JP2004509079A - 効力が増大した修飾生体ペプチド - Google Patents
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Abstract
本発明は、それらの効力の増大、活性の延長および/または半減期の増大を提供する、修飾生体ペプチドに関する。修飾は、ペプチドのN末端、ペプチドのC末端、ペプチド鎖に沿った遊離アミノ基またはカルボキシ基上、またはこれらの複数の部位のいずれかでの、少なくとも1つの高次構造的に強固な置換基との、アミド結合を介したカップリングにより行われる。これらのペプチドは、例えばII型糖尿病のような病理関連性インスリン耐性の病態の治療における、臨床的有用性を示す。
Description
【0001】
発明の分野
本発明は、生物学的効力の増大、活性の延長および/または半減期の増大を提供する修飾ペプチドに関する。修飾は、ペプチドN末端、ペプチドC末端、またはペプチド鎖に沿った遊離アミノ基もしくは遊離カルボキシ基、またはこれらの複数の部位のいずれかにおける、少なくとも1つの高次構造的に強固な置換基とのアミド結合を介したカップリングにより形成される。
【0002】
発明の背景
大部分のペプチドは、血清培地において迅速に分解され、その結果、それらの代謝産物は、最終的には残留生物活性をほとんどまたは全く有さないことがある。ペプチドの活性を増大するために、様々な技術が提唱されている。そのひとつは、ペプチド配列のN末端もしくはC末端、またはそのペプチド鎖に沿った他の残基における、疎水鎖の固定である。しかしこの技術には限界がある。例えば、ペプチドが長いペプチド鎖を含む場合、小さい疎水基がN末端またはC末端に固定されるという事実は、必ずしも修飾ペプチドの活性の増加を生じるものではない。
【0003】
例えば、ペプチド配列のC末端におけるOHの、例えば−NEt2のようなより疎水性の基との置換によって、比活性の著しい増加が生じうることがわかっている。しかしこれらの結果は、いくつかの刊行物において矛盾しており、例えば、ムラニチ(Muranichi)らはPharm. Res.、1991、8:649−652において、N末端の疎水基としてのラウロイル基は、活性を増加することにおいて効果がないことを強調している。従って、生物学的効力、活性の期間および/または半減期に関する一般的法則または結論があるようには思われず、これは、N末端またはC末端のいずれかのペプチド鎖上の、もしくはペプチド鎖に沿った特定の残基上への置換基の追加の結果として導かれている。
【0004】
米国特許第6,020,311号は、硬直化した疎水性残基が、ペプチドのN末端においてアミド結合を介してGRFペプチドへカップリングしている、疎水性成長ホルモン放出因子(GRF)類似体を開示している。このような類似体は、用量の減少を伴う同化能の改善、および活性の延長を有すると言われている。しかしこの特許の内容によると、硬直化した疎水性残基は、常に、一方の先端にカルボニル基を含み、このことは、GRFへのアミドカップリングがアミノ部位においてのみ生じ、必要なアミド結合を形成することを意味している。この特許は、硬直化した疎水性残基のカルボニル基のアミノ基との置換により、アミドカップリングがC末端に形成された場合に同様の結果が得られることについては、言及、示唆、または暗示をしていない。この特許は、更にアミドカップリングがペプチド鎖の他の場所に生じることについても、言及、示唆、または暗示をしていない。
【0005】
Biochemistry、2001、40:p2860〜2869は、ヘキセン酸、硬直化された疎水性部分が、ペプチドのN末端で疎水性グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)ペプチドへカップリングするような、GLP−1類似体を説明している。この類似体のGLP−1受容体への親和性が低下するが、インビボの生体活性は、野生型GLP−1のものと同等かもしくはわずかに優れていることがこれらの結果により示されており、その理由は、血清分解に対する耐性の増大のためと仮定されている。この研究によると、His1へのアシル鎖の連結、Ala2のアミノ酸置換、およびN末端でのアミノ酸配列の付加は、インビボ生体活性を増加するための戦略としては硬直化した疎水鎖の固定よりも優れているであろう。しかし、これらの戦略のほとんどは天然の分子のアミノ酸組成の修飾に関連しており、これは免疫原性および副作用のリスクを含む臨床適用に関して、結果として負の安全性を有するであろう。
【0006】
従って、ペプチドのの活性が増大されるような方法で修飾され、これにより効力が改善される、すなわち血清分解へのより大きい抵抗および/もしくは過剰アゴニスト特性が改善され、ならびに/または臨床的に安全かつ許容されうるアミノ酸配列を変更することなく半減期を延長するようなペプチドを開発する必要性は大きい。
【0007】
発明の概要
本発明により、式Xn−R1のペプチドが提供される:
式中、
R1は、Xがペプチド配列のN末端部位で結合したtrans−3−ヘキセノイル基を表す場合、GRF配列であることができないペプチド配列であり;
各Xは、互いに同一又は独立であることができ、かつ、高次構造的に強固な部分により構成された下記一覧
a)ペプチド配列のN末端、ペプチド配列のC末端、ペプチド配列鎖上の利用可能なカルボキシ部位またはアミノ部位における、アミド結合を介したペプチド配列とのカップリングのためのカルボキシ基又はアミノ基、およびそれらの組合せ、ならびに
b)ペプチド配列鎖上での利用可能なヒドロキシ部位におけるエステル結合を介したペプチド配列とのカップリングのためのカルボキシ基、およびその組合せから選択され;ここで、
nは、1から5の任意の整数であり;
Xは、以下のように定義される:
i)直鎖の置換型C1−C10アルキル;
ii)分枝鎖の置換型C1−C10アルキル;
iii)直鎖または分枝鎖の未置換型または置換型のC1−C10アルケン;
iv)直鎖または分枝鎖の未置換型または置換型のC1−C10アルキン;
v)ヘテロ原子がO、SまたはNである、未置換型または置換型で、飽和型または不飽和型のC3−C10シクロアルキルまたはヘテロ環式アルキル;
vi)ヘテロ原子がO、SまたはNである、未置換型または置換型のC5−C14アリールまたはヘテロアリール;
ここで、定義i)からvi)の置換基は、1つまたは複数の
a)直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、
b)直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルケン、
c)直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキン、
d)少なくとも2つの炭素原子が、任意にC1−C10アルキル、C1−C10アルケン、C1−C10アルキン、C3−C10シクロアルキルもしくはヘテロ環式アルキル、およびC5−C14アリールもしくはヘテロアリールと結合する、C3−C10シクロアルキルもしくはヘテロ環式アルキル、または
e)アリールもしくはヘテロアリールの少なくとも2つの炭素原子が、任意にC1−C10アルキル、C1−C10アルケン、C1−C10アルキン、C3−C10シクロアルキルもしくはヘテロ環式アルキル、およびC5−C14アリールもしくはヘテロアリールに結合する、C5−C14アリールもしくはヘテロアリール;
ならびに、シス立体配置およびトランス立体配置、エピマー、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含む、それらの任意の異性体である。
【0008】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルなどを含み、「ヘテロ環式アルキル」という用語は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオファニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、およびそれらの部分的に脱水素された誘導体、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニルなどを含み、「ヘテロアリール」という用語は、ピリジル、インドリル、フラニル、イミダゾリル、チオファニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルなどを含む。
【0009】
「高次構造的に強固な部分」という用語は、高次構造的に制限されている、すなわち単結合について回転、移動性が制限されている部分を意味する。このような移動性は、例えば、高次構造的にほとんどまたは全く移動性を有さないような二重結合、三重結合、または飽和もしくは飽和環により制限される。結果的に、配座異性体または回転異性体の数は、例えば対応する直鎖の未置換型かつ飽和型の脂肪族鎖と比較すると、減少する。この高次構造的に強固な部分は、疎水性であるが、これは必須条件ではない。
【0010】
本発明の好ましい態様に従い、ペプチド配列は、成長ホルモン放出因子(GRF)、ソマトスタチン、グルカゴン様ペプチド1(7−37),アミドヒト(GLP−1),hGLP−1(7−36)NH2、副甲状腺ホルモン断片(例えばPTH 1−34)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、オステオカルシン、カルシトニン、コルチコトロピン放出因子、ダイノルフィンA、β−エンドルフィン、ビッグガストリン−1、GLP−2、黄体形成ホルモン放出ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ニューロメジンB、ヒトニューロペプチドY、ヒトオレキシンA、ヒトペプチドYY、ヒトセクレチン、血管作動性腸管ペプチド(VIP)、抗生物質系ペプチド(マガイニン1、マガイニン2、セクロピンA、およびセクロピンB)、サブスタンスP(SP)、βカソモルフィン−5、エンドモルフィン−2、プロコリパーゼ、エンテロスタチン、ガストリン阻害ペプチド、クロモグラニンA、バソスタチンIおよびII、プロカルシトニン、ProNCT、ProCGRP、IL8(単球由来)、GCP−2、PF4、IP−10、MIG、SDF−1α、GRO−α、I−TAC、RANTES、LD78、MLP−1α、MCP−1、MCP−2、MCP−3、MCP−4、エオタキシン、MDC、およびそれらの機能的誘導体または断片からなる群より選択される。
【0011】
発明の詳細な説明
本出願においてアミノ酸は、生化学用語に関するIUPAC−IUB委員会により推奨された、一般にペプチド技術分野において許容されている、以下に示した慣習的三文字略号により確定される。
【0012】
本明細書において示した全てのペプチドは、一般に許容される慣例に従い記載されており、そのためN末端アミノ酸は左側に記載され、かつC末端アミノ酸は右側に記載される。
【0013】
本発明は、薬学的特性の増大を伴うペプチドの新規ファミリーを作成するための、少なくとも1つの高次構造的に強固な部分の使用に関する。
【0014】
本発明の修飾ペプチドは、当技術分野において固相合成として周知である、下記の一般的方法に従い調製される。
【0015】
カルボキシ基を含む高次構造的に強固な部分は、ペプチドN末端同様リシン側鎖においても見出されるようなアミノ基への固定に使用される。アミノ基を含む高次構造的に強固な部分は、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖またはペプチドのC末端において見出されるようなカルボキシ基への固定に使用される。このような場合の固定反応は、文献(B. Castroら、Tetrahedron letters、14:1219(1975))においてCastroが説明したようなベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸を使用し、固相支持体上で行われることが好ましい(Merrifield R.B.、J. Am. Chem. Soc.、85:2149(1963)およびJ. Am. Chem. Soc.、86:304(1964))。
【0016】
固定動態(anchoring dynamic)に関して、好ましい作業温度は20℃〜60℃である。より疎水性の残基の場合の固定反応時間は、温度に反比例して変動し、かつ0.1時間〜24時間の間を変動する。
【0017】
合成段階を、手動ペプチド合成装置において、Fmoc戦略を用い、固相法により実行した。Fmocアミノ酸は、Chem Impex International社(シカゴ)および他の販売業者から供給された。C末端カルボン酸生成のために、カップリング試薬としてBOPを使用する逐次的Fmoc化学が、PL−Wang樹脂(Polymer Laboratories社、カタログ番号:1463−4799)に適用した。
【0018】
Fmoc脱保護は、連続3段階においてDMFを溶媒とする20%ピペリジン溶液により実現した。Fmoc保護基の主要部分を除去するために、常時窒素相洗浄(scrubbing)下で、第一の20%ピリジン溶液を1分間使用した。その後この溶液を排液し、別の新鮮な20%ピリジン溶液をこの時点で3分間導入し、再度排液し、最後に別の20%ピリジン溶液を10分間導入した。その後このペプチド樹脂を、窒素相洗浄下で、DMF 50mLにより連続4回洗浄した。合成が完了した後、樹脂をDMFおよびDCMで十分洗浄し、その後乾燥した。
【0019】
側鎖保護基およびペプチド樹脂結合の最終的な切断は、下記の混合物を用いて行った:TFA、エタンジチオール、トリイソプロピルシラン、チオアニオソール、フェノール、水(92:1.66:1.66:1.66:1:2)。乾燥したペプチド樹脂1g当り切断カクテル20mLの最終濃度で、樹脂からペプチドを切断した。この切断反応は、室温で2時間かけて行った。次にTFAカクテル溶液中の遊離ペプチドを、粗いガラス濾板付きロートで濾過した。その後この樹脂を、純粋なTFAで3回洗浄した。ペプチド/TFA混合物を、回転蒸発器において減圧下で蒸発させ、沈殿させ、エーテルで洗浄した後、それを水に溶解し、凍結乾燥し、残留する微量の溶媒および捕捉剤を除去した。
【0020】
第一のFmoc−アミノ酸のWang樹脂へのカップリング
本発明者らは、4−アルコキシベンジルアルコールポリスチレン(Wang樹脂)およびDMFを溶媒とする2当量の所望のFmoc−アミノ酸を使用し、かつ両方の生成物を室温で15分間の窒素相洗浄下で混合した。その後3.3当量のピリジンおよび2当量の2,6−ジクロロ塩化ベンゾイルを連続添加し、この反応を窒素相洗浄下で15〜20時間実行した(Seiber P.、Tetrahedron Letters、28(49):6147−6150(1987))。この反応後、反応容器から排液し、樹脂を窒素相洗浄下でDMFにより連続4回洗浄した。樹脂の残留ヒドロキシル基を、2時間かけてDCE(ジクロロエタン)中の3当量の塩化ベンゾルおよびピリジンにより全てベンゾイル化した。
【0021】
伸長中のペプチド上の各残留アミノ酸のカップリング
下記のFmoc−アミノ酸の各々について、本発明者らは、3当量のFmoc−アミノ酸を、DMFを溶媒とする3当量のBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸)に溶解し(B. Castroら、Tetrahedron letters、14:1219(1975))、得られる溶液を反応容器中の樹脂に添加し、窒素相洗浄を開始し、6当量のDIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)を添加し、カップリング反応を開始した。このカップリング混合液を、反応容器中で、60分間窒素相下で洗浄し、その後、容器から排液し、樹脂を3回連続してDMFで洗浄し、かつ定性的ニンヒドリン試験を行い反応が完了したことを確認した。
【0022】
Fmoc−L−Lys(Aloc)−OH(PerSeptive Biosystems社、カタログ番号:GEN911209)、Fmoc−L−Glu(OAl)−OH(PerSeptive Biosystems社、カタログ番号:GEN911207)およびFmoc−L−Asp(OAl)−OH(PerSeptive Biosystems社、カタログ番号:GEN911205)のカップリングを、先に記したFmoc−アミノ酸と同じ方法で行った。
【0023】
アリル型基の脱保護
次に、ペプチド樹脂(Xmmol)を、窒素相洗浄下でDCM中に導入し、10分後、この混合液にPdCl2(PPh3)2(Xmmol×0.05/0.05当量)(パラジウム(II)ビス−トリフェニルホスフィン)を添加した(Burger H.、Kilion W.、J. Organometallics、18:299(1969))。次に、(CH3CH2CH2)3SnH (Xmmol×6/6当量)(トリブチル水素化スズ)をDCM中に希釈し、前記ペプチド樹脂懸濁液に、添加漏斗(addition funnel)を用い30分間かけて滴下した。この反応を、更に10分間継続し、その後容器を切断混合物から排液させ、その直後にDCMで4回およびDMFで4回洗浄した(Dangles 0.、Guibe F.、Balavoine G.、Lavielle S.、Marquet A.、J. Org. Chem.、52:4984(1987))。
【0024】
高次構造的に強固な酸およびアルキルアミドのカップリング
高次構造的に強固な酸およびアミンのペプチド樹脂の側鎖へのカップリングは、本発明者らがこれらの側鎖の修飾のために3当量ではなく10当量の強固な部分およびカップリング試薬を使用したこと以外は、Fmoc−アミノ酸の場合と同じ条件下で行われた。
【0025】
本発明は、特定のペプチド配列に限定されるものではない。好ましいペプチド配列R1は、治療的特性を伴うもの、更にはそれらの機能的誘導体または断片である。本発明に従い使用することができるこのようなペプチドの治療的特性は、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症および骨沈着を含む骨疾患の治療、癌治療、血糖値の調節、II型糖尿病、腸疾患患者における粘膜再生を増大するための治療、炎症反応に関連した疾患の治療、肥満症の治療、自閉症および広汎性発達障害の治療、過増殖性の皮膚病態、加齢、末梢血単核細胞増殖の変化、子宮筋収縮およびプロスタグランジン放出の調節、ACTH放出の刺激、インターロイキン−8産生の阻害、酸放出の刺激、腸疾患患者における粘膜調節の増大、ホルモン依存型癌のようなホルモン依存型疾患および病態の治療、メラニン細胞の情報伝達過程の調節、圧力および容量のホメオスタシス関連、外分泌および内分泌、平滑筋収縮、摂食、血圧、血糖値、体温並びに細胞増殖の調節、食物摂取およびエネルギーバランスの調節、癌細胞増殖の阻害、膵分泌の刺激、または細胞増殖の刺激を含むが、これらに限定されるものではない。
【0026】
成長ホルモン放出因子(GRF):
式中、Xaa1は、TyrまたはHisであり;
Xaa2は、ValまたはAlaであり;
Xaa8は、AsnまたはSerであり;
Xaa13は、ValまたはIleであり;
Xaa15は、AlaまたはGlyであり;
Xaa18は、SerまたはTyrであり;
Xaa24は、GlnまたはHisであり;
Xaa25は、AspまたはGluであり;
Xaa27は、Met、IleまたはNleであり;かつ
Xaa28は、SerまたはAsnである。
【0027】
ソマトスタチン:
式中、Xaa12は、TyrまたはSerである。
【0028】
グルカゴン様ペプチド1(7−37),(アミドヒト(hGLP−1)):
【0029】
副甲状腺ホルモン断片(PTH 1−34):
式中、Xaa1は、SerまたはAlaであり;
Xaa5は、IleまたはMetであり;
Xaa7は、LeuまたはPheであり;
Xaa13は、LysまたはGluであり;
Xaa15は、LeuまたはArgであり;
Xaa16は、AsnまたはAlaまたはSerまたはHisであり;
Xaa17は、SerまたはThrであり;
Xaa18は、MetまたはValまたはLeuであり;
Xaa21は、ValまたはmetまたはGlnであり;
Xaa22は、GluまたはGlnまたはAspであり;
Xaa25は、ArgまたはGLnであり;
Xaa26は、LysまたはMetであり;
Xaa33は、AsnまたはSerであり;かつ
Xaa34は、PheまたはAlaである。
【0030】
副腎皮質刺激ホルモン(ACTH):
式中、Xaa13は、ValまたはMetであり;
Xaa15は、LysまたはArgであり;
Xaa20は、ValまたはIleであり;
Xaa26は、GlyまたはSerであり;
Xaa27は、AlaまたはPheまたはValであり;
Xaa28は、GluまたはGlnであり;
Xaa29は、AspまたはAsnまたはGluであり;
Xaa31は、SerまたはThrであり;
Xaa32は、AlaまたはValまたはSerであり;
Xaa34は、AlaまたはAsnまたはGlyであり;
Xaa35は、PheまたはMetであり;
Xaa36は、ProまたはGlyであり;
Xaa37は、LeuまたはValまたはProであり;かつ
Xaa39は、PheまたはValまたはLeuである。
【0031】
オステオカルシン:
式中、Xaa52は、TyrまたはAspまたはAsnであり;
Xaa53は、GlnまたはHisまたはAsnであり;
Xaa54は、TrpまたはGlyであり;
Xaa59は、ValまたはAlaであり;
Xaa68は、ArgまたはLysまたはHisであり;
Xaa77は、AspまたはAsnであり;
Xaa89は、GluまたはAspであり;
Xaa92は、ArgまたはLysであり;
Xaa94は、PheまたはIleであり;かつ
Xaa97は、ProまたはThrである。
【0032】
カルシトニン:
式中、Xaa86は、GlyまたはSerまたはAlaであり;
Xaa87は、AsnまたはSerであり;
Xaa92は、MetまたはValであり;
Xaa95は、ThrまたはLysであり;
Xaa96は、TyrまたはLeuであり;
Xaa97は、ThrまたはSerであり;
Xaa98は、GlnまたはLysであり;
Xaa99は、AspまたはGluであり;
Xaa100は、PheまたはLeuであり;
Xaa101は、AsnまたはHisであり;
Xaa102は、LysまたはAsnであり;
Xaa103は、PheまたはLeuであり;
Xaa104は、HisまたはGlnであり;
Xaa106は、PheまたはTyrであり;
Xaa107は、ProまたはSerであり;
Xaa108は、GlnまたはGlyまたはArgであり;
Xaa109は、ThrまたはIleであり;
Xaa110は、AlaまたはGlyまたはSerまたはAspまたはAsnであり;
Xaa111は、IleまたはPheまたはValまたはThrであり;
Xaa113は、ValまたはAlaまたはSerであり;
Xaa114は、GlyまたはGluであり;かつ
Xaa115は、AlaまたはThrである。
【0033】
コルチコトロピン放出因子:
式中、Xaa101は、AlaまたはProであり;かつ
Xaa102は、ArgまたはGlyである。
【0034】
ダイノルフィンA:
【0035】
β−エンドルフィン:
式中、Xaa243は、SerまたはProであり;
Xaa245は、LysまたはArgであり;
Xaa251は、ValまたはMetであり;
Xaa259は、IleまたはValであり;
Xaa262は、AlaまたはThrまたはSerまたはValであり;
Xaa263は、TyrまたはHisであり;かつ
Xaa267は、GluまたはLeuまたはGlnまたはHisである。
【0036】
ビッグガストリン−1:
式中、Xaa59は、GluまたはGlnであり;
Xaa62は、ProまたはLeuであり;
Xaa64は、GlyまたはAspであり;
Xaa65は、ProまたはSerであり;
Xaa66は、ProまたはGlnであり;
Xaa67は、HisまたはGlnであり;
Xaa68は、LeuまたはMetまたはPheまたはGlnであり;
Xaa69は、ValまたはIleであり;
Xaa72は、ProまたはLeuであり;
Xaa73は、SerまたはAlaであり;
Xaa76は、GlnまたはGluであり;
Xaa77は、GlyまたはArgであり;
Xaa79は、TrpまたはProまたはArgであり;
Xaa80は、LeuまたはValまたはMetであり;
Xaa82は、GluまたはLysであり;かつ
Xaa85は、GluまたはAlaである。
【0037】
GLP−2:
式中、Xaa152は、SerまたはThrであり;
Xaa153は、AspまたはSerであり;
Xaa154は、GluまたはAspであり;
Xaa155は、MetまたはPheであり;
Xaa156は、AsnまたはSerであり;
Xaa157は、ThrまたはLysであり;
Xaa158は、IleまたはValまたはAlaであり;
Xaa161は、AsnまたはIleまたはHisまたはSerであり;
Xaa162は、LeuまたはLysであり;
Xaa164は、AlaまたはThrであり;
Xaa165は、ArgまたはGlnまたはLysであり;
Xaa166は、AspまたはGluであり;
Xaa168は、IleまたはLeuであり;
Xaa169は、AsnまたはAspであり;
Xaa171は、LeuまたはIleであり;
Xaa172は、IleまたはLeuであり;
Xaa173は、GlnまたはAsnまたはHisであり;
Xaa175は、LysまたはProであり;
Xaa176は、IleまたはValであり;
Xaa177は、ThrまたはLysであり;かつ
Xaa178は、AspまたはGluである。
【0038】
黄体形成ホルモン放出ホルモン:
式中、Xaa1は、pGlu、5−oxoProまたはGlnである。
【0039】
メラニン細胞刺激ホルモン(MSH):
【0040】
心房性ナトリウム利尿ペプチド:
式中、Xaa135は、MetまたはIleであり;かつ
Xaa142は、GlyまたはSerである。
【0041】
ニューロメジンB:
【0042】
ヒトニューロペプチドY:
【0043】
ヒトオレキシンA:
【0044】
ヒトペプチドYY:
【0045】
ヒトセクレチン:
【0046】
血管作動性腸管ペプチド(VIP):
【0047】
下記の抗生物質系ペプチド:
マガイニン1:
【0048】
マガイニン2:
【0049】
セクロピンA:
【0050】
セクロピンB:
【0051】
サブスタンスP(SP):
【0052】
βカソモルフィン−5:
Tyr−Pro−Phe−Pro−Gly
【0053】
エンドモルフィン−2:
Tyr−Pro−Phe−Phe−NH2
【0054】
プロコリパーゼ:
【0055】
エンテロスタチン:
Val−Pro−Asp−Pro−Arg
【0056】
ガストリン阻害ペプチド:
【0057】
クロモグラニンA
バソスタチンI
バソスタチンII:
【0058】
プロカルシトニン
ProNCT
ProCGRP
【0059】
ケモカインファミリー:
ならびにそれらの機能的誘導体または断片。
【0060】
先に列挙した配列の完全な定義は、特に、メントレイン(Mentlein), R(1999)Regul. Pept.、85:9−24およびデメースター(De Meester), I.ら(2000)Adv ExpMed Biol.、477:67−87において公知である。これらの論文は、本出願に参照として組入れられている。
【0061】
より好ましい態様において、ペプチドは、1つまたは複数の高次構造的に強固な部分により置換されている。高次構造的に強固な部分の構造は、二重結合、三重結合または飽和型もしくは不飽和型の環を持つ構造を含むことが好ましい。
【0062】
以下は、本発明の目的に適した、式1〜式63として同定された、好ましい高次構造的に強固な部分の式の簡単な一覧である。
【0063】
本発明による好ましい修飾ペプチドの中の、天然ペプチド配列であるペプチド配列を示す。
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【化35】
【化36】
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
【化47】
【化48】
【化49】
【化50】
【化51】
【化52】
【化53】
【化54】
【化55】
【化56】
【化57】
【化58】
【化59】
【化60】
【化61】
【化62】
【化63】
【化64】
【化65】
【化66】
【化67】
(式中、Rは、水素、CH3、またはCH2CH3である。)。
【0064】
本発明の好ましい態様は、以下のペプチドにより構成され、ここでペプチド配列はソマトスタチンであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、異なる位置においてアミド結合を介して該ソマトスタチンペプチド配列へカップリングされる。
【化68】
【0065】
本発明の別の好ましい態様は、以下のペプチドにより構成され、ここでペプチド配列はPTH 1−34であり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、異なる位置においてアミド結合を介して該PTH 1−34ペプチド配列へカップリングされる。
【化69】
【0066】
本発明の更に好ましい態様は、以下のペプチドにより構成され、ここでペプチド配列がGLP−1であり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、異なる位置においてアミド結合を介して該GLP−1ペプチド配列へカップリングされる。
【化70】
【化71】
【0067】
また、本発明による修飾ペプチドの中では、以下のようなペプチドが好ましい:
ペプチド配列がGLP−2であり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該GLP−2ペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がエンテロスタチンであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合を介して該エンテロスタチンペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がNPYであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該NPYペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がNPYYであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該NPYYペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がセクレチンであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該セクレチンペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列が血管作動性腸管ペプチドであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該血管作動性腸管ペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がガストリン阻害ペプチドであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該ガストリン阻害ペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がバソスタチンIIであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該バソスタチンIIペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がRANTESであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該RANTESペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がエオタキシンであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該エオタキシンペプチド配列へカップリングされる。
【0068】
本発明の修飾ペプチドにおいて、高次構造的に強固な部分は、好ましくはN末端においてアミド結合を介して該ペプチド配列へカップリングされる。
【0069】
高次構造的に強固な部分が本明細書において式60と記載されたような、本発明による修飾ペプチドが、特に関心対象となる。
【0070】
本発明の修飾ペプチドを、例えば静脈内、皮下、皮内、経皮的、腹腔内、経口または局所的など、様々な方法で投与することができる。また本発明の修飾ペプチドを、粉末の形状またはエアゾールの形状である場合には、吸入により投与することもできる。更に、本発明の修飾ペプチドの送達のための薬学的に許容できる担体は、リポソーム、ナノソーム、貼付剤、移植片または任意の送達装置を含むが、これらに限定されるわけではない。
【0071】
各々、ペプチドのC末端およびN末端に存在するカルボキシ基およびアミノ基に加え、ペプチド鎖上のその他のカルボキシ部位およびアミノ部位を利用することができる。例えば、ペプチド鎖がアスパラギン酸およびグルタミン酸のようなカルボン酸側鎖を備えたアミノ酸を含む場合、これによりその鎖上の追加のカルボキシ部位を、アミド化に利用できるでと考えられる。ペプチド鎖が、アスパラギンおよびグルタミンのようなカルボキシアミド側鎖を伴うアミノ酸を含むならば、これらが対応するアスパラギン酸およびグルタミン酸により合成的に接続される(access)という条件下で、これらはまた高次構造的に強固な部分によるアミド化のための追加のカルボキシ基を提供する。更に、ペプチドがアルギニン、ヒスチジンまたはリシンのような塩基性側鎖を備えたアミノ酸を含むならば、追加のアミノ部位は、高次構造的に強固な部分によるアミド化のための鎖上で利用利用可能であると考えられる。ペプチド鎖は、酸性および塩基性のアミノ酸を両方含むことができ、このことは、高次構造的に強固な置換基は、N末端、C末端、ペプチド鎖上のカルボキシ部位、ペプチド鎖上のアミノ部位、またはこれらのうち複数の部位で、ペプチド鎖へカップリングされうることを意味している。
【0072】
本発明は、下記の実施例を参照することによりより容易に理解されると考えられるが、これらは本発明の例示のために提供されるものであり、その範囲を限定するものではない。
【0073】
実施例 1
GLP−1類似体の合成
本発明に従い、下記のように、少なくとも1つの下記の高次構造的に強固な部分を、異なる位置においてアミド結合を介してGLP−1ペプチド配列へカップリングした。
【化72】
【0074】
hGLP−1(7−37) 類似体の合成
アミノ末端で強固な疎水性部分により修飾されたhGLP−1(7−37)誘導体を、Symphony装置(Rainin Instrument社)上で、Fmoc化学を用いて合成した(1)。Fmoc−Gly−Wang樹脂(O.7Ommol/g)および5当量の試薬(100μmスケール、アミノ酸濃度200mM)を、カップリング時間(time coupling)30分間で使用した。反応を、Kaiser試験によりモニタリングした。hGLP−1(7−37)のN末端に導入された3つの高次構造的に強固な部分は、以下の通りである:
ペプチド#1=(0−トリル酢酸−His7)−hGLP−1(7−37) [O−トリル酢酸(13)(10当量/カップリング;カップリング時間45分間);
ペプチド#2=((+,−)−cis−2−エチルシクロプロピル酢酸−His7)−hGLP−1(7−37) [(+,−)−cis−2−エチルシクロプロピル酢酸(60) (7.5当量/カップリング:カップリング時間60分間)]。
【0075】
ペプチドを、TFAカクテル(92%TFA、2%エタンジチオール、2%チオアニソール、2%トリイソプロピルシラン、2%水、2%(w/v)フェノール)を用い、2時間かけて切断した。全ての類似体を、逆相HPLCで精製した。これらを、分析的HPLCおよびMS(MALDI−TOF)により分析した。
【0076】
GLP−1類似体の合成は、当業者に周知であり、かつ更に一般的参考文献である「Fmoc固相ペプチド合成:実践法(Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis:A Practical Approach)」Chan, W.C.およびWhite, P.D.(2000)Oxford University Press社、ニューヨーク、USAの346頁に例示されており、これは本明細書に参照として組入れられている。
【0077】
GLP−1類似体の生物学的評価
材料および方法
経口耐糖能試験(OGTT)
6週齢のメスCD1マウス(Charles River社)を、少なくとも16時間絶食させた。マウスに、体重1g当り1.5mgのグルコースを水に溶かし、胃への挿管栄養補給により、t=0分時点でに経口投与し、かつt=0分、10分、20分、30分、60分、90分および120分に、尾静脈から採血し、糖測定器(glucose meter)(Lifescan社)を用い血糖値を測定した。ペプチドまたは溶媒を、グルコース投与の5分前に皮下注射した。データを、台形則を用い、各時点における血糖値の変化(Δ)から算出した曲線下面積として示した。従って、データは、グルコース投与後120分間にわたる血糖値の積分された増加を表している。示されたデータを、1群につき4匹〜11匹の動物の平均±SEMで表した。
【0078】
被験物質
野生型GLP−1(7−37)を含む全てのペプチドを、下記の3種の異なる濃度において、OGTT試験で試験した:マウス一匹あたり1ug、5ug、および10ug。最初の実験セット(試験A)においては、ペプチド3を、溶媒およびhGLP−1(7−37)と比較試験した。第二の実験セット(試験B)においては、ペプチド1および2を、溶媒およびhGLP−1(7−37)と比較試験した。
野生型GLP1:hGLP(7−37)
ペプチド#1:(O−トリル酢酸−His7)−hGLP−1(7−37)
ペプチド#2:((+,−)−cis−2−エチルシクロプロピル酢酸−His7)−hGLP−1(7−37)
ペプチド#3:(ヘキセノイル−trans−3−His7)−hGLP−1(7−37)
【0079】
結果および結論
結果を、図1(試験A)および図2(試験B)に示した。
【0080】
試験AおよびBにおいて、溶媒の投与により、グルコースレベルについて同様の積分(integrated)反応が生じ(試験A:380±57 対 試験B:309±68 mM×120分)、これは本方法論の正当性および再現性を示している。野生型GLP−1は、グルコース反応における用量関連性減少を誘導したが、このペプチドは、いずれの用量においても、グルコース反応を完全に抑制することはできず、これは、その臨床的有用性の可能性の限界として解釈される。対照的に、ペプチド3(試験A、図1)は、10ug用量においてのみ(9±26mM×120分間)、グルコース反応を完全になくすことができた。驚くべきことに、ペプチド2(試験B、図2)はペプチド3よりも更により強力であり、5ugおよび10ugの両用量においてグルコース反応を全般的に妨害することができる(5ug:−17±67mM×120分間;10ug:61±64mM×120分間)。結論として、ペプチド2に相当するGLP−1類似体は、野生型GLP−1(7−37)よりも顕著に増大した生物学的効力を伴うことが同定され、この効力の増大により、このペプチドは、II型糖尿病などの病理関連性インスリン耐性の病態の治療において臨床的に有用でありうる。
【化73】
【0081】
実施例 2
PTH 1−34類似体
本発明に従い、下記の高次構造的に強固な部分のうち少なくとも1種が、異なる位置においてアミド結合を介してPTH 1−34ペプチド配列へカップリングされる。
【化74】
【0082】
実施例 3
ソマトスタチン類似体
本発明に従い、下記の高次構造的に強固な部分のうち少なくとも1種が、異なる位置においてアミド結合を介してソマトスタチンペプチド配列へカップリングされる。
【化75】
【0083】
本発明は特定の態様に関連して説明されているが、更なる変更が可能であること、および、一般に本発明の原理に従う本発明の任意の変法、用途または適合に及ぶことが意図されており、かつ、本発明が属する技術分野に公知または慣習的実践内であり、かつ本明細書において前述した本質的特徴に適合しうり、かつ添付の特許請求の範囲に従うような記載からの逸脱を、本発明が含むことができることが、理解されると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図1】試験Aの結果を示す。
【図2】試験Bの結果を示す。
発明の分野
本発明は、生物学的効力の増大、活性の延長および/または半減期の増大を提供する修飾ペプチドに関する。修飾は、ペプチドN末端、ペプチドC末端、またはペプチド鎖に沿った遊離アミノ基もしくは遊離カルボキシ基、またはこれらの複数の部位のいずれかにおける、少なくとも1つの高次構造的に強固な置換基とのアミド結合を介したカップリングにより形成される。
【0002】
発明の背景
大部分のペプチドは、血清培地において迅速に分解され、その結果、それらの代謝産物は、最終的には残留生物活性をほとんどまたは全く有さないことがある。ペプチドの活性を増大するために、様々な技術が提唱されている。そのひとつは、ペプチド配列のN末端もしくはC末端、またはそのペプチド鎖に沿った他の残基における、疎水鎖の固定である。しかしこの技術には限界がある。例えば、ペプチドが長いペプチド鎖を含む場合、小さい疎水基がN末端またはC末端に固定されるという事実は、必ずしも修飾ペプチドの活性の増加を生じるものではない。
【0003】
例えば、ペプチド配列のC末端におけるOHの、例えば−NEt2のようなより疎水性の基との置換によって、比活性の著しい増加が生じうることがわかっている。しかしこれらの結果は、いくつかの刊行物において矛盾しており、例えば、ムラニチ(Muranichi)らはPharm. Res.、1991、8:649−652において、N末端の疎水基としてのラウロイル基は、活性を増加することにおいて効果がないことを強調している。従って、生物学的効力、活性の期間および/または半減期に関する一般的法則または結論があるようには思われず、これは、N末端またはC末端のいずれかのペプチド鎖上の、もしくはペプチド鎖に沿った特定の残基上への置換基の追加の結果として導かれている。
【0004】
米国特許第6,020,311号は、硬直化した疎水性残基が、ペプチドのN末端においてアミド結合を介してGRFペプチドへカップリングしている、疎水性成長ホルモン放出因子(GRF)類似体を開示している。このような類似体は、用量の減少を伴う同化能の改善、および活性の延長を有すると言われている。しかしこの特許の内容によると、硬直化した疎水性残基は、常に、一方の先端にカルボニル基を含み、このことは、GRFへのアミドカップリングがアミノ部位においてのみ生じ、必要なアミド結合を形成することを意味している。この特許は、硬直化した疎水性残基のカルボニル基のアミノ基との置換により、アミドカップリングがC末端に形成された場合に同様の結果が得られることについては、言及、示唆、または暗示をしていない。この特許は、更にアミドカップリングがペプチド鎖の他の場所に生じることについても、言及、示唆、または暗示をしていない。
【0005】
Biochemistry、2001、40:p2860〜2869は、ヘキセン酸、硬直化された疎水性部分が、ペプチドのN末端で疎水性グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)ペプチドへカップリングするような、GLP−1類似体を説明している。この類似体のGLP−1受容体への親和性が低下するが、インビボの生体活性は、野生型GLP−1のものと同等かもしくはわずかに優れていることがこれらの結果により示されており、その理由は、血清分解に対する耐性の増大のためと仮定されている。この研究によると、His1へのアシル鎖の連結、Ala2のアミノ酸置換、およびN末端でのアミノ酸配列の付加は、インビボ生体活性を増加するための戦略としては硬直化した疎水鎖の固定よりも優れているであろう。しかし、これらの戦略のほとんどは天然の分子のアミノ酸組成の修飾に関連しており、これは免疫原性および副作用のリスクを含む臨床適用に関して、結果として負の安全性を有するであろう。
【0006】
従って、ペプチドのの活性が増大されるような方法で修飾され、これにより効力が改善される、すなわち血清分解へのより大きい抵抗および/もしくは過剰アゴニスト特性が改善され、ならびに/または臨床的に安全かつ許容されうるアミノ酸配列を変更することなく半減期を延長するようなペプチドを開発する必要性は大きい。
【0007】
発明の概要
本発明により、式Xn−R1のペプチドが提供される:
式中、
R1は、Xがペプチド配列のN末端部位で結合したtrans−3−ヘキセノイル基を表す場合、GRF配列であることができないペプチド配列であり;
各Xは、互いに同一又は独立であることができ、かつ、高次構造的に強固な部分により構成された下記一覧
a)ペプチド配列のN末端、ペプチド配列のC末端、ペプチド配列鎖上の利用可能なカルボキシ部位またはアミノ部位における、アミド結合を介したペプチド配列とのカップリングのためのカルボキシ基又はアミノ基、およびそれらの組合せ、ならびに
b)ペプチド配列鎖上での利用可能なヒドロキシ部位におけるエステル結合を介したペプチド配列とのカップリングのためのカルボキシ基、およびその組合せから選択され;ここで、
nは、1から5の任意の整数であり;
Xは、以下のように定義される:
i)直鎖の置換型C1−C10アルキル;
ii)分枝鎖の置換型C1−C10アルキル;
iii)直鎖または分枝鎖の未置換型または置換型のC1−C10アルケン;
iv)直鎖または分枝鎖の未置換型または置換型のC1−C10アルキン;
v)ヘテロ原子がO、SまたはNである、未置換型または置換型で、飽和型または不飽和型のC3−C10シクロアルキルまたはヘテロ環式アルキル;
vi)ヘテロ原子がO、SまたはNである、未置換型または置換型のC5−C14アリールまたはヘテロアリール;
ここで、定義i)からvi)の置換基は、1つまたは複数の
a)直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、
b)直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルケン、
c)直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキン、
d)少なくとも2つの炭素原子が、任意にC1−C10アルキル、C1−C10アルケン、C1−C10アルキン、C3−C10シクロアルキルもしくはヘテロ環式アルキル、およびC5−C14アリールもしくはヘテロアリールと結合する、C3−C10シクロアルキルもしくはヘテロ環式アルキル、または
e)アリールもしくはヘテロアリールの少なくとも2つの炭素原子が、任意にC1−C10アルキル、C1−C10アルケン、C1−C10アルキン、C3−C10シクロアルキルもしくはヘテロ環式アルキル、およびC5−C14アリールもしくはヘテロアリールに結合する、C5−C14アリールもしくはヘテロアリール;
ならびに、シス立体配置およびトランス立体配置、エピマー、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含む、それらの任意の異性体である。
【0008】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルなどを含み、「ヘテロ環式アルキル」という用語は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオファニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、およびそれらの部分的に脱水素された誘導体、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニルなどを含み、「ヘテロアリール」という用語は、ピリジル、インドリル、フラニル、イミダゾリル、チオファニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルなどを含む。
【0009】
「高次構造的に強固な部分」という用語は、高次構造的に制限されている、すなわち単結合について回転、移動性が制限されている部分を意味する。このような移動性は、例えば、高次構造的にほとんどまたは全く移動性を有さないような二重結合、三重結合、または飽和もしくは飽和環により制限される。結果的に、配座異性体または回転異性体の数は、例えば対応する直鎖の未置換型かつ飽和型の脂肪族鎖と比較すると、減少する。この高次構造的に強固な部分は、疎水性であるが、これは必須条件ではない。
【0010】
本発明の好ましい態様に従い、ペプチド配列は、成長ホルモン放出因子(GRF)、ソマトスタチン、グルカゴン様ペプチド1(7−37),アミドヒト(GLP−1),hGLP−1(7−36)NH2、副甲状腺ホルモン断片(例えばPTH 1−34)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、オステオカルシン、カルシトニン、コルチコトロピン放出因子、ダイノルフィンA、β−エンドルフィン、ビッグガストリン−1、GLP−2、黄体形成ホルモン放出ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ニューロメジンB、ヒトニューロペプチドY、ヒトオレキシンA、ヒトペプチドYY、ヒトセクレチン、血管作動性腸管ペプチド(VIP)、抗生物質系ペプチド(マガイニン1、マガイニン2、セクロピンA、およびセクロピンB)、サブスタンスP(SP)、βカソモルフィン−5、エンドモルフィン−2、プロコリパーゼ、エンテロスタチン、ガストリン阻害ペプチド、クロモグラニンA、バソスタチンIおよびII、プロカルシトニン、ProNCT、ProCGRP、IL8(単球由来)、GCP−2、PF4、IP−10、MIG、SDF−1α、GRO−α、I−TAC、RANTES、LD78、MLP−1α、MCP−1、MCP−2、MCP−3、MCP−4、エオタキシン、MDC、およびそれらの機能的誘導体または断片からなる群より選択される。
【0011】
発明の詳細な説明
本出願においてアミノ酸は、生化学用語に関するIUPAC−IUB委員会により推奨された、一般にペプチド技術分野において許容されている、以下に示した慣習的三文字略号により確定される。
【0012】
本明細書において示した全てのペプチドは、一般に許容される慣例に従い記載されており、そのためN末端アミノ酸は左側に記載され、かつC末端アミノ酸は右側に記載される。
【0013】
本発明は、薬学的特性の増大を伴うペプチドの新規ファミリーを作成するための、少なくとも1つの高次構造的に強固な部分の使用に関する。
【0014】
本発明の修飾ペプチドは、当技術分野において固相合成として周知である、下記の一般的方法に従い調製される。
【0015】
カルボキシ基を含む高次構造的に強固な部分は、ペプチドN末端同様リシン側鎖においても見出されるようなアミノ基への固定に使用される。アミノ基を含む高次構造的に強固な部分は、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖またはペプチドのC末端において見出されるようなカルボキシ基への固定に使用される。このような場合の固定反応は、文献(B. Castroら、Tetrahedron letters、14:1219(1975))においてCastroが説明したようなベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸を使用し、固相支持体上で行われることが好ましい(Merrifield R.B.、J. Am. Chem. Soc.、85:2149(1963)およびJ. Am. Chem. Soc.、86:304(1964))。
【0016】
固定動態(anchoring dynamic)に関して、好ましい作業温度は20℃〜60℃である。より疎水性の残基の場合の固定反応時間は、温度に反比例して変動し、かつ0.1時間〜24時間の間を変動する。
【0017】
合成段階を、手動ペプチド合成装置において、Fmoc戦略を用い、固相法により実行した。Fmocアミノ酸は、Chem Impex International社(シカゴ)および他の販売業者から供給された。C末端カルボン酸生成のために、カップリング試薬としてBOPを使用する逐次的Fmoc化学が、PL−Wang樹脂(Polymer Laboratories社、カタログ番号:1463−4799)に適用した。
【0018】
Fmoc脱保護は、連続3段階においてDMFを溶媒とする20%ピペリジン溶液により実現した。Fmoc保護基の主要部分を除去するために、常時窒素相洗浄(scrubbing)下で、第一の20%ピリジン溶液を1分間使用した。その後この溶液を排液し、別の新鮮な20%ピリジン溶液をこの時点で3分間導入し、再度排液し、最後に別の20%ピリジン溶液を10分間導入した。その後このペプチド樹脂を、窒素相洗浄下で、DMF 50mLにより連続4回洗浄した。合成が完了した後、樹脂をDMFおよびDCMで十分洗浄し、その後乾燥した。
【0019】
側鎖保護基およびペプチド樹脂結合の最終的な切断は、下記の混合物を用いて行った:TFA、エタンジチオール、トリイソプロピルシラン、チオアニオソール、フェノール、水(92:1.66:1.66:1.66:1:2)。乾燥したペプチド樹脂1g当り切断カクテル20mLの最終濃度で、樹脂からペプチドを切断した。この切断反応は、室温で2時間かけて行った。次にTFAカクテル溶液中の遊離ペプチドを、粗いガラス濾板付きロートで濾過した。その後この樹脂を、純粋なTFAで3回洗浄した。ペプチド/TFA混合物を、回転蒸発器において減圧下で蒸発させ、沈殿させ、エーテルで洗浄した後、それを水に溶解し、凍結乾燥し、残留する微量の溶媒および捕捉剤を除去した。
【0020】
第一のFmoc−アミノ酸のWang樹脂へのカップリング
本発明者らは、4−アルコキシベンジルアルコールポリスチレン(Wang樹脂)およびDMFを溶媒とする2当量の所望のFmoc−アミノ酸を使用し、かつ両方の生成物を室温で15分間の窒素相洗浄下で混合した。その後3.3当量のピリジンおよび2当量の2,6−ジクロロ塩化ベンゾイルを連続添加し、この反応を窒素相洗浄下で15〜20時間実行した(Seiber P.、Tetrahedron Letters、28(49):6147−6150(1987))。この反応後、反応容器から排液し、樹脂を窒素相洗浄下でDMFにより連続4回洗浄した。樹脂の残留ヒドロキシル基を、2時間かけてDCE(ジクロロエタン)中の3当量の塩化ベンゾルおよびピリジンにより全てベンゾイル化した。
【0021】
伸長中のペプチド上の各残留アミノ酸のカップリング
下記のFmoc−アミノ酸の各々について、本発明者らは、3当量のFmoc−アミノ酸を、DMFを溶媒とする3当量のBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸)に溶解し(B. Castroら、Tetrahedron letters、14:1219(1975))、得られる溶液を反応容器中の樹脂に添加し、窒素相洗浄を開始し、6当量のDIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)を添加し、カップリング反応を開始した。このカップリング混合液を、反応容器中で、60分間窒素相下で洗浄し、その後、容器から排液し、樹脂を3回連続してDMFで洗浄し、かつ定性的ニンヒドリン試験を行い反応が完了したことを確認した。
【0022】
Fmoc−L−Lys(Aloc)−OH(PerSeptive Biosystems社、カタログ番号:GEN911209)、Fmoc−L−Glu(OAl)−OH(PerSeptive Biosystems社、カタログ番号:GEN911207)およびFmoc−L−Asp(OAl)−OH(PerSeptive Biosystems社、カタログ番号:GEN911205)のカップリングを、先に記したFmoc−アミノ酸と同じ方法で行った。
【0023】
アリル型基の脱保護
次に、ペプチド樹脂(Xmmol)を、窒素相洗浄下でDCM中に導入し、10分後、この混合液にPdCl2(PPh3)2(Xmmol×0.05/0.05当量)(パラジウム(II)ビス−トリフェニルホスフィン)を添加した(Burger H.、Kilion W.、J. Organometallics、18:299(1969))。次に、(CH3CH2CH2)3SnH (Xmmol×6/6当量)(トリブチル水素化スズ)をDCM中に希釈し、前記ペプチド樹脂懸濁液に、添加漏斗(addition funnel)を用い30分間かけて滴下した。この反応を、更に10分間継続し、その後容器を切断混合物から排液させ、その直後にDCMで4回およびDMFで4回洗浄した(Dangles 0.、Guibe F.、Balavoine G.、Lavielle S.、Marquet A.、J. Org. Chem.、52:4984(1987))。
【0024】
高次構造的に強固な酸およびアルキルアミドのカップリング
高次構造的に強固な酸およびアミンのペプチド樹脂の側鎖へのカップリングは、本発明者らがこれらの側鎖の修飾のために3当量ではなく10当量の強固な部分およびカップリング試薬を使用したこと以外は、Fmoc−アミノ酸の場合と同じ条件下で行われた。
【0025】
本発明は、特定のペプチド配列に限定されるものではない。好ましいペプチド配列R1は、治療的特性を伴うもの、更にはそれらの機能的誘導体または断片である。本発明に従い使用することができるこのようなペプチドの治療的特性は、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症および骨沈着を含む骨疾患の治療、癌治療、血糖値の調節、II型糖尿病、腸疾患患者における粘膜再生を増大するための治療、炎症反応に関連した疾患の治療、肥満症の治療、自閉症および広汎性発達障害の治療、過増殖性の皮膚病態、加齢、末梢血単核細胞増殖の変化、子宮筋収縮およびプロスタグランジン放出の調節、ACTH放出の刺激、インターロイキン−8産生の阻害、酸放出の刺激、腸疾患患者における粘膜調節の増大、ホルモン依存型癌のようなホルモン依存型疾患および病態の治療、メラニン細胞の情報伝達過程の調節、圧力および容量のホメオスタシス関連、外分泌および内分泌、平滑筋収縮、摂食、血圧、血糖値、体温並びに細胞増殖の調節、食物摂取およびエネルギーバランスの調節、癌細胞増殖の阻害、膵分泌の刺激、または細胞増殖の刺激を含むが、これらに限定されるものではない。
【0026】
成長ホルモン放出因子(GRF):
式中、Xaa1は、TyrまたはHisであり;
Xaa2は、ValまたはAlaであり;
Xaa8は、AsnまたはSerであり;
Xaa13は、ValまたはIleであり;
Xaa15は、AlaまたはGlyであり;
Xaa18は、SerまたはTyrであり;
Xaa24は、GlnまたはHisであり;
Xaa25は、AspまたはGluであり;
Xaa27は、Met、IleまたはNleであり;かつ
Xaa28は、SerまたはAsnである。
【0027】
ソマトスタチン:
式中、Xaa12は、TyrまたはSerである。
【0028】
グルカゴン様ペプチド1(7−37),(アミドヒト(hGLP−1)):
【0029】
副甲状腺ホルモン断片(PTH 1−34):
式中、Xaa1は、SerまたはAlaであり;
Xaa5は、IleまたはMetであり;
Xaa7は、LeuまたはPheであり;
Xaa13は、LysまたはGluであり;
Xaa15は、LeuまたはArgであり;
Xaa16は、AsnまたはAlaまたはSerまたはHisであり;
Xaa17は、SerまたはThrであり;
Xaa18は、MetまたはValまたはLeuであり;
Xaa21は、ValまたはmetまたはGlnであり;
Xaa22は、GluまたはGlnまたはAspであり;
Xaa25は、ArgまたはGLnであり;
Xaa26は、LysまたはMetであり;
Xaa33は、AsnまたはSerであり;かつ
Xaa34は、PheまたはAlaである。
【0030】
副腎皮質刺激ホルモン(ACTH):
式中、Xaa13は、ValまたはMetであり;
Xaa15は、LysまたはArgであり;
Xaa20は、ValまたはIleであり;
Xaa26は、GlyまたはSerであり;
Xaa27は、AlaまたはPheまたはValであり;
Xaa28は、GluまたはGlnであり;
Xaa29は、AspまたはAsnまたはGluであり;
Xaa31は、SerまたはThrであり;
Xaa32は、AlaまたはValまたはSerであり;
Xaa34は、AlaまたはAsnまたはGlyであり;
Xaa35は、PheまたはMetであり;
Xaa36は、ProまたはGlyであり;
Xaa37は、LeuまたはValまたはProであり;かつ
Xaa39は、PheまたはValまたはLeuである。
【0031】
オステオカルシン:
式中、Xaa52は、TyrまたはAspまたはAsnであり;
Xaa53は、GlnまたはHisまたはAsnであり;
Xaa54は、TrpまたはGlyであり;
Xaa59は、ValまたはAlaであり;
Xaa68は、ArgまたはLysまたはHisであり;
Xaa77は、AspまたはAsnであり;
Xaa89は、GluまたはAspであり;
Xaa92は、ArgまたはLysであり;
Xaa94は、PheまたはIleであり;かつ
Xaa97は、ProまたはThrである。
【0032】
カルシトニン:
式中、Xaa86は、GlyまたはSerまたはAlaであり;
Xaa87は、AsnまたはSerであり;
Xaa92は、MetまたはValであり;
Xaa95は、ThrまたはLysであり;
Xaa96は、TyrまたはLeuであり;
Xaa97は、ThrまたはSerであり;
Xaa98は、GlnまたはLysであり;
Xaa99は、AspまたはGluであり;
Xaa100は、PheまたはLeuであり;
Xaa101は、AsnまたはHisであり;
Xaa102は、LysまたはAsnであり;
Xaa103は、PheまたはLeuであり;
Xaa104は、HisまたはGlnであり;
Xaa106は、PheまたはTyrであり;
Xaa107は、ProまたはSerであり;
Xaa108は、GlnまたはGlyまたはArgであり;
Xaa109は、ThrまたはIleであり;
Xaa110は、AlaまたはGlyまたはSerまたはAspまたはAsnであり;
Xaa111は、IleまたはPheまたはValまたはThrであり;
Xaa113は、ValまたはAlaまたはSerであり;
Xaa114は、GlyまたはGluであり;かつ
Xaa115は、AlaまたはThrである。
【0033】
コルチコトロピン放出因子:
式中、Xaa101は、AlaまたはProであり;かつ
Xaa102は、ArgまたはGlyである。
【0034】
ダイノルフィンA:
【0035】
β−エンドルフィン:
式中、Xaa243は、SerまたはProであり;
Xaa245は、LysまたはArgであり;
Xaa251は、ValまたはMetであり;
Xaa259は、IleまたはValであり;
Xaa262は、AlaまたはThrまたはSerまたはValであり;
Xaa263は、TyrまたはHisであり;かつ
Xaa267は、GluまたはLeuまたはGlnまたはHisである。
【0036】
ビッグガストリン−1:
式中、Xaa59は、GluまたはGlnであり;
Xaa62は、ProまたはLeuであり;
Xaa64は、GlyまたはAspであり;
Xaa65は、ProまたはSerであり;
Xaa66は、ProまたはGlnであり;
Xaa67は、HisまたはGlnであり;
Xaa68は、LeuまたはMetまたはPheまたはGlnであり;
Xaa69は、ValまたはIleであり;
Xaa72は、ProまたはLeuであり;
Xaa73は、SerまたはAlaであり;
Xaa76は、GlnまたはGluであり;
Xaa77は、GlyまたはArgであり;
Xaa79は、TrpまたはProまたはArgであり;
Xaa80は、LeuまたはValまたはMetであり;
Xaa82は、GluまたはLysであり;かつ
Xaa85は、GluまたはAlaである。
【0037】
GLP−2:
式中、Xaa152は、SerまたはThrであり;
Xaa153は、AspまたはSerであり;
Xaa154は、GluまたはAspであり;
Xaa155は、MetまたはPheであり;
Xaa156は、AsnまたはSerであり;
Xaa157は、ThrまたはLysであり;
Xaa158は、IleまたはValまたはAlaであり;
Xaa161は、AsnまたはIleまたはHisまたはSerであり;
Xaa162は、LeuまたはLysであり;
Xaa164は、AlaまたはThrであり;
Xaa165は、ArgまたはGlnまたはLysであり;
Xaa166は、AspまたはGluであり;
Xaa168は、IleまたはLeuであり;
Xaa169は、AsnまたはAspであり;
Xaa171は、LeuまたはIleであり;
Xaa172は、IleまたはLeuであり;
Xaa173は、GlnまたはAsnまたはHisであり;
Xaa175は、LysまたはProであり;
Xaa176は、IleまたはValであり;
Xaa177は、ThrまたはLysであり;かつ
Xaa178は、AspまたはGluである。
【0038】
黄体形成ホルモン放出ホルモン:
式中、Xaa1は、pGlu、5−oxoProまたはGlnである。
【0039】
メラニン細胞刺激ホルモン(MSH):
【0040】
心房性ナトリウム利尿ペプチド:
式中、Xaa135は、MetまたはIleであり;かつ
Xaa142は、GlyまたはSerである。
【0041】
ニューロメジンB:
【0042】
ヒトニューロペプチドY:
【0043】
ヒトオレキシンA:
【0044】
ヒトペプチドYY:
【0045】
ヒトセクレチン:
【0046】
血管作動性腸管ペプチド(VIP):
【0047】
下記の抗生物質系ペプチド:
マガイニン1:
【0048】
マガイニン2:
【0049】
セクロピンA:
【0050】
セクロピンB:
【0051】
サブスタンスP(SP):
【0052】
βカソモルフィン−5:
Tyr−Pro−Phe−Pro−Gly
【0053】
エンドモルフィン−2:
Tyr−Pro−Phe−Phe−NH2
【0054】
プロコリパーゼ:
【0055】
エンテロスタチン:
Val−Pro−Asp−Pro−Arg
【0056】
ガストリン阻害ペプチド:
【0057】
クロモグラニンA
バソスタチンI
バソスタチンII:
【0058】
プロカルシトニン
ProNCT
ProCGRP
【0059】
ケモカインファミリー:
ならびにそれらの機能的誘導体または断片。
【0060】
先に列挙した配列の完全な定義は、特に、メントレイン(Mentlein), R(1999)Regul. Pept.、85:9−24およびデメースター(De Meester), I.ら(2000)Adv ExpMed Biol.、477:67−87において公知である。これらの論文は、本出願に参照として組入れられている。
【0061】
より好ましい態様において、ペプチドは、1つまたは複数の高次構造的に強固な部分により置換されている。高次構造的に強固な部分の構造は、二重結合、三重結合または飽和型もしくは不飽和型の環を持つ構造を含むことが好ましい。
【0062】
以下は、本発明の目的に適した、式1〜式63として同定された、好ましい高次構造的に強固な部分の式の簡単な一覧である。
【0063】
本発明による好ましい修飾ペプチドの中の、天然ペプチド配列であるペプチド配列を示す。
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【化35】
【化36】
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
【化47】
【化48】
【化49】
【化50】
【化51】
【化52】
【化53】
【化54】
【化55】
【化56】
【化57】
【化58】
【化59】
【化60】
【化61】
【化62】
【化63】
【化64】
【化65】
【化66】
【化67】
(式中、Rは、水素、CH3、またはCH2CH3である。)。
【0064】
本発明の好ましい態様は、以下のペプチドにより構成され、ここでペプチド配列はソマトスタチンであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、異なる位置においてアミド結合を介して該ソマトスタチンペプチド配列へカップリングされる。
【化68】
【0065】
本発明の別の好ましい態様は、以下のペプチドにより構成され、ここでペプチド配列はPTH 1−34であり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、異なる位置においてアミド結合を介して該PTH 1−34ペプチド配列へカップリングされる。
【化69】
【0066】
本発明の更に好ましい態様は、以下のペプチドにより構成され、ここでペプチド配列がGLP−1であり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、異なる位置においてアミド結合を介して該GLP−1ペプチド配列へカップリングされる。
【化70】
【化71】
【0067】
また、本発明による修飾ペプチドの中では、以下のようなペプチドが好ましい:
ペプチド配列がGLP−2であり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該GLP−2ペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がエンテロスタチンであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合を介して該エンテロスタチンペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がNPYであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該NPYペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がNPYYであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該NPYYペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がセクレチンであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該セクレチンペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列が血管作動性腸管ペプチドであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該血管作動性腸管ペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がガストリン阻害ペプチドであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該ガストリン阻害ペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がバソスタチンIIであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該バソスタチンIIペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がRANTESであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該RANTESペプチド配列へカップリングされる;
ペプチド配列がエオタキシンであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該エオタキシンペプチド配列へカップリングされる。
【0068】
本発明の修飾ペプチドにおいて、高次構造的に強固な部分は、好ましくはN末端においてアミド結合を介して該ペプチド配列へカップリングされる。
【0069】
高次構造的に強固な部分が本明細書において式60と記載されたような、本発明による修飾ペプチドが、特に関心対象となる。
【0070】
本発明の修飾ペプチドを、例えば静脈内、皮下、皮内、経皮的、腹腔内、経口または局所的など、様々な方法で投与することができる。また本発明の修飾ペプチドを、粉末の形状またはエアゾールの形状である場合には、吸入により投与することもできる。更に、本発明の修飾ペプチドの送達のための薬学的に許容できる担体は、リポソーム、ナノソーム、貼付剤、移植片または任意の送達装置を含むが、これらに限定されるわけではない。
【0071】
各々、ペプチドのC末端およびN末端に存在するカルボキシ基およびアミノ基に加え、ペプチド鎖上のその他のカルボキシ部位およびアミノ部位を利用することができる。例えば、ペプチド鎖がアスパラギン酸およびグルタミン酸のようなカルボン酸側鎖を備えたアミノ酸を含む場合、これによりその鎖上の追加のカルボキシ部位を、アミド化に利用できるでと考えられる。ペプチド鎖が、アスパラギンおよびグルタミンのようなカルボキシアミド側鎖を伴うアミノ酸を含むならば、これらが対応するアスパラギン酸およびグルタミン酸により合成的に接続される(access)という条件下で、これらはまた高次構造的に強固な部分によるアミド化のための追加のカルボキシ基を提供する。更に、ペプチドがアルギニン、ヒスチジンまたはリシンのような塩基性側鎖を備えたアミノ酸を含むならば、追加のアミノ部位は、高次構造的に強固な部分によるアミド化のための鎖上で利用利用可能であると考えられる。ペプチド鎖は、酸性および塩基性のアミノ酸を両方含むことができ、このことは、高次構造的に強固な置換基は、N末端、C末端、ペプチド鎖上のカルボキシ部位、ペプチド鎖上のアミノ部位、またはこれらのうち複数の部位で、ペプチド鎖へカップリングされうることを意味している。
【0072】
本発明は、下記の実施例を参照することによりより容易に理解されると考えられるが、これらは本発明の例示のために提供されるものであり、その範囲を限定するものではない。
【0073】
実施例 1
GLP−1類似体の合成
本発明に従い、下記のように、少なくとも1つの下記の高次構造的に強固な部分を、異なる位置においてアミド結合を介してGLP−1ペプチド配列へカップリングした。
【化72】
【0074】
hGLP−1(7−37) 類似体の合成
アミノ末端で強固な疎水性部分により修飾されたhGLP−1(7−37)誘導体を、Symphony装置(Rainin Instrument社)上で、Fmoc化学を用いて合成した(1)。Fmoc−Gly−Wang樹脂(O.7Ommol/g)および5当量の試薬(100μmスケール、アミノ酸濃度200mM)を、カップリング時間(time coupling)30分間で使用した。反応を、Kaiser試験によりモニタリングした。hGLP−1(7−37)のN末端に導入された3つの高次構造的に強固な部分は、以下の通りである:
ペプチド#1=(0−トリル酢酸−His7)−hGLP−1(7−37) [O−トリル酢酸(13)(10当量/カップリング;カップリング時間45分間);
ペプチド#2=((+,−)−cis−2−エチルシクロプロピル酢酸−His7)−hGLP−1(7−37) [(+,−)−cis−2−エチルシクロプロピル酢酸(60) (7.5当量/カップリング:カップリング時間60分間)]。
【0075】
ペプチドを、TFAカクテル(92%TFA、2%エタンジチオール、2%チオアニソール、2%トリイソプロピルシラン、2%水、2%(w/v)フェノール)を用い、2時間かけて切断した。全ての類似体を、逆相HPLCで精製した。これらを、分析的HPLCおよびMS(MALDI−TOF)により分析した。
【0076】
GLP−1類似体の合成は、当業者に周知であり、かつ更に一般的参考文献である「Fmoc固相ペプチド合成:実践法(Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis:A Practical Approach)」Chan, W.C.およびWhite, P.D.(2000)Oxford University Press社、ニューヨーク、USAの346頁に例示されており、これは本明細書に参照として組入れられている。
【0077】
GLP−1類似体の生物学的評価
材料および方法
経口耐糖能試験(OGTT)
6週齢のメスCD1マウス(Charles River社)を、少なくとも16時間絶食させた。マウスに、体重1g当り1.5mgのグルコースを水に溶かし、胃への挿管栄養補給により、t=0分時点でに経口投与し、かつt=0分、10分、20分、30分、60分、90分および120分に、尾静脈から採血し、糖測定器(glucose meter)(Lifescan社)を用い血糖値を測定した。ペプチドまたは溶媒を、グルコース投与の5分前に皮下注射した。データを、台形則を用い、各時点における血糖値の変化(Δ)から算出した曲線下面積として示した。従って、データは、グルコース投与後120分間にわたる血糖値の積分された増加を表している。示されたデータを、1群につき4匹〜11匹の動物の平均±SEMで表した。
【0078】
被験物質
野生型GLP−1(7−37)を含む全てのペプチドを、下記の3種の異なる濃度において、OGTT試験で試験した:マウス一匹あたり1ug、5ug、および10ug。最初の実験セット(試験A)においては、ペプチド3を、溶媒およびhGLP−1(7−37)と比較試験した。第二の実験セット(試験B)においては、ペプチド1および2を、溶媒およびhGLP−1(7−37)と比較試験した。
野生型GLP1:hGLP(7−37)
ペプチド#1:(O−トリル酢酸−His7)−hGLP−1(7−37)
ペプチド#2:((+,−)−cis−2−エチルシクロプロピル酢酸−His7)−hGLP−1(7−37)
ペプチド#3:(ヘキセノイル−trans−3−His7)−hGLP−1(7−37)
【0079】
結果および結論
結果を、図1(試験A)および図2(試験B)に示した。
【0080】
試験AおよびBにおいて、溶媒の投与により、グルコースレベルについて同様の積分(integrated)反応が生じ(試験A:380±57 対 試験B:309±68 mM×120分)、これは本方法論の正当性および再現性を示している。野生型GLP−1は、グルコース反応における用量関連性減少を誘導したが、このペプチドは、いずれの用量においても、グルコース反応を完全に抑制することはできず、これは、その臨床的有用性の可能性の限界として解釈される。対照的に、ペプチド3(試験A、図1)は、10ug用量においてのみ(9±26mM×120分間)、グルコース反応を完全になくすことができた。驚くべきことに、ペプチド2(試験B、図2)はペプチド3よりも更により強力であり、5ugおよび10ugの両用量においてグルコース反応を全般的に妨害することができる(5ug:−17±67mM×120分間;10ug:61±64mM×120分間)。結論として、ペプチド2に相当するGLP−1類似体は、野生型GLP−1(7−37)よりも顕著に増大した生物学的効力を伴うことが同定され、この効力の増大により、このペプチドは、II型糖尿病などの病理関連性インスリン耐性の病態の治療において臨床的に有用でありうる。
【化73】
【0081】
実施例 2
PTH 1−34類似体
本発明に従い、下記の高次構造的に強固な部分のうち少なくとも1種が、異なる位置においてアミド結合を介してPTH 1−34ペプチド配列へカップリングされる。
【化74】
【0082】
実施例 3
ソマトスタチン類似体
本発明に従い、下記の高次構造的に強固な部分のうち少なくとも1種が、異なる位置においてアミド結合を介してソマトスタチンペプチド配列へカップリングされる。
【化75】
【0083】
本発明は特定の態様に関連して説明されているが、更なる変更が可能であること、および、一般に本発明の原理に従う本発明の任意の変法、用途または適合に及ぶことが意図されており、かつ、本発明が属する技術分野に公知または慣習的実践内であり、かつ本明細書において前述した本質的特徴に適合しうり、かつ添付の特許請求の範囲に従うような記載からの逸脱を、本発明が含むことができることが、理解されると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図1】試験Aの結果を示す。
【図2】試験Bの結果を示す。
Claims (25)
- 米国特許第6,020,311号の請求項1記載のペプチドを除く、式Xn−R1のペプチド、ならびに、シス立体配置およびトランス立体配置、エピマー、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含む任意のその異性体:
式中、R1は、ペプチド配列、それらの機能的類似体またはそれらの断片であり;
各Xは、互いに同一又は独立であることができ、かつ高次構造的に強固な(conformationally rigid)部分(moiety)により構成された下記一覧
i)直鎖の置換型C1−C10アルキル;
ii)分枝鎖の置換型C1−C10アルキル;
iii)直鎖または分枝鎖の未置換型または置換型のC1−C10アルケン;
iv)直鎖または分枝鎖の未置換型または置換型のC1−C10アルキン;
v)ヘテロ原子がO、SまたはNである、未置換型または置換型で、飽和型または不飽和型のC3−C10シクロアルキルまたはヘテロ環式アルキル(heterocycloalkyl);
vi)ヘテロ原子がO、SまたはNである、未置換型または置換型のC5−C14アリールまたはヘテロアリール
から選択され、定義i)からvi)の置換基は、1つまたは複数の
a)直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、
b)直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルケン、
c)直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキン、
d)少なくとも2つの炭素原子が、任意にC1−C10アルキル、C1−C10アルケン、C1−C10アルキン、C3−C10シクロアルキルもしくはヘテロ環式アルキル、およびC5−C14アリールもしくはヘテロアリールに結合される、C3−C10シクロアルキルもしくはヘテロ環式アルキル、または
e)アリールもしくはヘテロアリールの少なくとも2つの炭素原子が、C1−C10アルキル、C1−C10アルケン、C1−C10アルキン、C3−C10シクロアルキルもしくはヘテロ環式アルキル、およびC5−C14アリールもしくはヘテロアリールに結合されるC5−C14アリールもしくはヘテロアリール
であり;
X基はまた、以下から選択される少なくとも1つの基を含み:
α)ペプチド配列のN末端、ペプチド配列のC末端、ペプチド配列鎖上の利用可能なカルボキシ部位又はアミノ部位におけるアミド結合を介したペプチド配列とのカップリングのためのカルボキシ基又はアミノ基、およびそれらの組合せ;ならびに
β)ペプチド配列鎖上の利用可能なヒドロキシ部位でのエステル結合を介したペプチド配列とのカップリングのためのカルボキシ基、およびその組合せ;
nは1から5の任意の整数である。 - ペプチド配列が以下からなる群より選択される、請求項1記載のペプチド:
成長ホルモン放出因子(GRF)、ソマトスタチン、グルカゴン様ペプチド1(7−37)アミドヒト(GLP−1),hGLP−1(7−36)NH2、副甲状腺ホルモン断片(PTH 1−34)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、オステオカルシン、カルシトニン、コルチコトロピン放出因子、ダイノルフィンA、β−エンドルフィン、ビッグガストリン−1(Big Gastrin−1)、GLP−2、黄体形成ホルモン放出ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ニューロメジンB(Neuromedin B)、ヒトニューロペプチドY、ヒトオレキシンA、ヒトペプチドYY、ヒトセクレチン、血管作動性腸管ペプチド(VIP)、抗生物質系ペプチド(マガイニン1、マガイニン2、セクロピンA、およびセクロピンB)、サブスタンスP(SP)、βカソモルフィン−5、エンドモルフィン−2、プロコリパーゼ(Procolipase)、エンテロスタチン、ガストリン阻害ペプチド、クロモグラニンA、バソスタチンIおよびII、プロカルシトニン、ProNCT、CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)、IL8(単球由来)、GCP−2、PF4、IP−10、MIG、SDF−1α、GRO−α、I−TAC、RANTES、LD78、MLP−1α、MCP−1、MCP−2、MCP−3、MCP−4、エオタキシン、MDC、ならびにそれらの機能的類似体および誘導体または断片。 - 高次構造的に強固な部分が、少なくとも1つの二重結合、三重結合または飽和型もしくは不飽和型の環を含む、請求項1または2記載のペプチド。
- 高次構造的に強固な部分が、本明細書において定義された式1から式63のうち1つまたは複数の構造を含む、請求項1から3のいずれか一項記載のペプチド。
- ペプチド配列が下記からなる群より選択される、請求項1から4のいずれか一項記載のペプチド、ならびにそれらの機能性ペプチドおよび誘導体または断片:
成長ホルモン放出因子(GRF)
(式中、Xaa1は、TyrまたはHisであり、
Xaa2は、ValまたはAlaであり、
Xaa8は、AsnまたはSerであり、
Xaa13は、ValまたはIleであり、
Xaa15は、AlaまたはGlyであり、
Xaa18は、SerまたはTyrであり、
Xaa24は、GlnまたはHisであり、
Xaa25は、AspまたはGluであり、
Xaa27は、Met、IleまたはNleであり、かつ
Xaa28は、SerまたはAsnである);
ソマトスタチン
(式中、Xaa12は、TyrまたはSerである);
グルカゴン様ペプチド1(7−37)(アミドヒト(hGLP−1))
;
副甲状腺ホルモン断片(PTH 1−34)
(式中、Xaa1は、SerまたはAlaであり、
Xaa5は、IleまたはMetであり、
Xaa7は、LeuまたはPheであり、
Xaa13は、LysまたはGluであり、
Xaa15は、LeuまたはArgであり、
Xaa16は、AsnまたはAlaまたはSerまたはHisであり、
Xaa17は、SerまたはThrであり、
Xaa18は、MetまたはValまたはLeuであり、
Xaa21は、ValまたはmetまたはGlnであり、
Xaa22は、GluまたはGlnまたはAspであり、
Xaa25は、ArgまたはGlnであり、
Xaa26は、LysまたはMetであり、
Xaa33は、AsnまたはSerであり、かつ
Xaa34は、PheまたはAlaである);
副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)
(式中、Xaa13は、ValまたはMetであり、
Xaa15は、LysまたはArgであり、
Xaa20は、ValまたはIleであり、
Xaa26は、GlyまたはSerであり、
Xaa27は、AlaまたはPheまたはValであり、
Xaa28は、GluまたはGlnであり、
Xaa29は、AspまたはAsnまたはGluであり、
Xaa31は、SerまたはThrであり、
Xaa32は、AlaまたはValまたはSerであり、
Xaa34は、AlaまたはAsnまたはGlyであり、
Xaa35は、PheまたはMetであり、
Xaa36は、ProまたはGlyであり、
Xaa37は、LeuまたはValまたはProであり、かつ
Xaa39は、PheまたはValまたはLeuである);
オステオカルシン
(式中、Xaa52は、TyrまたはAspまたはAsnであり、
Xaa53は、GlnまたはHisまたはAsnであり、
Xaa54は、TrpまたはGlyであり、
Xaa59は、ValまたはAlaであり、
Xaa68は、ArgまたはLysまたはHisであり、
Xaa77は、AspまたはAsnであり、
Xaa89は、GluまたはAspであり、
Xaa92は、ArgまたはLysであり、
Xaa94は、PheまたはIleであり、かつ
Xaa97は、ProまたはThrである);
カルシトニン
(式中、Xaa86は、GlyまたはSerまたはAlaであり、
Xaa87は、AsnまたはSerであり、
Xaa92は、MetまたはValであり、
Xaa95は、ThrまたはLysであり、
Xaa96は、TyrまたはLeuであり、
Xaa97は、ThrまたはSerであり、
Xaa98は、GlnまたはLysであり、
Xaa99は、AspまたはGluであり、
Xaa100は、PheまたはLeuであり、
Xaa101は、AsnまたはHisであり、
Xaa102は、LysまたはAsnであり、
Xaa103は、PheまたはLeuであり、
Xaa104は、HisまたはGlnであり、
Xaa106は、PheまたはTyrであり、
Xaa107は、ProまたはSerであり、
Xaa108は、GlnまたはGlyまたはArgであり、
Xaa109は、ThrまたはIleであり、
Xaa110は、AlaまたはGlyまたはSerまたはAspまたはAsnであり、
Xaa111は、IleまたはPheまたはValまたはThrであり、
Xaa113は、ValまたはAlaまたはSerであり、
Xaa114は、GlyまたはGluであり、かつ
Xaa115は、AlaまたはThrである);
コルチコトロピン放出因子
(式中、Xaa101は、AlaまたはProであり、かつ
Xaa102は、ArgまたはGlyである);
ダイノルフィンA
;
β−エンドルフィン
(式中、Xaa243は、SerまたはProであり、
Xaa245は、LysまたはArgであり、
Xaa251は、ValまたはMetであり、
Xaa259は、IleまたはValであり、
Xaa262は、AlaまたはThrまたはSerまたはValであり、
Xaa263は、TyrまたはHisであり、かつ
Xaa267は、GluまたはLeuまたはGlnまたはHisである);
ビッグガストリン−1
(式中、Xaa59は、GluまたはGlnであり、
Xaa62は、ProまたはLeuであり、
Xaa64は、GlyまたはAspであり、
Xaa65は、ProまたはSerであり、
Xaa66は、ProまたはGlnであり、
Xaa67は、HisまたはGlnであり、
Xaa68は、LeuまたはMetまたはPheまたはGlnであり、
Xaa69は、ValまたはIleであり、
Xaa72は、ProまたはLeuであり、
Xaa73は、SerまたはAlaであり、
Xaa76は、GlnまたはGluであり、
Xaa77は、GlyまたはArgであり、
Xaa79は、TrpまたはProまたはArgであり、
Xaa80は、LeuまたはValまたはMetであり、
Xaa82は、GluまたはLysであり、かつ
Xaa85は、GluまたはAlaである);
GLP−2
(式中、Xaa152は、SerまたはThrであり、
Xaa153は、AspまたはSerであり、
Xaa154は、GluまたはAspであり、
Xaa155は、MetまたはPheであり、
Xaa156は、AsnまたはSerであり、
Xaa157は、ThrまたはLysであり、
Xaa158は、IleまたはValまたはAlaであり、
Xaa161は、AsnまたはIleまたはHisまたはSerであり、
Xaa162は、LeuまたはLysであり、
Xaa164は、AlaまたはThrであり、
Xaa165は、ArgまたはGlnまたはLysであり、
Xaa166は、AspまたはGluであり、
Xaa168は、IleまたはLeuであり、
Xaa169は、AsnまたはAspであり、
Xaa171は、LeuまたはIleであり、
Xaa172は、IleまたはLeuであり、
Xaa173は、GlnまたはAsnまたはHisであり、
Xaa175は、LysまたはProであり、
Xaa176は、IleまたはValであり、
Xaa177は、ThrまたはLysであり、かつ
Xaa178は、AspまたはGluである);
黄体形成ホルモン放出ホルモン
(式中、Xaa1は、pGlu、5−oxoProまたはGlnである。);
メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)
;
心房性ナトリウム利尿ペプチド
(式中、Xaa135は、MetまたはIleであり、かつ
Xaa142は、GlyまたはSerである。);
ニューロメジンB
;
ヒトニューロペプチドY
;
ヒトオレキシンA
;
ヒトペプチドYY
;
ヒトセクレチン
;
血管作動性腸管ペプチド(VIP)
;
下記の抗生物質系ペプチド:
マガイニン1
;
マガイニン2
;
セクロピンA
;
セクロピンB
;
サブスタンスP(SP)
;
βカソモルフィン−5
Tyr−Pro−Phe−Pro−Gly;
エンドモルフィン−2
Tyr−Pro−Phe−Phe−NH2;
プロコリパーゼ
;
エンテロスタチン
Val−Pro−Asp−Pro−Arg;
ガストリン阻害ペプチド
;
クロモグラニンA;
バソスタチンI;
バソスタチンII
;
プロカルシトニン;
ProNCT;
ProCGRP;
ケモカインファミリー:
CXC 群
CC 群
。 - ペプチド配列が、天然ペプチドの配列およびその機能的類似体もしくは断片、または臨床的に安全かつ許容できるそれらの誘導体もしくは類似体である、請求項5記載のペプチド。
- ペプチド配列がGLP−2であり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該GLP−2ペプチド配列へカップリングしている、請求項1記載のペプチド。
- ペプチド配列がエンテロスタチンであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合を介して該エンテロスタチンペプチド配列へカップリングしている、請求項1記載のペプチド。
- ペプチド配列がNPYであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分は、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合を介して該NPYペプチド配列へカップリングしている、請求項1記載のペプチド。
- ペプチド配列がNPYYであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合を介して該NPYYペプチド配列へカップリングしている、請求項1記載のペプチド。
- ペプチド配列がセクレチンであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該セクレチンペプチド配列へカップリングしている、請求項1記載のペプチド。
- ペプチド配列が血管作動性腸管ペプチドであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該血管作動性腸管ペプチド配列へカップリングしている、請求項1記載のペプチド。
- ペプチド配列がガストリン阻害ペプチドであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該ガストリン阻害ペプチド配列へカップリングしている、請求項1記載のペプチド。
- ペプチド配列がバソスタチンIIであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該バソスタチンIIペプチド配列へカップリングしている、請求項1記載のペプチド。
- ペプチド配列がRANTESであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該RANTESペプチド配列へカップリングしている、請求項1記載のペプチド。
- ペプチド配列がエオタキシンであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該エオタキシンペプチド配列へカップリングしている、請求項1記載のペプチド。
- 高次構造的に強固な部分が、N末端においてアミド結合またはエステル結合を介してペプチド配列へカップリングしている、請求項1から18のいずれか一項記載のペプチド。
- 高次構造的に強固な部分が、本明細書中に参照された式60を有する、請求項8から19のいずれか一項記載のペプチド。
- ペプチド配列がGLP−1である、請求項20記載のペプチド。
- インスリン耐性の病態に関連するまたはしないグルコース不耐(glucose intolerance)の治療における、請求項22記載のペプチドの使用。
- II型糖尿病の治療における、請求項23記載の使用。
- ペプチド配列がCGRPであり、かつ少なくとも1つの高次構造的に強固な部分が、ペプチド配列の異なる位置においてアミド結合またはエステル結合を介して該CGRPペプチド配列へカップリングされる、請求項1記載のペプチド。
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