KR20140100937A

KR20140100937A - 펩티도미메틱 거대고리

Info

Publication number: KR20140100937A
Application number: KR1020147013127A
Authority: KR
Inventors: 노리유키 가와하타; 빈센트 겔라바; 마노즈 사만트
Original assignee: 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date: 2011-10-18
Filing date: 2012-10-18
Publication date: 2014-08-18
Also published as: AU2017204332A1; US20160137710A1; TW201806968A; JP2014530868A; US9522947B2; TWI643868B; AU2012326026B2; US20130123169A1; CN104039342A; BR112014009418A2; WO2013059525A1; MX2014004644A; RU2639523C2; EP2768518A4; US9096684B2; AU2012326026A1; US20170226177A1; AR088392A1; CN108929375A; MX358886B

Abstract

본 발명은 성장 호르몬 수준을 조절할 수 있는 펩티도미메틱 거대고리들 및 그러한 거대고리들을 질병 치료용으로 이용하는 방법들을 제공한다.

Description

펩티도미메틱 거대고리{PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES}

상호 참조

본 출원은 2011년 10월 18일 출원된 미국 가출원 계열 번호 제61/548,690호의 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

인간 GHFR(성장 호르몬-방출 호르몬)은 그 전체 생물학적 활성이 최초 29 아미노산들("GHRH 1-29") 내에 내재하는 44-아미노산 펩티드이다. GHRH는 GHRH 수용체와 결합하고 펄세이트(pulsate) GH[성장 호르몬] 분비를 자극하며, 이 작용의 메커니즘으로, GHRH는 장기간의 GH 투여와 연관된 부작용을 최소화할 수 있는 손상되지 않은 뇌하수체의 환자들에게 GH 요법에 대한 대안을 나타낸다. GHRH에 의해 유도된 GH 방출량은 음성 피드백 효과를 가하는 IGF-1 수준들에 의해 제한되기 때문에, 과도한 GH 분비와 연관된 부작용의 위험 또한 GH 요법에서 보다는 GHRH 요법에서 더 낮을 수 있다. 또한, GHRH로 치료하면 더 광범위한 세트의 GH 단백질들의 뇌하수체 분비가 일어날 수 있으며, 유익한 효과를 가질 수 있는, 재조합 인간 GH에 의해 제공된 22-kDa 형태가 아닐 수 있다. 임상적으로 GHRH는 안전하고 성인 및 소아의 GH 수준들을 증가시키는데 효과적이라고 보여주며, GHRH의 성장-촉진 효과는 투여량 및 횟수와 상관한다. 그러나, 정맥 투여 이후의 GHRH의 반감기는 10 내지 12 분에 불과하여, 치료제로서의 그 용도를 현저히 제한한다. 이에, 개선된 (횟수가 더 적은) 투여 계획을 갖는 더 나은 치료 이점을 제공할 수 있는 연장된 체내 반감기를 갖는 GHRH의 유사체들에 대한 임상적인 요구가 있다.

본 발명은 GHRH와 비교하여 개선된 약학적 성질을 갖도록 설계된 GHRH-유도 펩티도미메틱 거대고리들을 제공한다. 이러한 개선된 성질은 향상된 화학적 안정성, 연장된 체내 반감기, 증가된 효능 및 감소된 면역원성을 포함한다. 이러한 펩티도미메틱 거대고리들은 근육 소모성 질환, 지방이상증, 성장 호르몬 장애, 장 마비/단장 증후군 및 치료 이점을 제공할 GH 증가에 대한 다른 조건들에 대한 치료로서 GH의 순환 수준을 증가시키는데 유용하다.

GHRH 펩티드로부터 유도된 안정적으로 교차 연결된 펩티드들은 아래에 기재되어 있다. 이러한 교차 연결된 펩티드들은 GHRH 수용체에서 효능제 활성에 중요하다고 여겨지는 GHRH의 일부의 알파-나선 2차 구조를 안정화시키는데 도움이 될 수 있는 분자내 교차 연결을 함께 형성하는 적어도 2 개의 변형된 아미노산들을 함유한다. 야생형 펩티드의 아미노산 서열과 비교하여, 펩티드의 성장-호르몬 방출 활성에 필수적이지 않은 임의의 아미노산은 임의의 다른 아미노산들로 대체될 수 있는 반면에, 펩티드의 성장-호르몬 방출 활성에 필수적인 아미노산들은 상기 활성을 실질적으로 감소시키지 않는 아미노산 유사체들로만 대체될 수 있다.

따라서, 본원에 기재된 교차 연결된 폴리펩티드는 해당 교차 연결되지 않은 폴리펩티드와 비교하여 개선된 생물학적 활성을 가질 수 있다. 이론에 구속되지 않으면서, GHRH 펩티도미메틱 거대고리들은 GHRH 수용체를 활성화하여, 순수 근육 질량(lean muscle mass)을 증가시키거나 (복부 지방 조직과 같은) 지방 조직을 감소시킬 수 있는 성장 호르몬의 생성 및 방출을 자극한다고 여겨진다. 예를 들면, 지방 조직은 복부 비만을 포함하는 비만을 겪고 있는 피검자들에서 감소될 수 있다. 본원에 기재된 GHRH 펩티도미메틱 거대고리들은 예를 들면, 거식증, (암성 악액질, 만성 심부전 악액질, 만성 폐쇄성 폐질환 악액질, 류머티즘 관절염 악액질과 같은) 악액질 및 근육감소증을 포함하는 근육 소모성 질환을 치료하고, HIV 지방이상증을 포함하는 지방이상증을 치료하고, 성인 및 소아 성장 호르몬 결핍을 포함하는 성장 호르몬 장애를 치료하거나 장 마비 또는 단장 증후군을 치료하는데 치료적으로 이용될 수 있다. 소아 성장 호르몬 결핍은 예를 들면, 특발성 왜소증, SGA(재태령에 비해 작은 유아), 만성 신질환, 프라더-윌리 증후군, 터너 증후군, 단신 호메오박스(SHOX) 유전자 결핍 또는 1차 IGF-1 결핍과 연결되거나 연관될 수 있다.

일 양태에 있어서, 본 발명은 GHRH 1-44, GHRH 1-29 및/또는 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리를 제공한다. 대안적으로, 상기 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열은 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 펩티도미메틱 거대고리는 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯 이상의 거대고리 형성 링커들을 포함할 수 있으며, 각각의 거대고리 형성 링커는 상기 펩티도미메틱 거대고리 내에서 하나의 아미노산을 다른 아미노산과 연결시킨다. 예를 들면, 펩티도미메틱 거대고리는 적어도 두 개의 거대고리 형성 링커들을 포함하고, 상기 적어도 두 개의 거대고리 형성 링커들중 제1 링커는 제1 아미노산을 제2 아미노산과 연결시키며, 상기 적어도 두 개의 거대고리 형성 링커들중 제2 링커는 제3 아미노산을 제4 아미노산과 연결시킨다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 정확히 두 개의 거대고리 형성 링커들을 포함한다. 다른 실시형태들에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 정확히 하나의 거대고리 형성 링커를 포함한다.

거대고리 형성 링커들은 펩티도미메틱 거대고리의 활성을 손상하지 않으면서 교차 연결될 수 있는 임의의 두 개 아미노산들을 연결시킨다. 일부 실시형태들에 있어서, 거대고리 형성 링커는 (GHRH 1-29에 정렬된 임의의 서열들을 참조하여 번호 매겨진) 하기 아미노산들의 쌍들 중 하나를 연결시킨다: 4 및 8; 5 및 12; 8 및 12; 8 및 15; 9 및 16; 12 및 16; 12 및 19; 15 및 22; 18 및 25; 21 및 25; 21 및 28; 22 및 29; 25 및 29. 예를 들면, 거대고리 형성 링커는 하기 아미노산들의 쌍들을 연결시킨다: 4 및 8; 5 및 12; 12 및 19; 15 및 22; 18 및 25; 21 및 25; 21 및 28. 일부 실시형태들에 있어서, 제1 거대고리 형성 링커는 아미노산 쌍들 4 및 8; 5 및 12; 8 및 12; 8 및 15; 9 및 16; 12 및 16; 또는 12 및 19를 연결시키며; 그리고, 제2 거대고리 형성 링커는 아미노산 쌍들 15 및 22; 18 및 25; 21 및 25; 21 및 28; 22 및 29; 또는 25 및 29를 연결시킨다. 예를 들면, 상기 제1 거대고리 형성 링커는 아미노산 쌍들 4 및 8; 5 및 12; 또는 12 및 19; 및 상기 제2 거대고리 형성 링커는 아미노산 쌍들 15 및 22; 18 및 25; 21 및 25; 또는 21 및 28을 연결시킨다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 제1 거대고리 형성 링커는 아미노산 쌍들 4 및 8을 연결시키고, 상기 제2 거대고리 형성 링커는 아미노산 쌍들 21 및 25를 연결시킨다.

일부 실시형태들에 있어서, 펩티도미메틱 거대고리는 GHRH 1-44, GHRH 1-29 및/또는 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 아미노산을 제2 아미노산에 연결시키는 거대고리 형성 링커를 더 포함하되, 상기 제1 및 제2 아미노산들은 하기 아미노산들의 쌍들로부터 선택된다: 4 및 8; 5 및 12; 8 및 12; 8 및 15; 9 및 16; 12 및 16; 12 및 19; 15 및 22; 18 및 25; 21 및 25; 21 및 28; 22 및 29. 예를 들면, 상기 거대고리 형성 링커는 아미노산들 12 및 19를 연결시킨다.

일부 실시형태들에 있어서, 펩티도미메틱 거대고리는 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 상기 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열은 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태들에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 α-나선 또는 3₁₀ 나선과 같은 나선을 포함한다. 다른 실시형태들에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 α,α-이치환된 아미노산을 포함한다. 예를 들면, 상기 거대고리 형성 링커에 의해 결합된 적어도 하나의 아미노산, 또는 각각의 아미노산은 α,α-이치환된 아미노산이다.

일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리는 적어도 두 개의 아미노산들의 α-위치들을 연결하는 크로스링커(crosslinker)를 포함한다.

일부 실시형태들에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 하기 식을 갖는다:

식 (I)

여기서:

A, C, D 및 E는 각각 독립적으로 아미노산이다;

B는 아미노산,

, [-NH-L₃-CO-], [-NH-L₃-SO₂-], 또는 [-NH-L₃-]이다;

R₁ 및 R₂는 독립적으로는 할로-로 치환 또는 미치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다;

R₃은 R₅로 선택적으로 치환된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이다;

L은 식 -L₁-L₂-의 거대고리 형성 링커이다;

그리고, 여기서 상기 거대고리 형성 링커 L에 의하여 결합된 교차 연결된 아미노산들과 함께 취한 A, B, C, D 및 E는 GHRH 1-44, GHRH 1-29 및/또는 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열을 형성한다;

L₁ 및 L₂는 독립적으로는 각각이 R₅로 선택적으로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 시클로아릴렌, 헤테로시클로아릴렌, 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이다.

R₄는 각각 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이다;

K는 각각 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, 또는 CONR₃이다;

R₅는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, -OR₆, -N(R₆)₂, -SR₆, -SOR₆, -SO₂R₆, -CO₂R₆, 형광성 모이어티, 방사성 동위원소 또는 치료제이다;

R₆는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 형광성 모이어티, 방사성 동위원소 또는 치료제이다;

R₇은 R₅로 선택적으로 치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이거나 D 잔기를 갖는 환상 구조의 일부이다;

R₈은 R₅로 선택적으로 치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이거나 E 잔기를 갖는 환상 구조의 일부이다;

v 및 w는 독립적으로 1 내지 1000의 정수, 예를 들면, 1 내지 500, 1 내지 200, 1 내지 100, 1 내지 50, 1 내지 40, 1 내지 25, 1 내지 20, 1 내지 15, 또는 1 내지 10이다;

u, x, y 및 z는 독립적으로 0 내지 10의 정수이고, 예를 들면, u는 1, 2, 또는 3이다; 그리고

n은 1 내지 5의 정수이다. 예를 들면, u는 2이다. 일부 실시형태들에 있어서, x+y+z의 합은 2, 3 또는 6이고, 예를 들면, 3 또는 6이다.

일부 실시형태들에 있어서, 식 (I)의 펩티도미메틱 거대고리는 하기 식을 갖는다:

여기서, A, C, D 및 E는 각각 독립적으로 아미노산이다;

B는 아미노산,

, [-NH-L₃-CO-], [-NH-L₃-SO₂-], 또는 [-NH-L₃-]이다;

L'은 식 -L₁'-L₂'-의 거대고리 형성 링커이다;

그리고, 여기서 상기 거대고리 형성 링커들 L 및 L'에 의하여 결합된 교차 연결된 아미노산들과 함께 취한 A, B, C, D 및 E는 상기 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열을 형성한다;

R₁' 및 R₂'는 독립적으로는 할로-로 치환 또는 미치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다;

L₁' 및 L₂'는 독립적으로는 각각이 R₅로 선택적으로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 시클로아릴렌, 헤테로시클로아릴렌, 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이다;

K는 각각 독립적으로 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, 또는 CONR₃이다;

R₇'은 R₅로 선택적으로 치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이거나 D 잔기를 갖는 환상 구조의 일부이다;

R₈'은 R₅로 선택적으로 치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이거나 E 잔기를 갖는 환상 구조의 일부이다;

v' 및 w'는 독립적으로 1 내지 1000의 정수, 예를 들면, 1 내지 500, 1 내지 200, 1 내지 100, 1 내지 50, 1 내지 40, 1 내지 25, 1 내지 20, 1 내지 15, 또는 1 내지 10이다;

x', y' 및 z'는 독립적으로 0 내지 10의 정수이다; 그리고

n은 1 내지 5의 정수이다. 일부 실시형태들에 있어서, x'+y'+z'의 합은 2, 3 또는 6이고, 예를 들면, 3 또는 6이다.

본원에 기재된 펩티도미메틱 거대고리들 중 어느 하나의 일부 실시형태들에 있어서, K는 각각 O, S, SO, SO₂, CO, 또는 CO₂이다.

다른 실시형태들에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 상기 펩티도미메틱 거대고리 내에서 제1 아미노산의 골격 아미노기를 제2 아미노산과 연결시키는 크로스링커를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 식 (II) 또는 (IIa)의 펩티도미메틱 거대고리들을 제공한다:

식 (II)

식 (IIa)

여기서:

A, C, D 및 E는 각각 독립적으로 아미노산이다;

B는 아미노산,

, [-NH-L₃-CO-], [-NH-L₃-SO₂-], 또는 [-NH-L₃-]이다;

R₁ 및 R₂는 독립적으로는 할로-로 치환 또는 미치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나 E 잔기를 갖는 환상 구조의 일부이다;

L₁ 및 L₂는 독립적으로는 각각이 R₅로 선택적으로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 시클로아릴렌, 헤테로시클로아릴렌 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이다;

그리고, 여기서 상기 거대고리 형성 링커 -L₁-L₂-에 의하여 결합된 교차 연결된 아미노산들과 함께 취한 A, B, C, D 및 E는 GHRH 1-44, GHRH 1-29 및/또는 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열을 형성한다;

K는 각각 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, 또는 CONR₃이다;

R₇은 R₅로 선택적으로 치환된, -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이다;

u, x, y 및 z는 독립적으로 0 내지 10의 정수이고, 예를 들면, u는 1 내지 3이다; 그리고

n은 1 내지 5의 정수이다.

하기 식의 아미노산 서열을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리도 본원에 제공된다:

X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-X29

여기서:

X1은 티로신(Tyr) 또는 히스티딘(His)이다;

X2는 알라닌(Ala), D-알라닌(Ala) 또는 발린(Val)이다;

X3은 아스파르트산(Asp)이다;

X4는 알라닌(Ala) 또는 교차 연결된 아미노산이다;

X5는 이소류신(Ile)이다;

X6은 페닐알라닌(Phe)이다;

X7은 트레오닌(Thr)이다;

X8은 글루타민(Gln), 아스파라긴(Asn) 또는 교차 연결된 아미노산이다;

X9는 세린(Ser) 또는 교차 연결된 아미노산이다;

X10은 티로신(Tyr)이다;

X11은 아르기닌(Arg), 알라닌(Ala) 또는 글루타민(Gln)이다;

X12는 리신(Lys), 알라닌(Ala), 글루타민(Gln) 또는 교차 연결된 아미노산이다;

X13은 발린(Val) 또는 이소류신(Ile)이다;

X14는 류신(Leu)이다;

X15는 글리신(Gly), 알라닌(Ala) 또는 교차 연결된 아미노산이다;

X16은 글루타민(Gln), 글루탐산(Glu) 또는 교차 연결된 아미노산이다;

X17은 류신(Leu)이다;

X18은 세린(Ser), 티로신(Tyr) 또는 교차 연결된 아미노산이다;

X19는 알라닌(Ala) 또는 교차 연결된 아미노산이다;

X20은 아르기닌(Arg) 또는 글루타민(Gln)이다;

X21은 리신(Lys), 글루타민(Gln) 또는 교차 연결된 아미노산이다;

X22는 류신(Leu), 알라닌(Ala) 또는 교차 연결된 아미노산이다;

X23은 류신(Leu)이다;

X24는 글루타민(Gln), 글루탐산(Glu) 또는 히스티딘(His)이다;

X25는 아스파르트산(Asp), 글루탐산(Glu) 또는 교차 연결된 아미노산이다;

X26은 이소류신(Ile)이다;

X27은 메티오닌(Met), 이소류신(Ile), 류신(Leu) 또는 노르류신(Nle)이다;

X28은 세린(Ser) 또는 교차 연결된 아미노산이다;

X29는 아르기닌(Arg), 알라닌(Ala), 글루타민(Gln) 또는 교차 연결된 아미노산이다;

여기서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 X1 내지 X29로부터 선택된 아미노산들의 적어도 하나의 쌍을 연결시키는 적어도 하나의 거대고리 형성 링커를 포함한다;

L은 식 -L₁-L₂-의 거대고리 형성 링커이다;

K는 각각 O, S, SO, SO₂, CO, 또는 CO₂이다;

R₅는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, -OR₆, -N(R₆)₂, -SR₆, -SOR₆, -SO₂R₆, -CO₂R₆, 형광성 모이어티, 방사성 동위원소 또는 치료제이다; 그리고

R₆는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 형광성 모이어티, 방사성 동위원소 또는 치료제이다.

예를 들면, 폴리펩티드는 하기 아미노산들의 쌍들 중 하나를 연결시키는 적어도 하나의 또는 적어도 두 개의 거대고리 형성 링커들을 포함한다: X4 및 X8; X5 및 X12; X8 및 X12; X8 및 X15; X9 및 X16; X12 및 X16; X12 및 X19; X15 및 X22; X18 및 X25; X21 및 X25; X21 및 X28; X22 및 X29; X25 및 X29. 예를 들면, 각각의 거대고리 형성 링커는 하기 아미노산들의 쌍들 중 하나를 연결시킨다: X4 및 X8; X5 및 X12; X12 및 X19; X15 및 X22; X18 및 X25; X21 및 X25; X21 및 X28.

일부 실시형태들에 있어서, 펩티도미메틱 거대고리들은 식 -L₁-L₂-의 거대고리 형성 링커를 포함하되, L₁ 및 L₂은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다. 예를 들면, L₁ 및 L₂는 독립적으로 C₃-C₁₀ 알킬렌 또는 알케닐렌, 또는 C₃-C₆ 알킬렌 또는 알케닐렌이다.

일부 실시형태들에 있어서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 H 또는 알킬, 예를 들면, 메틸이다.

추가적으로, 본 발명은 피검자에서 성장 호르몬(GH)의 순환 수준의 증가방법, 피검자에서 순수 근육 질량의 증가방법 및 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리를 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피검자에서 (복부 지방 조직과 같은) 지방 조직의 감소방법을 제공한다. 예를 들면, 복부 비만을 포함하는 비만을 겪고 있는 피검자들은 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리를 이용하여 치료된다. 본 발명은 거식증, (암성 악액질, 만성 심부전 악액질, 만성 폐쇄성 폐질환 악액질, 류머티즘 관절염 악액질과 같은) 악액질 및 근육감소증을 포함하는 근육 소모성 질환의 치료방법, HIV 지방이상증을 포함하는 지방이상증의 치료방법, 성인 및 소아 성장 호르몬 결핍을 포함하는 성장 호르몬 장애의 치료방법 또는 장 마비 또는 단장 증후군의 치료방법도 제공한다. 소아 성장 호르몬 결핍은 예를 들면, 특발성 왜소증, SGA(재태령에 비해 작은 유아), 만성 신질환, 프라더-윌리 증후군, 터너 증후군, 단신 호메오박스(SHOX) 유전자 결핍 또는 1차 IGF-1 결핍과 연결되거나 연관될 수 있다. 본 발명은 GHRH의 유사체와 같이 GHRH 수용체의 효능제를 투여함으로써 피검자에서 근육 소모성 질환, 지방이상증, 성장 호르몬 장애 또는 장 마비/단장 증후군의 치료방법에 있어서, 상기 효능제는 매일 1회를 넘지 않게, 이틀에 1회를 넘지 않게, 1주에 2회를 넘지 않게, 1주에 1회를 넘지 않게, 또는 2주에 1회를 넘지 않게 투여되는 방법도 제공한다. 본 발명은 GHRH의 유사체와 같이 GHRH 수용체의 효능제를 투여함으로써 피검자 내에 성장 호르몬(GH)의 순환 수준의 증가방법에 있어서, 상기 효능제는 매일 1회를 넘지 않게, 이틀에 1회를 넘지 않게, 1주에 2회를 넘지 않게, 1주에 1회를 넘지 않게, 또는 2주에 1회를 넘지 않게 투여되는 방법도 제공한다.

참조를 통한 결합

이 명세서에 언급된 모든 간행물들, 특허들 또는 특허 출원들은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조를 통해 결합된 것으로 지시된 바와 같이 동일한 정도로 참조를 통해 본원에 결합된다.

본 발명의 신규한 특징들은 첨부된 청구의 범위 내에서 상세하게 설명된다. 본 발명의 특징들 및 이점들은 본 발명의 원리들이 이용되는 예시적인 실시형태들을 설명하는 하기의 상세한 설명 및 이의 첨부한 도면들을 참조하여 더 잘 이해될 것이다:
도 1A 및 1B는 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들의 트립신 단백질 가수분해에 대한 개선된 안정성을 도시한다.
도 2는 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들의 개선된 혈청 안정성을 도시한다.
도 3 및 3a는 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들의 cAMP 방출 및 트립신 반감기들에 의하여 측정된 GHRH 수용체 효능제 활성을 도시한다. cAMP 수치들에 대해, "+"는 50 nM을 초과하는 수치들을 나타내고; "++"는 10 내지 50 nM 사이의 수치들을 나타내고; "+++"는 1 내지 10 nM 사이의 수치들을 나타내고; "++++"는 1 nM 미만의 수치들을 나타낸다. 트립신 반감기들에 대하여, "+"는 50 분 미만의 수치들을 나타내고; "++"는 50 내지 100 분 사이의 수치들을 나타내고; "+++"는 100 내지 200 분 사이의 수치들을 나타내고; "++++"는 200 분 초과의 수치들을 나타내고; 그리고 "NT"는 "미시험된"을 나타낸다.
도 4는 펩티도미메틱 거대고리 SP-1로 수행된 혈장 PK 연구의 결과를 도시한다.
도 5는 펩티도미메틱 거대고리 SP-8로 수행된 혈장 PK 연구의 결과를 도시한다.
도 6는 펩티도미메틱 거대고리 SP-6로 수행된 혈장 PK 연구의 결과를 도시한다.
도 7는 펩티도미메틱 거대고리 SP-21로 수행된 혈장 PK 연구의 결과를 도시한다.
도 8는 펩티도미메틱 거대고리 SP-32로 수행된 혈장 PK 연구의 결과를 도시한다.
도 9는 펩티도미메틱 거대고리들 SP-1, SP-6, SP-8, SP-21, 및 SP-32로 수행된 혈장 PK 연구의 결과를 도시한다.
도 10은 펩티도미메틱 거대고리 SP-8에 의한 성장 호르몬 생성의 자극을 도시한다.
도 11은 펩티도미메틱 거대고리들 SP-1, SP-6, SP-8, SP-21, 및 SP-32과 비교하여 세모렐린(semorelin)에 의하여 유도된 성장 호르몬 방출(AUC)을 도시한다.

본원에 사용된 "거대고리"라는 용어는 적어도 9 개의 공유 결합된 원자들에 의하여 형성된 고리 또는 사이클을 포함하는 화학적 구조를 갖는 분자를 지칭한다.

본원에 사용된 "펩티도미메틱 거대고리" 또는 "교차 연결된 폴리펩티드"는 복수개의 펩티드 결합들 및 동일한 분자 내에서 제1의 자연적으로 발생하거나 비자연적으로 발생하는 아미노산 잔기 (또는 유사체) 및 제2의 자연적으로 발생하거나 비자연적으로 발생하는 아미노산 잔기 (또는 유사체) 사이에서 거대고리를 형성하는 적어도 하나의 거대고리 형성 링커에 의하여 이어진 복수개의 아미노산 잔기들을 포함하는 화합물을 지칭한다. 펩티도미메틱 거대고리는 거대고리 형성 링커가 제1 아미노산 잔기 (또는 유사체)의 α 탄소를 제2 아미노산 잔기 (또는 유사체)의 α 탄소와 연결시키는 실시형태들을 포함한다. 펩티도미메틱 거대고리들은 하나 이상의 아미노산 잔기들 및/또는 아미노산 유사체 잔기들 사이에서 하나 이상의 비-펩티드 결합들을 선택적으로 포함하고, 거대고리를 형성하는 것에 더하여 하나 이상의 비자연적으로 발생하는 아미노산 잔기들 또는 아미노산 유사체 잔기들을 선택적으로 포함한다. 펩티도미메틱 거대고리의 맥락에서 지칭되는 경우, "해당 교차 연결되지 않은 폴리펩티드”는 거대고리와 동일한 길이이며, 거대고리에 해당하는 야생형 서열의 동등한 천연 아미노산들을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것으로 이해된다.

본원에 사용된 "안정성"이라는 용어는 원편광 이색성, NMR 또는 다른 생물물리학적 척도에 의하여 측정된 바와 같이 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리, 또는 시험관 내 또는 체내 단백질 가수분해 퇴화(proteolytic degradation)에 대한 내성에 의한 용액 내에서 정의된 2차 구조의 유지를 지칭한다. 본 발명에서 고려된 2차 구조들의 비한정 예는 α-나선들, 3₁₀ 나선들, β-회전들 및 β-주름 판들(pleated sheets)이다.

본원에 사용된 "나선 안정성"이라는 용어는 원편광 이색성 또는 NMR에 의하여 측정된 바와 같이 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리에 의한 α 나선 구조의 유지를 지칭한다. 예를 들면, 일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들은 해당 교차 연결되지 않은 거대고리에 비교하여 원편광 이색성에 의하여 측정된 바와 같이 α-나선성에 있어서 적어도 1.25, 1.5, 1.75 또는 2-배 증가를 보인다.

"아미노산"이라는 용어는 아미노기 및 카르복실기를 동시에 함유하는 분자를 지칭한다. 적당한 아미노산들은 유기 합성 또는 기타 대사 경로들에 의하여 제조된 비자연적으로 발생하는 아미노산들뿐만 아니라 자연적으로 발생하는 아미노산들의 D- 및 L-이성질체들을 제한 없이 포함한다. 본원에 사용된 아미노산이라는 용어는 α-아미노산들, 자연적인 아미노산들, 비자연적인 아미노산들 및 아미노산 유사체들을 제한 없이 포함한다.

"α-아미노산"이라는 용어는 α-탄소라고 지정된 탄소에 결합된 아미노기 및 카르복실기를 동시에 함유하는 분자를 지칭한다.

"β-아미노산"이라는 용어는 β 배열(configuration)에 있어서 아미노기 및 카르복실기를 동시에 함유하는 분자를 지칭한다.

"자연적으로 발생하는 아미노산"이라는 용어는 자연에서 합성된 펩티드들에서 공통적으로 발견되며, 한 글자 약어들 A, R, N, C, D, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y 및 V로 알려진 20 개의 아미노산들 중 어느 하나를 지칭한다.

하기 표는 천연 아미노산들의 성질들의 요약을 보여준다.

"소수성 아미노산들"은 작은 소수성 아미노산들 및 큰 소수성 아미노산들을 포함한다. "작은 소수성 아미노산"은 글리신, 알라닌, 프롤린 및 이들의 유사체들이다. "큰 소수성 아미노산들"은 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판 및 이들의 유사체들이다. "극성 아미노산들"은 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 티로신 및 이들의 유사체들이다. "대전된 아미노산들"은 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르테이트, 글루타메이트 및 이들의 유사체들이다.

"아미노산 유사체"라는 용어는 아미노산과 구조적으로 유사하며, 펩티도미메틱 거대고리의 형성에서 아미노산으로 치환될 수 있는 분자를 지칭한다. 아미노산 유사체들은 β-아미노산들 및 아미노 또는 카르복시기가 유사한 반응성기에 의하여 치환되는(예컨대, 1차 아민을 2차 또는 3차 아민으로 치환 또는 카르복시기를 에스테르로 치환) 아미노산들을 제한 없이 포함한다.

"비천연 아미노산"이라는 용어는 자연에서 합성된 펩티드들에서 공통적으로 발견되며, 한 글자 약어들 A, R, N, C, D, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y 및 V로 알려진 20 개의 아미노산들 중 어느 하나가 아닌 아미노산을 지칭한다. 비천연 아미노산들 또는 아미노산 유사체들은 하기에 따른 구조들을 제한 없이 포함한다:

아미노산 유사체들은 β-아미노산 유사체들을 포함한다. β-아미노산 유사체들의 예는 하기 사항을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다: 사이클릭 β-아미노산 유사체들; β - 알라닌; (R) - β - 페닐알라닌; (R) - 1,2,3,4-테트라히드로 - 이소퀴놀린 - 3 - 아세트산; (R) - 3 - 아미노- 4 - (1-나프틸) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (2,4 - 디클로로페닐)부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (2-클로로페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 시아노페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 플루오로페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 푸릴) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 메틸페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 나프틸) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 티에닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 트리플루오로메틸페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (3,4 - 디클로로페닐)부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (3,4 - 디플루오로페닐)부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 벤조티에닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 클로로페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 시아노페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 플루오로페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (3 -메틸페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 피리딜) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 티에닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 트리플루오로메틸페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 브로모페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 클로로페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 시아노페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 플루오로페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 아이오도페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 메틸페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 니트로페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 피리딜) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 트리플루오로메틸페닐) - 부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 4 - 펜타플루오로 - 페닐부티르산; (R) - 3 - 아미노 - 5 - 헥센산; (R) - 3 - 아미노 - 5 - 헥시노산; (R) - 3 - 아미노 - 5 - 페닐펜탄산; (R) - 3 - 아미노 - 6 - 페닐 - 5 - 헥센산; (S) - 1,2,3,4 - 테트라히드로 - 이소퀴놀린 - 3 - 아세트산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (1 - 나프틸) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (2,4 - 디클로로페닐)부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 클로로페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 시아노페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 플루오로페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 푸릴) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 메틸페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 나프틸) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 티에닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (2 - 트리플루오로메틸페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (3,4 - 디클로로페닐)부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (3,4 - 디플루오로페닐)부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 벤조티에닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 클로로페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 시아노페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 플루오로페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 메틸페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 피리딜) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 티에닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (3 - 트리플루오로메틸페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 브로모페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 클로로페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 시아노페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 플루오로페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 아이오도페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 메틸페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 니트로페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 피리딜) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - (4 - 트리플루오로메틸페닐) - 부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 4 - 펜타플루오로 - 페닐부티르산; (S) - 3 - 아미노 - 5 - 헥센산; (S) - 3 - 아미노 - 5 - 헥시노산; (S) - 3 - 아미노 - 5 - 페닐펜탄산; (S) - 3 - 아미노 - 6 - 페닐 - 5 - 헥센산; 1,2,5,6 - 테트라히드로피리딘 - 3 - 카르복실산; 1,2,5,6 - 테트라히드로피리딘 - 4 - 카르복실산; 3 - 아미노 - 3 - (2 - 클로로페닐) - 프로피온산; 3 - 아미노 - 3 - (2 - 티에닐) - 프로피온산; 3 - 아미노 - 3 - (3 - 브로모페닐) - 프로피온산; 3 - 아미노 - 3 - (4 - 클로로페닐) - 프로피온산; 3 - 아미노 - 3 - (4 - 메톡시페닐) - 프로피온산; 3 - 아미노 - 4,4,4 - 트리플루오로 - 부티르산; 3 - 아미노아디프산; D- β - 페닐알라닌; β - 류신; L - β - 호모알라닌; L - β - 호모아스파르트산 γ - 벤질 에스테르; L - β - 호모글루탐산 δ - 벤질 에스테르; L - β - 호모이소류신; L - β - 호모류신; L - β - 호모메티오닌; L - β - 호모페닐알라닌; L - β - 호모프롤린; L - β - 호모트립토판; L - β - 호모발린; L - Nω - 벤질옥시카르보닐 - β - 호모리신; Nω - L - β - 호모아르기닌; O - 벤질 - L - β - 호모히드록시프롤린; O - 벤질 - L - β - 호모세린; O - 벤질 - L - β - 호모트레오닌; O - 벤질 - L - β - 호모티로신; γ - 트리틸 - L - β - 호모아스파라긴; (R) - β - 페닐알라닌; L - β - 호모아스파르트산 γ - t - 부틸 에스테르; L - β - 호모글루탐산 δ - t - 부틸 에스테르; L - Nω - β - 호모리신; Nδ - 트리틸 - L - β - 호모글루타민; Nω - 2,2,4,6,7 - 펜타메틸 - 디히드로벤조퓨란 - 5 - 술포닐 - L - β - 호모아르기닌; O - t - 부틸 - L - β - 호모히드록시 - 프롤린; O - t - 부틸 - L - β - 호모세린; O - t - 부틸 - L - β - 호모트레오닌; O - t - 부틸 - L - β - 호모티로신; 2- 아미노시클로펜탄 카르복실산; 및 2-아미노시클로헥산 카르복실산.

아미노산 유사체들은 알라닌, 발린, 글리신 또는 류신의 유사체들을 포함한다. 알라닌, 발린, 글리신 또는 류신의 아미노산 유사체들의 예는 하기 사항을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다: α - 메톡시글리신; α - 알릴 - L - 알라닌; α - 아미노이소부티르산; α - 메틸 - 류신; β - (1 - 나프틸) - D - 알라닌; β - (1 - 나프틸) - L - 알라닌; β - (2 - 나프틸) - D - 알라닌; β - (2 - 나프틸) - L - 알라닌; β - (2 - 피리딜) - D - 알라닌; β - (2 - 피리딜) - L -알라닌; β - (2 - 티에닐) - D - 알라닌; β - (2 - 티에닐) - L - 알라닌; β - (3 - 벤조티에닐) - D - 알라닌; β - (3 - 벤조티에닐) - L - 알라닌; β - (3 - 피리딜) - D - 알라닌; β - (3 - 피리딜) - L - 알라닌; β - (4 - 피리딜) - D -알라닌; β - (4 - 피리딜) - L - 알라닌; β - 클로로 - L - 알라닌; β - 시아노 - L - 알라닌; β - 시클로헥실 - D - 알라닌; β - 시클로헥실 - L - 알라닌; β - 시클로펜텐 - 1 - 일 - 알라닌; β - 시클로펜틸 - 알라닌; β - 시클로프로필 - L - Ala - OH ㆍ 디시클로헥실암모늄 염; β - t - 부틸 - D - 알라닌; β - t - 부틸 - L - 알라닌; γ - 아미노부티르산; L - α,β - 디아미노프로피온산; 2,4 - 디니트로 - 페닐글리신; 2,5 - 디히드로 - D - 페닐글리신; 2 - 아미노 - 4,4,4 - 트리플루오로부티르산; 2 - 플루오로 - 페닐글리신; 3 - 아미노 - 4,4,4 - 트리플루오로 - 부티르산; 3 - 플루오로 - 발린; 4,4,4 - 트리플루오로 - 발린; 4,5 - 디히드로 - L - 류 - OH ㆍ 디시클로헥실암모늄 염; 4 - 플루오로 - D - 페닐글리신; 4 - 플루오로 - L - 페닐글리신; 4 - 히드록시 - D - 페닐글리신; 5,5,5 - 트리플루오로 - 류신; 6 - 아미노헥사노산; 시클로펜틸 - D - Gly - OH ㆍ 디시클로헥실암모늄 염; 시클로펜틸 - Gly - OH ㆍ 디시클로헥실암모늄 염; D - α,β - 디아미노프로피온산; D - α - 아미노부티르산; D - α - t - 부틸글리신; D - (2 - 티에닐)글리신; D - (3 - 티에닐)글리신; D - 2 - 아미노카프론산; D - 2 - 인다닐글리신; D - 알릴글리신 ㆍ 디시클로헥실암모늄 염; D - 시클로헥실글리신; D - 노르발린; D - 페닐글리신; β - 아미노부티르산; β - 아미노이소부티르산; (2 - 브로모페닐)글리신; (2 - 메톡시페닐)글리신; (2 - 메틸페닐)글리신; (2 - 티아조일)글리신; (2 - 티에닐)글리신; 2 - 아미노 - 3 - (디메틸아미노) - 프로피온산; L - α,β - 디아미노프로피온산; L - α - 아미노부티르산; L - α - t - 부틸글리신; L - (3 - 티에닐)글리신; L - 2 - 아미노 - 3 - (디메틸아미노) - 프로피온산; L - 2 - 아미노카프론산 디시클로헥실 - 암모늄 염; L - 2 - 인다닐글리신; L - 알릴글리신 ㆍ 디시클로헥실암모늄 염; L - 시클로헥실글리신; L - 페닐글리신; L - 프로파르길글리신; L - 노르발린; N - α - 아미노메틸 - L - 알라닌; D - α,γ - 디아미노부티르산; L - α,γ - 디아미노부티르산; β - 시클로프로필 - L - 알라닌; (N - β - (2,4 - 디니트로페닐)) - L - α,β - 디아미노프로피온산; (N - β - 1 - (4,4 - 디메틸 - 2,6 - 디옥소시클로헥스 - 1 - 일리덴)에틸) - D - α,β - 디아미노프로피온산; (N - β - 1 - (4,4 - 디메틸 - 2,6 - 디옥소시클로헥스 - 1 - 일리덴)에틸) - L - α,β - 디아미노프로피온산; (N - β - 4 - 메틸트리틸) - L - α,β - 디아미노프로피온산; (N - β - 알릴옥시카르보닐) - L - α,β - 디아미노프로피온산; (N - γ - 1 - (4,4 - 디메틸 - 2,6 - 디옥소시클로헥스 - 1 - 일리덴)에틸) - D - α,γ - 디아미노부티르산; (N - γ - 1 - (4,4 - 디메틸 - 2,6 - 디옥소시클로헥스 - 1 - 일리덴)에틸) - L - α,γ - 디아미노부티르산; (N - γ - 4 - 메틸트리틸) - D - α,γ - 디아미노부티르산; (N - γ - 4 - 메틸트리틸) - L - α,γ - 디아미노부티르산; (N - γ - 알릴옥시카르보닐) - L - α,γ - 디아미노부티르산; D - α,γ - 디아미노부티르산; 4,5 - 디히드로 - L - 류신; 시클로펜틸 - D - Gly - OH; 시클로펜틸 - Gly - OH; D - 알릴글리신; D - 호모시클로헥실알라닌; L - 1 - 피레닐알라닌; L - 2 - 아미노카프론산; L - 알릴글리신; L - 호모시클로헥실알라닌; 및 N - (2 - 히드록시 - 4 - 메톡시 - Bzl) - Gly - OH.

아미노산 유사체들은 아르기닌 또는 리신의 유사체들을 포함한다. 아르기닌 및 리신의 아미노산 유사체들의 예는 하기 사항을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다: 시트룰린; L - 2 - 아미노 - 3 - 구아니디노프로피온산; L - 2 - 아미노 - 3 - 우레이도프로피온산; L - 시트룰린; Lys(Me)2 - OH; Lys(N3) - OH; Nδ - 벤질옥시카르보닐 - L - 오르니틴; Nω - 니트로 - D - 아르기닌; Nω - 니트로 - L - 아르기닌; α - 메틸 - 오르니틴; 2,6 - 디아미노헵탄이산; L - 오르니틴; (Nδ - 1 - (4,4 - 디메틸 - 2,6 - 디옥소 - 시클로헥스 - 1 - 일리덴)에틸) - D - 오르니틴; (Nδ - 1 - (4,4 - 디메틸 - 2,6 - 디옥소 - 시클로헥스 - 1 - 일리덴)에틸) - L - 오르니틴; (Nδ - 4 - 메틸트리틸) - D - 오르니틴; (Nδ - 4 - 메틸트리틸) - L - 오르니틴; D - 오르니틴; L - 오르니틴; Arg(Me)(Pbf) - OH; Arg(Me)2 - OH (비대칭); Arg(Me)2 - OH (대칭); Lys(ivDde) - OH; Lys(Me)2 - OH ㆍ HCl; Lys(Me3) - OH chloride; Nω - 니트로 - D - 아르기닌; 및 Nω - 니트로 - L - 아르기닌.

아미노산 유사체들은 아스파르트산 또는 글루탐산의 유사체들을 포함한다. 아스파르트산 또는 글루탐산의 아미노산 유사체들의 예는 하기 사항을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다: α - 메틸 - D - 아스파르트산; α - 메틸 - 글루탐산; α - 메틸 - L - 아스파르트산; γ - 메틸렌 - 글루탐산; (N - γ - 에틸) - L - 글루타민; [N - α - (4 - 아미노벤조일)] - L - 글루탐산; 2,6 - 디아미노피멜산; L - α - 아미노수베르산; D - 2 - 아미노아디프산; D - α - 아미노수베르산; α - 아미노피멜산; 이미노디아세트산; L - 2 - 아미노아디프산; 트레오 - β - 메틸 - 아스파르트산; γ - 카르복시 - D - 글루탐산 γ,γ - di - t - 부틸 에스테르; γ - 카르복시 - L - 글루탐산 γ,γ - di - t - 부틸 에스테르; Glu(OAll) - OH; L - Asu(OtBu) - OH; 및 피로글루탐산.

아미노산 유사체들은 시스테인 및 메티오닌의 유사체들을 포함한다. 시스테인 및 메티오닌의 아미노산 유사체들의 예는 Cys(파네실) - OH, Cys(파네실) - OMe, α - 메틸 - 메티오닌, Cys(2 - 히드록시에틸) - OH, Cys(3 - 아미노프로필) - OH, 2 - 아미노 - 4 - (에틸티오)부티르산, 부티오닌, 부티오닌설폭시민, 에티오닌, 메티오닌 메틸술포늄 클로라이드, 셀레노메티오닌, 시스테인산, [2 - (4 - 피리딜)에틸] - DL - 페니실아민, [2 - (4 - 피리딜)에틸] - L - 시스테인, 4 - 메톡시벤질 - D - 페니실아민, 4 - 메톡시벤질 - L - 페니실아민, 4 - 메틸벤질 - D - 페니실아민, 4 - 메틸벤질 - L - 페니실아민, 벤질-D-시스테인, 벤질 - L - 시스테인, 벤질 - DL - 호모시스테인, 카르바모일 - L - 시스테인, 카르복시에틸 - L - 시스테인, 카르복시메틸 - L - 시스테인, 디페닐메틸 - L - 시스테인, 에틸 - L - 시스테인, 메틸 - L - 시스테인, t-부틸 - D - 시스테인, 트리틸 - L- 호모시스테인, 트리틸 - D - 페니실아민, 시스타티오닌, 호모시스틴, L-호모시스틴, (2-아미노에틸) - L - 시스테인, 셀레노 - L - 시스틴, 시스타티오닌, Cys(StBu) - OH, 및 아세트아미도메틸 - D - 페니실아민을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

아미노산 유사체들은 페닐알라닌 및 티로신의 유사체들을 포함한다. 페닐알라닌 및 티로신의 유사체들의 예는 β - 메틸 - 페닐알라닌, β - 히드록시페닐알라닌, α - 메틸 - 3 - 메톡시 - DL - 페닐알라닌, α - 메틸 - D - 페닐알라닌, α - 메틸 - L - 페닐알라닌, 1,2,3,4 - 테트라히드로이소퀴놀린 - 3 - 카르복실산, 2,4 - 디클로로 - 페닐알라닌, 2 - (플루오로메틸) - D - 페닐알라닌, 2 - (트리플루오로메틸) - L - 페닐알라닌, 2 - 브로모 - D - 페닐알라닌, 2 - 브로모 - L - 페닐알라닌, 2 - 클로로 - D - 페닐알라닌, 2 - 클로로 - L - 페닐알라닌, 2 - 시아노 - D - 페닐알라닌, 2 - 시아노 - L - 페닐알라닌, 2 - 플루오로 - D - 페닐알라닌, 2 - 플루오로 - L - 페닐알라닌, 2 - 메틸 - D - 페닐알라닌, 2 - 메틸 - L - 페닐알라닌, 2 - 니트로 - D - 페닐알라닌, 2 - 니트로 - L - 페닐알라닌, 2;4;5 - 트리히드록시 - 페닐알라닌, 3,4,5 - 트리플루오로 - D - 페닐알라닌, 3,4,5 - 트리플루오로 - L - 페닐알라닌, 3,4 - 디클로로 - D - 페닐알라닌, 3,4 - 디클로로 - L - 페닐알라닌, 3,4 - 디플루오로 - D - 페닐알라닌, 3,4 - 디플루오로 - L - 페닐알라닌, 3,4 - 디히드록시 - L - 페닐알라닌, 3,4 - 디메톡시 - L - 페닐알라닌, 3,5,3’ - 트리아이오도 - L - 티로닌, 3,5 - 디아이오도 - D - 티로신, 3,5 - 디아이오도 - L - 티로신, 3,5 - 디아이오도 - L - 티로닌, 3 - (트리플루오로메틸) - D - 페닐알라닌, 3 - (트리플루오로메틸) - L - 페닐알라닌, 3 - 아미노 - L - 티로신, 3 - 브로모 - D - 페닐알라닌, 3 - 브로모 - L - 페닐알라닌, 3 - 클로로 - D - 페닐알라닌, 3 - 클로로 - L - 페닐알라닌, 3 - 클로로 - L - 티로신, 3 - 시아노 - D - 페닐알라닌, 3 - 시아노 - L - 페닐알라닌, 3 - 플루오로 - D - 페닐알라닌, 3 - 플루오로 - L - 페닐알라닌, 3 - 플루오로 - 티로신, 3 - iodo - D - 페닐알라닌, 3 - 아이오도 - L - 페닐알라닌, 3 - 아이오도 - L - 티로신, 3 - 메톡시 - L - 티로신, 3 - 메틸 - D - 페닐알라닌, 3 - 메틸 - L - 페닐알라닌, 3 - 니트로 - D - 페닐알라닌, 3 - 니트로 - L - 페닐알라닌, 3 - 니트로 - L - 티로신, 4 - (트리플루오로메틸) - D - 페닐알라닌, 4 - (트리플루오로메틸) - L - 페닐알라닌, 4 - 아미노 - D - 페닐알라닌, 4 - 아미노 - L - 페닐알라닌, 4 -벤조일 - D - 페닐알라닌, 4 - 벤조일 - L - 페닐알라닌, 4 - 비스(2 - 클로로에틸)아미노 - L - 페닐알라닌, 4 - 브로모 - D - 페닐알라닌, 4 - 브로모 - L - 페닐알라닌, 4 - 클로로 - D - 페닐알라닌, 4 - 클로로 - L - 페닐알라닌, 4 - 시아노 - D - 페닐알라닌, 4 - 시아노 - L - 페닐알라닌, 4 - 플루오로 - D - 페닐알라닌, 4 - 플루오로 - L - 페닐알라닌, 4 - 아이오도 - D - 페닐알라닌, 4 - 아이오도 - L - 페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 티록신, 3,3 - 디페닐알라닌, 티로닌, 에틸-티로신, 및 메틸-티로신을 포함한다.

아미노산 유사체들은 프롤린의 유사체들을 포함한다. 프롤린의 아미노산 유사체들의 예는 3,4-디히드로-프롤린, 4-플루오로-프롤린, 시스-4-히드록시-프롤린, 티아졸리딘-2-카르복실산, 및 트랜스-4-플루오로-프롤린을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

아미노산 유사체들은 세린 및 트레오닌의 유사체들을 포함한다. 세린 및 트레오닌의 아미노산 유사체들의 예는 3 - 아미노 - 2 - 히드록시 - 5 - 메틸헥산산, 2 - 아미노 - 3 - 히드록시 - 4 - 메틸펜탄산, 2 - 아미노 - 3 - 에톡시부탄산, 2 - 아미노 - 3 - 메톡시부탄산, 4 - 아미노 - 3 - 히드록시 - 6 - 메틸헵탄산, 2 - 아미노 - 3 - 벤질옥시프로피온산, 2 - 아미노 - 3 - 벤질옥시프로피온산, 2 - 아미노 - 3 - 에톡시프로피온산, 4 - 아미노 - 3 - 히드록시부탄산, 및 α-메틸세린을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

아미노산 유사체들은 트립토판의 유사체들을 포함한다. 트립토판의 아미노산 유사체들의 예는 하기 사항을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다: α - 메틸 - 트립토판; β - (3 - 벤조티에닐) - D - 알라닌; β - (3 - 벤조티에닐) - L - 알라닌; 1 - 메틸 - 트립토판; 4 - 메틸 - 트립토판; 5 - 벤질옥시 - 트립토판; 5 - 브로모 - 트립토판; 5 - 클로로 - 트립토판; 5 - 플루오로 - 트립토판; 5 - 히드록시 - 트립토판; 5 - 히드록시 - L - 트립토판; 5 - 메톡시 - 트립토판; 5 - 메톡시 - L - 트립토판; 5 - 메틸 - 트립토판; 6 - 브로모 - 트립토판; 6 - 클로로 - D - 트립토판; 6 - 클로로 - 트립토판; 6 - 플루오로 - 트립토판; 6 - 메틸 - 트립토판; 7 - 벤질옥시 - 트립토판; 7 - 브로모 - 트립토판; 7 - 메틸 - - 트립토판; D - 1,2,3,4 - 테트라히드로 - 노르하르만 - 3 - 카르복실산; 6 - 메톡시 - 1,2,3,4 - 테트라히드로노르하르만 - 1 - 카르복실산; 7 - 아자트립토판; L - 1,2,3,4 - 테트라히드로 - 노르하르만 - 3 - 카르복실산; 5 - 메톡시 - 2 - 메틸 - 트립토판; 및 6 - 클로로 - L - 트립토판.

일부 실시형태들에 있어서, 아미노산 유사체들은 라세믹(racemic)이다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 아미노산 유사체의 D 이성질체가 이용된다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 아미노산 유사체의 L 이성질체가 이용된다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 아미노산 유사체는 R 또는 S 배열인 키랄 중심들을 포함한다. 또 다른 실시형태들에 있어서, β-아미노산 유사체의 아미노산기(들)은 보호기, 예컨대, 터트-부틸옥시카르보닐(BOC 기), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 토실 등으로 치환된다. 또 다른 실시형태들에 있어서, β-아미노산 유사체의 카르복실산 관능기는 예컨대, 그 에스테르 유도체로서 보호된다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 아미노산 유사체의 염이 이용된다.

"비필수" 아미노산 잔기는 그 필수적인 생물학적 또는 생화학적 활성(예컨대, 수용체 결합 또는 활성화)을 제거하거나 실질적으로 제거하지 않고 폴리펩티드의 야생형 서열로부터 변경될 수 있는 잔기이다. "필수" 아미노산 잔기는 폴리펩티드의 야생형 서열로부터 변경되는 경우, 폴리펩티드의 필수 생물학적 또는 생화학적 활성을 제거하거나 실질적으로 제거하게 되는 잔기이다.

"보존성 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 아미노산 치환이다. 유사한 측쇄들을 갖는 아미노산 잔기들의 패밀리들은 업계에 정의되어 있다. 이러한 패밀리들은 염기 측쇄(예컨대, K, R, H), 산 측쇄(예컨대, D, E), 비하전 극성 측쇄(예컨대, G, N, Q, S, T, Y, C), 비극성 측쇄(예컨대, A, V, L, I, P, F, M, W), 베타-분지 측쇄(예컨대, T, V, I) 및 방향족 측쇄(예컨대, Y, F, W, H)를 갖는 아미노산들을 포함한다. 이에, 폴리펩티드 내의 예상되는 비필수 아미노산 잔기는 예를 들면, 동일한 측쇄 패밀리로부터 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 허용가능한 치환의 다른 예는 등배전자(isosteric) 고려사항들(예컨대, 메티오닌에 대한 노르류신) 또는 다른 성질들(예컨대, 페닐알라닌에 대한 2-티에닐알라닌)에 기초한 치환들이다.

"캡핑기(capping group)"라는 용어는 대상 펩티도미메틱 거대고리의 폴리펩티드 사슬의 카르복시 또는 아미노 말단에서 발생하는 화학적 모이어티(chemical moiety)를 지칭한다. 카르복시 말단의 캡핑기는 비변형된 카르복실산(즉 -COOH) 또는 치환기를 갖는 카르복실산을 포함한다. 예를 들면, 상기 카르복시 말단은 아미노기로 치환되어 C-말단에서 카르복사미드를 생성할 수 있다. 다양한 치환기들은 페질화된 2차 아민류를 포함하는 1차 및 2차 아민류를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. C-말단에 대한 대표적인 2차 아민 캡핑기들은 하기 사항을 포함한다:

아미노 말단의 캡핑기는 비변형된 아민(즉 -NH₂) 또는 치환기를 갖는 아민을 포함한다. 예를 들면, 상기 아미노 말단은 아실기로 치환되어 N-말단에서 카르복사미드를 생성할 수 있다. 다양한 치환기들은 C₁-C₆ 카르보닐들, C₇-C₃₀ 카르보닐들 및 페질화된 카르바민산염들을 포함하는 치환된 아실기들을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

N-말단에 대한 대표적인 캡핑기들은 하기 사항을 포함한다:

거대고리들 또는 거대고리 형성 링커들과 연계하여 본원에 사용된 “부재”라는 용어는 상기 거대고리를 형성하거나 형성할 수 있는 원자들을 지칭하며, 치환기 또는 측쇄 원자들을 배제한다. 유추하면, 시클로데칸, 1,2-디플루오로-데칸 및 1,3-디메틸 시클로데칸은 수소 또는 플루오로 치환기들 또는 메틸 측쇄들이 상기 거대고리를 형성하는데 참여하지 않음에 따라 모두 10-원 거대고리들로 고려된다.

분자 구조의 일부로 이용된 경우의 기호 "

"는 단일 결합 또는 트랜스 또는 시스 이중 결합을 지칭한다.

"아미노산 측쇄"라는 용어는 아미노산 내에서 α-탄소 (또는 다른 골격 원자)에 부착된 모이어티를 지칭한다. 예를 들면, 알라닌에 대한 아미노산 측쇄는 메틸이고, 페닐알라닌에 대한 아미노산 측쇄는 페닐메틸이고, 시스테인에 대한 아미노산 측쇄는 티오메틸이고, 아스파르테이트에 대한 아미노산 측쇄는 카르복시메틸이고, 티로신에 대한 아미노산 측쇄는 4-히드록시페닐메틸 등이다. 다른 비자연적으로 발생하는 아미노산 측쇄들, 예를 들면, 자연에서 발생하는 것들(예컨대, 아미노산 대사체) 또는 합성적으로 제작된 것들(예컨대, α,α-이치환된 아미노산)도 포함된다.

"α,α-이치환된 아미노산"이라는 용어는 2 개의 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄들에 부착된 탄소(α-탄소)에 결합된 아미노산기 및 카르보닐기를 동시에 함유하는 분자 또는 모이어티를 지칭한다.

"폴리펩티드"라는 용어는 공유 결합(예컨대, 아미드 결합)에 의하여 이어진 둘 이상의 자연적으로 또는 비자연적으로 발생하는 아미노산들을 포함한다. 본원에 기재된 폴리펩티드들은 길이가 더 짧은 아미노산 서열들(예컨대, 자연적으로 발생하는 단백질들의 절편들 또는 합성 폴리펩티드 절편들)뿐만 아니라 전장 단백질들(예컨대, 전가공 단백질들)을 포함한다.

본원에 사용된 "거대고리화 시약" 또는 "거대고리 형성 시약"은 두 반응기들 사이의 반응을 매개함으로써 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리를 제조하는데 이용될 수 있는 임의의 시약을 지칭한다. 반응기들은 예를 들면, 아지드 및 알킨일 수 있으며, 이 경우 거대고리화 시약들은 아스코르브산 또는 아스코르브산나트륨과 같은 환원제를 첨가함으로써 제자리에서(in situ) 활성 Cu(I) 시약으로 환원될 수 있는 Cu(CO₂CH₃)₂, CuSO₄, 및 CuCl₂와 같은 Cu(II) 염류뿐만 아니라 CuBr, CuI 또는 CuOTf와 같은 반응성 Cu(I) 종을 제공하는 시약들과 같은 Cu 시약들을 제한없이 포함한다. 거대고리화 시약들은 예를 들면, 반응성 Ru(II) 종을 제공할 수 있는 Cp*RuCl(PPh₃)₂, [Cp*RuCl]₄ 또는 기타 Ru 시약들과 같이 업계에 알려진 Ru 시약들을 추가적으로 포함할 수 있다. 다른 경우들에 있어서, 상기 반응성기들은 말단 올레핀류이다. 그러한 실시형태들에 있어서, 상기 거대고리화 시약들 또는 거대고리 형성 시약들은 VIII 족 전이금속 카르벤 촉매들과 같은 안정화된 후전이금속 카르벤 착체 촉매들을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는 복분해 촉매들이다. 예를 들면, 그러한 촉매들은 +2 산화 상태, 16의 전자수 및 5배위를 갖는 Ru 및 Os 금속 중심들이다. 다른 실시예들에서, 촉매들은 W 또는 Mo 중심들을 갖는다. 다양한 촉매들은 Grubbs et al., "Ring Closing Metathesis and Related Processes in Organic Synthesis" Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452, 및 미국 특허 번호 제5,811,515호; 미국 특허 번호 제7,932,397호; 미국 출원 번호 제2011/0065915호; 미국 출원 번호 제2011/0245477호; Yu et al., "Synthesis of Macrocyclic Natural Products by Catalyst-Controlled Stereoselective Ring-Closing Metathesis", Nature 2011, 479, 88; 및 Peryshkov et al., "Z-Selective Olefin Metathesis Reactions Promoted by Tungsten Oxo Alkylidene Complexes," J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20754에 기재되어 있다. 또 다른 경우들에 있어서, 상기 반응기들은 티올기들이다. 그러한 실시형태들에 있어서, 상기 거대고리화 시약은 예를 들면, 할로겐기들과 같은 두 개의 티올-반응기들로 관능화된 링커이다.

"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 또는 이들의 라디칼을 지칭한다.

"알킬"이라는 용어는 지시된 숫자의 탄소 원자들을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄인 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들면, C₁-C₁₀은 상기 기는 그 안에 1 내지 10 개의 (포함하는) 탄소 원자들을 갖는 것을 가리킨다. 임의의 수치적 지시가 부재한 경우, "알킬"은 그 안에 1 내지 10 개의 (포함하는) 탄소 원자들을 갖는 사슬(직선 또는 분지)이다.

"알킬렌"이라는 용어는 2가 알킬(즉, -R-)을 지칭한다.

"알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합들을 갖는 직쇄 또는 분지쇄인 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알케닐 모이어티는 지시된 숫자의 탄소 원자들을 함유한다. 예를 들면, C₂-C₁₀은 상기 기는 그 안에 2 내지 10 개의 (포함하는) 탄소 원자들을 갖는 것을 가리킨다. "저급 알케닐"이라는 용어는 C₂-C₆ 알케닐 사슬을 지칭한다. 임의의 수치적 지시가 부재한 경우, "알케닐"은 그 안에 2 내지 20 개의 (포함하는) 탄소 원자들을 갖는 사슬(직선 또는 분지)이다.

"알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합들을 갖는 직쇄 또는 분지쇄인 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알키닐 모이어티는 지시된 숫자의 탄소 원자들을 함유한다. 예를 들면, C₂-C₁₀은 상기 기는 그 안에 2 내지 10 개의 (포함하는) 탄소 원자들을 갖는 것을 가리킨다. "저급 알키닐"이라는 용어는 C₂-C₆ 알키닐 사슬을 지칭한다. 임의의 수치적 지시가 부재한 경우, "알키닐"은 그 안에 2 내지 20 개의 (포함하는) 탄소 원자들을 갖는 사슬(직선 또는 분지)이다.

"아릴"이라는 용어는 각각의 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4 원자들이 치환기에 의하여 치환되는 6-탄소 단일고리 또는 10-탄소 이고리(bicyclic) 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴기들의 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다. "아릴알콕시"라는 용어는 아릴로 치환된 알콕시를 지칭한다.

"아릴알킬"은 상기에 정의된 바와 같이, 아릴기로서, 상기 아릴기의 수소 원자들 중 하나는 상기에 정의된 바와 같이, C₁-C₅ 알킬기로 대체된 아릴기를 지칭한다. 아릴알킬기의 대표적인 예는 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2-프로필페닐, 3-프로필페닐, 4-프로필페닐, 2-부틸페닐, 3-부틸페닐, 4-부틸페닐, 2-펜틸페닐, 3-펜틸페닐, 4-펜틸페닐, 2-이소프로필페닐, 3-이소프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 2-이소부틸페닐, 3-이소부틸페닐, 4-이소부틸페닐, 2-sec-부틸페닐, 3-sec-부틸페닐, 4-sec-부틸페닐, 2-t-부틸페닐, 3-t-부틸페닐 및 4-t-부틸페닐을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

"아릴아미도"는 상기에 정의된 바와 같이, 아릴기로서, 상기 아릴기의 수소 원자들 중 하나는 하나 이상의 -C(O)NH₂ 기들로 대체된 아릴기를 지칭한다. 아릴아미도기의 대표적인 예는 2-C(O)NH₂-페닐, 3-C(O)NH₂-페닐, 4-C(O)NH₂-페닐, 2-C(O)NH₂-피리딜, 3-C(O)NH₂-피리딜, 및 4-C(O)NH₂-피리딜을 포함한다.

"알킬헤테로고리"는 상기에 정의된 바와 같이, C₁-C₅ 알킬기로서, 상기 C₁-C₅ 알킬기의 수소 원자들 중 하나는 헤테로고리로 대체되는 C₁-C₅ 알킬기를 지칭한다. 알킬헤테로고리기의 대표적인 예는 -CH₂CH₂-모르폴린, -CH₂CH₂-피페리딘, -CH₂CH₂CH₂-모르폴린, 및 -CH₂CH₂CH₂-이미다졸을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

"알킬아미도"는 상기에 정의된 바와 같이, C₁-C₅ 알킬기로서, 상기 C₁-C₅ 알킬기의 수소 원자들 중 하나는 -C(O)NH₂ 기로 대체되는 C₁-C₅ 알킬기를 지칭한다. 알킬아미도기의 대표적인 예는 -CH₂-C(O)NH₂, -CH₂CH₂-C(O)NH₂, -CH₂CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH(C(O)NH₂)CH₃, -CH₂CH(C(O)NH₂)CH₂CH₃, -CH(C(O)NH₂)CH₂CH₃, -C(CH₃)₂CH₂C(O)NH₂, -CH₂-CH₂-NH-C(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-C(O)-CH₃-CH₃, 및 -CH₂-CH₂-NH-C(O)-CH=CH₂를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

"알칸올"은 상기에 정의된 바와 같이, C₁-C₅ 알킬기로서, 상기 C₁-C₅ 알킬기의 수소 원자들 중 하나는 히드록실기로 대체되는 C₁-C₅ 알킬기를 지칭한다. 알칸올기의 대표적인 예는 -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂ CH₂CH₂OH, -CH₂CH(OH)CH₃, -CH₂CH(OH)CH₂CH₃, -CH(OH)CH₃ 및 -C(CH₃)₂CH₂OH를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

"알킬카르복시"는 상기에 정의된 바와 같이, C₁-C₅ 알킬기로서, 상기 C₁-C₅ 알킬기의 수소 원자들 중 하나는 -COOH 기로 대체되는 C₁-C₅ 알킬기를 지칭한다. 알킬카르복시기의 대표적인 예는 -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -CH₂CH₂CH₂COOH, -CH₂CH2CH2CH2COOH, -CH₂CH(COOH)CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂COOH, -CH₂CH(COOH)CH₂CH₃, -CH(COOH)CH₂CH₃ 및 -C(CH₃)₂CH₂COOH를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.

본원에 채용된 "시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 12 개 탄소들, 바람직하게는 3 내지 8 개 탄소들 및 더 바람직하게는 3 내지 6 개 탄소들을 갖는 포화되고 부분적으로 불포화된 고리 탄화수소기들로서, 추가적으로 상기 시클로알킬기는 선택적으로 치환된 고리 탄화수소기들을 포함한다. 일부 시클로알킬기들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 제한 없이 포함한다.

"헤테로아릴"이라는 용어는 단일고리이면 1 내지 3 헤테로원자들, 이고리이면 1 내지 6 헤테로원자들 또는 삼고리(tricyclic)이면 1 내지 9 헤테로원자들을 갖는 방향족 5 내지 8 원 단일고리, 8 내지 12 원 이고리 또는 11 내지 14 원 삼고리의 고리 시스템으로서, 상기 헤테로원자들은 O, N 또는 S(예컨대, 탄소 원자들 및 단일고리, 이고리 또는 삼고리이면, 각각 1 내지 3, 1 내지 6 또는 1 내지 9 헤테로원자들)이고, 각 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4 원자들은 치환기에 의하여 치환된 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴기들의 예는 피리딜, 푸릴 또는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티오페닐 또는 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴 등을 포함한다.

"헤테로아릴알킬"이라는 용어 또는 "헤테로아랄킬"이라는 용어는 헤테로아릴로 치환된 알킬을 지칭한다. "헤테로아릴알콕시"라는 용어는 헤테로아릴로 치환된 알콕시를 지칭한다.

"헤테로시클릴"이라는 용어는 단일고리이면 1 내지 3 헤테로원자들, 이고리이면 1 내지 6 헤테로원자들 또는 삼고리이면 1 내지 9 헤테로원자들을 갖는 비방향족 5 내지 8 원 단일고리, 8 내지 12 원 이고리 또는 11 내지 14 원 삼고리의 고리 시스템으로서, 상기 헤테로원자들은 O, N 또는 S(예컨대, 탄소 원자들 및 단일고리, 이고리 또는 삼고리이면, 각각 1 내지 3, 1 내지 6 또는 1 내지 9 헤테로원자들)이고, 각 고리의 0, 1, 2 또는 3 원자들은 치환기에 의하여 치환된 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로시클릴기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 등을 포함한다.

"치환기"라는 용어는 임의의 분자, 화합물 또는 모이어티 상의 수소 원자와 같은 제2 원자 또는 기를 대체하는 기를 지칭한다. 적당한 치환기들은 할로기, 히드록시기, 메르캅토기, 옥소기, 니트로기, 할로알킬기, 알킬기, 알카릴기, 아릴기, 아랄킬기, 알콕시기, 티오알콕시, 아릴옥시기, 아미노기, 알콕시카르보닐기, 아미도기, 카르복시기, 알칸설포닐기, 알킬카르보닐기, 및 시아노기를 제한 없이 포함한다.

일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심들을 함유하여, 라세미산염들 및 라세믹 혼합물들, 단일 거울상 이성질체들, 개별 부분입체 이성질체들 및 부분입체 이성질체 혼합물들로서 발생한다. 이러한 화합물들의 모든 그러한 이성질체 형태들은 달리 명시적으로 제공되지 않으면, 본 발명에 포함된다. 일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 화합물들은 복수개의 호변체 형태들로 표현되기도 하고, 그러한 경우들에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물들의 모든 호변체 형태들을 포함한다(예컨대, 고리 시스템의 알킬화가 복수개의 부위들에서 알킬화를 초래하면, 본 발명은 모든 그러한 반응 생성물들을 포함한다). 그러한 화합물들의 모든 그러한 이성질체 형태들은 달리 명시적으로 제공되지 않으면, 본 발명에 포함된다. 본원에 기재된 화합물들의 모든 결정 형태들은 달리 명시적으로 제공되지 않으면, 본 발명에 포함된다.

본원에 사용된 "증가" 및 "감소"라는 용어들은 각각 적어도 5%의 통계학적으로 유의한(즉, p < 0.1) 증가 또는 감소를 유발하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 변수에 대한 수치 범위의 열거는 상기 변수가 그 범위 내의 변수들의 어느 것과 동일하다는 것을 나타내는 의도이다. 이에, 본질적으로 불연속인 변수에 대하여, 상기 변수는 범위의 종점들을 포함하여, 수치 범위 내에서 임의의 정수치와 동일하다. 유사하게도, 본질적으로 연속인 변수에 대하여, 상기 변수는 범위의 종점들을 포함하여, 수치 범위 내에서 임의의 정수치와 동일하다. 일례로서, 그리고 제한 없이, 0과 2 사이의 수치들을 갖는 것으로 기재된 변수는 상기 변수가 본질적으로 불연속이면 0, 1 또는 2의 수치들을 취하며, 상기 변수가 본질적으로 연속이면 0.0, 0.1, 0.001 또는 ≥ 0 및 ≤ 2의 임의의 다른 실수치들을 취한다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 특정하게 지시되지 않으면, "또는"이라는 단어는 "및/또는"의 포함적 의미로 사용되며, "어느 하나/또는"의 배제적 의미로 사용되지 않는다.

"평균적으로"라는 용어는 각각의 데이터점에 대하여 적어도 3 개의 독립된 복제들의 수행으로부터 유도된 중간값을 나타낸다.

"생물학적 활성"이라는 용어는 본 발명의 거대고리의 구조적 및 기능적 성질들을 포함한다. 생물학적 활성은 예를 들면, 구조적 안정성, 알파-나선성, 표적에 대한 친화도, 단백질 가수분해 퇴화에 대한 내성, 세포 투과성, 세포내 안정성, 체내 안정성, 또는 이들의 임의의 조합이다.

본 발명의 하나 이상의 특정한 실시형태들의 상세사항은 첨부한 도면들 및 하기 상세한 설명에 설명된다. 본 발명의 다른 특징들, 목적들 및 이점들은 상세한 설명 및 도면들 및 청구의 범위로부터 명백해 질 것이다.

일부 실시형태들에 있어서, 펩티드 서열들은 GHRH 펩티드로부터 유래된다. 예를 들면, 펩티드 서열들은 인간 GHRH (1-29) 또는 인간 GHRH (1-44)로부터 유래된다.

본 발명에 이용되는 적당한 GHRH 펩티드들의 비한정적인 예시적 목록은 하기 표 1 및 표 2에 제공된다. 표 1 및 2에 있어서, 모든 펩티드들은 (H-로 나타낸) 유리 아미노 말단을 가지며, 모든 펩티드들은 (-NH2로 나타낸) 카르복사미드 말단을 갖는다. X 잔기들은 다른 X 잔기에 크로스 링크들을 형성하고, X 잔기들은 다른 Z 잔기에 크로스 링크들을 형성하며, XX 잔기들은 2 개의 서로 다른 X 잔기들과 크로스 링크들을 형성한다. 표 1 및 2에 있어서, 아미노산 A2는 L-Ala 또는 D-Ala중 어느 하나이고, A8은 L-Asn 또는 L-Gln중 어느 하나이고, A15는 L-Ala 또는 Gly중 어느 하나이며, A27은 L-Nle 또는 L-Leu중 어느 하나이다.

본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들

일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리는 하기 식 (I)을 갖는다:

식 (I)

여기서:

A, C, D 및 E는 각각 독립적으로 (천연 또는 비천연 아미노산들 및 아미노산 유사체들을 포함하는) 아미노산이며, 말단 D 및 E는 독립적으로 선택적으로 캡핑기를 포함한다;

B는 (천연 또는 비천연 아미노산들 및 아미노산 유사체들을 포함하는) 아미노산,

, [-NH-L₃-CO-], [-NH-L₃-SO₂-], 또는 [-NH-L₃-]이다;

R₁ 및 R₂는 독립적으로는 할로-로 치환 또는 미치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다;

L은 식 -L₁-L₂-의 거대고리 형성 링커이다;

K는 각각 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, 또는 CONR₃이다;

u, x, y 및 z는 0 내지 10의 정수이고, 예를 들면, u는 1, 2, 또는 3이다; 그리고

n은 1 내지 5의 정수, 예를 들면 1이다. 예를 들면, u는 2이다. 일부 실시형태들에 있어서, x+y+z의 합은 2, 3 또는 6이고, 예를 들면, 3 또는 6이다.

여기서, A, C, D 및 E는 각각 독립적으로 아미노산이다;

B는 아미노산,

, [-NH-L₃-CO-], [-NH-L₃-SO₂-], 또는 [-NH-L₃-]이다;

L'은 식 -L₁'-L₂'-의 거대고리 형성 링커이다;

K는 각각 독립적으로 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, 또는 CONR₃이다;

x', y' 및 z'는 독립적으로 0 내지 10의 정수이다; 그리고

일 실시예에서, R₁ 및 R₂의 적어도 하나는 할로-로 치환 또는 미치환된 알킬이다. 다른 실시예에서, R₁ 및 R₂는 독립적으로는 할로-로 치환 또는 미치환된 알킬이다. 일부 실시형태들에 있어서, R₁ 및 R₂의 적어도 하나는 메틸이다. 다른 실시형태들에 있어서, R₁ 및 R₂는 메틸이다.

본 발명의 일부 실시형태들에 있어서, x+y+z의 합은 적어도 3이고 및/또는 x'+y'+z'의 합은 적어도 3이다. 본 발명의 다른 실시형태들에 있어서, x+y+z의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10(예를 들면, 2, 3 또는 6)이고 및/또는 x'+y'+z'의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10(예를 들면, 2, 3 또는 6)이다.

본 발명의 거대고리 또는 거대고리 전구체 내에 A, B, C, D 또는 E의 각각의 발생은 독립적으로 선택된다. 예를 들면, x가 3인 경우 식 [A]_x로 표기되는 서열은 아미노산들이 동일한, 예컨대, Gln-Gln-Gln인 실시형태들뿐만 아니라, 아미노산들이 동일하지 않는, 예컨대, Gln-Asp-Ala인 실시형태들을 포함한다. 이는 지적된 범위 내에서 x, y 또는 z의 임의의 수치에 적용된다. 유사하게도, u가 1을 초과하는 경우, 본 발명의 각각의 화합물은 동일하거나 상이한 펩티도미메틱 거대고리들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 상이한 링커 길이들 또는 화학적 조성물들을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리들을 포함할 수 있다.

일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리는 α-나선인 2차 구조를 포함하고, R₈은 -H이며, 나선내(intrahelical) 수소 결합을 허용한다. 일부 실시형태들에 있어서, A, B, C, D 또는 E의 적어도 하나는 α,α-이치환된 아미노산이다. 일 실시예에서, B는 α,α-이치환된 아미노산이다. 예를 들면, A, B, C, D 또는 E의 적어도 하나는 2-아미노이소부티르산이다. 다른 실시형태들에 있어서, A, B, C, D 또는 E의 적어도 하나는

이다.

다른 실시형태들에 있어서, 제1 Cα로 부터 제2 Cα까지 측정된 바와 같이 상기 거대고리 형성 링커 L의 길이는 상기 제1 Cα에서 제2 Cα 사이의 것들을 포함하지만, 여기에 반드시 한정되지 않는 펩티도미메틱 거대고리의 잔기들에 의하여 형성된 α-나선과 같이 원하는 2차 펩티드 구조를 안정화시키기 위하여 선택된다.

일 실시형태에 있어서, 식 (I)의 펩티도미메틱 거대고리는 다음과 같다:

여기서, R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로는 할로-로 치환 또는 미치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.

관련된 실시형태들에 있어서, 펩티도미메틱 거대고리는 다음과 같은 식 (I)의 구조를 포함한다:

또는

다른 실시형태들에 있어서, 식 (I)의 펩티도미메틱 거대고리는 하기에 나타난 식들 중 어느 하나의 화합물이다:

여기서, "AA"는 임의의 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄를 나타내고, "

"는 상기에 정의된 바와 같이 [D]_v, [E]_w이며, n은 0 및 20, 50, 100, 200, 300, 400 또는 500 사이의 정수이다. 일부 실시형태에 있어서, 앞의 단락에 나타낸 치환기 "n"은 0이다. 다른 실시형태들에 있어서, 앞의 단락에 나타낸 치환기 "n"은 50, 40, 30, 20, 10 또는 5 미만이다.

상기 거대고리 형성 링커 L의 예시적인 실시형태들은 하기에 도시되어 있다.

다른 실시형태들에 있어서, 식 I의 화합물에 있어서 D 및/또는 E는 세포 섭취를 용이하게 하기 위하여 더 변형된다. 일부 실시형태들에 있어서, 펩티도미메틱 거대고리를 지질화 하거나 페질화하면 세포 섭취를 용이하게 하고, 생체이용률을 증가시키고, 혈액 순환을 증가시키고, 약물 동력학을 변경하고, 면역원성을 감소시키고/거나 필요한 투여 횟수를 감소시킨다.

다른 실시형태들에 있어서, 식 I의 화합물에 있어서 [D] 또는 [E]의 적어도 하나는 펩티도미메틱 거대고리가 적어도 두 개의 거대고리 형성 링커들을 포함하도록, 추가적인 거대고리 형성 링커를 포함하는 모이어티를 나타낸다. 구체적인 일 실시형태에 있어서, 펩티도미메틱 거대고리는 2 개의 거대고리 형성 링커들을 포함한다.

본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들에 있어서, 본원에 기재된 거대고리 형성 링커들 중 어느 하나는 표 1 내지 3에 나타낸 서열들 중 어느 하나 및 또는 본원에 지시된 R- 치환기들 중 어느 하나와 조합하여 이용될 수 있다.

일부 실시형태들에 있어서, 펩티도미메틱 거대고리는 적어도 하나의 α-나선 모티프(motif)를 포함한다. 예를 들면, 식 I의 화합물에서 A, B 및/또는 C는 하나 이상의 α-나선들을 포함한다. 일반적인 사항으로서, α-나선들은 회전당 3에서 4 사이의 아미노산 잔기들을 포함한다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리의 α-나선은 1 내지 5 회전, 그러므로, 3 내지 20 아미노산 잔기들을 포함한다. 구체적인 실시형태들에 있어서, 상기 α-나선은 1 회전, 2 회전, 3 회전, 4 회전 또는 5 회전을 포함한다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 거대고리 형성 링커는 상기 펩티도미메틱 거대고리 내에 포함된 α-나선 모티프를 안정화시킨다. 이에, 일부 실시형태들에 있어서, 제1 Cα로 부터 제2 Cα까지의 거대고리 형성 링커 L의 길이는 α-나선의 안정성을 증가시키도록 선택된다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 거대고리 형성 링커는 α-나선의 1 회전 내지 5 회전까지 이른다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 거대고리 형성 링커는 상기 α-나선의 대략 1 회전, 2 회전, 3 회전, 4 회전 또는 5 회전에 이른다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 거대고리 형성 링커의 길이는 상기 α-나선의 회전당 대략 5 Å 내지 9 Å, 또는 상기 α-나선의 회전당 대략 6 Å 내지 8 Å이다. 상기 거대고리 형성 링커가 α-나선의 대략 1 회전에 이르는 경우, 길이는 대략 5 탄소-탄소 결합들 내지 13 탄소-탄소 결합들, 대략 7 탄소-탄소 결합들 내지 11 탄소-탄소 결합들 또는 대략 9 탄소-탄소 결합들과 동일하다. 상기 거대고리 형성 링커가 α-나선의 대략 2 회전에 이르는 경우, 길이는 대략 8 탄소-탄소 결합들 내지 16 탄소-탄소 결합들, 대략 10 탄소-탄소 결합들 내지 14 탄소-탄소 결합들 또는 대략 12 탄소-탄소 결합들과 동일하다. 상기 거대고리 형성 링커가 α-나선의 대략 3 회전에 이르는 경우, 길이는 대략 14 탄소-탄소 결합들 내지 22 탄소-탄소 결합들, 대략 16 탄소-탄소 결합들 내지 20 탄소-탄소 결합들 또는 대략 18 탄소-탄소 결합들과 동일하다. 상기 거대고리 형성 링커가 α-나선의 대략 4 회전에 이르는 경우, 길이는 대략 20 탄소-탄소 결합들 내지 28 탄소-탄소 결합들, 대략 22 탄소-탄소 결합들 내지 26 탄소-탄소 결합들 또는 대략 24 탄소-탄소 결합들과 동일하다. 상기 거대고리 형성 링커가 α-나선의 대략 5 회전에 이르는 경우, 길이는 대략 26 탄소-탄소 결합들 내지 34 탄소-탄소 결합들, 대략 28 탄소-탄소 결합들 내지 32 탄소-탄소 결합들 또는 대략 30 탄소-탄소 결합들과 동일하다. 상기 거대고리 형성 링커가 α-나선의 대략 1 회전에 이르는 경우, 연결(linkage)은 대략 4 원자들 내지 12 원자들, 대략 6 원자들 내지 10 원자들 또는 대략 8 원자들을 함유한다. 상기 거대고리 형성 링커가 상기 α-나선의 대략 2 회전에 이르는 경우, 연결은 대략 7 원자들 내지 15 원자들, 대략 9 원자들 내지 13 원자들 또는 대략 11 원자들을 함유한다. 상기 거대고리 형성 링커가 상기 α-나선의 대략 3 회전에 이르는 경우, 연결은 대략 13 원자들 내지 21 원자들, 대략 15 원자들 내지 19 원자들 또는 대략 17 원자들을 함유한다. 상기 거대고리 형성 링커가 상기 α-나선의 대략 4 회전에 이르는 경우, 연결은 대략 19 원자들 내지 27 원자들, 대략 21 원자들 내지 25 원자들 또는 대략 23 원자들을 함유한다. 상기 거대고리 형성 링커가 상기 α-나선의 대략 5 회전에 이르는 경우, 연결은 대략 25 원자들 내지 33 원자들, 대략 27 원자들 내지 31 원자들 또는 대략 29 원자들을 함유한다. 상기 거대고리 형성 링커가 상기 α-나선의 대략 1 회전에 이르는 경우, 이로 인한 거대고리는 대략 17 원들 내지 25 원들, 대략 19 원들 내지 23 원들 또는 대략 21 원들을 함유하는 고리를 형성한다. 상기 거대고리 형성 링커가 상기 α-나선의 대략 2 회전에 이르는 경우, 이로 인한 거대고리는 대략 29 원들 내지 37 원들, 대략 31 원들 내지 35 원들 또는 대략 33 원들을 함유하는 고리를 형성한다. 상기 거대고리 형성 링커가 상기 α-나선의 대략 3 회전에 이르는 경우, 이로 인한 거대고리는 대략 44 원들 내지 52 원들, 대략 46 원들 내지 50 원들 또는 대략 48 원들을 함유하는 고리를 형성한다. 상기 거대고리 형성 링커가 상기 α-나선의 대략 4 회전에 이르는 경우, 이로 인한 거대고리는 대략 59 원들 내지 67 원들, 대략 61 원들 내지 65 원들 또는 대략 63 원들을 함유하는 고리를 형성한다. 상기 거대고리 형성 링커가 상기 α-나선의 대략 5 회전에 이르는 경우, 이로 인한 거대고리는 대략 74 원들 내지 82 원들, 대략 76 원들 내지 80 원들 또는 대략 78 원들을 함유하는 고리를 형성한다.

일부 실시형태들에 있어서, L은 식

의 거대고리 형성 링커이다;

그러한 거대고리 형성 링커들 L의 예시적인 실시형태들은 하기에 나타나 있다.

다른 실시형태들에 있어서, 본 발명은 식 (II) 또는 (IIa)의 펩티도미메틱 거대고리들을 제공한다:

식 (II)

식 (IIa)

여기서:

A, C, D 및 E는 각각 독립적으로 아미노산이다;

B는 아미노산,

, [-NH-L₃-CO-], [-NH-L₃-SO₂-], 또는 [-NH-L₃-]이다;

K는 각각 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, 또는 CONR₃이다;

v 및 w는 독립적으로 1 내지 1000의 정수, 예를 들면, 1 내지 100이다;

n은 1 내지 5의 정수이다.

본 발명의 일부 실시형태들에 있어서, x+y+z의 합은 적어도 1이다. 본 발명의 다른 실시형태들에 있어서, x+y+z의 합은 적어도 2이다. 본 발명의 다른 실시형태들에 있어서, x+y+z의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 본 발명의 거대고리 또는 거대고리 전구체 내에 A, B, C, D 또는 E의 각각의 발생은 독립적으로 선택된다. 예를 들면, x가 3인 경우 식 [A]_x로 표기되는 서열은 아미노산들이 동일한, 예컨대, Gln-Gln-Gln인 실시형태들뿐만 아니라, 아미노산들이 동일하지 않는, 예컨대, Gln-Asp-Ala인 실시형태들을 포함한다. 이는 지적된 범위 내에서 x, y 또는 z의 임의의 수치에 적용된다.

일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리는 α-나선인 2차 구조를 포함하고, R₈은 -H이며, 나선내 수소 결합을 허용한다. 일부 실시형태들에 있어서, A, B, C, D 또는 E의 적어도 하나는 α,α-이치환된 아미노산이다. 일 실시예에서, B는 α,α-이치환된 아미노산이다. 예를 들면, A, B, C, D 또는 E의 적어도 하나는 2-아미노이소부티르산이다. 다른 실시형태들에 있어서, A, B, C, D 또는 E의 적어도 하나는

이다.

다른 실시형태들에 있어서, 제1 Cα로 부터 제2 Cα까지 측정된 바와 같이 상기 거대고리 형성 링커 -L₁-L₂-의 길이는 상기 제1 Cα에서 제2 Cα 사이의 것들을 포함하지만, 여기에 반드시 한정되지 않는 펩티도미메틱 거대고리의 잔기들에 의하여 형성된 α-나선과 같이 원하는 2차 펩티드 구조를 안정화시키기 위하여 선택된다.

상기 거대고리 형성 링커 -L₁-L₂-의 예시적인 실시형태들은 하기에 나타나 있다.

식 (II)의 펩티도미메틱 거대고리들의 예는 표 4에 나타나 있으며, SP-85, SP-86, SP-87, SP-88, SP-91, 및 SP-92를 포함한다.

펩티도미메틱 거대고리들의 제조

본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들은 업계에 알려진 다양한 방법들 중 어느 하나에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 표 1, 2 또는 4의 "X", "Z" 또는 "XX"로 표시된 잔기들 중 어느 하나는 그러한 잔기의 동일한 분자 또는 전구체에서 제2 잔기와 크로스링커를 형성할 수 있는 잔기로 치환될 수 있다.

펩티도미메틱 거대고리들을 형성하도록 하는 다양한 방법들이 업계에 알려져 있다. 예를 들면, 식 I의 펩티도미메틱 거대고리들의 제조는 Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 122:5891-5892 (2000); Schafmeister & Verdine, J. Am. Chem. Soc. 122:5891 (2005); Walensky et al., Science 305:1466-1470 (2004); 미국 특허 번호 제7,192,713호 및 PCT 출원 번호 WO 2008/121767호에 기재되어 있다. 인용된 문헌들에 개시된 α,α-이치환된 아미노산들 및 아미노산 전구체들은 펩티도미메틱 거대고리 전구체 폴리펩티드들의 합성에 채용될 수 있다. 예를 들면, "S5-올레핀 아미노산"은 (S)-α-(2'-펜테닐) 알라닌이며, "R8 올레핀 아미노산"은 (R)-α-(2'-옥테닐) 알라닌이다. 그러한 아미노산들을 전구체 폴리펩티드들로 통합시킨 이후에, 말단 올레핀들은 복분해 촉매와 반응하여, 상기 펩티도미메틱 거대고리의 형성에 이르게 된다. 다양한 실시형태들에 있어서, 하기 아미노산들은 상기 펩티도미메틱 거대고리의 합성에 채용될 수 있다.

일부 실시형태들에 있어서, x+y+z는 3이며, A, B 및 C는 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산들이다. 다른 실시형태들에 있어서, x+y+z는 6이며, A, B 및 C는 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산들이다.

일부 실시형태들에 있어서, 접촉 단계는 양성자성 용매, 수용성 용매, 유기 용매 및 이들의 혼합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 내에서 수행된다. 예를 들면, 상기 용매는 H₂O, THF, THF/H₂O, tBuOH/H₂O, DMF, DIPEA, CH₃CN 또는 CH₂Cl₂, ClCH₂CH₂Cl 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 용매는 나선 형성을 유리하게 하는 용매일 수 있다.

대안적이지만 균등한 보호기들, 이탈기들 또는 시약들이 치환되며, 특정 합성 단계들은 대안적인 서열 또는 순서로 수행되어 원하는 화합물들을 생성한다. 본원에 기재된 화합물들을 합성하는데 있어서 유용한 합성 화학 변형들 및 보호기 방법론들(보호 및 탈보호)은 예를 들면, Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed, John Wiley and Sons (1991); Fieser and Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 이들의 후속 판들에 기재된 것들을 포함한다.

본원에 개시된 펩티도미메틱 거대고리들은 예를 들면, Fields et al., Chapter 3 in Synthetic Peptides: A User's Guide, ed. Grant, W. H. Freeman & Co., New York, N. Y., 1992, p. 77에 기재된 것과 같은 화학적 합성 방법들에 의하여 제작된다. 그러므로, 예를 들면, 펩티드들은 예를 들면, 자동화된 펩티드 합성기(예컨대, Applied Biosystems(포스터 시티, 캘리포니아 주), 모델 430A, 431 또는 433) 상에서 측쇄 보호된 아미노산들을 이용하는 tBoc 또는 Fmoc 화학 중 어느 하나에 의하여 아민으로 고체상 합성의 자동화된 메리필드(Merrifield) 기법들을 이용하여 합성된다.

본원에 기재된 펩티도미메틱 전구체들 및 펩티도미메틱 거대고리들을 생성하는 하나의 방식은 고체상 펩티드 합성(SPPS)를 이용하는 것이다. C-말단 아미노산은 링커 분자와 산 불안정한 결합을 통해 교차 연결된 폴리스티렌 수지에 부착된다. 이 수지는 합성에 이용되는 용매들에서 불용성이어서, 과량의 시약들 및 부산물들을 씻어 내리는 것을 상대적으로 용이하고 신속하게 한다. N-말단은 산에서 안정적이지만, 염기에 의하여 제거 가능한 Fmoc 기에 의하여 보호된다. 측쇄 관능기들은 필요하다면 염기 안정적이고, 산 불안정한 기들로 보호된다.

길이가 더 긴 펩티도미메틱 전구체들이 예를 들면, 자연적인 화학적 연결을 이용한 개별 합성 펩티드들을 결합시킴으로써 생성된다. 대안적으로, 길이가 더 긴 합성 펩티드들은 주지된 재조합 DNA 및 단백질 발현 기법들에 의하여 생물합성된다. 그러한 기법들은 상세한 프로토콜들이 있는 주지된 표준 매뉴얼들에 제공된다. 본 발명의 펩티도미메틱 전구체를 인코딩하는 유전자를 제작하기 위하여, 아미노산 서열은 역 번역되어 바람직하게는 상기 유전자가 발현될 유기체에 대하여 최적인 코돈들을 갖는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 서열을 얻는다. 다음으로, 합성 유전자는 필요하다면, 상기 펩티드 및 임의의 조절 구성요소들을 인코딩하는 올리고뉴클레오티드들을 합성함으로써 통상적으로 제작된다. 합성 유전자는 적당한 클로닝 벡터 내에 삽입되고 숙주 세포로 전달감염된다. 이후, 상기 펩티드는 선택된 발현 시스템 및 숙주에 적절한 적당한 조건들 하에서 발현된다. 상기 펩티드는 표준 방법들에 의하여 정제되고 특성화된다.

펩티도미메틱 전구체들은 예를 들면, 고처리량 폴리채널 조합 합성기(예컨대, 켄터키 주, 루이빌 소재 CreoSalus 사의 Thuramed TETRAS 다채널 펩티드 합성기 또는 켄터키 주, 루이빌 소재 AAPPTEC 사의 Model Apex 396 다채널 펩티드 합성기)를 이용하여, 예를 들면, 고처리량 조합 방식으로 제작된다.

일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들은 트리아졸 거대고리 형성 링커들을 포함한다. 예를 들면, 그러한 펩티도미메틱 거대고리들의 합성은 아지드 모이이터 및 알킨 모이어티를 함유하는 펩티도미메틱 전구체를 합성하고; 이후 상기 펩티도미메틱 전구체를 거대고리화 시약과 접촉시켜 트리아졸-연결된 펩티도미메틱 거대고리를 발생시키는 것을 특징으로 하는 다단계 공정을 포함한다. 그러한 공정은 예를 들면, 2008년 2월 25일에 출원된 미국 출원 번호 제12/037,041호에 기재되어 있다. 거대고리들 또는 거대고리 전구체들은 예를 들면, 용액상 또는 고체상 방법들에 의하여 합성되며, 자연적으로 발생하고 비자연적으로 발생하는 아미노산들을 함유할 수 있다. 예를 들면, 1985 년 G.C. Barrett, Chapman 및 Hall에 의해 편집된 Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids에서 Hunt, "The Non-Protein Amino Acids"를 참조.

일부 실시형태들에 있어서, 아지드는 잔기의 α-탄소에 연결되며, 알킨은 다른 잔기의 α-탄소에 부착된다. 일부 실시형태들에 있어서, 아지드 모이어티들은 아미노산들인 L-리신, D-리신, 알파-메틸-L-리신, 알파-메틸-D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴, 알파-메틸-L-오르니틴 또는 알파-메틸-D-오르니틴의 아지도-유사체들이다. 다른 실시형태에 있어서, 알킨 모이어티는 L-프로파르길글리신이다. 또 다른 실시형태들에 있어서, 알킨 모이어티는 L-프로파르길글리신, D-프로파르길글리신, (S)-2-아미노-2-메틸-4-펜티노산(pentynoic acid), (R)-2-아미노-2-메틸-4-펜티노산, (S)-2-아미노-2-메틸-5-헥시노산(hexynoic acid), (R)-2-아미노-2-메틸-5-헥시노산, (S)-2-아미노-2-메틸-6-헵티노산(heptynoic acid), (R)-2-아미노-2-메틸-6-헵티노산, (S)-2-아미노-2-메틸-7-옥티노산(octynoic acid), (R)-2-아미노-2-메틸-7-옥티노산, (S)-2-아미노-2-메틸-8-노니노산(nonynoic acid) 및 (R)-2-아미노-2-메틸-8-노니노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이다.

하기 반응 계획들은 본 발명을 예시하기 위해서만 제공되는 것이며, 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도된 것은 아니다. 도면들을 간략하게 하기 위하여, 예시적인 계획들은 아지도 아미노산 유사체들인 ε-아지도-α-메틸-L-리신 및 ε-아지도-α-메틸-D-리신, 및 알킬 아미노산 유사체들인 L-프로파르길글리신, (S)-2-아미노-2-메틸-4-펜티노산, 및 (S)-2-아미노-2-메틸-6-헵티노산을 도시한다. 이에, 하기 합성 계획들에서, R₁, R₂, R₇ 및 R₈은 각각 -H이고; L₁은 각각 -(CH₂)₄-이며; 그리고 L₂는 각각 -(CH₂)-이다. 그러나, 상기 상세한 설명 전반에 걸쳐 지적된 바와 같이, R₁, R₂, R₇, R₈, L₁ 및 L₂은 본원에 개시된 다양한 구조들로부터 독립적으로 선택될 수 있는 많은 다른 아미노산 유사체들이 채용될 수 있다.

합성 계획 1:

합성 계획 1은 본 발명의 몇몇 화합물들의 제조를 기재한다. 키랄 보조제 (S)-2-[N-(N'-벤질프로일(benzylprolyl)아미노]벤조페논(BPB) 및 글리신 또는 알라닌과 같은 아미노산들로부터 유도된 쉬프(Schiff) 염기들의 Ni(II) 착체들은 Belokon et al. (1998), Tetrahedron Asymm. 9:4249-4252에 기재된 바와 같이 제조된다. 이어서, 이로 인한 착체들은 아지도 또는 알키닐 모이어티를 포함하는 알킬화 시약들과 반응되어 본 발명의 거울상 이성질체가 풍부한 화합물들을 생성한다. 원한다면, 이로 인한 화합물들은 펩티드 합성에 사용되기 위해 보호될 수 있다.

합성 계획 2:

합성 계획 2에 나타낸 펩티도미메틱 거대고리들의 합성의 일반적인 방법에 있어서, 펩티도미메틱 전구체는 아지드 모이어티 및 알킨 모이어티를 함유하며, 시판중인 아미노산 N-α-Fmoc-L-프로파르길글리신 및 아미노산들인 (S)-2-아미노-2-메틸-4-펜티노산, (S)-2-아미노-6-헵티노산, (S)-2-아미노-2-메틸-6-헵티노산, N-메틸-ε-아지도-L-리신, 및 N-메틸-ε-아지도-D-리신의 N-α-Fmoc-보호된 형태들을 이용하여 용액상 또는 고체상 펩티드 합성(SPPS)에 의하여 합성된다. 이후, 상기 펩티도미메틱 전구체는 표준 조건들(예컨대, 95% TFA와 같은 강산)에 의하여 고체상 수지로부터 탈보호 및 분해된다. 펩티도미메틱 전구체는 유기 또는 수용성 용액들 내에서 정제되지 않은 혼합물로서 반응되거나 Cu(I)와 같은 거대고리화 시약과 반응하기 전에 정제된다(Rostovtsev et al. (2002), Angew. Chem. Int. Ed. 41:2596-2599; Tornoe et al. (2002), J. Org. Chem. 67:3057-3064; Deiters et al. (2003), J. Am. Chem. Soc. 125:11782-11783; Punna et al. (2005), Angew. Chem. Int. Ed. 44:2215-2220). 일 실시형태에 있어서, 트리아졸 형성 반응은 α-나선 형성을 유리하게 하는 조건들 하에서 수행된다. 일 실시형태에 있어서, 거대고리화 단계는 H₂O, THF, CH₃CN, DMF, DIPEA, tBuOH 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 내에서 수행된다. 다른 실시형태에 있어서, 거대고리화 단계는 DMF 내에서 수행된다. 일부 실시형태들에 있어서, 거대고리화 단계는 완충된 수용성 또는 부분적으로 수용성 용매 내에서 수행된다.

합성 계획 3:

합성 계획 3에 나타낸 펩티도미메틱 거대고리들의 합성의 일반적인 방법에 있어서, 펩티도미메틱 전구체는 아지드 모이어티 및 알킨 모이어티를 함유하며, 시판중인 아미노산 N-α-Fmoc-L-프로파르길글리신 및 아미노산들인 (S)-2-아미노-2-메틸-4-펜티노산, (S)-2-아미노-6-헵티노산, (S)-2-아미노-2-메틸-6-헵티노산, N-메틸-ε-아지도-L-리신, 및 N-메틸-ε-아지도-D-리신의 N-α-Fmoc-보호된 형태들을 이용하여 고체상 펩티드 합성(SPPS)에 의하여 합성된다. 펩티도미메틱 전구체는 정제되지 않은 혼합물로서 수지 상에 Cu(I) 시약과 같은 거대고리화 시약과 반응된다(Rostovtsev et al. (2002), Angew. Chem. Int. Ed. 41:2596-2599; Tornoe et al. (2002), J. Org. Chem. 67:3057-3064; Deiters et al. (2003), J. Am. Chem. Soc. 125:11782-11783; Punna et al. (2005), Angew. Chem. Int. Ed. 44:2215-2220). 이후, 이로 인한 트리아졸-함유 펩티도미메틱 거대고리는 표준 조건들(예컨대, 95% TFA와 같은 강산)에 의하여 고체상 수지로부터 탈보호 및 분해된다. 일부 실시형태들에 있어서, 거대고리화 단계는 CH₂Cl₂, ClCH₂CH₂Cl, DMF, THF, NMP, DIPEA, 2,6-루티딘, 피리딘, DMSO, H₂O 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 내에서 수행된다. 일부 실시형태들에 있어서, 거대고리화 단계는 완충된 수용성 또는 부분적으로 수용성 용매 내에서 수행된다.

합성 계획 4:

합성 계획 4에 나타낸 펩티도미메틱 거대고리들의 합성의 일반적인 방법에 있어서, 펩티도미메틱 전구체는 아지드 모이어티 및 알킨 모이어티를 함유하며, 시판중인 아미노산 N-α-Fmoc-L-프로파르길글리신 및 아미노산들인 (S)-2-아미노-2-메틸-4-펜티노산, (S)-2-아미노-6-헵티노산, (S)-2-아미노-2-메틸-6-헵티노산, N-메틸-ε-아지도-L-리신, 및 N-메틸-ε-아지도-D-리신의 N-α-Fmoc-보호된 형태들을 이용하여 용액상 또는 고체상 펩티드 합성(SPPS)에 의하여 합성된다. 이후, 상기 펩티도미메틱 전구체는 표준 조건들(예컨대, 95% TFA와 같은 강산)에 의하여 고체상 수지로부터 탈보호 및 분해된다. 펩티도미메틱 전구체는 정제되지 않은 혼합물로서 반응되거나 Cu(II) 시약들, 예를 들면, Cp*RuCl(PPh₃)₂ 또는 [Cp*RuCl]₄와 같은 거대고리화 시약과 반응하기 전에 정제된다(Rasmussen et al. (2007), Org. Lett. 9:5337-5339; Zhang et al. (2005), J. Am. Chem. Soc. 127:15998-15999). 일부 실시형태들에 있어서, 거대고리화 단계는 DMF, CH₃CN 및 THF로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 내에서 수행된다.

합성 계획 5:

합성 계획 5에 나타낸 펩티도미메틱 거대고리들의 합성의 일반적인 방법에 있어서, 펩티도미메틱 전구체는 아지드 모이어티 및 알킨 모이어티를 함유하며, 시판중인 아미노산 N-α-Fmoc-L-프로파르길글리신 및 아미노산들인 (S)-2-아미노-2-메틸-4-펜티노산, (S)-2-아미노-6-헵티노산, (S)-2-아미노-2-메틸-6-헵티노산, N-메틸-ε-아지도-L-리신, 및 N-메틸-ε-아지도-D-리신의 N-α-Fmoc-보호된 형태들을 이용하여 고체상 펩티드 합성(SPPS)에 의하여 합성된다. 펩티도미메틱 전구체는 정제되지 않은 혼합물로서 수지 상에 Cu(II) 시약과 같은 거대고리화 시약과 반응된다. 예를 들면, 상기 시약은 Cp*RuCl(PPh₃)₂ 또는 [Cp*RuCl]₄일 수 있다(Rasmussen et al. (2007), Org. Lett. 9:5337-5339; Zhang et al. (2005), J. Am. Chem. Soc. 127:15998-15999). 일부 실시형태들에 있어서, 거대고리화 단계는 CH₂Cl₂, ClCH₂CH₂Cl, CH₃CN, DMF, 및 THF로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 내에서 수행된다.

본 발명은 본원에 기재된 펩티도미메틱 거대고리들의 합성에 있어서 비자연적으로 발생하는 아미노산들 및 아미노산 유사체들의 용도를 고찰한다. 펩티도미메틱 거대고리들을 함유하는 안정적인 트리아졸의 합성에 채용된 합성 방법들에 따르는 임의의 아미노산 또는 아미노산 유사체는 본 발명에 이용될 수 있다. 예를 들면, L-프로파르길글리신은 본 발명에서 유용한 아미노산으로 고찰된다. 그러나, 상이한 아미노산 측쇄를 함유하는 다른 알킨-함유 아미노산들도 본 발명에서 유용하다. 예를 들면, L-프로파르길글리신은 아미노산의 α-탄소 및 아미노산 측쇄의 알킨 사이에 하나의 메틸렌 단위를 함유한다. 본 발명은 상기 α-탄소 및 상기 알킨 사이의 복수개의 메틸렌 단위들과 아미노산들의 용도도 고찰한다. 또한, 아미노산들인 L-리신, D-리신, 알파-메틸-L-리신, 및 알파-메틸-D-리신의 아지도-유사체들은 본 발명에 있어서 유용한 아미노산들로서 고찰된다. 그러나, 상이한 아미노산 측쇄를 함유하는 다른 말단 아지드 아미노산들도 본 발명에서 유용하다. 예를 들면, L-리신의 아지도-유사체는 아미노산의 α-탄소 및 아미노산 측쇄의 말단 아지드 사이에 4 개의 메틸렌 단위들을 함유한다. 본 발명은 상기 α-탄소 및 상기 말단 아지드 사이의 4 개 미만 또는 초과의 메틸렌 단위들과 아미노산들의 용도도 고찰한다. 표 3은 본원에 개시된 펩티도미메틱 거대고리들의 제조에 유용한 일부 아미노산들을 보여준다.

표 3은 본원에 개시된 펩티도미메틱 거대고리들의 제조에 유용한 일부 아미노산들을 보여준다.

일부 실시형태들에 있어서, 상기 아미노산들 및 아미노산 유사체들은 D 배열이다. 다른 실시형태들에 있어서, 이들은 L 배열이다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 펩티도미메틱 내에 함유된 상기 아미노산들 및 아미노산 유사체들의 일부는 D 배열인 반면에, 상기 아미노산들 및 아미노산 유사체들의 일부는 L 배열이다. 일부 실시형태들에 있어서, 아미노산 유사체들은 α-메틸-L-프로파르길글리신, α-메틸-D-프로파르길글리신, ε-아지도-알파-메틸-L-리신, 및 ε-아지도-알파-메틸-D-리신과 같이 α,α-이치환된다. 일부 실시형태들에 있어서, 아미노산 유사체들은 예컨대, N-메틸-L-프로파르길글리신, N-메틸-D-프로파르길글리신, N-메틸-ε-아지도-L-리신, 및 N-메틸-ε-아지도-D-리신과 같이 N-알킬화된다.

일부 실시형태들에 있어서, 아미노산의 -NH 모이어티는 제한 없이 -Fmoc 및 -Boc를 포함하는 보호기를 이용하여 보호된다. 다른 실시형태들에 있어서, 아미노산은 펩티도미메틱 거대고리를 합성하기 전에 보호되지 않는다.

본 발명을 수행하는데 적당한 것으로 상정되는 펩티도미메틱 거대고리들을 형성하는 추가적인 방법들은 Mustapa, M. Firouz Mohd et al., J. Org. Chem (2003), 68, pp. 8193-8198; Yang, Bin et al. Bioorg Med. Chem. Lett. (2004), 14, pp. 1403-1406; 미국 특허 번호 제5,364,851호; 미국 특허 번호 제5,446,128호; 미국 특허 번호 제5,824,483호; 미국 특허 번호 제6,713,280호; 및 미국 특허 번호 제7,202,332호에 개시된 것들을 포함한다. 그러한 실시형태들에 있어서, 알파 위치에서 추가적인 치환기 R-을 함유하는 아미노산 전구체들이 이용된다. 그러한 아미노산들은 크로스링커가 치환되거나 대안적으로는, 거대고리 전구체의 서열의 어디엔가 있는 위치들에 있을 수 있는 원하는 위치들에서 거대고리 전구체로 통합된다. 이후, 전구체의 고리화는 지시된 방법에 따라 수행된다.

예를 들면, 식 (II)의 펩티도미메틱 거대고리는 지시된 바와 같이 제조된다:

여기서, AA₁, AA₂ 및 AA₃는 각각 독립적으로 아미노산 측쇄이다.

다른 실시형태들에 있어서, 식 (II)의 펩티도미메틱 거대고리는 지시된 바와 같이 제조된다:

일부 실시형태들에 있어서, 펩티도미메틱 거대고리는 예를 들면, 크로스링커의 구조 내에서 이중 결합의 배열(E 대 Z)로 인하여 하나를 초과하는 이성질체 내에서 수득된다. 그러한 이성질체들은 종래 크로마토그래피 방법들에 의하여 분리가능할 수 있거나 분리가능할 수 없다. 일부 실시형태들에 있어서, 하나의 이성질체는 다른 이성질체와 비교하여 개선된 생물학적 특성들을 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 펩티도미메틱 거대고리의 E 크로스링커 올레핀 이성질체는 이의 Z 상대역과 비교하여 더 양호한 용해도, 더 양호한 표적 친화도, 더 양호한 체내 또는 시험관 내 효능, 더 높은 나선성 또는 개선된 세포 투과성을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 펩티도미메틱 거대고리의 Z 크로스링커 올레핀 이성질체는 이의 E 상대역과 비교하여 더 나은 용해도, 더 나은 표적 친화도, 더 양호한 체내 또는 시험관 내 효능, 더 높은 나선성 또는 개선된 세포 투과성을 갖는다.

분석

본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들의 성질들은 예를 들면 하기에 기재된 방법들을 이용함으로써 분석된다. 일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리는 본원에 개시된 치환기들이 부족한 해당 폴리펩티드와 비교하여 개선된 생물학적 성질들을 갖는다.

α-나선성을 측정하는 분석

용액 내에서, α-나선 영역들이 있는 폴리펩티드들의 2차 구조는 종종 "퍼센트 나선성" 표현되는 무작위 코일 구조들 및 α-나선 구조들 사이의 동적 평형에 이르게 될 것이다. 이에, 예를 들면, 알파-나선 영역들은 주로 25% 미만의 α-나선 함유량을 갖는 압도적으로는 용액 내의 무작위 코일들이다. 반면에, 최적화된 링커들을 갖는 펩티도미메틱 거대고리들은 예를 들면, 해당 교차 연결되지 않은 폴리펩티드의 알파-나선성보다 적어도 2 배 초과하는 알파-나선성을 갖는다. 일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 거대고리들은 50%를 초과하는 알파-나선성을 가질 것이다. 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들의 나선성을 분석하기 위하여, 화합물들은 수용성 용액(예컨대, pH 7의 50 mM 인산 칼륨 용액 또는 증류된 H₂O로 25 내지 50 μM의 농도)에 용해된다. 원편광 이색성(CD) 스펙트럼은 표준 측정 매개변수들(예컨대, 온도, 20℃; 190 내지 260 ㎚; 스텝 해상도, 0.5 ㎚; 속도, 20 ㎚/초; 축적(accumulations), 10; 반응(response), 1 초; 밴드폭, 1 ㎚; 경로 길이, 0.1 ㎝)을 이용하는 분광편광계(예컨대, Jasco J-710) 상에서 획득된다. 각각의 펩티드의 α-나선 함유량은 평균 잔기 타원율(예컨대, [Φ]222obs)을 모델 나선 데카펩티드에 대한 보고된 수치로 나눔으로써 계산된다(Yang et al. (1986), Methods Enzymol. 130:208)).

융점(Tm)을 측정하는 분석

α-나선과 같은 2차 구조를 포함하는 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리는 예를 들면, 해당 교차 연결되지 않은 폴리펩티드보다 더 높은 융점을 보인다. 통상적으로, 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들은 수용성 용액들 내에서 고도로 안정적인 구조를 나타내는 60℃를 초과하는 Tm을 보인다. 거대고리 형성이 융점에 미치는 영향을 분석하기 위하여, 펩티도미메틱 거대고리들 또는 비변형 펩티드들은 증류된 H₂O에 용해되며(예컨대, 50 μM의 최종 농도) Tm은 표준 매개변수들(예컨대, 파장 222 ㎚; 스텝 해상도, 0.5 ㎚; 속도, 20 ㎚/초; 축적, 10; 반응, 1 초; 밴드폭, 1 ㎚; 온도 증가율: 1℃/분; 경로 길이, 0.1 ㎝)을 이용하는 분광편광계(예컨대, Jasco J-710) 상에서 온도 범위(예컨대, 4 내지 95℃)에 걸쳐서 타원율의 변화를 측정함으로써 측정된다.

프로테아제 내성 분석

펩티드 골격의 아미드 결합은 프로테아제에 의한 가수분해에 민감하여, 펩티드 화합물들을 체내에서의 급속한 퇴화에 취약하게 한다. 그러나, 펩티드 나선 형성은 통상적으로 아미드 골격을 묻히게 하므로, 아미드 골격을 단백질 가수분해 분할로부터 차단할 수 있다. 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들은 체내 트립신 단백질 가수분해를 거쳐 해당 교차 연결되지 않은 폴리펩티드와 비교하여 퇴화 속도에 어떤 변화를 평가할 수 있다. 예를 들면, 펩티도미메틱 거대고리 및 해당 교차 연결되지 않은 폴리펩티드는 트립신 아가로스와 함께 배양되며, 반응들은 원심분리 및 이후의 HPLC 주입에 의하여 다양한 시간 점들에서 ?칭되어 280 ㎚에서 자외선 흡수에 의한 잔류 기재들을 정량한다. 간략하게는, 펩티도미메틱 거대고리 및 펩티도미메틱 전구체(5 mcg)는 트립신 아가로스(Pierce)(S/E 약 125)와 함께 0, 10, 20, 90 및 180 분 동안 배양된다. 반응들은 탁상용 원심분리기에 의하여 고속으로 ?칭되며; 분리된 상청액 내에 남아 있는 기재는 280 ㎚에서 HPLC-계 피크 검출에 의하여 정량된다. 단백질 가수분해 반응은 1차 속도론을 보이며, 속도 상수 k는 시간에 대한 ln[S]의 플롯으로부터 측정된다(k = -1X기울기).

체외 안정성 분석

최적화된 링커들을 갖는 펩티도미메틱 거대고리들은 예를 들면, 해당 교차 연결되지 않은 폴리펩티드의 체외 반감기보다 적어도 2-배 초과하는 체외 반감기를 가지며, 12 시간 이상의 체외 반감기를 가진다. 체외 혈청 안정성 연구들에 대하여, 다양한 분석들이 이용될 수 있다. 예를 들면, 펩티도미메틱 거대고리 및 해당 교차 연결되지 않은 폴리펩티드(2 mcg)는 신선한 마우스, 래트 및/또는 인간 혈청과 함께 37℃에서 0, 1, 2, 4, 8 및 24 시간 동안 배양된다. 손상되지 않은 화합물의 수준을 측정하기 위하여 하기 절차가 이용될 수 있다. 표본들은 혈청들 100 μl를 2 ml 원심분리 튜브들에 옮기고, 이후 50% 포름산 10 μL 및 아세토니트릴 500 μL를 첨가하고 4 ± 2℃에서 14,000 RPM으로 10 분 동안 원심 분리하여 추출된다. 이후, 상청액들은 신선한 2 ml 튜브들에 옮겨지고 37℃, N₂ < 10 psi 하에서 터보배프(Turbovap) 상에서 증발된다. 상기 표본들은 아세톤:물 50:50의 10 μL 내에서 재구성되며 LC-MS/MS 분석에 제출된다.

시험관 내 결합 분석들.

펩티도미메틱 거대고리들 및 펩티도미메틱 전구체들의 수용체 단백질들에 대한 결합 및 친화도를 평가하기 위해, 예를 들면, 형광 편광 분석법(FPA)이 이용된다. 상기 FPA 기법은 편광 및 형광 추적자를 이용하여 분자 배향 및 이동도를 측정한다. 편광으로 여기되는 경우, 높은 겉보기 분자량을 갖는 분자들(예컨대, 거대 단백질에 결합된 FITC-표지된 펩티드들)에 부착된 형광 추적자들(예컨대, FITC)은 더 작은 분자들(예컨대, 용액 내에서 유리된 FITC-표지된 펩티드들)에 부착된 형광 추적자들과 비교하여 더 느린 회전 속도로 인하여 더 높은 수준의 편광된 형광을 방출한다.

예를 들면, 플루오레세인화된 펩티도미메틱 거대고리들(25 nM)은 실온에서 결합 완충액(140 mN NaCl, 50 nM Tris-HCL, pH 7.4) 내에서 30 분 동안 수용체 단백질(25 내지 1000 nM)과 함께 배양된다. 결합 활성은 예를 들면, 발광 분광광도계(예컨대, Perkin-Elmer LS50B) 상에서 형광 편광에 의하여 측정된다. Kd 수치들은 예를 들면, Graphpad Prism 소프트웨어(GraphPad Software 사, 캘리포니아 주 샌디에이고 소재)를 이용한 비선형 회귀 분석에 의하여 측정될 수 있다. 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리는 일부 예들에서, 해당 교차 연결되지 않은 폴리펩티드와 유사하거나 더 낮은 Kd를 보인다.

펩티드-단백질 상호작용들의 길항제들을 특성화하는 시험관 내 변위 분석

펩티드 및 수용체 단백질 사이의 상호작용을 길항하는 화합물들의 결합 및 친화도를 평가하기 위해, 예를 들면, 펩티도미메틱 전구체 서열로부터 유래된 플루오레세인화된 펩티도미메틱 거대고리를 이용하는 형광 편광 분석법(FPA)이 이용된다. 상기 FPA 기법은 편광 및 형광 추적자를 이용하여 분자 배향 및 이동도를 측정한다. 편광으로 여기되는 경우, 높은 겉보기 분자량을 갖는 분자들(예컨대, 거대 단백질에 결합된 FITC-표지된 펩티드들)에 부착된 형광 추적자들(예컨대, FITC)은 더 작은 분자들(예컨대, 용액 내에서 유리된 FITC-표지된 펩티드들)에 부착된 형광 추적자들과 비교하여 더 느린 회전 속도로 인하여 더 높은 수준의 편광된 형광을 방출한다. 플루오레세인화된 펩티도미메틱 거대고리 및 수용체 단백질 사이의 상호작용을 길항하는 화합물은 경쟁적인 결합 FPA 실험에서 검출될 것이다.

예를 들면, 추정적인 길항제 화합물들(1 nM 내지 1 mM) 및 플루오레세인화된 펩티도미메틱 거대고리(25 nM)는 실온에서 결합 완충액(140 mN NaCl, 50 nM Tris-HCL, pH 7.4) 내에서 30 분 동안 수용체 단백질(50 nM)과 함께 배양된다. 길항제 결합 활성은 예를 들면, 발광 분광광도계(예컨대, Perkin-Elmer LS50B) 상에서 형광 편광에 의하여 측정된다. Kd 수치들은 예를 들면, Graphpad Prism 소프트웨어(GraphPad Software 사, 캘리포니아 주 샌디에이고 소재)를 이용한 비선형 회귀 분석에 의하여 측정될 수 있다.

소형 유기 분자들, 펩티드들, 올리고뉴클레오티드들 또는 단백질들과 같은 임의의 분자 클래스는 이 분석에서 추정적인 길항제들로서 시험될 수 있다.

친화도 선택-질량 분광법에 의한 단백질-리간드 결합에 대한 분석

단백질들에 대한 시험 화합물들의 결합 및 친화도를 평가하기 위해, 예를 들면, 친화도-선택 질량 분광법이 이용된다. 1 μM 펩티도미메틱 거대고리에 더하여 5 μM 표적 단백질을 이용한 시스템-폭 넓은 제어 실험에 대하여 약술된 아래의 대표적인 절차에 따라 단백질-리간드 결합 실험들이 수행된다. 펩티도미메틱 거대고리의 40 μM 스탁 용액의 1 μL DMSO 분취량은 19 μL의 PBS(인산염 완충 식염수: 50 mM, NaCl 150 mM를 함유하는 pH 7.5 인산염 완충액)에 용해된다. 이로 인한 용액은 반복된 피펫팅(pipetting)에 의하여 혼합되며, 10 000 g의 원심분리에 의하여 10 분 동안 정화된다. 이로 인한 상청액의 4 μL 분취량에 PBS 내의 10 μM 표적 단백질 4 μL가 첨가된다. 각각의 8.0 μL 실험 표본은 PBS에 더하여 1 μM 펩티도미메틱 거대고리 및 2.5% DMSO에서 5.0 μM 농도의 단백질 40 pmol(1.5 μg)을 이렇게 함유한다. 각각의 농도점에 대하여 제조된 중복 표본들은 실온에서 60 분 동안 배양되며, 이후, 5.0 μL 주입의 크기-배제 크로마토그래피-LC-MS 분석 이전에 4℃로 냉각된다. 표적 단백질, 단백질-리간드 착체들 및 미결합된 화합물들을 함유하는 표본들은 SEC 칼럼에 주입되고, 여기서, 상기 착체들은 급속한 SEC 단계에 의하여 미결합 구성성분으로부터 분리된다. 상기 SEC 칼럼 용출액은 UV 검출기들을 이용하여 모니터링되어, 상기 SEC 칼럼의 공극 부피 내에서 용출하는 초기-용출성 단백질 분획이 상기 칼럼 상에서 유지되는 미결합된 구성성분들로부터 양호하게 풀리는 것을 확인한다. 단백질 및 단백질-리간드 착체들을 함유하는 피크가 1차 UV 검출기로부터 용출한 이후에, 이 피크는 표본 루프로 들어가고, 여기서 SEC 스테이지의 유동 스트림으로부터 제거되며, 밸브 메커니즘을 통하여 LC-MS로 직접 이동된다. 펩티도미메틱 거대고리의 (M + 3H)³⁺ 이온은 예상되는 m/z에서 ESI-MS에 의하여 관찰되어, 단백질-리간드 착체의 검출을 확인하게 된다.

단백질-리간드 Kd 적정 실험들에 대한 분석

단백질들에 대한 시험 화합물들의 결합 및 친화도를 평가하기 위해, 예를 들면, 단백질-리간드 Kd 적정 실험이 수행된다. 단백질-리간드 K _d 적정 실험들은 하기와 같이 수행된다: 적정제인 펩티도미메틱 거대고리의 연속적으로 희석된 스탁 용액(5, 2.5, ..., 0.098 mM)의 2 μL DMSO 분취량들이 제조되고, 이후 38 μL의 PBS에 용해된다. 이로 인한 용액들은 반복된 피펫팅에 의하여 혼합되며, 10 000 g의 원심분리에 의하여 10 분 동안 정화된다. 이로 인한 상청액들의 4.0 μL 분취량들에 PBS 내의 10 μM 표적 단백질 4.0 μL가 첨가된다. 각각의 8.0 μL 실험 표본은 상기 적정제 펩티드 및 2.5% DMSO의 변화하는 농도들(125, 62.5, …, 0.24 μM)인 PBS 내의 5.0 μM 농도의 단백질 40 pmol(1.5 μg)을 이렇게 함유한다. 각각의 농도점에 대하여 제조된 중복 표본들은 실온에서 30 분 동안 배양되며, 이후, 2.0 μL 주입의 SEC-LC-MS 분석 이전에 4℃로 냉각된다. (M + H)¹⁺ , (M + 2H)²⁺ , (M + 3H)³⁺ , 및/또는 (M + Na)¹⁺ 이온은 ESI-MS에 의하여 관찰되고; 추출된 이온 크로마토그램들이 정량되고, 이후 방정식들에 핏팅되어 "A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures" Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503; also in "ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions" D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Edited by Wanner K, Hoefner G: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (Series Editors): Methods and Principles in Medicinal Chemistry에 기재된 바와 같이 결합 친화도 Kd를 유도한다.

친화도 선택-질량 분광법에 의한 경쟁적 결합 실험들에 대한 분석

시험 화합물들이 단백질들에 경쟁적으로 결합하는 능력을 측정하기 위하여, 예를 들면, 친화도 선택 질량 분광법 분석이 수행된다. 구성 성분당 40 μM의 리간드들의 혼합물은 3 개 화합물들의 각각의 400 μM 스탁들의 2 μL 분취량들을 DMSO 14 μL와 조합함으로써 제조된다. 이후, 구성 성분 혼합물 당 이 40 μM의 1 μL 분취량들은 적정제인 펩티도미메틱 거대고리의 연속적으로 희석된 스탁 용액(10, 5, 2.5, ..., 0.078 mM)의 1 μL DMSO 분취량들과 조합된다. 이러한 2 μL 표본들은 PBS 38 μL에 용해된다. 이로 인한 용액들은 반복된 피펫팅에 의하여 혼합되며, 10 000 g의 원심분리에 의하여 10 분 동안 정화된다. 이로 인한 상청액들의 4.0 μL 분취량들에 PBS 내의 10 μM 표적 단백질 4.0 μL가 첨가된다. 각각의 8.0 μL 실험 표본은 5.0 μM 리간드, 2.5% DMSO 및 상기 적정제 펩티도미메틱 거대고리의 변화하는 농도들(125, 62.5, …, 0.98 μM)의 PBS에 5.0 μM 농도의 단백질 40 pmol(1.5 μg)을 이렇게 함유한다. 각각의 농도점에 대하여 제조된 중복 표본들은 실온에서 60 분 동안 배양되며, 이후, 2.0 μL 주입의 SEC-LC-MS 분석 이전에 4℃로 냉각된다. 이 방법들 및 다른 방법들에 관한 추가적인 상세사항들은 "A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures." Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503; also in "ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions" D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Edited by Wanner K, Hoefner G: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (Series Editors): Methods and Principles in Medicinal Chemistry에 제공된다.

비손상 세포들 내에서의 결합 분석들

면역침전반응 실험들에 의하여 손상되지 않은 세포들 내에서 펩티드들 또는 펩티드미메틱 거대고리들이 이들의 천연 수용체들에의 결합을 측정하는 것이 가능하다. 예를 들면, 손상되지 않은 세포들은 혈청의 부재 하에 플루오레세인화(FITC-표지된) 화합물들과 함께 4 시간 동안 배양되고, 이후 혈청 교체된 다음에 4 내지 18 시간의 범위로 더 배양된다. 이후 세포들은 펠릿화되고 4℃ 용해 완충액(50 mM Tris [pH 7.6], 150 mM NaCl, 1% CHAPS 및 프로테아제 억제제 칵테일) 내에서 10 분 동안 배양된다. 추출액들은 14,000 rpm으로 15 분 동안 원심분리되고 상청액들은 수거되며 10 μl 염소 항-FITC 항체와 함께 2 시간 동안 배양되어, 4℃에서 회전하였으며, 이후 단백질 A/G 세파로스(50% 비드 슬러리 50 μl)와 함께 4℃에서 2 시간 더 배양되었다. 급속히 원심분리한 이후에, 펠릿들은 증가하는 염 농도(예컨대, 150, 300, 500 mM)을 함유하는 용해 완충액 내에서 세척된다. 이후, 비드들은 SDS-함유 표본 완충액의 첨가 및 비등 이전에 150 mM NaCl에서 재-평형된다. 원심분리 이후에, 상청액들은 4% 내지 12% 구배 Bis-Tris 젤들을 이용하여 선택적으로 전기영동되었고, 이후 이모빌론-P 막들로 전이된다. 차단한 이후에, 블랏들은 선택적으로는 FITC를 검출하는 항체와 함께 또한 펩티도미메틱 거대고리와 결합하는 단백질들을 검출하는 하나 이상의 항체들과 함께 배양된다.

세포 투과성 분석들

펩티도미메틱 거대고리들 및 해당 교차 연결되지 않은 거대고리의 세포 투과성을 측정하기 위하여, 손상되지 않은 세포들은 플루오레세인화 펩티도미메틱 거대고리들 또는 해당 교차 연결되지 않은 거대고리(10 μM)와 함께 37℃의 무혈청 배지 내에서 4 시간 동안 배양되고, 배지로 2회 세척되며 37℃에서 트립신(0.25%)와 함께 10 분 동안 배양된다. 상기 세포들은 다시 세척되고 PBS에 재현탁된다. 세포 형광은 예를 들면, FACSCalibur 유세포 분석기 또는 Cellomics' KineticScan

HCS 판독기 중 어느 하나를 이용하여 분석된다.

체내 안정성 분석

펩티도미메틱 거대고리들의 체내 안정성을 조사하기 위하여, 화합물들은 예를 들면, 0.1 내지 50 ㎎/㎏의 농도들에서 IV, IP, PO 또는 흡입 경로들에 의하여 마우스들 및/또는 래트들에 투여되고, 주사한 이후에 0 분, 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 4 시간, 8 시간 및 24 시간에 혈액 시편들이 채취된다. 이후, 신선한 혈청 25 μL 내의 손상되지 않은 화합물의 수준들은 상기와 같이 LC-MS/MS에 의하여 측정된다.

임상 시험들

본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들의 인간 치료용의 지속가능성을 측정하기 위하여, 임상 시험들이 수행된다. 예를 들면, 근육 소모성 질환 또는 지방이상증을 진단받고 치료를 요하는 환자들이 선택되고 치료군 및 하나 이상의 대조군들로 분리되며, 상기 치료군은 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리가 투여되는 반면에, 상기 대조군들은 플라시보 또는 알려진 GHRH 또는 GH 약물을 수여받는다. 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들의 치료 안전 및 효능은 환자군들을 생존 및 삶의 질과 같은 인자들에 대하여 환자군들의 비교를 수행하여 이렇게 평가될 수 있다. 이 예에서, 펩티도미메틱 거대고리로 처리한 환자군은 플라시보로 처리한 환자 대조군과 비교하여 개선된 장기 생존을 보인다.

약학적 조성물들 및 투여 경로들

본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들은 약학적으로 허용 가능한 유도체들 및 이들의 전구약물들도 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 유도체"는 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염, 전구 약물 또는 기타 유도체를 의미한다. 특히 바람직한 약학적으로 허용 가능한 유도체들은 (예컨대, 경구로 투여되는 화합물의 혈액으로의 흡수를 증가시킴으로써) 포유 동물에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물들의 생체이용률을 증가시키거나 부모종에 비하여 생물학적 구획(예컨대, 대뇌 또는 림프계)에 활성 화합물의 전달을 증가시키는 것들이다. 일부 약학적으로 허용 가능한 유도체들은 위장관 점막을 가로 질러 수용성 용해도 또는 활성 수송을 증가시키는 화학적 기를 포함한다.

일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들은 적절한 관능기들을 공유적으로 또는 비공유적으로 이어서 선택적인 생물학적 성질들을 향상시킴으로써 변형된다. 그러한 변형들은 주어진 생물학적 구획(예컨대, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용률을 증가시키고, 용해도를 증가시켜 주사에 의한 투여를 가능하게 하고, 대사작용을 변경하고 배설 속도를 변경하는 것들을 포함한다.

본 발명의 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염류는 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기 산들 및 염기들로부터 유래된 것들을 포함한다. 적당한 산 염류의 예는 아세트산염, 아디프산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 부티르산염, 시트르산염, 디글루콘산염, 도데실설페이트, 포름산염, 푸마르산염, 글리콜산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 락트산염, 말레산염, 말론산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 팔모에이트, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 살리실산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, 토실산염 및 운데카노에이트를 포함한다. 적절한 염기들로부터 유래된 염류는 알칼리 금속(예컨대, 나트륨), 알칼리 토 금속(예컨대, 마그네슘), 암모늄 및 N-(알킬)₄ ⁺ 염류를 포함한다.

본 발명의 화합물들로부터 약학적 조성물들을 제조하기 위하여, 약학적으로 허용 가능한 담체들은 고체 또는 액체 담체들 중 어느 하나를 포함한다. 고체 형태 제제들은 분말, 정제, 알약, 캡슐, 샤셰, 좌약 및 분산 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 제제 및 투여를 위한 기법들에 관한 상세사항들은 과학 및 특허 문헌에 잘 기재되어 있으며, 예컨대, 펜실베니아주, 이스턴 소재 멕 출판사(Maack Publishing Co)의 Remington's Pharmaceutical Sciences의 최신판을 참조.

분말에서, 담체는 미분된 활성 성분을 갖는 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적당한 비율로 필요한 결합 성질을 가지며 원하는 모양 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다.

적당한 고체 부형제는 탄수화물이거나 단백질 충진제는 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질들뿐만 아니라, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 다른 식물들로부터 나온 전분; 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스; 및 아라비아 및 트라가칸트를 포함하는 껌류를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 원한다면, 교차 연결된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이들의 염과 같은 붕해제 또는 가용화제가 첨가된다.

액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들면, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사용으로, 액체 제제는 수용성 폴리에틸렌 글리콜 용액에서 용액으로 제제될 수 있다.

약학적 제제는 바람직하게는 단위 제형이다. 그러한 제형에서, 상기 제제는 활성 성분의 적절한 양들을 함유하는 단위 투여량들로 세분된다. 단위 제형은 포장된 제제일 수 있고, 상기 포장은 바이알 또는 엠퓰 내에 포장된 정제, 캡슐 및 분말과 같이, 제제의 불연속의 양들을 함유한다. 또한, 단위 제형은 캡슐, 정제, 샤셰 또는 로진지 그 자체일 수 있거나, 적절한 수의 포장한 형태의 이들 중 어느 하나일 수 있다.

본 발명의 조성물들이 펩티도미메틱 거대고리 및 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제들의 조합을 포함하는 경우, 상기 화합물 및 상기 추가적인 작용제는 약 1 내지 100% 사이의 투여량 수준 및 더 바람직하게는 단일 요법으로 통상 투여되는 용량의 약 5 내지 95% 사이의 용량 수준으로 존재하여야 한다. 일부 실시형태들에 있어서, 상기 추가적인 작용제들은 복수 투여량의 일부로서, 본 발명의 화합물들과는 따로 투여된다. 대안적으로, 이러한 작용제들은 단일 조성물에 있어서, 본 발명의 화합물들과 함께 혼합된 단일 제형의 일부이다.

일부 실시형태들에 있어서, 상기 조성물들은 예를 들면, 펩티도미메틱 거대고리들, 그 염들, 그 전구약물들, 그 유도체들 또는 이들의 임의의 조합의 약 0.0001 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎를 전달할 수 있는 단위 제형들로서 존재한다. 이에, 단위 제형들은 예를 들면, 일부 실시형태들에 있어서, 펩티도미메틱 거대고리들, 그 염들, 그 전구약물들, 그 유도체들 또는 이들의 임의의 조합의 약 1 ㎎ 내지 약 900 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 5 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 500 ㎎ 내지 about 1,000 ㎎, 약 600 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 700 내지 약 1,000 ㎎, 약 800 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 900 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 900 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 또는 약 300 ㎎ 내지 약 600 ㎎을 전달할 수 있다.

일부 실시형태들에 있어서, 상기 조성물들은 예를 들면, 펩티도미메틱 거대고리들, 그 염들, 그 전구약물들, 그 유도체들 또는 이들의 임의의 조합의 약 1 ㎎, 약 2 ㎎, 약 3 ㎎, 약 4 ㎎, 약 5 ㎎, 약 6 ㎎, 약 7 ㎎, 약 8 ㎎, 약 9 ㎎, 약 10 ㎎, 약 20 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎, 약 50 ㎎, 약 60 ㎎, 약 70 ㎎, 약 80 ㎎, 약 90 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 300 ㎎, 약 350 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 700 ㎎, 약 800 ㎎, 또는 약 800 ㎎을 전달할 수 있는 단위 제형들로서 존재한다.

적당한 투여 경로들은 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강 및 국소 투여를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 또한, 오직 실시예에 의하면, 비경구 전달은 척수강내, 직접 심실내, 복막내, 림프관내 및 비강내 주사뿐만 아니라 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사를 포함한다.

특정 실시형태들에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 예를 들면, 장기에 직접 화합물의 주사를 통해 전신적인 방식보다는 국소적인 방식으로 투여된다. 특이적인 실시형태들에 있어서, 오랜 기간 작용하는 제제는 이식(예를 들면, 피하적으로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의하여 투여된다. 또한, 다른 실시형태들에 있어서, 약물은 표적된 약물 전달 시스템 내에, 예를 들면, 장기특이적 항체로 코팅된 리포솜 내에 전달된다. 그러한 실시형태들에 있어서, 상기 리포솜은 장기에 표적되고 장기에 의해 선택적으로 섭취된다. 또 다른 실시형태들에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 속방성 제제의 형태, 서방성 제제 형태 또는 지연성(intermediate release) 제제 형태로 제공된다. 또 다른 실시형태들에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 국소적으로 투여된다.

다른 실시형태에 있어서, 본원에 기재된 조성물들은 경구 투여용으로 제제된다. 본원에 기재된 조성물들은 펩티도미메틱 거대고리를 예컨대, 약학적으로 허용 가능한 담체들 또는 부형제들과 조합함으로써 제제된다. 다양한 실시형태들에 있어서, 본원에 기재된 화합물들은 오직 실시예에 의하면, 정제, 분말, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 엘릭서제, 슬러리, 현탁액 등을 포함하는 경구 제형으로 제제된다.

특정 실시형태들에 있어서, 경구용의 약학적 제제들은 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 펩티도미메틱 거대고리들의 하나 이상을 혼합하고, 선택적으로는 이로 인한 혼합물을 분쇄하고 원한다면, 적당한 보조제들을 첨가한 이후에 과립들의 혼합물을 처리함으로써 정제 또는 당의정 중심을 수득함으로써 얻게 된다. 적당한 부형제들은 특히, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류와 같은 충진제; 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 껌, 메틸셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산 칼슘과 같은 기타사항들이다. 특이적인 실시형태들에 있어서, 붕해제가 선택적으로 첨가된다. 붕해제는 오직 실시예에 의하면, 교차 연결된 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이들의 염을 포함한다.

일 실시형태에 있어서, 당의정 중심 및 정제와 같은 제형은 하나 이상의 적당한 코팅으로 제공된다. 특이적인 실시형태들에 있어서, 농축된 당 용액은 제형을 코팅하기 위해 이용된다. 당 용액들은 선택적으로는 오직 실시예에 의하면, 아라비아 껌, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르포볼 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티타늄, 래커 용액들 및 적당한 유기 용매들 또는 용매 혼합물들과 같은 추가적인 성분들을 함유한다. 염료 및/또는 안료도 선택적으로는 확인의 목적으로 코팅에 첨가된다. 또한, 염료 및/또는 안료는 선택적으로 활용되어 활성 화합물 투여량의 상이한 조합들을 특징한다.

특정한 실시형태들에 있어서, 본원에 기재된 펩티도미메틱 거대고리들 중 적어도 하나의 치료적 유효량은 다른 경구 제형들로 제제된다. 경구 제형들은 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제작된 연질의 봉입된 캡슐들뿐만 아니라 젤라틴으로 제작된 푸쉬핏(pushfit) 캡슐들을 포함한다. 특이적인 실시형태들에 있어서, 푸시핏 캡슐들은 하나 이상의 충진제와 혼합상태인 활성 성분들을 함유한다. 충진제는 오직 실시예에 의하면, 락토오스, 전분류와 같은 결합제들 및/또는 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제들 및 선택적으로는 안정화제들을 포함한다. 다른 실시형태들에 있어서, 연질 캡슐들은 적당한 액체에 용해되거나 현탁된 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적당한 액체들은 오직 실시예에 의하면, 하나 이상의 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 안정화제들이 선택적으로 첨가된다.

특정한 실시형태들에 있어서, 본원에 기재된 펩티도미메틱 거대고리들 중 적어도 하나의 치료적 유효량은 볼 또는 설하 투여용으로 제제된다. 볼 또는 설하 투여용으로 적당한 제제들은 오직 실시예에 의하면, 정제, 로진지 또는 젤을 포함한다. 또 다른 실시형태들에 있어서, 본원에 기재된 펩티도미메틱 거대고리들은 급속 정맥 주사 또는 연속 주입용으로 적당한 제제들을 포함하여, 비경구 주사용으로 제제된다. 특이적인 실시형태들에 있어서, 주사용 제제는 단위 제형(예컨대, 앰퓰) 또는 복수 투여 용기에 제시된다. 보존제들은 선택적으로는 주사 제제에 첨가된다. 또 다른 실시형태들에 있어서, 약학적 조성물들은 유성 또는 수용성 운반체(vehicle) 내에서 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사용으로 적당한 형태로 제제된다. 비경구 주사 제제는 선택적으로는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제들(formulatory agents)을 함유한다. 특이적인 실시형태들에 있어서, 비경구 투여용의 약학적 제제는 수용성 형태의 활성 화합물들의 수용성 용액을 포함한다. 추가적인 실시형태들에 있어서, 활성 화합물들의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조된다. 본원에 기재된 약학적 조성물들에 이용되는 적당한 친유성 용매들 또는 운반체들은 오직 실시예에 의하면, 참기름과 같은 지방유 또는 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드류와 같은 합성 지방산 에스테르류 또는 리포솜들을 포함한다. 특정한 특이적인 실시형태들에 있어서, 수용성 주사 현탁액들은 카르복시메틸 셀를로오스 나트륨, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질들을 함유한다. 선택적으로는 현탁액은 화합물들의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액들의 제조를 가능하게 하는 안정화제들 또는 작용제들을 함유한다. 대안적으로, 다른 실시형태들에 있어서, 활성 성분은 사용하기 전에, 적당한 운반체, 예컨대, 멸균된 피로겐이 없는 물로 구성하기 위한 분말 형태이다.

본원의 약학적 조성물들은 예를 들면, 매일 1회 또는 2회 또는 3회 또는 4회 또는 5회 또는 6회, 또는 매주 1회 또는 2회 또는 3회 또는 4회 또는 5회 또는 6회 투여될 수 있으며, 예를 들면, 1일, 1주, 1달, 3달, 6달, 1년, 5년 또는 예를 들면 10년 동안 투여될 수 있다.

사용 방법

일 양태에 있어서, 본 발명은 펩티도미메틱 거대고리들이 모델되는 경우 단백질들 또는 펩티드들의 천연 리간드(들)과 결합하는 작용제들을 확인하기 위해 경쟁적인 결합 분석법들에서 유용한 신규한 펩티도미메틱 거대고리들을 제공한다. 예를 들면, GHRH 시스템에 있어서, GHRH에 기초한 표지된 펩티도미메틱 거대고리들은 GHRH 수용체와 경쟁적으로 결합하는 소형 분자들과 함께 결합 분석에서 이용될 수 있다. 경쟁적 결합 연구로 인하여 GHRH 시스템에 특이적인 약물 후보들의 신속한 체내 평가 및 측정을 가능하게 한다. 그러한 결합 연구들은 본원에 기재된 펩티도미메틱 거대고리들 및 이들의 결합 파트너들 중 어느 하나를 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명은 펩티도미메틱 거대고리들에 대항하는 항체들의 발생을 더 제공한다. 일부 실시형태들에 있어서, 이러한 항체들은 상기 펩티도미메틱 거대고리 및 GHRH와 같은 전구체 펩티드들을 상기 펩티도미메틱 거대고리들이 관련되어 있는 것에 특이적으로 결합시킨다. 그러한 항체들은, 예를 들면, GHRH 및 GHRH 수용체 사이의 자연적인 단백질-단백질 상호작용들을 예를 들면, 교란시킨다.

다른 양태에 있어서, 본 발명은 GHRH 수용체를 활성화하여, 성장 호르몬의 생성 및 방출을 자극하여, 이어서 순수 근육 질량을 증가시키거나 지방 조직, 예를 들면, 내장 및/또는 복부 지방 조직을 감소시킬 수 있는 방법들을 제공한다. 일부 실시형태들에 있어서, 비만, 예를 들면, 복부 비만을 앓는 피검자는 본 발명의 약학적 조성물들을 이용하여 치료된다. 예컨대, 본원에 참조로 포함된 Makimura et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009, 94(12): 5131-5138를 참조.

또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 거식증, (암성 악액질, 만성 심부전 악액질, 만성 폐쇄성 폐질환 악액질, 류머티즘 관절염 악액질과 같은) 악액질 및 근육감소증을 포함하는 근육 소모성 질환의 치료방법들, HIV 지방이상증을 포함하는 지방이상증의 치료방법들, 성인 및 소아 성장 호르몬 결핍을 포함하는 성장 호르몬 장애의 치료방법들 또는 장 마비 또는 단장 증후군의 치료방법들을 제공한다. 이러한 방법들은 인간을 포함하는 온혈 동물에 본 발명의 화합물의 치료량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태들에 있어서, 근육 소모성 질환의 치료에 이용되는 본원에 제공된 약학적 조성물은 1일 1회를 넘지 않게, 2일에 1회를 넘지 않게, 1주에 2회를 넘지 않게, 1주에 1회를 넘지 않게 또는 2주에 1회를 넘지 않게 투여된다.

일부 실시형태들에 있어서, 성인 성장 호르몬 결핍들의 치료 방법들이 본원에 제공된다. 그러한 결핍들은 예를 들면, 뇌하수체 또는 시상 하부에 손상 또는 상해에 의해 유발될 수 있다. 종종, 성인 발증형 성장 호르몬 결핍은 뇌하수체 종양들 또는 예를 들면, 두개방사선 조사에 의하여 그러한 종양들의 치료에 의하여 유발된다. 성인 성장 호르몬 결핍은 뇌하수체로의 감소된 혈액 공급에 의하여 유발될 수도 있다. 일부 실시형태들에 있어서, 성인 성장 호르몬 결핍의 치료에 이용되는 본 발명의 약학적 조성물은 1일 1회를 넘지 않게, 2일에 1회를 넘지 않게, 1주에 2회를 넘지 않게, 1주에 1회를 넘지 않게 또는 2주에 1회를 넘지 않게 투여된다.

일부 실시형태들에 있어서, 소아 성장 호르몬 결핍들의 치료 방법들이 본원에 제공된다. 아동들에 있어서 성장 호르몬 결핍은 종종 특발성이다. 그러나, 일어날 수 있는 원인들로는 GHRHR 또는 GH1을 포함하는 유전자들에 있어서 돌연변이들, (중격-시신경 형성이상 또는 뇌하수체 후엽 전위(posterior pituitary ectopia)와 같은) 뇌하수체를 포함하는 선천성 기형, 만성 신질환, (예컨대, 두개인 두종과 같이 안장 내 또는 근처에서의) 두개내 종양들, (백혈병 또는 뇌 종양들과 같은 암들에 대해) 두개에의 방사선 요법으로 인한 뇌하수체의 손상, 수술, 외상 또는 두개 내 질환(예컨대, 뇌수종), 자가면역 염증 반응(뇌하수체염), 저혈압으로 인한 허혈성 또는 출혈성 뇌경색(쉬한 증후군) 또는 출혈 뇌하수체 졸중을 포함한다. 성장 호르몬 결핍은 프라더-윌리 증후군, 터너 증후군 또는 단신 호메오박스 유전자(SHOX) 결핍과 같은 선천성 질환들, 특발성 왜소증에서 또는 재태령에 비해 작은 유아들에서 관찰된다. 일부 실시형태들에 있어서, 소아 성장 호르몬 결핍의 치료에 이용되는 본 발명의 약학적 조성물은 1일 1회를 넘지 않게, 2일에 1회를 넘지 않게, 1주에 2회를 넘지 않게, 1주에 1회를 넘지 않게 또는 2주에 1회를 넘지 않게 투여된다.

본원에 사용된 "치료"라는 용어는 질환, 질환의 증상들 또는 질환에 대한 소인을 치료, 치유, 경감, 감소, 변경, 구제, 완화, 개선 또는 영향을 주는 목적으로 환자에게 치료제의 적용 또는 투여로 정의되거나 질환, 질환의 증상 또는 질환에 대한 소인을 갖는 환자로부터 분리된 조직 또는 세포주에 치료제의 적용 또는 투여로 정의된다.

일부 실시형태들에 있어서, 본 발명은 하기 항목들에 기재된 바와 같이 펩티도미메틱 거대고리들 및 사용방법들을 제공한다.

항목 1. 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 약 60% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리.

항목 2. 항목 1에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열은 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일한 펩티도미메틱 거대고리.

항목 3. 항목 1에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열은 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 약 90% 동일한 펩티도미메틱 거대고리.

항목 4. 항목 1에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열은 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티도미메틱 거대고리.

항목 5. 항목 1에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 나선을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리.

항목 6. 항목 1에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 α-나선을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리.

항목 7. 항목 1에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 α,α-이치환된 아미노산을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리.

항목 8. 항목 1에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 적어도 2 개의 아미노산들의 α-위치들을 연결하는 크로스링커를 포함하는 펩티도미메틱 거대고리.

항목 9. 항목 8에 있어서, 상기 2 개의 아미노산들의 적어도 하나는 α,α-이치환된 아미노산인 펩티도미메틱 거대고리.

항목 10. 항목 8에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 나선을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리.

식 (I)

여기서:

A, C, D 및 E는 각각 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산이다;

B는 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노산 유사체,

, [-NH-L₃-CO-], [-NH-L₃-SO₂-], 또는 [-NH-L₃-]이다;

L은 식 -L₁-L₂-의 거대고리 형성 링커이다;

K는 각각 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, 또는 CONR₃이다;

v 및 w는 독립적으로 1 내지 1000의 정수이다;

u, x, y 및 z는 독립적으로 0 내지 10의 정수이다; 그리고

n은 1 내지 5의 정수인 펩티도미메틱 거대고리.

항목 11. 항목 1에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 상기 펩티도미메틱 거대고리 내에서 제1 아미노산의 골격 아미노기를 제2 아미노산과 연결시키는 크로스링커를 포함하는 펩티도미메틱 거대고리.

항목 12. 항목 11에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 식 (II) 또는 (IIa)를 갖는 펩티도미메틱 거대고리:

식 (II)

식 (IIa)

여기서:

B는 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노산 유사체,

, [-NH-L₃-CO-], [-NH-L₃-SO₂-], 또는 [-NH-L₃-]이다;

K는 각각 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, 또는 CONR₃이다;

v 및 w는 독립적으로 1 내지 1000의 정수이다;

u, x, y 및 z는 독립적으로 0 내지 10의 정수이다; 그리고

n은 1 내지 5의 정수인 펩티도미메틱 거대고리.

항목 13. 피검자에서 성장 호르몬(GH)의 순환 수준의 증가방법에 있어서, 항목 1의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

항목 14. 피검자에서 순수 근육 질량의 증가방법에 있어서, 항목 1의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

항목 15. 피검자에서 지방 조직의 감소방법에 있어서, 항목 1의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

항목 16. 피검자에서 거식증, (암성 악액질, 만성 심부전 악액질, 만성 폐쇄성 폐질환 악액질, 류머티즘 관절염 악액질과 같은) 악액질 및 근육감소증을 포함하는 근육 소모성 질환의 치료방법에 있어서, 항목 1의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

항목 17. 피검자에서 HIV 지방이상증을 포함하는 지방이상증의 치료방법에 있어서, 항목 1의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

항목 18. 피검자에서 성인 성장 호르몬 결핍 및 소아 성장 호르몬 결핍을 포함하는, 성장 호르몬 장애의 치료방법에 있어서, 항목 1의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

항목 19. 피검자에서 장 마비 또는 단장 증후군 치료방법에 있어서, 항목 1의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

항목 20. GHRH 수용체의 효능제를 투여함으로써 피검자에서 근육 소모성 질환, 지방이상증, 성장 호르몬 장애 또는 장 마비/단장 증후군의 치료방법에 있어서, 상기 효능제는 매일 1회를 넘지 않게, 이틀에 1회를 넘지 않게, 1주에 2회를 넘지 않게, 1주에 1회를 넘지 않게, 또는 2주에 1회를 넘지 않게 투여되는 방법.

항목 21. GHRH 유사체를 투여함으로써 피검자에서 근육 소모성 질환, 지방이상증, 성장 호르몬 장애 또는 장 마비/단장 증후군의 치료방법에 있어서, 상기 GHRH 유사체는 매일 1회를 넘지 않게, 이틀에 1회를 넘지 않게, 1주에 2회를 넘지 않게, 1주에 1회를 넘지 않게, 또는 2주에 1회를 넘지 않게 투여되는 방법.

항목 22. GHRH 수용체의 효능제를 투여함으로써 피검자에서 성장 호르몬(GH)의 순환 수준의 증가방법으로서, 상기 효능제는 매일 1회를 넘지 않게, 이틀에 1회를 넘지 않게, 1주에 2회를 넘지 않게, 1주에 1회를 넘지 않게, 또는 2주에 1회를 넘지 않게 투여되는 방법.

항목 23. GHRH 유사체를 투여함으로써 피검자에서 성장 호르몬(GH)의 순환 수준의 증가방법으로서, 상기 GHRH 유사체는 매일 1회를 넘지 않게, 이틀에 1회를 넘지 않게, 1주에 2회를 넘지 않게, 1주에 1회를 넘지 않게, 또는 2주에 1회를 넘지 않게 투여되는 방법.

항목 24. 항목 10에 있어서, L₁ 및 L₂는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌인 펩티도미메틱 거대고리.

항목 25. 항목 24에 있어서, L₁ 및 L₂는 독립적으로 C₃-C₁₀ 알킬렌 또는 알케닐렌인 펩티도미메틱 거대고리.

항목 26. 항목 24에 있어서, L₁ 및 L₂는 독립적으로 C₃-C₆ 알킬렌 또는 알케닐렌인 펩티도미메틱 거대고리.

항목 27. 항목 10에 있어서, R₁ 및 R₂는 H인 펩티도미메틱 거대고리.

항목 28. 항목 10에 있어서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 알킬인 펩티도미메틱 거대고리.

항목 29. 항목 10에 있어서, R₁ 및 R₂는 메틸인 펩티도미메틱 거대고리.

본 발명의 바람직한 실시형태들이 본원에 보여지고 개시되는 반면에, 그러한 실시형태들은 오로지 실시예에 의하여 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 수많은 변화, 변경 및 치환들이 현재 당업자에게 발생할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시형태들에 대한 다양한 대안들은 본 발명을 구현하는데 채용될 수 있다는 것을 알아야 할 것이다. 하기 청구의 범위는 본 발명의 범위를 정의하며 이 청구의 범위 및 그 균등물의 범위 내의 방법들 및 구조들은 이에 의하여 다뤄진다는 의도이다.

실시예

실시예 1: 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들.

펩티도미메틱 거대고리들은 앞에서 기재되고 하기에 기재된 바와 같이 합성, 정제 및 분석되었다(Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 122:5891-5892 (2000); Schafmeister & Verdine, J. Am. Chem. Soc. 122:5891 (2005); Walensky et al., Science 305:1466-1470 (2004); 및 미국 특허 번호 제7,192,713호). 펩티도미메틱 거대고리들은 둘 이상의 자연적으로 발생하는 아미노산들을 해당 합성 아미노산들로 대체함으로써 설계되었다. i 및 i+4 위치 및 i 및 i+7 위치에서 치환이 이루어졌다. 펩티드 합성은 고체상 조건들, 링크 아미드 AM 수지(Novabiochem) 및 Fmoc 주쇄 보호기 화학을 이용하여 수동으로 또는 자동화된 펩티드 합성기(Applied Biosystems, 모델 433A) 중 어느 하나로 수행되었다. 천연 Fmoc-보호된 아미노산들(Novabiochem)의 결합을 위해, 아미노산 10 당량 및 커플링 시약들 HBTU/HOBt(Novabiochem)/DIEA의 1:1:2 몰비가 채용되었다. 비천연 아미노산들(4 당량)은 HATU(Applied Biosystems)/HOBt/DIEA의 1:1:2 몰비와 커플링되었다. 합성 펩티드들의 N-말단들이 아세틸화된 반면에, C-말단들은 아미드화되었다.

교차 연결된 화합물들의 정제는 역상 C18 칼럼(Varian) 상에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(Varian Prostar)에 의해 순수한 화합물들을 생성함으로써 달성되었다. 순수한 생성물들의 화학적 조성은 LC/MC 질량 분석법(Agilent 1100 HPLC 시스템과 인터페이스된 Micromass LCT) 및 아미노산 분석(Applied Biosystems, 모델 420A)에 의하여 확인되었다.

표 4는 제조된 본 발명의 펩티도미메틱 거대고리들의 목록을 보여준다.

상기 및 어딘가에 나타낸 서열들에 있어서, 하기 약어들이 이용된다. "$"로 표기된 아미노산들은 하나의 이중 결합을 포함하는 모든-탄소 i 내지 i+4 크로스링커에 의하여 결합된 알파-Me S5-펜테닐-알라닌 올레핀 아미노산들이다. "%"는 이중 결합들을 포함하지 않는 모든-탄소 i 내지 i+4 크로스링커에 의하여 결합된 알파-Me S5-펜테닐-알라닌 올레핀 아미노산들이다. "$r8"로 표기된 아미노산들은 하나의 이중 결합을 포함하는 모든-탄소 i 내지 i+7 크로스링커에 의하여 결합된 알파-Me R8-옥테닐-알라닌 올레핀 아미노산들이다. "%r8"로 표기된 아미노산들은 이중 결합들을 포함하지 않는 모든-탄소 i 내지 i+7 크로스링커(완전히 포화된 알킬렌 크로스링커)에 의하여 결합된 알파-Me R8-옥테닐-알라닌 올레핀 아미노산들이다. "iso1" 또는 "iso2"의 표기는 상기 펩티도미메틱 거대고리는 단일 이성질체이다라는 것을 나타낸다. 소문자 "a"로 표기된 아미노산들은 D-알라닌을 나타낸다.

트리아졸 크로스링커들의 형성에 이용된 아미노산들은 하기에 표시된 범례에 따라 표시된다. 각각의 아미노산의 알파 위치에서의 입체화학은 달리 표기되지 않으면 S이다. 아지드 아미노산들에 대하여, 표시된 탄소 원자들의 수는 알파 탄소 및 말단 아지드 사이의 메틸렌 단위들의 수를 지칭한다. 알킨 아미노산들에 대하여, 표시된 탄소 원자들의 수는 알파 위치 및 트리아졸 모이어티 사이의 메틸렌 단위들에 더하여 알킨으로부터 유래된 트리아졸기 내의 2 개 탄소 원자들의 수이다.

$5a5 알파-Me 알킨 1,5 트리아졸(5 개 탄소)

$5n3 알파-Me 아지드 1,5 트리아졸(3 개 탄소)

$4rn6 알파-Me R-아지드 1,4 트리아졸(6 개 탄소)

$4a5 알파-Me 알킨 1,4 트리아졸 (5 개 탄소)

몇몇 펩티도미메틱 거대고리들의 예시적인 구조들이 표 5에 나타나 있다.

실시예 2: 정제된 프로테아제에 의한 물질대사

선형 펩티드들 및 교차 연결된 펩티도미메틱 거대고리들은 10 μM 농도인 각각의 펩티드를 100 mM NH4OAc(pH 7.5) 200 μL 내에 가용화시킴으로써 트립신(MP Biomedicals, 오하이오 주 솔론 시 소재)에 의한 단백질 가수 분해에 대한 안정성 여부에 대하여 시험되었다. 반응은 트립신 3.5 μl(500 μL 반응당 12.5 μg 프로테아제)를 첨가하고 실온(22 ± 2℃) 배양하는 동안에 밀봉된 바이알들 내에서 연속적으로 교반함으로써 개시되었다. 효소/기질 비는 1:102 (w/w)였다. 0, 5, 30, 60 및 135 분의 배양 시간 이후에, 반응은 0.2% 트리플루오로아세트산의 동일 부피를 첨가함으로써 중단되었다. 이후, 용액은 양성 검출 모드에서 LC-MS에 의하여 즉시 분석되었다. 각각의 펩티드에 대한 반응 반감기는 효소 배양 시간에 대한 미보정(uncalibrated) MS 반응의 비선형 핏팅에 의하여 GraphPad Prism에서 계산되었다. 결과는 도 1A 및 1B에 도시되어 있다.

실시예 3: cAMP에 의하여 측정된 GHRHR 아고니즘(Agonism)

GHRH (1-29) 및 교차 연결된 펩티도미메틱 거대고리들은 다양한 농도에서 인간 GHRH 수용체(hGHRHR)에서 아고니즘에 대하여 시험되었다. hGHRHR을 일시적으로 또는 안정적으로 발현하는 인간 293 세포들은 베르센(Lifetechnologies)으로 세포 배양 플라스크들로부터 탈착되고, 무혈청 배지(50k 세포들/분석점)에 현탁되었으며, GHRH(1-29)(Bachem) 또는 교차-연결된 펩티도미메틱 거대고리들로서 실온에서 30 분 동안 자극되었다. cAMP는 HTRF

-계 분석법(CisBio)를 이용하여 정량화되었고 제작자 지시사항에 따라 이용되었다. 각각의 효능제에 대한 EC50%는 투여량 대 반응의 비선형 핏팅으로부터 계산되었다(GraphPad Prism). 최대 반응은 10 μM GHRH (1-29)로 자극됨으로써 측정되었다. 결과들은 도 3에 도시되어 있다.

실시예 4: 래트들에서 혈장 PK/PD 연구

세모렐린뿐만 아니라 본 발명의 5 개 펩티도미메틱 거대고리들(SP-1, SP-6, SP-8, SP-21, SP-32)은 래트들에서 약동학 및 약역학 매개변수들을 측정하기 위하여 조사되었다. 수컷 스프라-돌리(Sprague-Dawley) 래트들(300 g, 비단식, 캐뉼러 삽입됨)이 이용되었다. 상기 연구는 3 가지 부문을 갖는다: 정맥내 투여, 피하 투여 및 피하 투여(운반체 대조). 세모렐린을 이용한 실험들에 대하여, 3 ㎎/㎏ 정맥내/피하 급속 정맥의 투여량 수준이 이용되었다(3 mL/㎏ 투여량의 투여량 부피 및 1 ㎎/mL의 투여량 농도). 이용된 운반체는 다음과 같다: 10 wt% N, N-디메틸아세트아미드, 10 wt% DMSO, 45 ㎎/mL(4.5 wt%) 만니톨 및 25 mM(0.38 wt%) 히스티딘(pH 7.5; 320 mOsm/kg)을 함유하는 주사용 물에 용해한 2 wt% 솔루톨 HS 15. 우선, 펩티드는 솔루톨 운반체에서 제2 희석 전에 DMA 및 DMSO 에서 고농도로 용해되었다.

펩티도미메틱 거대고리들을 이용한 실험들에 대하여, DMA 0.1 mL 및 DMSO 0.1 mL가 이용되어 각 ㎎의 거대고리와 조합하였다(각각의 실험에서 이용된 4.3 내지 4.5 ㎎). 초음파처리를 이용하여 완벽한 가용화를 확보한다. 솔루톨 운반체 0.8 mL는 DMA/DMSO 에서 거대고리의 각각의 ㎎에 대하여 이용되었다. 용액들은 피펫 또는 가볍게 와류를 형성하면서 처천히 혼합되었다. 신선한 바이알들이 매일의 복용에 이용되었으며, 거대고리들은 제제되기 이전에 -20℃에서 고체로 저장되었다.

각 연구 부문에 대하여 특정 시간점들(5 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 24 시간 및 48 시간)에서 2 래트들이 출혈되었으며(350 μL), 투여 바로 직전에 150 μL 출혈이 수행되었다. 혈액을 수집한 이후에 4℃에서 2000 G 최대 30 분으로 20 분 동안 원심 분리함으로써 혈장은 K2EDTA 튜브들 내로 제조되었다. 각각의 350 μL 출혈에 대하여, 120 μL는 PK 연구용으로 하나의 튜브에 옮겨졌으며 50 μL는 PD 연구를 위해 다른 튜브에 옮겨지고 급속히 냉동되었다. 상기 150 μL 출혈로부터 70 μL는 PD 연구들을 위해 하나의 튜브에 옮겨졌으며 급속히 냉동되었다.

결과들은 도 4 내지 11에 도시되어 있다.

SEQUENCE LISTING <110> AILERON THERAPEUTICS, INC. <120> PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES <130> 35224-769.601 <140> PCT/US12/60913 <141> 2012-10-18 <150> 61/548,690 <151> 2011-10-18 <160> 180 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Tyr or His <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ala, D-Ala or Val <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala or a cross-linked amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Gln, Asn or a cross-linked amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ser or a cross-linked amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Arg, Ala or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Lys, Ala, Gln or a cross-linked amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Val or Ile <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Gly, Ala or a cross-linked amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Gln, Glu or a cross-linked amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Ser, Tyr or a cross-linked amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ala or a cross-linked amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Arg or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Lys, Gln or a cross-linked amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Leu, Ala or a cross-linked amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Gln, Glu or His <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Asp, Glu or a cross-linked amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met, Ile, Leu or Nle <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Ser or a cross-linked amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Arg, Ala, Gln or a cross-linked amino acid <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 1 Xaa Xaa Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Ile Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 2 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 2 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 3 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 3 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 4 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 4 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 5 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 5 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 6 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (11)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 6 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Xaa Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 7 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (11)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 7 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Xaa Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 8 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 8 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 9 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 9 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 10 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(11) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 10 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Xaa Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 11 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (5)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 11 Tyr Ala Asp Ala Xaa Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 12 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (6)..(13) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 12 Tyr Ala Asp Ala Ile Xaa Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Xaa Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 13 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (7)..(14) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 13 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Xaa Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Xaa Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 14 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 14 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 15 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (9)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 15 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Xaa Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 16 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (10)..(17) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 16 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Xaa Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Xaa Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 17 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (11)..(18) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 17 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Xaa Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 18 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 18 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Xaa Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 19 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (13)..(20) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 19 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Xaa Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Xaa Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 20 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (14)..(21) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 20 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Xaa Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 21 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (15)..(22) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 21 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Xaa Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 22 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (16)..(23) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 22 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Xaa Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 23 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (17)..(24) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 23 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Xaa Ser Ala Arg Lys Leu Leu Xaa Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 24 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (18)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 24 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 25 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (19)..(26) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 25 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Xaa Arg Lys Leu Leu Gln Asp Xaa Leu Ser Arg 20 25 <210> 26 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (20)..(27) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 26 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Xaa Lys Leu Leu Gln Asp Ile Xaa Ser Arg 20 25 <210> 27 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(28) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 27 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Asp Ile Leu Xaa Arg 20 25 <210> 28 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (22)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 28 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Xaa Leu Gln Asp Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 29 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(11) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 29 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Xaa Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 30 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(11) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 30 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Xaa Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 31 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (5)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 31 Tyr Ala Asp Ala Xaa Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 32 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (5)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 32 Tyr Ala Asp Ala Xaa Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 33 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (6)..(13) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 33 Tyr Ala Asp Ala Ile Xaa Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Xaa Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 34 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (6)..(13) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 34 Tyr Ala Asp Ala Ile Xaa Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Xaa Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 35 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (7)..(14) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 35 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Xaa Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Xaa Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 36 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (7)..(14) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 36 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Xaa Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Xaa Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 37 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 37 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 38 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 38 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 39 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (9)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 39 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Xaa Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 40 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (9)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 40 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Xaa Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 41 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 41 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Xaa Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 42 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (15)..(22) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 42 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Xaa Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 43 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (18)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 43 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 44 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(28) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 44 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Asp Ile Leu Xaa Arg 20 25 <210> 45 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (22)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 45 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Xaa Leu Gln Asp Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 46 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (15)..(22) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 46 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Xaa Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 47 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (18)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 47 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 48 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(28) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 48 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Asp Ile Leu Xaa Arg 20 25 <210> 49 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (22)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 49 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Xaa Leu Gln Asp Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 50 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(28) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 50 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Asp Ile Leu Xaa Arg 20 25 <210> 51 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (22)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 51 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Xaa Leu Gln Asp Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 52 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (11)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(28) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 52 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Xaa Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Asp Ile Leu Xaa Arg 20 25 <210> 53 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (11)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (22)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 53 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Xaa Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Xaa Leu Gln Asp Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 54 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 54 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 55 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 55 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 56 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (16)..(20) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 56 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Xaa Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 57 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 57 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 58 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 58 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 59 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(11) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (11)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 59 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Xaa Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 60 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 60 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Xaa Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 61 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (15)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 61 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Xaa Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 62 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (9)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (16)..(20) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 62 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Xaa Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Xaa Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 63 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (9)..(13) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (13)..(20) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 63 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Xaa Tyr Arg Lys Xaa Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Xaa Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 64 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (19)..(23) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 64 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Xaa Arg Lys Leu Xaa Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 65 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (16)..(23) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 65 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Xaa Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 66 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (16)..(23) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (23)..(27) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 66 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Xaa Gln Asp Ile Xaa Ser Arg 20 25 <210> 67 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (16)..(20) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (20)..(27) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 67 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Xaa Lys Leu Leu Gln Asp Ile Xaa Ser Arg 20 25 <210> 68 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (18)..(22) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (22)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 68 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Arg Lys Xaa Leu Gln Asp Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 69 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (18)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 69 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 70 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(11) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (11)..(18) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 70 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Xaa Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 71 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (15)..(22) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 71 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Xaa Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 72 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (9)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (16)..(23) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 72 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Xaa Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Xaa Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 73 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (19)..(26) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 73 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Xaa Arg Lys Leu Leu Gln Asp Xaa Leu Ser Arg 20 25 <210> 74 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (15)..(22) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (22)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 74 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Xaa Leu Gln Asp Ile Leu Ser Xaa 20 25 <210> 75 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 75 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 76 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 76 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 77 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (15)..(22) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 77 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Xaa Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 78 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (18)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 78 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Xaa Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 79 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(28) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 79 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Asp Ile Leu Xaa Arg Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 80 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (22)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 80 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Xaa Leu Gln Asp Ile Leu Ser Xaa Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 81 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 81 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 82 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 82 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 83 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (11)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 83 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Xaa Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 84 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (11)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 84 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Xaa Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 85 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 85 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 86 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> L-Asn or L-Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (12)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> L-Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 86 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 87 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <223> C-term NH2 <400> 87 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 88 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> L-Ala or D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (8)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> L-Nle or L-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Any amino acid available for cross-linking <220> <223> C-term NH2 <400> 88 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Xaa Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Xaa Gln Gln Gly 20 25 30 Glu Ser Asn Gln Glu Arg Gly Ala Arg Ala Arg Leu 35 40 <210> 89 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 89 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 90 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 90 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 91 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 91 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 92 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 92 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 93 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 93 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Ala Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 94 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (15)..(22) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 94 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Ala Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Ala Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 95 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (18)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 95 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 96 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(28) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 96 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ala Arg 20 25 <210> 97 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (22)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 97 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Ala Leu Gln Asp Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 98 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (22)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 98 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Ala Leu Gln Asp Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 99 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 99 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 100 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 100 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 101 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (18)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 101 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 102 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (18)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 102 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 103 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(28) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 103 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ala Arg 20 25 <210> 104 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(28) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 104 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ala Arg 20 25 <210> 105 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (22)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 105 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Ala Leu Gln Asp Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 106 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (8)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (22)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 106 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Ala Leu Gln Asp Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 107 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 107 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Ala 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 108 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 108 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Ala 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 109 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (5)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 109 Tyr Ala Asp Ala Ala Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 110 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (5)..(12) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 110 Tyr Ala Asp Ala Ala Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 111 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (8)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 111 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Ala Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 112 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (8)..(15) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 112 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Ala Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 113 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (9)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 113 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ala Tyr Arg Lys Val Leu Gly Ala 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 114 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (9)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 114 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ala Tyr Arg Lys Val Leu Gly Ala 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 115 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (9)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 115 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ala Tyr Arg Lys Val Leu Gly Ala 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 116 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (9)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 116 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ala Tyr Arg Lys Val Leu Gly Ala 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 117 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (9)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 117 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ala Tyr Arg Lys Val Leu Gly Ala 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 118 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (9)..(16) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 118 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ala Tyr Arg Lys Val Leu Gly Ala 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 119 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 119 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 120 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 120 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 121 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (25)..(29) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <223> C-term NH2 <400> 121 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 122 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 122 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Ala Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 123 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 123 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 124 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 124 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Ala Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 125 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 125 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 126 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 126 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Gln Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 127 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 127 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Gln Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 128 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 128 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Gln Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 129 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 129 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Gln 20 25 <210> 130 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 130 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Ala Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Ala Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 131 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 131 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser 20 25 <210> 132 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising no double bonds (fully saturated alkylene crosslinker) <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising no double bonds (fully saturated alkylene crosslinker) <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising no double bonds (fully saturated alkylene crosslinker) <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising no double bonds (fully saturated alkylene crosslinker) <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 132 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 133 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Alpha-Me alkyne 1,5 triazole (5 carbon) amino acid <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Alpha-Me azide 1,5 triazole (3 carbon) amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Alpha-Me alkyne 1,5 triazole (5 carbon) amino acid <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Alpha-Me azide 1,5 triazole (3 carbon) amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 133 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 134 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Alpha-Me azide 1,5 triazole (3 carbon) amino acid <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Alpha-Me alkyne 1,5 triazole (5 carbon) amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Alpha-Me azide 1,5 triazole (3 carbon) amino acid <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Alpha-Me alkyne 1,5 triazole (5 carbon) amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 134 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 135 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Alpha-Me alkyne 1,5 triazole (5 carbon) amino acid <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Alpha-Me azide 1,5 triazole (3 carbon) amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Alpha-Me azide 1,5 triazole (3 carbon) amino acid <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Alpha-Me alkyne 1,5 triazole (5 carbon) amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 135 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 136 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Alpha-Me azide 1,5 triazole (3 carbon) amino acid <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Alpha-Me alkyne 1,5 triazole (5 carbon) amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Alpha-Me alkyne 1,5 triazole (5 carbon) amino acid <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Alpha-Me azide 1,5 triazole (3 carbon) amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 136 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 137 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Alpha-Me R-azide 1,4 triazole (6 carbon) amino acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Alpha-Me alkyne 1,4 triazole (5 carbon) amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 137 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Xaa Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Xaa Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 138 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 138 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Gln Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 139 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 139 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Gln Lys Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 140 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 140 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Gln Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 141 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 141 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser Gln 20 25 <210> 142 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 142 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser 20 25 <210> 143 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 143 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Gln Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 144 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 144 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Gln Lys Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 145 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 145 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Gln Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 146 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 146 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser Gln 20 25 <210> 147 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 147 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser 20 25 <210> 148 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 148 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Gln Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser 20 25 <210> 149 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 149 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 150 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 150 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Ala Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Ala Leu Gln Asn Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 151 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term OH <400> 151 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 152 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term OH <400> 152 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Glu Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 153 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term OH <400> 153 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 154 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term OH <400> 154 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Glu Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 155 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 155 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Ala Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 156 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 156 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Ala Val Leu Ala Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 157 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 157 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Ala Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Ala Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 158 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 158 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Ala Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Ala 20 25 <210> 159 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 159 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Glu Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 160 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 160 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 161 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 161 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 162 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 162 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Glu Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 163 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 163 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 164 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 164 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Glu Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 165 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 165 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Glu Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 166 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 166 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Glu Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 167 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 167 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 168 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 168 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Glu Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 169 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 169 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Gln Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 170 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 170 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Gln Lys Leu Leu Gln Asn Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 171 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> alpha-Me R8-octenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+7 crosslinker comprising no double bonds (fully saturated alkylene crosslinker) <220> <221> misc_feature <222> (12)..(19) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising no double bonds (fully saturated alkylene crosslinker) <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 171 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Ala Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 172 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 172 Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Ala Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 173 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term HBS <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aar <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 173 Tyr Ala Xaa Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 174 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term HBS <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Dar <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 174 Tyr Ala Xaa Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 175 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term HBS <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Gar <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 175 Tyr Ala Xaa Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 176 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term HBS <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Gar <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> alpha-Me S5-pentenyl-alanine olefin amino acid connected by an all-carbon i to i+4 crosslinker comprising one double bond <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 176 Tyr Ala Xaa Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Ala Leu Leu Gln Ala Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 177 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Alpha-Me alkyne 1,5 triazole (5 carbon) amino acid <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Alpha-Me azide 1,5 triazole (3 carbon) amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Alpha-Me azide 1,5 triazole (3 carbon) amino acid <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Alpha-Me alkyne 1,5 triazole (5 carbon) amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 177 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 178 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Alpha-Me azide 1,5 triazole (3 carbon) amino acid <220> <221> misc_feature <222> (4)..(8) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Alpha-Me alkyne 1,5 triazole (5 carbon) amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Alpha-Me alkyne 1,5 triazole (5 carbon) amino acid <220> <221> misc_feature <222> (21)..(25) <223> Crosslink between residues <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Alpha-Me azide 1,5 triazole (3 carbon) amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 178 Tyr Ala Asp Xaa Ile Phe Thr Xaa Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Xaa Leu Leu Gln Xaa Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 179 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term HBS <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Dar <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 179 Tyr Ala Xaa Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25 <210> 180 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term teHBS <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> teGar <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Nle <220> <223> C-term NH2 <400> 180 Tyr Ala Xaa Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Leu Ser Arg 20 25

Claims

GHRH 1-29에 적어도 약 60% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 적어도 2 개의 거대고리(macrocycle) 형성 링커들을 더 포함하는 펩티도미메틱(peptidomimetic) 거대고리로서,
상기 2 개의 거대고리 형성 링커들 중 제1 링커는 제1 아미노산을 제2 아미노산에 결합시키고, 상기 2 개의 거대고리 형성 링커들 중 제2 링커는 제3 아미노산을 제4 아미노산에 결합시키는 펩티도미메틱 거대고리.
제1항에 있어서, 2 개의 거대고리 형성 링커들을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 거대고리 형성 링커들 각각은 하기 아미노산들의 쌍들 중 하나와 결합하는 펩티도미메틱 거대고리: 4 및 8; 5 및 12; 8 및 12; 8 및 15; 9 및 16; 12 및 16; 12 및 19; 15 및 22; 18 및 25; 21 및 25; 21 및 28; 22 및 29; 25 및 29.
제3항에 있어서, 상기 거대고리 형성 링커들 각각은 하기 아미노산들의 쌍들과 결합하는 펩티도미메틱 거대고리: 4 및 8; 5 및 12; 12 및 19; 15 및 22; 18 및 25; 21 및 25; 21 및 28.
제3항에 있어서, 상기 제1 거대고리 형성 링커는 아미노산 쌍들 4 및 8; 5 및 12; 8 및 12; 8 및 15; 9 및 16; 12 및 16; 또는 12 및 19를 결합하고; 상기 제2 거대고리 형성 링커는 아미노산 쌍들 15 및 22; 18 및 25; 21 및 25; 21 및 28; 22 및 29; 또는 25 및 29를 결합하는 펩티도미메틱 거대고리.
제3항에 있어서, 상기 제1 거대고리 형성 링커는 아미노산 쌍들 4 및 8; 5 및 12; 또는 12 및 19를 결합하고; 상기 제2 거대고리 형성 링커는 아미노산 쌍들 15 및 22; 18 및 25; 21 및 25; 또는 21 및 28을 결합하는 펩티도미메틱 거대고리.
제3항에 있어서, 상기 제1 거대고리 형성 링커는 아미노산 쌍들 4 및 8을 결합하고, 상기 제2 거대고리 형성 링커는 아미노산 쌍들 21 및 25를 결합하는 펩티도미메틱 거대고리.
GHRH 1-29에 적어도 약 60% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 제1 아미노산을 제2 아미노산에 결합하는 거대고리 형성 링커를 더 포함하는 펩티도미메틱 거대고리로서, 상기 제1 및 제2 아미노산들은 하기 아미노산들의 쌍들로부터 선택되는 펩티도아미드 거대고리: 4 및 8; 5 및 12; 8 및 12; 8 및 15; 9 및 16; 12 및 16; 12 및 19; 15 및 22; 18 및 25; 21 및 25; 21 및 28; 22 및 29.
제8항에 있어서, 상기 거대고리 형성 링커는 아미노산들 12 및 19를 결합하는 펩티도미메틱 거대고리.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 약 60% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열은 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 약 80% 동일한 펩티도미메틱 거대고리.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열은 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 약 90% 동일한 펩티도미메틱 거대고리.
제1항에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열은 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티도미메틱 거대고리.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 나선을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 α-나선을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리.
제1항에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 α,α-이치환된 아미노산을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리.
제16항에 있어서, 상기 거대고리 형성 링커에 의해 결합된 각각의 아미노산은 α,α-이치환된 아미노산인 펩티도미메틱 거대고리.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식을 갖는 펩티도미메틱 거대고리:

식 (I)
여기서:
A, C, D 및 E는 각각 독립적으로 아미노산이다;
B는 아미노산,
, [-NH-L₃-CO-], [-NH-L₃-SO₂-], 또는 [-NH-L₃-]이다;
L은 식 -L₁-L₂-의 거대고리 형성 링커이다;
그리고, 여기서 상기 거대고리 형성 링커 L에 의하여 결합된 교차 연결된 아미노산들과 함께 취한 A, B, C, D 및 E는 상기 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열을 형성한다;
R₁ 및 R₂는 독립적으로는 할로-로 치환 또는 미치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다;
R₃은 R₅로 선택적으로 치환된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이다;
L₁ 및 L₂는 독립적으로는 각각이 R₅로 선택적으로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 시클로아릴렌, 헤테로시클로아릴렌 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이다;
R₄는 각각 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이다;
K는 각각 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, 또는 CONR₃이다;
R₅는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, -OR₆, -N(R₆)₂, -SR₆, -SOR₆, -SO₂R₆, -CO₂R₆, 형광성 모이어티, 방사성 동위원소 또는 치료제(therapeutic agent)이다;
R₆는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 형광성 모이어티, 방사성 동위원소 또는 치료제이다;
R₇은 R₅로 선택적으로 치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이거나 D 잔기를 갖는 환상 구조의 일부이다;
R₈은 R₅로 선택적으로 치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이거나 E 잔기를 갖는 환상 구조의 일부이다;
v 및 w는 독립적으로 1 내지 100의 정수이다;
u는 1 내지 3의 정수이다;
x, y 및 z는 독립적으로 0 내지 10의 정수이다; 그리고
n은 1 내지 5의 정수이다.
제18항에 있어서, u는 2인 펩티도미메틱 거대고리.
제19항에 있어서, 하기 식을 갖는 펩티도미메틱 거대고리:

여기서, A, C, D 및 E는 각각 독립적으로 아미노산이다;
B는 아미노산,
, [-NH-L₃-CO-], [-NH-L₃-SO₂-], 또는 [-NH-L₃-]이다;
L'은 식 -L₁'-L₂'-의 거대고리 형성 링커이다;
그리고, 여기서 상기 거대고리 형성 링커들 L 및 L'에 의하여 결합된 교차 연결된 아미노산들과 함께 취한 A, B, C, D 및 E는 상기 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열을 형성한다;
R₁' 및 R₂'는 독립적으로는 할로-로 치환 또는 미치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다;
L₁' 및 L₂'는 독립적으로는 각각이 R₅로 선택적으로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 시클로아릴렌, 헤테로시클로아릴렌, 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이다;
K는 각각 독립적으로 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, 또는 CONR₃이다;
R₇'은 R₅로 선택적으로 치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이거나 D 잔기를 갖는 환상 구조의 일부이다;
R₈'은 R₅로 선택적으로 치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이거나 E 잔기를 갖는 환상 구조의 일부이다;
v' 및 w'는 독립적으로 1 내지 100의 정수이다;
x', y' 및 z'는 독립적으로 0 내지 10의 정수이다; 그리고
n은 1 내지 5의 정수이다.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, x+y+z의 합은 2, 3 또는 6, 예를 들면, 3 또는 6인 펩티도미메틱 거대고리.
제20항에 있어서, x'+y'+z'의 합은 2, 3 또는 6, 예를 들면, 3 또는 6인 펩티도미메틱 거대고리.
제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, v 및 w는 각각 독립적으로 1 내지 10, 1 내지 15, 1 내지 20 또는 1 내지 25의 정수인 펩티도미메틱 거대고리.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 상기 펩티도미메틱 거대고리 내에서 제1 아미노산의 골격(backbone) 아미노기를 제2 아미노산과 연결시키는 크로스링커(crosslinker)를 포함하는 펩티도미메틱 거대고리.
제24항에 있어서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 식 (II) 또는 (IIa)를 갖는 펩티도미메틱 거대고리에 있어서:

식 (II)

식 (IIa)
여기서:
A, C, D 및 E는 각각 독립적으로 아미노산이다;
B는 아미노산,
, [-NH-L₃-CO-], [-NH-L₃-SO₂-], 또는 [-NH-L₃-]이다;
R₁ 및 R₂는 독립적으로는 할로-로 치환 또는 미치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나 E 잔기를 갖는 환상 구조의 일부이다;
R₃은 R₅로 선택적으로 치환된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이다;
L₁ 및 L₂는 독립적으로는 각각이 R₅로 선택적으로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 시클로아릴렌, 헤테로시클로아릴렌 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이다;
그리고, 여기서 상기 거대고리 형성 링커 -L₁-L₂-에 의하여 결합된 교차 연결된 아미노산들과 함께 취한 A, B, C, D 및 E는 GHRH 1-44, GHRH 1-29 및/또는 표 1, 2 또는 4의 아미노산 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 펩티도미메틱 거대고리의 아미노산 서열을 형성한다;
R₄는 각각 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이다;
K는 각각 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, 또는 CONR₃이다;
R₅는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, -OR₆, -N(R₆)₂, -SR₆, -SOR₆, -SO₂R₆, -CO₂R₆, 형광성 모이어티, 방사성 동위원소 또는 치료제이다;
R₆는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 형광성 모이어티, 방사성 동위원소 또는 치료제이다;
R₇은 R₅로 선택적으로 치환된, -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이다;
v 및 w는 독립적으로 1 내지 100의 정수이다;
u는 1 내지 3의 정수이다;
x, y 및 z는 독립적으로 0 내지 10의 정수이다; 그리고
n은 1 내지 5의 정수이다.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식을 갖는 펩티도미메틱 거대고리:

식 (I)
여기서:
A, C, D 및 E는 각각 독립적으로 아미노산이다;
B는 아미노산,
, [-NH-L₃-CO-], [-NH-L₃-SO₂-], 또는 [-NH-L₃-]이다;
L은 식 -L₁-L₂-의 거대고리 형성 링커이다;
그리고, 여기서 상기 거대고리 형성 링커 L에 의하여 결합된 교차 연결된 아미노산들과 함께 취한 A, B, C, D 및 E는 GHRH 1-29에 적어도 약 60% 동일한 아미노산 서열을 형성한다;
R₁ 및 R₂는 독립적으로는 할로-로 치환 또는 미치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다;
R₃은 R₅로 선택적으로 치환된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이다;
L₁ 및 L₂는 독립적으로는 각각이 R₅로 선택적으로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 시클로아릴렌, 헤테로시클로아릴렌 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이다;
R₄는 각각 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이다;
K는 각각 O, S, SO, SO₂, CO, 또는 CO₂이다;
R₅는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, -OR₆, -N(R₆)₂, -SR₆, -SOR₆, -SO₂R₆, -CO₂R₆, 형광성 모이어티, 방사성 동위원소 또는 치료제이다;
R₆는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 형광성 모이어티, 방사성 동위원소 또는 치료제이다;
R₇은 R₅로 선택적으로 치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이거나 D 잔기를 갖는 환상 구조의 일부이다;
R₈은 R₅로 선택적으로 치환된 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로아릴, 또는 헤테로시클로아릴이거나 E 잔기를 갖는 환상 구조의 일부이다;
v 및 w는 독립적으로 1 내지 100의 정수이다;
u는 1 내지 3의 정수이다;
x, y 및 z는 독립적으로 0 내지 10의 정수이다; 그리고
n은 1 내지 5의 정수이다.
제26항에 있어서, 상기 거대고리 형성 링커 L에 의하여 결합된 교차 연결된 아미노산들과 함께 취한 A, B, C, D 및 E는 표 1, 2 또는 3의 아미노산 서열에 적어도 약 60%, 70%, 80% 또는 90% 동일한 아미노산 서열을 형성하는 펩티도미메틱 거대고리.
하기 식의 아미노산 서열을 포함하는 펩티도미메틱 거대고리:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-X29
여기서:
X1은 티로신(Tyr) 또는 히스티딘(His)이다;
X2는 알라닌(Ala), D-알라닌(Ala) 또는 발린(Val)이다;
X3은 아스파르트산(Asp)이다;
X4는 알라닌(Ala) 또는 교차 연결된 아미노산이다;
X5는 이소류신(Ile)이다;
X6은 페닐알라닌(Phe)이다;
X7은 트레오닌(Thr)이다;
X8은 글루타민(Gln), 아스파라긴(Asn) 또는 교차 연결된 아미노산이다;
X9는 세린(Ser) 또는 교차 연결된 아미노산이다;
X10은 티로신(Tyr)이다;
X11은 아르기닌(Arg), 알라닌(Ala) 또는 글루타민(Gln)이다;
X12는 리신(Lys), 알라닌(Ala), 글루타민(Gln) 또는 교차 연결된 아미노산이다;
X13은 발린(Val) 또는 이소류신(Ile)이다;
X14는 류신(Leu)이다;
X15는 글리신(Gly), 알라닌(Ala) 또는 교차 연결된 아미노산이다;
X16은 글루타민(Gln), 글루탐산(Glu) 또는 교차 연결된 아미노산이다;
X17은 류신(Leu)이다;
X18은 세린(Ser), 티로신(Tyr) 또는 교차 연결된 아미노산이다;
X19는 알라닌(Ala) 또는 교차 연결된 아미노산이다;
X20은 아르기닌(Arg) 또는 글루타민(Gln)이다;
X21은 리신(Lys), 글루타민(Gln) 또는 교차 연결된 아미노산이다;
X22는 류신(Leu), 알라닌(Ala) 또는 교차 연결된 아미노산이다;
X23은 류신(Leu)이다;
X24는 글루타민(Gln), 글루탐산(Glu) 또는 히스티딘(His)이다;
X25는 아스파르트산(Asp), 글루탐산(Glu) 또는 교차 연결된 아미노산이다;
X26은 이소류신(Ile)이다;
X27은 메티오닌(Met), 이소류신(Ile), 류신(Leu) 또는 노르류신(Nle)이다;
X28은 세린(Ser) 또는 교차 연결된 아미노산이다;
X29는 아르기닌(Arg), 알라닌(Ala), 글루타민(Gln) 또는 교차 연결된 아미노산이다;
여기서, 상기 펩티도미메틱 거대고리는 X1 내지 X29로부터 선택된 아미노산들의 적어도 하나의 쌍을 연결시키는 적어도 하나의 거대고리 형성 링커를 포함한다;
L은 식 -L₁-L₂-의 거대고리 형성 링커이다;
L₁ 및 L₂는 독립적으로는 각각이 R₅로 선택적으로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 시클로아릴렌, 헤테로시클로아릴렌 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이다;
R₄는 각각 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이다;
K는 각각 O, S, SO, SO₂, CO, 또는 CO₂이다;
R₅는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, -OR₆, -N(R₆)₂, -SR₆, -SOR₆, -SO₂R₆, -CO₂R₆, 형광성 모이어티, 방사성 동위원소 또는 치료제이다; 그리고
R₆는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 형광성 모이어티, 방사성 동위원소 또는 치료제이다.
제28항에 있어서, 각각의 거대고리 형성 링커는 하기 아미노산들의 쌍들 중 하나와 결합하는 펩티도미메틱 거대고리: X4 및 X8; X5 및 X12; X8 및 X12; X8 및 X15; X9 및 X16; X12 및 X16; X12 및 X19; X15 및 X22; X18 및 X25; X21 및 X25; X21 및 X28; X22 및 X29; X25 및 X29.
제29항에 있어서, 각각의 거대고리 형성 링커는 하기 아미노산들의 쌍들 중 하나와 결합하는 펩티도미메틱 거대고리: X4 및 X8; X5 및 X12; X12 및 X19; X15 및 X22; X18 및 X25; X21 및 X25; X21 및 X28.
제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, L₁ 및 L₂는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌인 펩티도미메틱 거대고리.
제31항에 있어서, L₁ 및 L₂는 독립적으로 C₃-C₁₀ 알킬렌 또는 알케닐렌인 펩티도미메틱 거대고리.
제31항에 있어서, L₁ 및 L₂는 독립적으로 C₃-C₆ 알킬렌 또는 알케닐렌인 펩티도미메틱 거대고리.
제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂는 H인 펩티도미메틱 거대고리.
제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 알킬인 펩티도미메틱 거대고리.
제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂는 메틸인 펩티도미메틱 거대고리.
피검자의 성장 호르몬(GH)의 순환 수준의 증가 방법으로서, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
피검자의 순수(lean) 근육 질량의 증가 방법으로서, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
피검자의 지방 조직의 감소 방법으로서, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제39항에 있어서, 상기 지방 조직은 복부 조직인 방법.
제39항에 있어서, 상기 피검자는 비만, 예를 들면, 복부 비만을 앓는 방법.
피검자의 거식증, (암성 악액질, 만성 심부전 악액질, 만성 폐쇄성 폐질환 악액질, 류머티즘 관절염 악액질과 같은) 악액질 및 근육감소증을 포함하는 근육 소모성 질환의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
피검자의 HIV 지방이상증을 포함하는 지방이상증의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
피검자의 성장 호르몬 장애의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제44항에 있어서, 상기 질환은 성인 성장 호르몬 결핍인 방법.
제44항에 있어서, 상기 질환은 소아 성장 호르몬 결핍인 방법.
제46항에 있어서, 상기 소아 성장 호르몬 결핍은 특발성 왜소증, SGA(재태령에 비해 작은 유아), 만성 신질환, 프라더-윌리 증후군, 터너 증후군, 단신 호메오박스(SHOX) 유전자 결핍 또는 1차 IGF-1 결핍과 연관된 방법.
피검자의 장 마비 또는 단장 증후군 치료 방법으로서, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 펩티도미메틱 거대고리를 상기 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
GHRH 수용체의 효능제(agonist)를 투여하는 것에 의한 피검자의 근육 소모성 질환, 지방이상증, 성장 호르몬 장애 또는 장 마비/단장 증후군의 치료 방법으로서, 상기 효능제는 매일 1회를 넘지 않게, 이틀에 1회를 넘지 않게, 1주에 2회를 넘지 않게, 1주에 1회를 넘지 않게, 또는 2주에 1회를 넘지 않게 투여되는 방법.
GHRH 유사체를 투여하는 것에 의한 피검자의 근육 소모성 질환, 지방이상증, 성장 호르몬 장애 또는 장 마비/단장 증후군의 치료 방법으로서, 상기 GHRH 유사체는 매일 1회를 넘지 않게, 이틀에 1회를 넘지 않게, 1주에 2회를 넘지 않게, 1주에 1회를 넘지 않게, 또는 2주에 1회를 넘지 않게 투여되는 방법.
GHRH 수용체의 효능제를 투여하는 것에 의한 피검자의 성장 호르몬(GH)의 순환 수준의 증가 방법으로서, 상기 효능제는 매일 1회를 넘지 않게, 이틀에 1회를 넘지 않게, 1주에 2회를 넘지 않게, 1주에 1회를 넘지 않게, 또는 2주에 1회를 넘지 않게 투여되는 방법.
GHRH 유사체를 투여하는 것에 의한 피검자의 성장 호르몬(GH)의 순환 수준의 증가 방법으로서, 상기 GHRH 유사체는 매일 1회를 넘지 않게, 이틀에 1회를 넘지 않게, 1주에 2회를 넘지 않게, 1주에 1회를 넘지 않게, 또는 2주에 1회를 넘지 않게 투여되는 방법.