JP2004529150A - 癌治療のための抗血管新生併用療法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、哺乳動物において新生物疾病を予防する、治療する、及び/又はそれを進展させるリスクを抑えるためのDNAトポイソメラーゼI阻害剤及び選択的COX−2阻害剤の組み合わせを提供する。

Description

【技術分野】
【0001】
本出願は、2001年4月25日出願の米国特許出願第09/843,132号からの優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、哺乳動物における新生物疾病を治療する、予防する、又はそれを進展させるリスクを抑えるための方法、併用剤、及び組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
癌は、今日、アメリカで二番目に多い死因である。1995年には米国の8,000,000人以上が癌と診断され、報告された全死亡者数の23.3%を占めた。
癌は、分子レベルで十分に理解されているわけではない。ある種のウイルス、ある種の化学物質、又は放射線のような発癌物質へ細胞を曝すとDNA改変をもたらし、これが「抑制」遺伝子を不活性化するか又は「癌遺伝子」を活性化することが知られている。抑制遺伝子は増殖調節遺伝子であり、突然変異を受けると、細胞増殖を制御することがもはやできなくなる。癌遺伝子は、はじめは正常遺伝子(癌原遺伝子と呼ばれる)であり、突然変異や発現状況の改変により形質転換遺伝子になる。形質転換遺伝子の産物は不適切な細胞増殖を引き起こす。20を超える異なる正常細胞遺伝子が遺伝子改変により癌遺伝子になり得る。形質転換された細胞は、細胞のモルフォロジー、細胞−細胞相互作用、膜内容物、細胞骨格構造、タンパク質分泌、遺伝子発現、及び死亡率(形質転換細胞は無限に増殖することが可能である)を含む、多くの点で正常細胞と異なる。
【0003】
新生物、又は腫瘍は、異常で調節されておらず無秩序な細胞の増殖であり、一般に、癌と呼ばれる。新生物は、破壊的な増殖、侵襲、及び転移の特性があれば、悪性、又は癌性である。侵襲は、周囲組織の浸潤又は破壊による新生物の局部的な広がりを意味し、典型的には、組織の境界を画定する基底板を貫通し、それによりしばしば身体の循環系に入ってゆく。転移は、典型的には、リンパや血管による腫瘍細胞の播種を意味する。転移はまた、漿液腔、又はくも膜下や他の空間を通って直接拡散することによる腫瘍細胞の移動を意味する。転移のプロセスにより身体の他の領域へ腫瘍細胞が移動すると、最初の出現部位から離れた領域に新生物が定着する。
【0004】
癌は、今日、外科手術、放射線、及び化学療法を含む1つ以上のタイプの抗癌療法で主に治療されている。外科手術は、病的組織の塊を除去することを伴う。外科手術は、例えば、乳房、結腸、又は皮膚の特定部位に位置する腫瘍を除去するのに有効である場合があるが、骨格のような他の領域に位置する腫瘍の治療や白血病のような播種性新生物症状の治療には使用することができない。放射線療法は、生きている組織をイオン化放射線に露出し、露出された細胞へ死又は傷害を引き起こすことを伴う。放射線療法による副作用は、急性かつ一過性である場合もあるが、不可逆である場合もある。化学療法は細胞複製又は細胞代謝の破壊を伴う。化学療法は、乳癌、肺癌、及び精巣癌の治療に最もよく使用されている。
【0005】
癌の治療を受けている患者が最も恐れているのは,抗癌療法の有害な副作用である。これらの有害作用のなかで最も一般的で重篤な副作用は、疼痛、悪心、嘔吐である。他の有害な副作用には、骨髄レスキューを伴う高用量化学療法又は放射線療法を受けている患者における細胞減少症、感染、悪液質、粘膜炎;脱毛症(毛髪損失);掻痒症、蕁麻疹、及び血管浮腫のような皮膚合併症;神経性合併症;放射線療法又は化学療法を受けている患者における肺及び心臓の合併症;及び、生殖系及び内分泌系の合併症が含まれる。抗癌療法に誘発される副作用は、患者の生活の質に著しく影響し、治療に対する患者コンプライアンスに劇的に影響を及ぼす場合がある。
【0006】
さらに、抗癌療法に関連した有害な副作用は、一般に、治療薬の投与における主要な用量制限毒性(DLT)になる。例えば、粘膜炎は、代謝拮抗性の細胞傷害剤、5−FU、及びメトトレキセート、及びドキソルビシンのような抗腫瘍抗生物質を含むいくつかの抗癌剤の主要な用量制限毒性の1つである。これら化学療法に誘発される副作用が重篤である場合、入院につながることもあり、又は疼痛の治療のために鎮痛剤での治療が必要になることもある。
【0007】
抗癌療法により誘発される有害な副作用は、癌又は新生物疾患の治療を受けている患者の臨床管理において重要性を増してきている。
【発明の開示】
【0008】
発明の要約
簡潔に言えば、本発明は、哺乳動物において新生物疾病を治療する、予防する、又はそれを進展させるリスクを抑える方法を提供し、この方法は、治療、予防、又はリスク進展の抑制が必要な哺乳動物へ、ある量のDNAトポイソメラーゼI阻害剤とある量の選択シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を併用療法により投与することを含み、ここでDNAトポイソメラーゼI阻害剤の該量及び選択的COX−2阻害剤の該量は、一緒に新生物疾病に有効な量を構成する。
【0009】
さらに本発明は、DNAトポイソメラーゼI阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を含む医薬組成物を提供し、ここで該DNAトポイソメラーゼI阻害剤と該選択シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤は、一緒に新生物疾病に有効な量を構成する。
【0010】
もう1つの態様において、本発明は、必要な哺乳動物において新生物疾病を治療する、予防する、又はそれを進展させるリスクを抑えるのに有用な医薬品の製造における組成物の使用を提供し、該組成物は、ある量のDNAトポイソメラーゼI阻害剤及びある量の選択的COX−2阻害剤を投与することを含み、ここでDNAトポイソメラーゼI阻害剤の該量と選択的COX−2阻害剤の該量は、一緒に新生物疾病に有効な量を構成する。
【0011】
さらに本発明は、DNAトポイソメラーゼI阻害剤及び選択シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を含むキットを提供し、ここで該DNAトポイソメラーゼI阻害剤及び該選択シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤は、一緒に新生物疾病に有効な量を構成する。
【0012】
本発明のもう1つの態様は、DNAトポイソメラーゼI阻害剤に関連した下痢の予防又は治療の必要な被検者におけるそのような予防又は治療の方法を提供し、ここで上記の方法は、下痢の予防又は治療に有効な量のCOX−2阻害剤の供給源を該被検者へ投与することによりDNAトポイソメラーゼI阻害剤に関連した下痢を予防するか又は治療することを含む。
【0013】
発明の詳細な説明
諸定義
分子や基についての書面の記載においては、構造基を記載するか又は複合されて構造基を記載する単語又は句を作成するため、分子の記述用語(descriptors)を組み合わせることができる。本文書ではそのような記述用語を使用する。一般的で具体的な例には、アラルキル(又はアリールアルキル)、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルコキシアルコキシカルボニル、等のような用語が含まれる。後者の記述用語、アラルコキシアルコキシカルボニルに含まれる特定の化合物の例は、C−CH−CH−O−CH−O−(C=O)−であり、ここでC−はフェニルである。また、当技術分野において、ある構造基が1つ以上の記述単語又は句を有し得ることも注意すべきであり、例えば、ヘテロアリールオキシアルキルカルボニルは、ヘテロアリールオキシアルカノイルと呼ぶことも可能である。本明細書においては、そのような複合語(combinations)が本発明の方法、化合物、及び組成物の記載に使用され、さらなる例が以下に記載される。以下のリストは、網羅的でも十分に長いものでもなく、本明細書において使用される単語若しくは句(用語)の実例を提供するものである。
【0014】
本明細書において利用されるように、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、1〜約12の炭素原子、好ましくは1〜約10の炭素原子、そしてより好ましくは1〜約6の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、等が含まれる。
【0015】
用語「アルケニル」は、単独で又は組み合わせて、1つ以上の二重結合を有し、2〜約20の炭素原子、好ましくは2〜約12の炭素原子、そしてより好ましくは2〜約6の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖炭化水素基を意味する。好適なアルケニル基の例には、エテニル(ビニル)、2−プロペニル、3−プロペニル、アリル、1,4−ペンタジエニル、1,4−ブタジニエル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、4−メチルブテニル、デセニル、等が含まれる。用語「アルケニル」には、「シス」及び「トランス」配向、又は他のやり方では、「E」及び「Z」配向を有する基が含まれる。
【0016】
用語「アルキニル」は、単独で又は組み合わせて、1つ以上の三重結合を有し、2〜約12の炭素原子、好ましくは2〜約10の炭素原子、そしてより好ましくは2〜約6の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、2−プロピニル、3−プロピニル、デシニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、プロパルジル、等が含まれる。
【0017】
用語「アシル」は、単独で又は組み合わせて、有機酸からヒドロキシルを除去した後の基によりもたらされる基を意味する。そのようなアシル基の例には、アルカノイル及びアロイル基が含まれる。そのようなアルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチル、等が含まれる。
【0018】
用語「カルボニル」又は「オキソ」は、単独で又は組み合わせて、即ち、「アルコキシカルボニル」のように他の用語とともに使用されて、−C(=O)−基を意味し、ここで残る2つの結合(原子価)は、独立して置換されてよい。用語カルボニルはまた、水和カルボニル基−C(OH)−を含むと考えられる。
【0019】
用語「ヒドリド」は、単独で又は組み合わせて、単一の水素原子(H)を意味する。このヒドリド基は、例えば、酸素原子へ付いてヒドロキシル基を生じる場合があり、2つのヒドリド基が炭素原子へ付いてメチレン(−CH−)基を生じる場合もある。
【0020】
用語「ハロ」は、単独で又は組み合わせて、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物のようなハロゲンを意味する。
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、上記に定義される意義を有し、1つ以上の水素がハロゲンで置き換えられているアルキル基を意味する。特に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、例えば、その基内にヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロ原子のいずれかを有する場合がある。ジハロ及びポリハロアルキル基は、2つ以上の同一ハロ原子、又は異なるハロ基の組み合わせを有する場合がある。
【0021】
より好ましいハロアルコキシ基は、1〜6の炭素原子と1つ以上のハロ基を有するハロアルコキシ基である。そのようなハロアルキル基の例には、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、1−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、等が含まれる。
【0022】
そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、等が含まれる。
用語「ペルフルオロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、それぞれの水素がフッ素原子により置き換えられたアルキル基を意味する。そのようなペルフルオロアルキル 基の例は、上記のトリフルオロメチルに加えて、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル、及びペルフルオロデシルである。
【0023】
用語「ペルフルオロアルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、ペルフルオロアルキルエーテル基を意味し、ここで用語ペルフルオロアルキルは上記に定義される通りである。そのようなペルフルオロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ(FC−O−)に加えて、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシ、及びペルフルオロデコキシである。
【0024】
用語「ペルフルオロアルキルチオ」は、単独で又は組み合わせて、ペルフルオロアルキルチオエーテル基を意味し、ここで用語ペルフルオロアルキルは上記に定義される通りである。そのようなペルフルオロアルキルチオ基の例は、トリフルオロメチルチオ(FC−S−)に加えて、ペルフルオロブチルチオ、ペルフルオロイソプロピルチオ、ペルフルオロドデシルチオ、及びペルフルオロデシルチオである。
【0025】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独で又は組み合わせて、1〜約10の炭素原子を有し、そのうちいずれかが1つ以上のヒドロキシ基で置換される場合がある、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキル基は、1〜6の炭素原子と1つ以上のヒドロキシ基を有する。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、及びヒドロキシヘキシルが含まれる。
【0026】
用語「チオール」又は「スルフヒドリル」は、単独で又は組み合わせて、−SH基を意味する。用語「チオ」又は「チア」は、単独で又は組み合わせて、チアエーテル基;即ち、エーテル酸素がイオウ原子に置き換えられたエーテル基を意味する。
【0027】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わせて、NH基を意味するが、ここで用語モノ置換アミノは、単独で又は組み合わせて、1つの水素原子が置換基に置き換えられている置換アミン、−N(H)(置換基)基を意味し、二置換アミンは、アミノ基の2つの水素原子が独立して選択される置換基に置き換えられている、−N(置換基)を意味する。
【0028】
アミン、アミノ基、及びアミドは、アミノ窒素の置換の程度により、一級(I°)、二級(II°)、若しくは三級(III°)、又は未置換、モノ置換、若しくはN,N−二置換と明示し得る化合物である。四級アミン(アンモニウム)(IV°)は、正の電荷を有し、対イオンを伴う、4つの置換基を有する窒素[−N(置換基)]を意味する。その一方、N−オキシドは、1つの置換基が酸素であり、[−N(置換基)−O];(即ち、電荷は内部で相殺されている)と表されることを意味する。
【0029】
用語「シアノ」は、単独で又は組み合わせて、−C−三重結合−N(−C≡N)基を意味する。
用語「アジド」は、単独で又は組み合わせて、−N−三重結合−N(−N≡N)基を意味する。
【0030】
用語「ヒドロキシル」は、単独で又は組み合わせて、−OH基を意味する。
用語「ニトロ」は、単独で又は組み合わせて、−NO基を意味する。
用語「アゾ」は、単独で又は組み合わせて、−N=N−基を意味し、ここで末端位置にある結合は独立して置換されてよい。
【0031】
用語「ヒドラジノ」は、単独で又は組み合わせて、−NH−NH−基を意味し、ここで示した残存する2つの結合(原子価)は、独立して置換されてよい。ヒドラジノ基の水素原子は、独立して置換基に置き換えてよく、窒素原子は、酸付加塩を生じてもよく、4級化してもよい。
【0032】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わせて、即ちアルキルスルホニルのように他の用語へ連結して、−SO−基を意味し、ここで示した残存する2つの結合(原子価)は、独立して置換されてよい。
【0033】
用語「スルホキシド」は、単独で又は組み合わせて、−SO−基を意味し、ここで示した残存する2つの結合(原子価)は、独立して置換されてよい。
用語「スルホン」は、単独で又は組み合わせて、−SO−基を意味し、ここで示した残存する2つの結合(原子価)は、独立して置換されてよい。
【0034】
用語「スルフェンアミド」は、単独で又は組み合わせて、−SON=基を意味し、ここで示した残存する3つの結合(原子価)は、独立して置換されてよい。
用語「スルフィド」は、単独で又は組み合わせて、−S−基を意味し、ここで残存する2つの結合(原子価)は、独立して置換されてよい。
【0035】
用語「アルキルチオ」は、単独で又は組み合わせて、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を含有し、その1〜約10の炭素原子が二価イオウ原子へ付く基を意味する。より好ましいアルキルチオ基は、1〜6の炭素原子のアルキル基を有する基である。そのようなアルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、及びヘキシルチオである。
【0036】
用語「アルキルチオアルキル」は、単独で又は組み合わせて、二価イオウ原子を介して1〜約10の炭素原子のアルキル基へ付いたアルキルチオ基を含有する基を意味する。より好ましいアルキルチオアルキル基は、1〜6の炭素原子のアルキル基を有する基である。そのようなアルキルチオアルキル基の例には、メチルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、及びエチルチオメチルが含まれる。
【0037】
用語「アルキルスルフィニル」は、単独で又は組み合わせて、直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有し、その1〜10の炭素原子が二価の−S(=O)−基へ付く基を意味する。より好ましいアルキルスルフィニル基は、1〜6の炭素原子のアルキル基を有する基である。そのようなアルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル、及びヘキシルスルフィニルが含まれる。
【0038】
用語「アルキルスルホニル」は、単独で又は組み合わせて、スルホニル基へ付いたアルキル基を意味し、ここでアルキルは上記のように定義される。より好ましいアルキルスルホニル基は、1〜6の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。そのようなアルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、及びプロピルスルホニルが含まれる。「アルキルスルホニル」基は、フルオロ、クロロ、又はブロモのような1つ以上のハロ原子でさらに置換して、ハロアルキルスルホニル基を提供できる。
【0039】
用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」、及び「スルホンアミジル」は、単独で又は組み合わせて、NHS−基を意味する。
用語「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、単独で又は組み合わせて、アルキルエーテル基を意味し、ここで用語アルキはル上記の通り定義される。好適なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、等が含まれる。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロ、又はブロモのような1つ以上のハロ原子でさらに置換して、ハロアルコキシ基を提供できる。より好ましいハロアルコキシ基は、1〜6の炭素原子と1つ以上のハロ基を有する「ハロアルコキシ」基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、及びフルオロプロポキシが含まれる。
【0040】
用語「アルコキシアルキル」は、単独で又は組み合わせて、アルキル基へ付いて、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキル基を生じる1つ以上のアルコキシ基を有するアルキル基を意味する。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロ、又はブロモのような1つ以上のハロ原子でさらに置換して、ハロアルコキシ基を提供できる。
【0041】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、3〜約12の炭素原子を含有する環式アルキル基を意味する。より好ましいシクロアルキル基は、3〜約8の炭素原子を有するシクロアルキル基である。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、等が含まれる。
【0042】
用語「シクロアルキルアルキル」は、単独で又は組み合わせて、3〜約8、好ましくは3〜約6の炭素原子を含有するシクロアルキル基により置換される、上記に定義されるようなアルキル基を意味する。そのようなシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、等が含まれる。
【0043】
用語「シクロアルケニル」は、3〜12の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式基を意味する。より好ましいシクロアルケニル基は、4〜約8の炭素原子を有するシクロアルケニル基である。そのような基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、等が含まれる。
【0044】
用語「ヘテロシクロ」には、飽和、部分不飽和、及び不飽和のヘテロ原子含有環状基が含まれ、ここでヘテロ原子は、窒素、イオウ、及び酸素から選択してよい。飽和ヘテロシクロ基の例には、1〜4の窒素原子を含有する飽和した3〜6員のヘテロ単環式基(例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、等);1〜2の酸素原子及び1〜3の窒素原子を含有する飽和した3〜6員のヘテロ単環式基(例、モルホリニル、等);1〜2のイオウ原子と1〜3の窒素原子とを含有する飽和した3〜6員のヘテロ単環式基(例、チアゾリジニル、等)が含まれる。部分不飽和ヘテロシクロ基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、及びジヒドロチアゾールが含まれる。ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、又はヘテロシクロアルキル基、等の複素環式(ヘテロシクロ)部分は、窒素、酸素、及びイオウから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式複素環である。ヘテロシクロ化合物には、ベンゾ−1,4−ジオキサンのようなベンゾ縮合複素環式化合物が含まれる。そのような部位は、1つ以上の環炭素原子上で、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルキル、アルコキシ、オキソ、等により場合により置換されてもよく、及び/又は環の二級窒素原子(即ち、−NH−)上で、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アリール、又はアリールアルキルにより場合により置換されてよく、又は、三級窒素原子(即ち、=N−)上でオキシドにより場合により置換され、炭素原子を介して付いてもよい。3つの置換基を有する三級窒素原子はまた、付加してN−オキシド[=N(O)−]基を生じてよい。
【0045】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、ピロリジニルメチルのような飽和及び部分不飽和ヘテロシクロ置換アルキル基と、ピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、及びキノリルエチルのようなヘテロアリール置換アルキルを意味する。該ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロアルコキシでさらに置換されてよい。
【0046】
用語「アリール」は、単独で又は組み合わせて、5又は6員の炭素環式芳香環含有部分、又は側鎖に一緒に付いている2又は3つの環を含有する5又は6員の炭素環式芳香系、又は2又は3つの環を含有し、すべての炭素原子をその中に有する縮合環系、即ち炭素環式アリール基を意味する。用語「アリール」には、フェニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニルのような芳香基が含まれる。アリール部位はまた、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、及びアラルコキシカルボニルを含む1つ以上の置換基で置換されてよい。
【0047】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は組み合わせて、炭素原子とイオウ、酸素、及び窒素のような1つ以上のヘテロ原子とを環中に有する2又は3つの環を含有する、5又は6員の芳香環含有部位又は縮合環系(基)を意味する。そのような複素環式若しくはヘテロアリール基の例は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル(例えば、イミダゾール−4−イル、1−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−4−イル、等)、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル(例、2−インドリル、等)、キノリニル(例、2−キノリニル、3−キノリニル、1−オキシド−2−キノリニル、等)、イソキノリニル(例、1−イソキノリニル、3−イソキノリニル、等)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリル、等)、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、等)、キノキサリニル、β−カルボニリル、2−ベンゾフランカルボニル、ベンゾチオフェニル、1−、2−、4−又は5−ベンズイミダゾリル等の基である。
【0048】
用語「アラルキル」は、単独で又は組み合わせて、1つの水素原子が上記に定義されるアリール基により置換されている、上記に定義されるアルキル基を意味し、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、ジフェニルエチル、2−フェニルエチル等である。該アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロアルコキシでさらに置換されてよい。用語ベンジル及びフェニルメチルは、相互に交換可能である。
【0049】
用語「アラルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、酸素原子を介して他の基へ付いたアラルキル基を意味する。
用語「アラルコキシアルキル」は、単独で又は組み合わせて、酸素原子を介してアルキル基へ付いたアラルコキシ基を意味する。
【0050】
用語「アラルキルチオ」は、単独で又は組み合わせて、イオウ原子へ付いたアラルキル基を意味する。
用語「アラルキルチオアルキル」は、単独で又は組み合わせて、イオウ原子を介してアルキル基へ付いたアラルキルチオ基を意味する。
【0051】
用語「アラルコキシカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、式:アラルキル−O−C(O)−の基を意味し、ここで用語「アラルキル」は上記の意義を有する。アラルコキシカルボニル基の例は、ベンジルオキシカルボニルである。
【0052】
用語「アリールオキシ」は、単独で又は組み合わせて、式:アリール−O−の基を意味し、ここで用語アリールは上記の意義を有する。フェノキシ基は、代表的なアリールオキシ基である。
【0053】
用語「アミノアルキル」は、単独で又は組み合わせて、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。好ましいのは、1〜6の炭素原子を有するアルキル部分を有するアミノアルキル基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、等が含まれる。
【0054】
用語「アルキルアミノ」は、単独で又は組み合わせて、1又は2のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。好ましいのは、1〜6の炭素原子を有するアルキル部分を有するN−アルキルアミノ基である。好適なアルキルアミノは、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、等のようなモノ又はジアルキルアミノであり得る。
【0055】
用語「アリールアミノ」は、単独で又は組み合わせて、N−フェニルアミノのような、1又は2のアリール基で置換されたアミノ基を意味する。「アリールアミノ」基は、この基のアリール環部分上でさらに置換されてよい。
【0056】
用語「アラルキルアミノ」は、単独で又は組み合わせて、窒素原子を介して他の基へ付いたアラルキル基を意味する。用語「N−アリールアミノアルキル」及び「N−アリール−N−アルキルアミノアルキル」は、1つのアリール基、又は1つのアリールと1つのアルキル基とでそれぞれ置換され、そしてアルキル基へ付いたアミノ基を有する、アミノ基を意味する。そのような基の例には、N−フェニルアミノメチル、N−フェニル−N−メチルアミノメチル、等が含まれる。
【0057】
用語「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリールオキシ」は、単独で又は組み合わせて、ヘテロアリール基から生じ、構造的にはアラルキル及びアリールオキシに類似する基を意味する。代表的な基には、4−ピコリニルと2−ピリミジノキシがそれぞれ含まれる。
【0058】
用語「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、その例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4−メチルバレリル、等が含まれる。
【0059】
用語「シクロアルキルカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、シクロプロパンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、アダマンタンカルボニル、等のような、単環式若しくは架橋シクロアルカンカルボン酸から誘導されるか;又は、例えばアルカノイルアミノ(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトイル、2−アセトアミド−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトイル)により場合により置換されているベンズ縮合単環式シクロアルカンカルボン酸から導かれるアシル基を意味する。
【0060】
用語「アラルカノイル」又は「アラルキルカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4−フェニルブチリル、(2−ナフチル)アセチル、4−クロロヒドロシンナモイル、4−アミノヒドロシンナモイル、4−メトキシヒドロシンナモイル等のような、アリール置換アルカンカルボン酸から導かれるアシル基を意味する。
【0061】
用語「アロイル」又は「アリールカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、芳香族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。そのような基の例には、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−カルボキシベンゾイル、4−(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル、6−カルボキシ−2ナフトイル、6−(ベンジルオキシカルボニル)−2−ナフトイル、3−ベンジルオキシ−2−ナフトイル、3−ヒドロキシ−2−ナフトイル、3−(ベンジルオキシホルムアミド)−2−ナフトイル、等のような芳香族カルボン酸、場合により置換される安息香酸、又はナフト酸が含まれる。
【0062】
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で使用されるか、又は「カルボキシアルキル」のように他の用語と組み合わせて使用され、−COH基を意味する。
用語「カルボキシアルキル」は、単独で又は組み合わせて、カルボキシ基で置換されたアルキル基を意味する。より好ましいカルボキシアルキル基は、上記に定義されるアルキル基を有し、さらにこのアルキル基上でハロに置換されてよい。そのようなカルボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、等が含まれる。
【0063】
用語「アルコキシカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、酸素原子を介してカルボニル基へ付いた、上記に定義されるアルコキシ基を含有する基を意味する。より好ましいアルコキシカルボニル基は、1〜6の炭素を有するアルキル部分を有する。そのようなアルコキシカルボニル(エステル)基の例には、置換又は未置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、等が含まれる。
【0064】
用語「シクロアルキルアルコキシカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、式:シクロアルキルアルキル−O−CO−のアシル基を意味し、ここでシクロアルキルアルキルは上記の意義を有する。
【0065】
用語「アリールオキシアルカノイル」は、単独で又は組み合わせて、式:アリール−O−アルカノイルのアシル基を意味し、ここでアリール及びアルカノイルは上記の意義を有する。
【0066】
用語「ヘテロシクロオキシカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、式:ヘテロシクロ−O−CO−を有するアシル基を意味し、ここでヘテロシクロは上記に定義される通りである。
【0067】
用語「ヘテロシクロアルカノイル」は、単独で又は組み合わせて、式:ヘテロシクロ−置換アルカンカルボン酸のアシル基を意味し、ここでヘテロシクロは上記の意義を有する。
【0068】
用語「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、式:ヘテロシクロ−置換アルカン−O−CO−のアシル基を意味し、ここでヘテロシクロは上記の意義を有する。
【0069】
用語「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、単独で又は組み合わせて、式:ヘテロアリール−O−CO−により表されるアシル基を意味し、ここでヘテロアリールは上記の意義を有する。
【0070】
用語「アミノカルボニル」(カルボキサミド)は、単独で又は組み合わせて、カルボン酸と反応したアミンから誘導されるアミノ置換カルボニル(カルバモイル)基を意味し、ここで該アミノ(アミド窒素)基は、未置換である(−NH)か;又は、引用されるように水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル等から選択される1つ以上の置換基を含有する置換された一級若しくは二級アミノ基である。ヒドロキサメートは、N−ヒドロキシカルボキサミドである。
【0071】
用語「アルキルアミノアルキル」は、単独で又は組み合わせて、アミノアルキル基へ付いた1つ以上のアルキル基を有する基を意味する。
用語「アリールオキシアルキル」は、単独で又は組み合わせて、二価酸素原子を介してアルキル基へ付いたアリール基を有する基を意味する。
【0072】
用語「アリールチオアルキル」は、単独で又は組み合わせて、二価イオウ原子を介してアルキル基へ付いたアリール基を有する基を意味する。
用語「アミノアルカノイル」は、単独で又は組み合わせて、アミノ置換アルカンカルボン酸から導かれるアシル基を意味し、ここでアミノ基は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル等から独立して選択される置換基を含有する、一級若しくは二級アミノ基であり得る。
【0073】
用語「芳香環」は、置換芳香環スルホン又は置換芳香環スルホキシドのような組み合わせにおいて、上記に定義されるアリール又はヘテロアリールを意味する。
用語「製剤的に許容される」は、本明細書において、修飾された名詞が医薬品における使用に適切であることを意味するために形容詞的に使用される。
【0074】
製剤的に許容されるカチオンには、金属イオンと有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、適切なアルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩と、他の生理学的に許容される金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。代表的なイオンには、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛がその通常の原子価で含まれる。好ましい有機イオンには、プロトン化三級アミンと四級アンモニウムカチオンが含まれ、それにはトリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、及びプロカインが一部含まれる。代表的な製剤的に許容される酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、等が含まれるが、これらに限定されない。
【0075】
併用剤と方法
本発明は、哺乳動物において新生物疾病を治療する、予防する、又はそれを進展させるリスクを抑える方法を提供する。本方法は、併用療法において、ある量のDNAトポイソメラーゼI阻害剤とある量の選択的COX−2阻害剤とを該哺乳動物へ投与することを含み、ここで該DNAトポイソメラーゼI阻害剤と該シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤は、一緒に新生物疾病に有効な量を構成する。さらに本発明は、新生物疾患の進行が臨床的に明らかになったらすぐに、休止させるか又は遅延させる方法を提供する。また、本発明の方法、併用剤、及び組成物が提供され、本発明の組成物は、DNAトポイソメラーゼI阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を含む医薬組成物であって、ここで個々の薬剤は、新生物疾病に有効な量を一緒に構成する。本発明はまた、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤とDNAトポイソメラーゼI阻害剤を含んでなるキットを提供する。併用療法の一部として投与されるとき、DNAトポイソメラーゼI阻害剤又はシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤のいずれかの単独投与に比較して、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤は、DNAトポイソメラーゼI阻害剤と一緒に哺乳動物における新生物疾患を治療する、予防する、及びそれを進展させるリスクを抑えるための亢進された治療オプションを提供する。
【0076】
さらに本発明は、DNAトポイソメラーゼI阻害剤に関連した下痢の予防又は治療の必要な被検者におけるそのような予防又は治療の方法を提供し、ここで該方法は、下痢の予防又は治療に有効な量のCOX−2阻害剤の供給源を該被検者へ投与することによりDNAトポイソメラーゼI阻害剤に関連した下痢を予防又は治療することを含む。好ましくは、COX−2阻害剤の供給源はCOX−2選択的阻害剤の供給源であり、そしてより好ましくはCOX−2選択的阻害剤である。例えば、COX−2選択的阻害剤は、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、又はABT−963であり得る。他の態様では、COX−2選択的阻害剤は、クロメンCOX−2選択的阻害剤であり得る。もう1つの態様において、COX−2選択的阻害剤の供給源は、COX−2選択的阻害剤のプロドラッグであり得る。例えば、プロドラッグはパレコキシブであり得る。好ましくは、DNAトポイソメラーゼI阻害剤は、イリノテカン;塩酸イリノテカン;カンプトテシン;9−アミノカンプトテシン;9−ニトロカンプトテシン;9−クロロ−10−ヒドロキシカンプトテシン;トポテカン;ルルトテカン;ホモシラテカン;6,8−ジブロモ−2−メチル−3−[2−(D−キシロピラノシルアミノ)フェニル]−4(3H)キナゾリノン;2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−(フェニルメチル)−(2E)−2−プロペンアミド;2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−(3−ヒドロキシフェニルプロピル)−(E)−2−プロペンアミド;12−β−D−グルコピラノシル−12,13−ジヒドロ−2,10−ジヒドロキシ−6−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン;N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−アクリジンカルボキサミド、二塩酸塩;及びN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−アクリジンカルボキサミド;又は該DNAトポイソメラーゼI阻害剤の塩からなる群から選択される。好ましくは、DNAトポイソメラーゼI阻害剤は、イリノテカン、ルビテカン、ルルトテカン、エキセテカンメシレート、カレニテカン、及びシラテカン;又はこれら薬剤の1つの塩からなる群から選択される。なおより好ましくは、DNAトポイソメラーゼI阻害剤は、イリノテカンである。DNAトポイソメラーゼI阻害剤がイリノテカンであるとき、COX−2阻害剤の供給源は、好ましくはCOX−2選択的阻害剤の供給源であり、より好ましくは、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、及びABT−963からなる群から選択される。他のやり方では、COX−2選択的阻害剤の供給源は、クロメンCOX−2選択的阻害剤であり得る。もう1つの態様において、DNAトポイソメラーゼI阻害剤がイリノテカンであるとき、COX−2阻害剤の供給源は、COX−2選択的阻害剤のプロドラッグ、好ましくはパレコキシブであり得る。DNAトポイソメラーゼI阻害剤に関連した下痢の治療又は予防には、COX−2選択的阻害剤の供給源が本質的に任意の簡便な経路により被検者へ投与され得る。例えば、COX−2選択的阻害剤の供給源は、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内)、経皮、又は直腸から投与される。COX−2阻害剤の供給源とDNAトポイソメラーゼI阻害剤は、本質的に任意の簡便な方式において被検者へ投与してよい。例えば、COX−2選択的阻害剤の供給源は、DNAトポイソメラーゼI阻害剤で被検者を治療する前に、被検者へ投与してよい。あるいは、COX−2選択的阻害剤の供給源を、DNAトポイソメラーゼI阻害剤で被検者を治療するのと同時に、被検者へ投与してよい。もう1つの選択肢においては、COX−2選択的阻害剤の供給源を、DNAトポイソメラーゼI阻害剤で被検者を治療した後で、被検者へ投与してよい。
【0077】
COX−2阻害剤の供給源は、例えば、COX−2選択的阻害剤の供給源、又は非選択シクロオキシゲナーゼ阻害剤の供給源であり得る。COX−2選択的阻害剤の供給源は、例えば、COX−2選択的阻害剤又はCOX−2選択的阻害剤のプロドラッグであり得る。
【0078】
ヒトの治療に有用であること以外に、本発明はまた、哺乳動物、齧歯動物、等を含む、コンパニオン動物、外来動物、及び家畜動物の獣医学的治療にも有用である。1つの態様において、哺乳動物には、ウマ、イヌ、及びネコが含まれる。
【0079】
本発明の組み合わせには多くの使用がある。例えば、DNAトポイソメラーゼI阻害剤とCOX−2選択的阻害剤(又はそのプロドラッグ)は、有効な抗新生物又は抗血管新生剤であるとそれぞれ考えられている。しかしながら、DNAトポイソメラーゼI阻害剤で治療される患者は、しばしば下痢のような副作用を体験する。本発明の併用剤により、DNAトポイソメラーゼI阻害剤を治療有効量で投与された被検者の体験する下痢の症状が抑制され、又は低減される。さらなる使用及び利点は、本発明の併用剤により、単独療法として患者へ投与される場合の各阻害剤の用量レベルよりも、低いDNAトポイソメラーゼI阻害剤及び選択シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤の各治療有効量レベルが可能になることである。
【0080】
本発明の併用剤に有用である治療化合物には、シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)に比べてシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)を選択的に阻害する化合物(即ち、「COX−2選択的阻害剤」)が含まれる。1つの態様において、該化合物は、COX−1阻害に対するCOX−2阻害の選択比が少なくとも50であり、もう1つの態様では、少なくとも100の選択比である。新生物疾患の治療、予防、又はその進展リスクの抑制に使用される、アラキドン酸の代謝におけるシクロオキシゲナーゼ経路の阻害剤は、多様な機序を介して酵素活性を阻害する場合がある。例えば、本明細書に記載の方法に使用されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、該酵素の基質として作用することによって酵素活性を直接遮断する場合がある。COX−2選択的阻害剤の使用は、特に長期治療が予期される場合、非選択的非ステロイド性炎症薬(NSAID)で起こり得る胃の副作用を最小化する点できわめて有利である。
【0081】
本発明の方法、併用剤、及び組成物に有用なCOX−2選択的阻害剤のクラスには、式1:
【0082】
【化1】
Figure 2004529150
[式中:
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、及びシクロアルキルから選択される5又は6員の環置換基であり、ここでAは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、オキソ、及びアルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
は、シクロヘキシル、ピリジニル、又はフェニルであり、ここでRは、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオから選択される1つ以上の基で場合により置換され;
は、アルキル又はアミノであり;
は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、フェニル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、フェニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、フェニルアルケニル、アルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルオキシアルキル、アルコキシフェニルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−フェニルアミノカルボニル、N−アルキル−N−フェニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−フェニルアミノアルキル、N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、フェニルアルコキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニル、及びN−アルキル−N−フェニルアミノスルホニルからなる群から選択され;そして、
は、ヒドリド又はハロである]の化合物、その異性体、互変異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグが含まれる。
【0083】
式1には、[Aが、チエニル、オキサゾリル、フリル、フラノン、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、インデニル、ベンジチエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベンズインダゾリル、シクロペンテノン、ベンゾピラノピラゾリル、フェニル、又はピリジルであり;
が、シクロヘキシル、ピリジニル、及びフェニルであって、ここでシクロヘキシル、ピリジニル、及びフェニルは、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオから選択される1つ以上の基で場合により置換され;
が、メチル又はアミノであり;そして
が、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、フェニル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、フェニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、フェニルアルケニル、アルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルオキシアルキル、アルコキシフェニルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−フェニルアミノカルボニル、N−アルキル−N−フェニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル−アルキル、カルボキシ−アルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−フェニルアミノ−アルキル、N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、フェニルアルコキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニル、又はN−アルキル−N−フェニルアミノスルホニルである]特に興味深い化合物、その異性体、互変異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグのサブクラスがある。
【0084】
式1の化合物の好ましいクラスには、[Aが、アルキル、ハロ、オキソ、及びアルコキシから選択される1つ以上の基で置換され;
が、ピリジニル、シクロヘキシル、又はフェニルであって、ここでRは、アルキル、ハロ、及びアルコキシから選択される1つ以上の基で場合により置換され;
が、ハロ、アルキル、シアノ、カルボキシル、アルキルオキシ、フェニル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;そして
が、ヒドリド又はフルオロである]化合物、その異性体、互変異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグが含まれる。
【0085】
特に好ましい式1内のファミリーには、以下の化合物とその製剤的に許容される塩が含まれる:
4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェニル−2(5H)−フラノン(ロフェコキシブ)、
4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド(セレコキシブ)、
4−[5−メチル−3−フェニル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(バルデコキシブ)、
4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−ジフルオロメチル]−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(デラコキシブ)、
4−(4−シクロヘキシル−2−メチルオキサゾール−5−イル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド(JTE−522)、
2−(6−メチルピリド−3−イル)−3−(4−メチルスルフィニルフェニル)−5−クロロピリジン(MK−663)、
5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(メチル−5−ピリジニル)ピリジン、
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−シクロペンテン−1−オン、
N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド、
4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(5H)フラノン、
N−[6−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
3−(4−クロロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(3H)−オキサゾロン、
4−[3−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド、
3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−2−シクロペンテン−1−オン、
4−(2−メチル−4−フェニル−5−オキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(3H)−オキサゾロン、
5−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール、
4−[5−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4−[1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、
N−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
3−(4−クロロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
3−(4−フルオロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]−4[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェノキシ−2(5H)−フラノン、
N−[6−[(4−エチル−2−チアゾリル)チオ]−1,3−ジヒドロ−1−オキソ−5−イソベンゾフラニル]メタンスルホンアミド、
3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
1−フルオロ−4−[2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]シクロペンテン−1−イル]ベンゼン、
4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン、
4−[2−(3−ピリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4−[3−(4−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド、
[1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−スルホンアミド、
4−(メチルスルホニル)−1,1’,2’,1’’−テルフェニル、
4−(2−フェニル−3−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−6−フェノキシ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)メタンスルホンアミド、
N−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド、
6−[[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]メチル]−3(2H)ピリダジノン、及び
N−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド。
【0086】
式1内の特に興味深い特定の化合物には、以下の化合物とそれらの製剤的に許容される塩のそれぞれが含まれる:
4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェニル−2(5H)−フラノン(ロフェコキシブ)、
4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド(セレコキシブ)、
4−[5−メチル−3−フェニル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(バルデコキシブ)、
4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−ジフルオロメチル]−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(デラコキシブ)、
4−(4−シクロヘキシル−2−メチルオキサゾール−5−イル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド(JTE−522)、及び
2−(6−メチルピリド−3−イル)−3−(4−メチルスルフィニルフェニル)−5−クロロピリジン(MK−663)。
【0087】
本明細書に使用されるように、2H−1−ベンゾピラン構造を含むCOX−2選択的阻害剤は、いずれも「クロメンCOX−2選択的阻害剤」と呼ばれる。本発明の方法、併用剤、及び組成物に有用なクロメン選択的COX−2阻害剤のクラスには、式2:
【0088】
【化2】
Figure 2004529150
[式中:
Xは、O、S、又はNRであり;
はアルキルであり;
Rは、カルボキシル、アルキル、アラルキル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、又はアルコキシカルボニルであり;
11は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、ここでアリールは、アルキルチオ、ニトロ、及びアルキルスルホニルからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換され;そして
は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルから独立して選択される1つ以上の基であるか;
又はRは、環Dと一緒にナフチル基を生じる]の化合物、その異性体、互変異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグが含まれる。
【0089】
式2内には、
[XがO又はSであり;
Rが、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、又は低級アルコキシカルボニルであり;
11が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、又はフェニルであり;
が、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5又は6員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、5又は6員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、場合により置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、及び低級アルキルカルボニルから独立して選択される1つ以上の基である]特に興味深い化合物、又はその異性体、互変異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグのサブクラスがある。
【0090】
好ましくは、Rがカルボキシルであり;R11が低級ハロアルキルであり;そしてRが、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5又は6員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、6員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、場合により置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、及び低級アルキルカルボニルから独立して選択される1つ以上の基である化合物;その異性体、互変異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグである。
【0091】
式2内の興味深い他の好ましい化合物には、R11が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;そしてRが、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−エチルスルホニル、2,2−ジメチルエチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−(2−メチルプロピル)アミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、2,2−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、及びフェニルから独立して選択される1つ以上の基である化合物;それらの異性体、互変異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグが含まれる。
【0092】
式2内のもう1つの好ましいクラスの化合物は、Rがカルボキシルであり;R11がトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり;そしてRが、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−(2,2−ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、2−メチルプロピルアミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、及びフェニルから独立して選択される1つ以上の基である化合物;その異性体、互変異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグである。
【0093】
式2内の特に興味深い特定の化合物のクラスには、以下の化合物とその異性体及び製剤的に許容される塩が含まれる:
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−クロロ−7−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−クロロ−8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
2−トリフルオロメチル−3H−ナフトピラン−3−カルボン酸、
7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−ブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
5,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
8−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
6,8−ビス(ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
7−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−クロロ−7−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−クロロ−8−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−クロロ−7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
2−トリフルオロメチル−3H−ナフト[2,1−b]ピラン−3−カルボン酸、
6−クロロ−8−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
8−クロロ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
8−クロロ−6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−ブロモ−8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
8−ブロモ−6−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
8−ブロモ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
8−ブロモ−5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−クロロ−8−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−ブロモ−8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−[(メチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−[(4−モルホリノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−[(1,1−ジメチルエチル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−[(2−メチルプロピル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−メチルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
8−クロロ−6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−フェニルアセチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6,8−ジブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
8−クロロ−5,6−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6,8−ジクロロ−(S)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−ベンジルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−[[N−(2−フリルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−[[N−(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−ヨード−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
7−(1,1−ジメチルエチル)−2−ペンタフルオロエチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、及び
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸。
【0094】
本発明の方法、併用剤、及び組成物に有用なもう1つのクラスのクロメン選択的COX−2阻害剤には、式3:
【0095】
【化3】
Figure 2004529150
[式中:
Xは、O、S、又はNRであり;
はアルキルであり;
は低級ハロアルキルであり;
は、ヒドリド又はハロであり;
は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、又は5又は6員の窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり;
は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、又はアリールであり;そして
10は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はアリールである]の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグが含まれる。
【0096】
式3内には、
[Rがトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり;
が、ヒドリド、クロロ、又はフルオロであり;
が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、又はモルホリノスルホニルであり;
が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、又はフェニルであり;そして
10が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert−ブチル、メトキシ、又はフェニルである]特に興味深い化合物、それらの異性体、互変異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグのサブクラスがある。
【0097】
式3内の興味深い特定の化合物には、以下の化合物とそれらの製剤的に許容される塩のそれぞれが含まれる:
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
(S)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
(S)−6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
(S)−6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6,8−ジクロロ−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
(S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
(S)−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
5,6−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
2,6−ビス(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
5,6,7−トリクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6,7,8−トリクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−ヨード−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
6−ブロモ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
6−クロロ−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸、及び
6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸。
【0098】
式3内の特に興味深い特定の化合物には、以下の化合物とそれらの製剤的に許容される塩のそれぞれが含まれる:
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
(S)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
(S)−6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
(S)−6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6,8−ジクロロ−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
(S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
(S)−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、及び
6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸。
【0099】
本発明の方法、併用剤、及び組成物に有用な他の選択シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤には、以下のような化合物とそれらの製剤的に許容される塩が含まれる:
【0100】
【化4】
Figure 2004529150
N−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−6−フェノキシ−1,2−ベンズイソチアゾール−5−イル)メタンスルホンアミド;
【0101】
【化5】
Figure 2004529150
6−[[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]メチル]−3(2H)−ピリダジノン;
ABT−963,2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3(2H)−ピリダジノン;
【0102】
【化6】
Figure 2004529150
N−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド;
【0103】
【化7】
Figure 2004529150
3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(5H)−フラノン;
【0104】
【化8】
Figure 2004529150
N−[6−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド;
【0105】
【化9】
Figure 2004529150
N−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−ニトロフェニル]メタンスルホンアミド;
【0106】
【化10】
Figure 2004529150
N−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド;
【0107】
【化11】
Figure 2004529150
3−(4−クロロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
【0108】
【化12】
Figure 2004529150
3−(4−フルオロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
【0109】
【化13】
Figure 2004529150
3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
【0110】
【化14】
Figure 2004529150
5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェノキシ−2(5H)−フラノン;
【0111】
【化15】
Figure 2004529150
N−[6−[(4−エチル−2−チアゾリル)チオ]−1,3−ジヒドロ−1−オキソ−5−イソベンゾフラニル]メタンスルホンアミド;
【0112】
【化16】
Figure 2004529150
3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
【0113】
【化17】
Figure 2004529150
N−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−6−フェノキシ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)メタンスルホンアミド;及び
【0114】
【化18】
Figure 2004529150
N−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド。
【0115】
本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用することが可能であるCOX−2選択的阻害剤の非限定的な例を、以下の表1に明示する。
表1.COX−2阻害剤
【0116】
【表1】
Figure 2004529150
【0117】
【表2】
Figure 2004529150
【0118】
【表3】
Figure 2004529150
【0119】
【表4】
Figure 2004529150
以下の表番号2に列挙される以下の個別の文献は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれ、本明細書に記載される本発明の方法、併用剤、及び組成物での使用に適した様々なCOX−2選択的阻害剤とその製造の方法を記載する。
【0120】
表番号2.COX−2阻害剤の文献
【0121】
【表5】
Figure 2004529150
【0122】
【表6】
Figure 2004529150
本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるロフェコキシブは、米国特許第5,968,974号に示されるやり方で製造することが可能である。
【0123】
本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるセレコキシブは、米国特許第5,466,823号に示されるやり方で製造することが可能である。
本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるバルデコキシブは、米国特許第5,633,272号に示されるやり方で製造することが可能である。
【0124】
本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるパレコキシブは、米国特許第5,932,598号に示されるやり方で製造することが可能である。
本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるデラコキシブは、米国特許第5,521,207号に示されるやり方で製造することが可能である。
【0125】
本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用される日本タバコのJTE−522は、JP90/52,882に示されるやり方で製造することが可能である。
本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるエトリコキシブは、WO文書WO98/03484号に示されるやり方で製造することが可能である。
【0126】
DNAトポイソメラーゼI阻害剤(inhibitor)、又はDNAトポイソメラーゼI阻害性薬剤(inhibiting agent)には、本発明の方法、併用剤、及び組成物において有用である広範囲の構造が含まれる。DNAトポイソメラーゼIを阻害する化合物は、本発明を実施するために、COX−2選択的阻害剤と組み合わせて使用される。DNAトポイソメラーゼIへの阻害活性を有する化合物は、当技術分野でよく知られたアッセイを使用することによって容易に同定することができる。
【0127】
トポイソメラーゼIは、DNA複製、RNA転写、有糸分裂、染色体凝縮、そしておそらくはDNA修復に関与する100kDaの単量体核内酵素である。トポイソメラーゼIは、DNAと共有結合性の複合体を生じ、これによりDNA複製に必要な一本鎖開裂の形成が可能になる。トポイソメラーゼIはまた、DNA複製後にこれらのDNA鎖を再連結させる。理論に束縛されることを望まないが、DNAトポイソメラーゼI阻害剤は、このDNAトポイソメラーゼI複合体へ可逆的なやり方で結合し、トポイソメラーゼI作用の阻害をもたらすと考えられている。DNAトポイソメラーゼI阻害剤は、トポイソメラーゼI酵素だけでなく、DNAにも結合することが示されている。
【0128】
本発明の方法、併用剤、及び組成物で使用することが可能である特に興味深いDNAトポイソメラーゼI阻害剤を、以下の表番号3に提供する。表番号3の治療化合物は、酸型、塩型、ラセミ化合物、鏡像異性体、両性イオン、及び互変異性体を含む、多様な形態で本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である。表番号3中の個別文献は、いずれも参照により本明細書に個別に組み込まれる。
【0129】
表番号3.DNAトポイソメラーゼI阻害剤
【0130】
【表7】
Figure 2004529150
【0131】
【表8】
Figure 2004529150
【0132】
【表9】
Figure 2004529150
【0133】
【表10】
Figure 2004529150
【0134】
【表11】
Figure 2004529150
【0135】
【表12】
Figure 2004529150
【0136】
【表13】
Figure 2004529150
【0137】
【表14】
Figure 2004529150
【0138】
【表15】
Figure 2004529150
本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である興味深い他のDNAトポイソメラーゼI阻害剤には、以下の表番号4に提供される特許に記載される化合物が含まれる。表番号4の治療化合物はまた、酸型、塩型、ラセミ化合物、鏡像異性体、両性イオン、及び互変異性体を含む、多様な形態で本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である。表番号4中の個別文献は、いずれも参照により本明細書に個別に組み込まれる。
【0139】
【表16】
Figure 2004529150
【0140】
【表17】
Figure 2004529150
【0141】
【表18】
Figure 2004529150
【0142】
【表19】
Figure 2004529150
本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である興味深い追加のDNAトポイソメラーゼI阻害剤を、以下の表番号5に提供する。表番号5の治療化合物は、酸型、塩型、ラセミ化合物、鏡像異性体、両性イオン、及び互変異性体を含む、多様な形態で本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である。
【0143】
【表20】
Figure 2004529150
【0144】
【表21】
Figure 2004529150
本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である興味深い特定のDNAトポイソメラーゼI阻害剤には、イリノテカン;塩酸イリノテカン;カンプトテシン;9−アミノカンプトテシン;9−ニトロカンプトテシン;9−クロロ−10−ヒドロキシカンプトテシン;トポテカン;塩酸トポテカン;ルルトテカン;二塩酸ルルトテカン;ルルトテカン(リポソーム);ホモシラテカン;6,8−ジブロモ−2−メチル−3−[2−(D−キシロピラノシルアミノ)フェニル]−4(3H)キナゾリノン;2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−(フェニルメチル)−(2E)−2−プロペンアミド;2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−(3−ヒドロキシフェニルプロピル)−(E)−2−プロペンアミド;12−β−D−グルコピラノシル−12,13−ジヒドロ−2,10−ジヒドロキシ−6−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン;N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−アクリジンカルボキサミド、二塩酸塩;及びN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−アクリジンカルボキサミドが含まれる。
【0145】
本発明の方法、併用剤、及び組成物に含まれるのは、記載の化合物とその製剤的に許容される塩の異性形態及び互変異性体である。例示の製剤的に許容される塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸,グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸(galactaric)、及びガラクツロン酸から製造される。
【0146】
本発明の方法、併用剤、及び組成物に含まれるのは、記載の化合物とその製剤的に許容される塩のプロドラッグである。用語「プロドラッグ」は、被検者への投与と後続の吸収の後で、代謝プロセスのようなあるプロセスを介して in vivo で活性種へ変換される薬物前駆体である化合物を意味する。この変換プロセスからの他の産物は身体により容易に処理される。より好ましいプロドラッグは、変換プロセスから、概して安全と受け入れられる産物を産生する。本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である「プロドラッグ」の例には、パレコキシブ(N−[[4−(5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル)フェニル]スルホニル]−プロパンアミド)とMAG−カンプトテシンが含まれるが、これらに限定されない。
【0147】
1つの態様において、本発明の方法、併用剤、及び組成物は、末端性ほくろ性黒色腫、紫外線角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細血管癌、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿状腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫、脈絡叢癌、明細胞癌、嚢腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質性肉腫、子宮内膜様腺癌、上衣腫、類上皮癌、ユーイング肉腫、フィブロラメラ、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、膠芽腫、グルカゴノーマ、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内新生物、上皮内扁平細胞新生物、浸潤性扁平細胞癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性ほくろ性黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜性中皮性転移性癌、粘膜表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌、結節性黒色腫、燕麦形細胞癌、寡突起膠腫、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭状漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性腫、小細胞癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平癌、扁平細胞癌、中皮下表皮拡大性黒色腫、未分化癌、ブドウ膜黒色腫、疣状癌、ビポーマ、高分化癌、及びウィルムス腫瘍から選択される新生物疾病の治療又は予防に有用であり得る。
【0148】
もう1つの態様において、本発明の方法、併用剤、及び組成物は、新生物疾病が哺乳動物の組織中に局在化している新生物疾病の治療又は予防に有用であり得る。新生物疾病が局在化する場合がある組織には、哺乳動物の肺、乳房、皮膚、胃、腸、食道、膀胱、頭部、頚部、脳、頚管、又は卵巣が含まれる。
【0149】
「新生物疾病に有効な」という語句は、他の療法に典型的に付随する有害な副作用を回避する一方で、治療において、各薬剤自体による新生物疾患の重症度と新生物疾患イベントの頻度における改善の目標を達成する各薬剤の量を適格とすることを意図している。
【0150】
「新生物疾病に有効」又は「新生物疾病に有効な量」は、新生物疾病を治療若しくは予防する、又は新生物疾病の諸症状をある程度、又はその1つ以上を緩和するために求められる選択的COX−2阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の量を適格とすることを意図しており、1)癌細胞の数の低下;2)腫瘍サイズの低下;3)癌細胞の末端臓器への浸潤の阻害(即ち、ある程度遅らせること、好ましくは停止させること);4)腫瘍転移の阻害(即ち、ある程度遅らせること、好ましくは停止させること);5)腫瘍増殖のある程度の阻害;6)この障害に関連した症状の1つ以上をある程度緩和するか又は抑制すること;及び/又は7)抗癌剤の投与に関連した副作用を緩和するか又は抑制すること、が含まれるが、これらに限定されない。
【0151】
「併用療法」(「又は共同療法」)という語句には、選択的COX−2阻害剤とDNAトポイソメラーゼI阻害剤の共同作用から有益な効果を提供することを意図した特定の治療方式の一部としてこれらの治療薬剤を投与することが含まれる。この組み合わせの有益な効果には、治療薬剤の組み合わせから生じる薬物動態又は薬力学上の共同作用が含まれるが、これらに限定されない。これら治療薬剤の投与は、典型的には、ある一定の期間(通常、選択される組み合わせにより、数分、数時間、数日、又は数週)にわたり行われる。一般に、「併用療法」は、偶然に、かつ恣意的に本発明の組み合わせをもたらす別個の単独療法の一部としてこれらの治療薬剤の2つ以上を投与することを含むものではない。「併用療法」は、これら治療薬剤を逐次的なやり方で投与すること、即ち、各治療薬剤が異なる時間に投与されること、並びに、これら治療薬剤、又は治療薬剤の少なくとも2つが実質的に同時のやり方で投与されることを含むものである。実質的に同時の投与は、例えば、一定比の各治療薬剤を有する単一カプセル剤を、又は治療薬剤のそれぞれの単一カプセル剤を同時に、被検者へ投与することによって達成可能である。各治療薬剤の連続又は実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収を含む何れの適切な経路でも実現することが可能であるが、これらに限定されない。治療薬剤は、同一の経路か又は異なる経路により投与してよい。例えば、選択される組み合わせの第一の治療薬剤を静脈内注射により投与して、この組み合わせの他の治療薬剤を経口投与してもよい。他のやり方では、例えば、すべての治療薬剤を経口投与してよく、すべての治療薬剤を静脈内注射により投与してもよい。治療薬剤を投与する順序は、厳密に重要であるわけではない。「併用療法」はまた、上記に記載されるような治療薬剤を(限定されないが、抗新生物剤のような)他の生物学的に有効な成分や非薬物療法(外科手術や放射線治療が挙げられるが、これらに限定されない)とさらに組み合わせて投与することを含めてよい。併用療法が放射線治療をさらに含む場合、放射線治療は、治療薬剤と放射線治療の組み合わせの共同作用から有益な効果が達成される限りにおいて、どの好適な時間に実施してもよい。例えば、適切な事例では、放射線治療を治療薬剤の投与から一時的に、おそらくは数日、又は数週除いた場合であっても、有益な効果が達成される。
【0152】
「治療化合物」は、新生物疾患の予防又は治療に有用な化合物を意味する。
「製剤的に許容される」という用語は、本明細書において、修飾された名詞が医薬品における使用に適切であることを意味するために形容詞的に使用される。製剤的に許容されるカチオンには、金属イオンと有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩と、他の生理学的に許容される金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。代表的なイオンには、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛がその通常の原子価で含まれる。好ましい有機イオンには、プロトン化三級アミンと四級アンモニウムカチオンが含まれ、それにはトリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、及びプロカインが一部含まれる。製剤的に許容される代表的な酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸等が含まれるが、これらに限定されない。
【0153】
「阻害」という用語は、新生物、腫瘍増殖、又は腫瘍細胞増殖の文脈において、とりわけ、原発性若しくは続発性腫瘍の出現の遅延、原発性又は続発性腫瘍の進展の遅れ、原発性又は続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次効果の重症度の遅れ又は減少、腫瘍増殖の阻止、及び腫瘍の退縮により評価することが可能である。極端な場合、完全な阻害を、本明細書では予防又は化学予防と呼ぶ。
【0154】
「予防」という用語は、新生物、腫瘍増殖、又は腫瘍細胞増殖に関連して、かつて起こったことがなければ腫瘍又は腫瘍細胞の増殖がないこと、すでに増殖があったならばさらなる腫瘍又は腫瘍細胞の増殖がないことを意味する。
【0155】
「化学予防」という用語は、慢性の癌疾患がその終期の浸潤及び転移相に達する前に、その最も早い段階でそれを阻止するか又は逆転させるために薬剤を使用することを意味する。
【0156】
「臨床腫瘍」という用語には、触診、生検、細胞増殖指標、内視鏡、マンモグラフィー、デジタルマンモグラフィー、超音波検査、コンピュータ断層撮影(CT)、磁気共鳴造影(MRI)、ポジトロンエミッショントモグラフィー(PET)、X線撮影、放射性核種評価、CT又はMRT誘導式吸引細胞学、及び造影誘導式穿刺生検を中でも含む臨床スクリーニング又は診断法により同定可能である新生物が含まれるが、これらに限定されない。そのような診断技術は当業者によく知られていて、「癌の医学(Cancer Medicine)」第4版、第1巻、J. F. Holland, R. C. Bast, D. L. Morton, E. Frei III, D. W. Kufe 及び R. R. Weichselbaum(監修者)、ウィリアム・アンド・ウィルキンス、ボルチモア(1997)に記載されている。
【0157】
「血管新生」という用語は、腫瘍細胞が異常な血管増殖を誘発し、それ自身の血液供給を創出するプロセスを意味する。血管新生は、腫瘍が増殖して身体の他の部位へ転移するために必要とされる栄養分を得る機序であると考えられている。抗血管新生剤は、これらのプロセスに干渉して腫瘍を破壊するか又は制御する。血管新生が新生物疾患を治療するための魅力的な治療標的であるのは、それが特定の順序で起こる多工程プロセスであり、薬物作用へいくつかの可能な標的を提供するからである。これらの工程のいくつかに干渉する薬剤の例には、新たに生じる血管が後に続くための経路を一掃して創出する酵素の作用を遮断するマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMPI)のような化合物;元の血管と腫瘍の間に架橋するために血管細胞が使用する分子に干渉する、αvβ3阻害剤のような化合物;新たな血管を生じる細胞の増殖を予防する、選択的COX−2阻害剤のような薬剤;及び、これら標的のいくつかに同時に干渉するタンパク質ベースの化合物が含まれる。
【0158】
本発明はまた、新生物疾患イベントの最初又は後続の発生のリスクを低下させる方法を提供し、この方法は、DNAトポイソメラーゼI阻害剤及び選択的COX−2阻害剤の組み合わせの予防上有効な量を、そのような新生物疾患イベントのリスクがある患者へ投与することを含む。患者は、投与の時点で非悪性新生物疾患をすでに有していてもよく、それを進展させるリスクにあってもよい。
【0159】
本併用療法で治療すべき患者には、新生物疾患を進展させるリスクにあるか、又は新生物疾患イベントを有する患者が含まれる。標準的な新生物疾患のリスク因子は関連する医学分野に従事している平均的な医師に知られている。そのようなリスク因子には、遺伝因子と、ある種のウイルス、ある種の化学品、喫煙、又は放射線のような発癌因子への曝露が含まれるが、これらに限定されない。新生物疾患を進展させるリスクにあることが当技術分野で知られている1つ以上のリスク因子を有することが明らかにされた患者、並びにすでに新生物疾患を有する人々は、新生物疾患イベントを有するリスクにあると考えられる人々の集団内に含まれると考えられる。
【0160】
シクロオキシゲナーゼにより合成されるプロスタグランジンが癌の開始及び促進において不可欠な役割を担うことを示す研究がある。さらに、COX−2は、結腸、乳房、肺、前立腺、食道、膵臓、腸、頚管、卵巣、膀胱、及び頭頚部の新生物病巣において過剰発現されている。COX−2活性の産物、即ちプロスタグランジンは、悪性細胞の増殖を刺激し、浸潤性を高め、血管内皮増殖因子の産生を亢進させ、それが血管新生を促進する。いくつかの in vitro 及び動物モデルにおいて、COX−2選択的阻害剤は腫瘍の増殖及び転移を阻害したことがある。COX−2選択的阻害剤の化学予防剤、抗血管新生剤、及び化学療法剤としての有用性が文献に記載されている。例えば、Koki et al.「COX−2選択的阻害剤の化学予防及び化学療法における潜在有用性(Potential utility of COX-2 selective inhibiting agents in chemoprevention and chemotherapy)」Exp. Opin. Invest. Drugs (1999) 8(10) pp. 1623-1638 を参照のこと。
【0161】
COX−2は、癌そのものだけでなく、過形成及び新生物病巣の内側及び近傍にある血管新生脈管系においても発現されていて、COX−2が血管新生においてある役割を担うことを示唆する。マウスとラットの両方において、COX−2選択的阻害剤は、bFGF誘発性の新血管形成を顕著に阻害した。
【0162】
また、COX−2レベルは、他の癌遺伝子(c−myc、N−myc、L−myc、K−ras、H−ras、N−rasを含むが、これらに限定されない)が増幅及び/又は過剰発現を伴う腫瘍において上昇している。従って、癌遺伝子を阻害するか又は抑制する薬剤(群)と組み合わせた、選択的COX−2阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の投与は、癌遺伝子が過剰発現している癌を予防するか又は治療すると考慮される。
【0163】
従って、COX−2及び/又は癌遺伝子を過剰発現させる癌を患者において治療するか又は予防する方法へのニーズが存在する。
選択的COX−2阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の投与量
COX−2選択的阻害剤の供給源(例、COX−2選択的阻害剤又はCOX−2選択的阻害剤のプロドラッグ)を、抗血管新生有効成分化合物が約0.1mg〜約1,000mgのオーダーとなるよう投与することは、上記の症状の治療に有用であり、好ましいレベルは約1.0mg〜約1,000mgである。他の抗癌剤と組み合わせて単一の投与単位を製造することが可能である有効成分の量は、治療される宿主と具体的な投与形式に依存して変動する。
【0164】
DNAトポイソメラーゼI阻害剤の全1日用量は、一般に、単一若しくは分割用量において約0.001〜約10,000mg/日の範囲にあり得る。
しかしながら、ある具体的な患者への本発明の治療薬剤の特定の用量レベルと治療アプローチは、利用される特定化合物の活性、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食事、投与の時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、治療される具体的な疾患の重症度、及び投与の形式を含む、多様な因子に依存すると理解される。
【0165】
一般に、治療投与量は、安全性及び有効性を最適化するよう決定してよい。典型的には、最初は in vitro からの投与量−効果の関係により、患者への投与に適した用量についての有用なガイダンスを得ることが可能である。動物モデルにおける試験もまた、一般に、本発明による癌の治療に有効な投与量に関するガイダンスのために使用可能である。治療プロトコールに関しては、投与すべき投与量が、投与される具体的な薬剤、投与される経路、具体的な患者の状態、等を含むいくつかの因子に依存することが理解されるべきである。一般的に言えば、in vitro で有効であることが判明している濃度に見合う血清レベルを達成するのに有効である化合物の量を投与することが所望される。このように、化合物が、例えば10μMで in vitro 活性を示すことが判明している場合、in vivo で約10μM濃度をもたらすのに有効である薬物の量を投与することが所望される。これらの変数の決定は、当業者の技量内に十分ある。
【0166】
上記の考察、並びに有効な製剤及び投与方法は、当技術分野でよく知られており、標準的な教科書に記載されている。
投与量、製剤、及び投与の経路
COX−2選択的阻害剤及び/又はDNAトポイソメラーゼI阻害剤は、単一の医薬組成物として、又は独立した複数の医薬組成物として製剤化してよい。本発明による医薬組成物には、経口、吸入スプレー、直腸、局所、頬内(例えば、舌下)、又は非経口(例、皮下、筋肉内、静脈内、脊髄内、及び皮内注射、又は注入技術)投与に適したものが含まれるが、所定の症例における最適の経路は、治療される状態の本質及び重症度と、使用される具体的な化合物の性質とに依存するものである。ほとんどの症例において、好ましい投与の経路は、経口又は非経口である。
【0167】
従って、本発明の化合物及び組成物は、慣用の無毒の製剤的に許容される担体、補助剤、及びキャリアを所望される通り含有する投与単位製剤において、経口的に、吸入スプレーにより、直腸から、局所的に、頬内で、又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、個別の治療化合物として、又は治療化合物の組み合わせとして、医薬品と一緒の使用に利用可能な任意の慣用手段により投与してよい。
【0168】
本発明の組成物は、新生物疾患又は疾病の予防又は治療のために、身体中の、例えば哺乳動物の回腸、血漿、又は肝臓中にあるその作用部位とこれらの化合物と接触をもたらす任意の手段で投与してよい。
【0169】
製剤的に許容される塩が医療の応用に特に適しているのは、元の化合物に比べてより水溶性が高まるためである。そのような塩は製剤的に許容されるアニオン又はカチオンを有しなければならないことは明かである。本発明の方法、併用剤、及び組成物に有用なアニオンは、当然ながら、製剤的に許容されることも求められ、やはり上記のリストから選択される。
【0170】
本発明の方法、併用剤、及び組成物に有用な化合物は、医薬組成物の形態において、許容されるキャリアと一緒に提示され得る。キャリアは、当然ながら、組成物の他の成分と適合可能であるという意味で許容されなければならず、レシピエントに有害であってはならない。キャリアは、固体若しくは液体、又はその両方であってよく、好ましくは、単一投与組成物、例えば、活性化合物の重量にして0.05%〜95%を含有し得る錠剤として、化合物と一緒に製剤化される。本発明の他の化合物を含め、他の薬理学的に活性な物質も存在してよい。本発明の医薬組成物は、本質的には諸成分を混合することからなる、よく知られているどの製剤技術によって調製してもよい。
【0171】
所望の生物学的効果を達成するのに必要とされる、併用剤中の化合物の量は、当然ながら、選択される特定の化合物、それが意図される使用、投与の形式、そしてレシピエントの臨床状態といったいくつかの因子に依存する。
【0172】
本発明の化合物は、固体、半固体、又は液体のいずれかの形態において経口的に送達することが可能である。経口投与の投薬は、単回一日用量、又は隔日単回用量、又は1日を通して時間を置いた頻回用量を必要とする方式であってよい。経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、又は液剤の形態であり得る。カプセル剤、錠剤等は、当技術分野でよく知られた慣用法により調製可能である。医薬組成物は、好ましくは、特定量の有効(諸)成分を含有する投与量単位の形態で作製される。投与単位の例は、錠剤又はカプセル剤であり、1つ以上の治療化合物を本明細書に記載の量において含有してよい。例えば、DNAトポイソメラーゼI阻害剤の場合、用量範囲は、約0.01mg〜約5,000mgであるか、又は当技術分野において知られているように、特定の阻害剤によっては他の用量であってもよい。液体又は半固体の形態にある場合、本発明の組み合わせは、例えば、液剤、シロップ剤の形態であってもよく、ゲルカプセル剤(例、ゲルキャップ)に含有してもよい。1つの態様において、DNAトポイソメラーゼI阻害剤が本発明の併用剤において使用される場合、DNAトポイソメラーゼI阻害剤を、液剤、シロップ剤の形態で提供してもよく、ゲルカプセル剤に含有してもよい。もう1つの態様において、COX−2選択的阻害剤が本発明の併用剤において使用される場合、COX−2選択的阻害剤は、液剤、シロップ剤の形態で提供してもよく、又はゲルカプセル剤に含有してもよい。
【0173】
本発明の併用剤の経口送達には、当技術分野でよく知られているように、薬物の胃腸管への延長された又は持続された送達をいくつかの機序により提供するための製剤を含む。これには、小腸のpH変化に基づいた投与形からのpH感受性放出、錠剤又はカプセル剤の遅い崩壊、製剤の物理特性に基づいた胃内滞留、腸管の粘膜層への剤形の生物吸着、又は活性薬物の投与形からの酵素的放出が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法、併用剤、及び組成物に有用な治療化合物のいくつかでは、活性薬物分子が作用部位へ送達される時間を剤形の操作により延長させることが、意図する効果である。従って、腸溶外皮及び腸溶外皮制御放出の製剤は、本発明の範囲内にある。好適な腸溶コーティングには、セルロースアセテートナフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマーが含まれる。
【0174】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、又は錠剤のように、本発明に有用な少なくとも1つの治療化合物の予め決定した量をそれぞれ含有する個別単位において;散剤又は顆粒剤として;水性若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤として;又は水中油型若しくは油中水型の乳剤として提示してよい。示されるように、そのような組成物は、活性化合物(群)と(1つ以上の補助成分を構成し得る)キャリアを結びつける工程が含まれる、どの好適な製剤の方法によっても調製可能である。一般に、組成物は、液体又は微細化された固体のキャリア、又はその両方と活性化合物を均質かつ緊密に混合することによって、そしてさらに、必要ならばその生成物を成型することによって調製される。例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、場合により1つ以上の補助成分と一緒に圧縮するか又は成型することによって製造してよい。圧縮錠剤は、好適な機械において、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態にある化合物を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び/又は界面活性/分散剤と混合して圧縮することによって調製してよい。成型錠剤は、好適な機械において、不活性の液体希釈剤で湿潤した粉末化合物を成型することによって作製可能である。
【0175】
経口投与用の液体投与形には、当技術分野で通常使用される水のような不活性希釈剤を含有する、製剤的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含めてよい。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤のような補助剤と、甘味剤、芳香剤、及び香剤を含んでよい。
【0176】
頬内(舌下)投与に適した医薬組成物には、本発明の化合物を芳香基剤、通常はスクロース、及びアカシア又はトラガカント中に含むトローチ剤、並びに、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に該化合物を含む香錠(pastilles)が含まれる。
【0177】
非経口投与に適した医薬組成物は、簡便にも、本発明の化合物の無菌水性調製物を含む。これらの調製物は、好ましくは静脈内で投与されるが、皮下、筋肉内、又は皮内注射、又は注入の手段により投与を行ってもよい。そのような調製物は、簡便にも、該化合物を水と混合し、生じた溶液を無菌にして血液と等張にすることによって調製可能である。本発明による注射用組成物は、本明細書に開示される化合物の0.1〜10%(w/w)を概して含有する。
【0178】
注射用調製物、例えば、無菌の注射用水性又は油性懸濁液剤は、好適な分散又は硬化(setting)剤と懸濁剤を使用する既知の技術に従って製剤化してよい。無菌注射用調製物はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液剤又は懸濁液剤、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。使用可能である許容されるキャリア及び溶媒には、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の固定油が簡便にも利用される。この目的には、合成のモノ若しくはジグリセリドを含む、どのブランド固定油を利用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製に使用できる。
【0179】
有効成分はまた、例えば、生理食塩水、デキストロース、又は水が好適なキャリアとして使用可能である組成物として注射により投与してよい。それぞれの活性治療化合物の好適な1日用量は、上記の経口投与によってもたらされるのと同じ血清レベルを達成するものである。
【0180】
これら何れの治療化合物の用量も、1分につき約10ng/kg体重〜約10,000ng/kg体重の注入物として簡便にも投与可能である。この目的に適した注入流体は、例えば約0.1ng〜約10mg、好ましくは約1ng〜約10mg/ミリリットルを含有し得る。単位用量は、例えば、本発明の化合物の約1mg〜約10gを含有してよい。従って、注射用アンプル剤は、例えば、約1mg〜約100mgを含有し得る。
【0181】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは、単位用量坐剤として提示される。これらは、本発明の(諸)化合物を1つ以上の慣用の固体キャリア、例えば(常温では固体であるが直腸温度では液体になるので、直腸中で溶けて薬物を放出する)ココア脂、合成モノ、ジ、又はトリグリセリド、脂肪酸、及びポリエチレングリコールと混合し;生じた混合物をその後成型する;ことによって調製可能である。
【0182】
皮膚への局所適用に適した医薬組成物は、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、又はオイル剤の形態をとる。使用可能である担体には、ワセリン(petroleum jelly)(例、Vaseline)、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、これらの2つ以上の組み合わせが含まれる。活性(諸)化合物は、一般に、組成物の0.1〜50%(w/w)、例えば0.5〜20%の濃度で存在する。
【0183】
経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、延長された時間の間、レシピエントの表皮と密接に接触し続けるように適用される分離したパッチ剤として提示され得る。そのようなパッチ剤は、好適にも、場合により緩衝化した水性溶液中に本発明の(諸)化合物を含み、その水溶液は吸着剤中に溶解若しくは分散し、又はポリマー中に分散している。活性(諸)化合物の好適な濃度は、約1%〜35%、好ましくは約3%〜15%である。1つの具体的な可能性として、本発明の(諸)化合物は、例えば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) に記載されるように、電子輸送又はイオン導入によりパッチ剤から送達することが可能である。
【0184】
いずれの場合でも、キャリア材料と組み合わせて単一の投与形をもたらし、投与されうる有効成分の量は、治療される宿主と具体的な投与形式に依存して変動するものである。
併用療法においては、本発明の方法、併用剤、及び組成物に有用な2つ以上の治療薬剤の投与は、個別製剤において逐次的に行ってもよく、単一製剤又は個別製剤における同時投与により達成してもよい。それぞれの治療薬剤の独立した投与は、例えば、経口、吸入スプレー、直腸、局所、頬内(例、舌下)、又は非経口(例、皮下、筋肉内、静脈内、脊髄内、及び皮内注射、又は注入技術)投与により達成してよい。製剤は、ボーラスの形態であってもよく、水性又は非水性の等張無菌注射溶液剤又は懸濁液剤の形態であってよい。溶液剤と懸濁液剤は、1つ以上の製剤的に許容されるキャリア若しくは希釈剤、又はゼラチン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を、1つ以上の滑沢剤、保存剤、界面活性剤、又は分散剤と一緒に有する無菌の散剤若しくは顆粒剤から調製してもよい。さらに、治療化合物は、例えば、経口/経口、経口/非経口、又は非経口/非経口経路というどの組み合わせにより投与してもよい。
【0185】
併用療法を構成する治療化合物は、組み合わせ投与形でも、実質的に同時の経口投与が意図される個別の剤形中にあってもよい。併用療法を構成する治療化合物はまた、逐次的に投与してよく、各治療化合物は2工程摂取を必要とする方式により投与される。このように、ある方式では、個別の活性薬剤の時間を置いた摂取を伴う、治療化合物の逐次投与を必要とする場合がある。多数の摂取工程間の時間は、治療化合物の効力、溶解性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、及び動態プロフィールのような各治療化合物の特性に依存して、並びに食物摂取の効果と患者の年齢及び状態とに依存して、例えば、数分〜数時間〜数日の範囲をとる場合がある。標的分子濃度の日周変動も最適な投薬間隔を決定する場合がある。併用療法の治療化合物は、同時に、実質的に同時に、又は逐次的に投与されても、1つの治療化合物の経口経路による投与ともう1つの治療化合物の静脈内経路による投与とを必要とする方式を伴う場合がある。併用療法の治療化合物が経口的に、吸入スプレーにより、直腸から、局所的に、頬内(例、舌下)で、又は非経口的に(例、皮下、筋肉内、静脈内、脊髄内、及び皮内注射、又は注入技術)、個別に、又は一緒に投与される場合であっても、そのような治療化合物はいずれも製剤的に許容される賦形剤、希釈剤、又は他の製剤成分の好適な医薬製剤に含まれるものである。治療化合物を含有する好適な製剤的に許容される製剤の例は上記に示されている。さらに、医薬製剤については、例えば Hoover, John E.「レミントン製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、マックパブリッシング社、イーストン、ペンシルベニア州、1975年に論じられている。医薬製剤に関するもう1つの考察は、Liberman, H. A. と Lachman, L.(監修)「医薬剤形(Pharmaceutical Dosage Forms)」、マーセル・デッカー、ニューヨーク、ニューヨーク州、1980年に見出し得る。
【0186】
投与方式
治療を有効にするには、任意の有効な治療方式を利用することができ、容易に決定することもでき、必要に応じて繰り返すこともできる。臨床実践において、DNAトポイソメラーゼI阻害剤(並びに他の治療薬剤)と組み合わせてCOX−2選択的阻害剤を含有する組成物は、応答が得られるまで、特定の周期で投与される。
【0187】
進行性若しくは転移性の癌がないと当初提示される患者では、COX−2選択的阻害剤ベースの薬物を、DNAトポイソメラーゼI阻害剤と組み合わせて、外科手術、化学療法、又は放射線療法に先立つ即時の初期療法として、及び/又は再発又は転移のリスクがある患者(例えば、前立腺の腺癌では、転移のリスクは、高いPSA、高いグリーソンスコア、局所拡張性の疾患、及び/又は外科標本における腫瘍浸潤の病理学的証拠に基づく)における継続的な処置後療法として使用することが可能である。これらの患者における目標は、外科手術や放射線療法の間に潜在的に転移性の細胞が原発性腫瘍から増殖することを阻害し、検出不能な残存性の原発性腫瘍から腫瘍細胞が増殖することを阻害することである。
【0188】
進行性又は転移性の癌を当初から提示する患者では、COX−2選択的阻害剤ベースの薬物を、DNAトポイソメラーゼI阻害剤と組み合わせて、化学療法への継続的な補助として、又はそれへの可能な置き換えとして使用する。これらの患者における目標は、未処置の原発性腫瘍と既存の転移病巣の両方から腫瘍細胞が増殖することを遅らせるか又は予防することである。
【0189】
さらに、本発明は、術後回復期に特に有効である場合があり、ここで本組成物及び方法は、外科的介入により除去し得ない隠れた細胞により産生される腫瘍の再発の可能性を減らすことに特に有効である場合がある。
【0190】
他の治療法との組み合わせ
本発明の方法、併用剤、及び組成物は、他の癌治療モダリティ(外科手術及び放射線、ホルモン療法、免疫療法、冷凍療法、化学療法、及び抗血管新生療法を含むが、それらに限定されない)と一緒に使用してよい。本発明は、どの現行療法や将来療法とも一緒に使用してよい。
【0191】
以下の考察では、この点に関して、例示であって限定ではないいくつかの薬剤に注目する。多種多様な他の有効な薬剤も使用可能である。
外科手術及び放射線
一般に、外科手術及び放射線療法は、臨床的に局在した疾患を提示し少なくとも10年間は生きると予測される70歳未満の患者への可能性のある治癒的な療法として利用される。例えば、新たに診断された前立腺患者の約70%はこのカテゴリーに該当する。これらの患者の約90%(全患者の65%)は手術を受けるが、これらの患者の約10%(全患者の7%)は放射線療法を受ける。外科標本の組織病理学的検査により、手術を受けた患者の約63%(全患者の40%)が局部拡張腫瘍、又は初期診断では検出されなかった部位(リンパ節)転移を有することが明らかになる。これらの患者は再発のリスクが著しく高い状態にある。実際に、これらの患者の約40%が手術後5年以内に再発を発症する。放射線療法後の結果は、さらに有望でないものである。その一次療法として放射線を受けた患者の約80%は疾患が存続するか、又は処置後5年以内に再発又は転移を発症する。現行では、これらの手術及び放射線患者のほとんどは、即時フォローアップ療法を概して受けないものである。むしろ、彼らは、再発又は転移の重要な指標である前立腺特異抗原(「PSA」)の上昇について頻繁にモニターされる。
【0192】
このように、潜在的に転移性の細胞が原発性腫瘍から増殖することを阻害する、並びに、検出不能な残存性の原発性腫瘍から腫瘍細胞が増殖することを阻害するために、本発明を外科的介入や放射線療法と一緒に使用する相当の機会がある。さらに、本発明は、術後回復期に特に有効であり得て、ここで本組成物及び方法は、外科的介入により除去し得ない隠れた細胞により産生される腫瘍の再発の見込みを減らすことに特に有効である場合がある。
【0193】
ホルモン療法
ホルモン除去は、初期診断で転移性前立腺癌を提示する患者の10%に対して最も有効な待期治療である。薬物療法及び/又は睾丸切除によるホルモン除去は、前立腺癌のさらなる増殖及び転移を支援するホルモンを遮断するために使用される。時間が経過すると、これらの患者のほとんどすべての原発性腫瘍と転移性腫瘍の両方がホルモン非依存的になり、治療抵抗性になる。転移性疾患を提示する患者の約50%は初期診断から3年以内に死亡し、診断後5年以内にはそのような患者の75%が死亡する。この潜在的に転移許容性の状態を予防するか又は逆転させるために、NAALADアーゼ阻害剤ベースの薬物を用いた継続的な補助療法が使用される。
【0194】
本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である好適なホルモン型の抗新生物剤には、Abarelix;アボット A−84861;酢酸アビラテロン(Abiraterone acetate);アミノグルテチミド;アナストロゾール(anastrozole);Asta Medica AN−207;Antide;中外製薬 AG−041R;Avorelin;アセラノクス(aseranox);Sensus B2036−PEG;Bicalutamide;ブセレリン;BTG CB−7598;BTG CB−7630;Casodex;セトロリクス(cetrolix);クラストロバン(clastroban);クロドロン酸二ナトリウム(clodronate disodium);Cosudex;Rotta Research CR1505;シタドレン(cytadren);クリノン(crinone);デスロレリン(deslorelin);ドロロキシフェン;デュタステリド(dutasteride);エリミナ(Elimina);ラヴァル大学 EM−800;ラヴァル大学 EM−652;エピチオスタノール(epitiostanol);エピリステリド(epristeride);メディオラヌム EP23904;アントレメド 2−ME;エクセメスタン(exemestane);ファドロゾール(fadrozole);フィナステリド(finasteride);フルタミド;フォルメスタン(formestane);ファルマシア・アンド・アップジョン FCE−24304;ガニレリクス(ganirelix);ゴセレリン;Shire ゴナドレレリン・アゴニスト;グラクソウェルカム GW−5638;ヘキストマリオンルセル Hoe−766;NCI hCG;イドキシフェン;イソコルドイン(isocordoin);ゼネカ ICI−182780;ゼネカ ICI−118630;トゥーラン大学 J015X;シェーリングAg J96;ケタンセリン;ランレオチド(lanreotide);ミルクハウス LDI−200;レトロゾール(letrozol);ロイプロリド;ロイプロレリン;リアロゾール(liarozole);マレイン酸水素リスライド(lisuride);ロキシグルミド(loxiglumide);メピチオスタン(mepitiostane);Leuprorelin;リガンド・ファーマシューティカルズ LG1127;LG−1447;LG−2293;LG−2527;LG−2716;ボーン・ケア・インターナショナル LR−103;リリー LY−326315;リリー LY−353381−HCL;リリー LY−326391;リリー LY−353381;リリー LY−357489;リン酸ミプロキシフェン;オリオン・ファーマ MPV−2213ad;トゥーラン大学 MZ−4−71;ナファレリン(nafarelin);ニルタミド(nilutamide);雪印 NKS01;オクトレオチド(octreotide);アクゾー・ノーベル ORG−31710;アクゾー・ノーベル ORG−31806;オリメテン(orimeten);オリメテン(orimetene);オリメチン(orimetine);オルメロキシフェン(ormeloxifene);オサテロン(osaterone);スミスクラインビーチャム SKB−105657;東京大学 OSW−1;ペプテック PTL−03001;ファルマシア・アンド・アップジョン PNU−156765;キナゴリド(quinagolide);ラモレリクス(ramorelix);Raloxifene;スタチン;サンドスタチンLAR;塩野義製薬 S−10364;ノバルティス SMT487;ソマバート(somavert);ソマトスタチン;タモキシフェン;タモキシフェンメチオダイド(methiodide);テベレリクス(teverelix);トレミフェン;トリプトレリン(triptorelin);TT−232;バプレオチド(vapreotide);ボロゾール(vorozole);山之内製薬 YM−116;山之内製薬 YM−511;山之内製薬 YM−55208;山之内製薬 YM−53789;シェーリングAG ZK−1911703;シェーリングAG ZK−230211;及びゼネカ ZD−182780が含まれるが、これらに限定されない。
【0195】
1つの態様において、本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能であるいくつかのホルモン剤には、以下の表番号6に明示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【0196】
表番号6.ホルモン剤
【0197】
【表22】
Figure 2004529150
【0198】
【表23】
Figure 2004529150
【0199】
【表24】
Figure 2004529150
【0200】
【表25】
Figure 2004529150
【0201】
【表26】
Figure 2004529150
【0202】
【表27】
Figure 2004529150
【0203】
【表28】
Figure 2004529150
【0204】
【表29】
Figure 2004529150
【0205】
【表30】
Figure 2004529150
【0206】
【表31】
Figure 2004529150
【0207】
【表32】
Figure 2004529150
【0208】
【表33】
Figure 2004529150
【0209】
【表34】
Figure 2004529150
【0210】
【表35】
Figure 2004529150
【0211】
【表36】
Figure 2004529150
【0212】
【表37】
Figure 2004529150
【0213】
【表38】
Figure 2004529150
【0214】
【表39】
Figure 2004529150
【0215】
【表40】
Figure 2004529150
【0216】
【表41】
Figure 2004529150
【0217】
【表42】
Figure 2004529150
【0218】
【表43】
Figure 2004529150
本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能であるホルモン剤のなかでは、ジエチルスチルベストロール(DES)、ロイプロリド、フルタミド、酢酸シプロテロン(cyproterone)、ケトコナゾール、及びアミノグルテチミドが好ましい。
【0219】
免疫療法
本発明の方法、併用剤、及び組成物はまた、癌を治療するのにモノクローナル抗体と組み合わせて使用してもよい。例えば、前立腺癌を治療にはモノクローナル抗体を使用してよい。そのような抗体の特定の例には、細胞膜に特異的な抗前立腺抗体が含まれる。
【0220】
本発明はまた、例えば、ポリクローナル若しくはモノクローナル抗体から誘導された試薬に基づいた免疫療法とともに使用してもよい。モノクローナル抗体をベースとする試薬は、この点で最も好ましい。そのような試薬は当業者によく知られている。最近承認された、ストロンチウム−89とコンジュゲートしたモノクローナル抗体の使用のような、癌療法のための放射標識モノクローナル抗体も当業者によく知られている。
【0221】
冷凍療法
最近、冷凍療法がある種の癌の治療に適用されている。本発明の方法、併用剤、及び組成物もこのタイプの有効な療法と一緒に使用することが可能であろう。
【0222】
化学療法
化学療法には、抗新生物効果を発揮する、即ち、例えば、細胞の増殖抑制性又は細胞破壊の効果により腫瘍細胞に対して直接的に、しかも生物学的応答調節のような機序を介して間接的にではなく、新生物細胞の発達、成熟、又は拡散を予防する薬剤で患者を治療することが含まれる。新生物の治療のために本発明の方法、併用剤、及び組成物において使用可能である、商業使用、臨床評価、及び前臨床開発において利用可能な多数の抗新生物剤がある。議論の便宜のために、抗新生物剤を以下のクラス、サブタイプ、及び種類へ分類する:
ACE阻害剤、
アルキル化剤、
血管新生阻害剤、
アンジオスタチン、
アントラサイクリン/DNA挿入剤
抗癌抗生物質又は抗生物質タイプの薬剤、
代謝拮抗剤、
抗転移化合物、
アスパラギナーゼ、
ビスホスホネート、
cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤、
炭酸カルシウム、
COX−2阻害剤(例、COX−2選択的阻害剤又はCOX−2選択的阻害剤のプロドラッグ)、
DHA誘導体、
エンドスタチン
エピポドフィロトキシン(epipodophylotoxins)、
ゲニステイン、
ホルモン抗癌剤
親水性胆汁酸(URSO)
免疫調節剤又は免疫学的薬剤
インテグリンアンタゴニスト
インターフェロンアンタゴニスト又は薬剤、
MMP阻害剤、
種々の抗新生物剤、
モノクローナル抗体、
ニトロソ尿素、
NSAID、
オルニチン脱炭酸酵素阻害剤、
pBATT、
放射線/化学増感剤/保護剤
レチノイド
内皮細胞の増殖及び移動の選択阻害剤
セレニウム、
ストロメリシン阻害剤、
タキサン、
ワクチン、及び
植物アルカロイド。
【0223】
いくつかの抗新生物剤が該当する主要カテゴリーには、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質タイプ薬剤、免疫学的薬剤、インターフェロンタイプ薬剤、及び種々な抗新生物のカテゴリーが含まれる。いくつかの抗新生物剤は、多数の、又は未知の機序を介して作用するので、1つ以上のカテゴリーへ分類することが可能である。
【0224】
本発明と組み合わせて使用可能である抗新生物剤の第一のファミリーは、代謝拮抗剤タイプの抗新生物剤からなる。代謝拮抗剤は、典型的には可逆又は不可逆の酵素阻害剤であるか、又は他のやり方では、核酸の複製、翻訳、若しくは転写に干渉する化合物である。本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である好適な代謝拮抗性の抗新生物剤には、アカンチ葉酸(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾール、アナストロゾール、ビカルタミド、ブレキナー(brequinar)ナトリウム、カペシタビン、カルモフール、チバガイギー CGP−30694、クラドリビン(cladribine)、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビンコンジュゲート、シタラビンオクホスフェート(cytarabine ocfosfate)、リリー DATHF、メレルダウ DDFC、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドクス(didox)、吉富製薬 DMDC、ドキシフルリジン、ウェルカム EHNA、メルク EX−015、ファザラビン、フィナステリド、フロキシウリジン(floxuridine)、リン酸フルダラビン、N−(2’−フラニジル)−5−フルオロウラシル、第一製薬 FO−152、フルオロウラシル(5−FU)、5−FU−フィブリノゲン、イソプロピルピロリジン、リリー LY−188011、リリー LY−264618、メトベンザプリム、メトトレキセート、ウェルカム MZPES、ナファレリン、ノルスペリミジン、ノルバデクス、NCI NSC−127716、NCI NSC−264880、NCI NSC−39661、NCI NSC−612567、ワーナーランバート PALA、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化成 PL−AC,ステアリン酸;武田薬品 TAC−788、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント T1F、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤、大鵬薬品 UFT、トレミフェン、及びウリシチン(uricytin)が含まれるが、これらに限定されない。
【0225】
1つの態様において、本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能であるいくつかの代謝拮抗剤には、以下の表番号6に明示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【0226】
表番号6.代謝拮抗剤
【0227】
【表44】
Figure 2004529150
【0228】
【表45】
Figure 2004529150
【0229】
【表46】
Figure 2004529150
本発明と組み合わせて使用可能である抗新生物剤の第二のファミリーは、アルキル化タイプの抗新生物剤からなる。アルキル化剤は、DNA中のグアニンと、おそらくは他の塩基をアルキル化し、架橋結合させ、細胞分裂を阻止することによって作用すると考えられている。典型的なアルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、硫酸アルキル、シスプラチン、及び様々なニトロソ尿素が含まれる。これらの化合物の欠点は、それらが悪性細胞だけでなく、骨髄、皮膚、胃腸粘膜、及び胎児組織のような自然に分裂している他の細胞も攻撃することである。本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である好適なアルキル化タイプの抗新生物剤には、塩野義製薬 254−S、アルドホスファミド類似体、アルトレタミン(altretamine)、アナキシロン、ベーリンガーマンハイム BBR−2207、ベストラブシル、ブドチタン(budotitane)、湧永製薬 CA−102、カルボプラチン、カルムスチン(BiCNU)、Chinoin−139、Chinoin−153、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカン・サイアナミッド CL−286558、サノフィ CY−233、シプラテート(cyplatate)、デカルバジン、デグッサ D−19−384、住友製薬 DACHP (Myr)2、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制性二白金化合物(diplatinum cytostatic)、エルバ ジスタマイシン誘導体、中外製薬 DWA−2114R、ITI E09、エルムスチン、エルバモント FCE−24517、リン酸エストラムスチンナトリウム、リン酸エトポシド、ホテムスチン(fotemustine)、ユニメッド G−6−M、キノイン GYKI−17230、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、マイコフェノラート、日本化薬 NK−121、NCI NSC−264395、NCI NSC−342215、オキサリプラチン、アップジョン PCNU、プレドニムスチン、プロター PTT−119、ラニムスチン、セムスチン、スミスクライン SK&F−101772、チオテパ、ヤクルト本社 SN−22、スピロムスチン、田辺製薬 TA−077、タウロムスチン、テモゾロミド(temozolomide)、テロキシロン、テトラプラチン、及びトリメラモールが含まれるが、これらに限定されない。
【0230】
1つの態様において、本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能であるいくつかのアルキル化剤には、以下の表番号7に明示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【0231】
表番号7.アルキル化剤
【0232】
【表47】
Figure 2004529150
【0233】
【表48】
Figure 2004529150
本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である抗新生物剤の第三のファミリーは、抗生物質タイプの抗新生物剤である。本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である好適な抗生物質タイプの抗新生物剤には、大鵬薬品 4181−A、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アクチノプラノン、エルバモント ADR−456、アエロプリシニン(aeroplysinin)誘導体、味の素 AN−201−II、味の素 AN−3、日本曹達 アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−A、ビスカベリン、ブリストル・マイヤーズ BL−6859、ブリストル・マイヤーズ BMY−25067、ブリストル・マイヤーズ BMY−25551、ブリストル・マイヤーズ BMY−26605、ブリストル・マイヤーズ BMY−27557、ブリストル・マイヤーズ BMY−28438、硫酸ブレオマシン、ブリオスタチン−1、大鵬薬品 C−1027、カリケマイシン(calichemycin)、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵 DC−102、協和発酵 DC−79、協和発酵 DC−88A、協和発酵 DC89−A1、協和発酵 DC92−B、ジトリサルビシン(ditrisarubicin)B、塩野義製薬 DOB−41、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサマイシン−A、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−A1、エスペラマイシン−Alb、エルバモント FCE−21954、藤沢薬品 FK−973、ホストリエシン(fostriecin)、藤沢薬品 FR−900482、グリドバクチン(glidobactin)、グレガチン(gregatin)−A、グリンカマイシン、ヘルビマイシン(herbimycin)、イダルビシン、イルジン(illudins)、カズサマイシン、ケサリロジン(kesarirhodins)、協和発酵 KM−5539、キリンビール KRN−8602、協和発酵 KT−5432、協和発酵 KT−5594、協和発酵 KT−6149、アメリカン・サイアナミッド LL−D49194、明治製菓 ME 2303、メノガリル、マイトマイシン、ミトザントロン、スミスクライン M−TAG、ネオエナクチン、日本化薬 NK−313、 日本化薬 NKT−01、SRIインターナショナル NSC−357704、オキサリジン、オキサウノマイシン(oxaunomycin)、ペプロマイシン、ピラチン(pilatin)、ピラルビシン、ポロトラマイシン(porothramycin)、ピリンダマイシンA、東菱薬品 RA−I、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン(siwenmycin)、住友製薬 SM−5887、雪印 SN−706、雪印 SN−07、ソランジシン(sorangicin)−A、スパルソマイシン(sparsomycin)、エスエス製薬 SS−21020、エスエス製薬 SS−7313B、エスエス製薬 SS9816B、ステフィマイシン(steffimycin)B、大鵬薬品 4181−2、タリソマイシン、武田薬品 TAN−868A、テルペンテシン(terpentecin)、スラジン(thrazine)、トリクロザリン(tricrozarin)A、アップジョン U−73975、協和発酵 UCN−10028A、藤沢薬品 WF−3405、吉富製薬 Y−25024、及びゾルビシンが含まれるが、これらに限定されない。
【0234】
1つの態様において、本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能であるいくつかの抗生抗癌剤には、限定されないが、以下の表番号8に明示される薬剤が含まれる。
表番号8.抗生抗癌剤
【0235】
【表49】
Figure 2004529150
【0236】
【表50】
Figure 2004529150
本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である抗新生物剤の第四のファミリーは、合成ヌクレオシドからなる。抗癌活性を示すいくつかの合成ヌクレオシドが同定されてきた。強い抗癌活性のあるよく知られたヌクレオシド誘導体は、5−フルオロウラシル(5−FU)である。5−フルオロウラシルは、例えば、癌腫、肉腫、皮膚癌、消化器官の癌、及び乳癌を含む悪性腫瘍の治療において臨床的に使用されてきた。しかしながら、5−フルオロウラシルは、悪心、脱毛症、下痢、胃炎、白血球血小板減少症、食欲不振、色素沈着、及び浮腫のような重篤な有害反応を引き起こす。抗癌活性のある5−フルオロウラシル誘導体が米国特許第4,336,381号に記載されている。さらなる5−FU誘導体が表番号9に列挙される以下の特許に記載されていて、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
【0237】
表番号9.5−Fu誘導体
【0238】
【表51】
Figure 2004529150
米国特許第4,000,137号は、イノシン、アデノシン、又はシチジンをメタノール又はエタノールで過酸化的に酸化した生成物がリンパ球性白血病に抗する活性を有することを開示する。シトシンアラビノシド(Cytarabin、araC、及びCytosarとも呼ばれる)は、1950年にはじめて合成され、1963年に臨床医学へ導入されたデオキシシチジンのヌクレオシド類似体である。現在、それは急性骨髄性白血病の治療において重要な薬物である。それはまた、急性リンパ球性白血病に対しても活性があり、より少ない程度では、慢性骨髄性白血病及び非ホジキンリンパ腫に有用である。araCの主要作用は、核DNA合成の阻害である。Handschumacher, R. 及び Cheng, Y.「プリン及びピリミジンの代謝拮抗剤(Purine and Pyrimidine Antimetabolites)」「癌医学(Cancer Medicine)」XV−1章、第3版、J. Holland, et al.監修、リー・アンド・フェビゴール(Lea and Febigol)出版社。
【0239】
5−アザシチジンは、急性骨髄性白血病と骨髄異形成症候群の治療に主に使用されるシチジン類似体である。
2−フルオロアデノシン−5’−リン酸塩(Fludara、FaraAとも呼ばれる)は、慢性リンパ球性白血病の治療において最も活性がある薬剤の1つである。この化合物は、DNA合成を阻害することによって作用する。細胞をF−araAで処置することは、細胞がG1/S境界期とS期に蓄積することに関連する。従って、これは、細胞周期のS期に特異的な薬物である。活性代謝産物、F−araAPTの組込みにより、DNAの鎖伸長が遅延する。F−araはまた、dATPの生成の原因となる重要な酵素である、リボヌクレオチドレダクターゼの強力な阻害剤でもある。2−クロロデオキシアデノシンは、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び毛様細胞白血病のような低グレードB細胞新生物の治療に有用である。この活性スペクトルは、Fludara(フルダラ)のそれに類似している。この化合物は、増殖中の細胞においてDNA合成を阻害し、休止中の細胞においてDNA修復を阻害する。
【0240】
本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である抗新生物剤の第五のファミリーは、種々の抗新生物剤のファミリーからなり、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン(acitretin)、バイオテック AD−5、杏林製薬 AHC−52、アルストニン(alstonine)、アモナフィド(amonafide)、アンフェチニル(amphethinile)、アムサクリン、Angiostat、アンキノマイシン、抗ネオプラストンA10、抗ネオプラストンA2、抗ネオプラストンA3、抗ネオプラストンA5、抗ネオプラストンAS2−1、ヘンケル APD、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、Avarol、バッカリン(baccharin)、バトラサイクリン、ベンフルロン(benfluron)、ベンゾトリプト(benzotript)、イプセン・ビュフォール BIM−23015、ビサントレン、ブリストル・マイヤーズ BMY−40481、ヴェスター ボロン(boron)−10、ブロモホスファミド、ウェルカム BW−502、ウェルカム BW−773、炭酸カルシウム、Calcet、Calci−Chew、Calci−Mix、ロキサン 炭酸カルシウム錠、カラセミド(caracemide)、塩酸カルメチゾール(carmethizole)、味の素 CDAF、クロルスルファキノキサロン(chlorsulfaquinoxalone)、ケメクス CHX−2053、ケメクス CHX−100、ワーナーランバート CI−921、ワーナーランバート CI−937、ワーナーランバート CI−941、ワーナーランバート CI−958、クランフェヌール(clanfenur)、クラビリデノン(claviridenone)、ICN 化合物1259、ICN 化合物4711、Contracan、セル・パスウェイズ CP−461、ヤクルト本社 CPT−11、クリスナトール(crisnatol)、キュラダーム(curaderm)、サイトカラシンB、シタラビン、サイトサイチン(cytocytin)、メルツ D−609、マレイン酸DABIS、ダカルバジン、ダテリプチニウム(datelliptinium)、DFMO、ジデムニン−B、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン(dihydrolenperone)、ジナリン(dinaline)、ジスタマイシン、東洋ファルマ DM−341、東洋ファルマ DM−75、第一製薬 DN−9693、ドセタキセル、アンコア・ファーマシューティカルズ E7869、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラ EPMTC、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート(etretinate)、Eulexin(登録商標)、セル・パスウェイズ Exisulind(登録商標)(スリンダクスルホン、又はCP−246)、フェンレチニド(fenretinide)、メルク・リサーチ・ラボズ Finasteride、Florical、藤沢薬品 FR−57704、硝酸ガリウム、ゲンシタビン、ゲンクワダフニン(genkwadaphnin)、Gerimed、中外製薬 GLA−43、グラクソ GR−63178、グリフォランNMF−SN、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字 HO−221、ホモハーリントニン(homoharringtonine)、ヒドロキシ尿素、BTG ICRF−187、イルモフォシン(ilmofosine)、イリノテカン、イソグルタミン、イソトレチノイン(isotretinoin)、大塚製薬 JI−36、ラモット K−477、ケトコナゾール、大塚製薬 K−76COONa、呉羽化学 K−AM、メクト社 KI−8110、アメリカン・サイアナミッド L−623、ロイコボリン、レバミゾール、ロイコレグリン(leukoregulin)、ロニダミン、ルンドベック LU−23−112、リリー LY−186641、Materna、NCI(US)MAP、マリシン(marycin)、メレルダウ MDL−27048、メドコ MEDR−340、メゲストロール、メルバロン(merbarone)、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラー・ジェネティクス MGI−136、ミナクチビン(minactivin)、ミトナフィド(mitonafide)、ミトキドン(mitoquidone)、Monocal、モピダモール(mopidamol)、モトレチニド(motretinide)、全薬工業 MST−16、Mylanta、N−(レチノイル)アミノ酸、Nilandron、日清製粉 N−021、N−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム(nafazatrom)、大正製薬 NCU−190、Nephro−Calci錠、ノコダゾール(nocodazole)誘導体、Normosang、NCI NSC−145813、NCI NSC−361456、NCI NSC−604782、NCI NSC−95580、オクトレチド(octreotide)、小野薬品 ONO−112、オキザノシン(oquizanocine)、アクゾー Org−10172、パクリタキセル、パンクラチスタチン(pancratistatin)、パゼリプチン(pazelliptine)、ワーナーランバート PD−111707、ワーナーランバート PD−115934、ワーナーランバート PD−131141、ピエールファブレ PE−1001、ICRT ペプチドD、ピロキサントロン(piroxantrone)、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレ酸(polypreic acid)、エファモール・ポルフィリン(Efamol porphyrin)、プロビマン(probimane)、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン プロテアーゼネクシンI、東菱薬品 RA−700、ラゾキサン(razoxane)、レチノイド、アンコア・ファーマシューティカルズ R−フルルビプロフェン、Sandostatin、サッポロビール RBS、レストリシン−P、レテリプチン(retelliptine)、レチノール酸、ローヌ・プーラン RP−49532、ローヌ・プーラン RP−56976、シェーリング・プラウ SC−57050、シェーリング・プラウ SC−57068、セレニウム(亜セレン酸塩とセレノメチオニン)、スミスクライン SK&F−104864、住友製薬 SM−108、クラレ SMANCS、シーファルム SP−10094、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Unimed、エスエス製薬 SS−554、ストリポルジノン(strypoldinone)、Stypoldione、サントリー SUN0237、サントリー SUN2071、スジェン SU−101、スジェン SU−5416、スジェン SU−6668、スリンダク、スリンダクスルホン、スーパーオキシドジスムターゼ、富山化学 T−506、富山化学 T−680、タキソール、帝人 TEI−0303、テニポシド、タリブラスチン(thaliblastine)、イーストマン・コダック TJB−29、トコトリエノール、Topostin、帝人 TT−82、協和発酵 UCN−01、協和発酵 UCN−1028、ウクレイン(ukrain)、イーストマン・コダック USB−006、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド(vinestramide)、ビノレルビン、ビントリプトール(vintriptol)、ビンゾリジン(vinzolidine)、ウィタノリド(withanolides)、山之内製薬 YM−534、Zileuton、ウルソデオキシコール酸、及びZanosarが含まれるが、これらに限定されない。
【0241】
1つの態様において、本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能であるいくつかの種々の薬剤には、以下の表番号10に明示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【0242】
表番号10.種々の薬剤
【0243】
【表52】
Figure 2004529150
【0244】
【表53】
Figure 2004529150
本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である追加の抗新生物剤には以下の表番号11に列挙される個別の特許に記載されるものが含まれ、それぞれの特許は、参照により本明細書に個別に組み込まれる。
【0245】
表番号11.抗新生物剤
【0246】
【表54】
Figure 2004529150
表13は、本発明に使用可能である、選択された抗癌剤のメジアン投与量の実例を提供する。以下の化学療法剤の特定の投与方式が、新生物のタイプ;新生物の病期;患者の年齢、体重、性別、及び医学的状態;投与の経路;患者の腎及び肝機能;及び、使用する特別の組み合わせを含む、多様な因子に基づいた投薬上の考察に依存することに留意すべきである。
【0247】
表番号13.選択抗癌剤の中間投与量
【0248】
【表55】
Figure 2004529150
【0249】
【表56】
Figure 2004529150
本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるアナストロゾールは、米国特許第4,935,437号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるカペシタビンは、米国特許第5,472,949号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるカルボプラチンは、米国特許第5,455,270号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるシスプラチンは、米国特許第4,140,704号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるシクロホスファミドは、米国特許第4,537,883号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるエフロルニチン(eflornithine;DFMO)は、米国特許第4,413,141号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるドセタキセルは、米国特許第4,814,470号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるドキソルビシンは、米国特許第3,590,028号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるエトポシドは、米国特許第4,564,675号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるフルオロウラシルは、米国特許第4,336,381号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるゲンシタビンは、米国特許第4,526,988号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるゴセレリンは、米国特許第4,100,274号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるイリノテカンは、米国特許第4,604,463号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるケトコナゾールは、米国特許第4,144,346号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるレトロゾールは、米国特許第4,749,713号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるロイコボリンは、米国特許第4,148,999号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるレバミゾールは、GB11/20,406号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるメゲステロールは、米国特許第4,696,949号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるミトザントロンは、米国特許第4,310,666号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるパクリタキセルは、米国特許第5,641,803号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるレチノール酸は、米国特許第4,843,096号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるタモキシフェンは、米国特許第4,418,068号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるトポテカンは、米国特許第5,004,758号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるトレミフェンは、EP095,875号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるビノレルビンは、EP010,458号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるスリンダクスルホンは、米国特許第5,858,694号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるセレニウム(セレノメチオニン)は、EP08/04,927号に示されるやり方で製造することができる。本発明の治療方法、併用剤、及び組成物に使用されるウルソデオキシコール酸は、WO97/34,608号に示されるやり方で製造することができる。ウルソデオキシコール酸はまた、EP05/99,282号に示されるやり方に従って製造することもできる。最後にウルソデオキシコール酸は、米国特許第5,843,929号に示されるやり方に従って製造することができる。
【0250】
もう1つの態様において、本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である抗新生物剤には、アナストロゾール、炭酸カルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、セル・パスウェイズ CP−461、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、Exisulind(登録商標)、フルオロウラシル(5−FU)、フルオキシメストリン、ゲンシタビン、ゴセレリン、イリノテカン、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイコボリン、レバミゾール、メゲストロール、ミトザントロン、パクリタキセル、ラロキシフェン、レチノール酸、タモキシフェン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、セレニウム(セレノメチオニン)、ウルソデオキシコール酸、スリンダクスルホン、及びエフロルニチン(DFMO)が含まれる。
【0251】
「タキサン」という語句には、そのすべてが特有の8員「タキサン」環構造を含有するジテルペンアルカロイドのファミリーが含まれる。パクリタキセルのようなタキサンは、新たに複製される染色体の対を引っ張って、細胞分裂に先立ち細胞の対極へ分離させる微小管の正常な分裂後の分解を妨げる。急速に分裂している癌細胞において、タキサン療法は、微小管が蓄積することを引き起こし、それが最終的に癌細胞のさらなる分裂を妨げる。タキサン療法はまた、細胞運動、細胞形状、及び細胞内輸送のような、微小管に依存した他の細胞プロセスにも影響を及ぼす。タキサン療法に関連した主要な有害副作用は、心臓への諸影響、神経毒性、血液学的毒性、及び過敏反応へ分類し得る(参照により本明細書に組み込まれる、Exp. Opin. Thera. Patents (1998) 8(5) を参照のこと)。特定の有害副作用には、好中球減少症、脱毛症、徐脈、心伝導障害、急性過敏反応、神経障害、粘膜炎、皮膚炎、血管外液蓄積、関節痛、及び筋肉痛が含まれる。このタキサン療法の副作用を最小化しようとする努力において様々な治療方式が開発されてきたが、有害副作用は依然としてタキサン療法の制限因子になっている。
【0252】
最近、タキサンで処理された細胞においてCOX−2発現が上昇していることが in vitro で発見された。COX−2発現の上昇レベルは、炎症、及び、他のCOX−2誘導プロスタグランジンの産生という副作用に関連している。従って、タキサン療法が患者へ施される場合、COX−2選択的阻害剤の投与は、タキサン療法に関連した炎症や他のCOX−2誘導プロスタグランジンの副作用を抑制すると考えられる。DNAトポイソメラーゼI阻害剤の追加により、新生物疾患を治療する、予防する、又はその進展するリスクを抑えるための治療選択肢がさらに改善されるだろう。
【0253】
タキサン誘導体は、難治性卵巣癌、尿路上皮癌、乳癌、黒色腫、非小細胞肺癌、胃及び結腸癌、頭頚部の扁平癌、リンパ芽球性、骨髄芽球性白血病、及び食道癌を治療するのに有用であることが見出されている。
【0254】
パクリタキセルは、典型的には、6〜24時間の注入にわたり、15〜420mg/m用量で投与される。腎細胞癌、頭頚部の扁平癌、食道癌、小細胞及び非小細胞肺癌、及び乳癌に対し、パクリタキセルは、典型的には、3週間ごとに250mg/mの24時間注入として投与される。難治性卵巣癌に対し、パクリタキセルは、典型的には、110mg/mから開始して用量を上昇させる。ドセタキセルは、典型的には、3週間ごとに1時間にわたる60〜100mg/m静注で投与される。しかしながら、特定の用量方式は、新生物のタイプ;新生物の病期;患者の年齢、体重、性別、及び医学的状態;投与の経路;患者の腎及び肝機能;及び、使用する具体的な薬剤及び組み合わせを含む、多様な因子に基づいた投薬上の考察に依存することに留意すべきである。
【0255】
1つの態様において、パクリタキセルは、乳癌の治療のために、本発明の方法、併用剤、及び組成物において、COX−2選択的阻害剤、DNAトポイソメラーゼI阻害剤、及びシスプラチン、シクロホスファミド、又はドキソルビシンと組み合わせて使用される。もう1つの態様において、パクリタキセルは、卵巣癌の治療のために、COX−2選択的阻害剤、DNAトポイソメラーゼI阻害剤、及びシスプラチン又はカルボプラチン、及びイホスファミドと組み合わせて使用される。
【0256】
もう1つの態様において、ドセタキセルは、卵巣癌及び乳癌の治療のために、そして、アントラサイクリンをベースとする治療の間に進行した局所進行性又は転移性乳癌を有する患者のために、本発明の方法、併用剤、及び組成物において、COX−2選択的阻害剤、DNAトポイソメラーゼI阻害剤、及びシスプラチン、シクロホスファミド、又はドキソルビシンと組み合わせて使用される。
【0257】
それぞれ参照により本明細書に個別に組み込まれる、以下の表番号14に列挙される以下の参考文献は、本発明の方法、併用剤、及び組成物における使用に適した様々なタキサン及びタキサン誘導体と、その製造法を記載する。
【0258】
【表57】
Figure 2004529150
【0259】
【表58】
Figure 2004529150
【0260】
【表59】
Figure 2004529150
【0261】
【表60】
Figure 2004529150
米国特許第5,109,504号は、培養増殖 Taxus brevifolia 細胞からのパクリタキセルと関連アルカロイドの単離を記載する。米国特許第5,675,025号は、Taxol(登録商標)、Taxol(登録商標)類似体及び中間体のバッカチン(baccatin)IIIからの合成法を記載する。米国特許第5,688,977号は、ドセタキセルの10−デアセチルバッカチンIIIからの合成を記載する。米国特許第5,202,488号は、部分精製タキサン混合物のバッカチンIIIへの変換を記載する。米国特許第5,869,680号は、タキサン誘導体を製造する方法を記載する。米国特許第5,856,532号は、Taxol(登録商標)の生成法を記載する。米国特許第5,750,737号は、パクリタキセル合成の方法を記載する。米国特許第6,688,977号は、ドセタキセル合成の方法を記載する。米国特許第5,677,462号は、タキサン誘導体を製造する方法を記載する。米国特許第5,594,157号は、Taxol(登録商標)誘導体を製造する方法を記載する。
【0262】
本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能であるいくつかのタキサン及びタキサン誘導体を以下の表番号15に列挙した特許に記載するが、これらはそれぞれ参照により本明細書に個別に組み込まれる。
【0263】
表番号15.いくつかの好ましいタキサン及びタキサン誘導体
【0264】
【表61】
Figure 2004529150
「レチノイド」という語句には、レチノール(ビタミンA)の天然及び合成の類似体である化合物が含まれる。レチノイドは、1つ以上のレチノール酸受容体へ結合し、生殖、発生、骨形成、細胞の増殖及び分化、アポトーシス、造血、免疫機能、及び視覚のような多様なプロセスを始動させる。レチノイドは、ほとんどすべての細胞の正常な分化及び増殖を維持するのに必要であり、癌の多様な in vitro 及び in vivo 実験モデルにおいて発癌を逆転/抑制することが示された(「レチノイド(The Retinoids)」、第2巻、アカデミックプレス社、1984年中、Moon et al.「第14章 レチノイドと癌」を参照のこと)。また、参照により本明細書に組み込まれる、「レチノイド(The Retinoids)」、第2巻、アカデミックプレス社、1984年中、Roberts et al.,「レチノイドの細胞生物学及び生化学」、も参照のこと。これはまた、ベサノイド(トレチノイド−trans−レチノール酸)が、急性前骨髄球性白血病(APL)の患者における寛解の誘導に適応されることを示す。
【0265】
参照により本明細書に組み込まれる、レチノイド化合物の合成に関する記載は、「レチノイド(The retinoids)」、第2版、MB Sporn, AB Roberts, 及び DS Goodman(監修)、ニューヨーク、レイヴェン・プレス、1994年、5〜178頁:Dawson MI と Hobbs PD.「レチノイドの合成化学」に記載されている。
【0266】
Lingen et al. は、頭頚部扁平細胞癌に抗するレチノール酸及びインターフェロン−αの使用を記載する(Lingen, MW et al.「レチノール酸とインターフェロン−αは、抗血管新生及び抗腫瘍剤として、ヒト頭頚部扁平細胞癌に対して相乗的に作用する」Cancer Research 58(23) 5551-5558 (1998), 参照により本明細書に組み込まれる)。
【0267】
Iurlaro et al. は、インターフェロン−β及び13−cis−レチノール酸の血管新生を阻害するための使用を記載する(Iurlano, M et al.「インターフェロン−βは、HIV−Tat誘発性血管新生を阻害する:13−cis−レチノール酸との相乗作用」European Journal of Cancer 34(4) 570-576 (1998), 参照により本明細書に組み込まれる)。
【0268】
Majewski et al. は、腫瘍細胞誘発性血管新生の阻害においてビタミンD3及びレチノイドを記載する(Majewski, S et al.「ビタミンD3は、腫瘍細胞誘発性血管新生の強力な阻害剤である」J. Invest. Dermatology. シンポジウム紀要 1(1) 97-101 (1996), 参照により本明細書に組み込まれる)。
【0269】
Majewski et al. は、腫瘍血管新生におけるレチノイドと他の因子の役割を記載する(Majewski, S et al.「腫瘍血管新生におけるサイトカイン、レチノイド、及び他の因子の役割」Central-European journal of Immunology 21(4) 281-289 (1996), 参照により本明細書に組み込まれる)。
【0270】
Bollag は、新生物疾患の予防及び治療においてレチノイドとインターフェロン−αを記載する(Bollag W.「前新生物及び新生物疾患の予防及び治療におけるレチノイドとインターフェロン−α」Chemotherapie Journal, (Suppl) 5(10) 55-64 (1996), 参照により本明細書に組み込まれる)。
【0271】
Bigg HF et al. は、全trans−レチノール酸が塩基性線維芽球増殖因子及び表皮増殖因子とともに、線維芽球由来メタロプロテイナーゼの組織阻害剤を刺激することを記載する(Bigg, HF et al.「全trans−レチノール酸は、塩基性線維芽球増殖因子及び表皮増殖因子と相乗的に相互作用して、線維芽球由来メタロプロテイナーゼの組織阻害剤の産生を刺激する」Arch. Biochem. Biophys. 319(1) 74-83 (1995), 参照により本明細書に組み込まれる)。
【0272】
本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能であるレチノイドの例を、以下の表番号16に明示するが、これらに限定されない。
表番号16.レチノイド
【0273】
【表62】
Figure 2004529150
【0274】
【表63】
Figure 2004529150
【0275】
【表64】
Figure 2004529150
以下の表番号17に列挙する以下の個別の特許文献は、参照により本明細書にそれぞれ組み込まれ、本明細書に記載の本発明の方法、併用剤、及び組成物における使用に適した様々なレチノイド及びレチノイド誘導体と、その製造の方法を記載する。
【0276】
表番号17.レチノイド
【0277】
【表65】
Figure 2004529150
1つの態様において、本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能なレチノイドには、Accutane;Adapalene;アラガン AGN−193174;アラガン AGN−193676;アラガン AGN−193836;アラガン AGN−193109;アロネクス AR−623;BMS−181162;ガルデルマ CD−437;エーザイ ER−34617;Etrinate;Fenretinide;リガンド LGD−1550;レキサカルシトール(lexacalcitol);マキシア・ファーマシューティカルズ MX−781;モファロテン(mofarotene);モレキュラー・デザイン MDI−101;モレキュラー・デザイン MDI−301;モレキュラー・デザイン MDI−403;Motretinide;エーザイ 4−(2−[5−(4−メチル−7−エチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル])安息香酸;ジョンソン・アンド・ジョンソン N−[4[2−チル(thyl)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)ブチル]フェニル]−2−ベンゾチアゾールアミン;Soriatane;ロッシュ SR−11262;Tocoretinate;アドバンスト・ポリマー・システムズ trans−レチノール酸;UABリサーチ財団 UAB−8;Tazorac;TopiCare;大鵬薬品 TAC−101;及びVesanoidが含まれる。
【0278】
スリンダクスルホン(Exisuland(登録商標))及びCP−461を例えば含むCGMPホスホジエステラーゼ阻害剤は、アポトーシス誘発剤であり、シクロオキシゲナーゼ経路は阻害しない。CGMPホスホジエステラーゼ阻害剤は、正常な細胞分裂の周期を阻止することや細胞のp53遺伝子発現を改変することなく、腫瘍細胞においてアポトーシスを増加させる。
【0279】
オルニチン脱炭酸酵素は、ポリアミン合成経路において重要な酵素であり、ほとんどの腫瘍と前悪性病巣において上昇している。細胞の成長及び増殖の誘導は、オルニチン脱炭酸酵素活性と後続のポリアミン合成の劇的な増加に関連している。さらに、ポリアミンの生成を遮断すると、形質転換細胞の増殖が遅延又は停止する。従って、ポリアミンは、腫瘍増殖においてある役割を担うと考えられる。ジフルオロメチルオルニチン(DFMO)は、オルニチン脱炭酸酵素の強力な阻害剤であり、様々な齧歯動物モデルにおいて発癌物質誘発性癌の進展を阻害することが示された(Meyskens et al.「ジフルオロメチルオルニチン(DFMO)の化学予防剤としての開発」Clin. Cancer Res. 1999 May, 5(5) 945-951, 参照により本明細書に組み込まれる)。DFMOはまた、2−ジフルオロメチル−2,5−ジアミノペンタン酸、又は2−ジフルオロメチル−2,5−ジアミノ酪酸、又はα−(ジフルオロメチル)オルニチンとしても知られている;DMFOは、商品名Elfornitine(登録商標)で市販されている。故に、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤と組み合わせたDFMOの使用は、結腸癌又は結腸性ポリプを含む癌を治療又は予防すると考えられるが、これらに限定されない。
【0280】
高レベルの食物カルシウムを摂取する人口集団は結腸癌から保護されていると報告されてきた。In vivo で、炭酸カルシウムは、COX−2阻害とは無関係な作用機序により結腸癌を阻害することが示されている。さらに、炭酸カルシウムは耐薬性がよい。炭酸カルシウム、COX−2選択的阻害剤、及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤からなる併用療法は、結腸癌又は結腸性ポリプを含む癌を治療又は予防すると考えられるが、これらに限定されない。
【0281】
いくつかの研究が、結直腸癌のリスクに対する食事の影響の潜在的なメディエーターとしての胆汁酸に注目してきた。胆汁酸は、近位腸における脂肪の可溶化及び消化に重要な界面活性剤である。胆汁酸が腸肝循環において効率よく保存されるのは、末端回腸の腸細胞の尖端ドメインと肝細胞の基底側部ドメインにおける特定の輸送プロセスのためである。結腸に入るのは胆汁酸のごくわずかな分画であるが、この胆汁酸のサイクル速度が食事(例、脂肪)又は外科手術により変動すると、糞中の胆汁負荷が増加し、おそらくは関連する結腸癌リスクの増加の原因となる(Hill MJ,「胆汁フローと結腸癌」238 Mutation Review, 313 (1990))。ウルソデオキシコール酸塩(URSO)、ケノデオキシコール酸塩の親水性7−β−エピマーは、結腸上皮を含む多様な細胞モデル系において非細胞傷害性である。URSOはまた、ほとんど副作用がない。URSOは、主に胆管性肝硬変の試験で使用した15mg/kg/日の用量で、きわめて耐容性がよく、毒性がなかった(Pourpon et al.「原発性胆管性肝硬変の治療に関するウルソジオールの多施設コントロール試験」 324 New Engl. J. Med. 1584 (1991))。URSO作用の正確な機序は不明であるが、URSO療法の有益な効果は、この親水性胆汁酸で肝臓の胆汁酸プールが濃縮することに関連している。従って、URSOより親水性の胆汁酸にはURSOよりさらに大きな有益効果があるだろうと仮定されてきた。例えば、タウロウルソデオキシコール酸塩(TURSO)は、URSOのタウリンコンジュゲートである。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、結直腸上皮の新生物への形質転換を阻害し得る。この化学予防効果を説明する可能性のある機序は、プロスタグランジン合成の阻害である。NSAIDは、アラキドン酸をプロスタグランジン及びトロンボキサンへ変換する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害する。しかしながら、スリンダク又はメサラミンのようなNSAIDの潜在的な化学予防の利益は、そのよく知られた毒性や非耐容性のかなり高いリスクにより割り引かれてしまう。腹部疼痛、消化不良、悪心、下痢、便秘、発赤、眠気、又は頭痛が9%までの患者で報告されている。年長者が特に危険であると思われるのは、胃腸出血を含むNSAID誘発性の胃十二指腸潰瘍疾患の発症率が60歳以上でより高いためである;これは結腸癌を発症する可能性が最も高い年齢集団でもあり、それ故、化学予防から利益を受ける可能性も最も高い。NSAID使用に関連した胃腸の副作用は、胃粘膜の維持に関わる酵素であるCOX−1の阻害から生じる。故に、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤のURSOと組み合わせた使用は、結腸癌又は結腸性ポリプを含む癌を治療又は予防すると考えられるが、これらに限定されない。また、この治療は、標準的なNSAID及びURSOの組み合わせよりも低い胃腸の副作用をもたらすと考えられる。
【0282】
本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である追加クラスの抗新生物剤には、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が含まれる。NSAIDは、酵素シクロオキシゲナーゼ(COX)を含む、ヒトのアラキドン酸/プロスタグランジン経路にある諸酵素を阻害することによってプロスタグランジンの産生を妨げることが見出されている。しかしながら、本発明の目的のためには、NSAIDの定義には本明細書に記載の「選択的COX−2阻害剤」が含まれない。従って、「非ステロイド性抗炎症薬」又は「NSAID」という語句には、COX−2を有意に阻害せずに、COX−1を特異的に阻害するか;又はCOX−1とCOX−2を実質的に同じ効力で阻害する薬剤が含まれる。酵素COX−1及びCOX−2への効力及び選択性は、当技術分野でよく知られたアッセイにより決定することができる。例えば、Cromlish と Kennedy, Biochemical Pharmacology, 52巻、1777-1785頁、1996 を参照のこと。
【0283】
本発明の組み合わせに使用可能であるNSAIDの例には、スリンダク,インドメタシン、ナプロキセン、ジクロフェナク、トレクチン、フェノプロフェン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、イブプロフェン、ケトフェン、メフェナム酸、トルメチン、フルフェナム酸、ニメスリド、ニフルム酸、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、フェンクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、アセトアミノフェン、サリチル酸塩、及びアスピリンが含まれる。
【0284】
さらに、最近、HER−2/neu癌遺伝子を過剰発現している細胞においてCOX−2発現がアップレギュレートされていることが in vitro で発見された(Subbaramaiah et al.「HER−2/neu過剰発現性乳癌における増加したCOX−2の発現」Cancer Research(1999年秋の公表用に論文提出))。この試験では、HER−2/neuで形質転換した乳房上皮細胞において、非形質転換の対照細胞系に比較して、顕著に増加したレベルのPGE産生、COX−2のタンパク質及びmRNAが検出された。HER−2/neu(ErbB2)の増幅及び/又は過剰発現は、ヒトの乳癌及び卵巣癌の20〜30%、並びに胃及び食道癌の5〜15%で起こっていて、不良な予後に関連している。COX−2活性の産物、即ちプロスタグランジンは、増殖を刺激し、悪性細胞の浸潤性を高め、血管内皮細胞増殖因子の産生を亢進させ、それが血管新生を促進する。さらに、HER−2/neuは、血管内皮細胞増殖因子のような血管新生因子の産生を誘導する。
【0285】
従って、トラスツツマブ(trastuzumab)(Herceptin(登録商標))のような抗HER−2/neu抗体やHER−2/neuを阻害することに向けられた他の療法を、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤と組み合わせて投与することは、HER−2/neuが過剰発現している癌を予防又は治療すると考えられる。
【0286】
抗ErbB2抗体の産生法は、WO99/31,140号に記載されている。
分子腫瘍マーカー
用語「腫瘍マーカー」又は「腫瘍バイオマーカー」には、臨床腫瘍に関連して体液又は組織に出現する、多様な特性のある様々な分子が含まれ、また、腫瘍に関連した染色体の変化も含まれる。腫瘍マーカーは、分子又は細胞マーカー;染色体マーカー;及び血清学的又は血清マーカー;という、主に3つのカテゴリーへ分類される。分子及び染色体のマーカーは、腫瘍を記載するために使用される標準的なパラメータ(即ち、組織病理学、グレード、腫瘍サイズ)を補充し、疾患診断と臨床症状発現後の予後をさらに正確にするときに主に使用される。血清マーカーは、臨床的に腫瘍が検出される何ヶ月も前に測定可能であることが多いので、早期診断検査法として、患者モニタリングにおいて、及び治療評価において有用である。
【0287】
癌の分子マーカーは、癌細胞の産物であるか、又は、細胞分裂の活性化又はアポトーシスの阻害のために細胞中で起こる分子変化である。これらのマーカーの発現により、細胞の悪性のポテンシャルを予測することができる。細胞マーカーは分泌されないので、一般に、その検出には腫瘍組織サンプルが必要とされる。本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である分子腫瘍マーカーの非限定的な例を、以下の表番号18に列挙する。
【0288】
表番号18.分子腫瘍マーカーの非限定的な例
【0289】
【表66】
Figure 2004529150
染色体腫瘍マーカー
体細胞突然変異と染色体異常は、様々な腫瘍に関連付けられてきた。Nowel と Hungerford によるフィラデルフィア染色体の同定以来、腫瘍特異的な染色体の改変を同定しようとする多様な努力がなされてきた。染色体の癌マーカーは、細胞マーカーと同様に、癌の診断及び予後に使用可能である。染色体改変の診断及び予後上の指示だけでなく、生殖細胞の突然変異も、特定の個人が一定のタイプの腫瘍を発症する可能性を予測するのに使用可能であると仮定されている。本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である染色体腫瘍マーカーの非限定的な例を以下の表番号19に列挙する。
【0290】
表番号19.染色体腫瘍マーカーの非限定的な例
【0291】
【表67】
Figure 2004529150
血清学的腫瘍マーカー
可溶性の抗原、酵素、及びホルモンを含む血清マーカーは、腫瘍マーカーの第三カテゴリーを構成する。血清腫瘍マーカー濃度を治療の間にモニターすることは、腫瘍再発と治療効果に関する早期の指示をもたらす。血清マーカーは、血清サンプルが組織サンプルより容易に入手可能であること、そして血清アッセイが連続的に、そしてより迅速に実施可能であることのために、染色体及び細胞のマーカーに比べて、患者サーベイランスに有利である。血清腫瘍マーカーは、各患者での適切な治療用量を決定するために使用可能である。例えば、関連する血清の癌マーカーレベルをモニターすることによって、化学療法剤と抗血管新生剤からなる組み合わせ方式の効力を決定することができる。さらに、特定の血清腫瘍マーカー濃度を安定に保つか、又は適応症により変動する場合がある基準範囲内に保つよう治療用量を調節することによって、有効治療用量を達成することが可能である。次いで、基準範囲にある安定した腫瘍マーカーレベルを維持しながら副作用を最小化するように、各患者のために特別に治療用量を調節することができる。表番号20は、本発明に使用可能である血清学的腫瘍マーカーの非限定的な例を提供する。
【0292】
表番号20.血清腫瘍マーカーの非限定的な例
【0293】
【表68】
Figure 2004529150
【0294】
【表69】
Figure 2004529150
実施例
胚細胞癌
本発明の方法、併用剤、及び組成物において胚細胞癌の検出に有用な腫瘍マーカーの非限定的な例には、αフェトプロテイン(AFP)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)とそのβサブユニット(hCGb)、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、及び胎盤性アルカリホスファターゼ(PLAP)が含まれるが、これらに限定されない。
【0295】
AFPには、生後1年目に約10kU/Lの上限基準限界があり、胚細胞腫瘍、肝細胞癌、及びまた、胃、結腸、胆嚢、膵臓、及び肺の癌において上昇する場合がある。AFPの血清半減期は、睾丸摘出後は約5日である。EGTMの推奨によれば、1,000kU/L未満のAFP血清レベルは良好な予後に相関し、1,000と10,000kU/Lを含む間のAFPレベルは中間的な予後に相関し、10,000kU/Lより高いAFPレベルは不良な予後に相関する。
【0296】
HCGは、胎盤において合成され、悪性細胞によっても産生される。血清hCG濃度は、膵臓の腺癌、島細胞腫瘍、小腸及び大腸、ヘパトーマ、胃、肺、卵巣、乳房、及び腎臓の腫瘍において増加する場合がある。hCGbだけの腫瘍があるので、hCGとhCGbの両方の測定が推奨される。通常、男性及び閉経前女性の血清hCGは約5U/Lほどの高さであるが、閉経後の女性は約10U/Lまでのレベルを有する。hCGの血清半減期は16〜24時間に及ぶ。EGTMによれば、5000U/L未満のhCG血清レベルは良好な予後に相関し、5000と50000U/Lを含む間のレベルは中間的な予後に相関し、50000U/Lより高いhCG血清レベルは不良な予後に相関する。さらに、正常なhCG半減期が良好な予後に相関するのに対し、延長された半減期は不良な予後に相関する。
【0297】
LDHは、心筋及び骨格筋、並びに他の臓器において発現される酵素である。LDH−1アイソザイムは、精巣胚細胞腫瘍にごく通常見出されるが、骨格筋疾患や心筋梗塞のような様々な良性状態でも生じる可能性がある。進行性胚細胞腫瘍を有する患者では、全LDHを使用して独立した予後判定値を測定する。1.5x基準範囲未満のLDHレベルは良好な予後に関連し、基準範囲の1.5倍と10倍を含む間のレベルは中間的な予後に関連し、10x基準範囲を超えるレベルは不良な予後に関連する。
【0298】
PLAPは、胎盤のシンシチウム栄養芽層により通常発現されるアルカリホスファターゼ酵素である。セミノーマ、非セミノーマ腫瘍、及び卵巣腫瘍では上昇した血清濃度のPLAPが見出され、精巣腫瘍のマーカーを提供する場合もある。PLAPは、外科切除の後で、通常は0.6〜2.8日の半減期を有する。
【0299】
前立腺癌
本発明の方法、併用剤、及び組成物において、前立腺癌の検出に有用な腫瘍マーカーの非限定的な例は、前立腺特異抗原(PSA)である。PSAは、ほとんど専ら前立腺において産生される糖タンパク質である。ヒト血清においては、非複合f−PSA、及び、α1−アンチキモトリプシンとのf−PSAの複合体が、全PSA(t−PSA)を構成する。t−PSAは、抗アンドロゲン治療を現在は受けていない患者の予後を判定するのに有用である。連続測定におけるt−PSAレベルの上昇は、残留疾患の存在を示す。
【0300】
1993年、潜在的な前立腺癌マーカーとしての前立腺特異膜抗原(PSMA)の分子クローニングが報告され、前立腺癌の造影及び細胞傷害性治療のモダリティの標的として役立つと仮定された。PSMAに対する抗体が、前立腺癌の診断及び治療について記載され臨床的に試験されてきた。特に、インジウム−111標識PSMA抗体は、前立腺癌の診断について記載されて試験され、イットリウム標識PSMA抗体は、前立腺癌の治療について記載されて試験されてきた。
【0301】
乳癌
本発明の方法、併用剤、及び組成物において、乳癌の検出に有用な血清腫瘍マーカーの非限定的な例には、癌胎児性抗原(CEA)とMUC−1(CA15.3)が含まれるが、それらに限定されない。結節を伴う患者では、結節を伴わない患者に比較して、そして、大きな腫瘍がある患者では、より小さい腫瘍のある患者に比較して、血清CEA及びCA15.3のレベルが上昇している。正常範囲のカットオフ点(上限)は、CEAで5〜10mg/Lであり、CA15.3で35〜60u/mlである。血清レベルが2回連続して15%より高く上昇することを確認することによって、さらなる特異性(99.3%)が得られる。
【0302】
卵巣癌
本発明の方法、併用剤、及び組成物において、卵巣癌の検出に有用な腫瘍マーカーの非限定的な例は、CA125である。通常、女性は0〜35kU/Lの間の血清CA125レベルを有し;閉経後女性の99%は20kU/L未満のレベルを有する。上皮性卵巣癌の全患者のほぼ80%で、CA125レベルの上昇が見出されるので、化学療法後のCA125の血清濃度は有力な結果予測因子である。さらに、早期治療の間にCA125半減期が延長することや7倍未満に減少することも、不良な疾患予後の予測因子となる。
【0303】
胃腸癌
本発明の方法、併用剤、及び組成物において、結腸癌の検出に有用な腫瘍マーカーの非限定的な例は、癌胎児性抗原(CEA)である。CEAは、胚及び胎児の発生の間に産生される糖タンパク質であり、結腸、乳房、胃、及び肺の癌を含む進行癌に対して高い感度を有する。術前若しくは術後の高いCEA濃度(>2.5ng/ml)は、低い濃度よりも悪化の予後に関連する。さらに、文献にあるいくつかの試験は、CEAレベルの緩慢な上昇が局所再発を示す一方、レベルの急速な上昇は肝転移を示唆すると報じている。
【0304】
肺癌
本発明の方法、併用剤、及び組成物において、肺癌療法をモニターするのに有用な血清マーカーの例には、CEA、サイトケラチン19断片(CYFRA21−1)、及びニューロン特異エノラーゼ(NSE)が含まれるが、これらに限定されない。
【0305】
NCEは、中枢及び末梢性のニューロンと神経外胚葉起源の悪性腫瘍において産生される、エノラーゼの解糖系アイソザイムである。診断時に、25ng/mLより高いNSE濃度は悪性腫瘍と肺癌を示唆し、100ng/mLより高い濃度は小細胞肺癌を示唆する。
【0306】
CYFRA21−1は、サイトケラチン19断片に対する2つの特異モノクローナル抗体を使用する腫瘍マーカー検査である。診断時に、10ng/mLより高いCYFRA21−1濃度は悪性を示唆するが、30ng/mLより高い濃度は肺癌を示唆する。
【0307】
従って、COX−2選択的阻害剤(又はそのプロドラッグ)及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤(又は本発明の他の併用療法)の投薬は、体液又は組織中の腫瘍マーカーの測定に基づいて、特に血清中の腫瘍マーカーに基づいて決定し、調整できる。例えば、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の投与に先立つベースラインの血清マーカーに比較した血清マーカーレベルの減少は、癌関連の変化の減少を示し、癌の阻害との相関性を提供する。よって、1つの態様において、本発明の方法は、哺乳動物において、ベースライン腫瘍マーカーレベルに対する1つ以上の腫瘍マーカーの減少、特に1つ以上の血清腫瘍マーカーの減少を併用においてもたらす用量でCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤を投与することを含む。
【0308】
同様に、組み合わせの投与後に血清腫瘍マーカーの濃度又は血清半減期が減少することは良好な予後を示すが、緩慢に低下し、正常の基準範囲に達しない腫瘍マーカー濃度は、残留した腫瘍と不良な予後を予測させる。さらに、フォローアップ療法の間に腫瘍マーカー濃度が増加することは、臨床症状が発現する何ヶ月も前に疾患が再発することを予測させる。
【0309】
上記の例に加えて、以下の表番号21は、腫瘍マーカーと、腫瘍の増殖及び進行を検出してモニターする際のその使用を記載するいくつかの参考文献を列挙する。
表番号21.腫瘍マーカーの参考文献
【0310】
【表70】
Figure 2004529150
身体の様々な細胞型はのすべては、良性若しくは悪性の新生物、又は腫瘍細胞へ形質転換させることが可能であるので、本発明の対象と考えられる。「良性」腫瘍細胞は、非浸潤性及び非転移性状態の新生物を示す。ヒトでは、新生物疾患が最も頻繁に起こる組織は肺であり、結直腸、乳房、前立腺、膀胱、膵臓、次いで卵巣がそれに続く。他のよく起こるタイプの癌には、白血病、脳腫瘍を含む中枢神経系の癌、黒色腫、リンパ腫、赤白血病、子宮癌、及び頭頚部癌が含まれる。
【0311】
式2及び3の化合物の一般合成法
式2及び3の化合物は、以下のスキーム1〜16の手順に従って合成することが可能であり、ここでR〜R置換基は、さらに記載する場合以外は、上記の式I〜IIで定義される通りである。
【0312】
【化19】
Figure 2004529150
合成スキーム1は、多種多様な置換2H−1−ベンゾピラン誘導体(3)及び(4)の一般的な製造法を例示する。工程1において、代表的なオルトヒドロキシベンズアルデヒド(サリチルアルデヒド)誘導体(1)を、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中でアクリレート誘導体(2)と縮合させ、所望の2H−1−ベンゾピランエステル(3)を得る。この縮合に代わる塩基−溶媒の組み合わせには、トリエチルアミンのような有機塩基とジメチルスルホキシドのような溶媒が含まれる。工程2において、このエステルを、エタノールのような好適な溶媒中での水性塩基(水酸化ナトリウム)での処理により対応の酸へ加水分解させ、酸性化の後で、置換2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(4)を得る。
【0313】
【化20】
Figure 2004529150
合成スキーム2は、選択した2H−1−ベンゾピランを官能化するための一般法を示す。2H−1−ベンゾピランカルボン酸(4)又はエステル(3)を求電子剤で処理し、6−置換−2H−1−ベンゾピラン(5)を得る。多種多様な求電子剤が2H−1−ベンゾピラン(4)と6位において選択的に反応し、新たな類似体を高収率でもたらす。ハロゲン(塩素又は臭素)のような求電子試薬は6−ハロ誘導体を与える。クロロスルホン酸が反応すると6位に塩化スルホニルをもたらし、これはさらにスルホンアミドやスルホンへ変換可能である。(4)のフリーデル・クラフツアシル化は、6−アシル化−2H−1−ベンゾピランを良好〜優良な収率でもたらす。多くの他の求電子体を使用して、同様のやり方で、これらの2H−1−ベンゾピランと選択的に反応させることができる。6位置換2H−1−ベンゾピランは、6位の求電子置換についての記載と同様の化学を使用して、求電子試薬と8位で反応させることができる。これにより、6位と8位の両方で置換されている2H−1−ベンゾピランを得る。
【0314】
【化21】
Figure 2004529150
合成スキーム3は、2H−1−ベンゾピランの4位での置換を可能にする、置換2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸の第二の一般合成を例示する。この場合、市販されているか又は合成により入手可能な置換オルトヒドロキシアセトフェノン(6)を、テトラヒドロフラン(THF)のような溶媒中で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような2以上の当量の強塩基で処理した後で、炭酸ジエチルとの反応により、β−ケトエステル(7)を得る。エステル(7)を、炭酸カリウムのような塩基の存在下、トルエンのような溶媒中で加熱しながら酸塩化物若しくは無水物と縮合させ、4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン(8)を得る。このオレフィンの還元は、エタノール及びテトラヒドロフラン(THF)のような溶媒混合物中の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH)を含む多様な薬剤により、又はトリフルオロ酢酸のような溶媒中でのトリエチルシランの使用により、又はエタノールのような溶媒中でパラジウム担持活性炭と水素ガスを使用する触媒的還元により達成することが可能であり、新たなβ−ケトエステル(9)(2つの互変異性構造を示す)を得る。2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジンのような塩基、及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなアシル化剤の存在下に、塩化メチレンのような溶媒を使用して、このケトン−エノラートの酸素をアシル化し、エノール−トリフレート(10)を得る。トリフレート(10)は、テトラヒドロフランのような溶媒中で、水素化トリ−n−ブチルスズ、塩化リチウム、及び、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のようなパラジウム(0)触媒のような試薬で還元することが可能であり、2H−1−ベンゾピランエステル(11)(ここでR’’は水素である)を得る。エステル(11)は、テトラヒドロフラン−エタノール−水(7:2:1)のような混合溶媒において2.5N水酸化ナトリウムのような塩基で鹸化することが可能であり、所望の置換2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸を得る。
【0315】
炭素フラグメントのRを取込むためには、テトラヒドロフランのような溶媒中で、トリブチルエチエニルスズ、塩化リチウム、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)といったパラジウム(0)触媒のような「交差カップリング」化学を行うことが知られている試薬でトリフレート(10)を処理することが可能であり、2H−1−ベンゾピランエステル(11)(ここでRはビニル部分である)を得る。エステル(11)は、テトラヒドロフラン−エタノール−水(7:2:1)のような混合溶媒において2.5N水酸化ナトリウムのような塩基で鹸化することが可能であり、所望の4−ビニル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸((12),R’’=CHCH−)を得る。同様に、トリフレート(10)は、同様の条件下、トリ−n−ブチルフェニルスズを使用して2H−1−ベンゾピラン(ここでR=フェニル)へ変換することが可能であり、このエステルの加水分解によりカルボン酸(12)(ここでR=フェニル)へ変換される。同様の戦略を使用すれば、置換基Rとして取込まれる置換基は、置換オレフィン、置換芳香族、置換ヘテロアリール、アセチレン及び置換アセチレンであり得る。
【0316】
【化22】
Figure 2004529150
合成スキーム4は、4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン(8)の製造の代替的な一般法を示す。塩化オルトフルオロベンゾイルを、トルエンのような溶媒中で炭酸カリウムのような塩基を用いて、適切に置換されたβ−ケトエステル(14)で処理し、4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン(8)を得る。4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン(8)は、スキーム3に記載されるように、2H−1−ベンゾピラン(12)へ変換することが可能である。
【0317】
【化23】
Figure 2004529150
合成スキーム5は、2H−1−ベンゾピランの芳香環の置換についての一般法を示す。これは、ベンゾピラン(15)をY位(ここでYは、ヨウ化物、臭化物、又はトリフレートである)でアセチレン、オレフィン、ニトリル、又はアリールカップリング剤とカップルさせるためにパラジウム(0)触媒を使用する、有機−パラジウムの介在する「交差カップリング」化学により達成可能である。カップリング剤としての置換アセチレンは、対応の置換アセチレンをもたらす。置換アリール部分は、アリールボロン酸又はエステルを使用して取込むことが可能であり;ニトリルはシアン化亜鉛(II)の使用により取込むことが可能である。生じたエステル(16)は、スキーム1に記載されるように、カルボン酸(17)へ変換することが可能である。
【0318】
ベンゾピラン(15)のアリール部位の置換へのもう1つのアプローチは、Y(ここでYはヨウ化物又は臭化物である)をペルフルオロアルキル部位へ変換することである。この変換の例示となるのは、ヘキサメチルホスホロアミド(HMPA)中でペンタフルオロプロピオン酸カリウム及びヨウ化銅(I)を使用する、(15)(Y=ヨウ化物)の(16)(R2’=ペンタフルオロエチル)への変換である。生じたエステル(16)は、スキーム1に記載されるように、カルボン酸(17)へ変換することが可能である。
【0319】
同様の方法に、ジヒドロキノリン−3−カルボキシレートにおける芳香環の置換がある。これは、アリールヨウ化物、臭化物、又はトリフレートと様々なカップリング剤を用いた有機パラジウムカップリングにより達成可能である(R. F. Heck「有機合成におけるパラジウム試薬(Palladium Reagents in Organic Synthesis)」アカデミックプレス、1985)。この反応において、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような好適なパラジウム触媒を使用する場合、アルキンのようなカップリング剤は二置換アルキンをもたらし、フェニルボロン酸はビフェニル化合物を与え、シアン化物はアリールシアノ化合物を生成する。多くの他のパラジウム触媒とカップリング試薬を使用すれば、適切に置換されたジヒドロキノリン−3−カルボキシレートと同様のやり方で選択的に反応させることができる。
【0320】
【化24】
Figure 2004529150
合成スキーム6は、市販されているか又は合成により入手可能な置換フェノールを置換サリチルアルデヒドへ変換するための一般的な合成経路を示す。ホルムアルデヒド又は化学的に同等な試薬を利用するいくつかの異なる方法を以下に詳しく記載する。
【0321】
適切に置換されたフェノール(18)を塩基性媒体中でホルムアルデヒド(又は化学的同等物)と反応させて、対応のサリチルアルデヒド(1)を得る。この中間体であるオルトヒドロキシメチルフェノール(19)は、適切な反応条件下でその場でサリチルアルデヒド(1)へ酸化される。この反応は、通常、臭化マグネシウムエチル又はマグネシウムメトキシド(1当量)を塩基として、トルエンを溶媒として、パラホルムアルデヒド(2以上の当量)をホルムアルデヒドの供給源として利用し、ヘキサメチルホロアミド(HMPA)又はN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)を利用する(Casiraghi, G. et al., J. C. S. Perkin I, 1978, 318-321 を参照のこと)。
【0322】
あるいは、適切に置換されたフェノール(18)を水性塩基条件下でホルムアルデヒドと反応させて、置換オルトヒドロキシベンジルアルコール(19)を生じさせてもよい(a) J. Leroy と C. Wakselman, J. Fluorine Chem., 40, 23-32 (1988),b) A. A. Moshfegh, et al., Helv. Chim. Acta., 65, 1229-1232 (1982) を参照のこと)。通常使用される塩基には、水性の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが含まれる。ホルムアルデヒドの供給源としては、ホルマリン(水中38%ホルムアルデヒド)を通常使用する。生じたオルトヒドロキシベンジルアルコール(19)は、塩化メチレン又はクロロホルムのような溶媒中で、二酸化マンガン(IV)のような酸化剤によりサリチルアルデヒド(1)へ変換することが可能である(R-G. Xie, et al., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994) を参照のこと)。
【0323】
サリチルアルデヒド(1)を製造するためには、適切な置換フェノール(18)を酸性条件下にヘキサメチレンテトラアミン(HMTA)で処理してもよい(ダフ反応;Y. Suzuki と H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751-1753 (1983) を参照のこと)。この反応は、通常、酢酸、ホウ酸、メタンスルホン酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸のような酸を利用する。通常使用されるホルムアルデヒドの供給源は、ヘキサメチレンテトラアミンである。
【0324】
【化25】
Figure 2004529150
合成スキーム7は、ライマー・チーマン反応を示し、ここでは市販されているか又は合成により入手可能な適切置換フェノール(18)を塩基性条件下でクロロホルムと反応させ、置換サリチルアルデヒド(1)を得る(Crargoe, E. J.; Schultz, E. M., 米国特許第3,794,734号、1974年を参照のこと)。
【0325】
【化26】
Figure 2004529150
合成スキーム8は、市販されているか又は合成により入手可能な適切な置換サリチル酸(21)が中間体2−ヒドロキシベンジルアルコール(19)を経てそれぞれのサリチルアルデヒド(1)へ変換されることを示す。サリチル酸(21)の還元は、テトラヒドロフランのような溶媒中でボランのようなヒドリド還元剤を用いて達成することができる。中間体2−ヒドロキシベンジルアルコール(19)を塩化メチレンのような溶媒中で酸化マンガン(IV)のような酸化剤で処理し、サリチルアルデヒド(1)を得る。
【0326】
【化27】
Figure 2004529150
合成スキーム9は、多種多様な置換2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸(25)の製造についての一般的な合成法を例示する。工程1において、市販されているか又は合成により入手可能な適切な置換チオフェノール(22)を、TMEDA(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)を利用してn−ブチルリチウムのような塩基でオルト金属導入(ortho-metallated)した後にジメチルホルムアミドで処理し、2−メルカプトベンズアルデヒド(23)を得る。塩基の存在下で2−メルカプトベンズアルデヒド(23)のアクリレート(2)との縮合によりエステル(24)を得て、これを水性塩基の存在下に鹸化して、置換2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸(25)を得ることができる。
【0327】
【化28】
Figure 2004529150
合成スキーム10は、市販されているか又は合成により入手可能な適切な置換サリチルアルデヒドから置換2−メルカプトベンズアルデヒドを製造する方法を示す。工程1において、トリエチルアミンのような塩基を使用する、ジメチルホルムアミドのような溶媒中での塩化チオカルバモイルN,N−ジメチルのような適切に置換された塩化チオカルバモイルを用いたアシル化により、サリチルアルデヒド(1)のフェノール性ヒドロキシルを対応するO−アリールチオカルバメート(26)へ変換する。工程2において、O−アリールチオカルバメート(26)は、溶媒を使用しないか、又はN,N−ジメチルアニリンのような溶媒を使用して、200℃までのように十分加熱すると、S−アリールチオカルバメート(27)へ転位する(A. Levai と P. Sebok, Synth. Commun., 22 1735-1750 (1992) を参照のこと)。テトラヒドロフラン及びエタノールのような溶媒混合物中で2.5N水酸化ナトリウムのような塩基でS−アリールチオカルバメート(27)を加水分解すると置換2−メルカプトベンズアルデヒド(23)を生じ、これはスキーム9に記載されるように、置換2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸(25)へ変換することが可能である。
【0328】
【化29】
Figure 2004529150
合成スキーム11は、多種多様なジヒドロキノリン−3−カルボン酸誘導体(30)の一般的な製造法を例示する。Rは、市販されているか合成により入手可能な2−アミノベンズアルデヒド(28)の芳香族置換を表す。Rが様々な置換を表す2−アミノベンズアルデヒド誘導体(28)を、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はジアザビシクロ[2.2.2]ウンデカ−7−エンのような塩基の存在下にアクリレート誘導体(2)と縮合させて、ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エステル(29)を得る。このエステル(29)は、例えばエタノールのような好適な溶媒中での2.5N水酸化ナトリウムのような水性無機塩基での処理により対応の酸へ鹸化することが可能であり、酸性化の後で、所望のジヒドロキシキノリン−3−カルボン酸(30)を得る。
【0329】
【化30】
Figure 2004529150
合成スキーム12は、2−アミノ安息香酸(31)からのジヒドロキシキノリン−3−カルボン酸(30)の製造を例示する。Rは、市販されていて合成により入手可能な2−アミノ安息香酸(31)の芳香族置換を表す。代表的な2−アミノ安息香酸(31)の所望の2−アミノベンジルアルコール(32)への還元は、テトラヒドロフランのような溶媒中でボランのようなヒドリド還元剤を用いて達成した。所望の2−アミノベンジルアルコール(32)を塩化メチレンのような溶媒中で酸化マンガン(IV)のような酸化剤で処理し、代表的な2−アミノベンズアルデヒド(28)を得る(C. T. Alabaster, et al. J. Med. Chem. 31, 2048-2056 (1988))。この2−アミノベンズアルデヒドを、スキーム11に記載されるように、所望のジヒドロキノリン−3−カルボン酸へ変換した。
【0330】
【化31】
Figure 2004529150
合成スキーム13は、多種多様なジヒドロキノリン−3−カルボン酸誘導体(30)のイサチン(33)からの一般的な製造法を例示する。Rは、市販されていて合成により入手可能なイサチン(33)の芳香族置換を表す。代表的なイサチン(33)を、過酸化水素から生成した塩基性過酸化物と水酸化ナトリウムのような塩基で処理し、所望の代表的な2−アミノ安息香酸(31)を得た(M. S. Newman と M. W. Lougue, J. Org. Chem. 36, 1398-1401 (1971))。引き続き、合成スキーム12に記載されるように、2−アミノ安息香酸(31)を所望のジヒドロキノリン−3−カルボン酸誘導体(30)へ変換する。
【0331】
【化32】
Figure 2004529150
合成スキーム14は、ジヒドロキノリン−3−カルボン酸誘導体(30)のもう1つの一般的な製造法である。工程1において、市販されているか又は合成により入手可能な適切な置換アニリン(34)を塩化ピバロイルのようなアシル化剤で処理することが可能であり、アミド(35)を得る。アミド(35)のオルト−ジアニオンは、テトラヒドロフラン中、n−ブチルリチウム又はtert−ブチルリチウムのような有機リチウム塩基でアミド(35)を低温で処理することにより製造する。このジアニオンをジメチルホルムアミドでクエンチさせ、アシル化−2−アミノベンズアルデヒド(36)を得る(J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983))。水素化リチウムのような塩基の存在下でのこれらアルデヒドをアクリレートと反応させ、続いてエタノールのような好適な溶媒中で水性塩基(水酸化ナトリウム)での処理といった水性無機塩基を用いた後処理を行い、加水分解し、さらに酸性化し、ジヒドロキノリンカルボン酸(30)を得る。
【0332】
【化33】
Figure 2004529150
合成スキーム15は、ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エステル誘導体(29)の窒素のアルキル化についての一般法を示す。この工程は、ジクロロメタンのような溶媒中でヨウ化テトラブチルアンモニウムのような相転移触媒と腐食剤(50%酸化ナトリウム水溶液)のような塩基の存在下に、ヨードエタンのようなハロゲン化アルキルでジヒドロキノリン−3−カルボン酸エステル誘導体(29)を処理することを伴う。上記の条件により、N−アルキル化ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エステル(37)を得る。水性塩基で(37)を鹸化し、N−アルキル化ジヒドロキノリン−3−カルボン酸誘導体(38)を得る。
【0333】
【化34】
Figure 2004529150
合成スキーム16は、7−エーテル(Z=O)又はチオエーテル(Z=S)置換ベンゾピラン−3−カルボン酸エステルの一般的な製造法を示す。適切に置換されたフェノール、チオフェノール、ヒドロキシ複素環、メルカプト複素環、アルコール、又はアルキルチオールは、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基を使用する塩基性条件の下で、100℃のような室温より高い温度で、適切に置換された7−フルオロベンゾピラン誘導体(30)と縮合させることが可能であり、対応するエーテル又はチオエーテルを得る。テトラヒドロフラン−エタノール−水のような溶媒混合物中で水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような水性塩基でこのエステルを加水分解し、酸(40)を得る。適宜、エステル加水分解の前か又は後に、OXONE(登録商標)又はm−CPBAのような酸化剤を用いて、チオエーテル(Z=S)をスルホキシド(Z=SO)又はスルホン(Z=SO)へ酸化してよい。この化学において、Rには、アリール、ヘテロアリール、複素環式、脂環式、分岐鎖若しくは直鎖脂肪族、分岐鎖又は直鎖ペルフルオロ脂肪族部分を含めてよい。
【0334】
以下の実施例には、式2及び3の化合物の製造法の詳細な説明が含まれる。これらの詳細な説明は、本発明の範囲に該当し、本発明の一部を構成する上記の一般合成法を例示するのに役立つ。これらの詳細な説明は、例示目的のためにのみ提示するのであって、本発明の範囲に対する制限としては意図されていない。他に断らなければ、割合はすべて重量によるものであり、温度は摂氏(℃)である。化合物はいずれもその帰属構造に一致するNMRスペクトルを示した。
【0335】
以下の略号を使用する:
HCl−塩酸
MgSO−硫酸マグネシウム
NaSO−硫酸ナトリウム
DMF−ジメチルホルムアミド
THF−テトラヒドロフラン
NaOH−水酸化ナトリウム
EtOH−エタノール
CO−炭酸カリウム
CDCl−重水素クロロホルム
CDOD−重水素メタノール
EtO−ジエチルエーテル
EtOAc−酢酸エチル
NaHCO−重炭酸ナトリウム
KHSO−硫酸水素カリウム
NaBH−水素化ホウ素ナトリウム
実施例1
【0336】
【化35】
Figure 2004529150
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
工程1.6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチルの製造
5−クロロサリチルアルデヒド(20.02g,0.128モル)及び4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル(23.68g,0.14モル)の混合物を無水DMFに溶かし、60℃まで温め、無水KCO(17.75g,0.128モル)で処理した。この溶液を60℃で20時間維持し、室温へ冷やし、水で希釈した。この溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、54.32gのオイルを得た。このオイルを250mLのメタノールと100mLの水に溶かすと、すぐに白い固形物が生じ、これを濾過により単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、エステル(24.31g,62%)を黄色い固形物として得た:融点62〜64℃。1H NMR (CDC13/90 MHz) 7.64 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = Hz), 5.70 (q, 1H, J = Hz), 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J =7.2 Hz).
工程2.6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸の製造
工程1からのエステル(13.02g,42ミリモル)の溶液を200mLのメタノールと20mLの水に溶かし、水酸化リチウム(5.36g,0.128モル)で処理し、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を1.2N HClで酸性化するとすぐに固形物が生じ、これを濾過により単離した。この固形物を200mLの水と200mLのヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させ、表題化合物(10.00g,85%)を黄色い固形物として得た:融点181〜184℃。
【0337】
実施例2
【0338】
【化36】
Figure 2004529150
(S)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(実施例1、工程2)(12.00g,43.07ミリモル)及び(S)(−)−α−メチルベンジルアミン(2.61g,21.54ミリモル)のメチル−tert−ブチルエーテル(30mL)溶液へ、この混合物が濁るまで、n−ヘプタン(200mL)をゆっくり加えた。この混合物を沸騰するまで加熱(スチーム浴)し、24時間放置すると、この間に結晶が生じた。この懸濁液の濾過により、結晶性の生成物(5.5g)を得て、これをメチル−tert−ブチルエーテル(30mL)及びn−ヘプタン(200mL)から再結晶させ、濾過して白い固形物(3.1g)を得た。この固形物をEtOAc(100mL)に溶かし、1N塩酸(50mL)と塩水(2x50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空で濃縮し、白い固形物を得た。この固形物のメチル−t−ブチルエーテル/n−ヘプタンからの再結晶により、表題化合物(2.7g,45%)を高濃縮された異性体である白い固形物として得た:融点126.7〜128.9℃。lH NMR (CDC13/300 MHz) 7.78 (s, 1H), 7.3-7.1 (m, 3H), 6.94 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.66 (q, 1H, J = 6.9 Hz).CllClの分析計算値:C,47.42;H,2.17;N,0.0.実測値:C,47.53;H,2.14;N,0.0.この化合物は、90%eeより高い光学純度を有すると決定された。
【0339】
光学純度を決定する手順
試験管中のフリー酸(表題化合物)(0.005g,0.017ミリモル)の酢酸エチル(1.5mL)溶液へ(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0N溶液の30μL,60ミリモル)を加えた。生じた黄色い溶液を、この溶液が穏やかに沸騰しはじめるまで温めてから、室温へ冷やし、0.08時間静置した。激しく撹拌させながら、この溶液に水性1N HCl(1.5mL)を入れてクエンチした。層を分離させ、酢酸エチル分画のサンプル(0.3mL)をバイアルへ移し、窒素流の下で濃縮し、ヘキサン(全量1mL)で希釈し、サンプル(10μL)をキラルクロマトグラフィーにより分析した。HPLCは、254nmで設定したUV検出器を使用し、0.5mL/分の10%イソプロパノール−ヘキサンで溶出させるDaicel ChiralPak ADカラムを利用した。
【0340】
実施例2
【0341】
【化37】
Figure 2004529150
6−(メチルチオ)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
工程1.5−(メチルチオ)サリチルアルデヒドの製造
臭化マグネシウムエチル(ジエチルエーテル中3.0M溶液の38mL,113.8ミリモル)を氷水浴で冷やした。この冷却溶液へ4−(メチルチオ)フェノール(15.95g,113.8ミリモル)のジエチルエーテル(30mL)溶液を0.15時間にわたり加えると、この間にガスが発生した。この反応物を0℃で0.5時間、室温で0.5時間保ち、滴下漏斗を蒸留ヘッドに置き換えた。トルエン(100mL)を加え、ジエチルエーテルを反応器から外へ蒸留した。この反応物を冷やし、トルエン(250mL)とヘキサメチルホスホロアミド(HMPA)(19.8mL,20.4g,113.8ミリモル)を加え、生じた混合物を0.25時間撹拌した。蒸留ヘッドを濃縮器に置き換え、パラホルムアルデヒド(8.5g,284.4ミリモル)を加えた。この反応物を90℃まで3時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、1N HClで酸性化し、層を分離させた。有機相を水、そして塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、固形物を得た。この固形物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、5:1)により精製し、サリチルアルデヒド(6.01g)を、好適な純度の黄色い結晶性の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
【0342】
工程2.6−(メチルチオ)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチルの製造
5−メチルチオサリチルアルデヒド(工程1)(2.516g,14.96ミリモル)を、ジメチルホルムアミド(3.5mL)、炭酸カリウム(2.27g,16.45ミリモル)、及び4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル(3.3mL,3.8g,22.4ミリモル)へ加えた。この混合物を65℃まで3時間加熱した。この反応物を室温へ冷やし、HO(50mL)へ注ぎ、ジエチルエーテル(2X75mL)で抽出した。合わせたエーテル相をNaHCO水溶液(3X50mL)、2N HCl水溶液(3X50mL)、及び塩水(3X50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、イソオクタンで希釈し、真空で部分濃縮すると、エチルエステル(2.863g,60%)が黄色い粉末として沈殿した:融点87.8〜89.6℃.このエステルは、さらに精製せずに使用するのに適した純度であった。
【0343】
工程3.6−(メチルチオ)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸の製造
実施例1、工程2の記載と同様の方法により上記エステル(工程2)を加水分解し、カルボン酸を生成した:融点166.3〜167.9℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 7.87 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.79 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 2.48 (s, 3H).FABLRMS m/z 291(M+H).ESHRMS m/z 289.0152(M−H,計算値:289.0146).C12の分析計算値:C,49.66;H,3.13;S,11.05.実測値:C,49.57;H,3.02;S,11.37.
実施例3
【0344】
【化38】
Figure 2004529150
6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
工程1.4−tert−ブチルサリチルアルデヒドの製造
オーバーヘッド撹拌子と濃縮器を取り付けた5リットルの3つ口丸底フラスコへトリフルオロ酢酸(2.4L)を入れた。3−tert−ブチルフェノール(412g,2.8モル)及びHMTA(424g,3.0モル)の混合物を少しずつ加えると、発熱を引き起こした。冷やしながら、温度を80℃未満に保った。この反応物を80℃で1時間加熱してから冷やし、水(2L)を加えた。0.5時間後、追加の水(4L)を加え、この混合物を酢酸エチル(6L)で抽出した。この有機抽出物を水と塩水で洗浄した。生じた有機相を2L容量へ分け、それぞれを水(1L)で希釈し、固形のNaHCOを加えて、この混合物を中和した。有機相を単離して合わせ、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、オイルを得た。このオイルを95℃(0.8mm)で蒸留し、所望のサリチルアルデヒド(272.9g,56%)をオイルとして得たが、これはさらに精製しないで使用するのに十分な純度であった。
【0345】
工程2.7−(1,1−ジメチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチルの製造
1リットルの3つ口フラスコへ4−tert−ブチルサリチルアルデヒド(工程1)(100.0g,0.56モル)、ジメチルホルムアミド(110mL)、及び炭酸カリウム(79.9g,0.58モル)を入れると、この混合物の温度は40℃へ上昇した。ジメチルホルムアミド(110mL)中の4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル(118.0g,0.70モル)を加え、この混合物を60℃まで加熱すると、この時点で反応温度は70℃へ上昇した。この反応物を60℃へ冷やし、60℃で(加熱を加えながら)8.5時間維持し、室温へ冷やした。酢酸エチル(600mL)と3N HCl(600mL)を加え、混合し、層を分離させた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた。この合わせた有機相を塩水−水(1:1)、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、半固形物を得た。ヘキサン(600mL)を混合しながら加え、この混合物を濾過した。濾液を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、固形物を得た。この固形物を温エタノール(600mL)に溶かした。水(190mL)を加えると、結晶化を引き起こした。この混合物の濾過と生成物の乾燥により、所望のエステル(131.3g,71%)を結晶性の固形物として得た:融点91.0〜94.9℃。この材料は、さらに精製せずに次の工程に使用するのに適した純度であった。
【0346】
工程3.6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチルの製造
機械撹拌子と吸気管を取り付けた1リットルの3つ口フラスコに上記のエステル(工程2)(100g,0.3モル)と酢酸(300mL)を入れた。この反応混合物を(水浴で)冷やしながら、塩素ガス(37.6g,0.53モル)を加えると、温度が48℃まで上昇した。2時間撹拌した後で、この反応物を氷水浴中で15℃へ冷やした。亜鉛粉(19.5g,0.3モル)を1分量で加えると、温度が72℃まで上昇した。室温へ冷やした後で、追加の亜鉛粉(5.0g,0.08モル)を加え、この混合物を0.5時間より長く撹拌した。この粗製混合物を珪藻土に通して濾過し、真空で濃縮し、オイルを得た。このオイルを酢酸エチル(700mL)に溶かし、塩水−水(1:1,1L)と塩水(0.5L)で洗浄した。生じた水相を酢酸エチル(700mL)で抽出した。この酢酸エチル相を塩水−水(1:1,1L)と塩水(0.5L)で洗浄した。合わせた有機相をMgSOで乾燥させ,濾過し、真空で濃縮し、表題化合物(116g,106%)を黄色いオイルとして得た。いくらかの混入酢酸エチルを含有するこの材料は、さらに精製せずに次の工程に使用するのに適した純度であった。
工程4.6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸の製造
1リットルフラスコ中の上記エステル(工程3)(116g,0.3モル)のメタノール(500mL)及びテトラヒドロフラン(500mL)溶液へ水酸化ナトリウム水溶液(2.5N,240mL,0.6モル)を加えた。一晩撹拌した後で、この溶液のpHを濃塩酸で1へ調整し、この溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、固形物を得た。この固形物を温エタノール(500mL)に溶かした。水(500mL)を加え、室温へ冷やすとすぐに結晶が生じ、これを真空濾過により採取した。この結晶をエタノール−水(3:7,3X200mL)で洗浄し、乾燥させて、表題の酸(91.6g,91%)を結晶性の固形物として得た:融点194.9〜196.5℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 1.48 (s, 9H).C1514ClFの分析計算値:C,53.83;H,4.22;Cl,10.59.実測値:C,53.92;H,4.24;Cl,10.50.
実施例4
【0347】
【化39】
Figure 2004529150
(S)−6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(実施例3)(11.4g,34.1ミリモル)及び(S)(−)−2−アミノ−3−フェニル−1−プロパノール(2.57g,17.00ミリモル)の溶液へn−ヘプタン(200mL)を加え、この混合物を16時間放置した。生じた懸濁液を濾過し、固形物(3.8g)を得た。この固形物を2−ブタノン(20mL)及びn−ヘプタン(200mL)から再結晶させ、濾過して、白い固形物(3.0g)を得た。この固形物を酢酸エチル(100mL)に溶かし、1N HCl(50mL)及び塩水(2x50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空で濃縮し、白い固形物を得た。この固形物をn−ヘプタンから再結晶させ、高い光学純度の表題化合物(1.7g,30%)を結晶性の固形物として得た:融点175.4〜176.9℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.83 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 1.48 (s, 9H).C1514Clの分析計算値:C,53.83;H,4.22;N,0.0;Cl,10.59.実測値:C,53.78;H,4.20;N,0.0;Cl,10.65.この化合物は、90%eeより高い光学純度を有すると決定した。実施例2に記載されるように、キラル純度を決定した。
【0348】
実施例5
【0349】
【化40】
Figure 2004529150
6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
実施例1の記載と同様の手順により、5−(トリフルオロメトキシ)サリチルアルデヒドを表題化合物へ変換した:融点118.4〜119.5℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 2. 4 Hz, 及び J= 9. 0 Hz), 7.02 (d, 1H, J= 9. 0 Hz), 5.88 (qH-F, 1H, J=7. 2Hz).FABHRMS m/z 329.0228(M+H,計算値:329.0249).C12の分析計算値:C,43.92;H,1.84.実測値:C,43.84;H,1.87.
実施例6
【0350】
【化41】
Figure 2004529150
(S)−6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
スチーム浴上で加熱した、6−トリフルオロメトキシ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(実施例5)(17.72g,54.00ミリモル)及び(−)シンコニジン(7.95g,27.04ミリモル)のメチル−tert−ブチルエーテル(100mL)溶液へn−ヘプタン(200mL)を加えた。この混合物をスチーム浴上で沸騰するまで加熱し、4時間冷やすと、この間に結晶が生じた。この懸濁液の濾過により結晶性の固形物(18.7g)を得た。この固形物を2−ブタノン(30mL)に溶かした後で、n−ヘプタン(500mL)を加えた。16時間静置した後で、生じた懸濁液を濾過し、白い固形物(10.3g)を得た。この固形物を酢酸エチル(150mL)に溶かし、1N塩酸(100mL)と塩水(2x50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、粘稠性の黄色いオイル(5.2g,59%)を得た:1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 7.16 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8. 7 Hz), 6.64 (m, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 8. 7 Hz) 5.13 (q, 1H, J = 7.2 Hz).C12の分析計算値:C,43.92;H,1.84;N,0.0.実測値:C,43.79;H,1.83;N,0.0.この化合物は、90%eeより高い光学純度を有すると決定された。実施例2に記載されるように、キラル純度を決定した。
【0351】
実施例7
【0352】
【化42】
Figure 2004529150
6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
工程1.6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチルの製造
50mLの丸底フラスコに5−ホルミルサリチルアルデヒド(3.21g,21.39ミリモル)、4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル(3.50mL,3.96g,23.53ミリモル)、ジメチルホルムアミド(15mL)、及び炭酸カリウム(2.95g,21.39ミリモル)を入れ、60℃まで12時間加熱した。追加の4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル(3.50mL,3.96g,23.53ミリモル)を加え、この反応物を75℃で16時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応物をHOとジエチルエーテルの間で分画した。有機相を飽和NaHCO溶液、KHSO溶液(0.25M)、塩水で洗浄し、(穏やかに温めながら)脱色カーボンで処理した。生じた黒い懸濁液をMgSOで乾燥させ、珪藻土に通して真空濾過し、真空で濃縮し、橙色の結晶塊を得た。この材料を温ヘキサンから再結晶させ、該エステル(1.51g,24%)を橙色の結晶として得た:融点84.3〜86.2℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 9.96 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J= 2Hz), 8.02 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H, J = 8.5,2.0Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.99 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.43-4.25 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz).FABLRMS m/z 301(M+H).EIHRMS m/z 300.0605(M,計算値:300.0609).C1411の分析計算値:C,56.01;H,3.69.実測値:C,56.11;H,3.73.
工程2.6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸の製造
実施例1、工程2の記載と同様の方法により、上記エステル(工程1)を上記酸へ変換した:融点211.3〜215.7℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 9.97 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 2. 0Hz), 8.03 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.98 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 273(M+H).EIHRMS m/z 272.0266(M,計算値:272.0296).C12の分析計算値:C,52.95;H,2.59.実測値:C,52.62;H,2.58.
実施例8
【0353】
【化43】
Figure 2004529150
6−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
工程1.6−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチルの製造
塩化メチレン(1.5mL)中の6−ホルミル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチル(実施例7,工程1)(1.672g,5.569ミリモル)を、塩化メチレン(1.5mL)及び三フッ化ジエチルアミノイオウ(DAST)(0.74mL,0.898g,5.569ミリモル)へ0.07時間にわたりシリンジにより加えた。20時間撹拌した後で、この反応物を水性HCl(2.0N)へ注ぎ、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル相を希水性HCl(2.0N)、飽和NaHCO溶液、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、無色澄明のオイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60,溶出液(5:1;ヘキサン:酢酸エチル))により精製し、6−ジフルオロメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチル(0.96g,54%)を、静置すると固化するオイルとして得た。この生成物は、さらに精製しないで次の工程に使用するのに十分な純度であった:1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 7.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.18 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 56.0 Hz), 5.94 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 4.40-4.25 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.0Hz).
工程2.6−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸の製造
THF:EtOH:HO(7:2:1,10mL)中の上記エステル(工程1)(0.880g,2.731ミリモル)へ水性NaOH(1.31mL,3.277ミリモル,2.5M溶液)を1分量で加えた。生じた溶液を60時間撹拌した。この反応混合物を真空で部分濃縮して有機溶媒を除去し、HOで希釈した。生じた水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、窒素を散布して微量のエーテルを除去し、濃HClで酸性化した。生じた油状の懸濁液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物(0.483g,60%)を、白い結晶塊として固化するオイルとして得た:融点134.7〜136.2℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J = 8.5, 1.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 56.2 Hz), 5.90 (q, 1H, J = 7.1 Hz).FAB−ESLRMS m/Z 293(M−H).EIHRMS m/z 293.0235(M−H,計算値:293.0237).C12の分析計算値:C,49.00;H,2.40.実測値:C,48.78;H,2.21.
実施例9
【0354】
【化44】
Figure 2004529150
6,8−ジクロロ−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
工程1.3,5−ジクロロ−4−メチルサリチルアルデヒドの製造
メタンスルホン酸(100mL)へ2,4−ジクロロ−3−メチルフェノール(25.0g,141.2ミリモル)を加えた。撹拌しながら、ヘキサメチレンテトラアミン(HMTA)(39.8g,282.4ミリモル)と追加のメタンスルホン酸(100mL)を少しずつ加えると、この間に反応物は泡立ち、発熱しはじめた。生じた混合物を100℃まで3時間加熱した。この粗製の黄土色に着色した懸濁液を50℃へ冷やし、機械的に撹拌した氷−水の混合物(2L)全体へ注いだ。黄色い沈殿が生じ、これを真空濾過により採取した。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−塩化メチレン,9:10)により精製し、該サリチルアルデヒドを、さらに精製せずに使用するのに適した純度の薄黄色い粉末(6.17g,21%;融点94.0〜95.1℃)として得た。
【0355】
工程2.6,8−ジクロロ−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチルの製造
無水DMSO(10mL)に溶かした3,5−ジクロロ−4−メチルサリチルアルデヒド(工程1)(5.94g,29.0ミリモル)及び4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル(7.67g,45.6ミリモル)の混合物をトリエチルアミン(5.88g,58.1ミリモル)で処理した。この反応物を85℃で49時間撹拌してから、氷中で冷やし、濾過し、橙色の固形物を得た。この固形物を酢酸エチル(100mL)に溶かし、3N HCl(2x50mL)、飽和NaHCOで洗浄し、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空で濃縮し、黄色い固形物(8.63g,84%)を得た:融点117.1〜119.5℃.1H NMR (CDC13/300 MHz) 7.63 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.80 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.33 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
工程3.6,8−ジクロロ7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸の製造
工程2からのエステル(8.39g,23.6ミリモル)をTHF(30mL)及びエタノール(20mL)に溶かし、2.5N水酸化ナトリウム(20mL,50ミリモル)で処理し、室温で3.5時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、3N HClで酸性化し、濾過し、メタノール/水から再結晶させて、黄色い固形物(6.0g,78%)を得た:融点229.9〜230.9℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.00 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.50 (s, 3H).FABLRMS m/z 325(M−H).FABHRMS m/z 324.9636(M−H,計算値:324.9646).C12Clの分析計算値:C,44.07;H,2.16;Cl,21.68.実測値:C,44.06;H,2.21;Cl,21.74.
実施例10
【0356】
【化45】
Figure 2004529150
6,8−ジクロロ2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
実施例9、工程2及び3の記載と同様の手順により、3,5−ジクロロサリチルアルデヒドを表題化合物へ変換した:融点212.8〜216.8℃.1H NMR (CDC13/300 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.82 (q, 1H, J = 6.7 Hz).FABLRMS m/z 311(M−H).FABHRMS m/z 312.9644(M+H,計算値:312.9646).C11Clの分析計算値:C,42.20;H,1.61.実測値:C,42.50;H,1.71.
実施例11
【0357】
【化46】
Figure 2004529150
(S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
6,8−ジクロロ2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(実施例10)(300g,1.04モル)を酢酸エチル(750mL)加えた。この混合物を5分間撹拌し、70℃へ温め、この温度に5分間保った。生じた溶液を50℃へ冷やし、(s)−(−)−α−メチルベンジルアミン(58g,0.48モル)を加えた。ヘプタン(1880mL)を加え、この混合物を0.5時間撹拌してから、撹拌を中断した。この反応物を22℃へ冷やし、8時間放置した。この間に塩が結晶し、真空濾過により採取した。この固形物を酢酸エチル−ヘプタン(1:3,2X50mL)で洗浄した。得られた固形物を真空(20mm)下、40℃で24時間乾燥させ、塩(35g,16%)を得た。
【0358】
3つ口の2L丸底フラスコを窒素でパージし、脱イオン水(750mL)と上記の塩(103g,0.24モル;この材料は、上記の記載と同様の手順を使用して入手した)を入れた。この生じた撹拌懸濁液へ、十分撹拌しながら20℃未満で濃HCl(37mL)を0.5時間にわたり滴下すると、フリーのカルボン酸が沈殿した。2時間撹拌した後で、この懸濁液を真空濾過し、固形物を脱イオン水(5X50mL)で(洗液が中性になるまで)洗浄した。この固形物を、真空(20mm)下、40℃で12時間乾燥させ、表題化合物(74g,100%)を固形物として得た:融点166.0〜168.4℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 6.04 (q, 1H, J = 6.8 Hz).ESHRMS m/z 310.9489(M−H,計算値:310.9450).この化合物は、90%eeより高い光学純度を有すると決定された。光学純度は、実施例2に記載の方法により決定した。
【0359】
実施例12
【0360】
【化47】
Figure 2004529150
6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸
工程1.2−アミノ−5−クロロベンズアルデヒドの製造
2−アミノ−5−クロロベンジルアルコール(4.8g,30ミリモル)と活性化酸化マンガン(IV)(21g,240ミリモル)をクロロホルム(100mL)中で1時間還流した。この内容物を冷やし、珪藻土に通して濾過し、真空で濃縮し、2−アミノ−5−クロロベンズアルデヒド(4.14g,81%)を暗色の固形物として得た:融点74〜76℃.1H NMR (CDC13, 300 MHz) 9.80 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 7.0 Hz).
工程2.6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸エチルの製造
工程1からの2−アミノ−5−クロロベンズアルデヒド(15.0g,96ミリモル)、無水炭酸カリウム(27.6g,200ミリモル)、及び4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル(34mL,200ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド(60mL)中で混合し、100℃で7時間加熱した。この内容物を冷やし、酢酸エチル(200mL)と水(200mL)の間で分画した。水層を酢酸エチル(1x100mL)で抽出した。この酢酸エチル抽出物を合わせ、塩水(1x200mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空で濃縮すると暗色のオイルが残り、これは静置すると固化した。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル−ヘキサン、1:9)により精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させ、6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸エチル(16.36g,56%)を黄色い固形物として得た:融点132.6〜134.2℃.1H NMR (CDC13, 300 MHz) 7.61 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 8. 0 Hz), 5.10 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 4.55 (brs, 1H), 4.23 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, J = 7. 0 Hz).FABHRMS m/z 306.0468(M+H,計算値:306.0509).C1311NOClの分析計算値:C,51.08;H,3.63;N,4.58.実測値:C,50.81;H,3.49;N,4.72.
工程3.6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸の製造
工程2からのエステル(1.7g,5.6ミリモル)と2.5N水酸化ナトリウム(4.4mL,11ミリモル)をテトラヒドロフラン(25mL)、メタノール(10mL)、及び水(25mL)中で混合した。一晩撹拌した後で、内容物を真空で濃縮し、THFとメタノールを除去した。残存する水溶液をジエチルエーテル(2x100mL)で抽出した。生じた水層を2N HClで酸性化すると、オイルの沈殿を引き起こした。このオイルを、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンで摩砕し、濾過し、6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸(0.645g,41%)を黄色い固形物として得た:融点187.8〜188.8℃.1H NMR (アセトン-d6, 300 MHz) 7.69 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8. 0 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8. 0 Hz), 6.60 (brs, 1H), 5.20 (m, 1H).ESHRMS m/z 276.0040(M−H,計算値:276.0039).C11NOCl+2.6%HOの分析計算値:C,46.39;H,2.98;N,4.92.実測値:C,45.99;H,2.54;N,4.85.
実施例13
【0361】
【化48】
Figure 2004529150
(S)−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸
6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸(実施例12)(6.75g,24.3ミリモル)の酢酸エチル(25mL)溶液へ(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン(1.50g,12.2ミリモル)を加えた。生じた溶液へ、混合しながらヘキサン(50mL)を加えた。撹拌を中断し、この反応物を室温で16時間静置しておくと、この間に黄色い結晶が生じた。この結晶を採取し、酢酸エチル−ヘキサン(100mL,1:2)で洗浄した。生じた黄色い固形物(932mg)を酢酸エチル(20mL)に溶かし、1N HCl(3x10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で溶媒を除去した。(S)−6−クロロ−1,2ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸(648mg,収率10%)を黄色い固形物として得た。融点173〜176℃.1H NMR (アセトン-d6, 300 MHz) 7.80 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.0, J = 2.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.60 (brs, 1H), 5.20 (m, 1H).C11NOClの分析計算値:C,47.40H,2.54;N,5.40.実測値:C,47.49;H,2.60;N,4.98.この化合物は、90%eeより高い光学純度を有すると決定された。光学純度は、実施例2に記載のようにHPLCにより決定した。
【0362】
実施例14
【0363】
【化49】
Figure 2004529150
6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸
この1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸は、実施例12の記載と同様の手順により製造した:融点223.4〜225.7℃.1H NMR (アセトン-d6, 300 MHz) 7.82 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.53 (brs, 1H), 5.40 (m, 1H).ESHRMS m/z 309.9657(M−H,計算値:309.9649).C11NOClの分析計算値:C,42.34;H,1.94;N,4.49.実測値:C,42.20;H,1.74;N,4.52.
実施例15
【0364】
【化50】
Figure 2004529150
7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
7−(1,1−ジメチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチル(実施例3,工程2)を、実施例1、工程2の記載と同様の手順により該カルボン酸へ加水分解した:融点165.6〜166.8℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 及び J = 7.8 Hz), 7.05 (bs, 1H), 5.79 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz), 1.32 (s, 9H).FABHRMS m/z 301.1033(M+H,計算値:301.1051).C1515の分析計算値:C,60.00;H,5.04.実測値:C,59.80;H,5.10.
実施例16
【0365】
【化51】
Figure 2004529150
6,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
3,4−ジクロロフェノールを、実施例2の記載と同様の手順により表題化合物へ変換した:融点196.1〜198.3℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.88 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 314(M+H).C1112の分析計算値:C,42.20;H,1.61.実測値:C,42.31;H,1.65.
実施例17
【0366】
【化52】
Figure 2004529150
5,6−ジクロロ2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
Cragoe, E. J.; Schultz, E. M., 米国特許第3,794,734号、1974年に記載の手順により5,6−ジクロロサリチルアルデヒドを製造した。このサリチルアルデヒドを、実施例1の記載と同様の手順により表題化合物へ変換した:融点211.5〜213.5℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J =8. 9Hz), 7.12 (d, 1H, 7= 8. 9 Hz), 5.94 (q, 1H, J = 7. 0 Hz).ESLRMS m/z 311(M−H).EIHRMS m/z 311.9583(M,計算値:311.9568).C11C1の分析計算値:C,42.20;H,1.61.実測値:C,42.33;H,1.67.
実施例18
【0367】
【化53】
Figure 2004529150
2,6−ビス(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
工程1.2,6−ビス(トリフルオロメチル)−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチルの製造
4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(3.22mL,4.06g,22.07ミリモル)の撹拌したトルエン(100mL)溶液へ水素化ナトリウム(60%オイル分散試薬の0.971g,22.07ミリモル)を少しずつ加えると、ガスの発生を引き起こした。ガスの発生が鎮まった後で、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(5.00g,22.07ミリモル)を加えた。この反応物を室温で24時間撹拌してから、105℃まで24時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応物をジエチルエーテルで希釈し、生じた溶液をHOと塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、やや粘着性の白い固形物を得た。この固形物をヘキサンで摩砕し、所望のエステル(3.05g,39%)を白い粉末として得た:融点116〜120.1℃.1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.52 (d, 2H, J=1. 6 Hz), 8.03 (dd, 1H, J= 8. 9, 2.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 4.48 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.39 (t, 3H, J = 7.3 Hz).FABLRMS m/z 355(M+H).C14の分析計算値:C,47.45;H,2.28.実測値:C,47.59;H,2.43.
工程2.2,6−ビス(トリフルオロメチル)−4−オキソ−ジヒドロベンゾピラン−3−カルボン酸エチルの製造
250mLの丸底フラスコに2,6−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゾピラン−4−オン−3−カルボン酸エチル(工程1)(2.307g,6.513ミリモル)とTHF(20mL)を入れると、薄黄色の溶液が生じた。エタノール(20mL)を加え、この反応物を氷−食塩浴中で冷やした。この反応混合物を9℃未満に維持しながら、NaBH(0.246g,6.513ミリモル)を二分量で加え、この混合物を1時間撹拌した。この粗製の反応混合物を氷(200mL)及び濃HCl(12N,5mL)の激しく撹拌した混合物へ注ぐと、沈殿が生じた。生じた懸濁液の真空濾過により、所望のケトエステル(2.204g,87%)を、さらに精製せずに次の工程に使用するのに適した純度のやや桃色の粉末として得た:融点71.8〜76.9℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 12.71 (br s, 1H exch), 8.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 8. 7,1.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.7Hz), 5.98 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.51-4.28 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz).FABLRMS m/z 355(M−H).ESHRMS m/z 355.0394(M−H,計算値:355.0405).C1410の分析計算値:C,47.21;H,2.83.実測値:C,47.31;H,2.97.
工程3.2.6−ビス(トリフルオロメチル)−4−トリフルオロメタンスルホネート−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチルの製造
滴下漏斗と2つのストッパーを取り付けた50mLの3つ口モートン(Morton)フラスコに2.6−ジ−tert−ブチルピリジン(1.576g,1.50ミリモル)、塩化メチレン(12mL)を入れてから、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.08mL,1.80g,1.25ミリモル)をシリンジにより加えた。この溶液へ上記ケトエステル(工程2)(1.822g,5.115ミリモル)の塩化メチレン(10mL)溶液を0.33時間にわたり滴下し、この反応物を48時間撹拌した。生じたオフホワイトの懸濁液を100mL丸底フラスコへ移し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(50mL)に懸濁させ、真空濾過し、塩を除去した。濾液をさらにジエチルエーテル(50mL)で希釈し、氷冷HCl溶液(2N)、塩水で洗浄し、NaCOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、所望のトリフレート(1.64g,66%)を、さらに精製せずに次の工程に使用するのに適した純度の黄褐色の塊状の粉末として得た。
【0368】
工程4.2.6−ビス(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチルの製造
25mLのナス形フラスコにLiCl(0.136g,3.219ミリモル)を入れ、高真空ラインへ固定し、熱線銃で加熱し、表面水を除去した。このフラスコを室温へ冷やし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.124g,0.107ミリモル)とTHF(2mL)を加えた。このフラスコへ還流濃縮器を固定し、この装置を窒素でパージした。上記トリフレート(工程3)(0.524g,1.073ミリモル)のTHF(2mL)溶液と水素化トリ−n−ブチルスズ(0.32mL,0.34g,1.18ミリモル)を連続してシリンジにより加えた。生じた明橙色の溶液を、撹拌しながら50℃まで1時間、60℃まで1時間、そして65℃まで1時間加熱した。この反応物を室温へ冷やし、2N HClへ注ぎ、撹拌し、ヘキサンで抽出した。ヘキサン相をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、明褐色のオイルを得た。このオイルをヘキサンに溶かし、フッ化アンモニウム水溶液で洗浄した。生じたヘキサン相をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、薄片状の粉末として固化する鈍い黄色の油状固形物(0.443g)を得た。この固形物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン−塩化メチレン,4:1)により精製し、2,6−ジ−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸エチル(0.069g,19%)を、次の工程で処理するのに適した純度の白い結晶性の固形物として得た。
【0369】
工程5.2,6−ビス(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸の製造
上記エステル(工程4)(0.065g,0.191ミリモル)の撹拌したTHF−EtOH−HO(7:2:1,1mL)溶液へ室温でNaOH溶液(0.084mL,0.210ミリモル)を一分量で加え、一晩撹拌した。この反応物を真空で部分濃縮し、薄黄色の澄明なシロップを得た。このシロップを水(5mL)と塩水(lmL)で希釈し、ジエチルエーテル(3X5mL)で洗浄した。生じた水相に窒素を噴霧し、微量のエーテルを除去した。撹拌しながら、この水相へ濃HClを加えると、非常にきめ細かい白色の沈殿物の生成を引き起こした。この懸濁液をジエチルエーテルで抽出し、このエーテルをNaSOで乾燥させ、濾過し、大気圧でのゆっくりとした蒸発により濃縮した。生じた生成物をヘキサン及び酢酸エチルから再結晶させ、表題化合物(0.038g,64%)を黄褐色の微粉末として得た:融点143.5〜145.2℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 11.97-11.67 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8. 7 Hz), 5.96 (q, 1H, J= 7.0 Hz).FABLRMS m/z 311(M−H).ESHRMS m/z 311.0107(M−H,計算値:311.0143).
実施例19
【0370】
【化54】
Figure 2004529150
5,6,7−トリクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
実施例9、工程1の記載と同様の手順により、3,4,5−トリクロロフェノールを4,5,6−トリクロロサリチルアルデヒドへ変換した。この4,5,6−トリクロロサリチルアルデヒドを、実施例1の記載と同様の手順により表題化合物へ変換した:融点236.2〜239.3℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 8.05 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.99 (q, 1H, J = 7.0 Hz).ESLRMS m/z 345(M−H).ESHRMS m/z 344.9113(M−H,計算値:344.9100).C11Cl+0.89重量%HOの分析計算値:C,37.68;H,1.25;Cl,30.33.実測値:C,37.48;H,1.25;Cl,30.33.
実施例20
【0371】
【化55】
Figure 2004529150
6,7,8−トリクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
実施例9、工程1の記載と同様の手順により、2,3,4−トリクロロフェノールを3,4,5−トリクロロサリチルアルデヒドへ変換した。この3,4,5−トリクロロサリチルアルデヒドを、実施例1の記載と同様の手順により表題化合物へ変換した:融点222.0〜225.3℃.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.07 (q, 1H, J = 7.0 Hz).ESLRMS m/z 345(M−H).EIHRMS m/z 344.9117(M−H,計算値:344.9100).C11Cl+1.56重量%HOの分析計算値:C,37.43;H,1.32;Cl,30.13.実測値:C,37.79;H,0.93;Cl,29.55.
実施例21
【0372】
【化56】
Figure 2004529150
6−ヨード−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸
工程1.6−ヨード−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸エチルの製造
1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(48mL)中の5−ヨード−2−アミノベンズアルデヒド(24.0g,96.7ミリモル)、ジアザビシクロ[2.2.2]−ウンデカ−7−エン(32.2g,212.0ミリモル)、及び4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル(35.7g,212.0ミリモル)の混合物を60℃で8時間加熱した。この溶液を室温へ冷やし、その溶液を酢酸エチル−ヘキサン(1:1,500mL)へ注いだ。この溶液を2.5N水性塩酸(2x200mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(2x200mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた暗黄色のオイルをヘキサン(100mL)に溶かし、静置するとすぐに黄色い結晶が生じた。この懸濁液の真空濾過により、6−ヨード−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸エチル(19.3g,収率50%)を黄色い繊細な結晶として得た:融点137〜138℃.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.62 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz), 5.36 (brs, 1H), 5.11 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 4.25-4.35 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz).ESHRMS m/z 395.9716(M−H,計算値:395.9708).
工程2.6−ヨード−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸の製造
実施例12、工程3の記載と同様の手順により上記エステル(工程1)の加水分解を行って、該カルボン酸を得た。融点188〜192℃.1H NMR (CD30D/300 MHz) 7.668 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 8.4,2.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.01 (q, 1H, J = 7.5 Hz).ESHRMS m/z 367.9401(M,計算値:367.9395).
実施例22
【0373】
【化57】
Figure 2004529150
6−ブロモ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸
当該1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸は、実施例21の記載と同様の手順により製造した:融点185〜186℃.1H NMR (CD30D/300 MHz) 7.68 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 2. 2 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 8.7, 2.2 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.01 (q, 1H, J = 7.5 Hz).EIHRMS m/z 319.9519(M,計算値:319.9534).C11BrFNOの分析計算値:C,41.02;H,2.19;N,4.35;実測値:C,41.27,H,2.23,N,4.26.
実施例23
【0374】
【化58】
Figure 2004529150
6−クロロ−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸
工程1.N,N−ジメチル−O−(4−クロロ−2−ホルミル−5−メチルフェニル)チオカルバメートの製造
5−クロロ−4−メチルサリチルアルデヒド(12.96g,76.0ミリモル)及びトリエチルアミン(11.58g,114.4ミリモル)の混合物を無水DMF(15mL)に溶かし、塩化N,N−ジメチルチオカルバモイル(11.25g,91.0ミリモル)で処理し、室温で16時間撹拌した。この反応物を3N HCl(50mL)で処理し、濾過し、橙色の固形物を得た。この固形物を酢酸エチルに溶かし、3N HCl、水、塩水で洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、茶褐色の固形物(16.79g)を得て、これをジエチルエーテル/ヘキサンから再結晶させ、該O−アリールチオカルバメート(4.92g,25%)を黄褐色の固形物として得た:1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 9.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
工程2.N,N−ジメチル−S−(4−クロロ−2−ホルミル−5メチルフェニル)チオカルバメートの製造
上記O−アリールチオカルバメート(工程1)(4.92g,19.1ミリモル)をN,N−ジメチルアニリン(25mL)に溶かし、浸し、200℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、3N HCl(200mL)及び氷の混合物へ注いだ。濾過により茶褐色の半固形物を得て、これを酢酸エチルに溶かし、3N HCl、塩水で洗浄し、無水MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、S−アリールチオカルバメート(3.80g,77%)を茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【0375】
工程3.6−クロロ−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸エチルの製造
上記S−アリールチオカルバメート(工程2)(3.80g,14.7ミリモル)をTHF(10mL)とエタノール(10mL)に溶かし、2.5N水酸化ナトリウム(16.5mL,34.2ミリモル)で処理し、室温で0.9時間撹拌した。この反応物をジエチルエーテルで希釈し、3N HCl、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ,濾過し、真空で濃縮し、粗製の置換2−メルカプトベンズアルデヒド(2.82g)を黄褐色のオイルとして得た。このオイルをDMF(10mL)及び4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル(3.89g,23.1ミリモル)へ加えた。撹拌しながらKCO(3.23g,23.4ミリモル)を加えると、反応物が深赤色になった。この反応物を室温で14.5時間撹拌し、3N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。生じた有機相を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、黄色い固形物(6.36g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【0376】
工程4.6−クロロ−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸の製造
工程3からのエステル(2.02g,6.0ミリモル)をTHF(10mL)及びエタノール(10mL)に溶かし、2.5N水酸化ナトリウム(5.5mL,13.8ミリモル)で処理し、室温で4.8時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、3N HClで酸性化して、懸濁液を得た。濾過により固形物を採取し、メタノール−水から再結晶させて、表題化合物(0.20g,11%)を黄色い固形物として得た:融点240.5〜241.7℃.1H NMR (アセトン-d6/300MHz) 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.99 (q, 1H, J = 8.5 Hz), 2.39 (s, 3H).FABLRMS m/z 307(M−H).FABHRMS m/z 306.9831(M−H,計算値:306.9807).Cl2ClFSの分析計算値:C,46.69;H,2.61;Cl,11.48.実測値:C,46.78;H,2.61;Cl,11.41.
実施例24
【0377】
【化59】
Figure 2004529150
6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸
当該2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸は、実施例23に記載の方法と同様の手順により製造した。:融点217.9〜220.3C.1H NMR (アセトン-d6/300 MHz) 12.50-11.20 (br s, 1H exch.), 8. 06 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.23 (q, 1H, J = 8. 5).
治療上の実例
以下の非限定的な実例は、様々な新生物疾病若しくは癌疾患と本発明に使用可能である治療アプローチを記載し、例示目的のためだけのものである。以下の非限定的な実例に使用可能であるCOX−2選択的阻害剤(又はそのプロドラッグ)には、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、MK−633、及びJTE−522が含まれるがこれらに限定されるものではなく、、以下の非限定的な実例で使用可能であるDNAトポイソメラーゼI阻害剤には、例えば、イリノテカン、ルビテカン、ルルトテカン、エキセテカンメシレート、カレニテカン、又はシラテカンが含まれる。
【0378】
実例1
肺癌
日本、ヨーロッパ、及びアメリカを含む多くの国々において、肺癌の患者数はかなり多く、毎年増加し続けていて、男性と女性の両方で癌死の一番多い原因となっている。肺癌には多くの潜在的な原因があるが、タバコの使用、特に喫煙が最も重要である。さらに、特に喫煙者ではアスベスト、又はラドンへの曝露のような疫学因子も寄与因子である。また、ウランへの曝露のような職業上の事故も重要な因子として確認されている。最後に、遺伝因子も癌のリスクを高めるもう1つの因子として確認されてきた。
【0379】
肺癌は、組織学的には、非小細胞肺癌(例、扁平細胞癌(類表皮腫)、腺癌、大細胞癌(大細胞未分化癌)、等)と小細胞肺癌(燕麦細胞)へ分類することが可能である。非小細胞肺癌(NSCLC)は、小細胞肺癌(SCLC)とは異なる生物学的特性と化学療法剤への応答を有する。従って、化学療法剤の処方や放射線療法は、この2つの肺癌のタイプ間で異なる。
【0380】
非小細胞肺癌
非小細胞肺癌腫瘍の所在部分が容易に切除可能である場合(病期I及びIIの疾患)、外科手術が第一選択療法であり、比較的良好な治癒の見込みを提供する。しかしながら、腫瘍が気管支肺リンパ節より先の組織まで広がっている更に進行した疾患(病期IIIa以降)では、外科手術が腫瘍の完全な切除をもたらさない場合がある。そのような症例においては、患者が外科手術だけで治癒される見込みは大幅に減少する。外科手術がNSCLC腫瘍の完全な除去をもたらさない場合、他のタイプの療法を活用しなければならない。
【0381】
今日、放射線療法は、切除不能又は手術不能なNSCLCを制御するための標準治療法である。放射線療法を化学療法と組み合わせた場合に改善された結果が認められてきたが、その増分はわずかであり、併用モダリティの改善法への研究が続いている。
【0382】
放射線療法は、標的領域へ送達される高用量放射線が腫瘍と正常組織の両方において増殖性細胞の死をもたらすという原理に基づく。一般に、放射線投与の方式は、放射線吸収線量(ラド)、時間、及び分割法に関して決定され、癌専門医が慎重に決定しなければならない。患者が受ける放射線の量は様々な考察に依存するが、身体の他の重要な構造体又は組織に対する腫瘍の位置と、腫瘍が広がった範囲とが2つの最も重要な考察事項である。1つの態様において、NSCLCへの放射線療法を受けている患者の治療のコースは、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の連日投与を伴う治療と、1.8〜2.0Gyの1日1回分割量、週5日間で患者へ50〜60Gyの全線量を投与する5〜6週にわたる治療スケジュールである。Gyはグレイ(Gray)の略号であり、100ラドの線量を意味する。
【0383】
しかしながら、NSCLCが全身疾患であり、放射線療法が局部モダリティであるので、少なくとも治療域の外側へ離れて転移した腫瘍に対して、放射線療法が単独療法としてNCLCLの治癒をもたらす可能性は低い。従って、放射線療法を本発明の他のモダリティ方式と一緒に使用することは、NSCLCの治療へ重要な潜在利益効果を及ぼす。
【0384】
一般に、放射線療法は、治療の結果を改善するために化学療法と一時的に組み合わされている。放射線療法をCOX−2選択的阻害剤、DNAトポイソメラーゼI阻害剤、及び化学療法と組み合わせて行う一時的な関係を記載するには様々な条件があるが、以下の実施例はいくつかの治療方式であって、例示のためにのみ提供され、他の組み合わせの使用を制限するものではない。「逐次」療法は、化学療法及び/又はCOX−2選択的阻害剤及び/又はDNAトポイソメラーゼI阻害剤及び/又は放射線療法を時間的に離して投与することを意味し、化学療法及び/又はCOX−2選択的阻害剤及び/又はDNAトポイソメラーゼI阻害剤及び/又は放射線療法の別々の投与を可能にする。「同時」療法は、化学療法及び/又はCOX−2選択的阻害剤及び/又はDNAトポイソメラーゼI阻害剤及び/又は放射線療法を同一の日に投与することを意味する。最後に、「交替」療法は、放射線療法を単独で行う場合には、化学療法及び/又はCOX−2選択的阻害剤及び/又はDNAトポイソメラーゼI阻害剤が決して投与されない日に投与することを意味する。
【0385】
いくつかの化学療法剤がNSCLCに対して有効であることが示されている。1つの態様において、NSCLCに抗する、本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である化学療法剤には、エトポシド、カルボプラチン、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、エピルビシン、ドキソルビシン、タキソール、正常な有糸分裂活性の阻害剤、及びシクロホスファミドが含まれる。もう1つの態様において、NSCLCに抗して活性な、本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である化学療法剤には、シスプラチン、イホスファミド、マイトマイシンC、エピルビシン、ビンブラスチン、及びビンデシンが含まれる。
【0386】
NSCLCに抗する使用が研究されている他の薬剤には、カンプトテシン、トポイソメラーゼI阻害剤;ナベルビン(ビノレルビン)、微小管アセンブリー阻害剤;ゲンシタビン、デオキシシチジン類似体;ホテムスチン、ニトロソ尿素化合物;及びエダトレキセート、抗葉酸(antifol)が含まれる。
【0387】
NSCLCへの全体及び完全応答率は、単剤治療に比較して、併用化学療法の使用で増加することが示されている。Haskel CM: Chest. 99: 1325, 1991; Bakowski MT: Cancer Treat Rev 10: 159, 1983; Joss RA: Cancer Treat Rev 11: 205, 1984.
1つの態様において、NSCLCの治療用の療法は、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤を以下の抗新生物剤の組み合わせの1つ以上と組み合わせた組み合わせである:1)イホスファミド、シスプラチン、エトポシド;2)シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン;3)イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド;4)ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン;5)イホスファミド、マイトマイシン、シスプラチン;6)シスプラチン、ビンブラスチン;7)シスプラチン、ビンデシン;8)マイトマイシンC、ビンブラスチン、シスプラチン;9)マイトマイシンC、ビンデシン、シスプラチン;10)イホスファミド、エトポシド;11)エトポシド、シスプラチン;12)イホスファミド、マイトマイシンC;13)フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン;14)カルボプラチン、エトポシド;又は放射線療法。
【0388】
小細胞肺癌
全世界で報告される肺癌の全症例の約15〜20%が小細胞肺癌(SCLC)である。Ihde DC: Cancer 54: 2722, 1984.現在、SCLCの治療には、化学療法、放射線療法、及び外科手術を含む、多モダリティ療法が組み込まれている。局在性若しくは播種性SCLCの全身性化学療法に対する応答率は依然として高いが、原発性腫瘍の存続と関連リンパ節における腫瘍の存続により、SCLCの治療ではいくつかの治療モダリティが統合されてきた。
【0389】
1つの態様において、この肺癌の治療用の療法は、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤を以下の抗新生物剤の1つ以上と組み合わせた組み合わせである:ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、エピルビシン(高用量)、エトポシド(VP−16)静注、エトポシド(VP−16)経口、イホスファミド、テニポシド(VM−16)、及びドキソルビシン。本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である他の単剤化学療法剤には、BCNU(カルムスチン)、ビンデシン、ヘキサメチルメラミン(アルトレタミン)、メトトレキセート、ナイトロジェンマスタード、及びCCNU(ロムスチン)が含まれる。SCLCに抗する活性が示された、研究中の他の化学療法剤には、イロプラチン、ゲンシタビン、ロニダミン、及びタキソールが含まれる。SCLCに抗する活性がまだ示されていない単剤化学療法剤には、ミトグアゾン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ジアジキュオン(diaziquone)、ビサントレン(bisantrene)、シタラビン、イダルビシン、ミトザントロン、ビンブラスチン、PCNU、及びエソルビシンが含まれる。
【0390】
SCLCの治療用のもう1つの考慮される療法は、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤を以下の抗新生物剤の組み合わせの1つ以上と組み合わせた組み合わせである:1)エトポシド(VP−16)、シスプラチン;2)シクロホスファミド、アドリアマイシン[(ドキソルビシン)、ビンクリスチン、エトポシド(VP−16)];3)シクロホスファミド、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、ビンクリスチン;4)エトポシド(VP−16)、イホスファミド、シスプラチン;5)エトポシド(VP−16)、カルボプラチン;6)シスプラチン、ビンクリスチン(オンコビン)、ドキソルビシン、エトポシド。
【0391】
さらに、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせ及び/又は全身性化学療法と一緒の放射線療法も、SCLC患者の応答率を高めるのに有効であると考えられる。放射線療法に典型的な投与方式は、40〜50Gy、15〜30分画、3〜7回/週に及ぶ。照射すべき組織量はいくつかの因子により決定され、一般的には、肺門及び頭蓋下の結節、胸郭上口までの両側遠位節、並びに、縁から1.5〜2cmまでの原発性腫瘍が治療される。
【0392】
実例2
結直腸癌
結直腸癌からの生存は、この腫瘍の病期及びグレード(例えば、腺腫前駆体〜転移性腺癌)に依存する。一般に、結直腸癌は腫瘍を外科的に除去することによって処置可能であるが、全体生存率は、45〜60%にとどまる。結腸切除後の有病率はかなり低く、吻合に概して関連し、腫瘍の程度や局部組織の除去には関連しない。しかしながら、再発の高リスクを有する患者においては、生存率を向上させるために化学療法が治療方式へ組み込まれてきた。
【0393】
一般に、外科手術に先立つ腫瘍転移は、外科的介入の失敗の原因になると考えられていて、非切除腫瘍細胞を殺傷するには1年までの化学療法が必要とされる。化学療法剤には重篤な毒性が関連しているので、再発のリスクが高い患者だけが外科手術後の化学療法で処置される。従って、COX−2及びDNAトポイソメラーゼIの阻害剤を結直腸癌の管理へ組込むことは、結直腸癌の治療において重要な役割を担い、結直腸癌と診断された患者にとって改善された全体生存率をもたらすだろう。
【0394】
1つの態様において、結直腸癌の治療用の併用療法は、外科手術に続く、1つ以上の化学療法剤とCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の1年の期間にわたり繰り返される方式である。もう1つの態様において、結直腸癌の治療用の併用療法は、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の方式に続き、結腸若しくは直腸からの腫瘍の外科的除去、そしてそれに続き、1つ以上の化学療法剤とCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の方式を1年の期間にわたり繰り返す方式である。さらにもう1つの態様において、結腸癌の治療用の療法は、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである。
【0395】
もう1つの態様において、結腸癌の治療用の療法は、フルオロウラシル及びレバミゾールと組み合わせた、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである。典型的には、フルオロウラシルとレバミゾールは、組み合わせて使用される。
【0396】
なおもう1つの態様において、結腸癌の治療用の療法は、フルオロウラシル及びロイコボリンと組み合わせた、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである。典型的には、フルオロウラシルとロイコボリンは、組み合わせて使用される。
【0397】
実例3
乳癌
今日、米国の女性のなかで、乳癌は、依然として最も頻繁に診断される癌である。米国では、8人の女性のうち1人にその生涯において乳癌を発症するリスクがある。年齢、家族歴、食事、及び遺伝因子が乳癌の危険因子として同定されてきた。乳癌は、女性では第二位の死因である。
【0398】
当技術分野では、乳癌を治療するための様々な化学療法剤が知られている。乳癌を治療するための使用される細胞傷害剤には、ドキソルビシン、シクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、マイトマイシンC、ミトザントロン、タキソール、及びエピルビシンが含まれる。
【0399】
局部進行性非炎症性乳癌の治療において、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤は、この疾患を治療するために、外科手術、放射線療法、及び/又は化学療法と組み合わせて使用することが可能である。本発明の併用剤と組み合わせて使用可能である化学療法剤、放射線療法、及び外科手術の組み合わせには、限定されないが、以下の組み合わせが含まれる:1)ドキソルビシン、ビンクリスチン、根治乳房切除術;2)ドキソルビシン、ビンクリスチン、放射線療法;3)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニゾン、乳房切除術;4)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニゾン、放射線療法;5)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、プレマリン、タモキシフェン、病理学上の完全応答のための放射線療法;6)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、プレマリン、タモキシフェン、乳房切除術、病理学上の部分応答のための放射線療法;7)乳房切除術、放射線療法、レバミゾール;8)乳房切除術、放射線療法;9)乳房切除術、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、レバミゾール;10)乳房切除術、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド;11)乳房切除術、シクロホスファミド、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、タモキシフェン、ハロテスチン、放射線療法;12)乳房切除術、シクロホスファミド、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、タモキシフェン、ハロテスチン。
【0400】
局部進行性炎症性乳癌の治療において、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤は、この疾患を治療するために、外科手術、放射線療法と、又は化学療法剤と組み合わせて使用することが可能である。1つの態様において、本発明と組み合わせて使用可能である化学療法剤、放射線療法、及び外科手術の組み合わせには、限定されないが、以下の組み合わせが含まれる:1)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、放射線療法;2)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、乳房切除術、放射線療法;3)5−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、乳房切除術、放射線療法;4)5−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、乳房切除術、放射線療法;5)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、ビンクリスチン、放射線療法;6)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、ビンクリスチン、乳房切除術、放射線療法;7)ドキソルビシン、ビンクリスチン、メトトレキセート、放射線療法、続いてビンクリスチン、シクロホスファミド、5−フルオロウラシル;8)ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、放射線療法、続いてビンクリスチン、シクロホスファミド、5−フルオロウラシル;9)外科手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン;10)外科手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン;11)外科手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン;12)外科手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン;13)外科手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン;14)外科手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン;15)外科手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン;16)5−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、続いて乳房切除術、続いて5−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、続いて放射線療法。
【0401】
転移性乳癌の治療において、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤は、この疾患を治療するために、外科手術、放射線療法と、及び/又は化学療法剤と組み合わせて使用することが可能である。1つの態様において、本発明のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤と組み合わせて使用可能である化学療法剤の組み合わせには、限定されないが、以下の組み合わせが含まれる:1)シクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル;2)シクロホスファミド、アドリアマイシン、5−フルオロウラシル;3)シクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニゾン;4)アドリアマイシン、ビンクリスチン;5)チオテパ、アドリアマイシン、ビンブラスチン;6)マイトマイシン、ビンブラスチン;7)シスプラチン、エトポシド。
【0402】
実例4
前立腺癌
前立腺癌は、今日、男性の癌で第一位の形態であり、男性の癌死で二番目に多い原因である。1993年には、165,000例の新たな前立腺癌症例が診断され、35,000人以上の男性がその年に前立腺癌で亡くなった。さらに、前立腺癌の発症数は1981年以来50%増加し、この疾患による死亡率は増加し続けている。かつては、ほとんどの男性が、前立腺癌で死亡する前に、他の病気又は疾患で死亡した。男性が長生きし、この疾患が進行する機会をもつにつれて、前立腺癌の罹病率は今後も増加し続ける。
【0403】
現行の前立腺癌の治療法は、ジヒドロテストステロンのレベルを低下させて、前立腺癌の成長を減少させるか又は予防することに専ら集中している。前立腺癌の診断には、触手直腸検診や経直腸超音波検査法の使用に加え、前立腺特異抗原(PSA)濃度が頻繁に使用されている。
【0404】
1つの態様において、前立腺癌の治療用の療法は、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである。
米国特許第4,472,382号は、抗アンドロゲンとLH−RHアゴニストとして作用する特定のペプチドとを用いた良性前立腺肥大症(BPH)の治療を開示する。
【0405】
米国特許第4,596,797号は、前立腺肥大症の予防及び/又は治療の方法としてのアロマターゼ阻害剤を開示する。
米国特許第4,760,053号は、抗アンドロゲン及び/又は抗エストロゲン及び/又は少なくとも1つの性ステロイド生合成阻害剤とともにLHRHアゴニストを用いた特定の癌の治療について記載する。
【0406】
米国特許第4,775,660号は、卵巣分泌の外科的又は化学的予防と、抗アンドロゲン及び抗エストロゲンの投与とを含む併用療法で乳癌を治療する方法を開示する。
米国特許第4,659,695号は、抗アンドロゲン、例えばフルタミドを、少なくとも1つの性ステロイド生合成阻害剤、例えばアミノグルテチミド及び/又はケトコナゾールと一緒に投与することを含む、外科的又は化学的な手段(例えば、LHRHアゴニストの使用)により精巣のホルモン分泌が遮断された、ヒトを含む感受性雄性動物における前立腺癌の治療法を開示する。
【0407】
実例5
膀胱癌
膀胱癌の分類は、3つの主要クラスへ分けられる:1)表在性疾患、2)筋肉浸潤性疾患、及び3)転移性疾患。
【0408】
現行では、表在性膀胱癌、即ち、粘膜又は固有層に拘束された疾患の第一の選択療法は、経尿道的切除術(TUR)、又は分節切除術である。しかしながら、例えば、グレードの高い腫瘍、発生部位の癌、不完全切除癌、再発癌、及び多病巣の乳頭状癌の治療には、膀胱内療法が必要である。再発率は、癌の病期により30〜80%に及ぶ。
【0409】
膀胱内療法として今日使用されている療法には、化学療法、免疫療法、カルメット−ゲラン菌(BCG)及び光力学療法が含まれる。膀胱内療法の主要目的は二面的である:高リスク患者において再発を防ぐことと、切除し得ない疾患を治療することである。膀胱内療法の使用は、その潜在的に有毒な副作用とバランスをとる必要がある。さらに、BCGは、損傷されていない免疫系が抗腫瘍効果を誘発することを必要とする。表在性膀胱癌に抗する限定使用が知られている化学療法剤には、シスプラチン、アクチノマイシンD、5−フルオロウラシル、ブレオマイシン、及びシクロホスファミド、メトトレキセートが含まれる。
【0410】
表在性膀胱癌の治療において、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤は、この疾患を治療するために、外科手術(TUR)、化学療法、及び/又は膀胱内療法と組み合わせて使用することが可能である。
【0411】
表在性膀胱癌の治療用の療法は、チオテパ(30〜60mg/日)、マイトマイシンC(20〜60mg/日)、及びドキソルビシン(20〜80mg/日)と組み合わせた、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである。
【0412】
1つの態様において、本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である膀胱内免疫療法剤は、BCGである。1日用量は、使用する生きた弱毒化結核菌の株に依存して、60〜120mgに及ぶ。
【0413】
もう1つの態様において、本発明とともに使用可能である光力学療法剤は、光増感剤であり静脈内投与される、フォトフリン(Photofrin)Iである。これは、腫瘍細胞の低密度リポタンパク質受容体により吸収され、可視光への曝露により活性化される。さらに、ネオミジウム(neomydium)YAGレーザー活性化は、多量の細胞傷害性フリーラジカル及び一重項酸素を発生させる。
【0414】
筋肉浸潤性膀胱癌の治療において、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤は、この疾患を治療するために、外科手術(TUR)、膀胱内化学療法、放射線療法、及び/又は、骨盤リンパ節切除を伴う根治膀胱切除術と組み合わせて使用することが可能である。
【0415】
1つの態様において、膀胱癌の治療用の放射線量は、腫瘍に対し180〜200cGyの分割量で5,000〜7,000cGYである。さらに、3,500〜4,700cGyの全線量を4フィールド法において正常な膀胱と骨盤含有物へ投与する。放射線療法は、患者が外科手術の候補ではない場合にのみ考慮されるべきであるが、術前療法として考慮してもよい。
【0416】
もう1つの態様において、本発明のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤と組み合わせて使用可能である外科手術と化学療法剤の組み合わせは、膀胱切除術を5サイクルのシスプラチン(70〜100mg/m(平方));ドキソルビシン(50〜60mg/m(平方));及びシクロホスファミド(500〜600mg/m(平方))と組み合わせる膀胱切除である。
【0417】
1つの態様において、表在性膀胱癌の治療用の療法は、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである。
もう1つの態様において、表在性膀胱癌の治療用の組み合わせは、以下の抗新生物剤の組み合わせの1つ以上と組み合わせた、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである:1)シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド;及び2)シスプラチン、5−フルオロウラシル。放射線療法をCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤と組み合わせて使用可能である化学療法剤の組み合わせは、シスプラチン、メトトレキセート、ビンブラスチンの組み合わせである。
【0418】
現在、転移性膀胱癌については治癒療法が存在しない。本発明は、現行の療法に比較して改善された腫瘍の阻害又は退縮をもたらす膀胱癌の有効な治療法を考慮する。転移性膀胱癌の治療において、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤は、この疾患を治療するために、外科手術、放射線療法、及び/又は化学療法剤と組み合わせて使用することが可能である。
【0419】
1つの態様において、転移性膀胱癌の治療用の療法は、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである。もう1つの態様において、転移性膀胱癌の治療用の療法は、以下の抗新生物剤の組み合わせの1つ以上と組み合わせた、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである:1)シスプラチン及びメトトレキセート;2)ドキソルビシン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、及び5−フルオロウラシル;3)ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、メトトレキセート;4)ビンブラスチン、シスプラチン、メトトレキセート;5)シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン;6)5−フルオロウラシル、シスプラチン。
【0420】
実例6
膵臓癌
米国で新たに診断される癌症例のうち約2%が膵臓癌である。膵臓癌は、一般に、2つの臨床タイプへ分類される:1)腺癌(転移性及び非転移性)、及び2)嚢胞性新生物(漿液性嚢胞、ムチン産生嚢胞性新生物、乳頭様嚢胞性新生物、胞状細胞嚢胞腺癌、嚢胞性絨毛癌、嚢胞性奇形腫、血管腫新生物)。
【0421】
1つの態様において、本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である、非転移性腺癌の治療用の療法には、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤を術前胆管減圧術(閉塞性黄疸を呈する患者);標準切除、延長若しくは放射切除、及び遠位膵臓切除術(腫瘍の本体及び先端)を含む、外科的切除;補助的放射線;及び/又は化学療法と一緒に使用することが含まれる。
【0422】
転移性腺癌の治療についての1つの態様において、治療法は、5−フルオロウラシル、続いて週ごとのシスプラチン療法の連続治療と組み合わせた、本発明のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤からなる。
【0423】
もう1つの態様において、嚢胞性新生物の治療用の併用療法は、切除術と合わせたCOX−2選択的阻害剤及び選択的COX−2阻害剤の使用である。
実例7
卵巣癌
卵巣癌症例の約90%が体腔上皮癌である。1つの態様において、卵巣癌の治療用の療法は、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである。
【0424】
COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤と組み合わせて使用可能である単剤には、アルキル化剤、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、タキソール、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、メトトレキセート、マイトマイシン、ヘキサメチルメラミン、プロゲスチン、抗エストロゲン、プレドニムスチン、ジヒドロキシブスルファン、ガラクチトール、αインターフェロン、及びγインターフェロンが含まれるが、これらに限定されない。
【0425】
もう1つの態様において、体腔上皮癌の治療用の組み合わせは、以下の抗新生物剤の組み合わせの1つ以上と組み合わせた、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである:1)シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド;2)ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン;3)シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、5−フルオロウラシル、シスプラチン;4)メルファラン、ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド;5)メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド;6)シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン;7)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン;8)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン;9)シクロホスファミド、シスプラチン;10)ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、カルボプラチン;11)シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シスプラチン;12)カルボプラチン、シクロホスファミド;13)シスプラチン、シクロホスファミド。
【0426】
卵巣癌症例の約5%が胚細胞卵巣癌である。胚細胞卵巣癌は、2つの主要群へ分類される:1)未分化胚細胞腫、及び2)非未分化胚細胞腫。非卵巣精上皮腫は、さらに、奇形腫、内皮洞腫瘍、胚性癌、絨毛癌、多胚腫、及び混合細胞腫瘍へ分類される。
【0427】
1つの態様において、胚細胞癌の治療用の療法は、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである。
もう1つの態様において、胚細胞癌の治療用の療法は、以下の抗新生物剤の組み合わせの1つ以上と組み合わせた、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである:1)ビンクリスチン、アクチノマイシンD、シクロホスファミド;2)ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン;3)ビンブラスチン、ブレオマイシン、シスプラチン。
【0428】
卵管の癌は、米国では毎年約400例の新たな癌症例を数える、最も少ないタイプの卵巣癌である。卵管の悪性腫瘍全体の約90%が乳頭様漿液性腺癌である。
1つの態様において、卵管癌の治療用の療法は、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである。
【0429】
もう1つの態様において、卵管癌の治療用の療法は、以下の抗新生物剤の組み合わせの1つ以上と組み合わせた、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである:アルキル化剤、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、タキソール、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、メトトレキセート、マイトマイシン、ヘキサメチルメラミン、プロゲスチン、抗エストロゲン、プレドニムスチン、ジヒドロキシブスルファン、ガラクチトール、αインターフェロン、及びγインターフェロン。
【0430】
さらにもう1つの態様において、卵管癌の治療用の療法は、以下の抗新生物剤の組み合わせの1つ以上と組み合わせた、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである:1)シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド;2)ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン;3)シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、5−フルオロウラシル、シスプラチン;4)メルファラン、ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド;5)メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド;6)シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン;7)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン;8)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン;9)シクロホスファミド、シスプラチン;10)ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、カルボプラチン;11)シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シスプラチン;12)カルボプラチン、シクロホスファミド;13)シスプラチン、シクロホスファミド。
【0431】
実例8
中枢神経系癌
中枢神経系の癌は、米国における新たな癌症例の約2%を占める。一般的な頭蓋内新生物には、膠芽腫、髄膜腫、神経鞘腫、及び腺腫が含まれる。
【0432】
1つの態様において、中枢神経系癌の治療用の療法は、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである。
もう1つの態様において、悪性膠芽腫の治療用の療法は、以下の療法及び抗新生物剤の組み合わせの1つ以上と組み合わせた、新生物疾病に有効な量のCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせである:1)放射線療法、BCNU(カルムスチン);2)放射線療法、メチルCCNU(ロムスチン);3)放射線療法、メドール;4)放射線療法、プロカルバジン;5)放射線療法、BCNU、メドロール;6)高分割放射線療法、BCNU;7)放射線療法、ミソニダゾール、BCNU;8)放射線療法、ストレプトゾトシン;9)放射線療法、BCNU、プロカルバジン;10)放射線療法、BCNU、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、VM−26;11)放射線療法、BNCU、5−フルオロウラシル;12)放射線療法、メチルCCNU、ダカルバジン;13)放射線療法、ミソニダゾール、BCNU;14)ジアジキュオン(diaziquone);15)放射線療法、PCNU;16)プロカルバジン(マツラン)、CCNU、ビンクリスチン。放射線療法の線量は、約5,500〜約6,000cGyである。放射線増感剤には、ミソニダゾール、動脈内Budr、及び静脈内ヨードデオキシウリジン(IUdR)が含まれる。COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤と組み合わせて放射線手術法が使用可能であることも考慮される。
【0433】
実例9
表番号22及び23は、本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用可能である併用療法の追加の非限定的な実例を提供する.表22及び23において明示されるそれぞれの組み合わせにおいて、それぞれの組み合わせは、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用される。以下の非限定的な実例に使用可能である例示のアロマターゼ阻害剤には、アナストロゾール、アタメスタン(atamestane)、エクセメスタン、ファドロゾール、フィンロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、ミナメスタン(minamestane)、MR−20492、テストラクトン(Testolactone)、YM−511、及びボロゾール(vorozole)が含まれる。以下の例の組み合わせに使用可能であるアロマターゼ阻害剤の他の例は、上記の表番号3に提供される。さらに、COX−2選択的阻害剤及びアロマターゼ阻害剤の組み合わせの非限定的な実例を以下の表番号24に提供する。表番号22は、例示の新生物疾病の治療において単一の抗新生物剤と組み合わせるCOX−2選択的阻害剤の非限定的な実例を提供する。表番号23は、例示の新生物疾病の治療において複数の抗新生物剤と組み合わせるCOX−2選択的阻害剤の非限定的な実例を提供する。
【0434】
表番号22.単一の抗新生物剤と組み合わせるCOX−2選択的阻害剤
【0435】
【表71】
Figure 2004529150
【0436】
【表72】
Figure 2004529150
【0437】
【表73】
Figure 2004529150
【0438】
【表74】
Figure 2004529150
【0439】
【表75】
Figure 2004529150
【0440】
【表76】
Figure 2004529150
表番号23.複数の抗新生物剤と組み合わせるCOX−2選択的阻害剤
【0441】
【表77】
Figure 2004529150
【0442】
【表78】
Figure 2004529150
【0443】
【表79】
Figure 2004529150
【0444】
【表80】
Figure 2004529150
【0445】
【表81】
Figure 2004529150
【0446】
【表82】
Figure 2004529150
【0447】
【表83】
Figure 2004529150
【0448】
【表84】
Figure 2004529150
実例10
表番号24は、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤を含む、本発明のいくつかの組み合わせの実例を例示する。
【0449】
表番号24.COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の組み合わせ
【0450】
【表85】
Figure 2004529150
【0451】
【表86】
Figure 2004529150
【0452】
【表87】
Figure 2004529150
COX−1及びCOX−2活性の in vitro 評価
本発明のCOX−2選択的阻害剤は、COX−2の in vitro 阻害を示す。実施例において例示した化合物のCOX−2阻害活性を以下の方法により決定した。本発明の他のシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤のCOX−2阻害活性も以下の方法により決定することが可能である。
【0453】
a.組換えCOXバキュロウイルスの調製
組換えCOX−1及びCOX−2は、Gierse et al, [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)] に記載される通り調製した。D. R. O'Reilly et al.,「バキュロウイルス発現ベクター:実験マニュアル(1992年)」の方法と同様のやり方で、ヒト若しくはマウスCOX−1又はヒト若しくはマウスCOX−2のコーディング領域を含有する2.0kbフラグメントを、バキュロウイルス転移ベクターのpVL1393(インビトロゲン)のBamH1部位へクローンニングし、COX−1及びCOX−2のバキュロウイルス転移ベクターを産生した。リン酸カルシウム法により、4μgのバキュロウイルス転移ベクターDNAを、200ngの線形化バキュロウイルスプラスミドDNAとともに(2x10個の)SF9昆虫細胞中へトランスフェクトすることによって、組換えバキュロウイルスを単離した。M. D. Summers と G. E. Smith,「バキュロウイルスベクター及び昆虫細胞培養法の方法マニュアル」、Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987) を参照のこと。組換えウイルスは、3回のプラーク精製により精製し、高力価(10〜10pfu/ml)のウイルスストックを調製した。大量生産のためには、10リットルの発酵器においてSF9昆虫細胞(0.5x10/ml)を、感染多重度が0.1になるように組換えバキュロウイルスストックで感染させた。72時間後に細胞を遠心分離して、1%の3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート(CHAPS)を含有するトリス/スクロース(50mM/25%,pH8.0)において細胞ペレットをホモジナイズした。このホモジネートを10,000xGで30分間遠心分離させ、生じた上清をCOX活性についてアッセイするまで−80℃で保存した。
【0454】
b.COX−1及びCOX−2活性のアッセイ
COX活性は、放出されるプロスタグランジンを検出するためにELISAを使用して、生じるPGE2/タンパク質(μg)/時間としてアッセイする。適切なCOX酵素を含有するCHAPS可溶化昆虫細胞膜を、エピネフリン、フェノール、及びヘムを含有するリン酸カリウム緩衝液(50mM,pH8.0)中でアラキドン酸(10μM)を加えてインキュベートする。化合物は、アラキドン酸の添加に先立って、10〜20分間、該酵素ととともにプレインキュベートする。37℃/室温で10分間の後、40μlの反応混合物を160μlのELISA緩衝液及び25μMインドメタシンへ移すことによって、アラキドン酸と酵素との間のいかなる反応も停止させる。標準ELISA技術(カイマン・ケミカル)により、生じるPGE2を測定する。
【0455】
c.COX−1及びCOX−2活性の迅速アッセイ
放出されるプロスタグランジンを検出するためにELISAを使用して、生じるPGE2/タンパク質(μg)/時間としてCOX活性をアッセイした。適切なCOX酵素を含有するCHAPS可溶化昆虫細胞膜を、リン酸カリウム緩衝液(0.05Mリン酸カリウム、pH7.5,2μMフェノール、1μMヘム、300μMエピネフリン)中で20μlの100μMアラキドン酸(10μM)を加えてインキュベートした。化合物は、アラキドン酸の添加に先立って、25℃で10分間、該酵素とともにプレインキュベートした。37℃/室温で2分後、40μlの反応混合物を160μlのELISA緩衝液及び25μMインドメタシンへ移すことによって、アラキドン酸と該酵素との間のいかなる反応も停止させた。標準ELISA技術(カイマン・ケミカル)により、生じるPGE2を測定した。結果を以下の表25に示す。
【0456】
表25
【0457】
【表88】
Figure 2004529150
生物学的評価
COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤の併用療法は、以下の試験に記載されるようにして、哺乳動物における新生物疾病の治療又は予防について評価することが可能である。
【0458】
1.ルイス肺モデル:
マウスの左足において(30% Matrigelに懸濁した1x10個の腫瘍細胞を)皮下注射し、30〜60日間、週2回、phlethysmometer を使用して腫瘍体積を評価する。24時間プロトコールにおける実験の間に2回血液を抜き、AUC分析により血漿濃度と全曝露を評価する。データは、平均+/−SEMとして表す。StudentとMann−Whitneyの検定を使用して、InStatソフトウェアパッケージを用いて平均間の差異を評価する。160〜3200ppmの間の用量で食餌中に与えたセレコキシブは、上記腫瘍の成長を遅延させる。セレコキシブの阻害効果は用量依存的であり、対照の腫瘍に比較して48%〜85%に及ぶ。肺転移の分析は、立体顕微鏡による転移の計数、及び、連続肺切片の組織化学分析により、全動物で行う。セレコキシブは、160ppmの低い用量では肺転移に影響を及ぼさないが、480〜3200ppmの間の用量で与えた場合、表面転移を50%より多く抑制する。さらに、組織病理分析は、セレコキシブが肺中の転移病巣のサイズを用量依存的に低下させることを明らかにした。
2.HT−29モデル:
マウスの左足において(30% Matrigelに懸濁した1x10個の腫瘍細胞を)皮下注射し、30〜60日間、週2回、phlethysmometer を使用して腫瘍体積を評価する。ヒト結腸癌細胞(HT−29)のヌードマウスへの移植により、30〜50日の間に0.6〜2mlに達する腫瘍が産生される。24時間プロトコールにおける実験の間に2回血液を抜き、AUC分析により血漿濃度と全曝露を評価する。データは、平均+/−SEMとして表す。StudentとMann−Whitneyの検定を使用して、InStatソフトウェアパッケージを用いて平均間の差異を評価する。
【0459】
A.HT−29癌細胞を注射したマウスを、セレコキシブの食餌中の存在又は非存在下、5、7、及び9日目に50mg/kgの用量のDNAトポイソメラーゼI阻害剤で腹腔内処置する。腫瘍体積を測定することによって両剤の効力を決定する。
【0460】
B.第二のアッセイにおいては、HT−29癌細胞を注射したマウスを12〜15日目にDNAトポイソメラーゼI阻害剤で処置する。HT−29癌細胞を注射したマウスを、セレコキシブの食餌中の存在又は非存在下、12、13、14、及び15日目に50mg/kgの用量のDNAトポイソメラーゼI阻害剤で腹腔内処置する。腫瘍体積を測定することによって両剤の効力を決定する。
【0461】
C.第三のアッセイにおいては、HT−29結腸癌細胞を注射したマウスを12〜15日目にDNAトポイソメラーゼI阻害剤で処置する。HT−29癌細胞を注射したマウスを、セレコキシブ(1600ppm)及びバルデコキシブ(160ppm)の食餌中の存在又は非存在下、14〜17日目に50mg/kgの用量のDNAトポイソメラーゼI阻害剤で腹腔内処置する。腫瘍体積を測定することによって両剤の効力を決定する。
【0462】
3.NFSA腫瘍モデル
NFSA肉腫は、C3Hf/Kamマウスにおいて自然発生した、非免疫原性のプロスタグランジン産生腫瘍である。これは、腫瘍への照射に先立ってインドメタシンを投与すると、増加した放射線応答を示す。NFSA腫瘍は、比較的放射線抵抗性であり、炎症性単核細胞、主に、腫瘍細胞増殖を刺激する因子を分泌するマクロファージにより強く浸潤される。さらに、この腫瘍は、プロスタグランジンE及びプロスタグランジンIを含む、いくつかのプロスタグランジンを産生する。
【0463】
3x10個の生きたNFSA腫瘍細胞の注射により、マウスの右後足に単性の腫瘍を産生する。腫瘍が直径約6mmになったときに、飲料水中で与えるCOX−2選択的阻害剤(6mg/kg体重)及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤又は担体(0.05% Tween20及び0.95%ポリエチレングリコール)での治療を開始し、この治療を連続10日間続ける。水ボトルは3日ごとに交換する。実験によっては、腫瘍への照射を処置の開始から3〜8日続ける。この処置の終点は、腫瘍成長の遅延(日数)とTCD50(腫瘍基準量50:照射から120日後に、照射されたマウスの50%に局部的な腫瘍治癒をもたらす放射線量と定義される)である。腫瘍増殖曲線を得るために、ノギスを使用して3つの相互に直交する腫瘍の直径を毎日測定し、平均値を算出する。
【0464】
上記の腫瘍が直径8mmに達したときに、30、40、又は50Gyの単回γ線量で局所腫瘍照射を行う。腫瘍への照射は、デュアル線源127Csイラジエーターから6.31Gy/分の線量速度で射出する。照射の間、非麻酔マウスをジグ上に固定し、直径3cmの環状放射領域の中心に腫瘍を置く。腫瘍直径が約14mmに達するまで、1〜3日間隔で腫瘍の退縮及び再増殖を追跡する。
【0465】
COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤での治療を行う場合又は行わない場合に、放射線量の関数として腫瘍増殖遅延の大きさをプロットし、放射線に対する腫瘍応答の増強を決定する。このためには、放射線照射後の腫瘍増殖遅延を絶対的な腫瘍増殖遅延としてのみ表す(即ち、放射線で処置された腫瘍が直径8mmから12mmへ増殖する日数の時間から、無処置腫瘍が同じサイズに達する日数の時間を引く)ことが求められる。また、合わせたCOX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤+放射線処置の効果を規格化された腫瘍増殖遅延として表すことも求められる。規格化された腫瘍増殖遅延は、COX−2選択的阻害剤と放射線の両方で治療した腫瘍が8mmから12mmへ増殖する時間から、COX−2選択的阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤だけで治療した腫瘍が同じサイズに達する日数の時間を引いたものとして定義する。
【0466】
本明細書に引用したそれぞれの参考文献の内容は、これら主要文献内で引用された参考文献の内容を含め、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
本発明をそのいくつかの特別な態様を参照しながら記載して例示したが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更、修飾、及び置換をなし得ることを理解されよう。例えば、上記に示した本発明の方法、併用剤、及び組成物に使用する活性剤の適応症のいずれについても、治療される哺乳動物の応答性の変動の結果として、本明細書の上記に示した具体的な投与量以外の有効投与量が適用可能である場合がある。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される具体的案活性化合物、又は既存の製剤担体があるかどうかということ、並びに利用する製剤のタイプ及び投与の形態により変動する場合があり、そのような予期される変動や結果における差異は本発明の目的及び実施に準拠して考慮される。よって、本発明は以下に続く特許請求の範囲により定義され、そのような特許請求は妥当であるほど広義に解釈されると考えるべきである。

Claims (181)

  1. 哺乳動物において新生物疾病を治療する、予防する、又はそれを進展させるリスクを抑える方法であって、
    治療、予防、又は進展リスクの抑制が必要な哺乳動物へ、ある量のDNAトポイソメラーゼI阻害剤とある量の選択的COX−2阻害剤を併用療法により投与することを含み、DNAトポイソメラーゼI阻害剤の該量と選択的COX−2阻害剤の該量が一緒に新生物疾病に有効な量を構成する、上記の方法。
  2. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン;塩酸イリノテカン;カンプトテシン;9−アミノカンプトテシン;9−ニトロカンプトテシン;9−クロロ−10−ヒドロキシカンプトテシン;トポテカン;塩酸トポテカン;ルルトテカン;二塩酸ルルトテカン;ルルトテカン(リポソーム);ホモシラテカン;6,8−ジブロモ−2−メチル−3−[2−(D−キシロピラノシルアミノ)フェニル]−4(3H)キナゾリノン;2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−(フェニルメチル)−(2E)−2−プロペンアミド;2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−(3−ヒドロキシフェニルプロピル)−(E)−2−プロペンアミド;12−β−D−グルコピラノシル−12,13−ジヒドロ−2,10−ジヒドロキシ−6−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン;N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−アクリジンカルボキサミド、二塩酸塩;及びN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−アクリジンカルボキサミドからなる群から選択される、請求項1の方法。
  3. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン、塩酸イリノテカン、カンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、9−ニトロカンプトテシン、9−クロロ−10−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、塩酸トポテカン、ルルトテカン、二塩酸ルルトテカン、ルルトテカン(リポソーム)、及びホモシラテカンからなる群から選択される、請求項2の方法。
  4. 選択的COX−2阻害剤が、式1:
    Figure 2004529150
    の化合物、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグから選択される、請求項1の方法[式中:
    Aは、ヘテロシクリル及びカルボシクリルからなる群から選択される5又は6員環の置換基であり、ここでAは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、オキソ、及びアルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
    は、シクロヘキシル、ピリジニル、及びフェニルからなる群から選択され、ここでRは、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
    は、アルキル及びアミノからなる群から選択され;
    は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、フェニル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、フェニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、フェニルアルケニル、アルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルオキシアルキル、アルコキシフェニルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−フェニルアミノカルボニル、N−アルキル−N−フェニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−フェニルアミノアルキル、N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、フェニルアルコキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニル、及びN−アルキル−N−フェニルアミノスルホニルからなる群から選択され;そして、
    は、ヒドリド及びハロからなる群から選択される]。
  5. Aが、チエニル、オキサゾリル、フリル、フラノン、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、インデニル、ベンジチエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベンズインダゾリル、シクロペンテノン、ベンゾピラノピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される、請求項4の方法。
  6. Aが、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、及びアルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で置換される、請求項5の方法。
  7. が、シクロヘキシル、ピリジニル、及びフェニルからなる群から選択され、ここでシクロヘキシル、ピリジニル、及びフェニルは、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換される、請求項4の方法。
  8. が、ピリジル、シクロヘキシル、及びフェニルからなる群から選択され、ここでRは、アルキル、ハロ、及びアルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換される、請求項7の方法。
  9. が、メチル及びアミノからなる群から選択される、請求項4の方法。
  10. が、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、フェニル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、フェニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、フェニルアルケニル、アルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルオキシアルキル、アルコキシフェニルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−フェニルアミノカルボニル、N−アルキル−N−フェニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル−アルキル、カルボキシ−アルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−フェニルアミノ−アルキル、N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、フェニルアルコキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニル、及びN−アルキル−N−フェニルアミノスルホニルからなる群から選択される、請求項4の方法。
  11. が、ハロ、アルキル、シアノ、カルボキシル、アルキルオキシ、フェニル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項10の方法。
  12. 選択的COX−2阻害剤が、
    ロフェコキシブ、
    セレコキシブ、
    バルデコキシブ、
    デラコキシブ、
    エトリコキシブ、
    4−(4−シクロヘキシル−2−メチルオキサゾール−5−イル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
    5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(メチル−5−ピリジニル)ピリジン、
    2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−シクロペンテン−1−オン、
    N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド、
    4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(5H)フラノン、
    N−[6−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
    3−(4−クロロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(3H)−オキサゾロン、
    4−[3−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド、
    3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−2−シクロペンテン−1−オン、
    4−(2−メチル−4−フェニル−5−オキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
    3−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(3H)−オキサゾロン、
    5−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール、
    4−[5−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[5−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    N−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、
    N−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
    3−(4−クロロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    3−(4−フルオロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]−4[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェノキシ−2(5H)−フラノン、
    N−[6−[(4−エチル−2−チアゾリル)チオ]−1,3−ジヒドロ−1−オキソ−5−イソベンゾフラニル]メタンスルホンアミド、
    3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    1−フルオロ−4−[2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]シクロペンテン−1−イル]ベンゼン、
    4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    3−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン、
    4−[2−(3−ピリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[5−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[3−(4−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    [1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−スルホンアミド、
    4−(メチルスルホニル)−1,1’,2’,1’’−テルフェニル、
    4−(2−フェニル−3−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
    N−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−6−フェノキシ−1,2−ベンズイソチアゾール−5−イル)メタンスルホンアミド、
    N−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド、
    6−[[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]メチル]−3(2H)ピリダジノン、及び
    N−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドからなる群から選択される、請求項4の方法。
  13. 選択的COX−2阻害剤がロフェコキシブである、請求項12の方法。
  14. 選択的COX−2阻害剤がセレコキシブである、請求項12の方法。
  15. 選択的COX−2阻害剤がバルデコキシブである、請求項12の方法。
  16. 選択的COX−2阻害剤がデラコキシブである、請求項12の方法。
  17. 選択的COX−2阻害剤が4−(4−シクロヘキシル−2−メチルオキサゾール−5−イル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミドである、請求項12の方法。
  18. 選択的COX−2阻害剤がエトリコキシブである、請求項12の方法。
  19. 選択的COX−2阻害剤が式2:
    Figure 2004529150
    の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグから選択される、請求項1の方法[式中:
    Xは、O、S、及びNRからなる群から選択され;
    はアルキルであり;
    Rは、カルボキシル、アルキル、アラルキル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され;
    11は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールからなる群から選択され、ここでアリールは、アルキルチオ、ニトロ、及びアルキルスルホニルからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換され;そして
    は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基であり、ここでRは、場合により、環Dと一緒にナフチル基を生じる]。
  20. XがO及びSからなる群から選択される、請求項19の方法。
  21. Rが、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項19の方法。
  22. Rがカルボキシルである、請求項21の方法。
  23. 11が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される、請求項19の方法。
  24. 11が低級ハロアルキルである、請求項23の方法。
  25. 11が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項24の方法。
  26. 11が、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群から選択される、請求項25の方法。
  27. が、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5又は6員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、5又は6員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、場合により置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、及び低級アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である、請求項19の方法。
  28. が、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−エチルスルホニル、2,2−ジメチルエチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−(2−メチルプロピル)アミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、2,2−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である、請求項27の方法。
  29. が、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−(2,2ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、2−メチルプロピルアミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である、請求項28の方法。
  30. 選択的COX−2阻害剤が:
    6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    2−トリフルオロメチル−3H−ナフトピラン−3−カルボン酸、
    7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    5,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
    6,8−ビス(ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    7−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−8−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    2−トリフルオロメチル−3H−ナフト[2,1−b]ピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−8−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ブロモ−8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−ブロモ−6−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−ブロモ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−ブロモ−5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−8−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ブロモ−8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(メチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(4−モルホリノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(1,1−ジメチルエチル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(2−メチルプロピル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−メチルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−フェニルアセチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−5,6−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−(S)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ベンジルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[[N−(2−フリルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[[N−(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ヨード−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    7−(1,1−ジメチルエチル)−2−ペンタフルオロエチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、及び
    6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸からなる群から選択される、請求項19の方法。
  31. 選択的COX−2阻害剤が式3:
    Figure 2004529150
    の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグから選択される、請求項1の方法[式中:
    Xは、O及びSからなる群から選択され;
    は低級ハロアルキルであり;
    は、ヒドリド及びハロからなる群から選択され;
    は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、及び5又は6員の窒素含有ヘテロシクロスルホニルからなる群から選択され;
    は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、及びアリールからなる群から選択され;そして
    10は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、及びアリールからなる群から選択される]。
  32. が、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群から選択される、請求項31の方法。
  33. が、ヒドリド、クロロ、及びフルオロからなる群から選択される、請求項31の方法。
  34. が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、及びモルホリノスルホニルからなる群から選択される、請求項31の方法。
  35. が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項31の方法。
  36. 10が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert−ブチル、メトキシ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項31の方法。
  37. 選択的COX−2阻害剤が:
    6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−7−メチル2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    (S)−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    5,6−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    2,6−ビス(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    5,6,7−トリクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,7,8−トリクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ヨード−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    6−ブロモ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    6−クロロ−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸、及び
    6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸からなる群から選択される、請求項31の方法。
  38. 選択的COX−2阻害剤が:
    6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−7−メチル2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    (S)−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、及び
    6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸からなる群から選択される、請求項37の方法。
  39. 選択的COX−2阻害剤が:
    N−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−6−フェノキシ−1,2−ベンズイソチアゾール−5−イル)メタンスルホンアミド、
    6−[[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]メチル]−3(2H)ピリダジノン、
    N−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド、
    3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(5H)フラノン、
    N−[6−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
    N−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、
    N−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
    3−(4−クロロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    3−(4−フルオロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]−4[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェノキシ−2(5H)−フラノン、
    N−[6−[(4−エチル−2−チアゾリル)チオ]−1,3−ジヒドロ−1−オキソ−5−イソベンゾフラニル]メタンスルホンアミド、
    3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−4[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    N−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−6−フェノキシ−1,2−ベンズイソチアゾール−5−イル)メタンスルホンアミド、及び
    N−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドからなる群と構造において対応する化合物、及びその製剤的に許容される塩から選択される、請求項1の方法。
  40. 新生物疾病が、肺、乳房、皮膚、胃、腸、食道、膀胱、頭部、頚部、脳、頚管、及び卵巣の新生物疾病からなる群から選択される、請求項1の方法。
  41. 新生物疾病が、末端性ほくろ性黒色腫、紫外線角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細血管癌、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿状腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫、脈絡叢癌、明細胞癌、嚢腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質性肉腫、子宮内膜様腺癌、上衣腫、類上皮癌、ユーイング肉腫、フィブロラメラ、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、膠芽腫、グルカゴノーマ、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内新生物、上皮内扁平細胞新生物、浸潤性扁平細胞癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性ほくろ性黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜性中皮性転移性癌、粘膜表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌、結節性黒色腫、燕麦形細胞癌、寡突起膠腫、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭状漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性腫、小細胞癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平癌、扁平細胞癌、中皮下表皮拡大性黒色腫、未分化癌、ブドウ膜黒色腫、疣状癌、ビポーマ、高分化癌、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項1の方法。
  42. 選択的COX−2阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤が単一の組成物中で製剤化される、請求項1の方法。
  43. 選択的COX−2阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤がキットの個別成分として提供される、請求項1の方法。
  44. 哺乳動物がヒトである、請求項1の方法。
  45. 選択的COX−2阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤が逐次的なやり方で投与される、請求項1の方法。
  46. 選択的COX−2阻害剤及びDNAトポイソメラーゼI阻害剤が実質的に同時のやり方で投与される、請求項1の方法。
  47. DNAトポイソメラーゼI阻害剤及びCOX−2阻害剤を含み、該DNAトポイソメラーゼI阻害剤及び該COX−2阻害剤が新生物疾病に有効な量を一緒に構成する、医薬組成物。
  48. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン;塩酸イリノテカン;カンプトテシン;9−アミノカンプトテシン;9−ニトロカンプトテシン;9−クロロ−10−ヒドロキシカンプトテシン;トポテカン;塩酸トポテカン;ルルトテカン;二塩酸ルルトテカン;ルルトテカン(リポソーム);ホモシラテカン;6,8−ジブロモ−2−メチル−3−[2−(D−キシロピラノシルアミノ)フェニル]−4(3H)キナゾリノン;2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−(フェニルメチル)−(2E)−2−プロペンアミド;2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−(3−ヒドロキシフェニルプロピル)−(E)−2−プロペンアミド;12−β−D−グルコピラノシル−12,13−ジヒドロ−2,10−ジヒドロキシ−6−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン;N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−アクリジンカルボキサミド、二塩酸塩;及びN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−アクリジンカルボキサミドからなる群から選択される、請求項47の医薬組成物。
  49. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン、塩酸イリノテカン、カンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、9−ニトロカンプトテシン、9−クロロ−10−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、塩酸トポテカン、ルルトテカン、二塩酸ルルトテカン、ルルトテカン(リポソーム)、及びホモシラテカンからなる群から選択される、請求項48の医薬組成物。
  50. 選択的COX−2阻害剤が、式1:
    Figure 2004529150
    の化合物、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグから選択される、請求項47の医薬組成物[式中:
    Aは、ヘテロシクリル及びカルボシクリルからなる群から選択される5又は6員の環置換基であり、ここでAは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、オキソ、及びアルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
    は、シクロヘキシル、ピリジニル、及びフェニルからなる群から選択され、ここでRは、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
    は、アルキル及びアミノからなる群から選択され;
    は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、フェニル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、フェニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、フェニルアルケニル、アルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルオキシアルキル、アルコキシフェニルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−フェニルアミノカルボニル、N−アルキル−N−フェニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−フェニルアミノアルキル、N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、フェニルアルコキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニル、及びN−アルキル−N−フェニルアミノスルホニルからなる群から選択され;そして、
    は、ヒドリド及びハロからなる群から選択される]。
  51. Aが、チエニル、オキサゾリル、フリル、フラノン、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、インデニル、ベンジチエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベンズインダゾリル、シクロペンテノン、ベンゾピラノピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される、請求項50の医薬組成物。
  52. Aが、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、及びアルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で置換される、請求項51の医薬組成物。
  53. が、シクロヘキシル、ピリジニル、及びフェニルからなる群から選択され、ここで該シクロヘキシル、ピリジニル、及びフェニルは、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換される、請求項50の医薬組成物。
  54. が、ピリジル、シクロヘキシル、及びフェニルからなる群から選択され、ここでRは、アルキル、ハロ、及びアルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換される、請求項53の医薬組成物。
  55. が、メチル及びアミノからなる群から選択される、請求項50の医薬組成物。
  56. が、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、フェニル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、フェニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、フェニルアルケニル、アルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルオキシアルキル、アルコキシフェニルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−フェニルアミノカルボニル、N−アルキル−N−フェニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル−アルキル、カルボキシ−アルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−フェニルアミノ−アルキル、N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、フェニルアルコキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニル、及びN−アルキル−N−フェニルアミノスルホニルからなる群から選択される、請求項50の医薬組成物。
  57. が、ハロ、アルキル、シアノ、カルボキシル、アルキルオキシ、フェニル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項56の医薬組成物。
  58. 選択的COX−2阻害剤が、
    ロフェコキシブ、
    セレコキシブ、
    バルデコキシブ、
    デラコキシブ、
    エトリコキシブ、
    4−(4−シクロヘキシル−2−メチルオキサゾール−5−イル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
    5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(メチル−5−ピリジニル)ピリジン、
    2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−シクロペンテン−1−オン、
    N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド、
    4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(5H)フラノン、
    N−[6−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
    3−(4−クロロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(3H)−オキサゾロン、
    4−[3−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド、
    3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−2−シクロペンテン−1−オン、
    4−(2−メチル−4−フェニル−5−オキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
    3−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(3H)−オキサゾロン、
    5−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール、
    4−[5−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[5−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    N−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、
    N−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
    3−(4−クロロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    3−(4−フルオロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]−4[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェノキシ−2(5H)−フラノン、
    N−[6−[(4−エチル−2−チアゾリル)チオ]−1,3−ジヒドロ−1−オキソ−5−イソベンゾフラニル]メタンスルホンアミド、
    3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    1−フルオロ−4−[2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]シクロペンテン−1−イル]ベンゼン、
    4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    3−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン、
    4−[2−(3−ピリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[5−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[3−(4−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    [1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−スルホンアミド、
    4−(メチルスルホニル)−1,1’,2’,1’’−テルフェニル、
    4−(2−フェニル−3−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
    N−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−6−フェノキシ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)メタンスルホンアミド、
    N−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド、
    6−[[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]メチル]−3(2H)ピリダジノン、及び
    N−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドからなる群から選択される、請求項50の医薬組成物。
  59. 選択的COX−2阻害剤がロフェコキシブである、請求項58の医薬組成物。
  60. 選択的COX−2阻害剤がセレコキシブである、請求項58の医薬組成物。
  61. 選択的COX−2阻害剤がバルデコキシブである、請求項58の医薬組成物。
  62. 選択的COX−2阻害剤がデラコキシブである、請求項58の医薬組成物。
  63. 選択的COX−2阻害剤が4−(4−シクロヘキシル−2−メチルオキサゾール−5−イル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミドである、請求項58の医薬組成物。
  64. 選択的COX−2阻害剤がエトリコキシブである、請求項58の医薬組成物。
  65. 選択的COX−2阻害剤が式2:
    Figure 2004529150
    の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグから選択される、請求項50の医薬組成物[式中:
    Xは、O、S、及びNRからなる群から選択され;
    はアルキルであり;
    Rは、カルボキシル、アルキル、アラルキル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され;
    11は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールからなる群から選択され、ここでアリールは、アルキルチオ、ニトロ、及びアルキルスルホニルからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換され;そして
    は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基であり、ここでRは、場合により、環Dと一緒にナフチル基を形成する]。
  66. XがO及びSからなる群から選択される、請求項65の医薬組成物。
  67. Rが、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項65の医薬組成物。
  68. Rがカルボキシルである、請求項67の医薬組成物。
  69. 11が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される、請求項65の医薬組成物。
  70. 11が低級ハロアルキルである、請求項69の医薬組成物。
  71. 11が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項70の医薬組成物。
  72. 11が、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群から選択される、請求項71の医薬組成物。
  73. が、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5又は6員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、5又は6員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、場合により置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、及び低級アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である、請求項65の医薬組成物。
  74. が、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−エチルスルホニル、2,2−ジメチルエチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−(2−メチルプロピル)アミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、2,2−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である、請求項73の医薬組成物。
  75. が、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−(2,2ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、2−メチルプロピルアミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である、請求項74の医薬組成物。
  76. 選択的COX−2阻害剤が:
    6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    2−トリフルオロメチル−3H−ナフトピラン−3−カルボン酸、
    7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    5,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
    6,8−ビス(ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    7−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−8−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    2−トリフルオロメチル−3H−ナフト[2,1−b]ピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−8−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ブロモ−8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−ブロモ−6−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−ブロモ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−ブロモ−5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−8−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ブロモ−8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(メチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(4−モルホリノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(1,1−ジメチルエチル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(2−メチルプロピル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−メチルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−フェニルアセチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−5,6−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−(S)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ベンジルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[[N−(2−フリルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[[N−(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ヨード−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    7−(1,1−ジメチルエチル)−2−ペンタフルオロエチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、及び
    6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸からなる群から選択される、請求項65の医薬組成物。
  77. 選択的COX−2阻害剤が式3:
    Figure 2004529150
    の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグから選択される、請求項47の医薬組成物[式中:
    Xは、O及びSからなる群から選択され;
    は低級ハロアルキルであり;
    は、ヒドリド及びハロからなる群から選択され;
    は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、及び5又は6員の窒素含有ヘテロシクロスルホニルからなる群から選択され;
    は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、及びアリールからなる群から選択され;そして
    10は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、及びアリールからなる群から選択される]。
  78. が、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群から選択される、請求項77の医薬組成物。
  79. が、ヒドリド、クロロ、及びフルオロからなる群から選択される、請求項77の医薬組成物。
  80. が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、及びモルホリノスルホニルからなる群から選択される、請求項77の医薬組成物。
  81. が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項77の医薬組成物。
  82. 10が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert−ブチル、メトキシ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項77の医薬組成物。
  83. 選択的COX−2阻害剤が:
    6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−7−メチル2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    (S)−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    5,6−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    2,6−ビス(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    5,6,7−トリクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,7,8−トリクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ヨード−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    6−ブロモ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    6−クロロ−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸、及び
    6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸からなる群から選択される、請求項77の医薬組成物。
  84. 選択的COX−2阻害剤が:
    6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−7−メチル2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    (S)−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、及び
    6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸からなる群から選択される、請求項83の医薬組成物。
  85. 選択的COX−2阻害剤が:
    N−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−6−フェノキシ−1,2−ベンズイソチアゾール−5−イル)メタンスルホンアミド、
    6−[[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]メチル]−3(2H)ピリダジノン、
    N−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド、
    3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(5H)フラノン、
    N−[6−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
    N−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、
    N−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
    3−(4−クロロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    3−(4−フルオロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]−4[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェノキシ−2(5H)−フラノン、
    N−[6−[(4−エチル−2−チアゾリル)チオ]−1,3−ジヒドロ−1−オキソ−5−イソベンゾフラニル]メタンスルホンアミド、
    3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−4[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    N−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−6−フェノキシ−1,2−ベンズイソチアゾール−5−イル)メタンスルホンアミド、及び
    N−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドからなる群と構造において対応する化合物、及びその製剤的に許容される塩から選択される、請求項47の医薬組成物。
  86. 新生物疾病が、肺、乳房、皮膚、胃、腸、食道、膀胱、頭部、頚部、脳、頚管、及び卵巣の新生物疾病からなる群から選択される、請求項47の医薬組成物。
  87. 新生物疾病が、末端性ほくろ性黒色腫、紫外線角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細血管癌、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿状腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫、脈絡叢癌、明細胞癌、嚢腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質性肉腫、子宮内膜様腺癌、上衣腫、類上皮癌、ユーイング肉腫、フィブロラメラ、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、膠芽腫、グルカゴノーマ、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内新生物、上皮内扁平細胞新生物、浸潤性扁平細胞癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性ほくろ性黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜性中皮性転移性癌、粘膜表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌、結節性黒色腫、燕麦形細胞癌、寡突起膠腫、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭状漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性腫、小細胞癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平癌、扁平細胞癌、中皮下表皮拡大性黒色腫、未分化癌、ブドウ膜黒色腫、疣状癌、ビポーマ、高分化癌、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項47の医薬組成物。
  88. キットの個別成分として提供される、請求項47の医薬組成物。
  89. 経口、直腸、局所、頬内、又は非経口的に投与される、請求項47の医薬組成物。
  90. 錠剤、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、分散性散剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、又は液剤である、請求項47の医薬組成物。
  91. 選択的COX−2阻害剤が約0.1mg〜約10,000mgの量で存在する、請求項47の医薬組成物。
  92. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が約0.001mg〜約10,000mgの量で存在する、請求項47の医薬組成物。
  93. 必要な哺乳動物において新生物疾病を治療する、予防する、又はそれを進展させるリスクを抑えるのに有用な医薬品の製造における組成物の使用であって、該組成物は、ある量のDNAトポイソメラーゼI阻害剤とある量の選択的COX−2阻害剤を投与することを含み、ここでDNAトポイソメラーゼI阻害剤の該量と選択的COX−2阻害剤の該量は、一緒に新生物疾病に有効な量を構成する、上記の使用。
  94. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン;塩酸イリノテカン;カンプトテシン;9−アミノカンプトテシン;9−ニトロカンプトテシン;9−クロロ−10−ヒドロキシカンプトテシン;トポテカン;塩酸トポテカン;ルルトテカン;二塩酸ルルトテカン;ルルトテカン(リポソーム);ホモシラテカン;6,8−ジブロモ−2−メチル−3−[2−(D−キシロピラノシルアミノ)フェニル]−4(3H)キナゾリノン;2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−(フェニルメチル)−(2E)−2−プロペンアミド;2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−(3−ヒドロキシフェニルプロピル)−(E)−2−プロペンアミド;12−β−D−グルコピラノシル−12,13−ジヒドロ−2,10−ジヒドロキシ−6−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン;N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−アクリジンカルボキサミド、二塩酸塩;及びN−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−アクリジンカルボキサミドからなる群から選択される、請求項93の使用。
  95. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン、塩酸イリノテカン、カンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、9−ニトロカンプトテシン、9−クロロ−10−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、塩酸トポテカン、ルルトテカン、二塩酸ルルトテカン、ルルトテカン(リポソーム)、及びホモシラテカンからなる群から選択される、請求項93の使用。
  96. 選択的COX−2阻害剤が、式1:
    Figure 2004529150
    の化合物、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグから選択される、請求項93の使用[式中:
    Aは、ヘテロシクリル及びカルボシクリルからなる群から選択される5又は6員の環置換基であり、ここでAは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、オキソ、及びアルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
    は、シクロヘキシル、ピリジニル、及びフェニルからなる群から選択され、ここでRは、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
    は、アルキル及びアミノからなる群から選択され;
    は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、フェニル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、フェニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、フェニルアルケニル、アルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルオキシアルキル、アルコキシフェニルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−フェニルアミノカルボニル、N−アルキル−N−フェニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−フェニルアミノアルキル、N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、フェニルアルコキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニル、及びN−アルキル−N−フェニルアミノスルホニルからなる群から選択され;そして、
    は、ヒドリド及びハロからなる群から選択される]。
  97. Aが、チエニル、オキサゾリル、フリル、フラノン、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、インデニル、ベンジチエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベンズインダゾリル、シクロペンテノン、ベンゾピラノピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される、請求項96の使用。
  98. Aが、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、及びアルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で置換される、請求項97の使用。
  99. が、シクロヘキシル、ピリジニル、及びフェニルからなる群から選択され、ここでシクロヘキシル、ピリジニル、及びフェニルは、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換される、請求項96の使用。
  100. が、ピリジル、シクロヘキシル、及びフェニルからなる群から選択され、ここでRは、アルキル、ハロ、及びアルコキシからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換される、請求項99の使用。
  101. が、メチル及びアミノからなる群から選択される、請求項96の使用。
  102. が、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、フェニル、ハロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルケニル、フェニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキルカルボニル、フェニルアルケニル、アルコキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルオキシアルキル、アルコキシフェニルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−フェニルアミノカルボニル、N−アルキル−N−フェニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル−アルキル、カルボキシ−アルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−フェニルアミノ−アルキル、N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、フェニルアルコキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニル、及びN−アルキル−N−フェニルアミノスルホニルからなる群から選択される、請求項96の使用。
  103. が、ハロ、アルキル、シアノ、カルボキシル、アルキルオキシ、フェニル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項102の使用。
  104. 選択的COX−2阻害剤が、
    ロフェコキシブ、
    セレコキシブ、
    バルデコキシブ、
    デラコキシブ、
    エトリコキシブ、
    4−(4−シクロヘキシル−2−メチルオキサゾール−5−イル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
    5−クロロ−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(メチル−5−ピリジニル)ピリジン、
    2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−シクロペンテン−1−オン、
    N−[[4−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド、
    4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(5H)フラノン、
    N−[6−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
    3−(4−クロロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(3H)−オキサゾロン、
    4−[3−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド、
    3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−2−シクロペンテン−1−オン、
    4−(2−メチル−4−フェニル−5−オキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
    3−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(3H)−オキサゾロン、
    5−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール、
    4−[5−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[5−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    N−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、
    N−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
    3−(4−クロロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    3−(4−フルオロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]−4[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェノキシ−2(5H)−フラノン、
    N−[6−[(4−エチル−2−チアゾリル)チオ]−1,3−ジヒドロ−1−オキソ−5−イソベンゾフラニル]メタンスルホンアミド、
    3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    1−フルオロ−4−[2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]シクロペンテン−1−イル]ベンゼン、
    4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    3−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン、
    4−[2−(3−ピリジニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[5−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[3−(4−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド、
    4−[5−(ジフルオロメチル)−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド、
    [1,1’:2’,1’’−テルフェニル]−4−スルホンアミド、
    4−(メチルスルホニル)−1,1’,2’,1’’−テルフェニル、
    4−(2−フェニル−3−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
    N−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−6−フェノキシ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)メタンスルホンアミド、
    N−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド、
    6−[[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]メチル]−3(2H)ピリダジノン、及び
    N−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドからなる群から選択される、請求項96の使用。
  105. 選択的COX−2阻害剤がロフェコキシブである、請求項104の使用。
  106. 選択的COX−2阻害剤がセレコキシブである、請求項104の使用。
  107. 選択的COX−2阻害剤がバルデコキシブである、請求項104の使用。
  108. 選択的COX−2阻害剤がデラコキシブである、請求項104の使用。
  109. 選択的COX−2阻害剤が4−(4−シクロヘキシル−2−メチルオキサゾール−5−イル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミドである、請求項104の使用。
  110. 選択的COX−2阻害剤がエトリコキシブである、請求項104の使用。
  111. 選択的COX−2阻害剤が式2:
    Figure 2004529150
    の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグから選択される、請求項93の使用[式中:
    Xは、O、S、及びNRからなる群から選択され;
    はアルキルであり;
    Rは、カルボキシル、アルキル、アラルキル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され;
    11は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールからなる群から選択され、ここでアリールは、アルキルチオ、ニトロ、及びアルキルスルホニルからなる群から選択される1つ以上の基で場合により置換され;そして
    は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基であり、ここでRは、場合により、環Dと一緒にナフチル基を生じる]。
  112. XがO及びSからなる群から選択される、請求項111の使用。
  113. Rが、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項111の使用。
  114. Rがカルボキシルである、請求項113の使用。
  115. 11が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される、請求項111の使用。
  116. 11が低級ハロアルキルである、請求項115の使用。
  117. 11が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項115の使用。
  118. 11が、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群から選択される、請求項117の使用。
  119. が、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5又は6員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、5又は6員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、場合により置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、及び低級アルキルカルボニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である、請求項111の使用。
  120. が、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−エチルスルホニル、2,2−ジメチルエチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−(2−メチルプロピル)アミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、2,2−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である、請求項119の使用。
  121. が、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−(2,2ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、2−メチルプロピルアミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基である、請求項120の使用。
  122. 選択的COX−2阻害剤が:
    6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    2−トリフルオロメチル−3H−ナフトピラン−3−カルボン酸、
    7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    5,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸
    6,8−ビス(ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    7−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−8−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    2−トリフルオロメチル−3H−ナフト[2,1−b]ピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−8−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ブロモ−8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−ブロモ−6−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−ブロモ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−ブロモ−5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−8−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ブロモ−8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(メチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(4−モルホリノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(1,1−ジメチルエチル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[(2−メチルプロピル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−メチルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−フェニルアセチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    8−クロロ−5,6−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−(S)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ベンジルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[[N−(2−フリルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−[[N−(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ヨード−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    7−(1,1−ジメチルエチル)−2−ペンタフルオロエチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、及び
    6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸からなる群から選択される、請求項111の使用。
  123. 選択的COX−2阻害剤が式3:
    Figure 2004529150
    の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグから選択される、請求項93の使用[式中:
    Xは、O及びSからなる群から選択され;
    は低級ハロアルキルであり;
    は、ヒドリド及びハロからなる群から選択され;
    は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、及び5又は6員の窒素含有ヘテロシクロスルホニルからなる群から選択され;
    は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、及びアリールからなる群から選択され;そして
    10は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、及びアリールからなる群から選択される]。
  124. が、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルからなる群から選択される、請求項123の使用。
  125. が、ヒドリド、クロロ、及びフルオロからなる群から選択される、請求項123の使用。
  126. が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、及びモルホリノスルホニルからなる群から選択される、請求項123の使用。
  127. が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項123の使用。
  128. 10が、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert−ブチル、メトキシ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項123の使用。
  129. 選択的COX−2阻害剤が:
    6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−7−メチル2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    (S)−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    5,6−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    2,6−ビス(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    5,6,7−トリクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,7,8−トリクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ヨード−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    6−ブロモ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    6−クロロ−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸、及び
    6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸からなる群から選択される、請求項123の使用。
  130. 選択的COX−2阻害剤が:
    6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−7−メチル2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    (S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸、
    6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、
    (S)−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸、及び
    6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)−3−キノリンカルボン酸からなる群から選択される、請求項129の使用。
  131. 選択的COX−2阻害剤が:
    N−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−6−フェノキシ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)メタンスルホンアミド、
    6−[[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]メチル]−3(2H)ピリダジノン、
    N−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド、
    3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2(5H)フラノン、
    N−[6−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
    N−[2−(シクロヘキシルオキシ)−4−ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、
    N−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]メタンスルホンアミド、
    3−(4−クロロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    3−(4−フルオロフェノキシ)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    3−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]−4[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    5,5−ジメチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−フェノキシ−2(5H)−フラノン、
    N−[6−[(4−エチル−2−チアゾリル)チオ]−1,3−ジヒドロ−1−オキソ−5−イソベンゾフラニル]メタンスルホンアミド、
    3−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−4[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
    N−(2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−6−フェノキシ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル)メタンスルホンアミド、及び
    N−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミドからなる群と構造において対応する化合物、及びその製剤的に許容される塩から選択される、請求項93の使用。
  132. 新生物疾病が、肺、乳房、皮膚、胃、腸、食道、膀胱、頭部、頚部、脳、頚管、及び卵巣の新生物疾病からなる群から選択される、請求項93の使用。
  133. 新生物疾病が、末端性ほくろ性黒色腫、紫外線角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細血管癌、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿状腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫、脈絡叢癌、明細胞癌、嚢腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質性肉腫、子宮内膜様腺癌、上衣腫、類上皮癌、ユーイング肉腫、フィブロラメラ、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、膠芽腫、グルカゴノーマ、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内新生物、上皮内扁平細胞新生物、浸潤性扁平細胞癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性ほくろ性黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜性中皮性転移性癌、粘膜表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌、結節性黒色腫、燕麦形細胞癌、寡突起膠腫、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭状漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性腫、小細胞癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平癌、扁平細胞癌、中皮下表皮拡大性黒色腫、未分化癌、ブドウ膜黒色腫、疣状癌、ビポーマ、高分化癌、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項93の使用。
  134. 選択的COX−2阻害剤とDNAトポイソメラーゼI阻害剤が単一の組成物中で製剤化される、請求項93の使用。
  135. 選択的COX−2阻害剤とDNAトポイソメラーゼI阻害剤がキットの個別成分として提供される、請求項93の使用。
  136. 哺乳動物がヒトである、請求項93の使用。
  137. 選択的COX−2阻害剤とDNAトポイソメラーゼI阻害剤が連続したやり方で投与される、請求項93の使用。
  138. 選択的COX−2阻害剤とDNAトポイソメラーゼI阻害剤が実質的に同時のやり方で投与される、請求項93の使用。
  139. DNAトポイソメラーゼI阻害剤及び選択的COX−2阻害剤を含み、該DNAトポイソメラーゼI阻害剤及び該選択的COX−2阻害剤が新生物疾病に有効な量を一緒に構成する、キット。
  140. DNAトポイソメラーゼI阻害剤に関連した下痢の予防又は治療の必要な被検者におけるそのような予防又は治療の方法であって、
    下痢の予防又は治療に有効な量のCOX−2阻害剤の供給源を該被検者へ投与することによりDNAトポイソメラーゼI阻害剤に関連した下痢を予防するか又は治療することを含む、上記の方法。
  141. COX−2阻害剤の供給源がCOX−2選択的阻害剤の供給源である、請求項140の方法。
  142. COX−2選択的阻害剤の供給源がCOX−2選択的阻害剤である、請求項141の方法。
  143. COX−2選択的阻害剤が、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、及びABT−963からなる群から選択される、請求項142の方法。
  144. COX−2選択的阻害剤がセレコキシブである、請求項142の方法。
  145. COX−2選択的阻害剤がバルデコキシブである、請求項142の方法。
  146. COX−2選択的阻害剤がデラコキシブである、請求項142の方法。
  147. COX−2選択的阻害剤がロフェコキシブである、請求項142の方法。
  148. COX−2選択的阻害剤がエトリコキシブである、請求項142の方法。
  149. COX−2選択的阻害剤がメロキシカムである、請求項142の方法。
  150. COX−2選択的阻害剤がABT−963である、請求項142の方法。
  151. COX−2選択的阻害剤がクロメンCOX−2選択的阻害剤である、請求項142の方法。
  152. COX−2選択的阻害剤がCOX−2選択的阻害剤のプロドラッグである、請求項141の方法。
  153. COX−2阻害剤のプロドラッグがパレコキシブである、請求項152の方法。
  154. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が:
    イリノテカン;
    塩酸イリノテカン;
    9−アミノカンプトテシン;
    9−ニトロカンプトテシン;
    9−クロロ−10−ヒドロキシカンプトテシン;
    トポテカン;
    ルルトテカン;
    ホモシラテカン;
    6,8−ジブロモ−2−メチル−3−[2−(D−キシロピラノシルアミノ)フェニル]−4(3H)キナゾリノン;
    2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−(フェニルメチル)−(2E)−2−プロペンアミド;
    2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−(3−ヒドロキシフェニルプロピル)−(E)−2−プロペンアミド;
    12−β−D−グルコピラノシル−12,13−ジヒドロ−2,10−ジヒドロキシ−6−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン;
    N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−アクリジンカルボキサミド、二塩酸塩;及び
    N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−アクリジンカルボキサミド;又は該DNAトポイソメラーゼI阻害剤の塩からなる群から選択される、請求項140の方法。
  155. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン、ルビテカン、ルルトテカン、エキセテカンメシレート、カレニテカン、及びシラテカン;又はそれらの塩からなる群から選択される、請求項154の方法。
  156. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン又はその塩である、請求項155の方法。
  157. COX−2阻害剤の供給源がCOX−2選択的阻害剤の供給源である、請求項156の方法。
  158. COX−2阻害剤の供給源が、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、及びABT−963からなる群から選択される、請求項157の方法。
  159. COX−2阻害剤の供給源がセレコキシブである、請求項158の方法。
  160. COX−2阻害剤の供給源がバルデコキシブである、請求項158の方法。
  161. COX−2阻害剤の供給源がデラコキシブである、請求項158の方法。
  162. COX−2阻害剤の供給源がロフェコキシブである、請求項158の方法。
  163. COX−2阻害剤の供給源がエトリコキシブである、請求項158の方法。
  164. COX−2阻害剤の供給源がメロキシカムである、請求項158の方法。
  165. COX−2阻害剤の供給源がABT−963である、請求項158の方法。
  166. COX−2選択的阻害剤の供給源がクロメンCOX−2選択的阻害剤である、請求項157の方法。
  167. COX−2選択的阻害剤の供給源がCOX−2選択的阻害剤のプロドラッグである、請求項157の方法。
  168. COX−2選択的阻害剤のプロドラッグがパレコキシブである、請求項167の方法。
  169. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が、リビテカン又はその塩である、請求項155の方法。
  170. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が、ルルトテカン又はその塩である、請求項155の方法。
  171. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が、エキセテカンメシレートである、請求項155の方法。
  172. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が、カレニテカン又はその塩である、請求項155の方法。
  173. DNAトポイソメラーゼI阻害剤が、シラテカン又はその塩である、請求項155の方法。
  174. COX−2選択的阻害剤の供給源が被検者へ経口投与される、請求項141の方法。
  175. COX−2選択的阻害剤の供給源が被検者へ非経口投与される、請求項141の方法。
  176. COX−2選択的阻害剤の供給源が被検者へ静脈内投与される、請求項175の方法。
  177. COX−2選択的阻害剤の供給源が被検者へ経皮投与される、請求項141の方法。
  178. COX−2選択的阻害剤の供給源が被検者へ直腸投与される、請求項141の方法。
  179. COX−2選択的阻害剤の供給源が、被検者をDNAトポイソメラーゼI阻害剤で治療する前に被検者へ投与される、請求項141の方法。
  180. COX−2選択的阻害剤の供給源が、被検者をDNAトポイソメラーゼI阻害剤で治療するのと同時に被検者へ投与される、請求項141の方法。
  181. COX−2選択的阻害剤の供給源が、被検者をDNAトポイソメラーゼI阻害剤で治療した後で被検者へ投与される、請求項141の方法。
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