JPWO2020115048A5

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Publication number: JPWO2020115048A5
Application number: JP2021552785A
Authority: JP
Publication date: 2022-12-07

Claims

アミノ酸配列：

又はその機能的バリアントからなるグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）類似体（ＧＩＰペプチド類似体）であって、前記バリアントは、前記アミノ酸配列の任意のアミノ酸に１～２個の個々のアミノ酸置換を有し、
前記ペプチドは、前記アミノ酸配列又はその前記機能的バリアントの１８位のアミノ酸残基に少なくとも１つの脂肪酸分子を結合させることによって修飾され、
Ｚは、ＧＩＰ（３１－４２）（ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ；配列番号２）の１以上のアミノ酸残基又はエキセンディン－４（ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；配列番号３）の１以上のアミノ酸残基を含むペプチドであり、前記ＧＩＰペプチド類似体が、ＧＩＰＲのアンタゴニストである、ＧＩＰペプチド類似体。
前記ＧＩＰペプチド類似体が、少なくとも８０％、少なくとも８５％など、少なくとも９０％など、少なくとも９５％など、約１００％などのＧＩＰＲ活性を阻害し、任意で、
前記ＧＩＰペプチド類似体が、少なくとも８０％、少なくとも８５％など、少なくとも９０％など、少なくとも９５％など、約１００％などのＧＩＰＲ活性を阻害し、ＧＩＰＲ活性の阻害が、細胞内ｃＡＭＰの減少として決定される、及び／又は
前記ＧＩＰペプチド類似体が、５０ｎＭ又は５０ｎＭ未満のＩＣ５０値に相当するＧＩＰＲアンタゴニスト効力を有する、請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体。
１１位のアミノ酸が、Ｓ、Ｋ、Ｏｒｎ及びＡから選択され；
１２位のアミノ酸が、Ｉ、Ｋ、Ｏｒｎ及び２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）から選択され；
１３位のアミノ酸が、ＡとＡｉｂから選択され；
１６位のアミノ酸が、ＫとＲから選択され；
１７位のアミノ酸が、Ｉ、Ｏｒｎ及びＫから選択され；
１８位のアミノ酸が、ＫとＯｒｎから選択され；
２０位のアミノ酸が、Ｑ、Ｏｒｎ及びＫから選択され；
２８位のアミノ酸が、ＡとＥから選択され；
２９位のアミノ酸が、ＱとＧから選択され；かつ／又は
３０位のアミノ酸が、Ｋ、Ｒ、Ｇ及びＡから選択される、
請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体。
前記機能的バリアントが、前記アミノ酸配列の任意のアミノ酸残基に１個の個々のアミノ酸置換を有する、及び／又は
前記機能的バリアントが、前記アミノ酸配列の任意のアミノ酸残基に１個の個々のアミノ酸置換、２個の個々のアミノ酸置換などを有し、前記置換が保存的アミノ酸置換である、請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体。
Ｚが、ＧＩＰ（３１－４２）（配列番号Ｚ）の１以上の連続したアミノ酸残基からなる、
Ｚが、エキセンディン－４（配列番号Ｅ）の１以上の連続したアミノ酸残基からなる、
Ｚが、エキセンディン－４（３０－３９）のＣ末端の１以上の連続したアミノ酸残基（ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；配列番号ＣＥ３１－３９）からなる、及び／又は
Ｚが、エキセンディン－４（２９－３９）のＣ末端の１以上の連続したアミノ酸残基（ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；配列番号ＣＥ３０－３９）からなる、請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体。
Ｚが、
グリシン又はプロリン、
ＧＰ、ＧＰＳ、ＧＰＳＳ（配列番号６）、ＧＰＳＳＧ（配列番号７）、ＧＰＳＳＧＡ（配列番号８）、ＧＰＳＳＧＡＰ（配列番号９）、ＧＰＳＳＧＡＰＰ（配列番号１０）、ＧＰＳＳＧＡＰＰＰ（配列番号１１）及びＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号５）、
ＰＳ、ＰＳＳ、ＰＳＳＧ（配列番号１２）、ＰＳＳＧＡ（配列番号１３）、ＰＳＳＧＡＰ（配列番号１４）、ＰＳＳＧＡＰＰ（配列番号１５）、ＰＳＳＧＡＰＰＰ（配列番号１６）及びＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号４）、
ＧＫ、ＧＫＫ、ＧＫＫＮ（配列番号１７）、ＧＫＫＮＤ（配列番号１８）、ＧＫＫＮＤＷ（配列番号１９）、ＧＲＫＮＤＷ（配列番号２０）、ＧＫＲＮＤＷ（配列番号２１）、ＧＲＲＮＤＷ（配列番号２２）、ＧＫＫＮＤＷＫ（配列番号２３）、ＧＫＫＮＤＷＫＨ（配列番号２４）、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮ（配列番号２５）、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩ（配列番号２６）、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号２７）及びＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号２）、
ＧＰＳＳＧＡ（配列番号８）、ＧＰＳＳＧＡＰ（配列番号９）、ＧＰＳＳＧＡＰＰ（配列番号１０）、ＧＰＳＳＧＡＰＰＰ（配列番号１１）、ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号５）、ＧＫＫＮＤＷ（配列番号１９）、ＧＫＫＫＤＷ（配列番号２８）、ＧＫＫＮＤＫ（配列番号２９）、ＧＲＫＮＤＷ（配列番号２０）、ＧＫＲＮＤＷ（配列番号２１）、ＧＲＲＮＤＷ（配列番号２２）、ＧＫＫＮＤＷＫ（配列番号２３）、ＧＫＫＮＤＷＫＨ（配列番号２４）、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮ（配列番号２５）、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩ（配列番号２６）、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号２７）及びＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ（配列番号２）、又は前記アミノ酸残基のいずれか１つに１若しくは２個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアント、又は
ＰＳＳＧ（配列番号１２）、ＰＳＳＧＡ（配列番号１３）、ＰＳＳＧＡＰ（配列番号１４）、ＰＳＳＧＡＰＰ（配列番号１５）、ＰＳＳＧＡＰＰＰ（配列番号１６）及びＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号４）、又は前記アミノ酸残基のいずれか１つに１若しくは２個の個々のアミノ酸置換を含むそのバリアント、
からなる群から選択されるペプチドである、請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体。
脂肪酸分子が、前記アミノ酸配列の１８位のアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合している、請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体。
前記ＧＩＰペプチド類似体が、

からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体。
前記脂肪酸分子が直鎖脂肪酸又は分岐脂肪酸である、請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体。
前記脂肪酸分子が、１つの脂肪酸を含むモノアシル脂肪酸分子、若しくはジアシル脂肪酸分子である、及び／又は
前記脂肪酸分子が、式ＣＨ _３（ＣＨ _２） _ｎＣＯ－（式中、ｎは、４～２４の整数である）のアシル基を含む、及び／又は
前記脂肪酸分子が、ＣＯＯＨ（ＣＨ _２） _１４ＣＯ－、ＣＯＯＨ（ＣＨ _２） _１６ＣＯ－、ＣＯＯＨ（ＣＨ _２） _１８ＣＯ－及びＣＯＯＨ（ＣＨ _２） _２０ＣＯ－からなる群から選択されるアシル基を含む、請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体。
前記脂肪酸分子が、前記ＧＩＰペプチド類似体のアミノ酸残基の側鎖のεアミノ基に直接又はリンカーを介して結合している、請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体。
前記リンカーが、
ａ．α－アミノ酸、γ－アミノ酸又はω－アミノ酸、
ｂ．コハク酸、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐからなる群から選択される１以上のアミノ酸、
ｃ．γ－アミノブタノイル（γ－アミノ酪酸）、γ－Ｇｌｕ（γ－グルタミン酸）、β－Ａｓｐ（β－アスパラギル）、β－Ａｌａ（β－アラニル）及びＧｌｙのうちの１以上、及び
ｄ．［８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸］_ｎ（ＡＥＥＡｃ_ｎ）（式中、ｎは、１～４、１～３又は１～２の整数などの１～５０の整数である）
からなる群から個々に選択される１以上の部分を含む、請求項１１に記載のＧＩＰペプチド類似体。
前記ＧＩＰペプチド類似体が、

からなる群から選択される、請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体。
ｉ）ＧＩＰ誘導性グルカゴン分泌、ｉｉ）ＧＩＰ誘導性インスリン分泌、ｉｉｉ）ＧＩＰ誘導性ソマトスタチン分泌、ｉｖ）ＧＩＰ誘導性グルコース取り込み、ｖ）ＧＩＰ誘導性脂肪酸合成及び／又は脂肪酸組み込み、ｖｉ）高い若しくは増加したＧＩＰＲの発現又は活性、ｖｉｉ）食後ＧＩＰ放出、ｖｉｉｉ）遊離脂肪酸及び／又はトリグリセリドの血清レベル、ｉｘ）ＧＩＰ誘導性食欲増加、ｘ）エネルギー支出のＧＩＰ誘導性減少、ｘｉ）腸からの栄養素の吸収のＧＩＰ誘導性増加、ｘｉｉ）ＧＬＰ－１の食欲抑制効果のＧＩＰ誘導性減少、ｘｉｉｉ）ＧＩＰ誘導性レプチン耐性のうちの１以上を阻害又は低下させる方法で使用するための、請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体を含む医薬組成物。
メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病前症、Ｉ型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性、空腹時グルコースの上昇、高血糖、空腹時血清トリグリセリドレベルの上昇、低レベルの超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、脂質異常血症、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の増加／減少、高コレステロールレベル、異常な脂質沈着、心血管疾患、血圧上昇及びアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される病態を治療する方法で使用するための、請求項１に記載のＧＩＰペプチド類似体を含む医薬組成物。