TWI726889B - 蛋白酶抗性之脂化肽 - Google Patents
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Abstract
本發明提供蛋白酶抗性肽、製備該等肽之方法以及包含蛋白酶抗性肽之組合物及利用該等肽治療之方法。已確定脂化某些胺基酸殘基及α-甲基官能化胺基酸取代天然胺基酸之組合可產生蛋白酶抗性肽。
Description
此申請案在35 U.S.C.§ 119下主張2015年6月10日提出申請之美國臨時申請案第62/173,631號及2016年5月31日提出申請之美國臨時申請案第62/343,390號之優先權，二者均以全文引用方式併入本文中。
利用申請案提出申請之ASCII文本檔案(名稱：ORPEP-101WO1_SL.txt；大小：424,418個字節；及創建日期：2016年6月7日)中以電子方式提交之序列清單之內容係以全文引用方式併入本文中。
本發明提供蛋白酶抗性肽、製備該等肽之方法以及包含蛋白酶抗性肽之組合物及利用該等肽治療之方法。本文闡述在肽序列之某些位置中之胺基酸之脂質修飾。
長效肽治療劑之研發受到諸如短血漿半衰期及差經口生物利用度等因素之阻礙，此在很大程度上係由肽對酶降解天然敏感引起的。大多數蛋白分解功能係必需的，包括調控必需的生物分子過程，例如關閉細胞表面處之肽信號傳導事件，或消化期間蛋白質及肽之胃分解。因此，無法單純抑制負責蛋白酶之活性而在許多情形下均不引起其他代謝干擾。
為克服降解，因此增加目標肽之酶抗性係合意的。通常，利用
兩種方法增加酶抗性：序列特異性修飾，例如影響肽本身之一級結構者；及總體有效之修飾，例如改變肽之某些總體物理化學特徵者。在戰略上引入之該等修飾可降低天然生理過程(例如酶降解及/或藉由腎超濾清除)之效應，否則該等過程可消除或去活化作用合意之肽。
序列特異性修飾包括納入蛋白分解抗性非天然胺基酸，或所涉及更多之修飾(包括天然側鏈官能基間之環化，例如二硫鍵形成(Cys-Cys)或內醯胺化(Lys-Glu或Lys-Asp))。其他修飾包括肽主鏈內非天然胺基酸替代物間之環化，例如烯烴複分解裝訂(stapling)。
總體修飾包括諸如肽脂化(例如棕櫚醯化)及/或聚乙二醇化等過程。棕櫚醯化具有產生與血清中天然豐富白蛋白可逆結合之肽之循環儲器之效應。與白蛋白相關之肽可有效逃脫腎超濾，乃因結合複合體之大小高於腎小球過濾截止值。在肽自白蛋白之表面解離時，其再次與內源性受體自由的相互作用。聚乙二醇化具有在物理上保護肽免受蛋白分解之效應且賦予顯著親水性，從而在水合後大大增加治療分子之流體動力學半徑以克服腎清除。
儘管該等技術通常可廣泛適用於治療肽，且在一定程度上能夠延長循環半衰期，但尤其考慮到期望產生適於經口投與之肽，業內仍需要增加肽及蛋白質關於酶降解之穩定性之方法。
本發明提供包含以下胺基酸序列之經分離多肽：H X2 E G S X6 T S D V X11 X12 X13 L E G E A A X20 E X22 I X24 X25 V V X28 G G(SEQ ID NO：2)，其中X2係A或Aib，X6係F或α-甲基官能化胺基酸，X11係S或α-甲基官能化胺基酸，X12係S或脂質修飾之K，X13係Y或α-甲基官能化胺基酸，X20係脂質修飾之K、K或α-甲基官能化胺基酸，X22係F或α-甲基官能化胺基酸，X24係A或脂質修飾之K；X25係W或α-甲基官能化胺基酸，且X28係K、E或α-甲基官能化胺基酸，
其中多肽在X12、X20或X24中之僅一者上經脂化。
在某些實施例中，包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列之肽包含C-末端醯胺。在某些實施例中，包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列之肽包含C-末端酸。
在包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列之肽之某些實施例中，X2係Aib。在包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列之肽之某些實施例中，脂質修飾之K係選自由以下組成之群：K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)、K(ε-γE-棕櫚醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-硬脂醯基)、K(ε-γE-月桂醯基)、K(ε-γE-γE-月桂醯基)、K(ε-γE-γE-γE-月桂醯基)、K(ε-Ahx-月桂醯基)、K(ε-Ahx-Ahx-月桂醯基)、K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-月桂醯基)、K(ε-(PEG)2-月桂醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-月桂醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-月桂醯基)、K(ε-γE-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)、K(ε-γE-γE-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)、K(ε-γE-γE-γE-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)、K(ε-Ahx-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)、K(ε-Ahx-Ahx-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)、K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)、K(ε-(PEG)2-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)、K(ε-γE-硬脂醯基)、K(ε-γE-γE-硬脂醯基)、K(ε-γE-γE-γE-硬脂醯基)、K(ε-Ahx-硬脂醯基)、K(ε-Ahx-Ahx-硬脂醯基)、K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-硬脂醯基)、K(ε-(PEG)2-硬脂醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-硬脂醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-硬脂醯基)、K(ε-γE-硬脂酸酯)、K(ε-γE-γE-硬脂酸酯)、K(ε-γE-γE-γE-硬脂酸酯)、K(ε-Ahx-硬脂酸酯)、K(ε-Ahx-Ahx-硬脂酸酯)、K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-硬脂酸酯)、K(ε-(PEG)2-硬脂酸酯)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-硬脂酸酯)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-硬脂酸酯)及其任一組合。在某些實施例中，脂質修飾之K係K(ε-(PEG)2-(PEG)2-
γE-硬脂酸酯)。
在包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列之肽之某些實施例中，X6係α-MeF，X11係α-MeS，X13係α-MeF，X22係α-MeF，X25係α-MeF，X28係α-MeK，或其任一組合。在某些實施例中，X2係Aib，X6係α-MeF，X11係α-MeS，X13係α-MeF，X20係K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)，X22係α-MeF，X25係α-MeF，且X28係α-MeK(SEQ ID NO：3)。在某些實施例中，肽包含SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：60或SEQ ID NO：68之胺基酸序列。
在包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列之肽之某些實施例中，多肽實質上抵抗蛋白分解性降解。在某些實施例中，多肽實質上抵抗DPP-IV、腦啡肽酶、α-胰凝乳蛋白酶、胞漿素、凝血酶、激肽釋放素、胰蛋白酶、彈性蛋白酶及/或胃蛋白酶降解。在某些實施例中，多肽至少維持與相應非脂化多肽實質上相同之受體功效。在某些實施例中，多肽至少維持與相應非脂化多肽實質上相同之受體選擇性。在某些實施例中，多肽展現較相應非脂化多肽有所增加之受體功效。
本發明亦提供包含以下胺基酸序列之經分離多肽：H X2 E G X5 X6 T S D X10 X11 X12 X13 X14 E G X17 A A X20 E X22 I X24 X25 X26 V X28 G X30(SEQ ID NO：4)；其中X2係A或Aib，X5係T或S，X6係F或α-甲基官能化胺基酸，X10係V或脂質修飾之K，X11係S或α-甲基官能化胺基酸，X12係S或脂質修飾之K，X13係Y、F或脂質修飾之K，X14係L或脂質修飾之K，X17係Q或E，X20係K、E或α-甲基官能化胺基酸，X22係F、正白胺酸、酪胺酸甲基酯或α-甲基官能化胺基酸，X24係A或脂質修飾之K，X25係W、F或脂質修飾之K，X26係L、V或脂質修飾之K，X28係K或E，且X30係R或G，其中該多肽包含兩種脂質修飾之K殘基，且其中X10、X12、X13或X14中之一者係脂質修飾之K殘基，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K殘基。
在某些實施例中：X6係F、α-MeF、α-MeS或α-MeK；X11係S、α-MeF、α-MeS、或α-MeK；且X20係K、E、α-MeF、α-MeS或α-MeK。
在某些實施例中，包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列之肽包含C-末端醯胺。在某些實施例中，包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列之肽包含C-末端酸。
在包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列之肽之某些實施例中，X2係Aib。在某些實施例中，兩種脂質修飾之K殘基相同或不同，且選自由以下組成之群：K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-月桂醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚酸酯)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-肉豆蔻醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)及其任一組合。在某些實施例中，兩種脂質修飾之K殘基均係K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-月桂醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚酸酯)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-肉豆蔻醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚醯基)、K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂醯基)或K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)。
在包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列之肽之某些實施例中，X10係脂質修飾之K，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K。在某些實施例中，X12係脂質修飾之K，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K。在某些實施例中，X13係脂質修飾之K，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K。在某些實施例中，X14係脂質修飾之K，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K。在某些實施例中，X24係脂質修飾之K，且X10、X12、X13或X14中之一者係脂質修飾之K。在某些實施例中，X25係脂質修飾之K，且X10、X12、X13或X14中之一者係脂質修飾之K。在某些實施例中，X26係脂質修飾之K，且X10、X12、X13或X14中之一者係脂質修飾之K。
在包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列之肽之某些實施例中：X6係
α-MeF，X11係α-MeS，X20係α-MeK，X6係α-MeF且X11係α-MeS，X6係α-MeF且X20係α-MeK，X11係α-MeS，且X20係α-MeK或X6係α-MeF，X11係α-MeS，且X20係α-MeK。在某些實施例中，X13係脂質修飾之K，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K。在某些實施例中，X14係脂質修飾之K，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K。在某些實施例中，X5係S。在某些實施例中，X17係E，X28係E，且X30係G。在某些實施例中，多肽包含以下胺基酸序列：SEQ ID NO：252；SEQ ID NO：263；SEQ ID NO：269；SEQ ID NO：405；SEQ ID NO：408；SEQ ID NO：409；或SEQ ID NO：410。
本發明亦提供包含以下胺基酸序列之經分離多肽：H(Aib)E G S (α-MeF)T S D X10 X11 X12 X13 X14 E X16 X17 X18 A(α-MeK)X21 F I X24 X25 X26 V E G G(SEQ ID NO：487)，其中X10係V或脂質修飾之K；X11係S或α-甲基官能化胺基酸；X12係S或脂質修飾之K；X13係Y或脂質修飾之K；X14係L或脂質修飾之K；X16係G或脂質修飾之K；X17係E或脂質修飾之K；X18係A或脂質修飾之K；X21係E或脂質修飾之K；X24係A或脂質修飾之K；X25係F或脂質修飾之K；X26係V或脂質修飾之K；且其中多肽包含三種脂質修飾之K殘基，且其中X10、X12、X13或X14中之一者係脂質修飾之K殘基，且X16、X17、X18或X21中之一者係脂質修飾之K殘基，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K殘基。
在某些實施例中，包含SEQ ID NO：487之胺基酸序列之肽包含C-末端醯胺。在某些實施例中，包含SEQ ID NO：487之胺基酸序列之肽包含C-末端酸。
在某些實施例中，脂質修飾之K殘基可附接至各種脂質或脂質部分，例如本文所闡述者中之任一者。在某些實施例中，實例包括選自由以下組成之群之彼等：K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-月桂醯基)；K(ε-
(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚酸酯)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-肉豆蔻醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)；及其任一組合。在其他實施例中，K殘基之脂質修飾可相同或不同。在某些實施例中，其係相同的。因此，在某些實施例中，至少三種脂質修飾之K殘基可皆為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-月桂醯基)；皆為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚酸酯)；皆為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-肉豆蔻醯基)；皆為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚醯基)；皆為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂醯基)；或皆為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)。在包含SEQ ID NO：487之胺基酸序列之肽之某些實施例中，所有經修飾殘基皆可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-月桂醯基)；皆可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚酸酯)；皆可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-肉豆蔻醯基)；皆可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚醯基)；皆可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂醯基)；或皆可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)。
在包含SEQ ID NO：4或487之胺基酸序列之肽之某些實施例中，多肽實質上抵抗蛋白分解性降解。在某些實施例中，合成肽實質上抵抗DPP-IV、腦啡肽酶、α-胰凝乳蛋白酶、胞漿素、凝血酶、激肽釋放素、胰蛋白酶、彈性蛋白酶及/或胃蛋白酶降解。在某些實施例中，包含兩種脂質修飾之K殘基之多肽至少維持與相應非脂化肽實質上相同之受體功效。在某些實施例中，包含兩種脂質修飾之K殘基之多肽至少維持與相應非脂化肽實質上相同之受體選擇性。在某些實施例中，包含兩種脂質修飾之K殘基之多肽展現較相應非脂化多肽有所增加之受體功效。
本文提供脂化肽酶，其可結合至人類GLP-1受體，且在cAMP分析中具有以下EC50：小於5000pM、小於2500pM、小於1000pM、小於900pM、小於800pM、小於700pM、小於600pM、小於500pM、
小於400pM、小於300pM、小於200pM、小於100pM、小於50pM、小於25pM、小於20pM、小於15pM、小於10pM、小於5pM、小於4pM、小於3pM或小於2pM。
本發明亦提供編碼本文所闡述脂質化多肽中之任一者之經分離多核苷酸。某些實施例提供包含該等多核苷酸之載體。某些實施例提供包含該等核苷酸或載體之宿主細胞。
某些實施例提供製備本文所闡述脂化多肽之方法。在某些實施例中，該方法包含在容許表現肽之條件下培養宿主細胞，及回收肽。
某些實施例提供醫藥組合物，其包含本文中之別處詳細闡述之脂化多肽。在某些實施例中，套組包含該組合物。
某些實施例提供治療或預防由低血糖症或受損胰島素釋放引起或特徵為低血糖症或受損胰島素釋放之疾病或病況之方法。該等方法包含向需要治療之個體投與有效量之本文別處詳細闡述之脂化多肽或包含該多肽之醫藥組合物。在某些實施例中，該疾病或病況係糖尿病。在某些實施例中，該疾病或病況係2型糖尿病。在某些實施例中，該投與進一步改良血糖控制，提供體重控制，改良β細胞功能及質量，降低胃酸分泌及胃排空之速率，或其任一組合。在某些實施例中，該多肽或該醫藥組合物係經口投與或藉由注射投與。在某些實施例中，該多肽或該醫藥組合物係經口投與。在某些實施例中，該注射係以皮下方式或以靜脈內方式投與。在某些實施例中，該肽或該醫藥組合物係每天一次進行投與。在某些實施例中，治療或預防疾病或病況之方法進一步包含投與一或多種其他療法。在某些實施例中，該其他療法包含血糖監測、飲食調節、鍛煉、胰島素、噻唑啶二酮、磺醯脲、腸促胰島素、二甲雙胍、格列苯脲、二肽基肽酶4抑制劑、膽汁酸鉗合劑或其任一組合。在某些實施例中，所治療個體係人類。
圖1顯示形成本文所揭示之脂化多肽之代表性脂質、脂質部分及連接體。
圖2顯示100μg肽由100μg/mL腦啡肽酶在pH 8.3下水解之剩餘肽之百分比。
圖3顯示100μg肽由200μg/mL胃蛋白酶、100mM HCl在pH 2下水解之剩餘肽之百分比。
圖4顯示100μg肽由150μg/mL胰蛋白酶在pH 8.1下水解之剩餘肽之百分比。
圖5顯示100μg肽由100μg/mL胰凝乳蛋白酶在pH 8下水解之剩餘肽之百分比。
圖6顯示1000μg肽由100μg/mL新鮮SIF/胰酶®在pH 6.8下水解之剩餘肽之百分比。
圖7顯示一式三份運行的1000μg肽由100μg/mL新鮮SIF/胰酶®(具有腸激酶)在pH 6.8下水解之剩餘肽之百分比之平均值。
圖8顯示針對SEQ ID NO：3及SEQ ID NO：17之化學結構、化學式及分子量。
圖9顯示針對SEQ ID NO：48及SEQ ID NO：60之化學結構、化學式及分子量。
圖10顯示針對SEQ ID NO：68及SEQ ID NO：252之化學結構、化學式及分子量。
圖11顯示針對SEQ ID NO：263及SEQ ID NO：269之化學結構、化學式及分子量。
圖12顯示針對SEQ ID NO：405及SEQ ID NO：406之化學結構、化學式及分子量。
圖13顯示針對SEQ ID NO：407及SEQ ID NO：408之化學結構、化學式及分子量。
圖14顯示針對SEQ ID NO：409及SEQ ID NO：410之化學結構、化學式及分子量。
圖15顯示針對SEQ ID NO：488及SEQ ID NO：489之化學結構、化學式及分子量。
圖16顯示針對SEQ ID NO：490(利拉魯肽(Liraglutide))及SEQ ID NO：491(索馬魯肽(Semaglutide))之化學結構、化學式及分子量。
應瞭解，本文所顯示及闡述之具體實施方案係實例且並非意欲以任一方式另外限制本申請案之範圍。
本文所提及之公開專利、專利申請案、網站、公司名稱及科學文獻係以全文引用方式併入本文中，其併入程度如同明確且個別地指出每一者均以引用方式併入一般。在本文所引用任一參考文獻與本說明書之特定教示內容之間出現任何衝突時，應以本說明書之特定教示內容為凖。同樣，在詞語或片語之業內所理解定義與該詞語或片語在本說明書中特定教示之定義之間出現任何衝突時，應以本說明書中明確教示之定義為凖。
如本說明書中所使用，除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一(a、an)」及「該」特定而言亦涵蓋其所提及術語之複數形式。本文所用術語「約」意指大約、在附近、概略地或左右。當術語「約」與數值範圍一起使用時，其藉由將邊界延伸至高於及低於所述數值來修飾該範圍。通常，本文所用術語「約」將數值修飾為高於及低於所述值之20%變化。
此外，「及/或”在本文中使用時應視為兩種指定特徵或組份中之每一者具有或不具有另一者之特定揭示內容。因此，如在本文諸如「A及/或B」等片語中所用術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣，如在諸如「A、B及/或
C」等片語中所用術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。
應瞭解，凡是本文利用語言「包含」來闡述態樣之處，均亦提供關於「由......組成」及/或「基本上由......組成」所闡述之類似態樣。
除非另有定義，否則本文所使用之技術及科學術語具有熟悉本發明所屬領域之技術者通常所瞭解之含義。本文參考熟習此項技術者已知之各種方法及材料。闡述肽合成之一般原則之標準參考著作包括W.C.Chan及P.D.White.,「Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis：A Practical Approach」,Oxford University Press,Oxford(2004)。
單位、前綴及符號係以其國際單位製(SI)接受之形式表示。數值範圍包括界定該範圍之數值。除非另外指示，否則胺基酸序列在胺基至羧基定向中自左至右書寫。本文提供之標題並不限制可藉由整體參考本說明書具有之本發明之各個態樣。因此，藉由整體參考本說明書更全面地定義下文即將定義之術語。
術語「多肽」、「肽」、「蛋白質」及「蛋白質片段」在本文中可互換使用，其均指胺基酸殘基之聚合物。該等術語適用於其中一或多個胺基酸殘基係對應天然胺基酸之人造化學模擬物之胺基酸聚合物以及天然胺基酸聚合物及非天然胺基酸聚合物。
術語「胺基酸」係指天然及合成胺基酸以及以類似於天然胺基酸的方式起作用之胺基酸類似物及胺基酸模擬物。天然胺基酸係藉由基因代碼編碼者以及彼等經稍後修飾之胺基酸，例如，羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸鹽及O-磷酸絲胺酸。胺基酸類似物係指具有與天然胺基酸相同之基本化學結構(即，與氫、羧基、胺基及R基團結合之α-碳)之化合物，例如，高絲胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸亞碸、甲硫胺
酸甲基鋶。該等類似物具有經修飾之R基團(例如，正白胺酸)或經修飾之肽骨架，但保留與天然胺基酸相同之基本化學結構。胺基酸模擬物係指具有不同於胺基酸一般化學結構之結構但以類似於天然胺基酸之方式起作用的化學化合物。術語「胺基酸」及「胺基酸殘基」通篇可互換使用。
術語「片段」、「類似物」、「衍生物」或「變體」在指如本文所提供之脂化肽時包括保留相應天然肽(例如GLP-1)之至少一些活性之任一肽。如本文所用術語「脂化GLP-1肽類似物」係指(例如)包含一或多個脂化胺基酸以(例如)賦予肽蛋白酶抗性同時仍維持天然GLP-1肽之至少一些GLP-1活性之合成肽。意欲改良肽之代謝穩定性之化學修飾在合成主肽鏈後可涉及其他化學操作。操作之實例包括內醯胺化、二硫橋封閉、脂化及/或聚乙二醇化。
術語「脂質修飾之胺基酸」及「脂化胺基酸」在本文中可互換使用，且係指附接脂質部分之胺基酸，通常離胺酸或半胱胺酸。術語「脂化多肽」、「脂蛋白」及諸如此類係指包括一或多種脂質修飾之胺基酸之肽或多肽。圖1圖解說明脂質、脂質部分及連接體之各種代表性實例。
術語「組合物」或「醫藥組合物」係指含有本文所提供之肽或多肽以及(例如)醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑用於投與需要治療之個體之組合物。
術語「醫藥上可接受」係指合理醫學判斷之範圍內適於與人類及動物之阻止接觸而無過量毒性或其他併發症且與合理效益/風險比相稱之組合物。
「有效量」係本文所提供之肽或多肽在以單一劑量或作為一個系列之一部分投與個體時對治療有效之量。
術語「個體」意指需要本文所提供肽或多肽之治療之任一個
體，具體而言哺乳動物個體。哺乳動物個體包括(但不限於)人類、狗、貓、天竺鼠、兔、大鼠、小鼠、馬、牛、熊、牛、類人猿、猴、猩猩及黑猩猩等等。在一個態樣中，個體係人類個體。
本文提供解決肽之天然酶缺點之組合物及方法。藉由脂化所選胺基酸殘基，提供證實酶降解抗性有所增加同時仍維持與野生型肽實質上相同之受體功效及選擇性或展現增加之受體功效及選擇性之肽。
此揭示內容提供具有改良之蛋白酶抗性及增加之功效之脂化肽。蛋白酶抗性及功效之改良可能與肽上脂化之位置相關。脂化可包括羧基-或胺基-末端脂化或主鏈脂化。在某些實施例中，修飾係主鏈胺基酸殘基之修飾。在某些實施例中，蛋白酶抗性之改良及增加之功效與一或多個主鏈胺基酸殘基之脂化之選擇性及戰略位置相關。業內已知製備具有脂質修飾之胺基酸之肽之方法。
在某些實施例中，提供包含至少一個脂化胺基酸殘基之脂化肽。在某些實施例中，脂化肽包含至少兩個脂化胺基酸殘基。在某些實施例中，脂化肽僅含有一個脂化胺基酸殘基。如本文所使用，附接一個脂質或脂質部分之肽稱作單脂化肽。在其他實施例中，脂化肽含有兩個脂化胺基酸殘基。如本文所使用，附接兩個脂質或脂質部分之肽稱作雙脂化肽。
在某些實施例中，脂化肽係合成肽。參見作為WO2015/086686A2公開之國際專利申請案第PCT/EP2014/077240號，其係以全文引用方式併入本文中。在某些實施例中，脂化合成肽包含α-甲基官能化胺基酸代替天然胺基酸殘基之至少一個取代。在其他實施例中，脂化合成肽包含α-甲基官能化胺基酸代替天然胺基酸殘基之至少兩個、三個、四個、五個、六個或更多個取代。
如本文所闡述，「合成肽」係指藉由使一個胺基酸之羧基或C-
末端化學偶合至另一胺基酸之胺基或N-末端生成之胺基酸殘基之聚合物。化學肽合成通常始於肽之C-末端且結束於N-末端。業內熟知生成合成肽之各種方法。
如本文所闡述「α-甲基官能化胺基酸」係指之胺基酸其中胺基酸之第一(α)碳原子包括結合至α碳之甲基(CH3)取代基。α-甲基官能化胺基酸包括包含此一官能化之二十種天然胺基酸中之任一者。
如通篇所闡述，α-甲基官能化胺基酸可替代肽中之任一天然胺基酸。術語「天然」胺基酸係指在生物生成之蛋白質中存在之20種標準胺基酸中之一者。
取代係指天然胺基酸經(例如)α-官能化胺基酸之替代。在合成肽之化學合成期間，天然胺基酸可易於由α官能化胺基酸替代。
本文所闡述之合成肽可具有任一長度，例如任一數量胺基酸之長度，例如約5個胺基酸至約200個胺基酸之長度，約10個胺基酸至約150個胺基酸之長度，約20個胺基酸至約100個胺基酸之長度，約30個胺基酸至約75個胺基酸之長度，或約20個胺基酸、約30個胺基酸、約40個胺基酸、約50個胺基酸、約60個胺基酸、約70個胺基酸、約80個胺基酸、約90個胺基酸或約100個胺基酸之長度。
本文所闡述之某些脂化合成肽含有一或多個取代天然胺基酸之α-官能化胺基酸，同時至少維持與不包含取代之相應合成肽實質上相同之受體功效或展現增加之受體功效。蛋白酶抗性及功效之改良可能與肽上經取代胺基酸之脂化及α-官能化胺基酸之選擇性及戰略位置相關。在某些實施例中，至少維持實質上相同之受體功效及選擇性或展現增加之受體功效及選擇性之合成肽含有兩個或更多個取代天然胺基酸之α-官能化胺基酸。在一些實施例中，至少維持實質上相同之受體功效及選擇性或展現增加之受體功效及選擇性之合成肽含有三個、四個、五個、六個或更多個取代天然胺基酸之α-官能化胺基酸。
術語受體「功效」係指肽之半最大(50%)有效濃度之倒數(EC50)。EC50係指針對肽之所選靶標在指定暴露時間後在基線反應與最大反應中間誘導生物反應之肽之濃度。因此，展現小EC50值之肽具有相應高之受體功效，而展現大EC50值之肽具有相應低之受體功效，誘導與受體相關之反應所需要之肽愈多，該肽對於該受體之功效愈小。
確定受體功效及EC50之方法為業內已知且適宜地涉及確定一或多種細胞受體反應之刺激。舉例而言，藉由標準方法生成表現GLP-1受體(GLP-1R)、升糖素受體(GCGR)或葡萄糖依賴性促胰島素肽(胃抑制多肽)受體(GIPR)之適宜細胞系。該各種受體之肽活化可在下游產生cAMP第二傳訊者，該傳訊者可在功能活性分析中測得。根據該等量測，易於確定EC50值。
如通篇所闡述，如與不包含脂質或脂質部分或非天然胺基酸之相應肽相比，包含一或多個(例如一個或兩個)所附接脂質或脂質部分及α-甲基官能化胺基酸代替天然胺基酸之取代之脂化肽可維持「實質上相同」之受體功效或展現增加之受體功效。當將脂化肽與未脂化或未脂化且具有不同及/或較少胺基酸修飾之相應肽或其他適宜比較序列(例如，對照)之受體功效相比時，如本文所用之「實質上相同」在提及受體功效時意指脂化肽可展現(例如)至少約75%之受體功效。在其他實施例中，當將脂化肽與未脂化或未脂化且具有不同及/或較少胺基酸修飾之相應肽或其他適宜比較序列(例如，對照)之受體功效相比較時，如本文所提供之脂化肽可展現(例如)80%之受體功效、約85%之受體功效、約90%之受體功效、約91%之受體功效、約92%之受體功效、約93%之受體功效、約94%之受體功效、約95%之受體功效、約96%之受體功效、約97%之受體功效、約98%之受體功效、約99%之受體功效、約99.1%之受體功效、約99.2%之受體功效、約
99.3%之受體功效、約99.4%之受體功效、約99.5%之受體功效、約99.6%之受體功效、約99.7%之受體功效、約99.8%之受體功效、約99.9%之受體功效或約100%之受體功效。如本文所用之「增加之」在提及受體功效時意指脂化肽展現大於未脂化或未脂化且具有不同及/或較少胺基酸修飾之相應肽或其他適宜比較序列(例如，對照)之受體功效之更大受體功效。在某些實施例中，增加之受體功效係指(例如)大1%之受體功效、大2%之受體功效、大3%之受體功效、大4%之受體功效、大5%之受體功效、大6%之受體功效、大7%之受體功效、大8%之受體功效、大9%之受體功效、大10%之受體功效。在某些實施例中，增加之受體功效係指(例如)大1%至10%之受體功效、大1%至20%之受體功效、大1%至30%之受體功效、大1%至40%之受體功效、大1%至50%之受體功效、大5%至10%之受體功效、大5%至20%之受體功效、大5%至30%之受體功效、大5%至40%之受體功效、大5%至50%之受體功效、大10%至50%之受體功效、大20%至50%之受體功效、大30%至50%之受體功效、大40%至50%之受體功效或大50%至100%之受體功效。
如通篇所闡述，如本文所提供之包含一或多個(例如一個或兩個)所附接脂質或脂質部分及α-甲基官能化胺基酸代替天然胺基酸之取代之脂化肽亦可至少維持與不包含脂質或脂質部分或非天然胺基酸之相應肽或其他適宜比較序列(例如，對照)「實質上相同之選擇性」，如本文所闡述。如本文所用之「選擇性」係指肽結合其靶標(例如，其經設計所結合之激動劑)而不結合至其他非靶標蛋白質之能力。當將脂化肽與不包含脂質或脂質部分之肽或其他適宜比較序列(例如，對照)之選擇性相比較時，如本文所提供之脂化肽可展現「實質上相同之選擇性」且由此展現(例如)至少約75%之選擇性，如本文所闡述。舉例而言，當將脂化肽與不包含脂質或脂質部分之相應肽或他適
宜比較序列(例如，對照)之選擇性相比較時，如本文所提供之脂化肽可展現約80%之選擇性、約85%之選擇性、約90%之選擇性、約91%之選擇性、約92%之選擇性、約93%之選擇性、約94%之選擇性、約95%之選擇性、約96%之選擇性、約97%之選擇性、約98%之選擇性、約99%之選擇性、約99.1%之選擇性、約99.2%之選擇性、約99.3%之選擇性、約99.4%之選擇性、約99.5%之選擇性、約99.6%之選擇性、約99.7%之選擇性、約99.8%之選擇性、約99.9%之選擇性或約100%之選擇性，如本文所闡述。在某些實施例中，在GLP-1類似物中選擇性及戰略性納入脂化及/或α-甲基胺基酸均增加GLP-1受體功效且因此增加針對此受體之選擇性。
在某些實施例中，如本文所提供之脂化肽亦可包含一或多個對應於相應野生型蛋白質中經取代天然胺基酸之α-甲基官能化胺基酸。舉例而言，原初野生型肽序列中之胺基酸可經具有相同側鏈之α-甲基官能化胺基酸(例如Phe、Trp、Tyr、Ser、Arg、Ala、Val、Leu、His或Lys)取代，可分別經α-MePhe、α-MeTrp、α-MeTyr、α-MeSer、α-MeArg、α-MeAla(Aib)、α-MeVal、α-MeLeu、α-MeHis或α-MeLys取代。
在某些實施例中，如本文所提供之脂化肽中之α-甲基官能化胺基酸可對應於與經取代天然胺基酸相同之類別。舉例而言，可用脂肪族α-甲基官能化胺基酸取代脂肪族天然胺基酸；可用羥基α-甲基官能化胺基酸取代天然羥基胺基酸；可用含硫α-甲基官能化胺基酸取代天然含硫胺基酸；可用環狀α-甲基官能化胺基酸取代天然環狀胺基酸；可用芳香族α-甲基官能化胺基酸取代天然芳香族胺基酸；可用鹼性α-甲基官能化胺基酸取代天然鹼性胺基酸；及/或可用酸性α-甲基官能化胺基酸取代天然酸性胺基酸。
在其他實施例中，如本文所提供之脂化肽中之α-甲基官能化胺基
酸並不對應於經取代之天然胺基酸。
α-甲基官能化胺基酸之商業來源包括(例如)Bachem AG,Switzerland。
在某些實施例中，本文所闡述之脂化合成肽中之至少一個α-甲基官能化胺基酸係α-甲基苯丙胺酸。
在某些實施例中，本文所闡述之合成脂化肽中之至少一個α-甲基官能化胺基酸係選自α-甲基官能化組胺酸、α-甲基官能化丙胺酸、α-甲基官能化異白胺酸、α-甲基官能化精胺酸、α-甲基官能化白胺酸、α-甲基官能化天冬醯胺酸、α-甲基官能化離胺酸、α-甲基官能化天冬胺酸、α-甲基官能化甲硫胺酸、α-甲基官能化半胱胺酸、α-甲基官能化苯丙胺酸、α-甲基官能化麩胺酸、α-甲基官能化蘇胺酸、α-甲基官能化麩醯胺酸、α-甲基官能化色胺酸、α-甲基官能化甘胺酸、α-甲基官能化纈胺酸、α-甲基官能化鳥胺酸、α-甲基官能化脯胺酸、α-甲基官能化硒代半胱胺酸、α-甲基官能化絲胺酸及α-甲基官能化酪胺酸。
在某些實施例中，本文所闡述之脂化肽可實質上抵抗蛋白分解性降解。
如本文所用之「蛋白分解性降解」意指肽分解為較小肽或甚至胺基酸，此通常係由酶水解肽鍵引起。
「實質上抵抗」蛋白分解性降解之脂化肽在酶通常具有活性之條件(例如，適宜pH、溫度、其他環境條件)下暴露於酶達定義時段後可保持(例如)至少約50%完整。本文所提供之脂化肽可實質上抵抗蛋白分解性降解達以下時段：至少4小時、至少8小時、至少12小時、至少24小時、至少36小時、至少48小時、至少72小時、至少96小時、至少120小時、至少144小時、至少168小時、至少192小時、至少216小時、至少240小時或約36小時至約240小時、約48小時至240小時、約72小時至約240小時、約96小時至約240小時、約120小時至約240小
時、約144小時至約240小時、約168小時至約240小時、約192小時至約240小時或約216小時至約240小時。在某些實施例中，至少約60%之脂化肽在酶通常具有活性之條件下暴露於酶達定義時間段後保持完整，例如，至少約70%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、至少約99.1%、至少約99.2%、至少約99.3%、至少約99.4%、至少約99.5%、至少約99.6%、至少約99.7%、至少約99.8%、至少約99.9%或至少約100%之脂化肽在酶通常具有活性之條件下暴露於酶達定義時間段後保持完整。
本文所提供之脂化肽可實質上抵抗由在哺乳動物體(例如人體)中發現之一或多種酶引起之蛋白分解性降解。舉例而言，脂化肽可實質上抵抗由二肽基肽酶-IV(DPP-IV)、腦啡肽酶、α-胰凝乳蛋白酶、胞漿素、凝血酶、激肽釋放素、胰蛋白酶、彈性蛋白酶及胃蛋白酶中之一者或多者引起之蛋白分解性降解。在某些實施例中，脂化肽可抗由所列舉酶中之兩者或更多者、三者或更多者、四者或更多者、五者或更多者、六者或更多者、七者或更多者或適宜地所有引起之蛋白分解性降解。本文所闡述之脂化肽亦可實質上抵抗由業內已知之其他酶引起之蛋白分解性降解。在某些實施例中，本文所闡述之脂化肽可實質上抵抗由消化(胃)酶及/或血液/血清中之酶引起之蛋白分解性降解。
在某些實施例中，本文所闡述之脂化肽可實質上抵抗由DPP-IV及腦啡肽酶引起之蛋白分解性降解。在某些實施例中，本文所闡述之脂化肽可實質上抵抗由胃蛋白酶、胰蛋白酶、α-胰凝乳蛋白酶及彈性蛋白酶引起之蛋白分解性降解。在某些實施例中，本文所闡述之脂化肽可實質上抵抗由胞漿素、凝血酶及激肽釋放素引起之蛋白分解性降解。在某些實施例中，本文所闡述之脂化肽可實質上抵抗由胃蛋白酶、胰蛋白酶及α-胰凝乳蛋白酶引起之蛋白分解性降解。在某些實施
例中，本文所闡述之脂化肽可實質上抵抗由胃蛋白酶及胰蛋白酶等引起之蛋白分解性降解。
如本文(包括在通篇提供之各個實施例中)所闡述，胺基酸殘基之脂化及/或α-官能化胺基酸代替天然胺基酸之取代可在為易受蛋白分解裂解影響之位點之天然胺基酸殘基處發生。亦即，確定經取代之胺基酸殘基為其中蛋白分解酶在裂解天然肽中之肽鍵中具有活性之位點。確定蛋白分解裂解之位點之方法為業內熟知且如本文所闡述。
可根據本文提供之方法製備任一類別之肽以得到具有所列舉特徵之脂化肽。
在實例性實施例中，脂化肽可為腸促胰島素類肽。可如本文所闡述製備之實例性合成腸促胰島素類肽包括(但不限於)類升糖素肽1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)、艾塞那肽(exenatide peptide)，加升糖素、胰泌素、腱調蛋白、調酸催素、胰島素或血管活性腸肽(VIP)。
可如本文所闡述製備其他類別之肽。
在某些實施例中，本文所闡述之脂化肽衍生自GLP-1之序列且在本文中稱作脂化GLP-1肽類似物。
可經製備以產生具有所列舉特徵之合成肽之本文所闡述之各種肽及肽類別之天然(野生型)肽之序列已為業內熟知。
GLP-1(7-36)之天然胺基酸序列已為業內習知，如以下所闡述：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR(SEQ ID NO：1)。
在某些實施例中，提供包含至少一種脂質修飾之胺基酸殘基之脂化GLP-1肽類似物，例如顯示於表1中者。在某些實施例中，脂化GLP-1肽類似物僅含有一種脂質修飾之胺基酸殘基。本文所揭示之單脂化GLP-1肽類似物可實質上抵抗蛋白分解性降解。舉例而言，在某些實施例中，單脂化肽實質上抵抗DPP-IV、腦啡肽酶、α-胰凝乳蛋白
酶、胞漿素、凝血酶、激肽釋放素、胰蛋白酶、彈性蛋白酶及/或胃蛋白酶降解。本文所揭示之單脂化GLP-1肽類似物可維持與相應非脂化GLP-1肽或GLP-1肽類似物實質上相同之受體功效及選擇性或展現增加之受體功效及選擇性。
在某些實施例中，單脂化肽係在僅一個K(離胺酸)或僅一個C(半胱胺酸)殘基上脂化。因此，某些實施例提供包含以下胺基酸序列之經分離多肽：H X2 E G S X6 T S D V X11 X12 X13 L E G E A A X20 E X22 I X24 X25 V V X28 G G(SEQ ID NO：2)-；其中X2係A或Aib；X6係F或α-甲基官能化胺基酸；X11係S或α-甲基官能化胺基酸；X12係S、脂質修飾之K或脂質修飾之C；X13係Y或α-甲基官能化胺基酸；X20係脂質修飾之K、脂質修飾之C、K或α-甲基官能化胺基酸；X22係F或α-甲基官能化胺基酸；X24係A、脂質修飾之K或脂質修飾之C；X25係W或α-甲基官能化胺基酸；且X28係K、E或α-甲基官能化胺基酸，其中該多肽係在X12、X20或X24中之僅一者上經脂化。
在某些實施例中，單脂化肽包含一或多個胺基異丁酸(Aib)取代。在包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列之肽之某些實施例中，X2係Aib。
脂化K或脂化C可附接至各個脂質或脂質部分，例如本文所闡述者中之任一者。實例包括選自由以下組成之群之彼等：K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)；K(ε-γE-棕櫚醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬
脂酸酯)；K(γE-棕櫚醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-硬脂醯基)；K(ε-γE-月桂醯基)；K(ε-γE-γE-月桂醯基)；K(ε-γE-γE-γE-月桂醯基)；K(ε-Ahx-月桂醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-月桂醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-月桂醯基)；K(ε-(PEG)2-月桂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-月桂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-月桂醯基)；K(ε-γE-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-γE-γE-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-γE-γE-γE-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-Ahx-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-(PEG)2-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-γE-硬脂醯基)；K(ε-γE-γE-硬脂醯基)；K(ε-γE-γE-γE-硬脂醯基)；K(ε-Ahx-硬脂醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-硬脂醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-硬脂醯基)；K(ε-(PEG)2-硬脂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-硬脂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-硬脂醯基)；K(ε-γE-硬脂酸酯)；K(ε-γE-γE-硬脂酸酯)；K(ε-γE-γE-γE-硬脂酸酯)；K(ε-Ahx-硬脂酸酯)；K(ε-Ahx-Ahx-硬脂酸酯)；K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-硬脂酸酯)；K(ε-(PEG)2-硬脂酸酯)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-硬脂酸酯)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-硬脂酸酯)及其任一組合。舉例而言，在包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列之肽之某些實施例中，X20係K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)。
在某些實施例中，α-甲基官能化胺基酸係α-MeF、α-MeS或α-MeK。在包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列之肽之某些實施例中，X6係α-MeF；X11係α-MeS；X13係α-MeF；X22係α-MeF；X25係α-MeF；及/或X28係α-MeK。在包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列之肽之某些實施例中，X6係α-MeF；X11係α-MeS；X13係α-MeF；X22係α-MeF；
X25係α-MeF；且X28係α-MeK。在包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列之肽之某些實施例中，X2係Aib；X6係α-MeF；X11係α-MeS；X13係α-MeF；X20係K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)；X22係α-MeF；X25係α-MeF；且X28係α-MeK(SEQ ID NO：3；表1)。
在某些實施例中，肽包含SEQ ID NO：48(表1)、SEQ ID NO：60(表1)或SEQ ID NO：68(表1)之胺基酸序列。
在某些實施例中，包含SEQ ID NO：2、3、48、60或68之胺基酸序列之肽實質上抵抗蛋白分解性降解。舉例而言，在某些實施例中，肽實質上抵抗DPP-IV、腦啡肽酶、α-胰凝乳蛋白酶、胞漿素、凝血酶、激肽釋放素、胰蛋白酶、彈性蛋白酶及/或胃蛋白酶降解。在某些實施例中，如與相應非脂化肽相比，包含SEQ ID NO：2、3、48、60或68之胺基酸序列之肽至少維持實質上相同之受體功效或展現增加之受體功效。在某些實施例中，如與相應非脂化肽相比，包含SEQ ID NO：2、3、48、60或68之胺基酸序列之肽至少維持實質上相同之受體功效及選擇性或展現增加之受體功效及選擇性。
在某些實施例中，提供包含至少兩種脂質修飾之胺基酸殘基之脂化GLP-1肽類似物，例如顯示於表2中者。在某些實施例中，脂化GLP-1肽類似物含有兩種脂化胺基酸殘基。本文所揭示之雙脂化GLP-1肽類似物可實質上抵抗蛋白分解性降解。舉例而言，在某些實施例中，雙脂化肽實質上抵抗DPP-IV、腦啡肽酶、α-胰凝乳蛋白酶、胞漿素、凝血酶、激肽釋放素、胰蛋白酶、彈性蛋白酶及/或胃蛋白酶降解。本文所揭示之雙脂化GLP-1肽類似物可維持與相應非脂化GLP-1肽或GLP-1肽類似物實質上相同之受體功效及選擇性或展現增加之受體功效及選擇性。
雙脂化肽係在兩個胺基酸殘基處經脂質修飾。在某些實施例中，此可在相同肽中之兩個K(離胺酸)殘基處、兩個C(半胱胺酸)殘基處或在一個K及一個C殘基處進行。在某些實施例中，兩個K殘基經脂質修飾。因此，某些實施例提供包含以下胺基酸序列之經分離多肽：H X2 E G X5 X6 T S D X10 X11 X12 X13 X14 E G X17 A A X20 E X22 I X24 X25 X26 V X28 G X30(SEQ ID NO：4)；其中X2係A或Aib；X5係T或S；X6係F或α-甲基官能化胺基酸；X10係V或脂質修飾之K；X11係S或α-甲基官能化胺基酸；X12係S或脂質修飾之K；X13係Y、F或脂質修飾之K；X14係L或脂質修飾之K；X17係Q或E；
X20係K、E或α-甲基官能化胺基酸；X22係F、正白胺酸、酪胺酸甲基酯或α-甲基官能化胺基酸；X24係A或脂質修飾之K；X25係W、F或脂質修飾之K；X26係L、V或脂質修飾之K；X28係K或E；且X30係R或G，其中該多肽包含兩種脂質修飾之K殘基，且其中X10、X12、X13或X14中之一者係脂質修飾之K殘基，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K殘基。
在某些實施例中，雙脂化肽包含一或多個胺基異丁酸(Aib)取代。在包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列之肽之某些實施例中，X2係Aib。在某些實施例中，α-甲基官能化胺基酸係α-MeF、α-MeS或α-MeK中之一者。
脂質修飾之K殘基可附接至各個脂質或脂質部分，例如本文所闡述者中之任一者。實例包括選自由以下組成之群之彼等：K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-月桂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚酸酯)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-肉豆蔻醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)；及其任一組合。K殘基之脂質修飾可相同或不同。在某些實施例中，其係相同的。因此，在某些實施例中，至少兩種脂質修飾之K殘基可均為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-月桂醯基)；均為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚酸酯)；均為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-肉豆蔻醯基)；均為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚醯基)；均為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂醯基)；或均為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)。在包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列之肽之某些實施例中，兩種經修飾殘基可為K(ε-
(PEG)2-(PEG)2-γE-月桂醯基)；均可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚酸酯)；均可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-肉豆蔻醯基)；均可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚醯基)；均可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂醯基)；或均可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)。
在某些實施例中，包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列之肽之胺基酸脂質修飾係在兩個不同區域中發生：位置X10、X12、X13或X14處之一個胺基酸係脂質修飾之K殘基且位置X24、X25或X26處之另一胺基酸係脂質修飾之K殘基。因此，在某些實施例中：X10係脂質修飾之K，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K；X12係脂質修飾之K，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K；X13係脂質修飾之K，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K；X14係脂質修飾之K，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K；X24係脂質修飾之K，且X10、X12、X13或X14中之一者係脂質修飾之K；X25係脂質修飾之K，且X10、X12、X13或X14中之一者係脂質修飾之K；或X26係脂質修飾之K，且X10、X12、X13或X14中之一者係脂質修飾之K。
在包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列之雙脂化多肽中，α-甲基官能化胺基酸之數量、位置及一致性可有所不同。在某些實施例中，位置X6係α-MeF；X11係α-MeS；X20係α-MeK；及/或X22係α-MeF。在某些實施例中，X6係α-MeF。在某些實施例中，X6係α-MeF且X11係α-
MeS。在某些實施例中，X6係α-MeF且X20係α-MeK。在某些實施例中，X6係α-MeF，X11係α-MeS，X20係α-MeK，且X22係α-MeF。
在某些實施例中，在包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列之雙脂化多肽中，α-甲基官能化胺基酸之數量、位置及一致性以及脂質修飾之胺基酸殘基之位置均可有所不同。在某些實施例中，倘若X13係脂質修飾之K，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K，則X6係α-MeF且X11係α-MeS。在某些實施例中，倘若X14係脂質修飾之K，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K，則X6係α-MeF且X11係α-MeS。
在包含GLP-1衍生之SEQ ID NO：4之胺基酸序列之肽之某些實施例中，一或多個野生型GLP-1序列胺基酸可經另一天然胺基酸取代。舉例而言，在某些實施例中，位置X5處之野生型T殘基經S取代。在某些實施例中，分別位置X17、X28，及X30處之野生型Q、K及R殘基可分別經E、E及G取代。
在包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列之肽之某些實施例中，肽包含以下各項之胺基酸序列：SEQ ID NO：252(表2)；SEQ ID NO：263(表2)；SEQ ID NO：269(表2)；SEQ ID NO：405(表2)；SEQ ID NO：408(表2)；SEQ ID NO：409(表2)；或SEQ ID NO：410(表2)。
在某些實施例中，包含SEQ ID NO：4、252、263、269、405、408、409或410之胺基酸序列之肽實質上抵抗蛋白分解性降解。舉例而言，在某些實施例中，肽實質上抵抗DPP-IV、腦啡肽酶、α-胰凝乳蛋白酶、胞漿素、凝血酶、激肽釋放素、胰蛋白酶、彈性蛋白酶及/或胃蛋白酶降解。在某些實施例中，與相應非脂化肽相比，包含SEQ ID NO：4、252、263、269、405、408、409或410之胺基酸序列之肽至少維持實質上相同之受體功效。在某些實施例中，如與相應非脂化肽相比，包含SEQ ID NO：4、252、263、269、405、408、409或410之胺基酸序列之肽至少維持實質上相同之受體功效及選擇性。
在某些實施例中，提供包含至少三種脂質修飾之胺基酸殘基之脂化GLP-1肽類似物，例如顯示於表3中者。在某些實施例中，脂化GLP-1肽類似物含有三個脂化胺基酸殘基。本文所揭示之參脂化GLP-1肽類似物可實質上抵抗蛋白分解性降解。舉例而言，在某些實施例中，參脂化肽實質上抵抗DPP-IV、腦啡肽酶、α-胰凝乳蛋白酶、胞漿素、凝血酶、激肽釋放素、胰蛋白酶、彈性蛋白酶及/或胃蛋白酶降解。本文所揭示之參脂化GLP-1肽類似物可維持與相應非脂化GLP-1肽或GLP-1肽類似物實質上相同之受體功效及選擇性或展現增加之受體功效及選擇性。
參脂化肽在三個胺基酸殘基處經脂質修飾。在某些實施例中，此可在相同肽中之三個K(離胺酸)殘基處、在三個C(半胱胺酸)殘基處或在一個K、一個C殘基及又一K或C殘基處進行。在某些實施例中，三個K殘基經脂質修飾。因此，某些實施例提供包含以下胺基酸序列之經分離多肽：H(Aib)E G S(α-MeF)T S D X10 X11 X12 X13 X14 E X16 X17 X18 A(α-MeK)X21 F I X24 X25 X26 V E G G(SEQ ID NO：487)；其中X10係V或脂質修飾之K；X11係S或α-甲基官能化胺基酸；X12係S或脂質修飾之K；X13係Y或脂質修飾之K；X14係L或脂質修飾之K；X16係G或脂質修飾之K；X17係E或脂質修飾之K；X18係A或脂質修飾之K；X21係E或脂質修飾之K；X24係A或脂質修飾之K；
X25係F或脂質修飾之K；X26係V或脂質修飾之K；且其中該多肽包含三種脂質修飾之K殘基，且其中X10、X12、X13或X14中之一者係脂質修飾之K殘基，且X16、X17、X18或X21中之一者係脂質修飾之K殘基，且X24、X25或X26中之一者係脂質修飾之K殘基。
脂質修飾之K殘基可附接至各個脂質或脂質部分，例如本文所闡述者中之任一者。實例包括選自由以下組成之群之彼等：K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-月桂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚酸酯)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-肉豆蔻醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)；及其任一組合。K殘基之脂質修飾可相同或不同。在某些實施例中，其係相同的。因此，在某些實施例中，至少三種脂質修飾之K殘基可皆為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-月桂醯基)；皆為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚酸酯)；皆為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-肉豆蔻醯基)；皆為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚醯基)；皆為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂醯基)；或皆為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)。在包含SEQ ID NO：487之胺基酸序列之肽之某些實施例中，所有經修飾殘基皆可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-月桂醯基)；皆可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚酸酯)；皆可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-肉豆蔻醯基)；皆可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-棕櫚醯基)；皆可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂醯基)；或皆可為K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)。
肽之C-末端通常係游離羧酸或醯胺。因此，在某些態樣中，表1、2及3中之肽中之任一者均可具有C-末端酸或C-末端醯胺。在某些態樣中，表1、2及3中之肽中之任一者均包含C-末端酸。在某些態樣中，表1、2及3中之肽中之任一者均包含C-末端醯胺。
本文所提供之各種多肽中所使用之連接體可有利於結構之形成。在一些態樣中，多肽連接體可包含1至50個胺基酸、1至25個胺基酸、25至50個胺基酸或30至50個胺基酸。通常，較長連接體與較高活性(彈性較強)相關，但在肽變得較暴露時亦降低穩定性。連接體可包含(例如)(Gly-Ser)n殘基，其中n係至少1且至多(例如)4、5、6、10、20、50、100或更大之整數，視情況一些Glu或Lys殘基遍佈分散以增加溶解性。或者，例如倘若使連接體經受O-連接糖基化，則某些連接體不包含任一絲胺酸殘基。在一些態樣中，例如若使用連接體之二聚化將兩種或更多種激動劑多肽引入二聚體構形中，則連接體可含有半胱胺酸殘基。在一些態樣中，激動劑多肽可包含至少一種、兩種、三種、四種或更多種連接體。可易於選擇及最佳化連接體之長度及胺基酸序列。
儘管已知將脂質及脂質部分附接至肽之各種方法，但本文提供製備脂化肽之至少一種代表性方法。
在某些實施例中，可在(例如)NovaSyn® TGR樹脂上以C-末端甲醯胺形式製備脂化肽。在某些實施例中，可在環境溫度下藉由(例如)使用於NMP中之HCTU/DIPEA使胺基酸(天然及非天然)偶合，從而利用乙酸酐及吡啶之溶液對殘留官能基實施加帽。在該等方法中，可在環境溫度下使用於DMF中之六氫吡啶(20% v/v)使N-Fmoc基團去封阻，且將C-末端殘基以N-Boc保護之形式(例如Boc-His(Trt)-OH或Boc-Tyr(tBu)-OH或等效物)納入。在脂化之位置，可在自動化組裝期間將
Fmoc-Lys(Mmt)-OH納入肽主鏈中且在完成後，藉由可利用1% TFA、2%TIPS、DCM(10×1分鐘，20.0mL/g)處理合成樹脂，手動且選擇性地去除Mmt保護基團。可利用(例如)5% DIPEA/NMP淬滅酸化樹脂且在肽裂解前視需要將經暴露之離胺酸胺基官能基醯化、聚乙二醇化或脂化。
可藉由利用適宜裂解混合劑(cocktail)處理自樹脂載體裂解粗製肽。在某些實施例中，該混合劑係在攪動(3×1小時，在環境溫度下)下由TFA(95% v/v)、TIPS(2.5% v/v)及水(2.5% v/v)組成。可合併裂解等份試樣，藉由旋轉蒸發濃縮且藉由添加冷乙醚沈澱，藉由離心分離固體。可在乾燥氮流下乾燥粗製肽，在適宜水性緩衝液中還原並在層析純化前過濾。
可將粗製單脂化肽溶解於乙酸/乙腈/水(1：5：50 v/v)之溶液中並過濾。可如下層析粗製濾液：例如使用Varian SD-1 PrepStar二元幫浦系統經30分鐘在Agilent Polaris C8-A固定相(21.2×250mm,5微米)上利用10-70%、15-80%或20-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性溶劑梯度洗脫，藉由在210nm下之UV吸收進行監測。然後可彙集、冷凍(乾冰/丙酮)並凍乾含肽流份。
可將粗製雙脂化肽溶解於(例如)0.1M碳酸氫銨溶液(1：5乙腈/水v/v,pH 8.0)中並過濾。可如下層析粗製濾液：例如在Waters X-Bridge C18固定相(19.0×250mm,5微米)上，利用相對於A 20%至90% B之線性溶劑梯度洗脫，經30分鐘，使用Varian SD-1 PrepStar二元幫浦系統，藉由在210nm下UV吸收監測。(A=0.1M碳酸氫銨水溶液，B=於1：2水/乙腈中之0.1M碳酸氫銨)。然後可彙集、冷凍(乾冰/丙酮)並凍乾含肽流份。
肽序列可為GLP-1類似物序列，例如揭示於表1及2中者。脂質或脂質部分可為例如本文所揭示之任一者，包括(但不限於)：K(ε-
(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)；K(ε-γE-棕櫚醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-硬脂酸酯)；K(γE-棕櫚醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-硬脂醯基)；K(ε-γE-月桂醯基)；K(ε-γE-γE-月桂醯基)；K(ε-γE-γE-γE-月桂醯基)；K(ε-Ahx-月桂醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-月桂醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-月桂醯基)；K(ε-(PEG)2-月桂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-月桂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-月桂醯基)；K(ε-γE-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-γE-γE-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-γE-γE-γE-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-Ahx-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-(PEG)2-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-羧基苯氧基)十二烷醯基)；K(ε-γE-硬脂醯基)；K(ε-γE-γE-硬脂醯基)；K(ε-γE-γE-γE-硬脂醯基)；K(ε-Ahx-硬脂醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-硬脂醯基)；K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-硬脂醯基)；K(ε-(PEG)2-硬脂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-硬脂醯基)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-硬脂醯基)；K(ε-γE-硬脂酸酯)；K(ε-γE-γE-硬脂酸酯)；K(ε-γE-γE-γE-硬脂酸酯)；K(ε-Ahx-硬脂酸酯)；K(ε-Ahx-Ahx-硬脂酸酯)；K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-硬脂酸酯)；K(ε-(PEG)2-硬脂酸酯)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-硬脂酸酯)；K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-硬脂酸酯)及其任一組合。
亦提供製備合成肽之方法。
在一些實施例中，該等方法適宜地包含在肽中鑑別至少一個天然胺基酸殘基用於取代。在其他實施例中，該等方法適宜地包含在肽中鑑別至少兩個天然胺基酸殘基用於取代。然後可用α-甲基官能化胺基酸取代經鑑別天然胺基酸殘基。
如通篇所闡述，藉由本文所提供之方法製備之合成肽適宜地維持與不包含取代之相應合成肽實質上相同之受體功效及在一些情形下選擇性或展現增加之受體功效及在一些情形下選擇性。另外，根據本文所闡述之方法製備之合成肽亦可實質上抵抗蛋白分解性降解。
適宜地，在本文所提供之方法中，經取代α-甲基官能化胺基酸對應於經取代天然胺基酸殘基，且在其他實施例中，經取代α-甲基官能化胺基酸對應於與經取代天然胺基酸殘基相同之類別。
在其他實施例中，經取代α-甲基官能化胺基酸可為α-甲基苯丙胺酸。在實例性實施例中，用α-甲基苯丙胺酸取代相應天然胺基酸，但在該等方法之其他實施例中，α-甲基苯丙胺酸不必對應於發生取代之相同天然胺基酸。
在某些實施例中，根據本文所闡述之方法製備之合成肽可實質上抵抗DPP-IV、腦啡肽酶、α-胰凝乳蛋白酶、胞漿素、凝血酶、激肽釋放素、胰蛋白酶、彈性蛋白酶及胃蛋白酶降解中之一者或多者。
在實施例中，可在NOVASYN® TGR樹脂上以C-末端甲醯胺形式製備合成肽。可在環境溫度下使用於NMP中之HCTU/DIPEA使胺基酸(天然及非天然)偶合，從而利用乙酸酐及吡啶之溶液對殘留官能基實施加帽。在環境溫度下使用於DMF中之六氫吡啶適宜地使Fmoc去封阻。
如本文所闡述，在肽中鑑別至少一個天然胺基酸殘基用於取代適宜地包含在易受酶裂解影響之位點鑑別胺基酸。業內熟知在易受酶裂解影響之位點鑑別胺基酸之實例性方法。在某些實施例中，在易受酶裂解影響之位點鑑別胺基酸之方法適宜地包含使天然肽(例如，野生型肽)在酶具有活性之條件(例如，適宜pH、緩衝液條件、溫度等)下暴露於單一酶達預定量之時間並量測肽之酶降解產物。量測酶降解產物之實例性方法包括(例如)反相液相層析-質譜。
可將肽溶液添加至蛋白酶之溶液中。可適宜地在約37℃下共培育肽及酶。可週期性地抽取經培育肽-酶混合物之等份試樣，加以淬滅以制止蛋白分解活性，並藉由液相層析-質譜(LC/MS)進行分析。可藉由UV吸收(例如，在210nm下)並藉由使用質量檢測器(ESI+模式)離子化來檢測分析物。可在處理後分析衍生自肽之酶裂解之肽物質(片段)，且可使用其分子質量來鑑別精確裂解位置(在每一情形下均突顯易裂解鍵)。
在某些實施例中，可使用本文所闡述之方法來製備具有所列舉特徵之任一類別肽。
在某些實施例中，可使用該等方法製備腸促胰島素類別肽。可如本文所闡述製備之合成腸促胰島素類別肽包括(但不限於)類升糖素肽1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)、艾塞那肽加升糖素、胰泌素、腱調蛋白及調酸催素。
可如本文所闡述製備其他類別之肽。
在實施例中，可使用該等方法製備合成GLP-1肽。在其他實施例中，可使用該等方法製備合成胰島素。
在其他實施例中，提供製備蛋白分解穩定肽之方法。適宜地，該等方法包含使肽暴露於一或多種蛋白酶，鑑別至少兩個為易受蛋白分解裂解影響之位點之天然胺基酸殘基，及用α-甲基官能化胺基酸取代經鑑別胺基酸殘基。
如通篇所闡述，適宜地該等方法提供維持與不包含取代之相應合成肽實質上相同之受體功效及在一些情形下選擇性或展現增加之受體功效及在一些情形下選擇性之合成肽。在其他實施例中，該等方法亦提供實質上抵抗蛋白分解性降解之合成肽。
適宜地，在本文所提供之方法中，經取代α-甲基官能化胺基酸對應於經取代天然胺基酸殘基，且在其他實施例中，經取代α-甲基官能
化胺基酸對應於與經取代天然胺基酸殘基相同之類別。
在再其他實施例中，經取代α-甲基官能化胺基酸可選自α-甲基官能化組胺酸、α-甲基官能化丙胺酸、α-甲基官能化異白胺酸、α-甲基官能化精胺酸、α-甲基官能化白胺酸、α-甲基官能化天冬醯胺酸、α-甲基官能化離胺酸、α-甲基官能化天冬胺酸、α-甲基官能化甲硫胺酸、α-甲基官能化半胱胺酸、α-甲基官能化苯丙胺酸、α-甲基官能化麩胺酸、α-甲基官能化蘇胺酸、α-甲基官能化麩醯胺酸、α-甲基官能化色胺酸、α-甲基官能化甘胺酸、α-甲基官能化纈胺酸、α-甲基官能化鳥胺酸、α-甲基官能化脯胺酸、α-甲基官能化硒代半胱胺酸、α-甲基官能化絲胺酸及α-甲基官能化酪胺酸。
在其他實施例中，經取代α-甲基官能化胺基酸可為α-甲基苯丙胺酸及/或α-甲基離胺酸。在實例性實施例中，可用α-甲基苯丙胺酸及/或α-甲基離胺酸取代相應天然胺基酸，但在該等方法之其他實施例中，α-甲基苯丙胺酸及/或α-甲基離胺酸不必對應於發生取代之相同天然胺基酸。
在某些實施例中，根據本文所闡述之方法製備之合成肽可實質上抵抗DPP-IV、腦啡肽酶、α-胰凝乳蛋白酶、胞漿素、凝血酶、激肽釋放素、胰蛋白酶、彈性蛋白酶及胃蛋白酶降解中之一者或多者。
亦提供包含本文所闡述之脂化肽之調配物(或醫藥組合物)。適宜地該等調配物包含如本文所闡述之脂化肽及載劑。該等調配物可易於在通篇所闡述之各種方法中投與。在一些實施例中，調配物包含醫藥上可接受之載劑。
術語「醫藥上可接受之載劑」意指不干擾脂化肽生物活性之有效性之一或多種非毒性材料。術語「載劑」表示天然或合成之有機或無機成份，將脂化肽與該成份合併以有利於施用。
可針對具體劑量調配如本文所闡述之調配物。可調整劑量方案以提供最佳反應。可用於以劑量單位形式來調配非經腸組合物以便於投與及劑量一致性。如本文所使用之劑量單位形式係指適於作為單位劑量供欲治療個體使用之物理離散單位；每一單位均含有預定量之脂化肽，此預定量經計算與所需醫藥載劑一起產生治療效應。劑量單位形式之規格取決於且直接依賴於以下因素：(a)脂化肽之獨特特徵及欲達成之具體治療效應，及(b)複合此一脂化肽之技術中固有之限制。
本文所闡述之調配物可經調配用於特定投與途徑，例如經口、經鼻、經肺、局部(包括經頰及舌下)、直腸、陰道及/或非經腸投與。調配物可便利地存於單位劑型中且可藉由製藥領域熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合產生單一劑型之脂化肽之量將端視所治療個體及具體投與模式而變化。可與載劑材料組合以產生單一劑型之脂化肽之量通常將為能產生治療效應之組合物的量。
本文亦提供治療患者之方法，其包含向有需要之個體投與本文所闡述之脂化肽(例如調配物)。
適宜地，可在本文所闡述之各種方法中投與脂化肽之個體係哺乳動物，例如，人類、狗、貓、靈長類動物、牛、綿羊、馬、豬等。
可在本文所闡述之各種方法中之任一者中向個體投與脂化肽之方法包括(但不限於)靜脈內(IV)、腫瘤內(IT)、病灶內(IL)、氣溶膠、經皮、經口、內視鏡、局部、肌內(IM)、真皮內(ID)、眼內(IO)、腹膜內(IP)、經皮(TD)、鼻內(IN)、大腦內(IC)、器官內(例如肝內)、緩慢釋放植入或皮下投與，或經由使用滲透或機械幫浦投與。
適宜地，可在適宜診斷後儘快(例如在數小時或數天內)投與脂化肽。
如本文所闡述，適宜地該等各種方法可在為人類之哺乳動物個體(包括任一年齡之成年人及兒童)上實施。
在某些實施例中，治療方法包含治療診斷患有糖尿病之個體(在本文中亦稱作患者)，該等方法包含投與治療有效量之如本文所闡述之適宜脂化肽，適宜地如本文所闡述之脂化GLP-1肽。
如本文所用術語「治療有效量」係指脂化肽或調配物足以達成以下各項之量：降低疾病或病症(或其一或多個症狀)之嚴重性，改善此一疾病或病症之一或多個症狀，預防此一疾病或病症之進展，使得此一疾病或病症消退或增強或改良另一療法之治療效應。在一些實施例中，治療有效量無法提前指定且可由照護者(例如由醫師或其他健康照護提供者)使用各種方式(例如，劑量遞增)來確定。
在實施例中，提供治療診斷患有糖尿病之患者之方法，其包含向患者投與治療有效量之脂化胰島素。
如本文所闡述，在某些實施例中，可經口遞送本文所闡述之脂化肽或調配物之投與方法。如本文所闡述，脂化肽可實質上抵抗蛋白分解性降解，例如在經口投與後由胃中之酶引起之降解。
熟習相關技術者將易於明瞭可作出本文所闡述方法及施用之其他適宜修改及適應而不背離實施例中之任一者之範圍。以下實例僅出於闡釋目的包括在此處內且並非意欲具有限制性。
以下提供製備如本文所闡述之蛋白分解抗性肽之實例性方法。
Boc，第三丁基氧基羰基；DCM，二氯甲烷；DIPEA，N,N-二異丙基乙胺；DMF，N,N-二甲基甲醯胺；DMSO，二甲亞碸；EK，腸激
酶；ESI，電噴霧離子化；Fmoc，9-茀基甲基氧基羰基；GIP，胃抑制多肽；GLP-1，類升糖素肽-1；HCTU，六氟磷酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鎓；RP-HPLC，反相高效液相層析；EC50，半最大(50%)有效濃度；LC/MS，液相層析-偶合質譜；MeCN，乙腈；Mmt，4-甲氧基三苯甲基；NMP，N-甲基吡咯啶酮；Pbf，2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基；PBS，磷酸鹽緩衝鹽水；tBu，第三丁基；TFA，三氟乙酸；TIS，三異丙基矽烷；Tris，參(羥基甲基)胺基甲烷；Trt，三苯基甲基；UV，紫外線。
N-α-Fmoc-L-胺基酸係獲自Bachem AG(Switzerland)。非天然胺基酸係獲自Iris Biotech AG(Germany)，藉由Pharmaron(China)或Peptech corporation(USA)製備。NovaSyn® TGR(TentaGel Rink)及NovaSyn® TGA(TentaGel Wang)合成樹脂係獲自Novabiochem,Merck Biosciences(Germany)。肽係使用Fmoc/tBu方案藉由自動化合成(PTI Prelude)製備。天冬醯胺(Asn)及麩醯胺酸(Gln)係以其側鏈三苯甲基(Trt)衍生物納入。色胺酸(Trp)及離胺酸(Lys)係以其側鏈Boc衍生物納入。絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)及酪胺酸(Tyr)係以側鏈tBu醚納入，且天冬胺酸鹽(Asp)及麩胺酸鹽(Glu)以其側鏈OtBu酯納入。精胺酸(Arg)係以其側鏈Pbf衍生物納入。合成試劑獲自Sigma-Aldrich,Dorset,United Kingdom。溶劑以可用最高級別獲自Merck,Darmstadt,Germany且未經進一步純化即使用。
除非另外陳述，否則在NovaSyn® TGR樹脂上以C-末端甲醯胺製備肽(初始取代0.24毫莫耳/g)。在環境溫度下使用於NMP中之
HCTU/DIPEA使胺基酸(天然及非天然)偶合，從而利用乙酸酐及吡啶之溶液對殘留官能基實施加帽。在環境溫度下使用於DMF中之六氫吡啶(20% v/v)使N-Fmoc基團去封阻。C-末端殘基係以N-Boc-保護之形式(例如Boc-His(Trt)-OH或Boc-Tyr(tBu)-OH或等效物)納入。在脂化之位置，在自動化組裝期間將Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH納入肽主鏈中且在完成後藉由利用1% TFA、2%TIPS、DCM(10×1分鐘，20.0mL/g)處理合成樹脂手動去除Mmt保護基團。利用5% DIPEA/NMP淬滅酸化樹脂且在肽裂解前視需要將經暴露離胺酸胺基官能基醯化、聚乙二醇化或脂化。
藉由在攪動(3×1小時，在環境溫度下)下利用由TFA(95% v/v)、TIPS(2.5% v/v)、水(2.5% v/v)組成之混合劑處理自樹脂載體裂解粗製肽。合併裂解等份試樣，藉由旋轉蒸發濃縮且藉由添加冷乙醚沈澱，藉由離心分離固體。在乾燥氮流下乾燥粗製肽，在適宜緩衝液中還原並在層析純化前過濾。
將粗製單脂化肽溶解於中乙酸/乙腈/水(1：5：50 v/v)之溶液並過濾。如下層析粗製濾液：使用Varian SD-1 PrepStar二元幫浦系統經30分鐘在Agilent Polaris C8-A固定相(21.2×250mm,5微米)上，利用10-70%、15-80%或20-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性溶劑梯度洗脫，藉由在210nm下之UV吸收進行監測。彙集含肽流份，冷凍(乾冰/丙酮)並凍乾。
將粗製雙脂化肽溶解於0.1M碳酸氫銨溶液(1：5乙腈/水v/v,pH 8.0)中並過濾。如下層析粗製濾液：在Waters X-Bridge C18固定相(19.0×250mm,5微米)上，利用相對於A 20%至90% B之線性溶劑梯
度洗脫，經30分鐘，使用Varian SD-1 PrepStar二元幫浦系統，藉由在210nm下之UV吸收監測。(A=0.1M碳酸氫銨水溶液，B=於1：2水/乙腈中之0.1M碳酸氫銨)。彙集含肽流份，冷凍(乾冰/丙酮)並凍乾。
使用Waters Mass Lynx 3100平臺藉由單四極桿LC/MS表徵純化肽。藉由以下層析分析物：在環境溫度下經10分鐘使用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之一般線性二元梯度在Waters X-Bridge C18固定相(4.6×100mm,3微米)以1.5mL min-1洗脫。藉由210nm下之UV吸收及使用Waters 3100質量檢測器(ESI+模式)之離子化來檢測分析物，針對經計算理論值驗證分子質量。使用Agilent 1260 Infinity二元梯度系統記錄分析型RP-HPLC光譜。藉由在40℃下經15分鐘使用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度在Agilent Polaris C8-A固定相(4.6×100mm,3微米)上以1.5mL min-1洗脫來層析分析物。
表3詳述若干市售循環及消化蛋白酶，該等酶藉助未修飾配體中多個位點處之水解可能促成內源性肽激素(例如GLP-1)之去活化。將該等蛋白酶中之若干蛋白酶與天然肽及其如本文所闡述在已知可能位點處含有α-甲基胺基酸之經修飾對應體一起培育。
腦啡肽酶：在分析緩衝液(50mM Tris,50mM NaCl,50mM NaHCO3，調節至pH 8.3)中將10.0μg(約10單位)重組腦啡肽酶(R&D Systems：1182-ZNC-010)還原至100μL(100μg/mL，約100單位/mL)以得到酶原液。為評估非脂化肽，將10μL(1μg，約1單位)腦啡肽酶原液與100μL肽溶液(1.0mg/mL，約100μg肽，約33微莫耳)一起培育。酶(單位)：肽(微莫耳)比率約1：33。為評估脂化肽，將100μL(10μg，約10單位)腦啡肽酶原液與100μL肽溶液(1.0mg/mL，約100μg肽，約25微莫耳)一起培育。酶(單位)：肽(微莫耳)比率約1：2.5。
胃蛋白酶：在分析緩衝液(0.1M HCl,pH 2.0)中還原凍乾豬胰臟胃蛋白酶(Sigma：P7012)以得到200μg/mL(約500單位/mL)之溶液，以得到酶原液。為評估非脂化肽，將10μL(2μg，約5單位)酶溶液與100μL肽溶液(1.0mg/mL，約100μg肽，約33微莫耳)一起培育。酶(單位)：肽(微莫耳)比率約1：6。為評估脂化肽，將100μL(20μg，約50單位)酶溶液與100μL肽溶液(1.0mg/mL，約100μg肽，約25微莫耳)一起培育。酶(單位)：肽(微莫耳)比率約2：1。
胰蛋白酶：在分析緩衝液(50mM Tris,10mM CaCl2,150mM NaCl,1mM HCl，調節至pH 7.8)中還原凍乾豬胰臟胰蛋白酶(Sigma：T1426)以得到100μg/mL(約300單位/mL)之溶液，以得到酶原液。為評估非脂化肽，將10μL(1μg，約3單位)酶溶液與100μL肽溶液(1.0mg/mL，約100μg肽，約33微莫耳)一起培育。酶(單位)：肽(微莫耳)比
率約1：11。為評估脂化肽，將100μL(10μg，約30單位)酶溶液與100μL肽溶液(1.0mg/mL，約100μg肽，約25微莫耳)一起培育。酶(單位)：肽(微莫耳)比率約1.2：1。
α-胰凝乳蛋白酶：在分析緩衝液(50mM Tris,10mM CaCl2,150mM NaCl,1mM HCl，調節至pH 7.8)中將10.0μg(約10單位)重組α-胰凝乳蛋白酶(R&D Systems：6907-SE-010)還原至100μL(100μg/mL，約100單位/mL)，以得到酶原液。為評估非脂化肽，將10μL(1μg，約1單位)α-胰凝乳蛋白酶原液與100μL肽溶液(1.0mg/mL，約100μg肽，約33微莫耳)一起培育。酶(單位)：肽(微莫耳)比率約1：33。為評估脂化肽，將100μL(10μg，約10單位)α-胰凝乳蛋白酶原液與100μL肽溶液(1.0mg/mL，約100μg肽，約25微莫耳)一起培育。酶(單位)：肽(微莫耳)比率約1：2.5。
彈性蛋白酶：在分析緩衝液(50mM Tris,50mM NaCl,50mM NaHCO3)中將1.0mg(約5單位)凍乾豬胰臟彈性蛋白酶(Sigma：E7885)還原至100μL(10mg/mL，約50單位/mL)並使用NaOH(0.1M)調節至pH 8.1以得到酶原液。為評估非脂化肽，將20μL(200μg，約1單位)彈性蛋白酶原液與100μL肽溶液(1.0mg/mL，約100μg肽，約33微莫耳)一起培育。酶(單位)：肽(微莫耳)比率約1：33。為評估脂化肽，將100μL(1000μg，約5單位)彈性蛋白酶原液與100μL肽溶液(1.0mg/mL，約100μg肽，約25微莫耳)一起培育。酶(單位)：肽(微莫耳)比率約1：5。
在分析緩衝液(50mM Tris,50mM NaCl,50mM NaHCO3，調節至pH 8.3)中將10.0μg(約10單位)重組腦啡肽酶(R&D Systems：1182-ZNC-010)還原至100μL(100μg/mL，約100單位/mL)，以得到酶原
液。在分析緩衝液、純水或1×PBS(Dulbecco)中將肽原液製備成330μM(約1.0mg/mL)之濃度。將10μL(1μg，約1單位)腦啡肽酶原液添加至100μL肽原液(1.0mg/mL，約100μg肽，約33微莫耳)中，並將混合物在溫度調控型水浴中在37℃下共培育達實驗之持續時間(比率酶[單位]：肽[微莫耳]約1：33)。週期性地抽取肽-酶混合物之15μL等份試樣(約15μg初始肽)(t=0,30min,1hr,2hr,4hr,8hr,24hr)並藉由將其添加至等體積(15μL)之於1：1水/乙腈中之5% TFA(v/v)中立即淬滅以制止蛋白分解活性。藉由LC/MS及/或分析型RP-HPLC如下分析20μL等份試樣(約10μg初始肽)：LC/MS方法：在環境溫度下經30min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由210nm下之UV吸收及使用Waters 3100質量檢測器(ESI+模式)離子化進行檢測。藉由分子量鑑別衍生自酶水解之肽片段，容許定位裂解位點。分析型RP-HPLC方法：在40℃下經10min或15min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由210nm下之UV吸收進行檢測。在實驗之時程期間手動積分(AUC)容許估計剩餘完整肽。
在分析緩衝液(50mM Tris,50mM NaCl,50mMNaHCO3，調節至pH 8.3)中將10.0μg(約10單位)重組腦啡肽酶(R&D Systems：1182-ZNC-010)還原至100μL(100μg/mL，約100單位/mL)，以得到酶原液。在分析緩衝液、純水或1×PBS(Dulbecco)中將肽原液製備成250μM(約1.0mg/mL)之濃度。將100μL(10μg，約10單位)腦啡肽酶原液添加至100μL肽原液(1.0mg/mL，約100μg肽，約25微莫耳)中並將混合物在溫度調控型浴中在37℃下共培育達實驗之持續時間(比率酶
[單位]：肽[微莫耳]約1：2.5)。週期性地抽取肽-酶混合物之25μL等份試樣(約12.5μg初始肽)(t=0,30mins,1hr,2hr,4hr,8hr,24hr)並藉由將其添加至等體積(25μL)之於1：1水/乙腈中之5% TFA(v/v)中立即淬滅以制止蛋白分解活性。藉由LC/MS及/或分析型RP-HPLC如下分析25μL等份試樣(約6μg初始肽)：LC/MS方法：在環境溫度下經30min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由210nm下之UV吸收及使用Waters 3100質量檢測器(ESI+模式)離子化進行檢測。藉由分子量鑑別衍生自酶水解之肽片段，容許定位裂解位點。分析型RP-HPLC方法：在40℃下經10min或15min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由在210nm下UV吸收進行檢測。在實驗之時程期間手動積分(AUC)容許估計剩餘完整肽。表4顯示此實驗之結果。
在分析緩衝液(1.0M HCl,pH 2.0)中將凍乾豬胰臟胃蛋白酶(Sigma：P7012)還原至200μg/mL(約500單位/mL)，以得到酶原液。在分析緩衝液、純水或1×PBS(Dulbecco)中將肽原液製備成330μM(約1.0mg/mL)之濃度。將10μL(2μg，約5單位)之胃蛋白酶原液添加至100μL肽溶液(1.0mg/mL，約100μg肽，約33微莫耳)中，並將混合物在溫度調控型水浴中在37℃下共培育達實驗之持續時間(比率酶[單位]：肽[微莫耳]約1：6)。週期性地抽取肽-酶混合物之15μL等份試樣(約15μg初始肽)(t=0,30min,1hr,2hr,4hr,8hr,24hr)且藉由將其添加至等體積(15μL)之於水/乙腈(1：4,pH 8)中之0.1M碳酸氫銨溶液中立即淬滅以制止蛋白分解活性。藉由LC/MS及/或分析型RP-HPLC如下分析20μL等份試樣(約10μg初始肽)：LC/MS方法：在環境溫度下經30min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由210nm下之UV吸收及使用Waters 3100質量檢測器(ESI+模式)離子化進行檢測。藉由分子量鑑別衍生自酶水解之肽片段，容許定位裂解位點。分析型RP-HPLC方法：在40℃下經10min或15min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由在210nm下UV吸收進行檢測。在實驗之時程期間手動積分(AUC)容許估計剩餘完整肽。表5顯示此實驗之結果。
在分析緩衝液(1.0M HCl,pH 2.0)中將凍乾豬胰臟胃蛋白酶(Sigma：P7012)還原至200μg/mL(約500單位/mL)，以得到酶原液。在分析緩衝液、純水或1×PBS(Dulbecco)中將肽原液製備成250μM(約
1.0mg/mL)之濃度。將50μL(10μg，約25單位)之胃蛋白酶原液添加至100μL肽溶液(1.0mg/mL，約100μg肽，約25微莫耳)中，並將混合物在溫度調控型水浴中在37℃下共培育達實驗之持續時間(比率酶[單位]：肽[微莫耳]約1：1。週期性地抽取肽-酶混合物之25μL等份試樣(約17μg初始肽)(t=0,30min,1hr,2hr,4hr,8hr,24hr)並藉由將其添加至等體積(25μL)之於水/乙腈(1：4,pH 8)中之0.1M碳酸氫銨溶液中立即淬滅以制止蛋白分解活性。藉由LC/MS及/或分析型RP-HPLC如下分析25μL等份試樣(約8μg初始肽)：LC/MS方法：在環境溫度下經30min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由210nm下之UV吸收及使用Waters 3100質量檢測器(ESI+模式)離子化進行檢測。藉由分子量鑑別衍生自酶水解之肽片段，容許定位裂解位點。分析型RP-HPLC方法：在40℃下經10min或15min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由在210nm下UV吸收進行檢測。在實驗之時程期間手動積分(AUC)容許估計剩餘完整肽。表5顯示此實驗之結果。
在分析緩衝液(50mM Tris,10mM CaCl2,150mM NaCl,1mM HCl，調節至pH 7.8)中將凍乾豬胰臟胰蛋白酶(Sigma：T7409)還原至200μg/mL(約300單位/mL)，以得到酶原液。在分析緩衝液、純水或1×PBS(Dulbecco)中將肽原液製備成330μM(約1.0mg/mL)之濃度。將10μL(2μg，約3單位)胰蛋白酶原液添加至100μL肽原液(1.0mg/mL，約100μg肽，約33微莫耳)中，並將混合物在溫度調控型水浴中在37℃下共培育達實驗之持續時間(比率酶[單位]：肽[微莫耳]約1：11)。週期性地抽取肽-酶混合物之15μL等份試樣(約15μg初始肽)(t=0,30min,1hr,2hr,4hr,8hr,24hr)並藉由將其添加至等體積(15μL)之於1：1水/乙腈中之5% TFA(v/v)立即淬滅以制止蛋白分解活性。藉由LC/MS及/或分析型RP-HPLC如下分析20μL等份試樣(約10μg初始肽)：LC/MS方法：在環境溫度下經30min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由210nm下之UV吸收及使用Waters 3100質量檢測器(ESI+模式)離子化進行檢測。藉由分子量鑑別衍生自酶水解之肽片段，容許定位裂解位點。分析型RP-HPLC方法：在40℃下經10min或15min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由在210nm下UV吸收進行檢測。在實驗之時程期間手動積分(AUC)容許估計剩餘完整肽。表6顯示此實驗之結果。
在分析緩衝液(50mM Tris,10mM CaCl2,150mM NaCl,1mM HCl，調節至pH 7.8)中將凍乾豬胰臟胰蛋白酶(Sigma：T7409)還原至200μg/mL(約300單位/mL)，以得到酶原液。在分析緩衝液、純水或
1×PBS(Dulbecco)中將肽原液製備成250μM(約1.0mg/mL)之濃度。將50μL(10μg，約15單位)胰蛋白酶原液添加至100μL肽原液(1.0mg/mL，約100μg肽，約25微莫耳)中，並將混合物在溫度調控型浴中在37℃下共培育達實驗之持續時間(比率酶[單位]：肽[微莫耳]約1：1.7)。週期性地抽取肽-酶混合物之25μL等份試樣(約17μg初始肽)(t=0,30min,1hr,2hr,4hr,8hr,24hr)並藉由將其添加至等體積(25μL)之於1：1水/乙腈中之5% TFA(v/v)中立即淬滅以制止蛋白分解活性。藉由LC/MS及/或分析型RP-HPLC如下分析25μL等份試樣(約8μg初始肽)：LC/MS方法：在環境溫度下經30min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由210nm下之UV吸收及使用Waters 3100質量檢測器(ESI+模式)離子化進行檢測。藉由分子量鑑別衍生自酶水解之肽片段，容許定位裂解位點。分析型RP-HPLC方法：在40℃下經10min或15min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由在210nm下UV吸收進行檢測。在實驗之時程期間手動積分(AUC)容許估計剩餘完整肽。表6顯示此實驗之結果。
在分析緩衝液(50mM Tris,10mM CaCl2,150mM NaCl,1mM HCl，調節至pH 7.8)中將10.0μg(約10單位)重組α-胰凝乳蛋白酶(R&D Systems：6907-SE-010)還原至100μL(100μg/mL，約100單位/mL)，以得到酶原液。在分析緩衝液、純水或1×PBS(Dulbecco)中將肽原液製備成330μM(約1.0mg/mL)之濃度。將10μL(1μg，約1單位)α-胰凝乳蛋白酶原液添加至100μL肽原液(1.0mg/mL，約100μg肽，約33微莫耳)中並將混合物在溫度調控型水浴中在37℃下共培育達實驗之持續時間(比率酶[單位]：肽[微莫耳]約1：33)。週期性地抽取肽-酶混合物之15μL等份試樣(約15μg初始肽)(t=0,30min,1hr,2hr,4hr,8hr,24hr)並藉由將其添加至等體積(15μL)之於1：1水/乙腈中之5% TFA(v/v)中立即淬滅以制止蛋白分解活性。藉由LC/MS及/或分析型RP-HPLC如下分析20μL等份試樣(約10μg初始肽)：LC/MS方法：在環境溫度下經30min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用1.0-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由210nm下之UV吸收及使用Waters 3100質量檢測器(ESI+模式)離子化進行檢測。藉由分子量鑑別衍生自酶水解之肽片段，容許定位裂解位點。分析型RP-HPLC方法：在40℃下經10min或15min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由在210nm下UV吸收進行檢測。在實驗之時程期間手動積分(AUC)容許估計剩餘完整肽。
在分析緩衝液(50mM Tris,10mM CaCl2,150mM NaCl,1mM HCl，調節至pH 7.8)中將10.0μg(約10單位)重組α-胰凝乳蛋白酶(R&D Systems：6907-SE-010)還原至100μL(100μg/mL，約100單位/mL)，
以得到酶原液。在分析緩衝液、純水或1×PBS(Dulbecco)中將肽原液製備成250μM(約1.0mg/mL)之濃度。將100μL(10μg，約10單位)α-胰凝乳蛋白酶原液添加至100μL肽原液(1.0mg/mL，約100μg肽，約25微莫耳)中並將混合物在溫度調控型浴中在37℃下共培育達實驗之持續時間(比率酶[單位]：肽[微莫耳]約1：2.5)。週期性地抽取肽-酶混合物之25μL等份試樣(約12.5μg初始肽)(t=0,30min,1hr,2hr4hr,8hr,24hr)並藉由將其添加至等體積(25μL)之於1：1水/乙腈中之5% TFA(v/v)中立即淬滅以制止蛋白分解活性。藉由LC/MS及/或分析型RP-HPLC如下分析25μL等份試樣(約6μg初始肽)：LC/MS方法：在環境溫度下經30min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由210nm下之UV吸收及使用Waters 3100質量檢測器(ESI+模式)離子化進行檢測。藉由分子量鑑別衍生自酶水解之肽片段，容許定位裂解位點。分析型RP-HPLC方法：在40℃下經10min或15min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由在210nm下UV吸收進行檢測。在實驗之時程期間手動積分(AUC)容許估計剩餘完整肽。
在分析緩衝液(50mM Tris,50mM NaCl,50mM NaHCO3)中將1.0mg(約5單位)凍乾豬胰臟彈性蛋白酶(Sigma：E7885)還原至100μL(10mg/mL，約50單位/mL)並使用NaOH(1.0M)調節至pH 8.1，以得到酶原液。在分析緩衝液、純水或1×PBS(Dulbecco)中將肽原液製備成330μM(約1.0mg/mL)之濃度。將20μL(200μg，約1單位)彈性蛋白酶原液添加至100μL肽原液(1.0mg/mL，約100μg肽，約33微莫耳)中並將混合物在溫度調控型水浴中在37℃下共培育達實驗之持續時間(比率酶[單位]：肽[微莫耳]約1：33)。週期性地抽取肽-酶混合物之15μL等份試樣(約15μg初始肽)(t=0,30min,1hr,2hr,4hr,8hr,24hr)並藉由將其添加至等體積(15μL)之於1：1水/乙腈中之5% TFA(v/v)中立即淬滅以制止蛋白分解活性。藉由LC/MS及/或分析型RP-HPLC如下分析20μL等份試樣(約10μg初始肽)：LC/MS方法：在環境溫度下經30min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由210nm下之UV吸收及使用Waters 3100質量檢測器(ESI+模式)離子化進行檢測。藉由分子量鑑別衍生自酶水解之肽片段，容許定位裂解位點。分析型RP-HPLC方法：在40℃下經10min或15min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由在210nm下UV吸收進行檢測。在實驗之時程期間手動積分(AUC)容許估計剩餘完整肽。
在分析緩衝液(50mM Tris,50mM NaCl,50mM NaHCO3)中將1.0mg(約5單位)凍乾豬胰臟彈性蛋白酶(Sigma：E7885)還原至100μL(10mg/mL，約50單位/mL)並使用NaOH(1.0M)調節至pH 8.1，以得到酶
原液。在分析緩衝液、純水或1×PBS(Dulbecco)中將肽原液製備成250μM(約1.0mg/mL)之濃度。將100μL(1000μg，約5單位)彈性蛋白酶原液添加至100μL肽原液(1.0mg/mL，約100μg肽，約25微莫耳)中並將混合物在溫度調控型浴中在37℃下共培育達實驗之持續時間(比率酶[單位]：肽[微莫耳]約1：5)。週期性地抽取肽-酶混合物之25μL等份試樣(約17μg初始肽)(t=0,30min,1hr,2hr,4hr,8hr,24hr)並藉由將其添加至等體積(25μL)之於1：1水/乙腈中之5% TFA(v/v)中立即淬滅以制止蛋白分解活性。藉由LC/MS及/或分析型RP-HPLC如下分析25μL等份試樣(約8μg初始肽)：LC/MS方法：在環境溫度下經30min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由210nm下之UV吸收及使用Waters 3100質量檢測器(ESI+模式)離子化進行檢測。藉由分子量鑑別衍生自酶水解之肽片段，容許定位裂解位點。分析型RP-HPLC方法：在40℃下經10min或15min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由在210nm下UV吸收進行檢測。在實驗之時程期間手動積分(AUC)容許估計剩餘完整肽。
根據Galia、Nicolaides、Hörter、Löbenberg,Reppas and Dressman：Pharm.Res.15(1998)698-705所闡述製備FASSIF/P(模擬空腹狀態腸液+USP胰酶®)之新鮮懸浮液。所得製劑在蛋白分解上等於約375單位/mL(375kU/L)且未經儲存即立即使用。首先將用於評估之肽(1.0mg，約250奈莫耳)溶解於預溫熱之無胰酶®之FASSIF(200μL)中，向其中添加預溫熱之新鮮FASSIF/胰酶®(100μL)以開始
潛在消化。在Eppendorf反應管之短暫渦旋後，將混合物在37℃下在恒溫水浴中培育達實驗之持續時間。週期性地抽取共培育肽-酶混合物之25μL等份試樣(t=0,5m,10m,15m,30m,1h,2h)並藉由添加至10% TFA於1：1水/乙腈(75μL)中之溶液中立即淬滅以制止蛋白分解活性。將經淬滅試樣離心(7800RPM,3min)成糰粒固體並藉由LC/MS及/或分析型RP-HPLC如下分析上清液溶液之30μL等份試樣：LC/MS方法：在環境溫度下經30min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由210nm下之UV吸收及使用Waters 3100質量檢測器(ESI+模式)離子化進行檢測。藉由分子量鑑別衍生自酶水解之肽片段，容許定位裂解位點。分析型RP-HPLC方法：在40℃下經10min或15min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由在210nm下UV吸收進行檢測。在實驗之時程期間手動積分(AUC)容許估計剩餘完整肽。
根據Galia、Nicolaides、Hörter、Löbenberg,Reppas and Dressman：Pharm.Res.15(1998)698-705所闡述製備FASSIF/P(模擬空腹狀態腸液+USP胰酶®)之新鮮懸浮液。向所得製劑中添加人類腸激酶(100μg/mL)以確保未經儲存即立即使用之混合物之充分酶原活性之潛力。首先將用於評估之肽(1.0mg，約250奈莫耳)溶解於預溫熱之無胰酶®之FASSIF中(200μL)，向其中添加預溫熱之新鮮FASSIF/胰酶®(100μL)以開始潛在消化。在Eppendorf反應管之短暫渦旋後，將混合物在37℃下在恒溫水浴中培育達實驗之持續時間。週期性地抽取共培育肽-酶混合物之25μL等份試樣(t=0,5m,10m,15m,30m,1h,2h)並藉由添加至10% TFA於1：1水/乙腈(75μL)中之溶液中立即淬滅以制止蛋白分解活性。將經淬滅試樣離心(7800RPM,3min)成糰粒固體並藉由LC/MS及/或分析型RP-HPLC如下分析上清液溶液之30μL等份試樣：LC/MS方法：在環境溫度下經30min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由210nm下之UV吸收及使用Waters 3100質量檢測器(ESI+模式)離子化進行檢測。藉由分子量鑑別衍生自酶水解之肽片段，容許定位裂解位點。分析型RP-HPLC方法：在40℃下經10min或15min在Agilent Polaris C8-A管柱(4.6×100mm,3微米)上利用10-90% MeCN(0.1% TFA v/v)於水(0.1% TFA v/v)中之線性二元梯度以1.5mL min-1洗脫，且藉由在210nm下UV吸收進行檢測。在實驗之時程期間手動積分(AUC)容許估計剩餘完整肽。
表9：在與利用100μg/mL腸激酶進行活化以確保充分酶原轉化之模擬空腹狀態腸液(FASSIF)一起培育後剩餘完整肽之百分比(指定
針對生物活性(例如刺激一或多種細胞受體反應)適宜地測試本文所闡述之脂化GLP-1類似物肽之生物活性/受體功效。藉由標準方法在HEK293細胞或CHO細胞中生成表現人類、小鼠、大鼠或狗GLP-1受體(GLP-1R)、升糖素受體(GCGR)或葡萄糖依賴性促胰島素肽(胃抑制多肽)受體(GIPR)之穩定細胞系。該各種受體之肽活化引起cAMP第二傳訊者之下游累積，此可在功能活性分析中測得。
使用「分析緩衝液」實施cAMP分析：分析緩衝液：於具有25mM HEPES(pH 7.4)且含有0.5mM IBMX(Sigma編號I7018)之HBSS(Sigma編號H8264)中之0.1% BSA(Sigma編號A3059)。
使用低蛋白結合性384孔板(Greiner編號781280)對測試試樣實施在分析緩衝液中進行之11次1：5連續稀釋。試樣稀釋液係以一式兩份製得。
使表現目標受體之細胞之冷凍小瓶在水浴中快速解凍，將其轉移至預溫熱之分析緩衝液中並在240×g下旋轉5分鐘。將細胞以批次依賴性最佳化濃度(例如hGCGR細胞為2×105個細胞/ml，hGLP-1R及hGIPR細胞為1×105個細胞/ml)再懸浮於分析緩衝液中。
自稀釋板，將5μL複製物衝壓至黑色淺孔u形底384孔板(Corning編號3676)上。向此中添加5μL細胞懸浮液並將該等板在室溫下培育30分鐘。
根據製造商之推薦遵循兩個步驟之方案使用市售cAMP動態2 HTRF套組(Cisbio，目錄號62AM4PEJ)量測cAMP含量。簡言之，藉由在套組中提供之偶聯物及溶解緩衝液中以1/20對每一者進行稀釋單獨製備抗cAMP穴狀化合物(供體螢光團)及cAMP-d2(受體螢光團)。將5μL抗cAMP穴狀化合物添加至分析板之孔中，並將5μL cAMP-d2添加至除非特異性結合(NSB)孔以外之孔中，向其中添加偶聯物及溶解緩衝液。將板在室溫下1小時培育且然後在Envision(Perkin Elmer)上使用320nm及620nm之激發波長及665nm之發射波長讀取。然後確定在cAMP分析中確定之合成肽之EC50值。
在用於確定生物活性/受體功效之其他實驗中，在上述分析緩衝液中培養具有人類、小鼠或大鼠GCGR或GLP-1受體之穩定重組表現之CHO細胞。在DMSO無血清細胞冷凍培養基(1×)(Sigma Aldrich)中以1×107個/小瓶或2×107個/小瓶製備冷藏保存之細胞儲備液並在-80℃下儲存。使細胞在37℃下快速解凍且然後稀釋至含有血清白蛋白(對於人類、大鼠及小鼠血清白蛋白分別為4.4%、3.2%及3.2%)之分析緩衝液(上述緩衝液)中。在100% DMSO中連續稀釋肽且然後稀釋100倍成為含有所述最終濃度下之血清白蛋白之上述分析緩衝液。然後將經稀釋肽轉移至384黑色淺孔微滴定分析板中。將細胞添加至分析板中並在室溫下培育30min。在培育後，停止分析並使用購自CisBio Bio
Bioassays之HTRF®動態d2 cAMP分析套組根據製造商之導則量測cAMP含量。在Perkin Elmer ENVISION®螢光讀板儀上讀取板。人類及大鼠血清白蛋白係購自Sigma Aldrich且小鼠血清白蛋白係購自Equitech Bio Ltd。
如製造商之導則中所闡述將數據轉變為△F%，並藉由4參數邏輯斯蒂擬合(4-parameter logistic fit)進行分析以確定EC50值。所確定之EC50值取決於所測試之肽在重組細胞系中在GLP-1及升糖素受體處之功效且取決於肽對血清白蛋白之親和性(其決定游離肽之量)。與血清白蛋白結合增加所獲得EC50值。可基於cAMP生成隨SA濃度之變化來計算在白蛋白之血漿濃度下游離肽之分數及在0%血清白蛋白(SA)下之EC50。為在不同肽之間及不同條件之間比較在GLP-1R及GCGR處之活性之平衡，可使該等活性相互關聯，其中EC50係與比較肽之彼等相關。表7至10顯示該等實驗之結果。
比較序列之實例參見表13。其他比較序列可參見作為WO2015/086686A2公開之國際專利申請案第PCT/EP2014/077240號，且該等序列係以引用方式併入本文中。
本申請案中所引用之所有文件、專利、期刊論文及其他材料皆以引用方式併入本文中。
儘管本發明提供多個實施例(包括對附圖之參考)，但應瞭解，熟習此項技術者可明瞭各種變化及修改。除非該等變化及修改背離如藉由隨附申請專利範圍所定義之本發明範圍，否則其應理解為包括在該範圍內。
<110> 英商梅迪繆思有限公司(MEDIMMUNE LIMITED)
<120> 蛋白酶抗性之脂化肽
<140> TW 105118294
<141> 2016-06-08
<150> US 62/173,631
<151> 2015-06-10
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<160> 492
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 30
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 未知之說明：天然GLP-1(7-36)多肽
<400> 1
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> /替代=「Aib」
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> /替代=「任一α-甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> /替代=「任一α-甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> /替代=「任一脂質修飾之Lys」
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> /替代=「任一α-甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> /替代=「任一脂質修飾之Lys」或「任一α-甲
基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
<222> (22)..(22)
<223> /替代=「任一α-甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(30)
<223> /注意=「序列中所給變體殘基相對於變體位置之注釋
中之彼等沒有優先性」
<220>
<221> source
<223> /注意=「取代及較佳實施例之詳細說明參見所申請之
說明書」
<400> 2
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
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<221> VARIANT
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> /替代=「任一脂質修飾之Lys」
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(30)
<223> /注意=「序列中所給變體殘基相對於變體位置之注釋
中之彼等沒有優先性」
<220>
<221> source
<223> /注意=「取代及較佳實施例之詳細說明參見所申請之
說明書」
<400> 3
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> VARIANT
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<223> /替代=「任一脂質修飾之Lys」
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> /替代=「任一α-甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
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<223> /替代=「任一脂質修飾之Lys」
<220>
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<220>
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<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<223> /替代=「正白胺酸」或「酪胺酸甲基酯」或「任一α-
甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> /替代=「任一脂質修飾之Lys」
<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<223> /替代=「Val」或「任一脂質修飾之Lys」
<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(30)
<223> /注意=「序列中所給變體殘基相對於變體位置之注釋
中之彼等沒有優先性」
<220>
<221> source
<223> /注意=「取代及較佳實施例之詳細說明參見所申請之
說明書」
<400> 4
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<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
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<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
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<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-硬脂酸酯)
<400> 6
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> α-Me-Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> α-Me-Phe
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<212> PRT
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Aib
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> α-Me-Ser
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<210> 24
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<222> (11)..(11)
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
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<222> (20)..(20)
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<220>
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<210> 473
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之說明：合成多肽
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<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
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<210> 478
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<210> 479
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> α-Me-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
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<210> 480
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> α-Me-Ser
<220>
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<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
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<210> 481
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> α-Me-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
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<210> 483
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> α-Me-Ser
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<400> 483
<210> 484
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
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<223> α-Me-Ser
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<400> 484
<210> 485
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> α-Me-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<400> 485
<210> 486
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> α-Me-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-月桂醯基)
<400> 486
<210> 487
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> /替代=「脂質修飾之Lys」
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> /替代=「α-甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> /替代=「脂質修飾之Lys」
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> /替代=「脂質修飾之Lys」
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> /替代=「脂質修飾之Lys」
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> /替代=「脂質修飾之Lys」
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> /替代=「脂質修飾之Lys」
<220>
<221> VARLANT
<222> (18)..(18)
<223> /替代=「脂質修飾之Lys」
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> /替代=「脂質修飾之Lys」
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> /替代=「脂質修飾之Lys」
<220>
<221> VARIANT
<222> (25)..(25)
<223> /替代=「脂質修飾之Lys」
<220>
<221> VARIANT
<222> (26)..(26)
<223> /替代=「脂質修飾之Lys」
<400> 487
<210> 488
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 488
<210> 489
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> α-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> α-Me-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Lys(ε-棕櫚醯基)
<400> 489
<210> 490
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Lys(ε-γ Glu-棕櫚醯基)
<400> 490
<210> 491
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Lys(ε-(PEG)2-(PEG)2-γ Glu-硬脂酸酯)
<400> 491
<210> 492
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之說明：合成多肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> /替代=「Aib」
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> /替代=「任一α-甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> /替代=「任一α-甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> /替代=「任一脂質修飾之Lys」或「任一脂質修飾之
Cys」
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> /替代=「任一α-甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> /替代=「任一脂質修飾之Lys」或「任一脂質修飾之
Cys」或「任一α-甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
<222> (22)..(22)
<223> /替代=「任一α-甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> /替代=「任一脂質修飾之Lys」或「任一脂質修飾之
Cys」
<220>
<221> VARIANT
<222> (25)..(25)
<223> /替代=「α-甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> /替代=「Glu」或「任一α-甲基官能化之胺基酸」
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(30)
<223> /注意=「序列中所給變體殘基相對於變體位置之注
釋中之彼等沒有優先性」
<220>
<221> source
<223> /注意=「取代及較佳實施例之詳細說明參見所申請之
說明書」
<400> 492
Claims (12)
- 一種多肽，其包含SEQ ID NO：405、SEQ ID NO：408、SEQ ID NO：409或SEQ ID NO：410之胺基酸序列。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之多肽以及載劑。
- 一種如請求項1之多肽之用途，其係用於製備用於治療或預防由低血糖症或胰島素釋放受損造成或特徵為低血糖症或胰島素釋放受損之疾病或病況之藥劑，該藥劑係投與需要治療之個體。
- 如請求項3之用途，其中該疾病或病況係糖尿病。
- 如請求項3或4之用途，其中該疾病或病況係2型糖尿病。
- 如請求項3或4之用途，其中該投與進一步改良血糖控制，提供體重控制，改良β細胞功能及質量，降低胃酸分泌及胃排空之速率，或其任一組合。
- 如請求項3或4之用途，其中該藥劑係經口或藉由注射投與。
- 如請求項7之用途，其中該注射係以皮下方式或以靜脈內方式投與。
- 如請求項3或4之用途，其中該藥劑係每天投與一次。
- 如請求項3或4之用途，其中該藥劑係用於與一或多種其他療法併用。
- 如請求項10之用途，其中該其他療法包含血糖監測、飲食調節、鍛煉、胰島素、噻唑啶二酮、磺醯脲、腸促胰島素、二甲雙胍(metformin)、格列苯脲(glyburide)、二肽基肽酶4抑制劑、膽汁酸鉗合劑或其任一組合。
- 如請求項11之用途，其中該個體係人類。
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