MX2007013655A

MX2007013655A - Nuevos compuestos como agonistas glp-i.

Info

Publication number: MX2007013655A
Application number: MX2007013655A
Authority: MX
Inventors: Braj Bhushan Lohray; Vidya Bhushan Lohray; Rajesh H Bahekar
Original assignee: Cadila Healthcare Ltd
Priority date: 2005-05-05
Filing date: 2006-05-04
Publication date: 2008-01-24
Also published as: EP1891106A2; JP2008540402A; AP2007004227A0; WO2007017892A2; EA200702419A1; CA2606894A1; IL187105A0; KR20080021636A; WO2007017892A3; NO20075618L; BRPI0612471A2; AU2006277557A1

Abstract

La presente invencion describe un grupo novedoso de peptidomimeticos utiles para el tratamiento de la diabetes. Estos compuestos se definen por la formula general (I) siguiente: A-X1-S1-Y-S2-X2-B (I).

Description

NUEVOS COMPUESTOS COMO AGONISTAS GLP-1 CAMPO DE A INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de fórmula general (I), sus formas tautoméricas, nuevos intermediarios involucrados en su síntesis, sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen.

A-X?-S?-Y-S2-X2-B (I) En particular, la presente invención se relaciona con nuevos imitadores peptídicos (peptidomiméticos) del Péptido 1 Similar al Glucagon (GLP-1), que actúan como agonistas del receptor GLP-1 y exhiben la mayoría de la actividad biológica de los GLP-1 nativos. Además, estos peptidomiméticos de GLP-1 exhiben estabilidad incrementada a la escisión proteolítica, especialmente contra la enzima DPP-IV (Dipeptidil peptidasa-IV) , y pueden suministrarse mediante rutas de administración invasivas y no invasivas, tales como la ruta de administración oral, nasal, bucal, pulmonar y transdérmica, para el tratamiento o prevención de la diabetes y condiciones relacionadas. La presente invención también se relaciona con un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula 52-467 general (I), sus formas tautoméricas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen, y nuevos intermediarios involucrados en su síntesis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La amida del GLP-1 (7-36) es un producto del gen de preproglucagon, que se secreta de las células L intestinales, en respuesta a la ingestión de alimento. La acción fisiológica del GLP-1 ha ganado considerable interés. El GLP-1 ejerce una acción múltiple al estimular la secreción de insulina de las células ß pancreáticas, de una manera dependiente de la glucosa (acción insulinotrópica) . El GLP-1 también disminuye la concentración circulante de glucagon en plasma, al inhibir su secreción de las células a (Drucker D. J., Endocrinology, 142, 521-527, 2001). De manera más reciente, se ha vuelto claro que el GLP-1 también exhibe propiedades como la estimulación del crecimiento de las células ß, supresión del apetito, vaciado gástrico retrasado y estimulación de la sensibilidad a la insulina (Nauck, Horm. Metab. Res., 47, 1253-1258, 1997). El veneno del Monstruo de Gila Heloderma Suspectum contiene un péptido de 39 aminoácidos llamado Exendina-4 (EX-4) que comparte alrededor del 50% de identidad de la secuencia con el GLP-1 mismo, exhibe una actividad agonista del GLP-1R (receptor del péptido-1 similar al glucagon) muy potente (Thorens B., Diabetes, 42, 1678-1682, 1993) . En realidad, se encontró que la EX-4 es mucho más potente que el péptido GLP-1 nativo, debido a su vida media relativamente más larga (25 minutos, ruta de administración iv) , en comparación con el GLP-1 (2-5 minutos, ruta de administración iv) . La exendina-4 se une con una mayor afinidad al GLP-1R, debido a la presencia de la secuencia C terminal adicional de nueve (sic) (Doyle M.E., Regulatory Peptides, 114, 153-158, 2003). Así, las propiedades farmacológicas indicadas anteriormente de los agonistas del GLP-1R la hacen un agente terapéutico altamente deseable para el tratamiento de la diabetes. El péptido GLP-1 nativo o sintético se metaboliza rápidamente por las enzimas proteolíticas, tales como la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) en un metabolito inactivo, limitando por lo tanto el uso del GLP-1 como un fármaco. En la actualidad, varios análogos de GLP-1 y EX-4, tales como Liraglútido/NN2211 (Novo Nordisk; Fase-III; WO 1998 008871), BIM 51077 (Ipsen; Fase-II; WO 2000 034331), CJC-1131 (ConjuChem; Fase-II; WO 2000 069911), ZP-10 (Zealand & Aventis; Fase-II; WO 2001 004156) están en etapas diferentes de desarrollo clínico (Nauck M. A., Regulatory Peptides, 115, 13-19, 2004). Sin embargo, todos estos péptidos requieren el suministro vía la ruta de administración parenteral, incluyendo BYETTA (Exendina-4, AC 2933; WO 2001 051078), que se lanzó recientemente al mercado (Amylin & Lilly) . Así, existe una necesidad crítica de desarrollar un imitador de GLP-1 biológicamente activo que posea perfiles farmacodinámicos extendidos. El GLP-1R es un receptor acoplado a la proteína G del dominio de siete transmembranas (GPCR) y está localizado en la membrana celular de las células ß pancreáticas. El sistema efector del GLP-1R es la enzima Adenilil Ciclasa (AC) . La interacción del agonista de GLP-1 con GLP-1R causa la inactivación de la AC, que convierte el ATP a AMPc. El incremento en el nivel de AMPc intracelular eleva la relación de ADP/ATP, iniciando por lo tanto, la despolarización celular (debido al cierre del canal KATP) . El incremento en el nivel de AMPc intracelular también activa la Proteína Cinasa (PK-A & PK-C) , que eleva la concentración de Ca2+ cistólico, abriendo el tipo L del canal de Ca2+. Un incremento en el Ca2+ intracelular conduce a la exocitosis de la insulina, en las células ß pancreáticas (Fehmann, H.C., Endocr. Rev., 16, 390-410, 1995) . Un mecanismo general de la interacción de ligando del péptido con los GPCR clase B ha surgido recientemente, denominado el modelo de "dos dominios" (Hoare S. R. J. , Drug Discovery Today, Vol. 10 (6), 417-427, 2005). En este modelo de dos dominios, la porción C terminal del péptido se une al dominio N del receptor y la región N terminal del ligando se une a la región del dominio J (transmembranal) del GPCR. Esta interacción activa el receptor y por lo tanto, estimula la señalización intracelular. La unión y activación del receptor ocurre en dos dominios separados de la Exendina, pero están estrechamente acoplados en el GLP-1 (Eng J., J. B. C, 272 (34), 21291-21296, 1997).

TÉCNICA ANTERIOR Anteriormente, Bristol-Myers Squibb (BMS) , Princeton, NJ (EUA) , reportó imitadores del GLP-1 humano, con la fórmula general Xaal-Xaall, en donde Xaal-Xaa9 representan los primeros 1-9 residuos del péptido GLP-1 con algunos análogos, en donde Xaa2 representa Ala o se reemplaza opcionalmente con Aib, y Xaad representa Phe o se reemplaza opcionalmente con a-Me-Phe (2-F) -OH y XaalO y Xaall representan la combinación de derivados de bifenil alanina (Bip) sustituidos o no sustituidos (WO 03/033671A2; US 2004/0127423 Al; WO 2004/094461 A2; US 2006/0004222 Al y WO 2006/014287 Al) . La presente invención proporciona novedosos imitadores peptídicos de GLP-1 de fórmula (I) (aquí posteriormente referidos como peptidomiméticos) , que actúan como un agonista del GLP-1R y exhiben la mayoría de la actividad biológica del péptido GLP-1 nativo. Además, estos peptidomiméticos de GLP-1 exhiben una estabilidad incrementada a la escisión proteolítica, especialmente contra la enzima DPP-IV y por lo tanto, se encontró de manera sorprendente que tienen una vida media incrementada, haciéndolos adecuados para el tratamiento/ mitigación/ profilaxis de la diabetes del tipo 1 y tipo 2, trastornos metabólicos, obesidad y trastornos relacionados.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe un grupo de nuevos peptidomiméticos útiles para el tratamiento de la diabetes. Estos compuestos se definen mediante la fórmula general (I) como se proporciona a continuación. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento del cuerpo humano o animal, mediante la regulación de la secreción de insulina. Los compuestos de esta invención son, por lo tanto, adecuados para el tratamiento/mitigación/regulación o profilaxis de la diabetes del tipo 1 y del tipo 2 y la obesidad.

MODALIDADES PREFERIDAS El objeto principal de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de fórmula general (I) , sus formas tautoméricas, nuevos intermediarios involucrados en su síntesis, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen o sus mezclas, adecuados para el tratamiento/mitigación/regulación de la diabetes. En una modalidad, se proporciona un proceso para la preparación de nuevos compuestos de fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen. En otra modalidad, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula general (1)/ sus formas tautoméricas, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y sus mezclas que tienen portadores, solventes, diluyentes, excipientes farmacéuticamente aceptables y otros medios normalmente empleados en su fabricación. En otra modalidad adicional, se proporciona el uso de los nuevos compuestos de la presente invención como agentes antidiabéticos, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva y no tóxica del compuesto de fórmula (I), o sus composiciones farmacéuticamente aceptables a mamíferos que están en necesidad de tal tratamiento.

Abreviaturas utilizadas Las siguientes abreviaturas se emplean en los ejemplos y en algún otro lugar en la presente: Aib = ácido a-aminoisobutírico, ACN o MeCN = acetonitrilo, Bip = residuo de bifenilalanina, Bip (4-fluoro) = residuo de 4-fluoro-bifenilalanina, Bip(2-Me) = residuo de 2-metil bifenilo, Bip(2-Et) = residuo de 2-etil bifenilo, Bip(2-CN) = residuo de 2-nitril bifenilo, Bip(2-Ipr) = residuo de 2-isopropil bifenilo, Bip (2' -Et-4' -OMe) = residuo de 2-etil-4-metoxi-bifenilo, Bip (2-F) = residuo de 2-fluoro-bifenilo, Bn = Bencilo, Boc = ter-Butoxicarbonilo, But = grupo O-ter-butilo, AMPc = monofosfato de adenosina 3' , 5' -cíclica, DCM = Diclorometano, DMF = N,N-Dimetilformamida, DIPCDI = Di-isopropilcarbodiimida, DIPEA = Diisopropiletilamina, 4-DBF = residuo de 4-dibenzofuran-Phe-OH, 4-DBT = residuo de 4-dibenzotiofen-Phe-OH, Dihidro-Phen = residuo de 2- ( 9, 10-dihidro- fenantrenil] -Ala-OH, Et = Etilo, Et20 = Éter dietílico, Fmoc = Fluorenilmetoxicarbonilo, 2-Flu = residuo de 2-Fluorenil-Ala-OH, g = Gramos, GTT = Prueba de Tolerancia a la Glucosa, GLP-1R = Receptor del Péptido-1 Similar a Glucagon, h = Horas, HOBt = Hidroxibenzotriazol, HOAT = 7-Aza-hidroxibenzotriazol, HBTU = Hexafluorofosfato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametil aminio, HPLC = Cromatografía Líquida de Alto Desempeño, L = Litro, LC/MS = Cromatografía Líquida/Espectrometría de Masas, 4- (2'-Me-Ph) -3-Pyr-Ala = residuo de 4-(2'-metilfenil) -3-piridilalanina, Me = Metilo, Min = minutos, ml = mililitro, µl = microlitro, mg = miligramos, mmol = milimoles, fmol = fantomolar MS = Espectrometría de Masas, 1-Nap = residuo de 4- ( 1-naftil) -Phe, 2-Nap = residuo de 4- (2-naftil) -Phe, Phen = residuo de 2- (fenantrenil) -Ala-OH, Pbf = Pentametilbenzofuran-5-sulfonilo, PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio, SPPS = Síntesis Peptídica en Fase Sólida, Sc = subcutáneo, TrPh = residuo de 4-fenil-bifenilalanina, TMS = Trimetilsililo, TIPS = Triisopropilsilano, TFA = Ácido trifluoroacético, TBTU = Tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametilaminio, Trt = Grupo tritilo, (a-Me) Phe (2-F) = residuo de a-metil-2-fluoro-fenilalanina, -(N(Me))- = enlace de amida N metilado, La D-alanina representada por "a" y D-Bip representa un residuo de "D"-Bifenil alanina, ip = intraperitoneal, Secuencia del péptido de GLP-1 = 52-467 NH2-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-CONH2 (30 aminoácidos) . Los 30 aminoácidos del péptido de GLP-1 se muestran en la Seq ID 1. HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR Seq ID 1 Secuencia de Exendina-4 = NH2-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-CONH2 (39 aminoácidos). Los 39 aminoácidos de Extendina-4 se muestran en la Seq ID 2. HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS Seq ID 2.

DESCRIPCIÓN DETALLADA De acuerdo con la presente invención, se proporcionan péptidos análogos/peptidomiméticos de GLP-1 sintéticos, que tienen la fórmula estructural (I), A-X?-S?-Y-S2-X2-B (I) en donde, A representa -NH-R?, en donde Ri representa hidrógeno, grupos seleccionados de una cadena de alquilo de (C1-C15) lineal o ramificada, tal como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo y lo similar, un aminoácido o péptido que contiene uno, dos o 52-467 tres residuos de aminoácidos naturales, un grupo R3-CO-, tal como un grupo (2-Hidroxi-fenil) -acetilo y lo similar, un grupo R30-C(0)-, tal como un grupo Fmoc y lo similar, un grupo sulfonilo de fórmula R3-S02-, cada uno de estos grupos puede estar sustituido, en donde R3 se selecciona de un alquilo de (C1-C10) lineal o ramificado, tal como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo y lo similar, cicloalquilo de (C3-C6) , tal como grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y lo similar, grupos arilo seleccionados de fenilo, naftilo, indanilo, fluorenilo, bifenilo y lo similar, grupos heteroarilo seleccionados de piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, benzofuranilo y lo similar, grupos arilalquilo seleccionados de bencilo, naftilmetilo y lo similar, cada uno de estos grupos puede estar sustituido; B representa -C00R2, -CONHR2 o CH2OR2, R2 representa H, grupos seleccionados de un grupo alquilo de (C1-C10) lineal o ramificado, tales como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo y lo similar, grupos arilo seleccionados de fenilo, naftilo, indanilo, fluorenilo, bifenilo y lo similar, grupos aralquilo, cada uno de estos grupos puede estar sustituido, cada uno de Si y S2 puede ser de manera 52-467 independiente un enlace o representa de manera independiente un grupo "-NH- (CH2) n-C00-", en donde, n = 1-9; tal como derivados de ácido amino acético, ácido amino propiónico, ácido amino butanoico, ácido amino pentanoico, ácido amino hexanoico, ácido amino heptanoico, ácido amino octanoico, ácido amino nonanoico, ácido amino decanoico y lo similar; Y representa un enlace o -CO-, -(CH2)m- (m = 1-3), "0", "S", -CO-NH-, -C0-NR4-, o representa un péptido corto que contiene uno o dos o tres aminoácidos seleccionados de aminoácidos naturales o no naturales; en donde R4 representa H, grupos sustituidos opcionalmente seleccionados de un grupo alquilo de (Ci-Cio) lineal o ramificado, tales como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo y lo similar, grupos arilo seleccionados de fenilo, naftilo, indanilo, fluorenilo, bifenilo y lo similar; con la condición de que i) cuando S?~Y-S2 representa un enlace, Xi se selecciona de las siguientes secuencias de aminoácidos HAEGTFTSD (Seq ID 3) , HAEGTFTSDV (Seq ID 4) , HAEGTFTSDVS (Seq ID 5) , HAEGTFTSDVSS (Seq ID 6) , HAEGTFTSDVSSY (Seq ID 7) , HAEGTFTSDVSSYL (Seq ID 8) , HAEGTFTSDVSSYLE (Seq ID 9), HAEGTFTSDVSSYLEG (Seq ID 10), 52-467 HAEGTFTSDVSSYLEGQ (Seq ID 11) , HAEGTFTSDVSSYLEGQA (Seq ID 12) , HAEGTFTSDVSSYLEGQAA (Seq ID 13) , HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK (Seq ID 14) , HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKE (Seq ID 15) , HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEF (Seq ID 16) , HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFI (Seq ID 17) , con la opción adicional de que uno o más de estos aminoácidos puede estar reemplazado con aminoácidos no naturales, y X2 se selecciona de las siguientes secuencias de aminoácidos GPSSGAPPPS (Seq ID 18) o KELEKLL (Seq ID 19) o GPPS o (Seq ID 20) VKGR (Seq ID 21) ; ii) y cuando S?-Y-S2 no representa un enlace Xi se selecciona de las siguientes secuencias de aminoácidos HA (Seq ID 22) , HAE (Seq ID 23) , HAEG (Seq ID 24) , HAEGT (Seq ID 25) , HAEGTF (Seq ID 26) , HAEGTFT (Seq ID 27) , HAEGTFTS (Seq ID 28) , HAEGTFTSD (Seq ID 29) , con la opción adicional de que uno o más de estos aminoácidos puede reemplazarse con aminoácidos no naturales; X2 se selecciona de GPSSGAPPPS (Seq ID 18) o KELEKLL (Seq ID 19) o GPPS (Seq ID 20) o VKGR (Seq ID 21 ) o 52-4 67 un dipéptido, seleccionado de la combinación de dos aminoácidos, que consiste de aminoácidos naturales o no naturales, que tienen una cadena lateral que contiene porciones arilalquilo o heteroarilalquilo seleccionadas de grupos bencilo, naftilmetilo, pirídilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, isooxazolilmetilo, quinolilmetilo, benzofuranilmetilo, benzotienilmetilo, indolinilmetilo, indolilmetilo, dibenzofuranilmetilo, dibenzotienilmetilo, benzodihidrofuranilmetilo, benzodihidrotienilmetilo, tienopirimidilmetilo, bencimidazolilmetilo, fenantrenilmetilo, dihidrofenantrenilmetilo, flúorenilmetilo, dibenzofuranilmetilo, dibenzotiofenil metilo y lo similar, en donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de (Ci-Cß) tal como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo y lo similar, un grupo alcoxi de (C?-C6) tal como grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexanoxi, ciano, un grupo halo tal como grupos cloro, bromo, yodo, flúor, grupos hidroxi o arilo heteroarilo sustituidos opcionalmente, seleccionados de fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, isooxazolilo, quinolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, benzodihidrofuranilo, 52-467 benzodihidrotienilo, tienopirimidilo, bencimidazolilo, fenantrenilo, dihidrofenantrenilo, fluorenilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo y lo similar, con la condición adicional de que tales sustituyentes arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente de manera adicional con grupos alquilo de (C?-C6) , alcoxi de (Ci-Cß) , ciano, halo, hidroxi o arilo o heteroarilo. En una modalidad preferida, la secuencia dipeptídica puede comprender uno o más aminoácidos seleccionados de Bip, Bip(2-Me), Bip(2-Et), Bip(2-Ipr), Bip(2-CN), Bip(2'-Et-4'-OMe) , Bip ( ' -fluoro) , Bip (4' -Fenilo) , 2- (9, 10-Dihidro-fenantrenil] -Ala, 2- (Fenantrenil) -Ala, 4- (2-Naftil) -Phe, 4- ( 1-Naftil) -Phe, 2-Fluorenil-Ala, 4-dibenzofuran-Phe, 4-dibenzotiofen-Phe, 4- (2' -metilfenil) -3-piridilalanina; El término "aminoácidos naturales", indica todos aquellos veinte aminoácidos, que están presentes en la naturaleza. El término "aminoácidos no naturales" o "aminoácidos no naturales", representan ya sea el reemplazo de los L-aminoácidos con los D-aminoácidos correspondientes, tales como el reemplazo de L-Ala con D-Ala o L-Pro con D-Pro y lo similar, o las modificaciones adecuadas de los aminoácidos L o D, los aminoácidos de alquilo, ya sea mediante 52-467 a-alquilación tal como la sustitución de Ala con a-metil Ala (Aib) , el reemplazo de Phe con a-metil Phe, el reemplazo de Bip sustituido con a-metil Bip; N-alquilación con grupos seleccionados de grupos alquilo de (C?-C6) o cicloalquilo de (C3-Cß) ; modificación de la cadena lateral tal como el reemplazo de His con análogos de histidina tales como 1-imidazolil-alanina (II) o des-amino-His, o el reemplazo del anillo de fenilo de Phe con grupos piridilo, naftilo, bifenilo; la sustitución en la cadena lateral del aminoácido tal como la sustitución de la cadena lateral del aminoácido aromático con grupos halógeno, alquilo de (C1-C3) , arilo, más específicamente el reemplazo de Phe con 2 y 4-halo Phe; Tales "aminoácidos no naturales" o "aminoácidos no naturales" pueden representarse generalmente por la siguiente estructura: 52-467 (Ha) en donde R5 se selecciona de H, F, alquilo de (C1-C5) , la configuración estereoquímica en el carbono que porta R5 puede ser (R) o (S) ; Re se selecciona de H o alquilo de (C1-C3) ; cada uno de R y Rs se selecciona de manera independiente de H, alquilo de (C1-C3) , tal como metilo y etilo o un átomo de halógeno, de manera preferida un átomo de flúor; R9 representa grupos seleccionados de alquilo de (C1-C5) , porciones arilo o heteroarilo seleccionadas de grupos fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, isooxazolilo, quinolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, benzodihidrofuranilo, benzodihidrotienilo, tienopirimidilo, bencimidazolilo, fenantrenilo, dihidrofenantrenilo, fluorenilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, en donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido opcionalmente con grupos alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de (Ci-Cß) , ciano, halo, hidroxi o arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente, con la condición adicional de que los sustituyentes arilo o 52-467 heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente de manera adicional con grupos alquilo de (Ci-Cß) . alcoxi de ( i-Ce) , ciano, halo, hidroxi o arilo o heteroarilo.

Lista de análogos Bip protegidos con Fmoc utilizados para la sintesis de los peptidomiméticos de GLP-1 Fmoc-4-(2'-met?lfeml)-3-p?pd?lalan?na-OH Fmoc-B?p(2'-Et- 4'-0Me)-0H Fmoc-B?p(2-CN)-OH Fmoc-B?p(2-Me)-OH Fmoc-Brp-OH Fmoc-B?p(2-Ipr)-OH Fmoc-B?p(2-Et)-OH Fmoc-4-(l -Naft?l)-Phe-OH Fmoc-2-(9, 1 O-Dihidro-fenantrenil]- Ala-OH 52-4 67 Fmoc-B?p(4-Ph)-OH Fmoc-B?p(4-F)-OH Fmoc-2-(Fenantren?l)-Ala-OH Fmoc-2-Fluoren?l-Ala-OH Fmoc-4-d?benzofuran-Phe-OH Fmoc-4-d?benzot?ofeno-Phe-OH Los sustituyentes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, a los siguientes radicales, solos o en combinación con otros radicales, hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, ácido carboxílico y sus derivados tales como esteres y amidas; Los varios grupos, radicales y sustituyentes utilizados en donde sea en la especificación, se describen en los siguientes párrafos. El término "alquilo" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical lineal o ramificado que contiene de uno a diez 52-467 carbonos, tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, amilo, t-amilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, heptilo, octilo, decilo y lo similar. El término "cicloalquilo" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical que contiene de tres a siete carbonos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y lo similar. El término "arilo" o "aromático" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un sistema aromático que contiene uno, dos o tres anillos, en donde tales anillos pueden estar unidos juntos en una manera pendiente o pueden estar fusionados, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano, bifenilo y lo similar. El término "arilalquilo" denota un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido a un arilo, tal como bencilo, feniletilo, naftilmetilo y lo similar. El término "ariloxi" denota un radical arilo, como se definió anteriormente, unido a un grupo alcoxi, tal como fenoxi, naftiloxi y lo similar, que puede estar sustituido. El término "aralcoxi" denota una porción arilalquilo, como se definió anteriormente, tal como benciloxi, fenetiloxi, naftilmetiloxi, fenilpropiloxi y lo 52-467 similar, que puede estar sustituido. El término "heteroarilo" o "heteroaromático" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un sistema aromático que contiene uno, dos o tres anillos, en donde tales anillos pueden estar unidos juntos en una manera pendiente o pueden estar fusionados, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N o S, tales como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, benzodihidrofuranilo, benzodihidrotienilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirimidonilo, azaquinazolinilo, azaquinazolinoilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, tienopirimidonilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, quinazolonilo, pirimidonilo, piridacinilo, triacinilo, benzoxacinilo, benzoxacinonilo, benzotiacinilo, benzotiacinonilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, ftalacinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiacinilo, fenoxacinilo y lo similar. El término "heteroaralquilo" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, 52-467 denota un grupo heteroarilo, como se definió anteriormente, unido a una cadena de carbono saturada, lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 carbonos, tal como grupos (2-furil)metilo, (3-furil) metilo, (2-tienil) metilo, (3-tienil)metilo, (2-piridil) metilo, 1-metil-l- (2-pirimidil) etil y lo similar. Los términos "heteroariloxi", "heteroaralcoxi", "heterocicloxi" denotan grupos heteroarilo, heteroarilalquilo, respectivamente, como se definió anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. El término "acilo" utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otros radicales, denota un radical que contiene de uno a ocho carbonos, tales como formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, iso-butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, benzoilo y lo similar, que pueden estar sustituidos. El término "ácido carboxílico", utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo-COOH, e incluye derivados de ácido carboxílico tales como esteres y amidas. El término "éster" utilizado en la presente, solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo -COO-, e incluye derivados de ácido carboxílico, en donde las porciones éster son alcoxicarbonilo, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y lo similar, que pueden estar sustituidos. A menos que se indique de otra manera, el término 52-467 "aminoácido" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye, de manera no exclusiva, un grupo amino y un grupo carboxilo enlazado al mismo carbono, referido como el carbono "a" . La configuración "S" absoluta en el carbono "a" se refiere comúnmente como la configuración "L" o natural. La configuración "R" en el carbono "a" se refiere comúnmente como el aminoácido "D". En el caso en donde ambos "sustituyentes a" son iguales, tal como hidrógeno o metilo, los aminoácidos son Gly o Aib y no son quirales. El término "modulador del receptor", se refiere a un compuesto que actúa en el receptor de GLP-1 para alterar su capacidad de regular los eventos de señalización corriente abajo. Los ejemplos de los moduladores del receptor incluyen agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos, potenciadotes alostéricos. De manera preferida, los peptidomiméticos aislados son un 3-30 mero, y tal péptido se une a, y activa el receptor de GLP-1. De acuerdo con la presente invención, los peptidomiméticos sintéticos aislados descritos en la presente, poseen la capacidad de imitar la actividad biológica del péptido de GLP-1, con preferencia por la actividad agonista en GLP-1R. Estos peptidomiméticos de GLP-1 sintéticos exhiben propiedades in vivo deseables, haciéndolos así candidatos terapéuticos ideales para la administración oral o parenteral. La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos ya sea solos o en combinación y métodos de uso de tales compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), solo o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Se proporciona adicionalmente un método para tratar o retrasar el progreso o inicio de la diabetes, especialmente la diabetes del tipo II, incluyendo las complicaciones de la diabetes, incluyendo retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación retardada de las heridas y enfermedades relacionadas, tales como resistencia a la insulina (homeostasis de la glucosa disminuida) , hipergiucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, hiperlipidemia incluyendo hipertrigliceridemia, síndrome X, aterosclerosis e hipertensión, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o sus combinaciones se administran a un mamífero, por ejemplo, un humano, un paciente en necesidad de tratamiento.

Pueden emplearse varias rutas sintéticas bien conocidas para preparar los compuestos de la presente invención por alguien con experiencia en la técnica de la síntesis peptídica. Los compuestos de fórmula (I), en donde todos los símbolos son como se definió al inicio, pueden sintetizarse utilizando los métodos descritos a continuación, junto con las técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en la técnica de la síntesis peptídica o variaciones de las mismas, como se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica. Los métodos referidos incluyen, de manera no exclusiva, aquéllos descritos a continuación. Los peptidomiméticos de los mismos descritos en la presente, pueden producirse mediante síntesis química utilizando las variaciones adecuadas de las varias técnicas en fase sólida generalmente conocidas, tales como aquéllas descritas en G. Barany & R. B. Merrifield, "The peptides: Analysis, synthesis, Biology"; Volumen 2- "Special methods in peptide synthesis, Parte A", pp. 3-284, E. Gross & J. Meienhofer, Eds., Academic Press, New York, 1980; y en J. M. Stewart y J. D. Young, "Solid-phase peptide synthesis", 2a Ed., Pierce chemical Co., Rockford, II, 1984. La estrategia preferida para preparar los peptidomiméticos de esta invención se basa en el uso de procedimientos SPPS basados en Fmoc, en donde el grupo Fmoc (9-Fluorenil-metil-metiloxicarbonilo) , se utiliza para la protección temporal del grupo a-amino, en combinación con los grupos protectores del ácido lábil, tales como un grupo t-butiloxi carbonilo (Boc) , ter-butilo (But) , Tritilo (Trt) para la protección temporal de las cadenas laterales del aminoácido (véase, por ejemplo, E. Atherton & R.C. Sheppard, "The Fluorenylmethoxycarbonyl amino protecting group", en "The peptides: Analysis, synthesis, Biology"; Volumen 9 - "Special methods in peptide synthesis, Parte C", pp. 1-38, S. Undenfriend & J. Meienhofer, Eds., Academic Press, San Diego, 1987).

Ejemplos de aminoácidos protegidos ortogonalmente en la síntesis peptidica en fase sólida de Fmoc para la síntesis de los peptidomiméticos Fmoc-His(Trt)-OH Fmoc-Glu(Bu()-OH Fmoc-Thr(Bu')-OH 52-467 Fmoc-Ser Bu OH Fmoc-Gln(Trt)-OH Los peptidomiméticos pueden sintetizarse de una manera paso a paso en un soporte de polímero soluble (resina), iniciando a partir del término C del péptido. En una modalidad, la síntesis se inicia al unir el aminoácido C terminal del péptido a la resina a través de la formación de un enlace amida, éster o éter. Esto permite la liberación eventual del péptido resultante como la amida C terminal, el ácido carboxílico o el alcohol, respectivamente . En la SPPS basada en Fmoc, el aminoácido C terminal y todos los otros aminoácidos utilizados en la síntesis requieren tener sus grupos a-amino y las funcionalidades de la cadena lateral (si están presentes) protegidas de manera diferencial (protección ortogonal) , de manera que el grupo protector de a-amino puede eliminarse 52-467 de manera selectiva durante la síntesis, utilizando una base adecuada tal como una solución de piperidina al 20%, sin ninguna escisión prematura del péptido de la resina o desprotección de los grupos protectores de la cadena lateral, protegidos usualmente con los grupos protectores lábiles ácidos. El acoplamiento de un aminoácido se realiza por la activación de su grupo carboxilo como un éster activo y la reacción del mismo con un grupo a-amino no bloqueado del aminoácido N terminal unido a la resina. Después de cada acoplamiento y desprotección, la resina de peptidilo se lava con un exceso de solventes, tales como DMF, DCM y éter dietílico. La secuencia de la desprotección y acoplamiento de un grupo a-amino se repite hasta que se monta la secuencia deseada del péptido. El péptido se escinde a continuación de la resina con la desprotección concomitantes de las funcionalidades de la cadena lateral, utilizando una mezcla de escisión apropiada, usualmente en la presencia de depuradores apropiados para limitar las reacciones laterales. El péptido resultante se purifica finalmente mediante HPLC en fase inversa. La síntesis de las resinas de peptidilo como precursores de los péptidos finales utiliza resinas de polímero de poliestireno reticuladas, comercialmente disponibles (Novabiochem, San Diego, CA) . Preferidas para 52-467 el uso en esta invención son la resina Fmoc-PAL-PEG-PS, 4-resina de (2' , 4 ' -dimetoxifenil-Fmoc-aminometil) -fenoxiacetil-p-metil benzhidrilamina (resina de MBHA Fmoc-amida Rink) , resina de 2-cloro-Tritil-cloruro o resina de alcohol p-benciloxibencílico (resina HMP) a la cual el aminoácido C terminal puede o no estar ya unido. Si el aminoácido C terminal no está unido, su unión puede lograrse mediante un éster activo HOBt del aminoácido protegido con Fmoc formado por su reacción con DIPCDI. En el caso de la resina de 2-Cloro-tritilo, el acoplamiento del primer aminoácido protegido con Fmoc se logró utilizando DIPEA. Para el montaje del siguiente aminoácido, la protección N terminal de la resina de peptidilo se desprotegió de manera selectiva utilizando una solución de piperidina al 10-20%. Después de cada acoplamiento y desprotección, el exceso de aminoácidos y reactivos de acoplamiento se eliminó mediante un lavado con DMF, DCM y éter. El acoplamiento de los aminoácidos posteriores puede lograrse utilizando esteres activos HOBt o HOAT producidos a partir de DIPCDI/HOBt o DIPCDI/HOAT, respectivamente. En el caso de algún acoplamiento difícil, especialmente el acoplamiento de estos aminoácidos, que son hidrofóbicos o aminoácidos con protecciones voluminosas de la cadena lateral, el acoplamiento completo puede lograrse utilizando una combinación de agentes de acoplamiento 52-467 altamente eficientes tales como HBTU, PyBOP o TBTU, con aditivos tales como DIPEA. Esquema General para la SPPS basada en Fmoc : Piperidina al 20% Desprotección Desprotección Acilacion Escisión final con una mezcla de TFA Péptido + Resina 52-4 67 La síntesis de los análogos peptídicos descritos en la presente puede llevarse a cabo utilizando un aparato de síntesis del péptido en lotes o de flujo continuo. Los aminoácidos no naturales, no comerciales presentes en diferentes posiciones, se incorporaron en la cadena peptídica, utilizando uno o más métodos conocidos en la técnica. En un procedimiento, un aminoácido no natural protegido con Fmoc se preparó en solución, utilizando los procedimientos de la literatura. Por ejemplo, los análogos de Bip protegidos con Fmoc, descritos anteriormente, se prepararon utilizando el método de acoplamiento cruzado modificado de Suzuki, como se conoce en la literatura (por ejemplo, Tetrahedron Letter 58, 9633-9695, 2002) . Los aminoácidos a metilados protegidos con Fmoc se prepararon utilizando la síntesis asimétrica de Strecker, como se describió, por ejemplo, en Org. Letters 3(8), 1121-1124, 2001. Los aminoácidos N metilados protegidos con Fmoc se prepararon utilizando un método de la literatura, como se describe en, por ejemplo, JOC, 2005, 70, 6918-6920. El derivado resultante se utilizó entonces en la síntesis paso a paso del péptido. De manera alterna, el aminoácido no natural requerido se construyó en la resina directamente, utilizando procedimientos sintéticos de química orgánica y se construyó una cadena peptídica lineal. Los precursores de la resina peptídica para sus 52-467 peptidomiméticos respectivos se escindieron y desprotegieron utilizando variaciones adecuadas de cualquiera de los procedimientos de escisión estándar descritos en la literatura (véase, por ejemplo, D. S. King et al. Int. J. peptide Protein res. 36, 1990, 255-266) . Un método preferido para utilizarse en esta invención es el uso de una mezcla de escisión de TFA, en la presencia de agua y TIPS como depuradores. Típicamente, la resina de peptidilo se incubó en TFA/Agua/TIPS (94:3:3; Volumen: Volumen: Volumen; 10 ml/100 mg de resina de peptidilo) durante 1.5-2 horas a temperatura ambiente. La resina escindida se filtra a continuación, la solución de TFA se concentra o seca bajo presión reducida. El péptido crudo resultante se precipita o lava con Et20 o se redisuelve directamente en DMF o ácido acético acuoso al 50% para la purificación mediante HPLC preparativa. Los peptidomiméticos con la pureza deseada pueden obtenerse mediante purificación utilizando HPLC preparativa. La solución del péptido crudo se inyecta en o una columna semi-Prep (Luna 10 µ; Cíe; 100 A ) , dimensión 250 X 50 mm y se eluye con un gradiente lineal de ACN en agua, amortiguado con TFA al 0.1%, utilizando una velocidad de flujo de 15-50 ml/minuto con verificación del efluente mediante un detector PDA a 220 nm. Las estructuras de los peptidomiméticos purificados pueden confirmarse mediante 52-467 análisis de Espectroscopia de Masas con Electrorrocío (ES-MS) . Todos los péptidos preparados, se aislaron como la sal de trifluoroacetato, con TFA como un contraion, después de la purificación mediante HPLC Preparativa. Sin embargo, algunos péptidos se sometieron a desalación, pasando a través de un lecho de resina de intercambio de iones adecuado, de manera preferida, a través de resina de intercambio de iones Dowex SBR P(C1) o una resina de intercambio de iones básica equivalente. En algunos casos, los contraiones de TFA se reemplazaron con iones de acetato, pasando a través de una resina de intercambio de iones adecuada, eluyendo con una solución diluida de ácido acético. Para la preparación de la sal de clorhidrato de los péptidos, en la última etapa de la fabricación, los péptidos seleccionados, con la sal de acetato, se trataron con HCl 4 M. La solución resultante se filtró a través de un filtro de membrana (0.2 µm) , y posteriormente se liofilizó para proporcionar la sal de HCl de blanca a blanca mate. Siguiendo técnicas similares y/o tales modificaciones adecuadas, que están dentro del alcance de las personas con experiencia en la técnica, otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los peptidomiméticos de la presente invención se prepararon. En una modalidad preferida, la presente invención 52-467 proporciona un método para hacer un peptidomimético que imita la actividad de un agonista de GLP-1R polipeptídico endógeno. En otra modalidad preferida, el agonista del receptor del polipéptido es GLP-1. Los nuevos compuestos de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticamente aceptables adecuadas combinando con excipientes adecuados como es bien conocido. La composición farmacéutica se proporciona mediante el empleo de técnicas convencionales. De manera preferida, la composición es una forma de dosificación unitaria que contiene una cantidad efectiva del componente activo, esto es, los compuestos de fórmula (I) ya sea solos o en combinación, de acuerdo con esta invención. La cantidad del componente activo, esto es, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con esta invención, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria de los mismos, puede variarse o ajustarse ampliamente dependiendo del método de aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. A manera de guía, la dosis oral diaria del ingrediente activo, cuando se utiliza para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal, de manera preferida entre aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal por día y 52-467 de manera más preferida entre aproximadamente 0.6 a 20 mg/kg/día.

Método general para la preparación de peptidomiméticos, utilizando el procedimiento SPPS: Montaje de peptidomiméticos en una resina : Una cantidad suficiente (50-100 mg) de resina de Fmoc-PAL-PEG-PS o resina MBHA Fmoc-amida Rink, carga: 0.5-0.6 mmoles/g se aumentó de tamaño en DMF (1-10 ml/100 mg de resina) durante 2-10 minutos. El grupo Fmoc en la resina se eliminó a continuación mediante la incubación de la resina con piperidina al 10-30% en DMF (10-30 ml/100 mg de resina) durante 10-30 minutos. La resina desprotegida se filtró y se lavó con un exceso de DMF, DCM y éter (50 ml X 4). La resina lavada se incubó en DMF destilado fresco (1 ml/100 mg de resina) , bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Una solución 0.5 M del primer aminoácido protegido con Fmoc (1-3 equivalentes), preactivada con HOBt (1-3 equivalentes) y DIPCDI (1-2 equivalentes) en DMF, se agregó a la resina, y la resina se agitó a continuación durante 1-3 horas, bajo una atmósfera de nitrógeno. La terminación del acoplamiento se verificó utilizando una prueba cualitativa de ninhidrina. Después del acoplamiento del primer aminoácido, la resina se lavó 52-467 con DMF, DCM y éter dietílico (50 ml X 4). Para el acoplamiento del siguiente aminoácido, primero, la protección de Fmoc en el primer aminoácido, acoplado con la resina se desprotegió, utilizando una solución de piperidina al 10-20%, seguido por el acoplamiento del segundo aminoácido protegido con Fmoc, utilizando agentes de acoplamiento adecuados, y como se describió anteriormente. Los ciclos repetidos de desprotección, lavado, acoplamiento y lavado se realizaron hasta que la cadena peptídica deseada se montó en la resina, como por el esquema general anterior. Finalmente, la resina de peptidilo protegida con Fmoc preparada anteriormente se desprotegió mediante el tratamiento con piperidina al 20% como se describió anteriormente, y las resinas de peptidilo se lavaron con DMF, DCM y éter dietílico (50 ml X 4). La resina que contiene el péptido deseado se secó bajo nitrógeno a presión durante 10-15 minutos y se sometió a escisión/desprotección.

Escisión y desprotección: Los peptidomiméticos deseados se escindieron y se desprotegieron a partir de sus resinas de peptidilo respectivas mediante el tratamiento con una mezcla de escisión de TFA como a continuación. Una solución de 52-467 TFA/Agua/Tpisopropilsilano (95:2.5:2.5) (10 ml/100 mg de resma de peptidilo) se agregó a las resmas de peptidilo y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente con agitación ocasional. La resina se filtró, se lavó con una mezcla de escisión y el filtrado combinado se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se disolvió en 10 ml de agua y la capa acuosa se extrajo 3 veces con éter (20 ml cada uno) , y finalmente la capa acuosa se secó por congelación. El péptido crudo obtenido después del secado por congelación se purificó mediante HPLC preparativa como sigue: Purificación mediante HPLC preparativa de los pep tidomiméticos crudos : La HPLC preparativa se llevó a cabo en un cromatógrafo líquido Shimadzu LC-8A. Una solución del péptido crudo se disolvió en DMF o se inyectó agua en una columna semi-Prep (Luna 10 µ; C?8; 100 A) , dimensión 250 X 50 mm y se eluyó con un gradiente lineal de ACN en agua, amortiguado con TFA al 0.1%, utilizando una velocidad de flujo de 15-50 ml/minuto, con la verificación del efluente mediante un detector PDA a 220 nm. Se utilizó un gradiente típico de 20% a 70% de una mezcla de agua-ACN, amortiguada con TFA al 0.1% TFA, durante un periodo de 50 minutos, con un cambio del gradiente de 1% por minuto. El producto deseado eluido se recolectó en una fracción única de 10-20 52-467 ml y los peptidomiméticos puros se obtuvieron como polvos blancos amorfos mediante la liofilización de las fracciones de HPLC respectivas.

Análisis de HPLC de los peptidomiméticos purificados Después de la purificación mediante HPLC preparativa como se describió anteriormente, cada péptido se analizó mediante RP-HPLC analítica en un sistema de HPLC analítica Shimadzu LC-10AD. Para los análisis de HPLC analítica de los peptidomiméticos, se utilizó una columna Luna 5µ; C?8; 100 A, dimensión 250 X 4.6 mm, con un gradiente lineal de TFA al 0.1% y amortiguador de ACN, y la adquisición del cromatograma se llevó a cabo a 220 nm, utilizando un detector PDA.

Caracterización mediante Espectrometría de Masas Cada péptido se caracterizó mediante espectrometría de masas por ionización mediante electrorrocío (ESI-MS) , ya sea en modo de inyección de flujo o LC/MS. Los espectrómetros de masas de triple cuadrupolo (API-3000 (MDS-SCIES, Canadá) se utilizaron en todos los análisis en el modo de electrorrocío de iones positivos y negativos. Los datos de la exploración completa se adquirieron sobre el intervalo de masas del 52-467 cuadrupolo, operado a una resolución unitaria. En todos los casos, el peso molecular medido experimentalmente estuvo dentro de 0.5 Daltons del peso molecular monoisotópico calculado. La cuantificación del cromatograma de masas se realizó utilizando el programa Analyst 1.4.1. Utilizando los métodos sintéticos descritos en la presente junto con otras técnicas comúnmente conocidas y variaciones adecuadas de las mismas, se prepararon los siguientes peptidomiméticos de GLP-1. Esta lista es indicativa de los varios grupos de peptidomiméticos, que pueden prepararse de acuerdo con la presente invención, y se espera que incluya al menos las variaciones obvias de estos compuestos. Sin embargo, tal descripción no deberá considerarse como limitante del alcance de la invención de ninguna manera. 52-467 52-467 52-467 29 HAibEGTFTSDVSSYLEGQ- (CH2) 3-KELEKLL 30 HAibEGTFTSDVSSYLE- (CH2) 2-FIKELEKLL 52-467 52-467 Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo con los procesos generales descritos anteriormente, y se incluyen dentro del alcance de la presente invención (Tablas 7-9) 52-467 52-467 52-467 52-467 Tabla 8 52-467 52-467 52-467 Los peptidomiméticos preparados como se describió anteriormente se probaron para la actividad agonista del GLP-1 in vitro utilizando el ensayo basado en células de AMPc descrito a continuación. El análogo peptídico mimético de GLP-1 estimuló la producción de AMPc de una manera de respuesta a la dosis y el valor de EC50 correspondiente se determinó para algunos de los peptidomiméticos seleccionados, que son activos en vitro a un intervalo de 10 a 100 nM. El valor de EC50 de la EX-4 fue utilizado como un control positivo.

Determinación del AMP cíclico El receptor de GLP-1 es un receptor acoplado a la proteína G. El GLP-1 (7-36) -amida, la forma biológicamente activa, se une al receptor de GLP-1 y a través de la transducción de la señal causa la activación de la adenilato ciclasa y eleva los niveles de AMPc intracelular. Para verificar el agonismo de los compuestos peptídicos en la estimulación del receptor de GLP-1, la actividad de la adenil ciclasa se verificó probando los niveles de AMPc celular .

Ensayo de AMPc: Células CHO/HGLP1R transfectadas de manera estable se probaron para la generación de AMPc en una 52-467 plataforma de rendimiento semialto utilizando el equipo para AMPc DiscoverX con Exendina-4 como un control positivo. La actividad de las NCE se determinó como el % de actividad de la Exendina-4 a una concentración de 0.01 µM. Los compuestos positivos se validaron además para la generación de AMPc utilizando el equipo de ELISA para AMPc indirecto (R & D systems) . La actividad de los compuestos se expresó como fmol de AMPc/µg de proteína. Los valores de EC50 de algunos de los compuestos representativos (I a IV) se muestran en la Figura 1.

Demostración de la eficacia in vivo de los compuestos : Las propiedades de disminuir la glucosa in vivo de algunos compuestos representativos en modelos animales se describe a continuación. Esta prueba se utilizó para examinar la eficacia in vivo de los compuestos de la presente invención en la glucosa en sangre en la hipergiucemia. La prueba de la tolerancia a la glucosa intraperitoneal (IPGTT) se realizó en Ratones Swiss Albinos (SAM) que ayunaron durante la noche, que pesan 25-30 g. Se les dio a los ratones una carga de glucosa de 1.5g/Kg/10 ml y la sangre se recolectó a diferentes intervalos de tiempo, vía el plexo retroorbital . Los compuestos de prueba (peptidomiméticos) se disolvieran en un vehículo apropiado 52-467 a una concentración en nmol/ml equivalente a la dosis que se iba a administrar en nmol/kg, de manera que cada ratón recibiría el mismo volumen/peso de solución de dosificación. Las muestras de sangre se extrajeron antes de la carga de Vehículo/Compuesto de Prueba/Glucosa (0 minutos) y a continuación a 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos y 120 minutos. El vehículo/compuesto de prueba se administró 15 minutos antes de la carga de glucosa, vía la ruta de administración intraperitoneal. Las muestras de sangre se centrifugaron y el suero obtenido se almacenó a -20°C para el análisis. Los compuestos de prueba se examinaron junto con la referencia (control positivo) y un control del vehículo, con n = 6 animales por grupo. La glucosa se determinó mediante el método GOD/POD del suero. El valor medio de los resultados por duplicado se calculó. Los valores absolutos de glucosa en los niveles de suero se calcularon utilizando el programa MS Excel. La gráfica de la línea corregida de la línea basal del minuto 0 se gráfico utilizando el programa Graphpad (versión 3.0). El Área bajo la Curva (AUC) y el área corregida de la línea basal bajo la curva (BCAUC) se calcularon y analizaron realizando un ANOVA de Una Vía seguido por la prueba posterior de Dunnett utilizando el programa Graphpad (versión 3.0). Utilizando el protocolo experimental anterior, 52-467 las propiedades de disminución de la glucosa in vivo de algunos de los compuestos seleccionados, que mostraron una EC50 in vitro en el ensayo de AMPc de CH0-GLP-1R, en el intervalo de 1-50 nM, se determinaron. En la Tabla 10, se proporcionan las potencias de disminución de la glucosa in vivo (ED50 en el modelo de SAM IPGTT) de cuatro compuestos representativos seleccionados (Compuestos I, II, III y IV).

Tabla 10: Potencias in vivo del compuesto I a IV (ED50) , en el Modelo SAM IPGTT Varios compuestos de la presente invención se seleccionaron in vivo, utilizando otros modelos animales, tales como ob/ob, db/db y C57 y mostraron eficacia in vivo y potencia en varios grados. 52-467 Utilidad: La presente invención proporciona novedosos imitadores peptídicos del GLP-1, con una preferencia por imitar al GLP-1, de manera que los compuestos de la presente invención tienen actividad agonista por el receptor de GLP-1. además, muchos de estos imitadores peptídicos del GLP de la presente invención exhiben una estabilidad incrementada a la escisión proteolítica, en comparación con las secuencias de GLP-1 nativas. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, de manera preferida humanos, para el tratamiento de una variedad de condiciones y trastornos, incluyendo, de manera no exclusiva, el tratamiento o retraso de la progresión o inicio de la diabetes (de manera preferida del tipo II, tolerancia disminuida a la glucosa, resistencia a la insulina y complicaciones diabéticas, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas) , hipergiucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos libres o de glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, curación de heridas, isquemia del tejido, aterosclerosis, hipertensión, enfermedades intestinales (tales como enteritis necrotizante, enfermedad de inclusión de los microvellos o enfermedad abdominal) . El compuesto de la 52-467 presente invención también puede utilizarse para incrementar los niveles sanguíneos de la lipoproteína de alta densidad (HDL) . Además, las condiciones, enfermedades referidas de manera colectiva como el "Síndrome X" o un síndrome metabólico como se detalla en Johannsson J. , Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34, 1997, pueden tratarse empleando los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse opcionalmente en combinación con inhibidores adecuados de la DPP-IV para el tratamiento de algunos de los estados de enfermedad anteriores, mediante la administración de los compuestos de manera secuencial o como una formulación que contiene los compuestos de la presente invención junto con inhibidores adecuados de la DPP-IV. No se observaron efectos adversos para ninguno de los compuestos de la invención mencionados. Los compuestos de la presente invención mostraron buena actividad de disminución de la glucosa en suero en los animales experimentales utilizados. Estos compuestos se utilizaron para la prueba/profilaxis de las enfermedades causadas por la hiperinsulinemia, hipergiucemia, tales como NIDDM, trastornos metabólicos y obesidad, puesto que tales enfermedades están interrelacionadas unas con otras. 52-467

Claims

REIVINDICACIONES : 1. Un polipéptido aislado que tiene una secuencia de Fórmula (I), incluyendo sus tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables A-X?-S?-Y-S2-X2-B (I) en donde, A representa -NH-Ri, en donde Ri representa hidrógeno, grupos seleccionados de una cadena de alquilo de (C1-C15) lineal o ramificada, un aminoácido o un péptido que contiene uno, dos o tres residuos de aminoácidos naturales, un grupo R3-CO-, un grupo R30-C(0)-, un grupo sulfonilo de fórmula R3-S0-, cada uno de estos grupos puede estar sustituido; R3 se selecciona de un grupo alquilo de (C1-C10) lineal o ramificado, cicloalquilo de (C3-C6) , arilo, heteroarilo, arilalquilo, cada uno de estos grupos puede estar sustituido; B representa -COOR2, -CONHR2 o CH2OR2, R2 representa H, grupos seleccionados de alquilo de (C1-C10) lineal o ramificado, grupos arilo seleccionados de grupos fenilo, naftilo, indanilo, fluorenilo, bifenilo, un grupo aralquilo, en donde los grupos arilo son como se definió al inicio, cada uno de estos grupos puede estar sustituido; cada uno de Si y S2 puede ser de manera 52-467 independiente un enlace o representa de manera independiente un grupo "-NH- (CH2) n-C00-' , en donde, n = 1-9; Y representa un enlace o -CO-, -(CH2)m- (m = 1-3), "0' , "S' , -CO-NH-, -C0-NR4-, o representa un péptido corto que contiene uno o dos o tres aminoácidos seleccionados de aminoácidos naturales o no naturales; en donde R4 representa H, grupos sustituidos opcionalmente seleccionados de un grupo alquilo de (C?-C?0) lineal o ramificado o grupos arilo seleccionados de grupos fenilo, naftilo, indanilo, fluorenilo, bifenilo; con la condición de que cuando S?-Y-S2 representa un enlace, Xi se selecciona de las siguientes secuencias de aminoácidos HAEGTFTSD, HAEGTFTSDV, HAEGTFTSDVS, HAEGTFTSDVSS, HAEGTFTSDVSSY, HAEGTFTSDVSSYL, HAEGTFTSDVSSYLE, HAEGTFTSDVSSYLEG, HAEGTFTSDVSSYLEGQ, HAEGTFTSDVSSYLEGQA, HAEGTFTSDVSSYLEGQAA, HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK, HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKE, HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEF, HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFI, con la opción adicional de que uno o más de estos aminoácidos puede estar reemplazado con aminoácidos no naturales, y X2 se selecciona de las siguientes secuencias de aminoácidos GPSSGAPPPS o KELEKLL o GPPS o 52-467 VKGR; y cuando S?-Y-S2 no representa un enlace Xi se selecciona de las siguientes secuencias de aminoácidos HA, HAE, HAEG, HAEGT, HAEGTF, HAEGTFT, HAEGTFTS, HAEGTFTSD con la opción adicional de que uno o más de estos aminoácidos puede estar reemplazado con aminoácidos no naturales; X2 se selecciona de GPSSGAPPPS o KELEKLL o GPPS o VKGR o un dipéptido, selecciona de la combinación de dos aminoácidos que consisten de aminoácidos naturales o no naturales, que tienen una cadena lateral que contienen porciones arilalquilo o heteroarilalquilo seleccionadas de grupos bencilo, naftilmetilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, isooxazolilmetilo, quinolilmetilo, benzofuranilmetilo, benzotienilmetilo, indolinilmetilo, indolilmetilo, dibenzofuranilmetilo, dibenzotienilmetilo, benzodihidrofuranilmetilo, benzodihidrotienilmetilo, tienopirimidilmetilo, bencimidazolilmetilo, fenantrenilmetilo, dihidrofenantrenilmetilo, fluorenilmetilo, 52-467 dibenzofuranilmetilo, dibenzotiofenil metilo, en donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido opcionalmente con grupos alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de (Ci-Ce) , ciano, halo, hidroxi o arilo o heteroarilo sustituidos opcionalmente, con la condición adicional de que tales sustituyentes arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente de manera adicional con grupos alquilo de (Ci-Cd) , alcoxi de (Ci-Cß) , ciano, halo, hidroxi o arilo o heteroarilo. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde los aminoácidos no naturales están representados por la fórmula general (Ha) (Ha) en donde R5 se selecciona de H, F, alquilo de (C1-C5) , la configuración estereoquímica en el carbono que porta R5 puede ser (R) o (S) ; R6 se selecciona de H o alquilo de (C?~C3) ; cada uno de R7 y R8 se selecciona de manera independiente de H, alquilo de (C?~C2) o un átomo de halógeno, de manera preferida un átomo de flúor; R9 52-467 representa grupos seleccionados de alquilo de (C1-C5) , porciones arilo o heteroarilo seleccionadas de grupos fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, isooxazolilo, quinolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, benzodihidrofuranilo, benzodihidrotienilo, tienopirimidilo, bencimidazolilo, fenantrenilo, dihidrofenantrenilo, fluorenilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, en donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido opcionalmente con grupos alquilo de (Ci-Cß) , alcoxi de (Ci-Cß) , ciano, halo, hidroxi o arilo o heteroarilo sustituidos opcionalmente, con la condición adicional de que tales sustituyentes arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente de manera adicional con grupos alquilo de (C?-C6) . alcoxi de (C?-C6) , ciano, halo, hidroxi o arilo o heteroarilo. 3. El péptido aislado según la reivindicación 1, en donde el dipéptido que representa X2 se selecciona de manera preferida de grupos Bip, Bip(2-Me), Bip(2-Et), Bip(2-Ipr), Bip(2-CN), Bip (2' -Et- ' -OMe) , Bip (4' -fluoro) , Bip (4' -Fenilo) , 2- (9, 10-Dihidro-fenantrenil] -Ala, 2- (Fenantrenil)-Ala, 4- (2-Naftil) -Phe, 4- ( 1-Naftil) -Phe, 2-Fluorenil-Ala, 4-dibenzofuran-Phe, 4-dibenzotiofen-Phe, 4- (2' -metilfenil) -3-piridilalanina . . El péptido aislado según la reivindicación 52-467 1, en donde los sustituyentes se seleccionan de hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, acilo, aciloxi, ácido carboxílico y sus derivados seleccionados de esteres y amidas . 5. El polipéptido aislado según la reivindicación 1, en donde el polipéptido aislado es un compuesto seleccionado de HGEGTFTSD- (CH2) 3-GPSSGAPPPS HGEGTFTSD- (CH2) 4-GPSSGAPPPS HGEGTFTSD- (CH2) 5-GPSSGAPPPS HGEGTFTSD- (CH2) .-GPSSGAPPPS HGEGTFTSD- (CH2)7-GPSSGAPPPS HGEGTFTSD- (CH2) ?0-GPSSGAPPPS HGEGTFTSD- (CH2) u-GPSSGAPPPS HGEGTFTSDLSKQM- (CH2) 3-GPSS HGEGTFTSDLSKQM- (CH2) 4-GPSS HGEGTFTSDLSKQM- (CH2)5-GPSS HGEGTFTSDLSKQM- (CH2) 6-GPSS HGEGTFTSDLSKQM- (CH2) 7-GPSS HGEGTFTSDLSKQM- (CH2) i.-GPSS HGEGTFTSDLSKQM- (CH2) n-GPSS HGEGTFTSDLSKQME-G-GPSSGAPPPS 52-467 HGEGTFTSDLSKQME- (CH2) .-GPSSGAPPPS HGEGTFTSDLSKQME- (CH2) 3-GPSSGAPPPS HGEGTFTSDLSKQME- (CH2) 4-GPSSGAPPPS HGEGTFTSDLSKQME- (CH2) 5-GPSSGAPPPS HGEGTFTSDLSKQME- (CH2) 6-GPSSGAPPPS HGEGTFTSDLSKQME- (CH2) 7-GPSSGAPPPS HGEGTFTSDLSKQME- (CH2) 10-GPSSGAPPPS HGEGTFTSDLSKQME- (CH2) n-GPSSGAPPPS HAEGTFTSD- (CH2) 2-VKGR HAEGTFTSD- (CH2)3-VKGR HAEGTFTSD- (CH2) 4-VKGR HAEGTFTSD- (CH2) 5-VKGR HAEGTFTSD- (CH2) 6-VKGR HAEGTFTSD- (CH2) ?0-VKGR HAibEGTFTSD- (CH2)2-VKGR HAibEGTFTSD- (CH2) 3-VKGR HAibEGTFTSD- (CH2) 4-VKGR HAibEGTFTSD- (CH2) 5-VKGR HAibEGTFTSD- (CH2) 6~VKGR HAibEGTFTSD- (CH2)?o-VKGR HGEGTFTSDLSKQMKELEKLL HAEGTFT¡= )KELEKLL HGEGTFTSDKELEKLL HAibEGTFTSDGKELEKLL HGEGTFTSDGKELEKLL 52-467 HGEGTFTSDVSKELEKLL HAEGTFTSDVSKELEKLL HAEGTFTSDVSEKELEKLL HAEGTFTSDVSGKELEKLL HAEGTFTSDVSSYLEKELEKLL HAEGTFTSDVSSYLEGKELEKLL HGEGTFTSDVSSYLEGKELEKLL HaEGTFTSDVSSYLEGKELEKLL HAíbEGTFTSDVSSYLEGKELEKLL HAEGTFTSDVSSYLEGKELEKLLVKG HAEGTFTSDVSSYLEPKELEKLL HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKELEKLL HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL HAibEGT- (a-Me) Phe (2-F) -TSDVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL Des-amino-HAibEGT- (a-Me) Phe (2-F) -TSDVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL HAEGTFTSD- (CH2) -¡-KELEKLL HAEGTFTSD- (CH2) 4-KELEKLL HAEGTFTSD- (CH2) 5-KELEKLL HAEGTFTSD- (CH2)6-KELEKLL HA- (CH2) 3-DVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL HAib- (CH2) 3-DVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL HAibEGTFTSDVSSYLEGQ- (CH2) 2-KELEKLL HAibEGTFTSDVSSYLEGQ- (CH2) 3-KELEKLL HAibEGTFTSDVSSYLE- (CH2) 2-FIKELEKLL 52-467 HGEGTFTSD- (CH2) 3-BÍp-Bip HAibEGTFTSD- (CH2) 3-Bip-Bip HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) 3-Bip-Bip HAEGTFTSD-G-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEGTFTSD-G-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAEGTFTS-G-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEGTFTS-G-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS-G-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAEGTFTS- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEGTFTS- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAEGTFT- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEGTFT- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -T- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAEGTF- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEGTF- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) - (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAEGT- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEGT- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAEG- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEG- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAEGTFTSD- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEGTFTSD- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) 52-467 HAEGTFTSD-G-Bip-Bip (2-Me) HAibEGTFTSD-G-Bip-Bip (2-Me) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-Bip-Bip (2-Me) HAEGTFTSD-G-Bip (2-Me) -Bip HAibEGTFTSD-G-Bip (2-Me) -Bip HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-Bip (2-Me) -Bip HAEGTFTSD-G-Bip-Bip HAibEGTFTSD-G-Bip-Bip HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-Bip-Bip HAEGTFTSD-G-Bip-Bip (2-Et) HAibEGTFTSD-G-Bip-Bip (2-Et) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-Bip-Bip (2-Et) HAEGTFTSD-G-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et) HAibEGTFTSD-G-Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HAEGTFTSD-G-Bip (2-Et) -Bip HAibEGTFTSD-G-Bip (2-Et) -Bip HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-Bip (2-Et) -Bip HAEGTFTSD-G-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) HAibEGTFTSD-G-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) HAEGTFTSD-G-Bip (2-Me) -Bip (2-Et) HAibEGTFTSD-G-Bip (2-Me) -Bip (2-Et) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-Bip (2-Me) -Bip (2-Et) HGEGTFTSD-G-Bip ( 2 -Me ) -Bip ( 2 -Me ) HGEGT- ( a-Me ) -Phe ( 2 -F) -TSD-G-Bip ( 2 -Me ) -Bip ( 2 -Me ) 52-467 HGEGTFTSD-G-Bip (2-Et) -Bip(2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HGEGTFTSD- (CH2) 3-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) 3-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGTFTSD- (CH2) 4-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) 4-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGTFTSD- (CH2) 5-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) 5-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGTFTSD- (CH2) 6"Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) 6-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGTFTSD- (CH2) ?0-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) 10-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGTFTSD- (CH2) 3-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) 3-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et ) HGEGTFTSD- (CH2) 4-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) -Bip (2-Et ) -Bip (2-Et ) HGEGTFTSD- (CH2) 5"Bip (2-Et ) -Bip (2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) 5~Bip (2-Et ) -Bip (2-Et) HGEGTFTSD- (CH2) 6-BÍp (2-Et ) -Bip (2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) 6-Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HGEGTFTSD- (CH2) ?_-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) ?0-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et ) HGEGTFTSD- (CH2) u-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) u-Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HGEGTFTS- (CH2) 3-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) 52-467 HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) 3-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGTFTS- (CH2) 4-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) -Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGTFTS- (CH2) 5"Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) 5-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGTFTS- (CH2) 6-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) 6-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGTFTS- (CH2) ?o-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) ?_-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGTFTS- (CH2) ??-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) ??~Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGTFTS- (CH2) 3-Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) 3-Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) .-Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HGEGTFTS- (CH2) 4-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) 4-Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HGEGTFTS- (CH2)5-Bip(2-Et)-Bip(2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) -Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HGEGTFTS- (CH2)6-Bip(2-Et) -Bip(2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) 6"Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HGEGTFTS- (CH2) ?o-Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) ?o"Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HGEGTFTS- (CH2)n-Bip(2-Et) -Bip(2-Et) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) u-Bip (2-Et) -Bip (2-Et) HGEGTFTS- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) 52-467 HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGTFTS- (CH2) 2-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et ) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) 2-Bip (2-Et ) -Bip(2-Et) HAEGTFTS- (CH2) 2-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et ) HAibEGTFTS-(CH2)2-Bip(2-Et)-Bip(2-Et) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) 2"Bip (2-Et ) -Bip (2-Et ) HGEGTFTSD- (CH2) 2-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et ) HGEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) 2-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et ) HAEGTFTSD- (CH2) 2"Bip (2-Et ) -Bip(2-Et) HAibEGTFTSD- (CH2) 2"Bip (2-Et ) -Bip (2-Et) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) 2-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et ) HAEGTF- (CH2)2-Bip(2-Me) -Bip(2-Et) HAibEGTF- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Et) HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) - (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Et ) HAEGTFTSD-G-TrPh-TrPh HAibEGTFTSD-G-TrPh-TrPh HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-TrPh-TrPh HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) - (CH2) 2-TrPh-TrPh HAibEG- (CH2) 2-TrPh-TrPh HAibE- (CH2)2-TrPh-TrPh HAib- (CH2) 3-TrPh-TrPh HAEGTFTSD-G-Nap-Nap HAibEGTFTSD-G-Nap-Nap HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-Nap-Nap HAEGTFTSD-G-Bip (2-F) -Bip (2-F) 52-467 HAibEGTFTSD-G-Bip (2-F) -Bip (2-F) AibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-Bip (2-F) -Bip (2-F) HAEGTFTSD-G-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAibEGTFTSD-G-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD-G-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -MePh) -3-Pyr-Ala HAEGTFTSD- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -MePh) -3-Pyr-Ala HAibEGTFTSD- (CH2) 2-Bip (2 ' -Et-4 ' -OMe) -4- (2 ' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TSD- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2'-Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAEGTFTS- (CH2) 2-Bip (2 ' -Et-4 ' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAibEGTFTS- (CH2) 2"Bip (2 ' -Et-4 ' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -TS- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAEGTFT- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAibEGTFT- (CH2) 2"Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) -T- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -MePh) -3-Pyr-Ala HAEGTF- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAibEGTF- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAibEGT- (a-Me) -Phe (2-F) - (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -MePh) -3-Pyr-Ala HAEGT- (CH2) 2-Bip (2' -Et- ' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAibEGT- (CH2) 2-Bip (2' -Et- ' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAEG- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala 52-467 HAibEG- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAEG- (CH2) 3-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAibEG- (CH2) 3-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala HAEGT- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (CH2) 3-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (CH2) 4-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (CH2) 5-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEGT- (CH2) e-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAEGT- (CH2) 2-Bip (2-Me) -DBip (2-Me) HAEGT- (CH2) 2-DBip (2-Me) -Bip (2-Me) HaEGT- (CH2) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEG- (CH2) 3-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAEG- (CH2) 3-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEG- (CH2) 4-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEG- (CH2) s-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HGEG- (CH2) e-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAEG- (CH2) 3-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) HAEG- (CH2) 3-Bip (2-Me) -DBip (2-Me) HAEG- (CH2) -Bip (2-Me) -DBip (2-Me) HAEG- (CH2) s-Bip (2-Me) -DBip (2-Me) HGEG- (CH2) s-DBip (2-Me) -Bip (2-Me) HAE- (CH2) 3-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAE- (CH2) 3-Bip (2-Me) -DBip (2-Me) HAE- (CH2) 2-D-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAE- (CH2) 3-D-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) 52-467 HAE- (CH2) 4-D-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAE- (CH2) 4-Bip (2-Me) -DBip (2-Me) HAE- (CH2) 5-D-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HAE- (CH2) 3-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) HAE- (CH2)2-Bip(2-Me) -Bip(2-Me) H- (CH2) 3-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) H- (CH2) 4-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) H- (CH2) 5-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) H- (CH2)3-Bip(2-Et) -Bip(2-Me) H- (CH2)4-Bip(2-Et)-Bip(2-Me) H- (CH2)5-Bip(2-Et)-Bip(2-Me) H- (CH2) e-Bip (2-Et ) -Bip (2-Me) H- (CH2) ?o-Bip (2-Et ) -Bip (2-Me) H- (CH2) s-Bip (2-Me) -DBip (2-Me) H-(CH2)5-DBip(2-Me)-Bip(2-Me) H- (CH2) 5-DBip (2-Me) -DBip (2-Me) HG- (CH2) 3-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HG- (CH2) 4-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) HG- (CH2) 3-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) HG-(CH2)4-Bip(2-Et)-Bip(2-Me) HG- (CH2) 3-Bip (2-Et) -DBip (2-Me) HG- (CH2) 3-Bip (2-Me) -DBip (2-Me) FA- (CH2) 3-DBip (2-Me) -Bip (2-Et) FA- (CH2) 3-DBip-Dbip Ha- (CH2)3-Bip(2-Me) -Bip(2-Me) 52-467 4-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) 5-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) 3-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) 3-Bip (2-Et) -DBip (2-Me) 3-Bip (2-Me) -DBip (2-Me) 3-Bip(2-Et) -DBip(2-Et) 3-Bip(2-Me) -Bip 3- (N (Me) ) -DBip (2-Me) -Bip (2-Et) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Et) -Bip (2-Me) 3- (N (Me) ) -DBip-Bip (2-Et) 3-DBip (2-Me) -Bip (2-Et) 3-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) 4-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) s-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) 6-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) ?o-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) n-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) 3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me) 3-Bip(2-Et)-DBip(2-Et) 3-DBip (2-Me) -DBip (2-Me) 3-DBip (2-Me) -Bip (2-Me) 3-Bip (2-Me) -DBip (2-Me) 3-Bip(2-Ipr)-Bip(2-Ipr) 3-Bip(2-Ipr)-Bip(2-Me) 3-Bip(2-Me)-Bip(2-Ipr) 52-467 4-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) 3-Bip (2-Me) -DBip (2-Et) 2-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) 5-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) 6-Bip(2-Et) -Bip(2-Me) 2-Bip (2-Me) -Bip (2-Me) 3-DBip (2-Et) -DBip (2-Me) 3-DBip (2-Et) -Bip (2-Me) 2-Bip (2-Me) -DBip (2-Me) 3-Bip (2-Et ) -Bip (2-Et) 3-DBip (2-Et) -DBip (2-Et) 3-DBip (2-Et) -Bip (2-Et) 3-DBip (2-Me) -DBip (2-Et) 3-Bip(2-Me)-Bip(2-Et) 3-DBip (2-Me) -Bip (2-Et) 3-Bip-Bip 3-Bip-D-Bip 3-DBip-D-Bip 3-DBip-Bip 3-Bip-Bip (2-Me) 3-Bip(2-Me)-Bip 3-Bip(2-Et)-Bip 3-Bip-Bip(2-Et) 3-Bip(2-Ipr)-DBip(2-Ipr¡ 3-DBip (2-Ipr) -Bip (2-Ipr) 52-467 3-DBip (2-Ipr) -DBip (2-Ipr) 3-Bip (2-Me) -Bip (2-CN) 3-Bip-Bip(2-CN) 3-Bip(2-Et) -Bip(2-CN) 3-Bip (2-Ipr) -Bip (2-CN) 3-Bip (2-CN) -Bip (2-Me) 3-Bip(2-CN) -Bip 3-Bip (2-CN) -Bip (2-Et) 3-Bip (2-CN) -Bip (2-Ipr) 3-Bip (2-CN) -Bip (2-CN) 2-F- (CH2) 2-Bip (2-Et) -DBip (2-Et) 2-F- (CH2) -Bip(2-Et) -DBip(2-Me) 5-Bip(2-Me) -DBip 3-Bip(2-Me) -DBip-R 3-DBip(2-Me) -DBip 5-Bip (2-Me) -DBip (2-Me) 5-DBip (2-Me) -Bip (2-Me) 4-D(Bip)-Bip(2-Et) 5-D(Bip)-Bip(2-Et) 4-Bip (2-Me) -DBip (2-Me) s-Bip (2-Me) -DBip (2-Me) 3- (N (Me) ) -DBip-Bip (2-Et) 4-DBip (2-Me) -Bip (2-Et) s-DBip (2-Me) -Bip (2-Et) 3-(N(Me) ) -DBip (2-Me) -Bip (2-Et) 52-467 HA- (CH2) 4-Bip (2-Me) -DBip HA- (CH2) s-Bip (2-Me) -DBip HA- (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Et) -Bip (2-Me) HA- (N (Me) ) - (CH2) 3-DBip (2-Me) -Bip (2-Et) HA- (N (Me) ) - (CH2) 3-DBip-Bip (2-Et ) HA- (N (Me) ) - (CH2) 3-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) HA- (N (Me) ) - (CH2) 3-Bip (2-Me) -DBip HAE- (CH2) 2-F- (CH2) 2-Bip (2-Et) -DBip (2-Et) HAE- (CH2) 2-F- (CH2) 2-Bip (2-Et) -DBip (2-Me) HAib- (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Et) -Bip (2-Me) 6. El polipéptido aislado según la reivindicación 1, en donde el polipéptido aislado es un compuesto seleccionado de HA- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-Aib- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 Ha- (CH2)2-Bip(2'-Et-4'-OMe)-4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N (Me) ) A- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala- NH2 H- (N (Me) ) A- (N (Me) ) - (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N (Me) ) Aib- (N (Me) ) - (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) - 3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )A- (N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2'- Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -4-(2'- 52-467 Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )A- (N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N(Me) )-4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )Aib- (N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 Des-amino-H- (N (Me) ) A- ( (Me) ) - (CH2) 2- (N(Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 Des-amino-H- (N (Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N (Me) )- 4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6"CH3 H-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 H-(N(Me) )A-(N(Me) ) -(CH2)2- (N(Me) ) -Bip (2' -Et- ' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) ?0-CH3 H-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2)2- (N(Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) ?0-CH3 CH3-(CH2)6-NH-(N(Me) ) A- (N (Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6"CH3 CH3-(CH2)6-NH-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' - OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 CH3-(CH2)?o-NH-(N(Me) ) A- (N (Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 CH3-(CH2)?0-NH-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) )-Bip(2'-Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 52-467 HA- (CH2) 3-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-Aib- (CH2)3-Bip(2'-Et-4'-OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 Ha- (CH2) 3-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )A-(CH2)3-Bip(2'-Et-4'-OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 3-Bip (2' -Et- ' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3- Pyr-Ala-NH2 H- (N (Me) ) Aib- (N (Me) ) - (CH2) 3-Bip (2' -Et- ' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) - 3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )A- (N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2'- Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' - Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )A- (N(Me) )-(CH2)3-(N(Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -(N(Me) )-4- (2'-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - ( (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 Des-amino-H- (N(Me) ) A- (N(Me) )-(CH2)3- (N(Me) ) -Bip (2' -Et-4' - OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 Des-amino-H- (N (Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3- ( (Me) ) -Bip (2' -Et- ' - OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )A-(N(Me) )-(CH2)3-(N(Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) - (N (Me) )- 4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6"CH3 H- (N (Me) ) Aib- (N (Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 52-467 H-(N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N (Me) )-4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 10-CH3 H- (N (Me) ) Aib- (N (Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 10-CH3 CH3-(CH2)6-NH-(N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2' -Et- ' - OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 CH3- (CH2)6-NH-H-(N(Me) ) Aib- (N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) )-Bip(2'-Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6"CH3 CH3- (CH2) 10-NH-H- (N (Me) ) A- (N (Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N(Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2)6-CH3 CH3-(CH2)?o-NH-H-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) )-Bip(2'-Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 HA- (CH2) 4-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-Aib- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-a- (CH2) 4-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )A-(CH2) ,-Bip(2'-Et-4'-OMe)-4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala- NH2 H-(N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2)4-Bip(2'-Et-4'-OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3- Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 4-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) - 3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )A-(N(Me) ) -(CH2)4- (N(Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -4- (2'-Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N (Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2)4- (N(Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2'-Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 52-467 H-(N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 4- (N (Me) ) -Bip (2' -Et- ' -OMe) - (N (Me) )-4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 4- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 Des-amino-H- (N (Me) )A-(N(Me) )- (CH2) 4- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' - OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 Des-amino-H- (N (Me) ) Aib- (N (Me) ) - (CH2) 4- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2)4- (N(Me) ) -Bip (2' -Et- ' -OMe) - (N(Me) )-4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 H- (N (Me) )Aib-(N(Me) )- (CH2) 4- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 H- (N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 4- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) ?0-CH3 H- (N(Me) )Aib-(N(Me) )- (CH2) 4- ( (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) ?0-CH3 CH3-(CH2)6-NH-H- (N(Me) ) A- (N(Me) )-(CH2)4- (N(Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me) )AÍb-(N(Me) ) - (CH2) 4- (N (Me) )-BÍp(2'-Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 CH3-(CH2)?o-NH-H-(N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 4- (N (Me) )-Bip(2'-Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 CH3- (CH2)?0-NH-H-N(Me) )Aib-(N(Me) ) -(CH2)4- (N(Me) ) -Bip(2'-Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 HAE- (CH2)2-Bip(2'-Et-4'-OMe)-4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 52-467 H-Aib-E- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 HaE-(CH2)2-Bip(2'-Et-4'-OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )AE-(CH2)2-Bip(2'-Et-4'-OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )AE-(N(Me) ) - (CH2) 2-Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3- Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )Aib-E-(N(Me) )- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -4- (2' -MePh) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )AE-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2'-Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )Aib-E-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )AE-(N(Me) )- (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )Aib-E-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 Des-amino-H- (N (Me) ) AE- (N (Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 Des-amino-H- (N (Me) ) Aib-E- (N (Me) ) - (CH2)2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - ( (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )AE-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 H-(N(Me) )Aib-E-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 H- (N(Me) )AE-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) - 52-467 (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) ?0-CH3 H-(N(Me) )Aib-E-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 10-CH3 CH3- (CH2)6-NH-(N(Me) )AE-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et- ' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 CH3-(CH2) 6-NH- (N(Me) ) Aib-E- (N (Me) )- (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N(Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6"CH3 CH3-(CH2)?o-NH-(N(Me) )AE-(N(Me) )- (CH2) - (N (Me) ) -Bip (2' -Et- ' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 CH3-(CH2)?0-NH-(N(Me) ) Aib-E- (N(Me) )-(CH2)2- (N(Me) ) -Bip(2'-Et- 4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6"CH3 HAEG- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-Aib-EG- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 HaEG- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- ( (Me) ) AEG- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr- Ala-NH2 H- (N(Me) )AEG-(N(Me) )- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )Aib-EG-(N(Me) )- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -4- (2' -Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )AEG-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et- ' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) ) Aib-EG- ( (Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -4-(2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )AEG-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) - 52-467 (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )Aib-EG-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 Des-amino-H- (N (Me) )AEG-(N(Me) ) - (CH2)2- (N(Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 Des-amino-H- (N(Me) ) Aib-EG- (N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) )-Bip(2'-Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) )AEG-(N(Me) ) -(CH2)2- (N(Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 H- (N(Me) ) Aib-EG- (N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 H- (N (Me) ) AEG- (N (Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) ?0-CH3 H-(N(Me) ) Aib-EG- (N (Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -(N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) ?0-CH3 CH3-(CH2)6-NH-(N(Me) )AEG-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6"CH3 CH3-(CH2)6-NH- (N(Me) ) Aib-EG- (N (Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) )-Bip(2'-Et-4' -OMe) - (N(Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2)6-CH3 CH3-(CH2)?0-NH-(N(Me) )AEG-(N(Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) )-Bip(2'-Et- 4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2) 6-CH3 CH3- (CH2)?0-NH-(N(Me) ) Aib-EG- (N (Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) )-Bip(2'-Et-4'-OMe)-(N(Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH- (CH2)6-CH3 HAEGT- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4 ' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-Aib-EGT- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala- 52-467 NH2 HaEGT- (CH2)2-Bip(2'-Et-4'-OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )AEGT- (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N(Me) )AEGT- (N(Me) ) - (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) - 3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) ) Aib-EGT- (N(Me) ) - (CH2) 2-Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -MePh) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N (Me) ) AEGT- (N (Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H-(N(Me) ) Aib-EGT- (N (Me) ) - (CH2)2- (N(Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N (Me) ) AEGT- (N (Me) ) - (CH2) 2- (N (Me) ) -Bip (2' -Et-4' -OMe) - (N (Me) ) -4- (2' -Me-Ph) -3-Pyr-Ala-NH2 H- (N (Me) ) Aib-EGT- (N (Me) ) - 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(CH2) 3-Bip (2-Et ) -Bip(2-Me) -NH2 H-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3-Bip (2-Et ) -Bip(2-Me) -NH2 H-(N(Me) ) A- (N (Me) ) -(CH2)3- (N(Me) ) -Bip (2-Et ) -Bip (2-Me) -NH2 52-467 H- (N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip(2-Et) -Bip(2-Me) -NH2 H-(N(Me) )A-(N(Me) )- (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Et ) - (N (Me) )-Bip(2- Me) -NH2 H- (N(Me) )Aib- (N (Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) )-Bip(2-Et) - (N(Me) ) -Bip (2-Me)-NH2 Des-amino-H- (N(Me) )A-(N(Me) )- (CH2) 3- (N (Me) )-Bip(2-Et) - (N (Me) ) -Bip (2-Me) -NH2 Des-amino-H- (N (Me) ) Aib- (N (Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Et) - (N(Me) )-Bip(2-Me) -NH2 H- (N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2)3-(N(Me) ) -Bip (2-Et ) - (N (Me) )-Bip(2- Me) -NH-(CH2)6-CH3 H- (N(Me) )Aib-(N(Me) )- (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Et ) - (N (Me) )-Bip(2- Me)-NH-(CH2) 6-CH3 H- (N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip(2-Et)- (N(Me) )-Bip(2-Me)-NH-(CH2)?0-CH3 H- (N(Me) )Aib- (N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Et ) - (N (Me) ) -Bip (2- Me)-NH-(CH2)?0-CH3 CH3-(CH2) 6-NH-H-(N(Me) ) A- (N (Me) ) - 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(CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Me) - (N (Me) )-Bip(2- Me)-COO-(CH2)6-CH3 H- (N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip(2-Me) - (N(Me) ) -Bip (2- Me) -COO-(CH2) 6"CH3 > H-(N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Me) - (N (Me) )-Bip(2- Me)-COO-(CH2)?0-CH3 H- (N(Me) )Aib-(N(Me) )- (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip(2-Me) -(N(Me) ) -Bip (2- Me)-COO-(CH2)?0-CH3 CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) )-Bip(2-Me)- (N (Me) ) -Bip (2-Me) -COO- (CH2) 6-CH3 CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) )-Bip(2-Me)- (N (Me) ) -Bip (2-Me) -COO- (CH2) 6"CH3 52-467 CH3-(CH2)?0-NH-H-(N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) )-Bip(2-Me)-(N (Me) ) -Bip (2-Me) -COO- (CH2) 6-CH3 CH3-(CH2)?o-NH-H-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) )-Bip(2-Me) (N (Me) ) -Bip (2-Me) -COO- (CH2) 6-CH3 HA- (CH2) 3-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) -OH H-Aib- (CH2) 3-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) -OH Ha- (CH2) 3-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) -OH H- N(Me) )A- (CH2)3-Bip(2-Et) -Bip(2-Me) -OH H- N(Me) )A- (N(Me) ) - (CH2) 3-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) -OH H- N (Me) ) Aib- (N (Me) ) - (CH2) 3-Bip (2-Et) -Bip (2-Me) -OH H- N (Me) ) A- (N (Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Et) -Bip (2-Me) -OH H- N (Me) ) Aib- (N (Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Et ) -Bip (2-Me) -OH H- N (Me) )A- (N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) )-Bip(2-Et)- (N(Me) )-Bip(2-Me -OH H- N(Me) )Aib- (N(Me) )-(CH2)3- (N (Me) ) -Bip (2-Et ) - (N (Me) )-Bip(2-Me -OH Des-amino-H- (N(Me) )A-(N(Me) ) -(CH2)3- (N(Me) ) -Bip(2-Et) - :N Me) )-Bip(2-Me)-OH Des-amino-H- (N (Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) )-Bip(2-Et)- (N Me) )-Bip(2-Me) -OH H- N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Et ) - (N (Me) )-Bip(2-Me -COO- (CH2)6-CH3 H- N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip(2-Et) -(N(Me) ) -Bip (2-Me -COO- (CH2)6-CH3 H- N(Me) )A-(N(Me) ) -(CH2)3- (N(Me) ) -Bip (2-Et ) - (N (Me) ) -Bip (2- 52-467 Me) -COO- (CH2)10-CH3 H-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Et ) - (N (Me) )-Bip(2- Me)-COO-(CH2)?0-CH3 CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) )-Bip(2-Et)-(N (Me) ) -Bip (2-Me) -COO- (CH2) 6-CH3 CH3-(CH2)6-NH-H- (N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip(2-Et)- (N (Me) ) -Bip (2-Me) -COO- (CH2) 6-CH3 CH3-(CH2)?0-NH-H- (N(Me) )A-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) ) -Bip (2-Et) - (N (Me) ) -Bip (2-Me) -COO- (CH2) 6-CH3 CH3-(CH2)?0-NH-H-(N(Me) )Aib-(N(Me) ) - (CH2) 3- (N (Me) )-Bip(2-Et)- (N (Me) ) -Bip (2-Me) -COO- (CH2) 5-CH3 HA- (CH2) 3-DVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL HAib- (CH2) 3-DVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL HAibEGTFTSDVSSYLEGQ- (CH2) 2-KELEKLL HAibEGTFTSDVSSYLEGQ- (CH2) 3-KELEKLL HAibEGTFTSDVSSYLE- (CH2) 2-FIKELEKLL HAibEGT- (a-Me) Phe (2-F) -TSDVSSYLE- (CH2) 2-FIKELEKLL HAib- (CH2) 3-VSSYLE- (CH2) 2-FIKELEKLL HAib- (CH2) 3-VSSYLE- (CH2) 3-FIKELEKLL HAib- (CH2) 3-YLE- (CH2) 3-FIKELEKLL HAib- (CH2) 4-YLE- (CH2) 3-FIKELEKLL HAib- (CH2) 4-YL- (CH2) 3-FIKELEKLL HAib- (CH2) 4-Y- (CH2) 3-FIKELEKLL HAib- (CH2) 4-FIKELEKLL HAib- (CH2)5-FIKELEKLL 52-467 HAib- (CH2) 6-FIKELEKLL HAib- (CH2) 8-FIKELEKLL HAib- (CH2) 3-VSSYLEGQ- (CH2) 3-KELEKLL HAib- (CH2) 3-VSSYLEG- (CH2) 3-KELEKLL HAib- (CH2) 3-VSSYLE- (CH2) 4-KELEKLL HAib- (CH2) 3-SSYLE- (CH2) 4-KELEKLL HAib- (CH2) 3-SYLE- (CH2) 4-KELEKLL HAib- (CH2) 3-YLE- (CH2) 4-KELEKLL HAib- (CH2) 3-YL- (CH2) 4-KELEKLL HAib- (CH2) 3-Y- (CH2) 4-KELEKLL HAib- (CH2) 5-KELEKLL HAib- (CH2) 6-KELEKLL HAib- (CH2) 8-KELEKLL 7. Una composición farmacéutica que comprende los compuestos según las reivindicaciones 1-6, preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente y portadores farmacéuticamente aceptables adecuados. 8. Los compuestos o sus composiciones farmacéuticas según las reivindicaciones 1-7, que poseen la capacidad de imitar la actividad biológica de GLP-1, de manera más preferida, imitan la actividad agonista GLP-1R. Los compuestos sus composiciones farmacéuticas según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades, en donde el péptido GLP-1R juega una función patofisiológica . 52-467 10. Un método de prevención o tratamiento de enfermedades causadas por la hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipergiucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos libres o glicerol en, hipertrigliceridemia, curación de las heridas, obesidad, tolerancia mejorada a la glucosa, resistencia a la leptina, resistencia a la insulina, complicaciones diabéticas, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas, que comprende la administración de una cantidad efectiva, no tóxica de un compuesto de fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, a un paciente en necesidad del mismo. 11. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la enfermedad es diabetes del tipo 2, tolerancia disminuida a la glucosa, dislipidemia, hipertensión, obesidad, aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedad de la arteria coronaria, trastornos cardiovasculares y otras enfermedades en donde la resistencia a la insulina es el mecanismo patofisiológico subyacente. 12. Una medicina para tratar/reducir cualquiera de las condiciones de enfermedad descritas en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I), como se define en las reivindicaciones 1-7 y un portador, diluyente, excipiente o 52-467 un solvato farmacéuticamente aceptables a un paciente en necesidad del mismo. 13. Una medicina para tratar/reducir cualquiera de las condiciones de enfermedad descritas en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I), como se definió en las reivindicaciones 1-7, en combinación con un inhibidor de DPP IV adecuado, a un paciente en necesidad del mismo. 14. El uso de los compuestos de fórmula (I), solos o en combinación con inhibidores de DPP-IV adecuados, sus composiciones farmacéuticas y medicinas que los contienen, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones previas, como un medicamento adecuado para el tratamiento de las enfermedades mencionadas en cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 52-467