JP2013514294A - 結腸および胃の腺癌の処置に使用のための3−(インドリル)−または3−(アザインドリル)−4−アリールマレイミド誘導体 - Google Patents
結腸および胃の腺癌の処置に使用のための3−(インドリル)−または3−(アザインドリル)−4−アリールマレイミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013514294A JP2013514294A JP2012543625A JP2012543625A JP2013514294A JP 2013514294 A JP2013514294 A JP 2013514294A JP 2012543625 A JP2012543625 A JP 2012543625A JP 2012543625 A JP2012543625 A JP 2012543625A JP 2013514294 A JP2013514294 A JP 2013514294A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- indole
- mmol
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C(N1)=O)=C(*)C1=O Chemical compound CC(C(N1)=O)=C(*)C1=O 0.000 description 1
- HXQBEBWEVDQZOZ-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC[n]1c(cccc2)c2c(C(C(NC2=O)=O)=C2c(cc2OC)cc(OC)c2OC)c1 Chemical compound CN(C)CC[n]1c(cccc2)c2c(C(C(NC2=O)=O)=C2c(cc2OC)cc(OC)c2OC)c1 HXQBEBWEVDQZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQXIMVWUURMKKC-UHFFFAOYSA-N COc(cc(cc1OC)C(C(N2)=O)=C(c3c[nH]c(cc4)c3cc4Br)C2=O)c1OC Chemical compound COc(cc(cc1OC)C(C(N2)=O)=C(c3c[nH]c(cc4)c3cc4Br)C2=O)c1OC AQXIMVWUURMKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFGTKQIRWHYTB-UHFFFAOYSA-N Cc1ncccc1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc1ncccc1[N+]([O-])=O CCFGTKQIRWHYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
R1は、H、C1−C6−アルキル、フェニル−C1−C4−アルキルまたはフェニル;
R2は2または3個のC1−C6−アルコキシ基で置換されたフェニル基;
R3は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニル、OH,ハロゲン、NH2、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキル−R10、O,NおよびSから独立に選ばれた1または2個のヘテロ原子を含んでいる環原子5または6のヘテロアリール、またはO,NおよびSから独立に選ばれた1または2個のヘテロ原子を含んでいる環原子5または6のヘテロサイクリルから独立に選ばれた1、2または3個の置換基を持つことができるインドリルまたはアザインドリルであり;ここでR10は
a)アミノ、
b)C1−C6−アルキルアミノ、
c)ジ−C1−C6−アルキルアミノ、
d)ヒドロキシ、
e)C1−C6−アルコキシ、
f)1個の窒素ヘテロ原子と、任意にO,NおよびSから独立に選ばれた1個または2個の追加のヘテロ原子を含んでいる環原子5個または6個を有する飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してC1−C6−アルキル基へ結合し、そして1,2,3または4個のC1−C6−アルキル置換基を担持し得るヘテロサイクリル、
g)フェノキシ、
h)ベンジルオキシ、
i)R11COR12−、
j)NR12R12CO−、
k)C1−C6−アルキル−NHCONH−、
l)C1−C6−アルキル−NHCOO−、
m)C1−C6−アルキル−OCONH−、
n)R12−OSO2O−、
o)R11−SO2O−、
p)R12−OSO2−、
q)R11−SO2−、
r)(R12O)2P(O)O−、
s)(R12O)2P(O)−、および
t)(R12O)R11P(O)O−、
であり、
R11はC1−C6−アルキルであり、そしてR12はC1−C6−アルキルである。
術語「促進」は、ここでは式(I)の化合物、生理学的に許容し得るその塩または誘導体と、一以上のさらなる剤で処置された細胞の、式(I)の化合物、生理学的に許容し得るその塩または誘導体で処置されなかったが、さらなる剤を含んでいる同じ条件で処置された細胞と比較したアポプトシス率の有意な増加を意味する。
R7はH、C1−C6−アルキルまたはフェニルであり;
R8はH、C1−C6−アルキル、またはフェニルであり、そして
R9はH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、OH、ハロゲン、NH2、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、O,NまたはSから独立に選ばれた1個または2個のヘテロ原子を含んでいる環原子5個または6個のヘテロアリール、またはO,NまたはSから独立に選ばれた1個または2個のヘテロ原子を含んでいる環原子5個または6個のヘテロサイクリルである。
R7はHまたはC1−C6−アルキル、
R8はC1−C6―アルキル−R10であって、R10は
a)アミノ、
b)C1−C6−アルキルアミノ、
c)ジ−C1−C6−アルキルアミノ、
d)ヒドロキシ、
e)C1−C6−アルコキシ、
f)1個の窒素ヘテロ原子と、任意にO,NおよびSから独立に選ばれた1個または2個の追加のヘテロ原子を含んでいる5または6個の環原子を有する飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してC1−C6−アルキル基へ結合し、そして1,2,3または4個のC1−C6−アルキル置換基を担持し得る飽和ヘテロサイクリル;
g)フェノキシ、
h)ベンジルオキシ、
i)R11CONR12−、
j)NR12R12CO−、
k)C1−C6−アルキル−NHCONH−、
l)C1−C6−アルキル−NHCOO−、
m)C1−C6−アルキル−OCONH−、
n)R12−OSO2O−、
o)R11SO2O−、
p)R12−OSO2−、
q)R11SO2−、
r)(R12O)2P(O)O−、
s)(R12O)2P(O)−、および
t)(R12O)R11P(O)O−、
から選ばれ;
R9はH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、OHまたはハロゲンであり;そして
R11およびR12はC1−C6−アルキルである。
a)アミノ、
b)C1−C6−アルキルアミノ、
c)ジ−C1−C6―アルキルアミノ、
d)ヒドロキシ、
e)C1−C6−アルコキシ、および
f)1個の窒素ヘテロ原子と、任意にO,NおよびSから独立に選ばれた1個または2個の追加のヘテロ原子を含んでいる環原子5個または6個の飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してC1−C6−アルキル基へ結合し、そして炭素原子または窒素原子上に追加のC1−C6−アルキル置換基を持つことができるヘテロサイクリル、
から選ばれる。
a)アミノ、
b)C1−C6−アルキルアミノ、
c)ジ−C1−C6−アルキルアミノ、
d)ヒドロキシ、および
e)C1−C6−アルコキシ
から選ばれる。
a)アミノ、
b)C1−C6−アルキルアミノ、および
c)ジ−C1−C6−アルキルアミノ
から選ばれる。
d)ヒドロキシ、および
e)C1−C6−アルコキシ
から選ばれる。
f)1個の窒素ヘテロ原子と、任意にO,NおよびSから独立に選ばれた1個または2個の追加のヘテロ原子を含んでいる環原子5個または6個の飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してC1−C6−アルキル基へ結合し、そして炭素原子または窒素原子において追加のC1−C6−アルキル置換基を持つことができるヘテロサイクリル、
である。
g)フェノキシ、および
h)ベンジルオキシ
から選ばれる。
i)R11CONR12−、および
j)NR12R12CO−
から選ばれる。
k)C1−C6−アルキル−NHCONH−、
l)C1−C6−アルキル−NHCOO−、および
m)C1−C6−アルキル−OCONH−
から選ばれる。
n)R12−OSO2O−、
o)R11SO2O−、
p)R12−OSO2−、および
q)R11SO2−
から選ばれる。
r)(R12O)2P(O)O−、
s)(R12O)2P(O)−、および
t)(R12O)R11P(O)O−
から選ばれる。
ここでA,B,CおよびDと称する化合物およびそれらの製造はWO2006/061212に記載されている。化合物EないしPは以下の実施例に従って製造される。
分子ふるい(4オングストローム)15gを含有する乾燥THF中の3,4,5−トリメトキシフェニルアセタミド(0.38g,1.7mmol)と、2−[1−(t−ブトキシカルボニル)−4−アザインドール−3−イル]−2−オキソ酢酸エチル(0.54g,1.7mmol)の撹拌溶液を窒素下0℃へ冷却した。この温度において10M t−BuOK(3.7ml,3.62mmol)を隔膜を通って添加し、混合物が室温へ昇温するのを許容した。一夜撹拌後、反応物を再び0℃へ冷却し、飽和NH4Cl溶液で反応停止した。残渣を濾過し、酢酸エチルで抽出し、合併した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:エタノール=9:1)によって精製した。3−(4−アザインドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−マレイミドが黄色結晶(0.17g,0.45mmol,26%)として得られた。mp274−275℃;IR[cm−1]=3338,2946,1716;EI−MS m/z(相対強度)=380.75(1.37%,M+);379.79(25.54%),378.79(71.14%);1H−NMR(300MHz,DMSO)11.98(bs,1H,アザインドール−NH);11.14(bs,1H イミド−NH);8.12(ppd,4J=1.0Hz,3J=4.6Hz,1H,H−5);8.04(pd,3J=2.7Hz,1H,H−2);7.83(pdd,4J=1.0Hz,3J=8.2Hz,1H,H−7);7.09(pdd,3J=4.6Hz,3J=8.2Hz,1H,H−6);6.87(s,2H,Ar−H);3.62(s,3H,OCH3);3.32(s,6H,OCH3)
Faulet al.,J.of Organic Chemistry 1998,63,6,1961−1973およびZhang et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,12,3245−3250の修飾操作が使用された。インドール−3−グリオキシル酸エチルと、CSCO3またはKCO3(1.3当量)と、そして対応する脂肪族ブロモーまたはクロモー置換剤のDMF中の撹拌懸濁液を窒素下75〜80℃へ8時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル(40ml)で希釈し、セライト(登録商標)上で濾過した。混合物を水(4×40ml)で洗った。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、カラムフロマトグラフィーにより精製した。
Peifer et al.,WO2006/061212およびJ.Med.Chem.2006,49,4,1271−1281の操作を3−フェニル−4−インドリルマレイミドを製造するために用いた。
3−(1−[2−アンモニオエチル]−1H−インドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−マレイミドクロライド
3−(1−[3−アンモニオプロピル]−1H−インドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−マレイミドクロライド
1H−NMR(300MHz,CDCl3)8.45(m,2H,インドール−H);7.35(m,3H,インドール−H);4.63(bs,1H,NH);4.41(q,3J=7.1Hz,2H,OCH 2 CH3);4.24(t,3J=7.1Hz,2H,インドール−CH3);3.18(q,3J=6.1Hz,2H,CH2N);2.09(m,2H,CH2 CH 2CH),1.44(s,9H,C(CH3));1,43(t,3J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3)
3−(1−[2−ヒドロキシエチル]−1H−インドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−マレイミド
3−(1−[3−ヒドロキシプロピル]−1H−インドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−マレイミド
3−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−インドール−3−イル}−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−マレイミド
3−{1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}−4−(3,4,5)トリメトキシフェニル)−マレイミド
3−{1−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−マレイミド
3−{1−(2−モリホリノエチル)−1H−インドール−3−イル}−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−マレイミド
3−{1−[3−(4−メチルヘキサヒドロ−1−ピラジンジイウム)プロピル]−1H−インドール−3−イル}−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−マレイミドジクロライド
3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−マレイミド
3−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−マレイミド
エチルオキザリルクロライド(7.5mmol,1.02g=0.83ml);ピリジン(0.7ml);ジエチルエーテル(30ml)
2−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−2−オキソ酢酸エチル(3.5mmol,53%)が淡黄色結晶として得られた。mp182−183℃;IR[cm−1]=3224,1720,1618;EI−MSm/z(相対強度)=297(100%,M+);1H−NMR(300MHz,CDCl3+DMSO)11.79(bs,1H,NH);8.09(d,J=1.1Hz,1H,インドール−H);8.01(d,J=3.3Hz,1H,インドール−H);7.01(m,2H,インドール−H);4.04(q,3J=7.1Hz,2H,OCH 2CH3);1.07(t,3J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3)
2−{1−(t−ブトキシカルボニル)−5−ブロモ−1H−インドール−3−イル}−2−オキソ酢酸エチルが白色結晶(2.6mmol,74,3%)として得られた。mp159−160℃;IR[cm−1]=2962,1751,1732,1663;EI−MSm/z(相対強度)=397(12.17%,M+);1H−NMR(300MHz,CDCl3)8.78(s,1H,インドール−H);8.56(d,5J=2.0Hz,インドール−H);8.05(d,3J=8.9Hz,1H,インドール−H);7.52(dd,5J=2.0Hz,3J=8.9Hz,1H,インドール−H);4.44(q,3J=7.1Hz,2H,OCH 2CH3);1.70(s,9H,C(CH3)3);1.45(t,3J=7.1Hz,3H,OCH2 CH 3)
本発明の3−(インドリル)−および3−(アザインドリル)−4−フェニルマレイミド誘導体(表1を見よ)が、脈管内皮結腸癌および胃癌細胞ラインの生存率に対するそれらの効果、それらの抗新生物活性、および異なるタンパクキナーゼに対するそれらの阻害効果について研究された。
GSK−3β,VEGFR−2,FLT−3キナーゼ阻害アッセイ
タンパクキナーゼGSK−3β,VEGFR−2,FLT−3の活性に対する試験化合物の効果は、Millipore UK Ltd;Gemini Cresent;Dundee Technology Park;Dundee DD2 1SW,UK(IC50 Profier)によって決定した半最大阻害濃度(IC50)値に基づいて評価された。詳細なプロトコールはwww.millipore.com./drugdiscovery/dd3/assay/protocolsを見よ。
脈管形成(新血管形成)の阻害はWO2006/061212に記載されているように測定された。
テスト化合物の抗増殖活性は、以前記載されたように(Mosmann,T.et al.(1983)J.Immunol.Methods65,55−63),3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT)アッセイによって決定された。指数増殖期にある細胞が96ウェル平底プレートへ移された。10,000個の生存細胞を含んでいる細胞懸濁液(200μl)が各ウェルへプレートされ、異なる濃度の化合物の100μlと共に37℃において5%CO2と共に3日インキュベートされた。時点(3日)の終りに,MTTストック溶液(5mg/ml)(Biomol,ドイツ)の10μl/ウェルが加えられた。細胞は次に37℃において5%CO2と共に4時間インキュベートされた。可溶化溶液(0.01M HCl中10%SDS)100μlが加えられ、そして細胞は37℃において5%CO2と共に一夜インキュベートされた。プレートがELISA−リーダーELX800(BIO−TEKソフトウェアKC4)上で562nm吸光度において読まれた。各実験は3回実施された。
癌細胞が12ウェル平底プレートへ移された。1.5×105個生存細胞を含んでいる細胞懸濁液(1ml)が各ウェルへプレートされ、そして種々濃度の剤へ暴露前に一夜インキュベートされた。細胞は次に単独で適用された剤、イリノテカン単独、または剤とイリノテカンまたはトポテカンとの組合わせの種々の濃度を有する媒体中で37℃において5%CO2と共にインキュベートされた。インキュベーション後、細胞はPBSで洗浄され、トリプシン化およびペレット化され、そしてヨウ化プロピジウムバッファー(0.1%クエン酸ナトリウム、0.1%トリトンX−100,50mg/mlヨウ化プロピジウムを含有)と混合され、4℃で1時間インキュベートされた。細胞サイクルサブ−G1−分画分析は、FACSサイトメーター(BD FACS CaliburTM,BD Bioscience,Heidelberg,ドイツ)を用いて以前記載されたとおりに実施された。各実験は3回実施された。同じ分析は、HUVEC細胞でも実施された。1.5×104細胞が各ウエル中へプレートされ、そしてテスト化合物で4日間処理された。
DMSO中26mMのテスト化合物の作業溶液がつくられ、部分標本中に−20℃で貯蔵された。イリノテカンおよびトポテカンはマインツ大学薬局から得て、水に溶解した。それぞれイリノテカン29.6mMおよびトポテカン4.75mMが調製され、部分標本で4℃で貯蔵された。薬物は所望の濃度を得るため使用直前培地中に希釈された。
ヒト結腸癌細胞ラインHCT−116,HT−29,Caco−2,SW480および胃癌細胞ラインMKN−45はDSMZ,ドイツから得た。HCT−116,HT−29およびSW480は、10%FCSを補給したRPMI 1640中で、Caco−2細胞は、20%FCSと非必須アミノ酸を補給した80%MEM(Earle‘s 塩添加)中で培養された。すべての細胞は37℃および5%CO2に保たれた。
タンパクキナーゼVEGFR−2,FLT−3およびGSK−3βに対するテスト化合物の阻害効果は、それぞれのキナーゼ阻害アッセイを用いて研究され、そして半最大阻害濃度(IC50)がアッセイ結果から決定された(表2を見よ)。個々のテスト化合物はキナーゼ選択性にかなりの相違を示した。アザインドールまたは1−H インドール基を有する化合物、すなわち化合物A,B,CおよびDは有意にVEGFR−2を阻害し、低ナノモル範囲のIC50値を示した。低ナノモル範囲のIC50値を持つ最も強力なGSK−3β阻害剤は、Nlヒドロキシアルキルまたはアミノアルキル置換インドール基を有する化合物(化合物F,G,HおよびI)と、5−または6−アザインドール基を有する化合物(化合物CおよびD)であった。FLT−3は、化合物A,BおよびFによって最も有意に阻害された。要約すると、選択性キナーゼプロファイルを持ったテスト化合物の集まりが同定され、他のキナーゼ活性により生ずる低い副作用を示しつつ、ある種の腫瘍または症状に特異的な適用を許容する。
本発明の化合物の抗脈管形成活性が定量的ニワトリ胎芽インビボアッセイを用いて分析された。24時間インキュベーション後、テスト化合物は、微小脈管形成の82%までの阻害を示し(表3)、有意な抗脈管形成活性を示した。
本発明の化合物は、低マイクロモル範囲までのナノモル濃度において、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVAC)のVEGF依存増殖に対するそれらの効果について研究された。表4に示すように、高い投与量依存性プロアポプトチック活性、すなわちサブ−G1細胞の有意に増加したフラクションがテスト化合物で4日間インキュベートしたサンプル中に観察された。
HT−29ヒト結腸腺癌細胞に対するテスト化合物の有効性がMTTアッセイによって測定された。すべてのテスト化合物は、低マイクロモル範囲の濃度で適用する時、HT−29細胞に対し有意な投与量依存細胞毒性を示した(表5)。
テスト化合物とトポイソメラーゼI阻害剤イリノテカンおよびトポテカンがアポプトシスアッセイにおいてそれらの個別および組み合わせ効果について分析された。
テスト化合物と低投与量イリノテカンの有意な相乗効果がCaco−2,SW480,HT−29およびHCT−116に対して示された(表6)。化合物Aとトポテカンの組み合わせはCaco−2,MKN−45,SW480およびHT−29のアポプトシスを相乗的に阻害した(表7)。さらなるテスト化合物はHT−29細胞に対しイリノテカンと組み合わせてテストされた(表8)。Nl置換インドール基を有するすべての化合物(化合物F〜N)、およびハロゲン化インドール基を有する化合物(化合物OおよびP)は、少なくとも化合物Aに匹敵する活性を示した。いくつかの化合物(H,IおよびL)はイリノテカンとの組み合わせにおいて化合物Aよりも強力であった。
これらの結果は、本出願に記載した、イリノテカンおよびトポテカンのようなトポイソメラーゼI阻害剤と組み合わせた式(I)の化合物の使用は、胃および結腸直腸癌細胞に対して大きく改善された効果を提供することができることを証明する。このためより良い耐薬性へ導く投与量減少を伴ったトポイソメラーゼI阻害剤の効力の増強を達成することができ、そして癌細胞の薬物抵抗性を克服することができる。
イリノテカン併用がヒトHT−29細胞を使用してアポプトシスアッセイにより分析された。イリノテカンと組み合わせたテストした剤は化合物Aと、そして結腸直腸癌の処置のために臨床開発中の2種類の匹敵する受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、バンデタニブおよびスニチニブを含んでいた。
表9に示すように、化合物Aは、イリノテカン併用処置7日においてバンデタニブおよびスニチニブの同じ処置養生法と比較してアポプトシスのより大きい誘発を示した。この結果は、イリノテカンと、化合物Aのような式(I)の化合物の組み合わせの他の受容体チロシンキナーゼ阻害剤に比較しての結腸直腸癌細胞に対する改善された効果を証明する。
Claims (22)
- 結腸直腸または胃腺癌の処置に使用のための式(I)の3−(インドリル)−または3−(アザインドリル)−4−フェニルマレイミド誘導体、生理学的に許容し得るその塩、または式(I)の化合物の溶媒和物もしくはその塩:
R1は、H、C1−C6−アルキル、フェニル−C1−C6−アルキルまたはフェニルであり;
R2は式、
R3はC1−C6アルキル、C1−C6−アルコシキ、フェニル、OH、ハロゲン、NH2、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキル−R10、O,NおよびSから独立に選ばれたヘテロ原子1または2を含む環原子5または6のヘテロアリール、またはO,NおよびSから独立に選ばれたヘテロ原子1または2を含む環原子5または6のヘテロサイクリルから独立に選ばれた1,2または3個の置換基を持つことができるインドリルまたはアザインドリルであり;R10は、
a)アミノ、
b)C1−C6−アルキルアミノ、
c)ジ−C1−C6−アルキルアミノ、
d)ヒドロキシ、
e)C1−C6−アルコキシ、
f)1個の窒素ヘテロ原子と、任意にO,NおよびSから独立に選ばれた追加のヘテロ原子を含んでいる環原子5または6の飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してC1−C6−アルキルへ結合し、そして1,2,3または4個のC1−C6−アルキル置換基を担持し得る飽和ヘテロサイクリル;
g)フェノキシ、
h)ベンジルオキシ、
i)R11CONR12−、
j)NR12R12CO−、
k)C1−C6−アルキル−NHCONH−、
l)C1−C6−アルキル−NHCOO−、
m)C1−C6−アルキル−OCONH−、
n)R12−OSO2O−、
o)R11SO2O−、
p)R12−OSO2−、
q)R11SO2−、
r)(R12O)2P(O)O−、
s)(R12O)2P(O)−、および
t)(R12O)R11P(O)O−
から選ばれ;
R11はC1−C6−アルキルであり;
R12はHまたはC1−C6−アルキルである。 - R2が3個のC1−C6−アルコキシ基で置換されたフェニルであり、そしてR3が
式中、
R7は、HまたはC1−C6−アルキルであり、
R8は、HまたはC1−C6−アルキル−R10であり、R10は、
a)アミノ、
b)C1−C6−アルキルアミノ、
c)ジ−C1−C6−アルキルアミノ、
d)ヒドロキシ、
e)C1−C6−アルコキシ、
f)1個の窒素ヘテロ原子と、任意にO,NおよびSから独立に選ばれた追加のヘテロ原子を含んでいる環原子5または6の飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してC1−C6−アルキルへ結合し、そして1,2,3または4個のC1−C6−アルキル置換基を担持し得る飽和ヘテロサイクリル;
g)フェノキシ、
h)ベンジルオキシ、
i)R11CONR12−、
j)NR12R12CO−、
k)C1−C6―アルキル−NHCONH−,
l)C1−C6―アルキル−NHCOO−,
m)C1−C6―アルキル−OCONH−
n)R12−OSO2O−,
o)R11SO2O−、
p)R12−OSO2−、
q)R11SO2−、
r)(R12O)2P(O)O−、
s)(R12O)2P(O)−、および
t)(R12O)R11P(O)O−
から選ばれ;
R9はH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、OHまたはハロゲンであり;そして
R11およびR12はC1−C6−アルキルである、請求項1に従った使用のための化合物。 - R1がHである請求項1ないし3のいずれかに従った使用のための化合物。
- (1)式(Ia):
(2)式(Ib):
(3)式(Ic):
(4)式(Id):
(5)式(Ie):
- R7,R8およびR9はHである請求項1ないし5のいずれかに従った使用のための化合物。
- R1,R7およびR9はHである請求項1ないし6のいずれかに従った使用のための化合物。
- R10が、
a)アミノ、
b)C1−C6−アルキルアミノ、
c)ジ−C1−C6−アルキルアミノ、
d)ヒドロキシ、
e)C1−C6−アルコキシ、
f)1個の窒素ヘテロ原子と、任意にO,NおよびSから独立に選ばれた1個または2個の追加のヘテロ原子を含んでいる環原子5または6の飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してC1−C6−アルキルへ結合し、そして1,2,3または4個のC1−C6−アルキル置換基を担持することができる飽和ヘテロサイクリルから選ばれる、請求項1ないし7のいずれかに従った使用のための化合物。 - 処置は、抗新生物剤、多剤抵抗性逆転剤、生物学的応答モディファイヤーおよびそれらの組み合わせから選ばれたさらなる化学療法剤の投与をさらに含んでいる、請求項1ないし9のいずれかに従った使用のための化合物。
- さらなる化学療法剤は、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、エキサテカン、ルルトテカン、ギマテカン、プロセカン、カレニテシン、ベロテカン、シラテカン、ジフロモテカンおよびそれらの塩から選ばれたトポイソメラーゼI阻害剤、特にイリノテカンである請求項10に従った使用のための化合物。
- 処置は、癌細胞のアポプトシスの容易性の促進またはアポプトシスの誘発を含んでいる請求項1ないし11のいずれかに従った使用のための化合物。
- 結腸または胃腺癌が難治性腺癌である請求項1ないし12のいずれかに従った使用のための化合物。
- 結腸直腸または胃腺癌の処置のための請求項1ないし9のいずれかに定義した式(I)の化合物、生理学的に許容し得るその塩、または前記化合物の溶媒和物またはその塩の使用。
- 請求項1ないし9のいずれかに定義した式(I)の化合物、生理学的に許容し得るその塩、または前記化合物の溶媒和物またはその塩の治療上有効量を投与することを含む、対象の結腸直腸または胃腺癌を処置する方法。
- さらなる化学療法剤の投与を含む請求項15の方法。
- 化学療法剤は、抗新生物剤、多剤抵抗性逆転剤、生物学的応答モディファイヤーおよびそれらの組み合わせから選ばれる請求項16の方法。
- さらなる化学療法剤は、トポイソメラーゼI阻害剤である請求項15の方法。
- さらなる化学療法剤は、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、エキサテカン、ルルトテカン、ギマテカン、プロセカン、カレニテシン、ベロテカン、シラテカン、ジフロモテカンおよびそれらの塩から選ばれたトポイソメラーゼI阻害剤、特にイリノテカンである請求項18の方法。
- トポイソメラーゼI阻害剤は、イリノテカンまたはトポテカンである請求項18の方法。
- 処置は、癌細胞のアポプトシス容易性の促進またはアポプトシスの誘発を含む請求項15の方法。
- 結腸直腸または胃腺癌は難治性腺癌である請求項15の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09179984A EP2338486A1 (en) | 2009-12-18 | 2009-12-18 | 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma |
EP09179984.1 | 2009-12-18 | ||
PCT/EP2010/069349 WO2011073091A1 (en) | 2009-12-18 | 2010-12-10 | 3-(indolyl)-or 3-(azaindolyl)- 4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarzinoma |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013514294A true JP2013514294A (ja) | 2013-04-25 |
JP5922584B2 JP5922584B2 (ja) | 2016-05-24 |
Family
ID=42101579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012543625A Active JP5922584B2 (ja) | 2009-12-18 | 2010-12-10 | 結腸および胃の腺癌の処置に使用のための3−(インドリル)−または3−(アザインドリル)−4−アリールマレイミド誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9364459B2 (ja) |
EP (2) | EP2338486A1 (ja) |
JP (1) | JP5922584B2 (ja) |
AU (1) | AU2010333082B2 (ja) |
CA (1) | CA2782555C (ja) |
WO (1) | WO2011073091A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2343291A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-07-13 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | 3-(Indolyl)- or 3-(Azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
EP2474541A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-11 | Johannes- Gutenberg-Universität Mainz | Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
HUE053720T2 (hu) | 2011-01-14 | 2021-07-28 | Univ California | ROR-1 fehérje elleni terápiás antitestek és eljárások alkalmazásukra |
ES2637245T3 (es) | 2012-06-29 | 2017-10-11 | Pfizer Inc. | Nuevas 4-(amino sustituido)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de LRRK2 |
ES2851208T3 (es) * | 2012-12-10 | 2021-09-03 | Centogene Gmbh | Uso de derivados de maleimida para prevenir y tratar el cáncer |
ES2663622T3 (es) | 2013-12-17 | 2018-04-16 | Pfizer Inc. | Novedosas 1H-pirrolo[2,3-b]piridinas 3,4-disustituidas y 7H-pirrolo[2,3-c]piridacinas 4,5-disustituidas como inhibidores de LRRK2 |
JP6873980B2 (ja) | 2015-09-14 | 2021-05-19 | ファイザー・インク | LRRK2阻害薬としての新規のイミダゾ[4,5−c]キノリンおよびイミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン誘導体 |
EP3187495A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-05 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
WO2018132636A1 (en) * | 2017-01-12 | 2018-07-19 | The Research Foundation For The State University Of New York | [18f]maleimide-based glycogen synthase kinase-3beta ligands for positron emission tomography imaging and radiosynthesis method |
WO2023164178A2 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Journey Colab Corp. | Methods for preparing mescaline |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004529150A (ja) * | 2001-04-25 | 2004-09-24 | ファルマシア・コーポレーション | 癌治療のための抗血管新生併用療法 |
JP2005529918A (ja) * | 2002-05-08 | 2005-10-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 置換されたピロリンキナーゼ阻害剤 |
JP2005531607A (ja) * | 2002-06-05 | 2005-10-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | キナーゼ阻害剤として置換ピロリン |
JP2006073202A (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-16 | Nichia Chem Ind Ltd | 発光装置 |
WO2006073202A1 (ja) * | 2005-01-04 | 2006-07-13 | National University Corporation Kanazawa University | GSK3β阻害効果に基づくがんの抑制および抗がん剤の評価方法 |
JP2006521386A (ja) * | 2003-03-27 | 2006-09-21 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | キナーゼ阻害剤である置換ピロリン |
JP2008523009A (ja) * | 2004-12-08 | 2008-07-03 | ヨハネス、グーテンベルク−ウニフェルジテート、マインツ | 3−(インドリル)−4−アリールマレイミド誘導体および脈管形成阻害剤としてのそれらの使用 |
WO2009010542A1 (de) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Eberhard Karls Universität Tübingen | Cyclische amidverbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung |
WO2009073869A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and parp inhibitors |
JP2013514295A (ja) * | 2009-12-18 | 2013-04-25 | ヨハネス、グーテンベルク−ウニフェルジテート、マインツ | 3−(インドリル)−または3−(アザインドリル)−4−アリールマレイミド化合物および腫瘍処置におけるそれらの使用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL89167A (en) | 1988-02-10 | 1994-02-27 | Hoffmann La Roche | Substituted pyrroles, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
NZ525656A (en) | 2000-11-07 | 2004-12-24 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase C inhibitors |
AU2005262925B2 (en) * | 2004-07-09 | 2011-01-20 | Agency For Science, Technology And Research | Modulation of GSK-3beta and method of treating proliferative disorders |
WO2009071620A1 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | Use of 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives in leukemia management |
EP2474541A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-11 | Johannes- Gutenberg-Universität Mainz | Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
-
2009
- 2009-12-18 EP EP09179984A patent/EP2338486A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-12-10 EP EP10790427.8A patent/EP2512469B1/en active Active
- 2010-12-10 JP JP2012543625A patent/JP5922584B2/ja active Active
- 2010-12-10 US US13/516,992 patent/US9364459B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-10 WO PCT/EP2010/069349 patent/WO2011073091A1/en active Application Filing
- 2010-12-10 AU AU2010333082A patent/AU2010333082B2/en not_active Ceased
- 2010-12-10 CA CA2782555A patent/CA2782555C/en active Active
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004529150A (ja) * | 2001-04-25 | 2004-09-24 | ファルマシア・コーポレーション | 癌治療のための抗血管新生併用療法 |
JP2005529918A (ja) * | 2002-05-08 | 2005-10-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 置換されたピロリンキナーゼ阻害剤 |
JP2005531607A (ja) * | 2002-06-05 | 2005-10-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | キナーゼ阻害剤として置換ピロリン |
JP2006521386A (ja) * | 2003-03-27 | 2006-09-21 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | キナーゼ阻害剤である置換ピロリン |
JP2006073202A (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-16 | Nichia Chem Ind Ltd | 発光装置 |
JP2008523009A (ja) * | 2004-12-08 | 2008-07-03 | ヨハネス、グーテンベルク−ウニフェルジテート、マインツ | 3−(インドリル)−4−アリールマレイミド誘導体および脈管形成阻害剤としてのそれらの使用 |
WO2006073202A1 (ja) * | 2005-01-04 | 2006-07-13 | National University Corporation Kanazawa University | GSK3β阻害効果に基づくがんの抑制および抗がん剤の評価方法 |
WO2009010542A1 (de) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Eberhard Karls Universität Tübingen | Cyclische amidverbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung |
WO2009073869A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and parp inhibitors |
JP2013514295A (ja) * | 2009-12-18 | 2013-04-25 | ヨハネス、グーテンベルク−ウニフェルジテート、マインツ | 3−(インドリル)−または3−(アザインドリル)−4−アリールマレイミド化合物および腫瘍処置におけるそれらの使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. Vol. 14,Issue 12, JPN6014044801, 2004, pages 3245 - 3250, ISSN: 0002925437 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9364459B2 (en) | 2016-06-14 |
CA2782555A1 (en) | 2011-06-23 |
CA2782555C (en) | 2017-10-24 |
EP2338486A1 (en) | 2011-06-29 |
EP2512469B1 (en) | 2016-03-02 |
AU2010333082B2 (en) | 2016-02-25 |
AU2010333082A1 (en) | 2012-06-21 |
JP5922584B2 (ja) | 2016-05-24 |
EP2512469A1 (en) | 2012-10-24 |
WO2011073091A1 (en) | 2011-06-23 |
US20130029986A1 (en) | 2013-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5922584B2 (ja) | 結腸および胃の腺癌の処置に使用のための3−(インドリル)−または3−(アザインドリル)−4−アリールマレイミド誘導体 | |
CA3115749A1 (en) | Sting agonistic compound | |
JP2006508981A (ja) | 癌を治療するためのインドリノンと化学療法剤との組み合わせ投与 | |
JP5980684B2 (ja) | 3−(インドリル)−または3−(アザインドリル)−4−アリールマレイミド化合物および腫瘍処置におけるそれらの使用 | |
WO2001083456A1 (fr) | Derives d'heteroaryle condenses | |
EA015779B1 (ru) | Соединения для ингибирования митоза | |
TW200524911A (en) | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl C-KIT inhibitors | |
JP7181565B2 (ja) | Yap-tead結合を阻害する化合物、およびそれを有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物 | |
CN110772638A (zh) | Fak/alk/ros1抑制剂与egfr抑制剂的组合治疗癌症的方法 | |
JP5840700B2 (ja) | 共役3−(インドリル)−および3−(アザインドリル)−4−アリールマレイミド化合物および腫瘍処置におけるそれらの使用 | |
EP3012248B1 (en) | Substance having tyrosine kinase inhibitory activity and preparation method and use thereof | |
KR101777475B1 (ko) | 신규한 디히드로피라노피리미디논 유도체 및 이들의 용도 | |
JP6981983B2 (ja) | 3−(5−フルオロインドリル)−4−アリールマレイミド化合物および腫瘍処理におけるその使用 | |
TWI829329B (zh) | 組蛋白去乙醯化酶6和熱休克蛋白90之雙重抑制劑 | |
EA045568B1 (ru) | Солевые и кристаллические формы 4-амино-5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1н-бензо[d]имидазол-2-ил)тиено[2,3-в]пиридин-6(7н)-она |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131030 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141028 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150127 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150407 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150707 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160209 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160412 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160414 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5922584 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |