ES2311161T3 - Derivados indazolil(indolil)maleimida sustituidos como inhibidores de quinasa. - Google Patents
Derivados indazolil(indolil)maleimida sustituidos como inhibidores de quinasa. Download PDFInfo
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Abstract
Los compuestos de Fórmula (I) (Ver fórmula) donde R 1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y cicloalquilo C3-C8 {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C3-C8 están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-OH, -O-alquil(C1-C8)-O-alquilo C1-C8, -O-alquil( C1-C8)-NH2, -O-alquil(C1-C8)-NH-alquilo C1-C8, -O-(C1 - 8)-alquil-N[alquilo C1-C8]2, -O-alquil(C1-C8)-S- alquilo C1-C8,-O-alquil(C1-C8)-SO2-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-SO2-NH2, -O-alquil(C1-C8)-SO2-NH-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-SO2N[alquilo C1-C8]2, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C1-C8, -O-C(O)-NH2, -O-C( O)-NH-alquilo C1-C8, -O-C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -O-alquil(C1-C8)-C(O)H, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-CO2H, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-O-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-NH2, -O-alquil( C1-C8)-C(O)-NH-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -C(O)H, -C(O)-alquilo C1-C8, -CO2H, -C(O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-C8, -C(O)-N[alquilo C1-C8] 2, -SH, -S-alquilo C1-C8, -S-alquil(C1-C8)-S-alquilo C1-C8, -S-alquil(C1-C8)-O-alquilo C1-C8, -S-alquil(C1-C8)- O-alquil(C1-C8)-OH, -S- alquil(C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-NH2, -S-alquil(C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-NH-alquilo C1-C8, -S-alquil(C1-C8)-O-alquil(C1-C8)-N[alquilo C1-C8]2, -S-alquil(C1-C8)-NH-alquilo C1-C8, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2NH-alquilo C1-C8, -SO2-N[alquilo C1-C8]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -alquil(C1-C8)-OH, -alquil(C1-C8)-O-alquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-NH2, -alquil(C1-C8)-NH-alquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-N[alquilo C1-C8]2, -alquil(C1-C8)-S-alquilo C1-C8, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-C8, -C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2-NH- alquilo C1-C8, -SO2-N[alquilo C1-C8]2, -C(N)-NH2, arilo y arilalquilo C1-C8 (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C8), ciano, halo, (halo)1 - 3alquilo C1-C8, (halo)1 - 3alcoxi C1-C8, hidroxi, hidroxialquilo C1-C8 y nitro)), ciano, (halo)1 - 3, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C8), ciano, halo, (halo)1 - 3alquilo C1-C8, (halo)1 - 3alcoxi C1-C8, hidroxi, hidroxialquilo C1-C8 y nitro)}, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-O- arilo, -C(O)-NH-alquilo C1-C8, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-arilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, -C(O)H, -C(O)-alquilo C1-C8, -CO2H, -C(O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-C8, -C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -SH, -S-alquilo C1-C8, -SO2alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C8, -SO2-N[alquilo C1-C8]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -alquil(C1-C8)-NH2, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-C8, -C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C8, -SO2-N[alquilo C1-C8]2 y -C (NH)-NH2), amino-alquil(C1-C8)- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -alquil(C1-C8)- NH2, -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)-O-alquilo C1-C8, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-C8, -C(O)-N[alquilo C1-C8]2, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C8, -SO2 - N[alquilo C1-C8]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halo, (halo)1 - 3alquil C1-C8-, (halo)1 - 3alcoxi C1-C8-, hidroxi, hidroxialquilo C1-C8, nitro, arilo, -alquil(C1-C8)- arilo, heteroarilo y -alquil(C1-C8)-heteroarilo}; R 2 se selecciona del grupo que consiste en -alquil C1-C8-Z, -alquenil C1-C8-Z y -alquinil C2-C8-Z; donde el -alquilo C1-C8, -alquenilo C1-C8 y -alquinilo C2-C8 está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C1-C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, (halo)1 - 3alquilo C1-C4, (halo)1 - 3alcoxi C1-C4 e hidroxialquilo C1-C4; Z es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 2 a 4 heteroátomos que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de nitrógeno; donde Z está sustituido opcionalmente con R 5 ; R 5 es...
Description
Derivados
indazolil(indolil)maleimida sustituidos como
inhibidores de quinasa.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
solicitud de patente provisional con el Núm. de Serie 60/478.516
presentada el 13 de Junio de 2003 incorporada como referencia en la
presente memoria.
Esta invención se refiere a ciertos compuestos
novedosos, los métodos para producirlos y los métodos para tratar o
mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas duales. Más
concretamente, esta invención se refiere a compuestos de pirrolina
sustituidos con indazolilo útiles como inhibidores de quinasas o
quinasas duales selectivos, los métodos para producir tales
compuestos y los métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado
por quinasas o quinasas duales.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.057.614
de Davis, et. al., describe compuestos de pirrólicos
sustituidos de fórmula I:
donde R^{1} significa hidrógeno,
alquilo, arilo (limitado a fenilo), aralquilo (limitado a
fenilalquilo), alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo,
aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
trialquil-aminoalquilo, aminoalquilaminoalquilo,
azidoalquilo, acilaminoalquilo, aciltioalquilo,
alquilsulfonil-aminoalquilo,
arilsulfonilaminoalquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo,
alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonil-alquilo,
alquilsulfoniloxialquilo,
alquilcarboniloxi-alquilo, cianoalquilo,
amidinoalquilo, isotiocianato-alquilo,
glucopiranosilo, carboxialquilo,
alcoxicarbonil-alquilo, aminocarbonilalquilo,
hidroxialquiltioalquilo, mercaptoalquiltioalquilo, ariltioalquilo o
carboxialquil-tioalquilo o un grupo de
fórmula
en el que Het significa un grupo
heterociclilo, W significa NH, S o un enlace, T significa NH o S, V
significa O, S, NH, NNO_{2}, NCN OR CHNO_{2}, Z significa
alquiltio, amino, monoalquilamino o dialquilamino, Im significa
1-imidazolilo, Ar significa arilo, y n representa
2-6; R^{2} significa hidrógeno, alquilo,
aralquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo,
aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo,
dialquilamino-alquilo, acilaminoalquilo,
alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo,
mercaptoalquilo, alquiltio-alquilo, carboxialquilo,
alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiltio o
alquilsulfinilo; R^{3} significa un grupo aromático carbocíclico
o heterocíclico; R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan cada
uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi,
ariloxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino,
dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; y uno
de X e Y significa O y el otro significa O, S, (H,OH) o (H,H); con
la condición de que R^{1} tiene un significado diferente de
hidrógeno cuando R^{2} significa hidrógeno, R^{3} significa
3-indolilo o
6-hidroxi-3-indolilo,
R^{4}, R^{5} y R^{7} significan hidrógeno, R^{6} significa
hidrógeno o hidroxi y X e Y significan ambos O y cuando R^{2}
significa hidrógeno, R^{3} significa 3-indolilo,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} significan hidrógeno, X
significa (H,H) e Y significa O; así como las sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos de fórmula I con
bases y de compuestos alcalinos de fórmula I con ácidos, como
sustancias terapéuticamente activas para el uso en el control o la
prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos,
broncopulmonares y
cardiovasculares.
Los compuestos novedosos de la presente
invención son distintos estructuralmente de los descritos en la
Patente de Davis Núm. 5.057.614. En concreto, la Patente de Davis
Núm. 5.057.614 describe compuestos pirrólicos sustituidos con
indolilo de fórmula I que pueden estar sustituidos adicionalmente en
la posición R^{3} con un grupo aromático carbocíclico o
heterocíclico. El grupo aromático carbocíclico indicado por R^{3}
puede ser un grupo monocíclico o policíclico, preferiblemente un
grupo monocíclico o bicíclico, es decir fenilo o naftilo, que puede
estar sustituido o no sustituido, por ejemplo, con uno o más,
preferiblemente uno a tres, sustituyentes seleccionados entre
halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino,
acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio,
alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. A diferencia de los compuestos
de la presente invención, los ejemplos de los grupos aromáticos
carbocíclicos indicados en la patente de Davis Núm. '614 por
R^{3} son fenilo, 2-, 3-, o 4-clorofenilo,
3-bromofenilo, 2- o 3-metilfenilo,
2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo,
2- o 3-trifluorometilfenilo, 2-, 3-, o
4-nitrofenilo, 3-, o 4-aminofenilo,
4-metiltiofenilo,
4-metilsulfinilfenilo,
4-metilsulfonilfenilo y 1-, o
2-naftilo. El grupo aromático heterocíclico indicado
por R^{3} puede ser un grupo aromático heterocíclico de 5 o 6
miembros que puede portar opcionalmente un anillo de benceno
fusionado y que puede estar sustituido o no sustituido, por
ejemplo, con uno o más, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes
seleccionados entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi,
haloalquilo, nitro, amino, acilamino, mono- o dialquilamino,
alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. A diferencia de los
compuestos de la presente invención, los ejemplos de los grupos
heterocíclicos aromáticos indicados en la patente de Davis Núm. '614
por R^{3} son 2-, o 3-tienilo,
3-benzotienilo,
1-metil-2-pirrolilo,
1-benzimidazolilo, 3-indolilo, 1- o
2-metil-3-indolilo,
1-metoximetil-3-indolilo,
1-(1-metoxietil)-3-indolilo,
1-(2-hidroxipropil)-3-indolilo,
1-(4-hidroxibutil-3-indolilo,
1-[1-(2-hidroxietiltio)etil]-3-indolilo,
1-[1-(2-mercaptoetiltio)etil]-3-indolilo,
1-(1-feniltioetil)-3-indolilo,
1-[1-(carboximetiltio)etil]-3-indolilo
y
1-bencil-3-indolilo.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.721.245
de Davis, et. al., describe compuestos de
4-[3-indolil]-1H-pirrolona
sustituidos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es hidrógeno o hidroxi,
R^{1} y R^{2} tomados juntos son un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{n}- y R^{7} es hidrógeno o R^{1} y R^{7}
tomados juntos son un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}- y
R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo o un grupo heterocíclico
aromático; R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi,
haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o
alquilsulfonilo; R^{8} es un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{p}-R^{9} o
-(CH_{2})_{q}-R^{10}; R^{9} es hidrógeno,
alquilcarbonilo, aminoalquilcarbonilo), ciano, amidino,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo o
aminotiocarbonilo; R^{10} es hidroxi, alcoxi, halógeno, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, trialquilamino, azido, acilamino,
alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquiltio,
alcoxicarbonilamino, aminoacilamino, aminocarbonilamino,
isotiocianato, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi o
arilsulfoniloxi, un heterociclo que contiene nitrógeno saturado de 5
o 6 miembros unido a través del átomo de nitrógeno o un grupo de
fórmula -U-C(V)-W; U es S o
NH; V es NH, NNO_{2}, NCN, CHNO_{2}; W es amino,
monoalquilamino o dialquilamino; uno de X e Y es O y el otro es O o
(H,H); Z es CH o N; m, p y q son, independientemente, un entero de
0 a 5, y n es un entero de 1 a 5, con la condición de que q y m son,
independientemente, de 2 a 5 cuando Z es N; así como las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de fórmula I
con bases y de los compuestos alcalinos de fórmula I con ácidos,
como sustancias terapéuticamente activas para su uso en el control
o la prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos,
broncopulmonares y
cardiovasculares.
Los compuestos novedosos de la presente
invención son distintos estructuralmente de los descritos por la
patente de Davis Núm. 5.721.245. En concreto, la patente de Davis
Núm. 5.721.245 describe compuestos de
4-[3-indolil]-1H-pirrolona
de fórmula I que pueden estar sustituidos adicionalmente en la
posición R^{3} con un grupo arilo o heterocíclico aromático. El
término "arilo", solo o combinado indica un grupo monocíclico o
policíclico, preferiblemente un grupo monocíclico o bicíclico, por
ejemplo, fenilo o naftilo, que puede estar sustituido o no
sustituido, por ejemplo, con uno o más, preferiblemente uno a tres,
sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, hidroxi,
alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio,
alquilsulfinilo y alquilsulfonil. A diferencia de los compuestos de
la presente invención, los ejemplos de tales grupo arilo de la
patente de Davis Núm. '245 son fenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 3-bromofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo,
4-nitrofenilo, 3-aminofenilo,
4-aminofenilo, 4-metiltiofenilo,
4-metilsulfinilfenilo,
4-metilsulfonilfenilo, 1-naftilo,
2-naftilo y similares. El término "heterocíclico
aromático" significa un grupo aromático heterocíclico de 5 o 6
miembros que puede portar opcionalmente un anillo de benceno
fusionado y que puede estar sustituido o no sustituido, por
ejemplo, con uno o más, preferiblemente uno a tres, sustituyentes
seleccionados entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi,
haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y
alquilsulfonil. A diferencia de los compuestos de la presente
invención, los ejemplos de tales grupos heterocíclicos de la
patente de Davis Núm. '245 son 2-tienilo,
3-tienilo, 3-benzotienilo,
3-benzofuranilo, 2-pirrolilo,
3-indolilo y similares que pueden estar no
sustituidos o sustituidos de la manera indicada. El heterociclo que
contiene nitrógeno saturado de 5 o 6 unido a través del átomo de
nitrógeno puede contener un átomo de nitrógeno o oxígeno o azufre
adicional, los ejemplos de tales heterociclos son pirrolidino,
piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.624.949
de Heath, Jr., et. al., describe derivados de
bis-indolomaleimida de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde W es -O-, -S-, -SO-,
-SO_{2}-, -CO-, alquileno C_{2}-C_{6},
sustituidos alquileno, alquenileno C_{2}-C_{6},
-arilo-, -aril(CH_{2})_{m}O-, -heterociclo-,
-heterociclo-(CH_{2})_{m}O-, -bicíclico fusionado-,
-bicíclico fusionado-(CH_{2})_{m}O-, -NR_{3}-,
-NOR_{3}-, -CONH- o -NHCO-; X e Y son independientemente alquileno C_{1}-C_{4}, alquileno sustituido, o juntos, X, Y y W se combinan para formar (CH_{2})_{n}-AA-; R_{1} es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo, nitro, NR_{4}R_{5} o -NHCO(C_{1}-C_{4})alquilo; R_{2} es hidrógeno, CH_{3}CO-, NH_{2} o hidroxi; R_{3} es hidrógeno, (CH_{2})_{m}arilo, alquilo C_{1}-C_{4}, -COO(C_{1}-C_{4} alquilo), -CONR_{4}R_{5}, -C(C=NH)NH_{2}, -SO(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(NR_{4}R_{5}) o -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}); R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, o se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado; AA es un resto aminoácido; m es independientemente 0, 1, 2 o 3; y n es independientemente 2, 3, 4 o 5 como inhibidores de proteína quinasa C (PKC) y como inhibidores selectivos de PKC\beta-I y PKC\beta-II.
-NOR_{3}-, -CONH- o -NHCO-; X e Y son independientemente alquileno C_{1}-C_{4}, alquileno sustituido, o juntos, X, Y y W se combinan para formar (CH_{2})_{n}-AA-; R_{1} es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo, nitro, NR_{4}R_{5} o -NHCO(C_{1}-C_{4})alquilo; R_{2} es hidrógeno, CH_{3}CO-, NH_{2} o hidroxi; R_{3} es hidrógeno, (CH_{2})_{m}arilo, alquilo C_{1}-C_{4}, -COO(C_{1}-C_{4} alquilo), -CONR_{4}R_{5}, -C(C=NH)NH_{2}, -SO(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(NR_{4}R_{5}) o -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}); R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, o se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado; AA es un resto aminoácido; m es independientemente 0, 1, 2 o 3; y n es independientemente 2, 3, 4 o 5 como inhibidores de proteína quinasa C (PKC) y como inhibidores selectivos de PKC\beta-I y PKC\beta-II.
La solicitud de patente WO 00/06564 describe
compuestos de maleimida disustituidos de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} representa hidrógeno
o alquilo; R^{2} representa arilo, cicloalquilo o heterociclo;
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno
hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo o alcoxi; y R^{4} es
W, o R^{4} y R^{3} o R^{4} y R^{5} pueden formar juntos un
anillo sustituido con W; donde W representa
-(CH2)_{l}-(Y)_{m}-(CH2)_{n}-Z
como inhibidores de
PKC\beta.
La solicitud de patente WO 00/21927 describe
compuestos de
3-amino-4-arilmaleimida
que tienen la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo, donde: R es hidrógeno, alquilo, arilo o
aralquilo; R^{1} es hidrógeno, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo
o alcoxialquilo; R^{2} es arilo sustituido o no sustituido o
heterociclilo sustituido o no sustituido; R^{3} es hidrógeno,
alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, alcoxialquilo,
arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no
sustituido o aralquilo donde el radical arilo está sustituido o no
sustituido; o, R^{1} y R^{3} junto con el nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente sustituido, sencillo o fusionado, y un método para el
tratamiento de afecciones asociadas con la necesidad de inhibición
de GSK3, tal como la diabetes, demencias tales como la enfermedad
de Alzheimer y la depresión
maníaca.
maníaca.
Los compuestos de pirrolina sustituidos con
indazolilo de la presente invención no han sido descritos hasta
ahora.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es proporcionar compuestos de pirrolina sustituidos con indazolilo
útiles como inhibidores de quinasa o quinasas duales (en particular,
una quinasa seleccionada entre proteína quinasa C o glucógeno
sintasa quinasa-3; y, más concretamente, una quinasa
seleccionada entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C
\beta (p. ej. proteína quinasa C \beta-I y
proteína quinasa C \beta-II), proteína quinasa C
\gamma o glucógeno sintasa quinasa-3\beta), los
métodos para su producción y los métodos para tratar o mejorar un
trastorno mediado por quinasas o quinasas duales.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos de
pirrolina sustituidos con indazolilo de Fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste
en:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C_{3}-C_{8} están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)hN[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo C_{1}-C_{8} (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-arilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO2-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo};
- \quad
- R^{2} se selecciona del grupo que consiste en -alquil C_{1}-C_{8}-Z, -alquenil C_{1}-C_{8}-Z y -alquinil C_{2}-C_{8}-Z; donde el -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{1}-C_{8} y -alquinilo C_{2}-C_{8} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}- C_{4};
- \quad
- Z es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 2 a 4 heteroátomos que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de nitrógeno; donde Z está sustituido opcionalmente con R^{5};
- \quad
- R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
- \quad
- con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C_{1}-C_{8}, -alcoxi C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -N-R^{6}, ciano, halo, hidroxi, y nitro;
- \quad
- R^{6} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -C(N)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}) y -C(N)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-8}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}-, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirrolina sustituidos con indazolilo útiles como inhibidores de
quinasas o quinasas duales selectivos; en concreto, quinasas
seleccionadas entre proteína quinasa C o glucógeno sintasa
quinasa-3; y, más concretamente, quinasas
seleccionadas entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C
\beta (p. ej. proteína quinasa C \betaI y proteína quinasa C
\beta-II), proteína quinasa C \gamma o
glucógeno sintasa quinasa 3\beta.
La presente invención también se refiere a
métodos para producir los presentes compuestos de pirrolina
sustituidos con indazolilo y sus composiciones farmacéuticas y
medicamentos.
La presente invención se refiere adicionalmente
a métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o
quinasas duales. En concreto, el método de la presente invención se
refiere al tratamiento o la mejora de un trastorno mediado por
quinasas o quinasas duales tal como, pero no limitado a,
enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con
la diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos,
trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del
SNC.
\vskip1.000000\baselineskip
Las realizaciones preferidas de la presente
invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde, R^{1} se
selecciona del grupo que consiste en:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C_{3}-C_{8} están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo C_{1}-C_{4} (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} y nitro)}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-arilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquilo C_{1}-C_{4}- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo}.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R^{1} se selecciona del
grupo que consiste en:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4}, C_{2-4}alquenilo {donde alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)H, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4} y arilalquilo C_{1}-C_{4}), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halo)}, arilo y heteroarilo {donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1}-_{3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, arilo y heteroarilo}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las realizaciones preferidas de la presente
invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde, R^{1} se
selecciona del grupo que consiste en
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4}, C_{2-4}alquenilo {donde alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halo)}, arilo y heteroarilo {donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, arilo y heteroarilo}.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R^{1} se selecciona del
grupo que consiste en
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4}, C_{2-3}alquenilo {donde alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), hidroxi, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo (donde piperazinilo está sustituido opcionalmente con metilo), fenilo, naftalenilo, benzo[b]tienilo y quinolinilo (donde fenilo y benzo[b]tienilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos cloro sustituyentes)}, fenilo, naftalenilo, furilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, benzo[b]tienilo, quinolinilo y isoquinolinilo (donde fenilo, naftalenilo y piridinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo e hidroxi; y, donde fenilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fenilo y tienilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Como aclaración, cuando R^{2} es
alquinil-Z, en enlace o los enlaces insaturados en
alquinilo no estarán conectados directamente a un átomo de
nitrógeno en Z o el indazolilo de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Las realizaciones preferidas de la presente
invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde, R^{2} se
selecciona del grupo que consiste en:
- \quad
- alquil C_{1}-C_{4}-Z, -alquenil C_{2}-C_{4}-Z y - alquinil C_{2}-C_{4}-Z; donde -alquil C_{1}-C_{4}, - alquenilo C_{2-4} y -alquinilo C_{2}-C_{4} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R^{2} se selecciona del
grupo que consiste en: -alquil
C_{1}-C_{4}-Z donde el -alquilo
C_{1}-C_{4} está sustituido opcionalmente con
uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consiste en halo, hidroxi, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4},
(halo)_{1-3}alquilo
C_{1}-C_{4},
(halo)_{1-3}alcoxi
C_{1}-C_{4} e
hidroxi(C_{1-4})alquilo.
Las realizaciones preferidas de la presente
invención incluyen compuestos de Fórmula I donde Z es un anillo
heteroarílico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 2 a 4
heteroátomos que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un
átomo de nitrógeno seleccionados del grupo que consiste en
pirazina, pirimidina, imidazol, piridazina, triazina, furazano,
isoxazol, isotiazol, tiazol, isotiazol, triazol, oxatriazol y
tetrazol.
Muy preferiblemente Z se selecciona del grupo
que consiste en imidazol, triazol, oxatriazol y tetrazol.
Muy preferiblemente Z se selecciona del grupo
que consiste en oxatriazol y tetrazol.
Las realizaciones preferidas de la presente
invención incluyen compuestos de Fórmula I donde R^{5} es de 1 a
2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y
cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{4},
-alquenilo C_{2}-C_{4}, -alquinilo
C_{2}-C_{4}, -C(O)H,
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H,
-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2},
-C(NH)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-C(O)-N-alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-NH_{2},
-SO2-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -alquilo
C_{1}-C_{4}- N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3},
-alquil(C_{1}-C_{4})-OH,
-arilo,
-alquil(C_{1}-C_{4})-arilo,
heteroarilo y
-alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo;
con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de
carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste
en -alcoxi C_{1}-C_{4}, -alcoxi
C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3},
-SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4},
-N-R^{6}, ciano, halo, hidroxi, y nitro.
Más preferiblemente R^{5} es de 1 a 2
sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y
cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que
consiste en -alquilo C_{1}-C_{4}, -alquenilo
C_{2}-C_{4},
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -alquilo
C_{1}-C_{4}- N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3},
-alquil(C_{1}-C_{4})-OH,
-alquil(C_{1}-C_{4})-arilo,
heteroarilo y
-alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo;
con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de
carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que
consiste en -alcoxi C_{1}-C_{4}, -alcoxi
C_{1}-C_{4}-
(halo)_{1-3}, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -N-R^{6}, halo, e hidroxi.
(halo)_{1-3}, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -N-R^{6}, halo, e hidroxi.
Muy preferiblemente R^{5} es -alquilo
C_{1}-C_{4}.
Las realizaciones preferidas de la presente
invención incluyen compuestos de Fórmula I donde R^{6} es de 1 a
2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{4},
-alquenilo C_{2}-C_{4}, -alquinilo
C_{2}-C_{4}, -cicloalquilo
C_{3}-C_{4}, -C(O)H,
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{4}, -C(O)NH_{2},
-C(O)-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-C(O)-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-N-alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-C(N)-NH_{2},
-C(N)-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}) y
-C(N)-N-(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}.
Las realizaciones preferidas de la presente
invención incluyen compuestos de Fórmula (I) donde, R^{3} y
R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -C(O)H,
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H,
-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2},
-C(NH)-NH_{2},
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-N[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2}, -SH,
-S-alquilo C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-N[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con
dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4},
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2},
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-N[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2},
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-N[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2} y
-C(NH)-NH_{2}), aminoalquilo
C_{1}-C_{4}- (donde amino está sustituido con
dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4},
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2},
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-N[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2},
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-N[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2} y
-C(NH)-NH_{2}), ciano, halo,
(halo)_{1-3}alquilo
C_{1}-C_{4},
(halo)_{1-3}alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, arilo,
-alquil(C_{1}-C_{4})-arilo,
heteroarilo y
-alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo.
Más preferiblemente, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, ciano y halógeno.
Muy preferiblemente, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
metilo, metoxi, ciano y cloro.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos ilustrados de Fórmula (I)
incluyen compuestos seleccionados de la Fórmula (Ia) (N1 y N2 para
los sustituyentes R^{2} indican que R^{2} está unido a la
posición N1 o N2 del anillo de indazol, respectivamente):
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la presente invención también
pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente
aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de
esta invención hacen referencia a "sales farmacéuticamente
aceptables" no tóxicas. Las formas salinas farmacéuticamente
aceptables aprobadas por la FDA (Ref. International J.
Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan,
66(1), p1) incluyen sales ácidas/aniónicas o
básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales
ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están
limitadas a acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato,
cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro,
hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato,
lactobioniato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro,
metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato,
pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato,
estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato,
teoclato, tosilato y trietyoduro. Las sales básicas/catiónicas
farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están limitadas a
aluminio, benzatina, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina,
etilendiamina, litio, magnesio, meglumina, potasio, procaína, sodio
y cinc. Otras sales pueden ser útiles, no obstante, en la
preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o de
sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o
inorgánicos también incluyen, y no están limitados a, ácido
yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico,
glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico,
2-naftalenosulfónico,
p-toluenosulfónico,
ciclohexano-sulfámico, sacarínico o
trifluoroacético.
La presente invención incluye dentro de su
alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general,
tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que
son convertibles fácilmente in vivo en el compuesto
requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente
invención, el término "administración" abarcará el tratamiento
de los diferentes trastornos descritos con el compuesto descrito
específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito
específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado
in vivo tras la administración al sujeto. Los procedimientos
convencionales para la selección y preparación de los derivados
profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of
Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta
invención tienen al menos un centro quiral, estos pueden existir
por lo tanto en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen
dos o más centros quirales, estos pueden existir adicionalmente en
forma de diastereómeros. Cuando los procedimientos para la
preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar
a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar
mediante técnicas convencionales tales como cromatografía
preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o
los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante mecanismos
normalizados conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo,
mediante síntesis o resolución enantioespecífica, formación de
pares diastereoméricos mediante formación de sales con un ácido
ópticamente activo, seguido de cristalización fraccionada y
regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden
resolver mediante formación de ésteres o amidas diastereoméricos,
seguido de separación cromatográfica y eliminación del agente
auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden
resolver utilizando una columna de HPLC quiral. Se debe entender
que todos estos isómeros y sus mezclas están dentro del alcance de
la presente invención.
Durante cualquiera de los procedimientos para
la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de
cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por
medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos
en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie,
Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos
protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente
utilizando métodos conocidos en la técnica.
Además, algunas de las formas cristalinas para
los compuestos pueden existir en forma de polimorfismos y como
tales se pretende que estén incluidos en la presente invención.
Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua
(es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes y también se
pretende que tales solvatos estén incluidos en el alcance de esta
invención.
A no ser que se especifique de otro modo, el
término "alquilo" hace referencia a una cadena lineal o
ramificada que consiste únicamente en 1-8 átomos de
carbono sustituidos con hidrógeno; preferiblemente,
1-6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; y,
muy preferiblemente, 1-4 átomos de carbono
sustituidos con hidrógeno. El término "alquenilo" hace
referencia una cadena lineal o ramificada parcialmente insaturada
que consiste únicamente en 2-8 átomos de carbono
sustituidos con hidrógeno que contiene al menos un enlace doble. El
término "alquinilo" hace referencia una cadena lineal o
ramificada parcialmente insaturada que consiste únicamente en
2-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno que
contiene al menos un enlace triple. El término "alcoxi" hace
referencia a -O-alquilo, donde alquilo se ha
definido más arriba. El término "hidroxialquilo" hace
referencia a radicales donde la cadena alquílica termina con un
radical hidroxi de fórmula HO-alquilo, donde
alquilo se ha definido más arriba. Las cadenas alquílicas,
alquenílicas y alquinílicas están sustituidas opcionalmente en la
cadena alquílica o en un átomo de carbono terminal.
El término "cicloalquilo" hace referencia a
un anillo alquílico monocíclico saturado o parcialmente insaturados
que consiste en 3-8 átomos de carbono sustituidos
con hidrógeno o un anillo bicíclico saturado o parcialmente
insaturado que consiste en 9 o 10 átomos de carbono sustituidos con
hidrógeno. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "heterociclilo" según se utiliza
en la presente memoria hace referencia a un sistema anular
monocíclico saturado o parcialmente insaturado de tres a siete
miembros estable que consiste en átomos de carbono y de uno a tres
heteroátomos seleccionados entre N, O o S, o un sistema anular
bicíclico saturado o parcialmente insaturado de ocho a nueve
miembros estable que consistes en átomos de carbono y de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O, o S. En cualquiera de
los anillos monocíclicos o bicíclicos los heteroátomos de nitrógeno
o azufre se pueden oxidar opcionalmente, y el heteroátomo de
nitrógeno se puede cuaternarizar opcionalmente. Son preferidos los
anillos saturados o parcialmente insaturados que tienen cinco o seis
miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S
y que contiene opcionalmente un átomo de N, O o S adicional; los
anillos bicíclicos saturados o parcialmente insaturados que tienen
nueve o diez miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo
de N, O o S y que contiene opcionalmente uno o dos átomos de N, O o
S adicionales; donde dichos anillos bicíclicos de nueve o diez
miembros pueden tener un anillo aromático y un anillo no aromático.
En otra realización de esta invención el heterociclilo definido
previamente tiene como heteroátomo adicional N, donde a lo sumo son
adyacentes dos nitrógenos. Los ejemplos incluyen, y no están
limitados a, pirrolinilo, pirrolidinilo,
1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo o piperazinilo.
El término "arilo" hace referencia a un
anillo monocíclico aromático que contiene carbono e hidrógeno, tal
como un anillo carbonado que contiene 6 átomos de carbono con átomos
de hidrógeno sustituidos, un sistema anular bicíclico aromático que
contiene 10 átomos de carbono con átomos de hidrógeno sustituidos o
un sistema anular tricíclico que contiene 14 átomos de carbono con
átomos hidrógeno sustituidos. También están incluidos en el alcance
de la definición de arilo los sistemas anulares bicíclicos y
tricíclicos (que contienen carbono e hidrógeno) donde sólo uno de
los anillos es aromático tal como tetrahidronaftaleno y indano. Los
átomos de hidrógeno de los anillos monocíclicos, bicíclicos y
tricíclicos pueden ser remplazados por otros grupos o sustituyentes
según se indique. Los ejemplos incluyen, y no están limitados a,
fenilo, naftalenilo o antracenilo.
El término "heteroarilo" según se utiliza
en la presente memoria representa un sistema anular heteroaromático
monocíclico de cinco o seis miembros estable no sustituido o
sustituido o un sistema anular heteroaromático bicíclico de nueve o
diez miembros estable no sustituido o sustituido y sistemas anulares
tricíclicos de doce a catorce miembros estables no sustituidos o
sustituidos que consisten en átomos de carbono y de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados entre N, O o S, y donde el heteroátomo de
nitrógeno de cualquiera de estos heteroarilos se puede oxidar
opcionalmente, o se puede cuaternarizar opcionalmente. Los
heteroarilos preferidos son anillos monocíclicos aromáticos que
contienen cinco miembros de los cuales al menos un miembro es un
átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres
átomos de N adicionales; un anillo monocíclico aromático que tiene
seis miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son átomos de
N; un anillo bicíclico aromático que tiene nueve miembros de los
cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene
opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo
bicíclico aromático que tiene diez miembros de los cuales uno, dos,
tres o cuatro miembros son átomos de N; o, un sistema anular
aromático tricíclico que contiene 13 miembros de los cuales al
menos un miembro es un átomo de N, O o S y que opcionalmente
contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales. En otra
realización de esta invención, los heteroarilo definidos previamente
tienen como heteroátomo de N adicional, donde a lo sumo cuatro
átomos de nitrógeno son adyacentes. Los ejemplos incluyen, y no
están limitados a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, triazolilo, oxatriazol, tetrazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazina, indolilo, indazolilo,
benzo(b)tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo o
quinazolinilo.
Siempre que el término "alquilo" o
"arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo aparezcan en el
nombre de un sustituyente (p. ej., aralquilo, alquilamino) se debe
interpretar que incluye las limitaciones dadas antes para
"alquilo" y "arilo". Los números de átomos de carbono
designados (p. ej., C_{1}-C_{6}) harán
referencia independientemente al número de átomos de carbono en un
radical alquilo o cicloalquilo o a la porción alquílica de un
sustituyente mayor en el que alquilo aparece como su raíz
prefijo.
En las reglas de nomenclatura normalizadas
utilizadas a lo largo de esta descripción, se describe primero la
porción terminal de la cadena lateral designada seguido de la
funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo,
un sustituyente
"fenilalquil(C_{1}-C_{6})amidoalquilo
C_{1}-C_{6}" hace referencia un grupo de
fórmula:
También se puede indicar un punto de anclaje del
sustituyente mediante una línea discontinua para indicar el punto o
los puntos de unión, seguido de la funcionalidad adyacente y
terminando con la funcionalidad terminal tal como, por ejemplo,
-alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)NH-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo.
Se pretende que la definición de cualquier
sustituyente o variable en una localización concreta en una molécula
sea independiente de sus definiciones en cualquier parte de esa
molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de
sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser
seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar
compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar
fácilmente mediante mecanismos conocidos en la técnica así como los
métodos mostrados en la presente memoria.
Una realización de la invención es una
composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente
aceptable y cualquiera de los compuestos descritos antes. El
ilustrativa de la invención una composición farmacéutica elaborada
mezclando cualquiera de los compuestos descritos antes y un
portador farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la
invención es un procedimiento para elaborar una composición
farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos
descritos antes y un portador farmacéuticamente aceptable. También
son ilustrativas de la presente invención las composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención
asociados con un portador farmacéuticamente aceptable.
Según se utiliza en la presente memoria, se
pretende que el término "composición" abarque un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que resulte,
directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de quinasas o quinasas duales selectivos útiles en un
método para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o
quinasas duales. En concreto, la quinasa se selecciona entre la
proteína quinasa C o la glucógeno sintasa
quinasa-3, más concretamente, la quinasa se
selecciona entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C
\beta-II, proteína quinasa C \gamma o glucógeno
sintasa quinasa-3\beta.
Se sabe que la proteína quinasa C juega un papel
clave en la transducción de la señal intracelular (señalización
célula a célula), la expresión génica y en el control del
crecimiento y la diferenciación celular. La familia PKC está
compuesta de doce isoformas que se clasifican adicionalmente en 3
subfamilias: las isoformas de PKC clásicas dependientes de calcio
(\alpha), beta-I (\beta-I),
beta-II (\beta-II) y gamma
(\gamma); las isoformas de PKC independientes de calcio
(\delta), épsilon (\varepsilon), eta (\eta), theta (\theta)
y mu (\mu); y, las isoformas de PKC atípicas zeta (\xi), lambda
(\lambda) e iota (i).
Ciertas condiciones de enfermedad tienden a
estar asociadas con la elevación de isoformas de PKC concretas. Las
isoformas de PKC muestran distinta distribución en tejidos,
localización subcelular y cofactores dependientes de la activación.
Por ejemplo, las isoformas \alpha y \beta de PKC son inducidas
selectivamente en células vasculares estimuladas con agonistas
tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (P.
Xia, et al., J. Clin. Invest., 1996, 98, 2018) y han sido
implicadas en el crecimiento celular, la diferenciación, y la
permeabilidad vascular (H. Ishii, et al., J. Mol. Med., 1998,
76, 21). Los elevados niveles de glucosa en sangre encontrados en
la diabetes conducen a una elevación específica de la isoforma de la
isoforma \beta-II en tejidos vasculares
(Inoguchi, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89,
11059-11065). Una elevación ligada a la diabetes de
la isoforma \beta en plaquetas humanas ha sido correlacionada con
su respuesta alterada a los agonistas (Bastyr III, E. J. y Lu, J.,
Diabetes, 1993, 42, (Suppl. 1) 97A). Se ha demostrado que el
receptor de la vitamina D humano es fosforilado selectivamente por
PKC\beta. Esta fosforilación ha sido ligada a alteraciones en el
funcionamiento del receptor (Hsieh, et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 1991, 88, 9315-9319; Hsieh, et
al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15118-15126).
Además, el trabajo ha demostrado que la isoforma
\beta-II es sensible a la proliferación celular en
la eritroleucemia mientras que la isoforma \alpha está implicada
en la diferenciación de megacariocitos en estas mismas células
(Murray, et al., J. Biol. Chem., 1993, 268,
15847-15853).
La actividad de PKC juega un papel importante en
las enfermedades cardiovasculares. Se ha demostrado que el aumento
de la actividad PKC en la vasculatura ocasiona aumento de
vasoconstricción e hipertensión (Bilder, G. E., et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252, 526-530). Los
inhibidores de PKC bloquean la proliferación celular de la
musculatura lisa inducida por agonistas (Matsumoto, H. y Sasaki, Y.,
Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 158,
105-109). La PKC \beta desencadena eventos que
conducen a la inducción de Egr-1 (Factor de
Crecimiento Temprano 1) y del factor tisular en condiciones
hipóxicas (como parte de la ruta mediada por la privación de
oxígeno para el desencadenamiento de eventos procoagulantes) (Yan,
S-F, et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 16,
11921-11928). La PKC \beta es sugerida como
mediador para la producción de PAI-1 (Inhibidor del
Activador de Plasminógeno-1) y está implicada en el
desarrollo de la trombosis y la ateroesclerosis (Ren, S, et
al., Am. J. Physiol., 2000, 278, (4, Pt. 1),
E656-E662). Los inhibidores de PKC son útiles para
tratar la isquemia cardiovascular y mejorar la función cardíaca
siguiente a la isquemia (Muid, R. E., et al., FEBS Lett.,
1990, 293, 169-172; Sonoki,, H. et al.,
Kokyu-To Junkan, 1989, 37, 669-674).
Los niveles de PKC elevados han sido correlacionados con un aumento
de la respuesta de la función plaquetaria a los agonistas (Bastyr
III, E. J. y Lu, J., Diabetes, 1993, 42, (Suppl. 1) 97A). La PKC ha
sido implicada en la ruta bioquímica en la modulación por el factor
de activación plaquetario (PAF) de la permeabilidad microvascular
(Kobayashi, et al., Amer. Phys. Soc., 1994, H^{1}214-
H^{1}220). Los inhibidores de PKC afectan a la agregación inducida
por agonistas en plaquetas (Toullec, D., et al., J. Biol.
Chem., 1991, 266, 15771-15781). Por lo tanto, los
inhibidores de PKC se pueden indicar para su uso en el tratamiento
de las enfermedades cardiovasculares, la isquemia, las afecciones
trombóticas, la ateroesclerosis y la reestenosis.
La actividad excesiva de PKC ha sido ligada a
defectos en la señalización de insulina y por lo tanto a la
resistencia a la insulina observada en la diabetes de Tipo II
(Karasik, A., et al., J. Biol. Chem., 1990, 265,
10226-10231; Chen, K. S., et al., Trans.
Assoc. Am. Physicians, 1991, 104, 206-212; Chin, J.
E., et al., J. Biol. Chem., 1993, 268,
6338-6347).
Los estudios han demostrado un aumento de la
actividad PKC en tejidos conocidos por ser susceptibles a las
complicaciones diabéticas cuando se exponen a condiciones
hiperglucémicas (Lee, T-S., et al., J. Clin.
Invest., 1989, 83, 90-94; Lee,
T-S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
1989, 86, 5141-5145; Craven, P. A. y DeRubertis, F.
R., J. Clin. Invest., 1989, 87, 1667-1675; Wolf, B.
A., et al., J. Clin. Invest., 1991, 87, 31- 38; Tesfamariam,
B., et al., J. Clin. Invest., 1991, 87,
1643-1648). Por ejemplo, la activación de la
isoforma PKC-\beta-II juega un
importante papel en complicaciones vasculares diabéticas tales como
la retinopatía (Ishii, H., et al., Science, 1996, 272,
728-731) y PKC\beta ha sido implicada en el
desarrollo de la hipertrofia cardíaca asociada con la insuficiencia
cardíaca (X. Gu, et al., Circ. Res., 1994, 75, 926; R. H.
Strasser, et al., Circulation, 1996, 94, 1551). La expresión
en exceso de PKC\betaII cardíaca en ratones transgénicos ocasionó
cardiomiopatía que implicaba hipertrofia, fibrosis y descenso de la
función ventricular izquierda (H. Wakasaki, et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 9320).
Los inhibidores de PKC bloquean respuestas
inflamatorias tales como la explosión oxidativa de los neutrófilos,
la disminución de la expresión de CD3 en linfocitos T y el edema de
la pata inducido por forbol (Twoemy, B., et al., Biochem.
Biophys. Res. Commun., 1990, 171, 1087-1092;
Mulqueen, M. J., et al. Agents Actions, 1992, 37,
85-89). La PKC \beta tiene un papel esencial en la
desgranulación de los mastocitos derivados de médula ósea,
afectando de este modo la capacidad de las células para producir
IL-6 (Interlequina-6) (Nechushtan,
H., et al., Blood, 2000 (March), 95, 5,
1752-1757). La PKC juega un papel en el aumento del
crecimiento celular de la MLS (Musculatura Lisa Respiratoria) en
modelos de rata de dos riesgos potenciales para el asma:
hipersensibilidad a agonistas contráctiles y a estímulos de
crecimiento (Ren, S, et al., Am. J. Physiol., 2000, 278, (4,
Pt. 1), E656-E662). La expresión en exceso de PKC
\beta-1 propicia un aumento de la permeabilidad
endotelial, sugiriendo una función importante en la regulación de
la barrera endotelial (Nagpala, P.G., et al., J. Cell
Physiol., 1996, 2, 249-55). La PKC \beta media la
activación de la NADPH oxidasa de neutrófilos por PMA y mediante la
estimulación de los receptores Fc\gamma en neutrófilos (Dekker,
L.V., et al., Biochem. J., 2000, 347,
285-289). De este modo, los inhibidores de PKC
pueden estar indicados para su uso en el tratamiento de la
inflamación y el asma.
La PKC puede ser útil para tratar o mejorar
ciertos trastornos inmunológicos. Si bien un estudio sugiere que la
inhibición del HCMV (Citomegalovirus humano) no está correlacionada
con la inhibición de PKC (Slater, M.J., et al., Biorg. &
Med. Chem., 1999, 7, 1067-1074), otro estudio
demostró que la ruta de transducción de la señal de PKC
interactuaba sinergísticamente con la ruta de PKA dependiente de
AMPc activando o aumentando la transcripción del
VIH-1 y la replicación viral y se anuló con un
inhibidor de PKC (Rabbi, M.F., et al., Virology, 1998 (5 de
Junio), 245, 2, 257-69). Por consiguiente, un
trastorno inmunológico se puede tratar o mejorar en función de la
respuesta de las rutas subyacentes afectadas a la disminución de la
expresión de PKC.
La deficiencia de PKC \beta también da como
resultado una inmunodeficiencia caracterizada por el deterioro de
las respuestas inmunológicas humorales y la reducción de la
respuesta de las células B, de una manera similar a la
inmunodeficiencia ligada a X en ratones, jugando un papel importante
en la transducción de la señal mediada por el receptor de antígeno
(Leitges, M., et al., Science (Wash., D.C.), 1996, 273, 5276,
788-789). Por lo tanto, el rechazo del trasplante
de tejidos se puede mejorar o prevenir suprimiendo la respuesta
inmunitaria utilizando un inhibidor de PKC \beta.
La actividad anómala de PKC ha sido ligada a
trastornos dermatológicos caracterizados por la proliferación
anómala de queratinocitos, tales como la psoriasis (Horn, F., et
al., J. Invesf. Dermatol., 1987, 88, 220-222;
Raynaud, F. y Evain-Brion, D., Br. J. Dermatol.,
1991, 124, 542-546). Se ha demostrado que los
inhibidores de PKC inhiben la proliferación de queratinocitos de
una manera dependiente de la dosis (Hegemann, L., et al.,
Arch. Dermatol. Res., 1991, 283, 456-460; Bollag, W.
B., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 100,
240-246).
La actividad de PKC ha sido asociada con el
crecimiento celular, la promoción de tumores y el cáncer (Rotenberg,
S. A. y Weinstein, I. B., Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer, 1991,
1, 25-73; Ahmad, et al., Molecular
Pharmacology, 1993, 43, 858-862); se sabe que los
inhibidores de PKC son eficaces en la prevención del crecimiento
tumoral en animales (Meyer, T., et al., Int. J. Cancer,
1989, 43, 851-856; Akinagaka, S., et al.,
Cancer Res., 1991, 51, 4888-4892). La expresión de
PKC \beta-1 y \beta-2 en células
de carcinoma de colon HD3 diferenciadas bloqueó su diferenciación,
posibilitando su proliferación en respuesta a FGF básico (Factor de
Crecimiento de Fibroblastos) como en las células no diferenciadas,
aumentando su tasa de crecimiento y activando algunas quinasas MBP
(Proteínas Básicas de Mielina), incluyendo la quinasa MAP p57
(Proteína Activada por Mitógenos) (Sauma, S., et al., Cell
Growth Differ., 1996, 7, 5, 587-94). Los inhibidores
de PKC \alpha, que tienen un efecto terapéutico aditivo
combinadas con otros agentes anticancerosos, inhibieron el
crecimiento de células de leucemia linfiocítica (Konig, A., et
al., Blood, 1997, 90, 10, Suppl. 1 Pt. 2). Los inhibidores de
PKC potenciaron la apoptosis inducida por MMC
(Mitomicina-C) de una manera dependiente de la dosis
en una línea celular de cáncer gástrico, indicando potencialmente
el uso como agentes para la apoptosis inducida por quimioterapia
(Danso, D., et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1997, 38,
88 Meet., 92). Por consiguiente, los inhibidores de PKC pueden
estar indicados para su uso en la mejora del crecimiento celular y
tumoral, en el tratamiento o mejora de cánceres (tales como
leucemia o cáncer de colon) y como agentes accesorios para
quimioterapia.
La PKC \alpha (potenciando la migración
celular) pueden mediar algunos efectos proangiogénicos de la
activación de PKC mientras la PKC \delta puede dirigir los
efectos antiangiogénicos de la activación de PKC global (inhibiendo
el crecimiento y la proliferación celular) en células endoteliales
capilares, regulando de este modo la proliferación endotelial y la
angiogénesis (Harrington, E.O., et al., J. Biol. Chem., 1997,
272, 11, 7390-7397). Los inhibidores de PKC inhiben
el crecimiento celular e inducen la apoptosis en líneas celulares
de glioblastomas humanos, inhiben el crecimiento de xenoinjertos de
astrocitomas humanos y actúan como sensibilizadores a la radiación
en líneas celulares de glioblastoma (Begemann, M., et al.,
Anticancer Res. (Greece), 1998 (Jul-Aug), 18, 4A,
2275-82). Los inhibidores de PKC, combinados con
otros agentes anticancerosos, son sensibilizadores a la radiación y
quimiosensibilizadores útiles en la terapia del cáncer (Teicher,
B.A., et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1998, 39, 89
Meet., 384). Los inhibidores de PKC \beta (bloqueando las rutas de
transducción de la señal de las quinasas MAP para VEGF (Factor de
Crecimiento Endotelial Vascular) y bFGF (Factor de Crecimiento de
Fibrinógeno básico) en células endoteliales), en un régimen
combinado con otros agentes anticancerosos, tienen un efecto
anti-angiogénico y antitumoral en un modelo de
xenoinjerto multiforme de glioblastoma T98G humano (Teicher, B.A.,
et al., Clinical Cancer Research, 2001 (March), 7,
634-640). Por lo tanto, los inhibidores de PKC
pueden estar indicados para su uso en la mejora de la angiogénesis y
en el tratamiento o la mejora de cánceres (tales como cánceres de
mama, cerebro, riñón, vejiga, ovario o colon) y como agentes
accesorios para quimioterapia y radiación.
La actividad de PKC juega un papel fundamental
en el funcionamiento del sistema nervioso central (SNC) (Huang, K.
P., Trends Neurosci., 1989, 12, 425-432) y la PKC
está implicada en la enfermedad de Alzheimer (Shimohama, S., et
al., Neurology, 1993, 43, 1407-1413) y se ha
demostrado que los inhibidores previenen el daño observado en la
lesión cerebral isquémica focal y central y el edema cerebral (Hara,
H., et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10,
646-653; Shibata, S., et al., Brain Res.,
1992, 594, 290-294). Por lo tanto, los inhibidores
de PKC pueden estar indicados para su uso en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer y en el tratamiento de las enfermedades
neurotraumáticas y relacionadas con la isquemia.
El aumento a largo plazo de la expresión del
receptor de PKC\gamma (como componente del sistema del segundo
mensajero de fosfoinositido) y del receptor de acetilcolina
muscarínico en un modelo de rata con la amígdala estimulada
periódica y repetidamente "kindled" ha sido asociado a la
epilepsia, sirviendo como base para el estado de hiperexcitabilidad
permanente de la rata (Beldhuis, H.J.A., et al.,
Neuroscience, 1993, 55, 4, 965-73). Por lo tanto,
los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en el
tratamiento de la epilepsia.
Los cambios subcelulares en el contenido de las
isoenzimas PKC \gamma y PKC \beta-II para
animales en un modelo de hiperalgesia térmica in vivo
sugiere que la lesión en el nervio periférico contribuye al
desarrollo de dolor persistente (Miletic, V., et al.,
Neurosci. Lett., 2000, 288, 3, 199-202). Los ratones
que carecen de PKC \gamma presentan respuestas normales a
estímulos dolorosos agudos, pero fracasan casi completamente al
desarrollar un síndrome de dolor neuropático después de la sección
parcial del nervio ciático (Chen, C., et al., Science
(Wash., D.C.), 1997, 278, 5336, 279-283). La
modulación de PKC puede estar indicada de este modo para su uso en
el tratamiento del dolor crónico y del dolor neuropático.
Se ha demostrado el papel de PKC en la
patología de afecciones tales como, pero no limitadas a,
enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con
la diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos,
trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del
sistema nervioso central.
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es una
serina/treonina proteína quinasa compuesta de dos isoformas
(\alpha y \beta) que son codificadas por genes distintos. La
GSK3 es una de las varias proteína quinasas que fosforilan la
glucógeno sintasa (GS) (Embi, et al., Eur. J. Biochem, 1980,
107, 519-527). Las isoformas \alpha y \beta
tienen una estructura monomérica de 49 y 47kD respectivamente y
ambas se encuentran en células de mamíferos. Ambas isoformas
fosforilan la glucógeno sintasa del músculo (Cross, et al.,
Biochemical Journal, 1994, 303, 21-26) y estas dos
isoformas muestran una buena homología entre especies (las
GSK3\alpha humana y de conejo son idénticas en 96%).
La diabetes de tipo II (o Diabetes Mellitus
No-Insulino Dependiente, NIDDM) es una enfermedad
multifactorial. La hiperglucemia es debida a la resistencia a la
insulina en el hígado, el músculo y otros tejidos acoplados a la
secreción inadecuada o insuficiente de insulina desde los islotes
pancreáticos. El músculo esquelético es el sitio principal para la
absorción de glucosa estimulada por insulina y en este tejido la
glucosa retirada de la circulación es metabolizada a través de la
glúcolisis y el ciclo de los TCA (ácidos tricarboxílicos) o se
almacena en forma de glucógeno. El depósito de glucógeno muscular
juega el papel más importante en la homeostasis de la glucosa y los
sujetos diabéticos de Tipo II tienen un almacenamiento de glucógeno
muscular insuficiente. La estimulación de la síntesis de glucógeno
por insulina en el músculo esquelético resulta de la
desfosforilación y activación de la glucógeno sintasa
(Villar-Palasi C. y Larner J., Biochim. Biophys.
Acta, 1960, 39, 171-173, Parker P.J., et al.,
Eur. J. Biochem., 1983, 130, 227-234, y Cohen P.,
Biochem. Soc. Trans., 1993, 21, 555-567). La
fosforilación y defosforilación de GS están mediadas por quinasas y
fosfatasas específicas. La GSK3 es sensible a la fosforilación y
desactivación de GS, mientras que la proteína fosfatasa 1 unida a
glucógeno (PP1 G) desfosforila y activa GS. La insulina inactiva
GSK3 y activa PP1 G (Srivastava A.K. y Pandey S.K., Mol. and
Cellular Biochem., 1998, 182, 135-141).
Los estudios sugieren que un aumento de la
actividad de GSK3 podría ser importante en el músculo diabético de
Tipo II (Chen, et al., Diabetes, 1994, 43,
1234-1241). La expresión aumentada de mutantes de
GSK3\beta y GSK3\beta constitutivamente activa (S9A, S9e) en
células HEK-293 dio como resultado la supresión de
la actividad glucógeno sintasa (Eldar-Finkelman,
et al., PNAS, 1996, 93, 10228-10233) y la
expresión aumentada de GSK3\beta en células CHO, que expresaban
el receptor de insulina y el sustrato 1 del receptor de insulina
(IRS-1) dio como resultado el deterioro de la
acción insulínica (Eldar-Finkelman y Krebs, PNAS,
1997, 94, 9660-9664). La evidencia reciente de la
implicación de la elevada actividad de GSK3 y el desarrollo de
resistencia a la insulina y diabetes de Tipo II en tejido adiposo
ha emergido de estudios acometidos en ratones C57BL/6J propensos a
la diabetes y la obesidad (Eldar-Finkelman, et
al., Diabetes, 1999, 48, 1662-1666).
El descubrimiento de que la estabilización
transitoria de la \beta-catenina puede jugar un
papel en el desarrollo del cabello (Gat, et al., Cell, 1998,
95, 605-614) sugiere que los inhibidores de GSK3 se
podrían utilizar también en el tratamiento de la calvicie.
Estudios sobre fibroblastos de ratones con
GSK3\beta desactivada indican que la inhibición de GSK3 podría
ser útil en el tratamiento de trastornos o enfermedades
inflamatorios a través de la regulación negativa de la actividad
NFkB (Hoeflich K. P., et al., Nature, 2000, 406,
86-90).
Además de la modulación de la actividad
glucógeno sintasa, GSK3 también juega un papel importante en los
trastornos del SNC. Los inhibidores de GSK3 pueden ser valiosos
como neuroprotectores en el tratamiento de la apoplejía aguda y
otras lesiones neurotraumáticas (Pap y Cooper, J. Biol. Chem., 1998,
273, 19929-19932). Se ha demostrado que el litio,
un inhibidor de GSK3 a baja concentración mM, protege de la muerte
las neuronas granulares cerebelares (D'Mello, et al., Exp.
Cell Res., 1994, 211, 332-338) y el tratamiento
crónico con litio tiene eficacia demostrable en el modelo de
apoplejía por oclusión de la arteria cerebral media en roedores
(Nonaka y Chuang, Neuroreport, 1998, 9(9),
2081-2084).
Tau y \beta-catenina, dos
sustratos in vivo conocidos de GSK3, tienen relevancia
directa en la consideración de aspectos adicionales del valor de los
inhibidores de GSK3 con relación al tratamiento de las afecciones
neurodegenerativas crónicas. La hiperfosforilación de Tau es un
evento temprano en afecciones neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer y se postula que promueve la desagregación
de los microtúbulos. Se ha informado que el litio reduce la
fosforilación de tau, potencia la unión de tau a los microtúbulos y
promueve el ensamblaje de los microtubulos a través de la inhibición
directa y reversible de GSK3 (Hong M. et al J. Biol. Chem.,
1997, 272(40), 25326-32). La
\beta-catenina es fosforilada por GSK3 como parte
de un complejo proteico de axina tripartito dando como resultado la
degradación de la \beta-catenina (Ikeda, et
al., EMBO J., 1998, 17, 1371-1384). La
inhibición de la actividad GSK3 está implicada en la estabilización
de la catenina y por tanto promueve la actividad transcripcional de
\beta-catenina-LEF-1/TCF
(Eastman, Grosschedl, Curr. Opin. Cell Biol., 1999, 11, 233). Los
estudios también han sugerido que los inhibidores de GSK3 pueden
ser valiosos asimismo en el tratamiento de la esquizofrenia (Cotter
D., et al. Neuroreport, 1998, 9, 1379-1383;
Lijam N., et al., Cell, 1997, 90, 895-905) y
la depresión maníaca (Manji, et al., J. Clin. Psychiatry,
1999, 60, (Suppl 2) 27-39 para su revisión).
Por lo tanto, los compuestos encontrados útiles
como Inhibidores de GSK3 podrían tener utilidad terapéutica
adicional en el tratamiento de la diabetes, los trastornos
dermatológicos, las enfermedades inflamatorias y los trastornos del
sistema nervioso central.
Las realizaciones del método de la presente
invención incluyen un método para tratar o mejorar un trastorno
mediado por quinasas o quinasas duales en un sujeto que lo necesite
que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición
farmacéutica del mismo. La cantidad terapéuticamente eficaz de los
compuestos de Fórmula (I) ilustrados en tal método es de
aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
Las realizaciones de la presente invención
incluyen el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación
de un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por
quinasas o quinasas duales en un sujeto que lo necesite.
De acuerdo con los métodos de la presente
invención, un compuesto individual de la presente invención o una
composición farmacéutica del mismo pueden ser administrados
separadamente en momentos diferentes en el curso de la terapia o
concurrentemente en formas combinadas divididas o sencillas. Se debe
entender por lo tanto que la presente invención abarca todos estos
regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término
"administrar" se debe interpretar de acuerdo con esto.
Las realizaciones del presente método incluyen
un compuesto o una composición farmacéutica del mismo administrados
simultáneamente ventajosamente combinados con otros agentes para
tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas
duales. Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes,
especialmente la diabetes de Tipo II, se puede utilizar un compuesto
de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo combinados
con otros agentes, especialmente agentes insulínicos o
antidiabéticos incluyendo, pero no limitados a, secretagogos de
insulina (tales como sulfonilureas), sensibilizadores a la insulina
incluyendo, pero no limitados a, sensibilizadores a la insulina de
glitazona (tales como tiazolidinodionas) o biguanidas o inhibidores
de la \alpha-glucosidasa.
El producto combinado comprende la
administración simultánea de un compuesto de Fórmula (I) o una
composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para
tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas
duales, la administración sucesiva de un compuesto de Fórmula (I) o
una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para
tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o quinasas
duales, la administración de una composición farmacéutica que
contiene un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica
del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno
mediado por quinasas o quinasas duales o la administración
esencialmente simultánea de una composición farmacéutica separada
que contiene un compuesto de Fórmula (I) o composición farmacéutica
del mismo y una composición farmacéutica separada que contiene un
agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por
quinasas o quinasas duales.
El término "sujeto" según se utiliza en la
presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente un
mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de
tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" según se utiliza en la presente memoria, significa que la
cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la
respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o
humano, que está siendo buscada por un investigador veterinario,
doctor en medicina, u otro facultativo, que incluye el alivio de
los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo
tratado.
\global\parskip0.930000\baselineskip
La naturaleza ubicua de las isoformas de PKC y
GSK y sus importantes papeles en la fisiológica proporciona un
incentivo para producir inhibidores de PKC y GSK altamente
selectivos. Dada la evidencia que demuestra la conexión de ciertas
isoformas con las condiciones de enfermedad, es razonable suponer
que los compuestos inhibidores son selectivos de una o dos
isoformas de PKC o de una isoforma de GSK con respecto a otras
isoformas de PKC y GSK y otras proteínas quinasas son agentes
terapéuticos superiores. Tales compuestos deben demostrar una mayor
eficacia y menor toxicidad en virtud de su especificidad. Por lo
tanto, un experto en la técnica apreciará que un compuesto de
Fórmula (I) es terapéuticamente eficaz para ciertos trastornos
mediados por quinasas o quinasas duales basándose en la modulación
del trastorno mediante la inhibición selectiva de las quinasas o
quinasas duales. La utilidad de un compuesto de Fórmula (I) como
inhibidor selectivo de quinasas o quinasas duales se puede
determinar de acuerdo con los métodos descritos en la presente
memoria y el alcance de tal uso incluye el uso en uno o más
trastornos mediados por quinasas o quinasas duales.
Por lo tanto, el término "trastornos mediados
por quinasas o quinasas duales" según se utiliza en la presente
memoria, incluye, y no está limitado a, enfermedades
cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con la diabetes,
enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos
dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del SNC.
Las enfermedades cardiovasculares incluyen, y no
están limitadas a, apoplejía aguda, insuficiencia cardíaca,
isquemia cardiovascular, trombosis, ateroesclerosis, hipertensión,
reestenosis, retinopatía de prematuros o degeneración macular
relacionada con la edad. La diabetes incluye la diabetes
insulino-dependiente o la diabetes mellitus no
insulino-dependiente de Tipo II. Los trastornos
asociados con la diabetes incluyen, y no están limitados a,
tolerancia alterada a la glucosa, retinopatía diabética, retinopatía
proliferativa, oclusión de la vena retiniana, edema macular,
cardiomiopatía, nefropatía o neuropatía. Las enfermedades
inflamatorias incluyen, y no están limitadas a, permeabilidad
macular, inflamación, asma, artritis reumatoide u osteoartritis.
Los trastornos inmunológicos incluyen, y no están limitados a,
rechazo al transplante de tejidos, VIH-1 o
trastornos inmunológicos tratados o mejorados por la modulación de
PKC. Trastornos dermatológicos que incluyen, y no están limitados
a; psoriasis, pérdida de cabello o calvicie. Los trastornos
oncológicos incluyen, y no están limitados a, cánceres o
crecimiento tumoral (tales como cáncer de mama, cerebro, riñón,
vejiga, ovario o colon o leucemia), angiopatía proliferativa y
angiogénesis; e, incluye el uso de compuestos de Fórmula (I) como
agente accesorio para la quimioterapia y la terapia mediante
radiación. Los trastornos del SNC incluyen, y no están limitados a,
dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia, afecciones
neurodegenerativas crónicas (tales como la demencia o la enfermedad
de Alzheimer), los trastornos del estado de ánimo (tales como la
esquizofrenia), la depresión maníaca o neurotraumática, las
enfermedades relacionadas con el descenso cognitivo y la isquemia
{como resultado de traumatismo craneal (a partir de apoplejía
isquémica, lesión o cirugía) o de apoplejía isquémica transitoria
(a partir de cirugía con bypass coronario u otras afecciones
isquémicas transitorias)}.
En otra realización un método para tratar o
mejorar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en
trastornos asociados con la diabetes, trastornos dermatológicos,
trastornos oncológicos y trastornos de sistema nervioso central
comprende administrar a un sujeto que necesite tratamiento una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula
(I):
donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste
en:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C_{3}-C_{8} están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH2, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo C_{1}-C_{8} (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-arilo, arilo y heteroarilo {donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo)};
- \quad
- R^{2} se selecciona del grupo que consiste en -alquil C_{1}-C_{8}-Z, -alquenil C_{1}-C_{8}-Z y -alquinil C_{2}-C_{8}-Z; donde el -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{1}-C_{8} y -alquinilo C_{2}-C_{8} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- Z es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 2 a 4 heteroátomos que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de nitrógeno; donde Z está sustituido opcionalmente con R^{5};
- \quad
- R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -C(O)H, -C(Ohalquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
- \quad
- con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C_{1}-C_{8}, -alcoxi C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -N-R^{6}, ciano, halo, hidroxi, y nitro;
- \quad
- R^{6} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, - cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -C(N)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}) y -C(N)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(OFO-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}-, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Un compuesto se puede administrar a un sujeto
que necesite tratamiento mediante cualquier ruta de administración
convencional incluyendo, pero no limitadas a oral, nasal,
sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal y parenteral (es
decir subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa
etc.).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de
Fórmula (I) o sales de los mismos como ingrediente activo, con un
portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de formulación
farmacéutica convencionales, cuyo portador puede adoptar una amplia
variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración (p. ej. oral o parenteral). Los portadores
farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la
técnica. Las descripciones de algunos de estos portadores
farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of
Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica
Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.
Los métodos para fórmulas composiciones
farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y
Ampliada, Volúmenes 1-3, editado por Lieberman,
et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications,
Volúmenes 1-2, editado por Avis, et al.; y
Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes
1-2, editado por Lieberman, et al.; publicado
por Marcel Dekker, Inc.
Al preparar una composición farmacéutica de la
presente invención en una forma de dosificación líquida para la
administración oral, tópica y parenteral, se puede emplear
cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales. De
este modo, para las formas de dosificación líquidas, tales como las
suspensiones (es decir coloides, emulsiones y dispersiones) y las
soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen pero no
están limitados a agentes humectantes, dispersantes, agentes
floculantes, espesantes, agentes para el control del pH (es decir
tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, aromas,
fragancias, conservantes (es decir para controlar el crecimiento
microbiano, etc.) farmacéuticamente aceptables y se puede emplear un
vehículo líquido. No se requerirán todos los componentes enumerados
antes para cada forma de dosificación líquida.
En preparaciones orales sólidas tales como, por
ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas
de gel, píldoras y comprimidos (incluyendo cada una formulaciones de
liberación inmediata, de liberación controlada y de liberación
sostenida), los portadores y aditivos adecuados incluyen pero no
están limitados a diluyentes, agentes granulantes, lubricantes,
aglutinantes, anti-apelmazantes, agentes
disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración,
los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de
dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente
portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos
pueden ser recubiertas con azúcar, recubiertas con gelatina,
recubiertas con película o recubiertas entéricamente mediante
técnicas normalizadas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
memoria contendrán, por unidad de dosificación, p. ej., comprimido,
cápsula, polvo, inyectable, cucharadita y similares, una cantidad
del ingrediente activo necesaria para liberar una dosis eficaz como
se ha descrito antes. Las composiciones farmacéuticas de la presente
memoria contendrán, por unidad de dosificación unitaria, p. ej.,
comprimido, cápsula, polvo, inyectable, supositorio, cucharadita y
similares, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 300 mg
(preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100
mg; y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 30 mg) y se puede administrar a una dosis de
aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día
(preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a
aproximadamente 100 mg/kg/día; y, más preferiblemente, de
aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día).
Preferiblemente, en el método para tratar o mejorar un trastorno
mediado por quinasas o quinasas duales descrito en la presente
invención y utilizando cualquiera de los compuestos definidos en la
presente memoria, la forma de dosificación contendrá un portador
farmacéuticamente aceptable que contiene entre aproximadamente 0,01
mg y 100 mg; y, más preferiblemente, entre aproximadamente 5 mg y
50 mg de el compuesto; y, puede estar constituida en cualquier forma
adecuada para el modo de administración seleccionado. Las
dosificaciones, no obstante, pueden variar dependiendo del
requerimiento de los sujetos, la gravedad de la condición que esté
siendo tratada y el compuesto que esté siendo empleado. Se puede
emplear el uso de administración diaria o dosificación
post-periódica.
Preferiblemente estas composiciones están en
formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras,
cápsulas, polvos, gránulos, grageas, soluciones o suspensiones
parenterales estériles, aerosoles medidos o pulverizaciones
líquidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o
supositorios para la administración por medios orales,
intranasales, sublinguales, intraoculares, transdérmicos,
parenterales, rectales, vaginales, inhalación o insuflación.
Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma
adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al
mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto
activo, tal como la sal decanoato, para proporcionar una preparación
de depósito para la inyección intramuscular.
Para preparar composiciones farmacéuticas
sólidas tales como los comprimidos, el ingrediente activo principal
se mezcla con un portador farmacéutico, p. ej. ingredientes para la
formación de comprimidos convencionales tales como diluyentes,
aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes, antiadherentes y
anti-apelmazantes. Los diluyentes adecuados
incluyen, pero no están limitados a, almidón (es decir almidón de
maíz, trigo, o patata, que puede estar hidrolizado), lactosa
(granulada, secada por rocío o anhidra), sacarosa, diluyentes con
una base de sacarosa (azúcar de repostería; sacarosa más
aproximadamente 7 a 10 por ciento en peso de azúcar invertido;
sacarosa más aproximadamente 3 por ciento en peso de dextrinas
modificadas; sacarosa más azúcar invertido, aproximadamente 4 por
ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente 0,1 a 0,2 por
ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio),
dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es
decir AVICEL^{TM} celulosa microcristalina asequible de FMC
Corp.), fosfato dicálcico, decahidrato de sulfato de calcio,
trihidrato de lactato de calcio y similares. Los aglutinantes y
adhesivos adecuados incluyen, pero no están limitados a goma de
acacia, goma guar, goma de tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa,
almidón, y compuestos celulósicos (es decir metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y similares),
aglutinantes solubles o dispersables en agua (es decir ácido
algínico y sus sales, silicato de aluminio y magnesio,
hidroxietilcelulosa (es decir TYLOSE^{TM} asequible de Hoechst
Celanese), polietilenglicol, polisacáridos ácidos, bentonitas,
polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y
similares. Los disgregantes adecuados incluyen, pero no están
limitados a, almidones (maíz, patata, etc.), glicolatos de almidón
sódicos, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de aluminio
y magnesio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica
entrecruzada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones
pregelatinizados (es decir almidón de maíz, etc.), gomas (es decir
goma de agar, guar, algarrobo, karaya, pectina y tragacanto),
polivinilpirrolidona entrecruzada y similares. Los lubricantes y
antiadherentes adecuados incluyen, pero no están limitados a,
estearatos (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, talco,
ceras, Stearowet, ácido bórico, cloruro de sodio,
DL-leucina, Carbowax 4000, Carbowax 6000, oleato de
sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, laurilsulfato de sodio,
laurilsulfato de magnesio y similares. Los antiapelmazantes
adecuados incluyen, pero no están limitados a, talco, almidón de
maíz, sílice (es decir sílice
CAB-O-SIL^{TM} asequible de Cabot,
sílice SYLOID^{TM} asequible de W.R. Grace/Davison y sílice
AEROSIL^{TM} asequible de Degussa) y similares. Se pueden añadir
edulcorantes y aromatizantes a las formas de dosificación sólidas
masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de
dosificación oral. Adicionalmente, se pueden añadir colorantes y
recubrimientos o aplicar a la forma de dosificación sólida para
facilitar la identificación del fármaco o con fines estéticos. Estos
portadores se formulan con el compuesto farmacéutico activo para
proporcionar una dosis apropiada, exacta del compuesto farmacéutico
activo con un perfil de liberación terapéutico.
Generalmente estos portadores se mezclan con el
compuesto farmacéutico activo para formar una composición de
prefórmulación sólida que contiene una mezcla homogénea del
compuesto farmacéutico activo de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente la
prefórmulación se formará mediante uno de tres métodos comunes: (a)
granulación húmeda, (b) granulación seca y (c) mezcla seca. Cuando
se hace referencia a estas composiciones de preformulación como
homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está
dispersado uniformemente en toda la composición de manera que la
composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación
igualmente efectivas tales como los comprimidos, las píldoras y las
cápsulas. Esta composición de prefórmulación sólida se subdivide
después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito antes
que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de
ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o las
píldoras que contienen las composiciones novedosas se pueden
formular también en comprimidos o píldoras multicapa para
proporcionar productos de liberación sostenida o dual. Por ejemplo,
un comprimido o píldora de liberación dual puede comprender un
componente de dosificación interno y un componente de dosificación
externo, estando el último en forma de una envoltura sobre el
primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa
entérica, que sirve para resistir la disgregación en el estómago y
permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se
retrase su liberación. Se pueden utilizar diversas sustancias para
tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales sustancias
algunas sustancias poliméricas tales como goma laca, acetato de
celulosa (es decir acetato ftalato de celulosa), poli(acetato
ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato
succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato
y acrilato de etilo, copolímeros de metacrilato y metacrilato de
metilo y similares. Los comprimidos de liberación sostenida también
se pueden elaborar mediante recubrimiento pelicular o granulación
húmeda utilizando sustancias ligeramente solubles o insolubles en
solución (que para la granulación húmeda actúan como agentes
aglutinantes) o sólidos de bajo punto de fusión en forma
reblandecida (que en granulación húmeda pueden incorporar el
ingrediente activo). Estas sustancias incluyen ceras poliméricas
naturales y sintéticas, aceites hidrogenados, ácidos grasos y
alcoholes (es decir cera de abejas, cera de carnauba, alcohol
cetílico, alcohol cetilestearílico y similares), ésteres de jabones
metálicos de ácidos grasos y otras sustancias aceptables que se
pueden utilizar para granular, recubrir, atrapar o limitar de otro
modo la solubilidad de un ingrediente activo para lograr un producto
de liberación prolongada o sostenida.
Las formas líquidas a las que se pueden
incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para
la administración oralmente o mediante inyectables incluyen, pero
no están limitadas a soluciones acuosas, jarabes aromatizados
adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones
aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla
de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete,
así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes
suspensores adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas
sintéticas y naturales tales como, goma de acacia, agar, alginato
(es decir alginato de propileno, alginato de sodio y similares),
guar, karaya, algarrobo, pectina, tragacanto y xantana, compuestos
celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa y sus combinaciones, polímeros sintéticos
tales como polivinil-pirrolidona, carbómero (es
decir carboxipolimetileno) y polietilenglicol; arcillas tales como
bentonita, hectorita, atapulgita o sepiolita; y otros agentes
suspensores farmacéuticamente aceptables tales como lecitina,
gelatina o similares. Los tensioactivos adecuados incluyen pero no
están limitados a docusato de sodio, laurilsulfato de sodio,
polisorbato, octoxinol-9,
nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40,
polisorbato 60, polisorbato 80, poloxamero 188, poloxamero 235 y
sus combinaciones. Los agentes desfloculantes o dispersantes
adecuados incluyen lecitinas de grado farmacéutico. Los agentes
floculantes adecuados incluyen pero no están limitados a
electrolitos neutros simples (es decir cloruro de sodio, cloruro de
potasio, y similares), polímeros insolubles altamente cargados y
especies polielectrolíticas, iones divalentes o trivalentes
solubles en agua (es decir sales de calcio, alumbres o sulfatos,
citratos y fosfatos (que se pueden utilizar conjuntamente en
formulaciones como tampones y agentes floculantes). Los
conservantes adecuados incluyen pero no están limitados a parabenos
(es decir metilo, etilo, n-propilo y n-butilo), ácido
sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico,
ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares.
Existen muchos vehículos líquidos que se pueden utilizar en las
formas de dosificación farmacéuticas líquidas, no obstante, el
vehículo líquido que se utiliza en una forma de dosificación
concreta debe ser compatible con el agente o los agentes
suspensores. Por ejemplo, vehículos líquidos no polares tales como
los ésteres grasos y los vehículos líquidos oleosos se utilizan
mejor con agentes tales suspensores tales como tensioactivos con
bajo HLB (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo)
tensioactivos, hectorita de estearalconio, resinas insolubles en
agua, polímeros formadores de película insolubles en agua y
similares. Por el contrario, líquidos polares tales como agua,
alcoholes, polioles y glicoles se utilizan mejor con agentes
suspensores tales como tensioactivos con HLB más alto, silicatos de
arcillas, gomas, compuestos celulósicos solubles en agua, polímeros
solubles en agua y similares. Para la administración parenteral, se
desean suspensiones y soluciones estériles. Las formas líquidas para
la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y
suspensiones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen
generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea la
administración
intravenosa.
intravenosa.
Además, los compuestos de la presente invención
se pueden administrar en una forma de dosificación intranasal a
través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a
través de parches cutáneos transdérmicos, cuyas composiciones son
bien conocidas por los expertos normales en la técnica. Para la
administración en forma de un sistema de liberación transdérmica,
la administración de una dosis terapéutica será, por supuesto,
continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de
dosificación.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar también en forma de sistemas de liberación de
liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes, vesículas multilamelares y similares. Los
liposomas se pueden formar a partir de una gran variedad de
fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina,
fosfatidilcolinas y similares.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden liberar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como
portadores individuales a los que están acopladas las moléculas de
compuesto. Los compuestos de la presente invención también se
pueden acoplar a polímeros solubles como portadores de fármacos
dirigibles. Tales polímeros pueden incluir, pero no están limitados
a polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamidefenol,
polihidroxietil-aspartamidofenol, o
polietilenoxidopolilisina sustituidos con restos palmitoilo. Además,
los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una
clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación
controlada de un fármaco, por ejemplo, a homopolímeros y copolímeros
(que significan polímeros que contienen dos o más unidades
repetitivas distinguibles químicamente) de lactida (que incluye
ácido láctico d-, 1- y meso- lactida), glicólido (incluyendo ácido
glicólico), \varepsilon-caprolactona,
p-dioxanona
(1,4-dioxan-2-ona),
carbonato de trimetileno
(1,3-dioxan-2-ona),
derivados alquílicos de carbonato de trimetileno,
\delta-valerolactona,
\beta-butirolactona,
\gamma-butirolactona,
\varepsilon-decalactona, hidroxibutirato,
hidroxivalerato,
1,4-dioxepan-2-ona
(incluyendo su dímero
1,5,8,12-tetraoxaciclotetradecano-7,14-diona),
1,5-dioxepan-2-ona,
6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona,
poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o
anfipáticos de hidrogeles y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes de
dosificación precedentes o por medio de aquellas composiciones y
regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se
requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasas o
quinasas duales para un sujeto que lo necesite; en concreto,
siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por
quinasas mediante la inhibición selectiva de una quinasa
seleccionada entre proteína quinasa C o glucógeno sintasa
quinasa-3; y, siempre que se requiera tratar o
mejorar un trastorno mediado por quinasas mediante la inhibición
dual de al menos dos quinasas seleccionadas entre proteína quinasa
C y glucógeno sintasa quinasa-3; y, más
concretamente, siempre que se requiera tratar o mejorar un
trastorno mediado por quinasas mediante inhibición selectiva de una
quinasa seleccionada entre proteína quinasa C \alpha, proteína
quinasa C \beta-I, proteína quinasa C
\beta-II, proteína quinasa C \gamma o glucógeno
sintasa quinasa 3\beta; y, siempre que se requiera tratar o
mejorar un trastorno mediado por quinasas mediante la inhibición
dual de al menos dos quinasas seleccionadas entre proteína quinasa
C \alpha, proteína quinasa C \beta-I, proteína
quinasa C \beta-II, proteína quinasa C \gamma o
glucógeno sintasa quinasa-3\beta.
La dosis diaria de una composición farmacéutica
de la presente invención puede variar a lo largo de un amplio
intervalo de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 21.000 mg por
70 kilogramos (kg) de humano adulto por día; preferiblemente en el
intervalo de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 7.000 mg por
humano adulto por día; y, más preferiblemente, en el intervalo de
aproximadamente 7 mg a aproximadamente 2.100 mg por humano adulto
por día. Para la administración oral, las composiciones son
proporcionadas preferiblemente en forma de comprimidos que
contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0,
50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de ingrediente activo
para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que se vaya
a tratar. Una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco es
suministrada normalmente a un nivel de dosificación de
aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso
corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de
aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso
corporal por día; y, muy preferiblemente, de aproximadamente 0,1
mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en una sola dosis diaria o la dosis diaria total se
puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al
día.
\newpage
Las dosificaciones óptimas que se van a
administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en
la técnica y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo
de administración, la fuerza de la preparación y el avance de la
condición de enfermedad. Además, factores asociados al sujeto
concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del sujeto, el
peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado
la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico
apropiado.
Las abreviaturas utilizada en la presente
memoria, concretamente los Esquemas y los Ejemplos, son las
siguientes:
- ATP
- = trifosfato de adenosina
- BSA
- = seralbúmina bovina
- DCM
- = diclorometano
- DMF
- = N,N-dimetilformamida
- DMSO
- = dimetilsulfóxido
- EGTA
- = ácido etilenbis(oxietilenenitrilo)tetraacético
- h
- = hora
- HEPES
- = ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino-etanosulfónico
- min
- = minuto
- rt
- = temperatura ambiente
- TCA
- = ácido tricloroacético
- THF
- = tetrahidrofurano
- TFA
- = ácido trifluoroacético
- TMSCHN_{2}
- = trimetilsilildiazometano
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representativos de la presente
invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos
generales descritos más abajo y se ilustran más concretamente en
los esquemas que siguen. Puestos que los esquemas son ilustrativos,
no se debe considerar que la invención está limitada por las
reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de
las diferentes sustancias de partida utilizadas en los esquemas se
encuentra en el conocimiento práctico de las personas versadas en la
técnica.
Los esquemas siguientes describen métodos
sintéticos generales en los que los que se pueden preparar los
intermedios y los compuestos diana de la presente invención. Los
compuestos representativos adicionales de la presente invención se
pueden sintetizar utilizando los intermedios preparados de acuerdo
con los esquemas y otras sustancias, compuestos y reactivos
conocidos por los expertos en la técnica.
En el Esquema AA, en Compuesto indólico
sustituido AA1 se ariló con un haluro de arilo o heteroarilo
apropiadamente sustituido y una base tal como carbonato de cesio o
potasio y óxido de cobre en un disolvente aprótico dipolar tal como
DMF para dar el Compuesto AA2, el Compuesto AA2 se aciló con cloruro
de oxalilo en un disolvente aprótico tal como éter dietílico o DCM
y se sofocó con metóxido de sodio para proporcionar un Compuesto
éster glioxílico intermedio AA3,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otro Compuesto intermedio AA5 se preparó a
partir del Compuesto AA1 a través de la acilación con cloruro de
oxalilo seguido de tratamiento con metóxido de sodio para
proporcionar el Compuesto de éster glioxílico AA4 que después se
alquiló con un agente alquilante apropiado en condiciones
alcalinas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto de ácido
3-indazoloacético AA7 se preparó a partir del
Compuesto aldehídico AA6 mediante reacción con ácido malónico y
formiato de amonio seguido de ciclación reductiva en condiciones
alcalinas (B. Milari, et al., J. Med. Chem., 1992, 35,
2155). El Compuesto ácido AA7 se acopló a hidróxido de amonio en un
disolvente aprótico tal como DCM o acetonitrilo utilizando un
agente deshidratante como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y
1-hidroxibenzotriazol (HOBT) para producir el
Compuesto amídico AA8, que se trató con agente alquilante apropiado
AA9 en presencia de una base tal como hidruro de sodio para
proporcionar el Compuesto de indazol AA10 en forma de una mezcla de
productos N1-alquilado (mayoritario) y
N2-alquilado (minoritario).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El Compuesto éster AA3 o AA5 se puede hacer
reaccionar con el compuesto amídico Compuesto AA10 agitado en un
disolvente aprótico tal como THF enfriando con un baño de hielo y
una base, tal como terc-butóxido de potasio o hidruro de
sodio, para dar el Compuesto AA11, el Compuesto AA11 se convirtió en
su mesilato AA12 mediante tratamiento con anhídrido
metanosulfónico. El tratamiento de AA12 con un heteroarilo que
contiene hidrógeno en presencia de una base proporcionó el
Compuesto AA13 objetivo, los productos
N1-alquilado (mayoritario) y
N2-alquilado (minoritario) se pueden separar
mediante cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El Compuesto de indazol amida AA15 se preparó a
través alquilación de AA8 con un agente alquilante que contiene
heteroarilo AA14 en presencia de una base, tal como carbonato de
potasio o hidruro de sodio. La amida AA15 se puede hacer reaccionar
con el Compuesto éster AA3 o AA5 en un disolvente aprótico tal como
THF enfriando con un baño de hielo y a base, tal como
terc-butóxido de potasio o hidruro de sodio, para producir el
producto AA16,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos específicos que son
representativos de esta invención se prepararon como para los
siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los
diagramas que describen las secuencias de reacción se ofrecen a
modo de ilustración, para ayudar a la comprensión de la invención y
no se debe considerar que limitan de ningún modo la invención
mostrada en las reivindicaciones que siguen después. Los intermedios
descritos también se pueden utilizar en los ejemplos subsiguientes
para producir compuestos adicionales de la presente invención. No
se ha realizado ningún intento para optimizar los rendimientos
obtenidos en cualquiera de las reacciones. Un experto en la técnica
podría saber cómo aumentar tales rendimientos a través de
variaciones rutinarias en los tiempos de reacción, las
temperaturas, los disolventes y/o los reactivos.
Todos los productos químicos se obtuvieron de
suministradores comerciales y se utilizaron sin purificación
adicional. Los espectros de RMN H^{1} y C^{13} se registraron en
un espectrómetro Bruker AC 300B (protón de 300 MHz) o Bruker
AM-400 (protón de 400 MHz) con Me_{4}Si como
patrón interno (s = singlete, d = doblete, t = triplete, br =
ancho). APCI-MS y ES-MS se
registraron en un espectrómetro de masas VG Platform II; se utilizó
metano para la ionización química, a no ser que se indique lo
contrario. Las mediciones de la masa exacta se obtuvieron
utilizando un espectrómetro VG ZAB 2-SE en el modo
FAB. La TLC se realizó con placas de gel de sílice Whatman de 250
\mum. La TLC preparativa se realizó con placas GF de gel de sílice
Analtech de 1000 \mum. La cromatografía en columna instantánea se
realizó con una columna de gel de sílice instantánea
(40-63 \mum) y la cromatografía en columna se
realizó con gel de sílice normalizada. Las separaciones mediante
HPLC se llevaron a cabo en tres Cartuchos Waters PrepPak® (25 x 100
mm, Bondapa® C18, 15-20 \mum, 125 A) conectados
en serie; la detección fue a 254 nm en un detector Waters 486 UV. La
HPLC analítica se llevó a cabo en una columna Supelcosil ABZ+PLUS
(5 cm x 2,1 mm), con detección a 254 nm en un detector Hewlett
Packard 1100 UV. El microanálisis lo realizó Robertson Microlit
Laboratories,
Inc.
Inc.
Los nombres de tipo índice del Chemical
Abstracts Service (CAS) representativos para los compuestos de la
presente invención fueron obtenidos utilizando el programa de
soporte lógico de nomenclatura Index Name Pro Version 4.5 de
ACD/LABS SOFTWARE^{TM} proporcionado por Advanced Chemistry
Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada.
\newpage
Ejemplo
1
(Compuesto
1)
Se añadieron piridina (1,024 g, 12,95 mmoles) y
anhídrido metanosulfónico (1,3 g, 7,45 mmoles) al compuesto 1a
(1,62 g, 3,7 mmol, preparación descrita en la publicación WO
02/46183) en THF (50 mL). La mezcla se calentó a 50ºC durante 3h, y
después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió otra porción de
THF (10 mL), seguido de HCl 1 N (10 mL). La mezcla se agitó durante
otros 15 min, después se extrajo con EtOAc varias veces. Las capas
de EtOAc combinadas se lavaron una vez con HCl 1 N (10 mL), agua (2
x 20 mL) y NaCl saturado (20 mL), después se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío para obtener el
Compuesto 1b (1,6 g, 84%) en forma de un sólido de color rojizo.
ES-MS m/z 513 (MH^{+}).
Se añadió NaH al 75% (3,74 mg, 0,117 mmoles) a
la mezcla de imidazol (7,96 mg, 0,117 mmoles) en DMF (5 mL) a 0ºC.
La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. Después la solución
se enfrió a temperatura ambiente. Compuesto 1b (50 mg, 0,0975
mmoles) en DMF (1 mL) se añadió gota a gota. La mezcla se calentó a
80ºC durante 1 h, y después se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. El disolvente se evaporó a vacío hasta un aceite
de color oscuro. El aceite se purificó mediante Gilson para
proporcionar el Compuesto 1 (5,3 mg) en forma de la sal TFA. RMN
H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,93 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,62 (d,
J = 8,5 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (m, 3 H), 6,96
(m, 2H), 6,06 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 6,2
Hz, 2H), 4,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,45 (t,
J = 6,3 Hz, 2H). ES-MS m/z
485(MH^{+}).
Ejemplo
2
(Compuesto
2)
Se añadió NaH al 75% (3 mg, 0,093 mmoles) a la
mezcla de triazol (5 mg, 0,072 mmoles) en DMF (4 mL) a 0ºC. La
mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. Después la solución se
enfrió a temperatura ambiente. El Compuesto 1b (20 mg, 0,03 mmoles)
en DMF (1 mL) se añadió gota a gota. La mezcla se calentó a 80ºC
durante 1 h, y después se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. TLC mostró que todavía contenía algo de sustancia de partida.
La mezcla se calentó a 90ºC durante la noche. El disolvente se
evaporó a vacío hasta un aceite de color oscuro. El aceite
se purificó mediante TLC prep. para proporcionar el Compuesto 2 (3
mg) en forma de un sólido de color naranja. RMN H^{1} (CDCl3)
\delta 8,08 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (s,
1H), 7,43 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz,
1H), 6,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 6,2 Hz,
2H), 4,12 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,40 (m, 2H).
ES-MS m/z 486 (MH^{+}).
Ejemplo
3
(Compuesto 3 y Compuesto
4)
Una solución de tetrazol al 3% en CH_{3}CN
(10,15 mL, 3,4 mmoles) se diluyó con DMF (10 mL), carbonato de
potasio (0,47 g, 3,4 mmoles) se le añadió y la mezcla se calentó a
90ºC durante 2h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El
Compuesto 1b (350 mg, 0,68 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió gota a
gota. La mezcla se calentó a 80ºC durante la noche. El disolvente
se evaporó. Se añadió agua (10 mL), y después la mezcla se extrajo
con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron
con H_{2}O y salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron a vacío hasta un aceite de color oscuro. El aceite
se purificó mediante cromatografía en columna instantánea
(96:4:0,4; DCM: MeOH: NH_{4}OH) para proporcionar el Compuesto 3
(50 mg) y el compuesto 4 (34 mg). Compuesto 3: RMN H^{1}
(CDCl_{3}) \delta 8,53 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,75 (d,
J = 8,3 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,01 (dd,
J =2,0, 8,7 Hz, 1 H), 6,06 (d, J =1,9 Hz, 1H), 4,49
(t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,87
(s, 3H), 2,43 (m, 2H). ES-MS m/z 487
(MH^{+}).
Compuesto 4: RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
8,36 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,44 (m, 2H), 7,20 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,99
(dd, J =2,0, 8,7 Hz, 1 H), 6,12 (d, J =1,9 Hz, 1 H),
4,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
3,87 (s, 3H), 2,38 (m, 2H). ES-MS m/z 487
(MH^{+}).
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y los
reactivos y sustancias de partida apropiados conocidos por los
expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la
presente invención incluyendo, pero no limitados a:
Ejemplo
4
(Compuesto 5 y Compuesto
6)
A una solución de 4a (95 mg, 0,185 mmoles) en
THF (10 mL) se le añadió anhídrido metanosulfónico (48,4 mg, 0,278
mmoles) y piridina (44 mg, 0,555 mmoles). La mezcla se calentó a
50ºC durante 3 h. Después se enfrió a rt: Se añadió otra porción de
THF (5 mL), seguido de HCl 1 N (2 mL). La mezcla se agitó durante
otros 15 min, y después se extrajo con EtOAc varias veces. Las
capas de EtOAc combinadas se lavaron una vez con HCl 1 N (10 mL),
agua (2 x 20 mL) y NaCl saturado (20 mL), después se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para producir un sólido de
color rojo (0,11 g) como 4b.
Una solución de tetrazol al 3% en CH_{3}CN (7
mL, 2,4 mmoles) se diluyó con DMF (10 mL), se añadió carbonato de
potasio (0,5 g, 3,6 mmoles) y la mezcla se calentó a 90ºC durante
2h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El Compuesto 4b
(110 mg, 0,19 mmoles) en DMF (10 mL) se añadió gota a gota. La
mezcla se calentó a 80ºC durante la noche. El disolvente se
evaporó. Se añadió agua (10 mL), y después la mezcla se extrajo con
EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con
H_{2}O y salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron a vacío hasta un aceite de color oscuro. El aceite
se purificó mediante TLC prep. para proporcionar el Compuesto 5 (10
mg) y compuesto 6 (10 mg). Compuesto 5 RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta 8,49 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,94 (m, 3H),
7,68 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,60 (m, 2H), 7,54 (m, 2H),
7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1 H),
6,77 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,42 (d, J =8,1 Hz, 1 H),
4,38 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
2,34 (t, J = 6,5 Hz, 2H). ES-MS m/z 565
(MH^{+}). Compuesto 6 RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,36 (s, 1
H), 8,32 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,91 (m, 4H),
7,89 (m, 3H), 7,47 (m, 3H), 7,26 (t, J = 7,0 Hz, 1 H),
7,07(t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,78 (t, J = 7,2 Hz,
1 H), 6,54 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 5,8 Hz,
2H), 3,90 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,31 (m, 2H).
ES-MS m/z 565 (MH^{+}).
Ejemplo
5
(Compuesto 7 y Compuesto
8)
A una solución de 5a (100 mg, 0,22 mmoles) en
THF (5 mL) se le añadió anhídrido metanosulfónico (77 mg, 0,44
mmoles) y piridina (52,2 mg, 0,66 mmoles). La mezcla se calentó a
50ºC durante 3h. Después se enfrió a temperatura ambiente. Se
añadió otra porción de THF (5 mL), seguido de HCl 1 N (2 mL). La
mezcla se agitó durante otros 15 min, y después se extrajo con
EtOAc varias veces. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron una vez
con HCl 1 N (10 mL), agua (2 x 20 mL) y NaCl saturado (20 mL),
después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para
producir un sólido de color rojo (0,11 g) como 5b.
Una solución de tetrazol al 3% en CH_{3}CN (7
mL, 2,4 mmoles) se diluyó con DMF (10 mL), se añadió carbonato de
potasio (0,5 g, 3,6 mmoles) y la mezcla se calentó a 90ºC durante
2h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El Compuesto 5b
(110 mg, 0,2 mmoles) en DMF (10 mL) se añadió gota a gota. La mezcla
se calentó a 80ºC durante la noche. El disolvente se evaporó. Se
añadió agua (10 mL), y después la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x
50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H_{2}O y
salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
a vacío hasta un aceite de color oscuro. El aceite se
purificó mediante cromatografía en columna instantánea (de DCM al
100% a DCM:MeOH:NH_{4}OH; 97:3:0,3) para proporcionar el
Compuesto 7 (32 mg) y Compuesto 8 (27 mg). Compuesto 7 RMN H^{1}
(CDCl_{3}) \delta 8,92 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H),
8,26 (s, 1 H), 7,92 (dd, J = 3,2, 8,2 Hz, 2H), 7,52 (m, 1 H),
7,42 (m, 3H), 7,25 (m, 1 H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,78
(t, J = 7,6 Hz, 1H). 6,43 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,37
(t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,32
(m, 2H). ES-MS m/z 516 (MH^{+}). Compuesto 8 RMN
H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,70
(dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91
(m, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 4,8,
8,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23
(dd, J = 6,8, 8,3 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H),
6,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
4,19 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,2 Hz, 2H),
2,31 (m, 2H). ES-MS m/z 516 (MH^{+}).
Ejemplo
6
(Compuesto
11)
A una solución de 6a (880 mg, 6,6 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 mL) se le añadió cloruro de tritilo
(1,84 g, 6,6 mmoles), NaOH 1 N (6,9 mL, 6,9 mmoles) y bromuro de
tetrabutilamonio catalítico. La mezcla de reacción se agitó
vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. Después se
añadió agua seguido de extracción con CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con H_{2}O (2x20 mL),
NaHCO_{3} satd. (25 mL) y salmuera (25 mL). Se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para producir 6b en forma de
un sólido de color blanco (2,27 g, 92%). RMN H^{1} (CDCl_{3})
\delta 7,31 (m, 9H), 7,09 (m, 6H), 3,91 (t, J = 7,1 Hz,
2H), 3,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (ES) m/z: 375
(MH^{+}).
A una solución de 6c (957 mg, 5,47 mmoles) en
DMF anhidra (50 mL) se le añadió K_{2}CO_{3} (3,78 g, 27,35
mmoles) y 6b en N_{2}, la mezcla de reacción se calentó a 110ºC
durante 4 horas. La TLC mostró que todavía contenía mucha sustancia
de partida 6c, pero no más 6b. Después se añadió más 6b (1 g, 2,67
mmoles) y la mezcla se calentó a 110ºC durante la noche. Se añadió
agua y la solución se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron
((Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta un aceite de color
pardo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna
instantánea (de DCM al 100% a DCM:MeOH:NH_{4}OH; 97:3:0,3) para
proporcionar el Compuesto 6d (0,6 g, 21%). en forma de un sólido de
color amarillo claro. RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 7,75 (d, J = 8,1, 1H), 7,51 (s, 1 H), 7,33 (m, 9H),
7,20 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,81 (m, 5H), 4,74 (t, J = 6,3
Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,45 (m, 2H); MS (ES) m/z: 536
(MH^{+}).
Una mezcla del Compuesto 6d (100 mg, 0,195
mmoles) y del Compuesto 6e (94,7 mg, 0,27 mmoles) en 4 mL de THF
anhidro se agitó en nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo
mientras se trataba gota a gota con 1,0 mL de 1 N t-butóxido
de potasio en THF. La mezcla se agitó durante 30 minutes en un baño
de hielo después a temperatura ambiente durante otros 30 min.
Después se añadieron acetato de etilo (150 mL) y H_{2}O (10 mL).
La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sulfato
de sodio anhidro y se concentró a vacío para producir un
producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 97:3:0,3)
para producir 22,3 mg del Compuesto 6f en forma de un sólido de
color rojo. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,01 (s, 1H), 7,70
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (m, 12 H), 7,10 (m, 2H), 7,04 (dd,
J = 1,9, 8,7 Hz, 1H), 6,98 (m, 5H), 6,32 (d, J = 1,8
Hz, 1 H), 4,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,40 (t,
J = 7,4 Hz, 2H). ES-MS m/z 715
(MH^{+}).
El Compuesto 6f (22,3 mg, 0,03 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
gota a gota TFA (0,5 mL). La mezcla se agitó después a temperatura
ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (de DCM al 100% a
DCM:MeOH; 94:6) para proporcionar el Compuesto 11 (13 mg, 92%). RMN
H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,24 (s, 1H), 7,74
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50
(d, J = 8,7Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11
(m, 2H), 6,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 7,5
Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,34 (m, 2H). ES-MS m/z 473
(MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
7
(Compuesto
12)
Un compuesto de 5-cloroindol 7a
(6,0 g, 0,026 moles) en CH_{2}Cl_{2} (40 mL) se enfrió en un
baño de hielo y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (6,66
g, 0,052 moles) mientras se agitaba en argón. La suspensión de
color amarillo se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después
a 30ºC durante la noche. Se formó algo de sólido de color amarillo,
se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, El sólido se secó a vacío
y se trasladó a metanol anhidro (100 mL) y se calentó a 45ºC
durante 3h. El sólido se filtró y se secó para producir el
compuesto 7b (7,94 g, 86%) en forma de la sal HCl. El sólido se
neutralizó mediante tratamiento con NaHCO_{3} saturado,
extracción con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a vacío para producir el compuesto 7b en forma de
la base libre. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,86 (s, 1H), 8,79
(m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,57 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 3,98 (s, 3H). ES-MS
m/z 315 (MH^{+}).
Una mezcla del Compuesto 6d (150 mg, 0,292
mmoles) y el Compuesto 7f (142 mg, 0,41 mmoles) en 5 mL de THF
anhidro se agitó en nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo
mientras se trataba gota a gota con 1,5 mL de t-butóxido de
potasio 1N en THF. La mezcla se agitó durante 1 h en un baño de
hielo, después a temperatura ambiente durante otras 2 h. Después se
añadieron acetato de etilo (150 mL) y H_{2}O (10 mL). La capa
orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó con sulfato de
sodio anhidro y se concentró a vacío para producir un
producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 97:3:0,3)
para producir 20 mg (6%) del compuesto 7c en forma de un sólido de
color rojo.
El Compuesto 7c (18 mg, 0,023 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
gota a gota TFA (0,5 mL). La mezcla se agitó después a temperatura
ambiente durante 2h. El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (de DCM al 100% a
DCM:MeOH; 94:6) para proporcionar el Compuesto 12 (5,2 mg, 42%).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 8,85 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,31
(s, 1H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (m,
2H), 7,11 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,73 (m, 2H), 3,30 (m, 2H).
ES-MS m/z 536 (MH^{+}).
Ejemplo
8
Como realización específica de una composición
oral, se formulan 100 mg del Compuesto 14 con suficiente lactosa
finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590
mg para cargar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
La utilidad de los compuestos para tratar los
trastornos mediados por quinasas o quinasas duales (en concreto,
quinasas seleccionadas entre la proteína quinasa C y la glucógeno
sintasa quinasa-3; y, más concretamente, quinasas
seleccionadas entre proteína quinasa C \alpha, proteína quinasa C
\beta-II, proteína quinasa C\gamma o glucógeno
sintasa quinasa-3\beta) se determinó utilizando
los siguientes procedimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Los compuestos se evaluaron en cuanto a la
selectividad de PKC utilizando histona III como sustrato. Las
isoformas \alpha, \beta-II o \gamma de PKC se
añadieron a una mezcla de reacción que contenía HEPES 20 mM, (pH
7,4), CaCl_{2} 940 \muM, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, 100
\mug/mL de fosfatidilserina, 20 \mug/mL de diacilglicerol, ATP
30 \muM, ATP(^{33}P) 1 \muCi y 200 \mug/mL de histona
III. La reacción se incubó durante 10 min a 30ºC. Las reacciones se
terminaron mediante precipitación en TCA y aplicación a filtros
Whatman P81. Los filtros se lavaron en ácido fosfórico 75 mM y la
radiactividad se cuantificó mediante conteo de centelleo
líquido.
La Tabla 1 muestra la actividad biológica en el
análisis basado en histona en forma de los valores de CI_{50}
(\muM) para los compuestos representativos de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
10
Los compuestos se sometieron a ensayo en cuanto
a la capacidad para inhibir la proteína GSK3\beta de conejo
recombinante utilizando el siguiente protocolo. El compuesto de
ensayo se añadió a la mezcla de reacción que contenía
Inhibidor-2 de la proteína fosfatasa
(PPI-2) (Calbiochem) (45 ng), proteína GSK3\beta
de conejo (New England Biolabs) (0,75 unidades) y
ATP-P^{33} (1 \muCi) en Tris-HCl
50 mM (pH 8,0), MgCl_{2} 10 mM, BSA al 0,1%, DTT 1 mM y Vanadato
de Sodio 100 \muM. La mezcla se hizo reaccionar durante 90 minutos
a 30ºC para permitir la fosforilación de la proteína
PPI-2 y después la proteína de la reacción se hizo
precipitar utilizando TCA al 10%. La proteína precipitada se
recogió sobre placas de filtro
(MultiScreen-DV/Millipore), que con posterioridad
se lavaron. Finalmente, la radiactividad se cuantificó utilizando un
Contador de Centelleo TopCount (Packard). Los compuestos
inhibidores de GSK3 dieron como resultado menos
PPI-2 fosforilada y de este modo una menor señal
radiactiva en la proteína precipitada. La Estaurosporina o el
Valproato, inhibidores conocidos de GSK3\beta, se utilizaron como
control positivo para el escrutinio.
La Tabla 2 muestra la actividad biológica en el
análisis GSK3\beta en forma de valores de CI_{50} (\muM) para
los compuestos representativos de la presente invención.
Los resultados de lo anterior indican que se
podría esperar que un compuesto de la presente invención fuera útil
en el tratamiento o la mejora de un trastorno mediado por quinasas o
quinasas duales.
Si bien la memoria anterior ilustra los
principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con
fines ilustrativos, se entendá que la práctica de la invención
abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones
usuales, que están incluidas en el alcance de las siguientes
reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (40)
1. Los compuestos de Fórmula (I)
donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste
en:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C_{3}-C_{8} están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-(C_{1-8})-alquil-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8},-O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -S- alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo C_{1}-C_{8} (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-arilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2-}N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo};
- \quad
- R^{2} se selecciona del grupo que consiste en -alquil C_{1}-C_{8}-Z, -alquenil C_{1}-C_{8}-Z y -alquinil C_{2}-C_{8}-Z; donde el -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{1}-C_{8} y -alquinilo C_{2}-C_{8} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- Z es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 2 a 4 heteroátomos que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de nitrógeno; donde Z está sustituido opcionalmente con R^{5};
- \quad
- R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H. -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
- \quad
- con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C_{1}-C_{8}, -alcoxi C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -N-R^{6}, ciano, halo, hidroxi, y nitro;
- \quad
- R^{6} es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N-alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -C(N)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}) y -C(N)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2-}N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[(C_{1-8})alquil]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}-, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
y sus sales farmacéuticas
aceptables.
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2. El compuesto de la reivindicación 1, donde,
R^{1} se selecciona independientemente del grupo que consiste
en:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C_{3}-C_{8} están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-C(O)N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquil(C_{1}-C_{4})-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -alquil(C_{1}-C_{4})-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo C_{1}-C_{4} (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4} y nitro)}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-arilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), aminoalquilo C_{1}-C_{4}- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)NH_{2,} -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4}, C_{2-4}alquenilo {donde alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)H, -CO_{2}H, -C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-OH, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4} y arilalquilo C_{1}-C_{4}), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halo)}, arilo y heteroarilo {donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}- C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, arilo y heteroarilo}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} {donde alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
- \quad
- -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y halo)}, arilo y heteroarilo {donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, arilo y heteroarilo}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{3} {donde alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), hidroxi, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo (donde piperazinilo está sustituido opcionalmente con metilo), fenilo, naftalenilo, benzo[b]tienilo y quinolinilo (donde fenilo y benzo[b]tienilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos cloro sustituyente)}, fenilo, naftalenilo, furilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, benzo[b]tienilo, quinolinilo y isoquinolinilo (donde fenilo, naftalenilo y piridinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo e hidroxi; y, donde fenilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fenilo y tienilo).
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
-alquil(C_{1}-C_{4})-Z,
-alquenil(C_{2}-C_{4})-Z y -alquinil(C_{2}-C_{4})-Z; donde el -alquilo C_{1}-C_{4}, -alquenilo C_{2}-C_{4} y -alquinilo C_{2}-C_{4} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4},
(halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
-alquenil(C_{2}-C_{4})-Z y -alquinil(C_{2}-C_{4})-Z; donde el -alquilo C_{1}-C_{4}, -alquenilo C_{2}-C_{4} y -alquinilo C_{2}-C_{4} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4},
(halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
-alquil(C_{1}-C_{4})-Z;
donde el -alquilo C_{1}-C_{4} está sustituido
opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4},
(halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
(halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z
se selecciona del grupo que consiste en pirazina, pirimidina,
imidazol, piridazina, triazina, furazano, isoxazol, isotiazol,
tiazol, isotiazol, triazol, oxatriazol y tetrazol.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z
se selecciona del grupo que consiste en imidazol, triazol,
oxatriazol y tetrazol.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z
se selecciona del grupo que consiste en oxatriazol y tetrazol.
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -C(O)H,
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H,
-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2},
-C(NH)-NH_{2},
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-N[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2}, -SH,
-S-alquilo C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-N[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2}, amino (sustituido con
dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4},
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2},
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-N[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2},
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-N[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2} y
-C(NH)-NH_{2}), aminoalquilo
C_{1}-C_{4}- (donde amino está sustituido con
dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4},
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2},
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-N[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2},
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH-alquilo
C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-N[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2} y
-C(NH)-NH_{2}), ciano, halo,
(halo)_{1-3}alquilo
C_{1}-C_{4},
(halo)_{1-3}alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, nitro, arilo,
-alquil(C_{1}-C_{4})-arilo,
heteroarilo y
-alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, ciano y halógeno.
13. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, metilo, metoxi, ciano y cloro.
14. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de
nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo
C_{1}-C_{4}, -alquenilo
C_{2}-C_{4}, -alquinilo
C_{2}-C_{4}, -C(O)H,
-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H,
-C(O)-O-alquilo
C_{1}-C_{4},
-C(O)-NH_{2},
-C(NH)-NH_{2},
-C(O)-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-C(O)-N-alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
-SO_{2}-NH_{2},
-SO_{2}-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -alquilo
C_{1}-C_{4}- N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3},
-alquil(C_{1}-C_{4})-OH,
-arilo,
-alquil(C_{1}-C_{4})-arilo,
heteroarilo y
-alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo;
con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de
carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste
en -alcoxi C_{1}-C_{4}, -alcoxi
C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3},
-SH, -S-alquilo C_{1}-C_{4},
-N-R^{6}, ciano, halo, hidroxi, y nitro.
15. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{5} es de 1 a 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de
nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente
del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{4},
-alquenilo C_{2}-C_{4},
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -alquilo
C_{1}-C_{4}- N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-(halo)_{1-3},
-alquil(C_{1}-C_{4})-OH,
-alquil(C_{1}-C_{4})-arilo,
heteroarilo y
-alquil(C_{1}-C_{4})-heteroarilo;
con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de
carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que
consiste en -alcoxi C_{1}-C_{4}, -alcoxi
C_{1}-C_{4}-(halo)_{1-3},
-S-alquilo C_{1}-C_{4},
-N-R^{6}, halo, e hidroxi.
16. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en -alquilo
C_{1}-C_{4}.
\newpage
17. El compuesto de la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto seleccionado de la
Fórmula (Ia);
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} se seleccionan dependientemente del grupo que consiste
en:
Fórmula
(Ia)
18. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente
aceptable.
19. Un método para preparar una composición
farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación
1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
20. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 en la fabricación de un medicamento para tratar o mejorar un
trastorno mediado por quinasas.
21. El uso de la reivindicación 20, donde el
trastorno está mediado por la inhibición selectiva de una quinasa
seleccionada del grupo que consiste en proteína quinasa C y
glucógeno sintasa quinasa-3.
22. El uso de la reivindicación 21, donde la
quinasa se selecciona del grupo que consiste en proteína quinasa C
\alpha, proteína quinasa C, proteína quinasa C \gamma y
glucógeno sintasa quinasa-3\beta.
23. El uso de la reivindicación 22, donde el
trastorno está mediado por la inhibición dual de al menos dos
quinasas seleccionadas del grupo que consiste en proteína quinasa C
y glucógeno sintasa quinasa-3.
24. El uso de la reivindicación 23, donde al
menos dos quinasas se seleccionan del grupo que consiste en proteína
quinasa C \alpha, proteína quinasa C \beta-I,
proteína quinasa C \beta-II, proteína quinasa C
\gamma y glucógeno sintasa quinasa-3\beta.
25. El uso de la reivindicación 20, donde el
compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0,001
mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
26. El uso de la reivindicación 20, donde el
trastorno mediado por quinasas se selecciona del grupo que consiste
en enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con
la diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos,
trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del
SNC.
27. El uso de la reivindicación 26, donde las
enfermedades cardiovasculares se seleccionan del grupo que consiste
en apoplejía aguda, insuficiencia cardíaca, isquemia cardiovascular,
trombosis, ateroesclerosis, hipertensión, reestenosis, retinopatía
de prematuros y degeneración macular relacionada con la edad.
28. El uso de la reivindicación 26, donde la
diabetes se selecciona del grupo que consiste en diabetes
insulino-dependiente y diabetes mellitus no
insulino- dependiente de Tipo II.
29. El uso de la reivindicación 26, donde los
trastornos asociados con la diabetes se seleccionan del grupo que
consiste en tolerancia alterada a la glucosa, retinopatía diabética,
retinopatía proliferativa, oclusión de la vena retiniana, edema
macular, cardiomiopatía, nefropatía y neuropatía.
30. El uso de la reivindicación 26, donde las
enfermedades inflamatorias se seleccionan del grupo que consiste en
permeabilidad vascular, inflamación, asma, artritis reumatoide y
osteoartritis.
31. El uso de la reivindicación 26, donde los
trastornos inmunológicos se seleccionan del grupo que consiste en
rechazo al trasplante de tejidos, trastornos inmunológicos modulados
por HIV-1 y PKC.
32. El uso de la reivindicación 26, donde los
trastornos dermatológicos se seleccionan del grupo que consiste en
psoriasis, pérdida de cabello y calvicie.
33. El uso de la reivindicación 26, donde los
trastornos oncológicos se seleccionan del grupo que consiste en
cáncer o crecimiento tumoral, angiopatía proliferativa, y
angiogénesis.
34. El uso de la reivindicación 26, donde los
trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo
que consiste en dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia,
afecciones neurodegenerativas crónicas, demencia, enfermedad de
Alzheimer, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, depresión
maníaca y neurotraumática, enfermedades relacionadas con el
descenso cognitivo y la isquemia (como resultado de traumatismo
craneal o apoplejía isquémica transitoria).
35. El uso de la reivindicación 20, en la
fabricación de un medicamento como agente accesorio para
quimioterapia y terapia de radiación.
36. El uso de un compuesto de Fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la fabricación de un medicamento
para tratar o mejorar un trastorno seleccionado del grupo que
consiste en trastornos asociados con la diabetes, trastornos
dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del sistema
nervioso central,
donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste
en:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} y cicloalquilo C_{3}-C_{8} {donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo C_{3}-C_{8} están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-(C_{1-6})alquilo, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-C(O)H, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-NH_{2}, -O-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -S- alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2-}NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -alquil(C_{1}-C_{8})-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -C(N)-NH_{2}, arilo y arilalquilo C_{1}-C_{8} (donde arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), ciano, halo, (halo)_{1-3}(C_{1-6})alquilo, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8} y nitro)}. -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-arilo, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH-arilo, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-arilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo {donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[(C_{1-8})alquil_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo};
- \quad
- R^{2} se selecciona del grupo que consiste en -C_{1-8}-alquil-Z, -alquenil C_{1}-C_{8}-Z y -alquinil C_{2}-C_{8}-Z; donde el -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{1}-C_{8} y -alquinilo C_{2}-C_{8} está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- Z es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 2 a 4 heteroátomos que contiene al menos un átomo de carbono y al menos un átomo de nitrógeno; donde Z está sustituido opcionalmente con R^{6};
- \quad
- R^{5} es hasta 2 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o de nitrógeno de Z y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N-alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -alquil(C_{1}-C_{8})-(halo)_{1-3}, -alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -alquil(C_{1}-C_{8})-heteroarilo;
- \quad
- con la condición de que, cuando R^{5} está unido a un átomo de carbono, R^{5} se selecciona adicionalmente del grupo que consiste en -alcoxi C_{1}-C_{8}, -alcoxi C_{1}-C_{8}-(halo)_{1-3}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -N-R^{8}, ciano, halo, hidroxi, y nitro;
- \quad
- R^{6} es de 1 a 2 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alquenilo C_{2}-C_{8}, -alquinilo C_{2}-C_{8}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2}, -C(N)-NH_{2}, -C(N)-NH(alquilo C_{1}-C_{8}) y -C(N)-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};
- \quad
- R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CO_{2}H, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(NH)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SH, -S-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), amino-alquil(C_{1}-C_{8})- (donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C_{1-8}-alquilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N[alquilo C_{1}-C_{8}]_{2} y -C(NH)-NH_{2}), ciano, halo, (halo)_{1-3}alquil C_{1}-C_{8}-, (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{8}-, hidroxi, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}-, nitro, arilo, -alquil(C_{1}-C_{8})-arilo, heteroarilo y -(C _{1-8})alquil-heteroarilo.
37. El uso de la reivindicación 36, donde los
trastornos asociados con la diabetes se seleccionan del grupo que
consiste en tolerancia alterada a la glucosa, retinopatía diabética,
retinopatía proliferativa, oclusión de la vena retiniana, edema
macular, cardiomiopatía, nefropatía y neuropatía.
38. El uso de la reivindicación 36, donde los
trastornos dermatológicos se seleccionan del grupo que consiste en
psoriasis, pérdida de cabello y calvicie.
39. El uso de la reivindicación 36, donde los
trastornos oncológicos se seleccionan del grupo que consiste en
cáncer o crecimiento tumoral, angiopatía proliferativa, y
angiogénesis.
40. El uso de la reivindicación 36, donde los
trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo
que consiste en dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia,
afecciones neurodegenerativas crónicas, demencia, enfermedad de
Alzheimer, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, depresión
maníaca y neurotraumática, enfermedades relacionadas con el
descenso cognitivo e isquemia (como resultado de traumatismo craneal
o apoplejía isquémica transitoria).
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