JP2006521386A - キナーゼ阻害剤である置換ピロリン - Google Patents
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Abstract
Description
で表される二置換マレイミド化合物がGSK−3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤として特許文献1に開示されている。
で表される3−アミノ−4−アリマレイミド化合物またはこれの薬学的に受け入れられる誘導体そしてGSK−3の阻害が必要であることを伴う状態、例えば糖尿病、痴呆、例えばアルツハイマー病および躁鬱病などを治療する方法が特許文献2に記述されている。
チオアルキルまたはカルボキシアルキルチオアルキル、または式
−(CH2)n−W−Het(a)、
−(CH2)n−T−C(=V)−Z(b)、
−(CH2)n−NH−C(=O)−Im(c)または
−(CH2)n−NH−C(=NH)−Ar(d)
(式中、Hetはヘテロシクリル基を表し、WはNH、Sまたは結合を表し、TはNHまたはSを表し、VはO、S、NH、NNO2、NCNまたはCHNO2を表し、Zはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノを表し、Imは1−イミダゾリルを表し、Arはアリールを表しそしてnは2−6を表す)で表される基を表し、R2は、水素、アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルチオまたはアルキルスルフィニルを表し、R3は、炭素環状もしくは複素環状芳香基を表し、R4、R5、R6およびR7は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを表し、そしてXおよびYの中の一方はOを表しかつもう一方はO、S、(H,OH)または(H,H)を表すが、但しR2が水素を表し、R3が3−インドリルまたは6−ヒドロキシ−3−インドリルを表し、R4、R5およびR7の各々が水素を表し、R6が水素またはヒドロキシを表しそしてXとYの両方がOを表す場合そしてR2が水素を表し、R3が3−インドリルを表し、R4、R5、R6およびR7の各々が水素を表し、Xが(H,H)を表しそしてYがOを表す場合にはR1が水素とは異なる意味を有することを条件とする]
で表される置換ピロール化合物に加えて式Iで表される酸性化合物と塩基の薬学的に受け入れられる塩そして式Iで表される塩基性化合物と酸の薬学的に受け入れられる塩が蛋白質キナーゼC阻害剤としてかつ炎症、免疫学的疾患、気管支肺疾患および心疾患の防除または予防で用いるに適した治療的に活性のある物質であるとして特許文献3に記述されている。
本発明は式(I):
Rは、Ra、−C1−8アルキル−Ra、−C2−8アルケニル−Ra、−C2−8アルキニル−Raおよびシアノから成る群から選択され、
Raは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
R1は、水素、−C1−8アルキル−R5、−C2−8アルケニル−R5、−C2−8アルキニル−R5、−C(O)−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−アリール−R8、−C(O)−O−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−O−アリール−R8、−C(O)−NH(C1−8アルキル−R9)、−C(O)−NH(アリール−R8)、−C(O)−N(C1−8アルキル−R9)2、−SO2−(C1−8)アルキル−R9、−SO2−アリール−R8、−シクロアルキル−R6、−ヘテロシクリル−R6、−アリール−R6および−ヘテロアリール−R6から成る群から選択され、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環の炭素原子を通して1の位置のアザインドール窒素原子と結合しており、
R5は、水素、−O−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル−OH、−O−(C1−8)アルキル−O−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル−NH2、−O−(C1−8)アルキル−NH(C1−8アルキル)、−O−(C1−8)アルキル−N(C1−8アルキル)2、−O−(C1−8)アルキル−S−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル−SO2−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル−SO2−NH2、−O−(C1−8)アルキル−SO2−NH(C1−8アルキル)、−O−(C1−8)アルキル−SO2−N(C1−8アルキル)2、−O−C(O)H、−O−C(O)−(C1−8)アルキル、−O−C(O)−NH2、−O−C(O)−NH(C1−8アルキル)、−O−C(O)−N(C1−8アルキル)2、−O−(C1−8)アルキル−C(O)H、−O−(C1−8)アルキル−C(O)−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル−CO2H、−O−(C1−8)アルキル−C(O)−O−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル−C(O)−NH2、−O−(C1−8)アルキル−C(O)−NH(C1−8アルキル)、−O−(C1−8)アルキル−C(O)−N(C1−8アルキル)2、−C(O)H、−C(O)−(C1−8)アルキル、−CO2H、−C(O)−O−(C1−8)アルキル、−C(O)−NH2、−C(NH)−NH2、−C(O)−NH(C1−8アルキル)、−C(O)−N(C1−8アルキル)2、−SH、−S−(C1−8)アルキル、−S−(C1−8)アルキル−S−(C1−8)アルキル、−S−(C1−8)アルキル−O−(C1−8)アルキル、−S−(C1−8)アルキル−O−(C1−8)アルキル−OH、−S−(C1−8)アルキル−O−(C1−8)アルキル−NH2、−S−(C1−8)アルキル−O−(C1−8)アルキル−NH(C1−8アルキル)、−S−(C1−8)アルキ
ル−O−(C1−8)アルキル−N(C1−8アルキル)2、−S−(C1−8)アルキル−NH(C1−8アルキル)、−SO2−(C1−8)アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル)、−SO2−N(C1−8アルキル)2、−N−R7、シアノ、(ハロ)1−3、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル−R6、−ヘテロシクリル−R6、−アリール−R6および−ヘテロアリール−R6から成る群から独立して選択される1から2個の置換基であり、
R6は、水素、−C1−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、−C(O)H、−C(O)−(C1−8)アルキル、−CO2H、−C(O)−O−(C1−8)アルキル、−C(O)−NH2、−C(NH)−NH2、−C(O)−NH(C1−8アルキル)、−C(O)−N(C1−8)アルキル)2、−SO2−(C1−8)アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル)、−SO2−N(C1−8アルキル)2、−(C1−8)アルキル−N−R7、−(C1−8)アルキル−(ハロ)1−3、−(C1−8)アルキル−OH、−アリール−R8、−(C1−8)アルキル−アリール−R8および−(C1−8)アルキル−ヘテロアリール−R8から成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している1から4個の置換基であるが、但し
R6が炭素原子と結合している時にはR6が更に−C1−8アルコキシ、−(C1−8)アルコキシ−(ハロ)1−3、−SH、−S−(C1−8)アルキル、−N−R7、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび−ヘテロアリール−R8から成る群からも選択されることを条件とし、
R7は、水素、−C1−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、−(C1−8)アルキル−OH、−(C1−8)アルキル−O−(C1−8)アルキル、−(C1−8)アルキル−NH2、−(C1−8)アルキル−NH(C1−8アルキル)、−(C1−8)アルキル−N(C1−8アルキル)2、−(C1−8)アルキル−S−(C1−8)アルキル、−C(O)H、−C(O)−(C1−8)アルキル、−C(O)−O−(C1−8)アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−8アルキル)、−C(O)−N(C1−8アルキル)2、−SO2−(C1−8)アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル)、−SO2−N(C1−8アルキル)2、−C(N)−NH2、−シクロアルキル−R8、−(C1−8)アルキル−ヘテロシクリル−R8、−アリール−R8、−(C1−8)アルキル−アリール−R8および−(C1−8)アルキル−ヘテロアリール−R8から成る群から独立して選択される2個の置換基であり、
R8は、水素、−C1−8アルキル、−(C1−8)アルキル−(ハロ)1−3および−(C1−8)アルキル−OHから成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している1から4個の置換基であるが、但し
R8が炭素原子と結合している時にはR8が更に−C1−8アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)2、シアノ、ハロ、−(C1−8)アルコキシ−(ハロ)1−3、ヒドロキシおよびニトロから成る群からも選択されることを条件とし、
R9は、水素、−C1−8アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)2、シアノ、(ハロ)1−3、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される1から2個の置換基であり、
R2は、水素、−C1−8アルキル−R5、−C2−8アルケニル−R5、−C2−8アルキニル−R5、−C(O)H、−C(O)−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−8アルキル−R9)、−C(O)−N(C1−8アルキル−R9)2、−C(O)−NH(アリール−R8)、−C(O)−シクロアルキル−R8、−C(O)−ヘテロシクリル−R8、−C(O)−アリール−R8、−C(O)−ヘテロアリール−R8、−CO2H、−C(O)−O−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−O−アリール−R8、−SO2−(C1−8)アルキル−R9、−SO2−アリール−R8、−シクロアルキル−R6、−アリール−R6および−(C1−8)アル
キル−N−R7から成る群から選択されて炭素または窒素原子と結合している1個の置換基であるが、但し
R2が炭素原子と結合している時にはR2が更に−C1−8アルコキシ−R5、−N−R7、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ヘテロシクリル−R6および−ヘテロアリール−R6から成る群からも選択されることを条件とし、
R3は、水素、−C1−8アルキル−R10、−C2−8アルケニル−R10、−C2−8アルキニル−R10、−C1−8アルコキシ−R10、−C(O)H、−C(O)−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−8アルキル−R9)、−C(O)−N(C1−8アルキル−R9)2、−C(O)−シクロアルキル−R8、−C(O)−ヘテロシクリル−R8、−C(O)−アリール−R8、−C(O)−ヘテロアリール−R8、−C(NH)−NH2、−CO2H、−C(O)−O−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−O−アリール−R8、−SO2−(C1−8)アルキル−R9、−SO2−アリール−R8、−N−R7、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−R8、−ヘテロシクリル−R8、−アリール−R8および−ヘテロアリール−R8から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している1から3個の置換基であり、
R4は、水素、−C1−8アルキル−R10、−C2−8アルケニル−R10、−C2−8アルキニル−R10、−C1−8アルコキシ−R10、−C(O)H、−C(O)−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−8アルキル−R9)、−C(O)−N(C1−8アルキル−R9)2、−C(O)−シクロアルキル−R8、−C(O)−ヘテロシクリル−R8、−C(O)−アリール−R8、−C(O)−ヘテロアリール−R8、−C(NH)−NH2、−CO2H、−C(O)−O−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−O−アリール−R8、−SH、−S−(C1−8)アルキル−R10、−SO2−(C1−8)アルキル−R9、−SO2−アリール−R8、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル−R9)、−SO2−N(C1−8アルキル−R9)2、−N−R7、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−R8、−ヘテロシクリル−R8、−アリール−R8および−ヘテロアリール−R8から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している1から4個の置換基であり、
R10は、水素、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)2、シアノ、(ハロ)1−3、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択される1から2個の置換基であり、そして
YおよびZは、独立して、O、S、(H,OH)および(H,H)から成る群から選択されるが、但しYおよびZの中の一方がOでありそしてもう一方がO、S、(H,OH)および(H,H)から成る群から選択されることを条件とする]
で表される置換ピロリン化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
症性疾患、免疫学的疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍学的疾患およびCNS疾患などを治療または軽減することに向けたものである。
(発明の詳細な記述)
本発明の態様は、好適には、RがRa、−C1−4アルキル−Ra、−C2−4アルケニル−Ra、−C2−4アルキニル−Raおよびシアノから成る群から選択される式(I)で表される化合物を包含する。
4)アルキル−O−(C1−4)アルキル、−S−(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル−OH、−S−(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル−NH2、−S−(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル−NH(C1−4アルキル)、−S−(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル−N(C1−4アルキル)2、−S−(C1−4)アルキル−NH(C1−4アルキル)、−SO2−(C1−4)アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−4アルキル)、−SO2−N(C1−4アルキル)2、−N−R7、シアノ、(ハロ)1−3、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル−R6、−ヘテロシクリル−R6、−アリール−R6および−ヘテロアリール−R6から成る群から独立して選択される1から2個の置換基である式(I)で表される化合物を包含する。
−4)アルキル、−C(O)−O−(C1−4)アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−4アルキル)および−SO2−N(C1−4アルキル)2から成る群から独立して選択される2個の置換基である。
10、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、塩素、フッ素およびヒドロキシから成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している1から4個の置換基である。
含む2−8個の水素置換炭素原子のみで構成されている部分不飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルキニル」は、三重結合を少なくとも1つ含む2−8個の水素置換炭素原子のみで構成されている部分不飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルコキシ」は−O−アルキル(ここで、アルキルはこの上で定義した通りである)を指す。用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル鎖がヒドロキシ基で終結している基を指し、これは式HO−アルキル(ここで、アルキルはこの上で定義した通りである)で表される。C1−8アルコキシはアルキルの炭素原子数が1から8の−O−アルキルを指す。C1−8アルコキシ−R10はアルキルがR10で更に置換されている−O−アルキルを指す。アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は場合によりアルキル鎖内または末端炭素原子が置換されていてもよい。
アルキル」および「アリール」に関して与えた範囲を包含させると解釈されるべきである。示した炭素原子数(例えばC1−C6)は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分またはアルキルが接頭辞根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の中の炭素原子の数を指す。
蛋白質キナーゼCアイソフォーム
蛋白質キナーゼCは細胞内シグナル伝達(細胞−細胞のシグナル伝達)、遺伝子発現そして細胞の分化および増殖の制御で鍵となる役割を果たすことが知られている。PKCファミリーは12種類のアイソフォームで構成されており、それらは更に3種類のサブファミリーに分類分けされる、即ち古典的なカルシウム依存性PKCアイソフォームであるアルファ(α)、ベータ−I(β−I)、ベータII(β−II)およびガンマ(γ);カルシウムに依存しないPKCアイソフォームであるデルタ(δ)、イプシロン(ε)、イ
ータ(η)、シータ(θ)およびミュー(μ);そして非典型的なPKCアイソフォームであるジータ(ζ)、ラムダ(λ)およびイオタ(ι)に分類分けされる。
心疾患
心疾患ではPKCの活性が重要な役割を果たしている。血管系の中でPKCが示す活性が高くなると血管収縮および高血圧が増大することが示された(Bilder,G.E.他、J.Pharmacol.Exp.Ther.、1990、252、526−530)。PKC阻害剤は作動薬によって誘発されて起こる平滑筋細胞増殖が起こらないようにする(Matsumoto,H.およびSasaki,Y.、Biochem.Biophys.Res.Commun.、1989、158、105−109)。PKCβは、低酸素条件下でEgr−1(初期成長因子1)および組織因子の誘発をもたらすイベントの引き金になる[凝血促進イベントの引き金になる酸素遮断媒介経路(oxygen deprivation−mediated pathway)の一部として](Yan,S−F.他、J.Biol.Chem.、2000、275、16、11921−11928)。PKCβはPAI−1(プラミノゲンアクチベーター阻害剤1)産生の媒介物であることが提案され、これは血栓症およびアテローム性動脈硬化症の発症と結び付けられる[Ren,S.他、Am.J.Physiol.、2000、278(4、Pt.1)、E656−E662]。PKC阻害剤は心臓血管虚血症の治療そして虚血後の心臓機能改善で用いるに有用である(Muid,R.E.他、FEBS Lett.、1990、293、169−172;Sonoki,H.他、Kokyu−To Junkan、1989、37、669−674)。PKCの濃度上昇を血小板の機能が作動薬に反応して高くなることと相互に関係付けることが行われた[Bastyr III,E.J.およびLu,J.、Diabetes、1993、42(Suppl.1)97A]。PKCを微細血管透過性の血小板活性化因子(PAF)調節における生化学的経路と結び付けることが行われた(Kobayashi他、Amer.Phys.Soc.、1994、H1214−H1220)。PKC阻害剤は作動薬によって誘発されて血小板が起こす凝固に影響を与える(Toullec,D.他、J.Biol.Chem.、1991、266、15771−15781)。従って、PKC阻害剤は心疾患、虚血、血栓状態、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療で用いるに有用であると指摘することができるであろう。
糖尿病
過度のPKC活性をインスリンシグナル伝達異常、従ってII型糖尿病に見られるインスリン抵抗性に関連付けることが行われた(Karasik,A.他、J.Biol.Chem.、1990、265、10226−10231;Chen,K.S.他、Trans.Assoc.Am.Physicians、1991、104、206−212;Chin,J.E.他、J.Biol.Chem.、1993、268、6338−6347)
糖尿病関連疾患
高血糖状態にさらされた時に糖尿病合併症になり易いことが確認された組織ではPKC活性が高いことが研究によって示された(Lee,T−S.他、J.Clin.Invest.、1989、83、90−94;Lee,T−S.他、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1989、86、5141−5145;Craven,P.A.およびDeRubertis,F.R.、J.Clin.Invest.、1989、87、1667−1675;Wolf,B.A.他、J.Clin.Invest.、1991、87、31−38;Tesfamariam,B.他、J.Clin.Invest.、1991、87、1643−1648)。例えば、糖尿病血管合併症、例えば網膜症などでPKC−β−IIアイソフォームの活性化が重要な役割を果たし(Ishii,H.他、Science、1996、272、728−731)そしてPKCβを心不全に関連した心臓肥大の発症に結び付けることが成された(X.Gu他、Circ.Res.、1994、75、926;R.H.Strasser他、Circulation、1996、94、1551)。形質転換したマウスに心臓PKCβIIを過剰発現させると肥大を伴う心筋症、線維症そして左心室機能低下が引き起こされた(H.Wakasaki他、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1997、94、9320)。
炎症性疾患
PKC阻害剤は炎症性反応、例えば好中球の酸化的破壊、Tリンパ球におけるCD3ダウンレギュレーションおよびホルボール誘発足湿疹などが起こらないようにする(Twoemy,B.他、Biochem.Biophys.Res.Commun.、1990、171、1087−1092;Mulqeen,M.J.他、Agents Actions、1992、37、85−89)。PKCβは骨髄由来マスト細胞の変性で必須な役割を果たし、従って、細胞がIL−6(インターロイキン−6)を産生する能力に影響を与える[Nechushtan,H.他、Blood、2000(3月)、95、5、1752−1757]。PKCは、喘息に関する2つの潜在的危険、即ち収縮作動薬に対する過剰反応および増殖刺激に対する過剰反応を示すラットモデルにおけるASM(気道平滑筋)細胞増殖の増加で役割を果たす[Ren,S.他、Am.J.Physiol.、2000、278、(4、Pt.1)、E656−E662]。PKCβ−1が過剰に発現すると内皮透過性の増大が助長され、このことは、内皮バリヤーの調節に重要な機能を果たすことを示唆している(Nagpala,P.G.他、J.Cell Physiol.、1996、2、249−55)。PKCβはPMAによる好中球NADPHオキシダーゼの活性化そして好中球の中のFcγ受容体の刺激による活性化を媒介する(Dekker,L.V.他、Biochem.J.、2000、347、285−289)。このように、PKC阻害剤は炎症および喘息の治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
免疫学的疾患
PKCは特定の免疫学的疾患の治療または軽減で用いるに有用であり得る。1つの研究は、HCMV(ヒトシトメガロウイルス)阻害とPKC阻害は相互に関係付けられないことを示唆している(Slater,M.J.他、Biorg. & Med.Chem.、1999、7、1067−1074)が、別の研究では、HIV−1の転写およびウイルスの複製の活性化または増加にPKCシグナル伝達経路とcAMP依存PKA経路が相乗的に相互作用しそしてそれがPKC阻害剤によって取り除かれることが示された[Ra
bbi,M.F.他、Virology、1998(6月5日)、245、2、257−69]。従って、PKCのアップもしくはダウンレギュレーションの基礎となる経路の反応に影響を与える機能として免疫学的疾患を治療または軽減することができるであろう。
皮膚科学的疾患
PKCの異常な活性をケラチノサイトの異常な増殖によって特徴づけられる皮膚科学的疾患、例えば乾癬などに関連付けることが成された(Horn,F.他、J.Invest.Dermatol.、1987、88、220−222;Raynaud,F.およびEvain−Brion,D.、Br.J.Dermatol.、1991、124、542−546)。PKC阻害剤はケラチノサイト増殖を用量依存様式で抑制することが示された(Hegemann,L.他、Arch.Dermatol.Res.、1991、283、456−460;Bollag,W.B.他、J.Invest.Dermatol.、1993,100,240−246)。
腫瘍学的疾患
PKC活性を細胞増殖、腫瘍プロモーションおよび癌に関連付けることが行われ(Rotenberg,S.A.およびWeinstein,I.B.、Biochem.Mol.Aspects Sel.Cancer、1991、1、25−73;Ahmad他、Molecular Pharmacology、1993、43、858−862)、PKC阻害剤は動物における腫瘍増殖を防止するに有効であることが知られている(Meyer,T.他、Int.J.Cancer、1989、43、851−856;Akinagaka,S.他、Cancer Res.、1991、51、4888−4892)。分化したHD3結腸癌細胞にPKCβ−1およびβ−2を発現させるとそれらの分化が起こらなくなり、それによって、それらは分化していない細胞と同様に塩基性FGF(線維芽細胞成長因子)に反応して増殖することができるようになることで増殖速度が速くなりかついくつかのMBP[ミエリン塩基性蛋白質]キナーゼ[p57 MAP(マイトジェン活性化蛋白質)キナーゼを包含]が活性される(Sauma,S.他、Cell
Growth Differ.、1996、7、5、587−94)。PKCα阻害剤(他の抗癌剤との組み合わせで追加的治療効果を示す)はリンパ性白血病細胞の増殖を抑制した(Konig,A.他、Blood,1997、90、10、Suppl.1 Pt.2)。PKC阻害剤は胃癌細胞株におけるMMC(マイトマイシン−C)誘発アポトーシスを時間依存様式で高め、このことは、潜在的に、化学療法誘発アポトーシスで薬剤として用いることができることを指摘している(Danso,D.他、Proc.Am.Assoc.Cancer Res.、1997、38、88 Meet.、92)。従って、PKC阻害剤は細胞増殖および腫瘍増殖の軽減、癌(例えば白血病または結腸癌)の治療または軽減そして化学療法の補助として用いることができると指摘することができるであろう。
殖を抑制しかつ膠芽腫細胞株の中で放射線増感剤として働く[Begemann,M.他、Anticancer Res.(Greece)、1998(7月−8月)、18、4A、2275−82]。PKC阻害剤は、これを他の抗癌剤と組み合わせると、癌治療で用いるに有用な放射線および化学増感剤になる(Teicher,B.A.他、Proc.Am.Assoc.Cancer Res.、1998、39、89 Meet.、384)。ヒトT98G膠芽腫多形異種移植片モデルにおいて、PKCβ阻害剤は[内皮細胞におけるVEGF(血管内皮成長因子)およびbFGF(塩基性フィブリノーゲン成長因子)のMAPキナーゼシグナル伝達経路を遮断することによって]他の抗癌剤と組み合わせた療法で抗血管新生成効果および抗腫瘍効果を示す[Teicher,B.A.他、Clinical Cancer Research、2001(3月)、7、634−640]。従って、PKC阻害剤は血管新生の軽減そして癌(例えば乳、脳、腎臓、膀胱、卵巣または結腸癌など)の治療または軽減で使用可能でありかつ化学療法および放射線療法の補助剤として使用可能であると指摘することができる。
中枢神経系疾患
PKC活性は中枢神経系(CNS)の機能で中心的な役割を果たし(Huang,K.P.、Trends Neurosci.、1989、12、425−432)、PKCをアルツハイマー病と結び付け(Shimohama,S.他、Neurology、1993、43、1407−1413)そして阻害剤は病巣および中心の虚血性脳損傷および脳水腫に見られる損傷を防止することが示された(Hara,H.他、J.Cereb.Blood Flow Metab.、1990、10、646−653;Shibata,S.他、Brain Res.、1992、594、290−294)。従って、PKC阻害剤はアルツハイマー病の治療そして神経外傷および虚血関連疾患の治療で使用可能であると指摘することができるであろう。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)は、個別の遺伝子がコードする2種類のアイソフォーム(αおよびβ)で構成されているセリン/トレオニン蛋白質キナーゼである。GSK−3は、グリコーゲンシンターゼ(GS)を燐酸化するいくつかの蛋白質キナーゼの中の1つである(Embi他、Eur.J.Biochem、1980、107、519−527)。αおよびβアイソフォームはそれぞれ49および47kDの単量体構造を有し、両方とも哺乳動物の細胞の中に存在する。両方のアイソフォームとも筋
肉グリコーゲンシンターゼを燐酸化し(Cross他、Biochemical Journal、1994、303、21−26)、この2つのアイソフォームは種と種の間で良好な相同性を示す(ヒトGSK−3αとラビットGSK−3αは96%が同じである)。
糖尿病
II型糖尿病[またはインスリン非依存性糖尿病、NIDDM]は多要因病である。高血糖症は、ランゲルハンス島から分泌されるインスリンが充分でないか或は有効でないことに関連して起こる肝臓、筋肉および他の組織内のインスリン抵抗性が原因で生じる。骨格筋がインスリン刺激グルコース吸収の主要部位であり、この組織内の循環によって取り除かれたグルコースは、解糖およびTCA(トリカルボン酸)サイクルによって代謝を受けるか或はグリコーゲンとして貯蔵される。筋肉内のグリコーゲンの蓄積はグルコース恒常性でより重要な役割を果たし、そしてII型糖尿病にかかった被験体は筋肉によるグリコーゲン貯蔵が有効でない。グリコーゲンシンターゼが脱燐酸化そして活性化を受けると、骨格筋内のグリコーゲン合成がインスリンによって刺激される(Villar−Palasi C.およびLarner J.、Biochim.Biophys.Acta、1960、39、171−173、Parker P.J.他、Eur.J.Biochem.、1983、130、227−234およびCohen P.、Biochem.Soc.Trans.、1993、21、555−567)。GSの燐酸化および脱燐酸化に特定のキナーゼおよびホスファターゼが媒介する。GSK−3はGSの燐酸化および失活の原因になる一方、グリコーゲンと結合した蛋白質ホスファターゼ1(PP1G)はGSに脱燐酸化そして活性化を受けさせる。インスリンはGSK−3の不活性化およびPP1Gの活性化の両方を行う(Srivastava A.K.およびPandey S.K.、Mol.and Cellular Biochem.、1998、182、135−141)。
皮膚科学的疾患
髪の発育に一時的β−カテニン安定化が役割を果たす可能性があることが確認(Gat他、Cell、1998、95、605−614)されたことから、GSK−3阻害剤はまた禿頭症の治療でも使用可能であると思われる。
炎症性疾患
GSK−3βノックアウトマウスを用いた線維芽細胞に関する研究は、GSK−3を阻害するとNFkB活性が負に調節されることからそれは炎症性疾患または病気の治療で有用であり得ることを示唆している(Hoeflich K.P.他、Nature、2000、406、86−90)。
中枢神経系疾患
GSK−3は、グリコーゲンシンターゼ活性を加減することに加えて、また、CNS疾患でも重要な役割を果たす。GSK−3阻害剤は急性発作および他の神経外傷損傷の治療
で神経保護剤として価値があり得る(PapおよびCooper、J.Biol.Chem.、1998、273、19929−19932)。GSK−3を低mMで阻害する阻害剤であるリチウムは小脳の顆粒神経細胞が細胞死を起こさないようにすることが示され(D’Mello他、Exp.Cell Res.、1994、211、332−338)、長期リチウム治療は齧歯類動物における発作の中大脳動脈閉塞モデルで明らかな効力を示す(NonakaおよびChuang、Neuroreport、1998、9(9)、2081−2084)。
ンスリン増感剤[これには、これらに限定するものでないが、グリタゾンインスリン増感剤(例えばチアゾリジンジオン)またはビグアニドまたはαグルコシダーゼ阻害剤が含まれる]と組み合わせて用いてもよい。
または腫瘍増殖(例えば、乳、脳、腎臓、膀胱、卵巣または結腸癌または白血病など)、増殖性血管障害および血管新生が含まれ、かつ式(I)で表される化合物を化学療法および放射線療法の補助として用いることが含まれる。CNS疾患には、これらに限定するものでないが、慢性痛、神経障害痛、てんかん、慢性神経変性状態(例えば痴呆またはアルツハイマー病)、気分障害(例えば統合失調症)、躁鬱病または神経外傷、認識減退および虚血関連疾患{頭部外傷(急性虚血発作、傷または手術による)または一過性虚血発作(冠状動脈バイパス手術または他の一過性虚血状態による)の結果として}が含まれる。
Forms:Disperse Systems」、1−2巻などに記述されている。
末、注射、座薬、茶サジ1杯など当たりの含有量を約0.01mgから約300mg(好適には約0.01mgから約100mg、より好適には約0.1mgから約30mg)にして、それを約0.01mg/kg/日から約300mg/kg/日(好適には約0.1mg/kg/日から約100mg/kg/日、より好適には約0.1mg/kg/日から約30mg/kg/日)の投薬量で投与してもよい。本発明で記述するキナーゼ媒介疾患を本明細書で定義した如き化合物のいずれかを用いて治療する方法では、投薬形態物に薬学的に受け入れられる担体を含有させて、これに本化合物を好適には約0.01mgから約100mg、より好適には約5mgから50mgの範囲で含有させ、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該被験体の要求、治療すべき状態のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング(post−periodic dosing)のいずれの使用も利用可能である。
ックス6000、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切な流動促進剤には、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ[即ちCabotから入手可能CAB−O−SIL(商標)シリカ、W.R.Grace/Davisonから入手可能なSYLOID(商標)シリカおよびDegussaから入手可能なAEROSIL(商標)シリカ]などが含まれる。経口投薬形態物の風味を向上させる目的で、かみ砕くことができる固体状投薬形態物に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤および被膜を固体状投薬形態物に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤が治療放出プロファイル(therapeutic release profile)を示すようにする。
リビニルピロリドン、カルボマー(即ちカルボキシポリメチレン)およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−9、ノノキシノール−10、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリオキサマー188(polyoxamer 188)、ポリオキサマー235およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には薬剤品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質(即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど)、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン[即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩(これらは調合物の中でpH緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である)]が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン(即ちメチル、エチル、n−プロピルおよびn−ブチル)、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態物に使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態物で用いる液状媒体は懸濁剤1種または2種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油などである液状媒体の場合には、これを最良には低いHLB[親水性−親油性バランス]を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト(stearalkonium hectorite)、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これを最良にはより高いHLBを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に用いる。非経口投与の場合の懸濁液および溶液は無菌であることが望まれる。非経口投与で用いるに有効な液状形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が望まれる時には一般に適切な防腐剤を含有する等張性製剤を用いる。
クトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、1,4−ジオキセパン−2−オン(これの二量体である1,5,8,12−テトラオキサシクロテトラデカン−7,14−ジオンを包含)、1,5−ジオキセパン−2−オン、6,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体、そしてこれらの混合物などと結合させておいてもよい。
ATP=アデノシントリホスフェート
BSA=ウシ血清アルブミン
DCM=ジクロロメタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキサイド
EDTA=エチレンジアミンテトラ酢酸
EGTA=エチレンビス(オキシエチレンニトリロ)テトラ酢酸
h=時
HEPES=4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−エタンスルホン酸
min=分
NT=試験せず
rt=室温
TBAF=フッ化t−ブチルアンモニウム
TCA=トリクロロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TFA=トリフルオロ酢酸
SEM=2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
一般的合成方法
以下に記述する一般的合成方法に従って本発明の代表的な化合物を合成することができ、それらを以下のスキームにより詳細に示す。これらのスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
で化合物AB3を得た。AB3に塩化オクザリルによるアシル化を非プロトン溶媒、例えばジエチルエーテルまたはDCMなど中で受けさせた後にメタノールまたはナトリウムメトキサイドを添加することで化合物AB2を得た。
本発明の代表的な化合物である具体的な化合物を下記の実施例および反応順に従って調製し、この反応順を示す実施例および図を本発明の理解の補助で例として示すが、本明細書に示す請求の範囲に挙げる本発明を決して限定すると解釈されるべきでない。この示した中間体を次の実施例で用いてまた本発明の追加的化合物を生じさせることも可能である。反応のいずれで得た収率も最適にする試みを全く行わなかった。本分野の技術者は反応時間、温度、溶媒および/または反応体を常規に従って変えることでどのようにすればそのような収率を高めることができるかを認識するであろう。
Platform II質量分析計を用いてAPCI−MSおよびES−MSを記録し、特に明記しない限り、メタンを化学イオン化で用いた。VG ZAB 2−SE分光計をFABモードで用いて正確な質量測定値を得た。Whatman 250μmシリカゲル板を用いてTLCを実施した。Analtech 1000μmシリカゲルGF板を用いて調製用TLCを実施した。フラッシュカラムシリカゲル(40−63μm)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施しそして標準的シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを実施した。直列につなげた3本のWaters PrepPak(商標)Cartridges[25x100mm、Bondapak(商標)C18、15−20μm、125Å]を用いてHPLC分離を実施し、Waters 486 UV検出器を用いて検出を254nmの所で行った。Supelcosil ABZ+PLUSカラム(5cmx2.1mm)を用いて分析HPLCを実施し、Hewlett Packard 1100 UV検出器を用いて検出を254nmの所で行った。ミクロ分析をRobertson Microlit Laboratories,Inc.で実施した。
4−アミノピリジン(1a、37.65g、0.4モル)をHOAc(200mL)に入れることで生じさせた溶液に一塩酸ヨウ素(130g、0.8モル)を分割して加えた。この反応混合物を45℃で20時間撹拌した後、水(500mL)で希釈した。この混合物を0℃に冷却した後、30%のNaOHで塩基性にしてpH=9−10にした。この溶液にEtOAc(1Lx2)による抽出を受けさせた後、その抽出液を一緒にして15%のNa2SO4(400mLx2)、水そして食塩水で洗浄し、N2SO4でさせた後、真空下で蒸発させることで1b(62g)を明黄色の固体として得た。ES−MS m/z 221(MH+)。
および(Boc)2O(0.2g、0.92ミリモル)を加えた後の混合物を室温で更に2時間撹拌した。次に、飽和NaHCO3(10mL)を用いて反応をゆっくり停止させ、酢酸エチル(200mLx2)で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサンが1:3)で精製することで1d(0.67g)を得た。ES−MS m/z 219(MH+)。
8.89(s、1H)、8.47(d、J=5.8Hz、1H)、7.98(d、J=5.7Hz、1H)、7.62(d、J=3.7Hz、1H)、6.66(d、J=3.7Hz、1H)、1.69(s、9H)。ES−MS m/z 219(MH+)。
H)、3.35(s、3H)、3.30(t、J=5.7Hz、2H)、2.12(m、2H)。ES−MS m/z 277(MH+)。
アルゴン下でα−ケトエステル化合物1h(44mg、0.16ミリモル)とアミド化合物2a(19.3mg、0.11ミリモル)を乾燥THF(4mL)に入れて一緒にして氷浴で冷却しながら、これにTHF中1.0Mのカリウムt−ブトキサド溶液(0.7mL、0.7ミリモル)を滴下した。この混合物を0℃で30分間に続いて室温で2時間撹拌した。この反応溶液を冷却して0℃に戻した後、12NのHCl(4mL)を用いて反応を停止させた。この混合物を20分間撹拌した後、3NのNaOHで塩基性にした。この混合物にEtOAcによる抽出を受けさせ、その抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で蒸発させることで黄色の油を得た後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH4OHが93:7:0.7)で精製することで化合物2(6mg)をオレンジ−黄色のフレーク状固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.27(d、J=5.7Hz、1H)、8.08(s、1H)
、7.59(s、1H)、7.39(m、4H)、7.28(m、1H)、4.32(t、J=6.7Hz、2H)、3.34(s、3H)、3.27(t、J=5.6Hz、2H)、2.10(m、2H)。ES−MS m/z 396(MH+)。
本化合物がキナーゼもしくはデュアルキナーゼ(特にグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および蛋白質キナーゼCCから選択されるキナーゼ、より詳細にはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3β、蛋白質キナーゼCα、蛋白質キナーゼCβ−IIまたは蛋白質キナーゼCγから選択されるキナーゼ)媒介疾患の治療で示す有効性を下記の手順で測定した。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3アッセイ
下記のプロトコルを用いて化合物が組換え型ウサギGSK−3β蛋白質を阻害する能力を試験した。Tris−HCl(pH8.0)が50mMでMgCl2が10mMでBSAが0.1%でDTTが1mMでバナジウム酸ナトリウムが100μMの中に蛋白質ホスファターゼ阻害剤−2(PPI−2)(Calbiochem)(45ng)、ウサギGSK−3β蛋白質(New England Biolabs)(0.75単位)および33P−ATP(1μCi)を入れることで生じさせた反応混合物に試験化合物を加えた。この混合物を30℃で90分間反応させることでPPI−2蛋白質に燐酸化を受けさせた後、10%のTCAを用いて反応物に入っている蛋白質を沈澱させた。この沈澱させた蛋白質を濾板(MultiScreen−DV/Millipore)で集めた後、これらを洗浄した。最後に、TopCount Scintillation Counter(Packard)を用いて放射能を量化した。GSK−3阻害性化合物を用いると結果として燐酸化を受けたPPI−2の量が少なくなり、このように、沈澱した蛋白質が示す放射能シグナルが低くなった。GSK−3βの阻害剤として知られるスタウロスポリンまたはバルプロエートを選別用の正の対照として用いた。
蛋白質キナーゼCヒストンに基づくアッセイ
ヒストンIIIを基質として用いて化合物をPKCイソ酵素選択性に関して評価した。HEPES(pH7.4)を20mM、CaCl2を940μM、MgCl2を10mM、EGTAを1mM、ホスファチジルセリンを100μg/mL、ジアシルグリセロールを20μg/mL、ATPを30μM、(33P)ATPを1μCiおよびヒストンIIIを200μg/mL入れておいた反応混合物にPKCイソ酵素α、β−IIまたはγを加えた。この反応物を30℃で10分間インキュベートした。反応をTCA沈澱で停止させそしてWhatman P81フィルターに斑点として付けた。フィルターを75mMの燐酸で洗浄した後、液体シンチレーション計数を用いて放射能を量化した。
Claims (53)
- 式(I):
Rは、Ra、−C1−8アルキル−Ra、−C2−8アルケニル−Ra、−C2−8アルキニル−Raおよびシアノから成る群から選択され、
Raは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
R1は、水素、−C1−8アルキル−R5、−C2−8アルケニル−R5、−C2−8アルキニル−R5、−C(O)−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−アリール−R8、−C(O)−O−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−O−アリール−R8、−C(O)−NH(C1−8アルキル−R9)、−C(O)−NH(アリール−R8)、−C(O)−N(C1−8アルキル−R9)2、−SO2−(C1−8)アルキル−R9、−SO2−アリール−R8、−シクロアルキル−R6、−ヘテロシクリル−R6、−アリール−R6および−ヘテロアリール−R6から成る群から選択され、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環の炭素原子を通して1の位置のアザインドール窒素原子と結合しており、
R5は、水素、−O−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル−OH、−O−(C1−8)アルキル−O−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル−NH2、−O−(C1−8)アルキル−NH(C1−8アルキル)、−O−(C1−8)アルキル−N(C1−8アルキル)2、−O−(C1−8)アルキル−S−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル−SO2−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル−SO2−NH2、−O−(C1−8)アルキル−SO2−NH(C1−8アルキル)、−O−(C1−8)アルキル−SO2−N(C1−8アルキル)2、−O−C(O)H、−O−C(O)−(C1−8)アルキル、−O−C(O)−NH2、−O−C(O)−NH(C1−8アルキル)、−O−C(O)−N(C1−8アルキル)2、−O−(C1−8)アルキル−C(O)H、−O−(C1−8)アルキル−C(O)−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル−CO2H、−O−(C1−8)アルキル−C(O)−O−(C1−8)アルキル、−O−(C1−8)アルキル−C(O)−NH2、−O−(C1−8)アルキル−C(O)−NH(C1−8アルキル)、−O−(C1−8)アルキル−C(O)−N(C1−8アルキル)2、−C(O)H、−C(O)−(C1−8)アルキル、−CO2H、−C(O)−O−(C1−8)アルキル、−C(O)−NH2、−C(NH)−NH2、−C(O)−NH(C1−8アルキル)、−C(O)−N(C1−8アルキル)2、−SH、−S−(C1−8)アルキル、−S−(C1−8)アルキル−S−(C1−8)アルキル、−S−(C1−8)アルキル−O−(C1−8)アルキル、−S−(C1−8)アルキル−O−(C1−8)アルキル−OH、−S−
(C1−8)アルキル−O−(C1−8)アルキル−NH2、−S−(C1−8)アルキル−O−(C1−8)アルキル−NH(C1−8アルキル)、−S−(C1−8)アルキル−O−(C1−8)アルキル−N(C1−8アルキル)2、−S−(C1−8)アルキル−NH(C1−8アルキル)、−SO2−(C1−8)アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル)、−SO2−N(C1−8アルキル)2、−N−R7、シアノ、(ハロ)1−3、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル−R6、−ヘテロシクリル−R6、−アリール−R6および−ヘテロアリール−R6から成る群から独立して選択される1から2個の置換基であり、
R6は、水素、−C1−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、−C(O)H、−C(O)−(C1−8)アルキル、−CO2H、−C(O)−O−(C1−8)アルキル、−C(O)−NH2、−C(NH)−NH2、−C(O)−NH(C1−8アルキル)、−C(O)−N(C1−8)アルキル)2、−SO2−(C1−8)アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル)、−SO2−N(C1−8アルキル)2、−(C1−8)アルキル−N−R7、−(C1−8)アルキル−(ハロ)1−3、−(C1−8)アルキル−OH、−アリール−R8、−(C1−8)アルキル−アリール−R8および−(C1−8)アルキル−ヘテロアリール−R8から成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している1から4個の置換基であるが、但し
R6が炭素原子と結合している時にはR6が更に−C1−8アルコキシ、−(C1−8)アルコキシ−(ハロ)1−3、−SH、−S−(C1−8)アルキル、−N−R7、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび−ヘテロアリール−R8から成る群からも選択されることを条件とし、
R7は、水素、−C1−8アルキル、−C2−8アルケニル、−C2−8アルキニル、−(C1−8)アルキル−OH、−(C1−8)アルキル−O−(C1−8)アルキル、−(C1−8)アルキル−NH2、−(C1−8)アルキル−NH(C1−8アルキル)、−(C1−8)アルキル−N(C1−8アルキル)2、−(C1−8)アルキル−S−(C1−8)アルキル、−C(O)H、−C(O)−(C1−8)アルキル、−C(O)−O−(C1−8)アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−8アルキル)、−C(O)−N(C1−8アルキル)2、−SO2−(C1−8)アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル)、−SO2−N(C1−8アルキル)2、−C(N)−NH2、−シクロアルキル−R8、−(C1−8)アルキル−ヘテロシクリル−R8、−アリール−R8、−(C1−8)アルキル−アリール−R8および−(C1−8)アルキル−ヘテロアリール−R8から成る群から独立して選択される2個の置換基であり、
R8は、水素、−C1−8アルキル、−(C1−8)アルキル−(ハロ)1−3および−(C1−8)アルキル−OHから成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している1から4個の置換基であるが、但し
R8が炭素原子と結合している時にはR8が更に−C1−8アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)2、シアノ、ハロ、−(C1−8)アルコキシ−(ハロ)1−3、ヒドロキシおよびニトロから成る群からも選択されることを条件とし、
R9は、水素、−C1−8アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)2、シアノ、(ハロ)1−3、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される1から2個の置換基であり、
R2は、水素、−C1−8アルキル−R5、−C2−8アルケニル−R5、−C2−8アルキニル−R5、−C(O)H、−C(O)−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−8アルキル−R9)、−C(O)−N(C1−8アルキル−R9)2、−C(O)−NH(アリール−R8)、−C(O)−シクロアルキル−R8、−C(O)−ヘテロシクリル−R8、−C(O)−アリール−R8、−C(O)−ヘテロアリール−R8、−CO2H、−C(O)−O−(C1−8)アルキル−R9、
−C(O)−O−アリール−R8、−SO2−(C1−8)アルキル−R9、−SO2−アリール−R8、−シクロアルキル−R6、−アリール−R6および−(C1−8)アルキル−N−R7から成る群から選択されて炭素または窒素原子と結合している1個の置換基であるが、但し
R2が炭素原子と結合している時にはR2が更に−C1−8アルコキシ−R5、−N−R7、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ヘテロシクリル−R6および−ヘテロアリール−R6から成る群からも選択されることを条件とし、
R3は、水素、−C1−8アルキル−R10、−C2−8アルケニル−R10、−C2−8アルキニル−R10、−C1−8アルコキシ−R10、−C(O)H、−C(O)−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−8アルキル−R9)、−C(O)−N(C1−8アルキル−R9)2、−C(O)−シクロアルキル−R8、−C(O)−ヘテロシクリル−R8、−C(O)−アリール−R8、−C(O)−ヘテロアリール−R8、−C(NH)−NH2、−CO2H、−C(O)−O−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−O−アリール−R8、−SO2−(C1−8)アルキル−R9、−SO2−アリール−R8、−N−R7、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−R8、−ヘテロシクリル−R8、−アリール−R8および−ヘテロアリール−R8から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している1から3個の置換基であり、
R4は、水素、−C1−8アルキル−R10、−C2−8アルケニル−R10、−C2−8アルキニル−R10、−C1−8アルコキシ−R10、−C(O)H、−C(O)−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−8アルキル−R9)、−C(O)−N(C1−8アルキル−R9)2、−C(O)−シクロアルキル−R8、−C(O)−ヘテロシクリル−R8、−C(O)−アリール−R8、−C(O)−ヘテロアリール−R8、−C(NH)−NH2、−CO2H、−C(O)−O−(C1−8)アルキル−R9、−C(O)−O−アリール−R8、−SH、−S−(C1−8)アルキル−R10、−SO2−(C1−8)アルキル−R9、−SO2−アリール−R8、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−8アルキル−R9)、−SO2−N(C1−8アルキル−R9)2、−N−R7、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−R8、−ヘテロシクリル−R8、−アリール−R8および−ヘテロアリール−R8から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している1から4個の置換基であり、
R10は、水素、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)2、シアノ、(ハロ)1−3、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択される1から2個の置換基であり、そして
YおよびZは、独立して、O、S、(H,OH)および(H,H)から成る群から選択されるが、但しYおよびZの中の一方がOでありそしてもう一方がO、S、(H,OH)および(H,H)から成る群から選択されることを条件とする]
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。 - RがRa、−C1−4アルキル−Ra、−C2−4アルケニル−Ra、−C2−4アルキニル−Raおよびシアノから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- Raがヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- Raがジヒドロ−ピラニル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジベンゾフリルおよびジベンゾチエニルから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R1が水素、−C1−4アルキル−R5、−C2−4アルケニル−R5、−C2−4アルキニル−R5、−C(O)−(C1−4)アルキル−R9、−C(O)−アリール−R8、−C(O)−O−(C1−4)アルキル−R9、−C(O)−O−アリール−R8、−C(O)−NH(C1−4アルキル−R9)、−C(O)−NH(アリール−R8)、−C(O)−N(C1−4アルキル−R9)2、−SO2−(C1−4)アルキル−R9、−SO2−アリール−R8、−シクロアルキル−R6、−ヘテロシクリル−R6、−アリール−R6および−ヘテロアリール−R6から成る群から選択されて、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールがヘテロシクリルまたはヘテロアリール環の炭素原子を通して1の位置のアザインドール窒素原子と結合している請求項1記載の化合物。
- R1が水素、−C1−4アルキル−R5、−アリール−R6および−ヘテロアリール−R6から成る群から選択されて、ヘテロアリールがヘテロアリール環の炭素原子を通して1の位置のアザインドール窒素原子と結合している請求項1記載の化合物。
- R1が水素、−C1−4アルキル−R5および−ナフチル−R6から成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- R5が水素、−O−(C1−4)アルキル、−O−(C1−4)アルキル−OH、−O−(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル、−O−(C1−4)アルキル−NH2、−O−(C1−4)アルキル−NH(C1−4アルキル)、−O−(C1−4)アルキル−N(C1−4アルキル)2、−O−(C1−4)アルキル−S−(C1−4)アルキル、−O−(C1−4)アルキル−SO2−(C1−4)アルキル、−O−(C1−4)アルキル−SO2−NH2、−O−(C1−4)アルキル−SO2−NH(C1−4アルキル)、−O−(C1−4)アルキル−SO2−N(C1−4アルキル)2、−O−C(O)H、−O−C(O)−(C1−4)アルキル、−O−C(O)−NH2、−O−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−O−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−O−(C1−4)アルキル−C(O)H、−O−(C1−4)アルキル−C(O)−(C1−4)アルキル、−O−(C1−4)アルキル−CO2H、−O−(C1−4)アルキル−C(O)−O−(C1−4)アルキル、−O−(C1−4)アルキル−C(O)−NH2、−O−(C1−4)アルキル−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−O−(C1−4)アルキル−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−C(O)H、−C(O)−(C1−4)アルキル、−CO2H、−C(O)−O−(C1−4)アルキル、−C(O)−NH2、−C(NH)−NH2、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−SH、−S−(C1−4)アルキル、−S−(C1−4)アルキル−S−(C1−4)アルキル、−S−(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル、−S−(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル−OH、−S−(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル−NH2、−S−(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル−NH(C1−4アルキル)、−S−(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル−N(C1−4アルキル)2、−S−(C1−4)アルキル−NH(C1−4アルキル)、−SO2−(C1−4)アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−4アルキル)、−SO2−N(C1−4アルキル)2、−N−R7、シアノ、(ハロ)1−3、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル−R6、−ヘテロシクリル−R6、−アリール−R6および−ヘテロアリール−R6から成る群から独立して選択される1から2個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R5が水素、−O−(C1−4)アルキル、−N−R7、ヒドロキシおよび−ヘテロアリール−R6から成る群から独立して選択される1から2個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R5が水素、−O−(C1−4)アルキル、−N−R7、ヒドロキシ、−イミダゾリル
−R6、−トリアゾリル−R6および−テトラゾリル−R6から成る群から独立して選択される1から2個の置換基である請求項1記載の化合物。 - R6が水素、−C1−4アルキル、−C2−4アルケニル、−C2−4アルキニル、−C(O)H、−C(O)−(C1−4)アルキル、−CO2H、−C(O)−O−(C1−4)アルキル、−C(O)−NH2、−C(NH)−NH2、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4)アルキル)2、−SO2−(C1−4)アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−4アルキル)、−SO2−N(C1−4アルキル)2、−(C1−4)アルキル−N−R7、−(C1−4)アルキル−(ハロ)1−3、−(C1−4)アルキル−OH、−アリール−R8、−(C1−4)アルキル−アリール−R8および−(C1−4)アルキル−ヘテロアリール−R8から成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している1から4個の置換基であるが、但し
R6が炭素原子と結合している時にはR6が更に−C1−4アルコキシ、−(C1−4)アルコキシ−(ハロ)1−3、−SH、−S−(C1−4)アルキル、−N−R7、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび−ヘテロアリール−R8から成る群からも選択されることを条件とする請求項1記載の化合物。 - R7が水素、−C1−4アルキル、−C2−4アルケニル、−C2−4アルキニル、−(C1−4)アルキル−OH、−(C1−4)アルキル−O−(C1−4)アルキル、−(C1−4)アルキル−NH2、−(C1−4)アルキル−NH(C1−4アルキル)、−(C1−4)アルキル−N(C1−4アルキル)2、−(C1−4)アルキル−S−(C1−4)アルキル、−C(O)H、−C(O)−(C1−4)アルキル、−C(O)−O−(C1−4)アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−SO2−(C1−4)アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−4アルキル)、−SO2−N(C1−4アルキル)2、−C(N)−NH2、−シクロアルキル−R8、−(C1−4)アルキル−ヘテロシクリル−R8、−アリール−R8、−(C1−4)アルキル−アリール−R8および−(C1−4)アルキル−ヘテロアリール−R8から成る群から独立して選択される2個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R7が水素、−C1−4アルキル、−C(O)H、−C(O)−(C1−4)アルキル、−C(O)−O−(C1−4)アルキル、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−4アルキル)および−SO2−N(C1−4アルキル)2から成る群から独立して選択される2個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R8が水素、−C1−4アルキル、−(C1−4)アルキル−(ハロ)1−3および−(C1−4)アルキル−OHから成る群から独立して選択されて炭素または窒素原子と結合している1から4個の置換基であるが、但し
R8が炭素原子と結合している時にはR8が更に−C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、シアノ、ハロ、−(C1−4)アルコキシ−(ハロ)1−3、ヒドロキシおよびニトロから成る群からも選択されることを条件とする請求項1記載の化合物。 - R9が水素、−C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、シアノ、(ハロ)1−3、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される1から2個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R5、R8およびR9が水素である請求項1記載の化合物。
- R2が水素、−C1−4アルキル−R5、−C2−4アルケニル−R5、−C2−4アルキニル−R5、−C(O)H、−C(O)−(C1−4)アルキル−R9、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−4アルキル−R9)、−C(O)−N(C1−4アルキル−R9)2、−C(O)−NH(アリール−R8)、−C(O)−シクロアルキル−R8、−C(O)−ヘテロシクリル−R8、−C(O)−アリール−R8、−C(O)−ヘテロアリール−R8、−CO2H、−C(O)−O−(C1−4)アルキル−R9、−C(O)−O−アリール−R8、−SO2−(C1−4)アルキル−R9、−SO2−アリール−R8、−シクロアルキル−R6、−アリール−R6および−(C1−4)アルキル−N−R7から成る群から選択されて炭素または窒素原子と結合している1個の置換基であるが、但し
R2が炭素原子と結合している時にはR2が更に−C1−4アルコキシ−R5、−N−R7、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ヘテロシクリル−R6および−ヘテロアリール−R6から成る群からも選択されることを条件とする請求項1記載の化合物。 - R2が水素、−C1−4アルキル−R5、−C2−4アルケニル−R5、−C2−4アルキニル−R5、−CO2H、−C(O)−(C1−4)アルキル−R9、−シクロアルキル−R6、−アリール−R6および−(C1−4)アルキル−N−R7から成る群から選択されて炭素または窒素原子と結合している1個の置換基であるが、但し
R2が窒素原子と結合している時にクオータニウム塩が生じていないことを条件としかつR2が炭素原子と結合している時にはR2が更に−C1−4アルコキシ−R5、−N−R7、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ヘテロシクリル−R6および−ヘテロアリール−R6から成る群からも選択されることを条件とする請求項1記載の化合物。 - R2が水素、−C1−4アルキル−R5および−アリール−R6から成る群から選択されて炭素または窒素原子と結合している1個の置換基であるが、但しR2が窒素原子と結合している時にクオータニウム塩が生じていないことを条件としかつR2が炭素原子と結合している時にはR2が更に−N−R7、ハロゲン、ヒドロキシおよび−ヘテロアリール−R6から成る群からも選択されることを条件とする請求項1記載の化合物。
- R3が水素、−C1−4アルキル−R10、−C2−4アルケニル−R10、−C2−4アルキニル−R10、−C1−4アルコキシ−R10、−C(O)H、−C(O)−(C1−4)アルキル−R9、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−4アルキル−R9)、−C(O)−N(C1−4アルキル−R9)2、−C(O)−シクロアルキル−R8、−C(O)−ヘテロシクリル−R8、−C(O)−アリール−R8、−C(O)−ヘテロアリール−R8、−C(NH)−NH2、−CO2H、−C(O)−O−(C1−4)アルキル−R9、−C(O)−O−アリール−R8、−SO2−(C1−8)アルキル−R9、−SO2−アリール−R8、−N−R7、−(C1−4)アルキル−N−R7、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−R8、−ヘテロシクリル−R8、アリール−R8および−ヘテロアリール−R8から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している1から3個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R3が水素、−C1−4アルキル−R10、−C2−4アルケニル−R10、−C2−4アルキニル−R10、−C1−4アルコキシ−R10、−C(O)H、−CO2H、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択されて炭素原子と結合している1個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R3が水素、−C1−4アルキル−R10、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、
−N(C1−4アルキル)2、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択されて炭素原子と結合している1個の置換基である請求項1記載の化合物。 - R4が水素、−C1−4アルキル−R10、−C2−4アルケニル−R10、−C2−4アルキニル−R10、−C1−4アルコキシ−R10、−C(O)H、−C(O)−(C1−4)アルキル−R9、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−4アルキル−R9)、−C(O)−N(C1−4アルキル−R9)2、−C(O)−シクロアルキル−R8、−C(O)−ヘテロシクリル−R8、−C(O)−アリール−R8、−C(O)−ヘテロアリール−R8、−C(NH)−NH2、−CO2H、−C(O)−O−(C1−4)アルキル−R9、−C(O)−O−アリール−R8、−SH、−S−(C1−4)アルキル−R10、−SO2−(C1−4)アルキル−R9、−SO2−アリール−R8、−SO2−NH2、−SO2−NH(C1−4アルキル−R9)、−SO2−N(C1−4アルキル−R9)2、−N−R7、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル−R8、−ヘテロシクリル−R8、−アリール−R8および−ヘテロアリール−R8から成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している1から4個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R4が水素、−C1−4アルキル−R10、−C2−4アルケニル−R10、−C2−4アルキニル−R10、−C1−4アルコキシ−R10、−C(O)H、−CO2H、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−アリールおよび−ヘテロアリールから成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している1から4個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R4が水素、−C1−4アルキル−R10、−C1−4アルコキシ−R10、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している1から4個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R4が水素、−C1−4アルキル−R10、−C1−4アルコキシ−R10、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、塩素、フッ素およびヒドロキシから成る群から独立して選択されて炭素原子と結合している1から4個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R10が水素、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、シアノ、(ハロ)1−3、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択される1から2個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R10が水素および(ハロ)1−3から成る群から独立して選択される1から2個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R10が水素および(フルオロ)3から成る群から独立して選択される1から2個の置換基である請求項1記載の化合物。
- YおよびZが独立してO、S、(H,OH)および(H,H)から成る群から選択されるが、但しYおよびZの中の一方がOでありそしてもう一方がO、S、(H,OH)および(H,H)から成る群から選択されることを条件とする請求項1記載の化合物。
- YおよびZが独立してOおよび(H,H)から成る群から選択されるが、但しYおよびZの中の一方がOでありそしてもう一方がOおよび(H,H)から成る群から選択される
ことを条件とする請求項1記載の化合物。 - YおよびZが独立してOから選択される請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
- 請求項1記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物の製造方法。
- キナーゼ媒介疾患の治療または軽減を必要としている被験体におけるそれを治療または軽減する方法であって、前記被験体に請求項1記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 前記疾患が、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および蛋白質キナーゼCから成る群から選択されるキナーゼの選択的阻害によって媒介される、請求項36記載の方法。
- 前記キナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3β、蛋白質キナーゼCα、蛋白質キナーゼCβ−IIおよび蛋白質キナーゼCγから成る群から選択される請求項37記載の方法。
- 前記疾患がグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および蛋白質キナーゼCから成る群から選択される少なくとも2種類のキナーゼの二重阻害によって媒介される、請求項36記載の方法。
- 少なくとも2種類のキナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3β、蛋白質キナーゼCα、蛋白質キナーゼCβ−IIおよび蛋白質キナーゼCγから成る群から選択される請求項39記載の方法。
- 請求項1記載化合物の治療的に有効な量が約0.001mg/kg/日から約300mg/kg/日である請求項36記載の方法。
- 前記キナーゼ媒介疾患が心疾患、糖尿病、糖尿病関連疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、皮膚科学的疾患、腫瘍学的疾患およびCNS疾患から成る群から選択される請求項36記載の方法。
- 心疾患が急性発作、心不全、心臓血管虚血症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、再狭窄、未熟児網膜症および年令関連黄斑変性から成る群から選択される請求項42記載の方法。
- 糖尿病がインスリン依存性糖尿病およびII型インスリン非依存性糖尿病から成る群から選択される請求項42記載の方法。
- 糖尿病関連疾患が耐糖能異常、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、心筋症、腎症および神経障害から成る群から選択される請求項42記載の方法。
- 炎症性疾患が血管透過性、炎症、喘息、関節リウマチおよび変形性関節症から成る群から選択される請求項42記載の方法。
- 免疫学的疾患が移植組織拒絶、HIV−1、およびPKCで調節される免疫学的疾患から成る群から選択される請求項42記載の方法。
- 皮膚科学的疾患が乾癬、脱毛および禿頭症から成る群から選択される請求項42記載の方法。
- 腫瘍学的疾患が癌または腫瘍増殖、増殖性血管障害および血管新生から成る群から選択される請求項42記載の方法。
- 中枢神経系疾患が慢性痛、神経障害痛、てんかん、慢性神経変性状態、痴呆、アルツハイマー病、気分障害、統合失調症、躁鬱病および神経外傷、認識減退および虚血関連疾患(頭部外傷または一過性虚血発作の結果として)から成る群から選択される請求項42記載の方法。
- 更に請求項1記載の化合物を化学療法および放射線療法の補助として用いる方法を更に含んで成る請求項36記載の方法。
- 更にそれを必要としている被験体に請求項34記載の薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを更に含んで成る請求項36記載の方法。
- 請求項34記載薬剤組成物の治療的に有効な量が約0.001mg/kg/日から約300mg/kg/日である請求項52記載の方法。
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