JP6101202B2 - ジペプチド結合医薬剤 - Google Patents
ジペプチド結合医薬剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6101202B2 JP6101202B2 JP2013516595A JP2013516595A JP6101202B2 JP 6101202 B2 JP6101202 B2 JP 6101202B2 JP 2013516595 A JP2013516595 A JP 2013516595A JP 2013516595 A JP2013516595 A JP 2013516595A JP 6101202 B2 JP6101202 B2 JP 6101202B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- dipeptide
- prodrug
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 66
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title description 306
- 230000027455 binding Effects 0.000 title description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 381
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 231
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 230
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 230
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 151
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 52
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 40
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 40
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 33
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 24
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 18
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 15
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 242
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 240
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 219
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 132
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 120
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 104
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 99
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 95
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 93
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 76
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 66
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 58
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 52
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 50
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 50
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 48
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 46
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 40
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 35
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 34
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 34
- -1 etc.) Proteins 0.000 description 33
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 28
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 23
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 22
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 21
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 17
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 17
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 16
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 15
- 230000009471 action Effects 0.000 description 15
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 14
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 14
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 14
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 14
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 12
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 11
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 11
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 11
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 11
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 11
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 11
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 8
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 8
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 7
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 7
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 7
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 7
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 6
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- MENOBBYDZHOWLE-UHFFFAOYSA-N morpholine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCOC1=O MENOBBYDZHOWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 5
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 5
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 5
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 5
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 5
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 5
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 5
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 4
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 4
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 4
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZCBWYNLGPIQRK-LBPRGKRZSA-N 3,3',5'-triiodo-L-thyronine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 HZCBWYNLGPIQRK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 3
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 3
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 3
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 3
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 3
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 3
- 108010084214 Peptide PHI Proteins 0.000 description 3
- 239000000132 Peptide PHI Substances 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 3
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 3
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 3
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 3
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 3
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 3
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- DNIFHMZTVZPEHP-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[amino(naphthalen-1-yl)amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(N)[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 DNIFHMZTVZPEHP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- YJLGBPOTRWZBFH-JTQLQIEISA-N (2s)-2-hydrazinyl-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NN)C(O)=O)=CNC2=C1 YJLGBPOTRWZBFH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- XJPHGGXFBWOHFL-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-hydrazinyl-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound NN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XJPHGGXFBWOHFL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- VZRHKFDUJBXLDC-VIFPVBQESA-N (2s)-2-hydrazinyl-4-phenylbutanoic acid Chemical compound NN[C@H](C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 VZRHKFDUJBXLDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWPUZQSFPGSJPM-UHFFFAOYSA-N 2-(n-aminoanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(N)C1=CC=CC=C1 AWPUZQSFPGSJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGAKZYXFPNRMLP-RMYDINGBSA-N 3b3-081716 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 SGAKZYXFPNRMLP-RMYDINGBSA-N 0.000 description 2
- JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 4-fluoro-2-[(4r)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-2-methyl-4-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-yl]phenol Chemical compound C([C@@](O)(CC=1NC2=CN=CC=C2C=1)C(F)(F)F)C(C)(C)C1=CC(F)=CC=C1O JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N L-thyronine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(O)C=C1 KKCIOUWDFWQUBT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800005149 Peptide B Proteins 0.000 description 2
- 101710117971 Peptide Y Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005264 aryl amine group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 229940126013 glucocorticoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JRIDNJRPMHCUMK-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-triphenylpropanamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 JRIDNJRPMHCUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002925 A-like Anatomy 0.000 description 1
- 101710129138 ATP synthase subunit 9, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101710168506 ATP synthase subunit C, plastid Proteins 0.000 description 1
- 101710114069 ATP synthase subunit c Proteins 0.000 description 1
- 101710197943 ATP synthase subunit c, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101710187091 ATP synthase subunit c, sodium ion specific Proteins 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000015626 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010024044 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-BYPYZUCNSA-N L-2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VBOQYPQEPHKASR-VKHMYHEASA-N L-homocysteic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS(O)(=O)=O VBOQYPQEPHKASR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N N-acetyl-L-phenylalanine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical class [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 102000008395 cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007247 enzymatic mechanism Effects 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000003635 glucocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005252 haloacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002519 isoleucine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N isoleucyl-alanine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZMKEYEVLDPDO-UHFFFAOYSA-N isoleucyl-cysteine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O JSZMKEYEVLDPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 102000019758 lipid binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 102000044158 nucleic acid binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108700020942 nucleic acid binding protein Proteins 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- YLBIOQUUAYXLJJ-WZUUGAJWSA-N peptide histidine methionine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 YLBIOQUUAYXLJJ-WZUUGAJWSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001855 polyketal Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940076376 protein agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2/00—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06052—Val-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
- C07K5/06069—Ser-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/06095—Arg-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
2010年6月23日に作成した、ファイル名「Sequence_Listing_213277」のコンピューター読取り可能なアミノ酸配列リスト(34.5キロバイトのASCII(テキスト形式))1つを、本明細書と同時に提出し、その内容全体を本明細書に援用する。
本出願は、2010年6月24日にファイルされた、米国仮特許出願第61/358,194号の優先権の利益を主張するものである。この仮特許出願の開示内容全体を、本明細書に明示的に援用する。
Aは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、
Bは、N−アルキル化されたアミノ酸であり、
Qは、アミン含有医薬剤であり、ジペプチドA−Bは、AまたはBの側鎖に結合したデポーポリマーをさらに含み、前記ジペプチドは、A−BとQのアミンとの間のアミド結合の形成によってQに結合する)を有する複合体を含む、注射用デポー組成物が提供される。デポーポリマーは、複合体A−B−Qが注射部位に効果的につなぎとめられるか、そうでなければ、その標的(受容体など)と相互作用できないだけの十分な大きさになるように選択される。QからのA−Bの化学反応による切断は、ジケトピペラジンまたはジケトモルホリンを形成し、投与後のあらかじめ定められた期間にわたって、制御された状態で活性のある薬剤を患者に放出する。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
本発明について説明し、権利請求するにあたり、以下に示す定義に従って次のような技術用語を使用する。
2.非グルカゴン−非インスリンのペプチド系ホルモンおよび誘導体
3.たとえば、成長ホルモン、レプチン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子(GCSFなど)、インターフェロンなどの、4ヘリックスバンドルタンパク質のクラスに含まれるタンパク質
4.たとえば、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、因子VII、因子VIII、因子IXなどの、血液凝固因子
Ala、Ser、Thr、Pro、Gly
II.極性を有し、負の電荷を持つ残基およびそのアミド
Asp、Asn、Glu、Gln
III.極性を有し、正の電荷を持つ残基
His、Arg、Lys、オルニチン(Orn)
IV.脂肪族で非極性の大きな残基
Met、Leu、Ile、Val、Cys、ノルロイシン(Nle)、ホモシステイン
V.大きな芳香族残基
本明細書で使用する場合、一般的な用語である「ポリエチレングリコール鎖」または「PEG鎖」とは、一般式H(OCH2CH2)kOH(式中、kは少なくとも9である)で表される、エチレンオキシドと水との縮合ポリマー(分岐状または直鎖状)の混合物をいう。それ以上の特徴がなければ、この用語には、平均総分子量が500〜60,000ダルトンの範囲から選択されるエチレングリコールのポリマーを含むことを意図している。「ポリエチレングリコール鎖」または「PEG鎖」は、その概算の平均分子量を示すのに、数字の接尾辞と組み合わせて用いられる。たとえば、PEG−5,000(5k PEG)は、総分子量の平均が約5,000ダルトンのポリエチレングリコール鎖を示す。
一実施形態によれば、投与した薬剤の作用時間を延ばし、その治療指数を改善するための方法が提供される。この方法は、アミド結合を介してジペプチド要素を薬剤に結合させて、投与点でつなぎとめるか生物学的に不活性なジペプチド/薬剤複合体を生成することを含む。一実施形態によれば、2つまたは3つ以上のジペプチド要素が、アミド結合を介して薬剤に結合する。生理的条件下で、このジペプチドは、酵素によらない分解メカニズムで切断されて、標的と相互作用させるための活性のある薬剤を放出する。好都合なことに、切断速度は、ジペプチド要素の構造および立体異性に左右され、切断およびジケトピペラジンまたはジケトモルホリン形成を誘導するジペプチドに存在する求核物質の強さにも左右される。一実施形態では、ジペプチドの選択された構造に基づいて、ジペプチド/薬剤複合体の酵素によらない半減期(t1/2)を、生理的条件下で1〜720時間に選択可能である。本明細書で開示するような生理的条件は、温度約35〜約40℃と、pH約7.0〜約7.4を含むことを意図し、より一般的には、pH7.2〜7.4、温度36〜38℃を含むことを意図している。生理的なpHおよび温度は、非常に限定された範囲内で厳密に調節されるため、ジペプチド/薬剤複合体から薬剤への変換速度は、一人の患者においても、患者間においても、高い再現性を示す。
Aは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、
Bは、N−アルキル化されたアミノ酸であり、
Qは、アミンを含む既知の薬剤であるか、あるいは、アミンを含むように修飾された既知の薬剤の誘導体であり、この場合、1つまたは2つ以上のデポーポリマーが、ジペプチド/薬剤複合体に結合する。一実施形態では、デポーポリマーは、AまたはBの側鎖に結合し、ジペプチド(A−B)は、BとQのアミンとの間のアミド結合の形成によって、Qに結合する。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択されるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つは水素以外である。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、
ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つは水素以外である。
式中、
R1およびR8は独立に、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルまたはアリールを形成し、
R5はNHR6であり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルである。
式中、
R1およびR8は独立に、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3はC1〜C18アルキルであり、
R5はNHR6であり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。一実施形態では、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つは水素以外である。一実施形態では、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともに水素以外である。
式中、
R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたはアリールであるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、アミンである。
式中、
R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、NH2であり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C8アルキル、アリールからなる群から選択され、
R5はアミンであるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはなく、かつ、R4またはR8のうちの一方が水素であるものとする。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R5はNH2であり、
R7は、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも1つが水素であるものとする。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C8アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4は、水素およびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R5はNH2であるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはない。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択され、
R3はC1〜C6アルキルであり、
R4は水素であり、
R5はNH2であるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはない。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C8アルキルであり、
R4(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であり、
R5はNH2であり、
R7は、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)OHからなる群から選択されるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはない。
し気中、
R1は、水素、C1〜C8アルキル、アリールからなる群から選択され、
R3はC1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は各々水素であり、
R5は、アミンまたはN−置換アミンまたはヒドロキシルであるが、
ただし、R1がアルキルまたはアリールである場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜11員環の複素環を形成する。一実施形態では、R1は、水素、C1〜C8アルキル、C5〜C10アリールからなる群から選択され、一実施形態では、R1は、水素、C1〜C8アルキル、C5〜C6アリールからなる群から選択される。
式中、
R1は、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、
ただし、R1がアルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7である場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜11員環の複素環を形成する。
Qは医薬剤であり、
Aは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、
Bは、N−アルキル化されたアミノ酸であり、A−Bは、Qの活性部位において、BとQのアミンとの間のアミド結合の形成によってQに結合したジペプチドである。さらに、QからのA−Bの化学反応による切断が、生理的条件下、標準的なPBS溶液への溶解後に720時間以内に90%を超えて完了するように、ジペプチドA−Bのアミノ酸が選択される。一実施形態では、AまたはBのうちの一方が、コードされていないアミノ酸を表すか、あるいは、ジペプチドA−Bがアミノ酸を介してQに結合する場合、ジペプチドA−Bは、コードされていないアミノ酸を介してQに結合する。別の実施形態では、ジペプチドA−Bは、ペプチド結合を構成しないアミド結合を介してQに結合する。一実施形態では、プロドラッグは、生体活性ペプチドの活性部位に結合するジペプチドA−Bを有し、A、BまたはA−Bが結合するQのアミノ基を有するアミノ酸は、コードされていないアミノ酸である。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
式中、
R1およびR8は独立に、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルまたはアリールを形成し、
R5はNHR6であり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルである。
式中、
R1およびR8は独立に、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3はC1〜C18アルキルであり、
R5はNHR6であり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
式中、
R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたはアリールであるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5はアミンである。
式中、
R1およびR2は独立に、C1〜C8アルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5はNH2であり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C18アルキルであるか、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C8アルキル、アリールからなる群から選択され、R5はアミンであるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはなく、かつ、R4またはR8のうちの一方が水素であるものとする。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R5はNH2であり、
R7は、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも1つが水素であるものとする。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C8アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4は、水素およびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R5はNH2であるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはない。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択され、
R3はC1〜C6アルキルであり、
R4は水素であり、
R5はNH2であるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはない。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C8アルキルであり、
R4は(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であり、
R5はNH2であり、
R7は、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)OHからなる群から選択されるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはない。
式中、
R1は、水素、C1〜C8アルキル、アリールからなる群から選択され、
R3はC1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、アミンまたはN−置換アミンまたはヒドロキシルであるが、
ただし、R1がアルキルまたはアリールである場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜11員環の複素環を形成する。
式中、
R1は、水素、C1〜C18アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R3はC1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、
ただし、R1およびR2がともに独立にアルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7である場合、R1またはR2のいずれかは、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介してR5に結合する。一実施形態では、ジペプチド要素は、生体活性ペプチドの末端以外のアミノ酸の側鎖のアミンに結合する。この実施形態では、t1/2が約1時間であるプロドラッグは、以下の構造を有する。
式中、
R1およびR2は独立に、C1〜C8アルキルまたはアリールであるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は各々水素であり、R5はアミンである。
式中、
R1およびR2は独立に、C1〜C8アルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5はNH2であり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、C1〜C18アルキルまたはアリールであり、
R5は、アミンまたはN−置換アミンであるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはなく、かつ、R4またはR8のうちの一方が水素であるものとする。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であるか、
R5はNHR6であり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも1つは水素である。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C8アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4は、水素およびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R5はNH2であるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはない。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択され、
R3はC1〜C6アルキルであり、
R4は水素であり、
R5はNH2であるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはない。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C8アルキルであり、
R4は(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であり、
R5はNH2であり、
R7は、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)OHからなる群から選択されるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはない。
式中、
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択され、
R3はC1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は各々水素であり、
R5は、アミンまたはN−置換アミンまたはヒドロキシルであるが、
ただし、R1およびR2がともに独立にアルキルまたはアリールである場合、R1またはR2のいずれかは、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介してR5に結合する。
式中、
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C18アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R3はC1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであるか、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、
ただし、R1およびR2がともに独立にアルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7である場合、R1またはR2のいずれかは、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介してR5に結合する。一実施形態では、ジペプチド要素は、生体活性ペプチドの末端以外のアミノ酸の側鎖のアミンに結合し、この末端以外のアミノ酸は、以下の式IVの構造を有する。
式中、
R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたはアリールであり、
R3はC1〜C18アルキルであるか、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択され、R5は、アミンまたはヒドロキシルである。
式中、
R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であり、
R3はC1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R5は、NH2またはOHであり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
式中、
R1は、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3はC1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択され、R5は、アミンまたはN−置換アミンである。
式中、
R1は、水素、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R3はC1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R5はNHR6であり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
式中、
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、アリールからなる群から選択され、
R3はC1〜C18であり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、アミン、N−置換アミン、ヒドロキシルからなる群から選択される。
式中、
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜11員環の複素環を形成し、
R3はC1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4は水素であるか、あるいは、R3との間で4〜6員環の複素環を形成し、
R8は水素であり、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
式中、
R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C8アルキル、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6はHであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。一実施形態では、R1は、HまたはC1〜C8アルキルであり、R2は、H、C1〜C6アルキル、CH2OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C3〜C6シクロアルキル)、CH2(C6アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R3はC1〜C6アルキルであり、R4は、H、C1〜C4アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SHおよび(C0〜C4アルキル)(C6アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。別の実施形態では、R3はCH3であり、R5はNHR6であり、別の実施形態では、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R5はNHR6である。
式中、
R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C8アルキル、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6はHであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R1は、HまたはC1〜C8アルキルであり、R2は、H、C1〜C6アルキル、CH2OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C3〜C6シクロアルキル)、CH2(C6アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R3はC1〜C6アルキルであり、R4は、H、C1〜C4アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C6アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。別の実施形態では、R3はCH3であり、R5はNHR6であり、別の実施形態では、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、R5はNHR6である。
副腎皮質ステロイドの一クラスである糖質コルチコイドは、免疫系および複数の臓器系に対して非常に大きな影響を持つ内在性ホルモンである。これらは、IL−1、IL−2、IL−6、TNFなどの炎症性サイトカインの阻害、プロスタグランジンおよびロイコトリエンをはじめとするアラキドン酸代謝物の阻害、Tリンパ球の欠乏、内皮細胞での接着分子の発現の低減によって、多岐にわたる免疫機能や炎症機能を抑制する(P. J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, pp. 557-572;P. J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, pp. 436-441)。これらの影響に加えて、糖質コルチコイドは、肝臓でのグルコース産生とタンパク質の異化を刺激し、電解質と水のバランスに役割を有し、カルシウムの吸収を低減し、骨芽細胞の機能を阻害する。
チロキシン(T4)は、細胞代謝の制御に関与する甲状腺ホルモンである。化学的に、チロキシンは、アミノ酸であるチロシンのヨウ素化誘導体である。子どもの正常な成長と発達のみならず、成人の適切な身体機能のために、チロキシンを正常なレベルに維持することが重要である。チロキシンが欠けると、発達が遅れたり停止したりする。甲状腺機能低下症すなわち、甲状腺で十分なチロキシンが産生されない状態になると、すべての細胞の基礎代謝が低下する。これは、最も特徴的な形として、核酸合成およびタンパク質合成の低減、あらゆる主要な代謝過程の減速を基準に測定される。逆に、甲状腺機能亢進症は、チロキシンの過剰な産生によって生じる代謝のアンバランスである。
多くの抗腫瘍薬は、化学的安定性が低く、経口吸収に限りがあり、in vivoですぐに分解されてしまう(すなわち、初回通過代謝による)ため、生体での利用に限度がある。これらの課題を解決するために、抗腫瘍薬に活性化可能なさまざまなプロドラッグが設計されてきた。この場合、プロドラッグが血液中または肝臓内で比較的ゆっくりと活性化されることで、たとえば抗腫瘍薬のピーク濃度が高いことによる急性の毒性作用を回避できると好ましい。抗腫瘍薬の生体での利用性を高めるよう設計される理想のプロドラッグは、ゆっくりと放出される。一実施形態では、プロドラッグを腫瘍特異的リガンドまたは抗体との複合体にすることで、このプロドラッグを腫瘍細胞に標的する。一実施形態では、抗癌剤は、パクリタキセルまたはタキソテールなどのタキサン;カンプトテシン、CPT 11、イリノテカン、トポテカンまたはHClなどのカンプトテシン;テニポシドなどのポドフィロトキシン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;酒石酸ビノレルビン;プロカルバジンHCl;クラドリビン、ロイスタチン;ヒドロキシ尿素;ゲムシタビンHCl;酢酸リュープロリド;チオグアニン;プリネトール;フルオロウラシル;ダウノルビシンまたはドキソルビシン(アドリアマイシン)などのアントラサイクリン;メトトレキサート;p−アミノアニリンマスタード;シタラビン(ara−Cまたはシトシンアラビノシド);エトポシド;硫酸ブレオマイシン;アクチノマイシンD;イダルビシンHCl;マイトマイシン;プリカマイシン;ミトキサントロンHCl;ペントスタチン;ストレプトゾシン;L−フェニルアラニンマスタード;カルボプラチン誘導体;プラチノール;ブスルファン;フルコナゾール;アミホスチン;ロイコボリンカルシウム、酢酸オクトレオチドからなる群から選択される。
本発明は、既知の抗菌薬の誘導体を含む組成物および調製物を投与する新規な方法を提供するものである。この方法は、現時点で利用可能な形態で提示されると、治療対象となる動物に毒性を生じかねない活性のある化合物の組成物を提供するものである。このため、本発明の調製物および方法は、過去には安全上の理由から特定の種では広く用いることができなかった化合物を投与できるようにするものである。また、この方法は、化合物の放出時間を延長し、活性のある化合物を制御された用量で治療対象となる患者に投与できるようにするものである。
別の化合物を本明細書に開示のジペプチド要素に結合して、この化合物のプロドラッグ誘導体またはデポー誘導体を形成することが可能である。これらの別の化合物としては、天然と組換えの両方の増殖因子のみならず、細胞表面の受容体に結合する増殖因子(EGF、VEGF、FGF、ILGF−I、ILGF−II、TGF)のペプチド画分があげられる。天然または組換えのインターフェロン(IFN−α、β、γを含む)のプロドラッグ誘導体およびインターフェロンアゴニスト;天然または組換えのサイトカイン(IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12、IL−15、TNFなど)のプロドラッグ誘導体も、本発明の範囲に包含される。一実施形態によれば、本明細書に開示のジペプチド要素を結合することで、細胞表面受容体に結合する天然ペプチド、組換えペプチドまたは合成ペプチドを修飾して、このペプチドのプロドラッグまたはデポー誘導体を形成することが可能である。
式中、
R1およびR8は独立に、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルまたはアリールを形成し、
R5は、NHR6であり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルである。
式中、
R1およびR8は独立に、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R5は、NHR6であり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
式中、
R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたはアリールであるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、アミンである。
式中、
R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、NH2であり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
式中、
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C8アルキル、アリールからなる群から選択され、
R5は、アミンであるが、ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはなく、かつ、R4またはR8のうちの一方が水素であるものとする。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R5は、NH2であり、
R7は、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも1つが水素であるものとする。
式中、
R1は、水素、C1〜C8アルキル、アリールからなる群から選択され、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、アミンまたはN−置換アミンまたはヒドロキシルであるが、
ただし、R1がアルキルまたはアリールである場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜11員環の複素環を形成する。
式中、
R1は、水素、C1〜C18アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、
ただし、R1がアルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7である場合、R1は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介してR5に結合する。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4は、水素およびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R5は、NH2であるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはない。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択され、
R3は、C1〜C6アルキルであり、
R4は、水素であり、
R5は、NH2であるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはない。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C8アルキルであり、
R4は、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であり、
R5は、NH2であり、
R7は、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)OHからなる群から選択されるが、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはない。
R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたはアリールであり、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択され、
R5は、アミンまたはヒドロキシルである。
式中、
R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であり、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R5は、NH2またはOHであり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
式中、
R1は、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択され、
R5は、アミンまたはN−置換アミンである。
式中、
R1は、水素、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R5は、NHR6であり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
式中、
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、アリールからなる群から選択され、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、アミン、N−置換アミン、ヒドロキシルからなる群から選択される。
式中、R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜11員環の複素環を形成し、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択され、
R15およびR16は独立に、水素およびヨウ素から選択される。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択され、
R15およびR16は独立に、水素およびヨウ素から選択される。
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)SH、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択され、
R8は、Hであるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つはHではなく、一実施形態では、R1およびR2がともにHではない。
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキルで、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)SH、(C3〜C6)シクロアルキルであるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択され、
R8は、Hであるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つはHではなく、一実施形態では、R1およびR2がともにHではない。
本明細書にて上述したように、生体活性ペプチドからジペプチドプロドラッグ要素A−Bが切断され、これによってプロドラッグが活性化する速度は、ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸の構造(N−アルキル化、置換基数、長さまたはかさ高さを含む)ならびに立体異性に左右される。生体活性ペプチドからのジペプチドプロドラッグ要素A−Bの切断速度は、ジケトピペラジン形成時のQの脱離基の安定性、求核性、立体障害にも左右される。これらの構造的な特徴のいくつかを、以下では、本発明の一部をなすカテゴリーI、カテゴリーII、カテゴリーIIIで説明する。これらのカテゴリーから明示的に除外されるのは、本明細書に記載のサブカテゴリーのいずれかの一部に完全に包含されるおよび/またはこれと重なるかぎり、かつ、権利請求する主題に新規性を与えるのに必要な程度でのみ、国際特許出願PCT/US2009/68745(2009年12月18日出願)またはその配列表に開示されたペプチド配列ならびに、国際特許出願PCT/US2009/68745(2009年12月18日出願)に開示された(1)ジペプチドプロドラッグ要素、(2)Aのアミノ酸および/または(3)Bのアミノ酸のサブカテゴリーである。
いくつかの実施形態では、PBS中、生理的条件下で少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグの半減期、たとえば、QからA−Bが化学的に切断される半減期(t1/2)は、Bのアミノ酸におけるN−アルキル置換基の存在および長さに左右される。たとえば、Bのアミノ酸のN−アルキル置換基が短いプロドラッグ(Gly(N−メチル)など)のほうが、Bのアミノ酸のN−アルキル置換基が長いプロドラッグ(Gly(N−ヘキシル)など)よりもA−Bの切断速度が遅くなり、半減期は長くなる。
式中、
R1およびR2は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々Hであり、
R5は、NHR6であり、
R6は、HまたはC1〜C4アルキルであるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A−B−Qを有する。ここで、Qは生体活性ペプチド(インスリンペプチドなど)であり、A−Bは、以下の構造を有する。
式中、
R1およびR2は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4は、CH3、CH2(C1〜C10アルキル)、CH2(C2〜C10アルケニル)、CH2(C0〜C10アルキル)OH、CH2(C0〜C10アルキル)SH、CH2(C0〜C3アルキル)SCH3、CH2(C0〜C3アルキル)CONH2、CH2(C0〜C3アルキル)COOH、CH2(C0〜C3アルキル)NH2、CH2(C0〜C3アルキル)NHC(NH2 +)NH2、CH2(C0〜C3アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、CH2(C0〜C3アルキル)(C2〜C5複素環)、CH2(C0〜C3アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C1〜C3アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、CH2(C0〜C12アルキル)(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R8はHであり、
R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R6は、HまたはC1〜C4アルキルであり、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A−B−Qを有する。ここで、Qは生体活性ペプチド(インスリンペプチドなど)であり、A−Bは、以下の構造を有する。
式中、
R1およびR2は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4は独立に、CH(C1〜C8アルキル)2、CH(C2〜C8アルケニル)2、CH(C1〜C8アルキル)(OH)、CH(C1〜C8アルキル)((C1〜C8アルキル)SH)、CH(C1〜C3アルキル)((C1〜C8アルキル)(NH2))からなる群から選択され
R8はHであり、
R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R6は、HまたはC1〜C4アルキルであり、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Aのアミノ酸のα位での置換基数に左右される。たとえば、α−一置換されたアミノ酸であるAのアミノ酸を有するプロドラッグ(Alaなど)は、α,α−二置換アミノ酸であるAのアミノ酸を有するプロドラッグ(Aibなど)よりも切断が遅く、半減期が長い。
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、α位で二置換される。これらの実施形態では、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR1およびR2は独立に、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、(C1〜C10アルキル)OH、(C1〜C10アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、α位で未置換であるか、一置換される。これらの実施形態では、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR1はHであり、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR2は、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、(C1〜C10アルキル)OH、(C1〜C10アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R2およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、ジケトピペラジン形成時におけるQの脱離基の立体障害、求核性、安定性に左右される。脱離基の立体障害が小さくなるか、脱離基の求核性が下がるか、あるいは、切断後の脱離基の安定性が増すと、プロドラッグの半減期は短くなる。Qの脱離基のタイプについては、サブカテゴリーIIIAおよびIIIBで後述するように、A−BとQのアミノ基との間の結合のタイプによって判断可能である。通常、サブカテゴリーIIIBのジペプチドプロドラッグ要素のほうが、サブカテゴリーIIIAのジペプチドプロドラッグ要素よりもゆっくりQから切断され、半減期が長くなる。
いくつかの実施形態では、本明細書にて上述したように、PBS中、生理的条件下で、QからA−Bが化学的に切断される半減期(t1/2)が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、A−Bが、A−BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合している。
いくつかの実施形態では、本明細書にて上述したように、PBS中、生理的条件下で、QからA−Bが化学的に切断される半減期(t1/2)が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、A−Bが、A−BとQのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。たとえば、PBS中、生理的条件下で、QからA−Bが化学的に切断される半減期(t1/2)が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーIA、IB、ICのいずれかのBのアミノ酸を有するジペプチドプロドラッグ要素およびサブカテゴリーIIAおよびIIBのいずれかのAのアミノ酸を、Qのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基に結合してもよい。
(i)Aのアミノ酸のα位の置換基数
(ii)Aのアミノ酸とBのアミノ酸のN−アルキル化の度合い
(iii)Bのアミノ酸のβ位の置換基数
(iv)Bのアミノ酸の側鎖のかさ高さ
(iii)ジケトピペラジン形成時におけるQの脱離基の立体障害、求核性、安定性
を選択することで調整可能である。
本発明のジペプチドプロドラッグ要素は、カテゴリーIのBのアミノ酸のいずれかと、カテゴリーIIのAのアミノ酸のいずれかとの組み合わせを有するものであってもよい。ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸とBのアミノ酸に適したアミノ酸の非限定的な例を、以下の表にあげておく。
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、A1〜A154のいずれか1つと、B1〜B113のいずれか1つとの組み合わせを含む。たとえば、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸とBのアミノ酸との組み合わせとして、以下のものがあげられる:A1−B1;A1−B2;A1−B3;A1−B4;A1−B5;A1−B6;A1−B7;A1−B8;A1−B9;A1−B10;A1−B11;A1−B12;A1−B13;A1−B14;A1−B15;A1−B16;A1−B17;A1−B18;A1−B19;A1−B20;A1−B21;A1−B22;A1−B23;A1−B24;A1−B25;A1−B26;A1−B27;A1−B28;A1−B29;A1−B30;A1−B31;A1−B32;A1−B33;A1−B34;A1−B35;A1−B36;A1−B37;A1−B38;A1−B39;A1−B40;A1−B41;A1−B42;A1−B43;A1−B44;A1−B45;A1−B46;A1−B47;A1−B48;A1−B49;A1−B50;A1−B51;A1−B52;A1−B53;A1−B54;A1−B55;A1−B56;A1−B57;A1−B58;A1−B59;A1−B60;A1−B61;A1−B62;A1−B63;A1−B64;A1−B65;A1−B66;A1−B67;A1−B68;A1−B69;A1−B70;A1−B71;A1−B72;A1−B73;A1−B74;A1−B75;A1−B76;A1−B77;A1−B78;A1−B79;A1−B80;A1−B81;A1−B82;A1−B83;A1−B84;A1−B85;A1−B86;A1−B87;A1−B88;A1−B89;A1−B90;A1−B91;A1−B92;A1−B93;A1−B94;A1−B95;A1−B96;A1−B97;A1−B98;A1−B99;A1−B100;A1−B101;A1−B102;A1−B103;A1−B104;A1−B105;A1−B106;A1−B107;A1−B108;A1−B109;A1−B110;A1−B111;A1−B112;A1−B113;
A2−B1;A2−B2;A2−B3;A2−B4;A2−B5;A2−B6;A2−B7;A2−B8;A2−B9;A2−B10;A2−B11;A2−B12;A2−B13;A2−B14;A2−B15;A2−B16;A2−B17;A2−B18;A2−B19;A2−B20;A2−B21;A2−B22;A2−B23;A2−B24;A2−B25;A2−B26;A2−B27;A2−B28;A2−B29;A2−B30;A2−B31;A2−B32;A2−B33;A2−B34;A2−B35;A2−B36;A2−B37;A2−B38;A2−B39;A2−B40;A2−B41;A2−B42;A2−B43;A2−B44;A2−B45;A2−B46;A2−B47;A2−B48;A2−B49;A2−B50;A2−B51;A2−B52;A2−B53;A2−B54;A2−B55;A2−B56;A2−B57;A2−B58;A2−B59;A2−B60;A2−B61;A2−B62;A2−B63;A2−B64;A2−B65;A2−B66;A2−B67;A2−B68;A2−B69;A2−B70;A2−B71;A2−B72;A2−B73;A2−B74;A2−B75;A2−B76;A2−B77;A2−B78;A2−B79;A2−B80;A2−B81;A2−B82;A2−B83;A2−B84;A2−B85;A2−B86;A2−B87;A2−B88;A2−B89;A2−B90;A2−B91;A2−B92;A2−B93;A2−B94;A2−B95;A2−B96;A2−B97;A2−B98;A2−B99;A2−B100;A2−B101;A2−B102;A2−B103;A2−B104;A2−B105;A2−B106;A2−B107;A2−B108;A2−B109;A2−B110;A2−B111;A2−B112;A2−B113;
A3−B1;A3−B2;A3−B3;A3−B4;A3−B5;A3−B6;A3−B7;A3−B8;A3−B9;A3−B10;A3−B11;A3−B12;A3−B13;A3−B14;A3−B15;A3−B16;A3−B17;A3−B18;A3−B19;A3−B20;A3−B21;A3−B22;A3−B23;A3−B24;A3−B25;A3−B26;A3−B27;A3−B28;A3−B29;A3−B30;A3−B31;A3−B32;A3−B33;A3−B34;A3−B35;A3−B36;A3−B37;A3−B38;A3−B39;A3−B40;A3−B41;A3−B42;A3−B43;A3−B44;A3−B45;A3−B46;A3−B47;A3−B48;A3−B49;A3−B50;A3−B51;A3−B52;A3−B53;A3−B54;A3−B55;A3−B56;A3−B57;A3−B58;A3−B59;A3−B60;A3−B61;A3−B62;A3−B63;A3−B64;A3−B65;A3−B66;A3−B67;A3−B68;A3−B69;A3−B70;A3−B71;A3−B72;A3−B73;A3−B74;A3−B75;A3−B76;A3−B77;A3−B78;A3−B79;A3−B80;A3−B81;A3−B82;A3−B83;A3−B84;A3−B85;A3−B86;A3−B87;A3−B88;A3−B89;A3−B90;A3−B91;A3−B92;A3−B93;A3−B94;A3−B95;A3−B96;A3−B97;A3−B98;A3−B99;A3−B100;A3−B101;A3−B102;A3−B103;A3−B104;A3−B105;A3−B106;A3−B107;A3−B108;A3−B109;A3−B110;A3−B111;A3−B112;A3−B113;
A4−B1;A4−B2;A4−B3;A4−B4;A4−B5;A4−B6;A4−B7;A4−B8;A4−B9;A4−B10;A4−B11;A4−B12;A4−B13;A4−B14;A4−B15;A4−B16;A4−B17;A4−B18;A4−B19;A4−B20;A4−B21;A4−B22;A4−B23;A4−B24;A4−B25;A4−B26;A4−B27;A4−B28;A4−B29;A4−B30;A4−B31;A4−B32;A4−B33;A4−B34;A4−B35;A4−B36;A4−B37;A4−B38;A4−B39;A4−B40;A4−B41;A4−B42;A4−B43;A4−B44;A4−B45;A4−B46;A4−B47;A4−B48;A4−B49;A4−B50;A4−B51;A4−B52;A4−B53;A4−B54;A4−B55;A4−B56;A4−B57;A4−B58;A4−B59;A4−B60;A4−B61;A4−B62;A4−B63;A4−B64;A4−B65;A4−B66;A4−B67;A4−B68;A4−B69;A4−B70;A4−B71;A4−B72;A4−B73;A4−B74;A4−B75;A4−B76;A4−B77;A4−B78;A4−B79;A4−B80;A4−B81;A4−B82;A4−B83;A4−B84;A4−B85;A4−B86;A4−B87;A4−B88;A4−B89;A4−B90;A4−B91;A4−B92;A4−B93;A4−B94;A4−B95;A4−B96;A4−B97;A4−B98;A4−B99;A4−B100;A4−B101;A4−B102;A4−B103;A4−B104;A4−B105;A4−B106;A4−B107;A4−B108;A4−B109;A4−B110;A4−B111;A4−B112;A4−B113;
A5−B1;A5−B2;A5−B3;A5−B4;A5−B5;A5−B6;A5−B7;A5−B8;A5−B9;A5−B10;A5−B11;A5−B12;A5−B13;A5−B14;A5−B15;A5−B16;A5−B17;A5−B18;A5−B19;A5−B20;A5−B21;A5−B22;A5−B23;A5−B24;A5−B25;A5−B26;A5−B27;A5−B28;A5−B29;A5−B30;A5−B31;A5−B32;A5−B33;A5−B34;A5−B35;A5−B36;A5−B37;A5−B38;A5−B39;A5−B40;A5−B41;A5−B42;A5−B43;A5−B44;A5−B45;A5−B46;A5−B47;A5−B48;A5−B49;A5−B50;A5−B51;A5−B52;A5−B53;A5−B54;A5−B55;A5−B56;A5−B57;A5−B58;A5−B59;A5−B60;A5−B61;A5−B62;A5−B63;A5−B64;A5−B65;A5−B66;A5−B67;A5−B68;A5−B69;A5−B70;A5−B71;A5−B72;A5−B73;A5−B74;A5−B75;A5−B76;A5−B77;A5−B78;A5−B79;A5−B80;A5−B81;A5−B82;A5−B83;A5−B84;A5−B85;A5−B86;A5−B87;A5−B88;A5−B89;A5−B90;A5−B91;A5−B92;A5−B93;A5−B94;A5−B95;A5−B96;A5−B97;A5−B98;A5−B99;A5−B100;A5−B101;A5−B102;A5−B103;A5−B104;A5−B105;A5−B106;A5−B107;A5−B108;A5−B109;A5−B110;A5−B111;A5−B112;A5−B113;
A6−B1;A6−B2;A6−B3;A6−B4;A6−B5;A6−B6;A6−B7;A6−B8;A6−B9;A6−B10;A6−B11;A6−B12;A6−B13;A6−B14;A6−B15;A6−B16;A6−B17;A6−B18;A6−B19;A6−B20;A6−B21;A6−B22;A6−B23;A6−B24;A6−B25;A6−B26;A6−B27;A6−B28;A6−B29;A6−B30;A6−B31;A6−B32;A6−B33;A6−B34;A6−B35;A6−B36;A6−B37;A6−B38;A6−B39;A6−B40;A6−B41;A6−B42;A6−B43;A6−B44;A6−B45;A6−B46;A6−B47;A6−B48;A6−B49;A6−B50;A6−B51;A6−B52;A6−B53;A6−B54;A6−B55;A6−B56;A6−B57;A6−B58;A6−B59;A6−B60;A6−B61;A6−B62;A6−B63;A6−B64;A6−B65;A6−B66;A6−B67;A6−B68;A6−B69;A6−B70;A6−B71;A6−B72;A6−B73;A6−B74;A6−B75;A6−B76;A6−B77;A6−B78;A6−B79;A6−B80;A6−B81;A6−B82;A6−B83;A6−B84;A6−B85;A6−B86;A6−B87;A6−B88;A6−B89;A6−B90;A6−B91;A6−B92;A6−B93;A6−B94;A6−B95;A6−B96;A6−B97;A6−B98;A6−B99;A6−B100;A6−B101;A6−B102;A6−B103;A6−B104;A6−B105;A6−B106;A6−B107;A6−B108;A6−B109;A6−B110;A6−B111;A6−B112;A6−B113;
A7−B1;A7−B2;A7−B3;A7−B4;A7−B5;A7−B6;A7−B7;A7−B8;A7−B9;A7−B10;A7−B11;A7−B12;A7−B13;A7−B14;A7−B15;A7−B16;A7−B17;A7−B18;A7−B19;A7−B20;A7−B21;A7−B22;A7−B23;A7−B24;A7−B25;A7−B26;A7−B27;A7−B28;A7−B29;A7−B30;A7−B31;A7−B32;A7−B33;A7−B34;A7−B35;A7−B36;A7−B37;A7−B38;A7−B39;A7−B40;A7−B41;A7−B42;A7−B43;A7−B44;A7−B45;A7−B46;A7−B47;A7−B48;A7−B49;A7−B50;A7−B51;A7−B52;A7−B53;A7−B54;A7−B55;A7−B56;A7−B57;A7−B58;A7−B59;A7−B60;A7−B61;A7−B62;A7−B63;A7−B64;A7−B65;A7−B66;A7−B67;A7−B68;A7−B69;A7−B70;A7−B71;A7−B72;A7−B73;A7−B74;A7−B75;A7−B76;A7−B77;A7−B78;A7−B79;A7−B80;A7−B81;A7−B82;A7−B83;A7−B84;A7−B85;A7−B86;A7−B87;A7−B88;A7−B89;A7−B90;A7−B91;A7−B92;A7−B93;A7−B94;A7−B95;A7−B96;A7−B97;A7−B98;A7−B99;A7−B100;A7−B101;A7−B102;A7−B103;A7−B104;A7−B105;A7−B106;A7−B107;A7−B108;A7−B109;A7−B110;A7−B111;A7−B112;A7−B113;
A8−B1;A8−B2;A8−B3;A8−B4;A8−B5;A8−B6;A8−B7;A8−B8;A8−B9;A8−B10;A8−B11;A8−B12;A8−B13;A8−B14;A8−B15;A8−B16;A8−B17;A8−B18;A8−B19;A8−B20;A8−B21;A8−B22;A8−B23;A8−B24;A8−B25;A8−B26;A8−B27;A8−B28;A8−B29;A8−B30;A8−B31;A8−B32;A8−B33;A8−B34;A8−B35;A8−B36;A8−B37;A8−B38;A8−B39;A8−B40;A8−B41;A8−B42;A8−B43;A8−B44;A8−B45;A8−B46;A8−B47;A8−B48;A8−B49;A8−B50;A8−B51;A8−B52;A8−B53;A8−B54;A8−B55;A8−B56;A8−B57;A8−B58;A8−B59;A8−B60;A8−B61;A8−B62;A8−B63;A8−B64;A8−B65;A8−B66;A8−B67;A8−B68;A8−B69;A8−B70;A8−B71;A8−B72;A8−B73;A8−B74;A8−B75;A8−B76;A8−B77;A8−B78;A8−B79;A8−B80;A8−B81;A8−B82;A8−B83;A8−B84;A8−B85;A8−B86;A8−B87;A8−B88;A8−B89;A8−B90;A8−B91;A8−B92;A8−B93;A8−B94;A8−B95;A8−B96;A8−B97;A8−B98;A8−B99;A8−B100;A8−B101;A8−B102;A8−B103;A8−B104;A8−B105;A8−B106;A8−B107;A8−B108;A8−B109;A8−B110;A8−B111;A8−B112;A8−B113;
A9−B1;A9−B2;A9−B3;A9−B4;A9−B5;A9−B6;A9−B7;A9−B8;A9−B9;A9−B10;A9−B11;A9−B12;A9−B13;A9−B14;A9−B15;A9−B16;A9−B17;A9−B18;A9−B19;A9−B20;A9−B21;A9−B22;A9−B23;A9−B24;A9−B25;A9−B26;A9−B27;A9−B28;A9−B29;A9−B30;A9−B31;A9−B32;A9−B33;A9−B34;A9−B35;A9−B36;A9−B37;A9−B38;A9−B39;A9−B40;A9−B41;A9−B42;A9−B43;A9−B44;A9−B45;A9−B46;A9−B47;A9−B48;A9−B49;A9−B50;A9−B51;A9−B52;A9−B53;A9−B54;A9−B55;A9−B56;A9−B57;A9−B58;A9−B59;A9−B60;A9−B61;A9−B62;A9−B63;A9−B64;A9−B65;A9−B66;A9−B67;A9−B68;A9−B69;A9−B70;A9−B71;A9−B72;A9−B73;A9−B74;A9−B75;A9−B76;A9−B77;A9−B78;A9−B79;A9−B80;A9−B81;A9−B82;A9−B83;A9−B84;A9−B85;A9−B86;A9−B87;A9−B88;A9−B89;A9−B90;A9−B91;A9−B92;A9−B93;A9−B94;A9−B95;A9−B96;A9−B97;A9−B98;A9−B99;A9−B100;A9−B101;A9−B102;A9−B103;A9−B104;A9−B105;A9−B106;A9−B107;A9−B108;A9−B109;A9−B110;A9−B111;A9−B112;A9−B113;
A10−B1;A10−B2;A10−B3;A10−B4;A10−B5;A10−B6;A10−B7;A10−B8;A10−B9;A10−B10;A10−B11;A10−B12;A10−B13;A10−B14;A10−B15;A10−B16;A10−B17;A10−B18;A10−B19;A10−B20;A10−B21;A10−B22;A10−B23;A10−B24;A10−B25;A10−B26;A10−B27;A10−B28;A10−B29;A10−B30;A10−B31;A10−B32;A10−B33;A10−B34;A10−B35;A10−B36;A10−B37;A10−B38;A10−B39;A10−B40;A10−B41;A10−B42;A10−B43;A10−B44;A10−B45;A10−B46;A10−B47;A10−B48;A10−B49;A10−B50;A10−B51;A10−B52;A10−B53;A10−B54;A10−B55;A10−B56;A10−B57;A10−B58;A10−B59;A10−B60;A10−B61;A10−B62;A10−B63;A10−B64;A10−B65;A10−B66;A10−B67;A10−B68;A10−B69;A10−B70;A10−B71;A10−B72;A10−B73;A10−B74;A10−B75;A10−B76;A10−B77;A10−B78;A10−B79;A10−B80;A10−B81;A10−B82;A10−B83;A10−B84;A10−B85;A10−B86;A10−B87;A10−B88;A10−B89;A10−B90;A10−B91;A10−B92;A10−B93;A10−B94;A10−B95;A10−B96;A10−B97;A10−B98;A10−B99;A10−B100;A10−B101;A10−B102;A10−B103;A10−B104;A10−B105;A10−B106;A10−B107;A10−B108;A10−B109;A10−B110;A10−B111;A10−B112;A10−B113;
A11−B1;A11−B2;A11−B3;A11−B4;A11−B5;A11−B6;A11−B7;A11−B8;A11−B9;A11−B10;A11−B11;A11−B12;A11−B13;A11−B14;A11−B15;A11−B16;A11−B17;A11−B18;A11−B19;A11−B20;A11−B21;A11−B22;A11−B23;A11−B24;A11−B25;A11−B26;A11−B27;A11−B28;A11−B29;A11−B30;A11−B31;A11−B32;A11−B33;A11−B34;A11−B35;A11−B36;A11−B37;A11−B38;A11−B39;A11−B40;A11−B41;A11−B42;A11−B43;A11−B44;A11−B45;A11−B46;A11−B47;A11−B48;A11−B49;A11−B50;A11−B51;A11−B52;A11−B53;A11−B54;A11−B55;A11−B56;A11−B57;A11−B58;A11−B59;A11−B60;A11−B61;A11−B62;A11−B63;A11−B64;A11−B65;A11−B66;A11−B67;A11−B68;A11−B69;A11−B70;A11−B71;A11−B72;A11−B73;A11−B74;A11−B75;A11−B76;A11−B77;A11−B78;A11−B79;A11−B80;A11−B81;A11−B82;A11−B83;A11−B84;A11−B85;A11−B86;A11−B87;A11−B88;A11−B89;A11−B90;A11−B91;A11−B92;A11−B93;A11−B94;A11−B95;A11−B96;A11−B97;A11−B98;A11−B99;A11−B100;A11−B101;A11−B102;A11−B103;A11−B104;A11−B105;A11−B106;A11−B107;A11−B108;A11−B109;A11−B110;A11−B111;A11−B112;A11−B113;
A12−B1;A12−B2;A12−B3;A12−B4;A12−B5;A12−B6;A12−B7;A12−B8;A12−B9;A12−B10;A12−B11;A12−B12;A12−B13;A12−B14;A12−B15;A12−B16;A12−B17;A12−B18;A12−B19;A12−B20;A12−B21;A12−B22;A12−B23;A12−B24;A12−B25;A12−B26;A12−B27;A12−B28;A12−B29;A12−B30;A12−B31;A12−B32;A12−B33;A12−B34;A12−B35;A12−B36;A12−B37;A12−B38;A12−B39;A12−B40;A12−B41;A12−B42;A12−B43;A12−B44;A12−B45;A12−B46;A12−B47;A12−B48;A12−B49;A12−B50;A12−B51;A12−B52;A12−B53;A12−B54;A12−B55;A12−B56;A12−B57;A12−B58;A12−B59;A12−B60;A12−B61;A12−B62;A12−B63;A12−B64;A12−B65;A12−B66;A12−B67;A12−B68;A12−B69;A12−B70;A12−B71;A12−B72;A12−B73;A12−B74;A12−B75;A12−B76;A12−B77;A12−B78;A12−B79;A12−B80;A12−B81;A12−B82;A12−B83;A12−B84;A12−B85;A12−B86;A12−B87;A12−B88;A12−B89;A12−B90;A12−B91;A12−B92;A12−B93;A12−B94;A12−B95;A12−B96;A12−B97;A12−B98;A12−B99;A12−B100;A12−B101;A12−B102;A12−B103;A12−B104;A12−B105;A12−B106;A12−B107;A12−B108;A12−B109;A12−B110;A12−B111;A12−B112;A12−B113;
A13−B1;A13−B2;A13−B3;A13−B4;A13−B5;A13−B6;A13−B7;A13−B8;A13−B9;A13−B10;A13−B11;A13−B12;A13−B13;A13−B14;A13−B15;A13−B16;A13−B17;A13−B18;A13−B19;A13−B20;A13−B21;A13−B22;A13−B23;A13−B24;A13−B25;A13−B26;A13−B27;A13−B28;A13−B29;A13−B30;A13−B31;A13−B32;A13−B33;A13−B34;A13−B35;A13−B36;A13−B37;A13−B38;A13−B39;A13−B40;A13−B41;A13−B42;A13−B43;A13−B44;A13−B45;A13−B46;A13−B47;A13−B48;A13−B49;A13−B50;A13−B51;A13−B52;A13−B53;A13−B54;A13−B55;A13−B56;A13−B57;A13−B58;A13−B59;A13−B60;A13−B61;A13−B62;A13−B63;A13−B64;A13−B65;A13−B66;A13−B67;A13−B68;A13−B69;A13−B70;A13−B71;A13−B72;A13−B73;A13−B74;A13−B75;A13−B76;A13−B77;A13−B78;A13−B79;A13−B80;A13−B81;A13−B82;A13−B83;A13−B84;A13−B85;A13−B86;A13−B87;A13−B88;A13−B89;A13−B90;A13−B91;A13−B92;A13−B93;A13−B94;A13−B95;A13−B96;A13−B97;A13−B98;A13−B99;A13−B100;A13−B101;A13−B102;A13−B103;A13−B104;A13−B105;A13−B106;A13−B107;A13−B108;A13−B109;A13−B110;A13−B111;A13−B112;A13−B113;
A14−B1;A14−B2;A14−B3;A14−B4;A14−B5;A14−B6;A14−B7;A14−B8;A14−B9;A14−B10;A14−B11;A14−B12;A14−B13;A14−B14;A14−B15;A14−B16;A14−B17;A14−B18;A14−B19;A14−B20;A14−B21;A14−B22;A14−B23;A14−B24;A14−B25;A14−B26;A14−B27;A14−B28;A14−B29;A14−B30;A14−B31;A14−B32;A14−B33;A14−B34;A14−B35;A14−B36;A14−B37;A14−B38;A14−B39;A14−B40;A14−B41;A14−B42;A14−B43;A14−B44;A14−B45;A14−B46;A14−B47;A14−B48;A14−B49;A14−B50;A14−B51;A14−B52;A14−B53;A14−B54;A14−B55;A14−B56;A14−B57;A14−B58;A14−B59;A14−B60;A14−B61;A14−B62;A14−B63;A14−B64;A14−B65;A14−B66;A14−B67;A14−B68;A14−B69;A14−B70;A14−B71;A14−B72;A14−B73;A14−B74;A14−B75;A14−B76;A14−B77;A14−B78;A14−B79;A14−B80;A14−B81;A14−B82;A14−B83;A14−B84;A14−B85;A14−B86;A14−B87;A14−B88;A14−B89;A14−B90;A14−B91;A14−B92;A14−B93;A14−B94;A14−B95;A14−B96;A14−B97;A14−B98;A14−B99;A14−B100;A14−B101;A14−B102;A14−B103;A14−B104;A14−B105;A14−B106;A14−B107;A14−B108;A14−B109;A14−B110;A14−B111;A14−B112;A14−B113;
A15−B1;A15−B2;A15−B3;A15−B4;A15−B5;A15−B6;A15−B7;A15−B8;A15−B9;A15−B10;A15−B11;A15−B12;A15−B13;A15−B14;A15−B15;A15−B16;A15−B17;A15−B18;A15−B19;A15−B20;A15−B21;A15−B22;A15−B23;A15−B24;A15−B25;A15−B26;A15−B27;A15−B28;A15−B29;A15−B30;A15−B31;A15−B32;A15−B33;A15−B34;A15−B35;A15−B36;A15−B37;A15−B38;A15−B39;A15−B40;A15−B41;A15−B42;A15−B43;A15−B44;A15−B45;A15−B46;A15−B47;A15−B48;A15−B49;A15−B50;A15−B51;A15−B52;A15−B53;A15−B54;A15−B55;A15−B56;A15−B57;A15−B58;A15−B59;A15−B60;A15−B61;A15−B62;A15−B63;A15−B64;A15−B65;A15−B66;A15−B67;A15−B68;A15−B69;A15−B70;A15−B71;A15−B72;A15−B73;A15−B74;A15−B75;A15−B76;A15−B77;A15−B78;A15−B79;A15−B80;A15−B81;A15−B82;A15−B83;A15−B84;A15−B85;A15−B86;A15−B87;A15−B88;A15−B89;A15−B90;A15−B91;A15−B92;A15−B93;A15−B94;A15−B95;A15−B96;A15−B97;A15−B98;A15−B99;A15−B100;A15−B101;A15−B102;A15−B103;A15−B104;A15−B105;A15−B106;A15−B107;A15−B108;A15−B109;A15−B110;A15−B111;A15−B112;A15−B113;
A16−B1;A16−B2;A16−B3;A16−B4;A16−B5;A16−B6;A16−B7;A16−B8;A16−B9;A16−B10;A16−B11;A16−B12;A16−B13;A16−B14;A16−B15;A16−B16;A16−B17;A16−B18;A16−B19;A16−B20;A16−B21;A16−B22;A16−B23;A16−B24;A16−B25;A16−B26;A16−B27;A16−B28;A16−B29;A16−B30;A16−B31;A16−B32;A16−B33;A16−B34;A16−B35;A16−B36;A16−B37;A16−B38;A16−B39;A16−B40;A16−B41;A16−B42;A16−B43;A16−B44;A16−B45;A16−B46;A16−B47;A16−B48;A16−B49;A16−B50;A16−B51;A16−B52;A16−B53;A16−B54;A16−B55;A16−B56;A16−B57;A16−B58;A16−B59;A16−B60;A16−B61;A16−B62;A16−B63;A16−B64;A16−B65;A16−B66;A16−B67;A16−B68;A16−B69;A16−B70;A16−B71;A16−B72;A16−B73;A16−B74;A16−B75;A16−B76;A16−B77;A16−B78;A16−B79;A16−B80;A16−B81;A16−B82;A16−B83;A16−B84;A16−B85;A16−B86;A16−B87;A16−B88;A16−B89;A16−B90;A16−B91;A16−B92;A16−B93;A16−B94;A16−B95;A16−B96;A16−B97;A16−B98;A16−B99;A16−B100;A16−B101;A16−B102;A16−B103;A16−B104;A16−B105;A16−B106;A16−B107;A16−B108;A16−B109;A16−B110;A16−B111;A16−B112;A16−B113;
A17−B1;A17−B2;A17−B3;A17−B4;A17−B5;A17−B6;A17−B7;A17−B8;A17−B9;A17−B10;A17−B11;A17−B12;A17−B13;A17−B14;A17−B15;A17−B16;A17−B17;A17−B18;A17−B19;A17−B20;A17−B21;A17−B22;A17−B23;A17−B24;A17−B25;A17−B26;A17−B27;A17−B28;A17−B29;A17−B30;A17−B31;A17−B32;A17−B33;A17−B34;A17−B35;A17−B36;A17−B37;A17−B38;A17−B39;A17−B40;A17−B41;A17−B42;A17−B43;A17−B44;A17−B45;A17−B46;A17−B47;A17−B48;A17−B49;A17−B50;A17−B51;A17−B52;A17−B53;A17−B54;A17−B55;A17−B56;A17−B57;A17−B58;A17−B59;A17−B60;A17−B61;A17−B62;A17−B63;A17−B64;A17−B65;A17−B66;A17−B67;A17−B68;A17−B69;A17−B70;A17−B71;A17−B72;A17−B73;A17−B74;A17−B75;A17−B76;A17−B77;A17−B78;A17−B79;A17−B80;A17−B81;A17−B82;A17−B83;A17−B84;A17−B85;A17−B86;A17−B87;A17−B88;A17−B89;A17−B90;A17−B91;A17−B92;A17−B93;A17−B94;A17−B95;A17−B96;A17−B97;A17−B98;A17−B99;A17−B100;A17−B101;A17−B102;A17−B103;A17−B104;A17−B105;A17−B106;A17−B107;A17−B108;A17−B109;A17−B110;A17−B111;A17−B112;A17−B113;
A18−B1;A18−B2;A18−B3;A18−B4;A18−B5;A18−B6;A18−B7;A18−B8;A18−B9;A18−B10;A18−B11;A18−B12;A18−B13;A18−B14;A18−B15;A18−B16;A18−B17;A18−B18;A18−B19;A18−B20;A18−B21;A18−B22;A18−B23;A18−B24;A18−B25;A18−B26;A18−B27;A18−B28;A18−B29;A18−B30;A18−B31;A18−B32;A18−B33;A18−B34;A18−B35;A18−B36;A18−B37;A18−B38;A18−B39;A18−B40;A18−B41;A18−B42;A18−B43;A18−B44;A18−B45;A18−B46;A18−B47;A18−B48;A18−B49;A18−B50;A18−B51;A18−B52;A18−B53;A18−B54;A18−B55;A18−B56;A18−B57;A18−B58;A18−B59;A18−B60;A18−B61;A18−B62;A18−B63;A18−B64;A18−B65;A18−B66;A18−B67;A18−B68;A18−B69;A18−B70;A18−B71;A18−B72;A18−B73;A18−B74;A18−B75;A18−B76;A18−B77;A18−B78;A18−B79;A18−B80;A18−B81;A18−B82;A18−B83;A18−B84;A18−B85;A18−B86;A18−B87;A18−B88;A18−B89;A18−B90;A18−B91;A18−B92;A18−B93;A18−B94;A18−B95;A18−B96;A18−B97;A18−B98;A18−B99;A18−B100;A18−B101;A18−B102;A18−B103;A18−B104;A18−B105;A18−B106;A18−B107;A18−B108;A18−B109;A18−B110;A18−B111;A18−B112;A18−B113;
A19−B1;A19−B2;A19−B3;A19−B4;A19−B5;A19−B6;A19−B7;A19−B8;A19−B9;A19−B10;A19−B11;A19−B12;A19−B13;A19−B14;A19−B15;A19−B16;A19−B17;A19−B18;A19−B19;A19−B20;A19−B21;A19−B22;A19−B23;A19−B24;A19−B25;A19−B26;A19−B27;A19−B28;A19−B29;A19−B30;A19−B31;A19−B32;A19−B33;A19−B34;A19−B35;A19−B36;A19−B37;A19−B38;A19−B39;A19−B40;A19−B41;A19−B42;A19−B43;A19−B44;A19−B45;A19−B46;A19−B47;A19−B48;A19−B49;A19−B50;A19−B51;A19−B52;A19−B53;A19−B54;A19−B55;A19−B56;A19−B57;A19−B58;A19−B59;A19−B60;A19−B61;A19−B62;A19−B63;A19−B64;A19−B65;A19−B66;A19−B67;A19−B68;A19−B69;A19−B70;A19−B71;A19−B72;A19−B73;A19−B74;A19−B75;A19−B76;A19−B77;A19−B78;A19−B79;A19−B80;A19−B81;A19−B82;A19−B83;A19−B84;A19−B85;A19−B86;A19−B87;A19−B88;A19−B89;A19−B90;A19−B91;A19−B92;A19−B93;A19−B94;A19−B95;A19−B96;A19−B97;A19−B98;A19−B99;A19−B100;A19−B101;A19−B102;A19−B103;A19−B104;A19−B105;A19−B106;A19−B107;A19−B108;A19−B109;A19−B110;A19−B111;A19−B112;A19−B113;
A20−B1;A20−B2;A20−B3;A20−B4;A20−B5;A20−B6;A20−B7;A20−B8;A20−B9;A20−B10;A20−B11;A20−B12;A20−B13;A20−B14;A20−B15;A20−B16;A20−B17;A20−B18;A20−B19;A20−B20;A20−B21;A20−B22;A20−B23;A20−B24;A20−B25;A20−B26;A20−B27;A20−B28;A20−B29;A20−B30;A20−B31;A20−B32;A20−B33;A20−B34;A20−B35;A20−B36;A20−B37;A20−B38;A20−B39;A20−B40;A20−B41;A20−B42;A20−B43;A20−B44;A20−B45;A20−B46;A20−B47;A20−B48;A20−B49;A20−B50;A20−B51;A20−B52;A20−B53;A20−B54;A20−B55;A20−B56;A20−B57;A20−B58;A20−B59;A20−B60;A20−B61;A20−B62;A20−B63;A20−B64;A20−B65;A20−B66;A20−B67;A20−B68;A20−B69;A20−B70;A20−B71;A20−B72;A20−B73;A20−B74;A20−B75;A20−B76;A20−B77;A20−B78;A20−B79;A20−B80;A20−B81;A20−B82;A20−B83;A20−B84;A20−B85;A20−B86;A20−B87;A20−B88;A20−B89;A20−B90;A20−B91;A20−B92;A20−B93;A20−B94;A20−B95;A20−B96;A20−B97;A20−B98;A20−B99;A20−B100;A20−B101;A20−B102;A20−B103;A20−B104;A20−B105;A20−B106;A20−B107;A20−B108;A20−B109;A20−B110;A20−B111;A20−B112;A20−B113;
A21−B1;A21−B2;A21−B3;A21−B4;A21−B5;A21−B6;A21−B7;A21−B8;A21−B9;A21−B10;A21−B11;A21−B12;A21−B13;A21−B14;A21−B15;A21−B16;A21−B17;A21−B18;A21−B19;A21−B20;A21−B21;A21−B22;A21−B23;A21−B24;A21−B25;A21−B26;A21−B27;A21−B28;A21−B29;A21−B30;A21−B31;A21−B32;A21−B33;A21−B34;A21−B35;A21−B36;A21−B37;A21−B38;A21−B39;A21−B40;A21−B41;A21−B42;A21−B43;A21−B44;A21−B45;A21−B46;A21−B47;A21−B48;A21−B49;A21−B50;A21−B51;A21−B52;A21−B53;A21−B54;A21−B55;A21−B56;A21−B57;A21−B58;A21−B59;A21−B60;A21−B61;A21−B62;A21−B63;A21−B64;A21−B65;A21−B66;A21−B67;A21−B68;A21−B69;A21−B70;A21−B71;A21−B72;A21−B73;A21−B74;A21−B75;A21−B76;A21−B77;A21−B78;A21−B79;A21−B80;A21−B81;A21−B82;A21−B83;A21−B84;A21−B85;A21−B86;A21−B87;A21−B88;A21−B89;A21−B90;A21−B91;A21−B92;A21−B93;A21−B94;A21−B95;A21−B96;A21−B97;A21−B98;A21−B99;A21−B100;A21−B101;A21−B102;A21−B103;A21−B104;A21−B105;A21−B106;A21−B107;A21−B108;A21−B109;A21−B110;A21−B111;A21−B112;A21−B113;
A22−B1;A22−B2;A22−B3;A22−B4;A22−B5;A22−B6;A22−B7;A22−B8;A22−B9;A22−B10;A22−B11;A22−B12;A22−B13;A22−B14;A22−B15;A22−B16;A22−B17;A22−B18;A22−B19;A22−B20;A22−B21;A22−B22;A22−B23;A22−B24;A22−B25;A22−B26;A22−B27;A22−B28;A22−B29;A22−B30;A22−B31;A22−B32;A22−B33;A22−B34;A22−B35;A22−B36;A22−B37;A22−B38;A22−B39;A22−B40;A22−B41;A22−B42;A22−B43;A22−B44;A22−B45;A22−B46;A22−B47;A22−B48;A22−B49;A22−B50;A22−B51;A22−B52;A22−B53;A22−B54;A22−B55;A22−B56;A22−B57;A22−B58;A22−B59;A22−B60;A22−B61;A22−B62;A22−B63;A22−B64;A22−B65;A22−B66;A22−B67;A22−B68;A22−B69;A22−B70;A22−B71;A22−B72;A22−B73;A22−B74;A22−B75;A22−B76;A22−B77;A22−B78;A22−B79;A22−B80;A22−B81;A22−B82;A22−B83;A22−B84;A22−B85;A22−B86;A22−B87;A22−B88;A22−B89;A22−B90;A22−B91;A22−B92;A22−B93;A22−B94;A22−B95;A22−B96;A22−B97;A22−B98;A22−B99;A22−B100;A22−B101;A22−B102;A22−B103;A22−B104;A22−B105;A22−B106;A22−B107;A22−B108;A22−B109;A22−B110;A22−B111;A22−B112;A22−B113;
A23−B1;A23−B2;A23−B3;A23−B4;A23−B5;A23−B6;A23−B7;A23−B8;A23−B9;A23−B10;A23−B11;A23−B12;A23−B13;A23−B14;A23−B15;A23−B16;A23−B17;A23−B18;A23−B19;A23−B20;A23−B21;A23−B22;A23−B23;A23−B24;A23−B25;A23−B26;A23−B27;A23−B28;A23−B29;A23−B30;A23−B31;A23−B32;A23−B33;A23−B34;A23−B35;A23−B36;A23−B37;A23−B38;A23−B39;A23−B40;A23−B41;A23−B42;A23−B43;A23−B44;A23−B45;A23−B46;A23−B47;A23−B48;A23−B49;A23−B50;A23−B51;A23−B52;A23−B53;A23−B54;A23−B55;A23−B56;A23−B57;A23−B58;A23−B59;A23−B60;A23−B61;A23−B62;A23−B63;A23−B64;A23−B65;A23−B66;A23−B67;A23−B68;A23−B69;A23−B70;A23−B71;A23−B72;A23−B73;A23−B74;A23−B75;A23−B76;A23−B77;A23−B78;A23−B79;A23−B80;A23−B81;A23−B82;A23−B83;A23−B84;A23−B85;A23−B86;A23−B87;A23−B88;A23−B89;A23−B90;A23−B91;A23−B92;A23−B93;A23−B94;A23−B95;A23−B96;A23−B97;A23−B98;A23−B99;A23−B100;A23−B101;A23−B102;A23−B103;A23−B104;A23−B105;A23−B106;A23−B107;A23−B108;A23−B109;A23−B110;A23−B111;A23−B112;A23−B113;
A24−B1;A24−B2;A24−B3;A24−B4;A24−B5;A24−B6;A24−B7;A24−B8;A24−B9;A24−B10;A24−B11;A24−B12;A24−B13;A24−B14;A24−B15;A24−B16;A24−B17;A24−B18;A24−B19;A24−B20;A24−B21;A24−B22;A24−B23;A24−B24;A24−B25;A24−B26;A24−B27;A24−B28;A24−B29;A24−B30;A24−B31;A24−B32;A24−B33;A24−B34;A24−B35;A24−B36;A24−B37;A24−B38;A24−B39;A24−B40;A24−B41;A24−B42;A24−B43;A24−B44;A24−B45;A24−B46;A24−B47;A24−B48;A24−B49;A24−B50;A24−B51;A24−B52;A24−B53;A24−B54;A24−B55;A24−B56;A24−B57;A24−B58;A24−B59;A24−B60;A24−B61;A24−B62;A24−B63;A24−B64;A24−B65;A24−B66;A24−B67;A24−B68;A24−B69;A24−B70;A24−B71;A24−B72;A24−B73;A24−B74;A24−B75;A24−B76;A24−B77;A24−B78;A24−B79;A24−B80;A24−B81;A24−B82;A24−B83;A24−B84;A24−B85;A24−B86;A24−B87;A24−B88;A24−B89;A24−B90;A24−B91;A24−B92;A24−B93;A24−B94;A24−B95;A24−B96;A24−B97;A24−B98;A24−B99;A24−B100;A24−B101;A24−B102;A24−B103;A24−B104;A24−B105;A24−B106;A24−B107;A24−B108;A24−B109;A24−B110;A24−B111;A24−B112;A24−B113;
A25−B1;A25−B2;A25−B3;A25−B4;A25−B5;A25−B6;A25−B7;A25−B8;A25−B9;A25−B10;A25−B11;A25−B12;A25−B13;A25−B14;A25−B15;A25−B16;A25−B17;A25−B18;A25−B19;A25−B20;A25−B21;A25−B22;A25−B23;A25−B24;A25−B25;A25−B26;A25−B27;A25−B28;A25−B29;A25−B30;A25−B31;A25−B32;A25−B33;A25−B34;A25−B35;A25−B36;A25−B37;A25−B38;A25−B39;A25−B40;A25−B41;A25−B42;A25−B43;A25−B44;A25−B45;A25−B46;A25−B47;A25−B48;A25−B49;A25−B50;A25−B51;A25−B52;A25−B53;A25−B54;A25−B55;A25−B56;A25−B57;A25−B58;A25−B59;A25−B60;A25−B61;A25−B62;A25−B63;A25−B64;A25−B65;A25−B66;A25−B67;A25−B68;A25−B69;A25−B70;A25−B71;A25−B72;A25−B73;A25−B74;A25−B75;A25−B76;A25−B77;A25−B78;A25−B79;A25−B80;A25−B81;A25−B82;A25−B83;A25−B84;A25−B85;A25−B86;A25−B87;A25−B88;A25−B89;A25−B90;A25−B91;A25−B92;A25−B93;A25−B94;A25−B95;A25−B96;A25−B97;A25−B98;A25−B99;A25−B100;A25−B101;A25−B102;A25−B103;A25−B104;A25−B105;A25−B106;A25−B107;A25−B108;A25−B109;A25−B110;A25−B111;A25−B112;A25−B113;
A26−B1;A26−B2;A26−B3;A26−B4;A26−B5;A26−B6;A26−B7;A26−B8;A26−B9;A26−B10;A26−B11;A26−B12;A26−B13;A26−B14;A26−B15;A26−B16;A26−B17;A26−B18;A26−B19;A26−B20;A26−B21;A26−B22;A26−B23;A26−B24;A26−B25;A26−B26;A26−B27;A26−B28;A26−B29;A26−B30;A26−B31;A26−B32;A26−B33;A26−B34;A26−B35;A26−B36;A26−B37;A26−B38;A26−B39;A26−B40;A26−B41;A26−B42;A26−B43;A26−B44;A26−B45;A26−B46;A26−B47;A26−B48;A26−B49;A26−B50;A26−B51;A26−B52;A26−B53;A26−B54;A26−B55;A26−B56;A26−B57;A26−B58;A26−B59;A26−B60;A26−B61;A26−B62;A26−B63;A26−B64;A26−B65;A26−B66;A26−B67;A26−B68;A26−B69;A26−B70;A26−B71;A26−B72;A26−B73;A26−B74;A26−B75;A26−B76;A26−B77;A26−B78;A26−B79;A26−B80;A26−B81;A26−B82;A26−B83;A26−B84;A26−B85;A26−B86;A26−B87;A26−B88;A26−B89;A26−B90;A26−B91;A26−B92;A26−B93;A26−B94;A26−B95;A26−B96;A26−B97;A26−B98;A26−B99;A26−B100;A26−B101;A26−B102;A26−B103;A26−B104;A26−B105;A26−B106;A26−B107;A26−B108;A26−B109;A26−B110;A26−B111;A26−B112;A26−B113;
A27−B1;A27−B2;A27−B3;A27−B4;A27−B5;A27−B6;A27−B7;A27−B8;A27−B9;A27−B10;A27−B11;A27−B12;A27−B13;A27−B14;A27−B15;A27−B16;A27−B17;A27−B18;A27−B19;A27−B20;A27−B21;A27−B22;A27−B23;A27−B24;A27−B25;A27−B26;A27−B27;A27−B28;A27−B29;A27−B30;A27−B31;A27−B32;A27−B33;A27−B34;A27−B35;A27−B36;A27−B37;A27−B38;A27−B39;A27−B40;A27−B41;A27−B42;A27−B43;A27−B44;A27−B45;A27−B46;A27−B47;A27−B48;A27−B49;A27−B50;A27−B51;A27−B52;A27−B53;A27−B54;A27−B55;A27−B56;A27−B57;A27−B58;A27−B59;A27−B60;A27−B61;A27−B62;A27−B63;A27−B64;A27−B65;A27−B66;A27−B67;A27−B68;A27−B69;A27−B70;A27−B71;A27−B72;A27−B73;A27−B74;A27−B75;A27−B76;A27−B77;A27−B78;A27−B79;A27−B80;A27−B81;A27−B82;A27−B83;A27−B84;A27−B85;A27−B86;A27−B87;A27−B88;A27−B89;A27−B90;A27−B91;A27−B92;A27−B93;A27−B94;A27−B95;A27−B96;A27−B97;A27−B98;A27−B99;A27−B100;A27−B101;A27−B102;A27−B103;A27−B104;A27−B105;A27−B106;A27−B107;A27−B108;A27−B109;A27−B110;A27−B111;A27−B112;A27−B113;
A28−B1;A28−B2;A28−B3;A28−B4;A28−B5;A28−B6;A28−B7;A28−B8;A28−B9;A28−B10;A28−B11;A28−B12;A28−B13;A28−B14;A28−B15;A28−B16;A28−B17;A28−B18;A28−B19;A28−B20;A28−B21;A28−B22;A28−B23;A28−B24;A28−B25;A28−B26;A28−B27;A28−B28;A28−B29;A28−B30;A28−B31;A28−B32;A28−B33;A28−B34;A28−B35;A28−B36;A28−B37;A28−B38;A28−B39;A28−B40;A28−B41;A28−B42;A28−B43;A28−B44;A28−B45;A28−B46;A28−B47;A28−B48;A28−B49;A28−B50;A28−B51;A28−B52;A28−B53;A28−B54;A28−B55;A28−B56;A28−B57;A28−B58;A28−B59;A28−B60;A28−B61;A28−B62;A28−B63;A28−B64;A28−B65;A28−B66;A28−B67;A28−B68;A28−B69;A28−B70;A28−B71;A28−B72;A28−B73;A28−B74;A28−B75;A28−B76;A28−B77;A28−B78;A28−B79;A28−B80;A28−B81;A28−B82;A28−B83;A28−B84;A28−B85;A28−B86;A28−B87;A28−B88;A28−B89;A28−B90;A28−B91;A28−B92;A28−B93;A28−B94;A28−B95;A28−B96;A28−B97;A28−B98;A28−B99;A28−B100;A28−B101;A28−B102;A28−B103;A28−B104;A28−B105;A28−B106;A28−B107;A28−B108;A28−B109;A28−B110;A28−B111;A28−B112;A28−B113;
A29−B1;A29−B2;A29−B3;A29−B4;A29−B5;A29−B6;A29−B7;A29−B8;A29−B9;A29−B10;A29−B11;A29−B12;A29−B13;A29−B14;A29−B15;A29−B16;A29−B17;A29−B18;A29−B19;A29−B20;A29−B21;A29−B22;A29−B23;A29−B24;A29−B25;A29−B26;A29−B27;A29−B28;A29−B29;A29−B30;A29−B31;A29−B32;A29−B33;A29−B34;A29−B35;A29−B36;A29−B37;A29−B38;A29−B39;A29−B40;A29−B41;A29−B42;A29−B43;A29−B44;A29−B45;A29−B46;A29−B47;A29−B48;A29−B49;A29−B50;A29−B51;A29−B52;A29−B53;A29−B54;A29−B55;A29−B56;A29−B57;A29−B58;A29−B59;A29−B60;A29−B61;A29−B62;A29−B63;A29−B64;A29−B65;A29−B66;A29−B67;A29−B68;A29−B69;A29−B70;A29−B71;A29−B72;A29−B73;A29−B74;A29−B75;A29−B76;A29−B77;A29−B78;A29−B79;A29−B80;A29−B81;A29−B82;A29−B83;A29−B84;A29−B85;A29−B86;A29−B87;A29−B88;A29−B89;A29−B90;A29−B91;A29−B92;A29−B93;A29−B94;A29−B95;A29−B96;A29−B97;A29−B98;A29−B99;A29−B100;A29−B101;A29−B102;A29−B103;A29−B104;A29−B105;A29−B106;A29−B107;A29−B108;A29−B109;A29−B110;A29−B111;A29−B112;A29−B113;
A30−B1;A30−B2;A30−B3;A30−B4;A30−B5;A30−B6;A30−B7;A30−B8;A30−B9;A30−B10;A30−B11;A30−B12;A30−B13;A30−B14;A30−B15;A30−B16;A30−B17;A30−B18;A30−B19;A30−B20;A30−B21;A30−B22;A30−B23;A30−B24;A30−B25;A30−B26;A30−B27;A30−B28;A30−B29;A30−B30;A30−B31;A30−B32;A30−B33;A30−B34;A30−B35;A30−B36;A30−B37;A30−B38;A30−B39;A30−B40;A30−B41;A30−B42;A30−B43;A30−B44;A30−B45;A30−B46;A30−B47;A30−B48;A30−B49;A30−B50;A30−B51;A30−B52;A30−B53;A30−B54;A30−B55;A30−B56;A30−B57;A30−B58;A30−B59;A30−B60;A30−B61;A30−B62;A30−B63;A30−B64;A30−B65;A30−B66;A30−B67;A30−B68;A30−B69;A30−B70;A30−B71;A30−B72;A30−B73;A30−B74;A30−B75;A30−B76;A30−B77;A30−B78;A30−B79;A30−B80;A30−B81;A30−B82;A30−B83;A30−B84;A30−B85;A30−B86;A30−B87;A30−B88;A30−B89;A30−B90;A30−B91;A30−B92;A30−B93;A30−B94;A30−B95;A30−B96;A30−B97;A30−B98;A30−B99;A30−B100;A30−B101;A30−B102;A30−B103;A30−B104;A30−B105;A30−B106;A30−B107;A30−B108;A30−B109;A30−B110;A30−B111;A30−B112;A30−B113;
A31−B1;A31−B2;A31−B3;A31−B4;A31−B5;A31−B6;A31−B7;A31−B8;A31−B9;A31−B10;A31−B11;A31−B12;A31−B13;A31−B14;A31−B15;A31−B16;A31−B17;A31−B18;A31−B19;A31−B20;A31−B21;A31−B22;A31−B23;A31−B24;A31−B25;A31−B26;A31−B27;A31−B28;A31−B29;A31−B30;A31−B31;A31−B32;A31−B33;A31−B34;A31−B35;A31−B36;A31−B37;A31−B38;A31−B39;A31−B40;A31−B41;A31−B42;A31−B43;A31−B44;A31−B45;A31−B46;A31−B47;A31−B48;A31−B49;A31−B50;A31−B51;A31−B52;A31−B53;A31−B54;A31−B55;A31−B56;A31−B57;A31−B58;A31−B59;A31−B60;A31−B61;A31−B62;A31−B63;A31−B64;A31−B65;A31−B66;A31−B67;A31−B68;A31−B69;A31−B70;A31−B71;A31−B72;A31−B73;A31−B74;A31−B75;A31−B76;A31−B77;A31−B78;A31−B79;A31−B80;A31−B81;A31−B82;A31−B83;A31−B84;A31−B85;A31−B86;A31−B87;A31−B88;A31−B89;A31−B90;A31−B91;A31−B92;A31−B93;A31−B94;A31−B95;A31−B96;A31−B97;A31−B98;A31−B99;A31−B100;A31−B101;A31−B102;A31−B103;A31−B104;A31−B105;A31−B106;A31−B107;A31−B108;A31−B109;A31−B110;A31−B111;A31−B112;A31−B113;
A32−B1;A32−B2;A32−B3;A32−B4;A32−B5;A32−B6;A32−B7;A32−B8;A32−B9;A32−B10;A32−B11;A32−B12;A32−B13;A32−B14;A32−B15;A32−B16;A32−B17;A32−B18;A32−B19;A32−B20;A32−B21;A32−B22;A32−B23;A32−B24;A32−B25;A32−B26;A32−B27;A32−B28;A32−B29;A32−B30;A32−B31;A32−B32;A32−B33;A32−B34;A32−B35;A32−B36;A32−B37;A32−B38;A32−B39;A32−B40;A32−B41;A32−B42;A32−B43;A32−B44;A32−B45;A32−B46;A32−B47;A32−B48;A32−B49;A32−B50;A32−B51;A32−B52;A32−B53;A32−B54;A32−B55;A32−B56;A32−B57;A32−B58;A32−B59;A32−B60;A32−B61;A32−B62;A32−B63;A32−B64;A32−B65;A32−B66;A32−B67;A32−B68;A32−B69;A32−B70;A32−B71;A32−B72;A32−B73;A32−B74;A32−B75;A32−B76;A32−B77;A32−B78;A32−B79;A32−B80;A32−B81;A32−B82;A32−B83;A32−B84;A32−B85;A32−B86;A32−B87;A32−B88;A32−B89;A32−B90;A32−B91;A32−B92;A32−B93;A32−B94;A32−B95;A32−B96;A32−B97;A32−B98;A32−B99;A32−B100;A32−B101;A32−B102;A32−B103;A32−B104;A32−B105;A32−B106;A32−B107;A32−B108;A32−B109;A32−B110;A32−B111;A32−B112;A32−B113;
A33−B1;A33−B2;A33−B3;A33−B4;A33−B5;A33−B6;A33−B7;A33−B8;A33−B9;A33−B10;A33−B11;A33−B12;A33−B13;A33−B14;A33−B15;A33−B16;A33−B17;A33−B18;A33−B19;A33−B20;A33−B21;A33−B22;A33−B23;A33−B24;A33−B25;A33−B26;A33−B27;A33−B28;A33−B29;A33−B30;A33−B31;A33−B32;A33−B33;A33−B34;A33−B35;A33−B36;A33−B37;A33−B38;A33−B39;A33−B40;A33−B41;A33−B42;A33−B43;A33−B44;A33−B45;A33−B46;A33−B47;A33−B48;A33−B49;A33−B50;A33−B51;A33−B52;A33−B53;A33−B54;A33−B55;A33−B56;A33−B57;A33−B58;A33−B59;A33−B60;A33−B61;A33−B62;A33−B63;A33−B64;A33−B65;A33−B66;A33−B67;A33−B68;A33−B69;A33−B70;A33−B71;A33−B72;A33−B73;A33−B74;A33−B75;A33−B76;A33−B77;A33−B78;A33−B79;A33−B80;A33−B81;A33−B82;A33−B83;A33−B84;A33−B85;A33−B86;A33−B87;A33−B88;A33−B89;A33−B90;A33−B91;A33−B92;A33−B93;A33−B94;A33−B95;A33−B96;A33−B97;A33−B98;A33−B99;A33−B100;A33−B101;A33−B102;A33−B103;A33−B104;A33−B105;A33−B106;A33−B107;A33−B108;A33−B109;A33−B110;A33−B111;A33−B112;A33−B113;
A34−B1;A34−B2;A34−B3;A34−B4;A34−B5;A34−B6;A34−B7;A34−B8;A34−B9;A34−B10;A34−B11;A34−B12;A34−B13;A34−B14;A34−B15;A34−B16;A34−B17;A34−B18;A34−B19;A34−B20;A34−B21;A34−B22;A34−B23;A34−B24;A34−B25;A34−B26;A34−B27;A34−B28;A34−B29;A34−B30;A34−B31;A34−B32;A34−B33;A34−B34;A34−B35;A34−B36;A34−B37;A34−B38;A34−B39;A34−B40;A34−B41;A34−B42;A34−B43;A34−B44;A34−B45;A34−B46;A34−B47;A34−B48;A34−B49;A34−B50;A34−B51;A34−B52;A34−B53;A34−B54;A34−B55;A34−B56;A34−B57;A34−B58;A34−B59;A34−B60;A34−B61;A34−B62;A34−B63;A34−B64;A34−B65;A34−B66;A34−B67;A34−B68;A34−B69;A34−B70;A34−B71;A34−B72;A34−B73;A34−B74;A34−B75;A34−B76;A34−B77;A34−B78;A34−B79;A34−B80;A34−B81;A34−B82;A34−B83;A34−B84;A34−B85;A34−B86;A34−B87;A34−B88;A34−B89;A34−B90;A34−B91;A34−B92;A34−B93;A34−B94;A34−B95;A34−B96;A34−B97;A34−B98;A34−B99;A34−B100;A34−B101;A34−B102;A34−B103;A34−B104;A34−B105;A34−B106;A34−B107;A34−B108;A34−B109;A34−B110;A34−B111;A34−B112;A34−B113;
A35−B1;A35−B2;A35−B3;A35−B4;A35−B5;A35−B6;A35−B7;A35−B8;A35−B9;A35−B10;A35−B11;A35−B12;A35−B13;A35−B14;A35−B15;A35−B16;A35−B17;A35−B18;A35−B19;A35−B20;A35−B21;A35−B22;A35−B23;A35−B24;A35−B25;A35−B26;A35−B27;A35−B28;A35−B29;A35−B30;A35−B31;A35−B32;A35−B33;A35−B34;A35−B35;A35−B36;A35−B37;A35−B38;A35−B39;A35−B40;A35−B41;A35−B42;A35−B43;A35−B44;A35−B45;A35−B46;A35−B47;A35−B48;A35−B49;A35−B50;A35−B51;A35−B52;A35−B53;A35−B54;A35−B55;A35−B56;A35−B57;A35−B58;A35−B59;A35−B60;A35−B61;A35−B62;A35−B63;A35−B64;A35−B65;A35−B66;A35−B67;A35−B68;A35−B69;A35−B70;A35−B71;A35−B72;A35−B73;A35−B74;A35−B75;A35−B76;A35−B77;A35−B78;A35−B79;A35−B80;A35−B81;A35−B82;A35−B83;A35−B84;A35−B85;A35−B86;A35−B87;A35−B88;A35−B89;A35−B90;A35−B91;A35−B92;A35−B93;A35−B94;A35−B95;A35−B96;A35−B97;A35−B98;A35−B99;A35−B100;A35−B101;A35−B102;A35−B103;A35−B104;A35−B105;A35−B106;A35−B107;A35−B108;A35−B109;A35−B110;A35−B111;A35−B112;A35−B113;
A36−B1;A36−B2;A36−B3;A36−B4;A36−B5;A36−B6;A36−B7;A36−B8;A36−B9;A36−B10;A36−B11;A36−B12;A36−B13;A36−B14;A36−B15;A36−B16;A36−B17;A36−B18;A36−B19;A36−B20;A36−B21;A36−B22;A36−B23;A36−B24;A36−B25;A36−B26;A36−B27;A36−B28;A36−B29;A36−B30;A36−B31;A36−B32;A36−B33;A36−B34;A36−B35;A36−B36;A36−B37;A36−B38;A36−B39;A36−B40;A36−B41;A36−B42;A36−B43;A36−B44;A36−B45;A36−B46;A36−B47;A36−B48;A36−B49;A36−B50;A36−B51;A36−B52;A36−B53;A36−B54;A36−B55;A36−B56;A36−B57;A36−B58;A36−B59;A36−B60;A36−B61;A36−B62;A36−B63;A36−B64;A36−B65;A36−B66;A36−B67;A36−B68;A36−B69;A36−B70;A36−B71;A36−B72;A36−B73;A36−B74;A36−B75;A36−B76;A36−B77;A36−B78;A36−B79;A36−B80;A36−B81;A36−B82;A36−B83;A36−B84;A36−B85;A36−B86;A36−B87;A36−B88;A36−B89;A36−B90;A36−B91;A36−B92;A36−B93;A36−B94;A36−B95;A36−B96;A36−B97;A36−B98;A36−B99;A36−B100;A36−B101;A36−B102;A36−B103;A36−B104;A36−B105;A36−B106;A36−B107;A36−B108;A36−B109;A36−B110;A36−B111;A36−B112;A36−B113;
A37−B1;A37−B2;A37−B3;A37−B4;A37−B5;A37−B6;A37−B7;A37−B8;A37−B9;A37−B10;A37−B11;A37−B12;A37−B13;A37−B14;A37−B15;A37−B16;A37−B17;A37−B18;A37−B19;A37−B20;A37−B21;A37−B22;A37−B23;A37−B24;A37−B25;A37−B26;A37−B27;A37−B28;A37−B29;A37−B30;A37−B31;A37−B32;A37−B33;A37−B34;A37−B35;A37−B36;A37−B37;A37−B38;A37−B39;A37−B40;A37−B41;A37−B42;A37−B43;A37−B44;A37−B45;A37−B46;A37−B47;A37−B48;A37−B49;A37−B50;A37−B51;A37−B52;A37−B53;A37−B54;A37−B55;A37−B56;A37−B57;A37−B58;A37−B59;A37−B60;A37−B61;A37−B62;A37−B63;A37−B64;A37−B65;A37−B66;A37−B67;A37−B68;A37−B69;A37−B70;A37−B71;A37−B72;A37−B73;A37−B74;A37−B75;A37−B76;A37−B77;A37−B78;A37−B79;A37−B80;A37−B81;A37−B82;A37−B83;A37−B84;A37−B85;A37−B86;A37−B87;A37−B88;A37−B89;A37−B90;A37−B91;A37−B92;A37−B93;A37−B94;A37−B95;A37−B96;A37−B97;A37−B98;A37−B99;A37−B100;A37−B101;A37−B102;A37−B103;A37−B104;A37−B105;A37−B106;A37−B107;A37−B108;A37−B109;A37−B110;A37−B111;A37−B112;A37−B113;
A38−B1;A38−B2;A38−B3;A38−B4;A38−B5;A38−B6;A38−B7;A38−B8;A38−B9;A38−B10;A38−B11;A38−B12;A38−B13;A38−B14;A38−B15;A38−B16;A38−B17;A38−B18;A38−B19;A38−B20;A38−B21;A38−B22;A38−B23;A38−B24;A38−B25;A38−B26;A38−B27;A38−B28;A38−B29;A38−B30;A38−B31;A38−B32;A38−B33;A38−B34;A38−B35;A38−B36;A38−B37;A38−B38;A38−B39;A38−B40;A38−B41;A38−B42;A38−B43;A38−B44;A38−B45;A38−B46;A38−B47;A38−B48;A38−B49;A38−B50;A38−B51;A38−B52;A38−B53;A38−B54;A38−B55;A38−B56;A38−B57;A38−B58;A38−B59;A38−B60;A38−B61;A38−B62;A38−B63;A38−B64;A38−B65;A38−B66;A38−B67;A38−B68;A38−B69;A38−B70;A38−B71;A38−B72;A38−B73;A38−B74;A38−B75;A38−B76;A38−B77;A38−B78;A38−B79;A38−B80;A38−B81;A38−B82;A38−B83;A38−B84;A38−B85;A38−B86;A38−B87;A38−B88;A38−B89;A38−B90;A38−B91;A38−B92;A38−B93;A38−B94;A38−B95;A38−B96;A38−B97;A38−B98;A38−B99;A38−B100;A38−B101;A38−B102;A38−B103;A38−B104;A38−B105;A38−B106;A38−B107;A38−B108;A38−B109;A38−B110;A38−B111;A38−B112;A38−B113;
A39−B1;A39−B2;A39−B3;A39−B4;A39−B5;A39−B6;A39−B7;A39−B8;A39−B9;A39−B10;A39−B11;A39−B12;A39−B13;A39−B14;A39−B15;A39−B16;A39−B17;A39−B18;A39−B19;A39−B20;A39−B21;A39−B22;A39−B23;A39−B24;A39−B25;A39−B26;A39−B27;A39−B28;A39−B29;A39−B30;A39−B31;A39−B32;A39−B33;A39−B34;A39−B35;A39−B36;A39−B37;A39−B38;A39−B39;A39−B40;A39−B41;A39−B42;A39−B43;A39−B44;A39−B45;A39−B46;A39−B47;A39−B48;A39−B49;A39−B50;A39−B51;A39−B52;A39−B53;A39−B54;A39−B55;A39−B56;A39−B57;A39−B58;A39−B59;A39−B60;A39−B61;A39−B62;A39−B63;A39−B64;A39−B65;A39−B66;A39−B67;A39−B68;A39−B69;A39−B70;A39−B71;A39−B72;A39−B73;A39−B74;A39−B75;A39−B76;A39−B77;A39−B78;A39−B79;A39−B80;A39−B81;A39−B82;A39−B83;A39−B84;A39−B85;A39−B86;A39−B87;A39−B88;A39−B89;A39−B90;A39−B91;A39−B92;A39−B93;A39−B94;A39−B95;A39−B96;A39−B97;A39−B98;A39−B99;A39−B100;A39−B101;A39−B102;A39−B103;A39−B104;A39−B105;A39−B106;A39−B107;A39−B108;A39−B109;A39−B110;A39−B111;A39−B112;A39−B113;
A40−B1;A40−B2;A40−B3;A40−B4;A40−B5;A40−B6;A40−B7;A40−B8;A40−B9;A40−B10;A40−B11;A40−B12;A40−B13;A40−B14;A40−B15;A40−B16;A40−B17;A40−B18;A40−B19;A40−B20;A40−B21;A40−B22;A40−B23;A40−B24;A40−B25;A40−B26;A40−B27;A40−B28;A40−B29;A40−B30;A40−B31;A40−B32;A40−B33;A40−B34;A40−B35;A40−B36;A40−B37;A40−B38;A40−B39;A40−B40;A40−B41;A40−B42;A40−B43;A40−B44;A40−B45;A40−B46;A40−B47;A40−B48;A40−B49;A40−B50;A40−B51;A40−B52;A40−B53;A40−B54;A40−B55;A40−B56;A40−B57;A40−B58;A40−B59;A40−B60;A40−B61;A40−B62;A40−B63;A40−B64;A40−B65;A40−B66;A40−B67;A40−B68;A40−B69;A40−B70;A40−B71;A40−B72;A40−B73;A40−B74;A40−B75;A40−B76;A40−B77;A40−B78;A40−B79;A40−B80;A40−B81;A40−B82;A40−B83;A40−B84;A40−B85;A40−B86;A40−B87;A40−B88;A40−B89;A40−B90;A40−B91;A40−B92;A40−B93;A40−B94;A40−B95;A40−B96;A40−B97;A40−B98;A40−B99;A40−B100;A40−B101;A40−B102;A40−B103;A40−B104;A40−B105;A40−B106;A40−B107;A40−B108;A40−B109;A40−B110;A40−B111;A40−B112;A40−B113;
A41−B1;A41−B2;A41−B3;A41−B4;A41−B5;A41−B6;A41−B7;A41−B8;A41−B9;A41−B10;A41−B11;A41−B12;A41−B13;A41−B14;A41−B15;A41−B16;A41−B17;A41−B18;A41−B19;A41−B20;A41−B21;A41−B22;A41−B23;A41−B24;A41−B25;A41−B26;A41−B27;A41−B28;A41−B29;A41−B30;A41−B31;A41−B32;A41−B33;A41−B34;A41−B35;A41−B36;A41−B37;A41−B38;A41−B39;A41−B40;A41−B41;A41−B42;A41−B43;A41−B44;A41−B45;A41−B46;A41−B47;A41−B48;A41−B49;A41−B50;A41−B51;A41−B52;A41−B53;A41−B54;A41−B55;A41−B56;A41−B57;A41−B58;A41−B59;A41−B60;A41−B61;A41−B62;A41−B63;A41−B64;A41−B65;A41−B66;A41−B67;A41−B68;A41−B69;A41−B70;A41−B71;A41−B72;A41−B73;A41−B74;A41−B75;A41−B76;A41−B77;A41−B78;A41−B79;A41−B80;A41−B81;A41−B82;A41−B83;A41−B84;A41−B85;A41−B86;A41−B87;A41−B88;A41−B89;A41−B90;A41−B91;A41−B92;A41−B93;A41−B94;A41−B95;A41−B96;A41−B97;A41−B98;A41−B99;A41−B100;A41−B101;A41−B102;A41−B103;A41−B104;A41−B105;A41−B106;A41−B107;A41−B108;A41−B109;A41−B110;A41−B111;A41−B112;A41−B113;
A42−B1;A42−B2;A42−B3;A42−B4;A42−B5;A42−B6;A42−B7;A42−B8;A42−B9;A42−B10;A42−B11;A42−B12;A42−B13;A42−B14;A42−B15;A42−B16;A42−B17;A42−B18;A42−B19;A42−B20;A42−B21;A42−B22;A42−B23;A42−B24;A42−B25;A42−B26;A42−B27;A42−B28;A42−B29;A42−B30;A42−B31;A42−B32;A42−B33;A42−B34;A42−B35;A42−B36;A42−B37;A42−B38;A42−B39;A42−B40;A42−B41;A42−B42;A42−B43;A42−B44;A42−B45;A42−B46;A42−B47;A42−B48;A42−B49;A42−B50;A42−B51;A42−B52;A42−B53;A42−B54;A42−B55;A42−B56;A42−B57;A42−B58;A42−B59;A42−B60;A42−B61;A42−B62;A42−B63;A42−B64;A42−B65;A42−B66;A42−B67;A42−B68;A42−B69;A42−B70;A42−B71;A42−B72;A42−B73;A42−B74;A42−B75;A42−B76;A42−B77;A42−B78;A42−B79;A42−B80;A42−B81;A42−B82;A42−B83;A42−B84;A42−B85;A42−B86;A42−B87;A42−B88;A42−B89;A42−B90;A42−B91;A42−B92;A42−B93;A42−B94;A42−B95;A42−B96;A42−B97;A42−B98;A42−B99;A42−B100;A42−B101;A42−B102;A42−B103;A42−B104;A42−B105;A42−B106;A42−B107;A42−B108;A42−B109;A42−B110;A42−B111;A42−B112;A42−B113;
A43−B1;A43−B2;A43−B3;A43−B4;A43−B5;A43−B6;A43−B7;A43−B8;A43−B9;A43−B10;A43−B11;A43−B12;A43−B13;A43−B14;A43−B15;A43−B16;A43−B17;A43−B18;A43−B19;A43−B20;A43−B21;A43−B22;A43−B23;A43−B24;A43−B25;A43−B26;A43−B27;A43−B28;A43−B29;A43−B30;A43−B31;A43−B32;A43−B33;A43−B34;A43−B35;A43−B36;A43−B37;A43−B38;A43−B39;A43−B40;A43−B41;A43−B42;A43−B43;A43−B44;A43−B45;A43−B46;A43−B47;A43−B48;A43−B49;A43−B50;A43−B51;A43−B52;A43−B53;A43−B54;A43−B55;A43−B56;A43−B57;A43−B58;A43−B59;A43−B60;A43−B61;A43−B62;A43−B63;A43−B64;A43−B65;A43−B66;A43−B67;A43−B68;A43−B69;A43−B70;A43−B71;A43−B72;A43−B73;A43−B74;A43−B75;A43−B76;A43−B77;A43−B78;A43−B79;A43−B80;A43−B81;A43−B82;A43−B83;A43−B84;A43−B85;A43−B86;A43−B87;A43−B88;A43−B89;A43−B90;A43−B91;A43−B92;A43−B93;A43−B94;A43−B95;A43−B96;A43−B97;A43−B98;A43−B99;A43−B100;A43−B101;A43−B102;A43−B103;A43−B104;A43−B105;A43−B106;A43−B107;A43−B108;A43−B109;A43−B110;A43−B111;A43−B112;A43−B113;
A44−B1;A44−B2;A44−B3;A44−B4;A44−B5;A44−B6;A44−B7;A44−B8;A44−B9;A44−B10;A44−B11;A44−B12;A44−B13;A44−B14;A44−B15;A44−B16;A44−B17;A44−B18;A44−B19;A44−B20;A44−B21;A44−B22;A44−B23;A44−B24;A44−B25;A44−B26;A44−B27;A44−B28;A44−B29;A44−B30;A44−B31;A44−B32;A44−B33;A44−B34;A44−B35;A44−B36;A44−B37;A44−B38;A44−B39;A44−B40;A44−B41;A44−B42;A44−B43;A44−B44;A44−B45;A44−B46;A44−B47;A44−B48;A44−B49;A44−B50;A44−B51;A44−B52;A44−B53;A44−B54;A44−B55;A44−B56;A44−B57;A44−B58;A44−B59;A44−B60;A44−B61;A44−B62;A44−B63;A44−B64;A44−B65;A44−B66;A44−B67;A44−B68;A44−B69;A44−B70;A44−B71;A44−B72;A44−B73;A44−B74;A44−B75;A44−B76;A44−B77;A44−B78;A44−B79;A44−B80;A44−B81;A44−B82;A44−B83;A44−B84;A44−B85;A44−B86;A44−B87;A44−B88;A44−B89;A44−B90;A44−B91;A44−B92;A44−B93;A44−B94;A44−B95;A44−B96;A44−B97;A44−B98;A44−B99;A44−B100;A44−B101;A44−B102;A44−B103;A44−B104;A44−B105;A44−B106;A44−B107;A44−B108;A44−B109;A44−B110;A44−B111;A44−B112;A44−B113;
A45−B1;A45−B2;A45−B3;A45−B4;A45−B5;A45−B6;A45−B7;A45−B8;A45−B9;A45−B10;A45−B11;A45−B12;A45−B13;A45−B14;A45−B15;A45−B16;A45−B17;A45−B18;A45−B19;A45−B20;A45−B21;A45−B22;A45−B23;A45−B24;A45−B25;A45−B26;A45−B27;A45−B28;A45−B29;A45−B30;A45−B31;A45−B32;A45−B33;A45−B34;A45−B35;A45−B36;A45−B37;A45−B38;A45−B39;A45−B40;A45−B41;A45−B42;A45−B43;A45−B44;A45−B45;A45−B46;A45−B47;A45−B48;A45−B49;A45−B50;A45−B51;A45−B52;A45−B53;A45−B54;A45−B55;A45−B56;A45−B57;A45−B58;A45−B59;A45−B60;A45−B61;A45−B62;A45−B63;A45−B64;A45−B65;A45−B66;A45−B67;A45−B68;A45−B69;A45−B70;A45−B71;A45−B72;A45−B73;A45−B74;A45−B75;A45−B76;A45−B77;A45−B78;A45−B79;A45−B80;A45−B81;A45−B82;A45−B83;A45−B84;A45−B85;A45−B86;A45−B87;A45−B88;A45−B89;A45−B90;A45−B91;A45−B92;A45−B93;A45−B94;A45−B95;A45−B96;A45−B97;A45−B98;A45−B99;A45−B100;A45−B101;A45−B102;A45−B103;A45−B104;A45−B105;A45−B106;A45−B107;A45−B108;A45−B109;A45−B110;A45−B111;A45−B112;A45−B113;
A46−B1;A46−B2;A46−B3;A46−B4;A46−B5;A46−B6;A46−B7;A46−B8;A46−B9;A46−B10;A46−B11;A46−B12;A46−B13;A46−B14;A46−B15;A46−B16;A46−B17;A46−B18;A46−B19;A46−B20;A46−B21;A46−B22;A46−B23;A46−B24;A46−B25;A46−B26;A46−B27;A46−B28;A46−B29;A46−B30;A46−B31;A46−B32;A46−B33;A46−B34;A46−B35;A46−B36;A46−B37;A46−B38;A46−B39;A46−B40;A46−B41;A46−B42;A46−B43;A46−B44;A46−B45;A46−B46;A46−B47;A46−B48;A46−B49;A46−B50;A46−B51;A46−B52;A46−B53;A46−B54;A46−B55;A46−B56;A46−B57;A46−B58;A46−B59;A46−B60;A46−B61;A46−B62;A46−B63;A46−B64;A46−B65;A46−B66;A46−B67;A46−B68;A46−B69;A46−B70;A46−B71;A46−B72;A46−B73;A46−B74;A46−B75;A46−B76;A46−B77;A46−B78;A46−B79;A46−B80;A46−B81;A46−B82;A46−B83;A46−B84;A46−B85;A46−B86;A46−B87;A46−B88;A46−B89;A46−B90;A46−B91;A46−B92;A46−B93;A46−B94;A46−B95;A46−B96;A46−B97;A46−B98;A46−B99;A46−B100;A46−B101;A46−B102;A46−B103;A46−B104;A46−B105;A46−B106;A46−B107;A46−B108;A46−B109;A46−B110;A46−B111;A46−B112;A46−B113;
A47−B1;A47−B2;A47−B3;A47−B4;A47−B5;A47−B6;A47−B7;A47−B8;A47−B9;A47−B10;A47−B11;A47−B12;A47−B13;A47−B14;A47−B15;A47−B16;A47−B17;A47−B18;A47−B19;A47−B20;A47−B21;A47−B22;A47−B23;A47−B24;A47−B25;A47−B26;A47−B27;A47−B28;A47−B29;A47−B30;A47−B31;A47−B32;A47−B33;A47−B34;A47−B35;A47−B36;A47−B37;A47−B38;A47−B39;A47−B40;A47−B41;A47−B42;A47−B43;A47−B44;A47−B45;A47−B46;A47−B47;A47−B48;A47−B49;A47−B50;A47−B51;A47−B52;A47−B53;A47−B54;A47−B55;A47−B56;A47−B57;A47−B58;A47−B59;A47−B60;A47−B61;A47−B62;A47−B63;A47−B64;A47−B65;A47−B66;A47−B67;A47−B68;A47−B69;A47−B70;A47−B71;A47−B72;A47−B73;A47−B74;A47−B75;A47−B76;A47−B77;A47−B78;A47−B79;A47−B80;A47−B81;A47−B82;A47−B83;A47−B84;A47−B85;A47−B86;A47−B87;A47−B88;A47−B89;A47−B90;A47−B91;A47−B92;A47−B93;A47−B94;A47−B95;A47−B96;A47−B97;A47−B98;A47−B99;A47−B100;A47−B101;A47−B102;A47−B103;A47−B104;A47−B105;A47−B106;A47−B107;A47−B108;A47−B109;A47−B110;A47−B111;A47−B112;A47−B113;
A48−B1;A48−B2;A48−B3;A48−B4;A48−B5;A48−B6;A48−B7;A48−B8;A48−B9;A48−B10;A48−B11;A48−B12;A48−B13;A48−B14;A48−B15;A48−B16;A48−B17;A48−B18;A48−B19;A48−B20;A48−B21;A48−B22;A48−B23;A48−B24;A48−B25;A48−B26;A48−B27;A48−B28;A48−B29;A48−B30;A48−B31;A48−B32;A48−B33;A48−B34;A48−B35;A48−B36;A48−B37;A48−B38;A48−B39;A48−B40;A48−B41;A48−B42;A48−B43;A48−B44;A48−B45;A48−B46;A48−B47;A48−B48;A48−B49;A48−B50;A48−B51;A48−B52;A48−B53;A48−B54;A48−B55;A48−B56;A48−B57;A48−B58;A48−B59;A48−B60;A48−B61;A48−B62;A48−B63;A48−B64;A48−B65;A48−B66;A48−B67;A48−B68;A48−B69;A48−B70;A48−B71;A48−B72;A48−B73;A48−B74;A48−B75;A48−B76;A48−B77;A48−B78;A48−B79;A48−B80;A48−B81;A48−B82;A48−B83;A48−B84;A48−B85;A48−B86;A48−B87;A48−B88;A48−B89;A48−B90;A48−B91;A48−B92;A48−B93;A48−B94;A48−B95;A48−B96;A48−B97;A48−B98;A48−B99;A48−B100;A48−B101;A48−B102;A48−B103;A48−B104;A48−B105;A48−B106;A48−B107;A48−B108;A48−B109;A48−B110;A48−B111;A48−B112;A48−B113;
A49−B1;A49−B2;A49−B3;A49−B4;A49−B5;A49−B6;A49−B7;A49−B8;A49−B9;A49−B10;A49−B11;A49−B12;A49−B13;A49−B14;A49−B15;A49−B16;A49−B17;A49−B18;A49−B19;A49−B20;A49−B21;A49−B22;A49−B23;A49−B24;A49−B25;A49−B26;A49−B27;A49−B28;A49−B29;A49−B30;A49−B31;A49−B32;A49−B33;A49−B34;A49−B35;A49−B36;A49−B37;A49−B38;A49−B39;A49−B40;A49−B41;A49−B42;A49−B43;A49−B44;A49−B45;A49−B46;A49−B47;A49−B48;A49−B49;A49−B50;A49−B51;A49−B52;A49−B53;A49−B54;A49−B55;A49−B56;A49−B57;A49−B58;A49−B59;A49−B60;A49−B61;A49−B62;A49−B63;A49−B64;A49−B65;A49−B66;A49−B67;A49−B68;A49−B69;A49−B70;A49−B71;A49−B72;A49−B73;A49−B74;A49−B75;A49−B76;A49−B77;A49−B78;A49−B79;A49−B80;A49−B81;A49−B82;A49−B83;A49−B84;A49−B85;A49−B86;A49−B87;A49−B88;A49−B89;A49−B90;A49−B91;A49−B92;A49−B93;A49−B94;A49−B95;A49−B96;A49−B97;A49−B98;A49−B99;A49−B100;A49−B101;A49−B102;A49−B103;A49−B104;A49−B105;A49−B106;A49−B107;A49−B108;A49−B109;A49−B110;A49−B111;A49−B112;A49−B113;
A50−B1;A50−B2;A50−B3;A50−B4;A50−B5;A50−B6;A50−B7;A50−B8;A50−B9;A50−B10;A50−B11;A50−B12;A50−B13;A50−B14;A50−B15;A50−B16;A50−B17;A50−B18;A50−B19;A50−B20;A50−B21;A50−B22;A50−B23;A50−B24;A50−B25;A50−B26;A50−B27;A50−B28;A50−B29;A50−B30;A50−B31;A50−B32;A50−B33;A50−B34;A50−B35;A50−B36;A50−B37;A50−B38;A50−B39;A50−B40;A50−B41;A50−B42;A50−B43;A50−B44;A50−B45;A50−B46;A50−B47;A50−B48;A50−B49;A50−B50;A50−B51;A50−B52;A50−B53;A50−B54;A50−B55;A50−B56;A50−B57;A50−B58;A50−B59;A50−B60;A50−B61;A50−B62;A50−B63;A50−B64;A50−B65;A50−B66;A50−B67;A50−B68;A50−B69;A50−B70;A50−B71;A50−B72;A50−B73;A50−B74;A50−B75;A50−B76;A50−B77;A50−B78;A50−B79;A50−B80;A50−B81;A50−B82;A50−B83;A50−B84;A50−B85;A50−B86;A50−B87;A50−B88;A50−B89;A50−B90;A50−B91;A50−B92;A50−B93;A50−B94;A50−B95;A50−B96;A50−B97;A50−B98;A50−B99;A50−B100;A50−B101;A50−B102;A50−B103;A50−B104;A50−B105;A50−B106;A50−B107;A50−B108;A50−B109;A50−B110;A50−B111;A50−B112;A50−B113;
A51−B1;A51−B2;A51−B3;A51−B4;A51−B5;A51−B6;A51−B7;A51−B8;A51−B9;A51−B10;A51−B11;A51−B12;A51−B13;A51−B14;A51−B15;A51−B16;A51−B17;A51−B18;A51−B19;A51−B20;A51−B21;A51−B22;A51−B23;A51−B24;A51−B25;A51−B26;A51−B27;A51−B28;A51−B29;A51−B30;A51−B31;A51−B32;A51−B33;A51−B34;A51−B35;A51−B36;A51−B37;A51−B38;A51−B39;A51−B40;A51−B41;A51−B42;A51−B43;A51−B44;A51−B45;A51−B46;A51−B47;A51−B48;A51−B49;A51−B50;A51−B51;A51−B52;A51−B53;A51−B54;A51−B55;A51−B56;A51−B57;A51−B58;A51−B59;A51−B60;A51−B61;A51−B62;A51−B63;A51−B64;A51−B65;A51−B66;A51−B67;A51−B68;A51−B69;A51−B70;A51−B71;A51−B72;A51−B73;A51−B74;A51−B75;A51−B76;A51−B77;A51−B78;A51−B79;A51−B80;A51−B81;A51−B82;A51−B83;A51−B84;A51−B85;A51−B86;A51−B87;A51−B88;A51−B89;A51−B90;A51−B91;A51−B92;A51−B93;A51−B94;A51−B95;A51−B96;A51−B97;A51−B98;A51−B99;A51−B100;A51−B101;A51−B102;A51−B103;A51−B104;A51−B105;A51−B106;A51−B107;A51−B108;A51−B109;A51−B110;A51−B111;A51−B112;A51−B113;
A52−B1;A52−B2;A52−B3;A52−B4;A52−B5;A52−B6;A52−B7;A52−B8;A52−B9;A52−B10;A52−B11;A52−B12;A52−B13;A52−B14;A52−B15;A52−B16;A52−B17;A52−B18;A52−B19;A52−B20;A52−B21;A52−B22;A52−B23;A52−B24;A52−B25;A52−B26;A52−B27;A52−B28;A52−B29;A52−B30;A52−B31;A52−B32;A52−B33;A52−B34;A52−B35;A52−B36;A52−B37;A52−B38;A52−B39;A52−B40;A52−B41;A52−B42;A52−B43;A52−B44;A52−B45;A52−B46;A52−B47;A52−B48;A52−B49;A52−B50;A52−B51;A52−B52;A52−B53;A52−B54;A52−B55;A52−B56;A52−B57;A52−B58;A52−B59;A52−B60;A52−B61;A52−B62;A52−B63;A52−B64;A52−B65;A52−B66;A52−B67;A52−B68;A52−B69;A52−B70;A52−B71;A52−B72;A52−B73;A52−B74;A52−B75;A52−B76;A52−B77;A52−B78;A52−B79;A52−B80;A52−B81;A52−B82;A52−B83;A52−B84;A52−B85;A52−B86;A52−B87;A52−B88;A52−B89;A52−B90;A52−B91;A52−B92;A52−B93;A52−B94;A52−B95;A52−B96;A52−B97;A52−B98;A52−B99;A52−B100;A52−B101;A52−B102;A52−B103;A52−B104;A52−B105;A52−B106;A52−B107;A52−B108;A52−B109;A52−B110;A52−B111;A52−B112;A52−B113;
A53−B1;A53−B2;A53−B3;A53−B4;A53−B5;A53−B6;A53−B7;A53−B8;A53−B9;A53−B10;A53−B11;A53−B12;A53−B13;A53−B14;A53−B15;A53−B16;A53−B17;A53−B18;A53−B19;A53−B20;A53−B21;A53−B22;A53−B23;A53−B24;A53−B25;A53−B26;A53−B27;A53−B28;A53−B29;A53−B30;A53−B31;A53−B32;A53−B33;A53−B34;A53−B35;A53−B36;A53−B37;A53−B38;A53−B39;A53−B40;A53−B41;A53−B42;A53−B43;A53−B44;A53−B45;A53−B46;A53−B47;A53−B48;A53−B49;A53−B50;A53−B51;A53−B52;A53−B53;A53−B54;A53−B55;A53−B56;A53−B57;A53−B58;A53−B59;A53−B60;A53−B61;A53−B62;A53−B63;A53−B64;A53−B65;A53−B66;A53−B67;A53−B68;A53−B69;A53−B70;A53−B71;A53−B72;A53−B73;A53−B74;A53−B75;A53−B76;A53−B77;A53−B78;A53−B79;A53−B80;A53−B81;A53−B82;A53−B83;A53−B84;A53−B85;A53−B86;A53−B87;A53−B88;A53−B89;A53−B90;A53−B91;A53−B92;A53−B93;A53−B94;A53−B95;A53−B96;A53−B97;A53−B98;A53−B99;A53−B100;A53−B101;A53−B102;A53−B103;A53−B104;A53−B105;A53−B106;A53−B107;A53−B108;A53−B109;A53−B110;A53−B111;A53−B112;A53−B113;
A54−B1;A54−B2;A54−B3;A54−B4;A54−B5;A54−B6;A54−B7;A54−B8;A54−B9;A54−B10;A54−B11;A54−B12;A54−B13;A54−B14;A54−B15;A54−B16;A54−B17;A54−B18;A54−B19;A54−B20;A54−B21;A54−B22;A54−B23;A54−B24;A54−B25;A54−B26;A54−B27;A54−B28;A54−B29;A54−B30;A54−B31;A54−B32;A54−B33;A54−B34;A54−B35;A54−B36;A54−B37;A54−B38;A54−B39;A54−B40;A54−B41;A54−B42;A54−B43;A54−B44;A54−B45;A54−B46;A54−B47;A54−B48;A54−B49;A54−B50;A54−B51;A54−B52;A54−B53;A54−B54;A54−B55;A54−B56;A54−B57;A54−B58;A54−B59;A54−B60;A54−B61;A54−B62;A54−B63;A54−B64;A54−B65;A54−B66;A54−B67;A54−B68;A54−B69;A54−B70;A54−B71;A54−B72;A54−B73;A54−B74;A54−B75;A54−B76;A54−B77;A54−B78;A54−B79;A54−B80;A54−B81;A54−B82;A54−B83;A54−B84;A54−B85;A54−B86;A54−B87;A54−B88;A54−B89;A54−B90;A54−B91;A54−B92;A54−B93;A54−B94;A54−B95;A54−B96;A54−B97;A54−B98;A54−B99;A54−B100;A54−B101;A54−B102;A54−B103;A54−B104;A54−B105;A54−B106;A54−B107;A54−B108;A54−B109;A54−B110;A54−B111;A54−B112;A54−B113;
A55−B1;A55−B2;A55−B3;A55−B4;A55−B5;A55−B6;A55−B7;A55−B8;A55−B9;A55−B10;A55−B11;A55−B12;A55−B13;A55−B14;A55−B15;A55−B16;A55−B17;A55−B18;A55−B19;A55−B20;A55−B21;A55−B22;A55−B23;A55−B24;A55−B25;A55−B26;A55−B27;A55−B28;A55−B29;A55−B30;A55−B31;A55−B32;A55−B33;A55−B34;A55−B35;A55−B36;A55−B37;A55−B38;A55−B39;A55−B40;A55−B41;A55−B42;A55−B43;A55−B44;A55−B45;A55−B46;A55−B47;A55−B48;A55−B49;A55−B50;A55−B51;A55−B52;A55−B53;A55−B54;A55−B55;A55−B56;A55−B57;A55−B58;A55−B59;A55−B60;A55−B61;A55−B62;A55−B63;A55−B64;A55−B65;A55−B66;A55−B67;A55−B68;A55−B69;A55−B70;A55−B71;A55−B72;A55−B73;A55−B74;A55−B75;A55−B76;A55−B77;A55−B78;A55−B79;A55−B80;A55−B81;A55−B82;A55−B83;A55−B84;A55−B85;A55−B86;A55−B87;A55−B88;A55−B89;A55−B90;A55−B91;A55−B92;A55−B93;A55−B94;A55−B95;A55−B96;A55−B97;A55−B98;A55−B99;A55−B100;A55−B101;A55−B102;A55−B103;A55−B104;A55−B105;A55−B106;A55−B107;A55−B108;A55−B109;A55−B110;A55−B111;A55−B112;A55−B113;
A56−B1;A56−B2;A56−B3;A56−B4;A56−B5;A56−B6;A56−B7;A56−B8;A56−B9;A56−B10;A56−B11;A56−B12;A56−B13;A56−B14;A56−B15;A56−B16;A56−B17;A56−B18;A56−B19;A56−B20;A56−B21;A56−B22;A56−B23;A56−B24;A56−B25;A56−B26;A56−B27;A56−B28;A56−B29;A56−B30;A56−B31;A56−B32;A56−B33;A56−B34;A56−B35;A56−B36;A56−B37;A56−B38;A56−B39;A56−B40;A56−B41;A56−B42;A56−B43;A56−B44;A56−B45;A56−B46;A56−B47;A56−B48;A56−B49;A56−B50;A56−B51;A56−B52;A56−B53;A56−B54;A56−B55;A56−B56;A56−B57;A56−B58;A56−B59;A56−B60;A56−B61;A56−B62;A56−B63;A56−B64;A56−B65;A56−B66;A56−B67;A56−B68;A56−B69;A56−B70;A56−B71;A56−B72;A56−B73;A56−B74;A56−B75;A56−B76;A56−B77;A56−B78;A56−B79;A56−B80;A56−B81;A56−B82;A56−B83;A56−B84;A56−B85;A56−B86;A56−B87;A56−B88;A56−B89;A56−B90;A56−B91;A56−B92;A56−B93;A56−B94;A56−B95;A56−B96;A56−B97;A56−B98;A56−B99;A56−B100;A56−B101;A56−B102;A56−B103;A56−B104;A56−B105;A56−B106;A56−B107;A56−B108;A56−B109;A56−B110;A56−B111;A56−B112;A56−B113;
A57−B1;A57−B2;A57−B3;A57−B4;A57−B5;A57−B6;A57−B7;A57−B8;A57−B9;A57−B10;A57−B11;A57−B12;A57−B13;A57−B14;A57−B15;A57−B16;A57−B17;A57−B18;A57−B19;A57−B20;A57−B21;A57−B22;A57−B23;A57−B24;A57−B25;A57−B26;A57−B27;A57−B28;A57−B29;A57−B30;A57−B31;A57−B32;A57−B33;A57−B34;A57−B35;A57−B36;A57−B37;A57−B38;A57−B39;A57−B40;A57−B41;A57−B42;A57−B43;A57−B44;A57−B45;A57−B46;A57−B47;A57−B48;A57−B49;A57−B50;A57−B51;A57−B52;A57−B53;A57−B54;A57−B55;A57−B56;A57−B57;A57−B58;A57−B59;A57−B60;A57−B61;A57−B62;A57−B63;A57−B64;A57−B65;A57−B66;A57−B67;A57−B68;A57−B69;A57−B70;A57−B71;A57−B72;A57−B73;A57−B74;A57−B75;A57−B76;A57−B77;A57−B78;A57−B79;A57−B80;A57−B81;A57−B82;A57−B83;A57−B84;A57−B85;A57−B86;A57−B87;A57−B88;A57−B89;A57−B90;A57−B91;A57−B92;A57−B93;A57−B94;A57−B95;A57−B96;A57−B97;A57−B98;A57−B99;A57−B100;A57−B101;A57−B102;A57−B103;A57−B104;A57−B105;A57−B106;A57−B107;A57−B108;A57−B109;A57−B110;A57−B111;A57−B112;A57−B113;
A58−B1;A58−B2;A58−B3;A58−B4;A58−B5;A58−B6;A58−B7;A58−B8;A58−B9;A58−B10;A58−B11;A58−B12;A58−B13;A58−B14;A58−B15;A58−B16;A58−B17;A58−B18;A58−B19;A58−B20;A58−B21;A58−B22;A58−B23;A58−B24;A58−B25;A58−B26;A58−B27;A58−B28;A58−B29;A58−B30;A58−B31;A58−B32;A58−B33;A58−B34;A58−B35;A58−B36;A58−B37;A58−B38;A58−B39;A58−B40;A58−B41;A58−B42;A58−B43;A58−B44;A58−B45;A58−B46;A58−B47;A58−B48;A58−B49;A58−B50;A58−B51;A58−B52;A58−B53;A58−B54;A58−B55;A58−B56;A58−B57;A58−B58;A58−B59;A58−B60;A58−B61;A58−B62;A58−B63;A58−B64;A58−B65;A58−B66;A58−B67;A58−B68;A58−B69;A58−B70;A58−B71;A58−B72;A58−B73;A58−B74;A58−B75;A58−B76;A58−B77;A58−B78;A58−B79;A58−B80;A58−B81;A58−B82;A58−B83;A58−B84;A58−B85;A58−B86;A58−B87;A58−B88;A58−B89;A58−B90;A58−B91;A58−B92;A58−B93;A58−B94;A58−B95;A58−B96;A58−B97;A58−B98;A58−B99;A58−B100;A58−B101;A58−B102;A58−B103;A58−B104;A58−B105;A58−B106;A58−B107;A58−B108;A58−B109;A58−B110;A58−B111;A58−B112;A58−B113;
A59−B1;A59−B2;A59−B3;A59−B4;A59−B5;A59−B6;A59−B7;A59−B8;A59−B9;A59−B10;A59−B11;A59−B12;A59−B13;A59−B14;A59−B15;A59−B16;A59−B17;A59−B18;A59−B19;A59−B20;A59−B21;A59−B22;A59−B23;A59−B24;A59−B25;A59−B26;A59−B27;A59−B28;A59−B29;A59−B30;A59−B31;A59−B32;A59−B33;A59−B34;A59−B35;A59−B36;A59−B37;A59−B38;A59−B39;A59−B40;A59−B41;A59−B42;A59−B43;A59−B44;A59−B45;A59−B46;A59−B47;A59−B48;A59−B49;A59−B50;A59−B51;A59−B52;A59−B53;A59−B54;A59−B55;A59−B56;A59−B57;A59−B58;A59−B59;A59−B60;A59−B61;A59−B62;A59−B63;A59−B64;A59−B65;A59−B66;A59−B67;A59−B68;A59−B69;A59−B70;A59−B71;A59−B72;A59−B73;A59−B74;A59−B75;A59−B76;A59−B77;A59−B78;A59−B79;A59−B80;A59−B81;A59−B82;A59−B83;A59−B84;A59−B85;A59−B86;A59−B87;A59−B88;A59−B89;A59−B90;A59−B91;A59−B92;A59−B93;A59−B94;A59−B95;A59−B96;A59−B97;A59−B98;A59−B99;A59−B100;A59−B101;A59−B102;A59−B103;A59−B104;A59−B105;A59−B106;A59−B107;A59−B108;A59−B109;A59−B110;A59−B111;A59−B112;A59−B113;
A60−B1;A60−B2;A60−B3;A60−B4;A60−B5;A60−B6;A60−B7;A60−B8;A60−B9;A60−B10;A60−B11;A60−B12;A60−B13;A60−B14;A60−B15;A60−B16;A60−B17;A60−B18;A60−B19;A60−B20;A60−B21;A60−B22;A60−B23;A60−B24;A60−B25;A60−B26;A60−B27;A60−B28;A60−B29;A60−B30;A60−B31;A60−B32;A60−B33;A60−B34;A60−B35;A60−B36;A60−B37;A60−B38;A60−B39;A60−B40;A60−B41;A60−B42;A60−B43;A60−B44;A60−B45;A60−B46;A60−B47;A60−B48;A60−B49;A60−B50;A60−B51;A60−B52;A60−B53;A60−B54;A60−B55;A60−B56;A60−B57;A60−B58;A60−B59;A60−B60;A60−B61;A60−B62;A60−B63;A60−B64;A60−B65;A60−B66;A60−B67;A60−B68;A60−B69;A60−B70;A60−B71;A60−B72;A60−B73;A60−B74;A60−B75;A60−B76;A60−B77;A60−B78;A60−B79;A60−B80;A60−B81;A60−B82;A60−B83;A60−B84;A60−B85;A60−B86;A60−B87;A60−B88;A60−B89;A60−B90;A60−B91;A60−B92;A60−B93;A60−B94;A60−B95;A60−B96;A60−B97;A60−B98;A60−B99;A60−B100;A60−B101;A60−B102;A60−B103;A60−B104;A60−B105;A60−B106;A60−B107;A60−B108;A60−B109;A60−B110;A60−B111;A60−B112;A60−B113;
A61−B1;A61−B2;A61−B3;A61−B4;A61−B5;A61−B6;A61−B7;A61−B8;A61−B9;A61−B10;A61−B11;A61−B12;A61−B13;A61−B14;A61−B15;A61−B16;A61−B17;A61−B18;A61−B19;A61−B20;A61−B21;A61−B22;A61−B23;A61−B24;A61−B25;A61−B26;A61−B27;A61−B28;A61−B29;A61−B30;A61−B31;A61−B32;A61−B33;A61−B34;A61−B35;A61−B36;A61−B37;A61−B38;A61−B39;A61−B40;A61−B41;A61−B42;A61−B43;A61−B44;A61−B45;A61−B46;A61−B47;A61−B48;A61−B49;A61−B50;A61−B51;A61−B52;A61−B53;A61−B54;A61−B55;A61−B56;A61−B57;A61−B58;A61−B59;A61−B60;A61−B61;A61−B62;A61−B63;A61−B64;A61−B65;A61−B66;A61−B67;A61−B68;A61−B69;A61−B70;A61−B71;A61−B72;A61−B73;A61−B74;A61−B75;A61−B76;A61−B77;A61−B78;A61−B79;A61−B80;A61−B81;A61−B82;A61−B83;A61−B84;A61−B85;A61−B86;A61−B87;A61−B88;A61−B89;A61−B90;A61−B91;A61−B92;A61−B93;A61−B94;A61−B95;A61−B96;A61−B97;A61−B98;A61−B99;A61−B100;A61−B101;A61−B102;A61−B103;A61−B104;A61−B105;A61−B106;A61−B107;A61−B108;A61−B109;A61−B110;A61−B111;A61−B112;A61−B113;
A62−B1;A62−B2;A62−B3;A62−B4;A62−B5;A62−B6;A62−B7;A62−B8;A62−B9;A62−B10;A62−B11;A62−B12;A62−B13;A62−B14;A62−B15;A62−B16;A62−B17;A62−B18;A62−B19;A62−B20;A62−B21;A62−B22;A62−B23;A62−B24;A62−B25;A62−B26;A62−B27;A62−B28;A62−B29;A62−B30;A62−B31;A62−B32;A62−B33;A62−B34;A62−B35;A62−B36;A62−B37;A62−B38;A62−B39;A62−B40;A62−B41;A62−B42;A62−B43;A62−B44;A62−B45;A62−B46;A62−B47;A62−B48;A62−B49;A62−B50;A62−B51;A62−B52;A62−B53;A62−B54;A62−B55;A62−B56;A62−B57;A62−B58;A62−B59;A62−B60;A62−B61;A62−B62;A62−B63;A62−B64;A62−B65;A62−B66;A62−B67;A62−B68;A62−B69;A62−B70;A62−B71;A62−B72;A62−B73;A62−B74;A62−B75;A62−B76;A62−B77;A62−B78;A62−B79;A62−B80;A62−B81;A62−B82;A62−B83;A62−B84;A62−B85;A62−B86;A62−B87;A62−B88;A62−B89;A62−B90;A62−B91;A62−B92;A62−B93;A62−B94;A62−B95;A62−B96;A62−B97;A62−B98;A62−B99;A62−B100;A62−B101;A62−B102;A62−B103;A62−B104;A62−B105;A62−B106;A62−B107;A62−B108;A62−B109;A62−B110;A62−B111;A62−B112;A62−B113;
A63−B1;A63−B2;A63−B3;A63−B4;A63−B5;A63−B6;A63−B7;A63−B8;A63−B9;A63−B10;A63−B11;A63−B12;A63−B13;A63−B14;A63−B15;A63−B16;A63−B17;A63−B18;A63−B19;A63−B20;A63−B21;A63−B22;A63−B23;A63−B24;A63−B25;A63−B26;A63−B27;A63−B28;A63−B29;A63−B30;A63−B31;A63−B32;A63−B33;A63−B34;A63−B35;A63−B36;A63−B37;A63−B38;A63−B39;A63−B40;A63−B41;A63−B42;A63−B43;A63−B44;A63−B45;A63−B46;A63−B47;A63−B48;A63−B49;A63−B50;A63−B51;A63−B52;A63−B53;A63−B54;A63−B55;A63−B56;A63−B57;A63−B58;A63−B59;A63−B60;A63−B61;A63−B62;A63−B63;A63−B64;A63−B65;A63−B66;A63−B67;A63−B68;A63−B69;A63−B70;A63−B71;A63−B72;A63−B73;A63−B74;A63−B75;A63−B76;A63−B77;A63−B78;A63−B79;A63−B80;A63−B81;A63−B82;A63−B83;A63−B84;A63−B85;A63−B86;A63−B87;A63−B88;A63−B89;A63−B90;A63−B91;A63−B92;A63−B93;A63−B94;A63−B95;A63−B96;A63−B97;A63−B98;A63−B99;A63−B100;A63−B101;A63−B102;A63−B103;A63−B104;A63−B105;A63−B106;A63−B107;A63−B108;A63−B109;A63−B110;A63−B111;A63−B112;A63−B113;
A64−B1;A64−B2;A64−B3;A64−B4;A64−B5;A64−B6;A64−B7;A64−B8;A64−B9;A64−B10;A64−B11;A64−B12;A64−B13;A64−B14;A64−B15;A64−B16;A64−B17;A64−B18;A64−B19;A64−B20;A64−B21;A64−B22;A64−B23;A64−B24;A64−B25;A64−B26;A64−B27;A64−B28;A64−B29;A64−B30;A64−B31;A64−B32;A64−B33;A64−B34;A64−B35;A64−B36;A64−B37;A64−B38;A64−B39;A64−B40;A64−B41;A64−B42;A64−B43;A64−B44;A64−B45;A64−B46;A64−B47;A64−B48;A64−B49;A64−B50;A64−B51;A64−B52;A64−B53;A64−B54;A64−B55;A64−B56;A64−B57;A64−B58;A64−B59;A64−B60;A64−B61;A64−B62;A64−B63;A64−B64;A64−B65;A64−B66;A64−B67;A64−B68;A64−B69;A64−B70;A64−B71;A64−B72;A64−B73;A64−B74;A64−B75;A64−B76;A64−B77;A64−B78;A64−B79;A64−B80;A64−B81;A64−B82;A64−B83;A64−B84;A64−B85;A64−B86;A64−B87;A64−B88;A64−B89;A64−B90;A64−B91;A64−B92;A64−B93;A64−B94;A64−B95;A64−B96;A64−B97;A64−B98;A64−B99;A64−B100;A64−B101;A64−B102;A64−B103;A64−B104;A64−B105;A64−B106;A64−B107;A64−B108;A64−B109;A64−B110;A64−B111;A64−B112;A64−B113;
A65−B1;A65−B2;A65−B3;A65−B4;A65−B5;A65−B6;A65−B7;A65−B8;A65−B9;A65−B10;A65−B11;A65−B12;A65−B13;A65−B14;A65−B15;A65−B16;A65−B17;A65−B18;A65−B19;A65−B20;A65−B21;A65−B22;A65−B23;A65−B24;A65−B25;A65−B26;A65−B27;A65−B28;A65−B29;A65−B30;A65−B31;A65−B32;A65−B33;A65−B34;A65−B35;A65−B36;A65−B37;A65−B38;A65−B39;A65−B40;A65−B41;A65−B42;A65−B43;A65−B44;A65−B45;A65−B46;A65−B47;A65−B48;A65−B49;A65−B50;A65−B51;A65−B52;A65−B53;A65−B54;A65−B55;A65−B56;A65−B57;A65−B58;A65−B59;A65−B60;A65−B61;A65−B62;A65−B63;A65−B64;A65−B65;A65−B66;A65−B67;A65−B68;A65−B69;A65−B70;A65−B71;A65−B72;A65−B73;A65−B74;A65−B75;A65−B76;A65−B77;A65−B78;A65−B79;A65−B80;A65−B81;A65−B82;A65−B83;A65−B84;A65−B85;A65−B86;A65−B87;A65−B88;A65−B89;A65−B90;A65−B91;A65−B92;A65−B93;A65−B94;A65−B95;A65−B96;A65−B97;A65−B98;A65−B99;A65−B100;A65−B101;A65−B102;A65−B103;A65−B104;A65−B105;A65−B106;A65−B107;A65−B108;A65−B109;A65−B110;A65−B111;A65−B112;A65−B113;
A66−B1;A66−B2;A66−B3;A66−B4;A66−B5;A66−B6;A66−B7;A66−B8;A66−B9;A66−B10;A66−B11;A66−B12;A66−B13;A66−B14;A66−B15;A66−B16;A66−B17;A66−B18;A66−B19;A66−B20;A66−B21;A66−B22;A66−B23;A66−B24;A66−B25;A66−B26;A66−B27;A66−B28;A66−B29;A66−B30;A66−B31;A66−B32;A66−B33;A66−B34;A66−B35;A66−B36;A66−B37;A66−B38;A66−B39;A66−B40;A66−B41;A66−B42;A66−B43;A66−B44;A66−B45;A66−B46;A66−B47;A66−B48;A66−B49;A66−B50;A66−B51;A66−B52;A66−B53;A66−B54;A66−B55;A66−B56;A66−B57;A66−B58;A66−B59;A66−B60;A66−B61;A66−B62;A66−B63;A66−B64;A66−B65;A66−B66;A66−B67;A66−B68;A66−B69;A66−B70;A66−B71;A66−B72;A66−B73;A66−B74;A66−B75;A66−B76;A66−B77;A66−B78;A66−B79;A66−B80;A66−B81;A66−B82;A66−B83;A66−B84;A66−B85;A66−B86;A66−B87;A66−B88;A66−B89;A66−B90;A66−B91;A66−B92;A66−B93;A66−B94;A66−B95;A66−B96;A66−B97;A66−B98;A66−B99;A66−B100;A66−B101;A66−B102;A66−B103;A66−B104;A66−B105;A66−B106;A66−B107;A66−B108;A66−B109;A66−B110;A66−B111;A66−B112;A66−B113;
A67−B1;A67−B2;A67−B3;A67−B4;A67−B5;A67−B6;A67−B7;A67−B8;A67−B9;A67−B10;A67−B11;A67−B12;A67−B13;A67−B14;A67−B15;A67−B16;A67−B17;A67−B18;A67−B19;A67−B20;A67−B21;A67−B22;A67−B23;A67−B24;A67−B25;A67−B26;A67−B27;A67−B28;A67−B29;A67−B30;A67−B31;A67−B32;A67−B33;A67−B34;A67−B35;A67−B36;A67−B37;A67−B38;A67−B39;A67−B40;A67−B41;A67−B42;A67−B43;A67−B44;A67−B45;A67−B46;A67−B47;A67−B48;A67−B49;A67−B50;A67−B51;A67−B52;A67−B53;A67−B54;A67−B55;A67−B56;A67−B57;A67−B58;A67−B59;A67−B60;A67−B61;A67−B62;A67−B63;A67−B64;A67−B65;A67−B66;A67−B67;A67−B68;A67−B69;A67−B70;A67−B71;A67−B72;A67−B73;A67−B74;A67−B75;A67−B76;A67−B77;A67−B78;A67−B79;A67−B80;A67−B81;A67−B82;A67−B83;A67−B84;A67−B85;A67−B86;A67−B87;A67−B88;A67−B89;A67−B90;A67−B91;A67−B92;A67−B93;A67−B94;A67−B95;A67−B96;A67−B97;A67−B98;A67−B99;A67−B100;A67−B101;A67−B102;A67−B103;A67−B104;A67−B105;A67−B106;A67−B107;A67−B108;A67−B109;A67−B110;A67−B111;A67−B112;A67−B113;
A68−B1;A68−B2;A68−B3;A68−B4;A68−B5;A68−B6;A68−B7;A68−B8;A68−B9;A68−B10;A68−B11;A68−B12;A68−B13;A68−B14;A68−B15;A68−B16;A68−B17;A68−B18;A68−B19;A68−B20;A68−B21;A68−B22;A68−B23;A68−B24;A68−B25;A68−B26;A68−B27;A68−B28;A68−B29;A68−B30;A68−B31;A68−B32;A68−B33;A68−B34;A68−B35;A68−B36;A68−B37;A68−B38;A68−B39;A68−B40;A68−B41;A68−B42;A68−B43;A68−B44;A68−B45;A68−B46;A68−B47;A68−B48;A68−B49;A68−B50;A68−B51;A68−B52;A68−B53;A68−B54;A68−B55;A68−B56;A68−B57;A68−B58;A68−B59;A68−B60;A68−B61;A68−B62;A68−B63;A68−B64;A68−B65;A68−B66;A68−B67;A68−B68;A68−B69;A68−B70;A68−B71;A68−B72;A68−B73;A68−B74;A68−B75;A68−B76;A68−B77;A68−B78;A68−B79;A68−B80;A68−B81;A68−B82;A68−B83;A68−B84;A68−B85;A68−B86;A68−B87;A68−B88;A68−B89;A68−B90;A68−B91;A68−B92;A68−B93;A68−B94;A68−B95;A68−B96;A68−B97;A68−B98;A68−B99;A68−B100;A68−B101;A68−B102;A68−B103;A68−B104;A68−B105;A68−B106;A68−B107;A68−B108;A68−B109;A68−B110;A68−B111;A68−B112;A68−B113;
A69−B1;A69−B2;A69−B3;A69−B4;A69−B5;A69−B6;A69−B7;A69−B8;A69−B9;A69−B10;A69−B11;A69−B12;A69−B13;A69−B14;A69−B15;A69−B16;A69−B17;A69−B18;A69−B19;A69−B20;A69−B21;A69−B22;A69−B23;A69−B24;A69−B25;A69−B26;A69−B27;A69−B28;A69−B29;A69−B30;A69−B31;A69−B32;A69−B33;A69−B34;A69−B35;A69−B36;A69−B37;A69−B38;A69−B39;A69−B40;A69−B41;A69−B42;A69−B43;A69−B44;A69−B45;A69−B46;A69−B47;A69−B48;A69−B49;A69−B50;A69−B51;A69−B52;A69−B53;A69−B54;A69−B55;A69−B56;A69−B57;A69−B58;A69−B59;A69−B60;A69−B61;A69−B62;A69−B63;A69−B64;A69−B65;A69−B66;A69−B67;A69−B68;A69−B69;A69−B70;A69−B71;A69−B72;A69−B73;A69−B74;A69−B75;A69−B76;A69−B77;A69−B78;A69−B79;A69−B80;A69−B81;A69−B82;A69−B83;A69−B84;A69−B85;A69−B86;A69−B87;A69−B88;A69−B89;A69−B90;A69−B91;A69−B92;A69−B93;A69−B94;A69−B95;A69−B96;A69−B97;A69−B98;A69−B99;A69−B100;A69−B101;A69−B102;A69−B103;A69−B104;A69−B105;A69−B106;A69−B107;A69−B108;A69−B109;A69−B110;A69−B111;A69−B112;A69−B113;
A70−B1;A70−B2;A70−B3;A70−B4;A70−B5;A70−B6;A70−B7;A70−B8;A70−B9;A70−B10;A70−B11;A70−B12;A70−B13;A70−B14;A70−B15;A70−B16;A70−B17;A70−B18;A70−B19;A70−B20;A70−B21;A70−B22;A70−B23;A70−B24;A70−B25;A70−B26;A70−B27;A70−B28;A70−B29;A70−B30;A70−B31;A70−B32;A70−B33;A70−B34;A70−B35;A70−B36;A70−B37;A70−B38;A70−B39;A70−B40;A70−B41;A70−B42;A70−B43;A70−B44;A70−B45;A70−B46;A70−B47;A70−B48;A70−B49;A70−B50;A70−B51;A70−B52;A70−B53;A70−B54;A70−B55;A70−B56;A70−B57;A70−B58;A70−B59;A70−B60;A70−B61;A70−B62;A70−B63;A70−B64;A70−B65;A70−B66;A70−B67;A70−B68;A70−B69;A70−B70;A70−B71;A70−B72;A70−B73;A70−B74;A70−B75;A70−B76;A70−B77;A70−B78;A70−B79;A70−B80;A70−B81;A70−B82;A70−B83;A70−B84;A70−B85;A70−B86;A70−B87;A70−B88;A70−B89;A70−B90;A70−B91;A70−B92;A70−B93;A70−B94;A70−B95;A70−B96;A70−B97;A70−B98;A70−B99;A70−B100;A70−B101;A70−B102;A70−B103;A70−B104;A70−B105;A70−B106;A70−B107;A70−B108;A70−B109;A70−B110;A70−B111;A70−B112;A70−B113;
A71−B1;A71−B2;A71−B3;A71−B4;A71−B5;A71−B6;A71−B7;A71−B8;A71−B9;A71−B10;A71−B11;A71−B12;A71−B13;A71−B14;A71−B15;A71−B16;A71−B17;A71−B18;A71−B19;A71−B20;A71−B21;A71−B22;A71−B23;A71−B24;A71−B25;A71−B26;A71−B27;A71−B28;A71−B29;A71−B30;A71−B31;A71−B32;A71−B33;A71−B34;A71−B35;A71−B36;A71−B37;A71−B38;A71−B39;A71−B40;A71−B41;A71−B42;A71−B43;A71−B44;A71−B45;A71−B46;A71−B47;A71−B48;A71−B49;A71−B50;A71−B51;A71−B52;A71−B53;A71−B54;A71−B55;A71−B56;A71−B57;A71−B58;A71−B59;A71−B60;A71−B61;A71−B62;A71−B63;A71−B64;A71−B65;A71−B66;A71−B67;A71−B68;A71−B69;A71−B70;A71−B71;A71−B72;A71−B73;A71−B74;A71−B75;A71−B76;A71−B77;A71−B78;A71−B79;A71−B80;A71−B81;A71−B82;A71−B83;A71−B84;A71−B85;A71−B86;A71−B87;A71−B88;A71−B89;A71−B90;A71−B91;A71−B92;A71−B93;A71−B94;A71−B95;A71−B96;A71−B97;A71−B98;A71−B99;A71−B100;A71−B101;A71−B102;A71−B103;A71−B104;A71−B105;A71−B106;A71−B107;A71−B108;A71−B109;A71−B110;A71−B111;A71−B112;A71−B113;
A72−B1;A72−B2;A72−B3;A72−B4;A72−B5;A72−B6;A72−B7;A72−B8;A72−B9;A72−B10;A72−B11;A72−B12;A72−B13;A72−B14;A72−B15;A72−B16;A72−B17;A72−B18;A72−B19;A72−B20;A72−B21;A72−B22;A72−B23;A72−B24;A72−B25;A72−B26;A72−B27;A72−B28;A72−B29;A72−B30;A72−B31;A72−B32;A72−B33;A72−B34;A72−B35;A72−B36;A72−B37;A72−B38;A72−B39;A72−B40;A72−B41;A72−B42;A72−B43;A72−B44;A72−B45;A72−B46;A72−B47;A72−B48;A72−B49;A72−B50;A72−B51;A72−B52;A72−B53;A72−B54;A72−B55;A72−B56;A72−B57;A72−B58;A72−B59;A72−B60;A72−B61;A72−B62;A72−B63;A72−B64;A72−B65;A72−B66;A72−B67;A72−B68;A72−B69;A72−B70;A72−B71;A72−B72;A72−B73;A72−B74;A72−B75;A72−B76;A72−B77;A72−B78;A72−B79;A72−B80;A72−B81;A72−B82;A72−B83;A72−B84;A72−B85;A72−B86;A72−B87;A72−B88;A72−B89;A72−B90;A72−B91;A72−B92;A72−B93;A72−B94;A72−B95;A72−B96;A72−B97;A72−B98;A72−B99;A72−B100;A72−B101;A72−B102;A72−B103;A72−B104;A72−B105;A72−B106;A72−B107;A72−B108;A72−B109;A72−B110;A72−B111;A72−B112;A72−B113;
A73−B1;A73−B2;A73−B3;A73−B4;A73−B5;A73−B6;A73−B7;A73−B8;A73−B9;A73−B10;A73−B11;A73−B12;A73−B13;A73−B14;A73−B15;A73−B16;A73−B17;A73−B18;A73−B19;A73−B20;A73−B21;A73−B22;A73−B23;A73−B24;A73−B25;A73−B26;A73−B27;A73−B28;A73−B29;A73−B30;A73−B31;A73−B32;A73−B33;A73−B34;A73−B35;A73−B36;A73−B37;A73−B38;A73−B39;A73−B40;A73−B41;A73−B42;A73−B43;A73−B44;A73−B45;A73−B46;A73−B47;A73−B48;A73−B49;A73−B50;A73−B51;A73−B52;A73−B53;A73−B54;A73−B55;A73−B56;A73−B57;A73−B58;A73−B59;A73−B60;A73−B61;A73−B62;A73−B63;A73−B64;A73−B65;A73−B66;A73−B67;A73−B68;A73−B69;A73−B70;A73−B71;A73−B72;A73−B73;A73−B74;A73−B75;A73−B76;A73−B77;A73−B78;A73−B79;A73−B80;A73−B81;A73−B82;A73−B83;A73−B84;A73−B85;A73−B86;A73−B87;A73−B88;A73−B89;A73−B90;A73−B91;A73−B92;A73−B93;A73−B94;A73−B95;A73−B96;A73−B97;A73−B98;A73−B99;A73−B100;A73−B101;A73−B102;A73−B103;A73−B104;A73−B105;A73−B106;A73−B107;A73−B108;A73−B109;A73−B110;A73−B111;A73−B112;A73−B113;
A74−B1;A74−B2;A74−B3;A74−B4;A74−B5;A74−B6;A74−B7;A74−B8;A74−B9;A74−B10;A74−B11;A74−B12;A74−B13;A74−B14;A74−B15;A74−B16;A74−B17;A74−B18;A74−B19;A74−B20;A74−B21;A74−B22;A74−B23;A74−B24;A74−B25;A74−B26;A74−B27;A74−B28;A74−B29;A74−B30;A74−B31;A74−B32;A74−B33;A74−B34;A74−B35;A74−B36;A74−B37;A74−B38;A74−B39;A74−B40;A74−B41;A74−B42;A74−B43;A74−B44;A74−B45;A74−B46;A74−B47;A74−B48;A74−B49;A74−B50;A74−B51;A74−B52;A74−B53;A74−B54;A74−B55;A74−B56;A74−B57;A74−B58;A74−B59;A74−B60;A74−B61;A74−B62;A74−B63;A74−B64;A74−B65;A74−B66;A74−B67;A74−B68;A74−B69;A74−B70;A74−B71;A74−B72;A74−B73;A74−B74;A74−B75;A74−B76;A74−B77;A74−B78;A74−B79;A74−B80;A74−B81;A74−B82;A74−B83;A74−B84;A74−B85;A74−B86;A74−B87;A74−B88;A74−B89;A74−B90;A74−B91;A74−B92;A74−B93;A74−B94;A74−B95;A74−B96;A74−B97;A74−B98;A74−B99;A74−B100;A74−B101;A74−B102;A74−B103;A74−B104;A74−B105;A74−B106;A74−B107;A74−B108;A74−B109;A74−B110;A74−B111;A74−B112;A74−B113;
A75−B1;A75−B2;A75−B3;A75−B4;A75−B5;A75−B6;A75−B7;A75−B8;A75−B9;A75−B10;A75−B11;A75−B12;A75−B13;A75−B14;A75−B15;A75−B16;A75−B17;A75−B18;A75−B19;A75−B20;A75−B21;A75−B22;A75−B23;A75−B24;A75−B25;A75−B26;A75−B27;A75−B28;A75−B29;A75−B30;A75−B31;A75−B32;A75−B33;A75−B34;A75−B35;A75−B36;A75−B37;A75−B38;A75−B39;A75−B40;A75−B41;A75−B42;A75−B43;A75−B44;A75−B45;A75−B46;A75−B47;A75−B48;A75−B49;A75−B50;A75−B51;A75−B52;A75−B53;A75−B54;A75−B55;A75−B56;A75−B57;A75−B58;A75−B59;A75−B60;A75−B61;A75−B62;A75−B63;A75−B64;A75−B65;A75−B66;A75−B67;A75−B68;A75−B69;A75−B70;A75−B71;A75−B72;A75−B73;A75−B74;A75−B75;A75−B76;A75−B77;A75−B78;A75−B79;A75−B80;A75−B81;A75−B82;A75−B83;A75−B84;A75−B85;A75−B86;A75−B87;A75−B88;A75−B89;A75−B90;A75−B91;A75−B92;A75−B93;A75−B94;A75−B95;A75−B96;A75−B97;A75−B98;A75−B99;A75−B100;A75−B101;A75−B102;A75−B103;A75−B104;A75−B105;A75−B106;A75−B107;A75−B108;A75−B109;A75−B110;A75−B111;A75−B112;A75−B113;
A76−B1;A76−B2;A76−B3;A76−B4;A76−B5;A76−B6;A76−B7;A76−B8;A76−B9;A76−B10;A76−B11;A76−B12;A76−B13;A76−B14;A76−B15;A76−B16;A76−B17;A76−B18;A76−B19;A76−B20;A76−B21;A76−B22;A76−B23;A76−B24;A76−B25;A76−B26;A76−B27;A76−B28;A76−B29;A76−B30;A76−B31;A76−B32;A76−B33;A76−B34;A76−B35;A76−B36;A76−B37;A76−B38;A76−B39;A76−B40;A76−B41;A76−B42;A76−B43;A76−B44;A76−B45;A76−B46;A76−B47;A76−B48;A76−B49;A76−B50;A76−B51;A76−B52;A76−B53;A76−B54;A76−B55;A76−B56;A76−B57;A76−B58;A76−B59;A76−B60;A76−B61;A76−B62;A76−B63;A76−B64;A76−B65;A76−B66;A76−B67;A76−B68;A76−B69;A76−B70;A76−B71;A76−B72;A76−B73;A76−B74;A76−B75;A76−B76;A76−B77;A76−B78;A76−B79;A76−B80;A76−B81;A76−B82;A76−B83;A76−B84;A76−B85;A76−B86;A76−B87;A76−B88;A76−B89;A76−B90;A76−B91;A76−B92;A76−B93;A76−B94;A76−B95;A76−B96;A76−B97;A76−B98;A76−B99;A76−B100;A76−B101;A76−B102;A76−B103;A76−B104;A76−B105;A76−B106;A76−B107;A76−B108;A76−B109;A76−B110;A76−B111;A76−B112;A76−B113;
A77−B1;A77−B2;A77−B3;A77−B4;A77−B5;A77−B6;A77−B7;A77−B8;A77−B9;A77−B10;A77−B11;A77−B12;A77−B13;A77−B14;A77−B15;A77−B16;A77−B17;A77−B18;A77−B19;A77−B20;A77−B21;A77−B22;A77−B23;A77−B24;A77−B25;A77−B26;A77−B27;A77−B28;A77−B29;A77−B30;A77−B31;A77−B32;A77−B33;A77−B34;A77−B35;A77−B36;A77−B37;A77−B38;A77−B39;A77−B40;A77−B41;A77−B42;A77−B43;A77−B44;A77−B45;A77−B46;A77−B47;A77−B48;A77−B49;A77−B50;A77−B51;A77−B52;A77−B53;A77−B54;A77−B55;A77−B56;A77−B57;A77−B58;A77−B59;A77−B60;A77−B61;A77−B62;A77−B63;A77−B64;A77−B65;A77−B66;A77−B67;A77−B68;A77−B69;A77−B70;A77−B71;A77−B72;A77−B73;A77−B74;A77−B75;A77−B76;A77−B77;A77−B78;A77−B79;A77−B80;A77−B81;A77−B82;A77−B83;A77−B84;A77−B85;A77−B86;A77−B87;A77−B88;A77−B89;A77−B90;A77−B91;A77−B92;A77−B93;A77−B94;A77−B95;A77−B96;A77−B97;A77−B98;A77−B99;A77−B100;A77−B101;A77−B102;A77−B103;A77−B104;A77−B105;A77−B106;A77−B107;A77−B108;A77−B109;A77−B110;A77−B111;A77−B112;A77−B113;
A78−B1;A78−B2;A78−B3;A78−B4;A78−B5;A78−B6;A78−B7;A78−B8;A78−B9;A78−B10;A78−B11;A78−B12;A78−B13;A78−B14;A78−B15;A78−B16;A78−B17;A78−B18;A78−B19;A78−B20;A78−B21;A78−B22;A78−B23;A78−B24;A78−B25;A78−B26;A78−B27;A78−B28;A78−B29;A78−B30;A78−B31;A78−B32;A78−B33;A78−B34;A78−B35;A78−B36;A78−B37;A78−B38;A78−B39;A78−B40;A78−B41;A78−B42;A78−B43;A78−B44;A78−B45;A78−B46;A78−B47;A78−B48;A78−B49;A78−B50;A78−B51;A78−B52;A78−B53;A78−B54;A78−B55;A78−B56;A78−B57;A78−B58;A78−B59;A78−B60;A78−B61;A78−B62;A78−B63;A78−B64;A78−B65;A78−B66;A78−B67;A78−B68;A78−B69;A78−B70;A78−B71;A78−B72;A78−B73;A78−B74;A78−B75;A78−B76;A78−B77;A78−B78;A78−B79;A78−B80;A78−B81;A78−B82;A78−B83;A78−B84;A78−B85;A78−B86;A78−B87;A78−B88;A78−B89;A78−B90;A78−B91;A78−B92;A78−B93;A78−B94;A78−B95;A78−B96;A78−B97;A78−B98;A78−B99;A78−B100;A78−B101;A78−B102;A78−B103;A78−B104;A78−B105;A78−B106;A78−B107;A78−B108;A78−B109;A78−B110;A78−B111;A78−B112;A78−B113;
A79−B1;A79−B2;A79−B3;A79−B4;A79−B5;A79−B6;A79−B7;A79−B8;A79−B9;A79−B10;A79−B11;A79−B12;A79−B13;A79−B14;A79−B15;A79−B16;A79−B17;A79−B18;A79−B19;A79−B20;A79−B21;A79−B22;A79−B23;A79−B24;A79−B25;A79−B26;A79−B27;A79−B28;A79−B29;A79−B30;A79−B31;A79−B32;A79−B33;A79−B34;A79−B35;A79−B36;A79−B37;A79−B38;A79−B39;A79−B40;A79−B41;A79−B42;A79−B43;A79−B44;A79−B45;A79−B46;A79−B47;A79−B48;A79−B49;A79−B50;A79−B51;A79−B52;A79−B53;A79−B54;A79−B55;A79−B56;A79−B57;A79−B58;A79−B59;A79−B60;A79−B61;A79−B62;A79−B63;A79−B64;A79−B65;A79−B66;A79−B67;A79−B68;A79−B69;A79−B70;A79−B71;A79−B72;A79−B73;A79−B74;A79−B75;A79−B76;A79−B77;A79−B78;A79−B79;A79−B80;A79−B81;A79−B82;A79−B83;A79−B84;A79−B85;A79−B86;A79−B87;A79−B88;A79−B89;A79−B90;A79−B91;A79−B92;A79−B93;A79−B94;A79−B95;A79−B96;A79−B97;A79−B98;A79−B99;A79−B100;A79−B101;A79−B102;A79−B103;A79−B104;A79−B105;A79−B106;A79−B107;A79−B108;A79−B109;A79−B110;A79−B111;A79−B112;A79−B113;
A80−B1;A80−B2;A80−B3;A80−B4;A80−B5;A80−B6;A80−B7;A80−B8;A80−B9;A80−B10;A80−B11;A80−B12;A80−B13;A80−B14;A80−B15;A80−B16;A80−B17;A80−B18;A80−B19;A80−B20;A80−B21;A80−B22;A80−B23;A80−B24;A80−B25;A80−B26;A80−B27;A80−B28;A80−B29;A80−B30;A80−B31;A80−B32;A80−B33;A80−B34;A80−B35;A80−B36;A80−B37;A80−B38;A80−B39;A80−B40;A80−B41;A80−B42;A80−B43;A80−B44;A80−B45;A80−B46;A80−B47;A80−B48;A80−B49;A80−B50;A80−B51;A80−B52;A80−B53;A80−B54;A80−B55;A80−B56;A80−B57;A80−B58;A80−B59;A80−B60;A80−B61;A80−B62;A80−B63;A80−B64;A80−B65;A80−B66;A80−B67;A80−B68;A80−B69;A80−B70;A80−B71;A80−B72;A80−B73;A80−B74;A80−B75;A80−B76;A80−B77;A80−B78;A80−B79;A80−B80;A80−B81;A80−B82;A80−B83;A80−B84;A80−B85;A80−B86;A80−B87;A80−B88;A80−B89;A80−B90;A80−B91;A80−B92;A80−B93;A80−B94;A80−B95;A80−B96;A80−B97;A80−B98;A80−B99;A80−B100;A80−B101;A80−B102;A80−B103;A80−B104;A80−B105;A80−B106;A80−B107;A80−B108;A80−B109;A80−B110;A80−B111;A80−B112;A80−B113;
A81−B1;A81−B2;A81−B3;A81−B4;A81−B5;A81−B6;A81−B7;A81−B8;A81−B9;A81−B10;A81−B11;A81−B12;A81−B13;A81−B14;A81−B15;A81−B16;A81−B17;A81−B18;A81−B19;A81−B20;A81−B21;A81−B22;A81−B23;A81−B24;A81−B25;A81−B26;A81−B27;A81−B28;A81−B29;A81−B30;A81−B31;A81−B32;A81−B33;A81−B34;A81−B35;A81−B36;A81−B37;A81−B38;A81−B39;A81−B40;A81−B41;A81−B42;A81−B43;A81−B44;A81−B45;A81−B46;A81−B47;A81−B48;A81−B49;A81−B50;A81−B51;A81−B52;A81−B53;A81−B54;A81−B55;A81−B56;A81−B57;A81−B58;A81−B59;A81−B60;A81−B61;A81−B62;A81−B63;A81−B64;A81−B65;A81−B66;A81−B67;A81−B68;A81−B69;A81−B70;A81−B71;A81−B72;A81−B73;A81−B74;A81−B75;A81−B76;A81−B77;A81−B78;A81−B79;A81−B80;A81−B81;A81−B82;A81−B83;A81−B84;A81−B85;A81−B86;A81−B87;A81−B88;A81−B89;A81−B90;A81−B91;A81−B92;A81−B93;A81−B94;A81−B95;A81−B96;A81−B97;A81−B98;A81−B99;A81−B100;A81−B101;A81−B102;A81−B103;A81−B104;A81−B105;A81−B106;A81−B107;A81−B108;A81−B109;A81−B110;A81−B111;A81−B112;A81−B113;
A82−B1;A82−B2;A82−B3;A82−B4;A82−B5;A82−B6;A82−B7;A82−B8;A82−B9;A82−B10;A82−B11;A82−B12;A82−B13;A82−B14;A82−B15;A82−B16;A82−B17;A82−B18;A82−B19;A82−B20;A82−B21;A82−B22;A82−B23;A82−B24;A82−B25;A82−B26;A82−B27;A82−B28;A82−B29;A82−B30;A82−B31;A82−B32;A82−B33;A82−B34;A82−B35;A82−B36;A82−B37;A82−B38;A82−B39;A82−B40;A82−B41;A82−B42;A82−B43;A82−B44;A82−B45;A82−B46;A82−B47;A82−B48;A82−B49;A82−B50;A82−B51;A82−B52;A82−B53;A82−B54;A82−B55;A82−B56;A82−B57;A82−B58;A82−B59;A82−B60;A82−B61;A82−B62;A82−B63;A82−B64;A82−B65;A82−B66;A82−B67;A82−B68;A82−B69;A82−B70;A82−B71;A82−B72;A82−B73;A82−B74;A82−B75;A82−B76;A82−B77;A82−B78;A82−B79;A82−B80;A82−B81;A82−B82;A82−B83;A82−B84;A82−B85;A82−B86;A82−B87;A82−B88;A82−B89;A82−B90;A82−B91;A82−B92;A82−B93;A82−B94;A82−B95;A82−B96;A82−B97;A82−B98;A82−B99;A82−B100;A82−B101;A82−B102;A82−B103;A82−B104;A82−B105;A82−B106;A82−B107;A82−B108;A82−B109;A82−B110;A82−B111;A82−B112;A82−B113;
A83−B1;A83−B2;A83−B3;A83−B4;A83−B5;A83−B6;A83−B7;A83−B8;A83−B9;A83−B10;A83−B11;A83−B12;A83−B13;A83−B14;A83−B15;A83−B16;A83−B17;A83−B18;A83−B19;A83−B20;A83−B21;A83−B22;A83−B23;A83−B24;A83−B25;A83−B26;A83−B27;A83−B28;A83−B29;A83−B30;A83−B31;A83−B32;A83−B33;A83−B34;A83−B35;A83−B36;A83−B37;A83−B38;A83−B39;A83−B40;A83−B41;A83−B42;A83−B43;A83−B44;A83−B45;A83−B46;A83−B47;A83−B48;A83−B49;A83−B50;A83−B51;A83−B52;A83−B53;A83−B54;A83−B55;A83−B56;A83−B57;A83−B58;A83−B59;A83−B60;A83−B61;A83−B62;A83−B63;A83−B64;A83−B65;A83−B66;A83−B67;A83−B68;A83−B69;A83−B70;A83−B71;A83−B72;A83−B73;A83−B74;A83−B75;A83−B76;A83−B77;A83−B78;A83−B79;A83−B80;A83−B81;A83−B82;A83−B83;A83−B84;A83−B85;A83−B86;A83−B87;A83−B88;A83−B89;A83−B90;A83−B91;A83−B92;A83−B93;A83−B94;A83−B95;A83−B96;A83−B97;A83−B98;A83−B99;A83−B100;A83−B101;A83−B102;A83−B103;A83−B104;A83−B105;A83−B106;A83−B107;A83−B108;A83−B109;A83−B110;A83−B111;A83−B112;A83−B113;
A84−B1;A84−B2;A84−B3;A84−B4;A84−B5;A84−B6;A84−B7;A84−B8;A84−B9;A84−B10;A84−B11;A84−B12;A84−B13;A84−B14;A84−B15;A84−B16;A84−B17;A84−B18;A84−B19;A84−B20;A84−B21;A84−B22;A84−B23;A84−B24;A84−B25;A84−B26;A84−B27;A84−B28;A84−B29;A84−B30;A84−B31;A84−B32;A84−B33;A84−B34;A84−B35;A84−B36;A84−B37;A84−B38;A84−B39;A84−B40;A84−B41;A84−B42;A84−B43;A84−B44;A84−B45;A84−B46;A84−B47;A84−B48;A84−B49;A84−B50;A84−B51;A84−B52;A84−B53;A84−B54;A84−B55;A84−B56;A84−B57;A84−B58;A84−B59;A84−B60;A84−B61;A84−B62;A84−B63;A84−B64;A84−B65;A84−B66;A84−B67;A84−B68;A84−B69;A84−B70;A84−B71;A84−B72;A84−B73;A84−B74;A84−B75;A84−B76;A84−B77;A84−B78;A84−B79;A84−B80;A84−B81;A84−B82;A84−B83;A84−B84;A84−B85;A84−B86;A84−B87;A84−B88;A84−B89;A84−B90;A84−B91;A84−B92;A84−B93;A84−B94;A84−B95;A84−B96;A84−B97;A84−B98;A84−B99;A84−B100;A84−B101;A84−B102;A84−B103;A84−B104;A84−B105;A84−B106;A84−B107;A84−B108;A84−B109;A84−B110;A84−B111;A84−B112;A84−B113;
A85−B1;A85−B2;A85−B3;A85−B4;A85−B5;A85−B6;A85−B7;A85−B8;A85−B9;A85−B10;A85−B11;A85−B12;A85−B13;A85−B14;A85−B15;A85−B16;A85−B17;A85−B18;A85−B19;A85−B20;A85−B21;A85−B22;A85−B23;A85−B24;A85−B25;A85−B26;A85−B27;A85−B28;A85−B29;A85−B30;A85−B31;A85−B32;A85−B33;A85−B34;A85−B35;A85−B36;A85−B37;A85−B38;A85−B39;A85−B40;A85−B41;A85−B42;A85−B43;A85−B44;A85−B45;A85−B46;A85−B47;A85−B48;A85−B49;A85−B50;A85−B51;A85−B52;A85−B53;A85−B54;A85−B55;A85−B56;A85−B57;A85−B58;A85−B59;A85−B60;A85−B61;A85−B62;A85−B63;A85−B64;A85−B65;A85−B66;A85−B67;A85−B68;A85−B69;A85−B70;A85−B71;A85−B72;A85−B73;A85−B74;A85−B75;A85−B76;A85−B77;A85−B78;A85−B79;A85−B80;A85−B81;A85−B82;A85−B83;A85−B84;A85−B85;A85−B86;A85−B87;A85−B88;A85−B89;A85−B90;A85−B91;A85−B92;A85−B93;A85−B94;A85−B95;A85−B96;A85−B97;A85−B98;A85−B99;A85−B100;A85−B101;A85−B102;A85−B103;A85−B104;A85−B105;A85−B106;A85−B107;A85−B108;A85−B109;A85−B110;A85−B111;A85−B112;A85−B113;
A86−B1;A86−B2;A86−B3;A86−B4;A86−B5;A86−B6;A86−B7;A86−B8;A86−B9;A86−B10;A86−B11;A86−B12;A86−B13;A86−B14;A86−B15;A86−B16;A86−B17;A86−B18;A86−B19;A86−B20;A86−B21;A86−B22;A86−B23;A86−B24;A86−B25;A86−B26;A86−B27;A86−B28;A86−B29;A86−B30;A86−B31;A86−B32;A86−B33;A86−B34;A86−B35;A86−B36;A86−B37;A86−B38;A86−B39;A86−B40;A86−B41;A86−B42;A86−B43;A86−B44;A86−B45;A86−B46;A86−B47;A86−B48;A86−B49;A86−B50;A86−B51;A86−B52;A86−B53;A86−B54;A86−B55;A86−B56;A86−B57;A86−B58;A86−B59;A86−B60;A86−B61;A86−B62;A86−B63;A86−B64;A86−B65;A86−B66;A86−B67;A86−B68;A86−B69;A86−B70;A86−B71;A86−B72;A86−B73;A86−B74;A86−B75;A86−B76;A86−B77;A86−B78;A86−B79;A86−B80;A86−B81;A86−B82;A86−B83;A86−B84;A86−B85;A86−B86;A86−B87;A86−B88;A86−B89;A86−B90;A86−B91;A86−B92;A86−B93;A86−B94;A86−B95;A86−B96;A86−B97;A86−B98;A86−B99;A86−B100;A86−B101;A86−B102;A86−B103;A86−B104;A86−B105;A86−B106;A86−B107;A86−B108;A86−B109;A86−B110;A86−B111;A86−B112;A86−B113;
A87−B1;A87−B2;A87−B3;A87−B4;A87−B5;A87−B6;A87−B7;A87−B8;A87−B9;A87−B10;A87−B11;A87−B12;A87−B13;A87−B14;A87−B15;A87−B16;A87−B17;A87−B18;A87−B19;A87−B20;A87−B21;A87−B22;A87−B23;A87−B24;A87−B25;A87−B26;A87−B27;A87−B28;A87−B29;A87−B30;A87−B31;A87−B32;A87−B33;A87−B34;A87−B35;A87−B36;A87−B37;A87−B38;A87−B39;A87−B40;A87−B41;A87−B42;A87−B43;A87−B44;A87−B45;A87−B46;A87−B47;A87−B48;A87−B49;A87−B50;A87−B51;A87−B52;A87−B53;A87−B54;A87−B55;A87−B56;A87−B57;A87−B58;A87−B59;A87−B60;A87−B61;A87−B62;A87−B63;A87−B64;A87−B65;A87−B66;A87−B67;A87−B68;A87−B69;A87−B70;A87−B71;A87−B72;A87−B73;A87−B74;A87−B75;A87−B76;A87−B77;A87−B78;A87−B79;A87−B80;A87−B81;A87−B82;A87−B83;A87−B84;A87−B85;A87−B86;A87−B87;A87−B88;A87−B89;A87−B90;A87−B91;A87−B92;A87−B93;A87−B94;A87−B95;A87−B96;A87−B97;A87−B98;A87−B99;A87−B100;A87−B101;A87−B102;A87−B103;A87−B104;A87−B105;A87−B106;A87−B107;A87−B108;A87−B109;A87−B110;A87−B111;A87−B112;A87−B113;
A88−B1;A88−B2;A88−B3;A88−B4;A88−B5;A88−B6;A88−B7;A88−B8;A88−B9;A88−B10;A88−B11;A88−B12;A88−B13;A88−B14;A88−B15;A88−B16;A88−B17;A88−B18;A88−B19;A88−B20;A88−B21;A88−B22;A88−B23;A88−B24;A88−B25;A88−B26;A88−B27;A88−B28;A88−B29;A88−B30;A88−B31;A88−B32;A88−B33;A88−B34;A88−B35;A88−B36;A88−B37;A88−B38;A88−B39;A88−B40;A88−B41;A88−B42;A88−B43;A88−B44;A88−B45;A88−B46;A88−B47;A88−B48;A88−B49;A88−B50;A88−B51;A88−B52;A88−B53;A88−B54;A88−B55;A88−B56;A88−B57;A88−B58;A88−B59;A88−B60;A88−B61;A88−B62;A88−B63;A88−B64;A88−B65;A88−B66;A88−B67;A88−B68;A88−B69;A88−B70;A88−B71;A88−B72;A88−B73;A88−B74;A88−B75;A88−B76;A88−B77;A88−B78;A88−B79;A88−B80;A88−B81;A88−B82;A88−B83;A88−B84;A88−B85;A88−B86;A88−B87;A88−B88;A88−B89;A88−B90;A88−B91;A88−B92;A88−B93;A88−B94;A88−B95;A88−B96;A88−B97;A88−B98;A88−B99;A88−B100;A88−B101;A88−B102;A88−B103;A88−B104;A88−B105;A88−B106;A88−B107;A88−B108;A88−B109;A88−B110;A88−B111;A88−B112;A88−B113;
A89−B1;A89−B2;A89−B3;A89−B4;A89−B5;A89−B6;A89−B7;A89−B8;A89−B9;A89−B10;A89−B11;A89−B12;A89−B13;A89−B14;A89−B15;A89−B16;A89−B17;A89−B18;A89−B19;A89−B20;A89−B21;A89−B22;A89−B23;A89−B24;A89−B25;A89−B26;A89−B27;A89−B28;A89−B29;A89−B30;A89−B31;A89−B32;A89−B33;A89−B34;A89−B35;A89−B36;A89−B37;A89−B38;A89−B39;A89−B40;A89−B41;A89−B42;A89−B43;A89−B44;A89−B45;A89−B46;A89−B47;A89−B48;A89−B49;A89−B50;A89−B51;A89−B52;A89−B53;A89−B54;A89−B55;A89−B56;A89−B57;A89−B58;A89−B59;A89−B60;A89−B61;A89−B62;A89−B63;A89−B64;A89−B65;A89−B66;A89−B67;A89−B68;A89−B69;A89−B70;A89−B71;A89−B72;A89−B73;A89−B74;A89−B75;A89−B76;A89−B77;A89−B78;A89−B79;A89−B80;A89−B81;A89−B82;A89−B83;A89−B84;A89−B85;A89−B86;A89−B87;A89−B88;A89−B89;A89−B90;A89−B91;A89−B92;A89−B93;A89−B94;A89−B95;A89−B96;A89−B97;A89−B98;A89−B99;A89−B100;A89−B101;A89−B102;A89−B103;A89−B104;A89−B105;A89−B106;A89−B107;A89−B108;A89−B109;A89−B110;A89−B111;A89−B112;A89−B113;
A90−B1;A90−B2;A90−B3;A90−B4;A90−B5;A90−B6;A90−B7;A90−B8;A90−B9;A90−B10;A90−B11;A90−B12;A90−B13;A90−B14;A90−B15;A90−B16;A90−B17;A90−B18;A90−B19;A90−B20;A90−B21;A90−B22;A90−B23;A90−B24;A90−B25;A90−B26;A90−B27;A90−B28;A90−B29;A90−B30;A90−B31;A90−B32;A90−B33;A90−B34;A90−B35;A90−B36;A90−B37;A90−B38;A90−B39;A90−B40;A90−B41;A90−B42;A90−B43;A90−B44;A90−B45;A90−B46;A90−B47;A90−B48;A90−B49;A90−B50;A90−B51;A90−B52;A90−B53;A90−B54;A90−B55;A90−B56;A90−B57;A90−B58;A90−B59;A90−B60;A90−B61;A90−B62;A90−B63;A90−B64;A90−B65;A90−B66;A90−B67;A90−B68;A90−B69;A90−B70;A90−B71;A90−B72;A90−B73;A90−B74;A90−B75;A90−B76;A90−B77;A90−B78;A90−B79;A90−B80;A90−B81;A90−B82;A90−B83;A90−B84;A90−B85;A90−B86;A90−B87;A90−B88;A90−B89;A90−B90;A90−B91;A90−B92;A90−B93;A90−B94;A90−B95;A90−B96;A90−B97;A90−B98;A90−B99;A90−B100;A90−B101;A90−B102;A90−B103;A90−B104;A90−B105;A90−B106;A90−B107;A90−B108;A90−B109;A90−B110;A90−B111;A90−B112;A90−B113;
A91−B1;A91−B2;A91−B3;A91−B4;A91−B5;A91−B6;A91−B7;A91−B8;A91−B9;A91−B10;A91−B11;A91−B12;A91−B13;A91−B14;A91−B15;A91−B16;A91−B17;A91−B18;A91−B19;A91−B20;A91−B21;A91−B22;A91−B23;A91−B24;A91−B25;A91−B26;A91−B27;A91−B28;A91−B29;A91−B30;A91−B31;A91−B32;A91−B33;A91−B34;A91−B35;A91−B36;A91−B37;A91−B38;A91−B39;A91−B40;A91−B41;A91−B42;A91−B43;A91−B44;A91−B45;A91−B46;A91−B47;A91−B48;A91−B49;A91−B50;A91−B51;A91−B52;A91−B53;A91−B54;A91−B55;A91−B56;A91−B57;A91−B58;A91−B59;A91−B60;A91−B61;A91−B62;A91−B63;A91−B64;A91−B65;A91−B66;A91−B67;A91−B68;A91−B69;A91−B70;A91−B71;A91−B72;A91−B73;A91−B74;A91−B75;A91−B76;A91−B77;A91−B78;A91−B79;A91−B80;A91−B81;A91−B82;A91−B83;A91−B84;A91−B85;A91−B86;A91−B87;A91−B88;A91−B89;A91−B90;A91−B91;A91−B92;A91−B93;A91−B94;A91−B95;A91−B96;A91−B97;A91−B98;A91−B99;A91−B100;A91−B101;A91−B102;A91−B103;A91−B104;A91−B105;A91−B106;A91−B107;A91−B108;A91−B109;A91−B110;A91−B111;A91−B112;A91−B113;
A92−B1;A92−B2;A92−B3;A92−B4;A92−B5;A92−B6;A92−B7;A92−B8;A92−B9;A92−B10;A92−B11;A92−B12;A92−B13;A92−B14;A92−B15;A92−B16;A92−B17;A92−B18;A92−B19;A92−B20;A92−B21;A92−B22;A92−B23;A92−B24;A92−B25;A92−B26;A92−B27;A92−B28;A92−B29;A92−B30;A92−B31;A92−B32;A92−B33;A92−B34;A92−B35;A92−B36;A92−B37;A92−B38;A92−B39;A92−B40;A92−B41;A92−B42;A92−B43;A92−B44;A92−B45;A92−B46;A92−B47;A92−B48;A92−B49;A92−B50;A92−B51;A92−B52;A92−B53;A92−B54;A92−B55;A92−B56;A92−B57;A92−B58;A92−B59;A92−B60;A92−B61;A92−B62;A92−B63;A92−B64;A92−B65;A92−B66;A92−B67;A92−B68;A92−B69;A92−B70;A92−B71;A92−B72;A92−B73;A92−B74;A92−B75;A92−B76;A92−B77;A92−B78;A92−B79;A92−B80;A92−B81;A92−B82;A92−B83;A92−B84;A92−B85;A92−B86;A92−B87;A92−B88;A92−B89;A92−B90;A92−B91;A92−B92;A92−B93;A92−B94;A92−B95;A92−B96;A92−B97;A92−B98;A92−B99;A92−B100;A92−B101;A92−B102;A92−B103;A92−B104;A92−B105;A92−B106;A92−B107;A92−B108;A92−B109;A92−B110;A92−B111;A92−B112;A92−B113;
A93−B1;A93−B2;A93−B3;A93−B4;A93−B5;A93−B6;A93−B7;A93−B8;A93−B9;A93−B10;A93−B11;A93−B12;A93−B13;A93−B14;A93−B15;A93−B16;A93−B17;A93−B18;A93−B19;A93−B20;A93−B21;A93−B22;A93−B23;A93−B24;A93−B25;A93−B26;A93−B27;A93−B28;A93−B29;A93−B30;A93−B31;A93−B32;A93−B33;A93−B34;A93−B35;A93−B36;A93−B37;A93−B38;A93−B39;A93−B40;A93−B41;A93−B42;A93−B43;A93−B44;A93−B45;A93−B46;A93−B47;A93−B48;A93−B49;A93−B50;A93−B51;A93−B52;A93−B53;A93−B54;A93−B55;A93−B56;A93−B57;A93−B58;A93−B59;A93−B60;A93−B61;A93−B62;A93−B63;A93−B64;A93−B65;A93−B66;A93−B67;A93−B68;A93−B69;A93−B70;A93−B71;A93−B72;A93−B73;A93−B74;A93−B75;A93−B76;A93−B77;A93−B78;A93−B79;A93−B80;A93−B81;A93−B82;A93−B83;A93−B84;A93−B85;A93−B86;A93−B87;A93−B88;A93−B89;A93−B90;A93−B91;A93−B92;A93−B93;A93−B94;A93−B95;A93−B96;A93−B97;A93−B98;A93−B99;A93−B100;A93−B101;A93−B102;A93−B103;A93−B104;A93−B105;A93−B106;A93−B107;A93−B108;A93−B109;A93−B110;A93−B111;A93−B112;A93−B113;
A94−B1;A94−B2;A94−B3;A94−B4;A94−B5;A94−B6;A94−B7;A94−B8;A94−B9;A94−B10;A94−B11;A94−B12;A94−B13;A94−B14;A94−B15;A94−B16;A94−B17;A94−B18;A94−B19;A94−B20;A94−B21;A94−B22;A94−B23;A94−B24;A94−B25;A94−B26;A94−B27;A94−B28;A94−B29;A94−B30;A94−B31;A94−B32;A94−B33;A94−B34;A94−B35;A94−B36;A94−B37;A94−B38;A94−B39;A94−B40;A94−B41;A94−B42;A94−B43;A94−B44;A94−B45;A94−B46;A94−B47;A94−B48;A94−B49;A94−B50;A94−B51;A94−B52;A94−B53;A94−B54;A94−B55;A94−B56;A94−B57;A94−B58;A94−B59;A94−B60;A94−B61;A94−B62;A94−B63;A94−B64;A94−B65;A94−B66;A94−B67;A94−B68;A94−B69;A94−B70;A94−B71;A94−B72;A94−B73;A94−B74;A94−B75;A94−B76;A94−B77;A94−B78;A94−B79;A94−B80;A94−B81;A94−B82;A94−B83;A94−B84;A94−B85;A94−B86;A94−B87;A94−B88;A94−B89;A94−B90;A94−B91;A94−B92;A94−B93;A94−B94;A94−B95;A94−B96;A94−B97;A94−B98;A94−B99;A94−B100;A94−B101;A94−B102;A94−B103;A94−B104;A94−B105;A94−B106;A94−B107;A94−B108;A94−B109;A94−B110;A94−B111;A94−B112;A94−B113;
A95−B1;A95−B2;A95−B3;A95−B4;A95−B5;A95−B6;A95−B7;A95−B8;A95−B9;A95−B10;A95−B11;A95−B12;A95−B13;A95−B14;A95−B15;A95−B16;A95−B17;A95−B18;A95−B19;A95−B20;A95−B21;A95−B22;A95−B23;A95−B24;A95−B25;A95−B26;A95−B27;A95−B28;A95−B29;A95−B30;A95−B31;A95−B32;A95−B33;A95−B34;A95−B35;A95−B36;A95−B37;A95−B38;A95−B39;A95−B40;A95−B41;A95−B42;A95−B43;A95−B44;A95−B45;A95−B46;A95−B47;A95−B48;A95−B49;A95−B50;A95−B51;A95−B52;A95−B53;A95−B54;A95−B55;A95−B56;A95−B57;A95−B58;A95−B59;A95−B60;A95−B61;A95−B62;A95−B63;A95−B64;A95−B65;A95−B66;A95−B67;A95−B68;A95−B69;A95−B70;A95−B71;A95−B72;A95−B73;A95−B74;A95−B75;A95−B76;A95−B77;A95−B78;A95−B79;A95−B80;A95−B81;A95−B82;A95−B83;A95−B84;A95−B85;A95−B86;A95−B87;A95−B88;A95−B89;A95−B90;A95−B91;A95−B92;A95−B93;A95−B94;A95−B95;A95−B96;A95−B97;A95−B98;A95−B99;A95−B100;A95−B101;A95−B102;A95−B103;A95−B104;A95−B105;A95−B106;A95−B107;A95−B108;A95−B109;A95−B110;A95−B111;A95−B112;A95−B113;
A96−B1;A96−B2;A96−B3;A96−B4;A96−B5;A96−B6;A96−B7;A96−B8;A96−B9;A96−B10;A96−B11;A96−B12;A96−B13;A96−B14;A96−B15;A96−B16;A96−B17;A96−B18;A96−B19;A96−B20;A96−B21;A96−B22;A96−B23;A96−B24;A96−B25;A96−B26;A96−B27;A96−B28;A96−B29;A96−B30;A96−B31;A96−B32;A96−B33;A96−B34;A96−B35;A96−B36;A96−B37;A96−B38;A96−B39;A96−B40;A96−B41;A96−B42;A96−B43;A96−B44;A96−B45;A96−B46;A96−B47;A96−B48;A96−B49;A96−B50;A96−B51;A96−B52;A96−B53;A96−B54;A96−B55;A96−B56;A96−B57;A96−B58;A96−B59;A96−B60;A96−B61;A96−B62;A96−B63;A96−B64;A96−B65;A96−B66;A96−B67;A96−B68;A96−B69;A96−B70;A96−B71;A96−B72;A96−B73;A96−B74;A96−B75;A96−B76;A96−B77;A96−B78;A96−B79;A96−B80;A96−B81;A96−B82;A96−B83;A96−B84;A96−B85;A96−B86;A96−B87;A96−B88;A96−B89;A96−B90;A96−B91;A96−B92;A96−B93;A96−B94;A96−B95;A96−B96;A96−B97;A96−B98;A96−B99;A96−B100;A96−B101;A96−B102;A96−B103;A96−B104;A96−B105;A96−B106;A96−B107;A96−B108;A96−B109;A96−B110;A96−B111;A96−B112;A96−B113;
A97−B1;A97−B2;A97−B3;A97−B4;A97−B5;A97−B6;A97−B7;A97−B8;A97−B9;A97−B10;A97−B11;A97−B12;A97−B13;A97−B14;A97−B15;A97−B16;A97−B17;A97−B18;A97−B19;A97−B20;A97−B21;A97−B22;A97−B23;A97−B24;A97−B25;A97−B26;A97−B27;A97−B28;A97−B29;A97−B30;A97−B31;A97−B32;A97−B33;A97−B34;A97−B35;A97−B36;A97−B37;A97−B38;A97−B39;A97−B40;A97−B41;A97−B42;A97−B43;A97−B44;A97−B45;A97−B46;A97−B47;A97−B48;A97−B49;A97−B50;A97−B51;A97−B52;A97−B53;A97−B54;A97−B55;A97−B56;A97−B57;A97−B58;A97−B59;A97−B60;A97−B61;A97−B62;A97−B63;A97−B64;A97−B65;A97−B66;A97−B67;A97−B68;A97−B69;A97−B70;A97−B71;A97−B72;A97−B73;A97−B74;A97−B75;A97−B76;A97−B77;A97−B78;A97−B79;A97−B80;A97−B81;A97−B82;A97−B83;A97−B84;A97−B85;A97−B86;A97−B87;A97−B88;A97−B89;A97−B90;A97−B91;A97−B92;A97−B93;A97−B94;A97−B95;A97−B96;A97−B97;A97−B98;A97−B99;A97−B100;A97−B101;A97−B102;A97−B103;A97−B104;A97−B105;A97−B106;A97−B107;A97−B108;A97−B109;A97−B110;A97−B111;A97−B112;A97−B113;
A98−B1;A98−B2;A98−B3;A98−B4;A98−B5;A98−B6;A98−B7;A98−B8;A98−B9;A98−B10;A98−B11;A98−B12;A98−B13;A98−B14;A98−B15;A98−B16;A98−B17;A98−B18;A98−B19;A98−B20;A98−B21;A98−B22;A98−B23;A98−B24;A98−B25;A98−B26;A98−B27;A98−B28;A98−B29;A98−B30;A98−B31;A98−B32;A98−B33;A98−B34;A98−B35;A98−B36;A98−B37;A98−B38;A98−B39;A98−B40;A98−B41;A98−B42;A98−B43;A98−B44;A98−B45;A98−B46;A98−B47;A98−B48;A98−B49;A98−B50;A98−B51;A98−B52;A98−B53;A98−B54;A98−B55;A98−B56;A98−B57;A98−B58;A98−B59;A98−B60;A98−B61;A98−B62;A98−B63;A98−B64;A98−B65;A98−B66;A98−B67;A98−B68;A98−B69;A98−B70;A98−B71;A98−B72;A98−B73;A98−B74;A98−B75;A98−B76;A98−B77;A98−B78;A98−B79;A98−B80;A98−B81;A98−B82;A98−B83;A98−B84;A98−B85;A98−B86;A98−B87;A98−B88;A98−B89;A98−B90;A98−B91;A98−B92;A98−B93;A98−B94;A98−B95;A98−B96;A98−B97;A98−B98;A98−B99;A98−B100;A98−B101;A98−B102;A98−B103;A98−B104;A98−B105;A98−B106;A98−B107;A98−B108;A98−B109;A98−B110;A98−B111;A98−B112;A98−B113;
A99−B1;A99−B2;A99−B3;A99−B4;A99−B5;A99−B6;A99−B7;A99−B8;A99−B9;A99−B10;A99−B11;A99−B12;A99−B13;A99−B14;A99−B15;A99−B16;A99−B17;A99−B18;A99−B19;A99−B20;A99−B21;A99−B22;A99−B23;A99−B24;A99−B25;A99−B26;A99−B27;A99−B28;A99−B29;A99−B30;A99−B31;A99−B32;A99−B33;A99−B34;A99−B35;A99−B36;A99−B37;A99−B38;A99−B39;A99−B40;A99−B41;A99−B42;A99−B43;A99−B44;A99−B45;A99−B46;A99−B47;A99−B48;A99−B49;A99−B50;A99−B51;A99−B52;A99−B53;A99−B54;A99−B55;A99−B56;A99−B57;A99−B58;A99−B59;A99−B60;A99−B61;A99−B62;A99−B63;A99−B64;A99−B65;A99−B66;A99−B67;A99−B68;A99−B69;A99−B70;A99−B71;A99−B72;A99−B73;A99−B74;A99−B75;A99−B76;A99−B77;A99−B78;A99−B79;A99−B80;A99−B81;A99−B82;A99−B83;A99−B84;A99−B85;A99−B86;A99−B87;A99−B88;A99−B89;A99−B90;A99−B91;A99−B92;A99−B93;A99−B94;A99−B95;A99−B96;A99−B97;A99−B98;A99−B99;A99−B100;A99−B101;A99−B102;A99−B103;A99−B104;A99−B105;A99−B106;A99−B107;A99−B108;A99−B109;A99−B110;A99−B111;A99−B112;A99−B113;
A100−B1;A100−B2;A100−B3;A100−B4;A100−B5;A100−B6;A100−B7;A100−B8;A100−B9;A100−B10;A100−B11;A100−B12;A100−B13;A100−B14;A100−B15;A100−B16;A100−B17;A100−B18;A100−B19;A100−B20;A100−B21;A100−B22;A100−B23;A100−B24;A100−B25;A100−B26;A100−B27;A100−B28;A100−B29;A100−B30;A100−B31;A100−B32;A100−B33;A100−B34;A100−B35;A100−B36;A100−B37;A100−B38;A100−B39;A100−B40;A100−B41;A100−B42;A100−B43;A100−B44;A100−B45;A100−B46;A100−B47;A100−B48;A100−B49;A100−B50;A100−B51;A100−B52;A100−B53;A100−B54;A100−B55;A100−B56;A100−B57;A100−B58;A100−B59;A100−B60;A100−B61;A100−B62;A100−B63;A100−B64;A100−B65;A100−B66;A100−B67;A100−B68;A100−B69;A100−B70;A100−B71;A100−B72;A100−B73;A100−B74;A100−B75;A100−B76;A100−B77;A100−B78;A100−B79;A100−B80;A100−B81;A100−B82;A100−B83;A100−B84;A100−B85;A100−B86;A100−B87;A100−B88;A100−B89;A100−B90;A100−B91;A100−B92;A100−B93;A100−B94;A100−B95;A100−B96;A100−B97;A100−B98;A100−B99;A100−B100;A100−B101;A100−B102;A100−B103;A100−B104;A100−B105;A100−B106;A100−B107;A100−B108;A100−B109;A100−B110;A100−B111;A100−B112;A100−B113;
A101−B1;A101−B2;A101−B3;A101−B4;A101−B5;A101−B6;A101−B7;A101−B8;A101−B9;A101−B10;A101−B11;A101−B12;A101−B13;A101−B14;A101−B15;A101−B16;A101−B17;A101−B18;A101−B19;A101−B20;A101−B21;A101−B22;A101−B23;A101−B24;A101−B25;A101−B26;A101−B27;A101−B28;A101−B29;A101−B30;A101−B31;A101−B32;A101−B33;A101−B34;A101−B35;A101−B36;A101−B37;A101−B38;A101−B39;A101−B40;A101−B41;A101−B42;A101−B43;A101−B44;A101−B45;A101−B46;A101−B47;A101−B48;A101−B49;A101−B50;A101−B51;A101−B52;A101−B53;A101−B54;A101−B55;A101−B56;A101−B57;A101−B58;A101−B59;A101−B60;A101−B61;A101−B62;A101−B63;A101−B64;A101−B65;A101−B66;A101−B67;A101−B68;A101−B69;A101−B70;A101−B71;A101−B72;A101−B73;A101−B74;A101−B75;A101−B76;A101−B77;A101−B78;A101−B79;A101−B80;A101−B81;A101−B82;A101−B83;A101−B84;A101−B85;A101−B86;A101−B87;A101−B88;A101−B89;A101−B90;A101−B91;A101−B92;A101−B93;A101−B94;A101−B95;A101−B96;A101−B97;A101−B98;A101−B99;A101−B100;A101−B101;A101−B102;A101−B103;A101−B104;A101−B105;A101−B106;A101−B107;A101−B108;A101−B109;A101−B110;A101−B111;A101−B112;A101−B113;
A102−B1;A102−B2;A102−B3;A102−B4;A102−B5;A102−B6;A102−B7;A102−B8;A102−B9;A102−B10;A102−B11;A102−B12;A102−B13;A102−B14;A102−B15;A102−B16;A102−B17;A102−B18;A102−B19;A102−B20;A102−B21;A102−B22;A102−B23;A102−B24;A102−B25;A102−B26;A102−B27;A102−B28;A102−B29;A102−B30;A102−B31;A102−B32;A102−B33;A102−B34;A102−B35;A102−B36;A102−B37;A102−B38;A102−B39;A102−B40;A102−B41;A102−B42;A102−B43;A102−B44;A102−B45;A102−B46;A102−B47;A102−B48;A102−B49;A102−B50;A102−B51;A102−B52;A102−B53;A102−B54;A102−B55;A102−B56;A102−B57;A102−B58;A102−B59;A102−B60;A102−B61;A102−B62;A102−B63;A102−B64;A102−B65;A102−B66;A102−B67;A102−B68;A102−B69;A102−B70;A102−B71;A102−B72;A102−B73;A102−B74;A102−B75;A102−B76;A102−B77;A102−B78;A102−B79;A102−B80;A102−B81;A102−B82;A102−B83;A102−B84;A102−B85;A102−B86;A102−B87;A102−B88;A102−B89;A102−B90;A102−B91;A102−B92;A102−B93;A102−B94;A102−B95;A102−B96;A102−B97;A102−B98;A102−B99;A102−B100;A102−B101;A102−B102;A102−B103;A102−B104;A102−B105;A102−B106;A102−B107;A102−B108;A102−B109;A102−B110;A102−B111;A102−B112;A102−B113;
A103−B1;A103−B2;A103−B3;A103−B4;A103−B5;A103−B6;A103−B7;A103−B8;A103−B9;A103−B10;A103−B11;A103−B12;A103−B13;A103−B14;A103−B15;A103−B16;A103−B17;A103−B18;A103−B19;A103−B20;A103−B21;A103−B22;A103−B23;A103−B24;A103−B25;A103−B26;A103−B27;A103−B28;A103−B29;A103−B30;A103−B31;A103−B32;A103−B33;A103−B34;A103−B35;A103−B36;A103−B37;A103−B38;A103−B39;A103−B40;A103−B41;A103−B42;A103−B43;A103−B44;A103−B45;A103−B46;A103−B47;A103−B48;A103−B49;A103−B50;A103−B51;A103−B52;A103−B53;A103−B54;A103−B55;A103−B56;A103−B57;A103−B58;A103−B59;A103−B60;A103−B61;A103−B62;A103−B63;A103−B64;A103−B65;A103−B66;A103−B67;A103−B68;A103−B69;A103−B70;A103−B71;A103−B72;A103−B73;A103−B74;A103−B75;A103−B76;A103−B77;A103−B78;A103−B79;A103−B80;A103−B81;A103−B82;A103−B83;A103−B84;A103−B85;A103−B86;A103−B87;A103−B88;A103−B89;A103−B90;A103−B91;A103−B92;A103−B93;A103−B94;A103−B95;A103−B96;A103−B97;A103−B98;A103−B99;A103−B100;A103−B101;A103−B102;A103−B103;A103−B104;A103−B105;A103−B106;A103−B107;A103−B108;A103−B109;A103−B110;A103−B111;A103−B112;A103−B113;
A104−B1;A104−B2;A104−B3;A104−B4;A104−B5;A104−B6;A104−B7;A104−B8;A104−B9;A104−B10;A104−B11;A104−B12;A104−B13;A104−B14;A104−B15;A104−B16;A104−B17;A104−B18;A104−B19;A104−B20;A104−B21;A104−B22;A104−B23;A104−B24;A104−B25;A104−B26;A104−B27;A104−B28;A104−B29;A104−B30;A104−B31;A104−B32;A104−B33;A104−B34;A104−B35;A104−B36;A104−B37;A104−B38;A104−B39;A104−B40;A104−B41;A104−B42;A104−B43;A104−B44;A104−B45;A104−B46;A104−B47;A104−B48;A104−B49;A104−B50;A104−B51;A104−B52;A104−B53;A104−B54;A104−B55;A104−B56;A104−B57;A104−B58;A104−B59;A104−B60;A104−B61;A104−B62;A104−B63;A104−B64;A104−B65;A104−B66;A104−B67;A104−B68;A104−B69;A104−B70;A104−B71;A104−B72;A104−B73;A104−B74;A104−B75;A104−B76;A104−B77;A104−B78;A104−B79;A104−B80;A104−B81;A104−B82;A104−B83;A104−B84;A104−B85;A104−B86;A104−B87;A104−B88;A104−B89;A104−B90;A104−B91;A104−B92;A104−B93;A104−B94;A104−B95;A104−B96;A104−B97;A104−B98;A104−B99;A104−B100;A104−B101;A104−B102;A104−B103;A104−B104;A104−B105;A104−B106;A104−B107;A104−B108;A104−B109;A104−B110;A104−B111;A104−B112;A104−B113;
A105−B1;A105−B2;A105−B3;A105−B4;A105−B5;A105−B6;A105−B7;A105−B8;A105−B9;A105−B10;A105−B11;A105−B12;A105−B13;A105−B14;A105−B15;A105−B16;A105−B17;A105−B18;A105−B19;A105−B20;A105−B21;A105−B22;A105−B23;A105−B24;A105−B25;A105−B26;A105−B27;A105−B28;A105−B29;A105−B30;A105−B31;A105−B32;A105−B33;A105−B34;A105−B35;A105−B36;A105−B37;A105−B38;A105−B39;A105−B40;A105−B41;A105−B42;A105−B43;A105−B44;A105−B45;A105−B46;A105−B47;A105−B48;A105−B49;A105−B50;A105−B51;A105−B52;A105−B53;A105−B54;A105−B55;A105−B56;A105−B57;A105−B58;A105−B59;A105−B60;A105−B61;A105−B62;A105−B63;A105−B64;A105−B65;A105−B66;A105−B67;A105−B68;A105−B69;A105−B70;A105−B71;A105−B72;A105−B73;A105−B74;A105−B75;A105−B76;A105−B77;A105−B78;A105−B79;A105−B80;A105−B81;A105−B82;A105−B83;A105−B84;A105−B85;A105−B86;A105−B87;A105−B88;A105−B89;A105−B90;A105−B91;A105−B92;A105−B93;A105−B94;A105−B95;A105−B96;A105−B97;A105−B98;A105−B99;A105−B100;A105−B101;A105−B102;A105−B103;A105−B104;A105−B105;A105−B106;A105−B107;A105−B108;A105−B109;A105−B110;A105−B111;A105−B112;A105−B113;
A106−B1;A106−B2;A106−B3;A106−B4;A106−B5;A106−B6;A106−B7;A106−B8;A106−B9;A106−B10;A106−B11;A106−B12;A106−B13;A106−B14;A106−B15;A106−B16;A106−B17;A106−B18;A106−B19;A106−B20;A106−B21;A106−B22;A106−B23;A106−B24;A106−B25;A106−B26;A106−B27;A106−B28;A106−B29;A106−B30;A106−B31;A106−B32;A106−B33;A106−B34;A106−B35;A106−B36;A106−B37;A106−B38;A106−B39;A106−B40;A106−B41;A106−B42;A106−B43;A106−B44;A106−B45;A106−B46;A106−B47;A106−B48;A106−B49;A106−B50;A106−B51;A106−B52;A106−B53;A106−B54;A106−B55;A106−B56;A106−B57;A106−B58;A106−B59;A106−B60;A106−B61;A106−B62;A106−B63;A106−B64;A106−B65;A106−B66;A106−B67;A106−B68;A106−B69;A106−B70;A106−B71;A106−B72;A106−B73;A106−B74;A106−B75;A106−B76;A106−B77;A106−B78;A106−B79;A106−B80;A106−B81;A106−B82;A106−B83;A106−B84;A106−B85;A106−B86;A106−B87;A106−B88;A106−B89;A106−B90;A106−B91;A106−B92;A106−B93;A106−B94;A106−B95;A106−B96;A106−B97;A106−B98;A106−B99;A106−B100;A106−B101;A106−B102;A106−B103;A106−B104;A106−B105;A106−B106;A106−B107;A106−B108;A106−B109;A106−B110;A106−B111;A106−B112;A106−B113;
A107−B1;A107−B2;A107−B3;A107−B4;A107−B5;A107−B6;A107−B7;A107−B8;A107−B9;A107−B10;A107−B11;A107−B12;A107−B13;A107−B14;A107−B15;A107−B16;A107−B17;A107−B18;A107−B19;A107−B20;A107−B21;A107−B22;A107−B23;A107−B24;A107−B25;A107−B26;A107−B27;A107−B28;A107−B29;A107−B30;A107−B31;A107−B32;A107−B33;A107−B34;A107−B35;A107−B36;A107−B37;A107−B38;A107−B39;A107−B40;A107−B41;A107−B42;A107−B43;A107−B44;A107−B45;A107−B46;A107−B47;A107−B48;A107−B49;A107−B50;A107−B51;A107−B52;A107−B53;A107−B54;A107−B55;A107−B56;A107−B57;A107−B58;A107−B59;A107−B60;A107−B61;A107−B62;A107−B63;A107−B64;A107−B65;A107−B66;A107−B67;A107−B68;A107−B69;A107−B70;A107−B71;A107−B72;A107−B73;A107−B74;A107−B75;A107−B76;A107−B77;A107−B78;A107−B79;A107−B80;A107−B81;A107−B82;A107−B83;A107−B84;A107−B85;A107−B86;A107−B87;A107−B88;A107−B89;A107−B90;A107−B91;A107−B92;A107−B93;A107−B94;A107−B95;A107−B96;A107−B97;A107−B98;A107−B99;A107−B100;A107−B101;A107−B102;A107−B103;A107−B104;A107−B105;A107−B106;A107−B107;A107−B108;A107−B109;A107−B110;A107−B111;A107−B112;A107−B113;
A108−B1;A108−B2;A108−B3;A108−B4;A108−B5;A108−B6;A108−B7;A108−B8;A108−B9;A108−B10;A108−B11;A108−B12;A108−B13;A108−B14;A108−B15;A108−B16;A108−B17;A108−B18;A108−B19;A108−B20;A108−B21;A108−B22;A108−B23;A108−B24;A108−B25;A108−B26;A108−B27;A108−B28;A108−B29;A108−B30;A108−B31;A108−B32;A108−B33;A108−B34;A108−B35;A108−B36;A108−B37;A108−B38;A108−B39;A108−B40;A108−B41;A108−B42;A108−B43;A108−B44;A108−B45;A108−B46;A108−B47;A108−B48;A108−B49;A108−B50;A108−B51;A108−B52;A108−B53;A108−B54;A108−B55;A108−B56;A108−B57;A108−B58;A108−B59;A108−B60;A108−B61;A108−B62;A108−B63;A108−B64;A108−B65;A108−B66;A108−B67;A108−B68;A108−B69;A108−B70;A108−B71;A108−B72;A108−B73;A108−B74;A108−B75;A108−B76;A108−B77;A108−B78;A108−B79;A108−B80;A108−B81;A108−B82;A108−B83;A108−B84;A108−B85;A108−B86;A108−B87;A108−B88;A108−B89;A108−B90;A108−B91;A108−B92;A108−B93;A108−B94;A108−B95;A108−B96;A108−B97;A108−B98;A108−B99;A108−B100;A108−B101;A108−B102;A108−B103;A108−B104;A108−B105;A108−B106;A108−B107;A108−B108;A108−B109;A108−B110;A108−B111;A108−B112;A108−B113;
A109−B1;A109−B2;A109−B3;A109−B4;A109−B5;A109−B6;A109−B7;A109−B8;A109−B9;A109−B10;A109−B11;A109−B12;A109−B13;A109−B14;A109−B15;A109−B16;A109−B17;A109−B18;A109−B19;A109−B20;A109−B21;A109−B22;A109−B23;A109−B24;A109−B25;A109−B26;A109−B27;A109−B28;A109−B29;A109−B30;A109−B31;A109−B32;A109−B33;A109−B34;A109−B35;A109−B36;A109−B37;A109−B38;A109−B39;A109−B40;A109−B41;A109−B42;A109−B43;A109−B44;A109−B45;A109−B46;A109−B47;A109−B48;A109−B49;A109−B50;A109−B51;A109−B52;A109−B53;A109−B54;A109−B55;A109−B56;A109−B57;A109−B58;A109−B59;A109−B60;A109−B61;A109−B62;A109−B63;A109−B64;A109−B65;A109−B66;A109−B67;A109−B68;A109−B69;A109−B70;A109−B71;A109−B72;A109−B73;A109−B74;A109−B75;A109−B76;A109−B77;A109−B78;A109−B79;A109−B80;A109−B81;A109−B82;A109−B83;A109−B84;A109−B85;A109−B86;A109−B87;A109−B88;A109−B89;A109−B90;A109−B91;A109−B92;A109−B93;A109−B94;A109−B95;A109−B96;A109−B97;A109−B98;A109−B99;A109−B100;A109−B101;A109−B102;A109−B103;A109−B104;A109−B105;A109−B106;A109−B107;A109−B108;A109−B109;A109−B110;A109−B111;A109−B112;A109−B113;
A110−B1;A110−B2;A110−B3;A110−B4;A110−B5;A110−B6;A110−B7;A110−B8;A110−B9;A110−B10;A110−B11;A110−B12;A110−B13;A110−B14;A110−B15;A110−B16;A110−B17;A110−B18;A110−B19;A110−B20;A110−B21;A110−B22;A110−B23;A110−B24;A110−B25;A110−B26;A110−B27;A110−B28;A110−B29;A110−B30;A110−B31;A110−B32;A110−B33;A110−B34;A110−B35;A110−B36;A110−B37;A110−B38;A110−B39;A110−B40;A110−B41;A110−B42;A110−B43;A110−B44;A110−B45;A110−B46;A110−B47;A110−B48;A110−B49;A110−B50;A110−B51;A110−B52;A110−B53;A110−B54;A110−B55;A110−B56;A110−B57;A110−B58;A110−B59;A110−B60;A110−B61;A110−B62;A110−B63;A110−B64;A110−B65;A110−B66;A110−B67;A110−B68;A110−B69;A110−B70;A110−B71;A110−B72;A110−B73;A110−B74;A110−B75;A110−B76;A110−B77;A110−B78;A110−B79;A110−B80;A110−B81;A110−B82;A110−B83;A110−B84;A110−B85;A110−B86;A110−B87;A110−B88;A110−B89;A110−B90;A110−B91;A110−B92;A110−B93;A110−B94;A110−B95;A110−B96;A110−B97;A110−B98;A110−B99;A110−B100;A110−B101;A110−B102;A110−B103;A110−B104;A110−B105;A110−B106;A110−B107;A110−B108;A110−B109;A110−B110;A110−B111;A110−B112;A110−B113;
A111−B1;A111−B2;A111−B3;A111−B4;A111−B5;A111−B6;A111−B7;A111−B8;A111−B9;A111−B10;A111−B11;A111−B12;A111−B13;A111−B14;A111−B15;A111−B16;A111−B17;A111−B18;A111−B19;A111−B20;A111−B21;A111−B22;A111−B23;A111−B24;A111−B25;A111−B26;A111−B27;A111−B28;A111−B29;A111−B30;A111−B31;A111−B32;A111−B33;A111−B34;A111−B35;A111−B36;A111−B37;A111−B38;A111−B39;A111−B40;A111−B41;A111−B42;A111−B43;A111−B44;A111−B45;A111−B46;A111−B47;A111−B48;A111−B49;A111−B50;A111−B51;A111−B52;A111−B53;A111−B54;A111−B55;A111−B56;A111−B57;A111−B58;A111−B59;A111−B60;A111−B61;A111−B62;A111−B63;A111−B64;A111−B65;A111−B66;A111−B67;A111−B68;A111−B69;A111−B70;A111−B71;A111−B72;A111−B73;A111−B74;A111−B75;A111−B76;A111−B77;A111−B78;A111−B79;A111−B80;A111−B81;A111−B82;A111−B83;A111−B84;A111−B85;A111−B86;A111−B87;A111−B88;A111−B89;A111−B90;A111−B91;A111−B92;A111−B93;A111−B94;A111−B95;A111−B96;A111−B97;A111−B98;A111−B99;A111−B100;A111−B101;A111−B102;A111−B103;A111−B104;A111−B105;A111−B106;A111−B107;A111−B108;A111−B109;A111−B110;A111−B111;A111−B112;A111−B113;
A112−B1;A112−B2;A112−B3;A112−B4;A112−B5;A112−B6;A112−B7;A112−B8;A112−B9;A112−B10;A112−B11;A112−B12;A112−B13;A112−B14;A112−B15;A112−B16;A112−B17;A112−B18;A112−B19;A112−B20;A112−B21;A112−B22;A112−B23;A112−B24;A112−B25;A112−B26;A112−B27;A112−B28;A112−B29;A112−B30;A112−B31;A112−B32;A112−B33;A112−B34;A112−B35;A112−B36;A112−B37;A112−B38;A112−B39;A112−B40;A112−B41;A112−B42;A112−B43;A112−B44;A112−B45;A112−B46;A112−B47;A112−B48;A112−B49;A112−B50;A112−B51;A112−B52;A112−B53;A112−B54;A112−B55;A112−B56;A112−B57;A112−B58;A112−B59;A112−B60;A112−B61;A112−B62;A112−B63;A112−B64;A112−B65;A112−B66;A112−B67;A112−B68;A112−B69;A112−B70;A112−B71;A112−B72;A112−B73;A112−B74;A112−B75;A112−B76;A112−B77;A112−B78;A112−B79;A112−B80;A112−B81;A112−B82;A112−B83;A112−B84;A112−B85;A112−B86;A112−B87;A112−B88;A112−B89;A112−B90;A112−B91;A112−B92;A112−B93;A112−B94;A112−B95;A112−B96;A112−B97;A112−B98;A112−B99;A112−B100;A112−B101;A112−B102;A112−B103;A112−B104;A112−B105;A112−B106;A112−B107;A112−B108;A112−B109;A112−B110;A112−B111;A112−B112;A112−B113;
A113−B1;A113−B2;A113−B3;A113−B4;A113−B5;A113−B6;A113−B7;A113−B8;A113−B9;A113−B10;A113−B11;A113−B12;A113−B13;A113−B14;A113−B15;A113−B16;A113−B17;A113−B18;A113−B19;A113−B20;A113−B21;A113−B22;A113−B23;A113−B24;A113−B25;A113−B26;A113−B27;A113−B28;A113−B29;A113−B30;A113−B31;A113−B32;A113−B33;A113−B34;A113−B35;A113−B36;A113−B37;A113−B38;A113−B39;A113−B40;A113−B41;A113−B42;A113−B43;A113−B44;A113−B45;A113−B46;A113−B47;A113−B48;A113−B49;A113−B50;A113−B51;A113−B52;A113−B53;A113−B54;A113−B55;A113−B56;A113−B57;A113−B58;A113−B59;A113−B60;A113−B61;A113−B62;A113−B63;A113−B64;A113−B65;A113−B66;A113−B67;A113−B68;A113−B69;A113−B70;A113−B71;A113−B72;A113−B73;A113−B74;A113−B75;A113−B76;A113−B77;A113−B78;A113−B79;A113−B80;A113−B81;A113−B82;A113−B83;A113−B84;A113−B85;A113−B86;A113−B87;A113−B88;A113−B89;A113−B90;A113−B91;A113−B92;A113−B93;A113−B94;A113−B95;A113−B96;A113−B97;A113−B98;A113−B99;A113−B100;A113−B101;A113−B102;A113−B103;A113−B104;A113−B105;A113−B106;A113−B107;A113−B108;A113−B109;A113−B110;A113−B111;A113−B112;A113−B113;
A114−B1;A114−B2;A114−B3;A114−B4;A114−B5;A114−B6;A114−B7;A114−B8;A114−B9;A114−B10;A114−B11;A114−B12;A114−B13;A114−B14;A114−B15;A114−B16;A114−B17;A114−B18;A114−B19;A114−B20;A114−B21;A114−B22;A114−B23;A114−B24;A114−B25;A114−B26;A114−B27;A114−B28;A114−B29;A114−B30;A114−B31;A114−B32;A114−B33;A114−B34;A114−B35;A114−B36;A114−B37;A114−B38;A114−B39;A114−B40;A114−B41;A114−B42;A114−B43;A114−B44;A114−B45;A114−B46;A114−B47;A114−B48;A114−B49;A114−B50;A114−B51;A114−B52;A114−B53;A114−B54;A114−B55;A114−B56;A114−B57;A114−B58;A114−B59;A114−B60;A114−B61;A114−B62;A114−B63;A114−B64;A114−B65;A114−B66;A114−B67;A114−B68;A114−B69;A114−B70;A114−B71;A114−B72;A114−B73;A114−B74;A114−B75;A114−B76;A114−B77;A114−B78;A114−B79;A114−B80;A114−B81;A114−B82;A114−B83;A114−B84;A114−B85;A114−B86;A114−B87;A114−B88;A114−B89;A114−B90;A114−B91;A114−B92;A114−B93;A114−B94;A114−B95;A114−B96;A114−B97;A114−B98;A114−B99;A114−B100;A114−B101;A114−B102;A114−B103;A114−B104;A114−B105;A114−B106;A114−B107;A114−B108;A114−B109;A114−B110;A114−B111;A114−B112;A114−B113;
A115−B1;A115−B2;A115−B3;A115−B4;A115−B5;A115−B6;A115−B7;A115−B8;A115−B9;A115−B10;A115−B11;A115−B12;A115−B13;A115−B14;A115−B15;A115−B16;A115−B17;A115−B18;A115−B19;A115−B20;A115−B21;A115−B22;A115−B23;A115−B24;A115−B25;A115−B26;A115−B27;A115−B28;A115−B29;A115−B30;A115−B31;A115−B32;A115−B33;A115−B34;A115−B35;A115−B36;A115−B37;A115−B38;A115−B39;A115−B40;A115−B41;A115−B42;A115−B43;A115−B44;A115−B45;A115−B46;A115−B47;A115−B48;A115−B49;A115−B50;A115−B51;A115−B52;A115−B53;A115−B54;A115−B55;A115−B56;A115−B57;A115−B58;A115−B59;A115−B60;A115−B61;A115−B62;A115−B63;A115−B64;A115−B65;A115−B66;A115−B67;A115−B68;A115−B69;A115−B70;A115−B71;A115−B72;A115−B73;A115−B74;A115−B75;A115−B76;A115−B77;A115−B78;A115−B79;A115−B80;A115−B81;A115−B82;A115−B83;A115−B84;A115−B85;A115−B86;A115−B87;A115−B88;A115−B89;A115−B90;A115−B91;A115−B92;A115−B93;A115−B94;A115−B95;A115−B96;A115−B97;A115−B98;A115−B99;A115−B100;A115−B101;A115−B102;A115−B103;A115−B104;A115−B105;A115−B106;A115−B107;A115−B108;A115−B109;A115−B110;A115−B111;A115−B112;A115−B113;
A116−B1;A116−B2;A116−B3;A116−B4;A116−B5;A116−B6;A116−B7;A116−B8;A116−B9;A116−B10;A116−B11;A116−B12;A116−B13;A116−B14;A116−B15;A116−B16;A116−B17;A116−B18;A116−B19;A116−B20;A116−B21;A116−B22;A116−B23;A116−B24;A116−B25;A116−B26;A116−B27;A116−B28;A116−B29;A116−B30;A116−B31;A116−B32;A116−B33;A116−B34;A116−B35;A116−B36;A116−B37;A116−B38;A116−B39;A116−B40;A116−B41;A116−B42;A116−B43;A116−B44;A116−B45;A116−B46;A116−B47;A116−B48;A116−B49;A116−B50;A116−B51;A116−B52;A116−B53;A116−B54;A116−B55;A116−B56;A116−B57;A116−B58;A116−B59;A116−B60;A116−B61;A116−B62;A116−B63;A116−B64;A116−B65;A116−B66;A116−B67;A116−B68;A116−B69;A116−B70;A116−B71;A116−B72;A116−B73;A116−B74;A116−B75;A116−B76;A116−B77;A116−B78;A116−B79;A116−B80;A116−B81;A116−B82;A116−B83;A116−B84;A116−B85;A116−B86;A116−B87;A116−B88;A116−B89;A116−B90;A116−B91;A116−B92;A116−B93;A116−B94;A116−B95;A116−B96;A116−B97;A116−B98;A116−B99;A116−B100;A116−B101;A116−B102;A116−B103;A116−B104;A116−B105;A116−B106;A116−B107;A116−B108;A116−B109;A116−B110;A116−B111;A116−B112;A116−B113;
A117−B1;A117−B2;A117−B3;A117−B4;A117−B5;A117−B6;A117−B7;A117−B8;A117−B9;A117−B10;A117−B11;A117−B12;A117−B13;A117−B14;A117−B15;A117−B16;A117−B17;A117−B18;A117−B19;A117−B20;A117−B21;A117−B22;A117−B23;A117−B24;A117−B25;A117−B26;A117−B27;A117−B28;A117−B29;A117−B30;A117−B31;A117−B32;A117−B33;A117−B34;A117−B35;A117−B36;A117−B37;A117−B38;A117−B39;A117−B40;A117−B41;A117−B42;A117−B43;A117−B44;A117−B45;A117−B46;A117−B47;A117−B48;A117−B49;A117−B50;A117−B51;A117−B52;A117−B53;A117−B54;A117−B55;A117−B56;A117−B57;A117−B58;A117−B59;A117−B60;A117−B61;A117−B62;A117−B63;A117−B64;A117−B65;A117−B66;A117−B67;A117−B68;A117−B69;A117−B70;A117−B71;A117−B72;A117−B73;A117−B74;A117−B75;A117−B76;A117−B77;A117−B78;A117−B79;A117−B80;A117−B81;A117−B82;A117−B83;A117−B84;A117−B85;A117−B86;A117−B87;A117−B88;A117−B89;A117−B90;A117−B91;A117−B92;A117−B93;A117−B94;A117−B95;A117−B96;A117−B97;A117−B98;A117−B99;A117−B100;A117−B101;A117−B102;A117−B103;A117−B104;A117−B105;A117−B106;A117−B107;A117−B108;A117−B109;A117−B110;A117−B111;A117−B112;A117−B113;
A118−B1;A118−B2;A118−B3;A118−B4;A118−B5;A118−B6;A118−B7;A118−B8;A118−B9;A118−B10;A118−B11;A118−B12;A118−B13;A118−B14;A118−B15;A118−B16;A118−B17;A118−B18;A118−B19;A118−B20;A118−B21;A118−B22;A118−B23;A118−B24;A118−B25;A118−B26;A118−B27;A118−B28;A118−B29;A118−B30;A118−B31;A118−B32;A118−B33;A118−B34;A118−B35;A118−B36;A118−B37;A118−B38;A118−B39;A118−B40;A118−B41;A118−B42;A118−B43;A118−B44;A118−B45;A118−B46;A118−B47;A118−B48;A118−B49;A118−B50;A118−B51;A118−B52;A118−B53;A118−B54;A118−B55;A118−B56;A118−B57;A118−B58;A118−B59;A118−B60;A118−B61;A118−B62;A118−B63;A118−B64;A118−B65;A118−B66;A118−B67;A118−B68;A118−B69;A118−B70;A118−B71;A118−B72;A118−B73;A118−B74;A118−B75;A118−B76;A118−B77;A118−B78;A118−B79;A118−B80;A118−B81;A118−B82;A118−B83;A118−B84;A118−B85;A118−B86;A118−B87;A118−B88;A118−B89;A118−B90;A118−B91;A118−B92;A118−B93;A118−B94;A118−B95;A118−B96;A118−B97;A118−B98;A118−B99;A118−B100;A118−B101;A118−B102;A118−B103;A118−B104;A118−B105;A118−B106;A118−B107;A118−B108;A118−B109;A118−B110;A118−B111;A118−B112;A118−B113;
A119−B1;A119−B2;A119−B3;A119−B4;A119−B5;A119−B6;A119−B7;A119−B8;A119−B9;A119−B10;A119−B11;A119−B12;A119−B13;A119−B14;A119−B15;A119−B16;A119−B17;A119−B18;A119−B19;A119−B20;A119−B21;A119−B22;A119−B23;A119−B24;A119−B25;A119−B26;A119−B27;A119−B28;A119−B29;A119−B30;A119−B31;A119−B32;A119−B33;A119−B34;A119−B35;A119−B36;A119−B37;A119−B38;A119−B39;A119−B40;A119−B41;A119−B42;A119−B43;A119−B44;A119−B45;A119−B46;A119−B47;A119−B48;A119−B49;A119−B50;A119−B51;A119−B52;A119−B53;A119−B54;A119−B55;A119−B56;A119−B57;A119−B58;A119−B59;A119−B60;A119−B61;A119−B62;A119−B63;A119−B64;A119−B65;A119−B66;A119−B67;A119−B68;A119−B69;A119−B70;A119−B71;A119−B72;A119−B73;A119−B74;A119−B75;A119−B76;A119−B77;A119−B78;A119−B79;A119−B80;A119−B81;A119−B82;A119−B83;A119−B84;A119−B85;A119−B86;A119−B87;A119−B88;A119−B89;A119−B90;A119−B91;A119−B92;A119−B93;A119−B94;A119−B95;A119−B96;A119−B97;A119−B98;A119−B99;A119−B100;A119−B101;A119−B102;A119−B103;A119−B104;A119−B105;A119−B106;A119−B107;A119−B108;A119−B109;A119−B110;A119−B111;A119−B112;A119−B113;
A120−B1;A120−B2;A120−B3;A120−B4;A120−B5;A120−B6;A120−B7;A120−B8;A120−B9;A120−B10;A120−B11;A120−B12;A120−B13;A120−B14;A120−B15;A120−B16;A120−B17;A120−B18;A120−B19;A120−B20;A120−B21;A120−B22;A120−B23;A120−B24;A120−B25;A120−B26;A120−B27;A120−B28;A120−B29;A120−B30;A120−B31;A120−B32;A120−B33;A120−B34;A120−B35;A120−B36;A120−B37;A120−B38;A120−B39;A120−B40;A120−B41;A120−B42;A120−B43;A120−B44;A120−B45;A120−B46;A120−B47;A120−B48;A120−B49;A120−B50;A120−B51;A120−B52;A120−B53;A120−B54;A120−B55;A120−B56;A120−B57;A120−B58;A120−B59;A120−B60;A120−B61;A120−B62;A120−B63;A120−B64;A120−B65;A120−B66;A120−B67;A120−B68;A120−B69;A120−B70;A120−B71;A120−B72;A120−B73;A120−B74;A120−B75;A120−B76;A120−B77;A120−B78;A120−B79;A120−B80;A120−B81;A120−B82;A120−B83;A120−B84;A120−B85;A120−B86;A120−B87;A120−B88;A120−B89;A120−B90;A120−B91;A120−B92;A120−B93;A120−B94;A120−B95;A120−B96;A120−B97;A120−B98;A120−B99;A120−B100;A120−B101;A120−B102;A120−B103;A120−B104;A120−B105;A120−B106;A120−B107;A120−B108;A120−B109;A120−B110;A120−B111;A120−B112;A120−B113;
A121−B1;A121−B2;A121−B3;A121−B4;A121−B5;A121−B6;A121−B7;A121−B8;A121−B9;A121−B10;A121−B11;A121−B12;A121−B13;A121−B14;A121−B15;A121−B16;A121−B17;A121−B18;A121−B19;A121−B20;A121−B21;A121−B22;A121−B23;A121−B24;A121−B25;A121−B26;A121−B27;A121−B28;A121−B29;A121−B30;A121−B31;A121−B32;A121−B33;A121−B34;A121−B35;A121−B36;A121−B37;A121−B38;A121−B39;A121−B40;A121−B41;A121−B42;A121−B43;A121−B44;A121−B45;A121−B46;A121−B47;A121−B48;A121−B49;A121−B50;A121−B51;A121−B52;A121−B53;A121−B54;A121−B55;A121−B56;A121−B57;A121−B58;A121−B59;A121−B60;A121−B61;A121−B62;A121−B63;A121−B64;A121−B65;A121−B66;A121−B67;A121−B68;A121−B69;A121−B70;A121−B71;A121−B72;A121−B73;A121−B74;A121−B75;A121−B76;A121−B77;A121−B78;A121−B79;A121−B80;A121−B81;A121−B82;A121−B83;A121−B84;A121−B85;A121−B86;A121−B87;A121−B88;A121−B89;A121−B90;A121−B91;A121−B92;A121−B93;A121−B94;A121−B95;A121−B96;A121−B97;A121−B98;A121−B99;A121−B100;A121−B101;A121−B102;A121−B103;A121−B104;A121−B105;A121−B106;A121−B107;A121−B108;A121−B109;A121−B110;A121−B111;A121−B112;A121−B113;
A122−B1;A122−B2;A122−B3;A122−B4;A122−B5;A122−B6;A122−B7;A122−B8;A122−B9;A122−B10;A122−B11;A122−B12;A122−B13;A122−B14;A122−B15;A122−B16;A122−B17;A122−B18;A122−B19;A122−B20;A122−B21;A122−B22;A122−B23;A122−B24;A122−B25;A122−B26;A122−B27;A122−B28;A122−B29;A122−B30;A122−B31;A122−B32;A122−B33;A122−B34;A122−B35;A122−B36;A122−B37;A122−B38;A122−B39;A122−B40;A122−B41;A122−B42;A122−B43;A122−B44;A122−B45;A122−B46;A122−B47;A122−B48;A122−B49;A122−B50;A122−B51;A122−B52;A122−B53;A122−B54;A122−B55;A122−B56;A122−B57;A122−B58;A122−B59;A122−B60;A122−B61;A122−B62;A122−B63;A122−B64;A122−B65;A122−B66;A122−B67;A122−B68;A122−B69;A122−B70;A122−B71;A122−B72;A122−B73;A122−B74;A122−B75;A122−B76;A122−B77;A122−B78;A122−B79;A122−B80;A122−B81;A122−B82;A122−B83;A122−B84;A122−B85;A122−B86;A122−B87;A122−B88;A122−B89;A122−B90;A122−B91;A122−B92;A122−B93;A122−B94;A122−B95;A122−B96;A122−B97;A122−B98;A122−B99;A122−B100;A122−B101;A122−B102;A122−B103;A122−B104;A122−B105;A122−B106;A122−B107;A122−B108;A122−B109;A122−B110;A122−B111;A122−B112;A122−B113;
A123−B1;A123−B2;A123−B3;A123−B4;A123−B5;A123−B6;A123−B7;A123−B8;A123−B9;A123−B10;A123−B11;A123−B12;A123−B13;A123−B14;A123−B15;A123−B16;A123−B17;A123−B18;A123−B19;A123−B20;A123−B21;A123−B22;A123−B23;A123−B24;A123−B25;A123−B26;A123−B27;A123−B28;A123−B29;A123−B30;A123−B31;A123−B32;A123−B33;A123−B34;A123−B35;A123−B36;A123−B37;A123−B38;A123−B39;A123−B40;A123−B41;A123−B42;A123−B43;A123−B44;A123−B45;A123−B46;A123−B47;A123−B48;A123−B49;A123−B50;A123−B51;A123−B52;A123−B53;A123−B54;A123−B55;A123−B56;A123−B57;A123−B58;A123−B59;A123−B60;A123−B61;A123−B62;A123−B63;A123−B64;A123−B65;A123−B66;A123−B67;A123−B68;A123−B69;A123−B70;A123−B71;A123−B72;A123−B73;A123−B74;A123−B75;A123−B76;A123−B77;A123−B78;A123−B79;A123−B80;A123−B81;A123−B82;A123−B83;A123−B84;A123−B85;A123−B86;A123−B87;A123−B88;A123−B89;A123−B90;A123−B91;A123−B92;A123−B93;A123−B94;A123−B95;A123−B96;A123−B97;A123−B98;A123−B99;A123−B100;A123−B101;A123−B102;A123−B103;A123−B104;A123−B105;A123−B106;A123−B107;A123−B108;A123−B109;A123−B110;A123−B111;A123−B112;A123−B113;
A124−B1;A124−B2;A124−B3;A124−B4;A124−B5;A124−B6;A124−B7;A124−B8;A124−B9;A124−B10;A124−B11;A124−B12;A124−B13;A124−B14;A124−B15;A124−B16;A124−B17;A124−B18;A124−B19;A124−B20;A124−B21;A124−B22;A124−B23;A124−B24;A124−B25;A124−B26;A124−B27;A124−B28;A124−B29;A124−B30;A124−B31;A124−B32;A124−B33;A124−B34;A124−B35;A124−B36;A124−B37;A124−B38;A124−B39;A124−B40;A124−B41;A124−B42;A124−B43;A124−B44;A124−B45;A124−B46;A124−B47;A124−B48;A124−B49;A124−B50;A124−B51;A124−B52;A124−B53;A124−B54;A124−B55;A124−B56;A124−B57;A124−B58;A124−B59;A124−B60;A124−B61;A124−B62;A124−B63;A124−B64;A124−B65;A124−B66;A124−B67;A124−B68;A124−B69;A124−B70;A124−B71;A124−B72;A124−B73;A124−B74;A124−B75;A124−B76;A124−B77;A124−B78;A124−B79;A124−B80;A124−B81;A124−B82;A124−B83;A124−B84;A124−B85;A124−B86;A124−B87;A124−B88;A124−B89;A124−B90;A124−B91;A124−B92;A124−B93;A124−B94;A124−B95;A124−B96;A124−B97;A124−B98;A124−B99;A124−B100;A124−B101;A124−B102;A124−B103;A124−B104;A124−B105;A124−B106;A124−B107;A124−B108;A124−B109;A124−B110;A124−B111;A124−B112;A124−B113;
A125−B1;A125−B2;A125−B3;A125−B4;A125−B5;A125−B6;A125−B7;A125−B8;A125−B9;A125−B10;A125−B11;A125−B12;A125−B13;A125−B14;A125−B15;A125−B16;A125−B17;A125−B18;A125−B19;A125−B20;A125−B21;A125−B22;A125−B23;A125−B24;A125−B25;A125−B26;A125−B27;A125−B28;A125−B29;A125−B30;A125−B31;A125−B32;A125−B33;A125−B34;A125−B35;A125−B36;A125−B37;A125−B38;A125−B39;A125−B40;A125−B41;A125−B42;A125−B43;A125−B44;A125−B45;A125−B46;A125−B47;A125−B48;A125−B49;A125−B50;A125−B51;A125−B52;A125−B53;A125−B54;A125−B55;A125−B56;A125−B57;A125−B58;A125−B59;A125−B60;A125−B61;A125−B62;A125−B63;A125−B64;A125−B65;A125−B66;A125−B67;A125−B68;A125−B69;A125−B70;A125−B71;A125−B72;A125−B73;A125−B74;A125−B75;A125−B76;A125−B77;A125−B78;A125−B79;A125−B80;A125−B81;A125−B82;A125−B83;A125−B84;A125−B85;A125−B86;A125−B87;A125−B88;A125−B89;A125−B90;A125−B91;A125−B92;A125−B93;A125−B94;A125−B95;A125−B96;A125−B97;A125−B98;A125−B99;A125−B100;A125−B101;A125−B102;A125−B103;A125−B104;A125−B105;A125−B106;A125−B107;A125−B108;A125−B109;A125−B110;A125−B111;A125−B112;A125−B113;
A126−B1;A126−B2;A126−B3;A126−B4;A126−B5;A126−B6;A126−B7;A126−B8;A126−B9;A126−B10;A126−B11;A126−B12;A126−B13;A126−B14;A126−B15;A126−B16;A126−B17;A126−B18;A126−B19;A126−B20;A126−B21;A126−B22;A126−B23;A126−B24;A126−B25;A126−B26;A126−B27;A126−B28;A126−B29;A126−B30;A126−B31;A126−B32;A126−B33;A126−B34;A126−B35;A126−B36;A126−B37;A126−B38;A126−B39;A126−B40;A126−B41;A126−B42;A126−B43;A126−B44;A126−B45;A126−B46;A126−B47;A126−B48;A126−B49;A126−B50;A126−B51;A126−B52;A126−B53;A126−B54;A126−B55;A126−B56;A126−B57;A126−B58;A126−B59;A126−B60;A126−B61;A126−B62;A126−B63;A126−B64;A126−B65;A126−B66;A126−B67;A126−B68;A126−B69;A126−B70;A126−B71;A126−B72;A126−B73;A126−B74;A126−B75;A126−B76;A126−B77;A126−B78;A126−B79;A126−B80;A126−B81;A126−B82;A126−B83;A126−B84;A126−B85;A126−B86;A126−B87;A126−B88;A126−B89;A126−B90;A126−B91;A126−B92;A126−B93;A126−B94;A126−B95;A126−B96;A126−B97;A126−B98;A126−B99;A126−B100;A126−B101;A126−B102;A126−B103;A126−B104;A126−B105;A126−B106;A126−B107;A126−B108;A126−B109;A126−B110;A126−B111;A126−B112;A126−B113;
A127−B1;A127−B2;A127−B3;A127−B4;A127−B5;A127−B6;A127−B7;A127−B8;A127−B9;A127−B10;A127−B11;A127−B12;A127−B13;A127−B14;A127−B15;A127−B16;A127−B17;A127−B18;A127−B19;A127−B20;A127−B21;A127−B22;A127−B23;A127−B24;A127−B25;A127−B26;A127−B27;A127−B28;A127−B29;A127−B30;A127−B31;A127−B32;A127−B33;A127−B34;A127−B35;A127−B36;A127−B37;A127−B38;A127−B39;A127−B40;A127−B41;A127−B42;A127−B43;A127−B44;A127−B45;A127−B46;A127−B47;A127−B48;A127−B49;A127−B50;A127−B51;A127−B52;A127−B53;A127−B54;A127−B55;A127−B56;A127−B57;A127−B58;A127−B59;A127−B60;A127−B61;A127−B62;A127−B63;A127−B64;A127−B65;A127−B66;A127−B67;A127−B68;A127−B69;A127−B70;A127−B71;A127−B72;A127−B73;A127−B74;A127−B75;A127−B76;A127−B77;A127−B78;A127−B79;A127−B80;A127−B81;A127−B82;A127−B83;A127−B84;A127−B85;A127−B86;A127−B87;A127−B88;A127−B89;A127−B90;A127−B91;A127−B92;A127−B93;A127−B94;A127−B95;A127−B96;A127−B97;A127−B98;A127−B99;A127−B100;A127−B101;A127−B102;A127−B103;A127−B104;A127−B105;A127−B106;A127−B107;A127−B108;A127−B109;A127−B110;A127−B111;A127−B112;A127−B113;
A128−B1;A128−B2;A128−B3;A128−B4;A128−B5;A128−B6;A128−B7;A128−B8;A128−B9;A128−B10;A128−B11;A128−B12;A128−B13;A128−B14;A128−B15;A128−B16;A128−B17;A128−B18;A128−B19;A128−B20;A128−B21;A128−B22;A128−B23;A128−B24;A128−B25;A128−B26;A128−B27;A128−B28;A128−B29;A128−B30;A128−B31;A128−B32;A128−B33;A128−B34;A128−B35;A128−B36;A128−B37;A128−B38;A128−B39;A128−B40;A128−B41;A128−B42;A128−B43;A128−B44;A128−B45;A128−B46;A128−B47;A128−B48;A128−B49;A128−B50;A128−B51;A128−B52;A128−B53;A128−B54;A128−B55;A128−B56;A128−B57;A128−B58;A128−B59;A128−B60;A128−B61;A128−B62;A128−B63;A128−B64;A128−B65;A128−B66;A128−B67;A128−B68;A128−B69;A128−B70;A128−B71;A128−B72;A128−B73;A128−B74;A128−B75;A128−B76;A128−B77;A128−B78;A128−B79;A128−B80;A128−B81;A128−B82;A128−B83;A128−B84;A128−B85;A128−B86;A128−B87;A128−B88;A128−B89;A128−B90;A128−B91;A128−B92;A128−B93;A128−B94;A128−B95;A128−B96;A128−B97;A128−B98;A128−B99;A128−B100;A128−B101;A128−B102;A128−B103;A128−B104;A128−B105;A128−B106;A128−B107;A128−B108;A128−B109;A128−B110;A128−B111;A128−B112;A128−B113;
A129−B1;A129−B2;A129−B3;A129−B4;A129−B5;A129−B6;A129−B7;A129−B8;A129−B9;A129−B10;A129−B11;A129−B12;A129−B13;A129−B14;A129−B15;A129−B16;A129−B17;A129−B18;A129−B19;A129−B20;A129−B21;A129−B22;A129−B23;A129−B24;A129−B25;A129−B26;A129−B27;A129−B28;A129−B29;A129−B30;A129−B31;A129−B32;A129−B33;A129−B34;A129−B35;A129−B36;A129−B37;A129−B38;A129−B39;A129−B40;A129−B41;A129−B42;A129−B43;A129−B44;A129−B45;A129−B46;A129−B47;A129−B48;A129−B49;A129−B50;A129−B51;A129−B52;A129−B53;A129−B54;A129−B55;A129−B56;A129−B57;A129−B58;A129−B59;A129−B60;A129−B61;A129−B62;A129−B63;A129−B64;A129−B65;A129−B66;A129−B67;A129−B68;A129−B69;A129−B70;A129−B71;A129−B72;A129−B73;A129−B74;A129−B75;A129−B76;A129−B77;A129−B78;A129−B79;A129−B80;A129−B81;A129−B82;A129−B83;A129−B84;A129−B85;A129−B86;A129−B87;A129−B88;A129−B89;A129−B90;A129−B91;A129−B92;A129−B93;A129−B94;A129−B95;A129−B96;A129−B97;A129−B98;A129−B99;A129−B100;A129−B101;A129−B102;A129−B103;A129−B104;A129−B105;A129−B106;A129−B107;A129−B108;A129−B109;A129−B110;A129−B111;A129−B112;A129−B113;
A130−B1;A130−B2;A130−B3;A130−B4;A130−B5;A130−B6;A130−B7;A130−B8;A130−B9;A130−B10;A130−B11;A130−B12;A130−B13;A130−B14;A130−B15;A130−B16;A130−B17;A130−B18;A130−B19;A130−B20;A130−B21;A130−B22;A130−B23;A130−B24;A130−B25;A130−B26;A130−B27;A130−B28;A130−B29;A130−B30;A130−B31;A130−B32;A130−B33;A130−B34;A130−B35;A130−B36;A130−B37;A130−B38;A130−B39;A130−B40;A130−B41;A130−B42;A130−B43;A130−B44;A130−B45;A130−B46;A130−B47;A130−B48;A130−B49;A130−B50;A130−B51;A130−B52;A130−B53;A130−B54;A130−B55;A130−B56;A130−B57;A130−B58;A130−B59;A130−B60;A130−B61;A130−B62;A130−B63;A130−B64;A130−B65;A130−B66;A130−B67;A130−B68;A130−B69;A130−B70;A130−B71;A130−B72;A130−B73;A130−B74;A130−B75;A130−B76;A130−B77;A130−B78;A130−B79;A130−B80;A130−B81;A130−B82;A130−B83;A130−B84;A130−B85;A130−B86;A130−B87;A130−B88;A130−B89;A130−B90;A130−B91;A130−B92;A130−B93;A130−B94;A130−B95;A130−B96;A130−B97;A130−B98;A130−B99;A130−B100;A130−B101;A130−B102;A130−B103;A130−B104;A130−B105;A130−B106;A130−B107;A130−B108;A130−B109;A130−B110;A130−B111;A130−B112;A130−B113;
A131−B1;A131−B2;A131−B3;A131−B4;A131−B5;A131−B6;A131−B7;A131−B8;A131−B9;A131−B10;A131−B11;A131−B12;A131−B13;A131−B14;A131−B15;A131−B16;A131−B17;A131−B18;A131−B19;A131−B20;A131−B21;A131−B22;A131−B23;A131−B24;A131−B25;A131−B26;A131−B27;A131−B28;A131−B29;A131−B30;A131−B31;A131−B32;A131−B33;A131−B34;A131−B35;A131−B36;A131−B37;A131−B38;A131−B39;A131−B40;A131−B41;A131−B42;A131−B43;A131−B44;A131−B45;A131−B46;A131−B47;A131−B48;A131−B49;A131−B50;A131−B51;A131−B52;A131−B53;A131−B54;A131−B55;A131−B56;A131−B57;A131−B58;A131−B59;A131−B60;A131−B61;A131−B62;A131−B63;A131−B64;A131−B65;A131−B66;A131−B67;A131−B68;A131−B69;A131−B70;A131−B71;A131−B72;A131−B73;A131−B74;A131−B75;A131−B76;A131−B77;A131−B78;A131−B79;A131−B80;A131−B81;A131−B82;A131−B83;A131−B84;A131−B85;A131−B86;A131−B87;A131−B88;A131−B89;A131−B90;A131−B91;A131−B92;A131−B93;A131−B94;A131−B95;A131−B96;A131−B97;A131−B98;A131−B99;A131−B100;A131−B101;A131−B102;A131−B103;A131−B104;A131−B105;A131−B106;A131−B107;A131−B108;A131−B109;A131−B110;A131−B111;A131−B112;A131−B113;
A132−B1;A132−B2;A132−B3;A132−B4;A132−B5;A132−B6;A132−B7;A132−B8;A132−B9;A132−B10;A132−B11;A132−B12;A132−B13;A132−B14;A132−B15;A132−B16;A132−B17;A132−B18;A132−B19;A132−B20;A132−B21;A132−B22;A132−B23;A132−B24;A132−B25;A132−B26;A132−B27;A132−B28;A132−B29;A132−B30;A132−B31;A132−B32;A132−B33;A132−B34;A132−B35;A132−B36;A132−B37;A132−B38;A132−B39;A132−B40;A132−B41;A132−B42;A132−B43;A132−B44;A132−B45;A132−B46;A132−B47;A132−B48;A132−B49;A132−B50;A132−B51;A132−B52;A132−B53;A132−B54;A132−B55;A132−B56;A132−B57;A132−B58;A132−B59;A132−B60;A132−B61;A132−B62;A132−B63;A132−B64;A132−B65;A132−B66;A132−B67;A132−B68;A132−B69;A132−B70;A132−B71;A132−B72;A132−B73;A132−B74;A132−B75;A132−B76;A132−B77;A132−B78;A132−B79;A132−B80;A132−B81;A132−B82;A132−B83;A132−B84;A132−B85;A132−B86;A132−B87;A132−B88;A132−B89;A132−B90;A132−B91;A132−B92;A132−B93;A132−B94;A132−B95;A132−B96;A132−B97;A132−B98;A132−B99;A132−B100;A132−B101;A132−B102;A132−B103;A132−B104;A132−B105;A132−B106;A132−B107;A132−B108;A132−B109;A132−B110;A132−B111;A132−B112;A132−B113;
A133−B1;A133−B2;A133−B3;A133−B4;A133−B5;A133−B6;A133−B7;A133−B8;A133−B9;A133−B10;A133−B11;A133−B12;A133−B13;A133−B14;A133−B15;A133−B16;A133−B17;A133−B18;A133−B19;A133−B20;A133−B21;A133−B22;A133−B23;A133−B24;A133−B25;A133−B26;A133−B27;A133−B28;A133−B29;A133−B30;A133−B31;A133−B32;A133−B33;A133−B34;A133−B35;A133−B36;A133−B37;A133−B38;A133−B39;A133−B40;A133−B41;A133−B42;A133−B43;A133−B44;A133−B45;A133−B46;A133−B47;A133−B48;A133−B49;A133−B50;A133−B51;A133−B52;A133−B53;A133−B54;A133−B55;A133−B56;A133−B57;A133−B58;A133−B59;A133−B60;A133−B61;A133−B62;A133−B63;A133−B64;A133−B65;A133−B66;A133−B67;A133−B68;A133−B69;A133−B70;A133−B71;A133−B72;A133−B73;A133−B74;A133−B75;A133−B76;A133−B77;A133−B78;A133−B79;A133−B80;A133−B81;A133−B82;A133−B83;A133−B84;A133−B85;A133−B86;A133−B87;A133−B88;A133−B89;A133−B90;A133−B91;A133−B92;A133−B93;A133−B94;A133−B95;A133−B96;A133−B97;A133−B98;A133−B99;A133−B100;A133−B101;A133−B102;A133−B103;A133−B104;A133−B105;A133−B106;A133−B107;A133−B108;A133−B109;A133−B110;A133−B111;A133−B112;A133−B113;
A134−B1;A134−B2;A134−B3;A134−B4;A134−B5;A134−B6;A134−B7;A134−B8;A134−B9;A134−B10;A134−B11;A134−B12;A134−B13;A134−B14;A134−B15;A134−B16;A134−B17;A134−B18;A134−B19;A134−B20;A134−B21;A134−B22;A134−B23;A134−B24;A134−B25;A134−B26;A134−B27;A134−B28;A134−B29;A134−B30;A134−B31;A134−B32;A134−B33;A134−B34;A134−B35;A134−B36;A134−B37;A134−B38;A134−B39;A134−B40;A134−B41;A134−B42;A134−B43;A134−B44;A134−B45;A134−B46;A134−B47;A134−B48;A134−B49;A134−B50;A134−B51;A134−B52;A134−B53;A134−B54;A134−B55;A134−B56;A134−B57;A134−B58;A134−B59;A134−B60;A134−B61;A134−B62;A134−B63;A134−B64;A134−B65;A134−B66;A134−B67;A134−B68;A134−B69;A134−B70;A134−B71;A134−B72;A134−B73;A134−B74;A134−B75;A134−B76;A134−B77;A134−B78;A134−B79;A134−B80;A134−B81;A134−B82;A134−B83;A134−B84;A134−B85;A134−B86;A134−B87;A134−B88;A134−B89;A134−B90;A134−B91;A134−B92;A134−B93;A134−B94;A134−B95;A134−B96;A134−B97;A134−B98;A134−B99;A134−B100;A134−B101;A134−B102;A134−B103;A134−B104;A134−B105;A134−B106;A134−B107;A134−B108;A134−B109;A134−B110;A134−B111;A134−B112;A134−B113;
A135−B1;A135−B2;A135−B3;A135−B4;A135−B5;A135−B6;A135−B7;A135−B8;A135−B9;A135−B10;A135−B11;A135−B12;A135−B13;A135−B14;A135−B15;A135−B16;A135−B17;A135−B18;A135−B19;A135−B20;A135−B21;A135−B22;A135−B23;A135−B24;A135−B25;A135−B26;A135−B27;A135−B28;A135−B29;A135−B30;A135−B31;A135−B32;A135−B33;A135−B34;A135−B35;A135−B36;A135−B37;A135−B38;A135−B39;A135−B40;A135−B41;A135−B42;A135−B43;A135−B44;A135−B45;A135−B46;A135−B47;A135−B48;A135−B49;A135−B50;A135−B51;A135−B52;A135−B53;A135−B54;A135−B55;A135−B56;A135−B57;A135−B58;A135−B59;A135−B60;A135−B61;A135−B62;A135−B63;A135−B64;A135−B65;A135−B66;A135−B67;A135−B68;A135−B69;A135−B70;A135−B71;A135−B72;A135−B73;A135−B74;A135−B75;A135−B76;A135−B77;A135−B78;A135−B79;A135−B80;A135−B81;A135−B82;A135−B83;A135−B84;A135−B85;A135−B86;A135−B87;A135−B88;A135−B89;A135−B90;A135−B91;A135−B92;A135−B93;A135−B94;A135−B95;A135−B96;A135−B97;A135−B98;A135−B99;A135−B100;A135−B101;A135−B102;A135−B103;A135−B104;A135−B105;A135−B106;A135−B107;A135−B108;A135−B109;A135−B110;A135−B111;A135−B112;A135−B113;
A136−B1;A136−B2;A136−B3;A136−B4;A136−B5;A136−B6;A136−B7;A136−B8;A136−B9;A136−B10;A136−B11;A136−B12;A136−B13;A136−B14;A136−B15;A136−B16;A136−B17;A136−B18;A136−B19;A136−B20;A136−B21;A136−B22;A136−B23;A136−B24;A136−B25;A136−B26;A136−B27;A136−B28;A136−B29;A136−B30;A136−B31;A136−B32;A136−B33;A136−B34;A136−B35;A136−B36;A136−B37;A136−B38;A136−B39;A136−B40;A136−B41;A136−B42;A136−B43;A136−B44;A136−B45;A136−B46;A136−B47;A136−B48;A136−B49;A136−B50;A136−B51;A136−B52;A136−B53;A136−B54;A136−B55;A136−B56;A136−B57;A136−B58;A136−B59;A136−B60;A136−B61;A136−B62;A136−B63;A136−B64;A136−B65;A136−B66;A136−B67;A136−B68;A136−B69;A136−B70;A136−B71;A136−B72;A136−B73;A136−B74;A136−B75;A136−B76;A136−B77;A136−B78;A136−B79;A136−B80;A136−B81;A136−B82;A136−B83;A136−B84;A136−B85;A136−B86;A136−B87;A136−B88;A136−B89;A136−B90;A136−B91;A136−B92;A136−B93;A136−B94;A136−B95;A136−B96;A136−B97;A136−B98;A136−B99;A136−B100;A136−B101;A136−B102;A136−B103;A136−B104;A136−B105;A136−B106;A136−B107;A136−B108;A136−B109;A136−B110;A136−B111;A136−B112;A136−B113;
A137−B1;A137−B2;A137−B3;A137−B4;A137−B5;A137−B6;A137−B7;A137−B8;A137−B9;A137−B10;A137−B11;A137−B12;A137−B13;A137−B14;A137−B15;A137−B16;A137−B17;A137−B18;A137−B19;A137−B20;A137−B21;A137−B22;A137−B23;A137−B24;A137−B25;A137−B26;A137−B27;A137−B28;A137−B29;A137−B30;A137−B31;A137−B32;A137−B33;A137−B34;A137−B35;A137−B36;A137−B37;A137−B38;A137−B39;A137−B40;A137−B41;A137−B42;A137−B43;A137−B44;A137−B45;A137−B46;A137−B47;A137−B48;A137−B49;A137−B50;A137−B51;A137−B52;A137−B53;A137−B54;A137−B55;A137−B56;A137−B57;A137−B58;A137−B59;A137−B60;A137−B61;A137−B62;A137−B63;A137−B64;A137−B65;A137−B66;A137−B67;A137−B68;A137−B69;A137−B70;A137−B71;A137−B72;A137−B73;A137−B74;A137−B75;A137−B76;A137−B77;A137−B78;A137−B79;A137−B80;A137−B81;A137−B82;A137−B83;A137−B84;A137−B85;A137−B86;A137−B87;A137−B88;A137−B89;A137−B90;A137−B91;A137−B92;A137−B93;A137−B94;A137−B95;A137−B96;A137−B97;A137−B98;A137−B99;A137−B100;A137−B101;A137−B102;A137−B103;A137−B104;A137−B105;A137−B106;A137−B107;A137−B108;A137−B109;A137−B110;A137−B111;A137−B112;A137−B113;
A138−B1;A138−B2;A138−B3;A138−B4;A138−B5;A138−B6;A138−B7;A138−B8;A138−B9;A138−B10;A138−B11;A138−B12;A138−B13;A138−B14;A138−B15;A138−B16;A138−B17;A138−B18;A138−B19;A138−B20;A138−B21;A138−B22;A138−B23;A138−B24;A138−B25;A138−B26;A138−B27;A138−B28;A138−B29;A138−B30;A138−B31;A138−B32;A138−B33;A138−B34;A138−B35;A138−B36;A138−B37;A138−B38;A138−B39;A138−B40;A138−B41;A138−B42;A138−B43;A138−B44;A138−B45;A138−B46;A138−B47;A138−B48;A138−B49;A138−B50;A138−B51;A138−B52;A138−B53;A138−B54;A138−B55;A138−B56;A138−B57;A138−B58;A138−B59;A138−B60;A138−B61;A138−B62;A138−B63;A138−B64;A138−B65;A138−B66;A138−B67;A138−B68;A138−B69;A138−B70;A138−B71;A138−B72;A138−B73;A138−B74;A138−B75;A138−B76;A138−B77;A138−B78;A138−B79;A138−B80;A138−B81;A138−B82;A138−B83;A138−B84;A138−B85;A138−B86;A138−B87;A138−B88;A138−B89;A138−B90;A138−B91;A138−B92;A138−B93;A138−B94;A138−B95;A138−B96;A138−B97;A138−B98;A138−B99;A138−B100;A138−B101;A138−B102;A138−B103;A138−B104;A138−B105;A138−B106;A138−B107;A138−B108;A138−B109;A138−B110;A138−B111;A138−B112;A138−B113;
A139−B1;A139−B2;A139−B3;A139−B4;A139−B5;A139−B6;A139−B7;A139−B8;A139−B9;A139−B10;A139−B11;A139−B12;A139−B13;A139−B14;A139−B15;A139−B16;A139−B17;A139−B18;A139−B19;A139−B20;A139−B21;A139−B22;A139−B23;A139−B24;A139−B25;A139−B26;A139−B27;A139−B28;A139−B29;A139−B30;A139−B31;A139−B32;A139−B33;A139−B34;A139−B35;A139−B36;A139−B37;A139−B38;A139−B39;A139−B40;A139−B41;A139−B42;A139−B43;A139−B44;A139−B45;A139−B46;A139−B47;A139−B48;A139−B49;A139−B50;A139−B51;A139−B52;A139−B53;A139−B54;A139−B55;A139−B56;A139−B57;A139−B58;A139−B59;A139−B60;A139−B61;A139−B62;A139−B63;A139−B64;A139−B65;A139−B66;A139−B67;A139−B68;A139−B69;A139−B70;A139−B71;A139−B72;A139−B73;A139−B74;A139−B75;A139−B76;A139−B77;A139−B78;A139−B79;A139−B80;A139−B81;A139−B82;A139−B83;A139−B84;A139−B85;A139−B86;A139−B87;A139−B88;A139−B89;A139−B90;A139−B91;A139−B92;A139−B93;A139−B94;A139−B95;A139−B96;A139−B97;A139−B98;A139−B99;A139−B100;A139−B101;A139−B102;A139−B103;A139−B104;A139−B105;A139−B106;A139−B107;A139−B108;A139−B109;A139−B110;A139−B111;A139−B112;A139−B113;
A140−B1;A140−B2;A140−B3;A140−B4;A140−B5;A140−B6;A140−B7;A140−B8;A140−B9;A140−B10;A140−B11;A140−B12;A140−B13;A140−B14;A140−B15;A140−B16;A140−B17;A140−B18;A140−B19;A140−B20;A140−B21;A140−B22;A140−B23;A140−B24;A140−B25;A140−B26;A140−B27;A140−B28;A140−B29;A140−B30;A140−B31;A140−B32;A140−B33;A140−B34;A140−B35;A140−B36;A140−B37;A140−B38;A140−B39;A140−B40;A140−B41;A140−B42;A140−B43;A140−B44;A140−B45;A140−B46;A140−B47;A140−B48;A140−B49;A140−B50;A140−B51;A140−B52;A140−B53;A140−B54;A140−B55;A140−B56;A140−B57;A140−B58;A140−B59;A140−B60;A140−B61;A140−B62;A140−B63;A140−B64;A140−B65;A140−B66;A140−B67;A140−B68;A140−B69;A140−B70;A140−B71;A140−B72;A140−B73;A140−B74;A140−B75;A140−B76;A140−B77;A140−B78;A140−B79;A140−B80;A140−B81;A140−B82;A140−B83;A140−B84;A140−B85;A140−B86;A140−B87;A140−B88;A140−B89;A140−B90;A140−B91;A140−B92;A140−B93;A140−B94;A140−B95;A140−B96;A140−B97;A140−B98;A140−B99;A140−B100;A140−B101;A140−B102;A140−B103;A140−B104;A140−B105;A140−B106;A140−B107;A140−B108;A140−B109;A140−B110;A140−B111;A140−B112;A140−B113;
A141−B1;A141−B2;A141−B3;A141−B4;A141−B5;A141−B6;A141−B7;A141−B8;A141−B9;A141−B10;A141−B11;A141−B12;A141−B13;A141−B14;A141−B15;A141−B16;A141−B17;A141−B18;A141−B19;A141−B20;A141−B21;A141−B22;A141−B23;A141−B24;A141−B25;A141−B26;A141−B27;A141−B28;A141−B29;A141−B30;A141−B31;A141−B32;A141−B33;A141−B34;A141−B35;A141−B36;A141−B37;A141−B38;A141−B39;A141−B40;A141−B41;A141−B42;A141−B43;A141−B44;A141−B45;A141−B46;A141−B47;A141−B48;A141−B49;A141−B50;A141−B51;A141−B52;A141−B53;A141−B54;A141−B55;A141−B56;A141−B57;A141−B58;A141−B59;A141−B60;A141−B61;A141−B62;A141−B63;A141−B64;A141−B65;A141−B66;A141−B67;A141−B68;A141−B69;A141−B70;A141−B71;A141−B72;A141−B73;A141−B74;A141−B75;A141−B76;A141−B77;A141−B78;A141−B79;A141−B80;A141−B81;A141−B82;A141−B83;A141−B84;A141−B85;A141−B86;A141−B87;A141−B88;A141−B89;A141−B90;A141−B91;A141−B92;A141−B93;A141−B94;A141−B95;A141−B96;A141−B97;A141−B98;A141−B99;A141−B100;A141−B101;A141−B102;A141−B103;A141−B104;A141−B105;A141−B106;A141−B107;A141−B108;A141−B109;A141−B110;A141−B111;A141−B112;A141−B113;
A142−B1;A142−B2;A142−B3;A142−B4;A142−B5;A142−B6;A142−B7;A142−B8;A142−B9;A142−B10;A142−B11;A142−B12;A142−B13;A142−B14;A142−B15;A142−B16;A142−B17;A142−B18;A142−B19;A142−B20;A142−B21;A142−B22;A142−B23;A142−B24;A142−B25;A142−B26;A142−B27;A142−B28;A142−B29;A142−B30;A142−B31;A142−B32;A142−B33;A142−B34;A142−B35;A142−B36;A142−B37;A142−B38;A142−B39;A142−B40;A142−B41;A142−B42;A142−B43;A142−B44;A142−B45;A142−B46;A142−B47;A142−B48;A142−B49;A142−B50;A142−B51;A142−B52;A142−B53;A142−B54;A142−B55;A142−B56;A142−B57;A142−B58;A142−B59;A142−B60;A142−B61;A142−B62;A142−B63;A142−B64;A142−B65;A142−B66;A142−B67;A142−B68;A142−B69;A142−B70;A142−B71;A142−B72;A142−B73;A142−B74;A142−B75;A142−B76;A142−B77;A142−B78;A142−B79;A142−B80;A142−B81;A142−B82;A142−B83;A142−B84;A142−B85;A142−B86;A142−B87;A142−B88;A142−B89;A142−B90;A142−B91;A142−B92;A142−B93;A142−B94;A142−B95;A142−B96;A142−B97;A142−B98;A142−B99;A142−B100;A142−B101;A142−B102;A142−B103;A142−B104;A142−B105;A142−B106;A142−B107;A142−B108;A142−B109;A142−B110;A142−B111;A142−B112;A142−B113;
A143−B1;A143−B2;A143−B3;A143−B4;A143−B5;A143−B6;A143−B7;A143−B8;A143−B9;A143−B10;A143−B11;A143−B12;A143−B13;A143−B14;A143−B15;A143−B16;A143−B17;A143−B18;A143−B19;A143−B20;A143−B21;A143−B22;A143−B23;A143−B24;A143−B25;A143−B26;A143−B27;A143−B28;A143−B29;A143−B30;A143−B31;A143−B32;A143−B33;A143−B34;A143−B35;A143−B36;A143−B37;A143−B38;A143−B39;A143−B40;A143−B41;A143−B42;A143−B43;A143−B44;A143−B45;A143−B46;A143−B47;A143−B48;A143−B49;A143−B50;A143−B51;A143−B52;A143−B53;A143−B54;A143−B55;A143−B56;A143−B57;A143−B58;A143−B59;A143−B60;A143−B61;A143−B62;A143−B63;A143−B64;A143−B65;A143−B66;A143−B67;A143−B68;A143−B69;A143−B70;A143−B71;A143−B72;A143−B73;A143−B74;A143−B75;A143−B76;A143−B77;A143−B78;A143−B79;A143−B80;A143−B81;A143−B82;A143−B83;A143−B84;A143−B85;A143−B86;A143−B87;A143−B88;A143−B89;A143−B90;A143−B91;A143−B92;A143−B93;A143−B94;A143−B95;A143−B96;A143−B97;A143−B98;A143−B99;A143−B100;A143−B101;A143−B102;A143−B103;A143−B104;A143−B105;A143−B106;A143−B107;A143−B108;A143−B109;A143−B110;A143−B111;A143−B112;A143−B113;
A144−B1;A144−B2;A144−B3;A144−B4;A144−B5;A144−B6;A144−B7;A144−B8;A144−B9;A144−B10;A144−B11;A144−B12;A144−B13;A144−B14;A144−B15;A144−B16;A144−B17;A144−B18;A144−B19;A144−B20;A144−B21;A144−B22;A144−B23;A144−B24;A144−B25;A144−B26;A144−B27;A144−B28;A144−B29;A144−B30;A144−B31;A144−B32;A144−B33;A144−B34;A144−B35;A144−B36;A144−B37;A144−B38;A144−B39;A144−B40;A144−B41;A144−B42;A144−B43;A144−B44;A144−B45;A144−B46;A144−B47;A144−B48;A144−B49;A144−B50;A144−B51;A144−B52;A144−B53;A144−B54;A144−B55;A144−B56;A144−B57;A144−B58;A144−B59;A144−B60;A144−B61;A144−B62;A144−B63;A144−B64;A144−B65;A144−B66;A144−B67;A144−B68;A144−B69;A144−B70;A144−B71;A144−B72;A144−B73;A144−B74;A144−B75;A144−B76;A144−B77;A144−B78;A144−B79;A144−B80;A144−B81;A144−B82;A144−B83;A144−B84;A144−B85;A144−B86;A144−B87;A144−B88;A144−B89;A144−B90;A144−B91;A144−B92;A144−B93;A144−B94;A144−B95;A144−B96;A144−B97;A144−B98;A144−B99;A144−B100;A144−B101;A144−B102;A144−B103;A144−B104;A144−B105;A144−B106;A144−B107;A144−B108;A144−B109;A144−B110;A144−B111;A144−B112;A144−B113;
A145−B1;A145−B2;A145−B3;A145−B4;A145−B5;A145−B6;A145−B7;A145−B8;A145−B9;A145−B10;A145−B11;A145−B12;A145−B13;A145−B14;A145−B15;A145−B16;A145−B17;A145−B18;A145−B19;A145−B20;A145−B21;A145−B22;A145−B23;A145−B24;A145−B25;A145−B26;A145−B27;A145−B28;A145−B29;A145−B30;A145−B31;A145−B32;A145−B33;A145−B34;A145−B35;A145−B36;A145−B37;A145−B38;A145−B39;A145−B40;A145−B41;A145−B42;A145−B43;A145−B44;A145−B45;A145−B46;A145−B47;A145−B48;A145−B49;A145−B50;A145−B51;A145−B52;A145−B53;A145−B54;A145−B55;A145−B56;A145−B57;A145−B58;A145−B59;A145−B60;A145−B61;A145−B62;A145−B63;A145−B64;A145−B65;A145−B66;A145−B67;A145−B68;A145−B69;A145−B70;A145−B71;A145−B72;A145−B73;A145−B74;A145−B75;A145−B76;A145−B77;A145−B78;A145−B79;A145−B80;A145−B81;A145−B82;A145−B83;A145−B84;A145−B85;A145−B86;A145−B87;A145−B88;A145−B89;A145−B90;A145−B91;A145−B92;A145−B93;A145−B94;A145−B95;A145−B96;A145−B97;A145−B98;A145−B99;A145−B100;A145−B101;A145−B102;A145−B103;A145−B104;A145−B105;A145−B106;A145−B107;A145−B108;A145−B109;A145−B110;A145−B111;A145−B112;A145−B113;
A146−B1;A146−B2;A146−B3;A146−B4;A146−B5;A146−B6;A146−B7;A146−B8;A146−B9;A146−B10;A146−B11;A146−B12;A146−B13;A146−B14;A146−B15;A146−B16;A146−B17;A146−B18;A146−B19;A146−B20;A146−B21;A146−B22;A146−B23;A146−B24;A146−B25;A146−B26;A146−B27;A146−B28;A146−B29;A146−B30;A146−B31;A146−B32;A146−B33;A146−B34;A146−B35;A146−B36;A146−B37;A146−B38;A146−B39;A146−B40;A146−B41;A146−B42;A146−B43;A146−B44;A146−B45;A146−B46;A146−B47;A146−B48;A146−B49;A146−B50;A146−B51;A146−B52;A146−B53;A146−B54;A146−B55;A146−B56;A146−B57;A146−B58;A146−B59;A146−B60;A146−B61;A146−B62;A146−B63;A146−B64;A146−B65;A146−B66;A146−B67;A146−B68;A146−B69;A146−B70;A146−B71;A146−B72;A146−B73;A146−B74;A146−B75;A146−B76;A146−B77;A146−B78;A146−B79;A146−B80;A146−B81;A146−B82;A146−B83;A146−B84;A146−B85;A146−B86;A146−B87;A146−B88;A146−B89;A146−B90;A146−B91;A146−B92;A146−B93;A146−B94;A146−B95;A146−B96;A146−B97;A146−B98;A146−B99;A146−B100;A146−B101;A146−B102;A146−B103;A146−B104;A146−B105;A146−B106;A146−B107;A146−B108;A146−B109;A146−B110;A146−B111;A146−B112;A146−B113;
A147−B1;A147−B2;A147−B3;A147−B4;A147−B5;A147−B6;A147−B7;A147−B8;A147−B9;A147−B10;A147−B11;A147−B12;A147−B13;A147−B14;A147−B15;A147−B16;A147−B17;A147−B18;A147−B19;A147−B20;A147−B21;A147−B22;A147−B23;A147−B24;A147−B25;A147−B26;A147−B27;A147−B28;A147−B29;A147−B30;A147−B31;A147−B32;A147−B33;A147−B34;A147−B35;A147−B36;A147−B37;A147−B38;A147−B39;A147−B40;A147−B41;A147−B42;A147−B43;A147−B44;A147−B45;A147−B46;A147−B47;A147−B48;A147−B49;A147−B50;A147−B51;A147−B52;A147−B53;A147−B54;A147−B55;A147−B56;A147−B57;A147−B58;A147−B59;A147−B60;A147−B61;A147−B62;A147−B63;A147−B64;A147−B65;A147−B66;A147−B67;A147−B68;A147−B69;A147−B70;A147−B71;A147−B72;A147−B73;A147−B74;A147−B75;A147−B76;A147−B77;A147−B78;A147−B79;A147−B80;A147−B81;A147−B82;A147−B83;A147−B84;A147−B85;A147−B86;A147−B87;A147−B88;A147−B89;A147−B90;A147−B91;A147−B92;A147−B93;A147−B94;A147−B95;A147−B96;A147−B97;A147−B98;A147−B99;A147−B100;A147−B101;A147−B102;A147−B103;A147−B104;A147−B105;A147−B106;A147−B107;A147−B108;A147−B109;A147−B110;A147−B111;A147−B112;A147−B113;
A148−B1;A148−B2;A148−B3;A148−B4;A148−B5;A148−B6;A148−B7;A148−B8;A148−B9;A148−B10;A148−B11;A148−B12;A148−B13;A148−B14;A148−B15;A148−B16;A148−B17;A148−B18;A148−B19;A148−B20;A148−B21;A148−B22;A148−B23;A148−B24;A148−B25;A148−B26;A148−B27;A148−B28;A148−B29;A148−B30;A148−B31;A148−B32;A148−B33;A148−B34;A148−B35;A148−B36;A148−B37;A148−B38;A148−B39;A148−B40;A148−B41;A148−B42;A148−B43;A148−B44;A148−B45;A148−B46;A148−B47;A148−B48;A148−B49;A148−B50;A148−B51;A148−B52;A148−B53;A148−B54;A148−B55;A148−B56;A148−B57;A148−B58;A148−B59;A148−B60;A148−B61;A148−B62;A148−B63;A148−B64;A148−B65;A148−B66;A148−B67;A148−B68;A148−B69;A148−B70;A148−B71;A148−B72;A148−B73;A148−B74;A148−B75;A148−B76;A148−B77;A148−B78;A148−B79;A148−B80;A148−B81;A148−B82;A148−B83;A148−B84;A148−B85;A148−B86;A148−B87;A148−B88;A148−B89;A148−B90;A148−B91;A148−B92;A148−B93;A148−B94;A148−B95;A148−B96;A148−B97;A148−B98;A148−B99;A148−B100;A148−B101;A148−B102;A148−B103;A148−B104;A148−B105;A148−B106;A148−B107;A148−B108;A148−B109;A148−B110;A148−B111;A148−B112;A148−B113;
A149−B1;A149−B2;A149−B3;A149−B4;A149−B5;A149−B6;A149−B7;A149−B8;A149−B9;A149−B10;A149−B11;A149−B12;A149−B13;A149−B14;A149−B15;A149−B16;A149−B17;A149−B18;A149−B19;A149−B20;A149−B21;A149−B22;A149−B23;A149−B24;A149−B25;A149−B26;A149−B27;A149−B28;A149−B29;A149−B30;A149−B31;A149−B32;A149−B33;A149−B34;A149−B35;A149−B36;A149−B37;A149−B38;A149−B39;A149−B40;A149−B41;A149−B42;A149−B43;A149−B44;A149−B45;A149−B46;A149−B47;A149−B48;A149−B49;A149−B50;A149−B51;A149−B52;A149−B53;A149−B54;A149−B55;A149−B56;A149−B57;A149−B58;A149−B59;A149−B60;A149−B61;A149−B62;A149−B63;A149−B64;A149−B65;A149−B66;A149−B67;A149−B68;A149−B69;A149−B70;A149−B71;A149−B72;A149−B73;A149−B74;A149−B75;A149−B76;A149−B77;A149−B78;A149−B79;A149−B80;A149−B81;A149−B82;A149−B83;A149−B84;A149−B85;A149−B86;A149−B87;A149−B88;A149−B89;A149−B90;A149−B91;A149−B92;A149−B93;A149−B94;A149−B95;A149−B96;A149−B97;A149−B98;A149−B99;A149−B100;A149−B101;A149−B102;A149−B103;A149−B104;A149−B105;A149−B106;A149−B107;A149−B108;A149−B109;A149−B110;A149−B111;A149−B112;A149−B113;
A150−B1;A150−B2;A150−B3;A150−B4;A150−B5;A150−B6;A150−B7;A150−B8;A150−B9;A150−B10;A150−B11;A150−B12;A150−B13;A150−B14;A150−B15;A150−B16;A150−B17;A150−B18;A150−B19;A150−B20;A150−B21;A150−B22;A150−B23;A150−B24;A150−B25;A150−B26;A150−B27;A150−B28;A150−B29;A150−B30;A150−B31;A150−B32;A150−B33;A150−B34;A150−B35;A150−B36;A150−B37;A150−B38;A150−B39;A150−B40;A150−B41;A150−B42;A150−B43;A150−B44;A150−B45;A150−B46;A150−B47;A150−B48;A150−B49;A150−B50;A150−B51;A150−B52;A150−B53;A150−B54;A150−B55;A150−B56;A150−B57;A150−B58;A150−B59;A150−B60;A150−B61;A150−B62;A150−B63;A150−B64;A150−B65;A150−B66;A150−B67;A150−B68;A150−B69;A150−B70;A150−B71;A150−B72;A150−B73;A150−B74;A150−B75;A150−B76;A150−B77;A150−B78;A150−B79;A150−B80;A150−B81;A150−B82;A150−B83;A150−B84;A150−B85;A150−B86;A150−B87;A150−B88;A150−B89;A150−B90;A150−B91;A150−B92;A150−B93;A150−B94;A150−B95;A150−B96;A150−B97;A150−B98;A150−B99;A150−B100;A150−B101;A150−B102;A150−B103;A150−B104;A150−B105;A150−B106;A150−B107;A150−B108;A150−B109;A150−B110;A150−B111;A150−B112;A150−B113;
A151−B1;A151−B2;A151−B3;A151−B4;A151−B5;A151−B6;A151−B7;A151−B8;A151−B9;A151−B10;A151−B11;A151−B12;A151−B13;A151−B14;A151−B15;A151−B16;A151−B17;A151−B18;A151−B19;A151−B20;A151−B21;A151−B22;A151−B23;A151−B24;A151−B25;A151−B26;A151−B27;A151−B28;A151−B29;A151−B30;A151−B31;A151−B32;A151−B33;A151−B34;A151−B35;A151−B36;A151−B37;A151−B38;A151−B39;A151−B40;A151−B41;A151−B42;A151−B43;A151−B44;A151−B45;A151−B46;A151−B47;A151−B48;A151−B49;A151−B50;A151−B51;A151−B52;A151−B53;A151−B54;A151−B55;A151−B56;A151−B57;A151−B58;A151−B59;A151−B60;A151−B61;A151−B62;A151−B63;A151−B64;A151−B65;A151−B66;A151−B67;A151−B68;A151−B69;A151−B70;A151−B71;A151−B72;A151−B73;A151−B74;A151−B75;A151−B76;A151−B77;A151−B78;A151−B79;A151−B80;A151−B81;A151−B82;A151−B83;A151−B84;A151−B85;A151−B86;A151−B87;A151−B88;A151−B89;A151−B90;A151−B91;A151−B92;A151−B93;A151−B94;A151−B95;A151−B96;A151−B97;A151−B98;A151−B99;A151−B100;A151−B101;A151−B102;A151−B103;A151−B104;A151−B105;A151−B106;A151−B107;A151−B108;A151−B109;A151−B110;A151−B111;A151−B112;A151−B113;
A152−B1;A152−B2;A152−B3;A152−B4;A152−B5;A152−B6;A152−B7;A152−B8;A152−B9;A152−B10;A152−B11;A152−B12;A152−B13;A152−B14;A152−B15;A152−B16;A152−B17;A152−B18;A152−B19;A152−B20;A152−B21;A152−B22;A152−B23;A152−B24;A152−B25;A152−B26;A152−B27;A152−B28;A152−B29;A152−B30;A152−B31;A152−B32;A152−B33;A152−B34;A152−B35;A152−B36;A152−B37;A152−B38;A152−B39;A152−B40;A152−B41;A152−B42;A152−B43;A152−B44;A152−B45;A152−B46;A152−B47;A152−B48;A152−B49;A152−B50;A152−B51;A152−B52;A152−B53;A152−B54;A152−B55;A152−B56;A152−B57;A152−B58;A152−B59;A152−B60;A152−B61;A152−B62;A152−B63;A152−B64;A152−B65;A152−B66;A152−B67;A152−B68;A152−B69;A152−B70;A152−B71;A152−B72;A152−B73;A152−B74;A152−B75;A152−B76;A152−B77;A152−B78;A152−B79;A152−B80;A152−B81;A152−B82;A152−B83;A152−B84;A152−B85;A152−B86;A152−B87;A152−B88;A152−B89;A152−B90;A152−B91;A152−B92;A152−B93;A152−B94;A152−B95;A152−B96;A152−B97;A152−B98;A152−B99;A152−B100;A152−B101;A152−B102;A152−B103;A152−B104;A152−B105;A152−B106;A152−B107;A152−B108;A152−B109;A152−B110;A152−B111;A152−B112;A152−B113;
A153−B1;A153−B2;A153−B3;A153−B4;A153−B5;A153−B6;A153−B7;A153−B8;A153−B9;A153−B10;A153−B11;A153−B12;A153−B13;A153−B14;A153−B15;A153−B16;A153−B17;A153−B18;A153−B19;A153−B20;A153−B21;A153−B22;A153−B23;A153−B24;A153−B25;A153−B26;A153−B27;A153−B28;A153−B29;A153−B30;A153−B31;A153−B32;A153−B33;A153−B34;A153−B35;A153−B36;A153−B37;A153−B38;A153−B39;A153−B40;A153−B41;A153−B42;A153−B43;A153−B44;A153−B45;A153−B46;A153−B47;A153−B48;A153−B49;A153−B50;A153−B51;A153−B52;A153−B53;A153−B54;A153−B55;A153−B56;A153−B57;A153−B58;A153−B59;A153−B60;A153−B61;A153−B62;A153−B63;A153−B64;A153−B65;A153−B66;A153−B67;A153−B68;A153−B69;A153−B70;A153−B71;A153−B72;A153−B73;A153−B74;A153−B75;A153−B76;A153−B77;A153−B78;A153−B79;A153−B80;A153−B81;A153−B82;A153−B83;A153−B84;A153−B85;A153−B86;A153−B87;A153−B88;A153−B89;A153−B90;A153−B91;A153−B92;A153−B93;A153−B94;A153−B95;A153−B96;A153−B97;A153−B98;A153−B99;A153−B100;A153−B101;A153−B102;A153−B103;A153−B104;A153−B105;A153−B106;A153−B107;A153−B108;A153−B109;A153−B110;A153−B111;A153−B112;A153−B113;
A154−B1;A154−B2;A154−B3;A154−B4;A154−B5;A154−B6;A154−B7;A154−B8;A154−B9;A154−B10;A154−B11;A154−B12;A154−B13;A154−B14;A154−B15;A154−B16;A154−B17;A154−B18;A154−B19;A154−B20;A154−B21;A154−B22;A154−B23;A154−B24;A154−B25;A154−B26;A154−B27;A154−B28;A154−B29;A154−B30;A154−B31;A154−B32;A154−B33;A154−B34;A154−B35;A154−B36;A154−B37;A154−B38;A154−B39;A154−B40;A154−B41;A154−B42;A154−B43;A154−B44;A154−B45;A154−B46;A154−B47;A154−B48;A154−B49;A154−B50;A154−B51;A154−B52;A154−B53;A154−B54;A154−B55;A154−B56;A154−B57;A154−B58;A154−B59;A154−B60;A154−B61;A154−B62;A154−B63;A154−B64;A154−B65;A154−B66;A154−B67;A154−B68;A154−B69;A154−B70;A154−B71;A154−B72;A154−B73;A154−B74;A154−B75;A154−B76;A154−B77;A154−B78;A154−B79;A154−B80;A154−B81;A154−B82;A154−B83;A154−B84;A154−B85;A154−B86;A154−B87;A154−B88;A154−B89;A154−B90;A154−B91;A154−B92;A154−B93;A154−B94;A154−B95;A154−B96;A154−B97;A154−B98;A154−B99;A154−B100;A154−B101;A154−B102;A154−B103;A154−B104;A154−B105;A154−B106;A154−B107;A154−B108;A154−B109;A154−B110;A154−B111;A154−B112;A154−B113;
サブカテゴリーIA:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bは、N−アルキル化されたグリシンである
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、N−アルキル化されたグリシンである。Bのアミノ酸としてN−アルキル化されたグリシンを有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、β位で未置換であるか、あるいは、一置換されており、比較的かさ高くない側鎖を有する。β位で未置換であるか、あるいは一置換されたBのアミノ酸と、比較的かさ高くない側鎖とを有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、β位で二置換される。β位で二置換されたBのアミノ酸を有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。
dCys−Phe(N−メチル)
dLys−Phe(N−メチル)
Aib−Phe(N−メチル)
dAla−Gly(N−メチル)
dCys−Gly(N−メチル)
dLys−Gly(N−メチル)
Aib−Gly(N−メチル)
dAla−Gly(N−ヘキシル)
dCys−Gly(N−ヘキシル)
dLys−Gly(N−ヘキシル)
Aib−Gly(N−ヘキシル)
モデルジペプチドの切断速度の判断(PBS中)
特定のヘキサペプチド(HSRGTF-NH2;配列番号2)をモデルペプチドとして用いて、アミド結合を介してヘキサペプチドに結合したさまざまなジペプチドの半減期を求めた。ペプチド合成装置でヘキサペプチドを合成し、Boc保護したサルコシンとリジンを続けてモデルペプチド結合樹脂に加え、ペプチドA(Lys-Sar-HSRGTF-NH2;配列番号3)を合成した。ペプチドAをHFで切断し、分取HPLCで精製した。
シリカ系の1×25cmのVydac C18(粒度5μ、細孔径300Å)カラムにて、HPLC分析を用いて精製を実施した。使用した機器は以下の通りであった:Waters Associatesのモデル600のポンプ、インジェクターのモデル717、UV検出器のモデル486。すべての試料に230nmの波長を使用した。溶媒Aには10%CH3CN/0.1%TFAを蒸留水に入れたもの、溶媒Bには0.1%TFAをCH3CNに入れたものを使用した。直線勾配を用いた(2時間でBを0〜100%)。流速を10ml/分とし、分画量は4mlとした。約150mgの粗ペプチドから、30mgの純粋なペプチドが得られた。
Sciex API-IIIエレクトロスプレー/四重極質量分析計を標準的なESIのイオン源で用いて、質量スペクトルを得た。使用したイオン化状態は以下のとおりである:陽イオンモードでESI;イオンスプレー電圧、3.9kV;オリフィス電位60V。使用したネブライジングガスおよびカーテンガスは窒素で、流速0.9L/分であった。600〜1800トンプソンの1ステップあたり0.5Th、滞留時間2ミリ秒で質量スペクトルを記録した。試料(約1mg/mL)を1%酢酸とともに50%アセトニトリル溶液に溶解し、外側のシリンジポンプで5μL/分で導入した。
214nmのUV検出器と150mm×4.6mmのC18 Vydacカラムを備えたBeckman System Gold Chromatographyシステムを使用して、HPLC分析を実施した。流速を1ml/分とした。溶媒Aには0.1%TFAを蒸留水に加えたもの、溶媒Bには0.1%TFAを90%CH3CNに加えたものを用いた。直線勾配を用いた(10分間でBを0%〜30%)。データを集め、Peak Simple Chromatographyソフトウェアで分析した。
血漿中における、すべてのD−アイソフォームモデルペプチドを基準に判断できる、ジペプチドの切断半減期の速度
血漿中でのジペプチド切断速度を求めるために、別のモデルのヘキサペプチド(dHdTdRGdTdF-NH2、配列番号4)をモデルとして使用した。プロドラッグ延長部分以外は、モデルペプチドの酵素による切断を防ぐために、各アミノ酸のd−異性体を用いた。このモデルのd−異性体ヘキサペプチドを、L異性体と同様の手順で合成した。ペプチドAの場合に上述したようにしてサルコシンとリジンをN末端に連続的に付加し、ペプチドB(Lys-Sar-dHdTdRGdTdF-NH2、配列番号5)を調製した。
実施例1で説明した手順を用いて、モデルのヘキサペプチド(HSRGTF-NH2;配列番号2)に結合した別のジペプチドの切断速度を求めた。これらの実験で得られた結果を、表3および表4にあげておく。
Claims (10)
- 構造A−B−Qを有する、プロドラッグであって、
式中、
Qはアミンを有する医薬剤であり、
A−Bは、以下の構造を有する、プロドラッグ。
(式中、
R1およびR2は各々独立に、水素、C1〜C18アルキル、および(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択され、
R3はC1〜C6アルキルであり、
R4はHであり、
R8はHであり、
R5はNH2であり、
ただし、R 1 とR 2 は両方が水素であることはなく、
ここで、
A−Bは、A−BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合し、
QからA−Bが化学的に切断される半減期(t1/2)が、PBS中にて生理的条件下で、少なくとも約12時間から約48時間である。) - Bは、グリシン(N−メチル)、グリシン(N−エチル)、グリシン(N−プロピル)、グリシン(N−ブチル)、グリシン(N−ペンチル)、及びグリシン(N−ヘキシル)からなる群から選択される、請求項1に記載のプロドラッグ。
- 前記脂肪族アミノ基は、QのN末端のアミノ酸のαアミノ基であるか、または、
前記脂肪族アミノ基は、Qの側鎖の脂肪族アミノ基である、
請求項1に記載のプロドラッグ。 - Aはアミノイソ酪酸である、請求項1に記載のプロドラッグ。
- Aは、リジンまたはアラニンである、請求項1に記載のプロドラッグ。
- Aはd−立体異性である、請求項1に記載のプロドラッグ。
- A−Bは、Aib−Gly(N−ヘキシル)、dLys−Gly(N−ヘキシル)、dAla−Gly(N−ヘキシル)、Aib−Gly(N−メチル)、dLys−Gly(N−メチル)、およびdAla−Gly(N−ヘキシル)からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
- 前記プロドラッグに共有結合している親水体をさらに有するか、
前記プロドラッグに共有結合しているアシル基もしくはアルキル基をさらに有するか、または、
前記親水体と、前記アシル基もしくはアルキル基との両方をさらに有する、
請求項1〜7のいずれか1項に記載のプロドラッグ。 - 前記親水体はポリエチレングリコールであって、
前記ポリエチレングリコールは、A−Bに直接に結合しているか、または、
前記ポリエチレングリコールは、スペーサーを介してA−Bに結合している、
請求項8に記載のプロドラッグ。 - 前記アシル基もしくはアルキル基は、A−Bに直接に共有結合しているか、または、
前記アシル基もしくはアルキル基は、スペーサーを介してA−Bに共有結合している、
請求項8に記載のプロドラッグ。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35819410P | 2010-06-24 | 2010-06-24 | |
US61/358,194 | 2010-06-24 | ||
PCT/US2011/039755 WO2011162968A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-06-09 | Dipeptide linked medicinal agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013531659A JP2013531659A (ja) | 2013-08-08 |
JP2013531659A5 JP2013531659A5 (ja) | 2017-02-09 |
JP6101202B2 true JP6101202B2 (ja) | 2017-03-22 |
Family
ID=45371760
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013516595A Active JP6101202B2 (ja) | 2010-06-24 | 2011-06-09 | ジペプチド結合医薬剤 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20130137849A1 (ja) |
EP (1) | EP2588127A4 (ja) |
JP (1) | JP6101202B2 (ja) |
KR (1) | KR20130083843A (ja) |
CN (1) | CN102958533B (ja) |
AR (1) | AR081984A1 (ja) |
CA (1) | CA2796879A1 (ja) |
MX (1) | MX2012014573A (ja) |
RU (1) | RU2013102991A (ja) |
TW (1) | TW201204392A (ja) |
WO (1) | WO2011162968A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101730708B (zh) | 2007-03-28 | 2013-09-18 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 缝合多肽 |
PE20100255A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-04-25 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
AU2010260058B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-09-24 | Indiana University Research And Technology Corporation | GIP receptor-active glucagon compounds |
CA2807685C (en) | 2010-08-13 | 2020-10-06 | Aileron Therapeutics, Inc. | P53 derived peptidomimetic macrocycle |
US20140221283A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-08-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
US9096684B2 (en) | 2011-10-18 | 2015-08-04 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
WO2013123266A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
JP6450192B2 (ja) | 2012-02-15 | 2019-01-09 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物 |
US9604919B2 (en) | 2012-11-01 | 2017-03-28 | Aileron Therapeutics, Inc. | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
AU2015320549A1 (en) | 2014-09-24 | 2017-04-13 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
BR112017019738A2 (pt) | 2015-03-20 | 2018-05-29 | Aileron Therapeutics Inc | macrociclos peptidomiméticos e usos dos mesmos |
JP2020528082A (ja) | 2017-07-17 | 2020-09-17 | ロイズマン,キース | 加齢黄斑変性と他の眼疾患の治療用の細胞透過性ペプチドを使用する治療薬の局所送達 |
AU2021312323A1 (en) | 2020-07-22 | 2023-02-02 | Novo Nordisk A/S | Co-agonists at GLP-1 and GIP receptors suitable for oral delivery |
TW202330584A (zh) | 2022-01-20 | 2023-08-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 前藥及其用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1243276A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-09-25 | Franciscus Marinus Hendrikus De Groot | Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs |
US20050187147A1 (en) * | 2003-09-22 | 2005-08-25 | Newman Michael J. | Compositions and methods for increasing drug efficiency |
US8263545B2 (en) * | 2005-02-11 | 2012-09-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
JP2009507847A (ja) * | 2005-09-08 | 2009-02-26 | シャイア エルエルシー | 生体利用性を増強したt3及びt4のプロドラッグ |
AU2008326324B9 (en) * | 2007-11-20 | 2012-11-15 | Ambrx, Inc. | Modified insulin polypeptides and their uses |
AU2009210570B2 (en) * | 2008-01-30 | 2014-11-20 | Indiana University Research And Technology Corporation | Ester-based insulin prodrugs |
US20110237493A1 (en) * | 2008-12-19 | 2011-09-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Dipeptide linked medicinal agents |
WO2010080609A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Indiana University Research And Technology Corporation | Amide-based insulin prodrugs |
JP2012512903A (ja) * | 2008-12-19 | 2012-06-07 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | アミド系グルカゴンスーパーファミリーペプチドプロドラッグ |
-
2011
- 2011-06-09 US US13/697,050 patent/US20130137849A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-09 RU RU2013102991/04A patent/RU2013102991A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-06-09 EP EP11798607.5A patent/EP2588127A4/en not_active Withdrawn
- 2011-06-09 WO PCT/US2011/039755 patent/WO2011162968A1/en active Application Filing
- 2011-06-09 KR KR1020127033201A patent/KR20130083843A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-06-09 MX MX2012014573A patent/MX2012014573A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-09 CA CA2796879A patent/CA2796879A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-09 JP JP2013516595A patent/JP6101202B2/ja active Active
- 2011-06-09 CN CN201180031396.0A patent/CN102958533B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-23 AR ARP110102185A patent/AR081984A1/es unknown
- 2011-06-23 TW TW100121932A patent/TW201204392A/zh unknown
-
2016
- 2016-02-05 US US15/016,959 patent/US20160158375A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201204392A (en) | 2012-02-01 |
AR081984A1 (es) | 2012-10-31 |
EP2588127A1 (en) | 2013-05-08 |
WO2011162968A1 (en) | 2011-12-29 |
US20130137849A1 (en) | 2013-05-30 |
JP2013531659A (ja) | 2013-08-08 |
EP2588127A4 (en) | 2014-06-11 |
CN102958533A (zh) | 2013-03-06 |
MX2012014573A (es) | 2013-02-21 |
US20160158375A1 (en) | 2016-06-09 |
CN102958533B (zh) | 2016-01-20 |
RU2013102991A (ru) | 2014-08-10 |
CA2796879A1 (en) | 2011-12-29 |
KR20130083843A (ko) | 2013-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6101202B2 (ja) | ジペプチド結合医薬剤 | |
RU2578591C2 (ru) | Лекарственные средства, связанные с дипептидами | |
JP6247205B2 (ja) | ポリペプチド | |
JP5912112B2 (ja) | アミド系インスリンプロドラッグ | |
JP2016521253A (ja) | 持続性作用を有するプロドラッグ | |
CN108064173A (zh) | 胰岛素受体部分激动剂 | |
TW201209062A (en) | Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs | |
JP6227629B2 (ja) | ヒトアミリン類似体 | |
EP2340261A1 (en) | Amylin derivatives | |
JP2012512900A (ja) | インスリン受容体に対して高い活性を示すyl系インスリン様増殖因子 | |
TW202136289A (zh) | 新穎之胰島素類似物及其用途 | |
WO2022129311A1 (en) | Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists | |
US20170313755A1 (en) | Insulin receptor partial agonists | |
WO2018210919A1 (en) | Glp-1 compositions and uses thereof | |
WO2022265109A1 (en) | Ghr-binding pending peptide and composition comprising same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140606 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140606 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140612 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150526 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150824 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150928 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20151201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160401 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160512 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160517 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160802 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161102 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161130 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20170104 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170131 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170224 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6101202 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |