, polvo, inyectable, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 300 mg (preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg; y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 30 mg) y se puede administrar a una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día (preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día; y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día). Preferiblemente, en el método para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales descrito en la presente invención y utilizando cualquiera de los compuestos definidos en la presente memoria, la forma de dosificación contendrá un portador farmacéuticamente aceptable que contiene entre aproximadamente 0,01 mg y 100 mg; y, más preferiblemente, entre aproximadamente 5 mg y 50 mg de el compuesto; y, puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Las dosificaciones, no obstante, pueden variar dependiendo del requerimiento de los sujetos, la gravedad de la condición que esté siendo tratada y el compuesto que esté siendo empleado. Se puede emplear el uso de administración diaria o dosificación post-periódica.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, grageas, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles medidos o pulverizaciones líquidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios para la administración por medios orales, intranasales, sublinguales, intraoculares, transdérmicos, parenterales, rectales, vaginales, inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular.
Para preparar composiciones farmacéuticas sólidas tales como los comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, p. ej. ingredientes para la formación de comprimidos convencionales tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes, antiadherentes y anti-apelmazantes. Los diluyentes adecuados incluyen, pero no están limitados a, almidón (es decir almidón de maíz, trigo, o patata, que puede estar hidrolizado), lactosa (granulada, secada por rocío o anhidra), sacarosa, diluyentes con una base de sacarosa (azúcar de repostería; sacarosa más aproximadamente 7 a 10 por ciento en peso de azúcar invertido; sacarosa más aproximadamente 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sacarosa más azúcar invertido, aproximadamente 4 por ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente 0,1 a 0,2 por ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir AVICEL^{TM} celulosa microcristalina asequible de FMC Corp.), fosfato dicálcico, decahidrato de sulfato de calcio, trihidrato de lactato de calcio y similares. Los aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, pero no están limitados a goma de acacia, goma guar, goma de tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón, y compuestos celulósicos (es decir metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y similares), aglutinantes solubles o dispersables en agua (es decir ácido algínico y sus sales, silicato de aluminio y magnesio, hidroxietilcelulosa (es decir TYLOSE^{TM} asequible de Hoechst Celanese), polietilenglicol, polisacáridos ácidos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Los disgregantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, almidones (maíz, patata, etc.), glicolatos de almidón sódicos, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de aluminio y magnesio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica entrecruzada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir almidón de maíz, etc.), gomas (es decir goma de agar, guar, algarrobo, karaya, pectina y tragacanto), polivinilpirrolidona entrecruzada y similares. Los lubricantes y antiadherentes adecuados incluyen, pero no están limitados a, estearatos (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, talco, ceras, Stearowet, ácido bórico, cloruro de sodio, DL-leucina, Carbowax 4000, Carbowax 6000, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio y similares. Los antiapelmazantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, talco, almidón de maíz, sílice (es decir sílice CAB-O-SIL^{TM} asequible de Cabot, sílice SYLOID^{TM} asequible de W.R. Grace/Davison y sílice AEROSIL^{TM} asequible de Degussa) y similares. Se pueden añadir edulcorantes y aromatizantes a las formas de dosificación sólidas masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de dosificación oral. Adicionalmente, se pueden añadir colorantes y recubrimientos o aplicar a la forma de dosificación sólida para facilitar la identificación del fármaco o con fines estéticos. Estos portadores se formulan con el compuesto farmacéutico activo para proporcionar una dosis apropiada, exacta del compuesto farmacéutico activo con un perfil de liberación terapéutico.
Generalmente estos portadores se mezclan con el compuesto farmacéutico activo para formar una composición de prefórmulación sólida que contiene una mezcla homogénea del compuesto farmacéutico activo de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente la prefórmulación se formará mediante uno de tres métodos comunes: (a) granulación húmeda, (b) granulación seca y (c) mezcla seca. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está dispersado uniformemente en toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente efectivas tales como los comprimidos, las píldoras y las cápsulas. Esta composición de prefórmulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito antes que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o las píldoras que contienen las composiciones novedosas se pueden formular también en comprimidos o píldoras multicapa para proporcionar productos de liberación sostenida o dual. Por ejemplo, un comprimido o píldora de liberación dual puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se pueden utilizar diversas sustancias para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales sustancias algunas sustancias poliméricas tales como goma laca, acetato de celulosa (es decir acetato ftalato de celulosa), poli(acetato ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato y acrilato de etilo, copolímeros de metacrilato y metacrilato de metilo y similares. Los comprimidos de liberación sostenida también se pueden elaborar mediante recubrimiento pelicular o granulación húmeda utilizando sustancias ligeramente solubles o insolubles en solución (que para la granulación húmeda actúan como agentes aglutinantes) o sólidos de bajo punto de fusión en forma reblandecida (que en granulación húmeda pueden incorporar el ingrediente activo). Estas sustancias incluyen ceras poliméricas naturales y sintéticas, aceites hidrogenados, ácidos grasos y alcoholes (es decir cera de abejas, cera de carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico y similares), ésteres de jabones metálicos de ácidos grasos y otras sustancias aceptables que se pueden utilizar para granular, recubrir, atrapar o limitar de otro modo la solubilidad de un ingrediente activo para lograr un producto de liberación prolongada o sostenida.
Las formas líquidas a las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para la administración oralmente o mediante inyectables incluyen, pero no están limitadas a soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes suspensores adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como, goma de acacia, agar, alginato (es decir alginato de propileno, alginato de sodio y similares), guar, karaya, algarrobo, pectina, tragacanto y xantana, compuestos celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y sus combinaciones, polímeros sintéticos tales como polivinil-pirrolidona, carbómero (es decir carboxipolimetileno) y polietilenglicol; arcillas tales como bentonita, hectorita, atapulgita o sepiolita; y otros agentes suspensores farmacéuticamente aceptables tales como lecitina, gelatina o similares. Los tensioactivos adecuados incluyen pero no están limitados a docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, poloxamero 188, poloxamero 235 y sus combinaciones. Los agentes desfloculantes o dispersantes adecuados incluyen lecitinas de grado farmacéutico. Los agentes floculantes adecuados incluyen pero no están limitados a electrolitos neutros simples (es decir cloruro de sodio, cloruro de potasio, y similares), polímeros insolubles altamente cargados y especies polielectrolíticas, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir sales de calcio, alumbres o sulfatos, citratos y fosfatos (que se pueden utilizar conjuntamente en formulaciones como tampones y agentes floculantes). Los conservantes adecuados incluyen pero no están limitados a parabenos (es decir metilo, etilo, n-propilo y n-butilo), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Existen muchos vehículos líquidos que se pueden utilizar en las formas de dosificación farmacéuticas líquidas, no obstante, el vehículo líquido que se utiliza en una forma de dosificación concreta debe ser compatible con el agente o los agentes suspensores. Por ejemplo, vehículos líquidos no polares tales como los ésteres grasos y los vehículos líquidos oleosos se utilizan mejor con agentes tales suspensores tales como tensioactivos con bajo HLB (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo) tensioactivos, hectorita de estearalconio, resinas insolubles en agua, polímeros formadores de película insolubles en agua y similares. Por el contrario, líquidos polares tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles se utilizan mejor con agentes suspensores tales como tensioactivos con HLB más alto, silicatos de arcillas, gomas, compuestos celulósicos solubles en agua, polímeros solubles en agua y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las formas líquidas para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración
intravenosa.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una forma de dosificación intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de parches cutáneos transdérmicos, cuyas composiciones son bien conocidas por los expertos normales en la técnica. Para la administración en forma de un sistema de liberación transdérmica, la administración de una dosis terapéutica será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, vesículas multilamelares y similares. Los liposomas se pueden formar a partir de una gran variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden liberar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que están acopladas las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar a polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir, pero no están limitados a polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidefenol, polihidroxietil-aspartamidofenol, o polietilenoxidopolilisina sustituidos con restos palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, a homopolímeros y copolímeros (que significan polímeros que contienen dos o más unidades repetitivas distinguibles químicamente) de lactida (que incluye ácido láctico d-, 1- y meso- lactida), glicólido (incluyendo ácido glicólico), \varepsilon-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona), derivados alquílicos de carbonato de trimetileno, \delta-valerolactona, \beta-butirolactona, \gamma-butirolactona, \varepsilon-decalactona, hidroxibutirato, hidroxivalerato, 1,4-dioxepan-2-ona (incluyendo su dímero 1,5,8,12-tetraoxaciclotetradecano-7,14-diona), 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación precedentes o por medio de aquellas composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales para un sujeto que lo necesite; en concreto, siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas mediante la inhibición selectiva de una quinasa seleccionada entre proteína quinasa C o glucógeno sintasa quinasa-3; y, siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas mediante la inhibición dual de al menos dos quinasas seleccionadas entre proteína quinasa C y glucógeno sintasa quinasa-3; y, más concretamente, siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas mediante inhibición selectiva de una quinasa seleccionada entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C \beta-I, proteína quinasa C \beta-II, proteína quinasa C \gamma o glucógeno sintasa quinasa 3\beta; y, siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas mediante la inhibición dual de al menos dos quinasas seleccionadas entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C \beta-I, proteína quinasa C \beta-II, proteína quinasa C \gamma o glucógeno sintasa quinasa-3\beta.
La dosis diaria de una composición farmacéutica de la presente invención puede variar a lo largo de un amplio intervalo de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 21.000 mg por 70 kilogramos (kg) de humano adulto por día; preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 7.000 mg por humano adulto por día; y, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 2.100 mg por humano adulto por día. Para la administración oral, las composiciones son proporcionadas preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que se vaya a tratar. Una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco es suministrada normalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; y, muy preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
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Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados al sujeto concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado.
Las abreviaturas utilizada en la presente memoria, concretamente los Esquemas y los Ejemplos, son las siguientes:
ATP
= trifosfato de adenosina
BSA
= seralbúmina bovina
DCM
= diclorometano
DMF
= N,N-dimetilformamida
DMSO
= dimetilsulfóxido
EGTA
= ácido etilenbis(oxietilenenitrilo)tetraacético
h
= hora
HEPES
= ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino-etanosulfónico
min
= minuto
rt
= temperatura ambiente
TCA
= ácido tricloroacético
THF
= tetrahidrofurano
TFA
= ácido trifluoroacético
TMSCHN_{2}
= trimetilsilildiazometano
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Métodos Sintéticos Generales
Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales descritos más abajo y se ilustran más concretamente en los esquemas que siguen. Puestos que los esquemas son ilustrativos, no se debe considerar que la invención está limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de las diferentes sustancias de partida utilizadas en los esquemas se encuentra en el conocimiento práctico de las personas versadas en la técnica.
Los esquemas siguientes describen métodos sintéticos generales en los que los que se pueden preparar los intermedios y los compuestos diana de la presente invención. Los compuestos representativos adicionales de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los intermedios preparados de acuerdo con los esquemas y otras sustancias, compuestos y reactivos conocidos por los expertos en la técnica.
En el Esquema AA, en Compuesto indólico sustituido AA1 se ariló con un haluro de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituido y una base tal como carbonato de cesio o potasio y óxido de cobre en un disolvente aprótico dipolar tal como DMF para dar el Compuesto AA2, el Compuesto AA2 se aciló con cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico tal como éter dietílico o DCM y se sofocó con metóxido de sodio para proporcionar un Compuesto éster glioxílico intermedio AA3,
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12 
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Otro Compuesto intermedio AA5 se preparó a partir del Compuesto AA1 a través de la acilación con cloruro de oxalilo seguido de tratamiento con metóxido de sodio para proporcionar el Compuesto de éster glioxílico AA4 que después se alquiló con un agente alquilante apropiado en condiciones alcalinas.
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13 
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El Compuesto de ácido 3-indazoloacético AA7 se preparó a partir del Compuesto aldehídico AA6 mediante reacción con ácido malónico y formiato de amonio seguido de ciclación reductiva en condiciones alcalinas (B. Milari, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2155). El Compuesto ácido AA7 se acopló a hidróxido de amonio en un disolvente aprótico tal como DCM o acetonitrilo utilizando un agente deshidratante como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) para producir el Compuesto amídico AA8, que se trató con agente alquilante apropiado AA9 en presencia de una base tal como hidruro de sodio para proporcionar el Compuesto de indazol AA10 en forma de una mezcla de productos N1-alquilado (mayoritario) y N2-alquilado (minoritario).
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14 
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El Compuesto éster AA3 o AA5 se puede hacer reaccionar con el compuesto amídico Compuesto AA10 agitado en un disolvente aprótico tal como THF enfriando con un baño de hielo y una base, tal como terc-butóxido de potasio o hidruro de sodio, para dar el Compuesto AA11, el Compuesto AA11 se convirtió en su mesilato AA12 mediante tratamiento con anhídrido metanosulfónico. El tratamiento de AA12 con un heteroarilo que contiene hidrógeno en presencia de una base proporcionó el Compuesto AA13 objetivo, los productos N1-alquilado (mayoritario) y N2-alquilado (minoritario) se pueden separar mediante cromatografía.
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15 
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El Compuesto de indazol amida AA15 se preparó a través alquilación de AA8 con un agente alquilante que contiene heteroarilo AA14 en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio. La amida AA15 se puede hacer reaccionar con el Compuesto éster AA3 o AA5 en un disolvente aprótico tal como THF enfriando con un baño de hielo y a base, tal como terc-butóxido de potasio o hidruro de sodio, para producir el producto AA16,
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16 
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Métodos Sintéticos Específicos
Los compuestos específicos que son representativos de esta invención se prepararon como para los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que describen las secuencias de reacción se ofrecen a modo de ilustración, para ayudar a la comprensión de la invención y no se debe considerar que limitan de ningún modo la invención mostrada en las reivindicaciones que siguen después. Los intermedios descritos también se pueden utilizar en los ejemplos subsiguientes para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se ha realizado ningún intento para optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones. Un experto en la técnica podría saber cómo aumentar tales rendimientos a través de variaciones rutinarias en los tiempos de reacción, las temperaturas, los disolventes y/o los reactivos.
Todos los productos químicos se obtuvieron de suministradores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Los espectros de RMN H^{1} y C^{13} se registraron en un espectrómetro Bruker AC 300B (protón de 300 MHz) o Bruker AM-400 (protón de 400 MHz) con Me_{4}Si como patrón interno (s = singlete, d = doblete, t = triplete, br = ancho). APCI-MS y ES-MS se registraron en un espectrómetro de masas VG Platform II; se utilizó metano para la ionización química, a no ser que se indique lo contrario. Las mediciones de la masa exacta se obtuvieron utilizando un espectrómetro VG ZAB 2-SE en el modo FAB. La TLC se realizó con placas de gel de sílice Whatman de 250 \mum. La TLC preparativa se realizó con placas GF de gel de sílice Analtech de 1000 \mum. La cromatografía en columna instantánea se realizó con una columna de gel de sílice instantánea (40-63 \mum) y la cromatografía en columna se realizó con gel de sílice normalizada. Las separaciones mediante HPLC se llevaron a cabo en tres Cartuchos Waters PrepPak® (25 x 100 mm, Bondapa® C18, 15-20 \mum, 125 A) conectados en serie; la detección fue a 254 nm en un detector Waters 486 UV. La HPLC analítica se llevó a cabo en una columna Supelcosil ABZ+PLUS (5 cm x 2,1 mm), con detección a 254 nm en un detector Hewlett Packard 1100 UV. El microanálisis lo realizó Robertson Microlit Laboratories,
Inc.
Los nombres de tipo índice del Chemical Abstracts Service (CAS) representativos para los compuestos de la presente invención fueron obtenidos utilizando el programa de soporte lógico de nomenclatura Index Name Pro Version 4.5 de ACD/LABS SOFTWARE^{TM} proporcionado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada.
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Ejemplo 1
3-(5-Cloro-1-metil)-1H-indo-3-il)-4-[1-(3-imidazol-1-il)-propil)-1H-indazol-3-il]-pirrolo-2,5-diona
(Compuesto 1)
Se añadieron piridina (1,024 g, 12,95 mmoles) y anhídrido metanosulfónico (1,3 g, 7,45 mmoles) al compuesto 1a (1,62 g, 3,7 mmol, preparación descrita en la publicación WO 02/46183) en THF (50 mL). La mezcla se calentó a 50ºC durante 3h, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió otra porción de THF (10 mL), seguido de HCl 1 N (10 mL). La mezcla se agitó durante otros 15 min, después se extrajo con EtOAc varias veces. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron una vez con HCl 1 N (10 mL), agua (2 x 20 mL) y NaCl saturado (20 mL), después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para obtener el Compuesto 1b (1,6 g, 84%) en forma de un sólido de color rojizo. ES-MS m/z 513 (MH^{+}).
Se añadió NaH al 75% (3,74 mg, 0,117 mmoles) a la mezcla de imidazol (7,96 mg, 0,117 mmoles) en DMF (5 mL) a 0ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. Después la solución se enfrió a temperatura ambiente. Compuesto 1b (50 mg, 0,0975 mmoles) en DMF (1 mL) se añadió gota a gota. La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 h, y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a vacío hasta un aceite de color oscuro. El aceite se purificó mediante Gilson para proporcionar el Compuesto 1 (5,3 mg) en forma de la sal TFA. RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,93 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (m, 3 H), 6,96 (m, 2H), 6,06 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,45 (t, J = 6,3 Hz, 2H). ES-MS m/z 485(MH^{+}).
17
Ejemplo 2
3-(5-Cloro-1-metil)-1H-indol-3-il)-4-[1-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propil)-1H-indazol-3-il]-pirrolo-2,5-diona
(Compuesto 2)
Se añadió NaH al 75% (3 mg, 0,093 mmoles) a la mezcla de triazol (5 mg, 0,072 mmoles) en DMF (4 mL) a 0ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. Después la solución se enfrió a temperatura ambiente. El Compuesto 1b (20 mg, 0,03 mmoles) en DMF (1 mL) se añadió gota a gota. La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 h, y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. TLC mostró que todavía contenía algo de sustancia de partida. La mezcla se calentó a 90ºC durante la noche. El disolvente se evaporó a vacío hasta un aceite de color oscuro. El aceite se purificó mediante TLC prep. para proporcionar el Compuesto 2 (3 mg) en forma de un sólido de color naranja. RMN H^{1} (CDCl3) \delta 8,08 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,40 (m, 2H). ES-MS m/z 486 (MH^{+}).
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Ejemplo 3
3-(5-Cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-(3-tetrazol-2-il-propil)-1H-indazol-3-il]pirrolo-2,5-diona y 3-(5-Cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-(3-tetrazol-1-il-propil)-1H-indazol-3-il]-pirrolo-2,5-diona
(Compuesto 3 y Compuesto 4)
Una solución de tetrazol al 3% en CH_{3}CN (10,15 mL, 3,4 mmoles) se diluyó con DMF (10 mL), carbonato de potasio (0,47 g, 3,4 mmoles) se le añadió y la mezcla se calentó a 90ºC durante 2h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El Compuesto 1b (350 mg, 0,68 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió gota a gota. La mezcla se calentó a 80ºC durante la noche. El disolvente se evaporó. Se añadió agua (10 mL), y después la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H_{2}O y salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío hasta un aceite de color oscuro. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (96:4:0,4; DCM: MeOH: NH_{4}OH) para proporcionar el Compuesto 3 (50 mg) y el compuesto 4 (34 mg). Compuesto 3: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,53 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,01 (dd, J =2,0, 8,7 Hz, 1 H), 6,06 (d, J =1,9 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,43 (m, 2H). ES-MS m/z 487 (MH^{+}).
Compuesto 4: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,36 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2H), 7,20 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J =2,0, 8,7 Hz, 1 H), 6,12 (d, J =1,9 Hz, 1 H), 4,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,38 (m, 2H). ES-MS m/z 487 (MH^{+}).
19
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y los reactivos y sustancias de partida apropiados conocidos por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo, pero no limitados a:
20
Ejemplo 4
3-(1-Naftalen-2-il-1H-indol-3-il)-4-[1-(3-tetrazol-2-il-propil)-1H-indazol-3-il]-pirrolo-2,5-diona y 3-(1-Naftalen-2-il-1H-indol-3-il)-4-[1-(3-tetrazol-1-il-propil)-1H-indazol-3-il]pirrolo-2,5-diona
(Compuesto 5 y Compuesto 6)
A una solución de 4a (95 mg, 0,185 mmoles) en THF (10 mL) se le añadió anhídrido metanosulfónico (48,4 mg, 0,278 mmoles) y piridina (44 mg, 0,555 mmoles). La mezcla se calentó a 50ºC durante 3 h. Después se enfrió a rt: Se añadió otra porción de THF (5 mL), seguido de HCl 1 N (2 mL). La mezcla se agitó durante otros 15 min, y después se extrajo con EtOAc varias veces. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron una vez con HCl 1 N (10 mL), agua (2 x 20 mL) y NaCl saturado (20 mL), después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para producir un sólido de color rojo (0,11 g) como 4b.
Una solución de tetrazol al 3% en CH_{3}CN (7 mL, 2,4 mmoles) se diluyó con DMF (10 mL), se añadió carbonato de potasio (0,5 g, 3,6 mmoles) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 2h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El Compuesto 4b (110 mg, 0,19 mmoles) en DMF (10 mL) se añadió gota a gota. La mezcla se calentó a 80ºC durante la noche. El disolvente se evaporó. Se añadió agua (10 mL), y después la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H_{2}O y salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío hasta un aceite de color oscuro. El aceite se purificó mediante TLC prep. para proporcionar el Compuesto 5 (10 mg) y compuesto 6 (10 mg). Compuesto 5 RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,49 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,94 (m, 3H), 7,68 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,60 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,77 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,42 (d, J =8,1 Hz, 1 H), 4,38 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 6,5 Hz, 2H). ES-MS m/z 565 (MH^{+}). Compuesto 6 RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,36 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,91 (m, 4H), 7,89 (m, 3H), 7,47 (m, 3H), 7,26 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,07(t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,78 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,54 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,31 (m, 2H). ES-MS m/z 565 (MH^{+}).
21
Ejemplo 5
3-(1-Piridin-3-il-1H-indol-3-il)-4-[1-(3-tetrazol-2-il-propil)-1H-indazol-3-il]-pirrolo-2,5-diona y 3-(1-Pyridin-3-il-1H-indol-3-il)-4-[1-(3-tetrazol-1-il-propil)-1H-indazol-3-il]-pirrolo-2,5-diona
(Compuesto 7 y Compuesto 8)
A una solución de 5a (100 mg, 0,22 mmoles) en THF (5 mL) se le añadió anhídrido metanosulfónico (77 mg, 0,44 mmoles) y piridina (52,2 mg, 0,66 mmoles). La mezcla se calentó a 50ºC durante 3h. Después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió otra porción de THF (5 mL), seguido de HCl 1 N (2 mL). La mezcla se agitó durante otros 15 min, y después se extrajo con EtOAc varias veces. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron una vez con HCl 1 N (10 mL), agua (2 x 20 mL) y NaCl saturado (20 mL), después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para producir un sólido de color rojo (0,11 g) como 5b.
Una solución de tetrazol al 3% en CH_{3}CN (7 mL, 2,4 mmoles) se diluyó con DMF (10 mL), se añadió carbonato de potasio (0,5 g, 3,6 mmoles) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 2h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El Compuesto 5b (110 mg, 0,2 mmoles) en DMF (10 mL) se añadió gota a gota. La mezcla se calentó a 80ºC durante la noche. El disolvente se evaporó. Se añadió agua (10 mL), y después la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H_{2}O y salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío hasta un aceite de color oscuro. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (de DCM al 100% a DCM:MeOH:NH_{4}OH; 97:3:0,3) para proporcionar el Compuesto 7 (32 mg) y Compuesto 8 (27 mg). Compuesto 7 RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,92 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,92 (dd, J = 3,2, 8,2 Hz, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7,42 (m, 3H), 7,25 (m, 1 H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H). 6,43 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,37 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,32 (m, 2H). ES-MS m/z 516 (MH^{+}). Compuesto 8 RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,70 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 6,8, 8,3 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H). 4,19 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,31 (m, 2H). ES-MS m/z 516 (MH^{+}).
22
Ejemplo 6
3-(5-Cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-{1-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-1H-indazol-3-il)-pirrolo-2,5-diona
(Compuesto 11)
A una solución de 6a (880 mg, 6,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 mL) se le añadió cloruro de tritilo (1,84 g, 6,6 mmoles), NaOH 1 N (6,9 mL, 6,9 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio catalítico. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió agua seguido de extracción con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H_{2}O (2x20 mL), NaHCO_{3} satd. (25 mL) y salmuera (25 mL). Se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para producir 6b en forma de un sólido de color blanco (2,27 g, 92%). RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,31 (m, 9H), 7,09 (m, 6H), 3,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (ES) m/z: 375 (MH^{+}).
A una solución de 6c (957 mg, 5,47 mmoles) en DMF anhidra (50 mL) se le añadió K_{2}CO_{3} (3,78 g, 27,35 mmoles) y 6b en N_{2}, la mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 4 horas. La TLC mostró que todavía contenía mucha sustancia de partida 6c, pero no más 6b. Después se añadió más 6b (1 g, 2,67 mmoles) y la mezcla se calentó a 110ºC durante la noche. Se añadió agua y la solución se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron ((Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta un aceite de color pardo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (de DCM al 100% a DCM:MeOH:NH_{4}OH; 97:3:0,3) para proporcionar el Compuesto 6d (0,6 g, 21%). en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 7,75 (d, J = 8,1, 1H), 7,51 (s, 1 H), 7,33 (m, 9H), 7,20 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,81 (m, 5H), 4,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,45 (m, 2H); MS (ES) m/z: 536 (MH^{+}).
Una mezcla del Compuesto 6d (100 mg, 0,195 mmoles) y del Compuesto 6e (94,7 mg, 0,27 mmoles) en 4 mL de THF anhidro se agitó en nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo mientras se trataba gota a gota con 1,0 mL de 1 N t-butóxido de potasio en THF. La mezcla se agitó durante 30 minutes en un baño de hielo después a temperatura ambiente durante otros 30 min. Después se añadieron acetato de etilo (150 mL) y H_{2}O (10 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para producir un producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 97:3:0,3) para producir 22,3 mg del Compuesto 6f en forma de un sólido de color rojo. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,01 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (m, 12 H), 7,10 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H), 6,98 (m, 5H), 6,32 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H). ES-MS m/z 715 (MH^{+}).
El Compuesto 6f (22,3 mg, 0,03 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota TFA (0,5 mL). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (de DCM al 100% a DCM:MeOH; 94:6) para proporcionar el Compuesto 11 (13 mg, 92%). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,24 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,34 (m, 2H). ES-MS m/z 473 (MH^{+}).
23 
\newpage
Ejemplo 7
3-(5-Cloro-1-piridin-3-il-1H-indol-3-il)-4-{1-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-1H-indazol-3-il
(Compuesto 12)
Un compuesto de 5-cloroindol 7a (6,0 g, 0,026 moles) en CH_{2}Cl_{2} (40 mL) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (6,66 g, 0,052 moles) mientras se agitaba en argón. La suspensión de color amarillo se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después a 30ºC durante la noche. Se formó algo de sólido de color amarillo, se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, El sólido se secó a vacío y se trasladó a metanol anhidro (100 mL) y se calentó a 45ºC durante 3h. El sólido se filtró y se secó para producir el compuesto 7b (7,94 g, 86%) en forma de la sal HCl. El sólido se neutralizó mediante tratamiento con NaHCO_{3} saturado, extracción con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para producir el compuesto 7b en forma de la base libre. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,86 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 3,98 (s, 3H). ES-MS m/z 315 (MH^{+}).
Una mezcla del Compuesto 6d (150 mg, 0,292 mmoles) y el Compuesto 7f (142 mg, 0,41 mmoles) en 5 mL de THF anhidro se agitó en nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo mientras se trataba gota a gota con 1,5 mL de t-butóxido de potasio 1N en THF. La mezcla se agitó durante 1 h en un baño de hielo, después a temperatura ambiente durante otras 2 h. Después se añadieron acetato de etilo (150 mL) y H_{2}O (10 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para producir un producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 97:3:0,3) para producir 20 mg (6%) del compuesto 7c en forma de un sólido de color rojo.
El Compuesto 7c (18 mg, 0,023 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota TFA (0,5 mL). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 2h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (de DCM al 100% a DCM:MeOH; 94:6) para proporcionar el Compuesto 12 (5,2 mg, 42%). RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,85 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,73 (m, 2H), 3,30 (m, 2H). ES-MS m/z 536 (MH^{+}).
24
Ejemplo 8
Como realización específica de una composición oral, se formulan 100 mg del Compuesto 14 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
Ejemplos Experimentales Biológicos
La utilidad de los compuestos para tratar los trastornos mediados por quinasas o quinasas duales (en concreto, quinasas seleccionadas entre la proteína quinasa C y la glucógeno sintasa quinasa-3; y, más concretamente, quinasas seleccionadas entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C \beta-II, proteína quinasa C\gamma o glucógeno sintasa quinasa-3\beta) se determinó utilizando los siguientes procedimientos.
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Ejemplo 9
Análisis Basado en Histonas de la Proteína Quinasa C
Los compuestos se evaluaron en cuanto a la selectividad de PKC utilizando histona III como sustrato. Las isoformas \alpha, \beta-II o \gamma de PKC se añadieron a una mezcla de reacción que contenía HEPES 20 mM, (pH 7,4), CaCl_{2} 940 \muM, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, 100 \mug/mL de fosfatidilserina, 20 \mug/mL de diacilglicerol, ATP 30 \muM, ATP(^{33}P) 1 \muCi y 200 \mug/mL de histona III. La reacción se incubó durante 10 min a 30ºC. Las reacciones se terminaron mediante precipitación en TCA y aplicación a filtros Whatman P81. Los filtros se lavaron en ácido fosfórico 75 mM y la radiactividad se cuantificó mediante conteo de centelleo líquido.
La Tabla 1 muestra la actividad biológica en el análisis basado en histona en forma de los valores de CI_{50} (\muM) para los compuestos representativos de la presente invención.
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TABLA 1
25 
\newpage
Ejemplo 10
Análisis de la Glucógeno Sintasa Quinasa-3
Los compuestos se sometieron a ensayo en cuanto a la capacidad para inhibir la proteína GSK3\beta de conejo recombinante utilizando el siguiente protocolo. El compuesto de ensayo se añadió a la mezcla de reacción que contenía Inhibidor-2 de la proteína fosfatasa (PPI-2) (Calbiochem) (45 ng), proteína GSK3\beta de conejo (New England Biolabs) (0,75 unidades) y ATP-P^{33} (1 \muCi) en Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), MgCl_{2} 10 mM, BSA al 0,1%, DTT 1 mM y Vanadato de Sodio 100 \muM. La mezcla se hizo reaccionar durante 90 minutos a 30ºC para permitir la fosforilación de la proteína PPI-2 y después la proteína de la reacción se hizo precipitar utilizando TCA al 10%. La proteína precipitada se recogió sobre placas de filtro (MultiScreen-DV/Millipore), que con posterioridad se lavaron. Finalmente, la radiactividad se cuantificó utilizando un Contador de Centelleo TopCount (Packard). Los compuestos inhibidores de GSK3 dieron como resultado menos PPI-2 fosforilada y de este modo una menor señal radiactiva en la proteína precipitada. La Estaurosporina o el Valproato, inhibidores conocidos de GSK3\beta, se utilizaron como control positivo para el escrutinio.
La Tabla 2 muestra la actividad biológica en el análisis GSK3\beta en forma de valores de CI_{50} (\muM) para los compuestos representativos de la presente invención.
TABLA 2
26
Los resultados de lo anterior indican que se podría esperar que un compuesto de la presente invención fuera útil en el tratamiento o la mejora de un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales.
Si bien la memoria anterior ilustra los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con fines ilustrativos, se entendá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales, que están incluidas en el alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (40)

1. Los compuestos de Fórmula (I)
27
donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C_{3}-C_{8} están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-(C_{1-8})-alquil-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8},-O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -S- alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo C_{1}-C_{8} (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-arilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2-}N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo};
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en -alquil C_{1}-C_{8}-Z, -alquenil C_{1}-C_{8}-Z y -alquinil C_{2}-C_{8}-Z; donde el -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{1}-C_{8} y -alquinilo C_{2}-C_{8} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
Z es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 2 a 4 heteroátomos que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de nitrógeno; donde Z está sustituido opcionalmente con R^{5};
\quad
R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H. -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
\quad
con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C_{1}-C_{8}, -alcoxi C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -N-R^{6}, ciano, halo, hidroxi, y nitro;
\quad
R^{6} es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N-alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -C(N)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}) y -C(N)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2-}N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[(C_{1-8})alquil]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}-, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
y sus sales farmacéuticas aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde, R^{1} se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C_{3}-C_{8} están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo C_{1}-C_{4} (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} y nitro)}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-arilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquilo C_{1}-C_{4}- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)NH_{2,} -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, C_{2-4}alquenilo {donde alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)H, -CO_{2}H, -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4} y arilalquilo C_{1}-C_{4}), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halo)}, arilo y heteroarilo {donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}- C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, arilo y heteroarilo}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} {donde alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
\quad
-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halo)}, arilo y heteroarilo {donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, arilo y heteroarilo}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{3} {donde alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), hidroxi, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo (donde piperazinilo está sustituido opcionalmente con metilo), fenilo, naftalenilo, benzo[b]tienilo y quinolinilo (donde fenilo y benzo[b]tienilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos cloro sustituyente)}, fenilo, naftalenilo, furilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, benzo[b]tienilo, quinolinilo y isoquinolinilo (donde fenilo, naftalenilo y piridinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo e hidroxi; y, donde fenilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fenilo y tienilo).
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} se selecciona del grupo que consiste en -alquil(C_{1}-C_{4})-Z,
-alquenil(C_{2}-C_{4})-Z y -alquinil(C_{2}-C_{4})-Z; donde el -alquilo C_{1}-C_{4}, -alquenilo C_{2}-C_{4} y -alquinilo C_{2}-C_{4} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4},
(halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} se selecciona del grupo que consiste en -alquil(C_{1}-C_{4})-Z; donde el -alquilo C_{1}-C_{4} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4},
(halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z se selecciona del grupo que consiste en pirazina, pirimidina, imidazol, piridazina, triazina, furazano, isoxazol, isotiazol, tiazol, isotiazol, triazol, oxatriazol y tetrazol.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z se selecciona del grupo que consiste en imidazol, triazol, oxatriazol y tetrazol.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z se selecciona del grupo que consiste en oxatriazol y tetrazol.
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquilo C_{1}-C_{4}- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, ciano y halógeno.
13. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, metoxi, ciano y cloro.
14. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{4}, -alquenilo C_{2}-C_{4}, -alquinilo C_{2}-C_{4}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(O)-N-alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -alquilo C_{1}-C_{4}- N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -arilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo; con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C_{1}-C_{4}, -alcoxi C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -N-R^{6}, ciano, halo, hidroxi, y nitro.
15. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{4}, -alquenilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -alquilo C_{1}-C_{4}- N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo; con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C_{1}-C_{4}, -alcoxi C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3}, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -N-R^{6}, halo, e hidroxi.
16. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{5} se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{4}.
\newpage
17. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto seleccionado de la Fórmula (Ia);
28
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan dependientemente del grupo que consiste en:
Fórmula (Ia)
29
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
19. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
20. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas.
21. El uso de la reivindicación 20, donde el trastorno está mediado por la inhibición selectiva de una quinasa seleccionada del grupo que consiste en proteína quinasa C y glucógeno sintasa quinasa-3.
22. El uso de la reivindicación 21, donde la quinasa se selecciona del grupo que consiste en proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C, proteína quinasa C \gamma y glucógeno sintasa quinasa-3\beta.
23. El uso de la reivindicación 22, donde el trastorno está mediado por la inhibición dual de al menos dos quinasas seleccionadas del grupo que consiste en proteína quinasa C y glucógeno sintasa quinasa-3.
24. El uso de la reivindicación 23, donde al menos dos quinasas se seleccionan del grupo que consiste en proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C \beta-I, proteína quinasa C \beta-II, proteína quinasa C \gamma y glucógeno sintasa quinasa-3\beta.
25. El uso de la reivindicación 20, donde el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
26. El uso de la reivindicación 20, donde el trastorno mediado por quinasas se selecciona del grupo que consiste en enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con la diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del SNC.
27. El uso de la reivindicación 26, donde las enfermedades cardiovasculares se seleccionan del grupo que consiste en apoplejía aguda, insuficiencia cardíaca, isquemia cardiovascular, trombosis, ateroesclerosis, hipertensión, reestenosis, retinopatía de prematuros y degeneración macular relacionada con la edad.
28. El uso de la reivindicación 26, donde la diabetes se selecciona del grupo que consiste en diabetes insulino-dependiente y diabetes mellitus no insulino- dependiente de Tipo II.
29. El uso de la reivindicación 26, donde los trastornos asociados con la diabetes se seleccionan del grupo que consiste en tolerancia alterada a la glucosa, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, oclusión de la vena retiniana, edema macular, cardiomiopatía, nefropatía y neuropatía.
30. El uso de la reivindicación 26, donde las enfermedades inflamatorias se seleccionan del grupo que consiste en permeabilidad vascular, inflamación, asma, artritis reumatoide y osteoartritis.
31. El uso de la reivindicación 26, donde los trastornos inmunológicos se seleccionan del grupo que consiste en rechazo al trasplante de tejidos, trastornos inmunológicos modulados por HIV-1 y PKC.
32. El uso de la reivindicación 26, donde los trastornos dermatológicos se seleccionan del grupo que consiste en psoriasis, pérdida de cabello y calvicie.
33. El uso de la reivindicación 26, donde los trastornos oncológicos se seleccionan del grupo que consiste en cáncer o crecimiento tumoral, angiopatía proliferativa, y angiogénesis.
34. El uso de la reivindicación 26, donde los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo que consiste en dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia, afecciones neurodegenerativas crónicas, demencia, enfermedad de Alzheimer, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, depresión maníaca y neurotraumática, enfermedades relacionadas con el descenso cognitivo y la isquemia (como resultado de traumatismo craneal o apoplejía isquémica transitoria).
35. El uso de la reivindicación 20, en la fabricación de un medicamento como agente accesorio para quimioterapia y terapia de radiación.
36. El uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
30
en la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastornos asociados con la diabetes, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del sistema nervioso central, donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C_{3}-C_{8} están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-(C_{1-6})alquilo, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -S- alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2-}NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo C_{1}-C_{8} (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}(C_{1-6})alquilo, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)}. -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-arilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[(C_{1-8})alquil_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo};
\quad
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en -C_{1-8}-alquil-Z, -alquenil C_{1}-C_{8}-Z y -alquinil C_{2}-C_{8}-Z; donde el -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{1}-C_{8} y -alquinilo C_{2}-C_{8} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
Z es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 2 a 4 heteroátomos que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de nitrógeno; donde Z está sustituido opcionalmente con R^{6};
\quad
R^{5} es hasta 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
\quad
con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C_{1}-C_{8}, -alcoxi C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -N-R^{8}, ciano, halo, hidroxi, y nitro;
\quad
R^{6} es de 1 a 2 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -C(N)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}) y -C(N)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};
\quad
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C_{1-8}-alquilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}-, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -(C _{1-8})alquil-heteroarilo.
37. El uso de la reivindicación 36, donde los trastornos asociados con la diabetes se seleccionan del grupo que consiste en tolerancia alterada a la glucosa, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, oclusión de la vena retiniana, edema macular, cardiomiopatía, nefropatía y neuropatía.
38. El uso de la reivindicación 36, donde los trastornos dermatológicos se seleccionan del grupo que consiste en psoriasis, pérdida de cabello y calvicie.
39. El uso de la reivindicación 36, donde los trastornos oncológicos se seleccionan del grupo que consiste en cáncer o crecimiento tumoral, angiopatía proliferativa, y angiogénesis.
40. El uso de la reivindicación 36, donde los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo que consiste en dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia, afecciones neurodegenerativas crónicas, demencia, enfermedad de Alzheimer, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, depresión maníaca y neurotraumática, enfermedades relacionadas con el descenso cognitivo e isquemia (como resultado de traumatismo craneal o apoplejía isquémica transitoria).
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