KR20110025827A - 신경섬유종증을 위한 치환된 벤즈이미다졸 - Google Patents

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KR20110025827A
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Abstract

본 발명은 신경섬유종증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 벤즈이미다졸 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

신경섬유종증을 위한 치환된 벤즈이미다졸 {SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLES FOR NEUROFIBROMATOSIS}
<발명의 개요>
본 발명은 비암성의 양성 뇌 종양의 치료, 특히 뇌수막종, 신경초종, 두개인두종, 유피종, 표피유사낭종, 혈관모세포종, 맥락총 유두종 및 송과체 부위 종양; 특히 1형 및 2형 신경섬유종증과 관련된 당해 종양, 및 두개저를 따라 발생하는 종양의 치유적 및/또는 예방적 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 치환된 벤즈이미다졸의 용도에 관한 것이다.
신경섬유종증 (NF)은 뼈, 연조직, 피부 및 신경계에 영향을 미치는 유전적 장애이다. 이는, 각각 약 3,000명의 출생아 중 1명, 및 50,000명의 출생아 중 1명에서 발생하는, 1형 신경섬유종증 (NF1) 및 2형 신경섬유종증 (NF2)으로 분류된다. 상기 장애는 유전적 결함의 결과로 발생되고, 여기서 NF1은 염색체 17에 위치한 유전자의 돌연변이로부터 비롯되고, NF2는 염색체 22에 위치한 유전자의 돌연변이로부터 비롯된다.
폰 레클링하우젠병(von Recklinghausen Disease)으로도 알려진 NF1은 미국에서 대략 4,000명의 출생아 중 1명에게서 나타나는 유전적 질환이다. NF1은 카페오레 반점(cafe-au-lait spots) (피부 변색), 피부 신경섬유종증 및 홍채 리쉬 결절의 3개 징후를 그 특징으로 한다. 상기 장애의 다른 특성에는 골격 이형성, 혈관 이형성, 학습 장애, 발작 및 신경능선 기원의 기타 종양, 예컨대 갈색세포종이 포함될 수 있다. 추가로, NF1 환자 중 약 10 내지 15％가 저등급 성상세포종을 갖고, 그보다 덜 통상적으로는 뇌실막세포종 또는 뇌수막종을 갖는다.
NF2는 이명, 난청 및 균형 장애의 관련 증상과 함께 양측 전정 신경초종을 그 특징으로 한다. 기타 발견에는 다른 뇌신경 및 말초 신경의 신경초종, 뇌수막종 및 소아성 후낭하 백내장이 포함된다.
NF의 두 형태 모두는 신경섬유종이라 불리는 양성 종양의 성장을 그 특징으로 한다. 이들 종양은 신경 세포가 있는 신체 내 임의의 곳에서 성장할 수 있다. 이에는 피부 표면 바로 아래의 신경, 및 신체 내 더 깊은 곳에 있는 신경, 척수 및/또는 뇌가 포함된다. 신경섬유종은 통상적으로 말초 신경 섬유에서 비롯된다.
NF1에서, 신경섬유종은 가장 통상적으로는 피부 상에서, 또는 눈에 도달하는 신경 상에서 성장한다. 눈에 도달하는 신경 상에서 성장하는 종양은 시신경교종으로 불리고, 이것이 충분히 크게 성장하는 경우, 실명을 비롯한 시각 관련 문제를 유발할 수 있다.
신경섬유종은 치료되지 않는 경우, 신경에 의해 자극된 부위에 기능 손실, 예컨대 장골 기형, 척추 만곡, 단신 및 성장 호르몬 결핍을 야기하는 심각한 신경 손상을 유발할 수 있다. 시신경 상의 종양은 시각 손실을 유발할 수 있고, 위장관 상의 종양은 출혈 또는 폐색을 유발할 수 있으며, 뇌 상의 종양은 학습 곤란 (언어 장애), 행동 문제 (학습 장애 또는 정신 지체), 청각 문제, 간질 위험 증가를 야기할 수 있다.
원발암유전자의 Ras 족 (N-Ras, K-Ras 및 H-Ras)는 세포 성장, 분화 및 생존 신호를 촉진하는 신호 전달 매개물질로서의 구실을 한다. 활성화된 Ras는 GTP-결합 상태로 존재하고, GTP가 GDP로 가수분해될 때 비활성화가 일어난다. Ras 돌연변이는 몇몇 인간 악성종양과 관련되어 있으며, GTP 가수분해 속도를 감소시켜, 지속적인 활성화를 야기한다.
NF1 유전자는, Ras의 음성 조절자로서의 기능을 하는 GTPase 활성화 단백질 (GAP)을 코딩한다. 이에 따라, NF1의 손실은 Ras 및 하류 신호 전달 경로, 예컨대 Raf/MEK/ERK 경로 및 PI3K/AKT 경로의 활성화를 증진시킨다. 이들 하류 신호전달 경로를 표적으로 하는 치료적 개입은, 상기 질환을 치료하기 위한 잠재적 접근법이 된다.
미국 특허 제7,071,216호 및 미국 특허 출원 제11/513,959호에 기재된 바와 같은 벤즈이미다졸은, Ras 또는 B-Raf의 활성화된 돌연변이 형태를 발현하는 종양 세포에서 Raf/MEK/ERK 신호전달 경로를 우선적으로 억제하는 것으로 입증된, Raf 키나제의 소분자 억제제이다.
Raf/MEK/ERK 신호전달 경로의 억제제로서, 벤즈이미다졸 유도체는 NF의 치료에 이득이 될 잠재력을 갖는다.
<발명의 개요>
본 발명은, 신경섬유종증 (NF)에 의해 유발된 병태를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 벤즈이미다졸 (이하, "벤즈이미다졸 유도체") 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
각각의 R1은 히드록시, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, (C1 -6 알킬)술파닐, (C1 -6 알킬)술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 C1 -6 알킬 또는 할로(C1 -6 알킬)이고;
각각의 R3은 할로, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로, 카르복실, (C1 -6 알콕시)카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 카르보니트릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬카르보닐, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 히드록시, 할로, C1 -6 알킬, 할로(C1 -6 알킬), C1 -6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
b는 0, 1, 2 또는 3이며;
c는 1 또는 2이다.
달리 지시되지 않는 한, 바람직하게는 상기 및 하기 사용된 일반적인 용어는 본 명세서의 문맥 내에서 하기 의미를 갖는다.
다른 측면에서, 본 발명은, 인간 또는 동물 대상체에서 종양 성장을 감소시키거나 예방하는 데 효과적인 양의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 하나 이상의 암 치료용 추가 제제와 함께 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 상기 대상체에서 Raf 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 조합 치료제로서 사용될 다수의 적합한 항암제가 본 발명의 방법에서의 사용을 위해 고려된다. 사실상, 본 발명은 수많은 항암제, 예컨대 아폽토시스를 유도하는 제제; 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 리보자임; 폴리펩티드, 예를 들어 효소; 약물; 생물학적 모방체; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사제; 호르몬; 백금 화합물; 항암 약물, 독소 및/또는 방사성핵종과 접합된 모노클로날 항체; 생물학적 반응 조절제, 예를 들어 인터페론, 예를 들어 IFN-a 등; 및 인터루킨, 예를 들어 IL-2 등; 입양 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 제제, 예를 들어 올-트랜스-레티노산 등; 유전자요법 시약; 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 혈관신생 억제제 등 (이에 한정되지는 않음)의 투여를 고려한다. 화학식 I, II 또는 III의 개시된 화합물과의 병용투여에 적합한 화학요법 화합물 및 항암요법의 수많은 다른 예시가 당업자에게 공지되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용될 항암제는 아폽토시스를 유도 또는 자극하는 제제를 포함한다. 아폽토시스를 유도하는 제제에는 방사선; 키나제 억제제, 예를 들어 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 키나제 억제제, 혈관 성장 인자 수용체 (VGFR) 키나제 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 키나제 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PGFR) I 키나제 억제제, 및 Bcr-Abl 키나제 억제제, 예컨대 STI-571, 글리벡(Gleevec) 및 글리벡(Glivec); 안티센스 분자; 항체, 예를 들어 헤르셉틴 및 리툭산; 항에스트로겐제, 예를 들어 랄록시펜 및 타목시펜; 항안드로겐제, 예를 들어 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노-글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드; 시클로옥시게나제 2 (COX-2) 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 멜록시캄, NS-398 및 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAID); 및 암 화학요법 약물, 예를 들어 이리노테칸 (캄프토사르), CPT-11, 플루다라빈 (플루다라), 다카르바진 (DTIC), 덱사메타손, 미톡산트론, 밀로타르그, VP-16, 시스플라티늄, 5-FU, 독스루비신, 탁소테르 또는 탁솔; 세포 신호전달 분자; 세라마이드 및 사이토카인; 및 스타우로스포린 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 인간 또는 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제약상 허용되는 담체 (단독으로 또는 다른 항암제와 함께)와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 "Raf 억제제"는, 하기 일반적으로 기재된 Raf/Mek 여과 분석에서 측정시, Raf 키나제 활성에 대하여 약 100 μM 이하의 IC50, 및 보다 전형적으로는 약 50 μM 이하의 IC50을 나타내는 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 억제하는 것으로 입증될 바람직한 Raf 키나제 동형체에는 A-Raf, B-Raf 및 C-Raf (Raf-1)가 포함된다. "IC50"은 효소 (예를 들어, Raf 키나제)의 활성을 최대치의 절반 수준으로 감소시키는 억제제의 농도이다. 본 발명의 대표적인 화합물은 Raf에 대하여 억제 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은, 본원에 기재된 Raf 키나제 분석에서 측정시, Raf에 대하여 약 10 μM 이하의 IC50, 보다 바람직하게는 약 5 μM 이하의 IC50, 보다 더 바람직하게는 약 1 μM 이하의 IC50, 및 가장 바람직하게는 약 200 nM 이하의 IC50을 나타낸다.
"알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 포화 히드로카빌 기를 지칭하며, 여기에는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 포함된다. 또한, 알킬에는 -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등 (예시로서 제공되며, 이에 한정되지는 않음)을 비롯한 직쇄 알킬 기의 분지쇄 이성질체가 포함된다. 이에 따라, 알킬 기에는 1차 알킬 기, 2차 알킬 기 및 3차 알킬 기가 포함된다. 어구 "C1 -12 알킬"은, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 어구 "C1 -6 알킬"은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
"알콕시"는 RO- (여기서, R은 알킬 기임)를 지칭한다. 본원에 사용된 어구 "C1-6 알콕시"는 RO- (여기서, R은 C1 -6 알킬 기임)를 지칭한다. C1 -6 알콕시 기의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, t-부톡시 등이 포함된다.
"(C1 -6 알콕시)카르보닐"은 에스테르 -C(=O)-OR (여기서, R은 C1 -6 알킬임)을 지칭한다.
본원에서, "아미노카르보닐"은 -C(O)-NH2 기를 지칭한다.
"C1 -6 알킬아미노카르보닐"은 -C(O)-NRR' 기 (여기서, R은 C1 -6 알킬이고, R'은 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택됨)를 지칭한다.
"카르보닐"은 2가의 -C(O)- 기를 지칭한다.
"카르복실"은 -C(=O)-OH를 지칭한다.
"시아노", "카르보니트릴" 또는 "니트릴"은 -CN을 지칭한다.
"카르보니트릴(C1 -6 알킬)"은 -CN으로 치환된 C1 -6 알킬을 지칭한다.
"시클로알킬"은 모노- 또는 폴리시클릭 알킬 치환기를 지칭한다. 전형적인 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자를 갖는다. 대표적인 시클로알킬 기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도 기를 지칭한다.
"할로(C1 -6 알킬)"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬 라디칼을 지칭한다. 보다 바람직한 할로(C1 -6 알킬) 기는 트리플루오로메틸이다.
"할로(C1-6 알킬)페닐"은 할로(C1 -6 알킬) 기로 치환된 페닐 기를 지칭한다.
"할로(C1 -6 알콕시)"는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 지칭한다. 보다 바람직한 할로(C1 -6 알콕시) 기는 트리플루오로메톡시이다.
"할로(C1-6 알킬)술포닐" 및 "할로(C1-6 알킬)술파닐"은 술포닐 및 술파닐 기를 할로(C1 -6 알킬) 기로 치환한 것을 지칭한다 (여기서, 술포닐 및 술파닐은 본원에 정의된 바와 같음).
"헤테로아릴"은, 방향족 고리 내 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며, 잔여 고리 원자는 탄소 원자인 방향족 기를 지칭한다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 헤테로원자로는 질소, 산소 및 황이 있으며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 대표적인 헤테로아릴 기는 5 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 이에는 예컨대 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 디아자피닐, 푸라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴이 포함된다.
본원에서, "헤테로시클로알킬"은 고리 구조 내에 1 내지 5개의 헤테로원자, 및 보다 전형적으로는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 시클로알킬 치환기를 지칭한다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 헤테로원자로는 질소, 산소 및 황이 있으며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬 잔기에는, 예를 들어 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 등이 포함된다.
"(C1 -6 알킬)헤테로시클로알킬"은 C1 -6 알킬 기로 치환된 헤테로시클로알킬 기를 지칭한다.
"헤테로시클로알킬(C1 -6 알킬)"은 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 -6 알킬을 지칭한다.
본원에서, "헤테로시클로알킬카르보닐"은 -C(O)-R10 기 (여기서, R10은 헤테로시클로알킬임)를 지칭한다.
"(C1 -6 알킬)헤테로시클로알킬카르보닐"은 -C(O)-R11 기 (여기서, R11은 (C1 -6 알킬)헤테로시클로알킬임)를 지칭한다.
"히드록시"는 -OH를 지칭한다.
"히드록시(C1 -6 알킬)"은 히드록시로 치환된 C1 -6 알킬 기를 지칭한다.
"히드록시(C1 -6 알킬아미노카르보닐)"은 히드록시로 치환된 C1 -6 알킬아미노카르보닐 기를 지칭한다.
본원에서, "술포닐"은 -SO2- 기를 지칭한다.
본원에서, "술파닐"은 -S- 기를 지칭한다. "알킬술포닐"은 -SO2R12 구조 (여기서, R12는 알킬임)의 치환된 술포닐을 지칭한다. "알킬술파닐"은 -SR12 구조 (여기서, R12는 알킬임)의 치환된 술파닐을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 사용된 알킬술포닐 및 알킬술파닐 기에는 (C1 -6 알킬)술포닐 및 (C1 -6 알킬)술파닐이 포함된다. 이에 따라, 전형적인 기에는, 예를 들어 메틸술포닐 및 메틸술파닐 (즉, R12가 메틸인 경우), 에틸술포닐 및 에틸술파닐 (즉, R12가 에틸인 경우), 프로필술포닐 및 프로필술파닐 (즉, R12가 프로필인 경우) 등이 포함된다.
"히드록시 보호기"는 OH 기에 대한 보호기를 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 상기 용어는 산 COOH의 OH 기 보호를 지칭한다. 적합한 히드록시 보호기, 및 특정 관능기를 보호화 및 탈보호화시키는 적합한 조건은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 이러한 보호기가 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York (1999)]에 기재되어 있다. 이러한 히드록시 보호기에는 C1 -6 알킬 에테르, 벤질 에테르, p-메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 등이 포함된다.
"임의로 치환된" 또는 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자를 1가 또는 2가 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다.
치환된 치환기가 직쇄 기를 포함하는 경우, 치환은 쇄 내부에서 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등), 또는 쇄 말단에서 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등) 일어날 수 있다. 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지된 또는 시클릭 배열일 수 있다.
상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸, 또는 또다른 할로겐 원자로 치환된 할로겐 원자)을 포함하도록 의도된 것은 아님을 이해하여야 한다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
화학식 I의 범주 내의 화합물 및 이들의 제조 방법은 미국 특허 제7,071,216호, 미국 특허 출원 제11/513,959호 및 미국 특허 출원 제11/513,745호 (이들은 이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 개시되어 있다. 바람직한 화합물로는 하기 화학식 II의 1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸페닐)-아민 및 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 또는 하기 화학식 III을 갖는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이 있다.
<화학식 II>
Figure pct00002
<화학식 III>
Figure pct00003
특허 출원 또는 과학 간행물의 인용이, 특히 벤즈이미다졸 유도체 화합물에 대해 주어지는 각각의 경우에, 최종 생성물, 제약 제제 및 청구범위의 주제는 이들 문헌에 대한 거명에 의해 본원에 포함된다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성제의 구조는 표준 목록 "머크 인덱스(The Merck Index)" 최신판, 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International), 예를 들어 IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications)로부터 취할 수 있다. 그의 상응하는 내용이 이 거명에 의해 본원에 포함된다.
놀랍게도, 벤즈이미다졸 유도체가, 비암성의 양성 뇌 종양, 특히 신경섬유종증을 치료하는 데 이들이 유용하도록 만드는 치료적 특성을 보유하는 것으로 본 발명에서 밝혀졌다.
이에 따라, 본 발명은 비암성의 양성 뇌 종양, 특히 신경섬유종증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 벤즈이미다졸 유도체의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 비암성의 양성 뇌 종양, 특히 신경섬유종증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 벤즈이미다졸 유도체의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 벤즈이미다졸 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 비암성의 양성 뇌 종양, 특히 NF를 치료하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 억제 유효량의 1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로-메틸페닐)-아민 (화합물 (II)) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 비암성의 양성 뇌 종양, 특히 NF를 앓는 포유동물, 특히 인간을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 방법은 NF1 또는 NF2를 치료하기 위해 이용된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 비암성의 양성 뇌 종양, 특히 NF를 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 벤즈이미다졸 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서, 용어 "치료"는 아픈 환자뿐만 아니라, 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환에 걸린 것으로 의심되는 환자의 치료를 비롯한, 예방적 또는 방지적 치료 및 치유적 또는 질환 억제적 치료 둘 모두를 포함한다. 상기 용어는 질환의 진행을 지연시키기 위한 치료를 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치유적"은 비암성의 양성 뇌 종양, 특히 NF를 수반하는 진행성 발현의 치료에서의 효능을 의미한다.
용어 "예방적"은 비암성의 양성 뇌 종양, 특히 NF를 수반하는 질환의 개시 또는 재발의 방지를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "진행의 지연"은, 치료될 질환의 예비 단계 또는 초기 단계에 있는 환자 (예를 들어, 상응하는 질환의 예비 형태가 진단되는 환자, 또는 예를 들어 의학적 치료 중인 상태 또는 상응하는 질환이 발병할 것 같은 사건으로부터 비롯된 상태에 있는 환자)에 대한 활성 화합물의 투여를 의미한다.
상기 예측불가능한 특성의 범위는, 벤즈이미다졸 유도체의 사용이 비암성의 양성 뇌 종양, 특히 NF의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 특히 중요한 것임을 의미한다.
벤즈이미다졸 유도체가 양호한 치료역(therapeutic margin) 및 기타 이점을 수반하여 비암성의 양성 뇌 종양, 특히 NF의 치료에 특히 적합하다는 것을 입증하기 위해, 임상 시험이 당업자에게 공지된 방식으로 수행될 수 있다.
비암성의 양성 뇌 종양, 특히 NF를 억제하기 위해 사용될 벤즈이미다졸 유도체의 정확한 투여량은 숙주, 치료될 병태의 성질 및 중증도, 투여 방식을 비롯한 몇몇 인자에 따라 달라진다. 화학식 I의 화합물은 경구, 비경구, 예를 들어 복강내, 정맥내, 근육내, 피하, 종양내 또는 직장내, 또는 장관내를 비롯한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 경구로, 바람직하게는 체중 1 kg당 1 내지 300 mg의 일일 투여량, 또는 대부분의 보다 큰 영장류에 대해서는 50 내지 5000 mg, 바람직하게는 500 내지 3000 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
통상적으로, 적은 용량이 초기에 투여되고, 치료중인 숙주에 대한 최적 투여량이 결정될 때까지 투여량이 점진적으로 증가된다. 투여량의 상한은 부작용에 의해 강제되는 것이며, 치료될 숙주에 대한 시험에 의해 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 및 임의로 하나 이상의 다른 통상적인 제약 보조제와 조합될 수 있으며, 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet) 등의 형태로 장관내, 예를 들어 경구로, 또는 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구, 예를 들어 복강내 또는 정맥내 투여될 수 있다. 장관내 및 비경구 조성물은 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
벤즈이미다졸 유도체는 상기 병리에 사용하기 위해 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 제약적 활성 화합물과 함께 사용될 수 있다. 조합 파트너에는 항증식성 화합물이 포함된다. 이러한 항증식성 화합물에는, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 대사길항물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하고/감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관신생(anti-angiogenic) 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐제; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 동형체의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액암의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (콘포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)); 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL; 등록상표)); 키네신 방추사 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토Rx(CombinatoRx)); MEK 억제제, 예컨대 ARRY142886 (어레이 피오파마(Array PioPharma)), AZD6244 (아스트라제네카(AstraZeneca)), PD181461 (화이자(Pfizer)) 및 류코보린이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 즉, 기질인 안드로스텐디온 및 테스토스테론이 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는, 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스톨락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 엑세메스탄은 예컨대 상표명 아로마신(AROMASIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 포르메스탄은 예컨대 상표명 렌타론(LENTARON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 파드로졸은 예컨대 상표명 아페마(AFEMA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아나스트로졸은 예컨대 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 레트로졸은 예컨대 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아미노글루테티미드는 예컨대 상표명 오리메텐(ORIMETEN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐제"는 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 타목시펜은 예컨대 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 랄록시펜 히드로클로라이드는 예컨대 상표명 에비스타(EVISTA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 미국 특허 제4,659,516호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐제"는 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 이에는 예를 들어 미국 특허 제4,636,505호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"에는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 고세렐린은 미국 특허 제4,100,274호에 개시되어 있으며, 예를 들어 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는, 예를 들어 미국 특허 제5,843,901호에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"에는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체인 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 이리노테칸은 예컨대 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 토포테칸은 예컨대 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"에는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 (리포좀 제제, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논인 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신인 에토포시드 및 테니포시드가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 에토포시드는 예컨대 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 테니포시드는 예컨대 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 독소루비신은 예컨대 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 에피루비신은 예컨대 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이다루비신은 예컨대 상표명 자베도스(ZAVEDOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 미톡산트론은 예컨대 상표명 노반트론(NOVANTRON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성 화합물"은 미세소관 안정화 화합물, 미세소관 탈안정화 화합물 및 마이크로튜블린 중합 억제제에 관한 것이며, 이에는 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜히친 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예컨대 에포틸론 B 또는 D 또는 이들의 유도체가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 파클리탁셀은 예컨대 탁솔(TAXOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 도세탁셀은 예컨대 상표명 탁소테르(TAXOTERE)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 빈블라스틴 술페이트는 예컨대 상표명 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 빈크리스틴 술페이트는 예컨대 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는, 예를 들어 미국 특허 제5,010,099호에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, WO 98/10121, 미국 특허 제6,194,181호, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"에는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 시클로포스파미드는 예컨대 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이포스파미드는 예컨대 상표명 홀록산(HOLOXAN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이에는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 추가로, 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA)이 포함된다.
용어 "항신생물성 대사길항물질"에는 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉시드가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 카페시타빈은 예컨대 상표명 젤로다(XELODA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 겜시타빈은 예컨대 상표명 젬자르(GEMZAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"에는 카르보플라틴, 시스플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 카르보플라틴은 예컨대 상표명 카르보플랫(CARBOPLAT)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 옥살리플라틴은 예컨대 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성, 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적으로 하고/감소시키는 화합물; 또는 추가의 항혈관신생 화합물"에는, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어
a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적으로 하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티니브;
h) C-Kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 족의 일부)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티니브;
i) c-Abl 족의 구성원, 이들의 유전자-융합 산물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 족의 구성원 및 이들의 유전자-융합 산물의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브 또는 닐로티니브 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (파크데이비스; ParkeDavis); 또는 다사티니브 (BMS-354825);
j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 족의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원 및 Ras/MAPK 족의 구성원, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 (CDK) 족의 구성원의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 미국 특허 제5,093,330호에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 추가 화합물에는, 예를 들어 UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스타틴(Bryostatin) 1, 페리포신(Perifosine); 일모포신(Ilmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스(Isis) 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)가 포함됨;
k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티니브 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴을 비롯한 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물 (티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류로부터 선택되는 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르); NSC 680410, 아다포스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 화합물임);
l) 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 족 (동종이량체 또는 이종이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 상피 성장 인자 수용체 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 족의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드와 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 및 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주마브 (헤르셉틴(상표명)), 세툭시마브 (에르비툭스(Erbitux; 상표명)), 이레사(Iressa), 타르세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음); 및
m) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적으로 하거나 또는 HGF와 결합하는 항체
가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
추가의 항혈관신생 화합물에는 그의 활성에 대해 또다른 메커니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470이 포함된다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물로는, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산(okadaic acid) 또는 그의 유도체가 있다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물로는, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로옥시게나제 억제제"에는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노-페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"에는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, "에트리돈산"은 예컨대 상표명 디드로넬(DIDRONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "클로드론산"은 예컨대 상표명 보네포스(BONEFOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "틸루드론산"은 예컨대 상표명 스켈리드(SKELID)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "파미드론산"은 예컨대 상표명 아레디아(AREDIA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "알렌드론산"은 예컨대 상표명 포사맥스(FOSAMAX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "이반드론산"은 예컨대 상표명 본드라나트(BONDRANAT)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "리세드론산"은 예컨대 상표명 악토넬(ACTONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "졸레드론산"은 예컨대 상표명 조메타(ZOMETA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는, 포유동물의 라파마이신 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파문(Rapamune; 등록상표)), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican; 상표명)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는, 헤파린 술페이트 분해를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어에는 PI-88이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는, 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 동형체 (예를 들어, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras)의 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는, 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물로는, 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이 있다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는, 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물로는, 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체가 있다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는, 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물에는, 예를 들어 보르테조미드(Bortezomid) (벨케이드(Velcade; 상표명)) 및 MLN 341이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)에는, 콜라겐 펩티도모방체 및 비-펩티도모방체 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티도유사 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "혈액암의 치료에 사용되는 화합물"에는, FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 미분화(anaplastic) 림프종 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물로는, 특히 Flt-3R 수용체 키나제 족의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이 있다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"에는, HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물로는, 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제가 있다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"에는, 트라스투주마브 (헤르셉틴; 상표명), 트라스투주마브-DM1, 에르비툭스, 베바시주마브 (아바스틴(Avastin; 상표명)), 리툭시마브 (리툭산(등록상표)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 항체란, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2종 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한도 내에서 항체 단편을 의미한다.
용어 "항백혈병 화합물"에는, 예를 들어 Ara-C, 피리미딘 유사체 (데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체임)가 포함된다. 또한, 히폭산틴의 퓨린 유사체, 6-머캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은, 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특이적인 HDAC 억제제에는 MS275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴(Trichostatin) A, 및 미국 특허 제6,552,065호에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 락테이트 염이 포함된다.
본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는, 소마토스타틴 수용체를 표적으로 하거나, 처치하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드 및 SOM230을 지칭한다.
종양 세포 손상 접근법은 전리 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 하기 언급된 용어 "전리 방사선"은 전자기 선 (예컨대, X-선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로서 발생되는 전리 방사선을 의미한다. 전리 방사선은 방사선 요법에서 제공되며 (이에 한정되지는 않음), 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)] 참조).
본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는, 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제의 부류, 예컨대 FTY720을 지칭한다.
용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 지칭하며, 이에는 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린 (특히, ALL에 대해 ara-C와 함께 사용됨) 및/또는 펜토스타틴이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제로는, 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급되어 있음)이 있다.
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"에는 미국 특허 제5,461,076호에 개시된 화합물이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 화합물, 단백질 또는 VEGF의 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것들; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)]; 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 안지오스타틴(ANGIOSTATIN) (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재되어 있음); 엔토스타틴(ENDOSTATIN) (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재되어 있음); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주마브; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들어 마쿠곤(Macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임(Angiozyme) (RPI 4610) 및 베바시주마브 (아바스틴; 상표명)가 포함된다.
본원에 사용된 "광역학 요법"은 암을 치료 또는 예방하기 위해 감광성 화합물로 공지된 특정 화합물을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예에는, 예를 들어 비수다인(VISUDYNE) 및 포르피머(porfimer) 나트륨과 같은 화합물을 이용한 치료가 포함된다.
본원에 사용된 "혈관신생억제(angiostatic) 스테로이드"는 혈관신생을 차단하거나 억제하는 화합물, 예를 들어 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.
코르티코스테로이드를 함유하는 이식물은, 예를 들어 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 지칭한다.
다른 화학요법 화합물에는, 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 여러 가지 화합물, 또는 다르거나 공지되지 않은 작용 메커니즘을 갖는 화합물이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 예컨대 상기 언급된 질환의 치료에서, 예를 들어 약물의 치료 활성 증강제로서 또는 약물의 필요 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 다른 약물 물질, 예컨대 소염 약물, 기관지확장 약물 또는 항히스타민 약물 물질과 함께 사용되는 동시-치료 화합물로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 제약 조성물로 다른 약물 물질과 함께 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질의 투여 전에, 동시에 또는 후에 개별적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물과 소염 약물, 기관지확장 약물, 항히스타민 약물 또는 진해성 약물 물질의 조합물을 포함하며, 여기서 상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질은, 동일하거나 또는 상이한 제약 조성물로 존재한다.
적합한 소염 약물에는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592에 기재되어 있는 스테로이드, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재되어 있는 것과 같은 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제; LTB4 길항제, 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247, 및 미국 특허 제5,451,700호에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo; 등록상표, 글락소스미스클라인)), 로플루밀라스트 (바이크 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플로(Schering-Plough)), 아로필린 (알미랄 프로데스파마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것들; A2a 효능제, 예컨대 EP 409 595 A2, EP 1 052 264, EP 1 241 176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 개시된 것들; A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들; 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 00/75114 (본 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 화학식
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의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 WO 04/033412의 화합물이 포함된다.
적합한 기관지확장 약물에는 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (키에시(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트 뿐만 아니라, WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424 021, 미국 특허 제5,171,744호, 미국 특허 제3,714,357호, WO 03/33495 및 WO 04/018422에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 항히스타민 약물 물질에는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘 뿐만 아니라, WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것들이 포함된다.
본 발명의 화합물과 소염 약물의 다른 유용한 조합물로는 케모카인 수용체 (예를 들어, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5)의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 미국 특허 제6,166,037호 (특히, 특허청구범위 제18항 및 제19항), WO 00/66558 (특히, 특허청구범위 제8항), WO 00/66559 (특히, 특허청구범위 제9항), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물이 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 목록 "머크 인덱스" 최신판, 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널, 예를 들어 IMS 월드 퍼블리케이션즈로부터 취할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 상기-언급된 화합물은 당업계, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 공지된 치료 방법 (예를 들어, 호르몬의 투여 또는 특히 방사선)과 함께 유리하게 사용될 수 있다.
특히, 화학식 I의 화합물은 방사선감작화제로서, 특히 방사선요법에 대해 불량한 민감도를 나타내는 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
"조합물"이란, 하나의 투여량 단위 형태의 고정된 조합물; 또는 화학식 I의 화합물과 조합 파트너가 독립적으로 동시에 투여되거나, 또는 특히 상기 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내게 하는 시간 간격을 두고 개별적으로 투여될 수 있는 경우에 조합 투여를 위한 부분 키트를 의미한다.
비암성의 양성 뇌 종양, 특히 NF를 상기 조합물로 치료하는 것은, 소위 1차 치료, 즉, 진행중인 화학요법 등이 전혀 없는 상태에서 새로 진단된 질환을 치료하는 것일 수 있거나, 또는 상기 치료는 소위 2차 치료, 즉, 이마티니브 또는 벤즈이미다졸 유도체로 진행중인 치료 후에 질환을 치료하는 것일 수 있다 (질환의 중증도 또는 단계, 및 환자의 전반적인 상태 등에 따라 달라짐).
결과:
하기 표 1에서 입증된 바와 같이, 화합물 1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민은 B-Raf, c-Raf 및 B-Raf 돌연변이체 (V600E) 활성의 강력한 억제 (IC50 < 0.1 μM)를 나타내었다.
<표 1>
화합물 1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민의 Raf 활성에 대한 시험관내 효능
Figure pct00005
상기 표 1에서 입증된 바와 같이, 화합물 1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민은 야생형 B-Raf 동형체, 야생형 c-Raf 동형체 및 B-Raf 돌연변이체 (V600E) Raf 키나제에 대해 강력한 억제 활성을 발휘하였다. MAPK 경로에서, Raf 키나제는 Ras에 의해 활성화되어 Mek1 및 Mek2를 인산화 및 활성화시키고, 이는 다시 미토겐 활성화 키나제 1 및 2 (MAPK)를 활성화시킨다. Raf 키나제는 세포의 증식, 분화, 생존, 종양원성 형질전환 및 아폽토시스에 영향을 미치며, 이들을 조절하는 것으로 알려져 있다. B-Raf 동형체는 신호전달에 참여하는 가장 활성인 형태의 Raf이며, Ras 신호 전파에서 핵심요소인 것으로 입증되었다.
하기 표 2에서 입증된 바와 같이, 화합물 1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민은 VEGFR-2, c-Kit, PDGFR-β 및 CSF-1R의 강력한 억제제이다.
<표 2>
화합물 1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민에 의한 티로신 키나제의 억제
Figure pct00006
또한, 세포-기반 분석을 이용하여, 표 2에 나타낸 표적 분자에 대한 화합물 1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민의 활성을 하기와 같이 측정하였다.
HEK-KDR-93 세포에서 화합물 1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민으로 처리한 후의 표적 조절은, ELISA에 의해 포스포-VEGFR의 감소로 측정된 바와 같이, VEGF 매개 VEGFR-2 인산화의 억제 (0.19 μM의 EC50)를 나타내었다 (도시하지 않음).
Mo7e 세포에서 화합물 1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민으로 처리한 후의 c-Kit 억제 분석은, ELISA에 의해 포스포-c-Kit의 감소로 측정된 바와 같이 c-Kit 인산화의 억제 (1.1 μM의 EC50)를 나타내었다.
MG63 세포에서 화합물 1-메틸-5-[2-(5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민으로 처리한 후의 PDGFR-β 억제 분석은, ELISA에 의해 포스포-PDGFR-β의 감소로 측정된 바와 같이 포스포-PDGFR-β의 억제 (0.7 μM의 EC50)를 나타내었다.
ST88 세포주 (NF1+/-)는 상승된 수준의 Ras-GTP를 함유하며, 종종 NF1에 대한 전임상 모델로서 이용된다. 노파르티스(Novartis) 내부 데이터는, ST88 세포를 RAF265로 처리하는 것이 감소된 수준의 포스포-MEK 및 포스포-ERK, 및 후속적인 증식 억제를 초래한다는 것을 나타내었다.
ST88 세포에서 RAF265의 경로 억제 및 항증식 활성.
Figure pct00007
이들 데이터는 RAF265가 NF1 결핍 종양 세포주에 대해서도 B-Raf 돌연변이체 (B-RafV600E) 또는 N-Ras 돌연변이체 (N-RasQ61R)를 발현하는 세포주와 마찬가지로 유사한 효능을 갖는다는 것을 나타내었다. 상기 데이터가 한정된 데이터세트라 할지라도, 문헌에 Ras 하류의 표적을 억제하여 NF1 결핍 신경섬유종을 치료한 전례가 있다. 예를 들어, ST88 및 NF90 세포 (둘 모두 NF1+/-)를 MEK 억제제인 CI-1040으로 처리하는 것은, 포스포-ERK의 수준을 감소시키고 증식을 억제하였다 (문헌 [Mattingly et al. 2005]).
VEGFR-2의 억제에 기인하여, RAF265는 또한 신경섬유종을 치료하는 데 있어서 치료적 이익 또한 제공할 수 있는 항혈관신생 활성을 갖는다. RAF265가 새로운 혈관의 성장 (즉, 혈관신생)을 생체내 억제한다는 것을 확인하기 위해, VEGF를 과발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)를 함유하는 마트리겔(Matrigel; 등록상표)을 마우스에 이식하고, 이어서 마우스를 소정 용량 범위의 RAF265 또는 비히클 대조군으로 처치하였다 (제1일 및 제4일). 상기 모델에서, CHO 세포로부터 발현된 VEGF는 마트리겔(등록상표) 플러그 내에서 혈관신생을 유도한다. 제5일에 플러그를 절개하고, 혈관신생 정도의 척도로서 드라브킨 시약(Drabkin's reagent)을 사용하여 헤모글로빈에 대해 분석하였다.
도 1에서 입증된 바와 같이, 세포와 함께 이식된 마트리겔이 VEGF-CHO 세포 없이 이식된 마트리겔에 비해 훨씬 높은 헤모글로빈 수준을 가졌으므로, VEGF-CHO 세포는 명백하게 혈관신생을 유도하였다. RAF265는 헤모글로빈 함량의 용량-의존적 감소 (50 mg/kg에서 최대 억제)를 유발하였다. 이들 데이터는 RAF265가 생체내 항혈관신생 활성을 가지며, NF1 종양에서 추가적인 항종양 활성을 제공할 수 있다는 것을 나타내었다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경섬유종증에 의해 유발된 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00008

    상기 식에서,
    각각의 R1은 히드록시, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, (C1 -6 알킬)술파닐, (C1 -6 알킬)술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 C1 -6 알킬 또는 할로(C1 -6 알킬)이고;
    각각의 R3은 할로, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4는 히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로, 카르복실, (C1 -6 알콕시)카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 카르보니트릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬카르보닐, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 R1, R2, R3 및 R4는 히드록시, 할로, C1 -6 알킬, 할로(C1 -6 알킬), C1 -6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    b는 0, 1, 2 또는 3이며;
    c는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 신경섬유종증에 의해 유발된 병태가 비암성의 양성 뇌 종양, 뇌수막종, 신경초종, 두개인두종, 유피종, 표피유사낭종, 혈관모세포종, 맥락총 유두종 및 송과체 부위 종양으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 신경섬유종증이 1형 신경섬유종증 또는 2형 신경섬유종증으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드, 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 또는 하기 화학식 III을 갖는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00009

    <화학식 III>
    Figure pct00010
  5. 신경섬유종증에 의해 유발된 병태를 치료하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 제약상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 I>
    Figure pct00011

    상기 식에서,
    각각의 R1은 히드록시, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, (C1 -6 알킬)술파닐, (C1 -6 알킬)술포닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 C1 -6 알킬 또는 할로(C1 -6 알킬)이고;
    각각의 R3은 할로, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4는 히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로, 카르복실, (C1 -6 알콕시)카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6 알킬아미노카르보닐, 카르보니트릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬카르보닐, 페닐 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 R1, R2, R3 및 R4는 히드록시, 할로, C1 -6 알킬, 할로(C1 -6 알킬), C1 -6 알콕시 및 할로(C1-6 알콕시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    b는 0, 1, 2 또는 3이며;
    c는 1 또는 2이다.
  6. 제4항에 있어서, 신경섬유종증에 의해 유발된 상기 병태가 비암성의 양성 뇌 종양, 뇌수막종, 신경초종, 두개인두종, 유피종, 표피유사낭종, 혈관모세포종, 맥락총 유두종 및 송과체 부위 종양으로부터 선택되는 것인 용도.
  7. 제4항에 있어서, 상기 신경섬유종증이 1형 신경섬유종증 또는 2형 신경섬유종증으로부터 선택되는 것인 용도.
  8. 신경섬유종증에 의해 유발된 병태를 치료하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 또는 하기 화학식 III을 갖는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 II>
    Figure pct00012

    <화학식 III>
    Figure pct00013
  9. 제7항에 있어서, 신경섬유종증에 의해 유발된 상기 병태가 비암성의 양성 뇌 종양, 뇌수막종, 신경초종, 두개인두종, 유피종, 표피유사낭종, 혈관모세포종, 맥락총 유두종 및 송과체 부위 종양으로부터 선택되는 것인 용도.
  10. 제7항에 있어서, 상기 신경섬유종증이 1형 신경섬유종증 또는 2형 신경섬유종증으로부터 선택되는 것인 용도.
  11. 유효량의 하기 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 또는 하기 화학식 III을 갖는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 비암성의 양성 뇌 종양을 앓는 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00014

    <화학식 III>
    Figure pct00015
  12. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 또는 하기 화학식 III을 갖는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 비암성의 양성 뇌 종양의 치료를 위한 제약 제제.
    <화학식 II>
    Figure pct00016

    <화학식 III>
    Figure pct00017
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101880015B1 (ko) 2017-12-08 2018-07-19 아주대학교산학협력단 인터페론 감마를 유효성분으로 함유하는 신경섬유육종 예방 또는 치료용 조성물

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2668210T3 (da) 2011-01-26 2020-08-24 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf
CN116574185A (zh) 2012-07-25 2023-08-11 塞尔德克斯医疗公司 抗kit抗体及其用途
CN113908269A (zh) * 2014-05-23 2022-01-11 塞尔德克斯医疗公司 嗜酸性粒细胞或肥大细胞相关病症的治疗
EP3908278A4 (en) 2019-01-11 2022-09-28 Naegis Pharmaceuticals Inc. LEUCOTRIENE SYNTHESIS INHIBITORS
WO2022268158A1 (zh) * 2021-06-23 2022-12-29 正大天晴药业集团股份有限公司 作为c-Met激酶抑制剂的化合物治疗I型神经纤维瘤病的用途
WO2023057613A1 (en) * 2021-10-08 2023-04-13 Universite Claude Bernard Lyon 1 Benzimidazole derivatives for use in the treatment or prevention of a histiocytosis or a craniopharyngioma

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2336094T3 (es) * 2002-03-29 2010-04-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de quinasa raf.
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
GB0609378D0 (en) * 2006-05-11 2006-06-21 Novartis Ag Organic compounds
PE20080766A1 (es) * 2006-08-30 2008-06-15 Novartis Ag Sales de benzimidazolil piridil eteres y formulaciones que las contienen
WO2008070616A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 University Of Utah Research Foundation METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO HIF-1α
UA99731C2 (ru) * 2007-07-30 2012-09-25 Ардеа Биосайенсис, Инк Кристаллические полиморфные формы n-(ариламино)сульфонамидов как ингибиторы мэк, композиция (варианты) и применение
US20110033461A1 (en) * 2008-03-12 2011-02-10 Vladimir Ratushny Combination Therapy for the Treatment of Cancer

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101880015B1 (ko) 2017-12-08 2018-07-19 아주대학교산학협력단 인터페론 감마를 유효성분으로 함유하는 신경섬유육종 예방 또는 치료용 조성물

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