JP2013531660A5 - - Google Patents

Claims (18)

1. Ａ鎖とＢ鎖を有する、インスリンプロドラッグであって、
   前記Ａ鎖は、配列Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ₁ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ₂ＣＸ₃（配列番号３）を有し、
   前記Ｂ鎖は、配列Ｊ−Ｘ₁₄−Ｘ₄ＬＣＧＸ₅Ｘ₆ＬＶＥＡＬＸ₇ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ₈（配列番号１４）を有し、
   ここで、
   ＺおよびＪは独立に、Ｈであるか、あるいは、一般構造Ｕ−Ｖを有するジペプチドであり、
   Ｘ₁₄は、結合であるか、あるいは、ＦＶＮＱ（配列番号１１）、ＶＮＱ、ＮＱ、およびＱからなる群から選択される１〜４個のアミノ酸からなる配列であり、
   Ｘ₁は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
   Ｘ₂は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり：
   

   

   ［式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＲ₁₀（ここでＲ₁₀は、一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドである）、および、ＯＣＨ₃からなる群から選択される］、
   Ｘ₃は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、およびセリンからなる群から選択され、
   Ｘ₄は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
   Ｘ₅は、アラニン、グリシン、およびセリンからなる群から選択され、
   Ｘ₆は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、およびシステイン酸からなる群から選択され、
   Ｘ₇は、以下の一般構造のアミノ酸であり：
   

   

   ［式中、Ｘ₁₂は、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＲ₁₁（ここでＲ₁₁は、一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドである）、およびＯＣＨ₃からなる群から選択される］、
   Ｘ₈は、ヒスチジン、アスパラギン、または以下の一般構造のアミノ酸であり：
   

   

   ［式中、Ｘ₁₃は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＲ₁₂（ここでＲ₁₂は、一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドである）、およびＯＣＨ₃からなる群から選択される］
   （ここで、上式中、
   Ｕは、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、ｄ−Ａｌａ、ｄ−Ｌｅｕ、ｄ−Ｍｅｔ、ｄ−Ａｓｎ、ｄ−Ｇｌｕ、ｄ−Ａｓｐ、ｄ−Ｇｌｎ、ｄ−Ｈｉｓ、ｄ−Ｌｙｓ、ｄ−Ａｒｇ、ｄ−Ｓｅｒ、ｄ−Ｃｙｓ、ｄ−Ｐｒｏ、ｄ−Ｐｈｅ、ｄ−Ｔｙｒ、ｄ−Ｔｒｐ、ｄ−Ｉｌｅ、ｄ−Ｖａｌ、およびｄ−Ｔｈｒからなる群から選択されるアミノ酸であり、
   Ｖは、Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、Ａｌａ（Ｎ−メチル）、Ｌｅｕ（Ｎ−メチル）、Ｍｅｔ（Ｎ−メチル）、Ａｓｎ（Ｎ−メチル）、Ｇｌｕ（Ｎ−メチル）、Ａｓｐ（Ｎ−メチル）、Ｇｌｎ（Ｎ−メチル）、Ｈｉｓ（Ｎ−メチル）、Ｌｙｓ（Ｎ−メチル）、Ａｒｇ（Ｎ−メチル）、Ｓｅｒ（Ｎ−メチル）、Ｃｙｓ（Ｎ−メチル）、Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、Ｔｙｒ（Ｎ−メチル）、Ｔｒｐ（Ｎ−メチル）、Ｉｌｅ（Ｎ−メチル）、Ｖａｌ（Ｎ−メチル）、Ｔｈｒ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ａｌａ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｌｅｕ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｍｅｔ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ａｓｎ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｇｌｕ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ａｓｐ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｇｌｎ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｈｉｓ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｌｙｓ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ａｒｇ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｓｅｒ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｃｙｓ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｔｒｐ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｉｌｅ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｖａｌ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｔｈｒ（Ｎ−メチル）、Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｌａ（Ｎ−ヘキシル）、Ｌｅｕ（Ｎ−ヘキシル）、Ｍｅｔ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｓｎ（Ｎ−ヘキシル）、Ｇｌｕ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｓｐ（Ｎ−ヘキシル）、Ｇｌｎ（Ｎ−ヘキシル）、Ｈｉｓ（Ｎ−ヘキシル）、Ｌｙｓ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｒｇ（Ｎ−ヘキシル）、Ｓｅｒ（Ｎ−ヘキシル）、Ｃｙｓ（Ｎ−ヘキシル）、Ｐｈｅ（Ｎ−ヘキシル）、Ｔｙｒ（Ｎ−ヘキシル）、Ｔｒｐ（Ｎ−ヘキシル）、Ｉｌｅ（Ｎ−ヘキシル）、Ｖａｌ（Ｎ−ヘキシル）、Ｔｈｒ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ａｌａ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｌｅｕ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｍｅｔ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ａｓｎ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｇｌｕ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ａｓｐ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｇｌｎ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｈｉｓ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｌｙｓ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ａｒｇ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｓｅｒ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｃｙｓ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｐｈｅ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｔｒｐ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｉｌｅ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｖａｌ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｔｈｒ（Ｎ−ヘキシル）、Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、Ｔｒｐ（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、Ｐｈｅ（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、およびＧｌｙ（Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）からなる群から選択されるアミノ酸である）、
   ただし、Ｘ、Ｘ₁₂、Ｘ₁₃、Ｊ、およびＺのうちの１つだけが、一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドを有することを条件とする、プロドラッグ。
2. 前記一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドが、Ａｉｂ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＡｌａ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｉｂ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＡｌａ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｉｂ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄＬｙｓ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄＣｙｓ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄＡｌａ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、およびＡｉｂ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）からなる群から選択される、請求項１に記載のプロドラッグ。
3. Ｖは、グリシン（Ｎ−メチル）、グリシン（Ｎ−エチル）、グリシン（Ｎ−プロピル）、グリシン（Ｎ−ブチル）、グリシン（Ｎ−ペンチル）、グリシン（Ｎ−ヘキシル）、グリシン（Ｎ−ヘプチル）、およびグリシン（Ｎ−オクチル）からなる群から選択される、請求項１に記載のプロドラッグ。
4. Ｖは、グリシン（Ｎ−メチル）である、請求項３に記載のプロドラッグ。
5. Ｖは、グリシン（Ｎ−ヘキシル）である、請求項３に記載のプロドラッグ。
6. 前記ジペプチドは、前記Ａ鎖または前記Ｂ鎖のＮ末端アミノ酸のαアミノ基とアミド結合を介して結合している、請求項１〜５のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
7. 前記ジペプチドは、前記Ａ鎖または前記Ｂ鎖の側鎖の脂肪族アミノ基とアミド結合を介して結合している、請求項１〜５のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
8. Ｘ₁はスレオニンであり、
   Ｘ₃はアスパラギンであり、
   前記Ｂ鎖は、配列ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号８）または配列ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号９）を有する、請求項１〜６のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
9. Ｕは、リジン、システイン、ｄ−リジン、およびｄ−システインからなる群から選択される、請求項１に記載のプロドラッグ。
10. 前記プロドラッグに親水体が共有結合している、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
11. 前記親水体はポリエチレングリコールである、請求項１０に記載のプロドラッグ。
12. 前記ポリエチレングリコールは、Ｕ−Ｖに共有結合している、請求項１１に記載のプロドラッグ。
13. 前記プロドラッグにアシル基またはアルキル基が共有結合している、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
14. 前記アシル基またはアルキル基は、Ｕ−Ｖに共有結合している、請求項１３に記載のプロドラッグ。
15. 前記Ｂ鎖のカルボキシ末端は、８〜１２個のアミノ酸からなるペプチドリンカーを介して前記Ａ鎖のアミノ末端に結合し、単鎖インスリン類縁体を形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
16. 前記ペプチドリンカーは、ＧＹＧＳＳＳＲＲＡＰＱＴ（配列番号２３）、ＧＹＧＳＳＳＸ₇Ｘ₈（配列番号７１）、およびＧＡＧＳＳＳＲＲＡＰＱＴ（配列番号７０）からなる群から選択され、ここでＸ₇およびＸ₈は独立に、オルニチン、アルギニン、またはリジンである、請求項１５に記載のプロドラッグ。
17. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロドラッグを含む、薬学的組成物。
18. 糖尿病の治療剤である、請求項１７に記載の薬学的組成物。