JP2022509568A - 修飾されたgipペプチド類似体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
又はその機能的バリアントからなるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体に関し、前記バリアントは、配列番号XXの任意のアミノ酸に1~8、1~4個などのアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号XX又はその前記機能的バリアントの3~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、GIP(31-42)(GKKNDWKHNITQ;配列番号Z)の1以上のアミノ酸残基又はエキセンディン-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS;配列番号E)の1以上のアミノ酸残基を含むペプチドである。
「親和性」という用語は、受容体とそのリガンド(複数可)との結合の強さを指す。本文脈において、その結合部位に対するペプチドアンタゴニストの親和性(Ki)は、アゴニスト活性の阻害期間を決定する。アンタゴニストの親和性は、機能研究におけるシルド回帰を用いて、又は1)チェン=プルソフ式を用いる競合結合実験、2)スキャッチャード式を用いる飽和結合実験又は3)オン速度及びオフ速度(K0nとK0ffそれぞれ)の決定を用いる動態研究のような放射性リガンド結合実験によって実験的に決定することができる。
i)極性側鎖を有するアミノ酸(Asp、Glu、Lys、Arg、His、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、及びCys)
ii)非極性側鎖を有するアミノ酸(Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Pro、及びMet)
iii)脂肪族側鎖を有するアミノ酸(Gly、Ala、Val、Leu、Ile)
iv)環状側鎖を有するアミノ酸(Phe、Tyr、Trp、His、Pro)
v)芳香族側鎖を有するアミノ酸(Phe、Tyr、Trp)
vi)酸性側鎖を有するアミノ酸(Asp、Glu)
vii)塩基性側鎖を有するアミノ酸(Lys、Arg、His)
viii)アミド側鎖を有するアミノ酸(Asn、Gln)
ix)ヒドロキシ側鎖を有するアミノ酸(Ser、Thr、Tyr)
x)硫黄含有側鎖を有するアミノ酸(Cys、Met)
xi)中性、弱疎水性アミノ酸(Pro、Ala、Gly、Ser、Thr)
xii)親水性、酸性アミノ酸(Gln、Asn、Glu、Asp)、及び
xiii)疎水性アミノ酸(Leu、Ile、Val)。
GIPは、胃抑制性ペプチド(又はポリペプチド)としても知られているグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドを指す。本明細書で使用する略語GIP又はhGIPは、ヒトGIP(Uniprot登録番号P09681)である。GIPは、153個のアミノ酸プロタンパク質に由来し、生物活性のある42個のアミノ酸ペプチドとして循環している。十二指腸の粘膜及び消化管の空腸のK細胞によって合成される。
本発明は、1以上の個々の置換を含み、前例のないGIPRアンタゴニスト特性を有し、かつ1種以上の脂肪酸がそれに結合して、GIPRアンタゴニスト特性を保持しながら前記ペプチドの半減期を増大させるGIPのペプチド断片を含むGIPペプチド類似体を対象とする。
アミノ酸配列の配列番号XX:
又はその機能的バリアントからなるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体を提供することが本開示の一態様であり、前記バリアントは、配列番号XXの任意のアミノ酸に1~8個の個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号XX又はその前記機能的バリアントの3~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、GIP(31-42)(GKKNDWKHNITQ;配列番号Z)の1以上のアミノ酸残基又はエキセンディン-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS;配列番号E)の1以上のアミノ酸残基を含むペプチドである。
又はその機能的バリアントからなるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体を提供することも本開示の一態様であり、前記バリアントは、配列番号XXの任意のアミノ酸に1~4個の個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号XX又はその前記機能的バリアントの3~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、GIP(31-42)(GKKNDWKHNITQ;配列番号Z)の1以上のアミノ酸残基又はエキセンディン-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS;配列番号E)の1以上のアミノ酸残基を含むペプチドである。
配列番号hGIP(5-30):
及び配列番号hGIP(6-30):
又はその機能的バリアントからなる群から選択されるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体を提供し、前記バリアントは、配列番号及び配列番号のいずれか1つに1~4個の個々のアミノ酸置換を有し;
前記ペプチドは、配列番号及び配列番号のいずれか1つ又は配列番号及び配列番号のいずれか1つに1~4個のアミノ酸置換を含むその機能的バリアントの4~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸残基を結合させることによって修飾され;
リンカーの有無にかかわらず、Zは、
グリシン又はプロリン、
GP、GPS、GPSS、GPSSG、GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP及びGPSSGAPPPSからなる群から選択される断片、
PS、PSS、PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPS
からなる群から選択される断片、
GK、GKK、GKKN、GKKND、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQからなる群から選択される断片、又は、
GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP、GPSSGAPPPS、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQ、又は該アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる群から選択される断片、又は
PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPS、又は該アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる群から選択される断片、
である。
5位のアミノ酸が、Tであるか、又は除去され;
9位のアミノ酸が、D、E及びTから選択され;
11位のアミノ酸が、S、K及びAから選択され;
12位のアミノ酸が、I、K及び2-アミノイソ酪酸(Aib)から選択され;
13位のアミノ酸が、AとAibから選択され;
14位のアミノ酸が、M、K、E、S、L及びNleから選択され;
15位のアミノ酸が、DとEから選択され;
16位のアミノ酸が、KとRから選択され;
17位のアミノ酸が、IとKから選択され;
18位のアミノ酸が、HとKから選択され;
20位のアミノ酸が、QとKから選択され;
21位のアミノ酸が、DとEから選択され;
24位のアミノ酸が、N、K、Q及びEから選択され;
28位のアミノ酸が、AとEから選択され;
29位のアミノ酸が、QとGから選択され;かつ/又は
30位のアミノ酸は、K、R、G及びAから選択される、
GIPペプチド類似体又はその機能的バリアントが提供される。
5位のアミノ酸はTであり;
6位のアミノ酸はFであり;
10位のアミノ酸はYであり;
22位のアミノ酸はFであり;
23位のアミノ酸はVであり;
25位のアミノ酸はWであり;
26位のアミノ酸はLであり;
27位のアミノ酸はLである。
(ここで、3位のアミノ酸残基は、E又はグルタル酸であるか、又は存在せず、
4位のアミノ酸残基は、Gであるか、又は存在せず、
5位のアミノ酸残基は、Tであり、
6位のアミノ酸残基は、Fであり、
7位のアミノ酸残基は、Iであり、
8位のアミノ酸残基は、Sであり、
9位のアミノ酸残基は、D又はEであり、
10位のアミノ酸残基は、Yであり、
11位のアミノ酸残基は、K又はSであり、
12位のアミノ酸残基は、I又はKであり、
13位のアミノ酸残基は、A又はAib又はKであり、
14位のアミノ酸残基は、M、L、Nle又はKであり、
15位のアミノ酸残基は、D又はEであり、
16位のアミノ酸残基は、Kであり、
17位のアミノ酸残基は、I又はKであり、
18位のアミノ酸残基は、H又はKであり、
19位のアミノ酸残基は、Qであり、
20位のアミノ酸残基は、Qであり、
21位のアミノ酸残基は、D又はEであり、
22位のアミノ酸残基は、Fであり、
23位のアミノ酸残基は、Vであり、
24位のアミノ酸残基は、N、A、Q又はEであり、
25位のアミノ酸残基は、Wであり、
26位のアミノ酸残基は、Lであり、
27位のアミノ酸残基は、Lであり、
28位のアミノ酸残基は、A、E又はKであり、
29位のアミノ酸残基は、Q、G又はKであり、かつ
30位のアミノ酸残基は、K又はGである)
又はその機能的バリアントが提供される。
(ここで、3位のアミノ酸残基は、E又はグルタル酸であるか、又は存在せず、
4位のアミノ酸は、Glyであるか、又は存在せず;
5位のアミノ酸は、Tであり;
9位のアミノ酸は、D、Eから選択され;
11位のアミノ酸は、S、K及びAから選択され;
12位のアミノ酸は、I及びKから選択され;
13位のアミノ酸は、A及びAibから選択され;
14位のアミノ酸は、M、L及びNleから選択され;
15位のアミノ酸は、D及びEから選択され;
16位のアミノ酸は、K及びRから選択され;
17位のアミノ酸は、I及びKから選択され;
18位のアミノ酸は、H及びKから選択され;
20位のアミノ酸は、Q及びKから選択され;
21位のアミノ酸は、D及びEから選択され;
24位のアミノ酸は、N、Q及びEから選択され;
28位のアミノ酸は、A及びEから選択され;
29位のアミノ酸は、Q及びGから選択され;かつ/又は
30位のアミノ酸は、K、R、G及びAから選択される)
が提供される。
(ここで、3位のアミノ酸は、Glu又はグルタル酸であるか、又は存在せず;
4位のアミノ酸は、Glyであるか、又は存在せず;
5位のアミノ酸は、Tであり;
6位のアミノ酸は、Fであり;
7位のアミノ酸は、Iであり;
9位のアミノ酸は、D及びEから選択され;
10位のアミノ酸は、Yであり;
11位のアミノ酸は、S、K及びAから選択され;
12位のアミノ酸は、I及びKから選択され;
13位のアミノ酸は、A及びAibから選択され;
14位のアミノ酸は、M、L及びNleから選択され;
15位のアミノ酸は、D及びEから選択され;
16位のアミノ酸は、K及びRから選択され;
17位のアミノ酸は、I及びKから選択され;
18位のアミノ酸は、H及びKから選択され;
20位のアミノ酸は、Q及びKから選択され;
21位のアミノ酸は、D及びEから選択され;
22位のアミノ酸は、Fであり;
23位のアミノ酸は、Vであり;
24位のアミノ酸は、N、Q及びEから選択され;
25位のアミノ酸は、Wであり;
26位のアミノ酸は、Lであり;
27位のアミノ酸は、Lであり;
29位のアミノ酸は、Qであり;かつ/又は
30位のアミノ酸は、K又はRである)
が提供される。
-グリシン又はプロリン、
-GP、GPS、GPSS、GPSSG、GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP及びGPSSGAPPPS、
-PS、PSS、PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPS、
-GK、GKK、GKKN、GKKND、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQ、
-GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP、GPSSGAPPPS、GKKNDW、GKKKDW、GKKNDK GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQ、又はアミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアント、又は
-PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPS、又はアミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアント、
からなる群から選択されるペプチドである。
からなる群から選択される配列を有し、
前記ペプチドは、上記配列のいずれか1つの4~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、前記ペプチドはC末端カルボキシル化され得る。
前記ペプチドは、上記配列のいずれか1つの4~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、前記ペプチドはC末端カルボキシル化され得る。
FISDYSIAMDKIKQQDFVNWLLAQK - Z;配列番号GIP(6-30)[H18K]
からなる群から選択される配列を有し、
前記ペプチドは、上記配列のいずれか1つの4~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、前記ペプチドはC末端カルボキシル化され得る。
一実施形態では、前記アミノ酸置換の1以上、又は全ては、保存的アミノ酸置換(又は同義置換)である。保存的置換は、その側鎖が類似の生化学的性質を有するため、ペプチドの機能に影響を与えないアミノ酸の置換である。
一実施形態では、脂肪酸分子は、側鎖アミノアルキル基(-CnH2nNH2)を有する1以上のアミノ酸残基に結合している。
本明細書においてペプチドへの脂肪酸分子の結合は、直接的又は間接的に、すなわちリンカー又はスペーサーを介して生じ得る。
a.α-アミノ酸、γ-アミノ酸又はω-アミノ酸、
b.コハク酸、Lys、Glu、Aspからなる群から選択される1以上のアミノ酸、
c.γ-アミノブタノイル(γ-アミノ酪酸)、γ-Glu(γ-グルタミン酸)、β-Asp(β-アスパラギル)、β-Ala(β-アラニル)及びGlyのうちの1以上、及び
d.[8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸]n(AEEAcn)(式中、nは、1~4、1~3又は1~2の整数などの1~50の整数である)
からなる群から個々に選択される1以上の部分を含む。
i.ヘキサデカノイル-γ-Glu-
ii.ヘキサデカノイル-γ-Glu-γ-Glu-
iii.ヘキサデカノイル-γ-Glu-AEEAc-
iv.ヘキサデカノイル-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
v.ヘキサデカノイル-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
vi.[15-カルボキシペンタデカノイル]-γ-Glu-
vii.[15-カルボキシペンタデカノイル]-γ-Glu-γ-Glu-
viii.[15-カルボキシペンタデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-
ix.[15-カルボキシペンタデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
x.[15-カルボキシペンタデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
xi.オクタデカノイル-γ-Glu-
xii.オクタデカノイル-γ-Glu-γ-Glu-
xiii.オクタデカノイル-γ-Glu-AEEAc-
xiv.オクタデカノイル-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
xv.オクタデカノイル-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
xvi.[17-カルボキシヘプタデカノイル]-γ-Glu-
xvii.[17-カルボキシヘプタデカノイル]-γ-Glu-γ-Glu-
xviii.[17-カルボキシヘプタデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-
xix.[17-カルボキシヘプタデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
xx.[17-カルボキシヘプタデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
xxi.エイコサノイル-γ-Glu-
xxii.エイコサノイル-γ-Glu-γ-Glu-
xxiii.エイコサノイル-γ-Glu-AEEAc-
xxiv.エイコサノイル-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
xxv.エイコサノイル-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
xxvi.[19-カルボキシノナデカノイル]-γ-Glu-
xxvii.[19-カルボキシノナデカノイル]-γ-Glu-γ-Glu-
xxviii.[19-カルボキシノナデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-
xxix.[19-カルボキシノナデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
xxx.[19-カルボキシノナデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
からなる群から選択されるように、リンカーを介してアミノ酸残基に結合される。
i.[15-カルボキシペンタデカノイル-γGlu
ii.[17-カルボキシヘプタデカノイル-γGlu-AEEAc-AEEAc-、及び
iii.[17-カルボキシヘプタデカノイル-yGlu-yGlu
からなる群から選択されるように、リンカーを介してアミノ酸残基に結合される。
一実施形態では、本明細書に定義されるGIP類似体は、
さらなる態様は、本明細書で定義されるペプチドを含むか、又はそれからなる化合物を提供することである。一実施形態では、前記化合物はペプチド単量体(すなわち、ペプチドの1コピーを含む)として製剤化されるが、別の実施形態では、前記化合物はペプチド多量体として製剤化される。
一実施形態では、本開示によるペプチドは多量体として製剤化される。多量体は、複数のペプチドモノマーを含むか、又はそれからなるタンパク質である。多量体は、通常、非共有結合と一緒に保持される複数の分子の集合体である。この定義は、共有結合で共に保持される一連のモノマーであるポリマーと多量体を区別する。
A)
-アミノ酸配列の配列番号XX:
又はその機能的バリアントからなるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体であって、前記バリアントは、配列番号XXの任意のアミノ酸において1~7、1~4個などの個々のアミノ酸置換を有し、前記ペプチドは、配列番号XX又はその前記機能的バリアントの3~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、GIP(31-42)(GKKNDWKHNITQ;配列番号Z)の1以上のアミノ酸残基又はエキセンディン-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGPSSGAPPPS;配列番号E)の1以上のアミノ酸残基を含むペプチドである)グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体;並びに
-配列番号hGIP(3-30):
配列番号hGIP(5-30):
配列番号hGIP(6-30):
又はその機能的バリアントからなる群から選択されるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体であって、前記バリアントは、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のいずれか1つに1~4個の個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、リンカーの有無にかかわらず、配列番号及び配列番号のいずれか1つ、又は配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のいずれか1つに1~4個のアミノ酸置換を含むその機能的バリアントの4~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、
a.グリシン又はプロリン、
b.GP、GPS、GPSS、GPSSG、GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP及びGPSSGAPPPSからなる群から選択される断片、
b1.PS、PSS、PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPSからなる群から選択される断片、
c.GK、GKK、GKKN、GKKND、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQからなる群から選択される断片、又は
d.GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP、GPSSGAPPPS、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQからなる群から選択される断片又はアミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアント、又は
e.PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPS、又はアミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる群から選択される断片、
からなる群から選択されるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体;
B)必要に応じて、1以上のリンカー基
からなる多量体化合物が提供される。
ペプチドがGIPRのアンタゴニストであるかどうかを判定するために、例えば、ペプチドのIC50を決定することによる、当技術分野で知られている方法が採用され得る。これは、用量応答曲線を構築し、アゴニスト活性の逆転に対する異なる濃度のペプチドの影響を調べることによって行うことができる。アゴニストは、GIP1-42、例えば、hGIP-1-42又はhGIP1-30であり得る。GIPRは、hGIPR、rGIPR、mGIPR、イヌGIPR、ブタGIPR又はアカゲザルGIPRであり得る。IC50値は、所与のアンタゴニストについて、アゴニストの最大生物学的応答の半分を阻害するのに必要な濃度を決定することによって計算することができる。ペプチドがアンタゴニストであるかどうかを判定する方法は、実施例4に記載されているが、当技術分野で知られている他の方法も使用され得る。例えば、漸増濃度のGIP由来ペプチドでのhGIP1-42 cAMP線量応答曲線に対してシルドプロット分析を行うことができる。このようにして、アンタゴニスト活性の種類も決定され得る。
また、一態様は、医薬として使用するための、本明細書で定義されるペプチド、又は該ペプチドを含む組成物を提供することである。
又はその機能的バリアントからなるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体が提供され、前記バリアントは、配列番号XXの任意のアミノ酸に1~8、1~4個などの個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号XX又はその前記機能的バリアントの3~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、GIP(31-42)(GKKNDWKHNITQ;配列番号Z)の1以上のアミノ酸残基又はエキセンディン-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGPSSGAPPPS:配列番号E)の1以上のアミノ酸残基を含むペプチドである。
配列番号hGIP(3-30):
配列番号hGIP(5-30):
配列番号hGIP(6-30):
又はその機能的バリアントからなる群から選択されるGIP類似体が提供され、
前記バリアントは、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のアミノ酸残基のいずれか1つに1~4個の個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のいずれか1つ、又はリンカーの有無にかかわらず、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のアミノ酸残基のいずれか1つに1~4個のアミノ酸置換を含むその機能的バリアントの6~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、グリシン又はプロリン、
GP、GPS、GPSS、GPSSG、GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP及びGPSSGAPPPSからなる群から選択される断片、
PS、PSS、PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPSからなる群から選択される断片、
GK、GKK、GKKN、GKKND、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQからなる群から選択される断片、又は、
GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP、GPSSGAPPPS、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQ、又は該アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる群から選択される断片、又は
PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPS、又は該アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる群から選択される断片、
である。
又はその機能的バリアントからなるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体が提供され、
前記バリアントは、配列番号XXの任意のアミノ酸で1~8、1~4個などの個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号XX又はその前記機能的バリアントの3~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、GIP(31-42)(GKKNDWKHNITQ;配列番号Z)の1以上のアミノ酸残基又はエキセンディン-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGPSSGAPPPS;配列番号E)の1以上のアミノ酸残基を含むペプチドである。
配列番号hGIP(3-30):
配列番号hGIP(5-30):
配列番号hGIP(6-30):
又はその機能的バリアントからなる群から選択されるGIP類似体が提供され、
前記バリアントは、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のアミノ酸残基のいずれか1つに1~4個の個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のいずれか1つ、又はリンカーの有無にかかわらず、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のアミノ酸残基のいずれか1つに1~4個のアミノ酸置換を含むその機能的バリアントの6~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、
グリシン又はプロリン、
GP、GPS、GPSS、GPSSG、GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP及びGPSSGAPPPSからなる群から選択される断片、
PS、PSS、PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPSからなる群から選択される断片、
GK、GKK、GKKN、GKKND、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQからなる群から選択される断片、又は、
GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP、GPSSGAPPPS、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQ、又は該アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる群から選択される断片、又は
PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPS、又は該アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる群から選択される断片、
である。
アミノ酸配列の配列番号XX:
又はその機能的バリアントからなるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体が提供され、
前記バリアントは、配列番号XXの任意のアミノ酸で1~8、1~4個などの個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号XX又はその前記機能的バリアントの3~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され
Zは、GIP(31-42)(GKKNDWKHNITQ;配列番号Z)の1以上のアミノ酸残基又はエキセンディン-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGPSSGAPPPS;配列番号E)の1以上のアミノ酸残基を含むペプチドである。
配列番号hGIP(3-30):
配列番号hGIP(5-30):
配列番号hGIP(6-30):
又はその機能的バリアントからなる群から選択されるGIP類似体が提供され、
前記バリアントは、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のアミノ酸残基のいずれか1つに1~4個の個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のいずれか1つ、又はリンカーの有無にかかわらず、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のアミノ酸残基のいずれか1つに1~4個のアミノ酸置換を含むその機能的バリアントの6~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、グリシン又はプロリン、
GP、GPS、GPSS、GPSSG、GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP及びGPSSGAPPPSからなる群から選択される断片、
PS、PSS、PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPSからなる群から選択される断片、
GK、GKK、GKKN、GKKND、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQからなる群から選択される断片、又は、
GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP、GPSSGAPPPS、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQ、又は該アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる群から選択される断片、又は
PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPS、又は該アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる群から選択される断片、
である。
アミノ酸配列の配列番号XX:
又はその機能的バリアントからなるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体が提供され、
前記バリアントは、配列番号XXの任意のアミノ酸で1~8、1~4個などの個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号XX又はその前記機能的バリアントの3~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、GIP(31-42)(GKKNDWKHNITQ;配列番号Z)の1以上のアミノ酸残基又はエキセンディン-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGPSSGAPPPS;配列番号E)の1以上のアミノ酸残基を含むペプチドである。
配列番号hGIP(3-30):
配列番号hGIP(5-30):
配列番号hGIP(6-30):
又はその機能的バリアントからなる群から選択されるGIP類似体が提供され、
前記バリアントは、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のアミノ酸残基のいずれか1つに1~4個の個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のいずれか1つ、又はリンカーの有無にかかわらず、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のアミノ酸残基のいずれか1つに1~4個のアミノ酸置換を含むその機能的バリアントの6~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、グリシン又はプロリン、
GP、GPS、GPSS、GPSSG、GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP及びGPSSGAPPPSからなる群から選択される断片、
PS、PSS、PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPSからなる群から選択される断片、
GK、GKK、GKKN、GKKND、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQからなる群から選択される断片、又は、
GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP、GPSSGAPPPS、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQ、又は該アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる群から選択される断片、又は
PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPS、又は該アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる群から選択される断片、
である。
-メタボリックシンドローム、肥満、過体重、肥満関連障害、糖尿病前症、I型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連障害、インスリン抵抗性、空腹時グルコースの上昇、高血糖、空腹時血清トリグリセリドレベルの上昇、低レベルの超低密度リポタンパク質(VLDL)、低レベルの高密度リポタンパク質(HDL)、脂質異常血症、低密度リポタンパク質(LDL)の増加/減少、高コレステロールレベル、異常な脂質沈着、心血管疾患、血圧上昇及びアテローム性動脈硬化からなる群から選択される病態を治療するため、又は
-体重減少を誘導するため、又は
-結腸癌、神経内分泌癌及び副腎腺腫を含むが、これらに限定されない癌を治療するため、
の医薬品の製造に使用するための、
アミノ酸配列の配列番号XX:
又はその機能的バリアントからなるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体が提供され、
前記バリアントは、配列番号XXの任意のアミノ酸で1~8、1~4個などの個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号XX又はその前記機能的バリアントの3~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、GIP(31-42)(GKKNDWKHNITQ;配列番号Z)の1以上のアミノ酸残基又はエキセンディン-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGPSSGAPPPS;配列番号E)の1以上のアミノ酸残基を含むペプチドである。
-メタボリックシンドローム、肥満、過体重、肥満関連障害、糖尿病前症、I型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連障害、インスリン抵抗性、空腹時グルコースの上昇、高血糖、空腹時血清トリグリセリドレベルの上昇、低レベルの超低密度リポタンパク質(VLDL)、低レベルの高密度リポタンパク質(HDL)、脂質異常血症、低密度リポタンパク質(LDL)の増加/減少、高コレステロールレベル、異常な脂質沈着、心血管疾患、血圧上昇及びアテローム性動脈硬化からなる群から選択される病態を治療するため、又は
-体重減少を誘導するため、又は
-結腸癌、神経内分泌癌及び副腎腺腫を含むが、これらに限定されない癌を治療するため、
の医薬品の製造に使用するための、
配列番号hGIP(3-30):
配列番号hGIP(5-30):
配列番号hGIP(6-30):
又はその機能的バリアントからなる群から選択されるGIP類似体が提供され、
前記バリアントは、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のアミノ酸残基のいずれか1つに1~4個の個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のいずれか1つ、又はリンカーの有無にかかわらず、配列番号hGIP(3-30)、配列番号hGIP(5-30)及び配列番号hGIP(6-30)のアミノ酸残基のいずれか1つに1~4個のアミノ酸置換を含むその機能的バリアントの6~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、グリシン又はプロリン、
GP、GPS、GPSS、GPSSG、GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP及びGPSSGAPPPSからなる群から選択される断片、
PS、PSS、PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPSからなる群から選択される断片、
GK、GKK、GKKN、GKKND、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQからなる群から選択される断片、又は、
GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP、GPSSGAPPPS、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQ、又は該アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる群から選択される断片、又は
PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPS、又は該アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアントからなる群から選択される断片、
である。
本開示によるペプチドは、当技術分野で知られている任意の方法で調製され得る。そのため、GIP由来ペプチドは、溶液の合成又はメリフィールド型固相合成などの標準的なペプチド調製技術によって調製され得る。
本開示の生理活性剤を未加工の化学物質(ペプチド)として投与することが可能である一方で、医薬製剤の形態でそれらを提示することが好ましい場合がある。そのような医薬製剤は、医薬組成物、医薬として許容される組成物又は医薬として安全な組成物と称することができる。
本開示によれば、本明細書で定義されるペプチド又はペプチドを含む組成物が、医薬有効用量又は治療有効量で、治療を必要とする個体に投与される。投薬量の要件は、使用される特定の薬物組成物、投与経路及び治療される特定の対象によって異なり、これは障害の重症度及び種類、並びに対象の体重及び一般的な状態に依存する。また、ペプチド化合物の個々の投薬量の最適な量と間隔は、治療される病態の性質と程度、形態、投与経路及び投与部位、並びに治療される特定の患者によって決定され、そのような最適化は、従来の技術によって決定できることも当業者なら認識するであろう。また、最適な治療経過、すなわち、定義される日数に対して1日当たりに与えられる化合物の投与回数は、従来の治療決定試験のコースを用いて確認できることも当業者なら理解するであろう。
投与の好ましい経路は、治療対象の一般的な病態及び年齢、治療される病態の性質、体内の治療される組織の位置及び選択される有効成分に依存することが理解されるであろう。
本開示による全身治療の場合、投与経路は、最終的に所望の作用部位を標的とする血流中に生理活性剤を導入することができる。
非経口投与は、経口/経腸経路ではない任意の投与経路であり、それによって、医薬は肝臓における初回通過分解を回避する。したがって、非経口投与は、注射及び注入、例えば、静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与などのボーラス注射又は持続点滴を含む。さらに、非経口投与には、吸入及び局所投与が含まれる。
本発明による生理活性剤は、一実施形態では、局所治療として使用され得る、すなわち、作用部位(複数可)に直接導入することができる。したがって、生理活性剤は、皮膚又は粘膜に直接塗布してもよいし、又は生理活性剤を作用部位、例えば、疾患組織に、又は疾患組織に直接通じる末端動脈に注入してもよい。これらの投与形態は、血液脳関門を回避することが好ましい。
本開示はまた、上記の生理活性剤のうちの1以上及び1以上の第2の活性成分などの少なくとも1つの追加の又はさらなる成分を含むキットオブパーツに関する。
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本実施例では、次の結論を支持する:
1)特定の部位における個々のアミノ酸置換は、アンタゴニストプロファイルの改善をもたらす
2)いくつかのアシル化部位は、GIP(3-30)+延長とGIP(5-30)+延長の両方に大きな可能性を示す
3)GIP(1-42)又はエキセンディン-4からのC末端アミノ酸残基での延長は、アンタゴニスト効果及び/又は生体内半減期の延長及び/又は選択性などの効果の改善をもたらす
4)本発明の実施形態によるGIPペプチド類似体は、溶解度の増加などの物理的安定性を高めている
5)本発明の実施形態によるGIPペプチド類似体は、GIPRにおけるアゴニスト活性を減少させるか又は全く有していない。
GIP(3-30)及びGIP(5-30)ペプチドそれ自体の生成と作用は、WO 2016/034186に開示されている。
ヒトGIP(1-42)は、Bachem,Bubendorf,Switzerland(H5645)から購入し、残りのリガンドは、Caslo(商標)、Lyngby,Denmark and Almac Group,Craigavon,イギリス,Peptides&Elephants GmbH,Henningsdorf,ドイツ,及びWuXi AppTec,中国によって合成された。ヒトGIP受容体のcDNAを、Origene,Rockville,Maryland,USA(SC110906)から購入し、ヒトGIP(1-42)をpCMV-Scriptベクターにクローニングした。ヨウ素化ヒトGIP(1-42)を、PerkinElmer Life Sciences,Skovlunde,Denmark(NEX402025UC)から購入した。
Gottingenミニブタ又はオスのWistarラットを、健康医学部(Health and Medical Sciences)の動物施設に収容した。
COS-7細胞を、10%のウシ胎児血清、2mMのグルタミン、180ユニット/mlのペニシリン、及び45g/mlのストレプトマイシンを補充したダルベックコ改変イーグル培地1885中で、10%CO2及び37℃で培養した。cAMP蓄積及び競合結合のために、クロロキンを添加したリン酸カルシウム沈殿法を用いて、COS-7細胞の一過性トランスフェクションを行った46-47。
代替1(DiscoveRxアッセイとも呼ばれる):
ヒトGIP受容体を発現する一過性トランスフェクトCOS-7細胞を、3.5*104/ウェルの密度を有する白色96ウェルプレートに播種した。翌日、細胞をHepes緩衝生理食塩水(HBS)緩衝液で2回洗浄し、HBS及び1mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)と37℃で30分間インキュベートした。アゴニスト特性を調べるために、リガンドを加え、37℃で30分間インキュベートした。アンタゴニスト特性を調べるために、細胞をアゴニストの添加前に10分間アンタゴニストと予めインキュベーターし、その後さらに20分間インキュベートした。HitHunterTM cAMP XSアッセイ(DiscoveRx)を製造業者の説明書に従って行った。
ヒトGIP受容体に対する化合物の生体外機能活性も、受容体を一過的に発現するHEK-293細胞において決定することができる。アッセイの日に、20mMのHEPES(Gibco,15630-106)、0,1%のプルロニックF-68(Gibco,24040-032)及び0,1%のカゼイン(Sigma,C4765)を補充したHBSS緩衝液(Gibco,14025-50)に細胞を再懸濁し、5000細胞/ウェルの密度で384ウェルプレートに播種した。本開示のGIPペプチド類似体を、20mMのHEPES、0.1%プルロニック、0.1%のカゼイン及び500uMのIBMXを補充したHBSS緩衝液で希釈した。アンタゴニスト特性を調べるために、試験されるGIPペプチド類似体をそれぞれ独立して細胞に添加し、EC50濃度でアゴニスト(GIP1-42)を添加する前に、37℃で20分間インキュベートし、その後37℃で30分間インキュベートした。結果として生じる細胞内cAMPの減少は、CisBio cAMP Dynamic 2 HTRFアッセイキットを用いて定量的に決定した。このアッセイは、クリプテート標識抗体への結合について、細胞によって生成される天然のcAMPと色素d2で標識したcAMPとの間の競合に基づいている。特定のシグナル(すなわちエネルギー伝達シグナル)は、試料中のcAMPの濃度に反比例する。cAMP-d2コンジュゲートと抗体の抗cAMP-クリプテートの両方を、キットに提供される溶解緩衝液で希釈し、製造業者のプロトコルに従って細胞に添加した。得られた競合アッセイを室温で60分間インキュベートし、320nm励起及び665nmと620nm発光のPerkinElmer Envision(登録商標)装置を用いてシグナルを検出した。HTRF比(665nm/620nm* 10,000での放出)は、存在するcAMPの量に反比例し、cAMP標準曲線を使用してウェル当たりnMのcAMPに変換される。用量応答曲線は、GraphPad Prismで非線形回帰分析(4つのロジスティックパラメータの式)を用いてフィッティングし、それによってpIC50値を推定した。GIP受容体でのアゴニスト特性を調べるために、上記のように化合物を希釈して細胞に添加し、37℃で30分間インキュベートした。結果として得られる細胞内cAMPの増加を、上記のCisBio cAMP Dynamic2 HTRFアッセイキットを用いて決定した。
2~3匹のGottingenミニブタを、本発明のGIP類似体の1つ(1~10nmol/kg、総量2~6mL)を皮下投与し、中心静脈カテーテルから血液試料を皮下投与前及び投与後最大432時間までに採取した。試料間で、カテーテルを生理食塩水及びヘパリンで洗い流した。血液を冷たいEDTAチューブに採取し、遠心分離し、分析まで血漿を-20℃に保った。
3匹のWistarラットに、本発明のGIP類似体の1つ(7nmol/kg、総投薬量1ml/kg)を静脈内投与し、血液試料を投与前及び投与後72時間までに尾先端から採取した。血液を冷たいEDTAチューブに採取し、遠心分離し、分析まで血漿を-20℃に保った。
Gottingenミニブタ、又はオスのWistarラットにおける本発明によるGIP類似体の血漿中濃度を、放射免疫分析(RIA)又は液体クロマトグラフィー質量分析法(LC/MS)により分析した。RIAベースの測定では、類似体の免疫反応性を、実験室のウサギで作製し、GIP(1-30)NH2の中央領域又はGIP(3-30)NH2のアミド化C末端のいずれかに特異的なポリクローナル抗体である抗血清Ab95234、Ab95235、又はAb95236を用いて決定した。LC/MSベースの測定では、3部のエタノールを添加し、その後に完全に混合することによって、血漿試料を沈殿させた。上清の遠心分離及び希釈後、試料をLC-MS/MSによって分析し、9点の検量線と比較した。キャリブレーション曲線を、Gottingenミニブタからの未処理の血漿マトリックスで調製した。LC/MSを、Red Glead Discovery AB,Lund,スウェーデンによって行った。
IC50、EC50、及びEmax値を、非線形回帰によって決定した。これらを、グラフパッドプリズム6.0ソフトウェア(GraphPad,San Diego,California、米国)とマイクロソフトのエクセル(商標)で行った。消失T1/2を含む薬物動態パラメータを、ソフトウェアのPKソリューション2.0(Summit Research services、米国)を用いて計算した。
GIP(3-30)及びGIP(5-30)への1~12個の余分なC末端アミノ酸残基の付加の、アンタゴニスト活性及びT1/2に対する効果を、以下に示すとおりに試験した。GIP類似体も、リンカーの有無にかかわらず、例えば、11、12、17、18又は20位でアシル化し、セリン-11、イソロイシン-12、イソロイシン-17、ヒスチジン-18又はグルタミン-20は以前にリジンと置換されていた。
18位がC16二酸で脂質化されたGIP(3-36)類似体、例えば、AT361は、例えば、AT158と比較して、2nMの改善されたIC50値を示す。AT361も、31時間という非常に高いT1/2を有した。半減期は、14時間の半減期しか有していなかったAT158などの、18位がC16二酸で脂質化された類似体GIP(3-30)バリアントに比べて驚くほど長い。長い半減期は、例えば、AT361がN末端に遊離アミン基を有するので、N末端でのN-キャッピング又は他の種類の安定化を行うことなく達成される。
表2B:Wistarにおける消失T1/2は、データセットが計算を可能にした選択化合物の番号について示されている(「材料と方法」参照)。
cAMPアッセイ-選択性
GLP1受容体(GLP1R)、GLP2受容体(GLP2R)、グルカゴン受容体(GcgR)又はセクレチン受容体(SCTR)のいずれかを発現する一過性トランスフェクトCOS-7細胞を、3.5*104/ウェルの密度で白色96ウェルプレートに播種した。翌日、細胞をHepes緩衝生理食塩水(HBS)緩衝液で2回洗浄し、HBSと1mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)と共に37℃で30分間インキュベートした。アゴニスト特性を調べるために、リガンドを加え、37℃で30分間インキュベートした。アンタゴニスト特性を調べるために、発現した受容体に対する天然アゴニスト(GLP-1R発現細胞についてはGLP1、GLP2R発現細胞についてはGLP2、GcgRについてはグルカゴン及びSCTRについてはセクレチン)を添加する前に、細胞を、アンタゴニストと10分間プレインキュベートした。IC50を決定するために、最大cAMP蓄積の50~80%に対応する天然アゴニストの濃度を使用した。HitHunterTM cAMP XSアッセイ(DiscoveRx)を、製造業者の説明書に従って行った。
発明者らは、PCT/EP2018/064355からの最良のアンタゴニストの選択性データを、本出願で最高のアンタゴニストと比較した。これは、GIPR、グルカゴン受容体及びGLP-1受容体に対するペプチドのアンタゴニスト特性を決定することによって行った。表3のデータによって示されるように、本出願におけるアンタゴニストは、PCT/EP2018/064355からのアンタゴニストよりも選択的であった。GIP(3-30)のC末端延長(例えば、AT361及びAT631など)並びに、例えば、18位のリジン上でのアシル化の組み合わせは、驚くほど選択的なアンタゴニストを生成するようである。
斜体は以前に記載したアンタゴニストを示す。
Claims (98)
- アミノ酸配列の配列番号XX:
又はその機能的バリアントからなるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体であって、前記バリアントは、配列番号XXの任意のアミノ酸に1~8個の個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号XX又はその前記機能的バリアントの3~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、GIP(31-42)(GKKNDWKHNITQ;配列番号Z)の1以上のアミノ酸残基又はエキセンディン-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS;配列番号E)の1以上のアミノ酸残基を含むペプチドである、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体又はその機能的バリアント。 - アミノ酸配列の配列番号XX:
又はその機能的バリアントからなるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体であって、前記バリアントは、配列番号XXの任意のアミノ酸に1~4個の個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、配列番号XX又はその前記機能的バリアントの3~29位の1以上のアミノ酸残基に少なくとも1つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Zは、GIP(31-42)(GKKNDWKHNITQ;配列番号Z)の1以上のアミノ酸残基又はエキセンディン-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS;配列番号E)の1以上のアミノ酸残基を含むペプチドである、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)類似体又はその機能的バリアント。 - 前記GIPペプチド類似体がGIPRのアンタゴニストである、請求項1~2のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記GIPペプチド類似体が、少なくとも80%、少なくとも85%など、少なくとも90%など、少なくとも95%など、約100%などのGIPR活性を阻害する、請求項1~3のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記GIPペプチド類似体が、少なくとも80%、少なくとも85%など、少なくとも90%など、少なくとも95%など、約100%などのGIPR活性を阻害し、GIPR活性の阻害が、細胞内cAMPの減少として決定される、請求項1~4のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記GIPペプチド類似体が、50nM又は50nM未満のIC50値に相当するGIPRアンタゴニスト効力を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 5位のアミノ酸が、Tであるか、又は除去され;
9位のアミノ酸が、D、E及びTから選択され;
11位のアミノ酸が、S、K及びAから選択され;
12位のアミノ酸が、I、K及び2-アミノイソ酪酸(Aib)から選択され;
13位のアミノ酸が、AとAibから選択され;
14位のアミノ酸が、M、K、E、S、L及びNleから選択され;
15位のアミノ酸が、DとEから選択され;
16位のアミノ酸が、KとRから選択され;
17位のアミノ酸が、IとKから選択され;
18位のアミノ酸が、HとKから選択され;
20位のアミノ酸が、QとKから選択され;
21位のアミノ酸が、DとEから選択され;
24位のアミノ酸が、N、K、Q及びEから選択され;
28位のアミノ酸が、AとEから選択され;
29位のアミノ酸が、QとGから選択され;かつ/又は
30位のアミノ酸が、K、R、G及びAから選択される、
請求項1~6のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。 - 前記機能的バリアントが、配列番号XXの任意のアミノ酸残基に1個の個々のアミノ酸置換、2個の個々のアミノ酸置換など、例えば、3個の個々のアミノ酸置換、4個の個々のアミノ酸置換などを有する、請求項1~7のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記機能的バリアントが、配列番号XXの任意のアミノ酸残基に1~2個の個々のアミノ酸置換、2~3個の個々のアミノ酸置換など、3~4個の個々のアミノ酸置換など、4~5個の個々のアミノ酸置換など、5~6個の個々のアミノ酸置換など、6~7個の個々のアミノ酸置換など、7~8個の個々のアミノ酸置換などを有する、請求項1~8のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記機能的バリアントが、配列番号XXの任意のアミノ酸残基に1個の個々のアミノ酸置換、2個の個々のアミノ酸置換など、3個の個々のアミノ酸置換など、4個の個々のアミノ酸置換などを有し、前記置換が保存的アミノ酸置換である、請求項1~9のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- X1及びX2が除去される、請求項1~10のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- X1、X2及び5位のアミノ酸残基が除去される、請求項1~11のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記バリアントが、配列番号XXのアミノ酸残基3~30のいずれか1つに1~7個の個々のアミノ酸置換、1個の個々のアミノ酸置換など、2個の個々のアミノ酸置換など、3個の個々のアミノ酸置換など、4個の個々のアミノ酸置換など、5個の個々のアミノ酸置換、6個の個々のアミノ酸置換など、7個の個々のアミノ酸置換などを有する、請求項1~12のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記機能的バリアントが、配列番号XXのアミノ酸残基3~30のいずれか1つに1~2個の個々のアミノ酸置換、2~3個の個々のアミノ酸置換など、3~4個の個々のアミノ酸置換など、4~5個の個々のアミノ酸置換など、5~6個の個々のアミノ酸置換など、6~7個の個々のアミノ酸置換など、7~8個の個々のアミノ酸置換などを有する、請求項1~13のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記機能的バリアントが、配列番号XXのアミノ酸残基3、4、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、28、29及び30のいずれか1つに1~2個の個々のアミノ酸置換、2~3個の個々のアミノ酸置換など、3~4個の個々のアミノ酸置換など、4~5個の個々のアミノ酸置換など、5~6個の個々のアミノ酸置換など、6~7個の個々のアミノ酸置換など、7~8個の個々のアミノ酸置換などを有する、請求項1~14のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記機能的バリアントが、配列番号GIP(3-30)X1-X2、配列番号GIP(3-30)X2、配列番号GIP(3-30)X1、配列番号GIP(3-30)、配列番号GIP(4-30)X2、配列番号GIP(4-30)、配列番号GIP(5-30)、配列番号GIP(6-30)のアミノ酸残基4~10のいずれか1つに1~2個の個々のアミノ酸置換を有する、請求項1~15のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記機能的バリアントが、配列番号XXのアミノ酸残基19~27のいずれか1個に1~2個、1~3個など、2~3個などの個々のアミノ酸置換を有する、請求項1~16のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XXのGIPペプチド類似体の少なくとも1つのアミノ酸残基がEと置換され、例えば、配列番号XXの9、15、21及び24位のいずれか1つの少なくとも1つのアミノ酸残基がEと置換されている、請求項1~17のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- X1が、E、S、G、V、2-アミノイソ酪酸(Aib)、P、D、γ-グルタミン酸(γGlu)、D-γ-グルタミン酸(D-γGlu)、β-グルタミン酸(βGlu)、pyroE(ピログルタミン酸)、グルタル酸からなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項1~18のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- X1がEである、請求項1~19のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- X2が、G、E、T、K及びOrnからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項1~20のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの9位のDが、E及びTからなる群から選択されるアミノ酸残基との置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~21のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの11位のSが、A、K及びOrnからなる群から選択されるアミノ酸残基との置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~22のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの12位のIが、K、Orn及び2-アミノイソ酪酸(Aib)からなる群から選択されるアミノ酸残基との置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~23のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX、又はその機能的バリアントの13位のAが、2-アミノイソ酪酸(Aib)との置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~24のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの14位のMが、L、ノルロイシン(Nle)E、S、K及びOrnからなる群から選択されるアミノ酸残基との置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~25のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの14位のMが、L、ノルロイシン(Nle)及びKからなる群から選択されるアミノ酸残基と置換される、請求項1~26のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX、又はその機能的バリアントの15位のDが、Eとの置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~27のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX、又はその機能的バリアントの16位のKが、Rとの置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~28のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの17位のIが、K又はOrnからなる群から選択されるアミノ酸残基との置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~29のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの18位のHが、K及びOrnからなる群から選択されるアミノ酸残基との置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~30のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの20位のQが、K及びOrnからなる群から選択されるアミノ酸残基との置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~31のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの21位のDが、Eとの置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~32のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの24位のNが、Q及びEからなる群から選択されるアミノ酸残基との置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~33のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの24位のNが、Eとの置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~34のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの28位のAが、Eとの置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~35のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの29位のQが、Gとの置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~36のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX又はその機能的バリアントの30位のKが、R、A及びGからなる群から選択されるアミノ酸残基との置換などの保存的アミノ酸置換などの任意のアミノ酸と置換される、請求項1~37のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記GIPペプチド類似体が、配列番号XXのアミノ酸残基3-30のいずれか1つでの少なくとも1つのKへの置換及びE又はAibへの1つの置換を含む、請求項1~38のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- Zが、GIP(31-42)(配列番号Z)の1以上の連続したアミノ酸残基からなる、請求項1~47のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- Zが、エキセンディン-4(配列番号E)の1以上の連続したアミノ酸残基からなる、請求項1~48のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- Zが、エキセンディン-4(30-39)のC末端の1以上の連続したアミノ酸残基(PSSGAPPPS;配列番号CE31-39)からなる、請求項1~49のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- Zが、エキセンディン-4(29-39)のC末端の1以上の連続したアミノ酸残基(GPSSGAPPPS;配列番号CE30-39)からなる、請求項1~50のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- Zが、少なくとも1つのG又は1つのPを含む、請求項1~51のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- Zが、少なくとも2つのPを含む、請求項1~52のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- Zが、
グリシン又はプロリン、
GP、GPS、GPSS、GPSSG、GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP及びGPSSGAPPPS、
PS、PSS、PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPS、
GK、GKK、GKKN、GKKND、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQ、
GPSSGA、GPSSGAP、GPSSGAPP、GPSSGAPPP、GPSSGAPPPS、GKKNDW、GRKNDW、GKRNDW、GRRNDW、GKKNDWK、GKKNDWKH、GKKNDWKHN、GKKNDWKHNI、GKKNDWKHNIT及びGKKNDWKHNITQ、又は前記アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアント、又は
PSSG、PSSGA、PSSGAP、PSSGAPP、PSSGAPPP及びPSSGAPPPS、又は前記アミノ酸残基のいずれか1つに1若しくは2個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアント、
からなる群から選択されるペプチドである、請求項1~53のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。 - 脂肪酸分子が、配列番号XX又はそのバリアントの3位のアミノ酸残基に結合していない、請求項1~54のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号(GIP3-30 X1-X2)、配列番号(GIP3-30 X1)、又は配列番号(GIP3-30 X2)の3位のアミノ酸残基のN末端アミノ基に結合していない、請求項1~55のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号(GIP4-30X2)又は配列番号(GIP4-30)の4位でアミノ酸残基のN末端アミノ基に結合していない、請求項1~56のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号(GIP5-30)の5位におけるアミノ酸残基のN末端アミノ基に結合していない、請求項1~57のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子がZのアミノ酸残基に結合していない、請求項1~58のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- GIPペプチド類似体が遊離N末端を有する、請求項1~59のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 1以上の脂肪酸分子(複数可)が、配列番号XXなどの前記GIPペプチド類似体又はその機能的バリアントの6位、7位、8位、9位、10位、11位、12位、13位、14位、15位、16位、17位、18位、19位、20位、21位、22位、23位、24位、25位、26位、27位、28位又は29位のアミノ酸残基の側鎖に結合している、請求項1~60のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号XX又はその機能的バリアントの中央の領域内の1以上のアミノ酸残基に結合している、例えば、配列番号XX又はその機能的バリアントの11~21位のいずれか1つで1以上のアミノ酸残基などに結合している、請求項1~61のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記少なくとも1つの脂肪酸分子が、配列番号XX、又はその機能的バリアントの11、12、17及び18位のいずれか1つで1以上のアミノ酸残基に結合している、請求項1~62のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号XXなどの前記GIPペプチド類似体、又は少なくとも1つのK若しくはOrn残基を含むその機能的バリアントのK又はOrn残基のイプシロンアミノ基に結合している、請求項1~63のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号XX又はそのバリアントの18位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合しており、18位のHが配列番号XXのK又はOrnと置換されている、請求項1~64のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号XX又はそのバリアントの11位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合しており、11位のSが配列番号XXのK又はOrnと置換されている、請求項1~65のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 脂肪酸分子が、配列番号XX又はそのバリアントの12位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合しており、12位のIが配列番号XXのK又はOrnと置換されている、請求項1~66のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 配列番号XX、又はその機能的バリアントの30位のKが、任意のアミノ酸残基と置換され、脂肪酸分子が配列番号XX、又はそれらのバリアントの30位以外の位置でアミノ酸残基に結合している、請求項1~67のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記ペプチドが、C末端アミド化(-NH2)又はC末端カルボキシル化(-COOH)されている、請求項1~69のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記ペプチドが、C末端カルボキシル化(-COOH)されている、請求項1~70のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が直鎖脂肪酸である、請求項1~71のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が分岐脂肪酸である、請求項1~72のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、1つの脂肪酸を含むモノアシル脂肪酸分子である、請求項1~73のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子がジアシル脂肪酸分子である、請求項1~74のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、式CH3(CH2)nCO-(式中、nは、4~24の整数である)のアシル基を含む、請求項1~75のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、CH3(CH2)6CO-、CH3(CH2)8CO-、CH3(CH2)10CO-、CH3(CH2)12CO-、CH3(CH2)14CO-、CH3(CH2)16CO-、CH3(CH2)18CO-、CH3(CH2)20CO-及びCH3(CH2)22CO-からなる群から選択される1以上のアシル基を含む、請求項1~76のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、CH3(CH2)10CO-(ラウリル、C12)、CH3(CH2)12CO-(ミリストイル、C14)、CH3(CH2)14CO-(パルミトイル、C16)、CH3(CH2)16CO-(ステアリル、C18)、CH3(CH2)18CO-(アラキジル、C20)及びCH3(CH2)20CO-(ベヘニル、C22)からなる群から選択されるアシル基を含む、請求項1~77のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、HOOC-CH3(CH2)10CO-(ドデカノイル、C12)、HOOC-CH3(CH2)12CO-(1-テトラデカノイル、C14)、HOOC-CH3(CH2)14CO-(ヘキサデカノイル、C16)、HOOC-CH3(CH2)15CO-(15-カルボキシ-ペンタデカノイル、C17)、HOOC-CH3(CH2)16CO-(オクタデカノイル、C18)、HOOC-CH3(CH2)17CO-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル、C19)、HOOC-CH3(CH2)18CO-(エイコサノイル、C20)、HOOC-CH3(CH2)19CO-(19-カルボキシ-ノナデカノイル、C21)及びHOOC-CH3(CH2)20CO-(ベヘニル、C22)からなる群から個々に選択される2つのアシル基を含む、請求項1~78のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、HOOC(CH2)nCO-(ジカルボン酸)(式中、nは、4~24の整数である)のアシル基を含む、請求項1~79のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、COOH(CH2)14CO-、COOH(CH2)16CO-、COOH(CH2)18CO-及びCOOH(CH2)20CO-からなる群から選択されるアシル基を含む、請求項1~80のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、COOH(CH2)14CO-を含むか、又はそれからなる、請求項1~81のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、COOH(CH2)16CO-を含むか、又はそれからなる、請求項1~82のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、COOH(CH2)18CO-を含むか、又はそれからなる、請求項1~83のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、前記GIPペプチド類似体のアミノ酸残基の側鎖のεアミノ基に直接結合している、請求項1~84のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、リンカーを介してアミノ酸残基に結合している、請求項1~85のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子が、脂肪酸分子のカルボキシル基がリンカーのアミノ基とアミド結合を形成するように、リンカーを介してアミノ酸残基に結合している、請求項1~86のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記リンカーが、
a.1以上のα,ω-アミノ酸、
b.コハク酸、Lys、Glu、Aspからなる群から選択される1以上のアミノ酸、
c.4-Abu、
d.y-アミノ酪酸、
e.C末端アミノ酸残基がLys、His又はTrp、好ましくはLysであり、N末端アミノ酸残基が、Ala、Arg、Asp、Asn、Gly、Glu、Gln、Ile、Leu、Val、Phe及びPro、Gly-Lysなどからなる群から選択されるジペプチドなどのジペプチド、
f.γ-アミノブタノイル(γ-アミノ酪酸)、γ-グルタミル(γ-グルタミン酸)、β-アスパラギル、β-アラニル及びグリシルのうちの1以上、及び
g.γ-グルタミン酸-[8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸]n(γGlu-AEEAcn)(式中、nは、1~2、2~3、3~4、4~5、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~20、20~25、25~30、30~35、35~40、40~45、45~50の整数などの1~50の整数である)
からなる群から個々に選択される1以上の部分を含む、請求項1~87のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。 - 前記リンカーが、
a.α-アミノ酸、γ-アミノ酸又はω-アミノ酸、
b.コハク酸、Lys、Glu、Aspからなる群から選択される1以上のアミノ酸、
c.γ-アミノブタノイル(γ-アミノ酪酸)、γ-Glu(γ-グルタミン酸)、β-Asp(β-アスパラギル)、β-Ala(β-アラニル)及びGlyのうちの1以上、及び
d.[8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸]n(AEEAcn)(式中、nは、1~4、1~3又は1~2の整数などの1~50の整数である)
からなる群から個々に選択される1以上の部分を含む、請求項1~88のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。 - 前記リンカーが、γ-Glu、1以上の8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(AEEAc)又はそれらの組み合わせを含む、請求項1~89のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記リンカーが、γ-Gluを含むか、又はそれからなる、請求項1~90のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- 前記リンカーが、[8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸]n(AEEAcn)(式中、nは、1~2、2~3、3~4、4~5、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~20、20~25、25~30、30~35、35~40、40~45、45~50の整数などの1~50の整数である、好ましくは、nは、1、2又は3である)を含むか、又はそれからなる、請求項1~91のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記リンカーが、γ-Glu及び1つのAEEAc、γ-Glu及び2つのAEEAcなど、例えば、γ-Glu及び3つのAEEAcを含むか、又はそれからなる、請求項1~92のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。
- 前記脂肪酸分子がリンカーを介してアミノ酸残基に結合しており、リンカーと脂肪酸の組み合わせが、
i.ヘキサデカノイル-γ-Glu-
ii.ヘキサデカノイル-γ-Glu-γ-Glu-
iii.ヘキサデカノイル-γ-Glu-AEEAc-
iv.ヘキサデカノイル-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
v.ヘキサデカノイル-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
vi.[15-カルボキシペンタデカノイル]-γ-Glu-
vii.[15-カルボキシペンタデカノイル]-γ-Glu-γ-Glu-
viii.[15-カルボキシペンタデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-
ix.[15-カルボキシペンタデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
x.[15-カルボキシペンタデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
xi.オクタデカノイル-γ-Glu-
xii.オクタデカノイル-γ-Glu-γ-Glu-
xiii.オクタデカノイル-γ-Glu-AEEAc-
xiv.オクタデカノイル-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
xv.オクタデカノイル-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
xvi.[17-カルボキシヘプタデカノイル]-γ-Glu-
xvii.[17-カルボキシヘプタデカノイル]-γ-Glu-γ-Glu-
xviii.[17-カルボキシヘプタデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-
xix.[17-カルボキシヘプタデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
xx.[17-カルボキシヘプタデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
xxi.エイコサノイル-γ-Glu-
xxii.エイコサノイル-γ-Glu-γ-Glu-
xxiii.エイコサノイル-γ-Glu-AEEAc-
xxiv.エイコサノイル-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
xxv.エイコサノイル-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
xxvi.[19-カルボキシノナデカノイル]-γ-Glu-
xxvii.[19-カルボキシノナデカノイル]-γ-Glu-γ-Glu-
xxviii.[19-カルボキシノナデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-
xxix.[19-カルボキシノナデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-
xxx.[19-カルボキシノナデカノイル]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-
からなる群から選択される、請求項1~93のいずれか一項に記載のGIPペプチド類似体。 - 前記脂肪酸分子がリンカーを介してアミノ酸残基に結合しており、リンカーと脂肪酸の組み合わせが、
i.[15-カルボキシペンタデカノイル-yGlu
ii.[17-カルボキシヘプタデカノイル-γGlu-AEEAc-AEEAc-、及び
iii.[17-カルボキシヘプタデカノイル-yGlu-yGlu
からなる群から選択される、請求項1~94のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。 - i)GIP誘導性グルカゴン分泌、ii)GIP誘導性インスリン分泌、iii)GIP誘導性ソマトスタチン分泌、iv)GIP誘導性グルコース取り込み、v)GIP誘導性脂肪酸合成及び/又は脂肪酸組み込み、vi)高い若しくは増加したGIPRの発現又は活性、vii)食後GIP放出、viii)遊離脂肪酸及び/又はトリグリセリドの血清レベル、ix)GIP誘導性食欲増加、x)エネルギー支出のGIP誘導性減少、xi)腸からの栄養素の吸収のGIP誘導性増加、xii)GLP-1の食欲抑制効果のGIP誘導性減少、xiii)GIP誘導性レプチン耐性のうちの1以上を阻害又は低下させる方法で使用するための、請求項1~96のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
- メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病前症、I型糖尿病、2型糖尿病、インスリン抵抗性、空腹時グルコースの上昇、高血糖、空腹時血清トリグリセリドレベルの上昇、低レベルの超低密度リポタンパク質(VLDL)、低レベルの高密度リポタンパク質(HDL)、脂質異常血症、低密度リポタンパク質(LDL)の増加/減少、高コレステロールレベル、異常な脂質沈着、心血管疾患、血圧上昇及びアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される病態を治療する方法で使用するための、請求項1~97のいずれかに記載のGIPペプチド類似体。
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