MX2010013683A - Bencimidazoles sustituidos para neurofibromatosis. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de los Derivados de Bencimidazol para la preparación de un fármaco para el tratamiento de neurofibromatosis.

Description

BENCIMIDAZOLES SUSTITUIDOS PARA NEUROFIBROMATOSIS Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere al uso de bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de, y la preparación de un fármaco para el tratamiento de, tumores de cerebro benignos, no cancerosos, en especial para el tratamiento curativo y/o profiláctico de meningiomas, schwannomas, craneofaringiomas, dermoides, epidermoides, hemangioblastomas, papilomas del plexo coroide, y tumores de la región pineal; en especial los tumores asociados con neurofibromatosis tipos 1 y 2, y los tumores que se presentan a lo largo de la base del cráneo.

Antecedentes de la Invención La neurofibromatosis (NF) es un trastorno genético que afecta al hueso, al tejido blando, a la piel, y al sistema nervioso. Se clasifica en neurofibromatosis tipo 1 (NF1), y neurofibromatosis tipo 2 (NF2), que se presentan en aproximadamente 1 de 3,000 y en 1 de 50,000 nacimientos, respectivamente. Los trastornos se presentan como un resultado de defectos genéticos, con NF1 resultante de una mutación en un gen localizado en el cromosoma 17, y NF2 en el cromosoma 22.

La NF1, también conocida como enfermedad de von Recklinghausen, es una enfermedad hereditaria que se ve en aproximadamente 1 de 4,000 nacimientos vivos en los Estados Unidos. La NF1 se caracteriza por un triad de manchas de café con leche (decoloraciones de la piel), neurofibroma cutáneo, y nodulos de Lisch en el iris. Otras características del trastorno pueden incluir displasia esquelética, displasias vasculares, discapacidades del aprendizaje, convulsiones, y otros tumores de origen de la cresta neural, tales como feocromocitomas. En adición, aproximadamente del 10 al 15 por ciento de los pacientes con NF1 tienen astrocitomas de grado bajo y, menos comúnmente, ependimomas o meningiomas.

La NF2 se caracteriza por schwannomas vestibulares bilaterales con síntomas asociados de tinitus, pérdida del oído, y disfunción del equilibrio. Otros hallazgos incluyen schwannomas de otros nervios craneales y periféricos, meningiomas, y contracción subcapsular posterior juvenil.

Ambas formas de. NF se caracterizan por el crecimiento de tumores benignos denominados como neurofibromas. Estos tumores pueden crecer en cualquier parte del cuerpo en donde haya células nerviosas. Esto incluye a los nervios justo debajo de la superficie de la piel, así como los nervios más profundos dentro del cuerpo, la médula espinal, y/o el cerebro. Los neurofibromas usualmente se originan en las fibras nerviosas periféricas.

En la NF1, los neurofibromas más comúnmente crecen sobre la piel o sobre el nervio hacia el ojo. Un tumor que crece sobre el nervio hacia el ojo se denomina como un glioma óptico, y si crece suficientemente grande, puede provocar problemas con la visión, incluyendo ceguera.

Si no se trata, un neurofibroma puede provocar un grave daño del nervio, conduciendo a pérdida de la función hacia el área estimulada por ese nervio, tal como malformación de los huesos largos, curvatura de la columna vertebral, estatura corta, y deficiencia de la hormona del crecimiento. Los tumores en el nervio óptico pueden provocar pérdida visual; en el tracto gastrointestinal pueden provocar hemorragia u obstrucción, en el cerebro pueden conducir a dificultades del aprendizaje (problemas en el habla), problemas del comportamiento (discapacidades del aprendizaje o retardo mental), problemas auditivos, y mayor riesgo de epilepsia.

La familia de proto-oncogenes Ras (N-Ras, K-Ras y H-Ras) sirven como mediadores de la transducción de señales que promueven las señales de crecimiento, diferenciación, y sobrevivencia celular. El Ras activado existe en un estado enlazado con GTP, y se presenta la inactivación después de la hidrólisis de GTP hasta GDP. Las mutaciones de Ras están asociadas con varias malignidades humanas, y dan como resultado una velocidad reducida de la hidrólisis de GTP, que conduce a una activación sostenida.

Los genes de NF1 codifican una proteína activadora de GTPasa (GAP) que funciona como un regulador negativo de Ras. Por consiguiente, la pérdida de NF1 conduce a una mejor activación de Ras y de las sendas de transducción de señales corriente abajo, tales como la senda de Raf/MEK/ERK y la senda de PI3K/AKT. Las intervenciones terapéuticas que se dirigen a estas sendas de señalización corriente abajo representan un planteamiento potencial para el tratamiento de esta enfermedad.

Los bencimidazoles, como se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 7,071,216 y en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 11/513,959, son inhibidores de moléculas pequeñas de cinasa RAF que se ha demostrado que inhiben preferencialmente la senda de señalización de Raf/MEK/ERK en las células tumorales que expresan las formas activadas mutantes de Ras o de B-Raf.

Como inhibidores de la senda de señalización de Raf/MEK/ERK, los derivados de bencimidazol tienen el potencial para ser benéficos en el tratamiento de NF.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere al uso de bencimidazoles de la fórmula (I), posteriormente en la presente los "DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL "). en donde: cada R1 se selecciona independientemente a partir de hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfanilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, fenilo, y heteroarilo; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); cada R3 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R4 se selecciona independientemente a partir de hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, carboxilo, (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo, carbonitrilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, hetero-cicloalquil-carbonilo, fenilo, y heteroarilo; en donde R1, R2, R3, y R4 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-(alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono); a es 1 , 2, 3, 4 ó 5; b es 0, 1 , 2 ó 3; y c es 1 ó 2; o un tautómero o estereoisómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, tautómero, o estereoisómero, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de las condiciones causadas por neurofibromatosis (NF).

Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera.

En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con Raf en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto, una cantidad de un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III) efectiva para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto, en combinación con cuando menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer. Se contempla la utilización de un número de agentes adecuados contra el cáncer para utilizarse como productos terapéuticos de combinación en los métodos de la presente invención. En realidad, la presente invención contempla, pero no se limita a, la administración de numerosos agentes contra el cáncer, tales como los agentes que inducen apoptosis; polinucleótidos, por ejemplo, ribozimas; polipéptidos, por ejemplo, enzimas; fármacos; miméticos biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos anti-tumorales; anti-metabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con los fármacos contra el cáncer, toxinas, y/o radionúclidos; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo, interferones, por ejemplo, IFN-a, etc.; e interleucinas, por ejemplo, IL-2, etc., agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoiéticos; agentes que inducen la diferenciación de las células tumorales, por ejemplo, ácido retinoico todo trans, etc.; reactivos de terapia genética; reactivos de terapia anti-sentido, y nucleótidos; vacunas tumorales; inhibidores de angiogénesis, y similares. Otros numerosos ejemplos de los compuestos quimioterapéuticos y de las terapias contra el cáncer adecuadas para su co-administración con los compuestos dados a conocer de la fórmula (I), (II) o (III), son conocidos por los expertos en este campo.

En las modalidades preferidas, los agentes contra el cáncer para utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención comprenden los agentes que inducen o estimulan la apoptosis. Los agentes que inducen la apoptosis incluyen, pero no se limitan a, radiación; inhibidores de cinasa, por ejemplo, inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento vascular (VGFR), inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PGFR) I, y los inhibidores de cinasa Bcr-Abl, tales como STI-571, Gleevec, y Glivec; moléculas anti-sentido; anticuerpos, por ejemplo, herceptina y rituxan; anti-estrógenos, por ejemplo, raloxifeno y tamoxifeno; anti-andrógenos, por ejemplo, flutamida, bicalutamida, finasterida, amino-glutetamida, quetoconazol y corticosteroides; inhibidores de ciclo-oxigenasa 2 (COX-2), por ejemplo, celecoxib, meloxicam, NS-398 y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs); y fármacos quimioterapéuticos para cáncer, por ejemplo, irinotecano (camptosar), CPT-11, fludarabina (fludara), dacarbazina (DTIC), dexametasona, mitoxantrona, milotarg, VP-16, cisplatino, 5-FU, doxorrubicina, taxotere o taxol; moléculas de señalización celular; ceramidas y citoquinas; y estaurosporina, y similares.

En otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la fórmula (I), (II) o (III), junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para su administración a un sujeto humano o animal, ya sea solo o bien junto con otros agentes contra el cáncer.

"Inhibidor de Raf" se utiliza en la presente para referirse a un compuesto que exhibe una IC50 con respecto a la actividad de la cinasa RAF de no más de aproximadamente 100 µ?, y más típicamente de no más de aproximadamente 50 µ?, como se mide en el Ensayo de Filtración de Raf/Mek descrito en términos generales más adelante en la presente. Las isoformas preferidas de la cinasa RAF, en donde se mostrará que son inhibidas por los compuestos de la presente invención, incluyen A-Raf, B-Raf, y C-Raf (Raf-1). "IC50" es la concentración de inhibidor que reduce la actividad de una enzima, por ejemplo, de la cinasa RAF, hasta el nivel medio-máximo. Se ha descubierto que los compuestos representativos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora contra Raf. Los compuestos de la presente invención de preferencia exhiben una IC50 con respecto a Raf de no más de aproximadamente 10 µ?, más preferiblemente, de no más de aproximadamente 5 µ?, todavía más preferiblemente de no más de aproximadamente 1 µ?, y de una manera muy preferible, de no más de aproximadamente 200 nM, como se mide en los ensayos de cinasa RAF descritos en la presente.

"Alquilo" se refiere a los grupos hidrocarbilo saturados que no contienen heteroátomos, e incluyen los grupos alquilo de cadena recta, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. Alquilo también incluye los isómeros de cadena ramificada de los grupos alquilo de cadena recta, incluyendo, pero no limitándose a, los siguientes, los cuales se proporcionan a manera de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)-(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)-(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2 CH3)3, -CH(CH3)-CH(CH3)-(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH (C H3) - (C H2C H 3) , -C H 2C H2C H (C H2C H 3)2 , -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C (CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)-(CH2CH3), y otros. Por consiguiente, los grupos alquilo incluyen los grupos alquilo primarios, los grupos alquilo secundarios, y los grupos alquilo terciarios. La frase "alquilo C1.12" se refiere a los grupos alquilo que tienen de uno a doce átomos de carbono. La frase "alquilo C e" se refiere a los grupos alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono.

"Alcoxilo" se refiere a RO-, en donde R es un grupo alquilo. La frase "alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se refiere a RO-, en donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metoxilo, etoxilo, terbutoxilo, y similares.

"(Alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo" se refiere a un éster -C(=0)-OR, en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

"Amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(O)- NH2.

"Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo" se refiere al grupo -C(0)-NRR', en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R' se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-.

"Carboxilo" se refiere a -C(=0)-OH.

"Ciano", "carbonitrilo" o "nitrilo" se refiere a -CN.

"Carbonitril-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)" se refiere un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con -CN.

"Cicloalquilo" se refiere a un sustituyente de alquilo mono- o poli-cíclico. Los grupos cicloalquilo típicos tienen de 3 a 8 átomos de carbono del anillo. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclo-octilo.

"Halógeno" o "halo" se refiere a los grupos cloro, bromo, flúor y yodo.

"Halo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)" se refiere a un radical de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno, de preferencia con uno a cinco átomos de halógeno. Un grupo halo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) más preferido es trifluoro-metilo.

"Halo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-fenilo" se refiere a un grupo fenilo sustituido con un grupo halo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono).

"Halo-(alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)" se refiere a un radical de alcoxilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, de preferencia con uno a cinco átomos de halógeno. Un grupo halo-(alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono) más preferido es trifluoro-metoxilo.

"Halo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonilo" y "halo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfanilo" se refieren a la sustitución de los grupos sulfonilo y sulfanilo con grupos halo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), en donde sulfonilo y sulfanilo son como se definen en la presente.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos como átomos del anillo en un anillo aromático, siendo el resto de los átomos del anillo, átomos de carbono. Los heteroátomos adecuados empleados en los compuestos de la presente invención son nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados. Los grupos heteroarilo de ejemplo tienen de 5 a 14 átomos del anillo, e incluyen, por ejemplo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, diazapinilo, furanilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, i n do I i I o , indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tiazolilo, tienilo, y triazolilo.

"Hetero-cicloalquilo" se refiere en la presente a los sustituyentes de cicloalquilo que tienen de 1 a 5, y más típicamente de 1 a 2 heteroátomos en la estructura del anillo. Los heteroátomos adecuados empleados en los compuestos de la presente invención son nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados. Las fracciones de hetero-cicloalquilo representativas incluyen, por ejemplo, morfolino, piperazinilo, piperidinilo, y similares.

"(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-hetero-cicloalquilo" se refiere a un grupo hetero-cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

"Hetero-cicloalquil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)" se refiere un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hetero-cicloalquilo.

"Hetero-cicloalquil-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-R10, en donde R10 es hetero-cicloalquilo.

"(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-hetero-cicloalquil-carbonilo" se refiere al grupo -C(0)-R11, en donde R11 es (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-hetero-cicloalquilo.

"Hidroxilo" se refiere a -OH.

"Hidroxi-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxilo.

"Hidroxi-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo)" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo sustituido con hidroxilo.

"Sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S02-.

"Sulfanilo" se refiere en la presente al grupo -S-. "Alquil-sulfonilo" se refiere a un sulfonilo sustituido de la estructura -S02R12, en donde R 2 es alquilo. "Alquil-sulfanilo" se refiere a un sulfanilo suslituido de la estructura -SR12, en donde R12 es alquilo. Los grupos alquil-sulfonilo y alquil-sulfanilo empleados en los compuestos de la presente invención incluyen (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonilo y (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfanilo. Por consiguiente, los grupos típicos incluyen, por ejemplo, metil-sulfonilo y metil-sulfanilo (es decir, en donde R12 es metilo), etil-sulfonilo y etil-sulfanilo (es decir, en donde R12 es etilo), propil-sulfonilo y propil-sulfanilo (es decir, en donde R12 es propilo), y similares.

"Grupo protector de hidroxilo" se refiere a los grupos protectores para un grupo OH. El término, como se utiliza en la presente, también se refiere a la protección del grupo OH de un ácido COOH. Los grupos protectores de hidroxilo adecuados, así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger los grupos funcionales particulares, son bien conocidos en este campo. Por ejemplo, muchos de estos grupos protectores se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York (1999). Estos grupos protectores de hidroxilo incluyen éteres de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencil-éteres, p-metoxi-bencil-éteres, silil-éteres, y similares.

"Opcionalmente sustituido" o "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un radical monovalente o divalente.

Cuando el sustituyente sustituido incluye un grupo de cadena recta, la sustitución se puede presentar ya sea dentro de la cadena, por ejemplo, 2-hidroxi-propilo, 2-amino-butilo, y similares; o bien en el término de la cadena, por ejemplo, 2-hidroxi-etilo, 3-ciano-propilo, y similares. Los sustituyentes sustituidos pueden ser configuraciones de cadena recta, ramificada, o cíclica de carbono covalentemente enlazado, o de heteroátomos.

Se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución impermisibles, por ejemplo, metilo sustituido con cinco grupos flúor, o un átomo de halógeno sustituido con otro átomo de halógeno. Estos patrones de sustitución impermisibles son bien conocidos por el experto.

Los compuestos dentro del alcance de la fórmula (I), y el proceso para su elaboración, se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 7,071,216, en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 11/513,959, y en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 11/513,745, las cuales se incorporan a la presente solicitud como referencia. Un compuesto preferido es la 1-metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina y las sales farmacéutica-mente aceptables de la misma, de la fórmula (II): o un tautómero del compuesto de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero que tiene la fórmula (III): En cada caso en donde se den citas de solicitudes de patente o de publicaciones científicas, en particular para los compuestos DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones, se incorporan a la presente solicitud por referencia a estas publicaciones.

La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International, por ejemplo, IMS World Publications. El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia.

Ahora se ha encontrado, de una manera sorprendente, que los DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL poseen propiedades terapéuticas, las cuales los hacen útiles para el tratamiento de los tumores de cerebro benignos, no cancerosos, en especial de la neurofibromatosis.

La presente invención, por consiguiente, se refiere al uso de los DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL para la preparación de un fármaco para el tratamiento de los tumores de cerebro benignos, no cancerosos, en especial de la neurofibromatosis.

La presente invención se refiere más particularmente al uso de los DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL para la preparación de un fármaco para el tratamiento de los tumores de cerebro benignos, no cancerosos, en especial de la neurofibromatosis.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de los tumores de cerebro benignos, no cancerosos, en especial de la neurofibromatosis (NF), el cual comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de los DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL, o de las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos.

De preferencia, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de mamíferos, en especial de seres humanos, que padezcan de tumores de cerebro benignos, no cancerosos, en especial de neurofibromatosis (NF), el cual comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad inhibidora de la 1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-met¡l-fenil)-amina (Compuesto (II)), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

De preferencia, este método se utiliza para el tratamiento de NF1 o NF2.

En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de los DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL para la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de los tumores de cerebro benignos, no cancerosos, en especial de la neurofibromatosis (NF).

En la presente descripción, el término "tratamiento" incluye el tratamiento tanto profiláctico como preventivo, así como el tratamiento curativo o supresor de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de los pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o de los que se sospeche que han contraído la enfermedad, así como de los pacientes enfermos. Este término incluye además el tratamiento para la demora del progreso de la enfermedad.

El término "curativo", como se utiliza en la presente, significa la eficacia en el tratamiento de los episodios continuos que involucran tumores de cerebro benignos, no cancerosos, en especial neurofibromatosis (NF).

El término "profiláctico" significa la prevención del establecimiento o de la recurrencia de las enfermedades que involucren tumores de cerebro benignos, no cancerosos, en especial neurofibromatosis (NF).

El término "demora del progreso", como se utiliza en la presente, significa la administración del compuesto activo a los pacientes que estén en una etapa previa o en una fase temprana de la enfermedad que se vaya a tratar, en cuyos pacientes, por ejemplo, se diagnostique una pre-forma de la enfermedad correspondiente, o cuyos pacientes estén en una condición, por ejemplo, durante un tratamiento médico o una condición resultante de un accidente, bajo la cual sea probable que se desarrolle una enfermedad correspondiente.

Este rango imprevisible de propiedades significa que el uso de los DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL es de un interés particular para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los tumores de cerebro benignos, no cancerosos, en especial de la neurofibromatosis (NF).

Para demostrar que los DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL son particularmente adecuados para el tratamiento de los tumores de cerebro benignos, no cancerosos, en especial de la neurofibromatosis (NF), con un buen margen terapéutico y otras ventajas, se pueden llevar a cabo estudios clínicos de una manera conocida por la persona experta.

La dosificación precisa de los DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL que se va a emplear para inhibir los tumores de cerebro benignos, no cancerosos, en especial la neurofibromatosis (NF), depende de varios factores, incluyendo el huésped, la naturaleza y la gravedad de la condición que se esté tratando, y el modo de administración. El compuesto de la fórmula (I) se puede administrar por cualquier vía, incluyendo oralmente, parenteralmente, por ejemplo, intraperitoneal-mente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intratumoralmente, o rectalmente, o enteralmente. De preferencia, el compuesto de la fórmula (I) se administra oralmente, de preferencia en una dosificación diaria de 1 a 300 miligramos/kilogramo de peso corporal o, para la mayoría de los primates superiores, una dosificación diaria de 50 a 5000 miligramos, de preferencia de 500 a 3000 miligramos.

Usualmente, se administra una dosis pequeña inicialmente, y se aumenta gradualmente la dosificación hasta que se determine la dosificación óptima para el huésped en tratamiento. El límite superior de la dosificación es aquél impuesto por los efectos secundarios, y se puede determinar mediante ensayo para el huésped que se esté tratando.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden combinar con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más adyuvantes farmacéuticos diferentes convencionales, y se administran enteralmente, por ejemplo, oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas, caplets, etc. o parenteralmente, por ejemplo, intraperitonealmente o intravenosamente, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles. Las composiciones entérales y parenterales se pueden preparar por medios convencionales.

Los DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL se pueden utilizar solos o combinados con cuando menos otro compuesto farmacéuticamente activo para utilizarse en estas patologías. Los componentes de combinación incluyen los compuestos anti-proliferativos. Estos compuestos anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa; anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos en microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos; compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido y otros compuestos anti-angiogénicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90, tales como 17-AAG (17-alil-amino-geldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetil-amino-etil-amino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL®); inhibidores de proteína de huso de cinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKIine, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de EK, tales como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, y leucovorina.

El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama.

El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrogenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama.

El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505.

El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901.

El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (el compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN.

El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN o ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOVANTRON.

El término "agente activo en microtubulos" se refiere a los compuestos estabilizantes de microtubulos y desestabilizantes de microtubulos, y a los inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colquicina, y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo, epotilona B o D o derivados de las mismas. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R.P. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Patentes Números W098/10121 , US 6,194,181, W098/25929, WO98/08849, W099/43653, W098/22461 y WO00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B.

El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CICLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HOLOXAN.

El término "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de HDAC" se refiere a compuestos que inhiben el desacetilasa de histona y que poseen una actividad anti-proliferativa. Esto incluye a los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]- 2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-met¡l-1 H-indol-3-il)-etil]-am¡no]-metil]-fenil]-2E-2-propenam¡da y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial al ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA).

El término "anti-metabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas del ácido fólico, tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada GEMZAR.

El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cis-platina, cisplatino y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ELOXATIN.

El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido"; o una "actividad de fosfatasa de proteína o de lípido"; u "otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo, a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR, en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111; b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de IGF-IR, en especial los compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor de IGF-I, tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO02/092599, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular del receptor de IGF-I o sus factores de crecimiento; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina receptora Trk, o los inhibidores de efrina B4; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Ret; g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Kit/SCFR, por ejemplo, imatinib; h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras C-kit - (parte de la familia PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; i) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión genética (por ejemplo, la cinasa BCR-Abl), y sus mutantes, tales como los compuestos que dirigen la disminución o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825) j) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC), y la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, y Ras/MAPK, y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo, midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compuestos de isoquinolina tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO00/09495; FTIs; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK); k) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina incluyen mesilato de Imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (Mw < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo o la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o de quinolina de bisustrato, más especialmente cualquier compuesto · seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 ( + ); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxi-fenil)-metil]-am¡no}-benzoico; NSC 680410, adafostina); I) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros), y sus mutantes, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0564 409, WO99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO98/10767, WO97/30034, W097/49688, W097/38983 y, en especial, WO96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y WO95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo, trastuzumab (HerceptinMR), cetuximab (ErbituxMR), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, los cuales se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO03/013541 ; y m) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de c-Met, en especial los compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor c-Met, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular de c-Met o que se enlazan a HGF.

Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen los compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionado con la inhibición de la cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo, talidomida (THALOMID), y TNP-470.

"Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido" son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, de fosfatasa 2A, o de CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo.

"Compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular" son, por ejemplo, ácido retinoico, a-, ?-, ó d-tocoferol o a-, ?-, ó d-tocotrienol.

El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib.

El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONEFOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AREDIA R. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOMETA.

El término "inhibidores de mTOR" se refiere a compuestos que inhiben al objetivo de mamífero de rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanMR), CCI-779 y ABT578.

El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88.

El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón ?.

El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo, H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras por ejemplo, un "inhibidor de farnesil-transferasa" por ejemplo, L-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra).

El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina.

El término "inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma.

El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, Bortezomid (VelcadeMR), y MLN 341.

El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o (inhibidor de "MMP") como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastato y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.

El término "compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); interferon, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; e inhibidores de ALK, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico.

Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R) son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de la cinasa receptora Flt-3 R , por ejemplo, PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.

El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino, 17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol e inhibidores de desacetilasa de histona (HDAC).

El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinMR), Trastuzumab-DM1 , erbitux, bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y el anticuerpo 2C4. Los anticuerpos significan, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada.

El término "compuestos anti-leucémicos" incluye, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, el cual es el derivado de 2'-alfa-hidroxi-ribosa (arabinosida) de desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de la hipoxantina, 6-mercapto-purina (6-MP), y el fosfato de fludarabina.

Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de la desacetilasa de histona (HDAC), tales como butirato de sodio y ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA) inhiben la actividad de las enzimas conocidas como desacetilasas de histona. Los inhibidores de la desacetilasa de histona (HDAC) específicos incluyen MS275, SAHA, que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,552,065, en particular, la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y la N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxi-etil)-{2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en especial la sal de lactato.

"Antagonistas del receptor de somatostatina", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, tratan, o inhiben al receptor de somatostatina, tales como octreotida, y SOM230.

"Procedimientos que dañan las células tumorales" se refieren a los procedimientos tales como radiación ionizante. El término "radiación ionizante" referido anteriormente, y más adelante en la presente, significa la radiación ionizante que se presenta como rayos electromagnéticos (tales como rayos-X y rayos gamma), o bien partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no limitándose a, terapia de radiación y se conoce en este campo. Véase Hellman, Principies of Radiation Therapy, Cáncer, en Principies and Practice of Oncology, Devita y colaboradores, Editores, 4a. Edición, Volumen 1, páginas 248-275 (1993).

El término "Aglutinantes EDG", como se utiliza en la presente, se refiere a una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de los linfocitos, tales como FTY720.

El término "inhibidores de reductasa de ribonucleótido" se refiere a los análogos de nucleósidos de pirimidina o de purina, incluyendo, pero no limitándose a, fludarabina y/o citosina-arabinosida (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluoro-uracilo, cladribina, 6-mercapto-purina (en especial en combinación con ara-C contra ALL) y/o pentostatina. Los inhibidores de reductasa de ribonucleótido son en especial hidroxiurea o los derivados de 2-hidroxi-1 H-isoindol-1 ,3-diona, tales como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 o PL-8 mencionados en Nandy y colaboradores, Acta Oncológica, Volumen 33, Número 8, páginas 953-961 (1994).

El término "inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,461,076.

También se incluyen en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales del factor de crecimiento endotelial vascular que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número W098/35958, por ejemplo, 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-met¡l)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, el succinato, o en las Patentes Números WO00/09495, WO00/27820, WO00/59509, W098/11223, WO00/27819 y EP 0 769 947; aquéllos descritos por Prewett y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 59, páginas 5209-5218 (1999); Yuan y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770 (1996); Zhu y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 58, páginas 3209-3214 (1998); y Mordenti y colaboradores, Toxicol Pathol, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21 (1999); en las Publicaciones Internacionales Números WO00/37502 y WO94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 79, páginas 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 88, páginas 277-285 (1997); amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, rhuMAb y RHUFab, aptámero del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, Macugon; inhibidores de FLT-4, los inhibidores de FLT-3, anticuerpo lgG1 de VEGFR-2 Angiozima (RPI 4610), y Bevacizumab (AvastinMR).

"Terapia fotodinámica", como se utiliza en la presente, se refiere a la terapia que utiliza ciertos productos químicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres. Los ejemplos de la terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos, tales como, por ejemplo, VISUDYNE y porfímero-sodio.

"Esferoides angiostáticos", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11 -a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxi-progesterona, corticosterona, desoxi-corticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.

"Implantes que contienen corticosteroides" , se refiere a los compuestos tales como, por ejemplo, fluocinolona, dexametasona.

"Otros compuestos quimioterapéuticos" incluyen, pero no se limitan a, alcaloides de plantas, los compuestos y antagonistas hormonales; modificadores de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o interferones; oligonucleótidos anti-sentido o derivados de oligonucleótidos; shARN o siARN; o compuestos varios, o compuestos con un mecanismo de acción diferente o desconocido.

Los compuestos de la invención también son útiles como compuestos co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco antiinflamatorias, broncodilatadoras o antihistamínicas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un compuesto de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica, o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un compuesto de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando el compuesto mencionado de la invención y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o diferente composición farmacéutica.

Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO02/88167, WO02/12266, WO02/100879, WO02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO03/035668, WO03/048181 , WO03/062259, WO03/064445, WO03/072592, los agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO00/00531, WO02/10143, WO03/082280, WO03/082787, WO03/104195, WO04/005229; antagonistas de LTB4, tales como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BUL 284, ONO 4057, SB 209247 y aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,451,700; los antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; los inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma) , PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kog'yo), y los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números W092/19594, W099/16766, WO01/13953, WO03/104204, WO03/104205, WO03/39544, WO04/000814, WO04/000839, WO04/005258, WO04/018450, WO04/018451, WO04/018457, WO04/018465, WO04/ 018431, WO04/018449, WO04/018450, WO04/018451 , WO04/018457, WO04/018465, WO04/019944, WO04/019945, WO04/045607 y WO04/037805; los agonistas de A2a, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números EP 409 595 A2, EP 1 052 264, EP 1 241 176, WO94/17090, WO96/02543, WO96/02553, W098/28319, W099/24449, WO99/24450, W099/24451 , W099/38877, W099/41267, W099/67263, W099/67264, W099/67265, W099/67266, WO00/23457, WO00/77018, WO00/78774, WO01/23399, WO01/27130, WO01/27131, WO01/60835, WO01/94368, WO02/00676, WO02/22630, WO02/96462, WO03/086408, WO04/ 039762, WO04/039766, WO04/045618 y WO04/046083; los antagonistas de A2b, tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO02/42298; y los agonistas del adreno-receptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la fórmula: OH y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO04/16601, y también los compuestos de la Publicación Internacional Número WO04/033412.

Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen los compuestos anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO01/04118, WO02/51841, WO02/53564, WO03/00840, WO03/87094, WO04/05285, WO 02/00652, WO03/53966, en la Patente Europea Número EP 424 021, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,171,744, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,714,357, y en las Publicaciones Internacionales Números WO03/33495 y WO04/018422.

Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como las que se dan a conocer en las Patentes Números WO03/099807, WO04/026841 y JP 2004107299.

Otras combinaciones útiles de los compuestos de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,166,037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), en la Publicación Internacional Número WO00/66558 (en particular en la reivindicación 8), en la Publicación Internacional Número WOOO/66559 (en particular en la reivindicación 9), y en las Publicaciones Internacionales Números WO04/018425 y WO04/026873.

La estructura de los compuestos activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International, por ejemplo, IMS World Publications.

Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula (I), se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente.

Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar con ventaja en combinación con los procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas, o en especial radiación.

Un compuesto de la fórmula (I) se puede utilizar en particular como un radiosensibilizante, en especial para el tratamiento de tumores que exhiban una pobre sensibilidad a la radioterapia.

"Combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o bien un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la fórmula (I), y un componente de combinación, se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan en especial que los componentes de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.

El tratamiento de los tumores de cerebro benignos, no cancerosos, en especial de la neurofibromatosis (NF), con la combinación anterior, se puede denominar como un tratamiento de primera línea, es decir, el tratamiento de una enfermedad recién diagnosticada sin quimioterapia precedente o similar, o también se puede denominar como un tratamiento de segunda línea, es decir, el tratamiento de la enfermedad después de un tratamiento precedente con imatinib o con DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL, dependiendo de la gravedad o de la etapa de la enfermedad, así como de la condición global del paciente, etc.

Resultados: El compuesto de 1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina exhibió una potente inhibición (IC50 <0.1 µ?) de la actividad de B-Raf, c-Raf y B-Raf mutante (V600E), como se muestra en seguida en la Tabla 1.

Tabla 1 Potencia in vitro del compuesto de 1 -metil-5-[2-(5-trif luoro-metil- 1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4- trifluoro-metil-fenil)-amina contra la actividad de Raf Como se muestra anteriormente en la Tabla 1, el compuesto de 1 -metil-5-[2-(5-trif luoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina exhibe una potente actividad inhibidora contra la isoforma B-Raf de tipo silvestre, la isoforma c-Raf de tipo silvestre, y la cinasa Raf B-Raf muíante (V600E). Las cinasas Raf son activadas por Ras y fosforilan y activan Mek1 y Mek2, que a su vez activan las cinasas activadas pro mitógeno 1 y 2 (MAPK) en la senda de MAPK. Se sabe que las cinasas Raf tienen influencia sobre, y regulan, la proliferación, diferenciación, sobrevivencia, transformación oncogénica, y apoptosis celular. Se ha demostrado que la isoforma B-Raf es la forma más activa de Raf involucrada en la señalización y es clave en la propagación de la señalización de Ras.

Como se muestra en seguida en la Tabla 2, el compuesto de 1-metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina es un potente inhibidor de VEGFR-2, c-Kit, PDGFR-ß y CSF-1R.

Tabla 2 Inhibición de cinasas de tirosina con el compuesto de 1-metil-5- [2-(5-trif luoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo- imidazol-2-il}-(4-trif luoro-metil-fenil)-amina Compuesto del Ejemplo 1 Compuesto del Ejemplo 1 Objetivo IC50 Bioquímica ECS0 Basada en Células VEGFR-2 0.07 µ? 0.14 µ? C-Kit 0.02 µ? 1.1 µ? PDGFR-ß ??.0032 µ? 0.7 µ? Compuesto del Ejemplo 1 Compuesto del Ejemplo 1 Objetivo IC50 Bioquímica EC50 Basada en Células CSF-1 R 0.20 µ? ND También se emplearon ensayos basados en células para medir la actividad del compuesto de 1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina contra las moléculas objetivo mostradas en la Tabla 2 como sigue.

La modulación objetivo en las células HEK-KDR-93 después del tratamiento con el compuesto de 1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina mostró la inhibición de la fosforilación del VEGFR-2 mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) con una EC50 de 0.19 µ?, como se midió por una disminución en fosfo-VEGFR mediante un ELISA (no mostrado).

El análisis de la inhibición de c-Kit en las células Mo7e después del tratamiento con el compuesto de 1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina mostró la inhibición de la fosforilación de c-Kit con una EC50 de 1.1 µ? como se midió por una disminución en fosfo-c-Kit mediante un ELISA.

El análisis de la inhibición de PDGFR-ß en las células MG63 después del tratamiento con el compuesto de 1 -metil-5-[2-(5- tr¡fluoro-met¡l-1H-imidazol-2-il)-p¡rid¡n-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina mostró la inhibición de fosfo-PDGFR-ß con una EC50 de 0.7 µ como se midió por una disminución en fosfo-PDGFR-ß mediante un ELISA.

La línea celular ST88 (NF1+ ) contiene niveles elevados de Ras-GTP, y se utiliza con frecuencia como un modelo pre-clínico para NF1. Los datos internos de Novartis indican que el tratamiento de las células ST88 con RAF265 da como resultado una disminución en los niveles de fosfo-MEK y de fosfo-ERK, y la subsiguiente inhibición de la proliferación.

Inhibición de la senda y actividad anti-proliferativa de RAF265 en las células ST88 Estos datos indican que la RAF265 tiene una potencia similar contra una línea celular tumoral deficiente en NF1, a la de las líneas celulares que expresan B-Raf mutante (B-RafV600E) o N-Ras (N-RasQ61R). Aunque éste es un conjunto de datos limitado, hay precedencia en la literatura para el tratamiento de neurofibromas deficientes en NF1 mediante la inhibición de los objetivos corriente abajo de Ras. Por ejemplo, el tratamiento de las células ST88 y NF90 (ambas NF1+/-) con inhibidores de MEK CI-1040 disminuyó niveles de fosfo-ERK e inhibió la proliferación (Mattingly y colaboradores, 2005).

Debido a que la inhibición de VEGFR-2, RAF265 también tiene una actividad anti-angiogénica, la cual también puede proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de los neurofibromas. Para confirmar que la RAF265 inhibe el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (es decir, angiogénesis) in vivo, los ratones se implantaron con Matrigel® conteniendo células de ovario de hámster chino (CHO) que sobre-expresaban el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y entonces los ratones se trataron con un intervalo de dosis de RAF265 o de un control de vehículo (días 1 y 4). En este modelo, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) expresado a partir de las células de ovario de hámster chino (CHO) induce angiogénesis dentro del tapón de Matrigel®. Los tapones se cortaron en el día 5, y se ensayaron para determinar la hemoglobina utilizando el reactivo de Drabkin, como una medida del grado de angiogénesis.

Como se muestra en la Figura XX, las células de ovario de hámster chino (CHO) con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (VEGF-CHO) claramente indujo la angiogénesis, debido a que el Matrigel implantado con células tuvo un nivel mucho más alto de hemoglobina, comparándose con el Matrigel implantado sin células de ovario de hámster chino (CHO) con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (VEGF-CHO). La RAF265 provocó una disminución dependiente de la dosis en el contenido de hemoglobina, con una supresión máxima en 50 miligramos/kilogramo. Estos datos indican que la RAF265 tiene una actividad anti-angiogénica in vivo, y puede proporcionar una actividad anti-tumoral adicional en los tumores de NF1.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un método para el tratamiento o la prevención de una condición causada por neurofibromatosis, el cual comprende administrar un derivado de bencimidazol de la fórmula (I): R2 (I) en donde: cada R1 se selecciona independientemente a partir de hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfanilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, fenilo, y heteroarilo; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); cada R3 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R4 se selecciona independientemente a partir de hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, carboxilo, (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo, carbonitrilo, cicloalquilo, hetero-ciclo-alquilo, hetero-cicloalquil-carbonilo, fenilo, y heteroarilo; en donde R1, R2, R3 y R4 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-(alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono); a es 1 , 2, 3, 4, ó 5; b es 0, 1, 2, ó 3; y c es 1 ó 2; o un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, tautómero o estereoisómero.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la condición causada por neurofibromatosis se selecciona a partir de tumores de cerebro benignos, no cancerosos, meningiomas, schwannomas, craneofaringiomas, dermoides, epidermoides, hemangioblastomas, papilomas del plexo coroide, y tumores de la región pineal.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la neurofibromatosis se selecciona a partir de neurofibromatosis tipo 1 o tipo 2.

4. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2- pirimid¡n¡l]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)- fenil]-benzamida de la fórmula (II): o un tautómero del compuesto de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero que tiene la fórmula uso de un compuesto de la fórmula (I) en donde: cada R1 se selecciona independientemente a partir de hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfanilo, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, fenilo, y heteroarilo;

R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); cada R3 se selecciona independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R4 se selecciona independientemente a partir de hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, carboxilo, (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo, carbonitrilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, hetero-cicloalquil-carbonilo, fenilo, y heteroarilo; en donde R1, R2, R3, y R4 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halo-(alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono); a es 1 , 2, 3, 4, ó 5; b es 0, 1 , 2, ó 3; y c es 1 ó 2; o un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, tautómero, o estereoisómero, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de las condiciones causadas por la neurofibromatosis.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la condición causada por neurofibromatosis se selecciona a partir de tumores de cerebro benignos, no cancerosos, meningiomas, schwannomas, craneofaringiomas, dermoides, epidermoides, hemangioblastomas, papilomas del plexo coroide, y tumores de la región pineal.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, n donde la neurofibromatosis mencionada se selecciona a partir de neurofibromatosis tipo 1 o tipo 2.

8. El uso de un compuesto de la fórmula (II): o de un tautómero del compuesto de la fórmula (II), o de una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero que tiene la fórmula (III): (III) o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de las condiciones causadas por la neurofibromatosis.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la condición causada por la neurofibromatosis se selecciona a partir de tumores de cerebro benignos, no cancerosos, meningiomas, schwannomas, craneofaringiomas, dermoides, epidermoides, hemangioblastomas, papilomas del plexo coroide, y tumores de la región pineal.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la neurofibromatosis mencionada se selecciona a partir de neurofibromatosis tipo 1 o tipo 2.

11. Un método para el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, que padezcan de tumores de cerebro benignos, no cancerosos, el cual comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (II): o de un tautómero del compuesto de la fórmula (II), o de farmacéuticamente aceptable del tautómero que tiene la fórmula (III):

12. Una preparación farmacéutica para el tratamiento de los tumores de cerebro benignos, no cancerosos, la cual comprende un compuesto de la fórmula (II): o un tautómero del compuesto de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero que tiene la fórmula (III): (III).