JP2008524225A - 癌を処置するための治療剤の組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
(a)カンプトテシン誘導体;および
(b)1種またはそれ以上の化学療法剤
を含む薬剤の組合せで、哺乳類、特にヒトにおける増殖性疾患または持続的血管形成と関連するもしくは持続的血管形成により誘発される疾患を予防するまたは処置する方法に関する。
(a)カンプトテシン誘導体;
(b)1種またはそれ以上の化学療法剤;および
(c)薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物に関する。
(a)カンプトテシン誘導体の医薬製剤;および
(b)1種またはそれ以上の化学療法剤の医薬製剤
を含む市販用パッケージまたは製品に関する。
カンプトテシンおよびその誘導体は主に、悪性細胞において通常過剰発現している臨床的に有効な薬剤標的であるトポイソメラーゼIを阻害することにより抗腫瘍活性を示す細胞毒性剤である。カンプトテシンおよびその誘導体は、悪性細胞のアポトーシスおよびプログラム死を引き起こす事象の引き金を引く細胞性酵素トポイソメラーゼIによるスーパーコイルDNAの巻き戻しを妨害することにより機能する。
今回驚くべきことに他の化学療法剤と組合せて使用するとき、カンプトテシン誘導体はよりいっそう効果的であることを見いだした。効力および安全性の両方に対して相乗的および相加的利点の両方がある。カンプトテシン誘導体と化学療法剤の組合せの治療効果は、組合せた各成分の低用量の安全な範囲をもたらすことができる。
(a)カンプトテシン誘導体;および
(b)1種またはそれ以上の化学療法剤を含む薬剤
の組合せで哺乳類、特にヒトにおける増殖性疾患または持続的血管形成と関連するもしくは持続的血管形成により誘発される疾患を予防するまたは処置する方法を提供する。
(a)カンプトテシン誘導体;
(b)1種またはそれ以上の化学療法剤;および
(c)薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物に関する。
(a)カンプトテシン誘導体の医薬製剤;および
(b)1種またはそれ以上の化学療法剤の医薬製剤
を含む市販用パッケージまたは製品に関する。
“化学療法剤”なる用語は異なる作用メカニズムを有する多数の化学療法剤を包含する広範なものである。カンプトテシン誘導体とこれらのいくつかとの組合せは、癌治療における改良をもたらすことができる。一般に、化学療法剤は作用メカニズムにしたがって分類される。多数の有効な薬剤は様々な腫瘍の発達経路の代謝拮抗物質であるか、または腫瘍細胞のDNAと反応する。
i.微小管活性剤;
ii.アルキル化剤;
iii.抗腫瘍代謝拮抗物質;
iv.プラチン化合物;
v.トポイソメラーゼII阻害剤;
vi.タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/減少させる化合物;
vii.モノクローナル抗体;
viii.プロテアソーム阻害剤;
ix.HDAC阻害剤;および
x.腫瘍細胞損傷法、例えば電離放射線。
R1は−C(R5)=N−O(n)R4基であり、
ここで
R4は水素またはC1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルキル基またはC1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基またはC3−C10シクロアルキルもしくはC3−C10シクロアルキルC1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、またはC6−C14アリールもしくはC6−C14アリールC1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、またはヘテロ環式もしくはヘテロシクロC1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、該ヘテロ環式基は所望によりC1−C8アルキル基で置換されている窒素原子ならびに/または酸素および/もしくは硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み;該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロ環式またはヘテロシクロアルキル基は、所望により:ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、−NR6R7(ここでR6およびR7は、同一または異なって、水素、C1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルキルである);−COOH基またはその薬学的に許容されるエステル、または−CONR8R9基(ここでR8およびR9は、同一または異なって、水素、C1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたはフェニルである)からなる群から選択される1またはそれ以上の基で置換されているか、または
R4はC6−C10アロイル基またはC6−C10アリールスルホニル基であり、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルキル、C1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、−NR10R11(ここでR10およびR11は、同一または異なって、水素、C1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルキルである)からなる群から選択される1またはそれ以上の基で置換されているか、または
R4はポリアミノアルキル基であり;
nは1であり;
R5は水素、C1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルキル、C1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキルC1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルキル、C6−C14アリール、C6−C14アリールC1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり;
R2およびR3は、同一または異なって、水素、ヒドロキシ、C1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルコキシである。]
の化合物およびそれらのN1−オキシド、それらの単一異性体、それらの可能なエナンチオマー、ジアステレオマー異性体および関連する混合物、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの活性代謝物を含むが;ただしR5、R2およびR3が水素のとき、R4は水素ではない。
〔式中
mおよびpは2−6の整数であり;
qは0−6(0および6を含む)であり;そして
R12およびR13はC1−C8直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である。〕
であり、例えば、N−(4−アミノブチル)2−アミノエチル、N−(3−アミノプロピル)−4−アミノブチルおよびN−[N−(3−アミノプロピル)−N−(4−アミノブチル)]−3−アミノプロピルである。
R2およびR3は好ましくは水素である。
7−メトキシイミノメチル−10−ヒドロキシカンプトテシン;
7−(tert−ブトキシカルボニル−2−プロポキシ)イミノメチルカンプトテシン;
7−エトキシイミノメチルカンプトテシン;
7−イソプロポキシイミノメチルカンプトテシン;
7−(2−メチルブトキシ)イミノメチルカンプトテシン;
7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;
7−t−ブトキシイミノメチル−10−ヒドロキシカンプトテシン;
7−t−ブトキシイミノメチル−10−メトキシカンプトテシン;
7−(4−ヒドロキシブトキシ)イミノメチルカンプトテシン;
7−トリフェニルメトキシイミノメチルカンプトテシン;
7−カルボキシメトキシイミノメチルカンプトテシン;
7−(2−アミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン;
7−(2−N,N−ジメチルアミノ)エトキシイミノメチルカンプトテシン;
7−アリルオキシイミノメチルカンプトテシン;
7−シクロヘキシルオキシイミノエチルカンプトテシン;
7−シクロヘキシルメトキシイミノメチルカンプトテシン;
7−シクロオクチルオキシイミノメチルカンプトテシン;
7−シクロオクチルメトキシイミノメチルカンプトテシン;
7−ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン;
7−[(1−ベンジルオキシイミノ)−2−フェニルエチル]カンプトテシン;
7−(1−ベンジルオキシイミノ)エチルカンプトテシン;
7−フェノキシイミノメチルカンプトテシン;
7−(1−t−ブトキシイミノ)エチルカンプトテシン;
7−p−ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン;
7−p−メチルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン;
7−ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン;
7−p−フェニルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン;
7−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン;
7−(4−t−ブチルベンジルオキシ)イミノメチルカンプトテシン;
7−(1−アダマンチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン;
7−(1−アダマンチルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン;
7−(2−ナフチルオキシ)イミノメチルカンプトテシン;
7−(9−アントリルメトキシ)イミノメチルカンプトテシン;
7−オキシラニルメトキシイミノメチルカンプトテシン;
7−(6−ウラシル)メトキシイミノメチルカンプトテシン;
7−[2−(1−ウラシル)エトキシ]イミノメチルカンプトテシン;
7−(4−ピリジル)メトキシイミノメチルカンプトテシン;
7−(2−チエニル)メトキシイミノメチルカンプトテシン;
7−[(N−メチル)−4−ピペリジニル]メトキシイミノメチルカンプトテシン;
7−[2−(4−モルホリニル(morpholininyl)]エトキシ]イミノメチルカンプトテシン;
7−(ベンゾイルオキシイミノメチル)カンプトテシン;
7−[(1−ヒドロキシイミノ)−2−フェニルエチル)カンプトテシン;
7−tert−ブチルオキシイミノメチルカンプトテシン−N−オキシド;および
7−メトキシイミノメチルカンプトテシン−N−オキシドからなる群から選択される化合物がより好ましい。
したがって、第1の局面において、本発明は:
(a)好ましくは式(I)のカンプトテシン誘導体;および
(b)1種またはそれ以上の化学療法剤
の薬学的に有効量の組合せを同時にまたは連続して患者に処置することを含む、哺乳類、好ましくはヒト患者における増殖性疾患または持続的血管形成により誘発される疾患の処置または予防するための方法に関する。
(a)好ましくは式(I)のカンプトテシン誘導体;および
(b)1種またはそれ以上の化学療法剤
の組合せを含む医薬組成物に関する。
(a)式(I)のカンプトテシン誘導体;および
(b)1種またはそれ以上の化学療法剤と
薬学的に許容される担体を一緒に含む医薬製剤を提供する。
(a)式(I)のカンプトテシン誘導体;および
(b)微小管活性剤;アルキル化剤;抗腫瘍代謝拮抗物質;プラチン化合物;トポイソメラーゼII阻害剤;VEGF阻害剤;チロシンキナーゼ阻害剤;EGFRキナーゼ阻害剤;mTORキナーゼ阻害剤;インシュリン様増殖因子I阻害剤;Rafキナーゼ阻害剤;モノクローナル抗体;プロテアソーム阻害剤;HDAC阻害剤;および電離放射線から選択される1種またはそれ以上の化学療法剤
を含む医薬製剤を提供する。
(a)式(I)のカンプトテシン誘導体;および
(b)パクリタキセル;ドセタキセル;エポチロンB;テモゾロマイド;5−FU;ゲムシタビン;オキサリプラチン;シスプラスチン;カルボプラチン;ドキソルビシン;{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;エバロリムス;イマチニブ;エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびベルケイドから選択される1種またはそれ以上の化学療法剤
を含む医薬製剤を提供する。
(a)カンプトテシン誘導体の1またはそれ以上の単位用量形;および
(b)化学療法剤の1またはそれ以上の単位用量形
を含む組合せ製剤に関する。
本発明の組合せは、増殖性疾患または持続的血管形成と関連するもしくは持続的血管形成により誘発される疾患を処置するために有用である。
インビボにおける実験手順
試験システム:腫瘍モデルのためメスCD1nu/nuマウスを使用した。
動物の数:176匹(各腫瘍モデルについて88匹)。
A2780腫瘍モデル:ヒト卵巣癌腫細胞(2×106)をメスマウスの右脇腹にs.c.移植し、7−8匹マウス/群を腫瘍注射3日後、下記薬剤で処置する。
1.ビヒクル
2.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.28mg/10ml/kgおよび0.19mg/10ml/kg、p.o.(qd×5/w、3−7日目)
3.オキサリプラチンを7mg/10ml/kgおよび4.7mg/10ml/kg、i.p.(q4d×2、3日目、7日目)
4.組合せ群:7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン+オキサリプラチン:0.28+7、0.28+4.7、0.19+7、0.19+4.7
5.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.19mg/10ml/kg、p.o.(qd×5/w×2w、3−7日目、10−14日目)
6.オキサリプラチンを7mg/10ml/kg、i.p.(q7d×2、3日目、10日目)
7.組合せ群:7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン+オキサリプラチンを0.19+7
該薬剤は7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの1時間前に投与される。
すべての生データは登録番号と組合せた適当な形で記録し、保存し、コンピューターシステムにより処理する。式TV(mm3)=長さ(mm)×幅(mm)2]/2を使用し、ここで幅および長さはそれぞれ各腫瘍の最も短いおよび最も長い直径である。LCK(log10細胞死(cell kill))は下記式:(T−C)/3.32×DTを使用して計算し、ここでT−Cは処置された腫瘍(T)および対照の腫瘍(C)各々が同定される体積に到達するまでに必要な平均時間(日)であり、DTは対照腫瘍の倍加時間である。CRは処置終了後少なくとも10日間続く腫瘍の消失と定義する。7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと種々の薬剤の組合せの効果はRomanelli et al. (1998)の方法にしたがって評価される。1(相加的効果)またはそれ以下のR指標は相乗効果がないことを示す。相乗効果は1よりも大きいRの任意の値と定義する。Rは期待されるおよび観察されるT/C%値から計算した。
インビボにおける実験手順
試験システム:腫瘍モデルのためメスCD1nu/nuマウスを使用する。
動物の数:176匹(各腫瘍モデルについて88匹)。
MCF−7ヒト乳房癌腫エストロゲン依存細胞(5×106)をあらかじめ17β−エストラジオールの持続放出ペレット(0.72mg/ペレット)を移植したメスマウスの右脇腹に移植する。腫瘍細胞接種1日前にペレットを肩甲中領域に置く。8匹マウス/群を下記薬剤で腫瘍注射後6日間処置する:
1.ビヒクル
2.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.28mg/10ml/kgおよび0.19mg/10ml/kg、p.o.(qd×5/w、3−7日目)。
3.ドセタキセルを20mg/10ml/kgおよび13.3mg/10ml/kg、i.p.(q3−4d×2、3日目、7日目)。
4.組合せ群:7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン+ドセタキセル:0.28+20、0.28+13.3、0.19+20、0.19+13.3。
1.ビヒクル
2.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.28mg/10ml/kgおよび0.19mg/10ml/kg、p.o.(qd×5/w、3−7日目)
3.ドセタキセルを20mg/10ml/kgおよび13.3mg/10ml/kg、i.p.(q4d×2、3日目、7日目)
4.組合せ群:7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン+ドセタキセル:0.28+20、0.28+13.3、0.19+20、0.19+13.3。
1.ビヒクル
2.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.28mg/10ml/kgおよび0.19mg/10ml/kg、p.o.(qd×5/w、3−7日目)
3.ドセタキセルを20mg/10ml/kgおよび13.3mg/10ml/kg、i.p.(q4d×2、3日目、7日目)
4.組合せ群:7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン+ドセタキセル:0.28+20、0.28+13.3、0.19+20、0.19+13.3。
1.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.19mg/10ml/kg、p.o.(qd×5/w×2w、3−7日目、10−14日目)
2.ドセタキセルを20mg/10ml/kg、i.p.(q7d×2、3日目、10日目)。
1.ビヒクル
2.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.25mg/10ml/kgおよび0.19mg/10ml/kg、p.o.(qd×5/w、14−18日目)
3.ドセタキセルを20mg/10ml/kgおよび13.3mg/10ml/kg、i.p.(q4d×2、14−18日目)
4.組合せ群:7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン+ドセタキセル:0.19+13.3、0.25+13.3。
1.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.17mg/10ml/kg、p.o.(qd×5/w×3w、14−18日目、21−25日目、28−32日目)
2.ドセタキセルを20mg/10ml/kg、i.p.(q7d×3、14目、21目、28日目)
3.組合せ群:7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン+ドセタキセル:0.17+20。
すべての生データは登録番号と組合せた適当な形で記録し、保存し、コンピューターシステムにより処理する。式TV(mm3)=長さ(mm)×幅(mm)2]/2を使用し、ここで幅および長さはそれぞれ各腫瘍の最も短いおよび最も長い直径である。LCK(log10細胞死)は下記式:(T−C)/3.32×DTを使用して計算され、ここでT−Cは処置された腫瘍(T)および対照の腫瘍(C)各々が同定される体積に到達するまでに必要な平均時間(日)であり、DTは対照腫瘍の倍加時間である。CRは処置終了後少なくとも10日間続く腫瘍の消失と定義する。7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと種々の薬剤の組合せの効果はRomanelli et al. (1998) Cancer Chemother. Pharmacol. 41, 385-390の方法にしたがって評価される。1(相加的効果)またはそれ以下のR指標は相乗効果がないことを示す。相乗効果は1よりも大きいいずれかのRの値と定義する。Rは期待されるおよび観察されるT/C%値から計算した。
インビボにおける実験手順
試験システム:腫瘍モデルのためメスCD1nu/nuマウスを使用した。
動物の数:176匹(各腫瘍モデルについて88匹)。
MCF−7ヒト乳房癌腫エストロゲン依存細胞(5×106)をあらかじめ17β−エストラジオールの持続放出ペレット(0.72mg/ペレット)を移植したメスマウスの右脇腹に移植する。腫瘍細胞接種1日前にペレットを肩甲中領域に置く。8匹マウス/群を下記薬剤で腫瘍注射後6日間処置する:
インビトロ細胞培養からのNCI−H460ヒト肺癌腫を3×106細胞/100μl/マウスでCD1ヌードマウスの右脇腹にs.c.注射する。マウスを腫瘍注射3日、10日、17日後、3回パクリタキセルの静脈内投与で処理する。7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを腫瘍移植3日後に開始して経口経路で3サイクル(qd×5/w)投与する。マウスの他の群において、7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを同じスケジュールを使用してパクリタキセルと組み合わせてp.o.投与する。NCI−H460腫瘍モデルにおける処置を各8匹のマウスの下記群において行う:
1.ビヒクル
2.パクリタキセル(3日目、10日目、17日目)を50mg/15ml/kg、i.v.
3.パクリタキセル(3日目、10日目、17日目)を33.3mg/15ml/kg、i.v.
4.パクリタキセル(3日目、10日目、17日目)を25mg/15ml/kg、i.v.
5.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.25mg/10ml/kg、p.o.(3−7日目)、(10−14日目)、(17−21日目)
6.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.125mg/10ml/kg、p.o.(3−7日目)、(10−14日目)、(17−21日目)
7.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.08mg/10ml/kg、p.o.(3−7日目)、(10−14日目)、(17−21日目)
8.パクリタキセル+7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン(33.3+0.125)
9.パクリタキセル+7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン(33.3+0.08)
10.パクリタキセル+7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン(25+0.125)
11.パクリタキセル+7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン(25+0.08)。
すべての生データは登録番号と組合せた適当な形で記録し、保存し、コンピューターシステムにより処理する。式TV(mm3)=長さ(mm)×幅(mm)2]/2を使用し、ここで幅および長さはそれぞれ各腫瘍の最も短いおよび最も長い直径である。LCK(log10細胞死)は下記式:(T−C)/3.32×DTを使用して計算し、ここでT−Cは処置された腫瘍(T)および対照の腫瘍(C)各々が同定される体積に到達するまでに必要な平均時間(日)であり、DTは対照腫瘍の倍加時間である。CRは処置終了後少なくとも10日間続く腫瘍の消失と定義する。7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと異なる薬剤の組合せの効果はRomanelli et al. (1998)の方法にしたがって評価される。1(相加的効果)またはそれ以下のR指標は相乗効果がないことを示す。相乗効果は1よりも大きいいずれかのRの値と定義する。Rは期待されるおよび観察されるT/C%値から計算した。
インビボにおける実験手順
試験システム:腫瘍モデルのためメスCD1nu/nuマウスを使用する。
動物の数:176匹(各腫瘍モデルについて88匹)。
A2780/DDPヒトプラチン卵巣癌腫細胞(2×106)をメスマウスの右脇腹に移植する。8匹マウス/群を下記薬剤で腫瘍注射後3日間処置する。
1.ビヒクル
2.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.28mg/10ml/kgおよび0.19mg/10ml/kg、p.o.(qd×5/w、3−7日目)
3.カルボプラチンを50mg/10ml/kgおよび33.3mg/10ml/kg、i.p.(q4d×2、3日目、7日目)
4.組合せ群:7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン+カルボプラチン:0.28+50、0.28+33.3、0.19+50、0.19+33.3。
1.ビヒクル
2.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.28mg/10ml/kgおよび0.19mg/10ml/kg、p.o.(qd×5/w、3−7日目)
3.カルボプラチンを50mg/10ml/kgおよび33.3mg/10ml/kg、i.p.(q4d×2、3日目、7日目)
4.組合せ群:7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン+カルボプラチン:0.28+50、0.28+33.3、0.19+50、0.19+33.3
5.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.19mg/10ml/kg、p.o.(qd×5/w×2w、3−7日目、10−14日目)
6.カルボプラチンを50mg/10ml/kg、i.p.(q7d×2、3、10日目)
7.組合せ群:7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン+カルボプラチンを0.19+50。
1.ビヒクル
2.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.28mg/10ml/kgおよび0.19mg/10ml/kg、p.o.(qd×5/w、3−7日目)
3.カルボプラチンを50mg/10ml/kgおよび33.3mg/10ml/kg、i.p.(q4d×2、3日目、7日目)
4.組合せ群:7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン+カルボプラチン:0.28+50、0.28+33.3、0.19+50、0.19+33.3。
1.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.19mg/10ml/kg、p.o.(qd×5/w×2w、3−7日目、10−14日目)
2.カルボプラチンを50mg/10ml/kg、i.p.(q7d×2、3日目、10日目)。
すべての生データは登録番号と組合せた適当な形で記録し、保存し、コンピューターシステムにより処理する。式TV(mm3)=長さ(mm)×幅(mm)2]/2を使用し、ここで幅および長さは各腫瘍、各々の最も短いおよび最も長い直径である。LCK(log10細胞死)は下記式:(T−C)/3.32×DTを使用して計算し、ここでT−Cは処置された腫瘍(T)および対照の腫瘍(C)各々が同定される体積に到達するまでに必要な平均時間(日)であり、DTは対照腫瘍の倍加時間である。CRは処置終了後少なくとも10日間続く腫瘍の消失と定義する。7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと種々の薬剤の組合せの効果はRomanelli et al. (1998)の方法にしたがって評価される。1(相加的効果)またはそれ以下のR指標は相乗効果がないことを示す。相乗効果は1よりも大きいいずれかのRの値と定義する。Rは予測されるおよび観察されるT/C%値から計算した。
インビボにおける実験手順
試験システム:腫瘍モデルのためBALB/cnu/nuマウスを使用する。
MDA MB 435Sヒト乳癌細胞(作業用ストックVPStock 044から4回継代)をATCC(Rockville, MD, USA)から得、10%のFCSおよびペニシリンストレプトマイシン(50IU/mL、50μg/mLの最終濃度)を補ったRPMI1640細胞培養培地で培養する。細胞をトリプシン処理して回収し、2回HBSSで洗浄し、生存細胞を区別するためTrypan Blueを使用してカウントする。細胞を次いでHBSS中に懸濁し、1×107細胞/mLの最終濃度に調節する。接種のために、注射部をおおまかにアルコールで消毒し、動物の右肩の直下の皮下腔に皮膚を介して針を挿入し、100μLの細胞(1×106)を抜き取る。許容される腫瘍容積に接種30日後に達する。
1.ビヒクル
2.7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを0.29mg/kg、0.17mg/kgおよび0.09mg/kg、p.o.(qd×5/w)
3.ドキソルビシンを50mg/10ml/kgおよび4.5mg/kg、2.97mg/kg、1.49mg/kg、i.v.((qd×3/w))
4.組合せ群:7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン+ドキソルビシン:0.17+2.97、0.17+1.49、0.17+0.45、0.09+2.97、0.09+1.49、0.09+2.97、0.03+2.97、0.03+1.49、0.03+0.45。
対応のあるt試験を、14群および15群について0日目から13日目、ならびに他のすべての群について0日から20日の体重変化の差を測定するために使用する(表4)。すべての計算はSigmaStat 3.0を使用して行う。一元配置ANOVA法を腫瘍容積の差の統計学的計算のために使用する。
インビトロ実験手順
細胞培養および細胞毒性アッセイ
NCI−H460非小細胞肺癌腫(NSCLC)はAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得、A549(NSCLC)、HT−29結腸腺癌、A2780およびA2780/Dx、A2780/DDP卵巣癌腫はIstituto Nazionale Tumori、Milan、Italyから得る。細胞は10%のウシ胎児血清(GIBCO)および50μg/mlの硫酸ゲンタマイシン(SIGMA)を含むRPMI 1640(GIBCO)中で増殖させる。細胞増殖に対する化学療法剤の効果を試験するために、細胞を約10%コンフルエンスで96ウェル組織培養プレート(Corning)にまき、付着させ、少なくとも24時間で回収する。次いで種々の濃度の薬剤を単独でまたは組合せて各ウェルに加える。プレートを2時間インキュベーションし、次いで洗浄し、薬剤無しでさらに72時間インキュベーションする。他のプレートを薬剤で連続して処理する(薬剤で2時間、次いで他の薬剤で72時間)。次いで、生存細胞の数をSkehan P et al. (1990) J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112に記載のとおりに、sulforhodamine(SRB)の染色により測定する。
7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと異なる薬剤の相互作用をDrewinko et al. (1976) Cancer Biochem. Biophys. 1: 187-195の分析を使用することにより測定する。分析は下記のとおりに行う:(SFaxSFb/SFa+SFb)/100、ここでSFaは7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの生存率であり、SFbは化学療法剤の生存率である。値は下記の効果を示す:値>1相乗的、<1拮抗的、=1相加的。
(B)最初に7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン、次いでシスプラチン
(C)最初にシスプラチン、次いで7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン
インビトロ実験手順
細胞培養および細胞毒性アッセイ
A549非小細胞肺癌腫、A375黒色腫、786−O腎細胞腺癌、SKOV3卵巣腺癌、786−O腎細胞腺癌、PANC−1膵臓類上皮癌腫、U266B1骨髄腫、SW620結腸直腸腺癌、ヒーラ子宮頸癌腫およびMIA PaCa−2膵臓癌腫をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得る。選択された細胞系を付着した細胞系については1,000−2,000細胞/ウェルおよび懸濁した細胞系については10,000−20,000細胞/ウェルの細胞数に基づいて適当な培地中で希釈し、100μlの希釈した細胞/ウェルを使用して細胞を96ウェルプレートにまく。細胞を薬剤処置前に37℃、5%CO2および85%湿度でインキュベーター内で一晩培養する。希釈化合物を各化合物に関してDMSO溶液から作る。一般的にこの希釈はEC50を中心とし、化合物に暴露されたときの細胞の全用量応答を包含する6または9希釈であり得る。2種の化合物の組合せから作られる希釈物は3シリーズであった。このシリーズの希釈点ごとに、各化合物の固定された割合を使用する。細胞を同時に72時間化合物に暴露し、次いでEnvision(PerkinElmer)マイクロプレートリーダーを使用して各ウェルについてAlamar Blue蛍光(励起535、蛍光590)で増殖の量を測定する。
7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと種々の薬剤の相互作用を、各ウェルを対照ウェルで割った結果の比として定義される増殖の阻害%から決定する。次いでChou and Talay(Chou T-C, Talalay, P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drags or enzyme inhibitors. Adv. Enzyme Regulation 1984;22:27-55)に記載されているとおりに、組合せ指数(CI)を25、50および75%効果レベルについて決定した。CI<1は相乗的細胞毒性効果を示し、CI=1は相加的細胞毒性効果を示し、CI>1は拮抗的細胞毒性効果を示す。
SKOV3卵巣腺癌:イマチニブとの組合せはCI値<1を示すため相乗的細胞毒性効果を示した。
786−O腎細胞腺癌:イマチニブとの組合せはCI値<1を示すため相乗的細胞毒性効果を示した。
MIA PaCa−2膵臓癌腫:イマチニブとの組合せは使用した薬剤の濃度に依存してCI値<1または=1を示すため相乗的または相加的細胞毒性効果を示した。
A375黒色腫:イマチニブとの組合せは使用した薬剤の濃度に依存してCI値<1または=1を示すため相乗的または相加的細胞毒性効果を示した。
PANC−1膵臓類上皮癌腫:イマチニブとの組合せはCI値=1を示すため相加的細胞毒性効果を示した。
インビトロ実験手順
細胞培養および細胞毒性アッセイ
A549非小細胞肺癌腫、A375黒色腫、786−O腎細胞腺癌、SKOV3卵巣腺癌、786−O腎細胞腺癌、PANC−1膵臓類上皮癌腫、U266B1骨髄腫、SW620結腸直腸腺癌、ヒーラ子宮頸癌腫およびMIA PaCa−2膵臓癌腫をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得る。選択された細胞系を付着した細胞系については1,000−2,000細胞/ウェルおよび懸濁した細胞系については10,000−20,000細胞/ウェルの細胞数に基づいて適当な培地中で希釈し、100μlの希釈した細胞/ウェルを使用して細胞を96ウェルプレートにまく。細胞を薬剤処置前に37℃、5%CO2および85%湿度でインキュベーター内で一晩培養する。希釈化合物を各化合物に関してDMSO溶液から作る。一般的にこの希釈はEC50を中心とし、化合物に暴露されたときの細胞の全用量応答を包含する6または9希釈であり得る。2種の化合物の組合せから作られる希釈物は3シリーズである。このシリーズの希釈点ごとに、各化合物の固定された割合を使用する。細胞を同時に72時間化合物に暴露し、次いでEnvision(PerkinElmer)マイクロプレートリーダーを使用して各ウェルについてAlamar Blue蛍光(励起535、蛍光590)で増殖の量を測定する。
7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと種々の薬剤の相互作用を、各ウェルを対照ウェルで割った終点の比として定義される増殖の阻害%から決定する。次いでChou and Talay(Chou T-C, Talalay, P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drags or enzyme inhibitors. Adv. Enzyme Regulation 1984;22:27-55)に記載されているとおりに、組合せ指数(CI)を25、50および75%効果レベルについて決定した。CI<1は相乗的細胞毒性効果を示し、CI=1は相加的細胞毒性効果を示し、CI>1は拮抗的細胞毒性効果を示す。
SKOV3卵巣腺癌:ベルケイドとの組合せはCI値<1を示すため相乗的細胞毒性効果を示す。
A375黒色腫:ベルケイドとの組合せは使用する薬剤の濃度に依存して相乗的活性から拮抗的活性のスペクトルを示す。
MIA PaCa−2膵臓癌腫:ベルケイドとの組合せはCI値約1を示すため相加的細胞毒性効果を示す。
SW620結腸直腸腺癌:ベルケイドとの組合せは使用する薬剤の濃度に依存して相乗的活性から拮抗的活性のスペクトルを示す。
インビトロ実験手順
細胞培養および細胞毒性アッセイ
ヒト非小細胞肺腺癌A549(CCL185)および卵巣癌腫SK−OV−3(ATCC HTB77)細胞系をAmerican Type Culture Collection(ATCC, Rockville, MD, USA)から得る。ヒト転移前立腺癌腫PC 3MをDr. I. J. Fidler (MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA)から得る。細胞培養培地および補充物をAnimed/Bioconcept(Allschwil, Switzerland)から得る。
インビトロにおける細胞増殖阻害に関して薬剤相互作用の性質(相乗的、相加的または拮抗的)を測定するため、中間用量効果理論に基づく組合せ指数方法(Chou TC and Talalay P Advanced Enzyme Regulation 1977;22:27-55)を使用する。この方法は各薬剤単独および各薬剤組合せの有効性、ならびに用量効果曲線の形を考慮する。Mathematical分析(Chou TC、Motzer RJ、Tong Y and Bosl GJ Journal of the National Cancer Institute 1994; 86:1517-1524.)は、市販のソフトウェア(Calcusyn、Biosoft、UK)を使用して行う。組合せ指数(CI)は下記複数の薬剤効果の方程式:CI=(D)1/(Dx)1+(D)2/(Dx)2]に基づいて計算される。(D)1および(D)2はx%の細胞増殖阻害を与える薬剤1と薬剤2の組合せの用量である。(Dx)1および(Dx)2はx%の細胞増殖阻害を与える薬剤1および薬剤2単独、各々の用量である。CI<1は相加的効果より大きいことを示し(相乗的;値が小さいほど、強い相乗度)、CIが1と等しいとき相加的を示し、CI>1は拮抗的を示す。CI結果は平均+/−標準偏差の平均(n=3の独立した実験)として示す。
(B)最初に7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン次いでエポチロンB
(C)最初にエポチロンB次いで7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン
インビトロ実験手順
細胞培養および細胞毒性アッセイ
A549非小細胞肺癌腫、A375黒色腫、786−O腎細胞腺癌、SKOV3卵巣腺癌、786−O腎細胞腺癌、PANC−1膵臓類上皮癌腫、U266B1骨髄腫、SW620結腸直腸腺癌、ヒーラ子宮頸癌腫およびMIA PaCa−2膵臓癌腫をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得る。選択された細胞系を付着した細胞系については1,000−2,000細胞/ウェルおよび懸濁した細胞系については10,000−20,000細胞/ウェルの細胞数に基づいて適当な培地中で希釈し、100μlの希釈した細胞/ウェルを使用して細胞を96ウェルプレートにまく。細胞を薬剤処置前に37℃、5%CO2および85%湿度でインキュベーター内で一晩培養する。希釈化合物を各化合物に関してDMSO溶液から作る。一般的にこの希釈はEC50を中心とし、化合物に暴露されたときの細胞の全用量応答を包含する6または9希釈であり得る。2種の化合物の組合せから作られる希釈物は3シリーズであった。このシリーズの希釈点ごとに、各化合物の固定された割合を使用する。細胞を同時に72時間化合物に暴露し、次いでEnvision(PerkinElmer)マイクロプレートリーダーを使用して各ウェルについてAlamar Blue蛍光(励起535、蛍光590)で増殖の量を測定する。
7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと種々の薬剤の相互作用を、各ウェルを対照ウェルで割った終点の比として定義される増殖の阻害%から決定する。次いでChou and Talay(Chou T-C, Talalay, P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drags or enzyme inhibitors. Adv. Enzyme Regulation 1984;22:27-55)に記載されているとおりに、組合せ指数(CI)を25、50および75%効果レベルについて決定した。CI<1は相乗的細胞毒性効果を示し、CI=1は相加的細胞毒性効果を示し、CI>1は拮抗的細胞毒性効果を示す。
SKOV3卵巣腺癌:エバロリムスとの組合せは使用する薬剤の濃度に依存して相乗的活性から相加的活性のスペクトルを示す。
PANC−1膵臓類上皮癌腫:エバロリムスとの組合せは使用する薬剤の濃度に依存して相乗的活性から相加的活性のスペクトルを示す。
SW620結腸直腸腺癌:エバロリムスとの組合せは使用する薬剤の濃度に依存して活性から相加的活性のスペクトルを示す。
インビトロ実験手順
細胞培養および細胞毒性アッセイ
A549非小細胞肺癌腫、A375黒色腫、786−O腎細胞腺癌、SKOV3卵巣腺癌、786−O腎細胞腺癌、PANC−1膵臓類上皮癌腫、U266B1骨髄腫、SW620結腸直腸腺癌、ヒーラ子宮頸癌腫およびMIA PaCa−2膵臓癌腫をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得る。選択された細胞系を付着した細胞系については1,000−2,000細胞/ウェルおよび懸濁した細胞系については10,000−20,000細胞/ウェルの細胞数に基づいて適当な培地中で希釈し、100μlの希釈した細胞/ウェルを使用して細胞を96ウェルプレートにまく。細胞を薬剤処置前に37℃、5%CO2および85%湿度でインキュベーター内で一晩培養する。希釈化合物を各化合物に関してDMSO溶液から作る。一般的にこの希釈はEC50を中心とし、化合物に暴露されたときの細胞の全用量応答を包含する6または9希釈であり得る。2種の化合物の組合せから作られる希釈物は3シリーズである。このシリーズの希釈点ごとに、各化合物の固定された割合を使用する。細胞を同時に72時間化合物に暴露し、次いでEnvision(PerkinElmer)マイクロプレートリーダーを使用して各ウェルについてAlamar Blue蛍光(励起535、蛍光590)で増殖の量を測定する。
7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと種々の薬剤の相互作用を、各ウェルを対照ウェルで割った終点の比として定義される増殖の阻害%から決定する。次いでChou and Talay(Chou T-C, Talalay, P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drags or enzyme inhibitors. Adv. Enzyme Regulation 1984;22:27-55)に記載されているとおりに、組合せ指数(CI)を25、50および75%効果レベルについて決定した。CI<1は相乗的細胞毒性効果を示し、CI=1は相加的細胞毒性効果を示し、CI>1は拮抗的細胞毒性効果を示す。
SKOV3卵巣腺癌:{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンとの組合せは使用する薬剤の濃度に依存して相乗的活性から拮抗的活性のスペクトルを示す。
PANC−1膵臓類上皮癌腫:{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンとの組合せは使用する薬剤の濃度に依存して相乗的活性から拮抗的活性のスペクトルを示す。
SW620結腸直腸腺癌:{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンとの組合せは使用する薬剤の濃度に依存して相乗的活性から拮抗的活性のスペクトルを示す。
MIA PaCa−2膵臓癌腫:{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンとの組合せはCI値<1を示すため相乗的細胞毒性効果を示す。
A375黒色腫:{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンとの組合せはCI値<1を示すため相乗的細胞毒性効果を示す。
ヒーラ子宮頸癌腫:{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンとの組合せは使用する薬剤の濃度に依存して相乗的活性から相加的活性のスペクトルを示す。
Claims (22)
- 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)微小管活性剤;アルキル化剤;抗腫瘍代謝拮抗物質;プラチン化合物;トポイソメラーゼII阻害剤;VEGF阻害剤;チロシンキナーゼ阻害剤;EGFRキナーゼ阻害剤;mTORキナーゼ阻害剤;インシュリン様増殖因子I阻害剤;Rafキナーゼ阻害剤;モノクローナル抗体;プロテアソーム阻害剤;HDAC阻害剤;および電離放射線から選択される1種またはそれ以上の化学療法剤
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)パクリタキセル;ドセタキセル;エポチロンB;テモゾロマイド;5−FU;ゲムシタビン;オキサリプラチン;シスプラスチン;カルボプラチン;ドキソルビシン;{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;エバロリムス;イマチニブ;エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびベルケイドから選択される1種またはそれ以上の化学療法剤
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法。 - (a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)微小管活性剤;アルキル化剤;抗腫瘍代謝拮抗物質;プラチン化合物;トポイソメラーゼII阻害剤;VEGF阻害剤;チロシンキナーゼ阻害剤;EGFRキナーゼ阻害剤;mTORキナーゼ阻害剤;インシュリン様増殖因子I阻害剤;Rafキナーゼ阻害剤;モノクローナル抗体;プロテアソーム阻害剤;HDAC阻害剤;および電離放射線から選択される1種またはそれ以上の化学療法剤
を含む、医薬組成物。 - (a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)パクリタキセル;ドセタキセル;エポチロンB;テモゾロマイド;5−FU;ゲムシタビン;オキサリプラチン;シスプラスチン;カルボプラチン;ドキソルビシン;{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;エバロリムス;イマチニブ;エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびベルケイドから選択される1種またはそれ以上の化学療法剤
を含む、医薬組成物。 - 増殖性疾患が乳癌、肺癌、食道、胃、小腸、大腸、結腸および直腸癌を含む消化器癌、神経膠腫、肉腫、卵巣癌、骨髄腫、子宮頸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、中皮腫、腎臓癌、尿管、膀胱および尿道癌、白血病;前立腺癌、皮膚癌および黒色腫、過増殖性状態、例えば白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫から選択される、請求項1に記載の方法。
- 増殖性疾患が結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺癌、白血病、およびグリア芽腫から選択される、請求項2に記載の方法。
- 増殖性疾患の処置のため、パクリタキセル;ドセタキセル;エポチロンB;テモゾロマイド;5−FU;ゲムシタビン;オキサリプラチン;シスプラスチン;カルボプラチン;ドキソルビシン;{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;エバロリムス;イマチニブ;エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびベルケイドから選択される1種またはそれ以上の化学療法剤と組合せて使用するための、医薬の製造のための7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの使用。
- 増殖性疾患が結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺癌、白血病、およびグリア芽腫から選択される、請求項7に記載の使用。
- 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)オキサリプラチンの薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患が卵巣癌である方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)ドセタキセル
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患が乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌および卵巣癌から選択される方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)パクリタキセル
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患が非小細胞肺癌である方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)カルボプラチン
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患が卵巣癌または非小細胞肺癌から選択される方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)ドキソルビシン
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患が乳癌である方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)シスプラチン
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患が肺癌、結腸腺癌、または卵巣癌である方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)テモゾロマイド
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患がグリア芽腫である方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)イマチニブ
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患が肺癌、黒色腫、腎細胞腺癌、卵巣腺癌、膵臓類上皮癌腫、骨髄腫、結腸直腸腺癌、子宮頸癌腫、グリア芽腫、または膵臓癌腫である方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)エルロチニブ
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患がグリア芽腫である方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)ベバシズマブ
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患がグリア芽腫である方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用する、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)ベルケイドの薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患が肺癌、黒色腫、腎細胞腺癌、卵巣腺癌、膵臓類上皮癌腫、骨髄腫、結腸直腸腺癌、子宮頸癌腫、白血病、または膵臓癌腫である方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)エポチロンB
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患が肺癌、前立腺癌および卵巣癌から選択される方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b)エバロリムス
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患が肺癌、黒色腫、腎細胞腺癌、卵巣腺癌、腎細胞腺癌、膵臓類上皮癌腫、骨髄腫、結腸直腸腺癌、子宮頸癌腫および膵臓癌腫から選択される方法。 - 増殖性疾患を予防または処置するため、同時に、共に、別々にまたは連続して使用するための、
(a)7−t−ブトキシイミノメチルカンプトテシン;および
(b){6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン
の薬学的に有効量の組合せを投与することを含む、増殖性疾患の予防または処置するための方法であって、該増殖性疾患が肺癌、黒色腫、腎細胞腺癌、卵巣腺癌、腎細胞腺癌、膵臓類上皮癌腫、骨髄腫、結腸直腸腺癌、子宮頸癌腫および膵臓癌腫から選択される方法。
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