KR20130087572A

KR20130087572A - Ｍｄｍ2/4 및 ｐ53 상호작용의 억제제의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20130087572A
Application number: KR1020137015727A
Authority: KR
Inventors: 요에르크 베르그하우젠; 하이샤 런
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2010-11-19
Filing date: 2011-11-17
Publication date: 2013-08-06
Also published as: SI2640467T1; AR083905A1; CA2816810A1; RU2013127661A; EP2640467B1; CU24130B1; JP2013542968A; NZ610296A; MA34666B1; AU2011331095B2; TWI520950B; RS53770B1; SG190186A1; ES2528376T3; US8969351B2; HK1184091A1; ZA201303155B; TW201302725A; US20120129871A1; PL2640467T3

Abstract

본 발명은, p53 또는 그의 변이체와 MDM2 및/또는 MDM4 또는 그의 변이체 사이의 상호작용과 관련되는 질환 또는 장애의 치료에 유용한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 결정질 형태 I에 관한 것이다.

Description

ＭＤＭ2/4 및 Ｐ53 상호작용의 억제제의 결정질 형태{CRYSTALLINE FORM OF AN INHIBITOR OF MDM2/4 AND P53 INTERACTION}

본 발명은 p53 또는 그의 변이체와, MDM2 및/또는 MDM4 또는 그의 변이체 사이의 각각의 상호작용, 특히 MDM2 및/또는 MDM4 또는 그의 변이체로의 결합과 관련되는 질환 또는 장애의 치료에 유용한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 술페이트 염의 결정질 형태, 이러한 결정질 형태의 제조 방법, 이러한 결정질 형태를 포함하는 제약 제제, 질환 또는 장애의 치료 (요법 및/또는 예방 포함)에서의 이러한 결정질 형태의 용도 및 사용 방법, 및/또는 하기 구체화된 바와 같은 관련 사항에 관한 것이다.

p53은 명칭 TP53, p53, TP73, p73, TP63, TP73L, p63의 모든 유전자 및/또는 그의 코딩된 단백질을 지칭한다. MDM2는 명칭 MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2의 모든 유전자 및/또는 그의 코딩된 단백질을 지칭한다. MDM4는 명칭 MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX의 모든 유전자 및/또는 그의 코딩된 단백질을 지칭한다.

단백질 p53은 종양 억제 단백질로서, 이는 세포 통합성을 제어하는 것을 보조하고, 특히 성장 정지 또는 아폽토시스 (제어된 세포 사멸)를 개시함으로써 영구 손상 세포의 증식을 저해하는 것으로 공지되어 있다. p53은 예를 들어 세포 주기 및 아폽토시스를 조절하는 다수의 유전자를 조절할 수 있는 전사 인자라는 점에서 그의 효과를 매개한다. 따라서, p53은 중요한 세포 주기 억제제이다. 이들 활성은 p53 종양 억제인자의 중요한 음성 조절제인 MDM2에 의해 철저하게 제어된다. "MDM2" (본래 종양유전자 "뮤린 이중 미세염색체 2"로부터 유래됨)는 유전자의 명칭 뿐만 아니라 이들 유전자에 의해 코딩된 단백질 둘 모두를 지칭한다. MDM2 단백질은 p53 종양 억제자의 N-말단 트랜스-활성화 도메인 (TAD)을 인지하고 이에 따라 p53의 유비퀴틴-의존성 분해를 매개하는 E3 유비퀴틴 리가제 및 p53 전사 활성의 억제제 둘 모두로서 작용한다.

MDM2 단백질을 코딩하는 최초의 마우스 종양유전자는 형질전환된 마우스 세포주로부터 최초로 클로닝되었다. 상기 단백질의 인간 상동체는 이후에 확인되었고, 또한 때때로 HDM2 ("인간 이중 미세염색체 2")로 지칭된다. 종양유전자로서의 MDM2의 역할을 추가로 지지하여, 특히 연조직 육종, 골암, 예를 들어 골육종, 유방 종양, 방광암, 리-프라우메니 증후군(Li-Fraumeni syndrome), 뇌 종양, 횡문근육종 및 부신피질 암종 등을 비롯한 몇몇 인간 종양 및 증식성 질환 유형은 MDM2의 수준이 증가된 것으로 나타났다. MDM2 패밀리에 속하는 또다른 단백질은 MDMX로도 공지되어 있는 MDM4이다.

따라서, MDM2/p53 비율의 조절장애, 예를 들어 영향받는 세포에서의 돌연변이, 다형성 또는 분자 결함으로 인한 MDM2/p53 비율의 조절장애가 다수의 증식성 질환에서 발견될 수 있다. 언급된 효과의 관점에서 MDM2는 종양 억제 단백질 p53의 활성을 억제할 수 있고, 따라서 p53의 종양 억제 활성의 손실을 야기하고, 세포가 제어되지 않게 증식하는 것을 저해하는 조절 메카니즘을 억제한다. 결론적으로, 종양, 백혈병 또는 기타 증식성 질환을 유발하는 제어되지 않는 증식이 발생할 수 있다.

본원에서 MDM2/p53 상호작용의 억제에 대한 지칭은 본원에서 MDM2/p53 상호작용 및/또는 MDM4/p53 상호작용, 특히 Hdm2/p53 및/또는 Hdm4/p53 상호작용을 포함한다.

MDM2/p53 상호작용과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제공에 유용한 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 결정질 형태에 대한 필요성이 존재한다.

본원에 기재된 바와 같은 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 술페이트 염의 결정질 형태 I가 유리 염기 무정형 형태에 비해 가공 성질에서의 유의한 개선을 제공하고, 용해도 및 안정성에서의 개선을 제공한다는 것이 밝혀졌다.

도 1은 슬러리 방법을 이용하여 수득한 실시예 106 술페이트 염 결정질 형태 I에 대한 X-선 분말 회절 데이터를 개시한다.
도 2는 반-용매(anti-solvent) 방법을 이용하여 수득한 실시예 106 술페이트 염 결정질 형태 I에 대한 X-선 분말 회절 데이터를 개시한다.

한 실시양태에서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 술페이트 염의 결정질 형태가 제공된다. 특히, 술페이트 염은 바이술페이트 염이다.

또다른 실시양태에서, 18.8, 21.3 및 22.7도의 2-세타 °(+/- 0.2°오차 포함)의 피크를 포함하는 Cu Kα 방사선을 사용한 분말 X선 회절 패턴을 갖는, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 바이술페이트 염의 결정질 형태가 제공된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원의 도 1 또는 도 2에 나타난 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 Cu Kα 방사선을 사용한 분말 X선 회절 패턴을 갖는, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 바이술페이트 염의 결정질 형태를 제공한다.

추가의 개별 실시양태에서, 본 발명은

ㆍ 약제로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 결정질 형태

ㆍ MDM2 및/또는 MDM4의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 결정질 형태

ㆍ MDM2 및/또는 MDM4의 활성에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 결정질 형태의 용도

ㆍ 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 결정질 형태 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물

ㆍ MDM2 및/또는 MDM4 활성의 조절을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 MDM2 및/또는 MDM4 활성을 조절하는 방법

ㆍ MDM2 및/또는 MDM4의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 MDM2 및/또는 MDM4의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법

ㆍ 장애 또는 질환이 증식성 장애 또는 질환인, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태, 용도 또는 방법.

ㆍ 1종 이상의 치료상 활성제와 조합한, 본원에 정의된 바와 같은 결정질 형태

를 제공한다.

정의

이미 상기에 나타낸 바와 같이, MDM2 (특히 MDM2 또는 그의 변이체로서 언급되는 경우)는 일반적으로 명칭 MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2 또는 그의 변이체의 모든 유전자 및/또는 그의 코딩된 단백질을 지칭한다. MDM4 (특히 MDM4 또는 그의 변이체로서 언급되는 경우)는 명칭 MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX 또는 그의 변이체의 모든 유전자 및/또는 그의 코딩된 단백질을 지칭한다.

MDM2는 특히 문헌 [EMBO J., 10, 1565-9, Fakharzadeh et al., 1991]에 기재된 바와 같은 MDM2에 관한 것이고, 그의 변이체는 하기 기재된 검정 시스템에서 여전히 p53에 결합하는 그의 변이체 (예를 들어 하나 이상, 예를 들어 1 내지 430개의 아미노산의 결실, 삽입 및/또는 교환으로 인한 스플라이스 변이체, 이소형, 단편, 돌연변이체 또는 종양유전자) (최초로 기재된 바와 같은 전장 단백질에 상응함)를 지칭하며, 바람직하게는 p53에 대한 MDM2의 친화성은 0.5% 이상, 보다 바람직하게는 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 이상 또는 특히 50% 이상이고, 최초로 기재된 바와 같은 또는 하기 구체적으로 언급되는 바와 같은 MDM2 또는 HDM2에 대한 서열 동일성은 20% 이상, 보다 바람직하게는 25% 이상이다. 달리 언급되지 않는 한, MDM2는 일반적으로 상기 정의된 바와 같은, 각각 MDM2, Mdm2, HDM2 또는 Hdm2 또는 그의 변이체와 관련된다.

MDM4는 특히 문헌 [Genomics 43, 34-42, Shvarts et al., 1997]에 기재된 바와 같은 MDM4에 관한 것이고, 그의 변이체는 하기 기재된 검정 시스템에서 p53에 여전히 결합하는 그의 변이체 (예를 들어 하나 이상, 예를 들어 1 내지 430개의 아미노산의 결실, 삽입 및/또는 교환으로 인한 스플라이스 변이체, 이소형, 단편, 돌연변이체 또는 종양유전자) (최초로 기재된 바와 같은 전장 단백질에 상응함)를 지칭하며, 바람직하게는 p53에 대한 MDM4의 친화성은 0.5% 이상, 보다 바람직하게는 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 이상 또는 특히 50% 이상이고, 최초로 기재된 바와 같은 또는 하기 구체적으로 언급되는 바와 같은 MDM4, MDMX, HDM4 또는 HDM2에 대한 서열 동일성은 20% 이상, 보다 바람직하게는 25% 이상이다. 달리 언급되지 않는 한, MDM4는 일반적으로 상기 정의된 바와 같은, 각각 MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX 또는 HdmX, 또는 그의 변이체와 관련된다.

"그의 변이체"가 언급된 경우 이는 하나 이상의 변이체(들)을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"에는 당업자에게 공지되어 있는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합이 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고, 치료 또는 제약 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.

"조합"은 화학식 I의 화합물과 조합 파트너가 동시에 독립적으로 투여되거나, 또는 특히 조합 파트너가 협력 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내도록 하는 시간 간격 내에 개별적으로 투여될 수 있는, 하나의 투여 단위 형태로 된 고정된 조합물 또는 조합 투여용 부분들의 키트를 의미한다.

용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 병태의 완화, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 이끌어낼 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) p53/MDM2 비율의 조절이상에 의해 매개되거나, (ii) p53/MDM2 비율의 조절이상과 관련되거나 또는 (iii) p53/MDM2 비율의 조절이상을 특징으로 하는 병태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 개선, 억제, 예방 및/또는 완화시키는 데 효과적이거나; 또는 (2) p53/MDM2 상호작용의 활성을 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또다른 비-제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 p53/MDM2 상호작용을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의한 감소를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 임의의 질환 또는 장애의 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발병의 감속 또는 저지 또는 감소)을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것을 포함하는 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학상 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 모두의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 유익할 경우에, 상기 대상체는 치료를 "필요로 한다".

본원에 사용된 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 또는 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.

"술페이트 염"은 바이술페이트 염 또는 모노술페이트 염, 또는 이들의 혼합물을 의미할 수 있다.

제약 조성물

본 발명은 또한 본 발명의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은

ㆍ 본원에 정의된 바와 같은 결정질 형태 및 1종 이상의 담체 / 부형제를 포함하는 (즉, 함유하거나 또는 이로 이루어진) 제약 조성물;

ㆍ 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 결정질 형태 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 / 부형제를 포함하는 제약 조성물

을 제공한다.

본 발명은, 본 발명의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등의 목적으로 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.

전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:

a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에는 또한

c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에

d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는

e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.

정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.

경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 우수하고 식감이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.

주사가능한 특정 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 뿐만 아니라, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 또는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.

경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.

예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 특히 피부 도포, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 예방적 용도에 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.

본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 형태로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 전달될 수 있다.

또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 수분 함량이 낮은 성분, 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 보관될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예로는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

제약적 용도

본 발명은 또다른 측면에서 약제로서의 본 발명의 결정질 형태의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은

ㆍ 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 결정질 형태;

ㆍ MDM2 및/또는 MDM4의 활성과 관련된 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태;

ㆍ MDM2 및/또는 MDM4의 활성과 관련된 대상체에서의 장애 또는 질환 치료용 의약 제조에서의 본 발명의 결정질 형태의 용도;

ㆍ 암 또는 종양 질환, 예컨대 양성 또는 악성 종양, 육종, 예컨대 지방육종, 횡문근육종 또는 골암, 예를 들어 골육종, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 교모세포종, 다발성 골수종, 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 두경부 종양, 흑색종, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 백혈병 또는 림프종, 예컨대 B- 또는 T-세포 기원 림프종, 및 다른 기관에서의 전이, 바이러스 감염 (예를 들어, 포진, 유두종, HIV, 카포시, 바이러스성 간염)으로부터 선택되는 증식성 장애 또는 질환의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 결정질 형태의 용도;

ㆍ MDM2 및/또는 MDM4 활성의 조절을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 MDM2 및/또는 MDM4 활성을 조절하는 방법;

ㆍ MDM2 및/또는 MDM4의 활성과 관련된 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 치료 유효량의 본 발명의 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 MDM2 및/또는 MDM4의 활성과 관련된 장애 또는 질환을 치료하는 방법

을 제공한다.

(S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 효능은 WO 98/01467 (특히 검정과 관련하여 본원에 참조로 포함됨)에 나타낸 바와 같이 또는 바람직하게는 하기와 같이 증명될 수 있다:

시간 분해 형광 에너지 전이 ( TR - FRET ) 검정

p53-Hdm2 및 p53-Hdm4 상호작용의 억제는 시간 분해 형광 에너지 전이 (TR-FRET)에 의해 측정된다. 형광 에너지 전이 (또는 포에르스터(Foerster) 공명 에너지 전이)는 공여자 및 수용자 형광 분자 간의 에너지 전이를 표시한다. 이러한 검정을 위해, C-말단 비오틴(Biotin) 모이어티로 태깅된 MDM2 단백질 (아미노산 2-188) 및 MDM4 단백질 (아미노산 2-185)은 공여자 형광단으로서 작용하는 유로퓸 표지된 스트렙타비딘 (퍼킨 엘머, 인크.(Perkin Elmer, Inc., 미국 마이애미주 월섬))과 조합으로 사용된다. p53 유래된, Cy5 표지된 펩티드 Cy5-TFSDLWKLL (p53 aa18-26)는 에너지 수용자이다. 340 nm에서의 공여 분자가 여기함에 따라, MDM2 또는 MDM4 및 p53 펩티드 사이의 결합 상호작용은 에너지 전이, 및 665 nm에서의 수용자 방출 파장에서 향상된 반응을 유도한다. 억제자 분자가 MDM2 또는 MDM4의 p53 결합 부위에 결합하여 p53-MDM2 또는 p53-MDM4 복합체의 형성을 방해하는 것은 615 nm에서의 공여자 방사를 증가시킨다. 비율측정 FRET 검정 판독은 시간 분해 모드에서 측정된 2개의 구별되는 형광 신호 (계수율 665 nm/계수율 615 nm x 1000)의 미처리 데이터로부터 계산된다.

상기 시험은, 반응 완충제 (PBS, 125 mM NaCl, 0.001% 노벡신(Novexin) (단백질의 용해도 및 안정성을 증가시키도록 디자인된 탄수화물 중합체 (노벡신 중합체)로 이루어짐; 노벡신 리미티드(Novexin Ltd., 영국 캠브리지셔)), 젤라틴 0.01%, 0.2% 플루로닉 (에틸렌옥시드와 프로필렌옥시드로부터의 블록 공중합체, 바스프(BASF, 독일 루드빅샤펜)), 1 mM DTT) 중 2 μl 유로퓸 표지된 스트렙타비딘 (최종 농도 2.5 nM)을 함유한 90% DMSO/10% H₂O (최종 농도 3.2% DMSO) 중에 희석된 100 nl의 화합물을 합친 다음, 검정 완충제 중에 희석시킨 0.5 μl MDM2-Bio 또는 0.5 μl MDM4-Bio (최종 농도 10 nM)를 첨가함으로써 총 부피 3.1 μl로 백색 1536w 마이크로타이터플레이트 (그라이너 바이오-온 게엠베하(Greiner Bio-One GmbH, 독일 프리켄하우젠))에서 수행하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 미리 인큐베이션한 다음, 검정 완충제 중 0.5 μl Cy5-p53 펩티드 (최종 농도 20 nM)를 첨가한다. 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 후에 플레이트를 판독한다. 샘플의 측정을 위해, 하기 세팅을 갖는 어날리스트 GT 다중모드 마이크로플레이트 리더 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 이용한다: 이색성 거울 380 nm, 여기 330 nm, 방사 공여자 615 nm 및 방사 수용자 665nm. IC₅₀ 값은 XLfit를 사용하여 곡선 적합화에 의해 계산된다. 구체화되지 않는 경우, 시약은 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co., 미국 미주리주 세인트 루이스))로부터 구입한다.

또한, 화학식 I의 화합물의 생체내 항종양 활성을 증명할 수 있는 실험이 존재한다.

예를 들어, s.c. 이식된 인간 골육종 SJSA-1 종양을 갖는 암컷 하를란(Harlan) (미국 인디애나주 인디애나 폴리스) 무흉선 nu/nu 마우스는 p53/MDM2 상호작용 억제제의 항-종양 활성을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 제0일에, 경구용 포렌(Forene)® (1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸디플루오로메틸에테르, 애보트(Abbot, 독일 비스바덴)) 혼수상태 하에 있는 동물을 이용하여, 3x10⁶개의 세포를 동물의 좌측 옆구리 피부 아래에 주사한다. 종양의 부피가 100 mm³에 도달하면, 마우스를 6 내지 8마리 동물의 군으로 무작위로 분배하고, 처치를 시작한다. 규정된 투여량의 적합한 비히클 내 화학식 I의 화합물을 1일 2회 (또는 덜 자주) 경구, 정맥내 또는 복막내 투여하여 2 내지 3주의 기간 동안 처치를 수행하였다. 종양은 슬라이드 게이지로 1주에 2회 측정하고, 종양의 부피를 계산한다.

세포주 SJSA-1에 대한 대체물로서, 하기 예시된 다른 세포주가 동일한 방식으로 사용될 수 있다:

ㆍ HCT116 결장 암종 세포주 (ATCC 번호 CCL-247);

ㆍ LNCaP 클론 FGC 전립선 암종 세포주 (ATCC 번호 CRL-1740);

ㆍ RKO 결장 암종 세포주 (ATCC No.CRL-2577);

ㆍ HT1080 섬유육종 세포주 (ATCC 번호 CCL-121);

ㆍ A375 악성 흑색종 세포주 (ATCC 번호 CRL-1619);

ㆍ NCI-H460 대세포 폐 암종 세포주 (ATCC 번호 HTB-177);

ㆍ JEG-3 융모막암종 (ATCC 번호 HTB-36);

ㆍ ZR-75-1 유방 도관 암종 (ATCC 번호 CRL-1500).

((S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 유리 염기:

p53-Hdm2 억제 (TR-FRET) 검정의 IC₅₀ (μM): 0.0008

p53-Hdm4 억제 (TR-FRET) 검정의 IC₅₀ (μM): 2.10

본원에 개시된 바와 같은 ((S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 바이술페이트 염:

p53-Hdm2 억제 (TR-FRET) 검정의 IC₅₀ (μM): 0.0019

p53-Hdm4 억제 (TR-FRET) 검정의 IC₅₀ (μM): 2.2

조합

또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 결정질 형태 및 1종 이상의 추가적인 활성 성분을 포함하는 조합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은

ㆍ 본원에 기재된 바와 같은 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 결정질 형태 및 1종 이상의 치료상 활성제, 특히 항증식성 제제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물;

ㆍ 본원에 기재된 바와 같은 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 결정질 형태; 치료 유효량의 1종 이상의 조합 파트너, 특히 항증식성 제제; 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 동시적 또는 순차적 투여용으로 적합화된 조합된 제약 조성물;

ㆍ (i) 약제로서의, (ii) MDM2 및/또는 MDM4의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, (iii) MDM2 및/또는 MDM4의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 조합된 제약 조성물

을 제공한다.

또한, 본원에 기재된 바와 같은 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 결정질 형태는 다른 항증식성 화합물과 조합하여 유익하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물에는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제, 예컨대 RAD001; 항신생물성 항대사물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 및 추가의 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐제; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체, 예컨대 HCD122; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물, 예컨대 플루다라빈; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PKC412; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (컨포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)) 및 AUY922; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)^TM); 키네신 방추사 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토알엑스(CombinatoRx)); PI3K 억제제, 예컨대 BEZ235; RAF억제제, 예컨대 RAF265; MEK 억제제, 예컨대 ARRY142886 (어레이 피오파마(Array PioPharma)), AZD6244 (아스트라제네카(AstraZeneca)), PD181461 (화이자(Pfizer)), 류코보린, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 아폽토시스 조절제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 대안적으로 또는 추가로, 이들은 다른 종양 치료 접근법, 예컨대 수술, 이온화 방사선, 광역학 요법, 이식물, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬과 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 이들은 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 또한, 항염증성 및/또는 항증식성 치료에서, 항염증성 약물과의 조합이 포함된다. 항히스타민 약물 물질, 기관지확장 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체의 길항제와의 조합 또한 가능하다.

본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성을 억제하는 화합물, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론을 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 엑세메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아로마신(AROMASIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 렌타론(LENTARON)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아페마(AFEMA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 오리메텐(ORIMETEN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.

본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 타목시펜은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에비스타(EVISTA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.

본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX)^TM)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"에는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체인 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이리노테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (예를 들어, 리포좀 제제, 예를 들어 케릭스), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 에토포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 자베도스(ZAVEDOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 노반트론(NOVANTRON)의 시판 형태로 투여될 수 있다.

용어 "미세소관 활성 화합물"은 미세소관 안정화, 미세소관 탈안정화 화합물 및 미세소관 중합 억제제에 관한 것이며, 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 파클리탁셀은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 탁솔(TAXOL)^TM의 시판 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 탁소테레(TAXOTERE)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.

본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 시클로포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 홀록산(HOLOXAN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.

용어 "항신생물 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 폴산 길항제, 예컨대 페메트렉세드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 카페시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 젤로다(XELODA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 겜자르(GEMZAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 카르보플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하는/감소시키는 화합물"; 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성"; 또는 "추가의 항혈관신생 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다:

a) 혈소판-유래의 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;

b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;

c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적으로 하는 항체;

d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;

e) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;

f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;

g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제, 즉 c-Kit 수용체 티로신 키나제- (PDGFR 패밀리의 일부)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;

h) c-Abl 패밀리의 구성원, 이들의 유전자 융합체 생성물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리의 구성원 및 이들의 유전자 융합체 생성물의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (파크데이비스(ParkeDavis)); 또는 다사티닙 (BMS-354825);

i) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 및 특히 US 5,093,330에 개시된 이들 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린 (추가의 화합물의 예는, 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것; FTI; BEZ235 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함함);

j) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)^TM) 또는 티르포스틴(Tyrphostin)을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물 (티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG 957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임);

k) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 그의 돌연변이체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및, 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)^TM), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)^TM), 이레사(Iressa), 타르세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음);

l) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 또는 HGF에 결합하는 항체;

m) PI3K, 예컨대 BEZ235 또는 BKM120의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 및

n) 시클린 의존성 키나제 패밀리, 예컨대 PD 0332991의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물.

추가의 항혈관신생 화합물은 그의 활성에 대한 또다른 메카니즘, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관한 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드) 및 TNP-470을 포함한다.

단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산(okadaic acid) 또는 그의 유도체이다.

세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.

본원에 사용된 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)^TM), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)^TM), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. "에트리돈산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 디드로넬(DIDRONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 보네포스(BONEFOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 스켈리드(SKELID)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "팔미드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아레디아(AREDIA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 포사맥스(FOSAMAX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 본드라나트(BONDRANAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 악토넬(ACTONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 조메타(ZOMETA)의 시판 형태로 투여될 수 있다.

용어 "mTOR 억제제"는 포유동물의 라파마이신 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)^TM), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)^TM 또는 아피니토르(Afinitor)^TM), CCI-779 및 ABT578을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어에는 PI-88이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형의 억제제", 예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras는 Ras의 종양원성 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예컨대 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.

본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.

본원에 사용된 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아솜의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 보르테조미드 (벨케이드(Velcade)^TM) 및 MLN 341을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티드모방체 및 비-펩티드모방체 억제제, 테트라졸릴 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, TKI258, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.

본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다. 예시적인 HSP90 억제제는 AUY922이다.

본원에 사용된 용어 "아폽토시스 조절제"는 Bcl2 패밀리 구성원 (예컨대 ABT-263) 및 IAP 패밀리 구성원 (예컨대 AEG40826)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 또는 공지되거나 비공지된 메카니즘(들)에 의한 작용에 의해 아폽토시스를 유도하는 화합물 (예를 들어 TRAIL 항체, DR5 항체)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (헤르셉틴^TM), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)^TM), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)^TM), PRO64553 (항-CD40), 2C4 항체 및 HCD122 항체 (항-CD40)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 항체는, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2가지 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 항체 단편 (목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한)을 의미한다.

급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 본원 발명의 고체 형태는 표준 백혈병 요법과 조합하여, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 상기 고체 형태는, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들어 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 조합하여 투여될 수 있다.

용어 "항백혈병 화합물"은 예를 들어 Ara-C, 데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노사이드) 유도체인 피리미딘 유사체를 포함한다. 또한 하이포크산틴의 퓨린 유사체, 6-메르캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다.

히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 부티르산나트륨 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 구체적인 HDAC 억제제로는 MS275, SAHA, FK228 (종전 FR901228), 트리코스타틴 A, WO 02/22577에 개시된 LDH589 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염이 있다.

본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적으로 하거나, 처리하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드, 및 SOM230 (파시레오티드)을 지칭한다.

종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 하기에서 언급되는 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예컨대, X선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로 나타나는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법에서 제공되며 (이에 제한되지는 않음), 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4^th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.

본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조정하는 면역억제제의 한 클래스, 예컨대 FTY720을 지칭한다.

용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히, ALL에 대해 ara-C와의 조합으로) 및/또는 펜토스타틴을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 지칭한다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급되어 있음)이다.

본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 화합물, 단백질 또는 VEGF의 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것들; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)]; 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 안지오스타틴 (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재되어 있음); 엔도스타틴 (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재되어 있음); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들어 마쿠곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)^TM)이 포함된다.

본원에 사용된 광역학 요법은 암을 치료 또는 예방하기 위해 광증감 화합물로 공지된 특정 화합물을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예는, 예를 들어 비수딘(VISUDYNE)^TM 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물을 사용한 치료를 포함한다.

본원에 사용된 혈관신생억제 스테로이드는 혈관신생을 차단하거나 억제하는 화합물, 예를 들어 아네코르타베, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.

코르티코스테로이드 함유 이식물은, 예를 들어 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 지칭한다.

"다른 화학요법 화합물"은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 다양한 화합물 또는 다른 또는 미지의 작용 메카니즘을 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 일람 "머크 인덱스(The Merck Index)" 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 입수할 수 있다.

본 개시내용 내에 있는 어떠한 참고문헌의 인용도 인용된 참고문헌이 본 발명의 특허성에 불리하게 영향을 미치는 종래 기술이라는 것을 인정하는 것으로 이해되지 않는다.

본원에 기재된 바와 같은 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 결정질 형태와 조합하여 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 당업계에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.

투여

또한, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 결정질 형태 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제를 제공한다.

본원에 기재된 바와 같은 상기 결정질 형태는 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료 화합물과 조합하여 투여될 수 있는데, 가능한 조합 요법은 고정된 조합물의 형태, 또는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료 (예방 포함) 화합물을 교대로 또는 서로 독립적으로 투여하는 형태, 또는 고정된 조합물 및 1종 이상의 다른 치료 화합물의 조합 투여를 취한다. 상기 고체 형태는, 특히 종양 요법에 있어서, 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 수술적 개입, 또는 이들의 조합과 함께 나란히 또는 추가로 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기한 바와 같은 다른 치료 전략과 관련하여 아주반트 요법으로서 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료법은, 예를 들어 위험 환자에서 종양 퇴행 또는 심지어는 화학예방 요법 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법이다.

활성 성분의 투여량은, 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 증상; 치료될 증상의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라진다. 당업계의 전문의, 임상의 또는 수의사는 해당 병태를 예방하거나 호전시키거나 그의 진행을 정지시키는 데 필요한 약물 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 효능을 나타내는 범위 내에서 약물 농도를 달성하는 최적의 정확성을 위해서는, 표적 부위의 약물 이용률에 대한 역학을 기초로 한 처방계획이 요구된다. 그에는 약물의 분포, 평형 및 제거를 고려하는 것이 수반된다.

온혈 동물, 예를 들어 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여되는 본원에 기재된 바와 같은 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 결정질 형태의 용량은 1일 1인 기준으로 바람직하게는 대략 3 mg 내지 대략 15 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 3 g, 보다 더 바람직하게는 대략 50 mg 내지 1.5 g이며, 분할하지 않고 1회 용량으로 투여하거나, 또는 바람직하게는 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 단일 용량으로 2 내지 4회, 예를 들어 2 또는 3회 나누어 투여한다. 통상적으로, 소아에게는 성인 용량의 절반을 사용한다.

상기 고체 형태는 임의의 통상적인 경로로 투여될 수 있고, 특히 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액 형태로 비경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로 경장으로, 예컨대 경구로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로 또는 비측으로 또는 좌제 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 예를 들어 피부로의 투여이다. 국소 투여의 추가의 형태는 눈으로의 투여이다. 본 발명의 화합물과 함께 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합을 통해 통상의 방식으로 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 유효량, 특히 상기 언급된 장애 중 어느 하나의 치료에 본원에 기재된 바와 같은 유효한 양의 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온의 결정질 형태를 국소, 경장 (예를 들어, 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여에 적합하며 무기 또는 유기 고체 또는 액체일 수 있는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들은 활성 성분을 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는, 특히 정제 또는 젤라틴 캡슐로 경구 투여에 사용될 수 있다. 정제는 또한 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 원하는 경우에 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여가능한 조성물 형태 또는 주입 용액 형태의 본 발명의 약리 활성 화합물을 사용하는 것도 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 원하는 경우에, 다른 약리 활성 물질을 포함할 수 있는 본 발명의 제약 조성물을 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당제처리, 용해 또는 동결건조 공정을 통해 제조하며, 대략 1% 내지 99%, 특히 대략 1% 내지 대략 20%의 활성 성분(들)을 포함한다.

합성 경로:

실시예 106: (S)-1-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 이소프로폭시 -6- 메톡시 -2-(4-{ 메틸 -[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스- 시클로헥실메틸 ]-아미노}- 페닐 )-1,4- 디히드로 -2H-이소퀴놀린-3-온.

밀봉가능한 반응 플라스크를 인산칼륨 (4.44 g, 20.29 mmol)으로 충전하고, 배기시키고, 170℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 플라스크를 실온에서 아르곤으로 역충전하고, 중간체 75.6 (3.64 g, 10.15 mmol), 중간체 106.1 (5.48 g, 12.18 mmol), 디옥산 (75 mL) 및 (+/-)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.37 mL, 3.04 mmol)을 후속으로 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공하에 주의하여 배기시키고 (2x), 아르곤으로 역충전하고 (2x), 아이오딘화구리 (I) (0.586 g, 3.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 22.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3x) 및 물 (3x) 사이에 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류액을 정상 칼럼 크로마토그래피 (100％ EtOAc → 20％ MeOH/EtOAc로 용리시킴)에 이어서 역상 분취용-HPLC에 의해 정제하여 TFA 염을 수득하고, 이를 EtOAc (2x) 및 1M NaHCO₃ 수용액 (1x) 사이에 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (1.59 g, 2.41 mmol, 23.8 ％)로서 수득하였다:

중간체 106.1: 4-(4-{[(4- 아이오도 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-트랜스- 시클로헥실 )-1- 메틸 -피페라진-2-온.

디옥산 (52.3 mL) 중 중간체 106.2 (13.3 g, 20.9 mmol)의 용액에 0℃에서 4M HCl 디옥산 용액 (105 mL, 418 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류액을 MeOH (157 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (27.3 ml, 196 mmol)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류액을 EtOAc (2x) 및 1M NaHCO₃ 수용액 (1x) 사이에 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Mg₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 Et₂O (50 mL) 중에 현탁시키고, 30분 동안의 교반 및 초음파 처리 후에, 페이퍼 상에서 여과하고, Et₂O (50 mL)로 세척하고, 고진공하에 건조시켜, 백색 분말 (8.11 g, 18.0 mmol, 86％)을 수득하였다.

중간체 106.2: [[2-( tert - 부톡시카르보닐 - 메틸 -아미노)-에틸]-(4-{[(4- 아이 오도- 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-트랜스- 시클로헥실 )-아미노]-아세트산 메틸 에스테르.

DCM (108 mL) 중 중간체 105.3 (9.45 g, 21.6 mmol), 메틸-(2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.11 g, 23.7 mmol) 및 AcOH (3.7 mL, 64.7 mmol)의 현탁액에 NaBH(OAc)₃ (13.7 g, 64.7 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물에 포화 NaHCO₃ 수용액을 주의하여 첨가하여 pH 8이 되게 한 다음, DCM으로 추출하였다 (2x). 유기상을 Mg₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조 표제 중간체 (13.3 g, 20.9 mmol, 97％ (90％ 순도를 가짐))를 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 105.3: (4-{[(4- 아이오도 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-트랜스- 시클로헥 실아미노)-아세트산 메틸 에스테르.

DMF (300 mL) 중 중간체 105.4 (16.9 g, 49.2 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (14.3 g, 103 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (4.77 mL, 51.7 mmol)를 -10℃에서 연달아 첨가하였다. 현탁액을 -10℃ 내지 10℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류액을 정상 칼럼 크로마토그래피 (100％ DCM → 100％ EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (9.45 g, 21.6 mmol, 43.8％)로서 수득하였다.

중간체 105.4: (트랜스-4-아미노- 시클로헥실메틸 )-(4- 아이오도 - 페닐 )- 메틸 -아민.

DCM (300 mL) 중 중간체 77.1 (21.9 g, 49.5 mmol)의 용액에 TFA (114 mL, 1484 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류액을 EtOAc로 희석시키고, 0℃에서 2M NaOH를 첨가하여 pH 9로 조정하였다. 상을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 회색 고체 (16.9 g, 47.8 mmol, 97％)로서 수득하였다.

중간체 77.1: (4-{[(4- 아이오도 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-트랜스- 시클로헥실 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.

DCM (15 ml) 중 중간체 75.7 (748 mg, 1.74 mmol)의 용액에 AcOH (0.199 ml, 3.48 mmol), 포름알데히드 (물 중 37％, 0.259 ml, 3.48 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (737 mg, 3.48 mmol)를 실온에서 연달아 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석시키고, 2M Na₂CO₃ 수용액으로 세척하였다 (2x). 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 조 물질을 콤비-플래시 컴패니언(Combi-Flash Companion)™ (이스코 인코포레이션(Isco Inc.)) 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂; 구배 용리, 헵탄 / AcOEt 98:2 → 7:3)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (584 mg, 1.31 mmol, 76％)을 무색 고체로서 수득하였다. TLC: R_F = 0.36 (헵탄 / AcOEt 3:1);

중간체 75.7: {4-[(4- 아이오도 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-트랜스- 시클로헥실 }- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.

DCM (25 ml) 중 4-아이오도-페닐아민 (1 g, 4.57 mmol)의 용액에 AcOH (0.523 ml, 9.13 mmol), (4-포르밀-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.14 g, 5.02 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (1.94 g, 9.13 mmol)를 실온에서 연달아 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, Et₂O로 희석시키고, 2M HCl 수용액 및 2M Na₂CO₃ 수용액으로 연달아 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 조 물질을 콤비-플래시 컴패니언™ (이스코 인코포레이션) 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂; 구배 용리, 헵탄 / AcOEt 95:5 → 1:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.56 g, 3.62 mmol, 79％)을 무색 고체로서 수득하였다. TLC: R_F = 0.72 (헵탄 / AcOEt 1:1);

중간체 75.6: (S)-1-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 이소프로폭시 -6- 메톡시 -1,4- 디히드로 -2H-이소퀴놀린-3-온.

MeOH (128 ml) 중 1.25M HCl 중의 중간체 75.5 (3.96 g, 7.98 mmol) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성된 잔류액을 MeOH (40 ml) 중에 용해시켰다. Et₃N (5.56 ml, 39.9 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 생성된 조 물질을 콤비-플래시 컴패니언™ (이스코 인코포레이션) 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂; 구배 용리, [헵탄 / DCM 1:1] / TBME 9:1 → 100％ TBME)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.51 g, 7.24 mmol, 91％, ee 92％)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: R_F = 0.13 (헵탄 / DCM / TBME 1:1:2);

중간체 75.5: {2-[(S)-(4- 클로로 - 페닐 )-((S)-2- 메틸 -프로판-2- 술피닐아미 노)- 메틸 ]-4- 이소프로폭시 -5- 메톡시 - 페닐 }-아세트산 에틸 에스테르.

250-mL 플라스크를 중간체 75.3 (10.97 g, 28.6 mmol) 및 무수 THF (50 ml)로 충전한 다음, 진공하에 배기시키고, 아르곤으로 역충전하였다 (3x). 중간체 75.4 (15.75 g, 57.2 mmol) 및 비스(아세토니트릴)(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로-보레이트 (1.09 g, 2.86 mmol)를 실온에서 연달아 첨가하고, 생성된 오렌지색 현탁액을 60℃에서 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 추가의 비스(아세토니트릴)(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트 (1.09 g, 2.86 mmol)를 60℃에서 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AcOEt로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 조 물질을 콤비-플래시 컴패니언™ (이스코 인코포레이션) 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂; 구배 용리, 헵탄 / AcOEt 95:5 → 3:7)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (3.96 g, 7.98 mmol, 28％)을 갈색빛 수지로서 수득하였다. TLC: R_F = 0.29 (헵탄 / AcOEt 1:1);

중간체 75.4: (4- 클로로 - 페닐 )- 트리메틸 - 스탄난 .

THF (92 ml, 92 mmol) 중 트리메틸틴 클로라이드 1M 용액에 Et₂O (92 ml, 92 mmol) 중 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드 1M 용액을 40분의 기간에 걸쳐 -10℃에서 (온도가 결코 0℃를 초과하지 않도록) 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 냉각조를 제거하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH₄Cl 수용액 (14 ml)을 첨가하는 것에 이어서, 침전물이 완전히 용해될 때까지 물을 첨가하였다. 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, Et₂O로 추출하였다 (3x). 합한 유기 분획을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 조 물질을 콤비-플래시 컴패니언™ (이스코 인코포레이션) 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂; 시클로헥산을 사용한 등용매 용리)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (24.47 g, 89 mmol, 97％)을 무색 오일로서 수득하였다. TLC: R_F = 0.76 (시클로헥산 / AcOEt 95:5);

중간체 75.3: (4- 이소프로폭시 -5- 메톡시 -2-{[(E)-(S)-2- 메틸 -프로판-2- 술피 닐이미노]- 메틸 }- 페닐 )-아세트산 에틸 에스테르.

DCM (200 ml) 중 중간체 75.2 (9.14 g, 32.6 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (5.93 g, 48.9 mmol)의 용액에 Ti(OEt)₄ (27.3 ml, 130 mmol)를 0℃에서 (빙냉조) 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (14.7 ml)을 주의하여 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 백색 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척한 다음, 여과액을 증발 건조시켰다. 생성된 조 물질을 콤비-플래시 컴패니언™ (이스코 인코포레이션) 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂; 구배 용리, 헵탄 / AcOEt 95:5 → 1:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (11.07 g, 28.9 mmol, 89％)을 황색 오일로서 수득하였다. TLC: R_F = 0.40 (헵탄 / AcOEt 1:1);

중간체 75.2: (2- 포르밀 -4- 이소프로폭시 -5- 메톡시 - 페닐 )-아세트산 에틸 에스테르.

DCM (350 ml) 중 중간체 75.1 (11.94 g, 47.3 mmol) 및 디클로로-메톡시-메탄 (8.56 ml, 95 mmol)의 용액에 SnCl₄ (DCM 중 1M 용액, 95 ml, 95 mmol)를 45분의 기간에 걸쳐 0℃에서 (빙냉조) 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 추가로 교반한 다음, 물에 붓고, DCM으로 추출하였다 (2x). 유기상을 2M Na₂CO₃ 수용액으로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 조 물질을 콤비-플래시 컴패니언™ (이스코 인코포레이션) 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂; 구배 용리, 헵탄 / AcOEt 95:5 → 1:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (11.13 g, 39.7 mmol, 84％)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정치시킴에 따라 회백색 고체로 재결정화하였다. TLC: R_F = 0.50 (헵탄 / AcOEt 1:1);

중간체 75.1: (4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르.

DMF (100 ml) 중 에틸 (4-히드록시-3-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (11.22 g, 53.4 mmol) 및 K₂CO₃ (22.13 g, 160 mmol)의 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 2-아이오도프로판 (9.06 ml, 91 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AcOEt로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성상을 분리하고, AcOEt로 추가로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 조 물질을 콤비-플래시 컴패니언™ (이스코 인코포레이션) 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂; 구배 용리, 헵탄 / AcOEt 98:2 → 3:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (11.94 g, 47.3 mmol, 89％)을 무색 오일로서 수득하였다. TLC: R_F = 0.44 (헵탄 / AcOEt 7:3);

실시예 106의 화합물의 술페이트 염의 결정질 형태 I의 제조 방법:

A: 슬러리 방법

용매: 이소프로필 알콜

(1) 약 5 mg의 약물 물질을 우선 100μl IPA 중에 용해시켰다.

(2) 364μl 0.025N 황산을 상기 용액에 매우 서서히 첨가하여, 60℃에서 교반하는 동안 침전이 서서히 일어나도록 하였다.

(3) 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다.

(4) 상청액을 원심분리에 의해 제거하였다.

(5) 고체 생성물을 진공 오븐하에 40℃에서 밤새 건조시키고, XRPD (X-선 분말 회절)에 의해 조사하였다. 상기 방법을 대규모화(scale up)하고, 대규모화된 샘플을 XRPD를 이용하여 추가로 특징화하였다. 결정질 형태 I를 수득하였다.

자동 샘플 교환기, 세타-세타 측각기, 자동 빔 확산 슬릿, 2차 단색화장치 및 섬광 계수기를 구비한 브루커 악스 게엠베하 D8디스커버(Bruker AXS GMBH D8Discover) 분말 X-선 회절계 (Cu Kα 방사선)를 사용하여 X-선 회절 데이터를 실온에서 수집하였다. 상기 화합물을 하나의 유리 필터에서 약하게 압축하여 분석용 샘플을 제조하였다. 40kV/40mA에서 작동하는 X-선 튜브를 사용하여 구리 Kα1 X-선 (파장=1.54184 옹스트롬)으로 방사선 처리하면서 샘플을 회전시켰다. 측각기를 5도 내지 45도 범위의 2 세타에 걸쳐 0.02도 구간 당 120초 계수로 세팅된 연속 모드로 작동시키며 분석을 실행하였다. 얻은 피크를 규소 참조 표준물질에 대해 정렬하였다.

기기 명칭: X-선 회절계

모델: D8 디스커버

제조사: 브루커 악스 게엠베하

파장: 1.54184 Å (Cu)

제너레이터 세팅(Generator setting): 40.00KV, 40.00mA

단색화장치

검출기: 하이-스타(HI-STAR)

프레임 크기: 1024 픽셀, 107.79mm

실험 방법:

2-세타 시작점: 5.0도

2-세타 종료점: 45.0도

픽셀 중복: 20％

통합 구간크기: 0.02도

스캔 시간: 120초

온도: 실온

<표 A>: 실시예 106 술페이트 염 결정질 형태 I의 XRPD 데이터 (A: 슬러리 방법)

B: 반-용매 방법

용매: 이소프로필 알콜

(1) 약 5 mg의 약물 물질을 우선 91μl 0.025N 황산 IPA 중에 용해시켰다.

(2) 반-용매 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하여, 55 내지 60℃에서 교반하는 동안 화합물을 침전시켰다.

(3) 현탁액을 55 내지 60℃에서 밤새 교반하였다.

(4) 원심분리에 의해, 상청액을 제거하였다.

(5) 고체 생성물을 40℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시키고, XRPD에 의해 조사하였다. 상기 방법을 대규모화하였다. 대규모화된 샘플을 XRPD를 이용하여 추가로 특징화하였다. 결정질 형태 I를 수득하였다.

이러한 방법을 이용하여 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 바이술페이트 모노히드레이트를 형성하였다.

<표 B>: 실시예 106 술페이트 염 결정질 형태 I의 XRPD 데이터 (B: 반-용매 방법)

(오차 +/- 0.2°)

당업계의 결정학자는 상기 표 및 도면에 기록된 다양한 피크의 상대 강도가 X-선 빔에서의 결정의 배향 효과 및 분석되는 물질의 순도와 같은 수많은 인자에 따라 달라질 수 있음을 알 것이다. 또한, 피크 위치는 샘플 중량에서의 변화로 인해 이동할 수 있지만, 실질적으로 동일하게 남아 있을 것이다.

형성된 술페이트 염은 바이술페이트 염인 것으로 믿어진다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은, 실시예 106 술페이트 염 결정질 형태 I의 제조에 관한 것이다.

Claims

(S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 술페이트 염의 결정질 형태.
제1항에 있어서, 술페이트 염이 바이술페이트 염인 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 술페이트 염의 결정질 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 분말 X선 회절 패턴이 18.8, 21.3 및 22.7도의 2-세타 °(+/- 0.2°오차 포함) 피크를 포함하는 것인, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 바이술페이트 염의 결정질 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 분말 X선 회절 패턴이 본원의 도 1에 나타난 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 것인, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 바이술페이트 염의 결정질 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 분말 X선 회절 패턴이 본원의 도 2에 나타난 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 것인, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 바이술페이트 염의 결정질 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 결정질 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2 및/또는 MDM4의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 결정질 형태.
MDM2 및/또는 MDM4의 활성에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태의 용도.
치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 MDM2 및/또는 MDM4 활성을 조절하는 방법.
치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, MDM2 및/또는 MDM4의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 방법.
제7항, 제8항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 장애 또는 질환이 증식성 장애 또는 질환인 결정질 형태, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 치료상 활성제와 조합된 결정질 형태.