KR20180016441A - 프로테아제-내성 지질화 glp-1 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프로테아제-내성 펩타이드, 이러한 펩타이드의 제조 방법뿐만 아니라 프로테아제-내성 펩타이드를 포함하는 조성물 및 이러한 펩타이드를 이용한 치료 방법을 제공한다. 소정 아미노산 잔기의 지질화 및 천연 아미노산에 대한 알파-메틸 작용화된 아미노산 치환의 조합은 프로테아제-내성 펩타이드를 제조하는 것으로 결정되었다.
Description
관련
출원에 대한 교차 참조
본 출원은 둘 다 이의 전문이 본원에 참조로 포함되는 2015년 6월 10일에 출원된 U.S. 가출원 일련 번호 62/173,631, 및 2016년 5월 31일에 출원된 U.S. 가출원 일련 번호 62/343,390을 35 U.S.C. § 119 하에 우선권으로 청구한다.
전자 제출된 서열
목록에 대한 참조
본 출원과 함께 제출된 ASCII 텍스트 파일(명칭: ORPEP-101WO1_SL.txt; 크기: 424,418바이트; 생성일: 2016년 6월 7일)로 전자 제출된 서열 목록의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시는 프로테아제-내성 펩타이드, 이러한 펩타이드의 제조 방법뿐만 아니라 프로테아제-내성 펩타이드를 포함하는 조성물 및 이러한 펩타이드를 이용한 치료 방법을 제공한다. 펩타이드 서열 내 소정 위치에서 아미노산의 지질 변형이 본원에 기재된다.
장기 작용 펩타이드 치료제의 개발은 대부분 효소 분해에 대한 펩타이드의 자연적 감수성의 결과, 짧은 혈장 반감기 및 불량한 경구 생체이용률과 같은 요인에 의해 방해를 받는다. 세포 표면에서의 펩타이드 신호전달 이벤트의 턴오프와 같은 필수적 생체분자 공정의 조절, 또는 소화 중 단백질 및 펩타이드의 위 분해를 포함하는 다수의 단백분해 기능이 필요하다. 따라서, 관여되는 프로테아제의 활성은, 여러 경우, 다른 대사 교란을 유도하지 않고 단순히 억제될 수 없다.
따라서, 분해를 극복하기 위해, 관심 펩타이드의 효소 내성 증가가 요망된다. 일반적으로, 2가지 방법: 서열 특이적 변형, 예를 들어, 펩타이드 자체의 일차 서열에 영향을 미치는 것; 및 전반적으로 효과적인 변형, 예를 들어, 펩타이드의 전체적 소정 물리화학적 특징을 변경하는 것이 효소 내성을 증가시키기 위해 이용된다. 이러한 변형은 전략적으로 도입되어, 다른 경우 그 작용이 요망되는 펩타이드를 배제하거나 불활성화할 자연적 생리 공정, 예를 들어, 효소적 분해 및/또는 신장 초여과에 의한 제거의 효과를 감소시킬 수 있다.
서열 특이적 변형에는 단백분해-내성 비일반 아미노산, 또는 자연 발생 측쇄 기능 간 고리화를 포함하는 보다 관여된 변형, 예를 들어 디설파이드 형성(Cys-Cys), 또는 락탐화(Lys-Glu 또는 Lys-Asp)의 도입이 포함된다. 추가 변형에는 펩타이드 골격 내의 비천연 아미노산 대리물 간 고리화, 예를 들어 올레핀 병부전위 스테이플링이 포함된다.
전반적 변형에는 펩타이드 지질화, 예를 들어 팔미토일화 및/또는 PEG화와 같은 공정이 포함된다. 팔미토일화는 혈액 혈청 중 자연적으로 풍부한 알부민과 가역적으로 연합하는 펩타이드의 순환 저장소를 생성하는 효과를 갖는다. 알부민과 연합된 펩타이드는 연합된 복합체의 크기가 사구체 여과 컷오프를 초과하므로, 신장 초여과를 효과적으로 탈출한다. 펩타이드가 알부민 표면에서 해리함에 따라, 이는 다시 내인성 수용체와 상호작용하기 자유로와진다. PEG화는 펩타이드를 단백분해로부터 물리적으로 차폐하는 효과를 가지며 수화 시 치료 분자의 수력학적 반지름을 크게 증가시키는 현저한 친수성을 부여하여 신장 제거를 극복한다.
이러한 기술은 일반적으로 치료 펩타이드에 광범위하게 적용 가능하고 어느 정도까지 순환 반감기를 연장시킬 수 있지만, 특히 경구 투여에 적합한 펩타이드를 제조하려는 의도의 견지에서, 효소 분해에 대한 펩타이드 및 단백질의 안정성을 증가시키는 방법에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 개시는 아미노산 서열: H X2 E G S X6 T S D V X11 X12 X13 L E G E A A X20 E X22 I X24 X25 V V X28 G G (SEQ ID NO: 2)을 포함하는 단리된 폴리펩타이드를 제공하며, 여기서 X2는 A 또는 Aib이고, X6은 F 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고, X11은 S 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고, X12는 S 또는 지질 변형된 K이고, X13은 Y 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고, X20은 지질 변형된 K, K, 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고, X22는 F 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고, X24는 A 또는 지질 변형된 K이고; X25는 W 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고, X28은 K, E, 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고, 폴리펩타이드는 X12, X20, 또는 X24 중 하나 상에서만 지질화된다.
소정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 C-말단 아마이드를 포함한다. 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 C-말단 산을 포함한다.
SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, X2는 Aib이다. SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, 지질 변형된 K는 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트), K(ε-γE-팔미토일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-스테아로일), K(ε-γE-라우로일), K(ε-γE-γE-라우로일), K(ε-γE-γE-γE-라우로일), K(ε-Ahx-라우로일), K(ε-Ahx-Ahx-라우로일), K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-라우로일), K(ε-(PEG)2-라우로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-라우로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-라우로일), K(ε-γE-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-γE-γE-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-γE-γE-γE-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-Ahx-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-Ahx-Ahx-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-(PEG)2-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-γE-스테아로일), K(ε-γE-γE-스테아로일), K(ε-γE-γE-γE-스테아로일), K(ε-Ahx-스테아로일), K(ε-Ahx-Ahx-스테아로일), K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-스테아로일), K(ε-(PEG)2-스테아로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-스테아로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-스테아로일), K(ε-γE-스테아레이트), K(ε-γE-γE-스테아레이트), K(ε-γE-γE-γE-스테아레이트), K(ε-Ahx-스테아레이트), K(ε-Ahx-Ahx-스테아레이트), K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-스테아레이트), K(ε-(PEG)2-스테아레이트), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-스테아레이트), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-스테아레이트), 및 이의 임의의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 소정 구현예에서, 지질 변형된 K는 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)이다.
SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, X6은 α-MeF이고, X11은 α-MeS이고, X13은 α-MeF이고, X22는 α-MeF이고, X25는 α-MeF이고, X28은 α-MeK이거나, 이의 임의의 조합이다. 소정 구현예에서, X2는 Aib이며, X6은 α-MeF이고, X11은 α-MeS이고, X13은 α-MeF이고, X20은 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)이고, X22는 α-MeF이고, X25는 α-MeF이고, X28은 α-MeK(SEQ ID NO: 3)이다. 소정 구현예에서, 펩타이드는 SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 60, 또는 SEQ ID NO: 68의 아미노산 서열을 포함한다.
SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, 폴리펩타이드는 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있다. 소정 구현예에서, 폴리펩타이드는 DPP-IV, 네프릴라이신, α-키모트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 트립신, 엘라스타제 및/또는 펩신 분해에 실질적으로 내성이 있다. 소정 구현예에서, 폴리펩타이드는 대응하는 지질화되지 않은 폴리펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 효능을 적어도 유지한다. 소정 구현예에서, 폴리펩타이드는 대응하는 지질화되지 않은 폴리펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 선택성을 적어도 유지한다. 소정 구현예에서, 폴리펩타이드는 대응하는 지질화되지 않은 폴리펩타이드에 비해 증가된 수용체 효능을 나타낸다.
본 개시는 또한 아미노산 서열: H X2 E G X5 X6 T S D X10 X11 X12 X13 X14 E G X17 A A X20 E X22 I X24 X25 X26 V X28 G X30 (SEQ ID NO: 4)을 포함하는 단리된 폴리펩타이드를 제공하며; 여기서 X2는 A 또는 Aib이며, X5는 T 또는 S이고, X6은 F 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고, X10은 V 또는 지질 변형된 K이고, X11은 S 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고, X12는 S 또는 지질 변형된 K이고, X13은 Y, F, 또는 지질 변형된 K이고, X14는 L 또는 지질 변형된 K이고, X17은 Q 또는 E이고, X20은 K, E, 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고, X22는 F, 노르류신, 티로신 메틸 에스테르, 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고, X24는 A 또는 지질 변형된 K이고, X25는 W, F, 또는 지질 변형된 K이고, X26은 L, V, 또는 지질 변형된 K이고, X28은 K 또는 E이고, X30은 R 또는 G이고, 폴리펩타이드는 2개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하고, X10, X12, X13, 또는 X14 중 하나는 지질 변형된 K 잔기이고, X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K 잔기이다. 소정 구현예에서, X6은 F, α-MeF, α-MeS, 또는 α-MeK이며; X11은 S α-MeF, α-MeS, 또는 α-MeK이고; X20은 K, E, α-MeF, α-MeS, 또는 α-MeK이다.
소정 구현예에서, SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 C-말단 아마이드를 포함한다. 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 C-말단 산을 포함한다.
SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, X2는 Aib이다. 소정 구현예에서, 2개의 지질 변형된 K 잔기는 동일하거나 상이하며, K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트), 및 이의 임의의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 소정 구현예에서, 2개의 지질 변형된 K 잔기는 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일), 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트), 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일), 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일), 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일), 또는 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)이다.
SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, X10은 지질 변형된 K이며 X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K이다. 소정 구현예에서, X12는 지질 변형된 K이며 X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K이다. 소정 구현예에서, X13은 지질 변형된 K이며 X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K이다. 소정 구현예에서, X14는 지질 변형된 K이며 X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K이다. 소정 구현예에서, X24는 지질 변형된 K이며 X10, X12, X13, 또 X14 중 하나는 지질 변형된 K이다. 소정 구현예에서, X25는 지질 변형된 K이며 X10, X12, X13, 또는 X14 중 하나는 지질 변형된 K이다. 소정 구현예에서, X26은 지질 변형된 K이며 X10, X12, X13, 또는 X14 중 하나는 지질 변형된 K이다.
SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, X6은 α-MeF이고 X11은 α-MeS이고 X20은 α-MeK이거나, X6은 α-MeF이고 X11은 α-MeS이거나, X6은 α-MeF이고 X20은 α-MeK이거나, X11은 α-MeS이고 X20은 α-MeK이거나, X6은 α-MeF이고 X11은 α-MeS이고 X20은 α-MeK이다. 소정 구현예에서, X13은 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K이다. 소정 구현예에서, X14는 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K이다. 소정 구현예에서, X5는 S이다. 소정 구현예에서, X17은 E이고, X28은 E이고, X30은 G이다. 소정 구현예에서, 폴리펩타이드는 SEQ ID NO: 252, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 405, SEQ ID NO: 408, SEQ ID NO: 409, 또는 SEQ ID NO: 410의 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시는 또한 아미노산 서열: H (Aib) E G S (α-MeF) T S D X10 X11 X12 X13 X14 E X16 X17 X18 A (α-MeK) X21 F I X24 X25 X26 V E G G (SEQ ID NO: 487)을 포함하는 단리된 폴리펩타이드를 제공하며, 여기서 X10은 V 또는 지질 변형된 K이며; X11은 S 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고; X12는 S 또는 지질 변형된 K이고; X13은 Y 또는 지질 변형된 K이고; X14는 L 또는 지질 변형된 K이고; X16은 G 또는 지질 변형된 K이고; X17은 E 또는 지질 변형된 K이고; X18은 A 또는 지질 변형된 K이고; X21은 E 또는 지질 변형된 K이고; X24는 A 또는 지질 변형된 K이고; X25는 F 또는 지질 변형된 K이고; X26은 V 또는 지질 변형된 K이고; 폴리펩타이드는 3개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하고, X10, X12, X13, 또는 X14 중 하나는 지질 변형된 K 잔기이고 X16, X17, X18, 또는 X21 중 하나는 지질 변형된 K 잔기이고 X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K 잔기이다.
소정 구현예에서, SEQ ID NO: 487의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 C-말단 아마이드를 포함한다. 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 487의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 C-말단 산을 포함한다.
소정 구현예에서, 지질 변형된 K 잔기는 다양한 지질 또는 지질 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 임의의 것에 부착될 수 있다. 소정 구현예에서, 예에는 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트); 및 이의 임의의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 포함된다. 다른 구현예에서, K 잔기의 지질 변형은 동일하거나 상이할 수 있다. 소정 구현예에서, 이들은 동일하다. 따라서, 소정 구현예에서, 적어도 3개의 지질 변형된 K 잔기는 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일); 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트); 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일); 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일); 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일); 또는 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)일 수 있다. SEQ ID NO: 487의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, 모든 변형된 잔기는 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)일 수 있다.
SEQ ID NO: 4또는 487의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, 폴리펩타이드는 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있다. 소정 구현예에서, 합성 펩타이드는 DPP-IV, 네프릴라이신, α-키모트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 트립신, 엘라스타제 및/또는 펩신 분해에 실질적으로 내성이 있다. 소정 구현예에서, 2개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하는 폴리펩타이드는 대응하는 지질화되지 않은 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 효능을 적어도 유지한다. 소정 구현예에서, 2개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하는 폴리펩타이드는 대응하는 지질화되지 않은 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 선택성을 적어도 유지한다. 소정 구현예에서, 2개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하는 폴리펩타이드는 대응하는 지질화되지 않은 폴리펩타이드에 비해 증가된 수용체 효능을 나타낸다.
cAMP 검정에서 5000 pM 미만, 2500 pM 미만, 1000 pM 미만, 900 pM 미만, 800 pM 미만, 700 pM 미만, 600 pM 미만, 500 pM 미만, 400 pM 미만, 300 pM 미만, 200 pM 미만, 100 pM 미만, 50 pM 미만, 25 pM 미만, 20 pM 미만, 15 pM 미만, 10 pM 미만, 5 pM 미만, 4 pM 미만, 3 pM 미만, 또는 2 pM 미만의 EC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있는 지질화된 펩타이드가 본원에 제공된다.
본 개시는 또한 본원에 기재된 임의의 지질화된 폴리펩타이드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 소정 구현예는 이러한 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 제공한다. 소정 구현예는 이러한 뉴클레오타이드 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
소정 구현예는 본원에 기재된 지질화된 폴리펩타이드의 제조 방법을 제공한다. 소정 구현예에서, 방법은 펩타이드의 발현을 허용하는 조건 하에 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 펩타이드를 회수하는 단계를 포함한다.
소정 구현예는 본원에서 다른 곳에 상세히 기재되는 지질화된 폴리펩타이드를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 소정 구현예에서, 키트는 이러한 조성물을 포함한다.
소정 구현예는 저혈당증 또는 손상된 인슐린 방출에 의해 유도되거나 이를 특징으로 하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원에서 다른 곳에 상세히 기재되는 지질화된 폴리펩타이드 또는 이러한 폴리펩타이드를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 소정 구현예에서, 질환 또는 질병은 당뇨병이다. 소정 구현예에서, 질환 또는 질병은 2형 당뇨병이다. 소정 구현예에서, 투여는 혈당 제어를 추가 개선하거나, 체중 제어를 제공하거나, β-세포 기능 및 질량을 개선하거나, 위산 분비 및 위 배출 속도를 감소시키거나, 또는 이의 임의의 조합을 제공한다. 소정 구현예에서, 폴리펩타이드 또는 약학적 조성물은 경구 또는 주사에 의해 투여된다. 소정 구현예에서, 폴리펩타이드 또는 약학적 조성물은 경구 투여된다. 소정 구현예에서, 주사는 피하 또는 정맥내 투여된다. 소정 구현예에서, 펩타이드 또는 약학적 조성물은 1일 1회 투여된다. 소정 구현예에서, 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법은 하나 이상의 추가 치료법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 소정 구현예에서, 추가 치료법은 혈당 모니터링, 식이 변형, 운동, 인슐린, 티아졸리딘디온, 설포닐우레아, 인크레틴, 메트포르민, 글리부라이드, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제, 담즙산 격리제, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 소정 구현예에서, 치료받는 대상체는 인간이다.
도 1은 본원에 개시된 지질화된 폴리펩타이드를 형성하기 위한 대표적 지질, 지질 모이어티, 및 링커를 나타낸다.
도 2는 pH 8.3에서 100 ㎍/mL 네프릴라이신에 의해 가수분해된 100 ㎍의 펩타이드의 잔여 펩타이드 백분율을 나타낸다.
도 3은 pH 2에서 200 ㎍/mL 펩신, 100 mM HCl에 의해 가수분해된 100 ㎍의 펩타이드의 잔여 펩타이드 백분율을 나타낸다.
도 4는 pH 8.1에서 150 ㎍/mL 트립신에 의해 가수분해된 100 ㎍의 펩타이드의 잔여 펩타이드 백분율을 나타낸다.
도 5는 pH 8에서 100 ㎍/mL 키모트립신에 의해 가수분해된 100 ㎍의 펩타이드의 잔여 펩타이드 백분율을 나타낸다.
도 6은 pH 6.8에서 100 ㎍/mL 신선 SIF/Pancreatin®에 의해 가수분해된 1000 ㎍의 펩타이드의 잔여 펩타이드 백분율을 나타낸다.
도 7은 pH 6.8에서 100 ㎍/mL 신선 SIF/Pancreatin®(엔테로키나제 함유)에 의해 가수분해된 1000 ㎍의 펩타이드의 잔여 펩타이드 백분율의 3회 수행 평균 값을 나타낸다.
도 8은 SEQ ID NO:3 및 SEQ ID NO:17에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 9는 SEQ ID NO:48 및 SEQ ID NO:60에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 10은 SEQ ID NO:68 및 SEQ ID NO:252에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 11은 SEQ ID NO:263 및 SEQ ID NO:269에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 12는 SEQ ID NO:405 및 SEQ ID NO:406에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 13은 SEQ ID NO:407 및 SEQ ID NO:408에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 14는 SEQ ID NO:409 및 SEQ ID NO:410에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 15는 SEQ ID NO:488 및 SEQ ID NO:489에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 16은 SEQ ID NO:490(릴라글루티드, Liraglutide) 및 SEQ ID NO:491(세마글루티드, Semaglutide)에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 2는 pH 8.3에서 100 ㎍/mL 네프릴라이신에 의해 가수분해된 100 ㎍의 펩타이드의 잔여 펩타이드 백분율을 나타낸다.
도 3은 pH 2에서 200 ㎍/mL 펩신, 100 mM HCl에 의해 가수분해된 100 ㎍의 펩타이드의 잔여 펩타이드 백분율을 나타낸다.
도 4는 pH 8.1에서 150 ㎍/mL 트립신에 의해 가수분해된 100 ㎍의 펩타이드의 잔여 펩타이드 백분율을 나타낸다.
도 5는 pH 8에서 100 ㎍/mL 키모트립신에 의해 가수분해된 100 ㎍의 펩타이드의 잔여 펩타이드 백분율을 나타낸다.
도 6은 pH 6.8에서 100 ㎍/mL 신선 SIF/Pancreatin®에 의해 가수분해된 1000 ㎍의 펩타이드의 잔여 펩타이드 백분율을 나타낸다.
도 7은 pH 6.8에서 100 ㎍/mL 신선 SIF/Pancreatin®(엔테로키나제 함유)에 의해 가수분해된 1000 ㎍의 펩타이드의 잔여 펩타이드 백분율의 3회 수행 평균 값을 나타낸다.
도 8은 SEQ ID NO:3 및 SEQ ID NO:17에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 9는 SEQ ID NO:48 및 SEQ ID NO:60에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 10은 SEQ ID NO:68 및 SEQ ID NO:252에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 11은 SEQ ID NO:263 및 SEQ ID NO:269에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 12는 SEQ ID NO:405 및 SEQ ID NO:406에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 13은 SEQ ID NO:407 및 SEQ ID NO:408에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 14는 SEQ ID NO:409 및 SEQ ID NO:410에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 15는 SEQ ID NO:488 및 SEQ ID NO:489에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
도 16은 SEQ ID NO:490(릴라글루티드, Liraglutide) 및 SEQ ID NO:491(세마글루티드, Semaglutide)에 대한 화학 구조, 화학식 및 분자량을 나타낸다.
본원에 나타내고 기재된 특정한 구현예는 예시이며, 어떤 방식으로든 출원의 범위를 다르게 제한하려는 것이 아님이 이해되어야 한다.
본원에 나타낸 공개 특허, 특허 출원, 웹사이트, 회사명, 및 과학 문헌은 각각이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함됨을 나타낸 것과 동일한 정도로 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 인용된 임의의 참고문헌 및 본 명세서의 구체적 교시 간 임의의 상충은 후자가 우선으로 해결되어야 한다. 마찬가지로, 단어 또는 구문의 당분야에서 이해되는 정의 및 본 명세서에서 구체적으로 교시되는 단어 또는 구문의 정의 간 임의의 상충은 후자가 우선으로 해결되어야 한다.
본 명세서에서 이용되는 단수 형태는 문맥 상 명확히 달리 나타내지 않는 한, 이들이 나타내는 용어의 복수 형태를 또한 구체적으로 포괄한다. "약"이라는 용어는 본원에서 이용되어 대략, 그 영역의, 거의, 또는 근처를 의미한다. "약"이라는 용어가 수치 범위와 함께 이용되는 경우, 이는 나타낸 수치 값 초과 및 미만으로 경계를 연장하여 그 범위를 수식한다. 일반적으로, "약"이라는 용어는 본원에서 이용되어 언급된 값 초과 및 미만의 수치 값을 20%의 분산으로 수식한다.
또한, 본원에서 이용되는 경우 "및/또는"은 다른 것을 포함하는 또는 포함하지 않는 2개의 명시된 특성 또는 성분 각각의 구체적 개시로서 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 문구에서 이용되는 "및/또는"이라는 용어는 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독), 및 "B"(단독)를 포함하려는 것이다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 문구에서 이용되는 "및/또는"이라는 용어는 각각의 다음 양태: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독)를 포괄하려는 것이다.
양태가 "포함하는"이라는 언어와 함께 본원에 기재되는 경우, "로 구성되는" 및/또는 "로 본질적으로 구성되는"의 관점에서 기재되는 다른 유사한 양태가 또한 제공되는 것으로 이해된다.
본원에서 이용되는 기술 및 과학 용어는 달리 정의되지 않는 한, 본 출원이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질이 본원에서 참조된다. 펩타이드 합성의 일반 원리를 나타내는 표준 참고문헌에는 문헌[W.C.Chan and P.D.White., "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach", Oxford University Press, Oxford (2004)]이 포함된다.
단위, 접두어, 및 기호는 이의 국제 단위 체계(SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 정의하는 수를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 아미노산 서열은 왼쪽에서 오른쪽으로 아미노에서 카복시 배향으로 기재된다. 본원에 제공되는 제목은 본 개시의 다양한 양태를 제한하지 않으며, 전체로서 명세서를 참조하여 포함될 수 있다. 따라서, 바로 아래에서 정의되는 용어는 명세서의 그 전문을 참조하여 보다 상세히 정의된다.
"폴리펩타이드", "펩타이드", "단백질" 및 "단백질 단편"이라는 용어는 본원에서 상호 교환적으로 이용되어 아미노산 잔기의 중합체를 나타낸다. 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 대응하는 자연 발생 아미노산의 인공적인 화학적 모사체인 아미노산 중합체뿐만 아니라, 자연 발생 아미노산 중합체 및 비-자연 발생 아미노산 중합체에 적용된다.
"아미노산"이라는 용어는 자연 발생 및 합성 아미노산뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사하게 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모사체를 나타낸다. 자연 발생 아미노산은 유전 코드에 의해 인코딩되는 것뿐만 아니라 이후 변형되는 아미노산, 예를 들어, 하이드록시프롤린, 감마-카복시글루타메이트, 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 예를 들어, 수소에 결합된 알파 탄소, 카복실기, 아미노기, 및 R기를 갖는 화합물, 예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄을 나타낸다. 이러한 유사체는 변형된 R기를 가질 수 있거나(예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩타이드 골격을 가질 수 있지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 아미노산 모사체는 아미노산의 일반 화학 구조와 상이한 구조를 갖지만, 자연 발생 아미노산과 유사하게 기능하는 화학적 화합물을 나타낸다. "아미노산" 및 "아미노산 잔기"라는 용어는 전체에 걸쳐 상호 교환적으로 이용된다.
본원에서 제공되는 지질화된 펩타이드를 언급하는 경우의 "단편", "유사체", "유도체" 또는 "변이체"라는 용어에는 대응하는 원상태 펩타이드, 예를 들어, GLP-1의 적어도 일부 활성을 보유하는 임의의 펩타이드가 포함된다. 본원에서 이용되는 "지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체"라는 용어는, 예를 들어, 원상태 GLP-1 펩타이드의 적어도 일부 GLP-1 활성을 여전히 보유하면서, 펩타이드 프로테아제 내성을 부여하기 위한, 예를 들어, 하나 이상의 지질화된 아미노산을 포함하는 합성 펩타이드를 나타낸다. 펩타이드의 대사 안정성을 개선하기 위한 화학적 변형에는 펩타이드 주쇄의 합성 후 추가적인 화학적 조작이 관여될 수 있다. 조작의 예에는 락탐화, 디설파이드 가교 폐쇄, 지질화 및/또는 PEG화가 포함된다.
"지질 변형된 아미노산" 및 "지질화된 아미노산"이라는 용어는 본원에서 상호 교환적으로 이용되며, 지질 모이어티가 부착된 아미노산, 전형적으로 라이신 또는 시스테인을 나타낸다. "지질화된 폴리펩타이드", "지단백질" 등과 같은 용어는 하나 이상의 지질 변형된 아미노산을 포함하는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 나타낸다. 도 1은 지질, 지질 모이어티, 및 링커의 다양한 대표예를 예시한다.
"조성물" 또는 "약학적 조성물"이라는 용어는, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상체에 대한 투여를 위한 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 희석제와 함께, 본원에 제공되는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 함유하는 조성물을 나타낸다.
"약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 철저한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 유익/위험비를 가지고 보상하며 과도한 독성 또는 다른 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 조성물을 나타낸다.
"유효량"은 단회 용량으로 또는 시리즈의 일환으로, 대상체에 대한 투여가 치료에 효과적인, 본원에 제공되는 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 양이다.
"대상체"라는 용어는 본원에 제공되는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 이용한 치료를 필요로 하는 임의의 대상체, 특히 포유류 대상체를 의미한다. 포유류 대상체에는 비제한적으로 인간, 개, 고양이, 기니아픽, 토끼, 래트, 마우스, 말, 소, 곰, 젖소, 유인원, 원숭이, 오랑우탄, 및 침팬지 등이 포함된다. 하나의 양태에서, 대상체는 인간 대상체이다.
펩타이드의 자연적 효소 책임을 해결하는 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 선택된 아미노산 잔기의 지질화에 의해, 야생형 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 효능 및 선택성을 여전히 유지하거나 증가된 수용체 효능 및 선택성을 나타내면서, 효소적 분해에 대해 증가된 내성을 나타내는 펩타이드가 제공된다.
프로테아제 내성을 나타내는 펩타이드
본 개시는 개선된 프로테아제 내성 및 증가된 효능을 갖는 지질화된 펩타이드를 제공한다. 프로테아제 내성 및 효능의 개선은 펩타이드 상에서의 지질화 위치와 연관될 수 있다. 지질화에는 카복실- 또는 아미노-말단 지질화, 또는 주쇄 지질화가 포함될 수 있다. 소정 구현예에서, 변형은 주쇄 아미노산 잔기의 변형이다. 소정 구현예에서, 프로테아제 내성의 개선 및 증가된 효능은 하나 이상의 주쇄 아미노산 잔기 지질화의 선택적이고 전략적인 위치와 연관된다. 지질 변형된 아미노산을 포함하는 펩타이드의 제조 방법은 당분야에 공지되어 있다.
소정 구현예에서, 적어도 하나의 지질화된 아미노산 잔기를 포함하는 지질화된 펩타이드가 제공된다. 소정 구현예에서, 지질화된 펩타이드는 적어도 2개의 지질화된 아미노산 잔기를 포함한다. 소정 구현예에서, 지질화된 펩타이드는 1개의 지질화된 아미노산 잔기만을 함유한다. 본원에서 이용되는, 하나의 지질 또는 지질 모이어티가 부착된 펩타이드는 모노-지질화된 펩타이드로 나타낸다. 다른 구현예에서, 지질화된 펩타이드는 2개의 지질화된 아미노산 잔기를 함유한다. 본원에서 이용되는, 2개의 지질 또는 지질 모이어티가 부착된 펩타이드는 비스-지질화된 펩타이드로 나타낸다.
소정 구현예에서, 지질화된 펩타이드는 합성 펩타이드이다. 본원에 그 전문이 참조로 포함되는, WO2015/086686A2로 공개된 국제 특허 출원 번호 PCT/EP2014/077240을 참고한다. 소정 구현예에서, 지질화된 합성 펩타이드는 원상태 아미노산 잔기에 대한 알파-메틸 작용화된 아미노산의 적어도 하나의 치환을 포함한다. 다른 구현예에서, 지질화된 합성 펩타이드는 원상태 아미노산 잔기에 대한 알파-메틸 작용화된 아미노산의 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 치환을 포함한다.
본원에서 기재되는 "합성 펩타이드"는 하나의 아미노산의 카복실기 또는 C-말단의 다른 아미노산의 아미노기 또는 N-말단으로의 화학적 커플링에 의해 생성된 아미노산 잔기의 중합체를 나타낸다. 화학적 펩타이드 합성은 전형적으로 펩타이드의 C-말단에서 시작하여 N-말단에서 끝난다. 합성 펩타이드를 생성하기 위한 다양한 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다.
본원에 기재되는 "알파-메틸 작용화된 아미노산"이란 아미노산의 제1(알파) 탄소 원자에 알파 탄소에 결합된 메틸기(CH3) 치환체가 포함되는 아미노산을 나타낸다. 알파-메틸 작용화된 아미노산에는 이러한 작용화를 포함하는 20개의 자연 발생 아미노산 중 임의의 것이 포함된다.
전체적으로 기재된 바와 같이, 알파-메틸 작용화된 아미노산은 펩타이드에서 임의의 원상태 아미노산을 대체할 수 있다. "원상태" 아미노산이라는 용어는 생물학적으로 생성된 단백질에 존재하는 20개의 표준 아미노산 중 하나를 나타낸다.
치환은, 예를 들어, 알파-작용화된 아미노산을 이용한, 원상태 아미노산의 대체를 나타낸다. 합성 펩타이드의 화학적 합성 동안, 원상태 아미노산은 알파 작용화된 아미노산에 의해 쉽게 대체될 수 있다.
본원에 기재되는 합성 펩타이드는 임의의 길이, 예를 들어, 임의의 수의 아미노산 길이, 예를 들어, 약 5아미노산 내지 약 200아미노산 길이, 약 10아미노산 내지 약 150아미노산 길이, 약 20아미노산 내지 약 100아미노산 길이, 약 30아미노산 내지 약 75아미노산 길이, 또는 약 20아미노산, 약 30아미노산, 약 40아미노산, 약 50아미노산, 약 60아미노산, 약 70아미노산, 약 80아미노산, 약 90아미노산, 또는 약 100 아미노산 길이일 수 있다.
본원에 기재되는 소정의 지질화된 합성 펩타이드는 치환을 포함하지 않는 대응하는 합성 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 효능을 적어도 유지하거나 증가된 수용체 효능을 나타내면서 원상태 아미노산에 대해 치환된 하나 이상의 알파-작용화된 아미노산을 함유한다. 프로테아제 내성 및 효능의 개선은 펩타이드 상에서 지질화 및 알파-작용화된 아미노산 치환된 아미노산의 선택적이고 전략적인 위치와 연관될 수 있다. 소정 구현예에서, 실질적으로 동일한 수용체 효능 및 선택성을 적어도 유지하거나 증가된 수용체 효능 및 선택성을 나타내는 합성 펩타이드는 원상태 아미노산에 대해 치환된 2개 이상의 알파-작용화된 아미노산을 함유한다. 일부 구현예에서, 실질적으로 동일한 수용체 효능 및 선택성을 적어도 유지하거나 증가된 수용체 효능 및 선택성을 나타내는 합성 펩타이드는 원상태 아미노산에 대해 치환된 3개, 4개, 5개, 또는 6개 이상의 알파-작용화된 아미노산을 함유한다.
수용체 "효능"이라는 용어는 펩타이드의 절반 최대(50%) 유효 농도(EC50)의 역수를 나타낸다. EC50은 펩타이드의 선택된 표적에 있어서, 특정된 노출 시간 후, 기준선 반응 및 최대 반응 간 절반의 생물학적 반응을 유도하는 펩타이드 농도를 나타낸다. 따라서, EC50에 있어서 작은 값을 나타내는 펩타이드는 대응하는 높은 수용체 효능을 갖는 반면, EC50에 있어서 큰 값을 나타내는 펩타이드는 대응하는 낮은 수용체 효능을 갖는다 - 수용체에 관련된 반응을 유도하기 위해 더 많은 펩타이드가 요구되는 경우, 펩타이드는 그 수용체에 대해 덜 강력하다.
수용체 효능 및 EC50을 결정하기 위한 방법은 당분야에 공지되어 있고, 하나 이상의 세포성 수용체 반응의 자극을 결정하는 단계가 적합하게 관여된다. 예를 들어, GLP-1 수용체(GLP-1R), 글루카곤 수용체(GCGR) 또는 글루코스-의존적 인슐린성 펩타이드(위 억제성 폴리펩타이드) 수용체(GIPR)를 발현하는 적합한 세포주가 표준 방법에 의해 생성된다. 이러한 다양한 수용체의 펩타이드 활성화는 기능적 활성 검정에서 측정될 수 있는 cAMP 제2 메신저의 하류 생산을 일으킨다. 이러한 측정으로부터, EC50값이 쉽게 결정된다.
전체적으로 기재된 바와 같이, 하나 이상, 예를 들어, 1개 또는 2개의 부착된 지질 또는 지질 모이어티 및 원상태 아미노산에 대해 알파-메틸 작용화된 아미노산의 치환을 포함하는 지질화된 펩타이드는 지질 또는 지질 모이어티 또는 비-천연 아미노산을 포함하지 않는 대응하는 펩타이드에 비해 "실질적으로 동일한" 수용체 효능을 유지하거나 증가된 수용체 효능을 나타낼 수 있다. 본원에서 이용되는 "실질적으로 동일한"은 수용체 효능을 나타내는 경우, 지질화된 펩타이드가 지질화되지 않거나 지질화되지 않고 상이한 및/또는 더 적은 아미노산 변형을 갖는 대응하는 펩타이드, 또는 다른 적합한 비교인자 서열(예를 들어, 대조군)의 수용체 효능과 비교되는 경우, 지질화된 펩타이드가, 예를 들어, 적어도 약 75%의 수용체 효능을 나타낼 수 있음을 의미한다. 추가 구현예에서, 본원에서 제공되는 지질화된 펩타이드는 지질화된 펩타이드가 지질화되지 않거나 지질화되지 않고 상이한 및/또는 더 적은 아미노산 변형을 갖는 대응하는 펩타이드, 또는 다른 적합한 비교인자 서열(예를 들어, 대조군)의 수용체 효능과 비교되는 경우, 예를 들어, 약 80%의 수용체 효능, 약 85%의 수용체 효능, 약 90%의 수용체 효능, 약 91%의 수용체 효능, 약 92%의 수용체 효능, 약 93%의 수용체 효능, 약 94%의 수용체 효능, 약 95%의 수용체 효능, 약 96%의 수용체 효능, 약 97%의 수용체 효능, 약 98%의 수용체 효능, 약 99%의 수용체 효능, 약 99.1%의 수용체 효능, 약 99.2%의 수용체 효능, 약 99.3%의 수용체 효능, 약 99.4%의 수용체 효능, 약 99.5%의 수용체 효능, 약 99.6%의 수용체 효능, 약 99.7%의 수용체 효능, 약 99.8%의 수용체 효능, 약 99.9%의 수용체 효능, 또는 약 100%의 수용체 효능을 나타낼 수 있다. 본원에서 이용되는 "증가된"이란 수용체 효능에 대해 나타내는 경우, 지질화된 펩타이드가 지질화되지 않거나 지질화되지 않고 상이한 및/또는 더 적은 아미노산 변형을 갖는 대응하는 펩타이드, 또는 다른 적합한 비교인자 서열(예를 들어, 대조군)의 수용체 효능보다 큰 수용체 효능을 나타냄을 의미한다. 소정 구현예에서, 증가된 수용체 효능은, 예를 들어, 1% 더 큰 수용체 효능, 2% 더 큰 수용체 효능, 3% 더 큰 수용체 효능, 4% 더 큰 수용체 효능, 5% 더 큰 수용체 효능, 6% 더 큰 수용체 효능, 7% 더 큰 수용체 효능, 8% 더 큰 수용체 효능, 9% 더 큰 수용체 효능, 10% 더 큰 수용체 효능을 나타낸다. 소정 구현예에서, 증가된 수용체 효능은, 예를 들어 1% 내지 10% 더 큰 수용체 효능, 1% 내지 20% 더 큰 수용체 효능, 1% 내지 30% 더 큰 수용체 효능, 1% 내지 40% 더 큰 수용체 효능, 1% 내지 50% 더 큰 수용체 효능, 5% 내지 10% 더 큰 수용체 효능, 5% 내지 20% 더 큰 수용체 효능, 5% 내지 30% 더 큰 수용체 효능, 5% 내지 40% 더 큰 수용체 효능, 5% 내지 50% 더 큰 수용체 효능, 10 내지 50% 더 큰 수용체 효능, 20 내지 50% 더 큰 수용체 효능, 30 내지 50% 더 큰 수용체 효능, 40% 내지 50% 더 큰 수용체 효능, 또는 50% 내지 100% 더 큰 수용체 효능을 나타낸다.
전체적으로 기재된 바와 같이, 하나 이상, 예를 들어, 1개 또는 2개의 부착된 지질 또는 지질 모이어티 및 원상태 아미노산에 대한 알파-메틸 작용화된 아미노산의 치환을 포함하는 본원에 제공되는 지질화된 펩타이드는 또한 지질 또는 지질 모이어티 또는 비-천연 아미노산을 포함하지 않는 대응하는 펩타이드, 또는 본원에 기재되는 다른 적합한 비교인자 서열(예를 들어, 대조군)과 "실질적으로 동일한 선택성"을 적어도 유지할 수 있다. 본원에서 이용되는 "선택성"은 다른 비-표적 단백질에 결합하지 않으면서 그 표적에 결합하는 펩타이드(예를 들어, 이 표적에 결합하도록 설계되는 작용제)의 능력을 나타낸다. 본원에서 제공되는 지질화된 펩타이드는 지질화된 펩타이드가 지질 또는 지질 모이어티를 포함하지 않는 펩타이드, 또는 본원에 기재되는 다른 적합한 비교인자 서열(예를 들어, 대조군)의 선택성과 비교되는 경우, "실질적으로 동일한 선택성"을 나타낼 수 있고, 이에 따라, 예를 들어, 적어도 약 75%의 선택성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 지질화된 펩타이드는 지질화된 펩타이드가 지질 또는 지질 모이어티를 포함하지 않는 대응하는 펩타이드, 또는 본원에 기재되는 다른 적합한 비교인자 서열(예를 들어, 대조군)의 선택성과 비교되는 경우, 약 80%의 선택성, 약 85%의 선택성, 약 90%의 선택성, 약 91%의 선택성, 약 92%의 선택성, 약 93%의 선택성, 약 94%의 선택성, 약 95%의 선택성, 약 96%의 선택성, 약 97%의 선택성, 약 98%의 선택성, 약 99%의 선택성, 약 99.1%의 선택성, 약 99.2%의 선택성, 약 99.3%의 선택성, 약 99.4%의 선택성, 약 99.5%의 선택성, 약 99.6%의 선택성, 약 99.7%의 선택성, 약 99.8%의 선택성, 약 99.9%의 선택성, 또는 약 100%의 선택성을 나타낼 수 있다. 소정 구현예에서, GLP-1 유사체에서 지질화 및/또는 알파-메틸 아미노산의 선택적이고 전략적인 도입은 둘 다 GLP-1 수용체 효능을 증가시키며, 이에 따라 상기 수용체에 대한 선택성을 증가시킨다.
소정 구현예에서, 본원에서 제공되는 지질화된 펩타이드는 또한 대응하는 야생형 단백질에서 치환된 원상태 아미노산에 대응하여 하나 이상의 알파-메틸 작용화된 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 원래, 야생형 펩타이드 서열에서의 아미노산은 동일한 측쇄를 갖는 알파-메틸 작용화된 아미노산으로 치환될 수 있으며, 예를 들어, Phe, Trp, Tyr, Ser, Arg, Ala, Val, Leu, His, 또는 Lys은 α-MePhe, α-MeTrp, α-MeTyr, α-MeSer, α-MeArg, α-MeAla (Aib), α-MeVal, α-MeLeu, α-MeHis, 또는 α-MeLys으로 각각 치환될 수 있다.
소정 구현예에서, 본원에 제공되는 지질화된 펩타이드에서 알파-메틸 작용화된 아미노산은 치환된 원상태 아미노산과 동일한 클래스에 대응할 수 있다. 예를 들어, 지방족 알파-메틸 작용화된 아미노산은 지방족 원상태 아미노산에 대해 치환될 수 있다; 하이드록실 알파-메틸 작용화된 아미노산은 하이드록실 원상태 아미노산에 대해 치환될 수 있다; 황-함유 알파-메틸 작용화된 아미노산은 황-함유 원상태 아미노산에 대해 치환될 수 있다; 고리형 알파-메틸 작용화된 아미노산은 고리형 원상태 아미노산에 대해 치환될 수 있다; 방향족 알파-메틸 작용화된 아미노산은 방향족 원상태 아미노산에 대해 치환될 수 있다; 염기성 알파-메틸 작용화된 아미노산은 염기성 원상태 아미노산에 대해 치환될 수 있다; 및/또는 산성 알파-메틸 작용화된 아미노산은 산성 원상태 아미노산에 대해 치환될 수 있다.
추가 구현예에서, 본원에 제공되는 지질화된 펩타이드에서 알파-메틸 작용화된 아미노산은 치환된 원상태 아미노산에 대응하지 않는다.
알파-메틸 작용화된 아미노산의 상업적 공급처에는, 예를 들어, Bachem AG, Switzerland가 포함된다.
소정 구현예에서, 본원에 기재되는 지질화된 합성 펩타이드에서 적어도 하나의 알파-메틸 작용화된 아미노산은 알파-메틸 페닐알라닌이다.
소정 구현예에서, 본원에 기재되는 합성 지질화된 펩타이드에서 적어도 하나의 알파-메틸 작용화된 아미노산은 알파-메틸 작용화된 히스티딘, 알파-메틸 작용화된 알라닌, 알파-메틸 작용화된 이소류신, 알파-메틸 작용화된 아르기닌, 알파-메틸 작용화된 류신, 알파-메틸 작용화된 아스파라긴, 알파-메틸 작용화된 라이신, 알파-메틸 작용화된 아스파르트산, 알파-메틸 작용화된 메티오닌, 알파-메틸 작용화된 시스테인, 알파-메틸 작용화된 페닐알라닌, 알파-메틸 작용화된 글루탐산, 알파-메틸 작용화된 트레오닌, 알파-메틸 작용화된 글루타민, 알파-메틸 작용화된 트립토판, 알파-메틸 작용화된 글리신, 알파-메틸 작용화된 발린, 알파-메틸 작용화된 오르니틴, 알파-메틸 작용화된 프롤린, 알파-메틸 작용화된 셀레노시스테인, 알파-메틸 작용화된 세린 및 알파-메틸 작용화된 티로신으로부터 선택된다.
소정 구현예에서, 본원에 기재되는 지질화된 펩타이드는 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다.
본원에서 이용되는 "단백분해적 분해"는 일반적으로 효소에 의한 펩타이드 결합의 가수분해에 의해 유도되는, 펩타이드의 더 작은 펩타이드 또는 심지어 아미노산으로의 분해를 의미한다.
단백분해적 분해에 "실질적으로 내성이 있는" 지질화된 펩타이드는, 예를 들어, 효소가 소정 시기 동안 일반적으로 활성이 있는 조건(예를 들어, 적합한 pH, 온도, 다른 환경 조건)에서 효소에 대한 노출 후 적어도 약 50% 온전히 유지될 수 있다. 본원에서 제공되는 지질화된 펩타이드는 적어도 4시간, 적어도 8시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 적어도 36시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간, 적어도 216시간, 적어도 240시간, 또는 약 36시간 내지 약 240시간, 약 48시간 내지 240시간, 약 72시간 내지 약 240시간, 약 96시간 내지 약 240시간, 약 120시간 내지 약 240시간, 약 144시간 내지 약 240시간, 약 168시간 내지 약 240시간, 약 192시간 내지 약 240시간, 또는 약 216시간 내지 약 240시간의 기간 동안 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다. 소정 구현예에서, 적어도 약60%의 지질화된 펩타이드는 효소가 소정 시기 동안 일반적으로 활성이 있는 조건에서 효소에 대한 노출 후 온전하게 유지된다, 예를 들어, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.1%, 적어도 약 99.2%, 적어도 약 99.3%, 적어도 약 99.4%, 적어도 약 99.5%, 적어도 약 99.6%, 적어도 약 99.7%, 적어도 약 99.8%, 적어도 약 99.9%, 또는 적어도 약100%의 지질화된 펩타이드는 효소가 소정 시기 동안 일반적으로 활성이 있는 조건에서 효소에 대한 노출 후 온전하게 유지된다.
본원에서 제공되는 지질화된 펩타이드는 포유류 신체, 예를 들어, 인간 신체에서 확인되는 하나 이상의 효소에 의한 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다. 예를 들어, 지질화된 펩타이드는 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV), 네프릴라이신, α-키모트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 트립신, 엘라스타제 및 펩신 중 하나 이상에 의한 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다. 소정 구현예에서, 지질화된 펩타이드는 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 또는 적합하게는 모든 인용된 효소에 의한 단백분해적 분해에 내성이 있을 수 있다. 본원에 기재되는 지질화된 펩타이드는 또한 당분야에 공지된 다른 효소에 의한 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다. 소정 구현예에서, 본원에 기재되는 지질화된 펩타이드는 소화(위) 효소 및/또는 혈액/혈청 중 효소에 의한 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다.
소정 구현예에서, 본원에 기재되는 지질화된 펩타이드는 DPP-IV 및 네프릴라이신에 의한 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다. 소정 구현예에서, 본원에 기재되는 지질화된 펩타이드는 펩신, 트립신, α-키모트립신, 및 엘라스타제에 의한 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다. 소정 구현예에서, 본원에 기재되는 지질화된 펩타이드는 플라스민, 트롬빈, 및 칼리크레인에 의한 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다. 소정 구현예에서, 본원에 기재되는 지질화된 펩타이드는 펩신, 트립신 및 α-키모트립신에 의한 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다. 소정 구현예에서, 본원에 기재되는 지질화된 펩타이드는 펩신 및 트립신 등에 의한 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다.
전체적으로 제공되는 다양한 구현예를 포함하여 본원에 기재되는, 아미노산 잔기의 지질화 및/또는 원상태 아미노산에 대한 알파-작용화된 아미노산의 치환은 단백분해 절단에 감수성 부위인 원상태 아미노산 잔기에서 일어날 수 있다. 즉, 치환되는 아미노산 잔기는 단백분해 효소가 원상태 펩타이드에서 펩타이드 결합의 절단에 활성이 있는 부위인 것으로 결정된다. 단백분해 절단 부위의 결정 방법은 당분야에 널리 공지되어 있고 본원에 기재된다.
임의의 클래스의 펩타이드가 본원에 제공된 방법에 따라 제조되어 인용되는 특징을 갖는 지질화된 펩타이드를 산출할 수 있다.
예시적 구현예에서, 지질화된 펩타이드는 인크레틴 클래스 펩타이드일 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 예시적인 합성 인크레틴 클래스 펩타이드에는 비제한적으로 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1), 글루코스-의존적 인슐린성 펩타이드(GIP), 엑세나티드 펩타이드, 플러스 글루카곤, 시크레틴, 테노모듈린, 옥신토모듈린, 인슐린, 또는 혈관활성 장 펩타이드(VIP)가 포함된다.
펩타이드의 추가 클래스가 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
소정 구현예에서, 본원에 기재된 지질화된 펩타이드는 GLP-1의 서열에서 유래되며 본원에서 지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체로 나타낸다.
인용된 특징을 갖는 합성 펩타이드를 산출하기 위해 제조될 수 있는 본원에 기재된 다양한 펩타이드 및 펩타이드 클래스의 원상태(야생형) 펩타이드에 대한 서열은 당분야에 널리 공지되어 있다.
GLP-1에 대한 원상태 아미노산 서열(7~36)은 아래에 나타낸 바와 같이 당분야에 공지되어 있다: HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR (SEQ ID NO: 1).
소정 구현예에서, 표 1에 나타낸 바와 같은, 적어도 하나의 지질 변형된 아미노산 잔기를 포함하는 지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체가 제공된다. 소정 구현예에서, 지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체는 하나의 지질 변형된 아미노산 잔기만을 함유한다. 본원에 개시된 모노-지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체는 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다. 예를 들어, 소정 구현예에서, 모노-지질화된 펩타이드는 DPP-IV, 네프릴라이신, α-키모트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 트립신, 엘라스타제 및/또는 펩신 분해에 실질적으로 내성이 있다. 본원에 개시된 모노-지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체는 대응하는 지질화되지 않은 GLP-1 펩타이드 또는 GLP-1 펩타이드 유사체와 실질적으로 동일한 수용체 효능 및 선택성을 유지하거나 증가된 수용체 효능 및 선택성을 나타낼 수 있다.
소정 구현예에서, 모노-지질화된 펩타이드는 하나의 K(라이신) 잔기 상에서만 또는 하나의 C(시스테인) 잔기 상에서만 지질화된다. 따라서, 소정 구현예는 아미노산 서열: H X2 E G S X6 T S D V X11 X12 X13 L E G E A A X20 E X22 I X24 X25 V V X28 G G (SEQ ID NO: 2)을 포함하는 단리된 폴리펩타이드를 제공하며;
식 중, X2는 A 또는 Aib이며;
X6은 F 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고;
X11은 S 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고;
X12는 S, 지질 변형된 K, 또는 지질 변형된 C이고;
X13은 Y 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고;
X20은 지질 변형된 K, 지질 변형된 C, K, 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고;
X22는 F 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고;
X24는 A, 지질 변형된 K, 또는 지질 변형된 C이고;
X25는 W 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고; 및
X28은 K, E, 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고,
여기서 폴리펩타이드는 X12, X20, 또는 X24 중 하나 상에서만 지질화된다.
소정 구현예에서, 모노-지질화된 펩타이드는 하나 이상의 아미노이소부티르산(Aib) 치환을 포함한다. SEQ ID NO:2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, X2는 Aib이다.
지질화된 K 또는 지질화된 C는 다양한 지질 또는 지질 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 임의의 것에 부착될 수 있다. 예에는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 포함된다: K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트); K(ε-γE-팔미토일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트); K(γE-팔미토일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-스테아로일); K(ε-γE-라우로일); K(ε-γE-γE-라우로일); K(ε-γE-γE-γE-라우로일); K(ε-Ahx-라우로일); K(ε-Ahx-Ahx-라우로일); K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-라우로일); K(ε-(PEG)2-라우로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-라우로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-라우로일); K(ε-γE-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-γE-γE-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-γE-γE-γE-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-Ahx-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-Ahx-Ahx-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-(PEG)2-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-γE-스테아로일); K(ε-γE-γE-스테아로일); K(ε-γE-γE-γE-스테아로일); K(ε-Ahx-스테아로일); K(ε-Ahx-Ahx-스테아로일); K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-스테아로일); K(ε-(PEG)2-스테아로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-스테아로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-스테아로일); K(ε-γE-스테아레이트); K(ε-γE-γE-스테아레이트); K(ε-γE-γE-γE-스테아레이트); K(ε-Ahx-스테아레이트); K(ε-Ahx-Ahx-스테아레이트); K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-스테아레이트); K(ε-(PEG)2-스테아레이트); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-스테아레이트); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-스테아레이트), 및 이의 임의의 조합. 예를 들어, SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, X20은 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)이다.
소정 구현예에서, 알파-메틸 작용화된 아미노산은 α-MeF, α-MeS, 또는 α-MeK이다. SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, X6은 α-MeF이고; X11은 α-MeS이고; X13은 α-MeF이고; X22는 α-MeF이고; X25는 α-MeF이고; 및/또는 X28은 α-MeK이다. SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, X6은 α-MeF이고; X11은 α-MeS이고; X13은 α-MeF이고; X22는 α-MeF이고; X25는 α-MeF이고; 및 X28은 α-MeK이다. SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, X2는 Aib이며; X6은 α-MeF이고; X11은 α-MeS이고; X13은 α-MeF이고; X20은 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)이고; X22는 α-MeF이고; X25는 α-MeF이고; 및 X28은 α-MeK(SEQ ID NO: 3; 표 1)이다.
소정 구현예에서, 펩타이드는 SEQ ID NO: 48(표 1), SEQ ID NO: 60(표 1), 또는 SEQ ID NO: 68(표 1)의 아미노산 서열을 포함한다.
소정 구현예에서, SEQ ID NO: 2, 3, 48, 60, 또는 68의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있다. 예를 들어, 소정 구현예에서, 펩타이드는 DPP-IV, 네프릴라이신, α-키모트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 트립신, 엘라스타제 및/또는 펩신 분해에 실질적으로 내성이 있다. 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 2, 3, 48, 60, 또는 68의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 대응하는 지질화되지 않은 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 효능을 적어도 유지하거나 증가된 수용체 효능을 나타낸다. 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 2, 3, 48, 60, 또는 68의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 대응하는 지질화되지 않은 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 효능 및 선택성을 적어도 유지하거나 증가된 수용체 효능 및 선택성을 나타낸다.
[표 1]
소정 구현예에서, 표 2에 나타낸 바와 같은, 적어도 2개의 지질 변형된 아미노산 잔기를 포함하는 지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체가 제공된다. 소정 구현예에서, 지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체는 2개의 지질 변형된 아미노산 잔기를 함유한다. 본원에 개시된 비스-지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체는 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다. 예를 들어, 소정 구현예에서, 비스-지질화된 펩타이드는 DPP-IV, 네프릴라이신, α-키모트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 트립신, 엘라스타제 및/또는 펩신 분해에 실질적으로 내성이 있다. 본원에 개시된 비스-지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체는 대응하는 지질화되지 않은 GLP-1 펩타이드 또는 GLP-1 펩타이드 유사체와 실질적으로 동일한 수용체 효능 및 선택성을 유지하거나 증가된 수용체 효능 및 선택성을 나타낼 수 있다.
비스-지질화된 펩타이드는 2개의 아미노산 잔기에서 지질 변형된다. 소정 구현예에서, 이는 동일한 펩타이드에서 2개의 K(라이신) 잔기, 2개의 C(시스테인) 잔기, 또는 하나의 K 및 하나의 C 잔기에 있을 수 있다. 소정 구현예에서, 2개의 K 잔기가 지질 변형된다. 따라서, 소정 구현예는 아미노산 서열: H X2 E G X5 X6 T S D X10 X11 X12 X13 X14 E G X17 A A X20 E X22 I X24 X25 X26 V X28 G X30 (SEQ ID NO: 4)을 포함하는 단리된 폴리펩타이드를 제공하며;
식 중, X2는 A 또는 Aib이며;
X5는 T 또는 S이고;
X6은 F 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고;
X10은 V 또는 지질 변형된 K이고;
X11은 S 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고;
X12는 S 또는 지질 변형된 K이고;
X13은 Y, F, 또는 지질 변형된 K이고;
X14는 L 또는 지질 변형된 K이고;
X17은 Q 또는 E이고;
X20은 K, E, 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고;
X22는 F, 노르류신, 티로신 메틸 에스테르, 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고;
X24는 A 또는 지질 변형된 K이고;
X25는 W, F, 또는 지질 변형된 K이고;
X26은 L, V 또는 지질 변형된 K이고;
X28은 K 또는 E이고; 및
X30은 R 또는 G이고,
여기서 폴리펩타이드는 2개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하며, X10, X12, X13, 또는 X14 중 하나는 지질 변형된 K 잔기이고, X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K 잔기이다.
소정 구현예에서, 비스-지질화된 펩타이드는 하나 이상의 아미노이소부티르산(Aib) 치환을 포함한다. SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, X2는 Aib이다. 소정 구현예에서, 알파-메틸 작용화된 아미노산은 α-MeF, α-MeS, 또는 α-MeK 중 하나이다.
지질 변형된 K 잔기는 다양한 지질 또는 지질 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 임의의 것에 부착될 수 있다. 예에는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 포함된다: K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트); 및 이의 임의의 조합. K 잔기의 지질 변형은 동일하거나 상이할 수 있다. 소정 구현예에서, 이들은 동일하다. 따라서, 소정 구현예에서, 적어도 2개의 지질 변형된 K 잔기는 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일); 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트); 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일); 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일); 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일); 또는 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)일 수 있다. SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, 두 변형된 잔기는 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)일 수 있다.
소정 구현예에서, SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 아미노산 지질 변형은 2개의 개별 위치에서 일어난다: 위치 X10, X12, X13, 또는 X14에서 하나의 아미노산은 지질 변형된 K 잔기이고 위치 X24, X25, 또는 X26에서의 또 다른 아미노산은 지질 변형된 K 잔기이다. 따라서, 소정 구현예에서,
X10은 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K이거나;
X12는 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K이거나;
X13은 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K이거나;
X14는 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K이거나;
X24는 지질 변형된 K이고 X10, X12, X13, 또는 X14 중 하나는 지질 변형된 K이거나;
X25는 지질 변형된 K이고 X10, X12, X13, 또는 X14 중 하나는 지질 변형된 K이거나; 또는
X26은 지질 변형된 K이고 X10, X12, X13, 또는 X14 중 하나는 지질 변형된 K이다.
SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 비스-지질화된 폴리펩타이드에서 알파-메틸 작용화된 아미노산의 수, 위치, 및 정체는 변할 수 있다. 소정 구현예에서, 위치 X6은 α-MeF이며; X11은 α-MeS이고; X20은 α-MeK이고; 및/또는 X22는 α-MeF이다. 소정 구현예에서, X6은 α-MeF이다. 소정 구현예에서, X6은 α-MeF이고 X11은 α-MeS이다. 소정 구현예에서, X6은 α-MeF이고 X20은 α-MeK이다. 소정 구현예에서, X6은 α-MeF이며, X11은 α-MeS이고, X20은 α-MeK이고, 및 X22는 α-MeF이다.
소정 구현예에서, SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 비스-지질화된 폴리펩타이드에서 알파-메틸 작용화된 아미노산의 수, 위치, 및 정체는 지질 변형된 아미노산 잔기의 위치에 따라 변할 수 있다. X13이 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 하나가 지질 변형된 K인 소정 구현예에서, X6은 α-MeF이고 X11은 α-MeS이다. X14가 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 하나가 지질 변형된 K인 소정 구현예에서, X6은 α-MeF이고 X11은 α-MeS이다.
SEQ ID NO: 4의 GLP-1 유래 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, 하나 이상의 야생형 GLP-1 서열 아미노산은 또 다른 자연 발생 아미노산으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 소정 구현예에서, 위치 X5에서 야생형 T 잔기는 S로 치환된다. 소정 구현예에서, 위치 X17, X28, 및 X30에서 야생형 Q, K, 및 R 잔기는 각각 E, E, 및 G로 치환될 수 있다.
SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, 펩타이드는 SEQ ID NO: 252(표 2); SEQ ID NO: 263(표 2); SEQ ID NO: 269(표 2); SEQ ID NO: 405(표 2); SEQ ID NO: 408(표 2); SEQ ID NO: 409(표 2); 또는 SEQ ID NO: 410(표 2)의 아미노산 서열을 포함한다.
소정 구현예에서, SEQ ID NO: 4, 252, 263, 269, 405, 408, 409, 또는 410의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있다. 예를 들어, 소정 구현예에서, 펩타이드는 DPP-IV, 네프릴라이신, α-키모트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 트립신, 엘라스타제 및/또는 펩신 분해에 실질적으로 내성이 있다. 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 4, 252, 263, 269, 405, 408, 409, 또는 410의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 대응하는 지질화되지 않은 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 효능을 적어도 유지한다. 소정 구현예에서, SEQ ID NO: 4, 252, 263, 269, 405, 408, 409, 또는 410의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 대응하는 지질화되지 않은 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 효능 및 선택성을 적어도 유지한다.
[표 2]
소정 구현예에서, 표 3에 나타낸 바와 같은, 적어도 3개의 지질 변형된 아미노산 잔기를 포함하는 지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체가 제공된다. 소정 구현예에서, 지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체는 3개의 지질 변형된 아미노산 잔기를 함유한다. 본원에 개시된 트리스-지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체는 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다. 예를 들어, 소정 구현예에서, 트리스-지질화된 펩타이드는 DPP-IV, 네프릴라이신, α-키모트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 트립신, 엘라스타제 및/또는 펩신 분해에 실질적으로 내성이 있다. 본원에 개시된 트리스-지질화된 GLP-1 펩타이드 유사체는 대응하는 지질화되지 않은 GLP-1 펩타이드 또는 GLP-1 펩타이드 유사체와 실질적으로 동일한 수용체 효능 및 선택성을 유지하거나 증가된 수용체 효능 및 선택성을 나타낼 수 있다.
트리스-지질화된 펩타이드는 3개의 아미노산 잔기에서 지질 변형된다. 소정 구현예에서, 이는 동일한 펩타이드에서 3개의 K(라이신) 잔기, 3개의 C(시스테인) 잔기, 또는 하나의 K, 하나의 C 잔기, 및 제3 K 또는 C 잔기에 있을 수 있다. 소정 구현예에서, 3개의 K 잔기가 지질 변형된다. 따라서, 소정 구현예는 아미노산 서열: H (Aib) E G S (α-MeF) T S D X10 X11 X12 X13 X14 E X16 X17 X18 A (α-MeK) X21 F I X24 X25 X26 V E G G (SEQ ID NO: 487)을 포함하는 단리된 폴리펩타이드를 제공하며;
식 중, X10은 V 또는 지질 변형된 K이고;
X11은 S 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고;
X12는 S 또는 지질 변형된 K이고;
X13은 Y 또는 지질 변형된 K이고;
X14는 L 또는 지질 변형된 K이고;
X16은 G 또는 지질 변형된 K이고;
X17은 E 또는 지질 변형된 K이고;
X18은 A 또는 지질 변형된 K이고;
X21은 E 또는 지질 변형된 K이고;
X24는 A 또는 지질 변형된 K이고;
X25는 F 또는 지질 변형된 K이고;
X26은 V 또는 지질 변형된 K이고; 및
여기서 폴리펩타이드는 3개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하며, X10, X12, X13, 또는 X14 중 하나는 지질 변형된 K 잔기이고, X16, X17, X18, 또는 X21 중 하나는 지질 변형된 K 잔기이고, X24, X25, 또는 X26 중 하나는 지질 변형된 K 잔기이다.
지질 변형된 K 잔기는 다양한 지질 또는 지질 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 임의의 것에 부착될 수 있다. 예에는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 포함된다: K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트); 및 이의 임의의 조합. K 잔기의 지질 변형은 동일하거나 상이할 수 있다. 소정 구현예에서, 이들은 동일하다. 따라서, 소정 구현예에서, 적어도 3개의 지질 변형된 K 잔기는 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일); 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트); 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일); 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일); 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일); 또는 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)일 수 있다. SEQ ID NO: 487의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 소정 구현예에서, 모든 변형된 잔기는 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일)일 수 있거나; 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일)일 수 있거나; 또는 모두 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)일 수 있다.
[표 3]
펩타이드의 C-말단은 일반적으로 자유 카복실산 또는 아마이드이다. 따라서, 소정 양태에서, 표 1, 2 및 3에서 임의의 하나의 펩타이드는 C-말단 산 또는 C-말단 아마이드를 가질 수 있다. 소정 양태에서, 표 1, 2 및 3에서 임의의 하나의 펩타이드는 C-말단 산을 포함한다. 소정 양태에서, 표 1, 2 및 3에서 임의의 하나의 펩타이드는 C-말단 아마이드를 포함한다.
본원에 제공되는 다양한 폴리펩타이드에서 이용되는 링커는 구조의 형성을 촉진할 수 있다. 일부 양태에서, 폴리펩타이드 링커는 1~50개 아미노산, 1~25개 아미노산, 25~50개 아미노산, 또는 30~50개 아미노산을 포함할 수 있다. 일반적으로 더 긴 링커는 더 높은 활성과 연관되지만(더 가요성임), 펩타이드가 더 많이 노출됨에 따라 또한 안정성이 감소되었다. 링커는, 예를 들어, (Gly-Ser)n, 잔기를 포함할 수 있고, 식 중 n은 적어도 1, 그리고 최대, 예를 들어, 4, 5, 6, 10, 20, 50, 또는 100 이상의 정수이고, 선택적으로 일부 Glu 또는 Lys 잔기가 용해도를 증가시키기 위해 전반적으로 분산된다. 대안적으로, 소정 링커는 임의의 세린 잔기를 포함하지 않으며, 예를 들어 여기서 링커는 O-연결된 글리코실화를 거친다. 일부 양태에서, 예를 들어, 링커의 이량체화가 이용되는 경우, 2개 이상의 작용제 폴리펩타이드를 이량체 배치로 만들기 위해 링커는 시스테인 잔기를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 작용제 폴리펩타이드는 적어도 1, 2, 3, 또는 4개 이상의 링커를 포함할 수 있다. 링커의 길이 및 아미노산 서열은 쉽게 선택되고 최적화될 수 있다.
지질화된 펩타이드의 제조 방법
펩타이드에 대한 지질 및 지질 모이어티의 다양한 부착 방법이 공지되어 있지만, 적어도 하나의 대표적인 지질화된 펩타이드의 제조 방법이 본원에 제공된다.
소정 구현예에서, 지질화된 펩타이드는 C-말단 카복사마이드로서, 예컨대 NovaSyn® TGR 수지 상에 제조할 수 있다. 소정 구현예에서, 아미노산(천연 및 비천연 모두)은, 예컨대 NMP 중 HCTU/DIPEA를 이용하여, 상온에서 커플링되어 아세트산 무수물 및 피리딘 용액으로 잔여 작용성을 캡핑할 수 있다. 이러한 방법에서, N-Fmoc기는 상온에서 DMF 중 피페리딘(20% v/v)을 이용하여 탈차단되고 C-말단 잔기는 N-Boc-보호된 형태, 예를 들어 Boc-His(Trt)-OH 또는 Boc-Tyr(tBu)-OH 또는 동등물로서 도입될 수 있다. 지질화 위치(들)에서, Fmoc-Lys(Mmt)-OH는 자동화된 어셈블리 동안 펩타이드 골격 내로 도입될 수 있고, 종료 시 Mmt 보호기(들)는 1% TFA, 2% TIPS, DCM(10 x 1분, 20.0 mL/g)을 이용한 합성 수지의 처리에 의해 수동으로 그리고 선택적으로 제거될 수 있다. 산성화된 수지는, 예컨대 5% DIPEA/NMP로 켄칭될 수 있고, 노출된 라이신 아미노-작용부(들)는 펩타이드 절단 전에 요구되는 바에 따라 아실화, PEG화 또는 지질화될 수 있다.
조정제 펩타이드는 적합한 절단 칵테일을 이용한 처리에 의해 수지 지지체로부터 절단될 수 있다. 소정 구현예에서, 칵테일은 진탕(상온에서 3 x 1시간)하며 TFA(95% v/v), TIPS(2.5% v/v), 및 물(2.5% v/v)로 구성된다. 절단 분취물이 조합되고, 회전 증발에 의해 농축되고, 저온 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전되어, 원심분리에 의해 고체를 단리할 수 있다. 조정제 펩타이드는 건조 질소 흐름 하에 건조되고, 적합한 수성 완충액 중에 재구성되고 크로마토그래피 정제 전에 여과될 수 있다.
조정제 모노-지질화된 펩타이드는 아세트산/아세토니트릴/물(1:5:50 v/v)의 용액 중에 용해되고 여과될 수 있다. 조정제 여액은, 예컨대 210 nm에서 UV 흡광에 의해 모니터링하며 Varian SD-1 PrepStar 이원 펌프 시스템을 이용하여 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~70%, 15~80% 또는 20~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 용매 구배로 용출하며 Agilent Polaris C8-A 정지상(21.2 x 250 mm, 5마이크론)에 걸쳐 크로마토그래피가 수행될 수 있다. 이어서 펩타이드-함유 분획이 풀링되고, 냉동되고(드라이-아이스/아세톤) 동결건조될 수 있다.
조정제 비스-지질화된 펩타이드는, 예컨대 0.1 M 암모늄 바이카보네이트 용액(1:5 아세토니트릴/물 v/v, pH 8.0) 중 용해되고 여과될 수 있다. 조정제 여액은, 예컨대 210 nm에서 UV 흡광에 의해 모니터링하며 Varian SD-1 PrepStar 이원 펌프 시스템을 이용하여 30분에 걸쳐 A 대비 20~90% B의 선형 용매 구배로 용출하며 Waters X-Bridge C18 정지상(19.0 x 250 mm, 5마이크론)에 걸쳐 크로마토그래피가 수행될 수 있다(A = 수중 0.1 M 암모늄 바이카보네이트, B = 1:2 물/아세토니트릴 중 0.1 M 암모늄 바이카보네이트). 이어서 펩타이드-함유 분획이 풀링되고, 냉동되고(드라이-아이스/아세톤) 동결건조될 수 있다.
펩타이드 서열은 표 1 및 2에 개시된 것과 같은 GLP-1 유사체 서열일 수 있다. 지질 또는 지질 모이어티는 비제한적으로 다음을 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 임의의 것일 수 있다: K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트); K(ε-γE-팔미토일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트); K(γE-팔미토일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-스테아로일); K(ε-γE-라우로일); K(ε-γE-γE-라우로일); K(ε-γE-γE-γE-라우로일); K(ε-Ahx-라우로일); K(ε-Ahx-Ahx-라우로일); K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-라우로일); K(ε-(PEG)2-라우로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-라우로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-라우로일); K(ε-γE-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-γE-γE-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-γE-γE-γE-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-Ahx-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-Ahx-Ahx-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-(PEG)2-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-카복시페녹시)도데카노일); K(ε-γE-스테아로일); K(ε-γE-γE-스테아로일); K(ε-γE-γE-γE-스테아로일); K(ε-Ahx-스테아로일); K(ε-Ahx-Ahx-스테아로일); K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-스테아로일); K(ε-(PEG)2-스테아로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-스테아로일); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-스테아로일); K(ε-γE-스테아레이트); K(ε-γE-γE-스테아레이트); K(ε-γE-γE-γE-스테아레이트); K(ε-Ahx-스테아레이트); K(ε-Ahx-Ahx-스테아레이트); K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-스테아레이트); K(ε-(PEG)2-스테아레이트); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-스테아레이트); K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-스테아레이트), 및 이의 임의의 조합.
합성 펩타이드의 제조 방법
또한 합성 펩타이드의 제조 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 방법은 적합하게는 치환을 위해 펩타이드에서 적어도 하나의 원상태 아미노산 잔기를 확인하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 방법은 적합하게는 치환을 위해 펩타이드에서 적어도 2개의 원상태 아미노산 잔기를 확인하는 단계를 포함한다. 이어서 알파-메틸 작용화된 아미노산이 확인된 원상태 아미노산 잔기에 대해 치환될 수 있다.
전체적으로 기재된 바와 같이, 본원에 제공되는 방법에 의해 제조되는 합성 펩타이드는 적합하게는 치환을 포함하지 않는 대응하는 합성 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 효능 그리고 일부 경우에서 선택성을 유지하거나 증가된 수용체 효능 및 선택성을 나타낸다. 또한, 본원에 기재되는 방법에 따라 제조되는 합성 펩타이드는 또한 단백분해적 분해에 대해 실질적으로 내성이 있을 수 있다.
적합하게는 본원에 제공되는 방법에서, 치환된 알파-메틸 작용화된 아미노산은 치환된 원상태 아미노산 잔기에 대응하며, 추가 구현예에서, 치환된 알파-메틸 작용화된 아미노산은 치환된 원상태 아미노산 잔기와 동일한 클래스에 대응한다.
추가 구현예에서, 치환된 알파-메틸 작용화된 아미노산은 알파-메틸 페닐알라닌일 수 있다. 예시적 구현예에서, 알파-메틸 페닐알라닌은 대응하는 원상태 아미노산에 대해 치환되지만, 방법의 추가 구현예에서, 알파-메틸 페닐알라닌이 그에 대한 치환이 일어나는 동일한 원상태 아미노산에 대응해야 하는 것은 아니다.
소정 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 제조되는 합성 펩타이드는 DPP-IV, 네프릴라이신, α-키모트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 트립신, 엘라스타제 및 펩신 분해 중 하나 이상에 실질적으로 내성이 있을 수 있다.
구현예에서, 합성 펩타이드는 C-말단 카복사마이드로서 NOVASYN® TGR 수지 상에 제조될 수 있다. 아미노산(천연 및 비천연 모두)은 상온에서, NMP 중 HCTU/DIPEA를 이용하여 커플링되어, 아세트산 무수물 및 피리딘 용액으로 잔여 작용성을 캡핑할 수 있다. Fmoc은 적합하게는 상온에서 DMF 중 피페리딘을 이용하여 탈차단된다.
본원에서 기재된 바와 같이, 치환을 위해 펩타이드에서 적어도 하나의 원상태 아미노산 잔기의 확인은 적합하게는 효소 절단에 감수성인 부위에서 아미노산의 확인을 포함한다. 효소 절단에 감수성인 부위에서 예시적인 아미노산 확인 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다. 소정 구현예에서, 효소 절단에 감수성인 부위에서 아미노산의 확인 방법은 적합하게는 효소가 소정량의 시간 동안 활성이 있는 조건(예를 들어, 적합한 pH, 완충액 조건, 온도 등)에서 단일 효소에 대한 천연 펩타이드(예를 들어, 야생형 펩타이드)를 노출시키는 단계 및 펩타이드의 효소 분해 산물을 측정하는 단계를 포함한다. 효소 분해 산물의 예시적 측정 방법에는, 예를 들어, 역상 액체 크로마토그래피-질량 분광측정이 포함된다.
펩타이드 용액은 프로테아제 용액에 첨가될 수 있다. 펩타이드 및 효소는 적합하게는 약 37℃에서, 공동-인큐베이션될 수 있다. 인큐베이션된 펩타이드-효소 혼합물의 분취물이 주기적으로 인출되고, 단백분해 활성을 정지시키기 위해 켄칭되고, 액체 크로마토그래피-질량 분광측정(LC/MS)에 의해 분석될 수 있다. 분석물질은 UV 흡광에 의해(예를 들어, 210 nm에서) 그리고 질량 검출장치(ESI+ 모드)를 이용하여 이온화에 의해 모두 검출될 수 있다. 펩타이드의 효소 절단에서 유래되는 펩타이드 종(단편)은 후-공정으로 분석될 수 있고, 이의 분자량이 정확한 절단 위치(각각의 경우에서 자를 수 있는 결합을 강조)를 확인하기 위해 이용될 수 있다.
소정 구현예에서, 본원에 기재되는 방법은 인용되는 특징을 갖는 펩타이드의 임의의 클래스를 제조하기 위해 이용될 수 있다.
소정 구현예에서, 방법은 인크레틴 클래스 펩타이드를 제조하기 위해 이용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 합성 인크레틴 클래스 펩타이드에는 비제한적으로 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1), 글루코스-의존적 인슐린성 펩타이드(GIP), 엑세나티드 펩타이드, 플러스 글루카곤, 시크레틴, 테노모듈린 및 옥신토모듈린이 포함된다.
펩타이드의 추가 클래스는 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
구현예에서, 방법은 합성 GLP-1 펩타이드를 제조하기 위해 이용될 수 있다. 추가 구현예에서, 방법은 합성 인슐린을 제조하기 위해 이용될 수 있다.
추가 구현예에서, 단백분해적으로 안정한 펩타이드의 제조 방법이 제공된다. 적합하게는, 이러한 방법은 하나 이상의 프로테아제에 펩타이드를 노출시키는 단계, 단백분해적 절단에 감수성 부위인 적어도 2개의 원상태 아미노산 잔기를 확인하는 단계, 및 확인된 아미노산 잔기에 대해 알파-메틸 작용화된 아미노산을 치환하는 단계를 포함한다.
전체적으로 기재된 바와 같이, 적합하게는 이러한 방법은 치환(들)을 포함하지 않는 대응하는 합성 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 효능 및 일부 경우 선택성을 유지하거나 증가된 수용체 효능 및 선택성을 나타내는 합성 펩타이드를 제공한다. 추가 구현예에서, 방법은 또한 단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있는 합성 펩타이드를 제공한다.
적합하게는 본원에 제공되는 방법에서, 치환된 알파-메틸 작용화된 아미노산은 치환된 원상태 아미노산 잔기에 대응하며, 추가 구현예에서, 치환된 알파-메틸 작용화된 아미노산은 치환된 원상태 아미노산 잔기와 동일한 클래스에 대응한다.
추가 구현예에서, 치환된 알파-메틸 작용화된 아미노산은 알파-메틸 작용화된 히스티딘, 알파-메틸 작용화된 알라닌, 알파-메틸 작용화된 이소류신, 알파-메틸 작용화된 아르기닌, 알파-메틸 작용화된 류신, 알파-메틸 작용화된 아스파라긴, 알파-메틸 작용화된 라이신, 알파-메틸 작용화된 아스파르트산, 알파-메틸 작용화된 메티오닌, 알파-메틸 작용화된 시스테인, 알파-메틸 작용화된 페닐알라닌, 알파-메틸 작용화된 글루탐산, 알파-메틸 작용화된 트레오닌, 알파-메틸 작용화된 글루타민, 알파-메틸 작용화된 트립토판, 알파-메틸 작용화된 글리신, 알파-메틸 작용화된 발린, 알파-메틸 작용화된 오르니틴, 알파-메틸 작용화된 프롤린, 알파-메틸 작용화된 셀레노시스테인, 알파-메틸 작용화된 세린 및 알파-메틸 작용화된 티로신으로부터 선택될 수 있다.
추가 구현예에서, 치환된 알파-메틸 작용화된 아미노산은 알파-메틸 페닐알라닌 및/또는 알파-메틸 라이신일 수 있다. 예시적 구현예에서, 알파-메틸 페닐알라닌 및/또는 알파-메틸 라이신은 대응하는 원상태 아미노산에 대해 치환될 수 있지만, 방법의 추가 구현예에서, 알파-메틸 페닐알라닌 및/또는 알파-메틸 라이신이 그에 대한 치환이 일어나는 동일한 원상태 아미노산에 대응해야 하는 것은 아니다.
소정 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 제조되는 합성 펩타이드는 DPP-IV, 네프릴라이신, α-키모트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 트립신, 엘라스타제 및 펩신 분해 중 하나 이상에 실질적으로 내성이 있을 수 있다.
지질화된
펩타이드를
포함하는
제형물
또한 본원에 기재되는 지질화된 펩타이드를 포함하는 제형물(또는 약학적 조성물)이 제공된다. 적합하게는 이러한 제형물은 본원에 기재되는 지질화된 펩타이드 및 담체를 포함한다. 이러한 제형물은 전체적으로 기재되는 다양한 방법에서 쉽게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는 지질화된 펩타이드의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 하나 이상의 무독성 물질을 의미한다. "담체"라는 용어는 그와 함께 지질화된 펩타이드가 조합되어 적용을 촉진하는, 천연 또는 합성, 유기 또는 무기 성분을 표시한다.
본원에서 기재되는 제형물은 특정한 투여량을 위해 제형화될 수 있다. 투여량 요법은 최적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 유용할 수 있다. 본원에서 이용되는 투여량 단위 형태는 치료받을 대상체에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적 개별 단위를 나타낸다; 각각의 단위는 요구되는 약학적 담체와 연합되어 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 지질화된 펩타이드의 소정량을 함유한다. 투여량 단위 형태에 대한 사양은, (a) 지질화된 펩타이드의 고유한 특징 및 달성될 특정한 치료 효과, 및 (b) 이러한 지질화된 펩타이드 배합 분야에 내재적인 제한에 의해 지정되고, 이에 직접 의존한다.
본원에 기재된 제형물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구, 비강, 폐, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 제형물은 단위 투여량 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 제약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 지질화된 펩타이드의 양은 치료받는 대상체, 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다. 단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 지질화된 펩타이드의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 조성물의 양일 것이다.
지질화된
펩타이드를
이용하는 치료 방법
또한 지질화된 펩타이드, 예를 들어, 본원에 기재되는 제형물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 환자의 치료 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 다양한 방법에서 지질화된 펩타이드가 투여될 수 있는 적합한 대상체는 포유류, 예컨대, 인간, 개, 고양이, 영장류, 소, 양, 말, 돼지 등이다.
지질화된 펩타이드가 본원에 기재된 임의의 다양한 방법에서 대상체에 투여될 수 있는 방법에는 비제한적으로 정맥내(IV), 종양내(IT), 병소내(IL), 에어로졸, 경피부, 경구, 내시경, 국소, 근육내(IM), 피내(ID), 안내(IO), 복강내(IP), 경피(TD), 비강내(IN), 뇌내(IC), 기관내(예를 들어, 간내), 서방성 임플란트, 또는 피하 투여가 포함되거나, 또는 삼투압 또는 기계적 펌프를 이용한 투여를 통한다.
적합하게는, 지질화된 펩타이드는 적합한 진단 후 최대한 빨리, 예를 들어, 수 시간 또는 수 일 내에 투여될 수 있다.
본원에서 기재되는, 적합하게 다양한 방법은 임의 연령의 성인 및 어린이를 포함하는 인간인 포유류 대상체 상에서 수행될 수 있다.
소정 구현예에서, 치료 방법은 본원에 기재되는 적합한 지질화된 펩타이드, 적합하게는 본원에 기재되는 지질화된 GLP-1 펩타이드의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병으로 진단받은 대상체(또한 본원에서 환자로 나타냄)를 치료하는 단계가 포함된다.
본원에서 이용되는 "치료 유효량"이라는 용어는 질환 또는 장애의 중증도(또는 이의 하나 이상의 증상)를 감소시키거나, 이러한 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화하거나, 이러한 질환 또는 장애의 진행을 예방하거나, 이러한 질환 또는 장애의 퇴행을 유도하거나, 또는 다른 치료법의 치료 효과(들)를 증강시키거나 개선하기 충분한, 지질화된 펩타이드 또는 제형물의 양을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료 유효량은 미리 명시되지 않을 수 있고, 다양한 수단, 예를 들어, 용량 적정을 이용하여 의료인, 예를 들어 의사 또는 다른 헬쓰케어 공급자에 의해 결정될 수 있다.
구현예에서, 환자에게 지질화된 인슐린의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병으로 진단받은 환자의 치료 방법이 제공된다.
본원에 기재되는 바와 같이, 소정 구현예에서 본원에 기재된 지질화된 펩타이드 또는 제형물의 투여 방법은 경구 전달될 수 있다. 본원에 기재되는 바와 같이, 지질화된 펩타이드는 단백분해적 분해, 예를 들어, 경구 투여 후 위 내에서 효소에 의한 분해에 실질적으로 내성이 있을 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 적용에 대해 다른 적합한 변형 및 채택이 임의의 구현예의 범위에서 벗어나지 않고 수행될 수 있음은 당업자에게 쉽게 자명할 것이다. 하기 실시예는 단지 예시 목적으로 본원에 포함되며 제한하려는 것이 아니다.
실시예
실시예 1: 단백분해-내성 지질화된 펩타이드의 화학적 합성 및 평가
도입
다음은 본원에 기재되는 단백분해-내성 펩타이드의 예시적 제조 방법을 제공한다.
약어
Boc, tert-부틸옥시카보닐; DCM, 디클로로메탄; DIPEA, N,N-디이소프로필에틸아민; DMF, N,N-디메틸포름아마이드; DMSO, 디메틸설폭사이드; EK, 엔테로키나제; ESI, 전자분무 이온화; Fmoc, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐; GIP, 위 억제성 폴리펩타이드; GLP-1, 글루카곤-유사 펩타이드-1; HCTU, O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; RP-HPLC, 역상 고성능 액체 크로마토그래피; EC50, 절반 최대(50%) 유효 농도; LC/MS, 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광측정; MeCN, 아세토니트릴; Mmt, 4-메톡시트리틸; NMP, N-메틸피롤리디논; Pbf, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐; PBS, 포스페이트 완충 식염수; tBu, tert-부틸; TFA, 트리플루오로아세트산; TIS, 트리이소프로필실란; Tris, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄; Trt, 트리페닐메틸; UV, 자외선.
실험
3.1.
펩타이드
합성
3.1.1. 물질
N-α-Fmoc-L-아미노산은 Bachem AG(Switzerland)에서 입수하였다. 비천연 아미노산은 Pharmaron(China), 또는 Peptech corporation(USA)에 의해 제조되어 Iris Biotech AG(Germany)에서 입수하였다. NovaSyn® TGR(TentaGel Rink) 및 NovaSyn® TGA(TentaGel Wang) 합성 수지는 Novabiochem, Merck Biosciences(Germany)에서 입수하였다. 펩타이드는 Fmoc/tBu 프로토콜을 이용하여 자동화된 합성(PTI Prelude)에 의해 제조하였다. 아스파라긴(Asn) 및 글루타민(Gln)은 이의 측쇄 트리틸(Trt) 유도체로 포함시켰다. 트립토판(Trp) 및 라이신(Lys)은 이의 측쇄 Boc 유도체로 포함시켰다. 세린(Ser), 트레오닌(Thr) 및 티로신(Tyr)은 측쇄 tBu 에테르로, 및 아스파르테이트(Asp) 및 글루타메이트(Glu)는 이의 측쇄 OtBu 에스테르로 포함시켰다. 아르기닌(Arg)은 측쇄 Pbf 유도체로 포함시켰다. 합성 시약은 Sigma-Aldrich, Dorset, United Kingdom에서 입수하였다. 용매는 Merck, Darmstadt, Germany에서 이용 가능한 최고 등급으로 입수하여 추가 정제 없이 사용하였다.
3.1.2. α-
메틸
아미노산을 함유하는
지질화된
펩타이드의
화학적 합성
달리 언급되지 않는 한, 펩타이드를 NovaSyn® TGR 수지 상에서 C-말단 카복사마이드로 제조하였다(초기 치환 0.24 mmole/g). 아미노산(천연 및 비천연 모두)을 상온에서, NMP 중 HCTU/DIPEA를 이용하여 커플링하여, 아세트산 무수물 및 피리딘 용액으로 잔여 작용성을 캡핑하였다. N-Fmoc기를 상온에서 DMF 중 피페리딘(20% v/v)을 이용하여 탈차단하였다. C-말단 잔기는 N-Boc-보호된 형태, 예를 들어 Boc-His(Trt)-OH 또는 Boc-Tyr(tBu)-OH 또는 동등물로 포함시켰다. 지질화 위치(들)에서, Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH를 자동화된 어셈블리 동안 펩타이드 골격 내로 포함시키고, 종료 시 Mmt 보호기(들)를 1% TFA, 2% TIPS, DCM(10 x 1분, 20.0 mL/g)을 이용한 합성 수지의 처리에 의해 수동으로 제거하였다. 산성화된 수지를 5% DIPEA/NMP로 켄칭하고, 노출된 라이신 아미노-작용부(들)를 펩타이드 절단 전에 요구되는 바에 따라 아실화, PEG화 또는 지질화하였다.
3.1.3.
지질화된
펩타이드의
절단
진탕하며(상온에서 3 x 1시간) TFA(95% v/v), TIPS(2.5% v/v), 물(2.5% v/v)로 구성된 칵테일을 이용한 처리에 의해 조정제 펩타이드를 수지 지지체로부터 절단하였다. 절단 분취물을 조합하고, 회전 증발에 의해 농축하고, 저온 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전하여, 원심분리에 의해 고체를 단리하였다. 조정제 펩타이드를 건조 질소 흐름 하에 건조하고, 적합한 완충액 중에 재구성하고 여과한 후 크로마토그래피 정제하였다.
3.1.4. 조정제 모노-
지질화된
펩타이드의
정제
조정제 모노-지질화된 펩타이드를 아세트산/아세토니트릴/물(1:5:50 v/v)의 용액 중에 용해하고 여과하였다. 조정제 여액을 210 nm에서 UV 흡광에 의해 모니터링하며 Varian SD-1 PrepStar 이원 펌프 시스템을 이용하여 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~70%, 15~80% 또는 20~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 용매 구배로 용출하며 Agilent Polaris C8-A 정지상(21.2 x 250 mm, 5마이크론)에 걸쳐 크로마토그래피하였다. 펩타이드-함유 분획을 풀링하고, 냉동하고(드라이-아이스/아세톤) 동결건조하였다.
3.1.5. 조정제
비스
-
지질화된
펩타이드의
정제
조정제 비스-지질화된 펩타이드를 0.1 M 암모늄 바이카보네이트 용액(1:5 아세토니트릴/물 v/v, pH 8.0) 중 용해하고 여과하였다. 조정제 여액을 210 nm에서 UV 흡광에 의해 모니터링하며 Varian SD-1 PrepStar 이원 펌프 시스템을 이용하여 30분에 걸쳐 A 대비 20~90% B의 선형 용매 구배로 용출하며 Waters X-Bridge C18 정지상(19.0 x 250 mm, 5마이크론)에 걸쳐 크로마토그래피하였다(A = 수중 0.1 M 암모늄 바이카보네이트, B = 1:2 물/아세토니트릴 중 0.1 M 암모늄 바이카보네이트). 펩타이드-함유 분획을 풀링하고, 냉동하고(드라이-아이스/아세톤) 동결건조하였다.
3.1.6.
펩타이드
분석 및 특성규명
정제된 펩타이드를 Waters Mass Lynx 3100 플랫폼을 이용하여 단일 사극자 LC/MS에 의해 특성규명하였다. 분석물질을 상온에서 1.5 mL 분- 1으로 10분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 일반 선형 이원 구배를 이용하여 Waters X-Bridge C18 정지상(4.6 x 100 mm, 3마이크론)에 걸친 용출에 의해 크로마토그래피하였다. 분석물질을 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용하여 210 nm에서의 UV 흡광 및 이온화 둘 다에 의해 검출하여, 계산된 이론치 대비 분자량을 확인하였다. 분석용 RP-HPLC 스펙트럼을 Agilent 1260 Infinity 이원 구배 시스템을 이용하여 기록하였다. 분석물질을 40℃에서 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배를 이용하여 1.5 mL 분-1로 Agilent Polaris C8-A 정지상(4.6 x 100 mm, 3마이크론)에 걸친 용출에 의해 크로마토그래피하였다.
3.2. α-
메틸
잔기를
함유하는
펩타이드의
단백분해-내성의 평가
표 3은 변형되지 않은 리간드 내 여러 부위에서 가수분해를 통한 내인성 펩타이드 호르몬, 예를 들어 GLP-1의 불활성화에 기인할 수 있는 몇몇 상업적으로 이용 가능한 순환 및 소화 프로테아제를 상세히 기재한다. 이들 프로테아제 중 몇몇을 원상태 펩타이드 및 본원에 기재되는 공지된 책임 부위에서 α-메틸 아미노산을 함유하는 이의 변형된 대응물 모두와 인큐베이션하였다.
[표 3]
3.3.
펩타이드
및 프로테아제
스톡
용액의 제조
네프릴라이신 : 10.0 ㎍(약10단위) 재조합 네프릴라이신(R&D Systems: 1182-ZNC-010)을 검정 완충액(50 mM Tris, 50 mM NaCl, 50 mM NaHCO3, pH 8.3으로 조정됨) 중 100 ㎕(100 ㎍/mL, 약 100단위/mL)로 재구성하여 효소 스톡 용액을 얻었다. 지질화되지 않은 펩타이드의 평가를 위해, 10 ㎕(1 ㎍, 약 1단위)의 네프릴라이신 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 33 μ몰)과 인큐베이션하였다. 효소(단위):펩타이드(μ몰)의 비 약 1:33. 지질화된 펩타이드의 평가를 위해, 100 ㎕(10 ㎍, 약 10단위)의 네프릴라이신 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 25 μ몰)과 인큐베이션하였다. 효소(단위):펩타이드(μ몰)의 비 약 1:2.5.
펩신: 동결건조된 돼지 췌장 펩신(Sigma: P7012)을 재구성하여 검정 완충액(0.1 M HCl, pH 2.0) 중 200 ㎍/mL(약 500단위/mL)의 용액을 산출하여 효소 스톡 용액을 얻었다. 지질화되지 않은 펩타이드의 평가를 위해, 10 ㎕(2 ㎍, 약 5단위)의 효소 용액을 100 ㎕의 펩타이드 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 33 μ몰)과 인큐베이션하였다. 효소(단위):펩타이드(μ몰)의 비 약 1:6. 지질화된 펩타이드의 평가를 위해, 100 ㎕(20 ㎍, 약 50단위)의 효소 용액을 100 ㎕의 펩타이드 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 25 μ몰)과 인큐베이션하였다. 효소(단위):펩타이드(μ몰)의 비 약 2:1.
트립신: 동결건조된 돼지 췌장 트립신(Sigma: T1426)을 재구성하여 검정 완충액(50 mM Tris, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 1 mM HCl, pH 7.8로 조정됨) 중 100 ㎍/mL(약 300단위/mL)의 용액을 산출하여 효소 스톡 용액을 얻었다. 지질화되지 않은 펩타이드의 평가를 위해, 10 ㎕(1 ㎍, 약 3단위)의 효소 용액을 100 ㎕의 펩타이드 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 33 μ몰)과 인큐베이션하였다. 효소(단위):펩타이드(μ몰)의 비 약 1:11. 지질화된 펩타이드의 평가를 위해, 100 ㎕(10 ㎍, 약 30단위)의 효소 용액을 100 ㎕의 펩타이드 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 25 μ몰)과 인큐베이션하였다. 효소(단위):펩타이드(μ몰)의 비 약 1.2:1.
α-키모트립신: 10.0 ㎍(약10 단위) 재조합 α-키모트립신(R&D Systems: 6907-SE-010)을 검정 완충액(50 mM Tris, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 1 mM HCl, pH 7.8로 조정됨) 중 100 ㎕(100 ㎍/mL, 약 100단위/mL)로 재구성하여 효소 스톡 용액을 얻었다. 지질화되지 않은 펩타이드의 평가를 위해, 10 ㎕(1 ㎍, 약 1단위)의 α-키모트립신 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 33 μ몰)과 인큐베이션하였다. 효소(단위):펩타이드(μ몰)의 비 약 1:33. 지질화된 펩타이드의 평가를 위해, 100 ㎕(10 ㎍, 약 10단위)의 α-키모트립신 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 25 μ몰)과 인큐베이션하였다. 효소(단위):펩타이드(μ몰)의 비 약 1:2.5.
엘라스타제 : 1.0 mg(약 5단위)의 동결건조된 돼지 엘라스타제(Sigma: E7885)를 검정 완충액(50 mM Tris, 50 mM NaCl, 50 mM NaHCO3) 중 100 ㎕(10 mg/mL, 약 50단위/mL)로 재구성하고 NaOH(0.1 M)를 이용하여 pH 8.1로 조정하여 효소 스톡 용액을 얻었다. 지질화되지 않은 펩타이드의 평가를 위해, 20 ㎕(200 ㎍, 약 1단위)의 엘라스타제 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 33 μ몰)과 인큐베이션하였다. 효소(단위):펩타이드(μ몰)의 비 약 1:33. 지질화된 펩타이드의 평가를 위해, 100 ㎕(1000 ㎍, 약 5단위)의 엘라스타제 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 25 μ몰)과 인큐베이션하였다. 효소(단위):펩타이드(μ몰)의 비 약 1:5.
3.4 펩타이드 단백분해 절차
3.4.1
지질화되지
않은
펩타이드의
네프릴라이신에
대한 단백분해 내성의 평가
10.0 ㎍(약10 단위) 재조합 네프릴라이신(R&D Systems: 1182-ZNC-010)을 검정 완충액(50 mM Tris, 50 mM NaCl, 50 mM NaHCO3, pH 8.3으로 조정됨) 중 100 ㎕(100 ㎍/mL, 약 100단위/mL)로 재구성하여 효소 스톡 용액을 얻었다. 펩타이드 스톡 용액을 검정 완충액, 순수한 물 또는 1XPBS(Dulbecco) 중 330 μM(약 1.0 mg/mL)의 농도로 제조하였다. 10 ㎕(1 ㎍, 약 1단위)의 네프릴라이신 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 스톡 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 33 μ몰)에 첨가하고 혼합물을 실험 기간 동안 37℃에서 온도-조절 수조에서 공동-인큐베이션하였다(효소[단위]:펩타이드[μ몰]의 비 약 1:33). 펩타이드-효소 혼합물의 15 ㎕ 분취물(약 15 ㎍ 초기 펩타이드)을 주기적으로 인출하고(t = 0, 30분, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 24 hr) 동일 부피(15 ㎕)의 1:1 물/아세토니트릴 중 5% TFA(v/v)에 대한 첨가로 즉시 켄칭하여 단백분해 활성을 중지시켰다. 20 ㎕ 분취물(약 10 ㎍ 초기 펩타이드)을 다음과 같이 LC/MS 및/또는 분석용 RP-HPLC에 의해 분석하였다: LC/MS 방법: 210 nm에서의 UV 흡광 및 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용한 이온화 모두에 의해 검출하며 상온에서 1.5 mL 분- 1으로 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 효소 가수분해에서 유래되는 펩타이드 단편을 분자량에 의해 확인하여, 절단 부위의 위치확인을 허용하였다. 분석용 RP-HPLC 방법: 210 nm에서의 UV 흡광에 의해 검출하며 40℃에서 1.5 mL 분- 1으로 10 또는 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 수동 적분(AUC)은 실험의 시간 경과에 걸쳐 잔여하는 온전한 펩타이드의 산정을 허용하였다.
3.4.2 모노- 또는
비스
-
지질화된
펩타이드의
네프릴라이신에
대한 단백분해 내성의 평가
10.0 ㎍(약10 단위) 재조합 네프릴라이신(R&D Systems: 1182-ZNC-010)을 검정 완충액(50 mM Tris, 50 mM NaCl, 50 mM NaHCO3, pH 8.3으로 조정됨) 중 100 ㎕(100 ㎍/mL, 약 100단위/mL)으로 재구성하여 효소 스톡 용액을 얻었다. 펩타이드 스톡 용액을 검정 완충액, 순수한 물 또는 1XPBS(Dulbecco) 중 250 μM(약 1.0 mg/mL)의 농도로 제조하였다. 100 ㎕(10 ㎍, 약 10단위)의 네프릴라이신 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 스톡 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 25 μ몰)에 첨가하고 혼합물을 실험 기간 동안 37℃에서 온도-조절조에서 공동-인큐베이션한다(효소[단위]:펩타이드[μ몰]의 비 약 1:2.5). 펩타이드-효소 혼합물의 25 ㎕ 분취물(약 12.5 ㎍ 초기 펩타이드)을 주기적으로 인출하고(t = 0, 30분, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 24 hr) 동일 부피(25 ㎕)의 1:1 물/아세토니트릴 중 5% TFA(v/v)에 대한 첨가로 즉시 켄칭하여 단백분해 활성을 중지시켰다. 25 ㎕ 분취물(약 6 ㎍ 초기 펩타이드)을 다음과 같이 LC/MS 및/또는 분석용 RP-HPLC에 의해 분석하였다: LC/MS 방법: 210 nm에서의 UV 흡광 및 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용한 이온화 모두에 의해 검출하며 상온에서 1.5 mL 분-1으로 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 효소 가수분해에서 유래되는 펩타이드 단편을 분자량에 의해 확인하여, 절단 부위의 위치확인을 허용하였다. 분석용 RP-HPLC 방법: 210 nm에서의 UV 흡광에 의해 검출하며 40℃에서 1.5 mL 분- 1으로 10 또는 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 수동 적분(AUC)은 실험의 시간 경과에 걸쳐 잔여하는 온전한 펩타이드의 산정을 허용하였다. 표 4는 본 실험의 결과를 나타낸다.
[표 4]
3.4.3
지질화되지
않은
펩타이드의
돼지 췌장
펩신에 대한 단백분해 내성의
평가
동결건조된 돼지 췌장 펩신(Sigma: P7012)을 검정 완충액(1.0 M HCl, pH 2.0) 중 200 ㎍/mL(약 500단위/mL)로 재구성하여 효소 스톡 용액을 얻었다. 펩타이드 스톡 용액을 검정 완충액, 순수한 물 또는 1XPBS(Dulbecco) 중 330 μM(약 1.0 mg/mL)의 농도로 제조하였다. 10 ㎕(2 ㎍, 약 5단위)의 펩신 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 33 μ몰)에 첨가하고 혼합물을 실험 기간 동안 37℃에서 온도-조절 수조에서 공동-인큐베이션하였다(효소[단위]:펩타이드[μ몰]의 비 약 1:6). 펩타이드-효소 혼합물의 15 ㎕ 분취물(약 15 ㎍ 초기 펩타이드)을 주기적으로 인출하고(t = 0, 30분, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 24 hr) 동일 부피(15 ㎕)의 물/아세토니트릴(1:4, pH 8) 중 0.1 M 암모늄 바이카보네이트 용액(25 ㎕)에 대한 첨가로 즉시 켄칭하여 단백분해 활성을 중지시켰다. 20 ㎕ 분취물(약 10 ㎍ 초기 펩타이드)을 다음과 같이 LC/MS 및/또는 분석용 RP-HPLC에 의해 분석하였다: LC/MS 방법: 210 nm에서의 UV 흡광 및 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용한 이온화 모두에 의해 검출하며 상온에서 1.5 mL 분- 1으로 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 효소 가수분해에서 유래되는 펩타이드 단편을 분자량에 의해 확인하여, 절단 부위의 위치확인을 허용하였다. 분석용 RP-HPLC 방법: 210 nm에서의 UV 흡광에 의해 검출하며 40℃에서 1.5 mL 분- 1으로 10 또는 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 수동 적분(AUC)은 실험의 시간 경과에 걸쳐 잔여하는 온전한 펩타이드의 산정을 허용하였다. 표 5는 본 실험의 결과를 나타낸다.
3.4.4 모노- 또는
비스
-
지질화된
펩타이드의
돼지 췌장
펩신에 대한 단백분해 내성의
평가
동결건조된 돼지 췌장 펩신(Sigma: P7012)을 검정 완충액(1.0 M HCl, pH 2.0) 중 200 ㎍/mL(약 500단위/mL)로 재구성하여 효소 스톡 용액을 얻었다. 펩타이드 스톡 용액을 검정 완충액, 순수한 물 또는 1XPBS(Dulbecco) 중 250 μM(약 1.0 mg/mL)의 농도로 제조하였다. 50 ㎕(10 ㎍, 약 25단위)의 펩신 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 25 μ몰)에 첨가하고 혼합물을 실험 기간 동안 37℃에서 온도-조절 수조에서 공동-인큐베이션하였다(효소[단위]:펩타이드[μ몰]의 비 약 1:1). 펩타이드-효소 혼합물의 25 ㎕ 분취물(약 17 ㎍ 초기 펩타이드)을 주기적으로 인출하고(t = 0, 30분, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 24 hr) 동일 부피(25 ㎕)의 물/아세토니트릴(1:4, pH 8) 중 0.1 M 암모늄 바이카보네이트 용액에 대한 첨가로 즉시 켄칭하여 단백분해 활성을 중지시켰다. 25 ㎕ 분취물(약 8 ㎍ 초기 펩타이드)을 다음과 같이 LC/MS 및/또는 분석용 RP-HPLC에 의해 분석하였다: LC/MS 방법: 210 nm에서의 UV 흡광 및 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용한 이온화 모두에 의해 검출하며 상온에서 1.5 mL 분- 1으로 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 효소 가수분해에서 유래되는 펩타이드 단편을 분자량에 의해 확인하여, 절단 부위의 위치확인을 허용하였다. 분석용 RP-HPLC 방법: 210 nm에서의 UV 흡광에 의해 검출하며 40℃에서 1.5 mL 분- 1으로 10 또는 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 수동 적분(AUC)은 실험의 시간 경과에 걸쳐 잔여하는 온전한 펩타이드의 산정을 허용하였다. 표 5는 본 실험의 결과를 나타낸다.
[표 5]
3.4.5
지질화되지
않은
펩타이드의
돼지 췌장
트립신에 대한 단백분해 내성의
평가
동결건조된 돼지 췌장 트립신(Sigma: T7409)을 검정 완충액(50 mM Tris, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 1 mM HCl, pH 7.8로 조정됨) 중 200 ㎍/mL(약 300단위/mL)로 재구성하여 효소 스톡 용액을 얻었다. 펩타이드 스톡 용액을 검정 완충액, 순수한 물 또는 1XPBS(Dulbecco) 중 330 μM(약 1.0 mg/mL)의 농도로 제조하였다. 10 ㎕(2 ㎍, 약 3단위)의 트립신 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 스톡 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 33 μ몰)에 첨가하고 혼합물을 실험 기간 동안 37℃에서 온도-조절 수조에서 공동-인큐베이션하였다(효소[단위]:펩타이드[μ몰]의 비 약 1:11). 펩타이드-효소 혼합물의 15 ㎕ 분취물(약 15 ㎍ 초기 펩타이드)을 주기적으로 인출하고(t = 0, 30분, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 24 hr) 동일 부피(15 ㎕)의 1:1 물/아세토니트릴 중 5% TFA(v/v)에 대한 첨가로 즉시 켄칭하여 단백분해 활성을 중지시켰다. 20 ㎕ 분취물(약 10 ㎍ 초기 펩타이드)을 다음과 같이 LC/MS 및/또는 분석용 RP-HPLC에 의해 분석하였다: LC/MS 방법: 210 nm에서의 UV 흡광 및 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용한 이온화 모두에 의해 검출하며 상온에서 1.5 mL 분- 1으로 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 효소 가수분해에서 유래되는 펩타이드 단편을 분자량에 의해 확인하여, 절단 부위의 위치확인을 허용하였다. 분석용 RP-HPLC 방법: 210 nm에서의 UV 흡광에 의해 검출하며 40℃에서 1.5 mL 분- 1으로 10 또는 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 수동 적분(AUC)은 실험의 시간 경과에 걸쳐 잔여하는 온전한 펩타이드의 산정을 허용하였다. 표 6는 본 실험의 결과를 나타낸다.
3.4.6 모노- 또는
비스
-
지질화된
펩타이드의
돼지 췌장
트립신에 대한 단백분해 내성의
평가
동결건조된 돼지 췌장 트립신(Sigma: T7409)을 검정 완충액(50 mM Tris, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 1 mM HCl, pH 7.8로 조정됨) 중 200 ㎍/mL(약 300단위/mL)로 재구성하여 효소 스톡 용액을 얻었다. 펩타이드 스톡 용액을 검정 완충액, 순수한 물 또는 1XPBS(Dulbecco) 중 250 μM(약 1.0 mg/mL)의 농도로 제조하였다. 50 ㎕(10 ㎍, 약 15단위)의 트립신 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 스톡 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 25 μ몰)에 첨가하고 혼합물을 실험 기간 동안 37℃에서 온도-조절조에서 공동-인큐베이션하였다(효소[단위]:펩타이드[μ몰]의 비 약 1:1.7). 펩타이드-효소 혼합물의 25 ㎕ 분취물(약 17 ㎍ 초기 펩타이드)을 주기적으로 인출하고(t = 0, 30분, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 24 hr) 동일 부피(25 ㎕)의 1:1 물/아세토니트릴 중 5% TFA(v/v)에 대한 첨가로 즉시 켄칭하여 단백분해 활성을 중지시켰다. 25 ㎕ 분취물(약 8 ㎍ 초기 펩타이드)을 다음과 같이 LC/MS 및/또는 분석용 RP-HPLC에 의해 분석하였다: LC/MS 방법: 210 nm에서의 UV 흡광 및 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용한 이온화 모두에 의해 검출하며 상온에서 1.5 mL 분- 1으로 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 효소 가수분해에서 유래되는 펩타이드 단편을 분자량에 의해 확인하여, 절단 부위의 위치확인을 허용하였다. 분석용 RP-HPLC 방법: 210 nm에서의 UV 흡광에 의해 검출하며 40℃에서 1.5 mL 분- 1으로 10 또는 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 수동 적분(AUC)은 실험의 시간 경과에 걸쳐 잔여하는 온전한 펩타이드의 산정을 허용하였다. 표 6는 본 실험의 결과를 나타낸다.
[표 6]
3.4.7
지질화되지
않은
펩타이드의
α-
키모트립신에 대한 단백분해 내성의
평가
10.0 ㎍(약10 단위) 재조합 α-키모트립신(R&D Systems: 6907-SE-010)을 검정 완충액(50 mM Tris, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 1 mM HCl, pH 7.8로 조정됨) 중 100 ㎕(100 ㎍/mL, 약 100단위/mL)로 재구성하여 효소 스톡 용액을 얻는다. 펩타이드 스톡 용액을 검정 완충액, 순수한 물 또는 1XPBS(Dulbecco) 중 330 μM(약 1.0 mg/mL)의 농도로 제조한다. 10 ㎕(1 ㎍, 약 1단위)의 α-키모트립신 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 스톡 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 33 μ몰)에 첨가하고 혼합물을 실험 기간 동안 37℃에서 온도-조절 수조에서 공동-인큐베이션한다(효소[단위]:펩타이드[μ몰]의 비 약 1:33). 펩타이드-효소 혼합물의 15 ㎕ 분취물(약 15 ㎍ 초기 펩타이드)을 주기적으로 인출하고(t = 0, 30분, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 24 hr) 동일 부피(15 ㎕)의 1:1 물/아세토니트릴 중 5% TFA(v/v)에 대한 첨가로 즉시 켄칭하여 단백분해 활성을 중지시킨다. 20 ㎕ 분취물(약 10 ㎍ 초기 펩타이드)을 다음과 같이 LC/MS 및/또는 분석용 RP-HPLC에 의해 분석한다: LC/MS 방법: 210 nm에서의 UV 흡광 및 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용한 이온화 모두에 의해 검출하며 상온에서 1.5 mL 분- 1으로 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 효소 가수분해에서 유래되는 펩타이드 단편을 분자량에 의해 확인하여, 절단 부위의 위치확인을 허용한다. 분석용 RP-HPLC 방법: 210 nm에서의 UV 흡광에 의해 검출하며 40℃에서 1.5 mL 분- 1으로 10 또는 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출하는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 수동 적분(AUC)은 실험의 시간 경과에 걸쳐 잔여하는 온전한 펩타이드의 산정을 허용한다.
3.4.8 모노- 또는
비스
-
지질화된
펩타이드의
α-
키모트립신에 대한 단백분해 내성의
평가
10.0 ㎍(약10 단위) 재조합 α-키모트립신(R&D Systems: 6907-SE-010)을 검정 완충액(50 mM Tris, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 1 mM HCl, pH 7.8로 조정됨) 중 100 ㎕(100 ㎍/mL, 약 100단위/mL)로 재구성하여 효소 스톡 용액을 얻는다. 펩타이드 스톡 용액을 검정 완충액, 순수한 물 또는 1XPBS(Dulbecco) 중 250 μM(약 1.0 mg/mL)의 농도로 제조한다. 100 ㎕(10 ㎍, 약 10단위)의 α-키모트립신 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 스톡 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 25 μ몰)에 첨가하고 혼합물을 실험 기간 동안 37℃에서 온도-조절조에서 공동-인큐베이션하였다(효소[단위]:펩타이드[μ몰]의 비 약 1:2.5). 펩타이드-효소 혼합물의 25 ㎕ 분취물(약 12.5 ㎍ 초기 펩타이드)을 주기적으로 인출하고(t = 0, 30분, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 24 hr) 동일 부피(25 ㎕)의 1:1 물/아세토니트릴 중 5% TFA(v/v)에 대한 첨가로 즉시 켄칭하여 단백분해 활성을 중지시킨다. 25 ㎕ 분취물(약 6 ㎍ 초기 펩타이드)을 다음과 같이 LC/MS 및/또는 분석용 RP-HPLC에 의해 분석한다: LC/MS 방법: 210 nm에서의 UV 흡광 및 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용한 이온화 모두에 의해 검출하며 상온에서 1.5 mL 분- 1으로 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 효소 가수분해에서 유래되는 펩타이드 단편을 분자량에 의해 확인하여, 절단 부위의 위치확인을 허용한다. 분석용 RP-HPLC 방법: 210 nm에서의 UV 흡광에 의해 검출하며 40℃에서 1.5 mL 분- 1으로 10 또는 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 수동 적분(AUC)은 실험의 시간 경과에 걸쳐 잔여하는 온전한 펩타이드의 산정을 허용한다.
[표 7]
3.4.9
지질화되지
않은
펩타이드의
돼지 췌장
엘라스타제에
대한 단백분해 내성의 평가
1.0 mg(약 5단위)의 동결건조된 돼지 췌장 엘라스타제(Sigma: E7885)를 검정 완충액(50 mM Tris, 50 mM NaCl, 50 mM NaHCO3) 중 100 ㎕(10 mg/mL, 약 50단위/mL)으로 재구성하고 NaOH(1.0 M)를 이용하여 pH 8.1로 조정하여 효소 스톡 용액을 얻는다. 펩타이드 스톡 용액을 검정 완충액, 순수한 물 또는 1XPBS(Dulbecco) 중 330 μM(약 1.0 mg/mL)의 농도로 제조한다. 20 ㎕(200 ㎍, 약 1단위)의 엘라스타제 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 스톡 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 33 μ몰)에 첨가하고 혼합물을 실험 기간 동안 37℃에서 온도-조절 수조에서 공동-인큐베이션한다(효소[단위]:펩타이드[μ몰]의 비 약 1:33). 펩타이드-효소 혼합물의 15 ㎕ 분취물(약 15 ㎍ 초기 펩타이드)을 주기적으로 인출하고(t = 0, 30분, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 24 hr) 동일 부피(15 ㎕)의 1:1 물/아세토니트릴 중 5% TFA(v/v)에 대한 첨가로 즉시 켄칭하여 단백분해 활성을 중지시킨다. 20 ㎕ 분취물(약 10 ㎍ 초기 펩타이드)을 다음과 같이 LC/MS 및/또는 분석용 RP-HPLC에 의해 분석한다: LC/MS 방법: 210 nm에서의 UV 흡광 및 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용한 이온화 모두에 의해 검출하며 상온에서 1.5 mL 분- 1으로 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 효소 가수분해에서 유래되는 펩타이드 단편을 분자량에 의해 확인하여, 절단 부위의 위치확인을 허용한다. 분석용 RP-HPLC 방법: 210 nm에서의 UV 흡광에 의해 검출하며 40℃에서 1.5 mL 분- 1으로 10 또는 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 수동 적분(AUC)은 실험의 시간 경과에 걸쳐 잔여하는 온전한 펩타이드의 산정을 허용한다.
3.4.10 모노- 또는
비스
-
지질화된
펩타이드의
돼지 췌장
엘라스타제에
대한 단백분해 내성의 평가
1.0 mg(약 5단위)의 동결건조된 돼지 췌장 엘라스타제(Sigma: E7885)를 검정 완충액(50 mM Tris, 50 mM NaCl, 50 mM NaHCO3) 중 100 ㎕(10 mg/mL, 약 50단위/mL)로 재구성하고 NaOH(1.0 M)를 이용하여 pH 8.1로 조정하여 효소 스톡 용액을 얻는다. 펩타이드 스톡 용액을 검정 완충액, 순수한 물 또는 1XPBS(Dulbecco) 중 250 μM(약 1.0 mg/mL)의 농도로 제조한다. 100 ㎕(1000 ㎍, 약 5단위)의 엘라스타제 스톡 용액을 100 ㎕의 펩타이드 스톡 용액(1.0 mg/mL, 약 100 ㎍의 펩타이드, 약 25 μ몰)에 첨가하고 혼합물을 실험 기간 동안 37℃에서 온도-조절조에서 공동-인큐베이션한다(효소[단위]:펩타이드[μ몰]의 비 약 1:5). 펩타이드-효소 혼합물의 25 ㎕ 분취물(약 17 ㎍ 초기 펩타이드)을 주기적으로 인출하고(t = 0, 30분, 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr, 24 hr) 동일 부피(25 ㎕)의 1:1 물/아세토니트릴 중 5% TFA(v/v)에 대한 첨가로 즉시 켄칭하여 단백분해 활성을 중지시킨다. 25 ㎕ 분취물(약 8 ㎍ 초기 펩타이드)을 다음과 같이 LC/MS 및/또는 분석용 RP-HPLC에 의해 분석한다: LC/MS 방법: 210 nm에서의 UV 흡광 및 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용한 이온화 모두에 의해 검출하며 상온에서 1.5 mL 분- 1으로 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 효소 가수분해에서 유래되는 펩타이드 단편을 분자량에 의해 확인하여, 절단 부위의 위치확인을 허용한다. 분석용 RP-HPLC 방법: 210 nm에서의 UV 흡광에 의해 검출하며 40℃에서 1.5 mL 분- 1으로 10 또는 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 수동 적분(AUC)은 실험의 시간 경과에 걸쳐 잔여하는 온전한 펩타이드의 산정을 허용한다.
3.4.11 공복-상태 자극된 장액(
FASSIF
/
Pancreatin
®)에 대한 모노- 또는 비스-지질화된 펩타이드의 단백분해-내성 평가
FASSIF/P(공복-상태 자극된 장액 + USP Pancreatin®)의 신선 현탁액을 문헌[Galia, Nicolaides, Hoerter, Loebenberg, Reppas and Dressman: Pharm. Res. 15 (1998) 698-705]에 기재된 바에 따라 제조하였다. 생성 제조물은 약 375단위/mL(375 kU/L)와 단백분해적으로 동등하며 보관하지 않고 즉시 사용하였다. 평가용 펩타이드(1.0 mg, 약 250 nmoles)를 처음에 Pancreatin®(200 ㎕)을 함유하지 않는 사전-가온된 FASSIF 중에 용해하고 여기에 사전 가온된 신선 FASSIF/Pancreatin®(100 ㎕)을 첨가하여 잠재적 소화를 개시하였다. 에펜도르프 반응 튜브의 일시적 볼텍스화 후 혼합물을 실험 기간 동안 자동온도조절 수조 중 37℃에서 인큐베이션하였다. 공동-인큐베이션된 펩타이드-효소 혼합물의 25 ㎕ 분취물을 주기적으로 인출하고(t = 0, 5 m, 10 m, 15 m, 30 m, 1 h, 2 h) 1:1 물/아세토니트릴(75 ㎕) 중 10% TFA 용액에 첨가로 즉시 켄칭하여 단백분해 활성을 중지시켰다. 켄칭된 샘플을 원심분리하여(7800 RPM, 3분) 고체를 펠렛화하고 상청액 용액의 30 ㎕ 분취물을 다음과 같이 LC/MS 및/또는 분석용 RP-HPLC에 의해 분석하였다: LC/MS 방법: 210 nm에서의 UV 흡광 및 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용한 이온화 모두에 의해 검출하며 상온에서 1.5 mL 분-1으로 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 효소 가수분해에서 유래되는 펩타이드 단편을 분자량에 의해 확인하여, 절단 부위의 위치확인을 허용하였다. 분석용 RP-HPLC 방법: 210 nm에서의 UV 흡광에 의해 검출하며 40℃에서 1.5 mL 분- 1으로 10 또는 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 수동 적분(AUC)은 실험의 시간 경과에 걸쳐 잔여하는 온전한 펩타이드의 산정을 허용하였다.
[도 8]
3.4.12
엔테로키나제를
이용한 완전
자이모겐
활성화 후 공복-상태 자극된 장액(
FASSIF
/
Pancreatin
®)에 대한 모노- 또는
비스
-
지질화된
펩타이드의
단백분해-내성 평가
FASSIF/P(공복-상태 자극된 장액 + USP Pancreatin®)의 신선 현탁액을 문헌[Galia, Nicolaides, Hoerter, Loebenberg, Reppas and Dressman: Pharm. Res. 15 (1998) 698-705]에 기재된 바에 따라 제조하였다. 생성 제조물에 인간 엔테로키나제(100 ㎍/mL)를 첨가하여 보관 없이 즉시 이용한 혼합물의 완전 자이모겐 활성의 잠재성을 보장하였다. 평가용 펩타이드(1.0 mg, 약 250 nmoles)를 처음에 Pancreatin®(200 ㎕) 없이 사전-가온된 FASSIF 중에 용해하고 여기에 사전 가온된 신선 FASSIF/Pancreatin®(100 ㎕)을 첨가하여 잠재적 소화를 개시하였다. 에펜도르프 반응 튜브의 일시적 볼텍스화 후 혼합물을 실험 기간 동안 자동온도조절 수조 중 37℃에서 인큐베이션하였다. 공동-인큐베이션된 펩타이드-효소 혼합물의 25 ㎕ 분취물을 주기적으로 인출하고(t = 0, 5 m, 10 m, 15 m, 30 m, 1 h, 2 h) 1:1 물/아세토니트릴(75 ㎕) 중 10% TFA 용액에 첨가로 즉시 켄칭하여 단백분해 활성을 중지시켰다. 켄칭된 샘플을 원심분리하여(7800 RPM, 3분) 고체를 펠렛화하고 상청액 용액의 30 ㎕의 분취물을 다음과 같이 LC/MS 및/또는 분석용 RP-HPLC에 의해 분석하였다: LC/MS 방법: 210 nm에서의 UV 흡광 및 Waters 3100 질량 검출장치(ESI+ 방식)를 이용한 이온화 모두에 의해 검출하며 상온에서 1.5 mL 분- 1으로 30분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 효소 가수분해에서 유래되는 펩타이드 단편을 분자량에 의해 확인하여, 절단 부위의 위치확인을 허용하였다. 분석용 RP-HPLC 방법: 210 nm에서의 UV 흡광에 의해 검출하며 40℃에서 1.5 mL 분- 1으로 10 또는 15분에 걸쳐 물(0.1% TFA v/v) 중 10~90% MeCN(0.1% TFA v/v)의 선형 이원 구배로 용출시키는 Agilent Polaris C8-A 컬럼(4.6 x 100 mm, 3마이크론). 수동 적분(AUC)은 실험의 시간 경과에 걸쳐 잔여하는 온전한 펩타이드의 산정을 허용하였다.
[표 9]
4.1 cAMP 검정
본원에 기재된 지질화된 GLP-1 유사체 펩타이드의 생물학적 활성/수용체 효능을 생물학적 활성, 예를 들어, 하나 이상의 세포성 수용체 반응의 자극에 대해 적합하게 평가한다. 인간, 마우스, 래트, 또는 개 GLP-1 수용체(GLP-1R), 글루카곤 수용체(GCGR) 또는 글루코스-의존적 인슐린성 펩타이드(위 억제성 폴리펩타이드) 수용체(GIPR)를 발현하는 적합한 세포주를 표준 방법에 의해 HEK293 세포 또는 CHO 세포에서 생성한다. 이러한 다양한 수용체의 펩타이드 활성화는 기능적 활성 검정에서 측정될 수 있는 cAMP 제2 메신저의 하류 축적을 일으킨다.
cAMP 검정을 "검정 완충액"을 이용하여 수행하였다: 검정 완충액: 25 mM HEPES, pH 7.4 및 0.5 mM IBMX(Sigma # I7018) 함유 HBSS(Sigma # H8264) 중 0.1% BSA(Sigma # A3059).
저단백질 결합 384-웰 플레이트(Greiner # 781280)를 이용하여 검정 완충액 중 제조된 11개의 평가 샘플의 1/5 연속 희석을 수행한다. 샘플 희석을 2개씩 수행한다.
관심 수용체를 발현하는 세포의 냉동 동결-바이알을 수조에서 신속하게 해동하고, 사전-가온된 검정 완충액으로 옮겨 5분 동안 240 x g에서 회전시킨다. 세포를 배치-의존적 최적화된 농도(예를 들어 hGCGR 세포 2x105 세포/ml, hGLP-1R 및 hGIPR 세포 1x105 세포/ml)에서 검정 완충액 중 재현탁한다.
희석 플레이트로부터, 5 ㎕ 반복물을 검은 얕은-웰 u-자형 바닥 384-웰 플레이트(Corning # 3676) 상에 스탬핑한다. 여기에, 5 ㎕ 세포 현탁액을 첨가하고 플레이트를 30분 동안 실온에서 인큐베이션한다.
제조업체의 권장사항에 따라 2단계 프로토콜을 따라 상업적으로 이용 가능한 cAMP 다이내믹 2 HTRF 키트(Cisbio, Cat # 62AM4PEJ)를 이용하여 cAMP 수준을 측정한다. 간략하게, 키트에 제공된 콘주게이트 및 용해 완충액 중 1/20로 각각 희석함으로써 항-cAMP 크립테이트(공여체 형광단) 및 cAMP-d2(수신체 형광단)를 별도로 제조한다. 5 ㎕ 항-cAMP 크립테이트를 검정 플레이트의 웰에 첨가하고, 콘주게이트 및 용해 완충액이 첨가되는 비특이적 결합(NSB) 웰을 제외하고, 5 ㎕ cAMP-d2를 웰에 첨가한다. 플레이트를 1시간 동안 실온에서 인큐베이션한 후 여기 파장 320 nm 및 방출 파장 620 nm & 665 nm를 이용하여 Envision(Perkin Elmer) 상에서 판독한다. 이어서 cAMP 검정에서 결정된 합성 펩타이드의 EC50 값을 결정한다.
생물학적 활성/수신체 효능을 결정하기 위한 추가 실험에서, 인간, 마우스 또는 래트 GCGR 또는 GLP-1 수용체의 안정한 재조합 발현을 갖는 CHO 세포를 상기와 같은 검정 완충액 중 배양한다). 동결보존된 세포 스톡을 1x107 또는 2x107/바이알로 1x 세포 냉동 배지-DMSO 혈청 비함유(Sigma Aldrich)에서 제조하고 -80℃에서 보관한다. 세포를 37℃에서 빠르게 해동한 후 각각 인간, 래트, 및 마우스 혈청 알부민에 대해 4.4, 3.2 및 3.2%로 혈청 알부민을 함유하는 검정 완충액(상기와 같은 완충액) 내로 희석한다. 펩타이드를 100% DMSO 중에 연속 희석한 후 언급된 최종 농도로 혈청 알부민을 함유하는 상기와 같은 검정 완충액 내로 100배 희석한다. 이어서 희석된 펩타이드를 384 검은색 얕은 웰 마이크로타이터 검정 플레이트 내로 옮긴다. 세포를 검정 플레이트로 첨가하고 실온에서 30분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 검정을 중지하고 제조업체의 가이드라인에 따라 CisBio Bioassays에서 이용 가능한 HTRF® 다이나믹 d2 cAMP 검정 키트를 이용해서 cAMP 수준을 측정한다. 플레이트를 Perkin Elmer ENVISION® 형광 플레이트 판독장치 상에서 판독한다. 인간 및 래트 혈청 알부민은 Sigma Aldrich에서, 마우스 혈청 알부민은 Equitech Bio Ltd.에서 구매한다.
데이터는 제조업체의 가이드라인에 기재된 바와 같이 델타 F%로 변환하고, 4-파라미터 로지스틱 피팅에 의해 분석하여 EC50값을 결정한다. 결정되는 EC50값은 재조합 세포주에서 GLP-1 및 글루카곤 수용체에서 평가된 펩타이드의 효능 및 혈청 알부민에 대한 펩타이드의 친화도에 모두 의존하며, 이는 자유 펩타이드의 양을 결정한다. 혈청 알부민과의 연합은 수득되는 EC50 값을 증가시킨다. 알부민의 혈장 농도에서 자유 펩타이드의 분율 및 0% 혈청 알부민(SA)에서 EC50을 SA 농도를 이용한 cAMP 생성에서의 변이에 기반하여 계산할 수 있다. 상이한 펩타이드 간에 및 상이한 조건에 걸쳐 GLP-1R 및 GCGR에서의 활성 밸런스를 비교하기 위해, 이들이 연관될 수 있고, 여기서 EC50은 비교인자 펩타이드와 관련된다. 표 7~10은 이들 실험 결과를 나타낸다.
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
비교 서열의 예가 표 13에서 확인된다. 추가적인 비교 서열은 WO2015/086686A2로 공개된 국제 특허 출원 번호 PCT/EP2014/077240에서 확인될 수 있고, 이러한 서열은 본원에 참조로 포함된다.
본 출원에서 인용된 모든 문서, 특허, 논문 기사 및 다른 자료는 본원에 참조로 포함된다.
본 개시가 첨부되는 도면에 대한 참조를 포함하는 여러 구현예를 제공하지만, 다양한 변화 및 변경이 당업자에게 자명할 수 있음이 이해되어야 한다. 이러한 변화 및 변경은 첨부되는 청구범위에 의해 정의되는 본 개시의 범위를 벗어나지 않는 한, 그 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING
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<400> 137
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<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> alpha-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> alpha-Me-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Lys(Epsilon-(PEG)2-(PEG)2-gammaGlu-Lauroyl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys(Epsilon-(PEG)2-(PEG)2-gammaGlu-Lauroyl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> alpha-Me-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys(Epsilon-(PEG)2-(PEG)2-gammaGlu-Lauroyl)
<400> 484
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Lys Glu Gly
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Phe Lys Val Glu Gly Gly
20 25 30
<210> 485
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> alpha-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> alpha-Me-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Lys(Epsilon-(PEG)2-(PEG)2-gammaGlu-Lauroyl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Lys(Epsilon-(PEG)2-(PEG)2-gammaGlu-Lauroyl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> alpha-Me-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys(Epsilon-(PEG)2-(PEG)2-gammaGlu-Lauroyl)
<400> 485
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Lys Glu Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ala Lys Glu Phe Ile Ala Phe Lys Val Glu Gly Gly
20 25 30
<210> 486
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> alpha-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> alpha-Me-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Lys(Epsilon-(PEG)2-(PEG)2-gammaGlu-Lauroyl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> alpha-Me-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> Lys(Epsilon-(PEG)2-(PEG)2-gammaGlu-Lauroyl)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys(Epsilon-(PEG)2-(PEG)2-gammaGlu-Lauroyl)
<400> 486
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Lys Glu Gly
1 5 10 15
Glu Ala Ala Lys Lys Phe Ile Ala Phe Lys Val Glu Gly Gly
20 25 30
<210> 487
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> alpha-Me-Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> /replace="lipid modified Lys"
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> /replace="alpha-methyl functionalized amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> /replace="lipid modified Lys"
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> /replace="lipid modified Lys"
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> /replace="lipid modified Lys"
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> /replace="lipid modified Lys"
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> /replace="lipid modified Lys"
<220>
<221> VARIANT
<222> (18)..(18)
<223> /replace="lipid modified Lys"
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> alpha-Me-Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> /replace="lipid modified Lys"
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> /replace="lipid modified Lys"
<220>
<221> VARIANT
<222> (25)..(25)
<223> /replace="lipid modified Lys"
<220>
<221> VARIANT
<222> (26)..(26)
<223> /replace="lipid modified Lys"
<400> 487
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Phe Val Val Glu Gly Gly
20 25 30
<210> 488
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 488
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210> 489
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> alpha-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> alpha-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> alpha-Me-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> alpha-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> alpha-Me-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> alpha-Me-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Lys(Epsilon-Palmitoyl)
<400> 489
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Phe Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Phe Val Val Lys Gly Gly Lys
20 25 30
<210> 490
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Lys(Epsilon-gammaGlu-palmitoyl)
<400> 490
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 491
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Lys(Epsilon-(PEG)2-(PEG)2-gammaGlu-stearate)
<400> 491
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 492
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> /replace="Aib"
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> /replace="any alpha-methyl functionalized amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)..(11)
<223> /replace="any alpha-methyl functionalized amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> /replace="any lipid modified Lys" or "any lipid
modified Cys"
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> /replace="any alpha-methyl functionalized amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> /replace="any lipid modified Lys" or "any lipid modified
Cys" or "any alpha-methyl functionalized amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (22)..(22)
<223> /replace="any alpha-methyl functionalized amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> /replace="any lipid modified Lys" or "any lipid
modified Cys"
<220>
<221> VARIANT
<222> (25)..(25)
<223> /replace="alpha-methyl functionalized amino acid"
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> /replace="Glu" or "any alpha-methyl functionalized amino acid"
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(30)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<220>
<221> source
<223> /note="See specification as filed for detailed description of
substitutions and preferred embodiments"
<400> 492
His Ala Glu Gly Ser Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Val Val Lys Gly Gly
20 25 30
Claims (63)
- 아미노산 서열: H X2 E G S X6 T S D V X11 X12 X13 L E G E A A X20 E X22 I X24 X25 V V X28 G G (SEQ ID NO: 2)을 포함하는 단리된 폴리펩타이드로서;
식 중, X2는 A 또는 Aib이며,
X6은 F 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고,
X11은 S 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고,
X12는 S 또는 지질 변형된 K이고,
X13은 Y 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고,
X20은 지질 변형된 K, K, 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고,
X22는 F 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고,
X24는 A 또는 지질 변형된 K이고,
X25는 W 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고, 및
X28은 K, E, 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고; 및
폴리펩타이드가 X12, X20, 또는 X24 중 하나 상에서만 지질화되는 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서,
펩타이드가 C-말단 아마이드를 포함하는 폴리펩타이드. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X2가 Aib인 폴리펩타이드. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
지질 변형된 K가 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 폴리펩타이드: K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트); K(ε-γE-팔미토일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트), K(γE-팔미토일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-스테아로일), K(ε-γE-라우로일), K(ε-γE-γE-라우로일), K(ε-γE-γE-γE-라우로일), K(ε-Ahx-라우로일), K(ε-Ahx-Ahx-라우로일), K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-라우로일), K(ε-(PEG)2-라우로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-라우로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-라우로일), K(ε-γE-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-γE-γE-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-γE-γE-γE-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-Ahx-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-Ahx-Ahx-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-(PEG)2-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-12-(4-카복시페녹시)도데카노일), K(ε-γE-스테아로일), K(ε-γE-γE-스테아로일), K(ε-γE-γE-γE-스테아로일), K(ε-Ahx-스테아로일), K(ε-Ahx-Ahx-스테아로일), K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-스테아로일), K(ε-(PEG)2-스테아로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-스테아로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-스테아로일), K(ε-γE-스테아레이트), K(ε-γE-γE-스테아레이트), K(ε-γE-γE-γE-스테아레이트), K(ε-Ahx-스테아레이트), K(ε-Ahx-Ahx-스테아레이트), K(ε-Ahx-Ahx-Ahx-스테아레이트), K(ε-(PEG)2-스테아레이트), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-스테아레이트), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-(PEG)2-스테아레이트), 및 이의 임의의 조합. - 제4항에 있어서,
지질 변형된 K가 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)인 폴리펩타이드. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
X6이 α-MeF이거나, X11이 α-MeS이거나, X13이 α-MeF이거나, X22가 α-MeF이거나, X25가 α-MeF이거나, X28이 α-MeK이거나, 또는 이의 임의의 조합인 폴리펩타이드. - 제6항에 있어서,
X2가 Aib이며, X6이 α-MeF이고, X11이 α-MeS이고, X13이 α-MeF이고, X20이 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)이고, X22가 α-MeF이고, X25가 α-MeF이고, X28이 α-MeK(SEQ ID NO: 3)인 폴리펩타이드. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있는 폴리펩타이드. - 제8항에 있어서,
DPP-IV, 네프릴라이신, α-키모트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 트립신, 엘라스타제 및/또는 펩신 분해에 실질적으로 내성이 있는 폴리펩타이드. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
대응하는 지질화되지 않은 폴리펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 효능을 적어도 유지하는 폴리펩타이드. - 제10항에 있어서,
대응하는 지질화되지 않은 폴리펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 선택성을 적어도 유지하는 폴리펩타이드. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
대응하는 지질화되지 않은 폴리펩타이드에 비해 증가된 수용체 효능을 나타내는 폴리펩타이드. - 아미노산 서열: H X2 E G X5 X6 T S D X10 X11 X12 X13 X14 E G X17 A A X20 E X22 I X24 X25 X26 V X28 G X30 (SEQ ID NO: 4)를 포함하는 단리된 폴리펩타이드로서;
식 중, X2는 A 또는 Aib이며,
X5는 T 또는 S이고,
X6은 F 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고,
X10은 V 또는 지질 변형된 K이고,
X11은 S 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고,
X12는 S 또는 지질 변형된 K이고,
X13은 Y, F, 또는 지질 변형된 K이고,
X14는 L 또는 지질 변형된 K이고,
X17은 Q 또는 E이고,
X20은 K, E, 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고,
X22는 F, 노르류신, 티로신 메틸 에스테르, 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고,
X24는 A 또는 지질 변형된 K이고,
X25는 W, F, 또는 지질 변형된 K이고,
X26은 L, V 또는 지질 변형된 K이고,
X28은 K 또는 E이고, 및
X30은 R 또는 G이고;
폴리펩타이드가 2개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하며, X10, X12, X13, 또는 X14 중 하나가 지질 변형된 K 잔기이고, X24, X25, 또는 X26 중 하나가 지질 변형된 K 잔기인 폴리펩타이드. - 제13항에 있어서,
X6이 F, α-MeF, α-MeS, 또는 α-MeK이며, X11이 S, α-MeF, α-MeS, 또는 α-MeK이고, X20이 K, E, α-MeF, α-MeS, 또는 α-MeK이고, X22가 F, 또는 α-MeF인 폴리펩타이드. - 제13항 또는 제14항에 있어서,
펩타이드가 C-말단 아마이드를 포함하는 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
X2가 Aib인 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
2개의 지질 변형된 K 잔기가 동일하거나 상이하며, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 폴리펩타이드: K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트), 및 이의 임의의 조합. - 제17항에 있어서,
2개의 지질 변형된 K 잔기는 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일), 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트), 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일), 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일), 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일), 또는 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)인 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
X10이 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 임의의 하나가 지질 변형된 K인 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
X12가 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 임의의 하나가 지질 변형된 K인 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
X13이 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 임의의 하나가 지질 변형된 K인 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
X14가 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 임의의 하나가 지질 변형된 K인 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
X24가 지질 변형된 K이고 X10, X12, X13, 또는 X14 중 임의의 하나가 지질 변형된 K인 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
X25가 지질 변형된 K이고 X10, X12, X13, 또는 X14 중 임의의 하나가 지질 변형된 K인 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
X26이 지질 변형된 K이고 X10, X12, X13, 또는 X14 중 임의의 하나가 지질 변형된 K인 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
X6이 α-MeF이며,
X11이 α-MeS이고,
X20이 α-MeK이거나,
X6이 α-MeF이고 X11이 α-MeS이거나,
X6이 α-MeF이고 X20이 α-MeK이고,
X11이 α-MeS이고 X20이 α-MeK이거나, 또는
X6이 α-MeF이고, X11이 α-MeS이고, X20이 α-MeK인 폴리펩타이드. - 제26항에 있어서,
X13이 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 하나가 지질 변형된 K인 폴리펩타이드. - 제26항에 있어서,
X14가 지질 변형된 K이고 X24, X25, 또는 X26 중 하나가 지질 변형된 K인 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
X5가 S인 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
X17이 E이며, X28이 E이고, 및 X30이 G인 폴리펩타이드. - 제13항에 있어서,
SEQ ID NO: 252, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 405, SEQ ID NO: 408, SEQ ID NO: 409, 또는 SEQ ID NO: 410의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있는 폴리펩타이드. - 제32항에 있어서,
합성 펩타이드가 DPP-IV, 네프릴라이신, α-키모트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 트립신, 엘라스타제 및/또는 펩신 분해에 실질적으로 내성이 있는 폴리펩타이드. - 제13항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
2개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 대응하는 지질화되지 않은 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 효능을 적어도 유지하는 폴리펩타이드. - 제34항에 있어서,
2개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 대응하는 지질화되지 않은 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 선택성을 적어도 유지하는 폴리펩타이드. - 제34항 또는 제35항에 있어서,
2개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 대응하는 지질화되지 않은 폴리펩타이드에 비해 증가된 수용체 효능을 나타내는 폴리펩타이드. - 아미노산 서열: H (Aib) E G S (α-MeF) T S D X10 X11 X12 X13 X14 E X16 X17 X18 A (α-MeK) X21 F I X24 X25 X26 V E G G (SEQ ID NO: 487)을 포함하는 단리된 폴리펩타이드로서, 식 중
X10은 V 또는 지질 변형된 K이고,
X11은 S 또는 알파-메틸 작용화된 아미노산이고,
X12는 S 또는 지질 변형된 K이고,
X13은 Y 또는 지질 변형된 K이고,
X14는 L 또는 지질 변형된 K이고,
X16은 G 또는 지질 변형된 K이고,
X17은 E 또는 지질 변형된 K이고,
X18은 A 또는 지질 변형된 K이고,
X21은 E 또는 지질 변형된 K이고,
X24는 A 또는 지질 변형된 K이고,
X25는 F, 또는 지질 변형된 K이고,
X26은 V 또는 지질 변형된 K이고, 및
폴리펩타이드가 3개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하며, X10, X12, X13, 또는 X14 중 하나가 지질 변형된 K 잔기이고, X16, X17, X18, 또는 X21 중 하나가 지질 변형된 K 잔기이고, X24, X25, 또는 X26 중 하나가 지질 변형된 K 잔기인 폴리펩타이드. - 제37항에 있어서,
펩타이드가 C-말단 아마이드를 포함하는 폴리펩타이드. - 제37항에 있어서,
3개의 지질 변형된 K 잔기가 동일하거나 상이하며, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 폴리펩타이드: K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일), K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트), 및 이의 임의의 조합. - 제37항에 있어서,
3개의 지질 변형된 K 잔기는 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-라우로일), 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미테이트), 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-미리스토일), 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-팔미토일), 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아로일), 또는 둘 다 K(ε-(PEG)2-(PEG)2-γE-스테아레이트)인 폴리펩타이드. - 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
단백분해적 분해에 실질적으로 내성이 있는 폴리펩타이드. - 제41항에 있어서,
합성 펩타이드가 DPP-IV, 네프릴라이신, α-키모트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인, 트립신, 엘라스타제 및/또는 펩신 분해에 실질적으로 내성이 있는 폴리펩타이드. - 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
3개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 대응하는 지질화되지 않은 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 효능을 적어도 유지하는 폴리펩타이드. - 제43항에 있어서,
3개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 대응하는 지질화되지 않은 펩타이드와 실질적으로 동일한 수용체 선택성을 적어도 유지하는 폴리펩타이드. - 제43항 또는 제44항에 있어서,
3개의 지질 변형된 K 잔기를 포함하는 폴리펩타이드가 대응하는 지질화되지 않은 폴리펩타이드에 비해 증가된 수용체 효능을 나타내는 폴리펩타이드. - 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
cAMP 검정에서 5000 pM 미만, 2500 pM 미만, 1000 pM 미만, 900 pM 미만, 800 pM 미만, 700 pM 미만, 600 pM 미만, 500 pM 미만, 400 pM 미만, 300 pM 미만, 200 pM 미만, 100 pM 미만, 50 pM 미만, 25 pM 미만, 20 pM 미만, 15 pM 미만, 10 pM 미만, 5 pM 미만, 4 pM 미만, 3 pM 미만, 또는 2 pM 미만의 EC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합하는 폴리펩타이드. - 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제47항의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
- 제47항의 폴리뉴클레오타이드 또는 제48항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드의 제조 방법으로서, 펩타이드의 발현을 허용하는 조건 하에 제49항의 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 펩타이드를 회수하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드, 및 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제46항의 조성물을 포함하는 키트.
- 저혈당 또는 손상된 인슐린 방출에 의해 유도되거나 이를 특징으로 하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드 또는 제51항의 약학적 조성물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제53항에 있어서,
질환 또는 질병이 당뇨병인 방법. - 제54항에 있어서,
질환 또는 질병이 2형 당뇨병인 방법. - 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
투여가 혈당 제어를 추가 개선하거나, 체중 제어를 제공하거나, β-세포 기능 및 질량을 개선하거나, 위산 분비 및 위 배출 속도를 감소시키거나, 또는 이의 임의의 조합을 제공하는 방법. - 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리펩타이드 또는 약학적 조성물이 경구 또는 주사에 의해 투여되는 방법. - 제57항에 있어서,
폴리펩타이드 또는 약학적 조성물이 경구 투여되는 방법. - 제58항에 있어서,
주사가 피하 또는 정맥내 투여되는 방법. - 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
펩타이드 또는 약학적 조성물이 1일 1회 투여되는 방법. - 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 추가 치료법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제61항에 있어서,
추가 치료법이 혈당 모니터링, 식이 변형, 운동, 인슐린, 티아졸리딘디온, 설포닐우레아, 인크레틴, 메트포르민, 글리부라이드, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제, 담즙산 격리제, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 방법. - 제53항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
대상체가 인간인 방법.
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