JP5270687B2 - グルカゴンアンタゴニスト活性及びglp−1アゴニスト活性を有するペプチド模倣体 - Google Patents
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Description
糖尿病は、膵臓β細胞からのインスリン分泌の減少、インスリン抵抗性、又はそれらの両方によって特徴付けられる(Cavaghan,M.K.,et al.,J.Clin.Invest.2000,106,329)。2型糖尿病患者の大部分は、肝臓におけるグルコース産生を減少させる薬剤(グルカゴンアンタゴニスト)、GITからのグルコース吸収を減少させる薬剤、β細胞機能を刺激する薬剤(インスリン分泌促進剤)、又はインスリンに対する患者の組織感受性を向上させる薬剤(インスリン感受性改善薬(insulin sensitizer))で処理され得る。2型糖尿病を処置するために現在使用されている薬剤は、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感受性改善薬、インスリン分泌促進剤、及びKATPチャンネル遮断薬を含む(Chehade,J.M.,et al.,Drugs,2000,60,95)。しかし、ほぼ半数の2型糖尿病の対象は、長年にわたり、これらの薬剤に対する応答性を失い、それによりインスリン療法を必要とする。インスリン療法は、幾つかの欠点を有し、それは注射物質であり、低血糖を引き起こし、そして体重増加を引き起こす(Burge,M.R.,Diabetes Obes.Metab.,1999,1,199)。
一連のN末端修飾されたGLP−1モジュレータが、一般式Xaa1−Xaa11で報告されており、ここで式中、Xaa1−Xaa9は、幾つかの類縁体を有する、GLP−1ペプチドの最初1〜9個の残基
本発明は、グルカゴン受容体のアンタゴニスト及びGLP−1受容体のアゴニストの両方として機能し、両方の受容体に対して異なる程度の親和性/選択性を有し、そして循環グルコースレベルの減少のために、及び糖尿病の処置のために有用である、一群の新規ペプチド模倣体を説明する。これらのペプチド模倣体は、以下の一般式(I)によって定義される。本発明のペプチド模倣体は、インスリン及びグルカゴンの作用を制御することによって、ヒト又は動物の体の処置に有用である。新規の、及び代謝的に安定な結合成分の組み合わせにより、本発明のペプチド模倣体は、改善された経口バイオアベイラビリティを示し、したがって、1型及び2型糖尿病並びに関連する代謝性疾患の処置/軽減/制御のために好適であることが見出された。
本発明の好ましい実施形態は、糖尿病の処置/軽減/制御のために好適である、一般式(I)の新規ペプチド模倣体、それらの互変異性体、それらの合成に関する新規中間体、それらの医薬として許容される塩、それらの医薬として許容される溶媒和物、及びそれら又はそれらの混合物を含む医薬組成物を提供することである。
以下の略語は、実施例及び本明細書の他の場所で使用される。
Aib=α−アミノイソ酪酸、
ACN=アセトニトリル、
APPA=2−アミノ−5−フェニルペンタン酸、
ACPP=2−アミノ−5−(3−クロロフェニル)ペンタン酸、
ADMP=2−アミノ−5−(3,5−ジメチルフェニル)ペンタン酸、
AMCB=2−アミノ−5−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ペンタン酸、
2F−APPA=2−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)ペンタン酸、
2,4−diF−APPA=2−アミノ−5−(2,4−ジフルオロフェニル)ペンタン酸、
2CF3−APPA=2−アミノ−5−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタン酸、
2CF3,4F−APPA=2−アミノ−5−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタン酸、
2F,4CF3−APPA=2−アミノ−5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタン酸、
2Cl−APPA=2−アミノ−5−(2−クロロフェニル)ペンタン酸、
2Cl,4OMe−APPA=2−アミノ−5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)ペンタン酸、
Bip=ビフェニルアラニン、
Bip(OMe)=2’−エチル−4’−メトキシ−ビフェニルアラニン、
α−Me−Bip(OMe)=α−メチル化Bip(OMe)、
N(Me)−Bip(OMe)=N−メチル化Bip(OMe)、
Bn=ベンジル、
Boc=tert−ブトキシカルボニル、
But=O−tert−ブチル基、
cAMP=アデノシン3’,5’−環状モノリン酸、
DCM=ジクロロメタン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、
DIPCDI=ジイソプロピルカルボジイミド、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
Et=エチル、
Et2O=ジエチルエーテル、
Fmoc=フルオレニルメトキシカルボニル、
g=グラム(単数又は複数)、
GLP−1R=グルカゴン様ペプチド−1受容体、
グルカゴンR=グルカゴン受容体、
h=時間(単数又は複数)、
Hfl=5,5,5,5’,5’,5’−2S−ヘキサフルオロロイシン、
HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール、
HOAt=7−アザ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
HBTU=2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
i.p.=腹腔内、
L=リットル、
LC/MS=液体クロマトグラフィー/質量分析、
Me=メチル、
Min=分(単数又は複数)、
mL=ミリリットル、
μl=マイクロリットル、
mg=ミリグラム(単数又は複数)、
mmol=ミリモル(単数又は複数)、
MS=質量分析、
PyBOP=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
SPPS=固相ペプチド合成、
sc=皮下、
TMS=トリメチルシリル、
TIPS=トリイソプロピルシラン、
TFA=トリフルオロ酢酸、
TBTU=2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート、
Trt=トリチル基。
本発明に従って、合成ペプチド模倣体は構造式(I)を有し、そしてそれはグルコース依存的インスリン分泌を示す。さらに、これらのペプチド模倣体は、GLP−1受容体アゴニスト活性と共に、グルカゴン受容体アンタゴニスト活性を示すことが見出された。これらの二作用性ペプチド模倣体は、タンパク質分解性切断に対する、特にDPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼ−IV)酵素に対する増大した安定性を示す。大部分のペプチド模倣体は、24時間、ラット血漿中(インビトロ)において安定であることが見出され、GIT酵素、例えばペプシンに対して、及び酸性の胃のpHに対して、並びに肝臓のミクロソーム(インビトロ)に対して増大した安定性を示した。増大した代謝安定性のために、幾つかのこれらのペプチド模倣体はまた、糖尿病及び関連する代謝性疾患の処置又は予防のために、経口投与経路で送達され得る。
Aは−NH−R1、R3−CO−、R3−O−CO−、又はR3−SO2−を示し、ここでR1は、水素、又は場合により置換された直鎖又は分岐の(C1−C10)アルキル鎖を示し;R3は、直鎖又は分岐の(C1−C10)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキル基から選択される。]
用語「天然アミノ酸」は、天然に存在する20個のアミノ酸の全てを示す。
−α−アルキル化、例えばAlaとα−メチルAla(Aib)との置換、Pheとアルファ−メチル−フェニルアラニン(−α−Me−Phe−)、アルファ−メチル−2−フルオロフェニルアラニン(−α−Me−2F−Phe−)、又はアルファ−メチル−2,6−ジフルオロフェニルアラニン(−α−Me−2,6−F−Phe−)との置換;
−アミノ酸の側鎖の置換、例えば、芳香族アミノ酸側鎖とハロゲン、(C1−C3)アルキル、アリール基との置換、より具体的には、Pheとアルファ−メチル−2−フルオロフェニルアラニン(−α−Me−2F−Phe−)、又はアルファ−メチル−2,6−ジフルオロフェニルアラニン(−α−Me−2,6−F−Phe−)との置換;
−(NMe)−Bip(OMe)又は(NMe)−APPAのような、略語「(NMe)」で示される、アミノ酸のN−メチル化;
−アミド結合と、略語「C=S」で示されるチオアミド結合との置換、ジペプチドのアミドからチオアミドへの修飾は、ローソン試薬を使用する保護されたジペプチドの処理によって、化学的に、液相中又は固相上のいずれかでなされ得る。さらに、ジペプチド間のチオアミド結合は、ホウ化ニッケルを用いた還元を使用して、「−CH2−」基(デスオキソペプチド)へと変換され得る。(Jr.Guziec,F.S.,Tetrahedron Letters,1990,31(1),23−26)。
本発明のペプチド模倣体を製造するために、ペプチド合成の分野における当業者にとって周知の幾つかの合成経路が使用され得る。全ての記号が先に定義されたとおりである式(I)のペプチド模倣体は、ペプチド合成の分野における当業者に周知の従来技術と共に、以下に記載された方法を使用して、又は当業者によって理解されるそれらの変形を使用して合成され得る。言及される方法は以下に記載されたものを含むが、それらに限定されない。
レジン上におけるペプチド模倣体の構築:
十分な量(50〜100mg)のFmoc−PAL−PEG−PSレジン又はFmoc−リンクアミドMBHAレジン、ローディング:0.5〜0.6mmol/gを、DMF中で2〜10分間膨潤させた(10〜20ml/100mgレジン)。レジン上のFmoc基をその後、10〜30分間の10〜20%ピペリジン−DMF溶液(10〜30ml/100mレジン)を用いたレジンのインキュベーションによって除去した。脱保護されたレジンをろ過し、そして過剰のDMF、DCM及びエーテル(50ml×4)で洗浄した。洗浄されたレジンを、新しく蒸留されたDMF(1ml/100mgのレジン)中で、窒素雰囲気下、5分間インキュベートした。第一のFmoc保護されたアミノ酸(1〜3当量)、あらかじめ活性化されたHOBt(1〜3当量)、及びDIPCDI(1〜2当量)の0.5M DMF溶液を当該レジンへと加え、その後当該レジンを、窒素雰囲気下で1〜3時間振盪した。カップリングの終結を、定量的ニンヒドリン試験を使用して測定した。最初のアミノ酸のカップリングの後、当該レジンをDMF、DCM及びエーテル(50ml×4)で洗浄した。次のアミノ酸のカップリングのために、最初にレジンとカップリングされた第一のアミノ酸におけるFmoc保護を、20%ピペリジン溶液を使用して脱保護し、その後好適なカップリング試薬を使用して、及び上記の通りに、Fmoc保護された第二のアミノ酸をカップリングした。上記の一般的スキーム1のように、脱保護、洗浄、カップリング及び洗浄の繰り返しサイクルは、所望のペプチド鎖がレジン上に構築されるまで行われた。
所望のペプチド模倣体をそれらの各々のペプチジル−レジンから、TFA切り出し混合物を用いて、以下のように切り出し及び脱保護を行った。TFA/水/トリイソプロピルシラン(95:2.5:2.5)(10ml/100mgのペプチジル−レジン)の溶液をペプチジル−レジンへと加え、そして当該混合物を、時折攪拌しながら室温で維持した。当該レジンをろ過し、切り出し混合物で洗浄し、そして合わせたろ液を蒸発乾燥させた。得られた残渣を10mlの水に溶解し、そして水層をエーテル(各々20mL)で3回抽出し、そして最終的に当該水層を凍結乾燥した。凍結乾燥後に得られた粗精製のペプチドを以下のように分取HPLCによって精製した:
分取HPLCを、Shimadzu LC−8A液体クロマトグラフで行った。DMF又は水に溶解された粗精製ペプチドの溶液を、セミ分取カラム(Luna 10μ;C18;100Å)、体積250×50mmへと注入し、そしていずれも0.1%TFAで緩衝化された水中ACNの直線的グラジエントで、220nmにてPDA検出器で流出物を測定しながら、流速15〜50ml/分で溶出された。50分間で、1分間あたり1%のグラジエント変化をさせながら、0.1%TFAで緩衝化された、水−ACN混合物の20%〜70%の典型的グラジエントを使用した。溶出される所望の産物を、単一の10〜20mlのフラクションに回収し、そして各々のHPLCフラクションの凍結乾燥により、純水なペプチド模倣体をアモルファスの白色粉末として得た。
上記の分取HPLCによる精製の後、各々のペプチドを、Shimadzu LC−10AD分析HPLCシステムによる分析RP−HPLCで分析した。ペプチド模倣体の分析HPLCによる分析のために、0.1%TFA及びACNバッファーの直線的グラジエントで、Luna 5μ;C18;100Å、体積250×4.6mmカラムを使用し、そしてクロマトグラムの取得を、PDA検出器を使用して220nmにて行った。
個々のペプチドを、エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI−MS)によって、フローインジェクションか又はLC/MSモードのいずれかで評価した。三連四重極型質量分析装置(API−3000(MDS−SCIES、カナダ)が、陽イオン及び陰イオンエレクトロスプレーモードにおける全ての分析において使用された)。全スキャンデータを、単位分解能(unit resolution)で行われる四重極のマスレンジで得た。全ての場合において、実験的に測定される分子量は計算されたモノアイソトピック分子量の0.5ダルトン以内であった。マスクロマトグラムの定量化が、Analyst 1.4.1ソフトウェアを使用してなされた。
上記で製造されたペプチド模倣体を、以下に関して試験した:
a)インビトロにおけるグルコース依存性インスリン分泌(RIN5F細胞アッセイスクリーニング手順);
b)インビトロにおけるGLP−1Rアゴニスト活性(環状AMPの決定);
c)インビトロにおけるヒトグルカゴンアンタゴニスト活性(環状AMPの決定);
d)DPP IV酵素、ヒト血漿、擬似胃液、腸液、及び肝ミクロソームに対するペプチド模倣体の安定性;及び
e)以下に記載された種々のインビトロ及びインビボアッセイを使用する、試験化合物(ペプチド模倣体)の、C57BL/6Jマウス(インビボ)におけるインビボにおける有効性の実証。
加湿インキュベータ(5%CO2)中37℃で、RIN5F(ラットインスリノーマ)細胞を、ピルビン酸ナトリウム(1mM)、HEPES、及びグルコース(4.5g/L)を追加したRPMI 1640培地にて培養した。トリプシン処理の後、RIN5F細胞を、12ウェルプレートに、1ウェルあたり0.2×106細胞の濃度で蒔いた。当該細胞を一晩増殖させて80%のコンフルエンスとし、そしてインスリン分泌実験を以下のように行った(Montrose−Rafizadeh C,et al.,Mol.Cell.Endo.1997,130,109.;Wang,X.,et al.,Endocrinology 2001,5,1820)。
安定にトランスフェクトされたCHO/ヒトGLP1R細胞におけるcAMP細胞系アッセイを使用して、新規ペプチド模倣体は、ヒトGLP−1受容体(HGLP−1R)アゴニスト活性(インビトロ)に関してスクリーニングされた。CHO−K1細胞(CRL9618)を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(Rockville,MD)から得た。L−グルタミン(2mM)、HEPES(25mM)、NaHCO3(1.1g/L)を含有し、そして新生のウシ血清(NBCS;10%)、ペニシリン(50U/ml(v/v))及びストレプトマイシン(50ug/ml(v/v))を追加されたHam’s F12培地中でCHO細胞を増殖させた。細胞を3日ごとに1:8に分割した。
ヒトGLP−1受容体をコードするcDNAを、標準的手順に従って、RT−PCRによって単離した。完全長cDNAをpcDNA3.1(+)にクローニングした。GLP−1受容体を発現するCHO細胞株の産生のために、CHO細胞は、標準的手順に従って、CaPO4を使用して、10μgの発現プラスミドpcDNA/hGLP−1Rを用いてトランスフェクトされた(Wheeler,M.B.,et al.,Endocrinology 1993,133,57)。当該受容体を発現するクローンは、G418(800μg/ml活性,Sigma)選択によって産生された。安定なクローンをその後、500μg/ml(G418)で維持した。選択されたクローンを、cAMPアッセイのために、9〜25代継代の間で使用した。
ヒトGLP−1Rを安定にトランスフェクトされたCHO細胞は、Ham’s F12+10% NBCS+500ug/ml G418中で、70〜75%の集密度で維持された。細胞は、2mlのTPVG(0.25%トリプシン、0.53mM EDTA、1.38mMグルコース)を使用してトリプシン処理された。
ヒトグルカゴン受容体をコードするcDNAを、標準的手順に従って、RT−PCRによって単離した。完全長cDNAをpcDNA3.1(Invitrogen)にクローニングした。グルカゴン受容体を発現するCHO細胞株の産生のために、CHO細胞は、標準的手順に従って、CaPO4を使用して、10μgの発現プラスミドpcDNA/hGLP−1Rを用いてトランスフェクトされた(Wheeler,M.B.,et al.,Endocrinology 1993,133,57)。当該受容体を発現するクローンは、G418(800μg/ml活性,Sigma)選択によって産生された。安定なクローンをその後、500μg/ml(G418)で維持した。選択されたクローンを、cAMPアッセイのために、9〜25代継代の間で使用した。
非経口(i.p.)、及び経口投与経路の両方による、C57BL/6J又はdb/dbマウスにおける、試験化合物(ペプチド模倣体)のインビボ有効性(抗高血糖/抗糖尿病活性)の実証
急性単回投与における120分間の経時変化実験を、社内で繁殖された8〜12週齢の雄のC57BL/6J又はdb/dbマウスで行った。飼育施設条件(25±4℃、相対湿度60〜65%、午前7時30分に明かりをつける、12時間:12時間の明:暗サイクル)にそれらを馴らすために、1週間、1ケージあたり6匹の動物のグループにして動物を飼育した。全ての実験は、「Zydus研究センター動物倫理委員会(Zydus Research Center animal ethical committee)」による承認に従う、国際的に有効なガイドラインに従って行われた。
幾つかの試験化合物(ペプチド模倣体)及びエキセンディン−4の、インビボにおけるグルコース低下特性を、以下に記載されたC57BL/6J(軽度の高血糖)又はdb/db動物モデルにおいて評価した。当該試験の2日前、動物を無作為で抽出し、そしてそれらに与えられたグルコースレベルに基づいて、5つのグループ(n=6)へと分けられた。実験日において、食餌を全てのケージから除き、水を適宜加え、そして一晩維持し、絶食させた。ビヒクル(標準的な生理食塩水)/試験/標準化合物を、体重に基づいて、腹腔内(i.p.)又は経口で投与した。エーテル浅麻酔下で、後眼窩から、0分後すぐに、各々の動物から血液を回収し、その後30分、60分及び120分又は240分まで血液の回収を行った(Chen,D.,et al.,Diabetes Obesity Metabolism,2005,7,307.Kim,J.G.et al.,Diabetes,2003,52,751)。
上記の通り、本発明で製造された全てのペプチド模倣体を、インビトロ及びインビボで評価し、そして選択されたペプチド模倣体のデータを代表的なペプチド模倣体の例として上節で示した。RIN 5F(ラットインスリノーマ)細胞系アッセイにおいて、全てのペプチド模倣体は、1〜10nM濃度の範囲内でグルコース依存性インスリン分泌のみ示し(表3)、それによりこれらの群のペプチド模倣体は、高血糖性症状の発現を欠く傾向にあり、そしてそれは他の群のインスリン分泌促進剤、例えばスルホニルウレアで一般に観測される。ヒトグルカゴン受容体アッセイにおいて、ペプチド模倣体のインビトロにおけるアンタゴニスト活性を、グルカゴンペプチドと共にインキュベートしたときにおける、試験ペプチド模倣体を用いたcAMP産生量の阻害を測定することによって評価した。表5に示す通り、一般的に全てのペプチド模倣体は、1nM〜100nMの濃度範囲で著しいグルカゴン受容体アンタゴニスト活性を示した。HGLP−1Rアッセイにおいて、新規ペプチド模倣体は、濃度依存的cAMP産生(インビトロGLP−1アゴニスト活性)を示した(表4)。ペプチド模倣体のこの2重の性質(グルカゴン受容体のアンタゴニスト、かつGLP−1受容体のアゴニスト)は、それらを2型糖尿病及び関連する代謝性疾患の安全かつ効率的な処置のための理想的な候補品とする。
好ましい実施形態において、本発明は、両方の受容体に対して異なる程度の親和性/選択性を有する、そして循環グルコースレベルを減少させるため、及び糖尿病の処置のために有用である、グルカゴン受容体のアンタゴニスト、かつGLP−1受容体のアゴニストの両方として作用するペプチド模倣体を製造する方法を提供する。
Claims (18)
- 式(I)
Aは−NH−R1、R3−CO−、R3−O−CO−、又はR3−SO2−を示し、ここでR1は、水素、又は場合により置換された直鎖若しくは分岐の(C1−C10)アルキル鎖を示し;R3は、直鎖又は分岐の(C1−C10)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキル基から選択され;Bは、−COOR2、−CONHR2、又はCH2OR2を示し、ここでR2は、水素、又は、直鎖若しくは分岐の(C1−C10)アルキル、アリール若しくはアラルキル基から選択される、場合により置換された基を示し;Z1〜Z11は、アミド結合によって連結された、天然又は非天然アミノ酸を示し、
ここでZ1は、L−ヒスチジン(H)、D−ヒスチジン(dH)、又はウロカニン酸(UA)
Z2は、L−セリン(S)、D−セリン(dS)、L−アラニン(A)、D−アラニン(dA)、α−メチルプロリン(α−Me−Pro)、α−アミノ−イソ酪酸(Aib)、1−アミノシクロプロパンカルボン酸(ACP)、1−アミノ−シクロペンタンカルボン酸(APP)
Z3は、L−グルタミン(Gln;Q)、D−グルタミン(dQ)、又は式IIの化合物(CNB、又はHfl)
Z4は、グリシン(G)、又は非天然アミノ酸である1−アミノシクロプロパンカルボン酸(ACP)、若しくは1−アミノ−シクロペンタンカルボン酸(APP)を示し;
Z5は、ヒドロキシル側鎖を含む、天然又は非天然のアミノ酸を示し;
Z6は、二つの側鎖を有する、二置換されたアルファ炭素を有する、天然又は非天然のアミノ酸を示し、ここで前記側鎖の各々は独立して、場合により置換されたアルキル又はアリール又はアラルキル基であり得、ここで前記置換基は1個以上のアルキル基、又は1個以上のハロ基から選択され得;
Z7及びZ8は独立して、ヒドロキシル側鎖を有する天然又は非天然アミノ酸を示し;
Z9は独立して、酸性基を含むアミノ酸側鎖を有する、天然又は非天然のアミノ酸を示し;
Z10は、式III(a〜c)
Z11は、式IV(a〜l)
の配列を有する単離されたペプチド模倣体、その互変異性体、又は溶媒和物。 - Z 5 が、L−スレオニン(T)、D−スレオニン(dT)、L−アロスレオニン(allo−Thr;allo−T)又はD−アロスレオニン(d−allo−Thr;d−allo−T)である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Z6が、Phe(F)、アルファ−メチル−フェニルアラニン(−α−Me−Phe−)、アルファ−メチル−2−フルオロフェニルアラニン(−α−Me−2F−Phe−)、又はアルファ−メチル−2,6−ジフルオロフェニルアラニン(−α−Me−2,6−F−Phe−)、又は2−フルオロフェニルアラニン(−2F−Phe−)を示す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
- Z7及びZ8のそれぞれが、スレオニン、セリン、1−アミノシクロプロパンカルボン酸から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- Z9が、L−アスパラギン酸(D)、D−アスパラギン酸(dD)、又は式IIの化合物から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 前記アリール基が、フェニル、ナフチル、インダニル、フルオレニル、又はビフェニル基から選択され;前記ヘテロアリール基が、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル基から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- Z9とZ10との間の、又はZ10とZ11との間の、又はZ9〜Z11のアミド結合が、さらにNメチル化され、「NMe」と表される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- Z9とZ10との間の、又はZ10とZ11との間の、又はZ9〜Z11のアミド結合が、さらにチオアミド結合である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- さらにZ9とZ10との間の、又はZ10とZ11との間の、又はZ9〜Z11の前記チオアミド結合が、「−CH2−」結合へと還元されている、請求項8に記載の式(I)の化合物。
- 式(I)
Aは−NH−R1、R3−CO−、R3−O−CO−、又はR3−SO2−を示し、ここでR1は、水素、又は場合により置換された直鎖又は分岐の(C1−C10)アルキル鎖を示し;R3は、直鎖又は分岐の(C1−C10)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキル基から選択され;Bは、−COOR2、−CONHR2、又はCH2OR2を示し、ここでR2は、水素、又は、直鎖若しくは分岐の(C1−C10)アルキル基、アリール若しくはアラルキル基から選択される、場合により置換された基を示し;
Z1は、L−ヒスチジン(H)、D−ヒスチジン(dH)、又はウロカニン酸(UA)を示し;
Z2は、L−セリン、D−セリン、L−アラニン、D−アラニン、α−アミノ−イソ酪酸、1−アミノシクロプロパンカルボン酸
Z3は、L−グルタミン(Gln;Q)、D−グルタミン(dQ)、又は式IIの化合物(CNB、又はHfl)
Z4は、グリシン(G)、又は非天然アミノ酸である1−アミノシクロプロパンカルボン酸(ACP)、若しくは1−アミノ−シクロペンタンカルボン酸(APP)を示し;
Z5は、L−スレオニン(T)、D−スレオニン(dT)、L−アロスレオニン(allo−Thr;allo−T)、D−アロスレオニン(d−allo−Thr;d−allo−T)を示し;
Z6は、フェニルアラニン(Phe;F)、アルファ−メチル−フェニルアラニン(−α−Me−Phe−)、アルファ−メチル−2−フルオロフェニルアラニン(−α−Me−2F−Phe−)、アルファ−メチル−2,6−ジフルオロフェニルアラニン(−α−Me−2,6−F−Phe−)、又は2−フルオロフェニルアラニン(−2F−Phe−)
Z7及びZ8は、スレオニン、セリン、1−アミノシクロプロパンカルボン酸(ACP)から独立して選択され;
Z9は、L−アスパラギン酸(D)、D−アスパラギン酸(dD)、又は式IIの化合物から選択され;
Z10は、式III(a〜c)
Z11は、式IV(a〜l)
の化合物。 - 請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、及び好適な医薬上許容される担体(単数又は複数)を含む医薬組成物。
- グルカゴン受容体のアンタゴニストとして作用する、請求項12に記載の医薬組成物。
- GLP−1受容体のアゴニストとして作用する、請求項12又は13に記載の医薬組成物。
- 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、高インスリン血症、遊離の脂肪酸又はグリセロールの血液レベルの上昇、高トリグリセリド血症、創傷治癒、耐糖能の減少、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、又は他の糖尿病性合併症によって引き起こされる、疾患を処置又は予防するための、請求項12〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、2型糖尿病、耐糖能の減少、脂質異常症、高血圧、アテローム性動脈硬化、高脂血症、冠動脈疾患、心血管障害、又は、インスリン抵抗性が内在する病態生理学的機構である他の疾患である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、及び医薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、又は溶媒和物を含み、それを必要とする患者へ投与される、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、高インスリン血症、遊離の脂肪酸又はグリセロールの血液レベルの上昇、高トリグリセリド血症、創傷治癒、耐糖能の減少、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、又は他の糖尿病性合併症によって引き起こされる、疾患を処置又は軽減するための医薬。
- 前記疾患が、2型糖尿病、耐糖能の減少、脂質異常症、高血圧、アテローム性動脈硬化、高脂血症、冠動脈疾患、心血管障害、又は、インスリン抵抗性が内在する病態生理学的機構である他の疾患である、請求項17に記載の医薬。
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