PT1827437E - Combinação de agentes terapêuticos para o tratamento do cancro - Google Patents

Combinação de agentes terapêuticos para o tratamento do cancro Download PDF

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PT1827437E
PT1827437E PT05853820T PT05853820T PT1827437E PT 1827437 E PT1827437 E PT 1827437E PT 05853820 T PT05853820 T PT 05853820T PT 05853820 T PT05853820 T PT 05853820T PT 1827437 E PT1827437 E PT 1827437E
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butoxyiminomethylcamptothecin
inhibitor
tumor
cancer
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Richard William Versace
Loredana Vesci
Claudio Pisano
Sara Zaknoen
Margaret Ma Woo
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Description

1
DESCRIÇÃO
"COMBINAÇÃO DE AGENTES TERAPÊUTICOS PARA O TRATAMENTO DO CANCRO"
Antecedentes da invenção A camptotecina e seus derivados são agentes citotóxicos com actividade anti-tumoral essencialmente através da inibição da topoisomerase I, um alvo de fármacos clinicamente validado geralmente expresso de forma anormalmente elevada nas células malignas. A camptotecina e seus derivados actuam interferindo no desdobramento do ADN super-enrolado (super-coiled) pela enzima topoisomerase I que desencadeia eventos que conduzem à apoptose e morte programada das células malignas.
Skikawa, Takashi et al. Proceedings of the American Association for Câncer Research Annual Meeting, 2001, (41) 252, e 92nd Annual Meeting of the American Association for Câncer Research, 2001, 24-88, descrevem mecanismos sinérgicos combinados com quimioterapia de um derivado de pirazoloacridona inédito.
Sartore-Bianchi, Andrea et al. Proceedings of the American Association for Câncer Research Annual Meeting, 2003, (44) 742-743, e 94th Annual Meeting of the American Association for Câncer Research, 2003, 11-14, descreveram a combinação de Gimatecan (ST 1481), um análogo de camptotecina inédito, juntamente com o inibidor da proteasoma PS341 na produção de um efeito pró-apoptótico optimizado numa linha celular de mesotelioma maligno. 2 A patente de invenção WO 2004/103358 descreve a combinação de inibidores da histona deacetilase com agentes quimioterapêuticos.
Perego, P. et al. European Journal of Câncer, 2004 2(8), 156, descrevem a potenciação da sensibilidade celular ao gimatecan, o inibidor da ADN topoisomerase I, pelo TRAIL nas células de carcinoma da próstata.
Resumo da invenção
Descobriu-se recentemente que, surpreendentemente, os derivados da camptotecina são ainda mais eficazes quando utilizados em combinação com outros agentes quimioterapêuticos. Existem vantagens sinérgicas e aditivas quanto à eficácia e à segurança. Os efeitos terapêuticos de combinações de agentes quimioterapêuticos com um derivado de camptotecina podem resultar em intervalos de dosagem mais baixos relativamente a cada um dos componentes da combinação.
Uma variante da invenção proporciona uma composição farmacêutica composta por (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; e (b) carboplatina.
Numa outra variante, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que inclui (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; e (b) cis-platina para uso sequencial. 3
Numa outra variante, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que inclui (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; e (b) Epotilona B.
Numa outra variante, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que inclui (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; e (b) everolimus.
Numa outra variante, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que inclui (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; e (b) {6-[4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-l-fenil-etil)-amina. 0 termo "agente activo microtubular", conforme aqui utilizado, diz respeito a agentes estabilizantes dos microtúbulos, a agentes destabilizantes dos microtúbulos e a inibidores da polimerização da microtubulina incluindo, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, os taxanos, por exemplo, paclitaxel e docetaxel, alcaloides da vinca, por exemplo, vimblastina, especialmente o sulfato de vimblastina, vincristina, especialmente o sulfato de 4 vincristina e vinorelbina, discodermolides, cochicina e epotilonas e derivados das mesmas, por exemplo, epotilona B ou um derivado desta. 0 paclitaxel é comercializado sob a designação de TAXOL, o docetaxel é comercializado sob a designação de TAXOTERE, o sulfato de vimblastina é comercializado sob a designação de VIMNLASTIN R. P. e o sulfato de vincristina é comercializado sob a designação de FARMISTIN. Também aqui incluídos estão as formas genéricas do paclitaxel, bem como as várias formas de dosagem do paclitaxel. As formas genéricas do paclitaxel incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, o cloridrato de betaxolol. As várias formas de dosagem do paclitaxel incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, as nanopartícuias de paclitaxel ligadas à albumina, comercializado sob a designação de ABRAXANE, ONXOL, CYTOTAX. Os discodermolides podem ser obtidos, por exemplo, através dos métodos descritos na patente de invenção norte-americana n.° 5 010 099. Também incluídos estão os derivados das Epotilonas descritos nas patentes de invenção norte-americanas n.° 6 194 181, da patente de invenção WO 98/10121, da patente de invenção WO 98/25929, da patente de invenção WO 98/08849, da patente de invenção WO 99/43653, da patente de invenção 98/22461 e da patente de invenção WO 00/31247. São especialmente preferidas as epotilonas A e/ou B. O termo "composto de platina", conforme aqui utilizado, inclui, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, a carboplatina, a cisplatina, a oxaliplatina, a satraplatina e agentes de platina, como o ZD0473. A carboplatina pode ser administrada, por exemplo, sob a 5 forma da sua designação comercial, por exemplo, CARBOPLAT e a oxaliplatina sob a forma de ELOXATIN.
Os compostos direccionados, que reduzem ou inibem a actividade da família de factores de crescimento epidérmicos dos receptores das tirosina cinases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 enquanto homo- ou heterodímeros), tais como os compostos direccionados que reduzem ou inibem a actividade da família de factores de crescimento epidérmico, são essencialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros da família dos receptores EGF das tirosina cinases, por exemplo, o receptor do EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ligam-se aos ligandos EGF ou EG-F, e são os compostos, proteínas ou anticorpos genérica e especificamente descritos na patente de invenção WO 97/02266, por exemplo, o composto do Exemplo 39, ou nas patentes de invenção EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, na patente de invenção norte-americana n.° 5 747 498, na patente de
invenção WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, em especial, a patente de invenção WO 96/30347, por exemplo, o composto conhecido por CP 358774, a patente de invenção 96/33980, por exemplo, o composto ZD 1839 e WO 95/03283, por exemplo, o composto ZM105180, por exemplo, trastuzumab (HERCEPTIN), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 ou E7.6.3 e {6-[4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina, erlotinib e gefitinib. O erlotinib pode ser administrado sob a sua forma comercial, por exemplo, TARCEVA, e o gefitinib sob a forma de IRESSA, anticorpos 6 monoclonais humanos contra o receptor do factor de crescimento epidérmico incluindo o ABX-EGFR.
Os compostos direccionados, que reduzem ou inibem a actividade/funcionamento da serina/treonina cinase do mTor são, especialmente, compostos, proteínas ou anticorpos direccionados/que inibem os membros da família da mTor cinase, por exemplo, RAD, RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, rapamicina e derivados/análogos da mesma, AP23573 e AP23841 da Ariad, everolimus (CERTICAN) e sirolimo. 0 CERTICAN (everolimus, RAD), um inibidor do sinal de proliferação inédito que previne a proliferação das células T e das células do músculo liso vascular.
Os compostos utilizados como ingredientes activos nas combinações aqui descritas podem ser preparados e administrados conforme descrito nos documentos aqui citados respectivamente. A estrutura dos agentes activos identificados por um código numérico, genéricos ou nomes comerciais, podem ser retirados da edição específica do compêndio padrão "The Merck índex" ou de bases de dados, por exemplo, a Patents International, por exemplo a IMS World Publications ou as publicações supra e infra mencionadas.
Será evidente que as referências aos componentes (a) e (b) devem incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis de todas as substâncias activas. Se as substâncias activas compostas pelos componentes (a) e/ou (b) possuírem, por exemplo, pelo menos um centro básico, poderão formar sais ácidos de adição. Os correspondentes sais ácidos de adição também podem ser formados de forma a terem, se desejado, um centro básico adicional. As substâncias activas com um grupo ácido, por exemplo, COOH, podem formar sais com 7 bases. As substâncias activas incluídas nos componentes (a) e/ou (b) ou um sal farmaceuticamente aceitável também podem, assim, ser usadas sob a forma de hidrato ou incluir outros solventes usados para cristalização. 7-t-butoximinometil-camptotecina é o parceiro de combinação (a) preferido.
Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são, no caso de átomos de azoto com um carácter básico, os sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, inorgânicos e orgânicos, como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido acético, ou no caso do grupo ácido, como o carboxil, os sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, inorgânicos e orgânicos, como, por exemplo, hidróxidos alcalinos e alcalino-terrosos, hidróxido de amónio, amina e também os heterocíclicos.
Na presente invenção, o derivado da camptotecina é 7-t-butariminometilcamptotecina, que apresenta a seguinte estrutura:
8 A administração simultânea pode, por exemplo, ocorrer sob a forma de uma combinação fixa de dois ou mais ingredientes activos, ou sob a forma de administração simultânea de dois ou mais ingredientes activos formulados de forma independente. 0 uso (administração) sequencial preferivelmente assume o significado de administração de um (ou mais) componente(s) de uma combinação num determinado ponto temporal, outros componentes num ponto temporal distinto, ou seja, de uma forma cronologicamente escalonada, preferivelmente de forma a que a combinação proporcione uma maior eficácia do que os compostos singulares administrados de forma independente (especialmente exibindo sinergia). 0 uso (administração) separado preferivelmente implica a administração dos componentes da combinação de forma independente, em diferentes pontos temporais.
Também são possíveis combinações de dois ou mais administrações sequenciais, separadas e simultâneas, preferivelmente de forma a que os fármacos-componentes da combinação exibam um efeito terapêutico conjunto que exceda o efeito proporcionado quando os fármacos-componentes da combinação são usados de forma independente em intervalos de tempo tão vastos que não se regista qualquer efeito mútuo na sua eficácia terapêutica, pelo que é especialmente preferível um efeito sinérgico. 0 termo "retardar da progressão", conforme aqui utilizado, refere-se à administração da combinação a pacientes numa fase precoce da doença, na primeira ou subsequentes manifestações, ou em recaída da doença a ser tratada, na qual é diagnosticada, por exemplo, uma pré-forma da correspondente doença, ou nos casos em que os 9 pacientes se encontram numa situação, por exemplo, durante um tratamento médico ou doença resultante de um acidente, na qual é provável que se desenvolva uma doença correspondente.
As expressões "terapeuticamente eficazes em conjunto" ou "efeito terapêutico conjunto" significam que os compostos podem ser administrados de forma separada (de forma cronologicamente escalonada, especialmente com uma sequência especifica) nos intervalos de tempo preferíveis a um animal de sangue quente, em particular, a um ser humano, a ser tratado, exibindo uma interacção (preferivelmente sinérgica) (efeito terapêutico conjunto). A expressão "farmaceuticamente eficaz" preferivelmente diz respeito a uma quantidade que é terapêutica ou, num sentido mais vasto, também profilaticamente eficaz contra a progressão de uma doença proliferativa.
No caso do uso da combinação dos componentes (a) e (b), também são possíveis quaisquer combinações de uso simultâneo, sequencial e separado, sendo que os componentes (a) e (b) podem ser administrados num ponto temporal de forma simultânea, seguida da administração de apenas um componente com baixa toxicidade para o hospedeiro, cronicamente, por exemplos, mais de 3-4 semanas de doses diárias, num ponto temporal posterior e subsequentemente ao outro componente ou combinação de ambos os componentes num ponto temporal ainda posterior (num tratamento com combinação de fármacos subsequente para um efeito antitumoral óptimo) ou semelhantes.
As composições DA INVENÇÃO também podem ser aplicadas em combinação com outros tratamento, por exemplo, com uma - 10 - intervenção cirúrgica, hipertermia e/ou terapia de irradiação.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas através de meios convencionais e de métodos adequados para administração entérica (oral ou rectal) e parentérica, a mamíferos que incluem o ser humano, incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de camptotecina e pelo menos um agente quimioterapêutico isolado ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente aqueles adequados para aplicação entérica ou parentérica.
As composições farmacêuticas incluem entre cerca de 0,00002% e entre cerca de 100%, especialmente, por exemplo, no caso de diluições da infusão prontas a utilizar) entre 0,0001-0,02% ou, por exemplo, no caso de concentrados para injecção ou infusão ou em especial formulações parentéricas, entre cerca de 0,1% e entre cerca de 0,1% e entre cerca de 95%, preferivelmente entre cerca de 1% e entre cerca de 90%, mais preferivelmente entre cerca de 20% e entre cerca de 60%, do ingrediente activo (peso por peso, em cada um dos casos) . As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem, por exemplo, apresentar-se sob a forma de uma dose unitária, como sendo sob a forma de ampolas, frascos, drageias, comprimidos, sacos de infusão ou cápsulas. A dose eficaz de cada um dos parceiros de combinação utilizados numa composição da presente invenção pode variar, dependendo do composto específico ou das composições farmacêuticas utilizadas, do modo de administração, da doença a tratar e da gravidade da doença 11 a tratar. Um médico, clínico ou veterinário poderão rapidamente determinar a dose eficaz de cada um dos ingredientes activos necessários para a prevenção, tratamento ou inibição da progressão da doença.
Nos casos em que o agente quimioterapêutico é seleccionado entre o grupo constituído por doxorubicina, paclitaxel, docetaxel, epotilonas e derivados das mesmas, temozolamida, 5-FU, gencitabina, oxaliplatina, carboplatina, derivados de 7i7-pirrol-[ 2,3-d] pirimidina, compostos de isoquinolina, RAD001, GLEEVEC, erlotinib, bevacizumab, cetuximab, velcade, N-hidroxi-3-[4-[[(2- hidroxi-etil)[ 2 - (lH-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrolo[2,3-d]pirimidina e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e ésteres farmaceuticamente aceitáveis do pró-fármaco do mesmo, sendo que o paciente a tratar é um ser humano, ao qual é administrada uma dose adequada de, por exemplo, 5-FU administrado numa dose adequada no intervalo entre 100 e entre 1500 mg por dia, por exemplo, 200-100 mg/dia, tal como 200, 400, 500, 600, 800, 900 ou 1000 mg/dia, administradas numa ou duas doses por dia. 5-FU pode ser administrado a um ser humano numa dose que varia entre cerca de 50-1000 mg/m2/dia, por exemplo, 500 mg/m2/dia. Entre os inibidores da topoisomerase II, a DOXORUBICINA pode ser administrada a um ser humano num intervalo de doses que varia entre cerca de 10-100 mg/m2/dia, por exemplo 25 ou 75 mg/m2/dia, por exemplo, sob a forma de dose única. O PACLITAXEL pode ser administrado a um ser humano num intervalo de doses que varia entre cerca de 50-300 mg/m2/dia. O DOCETAXEL pode ser administrado a um ser 12 humano num intervalo de doses que variam entre cerca de 25-100 mg/m2/dia. A CARBOPLATINA pode ser administrada a um ser humano num intervalo de doses que varia entre cerca de 200-400 mg/m2/dia de quatro em quatro semanas. A OXALIPLATINA pode ser administrada a um ser humano num intervalo de doses que varia entre cerca de 50-85 mg/m2/dia de duas em duas semanas.
Os preparados farmacêuticos para a terapia combinada para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, aqueles em formas de dosagem unitárias, como os comprimidos revestidos a açúcar, cápsulas ou supositórios, bem como as ampolas. Excepto se indicado em contrário, estas formulações são preparadas através de meios convencionais, por exemplo, através de meios de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização. Deverá ter-se em conta que o teor unitário de um dos parceiros combinados contido numa dose individual não tem de constituir, em si mesma, uma dose eficaz, já que a dose eficaz necessária pode ser alcançada através da administração de um conjunto de doses unitárias. Os especialistas saberão determinar as doses farmaceuticamente adequadas dos componentes da combinação.
Preferivelmente, os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são administrados sob a forma de uma formulação farmacêutica oral apresentada na forma de um comprimido, cápsula ou xarope, ou sob a forma de injecções parentéricas, se adequado.
Na preparação de composições para administração podem ser utilizados todos os meios farmaceuticamente aceitáveis, como é o caso da água, glicóis, álcoois, agentes aromáticos, conservantes ou corantes. Os veículos 13 farmaceuticamente aceitáveis incluem os amidos, açúcares, celuloses microcristalinas, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes e agentes desintegrantes.
As soluções do ingrediente activo, e também suspensões, e em particular as soluções ou suspensões aquosas isotónicas, são úteis para administração parentérica do ingrediente activo, sendo por exemplo, possível, no caso das composições liofilizadas que incluem o ingrediente activo isolado ou em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manitol, que tais soluções ou suspensões sejam produzidas antes da sua utilização. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem conter excipientes, por exemplo, conservantes, estabilizadores, agentes molhantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões, e são preparadores de forma conhecida per se, por exemplo, através de meios de dissolução ou processos de liofilização convencionais. As soluções ou suspensões podem incluir substâncias potenciadoras da viscosidade, tais como a carboximetilcelulose sódica, a carboximetilcelulose, o dextrano, a polivinilpirrolidona ou a gelatina. As suspensões em óleo incluem enquanto componente oleoso os óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintécticos convencionais para injecção. 0 agente isotónico pode ser seleccionado entre qualquer um dos agentes conhecidos, por exemplo, manitol, dextrose, glicose e cloreto de sódio. A formulação de infusão pode ser diluída com o meio aquoso. A dose de meio aquoso utilizado como diluente é escolhida de acordo com a 14 concentração desejada do ingrediente activo na solução de infusão. As soluções de infusão podem conter outros excipientes vulgarmente utilizados em formulações a administrar por via intravenosa, como é o caso dos antioxidantes.
Doenças a tratar
As composições da presente invenção são úteis para o tratamento de doenças proliferativas ou de doenças associadas à ou activadas pela angiogénese persistente.
Uma doença proliferativa é, essencialmente, uma doença tumoral (ou oncológica) (e/ou guaisquer metástases). As composições inventivas são particularmente úteis para o tratamento de um tumor associado ao cancro da mama, ao cancro do pulmão, incluindo o cancro do pulmão de não-pequenas células (NSCLC) e o cancro do pulmão de pequenas células (SCLC), ao cancro gastrointestinal, incluindo o cancro do esófago, gástrico, do intestino delgado, do intestino grosso, rectal e do cólon, ao glioma, incluindo o glioblastoma, ao sarcoma, tal como aqueles que envolvem o osso, cartilagem, tecidos moles, músculos, sangue e vasos linfáticos, ao cancro dos ovários, ao mieloma, ao cancro do colo do útero, ao cancro do endométrio, ao cancro da cabeça e do pescoço, ao mesotelioma, ao cancro dos rins, aos cancros do útero, da bexiga e da uretra, à leucemia, ao cancro da próstata, aos cancros da pele e ao melanoma. Em particular, as composições inventivas são particularmente úteis para o tratamento de: i. um tumor da mama, um tumor do pulmão, por exemplo, um tumor do pulmão de não- 15 pequenas células, incluindo o cancro do pulmão de não-pequenas células (NSCLC) e o cancro do pulmão de pequenas células (SCLC), um cancro gastrointestinal, por exemplo, um tumor colo-rectal, ou um tumor genito-urinário, por exemplo, um tumor da próstata, cancro dos ovários, glioma, incluindo o glioblastoma; ii. uma doença proliferativa refractária ao tratamento com outra quimioterapêutica; ou iii. um tumor refractário ao tratamento com outra quimioterapêutica devido a resistência a múltiplos medicamentos.
Num sentido mais vasto da invenção, uma doença proliferativa pode também ser uma doença hiperproliferativa, como é o caso da leucemia, linfoma ou mieloma múltiplo.
As composições da presente invenção também podem ser utilizadas na prevenção ou tratamento de doenças despoletadas pela angiogénese persistente, como sendo o sarcoma de Kaposi, a leucemia ou a artrite.
Nos casos em que são mencionados tumores, uma doença tumoral, um carcinoma ou um cancro, também são abrangidas em alternativa ou adicionalmente, as metástases no órgão ou tecido originais e/ou noutro qualquer local, independentemente da localização do tumor e/ou metástases.
As composições são selectivamente tóxicas ou mais tóxicas para as células prolif erativas do que para as células normais, particularmente nas células cancerígenas 16 humanas, por exemplo, os tumores cancerosos, sendo que o composto apresenta efeitos anti-proliferativos significativos e promove a diferenciação, por exemplo, a inibição da progressão do ciclo celular e a apoptose. EXEMPLO 1: Combinação_de_7-1-
butoxiiminometilcamptotecina e carboplatina PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS IN VIVO
Sistema do teste: São utilizados ratos CD1 nu/nu fêmea como modelos tumorais. Número de animais: 176 (88 para cada modelo tumoral)
Implantaram-se células de carcinoma dos ovários humanas A2780/DDP (2x106) no flanco direito dos ratos fêmea. 8 ratos/grupo são tratados 3 dias depois da injecção tumoral com os seguintes fármacos: 1. Veiculo 2. 7-t-butoxiiminometilcamptotecina 0,28 mg/10 ml/kg e 0,19 mg/10 ml/kg p. o. (qdx5/w, dias 3-7) 3. carboplatina 50 mg/10 ml/kg e 33,3 mg/10 ml/kg, i. p. (q4dx2, dias 3, 7) 4. grupos da combinação 7-t- butoxiiminometilcamptotecina + carboplatina: 0,28+50, 0,28+33,3, 0,19+50, 0,19+33,3. São implantadas células de carcinoma do ovário A2780 (2x106) s.c. no flanco direito dos ratos fêmea. 7-8 17 ratos/grupo sao tratados 3 dias após a injecção tumoral com os seguintes fármacos: 1. Veículo 2. 7-t-butoxiiminometilcamptotecina 0,28 mg/10 ml/kg e 0,19 mg/10 ml/kg p. o. (qdx5/w, dias 3-7) 3. carboplatina 50 mg/10 ml/kg e 33,3 mg/10 ml/kg, i. p. (q4dx2, dias 3, 7) 4. grupos da combinação 7-t- butoxiiminomet ilcamptotecina + carboplatina: 0,26+50, 0,28+33,3, 0,19+50, 0,19+33,3. 5. 7-t-butoxiiminometilcamptotecina 0,19 mg/10 ml/kg, p. o. (qdx5/wx2w, dias 3-7, 10-14). 6. carboplatina 50 mg/10 ml/kg, i. p. (q7dx2, dias 3, 10). 7. Grupos da combinação: 7-t- butoxiiminometilcamptotecina + carboplatina 0,19+50. São implantadas células de carcinoma do pulmão de não-pequenas células (3x106) no flanco direito dos ratos fêmea. 8 ratos/grupo são tratados 3 dias após a injecção tumoral com os seguintes fármacos: 1. Veiculo 2. 7-t-butoxiiminometilcamptotecina 0,28 mg/10 ml/kg e 0,19 mg/10 ml/kg p. o. (qdx5/w, dias 3-7) 3. carboplatina 50 mg/10 ml/kg e 33,3 mg/10 ml/kg, i. p. (q4dx2, dias 3, 7) 18 4. grupos da combinação: 7-t- butoxiiminometilcamptotecina + carboplatina: 0,28+50, 0,28+33,3, 0,19+50, 0,19+33,3. 7 ratos/grupo também foram tratados 3 dias após a injecção tumoral com os seguintes fármacos: 1. 2. 7-t-butoxiiminometilcamptotecina 0,19 mg/10 ml/kg, p.o. (qdx5/wx2w, dias 3-7, 10-14) carboplatina 50 mg/10 ml/kg, i. p. (q7dx2, dias 3, 10)
Em todos os grupos da combinação, os fármacos foram administrados 1 hora antes da administração da 7-t-butoxiiminometilcamptotecina.
Para avaliar a actividade antitumoral dos fármacos em xenotransplantes humanos, avaliou-se o volume tumoral através da medição, duas vezes por semana, dos diâmetros tumorais com um compasso de Vernier. Utilizou-se a fórmula TV (mm3) = [comprimento (mm) x largura (mm)2]/2, sendo que a largura e o comprimento são os diâmetros mais curtos e compridos de cada tumor, respectivamente. Quando os tumores dos ratos atingiram um volume de cerca de 2 gramas, sacrificaram-se os animais através de deslocamento cervical.
ANÁLISE DOS DADOS
Registaram-se todos os dados brutos em formulários adequados associados a registos numerados, armazenados e processados por um sistema informático. Utilizou-se a 19 fórmula TV (mm3) = [comprimento (mm) x largura (mm)2]/2, sendo que a largura e o comprimento são os diâmetros mais curtos e compridos de cada tumor, respectivamente. Calculou-se o LCK (morte celular do loglO) usando a seguinte fórmula: (T-C)/3,32 x DT, em que T - C são o tempo médio (em dias) necessário para os tumores tratados (T) e de controlo (C) , respectivamente, atingirem um determinado volume, e DT é o dobro do tempo dos tumores de controlo. CR é definido como o desaparecimento do tumor que se mantém por pelo menos 10 dias após o final dos tratamentos. Avaliou-se o efeito da combinação de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina com os diferentes agentes de acordo com o método de Romanelli et al. (1998) . Um índice R de 1 (efeito aditivo) ou inferior indica a ausência de sinergia. A sinergia é definida como qualquer valor de R superior a unidade. Calculou-se R a partir dos valores de T/C% expectáveis e observados.
Modelo tumoral de carcinoma do ovário resistente a platina A2780/DDP: 7-t-butoxiiminometilcamptotecina na dose máxima tolerada aproximada de 0,28 mg/kg (qdx5/w) é ligeiramente eficaz (TVI = 46%) e apresentou uma actividade comparável àquela da carboplatina (50 mg/kg, i. p., q4dx2) (TVI = 34%). Quando se combina 7-t-butoxiiminometilcamptotecina com carboplatina, regista-se uma interacção sinérgica.
Actividade antitumoral de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina [A] (p. o., qdx5/w, +3) em combinação com carboplatina [B] (i. p., q4dx2, +3) contra o carcinoma do ovário resistente a platina A2780/DDP Fármaco Dose(mg/kg) %BWL1 Tox2 TVI%3 LCK4 20 A 0,19 1 0/8 35 0,18 A 0,28 7 0/8 46 0,23 B 33 4 0/8 0 0 B 50 6 0/8 34 0,26 B+A 33+0,19 8 0/8 28 0,39 B+A 50+0,19 18 0/8 40 0,39 B+A 33+0,28 10 0/8 60 0,57 B+A 50+0,28 21 0/8 62 0,80 O tratamento tem início 3 dias após a injecção tumoral. 1%BWL (perda de peso corporal) induzida pelo tratamento farmacológico. 2Ratos mortos/tratados. 3%TVI (inibição do volume tumoral) nos ratos tratados em comparação com os tumores de controlo. 4LCK = morte celular do loglO). DT = 1,7 dias. R = 0,9 (33+0,19); 0,71 (50+0,19); 1,35 (33+0,28); 0,94 (50+0,28).
Modelo tumoral de carcinoma do ovário A2780: 7-t-butoxiiminometilcamptotecina na dose máxima tolerada de 0,28 mg/kg mostra uma potente actividade antitumoral em termos de inibição do volume tumoral (TVI = 100%), CR = 8/8 e LCK >2. ligeiramente eficaz (TVI = 46%) Quando combinada com carboplatina na dose subóptima de 33,3 mg/kg, i. p., q4dx2, regista-se um aumento da LCK, sugerindo uma grande persistência do efeito na inibição do crescimento tumoral após o final do tratamento. Obtém-se um resultado idêntico quando a 7-t-butoxiiminometilcamptotecina, administrada durante 2 semanas (0,19 mg/kg, qdx5/wx2w), é combinada com carboplatina (50 mg/kg, q7dx2), visto ter-se obtido uma LCK superior.
Actividade antitumoral da 7-t-butoxiiminometilcamptotecina [A] (p. o., qdx5/w, +3) 21 combinada com carboplatina [B] (i. p., q4dx2, +3) contra o carcinoma do ovário A2780 Fármaco Dose(mg/kg) %BWL1 Tox2 TVI%3 CR4 LCK5 A 0,19 6 0/8 100 8/8 2, 15 A 0,28 13 0/8 100 8/8 2, 44 B 33,3 4 0/8 82 2/8 1,0 B 50 5 0/8 84 1/8 1,0 B+A 33,3+0,19 13 0/8 100 8/8 2, 87 B+A 33 r3 + 0,28 25 0/8 100 8/8 4, 30 B+A 50+0,19 19 0/8 100 8/8 3,58 B+A 50+0,28 27 2/8 100 6/6 5, 90 0 tratamento tem início 3 dias após a injecção tumoral. 1%BWL (perda de peso corporal) induzida pelo tratamento farmacológico. 2Ratos mortos/tratados. 3%TVI (inibição do volume tumoral) nos ratos tratados em comparação com os tumores de controlo. 4CR = resposta total após o último tratamento. 5LCK = morte celular do loglO. DT =2,1 dias. No dia +60, os seguintes ratos não apresentavam lesões tumorais: 33+0,19 (1/8), 50+0,19 (2/8), 33,3+0,28 (5/8), 50 + 0,28 (3/6) .
Actividade antitumoral da 7-t-butoxiiminometilcamptotecina [A] (p. o., qdx5/w, +3) combinada com carboplatina [B] (i. p., q7dx2, +3) contra o carcinoma do ovário A2780 Fármaco Dose(mg/kg) %BWL4 Tox2 TVI%3 CR4 LCK5 A 0, 19 6 0/7 100 4/7 3, 15 B 50 5 0/7 71 1/7 1, 15 B+A 50+0,19 18 0/7 100 7/7 5, 30 22 0 tratamento tem início 3 dias após a injecção tumoral. 1%BWL (perda de peso corporal) induzida pelo tratamento farmacológico. 2Ratos mortos/tratados. 3%TVI (inibição do volume tumoral) nos ratos tratados em comparação com os tumores de controlo. 4CR = resposta total após o último tratamento. 5LCK = morte celular do loglO. DT =2,1 dias. No dia +60, os seguintes ratos não apresentavam lesões tumorais: 0,19 (4/7), 50 (1/7), 50+0,19 (7/7).
Modelo tumoral de NSCLC NCI-H460, 7-t-butoxiiminometilcamptotecina (0,28 mg/kg, p. o., qdx5) mostra um forte efeito antitumoral (TVI = 59%) comparativamente com a carboplatina a 50 mg/kg, i. p. q4dx2, (MTD) , com um efeito antitumoral moderado (TVI = 59%) . Quando combinada a 7-t-butoxiiminometilcamptotecina (0,28 mg/kg) com a dose subóptima de carboplatina (33,3 mg/kg), regista-se um efeito sinérgico (R =3), já que se atingiu um TVI de 100%, e 3 dos 8 ratos não apresentavam lesões tumorais 10 dias após o implante tumoral. Regista-se uma vantagem terapêutica com este tipo de combinação, já que esta excede a eficácia dos dois fármacos administrados de forma isolada. Regista-se um efeito aditivo com a combinação de outras doses. A 7-t-butoxiiminometilcamptotecina também é administrada de acordo com o regime de qdx5/wx2w, a 0,19 mg/kg em combinação com carboplatina a 50 mg/kg, i. p., pelo que o regime q7dx2 ainda produz um efeito sinérgico (R = 1,9).
Actividade antitumoral da 7-t-butoxiiminometilcamptotecina [A] (p. o., qdx5/w, +3) combinada com carboplatina [B] (i. p., q4dx2, +3) contra o carcinoma do pulmão de não-pequenas células NCI-H460 23 Fármaco Dose(mg/kg) %BWL1 Tox2 TVI%3 CR4 LCK5 A 0,19 8 0/8 79 1/8 1,14 A 0,28 16 1/8 94 0/8 1, 45 B 33,3 4 0/8 49 0/8 0, 73 B 50 8 0/8 59 0/8 0, 83 B+A 33,3+0,19 12 0/8 91 0/8 1, 87 B+A 50+0,19 21 0/8 95 0/8 1, 87 B+A 3 3r 3 + 0,28 26 0/8 100 3/8 2, 6 B+A 50+0,28 25 0/8 97 1/8 2,1 0 tratamento tem início 3 dias após a injecção tumoral. 1%BWL (perda de peso corporal) induzida pelo tratamento farmacológico. 2Ratos mortos/tratados. 3%TVI (inibição do volume tumoral) nos ratos tratados em comparação com os tumores de controlo. 4CR = resposta total após o último tratamento. 5LCK = morte celular do loglO. DT = 2,9 dias. R = 1,2 (33,3+0,19); 1,7 (50+0,19); 3 (33,3+0,28); 0,82 (50+0,28).
Actividade antitumoral da 7-t-butoxiiminometilcamptotecina [A] (p. o., qdx5/wx2w, +3) combinada com carboplatina [B] (i. p., q7dx2, +3) contra o carcinoma do pulmão de não-pequenas células NCI-H460 Fármaco Dose(mg/kg) %BWL4 Tox2 TVI%3 CR4 LCK5 A 0, 19 7 0/7 94 0/7 2,3 B 50 3 0/7 38 0/7 0, 73 B+A 50+0,19 18 0/7 98 0/7 2,9 O tratamento tem início 3 dias após a injecção tumoral. 1%BWL (perda de peso corporal) induzida pelo tratamento farmacológico. 2Ratos mortos/tratados. 3%TVI (inibição do volume tumoral) nos ratos tratados em comparação com os tumores de controlo. 4CR = resposta total após o último tratamento. 5LCK = morte celular do loglO. DT = 2,9 dias. R = 1,86 (50+0,19). EXEMPLO 2 : Combinação_de_7-t- butoxiiminometilcamptotecina e cis-platina
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS IN VITRO
Cultura celular e ensaio de citotoxicidade
Obteve-se um carcinoma do pulmão de não-pequenas células (NSCLC) NCI-H460 da American Type-Culture Collection (ATCC), A549 (NSCLC) , adenocarcinoma do cólon
HT-29, A2780 e A2780/Dx, e carcinomas do ovário A2780/DDP do Istituto Nazionale Tumori, Milão, Itália. Cultivam-se as células em RPMI 1640 (GIBCO) contendo 10% de soro fetal bovino (GIBCO) e 50 pg/ml de sulfato de gentamicina (SIGMA). Para se testarem os efeitos dos agentes
quimioterapêuticos no crescimento das células, estas são cultivadas em placas de cultura de tecido com 96 poços (Corning) com aproximadamente 10% de confluência e permitiu-se que se ligassem e recuperassem por, pelo menos, 24 horas. Posteriormente, adicionaram-se concentrações variáveis de fármacos isolados ou combinados a cada um dos poços. Incubaram-se as placas durante 2 horas e lavaram-se antes de serem incubadas sem fármacos durante mais 72 horas. Trataram-se outras placas com fármacos de forma sequencial (2 horas com um fármaco seguido de outro fármaco durante 72 horas) . Determinou-se o número de células sobreviventes através de marcação com sulforodamina B 25 (SRB), conforme descrito por Skehan Pest et al. (1990) J.
Natl. Câncer Inst. 82, 1107-1112.
ANÁLISE DOS DADOS
Determinou-se a interacção entre a 7-t-butoxiiminometilcamptotecina e os diferentes fármacos através do recurso a Drewinko et al. (1976) Câncer Bíochem. Bíophys. 1:187-195. Procedeu-se à análise da seguinte forma: (SFaxSFb/SFa+SFb)/100, em que SFa é a fracção sobrevivente da 7-t-butoxiiminometilcamptotecina e SFb é a fracção sobrevivente do agente quimioterapêutico. Os valores indicaram os seguintes efeitos: um valor > 1 sinergia, <1 antagonismo, =1 aditivo.
Carcinoma do pulmão de não-pequenas células NCI-H460: quando as células são expostas de forma simultânea ou sequencial, a combinação exibe um efeito citotóxico aditivo (índice R de 1) .
Carcinoma do pulmão de não-pequenas células A549: quando as células são expostas de forma simultânea a 7-t-butoxiiminometilcamptotecina e a cis-platina, ou a um tratamento sequencial de cis-platina seguido de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina exibe um efeito citotóxico aditivo (índice R de 1) . Quando as células do A549 são sequencialmente expostas a 7-t-butoxiiminometilcamptotecina seguida de cis-platina, regista-se um efeito citotóxico sinérgico (valores R de 1,2-1,3).
Carcinoma do ovário A2780: quando as células são expostas de forma simultânea ou sequencial, a combinação exibe um efeito citotóxico aditivo (índice R de 1). 26
Carcinoma do ovário A2780/DDP (resistente à platina): quando as células são expostas de forma simultânea ou na sequência de cis-platina seguida de 7-t- butoxiiminometilcamptotecina, a combinação exibe um efeito citotóxico aditivo (índice R de 1) . Quando as células do A2780/DDP são sequencialmente expostas a 7-t-butoxiiminometilcamptotecina seguida de cis-platina, regista-se um efeito citotóxico sinérgico (valores R de 1,2) .
Horários: (A) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina + cis-platina (B) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina em primeiro lugar, seguida de cis-platina (C) cis-platina em primeiro lugar, seguida de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina
Linha celular Valor médio de R Horário Comentários NSCLC H460 1 ABC NSCLC A549 1 AC NSCLC A549 7,2-1,3 B A2780 ovário 1 ABC A2780DDP ovário 1 AC Linha celular resistente a Pt A2780DDP ovário 1,2 B Linha celular resistente a Pt
EXEMPLO 3 . Combinação_de_7-1-butoxiiminometilcamptotecina e Epotilona B 27
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS IN VITRO
Cultura celular e ensaio de citotoxicidade
Obtiveram-se linhas celulares de carcinoma do pulmão de não-pequenas células A549 (CCL 185) e carcinoma do ovário SK-OV-3 (ATCC HTB 77) da American Type-Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, EUA) . Obteve-se o carcinoma metastástico humano da próstata PC-3M através do Dr. I. J. Fidler (MD Anderson Câncer Center, Houston, TX, EUA) . 0 meio de cultura celular e suplementos obtiveram-se através da Animed/Bioconcept (Allschwil, Suíça).
Cultivaram-se as células com meio RPMI-1640 (complementado com 10% de FCS, penicilina (100 IU/ml), estreptomicina (100 pg/ml) e L-glutamina (2 mM)) a 37°C numa incubadora com 5% de CO2 v/v e numa atmosfera com 80% de humidade relativa. Avaliou-se a inibição da proliferação da monocamada celular por parte dos compostos do teste através de coloração com azul-de-metileno. Cultivaram-se as células no dia 0, numa taxa de 1,5 x 103 células/poço nas placas de microtitulação com 96 poços e incubaram-se durante a noite. Avaliaram-se as interacções farmacológicas da Epotilona B e do parceiro de combinação sob as condições de administração simultânea e sequencial da seguinte forma. Administração simultânea do fármaco: A Epotilona B e o parceiro de combinação são adicionados de forma concomitante no dia 1 e avaliaram-se os efeitos antiproliferativos após a incubação de 72 horas no dia 4. Adição sequencial do fármaco, a) "Epotilona B antes do parceiro de combinação": Adicionou-se Epotilona B no dia 1. Após incubação de 24 horas, removeu-se o meio que continha 28 o fármaco por aspiração no dia 2, e substituiu-se por meio contendo o parceiro de combinação. Após incubação adicional de 48 horas, avaliaram-se os efeitos antiproliferativos no dia 4. Adição sequencial do fármaco, b) "Epotilona B após o parceiro de combinação": Adicionou-se o parceiro de combinação no dia 1. Após incubação durante 24 horas, removeu-se o meio que continha o fármaco por aspiração no dia 2, e substituiu-se por meio contendo Epotilona B. Após incubação adicional durante 48 horas, avaliaram-se os efeitos antiproliferativos no dia 4. Testou-se a Epotilona B e o parceiro de combinação em razões fixas (múltiplas e fracções) dos níveis IC5o do respectivo agente singular, num determinado horário, conforme determinado em experiências piloto. Misturaram-se previamente os fármacos nas concentrações mais elevadas desejadas, seguidos de nove diluições em série de 1,5 vezes em placas de poços fundos. Na avaliação das actividades dos agentes singulares, realizada paralelamente enquanto referência interna em cada experiência, substituiu-se o parceiro de combinação pelo respectivo veículo. Cada condição é apresentada em duplicado. No final do período de incubação, fixaram-se as células com 3,3% de glutaraldeído v/v, lavaram-se com água e marcaram-se com 0,05% de azul-de-metileno p/v. Após a lavagem, eluiu-se o corante com 3% de HC1 e mediu-se a densidade óptica a 665 nm com um espectrofotómetro SpectraMax 340 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
Análise do índice de combinação dos efeitos de interacção farmacológica 29
Para se determinar a natureza da interacção farmacológica (sinergia, aditividade ou antagonismo) no que respeita à inibição do crescimento celular in vitro, utilizou-se o método do índice de combinação com base no princípio do efeito da dose média (Chou T. C. e Talalay P., Advanced Enzyme Regulation 1977; 22:27-55). Este método tem em consideração a potência de cada um dos fármacos e de cada combinação farmacológica, bem como a forma das curvas dose-efeito. Procedeu-se à análise matemática (Chou T. C., Motzer R. J., Tong Y. e Bosl G. J., Journal of the National Câncer Institute 1994; 86:1517-1524) usando um software comercial (Calcusyn, Biosoft, RU). Calculou-se o índice de Combinação (Cl) com base na seguinte equação do efeito de múltiplos fármacos: Cl = (D)i/(Dx)i + (D)2/(DX)2]· (D) e (D)2 são as doses do fármaco 1 e do fármaco 2 combinados que provocam x% de inibição do crescimento celular. (Dx)i e (Dx) 2 são as doses do fármaco 1 e do fármaco 2 isolados, respectivamente, que provocam x% de inibição do crescimento celular. índices de Combinação <1 indicam efeitos mais do que aditivos (sinergia; quanto mais baixo o valor, maior a taxa de sinergia), CIs iguais a 1 indicam aditividade, e CIs >1 indicam antagonismo. Os resultados dos CIs são apresentados sob a forma de média +/- erro padrão da média (n = 3 experiências independentes).
No adenocarcinoma do pulmão de não-pequenas células A549 (CCL 185, no carcinoma do ovário SK-OV-3 e no carcinoma metastático da próstata PC-3M, a combinação da 7-t-butoxiiminometilcamptotecina com a Epotilona B mostrou um efeito de dependência sequencial e um efeito citotóxico na cultura celular. Os resultados da adição simultânea no 30 antagonismo de acordo com os horários constitui o efeito aditivo e o efeito sinérgico citotóxico. 0 índice de Combinação antiproliferativo da 7-t-butoxiiminometilcamptotecina com a Epotilona B administradas de forma concomitante ou sequencialmente a células de carcinoma A549 (pulmão), PC-3M (próstata) e SK-OV-3 (ovário) in vitro.
Horários:
(A) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina + Epotilona B
(B) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina em primeiro lugar, seguida de Epotilona B (C) Epotilona B em primeiro lugar seguida de 7-t-butoxiiminometilcamptotecina índice de Combinação (Média ± desvio-padrão; n=3) Linha celular Fracção afectada (morte celular) Horário A Horário B Horário C A549 50% 1,26±0,12 0,89±0,05 0,84±0,09 75% 1,58±0,18 0,94±0,03 0,73±0,04 90% 2,20±0,74 1,07±0,04 1,02±0,22 PC-3M 50% 1,48±0,01 naa 0,57±0,03 75% 1,80±0,05 naa 0,86±0,05 90% 2,37±0,20 naa 1,37±0,21 SK-OV-3 50% 1,48±0,03 1,35±0,30 0,92±0,08 75% 1,22±0,09 0,98±0,05 0,70±0,11 90% 1,09±0,18 1,10±0,13 0,93±0,11
Morte celular (fracção afectada, correspondente a IC50, IC75 e IC 9o) · Os valores do índice de combinação calculado (Cl) 31 31 são apresentados sob a forma de média ± erro padrão da média (n = 3 experiências independentes). Por definição, Cl = 1 indica aditividade. Cl < 1,0 indica sinergia (quanto mais baixo for o valor, mais forte a sinergia), enquanto que Cl > 1,0 indica antagonismo (quanto mais elevado o valor, mais forte o antagonismo). anão aplicável, ou seja, devido ao intervalo restrito de efeitos celulares no intervalo farmacológico testado (fracção afectada inferior a 50%), os valores calculados de Cl apresentam um grande intervalo de erro e, consequentemente, não são apresentados. EXEMPLO 4 : Combinação_de_7-1- butoxiiminometilcamptotecina e Everolimus
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS IN VITRO
Cultura celular e ensaio de citotoxicidade
Obtiveram-se linhas celulares de carcinoma do pulmão de não-pequenas células A549 (CCL 185), de melanoma A375, de adenocarcinoma de células renais 786-0, de adenocarcinoma do ovário SK0V3, de carcinoma do epitélio pancreático PANC-1, de mieloma U266B1, de adenocarcinoma colo-rectal SW620, de carcinoma cervical HeLa e de carcinoma pancreático MIA PaCa-2 através da American Type-Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, EUA). Diluiu-se a linha celular escolhida num meio adequado, com base numa contagem celular de 1000-2000 células por poço no caso das linhas celulares aderentes e de 10 000-20 000 células por poço no caso das linhas celulares de suspensão, sendo que se colocaram as células em placas de 96 poços usando lOOul 32 de células diluídas por poço. Cultivaram-se as células durante a noite numa incubadora a 37°C com 5% de CO2 e numa atmosfera com 80% de humidade relativa antes do tratamento farmacológico. Recolhem-se diluições do composto a partir de soluções de DMSO para cada um dos compostos. Tipicamente, estas são centradas no EC50 e podem perfazer 6 ou 9 diluições que abrangeram a resposta à dose total da célula quando exposta ao composto. Realizou-se uma terceira série de diluições a partir da combinação dos dois compostos. Para cada ponto de diluição utilizou-se uma razão fixa de cada composto. Expuseram-se as células aos compostos de forma simultânea durante 72 horas e, de seguida, mediu-se a taxa de proliferação com fluorescência Alamar Blue (ex 535 em 590) para cada poço usando um leitor de microplacas Envision (PerkinElmer).
ANÁLISE DOS DADOS
Determinou-se a interacção entre a 7-t-butoxiiminometilcamptotecina e os diferentes fármacos a partir da percentagem de inibição da proliferação definida como a razão da determinação de parâmetros em cada poço dividida pelos poços de controlo. De seguida, determinou-se o índice de combinação (Cl) para os níveis de efeito de 25, 50 e 75%, conforme descrito por Chou e Talalay (Chou T. C., Talalay, P. "Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors." Adv. Enzyme Regulation 1984; 22:27-55). Cl < 1 indica um efeito citotóxico sinérgico, um Cl = 1 indica um efeito citotóxico aditivo e um Cl > 1 indica um efeito citotóxico antagonista. 33
Carcinoma do pulmão de não-pequenas células A549: a combinação com everolimus exibe um efeito citotóxico sinérgico conforme indicado pelos valores de Cl < 1.
Adenocarcinoma do ovário SK0V3: a combinação com everolimus exibe um espectro de actividade de sinérgico a aditivo, dependendo da concentração do fármaco utilizada.
Carcinoma do epitélio pancreático PANC-1: a combinação com everolimus exibe um espectro de actividade de sinérgico a aditivo, dependendo da concentração do fármaco utilizada.
Adenocarcinoma colo-rectal SW620: a combinação com everolimus exibe um espectro de actividade de sinérgico a aditivo, dependendo da concentração do fármaco utilizada. 7-t-butoxiiminometilcamptotecina combinada com everolimus Linha celular tumoral índice de Combinação na fracção celular afectada (morte celular) 25% 50% 75% A549 0, 51 0,14 0,50 SK0V3 1, 03 0,61 0,59 PANC-1 0, 84 0,89 0,95 SW620 0, 87 0,91 0,98 EXEMPLO 5 : Combinação_de_7-t- butoxiiminometilcamptotecina e {6-[4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS IN VITRO
Cultura celular e ensaio de citotoxicidade 34
Obtiveram-se linhas celulares de carcinoma do pulmão de não-pequenas células A549, de melanoma A375, de adenocarcinoma de células renais 786-0, de adenocarcinoma do ovário SK0V3, de carcinoma do epitélio pancreático PANC-1, de mieloma U266B1, de adenocarcinoma colo-rectal SW620, carcinoma cervical HeLa e carcinoma pancreático MIA PaCa-2 através da American Type-Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, EUA) . Diluiu-se a linha celular escolhida num meio adequado, com base numa contagem celular de 1000-2000 células por poço no caso das linhas celulares aderentes e de 10 000-20 000 células por poço no caso das linhas celulares de suspensão, sendo que se colocaram as células em placas de 96 poços usando lOOul de células diluídas por poço. Cultivaram-se as células durante a noite numa incubadora a 37°C com 5% de CO2 e numa atmosfera com 80% de humidade relativa antes do tratamento farmacológico. Recolheram-se diluições do composto a partir de soluções de DMSO para cada um dos compostos. Tipicamente, estas são centradas no EC50 e podem perfazer 6 ou 9 diluições que abrangeram a resposta à dose total da célula quando exposta ao composto. Realizou-se uma terceira série de diluições a partir da combinação dos dois compostos. Para cada ponto de diluição nesta série utilizou-se uma razão fixa de cada composto. Expuseram-se as células aos compostos de forma simultânea durante 72 horas e, de seguida, mediu-se a taxa de proliferação com fluorescência Alamar Blue (ex 535 em 590) para cada poço usando um leitor de microplacas Envision (PerkinElmer).
ANALISE DOS DADOS 35
Determinou-se a interacção entre a 7-t-butoxiiminometilcamptotecina e os diferentes fármacos a partir da percentagem de inibição da proliferação definida como a razão da determinação de parâmetros em cada poço dividida pelos poços de controlo. De seguida, determinou-se o indice de combinação (Cl) para os níveis de efeito de 25, 50 e 75%, conforme descrito por Chou e Talalay (Chou T. C., Talalay, P. "Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors." Adv. Enzyme Regulation 1984; 22:27-55). Cl < 1 indica um efeito citotóxico sinérgico, um Cl = 1 indica um efeito citotóxico aditivo e um Cl > 1 indica um efeito citotóxico antagonista.
Carcinoma do pulmão de não-pequenas células A549: a combinação com {6-[ 4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-4-il]-((R)-l-fenil-etil)-amina exibe um efeito citotóxico sinérgico conforme indicado pelos valores de Cl < 1.
Adenocarcinoma do ovário SKOV3: a combinação com {6-[ 4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina exibe um espectro de actividade sinérgico a antagonista, dependendo da concentração do fármaco utilizada.
Carcinoma do epitélio pancreático PANC-1: a combinação com {6 - [ 4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina exibe um espectro de actividade sinérgico a antagonista, dependendo da concentração do fármaco utilizada.
Adenocarcinoma colo-rectal SW620: a combinação com {6-[ 4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3 — d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina exibe um 36 espectro de actividade sinérgico a antagonista, dependendo da concentração do fármaco utilizada.
Carcinoma pancreático MIA PaCa-2: a combinação com {6-[4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina exibe um efeito citotóxico sinérgico conforme indicado pelos valores de Cl < 1.
Melanoma A375: a combinação com {6-[4-(4-etil- piperazin-l-ilmetil ) -fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina exibe um efeito citotóxico sinérgico conforme indicado pelos valores de Cl < 1.
Carcinoma HeLa: a combinação com {6-[4-(4-etil- piperazin-l-ilmetil ) -fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina exibe um espectro de actividade sinérgico a aditivo, dependendo da concentração do fármaco utilizada. 7-t-butoxiiminometilcamptotecina combinada com {6—[4—(4— etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina Linha celular tumoral índice de Combinação na fracção celular afectada (morte celular) 25% 50% 75% A549 0, 13 0,26 0,54 SK0V3 1, 30 0,93 0,66 PANC-1 0, 10 0,45 2,01 SW620 1, 58 0,91 0,65 MIA PaCa-2 0,93 0,84 0,76 A375 0, 44 0,56 0,63 HeLa 1, 08 0,50 0,50 37
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição wo 2004103358 A2 [0 us 5010099 A [0012] us 6194181 B [0012] wo 9810121 A [0012] wo 9825929 A [0012] wo 9808849 A [0012] wo 9943653 A [0012] wo 9822461 A [0012] wo 0031247 A [0012] wo 9702266 A [0014] EP 0564409 A [0014] wo 9903854 A [0014] EP 0520722 A [0014] EP 0566226 A [0014] EP 0787722 A [0014] EP 0837063 A [0014] US 5747498 A [0014] WO 9810767 A [0014] WO 9730034 A [0014] 38 wo 9749688 A [0014] wo 9738983 A [0014] wo 9630347 A [0014] wo 9633980 A [0014] wo 9503283 A [0014] us 6242457 B [0021] wo 9738983 A [0014] wo 9630347 A [0014] wo 9633980 A [0014] wo 9503283 A [0014]
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Association for Câncer Research Annual Meeting, 2001, 252 [0002] • 92nd Annual Meeting of the American Association for Câncer Research, 2001, 24-88 [0002] • Sartore-Bianchi, Andrea et al. Proceedings of the
American Association for Câncer Research Annual Meeting, 2003, 742-743 [0003] • 94th Annual Meeting of the American Association for Câncer Research, 2003, 11-14 [0003] • Perego, P. et al. European Journal of Câncer, 2004, vol. 2 (8), 156 [0005] • Skehan Pest. J. Natl. Câncer Inst., 1990, vol. 82, 1107- 1112 [0066] • Drewinko et al. Câncer Biochem. Biophys., 19 76, vol. 1, 187-195 [0067] 39 • Chou TC; Talalay P. Advanced Enzyme Regulation, 1977, vol. 22, 27-55 [0075] • Chou TC; Motzer RJ; Tong Y; Bosl GJ. Journal of the National Câncer Institute, 1994, vol. 86, 1517-1524 [0075] • Chou T—C; Talalay, P. "Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors". Adv. Enzyme Regulation, 1984, vol. 22, 27-55 [0080] • Chou T—C; Talalay, P. "Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors". Adv. Enzyme Regulation, 1984, vol. 22, 27-55 [0086]

Claims (5)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que inclui: (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; e (b) carboplatina.
2. Composição farmacêutica que inclui: (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; e (b) cisplatina para uso sequencial.
3. Composição farmacêutica que inclui: (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; e (b) Epotilona B.
4. Composição farmacêutica que inclui: (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; e (b) everolimus.
5. Composição farmacêutica que inclui: (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; e (b) {6-[4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amma.
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