JP5912112B2 - アミド系インスリンプロドラッグ - Google Patents
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Description
本出願は、2010年6月24日にファイルされた、米国仮特許出願第61/358,192号の優先権の利益を主張するものである。この仮特許出願の開示内容全体を、本明細書に明示的に援用する。
2011年6月23日に作成した、ファイル名「IN216461」のコンピューター読取り可能な塩基/アミノ酸配列リスト(27キロバイトのASCII(テキスト形式))1つを、本明細書と同時に提出し、その内容全体を本明細書に援用する。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、Wは、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
式中、R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環を形成し、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。一実施形態では、R3は、C1〜C8アルキルであり、R4は、H、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する。
X14は、「J」要素をX4LCGX5X6LVEALX7LVCG ERGFX8(配列番号14)配列のN末端につなぐ結合であるか、あるいは、X14は、「J」要素をX4LCGX5X6LVEALX7LVCG ERGFX8(配列番号14)配列のN末端につなぐFVNQ(配列番号11)、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1〜4個のアミノ酸からなる配列を示す。
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]
X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、X12は、OH、NH2、NHR11、OCH3からなる群から選択され、R11は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]
X8は、ヒスチジン、アスパラギンまたは以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、X13は、H、OH、NH2、NHR12、OCH3からなる群から選択され、R12は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]
式中、R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択され、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択されるが、ただし、X、X12、X13、JおよびZのうちの1つのみ、以下の一般構造のジペプチドを有する。
一実施形態では、インスリン類縁体は、X8がヒスチジンまたはアスパラギンであること以外は、すぐ上に記載した配列を有する。一実施形態では、JまたはZが式Iのジペプチドを有し、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともに水素ではない。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
式中、
R1およびR8は独立に、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R5はNHR6であり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
一実施形態によれば、単鎖インスリンプロドラッグ類縁体が提供される。この実施形態では、ヒトインスリンのB鎖またはその機能的類縁体のカルボキシ末端が、ヒトインスリンのA鎖またはその機能的類縁体のN末端に共有結合する。この場合、以下の一般構造
を有するジペプチドプロドラッグ部分が、ペプチドのN末端あるいは、それぞれのA鎖またはB鎖のA19、B16またはB25の位置に対応するアミノ酸の側鎖で、アミド結合を介して共有結合する。一実施形態では、B鎖は、4〜12個または4〜8個のアミノ酸からなるペプチドリンカーを介してA鎖に結合する。
定義
本発明について説明し、権利請求するにあたり、以下に示す定義に従って次のような技術用語を使用する。
Ala、Ser、Thr、Pro、Gly
II.極性を有し、負の電荷を持つ残基およびそのアミド
Asp、Asn、Glu、Gln
III.極性を有し、正の電荷を持つ残基
His、Arg、Lys、オルニチン(Orn)
IV.脂肪族で非極性の大きな残基
Met、Leu、Ile、Val、Cys、ノルロイシン(Nle)、ホモシステイン
V.大きな芳香族残基
本明細書で使用する場合、一般的な用語である「ポリエチレングリコール鎖」または「PEG鎖」とは、一般式H(OCH2CH2)nOH(式中、nは少なくとも9である)で表される、エチレンオキシドと水との縮合ポリマー(分岐状または直鎖状)の混合物をいう。それ以上の特徴がなければ、この用語には、平均総分子量が500〜80,000ダルトンの範囲から選択されるエチレングリコールのポリマーを含むことを意図している。「ポリエチレングリコール鎖」または「PEG鎖」は、その概算の平均分子量を示すのに、数字の接尾辞と組み合わせて用いられる。たとえば、PEG−5,000は、総分子量の平均が約5,000ダルトンのポリエチレングリコール鎖を示す。
本開示は、インスリンペプチドの作用開始を遅らせ、半減期を長くすることで、もとになるインスリンペプチドの治療指数を改善するように調製されるインスリンプロドラッグ誘導体を提供するものである。本明細書に開示のインスリンプロドラッグ化学では、酵素によらない分解機序によってプロドラッグを活性化することができる。ここに開示のプロドラッグ化学では、活性部位のアミンに化学的に結合し、ジケトピペラジン形成およびプロドラッグ要素の放出時に親のアミンに戻るアミドを形成可能である。この新規な生物学的に好ましいプロドラッグ化学は、生理的条件下(たとえば、pH約7、37℃の水性環境など)で自律的に分解し、酵素的な分解には依存しない。プロドラッグ誘導体の作用時間は、ジペプチドプロドラッグ配列の選択次第であり、プロドラッグ調製物に柔軟性が得られる。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、Wは、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択されるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにHではない。
式中、
R1およびR8は独立に、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)SH、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、式IのジペプチドがペプチドのN末端のアミンを介して結合し、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにHではない。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素の第1のアミノ酸および/または第2のアミノ酸が、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。
R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環を形成し、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択され、R8は、Hである。一実施形態では、R3は、C1〜C8アルキルであり、R4は、H、C1〜C6アルキル、CH2OH、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する。別の実施形態では、R5はNHR6であり、R8はHである。
R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C8シクロアルキル環を形成し、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択され、R8はHであるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにHではない。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素の第1のアミノ酸および/または第2のアミノ酸が、コードされていないアミノ酸であり、一実施形態では、D型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。
R1およびR8は独立に、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R5はNHR6であり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択され、R8は、Hである。
R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、NH2であり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R5は、NH2であり、
R7は、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2はともに水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも一方は水素である。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4は、水素およびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R8は、水素であり、
R5はNH2であるが、ただし、R1およびR2は、ともに水素ではない。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択され、
R3は、C1〜C6アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5はNH2であるが、ただし、R1およびR2は、ともに水素ではない。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C8アルキルであり、
R4は、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であり、
R5は、NH2であり、
R7は、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)OHからなる群から選択され、
R8は水素であるが、ただし、R1およびR2は、ともに水素ではない。
R1は、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R2は、水素であり、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1がアルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7である場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜11員環の複素環を形成する。
X14は、「J」要素をX4LCGX5X6LVEALX7LVCG ERGFX8(配列番号14)配列につなぐ結合であるか、あるいは、X14は、「J」要素をX4LCGX5X6LVEALX7LVCG ERGFX8(配列番号14)配列につなぐX9VNQ(配列番号21)、VNQ、NQおよびQからなる群から選択される1〜4個のアミノ酸からなる配列を示す。
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、mは、0〜3から選択される整数であり、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、Hであるか、あるいは、以下の式Iの一般構造を有するジペプチドである。]
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、mは、0〜3から選択される整数であり、X12は、OH、NH2、NHR11、OCH3からなる群から選択され、R11は、Hであるか、あるいは、以下の式Iの一般構造を有するジペプチドである。]
X8は、ヒスチジン、アルギニンまたは以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、mは、0〜3から選択される整数であり、X13は、H、OH、NH2、NHR12、OCH3からなる群から選択され、R12は、Hであるか、あるいは、以下の式Iの一般構造を有するジペプチドである。]
X9は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、Wは、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択され、
R13は、COOHまたはCONH2である。一実施形態では、X8は、ヒスチジン、アルギニンまたはチロシンである。もうひとつの実施形態では、X8は、以下の一般構造を有するアミノ酸である。
一実施形態では、R13はCOOHであり、B鎖のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のα炭素カルボキシ基に代えてアミド(CONH2)を有する。一実施形態では、X、X12、X13、J、Zのうちの1つまたは2つ以上は、以下の式Iの一般構造を有するジペプチドである。
(すなわち、ジペプチドプロドラッグ要素1つだけがインスリンペプチドに結合する)。さらに、ジペプチドプロドラッグ要素がA鎖またはB鎖のN末端に結合(すなわち、JまたはZのいずれかがジペプチドを有する)し、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つがH以外であり、一実施形態では、R1およびR2がともにH以外である。一実施形態では、JおよびZは、ともにHであり、X12はOHであり、X13は、HまたはOHであり、XはNHR10であって、R10は、式Iの一般構造を有するジペプチドである。別の実施形態では、A鎖は、配列GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3−R13(配列番号3)を有し、B鎖配列は、X14−X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8(配列番号14)の配列を有し、mは1であり、X12はOHであり、X13は、HまたはOHであり、XはNHR10であって、R10は、一般式Iの構造を有するジペプチドであり、R13はCOOHであり、B鎖のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のα炭素カルボキシ基に代えてアミド(CONH2)を有し、残りの記号についてはすぐ上で定義したとおりである。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにHではない。W1がNである場合、生理的条件下で、窒素原子がHに結合するのは当業者には自明であろう。一実施形態では、JまたはZが式Iのジペプチドを有し、かつ、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともに水素ではない。
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択される、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択され、R8は、Hである。もうひとつの実施形態によれば、mは1であり、R8はHであり、R3はC1〜C6アルキルであり、R4は、H、C1〜C4アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C6アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。一実施形態では、mは1であり、R8はHであり、R3はC1〜C6アルキルであり、R4は、H、C1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。別の実施形態では、X9はフェニルアラニンであり、単一のジペプチド伸長部が、A鎖またはB鎖のN末端に対するアミド結合を介して、インスリンペプチドに結合している。別の実施形態では、インスリンペプチドは、A鎖の19番目に4アミノフェニルアラニン置換を有し、単一のジペプチド伸長部が、4アミノフェニルアラニンの芳香族アミンで形成されたアミド結合を介して、インスリンペプチドに結合している。一実施形態では、本明細書に開示のインスリン類縁体は、A鎖および/またはB鎖のC末端のカルボキシレートに代えて、C末端のアミドまたはエステルを有する。
ここで、式Iのジペプチドは、PEG化、アルキル化またはアシル化される。一実施形態では、J、ZまたはXのいずれかが、アシル化またはPEG化された式Iのジペプチドを有し、一実施形態では、Jは、アシル化またはPEG化されが式Iのジペプチドを有する。
X14は、「J」要素をX4LCGX5X6LVEALX7LVCG ERGFX8−R14(配列番号14)配列につなぐN末端のアミン、X9VNQ(配列番号21)、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される。
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
ここで、Uは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Oは、アミド結合を介して結合する、N−アルキル化されたアミノ酸であり、
X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、mは、0〜3から選択される整数であり、X12は、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]
X8は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、mは、0〜3から選択される整数であり、X13は、H、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]
X9は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、R13およびR14は独立に、COOHまたはCONH2である。一実施形態では、X7およびX8はともにチロシンであり、R13はCOOHであり、B鎖のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のα炭素カルボキシ基に代えてアミド(CONH2)を有する。
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
式中、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、
R10およびZは独立に、Hであるか、構造U−Oを有するジペプチドであり、ここで、Uは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Oは、N−アルキル化されたアミノ酸であり、Oはアミド結合の形成によって配列番号3のペプチドに結合する。ただし、R10およびZは同一ではなく、U、OまたはU−Oが結合する配列番号3のアミノ酸は、コードされていないアミノ酸である。一実施形態では、PBS中にて生理的条件下で、配列番号3からのジペプチドの化学反応による切断が、約1時間から約720時間以内に少なくとも約90%完了する。もうひとつの実施形態では、配列番号3からのU−Oの化学反応による切断の半減期(t1/2)は、PBS中にて生理的条件下で少なくとも約1時間から約1週間である。一実施形態における化合物は、分子間ジスルフィド結合によるか、組換え単鎖ポリペプチドとして、配列番号3のA鎖に結合したインスリンのB鎖をさらに有する。
X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、Xは、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
X14は、結合、X9VNQ(配列番号21)、VNQ、NQ、Qからなる群から選択され、X9は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有し、
配列番号3または配列番号4のペプチドのN末端のアミノ酸のαアミノ基に結合するが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともに水素ではない。この実施形態では、PBS中にて生理的条件下でt1/2が約1時間である化合物が提供される。
R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたはアリールであるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p−(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、アミンである。
式中、
R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、NH2であり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p−(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C8アルキル、アリールからなる群から選択され、
R5はアミンであるが、ただし、R1およびR2は、ともに水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの一方が水素である。
式中、
R1は、水素、C1〜C8アルキル、アリールからなる群から選択され、
R2は、Hであり、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、アミンまたはN−置換アミンまたはヒドロキシルであるが、
ただし、R1がアルキルまたはアリールである場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜11員環の複素環を形成する。
式中、
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R5は、NH2であり、
R7は、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2はともに水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも一方は水素である。
式中、
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4は、水素およびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R5は、NH2である。ただし、R1およびR2は、ともに水素ではない。
式中、
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択され、
R3は、C1〜C6アルキルであり、
R4は、水素であり、
R5は、NH2である。ただし、R1およびR2は、ともに水素ではない。
式中、
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、(CH2)p(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C8アルキルであり、
R4は、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であり、
R5は、NH2であり、
R7は、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)OHからなる群から選択される。ただし、R1およびR2は、ともに水素ではない。
式中、
R1は、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。ただし、R1がアルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7である場合、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜11員環の複素環を形成する。
式中、
R1およびR2は独立に、C1〜C8アルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p−(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、NH2であり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
式中、
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p−(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であり、
R5はNHR6であり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2はともに水素ではなく、かつ、R4またはR8のうちの少なくとも一方は水素である。
式中、
R1は、水素、C1〜C18アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択されるが、ただし、R1およびR2がともに独立にアルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7である場合、R1またはR2のいずれかが(CH2)pを介してR5に結合する(式中、pは2〜9である)。
式中、
nは、1〜4から選択される整数である。一実施形態では、nは3または4であり、一実施形態では、末端以外のアミノ酸はリジンである。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、インスリンペプチドのB鎖の28番目または29番目にあるアミノ酸の側鎖の第1級アミンに結合する。
X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。]
式中、
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p−(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であり、
R5はNHR6であり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択され、
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、X12は、OH、NH2、NHR11、OCH3からなる群から選択され、R11は、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。]
X8は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、X13は、H、OH、NH2、NHR12、OCH3からなる群から選択され、R12は、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。]
X14は、水素(N末端のアミンを形成)、X9VNQ(配列番号21)、VNQ、NQ、Qからなる群から選択され、X9は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択されるが、ただし、R10、R11およびR12のうちの1つだけは、以下の一般構造を有するジペプチドである。
ジペプチドプロドラッグ要素が芳香族アミノ酸のアリール基のアミノ置換基に結合する一実施形態によれば、所望の活性化時間を有するプロドラッグ調製物が提供される。たとえば、以下の式IIIの構造を
を有し(式中、mは、0〜3の整数である)、PBS中にて生理的条件下で、t1/2が約1時間であるインスリンプロドラッグが提供される。インスリンプロドラッグが式IIIの構造を有し、このような半減期を有する一実施形態では、
R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたはアリールであり、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択され、
R5は、アミンまたはヒドロキシルである。一実施形態では、mは1である。
式中、R1およびR2は独立に、C1〜C18アルキルまたは(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7であり、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜12員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R5は、NH2またはOHであり、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、−(CH2)p−(式中、pは2〜9である)を介して結合し、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキル、アリールからなる群から選択され、
R5は、アミンまたはN−置換アミンである。一実施形態では、mは1である。
式中、
R1は、水素、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4およびR8は独立に、水素、C1〜C18アルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択され、
R5はNHR6であり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
R1およびR2は独立に、水素、C1〜C8アルキル、アリールからなる群から選択され、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4およびR8は、各々水素であり、
R5は、アミン、N−置換アミン、ヒドロキシルからなる群から選択される。一実施形態では、mは1である。
式中、
R1は、水素、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜11員環の複素環を形成し、
R3は、C1〜C18アルキルであるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、4〜6員環の複素環を形成し、
R4は、水素であるか、あるいは、R3との間で4〜6員環の複素環を形成し、
R8は、水素であり、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、HまたはC1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
X1は、スレオニン、ヒスチジン、アルギニン、リジンからなる群から選択され、
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、Xは、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
X7は、チロシンであり、
X8は、チロシンまたはフェニルアラニンである。
X10は、アスパラギン酸−リジンジペプチド、リジン−プロリンジペプチドまたはプロリン−リジンジペプチドであり、
X11は、スレオニン、アラニンまたはスレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドであり、さらに、B鎖は、1〜4個のアミノ酸からなるカルボキシ末端伸長部を有し、前記カルボキシ末端伸長部は、以下の構造のアミノ酸を有する。
R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択され、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択され、
R13は、COOHまたはCONH2である。
X14は、「J」要素を配列番号14につなぐ結合であるか、あるいは、X14は、「J」要素を配列番号14につなぐFVNQ(配列番号11)、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1〜4個のアミノ酸からなる配列を示し、
X1は、スレオニン、ヒスチジン、アルギニン、リジンからなる群から選択され、
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、Xは、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、X12は、OH、OCH3、NH2、NHR11からなる群から選択され、R11は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]
X8は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、X13は、H、OH、OCH3、NH2、NHR12からなる群から選択され、R12は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]
X9は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、
X10は、アスパラギン酸−リジンジペプチド、リジン−プロリンジペプチドまたはプロリン−リジンジペプチドであり、
X11は、スレオニン、アラニンまたはスレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドであり、
式中、R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択され、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択され、
R13およびR14は独立に、COOHまたはCONH2であるが、ただし、X12、X13またはJのうちの1つだけが、以下の一般構造を有するジペプチドである。
XおよびX12は、各々OHであり、X13はHであり、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにH以外である。別の実施形態では、X12はNHR11であり、JおよびX13は、各々Hであり、XはOHである。別の実施形態では、X13はNHR12であり、XおよびX12は、各々OHであり、JはHである。一実施形態では、B鎖は、配列J−X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTPKT(配列番号15)またはJ−X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTKPT(配列番号16)を有し、ここで、J、X4、X5、X6、X7、X8、X9は、すぐ上で定義したとおりである。別の実施形態では、R3はC1〜C6アルキルであり、R4は、H、C1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。別の実施形態では、X4はヒスチジンであり、X5はセリンであり、X6はヒスチジンである。
Zは、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである
X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンからなる群から選択され、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
式中、
R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択されるが、ただし、XがOHである場合、XおよびZはともにジペプチドではなく、ZはHではない。一実施形態では、Zが以下の一般構造
を有するジペプチドであり、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する場合、R1およびR2のうちの少なくとも1つがH以外である。一実施形態では、A鎖は、Z−GIVEQCCX1SICSLYQLENYCX3(配列番号17)の配列を有し、B鎖配列は、配列X9VNQX4LCGX5X6LVEALYLVCGERGFFYTPKT(配列番号12)またはX9VNQX4LCGX5X6LVEALYLVCGERGFFYTKPT(配列番号13)を有する。
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
Uは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Oは、N−アルキル化されたアミノ酸であり、
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
X9は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択される。一実施形態では、U−Oは、以下の一般構造のジペプチドを示す。
式中、
R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。別の実施形態では、X7はチロシンであり、X8はフェニルアラニンであり、X9はフェニルアラニンであり、さらに別の実施形態では、X4はヒスチジンであり、X5はセリンであり、X6はヒスチジンである。別の実施形態では、U−Oは、以下の一般構造のジペプチドを示す。
式中、
R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
Zは、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するアミド結合ジペプチドであり、
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、Xは、OHおよびNHR10からなる群から選択され、R10は、以下の一般構造を有するジペプチドである。]
X3は、セリン、アスパラギンまたはグリシンであり、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択され、
R13およびR14は独立に、COOHまたはCONH2であるが、ただし、ZがHである場合、XはOHではなく、XがOHである場合、ZはHではない。一実施形態では、R13はCOOHであり、R14はCONH2である。別の実施形態では、X2は、以下の式IIIの一般構造を有するアミノ酸であり、
ZはHであり、X3はセリンであり、X4はヒスチジンであり、R13はCOOHであり、R14はCONH2である。さらに別の実施形態では、
R1は、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、
R2は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R2およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、
R3は、C1〜C6アルキルであり、
R4は、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。別の実施形態では、R3はCH3であり、R4はHであり、R5はNH2であり、あるいは、R5はNH2であり、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。一実施形態によれば、インスリンプロドラッグ類縁体のB鎖は、配列FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT−R14(配列番号8)、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT−R14(配列番号9)またはFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKTRR−R14(配列番号10)を有し、ここで、R14はCOOHまたはCONH2であり、一実施形態では、R14はCONH2である。
Zは、以下の一般構造を有するジペプチドである。
X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、Xは、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、
R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。一実施形態では、X1はスレオニンであり、X3はアスパラギンまたはグリシンであり、別の実施形態では、R3はC1〜C6アルキルであり、R4は、H、C1〜C4アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C6アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成するが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成する場合、R1およびR2はともにH以外である。
X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、
R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。一実施形態では、すぐ上で定義したようなGIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3(配列番号3)のA鎖が、ジスルフィド結合によって、あるいは単鎖ポリペプチドとして、配列X14−X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8(配列番号14)を有するB鎖に結合し、ここで、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
X7は、チロシンであり、
X8はフェニルアラニンである。
式中、
R1、R2、R4は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、あるいは、R6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。別の実施形態では、R3は、C1〜C6アルキルであり、R4は、HおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択され、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。一実施形態では、X1はスレオニンであり、X3はアスパラギンまたはグリシンである。
R3は、C1〜C6アルキルであり、
R4は、H、C1〜C4アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7からなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。
を有するジペプチドプロドラッグ部分が、ペプチドのN末端あるいは、アミノ酸の側鎖で、アミド結合を介して共有結合する(たとえば、それぞれの天然インスリンのA鎖またはB鎖のA19、B16またはB25に対応する位置を含む))。一実施形態によれば、単鎖インスリン類縁体は、式B−P−Aの化合物を含み、ここで、BはヒトインスリンのB鎖あるいは、本明細書に開示したようなB鎖の機能的またはプロドラッグ類縁体のうちの1つであり、Aは、ヒトインスリンのA鎖あるいは、本明細書に開示したようなA鎖の機能的またはプロドラッグ類縁体のうちの1つであり、Pは、A鎖をB鎖に共有結合でつなげるペプチドリンカーを含むリンカーである。一実施形態では、リンカーは、約5〜約18個または約10〜約14個または約4〜約8個または約6個のアミノ酸からなるペプチドリンカーである。一実施形態では、B鎖は、4〜12個または4〜8個のアミノ酸からなるペプチドリンカーを介してA鎖に結合する。一実施形態では、単鎖類縁体のペプチドリンカーは、GYGSSSRRAPQT;配列番号23、GYGSSSRR(配列番号66)、GYGSSSOR(配列番号69)、GYGSSSX7X8(配列番号71)またはGAGSSSRRAPQT(配列番号70)からなる群から選択されるか、あるいは、1〜3個のアミノ酸置換または1〜2個のアミノ酸置換が配列番号89、90または79とは異なる配列であり、ここで、X7およびX8は独立に、オルニチン、アルギニンまたはリジンである。任意に、単鎖類縁体の橋渡し部分は、ジペプチド要素用の結合部位としても機能でき、一実施形態では、橋渡し部分は、アミド結合を介して本発明のジペプチド要素を結合するのに適した側鎖基を有するアミノ酸を有するペプチドリンカーである。
ここで、
X14は、結合であるか、あるいは、FVNQ(配列番号11)、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1〜4個のアミノ酸からなる配列であり、
X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、Xは、OH、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。]
X3は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、X12は、OH、OCH3、NHR11からなる群から選択され、R11は、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。]
X8は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、X13は、H、OH、OCH3、NHR12からなる群から選択され、R12は、Hであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。]
式中、
R1は、HおよびC1〜C8アルキルからなる群から選択され、
R2およびR4は独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C5〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択され、
R3は、C1〜C8アルキル、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、Hであるか、あるいは、R6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択されるが、ただし、Z、J、R10、R11またはR12のうちの1つだけが、以下の一般構造を有するジペプチドである。
XおよびX12は各々OHであり、X13はHであるが、ただし、R4およびR3が、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する場合、R1およびR2は、ともにH以外である。別の実施形態では、X12は、式Iのジペプチドを有し、JおよびX13は各々Hであり、XはOHである。もうひとつの実施形態では、X13は、式Iのジペプチドを有し、XおよびX12は各々OHであり、JはHである。もうひとつの実施形態では、Xは、式Iのジペプチドを有し、JおよびX13は各々Hであり、X12はOHである。一実施形態では、B鎖は、配列J−X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTPKT(配列番号15)またはJ−X9VNQX4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8YTKPT(配列番号16)を有し、J、X4、X5、X6、X7、X8、X9は、すぐ上で定義したとおりである。別の実施形態では、R3はC1〜C6アルキルであり、R4は、H、C1〜C4アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、5員環の複素環を形成する。もうひとつの実施形態では、X4はヒスチジンであり、X5はセリンであり、X6はヒスチジンである。
Bは、X4LCGX5X6LVEALYLVCG ERGFF(配列番号4)の配列を有するB鎖配列またはその機能的類縁体であり、
Aは、GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3(配列番号3)の配列を有するA鎖配列またはその機能的類縁体であり、「P」は、たとえば、8〜12個のアミノ酸からなるリンカーなどのリンカーであり、
X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
X3は、アスパラギンまたはグリシンであり、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択される。
本明細書に開示のインスリンペプチドは、リンカーを介して結合した少なくとも2つ、3つまたは4つ以上のペプチドを含むダイマー、トリマーまたはさらに高次のマルチマーの一部であってもよく、ここで、少なくとも一方または両方のペプチドが、インスリンペプチドに結合したジペプチドプロドラッグ要素を有する。ダイマーは、ホモダイマーであってもヘテロダイマーであってもよく、本明細書に開示するような天然インスリン、天然のIGF−1、天然のIGF−IIおよびインスリン類縁体ペプチドからなる群から選択されるペプチドを有する。一実施形態では、リンカーは、二官能性チオールクロスリンカーおよび二官能性アミンクロスリンカーからなる群から選択される。特定の実施形態では、リンカーは、PEG、たとえば、5kDaのPEG、20kDaのPEGである。いくつかの実施形態では、リンカーは、ジスルフィド結合である。
ペプチドに親水体を共有結合することで、もうひとつの実施形態では、本明細書に開示のインスリン類縁体の溶解性を高める。親水体は、タンパク質を活性化ポリマー分子と反応させるのに用いられる任意の好適な条件下で、インスリン類縁体に結合可能である。標的化合物(たとえば、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α−ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基など)の反応性基に、PEG部分(たとえば、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α−ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基など)の反応性基を介して結合させる、アシル化、還元的アルキル化、マイケル付加、チオールアルキル化または他の化学選択的結合/ライゲーション方法をはじめとして、当分野で知られたどのような手段を用いてもよい。水溶性ポリマーを1つまたは2つ以上のタンパク質に結合するのに使用可能な活性化基として、限定することなく、スルホン、マレイミド、スルフヒドリル、チオール、トリフレート、トレシレート、アジリジン、オキシラン、5−ピリジルがあげられる。還元的アルキル化によってペプチドに結合する場合、重合度を制御できるように、選択するポリマーは、単一の反応性アルデヒドを有するものでなければならない。たとえば、Kinstler et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 54: 477-485 (2002);Roberts et al., Adv. Drug Delivery Rev. 54: 459-476 (2002);Zalipsky et al., Adv. Drug Delivery Rev. 16: 157-182 (1995)を参照のこと。
式中、
R2は、(C1〜C4アルキル)OH、(C1〜C4アルキル)SH、(C1〜C4アルキル)NH2からなる群から選択される。一実施形態では、R2は、(C3〜C4アルキル)NH2である。補捉巨大分子は当業者に知られており、デキストランおよび高分子量のポリエチレングリコール(すなわち、80KDa以上)があげられる。補捉巨大分子をジペプチド部分に結合することで、ジペプチドのアミド結合の切断動態に基づいて、活性のあるインスリンペプチドがゆっくりと放出される間、プロドラッグがつなぎ止められた状態に保たれる。
本開示は、本明細書に開示のインスリン類縁体が、任意に共有結合を介し、任意にリンカーを介して、結合体部分に結合した、他の結合体も包含する。結合については、化学的共有結合、静電相互作用、水素間相互作用、イオン間相互作用、ファンデルワルス相互作用または疎水性の相互作用または親水性の相互作用などの物理的な力によって実施すればよい。ビオチン−アビジン、リガンド/受容体、酵素/基質、核酸/核酸結合タンパク質、脂質/脂質結合タンパク質、細胞接着分子の結合相手あるいは、互いに親和性のある任意の結合相手またはそれらの断片をはじめとして、多岐にわたる非共有結合系を利用できる。
一実施形態によれば、本明細書に開示のインスリン類縁体を、アシル基またはアルキル基を含むように修飾する。アシル化またはアルキル化によって、インスリン類縁体の血中半減期を延ばすことが可能である。好都合なことに、アシル化またはアルキル化は、作用開始を遅らせるおよび/またはインスリン受容体および/またはIGF−1受容体での作用時間を延ばすおよび/またはDPP−IVなどのプロテアーゼに対する耐性を改善するおよび/または溶解性を改善する。インスリン類縁体を、親水体が結合するのと同一のアミノ酸の位置でアシル化またはアルキル化してもよいし、異なるアミノ酸の位置でアシル化またはアルキル化してもよい。
本明細書に記載のアシル化されたインスリン類縁体は、親水体を有するようにさらに修飾されていてもよい。いくつかの具体的な実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコール(PEG)鎖を有するものであってもよい。親水体の取り込みについては、本明細書に記載の任意の方法など、好適な任意の手段で達成可能である。
本明細書にて上述したように、生体活性ペプチド(たとえば、インスリンペプチド(Q))からジペプチドプロドラッグ要素A−Bが切断され、これによってプロドラッグが活性化する速度は、ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸の構造(N−アルキル化、置換基数、長さまたはかさ高さを含む)ならびに立体異性に左右される。(たとえば、インスリンペプチド(Q))からのジペプチドプロドラッグ要素A−Bの切断速度は、ジケトピペラジン形成時のQの脱離基の安定性、求核性、立体障害にも左右される。これらの構造的な特徴のいくつかを、以下では、本発明の一部をなすカテゴリーI、カテゴリーII、カテゴリーIIIで説明する。これらのカテゴリーから明示的に除外されるのは、本明細書に記載のサブカテゴリーのいずれかの一部に完全に包含されるおよび/またはこれと重なるかぎり、かつ、権利請求する主題に新規性を与えるのに必要な程度でのみ、国際特許出願PCT/US2009/68745(2009年12月18日出願)またはその配列表に開示されたペプチド配列ならびに、国際特許出願PCT/US2009/68745(2009年12月18日出願)に開示された(1)ジペプチドプロドラッグ要素、(2)Aのアミノ酸および/または(3)Bのアミノ酸のサブカテゴリーである。
X14は、結合であるか、あるいは、FVNQ(配列番号11)、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1〜4個のアミノ酸からなる配列であり、
X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、Xは、OH、NH2、OCH3からなる群から選択される。]
X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
X7は、チロシンであり、
X8は、ヒスチジン、アスパラギンまたはチロシンであり、A−Bは、A−BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。
X14は、結合であるか、あるいは、FVNQ(配列番号11)、VNQ、NQ、Qからなる群から選択される1〜4個のアミノ酸からなる配列であり、
X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、Xは、OH、NH2、NHR10、OCH3からなる群から選択され、R10は、一般構造A−Bのジペプチドである。]
X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
X7は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
[式中、X12は、OH、NH2、NHR11、OCH3からなる群から選択され、R11は、一般構造A−Bのジペプチドである。]
X8は、ヒスチジン、アスパラギンまたは以下の一般構造を有するアミノ酸である。
[式中、X13は、H、OH、NH2、NHR12、OCH3からなる群から選択され、R12は、一般構造A−Bのジペプチドであり、A−Bは、A−BとQのアミノ酸側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。]
カテゴリーI:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bの組成
いくつかの実施形態では、PBS中、生理的条件下で少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグの半減期、たとえば、QからA−Bが化学的に切断される半減期(t1/2)は、Bのアミノ酸におけるN−アルキル置換基の存在および長さに左右される。たとえば、Bのアミノ酸のN−アルキル置換基が短いプロドラッグ(たとえば、Gly(N−メチル)など)のほうが、Bのアミノ酸のN−アルキル置換基が長いプロドラッグ(たとえば、Gly(N−ヘキシル)など)よりも、A−Bの切断速度が遅くなり、半減期は長くなる。
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A−B−Qを有する。ここで、Qは生体活性ペプチド(インスリンペプチドなど)であり、A−Bは、以下の構造を有する。
式中、
R1およびR2は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4およびR8は、各々Hであり、
R5はNHR6であり、
R6は、HまたはC1〜C4アルキルであるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A−B−Qを有する。ここで、Qは生体活性ペプチド(インスリンペプチドなど)であり、A−Bは、以下の構造を有する。
式中、
R1およびR2は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4は、CH3、CH2(C1〜C10アルキル)、CH2(C2〜C10アルケニル)、CH2(C0〜C10アルキル)OH、CH2(C0〜C10アルキル)SH、CH2(C0〜C3アルキル)SCH3、CH2(C0〜C3アルキル)CONH2、CH2(C0〜C3アルキル)COOH、CH2(C0〜C3アルキル)NH2、CH2(C0〜C3アルキル)NHC(NH2 +)NH2、CH2(C0〜C3アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、CH2(C0〜C3アルキル)(C2〜C5複素環)、CH2(C0〜C3アルキル)(C6〜C10アリール)R7、CH2(C1〜C3アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、CH2(C0〜C12アルキル)(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R8はHであり、
R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R6は、HまたはC1〜C4アルキルであり、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造A−B−Qを有する。ここで、Qは生体活性ペプチド(インスリンペプチドなど)であり、A−Bは、以下の構造を有する。
式中、
R1およびR2は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキルであり、
R4は独立に、CH(C1〜C8アルキル)2、CH(C2〜C8アルケニル)2、CH(C1〜C8アルキル)(OH)、CH(C1〜C8アルキル)((C1〜C8アルキル)SH)、CH(C1〜C3アルキル)((C1〜C8アルキル)(NH2))からなる群から選択され、
R8は、Hであり、
R5は、NHR6であるか、あるいは、R5およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R6は、HまたはC1〜C4アルキルであり、
R7は、HおよびOHからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Aのアミノ酸のα位での置換基数に左右される。たとえば、α−一置換されたアミノ酸(Alaなど)であるAのアミノ酸を有するプロドラッグは、α,α−二置換されたアミノ酸(Aibなど)であるAのアミノ酸を有するプロドラッグよりも切断が遅く、半減期が長い。
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、α位で二置換される。これらの実施形態では、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR1およびR2は独立に、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、(C1〜C10アルキル)OH、(C1〜C10アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成し、かつ、R7は、HおよびOHからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸は、α位で未置換であるか、一置換される。これらの実施形態では、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR1はHであり、サブカテゴリーIA、IB、ICに記載の構造のR2は、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、(C1〜C10アルキル)OH、(C1〜C10アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、R7は、HおよびOHからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成するか、あるいは、R2およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、ジケトピペラジン形成時におけるQの脱離基の立体障害、求核性、安定性に左右される。脱離基の立体障害が小さくなるか、脱離基の求核性が下がるか、あるいは、切断後の脱離基の安定性が増すと、プロドラッグの半減期は短くなる。Qの脱離基のタイプについては、サブカテゴリーIIIAおよびIIIBで後述するように、A−BとQのアミノ基との間の結合のタイプによって判断可能である。通常、サブカテゴリーIIIBのジペプチドプロドラッグ要素のほうが、サブカテゴリーIIIAのジペプチドプロドラッグ要素よりも速くQから切断され、半減期が短くなる。
いくつかの実施形態では、本明細書にて上述したように、PBS中、生理的条件下で、QからA−Bが化学的に切断される半減期(t1/2)が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、A−Bが、A−BとQの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合している。
いくつかの実施形態では、本明細書にて上述したように、PBS中、生理的条件下で、QからA−Bが化学的に切断される半減期(t1/2)が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、A−Bが、A−BとQのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してQに結合する。たとえば、PBS中、生理的条件下で、QからA−Bが化学的に切断される半減期(t1/2)が少なくとも約1時間から約1週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーIA、IB、ICのいずれかのBのアミノ酸と、サブカテゴリーIIAおよびIIBのいずれかのAのアミノ酸とを有するジペプチドプロドラッグ要素を、Qのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基に結合してもよい。
(i)Aのアミノ酸のα位の置換基数
(ii)Aのアミノ酸とBのアミノ酸のN−アルキル化の度合い
(iii)Bのアミノ酸のβ位の置換基数
(iv)Bのアミノ酸の側鎖のかさ高さ
(iii)ジケトピペラジン形成時におけるQの脱離基の立体障害、求核性、安定性
を選択することで調整可能である。
本明細書にてすでに説明したように、上述したジペプチドプロドラッグ要素を、親水体、アシル基またはアルキル基を有するようにさらに修飾することも可能である。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、その側鎖のアミノ基を介してアシル基またはアルキル基に結合したリジンを有する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、側鎖のスルフヒドリル基を介して親水体(たとえば、40kDのPEGなど)に結合したシステインを有する。親水体、アシル基またはアルキル基については、ジペプチドプロドラッグ要素に直接結合してもよいし、スペーサーを介して結合してもよい。例示としてのいくつかの実施形態では、親水基、アルキル基および/またはアシル基は、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸に結合する。
本発明のジペプチドプロドラッグ要素は、カテゴリーIのBのアミノ酸のいずれかと、カテゴリーIIのAのアミノ酸のいずれかとの組み合わせを有するものであってもよい。ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸とBのアミノ酸に適したアミノ酸の非限定的な例を、以下の表にあげておく。
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、A1〜A154のうちのいずれか1つと、B1〜B113のうちのいずれか1つとの組み合わせを有する。たとえば、ジペプチドプロドラッグ要素のAのアミノ酸とBのアミノ酸との組み合わせとして、以下のものがあげられる:A1−B1;A1−B2;A1−B3;A1−B4;A1−B5;A1−B6;A1−B7;A1−B8;A1−B9;A1−B10;A1−B11;A1−B12;A1−B13;A1−B14;A1−B15;A1−B16;A1−B17;A1−B18;A1−B19;A1−B20;A1−B21;A1−B22;A1−B23;A1−B24;A1−B25;A1−B26;A1−B27;A1−B28;A1−B29;A1−B30;A1−B31;A1−B32;A1−B33;A1−B34;A1−B35;A1−B36;A1−B37;A1−B38;A1−B39;A1−B40;A1−B41;A1−B42;A1−B43;A1−B44;A1−B45;A1−B46;A1−B47;A1−B48;A1−B49;A1−B50;A1−B51;A1−B52;A1−B53;A1−B54;A1−B55;A1−B56;A1−B57;A1−B58;A1−B59;A1−B60;A1−B61;A1−B62;A1−B63;A1−B64;A1−B65;A1−B66;A1−B67;A1−B68;A1−B69;A1−B70;A1−B71;A1−B72;A1−B73;A1−B74;A1−B75;A1−B76;A1−B77;A1−B78;A1−B79;A1−B80;A1−B81;A1−B82;A1−B83;A1−B84;A1−B85;A1−B86;A1−B87;A1−B88;A1−B89;A1−B90;A1−B91;A1−B92;A1−B93;A1−B94;A1−B95;A1−B96;A1−B97;A1−B98;A1−B99;A1−B100;A1−B101;A1−B102;A1−B103;A1−B104;A1−B105;A1−B106;A1−B107;A1−B108;A1−B109;A1−B110;A1−B111;A1−B112;A1−B113;
A2−B1;A2−B2;A2−B3;A2−B4;A2−B5;A2−B6;A2−B7;A2−B8;A2−B9;A2−B10;A2−B11;A2−B12;A2−B13;A2−B14;A2−B15;A2−B16;A2−B17;A2−B18;A2−B19;A2−B20;A2−B21;A2−B22;A2−B23;A2−B24;A2−B25;A2−B26;A2−B27;A2−B28;A2−B29;A2−B30;A2−B31;A2−B32;A2−B33;A2−B34;A2−B35;A2−B36;A2−B37;A2−B38;A2−B39;A2−B40;A2−B41;A2−B42;A2−B43;A2−B44;A2−B45;A2−B46;A2−B47;A2−B48;A2−B49;A2−B50;A2−B51;A2−B52;A2−B53;A2−B54;A2−B55;A2−B56;A2−B57;A2−B58;A2−B59;A2−B60;A2−B61;A2−B62;A2−B63;A2−B64;A2−B65;A2−B66;A2−B67;A2−B68;A2−B69;A2−B70;A2−B71;A2−B72;A2−B73;A2−B74;A2−B75;A2−B76;A2−B77;A2−B78;A2−B79;A2−B80;A2−B81;A2−B82;A2−B83;A2−B84;A2−B85;A2−B86;A2−B87;A2−B88;A2−B89;A2−B90;A2−B91;A2−B92;A2−B93;A2−B94;A2−B95;A2−B96;A2−B97;A2−B98;A2−B99;A2−B100;A2−B101;A2−B102;A2−B103;A2−B104;A2−B105;A2−B106;A2−B107;A2−B108;A2−B109;A2−B110;A2−B111;A2−B112;A2−B113;
A3−B1;A3−B2;A3−B3;A3−B4;A3−B5;A3−B6;A3−B7;A3−B8;A3−B9;A3−B10;A3−B11;A3−B12;A3−B13;A3−B14;A3−B15;A3−B16;A3−B17;A3−B18;A3−B19;A3−B20;A3−B21;A3−B22;A3−B23;A3−B24;A3−B25;A3−B26;A3−B27;A3−B28;A3−B29;A3−B30;A3−B31;A3−B32;A3−B33;A3−B34;A3−B35;A3−B36;A3−B37;A3−B38;A3−B39;A3−B40;A3−B41;A3−B42;A3−B43;A3−B44;A3−B45;A3−B46;A3−B47;A3−B48;A3−B49;A3−B50;A3−B51;A3−B52;A3−B53;A3−B54;A3−B55;A3−B56;A3−B57;A3−B58;A3−B59;A3−B60;A3−B61;A3−B62;A3−B63;A3−B64;A3−B65;A3−B66;A3−B67;A3−B68;A3−B69;A3−B70;A3−B71;A3−B72;A3−B73;A3−B74;A3−B75;A3−B76;A3−B77;A3−B78;A3−B79;A3−B80;A3−B81;A3−B82;A3−B83;A3−B84;A3−B85;A3−B86;A3−B87;A3−B88;A3−B89;A3−B90;A3−B91;A3−B92;A3−B93;A3−B94;A3−B95;A3−B96;A3−B97;A3−B98;A3−B99;A3−B100;A3−B101;A3−B102;A3−B103;A3−B104;A3−B105;A3−B106;A3−B107;A3−B108;A3−B109;A3−B110;A3−B111;A3−B112;A3−B113;
A4−B1;A4−B2;A4−B3;A4−B4;A4−B5;A4−B6;A4−B7;A4−B8;A4−B9;A4−B10;A4−B11;A4−B12;A4−B13;A4−B14;A4−B15;A4−B16;A4−B17;A4−B18;A4−B19;A4−B20;A4−B21;A4−B22;A4−B23;A4−B24;A4−B25;A4−B26;A4−B27;A4−B28;A4−B29;A4−B30;A4−B31;A4−B32;A4−B33;A4−B34;A4−B35;A4−B36;A4−B37;A4−B38;A4−B39;A4−B40;A4−B41;A4−B42;A4−B43;A4−B44;A4−B45;A4−B46;A4−B47;A4−B48;A4−B49;A4−B50;A4−B51;A4−B52;A4−B53;A4−B54;A4−B55;A4−B56;A4−B57;A4−B58;A4−B59;A4−B60;A4−B61;A4−B62;A4−B63;A4−B64;A4−B65;A4−B66;A4−B67;A4−B68;A4−B69;A4−B70;A4−B71;A4−B72;A4−B73;A4−B74;A4−B75;A4−B76;A4−B77;A4−B78;A4−B79;A4−B80;A4−B81;A4−B82;A4−B83;A4−B84;A4−B85;A4−B86;A4−B87;A4−B88;A4−B89;A4−B90;A4−B91;A4−B92;A4−B93;A4−B94;A4−B95;A4−B96;A4−B97;A4−B98;A4−B99;A4−B100;A4−B101;A4−B102;A4−B103;A4−B104;A4−B105;A4−B106;A4−B107;A4−B108;A4−B109;A4−B110;A4−B111;A4−B112;A4−B113;
A5−B1;A5−B2;A5−B3;A5−B4;A5−B5;A5−B6;A5−B7;A5−B8;A5−B9;A5−B10;A5−B11;A5−B12;A5−B13;A5−B14;A5−B15;A5−B16;A5−B17;A5−B18;A5−B19;A5−B20;A5−B21;A5−B22;A5−B23;A5−B24;A5−B25;A5−B26;A5−B27;A5−B28;A5−B29;A5−B30;A5−B31;A5−B32;A5−B33;A5−B34;A5−B35;A5−B36;A5−B37;A5−B38;A5−B39;A5−B40;A5−B41;A5−B42;A5−B43;A5−B44;A5−B45;A5−B46;A5−B47;A5−B48;A5−B49;A5−B50;A5−B51;A5−B52;A5−B53;A5−B54;A5−B55;A5−B56;A5−B57;A5−B58;A5−B59;A5−B60;A5−B61;A5−B62;A5−B63;A5−B64;A5−B65;A5−B66;A5−B67;A5−B68;A5−B69;A5−B70;A5−B71;A5−B72;A5−B73;A5−B74;A5−B75;A5−B76;A5−B77;A5−B78;A5−B79;A5−B80;A5−B81;A5−B82;A5−B83;A5−B84;A5−B85;A5−B86;A5−B87;A5−B88;A5−B89;A5−B90;A5−B91;A5−B92;A5−B93;A5−B94;A5−B95;A5−B96;A5−B97;A5−B98;A5−B99;A5−B100;A5−B101;A5−B102;A5−B103;A5−B104;A5−B105;A5−B106;A5−B107;A5−B108;A5−B109;A5−B110;A5−B111;A5−B112;A5−B113;
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サブカテゴリーIA:ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Bは、N−アルキル化されたグリシンである
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、N−アルキル化されたグリシンである。Bのアミノ酸としてN−アルキル化されたグリシンを有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、β位で未置換であるか、あるいは、一置換されており、比較的かさ高くない側鎖を有する。β位で未置換であるか、あるいは一置換されたBのアミノ酸と、比較的かさ高くない側鎖とを有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のBのアミノ酸は、β位で二置換される。β位で二置換されたBのアミノ酸を有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。
dCys−Phe(N−メチル)
dLys−Phe(N−メチル)
Aib−Phe(N−メチル)
dAla−Gly(N−メチル)
dCys−Gly(N−メチル)
dLys−Gly(N−メチル)
Aib−Gly(N−メチル)
dAla−Gly(N−ヘキシル)
dCys−Gly(N−ヘキシル)
dLys−Gly(N−ヘキシル)
Aib−Gly(N−ヘキシル)
本開示による、高血糖症を治療するひとつの方法は、非経口(静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内など)、くも膜下内、経皮、直腸、経口、経鼻または吸入による投与をはじめとする標準的な投与経路を使用して、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体を患者に投与する工程を含む。一実施形態では、組成物を皮下投与または筋肉内投与する。一実施形態では、組成物を非経口投与し、インスリンプロドラッグ類縁体組成物を、あらかじめ注射器に封入しておく。
インスリンのA鎖およびB鎖の合成
Boc法を用いて、インスリンのA鎖およびB鎖を4−メチルベンジリルアミン(MBHA)樹脂または4−ヒドロキシメチルフェニルアセトアミドメチル(PAM)樹脂上で合成した。95:5のHF/p−クレゾールを使用して0℃で1時間かけて、ペプチドを樹脂から切断した。HF除去およびエーテル沈殿後、ペプチドを50%酢酸水溶液に溶解し、凍結乾燥させた。あるいは、Fmoc法を用いてペプチドを合成した。これらのペプチドを、トリフルオロ酢酸(TFA)/トリイソプロピルシラン(TIS)/H2O(95:2.5:2.5)を用いて、室温で2時間かけて樹脂から切断した。過剰量のジエチルエーテルを加えてペプチドを沈殿させ、ペレットを酸性バッファーに溶解させた。ペプチドの品質をRP−HPLCでモニターし、質量分析(ESIまたはMALDI)によって確認した。
還元的アルキル化によるアミン基(N末端およびリジン)のPEG化
a.合成
インスリン(またはインスリン類縁体)、mPEG20k−アルデヒド、NaBH3CNを、モル比1:2:30で、pH4.1〜4.4の酢酸バッファーに溶解させた。反応溶液を、0.1NのNaCl、0.2Nの酢酸、0.1NのNa2CO3で構成した。インスリンペプチド濃度は、約0.5mg/mlであった。反応は、室温で6時間かけて起こる。反応の度合いをRP−HPLCでモニターしたところ、反応収率は約50%であった。
反応混合物を0.1%TFAで2〜5倍に希釈し、分取RP−HPLCカラムに適用した。HPLC条件:C4カラム;流速10ml/分;Aバッファー10%ACNおよび0.1%TFAの水溶液;Bバッファー0.1%TFAのACN溶液;0〜40%の直線勾配B%(0〜80分間);PEG−インスリンまたは類縁体は、約35%バッファーBで溶出された。所望の化合物をMALDI−TOFで確認し、つづいて亜硫酸分解またはトリプシン分解によって化学修飾した。
a.合成
インスリン(またはインスリン類縁体)と、mPEG20k−NHSとを、0.1NのBicineバッファー(pH8.0)に、モル比1:1で溶解させた。インスリンペプチド濃度は、約0.5mg/mlであった。反応の進み具合をHPLCでモニターした。反応収率は、室温にて2時間後に約90%である。
反応混合物を2〜5倍に希釈し、RP−HPLCを実施した。
a.合成
インスリン(またはインスリン類縁体)、mPEG20k−ヒドラジド、NaBH3CNを、1:2:20のモル比で酢酸バッファー(pH4.1〜4.4)に溶解させた。反応溶液を、0.1NのNaCl、0.2Nの酢酸、0.1NのNa2CO3で構成した。インスリンまたはインスリン類縁体の濃度は約0.5mg/mlであった。室温にて24時間。反応プロセスをHPLCでモニターした。反応物の変換は約50%であった(HPLCで計算)。
反応混合物を2〜5倍に希釈し、RP−HPLCにかけた。
インスリン受容体結合アッセイ
シンチレーション近接技術を使用して、競合結合アッセイで、インスリン受容体またはIGF−1受容体に対する各ペプチドの親和性を測定した。ペプチドの3倍段階希釈物をTris−Clバッファー(0.05M Tris−HCl、pH7.5、0.15M NaCl、0.1%w/vウシ血清アルブミン)で生成し、96ウェルのプレート(Corning Inc., Acton, MA)で0.05nM(3−[125I]−ヨードチロシル)A TyrA14インスリンまたは(3−[125I]−ヨードチロシル)IGF−1(Amersham Biosciences, Piscataway, NJ)と混合した。ヒトインスリン受容体またはIGF−1受容体を過発現している細胞から調製した1〜6マイクログラムの原形質膜断片を、各ウェルに分注し、0.25mg/ウェルのポリエチレンイミン処理コムギ胚芽アグルチニンA型シンチレーション近接アッセイビーズ(Amersham Biosciences, Piscataway, NJ)を加えた。800rpmで5分間振盪後、プレートを室温にて12時間インキュベートし、MicroBeta1450液体シンチレーションカウンター(Perkin-Elmer, Wellesley, MA)で放射活性を測定した。被検試料の最高濃度よりも4倍濃度過剰の「非放射性」天然リガンドを用いて非特異的結合(NSB)放射活性をウェルで測定した。競合性物質なしに、ウェルで全結合放射活性を検出した。以下のようにして特異的結合率を求めた。特異的結合(%)=(結合−NSB/全結合−NSB)×100。Originソフトウェア(OriginLab, Northampton, MA)を用いてIC50値を求めた。
インスリン受容体リン酸化アッセイ:
インスリンまたはインスリン類縁体の受容体のリン酸化を測定するために、受容体がトランスフェクトされたHEK293細胞を96ウェルの組織培養プレート(Costar #3596, Cambridge, MA)に播種し、100IU/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、10mMのHEPESおよび0.25%ウシ増殖血清(HyClone SH30541, Logan, UT)を加えたダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中、37℃、5%CO2、湿度90%で16〜20時間培養した。インスリンまたはインスリン類縁体の段階希釈物を、0.5%ウシ血清アルブミン(Roche Applied Science #100350, Indianapolis, IN)を添加したDMEM中で調製し、接着した細胞を含むウェルに添加した。5%CO2の加湿条件下で37℃で15分間インキュベーションした後、細胞を5%パラホルムアルデヒドで室温にて20分間固定し、リン酸緩衝食塩水(pH7.4)で2回洗浄し、PBS中2%ウシ血清アルブミンで1時間ブロックした。次に、プレートを3回洗浄し、製造者が推奨するとおりに2%ウシ血清アルブミン含有PBSで再構成したホスホチロシンに対するホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗体(Upstate biotechnology #16-105, Temecula, CA)で満たした。室温で3時間インキュベーションした後、プレートを4回洗浄し、0.1mlのTMB単一溶液基質(Invitrogen, #00-2023, Carlbad, CA)を各ウェルに加えた。5分後に、1NのHClを0.05ml添加して、発色を停止させた。450nmの吸光度をTitertek Multiscan MCC340(ThermoFisher, Pittsburgh, PA)で測定した。吸光度に対するペプチド濃度用量反応曲線をプロットし、Originソフトウェア(OriginLab, Northampton, MA)を用いてEC50値を求めた。
モデルジペプチドの切断速度の判定(PBS中)
モデルペプチドとして、特異的ヘキサペプチド(HSRGTF−NH2;配列番号59)を用いた。このペプチドで、ジペプチドN末端の伸長部の切断速度を研究可能であった。このジペプチド伸長モデルペプチドを調製し、Boc保護サルコシンおよびリジンをモデルペプチド結合樹脂に連続的に加えてペプチドA(Lys−Sar−HSRGTF−NH2;配列番号60)を合成した。ペプチドAをHFで切断し、分取用HPLCで精製した。
すべてのd−アイソフォームモデルペプチドを基準に判断できる、血漿中でのジペプチドの切断半減期の速度
血漿中でのジペプチド切断速度を求めるために、別のモデルのヘキサペプチド(dHdTdRGdTdF−NH2、配列番号63)を使用した。プロドラッグ伸長部以外は、モデルペプチドの酵素による切断を防ぐために、各アミノ酸のd−異性体を用いた。このモデルのd−異性体ヘキサペプチドを、l−異性体と同様の手順で合成した。ペプチドAの場合に上述したようにしてサルコシンとリジンをN末端に連続的に付加し、ペプチドB(dLys−dSar−dHdTdRGdTdF−NH2、配列番号64)を調製した。
実施例5で説明した手順を用いて、モデルのヘキサペプチド(HSRGTF−NH2;配列番号59)に結合した別のジペプチドの切断速度を求めた。これらの実験で得られた結果を、表2および表3にあげておく。
プロドラッグ構築に好適な構造を有するインスリン類縁体の同定
A鎖の19番目は、インスリン活性にとって重要な部位であることが知られる。したがって、プロドラッグ要素の結合を可能にするようにこの部位を修飾することが望ましい。A19におけるインスリンの特定の類縁体が合成されており、インスリン受容体に対する活性についてもキャラクタライズされている。A19では、活性が高い2つの構造的な類縁体が同定されている。第2の活性部位の芳香族残基(B24)における同様の構造的変化では、同じように完全な活性を持つインスリン類縁体を同定することはできなかった。
インスリン様増殖因子(IGF)類縁体
インスリンのA鎖を単離するための一般的な精製スキームでは、NH4HCO3バッファー(pH=7.8)を使用する。これらの条件下、ジペプチドプロドラッグ要素は短時間でA鎖から切断される。インスリン受容体に対するプロドラッグの活性を調べるために用いるプロドラッグの精製を簡単にするために、本出願人らは、インスリン受容体に対して天然インスリンと同様の活性を示すIGF類縁体IGF類縁体を用いる研究を実施した。具体的には、このIGF類縁体(IGF1(YB16LB17)は、天然IGFのA鎖およびB鎖(それぞれ配列番号61および62)を有する。この場合、天然IGFのB鎖の15番目と16番目(天然インスリンのB鎖では16番目と17番目に相当)の天然のグルタミンとフェニルアラニンが、それぞれ、チロシンおよびロイシン残基で置換されている。図4および以下の表6に示すように、IGF1(YB16LB17)の結合活性は、この化合物がきわめて強力なインスリン類縁体であることを示す。
IGFプロドラッグ誘導体
A19インスリン類縁体の活性に基づいて(実施例5参照)、IGF1 A:B(YB16LB17)類縁体を同様にして修飾し、インスリン受容体に結合して活性を刺激する能力を調べた。図5に、天然のチロシンを4−アミノフェニルアラニン[IGF1 A:B(YB16LB17)(p−NH2−F)A19アミド]に置き換えて、IGF1 A:B(YB16LB17)を調製し、そのジペプチド伸長誘導体[IGF1 A:B(YB16LB17)A19−AibAlaアミド]を調製するための一般的な合成スキームを示す。ここで、AibとAlaとを有するジペプチドは、A19 4−アミノフェニルアラニンとのアミド結合を介してペプチドに結合する。図6および表7に示すように、IGF類縁体であるIGF1(YB16LB17)A(p−NH2−F)19は、インスリン受容体に特異的に結合する。この場合、この類縁体のジペプチド伸長誘導体は、インスリン受容体に特異的に結合することができない。このジペプチド伸長部には、ジペプチドの自律的な切断を可能とする適切な構造がなく(ジペプチドの2番目にN−アルキル化アミノ酸がない)、したがって、インスリン受容体の結合が回復されない点に注意されたい。
別のIGFインスリン類縁体
IGF1(YB16LB17)(YL)B16B17ペプチド配列をさらに修飾することによって、インスリン受容体とIGF−1受容体に対する活性の異なる別のIGFインスリン類縁体が明らかになる。これらの類縁体それぞれについて、結合データを表9に示す(実施例3のアッセイを使用)。修飾の位置については、天然インスリンペプチドにおける対応の位置に基づいて表示される(DPI=des B26〜B30)。たとえば、それ以上詳細に触れることなく本明細書で「B28の位置」といえば、配列番号2の最初のアミノ酸が欠失したインスリン類縁体のB鎖におけるB27の位置を意味する。よって、一般的に「B(Y16)」というときは、天然のIGF−1配列のB鎖の15番目におけるチロシン残基の置換をいう。受容体に対するインスリンとIGF類縁体の相対的な結合に関するデータを表9に示し、IGF類縁体刺激によるリン酸化(実施例4のアッセイを使用)に関するデータを表10に示す。
IGFB16B17誘導体ペプチドのプロドラッグ形態からのジペプチドの切断
さまざまなIGF−1ペプチドからの(pNH2−Phe)アミド結合ジペプチドAibProの切断を測定し、ペプチド配列またはヘテロ二本鎖がジペプチドの切断に対しておよぼす影響を判定した。試験ペプチドでの結果を表11に示す。このデータは、IGF1−A鎖単独でIGF1 B:A(YL)B16,17ペプチドのプロドラッグ半減期を研究するための優れたモデルになることを示している。
経時的なIGFB16B17誘導体ペプチドの受容体への結合
IGFB16B17誘導体ペプチドのプロドラッグ調製物を調製し、その経時的な分解を、実施例3のインスリン受容体結合アッセイを用いて測定した。このアッセイに用いられるペプチドについては、以下のようにして調製した。
特に指定しない場合、設計ペプチド類縁体の合成にはBoc法を用いた。選択されたジペプチドH2N−AA1−AA2−COOHを、IGF1A(Ala)6,7,11,20上の(pNH2−Phe)19に加えた。IGF−1 A鎖C末端トリペプチドBoc(Fmoc−pNH−Phe)−Ala−Alaを、MBHA樹脂上で合成した。20%ピペリジン/DMFで、室温にて30分間処理してFmocを除去した後、3倍過剰のアミノ酸、PyBop、DIEA、触媒量のピリジンを用いて、Fmoc−AA2をA19でp−アミノベンジル側鎖に結合した。残りのIGF−1 A鎖(Ala)6,7,11,20配列のBoc合成については、Applied Biosystems 430A Peptide Synthesizerを用いて完了し、IGF−1 A鎖(Boc)0(Ala)6,7,11,20(Fmoc−AA2−pNH−Phe)19−MBHAを得た。AA2のN末端からFmoc基を除去した後、3倍過剰のアミノ酸、DEPBT、DIEAを用いて、Boc−AA1をアミンに結合させた。A鎖に残留する2つのBoc基をTFAで除去した後、HF切断したところ、IGF−1 A鎖(Ala)6,7,11,20(H2N−AA1−AA2−pNH−Phe)19アミドが得られた。AA1がd−リジンである場合、ε−アミンに対するアセチル化をBoc除去の前に実施した。ジペプチドIGF−1 A鎖類縁体を半分取用RP−HPLCで精製し、分析用RP−HPLCとMALDI質量分析によってキャラクタライズした。
HF切断時にC末端の酸が得られるように、IGF−1 A鎖の合成にPAM樹脂を用いたこと以外は、上述した方法で、選択されたジペプチドH2N−AA1−AA2−COOHをIGF−1 A鎖(Acm)6,11,20の(pNH2−Phe)19に加えた。IGF−1 B鎖(YL)16,17(Acm)19をMBHA樹脂上で合成し、C末端アミドを得た。CysB7の遊離チオールを、100%DMSO中、1:1のモル比でDTNPとの反応によってNpysで修飾した。精製ジペプチド−IGF−1 A鎖およびIGF−1 B鎖(YL)16,17誘導体を、スキーム1に示される「1+2」の2段階での鎖の組み合わせ戦略を用いて結合した。半分取用RP−HPLCで中間精製と最終精製を実施し、分析用RP−HPLCとMALDI質量分析でキャラクタライズした。
インスリンプロドラッグ類縁体のインスリン耐性の比較
健常なマウスに、インスリンヘテロダイマー類縁体[B1(Y16,L17,Y25)29a:A1(aF19−NH2)]、またはそのプロドラッグ誘導体を投与した。プロドラッグ誘導体MIU−29:[B1(Y16,L17,Y25)29a:A1(aF19−dLys(Ac),NLeu)]は、A19の位置に4−アミノフェニルアラニン置換を有し、ジペプチドdLys(Ac),NLeuが、A19残基の4−アミノ位置で共有結合している。このジペプチドは、生理的条件下で自律的に切断し、半減期は約4.4時間である(図19A参照)。プロドラッグ誘導体[B1(Y16,L17,Y25)29a:A1(aF19−dLys(Ac),NLeu)]を24時間ex vivoでインキュベーション後、得られた化合物をマウスに投与し、この化合物が持つ血中グルコースを下げる機能を親化合物と比較した。図19Bに示すように、2種類の化合物がほぼ同じように機能した。
PEG化インスリンプロドラッグ類縁体の生合成と精製
固相Boc法を使用して、MBHA樹脂上でIGF1のB鎖(2−25)H5,10 Y16 L17 SH7 Acm19アミドを合成した。樹脂からペプチドを除去し、同時にアミノ酸の側鎖を脱保護した後、粗精製されたB鎖を2,2’−ジチオビス(5−ニトロピリジン)のDMSO溶液と混合し、Cys7でシステイン−NpyS誘導体を得た。Boc−アミノオキシアセチル(Aoa)を、B鎖とBoc−Aoa−OSuとを反応させることでB鎖のN末端に付加した。本明細書に記載の「1+2」法(図1参照)を用いて、精製IGF1 B鎖(2−25)(BocAoa)0 H5,10 Y16 L17 SH7 Acm19アミドをIGF1 A鎖 Acm6,7,11 N18,21(aa1aa2)−pNH−F19酸と組み合わせ、B鎖のN末端にBoc−Aoaを有するインスリン類縁体を生成した。スカベンジャーとしてのO−(カルボキシメチル)ヒドロキシルアミンヘミ塩酸塩の存在下、ペプチドを6NのHClで軽く処理してBocを除去した。Bocの除去および精製後、ペプチドを、濃度3mg/mlで1%アニリン/30%ACN/0.2M NaOAc(pH4.6)に溶解させた。この溶液に、2倍過剰量の20KD PEG−プロピオンアルデヒドを加え、室温にて1時間、攪拌しながら反応させた後、最終精製を実施してPEG化インスリン類縁体を得た。
単鎖インスリン類縁体の生合成と精製
酵母Pichia pastorisで組換えタンパク質の恒常的発現と精製をするため、IGF−C鎖を介して天然インスリンのB鎖とA鎖を含む(B0−C1−A0)インスリンIGF−Iミニジーンを、発現ベクターpGAPZαA(Invitrogen社から購入)のGAPプロモーター(グリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)のプロモーター)の下にクローン化した。ミニジーンは、培地に組換えタンパク質を分泌させるためのSaccharomyces cerevisiaeα接合因子リーダーシグナルをコードするN末端のペプチドに結合させた。ミニジーンとα接合因子リーダー配列の間のKex2切断部位が天然アミノ末端を有するミニジーンの分泌のためのリーダー配列を切断するのに用いられた。単一部位のアラニン変異がCペプチドの、B0−C1−A0ミニジーンの1(G1A)、2(Y2A)、3(G3A)、4(S4A)、5(S5A)、6(S6A)、7(R7A)、8(R8A)、10(P10A)、11(Q11A)、12(T12A)の位置に導入された。
Claims (18)
- A鎖とB鎖を有するインスリンプロドラッグであって、
前記インスリンプロドラッグは、一般構造U−Vを有する、アミド結合したジペプチドを有し、
前記A鎖は、配列Z−GIVEQCCX1SICSLYQLENX2CX3(配列番号3)を有し、
前記B鎖は、配列J−X14−X4LCGX5X6LVEALX7LVCGERGFX8(配列番号14)を有し、
ここで、
ZおよびJは独立に、Hであるか、あるいは、前記ジペプチドであり、
X14は、結合であるか、あるいは、FVNQ(配列番号11)、VNQ、NQ、およびQからなる群から選択される1〜4個のアミノ酸からなる配列であり、
X1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
X2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり:
[式中、Xは、OH、NH2、NHR10(ここでR10は、一般構造U−Vのジペプチドである)、および、OCH3からなる群から選択される]、
X3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、およびセリンからなる群から選択され、
X4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
X5は、アラニン、グリシン、およびセリンからなる群から選択され、
X6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、およびシステイン酸からなる群から選択され、
X7は、以下の一般構造のアミノ酸であり:
[式中、X12は、OH、NH2、NHR11(ここでR11は、一般構造U−Vのジペプチドである)、およびOCH3からなる群から選択される]、
X8は、ヒスチジン、アスパラギン、または以下の一般構造のアミノ酸であり:
[式中、X13は、H、OH、NH2、NHR12(ここでR12は、一般構造U−Vのジペプチドである)、およびOCH3からなる群から選択される]
(ここで、上式中、
Uは、Aib、Gly、Ala、Leu、Met、Asn、Glu、Asp、Gln、His、Lys、Arg、Ser、Cys、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ile、Val、Thr、d−Ala、d−Leu、d−Met、d−Asn、d−Glu、d−Asp、d−Gln、d−His、d−Lys、d−Arg、d−Ser、d−Cys、d−Pro、d−Phe、d−Tyr、d−Trp、d−Ile、d−Val、およびd−Thrからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Vは、Gly(N−メチル)、Ala(N−メチル)、Leu(N−メチル)、Met(N−メチル)、Asn(N−メチル)、Glu(N−メチル)、Asp(N−メチル)、Gln(N−メチル)、His(N−メチル)、Lys(N−メチル)、Arg(N−メチル)、Ser(N−メチル)、Cys(N−メチル)、Phe(N−メチル)、Tyr(N−メチル)、Trp(N−メチル)、Ile(N−メチル)、Val(N−メチル)、Thr(N−メチル)、d−Ala(N−メチル)、d−Leu(N−メチル)、d−Met(N−メチル)、d−Asn(N−メチル)、d−Glu(N−メチル)、d−Asp(N−メチル)、d−Gln(N−メチル)、d−His(N−メチル)、d−Lys(N−メチル)、d−Arg(N−メチル)、d−Ser(N−メチル)、d−Cys(N−メチル)、d−Phe(N−メチル)、d−Tyr(N−メチル)、d−Trp(N−メチル)、d−Ile(N−メチル)、d−Val(N−メチル)、d−Thr(N−メチル)、Gly(N−ヘキシル)、Ala(N−ヘキシル)、Leu(N−ヘキシル)、Met(N−ヘキシル)、Asn(N−ヘキシル)、Glu(N−ヘキシル)、Asp(N−ヘキシル)、Gln(N−ヘキシル)、His(N−ヘキシル)、Lys(N−ヘキシル)、Arg(N−ヘキシル)、Ser(N−ヘキシル)、Cys(N−ヘキシル)、Phe(N−ヘキシル)、Tyr(N−ヘキシル)、Trp(N−ヘキシル)、Ile(N−ヘキシル)、Val(N−ヘキシル)、Thr(N−ヘキシル)、d−Ala(N−ヘキシル)、d−Leu(N−ヘキシル)、d−Met(N−ヘキシル)、d−Asn(N−ヘキシル)、d−Glu(N−ヘキシル)、d−Asp(N−ヘキシル)、d−Gln(N−ヘキシル)、d−His(N−ヘキシル)、d−Lys(N−ヘキシル)、d−Arg(N−ヘキシル)、d−Ser(N−ヘキシル)、d−Cys(N−ヘキシル)、d−Phe(N−ヘキシル)、d−Tyr(N−ヘキシル)、d−Trp(N−ヘキシル)、d−Ile(N−ヘキシル)、d−Val(N−ヘキシル)、d−Thr(N−ヘキシル)、Tyr(N−C1−C8アルキル)、Trp(N−C1−C8アルキル)、Phe(N−C1−C8アルキル)、およびGly(N−C1−C8アルキル)からなる群から選択されるアミノ酸である)、
ただし、X、X12、X13、J、およびZのうちの1つだけが、一般構造U−Vのジペプチドを有することを条件とする、プロドラッグ。 - 前記一般構造U−Vのジペプチドが、Aib−Gly(N−ヘキシル)、dLys−Gly(N−ヘキシル)、dCys−Gly(N−ヘキシル)、dAla−Gly(N−ヘキシル)、Aib−Gly(N−メチル)、dLys−Gly(N−メチル)、dCys−Gly(N−メチル)、dAla−Gly(N−ヘキシル)、Aib−Phe(N−メチル)、dLys−Phe(N−メチル)、dCys−Phe(N−メチル)、dAla−Gly(N−メチル)、dCys−Gly(N−メチル)、dLys−Gly(N−メチル)、およびAib−Gly(N−メチル)からなる群から選択される、請求項1に記載のプロドラッグ。
- Vは、グリシン(N−メチル)、グリシン(N−エチル)、グリシン(N−プロピル)、グリシン(N−ブチル)、グリシン(N−ペンチル)、グリシン(N−ヘキシル)、グリシン(N−ヘプチル)、およびグリシン(N−オクチル)からなる群から選択される、請求項1に記載のプロドラッグ。
- Vは、グリシン(N−メチル)である、請求項3に記載のプロドラッグ。
- Vは、グリシン(N−ヘキシル)である、請求項3に記載のプロドラッグ。
- 前記ジペプチドは、前記A鎖または前記B鎖のN末端アミノ酸のαアミノ基とアミド結合を介して結合している、請求項1〜5のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
- 前記ジペプチドは、前記A鎖または前記B鎖の側鎖の脂肪族アミノ基とアミド結合を介して結合している、請求項1〜5のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
- X1はスレオニンであり、
X3はアスパラギンであり、
前記B鎖は、配列FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(配列番号8)または配列FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT(配列番号9)を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載のプロドラッグ。 - Uは、リジン、システイン、d−リジン、およびd−システインからなる群から選択される、請求項1または8に記載のプロドラッグ。
- 前記プロドラッグに親水体が共有結合している、請求項1〜9のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
- 前記親水体はポリエチレングリコールである、請求項10に記載のプロドラッグ。
- 前記ポリエチレングリコールは、U−Vに共有結合している、請求項11に記載のプロドラッグ。
- 前記プロドラッグにアシル基またはアルキル基が共有結合している、請求項1〜12のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
- 前記アシル基またはアルキル基は、U−Vに共有結合している、請求項13に記載のプロドラッグ。
- 前記B鎖のカルボキシ末端は、8〜12個のアミノ酸からなるペプチドリンカーを介して前記A鎖のアミノ末端に結合し、単鎖インスリン類縁体を形成する、請求項1〜14のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
- 前記ペプチドリンカーは、GYGSSSRRAPQT(配列番号23)、GYGSSSX7X8(配列番号71)、およびGAGSSSRRAPQT(配列番号70)からなる群から選択され、ここでX7およびX8は独立に、オルニチン、アルギニン、またはリジンである、請求項15に記載のプロドラッグ。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のプロドラッグを含む、薬学的組成物。
- 糖尿病の治療剤である、請求項17に記載の薬学的組成物。
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