JP2011511778A5

JP2011511778A5 -

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Publication number: JP2011511778A5
Application number: JP2010545058A
Authority: JP
Filing date: 2009-01-21
Publication date: 2013-02-14

Claims

下記の式Ｉで示される一般構造の修飾アミノ酸残基を含むインスリンプロドラッグ。

〔式中、
前記修飾アミノ酸残基は前記インスリンプロドラッグのＡ又はＢ鎖に存在するアミノ酸であって、任意に、Ｎ末端側及びＣ末端側インスリンアミノ酸配列と隣接する内部アミノ酸であってもよく、
Ｒ_３は、ＮＨ_２、前記Ｎ末端側インスリンアミノ酸配列、及び下記：

からなる群より選択され、
Ｒ_４は、−ＯＨ、ＮＨ_２、又は前記Ｃ末端側インスリンアミノ酸配列であり、
Ｒ_１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル及び（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）からなる群より選択され、
Ｗは、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は結合であり、
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ_１２は、−ＯＨ、Ｈ、又は下記：

であり、
Ｒ_１及びＲ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ＳＨ、（Ｃ_２〜Ｃ_３アルキル）ＳＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ_２＋）ＮＨ_２、（Ｃ_４〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）Ｒ_９及びＣＨ_２（Ｃ_５〜Ｃ_９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、
Ｒ_５は、ＯＨ又はＮＨ_２であり、Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２又はＯＨであり、そして
Ｒ_７は、−Ｏ−前記Ｎ末端側アミノ酸配列、又はＯであるが、
但しＲ_１２が、下記：

である場合、Ｒ_３は、下記：

ではなく、
更に、Ｒ_３が、ＮＨ_２又は前記Ｎ末端側インスリンアミノ酸配列である場合、Ｒ_１２は下記：

である〕
Ｒ_３が、下記：

であり、そして
Ｒ_７が、−Ｏ−前記Ｎ末端側インスリンアミノ酸配列、又はＯであり、
Ｒ_４が、前記Ｃ末端側インスリンアミノ酸配列である、
請求項１記載のプロドラッグ。
Ｒ_１２が、下記：

であり、
前記修飾アミノ酸残基が、天然インスリンＡ及びＢ鎖配列に対して、前記インスリンプロドラッグのＡ４、Ａ２１、Ｂ５、又はＢ９位に配置されている、請求項１記載のプロドラッグ。
前記修飾アミノ酸が下記の式ＩＩＩで示される一般構造を含む、請求項１記載のプロドラッグ。

〔式中、
Ｒ_１及びＲ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、（Ｃ_４〜Ｃ_５）シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）及びＣＨ_２（Ｃ_５〜Ｃ_９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、
Ｒ_３は、前記Ｎ末端側インスリンアミノ酸配列を含み、
Ｒ_４は、前記Ｃ末端側インスリンアミノ酸配列を含み、そして
Ｒ_５は、ＯＨ又はＮＨ_２である〕
Ｒ_１が、ＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、（Ｃ_４〜Ｃ_５）シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_６アリール）及びＣＨ_２（Ｃ_５〜Ｃ_９ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ_２が、（Ｃ_４〜Ｃ_５）シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_６アリール）及びＣＨ_２（Ｃ_５〜Ｃ_９ヘテロアリール）からなる群より選択される、請求項４記載のプロドラッグ。
Ａ鎖と、
Ｂ鎖と、
下記の式：

のジペプチドとを含み、
前記Ａ鎖が、Ｘ_５ＩＶＸ_６ＱＣＣＸ_７ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＸ_８（配列番号６２６）の配列を含み、前記Ｂ鎖が、Ｘ_１３ＬＣＧＸ_９Ｘ_１０ＬＶＥＡＬＸ_１１ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ_１２（配列番号６２８）の配列を含み、前記ジペプチドが、エステル結合を介して、配列番号６２６の１、４若しくは２１位又は配列番号６２８の１、５、１２若しくは２１位に配置されているアミノ酸の側鎖に結合しており、
更に、
Ｘ_５が、グリシン又はデスアミノ−グリシンであり；
Ｘ_６が、グルタミン酸、セリン又はトレオニンであり；
Ｘ_７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン又はリシンであり；
Ｘ_８が、アスパラギン、セリン、トレオニン又はグリシンであり；
Ｘ_９が、セリン又はトレオニンであり；
Ｘ_１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸又はシステイン酸であり；
Ｘ_１１及びＸ_１２が、Ｔｙｒ、フェニルアラニン及び４−ヒドロキシメチルＰｈｅからなる群より独立して選択され；
Ｘ_１３が、ヒスチジン、セリン又はトレオニンであり；
Ｒ_１及びＲ_２が、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、（Ｃ_４〜Ｃ_５）シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）及びＣＨ_２（Ｃ_５〜Ｃ_９ヘテロアリール）からなる群より独立して選択され、そしてＲ_５が、ＯＨ又はＮＨ_２である、
請求項１記載のインスリンプロドラッグ。
Ｘ_６がグルタミン酸であり、Ｘ_７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン及びリシンからなる群より選択され、Ｘ_８がアスパラギンであり、Ｘ_９がセリンであり、Ｘ_１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸及びシステイン酸からなる群より選択され、Ｘ_１１及びＸ_１２が、両方ともチロシンであり、そしてＸ_５が、下記構造：

を有し、式中、Ｒ_１が、ＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、（Ｃ_４〜Ｃ_５）シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_６アリール）及びＣＨ_２（Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ_２が、（Ｃ_４〜Ｃ_５）シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_６アリール）及びＣＨ_２（Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ_５が、ＯＨ又はＮＨ_２である、
請求項６記載のインスリンプロドラッグ。
Ｘ_５がグリシンであり、Ｘ_７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン及びリシンからなる群より選択され、Ｘ_１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸及びシステイン酸からなる群より選択され、Ｘ_１１及びＸ_１２が、両方ともチロシンであり、そしてＸ_６、Ｘ_８又はＸ_９の１つが、下記構造：

を有し、式中、Ｒ_１０が、Ｈ又はＣＨ_３からなる群より選択され、ｎが、０又は３であり、Ｒ_１が、ＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、（Ｃ_４〜Ｃ_５）シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_６アリール）及びＣＨ_２（Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ_２が、（Ｃ_４〜Ｃ_５）シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_６アリール）及びＣＨ_２（Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ_５が、ＯＨ又はＮＨ_２である、
請求項６記載のインスリンプロドラッグ。
Ｘ_５がグリシンであり、Ｘ_６がグルタミン酸であり、Ｘ_７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン及びリシンからなる群より選択され、Ｘ_８がアスパラギンであり、Ｘ_９がセリンであり、Ｘ_１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸及びシステイン酸からなる群より選択され、Ｘ_１１及びＸ_１２の一方がチロシンであり、他方が、下記構造：

を有し、式中、Ｒ_１が、ＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、（Ｃ_４〜Ｃ_５）シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_６アリール）及びＣＨ_２（Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール）からなる群より選択され、Ｒ_２が、（Ｃ_４〜Ｃ_５）シクロアルキル、ＣＨ_２（Ｃ_６アリール）及びＣＨ_２（Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール）からなる群より選択され、そしてＲ_５が、ＯＨ又はＮＨ_２である、
請求項６記載のインスリンプロドラッグ。
下記のいずれかを更に含む、請求項６記載のプロドラッグ：
ａ）天然インスリンＢ鎖配列に対して、Ｂ鎖のアミノ末端若しくはＢ鎖のＢ２９位のアミノ酸に共有結合している、親水性部分；
ｂ）天然インスリンＢ鎖配列に対して、Ｂ鎖のアミノ末端若しくはＢ鎖のＢ２９位のアミノ酸に共有結合している、血漿タンパク質、ポリエチレングリコール鎖、若しくは免疫グロブリンのＦｃ部分；又は、
ｃ）天然インスリンＢ鎖配列に対して、Ｂ鎖のアミノ末端若しくはＢ鎖のＢ２９位のアミノ酸に共有結合している、ポリエチレングリコール鎖。
請求項１記載のプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
糖尿病の治療のための医薬組成物を製造するための、請求項１記載のプロドラッグの使用方法。
一般構造：
Ａ−Ｂ−Ｑ
を含む複合体。
〔式中、
Ｑは、インスリンペプチドであり、
Ａは、アミノ酸又はヒドロキシル酸であり、
Ｂはアミノ酸であり、Ａ−Ｂは、ＢとＱのヒドロキシル基との間のエステル結合の形成によりＱに結合しているジペプチドであり、ここで、ＱからのＡ−Ｂの化学切断半減期（ｔ_１／２）は、生理学的条件下で標準的ＰＢＳ溶液中において、少なくとも約１時間から約１週間である〕
Ａ、Ｂ、又はＡ−Ｂが結合しているＱのアミノ基が、非標準アミノ酸（non-coded amino acid）である、
請求項１３記載の複合体。
Ｘ_５ＩＶＸ_６ＱＣＣＸ_７ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＸ_８（配列番号６２６）のＡ鎖の配列と、Ｘ_１３ＬＣＧＸ_９Ｘ_１０ＬＶＥＡＬＸ_１１ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ_１２（配列番号６２８）のＢ鎖の配列を含み、前記ジペプチドが、エステル結合を介して、配列番号６２６の１、４若しくは２１位又は配列番号６２８の１、５、１２若しくは２１位に配置されているアミノ酸の側鎖に結合しており、
更に、
Ｘ_５が、グリシン又はデスアミノ−グリシンであり；
Ｘ_６が、グルタミン酸、セリン又はトレオニンであり；
Ｘ_７が、トレオニン、ヒスチジン、アルギニン又はリシンであり；
Ｘ_８が、アスパラギン、セリン、トレオニン又はグリシンであり；
Ｘ_９が、セリン又はトレオニンであり；
Ｘ_１０が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸又はシステイン酸であり；
Ｘ_１１及びＸ_１２が、Ｔｙｒ、フェニルアラニン及び４−ヒドロキシメチルＰｈｅからなる群より独立して選択され；
Ｘ_１３が、ヒスチジン、セリン又はトレオニンである、
請求項１３記載の複合体。
以下のいずれかをさらに含む、請求項１３記載の複合体：
ａ）Ａ又はＢの側鎖に結合している、デポ・ポリマー；
ｂ）Ａ又はＢの側鎖に結合している、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、若しくは乳酸とグリコール酸のコポリマー；
ｃ）約２０，０００〜約１２０，０００ダルトンの範囲から選択される分子量を有し、Ａ又はＢの側鎖に結合している、デポ・ポリマー；
ｄ）４０，０００〜８０，０００ダルトンの範囲から選択される分子量を有し、Ａ又はＢの側鎖に結合している、デポ・ポリマー；又は、
ｅ）共有結合Ｃ１６又はＣ１８アシル又はアルキル基への結合を介してＡ又はＢのアミノ酸の側鎖に結合している、デポ・ポリマー。