JP2006528952A - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と化学療法剤の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、とりわけ前癌病巣(例えば結腸ポリープ)および悪性腫瘍を含む、固体および未分化両方の、増殖性疾患または他の増殖性疾患の処置のための、(a)1個またはそれ以上の化学療法剤および(b)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(“HDAI”)を含む、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための、組み合わせに関する。本発明はまたこのような組み合わせを含む医薬組成物および、哺乳動物、特にヒトにおける、とりわけ前癌病巣(例えば結腸ポリープ)および悪性腫瘍を含む、固体および未分化両方の増殖性疾患、または他の増殖性疾患を、このような組み合わせで予防または処置する方法にも関する。本発明はさらにこのような組み合わせを含む商品包装物または製品にも関する。
Description
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、とりわけ前癌病巣(例えば結腸ポリープ)ならびに固形および未分化両方の悪性腫瘍を含む増殖性疾患または他の増殖性疾患の処置のための、(a)1個またはそれ以上の化学療法剤および(b)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(“HDAI”)を含む、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための組み合わせに関する。本発明はまたこのような組み合わせを含む医薬組成物およびこのような組み合わせで、哺乳動物、特にヒトにおける、前癌病巣(例えば結腸ポリープ)ならびに固形および未分化両方の悪性腫瘍を含む増殖性疾患または他の増殖性疾患を予防または処置する方法にも関する。本発明は、さらにまたこのような組み合わせを含む商品包装物または製品に関する。
背景技術
ヒストンの可逆的アセチル化は、DNAへの転写因子の接近性を変えることにより作用する遺伝子発現の主要なレギュレーターである。正常細胞では、ヒストンデアセチラーゼ(HDA)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼは、一緒になってヒストンのアセチル化のレベルを制御し、バランスを維持する。HDAの阻害は、過アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、それが種々の細胞応答を引き起こす。HDAの阻害剤(HDAI)は、それらの癌細胞に対する治療効果について試験されている。HDAI研究分野の最近の発展は、腫瘍の処置に適した、非常に有効でかつ安定である、活性化合物を提供している。
ヒストンの可逆的アセチル化は、DNAへの転写因子の接近性を変えることにより作用する遺伝子発現の主要なレギュレーターである。正常細胞では、ヒストンデアセチラーゼ(HDA)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼは、一緒になってヒストンのアセチル化のレベルを制御し、バランスを維持する。HDAの阻害は、過アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、それが種々の細胞応答を引き起こす。HDAの阻害剤(HDAI)は、それらの癌細胞に対する治療効果について試験されている。HDAI研究分野の最近の発展は、腫瘍の処置に適した、非常に有効でかつ安定である、活性化合物を提供している。
蓄積された証拠は、HDAIが、他の化学療法剤と組み合わせ使用したとき、よりさらに有効であることを示唆する。効果および安全性の両方に、相乗的および相加的利点がある。化学療法剤とHDAIの組み合わせの治療効果は、組み合わせの各成分の安全投与量範囲を低下させ得る。
処置すべき疾患
本発明の組み合わせは、増殖性疾患の処置に有用である。増殖性疾患は主に腫瘍疾患(または癌)(および/またはすべての転移)である。本発明の組み合わせは、特に、乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頸部癌または膀胱癌、または広い意味で腎臓の、脳のまたは胃の癌;特に(i)乳癌;類表皮頭頸部腫瘍または口腔腫瘍のような類表皮腫瘍;肺腫瘍、例えば、小細胞または非小細胞肺腫瘍;消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍;または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍(とりわけホルモン剤難治性前立腺腫瘍);または(ii)他の化学療法剤での処置に難治性の増殖性疾患;または(iii)多剤耐性のために他の化学療法剤に難治性の腫瘍である腫瘍の処置に有用である。
本発明の組み合わせは、増殖性疾患の処置に有用である。増殖性疾患は主に腫瘍疾患(または癌)(および/またはすべての転移)である。本発明の組み合わせは、特に、乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頸部癌または膀胱癌、または広い意味で腎臓の、脳のまたは胃の癌;特に(i)乳癌;類表皮頭頸部腫瘍または口腔腫瘍のような類表皮腫瘍;肺腫瘍、例えば、小細胞または非小細胞肺腫瘍;消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍;または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍(とりわけホルモン剤難治性前立腺腫瘍);または(ii)他の化学療法剤での処置に難治性の増殖性疾患;または(iii)多剤耐性のために他の化学療法剤に難治性の腫瘍である腫瘍の処置に有用である。
本発明の広い意味で、増殖性疾患はさらに、白血病、過形成、繊維症(とりわけ肺繊維症であるが、また腎繊維症のような他のタイプの繊維症も)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管平滑筋増殖(例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄)のような、過増殖性状態であり得る。
本発明により処置し得る他の悪性腫瘍は、HDAI化合物での処置に感受性の悪性腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに結腸、食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌を含む。
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、また原発臓器または組織のおよび/または任意の他の位置の転移もまた、腫瘍および/または転移の位置が何であれ、それらの用語の代わりにまたはそれに加えて包含される。
化学療法剤
“化学療法剤(複数もある)”なる用語は、異なる作用機序を有する多くの癌化学療法剤が存在するため、広いものである。これらとHDAI剤の組み合わせは、癌治療を改善できる。一般に、化学療法剤は、作用機序にしたがって分類される。利用可能な薬剤の多くは、種々の腫瘍の発達経路の代謝拮抗剤であるか、または腫瘍細胞のDNAと反応する。トポイソメラーゼIおよびトポイソメラーゼIIのような酵素を阻害する薬剤、または有糸分裂阻害剤(antimiotic agent)である薬剤も存在する。
“化学療法剤(複数もある)”なる用語は、異なる作用機序を有する多くの癌化学療法剤が存在するため、広いものである。これらとHDAI剤の組み合わせは、癌治療を改善できる。一般に、化学療法剤は、作用機序にしたがって分類される。利用可能な薬剤の多くは、種々の腫瘍の発達経路の代謝拮抗剤であるか、または腫瘍細胞のDNAと反応する。トポイソメラーゼIおよびトポイソメラーゼIIのような酵素を阻害する薬剤、または有糸分裂阻害剤(antimiotic agent)である薬剤も存在する。
“化学療法剤”なる用語は、とりわけヒストンデアセチラーゼ阻害剤(“HDAI”)またはその誘導体以外の任意の化学療法剤を意味する。それらは
i. アロマターゼ阻害剤、
ii. 抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
iii. トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
iv. 微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤またはプラチン化合物、
v. タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング/減少する化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物、
vi. ブラジキニン1受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、
vii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ラパマイシン誘導体、例えばエベロリムス、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパラン硫酸分解を防止)、例えばPI−88、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
viii. Ras発癌性アイソフォーム、例えばH−Ras、K−RasまたはN−Rasの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばL−744,832またはDK8G557、
ix. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
x. プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばPS−341
を含むが、これらに限定されない。
i. アロマターゼ阻害剤、
ii. 抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
iii. トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
iv. 微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤またはプラチン化合物、
v. タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング/減少する化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物、
vi. ブラジキニン1受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、
vii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ラパマイシン誘導体、例えばエベロリムス、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパラン硫酸分解を防止)、例えばPI−88、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
viii. Ras発癌性アイソフォーム、例えばH−Ras、K−RasまたはN−Rasの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばL−744,832またはDK8G557、
ix. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
x. プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばPS−341
を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン生成を、すなわち、各々基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エクセメスタンおよびホルメスタン、ならびに、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エクセメスタンは、例えば、商品名アロマシンTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。ホルメスタンは、例えば、商品名LENTARONTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名アフェマTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名アリミデックスTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名FEMARATMまたはFEMARTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特に、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
本明細書で使用する“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用と拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名ノルバデックスTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、商品名エビスタTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。フルベストラントは、US4,659,516のように製剤でき、またそれは、例えば、商品名FASLODEXTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特に、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”なる用語は、アンドロゲン作用性ホルモンの生物学的効果を阻害できるすべての物質に関し、例えば、US4,636,505に記載のように処方できる、ビカルタミド(カソデックスTM)を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、US4,100,274に記載され、例えば、商品名ゾラデックスTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。アバレリックスは、例えば、US5,843,901に記載のように処方できる。
本明細書で使用する“トポイソメラーゼI阻害剤”なる用語は、トポテカン、イリノテカン、9−ニトロカンプトテシン、7−(t−ブトキシ)イミノメチルカンプトテシン(ギマテカン)および巨大分子カンプトテシン接合PNU−166148(WO99/17804の化合物A1)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名ハイカムチンTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYXTMを含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名ファルモルビシンTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名ノバントロンTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。
“微小管活性剤”は、微小管安定化および微小管不安定化剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポシロン類およびそれらの誘導体、例えばエポシロンBおよびその誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば、タキソールTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.TMとして、例えば、市販されている形で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、US5,010,099に記載のような方法で得ることができる。
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadelTM)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。イフォスファミドは、例えば、商品名HOLOXANTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。
“抗新生物代謝拮抗剤”なる用語は、5−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化剤、例えば5−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば商品名ゼローダTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、ジェムザールTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。
本明細書で使用する“プラチン化合物”なる用語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。
本明細書で使用する“タンパク質または脂質キナーゼ活性をターゲッティング/減少する化合物またはさらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび/またはセリンおよび/またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモ−またはヘテロダイマーとしてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)、受容体チロシンキナーゼの血管内皮成長因子ファミリー(VEGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)、インスリン様増殖因子受容体1(IGF−1R)、Trk受容体チロシンキナーゼファミリー、Axl受容体チロシンキナーゼファミリー、Ret受容体チロシンキナーゼ、Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼ、c−Ablファミリーのメンバーおよびその遺伝子融合産物(例えばBCR−Abl)、タンパク質キナーゼC(PKC)のメンバーおよびセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKまたはPI(3)キナーゼファミリーのメンバー、またはPI(3)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性をターゲティングし、減少させ、または阻害する化合物ならびにその活性に関して他の機構、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係のものを有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
VEGFRの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけVEGF受容体チロシンキナーゼを阻害する、VEGF受容体を阻害するもしくはVEGFに結合する化合物、タンパク質または抗体、特に、下記に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体を含むが、これらに限定されない;WO98/35958にもの、例えば1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、例えばコハク酸塩、またはWO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819およびEP0769947に記載のもの;M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999により記載のもの;WO00/37502およびWO94/10202に記載のもの;M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatinTM;M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatinTM;アントラニル酸アミド;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;または抗VEGF抗体または抗VEGF受容体抗体、例えばRhuMab。
抗体は、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2個の完全な抗体から形成された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
上皮成長因子受容体ファミリーの活性をターゲットとし、減少させまたは阻害する化合物は、とりわけ、EGF受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばEGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4のメンバーを阻害するかまたはEGFリガンドもしくはEGF関連リガンドと結合する化合物、タンパク質または抗体、特に一般的にかつ具体的にWO97/02266に記載されている、例えば実施例39の化合物、またはEP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983に記載されている、とりわけ、WO96/30347(例えばCP358774として既知の化合物)、WO96/33980(例えば化合物ZD1839)およびWO95/03283(例えば化合物ZM105180)またはPCT/EP02/08780に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体;例えばトラスツズマブ(HerceptinR)、セツキシマブ、イレッサ、OSI−774、CI−1033、EKB−569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3である。
PDGFRの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけPDGF受容体を阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブである。
c−AbIファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ;PD180970;AG957;またはNSC680410である。
タンパク質キナーゼC、Raf、MEK、SRC、JAK、FAKおよびPDKファミリーメンバー、またはPI(3)キナーゼまたはPI(3)キナーゼ−関連ファミリーメンバー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけEP0296110に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンである;さらなる化合物の例は、例えばUCN−01、サフィンゴル(safingol)、BAY43−9006、Bryostatin 1、Perifosine;Ilmofosine;RO 318220およびRO 320432;GO6976;Isis 3521;またはLY333531/LY379196を含む。
さらなる抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470である。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTENまたはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTENまたはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールである。
本明細書で使用するシクロオキシゲナーゼ阻害剤なる用語は、例えばセレコキシブ(CelebrexR)、ロフェコキシブ(VioxxR)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸、例えば5−メチル−2−(2'−クロロ−6'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エチドロン(etridonic)酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、例えば商品名ダイドロネルTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば商品名BONEFOSTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば商品名SKELIDTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば商品名アレディアTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば商品名FOSAMAXTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば商品名BONDRANATTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば商品名ACTONELTMとして、例えば、市販されている形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば商品名ZOMETATMとして、例えば、市販されている形で投与できる。
本明細書で使用する“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”なる用語は、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口生物利用可能アナログであるマリマスタット、プリノマスタット(prinomastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211またはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
下記のクラスの化学療法剤が、本発明の実施に際してとりわけ有用である:代謝拮抗剤、DNAトポイソメラーゼI阻害剤、DNAトポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤など。代謝拮抗剤のクラスには、チミジン産生の阻害剤;血管内皮細胞増殖因子の阻害剤;DNA脱メチル化剤;またはプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤が包含される。
本発明の実施に際して有用なこれらのクラスの化学療法剤の代表例を下記に示す:
DNAトポイソメラーゼI阻害剤:カンプトテシンまたはその誘導体、例えばギマテカン。
DNAトポイソメラーゼII阻害剤:アドリアマイシン。
微小管活性化剤:ディスコデルモライドおよびエポシロン類、例えばエポシロンBおよびエポシロンD。
DNAトポイソメラーゼI阻害剤:カンプトテシンまたはその誘導体、例えばギマテカン。
DNAトポイソメラーゼII阻害剤:アドリアマイシン。
微小管活性化剤:ディスコデルモライドおよびエポシロン類、例えばエポシロンBおよびエポシロンD。
下記を含む代謝拮抗剤:
チミジン産生阻害剤、例えば5−フルオロウラシル;
DNA脱メチル化剤、例えば5−アザシジチンおよびデシタビン;
血管内皮細胞(endothethial)増殖因子阻害剤、例えば1−[4−クロロアニリノ]−4−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(PTK787);
プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ(Gleevec)。
チミジン産生阻害剤、例えば5−フルオロウラシル;
DNA脱メチル化剤、例えば5−アザシジチンおよびデシタビン;
血管内皮細胞(endothethial)増殖因子阻害剤、例えば1−[4−クロロアニリノ]−4−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(PTK787);
プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ(Gleevec)。
一般的に言うと、本発明の組み合わせに有用な化学療法剤は、すなわち、上記の任意の化学療法剤、およびとりわけDNAトポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、チミジン産生阻害剤、DNAトポイソメラーゼI阻害剤、およびDNA脱メチル化剤を、HDAI化合物と共に、各薬剤単独の血量の通常の経過で用いられる通りの投与量および治療レジメンで使用し得る。
HDAI化合物
本発明の組み合わせにおける使用に特に興味深いHDAI化合物は、式(I)
〔式中、
R1はH、ハロ、または直鎖C1−C6アルキル(とりわけメチル、エチルまたはn−プロピルであり、このメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は、非置換またはアルキル置換基について下記の1個またはそれ以上の置換基で置換されている)であり;
R2はH、C1−C10アルキル(好ましくはC1−C6アルキル、例えばメチル、エチルまたは−CH2CH2−OH)、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOC(O)R6、アミノアシル、HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−および−(CH2)nR7から選択され;
本発明の組み合わせにおける使用に特に興味深いHDAI化合物は、式(I)
R1はH、ハロ、または直鎖C1−C6アルキル(とりわけメチル、エチルまたはn−プロピルであり、このメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は、非置換またはアルキル置換基について下記の1個またはそれ以上の置換基で置換されている)であり;
R2はH、C1−C10アルキル(好ましくはC1−C6アルキル、例えばメチル、エチルまたは−CH2CH2−OH)、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOC(O)R6、アミノアシル、HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノ、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となってC=O、C=S、またはC=NR8であるか、またはR2はそれが結合する窒素と一体となり、かつR3はそれが結合する炭素と一体となりC4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環環を形成でき;
R5はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してR3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立してH、ハロ、C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN、およびNR10R11から選択され;
R6はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、2−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、OR12、およびNR13R14から選択され;
R5はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してR3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立してH、ハロ、C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN、およびNR10R11から選択され;
R6はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、2−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、OR12、およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14、およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH、OR15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3、C(O)−アルキル、例えばC(O)CH3、およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C4アルキル、および−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アミノアシル、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となってC4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0から6の整数から選択され;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
で示されるヒドロキサメート化合物または薬学的に許容されるその塩である。
R8はH、OR15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3、C(O)−アルキル、例えばC(O)CH3、およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C4アルキル、および−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アミノアシル、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となってC4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0から6の整数から選択され;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
で示されるヒドロキサメート化合物または薬学的に許容されるその塩である。
適当であれば、非置換は置換基または唯一の置換基が水素であることを意味する。
ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロから選択される。
アルキル置換基は、特記しない限り直鎖または分枝鎖C1−C6アルキルを含む。適当な直鎖または分枝鎖C1−C6アルキル置換基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、t−ブチルなどを含む。特記しない限り、アルキル置換基は、非置換アルキル基ならびに不飽和(すなわち1個またはそれ以上の二重または三重C−C結合がある)アシル、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびOR15、例えば、アルコキシを含む、1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたアルキル基の両方を含む。アルキル基に好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ、およびアミノアルキルを含む。
シクロアルキル置換基は特記しない限りC3−C9シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。特記しない限り、シクロアルキル置換基は、非置換シクロアルキル基ならびにC1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノ、およびOR15、例えばアルコキシを含む、1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたシクロアルキル基の両方を含む。シクロアルキル基の好ましい置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
アルキル置換基およびシクロアルキル置換基に関する上記の記載は、他の置換基、例えば限定するものではないが、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基などのアルキル部分にも当てはまる。
ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、硫黄、酸素から選択される1個から3個のヘテロ原子を含む3から9員脂肪族環、例えば4から7員脂肪族環を含む。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、1,3−ジアザパン、1,4−ジアザパン、1,4−オキサゼパン、および1,4−オキサチアパンを含む。特記しない限り、該環は、非置換であるか、または炭素原子上をC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ハロ、アミノ、アルキルアミノおよびOR15、例えばアルコキシを含む1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。特記しない限り、窒素ヘテロ原子は、非置換であるか、またはH、C1−C4アルキル、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルで置換されている。
シクロアルキルアルキル置換基は、式−(CH2)n5−シクロアルキル(式中、n5は1−6の数である)の化合物を含む。適当なシクロアルキルアルキル置換基は、シクロペンチルメチル−、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。このような置換基は、非置換であるか、アルキル部分またはシクロアルキル部分を、アルキルおよびシクロアルキルに関して上記のものを含む適当な置換基で置換されている。
アリール置換基は、非置換フェニルならびにC1−C6アルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、O(CO)アルキル、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、およびOR15、例えばアルコキシを含む1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたフェニルを含む。包含される好ましい置換基は、C1−C6アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アルコキシ、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアミノスルホニルを含む。適当なアリール基の例は、C1−C4アルキルフェニル、C1−C4アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含む。
芳香族性多環は、ナフチルならびにC1−C6アルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびOR15、例えばアルコキシを含む1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたナフチルを含む。
ヘテロアリール置換基は、N、OおよびSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば1個から4個のヘテロ原子を含む5から7員芳香環を有する化合物を含む。典型的ヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジンなどを含む。特記しない限り、ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、アルキル、上記で定義のアルキル置換基、および他のヘテロアリール置換基を含む1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えばR13で置換されている;とりわけ有用なN置換基はH、C1−C4アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
アリールアルキル置換基は、式−(CH2)n5−アリール、−(CH2)n5−1−(CH−アリール)−(CH2)n5−アリールまたは−(CH2)n5−1CH(アリール)(アリール)(式中、アリールおよびn5は上記で定義の通り)の基を含む。このようなアリールアルキル置換基は、ベンジル、2−フェニルエチル、1−フェニルエチル、トリル−3−プロピル、2−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、2−ジフェニルエチル、5,5−ジメチル−3−フェニルペンチルなどを含む。アリールアルキル置換基は、非置換であるか、またはアルキル部分またはアリール部分または両方を、アルキル置換基およびアリール置換基に関して上記の通りに置換されている。
ヘテロアリールアルキル置換基は、式−(CH2)n5−ヘテロアリール(式中、ヘテロアリールおよびn5は上記で定義の通りであり、架橋基はヘテロアリール部分の炭素または窒素に結合している)の基、例えば2−、3−または4−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチル、およびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または上記でヘテロアリール置換基およびアルキル置換基について記載の通りに置換されている。
アミノアシル置換基は、式−C(O)−(CH2)n−C(H)(NR13R14)−(CH2)n−R5(式中、n、R13、R14およびR5は上記で定義の通り)の基を含む。適当なアミノアシル置換基は、天然および非天然アミノ酸、例えばグリシニル、D−トリプトファニル、L−リシニル、D−またはL−ホモセリニル、4−アミノブチリックアシル、±−3−アミン−4−ヘキセノイルを含む。
非芳香族性多環置換基は、各環が4−9員であってよくかつ各環が0、1またはそれ以上の二重結合および/または三重結合を含んでよい二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性多環の適当な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテン、ペルヒドロベンゾ−[f]−アズレンを含む。このような置換基は、非置換であるかまたはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。
アリールと非アリールの混合多環置換基は、各環が4−9員であってよくかつ少なくとも1個の環が芳香族性である二環式および三環式縮合環系を含む。アリールと非アリールの混合多環の適当な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセン(dihdydroanthracene)、9H−フルオレンを含む。このような置換基は、非置換であるかまたはニトロでもしくはシクロアルキル基について上記の通りに置換されている。
ポリヘテロアリール置換基は、各環が独立して5または6員であってよく、かつ縮合環系が芳香族性であるようにO、NまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば、1、2、3、または4ヘテロ原子を含む、二環式および三環式縮合環系を含む。ポリヘテロアリール環系の適当な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリンなどを含む。特記しない限り、ポリヘテロアリール置換基は非置換であるかまたは、炭素原子上を、アルキル、上記で定義のアルキル置換基および式−O−(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1−3Hの置換基を含む1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるかまたは、例えばR13で置換されている;とりわけ有用なN置換基はH、C1−C4アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は、各環がO、NまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば、1、2、3、または4ヘテロ原子を含み、かつ0または1個またはそれ以上のC−C二重または三重結合を含む4−9員であってよい二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性ポリヘテロ環の適当な例は、ヘキシトール、cis−ペルヒドロ−シクロヘプタ[b]ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピニル、2,8−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ[3,2−b]チオフェン、ペルヒドロピロロ[3,2−b]ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−1H−ジシクロペンタ[b,e]ピランを含む。特記しない限り、非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は非置換であるかまたは炭素原子上を、アルキルおよび上記で定義のアルキル置換基を含む1個またはそれ以上の置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えば、R13で置換されている;とりわけ有用なN置換基はH、C1−C4アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環置換基は、各環がO、NまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む4−9員であってよく、かつ環の少なくとも1個が芳香族性でなければならない二環式および三環式縮合環系を含む。アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環の適当な例は、2,3−ジヒドロインドール、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、5,11−ジヒドロ−10H−ジベンズ[b,e][1,4]ジアゼピン、5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン、1,2−ジヒドロピロロ[3,4−b][1,5]ベンゾジアゼピン、1,5−ジヒドロ−ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−4−オン、1,2,3,4,6,11−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b]ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−5−オンを含む。特記しない限り、アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環式置換基は、非置換であるかまたは炭素原子上を、−N−OH、=N−OH、アルキルおよび上記で定義のアルキル置換基を含む1個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えば、R13で置換されている;とりわけ有用なN置換基はH、C1−C4アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
アミノ置換基は1級、2級および3級アミンならびに塩形で4級アミンを含む。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノなどを含む。
スルホニル置換基はアルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えばメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシルなどを含む。
アシル置換基は式−C(O)−W、−OC(O)−W、−C(O)−O−Wまたは−C(O)NR13R14(式中、WはR16、Hまたはシクロアルキルアルキルである)の基を含む。
アシルアミノ置換基は、式−N(R12)C(O)−W、−N(R12)C(O)−O−W、および−N(R12)C(O)−NHOH(式中、R12およびWは上記で定義の通り)の置換基を含む。
好ましい各々の置換基は下記のものを含む:
R1はH、ハロ、または直鎖C1−C4アルキルであり;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシル、および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立してH、およびC1−C6アルキルから選択されるか、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となってC=O、C=S、またはC=NR8となり;
R5はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して0−6から選択され、ここで、n1が1−6であるとき、各炭素原子は非置換であるかまたは独立してR3および/またはR4で置換されており;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立してH、ハロ、C1−C4アルキル、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN、およびNR10R11から選択され;
R6はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR12、およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14、およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH、OR15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され;
R9はC1−C4アルキルおよびC(O)−アルキルから選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C4アルキル、および−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびNR13R14から選択され;
mは0から6の整数から選択され;そして
ZはO、NR13、S、S(O)から選択される、
またはその薬学的に許容される塩。
R1はH、ハロ、または直鎖C1−C4アルキルであり;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシル、および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立してH、およびC1−C6アルキルから選択されるか、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となってC=O、C=S、またはC=NR8となり;
R5はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して0−6から選択され、ここで、n1が1−6であるとき、各炭素原子は非置換であるかまたは独立してR3および/またはR4で置換されており;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立してH、ハロ、C1−C4アルキル、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN、およびNR10R11から選択され;
R6はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR12、およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14、およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH、OR15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され;
R9はC1−C4アルキルおよびC(O)−アルキルから選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C4アルキル、および−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびNR13R14から選択され;
mは0から6の整数から選択され;そして
ZはO、NR13、S、S(O)から選択される、
またはその薬学的に許容される塩。
有用な式(I)の化合物は、R1、X、Y、R3、およびR4の各々がHであるもの、n2およびn3の一方が0であり、かつ他方が1であるもの、とりわけR2がHまたは−CH2−CH2−OHであるものを含む。
一つの適当なヒドロキサメート化合物の種類は、式(Ia)
〔式中、
n4は0−3であり、
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R5'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であるものである。
n4は0−3であり、
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R5'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であるものである。
もう一つの適当なヒドロキサメート化合物の種類は、式(Ia)
〔式中、
n4は0−3であり、
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R5'はアリール、アリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、およびアリールと非アリールの混合多環;とりわけアリール、例えばp−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−O−C1−C4−アルキルフェニル、例えばp−メトキシフェニル、およびp−C1−C4−アルキルフェニル;およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト、メタもしくはパラ−フルオロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−クロロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−モノ、ジもしくはトリ−O−C1−C4−アルキルベンジル、例えばオルト、メタもしくはパラ−メトキシベンジル、m,p−ジエトキシベンジル、o,m,p−トリメトキシベンジル、およびオルト、メタもしくはパラ−モノ、ジもしくはトリC1−C4−アルキルフェニル、例えばp−メチル、m,m−ジエチルフェニルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であるものである。
〔式中、
n4は0−3であり、
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R5'はアリール、アリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、およびアリールと非アリールの混合多環;とりわけアリール、例えばp−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−O−C1−C4−アルキルフェニル、例えばp−メトキシフェニル、およびp−C1−C4−アルキルフェニル;およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト、メタもしくはパラ−フルオロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−クロロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−モノ、ジもしくはトリ−O−C1−C4−アルキルベンジル、例えばオルト、メタもしくはパラ−メトキシベンジル、m,p−ジエトキシベンジル、o,m,p−トリメトキシベンジル、およびオルト、メタもしくはパラ−モノ、ジもしくはトリC1−C4−アルキルフェニル、例えばp−メチル、m,m−ジエチルフェニルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であるものである。
もう一つの興味深い種類は、式(Ib)
〔式中、
R2'はH、C1−C6アルキル、C4−C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、(CH2)2−4OR21から選択され、ここで、R21はH、メチル、エチル、プロピル、およびi−プロピルであり、そして
R5"は非置換1H−インドール−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イル、または置換1H−インドール−3−イル、例えば5−フルオロ−1H−インドール−3−イルまたは5−メトキシ−1H−インドール−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R2'はH、C1−C6アルキル、C4−C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、(CH2)2−4OR21から選択され、ここで、R21はH、メチル、エチル、プロピル、およびi−プロピルであり、そして
R5"は非置換1H−インドール−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イル、または置換1H−インドール−3−イル、例えば5−フルオロ−1H−インドール−3−イルまたは5−メトキシ−1H−インドール−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ヒドロキサメート化合物のもう一つの興味深い種類は、式(Ic)
〔式中、
Z1を含む環は芳香族性または非芳香族性であり、その非芳香環は飽和または不飽和であり、
Z1はO、SまたはN−R20であり、
R18はH、ハロ、C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル)、C3−C7シクロアルキル、アリール、例えば非置換フェニルまたは4−OCH3もしくは4−CF3で置換されたフェニル、またはヘテロアリール、例えば2−フラニル、2−チオフェニルまたは2−、3−または4−ピリジルであり;
R20はH、C1−C6アルキル、C3−C9シクロアルキル−C1−C6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり;
A1は独立してH、C1−C−6アルキル、−OR19、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロ、またはヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)である1個、2個または3個の置換基であり;
R19はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)および−(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1−3Hから選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
vは0、1または2であり、
pは0−3であり、そして
qは1−5であり、かつrは0であるか、または
qは0であり、かつrは1−5である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記の通りである。
Z1を含む環は芳香族性または非芳香族性であり、その非芳香環は飽和または不飽和であり、
Z1はO、SまたはN−R20であり、
R18はH、ハロ、C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル)、C3−C7シクロアルキル、アリール、例えば非置換フェニルまたは4−OCH3もしくは4−CF3で置換されたフェニル、またはヘテロアリール、例えば2−フラニル、2−チオフェニルまたは2−、3−または4−ピリジルであり;
R20はH、C1−C6アルキル、C3−C9シクロアルキル−C1−C6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり;
A1は独立してH、C1−C−6アルキル、−OR19、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロ、またはヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)である1個、2個または3個の置換基であり;
R19はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)および−(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1−3Hから選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
vは0、1または2であり、
pは0−3であり、そして
qは1−5であり、かつrは0であるか、または
qは0であり、かつrは1−5である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記の通りである。
とりわけ有用な式(Ic)の化合物は、R2がHであるか、または−(CH2)pCH2OH(式中、pは1−3である)であるもの、とりわけR1がHであるもの;例えば、R1がHであり、そしてXおよびYが各々Hであり、そしてqが1−3であり、かつrが0であるかまたはqが0であり、かつrが1−3であるもの、とりわけZ1がN−R20であるものである。これらの化合物の中で、R2は好ましくはHまたは−CH2−CH2−OHであり、そしてqとrの合計は好ましくは1である。
ヒドロキサメート化合物のもう一つの興味深い種類は、式(Id)
〔式中、
Z1はO、SまたはN−R20であり、
R18はH、ハロ、C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル)、C3−C7シクロアルキル、アリール、例えば、非置換フェニルまたは4−OCH3もしくは4−CF3で置換されたフェニル、またはヘテロアリールであり、
R20はH、C1−C6アルキル、C3−C9シクロアルキル−C1−C6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり、
A1は独立してH、C1−C−6アルキル、−OR19、またはハロである1個、2個または3個の置換基であり、
R19はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)であり;
pは0−3であり、そして
qは1−5であり、かつrは0であるかまたは
qは0であり、かつrは1−5である、〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記の通りである。
Z1はO、SまたはN−R20であり、
R18はH、ハロ、C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル)、C3−C7シクロアルキル、アリール、例えば、非置換フェニルまたは4−OCH3もしくは4−CF3で置換されたフェニル、またはヘテロアリールであり、
R20はH、C1−C6アルキル、C3−C9シクロアルキル−C1−C6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり、
A1は独立してH、C1−C−6アルキル、−OR19、またはハロである1個、2個または3個の置換基であり、
R19はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)であり;
pは0−3であり、そして
qは1−5であり、かつrは0であるかまたは
qは0であり、かつrは1−5である、〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記の通りである。
とりわけ有用な式(Id)の化合物は、R2がHであるか、または−(CH2)pCH2OH(式中、pは1−3である)であるもの、とりわけR1がHであるもの;例えば、R1がHであり、そしてXおよびYが各々Hであり、そしてqは1−3であり、かつrが0であるか、またはqが0であり、かつrが1−3であるものである。これらの化合物の中で、R2は好ましくはHまたは−CH2−CH2−OHであり、そしてqとrの合計が好ましくは1である。
とりわけ有用な式(Ie)の化合物は、R18がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C4アルキル基、置換C1−C4アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位を置換されたフェニル、またはヘテロアリール(例えば、ピリジル)環であるものである。
有用な式(Ie)の化合物のもう一つのグループは、R2がH、または−(CH2)pCH2OH(式中、pは1−3である)であるもの、とりわけR1がHであるもの;例えば、R1がHであり、そしてXおよびYが各々Hであり、そしてqが1−3であり、かつrが0であるか、またはqが0であり、かつrが1−3であるものである。これらの化合物の中で、R2は好ましくはHであるかまたは−CH2−CH2−OHであり、そしてqとrの合計は好ましくは1である。これらの化合物の中で、pは好ましくは1であり、そしてR3およびR4は好ましくはHである。
式(Ie)の化合物のもう一つのグループは、R18がH、メチル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−フラニル、2−チオフェニル、または2−、3−または4−ピリジルであり、ここで、2−フラニル、2−チオフェニルおよび2−、3−または4−ピリジル置換基は非置換であるかまたはヘテロアリール環について上記の通り置換されており;R2がH、または−(CH2)pCH2OHであり、ここでpが1−3であるもの;とりわけR1がHであり、そしてXおよびYが各々Hであり、そしてqが1−3であり、かつrが0であるかまたはqが0であり、かつrが1−3であるものである。これらの化合物の中で、R2は好ましくはHまたは−CH2−CH2−OHであり、そしてqとrの合計は好ましくは1である。
R20がHまたはC1−C6アルキル、とりわけHである式(Ie)の化合物は、上記の式(Ie)の化合物の各下位集団の、重要なメンバーである。
N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよびN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、重要な式(Ie)の化合物である。
有用な式(If)の化合物は、R2がHまたは−(CH2)pCH2OH(式中、pは1−3である)であるもの、とりわけR1がHであるもの;例えば、R1がHであり、そしてXおよびYが各々Hであり、そしてqが1−3であり、かつrが0であるか、またはqが0であり、かつrが1−3であるものを含む。これらの化合物の中で、R2は好ましくはHまたは−CH2−CH2−OHであり、そしてqとrの合計は好ましくは1である。
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(ベンゾフル−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩が重要な式(If)の化合物である。
本発明での使用に非常に好ましいヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、WO02/22577の実施例に記載の化合物、とりわけN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよびN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、最も好ましくはN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよびN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである。
前記のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、WO02/22577に記載の方法にしたがい製造できる。
前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方、例えば前癌結腸病巣(例えばポリープ)および結腸癌を含む増殖性疾患の予防および処置に加えて、本発明の組み合わせ治療は、“他の悪性腫瘍”(ここでHDAI化合物に感受性の悪性腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌と定義されている)の処置に有用性を有する。
組み合わせ
故に、第一の局面において、本発明は、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための(a)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(b)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ここで、(a)および(b)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を含む、組み合わせに関する。
故に、第一の局面において、本発明は、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための(a)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(b)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ここで、(a)および(b)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を含む、組み合わせに関する。
もう一つの態様において、本発明は(a)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(b)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ここで、(a)および(b)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を含む、ヒトまたは動物の処置に使用するための、とりわけ増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置のための、組み合わせに関する。
本発明はまた、増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置用の、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用する医薬の製造のための、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用に関する。
本発明はさらにまた、増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置用の、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用する医薬の製造のための、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用に関する。
もう一つの態様において、本発明は、(a)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、および(b)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、少なくとも1個の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、(a)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(b)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ここで、(a)および(b)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を含む組み合わせの、増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置用医薬組成物を製造するたのための使用に関する。
もう一つの態様において、本発明は、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、哺乳動物における疾患の処置のために、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための指示書と共に含む、商品包装物または製品、または
とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、哺乳動物における疾患の処置のために、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための指示書と共に含む、商品包装物または製品に関し;ここで、いずれの場合も処置すべき疾患はとりわけ増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患である。
とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、哺乳動物における疾患の処置のために、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための指示書と共に含む、商品包装物または製品に関し;ここで、いずれの場合も処置すべき疾患はとりわけ増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患である。
本発明はまた、(a)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(b)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ここで、(a)および(b)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を含む組み合わせを、哺乳動物における疾患、とりわけ増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置のための、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための指示書と共に含む、商品包装物または製品に関する。
本発明は、さらに“組み合わせ製剤”に関し、それは、本明細書で使用するとき上記で定義の組み合わせパートナー(a)および(b)が独立して投与できるか、または、組み合わせパートナーの区別される用量を含む異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、とりわけ“キット”である。キットのパーツを、例えば、同時にまたは時間的に交互に、すなわち、任意のキットのパーツについて異なる時点で、および等しいもしくは異なる時間間隔で投与できる。組み合わせ製剤において投与すべき組み合わせパートナー(a)の組み合わせパートナー(b)に対する比率は、例えば処置すべき患者亜集団の必要性に合うために、または、患者が経験するすべての副作用の重症度に基づいて単独の患者の必要性に合うように変えることができる。
本発明は、また、したがって、(a)1個またはそれ以上の単位投与形のとりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、および(b)1個またはそれ以上の単位投与形のとりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを含む、組み合わせ製剤に関する。
本発明は、さらに、哺乳動物における前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方を含む増殖性疾患を予防または処置する方法であって、薬学的に有効量の、(a)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(b)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む組み合わせ(ここで、(a)および(b)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を投与することにより哺乳類を処置することを含み、増殖性疾患が好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患である、方法に関する。
具体的態様において、本発明の組み合わせで処置すべき疾患は結腸癌である。もう一つの態様において、処置すべき疾患は前癌結腸病巣である。もう一つの態様において、処置すべき疾患は、上記の通り前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方を含む、増殖性疾患である。
本発明によって、患者は、前癌結腸病巣、例えばポリープ、または結腸癌を含む、前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方、または他の悪性腫瘍を含む増殖性疾患を予防または処置するために、薬学的に有効量の化学療法剤とHDAIの組み合わせで、同時に、一緒に、別々にまたは連続的に、各々、個々の薬剤について適当な投与レジメンにしたがい処置される。例えば、化学療法剤を1日1回またはそれ以上で投与してよく、そしてHDAIを1日1回、1日おき、またはいくつかの他のスケジュールしたがい(化学療法剤なしで使用するときにHDAI剤についてに適当である限り)、投与してよい。当業者は、組み合わせ成分の適当な薬学的に有効量を決定する能力を有する。
化学療法剤がDNAトポイソメラーゼI阻害剤;DNAトポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化剤;およびチミジン産生の阻害剤、血管内皮細胞増殖因子の阻害剤、DNA脱メチル化剤、またはプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アドリアマイシン、ディスコデルモライドおよびエポシロン、5−フルオロウラシル、カンプトテシンまたはその誘導体、例えばギマテカン、イマチニブ(Gleevec)、1−[4−クロロアニリノ]−4−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(PTK787)、5−Aza dC(Decitabine)および5−アザシジチンである薬剤を含む代謝拮抗剤;それらの薬学的に許容される塩;およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ、例えばエステルからなる群から選択され;そして処置すべき患者がヒトであるとき、例えば、アドリアマイシンの適当な投与量は、1日あたり100−1500mg、例えば、200−1000mg/日の範囲、例えば200、400、500、600、800、900または1000mg/日であり、1日1回または2回投与する。5−フルオロウラシルは、1日あたり100−1500mg、例えば、200−1000mg/日の範囲、例えば200、400、500、600、800、900または1000mg/日の適当な投与量で投与し、1日1回または2回投与する。カンプトテシンまたはその誘導体は、1日あたり100−1500mg、例えば、200−1000mg/日の範囲、例えば200、400、500、600、800、900または1000mg/日の適当な投与量で投与し、1日1回または2回投与する。5−アザシジチンは、1日あたり100−1500mg、例えば、200−1000mg/日の範囲、例えば200、400、500、600、800、900または1000mg/日の適当な投与量で投与し、1日1回または2回投与する。好ましくは、該化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、錠剤、カプセルまたはシロップの形の経口医薬製剤として投与する;または必要であれば非経腸注射により投与する。
組み合わせパートナー(a)または(b)、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグはまた水和物または他の溶媒和物の形で使用できる。
下記の実施例は上記の本発明を説明する;しかしながら、それは本発明の範囲をいかなる方法でも限定することを意図しない。本発明の組み合わせの有利な効果はまた関連する分野の当業者にそれ自体既知の他の試験モデルにより決定することもできる。
実施例:
DNAトポイソメラーゼI阻害剤;DNAトポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化剤;およびチミジン産生の阻害剤、血管内皮細胞増殖因子の阻害剤、DNA脱メチル化剤、またはプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アドリアマイシン、ディスコデルモライドおよびエポシロン、5−フルオロウラシル、カンプトテシンまたはその誘導体、例えばギマテカン、イマチニブ(Gleevec)、1−[4−クロロアニリノ]−4−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(PTK787)、5−Aza dC(Decitabine)および5−アザシジチンである薬剤を含む代謝拮抗剤;それらの薬学的に許容される塩;およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ、例えばエステルからなる群から選択した選抜化学療法剤(“化学療法剤”);およびN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド(別名(E)−N−ヒドロキシ−3−[4−({(2−ヒドロキシ−エチル)−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−アクリルアミド)(“HDAI”)を、単剤としておよび組み合わせ療法として一緒に、腸ポリープの予防および処置のためのアデノーマ様ポリープのマウスモデルにおいて試験する。マウスに、HDAIを、pHを動物またはヒトに投与するために適正に、例えば3.5から5.5のpHに調節するための薬学的に許容される酸、例えば、乳酸を含むD5W中の溶液として10mg/kgの用量で、1日1回、週に3回、3週間静脈内投与する。化学療法剤を、餌としてまたは注射用混合物として適当な濃度で投与する。
DNAトポイソメラーゼI阻害剤;DNAトポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化剤;およびチミジン産生の阻害剤、血管内皮細胞増殖因子の阻害剤、DNA脱メチル化剤、またはプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アドリアマイシン、ディスコデルモライドおよびエポシロン、5−フルオロウラシル、カンプトテシンまたはその誘導体、例えばギマテカン、イマチニブ(Gleevec)、1−[4−クロロアニリノ]−4−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(PTK787)、5−Aza dC(Decitabine)および5−アザシジチンである薬剤を含む代謝拮抗剤;それらの薬学的に許容される塩;およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ、例えばエステルからなる群から選択した選抜化学療法剤(“化学療法剤”);およびN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド(別名(E)−N−ヒドロキシ−3−[4−({(2−ヒドロキシ−エチル)−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−アクリルアミド)(“HDAI”)を、単剤としておよび組み合わせ療法として一緒に、腸ポリープの予防および処置のためのアデノーマ様ポリープのマウスモデルにおいて試験する。マウスに、HDAIを、pHを動物またはヒトに投与するために適正に、例えば3.5から5.5のpHに調節するための薬学的に許容される酸、例えば、乳酸を含むD5W中の溶液として10mg/kgの用量で、1日1回、週に3回、3週間静脈内投与する。化学療法剤を、餌としてまたは注射用混合物として適当な濃度で投与する。
HDA阻害剤の単剤としての、または標準化学療法剤と組み合わせたときの効果を、インビトロで、組み合わせ化学療法におけるHDAI化合物の一つであるN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの起こり得る有害事象および臨床使用の可能性について考察するために試験する。
MTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、分子内塩)アッセイを使用して、薬剤の組み合わせの抗増殖効果を評価する。以前にHDA阻害剤に感受性であると特徴付けられたHCT116およびMDA−MB−435P腫瘍細胞系を、臨床的に関連のある化学療法剤と共にこれらの実験のために選択する。市販のプログラム、“CalcuSyn”を用いて、組み合わせ効果が相乗的、拮抗的または相加的であるかを決定する。
細胞を、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの24時間にアドリアマイシンで処置したとき、相乗効果が得られる。
N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと5−FU、カンプトテシンまたは5−アザシチジンの組み合わせは、主に相加効果を産生する。
N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドは、インビトロおよびインビボで強力な抗腫瘍活性を有することが証明された、構造的に新規な、HDAIである。この化合物はヒストンアセチル化を増加させ、p21プロモーターを転写的に活性化させ、そしてマイクロモル濃度以下(sub-micromolar concentration)で細胞増殖を阻害する。一方、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドは、48時間から72時間の暴露後に(正常の皮膚繊維細胞が主に細胞サイクル停止に付され、それらの生存能が低下するには、より長時間の暴露が必要である)、マイクロモル濃度以下のレベルでHCT116細胞のアポトーシスを引き起こす。
N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドは、HCT116結腸、A549肺、およびMDA−MB−435P乳房腫瘍癌腫移植片モデルで、10から100mg/kgの範囲の1日1回注射で、腫瘍増殖を再現性よく阻害する。ヒストンアセチル化の増加したレベルが、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの存在下に3から24時間連続して処理された培養HCT116細胞で観察され、細胞内HDA阻害を示唆する。本化合物はまたアセチル化されたヒストンH3およびH4レベルを、インビボで、無胸腺マウス由来のHCT116ヒト腫瘍移植片において増加させる。本実施例において、腫瘍細胞系の単層増殖に対する、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと標準治療の組み合わせ、または他の治験薬との組み合わせの効果を試験する。
2種の細胞系、HCT116ヒト結腸癌腫細胞およびMDA−MB−435P(ホルモン非依存性乳癌腫細胞系)を、そのHDAIに対する感受性に基づいて選択する。化学療法剤を、その臨床的関連に基づいて細胞系と対にする。N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと組み合わせ使用する化合物は、アドリアマイシン(乳癌の処置に臨床使用されている)、5−フルオロウラシル(5−FU)、およびカンプトテシン(結腸癌用に臨床使用されている)である。ヒストンデアセチラーゼとDNAメチルトランスフェラーゼの間のクロストークが報告されているため、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤である5−アザシチジンも試験する。
HCT116細胞をATCCから得て、Alley MC, Scudiero DA, Monks A, Hursey, ML, Czerwinski, MJ, Fine DL, Abbot BJ, Mayo JG, Shoemaker RH, Boyd MR, “Feasibility of drug screening with panels of human turmor cell lines using microculture tetrazolium assay”, Cancer Res. 1988; 48: 589-601により先に記載された通り培養する。
ヒト乳癌腫細胞、MDA−MB−435Pを、上記文献で先に記載された通り培養する。細胞増殖を、本質的にZhang RD, Fidler IJ, Price JE, “Relative malignant potential of human breast carcinoma cell lines established from pleural effusions and a brain metastasis”, Invasion-Metastasis 1991; 11: 204-15に記載された文献法を使用して適合させて測定する。
実験を、96ウェル組織培養プレートでの5点または6点薬剤力価測定を使用して行い、最上段は空のままにしておく。HCT116およびMDA−MB−435P細胞を、3.6×103および2.1×104細胞/mlの濃度で各々完全培地に懸濁させ、190μlをウェルに添加する。完全培地(200μl)を最上段に添加する。24時間後、細胞がプレートの底に結合した後、10μlのMTS溶液をプレートの一個に添加し、化合物添加時の活性(T0)を決定する。プレートを37℃で4時間インキュベートし、ODをMolecular Devices Thermomaxで、490nmでSoftmaxプログラムを使用して測定する。T0プレートは、実験開始時の最初の活性の参照として働く。化合物の添加を、T0決定と同じ時間である播種24時間後に始める。各化合物の先に決定されたIC50値の4倍、2倍、1倍、0.5倍、0.25倍および0.125倍の連続希釈(CalcuSynプログラムにより示唆される)を96深底プレートで行い、最高濃度をプレートの端にする。1個の細胞系を、プレートあたり4個の化合物または組み合わせで試験する。10μlの6希釈の各々をトリプリケートで添加し、完全培地を最下段に添加する。化合物をプレートに単剤として、または、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと組み合わせて添加する。前処置した組み合わせにおいて、該薬剤をN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと同時に、24時間前に、または24時間後に添加する。前処置のコントロールとして、新規希釈を未処置細胞に単剤または組み合わせとして播種48時間後に添加する。
プレートを播種から37℃で72時間インキュベートする。MTS溶液を添加し(T0プレートとして)、4時間後に読む。データを分析するために、培地単独の平均値(バックグラウンド)を各実験ウェルから引き、各化合物希釈についてトリプリケートの値を平均する。下記式を増殖パーセント計算のために使用する。
“増殖%”を化合物濃度に対してプロットし、Microsoft Excelにおいてユーザー定義スプライン関数を用いて、IC50を計算するのに使用する。この関数はデータ点の間の直線回帰を使用し、50%阻害する化合物濃度を予測する。IC50を使用して、各化合物および得られる組み合わせについて投与範囲を決定する。
CalcuSynプログラムを使用して、組み合わせ指数(CI)をアイソボログラム式CI=(D)1/(Dx)1+(D)2/(Dx)2により決定する。組み合わせた薬剤1(D)1と薬剤2(D)2はX%阻害し、(DX)1および(DX)2は、X%阻害に必要な薬剤1および薬剤2単独の用量である。各化合物について、MTSアッセイで決定した各用量での増殖%値を使用する。1より小さい、1と等しいまたは1より大きいCI値がそれぞれ相乗効果、相加効果または拮抗作用の指標である。CIを下記の阻害濃度で比較する:IC25、IC50、IC75、およびIC90。
結果:
N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドとアドリアマイシンの組み合わせ
MDA−MB−435P細胞系に対する、化学療法剤アドリアマイシンと同時、24時間後または24時間前に添加したN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの抗増殖効果を試験する。組み合わせ効果を、その各々のIC50の8倍、4倍、2倍、1倍、0.5倍、0.25倍および0.125倍である化合物の一定比率を使用して評価する。組み合わせが相加的、相乗的または拮抗的であるかを試験するために、アイソボログラムをプロットし、組み合わせ指数を市販ソフトウエアプログラムCalcuSynを使用して計算する。アイソボログラムにおいて、X切片はある増殖阻害パーセントをもたらす一方の薬剤の濃度を示し、Y切片は他方の薬剤が細胞の増殖を阻害する濃度を示す。両軸内に入るデータ点が、細胞増殖を阻害する薬剤組み合わせの濃度である。切片を結ぶ直線から遙か上または下に分散したデータ点は、それぞれより拮抗的または相乗的な効果である。切片を結ぶ線上またはそれに近い組み合わせデータ点は、相加効果を示す。
N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドとアドリアマイシンの組み合わせ
MDA−MB−435P細胞系に対する、化学療法剤アドリアマイシンと同時、24時間後または24時間前に添加したN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの抗増殖効果を試験する。組み合わせ効果を、その各々のIC50の8倍、4倍、2倍、1倍、0.5倍、0.25倍および0.125倍である化合物の一定比率を使用して評価する。組み合わせが相加的、相乗的または拮抗的であるかを試験するために、アイソボログラムをプロットし、組み合わせ指数を市販ソフトウエアプログラムCalcuSynを使用して計算する。アイソボログラムにおいて、X切片はある増殖阻害パーセントをもたらす一方の薬剤の濃度を示し、Y切片は他方の薬剤が細胞の増殖を阻害する濃度を示す。両軸内に入るデータ点が、細胞増殖を阻害する薬剤組み合わせの濃度である。切片を結ぶ直線から遙か上または下に分散したデータ点は、それぞれより拮抗的または相乗的な効果である。切片を結ぶ線上またはそれに近い組み合わせデータ点は、相加効果を示す。
MDA−MB−435P細胞をアドリアマイシンおよびN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドで同時にインキュベーションするか、または、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドで処置し、24時間後にアドリアマイシンを添加すると、XおよびY切片を結ぶ線に近いアイソボログラム組み合わせデータ点を産生する。計算した組み合わせ指数は1に近く、相加効果を示唆する。
しかしながら、MDA−MB−435P細胞をアドリアマイシンで処置し、24時間後にN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドを添加すると、データ点は切片を結ぶ線の遙か下となり、2剤の間の強い相乗効果を示唆する。上記アイソボログラム結果は、組み合わせ指数の計算により確認される。
N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドとアドリアマイシンの同時添加、または、HDAIで前処置し、その後アドリアマイシンで処置すると、1に近い組み合わせ指数となり、相加効果を示唆する。しかしながら、アドリアマイシンで前処置し、その後N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドで処置すると、<0.1の組み合わせ指数となり、強い相乗効果を示唆する。
N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドとカンプトテシンまたは5−FUの組み合わせ
HCT116結腸直腸癌腫細胞系を、5−フルオロウラシル(5−FU)またはカンプトテシンと組み合わせた、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドで処置する。上記の通り、HCT116細胞を個々の化合物のIC50値の一定比率でインキュベートし、組み合わせ効果をアイソボログラムのプロットと組み合わせ指数の計算により決定する。N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと5−FUの組み合わせは、相加効果を示唆するアイソボログラムとなる。計算した組み合わせ指数もまたHCT116細胞に対する、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドを、5−FUと組み合わせたときの相加効果、またはカンプトテシンと組み合わせたときの相加効果または弱い拮抗作用を示唆する。
HCT116結腸直腸癌腫細胞系を、5−フルオロウラシル(5−FU)またはカンプトテシンと組み合わせた、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドで処置する。上記の通り、HCT116細胞を個々の化合物のIC50値の一定比率でインキュベートし、組み合わせ効果をアイソボログラムのプロットと組み合わせ指数の計算により決定する。N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと5−FUの組み合わせは、相加効果を示唆するアイソボログラムとなる。計算した組み合わせ指数もまたHCT116細胞に対する、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドを、5−FUと組み合わせたときの相加効果、またはカンプトテシンと組み合わせたときの相加効果または弱い拮抗作用を示唆する。
N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと5−アザシチジンの組み合わせ
5−アザシチジンは非可逆性DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。近年の公表された結果は、ヒストンデアセチラーゼとDNAメチルトランスフェラーゼの間のクロストークを示唆する。したがって、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと5−アザシチジンの組み合わせ効果を評価する。濃度依存性効果が、全薬剤添加スケジュールで見られる。拮抗作用が低阻害濃度(IC25)でおよび相加効果が高阻害濃度(IC90)で観察される傾向がある。
5−アザシチジンは非可逆性DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。近年の公表された結果は、ヒストンデアセチラーゼとDNAメチルトランスフェラーゼの間のクロストークを示唆する。したがって、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと5−アザシチジンの組み合わせ効果を評価する。濃度依存性効果が、全薬剤添加スケジュールで見られる。拮抗作用が低阻害濃度(IC25)でおよび相加効果が高阻害濃度(IC90)で観察される傾向がある。
考察:
本実施例は、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと、標準化学療法剤、およびクロマチン構造に影響する他の化合物を組み合わせたときの、単層細胞増殖に対する効果を報告する。アドリアマイシンとの間に、MDA−MB−435P細胞を、この細胞毒性剤をN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの添加24時間前にインキュベートしたとき、強い相乗作用がある。
本実施例は、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと、標準化学療法剤、およびクロマチン構造に影響する他の化合物を組み合わせたときの、単層細胞増殖に対する効果を報告する。アドリアマイシンとの間に、MDA−MB−435P細胞を、この細胞毒性剤をN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの添加24時間前にインキュベートしたとき、強い相乗作用がある。
N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドとカンプトテシンまたは5−FUの組み合わせは、HCT116結腸癌腫細胞に対して相加または弱い拮抗作用を産生する。
5−アザシジチン/N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド組み合わせは、濃度依存的効果を示す。
MDA−MB−435P細胞をアドリアマイシンで前処置し、続いてN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドで処置したときに観察される相乗効果の基礎は現在また判らない。しかしながら、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドによりクロマチン構造の不安定化がDNAインターカレーションにより悪化し、そしてアドリアマイシンによりDNA傷害が挿入される状況が予測できる。
上記組み合わせ試験は、有効な治療的組み合わせを同定し、またN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの臨床試験における可能性のある不利な薬剤相互作用を避けることを助ける。
Claims (37)
- (a)化学療法剤および(b)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む(ここで、(a)および(b)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための、組み合わせ。
- 化学療法剤がDNAトポイソメラーゼI阻害剤;DNAトポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化剤;ならびに例えば、アドリアマイシン、ディスコデルモライド、およびエポシロンBまたはDのようなエポシロン類、5−フルオロウラシル、カンプトテシンまたはギマテカン、イマチニブ(Gleevec)、1−[4−クロロアニリノ]−4−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(PTK787)、5−Aza dC(Decitabine)および5−アザシジチンのようなその誘導体のようなチミジン産生の阻害剤、血管内皮細胞増殖因子の阻害剤、DNA脱メチル化剤、またはプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤である薬剤を含む代謝拮抗剤;それらの薬学的に許容される塩;およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される、請求項1記載の組み合わせ。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(I)
R1はH、ハロ、または直鎖C1−C6アルキルであり;
R2はH、C1−C10アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOC(O)R6、アミノアシル、HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、またはR3とR4は、それらが結合している炭素と一体となってC=O、C=S、またはC=NR8である結合を示すか、またはR2はそれが結合する窒素と一体となりかつR3はそれが結合する炭素と一体となり、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環を形成でき;
R5はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してR3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立してH、ハロ、C1−C4アルキル、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN、およびNR10R11から選択され;
R6はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR12、およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14、およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH、OR15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され;
R9はC1−C4アルキルおよびC(O)−アルキルから選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C4アルキル、および−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアシルから選択されるか、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となってC4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0から6の整数から選択され;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項1または2記載の組み合わせ。 - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、R1、X、Y、R3、およびR4が各々Hである式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項3記載の組み合わせ。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、n2およびn3の一方が0であり、他方が1である式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項4記載の組み合わせ。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、R2がHまたは−CH2−CH2−OHである式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項5記載の組み合わせ。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ia)
n4は0−3であり、
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R5'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項3記載の組み合わせ。 - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ie)
R20はH、C1−C6アルキル、C3−C9シクロアルキル−C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシルまたはスルホニルであり;
A1は独立してH、C1−C−6アルキル、−OR19、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロ、またはヘテロアリールアルキルである、1個、2個または3個の置換基であり;
R19はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび−(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1−3Hから選択され;
pは0−3であり、そして
qは1−5でありかつrは0であるかまたは
qは0でありかつrは1−5である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項3記載の組み合わせ。 - R18がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C4アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、フェニルまたはヘテロアリール環であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項9記載の組み合わせ。
- R2がH、または−(CH2)sCH2OHであり、ここで、sが1−3であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項10記載の組み合わせ。
- R1がHであり、そしてXおよびYが各々Hであり、qが1−3でありかつrが0であるかまたはqが0でありかつrが1−3であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項11記載の組み合わせ。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよびN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される、請求項3記載の組み合わせ。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤がN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される、請求項13記載の組み合わせ。
- 増殖性疾患の処置に使用するための、請求項1から14のいずれかに記載の組み合わせ。
- 乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される増殖性疾患の処置に使用するための、請求項14記載の組み合わせ。
- 増殖性疾患の処置用の、化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための医薬の製造のための、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
- 増殖性疾患の処置用の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための医薬の製造のための、化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
- 増殖性疾患が乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される、請求項17または18記載の使用。
- 化学療法剤が、請求項2記載の群またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項17から19のいずれかに記載の使用。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項3から14のいずれかに記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項17から20のいずれかに記載の使用。
- (a)化学療法剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、および(b)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、少なくとも1個の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
- 化学療法剤が、請求項2記載の群またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項22記載の医薬組成物。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項3から14のいずれかに記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項22または23記載の医薬組成物。
- 増殖性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための、請求項1から14のいずれかに記載の組み合わせの使用。
- 増殖性疾患が乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される、請求項25記載の使用。
- 化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、哺乳動物における疾患の処置のためにヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための指示書と共に含む商品包装物または製品、または
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、哺乳動物における疾患の処置のために化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための指示書と共に含む商品包装物または製品。 - 化学療法剤が、請求項2記載の群またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項27記載の商品包装物または製品。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項3から14のいずれかに記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項27または28に記載の商品包装物または製品。
- 請求項1から14のいずれかに記載の組み合わせを、哺乳動物における疾患の処置のための同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための指示書と共に含む、商品包装物または製品。
- 疾患が増殖性疾患である、請求項27から30のいずれかに記載の商品包装物または製品。
- 増殖性疾患が乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される、請求項31記載の商品包装物または製品。
- (a)化学療法剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの一個またはそれ以上の単位投与形、および(b)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの一個またはそれ以上の単位投与形を含む、組み合わせ製剤。
- 化学療法剤が、請求項2記載の群またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項33記載の組み合わせ製剤。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項3から14のいずれかに記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項33または34記載の組み合わせ製剤。
- 哺乳動物における前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方を含む増殖性疾患を予防または処置する方法であり、該哺乳動物を、薬学的に有効量の請求項1から14のいずれかに記載の組み合わせで処置することを含む、方法。
- 増殖性疾患が乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される、請求項36記載の方法。
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